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WO1979000319A1 - New indolo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use thereof - Google Patents

New indolo(2,3-a)quinolizidines,preparation and therapeutic use thereof Download PDF

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WO1979000319A1
WO1979000319A1 PCT/FR1978/000043 FR7800043W WO7900319A1 WO 1979000319 A1 WO1979000319 A1 WO 1979000319A1 FR 7800043 W FR7800043 W FR 7800043W WO 7900319 A1 WO7900319 A1 WO 7900319A1
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WO
WIPO (PCT)
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indolo
ethyl
product
preparation
quinolizidine
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PCT/FR1978/000043
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French (fr)
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A Buzas
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Individual
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    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/04—Indoles; Hydrogenated indoles
    • C07D209/10—Indoles; Hydrogenated indoles with substituted hydrocarbon radicals attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D209/14—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical

Definitions

  • the present invention relates to indolo (2, 3-a) quinolizidines, their methods of preparation and the therapeutic compositions containing them.
  • R represents -COOC 2 H 5 ; COOH; CN, a primary or secondary amino methylene group, a methylenido group, or in which R, with the indolo ring nitrogen, represents one of the groups N-CO-NH-CH 2 or N-CO; the latter derivatives are D homo azaeburnamonines or D eburnamonines.
  • the present invention also relates, where appropriate, to the acid addition salts of the above compounds.
  • R can be, for example, a methylenaminocarbalcoxy, a methylaminoaryloxycarbonyl, a methyleaminoalkanoyl, a methyleaminoalkyl or a substituted methylenideido group.
  • R can represent COOH, NH 2 , methylenaminocarbethoxy, methylenamino- (trimethoxy-3,4,5) -benzoyl, methylenaminophenoxycarbonyl, methylenideidodiethylaminoethyl, methylenaminopentanoyl, methylenaminopentyl and amidopiperyl.
  • compositions therapeutic comprising one or more of these compounds mixed with a diluent or support for therapeutically acceptable reactions.
  • the above compounds can be prepared according to the present invention, by condensing together aminoethyl-2-indole-3 and chloro-1-chlorocarbonyl-4- (A) -4-hexane, where A represents -COOC 2 H 5 or -CN, to form the corresponding amide; by subjecting the amide to a strongly basic agent to eliminate HCl and carry out the formation of a cycle with the nitrogen atom on the substituent indole3; by carrying out the formation of a quinolizidine cycle of the product by the action of a dehydrating agent then of a perchlorate; hydrogenating the quinolizidinium perchlorate obtained to produce the isomeric mixture of indolo (2,3-a.) quinolizidine and separating the isomers; the corresponding reaction schemes are represented below under the title "Common initial sequence" and lead only to the compounds where R is -COOC 2 H 5 or -CN (2 isomeric forms in each case, that is to say 4 compounds) .
  • - 1 (a) to 1 (i) are references to the different steps of Example 1 where the starting material is the derivative of ethoxycarbonyl-4 and the final products, acids or derivatives thereof, and - 2 (a) to 2 (g) are references to the different steps of Example 2, where the starting product is the cyano-4 derivative and the final products, methylamino derivatives.
  • Example 1 The present invention is illustrated by the following examples: Example 1
  • a solution of 6.25 g (0.0147 mole) of the perchlorate salt of the previous step in 80 ml of ethanol is hydrogenated for 12 hours in the presence of 0.3 g of platinum oxide. After filtration, the ethanol is evaporated under reduced pressure and the residue taken up with methylene dichloride and stirred with 5% sodium hydroxide. The organic phase is decanted and washed with distilled water.
  • the hydrochloride is obtained by treatment with HCl in hydroalcoholic solution. Mp 225 ° C.
  • 107.426 C O; -13.712 CH; -82.162 CH.
  • the CN peak at around 2250 cm is absent.
  • phenoxycarbonylaminomethyl-1-ethyl-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer) is prepared according to the method of Example 3, but in replacing ethyl chloroformate with phenyl chloroformate.
  • the hydrochloride is prepared by treating the above oil, with hydrochloric acid in 20 ml of ethanol, then by centrifuging. The yield is 60%, calculated on the starting amine (II) .F ⁇ 260 ° C. The product precipitates with 1/2 mole of water of crystallization.
  • the corresponding derivative of phenoxycarbonylamino-methyl-1-ethyl-1 is prepared, 7 g of the trans II derivative of Example 2 (f) and 100 ml of tetrahydrofuran are placed in a 500 ml three-necked flask, provided with 'an agitator and two bromine bulbs. The flask is cooled to 0-5 ° C. and, at this temperature, 4.25 g of phenyl chloroformate in 50 ml of tetrahydrofuran and 2.9 g of sodium bicarbonate in 50 ml are simultaneously added of water (the quantities added were calculated so as to maintain the pH at 6-7). The mixture is then allowed to warm to ambient temperature, and the mixture is stirred for 3 hours. The product is extracted with 100 ml of methylene chloride, and the extract is washed several times with water before being dried with sodium sulfate and concentrated by evaporation. 11 g of the product, which is an oil, are obtained.
  • the ureidomethyl-1 product is prepared as follows:
  • the first step gave 4.6 g of crystals, melting at 202 ° C, and the second step, 0.8 g of crystals, melting at 198 ° C.
  • the combined products are then recrystallized from benzene to give 4.65 g of the final product.
  • Example 5 Using conditions and techniques identical to those of Example 5, a solution of 5.7 g of the trans derivative of Example 2 (f) and 2.1 g of triethylamine in 120 ml of chloride is reacted. methylene, and a solution of 2.45 g of pentanoyl chloride in 20 ml of methylene chloride. 7.8 g of an oil which contains one is therefore obtained. little triethylamine residue.
  • the acid addition salt is prepared with maleic acid in solution in a mixture of isopropanol and di-isopropyl ether. Initially, the salt appears as an oil, but can be recrystallized from ethyl acetate to give 6.7 g of dimaleate, melting at 105 ° C.
  • the hydrochloride is obtained by adding 4N HCl to a solution of the base in a 1: 1 mixture of ethanol and ethyl ether.
  • Example 3 The process of Example 3 is repeated, except that the cis derivative (I) of Example 2 (g) is used instead of the trans derivative (II) of Example 2 (f). 2.1 g of free base are obtained (yield 84%). Mp 210 ° C.
  • the hydrochloride is obtained by the action of 4N hydrochloric acid in acetone.
  • Example 6 The procedure is first carried out as in the first part of Example 6, using the cis derivative I of Example 2 (g) instead of the trans derivative II of Example 2 (f).
  • the LD 50 was determined per os on mice.
  • the compounds of the invention have a toxicity comparable to that of vincamine or lower.
  • the most toxic (LD 50: 400 mg / kg: vincamine 450 mg / kg) are those of Examples 2 (f), 3 and 4; the least toxic are those of Examples 5, 10 and 12 while the remaining compounds exhibit intermediate toxicity.
  • the compounds of the present invention can be administered i.v. or per os in doses comparable to those used for vincamine (dosage units containing from 5 to 40 mg).

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Abstract

New indolo (2, 3-a) quinolizidines having the following formulae (I) and (II) (FORMULA) wherein R is a radical -COOC2H5, -COOH, -CN, a primary or secondary methylenamino radical, a group methylenamido or, with the nitrogen of the indolo nucleus, a group N-CO-NH-CH2 or N-CO-, as well as the salts of acid addition, therapeutically acceptable of these bodies. Also, a process for preparing the compounds.

Description

La présente invention concerne les indolo (2, 3-a) quinolizidines, leurs méthodes de préparation et les compositions thérapeutiques qui les contiennent. The present invention relates to indolo (2, 3-a) quinolizidines, their methods of preparation and the therapeutic compositions containing them.

Les nouvelles indolo (2, 3-a) quinolizidines selon la présente invention, répondent aux formules (I) et (II)The new indolo (2, 3-a) quinolizidines according to the present invention correspond to formulas (I) and (II)

Figure imgf000003_0001
Figure imgf000003_0002
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où R représente -COOC2H5 ; COOH ; CN, un groupement amino méthylène primaire ou secondaire, un groupement méthylènamido, ou dans lesquelles R, avec l'azote du cycle indolo, représente l'un des groupements N-CO-NH-CH2 ou N-CO ; ces derniers dérivés sont des D homo azaeburnamonines ou D eburnamonines.where R represents -COOC 2 H 5 ; COOH; CN, a primary or secondary amino methylene group, a methylenido group, or in which R, with the indolo ring nitrogen, represents one of the groups N-CO-NH-CH 2 or N-CO; the latter derivatives are D homo azaeburnamonines or D eburnamonines.

La présente invention concerne aussi, le cas échéant, les sels d'addition acides des composés ci-dessus.The present invention also relates, where appropriate, to the acid addition salts of the above compounds.

R peut être, par exemple, un méthylènaminocarbalcoxy, un methylaminoaryloxycarbonyle, un methyleaminoalcanoyle, un méthyleaminoalcoyle ou un groupement mëthylènureido substitué.R can be, for example, a methylenaminocarbalcoxy, a methylaminoaryloxycarbonyl, a methyleaminoalkanoyl, a methyleaminoalkyl or a substituted methylenideido group.

De préférence, R peut représenter COOH, NH2, le méthylènaminocarbethoxy, le méthylènamino-(triméthoxy-3,4,5)-benzoyle, le mêthylènaminophénoxycarbonyle, le méthylènureidodiéthylaminoéthyle, le méthylènaminopentanoyle, le mëthylènaminopentyle et l'amidopipéronyle.Preferably, R can represent COOH, NH 2 , methylenaminocarbethoxy, methylenamino- (trimethoxy-3,4,5) -benzoyl, methylenaminophenoxycarbonyl, methylenideidodiethylaminoethyl, methylenaminopentanoyl, methylenaminopentyl and amidopiperyl.

Les composés selon la présente invention sont particulièrement intéressants pour leur activité dans le domaine de la circulation sanguine dans le cerveau. En conséquence, la présente invention donne des compositions thérapeutiques comprenant un ou plus de ces composés mélangés à un diluant ou support de réactions acceptable thérapeutiquement.The compounds according to the present invention are particularly advantageous for their activity in the field of blood circulation in the brain. Accordingly, the present invention provides compositions therapeutic comprising one or more of these compounds mixed with a diluent or support for therapeutically acceptable reactions.

Les composés ci-dessus peuvent être préparés selon la présente invention, en condensant ensemble l'aminoéthyle-2-indole-3 et le chloro-l-chlorocarbonyl-4- (A) -4-hexane, où A représente -COOC2H5 ou -CN, pour former l'amide correspondant ; en soumettant l'amide à un agent fortement basique pour éliminer HCℓ et réaliser la formation d'un cycle avec l'atome d'azote sur le substituant indole3 ; en réalisant la formation d'un cycle de quinolizidine du produit par l'action d'un agent déshydratant puis d'un perchlorate ; en hydrogénant le perchlorate de quinolizidinium obtenu pour produire le mélange isomère d' indolo (2,3-a.) quinolizidine et en séparant les isomères ; les schémas de réaction correspondants sont représentés ciaprès sous le titre "Séquence initiale commune" et conduisent seulement aux composés où R est -COOC2H5 ou -CN (2 formes isomères dans chaque cas, c'est-à-dire 4 composés).The above compounds can be prepared according to the present invention, by condensing together aminoethyl-2-indole-3 and chloro-1-chlorocarbonyl-4- (A) -4-hexane, where A represents -COOC 2 H 5 or -CN, to form the corresponding amide; by subjecting the amide to a strongly basic agent to eliminate HCℓ and carry out the formation of a cycle with the nitrogen atom on the substituent indole3; by carrying out the formation of a quinolizidine cycle of the product by the action of a dehydrating agent then of a perchlorate; hydrogenating the quinolizidinium perchlorate obtained to produce the isomeric mixture of indolo (2,3-a.) quinolizidine and separating the isomers; the corresponding reaction schemes are represented below under the title "Common initial sequence" and lead only to the compounds where R is -COOC 2 H 5 or -CN (2 isomeric forms in each case, that is to say 4 compounds) .

Tous les autres dérivés proviennent de ces composés :All the other derivatives come from these compounds:

- soit directement, par exemple, les acides, à partir des esters, par saponification (cf. les schémas "Réactions spécifiques" A = -COOC2H5), ou le méthylenamino à partir des nitriles, par réduction par l'hydrure d'aluminium-lithium (cf. les mêmes schémas avec A = -CN),- either directly, for example, acids, from esters, by saponification (cf. the diagrams "Specific reactions" A = -COOC 2 H 5 ), or methylenamino from nitriles, by reduction with hydride d 'aluminum-lithium (cf. the same diagrams with A = -CN),

- soit à partir des acides ou des dérivés de méthylamino, par des réactions bien connues.- either from acids or methylamino derivatives, by well known reactions.

Dans les schémas suivants : - I est une référence aux cis-isomères,In the following diagrams: - I is a reference to the cis-isomers,

- II est une référence aux trans-isomères,- It is a reference to trans-isomers,

- 1(a) à 1(i) sont des références aux différentes étapes de l'exemple 1 où la matière de départ est le dérivé d'éthoxycarbonyle-4 et les produits finaux, des acides ou dérivés de ceux-ci, et - 2(a) à 2(g) sont des références aux différentes étapes de l'exemple 2, où le produit de départ est le dérivé cyano-4 et les produits finaux, des dérivés méthylamino.- 1 (a) to 1 (i) are references to the different steps of Example 1 where the starting material is the derivative of ethoxycarbonyl-4 and the final products, acids or derivatives thereof, and - 2 (a) to 2 (g) are references to the different steps of Example 2, where the starting product is the cyano-4 derivative and the final products, methylamino derivatives.

* Séquence initiale commune* Common initial sequence

Figure imgf000006_0001
Réactions spécifiques
Figure imgf000006_0001
Specific reactions

Figure imgf000007_0001
La présente invention est illustrée par les exemples suivants : Exemple 1
Figure imgf000007_0001
The present invention is illustrated by the following examples: Example 1

(a) Préparation du { (éthoxycarbonyle-2"-éthyle-2"-éthyle-2"-chloro-5"-valeroylamino-éthyle-)-2) -3-indole. A une suspension de 2,5 g (0,0184 mole) de (aminoéthyle-2')-3-indole (tryptamine) dans 50 ml de chloroforme sec contenant 2 g (0,02 mole) de triéthylamine refroidie dans un bain de glace, on ajoute, goutte à goutte, 4,7 g (0,0184 mole) de chlorure d'éthyle-2-éthoxycarbonyle-2-chloro-5-valeroyle. Après avoir agité 2 heures à température ambiante, on lave la solution avec de l'acide chlorhydrique aqueux dilué. Après séchage de la phase organique et élimination sous pression réduite, on obtient 6,6 g du produit ci-dessus qui, recristallisé à partir d'un mélange d'éther de pétrole/éther isopropylique, fond à 76°C. Rendement 95 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants :(a) Preparation of {(2-ethoxycarbonyl-2-ethyl-2 "-ethyl-2" -5-chloro-5-valeroylamino-ethyl -) - 2) -3-indole. To a suspension of 2.5 g (0.0184 mole) of (aminoethyl-2 ') - 3-indole (tryptamine) in 50 ml of dry chloroform containing 2 g (0.02 mole) of triethylamine cooled in a ice, 4.7 g (0.0184 mole) of ethyl-2-ethoxycarbonyl-2-chloro-5-valeroyl chloride are added dropwise. After stirring for 2 hours at room temperature, the solution is washed with dilute aqueous hydrochloric acid. After drying the organic phase and removing under reduced pressure, 6.6 g of the above product are obtained which, recrystallized from a mixture of petroleum ether / isopropyl ether, melts at 76 ° C. Yield 95%. The results of the analysis are as follows:

IR (KBr) 3350 et 3300 cm-1 NH 1735 cm-1 CO esterIR (KBr) 3350 and 3300 cm -1 NH 1735 cm -1 CO ester

1640 cm-1 CO amide1640 cm -1 CO amide

Calculé pour C20H27N2O3Cℓ :Calculated for C 20 H 27 N 2 O 3 Cℓ:

C = 63,40 % ; H = 7,18 % ; N = 7,40 %. Trouvé : C = 63,39 % ; H = 7,05 % ; N = 7,51 %.C = 63.40%; H = 7.18%; N = 7.40%. Found: C = 63.39%; H = 7.05%; N = 7.51%.

(b) Préparation de la {(indol-2'-yléthγle-3")-1-éthyle-3-éthoxycarbonyle-3 }-pipéridone-2(b) Preparation of {(indol-2'-ylethγl-3 ") - 1-ethyl-3-ethoxycarbonyl-3} -piperidone-2

A une suspension de 34,4 g (0,0908 mole) du composéde l'étape précédente dans 150 ml d'un mélange 1:1. de benzène sec et d'hexaméthylphosphorique/triamide refroidi dans un bain de glace, on ajoute, par petites quantités, et sous atmosphère d'azote, 10,6 g (0,0946 mole) de potassium t-butoxide. Après agitation pendant 8 heures à température ambiante, on verse la solution dans une solution froide d'acide chlorhydrique dilué. Après décantation, on extrait la phase aqueuse deux fois avec du benzène. On lave la phase organique obtenue deux fois avec de l'eau et on la sèche. Après évaporation sous pression réduite, on obtient 30 g du produit désiré qui, recristallisé à partir d'éther isopropylique, fond à 84°C. Rendement 96 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants :To a suspension of 34.4 g (0.0908 mole) of the compound of the previous step in 150 ml of a 1: 1 mixture. dry benzene and hexamethylphosphoric acid / triamide cooled in an ice bath, 10.6 g (0.0946 mole) of potassium t-butoxide are added in small amounts under a nitrogen atmosphere. After stirring for 8 hours at room temperature, the solution is poured into a solution cold dilute hydrochloric acid. After decantation, the aqueous phase is extracted twice with benzene. The organic phase obtained is washed twice with water and dried. After evaporation under reduced pressure, 30 g of the desired product are obtained which, recrystallized from isopropyl ether, melts at 84 ° C. Yield 96%. The results of the analysis are as follows:

IR (KBr) 3250 cm-1 NH indoleIR (KBr) 3250 cm -1 NH indole

1730 cm-1 CO ester1730 cm -1 CO ester

1620 cm-1 CO amide1620 cm -1 CO amide

Calculé pour C20H26N2O3 :Calculated for C 20 H 26 N 2 O 3 :

C = 70,15 % ; H = 7,65 % ; N = 8,13 % Trouvé :C = 70.15%; H = 7.65%; N = 8.13% Found:

C = 69,97 % ; H = 7,65 % ; N = 8,20 %.C = 69.97%; H = 7.65%; N = 8.20%.

(c) Préparation de l'éthyle-1-éthoxycarbonyle-1-didehydro-5,12b-indolo (2,3-a) perchlorate de quinolizidinium(c) Preparation of ethyl-1-ethoxycarbonyl-1-didehydro-5,12b-indolo (2,3-a) quinolizidinium perchlorate

Dans une solution de 30 g (0,0876 mole) du composé de l'étape précédente, dans 480 ml de toluène sec, on verse 240 ml de chlorure de phosphoryle distillé. On chauffe cette solution au reflux pendant 9 heures avec une garde contre l'humidité. L'excès de chlorure de phosphoryle et de toluène est ensuite évacué sous pression réduite. Le résidu est repris par du bichlorure de méthylène et la solution, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium et concentrée sous pression réduite. On agite une partie de la solution avec une solution aqueuse 1M de perchlorate de lithium. Après avoir décanté la phase aqueuse, la phase organique est lavée a l'eau, séchée sur sulfate de sodium et le solvant évaporé sous pression réduite ; on obtient une poudre jaune qui est recristallisée dans l'éthanol. Le produit obtenu fond à 191°C. Les résultats de l'analyse sont les suivants : IR (KBr) 3340 cm -1 NH 1740 cm -1 CO ester 1625 cm -1 C = N <⊕240 ml of distilled phosphoryl chloride are poured into a solution of 30 g (0.0876 mol) of the compound of the preceding step, in 480 ml of dry toluene. This solution is heated at reflux for 9 hours with a guard against humidity. The excess phosphoryl chloride and toluene is then removed under reduced pressure. The residue is taken up in methylene dichloride and the solution, washed with water, dried over sodium sulfate and concentrated under reduced pressure. Part of the solution is stirred with a 1M aqueous solution of lithium perchlorate. After decanting the aqueous phase, the organic phase is washed with water, dried over sodium sulfate and the solvent evaporated under reduced pressure; a yellow powder is obtained which is recrystallized from ethanol. The product obtained melts at 191 ° C. The results of the analysis are as follows: IR (KBr) 3340 cm -1 NH 1740 cm -1 CO ester 1625 cm -1 C = N <⊕

(d) Préparation de l'éthyle-1-éthoxycarbonyle-1- indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5trans et cis-isomëres)(d) Preparation of ethyl-1-ethoxycarbonyl-1- indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans and cis-isomers)

Une solution de 6,25 g (0,0147 mole) du sel de perchlorate de l'étape précédente dans 80 ml d'éthanol est hydrogénée pendant 12 heures en présence de 0,3 g d'oxyde de platine. Après filtration, l'êthanol est évaporé sous pression réduite et le résidu repris avec du bichlorure de méthylène et agité avec de la soude à 5 %. La phase organique est décantée et lavée à l'eau distillée.A solution of 6.25 g (0.0147 mole) of the perchlorate salt of the previous step in 80 ml of ethanol is hydrogenated for 12 hours in the presence of 0.3 g of platinum oxide. After filtration, the ethanol is evaporated under reduced pressure and the residue taken up with methylene dichloride and stirred with 5% sodium hydroxide. The organic phase is decanted and washed with distilled water.

Après chromatographie d'une solution du produit avec du bichlorure de méthylène sur 100 grammes de silice, et élution avec le même solvant, on sépare 1,12 g d'une première fraction (rendement 25 %) qui est le transisomère 12b-H ; 1-C2H5 du produit et qui fond à 112°C (recristallisë à partir d'éther de pétrole/éther isopropylique.After chromatography of a solution of the product with methylene bichloride on 100 grams of silica, and elution with the same solvent, 1.12 g are separated from a first fraction (yield 25%) which is the 12b-H transisomer; 1-C 2 H 5 of the product and which melts at 112 ° C (recrystallized from petroleum ether / isopropyl ether.

Les résultats de l'analyse sont les suivants :The results of the analysis are as follows:

IR (KBr) 3410 cm-1 NHIR (KBr) 3410 cm -1 NH

2770, 2805, 2825 cm-1 Bandes de Bohlmann2770, 2805, 2825 cm -1 Bohlmann bands

1710 cm-1 CO ester RMN (CDCℓ390 MHZ) Parmi d'autres signaux : 8,5 δ 0H (s) (NH indole)1710 cm -1 CO ester NMR (CDCℓ 3 90 MH Z ) Among other signals: 8.5 δ 0H (s) (NH indole)

4,35 δ 2H (q) (O-CH2-CH3 )4.35 δ 2H (q) (O-CH 2 -CH 3 )

3,85 δ 1H (s ) (H sur C9a)3.85 δ 1H (s) (H on C 9a )

1,35 δ 3H (t) (CH3-CH2-O-)1.35 δ 3H (t) (CH 3 -CH 2 -O-)

0,75 δ 3H (t) (CH3-CH2) Calculé pour C20H26N2O2 :0.75 δ 3H (t) (CH 3 -CH 2 ) Calculated for C 20 H 26 N 2 O 2 :

C = 73,59 % ; H = 8,03 % ; N = 8,58 % Trouvé :C = 73.59%; H = 8.03%; N = 8.58% Found:

C = 73,47 % ; H = 8,12 % ; N = 8,33 %.C = 73.47%; H = 8.12%; N = 8.33%.

Les dernières fractions de chromatographie donnent 1,8 g d'une huile qui est le cis-isomère 12b-H ; 1-C2H5 du produit désiré.The last chromatography fractions give 1.8 g of an oil which is the cis-isomer 12b-H; 1-C 2 H 5 of the desired product.

Les résultats de l'analyse sont les suivants :The results of the analysis are as follows:

IR (KBr) 3420 cm-1 NHIR (KBr) 3420 cm -1 NH

3750, 3800 cm-1 Bandes de Bohlmann3750, 3800 cm -1 Bohlmann bands

1705 cm-1 CO ester RMN (CCℓ4 90 MHZ) Parmi d'autres signaux 7,78 δ 1H (s) (NH indole)1705 cm -1 CO ester NMR (CCℓ 4 90 MH Z ) Among other signals 7.78 δ 1H (s) (NH indole)

4,15 δ 2H (q) (-OCH2-CH3)4.15 δ 2H (q) (-OCH 2 -CH 3 )

3,93 δ 1H (s) (H sur C9a) 1,09 δ 3H (t) (CH3-CH2-O) 0,9 δ 3H (t) (CH3-CH2-)3.93 δ 1H (s) (H on C 9a ) 1.09 δ 3H (t) (CH 3 -CH 2 -O) 0.9 δ 3H (t) (CH 3 -CH 2 -)

Les chlorhydrates, recristallisës dans l'isopropanol, fondent à plus de 260°C. Calculé pour C20H26N2O2.HCℓ.1.5 H2C :The hydrochlorides, recrystallized from isopropanol, melt at more than 260 ° C. Calculated for C 20 H 26 N 2 O 2 .HCℓ.1.5 H 2 C:

C = 61,57 % ; H = 7,75 % ; N = 7,18 % Trouvé : C = 61,51 % ; H = 7,33 % ; N = 7,35 %.C = 61.57%; H = 7.75%; N = 7.18% Found: C = 61.51%; H = 7.33%; N = 7.35%.

(e) Préparation de l'éthyle-1-carboxy-l-indolo (2,3-a)quinolizidine (12b-H ; l-C2H5trans-isomëre), chlorhydrate(e) Preparation of ethyl-1-carboxy-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1C 2 H 5 trans-isomer), hydrochloride

Figure imgf000011_0001
A une solution de 8,8 g de l'ester obtenu dans l'étape (d) ci-dessus, dans 100 ml. d'éthanol, on ajoute 8,8 g de KOH et le mélange est porté au reflux pendant 12 heures, Le solvant est évacué sous pression réduite et le résidu repris dans de l'eau glacée, acidifié par de l'acide chlorhydrique concentré jusqu'à ce que l'on atteigne un PH acide ; le chlorhydrate précipite, il est séparé, lavé et séché. Rendement 9,5 g (100 %) du produit cristallisé avec 1 mole de H2O. F => 260°C. Analysé Formule C18H22N2O2,HCℓ,H2O P.M. : 353
Figure imgf000011_0001
To a solution of 8.8 g of the ester obtained in step (d) above, in 100 ml. of ethanol, 8.8 g of KOH are added and the mixture is brought to reflux for 12 hours, The solvent is removed under reduced pressure and the residue taken up in ice water, acidified with concentrated hydrochloric acid until 'that an acidic pH is reached; the hydrochloride precipitates, it is separated, washed and dried. Yield 9.5 g (100%) of the product crystallized with 1 mole of H 2 O. M => 260 ° C. Analyzed Formula C 18 H 22 N 2 O 2 , HCℓ, H 2 O PM: 353

C H NC H N

Calculé 61,20 % 7,08 % 7,93 %Calculated 61.20% 7.08% 7.93%

Trouvé : 61,01 % 6,75 % 7,72 %.Found: 61.01% 6.75% 7.72%.

IR (KBr) 3340 cm-1 NH 1705 cm-1

Figure imgf000012_0001
IR (KBr) 3340 cm -1 NH 1705 cm -1
Figure imgf000012_0001

(f) Préparation de l'ëthyle-1-pipëronylpipérazidocarbonyle-1-indolo (2,3-a)-quinolizidine (12b-H ; 1-C 2H5 trans-isomëre) dichlorhydrate(f) Preparation of ethyl-1-pipëronylpiperazidocarbonyl-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer) dihydrochloride

Figure imgf000012_0002
Figure imgf000012_0002

On met en suspension 6 g du chlorhydrate de l'ëtape (e) ci-dessus dans 50 ml de benzène et on ajoute, en refroidissant, 40 ml de chlorure d'oxalyle. Après agitation pendant 24 heures à 40°C, l'excès de chlorure d'oxalyle est évacué par distillation sous pression réduite et le résidu est repris quatre fois dans du benzène sec. Le résidu sec est ensuite suspendu dans 50 ml de chlorure de méthylène et refroidi à 0°C. On ajoute une solution de 3,6 g de pipëronylpipérazine et 3,4 g de triéthylamine dans 20 ml de chlorure de méthylène et on agite le mélange pendant 6 heures à température ambiante. Après filtration des matières insolubles et évacuation du chlorure de méthylène, le résidu est repris sur une colonne de silice colloïdale (éluant CH2Cℓ2) . On obtient 4,9 g d'un produit huileux (rendement : 60 %).6 g of the hydrochloride from step (e) above are suspended in 50 ml of benzene and 40 ml of oxalyl chloride are added while cooling. After stirring for 24 hours at 40 ° C., the excess oxalyl chloride is removed by distillation under reduced pressure and the residue is taken up four times in dry benzene. The dry residue is then suspended in 50 ml of chloride of methylene and cooled to 0 ° C. A solution of 3.6 g of piperonylpiperazine and 3.4 g of triethylamine in 20 ml of methylene chloride is added and the mixture is stirred for 6 hours at room temperature. After filtration of the insoluble matters and evacuation of the methylene chloride, the residue is taken up on a column of colloidal silica (eluent CH 2 Cℓ 2 ). 4.9 g of an oily product are obtained (yield: 60%).

IR (film) 3360 cm-1 (NH) 1640 cm-1 (CO). RMN (COCℓ3), référence int. TMS) dans 10 -6IR (film) 3360 cm -1 (NH) 1640 cm -1 (CO). NMR (COCℓ 3 ), int reference. TMS) in 10 -6

9,2 δ 1s (1H) NH indole 5,9 δ 1s (2H) O-CH2-O 4,05 δ 1s (1H) H(C12b) 0,3 δ 1t (3H) CH3-CH2 9.2 δ 1s (1H) NH indole 5.9 δ 1s (2H) O-CH 2 -O 4.05 δ 1s (1H) H (C 12b ) 0.3 δ 1t (3H) CH 3 -CH 2

On obtient le chlorhydrate par traitement avec du HCℓ en solution hydroalcoolique ; cristallisation avec 3H2O. F = 242°C.The hydrochloride is obtained by treatment with HCℓ in hydroalcoholic solution; crystallization with 3H 2 O. M = 242 ° C.

Analyse C30H36N4O3,2HCℓ,3H2O P.M. : 627,6Analysis C 30 H 36 N 4 O 3 , 2HCℓ, 3H 2 O PM: 627.6

C H N Calculé 57,40 7,01 8,92 Trouvé : 57,82 6,55 8,64C H N Calculated 57.40 7.01 8.92 Found: 57.82 6.55 8.64

(g) Préparation de l'éthyle-1 { (triméthoxybenzamido-4) pipérazinocarbonyle}-1-indolo (2,3-a) quinolizidine(12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre) chlorhydrate(g) Preparation of ethyl-1 {(trimethoxybenzamido-4) piperazinocarbonyl} -1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer) hydrochloride

Figure imgf000013_0001
5 g de chlorhydrate de l'étape (e) ci-dessus sont repris dans le chlorure d'oxalyle comme cela est décrit dans l'étape (f) ci-dessus. On obtient 5,3 g de résidu sec, auxquels on ajoute 50 ml de chlorure de méthylène et on refroidit le mélange à 0°C et une solution de 3 g de triéthylamine et 3 g de triméthoxybenzoyle-4-amino-1-pipérazine dans 20 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est agité pendant 24 heures à température ambiante, puis lavé avec une solution aqueuse de soude à 10 %, puis avec de l'eau, séché et l'excès de solvant est évacué. On obtient 7,2 g d'un produit huileux.
Figure imgf000013_0001
5 g of hydrochloride from step (e) above are taken up in oxalyl chloride as described in step (f) above. 5.3 g of dry residue are obtained, to which 50 ml of methylene chloride are added and the mixture is cooled to 0 ° C. and a solution of 3 g of triethylamine and 3 g of trimethoxybenzoyl-4-amino-1-piperazine in 20 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 24 hours at room temperature, then washed with an aqueous 10% sodium hydroxide solution, then with water, dried and the excess solvent is removed. 7.2 g of an oily product are obtained.

IR (film) 3380 cm-1 et 3240 cm-1 (NH) 1650 cm-1 et 1620 cm-1 (CO)IR (film) 3380 cm -1 and 3240 cm -1 (NH) 1650 cm -1 and 1620 cm -1 (CO)

On obtient le chlorhydrate par traitement avec du HCℓ en solution hydroalcoolique. F = 225°C.The hydrochloride is obtained by treatment with HCℓ in hydroalcoholic solution. Mp 225 ° C.

Analyse C32H41N5O5,HCℓ P. M. 611Analysis C 32 H 41 N 5 O 5 , HCℓ PM 611

C H NC H N

Calculé : 62,87% 6,92% 11,46% Trouvé : 62,24% 6,95% 11,18%Calculated: 62.87% 6.92% 11.46% Found: 62.24% 6.95% 11.18%

(h) Préparation de l'éthyle-1-carboxy-1-indolo(h) Preparation of ethyl-1-carboxy-1-indolo

(2,3-a)-quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomêre)(2,3-a) -quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 cis-isomer)

Figure imgf000014_0001
Figure imgf000014_0001

Dans une solution de 6,8 g d'éthyle-1-éthoxycarbonyle-1-indole (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomère) obtenu dans l'exemple (d), dans 100 ml d'éthanol à 95 %, on ajoute 6,8 g d'hydrate de potassium. Le mélange est porté au reflux pendant 12 heures, le solvant évaporé sous pression réduite, et le résidu repris dans de l'eau glacée et acidifié avec de l'HCd jusqu'à ce que l'on atteigne un pH = 4,5. Le produit précipité, est séparé, lavé et séché. On obtient ainsi 4,1 g d'acide.In a solution of 6.8 g of ethyl-1-ethoxycarbonyl-1-indole (2, 3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 cis-isomer) obtained in example (d) , in 100 ml of 95% ethanol, 6.8 g of potassium hydrate are added. The mixture is brought to reflux for 12 hours, the solvent evaporated under reduced pressure, and the residue taken up in ice water and acidified with HCd until a pH = 4.5 is reached. The precipitated product is separated, washed and dried. 4.1 g of acid are thus obtained.

Analyse C18H22N2O2 M = 298,37Analysis C 18 H 22 N 2 O 2 M = 298.37

C H NC H N

Calculé 72,45 7,43 9,37Calculated 72.45 7.43 9.37

Trouvé : 72,61 7,49 9,20Found: 72.61 7.49 9.20

IR 1620 cm-1 v CO, OH associé.IR 1620 cm -1 v CO, OH associated.

(i) Préparation de ± D nor eburnamonine(i) Preparation of ± D nor eburnamonine

Figure imgf000015_0001
Figure imgf000015_0001

On ajoute, goutte à goutte, à une suspension de 6 g (0,0179 mole) d' éthyle-1-carboxy-l-indolo (2, 3-a.) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomère) de l'étape (h) cidessus, dans 60 ml de benzène sec, 30 ml de chlorure d'oxalyle. La suspension est agitée pendant 2 heures à température ambiante, puis portée au reflux pendant 9 heures. Les solvants sont évacués sous pression réduite et le résidu est repris dans du chlorure de méthylène sous agitation, en présence de soude diluée. La solution organique, lavée à l'eau, séchée sur sulfate de sodium, évaporée sous vide réduit, donne 4,25 g du produit recherché. Rendement 83 %.To a suspension of 6 g (0.0179 mole) of ethyl-1-carboxy-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5) is added dropwise cis-isomer) of step (h) above, in 60 ml of dry benzene, 30 ml of oxalyl chloride. The suspension is stirred for 2 hours at room temperature, then brought to reflux for 9 hours. The solvents are removed under reduced pressure and the residue is taken up in methylene chloride with stirring, in the presence of dilute sodium hydroxide. The organic solution, washed with water, dried over sodium sulfate, evaporated under reduced vacuum, gives 4.25 g of the desired product. Yield 83%.

Après lavage sur colonne d'alumine, on obtient 3,25 g de cristaux beiges. F = 136°C. (oxyde diisopropylique). IR (KBr) : 2805, 2845, 1735, 1660 cm-1 After washing on an alumina column, 3.25 g of beige crystals are obtained. M = 136 ° C. (diisopropyl oxide). IR (KBr): 2805, 2845, 1735, 1660 cm -1

C18H20N2O = 280,96C 18 H 20 N 2 O = 280.96

C H NC H N

Calculé 77,11 % 7,19 % 9,99 % Trouvé : 77,54 % 7,78 % 10,09 %Calculated 77.11% 7.19% 9.99% Found: 77.54% 7.78% 10.09%

H1RMN (COC ℓ3 ) référence int. TMS δ TMS= 0 7,9-7,7 (m) aromatiques ; 7,5-7,05 (m) 3H aromatiques ; 4,3 (m) 1H ; 1,1 (t) CH3-CH2 Chlorhydrate A une solution de 3,25 g de base dans 30 ml d'alcool absolu, on ajoute la quantité nécessaire d'HC£ aqueux 7N. Les solvants sont évaporés sous pression réduite à 30°C et le résidu repris à l'acétone, donne 3,32 g de cristaux blancs. F = 264°C. IR (KBr) : 3400, 2470, 2320, 1740, 1680 cm-1 C 13 RMN (D2O) référence dioxane δ ppmH 1 NMR (COC ℓ 3 ) int reference. MSD δ MSD = 0 7.9-7.7 (m) aromatics; 7.5-7.05 (m) 3H aromatic; 4.3 (m) 1H; 1.1 (t) CH 3 -CH 2 hydrochloride To a solution of 3.25 g of base in 30 ml of absolute alcohol, the necessary quantity of aqueous HCN 7N is added. The solvents are evaporated under reduced pressure at 30 ° C and the residue taken up in acetone, gives 3.32 g of white crystals. Mp 264 ° C. IR (KBr): 3400, 2470, 2320, 1740, 1680 cm -1 C 13 NMR (D 2 O) dioxane reference δ ppm

107,426 C = O ; -13,712 CH ; -82,162 CH.107.426 C = O; -13.712 CH; -82.162 CH.

Exemple 2Example 2

(a) Préparation du {(cyano-2"-éthyle-2"-chloro-5"-valeroylamino)-2"-éthyle}-3-indole(a) Preparation of {(2-cyano-2-ethyl-2 "-chloro-5" -valeroylamino) -2 "-ethyl} -3-indole

Dans un ballon d'un litre, on place 31 g (0,0194 mole) de tryptamine, 500 ml de dichlorométhane et 20 g (0,0198 mole) de triéthylamine. Le mélange est refroidi à 0°C sur la glace et on ajoute 40 g (0,192 mole) de chlorure de cyano-2-ethyle-2-chloro-5-valeroyle dissout dans 150 ml de chlorure de méthylène. Après 2 heures à température ambiante, le mélange est lavé à l'eau, puis avec de l'acide chlorhydrique à 10 %, puis avec de la soude à 10 %. Il est ensuite séché et le solvant est évacué. Le produit, recristallisé à partir d'un mélange éther isopropylique/éther de pétrole, fond à 120°C (rendement 40 g). Les résultats de l'analyse sont les suivants :31 g (0.0194 mole) of tryptamine, 500 ml of dichloromethane and 20 g (0.0198 mole) of triethylamine are placed in a one-liter flask. The mixture is cooled to 0 ° C. on ice and 40 g (0.192 mole) of cyano-2-ethyl-2-chloro-5-valeroyl chloride dissolved in 150 ml of methylene chloride are added. After 2 hours at room temperature, the mixture is washed with water, then with 10% hydrochloric acid, then with 10% sodium hydroxide. It is then dried and the solvent is removed. The product, recrystallized from an isopropyl ether / petroleum ether mixture, melts at 120 ° C. (yield 40 g). The results of the analysis are as follows:

IR (KBr) 3400 cm-1 NH indoleIR (KBr) 3400 cm -1 NH indole

3340 cm-1 NH amide3340 cm -1 NH amide

2860 cm-1 CN2860 cm -1 CN

1660 cm-1

Figure imgf000017_0002
1660 cm -1
Figure imgf000017_0002

Calculé pour C18H22N3CℓO :Calculated for C 18 H 22 N 3 CℓO:

C = 65,00 % ; H =6,64 % N = 12,65 % Trouvé : C = 64,03 % , H = 6,78 % N = 12,60 %C = 65.00%; H = 6.64% N = 12.65% Found: C = 64.03%, H = 6.78% N = 12.60%

(b) Préparation du {(indole-2'-yl-3"-éthyle)-éthyle-3-cyano-3}-1-pipéridone-2(b) Preparation of {(indole-2'-yl-3 "-ethyl) -ethyl-3-cyano-3} -1-piperidone-2

Dans un ballon rond d'un litre, on place 22 g (0,0665 mole) du produit de l'étape (a) ci-dessus, 200 ml de tétrahydrofuranne, et 300 ml de t-butanol. Le mélange est refroidi à 0°C sur la glace et on ajoute, par petites quantités, 8,5 g (0,076 mole) de tert. butoxide de potassium. Après 2 heures d'agitation à température ambiante, le mélange est concentré et hydrolyse. La phase organique est extraite avec du chlorure de méthylène, lavée à l'eau, séchée et le solvant évacué. Le produit désiré, recristallisé à partir d'éthanol/éther 50/50 fond à 180°C (rendement 15 g, 80 %) . Les résultats de l'analyse sont les suivants :22 g (0.0665 mole) of the product from step (a) above, 200 ml of tetrahydrofuran, and 300 ml of t-butanol are placed in a one liter round flask. The mixture is cooled to 0 ° C. on ice and 8.5 g (0.076 mol) of tert are added in small amounts. potassium butoxide. After 2 hours of stirring at room temperature, the mixture is concentrated and hydrolyzed. The organic phase is extracted with methylene chloride, washed with water, dried and the solvent removed. The desired product, recrystallized from ethanol / ether 50/50 melts at 180 ° C (yield 15 g, 80%). The results of the analysis are as follows:

IR 3400 cm-1 NH indole 2260 cm-1 CNIR 3400 cm -1 NH indole 2260 cm -1 CN

1635 cm-1

Figure imgf000017_0001
1635 cm -1
Figure imgf000017_0001

Calculé pour C18H23N3O :Calculated for C 18 H 23 N 3 O:

C = 73,2 % ; H = 7,1 % ; N = 14,2 % Trouvé :C = 72,46 % ; H = 7,15;% ; N = 14,01 %. (c) Préparation de l'éthyle-1-cyano-1-didehydro-5,12b -indolo (2,3-a)-perchlorate de quinolizidiniumC = 73.2%; H = 7.1%; N = 14.2% Found: C = 72.46%; H = 7.15;%; N = 14.01%. (c) Preparation of ethyl-1-cyano-1-didehydro-5,12b -indolo (2,3-a) quinolizidinium perchlorate

Dans un ballon d'un litre, on place, en agitant, 50 g (0,169 mole) du produit de l'étape (b) ci-dessus et 700 ml de chlorure de phosphoryle. Après avoir chauffé au reflux pendant 20 heures, le mélange est concentré et extrait 2 ou 3 fois avec 500 ml de chlorure de méthylène qui est ensuite évacué. Le produit est ensuite repris avec 300 ml de chlorure de méthylène et refroidi sur la glace, et on ajoute 300 ml d'une solution de perchlorate de lithiumIn a one-liter flask, 50 g (0.169 mole) of the product from step (b) above and 700 ml of phosphoryl chloride are placed, with stirring. After having heated under reflux for 20 hours, the mixture is concentrated and extracted 2 or 3 times with 500 ml of methylene chloride which is then removed. The product is then taken up in 300 ml of methylene chloride and cooled on ice, and 300 ml of a solution of lithium perchlorate are added.

(1 mole) en agitant énergiquement. Un précipité jaune se forme, qui recristallisé dans le méthanol, fond à 260°C. Rendement 44 g, 70 %. Les résultats de l'analyse sont les suivants : IR 3400 cm-1 NH indole(1 mole) with vigorous shaking. A yellow precipitate forms, which recrystallized from methanol, melts at 260 ° C. Yield 44 g, 70%. The results of the analysis are as follows: IR 3400 cm -1 NH indole

2260 cm-1 C = N 1620 cm-1 C =N⊕ 2260 cm -1 C = N 1620 cm -1 C = N ⊕

(d) Préparation d'éthyle-1-cyano-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H ; l-C2H5trans-isomëre) Dans un ballon rond d'un litre, on place 200 ml de méthanol, 100 ml de chlorure de méthylène et 13,5 g (0,036 mole) du perchlorate de l'étape (c) ci-dessus. On refroidit le ballon à environ 5°C et on ajoute 5 g de borohydrure de sodium par petites quantités. La solution est ensuite agitée pendant 2 heures à température ambiante, concentrée, lavée à l'eau, et extraite avec du chlorure de méthylène. Après avoir séché et évacué le solvant, on obtient 8 g de cristaux jaunes qui, recristallisés dans l'éther isopropylique, fondent à 160°C (rendement 80 %). Les résultats de l'analyse sont les suivants : IR 3420 cm-1 )(d) Preparation of ethyl-1-cyano-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H; 1C 2 H 5 trans-isomer) In a round liter flask, 200 ml are placed of methanol, 100 ml of methylene chloride and 13.5 g (0.036 mole) of the perchlorate from step (c) above. The flask is cooled to about 5 ° C and 5 g of sodium borohydride are added in small amounts. The solution is then stirred for 2 hours at room temperature, concentrated, washed with water, and extracted with methylene chloride. After having dried and removed the solvent, 8 g of yellow crystals are obtained which, recrystallized from isopropyl ether, melt at 160 ° C. (yield 80%). The results of the analysis are as follows: IR 3420 cm -1 )

3440 cm-1 )3440 cm -1 )

2760 cm-1 ) NH et bandes de Bohlmann2760 cm -1 ) NH and Bohlmann bands

2800 cm-1 )2800 cm -1 )

2250 cm-1 CN2250 cm -1 CN

RMN (diméthylsulphoxide d6, 80 MHZ)NMR (dimethyl sulfoxide d 6 , 80 MH Z )

0,86 δ, 3H (t) (CH3)0.86 δ, 3H (t) (CH 3 )

3,77 δ, IH (s) (H en C9a)3.77 δ, IH (s) (H in C 9a )

9,66 δ, IH (s) (NH)9.66 δ, IH (s) (NH)

Calculé pour C18H21N3 :Calculated for C 18 H 21 N 3 :

C = 77,7 % ; H = 7,2 % ; N = 15,2 % Trouvé : C = 77,55 % ; H = 7,32 % ; N = 15,10 %C = 77.7%; H = 7.2%; N = 15.2% Found: C = 77.55%; H = 7.32%; N = 15.10%

(e) Préparation de l'éthyle-1-cyano-l-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomère) Dans un ballon d'un litre, on place 19 g du perchlorate de l'étape (c) ci-dessus, 300 ml d1 éthanol à 95 % et 40 g de poudre de zinc. On ajoute dans une ampoule, 100 ml d'acide chlorhydrique concentré. On peut observer un léger reflux pendant l'addition de l'acide. On laisse reposer le mélange à température ambiante pendant 10 heures . Il est ensuite concentré, lavé à l'eau et extrait avec du chlorure de méthylène. Il est alcalisé avec de la soude et filtré sur de la célite (Marque) . Après avoir décanté, séché et évaporé les solvants, on obtient 6 g d'un produit, insoluble dans l'éther, fondant à 250°C. Les résultats de l'analyse sont les suivants :(e) Preparation of ethyl-1-cyano-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 cis-isomer) In a one liter flask, place 19 g of the perchlorate from step (c) above, 300 ml of 1 95% ethanol and 40 g of zinc powder. 100 ml of concentrated hydrochloric acid are added to an ampoule. A slight reflux can be observed during the addition of the acid. The mixture is allowed to stand at room temperature for 10 hours. It is then concentrated, washed with water and extracted with methylene chloride. It is alkalized with sodium hydroxide and filtered through celite (Marque). After decanting, drying and evaporating the solvents, 6 g of a product, insoluble in ether, melting at 250 ° C. are obtained. The results of the analysis are as follows:

IR 3410 cm-1 (NH) 2260 cm-1 (CN) Calculé pour C18H21N3.1/4H2O :IR 3410 cm -1 (NH) 2260 cm -1 (CN) Calculated for C 18 H 21 N 3 .1 / 4H 2 O:

C = 76,5 % ; H = 7,60 % ; N = 14,85 % Trouvé : C = 76,59 % ; H = 7,80 % ; N = 14,55 %C = 76.5%; H = 7.60%; N = 14.85% Found: C = 76.59%; H = 7.80%; N = 14.55%

Les extraits d'ether sont concentrés pour donner 4 g (rendement total : 71,5 %) du cis-isomère du même produit que celui de l'étape (d) ci-dessus.The ether extracts are concentrated to give 4 g (total yield: 71.5%) of the cis-isomer of the same product as that of step (d) above.

RMN (dimethylsulphoxide d6, 80 MHZ)NMR (dimethylsulphoxide d 6 , 80 MH Z )

1,05 δ r 3H (t) (CH3)1.05 δ r 3H (t) (CH 3 )

3,45 δ r 1H (s) (H en C9a)3.45 δ r 1H (s) (H in C 9a )

0,32 δ 1 1H (s) (NH)0.32 δ 1 1H (s) (NH)

(f) Préparation de 1'éthyle-1-aminoéthyle-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre II) Dans un ballon d'un litre, on place 4 g d'hydrure d'aluminium-lithium et 400 ml d'ether sec. Le ballon est refroidi à 0-5°C, et on ajoute, par petites quantités, 8,9 g du produit de l'étape (d) ci-dessus. Après avoir laissé le ballon reposer une heure à température ambiante •/, on ajoute 60 ml de tétrahydrofuranne sec. On chauffe le mélange au reflux pendant 2 heures. Après l'avoir refroidi, on ajoute, goutte à goutte, 40 ml d'eau, puis 200 ml de chlorure de méthylène. On agite le mélange pendant 15 minutes. Après avoir filtré sur celite, séché et concentré le filtrat, on obtient 7,2 g de cristaux blancs qui, recristallisés à partir d'ether, fondent à 175°C. (rendement 80 %).(f) Preparation of ethyl-1-aminoethyl-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer II) In a one-liter flask, place 4 g of aluminum-lithium hydride and 400 ml of dry ether. The flask is cooled to 0-5 ° C, and 8.9 g of the product from step (d) above are added in small quantities. After allowing the flask to stand for one hour at room temperature • /, 60 ml of dry tetrahydrofuran are added. The mixture is heated at reflux for 2 hours. After having cooled it, 40 ml of water are added dropwise, followed by 200 ml of methylene chloride. The mixture is stirred for 15 minutes. After filtering through celite, drying and concentrating the filtrate, 7.2 g of white crystals are obtained which, recrystallized from ether, melt at 175 ° C. (yield 80%).

Les résultats de l'analyse sont les suivants : IR 3280, 3190 cm-1 NHThe results of the analysis are as follows: IR 3280, 3190 cm -1 NH

3350 cm-1 NH indole3350 cm -1 NH indole

Le pic de CN à environ 2250 cm est absent.The CN peak at around 2250 cm is absent.

BURBUR

OMOM

.A r ~ Calculé pour C18H25N3 :.A r ~ Calculated for C 18 H 25 N 3 :

C = 76,4 % ; H = 8,85 % N = 14,8 % Trouvé : C = 75,85 % ; H = 8,90 % N = 15,52 %C = 76.4%; H = 8.85% N = 14.8% Found: C = 75.85%; H = 8.90% N = 15.52%

(g) Préparation de l'éthyle-1-aminoéthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomëre I)(g) Preparation of ethyl-1-aminoethyl-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 cis-isomer I)

Dans un ballon de 500 ml, on verse 3,4 g d'hydrure d'aluminium-lithium, 200 ml d'ether et 100 ml de tétrahydrofuranne. En refroidissant sur la glace, on ajoute par petites quantités, 6,9 g du cis-isomëre de l'étape (e) ci-dessus. Après avoir laissé le produit reposer 15 heures à température ambiante, on isole le produit, comme dans l'étape (f) ci-dessus. Après recristallisation à partir d'un mélange éther éthylique/éther de pétrole 50/50, on obtient 5 g d'un produit fondant à 125°C. (rendement 71%).3.4 g of aluminum lithium hydride, 200 ml of ether and 100 ml of tetrahydrofuran are poured into a 500 ml flask. While cooling on ice, 6.9 g of the cis-isomer from step (e) above is added in small amounts. After having left the product to stand for 15 hours at room temperature, the product is isolated, as in step (f) above. After recrystallization from a 50/50 ethyl ether / petroleum ether mixture, 5 g of a product melting at 125 ° C. are obtained. (yield 71%).

Calculé pour C18H25N3 :Calculated for C 18 H 25 N 3 :

C = 76,4 % H = 8,85 % N = 14,8 % Trouvé : C = 76,25 % H = 8,61 % N = 14,43 %C = 76.4% H = 8.85% N = 14.8% Found: C = 76.25% H = 8.61% N = 14.43%

Exemple 3Example 3

Préparation de l'éthoxycarbonylaminoéthyle-1-éthyle-1-indolo (2, 3-a) chlorhydrate de quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre II)Preparation of ethoxycarbonylaminoethyl-1-ethyl-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine hydrochloride (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer II)

Figure imgf000021_0001
Figure imgf000021_0001

A une solution de 2 g (0,00705 mole) du dérivé trans II de l'exemple 2 (f) dans 20 ml de diméthoxyéthane, refroidi à 0°C, on ajoute alternativement, afin de maintenir le pH basique, des parts de : 800 mg de chloroformate d'ëthyle en solution dans 5 ml de diméthoxyéthane ; etTo a solution of 2 g (0.00705 mole) of the trans II derivative of Example 2 (f) in 20 ml of dimethoxyethane, cooled to 0 ° C., alternately, in order to maintain the basic pH, parts of : 800 mg of ethyl chloroformate dissolved in 5 ml of dimethoxyethane; and

750 mg de bicarbonate de soude en solution dans 5 ml d'eau. Après avoir laissé le mélange reposer pendant 3 heures à température ambiante, le produit est extrait avec du chlorure de méthylène, l'extrait, lavé -à l'eau, séché, est évaporé jusqu'à siccite. Le produit est recristallisê dans l'êthanol.750 mg of baking soda in solution in 5 ml of water. After allowing the mixture to stand for 3 hours at room temperature, the product is extracted with methylene chloride, the extract, washed with water, dried, is evaporated to dryness. The product is recrystallized from ethanol.

Poids 2 g Rdt, 80 % F. : 140°C.Weight 2 g Yield, 80% F.: 140 ° C.

3210 cm -1 amide NH 3400 cm-1 indole NH3210 cm -1 NH amide 3400 cm -1 NH indole

2760 et 2800 cm-1 bandes de Bohlmann2760 and 2800 cm -1 strips by Bohlmann

1690 cm-1 carbamate C = O1690 cm -1 carbamate C = O

Les résultats de la microanalyse sont les suivants : Calculé pour C21H29N3O2 :The results of the microanalysis are as follows: Calculated for C 21 H 29 N 3 O 2 :

C = 71,0 % ; H = 8,17 % ; N = 11,8 % Trouvé : C = 70,94 % ; H = 8,16 % ; N = 11,54 %C = 71.0%; H = 8.17%; N = 11.8% Found: C = 70.94%; H = 8.16%; N = 11.54%

Le chlorhydrate est formé à partir de 2 g du produit ci-dessus, en ajoutant du HCℓ4N dans 20 ml d'éthanol. Poids : 2 g Rdt : 90 % F = 260°C.The hydrochloride is formed from 2 g of the above product, by adding HCℓ4N in 20 ml of ethanol. Weight: 2 g Yield: 90% F = 260 ° C.

Exemple 4Example 4

Préparation du chlorhydrate d'E homo d ' azaeburnamoninePreparation of azaeburnamonin homo E hydrochloride

Figure imgf000022_0001
En premier lieu, la phënoxycarbonylaminométhyle-1-éthyle-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-iεomère) est préparée selon le procédé de l'exemple 3, mais en remplaçant le chloroformate d'éthyle par du chloroformate de phënyle.
Figure imgf000022_0001
Firstly, phenoxycarbonylaminomethyl-1-ethyl-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer) is prepared according to the method of Example 3, but in replacing ethyl chloroformate with phenyl chloroformate.

A une solution de 8 g (0,02 mole) du produit, ainsi obtenu dans 250 ml de tétrahydrofuranne, on ajoute 2 g de soude à 50 %. Après l'agitation pendant 90 minutes, le produit est extrait avec de l'éther éthylique, lavé à l'eau et séché. L'éther éthylique est évaporé pour laisser 5 g d'-une huile dont l'analyse donne les résultats suivants :To a solution of 8 g (0.02 mole) of the product thus obtained in 250 ml of tetrahydrofuran, 2 g of 50% sodium hydroxide are added. After stirring for 90 minutes, the product is extracted with ethyl ether, washed with water and dried. The ethyl ether is evaporated to leave 5 g of an oil, the analysis of which gives the following results:

3200 cm-1 amide NH 1670 cm-1 amide C = O3200 cm -1 amide NH 1670 cm -1 amide C = O

RMN (CCℓ4; référence int. TMS)NMR (CCℓ 4 ; int. Reference TMS)

0,65 δ (3H, t, CH3-CH2)0.65 δ (3H, t, CH 3 -CH 2 )

1 à 3,2 δ (protons 15 solides)1 to 3.2 δ (15 solid protons)

3,3 δ (IH, s, proton angulaire 12b-H)3.3 δ (IH, s, angular proton 12b-H)

7,2 δ (aromatiques 3H solides)7.2 δ (solid 3H aromatics)

8,1 δ (aromatique 1H solide)8.1 δ (solid 1H aromatic)

Le chlorhydrate est préparé en traitant l'huile cidessus, avec de l'acide chlorhydrique dans 20 ml d'éthanol, puis en centrifugeant. Le rendement est de 60 %, calculé sur l'aminé de départ (II) .F ≈ 260°C. Le produit précipite avec 1/2 mole d'eau de cristallisation.The hydrochloride is prepared by treating the above oil, with hydrochloric acid in 20 ml of ethanol, then by centrifuging. The yield is 60%, calculated on the starting amine (II) .F ≈ 260 ° C. The product precipitates with 1/2 mole of water of crystallization.

Les résultats de la microanalyse sont les suivants :The results of the microanalysis are as follows:

Calculé pour C19H23N3O,HCℓ,O,5H2O : : C = 64,5 % ; H = 7,05 % ; N = 11,8 % Trouvé : C = 64,38 % ; H = 7,11 % ; N = 11,62 % Exemple 5Calculated for C 19 H 23 N 3 O, HCℓ, O, 5H 2 O:: C = 64.5%; H = 7.05%; N = 11.8% Found: C = 64.38%; H = 7.11%; N = 11.62% Example 5

Préparation de la (triméthoxy-3',4',5'-benzoylaminométhyle)-1-indolo(2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre II), chlorhydratePreparation of (trimethoxy-3 ', 4', 5'-benzoylaminomethyl) -1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer II), hydrochloride

Figure imgf000024_0001
Figure imgf000024_0001

Dans un tricol de 250 ml, muni d'un agitateur, d'une garde CaCℓ2, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on ajoute 2,;85 g du dérivé trans II de l'exemple 2 (f), 1,1 g de triéthylamine et 50 ml de chlorure de méthylène.In a three-necked flask of 250 ml, fitted with a stirrer, a CaCℓ 2 guard, a thermometer and a dropping funnel, 2, 85 g of the trans derivative II of example 2 (f ), 1.1 g of triethylamine and 50 ml of methylene chloride.

Le mélange est bien agité puis refroidi à 0-2°C. A cette température, on ajoute lentement 2,31 g de chlorure de triméthoxy-3,4,5-benzoyle, dans 15 ml de chlorure de méthylène. L'addition s'effectue en 15 à 20 minutes, après quoi le mélange est agité pendant 1 heure à 0°C, puis pendant 15 heures à température ambiante.The mixture is well stirred and then cooled to 0-2 ° C. At this temperature, 2.31 g of trimethoxy-3,4,5-benzoyl chloride are slowly added in 15 ml of methylene chloride. The addition takes place in 15 to 20 minutes, after which the mixture is stirred for 1 hour at 0 ° C, then for 15 hours at room temperature.

Le mélange est ensuite lavé plusieurs fois à l'eau, puis avec de la soude aqueuse à 10 % et de nouveau avec de l'eau. Il est séché sur sulfate de sodium et concentré pour former une masse non-cristalline, ayant la texture d'une meringue et fondant à environ 100°C. CCM : 90/10 8/10The mixture is then washed several times with water, then with 10% aqueous sodium hydroxide and again with water. It is dried over sodium sulfate and concentrated to form a non-crystalline mass, having the texture of a meringue and melting at around 100 ° C. CCM: 90/10 8/10

IR 3230 cm-1 NH 3190 cm-1 NHIR 3230 cm -1 NH 3190 cm -1 NH

2750 et 2800 cm bandes de Bohlmann 1640 cm-1 C = O amide dosage de la base avec HCℓO4 : 97 % Pour préparer le chlorhydrate, on dissout le produit ci-dessus dans un mélange 1:1 d'ether di-isopropylique et d'isopropanol, puis on ajoute de l'acide chlorhydrique 4N. Le chlorhydrate précipite à chaud, on le filtre à chaud et on le lave à l'éthanol ; on obtient 4,5 g (rendement 88 %) du produit désiré.2750 and 2800 cm Bohlmann bands 1640 cm -1 C = O amide base dosage with HCℓO 4 : 97% To prepare the hydrochloride, the above product is dissolved in a 1: 1 mixture of di-isopropyl ether and isopropanol, then 4N hydrochloric acid is added. The hydrochloride precipitates hot, it is filtered hot and washed with ethanol; 4.5 g (88% yield) of the desired product are obtained.

CCM : 90/10 8/10CCM: 90/10 8/10

F : 210°CF: 210 ° C

Dosage de chlorhydrate : 100 % (1 fonction).Hydrochloride dosage: 100% (1 function).

La microanalyse donne les résultats suivants :Microanalysis gives the following results:

Calculé pour C28H35N3O4.HCℓ :Calculated for C 28 H 35 N 3 O 4 .HCℓ:

C = 65 , 45 % H = 7,00 % N = 8,18 % C = 64 , 34 % H = 7,17 % N = 8,11 % C = 64 , 15 % H = 7,16 % N = 7,96 %C = 65.45% H = 7.00% N = 8.18% C = 64.34% H = 7.17% N = 8.11% C = 64.15% H = 7.16% N = 7.96%

Exemple 6Example 6

Préparation de la { (N'-diéthylaminoéthyle) -N-uréidomethyle}-1-éthyle-1-indolo (2, 3-a) quinolizidinePreparation of {(N'-diethylaminoethyl) -N-ureidomethyl} -1-ethyl-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine

(12b-H 1-C2H5 trans-isomëre II)(12b-H 1-C 2 H 5 trans-isomer II)

Figure imgf000025_0001
Figure imgf000025_0001

En premier lieu, on prépare le dérivé correspondant du phénoxycarbonylamino-méthyle-l-éthyle-1, on place 7 g du dérivé trans II de l'exemple 2 (f) et 100 ml de tétrahydrofurane dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur et de deux ampoules à brome. On refroidit le ballon à 0-5°C et, à cette température, on ajoute simultanément 4,25 g de chloroformate de phényle dans 50 ml de tétrahydrofurane et 2,9 g de bicarbonate de soude dans 50 ml d'eau (les quantités ajoutées ont été calculées de façon à maintenir le pH à 6-7). On laisse ensuite le mélange se réchauffer jusqu'à température ambiante, et on continue à agiter pendant 3 heures. Le produit est extrait avec 100 ml de chlorure de méthylène, et l'extrait est lavé plusieurs fois à l'eau avant d'être séché avec du sulfate de sodium et concentré par évaporation. On obtient 11 g du produit qui est une huile.First, the corresponding derivative of phenoxycarbonylamino-methyl-1-ethyl-1 is prepared, 7 g of the trans II derivative of Example 2 (f) and 100 ml of tetrahydrofuran are placed in a 500 ml three-necked flask, provided with 'an agitator and two bromine bulbs. The flask is cooled to 0-5 ° C. and, at this temperature, 4.25 g of phenyl chloroformate in 50 ml of tetrahydrofuran and 2.9 g of sodium bicarbonate in 50 ml are simultaneously added of water (the quantities added were calculated so as to maintain the pH at 6-7). The mixture is then allowed to warm to ambient temperature, and the mixture is stirred for 3 hours. The product is extracted with 100 ml of methylene chloride, and the extract is washed several times with water before being dried with sodium sulfate and concentrated by evaporation. 11 g of the product, which is an oil, are obtained.

IR 3270 cm-1 NHIR 3270 cm -1 NH

1710 cm-1 C = O1710 cm -1 C = O

Le produit uréidométhyle-1 est préparé comme suit :The ureidomethyl-1 product is prepared as follows:

Dans un ballon de 500 ml, muni d'un réfrigérant, on place 11 g de l'huile ci-dessus, 3,5 g de diméthylaminoéthyleamine et 180 ml de méthanol. La quantité de dimêthylaminoéthyle utilisée correspond à un excès de 20 %. Le mélange est chauffé au reflux pendant 2,5 heures, puis le méthanol est évacué par évaporation. Le résidu est repris par du chlorure de méthylène, lavé avec de la soude à 10 %, puis avec de l'eau. Après séchage sur sulfate de sodium, il est concentré, ce qui donne des cristaux jaunâtres. Le produit est alors repris en deux fois par l'éther éthylique et centrifugé. La première étape a donné 4,6 g de cristaux fondant à 202°C, et la seconde étape 0,8 g de cristaux fondant à 198°C. Les produits combinés sont ensuite recristallisés à partir de benzène pour donner 4,65 g du produit final.11 g of the above oil, 3.5 g of dimethylaminoethyleamine and 180 ml of methanol are placed in a 500 ml flask fitted with a condenser. The amount of dimethylaminoethyl used corresponds to an excess of 20%. The mixture is heated at reflux for 2.5 hours, then the methanol is removed by evaporation. The residue is taken up in methylene chloride, washed with 10% sodium hydroxide, then with water. After drying over sodium sulfate, it is concentrated, which gives yellowish crystals. The product is then taken up in two times with ethyl ether and centrifuged. The first step gave 4.6 g of crystals, melting at 202 ° C, and the second step, 0.8 g of crystals, melting at 198 ° C. The combined products are then recrystallized from benzene to give 4.65 g of the final product.

F : 204°C. Rendement : 45 % basé sur l'aminé (II) CCM : 90/10 5/10 Dosage de la base avec HCℓO4 : 100 % (2 fonctions)Mp: 204 ° C. Yield: 45% based on the amine (II) TLC: 90/10 5/10 Dosage of the base with HCℓO 4 : 100% (2 functions)

IR : 3360 cm-1 NHIR: 3360 cm -1 NH

3250 cm-1 NH3250 cm -1 NH

1620 cm-1 C = O urée La microanalyse donne les résultats suivants :1620 cm -1 C = O urea Microanalysis gives the following results:

Calculé pour C25H39N5O :Calculated for C 25 H 39 N 5 O:

C = 70,6 % ; H = 9,17 % ; N = 16,45 % Trouvé : C = 70,58 % ; H = 9,20 % ; N = 16,67 %C = 70.6%; H = 9.17%; N = 16.45% Found: C = 70.58%; H = 9.20%; N = 16.67%

Exemple 7Example 7

Préparation du pentanoylaminométhyle-l-éthyle-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 transisomëre II)Preparation of pentanoylaminomethyl-1-ethyl-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 transisomer II)

Figure imgf000027_0001
Figure imgf000027_0001

En utilisant des conditions et des techniques identiques à celles de l'exemple 5, on fait réagir une solution de 5,7 g du dérivé trans de l'exemple 2 (f) et 2,1 g de triéthylamine dans 120 ml de chlorure de méthylène, et une solution de 2,45 g de chlorure de pentanoyle dans 20 ml de chlorure de méthylène. On obtient donc 7,8 g d'une huile qui contient un. peu de résidu de triéthylamine.Using conditions and techniques identical to those of Example 5, a solution of 5.7 g of the trans derivative of Example 2 (f) and 2.1 g of triethylamine in 120 ml of chloride is reacted. methylene, and a solution of 2.45 g of pentanoyl chloride in 20 ml of methylene chloride. 7.8 g of an oil which contains one is therefore obtained. little triethylamine residue.

IR : 3180-3380 cm-1 NHIR: 3180-3380 cm -1 NH

1630-1650 cm-1 C = O1630-1650 cm -1 C = O

A partir de l'huile, on a pu obtenir des cristaux du produit, fondant à 110°C, dont l'analyse a montré la correspondance avec la formule. Exemple 8From the oil, it was possible to obtain crystals of the product, melting at 110 ° C., the analysis of which showed correspondence with the formula. Example 8

Préparation du pentylaminométhyle-1-éthyle-l -indolo (2 , 3-a) -quinolizidine ( 12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre II)Preparation of pentylaminomethyl-1-ethyl-1-indolo (2, 3-a) -quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer II)

Figure imgf000028_0001
Figure imgf000028_0001

Dans un tricol de 500 ml, muni d'un agitateur, d'un réfrigérant ascendant, d'un thermomètre et d'une ampoule à brome, on place 100 ml d'ether éthylique anhydre. Après refroidissement sur un bain de glace, on ajoute 4 g d'hydrure de lithium, et on agite le contenu du ballon pendant 15 minutes. On ajoute ensuite très lentement une solution de 7,4 g du produit de l'exemple 7 dans 50 ml d'ether éthylique anhydre. Le mélange est alors chauffé au reflux pendant 2 heures et agité pendant encore 15 heures à température ambiante. Il est ensuite refroidi sur un bain de glace et on ajoute, goutte à goutte, 20 ml d'eau, puis 150 ml de chlorure de méthylène. Le mélange est filtré sur celite, séché sur sulfate de sodium et concentré par évaporation. On obtient 7 g d'une huile qui peut être cristallisée pour former un produit qui fond à 80°C.100 ml of anhydrous ethyl ether are placed in a 500 ml three-necked flask fitted with an agitator, an ascending cooler, a thermometer and a dropping funnel. After cooling on an ice bath, 4 g of lithium hydride are added, and the contents of the flask are stirred for 15 minutes. Then a solution of 7.4 g of the product of Example 7 in 50 ml of anhydrous ethyl ether is added very slowly. The mixture is then heated at reflux for 2 hours and stirred for a further 15 hours at room temperature. It is then cooled on an ice bath and 20 ml of water are added dropwise, followed by 150 ml of methylene chloride. The mixture is filtered through celite, dried over sodium sulfate and concentrated by evaporation. 7 g of an oil are obtained, which can be crystallized to form a product which melts at 80 ° C.

La recristallisation à partir de la quantité minimum d'isopropanol donne 4,3 g d'un produit cristallisé fondant à 97°C.Recrystallization from the minimum amount of isopropanol gives 4.3 g of a crystallized product, melting at 97 ° C.

Dosage de la base avec HCℓO4 : 100 % (2 fonctions) La microanalyse donne les résultats suivants :Determination of the base with HCℓO 4 : 100% (2 functions) Microanalysis gives the following results:

Calculé pour C23H35N3 Calculated for C 23 H 35 N 3

C = 78,20 % H = 9,92 % N = 11,90 % Trouvé : C = 78,18 % H = 9,81 % N = 12,00 % IR basique 3310 cm-1 NHC = 78.20% H = 9.92% N = 11.90% Found: C = 78.18% H = 9.81% N = 12.00% Basic IR 3310 cm -1 NH

1620 cm-1 C = O1620 cm -1 C = O

DimaléateDimaleate

On prépare le sel acide d'addition avec l'acide maléique en solution dans un mélange d' isopropanol et d'ether di-isopropylique. Initialement, le sel se présente comme une huile, mais peut être recristallisë dans l'acétate d' éthyle pour donner 6,7 g de dimaléate, fondant à 105°C.The acid addition salt is prepared with maleic acid in solution in a mixture of isopropanol and di-isopropyl ether. Initially, the salt appears as an oil, but can be recrystallized from ethyl acetate to give 6.7 g of dimaleate, melting at 105 ° C.

Dosage du dimaléate avec HCℓO4 : 99,6 % (2 fonctions) Rf : 90/10 9/10Determination of dimaleate with HCℓO 4 : 99.6% (2 functions) Rf: 90/10 9/10

Exemple 9Example 9

Préparation de la guanidinocarbonylaminométhyle-1 éthyle-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 trans-isomëre), dimaléatePreparation of guanidinocarbonylaminomethyl-1 ethyl-1-indolo (2, 3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 trans-isomer), dimaleate

Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0001

Dans un ballon de 250 ml, on place 9 g du composé préparé dans l'exemple 3, 2,2 g de guanidine base (libérée à partir de 3 g de chlorhydrate par le couple éthylate-éthanol) dans 120 ml d' éthanol et on chauffe au reflux pendant 48 heures.In a 250 ml flask, 9 g of the compound prepared in Example 3, 2.2 g of guanidine base (released from 3 g of hydrochloride by the ethylate-ethanol couple) are placed in 120 ml of ethanol and heated at reflux for 48 hours.

Le solvant est évaporé jusqu'à siccite et le résidu repris dans un mélange eau-chlorure de méthylène. On filtre sur celite et on décante, puis lave la phase organique, d'abord à l'eau, puis deux fois avec une solution d'acide acétique à 5 %. Les eaux acides sont alcanisées au bicarbonate de sodium en présence d'ether. Les phases ethérées sont séchées et évaporées. On obtient 6,4 g de meringue que l'on chomatographie sur silice (60 g de silice : éluant CH2Cℓ2 - MeOH 80-20).The solvent is evaporated to dryness and the residue taken up in a water-methylene chloride mixture. It is filtered through celite and decanted, then the organic phase is washed, first with water, then twice with a 5% acetic acid solution. Acidic waters are alkanized with sodium bicarbonate in the presence of ether. The ethereal phases are dried and evaporated. 6.4 g of meringue are obtained which is chromatographed on silica (60 g of silica: eluent CH 2 Cℓ 2 - MeOH 80-20).

Après avoir séparé 0,7 g d'un premier produit, on isole un second produit qu'on cristallise dans l'éther.After separating 0.7 g of a first product, a second product is isolated and crystallized from ether.

3,5 g F = 150°C.3.5 g F = 150 ° C.

IR (KBr) : 3200-3400 cm-1 bandes larges et fortes (v NH)IR (KBr): 3200-3400 cm -1 wide and strong bands (v NH)

1600 cm-1 bande large (v C = 0) Le dimaléate est préparé dans l'isopropanol.1600 cm -1 wide band (v C = 0) The dimaleate is prepared in isopropanol.

CCM (plaque Merck F 254 : éluant acétone, CHCℓ3, n butanolTLC (Merck F 254 plate: eluent acetone, CHCℓ 3 , n butanol

30 30 3030 30 30

NH4OH 25 %NH 4 OH 25%

10 Rf = 0,4 1 spot Microanalyse C20H28N6O + C8H8O8 M = 60010 Rf = 0.4 1 spot Microanalysis C 20 H 28 N 6 O + C 8 H 8 O 8 M = 600

Cale. % C 56,00 H 6,00 N 14,00Hold. % C 56.00 H 6.00 N 14.00

Tr. % 56,07 6,46 12,59Tr.% 56.07 6.46 12.59

Exemple 10Example 10

Préparation de l'E homo 14 azaeburnamonine (12b-H l-C2H5 cis-isomëre I)Preparation of E homo 14 azaeburnamonine (12b-H lC 2 H 5 cis-isomer I)

Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0001

On utilise le même processus que dans l'exemple 4, excepté que l'on part du dérivé cis (I) de l'exemple 2 (g) au lieu du dérivé trans (II) de l'exemple 2 (f). On obtient 5,7 g de produit (rendement 69%). F = 190°C. IR 3260 cm-1 NH -1 1690 cm C = 0The same process is used as in Example 4, except that one starts from the cis derivative (I) of Example 2 (g) instead of the trans derivative (II) of Example 2 (f). 5.7 g of product are obtained (yield 69%). Mp 190 ° C. IR 3260 cm -1 NH -1 1690 cm C = 0

La microanalyse donne les résultats suivants Calculé pour C19H23N3O :Microanalysis gives the following results Calculated for C 19 H 23 N 3 O:

C = 73,8 % H = 7,45 % N = 13,6C = 73.8% H = 7.45% N = 13.6

Trouvé C = 73,48 % H = 7,35 % N = 12,99Found C = 73.48% H = 7.35% N = 12.99

Le chlorhydrate est obtenu en ajoutant du 4N HCℓ à une solution de la base dans un mélange 1:1 d' éthanol et d'ether éthylique.The hydrochloride is obtained by adding 4N HCℓ to a solution of the base in a 1: 1 mixture of ethanol and ethyl ether.

Exemple 11Example 11

Préparation de la éthoxycarbonylaminométhyle-1¬éthyle-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5 cis-isomëre I), chlorhydratePreparation of ethoxycarbonylaminomethyl-1¬ethyl-1-indolo (2,3-a) -quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 cis-isomer I), hydrochloride

Figure imgf000031_0001
Figure imgf000031_0001

On répète le processus de l'exemple 3, excepté que le dérivé cis (I) de l'exemple 2 (g) est utilisé au lieu du dérivé trans (II) de l'exemple 2 (f). On obtient 2,1 g de base libre, (rendement 84 %). F = 210°C.The process of Example 3 is repeated, except that the cis derivative (I) of Example 2 (g) is used instead of the trans derivative (II) of Example 2 (f). 2.1 g of free base are obtained (yield 84%). Mp 210 ° C.

3400 cm-1 indole NH 3210 cm-1 amide NH3400 cm -1 indole NH 3210 cm -1 amide NH

2790 et 2810 cm-1 bandes de Bohlmann2790 and 2810 cm -1 strips by Bohlmann

1690 cm-1 carbamate C = 0 La microanalyse donne les résultats suivants :1690 cm -1 carbamate C = 0 Microanalysis gives the following results:

Calculé pour C21H29N3O2 :Calculated for C 21 H 29 N 3 O 2 :

C = 71,0 % ; H = 8,17 % ; N = 11,82 % Trouvé : C = 70,85 % ; H = 8,22 % ; N = 11,94 %C = 71.0%; H = 8.17%; N = 11.82% Found: C = 70.85%; H = 8.22%; N = 11.94%

RMN (CDCℓ3 ; réf. int. TMS)NMR (CDCℓ 3 ; int. Ref. TMS)

1,1 δ (6H, t, CH3 éthyle et ester d' éthyle) 1,5 à 3,5 δ (15H, solide) 3,9 δ (2H, q, CH2O) 5,65 δ (1H, m, NH-amide) 7,25 δ (4H, solide, aromatiques)1.1 δ (6H, t, CH 3 ethyl and ethyl ester) 1.5 to 3.5 δ (15H, solid) 3.9 δ (2H, q, CH 2 O) 5.65 δ (1H , m, NH-amide) 7.25 δ (4H, solid, aromatic)

7,9 δ (1H, s, NH -indole)7.9 δ (1H, s, NH -indole)

Le chlorhydrate est obtenu par action de l'acide chlorhydrique 4N dans 1'acétone.The hydrochloride is obtained by the action of 4N hydrochloric acid in acetone.

Rendement : 90 % ; F = 250°C.Yield: 90%; Mp 250 ° C.

Exemple 12Example 12

Préparation de la{N'-(diéthylaminoéthyle) N-uréidométhyle)-1 éthyle-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H ; 1-C2H5cis-isomëre I)Preparation of {N '- (diethylaminoethyl) N-ureidomethyl) -1 ethyl-1-indolo (2,3-a) quinolizidine (12b-H; 1-C 2 H 5 cis-isomer I)

Figure imgf000032_0001
Figure imgf000032_0001

On procède d'abord comme dans la première partie de l'exemple 6, en utilisant le dérivé cis I de l'exemple 2 (g) au lieu du dérivé trans II de l'exemple 2 (f).The procedure is first carried out as in the first part of Example 6, using the cis derivative I of Example 2 (g) instead of the trans derivative II of Example 2 (f).

On procède ensuite comme dans la seconde partie de l'exemple 6, mais sur une plus petite échelle, en utilisant 3 g du dérivé de phénoxycarbonylaminomëthyle-1, 1,2 g de diéthylaminoéthyleamine, et 50 ml de méthanol. On obtient ainsi 2,8 g du produit désiré, qui est une huile.We then proceed as in the second part of Example 6, but on a smaller scale, using 3 g of the phenoxycarbonylaminomethyl-1 derivative, 1.2 g of diethylaminoethyleamine, and 50 ml of methanol. 2.8 g of the desired product, which is an oil, are thus obtained.

Son dichlorhydrate est obtenu par l'action de l'acide chlorhydrique 4N dans de l'acétone. Le sel est isolé en concentrant la solution d'acétone et en recristallisant celle-ci à partir d'un mélange 1:1 d'acétate d' éthyle et d' éthanol.Its dihydrochloride is obtained by the action of 4N hydrochloric acid in acetone. The salt is isolated by concentrating the acetone solution and recrystallizing it from a 1: 1 mixture of ethyl acetate and ethanol.

On obtient 1,8 g d'un produit qui fond à 250°C. Rendément : 48,5 % par rapport à l'aminé de départ. IR : 3300 cm-1 1.8 g of a product are obtained which melts at 250 ° C. Yield: 48.5% compared to the starting amine. IR: 3300 cm -1

1640 cm-1 La microanalyse donne les résultats suivants (avec une mole d'eau de cristallisation) : Calculé pour C25H39N5O 2HC ℓ H2O :1640 cm -1 Microanalysis gives the following results (with one mole of water of crystallization): Calculated for C 25 H 39 N 5 O 2HC ℓ H 2 O:

C = 58,30 % ; H = 8,35 % ; N = 13,74 % Trouvé : C = 58,56 % ; H = 8,25 % ; N = 13,60 %C = 58.30%; H = 8.35%; N = 13.74% Found: C = 58.56%; H = 8.25%; N = 13.60%

TOXICITETOXICITY

Le LD 50 a été déterminé per os sur des souris. Les composés de l'invention présentent une toxicité comparable à celle de la vincamine ou moins élevée. Les plus toxiques (LD 50 : 400 mg/kg : vincamine 450 mg/kg) sont ceux des exemples 2(f), 3 et 4 ; les moins toxiques sont ceux des exemples 5, 10 et 12 tandis que les composés restants présentent une toxicité intermédiaire.The LD 50 was determined per os on mice. The compounds of the invention have a toxicity comparable to that of vincamine or lower. The most toxic (LD 50: 400 mg / kg: vincamine 450 mg / kg) are those of Examples 2 (f), 3 and 4; the least toxic are those of Examples 5, 10 and 12 while the remaining compounds exhibit intermediate toxicity.

PHARMACOLOGIEPHARMACOLOGY

L'activité des composés de l'invention a été recherchée dans le domaine de l'action sur les débits fémoraux et vertébraux, la pression artérielle et le rythme cardiaque. Une comparaison a été faite avec la vincamine et avec les composés décrits dans les publications de brevets français n° 2 285 377 et 2 292 475. L'expérience conduite selon les mêmes techniques que la vincamine a montré que les composés de l'invention, et plus particulièrement ceux des exemples 3 et 5, a/ provoquent une forte augmentation du débit fémoral ; les composés décrits dans les publications de brevets français présentent une action similaire, mais la vincamine réduit ce débit ; b/ provoquent une forte augmentation du débit vertébral ; les composés décrits dans les publications de brevets français n'agissent pas du tout ou provoquent une augmentation modérée alors que la vincamine réduit ce débit ; c/ n'affectent pas de manière significative la pression sanguine artérielle alors que le's composés de comparaison la réduisent ; d/ provoquent une légère augmentation du rythme cardiaque tandis que les composés décrits dans les publications de brevets français provoquent généralement une augmentation plus importante et la vincamine réduit ce facteur ;The activity of the compounds of the invention has been sought in the field of action on the femoral and vertebral flow rates, the blood pressure and the heart rate. A comparison was made with vincamine and with the compounds described in French patent publications No. 2,285,377 and 2,292,475. Experience conducted according to the same techniques as vincamine has shown that the compounds of the invention, and more particularly those of examples 3 and 5, a / cause a strong increase in the femoral flow rate; the compounds described in French patent publications have a similar action, but vincamine reduces this flow rate; b / cause a sharp increase in vertebral flow; the compounds described in the publications of French patents do not act at all or cause a moderate increase while the vincamine reduces this flow rate; c / do not significantly affect arterial blood pressure while the comparators reduce it; d / cause a slight increase in the heart rate while the compounds described in the publications of French patents generally cause a greater increase and vincamine reduces this factor;

D'après ces résultats, les composés de la présente invention semblaient avoir une action très favorable dans le domaine de l'irrigation cérébrale, ce qui a été confirmé cliniquement.From these results, the compounds of the present invention appeared to have a very favorable action in the field of cerebral irrigation, which has been confirmed clinically.

POSOLOGIEDOSAGE

Les composés de la présente invention peuvent être administrés i.v. ou per os à des doses comparables à celles utilisées pour la vincamine (unités de dosage contenant de 5 à 40 mg). The compounds of the present invention can be administered i.v. or per os in doses comparable to those used for vincamine (dosage units containing from 5 to 40 mg).

Claims

REVENDICATIONS 1. Nouvelles indolo (2, 3-a) quinolizidines répondant aux formules suivantes (I) et (II)1. New indolo (2, 3-a) quinolizidines corresponding to the following formulas (I) and (II)
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
Figure imgf000035_0001
Figure imgf000035_0002
 dans lesquelles R représente un radical -COOC2H5 , -COOH , -CN, un radical méthylèneamino primaire ou secondaire, un groupe methyleneamido ou, avec l'azote du noyau indolo, un groupement N-CO-NH-CH2 ou N-CO- ; ainsi que les sels d'addition acide, thérapeutiquement acceptables de ces corps.in which R represents a radical -COOC 2 H 5 , -COOH, -CN, a primary or secondary methyleneamino radical, a methyleneamido group or, with the nitrogen of the indolo nucleus, an N-CO-NH-CH 2 or N group -CO-; as well as the therapeutically acceptable acid addition salts of these bodies. 2. Procédé de préparation des composés selon la revendication 1, comprenant :2. Process for the preparation of the compounds according to claim 1, comprising: - la condensation de l'amino-2 éthyle indole-3 sur le chloro-1 (A)-4 chlorocarbonyl-4 hexane, dans lequel A représente un radical -COOC2H5 ou -CN, pour former l'amide correspondant ; - le traitement de cet amide dans des conditions fortement basiques afin d'éliminer HCℓ et d'effectuer la formation du cycle sur l'atome d'azote en position -3 de l'indole ;- the condensation of amino-2 ethyl indole-3 on chloro-1 (A) -4 chlorocarbonyl-4 hexane, in which A represents a radical -COOC 2 H 5 or -CN, to form the corresponding amide; - the treatment of this amide under strongly basic conditions in order to eliminate HCℓ and to carry out the formation of the cycle on the nitrogen atom in position -3 of the indole; - la formation du cycle quinolizidine du produit cidessus, en le traitant d'abord par un agent déshydratant, puis par un perchlorate ;- the formation of the quinolizidine cycle of the above product, by treating it first with a dehydrating agent, then with a perchlorate; - l'hydrogénation du perchlorate de quinolizidinium pour obtenir le mélange d'isomères de l'indolo- the hydrogenation of quinolizidinium perchlorate to obtain the mixture of isomers of indolo (2, 3-a) quinolizidine et. - la séparation des isomères.(2, 3-a) quinolizidine and. - separation of isomers. 3. Composition thérapeutique dans laquelle l'un au moins des ingrédients actifs consiste en l'un des composés, selon la revendication 1, associée à tout excipient approprié au mode d ' administration choisi. 3. Therapeutic composition in which at least one of the active ingredients consists of one of the compounds according to claim 1, combined with any excipient suitable for the chosen mode of administration.
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