WO1979000319A1 - Nouvelles indolo (2, 3-a) quinolizidines, leur preparation et leur utilisation therapeutique - Google Patents
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- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
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- C07D471/14—Ortho-condensed systems
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- C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
- C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
- C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
Definitions
- the present invention relates to indolo (2, 3-a) quinolizidines, their methods of preparation and the therapeutic compositions containing them.
- R represents -COOC 2 H 5 ; COOH; CN, a primary or secondary amino methylene group, a methylenido group, or in which R, with the indolo ring nitrogen, represents one of the groups N-CO-NH-CH 2 or N-CO; the latter derivatives are D homo azaeburnamonines or D eburnamonines.
- the present invention also relates, where appropriate, to the acid addition salts of the above compounds.
- R can be, for example, a methylenaminocarbalcoxy, a methylaminoaryloxycarbonyl, a methyleaminoalkanoyl, a methyleaminoalkyl or a substituted methylenideido group.
- R can represent COOH, NH 2 , methylenaminocarbethoxy, methylenamino- (trimethoxy-3,4,5) -benzoyl, methylenaminophenoxycarbonyl, methylenideidodiethylaminoethyl, methylenaminopentanoyl, methylenaminopentyl and amidopiperyl.
- compositions therapeutic comprising one or more of these compounds mixed with a diluent or support for therapeutically acceptable reactions.
- the above compounds can be prepared according to the present invention, by condensing together aminoethyl-2-indole-3 and chloro-1-chlorocarbonyl-4- (A) -4-hexane, where A represents -COOC 2 H 5 or -CN, to form the corresponding amide; by subjecting the amide to a strongly basic agent to eliminate HCl and carry out the formation of a cycle with the nitrogen atom on the substituent indole3; by carrying out the formation of a quinolizidine cycle of the product by the action of a dehydrating agent then of a perchlorate; hydrogenating the quinolizidinium perchlorate obtained to produce the isomeric mixture of indolo (2,3-a.) quinolizidine and separating the isomers; the corresponding reaction schemes are represented below under the title "Common initial sequence" and lead only to the compounds where R is -COOC 2 H 5 or -CN (2 isomeric forms in each case, that is to say 4 compounds) .
- - 1 (a) to 1 (i) are references to the different steps of Example 1 where the starting material is the derivative of ethoxycarbonyl-4 and the final products, acids or derivatives thereof, and - 2 (a) to 2 (g) are references to the different steps of Example 2, where the starting product is the cyano-4 derivative and the final products, methylamino derivatives.
- Example 1 The present invention is illustrated by the following examples: Example 1
- a solution of 6.25 g (0.0147 mole) of the perchlorate salt of the previous step in 80 ml of ethanol is hydrogenated for 12 hours in the presence of 0.3 g of platinum oxide. After filtration, the ethanol is evaporated under reduced pressure and the residue taken up with methylene dichloride and stirred with 5% sodium hydroxide. The organic phase is decanted and washed with distilled water.
- the hydrochloride is obtained by treatment with HCl in hydroalcoholic solution. Mp 225 ° C.
- 107.426 C O; -13.712 CH; -82.162 CH.
- the CN peak at around 2250 cm is absent.
- phenoxycarbonylaminomethyl-1-ethyl-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer) is prepared according to the method of Example 3, but in replacing ethyl chloroformate with phenyl chloroformate.
- the hydrochloride is prepared by treating the above oil, with hydrochloric acid in 20 ml of ethanol, then by centrifuging. The yield is 60%, calculated on the starting amine (II) .F ⁇ 260 ° C. The product precipitates with 1/2 mole of water of crystallization.
- the corresponding derivative of phenoxycarbonylamino-methyl-1-ethyl-1 is prepared, 7 g of the trans II derivative of Example 2 (f) and 100 ml of tetrahydrofuran are placed in a 500 ml three-necked flask, provided with 'an agitator and two bromine bulbs. The flask is cooled to 0-5 ° C. and, at this temperature, 4.25 g of phenyl chloroformate in 50 ml of tetrahydrofuran and 2.9 g of sodium bicarbonate in 50 ml are simultaneously added of water (the quantities added were calculated so as to maintain the pH at 6-7). The mixture is then allowed to warm to ambient temperature, and the mixture is stirred for 3 hours. The product is extracted with 100 ml of methylene chloride, and the extract is washed several times with water before being dried with sodium sulfate and concentrated by evaporation. 11 g of the product, which is an oil, are obtained.
- the ureidomethyl-1 product is prepared as follows:
- the first step gave 4.6 g of crystals, melting at 202 ° C, and the second step, 0.8 g of crystals, melting at 198 ° C.
- the combined products are then recrystallized from benzene to give 4.65 g of the final product.
- Example 5 Using conditions and techniques identical to those of Example 5, a solution of 5.7 g of the trans derivative of Example 2 (f) and 2.1 g of triethylamine in 120 ml of chloride is reacted. methylene, and a solution of 2.45 g of pentanoyl chloride in 20 ml of methylene chloride. 7.8 g of an oil which contains one is therefore obtained. little triethylamine residue.
- the acid addition salt is prepared with maleic acid in solution in a mixture of isopropanol and di-isopropyl ether. Initially, the salt appears as an oil, but can be recrystallized from ethyl acetate to give 6.7 g of dimaleate, melting at 105 ° C.
- the hydrochloride is obtained by adding 4N HCl to a solution of the base in a 1: 1 mixture of ethanol and ethyl ether.
- Example 3 The process of Example 3 is repeated, except that the cis derivative (I) of Example 2 (g) is used instead of the trans derivative (II) of Example 2 (f). 2.1 g of free base are obtained (yield 84%). Mp 210 ° C.
- the hydrochloride is obtained by the action of 4N hydrochloric acid in acetone.
- Example 6 The procedure is first carried out as in the first part of Example 6, using the cis derivative I of Example 2 (g) instead of the trans derivative II of Example 2 (f).
- the LD 50 was determined per os on mice.
- the compounds of the invention have a toxicity comparable to that of vincamine or lower.
- the most toxic (LD 50: 400 mg / kg: vincamine 450 mg / kg) are those of Examples 2 (f), 3 and 4; the least toxic are those of Examples 5, 10 and 12 while the remaining compounds exhibit intermediate toxicity.
- the compounds of the present invention can be administered i.v. or per os in doses comparable to those used for vincamine (dosage units containing from 5 to 40 mg).
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Abstract
Nouvelles indolo (2, 3-a) quinolizidines repondant aux formules suivantes (I) et (II) (FORMULE) dans lesquelles R represente un radical -COOC2H5, -COOH, -CN, un radical methyleneamino primaire ou secondaire, un groupe methyleneamido ou, avec l'azote du noyau indolo, un groupement N-CO-NH-CH2 ou N-CO-, ainsi que les sels d'addition acide, therapeutiquement acceptables de ces corps. L'invention concerne egalement un procede de preparation des composes.
Description
La présente invention concerne les indolo (2, 3-a) quinolizidines, leurs méthodes de préparation et les compositions thérapeutiques qui les contiennent.
Les nouvelles indolo (2, 3-a) quinolizidines selon la présente invention, répondent aux formules (I) et (II)
où R représente -COOC2H5 ; COOH ; CN, un groupement amino méthylène primaire ou secondaire, un groupement méthylènamido, ou dans lesquelles R, avec l'azote du cycle indolo, représente l'un des groupements N-CO-NH-CH2 ou N-CO ; ces derniers dérivés sont des D homo azaeburnamonines ou D eburnamonines.
La présente invention concerne aussi, le cas échéant, les sels d'addition acides des composés ci-dessus.
R peut être, par exemple, un méthylènaminocarbalcoxy, un methylaminoaryloxycarbonyle, un methyleaminoalcanoyle, un méthyleaminoalcoyle ou un groupement mëthylènureido substitué.
De préférence, R peut représenter COOH, NH2, le méthylènaminocarbethoxy, le méthylènamino-(triméthoxy-3,4,5)-benzoyle, le mêthylènaminophénoxycarbonyle, le méthylènureidodiéthylaminoéthyle, le méthylènaminopentanoyle, le mëthylènaminopentyle et l'amidopipéronyle.
Les composés selon la présente invention sont particulièrement intéressants pour leur activité dans le domaine de la circulation sanguine dans le cerveau. En conséquence, la présente invention donne des compositions
thérapeutiques comprenant un ou plus de ces composés mélangés à un diluant ou support de réactions acceptable thérapeutiquement.
Les composés ci-dessus peuvent être préparés selon la présente invention, en condensant ensemble l'aminoéthyle-2-indole-3 et le chloro-l-chlorocarbonyl-4- (A) -4-hexane, où A représente -COOC2H5 ou -CN, pour former l'amide correspondant ; en soumettant l'amide à un agent fortement basique pour éliminer HCℓ et réaliser la formation d'un cycle avec l'atome d'azote sur le substituant indole3 ; en réalisant la formation d'un cycle de quinolizidine du produit par l'action d'un agent déshydratant puis d'un perchlorate ; en hydrogénant le perchlorate de quinolizidinium obtenu pour produire le mélange isomère d' indolo (2,3-a.) quinolizidine et en séparant les isomères ; les schémas de réaction correspondants sont représentés ciaprès sous le titre "Séquence initiale commune" et conduisent seulement aux composés où R est -COOC2H5 ou -CN (2 formes isomères dans chaque cas, c'est-à-dire 4 composés).
Tous les autres dérivés proviennent de ces composés :
- soit directement, par exemple, les acides, à partir des esters, par saponification (cf. les schémas "Réactions spécifiques" A = -COOC2H5), ou le méthylenamino à partir des nitriles, par réduction par l'hydrure d'aluminium-lithium (cf. les mêmes schémas avec A = -CN),
- soit à partir des acides ou des dérivés de méthylamino, par des réactions bien connues.
Dans les schémas suivants : - I est une référence aux cis-isomères,
- II est une référence aux trans-isomères,
- 1(a) à 1(i) sont des références aux différentes étapes de l'exemple 1 où la matière de départ est le dérivé d'éthoxycarbonyle-4 et les produits finaux, des acides ou dérivés de ceux-ci, et
- 2(a) à 2(g) sont des références aux différentes étapes de l'exemple 2, où le produit de départ est le dérivé cyano-4 et les produits finaux, des dérivés méthylamino.
*
Séquence initiale commune
(a) Préparation du { (éthoxycarbonyle-2"-éthyle-2"-éthyle-2"-chloro-5"-valeroylamino-éthyle-)-2) -3-indole. A une suspension de 2,5 g (0,0184 mole) de (aminoéthyle-2')-3-indole (tryptamine) dans 50 ml de chloroforme sec contenant 2 g (0,02 mole) de triéthylamine refroidie dans un bain de glace, on ajoute, goutte à goutte, 4,7 g (0,0184 mole) de chlorure d'éthyle-2-éthoxycarbonyle-2-chloro-5-valeroyle. Après avoir agité 2 heures à température ambiante, on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. Après séchage de la phase organique et élimination sous pression réduite, on obtient 6,6 g du produit ci-dessus qui, recristallisé à partir d'un mélange d'éther de pétrole/éther isopropylique, fond à 76°C. Rendement 95 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR (KBr) 3350 et 3300 cm-1 NH 1735 cm-1 CO ester
1640 cm-1 CO amide
Calculé pour C20H27N2O3Cℓ :
C = 63,40 % ; H = 7,18 % ; N = 7,40 %. Trouvé : C = 63,39 % ; H = 7,05 % ; N = 7,51 %.
(b) Préparation de la {(indol-2'-yléthγle-3")-1-éthyle-3-éthoxycarbonyle-3 }-pipéridone-2
A une suspension de 34,4 g (0,0908 mole) du composéde l'étape précédente dans 150 ml d'un mélange 1:1. de benzène sec et d'hexaméthylphosphorique/triamide refroidi dans un bain de glace, on ajoute, par petites quantités, et sous atmosphère d'azote, 10,6 g (0,0946 mole) de potassium t-butoxide. Après agitation pendant 8 heures à température ambiante, on verse la solution dans une solution
froide d'acide chlorhydrique dilué. Après décantation, on extrait la phase aqueuse deux fois avec du benzène. On lave la phase organique obtenue deux fois avec de l'eau et on la sèche. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 30 g du produit désiré qui, recristallisé à partir d'éther isopropylique, fond à 84°C. Rendement 96 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR (KBr) 3250 cm-1 NH indole
1730 cm-1 CO ester
1620 cm-1 CO amide
Calculé pour C20H26N2O3 :
C = 70,15 % ; H = 7,65 % ; N = 8,13 % Trouvé :
C = 69,97 % ; H = 7,65 % ; N = 8,20 %.
(c) Préparation de l'éthyle-1-éthoxycarbonyle-1-didehydro-5,12b-indolo (2,3-a) perchlorate de quinolizidinium
Dans une solution de 30 g (0,0876 mole) du composé de l'étape précédente, dans 480 ml de toluène sec, on verse 240 ml de chlorure de phosphoryle distillé. On chauffe cette solution au reflux pendant 9 heures avec une garde contre l'humidité. L'excès de chlorure de phosphoryle et de toluène est ensuite évacué sous pression réduite. Le résidu est repris par du bichlorure de méthylène et la solution, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On agite une partie de la solution avec une solution aqueuse 1M de perchlorate de lithium. Après avoir décanté la phase aqueuse, la phase organique est lavée a l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite ; on obtient une poudre jaune qui est recristallisée dans l'éthanol. Le produit obtenu fond à 191°C. Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR (KBr) 3340 cm -1 NH 1740 cm -1 CO ester 1625 cm -1 C = N <⊕
(d) Préparation de l'éthyle-1-éthoxycarbonyle-1- indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5trans et cis-isomëres)
Une solution de 6,25 g (0,0147 mole) du sel de perchlorate de l'étape précédente dans 80 ml d'éthanol est hydrogénée pendant 12 heures en présence de 0,3 g d'oxyde de platine. Après filtration, l'êthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu repris avec du bichlorure de méthylène et agité avec de la soude à 5 %. La phase organique est décantée et lavée à l'eau distillée.
Après chromatographie d'une solution du produit avec du bichlorure de méthylène sur 100 grammes de silice, et élution avec le même solvant, on sépare 1,12 g d'une première fraction (rendement 25 %) qui est le transisomère 12b-H ; 1-C2H5 du produit et qui fond à 112°C (recristallisë à partir d'éther de pétrole/éther isopropylique.
Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR (KBr) 3410 cm-1 NH
2770, 2805, 2825 cm-1 Bandes de Bohlmann
1710 cm-1 CO ester RMN (CDCℓ390 MHZ) Parmi d'autres signaux : 8,5 δ 0H (s) (NH indole)
4,35 δ 2H (q) (O-CH2-CH3 )
3,85 δ 1H (s ) (H sur C9a)
1,35 δ 3H (t) (CH3-CH2-O-)
0,75 δ 3H (t) (CH3-CH2)
Calculé pour C20H26N2O2 :
C = 73,59 % ; H = 8,03 % ; N = 8,58 % Trouvé :
C = 73,47 % ; H = 8,12 % ; N = 8,33 %.
Les dernières fractions de chromatographie donnent 1,8 g d'une huile qui est le cis-isomère 12b-H ; 1-C2H5 du produit désiré.
Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR (KBr) 3420 cm-1 NH
3750, 3800 cm-1 Bandes de Bohlmann
1705 cm-1 CO ester RMN (CCℓ4 90 MHZ) Parmi d'autres signaux 7,78 δ 1H (s) (NH indole)
4,15 δ 2H (q) (-OCH2-CH3)
3,93 δ 1H (s) (H sur C9a) 1,09 δ 3H (t) (CH3-CH2-O) 0,9 δ 3H (t) (CH3-CH2-)
Les chlorhydrates, recristallisës dans l'isopropanol, fondent à plus de 260°C. Calculé pour C20H26N2O2.HCℓ.1.5 H2C :
C = 61,57 % ; H = 7,75 % ; N = 7,18 % Trouvé : C = 61,51 % ; H = 7,33 % ; N = 7,35 %.
(e) Préparation de l'éthyle-1-carboxy-l-indolo (2,3-a)quinolizidine (12b-H ; l-C2H5trans-isomëre), chlorhydrate
C H N
Calculé 61,20 % 7,08 % 7,93 %
Trouvé : 61,01 % 6,75 % 7,72 %.
IR (KBr) 3340 cm-1 NH 1705 cm-1
(f) Préparation de l'ëthyle-1-pipëronylpipérazidocarbonyle-1-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H ; 1-C 2H5 trans-isomëre) dichlorhydrate
On met en suspension 6 g du chlorhydrate de l'ëtape (e) ci-dessus dans 50 ml de benzène et on ajoute, en refroidissant, 40 ml de chlorure d'oxalyle. Après agitation pendant 24 heures à 40°C, l'excès de chlorure d'oxalyle est évacué par distillation sous pression réduite et le résidu est repris quatre fois dans du benzène sec. Le résidu sec est ensuite suspendu dans 50 ml de chlorure
de méthylène et refroidi à 0°C. On ajoute une solution de 3,6 g de pipëronylpipérazine et 3,4 g de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante. Après filtration des matières insolubles et évacuation du chlorure de méthylène, le résidu est repris sur une colonne de silice colloïdale (éluant CH2Cℓ2) . On obtient 4,9 g d'un produit huileux (rendement : 60 %).
IR (film) 3360 cm-1 (NH) 1640 cm-1 (CO). RMN (COCℓ3), référence int. TMS) dans 10 -6
9,2 δ 1s (1H) NH indole 5,9 δ 1s (2H) O-CH2-O 4,05 δ 1s (1H) H(C12b) 0,3 δ 1t (3H) CH3-CH2
On obtient le chlorhydrate par traitement avec du HCℓ en solution hydroalcoolique ; cristallisation avec 3H2O. F = 242°C.
Analyse C30H36N4O3,2HCℓ,3H2O P.M. : 627,6
C H N Calculé 57,40 7,01 8,92 Trouvé : 57,82 6,55 8,64
(g) Préparation de l'éthyle-1 { (triméthoxybenzamido-4) pipérazinocarbonyle}-1-indolo (2,3-a) quinolizidine(12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre) chlorhydrate
IR (film) 3380 cm-1 et 3240 cm-1 (NH) 1650 cm-1 et 1620 cm-1 (CO)
On obtient le chlorhydrate par traitement avec du HCℓ en solution hydroalcoolique. F = 225°C.
Analyse C32H41N5O5,HCℓ P. M. 611
C H N
Calculé : 62,87% 6,92% 11,46% Trouvé : 62,24% 6,95% 11,18%
(h) Préparation de l'éthyle-1-carboxy-1-indolo
(2,3-a)-quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomêre)
Dans une solution de 6,8 g d'éthyle-1-éthoxycarbonyle-1-indole (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomère) obtenu dans l'exemple (d), dans 100 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 6,8 g d'hydrate de potassium. Le mélange est
porté au reflux pendant 12 heures, le solvant évaporé sous pression réduite, et le résidu repris dans de l'eau glacée et acidifié avec de l'HCd jusqu'à ce que l'on atteigne un pH = 4,5. Le produit précipité, est séparé, lavé et séché. On obtient ainsi 4,1 g d'acide.
Analyse C18H22N2O2 M = 298,37
C H N
Calculé 72,45 7,43 9,37
Trouvé : 72,61 7,49 9,20
IR 1620 cm-1 v CO, OH associé.
(i) Préparation de ± D nor eburnamonine
On ajoute, goutte à goutte, à une suspension de 6 g (0,0179 mole) d' éthyle-1-carboxy-l-indolo (2, 3-a.) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomère) de l'étape (h) cidessus, dans 60 ml de benzène sec, 30 ml de chlorure d'oxalyle. La suspension est agitée pendant 2 heures à température ambiante, puis portée au reflux pendant 9 heures. Les solvants sont évacués sous pression réduite et le résidu est repris dans du chlorure de méthylène sous agitation, en présence de soude diluée. La solution organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous vide réduit, donne 4,25 g du produit recherché. Rendement 83 %.
Après lavage sur colonne d'alumine, on obtient 3,25 g de cristaux beiges. F = 136°C. (oxyde diisopropylique).
IR (KBr) : 2805, 2845, 1735, 1660 cm-1
C18H20N2O = 280,96
C H N
Calculé 77,11 % 7,19 % 9,99 % Trouvé : 77,54 % 7,78 % 10,09 %
H1RMN (COC ℓ3 ) référence int. TMS δ TMS= 0 7,9-7,7 (m) aromatiques ; 7,5-7,05 (m) 3H aromatiques ; 4,3 (m) 1H ; 1,1 (t) CH3-CH2 Chlorhydrate A une solution de 3,25 g de base dans 30 ml d'alcool absolu, on ajoute la quantité nécessaire d'HC£ aqueux 7N. Les solvants sont évaporés sous pression réduite à 30°C et le résidu repris à l'acétone, donne 3,32 g de cristaux blancs. F = 264°C. IR (KBr) : 3400, 2470, 2320, 1740, 1680 cm-1 C 13 RMN (D2O) référence dioxane δ ppm
107,426 C = O ; -13,712 CH ; -82,162 CH.
Exemple 2
(a) Préparation du {(cyano-2"-éthyle-2"-chloro-5"-valeroylamino)-2"-éthyle}-3-indole
Dans un ballon d'un litre, on place 31 g (0,0194 mole) de tryptamine, 500 ml de dichlorométhane et 20 g (0,0198 mole) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à 0°C sur la glace et on ajoute 40 g (0,192 mole) de chlorure de cyano-2-ethyle-2-chloro-5-valeroyle dissout dans 150 ml de chlorure de méthylène. Après 2 heures à température ambiante, le mélange est lavé à l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, puis avec de la soude à 10 %. Il est ensuite séché et le solvant est évacué. Le produit, recristallisé à partir d'un mélange éther isopropylique/éther de pétrole, fond à 120°C
(rendement 40 g). Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR (KBr) 3400 cm-1 NH indole
3340 cm-1 NH amide
2860 cm-1 CN
1660 cm-1
Calculé pour C18H22N3CℓO :
C = 65,00 % ; H =6,64 % N = 12,65 % Trouvé : C = 64,03 % , H = 6,78 % N = 12,60 %
(b) Préparation du {(indole-2'-yl-3"-éthyle)-éthyle-3-cyano-3}-1-pipéridone-2
Dans un ballon rond d'un litre, on place 22 g (0,0665 mole) du produit de l'étape (a) ci-dessus, 200 ml de tétrahydrofuranne, et 300 ml de t-butanol. Le mélange est refroidi à 0°C sur la glace et on ajoute, par petites quantités, 8,5 g (0,076 mole) de tert. butoxide de potassium. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré et hydrolyse. La phase organique est extraite avec du chlorure de méthylène, lavée à l'eau, séchée et le solvant évacué. Le produit désiré, recristallisé à partir d'éthanol/éther 50/50 fond à 180°C (rendement 15 g, 80 %) . Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR 3400 cm-1 NH indole 2260 cm-1 CN
1635 cm-1
Calculé pour C18H23N3O :
C = 73,2 % ; H = 7,1 % ; N = 14,2 % Trouvé :C = 72,46 % ; H = 7,15;% ; N = 14,01 %.
(c) Préparation de l'éthyle-1-cyano-1-didehydro-5,12b -indolo (2,3-a)-perchlorate de quinolizidinium
Dans un ballon d'un litre, on place, en agitant, 50 g (0,169 mole) du produit de l'étape (b) ci-dessus et 700 ml de chlorure de phosphoryle. Après avoir chauffé au reflux pendant 20 heures, le mélange est concentré et extrait 2 ou 3 fois avec 500 ml de chlorure de méthylène qui est ensuite évacué. Le produit est ensuite repris avec 300 ml de chlorure de méthylène et refroidi sur la glace, et on ajoute 300 ml d'une solution de perchlorate de lithium
(1 mole) en agitant énergiquement. Un précipité jaune se forme, qui recristallisé dans le méthanol, fond à 260°C. Rendement 44 g, 70 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants : IR 3400 cm-1 NH indole
2260 cm-1 C = N 1620 cm-1 C =N⊕
(d) Préparation d'éthyle-1-cyano-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H ; l-C2H5trans-isomëre) Dans un ballon rond d'un litre, on place 200 ml de méthanol, 100 ml de chlorure de méthylène et 13,5 g (0,036 mole) du perchlorate de l'étape (c) ci-dessus. On refroidit le ballon à environ 5°C et on ajoute 5 g de borohydrure de sodium par petites quantités. La solution est ensuite agitée pendant 2 heures à température ambiante, concentrée, lavée à l'eau, et extraite avec du chlorure de méthylène. Après avoir séché et évacué le solvant, on obtient 8 g de cristaux jaunes qui, recristallisés dans l'éther isopropylique, fondent à 160°C (rendement 80 %). Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR 3420 cm-1 )
3440 cm-1 )
2760 cm-1 ) NH et bandes de Bohlmann
2800 cm-1 )
2250 cm-1 CN
RMN (diméthylsulphoxide d6, 80 MHZ)
0,86 δ, 3H (t) (CH3)
3,77 δ, IH (s) (H en C9a)
9,66 δ, IH (s) (NH)
Calculé pour C18H21N3 :
C = 77,7 % ; H = 7,2 % ; N = 15,2 % Trouvé : C = 77,55 % ; H = 7,32 % ; N = 15,10 %
(e) Préparation de l'éthyle-1-cyano-l-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomère) Dans un ballon d'un litre, on place 19 g du perchlorate de l'étape (c) ci-dessus, 300 ml d1 éthanol à 95 % et 40 g de poudre de zinc. On ajoute dans une ampoule, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On peut observer un léger reflux pendant l'addition de l'acide. On laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 10 heures . Il est ensuite concentré, lavé à l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Il est alcalisé avec de la soude et filtré sur de la célite (Marque) . Après avoir décanté, séché et évaporé les solvants, on obtient 6 g d'un produit, insoluble dans l'éther, fondant à 250°C. Les résultats de l'analyse sont les suivants :
IR 3410 cm-1 (NH) 2260 cm-1 (CN)
Calculé pour C18H21N3.1/4H2O :
C = 76,5 % ; H = 7,60 % ; N = 14,85 % Trouvé : C = 76,59 % ; H = 7,80 % ; N = 14,55 %
Les extraits d'ether sont concentrés pour donner 4 g (rendement total : 71,5 %) du cis-isomère du même produit que celui de l'étape (d) ci-dessus.
RMN (dimethylsulphoxide d6, 80 MHZ)
1,05 δ r 3H (t) (CH3)
3,45 δ r 1H (s) (H en C9a)
0,32 δ 1 1H (s) (NH)
(f) Préparation de 1'éthyle-1-aminoéthyle-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre II) Dans un ballon d'un litre, on place 4 g d'hydrure d'aluminium-lithium et 400 ml d'ether sec. Le ballon est refroidi à 0-5°C, et on ajoute, par petites quantités, 8,9 g du produit de l'étape (d) ci-dessus. Après avoir laissé le ballon reposer une heure à température ambiante •/, on ajoute 60 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Après l'avoir refroidi, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml d'eau, puis 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 15 minutes. Après avoir filtré sur celite, séché et concentré le filtrat, on obtient 7,2 g de cristaux blancs qui, recristallisés à partir d'ether, fondent à 175°C. (rendement 80 %).
Les résultats de l'analyse sont les suivants : IR 3280, 3190 cm-1 NH
3350 cm-1 NH indole
Le pic de CN à environ 2250 cm est absent.
BUR
OM
.A r ~
Calculé pour C18H25N3 :
C = 76,4 % ; H = 8,85 % N = 14,8 % Trouvé : C = 75,85 % ; H = 8,90 % N = 15,52 %
(g) Préparation de l'éthyle-1-aminoéthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomëre I)
Dans un ballon de 500 ml, on verse 3,4 g d'hydrure d'aluminium-lithium, 200 ml d'ether et 100 ml de tétrahydrofuranne. En refroidissant sur la glace, on ajoute par petites quantités, 6,9 g du cis-isomëre de l'étape (e) ci-dessus. Après avoir laissé le produit reposer 15 heures à température ambiante, on isole le produit, comme dans l'étape (f) ci-dessus. Après recristallisation à partir d'un mélange éther éthylique/éther de pétrole 50/50, on obtient 5 g d'un produit fondant à 125°C. (rendement 71%).
Calculé pour C18H25N3 :
C = 76,4 % H = 8,85 % N = 14,8 % Trouvé : C = 76,25 % H = 8,61 % N = 14,43 %
Exemple 3
Préparation de l'éthoxycarbonylaminoéthyle-1-éthyle-1-indolo (2, 3-a) chlorhydrate de quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre II)
A une solution de 2 g (0,00705 mole) du dérivé trans II de l'exemple 2 (f) dans 20 ml de diméthoxyéthane, refroidi à 0°C, on ajoute alternativement, afin de maintenir le pH basique, des parts de :
800 mg de chloroformate d'ëthyle en solution dans 5 ml de diméthoxyéthane ; et
750 mg de bicarbonate de soude en solution dans 5 ml d'eau. Après avoir laissé le mélange reposer pendant 3 heures à température ambiante, le produit est extrait avec du chlorure de méthylène, l'extrait, lavé -à l'eau, séché, est évaporé jusqu'à siccite. Le produit est recristallisê dans l'êthanol.
Poids 2 g Rdt, 80 % F. : 140°C.
3210 cm -1 amide NH 3400 cm-1 indole NH
2760 et 2800 cm-1 bandes de Bohlmann
1690 cm-1 carbamate C = O
Les résultats de la microanalyse sont les suivants : Calculé pour C21H29N3O2 :
C = 71,0 % ; H = 8,17 % ; N = 11,8 % Trouvé : C = 70,94 % ; H = 8,16 % ; N = 11,54 %
Le chlorhydrate est formé à partir de 2 g du produit ci-dessus, en ajoutant du HCℓ4N dans 20 ml d'éthanol. Poids : 2 g Rdt : 90 % F = 260°C.
Exemple 4
Préparation du chlorhydrate d'E homo d ' azaeburnamonine
A une solution de 8 g (0,02 mole) du produit, ainsi obtenu dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2 g de soude à 50 %. Après l'agitation pendant 90 minutes, le produit est extrait avec de l'éther éthylique, lavé à l'eau et séché. L'éther éthylique est évaporé pour laisser 5 g d'-une huile dont l'analyse donne les résultats suivants :
3200 cm-1 amide NH 1670 cm-1 amide C = O
RMN (CCℓ4; référence int. TMS)
0,65 δ (3H, t, CH3-CH2)
1 à 3,2 δ (protons 15 solides)
3,3 δ (IH, s, proton angulaire 12b-H)
7,2 δ (aromatiques 3H solides)
8,1 δ (aromatique 1H solide)
Le chlorhydrate est préparé en traitant l'huile cidessus, avec de l'acide chlorhydrique dans 20 ml d'éthanol, puis en centrifugeant. Le rendement est de 60 %, calculé sur l'aminé de départ (II) .F ≈ 260°C. Le produit précipite avec 1/2 mole d'eau de cristallisation.
Les résultats de la microanalyse sont les suivants :
Calculé pour C19H23N3O,HCℓ,O,5H2O : : C = 64,5 % ; H = 7,05 % ; N = 11,8 % Trouvé : C = 64,38 % ; H = 7,11 % ; N = 11,62 %
Exemple 5
Préparation de la (triméthoxy-3',4',5'-benzoylaminométhyle)-1-indolo(2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre II), chlorhydrate
Dans un tricol de 250 ml, muni d'un agitateur, d'une garde CaCℓ2, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on ajoute 2,;85 g du dérivé trans II de l'exemple 2 (f), 1,1 g de triéthylamine et 50 ml de chlorure de méthylène.
Le mélange est bien agité puis refroidi à 0-2°C. A cette température, on ajoute lentement 2,31 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-benzoyle, dans 15 ml de chlorure de méthylène. L'addition s'effectue en 15 à 20 minutes, après quoi le mélange est agité pendant 1 heure à 0°C, puis pendant 15 heures à température ambiante.
Le mélange est ensuite lavé plusieurs fois à l'eau, puis avec de la soude aqueuse à 10 % et de nouveau avec de l'eau. Il est séché sur sulfate de sodium et concentré pour former une masse non-cristalline, ayant la texture d'une meringue et fondant à environ 100°C. CCM : 90/10 8/10
IR 3230 cm-1 NH 3190 cm-1 NH
2750 et 2800 cm bandes de Bohlmann 1640 cm-1 C = O amide dosage de la base avec HCℓO4 : 97 %
Pour préparer le chlorhydrate, on dissout le produit ci-dessus dans un mélange 1:1 d'ether di-isopropylique et d'isopropanol, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N. Le chlorhydrate précipite à chaud, on le filtre à chaud et on le lave à l'éthanol ; on obtient 4,5 g (rendement 88 %) du produit désiré.
CCM : 90/10 8/10
F : 210°C
Dosage de chlorhydrate : 100 % (1 fonction).
La microanalyse donne les résultats suivants :
Calculé pour C28H35N3O4.HCℓ :
C = 65 , 45 % H = 7,00 % N = 8,18 % C = 64 , 34 % H = 7,17 % N = 8,11 % C = 64 , 15 % H = 7,16 % N = 7,96 %
Exemple 6
Préparation de la { (N'-diéthylaminoéthyle) -N-uréidomethyle}-1-éthyle-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine
(12b-H 1-C2H5 trans-isomëre II)
En premier lieu, on prépare le dérivé correspondant du phénoxycarbonylamino-méthyle-l-éthyle-1, on place 7 g du dérivé trans II de l'exemple 2 (f) et 100 ml de tétrahydrofurane dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur et de deux ampoules à brome. On refroidit le ballon à 0-5°C et, à cette température, on ajoute simultanément 4,25 g de chloroformate de phényle dans 50 ml de tétrahydrofurane et 2,9 g de bicarbonate de soude dans 50 ml
d'eau (les quantités ajoutées ont été calculées de façon à maintenir le pH à 6-7). On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à température ambiante, et on continue à agiter pendant 3 heures. Le produit est extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène, et l'extrait est lavé plusieurs fois à l'eau avant d'être séché avec du sulfate de sodium et concentré par évaporation. On obtient 11 g du produit qui est une huile.
IR 3270 cm-1 NH
1710 cm-1 C = O
Le produit uréidométhyle-1 est préparé comme suit :
Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant, on place 11 g de l'huile ci-dessus, 3,5 g de diméthylaminoéthyleamine et 180 ml de méthanol. La quantité de dimêthylaminoéthyle utilisée correspond à un excès de 20 %. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2,5 heures, puis le méthanol est évacué par évaporation. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène, lavé avec de la soude à 10 %, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, il est concentré, ce qui donne des cristaux jaunâtres. Le produit est alors repris en deux fois par l'éther éthylique et centrifugé. La première étape a donné 4,6 g de cristaux fondant à 202°C, et la seconde étape 0,8 g de cristaux fondant à 198°C. Les produits combinés sont ensuite recristallisés à partir de benzène pour donner 4,65 g du produit final.
F : 204°C. Rendement : 45 % basé sur l'aminé (II) CCM : 90/10 5/10 Dosage de la base avec HCℓO4 : 100 % (2 fonctions)
IR : 3360 cm-1 NH
3250 cm-1 NH
1620 cm-1 C = O urée
La microanalyse donne les résultats suivants :
Calculé pour C25H39N5O :
C = 70,6 % ; H = 9,17 % ; N = 16,45 % Trouvé : C = 70,58 % ; H = 9,20 % ; N = 16,67 %
Exemple 7
Préparation du pentanoylaminométhyle-l-éthyle-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 transisomëre II)
En utilisant des conditions et des techniques identiques à celles de l'exemple 5, on fait réagir une solution de 5,7 g du dérivé trans de l'exemple 2 (f) et 2,1 g de triéthylamine dans 120 ml de chlorure de méthylène, et une solution de 2,45 g de chlorure de pentanoyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. On obtient donc 7,8 g d'une huile qui contient un. peu de résidu de triéthylamine.
IR : 3180-3380 cm-1 NH
1630-1650 cm-1 C = O
A partir de l'huile, on a pu obtenir des cristaux du produit, fondant à 110°C, dont l'analyse a montré la correspondance avec la formule.
Exemple 8
Préparation du pentylaminométhyle-1-éthyle-l -indolo (2 , 3-a) -quinolizidine ( 12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre II)
Dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on place 100 ml d'ether éthylique anhydre. Après refroidissement sur un bain de glace, on ajoute 4 g d'hydrure de lithium, et on agite le contenu du ballon pendant 15 minutes. On ajoute ensuite très lentement une solution de 7,4 g du produit de l'exemple 7 dans 50 ml d'ether éthylique anhydre. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 2 heures et agité pendant encore 15 heures à température ambiante. Il est ensuite refroidi sur un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 20 ml d'eau, puis 150 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est filtré sur celite, séché sur sulfate de sodium et concentré par évaporation. On obtient 7 g d'une huile qui peut être cristallisée pour former un produit qui fond à 80°C.
La recristallisation à partir de la quantité minimum d'isopropanol donne 4,3 g d'un produit cristallisé fondant à 97°C.
Dosage de la base avec HCℓO4 : 100 % (2 fonctions) La microanalyse donne les résultats suivants :
Calculé pour C23H35N3
C = 78,20 % H = 9,92 % N = 11,90 % Trouvé : C = 78,18 % H = 9,81 % N = 12,00 %
IR basique 3310 cm-1 NH
1620 cm-1 C = O
Dimaléate
On prépare le sel acide d'addition avec l'acide maléique en solution dans un mélange d' isopropanol et d'ether di-isopropylique. Initialement, le sel se présente comme une huile, mais peut être recristallisë dans l'acétate d' éthyle pour donner 6,7 g de dimaléate, fondant à 105°C.
Dosage du dimaléate avec HCℓO4 : 99,6 % (2 fonctions) Rf : 90/10 9/10
Exemple 9
Préparation de la guanidinocarbonylaminométhyle-1 éthyle-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre), dimaléate
Dans un ballon de 250 ml, on place 9 g du composé préparé dans l'exemple 3, 2,2 g de guanidine base (libérée à partir de 3 g de chlorhydrate par le couple éthylate-éthanol) dans 120 ml d' éthanol et on chauffe au reflux pendant 48 heures.
Le solvant est évaporé jusqu'à siccite et le résidu repris dans un mélange eau-chlorure de méthylène. On filtre sur celite et on décante, puis lave la phase organique, d'abord à l'eau, puis deux fois avec une solution d'acide acétique à 5 %. Les eaux acides sont alcanisées
au bicarbonate de sodium en présence d'ether. Les phases ethérées sont séchées et évaporées. On obtient 6,4 g de meringue que l'on chomatographie sur silice (60 g de silice : éluant CH2Cℓ2 - MeOH 80-20).
Après avoir séparé 0,7 g d'un premier produit, on isole un second produit qu'on cristallise dans l'éther.
3,5 g F = 150°C.
IR (KBr) : 3200-3400 cm-1 bandes larges et fortes (v NH)
1600 cm-1 bande large (v C = 0) Le dimaléate est préparé dans l'isopropanol.
CCM (plaque Merck F 254 : éluant acétone, CHCℓ3, n butanol
30 30 30
NH4OH 25 %
10 Rf = 0,4 1 spot Microanalyse C20H28N6O + C8H8O8 M = 600
Cale. % C 56,00 H 6,00 N 14,00
Tr. % 56,07 6,46 12,59
Exemple 10
Préparation de l'E homo 14 azaeburnamonine (12b-H l-C2H5 cis-isomëre I)
On utilise le même processus que dans l'exemple 4, excepté que l'on part du dérivé cis (I) de l'exemple 2 (g) au lieu du dérivé trans (II) de l'exemple 2 (f). On obtient 5,7 g de produit (rendement 69%). F = 190°C.
IR 3260 cm-1 NH -1 1690 cm C = 0
La microanalyse donne les résultats suivants Calculé pour C19H23N3O :
C = 73,8 % H = 7,45 % N = 13,6
Trouvé C = 73,48 % H = 7,35 % N = 12,99
Le chlorhydrate est obtenu en ajoutant du 4N HCℓ à une solution de la base dans un mélange 1:1 d' éthanol et d'ether éthylique.
Exemple 11
Préparation de la éthoxycarbonylaminométhyle-1¬éthyle-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomëre I), chlorhydrate
On répète le processus de l'exemple 3, excepté que le dérivé cis (I) de l'exemple 2 (g) est utilisé au lieu du dérivé trans (II) de l'exemple 2 (f). On obtient 2,1 g de base libre, (rendement 84 %). F = 210°C.
3400 cm-1 indole NH 3210 cm-1 amide NH
2790 et 2810 cm-1 bandes de Bohlmann
1690 cm-1 carbamate C = 0
La microanalyse donne les résultats suivants :
Calculé pour C21H29N3O2 :
C = 71,0 % ; H = 8,17 % ; N = 11,82 % Trouvé : C = 70,85 % ; H = 8,22 % ; N = 11,94 %
RMN (CDCℓ3 ; réf. int. TMS)
1,1 δ (6H, t, CH3 éthyle et ester d' éthyle) 1,5 à 3,5 δ (15H, solide) 3,9 δ (2H, q, CH2O) 5,65 δ (1H, m, NH-amide) 7,25 δ (4H, solide, aromatiques)
7,9 δ (1H, s, NH -indole)
Le chlorhydrate est obtenu par action de l'acide chlorhydrique 4N dans 1'acétone.
Rendement : 90 % ; F = 250°C.
Exemple 12
Préparation de la{N'-(diéthylaminoéthyle) N-uréidométhyle)-1 éthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5cis-isomëre I)
On procède d'abord comme dans la première partie de l'exemple 6, en utilisant le dérivé cis I de l'exemple 2 (g) au lieu du dérivé trans II de l'exemple 2 (f).
On procède ensuite comme dans la seconde partie de l'exemple 6, mais sur une plus petite échelle, en utilisant 3 g du dérivé de phénoxycarbonylaminomëthyle-1,
1,2 g de diéthylaminoéthyleamine, et 50 ml de méthanol. On obtient ainsi 2,8 g du produit désiré, qui est une huile.
Son dichlorhydrate est obtenu par l'action de l'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétone. Le sel est isolé en concentrant la solution d'acétone et en recristallisant celle-ci à partir d'un mélange 1:1 d'acétate d' éthyle et d' éthanol.
On obtient 1,8 g d'un produit qui fond à 250°C. Rendément : 48,5 % par rapport à l'aminé de départ. IR : 3300 cm-1
1640 cm-1 La microanalyse donne les résultats suivants (avec une mole d'eau de cristallisation) : Calculé pour C25H39N5O 2HC ℓ H2O :
C = 58,30 % ; H = 8,35 % ; N = 13,74 % Trouvé : C = 58,56 % ; H = 8,25 % ; N = 13,60 %
TOXICITE
Le LD 50 a été déterminé per os sur des souris. Les composés de l'invention présentent une toxicité comparable à celle de la vincamine ou moins élevée. Les plus toxiques (LD 50 : 400 mg/kg : vincamine 450 mg/kg) sont ceux des exemples 2(f), 3 et 4 ; les moins toxiques sont ceux des exemples 5, 10 et 12 tandis que les composés restants présentent une toxicité intermédiaire.
PHARMACOLOGIE
L'activité des composés de l'invention a été recherchée dans le domaine de l'action sur les débits fémoraux et vertébraux, la pression artérielle et le rythme cardiaque. Une comparaison a été faite avec la vincamine et avec les composés décrits dans les publications de brevets français n° 2 285 377 et 2 292 475. L'expérience
conduite selon les mêmes techniques que la vincamine a montré que les composés de l'invention, et plus particulièrement ceux des exemples 3 et 5, a/ provoquent une forte augmentation du débit fémoral ; les composés décrits dans les publications de brevets français présentent une action similaire, mais la vincamine réduit ce débit ; b/ provoquent une forte augmentation du débit vertébral ; les composés décrits dans les publications de brevets français n'agissent pas du tout ou provoquent une augmentation modérée alors que la vincamine réduit ce débit ; c/ n'affectent pas de manière significative la pression sanguine artérielle alors que le's composés de comparaison la réduisent ; d/ provoquent une légère augmentation du rythme cardiaque tandis que les composés décrits dans les publications de brevets français provoquent généralement une augmentation plus importante et la vincamine réduit ce facteur ;
D'après ces résultats, les composés de la présente invention semblaient avoir une action très favorable dans le domaine de l'irrigation cérébrale, ce qui a été confirmé cliniquement.
POSOLOGIE
Les composés de la présente invention peuvent être administrés i.v. ou per os à des doses comparables à celles utilisées pour la vincamine (unités de dosage contenant de 5 à 40 mg).
Claims
1. Nouvelles indolo (2, 3-a) quinolizidines répondant aux formules suivantes (I) et (II)
dans lesquelles R représente un radical -COOC2H5 , -COOH , -CN, un radical méthylèneamino primaire ou secondaire, un groupe methyleneamido ou, avec l'azote du noyau indolo, un groupement N-CO-NH-CH2 ou N-CO- ; ainsi que les sels d'addition acide, thérapeutiquement acceptables de ces corps.
2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, comprenant :
- la condensation de l'amino-2 éthyle indole-3 sur le chloro-1 (A)-4 chlorocarbonyl-4 hexane, dans lequel A représente un radical -COOC2H5 ou -CN, pour former l'amide correspondant ; - le traitement de cet amide dans des conditions fortement basiques afin d'éliminer HCℓ et d'effectuer la formation du cycle sur l'atome d'azote en position -3 de l'indole ;
- la formation du cycle quinolizidine du produit cidessus, en le traitant d'abord par un agent déshydratant, puis par un perchlorate ;
- l'hydrogénation du perchlorate de quinolizidinium pour obtenir le mélange d'isomères de l'indolo
(2, 3-a) quinolizidine et. - la séparation des isomères.
3. Composition thérapeutique dans laquelle l'un au moins des ingrédients actifs consiste en l'un des composés, selon la revendication 1, associée à tout excipient approprié au mode d ' administration choisi.
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Cited By (11)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0079411A1 (fr) * | 1981-11-18 | 1983-05-25 | Thal, Claude | Dérivés d'indoloquinolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2529552A1 (fr) * | 1982-07-05 | 1984-01-06 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau procede de preparation d'intermediaires de synthese de la vindoline et intermediaires de synthese |
| EP0177361A3 (fr) * | 1984-10-05 | 1987-09-02 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Amides de l'acide octahydroindolo-[2,3-a]quinolizin-1-yl-alcane-carboxylique et ses sels |
| EP0200436A3 (fr) * | 1985-04-19 | 1989-01-18 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Dérivés 12b-substitués 1-hydroxyméthyle-octahydroindolo[2,3-a]-quinolizine |
| EP0202774A3 (fr) * | 1985-04-19 | 1989-03-15 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Dérivés 1,12b-disubstitués d'octahydroindolo[2,3-a]-chinolizine |
| FR2713644A1 (fr) * | 1993-12-14 | 1995-06-16 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2713643A1 (fr) * | 1993-12-14 | 1995-06-16 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0704439A4 (fr) * | 1993-06-18 | 1996-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nouvel intermediare pour utilisation et traitement de synthese de production d'un derive d'aminopiperazine |
| FR2911141A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Nouveaux derives triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2911143A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives. |
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Families Citing this family (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| FI95572C (fi) | 1987-06-22 | 1996-02-26 | Eisai Co Ltd | Menetelmä lääkeaineena käyttökelpoisen piperidiinijohdannaisten tai sen farmaseuttisen suolan valmistamiseksi |
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Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7312084A (fr) * | 1972-09-06 | 1974-03-08 | ||
| FR2237901A1 (en) * | 1973-07-16 | 1975-02-14 | Omnium Chimique Sa | Vincamone and 21-epi-n-vincamone synthesis - from tabersone |
| FR2285877A1 (fr) * | 1974-09-27 | 1976-04-23 | Richter Gedeon Vegyeszet | Composes polycycliques azotes et leur procede de preparation |
| FR2315277A1 (fr) * | 1975-06-25 | 1977-01-21 | Anvar | Nouveaux derives pentacycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Family Cites Families (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
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Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL7312084A (fr) * | 1972-09-06 | 1974-03-08 | ||
| FR2237901A1 (en) * | 1973-07-16 | 1975-02-14 | Omnium Chimique Sa | Vincamone and 21-epi-n-vincamone synthesis - from tabersone |
| FR2285877A1 (fr) * | 1974-09-27 | 1976-04-23 | Richter Gedeon Vegyeszet | Composes polycycliques azotes et leur procede de preparation |
| FR2315277A1 (fr) * | 1975-06-25 | 1977-01-21 | Anvar | Nouveaux derives pentacycliques, leur preparation et les compositions qui les contiennent |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Helvetica Chimica Acta, volume 60, (1977), 1801-10, publié le 13 juillet 1977 * |
Cited By (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0079411A1 (fr) * | 1981-11-18 | 1983-05-25 | Thal, Claude | Dérivés d'indoloquinolizine, leur procédé de préparation et leur application en thérapeutique |
| FR2529552A1 (fr) * | 1982-07-05 | 1984-01-06 | Centre Nat Rech Scient | Nouveau procede de preparation d'intermediaires de synthese de la vindoline et intermediaires de synthese |
| EP0177361A3 (fr) * | 1984-10-05 | 1987-09-02 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Amides de l'acide octahydroindolo-[2,3-a]quinolizin-1-yl-alcane-carboxylique et ses sels |
| EP0200436A3 (fr) * | 1985-04-19 | 1989-01-18 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Dérivés 12b-substitués 1-hydroxyméthyle-octahydroindolo[2,3-a]-quinolizine |
| EP0202774A3 (fr) * | 1985-04-19 | 1989-03-15 | Richter Gedeon Vegyeszeti Gyar R.T. | Dérivés 1,12b-disubstitués d'octahydroindolo[2,3-a]-chinolizine |
| EP0704439A4 (fr) * | 1993-06-18 | 1996-02-19 | Fujisawa Pharmaceutical Co | Nouvel intermediare pour utilisation et traitement de synthese de production d'un derive d'aminopiperazine |
| FR2713643A1 (fr) * | 1993-12-14 | 1995-06-16 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| EP0658557A1 (fr) * | 1993-12-14 | 1995-06-21 | Adir Et Compagnie | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent |
| FR2713644A1 (fr) * | 1993-12-14 | 1995-06-16 | Adir | Nouveaux analogues de l'éburnane, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2911141A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Nouveaux derives triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| FR2911143A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives. |
| FR2911142A1 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-07-11 | Servier Lab | Nouveaux derives aminopyrrolo[1,2-a]indole et aminopyridazino[1,6-a]indole,leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. |
| WO2008099081A3 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-10-23 | Servier Lab | NOUVEAUX DÉRIVÉS TRIAZABENZO[α]NAPHTHO[2,L,8-CDE]AZULÈNE, LEUR PROCÉDÉ DE PRÉPARATION ET LES COMPOSITIONS PHARMACEUTIQUES QUI LES CONTIENNENT |
| WO2008099083A3 (fr) * | 2007-01-05 | 2008-12-11 | Servier Lab | Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives |
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