FR2911141A1 - Nouveaux derives triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene, leur procede de preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent. - Google Patents
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Abstract
Composés de formule (I) : dans laquelle :- Ri représente hydrogène, alkyle (C1-C6), aminoalkyle (C1-C6), ou hydroxyalkyle (C1-C6),- R2 représente hydrogène,ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,- R3 représente hydrogène,- R4 représente hydrogène, méthyle ou alkyle (C3-C6), aminoalkyle (C1-C6), hydroxyalkyle (C1-C6), arylalkyle (C1-C6), hétérocycloalkylalkyle (C1-C6),ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,- R5, R6, R7, R8 représentent hydrogène,ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino,- R9 représente hydrogène, halogène, alkyle (C1-C6), alkoxy (C1-C6), hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6), amino éventuellement substitué,- R10, R11 représentent hydrogène, halogène, alkyle (C1-C6), alkoxy (C1-C6), hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6), amino éventuellement substitué,- n représente un entier compris entre 0 et 4,- m représente un entier compris entre 0 et 2,- p représente un entier compris entre 0 et 3,- X représente un groupement NR12,- R12 représente hydrogène, alkyle (C1-C6), alkényle (C2-C6), arylalkyle (C1-C6), polyhalogénoalkyle (C1-C6),leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,Médicaments.
Description
-1- La présente invention concerne de nouveaux dérivés
triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulène, leur procédé de préparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
La littérature fournit de nombreux exemples de composés possédant une structure éburnane. C'est le cas notamment du brevet US 3 454 5S3 traitant de la vincamine ((3a,1413,16a)-(14,15-dihydro-14-hydroxy-éburnaménine-14-carboxylate de méthyle) et de ses dérivés pour leurs propriétés vasodilatatrices. Les demandes de brevets FR 2 433 528 et FR 2 :381 048 présentent de nouveaux dérivés de 20,21-dinoréburnaménine et la demande EP 0 287 468, de nouveaux dérivés des 17-aza-20,21-dinoré- burnaménine. La demande de brevet EP 0 658 557 décrit des dérivés de l'éburnane modifiés en position 14 et 15 du squelette éburnane. La demande de brevet EP 0 563 916 décrit des dérivés de 1H-indole-cyclohexanecarboxamide.
Les composés de la présente invention outre le fait qu'ils soient nouveaux, présentent des propriétés pharmacologiques très intéressantes. Ils se révèlent notamment être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase, de manière sélective ou non.
Plus particulièrement, la présente invention concerne les composés de forrnule (I) : (R9)n (I) P dans laquelle : - RI représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou 20 ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, 2911141 -2 - R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
- R3 représente un atome d'hydrogène,
5 - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une 10 liaison carbone-carbone,
R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino,
15 R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkox y (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- Rio, R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), - 3 - n représente un entier compris entre 0 et 4 (0, 1, 2, 3, 4),
m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1, 2),
- p représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3),
- X représente un groupement NR12, - R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ((C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable,
étant entendu que :
par arylalkyle, on entend le groupement aryle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué, l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements alkyle (C1-C6) linéaire, ramifié ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1- C6) linéaire ou ramifié,
par a, b, c et d on entend les centres chiraux éventuellement présents sur les composés de formule (I). 2911141 -4 Parmi les acides pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif les acides chlorhydrique, bromhydrique, sulfurique, phosphonique, acétique, trifluoroacétique, lactique, pyruvique, malonique, succinique, glutarique, fumarique, tartrique, maléique, citrique, ascorbique, oxalique, méthane sulfonique, camphorique, la lysine, etc...
5 Parmi les bases pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre non limitatif l'hydroxyde de sodium, l'hydroxyde de potassium, la triéthylamine, la tertbutylamine, etc...
Une variante avantageuse concerne les composés de formule (I) pour lesquels X représente un groupement NR12 dans lequel Ru représente un atome d'hydrogène.
Une autre variante avantageuse concerne les composés de fonnule (I) pour lesquels RI, R2, 10 R3 et R4 représentent chacun un atome d'hydrogène.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels RI et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone.
R9 représente avantageusement un atome d'hydrogène ou d'halogène. 15 Rio et R11 représentent chacun avantageusement un atome d'hydrogène.
Les composés préférés de l'invention sont les composé de formule (I) pour lesquels les deux substituants géminaux (R5 et R6 et R7 et R8) forment un groupement oxo chacun.
Un autre aspect particulier de l'invention concerne les composés de formule (I) pour lesquels R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et, les deux substituants 20 géminaux (R7 et R8) forment un groupement oxo. Encore plus particulièrement, l'invention concerne les composés de formule (I) qui sont : 2911141 -5- • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b, 12c-decahydro-1H,12H-3a,9b,11-triazabenzo [a] naphtho [2,1,8-cde] azulen -12-one, • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro- 1 H,4H-3a,9b, 1 1- triazabenzo[a]naphtho[2,1, 8-cde] azulene-10,12(5H,11H)-dione, 5 • (12aRS,12bRS)-7-chloro-2,3,12a,12b-tetrahydro-1H,4H-3a,9b,11- triazabenzo [a]naphtho[2,1,8-cde] azulene-10,12(5H,11H)-dione, • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a,9b, 11-triazabenzo[a]naphtho[2,1, 8-cde] azulene- 1 0,12(5H, 1 1H)-di one, • (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro- 10 1H,4H-3 a,9b,11-triazabenzo [a]naphtho[2,1,8-cde]azulene-.10,12(5H,11H)-dione (énantiomère a), • (5aR,12aS,12bS,12cS) ou (5aS,12aR,12bR,12cR)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a,9b, 11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene-10,12(5H,111i)-dione (énantiomère (3), 15 • (12aRS,12bRS)-2,3,12a,12b-tetrahydro-1H,4H-3a,9b,11-tr)azabenzo[a]naphtho [2,1,8- cde] azulene-10,12(5H,11 H)-dione.
Les énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que les sels d'addition à un acide ou à une base, pharmaceutiquement acceptables, des composés préférés font partie intégrante de l'invention.
20 La notation (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR) suivi du nom du composé signifie que le produit obtenu est un mélange racémique et donc, que les deux configurations sont possibles. A titre d'exemple : (5 aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b, 12c-décahydro-1H,12H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde] azulen-12-one signifie que le produit obtenu, le mélange racémique, contient le (5 aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-2,3,4,5,5 a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1H, 12H-3 a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho [2,1,8-cde]azulen-12-one et le (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12cdécahydro-1 H,12H-3 a,9b,11-tri azabenzo [a]naphtho [2,1,8-cde] azulen- 1 2-one. La notation (5aR, l2aS,12bS,12cS) ou (5aS,12aR,12bR,12cR) suivi du nom du composé 2911141 -6- signifie que le produit obtenu est un énantiomère optiquement pur. A titre d'exemple : (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12cdécahydro-1H, 12H-3a,9b,11 1 -tri azabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulen-12-one signifie que 5 le produit obtenu, l'énantiomère optiquement pur, est le (5aS,12aR,l2bR,12cR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1 H, 12H-3 a,9b, 1 1-tria zabenzo [a]naphtho[2,1,8-cde]azulen-12-one ou le (5aR,12aS,12bS,12c5)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12cdécahydro-1 H,12H-3 a,9b, i l -triazabenzo[a]naphtho [2,1, 8-cde] azulen-12-one.
Par énantiomère a et énantiomère P, on entend les énantiomères optiquement purs du 10 mélange racémique correspondant. A titre d'exemple : (5aR,12aS,12bS,12cS) ou (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12cdécahydro-1H, 12H-3a,9b,11-tri azabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulen-12-one (énantiomère a) signifie que si l'énantiomère a représente le (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro- 15 2,3,4,5,5 a, 1 0,11,12a, 12b,12c-décahydro- 1 H, 12H-3a,9b, 1 1 -triazabenzo [a ]naphtho [2 ,1,8-cde]azulen-12-one alors l'énantiomère réprésente le (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1H, 12H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde] azulen-12-one.
La présente invention s'étend également au procédé de préparation des composés de 20 formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) (dont la voie de synthèse est décrite par R.N. Schut et T.J. Leipzig, J. Het. Chem. 3, (1966), 101-102) : (R9)n p dans laquelle R9, R10,R11, n, m et p sont tels que définis dans la formule (I), 25 qui est soumis à l'action d'un composé de formule (III) : 2911141 -7-
R'Où C ùHal (III) O dans laquelle R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) : (R1 0)m N (R 11)p (W) (R9)n I \\ \\ H 0= OR' 5 dans laquelle R', R9, Rio, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment,
que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'acide acétique en milieu anhydre, pour conduire à un mélange d'énantiomères cis de formule (Vcis) : RI1)p (Vcis) H
OR' 10 dans laquelle R', R9, R1o, Rn, m et p sont tels que définis précédemment,
qui subit une réaction d'épimérisation en présence d'un hydrure alcalin dans un solvant anhydre à 0 C pour conduire au mélange d'énantiomères trans de formule (Vtrans) : -(R10)m
p (Vtrans) dans laquelle R', R9, Rio, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, 15 l'ensemble des composés de formules (Vcis) et (Vtrans) forment l'ensemble des composés de formule (V) : -8- R11)p (V) H OR' dans laquelle R', R9, R10, Ru, n, m et p sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'acide trifluoroacétique peur conduire au composé de 5 formule (VI) : R ~\H H 0= H OR' dans laquelle R', R9, Rio, Ru, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet : • soit à l'action de chlorure d'ammonium en présence de triméthylaluminium dans un 10 solvant anhydre à 0 C pour conduire au composé de formule (VII) : p (R9)n R lep (VII) NH2 dans laquelle R9, Rlo, Rl 1, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise en présence de paraformaldéhyde et d'acide acétique pour conduire au composé de formule (lia), cas particulier des composés de formule (I) : R11)9 dans laquelle R9, Rlo, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, • soit à l'action de cyanate de potassium en présence d'acide trifluoro acétique dans un solvant anhydre pour conduire au composé de formule (VIII) : H (R1o)m (VIII) R11)9 dans laquelle R', R9, Rlo, Ru, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action de carbonate de potassium pour conduire au composé de formule (Pb), cas particulier des composés de formule (I) : H ~)((R1o)m P (Pb) dans laquelle R9, Rio, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, les composés de formules (lia) et (Ub) formant l'ensemble des composés de formule (I/c) : H (R1o)m R P (Uc ) -10- dans laquelle R'5 et R'6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo et R9, R10, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en présence d'un hydrure alcalin pour conduire au composé de formule (Pd), cas particulier des composés de formule (I) (RI0)m R11)p (R9)n dans laquelle R'5, R'6, R9, Rlo, Rl 1, n, m et p sont tels que définis précédemment,
composés de formules (Uc) et (Pd) qui sont soumis à l'action d'un composé de formule (IX) : R'12 û Hal (IX) dans laquelle R'12 prend les mêmes définitions que R12 sauf l'hydrogène et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : p R' H R,~N~~ 6 I n~ R'12 dans laquelle R'7 et R'8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo et R'5, R'6, R9, Rio, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, qui est soumis, lorsque R'5 et R'6 et/ou R'7 et R'8 forment ensemble un groupement oxo, à l'action du réactif de Lawesson pour conduire au composé de formules (Ufl), (I/f2) et (I/f3), cas particulier des composés de formule (I) -11- P R P R P R'12 (I/f3) dans lesquelles R'5, R'6, R'7, R'8, R9, R10, R'12., n, m et p sont tels que définis précédemment,
les composés de formules (lia) à (Uf3) formant la totalité des composés de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation.
Les composés de formules (II), (III) et (IX) sont soit des produits commerciaux, soit obtenus selon des méthodes classiques de la synthèse organique bien connues de l'homme du métier.
Les composés de formule (I) possèdent d'intéressantes propriétés pharmacologiques et notamment celle d'être de puissants inducteurs de tyrosine hydroxylase (TH). On sait que la tyrosine hydroxylase est une enzyme limitante qui contrôle particulièrement la synthèse - 12 - des neurotransmetteurs dans les neurones catécholaminergiques et dopaminergiques centraux. La vitesse de synthèse de ces neurotransmetteurs est notamment reliée à l'apparition de dysfonctions toniques du cerveau que sont de nombreuses pathologies comportementales chez l'homme, telles que l'anxiété, les psychoses, les dépressions, le stress, etc...
Grâce à leur capacité d'induction de tyrosine hydroxylase, les composés de l'invention trouvent donc leur utilisation thérapeutique clans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies neurodégénératives, et dans le traitement palliatif de la maladie de Parkinson et pour l'adaptation au stress.
La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé de formule (I), ses énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intramusculaire ou parentérale.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire, ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, irtravaginale., rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables. 2911141 - 13 - Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les {canules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les 5 solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires ou ovules, et celles pour l'administration per ou transcutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.
10 Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, phannaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, 15 les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, lies aromatisants, etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voie d'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,1 mg à 100 mg en une ou 20 plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention... - 14 - Les structures des composés décrits dans :les exemples et clans les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Les points de fusion ont été déterminés sur appareil TOTTOLI (sans correction de colonne émergente). Lorsque le composé existe sous forme de sel, le point de fusion correspond à celui du produit salifié.
PREPARATION 1 ( )-trans-9-chloro-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12bdécahydroindolof 2,3-al cl uinolizine-1-carboxylate d'éthyle
Stade A : 1-12-(5-chloro-lH-indol-3-yl)ethyllpipéridin-2-one A une solution de 100 g chlorhydrate de 5-chlorotryptamine dans 1,4 1 de 2-méthoxyéthanol sont ajoutés 60g de Na2CO3. Le mélange réactionnel est agité au reflux sous azote. Une solution de 111,2 g de 5-bromovalérianate dans 200 ml de 2-méthoxyéthanol est ajoutée goutte à goutte sur une période de 5-6 heures et le mélange est chauffé sous reflux pendant 24 heures. Après Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré sur Célite et les filtrats sont concentrés sous pression réduite. L'huile est extraite avec 500 ml de CH2C12 et 300 ml d'eau. La phases organiques sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur Na2SO4 and concentrées sous pression réduite. Le solide est recristallisé dans un mélange acétone/pentane :9/1 pour donner 107 g du produit attendu..
Point defusion_ 155 C Spectrométrie de mass ç. mlz) : 276,8 (M).
Stade B : Tétrafluoroborate de 9-cliloro-2,3,4,6,7,12••hexahydro-lH-indolo-12,3-al ouinolizin-5-ylium
A une solution du composé du stade A précédent dans 1,2 1 c.e toluène sont ajoutés 83 ml de POC13. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 C pendant 5 heures sous azote. Après refroidissement tout en agitant le mélange, 3 à 4 1 d'eau sont ajoutés puis laisser décanter. - 15 - 436 ml d'une solution de HBF4 sont ajoutés goutte à goutte à la phase aqueuse. 98 g du produit attendu sont obtenus après filtration, lavage à l'eau puis séchage sur P2O5 sous. Point defusion _ > 280 C Spectrométrie de masse_(IE, mlz) : 346,5 (M+).
Stade C : 9-Chloro-2,3,4,6,7,12-hexahydro-indolo[2,3-alquinolizine
61 g du produit du stade B précédent est solubilisé dans 510 ml de méthanol et 115 ml d'eau permutée. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement est chauffé sous reflux pendant 2,5 heures jusqu'à solubilisation. Le reflux est arrêté (cst 115 ml d'une solution 4M de NaOH est ajouté goutte à goutte. Après addition complète, le milieu réactionnel est refroidit à 0 - 5 C et 35 ml d'une solution 4M de NaOH est ajouté sous agitation vigoureuse pendant 0,5 heures. Le résidu solide est filtré, lavé avec de l'eau, séché sur P2O5 sous vide pour donner 42 g du produit attendu. Point defusion _ 114 C Spectrométrie de masse_(IE, mlz) : 257, 78 (M+).
Stade D : 9-chloro-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolo12,3-alquinolizine-1-carboxylic acid ethyl ester
A une solution de 25 g du composé du stade C précédent dans 500 ml de CH2C12 distillé sont ajoutés 1,75 g de diméthylaminopyridine et 25 ml de DIEA sous argon atmosphère et agité à température ambiante jusqu'à solubilisation. Une solution de 19 ml de C1CO2Et (97 %) dans du dichlorométhane distillé est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 12 heures, la réaction est filtrée, lavée avec 120 ml de CH2C12 et le filtrat est concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (CH2C12) suivie d'une recristallisation dans un mélange acétone/pentane :9/1 permet d'obtenir 22 g du produit attendu.
Point defusion : 128 - 130 C Spectrométrie de masse_(IE, m/z) : 330,82 (M+). - 16 - Stade E : ( )-Cis-9-chloro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydro-indolo12, 3-altiuinolizine-1-carboxylate d'éthyle
16 ml d'acide acétique sont ajoutés à une solution de 16 g du produit du stade D précédent dans 300 ml de THF distillé. 4,4 g NaBH3CN sont ajoutes par petites portions sous atmosphère d'azote et à 0 C, puis le milieu réactionnel est agité vigoureusement à température ambiante pendant 12 h. Une solution saturée de Na2CO3 est ensuite ajoutée à 0 C, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. 200 ral de CH2C12 et 80 ml d 'eau sont ajoutés au résidu. Après extraction avec CH2C12, les phases organiques sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. 20 ml d'une solution HC1 2M sont ajoutées au brut réactionnel dans 350 ml d'éthanol et chauffé sous reflux pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le solide est solubilisé dans 270 ml de CH2C12. Cette solution est ajouté à 130 ml d'eau. La solution est rendue alcaline (pH = 8 - 9) par addition d'une solution saturée de Na2CO_3 et extraite avec CH2C12. Les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis concentrées sous pression réduite. Une recristallisation dans un mélange acétone/pentane :9/1 permet d'obtenir 15 g du produit attendu. Point defusion,• 184 C Microanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 64,95 6,36 8,41 Trouvé : 65,01 6,39 8,36 Stade F : ( )-Trans-9-chloro-1,2,3,4,6,7,12,12b-octahydroindoloj2,3-al iuinolizine-1-carboxylate d'éthyle Sous un flux d'argon et à 0 C, 2,5 g de NaH sont ajoutés par petites portions à une solution de 9 g du composé du stade E précédent dans 300 ml de DME. Après agitation à température ambiante pendant 12 heures, le milieu réactionnel est précautionneusement versé dans de la glace et agité pendant 1 heure. Le solvant organique est évaporé, la phase aqueuse est refroidie à 0 - 5 C puis une solution HC1 4M est ajoutée jusqu'à pH = 2-4. - 17 - Après agitation, une solution saturée de Na2CO3 est ajoutée jusqu'à pH = 9. Le milieu réactionnel est extrait avec AcOEt et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est recristallisé dans un minimum d'AcOEt, le solide est séchée sous vide pour donner 8,3 g du produit attendu.
Point fusion ,, 88 - 90 C Infrarouge 3442 ; 2933 ; 1709
Stade G (f)-trans-9-chloro-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,L2b-decahydroindolo[2,3-al quinolizine-1-carboxylate d'éthyle
A une solution de 350 ml de TFA à 0 C sous un large f.ux d'argon sont additionnés alternativement et par petites portions 10,3 g du produit du >tade F précédent et 15 g de NaBH3CN. La réaction est agitée pendant 10 minutes à température ambiante entre chaque addition. Après 8 heures, 3 g de NaBH3CN sont à nouveau additionnés puis agité pendant 12 heures supplémentaire à température ambiante. 20 ml d'eau sont additionnés goutte à goutte au milieu réactionnel à 0 C puis CH2C12 jusqu'à solubilisation..Après agitation à température ambiante, le solvants (TFA, CH2Cl2) sont évaporés. La phase aqueuse est refroidie à 0 C et une solution de NaOH 4M est ajoutée. Après extraction avec Et2O, les phases organiques sont séchées sur Na2SO4., filtrées puis contrées sous pression réduite. Une recristallisation dans Et2O, suivie d'une chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH : 100/5) permet d'obtenir 8 g du produit attendu.
Point defusion_• 126 - 129 C Spectrométrie de masse_(IE, m/z) : 335,2 [M+Hf Infrarouge (vj)_: 3374 ; 2948 ; 1726
EXEMPLE 1 : (SaRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b, 12cdécahydro-1H,12H-3a,9b,11-triazabenzo[alnaphtho[2,1,8-cdel azulen-12-one Stade A (1 SR,7aRS,12aSR,12bSR)-9-chloro-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12bdécahydroindolo-[2, 3-al q uinolizine-1-carboxamide - 18 - À une suspension de 2,77 g de chlorure d'ammonium dans 55m1 de toluène anhydre préalablement refroidie à 0 C, est ajoutée une solution de 26 ml de AiMe3 (solution 2M). Le mélange réactionnel est agité sous azote pendant 1 h 30 en laissant la température remonter lentement à l'ambiante. Une solution de 2,89 g du composé de la préparation 1 dans 20 ml de toluène anhydre est alors ajoutée. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 24 h. Après refroidissement à 0 C, sont ajoutés une solution 100 ml de HC1 l M (addition lente au début), puis 250 ml d'eau. Le milieu est extrait avec de l'éther diéthylique (3 x 100 ml). La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution saturée de Na2CO3 jusqu'à pH 10 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 100 ml). La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. L'amide est purifié par lavage avec de l'éther diéthylique (100 ml) pour donner 2,37 g du produit attendu. Point de fusion; 270 C Miçroanalyses élémentazrE_s C% H% N% Calculé : 62,84 6,59 13,74 Trouvé : 62,59 6,66 13,71
Stade B (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b, 12c-décahydro-1H,12H-3a,9b,11-triazabenzolalnaphtho[2,1, 8-cdelazulen-12-one À une solution de 358 mg du composé du stade A précédent dans 30 ml de méthanol, sont ajoutés 536 d'acide acétique et 6, 5 g de paraformaldéhyde. Le mélange est chauffé à reflux sous azotependant 48 h. Après élimination du solvant par évaporation sous vide, une solution de HC1 (1M, 10 ml) est ajoutée au résidu et la phase aqueuse est extraite par du dichloromtéhane (3 x 20 ml). La phase aqueuse est alcalinisée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide pour livrer 406 mg d'un résidu solide qui est repris par du dichlorométhane (30 ml) et une solution de NaOH (1M, 10 ml). Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 h. Après traitement habituel, sont obtenus. 324 mg de produit attendu sont obtenus par recristallisation dans 35 mi d'éthanol.
Point de fusion : > 250 C 2911141 -19- Spectrométrie de masse (JE, mlz) : 317 et 319. Microanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 64,25 6,34 13,22 5 Trouvé : 64, 01 6, 42 13,13
EXEMPLE 2 : (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a, 9b,11-triazabenzo[ainaphthol2z1,8-cdel azulène-10,12(5H,11H)-dione
Stade A (1SR,7aRS,12aSR,12bSR)-12-(aminocarbonyl)-9-chloro-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a; 12b-decahydroindolo[2,3-alquinolizine-1-carboxylate d'éthyle
10 Une solution de 385 mg du composé de la préparation 1 dans 6 ml de THF anhydre est ajoutée, en une seule fois à l'aide d'une seringue, à une solution de 2,33 g de KOCN et 4,43 ml d'acide trifluoroacétique dans 12 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante sous azote pendant 2 h. Après élimination du solvant sous vide, du dichlorométhane (30 ml) est ajouté au résidu. La phase organique est extraite par 15 une solution de HC1 (1M, 6 x 10 ml). La phase aqueuse est ajustée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide pour donner 500 mg du produit attendu. Le produit est engagée aussitôt dans l'étape suivante.
Stade B : (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H3a,9b,11-triazabenzo[alnaphtho12,1,8-cdejazulène-10,12(5H,11H)-dione
Une solution de 500 mg du produit du stade A précédent dans 25 ml d'éthanol est traitée par du 6,36 mg de K2CO3. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 h. Après élimination du solvant sous vide de l'eau (50 ml) est ajoutée et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée 25 sous vide. Une cristallisation dans de l'éthanol (50 ml) permet d'obtenir 2:20 mg du produit attendu. Point defusion : 243 C 2911141 -20- Spectrométrie de masse (IE, mlz) : 331. Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé : 61,54 5,47 12,66 5 Trouvé : 61,39 5,54 12,58
EXEMPLE 3 : (12aRS,12bRS)-7-chloro-2,3,12a,12b-tétrahydro-1H,4H-3a,9b,11-triazabenzo [al naphtho [2,1,8-cdel azulène-10,12(5H,1111)-di one
À une solution de 201 mg du composé de l'exemple 2 dans 5 ml de DMF (5 ml), 526 mg de MnO2 sont rajoutés. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante pendant 10 52 h puis, filtré sur célite. Le solvant est évaporé sous vide pour fournir et une cristallisation dans un minimum d'éthanol permet d'obtenir 80 mg du produit attendu. Point defusion _ 214 C Spectrométrie de masse (JE, mlz) : 329. Microanalyses élémentaires : 15 C % H% N% Calculé : 61,91 4,89 12,74 Trouvé : 61,59 4,81 12,71
EXEMPLE 4 : (5aRS',12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-IH,4H-3a,9b, 11-triazabenzo[alnaphtho[2,1,8-cdejazulène-10,12(511,11H)-dione
20 À une solution de 109 mg du composé de l'exemple 2 dans 10 ml de THF anhydre et 140 l de triéthylamine, une pointe de spatule de Pd/C 10 % est ajoutée. Le réacteur est purgé en effectuant plusieurs cycles vide-azote puis, le milieu réactionnel est placé sous atmosphère d'hydrogène et agité à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est filtré sur célite et le solvant, évaporé sous vicie. Au résidu, est rajoutée une solution de HC1 25 (1M, 30 ml), extraite ensuite par du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase aqueuse est amenée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite par dichlorométhane (3 x :20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une cristallisation dans un minimum d'éthanol permet d'obtenir 65 mg du produit attendu. 2911141 - 21 - Point de fusion_• 255 C Spectrométrie de masse 1E, mlz) : 298. Microanalyses élémentaires : C% H% N% 5 Calculé : 68, 67 6,44 14,13 Trouvé : 68, 56 6,53 14,10
EXEMPLE 5 : (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12chexahydro-1H,4H-3a,9b,t 1-triazabenzolal naphthol2,1,8-cdel azulène-10,12(5H,11H)-dione (énantiomère a)
10 Le composé de l'exemple 4 est dédoublé par cristallisation fractionnée des sels diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique de composé de l'exemple 4 soit, d'une solution d'acide (-)-di-0,0'para-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-di-0,0'para-toluyl-D-tartrique. Point defusion_ 250 C 15 Pouvoir rotatoire aD = + 95 (c = 1 dans CHC13). Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé : 68,15 6,48 14,03 Trouvé : 68,12 6, 62 14,01
20 EXEMPLE 6 : (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12ehexahydro-1H,4H-3 a,9b,11-triazabenzo [al naphtho (2,1,8-cdel azulène-10,12(5H,11H)-dione (énantiomère R)
Le composé de l'exemple 4 est dédoublé par cristallisation fractionnée des sels diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique de composé de 25 l'exemple 4 soit, d'une solution d'acide (-)-di-0,0'para-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-di-0,0'para-toluyl-D-tartrique. Point defusion,: 250 C Pouvoir rotatoire aD = - 95 (c = 1 dans CHC13). 2911141 -22- Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé : 68,15 6,48 14, 03 Trouvé : 68,12 6,57 13, 98
5 EXEMPLE 7 (12aRS,12bRS)-2,3,12a,12b-létrahydro-1H,4H-3a,9b,11-triazabenzo f al-naphtho 12,1,8-cdel azulene-10,12(5H,11H)-dione
À une solution de 1,047 g du composé de l'exemple 4 dans 10 ml de DMF, 4,3 g de MnO2 sont rajoutés. Le mélange est agité à température ambiante pendant 24 heures puis est filtré sur célite. Après évaporation du solvant sous vide le résidu est repris avec une solution 10 saturée de Na2CO3 (50 ml), puis de l'eau est ajoutée (300 ml). La phase aqueuse est extraite ensuite avec du dichlorméthane (3 x 50 ml). La phase orgarique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une chromatographie, sur colonne de silice (AcOEt/cyclohexane : 25:75) suivie d'une recristallisation dans l'éthanol (75 ml) permet d'obtenir 154 mg du produit attendu. 15 Point defusion,• 235 C Spectrométrie de masse (IE, mlz) : 295. Microanalyses élémentaarES
20 ETUDE PHARMACOLOGIQUE .DES DERIVES DE L 'INVENTION EXEMPLE A : Induction de tyrosine hydroxylase
Il est recherché, parmi les dérivés, ceux qui sont capables d'induire une augmentation de la protéine tyrosine hydroxylase (TH) dans le cerveau de la souris Balb/C, au niveau du locus 25 coeruleus (LC). Les animaux utilisés sont des souris mâles de la lignée pure Balb/C C% H% N% Calculé : 69,14 5,80 14,23 Trouvé : 69,09 5,77 14,21. - 23 - (Charles River Laboratories), âgées de 7 à 8 semaines au moment du traitement.
Les souris reçoivent une injection unique par voie intra péritonéale du composé à tester, dissous dans une solution d'HCl 0.04 M (contrôle correspondant : HC1 0.004 M) si le composé est suffisamment soluble, ou dans l'huile d'olive 90 % / DMSO 10 % (contrôle correspondant : huile d'olive 90 % / DMSO 10 %) pour les composés insolubles en milieu aqueux.
Trois jours après l'injection de chaque molécule, tous les animaux sont sacrifiés par décapitation. Les cerveaux extraits sont ensuite congelés dans de l'azote liquide et conservés à -80 C.
Des coupes coronales de 8 microns d'épaisseur sont pratiquées le long de l'axe postéroantérieur du LC et fixées. Les coupes sont transférées sur membranes Immobilon-P. La TH est mesurée par immunodétection et analyse d'image.
Résultats : Les résultats d'induction de la TH au niveau du LC sont préser. tés dans le tableau I suivant.
TABLEAU I Mesure de la quantité de TH au niveau des différentes coupes du LC numérotées de 1 à 8 dans le sens antérieur vers postérieur, après administration i.p. (20 mg/kg) Les résultats sont exprimés en % par rapport à la valeur moyenne du groupe témoin l % 1 2 3 4 5 6 7 8 Ex. 2 53 54 46 35 25 14 5 3 Ex.3 55 58 47 48 33 19 5 3 Ex.4 88 78 70 58 27 14 9 3 Ex. 7 63 67 48 47 43 23 7 6 lanimaux traités par le même véhicule - 24 -EXEMPLE B : Affinité pour les récepteurs
L'affinité pour les récepteurs est déterminée selon les méthodes habituelles de relation entre le ligand spécifique et le récepteur, qui peut être d'origine animale ou un recombinant humain. Elle a été déterminée par la méthode du déplacement du ligand spécifique marquée par le composé étudié et exprimé par la constante de dissociation KI. L'affinité réceptorielle pour 28 récepteurs classiques a ainsi été étudiée. L'étude montre que l'induction de TH observée ne passe pas par une affinité vis-à-vis des récepteurs habituellement touchés par les produits psychotropes, comme les récepteurs adrénergiques alpha (de type U2), 5HT (de type 5HT2A), dopaminergiques (de type D1 et D2).
Quelques dérivés montrent une affinité non négligeable pour les récepteurs sigma (a) (ligand halopéridol) ou muscarinique (M).
TABLEAU H % d'inhibition a2 5HT2A D1 D2 M a concentration (M) 10-' 10-5 10"7 10-5 10-7 10-5 10-7 10-5 10-7 10-5 10-' 10-5 Exemple 5 ù ù ù ù ù ù ù ù ù Exemple 6 ù -- ù ù ù ù ù ù ù Exemple 7 ù -- 34 96 ù ù ù ù ù ù -EXEMPLE C : Prédiction de stabilité métabolique La prédiction de stabilité métabolique est testée par incubation des dérivés à la concentration de 10-7 M en présence de microsomes hépatiques de souris, rat ou d'homme (0,33 mg prot/ml). Après addition de NADPH (nicotine.mide adénine dinucléotide phosphate, forme réduite), des prélèvements sont réalisés à 0. 5, 15, 30 et 60 minutes. La réaction enzymatique est arrêtée avec le méthanol (VN). La protéine est précipitée par centrifugation et le surnageant analysé par LC-MS-MS. La bonne stabilité métabolique de ces dérivés permet d'envisager un traitement per os. -25- TABLEA UIII % de prédiction de stabilité métabolique sur microsomes hépatiques Souris Rat Homme Exemple 5 100 90 75 Exemple 6 100 76 71 EXEMPLE E : Composition pharmaceutiq Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 7 10 g Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3g
Claims (5)
- REVENDICATIONS, 1. Composé de formule (I) : n (R (I) p dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène, - R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié., arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone, 2911141 -:27- - R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino, 5 R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou 10 différents), Rio, R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué 15 par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), - n représente un entier compris entre CI et 4 (0, 1, 2, 3, 4 - m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1,
- 2), - p représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3), - X représente un groupement NR12, - R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, arylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, 2911141 -28- leurs énantiomères, diastéréoisomères, N-oxydes, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable, étant entendu que : par arylalkyle, on entend le groupement aryle-alkyle dans lequel le groupement alkyle 5 désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué, l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements alkyle (C1-C6) linéaire, ramifié ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou 10 plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, par a, b, c et d on entend les centres chiraux éventuellement présents sur les composés de formule (I). 15 2. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels X représente un groupement NR12 dans lequel R12 représente un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 3. Composés de formules (I) selon la revendication 1, pour lesquels R1, R2, R3 et R4 20 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
- 4. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.-29 -
- 5. Composés de formule (1) selon la revendication 1, pour lesquels R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. &. Composés de formule (1) selon la revendication 1, pour lesquels Rlo et R11 représentent chacun un atome d'hydrogène, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 7. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels les deux substituants géminaux (R5 et R6 et R7 et R8) forment un groupement oxo chacun, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 8. Composés de formule (I) selon la revendication 1, pour lesquels R5 et R6 représentent chacun un atome d'hydrogène et, les deux substituants géminaux (R7 et R8) forment un groupement oxo, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 9. Composés de formule (I) qui sont : • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5 a,10,11,12a,12b,12c-decahydro-1H,12H-3 a,9b,11-tri azabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde] azulen• 12-one, • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,5 a, 12 a, 12b, 12c-hexahydro-1H,4H-3 a,9b, 1 1 - tri azabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene-10,12(5H,11H)-clione, • (12aRS,12bRS)-7-chloro-2,3,12a,12b-tetrahydro- l H,4H-3 a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde] azulene-10,12(5H,11 H)-clione, • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a,9b, 11-triazabenzo[a]naphtho [2,1,8-cde] azulene-10,12(5H,11 H)-clione, • (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5 aR,12aS,12bS,12cS)-2, 3,5 a,12a,12b, 1 2c-hexahydro- 1H,4H-3a,9b, 1 1 -triazabenzo [a]naphtho [2,1,8-cde]azulene-10,12(5H, 1 1H)-dione (énantiomère a), • (5aR,12a5,12bS,12c5) ou (5aS,12aR,12bR,12cR)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro--1H,4H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulene 10,12(5H, 1 1H)-dione (énantiomère (3), • (12aRS,12bRS)-2,3,12a,12b-tetrahydro-1H,4H-3a,9b,11-tr7azabenzo[a]naphtho [2,1,8-cde]azulene-10,12(5H,11R)-dione, leurs énantiomères et diastéréosiomères ainsi que leurs sels daddition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. 10. Procédé de préparation des composés de formule (I), caractérisé en ce que l'on utilise comme produit de départ un composé de formule (II) : (R10)m (v) p dans laquelle R9, R10,R11, n, m et p sont tels que définis dans la formule (I), qui est soumis à l'action d'un composé de formule (III) : R'Où C ùHal (III) O dans laquelle R' représente un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (IV) : (Rio). Nù~(Rll)p (IV) OR' dans laquelle R', R9, Rlo, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'acide acétique en milieu anhydre, pour conduire à un mélange d'énantiomères cis de formule (Vcis) :-31- R11)p (Vcis) H OR' dans laquelle R', R9, Rio, Ru, n, m et p sont tels que définis précédemment, qui subit une réaction d'épimérisation en présence d'un hydrure alcalin dans un solvant anhydre à 0 C pour conduire au mélange d'énantiomères trans de formule (Vtrans) : (R10)m N p (Vtrans) H O \ OR' dans laquelle R', R9, Rio, Ru, n, m et p sont tels que définis précédemment, l'ensemble des composés de formules (Vcis) et (Vtrans) forment l'ensemble des composés de formule (V) : (R9)n (R9)n R11)p (V) H OR' dans laquelle R', R9, Rlo, Ru, n, m et p sont tels que définis précédemment, composés de formule (V) que l'on soumet à une réaction d'hydrogénation en présence de cyanoborohydrure de sodium et d'acide trifluoroacétique peur conduire au composé de formule (VI) : 2911141 -32- H H 0:77_ H OR' dans laquelle R', R9, Rlo, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet : • soit à l'action de chlorure d'ammonium en présence de triméthylaluminium dans un 5 solvant anhydre à 0 C pour conduire au composé de formule (VII) : 2((R10)m NR (VII) NH2 dans laquelle R9, Rlo, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on cyclise en présence de paraformaldéhyde et d'acide acétique pour conduire au composé de formule (Fa), cas particulier des composés de fonnule (I) : H ~,~(Rlo)m N P P R11)P 10 dans laquelle R9, Rio, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, • soit à l'action de cyanate de potassium en présence d'acide trifluoroacétique dans un solvant anhydre pour conduire au composé de formule (VIII) :- 33 -(VIII) (R9)n Rä) dans laquelle R', R9, Rlo, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on soumet à l'action de carbonate de potassium pour conduire au composé de formule (Ub), cas particulier des composés de formule (I) : )( (R10)m R11)p (Pb) dans laquelle R9, R1o, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, les composés de formules (lia) et (Pb) formant l'ensemble des composés de formule (I/c) : H ;((Rlo)m Nù~(R11)p (Uc) R' n O 6 dans laquelle R'5 et R'6 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo et R9, R1o, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, que l'on réduit en présence d'un hydrure alcalin pour conduire au composé de formule (I/d), cas particulier des composés de formule (I) :- 34 - P R (Pd) dans laquelle R'5, R'6, R9, R10i R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, composés de formules (I/c) et (Pd) qui sont soumis à l'action d'un composé de formule (IX) : R'12 û Hal (IX) dans laquelle R'12 prend les mêmes définitions que R12 sauf l'hydrogène et Hal représente un atome d'halogène, pour conduire au composé de formule (I/e), cas particulier des composés de formule (I) : R11)P dans laquelle R'7 et R'8 représentent chacun un atome d'hydrogène ou forment ensemble un groupement oxo et R'5, R'6, R9, R1o, R11, n, m et p sont tels que définis précédemment, qui est soumis, lorsque R'5 et R'6 et/ou R'7 et R'8 forment ensemble un groupement oxo, à l'action du réactif de Lawesson pour conduire au composé de formules (I/f1), (I/f2) et (I/f3), cas particulier des composés de formule (I) :-35- P R P R (Uf3) dans lesquelles R'5, R'6, R'7, R'8, R9, R10, R'12i n, m et p sont tels que définis précédemment, les composés de formules (lia) à (Uf3) formant la totalité des composés de formule (I), qui peuvent être purifiés selon une technique classique de séparation, que l'on transforme, si on le souhaite en leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable et dont on sépare éventuellement les isomères selon une technique classique de séparation. 11- Compositions pharmaceutiques contenant comme principe actif au moins un composé selon l'une quelconque des revendications 1 à 9, en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques., pharmaceutiquement acceptables. 12-Compositions pharmaceutiques selon la revendication 11 contenant au moins un principe actif, inducteur de tyrosine hydroxylases, selon l'une quelconque des revendications 1 à 9 et utiles clans le traitement des dépressions, de l'anxiété, des troubles- 36 - de la mémoire au cours de la sénescence et/ou de maladies neurodégénératives, et dans le traitement palliatif de la maladie de Parkinson et pour l'adaptation au stress.
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