RU2393162C2 - ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ - Google Patents
ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ Download PDFInfo
- Publication number
- RU2393162C2 RU2393162C2 RU2008136831/04A RU2008136831A RU2393162C2 RU 2393162 C2 RU2393162 C2 RU 2393162C2 RU 2008136831/04 A RU2008136831/04 A RU 2008136831/04A RU 2008136831 A RU2008136831 A RU 2008136831A RU 2393162 C2 RU2393162 C2 RU 2393162C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- dioxa
- dione
- azaphenalen
- azaphenalene
- substituted
- Prior art date
Links
- 238000001308 synthesis method Methods 0.000 title abstract 2
- PGUITGYTGBALKF-UHFFFAOYSA-N O1C(C=C2OC=CC3=CC(C=C1N23)=O)=O Chemical class O1C(C=C2OC=CC3=CC(C=C1N23)=O)=O PGUITGYTGBALKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 10
- 238000009835 boiling Methods 0.000 claims abstract description 6
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims abstract description 5
- SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N propanedioyl dichloride Chemical class ClC(=O)CC(Cl)=O SXYFKXOFMCIXQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 3
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 claims abstract 2
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 11
- 238000002955 isolation Methods 0.000 claims description 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 26
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 abstract description 9
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 abstract description 8
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 abstract description 7
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 6
- 241000222122 Candida albicans Species 0.000 abstract description 3
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 abstract description 3
- 230000000845 anti-microbial effect Effects 0.000 abstract description 3
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 abstract description 2
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 abstract 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 abstract 1
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000047 product Substances 0.000 description 11
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 10
- -1 polycyclic heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 9
- LJGCTMBVAAUJNM-UHFFFAOYSA-N 1h-benzo[de]quinoline Chemical group N1C=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 LJGCTMBVAAUJNM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- HJZZEVFDPBDIDQ-UHFFFAOYSA-N 3-phenylprop-2-ynamide Chemical compound NC(=O)C#CC1=CC=CC=C1 HJZZEVFDPBDIDQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229930013930 alkaloid Natural products 0.000 description 6
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 6
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 5
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 5
- IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 2-methylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C)C(Cl)=O IEEHKTFVUIVORU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 3
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 3
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 3
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 3
- SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 1,1-Dichloroethane Chemical compound CC(Cl)Cl SCYULBFZEHDVBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 108010056643 Corticotropin-Releasing Hormone Receptors Proteins 0.000 description 2
- IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N Dimethyl sulfoxide Chemical compound [2H]C([2H])([2H])S(=O)C([2H])([2H])[2H] IAZDPXIOMUYVGZ-WFGJKAKNSA-N 0.000 description 2
- 241000221017 Euphorbiaceae Species 0.000 description 2
- NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N Piperidine Chemical compound C1CCNCC1 NQRYJNQNLNOLGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002441 X-ray diffraction Methods 0.000 description 2
- 150000003797 alkaloid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 2
- 238000004891 communication Methods 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 2
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 2
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 2
- 239000002464 receptor antagonist Substances 0.000 description 2
- 229940044551 receptor antagonist Drugs 0.000 description 2
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N vancomycin Natural products O1C(C(=C2)Cl)=CC=C2C(O)C(C(NC(C2=CC(O)=CC(O)=C2C=2C(O)=CC=C3C=2)C(O)=O)=O)NC(=O)C3NC(=O)C2NC(=O)C(CC(N)=O)NC(=O)C(NC(=O)C(CC(C)C)NC)C(O)C(C=C3Cl)=CC=C3OC3=CC2=CC1=C3OC1OC(CO)C(O)C(O)C1OC1CC(C)(N)C(O)C(C)O1 MYPYJXKWCTUITO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WSDSSINLQPHRND-UHFFFAOYSA-N 1,4,7-triazacyc[3.3.3]azine Chemical class C1=CC(N23)=NC=CC2=NC=CC3=N1 WSDSSINLQPHRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTUWDEKZKFIMBR-UHFFFAOYSA-N 1-(8-methoxy-4-methyl-2-phenyl-2,3-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-1(12),3,5(13),6,8,10-hexaen-10-yl)ethanone Chemical compound C(C)(=O)C1=C2C(=CC=C3C(=NN(C(C=C1)=C32)C3=CC=CC=C3)C)OC CTUWDEKZKFIMBR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- JCWKQYJXSKIGEA-UHFFFAOYSA-N 2,3-diazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-1(12),3,5,7,9(13),10-hexaene Chemical compound N1N=CC2=CC=CC3=CC=CC1=C32 JCWKQYJXSKIGEA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MMFGLLRFTDSLPQ-UHFFFAOYSA-N 2,4,6-triazatricyclo[7.3.1.05,13]trideca-1(12),3,5,7,9(13),10-hexaene Chemical class N1=CNC2=CC=CC3=CC=NC1=C32 MMFGLLRFTDSLPQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XVKQKBZYWIWKNA-UHFFFAOYSA-N 2-cyclohexylpropanedioyl dichloride Chemical compound ClC(=O)C(C(Cl)=O)C1CCCCC1 XVKQKBZYWIWKNA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical compound [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000196324 Embryophyta Species 0.000 description 1
- 239000001888 Peptone Substances 0.000 description 1
- 108010080698 Peptones Proteins 0.000 description 1
- 241000785802 Poranthera corymbosa Species 0.000 description 1
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 1
- 108010053950 Teicoplanin Proteins 0.000 description 1
- 108010059993 Vancomycin Proteins 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 239000004599 antimicrobial Substances 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- 229940095731 candida albicans Drugs 0.000 description 1
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 1
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 1
- 125000002915 carbonyl group Chemical group [*:2]C([*:1])=O 0.000 description 1
- DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N chembl2367892 Chemical compound CC(=O)N[C@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]([C@H]1C(N[C@@H](C2=CC(O)=CC(O[C@@H]3[C@H]([C@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O3)O)=C2C=2C(O)=CC=C(C=2)[C@@H](NC(=O)[C@@H]2NC(=O)[C@@H]3C=4C=C(O)C=C(C=4)OC=4C(O)=CC=C(C=4)[C@@H](N)C(=O)N[C@H](CC=4C=C(Cl)C(O5)=CC=4)C(=O)N3)C(=O)N1)C(O)=O)=O)C(C=C1Cl)=CC=C1OC1=C(O[C@H]3[C@H]([C@@H](O)[C@H](O)[C@H](CO)O3)NC(C)=O)C5=CC2=C1 DDTDNCYHLGRFBM-YZEKDTGTSA-N 0.000 description 1
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000007429 general method Methods 0.000 description 1
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 1
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000004949 mass spectrometry Methods 0.000 description 1
- 238000001819 mass spectrum Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 235000013372 meat Nutrition 0.000 description 1
- 150000004702 methyl esters Chemical class 0.000 description 1
- 244000005700 microbiome Species 0.000 description 1
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 1
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 1
- 150000002894 organic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 1
- 235000019319 peptone Nutrition 0.000 description 1
- 238000011197 physicochemical method Methods 0.000 description 1
- 230000001766 physiological effect Effects 0.000 description 1
- 125000004585 polycyclic heterocycle group Chemical class 0.000 description 1
- 238000013207 serial dilution Methods 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 229960001608 teicoplanin Drugs 0.000 description 1
- 229960003165 vancomycin Drugs 0.000 description 1
- MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O vancomycin(1+) Chemical compound O([C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=C2C=C3C=C1OC1=CC=C(C=C1Cl)[C@@H](O)[C@H](C(N[C@@H](CC(N)=O)C(=O)N[C@H]3C(=O)N[C@H]1C(=O)N[C@H](C(N[C@@H](C3=CC(O)=CC(O)=C3C=3C(O)=CC=C1C=3)C([O-])=O)=O)[C@H](O)C1=CC=C(C(=C1)Cl)O2)=O)NC(=O)[C@@H](CC(C)C)[NH2+]C)[C@H]1C[C@](C)([NH3+])[C@H](O)[C@H](C)O1 MYPYJXKWCTUITO-LYRMYLQWSA-O 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
- Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
Abstract
Изобретение относится к новым индивидуальным соединениям класса периконденсированных гетероциклических систем - замещенным 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионам общей формулы I
(I),где: R=H, R1=Me (Ia); Bu (1б); cHex (Iв); R=Cl, R1 - Me (Ir); R=Br, R1=Me (Iд), и способу их получения путем взаимодействия амидов арилпропиоловых кислот моноалкилзамещенных малонилдихлоридов в среде безводного неполярного органического растворителя при кипячении с последующим выделением целевого продукта. Соединения формулы 1 обладают противомикробной активностью, а также могут быть использованы для синтеза новых биологически активных производных. Минимальная ингибирующая концентрация соединения Iб на Е. coli и C.albicans составляет 1000 мкг/мл, а на St. aureus составляет 1 мкг/мл. 2 н.п. ф-лы,7 табл., 1 ил.
Description
Изобретение относится к области органической химии, а именно к новым индивидуальным соединениям класса периконденсированных гетероциклических систем - замещенным 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионам общей формулы I и способу их получения, которые могут быть использованы для синтеза новых биологически активных производных, а также в медицине.
где
R=Н, R1=Me (Ia); Bu (Iб); сНех (Iв);
R=Cl, R1=Me (Iг);
R=Br, Rl=Me(Iд).
Известны соединения общей формулы II, включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли или сольваты, с пери-конденсированной структурой, содержащие только азот в качестве гетероатома (не менее трех в системе) [Заявка №2003134630 на патент РФ, 7 МПК C07D 487/06. Антагонисты рецептора CRF].
Известны соединения формулы III или их фармацевтически приемлемые соли или эфиры [Заявка №2006100034 на патент РФ, 8 МПК C07D 487/06. Производные 1,3,4-триазафеналена и 1,3,4,6-тетраазафеналена].
Известны соединения формулы IV, включая их стереоизомеры, пролекарства и фармацевтически приемлемые соли и сольваты, имеющие в периконденсированной системе не менее двух гетероатомов (только азот) [Заявка №2004104464 на патент РФ, 7 МПК C07D 471/16. Химические соединения].
Известен диазафенален V [Пат. №2049090РФ, 6 МПК C07D 237/36. 7-ацетил-6-метокси-3-метил-1-фенил-1Н-1,2-диазафенален, обладающий гипотензивной активностью].
Известны дионы периконденсированных гетероциклических систем, обладающие низкой токсичностью и высокой противоопухолевой активностью VI [Пат №2167877, 7 МПК C07D 471/06, …, 498/16. Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения; Pat. 5952335 US, Int. Cl. C07D 471/06, …, 498/06. Fused polycyclic heterocycle derivatives].
Известны оксаазафеналены, содержащие кетогруппу VII [Pat. 6500839 US (WO 0187886). CRF receptor antagonists and methods relating thereto].
где может быть A=Y=O, Z=O.
Известны тетраазафеналены с центральным атомом азота и способы их получения VIII [Pat. 966251 GB. Novel Polycyclic Nitrogen-Containing Compounds; Pat. 3112314 US. Certain 1,4,7,9b-tetraazaphenalenes and preparation thereof; Pat. 3112315 US. Production of dodecahydro-1,4,7,9b-tetraazaphenalenes].
Известно, что вещества с азафеналеновой структурой представляют собой обширный класс алкалоидов, которые обладают самой разнообразной физиологической активностью [Eberhard Breitmaier. Alkaloide. Vieweg+Teubner Verlag, 2002, 192 с.].
Изучение способов синтеза структур, близких по строению к алкалоидам, представляет большой интерес вследствие их высокой биологической активности, сложности строения, а также в связи с тем, что эти соединения могут быть исходными продуктами для получения лекарственных препаратов.
Наиболее близкой по строению к синтезированному нами веществу является структура (-)-порантеридина, алкалоида, выделенного из растения Poranthera corymbosa семейства Молочайные (Euphorbiaceae).
Описан способ получения данного алкалоида [Takahana, H. A new route to trans-2,6-disubtituted piperidine-related alkaloids using a novel С2-symmetric 2,6-diallylpiperidine carboxylic acid methyl ester / H.Takahana, Y.Saito, M.Ichinose // Org. Biomol. Chem. 2006. V.4. P.1587-1595], который состоит в последовательном образовании азафеналенового цикла из метилового эфира С2-симметричного 2,6-диаллилпиридинкарбоновой кислоты по общей схеме:
К недостаткам данного способа относятся сложность, многостадийность и вообще невозможность получения замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов.
Задачей предполагаемой группы изобретений является синтез новых неописанных в литературе соединений, близких к алкалоидам с периконденсированными гетероциклическими структурами, потенциально обладающих биологической активностью, раскрытие технологических возможностей получения таких соединений.
Техническими результатами, на решение которых направлена группа изобретений, являются получение нового класса соединений - замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств; разработка простого способа их получения.
Поставленная задача осуществляется путем взаимодействия амида арилпропиоловой кислоты с моноалкилзамещенным малонилдихлоридом в соотношении 1:3 при температуре кипения в среде безводного неполярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта по схеме:
где
R=H, R1=Me (a); Bu (б); сНех(в);
R=n-Cl, R1=Me (г);
R=n-Вr, R1=Ме (д).
Из патентной и научно-технической литературы не выявлены способы синтеза новых заявляемых авторами соединений, и сами соединения.
Способ получения замещенных 2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов изучен и проведен в лабораторных условиях на стандартном товарном сырье.
Данные элементного анализа приведены в табл.1, выходы продуктов реакций, температуры плавления и величины Rf приведены в табл.2, спектральные характеристики полученных соединений сведены в табл.3 и 4.
Предполагаемая группа изобретений иллюстрирована чертежом и примерами практического осуществления.
На чертеже - общий вид молекулы 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона (Iа).
Пример 1. 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iа).
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,007 моль) амида фенилпропиоловой кислоты и 40 мл безводного дихлорэтана в качестве среды (амид фенилпропиоловой кислоты растворяется полностью), а затем добавляют 2,3 мл (0,021 моль) метилмалонилдихлорида.
Реакционную смесь нагревают, через 30 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. После 4-часового кипячения (84°С) реакционную массу охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Продукт представляет собой сухой остаток ярко-желтого цвета.
Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре.
Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 2 г, 90,5% от теоретического из расчета на амид фенилпропиоловой кислоты. Температура плавления >300°С. Хроматографическая однородность целевого продукта подтверждалась хроматографированием раствора его в ацетоне в системе этилацетата. Rf=0,57. Состав синтезированного соединения подтвержден элементным анализом. Брутто-формула: C19H15N // О4. Найдено, %: С - 68,72, Н - 3,96, N - 6,17; // - 21,15. Вычислено, %: С - 71,02, Н - 4,71, N - 4,36; // - 19,92.
Строение синтезированного вещества было доказано физико-химическими методами идентификации органических соединений: ЯМР 1Н и 13С, УФ-, ИК-масс-спектроскопией, а также с помощью рентгеноструктурного анализа.
В ИК спектрах вещества (таблетки КВr) наиболее характеристической является область 1800-1650 см-1, где наблюдаются полосы поглощения, соответствующие валентным колебаниям циклической сложноэфирной карбонильной группы (1750 см-1) и циклической карбонильной группы (1660 см-1). Полосы поглощения в области 1980-2780 см-1 относятся к колебаниям связей С-Н метильных групп, деформационные колебания этих связей находятся в диапазоне 1400-1380 см-1. В области 1620-1500 см-1 присутствуют полосы валентных колебаний ароматической системы, колебания С-Н связей бензольного кольца и азафеналенового цикла находятся в диапазоне 3100-3000 см-1.
УФ-спектр 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона в ацетонитриле имеет 2 максимума поглощения в области длин волн 251 и 316 нм.
В спектре ЯМР 1Н полученного соединения в дейтерированном ДМСО присутствуют сигналы протонов бензольного кольца (δ 7.95 2Н; δ 7.54 3Н), протона азафеналенового цикла при углероде С6 (δ 7.12 1Н) и протонов трех метильных групп (δ 2.07 3Н; δ 1.94 3Н; δ 1.86 3Н).
Спектр ЯМР 13С этого соединения характеризуется сигналами атомов углерода бензольного кольца (δ 125,38-130,84 м.д.), азафеналенового цикла (δ 95,96; 108,5; 110,57; 133,82; 140,03; 145,75; 153,85; 157,92; 167,26 м.д.) и метильных групп (δ 9,10-11,09 м.д.).
Также строение полученного вещества было доказано с помощью масс-спектра. Рассчитанная молекулярная масса полностью совпала с экспериментально найденной (M+=321).
Гетероциклический скелет был однозначно установлен на основании данных рентгеноструктурного анализа. На чертеже видно, что трициклическая азафеналеновая система почти планарна. Двугранный угол между плоскостями А и В циклов составляет 2,0 град., циклов В и С - 2,8 град., а А и С - 3,6 град. Все заместители находятся практически в плоскости цикла - их отклонения не превышают 0,06 град. Бензольное кольцо также находится фактически в плоскости азафеналенового цикла - двугранный угол между плоскостями азафеналенового цикла и бензольного кольца равен 7,0 град. Координаты базисных атомов приведены в таблице 5, длины связей и валентные углы - в таблице 6 и 7 соответственно.
Пример 2. 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iв).
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,007 моль) амида фенилпропиоловой кислоты, 4,1 мл (0,021 моль) циклогексилмалонилдихлорида и 40 мл безводного дихлорэтана в качестве среды. Реакционную смесь нагревают при температуре кипения растворителя в течение 3 часов. При этом амид фенилпропиоловой кислоты растворяется полностью даже без нагревания. После 3-часового нагревания реакционную смесь охлаждают и растворитель отгоняют. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ацетонитрила, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре.
Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 2,8 г, 78,4% от теоретического из расчета на амид фенилпропиоловой кислоты.
Пример 3. 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iг).
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,006 моль) амида n-хлорфенилпропиоловой кислоты, 2,1 мл (0,018 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного бензола в качестве среды. Реакционную смесь кипятят. При этом амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты растворяется полностью даже без нагревания, затем через 20 минут в осадок выпадает кристаллический продукт. Осадок отфильтровывают. Сухой остаток ярко-желтого цвета составляет 1,0 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 0,85 г, 42,7% от теоретического из расчета на амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты.
Пример 4. 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iг).
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,006 моль) амида n-хлорфенилпропиоловой кислоты, 2,1 мл (0,018 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного бензола в качестве среды. После 4-часового кипячения реакционную смесь охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Сухой остаток ярко-желтого цвета составляет 1,8 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт бледно-желтого цвета составляет 1,6 г, 81,6% от теоретического из расчета на амид n-хлорфенилпропиоловой кислоты.
Пример 5. 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион (Iд).
В круглодонную колбу емкостью 100 мл загружают 1,0 г (0,0045 моль) амида n-бромфенилпропиоловой кислоты, 1,5 мл (0,014 моль) метилмалонилдихлорида и 40 мл безводного хлороформа в качестве среды. Реакционную смесь кипятят течение 4 часов. Затем реакционную массу охлаждают и выпавший твердый осадок отфильтровывают. Сухой остаток оранжевого цвета составляет 1,7 г. Затем осадок дважды перекристаллизовывают из ДМФА, промывают диэтиловым эфиром и сушат при комнатной температуре. Перекристаллизованный продукт желтого цвета составляет 1,4 г, 75,4% от теоретического из расчета на амид n-бромфенилпропиоловой кислоты.
Пример 6. На примере соединения Iб проверена антимикробная активность. Определение минимально ингибирующих концентраций (МИК) проводили методом серийных разведений в мясопептонном бульоне в отношении тест-культур микроорганизмов Staphylococcus aureus (штамм 209-Р), Escherichia coli (штамм 1257), Candida albicans (штамм АТСС 885-635), рекомендованных Государственной Фармакопеей [Государственная Фармакопея СССР. Вып.2. Общие методы анализа. Лекарственное растительное сырье / МЗ СССР - 11 изд. доп. - М.: Медицина, 1989. 400 с.]. Исследуемые соединения не растворяются в воде, поэтому в качестве растворителя использовали 20%-ный раствор ДМСО, не подавляющий роста ни одной из использованных тест-культур в условиях эксперимента. Минимальная ингибирующая концентрация соединения 16 на Е. coli и С.albicans составляет 1000 мкг/мл, а на St. aureus составляет 1 мкг/мл, что находится на уровне широко используемых на практике антибиотиков (эдицин - 10-20 мкг/мл, ванкомицин и тейкопланин - 0,3-12,5 мкг/мл).
Получены новые соединения - замещенные 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы общей формулы I, которые могут быть использованы в качестве исходных продуктов для синтеза новых гетероциклических систем и в медицине, например, в качестве антимикробных средств. Разработан простой одноэтапный способ их синтеза с высоким выходом. Способ занимает мало времени, не требует дорогого оборудования, основан на использовании доступного дешевого сырья.
| Таблица 1 | |||||||||||
| Данные элементного анализа соединений (Iа-д) | |||||||||||
| № | Найдено, % | Формула | Вычислено, % | ||||||||
| С | Н | N | 0 | другие | С | Н | N | 0 | другие | ||
| Iа | 72,3 | 4,65 | 4,57 | 18,75 | - | C19H15NO4 | 71,02 | 4,71 | 4,36 | 19,92 | - |
| Iб | 74,93 | 7,58 | 3,50 | 13,99 | - | С28Н33NO4 | 75,14 | 7,43 | 3,13 | 14,30 | - |
| Iв | 78,50 | 7,09 | 2,96 | 11,45 | - | С34Н39NO4 | 77,68 | 7,48 | 2,66 | 12,17 | - |
| Iг | 63,78 | 4,01 | 3,63 | 18,56 | 10,7(Сl) | C19H14ClNO4 | 64,14 | 3,97 | 3,94 | 17,99 | 9,97 (Сl) |
| Iд | 57,53 | 3,23 | 3,40 | 16,17 | 19,67(Br) | C19H14BrNO4 | 57,02 | 3,53 | 3,50 | 15,99 | 19,96(Br) |
| Таблица 2 | |||||
| Температуры плавления, выходы, значения Rf соединений (Iа-д) | |||||
| № | R | R1 | Т.пл., °С | Выход, % | Rf a |
| Iа | Н | Me | >300 | 90,5 | 0,57 |
| Iб | Н | Bu | 154-156 с разл. | 80,5 | 0,18 |
| Iв | Н | cHex | 148-150 | 78,4 | 0,90 |
| Iг | Сl | Me | >300 | 81,6 | 0,50 |
| Iд | Вr | Me | >300 | 75,4 | 0,55 |
| Таблица 3 | |||||||
| ЯМР 1Н, УФ, ИК спектры соединений (Iа-д) | |||||||
| № | Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d6), δ, м.д. | УФ спектр, λмакс, нм | ИК спектр, ν, см-1 | ||||
| Н6 | Ph | R1 | C8=O | C2=O | R1 | ||
| Iа | 7.12(1Н) | 7.54(3Н); 7.95(2Н) | 2.07 (3Н); 1.94(3Н); 1.86(3Н) | 251 и 316 | 1750 | 1660 | 2940-2780 |
| Iб | 6.99(1Н) | 7.50(3Н); 7.90(2Н) | 0.75-2.72 (27Н) | 225,251 и 393 | 1760 | 1670 | 2820-3000 |
| Iв | 7.08(1Н) | 7.63(3Н); 7.96(2Н) | 1.25-2.06 (33Н) | 269 и 348 | 1750 | 1665 | 2830-3050 |
| Iг1 | 6.88(1Н) | 7.42(2Н); 7.65(2Н) | 2.09(3Н): 2.22(3Н): 2.30(3Н) | 259,5 и 317 | 1755 | 1660 | 2840-3000 |
| Iд1 | 6.89(1Н) | 7.60-7.61 (4Н) | 2.13(3Н); 2.20(3Н); 2.26(3Н) | 262,5 и 317 | 1765 | 1665 | 2900-3050 |
| 1СF3СООD | |||||||
| Таблица 4 | |||
| Спектры ЯМР 13С (δC, м. д.) растворов соединений (Iа-д) в ДМСО-d6. | |||
| № | Азафеналеновый цикл | R1 | Ph |
| 1а | 95,96; 108,5; 110,57; 133,82; 140,03; 145,75; 153,85; 157,92; 167,26 | 9,10-11,09 | 125,38-130,84 |
| 16 | 95,73; 113,09; 115,73; 134,27; 140,09; 145,16; 154,16; 157,58; 167,07 | 13,82-32,04 | 125,29-130,95 |
| 1в | 95,65; 105,51; 118,15; 133,03; 141,10; 145,27; 155,13; 157,69; 166,34 | 25,76-34,79 | 126,34-131,90 |
| 1 г2 | 95,83; 106,34; 112,30; 133,52; 140,05; 145,59; 154,02; 157,83; 167,15 | 9,15-11,59 | 125,25-130,78 |
| 1д1 | 95,83; 110,03; 115,36; 133,28; 140,11; 145,84; 154,13; 157,94; 167,96 | 9,20-11,21 | 125,37-130,59 |
| 2CF3COOD | |||
| Таблица 5 | ||||
| Координаты базисных атомов (*104) в структуре 3,7,9-триметил-5-фенил-2H,8H-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-диона (Iа) | ||||
| Атом | x | у | z | U(eq) |
| O(1) | 9158(6) | 2452(5) | -687(3) | 48(2) |
| O(4) | 6540(5) | 5445(5) | -567(3) | 48(2) |
| O(8) | 11915(6) | 2894(6) | 2307(3) | 63(2) |
| O(2) | 7802(7) | 2040(6) | -2048(3) | 75(2) |
| N | 8575(6) | 4126(5) | 139(3) | 33(2) |
| С(2) | 7942(8) | 2753(9) | -1435(4) | 50(2) |
| С(3) | 7059(9) | 3806(8) | -1374(4) | 45(2) |
| С(3А) | 5769(9) | 4172(8) | -2161(4) | 64(3) |
| С(5) | 6706(8) | 6120(7) | 201(4) | 36(2) |
| С(5А) | 5514(8) | 7104(7) | 75(4) | 35(2) |
| С(5В) | 4370(8) | 7144(7) | -717(4) | 39(2) |
| С(5С) | 3254(9) | 8023(8) | -838(4) | 48(2) |
| C(5D) | 3246(8) | 8858(7) | -178(5) | 47(2) |
| С(5Е) | 4406(9) | 8808(8) | 611(5) | 53(2) |
| C(5F) | 5554(9) | 7935(7) | 744(4) | 44(2) |
| С(6) | 7823(8) | 5797(7) | 920(4) | 36(2) |
| С(7) | 9968(8) | 4377(7) | 1668(4) | 40(2) |
| С(7А) | 10265(9) | 5022(7) | 2554(5) | 57(3) |
| С(8) | 10899(8) | 3278(8) | 1635(4) | 44(2) |
| С(9) | 10584(8) | 2649(7) | 797(5) | 42(2) |
| С(9А) | 11521(9) | 1512(8) | 723(5) | 55(2) |
| С(10) | 9471(8) | 3085(7) | 102(4) | 37(2) |
| С(11) | 7416(8) | 4431(7) | -610(4) | 36(2) |
| С(12) | 8842(8) | 4754(7) | 948(4) | 31(2) |
| Таблица 6 | |||
| Длины связей d (Å) в молекуле соединения (Iа) | |||
| Связь | d, Å | Связь | d, Å |
| O(1)-С(10) | 1.378(8) | C(5A)-C(5F) | 1.375(9) |
| O(1)-С(2) | 1.406(8) | C(5A)-C(5B) | 1.382(9) |
| O(4)-С(11) | 1.360(8) | C(5B)-C(5C) | 1.371(10) |
| O(4)-С(5) | 1.391(8) | C(5C)-C(5D) | 1.376(10) |
| O(8)-С(8) | 1.257(8) | C(5D)-C(5E) | 1.388(10) |
| O(2)-С(2) | 1.207(8) | C(5E)-C(5F) | 1.387(10) |
| N-C(11) | 1.380(8) | C(6)-C(12) | 1.447(10) |
| N-C(I0) | 1.391(9) | C(7)-C(12) | 1.353(9) |
| N-C(12) | 1.408(8) | C(7)-C(8) | 1.457(10) |
| С(2)-С(3) | 1.403(10) | C(7)-C(7A) | 1.522(9) |
| С(3)-С(11) | 1.334(9) | C(8)-C(9) | 1.444(10) |
| С(3)-С(3А) | 1.497(10) | C(9)-C(10) | 1.343(10) |
| С(5)-С(6) | 1.334(9) | C(9)-C(9A) | 1.509(10) |
| С(5)-С(5А) | 1.495(10) | ||
Claims (2)
1. Замещенные 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионы общей формулы I
(I),
где R=H, R1=Me (Ia - 3,7,9-триметил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=H, R1=Bu (Iб - 3,7,9-трибутил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=H, R1=cHex (Iв - 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=Cl, R1=Me (Iг - 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=Br, R1=Me (Iд - 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион).
(I),
где R=H, R1=Me (Ia - 3,7,9-триметил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=H, R1=Bu (Iб - 3,7,9-трибутил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=H, R1=cHex (Iв - 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=Cl, R1=Me (Iг - 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=Br, R1=Me (Iд - 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион).
2. Способ получения замещенных 2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дионов общей формулы I
(I),
где R=H, R1=Me (Ia - 3,7,9-триметил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=H, R1=Bu (Iб - 3,7,9-трибутил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=H, R1=cHex (Iв - 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=Cl, R1=Me (Iг - 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=Br, R1=Me (Iд - 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион),
заключающийся в том, что амид арилпропиоловой кислоты подвергают взаимодействию с моноалкилзамещенным малонилдихлоридом, взятыми в соотношении 1:3, при кипячении в среде безводного неполярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта.
(I),
где R=H, R1=Me (Ia - 3,7,9-триметил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=H, R1=Bu (Iб - 3,7,9-трибутил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=H, R1=cHex (Iв - 3,7,9-трициклогексил-5-фенил-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=Cl, R1=Me (Iг - 3,7,9-триметил-5-(n-хлорфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион);
R=Br, R1=Me (Iд - 3,7,9-триметил-5-(n-бромфенил)-2Н,8Н-1,4-диокса-9b-азафенален-2,8-дион),
заключающийся в том, что амид арилпропиоловой кислоты подвергают взаимодействию с моноалкилзамещенным малонилдихлоридом, взятыми в соотношении 1:3, при кипячении в среде безводного неполярного органического растворителя с последующим выделением целевого продукта.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008136831/04A RU2393162C2 (ru) | 2008-09-12 | 2008-09-12 | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2008136831/04A RU2393162C2 (ru) | 2008-09-12 | 2008-09-12 | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2008136831A RU2008136831A (ru) | 2010-03-20 |
| RU2393162C2 true RU2393162C2 (ru) | 2010-06-27 |
Family
ID=42136989
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2008136831/04A RU2393162C2 (ru) | 2008-09-12 | 2008-09-12 | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2393162C2 (ru) |
Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167877C2 (ru) * | 1995-05-31 | 2001-05-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения |
| WO2001087886A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
| RU2006100034A (ru) * | 2003-06-10 | 2006-08-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные 1, 3, 4-триазафеналена и 1, 3, 4, 6-тетраазафеналена |
-
2008
- 2008-09-12 RU RU2008136831/04A patent/RU2393162C2/ru active
Patent Citations (3)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2167877C2 (ru) * | 1995-05-31 | 2001-05-27 | Эйсай Ко., Лтд. | Производные конденсированных полициклических гетероциклических соединений и способ их получения |
| WO2001087886A1 (en) * | 2000-05-18 | 2001-11-22 | Neurocrine Biosciences, Inc. | Crf receptor antagonists and methods relating thereto |
| RU2006100034A (ru) * | 2003-06-10 | 2006-08-27 | Ф.Хоффманн-Ля Рош Аг (Ch) | Производные 1, 3, 4-триазафеналена и 1, 3, 4, 6-тетраазафеналена |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Н.Takahana et al. Org. Biomol. Chem., 2006, v.4, p.1587-1595. * |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2008136831A (ru) | 2010-03-20 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| IL166255A (en) | HIGH YIELD, HIGH PURITY PREPARATION OF A (6R, 12aR) - 2, 3, 6, 7, 12, 12a - HEXAHYDRO - 2 - METHYL - 6 - (3', 4 - METHYLENEDIOXYPHENYL) PYRAZINO - [2' , 1'':6,1] - PYRIDO [3, 4 - b] INDOLE- 1, 4 - DIONE | |
| Özden et al. | Synthesis and Potent Antimicrobial Activity of Some Novel 4‐(5, 6‐Dichloro‐1H‐benzimidazol‐2‐yl)‐N‐substituted Benzamides | |
| CZ20023276A3 (cs) | Nové syntetické způsoby přípravy a krystalická forma kondenzovaných imidazopyridinových derivátů | |
| RU2360914C1 (ru) | Анальгетическое средство | |
| Lihumis et al. | Synthesis and diagnosis of triazole and oxirane derivatives from hydroxyquioline with evaluating their biological and antioxidant activity | |
| CH633796A5 (fr) | Dipyridoindoles therapeutiquement actifs. | |
| HU215967B (hu) | Eljárás 6,9-bisz(helyettesített amino)-benzo[g]izokinolin-5,10-dion-származékok és e vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására | |
| CN103922992B (zh) | 一种抗癌活性吲哚酮衍生物、合成方法及其用途 | |
| Shcherbakov et al. | Modification of polyfluoro-containing 3-(ethoxycarbonyl) flavones by biogenic amines and amino acids | |
| CA2730071A1 (fr) | Derives anticancereux, leur preparation et leur application en therapeutique | |
| CN114507230B (zh) | 一种双环吡啶酮类衍生物、其合成方法及其用途 | |
| RU2393162C2 (ru) | ЗАМЕЩЕННЫЕ 2Н,8Н-1,4-ДИОКСА-9b-АЗАФЕНАЛЕН-2,8-ДИОНЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| KR20120098745A (ko) | 치환된 피라졸로피리미딘의 결정질 형태 | |
| Patel et al. | Synthesis and characterization of some pyrimidine–quinoline clubbed molecules and their microbicidal efficacy | |
| RU2707103C1 (ru) | Кумарины с бициклическими монотерпеновыми заместителями | |
| Nuritdinova et al. | Chemoselective Synthesis of Aminobenzylic Derivative of Mackinazolinone and its X-ray Investigations | |
| RU2837459C1 (ru) | 6-антипирил-9-ароил-8-гидрокси-2-имино-1,3-дифенил-1,3,6-триазаспиро[4.4]нон-8-ен-4,7-дионы и способ их получения | |
| RU2645679C1 (ru) | Способ получения 7-замещенных 4,4-диметил-9-оксо-4,4а-дигидро-9Н-ксантен-2-карбоновых кислот и их цитотоксическая активность | |
| SU1468902A1 (ru) | Способ получени пирано @ 3,4-в @ индолов | |
| Plisson et al. | Synthesis of substituted pyrimido [4, 5‐b] and [5, 4‐c]‐[1, 8] naphthyridines | |
| Stremski et al. | Synthesis and Spectral Characterization of New Salvadoricine Analogues | |
| RU2746395C1 (ru) | Способ ингибирования опухолевых клеток новыми производными 3-трифторметилхиноксалин 1,4-диоксида | |
| JPH04502475A (ja) | １，２―ジヒドロ―２―オキソキノキサリンの新規誘導体、その製造および治療への該化合物の適用 | |
| US10138252B1 (en) | Lactones | |
| US20040158077A1 (en) | Process for preparation of imidazolyl compounds |