JP2006508114A5 - - Google Patents
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次の群：
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1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-9-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンクエン酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンクエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 二塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-9-フェニル1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-9-オキサ-2-チアフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン クエン酸塩
6,6-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-オクタヒドロ-5-オキサ-7-アザベンゾ[c]フルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-6-オール クエン酸塩
(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン3-メタノール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルエチル-ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン 2-オキシド クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-ベンジルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
から選ばれる化合物（場合により混合物としても）が特に好ましい。
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンクエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンL-酒石酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレントリフラート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジオキサフルオレン 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン二塩酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
6-ブロモ -1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールクエン酸塩
3,9-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-9-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンクエン酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレンクエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-3,4-ジヒドロ1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 二塩酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-9-フェニル1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-9-オキサ-2-チアフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4-テトラヒドロ-ベンゾ[4,5]フロ[2,3-c]ピリジン クエン酸塩
6,6-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-オクタヒドロ-5-オキサ-7-アザベンゾ[c]フルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-6-オール クエン酸塩
(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン3-メタノール クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルエチル-ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン メタンスルホナート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン 2-オキシド クエン酸塩
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-ベンジルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
から選ばれる化合物（場合により混合物としても）が特に好ましい。
固定相としてシリカゲルを用いて及び溶離剤として及び 酢酸エチル, メタノール, エタノール, 酢酸エチル及びメタノール又はエタノールから成る混合物, 又は 酢酸エチル及びジエチルエーテルからなる混合物を用いてカラムクロマトグラフィーによる本発明の化合物の単離は、種々の極性ジアステレオ異性体の分離を導く。これらは 分離の際のその溶離時間に基づき、"最も非極性ジアステレオ異性体" (最短の溶離時間)ないし"最も極性ジアステレオ異性体" (最長の溶離時間)として特徴づけられる。
以下に使用される化合物は、市場で入手することできるか又はその製造は従来技術から公知であるか又は当業者に周知の方法で従来技術に由来する。特に次の引用文献がこれに関連する； Jirkovsky等, J. Heterocycl. Chem., 12, 1975, 937-940; Campaigne 等, J. Heterocycl. Chem., 2, 1965, 231-235; Efange等, J. Med. Chem., 41, 1998, 4486 - 4491; Ellingboe等, J. Med. Chem., 35, 1992, 1176-1183; Pearson等, Aust. J. Chem., 44, 1991, 907-917; Yokohama等., Chem. Pharm. Bull., 40, 1992, 2391-2398; Beck等, J. Chem. Soc. Perkin 1, 1992, 813-822; Shinada等, Tetrahedron Lett., 39, 1996, 7099-7102; Garden等, Tetrahedron, 58, 2002, 8399-8412; Lednicer等, J. Med. Chem., 23, 1980, 424-430。
例 1: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
及び
例 2: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩, より極性ジアステレオ異性体
及び
例 3: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
方法 A:
アルゴン下で DCM (30 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,1 g, 5,07 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドール(1,4 g, 6,01 mmol) を有する溶液に、-78 ℃で5 分以内に攪拌下にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (1 ml, 5 mmol) 添加する。混合物を1時間-78 ℃ で攪拌する。ついで混合物を4時間の間 RTに保ち、ついでさらに10時間 RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (30 ml)を添加し、30 分 攪拌する。有機相を分離し、残存する水性相をDCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を、1M NaOH (1×30 ml) 及び水 (2×30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去の後、黄色固体が得られ, これをEEで洗浄する。残存する粗生成物から、トルエンから再結晶した後に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタ-メチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性異性体を0,8 g の収量で単離し、これはSmp. 279-284 ℃を示す。残存する母液及びEE-洗浄液を蒸発させる。先ずEE/エタノール (容量比 8 : 2)、ついで EE/エタノール (容量比 1 : 1) を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー精製して、すでに単離されたより非極性化合物(150 mg) 並びに別のより極性異性体を分離することができる。より極性生成物を、トルエンから再結晶させた後 60 mg の収量で得られる（Smp.230-235 ℃）。
例 1: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
及び
例 2: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 塩酸塩, より極性ジアステレオ異性体
及び
例 3: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
方法 A:
アルゴン下で DCM (30 ml)中に4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,1 g, 5,07 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドール(1,4 g, 6,01 mmol) を有する溶液に、-78 ℃で5 分以内に攪拌下にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (1 ml, 5 mmol) 添加する。混合物を1時間-78 ℃ で攪拌する。ついで混合物を4時間の間 RTに保ち、ついでさらに10時間 RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (30 ml)を添加し、30 分 攪拌する。有機相を分離し、残存する水性相をDCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を、1M NaOH (1×30 ml) 及び水 (2×30 ml)で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去の後、黄色固体が得られ, これをEEで洗浄する。残存する粗生成物から、トルエンから再結晶した後に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタ-メチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性異性体を0,8 g の収量で単離し、これはSmp. 279-284 ℃を示す。残存する母液及びEE-洗浄液を蒸発させる。先ずEE/エタノール (容量比 8 : 2)、ついで EE/エタノール (容量比 1 : 1) を用いてシリカゲル上でカラムクロマトグラフィー精製して、すでに単離されたより非極性化合物(150 mg) 並びに別のより極性異性体を分離することができる。より極性生成物を、トルエンから再結晶させた後 60 mg の収量で得られる（Smp.230-235 ℃）。
方法 B:
トリプトホール(322 mg, 2,0 mmol) 及び 4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (435 mg, 2,0 mmol) を、攪拌及び氷冷下でアルゴン下で酢酸 (4 ml) 及び 85 質量％のリン酸 (1 ml)から成る混合物に溶解させる。混合物を一晩RT で攪拌する。生じた固体を吸引濾取、メタノールで洗浄する。２つの生じうるジアステレオ異性体のより極性異性体を白色固体として600 mg の収量で得る (Smp. 280-284 ℃）。
トリプトホール(322 mg, 2,0 mmol) 及び 4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (435 mg, 2,0 mmol) を、攪拌及び氷冷下でアルゴン下で酢酸 (4 ml) 及び 85 質量％のリン酸 (1 ml)から成る混合物に溶解させる。混合物を一晩RT で攪拌する。生じた固体を吸引濾取、メタノールで洗浄する。２つの生じうるジアステレオ異性体のより極性異性体を白色固体として600 mg の収量で得る (Smp. 280-284 ℃）。
方法 C:
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (868 mg, 4 mmol) 及び トリプトホール ( 644 mg, 4 mmol)を無水DCM (30 ml)中に予め入れる。この溶液にトリエチルアミン (0,07 ml, 0,5 mmol)を添加する。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,9 ml, 4,7 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に 1M NaOH (50 ml) を添加し、ついで30 分攪拌する。有機相を分離し、残存する水性相をDCM (3 ×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2 ×30 ml) で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール (40 ml)を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。懸濁された固体は、より非極性ジアステレオ異性体である。より極性ジアステレオ異性体 はメタノール性溶液中にある。より非極性異性体を1,20 gの収量で得る(Smp.278-282 ℃）。イソプロパノールからの再結晶は綿様結晶を生じる。この結晶は１当量のイソプロパノールを含有する。再結晶された生成物のSmp.は289-293 ℃である。
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (868 mg, 4 mmol) 及び トリプトホール ( 644 mg, 4 mmol)を無水DCM (30 ml)中に予め入れる。この溶液にトリエチルアミン (0,07 ml, 0,5 mmol)を添加する。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,9 ml, 4,7 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に 1M NaOH (50 ml) を添加し、ついで30 分攪拌する。有機相を分離し、残存する水性相をDCM (3 ×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2 ×30 ml) で洗浄し、硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール (40 ml)を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。懸濁された固体は、より非極性ジアステレオ異性体である。より極性ジアステレオ異性体 はメタノール性溶液中にある。より非極性異性体を1,20 gの収量で得る(Smp.278-282 ℃）。イソプロパノールからの再結晶は綿様結晶を生じる。この結晶は１当量のイソプロパノールを含有する。再結晶された生成物のSmp.は289-293 ℃である。
方法 D:
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (434 mg, 2 mmol) 及びトリプトホール (322 mg, 4 mmol)を 無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,4 ml, 2,07 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を18時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性相DCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水(2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール(20 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。懸濁された固体はより非極性ジアステレオ異性体である。より極性生成物はメタノール性溶液中にある。より非極性ジアステレオ異性体を571mg の収量で得る (Smp. 284-286 ℃）。
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (434 mg, 2 mmol) 及びトリプトホール (322 mg, 4 mmol)を 無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,4 ml, 2,07 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を18時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性相DCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水(2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール(20 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。懸濁された固体はより非極性ジアステレオ異性体である。より極性生成物はメタノール性溶液中にある。より非極性ジアステレオ異性体を571mg の収量で得る (Smp. 284-286 ℃）。
方法 E:
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドール (699 mg, 3 mmol) を無水DCM (20 ml)に溶解させる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸 (0,28 ml, 3,16 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性相 をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を 水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物は、より非極性ジアステレオ異性体(800 mg)である。
アルゴン下で4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシエチル)-1H-インドール (699 mg, 3 mmol) を無水DCM (20 ml)に溶解させる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸 (0,28 ml, 3,16 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために、反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性相 をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を 水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物は、より非極性ジアステレオ異性体(800 mg)である。
例 1 - より非極性ジアステレオ異性体の塩酸塩:
塩酸塩の製造のために、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(500 mg, 1,38 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体を2-ブタノン (40 ml) に溶解させ, クロロトリメチルシラン (250 μl, 1,98 mmol) を添加し、ついで 3時間RTで攪拌する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、より非極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を、420 mgの収量で白色固体として得ることができる（Smp. 278-280 ℃）。
塩酸塩の製造のために、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール(500 mg, 1,38 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体を2-ブタノン (40 ml) に溶解させ, クロロトリメチルシラン (250 μl, 1,98 mmol) を添加し、ついで 3時間RTで攪拌する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、より非極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を、420 mgの収量で白色固体として得ることができる（Smp. 278-280 ℃）。
例2 - より極性ジアステレオ異性体の塩酸塩:
2-ブタノン (10 ml)中に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール (50 mg, 0,138 mmol) のより極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、クロロトリメチルシラン(25 μl, 0,198 mmol)を添加する。2時間の反応後、沈殿したより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を36 mg の収量で単離することができる（Smp.271-272 ℃）。
2-ブタノン (10 ml)中に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニル-ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール (50 mg, 0,138 mmol) のより極性ジアステレオ異性体を有する溶液に、クロロトリメチルシラン(25 μl, 0,198 mmol)を添加する。2時間の反応後、沈殿したより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を36 mg の収量で単離することができる（Smp.271-272 ℃）。
例3 -より非極性ジアステレオ異性体の半クエン酸塩:
半クエン酸塩の製造のために、1,1-(3-ジ-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール (1,2 g, 3,33 mmol) のより非極性ジアステレオ異性体を熱いメタノール(350 ml) に溶解させ、ついでエタノール (30 ml)中にクエン酸 (1,2 g, 6,25 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。冷却後、混合物を4時間約10 ℃に保つ。生じた固体を吸引濾取する。その結果、半クエン酸塩を1,05 gの収量で白色固体として得ることができる（（Smp. 259-265 ℃）。
例4: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
及び
例5: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
方法 A:
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (326 mg, 1,5 mmol) 及び 2-(1H-インドール-3-イル)エタンチオール (266 mg, 1,5 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(254 μl, 1,65 mmol)の添加を行う。混合物を4日間RTで攪拌する。後処理のために、沈殿したメタンスルホナートを吸引濾取し、ついで DCM (3 × 0,5 ml)で洗浄する。メタンスルホナートを306 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 243-245 ℃）。DCM-相をアルカリ性で後処理し(1M NaOH, 30 ml, 1時間強く攪拌), 相を分離し、ついでDCM-相を蒸発させる。残留物を無水エタノール (10 ml) で層状にし、30 分還流下に攪拌する。RTで数時間放置した後、沈殿を吸引濾取し,エタノール(4 × 1 ml)で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより非極性及びより極性ジアステレオ異性体混合物を182 mgの収量で得る。
半クエン酸塩の製造のために、1,1-(3-ジ-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール (1,2 g, 3,33 mmol) のより非極性ジアステレオ異性体を熱いメタノール(350 ml) に溶解させ、ついでエタノール (30 ml)中にクエン酸 (1,2 g, 6,25 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。冷却後、混合物を4時間約10 ℃に保つ。生じた固体を吸引濾取する。その結果、半クエン酸塩を1,05 gの収量で白色固体として得ることができる（（Smp. 259-265 ℃）。
例4: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
及び
例5: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
方法 A:
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (326 mg, 1,5 mmol) 及び 2-(1H-インドール-3-イル)エタンチオール (266 mg, 1,5 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(254 μl, 1,65 mmol)の添加を行う。混合物を4日間RTで攪拌する。後処理のために、沈殿したメタンスルホナートを吸引濾取し、ついで DCM (3 × 0,5 ml)で洗浄する。メタンスルホナートを306 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 243-245 ℃）。DCM-相をアルカリ性で後処理し(1M NaOH, 30 ml, 1時間強く攪拌), 相を分離し、ついでDCM-相を蒸発させる。残留物を無水エタノール (10 ml) で層状にし、30 分還流下に攪拌する。RTで数時間放置した後、沈殿を吸引濾取し,エタノール(4 × 1 ml)で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより非極性及びより極性ジアステレオ異性体混合物を182 mgの収量で得る。
例4 -より非極性ジアステレオ異性体の半クエン酸塩:
方法 Aにしたがって得られたジアステレオ異性体混合物 (172 mg, 0,457 mmol) を熱いメタノール (130 ml) に溶解させ, クエン酸 (88,6 mg, 0,461 mmol) を添加し、ついで10 分65 ℃で攪拌する。RTに冷却後、混合物を20 時間攪拌する。生じた固体を吸引濾取し, 冷メタノール (2 × 0,5 ml)で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体半クエン酸塩85 mg を得る (Smp. 241- 243 ℃)。
方法 Aにしたがって得られたジアステレオ異性体混合物 (172 mg, 0,457 mmol) を熱いメタノール (130 ml) に溶解させ, クエン酸 (88,6 mg, 0,461 mmol) を添加し、ついで10 分65 ℃で攪拌する。RTに冷却後、混合物を20 時間攪拌する。生じた固体を吸引濾取し, 冷メタノール (2 × 0,5 ml)で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体半クエン酸塩85 mg を得る (Smp. 241- 243 ℃)。
例5 - より極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩:
例4 にしたがって得られたエタノール性母液を25 mlの溶液に減少させ, 20 mlのEt2O を添加し、ついで RTで1時間攪拌する。沈殿を吸引濾取し, Et2O (3 × 2 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる (62 mg, Smp. 165- 169 ℃, ジアステレオ異性体混合物)。母液から、さらにジエチルエーテル50 mlの添加によって再度 白色固体を得る。またこれを吸引濾取し, Et2O (3 × 2 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体クエン酸塩32 mg を得る (Smp. 155- 160 ℃)。
例 6: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンL-酒石酸塩
方法 A:
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタノール(178 mg, 1 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (245 μl, 1,1 mmol)の添加を行う。混合物を24時間RTで攪拌する。この時間の後、反応混合物は淡い褐色に着色し、そして澄明である。後処理のために、10 gの氷を添加し、水性相を1M NaOH を用いてpH 11 に調整する。相を分離する。水性相をDCM (3 × 10 ml) で抽出する。有機相を一緒にし, 水 (2 × 3 ml) で洗浄し、乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物から、沸騰熱中でエタノール（15ml）で沈殿させることによって1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンを ジアステレオ異性体純粋な白色固体として322 mg の収量で得る (Smp. 219-222 ℃）。
例4 にしたがって得られたエタノール性母液を25 mlの溶液に減少させ, 20 mlのEt2O を添加し、ついで RTで1時間攪拌する。沈殿を吸引濾取し, Et2O (3 × 2 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる (62 mg, Smp. 165- 169 ℃, ジアステレオ異性体混合物)。母液から、さらにジエチルエーテル50 mlの添加によって再度 白色固体を得る。またこれを吸引濾取し, Et2O (3 × 2 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体クエン酸塩32 mg を得る (Smp. 155- 160 ℃)。
例 6: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンL-酒石酸塩
方法 A:
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 2-(ベンゾ[b]チオフェン-3-イル)エタノール(178 mg, 1 mmol)を無水DCM (10 ml)中に予め入れる。ついでトリフルオロメタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (245 μl, 1,1 mmol)の添加を行う。混合物を24時間RTで攪拌する。この時間の後、反応混合物は淡い褐色に着色し、そして澄明である。後処理のために、10 gの氷を添加し、水性相を1M NaOH を用いてpH 11 に調整する。相を分離する。水性相をDCM (3 × 10 ml) で抽出する。有機相を一緒にし, 水 (2 × 3 ml) で洗浄し、乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物から、沸騰熱中でエタノール（15ml）で沈殿させることによって1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレンを ジアステレオ異性体純粋な白色固体として322 mg の収量で得る (Smp. 219-222 ℃）。
例9: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 二塩酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,09 g, 5 mmol) 及びトリプタミン (800 mg, 5 mmol) を、酸素の遮断下に 乾燥1,2-ジクロロエタン (50 ml) に溶解させる。この混合物に、攪拌下でトリフルオロ酢酸 (770 μl, 10 mmol) 及び 硫酸ナトリウム (2 g) を添加する。15時間の反応の後、反応混合物に 新たにトリフルオロ酢酸 (3 ml) を添加し、ついで 更に16時間RTで攪拌する。後処理のために、溶剤を留去し、ついで 残留物に水 (20 ml)を添加する。これらの水性相を、NaOH (5 mol/l) を用いて pH 11 に調整し、ついでEE(3 ´ 30 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物は1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンの２つのジアステレオ異性体混合物であり, これはメタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離することができる。より非極性生成物を557 mg (31 %)の収量で白色固体として得る。二塩酸塩の製造のために、この557 mg を2-ブタノン (7 ml)中に懸濁させ、ついでクロロトリメチルシラン (500μl, 3,75 mmol)を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体の二塩酸塩を670 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 243-247 ℃）。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,09 g, 5 mmol) 及びトリプタミン (800 mg, 5 mmol) を、酸素の遮断下に 乾燥1,2-ジクロロエタン (50 ml) に溶解させる。この混合物に、攪拌下でトリフルオロ酢酸 (770 μl, 10 mmol) 及び 硫酸ナトリウム (2 g) を添加する。15時間の反応の後、反応混合物に 新たにトリフルオロ酢酸 (3 ml) を添加し、ついで 更に16時間RTで攪拌する。後処理のために、溶剤を留去し、ついで 残留物に水 (20 ml)を添加する。これらの水性相を、NaOH (5 mol/l) を用いて pH 11 に調整し、ついでEE(3 ´ 30 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、蒸発させる。生成物は1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンの２つのジアステレオ異性体混合物であり, これはメタノールを用いるシリカゲルでのクロマトグラフィーによって分離することができる。より非極性生成物を557 mg (31 %)の収量で白色固体として得る。二塩酸塩の製造のために、この557 mg を2-ブタノン (7 ml)中に懸濁させ、ついでクロロトリメチルシラン (500μl, 3,75 mmol)を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体の二塩酸塩を670 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 243-247 ℃）。
例10: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 二塩酸塩, より極性ジアステレオ異性体
例 9に記載したように、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体449 mgも白色固体として得る。二塩酸塩の製造のために、この449 mg を2-ブタノン (7 ml) 中に懸濁させ、クロロトリメチルシラン (417 μl, 3,13 mmol)を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を、540 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 244-246 ℃）。
例 9に記載したように、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体449 mgも白色固体として得る。二塩酸塩の製造のために、この449 mg を2-ブタノン (7 ml) 中に懸濁させ、クロロトリメチルシラン (417 μl, 3,13 mmol)を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を、540 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 244-246 ℃）。
例11: 2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 塩酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
方法 A:
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (375 mg, 1,04 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体をピリジン (10 ml) に溶解させる。その後 無水酢酸 (985 μl, 10,43 mmol) を滴下し、ついで2日間、RTで攪拌する。後処理のために ピリジンを留去し、残留物に水(10 ml)を添加する。混合物を5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、EE (3 ´ 15 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をメタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体のアセトアミドを356 mgの収量で白色固体として得る。塩酸塩の製造のために、この356 mg を2-ブタノン (5 ml)中に懸濁させ、ついでクロロトリメチルシラン (178 μl, 1,34 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザ-フルオレンのより非極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を388 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 220-223 ℃）。
方法 A:
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (375 mg, 1,04 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体をピリジン (10 ml) に溶解させる。その後 無水酢酸 (985 μl, 10,43 mmol) を滴下し、ついで2日間、RTで攪拌する。後処理のために ピリジンを留去し、残留物に水(10 ml)を添加する。混合物を5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、EE (3 ´ 15 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物をメタノールを用いるシリカゲル上のクロマトグラフィーによって精製する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体のアセトアミドを356 mgの収量で白色固体として得る。塩酸塩の製造のために、この356 mg を2-ブタノン (5 ml)中に懸濁させ、ついでクロロトリメチルシラン (178 μl, 1,34 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザ-フルオレンのより非極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を388 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 220-223 ℃）。
方法 B:
15 mlのアセトニトリル中に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (80 mg; 0,22 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体を有する懸濁液に、トリエチルアミン (0,31 ml; 2,23 mmol) 及びついで無水酢酸 (0,21 ml; 2,23 mmol) を添加する。反応混合物を密閉容器中でマイクロ波オーブン (MLS GmbH 社製のMLS-Ethos 1600, Leutkirch im Allgau, ドイツ)に 10 分間 1000 ワットで130 ℃に加熱する。ついで 5M 水酸化カリウム水溶液 (6 ml) 及び 水 (4 ml) を添加し、ついで水性相をジクロロメタン (3x10 ml) で抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧で溶剤を除去した後、EE 及びメタノールを用いるシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって更に精製を行う。49 mg のアセチル化された塩基を得る。塩酸塩の沈殿を方法Aに記載したように実施することができる。
15 mlのアセトニトリル中に1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (80 mg; 0,22 mmol)のより非極性ジアステレオ異性体を有する懸濁液に、トリエチルアミン (0,31 ml; 2,23 mmol) 及びついで無水酢酸 (0,21 ml; 2,23 mmol) を添加する。反応混合物を密閉容器中でマイクロ波オーブン (MLS GmbH 社製のMLS-Ethos 1600, Leutkirch im Allgau, ドイツ)に 10 分間 1000 ワットで130 ℃に加熱する。ついで 5M 水酸化カリウム水溶液 (6 ml) 及び 水 (4 ml) を添加し、ついで水性相をジクロロメタン (3x10 ml) で抽出する。有機相を分離し、硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで減圧で溶剤を除去した後、EE 及びメタノールを用いるシリカゲル上でカラムクロマトグラフィーによって更に精製を行う。49 mg のアセチル化された塩基を得る。塩酸塩の沈殿を方法Aに記載したように実施することができる。
例12: 2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 塩酸塩, より極性ジアステレオ異性体
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (375 mg, 1,04 mmol) のより極性ジアステレオ異性体をピリジン（10ml）に溶解させる。その後無水酢酸(985μl, 10,43 mmol) を滴下し、ついで2日間、RTで攪拌する。後処理のために、ピリジンを留去し、ついで 残留物に水 H2O (10 ml) を添加する。混合物を5M NaOH を用いてpH 11に調整し、ついでEE (3×15 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。生成物をメタノールを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。その結果、
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体のアセトアミドを、339 mgの収量で白色固体として得る。塩酸塩の製造のために、この339 mg を2-ブタノン (5 ml) に懸濁し、ついでクロロトリメチルシラン (168 μl, 1,27 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果、2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザ-フルオレンのより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を370 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 186-188 ℃）。
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (375 mg, 1,04 mmol) のより極性ジアステレオ異性体をピリジン（10ml）に溶解させる。その後無水酢酸(985μl, 10,43 mmol) を滴下し、ついで2日間、RTで攪拌する。後処理のために、ピリジンを留去し、ついで 残留物に水 H2O (10 ml) を添加する。混合物を5M NaOH を用いてpH 11に調整し、ついでEE (3×15 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。生成物をメタノールを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。その結果、
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより極性ジアステレオ異性体のアセトアミドを、339 mgの収量で白色固体として得る。塩酸塩の製造のために、この339 mg を2-ブタノン (5 ml) に懸濁し、ついでクロロトリメチルシラン (168 μl, 1,27 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。その結果、2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザ-フルオレンのより極性ジアステレオ異性体の塩酸塩を370 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 186-188 ℃）。
例14: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (434 mg, 2 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシプロピル)-1H-インドール (592 mg, 2,4 mmol) を無水DCM (15 ml) に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で5 分以内にトリフルオロメタンスルホン酸--トリメチルシリルエステル (0,39 ml, 2 mmol) を添加する。混合物をさらに4時間 氷浴中で攪拌する。RTに加温後もう20 時間攪拌する。後処理のために 反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール (70 ml) を添加し、ついで2 時間攪拌する。懸濁液を生じ, これから濾過によって1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのメタノールに難溶性のより非極性ジアステレオ異性体を127 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 306-312 ℃)。このうちの94 mg を熱いメタノール (50 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸(48 mg, 0,25 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。冷却後、混合物を3日間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体の半クエン酸塩を67 mgの収量で白色固体として得ることができる (280 ℃から分解)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (434 mg, 2 mmol) 及び 3-(2-トリメチルシラニルオキシプロピル)-1H-インドール (592 mg, 2,4 mmol) を無水DCM (15 ml) に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で5 分以内にトリフルオロメタンスルホン酸--トリメチルシリルエステル (0,39 ml, 2 mmol) を添加する。混合物をさらに4時間 氷浴中で攪拌する。RTに加温後もう20 時間攪拌する。後処理のために 反応混合物に1M NaOH (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる完全な固体の残留物にメタノール (70 ml) を添加し、ついで2 時間攪拌する。懸濁液を生じ, これから濾過によって1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのメタノールに難溶性のより非極性ジアステレオ異性体を127 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 306-312 ℃)。このうちの94 mg を熱いメタノール (50 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸(48 mg, 0,25 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。冷却後、混合物を3日間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体の半クエン酸塩を67 mgの収量で白色固体として得ることができる (280 ℃から分解)。
例15: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (149 mg, 0,69 mmol) 及び 1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オール(120 mg, 0,69 mmol) を、濃酢酸(4 ml) に溶解させる。この混合物に、リン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。5 分の反応時間後、赤い溶液が生じ、これから白色固体が沈殿する。16時間RTで攪拌する。後処理のために、混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、ついでDCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物がより極性ジアステレオ異性体から主に生じ, これを260 mgの収量で白色固体として得ることができる。そのクエン酸塩の製造のために、この260 mg, 0,69 mmolを熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸(133 mg, 0,69 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。物質はその際完全に溶解し、ついで約5 ℃に冷却後もはや沈殿しない。エタノ−ル を回転蒸発器で除去し、その結果1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を392 mgの収量で白色固体として得る(Smp.: 160-165 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (149 mg, 0,69 mmol) 及び 1-(1H-インドール-3-イル)プロパン-2-オール(120 mg, 0,69 mmol) を、濃酢酸(4 ml) に溶解させる。この混合物に、リン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。5 分の反応時間後、赤い溶液が生じ、これから白色固体が沈殿する。16時間RTで攪拌する。後処理のために、混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、ついでDCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物がより極性ジアステレオ異性体から主に生じ, これを260 mgの収量で白色固体として得ることができる。そのクエン酸塩の製造のために、この260 mg, 0,69 mmolを熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸(133 mg, 0,69 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。物質はその際完全に溶解し、ついで約5 ℃に冷却後もはや沈殿しない。エタノ−ル を回転蒸発器で除去し、その結果1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を392 mgの収量で白色固体として得る(Smp.: 160-165 ℃)。
例17: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 5-ニトロ-3-(2-トリメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-インドール (876 mg, 3 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で5 分以内にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol) を添加する。混合物をさらに 2時間氷浴中で攪拌する。RTに 加温後もう 70 時間攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (50 ml) 及びDCM (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (3 ´ 40 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる、透明な残留物にメタノール (30 ml) を添加し、ついで 1時間 攪拌する。メタノールに溶けない固体は、ジアステレオ異性体混合物であることが明らかである。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離 (溶離剤: EE) によって、２つのラセミ性ジアステレオ異性体を分離することができる。非極性生成物を純粋な形で154 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 252-265 ℃）。このうちの134 mg を熱いメタノール (150 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル(20 ml)中にクエン酸 (110 mg, 0,57 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。混合物を冷却し、ついで20 時間約10 ℃で放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を117 mg の収量で得る (Smp. 258-262 ℃）。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 5-ニトロ-3-(2-トリメチルシラニルオキシ-プロピル)-1H-インドール (876 mg, 3 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で5 分以内にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol) を添加する。混合物をさらに 2時間氷浴中で攪拌する。RTに 加温後もう 70 時間攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (50 ml) 及びDCM (20 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (3 ´ 40 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる、透明な残留物にメタノール (30 ml) を添加し、ついで 1時間 攪拌する。メタノールに溶けない固体は、ジアステレオ異性体混合物であることが明らかである。シリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離 (溶離剤: EE) によって、２つのラセミ性ジアステレオ異性体を分離することができる。非極性生成物を純粋な形で154 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 252-265 ℃）。このうちの134 mg を熱いメタノール (150 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル(20 ml)中にクエン酸 (110 mg, 0,57 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。混合物を冷却し、ついで20 時間約10 ℃で放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を117 mg の収量で得る (Smp. 258-262 ℃）。
例18: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
例17 に記載したように、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体120 mg の収量で得る (Smp. 230-240 ℃）も得る。この120 mg を熱いメタノール (120 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸(100 mg, 0,52 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。溶液を冷却し、ついで 減圧で蒸発乾固させる。得られた残留物を水 (10 ml) に取り, この際クエン酸塩が結晶性固体として沈殿する。濾過し、乾燥した後、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を76 mg の収量で得る (Smp. 190-192 ℃）。
例17 に記載したように、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体120 mg の収量で得る (Smp. 230-240 ℃）も得る。この120 mg を熱いメタノール (120 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸(100 mg, 0,52 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。溶液を冷却し、ついで 減圧で蒸発乾固させる。得られた残留物を水 (10 ml) に取り, この際クエン酸塩が結晶性固体として沈殿する。濾過し、乾燥した後、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を76 mg の収量で得る (Smp. 190-192 ℃）。
例19: 6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (600 mg, 2,76 mmol) 及び 5-クロロ-3-(2-トリメチルシラニルオキシプロピル)-1H-インドール (846 mg, 3 mmol) を無水DCM (30 ml) に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で 5 分以内にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol) を添加する。混合物をさらに 2時間氷浴中で攪拌する。RTに 加温後もう18 時間攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られた残留物にメタノール (50 ml) を添加し、ついで 1時間 攪拌する。懸濁液を生じる。メタノールに溶けない固体を分離し、ついでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離 (溶離剤: EE)によって6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体を 60 mgの収量で白色固体として得ることができる (Smp:180 ℃から)。このうちの55 mg を熱いメタノール (40 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (50 mg, 0,26 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。溶液を冷却し、ついで 減圧で蒸発乾固させる。得られた残留物を水 (10 ml) に取り, この際6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩が結晶性固体として沈殿する。濾過し、乾燥した後、36 mg の収量で得る (Smp. 185-195 ℃）。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (600 mg, 2,76 mmol) 及び 5-クロロ-3-(2-トリメチルシラニルオキシプロピル)-1H-インドール (846 mg, 3 mmol) を無水DCM (30 ml) に予め入れる。溶液を氷-食塩-混合物を用いて約0 ℃に冷却し、ついで 攪拌下で 5 分以内にトリフルオロ-メタンスルホン酸-トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol) を添加する。混合物をさらに 2時間氷浴中で攪拌する。RTに 加温後もう18 時間攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで 残存する水性溶液を DCM (2×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られた残留物にメタノール (50 ml) を添加し、ついで 1時間 攪拌する。懸濁液を生じる。メタノールに溶けない固体を分離し、ついでシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィー分離 (溶離剤: EE)によって6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体を 60 mgの収量で白色固体として得ることができる (Smp:180 ℃から)。このうちの55 mg を熱いメタノール (40 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (50 mg, 0,26 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。溶液を冷却し、ついで 減圧で蒸発乾固させる。得られた残留物を水 (10 ml) に取り, この際6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩が結晶性固体として沈殿する。濾過し、乾燥した後、36 mg の収量で得る (Smp. 185-195 ℃）。
例20: 6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 1-(5-クロロ-1H-インドール-3イル)-プロパン-2-オール (209 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。60 分の反応時間後、赤色溶液が生じる。20時間RTで攪拌する。後処理のために、混合物を水(20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いて pH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。生成物はほぼ主に6-クロロ-1,1-(3-ジ-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体(390 mgの黄色固体)からなる。この390 mgを熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (385 mg, 2 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却した際に6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩が沈殿する。これを吸引濾取し、ついで乾燥させる (768 mg 黄色固体, Smp. 155-160 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 1-(5-クロロ-1H-インドール-3イル)-プロパン-2-オール (209 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。60 分の反応時間後、赤色溶液が生じる。20時間RTで攪拌する。後処理のために、混合物を水(20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いて pH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。生成物はほぼ主に6-クロロ-1,1-(3-ジ-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体(390 mgの黄色固体)からなる。この390 mgを熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (385 mg, 2 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却した際に6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩が沈殿する。これを吸引濾取し、ついで乾燥させる (768 mg 黄色固体, Smp. 155-160 ℃)。
例24: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エタノール (”5-フルオロトリプトホール“, 537 mg, 3 mmol) を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×60 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。懸濁液中に得られた固体を 吸引濾取し、乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体955 mgを得る(Smp. 284-292 ℃)。このうちの 850 mgを熱いメタノール (900 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (1g, 5,2 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約15分後に 沸騰加熱器中に結晶が沈殿する。約5 ℃に冷却後、混合物を2時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。640 mg の半クエン酸塩を白色固体として得る(Smp. 258-282 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エタノール (”5-フルオロトリプトホール“, 537 mg, 3 mmol) を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。ついでトリ-フルオロ-メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル (0,6 ml, 3,1 mmol)の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×60 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2×30 ml)で洗浄し、ついて 硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで 15 時間攪拌する。懸濁液中に得られた固体を 吸引濾取し、乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体955 mgを得る(Smp. 284-292 ℃)。このうちの 850 mgを熱いメタノール (900 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (1g, 5,2 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約15分後に 沸騰加熱器中に結晶が沈殿する。約5 ℃に冷却後、混合物を2時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。640 mg の半クエン酸塩を白色固体として得る(Smp. 258-282 ℃)。
例25: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エタノール (”5-フルオロトリプトホール“, 179 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。16時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。一緒にされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物 (364 mg 白色固体) を熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (5 ml) 中にクエン酸 (185 mg, 0,96 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。その際残留物は完全に溶解し、ついで約5 ℃に冷却してももはや沈殿しない。エタノ−ルを回転蒸発器で除去し、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体の半クエン酸塩を548 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 148-155 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 2-(5-フルオロ-1H-インドール-3-イル)-エタノール (”5-フルオロトリプトホール“, 179 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。16時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOH を用いてpH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。一緒にされた有機層を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物 (364 mg 白色固体) を熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (5 ml) 中にクエン酸 (185 mg, 0,96 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。その際残留物は完全に溶解し、ついで約5 ℃に冷却してももはや沈殿しない。エタノ−ルを回転蒸発器で除去し、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体の半クエン酸塩を548 mgの収量で白色固体として得る(Smp. 148-155 ℃)。
例31: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (544 mg, 2,5 mmol) 及び 6-フルオロトリプタミン (445 mg, 2,5 mmol) を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。この混合物に 硫酸ナトリウム (1 g) を添加する。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 残留物を1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物に トリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (20 ml) で希釈し, NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整し、ついで1,2-ジクロロエタン (3×20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。固体の白色残留物をメタノールから(300 mg 白色固体) 。この300 mgを熱いメタノール (20 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (2 ml)中にクエン酸 (193 mg, 1 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を4時間放置する。生じた固体を吸引濾取し、ついで乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのクエン酸塩を430 mgの収量で得る (白色固体, Smp.: 224-226 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (544 mg, 2,5 mmol) 及び 6-フルオロトリプタミン (445 mg, 2,5 mmol) を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。この混合物に 硫酸ナトリウム (1 g) を添加する。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 残留物を1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物に トリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (20 ml) で希釈し, NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整し、ついで1,2-ジクロロエタン (3×20 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。固体の白色残留物をメタノールから(300 mg 白色固体) 。この300 mgを熱いメタノール (20 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (2 ml)中にクエン酸 (193 mg, 1 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を4時間放置する。生じた固体を吸引濾取し、ついで乾燥させる。その結果、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのクエン酸塩を430 mgの収量で得る (白色固体, Smp.: 224-226 ℃)。
例32: 2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
例31にしたがって メタノールから再結晶によって得られた残留物を再度EEから再結晶させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体330 mgを白色固体として得る。このうちの150 mgをピリジン (10 ml) に溶解させる。その後 無水酢酸 (380 μl, 4 mmol) を滴下し、ついで 3日間 RTで攪拌する。後処理のために 蒸発させて、混合物を水 (10 ml) で希釈し, 5M NaOHを用いてpH 11 に調整し、ついで EE (3×10 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。得られた残留物をメタノールを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。得られた154 mg の2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンを熱いメタノール (10 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (1 ml) 中にクエン酸 (87 mg, 0,45 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩 を230 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 135-140 ℃)。
例31にしたがって メタノールから再結晶によって得られた残留物を再度EEから再結晶させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体330 mgを白色固体として得る。このうちの150 mgをピリジン (10 ml) に溶解させる。その後 無水酢酸 (380 μl, 4 mmol) を滴下し、ついで 3日間 RTで攪拌する。後処理のために 蒸発させて、混合物を水 (10 ml) で希釈し, 5M NaOHを用いてpH 11 に調整し、ついで EE (3×10 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。得られた残留物をメタノールを用いるシリカゲル上でのカラムクロマトグラフィーによって精製する。得られた154 mg の2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンを熱いメタノール (10 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (1 ml) 中にクエン酸 (87 mg, 0,45 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、2-アセチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-7-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのより非極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩 を230 mgの収量で得る (白色固体, Smp. 135-140 ℃)。
例34: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン 二塩酸塩
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,01 g, 4,64 mmol) 及び 5-フルオロトリプタミン (827 mg, 4,64 mmol) を乾燥メタノール (40 ml) に溶解させる。この混合物に硫酸ナトリウム (2 g) を添加する。24時間の反応時間の後、メタノールを留去し、ついで残留物を1,2-ジクロロエタン (40 ml)に懸濁させる。反応混合物に トリフルオロ酢酸 (4 ml) を添加し、ついで 16時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (40 ml) で希釈し, NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整し、ついで 1,2-ジクロロエタン (3×25 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。得られた褐色固体の残留物をメタノールから再結晶し、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (110 mg 白色固体)のより極性及びより非極性ジアステレオ異性体からなる得られた混合物を、2-ブタノン (3 ml) に溶解させ、ついで クロロトリメチルシラン (97μl, 0,73 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンの得られた二塩酸塩 (131 mg 白色固体, Smp. 228-232 ℃) は、２つのジアステレオ異性体の60:40 混合物である。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (1,01 g, 4,64 mmol) 及び 5-フルオロトリプタミン (827 mg, 4,64 mmol) を乾燥メタノール (40 ml) に溶解させる。この混合物に硫酸ナトリウム (2 g) を添加する。24時間の反応時間の後、メタノールを留去し、ついで残留物を1,2-ジクロロエタン (40 ml)に懸濁させる。反応混合物に トリフルオロ酢酸 (4 ml) を添加し、ついで 16時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (40 ml) で希釈し, NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整し、ついで 1,2-ジクロロエタン (3×25 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。得られた褐色固体の残留物をメタノールから再結晶し、1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン (110 mg 白色固体)のより極性及びより非極性ジアステレオ異性体からなる得られた混合物を、2-ブタノン (3 ml) に溶解させ、ついで クロロトリメチルシラン (97μl, 0,73 mmol) を添加する。その際生じた固体を吸引濾取し、乾燥させる。1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンの得られた二塩酸塩 (131 mg 白色固体, Smp. 228-232 ℃) は、２つのジアステレオ異性体の60:40 混合物である。
例36: 3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール 半クエン酸塩, より非極性ジアステレオ異性体
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロパン-2-オール (567 mg, 3 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。トリフルオロ-メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(0,6 ml, 3,1 mmol) の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2 ´ 30 ml) を洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。メタノールに溶けない固体の濾過によって、3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの２つの生じうるラセミ性ジアステレオ異性体のより非極性異性体を得る(840 mg, Smp. 292-296 ℃)。このうちの600 mg を熱いメタノール (300 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (400 mg, 2,08 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。沸騰熱中ですでに固体が沈殿を開始する。結晶化の終了のために、溶液を 15 時間約 5 ℃で放置する。ついで沈殿を分離し、乾燥させる。3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体の半-クエン酸塩を、630 mgの収量で得ることができる (白色固体, Smp. 258-276 ℃)。
アルゴン下で、4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (651 mg, 3 mmol) 及び 1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロパン-2-オール (567 mg, 3 mmol)を無水DCM (20 ml)中に予め入れる。トリフルオロ-メタンスルホン酸トリメチルシリルエステル(0,6 ml, 3,1 mmol) の極めて急速な添加を行う。混合物を20時間RTで攪拌する。後処理のために反応混合物に1M NaOH (30 ml) を添加し、ついで 30 分攪拌する。有機相を分離し、ついで残存する水性相をDCM (3×30 ml) で抽出する。一緒にされた有機相を水 (2 ´ 30 ml) を洗浄し、ついで硫酸ナトリウムを介して乾燥させる。溶剤の留去後に得られる固体の残留物にメタノール (30 ml) を添加し, 加温し、ついで15 時間攪拌する。メタノールに溶けない固体の濾過によって、3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールの２つの生じうるラセミ性ジアステレオ異性体のより非極性異性体を得る(840 mg, Smp. 292-296 ℃)。このうちの600 mg を熱いメタノール (300 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (20 ml)中にクエン酸 (400 mg, 2,08 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。沸騰熱中ですでに固体が沈殿を開始する。結晶化の終了のために、溶液を 15 時間約 5 ℃で放置する。ついで沈殿を分離し、乾燥させる。3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより非極性ジアステレオ異性体の半-クエン酸塩を、630 mgの収量で得ることができる (白色固体, Smp. 258-276 ℃)。
例37: 3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール クエン酸塩, より極性ジアステレオ異性体
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロパン-2-オール (189 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。60分の反応時間後、赤色溶液が生じる。20時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOHを用いてpH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物(370 mg 白色固体) を熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (385 mg, 2 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。その際残留物が完全に溶解し、しかし約5 ℃に冷却した場合再び沈殿する。3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を吸引濾取し、ついで乾燥させる (690 mg 白色固体, Smp. 162-168 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニルシクロヘキサノン (217 mg, 1 mmol) 及び 1-(5-メチル-1H-インドール-3-イル)-プロパン-2-オール (189 mg, 1 mmol) を濃酢酸 (4 ml) に溶解させる。この混合物にリン酸 (1 ml, 85 m%) を徐々に滴下する。60分の反応時間後、赤色溶液が生じる。20時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し, 5M NaOHを用いてpH 11 に調整し、ついで DCM (3×20 ml) で抽出する。有機相を硫酸ナトリウムで乾燥させ、ついで蒸発させる。残留物(370 mg 白色固体) を熱いメタノール (20 ml) に懸濁し、ついでエタノ−ル (10 ml)中にクエン酸 (385 mg, 2 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。その際残留物が完全に溶解し、しかし約5 ℃に冷却した場合再び沈殿する。3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドールのより極性ジアステレオ異性体のクエン酸塩を吸引濾取し、ついで乾燥させる (690 mg 白色固体, Smp. 162-168 ℃)。
例46: (3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-1H-2,9-ジアザフルオレン クエン酸塩
4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(434,8 mg, 2 mmol) 及び L-トリプトファン-メチルエステル ((2S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル, 436,5 mg, 2 mmol) を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノールを留去し、ついで黄色の油状残留物を1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し、ついでNaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (20 ml) の添加後、白色固体が沈殿し, これを吸引濾取する。固体を水 (3×5 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは目的生成物のジアステレオ異性体混合物であり (70 % 非極性 : 30 % 極性), これを白色固体として600 mgの収量で得ることができる。この600 mgを熱いメタノール (30 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸 (276 mg, 1,44 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-1H-2,9-ジアザフルオレンのクエン酸塩を、より非極性及びより極性ジアステレオ異性体の約70:30混合物として875 mgの収量で得ることができる (白色固体, Smp. 193-196 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(434,8 mg, 2 mmol) 及び L-トリプトファン-メチルエステル ((2S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)プロピオン酸メチルエステル, 436,5 mg, 2 mmol) を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノールを留去し、ついで黄色の油状残留物を1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために混合物を水 (20 ml) で希釈し、ついでNaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (20 ml) の添加後、白色固体が沈殿し, これを吸引濾取する。固体を水 (3×5 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは目的生成物のジアステレオ異性体混合物であり (70 % 非極性 : 30 % 極性), これを白色固体として600 mgの収量で得ることができる。この600 mgを熱いメタノール (30 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸 (276 mg, 1,44 mmol) を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-3-メトキシカルボニル-1H-2,9-ジアザフルオレンのクエン酸塩を、より非極性及びより極性ジアステレオ異性体の約70:30混合物として875 mgの収量で得ることができる (白色固体, Smp. 193-196 ℃)。
例47: (3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン3-メタノール クエン酸塩
4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(434,8 mg, 2 mmol) 及び L-トリプトファンオール ((2S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン-1-オール（380,5 mg, 2 mmol） を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 黄色、油状残留物を 1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ-酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (20 ml) で希釈し、ついでNaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (20 ml)の添加後、白色固体が沈殿し, これを吸引濾取する。固体を水 (3 ´ 5 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは目的生成物のジアステレオ異性体混合物であり (30 % 非極性 : 70 % 極性), これを白色固体として700 mgの収量で得ることができる。この700 mg を熱いメタノール (40 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸 (346 mg, 1,8 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン3-メタノールのクエン酸塩を、1,0 g の収量でより非極性及びより極性ジアステレオ異性体の約30:70混合物として得る(白色固体, Smp. 265-270 ℃)。
4-ジメチルアミノ-4-フェニル-シクロヘキサノン(434,8 mg, 2 mmol) 及び L-トリプトファンオール ((2S)-2-アミノ-3-(1H-インドール-3-イル)-プロパン-1-オール（380,5 mg, 2 mmol） を乾燥メタノール (20 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 黄色、油状残留物を 1,2-ジクロロエタン (20 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ-酢酸 (2 ml) を添加し、ついで 18時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (20 ml) で希釈し、ついでNaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (20 ml)の添加後、白色固体が沈殿し, これを吸引濾取する。固体を水 (3 ´ 5 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは目的生成物のジアステレオ異性体混合物であり (30 % 非極性 : 70 % 極性), これを白色固体として700 mgの収量で得ることができる。この700 mg を熱いメタノール (40 ml) に溶解させ、ついでエタノ−ル (5 ml)中にクエン酸 (346 mg, 1,8 mmol)を有する同様に熱い溶液を添加する。約5 ℃に冷却後、混合物を 4時間放置する。生じた固体を吸引濾取する。その結果、(3S)-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン3-メタノールのクエン酸塩を、1,0 g の収量でより非極性及びより極性ジアステレオ異性体の約30:70混合物として得る(白色固体, Smp. 265-270 ℃)。
例53: 1,1-(3-ジメチルアミノ-3-ベンジルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレン
4-ベンジル-4-ジメチルアミノシクロヘキサノン (3,47 g, 15 mmol) 及びトリプタミン ( 2,40 g, 15 mmol)をアルゴン下で乾燥メタノール (150 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 残留物を1,2-ジ-クロロエタン(150 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ酢酸 (15 ml) を添加し、ついで 2時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (100 ml) を添加し、ついで NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (70 ml) の添加後、攪拌と共に白色固体が生じ, これをフリットを介して吸引濾取する。固体を水 (5×20 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは1,1-(3-ジメチルアミノ-3-ベンジルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのジアステレオ異性体混合物であり (15 % 非極性 : 85 % 極性), これはSmp. 195-200 ℃及び3,0 g の収量の白色固体として得られる。
4-ベンジル-4-ジメチルアミノシクロヘキサノン (3,47 g, 15 mmol) 及びトリプタミン ( 2,40 g, 15 mmol)をアルゴン下で乾燥メタノール (150 ml) に溶解させる。24時間の反応時間の後、メタノール を留去し、ついで 残留物を1,2-ジ-クロロエタン(150 ml)に懸濁させる。反応混合物にトリフルオロ酢酸 (15 ml) を添加し、ついで 2時間RTで攪拌する。後処理のために 混合物を水 (100 ml) を添加し、ついで NaOH (5 mol/l)を用いてpH 11 に調整する。EE (70 ml) の添加後、攪拌と共に白色固体が生じ, これをフリットを介して吸引濾取する。固体を水 (5×20 ml) で洗浄し、ついで乾燥させる。その際これは1,1-(3-ジメチルアミノ-3-ベンジルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジアザフルオレンのジアステレオ異性体混合物であり (15 % 非極性 : 85 % 極性), これはSmp. 195-200 ℃及び3,0 g の収量の白色固体として得られる。
Claims (18)
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレントリフラート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジオキサフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
6-ブロモ -1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
3,9-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-9-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-9-フェニル1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-9-オキサ-2-チアフルオレン
6,6-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-オクタヒドロ-5-オキサ-7-アザベンゾ[c]フルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-6-オール
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
より成る群から選ばれたスピロ環状シクロヘキサン化合物、又は上記化合物のいずれかと塩酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸より成る群から選ばれた生理学的に許容し得る酸との塩。
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2-オキサ-9-チアフルオレントリフラート
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジオキサフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メトキシ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
6-ブロモ -1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-6-ニトロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
6-クロロ-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
3,9-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-9-フェニル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-3-メチル-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
3,6-ジメチル-1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3-メチル-9-フェニル1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(3-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-9-オキサ-2-チアフルオレン
6,6-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,2,3,4,4a,6,7,11c-オクタヒドロ-5-オキサ-7-アザベンゾ[c]フルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-ブロモ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール-6-オール
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-(4-フルオロフェニル)ペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-3,4-ジヒドロ-1H-2,9-ジチアフルオレン
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-1,3,4,9-テトラヒドロ-2-チア-9-アザフルオレン
より成る群から選ばれたスピロ環状シクロヘキサン化合物、又は上記化合物のいずれかと塩酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸より成る群から選ばれた生理学的に許容し得る酸との塩。
前記化合物がより極性のジアステレオマーである、請求項１記載の化合物。
前記化合物がより非極性のジアステレオマーである、請求項１記載の化合物。
前記化合物がより極性のジアステレオマーである、請求項４記載の化合物。
前記化合物がより非極性のジアステレオマーである、請求項４記載の化合物。
1,1-(3-ジメチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール又はこれと塩酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸より成る群から選ばれた生理学的に許容し得る酸との塩。
前記化合物がより極性のジアステレオマーである、請求項７記載の化合物。
前記化合物がより非極性のジアステレオマーである、請求項７記載の化合物。
式
に対応するスピロ環状シクロヘキサン化合物又はこれと生理学的に許容し得る酸との塩。
前記化合物がより極性のジアステレオマーである、請求項１０記載の化合物。
前記化合物がより非極性のジアステレオマーである、請求項１０記載の化合物。
1,1-(3-メチルアミノ-3-フェニルペンタメチレン)-6-フルオロ-1,3,4,9-テトラヒドロピラノ[3,4-b]インドール又はこれと塩酸、クエン酸、酒石酸、メタンスルホン酸およびトリフルオロメタンスルホン酸より成る群から選ばれた生理学的に許容し得る酸との塩。
前記化合物がより極性のジアステレオマーである、請求項１３記載の化合物。
前記化合物がより非極性のジアステレオマーである、請求項１３記載の化合物。
式
に対応するスピロ環状シクロヘキサン化合物又はこれと生理学的に許容し得る酸との塩。
前記化合物がより極性のジアステレオマーである、請求項１６記載の化合物。
前記化合物がより非極性のジアステレオマーである、請求項１６記載の化合物。
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| US4291039A (en) | 1980-08-08 | 1981-09-22 | Miles Laboratories, Inc. | Tetrahydro β-carbolines having anti-hypertensive activity |
| DE3309596A1 (de) | 1982-08-05 | 1984-04-05 | Basf Ag, 6700 Ludwigshafen | 2-substituierte 1-(3'-aminoalkyl)-1,2,3,4-tetrahydro-ss-carboline, ihre herstellung und verwendung als arzneimittel |
| US5328905A (en) | 1987-07-20 | 1994-07-12 | Duphar International Research B.V. | 8,9-anellated-1,2,3,4-tetrahydro-β-carboline derivatives |
| FR2663935A1 (fr) * | 1990-06-27 | 1992-01-03 | Adir | Nouveaux 1,2,3,4,5,6-hexahydroazepino [4,5-b] indoles et 1,2,3,4-tetrahydrobethacarbolines, leurs procedes de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0620222A3 (en) | 1993-04-14 | 1995-04-12 | Lilly Co Eli | Tetrahydro-beta-carbolines. |
| US5631265A (en) | 1994-03-11 | 1997-05-20 | Eli Lilly And Company | 8-substituted tetrahydro-beta-carbolines |
| US5869691A (en) | 1995-05-19 | 1999-02-09 | Eli Lilly And Company | Aminoalkyl-indoles |
| ES2221049T3 (es) * | 1996-03-25 | 2004-12-16 | Eli Lilly And Company | Compuestos de tetrahidrobetacarbolino. |
| RU2233841C2 (ru) * | 1998-06-12 | 2004-08-10 | Сосьете Де Консей Де Решерш Э Д`Аппликасьон Сьентифик Сас | Бета-карболиновые соединения, фармацевтические композиции на их основе и способы связывания, достижения агонистического/антагонистического эффекта |
| US20040038970A1 (en) | 1998-06-12 | 2004-02-26 | Societe De Conseils De Recherches Etd' Application Scientifiques, S.A.S. A Paris, France Corp. | Beta-carboline compounds |
| WO2000038720A1 (en) * | 1998-12-24 | 2000-07-06 | Meiji Seika Kaisha, Ltd. | Remedies for pain |
| TWI329111B (en) | 2002-05-24 | 2010-08-21 | X Ceptor Therapeutics Inc | Azepinoindole and pyridoindole derivatives as pharmaceutical agents |
| US7595311B2 (en) | 2002-05-24 | 2009-09-29 | Exelixis, Inc. | Azepinoindole derivatives as pharmaceutical agents |
| DE10252667A1 (de) * | 2002-11-11 | 2004-05-27 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| WO2004113336A1 (en) | 2003-06-16 | 2004-12-29 | Chroma Therapeutics Limited | Carboline and betacarboline derivatives for use as hdac enzyme inhibitors |
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| DE10360792A1 (de) * | 2003-12-23 | 2005-07-28 | Grünenthal GmbH | Spirocyclische Cyclohexan-Derivate |
| EP1824821A2 (en) | 2004-11-23 | 2007-08-29 | PTC Therapeutics, Inc. | Carbazole, carboline and indole derivatives useful in the inhibition of vegf production |
| DE102005016460A1 (de) * | 2005-04-11 | 2006-10-19 | Grünenthal GmbH | Spriocyclische Cyclohexanderivate zur Behandlung von Substanzabhängigkeit |
| EP1747779A1 (en) | 2005-07-28 | 2007-01-31 | Laboratorios Del Dr. Esteve, S.A. | Tetrahydro-b-carbolin-sulfonamide derivatives as 5-HT6 ligands |
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| DE102006046745A1 (de) * | 2006-09-29 | 2008-04-03 | Grünenthal GmbH | Gemischte ORL1/µ-Agonisten zur Behandlung von Schmerz |
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