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FR2911143A1 - Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives. - Google Patents

Utilisation de composes neuroprotecteurs pour l'obtention de medicaments destines au traitement de maladies neurodegeneratives. Download PDF

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FR2911143A1
FR2911143A1 FR0700048A FR0700048A FR2911143A1 FR 2911143 A1 FR2911143 A1 FR 2911143A1 FR 0700048 A FR0700048 A FR 0700048A FR 0700048 A FR0700048 A FR 0700048A FR 2911143 A1 FR2911143 A1 FR 2911143A1
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branched
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FR0700048A
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Inventor
Ridant Alain Le
Catherine Harpey
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Laboratoires Servier SAS
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Abstract

Utilisation de composés neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives.

Description

-1- La présente invention concerne l'utilisation de composés
neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives.
Avec le vieillissement de la population, le développement des maladies neurodégénératives devient un problème de santé publique majeur, d'autant plus qu'elles conduisent à des démences et/ou des dépendances.
La population âgée de 85 ans et plus va quadrupler d'ici l'an 2050. À travers le monde, on estime à 15 millions le nombre de personnes atteintes de maladie d'Alzheimer, la plus fréquente des pathologies neurodégénératives. Soixante quinze pour cent des démences dégénératives lui sont imputables et elle représente 96 % des causes de démence chez les sujets de 85 ans et plus.
Le système nerveux comporte plusieurs types cellulaires : le neurone, responsable de la transmission de l'influx nerveux et les cellules gliales qui occupent l'espace laissé vacant par les neurones. Contrairement aux cellules du foie ou de la peau, les neurones ne sont pas interchangeables. Chacun d'entre eux joue un rôle particulier dans le fonctionnement de l'ensemble du système. Ainsi, les différentes maladies neurodégénératives vont toucher des cellules nerveuses d'un type ou d'une localisation différents et conduire à une symptomatologie différente : la maladie de Parkinson est due à une atteinte des neurones dopaminergiques et les symptômes initiaux seront moteurs ; dans la sclérose en plaque, la destruction de la gaine de myéline, composée d'oligodendrocytes - variété de cellules gliales - provoque une désorganisation de la transmission de l'influx nerveux qui engendre de graves troubles de la motricité, du langage et de la mémoire ; dans la maladie d'Alzheimer, ce sont essentiellement les neurones à acétylcholine de l'hippocampe qui sont détériorés, altérant initialement la mémoire.
Les maladies neurodégénératives regroupent donc des entités différentes provoquées par la destruction - dont la cause est la plupart du temps inconnue - de neurones différents et qui va donc se traduire par des symptômes différents. Malgré les progrès scientifiques des vingt dernières années, c'est un traitement encore purement palliatif qui est administré afin de soulager les symptômes : la lévodopa et/ou les agonistes dopaminergiques pour -2- compenser le déficit en dopamine dans la maladie de Parkinson, les anticholinestérasiques afin de retarder la dégradation de l'acétylcholine dans la maladie d'Alzheimer. Mais les traitements symptomatiques, s'ils améliorent la qualité de vie, n'empêchent pas l'évolution inéluctable de la maladie due à la poursuite de la mort neuronale. Or, on sait maintenant que lorsque apparaissent les premiers symptômes de la maladie de Parkinson, 60 à 80 % des neurones dopaminergiques sont déjà détruits (Jankovic J. et coll., Parkinson's Disease and Movement Disorders. Urban/Schwarzenberg, Baltimore, MD, (1988), 95-119) ; on estime que la neurodégénérescence de la maladie d'Alzheimer commence 20 à 30 ans avant l'apparition des signes cliniques (Davies L. et coll., Neurology, (1988), 38, 1688-1693). Au cours de ce stade précoce qui fait partie des déficits cognitifs légers (MCI), des troubles légers de la mémoire apparaissent ; ils constitueraient une phase d'alerte pour un suivi précoce d'une possible évolution vers une maladie d'Alzheimer. Le taux de conversion de MCI en maladie d'Alzheimer avec des signes cliniques de démence est de 10 à 15 % par an (Petersen R.C., Journal of Internai Medicine, (2004), 256, 183-194 ; Visser P.J., Scheltens P., Verhey F.R., J Neurol Neurosurg Psychiatry, (2005), 76, 1348-1354). Malheureusement, à l'heure actuelle, il n'existe aucun traitement qui permette d'arrêter la neurodégénérescence.
Ainsi en 2003, un groupe d'experts américains (M.A. Dichter et R.E. Locke, Expert Opin. Emerging Drugs (2003), 8(1), 267-271) soulignait la similarité de certains mécanismes communs à l'atteinte neuronale au cours de pathologies neurodégénératives distinctes, aiguës ou chroniques, incluant la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale amyotrophique, l'accident vasculaire cérébral, les atteintes du système nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects neurodégénératifs rencontrés dans des désordres psychiatriques.
La réflexion sur les mécanismes communs retrouvés au cours de la mort neuronale avait pour objectif de fournir des pistes pour développer de nouvelles stratégies thérapeutiques. En effet, que l'on considère la maladie d'Alzheimer (Sellal F., Nieoullon A., Michel G. et coll., Thérapie, (2005), 60 (2), 89-107), la maladie de Parkinson (Rascol O., Goetz C., Koller W. et coll., The Lancet, (2002), 359, 1589-1598 ; O. Rascol, Mouvements (2005), -3- 1(1), 3-14), la maladie de Huntington (Brasa L., Versace V., Koch G. et coll., Annals of Neurology, (2005), 58 (4), 655-656), les experts insistent sur les limites du traitement symptomatique, seul traitement actuel et sur l'impuissance, jusqu'à ce jour, à ralentir l'évolution de ces maladies.
Le point commun à ces maladies neurodégénératives est le processus de la mort neuronale par apoptose ou mort cellulaire programmée (Rao R.V., Bredesen D.E., Current Opinion in Cell Biology, (2004), 16, 653-662). Cette phase ultime peut être déclenchée par l'altération du fonctionnement de différentes voies (Bredesen D.E., Rao R.V., Mehlen P., Nature, (2006), 443, 796-802).
L'apoptose ne touche pas uniquement le neurone. L'astrocyte, qui fait partie des cellules gliales, a longtemps été considéré comme une simple cellule de soutien dans le système nerveux central. Il est maintenant bien établi que ces cellules ont également un rôle nourricier pour les neurones, elles leur apportent l'énergie nécessaire à l'activité des cellules nerveuses et règlent l'homéostasie du milieu extracellulaire en ions et en neuromédiateurs grâce à des systèmes de transport et de recapture. Les astrocytes sont des partenaires actifs de la transmission synaptique (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127). Les réactions astrocytaires d'hypertrophie/hyperplasie (astrogliose) et de prolifération incontrôlée (astrocytose) sont observées au cours de pathologies aussi variées que les infections virales incluant la démence HIV, les pathologies inflammatoires démyélinisantes, les traumatismes cérébraux, l'ischémie/hypoxie cérébrale, la sclérose multiple, la trisomie 21, la maladie d'Alzheimer (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127). Si la réaction astrocytaire est considérée comme bénéfique à la phase précoce d'un stress lésionnel permettant d'initier la réparation de la matrice extracellulaire et la libération de neurotrophines nécessaire à la survie des neurones, les médiateurs toxiques produits par les astrocytes activés exercent un rôle néfaste et sont impliqués dans la pathogenèse de nombreuses maladies neurodégénératives (Aschner M., Neurotoxicologyä (1998), 19, 269-281 ; Becher B., Prat A., Antel J.P., Glia, (2000), 29, 293-304). -4- Limiter l'astrogliose et l'astrocytose est donc un objectif nécessaire à la survie neuronale. Mais de plus, l'astrocytose est suivie de l'apoptose des astrocytes et les astrocytes en voie de disparition sont toxiques pour leur entourage (Lin J.H., Weigel H., Cotrina M.L. et coll., Nature Neuroscience, (1998), 1 (6), 494-500). Prévenir l'apoptose astrocytaire contribue donc à la neuroprotection.
Une étape nouvelle a été franchie lorsque l'on a pu montrer que, contrairement à ce que l'on croyait, la neurogenèse existait également chez l'adulte humain (Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjôrk-Eriksson T. et coll., Nature Medicine, (1998), 4 (11), 1313-1317). Cette découverte ouvre la voie à une thérapie réparatrice dans les maladies neurodégénératives dont la première voie explorée est l'implantation de cellules souches pouvant conduire à des neurones matures. Mais on a également découvert qu'une sous-population particulière d'astrocytes a conservé des propriétés de cellules souches et de cellules précurseurs selon les régions (Noctor S.C., Flint A.C., Weissman T.A. et coll., Nature, (2001), 409, 714-720). La possibilité d'utiliser ce réservoir naturel de cellules souches endogènes que produit la neurogenèse adulte par le contrôle de leur prolifération et leur différenciation apparaît comme une perspective thérapeutique originale et moins invasive. Stimuler les sources endogènes de cellules souches par administration de facteurs de différenciation constituerait une alternative judicieuse à l'implantation de cellules souches (Crespel A., Baldy-Moulinier M., Lerner Natoli M., Rev Neurol (Paris), (2004), 160 (12), 1150-1158 ; Freundlieb N., François C., Tandé D. et coll., The Journal of Neuroscience, (2006), 26 (8), 2321-2325).
Dans les pathologies neurodégénératives à évolution lente, l'hypothèse d'une diminution de la neurogenèse physiologique est envisagée, notamment pour la maladie d'Alzheimer (Zitnik G., Martin G.M., Journal of Neuroscience Research, (2002), 70, 258-263).
L'implantation de cellules souches embryonnaires a déjà été réalisée chez l'homme dans la maladie de Parkinson (Bjorklund A., Dunnett S.B., Brundin P. et coll., Lancet Neurol, (2003), 2, 437-445) et la chorée de Huntington (Peschanski M., Dunnett S.B., Lancet Neurol, (2002), 1, 81), la sclérose latérale amyotrophique (Silani V., Leigh N., Amyotroph Lateral Scler Other Motor Neuron Disord, (2003), 4, 8-10). Mais la stimulation des cellules souches endogènes n'en est qu'au stade expérimental chez l'animal.
Qu'il s'agisse de ralentir l'évolution des maladies neurodégénératives (neuroprotection), a fortiori de réparer les lésions (neurogerièse), il n'existe à ce jour aucune application thérapeutique médicamenteuse. Les causes des échecs et la nécessité de découvrir de nouvelles pistes thérapeutiques ont été récemment décrits pour la maladie de Parkinson (Waldmeier P., Bozyczko-Coyne D., Williams M. et coll., Biochemical Pharmacology, (2006), 72, 1197-1106). D'une manière plus générale : • Les avancées scientifiques importantes sur les anomalies de la biologie moléculaire à l'origine de ces maladies n'ont pas encore de traductions thérapeutiques. Par exemple, la cause de la maladie de Parkinson reste inconnue. • Les modèles thérapeutiques ne reproduisent pas exactement les maladies humaines. Ainsi, malgré des résultats très prometteurs de neuroprotection démontrée chez l'animal avec un mécanisme d'action bien cerné en biologie moléculaire sur la réduction de l'apoptose et la diminution de l'inflammation microgliale, le CEP-1347 a accéléré la progression de la maladie de Parkinson au cours des essais cliniques au lieu de la ralentir (Shoulson I., Parkinson Study Group, PRECEPT Investigators, Neurology, (2006), 67, 185 ; Lund S., Porzgen P., Mortensen A.L., et coll., Journal of Neurochemistry, (2005), 92, 1439-1451). Le développement du produit a été interrompu. Un progrès substantiel a été réalisé à partir de 1995 avec la création de souris transgéniques dans la maladie d'Alzheimer à partir de l'identification d'un certain nombre de mutations géniques impliquées dans cette maladie. Mais si ces souris ont permis de progresser dans la connaissance des voies physiopathologiques de la maladie d'Alzheimer, l'évaluation de nouvelles molécules pharmacologiques se heurte au fait que ces modèles ne reproduisent qu'une partie des lésions neuropathologiques ou qu'une partie des déficits cognitifs observés dans la maladie d'Alzheimer (Sellai F., Nieoullon A., Michel G. et coll., Thérapie, (2005), 60 (2), 89-107). En particulier, ces modèles sont capables de reproduire les lésions de type "amyloïde" ou "tauopathique" mais ne s'accompagnent pas automatiquement de mort neuronale.
Pour les pathologies que l'on ne peut induire par voie transgénique, la méthode d'induction est artificielle et ne reproduit pas exactement la maladie humaine : -6- administration de toxique (6-hydroxydopamine (6-OHDA) ou méthyl phényltétrahydropyridine (MPTP)) pour la maladie de Parkinson, ligature ou occlusion standardisée pour simuler l'accident vasculaire cérébral, stimulation électrique ou agonistes glutamatergiques pour provoquer l'épilepsie et l'atteinte neuronale qui s'ensuit (Dichter M.A., Locke R.E., Expert Opinion Emerging Drugs, (2003), 8 (1), 267-271). • La mise en évidence d'un effet neuroprotecteur en clinique ne peut se faire qu'à partir de critères indirects dont la validation est réalisée par corrélation aux critères cliniques. Dans la maladie de Parkinson, les premières publications montrant chez l'homme un hypofonctionnement striatal par diminution du taux de recapture du 6-'8fluoro-l-dopa (FTD) par tomographie à émission de positron (PET) datent de 1996 (Morrish P.K., Sawle G.V., Brooks D.J., Brain, (1996), 119, 2097--2103). Mais c'est avec le (3-CIT (213-carbométhoxy-313-[4 iodophényl]tropane) que l'on peut réellement évaluer la densité des transporteurs de dopamine (DATs) qui reflète directement l'intégrité fonctionnelle du système nigrostrié (Marek K., Innis R., van Dyck C. et coll., Neurology, (2001), 57, 2089-2094). Le (3-CIT (DaTSCAN) a été approuvé par les autorités européennes en juillet 2000. Dans la maladie d'Alzheimer, l'hypométabolisme temporopariétal mis en évidence par la même technique (FTD-PET) permet de différencier la maladie d'Alzheimer des autres démences et de prédire la progression d'un MCI vers une maladie d'Alzheimer (Silverman D.H.S., Small G.W., Chang C.Y. et coll., JAMA, (2001), 286 (17), 2120-2127 ; Minoshima S., Foster N.L., Sirna A.A. et coll., Annals of Neurology, (2001), 50, 358-365 ; Arnaiz E., Jelic V., Almkvist O. et coll., Neuroreport, (2001), 12, 851-855 ; Chételat G., Desgranges B., de la Sayette V. et coll., Neurology, (2003), 60, 1374-1377). Les publications des travaux datent de 2001. • La prise en compte du rôle de l'astrocyte dans le maintien de la survie du neurone dans les pathologies neurodégénératives est récente (Takuma K., Baba A., Matsuda T., Progress in Neurobiology, (2004), 72, 111-127). • Plus encore les capacités de renouvellement du neurone sont des notions récentes (Eriksson P.S., Perfilieva E., Bjôrk-Eriksson T. et coll.,Nature Medicine, (1998), 4 (11), 1313-1317) mais ne se sont pas encore traduites par des applications cliniques. -7- Les premières tentatives d'injection au sein du striatum lésé du facteur de croissance du facteur neurotrophique de la lignée gliale (GDNF) chez l'homme ont été interrompues par la firme Amgen en l'absence de résultats significatifs d'un essai de phase II malgré des résultats prometteurs chez l'animal (Lang A.E., Gill S., Patel N.K. et coll., Annals of Neurology, (2006), 59, 459-466). Il faut souligner le caractère invasif des administrations, un cathéter intracérébral étant alimenté par une pompe abdominale.
Toutes ces notions nouvelles qui bouleversent les approches pharrnacologiques des maladies neurodégénératives se manifestent à l'échelle clinique avec la prise de conscience des autorités de santé de réviser les recommandations qui président à la démonstration de l'efficacité d'un médicament lors des essais cliniques. Jusqu'à présent, ces autorités considéraient que l'évolution ne pouvait être jugée que sur des critères symptomatiques. Maintenant, elles reconnaissent les nouvelles approches thérapeutiques à visées neuroprotectrices. À ce titre, l'agence européenne des médicaments (EMEA) a lancé en novembre 2005 un groupe de travail pour la révision des recommandations dans la maladie de Parkinson. Dans la maladie d'Alzheimer, le groupe de travail, créé à la même date, devra déterminer les moyens d'évaluer l'arrêt de la progression de la maladie.
Ainsi, l'arrêt de la progression des maladies neurodégénératives et mieux encore la régénération des zones cérébrales lésées restent aujourd'hui un objectif prioritaire non atteint pour enrayer le développement des maladies neurodégénératives qui accompagne le vieillissement de la population.
Des composés originaux ont fait l'objet de demandes de brevets pour leurs propriétés inductrices de tyrosine hydroxylase (TH). On sait que la TH est une enzyme limitante qui contrôle particulièrement la synthèse du transmetteur dans les neurones catécholaminergiques et dopaminergiques centraux. Ces composés permettent donc de compenser la synthèse défaillante de ces neuromédiateurs et de traiter les symptômes liés à cette défaillance. -8- De manière surprenante, avec l'avancée des connaissances scientifiques et des moyens d'investigation, il a été montré que certains de ces composés présentaient des propriétés neuroprotectrices. Ils seraient donc capables d'arrêter la progression de maladies neurodégénératives, voire même d'induire une neurogenèse et de restaurer ainsi les zones cérébrales lésées.
Ces propriétés de prévention de la mort neuronale et de réparation sont indépendantes de l'induction de TH puisque l'on a pu montrer que tous les composés inducteurs de TH ne sont pas neuroprotecteurs.
La présente invention concerne plus particulièrement l'utilisation de composés originaux ayant des propriétés neuroprotectrices donc utiles pour le traitement de la maladie d'Alzheimer, les formes de démences plus précoces comme le MCI, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose en plaque, les maladies du motoneurone comme la sclérose latérale amyotrophique, le vieillissement pathologique, les défauts de perfusion cérébrale comme l'accident vasculaire cérébral d'origine thrombotique, hémorragique, ou consécutifs à la chirurgie cardiaque, l'épilepsie, les atteintes du système nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects neurodégénératifs des phénomènes de neuroplasticité rencontrés dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, l'autisme, la dyslexie, les démences séniles, les affections à virus (HIV) ou à prion, l'hyperactivité avec attention déficitaire ainsi que toutes les pathologies de la substance blanche comme les lésions de leucomalacie périventriculaire du prématuré, l'atrophie de la substance blanche cérébrale liée au vieillissement, à l'hypertension et conduisant à une démence, les lésions de leucoakaryose.
Les composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (I) décrits dans la demande de brevet EP 0 658 557 : -9- (I) dans laquelle :
- R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, aryle éventuellement substitué, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, ou R1, R2, R3 et R4, pris deux à deux et portés par des atomes de carbone adjacents, forment un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy,
R6 et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une configuration cis l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison,
- R8 et R9, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison dans le cas où R6 et R7 forment ensemble une liaison, - A représente un radical bivalent ; et Z~~ s s Z -10- - Z représente un atome d'oxygène ou de soufre,
- R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, ùNR10R11, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés ou alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ces radicaux alkyles ou alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs aryles éventuellement substitués,
R10 et R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (I) selon l'invention sont : • chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza- 20,21 -dinoréburnaméninium, • (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-14-méthyl-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,2 1 -dinoréburnaménin-15 -one, • (2RS,7SR),(3RS,16RS)-14-benzyl-10-chloro-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20, 21-dinoréburnaménin-15 -one, • dichlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,21ù dinoréburnaméninium, • (3RS, 1 6RS)-10-chloro-14,15-dihydro-14-aza-20,2 1-dinoréburnaménin-15 -one • chlorure de (2RS,7SR),(3RS, 1 6RS)-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20,2 1 - dinoréburnaméninium, • chlorure de (2RS,7SR),(3RS, 1 6RS)- 10-bromo-15 -oxo-2 ,7,14,15-tétrahydro- 14-az a- 20,21 -dinoréburnaméninium, • chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-méthoxy-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20, 21-dinoréburnaméninium, -11- • chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-11-méthoxy-15-oxo-2,7,14,15--tétrahydro 14- aza-20, 21 -dinoréburnaméninium, • chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10,11-diméthoxy-15-oxo-2,7,14, 15-tétrahydro-14-aza-20,21-dinoréburnaméninium, • (2RS,7SR),(3RS, 1 6RS)- 10-tri fluorométhoxy-2,7,1 4,15-tétrahydro- 14-aza-20,2 1 -dinoréburnaménin-15-one, • chlorure de (2RS,7SR),(3RS, 1 6RS)- 10, 1 1 -méthylènedioxy- 15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro- 14 - az a-2 0,21 -dinoréburnaméninium, • chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)10-méthyl-15-oxo-2,7,14,15 -tétrahydro- 14-aza- 1 0 20,21-dinoréburnaméninium, • chlorure de (2RS,7SR),(3RS,16RS)- 1 1 -méthyl- 15 -oxo -2 ,7,14,15-tétrahydro- 14- aza-20,21 -dinoréburnaméninium, • (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20, 21-dinoréburnaménin-15 -thi one, 15 • 14,15-dihydro-3,16-didéshydro-14-aza-20,2 1 -dinoréburnaménin-15 -one, • trans-(3RS,16RS)-14,15-dihydro-14-aza-20,2 1 -dinoréburnaménin15- one, • dichlorure de trans-(3RS,16RS)-14,15-di hydro - 14aza-20,2 1 -dinoréburnaméninium, • dichlorure de (2SR,7RS),(3RS, 1 6RS)-2,7,14,15-tétrahydro- 14-aza-20,2 1 - dinoréburnaméninium, 20 • (1 aRS,12bRS),(7aSR,12aRS)-9-chloro-1 a,2,3,6,7,7a,12a,12b-octahydro- 1 H,4H-benzo [5 ,6]pyrrolizino [2,1,7-ij a] quino lizin- 1 -one, • (1 aRS, 1 2bRS),(7aSR, 1 2 aRS)-9-méthyl- 1 a,2 ,3 ,6,7, 7a, 1 2a, 1 2b-octahydro- 1 H,4H-b enzo [ 5 ,6]pyrrolizino [2,1,7-ij a]quinolizin- 1 -one, • ( 1 aRS, 1 2bRS),(7 aSR, 1 2 aRS)-9-méthoxy- 1 a,2,3,6,7,7 a, 1 2a, 1 2b-octahydro- 1 H,4Hbenzo[5,6]pyrrolizino[2,1,7-ija]quinolizin-1-one, • (2RS,7SR),(3RS, 1 6RS)- 1 4-b enzyl-2,7,14,15-tétrahydro- 14-aza-20,2 1 -dinoréburnaménin-15 -one, • trans-(3RS,16RS)-14-b enzyl- 14,1 5 -dihydro- 14 -aza-20,2 1 -dinoréburnaménin-15-one,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une 30 base pharmaceutiquement acceptable. - 12 - De manière encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (I) selon l'invention est le chlorure de (+) (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20, 21-dinoréburnaméninium, ainsi que ses sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (II) : R dans laquelle :
A représente un radical bivalent :
.N R R/N\~ 6 , 6 ' R,6 S O2 Z dans lesquels : • Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, • R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, C(0)-AA dans lequel AA représente un radical amino-acide, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, CHR'-O-C(0)-R" dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et R" représente un alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino -13- éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- dans le cycle B, représente une liaison simple ou une liaison double, -dans le cycle C, représente une liaison simple ou une liaison double, le cycle C ne contenant tout au plus qu'une seule liaison double,
- R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et/ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, les groupements alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents,
R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
X, Y, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- Ra, Rb, R,, Rd, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué - 14 - par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que lorsque A est lié au cycle C par un des atomes de carbone qui porte l'un des substituants Ra, Rb, Re, Rd ou Y, et que ledit atome de carbone de liaison porte aussi une double liaison, le substituant Ra, Rb, R,, Rd ou Y correspondant est absent, Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR7R8 dans lequel R7 et R8 formentensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, une chaîne alkényle (C2-C6)linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle et une chaîne alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecterus de formule (II) selon l'invention sont : • N-(1H-indol- 1 - yl)- 1 -méthyl-1,2 ,5 ,6-tétrahydropyridine-3 -carboxamide, • N-( 1 H-indol-1-yl)-1-méthyl-1,2,3,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-( 1H-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl-1,4,5 ,6-tétrahydrop yridine-3 -c arbox amide, • N-(2,3 -dihydro- 1H-indol-1 -yl)- 1 -méthyl-1,4,5,6-tétrahydropyridine-3- c arb ox amide, - 15 - • 1-méthyl-N-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-l-yl) étrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(5-chloro-1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(5-fluoro-1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(5-méthoxy-1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(2,3-diméthyl-1H-indol-l-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-: 3-carboxamide, • N-(2,3-diméthyl-1H-indol-1-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-: 3-carboxamide, • N-( 1H-indol- 1- yl) - 1 -méthyl-1,2,5,6-tétrahydrop yridine-4-carboxamide, • 1 -al lyl-N-(5-chloro- 1H-indol- 1 -yl)- pipé ridine-3 -carboxamide, • N-(5-chloro- 1 H-indol- 1 -yl)- pipéridine-3-carboxamide, • chlorure de 3-[(1H-indol-1-ylamino)carbonyl]-1-méthylpipéridinium, • N-(2,3-dihydro- 1H-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl-1,2,5,6-tétrahydro-pyridine-3-carboxamide, • 1-méthyl-N-(2-méthyl-2,3-dihydro-1H-indol-1-yl)-pipéridine-3-carboxamide, • N-(5-chloro- 1H-indol- 1-yl )- 1 -propyl-pipéridine-3-carboxamide, • N-(5-chloro- 1H-indol- 1-yl)- 1 -(2-hydroxyéthyl)-1,2,5,6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide, • 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(1H-indo]-1-y1)-1,2,5, 6-tétrahydro-3-pyridinecarboxamide, • N-(5-chloro-lH-indol-l-yl)-1-[2-(diméthylamino)éthyl]-1,4,5, 6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide, • 1 - [2-(diméthylamino)éthyl] -N-( 1H-indol- 1 -yl)-1,4,5,6-tétrahydro-3- pyridinecarbox amide, • 1-[2-(diméthylamino)éthyl]-N-(1H-indol-1-yl)-3-pipéridinecarboxamide, • N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(4-morpholinyl)éthyl]-3-pipéridinecarboxamide, • N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(1-pipéridinyl)éthyl]-3-pipéridinecarboxamide, • N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(4-méthyl-1-pipérazinyl)éthyl] -3-pipéridinecarboxamide, • 1-{2-[4-(2-Hhdroxyéthyl)-1-pipérazinyl]ethyl}-N-(1H-indol-1-yl) -3-pipéridinecarboxamide, • N-(lH-indol-1-y1)-1-[2-(1-pyrrolidinyl)éthyl]-3-pipéridinecarboxamide, • 1-[2-(1-azépanyl)éthyl]-N-(1H-indol-1-yl)-3-pipéridinecarboxamide, • trichlorhydrate de N-(1H-indol-1-yl)-1-[2-(4-phényl-1-pipérazinyl)-éthyl]-3- - 16 -pipéridinecarboxamide, • trichlorhydrate de N-(1H-indol-1-yl)-N-({1-[2-(1-pipéridinyl)éthyl]-3-pipéridinyl} méthyl)amine, • N-(5-chloro-2,3-dihydro-1H-indol-l-yl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,4,5, 6-tétrahydro-3- pyridinecarboxamide, • dichlorhydrate de N-(2,3-dihydro-1H-indol-l-yl)-1-[2-(diméthylamino)éthyl] -3-pipéridinecarboxamide, • N-(5-chloro-1H-indol-l-yl)-1-(2-hydroxyéthyl)-1,4,5, 6-tétrahydro-3-pyridinecarboxamide, • 1-(2-hydroxyéthyl)-N-(1H-indol-1-yl)-1,4,5,6-tétrahydro-3-pyri dinecarboxamide, • dichlorhydrate de N-(indol-l-yl)-N-[(1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyri din-3-yl)méthyl] amine, • 1 -b enzyl-N-(5-chloro- 1H-indol- 1- yl)- 3 -pipéridinecarbox amide, • chlorhydrate de 3-{[(5-chloro-1H-indol-l-yl)amino]carbonyl}-1-méthylpipéridinium, • (3R,4S)-3-(4-fluorophényl)-N-(1 H-indol-- 1- yl)- 1 -méthylpipéridine-4-carboxamide, • (3R,4R)-3-(4-fluorophényl)-N-(1H-indol-l-yl) -1-méthylpipéridine-4-carboxamide, • 4-(2-{3-[(1H-indol-1-ylamino)carbonyl].-1-pipéridinyl}éthyl) -pipérazine-1-carboxylate de tert-butyle, • dichlorhydrate de 1 - [ 3- (diméthylammonium)prop yl] - 3 - [( 1H-indol- 1 -ylamino)carbonyl]pipéridinium, • N-(1 H-indol-1-yl)-1-[3-(1-pipéridinyl)propyl]-3-pipéridinecarboxamide, • N-(1H-indol-1-yl)-1-[3-(4-méthyl-1-pipérazinyl)propyl] -3-pipéridinecarboxamide, • N-(5-chloro-1H-indol-1-yl)-1-(2-hydroxyéthyl)-3-pipéridinecarboxamide, • 1 -(3-hydroxypropyl)-N-( 1H-indol- 1-yl)-3-pip éridinecarboxamide, • N-(indol- 1- yl)- 1 - [2-(4-méthylpip érazin- 1 -yl)éthyl]-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(5-chloroindol- 1 -yl)- 1 - [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl) éthyl]-1,2,5,6-tét rahydropyri dine-3-carboxamide, • N-(5 -méthoxyindol- 1 -yl)- 1 - [2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl)éthyl]-1,2,5,6- 3 0 tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(5 -méthoxylindol- 1-yl)- 1 - [2-(4-méthylpip érazin- 1 -yl)éthyl]-1,2,5,6-17-tétrahydropyridine-5-carboxamide, • N-(5-méthylindol-l-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(5-méthylindol-1 -yl)- 1 -[2-(4-méthylpipérazin- 1 -yl) éthyl] -1,2,5,6-tétrahydropyri dine-5-carboxamide, • N-(indol-l-yl)-1-[2-(4-(2-hydroxyéthyl)pipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(indol-l-yl)-1-(2-pipéridin-1-yl-éthyl)-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, • N-(indol-1-yl)-1-[2-[3-(éthoxycarbonyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-yl] éthyl]-1,2,5,6- tétrahydropyridine-3-carboxamide, • trichlorhydrate de ( )-N-(indol- 1-yl)- 1 - [2- [4- [(tétrahydrofuran-2- yl)méthyl]pip érazin-1 -yl)]éthyl] pipéridine-3-carboxamidyle, • tétrachlorhydrate de ( )-N-(indol-1-yl)-1-[2-[4-[2-(diméthylamino)éthyl]pipérazin-1-yl)] éthyl]pipéridine-3-carboxylate d'éthyle, • trichlorhydrate de ( )-N-(indol-1-yl)-1-[2-[4-(2-méthoxyéthyi) pipérazin-1-yl)] éthyl]pipéridine-3 -carboxamide, • tétrachlorhydrate de ( )-N-(indol- 1 -yl)- 1-[2-[4-(1-méthylpipéridin-4-yl)pipérazin- 1 -yl)]éthyl]pip éridine-3 -carboxamide, • trichlorhydrate de ( )-N-(indol- 1- yl) - 1 - [3- [4- (2-hydroxyéthyl)pip érazin- 1 -yl)]propyl]pipéridine-3-carboxamide, • trichlorhydrate de ( )-N-(indol- 1 -yl) 1 - [4-(4-méthylpip érazin- 1 -yl)b utyl]pipéridine-3-c arboxamide, • trichlorhydrate de ( )-N-(indol-i-yl)-1-[4-[4-(2-hydroxyéthyl) pipérazin-1-yl)]butyl]pipéridine-3-carboxamide, • trichlorhydrate de ( )-N-(indol- 1- yl)- 1 - [2-(4-butylpip érazin- 1 - yl) ] éthyl]pipéridine- 3 - c arboxamide, • ( )-N-(indol- 1 - yl) - 1 -allylpip éri dine-3-carboxamide, • ( )-N-(indol- 1 - yl) - 1 (prop -2- ynyl)pip éri dine- 3 -c arb ox amide, • ( )-N-(indol1-yl)- 1 -[4-(pipéridin- 1 -yl)but-2-èn- 1 -yl]-pip éridine- 3-c arbox amide, • (R ou S) (-)-N-(indol-1-yl)-1-[2-(pipéridin-1-yl)éthyl]pipéri dine-3-carboxamide énantiomère 1, - 18 - • (R ou S) (+)-N-(indol-1-yl)- 1 - [2-(p ip éridin- 1 -yl)éthyl]pipéridi ne-3 -c arboxamide énantiomère 2,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
De manière encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (I) selon l'invention sont le chlorure de (+) (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10-chloro-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20, 21-dinorébu naméninium, le N-(1 H-indol- 1 -yl)- 1 -méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide et le N-(5-Chloroin.dol-l-yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1-yl)éthyl]-1,2,5, 6-tétrahydropyridine-3-carboxamide, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (III) : (i) p dans laquelle : R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle ((:1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une 20 liaison carbone-carbone, -19-R3 représente un atome d'hydrogène,
- R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone,
- R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène, ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino,
- R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- Rio, R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (Ci-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents),
- n représente un entier compris entre CI et 4 (0, 1, 2, 3, 4), - m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1, 2), - 20 - - p représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3),
- X représente un groupement NR12,
R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié.
Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (III) selon l'invention sont : • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b, 12c-décahydro-1H, 12H-3 a,9b, 1 1 -triazab enzo [aJnaphtho [2,1,8-cde] azulen- 12-one, • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,5a,12a,12b, 12c-hexahydro-1 H,4H-3 a,9b,11-tri azabenzo [a] naphtho[2,1,8-cde] azulène- 1 0,12(5H, 1 1H)-dione, • (12aRS,12bRS)-7-chloro-2,3,12a,12b-tétrahydro-1H,4H-3a,9b,11- triazabenzo [a]naphtho[2,1,8-cde] azulène-10,12(5H,11H)-dione, • (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a,9b, 11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11H)-dione, • (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a,9b, 11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11H)-dione (énantiomère a), • (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12c5)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H-3a,9b, 11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11H)-dione (énantiomère [3), • (12aRS,12bRS)-2,3,12a,12b-tétrahydro-1H,4H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho [2,1,8-cde] azulene-10,12(5H,11 H)-dione, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable. -21- De manière encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (I) selon l'invention sont le (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-1 H,4H-3 a,9b, 1 1-triazabenzo [a]naphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11 H)-dione, ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
D'autres composés neuroprotecteurs selon l'invention sont plus particulièrement les composés de formule (IV) : dans laquelle : X représente CO oua b NùCO--
R lo R, représente hydrogène, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, a ylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R2 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
ou RI et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone carbone,
- R3 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) 20 linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, -22- - R4 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone carbone,
- R5 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R6 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
- R7, R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs hydroxy, cyano, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, NR13R14, une chaîne alkényle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle ou, une chaîne alkynyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle,
ou, soit R5 et R8 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement R12, soit R6 et R7 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement R11,
étant entendu qu'au moins un des deux groupements "R5 et R8" ou "R6 et R7" ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement R11, - 23 - - R9 représente hydrogène, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (CI-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, NR15R16, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs halogène, un ou plusieurs hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR15R16,
n représente un entier 0, 1, 2, 3 ou 4,
Rio représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (CI-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR15R16,
Ri i, R12, identiques ou différents, représentent un groupement ûCOOT ou ûCH2OU dans lesquels T et U, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R13, R14i identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou, forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une double liaison au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote,
R15, R16, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié,
étant entendu que : le (3aSR,RSR)-3-benzyl-4-éthyl-2,3,3a,4-tétrahydrobenzo[b]pyrido[2,3,4-gh] pyrrolizin-5(111)-one ne fait pas partie de l'invention. - 24 - Encore plus préférentiellement, les composés neuroprotecteurs de formule (IV) selon l'invention sont : • (4aSR, 1 1 aSR, 1 1 bSR)- 1 -méthyl-1,2,3,4,4a, 11,11 a, 1 lb-octahydro-1,6,6a-triazab enzo [a] fluorén-5-one, • (4aSR,11aRS,11bSR)-l-méthyl-1,2,3,4,4a, 11,11 a, 1 lb-octahydro-pyrido[2',3':3,4]-pyrrolo[ 1,2-a]indol-5-one, • (4aSR, 1 1 aSR, 1 1 bRS)- 1 -méthyl-1,2,3,4,4a, 11,11 a, 1 lb-octahydro-pyrido[2',3':3,4]-pyrrolo[ 1,2-a]indol-5-one, • [(4aSR,11 aSR, 1 1bRS)-5-oxo-3 ,4,4a,5,6,11,1 1 a,11b-octahydro-2H-1,6, 6a-triazabenzo- [a] fluorén- l -yl)] acétonitrile, • (4aSR, 1 laSR, 1 lbRS)-1-allyl-1,2,3,4,4a,11,11a, 11b-octahydropyrido[2',3':3,4]pyrrolo-[ 1,2-a]indol-5-one, • (4aSR,11aRS,11bSR)-1-allyl-1,2,3,4,4a,11,11a,1lb-octahydropyrido[2',3':3, 4]pyrrolo-[ 1,2-a]indol-5-one, • (4aSR, 1 1 aSR, 1 lbRS)-1-méthyl-1,2,3,4,4a,11,11a,1lb-octahydropyrido[2',3':3,']pyrrolo-[ 1,2-a]indol-5-one, • (4aSR,11aSR,11bRS)-1,2,3,4,4a,11,11a,1 lb-octahydro-1,6,6a-triaza-benzo[a]fluorén-5-one, • (4aSR,11aSR,11bRS)-1,2,3,4,4a,11,11a,11b-octahydro-pyrido[2',3':3,4] pyrrolo[1,2- a]indol-5-one, • (4aSR,11 aSR,11bRS)-(5-oxo-3,4,4a,11, 1 la, 1 lb-hexahydro-2H,5H-pyrido[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a] indol-1-yl)-acétonitrile, • (4aSR,11aRS,11bRS)-1-méthyl-1,2,3,4,4a,11,11a,1 lb-octahydro-pyrido[2',3' :3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-5-one, • (4aSR,11 aSR,11bRS)-1-(2-hydroxy-éthyl)-1,2,3,4,4a,11,1l a,1lb-octahydropyrido[2',3' :3,4]pyrrolo[ 1,2-a]indol-5-one, • (4aSR,11aSR,11bRS)-1-prop-2-ynyl-1,2,3,4,4a,11,11a,1 lb-octahydro-pyrido[2',3' :3,4]pyrrolo[1,2-a]indol-5-one, • (4aSR, 1 1 aSR, 1 lbRS)- 1-(2-pipéridin- 1 -yl-éthyl)-1,2,3,4,4a, 1 1,1 1 a, 1 1 b octahydropyrido [2 ' ,3 ' : 3,4]pyrrolo [1,2-a]indol-5-one, • (3aSR,6aRS,1 OcRS)-4-propyl-(3a,4,5,6,6a, 1 Oc-hexahydro)-3H- 1,4,1 Obtri azafluoranthén-2-one, - 25 - • (3aRS,1ObRS,10cRS)-3-propyl-2,3,3a,4,1 Ob- 10c-hexahydro- 1H-b enzo [b]pyrido [2,3,4-gh]pyrrolizin-5-one, • (3 aRS,6aRS,1 OcRS)-4-Propyl-(3 a,4,5,6,6a,10c-hexahydro)-3H-1,4,10btriazafluoranthén-2-one, • (3aRS,6aRS,10cRS)-4-propyl-3a,4,5,6,6a, 10c-hexahydro-3H-1,4,10b-t:riazafluoranthén-2-one,
leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptable.
Etant entendu que : par aryle, on entend un groupement phényle ou naphtyle, les deux étant éventuellement substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements nitro, amino, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié,
par radical amino-acide, on entend les radicaux alanyl, arginyl, asparaginyl, a-aspartyl, cystéinyl, a-glutamyl, glutaminyl, glycyl, histidyl, isoleucyl, leucyl, lysyl, méthionyl, phénylalanyl, prolyl, seryl, thréonyl, thryptophyl, tyrosyl et valyl,
par arylalkyle, on entend le groupement aryle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement aryle désigne un groupement phényle ou naphtyle éventuellement substitué,
par hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique, un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène ou l'atome d'azote, on peut nommer à titre non limitatif la pyrrolidine, la pipérid.ine, l'azépane, la pipérazine, la morpholine, ces hétérocycles pouvant éventuellement être substitués, y compris sur le deuxième atome d'azote de la pipérazine par un ou plusieurs groupements, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6)a.lkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, CO2R,,, CO2-26 - Rw NR,R',, CO2-Rw OR,, (dans lesquels R,, représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R',, a les mêmes définitions que R,, et R,,, représente une chaîne alkylène (C1-C6) linéaire ou ramifiée), aryle, aryloxycarbonyle, arylalkoxy (C1-C6) carbonyle linéaire ou ramifié, cycloalkyle éventuellement substitué, cycloalkylalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkyle éventuellement substitué, hétérocycloalkylalkyle éventuellement substitué, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié,
par cycloalkyle, on entend un groupement monocyclique saturé contenant de 4 à 8 10 chaînons,
par cycloalkylalkyle, on entend le groupement cycloalkyle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement cycloalkyle désigne un groupement monocyclique saturé contenant de 4 à 8 chaînons,
15 par hétérocycloalkyle, on entend un groupement monocyclique saturé contenant de 4 à 8 chaînons et possédant 1 ou 2 hétéroatomes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
par hétérocycloalkylalkyle, on entend le groupement hétérocycloalkyle-alkyle dans lequel le groupement alkyle désigne une chaîne de 1 à 6 atomes de carbone, linéaire ou ramifié et le groupement hétérocycloalkyle désigne un groupement monocyclique saturé contenant de 20 4 à 8 chaînons et possédant 1 ou 2 hétéroatornes choisis parmi azote, oxygène et soufre,
l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements cycloalkyle, cycloalkylalkyle, hétérocycloalkyle, hétérocycloalkylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par 1 ou plusieurs substituants, identiques ou différents, choisis parmi alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié alkoxy 25 (C1-C6)alkyle(C1-C6) linéaire ou ramifié, carboxy, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, la partie amino étant éventuellement substituée par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou - 27 - ramifié,
l'expression "éventuellement substitué" lorsqu'elle concerne les groupements alkyle (C1-C6) linéaire, ramifié ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié ou arylalkyle signifie que ces groupements peuvent être substitués par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, identiques ou différents, alkyle (Ci-C6) linéaire ou ramifié,
par hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, on peut nommer la pyrrolidine, la pipéridine et l'azépane, par a, 13, y et S on entend les centres chiraux éventuellement présents sur les composés de formules (III) et (IV),
la notation (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR) suivi du nom du composé signifie que le produit obtenu est un mélange racémique et donc, que les deux configurations sont possibles. A titre d'exemple : (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,4,5,5a, 10,11,12a,12b,12c-décahydro-1H,12H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1, 8-cde]azulen-12-one signifie que le produit obtenu, le mélange racémique, contient le (5 aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-IH,, 12H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde] azulen-12-one et le (5 aS, 1 2 aR, 1 2bR,12cR)-7-chloro-2,3,4,5,5 a, 10, 11,12a, 1 2b, 1 2c-décahydro-IH,12H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde] azulen-12-one,
la notation (5aR,12aS,12bS,12cS) ou (5aS,12aR,12bR,12cR) suivi du nom du composé signifie que le produit obtenu est un énantiomère optiquement pur. A titre d'exemple : (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c- déc ahydro -1H, 1 2H-3 a,9b , 1 1 -tri azab enzo [a] naphtho [2 ,1,8-cde] azul en-12-one signifie que le produit obtenu, l'énantiomère optiquement pur, est le (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-chloro-2,3,4,5, 5 a,10,11,12a,12b,12 c-décahydro-1 H,,12H-3 a,9b,11-triazabenzo [a] naphtho [2,1, 8- - 28 cde]azulen-12-one ou le (5aR,12aS,12bS,12c5)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12cdécahydro-1H, 12H-3 a,9b, 1 1 -triazabenzo [a]naphtho [2,1,8-cde]azulen-12-one,
par énantiomère a et énantiomère (3, on entend les énantiomères optiquement purs du mélange racémique correspondant.
A titre d'exemple : (5aR,12aS,12bS,12cS) ou (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12cdécahydro-1H, 12H-3a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho[2,1,8-cde]azulen-12-one (énantiomère a) signifie que si l'énantiomère a représente le (5aR,12aS,12bS,12cS)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1 H,12H-3 a,9b,11-triazabenzo[a] naphtho[2,1,8- cdejazulen-12-one alors l'énantiomère 13 réprésente le (5aS,12aR,12bR,12cR)-7-chloro-2,3,4,5,5a,10,11,12a,12b,12c-décahydro-1 H,12H-3 a,9b,11-triazabenzo[a]naphtho [2,1, 8-cde] azulen-12-one. La présente invention a également pour objet les compositions pharmaceutiques renfermant comme principe actif au moins un composé neuroprotecteur tels que les composés de formules (I), (II), (III) et (IV), ses énantiomères, diastéréoisomères ou un de ses sels d'addition à une base ou un acide pharmaceutiquement acceptable, seul ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients ou véhicules inertes, non toxiques pharmaceutiquement acceptables.
Les compositions pharmaceutiques ainsi obtenues se présentent généralement sous forme dosée. Elles peuvent par exemple revêtir la forme de comprimés, dragées, gélules, suppositoires, solutions injectables ou buvables et être administrées par voie orale, rectale, intramusculaire ou parentérale.
Parmi les compositions pharmaceutiques selon l'invention, il sera cité plus particulièrement celles qui conviennent pour l'administration orale, parentérale (intraveineuse, intramusculaire ou sous-cutanée), per ou trans-cutanée, intravaginale, rectale, nasale, perlinguale, buccale, oculaire ou respiratoire.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention pour les injections parentérales comprennent notamment les solutions stériles aqueuses et non aqueuses, les dispersions, - 29 - les suspensions ou émulsions ainsi que les poudres stériles pour la reconstitution des solutions ou des dispersions injectables.
Les compositions pharmaceutiques selon l'invention, pour les administrations orales solides, comprennent notamment les comprimés simples ou dragéifiés, les comprimés sublinguaux, les sachets, les gélules, les {canules, et pour les administrations liquides orales, nasales, buccales ou oculaires, comprennent notamment les émulsions, les solutions, les suspensions, les gouttes, les sirops et les aérosols.
Les compositions pharmaceutiques pour l'administration rectale ou vaginale sont préférentiellement des suppositoires ou ovules, et celles pour l'administration per ou trans- cutanée comprennent notamment les poudres, les aérosols, les crèmes, les pommades, les gels et les patchs.
Les compositions pharmaceutiques citées précédemment illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Parmi les excipients ou véhicules inertes, non toxiques, pharmaceutiquement acceptables, on peut citer à titre indicatif et non limitatif les diluants, les solvants, les conservateurs, les agents mouillants, les émulsifiants, les agents dispersants, les liants, les agents gonflants, les agents désintégrants, les retardants, les lubrifiants, les absorbants, les agents de suspension, les colorants, les aromatisants, etc...
La posologie utile varie selon l'âge et le poids du patient, la voied'administration, la composition pharmaceutique utilisée, la nature et la sévérité de l'affection, et la prise de traitements associés éventuels. La posologie s'échelonne de 0,1 mg à 100 mg en une ou plusieurs prises par jour.
Les exemples suivants illustrent l'invention mais ne la limitent en aucune façon.
Les produits de départ utilisés sont des produits connus ou préparés selon des modes opératoires connus. Les différentes préparations conduisent à des intermédiaires de -30- synthèse utiles pour la préparation des composés de l'invention.
Les structures des composés décrits dans les exemples et dans les préparations ont été déterminées selon les techniques spectrométriques usuelles (infrarouge, résonance magnétique nucléaire, spectrométrie de masse, ...).
Les points de fusion ont été déterminés sur appareil TOTTOLI (sans correction de colonne émergente). Lorsque le composé existe sous forme de sel, le point de fusion correspond à celui du produit salifié.
PRÉPARATION 1 : O-diphénvlphosphinvlhvdroxvlamine
À une solution aqueuse de 149,44 g de chlorhydrate d'hydroxylamine (340 ml d'eau) sont ajoutés une solution de 72,75 g de soude (290 ml d'eau) et 960 ml de 1,4-dioxane. Le mélange est refroidi à -15 C puis après 15 minutes, une solution de 180 g de chlorure de diphénylphosphinyle dans 725 ml de dioxane est ajoutée d'un trait sous agitation mécanique. Après 5 minutes, 3 1 d'eau sont ajoutés d'un trait. Il se forme un précipité blanc qui est filtré puis repris dans une solution de soude 0, 25 M à 0 C. Le mélange est agité mécaniquement à 0 C pendant 30 minutes avant d'être refiltré. Le précipité est séché sous vide (pentaoxyde de phosphore) pour donner 72,5 g du produit attendu. Point de, fusion : 104 C Microanalyses élémentaires : PRÉPARATION 2 : N-aminoindole
À une suspension de 177,72 g de potasse pilée dans 1,3 1 de DMF sont ajoutés 21,85 g 25 d'indole puis 72,5 g d'une suspension du composé de la préparation 1 dans 1,3 1 de DMF d'un trait. Le mélange épais est chauffé entre 60 et 70 C pendant 3h30 sous agitation C% H% N% Calculé : 61,80 5,19 6,01 Trouvé : 61,20 5,07 5, 72 -31- mécanique puis coulé à chaud dans 3,5 1 d'eau glacée. La solution obtenue, après refroidissement, est extraite 3 fois par 1,5 1 d'éther éthylique. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (cyclohexane/éther : 80/20 puis 50/50) permet d'isoler 16,5 g du produit attendu. Point de, fusion : 35 C Miçroanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 72,70 6,10 21,20 Trouvé : 72,68 6,14 21,17
PRÉPARATION 3 : 5-Cblaro-N-aminoindole
Le produit est obtenu selon le procédé de la préparation 2 en utilisant le 5-chloro-indole à la place de l'indole. Point defusion : 46 C Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé : 57,61 4,23 16,81 Trouvé : 57,51 4,41 16,68
PRÉPARATION 4 : 1-(2-Chloroëthvil-1,2ä5,6-tétrahvdropvridine-3-carboxvlate de méthyle.
Stade A : Chlorhydrate de guvacine
7 g de bromhydrate d'arécoline sont dissous dans 20 ml d'eau ; la solution est alcalinisée par l'ajout de 5,13 g de carbonate de potassium, puis saturée en NaCl. La phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées jusqu'à l'obtention d'une masse de 4,7 g d'huile incolore. Cette huile est reprise par 20 ml de toluène ; la solution se trouble. Après addition de sulfate de sodium et filtration, l'insoluble est lavé par 13 ml de toluène. À la solution - 32 - organique, sont ajoutés 3,92 ml de chloroformiate de 1-chloroéthyle. Il se forme un précipité et le milieu réactionnel est chauffé 12 heures au reflux du toluène. Le précipité est éliminé par filtration, puis la phase organique est lavée par une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 0,1M ; la phase aqueuse est extraite une fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est repris par 25 ml de méthanol et chauffé 2 heures au reflux. Le méthanol est éliminé par évaporation sous pression réduite et 3,8 g du produit attendu sont obtenus avec un rendement de 73 %. La guvacine base est obtenue par dissolution du chlorhydrate dans l'eau ; la phase aqueuse est alcalinisée par l'ajout de carbonate de potassium jusqu'à pH 10 et saturée en NaCI. La phase aqueuse est extraite trois fois par l'éther diéthylique et les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées jusqu'à obtention de 3 g d'une huile incolore. Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé : 47,33 6, 81 7,89 Trouvé : 47,38 6,93 7,83
Stade B : 1-(2-Chloroéthyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de méthyle.
À une suspension de 530 mg du composé du stade A précédent dans 12 ml d'acétone, sont ajoutés 2,53 ml de triéthylamine et 1,1 m] de 1-bromo-2-chloroéthane. Le mélange est agité à température ambiante18 heures, puis chauffé au reflux 8 heures. Il est évaporé sous pression réduite, repris par du dichlorométhane et lavé par une solution aqueuse de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées, puis évaporées sous pression réduite. Le résidu est purifié par chromatographie éclair sur gel de silice (cyclohexane/AcOEt : 7/3) permettant d'obtenir 430 mg du composé attendu. Microanalyses élémentaires : -------- ----------- C% H% N% Calculé : 53,08 6,93 6,88 Trouvé : 53, 74 7,22 6,72 - 33 - Infrarouge (vc,,,_I) : 2951 ; 2917 ; 2811 (v C-H) , 2767 (v N-CH2) ; 1709 (v C=O) ; 1657 (v C=C) ; 1462 ; 1436 (8 C-H) ; 1375 (v C-N) ; 1261 (v C-O). PRÉPARATION 5 : 1-12-(4-Méthvlpipérazin-1-vl)éthyll-1,2,5. 6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de méthyle. À une solution de 320 mg du composé de la préparation 4 dans 5 ml d'éthanol aqueux à 70 %, sont ajoutés 540 de 1-méthylpipérazine. La solution est agitée 72 heures à température ambiante, puis évaporée sous pression réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et lavé deux fois par une solution aqueuse de carbonate de sodium. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et évaporée sous pression réduite pour obtenir 320 mg du composé attendu. Infrarouge (v,,n_I) 2938 (v C-H) ; 2793 (v N-CH3) ; 1712 (v C=0) ; 1657 (v C=C) ; 1438 (8 C-H) ; 1373 (v C-N) ; 1262 (v C-O).
PRÉPARATION 6 : 1,2-Bis(3-(éthoxycarbonvli-1,2,5,6-tétrahydropyridin-1-vlj éthane À une solution de 900 mg du composé du stade A de la préparation 4 dans 10 ml de méthanol, sont ajoutés 0,32 ml de 2-bromochloroéthane, puis 1,6 ml de triéthylamine. Le mélange est chauffé au reflux 20 heures et évaporé sous pression réduite. Le résidu est dissous dans le dichlorométhane et extrait par une solution aqueuse saturée de carbonate de potassium. La phase aqueuse est extraite par le dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et évaporées sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (AcOEt, puis AcOEt/MeOH : 95/5 à 90/10) permet d'obtenir 500 mg du produit attendu.
Point de, fusion : 77 C Microanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 61,13 7,91 8,91 Trouvé : 61,17 7,76 8,80 - 34 - Infrarouge (vcm_I) : 2950 ; 2908 (v C-H) ; 2807 (v N-CH2) ; 1708 (v C=0) ; 1656 (v C=C) ; 1435 (ô C-H) ; 1351 (v C-1\) ; 1258 (v C-O).
PRÉPARATION 7 ; (RS)-2-1(2SR,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl) -l-allylpipéridïn-2-yllindoline-1-carboxylate de tert-butyle
Stade A : Acide 1-('tert-butoxycarbanyl)-1H.-indvl- yi-2-baranigue
À une solution de 25 g de 1H-indole-1-carboxylate de tert-butyle et de 32,4 g de borate de triisopropyle dans le 120 ml de THF anhydre sous atmosphère d'azote, est ajouté à 0 C une solution de 75 ml de LDA 2 M goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 40 min avant d'ajouter 200 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 2 M. Le pH est ajusté à pH = 7 en ajoutant une solution concentrée d'ammoniaque. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'acétate d'éthyle (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium (100 ml), séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. De l'eau est ajoutée au résidu et le mélange est trituré jusqu'à la précipitation de l'acide boronique qui est filtré et lavé à quatre reprises avec du pentane pour obtenir 29,27 g du produit attendu. Point defusion_ 96-98 C
Stade B : 2-f(3 Méthoxycarbanyl)pyridin-2 ylJindole-1-carboxylate de tert-butyle À une solution dégazée de 9,94 g de 2-bromonicotinate de méthyle dans 170m1 de DME à 85 C, sont successivement ajoutés 13,46 g d'une solution de carbonate de sodium dans 50m1 d'eau et 4,77 g de palladium tétrakis(triphénylphosphine). Une solution de 12,96 g du composé du stade A précédent dans 50 ml d'éthanol est alors ajoutée goutte à goutte. L'agitation est maintenue pendant 6 h à 85 C avant de revenir à température ambiante et d'ajouter 200 ml d'eau. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par de l'éther diéthylique (2 x 100 ml). Les phases organiques sont rassemblées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et - 35 - concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 9/1) permet d'obtenir 14,11 g du produit attendu. Point de fusion ,• 83 C Spectrométrie de masse_ (ES +, m/z) : 375 (M+Na) ; 353 (M+H) Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé : 68,17 5,72 7,95 Trouvé : 68,03 5,85 7,85
Stade C : SR)-2-f(2RS,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)pipéridin-2-yIJindotine-1-carboxylate de tert-butyle
Un mélange de 6,00 du composé du stade B précédent et de 7,0 g de rhodium 5 % sur alumine dans 60 ml d'acide acétique, est agité à température ambiante sous 15 bars de pression d'hydrogène pendant 20 h. Le milieu réactionnel est alors filtré sur papier. Le papier est alors rincé avec du méthanol. Le filtrat est concentré sous pression réduite et le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. Les phases sont séparées et la phase aqueuse est extraite à deux reprises par du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 95/5) permet d'obtenir 3,49 g du composé attendu. Point de, fusion. ,• 79-80 C Spectrométrie de masse_ (ES +, m/z) : 383 01+Na); 361 (M+H); 305. Microanalyses élémentaires Stade D : (SR)-2 [(2RS,3SR)-3-(Méthoxycarbonyl)-1-allylpipéridin-2 yl/indoline-1-carboxylate de tert-butyle C% H% N% Calculé : 66,64 7,83 7,77 Trouvé : 66,45 7,96 7,67 - 36 - À une solution de 440 mg du composé du stade C précédent 2 dans 10 ml d'acétonitrile, sont successivement ajoutés à température ambiante 0,3 ml de bromure d'allyle puis, 800 mg de carbonate de potassium. Le mélange est agité à température ambiante pendant 3 h puis, de l'eau est ajoutée. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 8/2) permet d'isoler 382 mg du produit attendu. Point de usion_• 119-121 C Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé : 68,97 8,05 6, 99 Trouvé : 68,85 8,15 7,04 Stade E : (RS)-2-f(2SR,3SR)-3-(Méthoxycarbanyl) -1-allylpipéridin-2-ylJindoline-1-earboxylate de tert-butyle 0,80 g d'une solution du composé du stade D précédent dans 10 ml de T'HF, est ajoutée à une solution de méthylate de sodium dans le méthanol (préparée en ajoutant par petites portions 0,23 g de sodium dans 10 ml de méthanol à 0 C). Le mélange réactionnel est porté au reflux du solvant pendant 3 h. Après refroidissement du milieu réactionnel à température ambiante, 15 ml d'eau est ajoutée ; le méthanol et le THF sont éliminés par évaporation sous pression réduite. La solution résultante est extraite par de l'acétate d'éthyle à deux reprises. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/éther diéthylique : 9/1) permet d'isoler 0,58 g du produit attendu. In frarouge(uc,n_I),.. 2929 (vc_H) ; 1732 (vc-o ester) ; 1698 (vc-o carbamate) ; 1483 (vc_c) ; 1369 (6c_H tBu).
PREPARATION 8 : ((2RS,3SR)-2 f (SR)-1-Nitrosoindolin-2-yllpipéridine-3-carboxylate de méthyle
Stade A : (2RS,3SR) 2-f(SR)-Indolin-2 ylJpipéridine-3-carboxylate de méthyle - 37 - À une solution de 927 mg du composé du stade C de la préparation 7 dans 15 ml de dichlorométhane, est ajouté 15 ml d'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le mélange est agité à température ambiante pendant 2 h et concentré sous pression réduite. Le résidu est repris avec du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite pour donner 633 mg du produit attendu. Infrarouge (v m_I) 3369 (VN_H) ; 2942 et 2857 (vc_H) ; 1720 (vc__o) ; 1485 (vc=c) ; 1249, 1197 et 1165 (VN_C).
Stade B : (2RS,3SR) 2 g(SR)-1 Nitrosoindalin-2 yljpipéridine-3-carboxylate de méthyle
633 mg du composé du stade A précédent est dissoute dans un mélange de 6 ml d'acide acétique et 6 ml d'eau à 0 C et 168 mg d'une solution de nitrite de sodium dans 4 ml d'eau est ajoutée goutte à goutte. Le mélange est agité 20 min à 0 C avant d'ajouter du dichlorométhane. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane à deux reprises. Les phases organiques sont rassemblées, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 99/1) permet d'isoler 538 mg du produit attendu. Infrarouge (v ,,,_t)_•. 3314 (vNH) ; 2939 et 2857 (vc_ ; 1721 (vc=o) ; 1485 et 1477 (vc-c) ; 1430 (vN-o) ; 1168 (uC-N)•
PREPARATION 9 : ( )-trans-9-chloro-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-decahydroindolo-[2, 3-alquinolizine-1-carboxylate d'éthyle
Stade A : 1-[2-(5-chloro-IH-indol-3 yl)ethyljpiperidin-2-one A une solution de 100 g chlorhydrate de 5-chlorotryptamine dans 1,4 1 de 2-méthoxyéthanol sont ajoutés 60g de Na2CO3. Le mélange réactionnel est agité au reflux sous azote. Une solution de 111,2 g de 5-bromovalérianate dans 200 ml de 2- - 38 - méthoxyéthanol est ajoutée goutte à goutte sur une période de 5-6 heures et le mélange est chauffé sous reflux pendant 24 heures. Après Après refroidissement, le mélange réactionnel est filtré sur Célite et les filtrats sont concentrés sous pression réduite. L'huile est extraite avec 500 ml de CH2C12 et 300 ml d'eau. La phases organiques sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium puis séchées sur Na2SO4 and concentrées sous pression réduite. Le solide est recristallisé dans un mélange acétone/pentane :9/1 pour donner 107 g du produit attendu.. Point defusion 155 C Spectrométrie de masse (JE, m/z) : 276,8 (M+).
Stade B : Tétrafluoroborate de 9-Ch loro-2,3,4,6,7,12-hexahydro-lH-indala 12,3-aJquinolizin-5 ylium
A une solution du composé du stade A précédent dans 1,2 1 de toluène sont ajoutés 83 ml de POC13. Le milieu réactionnel est chauffé à 90 C pendant 5 heures sous azote. Après refroidissement tout en agitant le mélange, 3 à 4 1 d'eau sont ajoutés puis laisser décanter. 436 ml d'une solution de HBF4 sont ajoutés goutte à goutte à la phase aqueuse. 98 g du produit attendu sont obtenus après filtration, lavage à l'eau puis séchage sur P2O5 sous. Point defusion_• > 280 C Spectrométrie de masse (JE, m/z) : 346,5 (MF).
Stade C : 9-Chlore-2,3,4,6,7,12-hexahydra-indalo[2,3-aJquinelizine 61 g du produit du stade B précédent est solubilisé dans 510 ml de méthanol et 115 ml d'eau permutée. Le mélange réactionnel est agité vigoureusement est chauffé sous reflux pendant 2,5 heures jusqu'à solubilisation. Le reflux est arrêté est 115 ml d'une solution 4M de NaOH est ajouté goutte à goutte. Après addition complète, le milieu réactionnel est refroidit à 0 -5 C et 35 ml d'une solution 4M de NaOH est ajouté sous agitation vigoureuse pendant 0,5 heures. Le résidu solide est filtré, lavé avec de l'eau, séché sur P2O5 sous vide pour donner 42 g du produit attendu. Point defusion; 114 C Spectrométrie de masse _(JE, m/z) : 257, 78 (114C+). - 39 - Stade D : 9-chloro-2,3,4,6,7,12-hexahydroindolof2,3-ajquinolizine-l-carbaxylie aeid ethyl ester
A une solution de 25 g du composé du stade C précédent dans 500 ml de CH2C12 distillé sont ajoutés 1,75 g de diméthylaminopyridine et 25 ml de DIEA sous argon atmosphere et agité à température ambiante jusqu'à solubilisation. Une solution de 19 ml de C1CO2Et (97 %) dans du dichlorométhane distillé est ajoutée. Après agitation à température ambiante pendant 12 heures, la réaction est filtrée, lavée avec 120 ml de CH2C12 et le filtrat est concentré sous pression réduite. Une chromatographie sur gel de silice (CH2C12) suivie d'une recristallisation dans un mélange acétone/pentane :9/1 permet d'obtenir 22 g du produit attendu. Point de _fusion_. 128 - 130 C Spectrométrie de masse (JE, m/z) : 330,82 (At).
Stade E : (f)-Gis-9-chloro-1,2,3,4,6,7,12,12b-oetahydro-indolo[2, 3-aJquinolizine-1-carboxylate d'éthyle 16 ml d'acide acétique sont ajoutés à une solution de 16 g du produit du stade D précédent dans 300 ml de THF distillé. 4,4 g NaBH3CN sont ajoutés par petites portions sous atmosphère d'azote et à 0 C, puis le milieu réactionnel est agité vigoureusement à température ambiante pendant 12 h. Une solution saturée de Na2CO3 est ensuite ajoutée à 0 C, puis le solvant est évaporé sous pression réduite. 200 ml de CH2C12 et 80 ml d 'eau sont ajoutés au résidu. Après extraction avec CH2C12, les phases organiques sont lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis concentrée sous pression réduite. 20 ml d'une solution HC1 2M sont ajoutées au brut réactionnel dans 350 ml d'éthanol et chauffé sous reflux pendant 5 heures. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite et le solide est solubilisé dans 270 ml de CH2C12. Cette solution est ajouté à 130 ml d'eau. La solution est rendue alcaline (pH = 8 - 9) par addition d'une solution saturée de Na2CO3 et extraite avec CH2C12. Les phases organiques sont combinées, lavées avec une solution saturée en chlorure de sodium, séchées sur Na2SO4 puis - 40 - concentrées sous pression réduite. Une recristallisation dans un mélange acétone/pentane :9/1 permet d'obtenir 15 g du produit attendu. Point fusion ,, 184 C Microanalyses élémentaires : c% H% N% Calculé : 64,95 6,36 8,41 Trouvé : 65,01 6,39 8,36
Stade F : (t)-Trans-9-chlara-1,2,3,4,6,712,12b-actahydroindolof2,3-ajquinolizine 1-earbo ylate d'éthyle Sous un flux d'argon et à 0 oc, 2,5 g de NaH sont ajoutés par petites portions à une solution de 9 g du composé du stade E précédent dans 300 ml de DME. Après agitation à température ambiante pendant 12 heures, le milieu réactionnel est précautionneusement versé dans de la glace et agité pendant 1 heure. Le solvant organique est évaporé, la phase aqueuse est refroidie à 0 - 5 C puis une solution HC1 4M est ajoutée jusqu'à pH = 2-4.
Après agitation, une solution saturée de Na2CO3 est ajoutée jusqu'à pH = 9. Le milieu réactionnel est extrait avec AcOEt et les phases organiques sont séchées sur Na2SO4i filtrées puis concentrées sous pression réduite. Le brut réactionnel est recristallisé dans un minimum d'AcOEt, le solide est séchée sous vide pour donner 8,3 g du produit attendu. Point defusion_ 88 - 90 C In frai-auge 3442 ; 2933 ; 1709
Stade G (4-Crans-9-chlore-1,2,3,4,6,7,7a,12,12a,12b-decahydroindala~2, 3-ajquinolizine-1-carboxylate d'éthyle
A une solution de 350 ml de TFA à 0 C sous un large flux d'argon sont additionnés alternativement et par petites portions 10,3 g du produit du stade F précédent et 15 g de NaBH3CN. La réaction est agitée pendant 10 minutes à température ambiante entre chaque addition. Après 8 heures, 3 g de NaBH3CN sont à nouveau additionnés puis agité pendant 12 heures supplémentaire à température ambiante. 20 ml d'eau sont additionnés goutte à - 41 - goutte au milieu réactionnel à 0 C puis CH2C12 jusqu'à solubilisation. Après agitation à température ambiante, le solvants (TFA, CH2C12) sont évaporés. La phase aqueuse est refroidie à 0 C et une solution de NaOH 4M est ajoutée. Après extraction avec Et2O, les phases organiques sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis contrées sous pression réduite.
Une recristallisation dans Et2O, suivie d'une chromatographie sur gel de silice (CH2C12/MeOH : 100/5) permet d'obtenir 8 g du produit attendu. Point de fusion . 126 - 129 C Spectrométrie de masse _(JE, m/z) : 335,2 [M+H]+ Infrarouge (v,_j)_•. 3374 ; 2948 ; 1726
EXEMPLE 1 Chlorure de (+) (2RS,7SR),(3RS,16RS)-10--chlore-15-oxo-2,7,14,15-tétrahydro-14-aza-20, 21-dinoréburnaméninium
Le composé attendu est obtenu par chromatographie sur colonne de type Chiralpak AD du composé de l'exemple 1 décrit dans la demande de brevet EP 0 658 557.
EXEMPLE 2 N-(111-indol-1-yl)-1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxamide
1,94 g de chlorhydrate de 1-méthyl-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carboxylate de méthyle est solubilisé dans 5 ml d'eau puis la solution est alcalinisée par du carbonate de potassium jusque pH 10 et alors saturée en NaCl. La phase aqueuse est extraite trois fois à l'éther diéthylique. Les phases organiques réunies sont séchées sur Na2SO4, filtrées puis évaporées. 1,3 g du composé de la préparation 2 est dissout dans 26 ml de dichlorométhane anhydre puis après refroidissement à -25 C, 9 ml d'une solution de triméthylaluminium 2M dans l'hexane sont ajoutés. Après 1h30, une solution de 1,27 g d'arécoline dans 6,5 ml de dichlorométhane anhydre est ajoutée à température ambiante. Le mélange réactionnel est chauffé la nuit au reflux puis dilué alors par du dichlorométhane et versé dans 50 ml d'une solution de soude aqueuse à 20%. La phase organique est isolée et la phase aqueuse extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques réunies sont lavées par une 2911143 - 42 - solution saturée en NaCl, séchées sur sulfate de sodium, filtrées puis évaporées sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (CH2C12/MeOH : 95/5 puis 9/1) permet d'isoler 470 mg du produit attendu. Point de- fusaon_• 194 C 5 Microanal- yses élémentaires : C% H% N% Calculé : 70,56 6,71 16,46 Trouvé : 70,35 6,80 16,36 Spectrométrie de masse_(ESI +, m/z) : 256,1 (M+H+); 278,1 (M+Na+).
10 EXEMPLE 3 N-(S-Chlaroindal-1 yl)-1-[2-(4-méthylpipérazin-1 yi)éthyll-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-carbaxamide. À une solution de 782 mg du composé de la préparation 3 dans 12 ml de dichlorométhane anhydre, préalablement refroidie à -20 C, sont ajoutés 4,30 ml d'une solution 2M de 15 triméthylaluminium dans l'hexane. La solution est agitée pendant 1 h 30 sous azote en laissant remonter progressivement la température vers la température ambiante. 1,05 g d'une solution du composé de la préparation 5 dans 8 ml de dichlorométhane anhydre, est alors ajouté. Le mélange est chauffé à reflux sous azote pendant 16 heures. Au mélange réactionnel refroidi à 0 C, sont ajoutés 100 ml d'une solution aqueuse de HC1 1M 20 (addition lente au début), puis 250 ml d'eau. Une première extraction par 3 x 100 ml de dichlorométhane élimine l'excès de N-amino-5-chloroindole. La phase aqueuse est alcalinisée avec une solution saturée de carbonate de sodium jusqu'à pH 10 et extraite avec 3 x 100 ml de dichlorométhane. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de silice 25 (NH4OH/MeOH/CH2C12 : 1/1/98 jusqu'à 2/18/80) suivie d'une recristallisation dans 15 ml d'un mélange iPrOH/AcOEt (1/2) permet d'obtenir 470 mg du produit attendu. Point de - fusion _• 157 C Microanal- yses élémentaires C% H% N% Calculé : 62,75 7,02 17,42 Trouvé : 62,50 6,92 17,23 - 43 - Spectrométrie de masse_(ESI +, m/z) : 402 (1+1). Infrarouge 2946 à 2814 (v CH) ; 1681 (v CO) ; 1650 ; 1531 ; 1465.
EXEMPLE 4 N-(Indol-1 yl)-1-[. -[3-(éthoxycarbonyl)-1,2,5,6-tétrahydropyridin-1 yljéthylj-1,2,5,6-tétrahydropyridine-3-earboxamide
1 g du composé de la préparation 2 est solubilisé dans 10 ml de dichlorométhane anhydre puis le mélange réactionnel est refroidi à -20 C. 5,5 ml d'une solution de triméthylaluminium 2M dans l'hexane sont ajoutés et la réaction est agitée 1h30 en laissant évoluer la température. Une solution de 1,5 g du composé de la préparation 6 dans 5 ml de dichlorométhane est ajoutée et la réaction est chauffée 12 heures au reflux. Le mélange réactionnel est dilué par du dichlorométhane; puis versé dans une solution de soude aqueuse à 20%. La phase organique est extraite, d'abord lavée par une solution de soude à 20%, puis par une solution saturée en NaCl. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée puis évaporée sous pression réduite. Une chromatographie éclair sur gel de silice (AcOEt puis AcOEt/CH3OH : 95/5) permet d'isoler 0,180 mg du produit attendu. Point defusion_• 82 C Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé : 67,63 6,91 13,72 Trouvé : 67,41 7,09 13,63 Infrarouge (vc,n_I) : 3265 (vN-H) ; 2948 ; 2915 ; 2802 (v C-H) ; 1708 ; 1673 (v C=O) ; 1646 ; 1614 ; 1519 (v C=C) ; 1459 ; 1436 (8 C-H) ; 1371 ; 1351 (v C-N) ; 1261 ; 1223 ; 1194 (v C-O).
EXEMPLE 5 (4aSR,11aRS,11bSR)1 Allyl-1,23,4,4a,11,11a,11b-oetahydro pyrido[2Ç3'.3,4jpyrrolo-[1,2-afindol 5-one - 44 - À une solution de 80 mg du composé de la préparation 7 dans 3 ml de dichlorométhane, est ajouté de l'acide trifluoroacétique à température ambiante. Le mélange est agité à température ambiante pendant 6 h. Le milieu réactionnel est concentré sous pression réduite. Le résidu est repris par du dichlorométhane et de l'eau. Du carbonate de potassium est ajouté jusqu'à pH basique de la phase aqueuse. Après séparation des phases, la phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane. Les phases organiques sont rassemblées, filtrées et concentrées sous pression réduite. Une chromatographie sur colonne de gel de silice (cyclohexane/acétate d'éthyle : 1/1) permet d'isoler 36 mg du produit attendu. Point defusion,• 163 C.
Spectrométrie de masse (ES +, m/z) : 291 (M+Na). Microanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 76,09 7,51 10,44 Trouvé : 76,00 7,61 10, 37 EXEMPLE 6 (4aSR,llaSR,llbRS)1,2,3,4,4a,11,lia,llb-Octahydro-1,6, 6a-triaza-benzafajfluarén-5-one
À une solution de 0,56 g du composé de la préparation 8 dans 18 ml d'éthanol et 9 ml d'eau à 0 C, sont successivement ajoutés 1,14 g de zinc et 1,67 g de carbonate d'ammonium. Le mélange est agité à 0 C pendant 20 min puis, filtré. Le solide est lavé avec de l'eau et du dichlorométhane. Les phases du filtrat sont séparées. La phase aqueuse est extraite par du dichlorométhane à deux reprises. Les phases organiques sont réunies, séchées sur sulfate de sodium et concentrées sous pression réduite. Lerésidu est purifié par chromatographie sur colonne de gel de silice (dichlorométhane/méthanol : 9/1) pour conduire à un mélange de composés. Ce mélange est alors dissous dans 10 ml de dichlorométhane anhydre et refroidi à -20 C sous atmosphère d'azote. A cette solution, est additionnée 1,2 ml d'une solution 2 M de triméthylaluminium. Le mélange réactionnel est agité à -20 C pendant 90 min puis, porté au reflux pendant 16 h avant d'être refroidi et jeté dans 24 ml d'une solution aqueuse d'acide chlorhydrique 1 M. Les phases sont séparées. Du carbonate de potassium est ajouté à la phase aqueuse jusqu'à l'obtention d'un -pH basique. Cette solution est alors extraite par du dichlorométhane à deux reprises. La phase organique est séchée sur sulfate de sodium, filtrée et concentrée sous pression réduite. Une chromatographie sur colone de gel de silice (acétate d'éthyle/méthanol : 9/1) permet d'obtenir 158 mg du produit attendu.
Point de usion : 211 C. Spectrométrie de masse (ES +, m/z) : 266 (,.f+Na) ; 244 (M+H). Microanalyses élémentaires : C% H% N% Calculé . 69,11 7, 04 17, 24 Trouvé : 68, 89 7, 21 17,11
EXEMPLE 7 (SaS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bSä12cS)-2,3,Sa,12a,12b,12c-hexahydro-1H,4H 3a,9b,11-triazabenzo[aJnaphtho[2,1,8-cdeJazulène-10,12(SH,11H)-diane (énantiomère c Stade A : (1SR,7aRS,12aSR,12bSR)-12-(aminocarbonyl)-9-chloro-1,2,3,4,6,7,7a,12,-12a, -12b-decahydroindolo[2,3-aJquinolizine-1-carboxylate d'éthyle
Une solution de 385 mg du composé de la préparation 9 dans 6 ml de THF anhydre est ajoutée, en une seule fois à l'aide d'une seringue, à une solution de 2,33 g de KOCN et 4,43 ml d'acide trifluoroacétique dans 12 ml de THF anhydre. Le mélange réactionnel est agité à température ambiante sous azote pendant 2 h. Après élimination du solvant sous vide, du dichlorométhane (30 ml) est ajouté au résidu. La phase organique est extraite par une solution de HC1 (1M, 6 x 10 ml). La phase aqueuse est ajustée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide pour donner 500 mg du produit attendu. Le produit est engagée aussitôt dans l'étape suivante.
Stade B : (5aRS,12aSR,12bSR,12cSR)-7-chloro-2,3,5a,12a,12b, 12c-hexahydro-1H,4H-3a, 9b,11-triazabenzo[ajnaphtho[2,1,8-cde]azulène-10,12(5H,11H)-dione - 46 -Une solution de 500 mg du produit du stade A précédent dans 25 ml d'éthanol est traitée par du 6,36 mg de K2CO3. Le mélange réactionnel est chauffé à reflux pendant 1 h. Après élimination du solvant sous vide de l'eau (50 ml) est ajoutée et extraite avec du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une cristallisation dans de l'éthanol (50 ml) permet d'obtenir 220 mg du produit attendu. Point defusion,• 243 C Spectrométrie de masse (JE, m/z) : 331. Microanalyses élémentaires : ------- - C% H% N% Calculé : 61,54 5,47 12,66 Trouvé : 61,39 5,54 12,58 Stade C : (SaRS,12aSR,12bSR,12cSR)-2,3,5a,12a,12b,12c-hexahydro-IH,4H-3a,9b, 11-triazabenzo[aJnaphtho[2,1, 8-cde f azulène-10,12(5H,11H)-dione À une solution de 109 mg du composé du stade B précédent dans 10 ml de THF anhydre et 140 l de triéthylamine, une pointe de spatule de Pd/C 10 % est ajoutée. Le réacteur est purgé en effectuant plusieurs cycles vide-azote puis, le milieu réactionnel est placé sous atmosphère d'hydrogène et agité à température ambiante pendant 24 h. Le mélange est filtré sur célite et le solvant, évaporé sous vide. Au résidu, est rajoutée une solution de HCl (1M, 30 ml), extraite ensuite par du dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase aqueuse est amenée à pH 9 à l'aide de Na2CO3 et extraite par dichlorométhane (3 x 20 ml). La phase organique est séchée sur Na2SO4, filtrée et évaporée sous vide. Une cristallisation dans un minimum d'éthanol permet d'obtenir 65 mg du produit attendu. Point de fusion ,• 255 C Spectrométrie de masse_(JE, m/z) : 298. Microanalyses élémentaires C% H% N% Calculé : 68,67 6,44 14,13 Trouvé : 68,56 6,53 14,10 - 47 - Stade D . (5aS,12aR,12bR,12cR) ou (5aR,12aS,12bS,12cS)-2,3,5a,12a,12b,12chexahydro-1H,4H-3a, 9b,11-triazabenzo[aJnaphtho[2,1,8-cdeJazulène-10,12(5H,11H)-dione (énantiomère a)
Le composé du stade C précédent est dédoublé par cristallisation fractionnée des sels diastéréomères préparés par addition sur une solution méthanolique de composé de l'exemple 4 soit, d'une solution d'acide (-)-di-0,0'para-toluyl-L-tartrique soit, d'une solution d'acide (+)-di-0,0'para-toluyl-D-tartrique. Point de, fusion; 250 C Pouvoir rotatoire aD = + 95 (c = 1 dans CHCI3).
Microanalyses élémntaires- : C% H% N% Calculé . 68,15 6,48 14,03 Trouvé : 68,12 6,62 14,01 ETUDE PHARMACOLOGIQUE DES DERIVES DE L 'INVENTION EXEMPLE A Protection vis-à-vis de l'apoptose induite in vitro sur cultures de cellules gliales
Il a été recherché si les dérivés de l'invention protégeaient des cultures de cellules gliales de l'apoptose provoquée par une déprivation en oxygène et en glucose (OGD) suivie d'une reperfusion.
Des cellules gliales sont isolées de cerveaux de rats Sprague Dawley nouveau-nés et mises en culture. Elles sont soumises à l'OGD pendant 3 heures en les plaçant dans un milieu sans glucose et en anaérobie dans un incubateur (5 % CO2, 95 % N2). La reperfusion est assurée en replaçant les cultures dans le milieu normal [Dulbecco's modified Eagle serum (DMEM)] additionné de 10 % de sérum foetal de veau, 2 mM de 25 glutamine et 50 g/ml de gentamicine pendant 18 heures. - 48 - La teneur des cultures en adénosine triphosphate (ATP) est mesurée à la fin de la période OGD pour évaluer le degré d'ischémie, à l'aide du kit BIOLUMINESCENT (luminescence de la luciférase). Le degré d'apoptose est quantifié par le comptage des noyaux d'astrocytes marqués au colorant fluorescent HOECHST 33258 spécifique de l'ADN. Les composés de l'invention sont ajoutés au milieu à la concentration de 10 M pendant toute la durée de l'OGD et de la reperfusion. Les résultats sont exprimés en pourcentage de diminution de la mort cellulaire par rapport aux cultures témoins soumises à l'ischémie par OGD et à la reperfusion.
Il est montré que les dérivés de l'invention n'ont aucun effet sur le taux d'ATP : ils ne réduisent donc pas l'ischémie. En revanche, ils diminuent fortement la mort cellulaire par apoptose.
TABLEAUI Réduction de la mort cellulaire Exemples % de réduction Exemple 1 70 Exemple 4 60 Ces résultats montrent que les composés de l'invention sont capables de protéger les cellules gliales de la mort cellulaire de type apoptose sans modifier le métabolisme énergétique. 20 À ce jour aucune substance issue de synthèse chimique n'est connue pour avoir cet effet in vitro.
EXEMPLE B Protection vis-à-vis de la neurodégénérescence induite par i'iboténate chez des souris nouveau-nés15 - 49 - L'iboténate, agoniste des récepteurs de N-méthyl-D-aspartate (NMDA), administré par voie intracérébrale chez la souris nouveau-né, provoque des lésions d'origine excitoxiques au niveau du néocortex et de la substance blanche sous jacente.
L'injection d'iboténate est réalisée chez les souris nouveau-nés de 5 jours (P5). Les composés de l'invention sont administrés par voie i.p. à la dose de 20 mg/kg [soit simultanément] (P5), [soit 8, 24 ou 48 heures après l'induction des lésions].
Les animaux sont sacrifiés 24 heures (P6) à 120 heures (P10) après l'induction des lésions et le volume de lésions mesuré au niveau du cortex et de la substance blanche.
Des marqueurs cellulaires ont été appliqués sur les coupes de cerveaux d'animaux sacrifiés à différents temps après l'administration d'iboténate et du composé de l'invention : (1) la caspase 3 clivée, marqueur d'apoptose ; (2) l'isolectine, marqueur. de l'activation microgliale ; (3) la protéine gliale fibrillaire acide (GFAP), marqueur de l'astrogliose. TABLEAUH: Exemple 1 Diminution de la taille des lésions par rapport aux contrôles (%) Temps du sacrifice (h) à 0 h) 8 24 48 72 120 Neuroprotection (injection simultanée cortex 39 40 44 52 46 substance blanche 66 61 52 56 62 Délai d'injection après l'iboténate (h) différée, à 120 h) 8 24 48 Effet réparateur (injection sacrifice cortex 57 39 10 substance blanche 59 61 26 Diminution de l'intensité des marqueurs par rapport aux contrôles (%) Temps du sacrifice (h) 8 24 48 72 120 Caspase 3 clivée (apoptose) 66 7 1 Isolectine (activation microgliale) 39 39 35 35 41 GFAP (astrogliose) 24 115 25 31 39 -50- TABLEAU III: Diminution de la taille et de l'intensité Diminution de la taille des lésions (%), injection simultanée, sacrifice à 24 et 120 h Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 24h 120h 24h 120h 24h 120h Cortex ù 63 53 50 NS NS Substance blanche 38 70 56 NS NS Diminution de l'intensité des marqueurs par rapport aux contrôles (%) Exemple 2 Exemple 3 Exemple 4 24h 120h 24h 120h 24h 120h Caspase 3 clivée (apoptose) 51 56 ù NS ù Isolectine (activation microgliale) 50 ù 50 NS ù GFAP (astrogliose) 46 44 NS De plus, l'effet réparateur a été testé pour l'exemple 2 qui montre encore une réduction de la taille des lésions de 27 % sur le cortex et 37 % sur la substance blanche lorsqu'il est injecté 24 heures après l'iboténate, au moment où les lésions se sont déjà développées.
EXEMPLE C Effet des composés de l'invention sur la différenciation cellulaire de cellules souches
Les cellules souches embryonnaires de souris (ES) sont isolées à partir de la masse cellulaire interne du blastocyte. Suivant les conditions de culture, elles peuvent se multiplier de façon illimitée ou se différencier pour donner naissance à différents types cellulaires. Les cellules ES se différencient en précurseurs neuraux qui, à leur tour, évoluent vers une population hétérogène de cellules composées d'astrocytes, d'oligodendrocytes et de différents types de neurones (GABAergique, glutamatergiques, dopaminergiques, cholinergiques, glycinergiques ...) (Okabe S., Forsberg-Nilsson K., Spiro A.C. et coll., Mechanisms of Development, (1996), 59, 89-102 ; Brüstle O., Spiro A.C., Karram K. et coll., Proc Natl Acad Sci USA, (1997), 94, 14809-14814 ; Guan K., Chang, Rolletschek A. et coll., Cell Tissu Res, (2001), 305, 171-176). L'addition au milieu de culture de certains inducteurs de différenciation tels que l'acide rétinoïque (AR) facilite - 51 - l'orientation des cellules ES vers la voie neuronale (Strübing C., Almert-Hilger G., Shan J. et coll., Mechanisms of Development, (1995), 53, 275-287). L'obtention d'une population homogène de neurones constitue une étape clef dans la perspective du traitement des maladies neurodégénératives, soit à partir d'une transplantation d'ES, soit pour la différenciation des ES du patient.
L'expérience se déroule de la manière suivante : 12 heures après la répartition des cellules ES confluentes en subculture, elles sont traitées par les composés de l'invention aux concentrations de 0,1 ; 1 et 10 M et par AR (1 M). Le traitement est renouvelé tous les 2 jours et les extraits cellulaires réalisés 3 heures après chaque traitement le lef jour (3 heures), le 4ème jour (D4) et le Sème jour (D8) pour la quantification des marqueurs par Q-RT-PCR (quantitative reverse transcription polymerase chain reaction).
Ces marqueurs sont la nestine, marqueur des précurseurs neuraux ; la synaptophysine, marqueur de la différenciation neuronale et de la plasticité synaptique ; la TH, marqueur de la différenciation en neurones de type dopaminergique ou noradrénergique ; l'acide glutamique décarboxylase (GAD), marqueur de différenciation des ES vers des neurones GABAergiques ; le GFAP, marqueur spécifique des astrocytes.
Après 8 jours d'exposition, l'exemple 2 à 1 M augmente la synaptophysine (229 37 % ; p < 0,05), la TH (253 62 %) et le GFAP (67 %) indiquant que l'exemple 2 est capable d'induire, à partir de cellules souches embryonnaires, l'apparition d'un phénotype neuronal et la différenciation des précurseurs neuronaux se fait en faveur de neurones dopaminergiques ou noradrénergiques et non GABAergiques. Parallèlement, l'exemple 2 permet la différenciation des cellules souches en cellules gliales nécessaires à la survie du neurone.
EXEMPLE D Effet des composés de l'invention sur la réaction gliale dans un modèle de maladie de Parkinson chez la souris - 52 - L'injection unilatérale de 6-OHDA dans le striatum de souris à l'aide d'une micro seringue (0,5 l d'une solution dosée à 8 g/ 1) provoque dès le 3ème jour, une dégénérescence des neurones TH positifs du striatum, qui s'accompagne, à partir du 7ème jour, d'une perte neuronale également dans la substantia nigra, à l'instar de ce qui s'observe dans la maladie de Parkinson chez l'homme. La dégénérescence des neurones dopaminergiques s'accompagne d'une hyper réactivité gliale, mise en évidence par l'augmentation des cellules marquées au GFAP.
Les composés de l'invention sont administrés par voie intrapéritonéale à raison d'une injection unique de 20 mg/kg 10 minutes après l'injection intracérébrale du 6-OHDA. Un 10 groupe de souris est sacrifié à 3 jours, l'autre à 7 jours.
La surface occupée par les astrocytes, marquée par le GFAP, est significativement augmentée dans le striatum du côté lésé, traduisant la réaction astrocytaire.
Une injection unique de l'exemple 1 réduit de 13 % la surface occupée par les astrocytes dans le striatum, évaluée à 7 jours, par rapport au groupe contrôle ayant reçu la 6-OHDA et 15 le solvant. Une injection unique de l'exemple 3 réduit de 28 % la surface occupée par les astrocytes dans le striatum, évaluée à 7 jours, par rapport au groupe contrôle ayant reçu la 6-OHDA et le solvant. On constate une quasi normalisation par rapport aux animaux sains. Parallèlement, sous l'effet de l'exemple 3, la réactivité microgliale reste augmentée à 3 20 jours, permettant ainsi à la microglie de jouer son rôle dans l'élimination des débris, puis diminuée à 7 jours rapprochant ainsi le striatum lésé de celui des animaux sains.
Cette expérience suggère la capacité des dérivés de l'invention de protéger la neurodégénérescence dans des maladies neurodégénératives comme la maladie de Parkinson. Ces propriétés pourraient s'étendre à d'autres pathologies neurodégénératives comme la 25 maladie d'Alzheimer, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaque, le vieillissement pathologique, l'accident vasculaire cérébral, ainsi que dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, les démences séniles. - 53 - Discussion Les exemples A (in vitro) et B (in vivo) montrent que les dérivés de l'invention exercent leur protection au niveau de la microglie. Or, l'activation gliale est le dénominateur commun aux maladies neurodégénératives.
L'activation microgliale est la réponse précoce du système nerveux central à une variété de stimuli pathogènes qu'ils soient traumatiques, inflammatoires, dégénératifs ou ischémiques (Ito D., Tanaka K., Suzuki S. et coll., Stroke, (2001), 32, 1208-1215). Les cellules gliales exercent à la fois un effet bénéfique en éliminant les débris délétères et en sécrétant des facteurs neurotrophiques et un effet cytotoxique en relarguant des radicaux libres oxygénés ou des cytokines inflammatoires responsables de l'apoptose des neurones ou des astrocytes (Smith M.E., van der Maesen K., Somera F.P., JNeurosci Res, (1998), 54, 68-78).
L'exemple D met tout particulièrement en évidence la capacité des dérivés de l'invention à diminuer la réactivité de la microglie à 7 jours sur un modèle de maladie de Parkinson, alors qu'à 3 jours l'activation de la microglie, non modifiée, lui permet d'exercer son effet bénéfique.
De plus, l'exemple B montre que les composés de l'invention protègent également la substance grise, c'est-à-dire les corps cellulaires neuronaux et leurs dendrites, et la substance blanche, essentiellement formée de fibres myélinisées et non myélinisées, et des cellules gliales. Ainsi, les pathologies visées concernent aussi bien des affections touchant la substance grise que la substance blanche.
Enfin, les dérivés de l'invention sont capables non seulement de limiter la mort neuronale (exemples A, B et D), mais ils induisent, à partir des cellules souches embryonnaires de l'espèce considérée, l'apparition d'un phénotype neuronal de type dopaminergique ou noradrénergique ainsi que la différenciation des cellules souches en cellules gliales nécessaires à la survie des neurones (exemple C). 2911143 - 54 - Ainsi, les dérivés de l'invention revendiquent, à partir d'un mécanisme commun, un éventail très large de pathologies neurodégénératives ayant pour origine un stimulus neurodégénératif, traumatique, inflammatoire, viral, ischémique, génétique, excitotoxique, ou un stress, ou encore des défauts de la neurogenèse, incluant la maladie d'Alzheimer, les 5 formes de démences plus précoces comme le MCI, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose en plaque, les maladies du motoneurone comme la sclérose latérale amyotrophique, les défauts de perfusion cérébrale comme l'accident vasculaire cérébral d'origine thrombotique, hémorragique, ou consécutifs à la chirurgie cardiaque, l'épilepsie, les affections à virus (HIV) ou à prion, tous les phénomènes de neuroplasticité retrouvés 10 dans les désordres psychiatriques : l'autisme (Wickelgren I., Science, (2005), 308, 1856-1558), la dyslexie, la schizophrénie, la dépression, l'hyperactivité avec attention déficitaire (ADHD) ainsi que toutes les pathologies de la substance blanche comme les lésions de leucomalacie périventriculaire du prématuré, l'atrophie de la substance blanche cérébrale liée au vieillissement, à l'hypertension et conduisant à une démence, les lésions de leucoakaryose 15 observées dans l'hypertension artérielle chronique, en particulier chez le sujet âgé.
EXEMPLE E Composition pharmaceutique
Formule de préparation pour 1000 comprimés dosés à 10 mg Composé de l'exemple 1 10 g 20 Hydroxypropylcellulose 2 g Amidon de blé 10 g Lactose 100 g Stéarate de magnésium 3 g Talc 3g

Claims (2)

REVENDICATIONS
1- Utilisation de composés neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives.
2- Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle les composés neuroprotecteurs sont les 5 composés de formule (I) : (I) R9 dans laquelle : R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou d'halogène, un groupement hydroxy, 10 alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, aryle éventuellement substitué, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements amino, nitro, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, 15 ou R1, R2, R3 et R4, pris deux à deux et portés par des atomes de carbone adjacents, forment un groupement méthylènedioxy ou éthylènedioxy, - R6 et R7, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une configuration cis l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison,- 56 - - R8 et R9, représentent chacun un atome d'hydrogène adoptant une configuration cis ou trans l'un par rapport à l'autre ou forment ensemble une liaison dans le cas où R6 et R7 forment ensemble une liaison, - A représente un radical bivalent R s et R5 Z~~ Z -Z représente un atome d'oxygène ou de soufre, - R5 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifiés, -NR10R11, phényle éventuellement substitué par un ou plusieurs atomes d'halogène, groupements alkyles (C1-C6) linéaires ou ramifiés ou alkoxy (C1-C6) linéaires ou ramifiés, ces radicaux alkyles ou alkoxy étant éventuellement substitués par un ou plusieurs aryles éventuellement substitués, Rio et R11, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. â- Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle les composés neuroprotecteurs sont les composés de formule (II) :-57- Aù C Rd Rb R C dans laquelle : A représente un radical bivalent : 1 ,N R6 R6 R6 SOZ Z dans lesquels : • Z représente un atome d'oxygène ou un atome de soufre, • R6 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, C(0)-AA dans lequel AA représente un radical amino-acide, alkoxycarbonyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, CHR'-O-C(0)-R" dans lequel R' représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié et R" représente un alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, aryle, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - dans le cycle B, représente une liaison simple ou une liaison double, - dans le cycle C, représente une liaison simple ou une liaison double, le cycle C ne- 58 - contenant tout au plus qu'une seule liaison double, - R1, R2, R3, R4, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène ou halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, et/ou alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, les groupements alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1- C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, identiques ou différents, - R5 représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, un aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou un groupement hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - X, Y, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - Ra, Rb, R,, Rd, identiques ou différents, indépendamment les uns des autres, représentent un atome d'hydrogène, halogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi halogène, hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou amino éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que lorsque A est lié au cycle C par un des atomes de carbone qui porte l'un des substituants Ra, Rb, Rc, Rd ou Y, et que ledit atome de carbone de- 59 -liaison porte aussi une double liaison, le substituant Ra, Rb, R,, Rd ou Y correspondant est absent, - Re représente un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs groupements choisis parmi hydroxy, amino (éventuellement substitué par un ou deux groupements identiques ou différents, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié), alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR7R8 dans lequel R7 et R8 forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une ou plusieurs doubles liaisons au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, une chaîne alkényle (C2-C6)linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle et une chaîne alkynyle (C2-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes groupements que la chaîne alkyle, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 4-Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle les composés neuroprotecteurs sont les composés de formule (III) : p dans laquelle :-60- - R1 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R2 représente un atome d'hydrogène, ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone, - R3 représente un atome d'hydrogène, R4 représente un atome d'hydrogène ou un groupement méthyle ou alkyle (C3-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hétérocycloalkylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone-carbone, - R5, R6, R7, R8, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, 15 représentent un atome d'hydrogène, ou deux substituants géminaux (R5 et R6 et/ou R7 et R8) forment un groupement oxo, thioxo ou imino, - R9 représente un atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, 20 hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), - Rio, Rn, identiques ou différents, indépendamment l'un de l'autre, représentent un 25 atome d'hydrogène ou d'halogène ou un groupement alkyle (C; -C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro,- 61 - polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, amino (éventuellement substitué par un ou deux alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkyle et alkényle pouvant être identiques ou différents), - n représente un entier compris entre 0 et 4 (0, 1, 2, 3, 4), m représente un entier compris entre 0 et 2 (0, 1, 2), - p représente un entier compris entre 0 et 3 (0, 1, 2,3), - X représente un groupement NR12, R12 représente un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié éventuellement substitué, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. â- Utilisation selon la revendication 1 dans laquelle les composés neuroprotecteurs sont les composés de formule (IV) : (R9)n R5 dans laquelle : R1 R6 R2 R R N/R N3/ 7 \ (IV) a\ S Ra X--62- a b - X représente CO ou NùCO-- R R1 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R2 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R1 et R2 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone carbone, - R3 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R4 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, aminoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxyalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou R3 et R4 ensemble avec les atomes de carbone qui les portent forment une liaison carbone carbone, - R5 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R6 représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, - R7, R8, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène, un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs hydroxy, cyano, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, NR13R14, une chaîne alkényle (C1-C6) linéaire ou- 63 - ramifiée substituée par les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle ou, une chaîne alkynyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par les mêmes substituants que ceux définis pour la chaîne alkyle, ou, soit R5 et R8 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement R12, soit R6 et R7 ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement R11, étant entendu qu'au moins un des deux groupements "R5 et R8" ou "R6 et R7" ensemble avec les atomes de carbone et d'azote qui les portent, forment un hétérocycle à 5, 6 ou 7 chaînons, éventuellement substitué par un groupement R11, - R9 représente hydrogène, halogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, hydroxy, cyano, nitro, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, NR15R16, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifiée substituée par un ou plusieurs halogène, un ou plusieurs hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR15R16, - n représente un entier 0, 1, 2, 3 ou 4, - Rlo représente hydrogène, alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, arylalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, polyhalogénoalkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou une chaîne alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié substituée par un ou plusieurs atomes d'halogène, un ou plusieurs groupements hydroxy, alkoxy (C1-C6) linéaire ou ramifié, ou NR15R16,-64- - R11, R12, identiques ou différents, représentent un groupement ùCOOT ou ùCH2OU dans lesquels T et U, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, R13, R14, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié ou, forment ensemble avec l'atome d'azote qui les porte, un hétérocycle de 4 à 8 chaînons éventuellement substitué, contenant éventuellement une double liaison au sein de l'hétérocycle et contenant éventuellement au sein du système cyclique un second hétéroatome choisi parmi l'atome d'oxygène et l'atome d'azote, - R15, R16, identiques ou différents, représentent un atome d'hydrogène ou un groupement alkyle (C1-C6) linéaire ou ramifié, alkényle (C2-C6) linéaire ou ramifié, étant entendu que : le (3aSR,RSR)-3-benzyl-4-éthyl-2,3,3a,4-tétrahydrobenzo[b]pyrido[2,3,4-gh] pyrrolizin-5(11-one ne fait pas partie de l'invention, leurs énantiomères et diastéréoisomères ainsi que leurs sels d'addition à un acide ou à une base pharmaceutiquement acceptables. 6- Utilisation de composés neuroprotecteurs pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de maladies neurodégénératives ayant pour origine un stimulus neurodégénératif, traumatique, inflammatoire, viral, ischémique, génétique, excitotoxique, ou un stress, ou encore des défauts de la neurogenèse, incluant la maladie d'Alzheimer, les formes de démences plus précoces comme le MC][, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose en plaque, les maladies du motoneurone comme la sclérose latérale amyotrophique, les défauts de perfusion cérébrale comme l'accident vasculaire cérébral d'origine thrombotique, hémorragique, ou consécutifs à la chirurgie cardiaque, l'épilepsie, les affections à virus (HIV) ou à prion, tous les phénomènes de neuroplasticité retrouvés dans les désordres psychiatriques : l'autisme, la dyslexie, la schizophrénie, la dépression, l'hyperactivité avec attention déficitaire ainsi que toutes les pathologies de la substance- 65 - blanche comme les lésions de leucomalacie périventriculaire du prématuré, l'atrophie de la substance blanche cérébrale liée au vieillissement, à l'hypertension et conduisant à une démence, les lésions de leucoakaryose. 7- Utilisation de composes neuroprotecteurs selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la maladie de Huntington, la sclérose latérale amyotrophique, la sclérose en plaque, le vieillissement pathologique, l'accident vasculaire cérébral, les atteintes du système nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects neurodégénératifs rencontrés dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, les démences séniles. 8- Utilisation de composés neuroprotecteurs selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson, la sclérose latérale aniyotrophique, l'accident vasculaire cérébral, les atteintes du système nerveux central consécutives à la chirurgie cardiaque ou néonatale, l'épilepsie, les traumatismes cérébraux ou de la moelle épinière, ainsi que certains aspects neurodégénératifs rencontrés dans des désordres psychiatriques comme la dépression, la schizophrénie, les démences séniles. 9- Utilisation de composés neuroprotecteurs selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 pour l'obtention de médicaments destinés au traitement de la maladie d'Alzheimer, la maladie de Parkinson et l'accident vasculaire cérébral. 10- Composition pharmaceutique contenant comme principe actif un composé neuroprotecteur selon l'une quelconque des revendications 1 à 5 seuls ou en combinaison avec un ou plusieurs excipients pharmaceutiquement acceptables.
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