[go: up one dir, main page]

UA128449C2 - Модулятор регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі, фармацевтичні композиції, способи лікування і спосіб отримання зазначеного модулятора - Google Patents

Модулятор регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі, фармацевтичні композиції, способи лікування і спосіб отримання зазначеного модулятора Download PDF

Info

Publication number
UA128449C2
UA128449C2 UAA201907583A UAA201907583A UA128449C2 UA 128449 C2 UA128449 C2 UA 128449C2 UA A201907583 A UAA201907583 A UA A201907583A UA A201907583 A UAA201907583 A UA A201907583A UA 128449 C2 UA128449 C2 UA 128449C2
Authority
UA
Ukraine
Prior art keywords
compound
pharmaceutically acceptable
alkyl groups
mutation
formula
Prior art date
Application number
UAA201907583A
Other languages
English (en)
Inventor
Александр Расселл Абела
Тімоті Алкасіо
Тимоти Алкасио
Корі Андерсон
Кори АНДЕРСОН
Пол Тімоті Енджелл
Пол Тимоти Энджелл
Мінсон Бейк
Минсон Бейк
Джеремі Дж. Клеменс
Джереми Дж. КЛЕМЕНС
Томас Клівленд
Томас КЛИВЛЕНД
Лорі Енн Ферріс
Лори Энн ФЕРРИС
Петер Дідерік Ян Гротенхейс
Петер Дидерик Ян ГРОТЕНХЕЙС
Раймонд Стенлі Гросс
Раймонд Стенли Гросс
Антон Гулєвіч
Антон Гулевич
Руах Сара Сабіна Хадіда
Руах Сара Сабина Хадида
Клара Куан-Цзюй Сіа
Клара Куан-Цзюй Сиа
Роберт М. Х'юз
Роберт М. Хьюз
Прамод Вірупакс Джоші
Прамод Вирупакс ДЖОШИ
Пін Кан
Пин Кан
Алі Кесхаварз-Схокрі
Али Кесхаварз-Схокри
Харіпада Кхатуя
Харипада КХАТУЯ
Пол Джон Креніцкій
Пол Джон Креницкий
Джейсон Маккартні
Джейсон МАККАРТНИ
Марк Томас Міллер
Марк Томас МИЛЛЕР
Прасуна Параселлі
Прасуна Параселли
Фабріс Жан Деніс П'єр
Фабрис Жан Денис ПЬЕР
І Ші
И Ши
Муна Шрестха
Девід Ендрю Сісел
Дэвид Эндрю СИСЕЛ
Кеті Ставропулос
Кэти СТАВРОПУЛОС
Андреас П. Термін
Андреас П. ТЕРМИН
Джонні Ю
Джонни Ю
Гур Фредрік Ф. Ван
Гур Фредрик Ф. Ван
Тімоті Джон Янг
Тимоти Джон Янг
Цзінлань Чжоу
Цзинлань ЧЖОУ
Original Assignee
Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=60953944&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=UA128449(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Application filed by Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед, Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед filed Critical Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед
Publication of UA128449C2 publication Critical patent/UA128449C2/uk

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/455—Nicotinic acids, e.g. niacin; Derivatives thereof, e.g. esters, amides
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5365—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/14—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D231/18—One oxygen or sulfur atom
    • C07D231/20—One oxygen atom attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/12—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D471/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D498/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D498/12—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms in which the condensed system contains three hetero rings
    • C07D498/14—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/05—Isotopically modified compounds, e.g. labelled
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07B—GENERAL METHODS OF ORGANIC CHEMISTRY; APPARATUS THEREFOR
    • C07B2200/00—Indexing scheme relating to specific properties of organic compounds
    • C07B2200/13—Crystalline forms, e.g. polymorphs

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)

Abstract

Розкрито сполуки формули (I): , (I) їх фармацевтично прийнятні солі, дейтеровані похідні будь-якої з вищезазначених, і метаболіти будь-якої з вищезазначених. Розкрито також фармацевтичні композиції, що містять вищезазначені сполуки, способи лікування муковісцидозу, що використовують їх, і способи їх отримання. Також розкрито тверді форми Сполуки 1 і їх солі і сольвати.

Description

Розкрито сполуки формули (1): о жи
Ж
І ! пе
Н
7
М ХХ Ка ців
В! А; У Її. (Ка ві ( й ; (І) їх фармацевтично прийнятні солі, дейтеровані похідні будь-якої з вищезазначених, і метаболіти будь-якої з вищезазначених. Розкрито також фармацевтичні композиції, що містять вищезазначені сполуки, способи лікування муковісцидозу, що використовують їх, і способи їх отримання. Також розкрито тверді форми Сполуки 1 і їх солі і сольвати.
У цьому документі описані: модулятор регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі (СЕТА), фармацевтичні композиції, що містять вказаний модулятор, способи лікування муковісцидозу і процес отримання вказаного модулятора.
Муковісцидоз (МВ) являє собою рецесивне генетичне захворювання, на яке страждають близько 70 000 дітей і дорослих у всьому світі. Незважаючи на прогрес в лікуванні МВ, захворювання є невиліковним.
У пацієнтів з МВ мутації в СЕТЕК, які ендогенно експресуються в респіраторному епітелії, призводять до зменшення апікальної аніонної секреції, викликаючи дисбаланс в транспорті іонів і рідини. В результаті, зниження транспорту аніонів сприяє посиленню накопичення слизу в легенях і розвитку супутніх мікробних інфекцій, які в кінцевому підсумку викликають смерть у пацієнтів з МВ. Крім респіраторних захворювань, пацієнти з МВ зазвичай страждають від порушень з боку шлунково-кишкового тракту і недостатності підшлункової залози, що, за відсутності лікування, призводить до смерті. Крім того, більшість чоловіків з муковісцидозом є безплідними, а серед жінок, які страждають на муковісцидоз, знижується фертильність.
Аналіз послідовності гена СЕТК виявив різні мутації, що викликають захворювання (Сийіпд,
СВ еї аї. (1990) Маїшге 346: 366-369; Оєап, М. еї а!. (1990) СеїІ 61:863:870; и Кегет, В-5. еї а). (1989) бсіепсе 245:1073-1080; Кегет, В-5 вї а!. (1990) Ргос. Маї!. Асай. 5сі. ОБА 87:8447-8451).
На сьогоднішній день виявлено більше 2000 мутацій у гені МВ; у теперішній даний час база даних СЕТР2 містить інформацію тільки про 322 з цих ідентифікованих мутацій, при цьому існує достатньо даних, щоб визначити 281 мутацію, яка викликає захворювання. Найбільш поширеною мутацією, що викликає захворювання, є делеція фенілаланіну в положенні 508 амінокислотної послідовності СЕТА, і вказана мутація зазвичай позначається як мутація
Е5Ооває!. Ця мутація зустрічається приблизно в 7095 випадків муковісцидозу і асоціюється з тяжким перебігом захворювання.
Делеція залишку 508 в СЕТА перешкоджає правильному згортанню білка, що зароджується - Це призводить до нездатності мутантного білка виходити з ендоплазматичного ретикулуму (ЕР) ії переміщатися до плазматичної мембрани. В результаті, кількість каналів СЕТА для транспорту аніонів, присутніх в мембрані, є набагато меншою, ніж спостерігається в клітинах, що експресують СЕТА дикого типу, тобто СЕТА, що не мають мутацій. На додаток до порушеною міграції, вказана мутація призводить до дефектів гейтування іонних каналів. У своїй сукупності, зменшена кількість каналів в мембрані і дефектне гейтування призводять до зменшення транспорту аніона і рідини через епітелій. (Оціпіоп, Р. М. (1990), ЕАЗЕВ У. 4: 2709- 2727). Канали, які є дефектними через мутації Е5Оваєї, як ії раніше функціонують, хоча і характеризуються меншою функціональністю, ніж канали СЕТА дикого типу. (Оаіетапз5 еї аї. (1991), Майшге І опа. 354: 526-528; Разук апа ЕозкКеї! (1995), 9. СеїІ. Віоспет. 270: 12347-50). На додаток до ЕбБОоваєї, інші мутації в СЕТА, що викликають захворювання і призводять до дефективної міграції, синтезу і/або гейтування, можуть бути активовані або інгібовані для зміни аніонної секреції і модифікації прогресування і/або тяжкості захворювання.
СЕТЕ являє собою САМР/АТР-опосередкований аніонний канал, який експресується в різних типах клітин, в тому числі в абсорбуючих і секретуючих епітеліальних клітинах, в яких він регулює потік аніонів через мембрану, а також активність інших іонних каналів і білків. В епітеліальних клітинах нормальне функціонування СЕТА має вирішальне значення для підтримки транспорту електролітів по всьому організму, включаючи тканини респіраторної і травної систем. СЕТА складається з близько 1480 амінокислот, які кодують білок, який складається з тандемних повторів трансмембранних доменів, кожен з яких містить шість трансмембранних спіралей і нуклеотидзв'язуючий домен. Два трансмембранних домени зв'язані великим, полярним, регуляторним (К) -доменом з численними сайтами фосфорилювання, які регулюють активність каналів і клітинну міграцію.
Транспорт хлориду відбувається завдяки координованій активності ЕМаС і СЕТ, представленій на апікальній мембрані, і Ма-К--АТфФазному насосу і СІ-каналів, експресованих на базолатеральній поверхні клітини. Вторинний активний транспорт хлориду з внутрішньої сторони призводить до накопичення внутрішньоклітинного хлориду, який потім може пасивно залишати клітину за допомогою Сі " каналів, що обумовлює направлений транспорт.
Розташування Ма" /2С1/К" ко-транспортера, Ма"-К--АТфФазного насоса і базолатеральних мембранних К" каналів на базолатератній поверхні і СЕТК на внутрішній стороні координує секрецію хлориду за допомогою СЕТК на внутрішній стороні. Оскільки вода, ймовірно, ніколи не переноситься сама по собі, її потік через епітелій залежить від незначних трансепітеліальних осмотических градієнтів, утворених об'ємним потоком натрію і хлориду.
Відповідно, існує необхідність в нових способах лікування СЕТЕ-опосередкованих бо захворювань.
У данному документі розкриті нові сполуки, що включають сполуки Формул (І) - (МІ) та їх фармацевтично прийнятні солі. Наприклад, сполуки Формули (І) можна зобразити як: о ях х
М
У сх 7 (р
ХХ дм М їх мА в (Ка
А
(в ), (), її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, де: - один з У! та У? являє собою М, і другий являє собою СН; - Х вибраний з 0, МН і М(С:1-Са алкільних) груп; - В' являє собою -(С(В2)2)к-О-(С(В2)2)тВ", - кожен В? незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; С1-С2 алкокси-груп; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих С1-С: алкільних груп і галогенів; - - кожен КЗ незалежно вибраний з С:і-С4 алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних КЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз.4 циклоалкіл; - кожен ЕК" незалежно вибраний з галогенів; - В» вибраний з гідрогену і Сі-Са алкільних груп; - кожен Б? незалежно вибраний з галогенів, ціано, гідрокси, гідроксиметилу, С1-С2 алкокси- груп, С1-Сг алкільних груп і галогенованих С1-Сг алкільних груп - В" вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; С1і-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси; і Сз3-С1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3;
Зо - р дорівнює 0, 1 або 2; і - а дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.
У данному документі також розкриті фармацевтичні композиції, що містять щонайменше одну з нових сполук, розкритих у даному документі, та або щонайменше одну їх фармацевтично прийнятну сіль, ці композиції можуть додатково включати щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт талабо щонайменше один носій. Також розкриваються способи лікування муковісцидозу, опосередкованого СЕТА, що включають введення щонайменше однєї з нових сполук, розкритих у даному документі, та/лабо щонайменше однієї їх фармацевтично прийнятної солі, необов'язково у складі фармацевтичної композиції, що містить щонайменше один додатковий компонент, суб'єкту, що потребує цього
Також розкриваються способи лікування муковісцидозу, опосередкованого СЕТА, що включають введення щонайменше однієї з нових розкритих в даному документі сполук та/або щонайменше однієї її фармацевтично прийнятної солі, (2)-1-(2,2-дифлуоробензої|д|(1,3|діоксол-
Б-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-флуор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл)уциклопропанкарбоксаміду (Сполуки 1) і М-(2,4-біс(1,1-диметилетил)-5-гідроксифеніл|-1,4- дигідро-4-оксохінолін-З3-карбоксаміду (Сполуки ІІ), необов'язково у складі щонайменше однієї фармацевтичної композиції, що містить щонайменше один додатковий компонент, пацієнту, який цього потребує.
У даному документі також розкрита Сполука 1:
М о х
З, Ї А"
ЕзС ох М чо! но ю -- в.
М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1- іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід.
Також у даному документі розкриваються фармацевтичні композиції Сполуки 1 та їх форми, які можуть включати щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт і щонайменше один носій та способи лікування муковісцидозу, опосередкованого СЕТЕА, що включають введення Сполуки 1 суб'єкту, що цього потребує. Також розкрито спосіб отримання
Сполуки 1.
Короткий опис графічних матеріалів
На Фіг. 1 представлені структури необмежуючих прикладів нових сполук, описаних в даному документі.
На Фіг. 2 представлена діаграма ПРД Форми А Сполуки 1.
На Фіг. З представлена експериментальна діаграма ПРД Форми А Сполуки 1 (зверху) в порівнянні з розрахунковою ПРД (знизу), яку розрахували за даними монокристала.
На Фіг. 4 представлено накладення експериментальної і розрахункової діаграм ПРД Форми
А Сполуки 1 з Фіг. 3.
На Фіг. 5 представлена діаграма ПРД висушеної розпиленням дисперсії (5200) 5095 мас.
Сполуки 1 з НРМСАЗ-НО.
На Фіг. 6 представлений спектр модульованої ДСК дисперсії ХОЮ 5095 мас. Сполуки 1 з
НРМСА5-НО..
На Фіг. 7 представлений ілюстративний перелік мутацій СЕТК.
На Фіг. 8 представлений 13С ЯМР спектр твердотільної форми А Сполуки 1, з обертанням під магічним кутом (МА5) при 12,5 кГц, віднесення до адамантану при 29,5 м.ч., при 275 К.
Спектр записували на твердотільному ЯМР-спектрометрі ВгиКег 400 МГц УуУв 5ЗММЕ; вВНО85908; система МО19431 (консоль), МО15741 (магніт).
На Фіг. 9 представлений 19ЕЯМР спектр твердотільної форми А Сполуки 1, з обертанням під магічним кутом (МА5) при 12,5 кГц, віднесення до адамантану при 29,5 м.ч., при 275 К.
Спектр записували на твердотільному ЯМР-спектрометрі ВгиКкег 400 МГц мМ/Вв 565ММК; вВНО85908; система У019431 (консоль), МО15741 (магніт).
На Фіг. 10 представлена шаростержнева модель кристалічної Форми А Сполуки 1.
На Фіг. 11 представлена діаграма ТГА кристалічної Форми А Сполуки 1.
На Фіг. 12 представлена діаграма динамічної сорбції парів (ДСП) кристалічної Форми А
Сполуки 1.
На Фіг. 13 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної Форми М
Сполуки 1.
На Фіг. 14 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної Форми Е
Сполуки!.
На Фіг. 15 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної Форми Х калієвої солі Сполуки.
На Фіг. 16 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної Форми У натрієвої солі Сполуки.
На Фіг. 17 представлена рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної Форми Р2
Сполуки!.
Визначення
Як використано в даному документі, термін "алкіл" відноситься до насиченого, розгалуженого або нерозгалуженого аліфатичного вуглеводню, що містять атоми вуглецю (такі, як, наприклад, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 12, 13, 14, 15, 16, 17, 18, 19 або 20 атомів вуглецю).
Алкільні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Термін "алкокси" як використано в даному документі, відноситься до алкілу або циклоалкілу, ковалентно зв'язаному з атомом оксигену. Алкоксигрупи можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Як використано в даному документі, "циклоалкіл" відноситься до циклічних, біциклічних, трициклічних або поліциклічних неароматичних вуглеводневих груп, що містять від З до 12 атомів вуглецю (таких як, наприклад, 3-10 атомів вуглецю). "Циклоалкільні" групи включають моноциклічні, біциклічні, трициклічні, місткові, конденсовані та спіро кільця, включаючи моно спіро та диспіро кільця. Необмежуючими прикладами циклоалкільних груп є циклопропіл, циклобутил, циклопентил, циклогексил, адамантил, норборніл та диспіро 1(2.0.2.1|гептан.
Циклоалкільні групи можуть бути заміщеними або незаміщеними.
Термін «заміщений» передує йому термін «необов'язково» чи ні, вказує на те, що принаймні один атом гідрогену з «заміщеної» групи заміщений замісником. Якщо не зазначено інше, "необов'язково заміщена" група може мати відповідний замісник у кожному заміщеному положенні групи, і коли більше ніж одна позиція в будь-якій даній структурі може бути заміщена більш ніж одним замісником, вибраним із зазначеної групи, замісник може бути однаковим або різним в кожній позиції.
Як використано в даному документі, "дейтерована похідна())" означають таку ж хімічну структуру, але з одним або більше атомами гідрогену, заміненими атомом дейтерію.
Як використано в даному документі, "СЕТК" означає регулятор трансмембранної провідності муковісцидозу.
Як використано в даному документі, "мутації" можуть стосуватися мутацій гена СЕТК або білка СЕТК. "Мутація гена СЕТК" відноситься до мутації гена СЕТЕ, а "мутація білка СЕТК" відноситься до мутації білюа СЕТК. Генетичний дефект або мутація, або зміна нуклеотидів у гені, як правило, призводить до мутації білка СЕТЕК, трансльованим з вказаного гена, або до зрушення(нь) рамки.
Термін "Е5Оває!" відноситься до мутантного білка СЕТК, якому не вистачає амінокислоти фенілаланіну в положенні 508.
Як використано в даному документі, пацієнт, який є "гомозиготним" для певної генної мутації, має однакову мутацію на кожному алелі.
Як використано в даному документі, пацієнт, який є «гетерозиготним» для певної генної мутації, має вказану мутацію в одному алелі і другу мутацію в другому алелі.
Як використано в даному документі термін «модулятор» відноситься до сполуки, яка підвищує активність біологічної сполуки, такої як білок. Наприклад, модулятор СЕТК являє собою сполуку, яке підвищує активність СЕТК. Збільшення активності під дією модулятора
СЕТК включає, але не обмежується ними, сполуки, які корегують, потенціюють, стабілізують та/або посилюють СЕТЕ.
Як використано в даному документі термін "коректор СЕТК" відноситься до сполуки, яка сприяє процесингу і спрямованої міграції СЕТК для збільшення кількості СЕТК на поверхні клітини. Сполуки Формул (І), (1), «1, (ІМ), (М) ї (МІ) та Сполука ІІ та їх фармацевтично прийнятні солі, розкриті в даному документі являють собою коректори СЕТК.
Як використано в даному документі термін «підсилювач СЕТК» відноситься до сполуки, яка збільшує активність каналів білка СЕТК, розташованого на клітинній поверхні, що призводить до посилення перенесення іонів. Сполука І, розкрита в даному документі, являє собою підсилювач СЕТЕ.
Як використано в даному документі термін «активний фармацевтичний інгредієнт» («АФі») відноситься до біологічно активної сполуки.
Як використано в даному документі термін «фармацевтично прийнятна сіль» відноситься до сольовий формі сполуки за даним розкриттям, причому зазначена сіль нетоксична.
Фармацевтично прийнятні солі сполук за даним розкриттям включають солі, отримані з придатних неорганічних і органічних кислот і основ. Фармацевтично прийнятні солі добре відомі в даній галузі техніки... Наприклад, авторами 5. М. Вегде, еї ар). подробно описані фармацевтично прийнятні солі в публікації 9). Рнагтасеціїса! Зсіепсев, 1977, 66, 1-19.
Як використано в даному документі термін "аморфний" відноситься до твердого матеріалу, що не має дальнього порядку розташування його молекул. Аморфні тверді речовини, як правило, являють собою переохолоджені рідини, в яких молекули розташовані випадковим чином, так що відсутня виражена впорядкованість, наприклад, молекулярна упаковка і не має дальнього порядку. Аморфні тверді речовини, як правило, являють собою ізотропні, тобто мають подібні властивості у всіх напрямках і не мають визначених температур плавлення.
Наприклад, аморфний матеріал являє собою твердий матеріал, що не має гострого характерного кристалічного піка(в) на діаграмі порошкової рентгенівської дифракції (ПРД) (тобто не є кристалічним, за результатами ПРД). Натомість, на його діаграмі ПРД присутній 60 один або більше широких піків (наприклад, гало). Широкі піки характерні для аморфної твердої речовини. Див. наприклад, патент США 2004/0006237, де представлено порівняння ПРД аморфного матеріалу і кристалічного матеріалу.
Як використано в даному документі термін "по суті аморфний" відноситься до твердого матеріалу, що має незначний дальній порядок або не має дальнього порядку у розташуванні своїх молекул. Наприклад, по суті аморфні матеріали мають менше 1595 кристалічності (наприклад, менше 1095 кристалічності або менше 595 кристалічності). Також зазначається, що термін "по суті аморфний" включає дескриптор "аморфний", який відноситься до матеріалів, що не мають (095) кристалічності.
Як використано в даному документі термін "дисперсія" відноситься до дисперсної системи, в якій одна речовина, дисперсна фаза, розподіляється в дискретних одиницях по всій другій речовині (безперервна фаза або носій). Розміри дисперсної фази можуть значно змінюватись (наприклад, колоїдні частинки розміру нанометра до розміру кількох мікронів). Загалом, дисперсні фази можуть бути твердими речовинами, рідинами або газами. У випадку твердої дисперсії дисперсна і безперервна фази є обидві твердими речовинами. У фармацевтичних застосуваннях тверда дисперсія може включати кристалічний лікарський засіб (дисперсна фаза) в аморфному полімері (безперервна фаза); або альтернативно, аморфний лікарський засіб (дисперсна фаза) в аморфному полімері (безперервна фаза). У деяких варіантах реалізації винаходу тверда дисперсія включає полімер, що становить дисперсну фазу, а лікарський засіб являє собою безперервну фазу. Або тверда дисперсія включає лікарський засіб, що становить дисперсну фазу, і полімер, що становить безперервну фазу.
Терміни «пацієнт» і «суб'єкт» використовуються як взаємозамінні і відносяться до тварин, що включає людей.
Терміни «ефективна доза» та «ефективна кількість» використовуються як взаємозамінні в данному документі і відносяться до такої кількості сполуки, що визиває необхідний ефект для якого його вводять (наприклад, поліпшення СЕ або симптома СЕ, або ослаблення тяжкості СЕ або симптома СЕ). Точний розмір ефективної дози залежить від мети лікування, і може бути визначений фахівцем в даній галузі техніки із застосуванням відомих технологій (див., наприклад, ПІоуа (1999) Тне Ап, 5сіепсе апа ТесппоЇоду ої Рпагтасеціїса! Сотроипаїйпо).
Як використано в даному документі терміни «лікувати», «лікування» і т.п. зазвичай означають поліпшення СЕ або його симптомів, або ослаблення тяжкості СЕ або його симптомів у суб'єкта. «Лікування» як використано в даному документі включає, але не обмежуючись цим, наступне: посилення росту суб'єкта, збільшення приросту маси, зниження вмісту слизу в легенях, поліпшення функції підшлункової залози і/або печінки, зменшення інфекцій грудної клітини та/"або зменшення кашлю або задишки. Полегшення або ослаблення тяжкості будь-яких із зазначених симптомів можна легко визначити за стандартними методами і технологіями, відомими в даній галузі техніки.
Як використано в даному документі термін «в комбінації з», який використовується щодо двох або більше сполук, агентів або додаткових активних фармацевтичних інгредієнтів, означає введення пацієнтові двох або більше сполук, агентів або активних фармацевтичних інгредієнтів до, одночасно або після один одного.
Терміни «близько» і «приблизно», використовувані щодо доз, кількостей або масових відсотків інгредієнтів композиції або лікарської форми, включають значення конкретної дози, кількості або масового відсотка, або діапазон дози, кількості або масового відсотка, який, з точки зору фахівця в даній галузі техніки, забезпечує фармакологічний ефект, еквівалентний ефекту, отриманого при використанні даної конкретної дози, кількості або масового відсотку.
Кожну із сполук Формул (1), (І), (І), (ІМ), (М) ї (МІ) ії Сполук ІІ, Ш, ІМ ї їх фармацевтично прийнятних солей, та їх дейтерованих похідних, описаних в даному документі, можна незалежно вводити один раз на добу, два рази на добу або три рази на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одну сполуку, вибрану із сполук формул (І), (І), (ПІ), (ІМ), (М) і (МІ) ї їх фбармацевтично прийнятних солей та їх дейтерованих похідних, вводять один раз на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одну сполуку, вибрану із сполук формул (І), (І), (ПО), (ІМ), (М) ї (МІ) ї їх фармацевтично прийнятних солей та їх дейтерованих похідних, вводять два рази на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одну сполуку, вибрану з Сполуки ІЇ та її фармацевтично прийнятних солей, вводять один раз на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одну сполуку, вибрану з Сполуки ІЇ та її фармацевтично прийнятних солей, вводять два рази на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одну сполуку, вибрану з Сполуки ЇЇ та її фармацевтично прийнятних солей, вводять один раз на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одну сполуку, вибрану з Сполуки І та її фармацевтично прийнятних 60 солей, вводять два рази на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одну сполуку, вибрану з Сполуки ІМ та її фармацевтично прийнятних солей, вводять один раз на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше одну сполуку, вибрану з Сполуки ЇМ та її фармацевтично прийнятних солей, вводять два рази на добу. У деяких варіантах реалізації винаходу дейтеровану похідну Сполуки Ії, ПІ та/або ІМ, або її фармацевтично прийнятну сіль використовують у будь-якому із зазначених варіантів реалізації винаходу.
У деяких варіантах реалізації винаходу щодня вводять від 10 мг до 1500 мг сполуки, описаної в даному документі, її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної зазначеної полуки або її солі.
Фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що якщо розкрита кількість «сполуки або її фармацевтично прийнятної солі», то кількість фармацевтично прийнятної сольовий форми сполуки являє собою кількість, еквівалентну концентрації вільної основи даної сполукия. Слід зазначити, що розкриті кількості сполук або їх фармацевтично прийнятних солей, як використано в даному документі, виражені щодо їх форми вільної основи. Наприклад, «10 мг щонайменше однієї сполуки, вибраної з сполук Формули (І) та їх фармацевтично прийнятних солей" включає 10 мг сполуки Формули (І) і концентрацію фармацевтично прийнятної солі сполук Формули (І), що еквівалентна 10 мг сполук Формули (1).
Як зазначено вище, в данному документі розкриті сполуки Формули (1): о ях х
М
Ух м (р
ХО дм М їх мА в (Ка 4 19, 0). їх фармацевтично прийнятні солі та дейтеровані похідні будь-якої з вищезазначених, де: - один з У! та У? являє собою М, і другий являє собою СН; - Х вибраний з 0, МН і М(С:1-Са алкільних) груп; - В' являє собою -(С(Н2)2)кК-О-(С(В2)г)тВв, - кожен В незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідроксилу; Сі-С2 алкоксильних груп; і Сі-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідроксилу; і Сз5 циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі1-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен КЗ незалежно вибраний з С:-Са алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних КЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз.4 циклоалкіл; - кожен ЕК" незалежно вибраний з галогенів; - В? вибраний з гідрогену і Сі-С4 алкільних груп; - кожен К? незалежно вибраний з галогенів, ціано, гідроксилу, гідроксиметилу, С1-С2 алкоксильних груп, С1-Сг алкільних груп і галогенованих С1і-С2 алкільних груп; - В' вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сз-Счо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - р дорівнює 0, 1 або 2; і - а дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.
У данному документі також розкриті сполуки Формули (ІІ):
о МИ й м (у 7
М
Ше 4 М МАЄ -йй (3) ві ( ), (І), їх фармацевтично прийнятні солі та дейтеровані похідні будь-якої з вищезазначених, де: 5 - Х вибраний з 0, МН і М(С:1-Са алкільних) груп; - В' являє собою -(С(Н2)2)кК-О-(С(В2)г)тВв, - кожен В? незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідроксилу; Сі-Сг алкоксильних груп; і Сі-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідроксилу; і Сз5 циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен КЗ незалежно вибраний з С1-Са алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних КЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз.4 циклоалкіл; - кожен Е" незалежно вибраний з галогенів; - В? вибраний з гідрогену і Сі-С4 алкільних груп; - кожен К? незалежно вибраний з галогенів, ціано, гідроксилу, гідроксиметилу, С1-С2 алкоксильних груп, С1-Сг алкільних груп і галогенованих С1і-С2 алкільних груп; - В" вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; С1і-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, , кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сз-С1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Сг алкільних груп, галогенованих С:1-Сг алкільних групп і галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - р дорівнює 0, 1 або 2; і - а дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. о о
МВ. фо 4 Туз
В межах Формул (І) та (ІЇ) охоплюються сполуки, що містять або о в)
МЕ
У
Мр н групу (де К'являє собою Н або Сі-Сх алкіл), тобто де Х обраний із МН та
М(С:1-Са алкільних) груп та їх фармацевтично прийнятні солі та дейтеровані похідні будь-яких з вищезазначених. В деяких варіантах реалізації винаходу включена сполука, що має будь-яку структурну формулу, показану на Фіг. 1, але одна з (5-0) груп сульфаніламідної групи у кожній формулі заміщена МН або МК", або їх фармацевтично прийнятна сіль, або дейтерована похідна будь-якої з вищевказаних, або у формі ізомерної суміші або енантіомерно збагачених (наприклад, » 9095 ен, » 9595 ен або » 9895 ен) ізомерів.
У даному документі також розкриті сполуки Формули (111):
о А к м (по) 7
М нд г 4 Її. ма в (3) 4 (в ), (ПВ), їх фармацевтично прийнятні солі і дейтеровані похідні будь-яких з вищезазначених, де: 5 - В' являє собою -(С(Н2)2)кК-О-(С(В2)г)тВв, - кожен В незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідроксилу; Сі-С2 алкоксильних груп; і Сі-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідроксилу; і Сз5 циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен КЗ незалежно вибраний з С:-Са алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних КЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз.4 циклоалкіл; - - кожен ВЕ" незалежно вибраний з галогенів; - В? вибраний з гідрогену і Сі-С4 алкільних груп; - кожен К? незалежно вибраний з галогенів, ціано, гідроксилу, гідроксиметилу, С1-С2 алкоксильних груп, С1-Сг алкільних груп і галогенованих С1і-С2 алкільних груп; - В" вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; Сі-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, , кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідроксилу і Сз-
Со циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Сг алкільних груп, галогенованих С:1-Сг алкільних групп і галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - р дорівнює 0, 1 або 2; і - а дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.
У деяких варіантах реалізації винаходу в сполуках Формул (І), (ІІ) та (ПІ) їх фармацевтично прийнятних солях та/або дейтерованих похідних будь-якої з вищевказаних: - кожен Е2? незалежно вибраний з гідрогенуі С1-Сг2 алкільних груп; - В» вибраний з гідрогену і С1-С2 алкільних груп; і - кожен КЕ? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп.
У деяких варіантах реалізації винаходу в сполуках Формул (І), (ІІ) та (ПІ), їх рармацевтично прийнятних солях та/або дейтерованих похідних будь-якої з вищевказаних: - В' являє собою -О-(СНг)(С(В2)2г хто В, - В" незалежно вибраний з С1-О2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідроксилу; і Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг2 алкільних групп і галогенів, і - кожен К? незалежно вибраний з С1і-Сг2 алкільних груп, ОН, С:-С2 алкоксильних груп і галогенів; - В являє собою Н; і - 4 дорівнює 0, 1, 2, З або 4.
У деяких варіантах реалізації винаходу в сполуках Формул (І), (ІІ) та (І) , їх фармацевтично прийнятних солях та/або дейтерованих похідних будь-якої з вищевказаних г дорівнює 0.
Також у даному документі розкриті сполуки Формули (ІМ):
о /
АТЗ й м (ву 7
М НЕ т мА щ Й М М М рн, (М) о 5 ра 7 ! пе
Н
Що
М НО т м в! М М М їх - (5) (М) або о А
З тах 7 (Кр 7 м 4 М ме в! Її чини
Ше (в) (МІ), їх фармацевтично прийнятні солі і дейтеровані похідні будь-якої з вищезазначених, де: - В' являє собою -О-(СНгС(В2)г)(т-о В, - кожен В? незалежно вибраний з С1і-С2 алкільних груп, ОН, С:і-С2 алкоксильних груп і галогенів; - В" вибраний з Сі-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідроксилу, і Сз-С1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С:і-Сг2 алкільних групп і галогенів, - В? вибраний з гідрогену і Сі-С2 алкільних груп; - кожен ЕКЗ незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп; і - р дорівнює 0, 1 або 2..
У деяких варіантах реалізаці винаходу р дорівнює 0 або1.Удеяких варіантах реалізацівинаходурдорівнюєїб.
У деяких варіантах реалізації винаходу, в сполуках Формул (І), (ІІ), (І), (ІМ), (М) і (МІ) та їх фармацевтичо прийнятних солях кожен Б? незалежно вибраний з СН», ОН, Е та ОСН». У деяких варіантах реалізації винаходу р дорівнює 0 або 1. У деяких варіантах реалізації винаходу р дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації винаходу, в сполуках Формул (І), (І), (11), (ІМ), (М) і (МІ) та їх фармацевтичо прийнятних солях р дорівнює 1; ЕЗ являє собою метил; і 2? являє собою метил.
У деяких варіантах реалізації винаходу, в сполуках Формул (1), (1), (І), (ІМ), (М) і (МІ) та їх фармацевтичо прийнятних солях К' являє собою циклопропільну групу. У деяких варіантах реалізації винаходу К'/ являє собою циклопропільну групу, заміщену галогенованою С! алкільною групою. У деяких варіантах реалізації винаходу К'/ являє собою циклопропільну групу, заміщену одним або більше галогенами. У деяких варіантах реалізації винаходу К" являє собою циклопропільну групу, заміщену однією або більше Сі алкільними групами. У деяких варіантах реалізації винаходу К/ являє собою циклопропільну групу, заміщену одним або більше галогенами і однією або більше Сі алкільними групами. У деяких варіантах реалізації винаходу К' являє собою групу СЕз. У деяких варіантах реалізації винаходу ЕК" вибраний з С. циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільніх груп, галогенованих С1-Сг2 алкільних груп і галогенів. У деяких варіантах реалізації винаходу К/ вибраний з С5 циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільніх груп, галогенованих С1-С: алкільних груп і галогенів. У деяких варіантах реалізації винаходу С5 циклоалкільні групи являють собою біциклічні.
У деяких варіантах реалізації винаходу К" вибраний з С; циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільніх груп, галогенованих С1-С: алкільних груп і галогенів. У деяких варіантах реалізації винаходу С7 циклоалкільні групи являють собою біциклічні. У деяких варіантах реалізації винаходу С7 циклоалкільні групи являють собою трициклічні.
У даному документі також розкриті сполуки, що мають формулу, вибрану з будь-яких формул, зображених на Фіг. 1, і їх фармацевтично прийнятні солі.
У даному документірозкрита також сполука, що має наступнуформулу: о осо
СС нм
Е Е М ха Н Зк є т
ЕХ о. 4см мс, М ян, - її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має наступну формулу: о 9,0 7 че
М й б 0-4 ; во Киха
Е
Е її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має наступну формулу: г а
М Н г я ба о Щ/ ; її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має наступну формулу:
0 он х у о о. у Ї. Я
Су іх
Е Е но її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має наступну формулу: я
Е УА
НА Її
М. 2 ад її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має наступну формулу: оо
Е Е я
Е д- М зм ма М он її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має наступну формулу: 00 о в. й -
М. ! її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має наступну формулу: 0
СО
М. 2 0-4 ш- І
Е її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має наступну формулу:
М, 7 7 ін
З, нм о з де є 195о 7 зі ис
Кв о Ноні 7 МОМ ОТМ 5) че То
Е Е "НН ; або о он 5 бо м. ДІ м/о о 7 М - Н х
ЗО ені М
ЕЕ ах
ІН "Н її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має будь-яку з наступних формул: о оо 0 оо 7 ХУ 5 У
ЕЕ ом ДН оди «У Хн й
Е о А у з, М я ХА ; або її З М
Е Е мм | НІ ! де у її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
У даному документі розкрита також сполука, що має будь-яку з наступних формул:
0о о 7 Х. са о нд
ЕЕ М І х- гло 0-4 Я | Не 0 о о ов й 5 7 Ж
К І Н | ! Мк щ Ї ло з "М ІЗ
Е ж и АХ а
Е сл бо о бо о бу со
Н , Н
М. 0 М хе и
М ч ча ДА о р ' і '
М о Їх тощо нн г 7 Е хи о
Ко) М у 7 Н М Е о. Ї ою о
Н
, або / /
К М зо о но НМ о
Е , ро Е й о ер оо ; або /
М у
НИ б
Е и о
Те й го
М, дк її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
Придатні фармацевтично прийнятні солі являють собою, наприклад, солі, розкриті в публікації 5. М. Вегде, єї а. 9. Рпаппасеціїса!| бсіепсев, 1977, 66, 1-19. Наприклад, Таблиця 1 даної статті забезпечує наступні фармацевтично прийнятні солі:
Таблиця 1
Ацетат 7770 Пюдид//////////////////// |Бензатин//:///еп
Едизилат 0 (Нітрат (Цинк
Естолат 00 Памоат(вмбонату.7/:///Г/| СС
Езилат 01111111 Пантотвнат///////7/7/:«ЗОЇЇ. ССС
Фумарат 0 Фосфат/дифосфату///:////:|/ | ССС
Глюцептат 000000 Поліалактуронату/:./://О///Г/|:.777777771ССсС
Глюконато////11111/Саліцилат////// Її
Глутамат//////7777711111Стварат7//////////////// Її
Гліколліларсанілат 0 /Субацетат//////Ї11111111111111СсС (Гексилрезорцинат 0 Сукцинат/////СЇ111111111111111111сС1С
Гідрабаміно 7 Сульбат/////////////// Її
ГПідробромід. 7 Таннат////С/ Її
ГПідрохлорид. 00 /Тартрат////С/Ї111111СССсСсС
Гідроксинафтоато 00000 Теоклат/////7СЇ1111111111111111СсС 11111000 фТривтіодид/////|Ї.777777711111111111111111ССсСсСсСС
Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей, отриманих з придатних кислот, включають: солі, отримані з неорганічними кислотами, такими як хлористоводнева кислота, бромистоводнева кислота, фосфорна кислота, сірчана кислота або перхлорна кислота; солі, отримані з органічними кислотами, такими як оцтова кислота, щавлева кислота, малеїнова кислота, винна кислота, лимонна кислота, бурштинова кислота або малонова кислота; і солі, отримані із застосуванням інших способів, що використовуються в даній галузі техніки, таких як іонний обмін. Необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають адипатні, альгинатні, аскорбатні, аспартатні, бензенсульфонатні, бензоатні, бісульфатні, боратні, бутиратні, камфоратні, камфорсульфонатні, цитратні, циклопентанпропіонатні, диглюконатніе, додецилсульфатні, етансульфонатні, форміатніеє, фумаратні, глюкогептонатні, гліцерофосфатні, глюконатні, гемісульфатні, гептаноатні, гексаноатні, гідроіодидні, 2- гідроксиетансульфонатні, лактобіонатні, лактатні, лауратні, лаурилсульфатні, малатні, малеатні, малонатні, метансульфонатні, 2-нафталінсульфонатні, нікотинатні, нітратні, олеатні, оксалатні, пальмітатніє, памоатні, пектинатні, персульфатні, З-фенілпропіонатні, фосфатні, пікратні, півалатні, пропіонатні, стеаратні, сукцинатні, сульфатні, тартратні, тіоціанатні, п- толуенсульфонатні, ундеканосатні і валератні солі. Фармацевтично прийнятні солі, отримані з відповідних основ, включають солі лужного металу, лужноземельного металу, амонію та солі
М'(Сі-4 алкіл)ул. Дане розкриття також передбачає кватернізацію будь-яких основних нітрогеновмісних груп сполук, розкритих в данному документі. Відповідні необмежуючі приклади солей лужних та лужноземельних металів включають солі натрію, літію, калію, кальцію та магнію. Наступні необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають катіони амонію, четвертинного амонію та аміну, утворені з використанням протионів, таких як галогенід, гідроксид, карбоксилат, сульфат, фосфат, нітрат, нижчий алкілсульфонат та арилсульфонат.
Інші придатні, необмежуючі приклади фармацевтично прийнятних солей включають безилатні та глюкозамінні солі.
В деяких варіантах реалізації винаходу, щонайменше, одна сполука, вибрана з нових розкритих в данному документі сполук, їх фармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних вищевказаних вводиться в поєднанні щонайменше з однією сполукою, вибраною із
Сполуки ІЇ, її фармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних вищевказаних. В деяких варіантах реалізації винаходу, щонайменше, одна сполука, вибрана з нових сполук, розкритих в даному документі, їх фармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних вищевказаних вводиться в поєднанні щонайменше з однією сполукою, вибраною із Сполуки ЇЇЇ та її фармацевтично прийнятних солей. В деяких варіантах реалізації винаходу, щонайменше, одна сполука, вибрана з нових сполук, розкритих в данному документі, їх фармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних вищевказаних вводиться в поєднанні щонайменше з однією сполукою, вибраною із Сполуки ІМ та її фармацевтично прийнятних солей. В деяких варіантах реалізації винаходу, щонайменше, одна сполука, вибрана з нових сполук, розкритих в данному документі, фФфармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних вищевказаних вводиться у поєднанні зі Сполуками І або їх фармацевтично прийнятною сіллю або дейтерованою похідною і щонайменше однією сполукою, вибраною із Сполуки Ш, її фармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних будь-якої з вищевказаних. В деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше, одна сполука, вибрана з нових сполук, розкритих в даному документі фармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних будь-якої з вищевказаних вводиться у поєднанні щонайменше з однією сполукою, вибраною із
Сполуки ПШ, її фармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних будь-якої з вищевказаних і щонайменше однією сполукою, вибраною із Сполуки ІМ, її фармацевтично прийнятних солей та дейтерованих похідних будь-якої з вищевказаних.
В деяких варіантах реалізації винаходу, щонайменше, одну нову сполуку (та/або щонайменше одну його фармацевтично прийнятну сіль талабо щонайменше одну дейтеровану похідну такої сполуки або солі) можна вводити в поєднанні щонайменше з одним додатковим активним фармацевтичним інгредієнтом . В деяких варіантах реалізації винаходу принаймні один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт вибраний із: (а) Сполуки ІІ:
Зо
М о
ЖК У он
Е о о Е М он ще он та її фармацевтично прийнятних солей.
Хімічна назва Сполуки Ії: (8)-1--2,2-дифлуоробензої|а|(1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3- дигідроксипропіл)-6-флуор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5- іл)уциклопропанкарбоксамід;
Сполуки ПІ:
Н со " ; н
М
Н та її фармацевтично прийнятних солей.
Хімічна назва Сполуки ШІ: /М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-3- карбоксамід; і
Сполуки ІМ:
ООН
Н в М Ма
Ро о ї- та її фармацевтично прийнятних солей
ЇХімічна назва сполуки ІМ: 3-(6-(1--2,2-дифлуоробензої|а|1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойнакислота. В деяких варіантах реалізації винаходу Сполуку 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити в поєднанні зі Сполукою ІІ та/або її фармацевтично прийнятною сіллю. В деяких варіантах реалізації винаходу Сполуку 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити в поєднанні зі Сполукою І та/або її фармацевтично прийнятною сіллю. В деяких варіантах реалізації винаходу Сполуку 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль можна вводити в поєднанні зі Сполукою ІМ та/або її фармацевтично прийнятною сіллю. В деяких реалізації винаходу Сполуку 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль можуть вводитися в поєднанні зі
Сполуками І! та/або їх фармацевтично прийнятними солями та Сполукою Ш та/або її фармацевтично прийнятною сіллю. В деяких варіантах реалізації винаходу Сполука 1 та/або її фармацевтично прийнятна сіль може вводитися в поєднанні зі Сполуками і! та/або їх фармацевтично прийнятною сіллю та Сполукою ІМ та/або її фармацевтично прийнятною сіллю.
В одному аспекті дане розкриття містить фармацевтичну композицію, що включає Сполуку 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
В одному аспекті дане розкриття містить фармацевтичну композицію, що включає Сполуку 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль, Сполуку ІІ та/або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
В одному аспекті дане розкриття містить фармацевтичну композицію, що включає Сполуку 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль, Сполуку ІІ! та/або її фармацевтично прийнятну сіль та фармацевтично прийнятний носій.
В одному аспекті дане розкриття містить фармацевтичну композицію, що включає Сполуку 1 та/або її фармацевтично прийнятну сіль, Сполуку ІЇ та/або її фармацевтично прийнятну сіль,
Сполуку ПШ та/або її фармацевтично прийнятна сіль та фармацевтично прийнятний носій.
Будь-яка з нових сполук, розкритих в даному документі, таких як, наприклад, сполуки
Формули (І), (І), (ПІ), (ІМ), (М) або (МІ) та їх фармацевтично прийнятні солі , ідейтеровані похідні таких сполук та солей можуть міститись в одній фармацевтичній композиції або в окремих фармацевтичних композиціях у поєднанні з іншими додатковими активними фармацевтичними інгредієнтами (наприклад, Сполукою ІЇ, ПІ або ІМ, або їх фармацевтично прийнятною сіллю, або дейтерованою похідною такої Сполуки або солі). Такі фармацевтичні композиції можна вводити один раз на день або кілька разів на день, наприклад, двічі на день. В деяких варіантах реалізації розкриття представлена фармацевтична композиція, що включає щонайменше одну сполуку, вибрану з будь-якої з розкритих в даному документі сполук, і їх фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В деяких варіантах реалізації розкриття представлена фармацевтична композиція, що включає щонайменше одну сполуку, вибрану з розкритих в даному документі нових сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, щонайменше одну сполуку, вибрану із Сполуки ЇЇ та її фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В деяких варіантах реалізації розкриття представлена фармацевтична композиція, що включає щонайменше одну сполуку, вибрану з розкритих в даному документі нових сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, щонайменше одну сполуку, вибрану із Сполуки І та її фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В деяких варіантах реалізації розкриття представлена фармацевтична композиція, що включає щонайменше одну сполуку, вибрану з розкритих в даному документі нових сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, щонайменше одну сполуку, вибрану із Сполуки ЇЇ та її фармацевтично прийнятних солей, щонайменше одну сполуку, вибрану із Сполуки І та її фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В деяких варіантах реалізації розкриття представлена фармацевтична композиція, що включає щонайменше одну сполуку, вибрану з розкритих в даному документі нових сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, щонайменше одну сполуку, вибрану із Сполуки І та її фармацевтично прийнятних солей, щонайменше одну сполуку, вибрану із Сполуки ІМ та її фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
В деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції, описані в даному документі, містять щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт являє собою модулятор СЕТК. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт являє собою коректор СЕТК. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один додатковий активний фармацевтичний інгредієнт являє собою підсилювач СЕТК. У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтична композиція містить () сполуку Формули (І), (І), (І), (ІМ), (М) або (МІ), або її фармацевтично прийнятну сіль, або дейтерировану похідну такої сполуки або солі; і (ії) щонайменше два додаткових активних фармацевтичних інгредієнта, один з яких являє собою коректор СЕТК, і один з яких являєсобою підсилювач СЕТ.
У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один активний фармацевтичний інгредієнт вибраний з муколітичних агентів, бронхолітичних агентів, антибіотиків, протиїнфекційних агентів і протизапальних агентів.
Фармацевтична композиція може додатково містити щонайменше один фармацевтично прийнятний носій. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один фармацевтично прийнятний носій вибраний з фармацевтично прийнятних середовищ і фармацевтично прийнятних ад'ювантів. У деяких варіантах реалізації винаходу щонайменше один фармацевтично прийнятний носій вибраний з фармацевтично прийнятних наповнювачів, розпушувачів, поверхнево-активних речовин, в'яжучих речовин, змащувальних речовин.
Також слід розуміти, що фармацевтичну композицію за даним розкриттям, що включає фармацевтичну композицію, яка містить комбінації, описані вище, можна використовувати в комбінованій терапії; тобто запропоновані композиції можна вводити одночасно, до або після щонайменше одного додаткового активного фармацевтичного інгредієнта або медичних процедур.
Фармацевтичні композиції, що містять ці комбінації, корисні для лікування муковісцидозу.
Як описано вище, розкриті в даному документі фармацевтичні композиції можуть необов'язково додатково містити щонайменше один фармацевтично прийнятний носій.
Щонайменше один фармацевтично прийнятний носій може бути вибраний з ад'ювантів і носіїв.
Щонайменше один фармацевтично прийнятний носій, як використовується в даному документі, включає будь-які розчинники, розріджувачі, інші рідкі носії засоби для диспергування, суспензійні засоби, поверхнево-активні агенти, ізотонічні агенти, загусники, емульгатори, консерванти, тверді в'яжучі речовини і мастильні матеріали , відповідно до конкретної бажаної лікарської форми.. В книгах Ветіпайоп: ТНе бсіепсе апа Ргасіїсе ої Ріаптасу, 2151 еайіоп, 2005, ей. О.В. Тгоу, Прріпсой МУМіШатв5 й УМіКіп5, РПИйЙааеї!рніа, і Епсусіоредіа ої РНаптасешціса)
Тесппоїоду, ейв. У. Зуатбгіск апа 3. б. Воуїап, 1988-1999, МагсеІ ОекККег, Мем Моїк розкриваються різні носії, які використовуються при формуванні фармацевтичних композицій, і відомі методи їх отримання. За винятком випадків, коли будь-який звичайний носій несумісний із сполуками даного розкриття, наприклад, шляхом створення будь-якого небажаного біологічного ефекту або іншим шкідливим чином взаємодіючи з будь-яким іншим компонентом (-ами) фармацевтичної композиції, його використання передбачається в межах обсягу даного розкриття... Необмежуючі приклади придатних фармацевтично прийнятних носіїв включають, але не обмежуються цим, іонообмінні смоли, оксид алюмінію, стеарат алюмінію, лецитин, білки сироватки (такі як альбумін сироватки людини), буферні речовини (такі як фосфати, гліцин, сорбінова кислота і сорбат калію), неповні гліцеридні суміші насичених рослинних жирних кислот, воду, солі або електроліти (такі як сульфат протаміну, гідрофосфат динатрію, гідрофосфат калію, хлорид натрію і солі цинку), колоїдний діоксид кремнію, трисилікат магнію, полівінілпіролідон, поліакрилати, воски, блок-сополімери поліетилену-поліоксипропілену, тваринний жир, цукри (такі як лакоза, глюкоза і сахароза), крохмаль (такі як кукурудзяний крохмаль і картопляний крохмаль), целюлозу та її похідні (такі як карбоксиметилцелюлоза натрію, етилцелюлоза і ацетат целюлози), порошковий трагакант, солод, желатин, тальк, допоміжні речовини (такі як масло какао і воски для супозиторіїв), масла (такі як арахісове масло, бавовняне масло, сафлорова олія, кунжутне масло, оливкова олія, кукурудзяна олія та соєве масло), гліколі (такі як пропіленгліколь і етиленгліколь), складні ефіри (такі як етилолеат і етиллаурат), агар, буферні агенти (такі як гідроксид магнію і гідроксид алюмінію), альгінову кислоту, апірогенну воду, ізотонічний сольовий розчин, розчин Рінгера, спирт етиловий, фосфатні буферні розчини, нетоксичні сумісні змащувальні агенти (такі як лаурилсульфат нат рію і стеарат магнію), забарвлюючі агенти, розділові агенти, агенти покриттів, підсолоджувачі, смакові агенти, ароматизатори, консерванти і антиоксиданти.
У деяких варіантах здійснення способу розкриття застосовують введення пацієнту, який потребує цього, щонайменше однієї сполуки, вибраної з будь-якої із розкритих в даному 60 документі сполук та їх фармацевтично прийнятних солей, і щонайменше однієї сполуки,
вибраної із Сполуки ІЇ, Сполуки І , Сполуки ІМ і фармацевтично прийнятних солей будь-якої з вищевказаних.
Будь-які відповідні фармацевтичні композиції, відомі в даній галузі техніки, можуть бути використані для нових розкритих в даному документі сполук, Сполуки ІЇ, Сполуки І, Сполуки ЇМ та їх фармацевтично прийнятних солей. Деякі ілюстративні фармацевтичні композиції для
Сполуки 1 та їїрармацевтично прийнятних солей описані в розділі «Приклади». Деякі ілюстративні фармацевтичні композиції для Сполуки ЇЇ та її фармацевтично прийнятних солей можна знайти в М/О 2011/119984 та УМО 2014/015841, всі вони включені в даний документ шляхом посилання. Деякі ілюстративні фармацевтичні композиції для Сполуки ІШ та її фармацевтично прийнятних солей можна знайти в УМО 2007/134279, МО 2010/019239, УМО 2011/019413, МО 2012/027731 та МО 2013/130669, всі з яких включені в даний документ шляхом посилання . Деякі ілюстративні фармацевтичні композиції для Сполуки ІМ та її фармацевтично прийнятних солей можна знайти в УМО 2010/037066, МО 2011/127241, УМО 2013/112804 та УМО 2014/071122, всі вони включені в даний документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну композицію, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з нових сполук, описаних в даному документі, і їх фармацевтичних солей, вводять з фармацевтичною композицією, яка містить Сполуку І і
Сполуку ІП. Фармацевтичні композиції, що містять Сполуку ІІ і Сполуку ПІ, розкриті в РСТ Мо УМО 2015/160787, що включено в даний документ за допомогою посилання. Ілюстративний варіант реалізації винаходу представлений в наступній Таблиці 2:
Таблиця 2
Ілюстративна таблетка, що містить 100 мг Сполуки ЇЇ ії 150 мг Сполуки ПІ 11111111 інгредієнт ///////// |Кількість на одну таблетку (мг)
Сполука ІІ 5ОО (дисперсія,
Внутрішньогранулярний висушена розпиленням) 125 (8095 мас. Сполуки ІЇ, 20; мас.
НРМСО
Сполука І 500 (8095 мас. Сполуки І, 19,595 мас. 187 5
НРМСАБ-НО; 0,595 мас. '
Лаурилсульфату натрію 11111111 | Мікрокристалчнацелюлоза | 1314 1111111111111110| 0 Кроскармелозанатрю.д/-/ | -( 296 Й « 11111111 Всьоюї///// | 77777777 4735 С 11111111 Стеаратманію.їд//.7///Г/ | 777777 597СС2С 11011111 Всьо | 77777777 11841 ее 001058 покриття ше Гн покриттям
У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичну композицію, що містить щонайменше одну сполуку, вибрану з нових сполук, описаних в даному документі, і їх фармацевтичних солей, вводять з фармацевтичною композицією, яка містить Сполуку І. Фармацевтичні композиції, що містять Сполуку І, розкриті в РСТ Мо М/О 2010/019239, що включено в даний документ за допомогою посилання. Ілюстративний варіант реалізації винаходу представлений в наступній Таблиці 3:
Таблиця З
Інгредієнти для ілюстративної таблетки Сполуки ЇЇ. 11111110 бмас/маєїї// | (м3 (б
Кхеерримевнжтюю зе | в | в» (8095 мас. Сполуки І, 19,595 мас. НРМСА5Б- 34,0995 187,5 23,86
НО; 0,595 мас. Лаурилсульфату натрію)
Додаткові фармацевтичні композиції, що містять Сполуку І, розкриті в РСТ Мо УМО 2013/130669, що включено в даний документ за допомогою посилання. Ілюстративні мінітаблетки (діаметром -- 2 мм, товщиною - 2 мм, маса кожної мінітаблеткі близько 6,9 мг) були сформульовані таким чином, щоб вміст Сполуки ІЇЇ на 26 мінітаблеток становив близько 50 мг, і вміст Сполуки ІШ на 39 мінітаблеток становив близько 75 мг, і для цього використовували кількості інгредієнтів, зазначені нижче в Таблиці 4.
Таблиця 4
Інгредієнти для мінітаблеток с активністю 50 мг і 75 мг 11111111 1 бмас/мас. |активністьбО мг активність?б мг. (3
Сполука І 500 мас. НРМСА5-НОИ; 0,595 35 62,5 93,8 1753,4 мас. Лаурилсульфату натрію)
Кроскармелозанатрю | 60 2 | 1007. 161 1777 0012
У деяких варіантах реалізації винаходу фармацевтичні композиції являють собою таблетку.
У деяких варіантах реалізації винаходу таблетки придатні для перорального введення.
Сполуки, їх фармацевтично прийнятні солі і дейтеровані аналоги будь-яких з вищезазначених і фармацевтичні композиції даного винаходу, або в монотерапії, або в комбінованій терапії, корисні для лікування муковісцидозу.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу описані способи лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнта, що включають введення ефективної кількості сполуки, її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованого аналога будь-якої з перерахованих вище речовин; або фармацевтичної композиції, описаної в цьому документі, пацієнту, як-от людини, при цьому вказаний пацієнт має муковісцидоз. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має генотипи Е5О8аеєї! / мінімальна функція (МЕ), генотипи Е5Оваєї / Е50в8аеєї, генотипи Е5Оваеє! / гейтування або генотипи Е5Оо8аеєї / залишкова функція (КЕ).
Пацієнти з генотипом Е5Ов8аеєе! / мінімальна функція визначаються як пацієнти, які є гетерозиготними за ЕбОваєІ-СЕТК з другим аллелем СЕТК, що містить мутацію, яка, як передбачається, призводить до утворення білка СЕТК з мінімальною функцією і який не повинен відповідати на сполуку ІЇ, сполуку ЇЇ або комбінацію сполуки ЇЇ ії сполуки ПІ. Ці мутації
СЕТК були визначені за допомогою З основних джерел: біологічна достовірність мутації на предмет відповіді (тобто клас мутації) доказ клінічної тяжкості на популяційної основі (за реєстром пацієнтів СЕТК2; доступ станом на 15 лютого 2016 року) средня концентрація хлориду в потовій рідині » 86 ммоль/л, і поширеність недостатності підшлункової залози (НПЗ) » 5090 аналіз іп міго мутації що призводять до вихідного транспорту хлоридів «х 1095 СЕТК дикого типу, розцінювалися як мутації мінімальної функції мутації, що призводять до транспорту хлоридів «1095 СЕТК дикого типу після додавання сполуки ІІ і/або сполуки Ії, розцінювалися як мутації, що не дають відповіді.
Пацієнти з генотипом ЕБ5Оваєї! / залишкова функція визначаються як пацієнти, які є гетерозиготними за ЕБ5ОваєІ-СЕТК з другим аллелем СЕТК, який містить мутацію, яка призводить до зниження кількості або функції білка на поверхні клітини, що може викликати часткову активність СЕТК. Відомо, що мутації гена СЕТК, що призводять до фенотипу залишкової функції, включають в деяких варіантах мутацію залишкової функції СЕТК, вибрану з 2789 - 50- А, 3849 4 10КБО-Т, 3272-26А-3 (с, 711 - ЗА- с, ЕБ5бК, РбБ7/Ї, В74М/, О110Е, рІТОН, В117С, І206МУ, 8347Н, 23520, А455Е, 05790, ЕВЗІХ, 59451, 5977Е, Е1052У, В107ОМУ,
Е1074Ї, 01152Н, 01270М, ЕТ19З3К ії КІО6бОТ. У деяких варіантах реалізації цього винаходу мутацію залишкової функції СЕТК вибирають з К117Н, 51235, 11027Т, К668С, 5576А, М47ОМ,
Г997Р, К750, К10700, КЗ31С, 06146, 51069, К11621, Е56К, А1067Т, Е193К або К1060Т. У деяких варіантах реалізації цього винаходу мутацію залишкової функції СЕТК вибирають з
В117Н, 51235, І1027Т, В668С, 2576А, МА7ОМ, І 997Е, 750, 810700, ВЗ31С, 06140, 210698,
В1162І, Е56К або А1067Т.
Пацієнти з генотипом мутації Еб5Овае! / гейтування визначаються як пацієнти, які є гетерозиготними Е50в8ае!І-СЕТЕК з другим аллелем СЕТКЕ, який містить мутацію, яка асоціюється з дефектом гейтування, при цьому клінічно продемонстровано, що він відповідає на сполуку ЇЇ.
Приклади таких мутацій включають: (1788, 5549М, 55498, 15510, 15515, 21244Е, 51251М,
З1255Р і а13490.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, способи лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описані в цьому документі, кожен незалежно один від одного призводять до збільшення транспорту хлориду вище вихідного транспорту хлориду у пацієнта.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних у цьому документі, вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5Оо8аеї, а інша мутація СЕТК являє собою будь-яку мутацію, що викликає
МВ. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним заг5оваве!ї, а інша мутація СЕТК являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, і очікується, що вона буде відповідати і/або відповідає на будь-яку з описаних у цьому документі нових сполук, як-от генотипи сполуки І, сполуки ІЇ, сполуки Ш і/або сполуки ІМ, на підставі даних іп міїго і/або клінічних даних. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5Оваеї, а інша мутація СЕТК являє собою будь-яку мутацію, що викликає
МВ, ї очікується, що вона буде відповідати і/або відповідає на будь-які комбінації (ії) нових сполук, описаних у цьому документі, як-от генотипи сполуки | і (ії) м ІІ, і/або сполуки ПІ і/або сполуки ІМ, на підставі даних іп міїго і/або клінічних даних.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних у цьому документі, вказаний пацієнт має мутацію СЕТК, вибрану з будь-якої з мутацій, перерахованих в Таблиці 5.
Таблиця 5 деі2515
«Також відома як 21834еіАА -- С.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних у цьому документі, вказаний пацієнт має мутацію СЕТА, вибрану з 1788, 25515, 29708, с1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, ЕТ9З3К, ЕТ1052У, 210698, В117С, 01Т1ОН, 8З347Н, 203520, ЕБбК, РБ7/Ї, І 206МУ, А455Е, р5790, 512358, 59451, В1070МУ, Е10741, О110єЕ, 01270М, 01152Н, 1717-10-5А, 621-10-57, 3120-10 -х»А, 1898-4105 -» А, 711-105 -» Т, 2622-1045 -» А, 4054-1205 -» А, 406-105 -» А, 4005-18 -»
А, 1812-10 -» А, 1525-1845 -» А, 712-105 -» Т, 1248-1205 -» А, 1341-1205 -» А, 3121-1045 -» А, 4374-4104 -» Т, 3850-1205 -» А, 2789-5023 -» А, 3849-10КЬС -» Т, 3272-26А -» (3, 711-502 -» А, 312085 -» А, 1811-1.6КБА -» 0, 711-3А -» с, 189843А -5 С, 1717-80 -» А, 1342-2А -» б, 40543А -» б, 171620/А, 1811-10 -» С, 1898-50 -» Т, 3850-31 -» с, ІМ514Б-52 -» А, 1898-4105 -» Т, 4005421 -»
С, 621-3А -» с, 1949деі84, 3141аде19, 3195ае1І6, 3199ае16, 3905Іп5Т, 4209Та1Т-5А, АТОО6Е,
А120Т, А2340, АЗА9МУ, АбІЗТ, Сб5248, р1920, 0443у, р5130, О836М, 0924М, 0979У, Е116К,
Е4030, Е474К, Е588М, ЕбОК, ЕВ22К, Е10165, Е10991, Е191МУ, ЕЗ1таєї, 3111, Р508С, Е575У, с10618, 12498, 21260, 21498, 21948, с194У, б278, 2314Е, с458М, с463У, с480С, 26220, свб2г88, с6288(С -» А), 2918, 29700, НІ0540, НІО85Р, НІО858, НІЗ375Р, НІЗ9В, НІТ998,
НбОЗВА, НОЗОВ, І1005Н, І1234У, І1269М, І1366М, 1175, ІБ5О2Т, І5065, І5О6Т, І6О1 Р, 1618, ІВО7М,
ІЗ8ОК, 1028, І 1324Р, 11335Р, І 138іпо, І1480Р, ІТ15Р, 11655, І 320МУ, 1 346Р, 14535, І 5715, 9675, МІТ1О18, МІ52У, МІТ, МІМ, М265А, М952І, М952Т, РБ74Н, РБІ, Р7БОЇ, РО9І, О1100Р,
О1291Н, 012918, О0237Е, О0237Н, 0452Р, 0988, А1066С, ВАТ1О66Н, А1170, А1171, ВА117Р, вВ1283М, Н12835, В17ОН, 2580, ВЗ1І, ВЗ3341, 83340, 3471, ВЗ52Му, 5160, 85530, ВІ, 7920, пУЗЗа, 51118, 51159, 51159Р, 51З3Е, 5549А(А-5С), 55498(Т-х50), 5589М, 5737Е, 59121, Т10З36М, Т1053І, Т12461І, Т604І, М1153Е, М12400, М129320, М201М, М2320, МА56А, МА56Е,
УБ562І, М1098С, М/10988, М/12828, М/З3618, М/57С0, М/57В, мМ10140, М1032С, М109М, М1610,
У1615, М5630, М563М, 5690 і 9130.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має щонайменше одну комбіновану мутацію, вибрану з: 21788, (5515, (39708, с1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, Е19З3К, ЕТО52У, 210698, 8117, О11ОН, 8З347Н, АЗ3520, ЕБ5бК, РОЛ, І 2О6МУ,
А4АББЕ, 05790, 512358, 59451, В1070МУ, Е1074Ї, О11ОЕ, 01270М, О1152Н, 1717-10. -» А, 621-410 -» Т, 3120-4124 -» А, 1898-4105 -» А, 711-105 -» Т, 2622-1284 -» А, 4054-4105 -» А, 406-185 -» А, 4005-10 -» А, 1812-1045 -» А, 1525-1845 -» А, 712-105 -» Т, 1248-4105 -» А, 1341-1205 -» А, 3121-1045 -»
А, 4374-10 -» Т, 3850-1053 -» А, 2789-5025 -» А, 3849--10КБО -» Т, 3272-26А -» с, 711-503 -» А, 31202 -» А, 1811--1.6КБА -» С, 711-43А -» С, 189843А -» С, 1717-82 -» А, 1342-2А -» С, 405-3А - » б, 17160/А, 1811-4105 -» С, 1898505 -» Т, 3850-31 -» 0, ІМ514Б-50 -» А, 1898-4103 -» Т, 4005-21 -» С і 62143А -» 0.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має щонайменше одну комбіновану мутацію, вибрану з: 1949аде1І84, 3141де19, 3195ае!1б6, 31 99де!6, 3905Іп5тТ, 4209ТС11 - » А, АТО06Е, А120Т, А2340, АЗ49У, АбІЗТ, С5248, р1920, р443у, р5130, 0836, 0924М, 0979М, Е116К, Е403О, Е474К, Е588У, ЕбОК, ЕВ22К, Е10165, Е10991, Е191М, ЕЗ1таеї, ЕЗ11І,
Е508С, Е575У, 210618, 212498, 21260, 21498, 21948, С194М, 2278, 2314Е, Сс458У, 1463, савосС, са6220, 26288, сб28А(С -»5 А), 0918, (29700, НІ0540, НІО85Р, НІТО85А, НІ1З75Р,
НІ1398, НІ998, НбОЗВ, НОЗОВ, 11005Н, І1234М, 11269М, 11 366М, 1175, І5О2Т, 15065, ІБОБЄТ, ІбО1ТЕ,
ІЄ18Т, ІВО7М, ІЗВОК, 11028, І11324Р, І1335Р, І 1З38іпо5, І1480Р, І115Р, 11655, І З2ОМ, І 346Р, 4535, 15715, 19675, МІТО1А8, МІ52У, МІТ, МІУ, М265В8, М952І, М952Т, РБ574Н, РБІ, Р7БОЇ,
РОЗІ, О1100Р, О1291Н, 012918, О0237Е, 0237Н, 0452Р, 0988, В1066С, В1066Н, В1170,
В1171, В117Р, В1283М, ВНІ12835, В17ОН, В2580, ВАЗІ, 83341, 83340, 3471, ВЗБ52МУу, 516,
Зо А5530, А751І, п7922, НУЗЗО, 51118Е, 51159, 51159Р, 513Е, 5549НЦ(А -» С), 55498(Т -» С), 55689М, 5737, 59121, Т1036М, Т1053І, Т12461І, Т604І, М1153Е, М12400, М12930, М2О1ТМ, М2320,
У456А, МА56Е, У562І, М/1098С, МУ10988, МУ12828, МУЗ61А, МУ570, М/57А8, М10140, М10326,
У109М, М1610, 1615, 5630, У563М, 5696 і М9136.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних в цьому документі, вказаний пацієнт має мутацію СЕТА (025510. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гомозиготним за мутацією (355100. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за мутацією 55510. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за мутацією 55510, маючи мутацію 55510 на одному алелі і будь-яку іншу мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за генетичною мутацією 55510 на одному алелі, а інша мутація на іншому алелі, що викликає МВ, являє собою будь-яку з ЕБоваеєї, (542Х,
М1ЗОЗК, МУ1282Х, В117Н, А55ЗХ, 1717-10 -» А, 621 -12 -» Т, 2789 450 -» А, 3849 -10КБО -» Т,
В81162Х, 285Е, 3120 -12 -» А, ЛІ507, 1898 410 -» А, 3659деІС, В347Р, А56ОТ, ВЗЗ4МУ, АЯ55Е, 2184деіА або 711 -124 -» Т. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за мутацією (55510, а інша мутація СЕТК являє собою ЕБ5Ов8аеєї. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за мутацією 55510, а інша мутація СЕТЕ являє собою К117Н.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних у цьому документі, вказаний пацієнт має мутацію СЕТК Е5О8аеЇ. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гомозиготним за мутацією Е5О8аеії. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за мутацією ЕБ5Оваеєї, при цьому пацієнт має мутацію Е5Оов8аєї на одному алелі і будь-яку мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е508аеї, а інша мутація СЕТК являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, включаючи, але не обмежуючись цим, 55510, аь542Х, МІЗОЗК, М/1282Х, В117Н, А55ЗХ, 1717-10 -5 А, 621 -н10 -» Т, 2789 505 -» А, 3849 «ОКО -» Т, В1162Х, 285Е, 3120 -10 -» А, АІ507, 1898 410 -» А, 3659деІС, 8347Р, В56ОТ,
К334Му/, А455Е, 2184деІіАД або 711 4-10 -» Т. У деяких варіантах реалізації цього винаходу 60 вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5Ооваеї, а інша мутація СЕТК являє собою 55510. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5ов8аеї, а інша мутація СЕТЕ являє собою К117Н.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має щонайменше одну комбіновану мутацію, вибрану з: радзу; а576А; НббВС,
Е508С; 51251М, с576А; НббВ8С, 29708; М47ОУ,
Вам; 01270М,
КТАМУ; М201М і вВ7аМ/; Мм2о01Мм; 01270М.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних у цьому документі, вказаний пацієнт має мутацію СЕТА, вибрану з 1788, 25515, 29708, сТ1244Е, 51255Р, с13490, 5549М, 55498,
З1251М, ЕТ9З3К , Е1052М і 210698. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТЕ, вибрану з С1788, 15515, 49708, Сс1244Е, 51255Р, с113490, 5549М,
З549В і 51251М. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію
СЕТЕ, вибрану з Е19З3К, ЕТ1052М і 210698. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний спосіб забезпечує збільшення транспорту хлориду в порівнянні з вихідним транспортом хлориду у вказаного пацієнта.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних в цьому документі, вказаний пацієнт має мутацію СЕТА, вибрану з НІ1І17С, 011ОН, ВЗ347Н, АЗ3520, ЕБбК, Рб7/Ї, І 206, А455Е, 0579,
З1235А, 59451, В107ОМУ, Е10741, О110Е, 01270ОМ і 01152Н.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТК, вибрану з 1717-10 -» А, 621-105 -» Т, 3120-4105 -» А, 1898-4105 -» А, 711-105 -» Т, 2622-4285 -» А, 405-418 -»
А, 406-125 -» А, 4005-12 -» А, 1812-1205 -» А, 1525-1045 -» А, 712-105 -» Т, 1248-4105 -» А, 1341-4105 - » А, 3121-10 -» А, 4374-1205 -» Т, 3850-1053 -» А, 2789-5203 -» А, 3849-10КЬС -» Т, 3272-26А -» В, 711-505 -» А, 31200 -» А, 1811-41,6КБА -» СО, 711--3А -» С, 1898--3А -» (0, 1717-80 -» А, 1342-2А - 30» С, 405-3А -» С, 17160 / А, 1811-12 -» С, 1898-50 -» Т, 3850-31 -» С, ІМ514р-5 -» А, 1898 -О -» Т, 4005-21 - » б и 6213А -» б. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТЕК, вибрану з 1717-1023-» А, 1811 41.6КБА-» С, 2789 450-» А, 3272-26А-» б и 3849 410КрОС-» Т. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТЕ, вибрану з 2789 456 -» А і 3272-26А -» В.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних в цьому документі, вказаний пацієнт має мутацію СЕТА, вибрану з 1788, 25515, 29708, сТ244Е, 51255Р, с13490, 5549М, 55498,
З1251М, Е19З3К, ЕТ1052МУ, 210698, В1170, Р11ОН, АЗ347Н, АЗ3520, ЕБбК, РбБ7, І 206М/, А455Е, р5790, 512358, 59451, В1070МУ, 210741, 0110, 01270М, 01152Н, 1717-10 -» А, 621-410 -» Т, 3120-4105 -» А, 1898-4105 -» А, 711-105 -» Т, 2622-4410 -» А, 405-105 -» А, 406-105 -» А, 4005-4185 -»
А, 1812-10 -» А, 1525-1845 -» А, 712-105 -» Т, 1248-1205 -» А, 1341-1205 -» А, 3121-1045 -» А, 4374-4104 -» Т, 3850-1205 -» А, 27894505 -» А, 3849-10КЬС -» Т, 3272-26А -» (3, 711-505 -» А, 31200 -» А, 1811-1.6КБА -» с, 711-3А -» с, 189843А -5 С, 1717-80 -» А, 1342-2А -» б, 40543А -» б, 171620/А, 1811-10 -» С, 1898-50 -» Т, 3850-31 -» с, ІМ514Б-52 -» А, 1898-4105 -» Т, 4005421 -»
С и 621-3А -» СО, а також мутації СЕТАВ, вибрані з Е5Оваеєї, В117Н і 25510.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, в способах лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу, описаних в цьому документі, вказаний пацієнт має мутацію СЕТА, вибрану з 1788, 25515, 29708, сТ1244Е, 51255Р, с13490, 5549М, 55498,
З1251М, Е19З3К, ЕТ1052МУ, 210698, В117С, Р11ОН, АЗ347Н, АЗ3520, ЕБбК, РБ7, І206М/, А455Е, 5О0 р5790, 512358, 59451, В1070МУ, 210741, 0110, 01270М, 01152Н, 1717-10 -» А, 621-410 -» Т, 3120-10 -» А, 1898-4105 -» А, 711-105 -» Т, 2622-4410 -» А, 405-105 -» А, 406-105 -» А, 4005-18 -»
А, 1812-10 -» А, 1525-1845 -» А, 712-105 -» Т, 1248-1205 -» А, 1341-1205 -» А, 3121-1045 -» А, 4374-4104 -» Т, 3850-1205 -» А, 27894505 -» А, 3849-10КЬС -» Т, 3272-26А -» (3, 711-505 -» А, 31200 -» А, 1811-41,6КБА -» с, 711-3А -» с, 189843А -5 С, 1717-80 -» А, 1342-2А -» б, 40543А -» б, 171620/А, 1811-10 -» С, 1898-50 -» Т, 3850-31 -» с, ІМ514Б-52 -» А, 1898-4105 -» Т, 4005421 -»
С ії 621-3А -» С, і мутацію СЕТА, вибрану з Е5Оваєї, В117Н і 25510; а також мутації СЕТЕА, вибрані з Е5Оваєї, В117Н і 25510.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТЕА, вибрану з 21788, 15515, 29708, сТ1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498, 51251М, ЕТ19ЗК, Е10О52М і 60 С1069А, а також мутацію СЕТК, вибрану з Е5Оває!ї, К117Н і 55510 . У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТА, вибрану з 21788, (5515, 29708, а1244Е, 51255Р, 213490, 5549М, 55498 і 51251М, а також мутацію СЕТЕА, вибрану з
ЕБ5Ооваєї!, В117Н і 25510. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТА, вибрану з ЕТ19З3К, Е1052М і 21069В, а також мутацію СЕТАВ, вибрану з Ебовавї,
В117Н їі 25510.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТВ, вибрану з
В117С, рІТ1ОН, ВАЗ347Н, АЗ3520, ЕБ5бК, РБ7/Ї, І 206МУ, АЯ455Е, 05790, 512358, 59451, В107ОМУ,
Е10741, 0110Е, 01270М ії 0О1152Н, а також мутацію СЕТК,, вибрану з Е5О8аеєї, К117Н і 55510.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТВ, вибрану з 1717-10 -» А, 621-105 -» Т, 3120-4105 -» А, 1898-4105 -» А, 711-105 -» Т, 2622-1285 -» А, 405-418 -»
А, 406-125 -» А, 4005-12 -» А, 1812-1205 -» А, 1525-1045 -» А, 712-105 -» Т, 1248-4105 -» А, 1341-4105 - » А, 3121-1045 -» А, 4374-1205 -» Т, 3850-1205 -» А, 2789-50 -» А, 3849-10КБ6С0 -» Т, 3272-26А -» 0, 711-505 -» А, 31200 -» А, 1811-41,6КБА -» СО, 711--3А -» С, 1898--3А -» (0, 1717-80 -» А, 1342-2А - » С, 40543А -» С, 171603/А, 1811--105 -» С, 1898--505 -» Т, 3850-31 -» с, ІМ514Б6--50 -» А, 1898-4105 -» Т, 4005-21 -» Сб и 621--3А -» С, а також мутацію СЕТВ, вибрану з Е5Оваеєї, В117Н і 25510. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТА, вибрану з 1717-10 -» А, 1811 41.6КБА -» с, 2789 50 -» А, 3272-26А -» (3 і 3849 410КБО -» Т, а також мутацію СЕТАВ, вибрану з Е5Ооваеєї, В117Н і 25510. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має мутацію СЕТЕ, вибрану 2789 50 -» А і 3272-26А -» СО, а також мутацію
СЕТ, вибрану з ЕБОовавєї, В117Н.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним та має мутацію, що викликає МВ, на одному алелі і мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5овавеї, а інша мутація, що викликає МВ, являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, включаючи, але не обмежуючись цим, Е50ває! на одному алелі СЕТА і мутацію СЕТА на другому алелі СЕТВ, яка асоціюється з мінімальною функцією СЕТА, залишкової функцією СЕТА або дефектом активності гейтування каналу СЕТВ. У деяких варіантах реалізації цього винаходу, мутацію, що викликає МВ, вибирають з Таблиці 5. У деяких варіантах реалізації цього винаходу, мутацію, що викликає МВ, вибирають з Таблиці 6. У деяких варіантах реалізації цього винаходу, мутацію, що викликає МВ, вибирають з Таблиці 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним та має мутацію СЕТК в одному алелі СЕТЕ, вибрану з мутацій, перерахованих в таблиці на фіг. 7, |і мутацію СЕТК на іншому алелі СЕТЕ, вибрану з мутацій СЕТК, перерахованих в Таблиці 6:
Таблиця 6
Мутації СЕТК
Таблиця 7
Мутації СЕТК
Критерії Мутація
АХ бС276Х о542Х в72х Е1т04Х
Сех о2г9оХ О5ББоХ ЕВ22Х В1158Х
ОЗХ аззох О552Х Му846Х в1162Х
Мутації з усіченням М57Х МОХ вооЗХ Ува49Х 51196Х
УоРІ » 5095 і/або ЕбОХ Оа1аХ ЕБВБХ вВБІХ М/1204Х
ЗМСІ- » 86 ммоль/л вх 541ЗАХ ав7зх О890Х ї1254Х немає ЕЗ2Х 54166Х О685Х з9З12Х з1255Х повнорозмірного п98Х 5189Х в7оохХ У913хХ му1282Х білка У122хХ 0493Х кох МутовоХ О1913Х
ЕТОЗХ М496Х І 782Х Ут092хХ Е1971Х
Г218Х С52аХ в7вах Му1098Х О1382Х
О22оХ О525Х в7вБХ в1102Х Стах 185165-31 711-505-А 1717-806-А 2622-106-А 3121-15-А
Мутації зі 2964106-А 712-15-71 1717-16-3А 2790-16--Сб 3500-2А-о сплайсингом 405-15-А 1248-416-А 1811-16-06 з0406ьС 3600-2іп5Т ска удо З05-3А- С 1249-10-5А ЛО ТЯКРА (99708) З850-10--А немає або мало 406-15-А 1341415-А 1812-106-А 312006-А /4005-105-А зрілої МРНК 621-415--Т 1525-2А--6 18984105-А 3120-15-А 4374-415-Т 711-16-37 1525-156-А 1898-15-30 2 щ 3121-2:А-0
Дрібні (х З 18г2ає!т 1119деі 1782аеіА 27Згіп5А з876бавіА нуклеотидів) мутації ЗОбіп5А 1138іп5а 1824аеіА 2869іп503 З387вавіс зі зсувом рамки із 365-36біпеї /1154іп57О 204Заес 2896іпвАС 3905іп5Т вставкою/делецією Зз94ає!тт 1161аеЇІС 2143аєІТ 2942іп57Т 4016біп5Т
Таблиця 7
Мутації СЕТК
Критерії Мутація (іпз/аеї) ддгавіА 12134061 2183АА»ба 2957аевІТ 4б02г1л1ацрт
УоРІ » 5095 і/або дадаеіА 1259іп5А 2184аеіА з007авіс 404бавіА
ЗМСІ- » 86 ммоль/л 457ТАТ-о 1288іп57Т1А 2184іп5А зб2гвавіА 4279іп5А спотворений і/або БАатаеІс 1471деіА 2307іп5А 3171аєІС 4326ае!ТС усічений білок Б574авід 1497деісО 2347даес З3659авІС бвзаеїт 1548де1й 2г5850е17 з7з7авіА 935а2ІА 1609де! СА 2594детТ 3791аєІС 107ваеє!Т 1677авІТА 2711аєІт зва21аєї!т
Недрібні (» З СЕТРаєеє!е2,3 1461154 2391аеїІ32 нуклеотидів) мутації СЕТРавє!в22,23 1924ае17 3667іп54 зі зсувом рамки із 124адаеі23Бр 2055де19-А 4010баеї4 вставкою/делецією 2105- (іпв/де!) 852авіг2 2117де1ЗіпвАСАдА 4209ТОТТОАА
УоРІ » 5095 і/або 991де15 27т21аде111
ЗМСІ- » 86 ммоль/л спотворений і/або усічений білок
Мутації класу ІІ, П, ІМ, А46Ор УуБагог У5690р МмІзоЗК які не відповідають насвбЕ А559Тр Г1065Р сполуку ШІ, ВЗ47Р Бо в1Т066с застосовується І 467РЬр 565 Г1077РЬо окремо або в ІБо7аєеє! АБОб1Е МІТОК комбінації зі сполукою
ЇЇ або сполукою ЇМ
УоРІ » 5095 і/або 5м/СІ » 86 ммоль/л
Ї
Не відповідає іп міго на сполуку ПІ, застосовується окремо або в комбінації зі сполукою
ІЇ або сполукою ЇМ
Примітка: 95 РІ: відсоток ЕзОвае!І-СЕТК гетерозиготних пацієнтів в реєстрі пацієнтів з СЕТК2 з недостатністю підшлункової залози; Зм/СІ-: середня концентрація хлориду в потовій рідині у
ЕБоває!І-СЕТЕ гетерозиготних пацієнтів в реєстрі пацієнтів СЕТК2 аТГакож відома як 2183ае|ІАА -» 0.
Б Не публіковані дані.
Наведена вище Таблиця 7 включає деякі типові мутації СЕТА мінімальної функції, які виявляються за допомогою аналізу генотипування, схваленого ЕРА, але не включає вичерпний список.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт має: генотипи Е5Оваві/ МЕ (Р/МЕ) (гетерозиготний за ЕБ5Оваєї і має мутацію МЕ, від якої не очікують відповіді на модулятори СЕТЕ, як-от сполука І); генотип Е5Оває/Е5овав! (Р/Е) (гомозиготний за Е50вае)); і або генотипи Еб5Оваеєі/гейтування (Р/С) (гетерозиготний за Е508авєї! і має мутацію гейтування, про яку відомо, що вона відповідає на модулятор СЕТВ (наприклад, відповідає на сполуку ІІ). У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт з генотипами Е5Оваєї/ МЕ (Б/МЕ) має мутацію МЕ, яка, як очікується, не буде відповідати на сполуку ІІ, сполуку Ш ї на обидві сполуки: сполуку ЇЇ і сполуку ІП. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт з генотипам Е5Овавєі/ МЕ (Р/МЕ) має будь-яку з мутацій МЕ, наведених в Таблиці 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50овавеї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, включаючи мутації з усіченням, мутації зі сплайсингом, дрібні («3 нуклеотидів) мутації зі зсувом рамки із вставкою або делецією ( іпв/деї); недрібні (» З нуклеотидів) мутації зі зсувом рамки із вставкою або делецією (іп5 / аеї); і мутації класу Ії, ПП, ІМ, які не відповідають на сполуку ІЇЇ окремо або в комбінації зі сполуку ІЇ або сполукою ІМ».
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50овавеї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою мутацію з усіченням. У деяких конкретних варіантах реалізації цього винаходу вказана мутація з усіченням являє собою мутацію з усіченням, наведену в Таблиці 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50овавеї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою мутацію зі сплайсингом. У деяких конкретних варіантах реалізації цього винаходу вказана мутація зі сплайсингом являє собою мутацію зі сплайсингом, наведену в Таблиці 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50овавеї, а інша генетична мутація СЕТЕА являє собою дрібну («3 нуклеотидів) мутацію зі зсувом рамки із вставкою або делецією (іпв/де). У деяких конкретних варіантах реалізації цього винаходу вказана дрібна («3 нуклеотидів) мутація зі зсувом рамки із вставкою або делецією (іпз / аеї) являє собою дрібну («3 нуклеотидів) мутацію зі зсувом рамки із вставкою або делецією (іп / деї), наведену в Таблиці 7.
У деяких варіантах варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50в8аеєї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, і очікується, що вона буде відповідати і/або відповідає, з урахуванням даних іп міїго і/або клінічних даних, на будь-яку комбінацію (ї) нової сполуки, вибраної з тих, які описані в цьому документі (наприклад, сполуки формули (1), (1), (ПІ), (ІМ), (М) або (МІ) ї їх фармацевтично прийнятні солі і їх дейтеровані похідні), і (ії) сполуки ІЇ, і/або сполуки ПП, і/або сполуки ЇМ.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50овавеї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою будь-яку мутацію, що викликає МВ, і очікується, що вона буде відповідати і/або відповідає, з урахуванням даних іп міїго і/або клінічних даних, на потрійну комбінацію нової сполуки, вибраної з тих, які описані в цьому документі (наприклад, сполуки формули (1), (1), (110), (ІМ), (У) або (МІ) і їх фармацевтично прийнятні солі і їх дейтеровані похідні), і сполуки ІЇ, а також сполуки ПП.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50овавеї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою недрібну (» З нуклеотидів) мутацію зі зсувом рамки із вставкою або делецією (іпз/деІ). У деяких конкретних варіантах реалізації цього винаходу вказана недрібна (х» З нуклеотидів) мутація зі зсувом рамки із вставкою або делецією (іпз / аеї) являє собою недрібну (» З нуклеотидів) мутацію зі зсувом рамки із вставкою або делецією (іпв / деї), наведену в Таблиці 6.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50овавеї, а інша генетична мутація СЕТА являє собою мутації класу ІЇ, ПІ, ІМ, які не відповідають на сполуку ІЇЇ, що застосовується окремо або в комбінації зі сполукою ІЇ або сполукою ІМ. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказані мутації класу ІІ, ПП, ІМ, які не відповідають на сполуку Ії, що застосовується окремо або в комбінації зі сполукою ІЇ або сполукою ІМ, являють собою мутації класу ІЇ, ПП, ІМ, які не відповідають на сполуку Ії, що застосовується окремо або в комбінації зі сполукою ІЇ або сполукою ІМ, наведені в Таблиці 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е50овавеї, а інша генетична мутація СЕТЕ являє собою мутацію, наведену в Таблиці 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за ЕБоваєї а інша генетична мутація СТАВ являє собою будь-яку мутацію, крім Е5О0ваєї наведену в Таблиця х5,6,7/іна Фіг. 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5оваеї, а інша генетична мутація СЕТК являє собою будь-яку мутацію, наведену в Таблиці 5. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5Боваеї, а інша генетична мутація СЕТК являє собою будь-яку мутацію, наведену в Таблиці б. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5Боваеї, а інша генетична мутація СЕТК являє собою мутацію, наведену в Таблиці 7. У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним за Е5ов8аеєї, а інша генетична мутація СЕТК являє собою мутацію, наведену в Таблиці 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гомозиготним за мутацією
Е5Ооваві. 60 У деяких варіантах реалізації цього винаходу вказаний пацієнт є гетерозиготним та має мутацію СЕТЕ, що викликає МВ, в одному алелі СЕТК, вибрану з мутацій, наведених в таблиці на Фіг. 7, а іншу мутацію, що викликає МВ, на іншому алелі СЕТК вибирають з мутацій СЕТК, наведених в Таблиці 7.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, композиція, описана в цьому документі, є придатною для лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнтів, у яких проявляється залишкова активність СЕТК в апікальній мембрані респіраторного і нереспіраторного епітелію. Присутність залишкової активності СЕТК на поверхні епітелію можна легко виявити за допомогою способів, відомих в цій галузі техніки, наприклад, стандартних електрофізіологічних, біохімічних або гістохімічних методів. За допомогою таких способів ідентифікують активність СЕТК, застосовуючи при цьому електрофізіологічні методиїйп мімо або ех мімо , вимірювання концентрації Сі: в поті або слині, або біохімічні або гістохімічні методи ех мімо для моніторингу щільності поверхні клітин. За допомогою таких способів можна легко виявити залишкову активність СЕТК у пацієнтів, які є гетерозиготними або гомозиготними за безліччю різних мутацій, включаючи пацієнтів, гетерозиготних за найбільш поширеною мутацією, Е5Оо8аеї, а також за іншими мутаціями, як-от мутація 55510 або мутація К117Н. У деяких варіантах реалізації цього винаходу, композиції, описані в цьому документі, є придатними для лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнтів, залишкова активність СЕТК у яких може бути від незначної до повністю відсутньої. У деяких варіантах реалізації цього винаходу, композиція, описана в цьому документі, є придатною для лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнтів, залишкова активність СЕТК в апікальній мембрані респіраторного епітелію у яких може бути від незначної до повністю відсутньої.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, композиції, описані в цьому документі, є придатними для лікування або зниження тяжкості муковісцидозу у пацієнтів, у яких проявляється залишкова активність СЕТК із застосуванням фармакологічних засобів. Такі способи збільшують кількість СЕТК, присутнього на поверхні клітини, тим самим індукуючи відсутню до цього часу активність СЕТК у пацієнта або підвищуючи існуючий рівень залишкової активності СЕТК у пацієнта.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, композиції, описані в цьому документі, є придатними для лікування або зниження тяжкості муковісцидозу у пацієнтів, з певними генотипами, які проявляють залишкову активність СЕТЕК.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, композиції, описані в цьому документі, є придатними для лікування або зниження тяжкості або симптоматичного лікування муковісцидозу у пацієнтів з певними клінічними фенотипами, наприклад, з легким або помірним клінічним фенотипом, який зазвичай корелює з кількістю залишкової активності СЕТК в апікальній мембрані епітелію. Такі фенотип включають пацієнтів з недостатністю підшлункової залози.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу, композиції, описані в цьому документі, є придатними для лікування, зниження тяжкості або симптоматичного лікування пацієнтів з діагностованою недостатністю підшлункової залози, ідіопатичним панкреатитом і вродженою двосторонньою відсутністю сім'явивідних протоків або захворюванням легенів з легким ступенем тяжкості, при цьому у вказаного пацієнта проявляється залишкова активність СЕТК.
У деяких варіантах реалізації цього винаходу цей опис відноситься до способу підвищення або індукції активності аніонних каналів іп мйго або іп мімо, що включає приведення в контакт каналу з композицією, описаною в цьому документі. У деяких варіантах реалізації цього винаходу аніонний канал являє собою хлоридний канал або бікарбонатний канал. У деяких варіантах реалізації цього винаходу аніонний канал являє собою хлоридний канал.
Точна необхідна кількість необхідної фармацевтичної композиції варіюється від суб'єкта до суб'єкта, в залежності від виду, віку і загального стану суб'єкта, тяжкості захворювання, конкретного використовуваного агента, способу його введення і т.п. Сполуки даного розкриття можуть бути складені у вигляді одиничної дозованої форми для зручності введення та однорідності дозування. Вираз «форма одиничної дози», в контексті даного документу, відноситься до фізично дискретної одиниці агента, що підходить для пацієнта, що підлягає лікуванню. Однак слід розуміти, що загальна добова доза сполук і композицій даного розкриття повинна бути визначена лікуючим лікарем в рамках здорового медичного судження. Конкретний рівень ефективної дози для будь-якого конкретного пацієнта або організму залежить від різних чинників, включаючи розлад, що підлягає лікуванню, і ступінь цього розладу; активність певної використовуваної сполуки; конкретну використовувану композицію; вік, масу тіла, загальний стан здоров'я, стать і раціон харчування пацієнта; час введення, спосіб введення та швидкість екскреції певної використовуваної сполуки; тривалість лікування; ліки, які використовуються в 60 комбінації або разом з конкретною використовуваною сполукою, і подібні фактори, добре відомі
Зо в області медицини. Термін «пацієнт» в даному контексті означає тварина, така як ссавець, і додатково така як людина.
У деяких варіантах реалізації дане розкриття також спрямовано на способи лікування з використанням мічених ізотопами сполук вищезгаданих сполук, які мають ті ж структури, що розкриті в даному документі, за винятком того, що один або більше атомів у них були замінені атомом або атомами, що мають атомну масу або масове число, яке відрізняється від атомної маси або масового числа атома, що зазвичай зустрічається у природі (ізотопний мічений).
Приклади ізотопів, що комерційно доступні та придатні для розкриття, включають ізотопи гідрогену, карбону, нітрогену, оксигену, фосфору, флуору та хлору, наприклад, 2Н, ЗН, 136, 140, 15М, 180, 170, З1Р, З2Р, 355, 18БЕ і З6СІ, відповідно.
Ізотопно-мічені сполуки та солі можуть бути використані багатьма корисними способами.
Вони можуть бути придатними для лікарських препаратів та/або різних типів аналізів, таких як аналіз розподілу тканин субстрату. Наприклад, мічені тритієм (ЗН) - та/або вуглецем-14 (14С) сполуки особливо корисні для різних типів аналізів, таких як аналізи розподілу тканин субстрату, завдяки порівняно простому приготуванню та чудовому виявленню. Наприклад, мічені дейтерієм (2Н) терапевтично корисні з потенційними терапевтичними перевагами порівняно з не міченими 2Н сполуками. Загалом, дейтерій (2Н) -мічені сполуки та солі можуть мати більш високу метаболічну стабільність порівняно з сполуками, шо не мають ізотопної мітки, внаслідок кінетичного ізотопного ефекту, описаного нижче. Більш висока метаболічна стабільність безпосередньо транслюється у збільшений період напіввиведення іп мімо або менші дози, що може бути бажаним. Сполуки та солі, мічені ізотопами, зазвичай можуть бути отримані шляхом проведення процедур, розкритих у схемах синтезу та відповідного опису, у розділі «Приклади» та в препа ративній частині даного тексту, замінюючи реагент, не мічений ізотопом, на легкодоступний ізотопно-мічений реагент.
Удеяких варіантах реалізації винаходу ізотопно-мічені сполуки та солі, являють собою мічені дейтерієм (2Н) сполуки. У деяких конкретних варіантах реалізації винаходу ізотопно-мічені сполуки та солі, являють собою мічені дейтерієм (2Н), де один або кілька атомів гідрогену в них були замінені дейтерієм. У хімічних структурах дейтерій представлений як "2Н" або "0".
Мічені дейтерієм (2Н) сполуки та солі можуть змінювати окислювальний метаболізм сполуки шляхом первинного кінетичного ізотопного ефекту. Первинний кінетичний ізотопний ефект являє собою зміну швидкості хімічної реакції, що виникає в результаті обміну ізотопних ядер, що в свою чергу викликається зміною енергій основного стану, необхідних для утворення ковалентного зв'язку після вказаного ізотопного обміну. Обмін більш важким ізотопом зазвичай призводить до зниження енергії основного стану для хімічного зв'язку і, таким чином, спричиняє зменшення лімітуючого розриву зв'язку що обмежує швидкість. Якщо розрив зв'язку відбувається в або поблизу області сідла уздовж координати реакції утворення мультипродукту, то співвідношення розподілу складу продукту можуть бути істотно змінені. Для пояснення: якщо дейтерій зв'язаний з атомом вуглецю в незаміняємому положенні, різниці швидкостей КМ / КО - 2-7 являють собою типові. Для подальшої дискусії див. 5. І. Нагрезоп апа К. 0. Типо, Оешегійт
Іп Огид Оізсомегу апа ОемеІортепі, Апп. Вер. Мед. Спет. 2011, 46, 403-417; та Т.б. бапі "О5іпд дешепит іп агид аізсомегу: Іеаміпд (Ше Іабеї іп (Ше агид'.. Мей. Спет. 2014, 57, 3595-3611, відповідні частини яких незалежно включені в даний документ за допомогою посилання.
Концентрація ізотопу(ів) (наприклад, дейтерію), включеного в сполуки і солі з ізотопними мітками даного розкриття, може бути визначена за коефіцієнтом ізотопного збагачення. Термін " коефіцієнт ізотопного збагачення", як використовується ві данному документі, означає співвідношення між достатністю ізотопу та природньою достатністю визначеного ізотопу. У деяких варіантах реалізації винаходу, якщо замісник у сполуці розкриття, має дейтерієву мітку, така сполука має ізотопний коефіцієнт збагачення для кожного визначеного атома дейтерію щонайменше 3500 (включення 52,5956 дейтерію на кожен призначений атом дейтерію), щонайменше 4000 (6095 включення дейтерію), щонайменше 4500 (включення дейтерію 67,595), щонайменше 5000 (включення дейтерію 7595), щонайменше 5500 (включення дейтерію 82,5905), щонайменше 6000 (включення дейтерію 9095), щонайменше 6333,3 (9595 включення дейтерію), щонайменше 6466,7 (включення дейтерію 9795), щонайменше 6600 (9995 включення дейтерію) або щонайменше 6633,3 (99,595 включення дейтерію).
Під час виявлення та розробки терапевтичних засобів спеціаліст у даній галузі техніки намагається оптимізувати фармакокінетичні параметри, зберігаючи бажані властивості іп міїго.
Доцільно припустити, що багато сполук із поганим фармакокінетичним профілем чутливі до окисного метаболізму.
Фахівець у даній галузі розуміє, що дейтерування однієї або декількох метаболічно 60 лабільних позицій на сполуці або активному метаболіті може призвести до покращення одного або декількох з фармакокінетичних властивостей лікарської сполуки або метаболітів (ОМРК ) при збереженні біологічної активності порівняно з відповідними аналогами гідрогену. Покращені
ОМРК властивість або властивості можуть впливати на вимоги до експозиції, періоду напіввиведення, кліренсу, метаболізму та/або навіть харчових продуктів для оптимальної абсорбції лікарського засобу. Дейтерування може також змінити метаболізм в інших недейтерованих положеннях дейтерованої сполуки.
У деяких варіантах реалізації винаходу дане розкриття включає дейтеровані похідні нових сполук, розкритих в даному документі, та їх фармацевтично прийнятних солей. Необмежуючі приклади дейтерованих сполук розкриті на Фіг. 1.
У деяких варіантах реалізації винаходу Сполука ІІ, як використовується вданому документі, включає дейтеровану сполуку, розкриту в патенті США Мо 8865902 (який включений в даний документ за допомогою посилання), і СТР-656.
У деяких варіантах реалізації винаходу Сполука ПІІ являє собою:
Р р
Кв он Во о ни / НИ о р вро 15 .
Ілюстративні варіанти реалізації даного винаходу включають: Нові сполуки, розкриті в даному документі (наприклад, сполуки Формул (І) - (МІ), їх фармацевтично прийнятні солі та дейтеровані похідні будь-яких з вищезазначених, включаючи сполуки на фіг.1. і ті, які конкретно зображені в даному документі), можуть бути отримані відповідними способами, відомими в даній галузі техніки. Наприклад, вони можуть бути отримані відповідно до процедур, описаних у
МО 2016/057572, та за ілюстративними синтезами, описаними нижче в Прикладах. Наприклад, дейтеровані похідні нових сполук Формул (І) - (МІ) та їх фармацевтично прийнятні солі можуть бути отримані аналогічно способам, що і для сполук Формул (І) - (МІ) та їх фармацевтично прийнятних солей, використовуючи проміжні продукти та/(або реагенти, де один або більше атомів гідрогену замінені на дейтерій. Наприклад, див. Т.С5. Сапі "Овіпд дешіегішт іп ага дізсомегу: Ієаміпа Ше Іабеї! іп Ше агид, У. Мед. Сет. 2014, 57, 3595-3611, відповідні частини яких включені в даний документ шляхом посилання.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формул (Х), (ІІ), (ІМ), (М) ї (МІ) та їх фармацевтично прийнятні солі та дейтеровані похідні будь-яких з вищезазначених отримують так, як показано на Схемах 1-2, де усі змінні в даному документі кожен і незалежно являють собою такі, як для Формул (І), (11), (11), (ІМ), (Мабо (МІ), описаних вище, і де кожен На незалежно вибраний з С1-С4 алкільних груп; і кожен Ха незалежно вибраний з Е або Сі. Для кожної стадії, зображеної на схемах, можна використовувати відповідну(-і) умову(-и), відомі в даній галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен Ха для Формул (В), (С), (0), (Р), (В-1), (С- 1), (0-1) ї (Е-1) на Схемах 2-4 незалежно являє собою СІ. У деяких варіантах реалізації винаходу кожен Ха для Формул (0), (І), (0) і (Р) на Схемі 6 незалежно являє собою РЕ. У деяких варіантах реалізації винаходу г в Формулах (Х), (В), (С), (0) і (Е) незалежно дорівнює 0.
У деяких варіантах реалізації винаходу, як показано на Схемі 1, способи включають приведення у взаємодію сполуки Формули (Е) або її солі з сполукою Формули (С) або її сіллю для отримання сполуки Формули (Х), її фармацевтично прийнятною солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених.
Схема! в3 і о Чу (Кр ния а о Чу (В) чл М М с 17 хх 7
Св
З
(б. в в ті (9), 0)
Удеяких варіантах реалізацівинаходу узазначених
Формула х (БЕ), (0) т а (Х): - один з У! та у2 являє собою М, і другий являє собою СН; - В' являє собою -(С(Н2)2)кК-О-(С(В2)г)тВв, - кожен В2 незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідроксилу; С1-С2 алкокси-груп; і
С:1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих С1-С: алкільних груп і галогенів; - кожен КЗ незалежно вибраний з С:-Са алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних ВЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз.4 циклоалкіл; - кожен Е" незалежно вибраний з галогенів; - В? вибраний з гідрогену і Сі-С4 алкільних груп; - кожен КУ незалежно вибраний з галогенів, ціано, гідрокси, гідроксиметилу, С1-С2 алкокси- груп, С1-Сг алкільних груп і галогенованих Сі-Сг алкільних груп; - В' вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сз-Сч1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - Ха являє собою Е або Сі; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - р дорівнює 0, 1 або 2; і - а равен 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8.
У деяких варіантах реалізації винаходу г в Формулі (Х) дорівнює 0.
Можуть бути використані будь-які відповідні умови, такі як умови для нуклеофільної реакції аміну, відомі в даній галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу реакція, зображена на Схемі 1, виконується в присутності основи, такої як карбонат металу (наприклад, Ма2гСОЗ або К2СОЗ).
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуки Формули (Х), їх фармацевтично прийнятні солі або дейтеровані похідні будь-яких з вищезазначених, де М2 являє собою М, і М1 являє собою СН в кожній з Формул (Р), (С) і (Х), отримують способами, які представлені на Схемі 1. У деяких варіантах реалізації винаходу використовують сіль сполуки Формули ((5). У деяких варіантах реалізації винаходу використовують НС сіль сполуки Формули (0).
Сполука Формули (Е) або її сіль та сполука Формули (С) або її сіль можуть бути отримані будь-яким підходящим способом, відомим у цій галузі техніки, наприклад, таким як у УУО 2016/57572 та способом описаним в ілюстративних синтезах, наведених нижче в розділі «Приклади».
У деяких варіантах реалізації винаходу, як показано на Схемі 2, сполуку Формули (БЕ), її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених отримують способом, що включаює приведення у взаймодію сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули (Б), її солі або дейтерировані похідні будь-якої з вищезазначених отримують способом, який включає приведення у взаємодію сполуки Формули (А) або її солі з сполукою Формули (В) або її сіллю з отриманням сполуки Формули (С); і гідроліз -С(0)ОНа сполуки Формули (С) з отриманням сполуки Формули (0) або її солі. На стадіях (а), (б) і (с) Схеми 2, наведеної нижче, можна використовувати будь-які придатні умови, відомі в даній галузії техніки, такі як умови для реакції сполучення між карбоновою кислотою і сульфонамідом, або умови для ацилювання сульфонаміду на стадії (а) умови для гідролізу складного ефіру на стадії (Б), і умови нуклеофільної реакції аміна на стадії (с)).
У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (а) приведеної нижче Схеми 2 здійснюють в присутності основи. У деяких конкретних варіантах реалізації винеаходу стадію (а) здійснюють в присутності ненуклеофільної основи У деяких варіантах реалізації винаходу на стадії (а) реакція сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0 ) або її солі з реагентом сполучення, таким як карбонілдіімідазол (СОЇ), а потім з сполукою Формули (Е) або її сіллю в присутності основи, такої як ненуклеофільна основа. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули (0) або її сіль піддають взаємодії з СОЇ до реакції з сполукою Формули (Е) або її сіллю, а потім з сполукою 60 Формули (Е) або її сіллю в присутності основи, такої як ОВИ (1,68-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен).
У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (Б) приведену на Схемі 2 нижче здійснюють у присутності основи. У деяких варіантах реалізації стадію (Юр) здійснюють у присутності водної основи, такої як водний гідроксид. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (б) здійснюють у присутності водного гідроксиду метала, такого як водний Маон. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (б) приведену на Схемі 2 нижче здійснюють у присутності кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (б) здійснюють у присутності воднох кислоти, такої як водна НОЇ.
В деяких варіантах реалізації винаходу стадію (с) приведену на Схемі 2 нижче здійснюють у присутності основи. В деяких варіантах реалізації винаходу стадію (с) здійснюють у присутності карбонату метала (наприклад, Ма2гсСоЗ або К2СОЗ).
Схема 2 о сяк о чі З їде т Ії н і і и тру в! ха бе ме ХА ! І 7 і он зем, І 8) вішМ ов ха
ГО0МН Ку
Ура, пт Ко є
АКОТ в (і но ' оо ; о ; це ри В ї ооо сво Нам Ко М р он хи бод я «Ми Ху А й -МЕУ М З й ши в вот се в Мен гу кю ди Же й нииИ М дя Не в ди де о
М, (Кі
В деяких варіантах реалізації винаходу в даному документі розкрито спосіб отримання сполуки наступної формули (Сполука 1): о
ЕЗС чу х М х м ХЛ Ж нм оО-2 М МОМ 5 М - її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених.
Спосіб включає приведення у взаємодію сполуки Формули (Е-1) або її солі з сполукою Формули (0-1) або її сіллю, де Ха являє собою Е або Сі, як показано на Схемі 3:
Схема З ни ба нн бо
ЕС Р ж 7 /, в в т їх М Її
Яр нд ля вро я Моя стоку дні
КО ке МО ТК росте, во Мт, ше Її І нік й м Бр 0 Мор ив ч-к/ х евро Ку в ют о- м чв
Кен ! шт зр ї (ЕІ Спозука ї
Можуть бути використані будь-які відповідні умови, такі як умови для нуклеофільної реакції аміну, відомі в даній галузі техніки. У деяких варіантах реалізації винаходу реакцію, зображену на Схемі 3, проводять у присутності основи, такої як карбонат металу (наприклад, МагСОз або
КгСО)..
У деяких варіантах реалізації винаходу використовують сіль сполуки Формули (2-1). У деяких варіантах реалізації винаходу використовують НОЇ сіль сполуки Формули ((2-1).
Сполуку Формули (РЕ-1) або її сіль і сполуку Формули (С0-1) або її сіль можна отримувати будь-яким придатним способом, відомим в даній галузі техніки, наприклад, описаним в УМО 2016/57572, та у спосіб, описаний в ілюстративних синтезах, наведених нижче в розділі «Приклади».
У деяких варіантах реалізації винаходу, як показано на Схемі 4, сполуку Формули (Е-1) або її сіль, або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених отримують способом, що включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) або її солі з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю. У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули (0-1) або її сіль, або дейтеровану похідну будь-якої з вищезазначених отримують способом, що включає приведення у взаємодію сполуки Формули (А-1) або її солі з сполукою Формули (В-1) або її сіллю з отриманням сполуки Формули (С-1) або її солі; і гідроліз -2(0)О82 сполуки Формули (С-1) або її солі з отриманням сполуки Формули (0-1) або її солі. Будь-які відповідні умови, відомі в даній галузі техніки, можуть бути використані на стадіях (а-1), (Б-1) та (с-1) Схеми 4 наведеної нижче, такі як умови реакції сполучення між карбоновою кислотою та сульфонамідом або такі як для ацилювання сульфонаміду для стадії (а-1), гідролізу складного ефіру для стадії (Б-1), а також для нуклеофільної реакції аміну на стадії (с-1).
У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (а-1), приведену на Схемі 4 нижче, здійснюють у присутності основи. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (а-1), приведену на Схемі 4 нижче, здійснюють у присутності ненуклеофильної основи. У деяких варіантах реалізації винаходу на стадії (а-1) реакція сполуки Формули (0-1) або її солі з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) або її солі з реагентом сполучення, таким як карбонілдіїімідазол (СОЇ), а згодом із сполукою
Формули (Е-1) або її сіллю в присутності основи, такої як ненуклеофільна основа. У деяких варіантах реалізації винаходу (ї) сполуку Формули (0-1) або її сіль перед реакцією із сполукою
Формули (Е-1) або її сіллю піддають взаємодії з СОЇ, а потім (її) продукт реакції стадії (ії) піддають взаємодії з сполукою Формули (Е-1) або її сіллю в присутності основи, такої як ОВО (1,8-Діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен).
У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (0-1) приведеної на Схемі 4 нижче здійснюють у присутності основи. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (бБ-1) здійснюють у присутності водної основи, такої як водний гідроксид. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (р-1) здійснюють у присутності водного гідроксиду метала, такого як водний Маон. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (р-1) приведеної на Схемі 4 нижче здійснюють у присутності кислоти. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (Бр-1) здійснюють у присутності водної кислоти, такої як водн НОЇ.
У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (с-1) приведеної на Схемі 4 нижче здійснюють у присутності основи. У деяких варіантах реалізації винаходу стадію (с-1) здійснюють у присутності карбонату металу (наприклад, МагСОз або КСО).
Схема й о дк КМ рою а -- кох Ж ою Тов ок (вл) ст Ля х М. . и ду
Фраший СМНО стен во МТ х тА стадія в-1) Ко ш
А) і (сл) в-Є З ке 7 ве 7 .
ЗА ЯК, ит шк дили р: й ООН стадініа-ї) Ку ВО М ох стадіяій-1) 9-2 мое о, а і 0 їх м Кк З
Шо шт не ті ! чт нам (0-1) р (Б)
НеМВІ гл дов,
ШИЮ ск
ЧИ лх дО пр Бе ше 7 ин і
І Спопука 1
На Схемі 4 Ре вибраний з С1-С. алкільних груп; і кожен Ха незалежно являє собою Е або С.
У деяких варіантах реалізації винаходу способи отримання сполуки Формул (І) і (І), де Х являє собою МН або М(С:1-Са алкіл), або її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, включає приведення у взаємодію сполуки Формули (І) або її солі з МЕА"з, де В" являє собою Н бо С:-Сха алкіл, як показано на Схемах 5 і 6:
Схема 5 -. со. Вк п з в Її щох «М і її ь сл тр дей А с ї ї Я й ї Й М ВОМ М яка кла г к-А-М? : В. ЗЕ Ов ТМ тр пе
ОМ ут утри, -мА МЕ -, й 7 Де
К'-кУ м ! М ж пня М ск м зх хі рос А 7 1 у ши) р ша п, я Ж їх) шк о йде х явпяк собою
МАУ
10 .
Схема 6 : вах ще тю А В -й їв пором Хо ром Ой оо М хів м Пк, дожити ОМ : м лит ем УК бе с з х вт Мою і од дів! С, м Ах мая
А мія Ів, А ін), ЖІ й с де уявляє собою СНІ, ДЕ де Х являє СОБОЮ МЕС
Будь-які відповідні умови, відомі в даній галузі, можуть бути використані для реакції сульфоксамінування, наприклад, такі як для електрофільного приєднання із застосуванням амінів... У деяких варіантах реакцію сульфоксамінування проводять у присутності хлоруючого
Зб або окисного агента, такого як М-хлоросукцинімід (МОБ).
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули (І) або її сіль отримують методом, о -З я з що включає окиснення сульфурної ланки Н групи сполуки Формули (М) або її солі, як показано на Схемі 7 нижче:
Схема 7 о о 17 хх Ї 17, 5 (6
МИ он 17 хх у М п о ДО . в д в (0) ( ), (ву), (Р) ( ), (р)
З
"о Іа (б) о о (в?) о 6 ух м? р 5 (р
Ж. и, Що Мк «о 7 ГУ 7 -в Ля М щі в3) де" С З 4 ч т) (в ), (у (в), (м) ч
Для реакції окиснення можуть використовуватися будь-які відповідні умови, відомі в даній галузі. У деяких варіантах окиснення проводять у присутності пероксикарбонової кислоти, такої як мета-хлоропероксибензойна кислота (т-СРВА).
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули (М) або її сіль отримують методом, що включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0) із сполукою Формули (С) або її сіллю. Можна використовувати будь-які відповідні умови, відомі в даній галузі техніки.
У деяких варіантах реалізації винаходу сполуку Формули (С) або її сіль отримують методом, що включає приведення у взаємодію сполуки Формули (Р) або її солі з фенілдисульфідом (ЯК в. лив 5 М
Формули (0): М у деяких варіантах реалізації винаходу сполуку
Формули (Р) або її сіль отримують шляхом амідування групи -С(О)ОН сполуки Формули (0) або її солі. Можна використовувати будь-які відповідні умови, відомі в даній галузі техніки.
Додаткові варіанти реалізації винаходу включають: 1. Сполука Формули І: о ч/
Ж
Ух М (о
Ж и
М -д7 - 2 ме
ТК Її 5. (Ка ді ( й (І), її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, де: - один з У! та У? являє собою М, і другий являє собою СН;
- Х вибраний з 0, МН і М(С:1-Са алкільних) груп; - В' являє собою -(С(Н2)2)кК-О-(С(В2)г)тВв, - кожен В? незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; С1-С2 алкокси-груп; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих С1-С: алкільних груп і галогенів; - кожен КЗ незалежно вибраний з С:-Са алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних КЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-.4 циклоалкіл; - кожен Е" незалежно вибраний з галогенів; - В? вибраний з гідрогену і Сі-С4 алкільних груп; - кожен КУ незалежно вибраний з галогенів, ціано, гідрокси, гідроксиметилу, С1-С2 алкокси- груп, С1-Сг2 алкільних груп і галогенованих Сі-С2 алкільних груп; - В" вибраний з гідрогену галогенів; ціано; Сі-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сз-Сч1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - р дорівнює 0, 1 або 2; і - а дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. 2. Сполука Формули ІІ: о /
З б 7 (пер ши щ дн С Її 5. мА в! о (а
А
(к ), (І), її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, де: - Х вибраний з 0, МН і М(С:1-Са алкільних) груп; - В' являє собою -(С(Н2)2)кК-О-(С(В2)г)тВв, - кожен К2 незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; Сі-С2 алкокси-груп; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен КЗ незалежно вибраний з С:-Са алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних ЕЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз-.4 циклоалкіл; - кожен Е" незалежно вибраний з галогенів; - В? вибраний з гідрогену і Сі-С4 алкільних груп; - кожен КУ незалежно вибраний з галогенів, ціано, гідрокси, гідроксиметилу, С1-С2 алкокси- груп, С1-Сг2 алкільних груп і галогенованих Сі-С2 алкільних груп; - В' вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, , кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси; і Сз-
С:о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих С:-Сг2 алкільних групп і галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1;
БО - т дорівнює 0, 1, 2 або 3;
- р дорівнює 0, 1 або 2; і - а дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. 3. Сполука Формули ПІ: о / й й (вер ши що
М
1 ЇЇ шо 4 Її 5. мае в (Ка 4 5 (к у, (ПВ), її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, де: - В' являє собою -(С(Н2)2)кК-О-(С(В2)г)тВв, - кожен В2 незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; С1і-С2 алкокси-груп; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен КЗ незалежно вибраний з С:-Са алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних ВЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз.4 циклоалкіл; - кожен Е" незалежно вибраний з галогенів; - В? вибраний з гідрогену і Сі-С4 алкільних груп; - кожен КУ незалежно вибраний з галогенів, ціано, гідрокси, гідроксиметилу, С1-С2 алкокси- груп, С1-Сг алкільних груп і галогенованих Сі-Сг алкільних груп; - В" вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; С1і-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси, і Сз-Счо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Сг алкільних груп, галогенованих С:1-Сг алкільних групп і галогенів; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - р дорівнює 0, 1 або 2; і
Зо - а дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. 4. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 1-3, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що: - кожен ЕК? незалежно вибраний з гідрогенеу і Сі1-С2 алкільних груп; - В» вибраний з гідрогену і С1-С2 алкільних груп; і - кожен КЕ? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп. 5. Сполука за будь-яким з варіантів реалізації винаходу. 1-3, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що: - В' являє собою -О-(СНг)(С(В2)2г хто В, - В" незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси, ії Сз-С1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг2 алкільних групп і галогенів, і - кожен К2? незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, ОН, С1-Сг2 алкокси-груп і галогенів; - гдорівнює 0; і - а вибраний з 0, 1, 2, З або 4. 6. Сполука за п. 4, що має Формулу ІМ або У:
о А
З хх м (не) 7
М
М Шо 4 М Ме
Кк ше (ІМ) або о /Ї
З
Сх 7 (не) 7
М
«Я Ше ка м МЕ в - (5) (У), її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, де: - В' являє собою -0О-(СНг)(С(А2)2)(т-) В, - кожен К2? незалежно вибраний з С1-Сг2 алкільних груп, ОН, С1-Сг2 алкокси-груп і галогенів; - В" вибраний з Сі-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси, і Сз-Сіо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп, галогенованих С:і-Сг2 алкільних групп і галогенів; - В» вибраний з гідрогену і Сі-С2 алкільних груп; - кожен КЕ? незалежно вибраний з С1-Сг алкільних груп; і - р дорівнює 0, 1 або 2 7. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що р дорівнює 0 або 1. 8. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що р дорівнює 1. 9. Сполука за будь-яким з вариантів реалізації винаходу1-8, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що кожен К2 незалежно вибраний з СН», ОН, Е і ОСН.. 10. Сполука за варіантом реалізації винаходу 9, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що р дорівнює 0 або 1. 11. Сполука за варіантом реалізації винаходу 10, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що: - р дорівнює 1; - В: являє собою метил; і - ВУ являє собою метил.. 12. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К" являє собою циклопропільну групу. 13. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К" являє собою циклопропільну групу, заміщену галогенованою С: алкільною групою. 14. Сполука за варіантом реалізації винаходу 13, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К" являє собою циклопропільну групу, заміщену групою СЕз. 15. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К'" являє собою циклопропільну групу, заміщену одним або більше галогенами. 15. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К'" являє собою циклопропільну групу, заміщену однією або більше С: алкільними групами. 15. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К" являє собою циклопропільну групу, заміщену одним або більше галогенами і однією або більше Сі алкільними групами. 16. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К" являє собою групу СЕз. 17. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К" вибраний з С4 циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних групп і галогенів 18. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що В" вибраний з С5 циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Сг алкільних груп, галогенованих С:1-Сг алкільних групп і галогенів. 19. Сполука за варіантом реалізації винаходу 18, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що зазначені С5 циклоалкільні групи являють собою біциклічні. 20. Сполука за варіантом реалізації винаходу б, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що К" вибраний з С7 циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з Сі-Сг алкільних груп, галогенованих С:1-Сг алкільних групп і галогенів. 21. Сполука за варіантом реалізації винаходу 20, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що зазначені С7 циклоалкільні групи являють собою біциклічні. 22. Сполука за варіантом реалізації винаходу 20, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тем, що зазначені С7 циклоалкільні групи являють собою трициклічні. 23. Сполука, що має формулу, вибрану з будь-яких формул, зображених на Фіг. 1, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 24. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має наступну формулу: /
М о У Ї р; 5 со і н о
Е Е
Е о ден 4 М 5 шк її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 25. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має наступну формулу: о о, ,/0 й м? М м. Ан Х м т. ; її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 26. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має наступну формулу:
в) шк о, х. /Н хх м" но
М. -
М
-- (5)
ЕзС її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 27. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має наступну формулу:
ЕзС
М-к о й 450
М
-Ж ле її
М
І з її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 28. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має наступну формулу: он о -к
У ки хх м" но
М. -
ХИТ.
ЕзС її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 29. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має наступну формулу: оо шт м? х
Мем Зм м М
КК '
Р он її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 30. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має наступну формулу: о Чую или -кКМ
ЕзС - (5) її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 31. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має наступну формулу:
о т о
М. Мов | М м
Й
ЕзС о (5) її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 32. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має одну з наступних формул: о -к, о цим хх м" но
М. д р
У Її М М (5) р
ЕзС ро р з о -к о, -. /МН
Ух м"
М | - Но о у МОМ В
ЕзС ро р або
ЕзС
Шан -- о
М-к о а йо
М о М вро! її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 33. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має одну з наступних формул: 7 чу о до о- ММ м М Мк | а но Мі
Ак Ов
ЕзС о Чу хх М Зх
Но м
ММ 2 М
СЕЗ о-( мом х -7 - (5) її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених.
34. Сполука за варіантом реалізації винаходу 1, що має одну з наступних формул: ооо У дшл-
Му Хе м
Ва | "м ме Я в
Мк А Н кі 0-7 ММ
СЕз 9-5 мом х
Яр о
Я ооо х М дб ТВ
Н Мт ит З
М. 7 М | но 9-5 й Лв Лем М щ- (5) о х
Дт а (5)
СЕз
ДЗ оо хх м"? хх МО
Н | й хх м"? х о- Мт А й М Ку
АД (дл юю є -- (5) що ; ? чу хх М х
ММ й М в
Н о-( А М м Х хх М х і - (5) | ном
ММ 2 М
ЗА и / --
Н ,; Езс або 2 Чо 2 чо
ДЯ нм «ХХ ні
ЗО р ЗО Ор -- -ї-
ЕЗзС вс або 9 Чо сх м"? х но м о Л-м М М М
ЕзС її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених. 35. Фармацевтична композиція, яка включає щонайменше одну сполуку, вибрану із сполук за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 1-34, її фармацевтично прийнятну сіль або дейтеровану похідна будь-якої з вищезазначених, і необов'язково одну або більше з: (а) Сполуки ІІ:
Н о о У он
Е о о Е М
ОН
(Кк) он , її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених; (Б) Сполуки ПІ: он
М н
М
Н з її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених; і (с) фармацевтично прийнятного носія. 36. Спосіб лікування муковісцидозу, що включає введення пацієнту, який цього потребує, сполуки за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 1-34, її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених; або фармацевтичної композиції за варіантом реалізації винаходу 35. 37. Спосіб отримання сполуки Формули (Х): о чу /
З 6 у хх М (Кр
Ж СА
М -- - 2 Ме? в ОТ ГГ (Ва 4 (3, її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає приведення у взаємодію сполуки Формули (ГЕ) або її солі з сполукою Формули (б) або її сіллю для отримання зазначеної сполуки Формули (Х) або її фармацевтично прийнятної солі або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених: о в
ОМ (бу Нм ), ОО (вв)
У У м"? М (с) ч КУ м"? р
М А 2 й ме М Ж 2 Н я, в (ко), (1 (ні) і г (х) мо: , де в кожній із зазначених формул: -один з У! і У2 являє собою собой М, і другий являє собою СН; - В' являє собою -(С(В2)2)к-О-(С(В2)2)тВ", - кожен К2 незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; С1-С2 алкокси-групі; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сз-х циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен КЗ незалежно вибраний з С:-Са алкільних груп, необов'язково заміщених однією або більше гідрокси-групами, або необов'язково два гемінальних ВЗ разом с атомом вуглецю, до якого вони приєднані, утворюють Сз.4 циклоалкіл; - кожен ЕК" незалежно вибраний з галогенів; - В» вибраний з гідрогену і Сі-Са алкільних груп; - кожен КЕ? вибраний з галогенів, ціано, гідрокси, гідроксиметилу, С1-С2 алкокси-груп, С1-С2 алкільних груп і галогенованих С1-С: алкільних груп; - В' вибраний з гідрогену, галогенів, ціано, С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси, і Сз-Сч1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - Ха являє собою Е або Сі; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або 3; - р дорівнює 0, 1 або 2; і - а дорівнює 0, 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 або 8. 38. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 37, що відрізняється тим, що У? являє собою М; і кожен У" являє собою СН. 39. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 37 або 38, що відрізняється тим, що зазначене приведення у взаємодію сполуки Формули (РЕ) або її солі з сполукою Формули (б) або її сіллю виконується в присутності основи. 40. Спосіб за будь-яким із варіантів реалізації винаходу 37-39, що відрізняється тим, що використовують сіль сполуки Формули (5). 41. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 40, що відрізняється тим, що зазначена сіль сполуки Формули (С) являє собою НСЇІ сіль сполуки Формули (6). 42. Спосіб отримання одержання сполуки Формули (РЕ) або її солі:
Зо о оо (5)
Тов р 2 5 в! их ха МА (в), (Р) або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначених, що включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю для отримання сполуки
Формули (ГЕ) або її солі:
Б (в) ооо
Бона КО ля ут тон в о, Н я, о, (Е) «Жду ха МЕ:
М. 2 а к- «ую - 65 15 (в2) (в), (Р) в) де в кожній із зазначених формул: - один з У! і У2 являє собою М, і другий являє собою СН; - В' являє собою -(С(В2)2)к-О-(С(В2)2)тВ", - кожен В? незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; С1-С2 алкокси-груп; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп,
галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен Е" незалежно вибраний з галогенів; - кожен Е? незалежно вибраний з гідрогену і Сі-Са алкільних груп; - кожен КЕ? вибраний з галогенів, ціано, гідрокси, гідроксиметилу, С1-С2 алкокси-груп, С1-С2 алкільних груп і галогенованих С1-С: алкільних груп; - В" вибраний з гідрогену, галогенів, ціано, С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси, і Сз-Счо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - Ха являє собою Е або Сі; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або З; і - р дорівнює 0, 1 або 2. 43. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 42, що відрізняється тим, що У? являє собою М; і
У являє собою СН. 44. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 42 або 43, що відрізняється тим, що зазначене приведення у взаємодію сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю виконується в присутності основи. 45. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 42 або 43, що відрізняється тим, що зазначене приведення у взаємодію сполуки Формули (0) або її солі з сполукою Формули (Е) або її сіллю включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0) з реагентом сполучення і згодом із сполукою формули (Е) у присутності основи. 46. Спосіб отримання сполуки наступної формули:
ЕзС | чу й: М х
Кох - (Сполука) або її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерованої похідної будь-якої з вищевказаного, що включає приведення у взаємодію сполуки Формули (Е-1) або її солі, де Ха являє собою Е або СІ, із сполукою Формули (0-1) або її сіллю для отримання зазначеної сполуки або її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерованої похідної будь-якої з вищевказаних:
З й р - м и М : 7 М у і ж соня зм" хи их Дн До» й» (вом в Ялту М З» Ж м юртов М -ї й | -- Пе ча! ! у -и (г) сполука ї де Ха у Формулі (БЕ-1) являє собою Е або СІ. 47. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 46, що відрізняється тим, що зазначене приведення у взаємодію сполуки Формули (Е-1) або її солі з сполукою Формули (0-1) або її сіллю виконується в присутності основи. 48. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 46 або 47, що відрізняється тим, що використовують сіль сполуки Формули (0-1). 49. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 48, що відрізняється тим, що зазначена сіль сполуки Формули (0-1) являє собою НСІ сіль сполуки Формули (5-1). 50. Спосіб отримання сполуки Формули (Е-1) або її солі:
о вс з хх М х /- М соя М на (г) або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначеного, що включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) та сполуки Формули (Е-1) для отримання сполуки Формули (Е-1) або її солі: о о ЕС 9
ЕзС З с м"? Х рон | нім чо " ММ ха М
Є ша -- "8 -- 1/
Е-1 (0-1) (Е-) М ( ) де у кожній із зазначених формул Ха являє собою Е або СІ. 51. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 50, що відрізняється тим, що зазначене приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) або її солі із сполукою Формули (Е-1) або її сіллю виконується у присутності основи. 52. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 50, що відрізняється тим, що зазначене приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) або її солі із сполукуою Формули (Е-1) або її сіллю включає приведення у взаємодію сполуки Формули (0-1) з реагентом сполучення і згодом із сполукою формули (Е-1) у присутності основи. 53. Спосіб отримання сполуки Формули (0) або її солі: о о вм У ха (в) (в) або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначеного, що включає: приведення у взаймодію сполуки Формули (А) або її солі з сполукою Формули (В) або її сіллю для отримання сполуки Формули (С) або її солі: о ут и сода 1 АХ 7 о в ха су сха
МН ай 0 ------- ММ то) ві Смс ха
А) де (ви), (с) і гідроліз групи -С(0)ОНа сполуки Формули (С) для отримання сполуки Формули (0) або її солі, де в кожній із зазначених формул: - один з У! і У2 являє собою М, і другий являє собою СН; - В' являє собою -(С(В2)2)к-О-(С(В2)2)тВ", - кожен В? незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; С1-С2 алкокси-груп; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен Е" незалежно вибраний з галогенів; - В' вибраний з гідрогену, галогенів, ціано, С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси, і Сз-Счо циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - Ха являє собою Е або Сі; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; і - т дорівнює 0, 1, 2 або 3. 54. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 53, що відрізняється тим, що У2 являє собою М; і
М являє собою СН. 55. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 53 або 54, що відрізняється тим, що гідроліз групи -С(0)ОВ2 виконується у присутності основи або кислоти. 56. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 53-55, що відрізняється тим, що зазначене приведення у взаємодію сполуки Формули (А) або її солі з сполукою Формули (В) або її сіллю виконується у присутності основи. 57. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 53-56, що відрізняється тим, що Ка являє собою етил або трет-бутил. 58. Спосіб отримання сполуки Формули (0-1) або її солі: о
ЕзС шо зо (0-1) або дейтерованої похідної будь-якої з вищезазначеного, що включає: приведення увзаємодію сполуки Формули(А-)абоїсолі з сполукою Формули (В--т) або ї сіллю для отримання сполуки Формули(сС-)абоїсолі: о
ЕзС - ЕзС хм ха У ова (В-1)
М. у, М. са 6-0 0-5 М Хх
А-1 (А-1) (си) а гідроліз групи -СОЮОВ: сполуки Формули (С-1) або ї солі дляотримання сполуки Формули(р-ч)абоїсолі, де у кожній із зазначених формул кожен Кг незалежно вибраний з Сі1-Са алкілу; і кожен Ха незалежно являє собою Е або СІ. 59. Спосіб за варіантом реалізації винаходу 58, щовідрізняється тим, що гідроліз групи -
С(ФО)ОВЗ відбуваєтьсяу присутності основи або кислоти. 60. Спосіб за п. 58 або 59, який відрізняється тим, що зазначене приведення у взаємодію сполуки Формули (А-1) або її солі з сполукою Формули (В-1) або її сіллю відбувається у присутності основи. 61. Спосіб за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 58-60, що відрізняється тим, що Ка являє собою етил або трет-бутил.. 62. Сполука Формули (БЕ) або її сіль: о о (5) 2 5 щ АД ха Ме (УЮ або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначеного, де в кожній із зазначених формул: - В' являє собою -(С(В2)2)к-О-(С(В2)2)тВ", - кожен В? незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; С1-С2 алкокси-груп; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен Е" незалежно вибраний з галогенів; - В? вибраний з гідрогену і Сі-С4 алкільних груп; - кожен ЕК? вибраний з галогенів, ціано, гідрокси, гиїдроксиметилу, С1-С2 алкокси-груп, С1-С2 алкільних груп і галогенованих С1-С: алкільних груп; - В' вибраний з гідрогену, галогенів, ціано, С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси, і Сз-Сч1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - Ха являє собою Е або СІ; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; - т дорівнює 0, 1, 2 або З; і
Зо - р дорівнює 0, 1 або 2. 63. Сполука за варіантом реалізації винаходу 62, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначеного, що відрізняється тим, що У? являє собою М; і кожен У" являє собою СН. 64. Сполука Формули (Е-1) або її сіль: в зу хх М
Кк ЛИОСОХ ат (г) або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначеного, що відрізняється тим, що Ха являє собою Е або СІ. 65. Сполука Формули (С) або (0), або її сіль:
6) о утрее уре» «я ха я ха (У, (У, (с) або (0) або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначеного, де в кожній із зазначених формул: - один з У! і У2г незалежно являє собою М, і другий незалежно являє собою СН; - В' являє собою -(С(Н2)2)кК-О-(С(В2)г)тВв, - кожен К2 незалежно вибраний з гідрогену; галогенів; ціано; гідрокси; С1і-С2 алкокси-груп; і
С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів, гідрокси; і Сзх циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1-С2 алкільних груп, галогенованих Сі-Сг алкільних груп і галогенів; - кожен ЕК" незалежно вибраний з галогенів; - В" вибраний з гідрогену, галогенів, ціано, С1-С2 алкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з галогенів і гідрокси, і Сз-Сч1о циклоалкільних груп, необов'язково заміщених одним або більше замісниками, кожен з яких незалежно вибраний з С1і-Сг алкільних груп, галогенованих С1-Сг алкільних груп і галогенів; - Ва являє собою Сі1-Сх алкіл; - Ха являє собою Е або Сі; - К дорівнює 0 або 1; - г дорівнює 0 або 1; і - т дорівнює 0, 1, 2 або 3. 66. Сполука за варіантом реалізації винаходу 65, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що кожен У? незалежно являє собою М; і кожен У! незалежно являє собою СН. 67. Сполука за варіантом реалізації винаходу 65, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тим, що Ка являє собою етил або трет-бутил. 68. Сполука Формули (С-1) або (0-1), або ії сіль: о о
ЕзС ЕзС
Ки и о-и т мМ сха 0-0 М7сха (с-1) або (0-1) або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, яка відрізняється тим, що Ка являє собою Сі-Са алкіл; і кожен Ха незалежно являє собою Е або СІ. 69. Сполука за варіантом реалізації винаходу 68, її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тим, що Ка являє собою етил або трет-бутил.. 70. Сполука Формули (А-1), (С-1) або (0-1), або її сіль: о о
ЕзС ЕзС и с львов
М. са М. 2 уа 6-0 -д- д- (А-1) | (с-1) або (0-41)
або дейтерована похідна будь-якої з вищезазначених, що відрізняється тим, що Ка являє собою Сі-Са алкіл; і кожен Ха незалежно являє собою Е або СІ. 71. Використання щонайменше, однієї сполуки, вибраної із сполук за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 1-34, її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерированої похідної будь- якої із вищезазначених, і, необов'язково, однієї або більше з (а) Сполуки ІІ: н о 4 У он
Е о о Е М он
Ф) он ; її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерированої похідної будь-якої із вищезазначених; і (Б) Сполуки ПІ: он
М н
М
Н , її фармацевтично прийнятної солі, або дейтерированої похідної будь-якої із вищезазначених, для лікування муковісцидозу.
Кристалічна Форма А Солуки 1: с о о Ї М я
Ж а
Н о
Е Е М | р -
Е о До М М З ше 1.
Кристалічна Форма А за варіантом реалізації винаходу72 в по суті чистій формі.
Кристалічна Форма А за варіантом реалізації винаходу 72, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два тета значеннях, вибраних 36,6,-0,2,7,6-02,96-0,2,124502,131502,152-02,164 02, 18,2 5021186 - 0,2.
Кристалічна Форма А за варіантом реалізації винаходу 72, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два тета значеннях, вибраних36,6,.502,960,2,1311502,152502,182-502і186-02
Кристалічна Форма А за варіантом реалізації винаходу 72, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при трьох два тета значеннях 6,6 02,131502,182502
Кристалічна Форма А за варіантом реалізації винаходу 72, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при шести два тета значеннях 6,6 02,96 ж02,13102,152ж02,18,2 021186 02.
Кристалічна Форма А за варіантом реалізації винаходу72, що характеризується порошковою
Б2 рентгенівською дифрактограмою, по суті, аналогічною до тієї, що на Фіг. 2..
Кристалічна Форма А Сполуки 1, що отримана способом, що включає десольватацію щонайменше однієї кристалічної форми Сполуки 1, вибраної з Кристалічної Форми М,
Кристалічної Форми Е, Кристалічної Форми РІ, Кристалічної Форми Р2 та Кристалічної Форми
Ад2
Кристалічна Форма А Сполуки 1, що отримана способом, що включає десольватацію щонайменше одного сольвату, вибраного з метанольних сольватів, етанольних сольватів, сольватів з оцтовою кислотою, толуенольних сольватів, сульфоланових сольватів, 1- пропанольних сольватів, 2-пропанольних сольватів, сольватів з пропиїоновою кислотою, сольватів з метил-трет-бутиловим ефіром і сольватів з ізомасляною кислотою Солуки 1 (таких як, наприклад, метанольні сольвати, етанольні сольвати, сольвати з оцтовою кислотою, толуенольні сольвати, сульфоланові сольвати, сольвати зпропіоновою кислотою, сольвати з метил-трет-бутиловим ефіром і сольвать! з ізомасляною кислотою Сполуки 1, додатково таких як, наприклад, метанольні сольвати, етанольні сольвати, сольвати з оцтовою кислотою, толуенольні сольвати и сульфоланові сольвати Сполуки 1, і додатково таких як, наприклад, метанольні сольвати і етанольні сольвати Сполуки 1), з наступною обробкою отриманого десольвата у вакуумній сушці при кімнатній температурі протягом 12 - 100 годин.
Щонайменше один сольват Сполуки 1:
АХ о ч Ї ул 5 сх !
Н о
КЕ
М НО
Е те о Дом М М 5 шт 1 вибраний з метанольних сольватів, етанольних сольватів, 1-пропанольних сольватів, 2- пропанольних сольватів, сольватів з оцтовою кислотою, толуенольних сольватів, сульфоланових сольватов, сольватів з пропіоновою кислотою, сольватів з метил-трет- бутиловим ефіром, сольватів з ізомасляною кислотоюй, сольватів з анізолом, сольватів з метилбутилкетоном і сольватів з ксиленом Сполуки 1.
Кристалічна Форма М Сполуки 1:
АХ о У Ї у 5 ех м Х
Н о
КЕ
М НО
Е те о Дом М М 5 шт 1.
Кристалічна Форма М за варіантом реалізації винаходу 83 в по суті чистій формі.
Кристалічна Форма М за варіантом реалізації винаходу 83, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних з 7,0002,11,660,2,13,1 0,2,13,7 502, 15,2 50,2, 15,9 - 0,2, 16,4 х 0,2,17,8-:0,2119,3 - 0,2.
Кристалічна Форма М за варіантом реалізації винаходу 83, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних з 11,6 40,2,13,150,2,13,7502,152-02,17,Ф802і19,3-02
Кристалічна Форма М за варіантом реалізації винаходу 83, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при трьох два-тета значеннях
116 02,17,80,2і131 0,2.
Кристалічна Форма М за варіантом реалізації винаходу 83, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при шести два-тета значеннях 116 02,13,1.0,2,13,7 50,2,15202,17,802і193-02
Кристалічна Форма М за варіантом реалізації винаходу 83, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті, аналогічною до тієї, що на Фіг. 13.
Кристалічна Форма Е Сполуки 1: с о о Ї М я
Б м Х
Н о
Е Е м | я -
Е о-- МОМ М М 5 дюни 1.
Кристалічна Форма Е за варіантом реалізації винаходу 90 в по суті чистій формі.
Кристалічна Форма ЕЕ за варіантом реалізації винаходу 90, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних з 7,р00,2,112:502,1280,2,132502,14,102,15102,16,1 0,2, 17,802118,9 ж 0,2..
Кристалічна Форма ЕЕ за варіантом реалізації винаходу 90, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних 11,2 502,12,80,2,13,250,2,151502,16,150,2117,8 0,2.
Кристалічна Форма ЕЕ за варіантом реалізації винаходу 90, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при трьох два-тета значеннях, вибраних 12,8 50,2,161 50,2 1и 17,8 50,2.
Кристалічна Форма ЕЕ за варіантом реалізації винаходу 90, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, що має сигнал при шести два-тета значеннях 112502,12,802,1320,2,151ж02,16102і17,802
Кристалічна Форма ЕЕ за варіантом реалізації винаходу 90, що характеризується порошковою рентгенівською дифрактограмою, по суті, аналогічною до тієї, що на Фіг. 14.
Спосіб отримання кристалічної Форми А Сполуки 1: с оо Ї М
МАЯ й "т Х н о
Е Е м | я -
Е о Дом М х 5 дження 1, що включає перемішування розчину або суспензії Сполуки 1 в системі розчинника при температурі в діапазоні від 50 С до 85 90.
Спосіб отримання кристалічної Форми А Сполуки 1:
АХ о о Ї М
У Її й м Х
Н о
КЕ
М дб
Е о- ММ М м 5 ше 1, що включає десольватацію сольвату Сполуки 1, вибраного з метанольних сольватів, етанольних сольватів, 1-пропанольних сольватів, 2-пропанольних сольватів, сольватів з оцтовою кислотою, сольватів з толуеном, сольватів з сульфоланом, сольватів з пропіоновою кислотою, сольватів з метил-трет-бутиловим ефіром, сольватів з ізомасляною кислотою, сольватів з анізолом, сольватів з метилбутилкетоном і сольватів з ксиленом Сполуки 1.
Кристалічна Форма Х калієвої солі Сполуки 1:
АХ о о Ї М
У Її
Ж м У
Н о
КЕ
М 7
Е о- ММ М м 5 ння 1.
Кристалічна Форма Х за варіантом реалізації винаходу 99 в по суті чистій формі.
Кристалічна Форма ХХ за варіантом реалізації винаходу 99, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних і. 4,902,5,9502,8,102,8,502,10,353502,13,0-02,13,9 02, 146 50,2117,0 - 0,2..
Кристалічна Форма ХХ за варіантом реалізації винаходу 99, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних із 4,р90,2,5,9-02,8,11502,130502,13950,2і1170 502
Кристалічна Форма ХХ за варіантом реалізації винаходу 99, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при трьох два-тета значеннях 4,9 02,59 0,21і13,0 0,2.
Кристалічна Форма ХХ за варіантом реалізації винаходу 99, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при шести два-тета значеннях 4,9 02,59-02,8,1502,13002,139-02і170 02
Кристалічна Форма ХХ за варіантом реалізації винаходу 99, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, по суті, аналогічною до тієї, що на Фіг. 15.
Кристалічна Форма "У натрієвої солі Сполуки 1:
с о о Ї М я й м Х
Н о
Е Е М | р -
Е о До М М З ше 1.
Кристалічна Форма "У за варіантом реалізації винаходу 106 в, по суті, чистій формі.
Кристалічна Форма МУ за варіантом реалізації винаходу 106, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних із 35 502,7,0502,11,702,128502,132502,142502,154 02, 16,6 02 и18,0 ж 02.
Кристалічна Форма МУ за варіантом реалізації винаходу 106, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних із 3,5 -0,2,7,050,2,11,750,2,132502,142-02118,0 0,2.
Кристалічна Форма МУ за варіантом реалізації винаходу 106, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при трьох два-тета значеннях 7,0 02,11,,02113,2 - 0,2..
Кристалічна Форма МУ за варіантом реалізації винаходу 106, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при шести два-тета значеннях 3,5 02,70ж02,11,7-02,132ж502,142502і11850-02
Кристалічна Форма МУ за варіантом реалізації винаходу 106, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, по суті, аналогічною до тієї, що на Фіг. 16.
Тверда дисперсія, що містить Сполуку 1 і полімер.
Тверда дисперсія за варіантом реалізації винаходу 113, що містить 50 95 мас. Сполуки 1 і 50 до мас. полімеру від загальної маси твердої дисперсії або 80 95 мас. Сполуки 1 і 20 95 мас. полімеру від загальної маси твердої дисперсії.
Тверда дисперсія за варіантом реалізації винаходу 113 або 114, що відрізняється тим, що полімер являє собою гіпромелози ацетат сукцинат, гідроксипропілцелюлозу, гідроксипропілметилцелюлозу або полівінілпіролідон.
Фармацевтичний препарат, що включає щонайменше одну кристалічну форму за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 72 - 96 та 99 - 112 ії фармацевтично прийнятний носій.
Спосіб лікування муковісцидозу, що включає введення пацієнту, який цього потребує, щонайменше однієї кристалічної форми за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 72-96 та 99-112.
Спосіб лікування муковісцидозу, що включає введення пацієнту, який потребує цього, твердої дисперсії за будь-яким з варіантів реалізації винаходу 113-115.
Кристалічна Форма Р2 Сполуки 1: с о о Ї М я й м Х
Н о
Е Е М | р -
Е о До М М З ше 1.
Кристалічна Форма Ра за п. 119 в, по суті, чистій формі.
Кристалічна Форма Р2 за п. 119, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних із 10,2 ж
0,2,10,9-0,2,126ж0,2,12,9 02,15, -0,2,159ж02,16,2-0,2,16,5:0,2і17,6 0,2.
Кристалічна Форма Р2 за п. 119, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при щонайменше трьох два-тета значеннях, вибраних із 10,9 ж 0,2,126 0,2,12,9'0,2,15,00,2,16,5 0,21 17,6 з 0,2.
Кристалічна Форма Р? за п. 119, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при трьох два-тета значеннях 10,950,2,126ж02117,6 5 0,2.
Кристалічна Форма Р2 за п. 119, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, що має сигнал при шести два-тета значеннях 10,9 - 0,2,1260,2,129 02, 150 02,16,50,21і17,6 02.
Кристалічна Форма Р? за п. 119, що характеризується рентгенівською порошковою дифрактограмою, по суті, аналогічною до тієї, що на Фіг. 17.
Інші варіанти реалізації винаходу включають:
Сполуку 1 формули й оо х ть Ї А"
ЕзС Тх т
М -
Ку м Ж (5) .
Фармацевтично прийнятна сіль Сполуки 1 формули щі о о х ть Ї ди
ЕЗС й: М но
М -
ОТ
(5)
Фармацевтична композиція, що включає:
Сполуку 1 формули щі о о х ія Ї ди
ЕзС сх Мч ХХ
Хе
М - (5) (ї) фрармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу С, що додатково містить
Сполуку ІІ:
Нн
СИС
Е М
Р сн (3 сн
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу С, що додатково містить фармацевтично прийнятну сіль Сполуки ІІ:
Нн
С Ст о
Е М
Р сн (к) сн
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу С, що додатково містить
Сполуку ПІ:
Он
М н
М
Н .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу С, що додатково містить фармацевтично прийнятну сіль Сполуки ПІ:
Н
М н
М
Н .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу О, що додатково містить
Сполуку ПІ:
Он
М н
М
Н .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу О, що додатково містить фармацевтично прийнятну сіль Сполуки ПІ:
Н
М н
М
Н .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу Е, що додатково містить
Сполуку ПІ:
Н
М со я
М
Нн .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу Е, що додатково містить фармацевтично прийнятну сіль Сполуки ПІ: он
М со г я
М
Н .
І. Фармацевтична композиція, що включає: фармацевтично прийнятну сіль Сполуки 1 формули щі о о х ть Ї Ах
ЕзС б М" но
М -
ОТ
(5) фармацевтично прийнятний носій.
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу Її, що додатково містить
Сполуку ІІ:
Нн
БО 5 ке»
Е М
Р сн (3 ся .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу Її, що додатково містить фармацевтично прийнятну сіль Сполуки ІІ:
Нн
БО 5 ке»
Е М
Р сн (3 сн
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу Її, що додатково містить
Сполуку ПІ:
Он
М нн
М
Н .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу Її, що додатково містить фармацевтично прийнятну сіль Сполуки ПІ: он
М со я
М
Нн .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу М, що додатково містить
Сполуку ПІ:
Он
М нн
М
Н .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу М, що додатково містить фармацевтично прийнятну сіль Сполуки ПІ:
Он
М н
М
Н .
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу М, що додатково містить
Сполуку ПІ:
Н
М н
М
Н й
Фармацевтична композиція за варіантом реалізації винаходу М, що додатково містить фармацевтично прийнятну сіль Сполуки ПІ:
Он
М нн
М
Н й
Спосіб лікування муковісцидозу, що включає введення пацієнту, який цього потребує,
Сполуки 1 формули щі о о х ія Ї ди
ЕЗС й: М но
М - (5)
Спосіб лікування муковісцидозу, що включає введення пацієнту, який цього потребує, фармацевтично прийнятної солі Сполукиї формули щі о о х ть Ї ди
ЕзС Сх М" но
М - (5)
МУ. Спосіб лікування муковісцидозу, що включає введення пацієнту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, що включає:
Сполуку 1 формули щі о о х ть Ї Ах
ЕзС Сх М" но
М - (5) фармацевтично прийнятний носій.
Спосіб лікування муковісцидозу, що включає введення пацієнту, який цього потребує, фармацевтичної композиції, що включає: фармацевтично прийнятну сіль Сполуки 1 формули щі о о х ть Ї Ах
Хе
М - (5) фармацевтично прийнятний носій.
Загальні експериментальні способи
Визначення певних скорочень для Прикладів нижче наведені нижче.
Вос-ангідрид (Вос)2О: ди-трет-бутилдикарбонат
СІ: карбонілдіімідазол рАВСО: 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан
Рв: 1,6-діазабіцикло(5.4.0)ундец-7-ен
ДХМ: дихлорометан
ПІАС: діїізопропілазодикарбоксилат
ПІЕА (ПІРЕА; М,М-діїзопропілетиламін)
ОМА: М,М-диметилацетамід
ДМФА: М,М-диметилформамід
ДМСО: диметилсульфоксид
ЕСО: діетиловий ефір
ЕЮН: етанол
НАТИ: 1-Ібісі(диметиламіно)метилені|-1Н-1,2,3-триазолої|4,5-5|піридиній-3-оксида гексафлуорофосфат
ІРА: ізопропанол
Меон: метанол
ММР: М-метил-2-піролідон
МТБЕ: метил-трет-бутиловий етер
ТВ5-СІ: трет-бутилдиметилсилілхлорид
ТФК: трифлуорооцтова кислота
ТГФ: тетрагідрофуран р-Т5ОН: п-толуенсульфонова кислота комплекс ТРРО-ОІАО: комплекс трифенілфосфіноксида з дізопропілазодикарбоксилатом
Реагенти та вихідні матеріали були отримані з комерційних джерел, якщо не зазначено інше та використовувалися без очищення. Протонні та вуглецеві спектри ЯМР записували або на спектрометрі ЕТММЕ ВгиКег Віозріп ОЄЕХ 400 МГц, що працює на резонансних частотах "Н та 136, 400 і 100 МГц відповідно, або на ЯМР спектрометрі 300 МГц. Одновимірні спектри протонів та вуглецю були отримані за допомогою датчика широкосмугового спостереження (ВВЕО) з обертанням зразку з частотою 20 Гц та при цифровій роздільній здатності 0,1834 та 0,9083 Гц/РіІ відповідно. Всі протонні та вуглецкві спектри були записані при контролі температури при 30 "С, використовуючи стандартні, опубліковані раніше послідовності імпульсів і звичайні технологічні параметри.. Кінцеву чистоту сполук визначали за допомогою зворотної фази СВЕРХ з використанням колонки Асдийу ОРІ.С ВЕН Св (50 х 2,1 мм, частинки 1,7 мкм), виготовленої компанією Умаїег5 (рп: 186002350), і використовуючи подвійне хроматографування, з градієнтом 1-9995 мобільної фази В за 3,0 хв. Мобільна фаза А - НгО (0,0595 СЕзЗСО»2Н). Мобільна фаза В -
СНзеМ (0,03595 СЕзСбО»2Н). Швидкість потоку: 1,2 мл/хв, об'єм ін'єкції - 1,5 мкл і температура колонки - 60 "С. Кінцеву чистоту обчислювали шляхом усереднення площі під кривою (АС) двох ліній УФ (220 нм, 254 нм). Мас-спектри низької роздільної здатності записували у форматі частинок М їж НІ, отриманих за допомогою одного квадрупольного мас-спектрометра, оснащеного джерелом електророзпилювальної іонізації (ЕР), здатного досягти масової точності 0,1 Да та мінімальної роздільної здатності 1000 (без одиниць на роздільну здатність) по всьому діапазону виявлення. Оптичну чистоту метил (25)-2,4-диметил-4-нітро-пентаноату визначали за допомогою аналізу хіральної газової хроматографії (ГХ) на приладі Адіїепі 7890А / М5О 5975С, використовуючи колонку Кезіек КЕ-ВОЕХсві (30 м х 0,25 мм х 0,25йцт ай, зі швидкістю потоку 2,0 мл/хв (газ-носій Нг), при температурі вприскування 220 "С і температурі печі 120 "С, за15 хвилин.
Порошкова рентгенівська дифракція
Вимірювання порошкової рентгенівської дифракції проводили на дифрактометрі Х-реп Рго виробництва компанії РАМаїуїйсаі при кімнатній температурі з використанням мідного випромінювання (1,54060 А). Система колімації падаючого пучка складалася з змінної щілини розбіжності для забезпечення постійної довжини опромінення зразка і сторони діфрагованого променя; використовували швидкодіючий лінійний твердотільний детектор з активною довжиною 2,12 градуса 2 тета, виміряної в режимі сканування. Порошкоподібний зразок ущільнювали на зазубреній ділянці кремнієвого утримувача зразків з нульовим фоном і здійснювали обертання для поліпшення статистики. Симетричне сканування вимірювали при 4 - 40 градусах 2 тета з кроком 0,017 градусів і часом кроку сканування 15,5 с.
На Фіг. 2 представлений ПРД спектр Форми А Сполуки 1. Розшифрована структура монокристалу Форми А. Кристалічна структура підтверджує абсолютну конфігурацію молекули, і розрахункові діаграми ПРД демонструють гарне узгодження з експериментальними діаграмами.
Форма А Сполуки 1 утворює орторомбічну елементарну Р212121, а-15,74 р-22,86, с-26,59 (ангстрем), а-В-у-90, 7-12, М-9575, параметр Флека - 0,08. Фахівцям в даній галузі техніки зрозуміло, що можуть бути відхилення від зазначених кристалічних параметрів, в залежності, наприклад, від температури, тиску або варіацій між приладами.
На Фіг. З представлена зкспериментальна діаграма ПРД Форми А Сполуки 1 (зверху) порівняно з обчисленою ПРД (знизу), яка обчислюється з даних монокристалу. На Фіг. З представлено накладення експериментальної і обчисленої діаграм ПРД Форми А Сполуки 1 з
Фіг. 3.
На Фіг. 5 представлений спектр ПРД аморфної Сполуки 1, отриманої з висушеної розпиленням дисперсії (500) 50 мас.95 Сполуки 1 в НРМСАБ-НОа
Модульована диференціальна скануюча калориметрія (МДСК)
МДСК використовували для визначення температури склування аморфного матеріалу
МДСК проводили за допомогою диференціального скануючого калориметра ТА Оізсомегу О5С (ТА Інзігитепів, Мем Сазіє, ОЕ). Прилад був відкалібрований з використанням індію. Зразки массою близько 1-3 мг зважували в герметичних тигляхі, які були обтиснуті за допомогою кришок з одним отвором. Зразок для МДСОСК сканували від -20 "С до 200 "С зі швидкістю нагрівання 2 "С/тіп з ж/- 1 "С модуляції протягом 1 хвилини. Дані були зібрані та проаналізовані за допомогою программного забезпечення компапнії ТА Іпвігитепів Тгіо5 Зоїймаге (ТА
Іпзігитепів, Мем Сазйе, ОЕ)
На Фіг. 6 представлений спектр МДСК висушеної розпиленням дисперсії (500) 5095 мас.
Сполуки 1 в НРМСАЗ-НО і показано, що 500 має серединну температуру при близько 106 "С.
Аналіз монокристалу
Дані рентгенівської дифракції записували при 100К або 298К на дифрактометрі ВгикКег, оснащеному джерелом випромінювання Мо К, (Х - 0,71073 А) або джерелом випромінювання
Си К, (Х - 1,5478) і детектором ССО. Структуру розшифровували і уточнювали за допомогою програми 5НЕГХ (ЗПеїагіск, с.М., Асіа Стгувзі., (2008) Аб4, 112-122).
Термогравіметричний аналіз (ТГА)
ТГА використовували для дослідження наявності залишкових розчинників у досліджуваних зразках та виявлення температури, при якій відбувається розкладання зразка. Дані ТОА 60 збирали на термогравіметричному аналізаторі ТА бізсомегу або еквівалентному приладі. Зразок вагою близько 1-5 мг відсканували від 25 "С до 350 "С зі швидкістю нагрівання 10 "С/хв. Дані збирали та аналізували за допомогою програмного забезпечення Ттгіоз (ТА Іпзігитепів, Мем/
СазНцЦе, ОЕ) або збирали за допомогою програмного забезпечення ТПпегта! Адуапіаде 0 бегеЗзТМ та аналізували за допомогою програмного забезпечення Опімегза! Апаїувзіз (ТА
Іпвігитепів, Мем Савзіе, ОЕ).
Диференціальна скануюча калориметрія (ДСК)
Дані ДСК були отримані з використанням приладу ТА 02000 або аналогічних приладів.
Зразок вагою від 1 до 10 мг зважували в алюмінієвому тиглі. Тигель поміщали у положення зразка в камері калориметра. Порожній тигель розміщували в еталонному положенні. Комірку калориметра закрили, і пропускали через комірку потік нітрогену. Програму нагрівання встановлювали для нагрівання зразка зі швидкістю нагрівання 10 "С/хв до температури 200-350 "б. Після завершення роботи дані аналізували за допомогою програми аналізу О5С в системному програмному забезпеченні. Спостережувані ендо- та екзотермії інтегрували між точками вихідної температури, які були вище і нижче температурного діапазону, в якому спостерігали ендотерму. Записані дані представляли собою температуру початку розкладу, пікову температуру і ентальпію.
Синтетичні приклади
Синтез сполуки ІІ: (8)-1-(2,2-Дифлуоробензо|а|(1,З|діоксол-Б5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)- б-флуор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід се те о о с у ох де г й г сон сооьдмфА ї . я ії є їк їх УК ик ну вд Со косу дмфк, хутро згвд на Ху тсве їх їх с
Стадія 1: (А)-Бензил-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)-6-флуор-5-нітро-1Н-індол- 2-іл)-2-метилпропаноат і ((5)-2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил-2-(1-((А)-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл)уметил)-6-флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат
Карбонат цезію (8,23 г, 25,3 ммоль) додавали до суміші бензил-2-(6б-флуор-5-нітро-1Н-індол- 2-іл)у-2-метилпропаноату (3,0 г, 8,4 ммоль) і (5)-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил-4- метилбензенсульфонату (7,23 г, 25,3 ммоль) в ДМФА (М,М-диметилформамід) (17 мл).
Реакційну суміш перемішували при 80 "С протягом 46 годин в атмосфері нітрогену. Потім суміш розділяли між етилацетатом і водою. Водний шар екстрагували етилацетатом. Об'єднані етілацетатні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над Мд5О», фільтрували і концентрували. Неочищений продукт, в'язку коричневу маслянисту речовину, яка містила обидва продукти, зазначені вище, безпосередньо використовували в наступній стадії без додаткового очищення. (Н)-Бензил-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)-6-флуор-5- нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат, ІЕР-МС іп/2 розр. 470,2, знайдено 471,5 (М--1)". Час утримування 2,20 хвилини. ((5)-2,2-Диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил-2-(1-((А)-2,2-диметил-1,3- діоксолан-4-іл)метил)-6-флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропаноат, ІЕР-МС т/2 розр. 494,5, знайдено 495,7 (М--1)". Час утримування 2,01 хвилини.
Стадія 2: (Н)-2-(1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)метил)-6-флуор-5-нітро-1Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-ол
Неочищену реакційну суміш, отриману на стадії (А), розчиняли в ТГФ (тетрагідрофуран) (42 мл) і охолоджували на льодяній бані. По краплях додавали ГіАЇІНа (16,8 мл 1 М розчину, 16,8 ммоль). Після завершення додавання суміш перемішували ще 5 хвилин. Реакцію гасили додаванням води (1 мл), 1595 розчину Маон (1 мл) і потім води (З мл). Суміш фільтрували через целіт і промивали тверду речовину ТГФ і етилацетатом. Фільтрат концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії (30-6095 етилацетат - гексани) з отриманням (8)-2-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)метил)-6-флуор-5-нітро-1 Н-індол-2-іл)-2-метилпропан- 1-олу у вигляді коричневої маслянистої речовини (2,68 г, 8795 за 2 стадії). ІЕР-МС т/2 розр. 366,4, знайдено 367,3 (М--1)". Час утримувння 1,68 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,34 (д, У - 7,6 Гц, 1Н), 7,65 (д, У - 13,4 Гц, 1Н), 6,57 (с, 1Н), 4,94 (т, ) - 5,4 Гц, 1Н), 4,64 - 4,60 (м, 1Н), 4,52 - 4,42(м, 2Н), 4,16 - 4,14 (м, 1Н), 3,76 - 3,74 (м, 1Н), 3,63 - 3,53 (м, 2Н), 1,42 (с, ЗН), 1,38 -
1,36 (м, 6Н) и 1,19 (с, ЗН) м.ч. (ДМСО являє собою диметилсульфоксид).
Стадія 3: (Н)-2-(5-аміно-1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4-іл)уметил)-6б-флуор-1Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-ол (8)-2-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)метил)-6-флуор-5-нітро-1 Н-індол-2-іл)-2- метилпропан-1-ол (2,5 г, 6,82 ммоль) розчиняли в етанолі (70 мл) і продували реакційну суміш
Мг2. Потім додавали Ра-сС (250 мг, 595 мас.). Реакційну суміш знову продували нітрогеном і потім перемішували в атмосфері Не (атм.). Через 2,5 години, за даними ЖХМС, спостерігали лише часткове перетворення в продукт. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували.
Залишок повторно обробляли в умовах, описаних вище. Через 2 години РХМС показала повне перетворення в продукт. Реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували з отриманням продукту (1,82 г, 7990). ІЕР-МС т/2 розр. 336,2, знайдено 337,5 (М--1)". Час утримування 0,86 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 7,17 (д, У - 12,6 Гц, 1Н), 6,76 (д, у - 9,0 Гц, 1Н), 6,03 (с, 1Н), 4,79 - 4,76 (м, 1Н), 4,46 (с, 2Н), 4,37 - 4,31 (м, ЗН), 4,06 (дд, У - 6,1, 8,3
Гц, 1Н), 3,70 - 3,67 (м, 1Н), 3,55 - 3,52 (м, 2Н), 1,41 (с, ЗН), 1,32 (с, 6Н) і 1,21 (с, ЗН) м.ч.
Стадія 4: (Н8)-1-(-2,2-дифлуоробензоїд|/1,3|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4- іл)уметил)-6-флуор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1 Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід
ДМФА (3 краплі) додавали до перемішуваної суміші 1-(2,2-дифлуоробензої|4а|П1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонової кислоти (1,87 г, 7,7 ммоль) і тіонілхлориду ( 1,30 мл, 17,9 ммоль).
Через 1 годину утворився прозорий розчин. Розчин концентрували під вакуумом і потім додавали толуен (З мл) і знову концентрували суміш. Стадію з толуеном повторювали ще раз і поміщали залишок під високий вакуум на 10 хвилин. Потім розчиняли хлорангідрид кислоти в дихлорометані (10 мл) і додавали до суміші (К)-2-(5-аміно-1-(2,2-диметил-1,3-діоксолан-4- іл)уметил)-6-флуор-1Н-індол-2-іл)-2-метилпропан-1-олу (1,8 г, 5,4 ммоль) і триетиламіну (2,24 мл, 16,1 ммоль) в дихлорометані (45 мл). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш промивали 1 н. розчином НСІ, насиченим розчином МаНСОз і насиченим сольовим розчином, сушили над Мо95О4 і концентрували з отриманням продукту (З г, 10095). ІЕР-МС т/2 розр. 560,6, знайдено 561,7 (М--1)". Час утримування 2,05 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42 - 7,40 (м, 2Н), 7,34 - 7,30 (м, ЗН), 6,24 (с, 1Н), 4,51 - 4,48 (м, 1Н), 4,39 - 4,34 (м, 2Н), 4,08 (дд, У - 6,0, 8,3
Гц, ТН), 3,69 (т, У - 7,6 Гц, 1Н), 3,58 - 3,51 (м, 2Н), 1,48 - 1,45 (м, 2Н), 1,39 (с, ЗН), 1,34 - 1,33 (м, 6Н), 1,18 (с, ЗН) і 1,14 - 1,12 (м, 2Н) м.ч.
Стадія 5: (Н)-1-(2,2-дифлуоробензої|4|/1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,3-дигідроксипропіл)-6-флуор- 2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (8)-1--2,2-дифлуоробензої|а|(1,З|діоксол-5-іл)-М-(1-(2,2-диметил-1,З-діоксолан-4-іл)уметил)-6- флуор-2-(1-гідрокси-2-метилпропан-2-іл)-1Н-індол-5-іл)уциклопропанкарбоксамід (3,0 г, 5,4 ммоль) розчиняли в метанолі (52 мл). Додавали воду (5,2 мл), потім р-Т5ОН.НгО (гідрат п- толуенсульфонової кислоти) (204 мг, 1,1 ммоль). Реакційну суміш нагрівали при 80 "С протягом 45 хвилин. Розчин концентрували і потім розділяли між етилацетатом і насиченим розчином
МанНсСоОз. Етилацетатний шар сушили над М950454 і концентрували. Залишок очищали за допомогою колонкової хроматографії (50-10095 етилацетат - гексани) з отриманням продукту. (1,3 г, 4795, е.н. 29895 за СРХ). ІЕР-МС Іп/2 розр. 520,5, знайдено 521,7 (М--1)7. Час утримування 1,69 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,31 (с, 1Н), 7,53 (с, 1Н), 7,42 - 7,38 (м, 2Н), 7,33 - 7,30 (м, 2Н), 6,22 (с, 1Н), 5,01 (д, у - 5,2 Гц, 1Н), 4,90 (т, У - 5,5 Гц, 1Н), 4,75 (т, у - 5,68 Гц, 1Н), 4,40 (дд, у - 2,6, 15,1 Гц, 1Н), 4,10 (дд, ) - 8,7, 15,1 Гц, 1Н), 3,90 (с, 1Н), 3,65 - 3,54 (м, 2Н), 3,48 - 3,33 (м, 2Н), 1,48 - 1,45 (м, 2Н), 1,35 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН) і 1,14 - 1,11 (м, 2Н) м.ч.
Синтез Сполуки ПІ: /М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксамід
Частина А: Синтез 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти о жо
Соя
М
БО Н
Стадія 1: діетиловий естер 2-феніламінометиленмалонової кислоти
Суміш аніліну (25,6 г, 0,275 моль) і діетил-2-«-етоксиметилен)малонату (62,4 г, 0,288 моль) нагрівали при 140-150 "С протягом 2 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і сушили при зниженому тиску з одержанням 2-діетилового естеру феніламінометиленмалонової кислоти у вигляді твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. "Н ЯМР (ДМСО-айв) б 11,00 (д, 1Н), 8,54 (д, У - 13,6 Гц, 1Н), 7,36-7,39 (м, 2Н), 7,13- 7,17 (м, ЗН), 4,17-4,33 (м, 4Н), 1,18-1,40 (м, 6Н).
Стадія 2: етиловий естер 4-гідроксихінолін-З-карбонової кислоти
В тригорлу колбу об'ємом 1 л, оснащену механічною мішалкою, завантажували діетиловий естер 2-феніламінометиленмалонової кислоти (26,3 г, 0,100 моль), поліфосфорну кислоту (270 г) і фосфорилхлорид (750 г). Суміш нагрівали до 70 "С і перемішували протягом 4 годин. Суміш охолоджували до кімнатної температури і фільтрували. Залишок обробляли водним розчином
МагбОз, фільтрували, промивали водою і сушили. Етиловий естер 4-гідроксихінолін-3- карбонової кислоти отримували у вигляді блідо-коричневої твердої речовини (15,2 г, 70905).
Неочищений продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3: 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонова кислота
Етиловий естер 4-гідроксихінолін-З3-карбонової кислоти (15 г, 69 ммоль) суспендували в розчині гідроксиду натрію (2 н., 150 мл) і перемішували протягом 2 годин при кип'ятінні зі зворотним холодильником. Після охолодження суміш фільтрували і підкислювали фільтрат до рН 4 за допомогою 2 н. НСІ. Отриманий осад збирали фільтрацією, промивали водою і сушили під вакуумом з отриманням 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3-карбонової кислоти у вигляді блідо-білої твердої речовини (10,5 г, 9295). "Н ЯМР (ДМСО-айв) 5 15,34 (с, 1 Н), 13,42 (с, 1 Н), 8,89 (с, 1Н), 8,28 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 7,88 (м, 1Н), 7,81 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,60 (м, 1Н).
Частина В: Синтез /М-(2,4-ди-трет-бутил-5-гідроксифеніл)-4-оксо-1,4-дигідрохінолін-3- карбоксаміду тес сісооме тес но нео, торс тост
МЕ, ОМАР --33-- т он ось о ом о о коло коло "т, 7- 3 кон, меон гос
О,М он 7 он
МО, ом он Ра-С, ЕЮН нм он
Стадія 1: Метиловий естер 2,4-ди-трет-бутилфенілового естеру вугільної кислоти
По краплях додавали метилхлорформіат (58 мл, 750 ммоль) до розчину 2,4-ди-трет- бутилфенолу (103,2 г, 500 ммоль), ЕВМ (139 мл 1000 ммоль) і ОМАР (3,05 г, 25 ммоль) в дихлорометані (400 мл), охолодженого на льодяній бані до 0 "С. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури, перемішуючи протягом ночі, потім фільтрували через силікагель (близько 1 л), використовуючи 1095 етилацетату в гексанах (- 4 л) як єелюент. Об'єднані фільтрати концентрували з отриманням метилового естеру 2,4-ди-трет-бутилфенилового естеру вугільної кислоти у вигляді жовтої маслянистої речовини (132 г, кількіст.). "Н ЯМР (400
МГц, ДМСО-ав) 5 7,35 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 7,29 (дд, у) - 8,5, 2,4 Гц, 1Н), 7,06 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 3,85 (с, ЗН), 1,30 (с, 9Н), 1,29 (с, 9Н).
Стадія 2: Метиловий естер 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенілового естеру вугільної кислоти і метиловий естер 2,4-ди-трет-бутил-б6-нітрофенілового естеру вугільної кислоти
До перемішуваної суміші метилового естеру 2,4-ди-трет-буттлфенілового естеру вугільної кислоти (4,76 г, 180 ммоль) в концентрованій сірчаній кислоті (2 мл), охолодженої на крижаній бані, додавали охолоджену суміш сірчаної кислоти (2 мл) і азотної кислоти (2 мл). Додавання проводили повільно, щоб температура реакції не перевищувала 50 С. Реакційну суміш залишали перемішуватися на 2 години, нагріваючи до кімнатної температури. Потім реакційну суміш додавали в крижану воду і екстрагували в діетиловий ефір. Ефірний шар сушили (М9505), концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії (0 - 1095 етилацетат - гексани) з отриманням суміші метилового естеру 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенілового естеру вугільної кислоти і метилового естеру 2,4-ди-трет-бутил-б-нітрофенілового естеру вугільної кислоти у вигляді блідо-жовтої твердої речовини (4,28 г), яку безпосередньо використовували в наступній стадії.
Стадія 3: 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенол і 2,4-ди-трет-бутил-б6-нітрофенол
Суміш метилового естеру 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенілового естеру вугільної кислоти і метилового естеру 2,4-ди-трет-бутил-б6-нітрофенілового естеру вугільної кислоти (4,2 г, 14,0 ммоль) розчиняли в Меон (65 мл), потім додавали КОН (2,0 г, 36 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім реакційну суміш підкислювали (рН 2-3), додаючи концентровану НОСІ, і розділяли між водою і діетиловим ефіром. Ефірний шар сушили (М9505), концентрували і очищали за допомогою колонкової хроматографії (0 - 595 етилацетат - гексани) з отриманням 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенолу (1,31 г, 2995 за 2 стадії) і 2,4-ди-трет- бутил-б-нітрофенолу. 2,4-Ди-трет-бутил-5-нітрофенол: "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,14 (с, 1ТН, ОН), 7,34 (с, 1Н), 6,83 (с, 1Н), 1,36 (с, 9Н), 1,30 (с, 9Н). 2,4-Ди-трет-бутил-б-ністрофенол: "Н
ЯМР (400 МГц, СОСІ») 5 11,48 (с, 1Н), 7,98 (д, У - 2,5 Гц, 1Н), 7,66 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 1,47 (с, 9Н), 1,34 (с, 9Н).
Стадія 4: 5-Аміно-2,4-ди-трет-бутилфенол
До киплячого зі зворотним холодильником розчину 2,4-ди-трет-бутил-5-нітрофенолу (1,86 г, 7,40 ммоль) і форміату амонію (1,86 г) в етанолі (75 мл) додавали Ра -595 мас. на активованому вуглеці (900 мг). Реакційну суміш перемішували при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом 2 годин, охолоджували до кімнатної температури і фільтрували через целіт. Целіт промивали метанолом і концентрували об'єднані фільтрати з отриманням 5-аміно-2,4-ди-трет- бутилфенолу у вигляді твердої речовини сірого кольору (1,66 г, кільк.) "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО-ав) б 8,64 (с, 1Н, ОН), 6,84 (с, 1Н), 6,08 (с, 1Н), 4,39 (с, 2Н, МН»), 1,27 (м, 18Н); час утримування ВЕРХ 2,72 хв., 10-9995 СНзСМ, час запису 5 хв.; ІЕР-МС 222,4 ті/? МАНІ".
Стадія 5: М-(5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1 Н-хінолін-3-карбоксамід о он о ЗО о о ов М ном он Н
До суспензії 4-оксо-1,4-дигідрохінолін-З-карбонової кислоти (35,5 г, 188 ммоль) і НВТИ (85,7 г, 226 ммоль) в ДМФА (280 мл) додавали ЕЇїзМ (63, 0 мл, 451 ммоль) при кімнатній температурі.
Суміш ставала однорідною, і її перемішували протягом 10 хвилин, потім невеликими частинами додавали 5-аміно-2,4-ди-трет-бутилфенол (50,0 г, 226 ммоль). Суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. В процесі реакції суміш ставала гетерогенною. Після витрачання всієї кислоти (аналіз РХ-МС, МН «з 190, 1,71 хв.) видаляли розчинник іп масио. До помаранчевої твердої речовини додавали ЕН (етиловий спирт) з отриманням суспензії. Суміш перемішували на ротаційному випарнику (температура бані 65 С) протягом 15 хвилин, без розміщення системи під вакуумом.. Суміш фільтрували і промивали отриману тверду речовину гексанами з одержанням білої твердої речовини, яка представляла собою кристалосольват з ЕТОН. До твердої речовини, отриманої вище, додавали Его (діетиловий ефір) до утворення суспензії. Суміш перемішували на ротаційному випарнику (температура бані 25 "С) протягом 15 хвилин, без розміщення системи під вакуумом. Суміш фільтрували і збирали тверду речовину. Зазначений прийом повторювали, в цілому, п'ять разів.
Тверду речовину, отриману після п'ятого осадження, поміщали під вакуум на ніч з отриманням
М- (5-гідрокси-2,4-ди-трет-бутилфеніл)-4-оксо-1Н-хінолін-З-карбоксаміду (38 г, 5295 ). Час утримування ВЕРХ 3,45 хв., 10-9995 СНЗСМ, час запису 5 хв.; "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 12,88 (с, 1Н), 11,83 (с, 1Н), 9,20 (с, 1Н), 8,87 (с, 1Н), 8,33 (дд, У - 8,2, 1,0 Гц, 1Н), 7,83-7,79 (м, 1Н), 7,76 (д, У - 7,7 Гц, 1Н), 7,54-7,50 (м, 1Н), 7,17 (с, 1Н), 7,10 (с, 1Н), 1,38 (с, 9Н), 1,37 (с, 9Н);
ІЕР-МС т/2 розр. 392,21; знайдено 393,3 МАНІ".
Синтез Сполуки ІМ: 3-(6-(1--2,2-дифлуоробензої|а|1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти
Сполуку ІМ можна отримувати зв'язуванням фрагмента хлорангідриду кислоти з амінним фрагментом відповідно до Схем ІМ-А - ІМ-0.
Схема ІМ-А. Синтез фрагменту хлорангідриду кислоти.
о 1. Відновлення 1. БОС в в в в СТ оч . М с 9 з, еОоНн У з ню га
КЕ. Ммасм 2. но де о Маон Та Віче
Бу Я :
Р, -000О0О РОК, ої -- 6 Б ХХ сн кон ше й (не ту о
Рол
На Схемі ІМ-А показано отримання 1--2,2-дифлуоробензої4|/1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонілхлориду, який використаний на Схемі ЇМ-С для отримання амідного зв'язку Сполуки ІМ.
Вихідна речовина, 2,2-дифлуоробензо|4|/1,3|діоксол-5--карбонова кислота, доступна в продажу компанії занідо (афільована компанія І апхе55 Согрогайоп). Відновлення фрагменту карбонової кислоти в 2,2-дифлуоробензої|9ч|/И1,3|дійоксол-о-карбоновій кислоті до первинного спирту, з подальшим перетворенням до відповідного хлориду з використанням тіонілхлориду (5ОСІ2) приводить до утворення 5-(хлорометил)-2,2-дифлуоробензо|9ч|(1,3|діоксолу, котрий потім перетворюють в 2-(2,2-дифлуоробензої|4|(/1,3|діоксол-5-іл)яацетонітрил, використовуючи ціанід натрію. Обробка 2-(2,2-дифлуоробензої|4|(1,З|діоксол-5-іл)іацетонітрилу основою і 1-бром- 2-хпороетаном призводить до утворення 1--2,2-дифлуоробензо|4|(1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонітрилу. Нітрильний фрагмент в 1-(2,2-дифлуоробензо|4|/1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонітрилі перетворюють в карбонову кислоту, використовуючи основу, с отриманням /1-(2,2-дифлуоробензої4|/1,3|діоксол-5-іл)уциклопропанкарбонової кислоти, яку перетворюють в необхідний хлорангідрид кислоти, використовуючи тіонілхлорид.
Схема ІМ-В. Альтернативний синтез фрагменту хлорангідриду кислоти.
З Рщаран,НиР в а ; - --і- ов т Ж см МарО хх й ВЕ Во ІВгО ЕЕ а ЗЕ
Топувн, НУЄ, 7 см
З н. НО
ДСО. тв" п що.
Бе діля ва
СК --- 6 :5-- " мМасн го
ВизМВЕ 2. неї й а щось Бе з -- 2 --х'- о он го с:
На Схемі ІМ-В показаний альтернативний синтез необхідного хлорангідриду кислоти. 5-
Бромометил-2,2-дифлуор-1,3-бензодіоксол поєднують з етилціаноацетатом в присутності 5 паладієвого каталізатора з отриманням відповідного альфа-ціаноетилового естеру. Омилення складноефірного фрагменту до карбонової кислоти призводить до утворення ціаноетильної
Сполуки ІМ. Алкілування ціаноетильної сполуки 1-бром-2-хлоретаном в присутності основи приводить до отримання ціаноциклопропільної сполуски. Обробка ціаноциклопропільної сполуки основою призводить до утворення карбоксилатної солі, яку перетворюють на карбонову кислоту обробкою кислотою. Потім проводять перетворення карбонової кислоти в хлорангідрид кислоти, використовуючи хлоруючий агент, такий як тіонілхлорид або т.п.
Схема ІМ-С. Синтез амінного фрагменту.
ЮК ОКУСО,, вагросі, з - їщ9сьв 2. водн. МОН і
СС я а 3. водн. Марн во ве сСоВн » сови мМмочевина-пепокомл водне «Ффртапев яв анидрид
ЕЮАс, вода
І т І се мм --- "усЦЦЯЯД:;6 6 6.-- 4
Нам м м 1. МеО, ру, МеСМ о соч 2. етакопамін 9. евави
На Схемі ІМ-С показано отримання необхідного трет-бутил-3-(6б-аміно-3-метилпіридин-2- іл)бензоату, який поєднується З 1--2,2-дифлуоробензо|4|П1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонілхлоридом на Схемі ІМ-С з отриманням Сполуки ІМ. Зв'язування 2-бром-
З-метилпіридину з 3-(трет-бутоксикарбонілуфенілбороновою кислотою на паладієвому каталізаторі призводить до отримання трет-бутил-3-(З-метилпіридин-2-іл)бензоату, який потім перетворюють в потрібну сполуку.
Схема ІМ-О. Утворення кислої солі /3-(6-(1-(2,2-дифлуоробензо|4ч|И1,3|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбоксамідо)-3-метилпіридин-2-іл)бензойної кислоти. шк з ТА, кат. ОМАР Бе а
РО - вс ши: поко о С н
СОмво сов ра.
Рол й Хто «кислота СсСьН
На Схемі ІМ-О показано зв'язування 1--2,2-дифлуоробензої4|/1,З|діоксол-5- іл)уциклопропанкарбонілхлориду з трет-бутил-3-(б-аміно-3-метилпіридин-2-іл)бензоатом з використанням триєетиламіну і 4-диметиламінопіридину з отриманням спочатку трет-бутилового естеру Сполуки ЇМ.
Синтез сполук
Синтез Сполуки 1
Частина А: Синтез (45)-2,2,4-триметилпіролідину гидрохлориду о ї ат ї З той й |- Ж од база Р сю у МіРенея ну нм С у ню,
Ї Ст, остова ох Ї 7 МО; Ї Ї пт не ти
Стадія 1: метил-2,4-диметил-4-нітропентаноат о о А В
Ї я ДЕН з ше Кн - соди пснва щи че я мо»
Тетрагідрофуран (ТГФ, 4,5 л) додавали в скляний реактор об'ємом 20 л і перемішували в атмосфері Мг при кімнатній температурі. Потім в реактор завантажували 2-нітропропан (1,5 кг, 16,83 моль) і 1,8-діазабіцикло/5.4.0)ундец-7-ен (ОВО) (1,282 кг, 8,42 моль) і підвищували температуру сорочки до 50 "С. Коли вміст реактора нагрівся до температури близько 50 "С, повільно додавали метилметакрилат (1,854 кг, 18,52 моль) протягом 100 хвилин. Температуру реакції підтримували при значенні, рівному або близькому до 50 "С, протягом 21 години.
Реакційну суміш концентрували іп масио, потім переносили назад в реактор і розбавляли метил- трет-бутиловим етером (МТБЕ) (14 л). Додавали 2 М НОСІ (7,5 л) і перемішували отриману суміш протягом 5 хвилин, потім залишали відстоюватися. Спостерігали два прозорих шари - нижню жовту водну фазу і верхню зелену органічну фазу. Водний шар видаляли, а органічний шар знову перемішували з 2 М НСІ (3 л). Після поділу промивні НСІ шари об'єднували і перемішували з МТБЕ (3 л) протягом 5 хвилин. Водний шар видаляли, а все органічні шари об'єднували в реакторі і перемішували з водою (З л) протягом 5 хвилин. Після поділу органічні шари концентрували іп масо з отриманням мутної зеленого кольору маслянистої речовини.
Неочищений продукт обробляли Ма95О4 і фільтрували з одержанням метил-2,4-диметил-4- нітропентаноату у вигляді прозорої зеленого кольору маслянистої речовини (3,16 кг, вихід 99905).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 3,68 (с, ЗН), 2,56 - 2,35 (м, 2Н), 2,11 - 2,00 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,55 (с, ЗН), 1,19 (д, У - 6,68 Гц, ЗН).
Стадія 2: Синтез метил-(25)-2,4-диметил-4-нітропентаноату о о
Р 0000000 х ліпаза Райвіаве кі - ТД т бак й ча пул тля тля яті. т о І Ся
МО МО
У реактор завантажували очищену воду (2090 л; 10 об.) І потім одноосновний фосфат калію (27 кг, 198,4 моль; 13 г / л для водяного теплообмінника). рН вмісту реактора доводили до рн 6,5 (5 0,2) за допомогою 2095 (мас /06.) розчину карбонату калію. У реактор завантажували рацемічний метил-2,4-диметил-4-нітропентаноат (209 кг; 1104,6 моль) і ліпазу Раіаїазе 200001. (13 л, 15,8 кг; 0,06 об.).
Реакційну суміш доводили до 32 т 2 "Сб і перемішували протягом 15-21 години, і підтримували рН 6,5 за допомогою рН стату з автоматичним додаванням 2095 розчину карбонату калію. Коли вихідна рацемічна речовина перетворилося в 5-енантіомер з ен. » 9895, за результатами хіральної ГХ, зовнішнє нагрівання відключали. Потім в реактор завантажували
МТБЕ (35 л; 5 об.) і екстрагували водний шар МТБЕ (З рази, 400-1000 л). Об'єднані органічні екстракти промивали водним Ма2СО3 (4 рази, 522 л, 1895 мас./мас., 2,5 об.), водою (523 л; 2,5 об.) і 1095 водним Масі (314 л, 1,5 об.). Органічний шар концентрували іп масио з отриманням метил (25)-2,4-диметил-4-нітропентаноату у вигляді жовтого кольору рухомої маслянистої речовини (ен.» 9895, 94 4 кг; вихід 45905).
Стадія 3: Синтез (35)-3,5,5-триметилпіролідин-2-ону
МІ Рене о
З КА Я ; св
ОД и сю ; пенененененстстестестестестестосноо ее о с
МО.
Реактор об'ємом 20 л продували М2. У сосуд послідовно завантажували промитий деіонізованою водою, вологий каталізатор Мі Капеу?Ф (марки 2800, 250 г), метил (25)-2,4- диметил-4-нітропентаноат (1741г, 9,2 моль) і етанол (13,9 л, 8 об.). Реакційну суміш перемішували при 900 об./хв. і продували реактор Н2, і підтримували при - 2,5 бар. Потім реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 5 годин. Реакційну суміш охолоджували і фільтрували для видалення нікелю Ренея, і промивали твердий осад на фільтрі етанолом (3,5 л, 2 0о6б.). Етанольний розчин продукту об'єднували з другою партією такого ж розміру і концентрували іп масо для зменшення обсягу до мінімального обсягу етанолу (- 1,5 обсягу).
Додавали гептан (2,5 л) і знову концентрували суспензію до - 1,5 обсягу. Прийом повторювали
З рази; отриману суспензію охолоджували до 0-5 "С, фільтрували з відсмоктуванням і промивали гептаном (2,5 л). Продукт сушили під вакуумом протягом 20 хвилин, потім переносили на сушильні лотки і сушили у вакуумній печі при 40 "С протягом ночі з одержанням (35)-3,5,5-триметилпіролідин-2-ону у вигляді білої кристалічної речовини (2,042 кг, 16,1 моль, 8795). ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-4) 5 6,39 (с, 1Н), 2,62 (ддк, У - 9,9, 8,6, 7,1 Гц, 1Н), 2,17 (дд, 3 -12,4,8,6 Гц, 1Н), 1,56 (дд, 9 - 12,5, 9,9 Гц, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,25 (с, ЗН), 1,20 (д, У - 71 Гц,
ЗН).
Стадія 4: Синтез (45)-2,2,4-триметилпіролідину гидрохлориду о що (5)
НМ ни і) І4АІН,
Ї нн іі) НСІ
В емальований реактор об'ємом 120 л завантажували гранули алюмогідриду літію (2,5 кг, 66 моль) і сухий ТГФ (60 л) і нагрівали до 30 "С. В отриману суспензію завантажували (5)-3,5,5- триметилпіролідин-2-он (7,0 кг, 54 моль) в ТГФ (25 л) протягом 2 годин, підтримуючи температуру реакції при 30-40 "С. Після завершення додавання температуру реакції підвищували до 60-63 "С і підтримували протягом ночі. Реакційну суміш охолоджували до 22 "С,
потім обережно гасили, додаючи етилацетат (Е(ОАс) (1,0 л, 10 моль), потім суміш ТГФ (3,4 л) і води (2,5 кг, 2,0 екв.), і потім суміш води (1,75 кг) з 5095 водним гідроксидом натрію (750 г, 2 екв. води з 1,4 екв. гідроксиду натрію відносно алюмінію), потім 7,52 л води. Після завершення додавання реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і видаляли тверду речовину фільтрацією, і промивали ТГф (З х 25 л). Фільтрат і промивні розчини об'єднували і обробляли 5,0 л (58 моль) 3795 водного НСІ (1,05 екв.), підтримуючи температуру нижче 30 "с.
Отриманий розчин концентрували вакуумною перегонкою до суспензії. Додавали ізопропанол (8 л) і концентрували розчин вакуумною перегонкою майже насухо. Додавали ізопропанол (4 л) і суспендували продукт, нагріваючи до близько 50 "С. Додавали МТБЕ (6 л) і охолоджували суспензію до 2-5 "С. Продукт збирали фільтрацією і промивали 12 л МТБЕ, і сушили у вакуумній печі (55 "С/300 торр/потік М2) з отриманням (45)-2,2,4-триметилпіролідин " НСІ у вигляді білої кристалічної речовини (6,21 кг, вихід 7595). ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 5 9,34 (шд, 2Н), 3,33 (дд, У - 11,4, 8,4 Гц, 1Н), 2,75 (дд, У) - 11,4, 8,6 Гц, 1Н), 2,50 - 2,39 (м, 1Н), 1,97 (дд, у - 12,7, 7,7
Гц, 1Н), 1,42 (с, ЗН), 1,38 (дд, У - 12,8, 10,1 Гц, 1Н), 1,31 (с, ЗН), 1,05 (д, У - 6,6 Гц, ЗН).
Частина В: Отримання /М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 1)
М о х
ЕзС "хз т
З я | М о
М. - о дев АН СЕ но жо з 1) НоМ-МНь о 2) (Восьо о М о чол о о о но ло но. сю, о рик на М
ОІАО,РРИЗ рус й; з
М. оОо-ї МН о о 1)(ВосО о ся де ха зи Тон о 0 - - с --3з М. 2 сс косо 0-2 ММ о сим сеї сим сеї осАВСО А За щі улор Мо он у) що В о- ----- М. 2 -- -т юь- М. -
АК ма сої, ову з А " Ол
Езо 2) нм С
З косо»
Отримання вихідних матеріалів: 3,3,3- ТГрифлуор-2,2-диметилпропан-1-ол
9 І АН
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 1 л оснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею, крапельною воронкою і термодатчиком .-Кет. У ємність завантажували гранули алюмогідриду літію (ТАН) (6,3 г, 0,1665 моль) в атмосфері нітрогену. Потім в ємність завантажували тетрагідрофуран (200 мл) в атмосфері нітрогену. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі на 0,5 години для розчинення гранул. Потім в охолоджуючу баню завантажували подрібнений лід у воді і знижували температуру реакції до 0 "б. В крапельну воронку завантажували розчин 3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропанової кислоти (20 г, 0,1281 моль) в тетрагідрофурані (60 мл) і по краплях додавали прозорий блідо-жовтий розчин протягом 1 години. Після завершення додавання суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і продовжували перемішування протягом 24 годин. Суспензію охолоджували до 0 "С за допомогою дробленого льоду і води в охолоджуючій бані, а потім гасили, дуже повільно і по краплях додаючи воду (6,3 мл), потім розчин гідроксиду натрію (1595 мас.; 6,3 мл) і потім, нарешті, воду (18,9 мл). Температура реакції отриманої білої суспензії становила 5 "С. Суспензію перемішували при - 5 "С протягом 30 хвилин, а потім фільтрували через 20 мм шар целіту. Осад на фільтрі промивали тетрагідрофураном (2 х 100 мл). Фільтрат сушили над сульфатом натрію (150 г) і потім фільтрували. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням прозорої безбарвної маслянистої речовини (15 г), що містить суміш продукту З3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропан-1-олу в ТГФ (7395 мас. продукту, « 10,95 г, і 2796 мас. ТГФ, за результатами 1Н-ЯМР). Дистилят з ротаційного випарника переганяли при атмосферному тиску, використовуючи колонку Мідгеих розміром ЗО см, з отриманням 8,75 г залишку, що містить 6095 мас. ТГФф і 4095 мас. продукту (- 3,5 г). Розрахункова загальна кількість продукту становила 14,45 г (вихід 7995). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 4,99 (т, У - 5,7 Гц, 1Н), 3,38 (дд, У - 5,68, 0,9 Гц, 2Н), 1,04 (д, У - 0,9 Гц, 6Н). трет-Бутил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піразол-1-карбоксилат 1) НоМм-МН» о 2) (Вос)»О о М о чо інки
Включали регульований реактор бБуїгтіз об'ємом 50 л і встановлювали сорочку при 20 "С, перемішування при 150 об./хв., зворотний холодильник (10 С) і продування нітрогеном.
Додавали Меон (2,860 л) і метил (Е)-З-метоксипроп-2-еноат (2,643 кг, 22,76 моль) і закривали реактор. Реакційну суміш нагрівали до внутрішньої температури 40 "С і встановлювали систему на підтримку температури сорочки при 40 "С. Через крапельну воронку по частинах додавали гідразингідрат (1300 г, 5595 мас./мас., 22,31 моль) протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 60 "С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С і по частинах (екзотермічний процес) додавали триетиламін (2,483 кг, 3,420 л, 24,54 моль), підтримуючи температуру реакції «30 "С. По частинах додавали розчин Вос-ангідриду (ди-трет- бутилдикарбонату) (4,967 кг, 5,228 л, 22,76 моль) в МеОнН (2,860 л), підтримуючи температуру «45 "Сб. Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин. Реакційний розчин частково концентрували для видалення МеоОН з отриманням прозорої маслянистої речовини світло-бурштинового кольору. Отриману маслянисту речовину переносили в реактор об'ємом 50 л, перемішували і додавали воду (7,150 л) і гептан (7,150 л). В результаті додавання отримували невелику кількість продукту, який випав в осад. Водний шар зливали в чистий контейнер і фільтрували поверхню поділу і гептановий шар для відділення твердої речовини (продукту). Водний шар переносили назад в реактор, і зібрану тверду речовину поміщали назад у реактор і змішували з водним шаром. У реактор поміщали крапельну воронку і завантажували оцтову кислоту (1,474 кг, 1,396 л, 24,54 моль), потім починали по краплях додавати кислоту.
Сорочку встановлювали на 0 "С для поглинання екзотермії гасіння. Після додавання (рн - 5) реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтрацією і промивали водою (7,150 л) і другий раз промивали водою (3,575 л) і сушили. Кристалічну тверду речовину вискрібали з фільтра в колбу ротаційного випарника об'ємом 20 л і додавали гептан (7,150 л). Суміш суспендували при 45 "С протягом 30 хвилин, а потім відганяли 1-2 обсягів розчинника. Суспензію в колбі ротаційного випарника фільтрували і промивали тверду речовину гептаном (3,575 л) і сушили. Тверду речовину додатково сушили іп масио (50 "С, 15 мбар) з отриманням трет-бутил-5-оксо-1Н-піразол-2-карбоксилату (2921 г, 7195) у вигляді крупнозернистої кристалічної речовини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМОСО -аб) 6 10,95 (с, 1Н), 7,98 (д, У - 2,9 ГЦ, 1Н), 5,90 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 1,54 (с, 9Н).
Стадія А: трет-Бутил-3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-карбоксилат 9. нм і м. ЖД Ж СЕЗ ЧО я но-Сио ж М
ОПІАО, РРАз взс
Суміш 3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропан-і-олу (10 г, 70,36 ммоль) і трет-бутил-3- гідроксипіразол-1-карбоксилату (12,96 г, 70, 36 ммоль) в толуєні (130 мл) обробляли трифенілфосфіном (20,30 Г, 77 40 ммоль), потім ізопропіл-М- ізопропоксикарбонілімінокарбаматом (14,99 мл, 77,40 ммоль) і перемішували суміш при 110 С протягом 16 годин. Жовтий розчин концентрували при зниженому тиску, розбавляли гептаном (100 мл) і видаляли фільтрацією трифенілфосфіноксид, що випав в осад, і промивали гептаном/толуеном 4:1 (100 мл). Жовтий фільтрат випарювали і очищали залишок хроматографією на силікагелі, використовуючи лінійний градієнт етилацетату в гексані (0-4095), з отриманням трет-бутил-3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-карбоксилату (12,3 г, 2790) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС Іп/2 розр. 308,13477, знайдено 309,0 (М я 1)к; Час утримування: 1,84 хвилини. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСОСО-аб) 5 8,10 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 6,15 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,18 (с, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 1,21 (с, 6Н).
Стадія В: 3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол
М вою во ше -- сен трет-Бутил-3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-і-карбоксилат (13,5 г, 43,79 ммоль) обробляли 4 М розчином хлороводню в діоксані (54,75 мл, 219,0 ммоль) і перемішували суміш при 45 "С протягом 1 години. Реакційну суміш випарювали досуха і екстрагували залишок 1 М водним розчином Маон (100 мл) і метил-трет-бутиловим ефіром (100 мл), промивали насиченим сольовим розчином (50 мл) і екстрагували метил-трет-бутиловим ефіром (50 мл).
Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували і випарювали з одержанням 3-(3,3,3-трифлуор- 2,2-диметилпропокси)-1Н-піразолу (9,0 г, 9695) у вигляді брудно-білої воскоподібної речовини.
ІЕР-МС Ітп/2 розр. 208,08235, знайдено 209,0 (М «5 1); Час утримування: 1,22 хвилини. ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 11,91 (с, 1Н), 7,52 (д,9У 2,2 Гц, 1Н), 5,69 (т, У - 2,3 Гц, 1Н), 4,06 (с, 2Н), 1,19 (с, 6Н).
Стадія С: трет-Бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат о 1) (Вос)»Оо о 2) НСЇ ХХ хх он - ,пшЙ«А --- жу о 2 см а сім ої
Розчин 2,6-дихлоропіридин-З-карбонової кислоти (10 г, 52,08 ммоль) в ТГФ (210 мл) послідовно обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (17 г, 77,89 ммоль) і ж юя4- (диметиламіно)піридином (3,2 г, 26,19 ммоль) і залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. У цей момент додавали 1 н. НСІ (400 мл) і енергійно перемішували суміш протягом близько 10 хвилин. Продукт екстрагували етилацетатом (2 х 300 мл) і промивали об'єднані органічні шари водою (300 мл) і насиченим сольовим розчином (150 мл) і сушили над сульфатом натрію, і концентрували при зниженому тиску з одержанням 12,94 г (вихід 9695) трет- бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилату у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЮІЕР-МС т/2 розр. 247,01668, знайдено 248,1 (М.-1); Час утримування: 2,27 хвилини. 1Н ЯМР (300 МГц,
СОСІЗ) м.ч. 1,60 (с, 9Н), 7,30 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9У-8,2 Гц, 1Н).
Стадія 0: трет-Бутил-2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-
З-карбоксилат м. Іс ок з о - --- М. 2 0-4 М М СІ смс КСО» шо, Кк рАВСО ЕзЗС
До розчину трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-З3-карбоксилату (10,4 г, 41,9 ммоль) і 3-(3,3,3- трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1Н-піразолу (9,0 г, 41,93 ммоль) в ДМФА (110 мл) додавали карбонат калію (7,53 г, 54,5 ммоль) і 1,4-діазабіцикло(2.2.2| октан (706 мг, 6, 29 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом 16 годин. Кремову суспензію охолоджували на бані з холодною водою і повільно додавали холодну воду (130 мл). Густу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, фільтрували і промивали достатньою кількістю води з отриманням /трет-бутил-2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (17,6 г, 9995) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 419,12234, знайдено 420,0 (М.-1) к; Час утримування: 2,36 хвилини. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 8,44 (д, У) - 2,9 Гц, 1Н), 8,31 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,76 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,26 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,27 (с, 2Н), 1,57 (с, 9Н), 1,24 (с, 6Н).
Стадія Е: 2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбонова кислота що он ро неї се - М сс » 0-й Ми сс 0-7 Й
ЕЗС Езо трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат (17,6 г, 40,25 ммоль) суспендували в ізопропанолі (85 мл), обробляли хлористоводневою кислотою (34 мл, б М, 201 ммоль) і нагрівали до кипіння зі зворотним холодильником протягом З годин (майже повністю розчинився в розчині при кип'ятінні зі зворотним холодильником і почав знову випадати в осад). Суспензію розбавляли водою (51 мл) при кип'ятінні зі зворотним холодильником і залишали остигати до кімнатної температури при перемішуванні протягом 2,5 годин. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали ізопропанолом/водою 1:1 (50 мл), достатньою кількістю води і сушили в сушильній шафі під вакуумом при 45-50 "С, продуваючи потоком нітрогену, протягом ночі з одержанням 2-хлор-6-|3- (3,3,3-трифлуор-2,2-диметілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (13,7 г, 9195) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС Іп/72 розр. 363,05975, знайдено 364,0 (М--1)к; Час утримування: 1,79 хвилини. 1ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 13,61 (с, 1Н), 8,44 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 8,39 (д, 7 - 8,4 Гц, 1Н), 7,77 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,25 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 1,24 (с, 6Н).
Стадія Е: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
/
М-М -й 20 со
І и / зх
ММ -й -И 2? /о нм То он -5Х
НМ "о чх о - М о-у в МС СІ о с -- рву Езс 2-Хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (100 мг, 0,2667 ммоль) і СОІ (512 мг, 3,158 ммоль) змішували в ТГФ (582,0 мкл) і перемішували суміш при кімнатній температурі. У той же час в окремій колбі змішували 1,3-диметилпіразол-4- сульфонілхлорид (62 мг, 0,3185 ммоль) з аміаком (в метанолі), в результаті чого, миттєво утворювалвся біла тверда речовина. Після перемішування протягом додаткових 20 хвилин видаляли летючі речовини випарюванням і додавали 1 мл дихлорометану до твердого залишку, і також випарювали. Потім додавали ОВИ (100 мкл, 0,6687 ммоль) і перемішували суміш при 60 "С протягом 5 хвилин, потім додавали ТГФ (1 мл), який потім випарювали. У колбу, що містить тільки що отриманий сульфонамід і ОВО, додавали вміст колби, що містить СОІ-активовану карбонову кислоту в ТГФ, і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали 10 мл розчину лимонної кислоти (1М). Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл) і промивали об'єднані органічні екстракти насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням продукту у вигляді білої твердої речовини (137 мг, 9995), яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. ІЕР-МС т/72 розр. 520,09076, знайдено 521,1 (М--1); Час утримування: 0,68 хвилини.
Стадія о: М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
Неї -М нм) -М о о, о вод о о АШ--
М. 2 косо М. 4 5) 0-4 ММ с СО» 0-7 М Мод а щи 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (137 мг, 0,2630 ммоль), (45)-2,2,4- триіметиілпіролідин (гідрохлоридну сіль) (118 мг, 0,7884 ммоль) і карбонат калію (219 мг, 1,585 ммоль) об'єднували в ДМСО (685,0 мкл) і нагрівали суміш при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Після перемішування протягом 15 хвилин вміст колби залишали відстоюватися і видаляли рідку частину за допомогою піпетки, а тверду речовину, що залишилася розчиняли в 20 мл етилацетату і промивали 1 М лимонною кислотою (15 мл). Шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар 15 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом метанолу в дихлорометані (0-1095), з отриманням М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-|3- (3,3,3- трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (72 мг, 4195) у вигляді білої твердої речовини.. І(ЕР-МС п/2 розр. 597,2345, знайдено 598,3 (М--1)-; Час утримування: 2,1 хвилини. ТН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б
12,36 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,22 (д,У - 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (д,7 -8,2 Гц, 1Н),6,93(д,7У 82 Гц, 1Н), 6,17 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,56 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,41 (т, - 8,7 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,18 (дд, ) - 124,61 Гц, 1Н), 1,87 (дд, У - 11,7, 5,9 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 11,2 Гу, 6Н), 1,42 (т, У - 12,0 Гу, 1Н), 1,23 (с, ЄН), 0,81 (д, У - 6,2 Гц, ЗН).
Альтернативні стадії Е і 0:
Альтернативна стадія |: /2-хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-(3,3,3- трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід он оо оо 5. -и о з СО,ОВи ис х а. НМ | Н | М о о 07 оС то М
Я Аа ї ниж У
ЕС Х ЕС
До суспензії 2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбонової кислоти (20,0 г, 53,89 ммоль) в ТГФ (78,40 мл) по частинах додавали твердий карбонілдімідазол (близько 10,49 г, 64,67 ммоль) і перемішували отриманий розчин при кімнатній температурі (спостерігали невелику екзотермії з 18-21 "С). Через 1 годину додавали твердий 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 11,33 г, 64,67 ммоль), потім ОВО (близько 9,845 г, 9,671 мл, 64,67 ммоль) двома послідовними порціями протягом 1 хвилини ( екзотермії з 19 до 35 "С). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (118 мл) і потім НСІ (близько 107,8 мл, 2 М, 215,6 ммоль). Фази розділяли і екстрагували водну фазу етилацетатом (78 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (39,2 мл), потім насиченим сольовим розчином (40 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману пінисту речовину кристалізували з суміші 1: 1 ізопропанол: гептан (80 мл) з отриманням 2-хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6- (3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (26,1 г, 9395) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/: розр. 520,0, знайдено 520,9 (М--1); Час утримування: 1,83 хвилини.
Альтернативна стадія (с: М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-|3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід неї -М ни -М о о, о - о о, о ект ви
М. 2 косо М. 4 о-2 МТМ тс 2003 0-5 М - ше и
Зо 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (20,0 г, 38,39 ммоль), (45)-2,2,4- триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 14,36 г, 95,98 ммоль) і К2СОЗ (близько 26,54 г, 192,0 ммоль) об'єднували в ДМСО (80,00 мл) і 1,2-діетоксиетані (20,00 мл) в колбі об'ємом 500 35 мл із зворотним холодильником. Реакційну суміш нагрівали при 120 "С протягом 16 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (200,0 мл) і НОСІ (близько 172,8 мл, 2М, 345,5 ммоль); рН водного шару -- 1. Фази розділяли і екстрагували водну фазу ДХМ (100,0 мл). Органічні фази об'єднували, промивали водою (100,0 мл) (З х) і сушили (Ма2504) з отриманням бурштинового розчину. Тверду речовину фільтрували через шар 40 силікагелю, упакованого в ДХМ (80 г; 4 г/г), і промивали 20956 ЕЮАс/ДХМ (5 х 200 мл).
Об'єднаний фільтрат/промивні розчини концентрували з отриманням 22,2 г брудно-білої порошкоподібної речовини. Порошкоподібну речовину суспендували в МТБЕ (140 мл) протягом хвилин. Тверду речовину збирали фільтрацією (папір/спечене скло) з отриманням 24 г після висушування на повітрі. Тверду речовину переносили в сушильну чашку і сушили під вакуумом (40 "С/200 торр/потік М2) протягом ночі з одержанням 20,70 г (9095) білої порошкоподібної речовини. ІЕР-МС Іп/2 розр. 597,2345, знайдено 598,0 (М'-1) 4; Час утримування: 2,18 хвилини. 1ТН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 13,85 (с, 1Н), 8,30 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,23 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 8,08 (с, 1Н), 7,55 (д, У) - 8,5 Гц, 1Н), 5,98 (д, У - 2,6 Гц, 1Н), 4,24 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,44 (дд,
У 10,3, 8,4 Гц, 1Н), 3,09 (дд, У - 10,3, 7,8 Гц, 1Н), 2,67 - 2,52 (м, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,12 (дд, У -
12,3, 7,68 Гц, 1Н), 1,70 (дд, У) - 12,4, 9,6 Гц, 1Н), 1,37 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН), 1,27 (с, 6Н), 1,20 (д, ЗН).
Альтернативний синтез 3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразолу й 2 мвос й с. НО дві СЕ» СЕз га Ше гас, -ео ЖЕО шт кОїВи шия ко чних о І У вд ії , х
Охх - Ушке є те п а. м вода зе о м
У , САД, Вена, три, тен он он тапувно с-.МВос -. МН
ЕС нає 7
Го юю М,
С. АН
Стадія 1: Отримання 3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропан-1-олу
ЕзС ЕзС
Мінгіаде о ---ж яяияяяю он он
У реактор завантажували толуен (300 мл) і 3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропанову кислоту (30 г, 192,2 ммоль), закривали, продували нітрогеном. Внутрішню температуру реакційної суміші контролювали на рівні 40 "С. Готували додавання Міїгіде (6595 в толуені, близько 119,6 г, 6595 мас./мас., 115,4 мл, 6595 мас./мас., 384,4 ммоль) через шприц і починали додавання при 40 С, і необхідна температура під час додавання становила від 40 до 50 "С. Реакційну суміш перемішували при 40 "С протягом 90 хвилин. Реакційну суміш охолоджували до 10 "С, потім гасили Мітіде, що залишився, повільно додаючи воду (б мл). По частинах додавали 1595 водн. розчин МаонН (30 мл), і в процесі додавання основи в осад випадала тверда речовина.
Додавали воду (60,00 мл). Суміш нагрівали до 30 "С і витримували протягом щонайменше 15 хвилин. Потім суміш охолоджували до 20 "С. Видаляли водний шар. Органічний шар промивали водою (60 мл х З) і потім промивали насиченим сольовим розчином (60 мл). Промитий органічний шар сушили над Ма2504, потім з М9504. Суміш фільтрували через целіт і промивали осад на фільтрі толуеном (60,00 мл), і сушили. Отримували продукт, 3,3,3-трифлуор- 2,2-диметилпропан-1-ол (22,5 г, 8295) у вигляді прозорого безбарвного розчину.
Стадія 2: Отримання 1-(трет-бутил)-4-етил-3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н- піразол-1,4-дикарбоксилату й "ЮВас
Но сі СА ул є це є Ї !
ЕХ - Вю т
ИК р
СО відбоРРн ем, он топувно 12. МБос
ЕС
У реактор завантажували розчин 3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропан-1-олу (17,48 г, 123,0 ммоль) в толуені (250 г), 1 (трет-бутил)-4-етил 3-гідрокси-1Н-піразол-1,4-дикарбоксилат (30,0 г, 117,1 ммоль) і РРИЗ (35,33 г, 134,7 ммоль). Реакційну суміш нагрівали до 40 "С. Зважували рІАО (26,09 мл, 134,7 ммоль) і поміщали в шприц, і додавали протягом 10 хвилин, підтримуючи внутрішню температуру від 40 до 50 "С. Реакційну суміш нагрівали до 100 "С протягом 30 хвилин. Після витримування при 100 "С протягом 30 хвилин реакція була завершена, і суміш охолоджували до 70 "С за 15 хвилин. Додавали гептан (180,0 мл) і охолоджували сорочку до 15 "Сб за 1 годину. (ТРРО починав кристалізуватися при - 35 "С). Суміш, перемішуючи при 15 "С,
фільтрували (швидко), осад промивали попередньо змішаним розчином толуену (60 мл) і гептану (60 мл), і потім сушили. Прозорий розчин концентрували до воскоподібної речовини (45 "С, вакуум, ротаційний випарник). Отримували неочищений 1-(трет-бутил)-4-етил-3-(3,3,3- трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1Н-піразол-1,4-дикарбоксилат (53,49 г) у вигляді воскооподібнеої речовини (виділяли « 12095 від теоретичної маси).
Стадія 3: Отримання 3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-4-карбонової кислоти
СЕ» СЕЗ -т КСИВи шт роза вода р о. ем я о ем
Г. МВос Мн
ЕКС нос 7
У реакторі отримували розчин 1-«трет-бутил)-4-етил-3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1Н-піразол-1,4-дикарбоксилату (50,0 Г, 131) ммоль) у 2- метилтетрагідрофурані (500 мл) і перемішували при 40 "С. Потім порції КОЇ-Ви (80,85 г, 720,5 ммоль) додавали протягом 30 хвилин. Додавання було екзотермічним. Після 20 53,49 г СЕРХ-
МС показали повне видалення групи Вос, тому крапельно додавали воду (3,53 г, 3,53 мл, 196 ммоль) через шприц протягом 20 хв, щоб підтримувати температуру реакції між 40-50 "С. Потім суміш перемішували протягом 17 годин для завершення реакції. Потім суміш охолоджували до "С ії додавали воду (400 мл). Перемішування припиняли і шари відокремлювали. Бажаний продукт у водному шарі повертають в реактор і органічний шар відкидають. Водний шар 20 промивали 2-Ме-ТГФ (200 мл). Додавали ізопропанол (50 мл) з подальшим додаванням по краплях водного розчину НСІ (131 мл 6,0 М, 786,0 ммоль) для регулювання рН «3, зберігаючи температуру нижче 30 "С. Потім отриману тверду речовину ізолювали фільтруванням, а фільтраційний кек промивали водою (100 мл) потім висушували до отримання липкого кеку.
Потім тверді речовини сушили у вакуумі при 55 "С, отримуючи 3- (3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1Н-піразол-4-карбонову кислоту (23,25 г) у вигляді брудно-білої дрібнодисперсної твердої речовини.
Стадія 4: Отримання 3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразолу
У реактор додавали 3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-4-карбонову кислоту (1,0 екв.), потім ДМФА (6,0 об., 2,6 мас. екв.). Суміш перемішували при 18-22 76. У реакційну суміш додавали ОВО (0,2 екв.) зі швидкістю близько 45 мл/хв. Потім підвищували температуру реакції до 98-102 "С за 45 хвилин. Реакційну суміш перемішували при 98-102 "С не менше 10 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до температури від -2 "С до 2 76 протягом близько 1 години і використовували без виділення для отримання етил-2-хлор-6-(3- (3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинату.
Альтернативний спосіб отримання 2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти о зу ССС во о вс о
ЗНО
ММ еї - 2 сх о 0-0 М с
Стадія 1. Етил-2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинат
СОЇ
Мн СО ве 7 І 2 с оди те о сі м с д-М ж з
СЕЗ й
СЕЗ
Розчин етил-2,6-дихлоронікотинату (256 г, 1,16 моль) і 3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1Н-піразолу (242 г, 1,16 моль) в ДМФА (1,53 л) обробляли карбонатом калію (209 г, 1,51 моль) і САВСО (19,6 г, 174 ммоль). Отриману суспензію перемішували, залишаючи нагріватися з 14 до 25 "С, і потім підтримували при 20-25 "С зовнішнім охолодженням протягом
З днів. Суспензію охолоджували до температури менше 10 "С, після чого тонкою цівкою додавали воду (2,0 л), підтримуючи температуру нижче 25 "С. Після завершення додавання суспензію перемішували ще 1 годину. Тверду речовину збирали фільтрацією (спечене скло/Роїурад) і промивали осад на фільтрі водою (2 х 500 мл), і сушили з відсмоктуванням протягом 2 годин з отриманням вологого від води етил-2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинату (512 г; вихід 11395) у вигляді білого порошку, який використовували в наступній реакції без додаткових стадій обробки.
Стадія 2. 2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1П-піразол-1-іл)нікотинова кислота по 7 с що су с мої
М д-М з: я
СЕЗ СЕЗ
Вологий від води етил-2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинат (455 г, 1,16 моль ; можливий вихід з попередньої стадії 10095) в ЕН (1,14 л)і ТГгФ (455 мл) перемішували при кімнатній температурі (17 "С) і додавали 1 М Масон (1,16 л, 1,16 моль). Реакційна суміш екзотермічно нагрівалася до 30 "С, і її додатково нагрівали при 40 "С протягом 2 годин. Розчин гасили 1 М НСЇ (1,39 л, 1,39 моль), в результаті чого відразу утворювався осад, який густішав по мірі додавання кислоти. Кремову суспензію залишали остигати до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Тверду речовину збирали фільтрацією (спечене скло/Роїурад). Осад на фільтрі промивали водою (2 х 500 мл). Осад на фільтрі сушили з відсмоктуванням протягом 1 години, але він залишався вологим. Вологу тверду речовину переносили в колбу Бюккі об'ємом 10 л для додаткової сушки (50 "С/20 торр), але це не було ефективним. Наступна спроба сушки з відгонкою з і-РГОН також була неефективною. Успішну сушку здійснювали після повторного наповнення вологої твердої речовини і-РгОАс (3 л), нагрівання суспензії при 60 "С (гомогенізації) і повторного концентрування насухо (50 "С/20 торр) з отриманням сухої 2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1П-піразол-1-іл)нікотинової кислоти (408 г; вихід 9795 за дві стадії) у вигляді тонкодисперсного білого порошку. Продукт додатково сушили у вакуумній печі (50 "С/10 торр/ потік М2) протягом 2 годин, але спостерігали незначну втрату маси. 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- дв) 6 13,64 (с, 1Н), 8,49 - 8,36 (м, 2Н), 7,77 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,26 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 4,28 (с, 2Н), 1,24 (с, 6Н). 19Е ЯМР (376 МГц, ДМСО- дв) 5 -75,2. Аналіз Карла-Фішера (КЕ): 0,0495 води.
Отримання Форми А Сполуки 1
Кристалічну Форму А Сполуки 1 отримували наступним способом синтезу. Суміш 2-хлор-М- (1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (108 г, 207,3 ммоль), (45)-2,2,4-триіметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (77,55 г, 518,2 ммоль) об'єднували з К2СОз (143,2 г, 1,036 моль) в ДМСО (432,0 мл) і 1,2- діетоксиетані (108,0 мл) в круглодонній колбі об'ємом 1 л з зворотним холодильником.
Отриману суспензію нагрівали при 120 "С і перемішували при вказаній температурі протягом ночі. Потім реакційну суміш розбавляли ДХМ (1,080 л) і повільно додавали НСІ (933,0 мл, 2 М, 1,866 моль). Рідкі фази відокремлювали і екстрагували водну фазу ДХМ (540,0 мл). Органічні фази об'єднували, промивали водою (540,0 мл) (3 х), потім сушили (Маг25О4) з отриманням бурштинового розчину. Додавали силікагель (25 г) і потім відфільтровували осушуючий агент/силікагель. Осад на фільтрі промивали ДХМ (3 х 50 мл). Органічні фази об'єднували і концентрували (40 "С/40 торр) з отриманням неочищеного М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (198,6 г, 16095 від теоретичного) у вигляді брудно-білого кольору твердої речовини . Тверду речовину розбавляли МТІБЕ (750 мл), нагрівали при 60 "С (зовнішня температура) і змішували до однорідної суспензії. Суспензію охолоджували до 30 "С при перемішуванні і збирали тверду речовину фільтруванням, сушили на повітрі і сушили під вакуумом з отриманням Сполуки 1 (111,1 г; 9095) у вигляді дрібнодисперсного білого порошку...
Кристалічну Форму А Сполуки 1 отримували також у такий спосіб. Суспензію Сполуки 1 (150,0 г, 228,1 ммоль) в ІРОН (480 мл) і воді (120 мл) нагрівали при 82 "С з отриманням розчину. Розчин охолоджували за допомогою регулятора .-Кет з контрольованою швидкістю "С/год. Після досягнення температури 74 "С в розчин вносили затравку зразка Сполуки 1 в кристалічній Формі А. Відразу спостерігали кристалізацію. Суспензію охолоджували до 20 "б.
Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали і-РГОН (2 х 75 мл), сушили на повітрі з відсмоктуванням і сушили під вакуумом (55 "С/300 торр/потік М2) з отриманням Сполуки 1, 10 Форми А (103,3 г) у вигляді білого порошку. Зразок охолоджували до - 5 "С, залишали перемішуватися на 1 годину і потім збирали тверду речовину фільтрацією (спечене скло/папір), осад на фільтрі промивали і-РГОН (75 мл) (2 х), сушили на повітрі з відсмоктуванням, сушили на повітрі в сушильній чашці (120,6 г майже сухого продукту), сушили під вакуумом (55 "С/300 торр/потік Мг) протягом 4 годин і потім при кімнатній температурі протягом ночі. Після сушіння протягом ночі отримували 118,3 г (вихід 8795) білого кольру порошкоподібної речовини.
Отримання кристалічної Форми М Сполуки 1 (метанольного сольвату С полуки 1)
Сполуку 1 (нейтральну форму вільної кислоти) (800 мг) додавали до 9,2 г метанолу і одержували прозорий розчин. Додавали ще 701,2 мг Сполуки 1 і отримували суспензію.
Температуру підвищували до 45 "С, і в цей час отримували прозорий розчин. Розчин повільно охолоджували, і в осад випадала тверда речовина.
Дані ПРД кристалічної Форми М Сполуки 1 узагальнено нижче. Рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної Форми М Сполуки 1 представлена на Фіг. 13.
Таблиця
Дані ПРД для кристалічної Форми М
Сполуки 1 .69899.юЮюЮЮЙ| юю 1264 4 щЩ
Отримання кристалічної Форми Е Сполуки 1 (етанольного сольвату Сполуки 1)
Сполуку 1 (нейтральну форму вільної кислоти) (800 мг) додавали до 9,2 г етанолу і нагрівали до 80 "С. Отримували прозорий розчин. Розчин повільно охолоджували, і в осад випадала тверда речовина.
Дані ПРД кристалічної Форми Е Сполуки 1 узагальнено нижче. Рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної Форми Е Сполуки 1 представлена на Фіг. 14.
Таблиця
Дані ПРД для кристалічної Форми Е
Сполуки 1
Отримання кристалічної Форми Р2 Сполуки 1 (зопропанольного сольвату Сполуки 1) 200 мг/мл розчин Сполуки 1 в 2-пропанолі нагрівали до 75 "С, і всі тверді речовини повністю розчинилися. Розчин охолоджували до 50 "С, і утворювався осад. Суміш витримували при 50 С протягом декількох годин, потім охолоджували до кімнатної температури і залишали дозрівати протягом декількох годин.
Дані ПРД кристалічної Форми Р2 Сполуки 1 узагальнено нижче. Рентгенівська порошкова дифрактограма кристалічної Форми Р2 Сполуки 1 представлена на Фіг. 17.
Таблиця
Дані ПРД для кристалічної Форми
Р2 Сполуки 1
Отримання різних сольватів Сполуки 1
Різні солвати Сполуки 1 отримували перемішуванням аморфної Сполуки 1 у відповідному сухому розчиннику, як зазначено в наступній Таблиці 8, протягом трьох тижнів при кімнатній температурі для сольватів з сульфоланом, пропіоновою кислотою, МТБЕ, ізомасляною кислотою, анізолом, метилбутилкюетоном, оцтовою кислотою і ксилолом, або при 40 "С для сольватів з толуеном. Тверді форми, які спостерігаються після вакуумної сушки, і отримані сольвати в вакуумі при кімнатній температурі також узагальнені в зазначеній таблиці. У даному контексті «кристалічна Форма РА» відноситься до кристалічної форми Сполуки 1, отриманої з пропіонової кислоти, як описано в даному документі, «кристалічна Форма АМ» відноситься до кристалічної форми Сполуки 1, отриманої з анізолу, як описано в даному документі, «кристалічна Форма МК »відноситься до кристалічної форми Сполуки 1, отриманої з метилбутилкетоном, як описано в даному документі, і «кристалічна Форма АА1» відноситься до кристалічної форми Сполуки 1, отриманої з оцтовою кислотою, як опи сано в даному документі
Таблиця 8
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-(3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-
Зз-карбоксаміду (Сполука 15)
Ки
Метт ов но рооомо м Й 1 ЛК я. о - іі з о -КІ сетрддеттю вс -7 чи -ї м бе дп о КЗ ет ВН
Ба Б п -и вн - ях чМща ї Би Й (сх А Б ях Ї З пасоя, Ш й - Шо КУ що вро ОоВи Є а ; шо вас К, . наст, (лугу на зва;
Сн ся о Кк. С нн в олив тя а а КО ов - и ше:
Синтез вихідних матеріалів:
Синтез трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилату о 1) (Вос»О о 2) НС Ж ех он -- ,йЬ-ж- жу о 2
СІ М' СІ сі М с
Розчин 2,6-дихлоропіридин-З-карбонової кислоти (10 г, 52,08 ммоль) в ТГФ (210 мл) послідовно обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (17 г, 77,89 ммоль) і и«4- (диметиламіно)піридином ( 3,2 г, 26,19 ммоль) і перемішували протягом ночі при кімнатній температурі. В цей час додавали 1 н. НСІ (400 мл) і енергійно перемішували суміш близько 10 хвилин. Продукт екстрагували етилацетатом (2 х 300 мл) і промивали об'єднані органічні шари водою (300 мл) і насиченим сольовим розчином (150 мл), і сушили над сульфатом натрію, і концентрували при зниженому тиску з одержанням 12,94 г (вихід 9695) трет-бутил-2,6- дихлоропіридин-3-карбоксилату у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 247,02, знайдено 248,1 (М--1)У; Час утримування: 2,27 хвилини. "Н ЯМР (300 МГц, СОСІз) м.ч. 1,60 (с, 9Н), 7,30 (д, 9У-7,9 Гц, 1Н), 8,05 (д, 9-8,2 Гц, 1Н).
Синтез трет-бутил-3-оксо-2,3-дигідро-1 Н-піразол-1-карбоксилату 1) НЬМ-МНо о 2) (Вос)2О о чі о зо М
Включали реактор об'ємом 50 л і встановлювали сорочку на 20 "С, перемішування при 150 об./хв., зворотний холодильник (10 "С) і продування нітрогеном. Додавали МеонН (2,860 л) і метил (Е)-З-метоксипроп-2-еноат (2,643 кг, 22,76 моль) і закривали реактор. Реакційну суміш нагрівали до внутрішньої температури 40 "С і встановлювали систему на підтримку температури сорочки при 40 "С. По частинах додавали гідразингідрат (1300 г, 5595 мас./мас., 22,31моля) через крапельну воронку протягом 30 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 60 С протягом 1 години. Реакційну суміш охолоджували до 20 "С і по частинах додавали триетиламін (2,483 кг, 3,420 л, 24,54 моль), підтримуючи температуру реакції «30 "С. По частинах додавали
Вос-ангідрид (ди-трет-бутилдикарбонат) (4,967 кг, 5,228 л, 22,76 моль) в Меон (2,860 л), підтримуючи температуру «45 "С. Реакційну суміш перемішували при 20 "С протягом 16 годин.
Реакційний розчин частково концентрували для видалення МеОН з отриманням прозорої маслянистої речовини світло-бурштинового кольору. Отриману маслянисту речовину переносили в реактор об'ємом 50 л, перемішували і додавали воду (7,150 л) і гептан (7,150 л). В результаті додавання невелика частина продукту випадала в осад. Водний шар зливали в чистий контейнер, а поверхню поділу і гептановий шар фільтрували для відділення твердої речовини (продукту). Водний шар переносили назад в реактор і поміщали зібрану тверду речовину назад в реактор, і змішували з водним шаром. До реактору приєднували крапельну воронку і завантажували в неї оцтову кислоту (1,474 кг, 1,396 л, 24,54 моль), і додавали по краплях. Сорочку встановлювали на 0 "С для абсорбції екзотермії гасіння. Після завершення додавання (рН - 5) реакційну суміш перемішували протягом 1 години. Тверду речовину збирали фільтрацією і промивали водою (7,150 л), і промивали водою вдруге (3,575 л). Кристалічну тверду речовину переносили в колбу ротаційного випарника об'ємом 20 л і додавали гептан (7,150 л). Суміш перемішували при 45 "С протягом 30 хвилин і відганяли 1-2 обсягу розчинника.
Суспензію в колбі для ротаційного випарника фільтрували і промивали тверду речовину гептаном (3,575 л). Тверду речовину додатково сушили іп масицо (50 "С, 15 мбар) з отриманням трет-бутил-5-оксо-1Н-піразол-2-карбоксилату (2921 г, 7195) у вигляді крупнодисперсної кристалічної речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 10,95 (с, 1Н), 7,98 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 5,90 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 1,54 (с, 9Н).
Синтез 1,3-диметил-1Н-піразол-4-сульфонаміду
М хх оо М х оо че З к МнАОНоО (- ---52З ! 5
М-- х сі МН
Гідроксид амонію (близько 186,5 мл, 2895мас./об., 1,490 моль) охолоджували при 0-5 "С в реакційній посудині з сорочкою. Додавали розчин 1,3-диметилпіразол-4-сульфонілхлориду (29,0 г, 149,0 ммоль) в ДХМ (116,0 мл), підтримуючи температуру реакції від О до 5 "С. Поділяли дві фази і промивали органічну фазу водою (100 мл). Водні фази об'єднували і концентрували для видалення більшої частини залишкового аміаку. Водну фазу двічі екстрагували етилацетатом (200 мл і 100 мл). Органічні фази об'єднували, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням 14,1 г твердої речовини білого кольру. Водну фазу підкислювали лимонною кислотою (близько 28,63 г, 17,20 мл, 149,0 ммоль) (рН - 2). Кислий водний шар двічі екстрагували етилацетатом (200 мл і 100 мл). Об'єднані органічні фази сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням ще 7,8 г твердої речовини білого кольору. Тверді речовини об'єднували і перекристалізовували з гарячого (78 "С) етилацетату (50 мл) з отриманням 16,1 г 1,3-диметил-1 Н-піразол-4-сульфонаміду у вигляді білого кольору кристалічної речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 65 8,01 (с, 1Н), 7,16 (с, 2Н), 3,77 (с, ЗН), 2,77 (с, ЗН).
Синтез 2-/1-«трифлуорометил)циклопропіл|етанолу
Е Е
Е -- з- Е о
До розчину алюмогідриду літію (293 мг, 7,732 ммоль) в ТГФ (10,00 мл) на крижаній бані по краплях додавали 2-|/1-(трифлуорометил)циклопропіл|оцтову кислоту (1,002 г, 5,948 ммоль) в
ТГФ (3,0 мл) протягом 30 хвилин, підтримуючи температуру реакції нижче 20 "С. Суміш залишали поступово нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин.
Суміш охолоджували на льодяній бані і послідовно гасили водою (294 мг, 295 мкл, 16,36 ммоль), Маон (297 мкл, 6 М, 1,784 ммоль) і потім водою (884,0 мкл, 49,07 ммоль) з отриманням гранульованої твердої речовини в суміші. Тверду речовину відфільтровували через целіт і промивали осад ефіром. Фільтрат додатково сушили з Ма50О і фільтрували і концентрували у вакуумі з отриманням продукту із залишковим вмістом ТГФ і ефіру. Суміш безпосередньо використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 1: трет-Бутил-3-(2-/1-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-карбоксилат о но ою, о
Н Ж м. АЖ Ж о жо РІАО о -7 о до РРАЗ трет-Бутил-5-оксо-1Н-піразол-2-карбоксилат (1,043 г, 5,660 ммоль), 2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етанол (916 мг, 5,943 ммоль) и трифенілфосфін (1,637 г, 6,243 ммоль) об'єднували в ТГФ (10,48 мл) і охолоджували реакційну суміш на крижаній бані. До реакційної суміші по краплях додавали діізопропілазодикарбоксилат (1,288 г, 1,254 мл, 6,368 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури протягом 16 годин.
Суміш випарювали і поділяли отриману речовину між етилацетатом (30 мл) і 1 н. гідроксидом натрію (30 мл). Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом етилацетату в гексанах (0- 3095), з отриманням трет-бутил-3-(2-П1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-карбоксилату (1,03 г, 5795). ІЕР-МС т/ розр. 320,13, знайдено 321,1 (М--1)7; Час утримування: 0,72 хвилини.
Стадія 2: 3--2-И1-«Трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1 Н-піразол ні |. а ж стол 0-й "мн ві і БаС--К о гх Її трет-Бутил-3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-карбоксилат (1,03 г, 3,216 ммоль) розчиняли в дихлорометані (10,30 мл) з трифлуорооцтовою кислотою (2,478 мл, 32,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали і поділяли отриману маслянисту речовину між етилацетатом (10 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічний шар відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з отриманням 3-(2-
П-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1 Н-піразолу (612 мг, 8695). ІЕР-МС т/2 розр. 220,08, знайдено 221,0 (М--1)"; Час утримування: 0,5 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 11,86 (с, 1Н), 7,50(т,9 2-21 Гу, 1), 5,63(т,9У- 2,3 Гц, 1Н), 4,14 (т, у - 7,1 Гц, 2Н), 2,01 (т, У - 7,1 Гц, 2Н), 0,96 - 0,88 (м, 2Н), 0,88 - 0,81 (м, 2Н).
Стадія 3: трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(2-П1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксилат
Зо о о Ж ван у; з дт М, КСО М. й сим сої он рАВСО 2-5 От в трет-Бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилат (687 МГ, 2,770 ммоль), 3-(2-П1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|-1 Н-піразол (610 мг, 2,770 ммоль) і свіжеподрібнений карбонат калію (459 мг, 3,324 ммоль) об'єднували в безводному ДМСО (13,75 мл). Додавали 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октан (РАВСО (1,4-діазабіцикло|(2.2.2|октан), 62 мг, 0,5540 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин.
Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і перемішували протягом 15 хвилин. Отриману тверду речовину збирали і промивали водою. Тверду речовину розчиняли в дихлорометані і сушили над сульфатом магнію. Суміш фільтрували і концентрували з отриманням трет-бутил-2- хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (1,01 г, 84905). ІЕР-МС ітп/2 розр. 431,12, знайдено 432,1 (М--1)7; Час утримування: 0,88 хвилини.
Стадія 4:00 2-Хлор-6-І3-(2-П1-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3-
карбонова кислота о о а: -Х о ня ток по ще он ж шко м МО о МТМО р-5 Ж о рин кі ит Му
Еабе-к, Кук, р Гл трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксилат (1,01 г, 2,339 ммоль) і трифлуорооцтову кислоту (1,8 мл, 23,39 ммоль) об'єднували в дихлорометані (10 мл) і нагрівали при 40 "С протягом З годин. Реакційну суміш концентрували. Додавали гексани і знову концентрували суміш з отриманням 2-хлор-6-|3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (873 мг, 9995).
ІЕР-МС Іт/2 розр. 375,06, знайдено 376,1 (М--1)"; Час утримування: 0,69 хвилини.
Стадія 5: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о о до ря . Б ( сої, ови сом
Демо со модою 777 Ам се М дооп'я М до у
СЕЗ СЕЗ
2-Хлор-6-І3-(2-П1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбонову кислоту (б г, 15,97 ммоль) в ТГФ (60,00 мл) обробляли СО (близько 3,107 г, 19,16 ммоль) і перемішували каламутний розчин при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 3,110 г, 17,57 ммоль), потім ОВО (близько 2,917 г, 2,865 мл, 19,16 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 12 годин. Суміш обробляли холодною лимонною кислотою (близько 83,84 мл, 1 М, 83,84 ммоль) з отриманням емульсії. Більшу частину ТГФ видаляли при зниженому тиску і екстрагували етилацетатом (100 мл), промивали 0,5 М лимонною кислотою (80 мл) і насиченим сольовим розчином (80 мл), і знову екстрагували водні фази етилацетатом (80 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі з лінійним градієнтом від дихлорометану до 295 метанолу. Фракції, що містять продукт, випарювали з одержанням 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (4,64 г, 5395). ІЕР-МС т/2 розр. 532,09076, знайдено 533,0 (М.--1)7; Час утримування: 1,83 хвилини.
Зо ІН ЯМР (400 МГц, ДМСоО-ав) 5 12,73 (с, 1Н), 8,41 (д, У - 2,5 Гц, 2Н), 8,10 (д, У - 8,3 Гц, 1), 7,69 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,19 (д, У) 5 2,9 Гц, 1Н), 4,34 (т, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 2,09 (т, У 2 71 Гц, 2Н), 1,01 - 0,82 (м, 4Н).
Стадія 6: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-
З-карбоксамід о оо їх сОе сх З | я Н | дм
М. со шу (Б) со» о- Мом М 0-57 Ме ні ---ж Дт -д- (5) "не
СЕЗ
2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (5,9 г, 10,74 ммоль) розчиняли в ММР (28,62 мл) і 1,2-діетоксиєтані (5,723 мл), обробляли карбонатом калію (близько 7,422 г, 53,70 ммоль) і (45)-2,2,4-триметилпіролідином (гідрохлоридною сіллю) ( близько 3,537 г, 23,63 ммоль), проводили З цикла вакууму/наповнення нітрогеном і нагрівали до
130 "С (масляна баня при 135 "С) при перемішуванні і в атмосфері нітрогену протягом 20 годин.
Реакційну суспензію охолоджували, розбавляли водою (34,34 мл) і обережно додавали до енергійно перемішуваного розчину оцтової кислоти (близько 9,674 г, 9,161 мл, 161,1 ммоль) у воді (137,4 мл). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години, фільтрували і промивали достатньою кількістю води. Вологий від води неочищений продукт розчиняли в теплому етанолі (ї- 100 мл, коричневий каламутний розчин), освітлювали з деревним вугіллям, пропускаючи через целіт (розчин став лише трохи світліше) і обробляли гарячий прозорий розчин водою (- 25 мл) до появи каламуті. Гарячий каламутний розчин залишали остигати до кімнатної температури при перемішуванні на 2 години з отриманням густої суспензії. Тверду речовину збирали фальтрацією, промивали холодним етанолом/водою 1: 1 ї достатньою кількістю води. Тверду речовину сушили під вакуумом в сушильній шафі при 45 "С, пропускаючи потік нітрогену, протягом вихідних днів з отриманням /М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксаміду (4,27 г, 6595). ІЕР-МС т/2 розр. 609,2345, знайдено 610,0 (М--1)7; Час утримування: 3,07 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,35 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,20 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, у - 8,3 Гц, 1Н), 6,91 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,55 (т, ) 210,5 Гц, 1Н), 2,41 (дд, У - 10,1, 7,1 Гц, 1Н), 2,33 (с, ЗН), 2,18 (дп, У - 17,8,6,2 Гц, 1Н), 2,07 (ту 71 Гц, 2Н), 1,87 (дд, у - 11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 11,1 Гц, 6Н), 1,42 (т, У - 12,2 Гц, 1Н), 0,99 - 0,86 (м, 4Н), 0,82 (д, У - 6,3 Гц, ЗН).
Синтез М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-(3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду
Стадія 1: 1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (Сполука 14)
М оо М- оо и в МНАОН о 0/0 --- пи,
Ж СІ Кл МН» 1,5-Диметилпіразол-4-сульфонілхлорид (9 г, 46,24 ммоль) суспендували у холодному гідроксиді амонію (54 мл, 3095 мас./мас.) і додавали ТГФ (27,00 мл) в якості співрозчинника, і перемішували каламутну емульсію при кімнатній температурі протягом 2 годин. Суміш концентрували при зниженому тиску (для видалення ТГФ і аміаку) з отриманням тонкої суспензії. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали крижаною водою і сушили з отриманням 1,5-диметилпіразол-4-сульфонаміду (7,35 г, 9095) у вигляді твердої речовини брудно-білого кольору. ІЕР-МС т/2 розр. 175,04155, знайдено 176,0 (М.--1); Час утримування: 2,8 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 7,58 (с, 1Н), 7,18 (с, 2Н), 3,75 (с, ЗН), 2,41 (с, ЗН).
Стадія 2: 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о 9 до че согови -З
СЕ СЕЗ
2-Хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (6 г, 15,97 ммоль) в ТГФ (60,00 мл) обробляли СОЇ (близько 3,107 г, 19,16 ммоль) і перемішували каламутний розчин при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали 1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 3,110 г, 17,57 ммоль), потім ОВИ (близько 2,917 г, 2,865 мл, 19,16 ммоль) і перемішували густу суспензію при кімнатній температурі протягом 4 годин. Суспензію обробляли холодною лимонною кислотою (близько 83,84 мл, 1 М, 83,84 ммоль) і видаляли більшу частину ТГФ при зниженому тиску, і збирали тверду речовину фільтрацією, промивали достатньою кількістю води і сушили з відсмоктуванням. Неочищену речовину (8 г) кристалізували з етанолу (150 мл для розчину при кип'ятінні зі зворотним холодильником) З отриманням 2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (6,9 г, 8095) у вигляді брудно-білого кольору твердої речовини. ІЕР-МС Іп/2 розр. 532,09076, знайдено 533,0 (М--1)-к;
Час утримування: 0,53 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,73 (с, 1Н), 8,41 (д, ) - 2,8 Гц, 1Н), 8,09 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,69 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,19 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,34 (т, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 2,08 (т, у - 7,1 Гц, 2Н), 1,02 - 0,84 (м, 4Н).
Стадія 3: М-(1,5-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-
З-карбоксамід я со аее (5 косо» гу 8 - о-4М тої Моя , -- Ж
СЕЗ
СЕЗ
2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І13-(2-|11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (137 мг, 02571 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлориднуїі сіль) (115 мг, 0,7684 ммоль) і карбонат калію (214 мг, 1,548 ммоль) об'єднували в ДМСО (685,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали відстоюватися і видаляли рідку частину піпеткою, а тверді речовини, що залишилися розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічний шар поділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагел, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням твердої речовини білого кольору, М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-І3-(2-П1-(«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (93 мг, 5995). ІЕР-МС т/2 розр. 609,2345, знайдено 610,3 (М--1)к; Час утримування: 2,09 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,31 (с, 1Н), 8,20 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н),7,73(д, У -8,2
Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,11 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,31 (т, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,58 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,41 (дд, У - 10,3, 7,0 Гц, 1Н), 2,17 (дк, У - 11,9, 6,0 Гц, 1Н), 2,07 (ту - 71 Гц, 2Н), 1,91 - 1,82 (м, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,43 (т, У - 12,1 Гц, 1Н), 0,96 (тд, у -5,0,4,5,3,2 Гц, 2Н), 0,93 - 0,85 (м, 2Н), 0,80 (д, У - 6,2 Гц, ЗН).
Синтез 6-І3-(2-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-М-(1,3,5- триметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 18)
Стадія 1: 2-Хлор-6-І3-(2-(1-«"«трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-М-(1,3,5- триметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід о о до - ВЗ с І Н М- да ке ЯК гусоі, ово о- М тс тм
СЕз А 2-Хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) і СОЇ (близько 51,38 мг, 0,3169 ммоль) об'єднували в ТГФ (600,0 мкл) ії перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. У той же час в окремій пробірці об'єднували 1,3,5-триметилпіразол-4-сульфонілхлорид (близько 55,53 мг, 0,2661 ммоль) з аміаком (близько 250,0 мкл, 7 М, 1,750 ммоль), в результаті чого відразу виникала білого кольору тверда речовина. Після перемішування протягом додаткових 20 хвилин видаляли летючі речовини за допомогою випарювання і до твердого залишку додавали 1 мл дихлорометану, і також випарювали. Додавали ЮОВИ (близько 54,41 мг, 53,45 мкл, 0,3574 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом 5 хвилин (для полегшення видалення аміаку із залишкового хлориду амонію), потім додавали Її мл ТГФ, який потім випарювали. Потім додавали вміст колби, що містить СОІ-активувану карбонову кислоту в ТГФ, в колбу, що містить тільки що отриманий сульфонамід і ОВИ, ії реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали 10 мл 1 М лимонної кислоти. Водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл) і промивали об'єднані органічні шари насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням твердої речовини білого кольору. Отриману речовину використовували в наступній стадії без додаткового очищенняи. 2-Хлор-6-І3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-М-(1,3,5-триметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід (139 мг, 9695). ІЕР-МС т/2 розр. 546,1064, знайдено 547,1 (М--1)7; Час утримування: 0,7 хвилини.
Стадія 2: 6-І3-(2-П-«Трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-М-(1,3,5- триметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о оо Де
Мом М с. - з У косо» 0-0 Ов 0о-ї - - д-- (5) г в нм. Кт
СЕЗ
2-Хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-М-(1,5,5- триметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-З-карбоксамід (139 мг, 0,2541 ммоль), (45)-2,2,4- триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (114 мг, 0,7617 ммоль) і карбонат калію (211 мг, 1,527 ммоль) об'єднували в ДМСО (508,2 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали відстоюватися, рідку частину видаляли піпеткою, а тверді речовини, що залишилися розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар 15 мл етилацетату. Органічні шари об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням твердої речовини білого кольору, 6-(3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-М-(1,3,5-триметилпіразол-4-іл)сульфоніл-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (80 мг, 5095). ІЕР-МС т/72 розр. 623,2502, знайдено 624,3 (М--1)7; Час утримування: 2,16 хвилини.
Синтез М-П1-метил-3-«трифлуорометил)піразол-4-іл|сульфоніл-б-І3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду (Сполука 55)
Стадія 1: 1-Метил-3-«-«трифлуорометил)піразол-4-сульфонамід тм хе 7"к-
З х МН -- ! 5
М-- х З М-- х сі Е Мне
Е Е
ГЕ Е
1-Метил-3-(трифлуорометил)піразол-4-сульфонілхлорид (250 мг, 1,006 ммоль) розчиняли в
ТГФ (2 мл) і додавали аміак в метанолі (750 мкл, 7 М, 5,2 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш випарювали досуха і суспендували залишок в етилацетаті, і нагрівали протягом 20 хвилин при 65 "С. Суміш фільтрували в гарячому вигляді (для видалення хлориду амонію, що утворився в ході реакції) і відкидали тверді речовини. Матковий розчин випарювали з одержанням 1-метил-3- (трифлуорометил)піразол-4-сульфонаміду(186 мг, 8195). ІЕР-МС т/2 розр. 229,01328, знайдено 230,0 (М--1)7; Час утримування: 0,28 хвилини.
Стадія 2:2-Хлор-М-|/1-метил-3-«трифлуорометил)піразол-4-іл|Ісульфоніл-6-|3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
ЕЕ о Е Е о до Р оо у Х и Тон «ню ( ср, ову | же М Гм
М. 4 гі | М В-86-- М. - М о-4 МТМО са , о--4 ММ Ос х дл Ка М д а
СЕЗ СЕЗ
2-Хлор-6-І3-(2-П1-(трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (51 мг, 0,14 ммоль) і СОЇ (37 мг, 0,23 ммоль) об'єднували в ТГФ (1 мл) і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Додавали 1-метил-3-(трифлуорометил)піразол-4- сульфонамід (34 мг, 0,15 ммоль) і ОВИ (64 мкл, 0,4280 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти.
Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал безпосередньо використовували в наступній стадії. 2-Хлор-М-(1-метил-3-«трифлуорометил)піразол-4-іл|сульфоніл-6-(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (82 мг, 10095). ІЕР-МС т/2 розр. 586,0625, знайдено 587,2 (М--1)"; Час утримування: 0,73 хвилдини.
Стадія 3: М-ГП1-Метил-3-«трифлуорометил)піразол-4-іл|Ісульфоніл-6-І(3-(2-11- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-
З-карбоксамід
ЕЕ
-В. звис чу Н о ОХ КСО» 0-х єр х - хо нк -- - (5)
Дт НС Кт
СЕЗ
2-Хлор-М-(/1-метил-3-(трифлуорометил)піразол-4-іл|сульфоніл-6-І(3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (82 мг, 0,14 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (64 мг, 0,43 ммоль) і карбонат калію (100 мг, 0,724 ммоль) об'єднували в ДМСО (1 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) з отриманням смолистої речовини. Воду декантували і відкидали. Залишок розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти. Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, З отриманням М-П1-метил-3- (трифлуорометил)піразол-4-іл|Ісульфоніл-6-|3-(2-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|етокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду (29,6 мг, 3295). ІЕР-МС т/2 розр. 663,20624, знайдено 664,4 (М--1);; Час утримування: 2,16 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,87 (с, 1Н), 8,79 (с, 1Н), 8,20 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,11 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,31 (т, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,99 (с, ЗН), 2,56 (д, у) - 10,5 Гц, 1Н), 2,45 (дд, у - 3,9, 2,0 Гц, 1Н), 229-212 (м, 1Н), 2,07 (т, у - 7,1 Гц, 2Н), 1,88 (дд, У - 12,0, 5,7 Гц, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,54 (с, ЗН), 1,42 (т, У - 12,1 Гц, 1Н), 0,99 - 0,92 (м, 2Н), 0,90 (д, У - 10,7 Гц, 2Н), 0,80 (д, У - 6,2 Гц, ЗН).
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-|З3-|(1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 19)
ст пою и ож
Фо; ооо «7 9, зад с
Опумдикт сети к дея "Я А а ен Е ик нм ет "о бепх зе т докован: 3 мої уні отих вд МИ о І нер ар, її дея, п тФК
ШТ УТ поотттотттоттоттоссссоіфін | г Її - ПИ
А А осо» й ато с т пла паса і Іст овУ, 05, ка Мне єн ! їм у х па ; Не :
Гр р Ж пи т-во шана - -- М. ж ї й м
АК х пиши Кз ей Момота в Що косоз пої ян й є з кис - і
Синтез (1--рифлуорометилциклобутил)метанолу он ІГ АН он - - - ьтьь в ЕзС о ЕзС 1-Трифлуорометилциклобутанкарбонову кислоту (5,0 г, 30, ммоль) розчиняли в діетиловому ефірі (60 мл) і охолоджували до 0 "С. По краплях додавали алюмогідрид літію (38,66 мл, 1 М в діетиловому ефірі) і залишали розчин нагріватися до кімнатної температури протягом ночі.
Реакційний розчин охолоджували до 0 "С при перемішуванні і додавали декагідрат сульфату натрію, в результаті чого поступово виділявся газ. Дробове додавання продовжували до припинення виділення газу при кімнатній температурі. Потім реакційний розчин фільтрували через шар целіту, промиваючи діетиловим ефіром. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 5,44 г суміші, що містить необхідний продукт і деяку кількість залишкового діетилового ефіру (3695 за ЯМР інтегруванням). В результаті отримували 1- трифлуорометилциклобутилметанол (3,46 г, 7895) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
ІН ЯМР (250МГц, СОСІЗ) 6 (м.ч.): 3,82 (с, 2Н), 2,39-2,14 (м, 2Н), 2,10-1,85 (м, 4Н).
Стадия 1: трет-бутиловий естер 3-(1-трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1- карбонової кислоти ша
Вос
Н ЕзС Му й
М.,«Вос77777у о-72.М - - д- ОПІАСВ, РізР ЕЗС 1-Трифлуорометилциклобутилметанол (1,50 г, 9,73 ммоль) і трет-бутиловий естер 3-оксо- 2,3-дигідропіразол-1-карбонової кислоти (1,63 г, 8,5 ммоль) розчиняли в безводному тетрагідрофурані (32 мл). Розчин дегазували, обробляючи його ультразвуком, і продували газоподібним нітрогеном. Додавали трифенілфосфін (2,55 г, 9,73 ммоль) і потім по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (1,92 мл, 9,73 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 16 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли етилацетатом (100 мл) і промивали 1 М розчином гідроксиду натрію (2 х 100 мл), потім насиченим сольовим розчином (125 мл). Органічні речовини сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску.
Неочищену жовту маслянисту речовину очищали флеш-хроматографією, використовуючи градієнт 0-1095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутилового естеру 3-(1- трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-карбонової кислоти (2,48 г, 8795) у вигляді брудно-білого кольору твердої речовини. ІЕР-МС Іп/2 розр. 320,31, знайдено 321,1 (М--1)". Час утримування: 3,74 хвилини.
Стадія 2: 3-(1-Трифлуорометилциклобутилметокси)-1Н-піразол гідрохлоридна сіль на ве МодуВоє і, дюксам ре А-юн
Гоа пслокан /7роа-ю пжннний ен ж Я
ЕС Бас
Трет-бутиловий естер 3-(1-трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-карбонової кислоти (2,48 г, 7,74 ммоль) розчиняли в 4 М розчині хлороводню в діоксані (77 мл). Розчин перемішували протягом ночі при кімнатній температурі, потім видаляли летючі речовини при зниженому тиску з одержанням гідрохлоридної солі 3-(1-трифрлуорометилциклобутилметокси)- 1Н-піразолу (1,95 г, 9895) у вигляді білого порошку. ІЕР-МС тп/72 розр. 220,20, знайдено 221,2 (М--Н1)7. Час утримування: 2,67 хвилини.
Стадія 3: Трет-бутиловий естер 2-хлор-6-І3-«-1-трифлуорометилциклобутилметокси)піразол- 1-іл|Інікотинової кислоти о -НСЇ ХУ й сим о | О Ви
СІ я -' 5353535 5 6 65 5 5635:-Т1ЯЯЛЯ2УЯУЄ 0-4 сеї -- РАВСО, КСО» Оу А зо ЕзС
З
Гідрохлоридну сіль 3-(1-трифлуорометилциклобутилметокси)-1!Н-піразолу (1,95 г, 7,61 ммоль) і трет-бутиловий естер 2,6-дихлоронікотинової кислоти (1,89 г, 7,62 ммоль) розчиняли в диметилформаміді (15 мл) і додавали карбонат калію (4,21 г, 30,5 ммоль), потім 1,4- діазабіцикло/2.2.2|октан (0,43 г, 3,8 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім додавали воду (150 мл) і екстрагували водний шар сумішшю 4: 1 етилацетат: гексани (100 мл). Органічну фазу промивали насиченим сольовим розчином (70 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску. Неочищену маслянисту речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-10905 етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутилового естеру /2-хлор-6-(3-(1- трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-іл|Інікотинової кислоти (1,94 г, 6695) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС т/2 розр. 431,85, знайдено 432,2 (М--1):.. Час утримування: 4,61 хвилини.
Стадія 4: 2-Хлор-6-І3-(1-трифрлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-іл|нікотинова кислота
Ге ши ОТ -- ня їз о що ! ММ с т і Мови я | Хот 7 те - З
Трет-бутиловий естер 2-хлор-6-І3-(1-трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1- іл|Інікотинової кислоти (1,9 г, 4,40 ммоль) розчиняли в дихлорометані (20 мл) і додавали трифлуорооцтову кислоту (5,0 мл). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, після чого видаляли летючі речовини при зниженому тиску з одержанням 2-хлор- 6-ІЗ3-(1-трифлуорометилциклобутилметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти (1,61 г, 9795) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС тп/2 розр. 375,74, знайдено 376,2 (М.н1)". Час утримування: 3,57 хвилини.
Стадія 5: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-І3-((1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о до пого Ї но й с щі а МН п- СЕЗ о-4т М ої М сгзо- Ма 7 щу т МАз що ЯЗ Кк що . 2-Хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (100 мг, 0,2661 ммоль) і СОЇ (51 мг, 0,3145 ммоль) об'єднували в ТГФ (600,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин в колбі (колба 1). У той же час в окремій колбі (колба 2) об'єднували 1,3-диметилпіразол-4-сульфонілхлорид (62 мг, 0,3185 ммоль) з аміаком (близько 250,0 мкл, 7 М, 1,750 ммоль) (в метанолі). Після перемішування протягом додаткових 20 хвилин з колби 2 видаляли летючі речовини за допомогою випарювання і додавали до твердого залишку 1 мл дихлорометану, і також випарювали. Потім в колбу 2 додавали ОВИ (60 мкл, 0,4012 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом 5 хвилин (для полегшення видалення аміаку з залишкового хлориду амонію). Після охолодження до кімнатної температури додавали 1 мл ТГФ і потім випарювали при зниженому тиску. Потім вміст колби 1 додавали в колбу 2 через шприц і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли в 10 мл етилацетату і промивали 10 мл 1 М лимонної кислоти. Водний шар екстрагували 2 х 10 мл етилацетату і промивали об'єднані органічні шари насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням твердої речовини білого кольору. Отриману речовину використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-(3-І((1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (132 мг, 9395). ЮІЕР-МС т/2 розр. 532,09076, знайдено 533,1 (М.--1)"; Час утримування: 0,7 хвилини.
Стадія 6: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід "НС о 9, ню 7 чу
Моя М - ю«гА-- сезо 4 ММ ТМ М сСЕзо- МОМ х 30-. Х т- а косо т а Я
Зо 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І(3-(ГП1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (132 мг, 0,2477 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (111 мг, 0,7417 ммоль) і карбонат калію (206 мг, 1,491 ммоль) об'єднували в ДМСО (500 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування рідку частину видаляли піпеткою, а тверду речовину, що залишилася розчиняли в 20 мл етилацетату і промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 15 мл етилацетату.
Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням твердої речовинийи білого кольору, М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-(3-І((1- (трифлуорометил)циклобутил|метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (93 мг, 6295). ІЕР-МС тп/2 розр. 609,2345, знайдено 610,3 (М--1)"; Час утримування: 2,14 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,36 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н),8,22(д, 9-2, Гц, 1Н),7,75(д, 9-82
Гц, 1Н), 6,95 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,18 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,48 (с, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,56 (д, У - 10,4
Гц, 1Н), 2,41 (дд, У - 10,2, 7,0 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,31 - 2,26 (м, 2Н), 2,20 - 2,07 (м, 4Н), 2,01 - 1,92 (м, 1Н), 1,88 (дт, У) - 11,8, 6,5 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 11,3 Гц, 6Н), 1,42 (т, У 2 12,2 Гц, 1Н), 0,81 5О0 (д, 7 - 6,2 Гц, ЗН).
Синтез М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І13-(/1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Ссполука 10) о
М. он М ї ЖК ОІАО, РРАз о лок НС 9-0 с Ї Ж
Е я они о ВБ-- вл і -ю ше о
ЕЕ - но РЕ сим со
Е о о
КСО», ПОАВСО се са се он 9
КСО АВС, М. 2 На , М 2 ще со, ОВО 0-2 СМ 7М Ос о-4 МТМ са я нж ЗО пд ще! и де Ї х
ЕЕ ЕЕ
2 до Ї ще
Лем се М - х а ух пд що щу.
РЕ ГЕ
Стадія А: (1-"Трифлуорометил)циклопропіл)метанол ке ЕЕ
Кон --е Ето
У колбу додавали алюмогідрид літію (близько 78,45 г, 2,067 моль) (гранули), в крапельну воронку додавали ТГФ (2,450 л) і З рази проводили цикл вакуумувания/наповнення нітрогеном.
До гранул ГАН швидко додавали розчинник, перемішували при кімнатній температурі протягом 0,5 години (гранули починали розпадатися з утворенням сірої суспензії) і охолоджували на льодяній бані. Через крапельну воронку повільно додавали розчин 1- (трифлуорометил)циклопропанкарбонової кислоти (245 г, 1,590 моль) в ТГФ (735,0 мл) протягом 0,5-1 години, підтримуючи внутрішню температуру нижче 30 "С. Сіру суспензію перемішували на бані з танучим льодом протягом 14 годин. Сіру суспензію гасили при охолодженні льодом, повільно додаючи воду (близько 75,92 г, 75,92 мл, 4,214 моль), потім
Маон (близько 76,32 мл, 6 М, 457,9 ммоль) і воду (близько 75,92 г, 75,92 мл, 4,214 моль). Сіру суспензію перемішували при - 50 "С, поки тверда речовина не стала безбарвною (- 0,5 год..),
Обробляли сульфатом магнію (20 г), фільтрували через целіт і промивали солі алюмінію трьома порціями гарячого ТГФ. Фільтрат знову сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували випарюванням при 55 "С і при 450 мбар з отриманням (/1- (трифлуорометил)циклопропіл|метанолу у вигляді 6295 мас. розчину (ЯМР) в ТГФ (327 г, 9190). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 4,94 (т, ) - 6,0 Гц, 1Н), 3,56 (д, У - 6,0 Гц, 2Н), 0,91 - 0,74 (м, 4н)
Стадія 1: трет-Бутил-3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-карбоксилат
Х он о ХХ «000 МОЖ ДС рілвуеет, з зо ЕЕ
З-Горла круглодонна колба об'ємом 5000 мл була оснащена механічною мішалкою, нагрівальною рубашкою, температурним датчиком/регулятором .-Кет, крапельною воронкою, оберненим холодильником з водяним охолодженням і отворами подачі/відводу нітрогену. В колбу в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-5-оксо-1Н-піразол-2-карбоксилат (70 г, 0,3800 моль) і тетрагідрофуран (840 мл, 12 мл/г) який забезпечував прозорий блідо-жовтий розчин. Розпочато перемішування, і температуру в колбі реєстрували при 19 "С. Потім в колбу однієї порції завантажували чистий (|1-(трифлуорометил)циклопропіл|метанол (58,56 г, 0,4180 моль), потім трифенілфосфін (109,6 г, 0,4180 моль) у вигляді твердої речовини, однією порцією.
Отриманий прозорий блідо-жовтий розчин обробляли діїзопропілазодикарбоксилатом (прозора червоно-оранжева рідина) (82,3 мл, 0,4180 моль), що додають акуратно по краплях протягом 1 години, після чого спостерігали поступову екзотерму до 40 "С і утворення прозорого розчину світло-янтарного кольору. Потім реакційну суміш нагрівали до температури реакції 50 "С і підтримували ці умови протягом 2 годин, після чого аналізи РХ/МС показали повне використання вихідної речовини. Прозору реакційну суміш бурштинового кольору концентрували при зниженому тиску і суспендували отриману прозору маслянисту речовину темно-бурштинового кольору в толуєні (560 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години, протягом цього часу осаджувалася тверда речовина (трифенілфосфіноксид
ММ - 278,28). Густую суспензію фільтрують через воронку Бюхнера зі скляним фільтром і промивали осад на фільтрі методом витіснення з толуеном (150 мл), а потім висушують з відсмоктуванням протягом 30 хвилин. Прозорий фільтрат янтарного кольору концентрували при зниженому тиску з отриманням прозорого масла бурштинового кольору. Матеріал очищали флеш-хроматографією на колонці з силікагелем (завантаження твердої речовини на колонку
КеаїізЗер з целітом масою 1,5 кг), злююючи градієнтом від 10095 гексану до 2095 Ес в гексані, збираючи фракції по 450 мл. Продукт злююювали при близько 595 ЕОАс в гексані. Бажані фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску, з отриманням прозорої блідо- жовтого кольору маслянистої речовини в якості необхідного продукту, трет-бутил-З3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-карбоксилату (81 г, 0,264 моль, 7095). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 5 8,10 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,14 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,31 (с, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 1,07 (дп, У - 4,9, 1,3 Гц, 4Н). ІЕР-МС іп/2 розр. 306,11914, знайдено 259,0 (М-48);; Час утримування: 1,76 хвилини.
Стадія 2: 3-(1-«"«Трифлуорометил)циклопропіл|метокси|-1 Н-піразол
ХК ; с у "Мн 9-0 о Неї о пд - 252
ЕЕ Ге
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл ооснащували механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, температурним датчиком У-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням, крапельною воронкою і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-карбоксилат (80 Г, 0,2612 Моль), дихлорометан (320 мл, 4 мл / г) і метиловий спирт (320 мл, 4 мл / г), в результаті чого отримували прозорий розчин блідо-жовтого кольору. Починали перемішування і відзначали температуру реакції на рівні 19 "С. В крапельну воронку завантажували 4 М розчин НОСІ в 1,4- діоксані (195,9 мл, 0,7836 моль), який потім додавали по краплях, протягом 1 години з поступовою екзотермії до 30 "С. Отриманий прозорий блідо-жовтий розчин нагрівали до температури реакції 45 "С, і підтримували ці умови протягом 1 години, після чого аналіз РХ/МС показав завершення реакції. Реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури і потім концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в метил-трет- бутиловом ефірі (640 мл) і потім переносили в ділильну воронку і розділяли, використовуючи 2
М розчин гідроксиду натрію (391,8 мл, 0,7836 моль). Органічний шар видаляли і екстрагували водний шар, що залишився, метил-трет-бутиловим етером (2 х 200 мл). Об'єднаний органічний екстракт промивали насиченим розчином хлориду натрію (500 мл), сушили над сульфатом натрію (300 г) і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Прозорий блідо- жовтий фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням прозорої світло-жовтого кольору маслянистої речовини, яка твердне при стоянні з утворенням білої твердої речовини (49,5 г, 0,240 Моль, 9290) в якості необхідного продукту, 3-І(П- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|-1Н-піразолу. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 11,90 (с, 1Н), 7,51 (д, У - 2,4 Гц, 1Н), 5,67 (д, у - 2,4 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 1,09 - 0,97 (м, 4Н). ІЕР-МС т/2 розр. 206,0667, знайдено 207,0 (М--1)"; Час утримування: 1,07 хвилини.
Стадія З: трет-Бутил-2-хлор-6-ІЗ-Ц1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксилат о Ж о М. хх о і о сім тес ЕЕ па -
ЕЕ
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл ооснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею, яку використовують в якості вторинної оболонки, температурним датчиком У-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням, крапельною воронкою і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували 3-|((1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|-1 Н-піразол (45 г, 0,2183 моль) і М.М-диметилформамід (540 мл, 12 мл / г) з отриманням прозорого блідо-жовтого розчину. Починали перемішування і відзначали температуру реакції на рівні 17 "С. Потім в колбу однією порцією завантажували трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилат (54,16 г, 0,2183 моль) у вигляді твердої речовини.
Потім отриманий прозорий блідо-жовтий розчин обробляли карбонатом калію (39,22 г, 0,2838 моль), який додавали однією порцією в твердому вигляді, потім 1,4-діазабіцикло(2.2.2|)октаном (3,67 г, 0, 03274 моль), який додавали однією порцією в твердому вигляді. Отриману блідо- жовту суспензію залишали перемішуватися при кімнатній температурі на 24 години. Реакційну суміш охолоджували до 10 "С на бані з дробленого льоду/води. В крапельну воронку завантажували воду (540 мл), яку по краплях додавали протягом 45 хвилин з отриманням густої суспензії і екзотермії до 15 "С. Отриману суспензію продовжували перемішувати при 15 70 протягом 30 хвилин і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Осад на фільтрі промивали методом витіснення з водою (2 х 500 мл) і потім сушили з відсмоктуванням на воронці Бюхнера протягом 2 годин. Потім матеріал залишали сушитися на повітрі протягом ночі з одержанням (73 г, 0,175 моль, 8095) білої гранульованої речовини трет-бутил-2-хлор-6-|3- (1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату. ІЕР-МС /(т/2 розр. 361,0441, знайдено 361,9 (М--1)"; Час утримування: 2,27 хвилини.
Стадія 4:2-Хлор-6-І3-((/1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбонова кислота о ріс о о со -т 9-07 М сс і З -щ і вжи
ЕЕ ЕЕ
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 1000 мл ооснащували механічною мішалкою, нагрівальної сорочкою, температурним датчиком/регулятором .)-Кет, крапельною воронкою, зворотним холодильником з водяним охолодженням і отвором для подачі/відведення нітрогену.
У колбу в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-2-хлор-6-І3-(П1-(трифлуорометил) оциклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксилат (70 г, 0,1675 моль) і 2-пропанол (350 мл) з отриманням суспензії брудно-білого кольору. Починали перемішування і відзначали температуру реакції на рівні 19 "С. В крапельну воронку завантажували 6 М водний розчин НС (139,6 мл, 0,8375 моль), який по краплях додавали протягом 10 хвилин з екзотермією до 30 "С.
Потім отриману суспензію нагрівали до кипіння (температура реакції х 82 20). При нагріванні суспензія перетворювалася в прозорий блідо-жовтий розчин (в цей час температура реакції становила - 75 "С). Після перемішування при кип'ятінні зі зворотним холодильником протягом -- 30 хвилин в осад починала випадати тверда речовина. Суспензію продовжували перемішувати при кипінні ще 30 хвилин, після чого по краплях додавали воду (210 мл) протягом 15 хвилин.
Потім нагрівання припиняли і продовжували перемішувати суспензію і залишали її повільно остигати до кімнатної температури. Матеріал збирали вакуумною фільтрацією в воронці
Бюхнера на скляному фільтрі і промивали осад на фільтрі методом витіснення з 1:11 сумішшю вода/2-пропанол (100 мл), потім водою (2 х 100 мл), і потім сушили з відсмоктуванням на воронці Бюхнера протягом 30 хвилин. Матеріал додатково сушили у вакуумній печі при 45 70 протягом 24 годин з отриманням 2-хлор-6-І3-(1-«"трифрлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол- 1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (56 г, 0,155 моль, 9295) у вигляді білої твердої речовини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО -ав) 5 13,64 (с, 1Н), 8,44 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 8,41 (д, 7-84 Гц, 1Н), 7,74 (д, У
-8,4 Гц, 1Н), 6,24 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,41 (с, 2Н), 1,16 - 1,07 (м, 4Н). ІЕР-МС т/ розр. 361,0441, знайдено 361,9 (М--1)7; Час утримування: 3,23 хвилини.
Стадія 5: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-І3-((1- (трифлуорметил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о о ї Фу; жи ТОН ном со! зер тм ве " веб "
До розчину /2-хлор-6-І3-((1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбонової кислоти (1,05 г, 2,903 ммоль) в ТГФ (20,0 мл) додавали карбонілдіїмідазол (670,8 мг, 4,137 ммоль). Розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (580,5 мг, 3,313 ммоль) і ОВО (670,0 мкл, 4,480 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (1,4 г, 9395). у вигляді липкої білої твердої речовини, яку використовували в такому вигляді для наступної реакції. ІЕР-МС т/2 розр. 518,0751, знайдено 519,4 (М.-1)7; Час утримування: 0,66 хвилини.
Стадія 6: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
Й ду (в Й дуя -5 НМ КоСОз -3
МТМО ої . МТМ во у ве Лв х 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І(3-(ГП1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (190 мг, 0,3662 ммоль) розчиняли в ДМСО (1 мл) і додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (близько 124,4 мг, 1,099 ммоль), потім дрібно мелений карбонат калію (близько 303,6 мг, 2,197 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 130 "С протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (1х50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли колонковою хроматографією на силікагелі: силікагелева колонка 12 грам, градієнт 0-5906 Меон/дхМ. Отримували М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-
І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід (49,5 мг, 0,08310 ммоль, 22,7095). ІЕР-
МС т/ розр. 595,2189, знайдено 596,5 (М.-1)7; Час утримування: 2,06 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,32 (с, 1Н), 8,35 (с, 1Н), 8,21 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,73 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,91 (д,7 -8,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,42 - 4,30 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,56 (т,
У 10,4 Гц, 1Н), 2,44 (т, 7 - 8,6 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,18 (дк, У - 12,0, 5,9 Гц, 1Н), 1,87 (дд, У - 11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,42 (т, У - 12,2 Гц, 1Н), 1,12 - 1,05 (м, 4Н), 0,82 (д, У - 6,3 Гц, ЗН).
Синтез двох енантіомерів 2-(4-трет-бутил-2,2-диметил-піролідин-1-іл)-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
В що
Мас А с Е м ; г Ї нят й
ВК - ма С кала які, М ЖК птн ле Ше 0 05 і
Ж
СЯ оно й ме тя сп вит види ї М І -ї в и кох кю ! і
З оо доз,
Розділення за допомогою о й зви і ливе сни хіральної СХ т ту . 7 В й в пн . Ли зм ц-А м--к еВ в Та я «| е жі " А ие У . и ад яри Й вої ШИ бю ! !
Стадія 1: 3,3-Диметилбутаннітрил мастм
Вг ---) МС
Ціанід натрію (9,20 г, 187,7 ммоль) додавали до розчину 1-бром-2,2-диметилпропана (15,74 г, 104,2 ммоль) в ДМСО (100 мл) і реакційну суміш перемішували при 90 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш виливали у воду (900 мл) і екстрагували діетиловим ефіром (З х 300 мл). Органічні шари об'єднували, промивали З н. НСІ (300 мл), водою (300 мл) і насиченим сольовим розчином (300 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням /3,3- диметилбутаннітрілу (11,78 г з вмістом 5095 діетилового ефіру, вихід 5895) у вигляді прозорої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) мч. 1,09 (с, 9 Н), 2,22 (с, 2 Н).
Стадія 2: 2-трет-Бутил-4-метилпент-4-еннітрил
СМ
Хе м СО н-Бутиллітій (27,2 мл, 2,5 М, 68,00 ммоль) додавали до розчину діїзопропіламіну (8,7 мл, 62,07 ммоль) в сухому ТГФ (100 мл) при -78 "С і перемішували суміш при вказаній температурі протягом 15 хвилин, нагрівали при 0 "С протягом 15 хвилин, потім знову охолоджували до -78 "б. Після цього додавали 3,3-диметилбутаннітріл (6,0 г, 61,75 ммоль) і реакційну суміш перемішували при -78 "С протягом 1 години. Додавали З-хлор-2-метилпропіл-1-ен (12,1 мл, 123,6 ммоль) і повільно нагрівали реакційну суміш до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Реакційну суміш розбавляли ДХМ (200 мл) і промивали водою (3 х 100 мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію і концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-трет-бутил-4-метилпент-4-еннітрилу (10,69 г, чистота 8795 (1395 ТГФ), вихід 9995) у вигляді маслянистої речовини жовтого кольору.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) м.ч. 1,08 (с, 9Н), 1,78 (с, ЗН), 2,17-2,28 (м, 2Н), 2,46 (дд, 9У-11,3, 4,8
Гц, 1Н), 4,91 (д, 9-94 Гц, 2Н).
Стадія 3: 2-трет-Бутил-4-метилпент-4-ен-1-амін см Мне
А ІАН
Алюмогідрид літію (9,33 г, 245,8 ммоль) суспендували у сухому діетиловому ефірі (250 мл) при 0 "С. Додавали 2-трет-бутил-4-метилпент-4-еннітрил (9,30 г, 61,49 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі в атмосфері нітрогену. Реакційну суміш охолоджували до 0 "С і гасили водою (10 мл), 2 н. Маон (10 мл) і водою (30 мл). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин, потім додавали сульфат магнію і продовжували перемішування ще 30 хвилин. Реакційну суміш фільтрували через целіт, промивали діетиловим ефіром і концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-трет- бутил-4-метилпент-4-ен-1-аміну (10,70 г, містить 2995 мол. розчинника, вихід 7995) у вигляді жовтуватої рідини.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) м.ч. 0,91 (с, 9Н), 1,22-1,45 (м, ЗН), 1,76 (с, ЗН), 1,87-1,98 (м, 1Н), 2,20 (д, 9-14,1 Гц, 1Н), 2,56 (дд, У-13,1, 6,0 Гц, 1Н), 2,83 (дд, У-13,1, 3,7 Гц, 1Н), 4,73-4,82 (м, 2).
Стадія 4: 4-трет-Бутил-2,2-диметилпіролідин
МН»
А що
Біс(1,5-циклооктадієн)родію(І) тетрафлуороборат (262 мг, 0,64 ммоль) і СаухеРпоз (305 мг, 0,77 ммоль) додавали до розчину 2-трет-бутил-4-метилпент-4-ен-1-аміну (2,00 г, 12,88 ммоль) в діоксані (12 мл) в закритій пробірці і пропускали нітроген через реакційну суміш протягом 5 хвилин. Пробірку закривали і нагрівали при 120 "С протягом 48 годин. Після охолодження до кімнатної температури додавали 4 М НСІ в діоксані (6,0 мл) і концентрували реакційну суміш при зниженому тиску. Залишок розбавляли 1 н. НСІ (20 мл) і промивали дієтиловим ефіром (3 х 20 мл). Водний шар підлужували до рН 8-9 за допомогою 2 н. Маон і екстрагували отриманий розчин діетиловим ефіром (3 х 20 мл). Органічні шари об'єднували, сушили над сульфатом натрію і концентрували при зниженому тиску з отриманням 4-трет-бутил-2,2-диіметилпіролідину (1,18 г, вихід 5995) у вигляді рідини коричневого кольору.
ІН ЯМР (300 МГц, СОСІЗ) м.ч. 0,85 (с, 9Н), 1,14 (с, ЗН), 1,19 (с, ЗН), 1,24-1,32 (м, 1Н), 1,50- 1,63 (м, 2Н), 2,00-2,12 (м, 1Н), 2,73 (дд, 9-11,3, 8,7 Гц, 1Н), 2,97 (дд, 9У-11,4, 8,2 Гц, 1Н).
Стадія 5: 2-(4-трет-Бутил-2,2-диметил-піролідин-1-іл)-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл- 6-ІЗ-(П1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід (Сполука 40) о до о до них хх я
ССО ї мм мен що я н й - 56«-6-5-- 65 | ( (Я-6о5 5 6 5 2 2 Оо--ї7 М х вол м с М косо» ви а вок
До розчину 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміда (300,6 мг, 0,5793 ммоль) і 4-трет-бутил-2,2-диметилпіролідину (272,8 мг, 1,757 ммоль) у безводному ДМСО (6,012 мл) додавали флуорид цезію (441,2 мг, 2,904 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 130 С протягом 16 годин на масляній бані. Реакційну суміш фільтрували і очищали обернено-фазовою
ВЕРХ-МС, використовуючи градієнт 50-9995 ацетонітрилу в 5мММ НС, з отриманням рацемічного 2-(4-трет-бутил-2,2-диметил-піролідин-1-іл)-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (78 мг, 209) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 637,2658, знайдено 638,6 (Ма1)7; Час утримування: 2,32 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-с) 5 8,37 - 8,31 (м, 1Н), 8,24 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,54 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 5,99 (д, ) - 2,8 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,35 (дт, у - 19,1, 9,8 Гц, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 2,44 - 2,37 (м, 1Н), 1,94 - 1,86 (м, 2Н), 1,36 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН), 1,20 - 1,12 (м, 2Н),0,99 - 0,94 (м, 2Н), 0,97 (с, 9Н).
Стадія 6: Два енантіомери 2-(4-трет-бутил-2,2-диметил-піролідин-1-іл)-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду
Заиаз, лк ск ов в т
ОВО ко Хіральна СРХ Пкі х в зт сти З Зо, по Ше СВ тр» «зов тт ік
Рацемічний 2-(4-трет-бутил-2,2-диметил-піролідин-1-іл)-М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід (78 мг, 0,122 ммоль) очищали за допомогою хиральної СКРХ, використовуючи колонку СпігаІРак
АО-3 (250х10 мм, 5 мкм), елююючи 1595 метанола, 8595 СО»2, при тиску 100 бар і швидкості потоку 10 мл/хв.
Пік 1: Чистий енантіомер 1 2-(4-трет-бутил-2,2-диметил-піролідин- 1-іл)-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (24,9 мг, 795) з чистотою 10095 і е.н. 9895 (Сполука 53). ІЕР-МС т/2 розр. 637,2658, знайдено 638,6 (М--1); Час утримування: 1,19 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) б 13,68 (с, 1Н), 8,32 (д, У -:8,2 Гц, 1Н), 8,23 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,53 (д, У - 7,9 Гц, 1Н), 5,98 (д, у - 2,7 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,35 (т, у 111 Гу, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 2,39(т,9У -91 Гу, 1Н), 1,96 - 1,84 (м, 2Н), 1,36 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН), 1,17 - 1,12 (м, 2Н), 0,98 - 0,90 (м, 2Н), 0,96 (с, 9Н).
Пік 2: Чистий оенантіомер 02 /2-(4-трет-бутил-2,2-диметил-піролідин-1 -іл)-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду(25,0 мг) з чистотою 10095 і е.н. 9895 (Сполука 54). І(ЕР-МС т/2 розр. 637,2658, знайдено 638,6 (М.-1) 5; Час утримування: 1,18 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) 5 13,69 (с, 1Н), 8,32 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,24 (д, 7 - 2,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,53 (д, ) - 8,5 Гц, 1Н), 5,99 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,43 - 3,27 (м, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 2,44 - 2,32 (м, 1Н), 1,94 - 1,87 (м, 2Н), 1,36 (с, ЗН), 1,33 (с, ЗН), 1,18 - 1,13 (м, 2Н), 0,99 - 0,94 (м, 2Н), 0,97 (с, 9Н).
Синтез двох енантіомерів М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-2-(4-ізопропіл-2,2- диметилпіролідин-1-іл)-6-ІЗ3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду і 5 в - параформальлетів. п що в з - Я іКгІє; пери -- КА Ж
КА дян, жо т зр КО ож Те нн ї г о
Ка А Ж
МРЕВ оо у На, овртущи Лю ще ди ок 0- яри пеня т т бову ХУ
З а хр ї по, 1 ау сли уйціі ий Зщральне ск Я вх, око У розділення А. КАК в пр Ї вис трі вну тр
Стадія 1: Етиловий естер 2-ізопропіл-3-оксомасляної кислоти
І о о ра о о
Ар т тре
До трет-бутоксиду калію (61,7 г, 550 ммоль) в тетрагідрофурані (1 л) на крижаній бані по краплях додавали етилацетоацетат (64 мл, 500 ммоль). До отриманого розчину додавали 2- йодопропан (55 мл, 750 ммоль). Після нагрівання протягом ночі при 70 "С реакційну суміш охолоджували і додавали 2-йодпропан (18 мл, 250 ммоль), і нагрівали реакційну суміш ще 24 години при 70 "С. До реакційної суміші додавали воду (250 мл) і насичений водний розчин бікарбонату натрію (250 мл) і екстрагували суміш діетиловим ефіром (З х 250 мл). Неочищену речовину концентрували під вакуумом і очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-795 гексанів в етилацетаті, з отриманням етилового естеру 2-ізопропіл-
З-оксомасляної кислоти (55,11 г, 6495) у вигляді жовтої маслянистої речовини... ІЕР-МС т/2 розр. 172,2, знайдено 173,0 (М1). Час утримування: 2,99 хвилини.
ІН ЯМР (250МГц, СОСІЗ) (м.ч.): 0,87 - 1,07 (м, 6 Н) 1,27 (т, 97,14 Гц, З Н) 2,23 (с, З Н) 2,32 - 2,52 (м, 1 Н) 3,18 (д, У-9,45 Гц, 1 Н) 4,19 (к, У-7,07 Гц, 2 Н).
Стадія 2: Етиловий естер З-метил-2-метиленмасляної кислоти по параформальлегіл. З я я
Розчин етилового естеру 2-ізопропіл-3-оксомасляної кислоти (53,77 г, 312,2 ммоль) в тетрагідрофурані (1,07 л) охолоджували до -78 "С. По краплях додавали 1,0 М розчин біс(триметилсиліл)аміду літію в тетрагідрофурані (343,0 мл, 343,0 ммоль) і прибирали баню з сухим льодом на 30 хвилин. Реакційну суміш знову охолоджували до -78 "С і однією порцією додавали параформальдегід (43 г, 1,4 моль). Через 30 хвилин прибирали баню з сухим льодом і залишали суміш нагріватися до кімнатної температури протягом ночі. Потім реакційну суміш фільтрували через целіт. Фільтрат концентрували у вакуумі і очищали неочищений матеріал перегонкою, збираючи фракцію, що кипіла при 72-75 "С при 67 торр, з отриманням етилового естеру З-метил-2-метиленмасляної кислоти (19,63 г, 4095) у вигляді прозорої маслянистої речовини.
ІН ЯМР (250МГц, СОСІЗ) (м.ч.): 1,09 (д, 9-6,92 Гц, 6 Н) 1,31 (т, 9У-7,14 Гц, З Н) 2,75-2,90 (м, 1Н) 4,22 (д, 9-7,14 Гц, 2 Н) 5,51 (д, 9У-1,21 Гц, 1 Н) 6,12 (с, 1 Н).
Стадія 3: Етиловий естер 2-ізопропіл-4-метил-4-нітропентанової кислоти
Зо
Мо.
Ї А мо, ди
Етиловьйй естер 3З-метил-2-метиленмасляної кислоти (15,6 г, 109,7 ммоль) і 2-нітропропан (2,22 мл, 24,2 ммоль) додавали до ацетонітрилу (250 мл). По краплях додавали 1,8- діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (3,6 мл, 24,2 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі. Ацетонітрил видаляли під вакуумом і додавали до залишку 1
М хлористоводневу кислоту (200 мл). Продукт екстрагували діетиловим ефіром (З х 150 мл) і концентрували. Неочищений залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-1595 гексанів у діетиловому ефірі, з отриманням етилового естеру 2- ізопропіл-4-метил-4-нітропентанової кислоти (13,4 г, 5395) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
ІН ЯМР (250МГц, СОСІЗ) (м.ч.): 0,83 - 0,97 (м, 6Н) 1,18 - 1,35 (м, ЗН) 1,54 (д, 9-17,03 Гц, 6Н) 1,86 (д, 9-195,21, 1 Н) 2,06 - 2,22 (м, 2Н) 2,25 - 2,45 (м, 1Н) 4,07 - 4,21 (м, 2Н).
Стадія 4: 3-Ізопропіл-5,5-диметилпіролідин-2-он : ІФ. о
МОЮ | Мі Ренгя (й зубу» зеггггтггггг оо НУ Я
До розчину етилового естеру 2-ізопропіл-4-метил-4-нітропентанової кислоти (14,6 г, 63,2 ммоль) в етанолі (100 мл) додавали нікель Ренея (- 2 г, 34,0 ммоль) і нагрівали реакційну суміш в атмосфері гідрогену при 60 "С ої 120 фунт/кв.дюйм (827 кПа) протягом 24 годин. Потім додавали додаткову кількість нікелю Ренея (- 1 г, 17,0 ммоль) і нагрівали реакційну суміш при 60 "С ї 120 фунт/кв.дюйм (827 кПа) протягом 24 годин. Реакційну суміш фільтрували через целіт і концентрували маточний розчин з отриманням суміші 4-аміно-2-ізопропіл-4-метилпентанової кислоти і З-ізопропіл-5,5-диметилпіролідин-2-ону. Суміш розчиняли в толуені (125 мл) і нагрівали при 110 "С протягом 16 годин. Розчинник видаляли і очищали залишок колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-10956 дихлорометана в метанолі, з отриманням З-ізопропіл-5,5-диметилпіролідин-2-ону (6,18 г, 6390) у вигляді світло-коричневої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 155,0, знайдено 155,3 ІМ-А1). Час утримування: 2,14 хвилини.
ІН ЯМР (250 МГц, СОСІЗ) (м.ч.): 0,687 (д, 9У-6,81 Гц, ЗН) 0,97 (д, У-6,92 Гц, ЗН) 1,27 (д, у-10,66 Гц, 6Н) 1,64 - 1,76 (м, 1Н) 1,84 - 1,96 (м, 1Н) 2,13 - 2,30 (м, 1Н) 2,57 (ддд, 9У-10,57, 68,98, 4,61 Гц, 1Н) 5,59 (шс, 1Н).
Стадія 5: Трет-бутиловьй естер 4-ізопропіл-2,2-диметилпіролідин-1-карбонової кислоти о 1 1АН о т о
До суспензії алюмогідриду літію (1,00 г, 26,28 ммоль) в тетрагідрофурані (15 мл) при кімнатній температурі по краплях додавали розчин (3З-ізопропіл-5,5-диметилпіролідин-2-ону (1,02 г, 6, 57 ммоль) в тетрагідрофурані (7 мл) і нагрівали реакційну суміш при 60 "С протягом З днів. Потім реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і додавали 2-метилтетрагідрофуран (20 мл), потім водну сегнетову сіль (50 мл). Потім реакційну суміш екстрагували 2- метилтетрагідрофураном (4 х 50 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням неочищеного 4-ізопропіл 2,2-диметилпіролідину. Сирий матеріал розчиняли в дихлорометані (26 мл) і обробляли ди-трет-бутилдикарбонатом (1,72 г, 7,88 ммоль) і М,М- дізопропілетиламіном (1,4 мл, 7,88 ммоль) при 0 "С і залишали нагріватися протягом 48 годин.
Потім реакційну суміш виливали в 595 водний розчин бікарбонату натрію (40 мл) і екстрагували дихлорометаном (2 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-3095 гексанів в діетиловому ефірі, з отриманням трет-бутилового естеру 4-ізопропіл-2,2-диметилпіролідин-1-карбонової кислоти (1,23 г, 7695) у вигляді жовтої маслянистої речовини. ІЕР-МС Іт/2 розр. 241,0, знайдено 242,0 |М -«- 1). Час утримування: 4,01 хвилини.
Стадія 6: 4-Ізопропіл-2,2-диметилпіролідин гідрохлорид о
Ат АМ НС - о М - 3 -Ж3 35
Ж Неї
До трет-бутилового естеру 4-ізопропіл-2,2-диметилпіролідин-1-карбонової кислоти (1,23 г, 5,1 ммоль) додавали дихлорометан (15 мл), потім 4 М хлористоводневу кислоту в 1,4-діоксані (5 мл, 20,0 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом ночі при кімнатній температурі і концентрували. Залишок обробляли гексаном (30 мл) і фільтрували з одержанням 4-ізопропіл- 2,2-диметилпіролідину гідрохлориду (669 мг, 7495) у вигляді білої кристалічної речовини. І(ЕР-МС т / 72 розр. 141,0, знайдено 140,6 М--1). Час утримування: 1,53 хвилини.
ІН ЯМР (250 МГц, СОСІЗ) (м.ч.): 0,87 (дд, уУ-6,43, 3,46 Гц, 6Н) 1,30 (с, ЗН) 1,40 (с, ЗН) 1,42 - 1,59 (м, 2Н) 1,91 (дд, 9У-12,69, 7,53 Гц, 1Н) 1,99 - 2,21 (м, 1Н) 2,88 (т, 9-9,72 Гц, 1Н).
Стадія 7: М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-ізопропіл-2,2-диметил-піролідин-1-іл)-6-
ЇЗ-ІП-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід (Сполука 41) ни 2 9 оо у
М под й ух
СС і ---- пи
М. є М 0-47 х
МОМ еЇ -- в сх 5-4 х косо Щоди Кк Ж
Дорозчину 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфониїіл-6-(3-(ГП1-
(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (300 мг, 0,5781 ммоль) і 4-ізопропіл-2,2-диметилпіролідину (250,0 мг, 1,770 ммоль) в безводному ДМСО (5,0 мл) додавали флуорид цезію (450,0 мг, 2,962 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 16 годин на масляній бані. Реакційну суміш виливали в подрібнений лід. Отриману коричневу тверду речовину збирали фільтруванням і сушили. Неочищений матеріал очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 10-10095 Ес в гексанах, з отриманням рацемічного /-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-ізопропіл-2,2-диметил- піролідин-1-іл)-6-(3-(1-(«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (90 мг, 2595) у вигляді білої аморфної речовини. ІЕР-МС тп/2 розр. 623,2502, знайдено 624,5 (М 41)"; Час утримування: 2,25 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-4а) б 8,32 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,54 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,99 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,46 (дд, У - 10,3, 8,5 Гц, 1Н), 3,25 (дд, У - 10,4, 7,9 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,16 (д, У - 9,6 Гц, 1Н), 2,11 - 2,03 (м, 1Н), 1,78 (дд, У - 12,0,101 Гц, 1Н), 1,67 (дт, У) - 9,5, 6,6 Гц, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН), 1,20 -1,11 (м, 2Н), 0,98 (д, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,96 - 0,94 (м, 2Н), 0,92 (д, У - 6,6 Гц, ЗН).
Стадія 8: Два енантіомери /М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-ізопропіл-2,2- диметилпіролідин-1-іл)-6-ІЗ3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду а Оу, ше в з що А и з ав. ря ши и о я, кральне кас і 1
ОВ оте Пкі ве ММ . о об, ші Го - А А ит М -рн Ту пут ть
БУЄ ! і Коко їв
БЖ г ше ік '
Рацемічний //- М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-2-(4-ізопропіл-2,2-диметил-піролідин-1- іл)-6-ЇЗ3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (90 2 мг, 0,144 ммоль) очищали за допомогою хіральної СКРХ, використовуючи колонку СпігаЇРак АО-3 (250 х 10 мм, 5 мкм), елююючи 1595 метанолу, 8595 СОг, при тиску 100 бар і швидкості потоку 10 мл/хв.
Пік 1: Чистий оенантіомер 1 М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-ізопропіл-2,2- диметил-піролідин-1-іл)-6-І3-(1-(«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (33,8 мг, 1995); (е.н. 29895) (Сполука 46). ІЕР-МС т/2 розр. 623,2502, знайдено 624,5 (М'1)х; Час утримування: 2,25 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 13,91 (с, 1Н), 8,30 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,52 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,98 (д, У) - 2,68 Гц, 1Н), 4,39 (д, У - 1,7 Гц, 2Н), 3,85 (с,
ЗН), 3,49 - 3,40 (м, 1Н), 3,25 (дд, У - 10,4, 7,9 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,16 (дт, У - 17,4, 857 Гц, 1Н), 2,06 (дд, у - 12,0, 7,6 Гц, 1Н), 1,77 (дд, У - 12,0,101 Гу, 1Н), 1,71 - 1,57 (м, 1Н), 1,39 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН), 1,19 - 1,12 (м, 2Н), 0,98 (д, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,96 - 0,94 (м, 2Н), 0,92 (д, У - 6,5 Гц, ЗН).
Пік 2: Чистий енантіомер 2 М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфонил-2-(4-ізопропіл-2,2- диметил-піролідин-1-іл)-6-І3-(1-(«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксаміду (34,2 мг, 1995); (е.н. 29895) (Сполука 47). ІЕР-МС т/:2 розр. 623,2502, знайдено 624,5 (М--1)7; Час утримування: 2,25 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4) 5 13,75 (с, 1Н), 8,23 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,20 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,45 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,96 (д, У) - 2,8 Гц, 1Н), 4,39 (м, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 3,40 (дд, У - 10,3, 8,3 Гц, 1Н), 3,24 (дд, У - 10,4, 8,0 Гц, 1Н), 2,45 (с, ЗН), 2,18 - 2,01 (м, 2Н), 1,75 (дд, У - 11,9, 10,2 Гц, 1Н), 1,64 (дп, У - 9,1, 6,6 Гц, 1Н), 1,38 (с, ЗН), 1,32 (с, ЗН), 1,18 - 1,12 (м, 2Н), 0,97 (д, У - 6,6 Гц, ЗН), 0,96 - 0,92 (м, 2Н), 0,90 (д, У - 6,5 Гц, ЗН).
Синтез /М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(7-метил-5-азаспіро|Ї3.4|октан-5-іл)-6-І3-|11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбоксаміду (Сполука 43)
Неї о до О- Ї чо -З ж - вебле-- ке у со» З л- М - х
ЕзС
До розчину 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (50,0 мг, 0,09636 ммоль) і 7-метил-5-азаспіро|3.4|октану (гідрохлоридної солі) (50,0 мг, 0,3093 ммоль) у безводному ДМСО (1,000 мл) додавали флуорид цезію (75,0 мг, 0,4937 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 16 годин на масляній бані. Реакційну суміш фільтрували і очищали, використовуючи метод обернено-фазової ВЕРХ-МС і подвійне хроматографування з градієнтом 50-9995 ацетонітрилу в 5мММ НОСІ, з отриманням М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(7-метил-5-азаспіро|3.4|октан-5-іл)-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (8,6 мг, 1595). ІЕР-
МС т/? розр. 607,2189, знайдено 608,5 (М.--1)"; Час утримування: 2,18 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-4а) б 8,45 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,27 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,63 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,99 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,63 - 3,54 (м, 1Н), 15. 2,97 (дд, У - 10,0,6,7 Гц, 1Н), 2,54 (к, У - 6,5, 5,2 Гц, 2Н), 2,46 (с, ЗН), 2,25 - 2,15 (м, 2Н), 2,10 (т,
У -10,3 Гц, 1Н), 2,03 - 1,95 (м, 1Н), 1,91 (дд, У - 101, 5,5 Гц, 2Н), 1,74 - 1,60 (м, 1Н), 1,55 - 1,41 (м, 1Н), 1,22 (д, У - 6,3 Гц, ЗН), 1,19 - 1,12 (м, 2Н), 1,02 - 0,90 (м, 2Н).
Синтез /М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(б-метіл-4-азаспіро|(2.4|Ігептан-4-іл)-6-І3-|11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбоксаміду (Сполука 44)
Неї о оо НМ о до о м? х 7 м Х ні м- 7 щу | нм
Ж о-й ста М 0-0 МС тм х вс х косо» З / а -
ЕзЗС
До розчину 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (50,0 мг, 0,09636 ммоль) і б-метил-4-азаспіро|(2.4|1гептану (гідрохлоридної солі) (45,0 мг, 0,3048 ммоль) у безводному ДМСО (1 мл) додавали флуорид цезію (75,0 мг, 0,4937 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом ночі на масляній бані. Реакційну суміш фільтрували і очищали, використовуючи метод обернено-фазової ВЕРХ-МС і подвійне хроматографування з градієнтом 50-9995 ацетонітрилу в 5мММ НСІ, з отриманням М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-2-(6-метил-4-азаспіро(|2.4|)гептан-4-іл)-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбоксаміду (42,8 мг, 7595). ІЕР-
МС т/? розр. 593,2032, знайдено 594,6 (М.-1)7; Час ктримування: 2,17 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,40 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 8,29 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,59 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,00 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,64 (дд, У - 10,5, 7,9 Гц, 1Н), 3,14 (дд, У) - 10,5, 7,1 Гц, 1Н), 2,75 - 2,59 (м, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,33 (дд, У - 12,2, 8,8
Гц, 1Н), 1,77 (дд, У - 12,3,6,4 Гц, 1Н), 1,22 (д, У - 6,8 Гц, ЗН), 1,18 - 1,12 (м, 2Н), 0,95 (тт, У - 5,6, 2,8 Гц, 2Н), 0,72 - 0,54 (м, 4Н).
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-етил-2,2-диметил-піролідин-1-іл)-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбоксаміду (Сполука 49)
МО» о о о
МО» і 1. 1АН о7 хо о7 МО нм пу 0 Нм мавна о оо
ЩІ у СО ік
М. 2 М о 7
МОМ сеї М З 0о-ї М
ЕзС Ка х ди | М нн х
КСО» Езо ж
Стадія 1: Метил-2-етил-4-метил-4-нітропентаноат
МО»5 о Ж мо»; 9
М М тя 5 2-Нітропропан (1,20 мл, 13,36 ммоль) розчиняли в діоксані (10,0 мл). Додавали водний розчин гідроксиду бензил(триметил)амонію (110,0 мкл, 4095 мас./об., 0,2631 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 70 "С, при цьому по краплях додавали метил-2-метиленбутаноат (2,5 г, 21,90 ммоль) протягом 20 хвилин. Потім реакційну суміш залишали перемішуватися при 100 "С протягом 4,5 години. Реакцію гасили додаванням водного розчину НСІ (50,0 мл, 1 М, 50,00 ммоль). Суміш розбавляли діетиловим ефіром (75 мл) і промивали водою (3 х 75 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 75 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням жовтої рідини. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 595 до 2596 ЕОАс в гексанах, з отриманням метил-2-етил-4-метил-4-нітропентаноату (1,6 г, 34905) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 3,68 (с, ЗН), 2,44 - 2,36 (м, 1Н), 2,30 (тдд, у - 9,8, 6,9, 1,9
Гц, 1Н), 2,10 (дд, у - 14,6, 2,0 Гц, 1Н), 1,69 - 1,45 (м, 2Н), 1,58 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 0,89 (т, у - 7,5
Гц, ЗН).
Стадія 2: 3-Етил-5,5-диметилпіролідин-2-он о о
МО» , 07 міс» НК мавн,
Розчин метил-2-етил-4-метил-4-нітропентаноату (1,56 г, 7,676 ммоль) і гексагідрату дихлоронікелю (366,4 мг, 1,541 ммоль) в суміші 1: 4 води (5 мл) і МеОнН (20, 0 мл) охолоджували до 0 "С. До отриманого розчину повільно, по частинах додавали борогідрид натрію (730,8 мг, 19,32 ммоль). Після завершення додавання реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Реакційну суміш знову охолоджували і додавали водний розчин карбонату калію (1 М, 25 мл). Колір змінювався від чорного до сірого і до зеленого. Суміш залишали відстоюватися протягом З годин, потім додавали целіт. Тверду речовину відокремлювали фільтрацією через фільтруючий шар, упакований целітом, і промивали Меон (3 х 100 мл). Об'єднаний фільтрат і промивні розчини концентрували для видалення більшої частини МеОН. До водного концентрату додавали твердий хлорид натрію і екстрагували діетиловим ефіром. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію і концентрували.
Отриманий залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 1095 ЕАс в гексанах до 10095 ЕОАс, з отриманням З-етил-5,5-диметилпіролідин- 2-ону (608 мг, 1495) у вигляді безбарвної маслянистої речовини з чистотою близько 5995.. ІЕР-
МС т/2 розр. 141,11537, знайдено 142,2 (М.-1)7; Час утримування: 0,38 хвили ни.
Стадія 3: 4-Етил-2,2-диметилпіролідин ? 1. ГАН ж
До розчину 3-етил-5,5-диметилпіролідин-2-ону (302,6 мг, 2,143 ммоль) у сухому ТГФ (3 мл) повільно, по краплях додавали розчин алюмогідриду літію (3,5 мл, 2 М, 7,000 ммоль ) при 0 "С в атмосфері нітрогену. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години, потім нагрівали при 60 "С протягом 14 годин. Суміш охолоджували на льодяній бані і послідовно гасили водою (150,0 мкл, 8,326 ммоль) (повільно), потім Масон (150,0 мкл, 6 М, 0,9000 ммоль), потім водою (500 мкл, 27,75 ммоль) з отриманням гранульованої твердої речовини в суміші. Тверду речовину відфільтровували через целіт і промивали осад ефіром. Фільтрат додатково сушили сульфатом магнію, фільтрували і концентрували без вакууму на ротаційному випарнику з одержанням 4-етил-2,2-диметилпіролідину (130,9 мг, 2495).
Суміш безпосередньо використовували в наступній стадії (ЕЗ33068-152).
Стадія 4: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-етил-2,2-диметилпіролідин-1-іл)-6-|3- (1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбоксамід
НМ о оо Ж 2 Чо с м". Х у т м Зм чо щч; і со пня ік во о-4 М сеї 4 2СО»з а вод х
З
До розчину 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (175,4 мг, 0,3380 ммоль) і 4-етил-2,2-диметилпіролідину (130,9 мг, 1,029 ммоль) у безводном ДМСО (2 мл) додавали флуорид цезію (267,2 мг, 1,759 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 16 годин на масляній бані. Реакційну суміш фільтрували і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-МС, використовуючи подвійне хроматографування з градієнтом 50- 9995 ацетонітрилу в 5мМ НС, з отриманням М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-етил- 2,2-диметил-піролідин-1-іл)-6-ІЗ3-((1-«"трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду (4,5 мг, 295). ІЕР-МС т/2 розр. 609,2345, знайдено 610,59 (М--1):; Час утримування: 2,17 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 8,35 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,23 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,06 (с, 1Н), 7,56 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,99 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,39 (с, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,56 - 3,48 (м, 1Н), 3,15 (дд, У - 10,4, 7,5 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,39 (дт, У) - 16,9, 8,3 Гц, 1Н), 2,13 (дд, У) - 12,3, 7,9 Гц, 1Н), 1,72 (дд, У - 12,4, 9,5 Гц, 1Н), 1,59 (п, У 2 7,3 Гц, 2Н), 1,36 (с, ЗН), 1,30 (с, ЗН), 1,18 - 1,13 (м, 2Н), 0,99 - 0,94 (м, 5Н).
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-|З3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)піридин-3- карбоксаміду (Сполука 42)
НМ о до - І чо -З о М З у соте --- Шеаае,
М. 2 М КСО ТММ м
МО смс 2003 о--еА х вс ОК Х З що -
З
До розчину 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (50,0 мг, 0,09636 ммоль) і 2,2,5-триметилпіролідину (35,0 мг, 0,3092 ммоль) у безводному ДМСО (1,000 мл) додавали флуорид цезію (75,0 мг, 0,4937 ммоль). Реакційну суміш перемішували при 130 "С протягом 16 годин на масляній бані. Реакційну суміш фільтрували і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-МС, використовуючи подвійне хроматографування з градієнтом 50- 9995 ацетонітрилу в 5мМ НС, з отриманням М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-|(1-
(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)піридин-3- карбоксаміду (5,8 мг, 1095). ІЕР-МС т/2 розр. 595,2189, знайдено 596, (М1)-; Час утримування: 1,91 хвилини.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,57 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 8,24 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,73 (д, у -8,0 Гц, 1Н), 6,00 (д, У - 2,4 Гу, 1Н), 4,40 (с, 2Н), 4,26 - 4,18 (м, 1Н), 3,87 (с, ЗН), 2,48 (с, ЗН), 2,39 - 2,36 (м, 1Н), 2,23 - 2,12 (м, 1Н), 1,99 -1,94 (м, 1Н), 1,89 - 1,80 (м, 1Н), 1,30 (с,
ЗН), 1,20 (д, у - 5,9 Гц, ЗН), 1,18 - 1,14 (м, 2Н), 1,10 (с, ЗН), 0,99 - 0,93 (м, 2Н).
Синтез М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-|З3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 9)
Стадія 1: 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-І3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід о оо Т бух ц 2 сві орви - її М 2-Хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) розчиняли в ТГФ (2 мл) і додавали СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль). Після перемішування при кімнатній температурі протягом 1,5 години додавали 1,5- диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 125,9 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВ (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0, 6635 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли ЕТАс (50 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (1 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-(11- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (332 мг). ІЕР-МС т/2 розр. 518,08, знайдено 519,0 (М.-1)7; Час утримування: 0,65 хвилини.
Стадія 2: М-(1,5-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід
Зо о одо й ду? - М "НС - 5). М що -2 ке що - М вад 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І(3-(ГП1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|пиразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (286,8 мг, 0,5528 ммоль) розчиняли в ДМСО (2 мл). Додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 248,1 мг, 1,658 ммоль), потім дрібно мелений карбонат калію (близько 458,4 мг, 3,317 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 130 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури додавали ЕЮдс (50 мл). Суміш промивали 1 н. НСІ (1 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням /-М-(1,5- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піиридин-3-карбоксаміду (72,7 мг). ІЕР-МС т/2 розр. 595,22, знайдено 596,4 (М--1)7; Час утримування: 2,07 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,28 (с, 1Н), 8,21 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,73 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,43 - 4,31 (м, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,57 (т, 4 -10,4 Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,43 (дд, У - 10,2, 7,1 Гу, 1Н), 2,25 -210 (м, 1Н), 1,87 (дд, У - 11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,44 (т, У - 121 Гц, 1Н), 1,09 (дт, У - 6,7, 2,0 Гц, 4Н), 0,81 (д, У - 6,2 Гц, ЗН).
Синтез М-(1Н-піразол-4-ілсульфоніл)-6-І(3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-илі-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 5)
Стадія 1: 2-Хлор-М-(1Н-піразол-4-ілсульфоніл)-6-(3-(/1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід о о о НМУ, ооо
Том 5 м? З ен і «ДЖ Мк
М й - « « -я ТММ тої МН ї зо-Ї Ше со, ов ша 2-Хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль) об'єднували в ТГФ (1,200 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 1Н-піразол-4- сульфонамід (близько 105,8 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВИ (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш ще 16 годин перемішували при кімнатній температурі . Реакційну суміш додатково промивали 1 М лимонною кислотою і водою і екстрагували З х 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, концентрували, потім очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. 2-Хлор-М-(1Н-піразол-4-ілсульфоніл)-6-(3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (190 мг, 7095). ІЕР-
МС т/2 розр. 490,0438, знайдено 491,1 (М.-1)7; Час утримування: 0,61 хвилини.
Стадія 2: М-(1Н-Піразол-4-ілсульфоніл)-6-І3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід "НСІ вою Нм І Чу зи см Я СС м но ім М. 2 Мін
СсЕзО Й М зо мно 0-55 СЕЗ 0-6 Мом 5- А косо 4 що (5) 2-Хлор-М-(1Н-піразол-4-ілсульфоніл)-6-(3-(П1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (115 мг, 0,2343 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (105 мг, 0,7016 ммоль) і карбонат калію (194 мг, 1,404 ммоль) об'єднували в ДМСО (575,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 15 мл води, 15 мл 1 М лимонної кислоти і 30 мл етилацетату. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 30 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Отриману тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини: М-(1 Н-піразол-4-ілсульфоніл)- 6-ІЗ-(П-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (100 мг, 7595). ІЕР-МС т/2 розр. 567,18756, знайдено 568,2 (Ма1) к;
Час утримування: 1,84 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 13,71 (с, 1Н), 12,30 (с, 1Н), 8,49 (с, 1Н), 8,21 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,94 (с, 1Н), 7,73 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 4,47 - 4,26 (м, 2Н), 2,60 (т, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,43 (т, 9 - 8,4 Гц, 1Н), 2,15 (дд, У - 12,5, 6,6 Гц, 1Н), 1,88 (дт, У - 11,6, 6,3 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 17,6 Гц, 6Н), 1,42 (т, 7 - 124 Гц, 1Н), 1,14 - 1,05 (м, 4Н), 0,79 (д, У - 6,3 Гц, ЗН).
Синтез М-(1-метилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука б)
Стадія 1: 2-Хлор-М-(1-метилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід о о о нм о чу
М. 2 ММ со М
СЕЗ 0-0 МОСС ооровО т сгз о х 2-Хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль) об'єднували в ТГФ (1,200 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 1-метилпіразол-4- сульфонамід (близько 115,9 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВИ (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі . Реакційну суміш розбавляли 1 М лимонною кислотою і водою і екстрагували З х 20 мл етилацетату.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, потім сушили над сульфатом натрію, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. 2-Хлор-М- (1-метилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід (227 мг, 8195). ІЕР-МС тп/2 розр. 504,05945, знайдено 505,1 (М.-1)"; Час утримування: 0,64 хвилини.
Стадія 2: М-(1-метилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід "НС о 9, ни 7 чу ра; Ж Со я
ММ | М сс п М -6Ш65-603- СЕЗ о- М см х
СЕз 0-7 Х - 5- а косо» - Я 2-Хлор-М-(1-метилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-((1- (трифлуорометил)циклопропол|метокси|поразол-1-ол|поридин-З-карбоксамід (115 мг, 0,2278 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (102 мг, 0,6815 ммоль) і карбонат калію (189 мг, 1,368 ммоль) об'єднували в ДМСО (575,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 15 мл води, 15 мл 1 М лимонної кислоти і 30 мл етилацетату. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 30 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Отриману тверду речовина додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(1-метилпіразол-4-іл)сульфоніл- 6-ІЗ-(П-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (88 мг, 6695). ІЕР-МС тп/2 розр. 581,2032, знайдено 582,3 (М-а1)"; Час утримування: 1,95 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,35 (с, 1Н), 8,51 (с, 1Н), 8,21 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,88 (с, 1Н), 7,иЗ(д,4-8,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,15 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 4,43 - 4,31 (м, 2Н), 3,90 (с,
ЗН), 2,64 (т, У 2 10,4 Гц, 1Н), 2,48 - 2,40 (м, 1Н), 2,17 (дп, У - 18,4, 6,3 Гц, 1Н), 1,88 (дд, У - 11,8, 5,6 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 17,0 Гц, 6Н), 1,44 (т, 7 - 121 Гц, 1Н), 1,14 - 1,04 (м, 4Н), 0,80 (д,9У-6,2
Гц, ЗН).
Синтез М-(1-етилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 7)
Стадія 1: 2-Хлор-М-(1-етилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-(И1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід о о нм оо
З
Ж М и В
Ті сої, Ови ша - 2-Хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль) об'єднували в ТГФ (1,200 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 1-етилпіразол-4- сульфонамід (близько 125,9 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВИ (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш ще 6 годин перемішували при кімнатній температурі. Додавали 1 М розчин лимонної кислоти (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розбавляли 1 М лимонною кислотою і водою і екстрагували З х 20 мл етилацетату.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, концентрували, потім очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. 2-Хлор-М-(1-етилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-|3-(/1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (250 мг, 8795). ІЕР-
МС ті/ розр. 518,0751, знайдено 519,0 (М.--1)7; Час утримвання: 0,67 хвилини.
Стадія 2: М-(1-етилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-|1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід "НСІ о оо ни Ї ду
СЕ о- Мої М. мя Я - - осо» У 2-Хлор-М-(1-етилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І(3-(И1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (115 мг, 0,2216 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (100 мг, 0,6682 ммоль) і карбонат калію (184 мг, 1,331 ммоль) об'єднували в ДМСО (570 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 15 мл води, 15 мл 1 М лимонної кислоти і 30 мл етилацетату. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 30 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Отриманий матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. М-(1-етилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (110 мг, 8395). ІЕР-МС т/7 розр. 595,2189, знайдено 596,2 (М.-1)7; Час утримування: 2,03 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,34 (с, 1Н), 8,53 (д, У - 0,68 Гц, 1Н), 8,21 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,91 (д, У - 0,7 Гц, 1Н), 7,74 (д,7 -8,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,48 - 4,31 (м, 2Н), 4,20 (кд, У - 7,3, 5,0 Гц, 2Н), 2,66 (т, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,47 (с, 1Н), 2,17 (дп, У) - 18,3, 6,4 Гц, 1Н), 1,92 - 1,83 (м, 1Н), 1,55 (д, У - 17,5 Гц, 6Н), 1,45 (д, У - 12,0 Гц, 1Н),1,ж39(т,9-72
Гц, ЗН), 1,09 (дт, У - 5,2, 1,6 Гц, 4Н), 0,80 (д, У - 6,3 Гц, ЗН).
Синтез М-(1-трет-бутилпіразол-4-іл)усульфоніл-б-(3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 8)
Стадія 1: М-(1-трет-Бутилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-хлор-6-І3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід о о НОМ Чом о оо ра со
ММ М СІ А. СЕ ММ М сі н ! М сзо- сої, ов шила Х- 2-Хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (200 мг, 0,5529 ммоль) і СОЇ (близько 107,6 мг, 0,6635 ммоль) об'єднували в ТГФ (1,200 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 1-трет-бутилпіразол- 4-сульфонамід (близько 146,1 мг, 0,7188 ммоль), потім ОВИ (близько 101,0 мг, 99,21 мкл, 0,6635 ммоль) і реакційну суміш ще 6 годин перемішували при кімнатній температурі. Додавали 1 М розчин лимонної кислоти (1 мл) і реакційну суміш перемішували протягом 20 хвилин. Реакційну суміш розбавляли 1 М лимонною кислотою і водою і екстрагували З х 20 мл етилацетату.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, концентрували і очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. М-(1-трет- бутилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-хлор-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід (190 мг, 6395). ІЕР-МС т/ розр. 546,1064, знайдено 547,1 (Ма-1); Час утримування: 0,73 хвилини.
Стадія 2: М-(1-трет-Бутилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід "НС бою НМ Ї ду
У м? Б Ж сої м
СЕ - ще с ре -Щ6Ш6Ш62Н сгзо- Мн х- зо с. щ- в косо. й К- тт У
М-(1-трет-Бутилпіразол-4-іл)сульфоніл-2-хлор-6-І3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (125 мг, 0,2285 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (103 мг, 0,6882 ммоль) і карбонат калію (190 мг, 1,375 ммоль) об'єднували в ДМСО (600 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 15 мл води, 15 мл 1 М лимонної кислоти і 30 мл етилацетату. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 30 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. М-(1-трет-
Бутилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І(3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-З-карбоксамід (122 мг, 8695). ІЕР-МС т/72 розр. 623,2502, знайдено 624,3 (М.-1)7; Час утримування: 2,19 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,33 (с, 1Н), 8,46 (с, 1Н), 8,21 (д, 9 - 2,7 Гц, 1Н), 7,95 (с, 1Н), 7,75(д,)-8,1 Гц, 1Н), 6,91 (д, У - 8,0 Гц, 1Н), 6,15 (д, У) - 2,7 Гц, 1Н), 4,45 - 4,27 (м, 2Н), 2,73 (т,
У 10,3 Гц, 1Н), 2,58 (дд, У - 9,9, 7,1 Гц, 1Н), 2,21 (дт, У - 11,3, 5,9 Гц, 1Н), 1,89 (дд, У) - 11,9, 5,5
Гц, 1Н), 1,62 - 1,52 (м, 15Н), 1,45 (т, У - 12,0 Гц, 1Н), 1,13 - 1,06 (м, 4Н), 0,83 (д, У - 6,5 Гц, ЗН).
Синтез 6-ІЗ-ІП1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1 -іл|-М-(1,3,5- триметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 16)
Стадія 1: 2-Хлор-6-ІЗ-(1-(«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1 -іл|-М-(1,3,5- триметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід
7 9,6 м со» «г і МН т. СЕЗ о ме с. ху 2-Хлор-6-І3-(1-(трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (100 мг, 0,2682 ммоль) і СОЇ (52 мг, 0,3207 ммоль) об'єднували в ТГФ (582,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин в колбі (колба 1). У той же час в окремій колбі (колба 2) об'єднували 1,3,5-триметилпіразол-4-сульфонілхлорид (56 мг, 0,2684 ммоль) з аміаком (250 мкл, 7 М, 1,750 ммоль) (в метанолі). Після перемішування протягом додаткових 20 хвилин летючі речовини видаляли з колби 2 за допомогою випарювання і додавали до твердого залишку 1 мл дихлорометану, і також випарювали. Потім в колбу 2 додавали ОВО (54 мкл, 0,3611 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом 5 хвилин (для полегшення видалення аміаку з залишкового хлориду амонію). Після охолодження до кімнатної температури додавали 1 мл ТГФ і потім випарювали при зниженому тиску. Потім вміст колби 1 додавали в колбу 2 через шприц і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали 10 мл 1 М лимонної кислоти. Водний шар екстрагували 2 х 10 мл етилацетату, і об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини. Отриманий матеріал використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-6-І3-|(1- (трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-М-(1,3,5-триметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід (140 мг, 9895). І(ЕР-МС т/:2 розр. 532,09076, знайдено 533,1 (М--Н1)7; Час утримування: 0,67 хвилини.
Стадія 2: 6-ІЗ3-(-1-«Ттрифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-М-(1,3,5- триметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід "НСІ ооо НМ Ї ду
СОо» в м СО і
СЕЗ 6-0 Ме 05525252 сво М А - -- КСО» У (5) 2-Хлор-6-І3-(1-«трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-М-(1,9,5- триметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-З-карбоксамід (140 мг, 0,2627 ммоль), (45)-2,2,4- триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (118 мг, 0,7884 ммоль) і карбонат калію (219 мг, 1,585 ммоль) об'єднували в ДМСО (700,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали відстоюватися і видаляли рідку частину піпеткою, а тверду речовину, що залишилася розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагел, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, З отриманням білої твердої речовини. 6-ІЗ-І1- (Трифлуорометил)циклопропіл|метокси|піразол-1-іл|-М-(1,3,5-триметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (77 мг, 4895). ІЕР-МС т/72 розр. 609,2345, знайдено 610,3 (М--1); Час утримування: 2,07 хвилини.
Синтез М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-((2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (Сполука 21)
о о ди . но-(фрвос РЮР. ОО, З о-ви мон, р . ее - СІ М СІ о о ра косо», ОВИ М. СС - Ман І ще со, оВу 0-4 Й ою ов
В ха да -к б оо б 9 -8 78 -
Стадія 1: трет-Бутил-3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилат
ДЛ Кок м. р гц в ОРМЗР,ОІАЮ -а о
До дегазованого розчину трифенілфосфіну (близько 51,28 г, 195,5 ммоль) в толуені (360,0 мл) в атмосфері газоподібного нітрогену при 0 С по краплях додавали ОІАО (дізопропілазодикарбоксилат) (близько 39,53 г, 37,86 мл , 195,5 ммоль). Суміш перемішували при 0 "С протягом 30 хвилин з отриманням білої суспензії. До суміші по краплях додавали розчин (2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метанолу (близько 29,84 г, 7095 мас./мас., 162,9 ммоль) і трет-бутил-3-гідроксипіразол-1-карбоксилату (30 г, 162,9 ммоль) в толуені (600,0 мл) при - 5 С протягом 2 годин. Суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 18 годин. Суміш нагрівали до 75 "С, в цілому, 6 годин, а потім залишали остигати до кімнатної температури. Суспензію розбавляли гептаном (900,0 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Суспензію фільтрували через целіт і промивали осад З Х 100 мл гептану. Фільтрат концентрували іп масо з отриманням жовтої густої маслянистої речовини.
Неочищений продукт хроматографували на силікагелевій колонці масою 750 г, наповненої дихлорометаном, і елююювали градієнтом 0-2095 ЕОА/гексани. Зібрані фракції, що містять продукт, концентрували іп масо з отриманням брудно-білої твердої речовини. Отримували трет-бутил-3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилат (30,1 г, 6395). "Н
ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) б 7,82 (д, у) - 3,0 Гц, 1Н), 5,88 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 4,30 (д, У - 7,7 Гц, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 1,12 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,70 (т, У - 7,8 Гц, 1Н). ІЕР-МС тп/2 розр. 294,19434, знайдено 295,0 (М-.-1)к; Час утримування: 2,19 хвилини.
Стадія 2:3-((2,2,3,3- Гетраметилциклопропіл)метокси|-1 Н-піразол ї х
М. Кк маон о-й МН дя ен о
До розчину трет-бутил-3-((2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилату (127 г, 431,4 ммоль) в ТГФ (317,5 мл) і етиловому спирті (635,0 мл) повільно додавали гідроксид натрію (близько 431,4 мл, 2 М, 862,8 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом ночі. Більшу частину розчинника видаляли при зниженому тиску. Водний залишок розбавляли водою (400 мл) і екстрагували метил-трет-бутиловим етером (762,0 мл). Органічну фазу двічі промивали насиченим сольовим розчином (2 х 300 мл), а водні фази однократно екстрагували метил-трет-бутиловим етером (250 мл). Об'єднані органічні фази сушили, фільтрували і випарювали з одержанням 3-|((2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|-1 Н-піразолу (75 г, 8990) у вигляді в'язкої маслянистої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-дбв) 5 11,78 (с, 1Н), 7,48 (т,9У - 21
Гц, 1Н), 5,65 (с, 1Н), 4,05 (д, У - 7,7 Гц, 2Н), 1,08 (с, 6Н), 1,00 (с, 6Н), 0,67 (т, У - 7,7 Гц, 1Н). ТЕР-
МС ті/? розр. 194,1419, знайдено 195,0 (М.-1)7; Час утримування: 1,43 хвилини.
Стадія 3: Етил-2-хлор-6-І3-К2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат о ей де 0-5. , хх о косо», Ву Мем хе р со ка смс
До етил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилату (16,8 г, 76,35 ммоль) і 3-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|-1 Н-піразолу (близько 14,83 г, 76,35 ммоль) в ДМФА (201,6 мл) додавали карбонат калію (близько 13,72 г, 99,26 ммоль), потім ОАВСО (близько 1,284 г, 11,45 ммоль). Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин.
Дрібнодисперсну суспензію кремового кольору повільно розбавляли водою (201,6 мл), і отриману густу суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин за допомогою верхньопривідної мішалки. Осад збирали за допомогою середнього скляного фільтра і З рази промивали, використовуючи 25 мл води. Тверду речовину сушили на повітрі протягом 30 хвилин і потім іп масио, використовуючи азеотроп з ЕОАс. Отримували етил-2- хлор-6-ІЗ-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (28,8 г, 10095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 377,1506, знайдено 378,37 (М--Н1)7; Час утримування: 2,47 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) б 8,43 (дд, У - 2,9, 0,9 Гц, 1Н), 8,39 (дд, у - 8,5, 0,9 Гц, 1Н), 7,76 (дд, У - 8,5,0,9 Гц, 1Н), 6,24 (дд, У - 2,9,0,9 Гц, 1Н), 4,34 (тд, У 2 7,5, 6,6 Гц, 2Н), 4,28 (д, У - 7,6
Гц, 2Н), 1,34 (тд, У - 7,1,0,9 Гц, ЗН), 1,11 (с, ЄН), 1,05 (с, 6Н), 0,75(т, У - 7,8 Гц, 1Н).
Стадія 4: 2-Хлор-6-І3-К2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбонова кислота о о
ЗУ То» ху ТОН
Етил-2-хлор-6-ІЗ-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат (146 г, 386,4 ммоль) в ТГФ (730,0 мл) та ЕЮН (292,0 мл) обробляли Масон (близько 772,8 мл, 1 М, 772,8 ммоль) і перемішували розчин при кімнатній температурі протягом 5 годин.
Більшу частину розчинника видаляли при зниженому тиску і підкислювали розчин, додаючи лимонну кислоту (близько 148,5 г, 89,19 мл, 772,8 ммоль) при охолодженні на льоду. Отриману густу суспензію (рН 2-3) перемішували на льодяній бані протягом 1 години, фільтрували, промивали достатньою кількістю води і сушили в сушильній шафі під вакуумом при 45 "С з потоком нітрогену протягом двох днів З отриманням 2-хлор-6-І3-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (128,2 г, 9095) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС п/2 розр. 349,11932, знайдено 350,0 (М.-1)7; Час утримування: 2,11 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 13,64 (с, 1Н), 8,69 - 8,22 (м, 2Н), 7,73 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,22 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,28 (д, У - 7,8 Гц, 2Н), 1,08 (д, У - 24,9 Гц, 12Н), 0,75 (т, У - 7,68 Гц, 1Н).
Стадія 5: 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-((2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід о о о о,
Ом -3 о- ке а дД-а М Те М 2-Хлор-6-І3-К(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (4 г, 11,43 ммоль) в ТГФ (40,00 мл) обробляли СОЇ (близько 2,225 г, 13,72 ммоль) і перемішували каламутний розчин при кімнатній температурі протягом 1 години. Потім додавали
1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 2,225 г, 12,57 ммоль), потім ОВО (близько 2,089 г, 2,052 мл, 13,72 ммоль) і перемішували отриману густу суспензію при кімнатній температурі протягом 4,5 години. Суспензію обробляли холодною лимонною кислотою (близько 60,01 мл, 1
М, 60,01 ммоль) (рН - 2) з отриманням емульсії, з якої починала виділятися невелика кількість осаду. Більшу частину ТГФ видаляли при зниженому тиску, а тверду речовину збирали фільтрацією, промивали достатньою кількістю води і сушили. Неочищену тверду речовину абсорбували на силікагелі і очищали хроматографією на силікагелі (220 г) з лінійним градієнтом від дихлорометану до 1095 метанолу в дихлорометані. Фракції, що містять продукт, випарювали і сушили З отриманням 2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (5 г, 8695). ІЕР-МС т/2 розр. 506,1503, знайдено 507,0 (М.-1)7; Час утримування: 2,9 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) б 8,39 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 8,07 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,84 (с, 1Н), 7,70 (д, 9 - 8,3 Гц, 1Н), 6,21 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,27 (д, У - 7,8 Гц, 2Н), 3,82 (с, ЗН), 2,52 (с, ЗН), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,74 (т, У - 7,8 Гц, 1Н).
Стадія 6: М-(1,5-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід о оо ї бу рей сере реуолког
І Н с М, НМ КСО» | Н -кі 9-0 М се М У плит 6-Х бр " 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-З-карбоксамід (4,9 г, 9,665 ммоль) в ММР (24,50 мл) та 1,2-діетоксиетані (4,900 мл) обробляли карбонатом калію (близько 6,678 г, 48,32 ммоль), потім обережно додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 3,182 г, 21,26 ммоль). Суспензію піддавали З циклам вакуумування/наповнення нітрогеном і нагрівали при 130 "С (масляна баня) в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Потім додавали ще одну порцію (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (1 г, 6,682 ммоль) і нагрівали суспензію при 130 "С (масляна баня) в атмосфері нітрогену ще З години. Теплу суспензію повільно додавали до енергійно перемішуваного розчину оцтової кислоти (близько 8,708 г, 8,246 мл, 145,0 ммоль) у воді (147,0 мл) (виділення газу, утворення піни), перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години і промивали достатньою кількістю води. Тверду речовину розчиняли в дихлорометані, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали. Неочищений продукт очищали хроматографією на силікагелі (220 г, завантаження твердої речовини) з лінійним градієнтом від ДХМ до 595 метанолу в дихлорометані. Фракції, що містять продукт, випарювали з одержанням 4,9 г жовтої пінистої речовини. Речовину розчиняли в ДМСО (12 мл) і метанолі (12 мл) і повільно додавали воду (8 мл), що призводило до кристалізації. Знову нагрівали і розбавляли додатковою кількістю метанолу (- 30 мл) і залишали гарячу суспензію перемішуватися при кімнатній температурі на 1 годину. Тверду речовину збирали фільтрацією, промивали холодною сумішшю метанолу/води 4: 1, достатньою кількістю холодної води і сушили під вакуумом в сушильній шафі при 45 "С під потоком нітрогену протягом вихідних днів з отриманням М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-((2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (3,12 г, 55950) у вигляді брудно-білої твердої речовини. ІЕР-МС т/72 розр. 583,29407, знайдено 584,0 (М--1)к; Час утримування: 3,39 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,32 (с, 1Н), 8,19 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,73 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,13 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,23 (д, У - 7,8 Гц, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,53 (с, 4Н), 2,40 (дд, У - 10,2, 7,1 Гц, 1Н), 2,18 (тт, У - 12,4,6,6 Гц, 1Н), 1,87 (дд, У - 11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 15,2 Гц, 6Н), 1,43 (т, У - 121 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (с, 6Н), 0,80 (д, У -6,2 Гц,
ЗН), 0,73 (т, У 2 7,8 Гц, 1Н).
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-((2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (Сполука 20)
Стадія 1: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-((2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід
Її о -3
Фа: чех рон йо со! ми, " о . 9 в , 8-6 ж о-(. х --- І х "з рви А 2-Хлор-6-І3-К(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (100 мг, 0,2773 ммоль) і СОЇ (54 мг, 0,3330 ммоль) об'єднували в ТГФ (500 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин в колбі (колба 1). У той же час в окремій колбі (колба 2) об'єднували 1,3-диметилпіразол-4-сульфонілхлорид (64 мг, 0,3288 ммоль) з аміаком (260 мкл, 7 М, 1,820 ммоль) (в метанолі). Після перемішування протягом ще 20 хвилин видаляли летючі речовини з колби 2 за допомогою випарювання і додавали до твердого залишку 1 мл дихлорометану, і також випарювали. Потім в колбу 2 додавали ОВИ (100 мкл, 0,6687 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом 5 хвилин (для полегшення видалення аміаку з залишкового хлориду амонію). Після охолодження до кімнатної температури додавали 1 мл ТГФ і потім випарювали при зниженому тиску. Потім вміст колби 1 додавали в колбу 2 через шприц і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали 10 мл 1 М лимонної кислоти.
Водний шар екстрагували 2 х 10 мл етилацетату і промивали об'єднані органічні екстракти насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини. Отриману речовину використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (133 мг, 9595). ІЕР-МС т/2 розр. 506,1503, знайдено 507,2 (М.-1)7; Час утримування: 0,75 хвилини.
Стадія 2: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід о оо "на ооо -5 нм д 0-7 М сс х 0-6 МТМ тм -- Я
КСО
2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-((2,2,3,3- тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (131 мг, 0,2584 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 116,0 мг, 0,7752 ммоль) і карбонат калію (близько 214,8 мг, 1,554 ммоль) об'єднували в ДМСО (444,6 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали відстоюватися, рідку частину видаляли піпеткою, а тверду речовину, що залишилася розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Отриману тверду речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. Отриманий матеріал додатково очищали за допомогою другого кола хроматографії на силікагелі з градієнтом 0-10095 етилацетату в дихлорометані з одержанням білої твердої речовини. М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-І3-(2,2,3,3-тетраметилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (31 мг, 2195). ІЕР-МС т/2 розр. 583,29407, знайдено 584,4 (М.-1)7; Час утримування: 2,29 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,35 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н),8,19(д, 9 -2,7 Гц, 1), 7,73 (д,9-8,2
Гц, 1Н), 6,91 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,13 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,24 (д, У - 7,7 Гц, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 2,56 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 2,42 (к,9-9,1 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,19 (дт, У - 11,9,61 Гц, 1Н), 1,87 (дд, у) - 11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 11,0 Гц, 6Н), 1,42 (т, У - 121 Гц, 1Н), 1,10 (с, 6Н), 1,04 (д, У -.0,9 Гц, 6Н), 0,81 (д, 7-62 Гц, ЗН), 0,73 (т, - 7,7 Гц, 1Н).
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-|(3-(2- (трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-
карбоксаміду (суміш цис-ізомерів) (Сполука 34) ечиюно б і не Оля 0000 певрнновнюто, іш ое Ой свою То Мн Хі т Ти ох Т ней х меми хо з фе А х -Ках х х лот вмч» ох вит ей ії яд чу зо руту І цех шт ви шк Її Мк к ши так Ши. борту у омкюькихь в-й но С. х пвх р | зам ке ее МА то МИ; ви тля У цк е шо вн ретро от бууйскни чі с дит иа А вич ек Я А т мо С й пес моих ХК г; а. -Е У моли ог Би -- т оч х ж а КУЩ стови - тро вел. 0 Ми пили який р М ЩОДО Мр их зо М ом М. я я й у Ь, і шия гджн отут, зе Др Я А » сан ттютт т о З їі й х й нерв г
Стадія 1: трет-Бутил-3-(2-бромоетокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат
Вг н РІизР, ІА о 87» он М, ------ й ве Чо рмвос о. м шУ- ня
ТЕ квос
До розчину 2-бромоетанолу (1,69 г, 13,53 ммоль), трет-бутил-2,3-дигідро-3-оксопіразол-1- карбоксилату (2,08 г, 11,28 ммоль) і трифенілфосфіну (3, 55 г, 13,53 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (45 мл) при 0 "С по краплях додавали діїзопропілазодикарбоксилат (2,74 г, 13,53 ммоль). Після завершення додавання реакційний розчин перемішували при 0 "С протягом 1 години, потім нагрівали до кімнатної температури і перемішували ще 2 години. Додавали ефір (400 мл). Органічний розчин промивали насиченим водним розчином карбонату натрію (80 мл), насиченим сольовим розчином (50 мл), потім сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт гексанів в етилацетаті (від 0 до 1595 етилацетату), з отриманням трет-бутил-3-(2-бромоетокси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (2,56 г, 7895 ) у вигляді білої твердої речовини.
ІН ЯМР (250МГц, СОСІз») б (м.ч.): 7,85 (д, у - 3,0 Гц, 1Н), 5,92 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,63 (т, У -6,0 Гц, 2Н), 3,68 (т, У -6,0 Гц, 2Н),1,64 (с, 9Н). ІЕР-МС т/ розр. 292,0, знайдено 292,9 (М.-1)7.
Час утримування: 4,91 хвилини.
Стадія 2: трет-Бутил-3-(вінілокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилат г я р т вОоК те Ї т : -- - - 5-56 0. .М о ем, і ого г Моє
І МВос ше
Шо
До розчину трет-бутил-3-(2-бромоетокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилату (2,52 г, 8,66 ммоль) у безводному тетрагідрофурані (90 мл) додавали трет-бутоксид калію (1,46 г, 13,0 ммоль).
Отриманий розчин перемішували протягом 2 годин, потім додавали ді-трет-бутилдікарбонат (5,67 г, 26,0 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 1 годину. Додавали діетиловий ефір (400 мл). Органічні шари промивали водою (50 мл), насиченим сольовим розчином (2 х 50 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт гексанів в етилацетаті (від 0 до 1095 етилацетату), з отриманням трет-бутил-3-(вінілокси)-1Н-піразол-1- карбоксилату (1,10 г, 6095) у вигляді безбарвної маслянистої речовини.
ІН ЯМР (250 МГц, СОСІз) 6 (м.ч.): 7,89 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 7,24 (дд, ) - 6, 13,5 Гц, 1Н), 5,95 (д,
У -3,0 ГЦ, 1Н), 4,88 (дд, У - 1,8, 13,5 Гц, 1Н), 4,50 (дд, У - 1,8,6,0 Гу, 1Н), 1,62 (с, 9Н). ІЕР-МС т/2 розр. 210,1 знайдено 211,0 (М--н1)». Час утримування: 4,74 хвилини.
Стадія 3: трет-Бутил-3-((цис)-2-«(трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат і трет-бутил-3-(транс)-2-«'трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат
Ах М-ва . мр-МЕнх: я їх ва г й
К свснамнонсумамоснях ОВЮТОТалЯ вт то нії нн вх і е-Авес (Бо дпоер А її вес М у Мвос 7 Є я чар в БУЄ ши йо ян
До трет-Бутил-3-(вінілокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилату (1,10 г, 5,23 ммоль) в грушоподібній колбі (100 мл) додавали воду (20 мл) і пропускали аргон протягом 5 хвилин, потім додавали ацетат натрію (85,8 мг, 1,05 ммоль), потім гідрохлорид 2,2,2-трифлуороетиламіну (3,57 г, 26,17 ммоль) і концентровану сірчану кислоту (51,3 мг, 0,523 ммоль). Через розчин пропускали аргон ще 5 хвилин, потім додавали бісІродій (с, а, с", с-тетраметил-1,3-бензендипропіонову кислоту)) (397 мг, 0,523 ммоль). Реакційний розчин витримували в атмосфері аргону з балона, додаючи через шприцевий насос водний розчин нітриту натрію (2,17 г, 31,4 ммоль) у воді (12,8 мл) протягом 10 годин. Після завершення додавання отриманий розчин перемішували ще 6 годин.
Додавали діетиловий ефір (300 мл) і відокремлювали органічний шар. Потім органічний шар промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт гексанов в дихлорметані (від 0 до 10095 дихлорметана).
Отриманий залишок знову піддавали хроматографії на силікагелі (гексани і етилацетат, градієнт від О до 1095 етилацетату) з отриманням цис і транс-ізомерів. трет-бутил-3-(транс)-2-«(трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-пиразол-1-карбоксилат: (366 мг, 2490). ІЕР-МС т/2 розр. 292,1 знайдено 293,1 (М.--1)7. Час утримування: 5,22 хвилини.
ІН ЯМР (250 МГц, СОСІз) 6 (м.ч.): 7,84 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 5,91 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 1,75 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,56-1,25 (м, 2Н). трет-бутил-3-(1,2-цис-2-трет-бутил-3-((цис)-2-«-трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразол- 1-карбоксилат: (314 мг, 2195). ІЕР-МС т/ розр. 292,1 знайдено 293,1 (М.--1)7. Час утримування: 5,48 хвилини.
ІН ЯМР (250 МГц, СОСІз) 6 (м.ч.): 7,90 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 5,92 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,49 (м, 1Н), 1,94 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,30 (м, 2Н).
Стадія 4: 3-((цис)-2-"Трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол дод ло у вас у - тек БУС зу шо пппттттннннннняджж й меми
Ах ва у вс" прут
Трифлуорооцтову кислоту (2,76 г, 24,3 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-3-((цис)-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-пиразол-і-карбоксилату (708 мг, 2,3 ммоль) у безводному дихлорометані (24 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційного розчину додавали 1,2-дихлороетан (10 мл). Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в етиловому ефірі (150 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл). Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного 3-((цис)-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразолу (461 мг, 9995) у вигляді жовто-коричневої маслянистої речовини. Неочищений продукт безпосередньо використовували в наступній стадії без додаткового очищення. І(ЕР-МС т/7 розр. 192,1 знайдено 193,0 (М.-1)».
Час утримування: 3,26 хвилини.
Стадія 5: трет-Бутил-2-хлор-6-(3-((цис)-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинат ско ях ме воля є с со голи М о зи --7 РАВСО, КСО» г ЩЕ
В: ДМФА А , м-н рою Ес яко ях Во м ще ву З - "м бод Як сі оті
До розчину неочищеного 3-((цис)-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піїразолу (461 мг, 2,43 ммоль) у диметилформаміді (8 мл) додавали трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (659 мг, 2,67 ммоль), карбонат калію (669 мг, 4,85 ммоль) і 1,4-діазабіцикло(2.2.2|октан (55 мг, 0,49 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин.
Реакційний розчин розбавляли ефіром (200 мл), промивали водою (4 х 20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт гексани у дихлорометані (від О до 10095 дихлорометану), з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-(3-(цис)-2-«(трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-пиразол-1- іл)нікотинату (731 мг, 6895) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) б (м.ч.): 8,39 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 8,5Гц, 1Н), 7,74 (д, У - 8,5Гц, 1Н), 6,01 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 4,33 (м, 1Н), 1,93(м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,45-1,26 (м, 2Н). ІЕР-МС т/2 розр. 403,1, знайдено 404,1 (М--Н1)7. Час утворення: 7,29 хвилини.
Стадія 6: 2-Хлор-6-(3-(цис)-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинова кислота о о х Метро З- МОМ с сей ї 7 ло і щі уд р тек її дея ях р нн дО З
Бас г | о гаС м ч С Ї о з Й "м ек с шу с о-ї Що, М С
Трифлуорооцтову кислоту (2,03 г, 17,8 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-2-хлор-6-(3- ((цис)-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинату (718 мг, 1,78 ммоль) у безводному дихлорометані (18 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційного розчину додавали 1,2-дихлороетан (10 мл). Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. До отриманої неочищеної твердої речовини додавали 1095 етиловий ефір в гексанах (25 мл) і обробляли ультразвуком протягом 30 хвилин, фільтрували, промивали 1095 сумішшю етилового ефіру в гексанах (10 мл), гексанами (10 мл) і сушили під високим вакуумом з отриманням 2-хлор-6-(3-(цис)-2--(трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н- піразол-1-іл)нікотинової кислоти (517 мг, 8495) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (500
МГц, ДМСО) 6 (м.ч.): 13,6 (шс, 1Н), 8,47 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 8,42 (д, У - 8,68 Гц, 1Н), 7,72 (д, У - 8,8
Гц, 1Н), 6,27 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 2,40 (м, 1Н), 1,47 (м, 1Н), 1,32 (м, 1Н). ІЕР-МС т/2 розр. 347,0 знайдено 347,9 (М.-1)7. Час утримування: 5,20 хвилини.
Стадія 7: 2-Хлор-М-((1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-((цис)-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-пііразол-1-іл)нікотинамід 7 90
М. 2 Мі и ТОН ММ тс шов ко
Е 9-4 Мм' сеї вні ооо
М г - оо Е 5 це чек он «ся сої, Ви сс чех 2 | М М. - М а он М 0-6 МОМ оа х 2-1 г
Е
2-Хлор-6-(3-(цис)-2-(-трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (125 мг, 0,3595 ммоль) розчиняли в ТГФ (1 мл). Додавали ді(імідазол-1-іл)уметанон (близько 69,95 мг, 0,4314 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 75,59 мг, 0,4314 ммоль), потім ОВО (близько 65,67 мг, 64,51 мкл, 0,4314 ммоль). Готову реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Летючі речовини видаляли випарюванням. Залишок розчиняли в ЕТОАс (50 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (2 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-((цис)-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (210 мг). ІЕР-МС т/72 розр. 504,05945, знайдено 505,0 (М--1)7; Час утримування: 0,61 хвилини.
Стадія 8: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І(3-(2- (трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (суміш цис-ізомерів) бор -5
ММ мив
Ї Чу ка 7 х
М. 2 М ооо ли лак Х нм) хх дея бор Ж юс, Со» о-Ф тої ХМ щі З - у
К / да Р
Е
Е
2-Хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-((цис)-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід (181,5 мг, 0,3595 ммоль) розчиняли в ДМСО (1 мл). Додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 161,3 мг, 1,078 ммоль), потім карбонат калію (близько 298,1 мг, 2,157 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 130 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи силікагелеву колонку масою 12 грам і елююючи градієнтом 0-1095 Е(ОАс/гексан, з отриманням /М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ-(2-"-трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-К45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (суміш цис-ізомерів) (128,4 мг). ІЕР-МС т/2 розр. 581,2032, знайдено 582,3 (М.-1)7; Час утримування: 1,93 хвилини.
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-|(3-(2-
(трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (суміш транс-ізомерів) (Сполука 35) . " «ЧБос , ві -МН НН: ня сб й пед , АК
Еш КО , Ку Т Кент, х дж Ж зи МОЖ,
В тек є "Е - -ї ПАСМ ХА пе-й л | так свя бе таАТ То дк ною А м -М в ФО вс тре пути вуду ен бе ої ше г вав а вже реч юн м ї Ж "В ї й, х дент ж Е ї ш с хи Ще
Векшю " їй ще ! чем рама де бл о шою ; неав МУ що Я. «нм А че С, Ви й реч АК, . М ; с КУ сн рн ЕЯКИ ГК ння о Ар чя х їх дет ми ше ща їм-и 1 ТА Б Де і к
Бе ПК а ог ст нд я
Монте ит -щ я АХ я Кк ч С яйця де У к. А Корксо -ї - - 4 З -Р- ет т на 7
Стадія 1: 3-(транс)-2-"Трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол
С-МАОЄ -
Я і Мдес я м ча шо Й ; нд М ую я ти вто тек ВТО зжююююююююєєєєю те -іеає -щА х м-МВос Ах М Му ях ом ях о
Яни ве ин
Б чу 7 ех о т
Трифлуорооцтову кислоту (3,15 г, 27,64 ммоль) додавали до розчину трет-бутил-3-(транс)- 2-(«трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (807 мг, 2,76 ммоль) у безводному дихлорометані (28 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. До реакційного розчину додавали 1,2-дихлороетан (15 мл). Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в етиловому ефірі (200 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (30 мл). Органічний розчин сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням неочищеного 3-(транс)-2-«(трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразолу (525 мг, 9995) у вигляді жовто-коричневої маслянистої речовини. Неочищений продукт безпосередньо використовували в наступній стадії без додаткового очищення. І(ЕР-МС т/7 розр. 192,1 знайдено 193,0 (М.-1)».
Час утримування: 2,97 хвилини.
Стадія 2: трет-Бутил-2-хлор-6-(3-(транс)-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинат
Бо он ре пе о у, МОм Х чу ту -7 ВАВСО, КСО» я «ом Ю пен - . І ДМФА ше
Кк мУМН спо І я дн и ку
Га а. : : Ще М ях те хі
До розчину неочищеного 3-((транс)-2-«-трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразолу (525 мг, 2,16 ммоль) у диметилформаміді (9,2 мл) додавали трет-бутил-2,б-диїхлоропіридин-3- карбоксилат (751 мг, 3,04 ммоль), карбонат калію (763 мг, 5,53 ммоль) і 1,4- діазабіцикло(2.2.2|октан (62 мг, 0,55 ммоль). Реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Реакційний розчин розбавляли ефіром (250 мл), промивали водою (4 х 20 мл) і насиченим сольовим розчином (20 мл). Органічний шар сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт гексанів в дихлорометані (від 0 до 100905 дихлорометану), З отриманням трет-бутил-2-хлор-6-(3-(транс)-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинату (314 мг, 2195) у вигляді безбарвні маслянистої речовини. ІЕР-МС Іп/2 розр. 403,1 знайдено 404,1 (М--1)". Час утримування: 6,92 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІЗз) 5 (м.ч.): 8,38 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 8,20 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,73 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,03 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,39 (м, 1Н), 1,77 (м, 1Н), 1,62 (с, 9Н), 1,44 (м, 1Н), 1,31 (м, 1Н).
Стадія З: 2-Хлор-6-(3-(транс)-2-«трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинова кислота і З / о КЕ шу ух аб 27 ан
Есе й 9 п Ум д Є х и з тм шк сі Гн ої М С хаті | тек і - пеню о ші у Будні ме ТОН вс - г т є З і м Ак В м. и, ой мої о -ї й М Її ході ме:
Трифлуорооцтову кислоту (2,39 г, 21,0 ммоль) додавали до трет-бутил-2-хлор-6-(3-((транс)- 2-(трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразол-1-іл)унікотинату (847 мг, 2,10 ммоль) у безводному дихлорометані (21 мл). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 20 годин. До реакційної суміші додавали 1,2-дихлороетан (15 мл). Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. До отриманого неочищеної твердої речовини додавали 1095 етиловий ефір у гексанах (30 мл) і обробляли ультразвуком протягом 30 хвилин, фільтрували, промивали 1095 сумішшю етилового ефіру в гексанах (10 мл) і сушили під високим вакуумом з отриманням 2-хлор-6-(3-(транс)-2--трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинової кислоти (600 мг, 8295) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС тп/2 розр. 347,0 знайдено 347,9 (М.-1)". Час утримування: 4,91 хвилини. "Н ЯМР (500 МГц, ДМСО) б (м.ч.): 8,46 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,41 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,74 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,30 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,46 (м, 1Н), 2,15 (м, 1Н), 1,40 (м, 1Н), 1,34 (м, 1Н).
Стадія 4: 2-Хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-(транс)-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід
У ОН Е о
К 9-5 У моя ото Ге у - м те З сої, ову та ! о бат ЕЕ ув М Хе о Чо ' зи М ко Я и вант А І 2-Хлор-6-(3-(транс)-2-«трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (125 мг, 0,3595 ммоль) розчиняли в ТГФ (1 мл). Додавали ді(імідазол-1-іл) метанон (близько 69,95 мг, 0,4314 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 75,59 мг, 0,4314 ммоль), потім ОВО (близько 65,67 мг, 64,51 мкл, 0,4314 ммоль). Готову реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Летючі речовини видаляли випарюванням. Залишок розчиняли в ЕТОАс (50 мл) і промивали 1 М водним розчином лимонної кислоти (2 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з отриманням 2-хлор-М-(1,З-диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-(транс)-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (203 мг). ІЕР-МС т/72 розр. 504,05945, знайдено 505,0 (М--1)7; Час утримування: 0,59 хвилини.
Стадія 5: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І(3-(2- (трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (суміш транс-ізомерів) ооо о 9,8
М -З оч М хо М о М од М , п. КСО» ооо ооо хі -8 вт ва ду 2-Хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-(транс)-2- (трифлуорометил)циклопропокси)-1Н-піразол-1-іл)унікотинамід (181,5 мг, 0,3595 ммоль) розчиняли в ДМСО (1 мл). Додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 161,3 мг, 1,078 ммоль), потім карбонат калію (близько 298,1 мг, 2,157 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися при 130 "С протягом ночі. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕТОАс (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи силікагелеву колонку масою 12 грам і елююючи градієнтом 0-1095 ЕюА/гексан, з отриманням М-(1,3-диметилпіразол- 4-іл)усульфоніл-6-І3-(2-«трифлуорометил)циклопропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (суміш транс-ізомерів) (114,9 мг). ІЕР-МС т/2 розр. 581,2032, знайдено 582,4 (М.--1)х; Час утримування: 1,86 хвилини.
Синтез (5)-М-((1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл)нікотинаміду (Сполука 25)
о «А з
А Є до тм м, Л-кмн сим сеї мом 75 0-3 оку М
СЕЗ о о що с-г ов о Ї м се я до се г Мн
Жено - - и - на кОїВи 0 мої сої, Бу о "НСІ о до оо ни 8. зими Же СО р; мк Н Же , Мн М
Яра и «5 ве Кк КоСОз во
Стадія 1: 3-(трет-Бутоксиметил)-1 Н-піразол хх тМ5 М, Л-мн
Зо ми
М -- -ї- я в - трет-Бутилпропаргіловий спирт (2,5 г, 22,2 ммоль) змішували з триметилсилілдіазометаном (2,0 М в гексані, 11,1 мл, 22,2 ммоль) і перемішували в закритій пробірці при 115 "С протягом 18 годин. Суміш охолоджували до 40 "С і гасили метанолом (5 мл), і концентрували. Після колонкової хроматографії (діоксид кремнію; гептани/Е(ОАс від 2: 1 до 1: 1) отримували 3-(трет- бутоксиметил)-1Н-піразол у вигляді безбарвної маслянистої речовини (1,5 г, 4495). "Н ЯМР (СОСІЗ, 300 МГц): 6 1,26 (с, 9Н); 4,53 (с, 2Н); 6,22 (с, 1Н); 7,48 (с, 1Н).
Стадія 2: трет-Бутил 6-ІЗ-(трет-бутоксиметил)піразол-1-іл|-2-хлорпіридин-3-карбоксилат о о | бе ос
І- рАВСО Мем Меч
М- -Ии со /
ЯН о сим с косо 273
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл в атмосфері нітрогену завантажували 3-(трет- бутоксиметиіл)-1Н-піразол (1,241 г, 8,047 ммоль), трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (2,0 г, 8.061 ммоль ), карбонат калію (1,448 г, 10,48 ммоль) (тільки що подрібнений в ступці) і додавали безводний ДМФА (12,41 мл). Додавали САВСО (163 мг, 1,453 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і водою, і насиченим сольовим розчином (50 мл), і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник при зниженому тиску. Матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (від 0 до 1095) в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з отриманням трет-бутил 6- ІЗ-«трет-бутоксиметил)піразол-1- іл|-2-хлоропіридин-3-карбоксилату (1,956 г, 6695) у вигляді безбарвної маслянистої речовини , яка твердне в білу тверду речовину протягом ночі під високим вакуумом. ІЕР-МС т/2 розр. 365,1506, знайдено 366,2 (М.-1)"; Час утримування: 0,82 хвилини.
Стадія 3: 2-Хлор-6-ІЗ-(гідроксиметил)піразол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота о Д о ух С со о ш -- :фтл --- - М сс шу; МУ сс -- -ї- трет-Бутил 6-І3-«трет-бутоксиметил)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-З-карбоксилат (538 мг", 1,471 ммоль) розчиняли в НСІ в діоксані (8,0 мл, 4 М, 32,00 ммоль) і нагрівали при 60 "С протягом 2 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і концентрували насухо з отриманням білого порошку. 2-Хлор-6-ІЗ-«гідроксиметил)піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбонова кислота (370 мг, 9995). ІЕР-МС т/2 розр. 253,02542, знайдено 254,1 (М--Н1)7; Час утримування: 0,33 хвилини.
Стадія 4:00 2-Хлор-6-(3-((1-«"трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинова кислота хе о о, -0)- о о СЕЗ грон о в грон
М- 62525222 2 о щі - но Й-м М сі А МОМ сої - КОВи -
П-«Трифлуорометил)циклопропіл|метил-4-метилбензенсульфонат (1,3 г, 4,417 ммоль) і 2- хлор-6-ІЗ-«гідроксиметил)піразол-1-іл|Іпіридин-З3-карбонову кислоту (370 мг, 1,459 ммоль) об'єднували у безводному ДМСО (9,250 мл). Додавали трет-бутоксид калію (660 мг, 5,882 ммоль) і реакційну суміш перемішувчали при кімнатній температурі. Через 30 хвилин реакційну суміш виливали в 1 М лимонну кислоту (15 мл) і екстрагували З х 15 мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-1095 метанолу в дихлорометані. Фракції що містять продукт, збирали і концентрували З отриманням твердої речовини білого. 2-Хлор-6-(3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1Н-піразол-1-іл)унікотинова кислота (292 мг, 5390). ІЕР-МС т/2 розр. 375,05975, знайдено 376,1 (М--1)7; ЧЯас утримування: 0,62 хвили ни.
Стадія 5: 2-Хлор-М-((1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід о о о оо
ЙемЗМя те мо б7омні о ------ Й ої М ша Х рви ха нед не 2-Хлор-6-(3-((1-«"трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинову кислоту (50 мг, 0,1331 ммоль) і СОІ (26 мг, 0,1603 ммоль) об'єднували в ТГФ (300,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин в колбі (колба 1). У той же час в окремій колбі (колба 2) об'єднували 1,5-диметилпіразол-4-сульфонілхлорид (31 мг, 0,1593 ммоль) з аміаком (125 мкл, 7 М, 0,8750 ммоль). Після перемішування протягом додаткових 20 хвилин з колби 2 видаляли летючі речовини за допомогою випарювання, а до твердого залишку додавали 1 мл дихлорометану і також випарювали. Потім в колбу 2 додавали ОВИ (60 мкл, 0,4012 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом 5 хвилин (для полегшення видалення аміаку з залишкового хлориду амонію). Після охолодження до кімнатної температури додавали 1 мл
ТІ Ф їі потім випарювали при зниженому тиску. Потім в колбу 2 додавали вміст колби 1 через шприц і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали 10 мл 1 М лимонної кислоти. Водний шар екстрагували 2 х 10 мл етилацетату і промивали об'єднані органічні екстракти насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини. Отриману речовину використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-
Хлор-М-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-(((1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід (65 мг, 5095). ІЕР-МС т/2 розр. 532,09076, знайдено 533,2 (М.--1)"; Час утримування: 1,34 хвилини.
Стадія 6: (5)-М-((1,5-Диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-((1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл)нікотинамід о "НС ооо о нм д. «До я (8) лен кі реа их т АКА вс Кк косо гас-Х 2-Хлор-М-(1,5-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-(((1- (трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1Н-піразол-1-іл)унікотинамід (67 мг, 0,1257 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (94 мг, 0,6281 ммоль) і карбонат калію (174 мг, 1,259 ммоль) об'єднували в ДМСО (335,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали відстоюватися, рідку частину видаляли піпеткою, а тверду речовину, що залишилася розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. (5)-М-(1,5-Диметил-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)-6-(3-((1-«трифлуорометил)циклопропіл)метокси)метил)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4- триметилпіролідин-1-іл)нікотинамід (17 мг, 22905). ІЕР-МС т/2 розр. 609,2345, знайдено 610,3 (М-А-1) к; Час утримування: 1,96 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 12,36 (с, 1Н), 8,34 (д, У - 2,6 Гц, 1Н), 7,85 - 7,71 (м, 2Н), 7,05 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,56 (д, У - 2,6 Гц, 1Н), 4,55 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 3,59 (с, 2Н), 2,58 (т, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,45 (т, У - 8,4 Гц, 1Н), 2,19 (дт, У) - 12,2, 6,6 Гц, 1Н), 1,94 - 1,84 (м, 1Н), 1,56 (д,
У 15,0 Гц, 6Н), 1,45 (т, У 5 12,2 Гц, 1Н), 1,00 - 0,96 (м, 2Н), 0,86 (тк, У) - 4,4, 3,1, 2,4 Гц, 2Н), 0,81 (д, 4 -6,2 Гц, ЗН).
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1- іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 51) ще й і ї 5 . одн реву ї Т Маг! м ни шевсо, Кись я і «ще о - Су ох вх т, ї рон - гени ен що їх ї зму Ж сш Мене нн ж ї Г беж ця ше сови в о ті Не 20, у щ че ну ла а» обрив ва ч дя я тр мія ве ву ок х й Нови Му я чені сн
У, касоз о :
Стадія 1: трет-Бутил-3-((15,25,4Н8)-біцикло(2.2.1|гептан-2-іл)окси)-1Н-піразол-1-карбоксилат
Н
(в н о но т Ж -Є рІАО о ли о щ - ю Я« « -- - а о РРІз
Н трет-Бутил-З-гідроксипіразол-1-карбоксилат (1,632 г, 8,860 ммоль), (4)-ендо-2-норборнеол (1 г, 8,915 ммоль) і трифенілфосфін (2,57 г, 9,798 ммоль) об'єднували в ТГФ (21,98 мл) і охолоджували реакційну суміш на крижаній бані. До суміші по краплях додавали ОІАО (2 мл, 10,16 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури, і перемішували протягом 16 годин. Суміш випарювали і поділяли речовину, що залишилася між етилацетатом (30 мл) і 1 н. гідроксидом натрію (30 мл). Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі елююючи сумішшю 0-309о етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-((15,25,48)-біцикло(2.2.1|)гептан-2-іл)окси)- 1Н-піразол-1-карбоксилату (2,08 г, 8495). І(ЕР-МС т/2 розр. 278,16306, знайдено 279,3 (Ма1)7;
Час утримування : 0,72 хвилинині.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 8,05 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 6,07 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,47 (д, У -6,8 Гц, 1Н), 2,43 - 2,36 (м, 1Н), 2,32 - 2,22 (м, 1Н), 1,75(тд, У - 6,7, 2,4 Гц, 1Н), 1,54 (с, 9Н), 1,53 - 1,49 (м, 2Н), 1,42 (ддт, У - 14,8, 7,8, 4,4 Гц, 2Н), 1,18 - 1,07 (м, ЗН).
Стадія 2: 3-К15,25,48)-Норборнан-2-іл|окси-1 Н-піразол б. н Мо й Ми чу щі н х - си М М ЕЕ т Я с тю (З в н ве трет-Бутил-3-(15,25,4Н8)-норборнан-2-іл|Іюоксипіразол-1-карбоксилат (2,08 г, 7,473 ммоль) розчиняли в дихлорметані (20,80 мл) з трифлуорооцтовою кислотою (5,8 мл, 75,28 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 1 години. Реакційну суміш випарювали при зниженому тиску і поділяли отриману маслянисту речовину між етилацетатом (50 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл). Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом з отриманням маслянистої речовини, 3-(15,25,48)-норборнан-2-іл|окси-1 Н-піразолу (1,29 г, 9790). ІЕР-МС т/2 розр. 178,11061, знайдено 179,2 (М-1)7; Час утримування: 0,45 хвилини.
Стадія 3: трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат о А о хх о
ОАВСО
Н М. хо ок Н Осо о-МСМНоя се у о--4 М Те рий, о
КоСо»з у
В В
У круглодонну колбу об'ємом 100 мл в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-2,6- дихлоропіридин-З-карбоксилат (1,796 г, 7,239 ммоль), 3-К15,25,48) -норборнан-2-іл|окси-1 Н- піразол (1,29 г, 7,238 ммоль) і карбонат калію (1,310 г, 9,479 ммоль) (тільки що подрібнений в ступці) і додавали безводний ДМФА (12 мл). Додавали ЮСАВСО (146 мг, 1,302 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 8 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл), водою і насиченим сольовим розчином (50 мл) і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл).
Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник при зниженому тиску.
Матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (від О до 2095) в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-ІЗ3-(15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|піридин-3- карбоксилату (1,814 г, 6495). ІЕР-МС т/2 розр. 389,1506, знайдено 390,3 (Ма1); Час утримування: 0,92 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,40 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 8,32 (д, 7-84 ГЦ, 1Н), 7,72 (д, у -8,4 Гц, 1Н), 6,18 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,53 (д, У - 6,6 Гц, 1Н), 1,88 - 1,78 (м, 1Н), 2,45 (д, У - 4,6 Гц, 1Н), 102,29 (т, - 4,3 Гц, 1Н), 1,56 (с, 9Н), 1,55 - 1,39 (м, 4Н), 1,22 - 1,08 (м, ЗН).
Стадія 4: 2-Хлор-6-ІЗ3-К15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота о. о г ма так с . в он , (7 ши й (Я мо
В п трет-Бутил-2-хлор-6-І3-К15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилат (1,814 г, 4,653 ммоль) і ТФК (5 мл, 64,90 ммоль) об'єднували в дихлорометані (18,14 мл) і нагрівали при 40 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали. Додавали гексани і знову випарювали суміш з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-6-І3-(15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|піридин-3- карбонова кислота (1,47 г, 7995). ІЕР-МС т/2 розр. 333,088, знайдено 334,2 (Ма1)7; Час утримування: 0,71 хвилини.
Стадія 5: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(15,25,48)-норборнан-2- іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
СО; о о о9во паОо ТВ ноя а М ноя М че М хо шо М н н 2-Хлор-6-І3-К15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (100 мг, 0,2487 ммоль) і СОЇ (близько 52,42 мг, 0,3233 ммоль) об'єднували в ТГФ (близько 415,4 мкл) і перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі. Потім додавали 1,3- диметилпіразол-4-сульфонамід (58 мг, 0,3310 ммоль) і ОВИ (близько 48,35 мкл, 0,3233 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години за кімнатної температури. Потім реакційну суміш виливали в 20 мл 1 М лимонної кислоти і екстрагували З х 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, потім насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням неочищеного (що містить значну кількість домішок, але використаного в наступній стадії без додаткового очищення) 2-хлор-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-К15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|Іпиридин-3- карбоксаміду. ІЕР-МС т/ розр. 490,12, знайдено 491,3 (М.-1)к; Час утримування: 0,75 хвилини.
Стадія 6: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ3-(15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол- 1-ілІ-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
Пе "неї ооо жи см нм хе м/8- х но й м с | МОм
Н о ем М СІ М 5) ММ М М М ій -- ' - - -- - ---- - Н 0-7 Х
КСО»
Неочищений 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ-(15,25,48)-норборнан-2- іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (125 мг, 0,2546 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 114,3 мг, 0,7638 ммоль) і карбонат калію (близько 211,2 мг, 1,528 ммоль) об'єднували в ДМСО (близько 0,4243 мл) в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали З мл води, в результаті чого утворювався осад. Через 30 хвилин рідку частину видаляли шприцом і відкидали, а тверду речовину, що залишилася розчиняли в 15 мл етилацетату. Органічні речовини промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти і ще раз екстрагували водний шар 15 мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Неочищений матеріал очищали за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт 0-1095 метанолу в дихлорометані. Чисті фракції об'єднували і концентрували з отриманням /-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(15,25,48)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (37 мг, 2595). ІЕР-МС т/ розр. 567,26, знайдено 568,3 (М--1)7; Час утримування: 2,23 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 12,35 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н),8,18(д, 24-28 ГЦ, 1Н),7,73(д,9уУ-8,2
Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,08 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,49 (д, У) - 6,7 Гц, 1Н), 3,81 (с, ЗН), 2,56 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 2,42 (дд, У - 13,7, 6,6 Гц, 2Н), 2,32 (с, ЗН), 2,29 (д, У - 4,4 Гц, 1Н), 2,19 (тт, У - 12,1, 6,4 Гц, 1Н), 1,91 - 1,78 (м, 2Н), 1,59 - 1,38 (м, 11Н), 1,20 - 1,11 (м, ЗН), 0,81 (д,7 -6,2 Гц,
ЗН).
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І(3-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол- 1-ілІ-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 50)
В й ; тм е р
Ї (7 СН | щ рук й й в м Ми В мав зо м о пра: го о ; сироті ША ПАБ тя ї т-7 ВР У ка т є «б кою. ої г нан . 7. Ан нет Її : Й
УА я ля люте сі ове 7 і що - пав ва з ов,
З, нах - Кі ни чем Ши я г й і т тв
В в овен й М сті т се тн
Те хе Її І ко в я 7
Стадія 1: трет-Бутил-3-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-карбоксилат о У
З но Н шко он -М о рІДО ; /
Се. Он, в. (у т о РРАз
Н ї
Н трет-Бутил-З-гідроксипіразол-1-карбоксилат (1,327 г, 7,204 ммоль), (15,48)-норборнан-2- іл|метанол (1 г, 7,924 ммоль) (суміш ендо та екзо) і трифенілфосфін (2,09 г, 7,968 ммоль) об'єднували в ТГФ (17,87 мл) і охолоджували реакційну суміш на крижаній бані. До суміші по краплях додавали СІАО (1,627 мл, 8,263 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури, і перемішували протягом 72 годин. Суміш випарювали і поділяли отриманий матеріал між етилацетатом (50 мл) і 1 н. гідроксидом натрію (50 мл). Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-3095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-((15,48)-норборнан-2- іл|Іметокси|піразол-1-карбоксилату (1,698 г, 8195). ІЕР-МС т/: розр. 292,17868, знайдено 293,3 (М--1)7; Час утримування: 0,77 хвилини. (2 діастереомера - суміш ендо і зкзо заміщеного норборнану)
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,06 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,10 (дд, У - 2,9, 1,0 Гц, 1Н), 4,23 - 3,81 (м, 2Н), 2,29 - 2,15 (м, 2Н), 1,69 (дк, У - 12,1,4,2 Гц, 1Н), 1,54 (д, ) - 1,4 Гц, 9Н), 1,51 - 1,03 (м, 7Н), 0,75 (дд, У - 5,0, 2,4 Гц, 1Н).
Стадія 2: 3-І((15,48)-Норборнан-2-іл|метокси|-1 Н-піразол ам, тек
Ї ( Ї чає « оактй трет-Бутил-3-|(15,48)-норборнан-2-іл|Іметокси|піразол-1-карбоксилат (1,698 г, 5,808 ммоль) розчиняли в дихлорометані (16,98 мл) з трифлуорооцтовою кислотою (близько 6,622 г, 4,474 мл, 58,08 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Реакційну суміш випарювали і поділяли отриману маслянисту речовину між етилацетатом (50 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (30 мл). Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом з отриманням маслянистої речовини, 3-((15,4А8)-норборнан-2-іл|метокси|-1 Н-піразолу (1,11 г, 9995). ІЕР-МС т/2 розр. 192,12627, знайдено 193,2 (М-1)7; Час утримування: 0,52
Зо хвилини.
Стадія 3: трет-Бутил-2-хлор-6-І3-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксилат о о
Н ХХ рАВСО Ве о
М уеян Ге " Мем ме - ру --6-6-6-6-625-Н- 7 Мої
НК -а сі М СІ косо да
У круглодонну колбу в атмосфері нітрогену завантажували 3-((15,48)-норборнан-2- іл|метокси|-1Н-піразол (1,11 г, 5,774 ммоль) (суміш двох діастереомерів), трет-бутил-2,6- дихлоропіридин-З-карбоксилат (1,433 г, 5,776 ммоль), карбонат калію (1,05 г, 7,597 ммоль) (тільки що подрібнений в ступці) і безводний ДМФА (10 мл). Додавали САВСО (117 мг, 1,043 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл) і розділяли дві фази.
Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник при зниженому тиску. Матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (від 0 до 2095) в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-2-хлор-6-І3-((15,48)-норборнан-2- іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (1,88 г, 8195). ІЕР-МС т/2 розр. 403,16626, знайдено 404,3 (М--1)7; Час утримування: 0,94 хвилини.
Стадія 4: 2-Хлор-6-ІЗ-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл|піридин-3З-карбонова кислота о ї ' я Ж де А ПОН що ОК тФк я- м А т пк ії А 4 У--Ш2Ш2320277 т пе МОСК м т пуд тм Ж то у Мн х шт уд одне ШИ У и яке
А й н в трет-Бутил-2-хлор-6-І3-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-ил|піридин-З-карбоксилат (1,88 г, 4,655 ммоль) і ТФК (5 мл, 64,90 ммоль) об'єднували в дихлорометані (18,80 мл) і нагрівали при 40 "С протягом 2 годин. Реакційну суміш випарювали. Додавали гексани і знову випарювали суміш з отриманням білої твердої речовини, 2-хлор-6-І3-((15,48)-норборнан-2- іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (1,58 г, 9895). ІЕР-МС тп/2 розр. 347,10367, знайдено 348,2 (М--1)7; Час утримування: 0,75 хвилини.
Стадія 5: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-((15,48)-норборнан-2- іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбоксамід
СО; о О о о 9,8 с -3
ЗУбтоно ня? зим Зм н М | шо | "М Нн М ще н | М
У 0-0 Ме М Аа СІ х
Б орви і 2-Хлор-6-І3-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (100 мг, 0,2875 ммоль) і СОЇ (60,59 мг, 0,3737 ммоль) перемішували в ТГФ (0,5 мл) при кімнатній температурі протягом 2 годин. Потім додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (56 мг, 0,3196 ммоль), потім ОВО (55,88 мкл, 0,3737 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 4 години при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш розбавляли 25 мл етилацетату і виливали в 25 мл 1 М лимонної кислоти, і поділяли шари. Водний шар додатково екстрагували 25 мл етилацетату і промивали об'єднані органічні екстракти водою, потім насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення, 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І(3-((15,48)- норборнан-2-іл|метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (138 мг, 9595) (суміш екзо і ендо стереоізомерів норборнану). ІЕР-МС п/з розр. 504,13, знайдено 505,3 (М.-1)7; Час утримування: 0,78 хвилини.
Стадія 6: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-|(15,4А8)-норборнан-2- іл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід "не о оо 9 о, нії (в) хх м З- Х р нн | нм з Н | "М - у 0-47 М М М лов де до тру - М М'ССІ А д-
ГТ у а У юс (к 8) в 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-((15,48)-норборнан-2-іл|метокси|піразол- 1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (138 мг, 0,2733 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (122,7 мг, 0,8199 ммоль) і карбонат калію (226,7 мг, 1,640 ммоль) об'єднували в ДМСО (04555 мл) в колбі з гвинтовою кришкою і нагрівали до 130 "С протягом 16 годин. Потім реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали З мл води, в результаті чого утворювався осад. Через 30 хвилин рідку частину видаляли шприцом і відкидали, а тверду речовину, що залишилася розчиняли в 15 мл етилацетату і промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний шар ще раз екстрагували 15 мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Неочищену речовину очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-1095 метанолу в дихлорометані. Чисті фракції об'єднували і концентрували з отриманням М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-((15,48)-норборнан-2- іл|метокси|піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (101 мг, 6395) (суміш екзо і ендо стереоізомерів норборнану). ІЕР-МС п/2 розр. 581,28, знайдено 582,4 (М--Н1)7; Час утримування: 2,32 хвилини.
Синтез 6-І3-(-2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 32) хх о :
У 5. й рр
Оз КО дідів; и 00 кдоу одною сте « і
І до т І. У бик спе спори руд нм ху у МО у Аня ме свои зо, ше у оо - т ти нн нн ст 07
Мов ж те кеоУдМоо оо ТВ ран дні нини рай хи шерня «т -ї ! й -і
Стадія 1: трет-Бутил-3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-карбоксилат он о
Н ї с шо о м. А
М. нш 0-7 о о М'со ва
І ОІАО, РРНз
Розчин 2,2-дициклопропілетанолу (500 мг, 3,962 ммоль), трет-бутил-3-гідроксипіразол-1- карбоксилату (730 мг, 3,963 ммоль) і трифенілфосфіну (1,1 г, 4,194 ммоль) в сухому ТГФ (20,0 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали ОІАЮ (800,0 мкл, 4,063 ммоль) в атмосфері нітрогену. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікрабонату натрію, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 10095 гексанів до 5095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет- бутил-3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-карбоксилату (783 мг, 6895) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 292,17868, знайдено 293,3 (М--1)"; Час утримування: 1,98 хвилини.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-а) 5 7,62 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 5,67 (с, 1Н), 4,13 (д, у - 5,3 Гц, 2Н), 1,44 (с, 9Н), 0,58 (кт, У - 8,2, 5,0 Гц, 2Н), 0,36 (тт, у) - 8,9, 5,6 Гц, 1Н), 0,32 - 0,12 (м, 4Н) 0,10 - 0,08 (м, 4Н).
Стадія 2: 3-(2,2-дициклопропілетокси)-1 Н-піразол:
-ї о І. «7 М
Б Мод ток оо ев. сМН і
Розчин трет-бутил-3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-карбоксилату (750 мг, 2,565 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (1,0 мл, 12,98 ммоль) в дихлорометані (4 мл) перемішували протягом 2.5 години. Летючі речовини видаляли при зниженому тиску, а залишок підлужували насиченим водним розчином бікарбонату натрію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і овипарювали з одержанням /-3-(2,2- дициклопропілетокси)-1Н-піразолу у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використовували в такому вигляді, без додаткового очищення, в наступній реакції. ІЕР-МС т/2 розр. 192,12627, знайдено 193,3 (М--1)"; Час утримування: 1,32 хвилини.
Стадія З: трет-Бутил-2-хлор-6-(3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат о о ук КоСО», АВСО рр о. М я тях о - ,;- -- 52 М. 2 скид Злгух пкт смс -
Суміш 3-(2,2-дициклопропілетокси)-1Н-піразолу (493,0 мг, 2,564 ммоль), трет-бутил-2,6- дихлоропіридин-З-карбоксилату (682,0 мг, 2,749 ммоль), карбонату калію ( 430,0 мг, 3,111 ммоль) і 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану (60 мг, 0,5349 ммоль) в ДМСО (20,0 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, і випарювали. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 10095 гексанів до 2095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет- бутил-2-хлор-6-(3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбоксилату (680 мг, 6695) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/7 розр. 403,16626, знайдено 404,4 (Ма1)7;
Часутримування: 2,49 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) 5 8,35 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 8,18 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 7,70 (д, у - 8,5 Гц, 1Н), 5,98 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 4,32 (д, У - 5,6 Гц, 2Н), 1,61 (с, 9Н), 0,92 - 0,75 (м, 2Н), 0,70 - 0,56 (м, 1Н), 0,54 - 0,36 (м, 4Н), 0,32 - 0,13 (м, 4Н).
Стадія 4: 2-Хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіиридин-3-карбонова кислота
Зо а : о - ко Ген у о й "М й ша пає у о шк "М -х Ме нний Урі нн от «І «і
Розчин трет-бутил-2-хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилату (675 мг, 1,671 ммоль) в трифлуорооцтовій кислоті (1,5 мл, 19,47 ммоль) і дихлорометані (4,5 мл) перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали і двічі розчиняли залишок в ТГФ і концентрували під вакуумом з отриманням 2- хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (580 мг, 10095).
ІЕР-МС т/2 розр. 347,10367, знайдено 348,3 (М--1)"; Час утримування: 1,95 хвилини.
Стадія 5: 2-Хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід
-М 9-5 и Мої сої, ов -а М с
Розчин 2-хлор-6-І(3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (100 мг, 0,2875 ммоль) і карбонілдіїмідазолу (60 мг, 0,3700 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемішували протягом 45 хвилин. Потім додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (60,0 мг, 0,3424 ммоль) і 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіримідо(1,2-аїазепін (60 мкл, 0,4012 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержаннями 2- хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-
З-карбоксамиду, який використовували в такому вигляді внаступній реакції. І(ЕР-МС т/2 розр. 504,13464, знайдено 505,5 (М.-1)-; Час утримування: 0,73 хвилини.
Стадія 6: 6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
М на нм оо - ня ба - м Ор я гу і Мор туя і Мов ре и кон о юсо.днсо А р-н МОМ
Н-7 За й За сер «7 «7 !
Суміш 2-хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-З-карбоксаміду (140,0 мг, 0,2772 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (пидрохлоридної солі) (125,0 мг, 0,352 ммоль) і карбонату калію (230,0 мг, 1,664 ммоль) в
ДМСО (2,0 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали, використовуючи метод обернено-фазової ВЕРХ-МС і подвійне хроматографування з градієнтом 50-9995 ацетонітрилу в ММ НОСІ, З отриманням 6-І3-(2,2- дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-|(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (50,1 мг, 3195). ІЕР-МС т/2 розр. 581,27844, знайдено 582,5 (М--1); Чавс утримування: 2,2 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформч-4а) б 8,32 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,96 (д, У) - 2,8 Гц, 1Н), 4,32 (д, У - 5,7 Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,48 (дд,
У - 10,3, 8,4 Гу, 1Н), 3,09 (дд, У - 10,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,62 (дт, У - 15,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,13
Зо (дд, У - 12,3, 7,9 Гц, 1Н), 1,70 (дд, У - 12,4, 9,5 Гц, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН), 1,21 (д, 9 -6,7
Гц, ЗН), 0,90 - 0,76 (м, 2Н), 0,67 - 0,57 (м, 1Н), 0,53 - 0,38 (м, 4Н), 0,31 - 0,11 (м, 4Н). 6-І3-(2,2-Дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід (Сполука 33)
Стадія 1: 2-Хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід / М
Ї о З ? 9
Б Що М 8 0-5 Ме сої, ов --а ак
Розчин 2-хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (50 мг, 0,1438 ммоль) і карбонілдіїмідазолу (30 мг, 0,1850 ммоль) в ТГФ (2 мл) перемішували протягом 45 хвилин. Потім додавали 1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (30 мг, 0,1712 ммоль) і 2,3,4,6,7,68,9,10-октагідропіримідо|1,2-аазепін, (30 мкл, 0,2006 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакцію гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 2-хлор-6-|3- (2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-3- карбоксаміду, який використовували в такому вигляді для наступної реакції. ІЕР-МС тп/2 розр. 504,13464 знайдено 505,5 (М-.-1)-; Час утримування: 0,74 хвилини.
Стадія 2: 6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
М 5 их
Мов си тої юсоюдмсо СХ в ат дн Ми» дн щи? сфе «ї -ї г 7 т
Суміш 2-хлор-6-І3-(2,2-дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-З-карбоксаміду (72,0 мг, 0,1426 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (72,0 мг, 0,4811 ммоль) і карбонату калію (120,0 мг, 0,8683 ммоль) в ДМСО (2,0 мкл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали методом обернено-фазової ВЕРХ-МС, використовуючи подвійне хроматографування з градієнтом 50-99905 ацетонітрилу в ММ НОЇ, З отриманням 6-І3-(2,2- дициклопропілетокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпиразол-4-іл)усульфоніл-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (33,6 мг, 4195). ІЕР-МС т/72 розр. 581,27844, знайдено 582,5 (М'.41)к; Час утримування: 2,2 хвили ни.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-4а) б 8,32 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,58 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 5,96 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,32 (д, у) - 5,7 Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,48 (дд,
У 210,3, 8,4 Гц, 1Н), 3,09 (дд, У - 10,4, 7,7 Гц, 1Н), 2,62 (дт, у - 15,7, 7,8 Гц, 1Н), 2,46 (с, ЗН), 2,13 (дд, у - 12,3, 7,9 Гц, 1Н), 1,70 (дд, У - 12,4, 9,5 Гц, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН), 1,21 (д, у - 6,7
Гц, ЗН), 0,90 - 0,76 (м, 2Н), 0,67 - 0,57 (м, 1Н), 0,53 - 0,38 (м, 4Н), 0,91 - 0,11 (м, 4Н).
Синтез 6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 38) - чи Ба
У З й щ р чевн т зо НК в 0 плин тек аб прове
Мои ся папці пів о 07 півруттм - раннА Койов. ПАВОЮ пе - ох а, о ш-
Її р сут. я ї жи о нм в о -Е - ч Ат їй ЯК е- "М Ух М ті зо пил
Шен ри сім но ь М ей бек,
Зб ВИМ, | Ов сплю кр ни стю Ми ее МТМ птн пиши М ні кшсеДМсО вет Я
Мн - ;
М М
З,З-Дициклопропілпропан-1-ол о ПАН, он он
До розчину З3,3-дициклопропілпропанової кислоти (200 мг, 1,297 ммоль) в сухому ТГФ (2,000 мл) повільно, по краплях додавали алюмогідрид літію (845,0 мкл, 2 М, 1,690 ммоль) на бані з льоду/води в атмосфері нітрогену . Суміш залишали поступово нагріватися до кімнатної температури і перемішували 16 годин. Колбу знову охолоджували на льодяній бані і потім гасили водою (70,0 мкл, 3,886 ммоль) (повільно), потім Маон (70,0 мкл, 6 М, 0,4200 ммоль), потім водою (200 мкл, 11,10 ммоль ) з отриманням гранульованої твердої речовини в суміші. До отриманої суміші додавали безводний сульфат магнію та перемішували протягом 10 хвилин.
Отриману білу гетерогенну суміш фільтрували через целіт і промивали осад ефіром. Фільтрат концентрували з отриманням 3,3-дициклопропілпропан-1-олу (140 мг, 7795) (140 мг, 77905). ІЕР-
МС т/2 розр. 140,12012, знайдено 141,2 (М--1)"; Час утримування: 0,5 хвилини.
Стадія 1: трет-Бутил-3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-карбоксилат
М о о х н он о ку те о м о щ- ПІАС, РРАз
Розчин 3,З-дициклопропілпропан-і-олу (140,0 мг, 0,9984 ммоль), трет-бутил-3- гідроксипіразол-1-карбоксилату (185,0 мг, 1,004 ммоль) і трифенілфосфіну (278 мг, 1,060 ммоль ) в сухому ТГФ (7,0 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали ОІДО (200,0 мкл, 1,016 ммоль) в атмосфері нітрогену. Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 10095 гексанів до 5095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-карбоксилату (255 мг, 8395) у вигляді безбарвної маслянистої речовини ІЕР-МС т/72 розр. 306,19434, знайдено 307,4 (М--1)7; Час утримування: 0,81 хвилини.
Стадія 2: 3-(3,3-дициклопропілпропокси)-1 Н-піразол ц М о ях х я А ц й ; те с- шиті М,
Ман ЕТО кн гл йод
Зо
Розчин трет-бутил-3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-карбоксилату (255 мг, 0,8322 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (325,0 мкл, 4,218 ммоль) в дихлорометані (1 мл) перперемішували протягом 2,5 години. Летючі речовини видаляли під вакуумом з отриманням 3-(3,3-дициклопропілпропокси)-1Н-піразолу (трифлуорацетатної солі) у вигляді безбарвної маслянистої речовини, яку використовували в такому вигляді, без додаткового очищення, для наступної реакції. ІЕР-МС Іп/2 розр. 206,1419, знайдено 207,2 (М--1)7; Час утримування: 0,59 хвилини.
Стадія 3: трет-Бутил-2-хлор-6-І(3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат о ; о о. М КСО», ОАВСО м МЛ, ре а т" тн я о М с ем то
Суміш трет-бутил-2,6-дихлоропіиридин-З-карбоксилату (220,0 мг, 0,8867 ммоль), 3-(3,3- дициклопропілпропокси)-1Н-піразолу(266,0 мг, 0,8305 ммоль), карбонату калію (230 мг, 1,664 ммоль) і 1,4-діазабіцикло/|2.2.2|октану (20 мг, 0,1783 ммоль) в ДМСО (10 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт від 10095 гексанів до 2095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет- бутил-2-хлор-6-(3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (245 мг, 7195) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/:2 розр. 417,18192, знайдено 418,4 (М--Н1)7; Час утримування: 1,28 хвилини.
Стадія 4: 2-Хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота 0, о - Я й реч Я ж ей пуття ї бут "он
М. я тА, Тек М. шк яко о- М Мо пн в ММ оо ти Мак ШУ М рих и
Розчин трет-бутил-2-хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піазол-1-іл|піридин-3- карбоксилату (245,0 мг, 0,5862 ммоль) в трифлуорооцтовій кислоті (500,0 мкл, 6,490 ммоль) і дихлорометані (1,5 мл) перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Розчинник випарювали і двічі розчиняли залишок в ТГФ і концентрували під вакуумом з отриманням 2- хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси) піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (204 мг, 9695) у вигляді білої твердої речовини, яку використовували в такому вигляді для наступної реакції.
ІЕР-МС т/2 розр. 361,11932, знайдено 362,3 (М.-1)7; Час утримування: 0,8 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, метанол-а4) 5 8,47 - 8,32 (м, 2Н), 7,73 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,03 (д, У - 2,9
Гц, 1Н),4,45(т,9-6,7 Гц, 2Н), 1,98 (к, У - 7,0 Гц, 2Н), 0,75 - 0,64 (м, 2Н), 0,50 - 0,39 (м, 4Н), 0,35 - 0,26 (м, 1Н), 0,26 -0,19 (м, 2Н), 0,15 - 0,06 (м, 2Н).
Стадія 5: 2-Хлор-6-ІЗ-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід
М о о, де оо де 0-47 о -- юТТ-Їт--- Мем М о ща а со, ов о
Розчин 2-хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (50 мг, 0,1382 ммоль) і карбонілдімідазолу (30,0 мг, 0,1850 ммоль) в ТГФ (1,000 мл) перемішували протягом 45 хвилин. Потім додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (30,0 мг, 0,1712 ммоль) і 2,3,4,6,7,8,9,10-октагідропіриімідо(1,2-а|Їазепін (30, О мкл, 0,2006 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш гасили насиченим розчином хлориду амонію і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням /2-хлор-6-ІЗ3- (3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксаміду (70 мг, 9895), який використовували в такому вигляді для наступної реакції. ІЕР-МС Іп/2 розр. 518,1503, знайдено 519,5 (М.-1)ї; Час утримування: 0,78 хвилини.
Стадія 6: 6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-2-|(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о бик М НА . ТМ, 0 рик ню Ди . г М я У яр я Є ер т ь доня кос ДМС ШИ й с: пе с: -
Суміш 2-хлор-6-І3-(3,3-дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-З-карбоксаміду (70,0 мг, 0,1349 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної соли) (70,08 мг, 0,4683 ммоль) і карбонату калію (112,0 мг, 0,8104 ммоль) в
ДМСО (1 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали, використовуючи метод обернено-фазової ВЕРХ-МС і подвійне хроматографування з градієнтом 50-9995 ацетонітрилу в ММ НОСІ, З отриманням 6-І3-(3,3- дициклопропілпропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-|((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (34,7 мг, 4395). ІЕР-МС т/72 розр. 595,29407, знайдено 596,6 (М--1)к; Час утримування: 2,42 хвилини.
ІН ЯМРЕ (400 МГц, хлороформ-а) 5 8,34 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,22 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,07 (с, 1Н), 7,60 (д, У - 8,6 Гц, 1Н), 5,94 (д, ) - 2,7 Гц, 1Н), 4,43 (т, У - 6,8 Гц, 2Н), 3,86 (с, ЗН), 3,49 (дд, / - 10,2, 8,5 Гц, 1Н), 3,09 (дд, у - 10,3, 7,6 Гц, 1Н), 262 (к, у - 7,7 Гц, 1Н), 2,47 (с, ЗН), 2,13 (дд, у - 12,3, 7,9 Гц, 1Н), 1,97 (к, У - 6,68 Гц, 2Н), 1,71 (дд, у - 12,4, 9,5 Гц, 1Н), 1,36 (с, ЗН), 1,31 (с, ЗН), 121 (д, 9 -6,7 Гц, ЗН), 0,73 - 0,60 (м, 2Н), 0,48 - 0,38 (м, 4Н), 0,39 - 0,27 (м, 1Н), 0,23 - 0,16 (м, 2Н), 0,16 - 0,07 (м, 2Н).
Синтез 6-ІЗ-"Циклопропокси)піразол-1-іл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (Сполука 22) о ' пл ХК : Кк
Данном - шу сект У
Жомве: что ТЕ нах сс пен дме ї-и Ме І вВ-й- у Не ї "м З 5 А ся по шко бо у ві ста я То сини вк
Ук бдо тк д- я Ка ніх її ОЖже с де? " косе с хо -р-иж
Стадія 1: трет-Бутил-3-циклопропокси-1Н-піразол-1-карбоксилат пх-он ШИ ос ІА), толуєн у
ТОМ 000030 еМ
С Тис і Щ м ос 7
До розчину циклопропанолу (30,8 мг, 0,531 ммоль), трет-бутил-2,3-дигідро-3-оксопіразол- 1- карбоксилату (97,7 мг, 0,531 ммоль) і трифенілфосфіну (139,3 мг, 0,531 ммоль) в безводному толуені (2 мл) додавали ди-трет-бутилазодикарбоксилат (122,2 мг, 0,531 ммоль). Через розчин пропускали аргон протягом 1 хвилини і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Потім реакційний розчин нагрівали при 110 "С ще 5 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Розчин розбавляли ефіром (50 мл), промивали водним розчином Ммаон, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан і етилацетат, градієнт від 0 до 1095 етилацетату) з отриманням трет-бутил-З3-циклопропокси-1 Н- піразол-1-карбоксилату (52 мг, 4695) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-МС т/ розр. 224,116, знайдено 225,0 (М--1)7; Час утримування: 4,38 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) б (м.ч.) 7,86 (д, у-2,8 ГЦ, 1Н), 5,93 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,20-4,15 (м, 1Н), 1,61 (с, 9Н), 0,85-0,72 (м, 4Н).
Стадія 2: 3-Диклопропокси-1 Н-піразол
ОМ, птах ОМ, 1. йМВоє СНО рон
До розчину трет-бутил-З-циклопропокси-1 Н-піразол-1-карбоксилату (131 мг, 0,584 ммоль) в дихлорометані (б мл) додавали ТФК (667 мг, 0,38 мл, 5,84 ммоль). Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. Всі розчинники видаляли при зниженому тиску. Отриманий залишок розчиняли в ефірі (100 мл), промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску з одержанням З3-циклопропокси-1Н-піразолу у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини. Отриманий неочищений продукт безпосередньо використовували в наступній стадії..
Стадія 3: трет-Бутил-2-хлор-6-(З-циклопропокси-1 Н-піразол-1-іл)піридин-3З-карбоксилат о - сто у
Кк Ї
Ї БАВСО, КСО О.М. и я (Мн ДМА ес о ки З х
Неочищений З-циклопропокси-іН-піразол (73 мг, 0,584 ммоль), трет-бутил-2,6- дихлоропіридин-З-карбоксилат (159 мг, 0,643 ммоль), К2СОз (162 мг, 1,17 ммоль) і ОАВСО (13 мг, 0,117 ммоль) розчиняли в безводному ДМФА (1,5 мл). Реакційний розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційний розчин розбавляли ефіром (100 мл), промивали водою (3 х 25 мл) і насиченим сольовим розчином (25 мл). Органічні шари відокремлювали, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Отриманий залишок очищали хроматографією на силікагелі (гексан і дихлорометан, градієнт від О до 10095 дихлорометану) з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-(3-дциклопропокси-1 Н- піразол-1-іл)піридин-3-карбоксилату ( 153 мг, 7895) у вигляді липкої маслянистої речовини. ІЕР-
МС т/2 розр. 335,104, знайдено 336,1 (М.-1)7; Час утримування: 6,84 хвилини.
Стадія 4: 2-Хлор-6-(3-дциклопропокси-1Н-піразол-1-іл)/упіридин-3-карбонова кислота я Ки й ї о сем, яти Ж, о ще, шу А
Со оснже Є АК тич о -К шк меч он
С : С
До розчину трет-бутил-2-хлор-6-(3З-циклопропокси-1 Н-піразол-1-іл)упіридин-3З-карбоксилату (153 мг, 0,456 ммоль) в дихлорометані (2,2 мл) додавали ТФК (519 мг, 0,35 мл, 4,56 ммоль).
Отриманий розчин перемішували при кімнатній температурі протягом 48 годин. Потім додавали 1,2-дихлороеєтан (2 мл) і видаляли всі розчинники при зниженому тиску. Отриману білу тверду речовину суспендували в суміші гексану і ефіру (10 мл, гексан/ефір, 19/11), обробляли ультразвуком, фільтрували, промивали гексаном (10 мл) і сушили з отриманням 2-хлор-6-(3- циклопропокси-1 Н-піразол-1-іл)піридин-З-карбонової кислоти (122 мг, 9795) у вигляді твердої речовини білого кольору. ІЕР-МС Іп/2 розр. 279,041, знайдено 279,9 (М--1)7; Час утримування: 4,43 хвилини.
ІН ЯМР (500 МГц, ДМСО-аб) 5 (м.ч.) 13,6 (с, 1Н), 8,43 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 8,39 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,28 (д, У - 3,0 Гц, 1Н), 4,16-4,13 (м, 1Н), 0,79-0,71 (м, 4Н).
Стадія 5: 2-Хлор-6-ІЗ-(циклопропокси)піразол-1-іл|-М-(1-метилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід о о, о о -5 НАТО -5 у М Меч М ОІЕА у - а М 2-Хлор-6-ІЗ-(циклопропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (25 мг, 0,08939 ммоль) в ДМФА (0,5 мл), 1-метилпіразол-4-сульфонамід (24 мг, 0,1489 ммоль), НАТИ (70 мг, 0,1841 ммоль) і СІЕА (32 мкл, 0,1837 ммоль) об'єднували і перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали обернено-фазовою ВЕРХ (/Маїегв5,
НОСІЇ, 25-7595 АСМ-НгО) з отриманням / 2-хлор-6-ІЗ-(циклопропокси)піразол-1-іл|-М-(1- метилпіразол-4-іл) сульфонілпіридин-3-карбоксаміду (25 мг). Використовували безпосередньо в наступній стадії.
Стадія 6: 6-І3--"Циклопропокси)піразол-1-іл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід по 7 9 -5 НМУ М5М све 5 сх М Х з хх М Х
МТМО Те "НС КСО» МТМ м 0-7 Х 0-7 Х
У ово вОс
Суміш 2-хлор-6-І(3-(циклопропокси)піразол-1-іл|-М-(1-метилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-3- карбоксаміду (25 мг), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (20 мг, 0,1336 ммоль), флуориду цезію (30 мг, 0,1975 ммоль), карбонату калію (60 мг, 0,4341 ммоль) в ДМСО (0,5 мл) перемішували при 140 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали обернено- фазовою ВЕРХ (Маїегв, НСІ, 25-7595 АСМ-Н2гО) з отриманням 6-І3-(циклопропокси)піразол-1-іл|-
М-(1-метилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-|((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (8,3 мг, 1895). ІЕР-МС п/2 розр. 499,20016, знайдено 500,0 (М--1); Час утримування: 1,69 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,39 (с, 1Н), 8,52 (с, 1), 8,22(д, У. -2,1 Гц, 1Н), 7,89 (с, 1Н), 7,/14(д, У -8,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,7 Гц, 1Н), 6,21 (д, У - 2,0 Гц, 1Н), 4,10 (с, 1Н), 3,90 (с, ЗН), 25. 2,63 (с, 1Н), 2,44 (с, 1Н), 2,18 (с, 1Н), 1,92 - 1,85 (м, 1Н), 1,55 (д, У - 17,1 Гц, 6Н), 1,44 (т,9У- 122
Гц, 1),0,80 (д, У -6,2 Гц, ЗН), 0,73 (с, 4Н).
Синтез /М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-|3-(спірд(2.2|Іпентан-2-ілметокси)піразол-1- іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 26) . но-йю ї з Й її Кі і з ІАН коня КК - де тя «ее що сш ЇМ тя оо
З а нку - ди; п зу ШОН ше Шк ! у - ся юта тт а; ую слово гаї 2 - бур н в й У оз оЗаоа о, пах ге Ху А. сн, дя є. г. вант
Зо
Стадія 1: Спіро(2.2|пент-1-ілметанол о Г АН
Кк "он МВ-Б-- дк он
До суспензії алюмогідриду літію (888 мг, 23,4 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) по краплях додавали спіро(2.2|Іпентан-1-карбонову кислоту (1,75 г, 15,6 ммоль) в тетрагідрофурані (5 мл) протягом 5 хвилин. Реакційну суміш нагрівали до 50 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли дієтиловим ефіром (20 мл) і гасили твердим сульфатом натрію декагідратом. Суміш розбавляли діетиловим ефіром (100 мл), фільтрували через шар целіту і концентрували з отриманням спіро(|2.2|Іпент-1-ілметанолу (793 мг, 5295) у вигляді маслянистої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 98,15 знайдено 98,8 (М.-1)". Час утримування: 2,54 хвилини.
ІН ЯМР (250 МГц, СОСІЗ) м.ч. 0.58 - 0,89 (м, 4 Н) 0,91 - 1,09 (м, 1 Н) 1,20 - 1,37 (м, 1 Н) 1,43 (м, 1 Н) 3,60 (дд, у - 11,98, 6,37 Гц, 2 Н)
Стадія 2: трет-бутиловий естер 3-(спіро(2.2|Іпент-1-ілметокси)піразол-1-карбонової кислоти
ХХ ХА
М. РРНЗ Мом о но-4 Мо ра лю- удкооно і РІАО а
До розчину неочищеного спіро|(2.2|пент-1-ілметанолу (966 мг, 9,8 ммоль) в тетрагідрофурані (40 мл) додавали трифенілфосфін (2,58 г, 9,8 ммоль), трет-бутиловий естер 3-гідрокси-піразол- 1-карбонової кислоти (1,64 г, 8,Р9 ммоль). Реакційну суміш охолоджували на крижаний лазні, потім додавали діізопропілазодикарбоксилат (1,9 мл, 9,8 ммоль). Крижану баню прибирали і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин. Розчинник видаляли у вакуумі і очищали неочищену суміш колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи 10-2095 суміш гексанів-ді(етилового ефіру, з отриманням трет-бутилового естеру 3-(спіро(2.2|пент-1- ілметокси)піразол-1-карбонової кислоти ( 1,20 г, 4495) у вигляді прозорої маслянистої речовини.
ІЕР-МС іт/2 розр. 264,33 знайдено 265,1 (М.-1) к. Час утримування: 3,36 хвилини.
Стадія 3: 3-(Спіро(2.2|пент-1-ілметокси)-1Н-піразол прод пф чЕ т ее роя ще
До трет-бутилового естеру 3-(спіро/2.2) пент-1-ілметокси)піразол-1-карбонової кислоти (1,2 г, 4,54 ммоль) додавали дихлорометан (30 мл) і трифлуорооцтову кислоту (3,4 мл, 45 ммоль).
Реакційну суміш перемішували протягом 2 годин при кімнатній температурі і концентрували насухо в вакуумі. Залишок двічі переганяли азеотропною перегонкою з 1,2-дихлоретаном (15 мл) з отриманням неочищеного 3-(спіро|(2.2|Іпент-1-ілметокси)-1Н-піразолу (1,87 г, 5195) у вигляді жовної маслянистої речовини. ІЕР-МС тп/2 розр. 164,09 знайдено 164,6 (М--1):. Час утримування: 2,11 хвилини.
Стадія 4: метиловьій естер 2-хлор-6-|3-(спіро(2.2|пент-1-ілметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти о о м косо, рого 0-07 - про -- т о- ММ сс ра. сі чке ої рАВСО А у КУ
До неочищеного 3-(спіро|(2.2|пент-1-ілметокси)-1Н-піразолу (1,87 г, брали за 4,54 ммоль) додавали метил-2,6-дихлоронікотинат (935 мг, 4,54 ммоль), 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан (102 мг, 0,91 ммоль), диметилформамід (8 мл) і карбонат калію (1,9 г, 13,6 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 48 годин при кімнатній температурі, розбавляли діетиловим ефіром (75 мл) і промивали водою, що містить невелику кількість насиченого сольового розчину (З х 50 мл), і насиченим сольовим розчином (50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію і концентрували у вакуумі. Неочищену реакційну суміш очищали колонковою хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-1595 гексани: діетиловий ефір, з отриманням метилового естеру 2-хлор-6-ІЗ-(спіро (2.2|Іпент-1-ілметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти (1,02 г, 6795) у вигляді брудно-білої твердої речовиниа. ІЕР-МС п/2 розр. 333,09, знайдено 333,9 (М--1)". Час утримування: 3,85 хвилини.
Стадія 5: 2-Хлор-6-І3-(спіро|(2.2|пент-1-илметокси)-піразол-1-іл|ніикотинова кислота о о хх 97 пон се» ра. - І е СІ ра І е СІ о (й
До метилового естеру 2-хлор-6-І3-(спіро(2.2|пент-1-ілметокси)піразол-1-іл|нікотинової кислоти (990 мг, 2,97 ммоль) додавали воду (6 мл), метанол (6 мл) і тетрагідрофуран (6 мл), потім гідроксид літію (285 мг, 11,88 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і додавали 1 М хлористоводневу кислоту (12 мл). Утворену білу тверду речовину відфільтровували, промивали водою і гексаном з отриманням 2-хлор-6-І3-(спіро(2.2|пент-1- ілметокси)-піразол-1-іл|нікотинової кислоти (927 мг, 9895) у вигляді білої твердої речовини. ІЕР-
МС т/ розр. 319,07, знайдено 320,0 (М--1) к. Час утримування: 3,25 хвилини.
ІН ЯМР (250 МГц, СОСІЗ) м.ч.: 0,76 - 0,88 (м, 5 Н), 1,11-1,13 (м, 1 Н), 1,60 - 1,75 (м, 1Н), 4,22 (дд, У-7,0, 3,3, Гц, 2Н) 6,00 (д, 9У-2,5 Гц, 1Н), 7,76 (д, 9У-8,5 Гц, 1Н), 8,38 (д, 9-2,5 Гц, 1Н), 8,43 (д, 9-8,5 Гц, 1Н).
Стадія 6: 2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І|З-(спіро(2.2|пентан-2- ілметокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбоксамід 0,,0
З й ОН М хх м? 2
РА -У | Ме Мем | МИ сі 7 ні о- сої, ови ра і 2-Хлор-6-І3-(спіро(2.2|пентан-2-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (близько 50 мг, 0,16 ммоль) і карбонілдіімідазол (близько 38 мг, 0,23 ммоль) об'єднували в ТГФ (1,5 мл) і перемішували протягом 1 години. В цей час додавали 1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 28 мг, 0,16 ммоль), потім ОВО (близько 70 мкл, 0,47 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 3 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1 М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічні речовини відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і випарювали.
Неочищену речовину використовували без додаткового очищення. /2-Хлор-М-(1,5- диметилпіразол-4-іл) сульфоніл-6-|3-(спіро(2.2|Іпентан-2-ілметокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксамід (75 мг, 9895). ІЕР-МС т/ розр. 476,10336, знайдено 477,2 (М--1)7; Час утримування: 0,67 хвилини.
Стадія 7: М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-|3-(спірд(2.2|Іпентан-2-ілметокси)піразол-1- іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о Фо в Ля
М. 2 за . ТММ тм 2 юс М сс неї 2 в лу 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-|3-(спіро(2.2|Іпентан-2-ілметокси)піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксамід (75 мг, 0,16 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 70,63 мг, 0,4719 ммоль) і карбонат калію (близько 108,7 мг, 0,7865 ммоль) об'єднували в ДМСО (1 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворювалася тверда речовина, а водну рідину декантували. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1 М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням /М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-ІЗ-(спіро(2.2|пентан-2-ілметокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (35 мг, 40,1995). ІЕР-МС т/2 розр. 553,24713, знайдено 554,3 (Ма1)»;
Час утримування: 2,07 хвилини.
Синтез М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(З-флуор-1- біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-
карбоксаміду (Сполука 27) їі ї зх тек з ке моди ВАВ вно у пк кет Мн
Е-еКи с я ге ши тя мо 7 бут тва і Ай о шення Моди туя Ж вн ФИВЛСВОТОЇ у косо: КЕ ен н я чи щ ей ТО
І За, об ооо, ад тв «Хей, КСО их я й А
ОГО оо пиши ши шбо я Мети тм може Мет зу «З й Ин М орд В
Стадія 1: трет-Бутил-3-(З-флуор-1-біцикло(|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-карбоксилат
Ї Х м.. Ж РРП -- М. ЖК
Е М о З Е М о вУди «оно- -- оо рІАО
Розчин (З-флуор-1-біцикло|1.1.1|Іпентаніл)уметанолу (0,27 г, 2,3 ммоль), трет-бутил-3- гідроксипіразол-1-карбоксилату (0,46 г, 2,5 ммоль) і трифенілфосфіну (0,67 г, 2,6 ммоль) в ТГФ (12 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали ізопропіл-М- ізопропоксикарбонілімінокарбамат (0,50 мл, 2,6 ммоль). Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом трьох днів. Суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-4095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-|(З-флуор-1- біцикло!|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-карбоксилату (0,43 г, 6боУб). ІЕР-МС т/2 розр. 282,13797, знайдено 283,3 (М--1)7; Час утримуваняя: 0,65 хвилини.
Стадія 2: 3-(3-Флуор-1-біцикло|1.1.1|Іпентаніл)метокси|-1 Н-піразол
Ї у 5 Сх Коди, ток І ,
Розчин трет-бутил-3-|((З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-карбоксилату (0,43 г, 1,523 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (587 мкл, 7,62 ммоль) в дихлорометані (4 мл) перемішували протягом 5 годин. Летючі речовини видаляли під вакуумом і підлужували залишок насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 3-|((З3-флуор-1- біцикло!1.1.1|Іпентаніл)метокси|-1Н-піразолу (0,28 г, 10095). ІЕР-МС т/2 розр. 182,08554, знайдено 183,1 (М--1)7; Час утримування: 0,39 хвилини.
Стадія З: трет-Бутил-2-хлор-6-І3-((З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксилат о о зх ок
У ДИ жк ноут
Е ЯМ | А Же Мо о сим сеї косо о
Суміш 3-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|-1 Н-піразолу (0,28 г, 1,5 ммоль), трет- бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилату (0,38 г, 1,5 ммоль), карбонату калію (0,26 г, 1,9 ммоль) і 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октану (34 мг, 0,30 ммоль) в ДМСО (7,5 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-595 метанолу в дихлорметані, з отриманням трет-бутил-2-хлор-6-І3-(3- флуор-1-біцикло(|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбоксилату (0,50 г, 8595). ІЕР-
МС т/2 розр. 393,12555, знайдено 394,2 (М--1)"; Час утримування: 0,86 хвилини.
Стадія 4: 0 2-Хлор-6-ІЗ-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3- карбонова кислота
ТЯ т я
Бен и Еш те ше Бен и я сюбто
У о Хі м 7 дж
Розчин трет-бутил-2-хлор-6-І3-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксилату (0,50 г, 1,270 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (978 мкл, 12,7 ммоль) в дихлорометані (б мл) перемішували протягом 15 годин. Розчинник випарювали і розчиняли залишок в ацетонітрилі. Розчинник випарювали з отриманням 2-хлор-6-І3-(З-флуор- 1-біцикло|1.1.1|Іпентаніл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбонової кислоти (0,43 г, 10095). ІЕР-
МС т/2 розр.. 337,06296, знайдено 338,1 (М--1)"; Час утримування: 0,63 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) 5 8,43 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 8,39 (д, у) - 2,9 Гц, 1Н), 7,73 (д, у - 8,5 Гц, 1Н), 6,00 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,51 (с, 2Н), 2,13 (д, У - 2,6 Гц, 6Н).
Стадія 5: 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-((З-флуор-1- біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о оо о 9 я се» й нн вв к сто - 2 М рви МТМО ої ря всю
Розчин 2-хлор-6-І3-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбонової кислоти (0,10 г, 0,30 ммоль) і карбонілдіімідазолу (близько 58 мг, 0,36 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) перемішували протягом 30 хвилин і додавали 1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 68 мг, 0,39 ммоль) і 2,3,4, 6,7,8,9,10-октагідропіримідо|(1,2-а|азепін (близько 55 мг, 54 мкл, 0,36 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з отриманням 2-хлор-М-(1,5- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ-(З-флуор-1-біцикло|1.1.1|Іпентаніл)метокси|піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (0,18 г). Неочищену речовину використовували в наступній стадії як є.
Стадія 6: М-(1,5-Диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-|(З-флуор-1- біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3- карбоксамід о оо ї З - 5, -8 т "НС МТМ М
Суміш неочищеного 2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-(КЗ-флуор-1- біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (0,15 г, 0,3031 ммоль), (45)- 2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (близько 136,1 мг, 0,9093 ммоль) і карбонату калію (близько 251,4 мг, 1,819 ммоль) в ДМСО (1,515 мл) перемішували при 130 "С протягом 15 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали обернено-фазовою ВЕРХ-МС (3095-9995 ацетонітрил / вода (5 мМ НСЇ)) з отриманням М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-|3-|(3- флуор-1-біцикло|1.1.1|пентаніл)метокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-
іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (51 мг, 2995) у вигляді безбарвної твердої речовини. ІЕР-МС тп/2 розр. 571,23773, знайдено 572,4 (М--1)хк; Час утримування: 2,01 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 8,20 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,90 (д, 7 - 8,2 Гц, 1Н), 6,14 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,47 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,60 - 2,54 (м, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,46 - 2,37 (м, 1Н), 2,25 - 2,12 (м, 1Н), 2,08 (д, У - 2,68 Гц, 6Н), 1,87 (дд, У - 11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 15,0 Гц, 6Н), 1,43 (т, У - 12,1 Гц, 1Н), 0,80 (д, У - 6,3 Гц, ЗН).
Синтез (5)-М-(1,3-Диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7- ілметокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду (Сполука 28) я Фо, - а от с б на р за Вева рек й СХ р дн
ФВ ві тр КО оея «ОВ и
Х я ! а дк А Що волю ся й пера мод о Ї й зон ват, пи туш фа т дн АВ ово ме по вра Зав; - пу чи косо рана ЖК А
А я паб ше о море
Ї
Стадія 1: трет-бутил-3-(диспіро(2.0.2.1|)гептан-7-ілметокси)-1Н-піразол-1-карбоксилат
ОН РРАЗ о-0И
РІАО
Розчин диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметанолу (1,36 г, 11,0 ммоль) (Меї)еге, еї аї!., Еиг. У. Ога.
Спет. 2002, 485-492), трет-бутил-3-гідроксипіразол-1-карбоксилату (2,3 г, 12 ммоль) і трифенілфосфіну (3,2 г, 12 ммоль) в ТГФ (28 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали діїзопропілазодикарбоксилат (СІАО) (2,4 мл, 12 ммоль). Охолоджуючу баню прибирали і реакційну суміш перемішували протягом 15 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-2095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3- (диспіро|2.0.2.1|)гептан-7-ілметокси)-1 Н-піразол-1-карбоксилату (1,57 г, вихід 4995) у вигляді безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС тп/2 розр. 290,16306, знайдено 291,3 (М--1):; Час утримування: 0,76 хвилини.
Стадія 2: 3-(Диспіро(|2.0.2.1|)гептан-7-ілметокси)-1 Н-піразол с о ЩЕ -в у «ває тек с а й "М і -4
Зо
Розчин трет-бутил-3-(диспіро|2.0.2.1|)гептан-7-іл метокси)-1Н-піразол-1-карбоксилату (1,57 г, 5,41 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (2,2 мл, 29 ммоль) в дихлорометані (20 мл) перемішували протягом трьох годин. Летючі речовини видаляли під вакуумом і підлужували залишок насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і екстрагували етилацетатом.
Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали з отриманням 3- (диспіро|2.0.2.1|)гептан-7-ілметокси)-1Н-піразолу (0,94 г, вихід 9195) у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини. ІЕР-МС Іп/2 розр.. 190,11061, знайдено 191,1 (М--1)х; Час утримування: 0,52 хвилини.
Стадія 3: Етил-2-хлор-6-(3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинат о до
Суміш 3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1Н-піразолу (0,94 г, 4,9 ммоль), етил-2,6- дихлоропіридин-З3-карбоксилату (1,15 г, 5,23 ммоль), карбонату калію (0,83 г, 6,0 ммоль) і 1,4- діазабіцикло(|2.2.2|октану (0,12 г, 1,1 ммоль) в ДМСО (16 мл) перемішували протягом 24 годин.
Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-2095 етилацетату в гексанах, з отриманням етил-2-хлор-6-(3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7- ілметокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинату (1,39 г, вихід 7595) у вигляді безбарвної твердої речовини.
ІЕР-МС т/2 розр. 373,11932, знайдено 374,2 (М--1)х; Час утримування: 0,87 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) 5 8,36 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 8,27 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 7,72 (д, у - 8,5 Гц, 1Н), 5,96 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,41 (к, у - 7,1 Гц, 2Н), 4,30 (д, У - 7,0 Гц, 2Н), 1,94 (т, У - 7,0
Гц, 1Н), 1,42 (т, У - 71 Гц, ЗН), 1,02-0,89 (м, 4Н), 0,75-0,65 (м, 2Н), 0,65-0,53 (м, 2Н)
Стадія 4: 2-Хлор-6-ІЗ-(диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота о о хубто и ТОН
В Мом | М сс лТтт Мом | М сс о -
Розчин етил-2-хлор-6-(3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинату (1,39 г, 3,72 ммоль) і гідроксиду натрію (7,5 мл 1 М розчину, 7,5 ммоль) в ТГФ (6 мл) і етанолі (З мл) перемішували протягом 90 хвилин. Летючі речовини видаляли під вакуумом і додавали воду.
Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і повільно додавали хлористоводневу кислоту (7,5 мл 1 М розчину, 7,5 ммоль). Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і овипарювали з одержанням /2-хлор-6-|З-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7- ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (1,16 г, вихід 8295) у вигляді безбарвної твердої речовини. ІЕР-МС т/2 розр.. 345,088, знайдено 346,1 (М.-1)к; Час утримування: 0,73 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 6 8,41 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 8,38 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д, у -854Гц,1Н), 6,19 (д, /Ч- 2,8 Гц, 1Н),4,27 (д, У - 7,0 Гц, 2Н), 1,93 (т, У - 7,0 Гц, 1Н), 0,97 - 0,79 (м, 4Н), 0,76 - 0,66 (м, 2Н), 0,65 - 0,56 (м, 2Н).
Стадія 5: 2-Хлор-М-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7- ілметокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід о 995 ооо 8 8 0-47 Мої х 0-47 М сеї х
До 2-хлор-6-(3-(диспіро(2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинової кислоти (19,0 г, 524,95 ммоль) в ТГФ (250 мл) повільно додавали СОЇ (11,1 г, 68,5 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом двох годин. Додавали додаткову кількість СОЇ (1,0 г, 6,167 ммоль) і перемішували протягом однієї години. До отриманого активованого складного ефіру по частинах додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (12,0 г, 68,5 ммоль), потім ОВИ (12,3 мл, 82,2 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом однієї години. До реакційної суміші повільно додавали лимонну кислоту (61 г, 320 ммоль) у воді (500 мл). Суміш розбавляли ЕОАс (1,0 л) і додатково підкислювали водну фазу до - рН 1 за допомогою 1 М хлористоводневої кислоти. Органічну фазу відокремлювали, промивали 300 мл насиченого сольового розчину, сушили над сульфатом магнію, фільтрували через целіт і концентрували іп масцо. Продукт кристалізували, використовуючи 80 мл ЕН і нагрівання. До розчину додавали 50 мл води до точки помутніння. Розчин нагрівали до однорідного стану і залишали стояти при кімнатній температурі протягом 16 годин з отриманням брудно-білої твердої речовини. До суміші додавали 200 мл 5095 водного розчину ЕН і фільтрували суспензію. Тверду речовину двічі промивали, використовуючи 200 мл 5095 водного розчину ЕН, сушили на повітрі протягом трьох годин, потім сушили іп масцо при 45 "С протягом 24 годин з отриманням брудно- білої твердої речовини, 2-хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3- (диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілметокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (25,49 г, 9290). ІЕР-МС т/2 розр.. 502,119, знайдено 503,0 (М.-1)7; Час утримування: 1,95 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-46) 5 12,73 (с, 1Н), 8,41 (с, 1Н), 8,39 (д, у - 2,9 Гц, 1Н), 8,08 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 7,69 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,18 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,26 (д, У - 7,1 Гц, 2Н), 3,84 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,92 (т, у - 7,2 Гц, 1Н), 0,95 - 0,84 (м, 4Н), 0,76 - 0,65 (м, 2Н), 0,65 - 0,54 (м, 2Н).
Стадія 6: 0/0 (5)-М-(1,3-Диметил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-6-(3-(диспіро|2.0.2.1|)гептан-7- ілметокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинамід о до у З
До розчину 2-хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-(диспіро|2.0.2.1|гептан- 7- ілметокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (2,0 г, 3,976 ммоль) і (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (2,0 г, 13 ммоль) в ММР (10 мл) додавали карбонат калію (2,9 г, 21 ммоль).
Суспензію нагрівали при 130 "С протягом 20 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і повільно додавали до швидко перемішуваного розчину НСІ (7 мл, 6 М, 42,00 ммоль) в крижаній воді (100 мл) з отриманням брудно-білої суспензії. Осад збирали і три рази промивали, використовуючи 10 мл води. Тверду речовину сушили на повітрі протягом однієї години. Тверду речовину розчиняли в 50 мл ЕОАс і видаляли воду. Розчинник видаляли іп масцо, маслянисту речовину розчиняли в ацетонітрилі і хроматографували неочищений продукт на обернено-фазовій колонці ІЗСО масою 415 г, елююючи сумішшю 5-10095 ацетонітрил/вода.
Фракції, що містять продукт, збирали і концентрували іп масо з отриманням брудно-білої пінистої речовини, (5)-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-(диспіро|2.0.2.1|гептан-7- ілметокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду(1,8 г, 7595). ІЕР-МС т/2 розр.. 579,26276, знайдено 580,1 (М'-1) 5; Час утримування: 3,26 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,35 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,18 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,73 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,90 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,10 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,23 (д, У - 7,0 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,56 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 2,41 (т, У - 8,6 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,18 (дк, У - 11,6, 6,1 Гц, 1Н), 1,95 - 1,82 (м, 2Н), 1,54 (д, 9) 5 11,1 Гц, ЄН), 1,42 (т, У - 12,2 Гц, 1Н), 0,94 -0,84 (м, 4Н), 0,81 (д, 9-62
Гц, ЗН), 0,75 - 0,66 (м, 2Н), 0,63 - 0,56 (м, 2Н).
Синтез (5)-М-(З-метил-1Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинаміду (Сполука 31)
Стадія 1: 2-Хлор-М-(З-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл|-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід он о о оо о-0 ма кА т 0-0 ке Мін
ЕзС Н ЕЗС 2-Хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (75 мг, 0,2000 ммоль) і карбонілдіімідазол (близько 42,16 мг, 0,2600 ммоль) об'єднували в ТГФ (1,5 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали 5-метил-1Н-піразол-4- сульфонамід (близько 32,24 мг, 0,2000 ммоль), потім ОВИ (близько 101,4 мг, 99,61 мкл, 0,6658 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1 М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічні речовини відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елюючи сумішшю 0- 1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням 2-хлор-М-|((З-метил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл|-6-
ІЇЗ-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (70 мг, 6995). ІЕР-
МС т/2 розр. 506,07507, знайдено 507,1 (М.1)7; Час утримування: 0,67 хвилини.
Стадія 2: (5)-М-(З-метил-1Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)-2-(2,2,4-триметилпіролідин-1-іл)нікотинамід о -М -М о Лю Мн неї оо (мн й м" ни (5 хх м" З м ХЛ / но - " м ХЛ но 0-4 МОМ с 0-27 ТММ
З м с
ЕЗС ЕЗС
2-Хлор-М-((З-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл|-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (70 мг, 0,1381 ммоль), (45)-2,2,4- триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 62,00 мг, 0,4143 ммоль) і карбонат калію (близько 95,43 мг, 0,6905 ммоль) об'єднували в ДМСО (1 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти. Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням /М-(З-метил-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл|-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-((45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (18 мг, 2395). ІЕР-МС т/2 розр. 583,2189, знайдено 584,3 (М 41)"; Час утримування: 2,07 хвилини.
Синтез (5)-М-((1,9-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-2-(2,2-диметил-4-(метил- аз)піролідин-1-іл-3,3-а2)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1- іл)нікотинаміду (Сполука 29)
І . сбсжх то. фермент Я вро о бро п р. го мк цево МК серу висо ду Слава ІА Ренвя 21. дсп» про -к ще пву Же пе ав т Вона їх рев,
ЩО ох що ше Фа чо і 2- є У т ти І ме гу А Аля
КУ кю тк чл тро її "
Стадія 1: Метил-адз-4-метил-2-(метил-аз)-4-нітропентаноат-3,3-д2 о, о о р сх Осо» -- ЗИ осв»
СОз рви МО» СОз
Зо
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 500 мл, оснащену магнітною мішалкою, лінією подачі нітрогену і термопарою .)-Кет з нагрівальної сорочкою, завантажували 2-нітропропан (34,3 г, 385 ммоль), дв-метилметакрилат (50,0 г, 460 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі, після чого однією порцією додавали 1,8-діазабіцикло(/5.4.0)ундец-7-ен (ОВИ, 1,47 г, 9,62 ммоль).
Реакційний розчин демонстрував екзотермії від 20 до -- 40 "С, і його залишали перемішуватися без нагрівання або охолодження протягом 16 годин. Реакція була завершена лише частково (ВЕРХ), тому розчин нагрівали при 80 "С протягом 4 годин. Реакційну суміш розбавляли МТ'БЕ (170 мл), промивали 1 М НСІ (15 мл), сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували (29 дюймів (736 мм) рт.ст. при 60 "С) для видалення розчинника і будь-яких залишків вихідних матеріалів з отриманням продукту у вигляді світло-жовтої маслянистої речовини (75 г, 9995). Продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення за допомогою перегонки.
Стадія 2: Метил-аз-(5)-4-метил-2-(метил-(з)-4-нітропентаноат-3,3-д2 ших ї фермент Ве т в и "осо. Равеахе Шк туртосо,
Ммсь Со МО» Со
У тригорлу круглодону колбу об'ємом 5 л, оснащену верхньопривідною механічною мішалкою, лінією подачі нітрогену і термопарою ).0)-Кет з нагрівальною сорочкою, завантажували метил-аз-4-метил-2-(метил-аз)-4-нітропентаноат-3,3-й2 (75 г, 380 ммоль) і 2000 мл 0,8 М Ма-фосфатного буферу з рН 7,5. До суміші додавали ліпазу з ВНіготисог тіенеї (б5ідта І 4277, Раїіаіазе виробництва Момогутевз) (0,5 об.) і перемішували при 30 "С протягом 25 годин. Хіральна ВЕРХ (АОН 4,6 х 250 мм, 5 мкм, 1,0 мл/хв., 9895 гептана/295 ІПС) показала співвідношення енантіомерів 99,8/0,2. Реакційну суміш двічі екстрагували МТБЕ (кожен раз по 1 л). Органічний шар містив емульсію, утворену під час екстракції. Об'єднані органічні шари два рази промивали водним розчином бікарбонату натрію (5 об.), насиченим сольовим розчином (5 об.) і сушили над сульфатом натрію і концентрували під вакуумом з отриманням необхідного продукту метил-аіз-(5)-4-метил-2-(метил-аз)-4-нітропентаноату-3,3-д2 у вигляді блідо-жовтої маслянистої речовини (32,5 г, вихід 43905).
Стадія 3: (5)-5,5-Диметил-3-(метил-аз)піролідин-2-он-4,4-д2
ОО оо но че і Ши Ж Я Бенея Ну со тре ОС ско тк
МО СО» во
Ємність для роботи під високим тиском (змішувальну колбу Парра, 500 мл) продували і витримували в атмосфері Мг. У ємність послідовно завантажували промитий (3 рази) деіонізованою водою вологий каталізатор Капеу?2800 Мі (6,1 г), метил-йз-(5)-4-метил-2-(метил- аз)-4-нітропентаноат-3,3-02 (32,5 г, 165 ммоль) і етанол (290 мл). Ємність закривали і вакуумували/наповнювали Ме (3 рази). Потім, не перемішуючи, ємність вакуумували і наповнювали Нг (30 фунт/кв.дюйм (207 кПа)). Колбу Парра струшували при нагріванні вмісту до 60 "С ї підтримували тиск Не при 30 фунт/кв.дюйм (207 кПа) протягом 8 годин. Ємність вакуумували/наповнювали Ма (З рази) і видаляли вміст вакуум фільтрацією (шар целіту; захисний шар М2). Колбу/шар фільтра промивали етанолом (3 х 50 мл). Після останнього промивання вологий від розчинника осад на фільтрі переносили в інший приймач і покривали водою для утилізації. Примітка: не можна допускати повного висихання каталізатора (слід підтримувати його вологим в процесі фільтрування). Фільтрат і промивні розчини об'єднували і концентрували (40 "С/40 торр) з отриманням (5)-5,5-диметил-3-(метил-аз)піролідин-2-ону-4,4-д2 у вигляді білої твердої речовини (20 г, 9295).
Стадія 4: (45)-3,3-Дидейтеріо-2,2-диметил-4-«тридейтеріометил)піролідин гідрохлорид о
Пдінуо НМ
Труд че р
То неї в нс
У тригорлу круглодонну колбу об'ємом 1 л, оснащену верхньопривідною механічною мішалкою, лінією подачі нітрогену і термопарою .-Кет завантажували гранули алюмогідріду літію (7,6 г, 202 ммоль) в ТГФф (80 мл, 4 об.), нагріті з 20 до 36 "С (теплота змішування). До суспензії за 30 хвилин додавали розчин (5)-5,5-диметил-3- (метил-аз)піролідин-2-ону-4,4-ад» (20, г, 150 ммоль) в ТГФ (120 мл, 6 об.), залишаючи реакційну суміш нагріватися до температури -
60 "С. Температуру реакційної суміші підвищували майже до кипіння (- 68 "С) і витримували протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до температури нижче 40 "С і розбавляли 200 мл (10 об.) МТБЕ. Суміш повільно гасили, по краплях додаючи насичений водний розчин сульфату натрію (1 об.) за 2 години. Примітка: спостерігали бурхливе виділення газу (Нг), потім суміш ставала густою, потім рідкою, і темно-сіра суміш ставала білою. Після завершення додавання реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури. Тверду речовину видаляли фільтрацією (шар целіту) і промивали етилацетатом (4 о0об.). При зовнішньому охолодженні і під захисним шаром М2 фільтрат і промивні розчини об'єднували і обробляли, додаючи по краплях 4 М розчин безводного НСІ в діоксані (38 мл, 152 ммоль), підтримуючи температуру нижче 20 "С. Після завершення додавання (20 хвилин) отриману суспензію концентрували під вакуумом при 45 "С. Суспензію двічі наповнювали гептанами (4 об.) в процесі концентрування. Суспензію охолоджували до температури нижче 30 "С, після чого збирали тверду речовину фільтруванням під захисним шаром Мг. Тверду речовину сушили з Ме відсмоктуванням і додатково сушили під високим вакуумом при 45 "С з отриманням (45)-3,3- дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідину гідрохлориду (17,5 г, 7595) . Продукт був дуже гігроскопічним, тому з ним працювали під нітрогеном.
Стадія 5: (5)-М-(1,З-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-2-(2,2-диметил-4-(метил- аз)піролідин-1-іл-3,3-а2)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід -М -М оо де неї о о о дв 0-4 М о во в 0-4 нив В -а До р 2-Хлор-М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинамід (2 г, 3,839 ммоль) розчиняли в ДМСО (10 мл) і 1,2-діетоксиетані (2,000 мл). Додавали карбонат калію (близько 2,654 г, 19,20 ммоль) і (45)-3,3- дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 1,485 г, 9,598 ммоль) і нагрівали отриману суспензію при 130 "С протягом 28 годин. Реакційну суміш охолоджували і виливали в швидко перемішувану суміш крижаної води (60,00 мл) і оцтової кислоти (близько 3,458 г, 3,275 мл, 57,58 ммоль). Після перемішування протягом 20 хвилин тверді речовини фільтрували і промивали водою. Отриману тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали водою, потім насиченим сольовим розчином. Органічні речовини сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий матеріал нагрівали в гептанах і отриману тверду речовину збирали і сушили з отриманням (5)-М-(1,3-диметил-1Н-піразол-4- іл)усульфоніл)-2-(2,2-диметил-4-(метил-аз)піролідин-1-іл-3,3-а2)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (0,8 г, 3595). ІЕР-МС т/2 розр. 602,27, знайдено 603,1 (М--1)7; Час утримування: 1,82 хвилини.
Синтез М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 13)
Стадія 1: 2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о о оо же ЗОН ЗИ соову се їм
Мом ме сі ж р; 0-4 о М
Ус М У а же Езс 2-Хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (100 мг, 0,2749 ммоль) і карбонілдіімідазол (53 мг, 0,3269 ммоль) об'єднували в ТГФ (600,0 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 1,5-диметилпіразол-4- сульфонамід (53 мг, 0,3025 ммоль), потім ОВО (55 мкл, 0,3678 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл 1 М лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом (3 х 10 мл). Об'єднані органічні речовини промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (140 мг, 9895). ІЕР-МС т/72 розр. 520,09076, знайдено 521,1 (М--1)7; Час утримування: 0,68 хвилини.
Стадія 2: М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід о ор 9 о, хх м? х
Н У о-4 МТМ м х ух и в аю щ- ЕЗС
ЕзС 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (140 мг, 0,2688 ммоль), (45)-2,2,4- триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (120 мг, 0,8018 ммоль) і карбонат калію (224 мг, 1,621 ммоль) об'єднували в ДМСО (700,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали відстоюватися і видаляли рідку частину за допомогою піпетки. Тверді речовини, що залишилися розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали, використовуючи 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар по 15 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (96 мг, 6095). ІЕР-МС т/2 розр. 597,2345, знайдено 598,3 (М--1)к; Час утримування: 2,1 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 6 12,32 (с, 1Н), 8,22 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н),7,73(д, 9-82
Гц, 1Н), 6,93 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,17 (д, У - 2,7 Гу, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,57 (д, У - 10,4
Гц, 1Н), 2,53 (с, ЗН), 2,41 (дд, У - 10,3, 7,1 Гц, 1Н), 2,17 (дк, У - 12,1, 6,0 Гц, 1Н), 1,687 (дд, У - 11,8, 5,5 Гц, 1Н), 1,57 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,43 (т, У 5 12,2 Гц, 1Н), 1,23 (с, 6ЄН), 0,80 (д, 9-62 Гц,
ЗН).
Синтез /М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-(гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин-1- іл|-6-ІЗ3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 30) і т о М в ; - З чо; код її Мі Ренея чук, Щі що и ТЕМ щ Х ї ов ин он бо тон й з У но на б. дао, ре
ХА тет дог "
Кк я кана в у . ї п ї й
Кн т х с, житт т ТВАЕ
КО км косо яні ши,
Г г В їй ооо, т
Ї ШЕ тет КК М В в: є б пал
В зд -г б
Стадія 1: метиловий естер 2-гідроксиметил-4-метил-4-нітропентанової кислоти о т о)
МО» о 0-- о в рви Же он со Тон 1,8-Діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (3,6 мл, 24 ммоль) додавали до 2-нітропропану (26,5 мл, 292 ммоль). Отриману суміш нагрівали до 65 "С і відключали нагрівання, і по краплях додавали метил-2-(гідроксиметил)акрилат (25 мл, 243 ммоль). Потім знову включали нагрівання при 80 "б. Після нагрівання протягом 1 години нагрівання відключали і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом ночі, потім нагрівали при 80 "С ще 2 години. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (250 мл) і промивали 1 М хлороводнем (2 х 125 мл), водним розчином бікарбонату (125 мл) і насиченим сольовим розчином (125 мл). Суміш продуктів реакції хроматографували на колонці з силікагелем масою 330 г в суміші 0-6095 гексани: ефір, елююючи при 55-6095 з отриманням метилового естеру 2-гідроксиметил-4-метил-4- нітропентанової кислоти (29,68 г, 60 95) у вигляді світло-зеленої маслянистої речовини. ІЕР-МС т/2 розр. 205,21, знайдено 206,1 (М--н1)". Час утримування: 1,67 хвилини.
Стадія 2: З-гідроксиметил-5,5-диметил-піролідин-2-он а М хх -- КД Мі Ренея т-во шк й ча ууиикктттттесстссєфве - й
Р і Є обо сон 7 на
Метиловий естер 2-гідроксиметил-4-метил-4-нітропентанової кислоти (4,45 г, 21,7 ммоль) додавали до абсолютного спирту (60 мл), потім додавали нікель Ренея (1,7 г, - 1595 мас.).
Реакційну суміш нагрівали при 60 "С при тиску Не 2 бар протягом ночі. Додавали додаткову кількість нікелю Ренея (1,0 г, - 5095 мас.) і нагрівали реакційну суміш при 60 "С при тиску Нео 5 бар протягом 3,5 години. В цей час додавали додаткову кількість метилового естеру 2- гідроксиметил-4-метил-4-нітропентанової кислоти (3,95 г, 19,3 ммоль) і нагрівали реакційну суміш протягом 72 годин, поповнюючи Нег для підтримки тиску 5 бар. Реакційну суміш фільтрували через целіт і промивали метанолом. Неочищену реакційну суміш хроматографували на силікагелі і еліювали 0-10956о сумішшю дихлорометан:метанол при 1095 з отриманням 3-гідроксиметил-5,5-диметилпіролідин-2-ону (3,69 г, 6395) у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (250 МГц, СОСІз) б м.ч. 1,31 (д, 9У-9,01 Гц, 6 Н) 1,72 (дд, 9У-12,52, 10,33 Гц, 1
Н) 2,04 (дд, У-12,58, 8,84 Гц, 1 Н) 2,73 - 2,91 (м, 1 Н) 3,31 (д, 9У-4,72 Гц, 1 Н) 3,64 - 3,95 (м, 2 Н)
Зо 5,93 (шс, 1 Н)
Стадія 3: (5,5-Диметилпіролідин-3-іл)уметанол
Н
М Н що (АН ні
Алюмогідрид літію (3,90 г, 103,00 ммоль) суспендували в тетрагідрофурані (60 мл). Потім по краплях додавали 3З-гідроксиметил-5,5-диметилпіролідин-2-он (3,69 г, 25,77 ммоль) в тетрагідрофурані (30 мл) і нагрівали реакційну суміш при 65 "С протягом 40 годин. Реакційну суміш розбавляли 2-метилтетрагідрофураном (125 мл) і потім охолоджували на льодяній бані, потім по краплях додавали насичений водний розчин сегнетової солі (200 мл). Органічний шар екстрагували 2-метилтетрагідрофураном (2 х 200 мл) і сушили над сульфатом натрію з отриманням неочищеного (5,5-диметилпіролідин-3-іл)уметанолу (3,47 г, 10495). "Н ЯМР (250 МГц,
СОСІ»з б м.ч. 1.06 - 1,24 (м, 6 Н) 1,29 (дд, уУ-12,58, 7,20 Гц, 2 Н) 1,43 (с, 1 Н) 1,68 - 1,89 (шс, 1 Н) 2,31 - 2,52 (м, 1 Н) 2,83 (дд, 9У-11,10, 5,49 Гц, 1 Н) 3,05 - 3,26 (м, 1 Н) 3,48 - 3,71 (м, 1 Н)
Стадія 4: 4-(трет-Бутил-диметилсиланілоксиметил)-2,2-диметилпіролідин
Н Н
М ТВОМ5-СІ М но о хи 7
До (5,5-диіметилпіролідин-3-іл)уметанолу (3,08 г, 23,8 ммоль), трет- бутилдиметилсилілхлориду (4,31 г, 28,6 ммоль) в ацетонітрилі (24 мл) додавали 1,8 діазабіцикло|5.4.Фундец-7-ен (5,3 мл, 35,7 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 3,5 години. Реакційну суміш розбавляли хлороформом (250 мл) і промивали водою (125 мл) і насиченим сольовим розчином (125 мл), потім сушили над сульфатом натрію. Неочищену речовину хроматографували на силікагелі і елюювали сумішшю дихлорометан/метанол, елююючи при 15-3595 метанолу, з отриманням 4- (трет-бутил-диметилсиланілоксиметил)-2,2- диметилпіролідину (3,88 г, 6795) у вигляді жовтої маслянистої речовини після двох колонок. ІЕР-
МС ті/ розр. 243,47, знайдено 244,2 (М--1)", Час утримування: 2,52 хвилини. "Н ЯМР (250 МГц,
СОС») б м.ч. -0,05 - 0,11 (м, 6 Н) 0,89 (с, 9 Н) 1,19 (д, 9У-18,02 Гц, 6 Н) 1,25 - 1,32 (м, 1 Н) 1,74 (дд, 9У-12,63, 8,79 Гц, 1 Н) 1,92 (шс, 1 Н) 2,32 - 2,50 (м, 1 Н) 2,81 (дд, У-11,54, 6,37 Гц, 1 Н) 3,11 (дд, 9У-11,48, 7,97 Гц, 1 Н) 3,45 - 3,61 (м, 2 Н).
Стадія 5. 2-(4-Цтрет-бутил(ідиметил)силіл|Іоксиметил|-2,2-диметил-піролідин- 1 -іл|-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксамід о -М нм -М о о, вк й о о, о
Хот ву ли мак косо» о- ММ у а ру
ЕС Езс 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3З-карбоксамід (30 мг, 0,05759 ммоль), трет-бутил-((5,5- диметилпіролідин-З-іл)уметокси|диметилсилан (близько 42,07 мг, 0,1728 ммоль) і К»СОз (близько 39,80 мг, 0,2880 ммоль) об'єднували в ДМСО (600,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розділяли між 1 М розчином лимонної кислоти і етилацетатом і відокремлювали органічні речовини. Органічні речовини промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням 2-І4-Цтрет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2,2-диметилпіролідин-1-іл|-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксаміду (19 мг, 4595). ІЕР-МС т/2 розр. 727,3159, знайдено 728,4 (М-1)-; Час утримування: 0,94 хвилини.
Стадія 6. М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-2-І(4-(гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин- 1-іл|-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о -к ді се я твАЕ хе Ї « 5 ки 60250 м А о ЧІ І о-7 ММ
Я рт А ть 2-І4-Ц(Трет-бутил(диметил)силіл|оксиметил|-2,2-диметилпіролідин- 1 -іл|-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксамід (19 мг) розчиняли в ТГФ (1 мл) і охолоджували на льодяній бані. Додавали ТВАЕ
(близько 288,0 мкл, 1 М, 0.2880 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури. Реакційну суміш перемішували протягом 1 години і потім розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти. Органічні речовини промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(4-(гідроксиметил)-2,2-диметилпіролідин-1- іл|-6-ІЗ3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (8,7 мг, 5495).
ІЕР-МС т/2 розр. 613,22943, знайдено 614,3 (М--1); Час утримування: 1,81 хвилини.
Синтез М-ІЗ-(гідроксиметил)-1-метилпіразол-4-іл|Ісульфоніл-б-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід (Сполука 39) о З о
Оу Он махом во 0 4,квоме о- 0
Ве-( м о ой зм 2. МО5, МНз с
Х М, си лщ М М, нм Х М, о о 0-4 СІ в-и о се зовн о в, зи сої, Ву и с од к сс ви а Косоз в
Стадія 1: метил-4-(3-метокси-3-оксо-пропіл)усульфоніл-1-метил-піразол-3-карбоксилат о о
Оу Ма. 8 о. оо отр о о
М А Ж М. о
Метил-4-бром-1-метил-піразол-З-карбоксилат (508 мг, 2,319 ммоль), (З3-метокси-3-оксо- пропіл)сульфінілоксинатрій (810 мг, 4,651 ммоль) і мідь (1-5) (одид-іон (1)) (1,91 г, 6,878 ммоль) об'єднували в дегазованому ДМСО (3,048 мл). Через реакційну суміш ще 5 хвилин пропускали нітроген, і потім закривали і нагрівали до 80 "С. Реакційну суміш нагрівали протягом 48 годин, потім охолоджували до кімнатної температури. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (25 мл) ії МНАСІ (10 мл). Утворювався густий осад, який відфільтровували і відкидали. Шари розділяли і промивали органічний шар насиченим розчином МНАСІ (30 мл), насиченим розчином
МанНсСоОз (30 мл) і насиченим сольовим розчином (30 мл). Органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-10095 етилацетату в гексанах, з отриманням метил-4-(3-метокси-3-оксо- пропіл)сульфоніл-1-метилпіразол-З-карбоксилату (297 мг, 4495). ІЕР-МС т/2 розр. 290,05725, знайдено 291,1 (М 41); Час утримування: 0,32 хвилини.
Стадія 2: метил-1-метил-4-сульфамоіл-піразол-З-карбоксилат о о -- о о 1. маоМме Оу ом 2. МС8, МН о о / р : М, НОМ Х М. о
Стадія 1: метил-4-(3-метокси-3-оксо-пропіл)усульфоніл-1-метилпіразол-З-карбоксилат (297 мг, 1,023 ммоль) розчиняли в ТГФ (4 мл) і додавали 2595 МаОМе в метанолі (220 мкл, 2595 мас./об., 1,018 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 5 хвилин і випарювали. Додавали гексан і знову випарювали суміш.
Стадія 2:
Продукт зі стадії 1 розчиняли в дихлорометані (4 мл) і додавали М-хлорсукцинімід (138 мг, 1,033 ммоль). Реакційну суміш перемішували протягом 30 хвилин. Реакційну суміш повільно додавали до охолодженого на льодяній бані розчину аміаку в метанолі (1,5 мл, 7 М, 10,50 ммоль) і перемішували ще 30 хвилин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і водою.
Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення. Метил-1-метил-4-сульфамоілпіразол-З-карбоксилат (110 мг, 4995). ІЕР-
МС т/ розр. 219,03137, знайдено 220,1 (М.--1)х; Час утримування: 0,2 хвилини.
Стадія 3: метил-4-|(2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоніл|Ісульфамоіл|-1-метил-піразол-З3-карбоксилат оо о 7 М о М
НОМ Х М о С ува: т. Те м'я і лу М сс сої, оВу мл Х но ше з АК МОСС
ЕЗзС д-
ЕЗС
2-Хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (близько 186,2 мг, 0,5018 ммоль) і карбонілдімідазол (близько 81,37 мг, 0,5018 ммоль) об'єднували в ТГФ (2 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом З годин. До реакційної суміші додавали метил-1-метил-4-сульфамоіл-піразол-3-карбоксилат (110 мг, 0,5018 ммоль) ії ОВО (близько 76,39 мг, 75,04 мкл, 0,5018 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти.
Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Метил-4-|(2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоніл|Ісульфамоіл|-1-метил-піразол-З-карбоксилат (178 мг, 6395). ІЕР-МС т/2 розр. 564,08057, знайдено 565,1 (М--1)к; Час утримування: 0,67 хвилини.
Стадія 4.00 М-ІЗ-(гідроксиметил)-1-метил-піразол-4-іл|Ісульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
Зо он о фо о ливн, о м 0-4 М со сум ЗУ но та косо щи
Стадія 1: метил-4-(2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоніл|Ісульфамоіл|-1-метил-піразол-З-карбоксилат (145 мг, 0,2567 ммоль) розчиняли в борогідриді літію (2,0 М в ТГФ) (близько 1,283 мл, 2 М, 2,567 ммоль) і перемішували протягом 4 годин. Реакційну суміш гасили метанолом, потім розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти. Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали.
Стадія 2:
Отриманий спирт зі стадії 1 розчиняли в ММР (0,5 мл) з (45) -2,2,4-триметилпіролідином (гідрохлоридною сіллю) (близько 76,84 мг, 0,5134 ммоль) і карбонатом калію (близько 106,4 мг, 0,7701 ммоль) і нагрівали реакційну суміш при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розділяли між етилацетатом і 1 М розчином лимонної кислоти. Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані. Продукт містив ММР, тому продукт додатково очищали за допомогою РХ/МС, використовуючи градієнт 10-9995 ацетонітрилу в 5ММ водн. НОСІ.
Необхідну фракцію екстрагували етилацетатом. Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням М-ІЗ-(«(гідроксиметил)-1-метил-піразол-4-іл|Ісульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (8 мг, 590). ІЕР-МС Ітп/2 розр. 613,22943, знайдено 614,5 (М.-1)7; Час утримування: 1,96 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) б 12,25 (с, 1Н), 8,42 (с, 1Н), 8,22 (д, у - 2,8 Гц, 1Н), 7,78 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,91 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,17 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,98 (с, 1Н), 4,60 (к, У - 13,0 Гц, 2Н), 4,23 (с, 2Н), 3,85 (с, ЗН), 2,56 (т, У - 10,5 Гц, 1Н), 2,16 (с, 1Н), 1,91 - 1,84 (м, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,42 (т, У - 121 Гу, 1Н), 1,23 (с, 6Н), 0,83 (д, у - 6,3 Гц, ЗН).
Синтез (75)-7,9,9-триметил-2-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)- ба,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридої|2,3-4|піроло|2,1-5І11,3|оксазин-5-ону (Сполука 57)
Стадія 1: 6-І3-(3,3,3- Трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-2-К45)-2,2,4- триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота о о ув з вод СЕ се вою -- МУ сеї «НС косо вою М вад 2-Хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбонову кислоту (200 мг, 0,5389 ммоль) і флуорид цезію (близько 81,86 мг, 0,5389 ммоль) об'єднували в ДМСО (2 мл). Додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 242,0 мг, 1,617 ммоль), потім тонко подрібнений карбонат калію (близько 223,5 мг, 1,617 ммоль). Реакційну суміш закривали і залишали перемішуватися протягом ночі при 150 "С. Реакційну суміш розбавляли Е(ОАс (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли за допомогою колонкової хроматографії на силікагелі, елююючи градієнтом 0-5906о Меон/дхХмМ, протягом 40 хвилин на силікагелевій колонці масою 12 г. Чисті фракції об'єднували і концентрували з отриманням 6-І|3- (3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (154 мг, 6595) у вигляді білої пінистої твердої речовини. І(ЕР-МС т/2 розр. 440,20352, знайдено 441,6 (М--1)х; Час утримування: 1,87 хвилини.
Стадія 2: (75)-7,9,9-триметил-2-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)- ба,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридої|2,3-4|піроло|2,1-5І11,3|оксазин-5-он о о
ММ кв М о Лем см м «ря ор 6-І3-(3,3,3- Трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (50 мг, 0,1135 ммоль), воду (20 мкл, 1,110 ммоль), ацетат натрію (19 мг, 0,2316 ммоль) и Паг(СЕз)рру|гаюру)|РЕв (5 мг, 0,004457 ммоль) розчиняли в ОМА (872 мл). Реакційну суміш поміщали під компактне джерело флуоресцентного світла потужністю 23
Вт на п'ять годин. Джерело світла випромінювало досить тепла для нагрівання реакційної суміші до - 40 "С. Неочищену суміш очищали хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-10095 Е(ОАс/гексан, з одержанням (75)-7,9,9-триметил-2-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2- диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)-ба,7,8,9-тетрагідро-5Н-піридо|2,3-4|Іпіроло|2,1-5)111,3|оксазин-
Б-ону (24,6 мг, 5095). ІЕР-МС т/ розр. 438,18787, знайдено 439,6 (М.--1)7; Час утримування: 2,27 хвилини.
Синтез М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил- пропокси)піразол-1-іл|-2-К48)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 37)
о до Л чуй з ке зо НМУ косо» сх ох
М. | ро Н І М те -5 М о Д-м ММ ще М воло Ми Х Езс КК ло (о
До суміші 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил- пропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (2 г, 3,839 ммоль) і (4К)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (близько 1,322 г, 8,830 ммоль) в М-метилпіролідиноні (10,00 мл) і 1,2- діетоксиетані (2,000 мл) додавали карбонат калію (близько 2,654 г, 19,20 ммоль). Суспензію нагрівали при 130 "С протягом 40 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і повільно додавали до швидко перемішуваного розчину НСІ (близько 8,958 мл, 6
М, 53,75 ммоль) в крижаній воді (100,0 мл) з отриманням брудно-білої суспензії. Осад збирали і три рази промивали по 10 мл води. Тверду речовину сушили на повітрі протягом однієї години.
Неочищену тверду речовину розчиняли в гарячому розчині ізопропілового спирту (30,00 мл) і залишали стояти на дві години. Тверду речовину збирали і три рази промивали брудно-білу тверду речовину по 2 мл холодним ізопропіловим спиртом. Тверду речовину сушили на повітрі протягом однієї години і потім сушили іп масо при 45 "С протягом 18 годин з отриманням М- (1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І|3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл1|-2-
К4В8)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (1,4 г, 6195). ІЕР-МС т/72 розр. 597,2345, знайдено 598,1 (М--1) 4; Час утримування: 3,1 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 12,36 (с, 1Н), 8,38 (с, 1Н), 8,22 (д, 4 -2,8 Гц, 1Н), 7,75 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,93 (д,7 -8,2 Гц, 1Н), 6,17 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,23 (с, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,55 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 2,41 (т, У - 8,6 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,19 (дт, У 5 12,0,6,2 Гц, 1Н), 1,87 (дд, У - 11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,56 (с, ЗН), 1,53 (с, ЗН), 1,42 (т, У 2 121 Гц, 1Н), 1,23 (с, ЄН), 0,81 (д, У - 6,2 Гц, ЗН).
Синтез 6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3,5-триметилпіразол-4- іл)усульфоніл-2-|((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 17)
Стадія 1: 2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3,5- триметилпіразол-4-іл)усульфоніл-піридин-3-карбоксамід ооо о о Мез -5 Х ее шк со СЕ йо н о»
М - - І М Мн -2ШЩШхК хх зо с х
СЕЗ 0-4 Ме М ву -7 2-Хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (100 мг, 0,2749 ммоль) і СО! (53 мг, 0,3269 ммоль) об'єднували в ТГФ (600,0 мкл) і перемішували в колбі (колба 1) при кімнатній температурі протягом 2 годин. У той же час в окремій колбі (колба 2) об'єднували 1,3,5-триметилпіразол-4-сульфонілхлорид (69 мг, 0,3307 ммоль) з аміаком (250 мкл, 7 М, 1,750 ммоль) (в метанолі). Після перемішування протягом ще 20 хвилин видаляли летючі речовини з колби 2 за допомогою випарювання і додавали до твердого залишку 1 мл дихлорометану, і також випарювали. Потім в колбу 2 додавали ОВИ (60 мкл, 0,4012 ммоль) і перемішували при 60 "С протягом 5 хвилин (для полегшення видалення аміаку з залишкового хлориду амонію). Після охолодження до кімнатної температури додавали 1 мл ТГФф і потім випарювали при зниженому тиску. Потім в колбу 2 через шприц додавали вміст колби 1 і реакційну суміш перемішували протягом 4 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл етилацетату і промивали 10 мл 1 М лимонної кислоти. Водний шар екстрагували 2 х 10 мл етилацетату і промивали об'єднані органічні шари насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини.
Отриману речовину використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-6-І3- (3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3,5-триметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід (142 мг, 9795). ІЕР-МС т/2 розр. 534,1064, знайдено 535,1 (М--1) к; Час утримування: 0,7 хвилини.
Стадія 2: 6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3,5-триметилпіразол- 4-іл)усульфоніл-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід
"неї о оо о оо НМ) с м? х сезо- ФМ що в. що свзо-К " Ж х з0-. х юсОз / 2-Хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-М-(1,3,5-триметилпіразол-4- іл)усульфоніл-піридин-З-карбоксамід (142 мг, 0,2655 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (119 мг, 0,7951 ммоль) і карбонат калію (221 мг, 1,599 ммоль) об'єднували в ДМСО (531,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і додавали 1 мл води. Через 15 хвилин перемішування вміст колби залишали відстоюватися, рідку частину видаляли піпеткою, а тверду речовину, що залишилася розчиняли в 20 мл етилацетату, потім промивали 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічні шари поділяли, і ще два рази екстрагували водний шар по 15 мл етилацетату.
Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману тверду речовину додатково очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням білої твердої речовини. 6-І3-(3,3,3- ТГрифлуор-2,2-диметил-пропокси)піразол-1-іл|-М- (1,3,5-триметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (84 мг, 5295). ІЕР-МС т/ розр. 611,2502, знайдено 612,2 (М--1)х; Час утримування: 2,16 хвилини. (5)-2-(2,2-Диметил-4-(метил-аЗ)піролідин-1-іл-3,3-42)-М-(З-метил-1 Н-піразол-4- іл)усульфоніл)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід (Сполука 20.3) -М -М
ТІ о, Лін НСІ р о о, Дн зим НМ) В се шо с о "СД о лев 0-7 ор
УК Ь У и ль
ЕзС Езс р 2-Хлор-М-((З-метил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл|-6-І3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметил- пропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (5,34 г, 10,5 ммоль), карбонат калію (7,27 г, 52,6 ммоль) і (45)-3,3-дидейтеріо-2,2-диметил-4-«тридейтеріометил)піролідин (гідрохлоридну сіль) (4,88 г, 31,6 ммоль) об'єднували в ДМСО (45 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин.
Реакційну суміш розділяли між етилацетатом (30 об.) І 1 М розчином лимонної кислоти (рН 4-5).
Органічні речовини відокремлювали і промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищений матеріал очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-4095 етилацетату в гептані, потім розтирали з сумішшю
МТБЕ/дихлорометан (2: 1). Отриману тверду речовину переносили в круглодонну колбу об'ємом 100 мл і сушили протягом 4 днів при кімнатній температурі з отриманням (5)-2-(2,2- диметил-4-(метил-аз)піролідин-1-іл-3,3-а2)-М-((З-метил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-6-(3-(3,3,3- трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (2,6 г, 4295). ІЕР-МС т/2 розр. 588,66, знайдено 589,2 (М--1)»; Час утримування: 20,2 хвилини (час запису 35 минут).
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 11)
прив а І Ї ій хх - нано в Кк о м Ж Ко ден ами
У, рух так рило . їх т водні Ка т Кк Мч в
В М й ес п
З Зо, нет, НО й ї ще ! а п, ій шию осики -
А яті " ксо, ЕД ве -Т
У У і
Стадія 1: трет-бутил-3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-карбоксилат
Е
Е он но Е -М о Е М. - / Ого ри що о -ШЩ6ШЩШЩ6ЩЙВЩШВЩШВЩ6--2--Ш --
РР
З Е трет-Бутил-З-гідроксипіразол-1-карбоксилат (2,03 г, 11,02 ммоль), 3,3,3-трифлуоропропан-1- ол (близько 1,320 г, 11,57 ммоль) і трифенілфосфін (близько 3,189 г, 2,817 мл, 12,16 ммоль) об'єднували в ТГФ (20,40 мл) і охолоджували реакційну суміш на крижаній бані. До суміші по краплях додавали ОІАО (близько 2,507 г, 2,441 мл, 12,40 ммоль) і залишали реакційну суміш нагріватися до кімнатної температури протягом 16 годин. Суміш випарювали і поділяли отриману речовину між етилацетатом (50 мл) і 1 н. гідроксидом натрію (50 мл), Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином (30 мл), сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-3095 етилацетату в гексаназ, з отриманням трет-бутил-3-(3,3,3- трифлуоропропокси)піразол-1-карбоксилату (2,0 г, 6595). ІЕР-МС т/2 розр. 280,1035, знайдено 281,1 (М--1)7; Час утримування: 0,62 хвилини.
Стадія 2: 3-(3,3,3-трифлуоропропокси)-1 Н-піразол а 1.
ОКО
Е Мел . в. Те дно тек кб в. Ин т У Ст пен ттттттттттттстви и р й в І - ІН дже г Р трет-Бутил-3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-карбоксилат (2,0 г, 7,137 ммоль) і ТФК (близько 8,138 г, 5,499 мл, 71,37 ммоль) розчиняли в дихлорометані (20,00 мл) і перемішували протягом 2 годин, і потім випарювали до твердої речовини. Тверду речовину поділяли між етилацетатом і насиченим розчином бікарбонату натрію. Органічні речовини відокремлювали, промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію. Органічні речовини сушили з отриманням 3-(3,3,3-трифлуоропропокси)-1Н-пиразолу (1,24 г, 96905). ІЕР-МС т/ розр. 180,05104, знайдено 180,9 (М--1)х; Час утримування: 0,37 хвилини.
Стадія З: трет-бутил-2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат о о те в я сх о ТММ са
М ро
Е смс косо» Е трет-Бутил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилат (близько 1,433 г, 5,774 ммоль), 3- (3,3,3- трифлуоропропокси)-1Н-піразол (1,04 г, 5,774 ммоль) і карбонат калію (близько 957,6 мг, 6,929 ммоль) (тільки що подрібнений) об'єднували у безводному ДМСО (28,66 мл). Додавали 1,4- діазабіцикло(|2.2.2|октан (близько 129,6 мг, 1,155 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (20 мл) і перемішували протягом 15 хвилин. Отриману тверду речовину збирали і промивали водою. Тверду речовину розчиняли в дихлорометані і видаляли невелику кількість водного шару. Органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарювали з отриманням трет- бутил-2-хлор-6-(3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (1,81 г, 8095).
ІЕР-МС т/2 розр. 391,09106, знайдено 392,2 (М--1); Час утримування: 0,84 хвилини.
Стадія 4: 2-Хлор-6-ІЗ-К1В,25,45)-норборнан-2-іл|оксипіразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота
З З и ЖК ик пк В г есе теж г бекон
Е Е трет-Бутил-2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилат (1,81 г, 4,620 ммоль) і ТФК (3,6 мл, 47 ммоль) об'єднували в метиленхлориді (18 мл) і нагрівали при 40 "б протягом З годин. Реакційну суміш випарювали досуха і повторно випарювали отриману тверду речовину з гексанів. Тверду речовину додатково сушили з отриманням 2-хлор-6-|3- (3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбонової кислоти (1,55 г, 10095). ІЕР-МС т/2 розр. 335,02844, знайдено 336,0 (М--1)"; Час утримування: 0,61 хвилини.
Стадія 5: 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(3,3,3- трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід о 6 до хи тон Фо со се мМ х «чом т оМн;------к Мом Це с і ка От М ову ; ке у
Е ; я
Стадія 1: утворення сульфонаміду 1,3-Диметилпіразол-4-сульфонілхлорид (близько 97,42 мг, 0,5005 ммоль) розчиняли в метанольному розчині аміаку (близько 298,0 мкл, 7 М, 2,086 ммоль) і перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин. Суміш випарювали насухо і повторно випарювали з дихлорометану. Тверду речовину розчиняли в ТГФ (1 мл) і додавали ОВИ (близько 211,6 мг, 207,9 мкл, 1,390 ммоль). Суміш перемішували при 70 "С протягом 30 хвилин для вивільнення з реакційної суміші залишкового аміаку.
Стадія 2: 2-хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (140 мг, 0,4171 ммоль) і карбонілдіімідазол (близько 85,36 мг, 0,5264 ммоль) об'єднували в ТГФ (1,250 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час суміш додавали до суміші сульфонаміду, отриманої на стадії 1. Додавали ОВ (близько 211,6 мг, 207,9 мкл, 1,390 ммоль) і реакційну суміш ще 30 хвилин перемішували при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1 М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічні речовини відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і випарювали з отриманням 2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6б-І(3-(3,3,3- трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (196 мг, 9595). ІЕР-МС т/72 розр. 492,05945, знайдено 493,1 (М--1)х; Час утримування: 0,61 хвилини.
Стадія 6: М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід оо о ор бе са й (5) | Н | М крил М сс М осо» під а ДУ
Е Е
2-Хлор-М-метилсульфоніл-6-|3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксамід (близько 100 мг, 0,2 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 91 мг, 0,60 ммоль) і карбонат калію (близько 141 мг, 1,0 ммоль) об'єднували в ДМСО (500,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (З мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворилася тверда речовина, і водну рідину декантували.
Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1 М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І(3- (3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3- карбоксаміду (29 мг, 2595). ІЕР-МС т/2 розр. 569,20, знайдено 570,3 (М--1); Час утримування: 1,89 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,36 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,22 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, у - 8,2 Гц, 1Н),6,92(д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,44 (т, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,83 (кт, У - 11,5, 5,9 Гц, 2Н), 2,59 - 2,53 (м, 1Н), 2,46 - 2,37 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,26 - 2,10 (м, 1Н), 1,68 (дд, у - 11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 11,1 Гц, 6Н), 1,42 (т, У - 12,2 Гц, 1Н), 0,81 (д, у - 6,3 Гц, ЗН).
Синтез М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 12)
Стадія 1: 2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(3,3,3- трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід 2 2 до оо «5 0-47 со пам рот о-ф ММ сої М кра хв
КЗ Кт
Е Е
2-Хлор-6-І3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (151 мг, 0,4499 ммоль) і карбонілдіімідазол (близько 92,07 мг, 0,5678 ммоль) об'єднували в ТГФ (1,348 мл) і перемішували протягом 2 годин. В цей час додавали 1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 78,83 мг, 0,4499 ммоль), потім ОВО (близько 228,4 мг, 224,4 мкл, 1,500 ммоль) і реакційну суміш перпемішували ще 30 хвилин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом і промивали 1 М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічні речовини відокремлювали, сушили над сульфатом натрію і випарювали З отриманням 2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6б-І(3-(3,3,3- трифлуоропропокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (216 мг, 9795). ІЕР-МС т/72 розр. 492,05945, знайдено 493,1 (М--1)х; Час утримування: 0,61 хвилини.
Стадія 2: М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|- 2-І(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід о о о оо нн, ної и
М (в) м. ЛУ н -к й: МС ТММ
Кк 9-0 ке М косо від 2-Хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-(3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1- іл|Іпіридин-З-карбоксамід (близько 100 мг, 0,2 ммоль), (45) -2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 91 мг, 0,60 ммоль) і карбонат калію (близько 141 мг, 1,0 ммоль) об'єднували в ДМСО (500,0 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою (3 мл) і перемішували протягом 20 хвилин. Утворилася тверда речовина, і водну рідину декантували. Тверду речовину розчиняли в етилацетаті і промивали 1 М розчином лимонної кислоти, потім насиченим сольовим розчином. Органічні речовини сушили над сульфатом натрію і випарювали. Неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-1095 метанолу в дихлорометані, з отриманням М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-І3-(3,3,3-трифлуоропропокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (51 мг, 4495). ІЕР-МС т/2 розр. 569,20, знайдено 570,3 (М--1)х; Час утримування: 1,89 хвивлини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-дв) 5 12,36 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,22(д, 9 - 2,8 Гц, 1Н), 7,74 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,92 (д,7 - 8,2 Гц, 1Н), 6,15 (д, У) - 2,7 Гц, 1Н), 4,44 (т, У - 5,9 Гц, 2Н), 3,81 (с, ЗН), 2,83 (кт, У - 11,5, 5,9 Гц, 2Н), 2,59 - 2,53 (м, 1Н), 2,46 - 2,37 (м, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,26 - 2,10 (м, 1Н), 1,88 (дд, У - 11,9, 5,5 Гц, 1Н), 1,55 (д, У) 5 11,1 Гц, 6Н), 1,42 (т, У - 12,2 Гц, 1Н), 0,81 (д, У - 6,3 Гц, ЗН).
Синтез /6-ІЗ-«дициклопропілметокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 48) х ї о жи То» по, ем ВІДО пс Ма» Со о--ф Мн М
БВ, о-« -- - , года РАЗ в а а РАВСО, КоСОз
Кк о о -5
НОМ чо --а мото --О Ма сої, ово ! 1 З нау ТЗ -З. и - ДМ м
Стадія 1: трет-бутил-3-(дициклопропілметокси)піразол-1-карбоксилат он
ХХ но
М о М. у -к а
Щ- -8Ш8686.їїїїї ги ЛНТУ -їщ- о РРАз
Дициклопропілметанол (близько 468,9 мг, 4,180 ммоль), трет-бутил-З-гідроксипіразол-1-
карбоксилат (700 мг, 3,800 ммоль) і РРАЗ (близько 1,296 г, 4,940 ммоль) розчиняли в ТГФ (19,00 мл) і охолоджували до 0 "С на крижаній бані. По краплях, через шприц додавали ОІАО (близько 998,9 мг, 956,8 мкл, 4,940 ммоль) і залишали реакційну суміш повільно нагріватися до кімнатної температури протягом однієї години, і потім перемішували 16 годин при кімнатній температурі і 2 години при 60 "С. Розчинник видаляли при зниженому тиску. Потім маслянисту речовину, що залишилася, розчиняли в 60 мл етилацетату і промивали 50 мл 1 н. МаоН. Водний шар додатково екстрагували етилацетатом (2 х 40 мл), і об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Потім неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-4095 етилацетату в гексанах. Фракції, що містили необхідний продукт, об'єднували і концентрували з отриманням трет-бутил-3-(дициклопропілметокси)піразол-1-карбоксилату (483 мг, 4695). ІЕР-МС т/2 розр. 278,16306, знайдено 279,3 (М.--1)"; Час утримування: 2,11 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМФА) 5 8,02 (дд, / - 3,1,0,9 Гц, 1Н), 6,07 (дд, у - 3,1, 0,9 Гц, 1Н), 3,680 (тд, У - 7,68, 1,0 Гц, 1Н), 1,53 (д, У - 1,0 Гц, 9Н), 1,23 - 1,04 (м, 2Н), 0,59 - 0,27 (м, 8Н).
Стадія 2: З-(дициклопропілметокси)-1 Н-піразол
Ху
М-м7 То о / М Ма»Соз МН до
До трет-бутил-3-(дициклопропілметокси)піразол-1-карбоксилату (470 мг, 1,689 ммоль) в 1,2- диметоксиетані (5,875 мл) додавали карбонат натрію (537 мг, 5,067 ммоль) у воді (2,5 мл) і нагрівали реакційну суміш до 90 "С протягом 16 годин в колбі з гвинтовою кришкою. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Органічні речовини відокремлювали і екстрагували водний шар 2 х 25 мл етилацетату.
Об'єднані органічні речовини промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, потім концентрували з отриманням безбарвної маслянистої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 3-(Дициклопропілметокси)-1 Н- піразол (230 мг, 7695). ІЕР-МС т/2 розр. 178,11061, знайдено 179,1 (М.--1)7; Час утримування: 1,32 хвилини.
Стадія 3: етил-2-хлор-6-(З-(дициклопропілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилат (о) й ол 7 є о
СІ М СІ
0-0 7ун 9-0 М СІ рАВСО
К»СО»з
У круглодонну колбу в атмосфері нітрогену завантажували З3-(дициклопропілметокси)-1Н- піразол (226 мг, 1,268 ммоль), етил-2,6-дихлоропіридин-3-карбоксилат (280 мг, 1,272 ммоль), 35. КСОз (264 мг, 1,910 ммоль ) (тільки що подрібнений в ступці) і безводний ДМФА (2,100 мл).
Додавали САВСО (26 мг, 0,2318 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл), і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл), і об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, після чого розчинник видаляли при зниженому тиску. Речовину піддавали флеш- хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт 0-3095 етилацетату в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням білої твердої речовини; етил-2-хлор-6-(3З-(дициклопропілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (210 мг, 4690). ІЕР-МС т/ розр. 361,11932, знайдено 362,3 (М.-1) 7; Час утримування: 0,82 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 8,48 - 8,31 (м, 2Н), 7,69 (д, У - 8,5 Гц, 1Н), 6,19 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,34 (ку - 7,1 Гц, 2Н), 3,88 (т, У - 7,9 Гц, 1Н), 1,33 (т, у - 7,1 Гу, ЗН), 1,27 - 1,14 (м, 2Н), 0,60 - 0,35 (м, 8Н).
Стадія 4: 2-хлор-6-ІЗ-(дициклопропілметокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота (о) о до дж -7а М СІ --а М СІ
До розчину етил-2-хлор-6-(3З-(дициклопропілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З3-карбоксилату (5 г, 13,82 ммоль) в ТГФ (35,00 мл) і МеонН (15,00 мл) додавали Маон (близько 13,82 мл, 2 М, 27,64 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 45 хвилин. Суміш підкислювали, повільно додаючи НСІ (близько 27,64 мл, 1 М, 27,64 ммоль) і екстрагували суміш
ЕЮОдАс (125 мл). Водну фазу відокремлювали і промивали органічну фазу, використовуючи 75 мл насиченого сольового розчину, сушили над Ма504, фільтрували і концентрували іп масио.
Продукт являв собою бруднувато-білу тверду речовину, яку використовували без додаткового очищення. 2-Хлор-6-ІЗ--дициклопропілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонова кислота (4,5 г, 9895). ІЕР-МС т/2 розр. 333,088, знайдено 334,0 (М '1);; Час утримування: 1,81 хвилини.
ІН ЯМЕР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 13,60 (с, 1Н), 8,41 - 8,34 (м, 2Н), 7,67 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 6,18 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 3,88 (т, У - 7,9 Гц, 1Н), 1,29 - 1,12 (м, 2Н), 0,59 - 0,38 (м, 8Н).
Стадія 5: 2-Хлор-6-ІЗ-(дициклопропілметокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід оо9о
М о о й. хо се» Н о Со! М І ЖХ нї м рою о У Ма х
У МАМ с М Ов Я -кК о-К Х
До 2-хлор-6-ІЗ-(дициклопропілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонової кислоти (4,5 г, 13,48 ммоль) в ТГФ (45 мл) повільно додавали СО (2,4 г, 15 ммоль). Суміш перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. До отриманого активованого складного ефіру по частинах додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (2,6 г, 14,84 ммоль), потім СОВИ (2,4 мл, 16 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі протягом однієї години . До реакційної суміші повільно додавали лимонну кислоту (10,4 г, 54,1 ммоль) у воді (90 мл). Суміш екстрагували ЕТОАс (120 мл) і промивали органічну фазу насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо. Неочищений продукт хроматографували на силікагелевій колонці ІЄСО масою 120 г, елююючи сумішшю 0-100905
ЕТОАс о огексани, з отриманням / 2-хлор-6-ІЗ-(дициклопропілметокси)піразол-1 -іл|-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-З-карбоксаміду (5,3 г, 8095). ІЕР-МС т/2 розр. 490,119, знайдено 491,1 (М--1)7; Час утримування: 2,57 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 6 12,71 (с, 1Н), 8,52 - 8,25 (м, 2Н), 8,07 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,63 (д, У - 8,3 Гц, 1Н), 6,16 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 3,87 (т, У - 8,0 Гц, 1Н), 3,84 (с, ЗН), 2,35 (с, ЗН), 1,26 - 1,14 (м, 2Н), 0,55 - 0,40 (м, 8Н).
Стадія 6: 6-ІЗ--Дициклопропілметокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2- 45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід о оо їв со ; НМ Н , го се - 0-7 тю х ва М СІ М "НСІ -- Ло
До розчину 2-хлор-6-ІЗ-«дициклопропілметокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-
іл)усульфонілпіридин-З-карбоксаміду (5,2 г, 10,59 ммоль) і (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (3,65 г, 24,39 ммоль) в ММР (25 мл) і 1,2-діетоксиетані (5 мл) додавали карбонат калію (7,32 г, 53,0 ммоль). Суспензію нагрівали при 130 "С протягом 20 годин.
Реакційну суспензію охолоджували до кімнатної температури і повільно додавали до швидко перемішуваного розчину НСІ (18 мл, 6 М, 108 ммоль) в крижаній воді (150 мл) з отриманням брудно-білої суспензії. Осад збирали і три рази промивали по 10 мл води. Тверду речовину сушили на повітрі протягом однієї години. Тверду речовину розчиняли в 150 мл ЕЮОдАс і промивали, використовуючи 100 мл 1 М НСЇІ ї 100 мл насиченого сольового розчину. Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували і концентрували іп масо з отриманням брудно-білої твердої речовини. Тверду речовину розчиняли в 20 мл ацетонітрилу і хроматографували на обернено-фазовій колонці ІЗСО масою 415 г, елююючи сумішшю 5-10095 ацетонітрил/вода. Фракції що містять продукт, збирали і концентрували іп масо. Продукт повторно хроматографували на силікагалевій колонці І2СО масою 80 г, елююючи сумішшю 0- 10095 ЕЮАс/гексани. Чисті фракції збирали і концентрували іп масцо з отриманням брудно-білої твердої речовини. Тверду речовину сушили під вакуумом при 45 "С протягом чотирьох годин з отриманням 6-ІЗ-(дициклопропілметокси)піразол-1-іл|-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (4,1 г, 6895). ІЕР-МС т/72 розр. 567,26276, знайдено 567,0 (М--1)"; Час утримування: 3,06 хвилини.
ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО-ав) 5 12,34 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 8,16 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,72 (д, у - 8,2 Гц, 1Н), 6,84 (д, 2-82 Гц, 1Н), 6,08 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 3,84 (т, 7 - 7,8 Гц, 1Н), 3,80 (с, ЗН), 2,55 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 2,41 (т,7У - 8,6 Гц, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,18 (дк, У - 11,5,6,1 Гц, 1Н), 1,87 (дд, у - 11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,54 (д, У - 10,8 Гц, 6Н), 1,41 (т, У - 12,1 Гц, 1Н), 1,18 (дтд, У - 12,9, 8,0, 5,1 Гц, 2Н),0,81 (д, 7-62 Гц, ЗН), 0,56 - 0,38 (м, 8Н).
Синтез 6-І3-(З-дицикло|1.1.1|пентанілметокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-2-|((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 23) яд ра ДА
А ом фо
Но в . и шостої у ОВО о Ж оди Вено с л но рев; М ді у і павсо
КО сту Я. А Її нат , . ї не КОС» так рр ОН
Щннї о жо т ще ОБО
За; ух йо
Щи нт ТО ше ий --
Стадія 1: трет-Бутил-3-(3-біцикло|1.1.1|Іпентанілметокси)піразол-1-карбоксилат о но. М о рІдО ХХ Ж
С «ХЖ лон - ь 4 й Н- У бо умо 0-4- РРАз Ка
Розчин З-біцикло|1.1.1 ||пентанілметанолу (0,23 г, 2,3 ммоль), трет-бутил-3-гідроксипіразол- 1- карбоксилату (0,42 г, 2,3 ммоль) і трифенілфосфіну (0,66 г, 2,5 ммоль) в ТГФ (12 мл) охолоджували на льодяній бані і повільно додавали ізопропіл-М- ізопропоксикарбонілімінокарбамат (0,49 мл, 2,5 ммоль). Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом трьох днів. Суміш розбавляли етилацетатом, промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію, сушили над сульфатом натрію і випарювали під вакуумом. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-4095 етилацетату в гексанах, з отриманням трет-бутил-3-(3- біцикло!/1.1.1|Іпентанілметокси)піразол-і1-карбоксилату у вигляді безбарвної маслянистої речовини (0,40 г, 6695). ІЕР-МС т/2 розр. 264,15, знайдено 265,2 (М.-1)х; Час утримування: 0,79 хвилини.
Стадія 2: 3-СБіцикло|1.1.1|пентан-1-ілуметокси)-1 Н-піразол 0 1, . м с тек . м у 7 че м шле Ї у ол Мей
Розчин трет-бутил-3-(3-біцикло|1.1.1|Іпентанілметокси)піразол-1-карбоксилату (0,40 г, 1,513 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (583 мкл, 7,57 ммоль) в дихлорометані (З мл) перемішували протягом чотирьох годин. Летючі речовини видаляли під вакуумом і підлужували залишок насиченим водним розчином бікарбонату натрію, і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням 3-((біцикло|1.1.1|пентан-1- ілуметокси)-1Н-піразолу у вигляді безбарвної маслянистої речовини (0,23 г, 9395). ІЕР-МС т/2 розр. 164,09, знайдено 165,1 (М.--1) «; Час утримування: 0,45 хвилини.
Стадія 3: трет-Бутил 6-І3-(3-біцикло|1.1.1|пентанілметокси)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3- карбоксилат о д ї ук со рАВСО
М. хх о -
Мн М. о--7 що ува ТММ а кА а сим сеї КоСО з ХКою-4
Суміш 3-(3-біцикло|1.1.1|Іпентанілметокси)-1Н-піразолу (0,23 г, 1,4 ммоль), трет-бутил-2,6- дихлоропіридин-З-карбоксилату (0,35 г, 1,4 ммоль), карбонату калію (0,23 г, 1,7 ммоль) і 1,4- діазабіцикло|2.2.2|октану (32 мг, 0,29 ммоль) в ДМСО (7 мл) перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Реакційну суміш розбавляли водою і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і водою, сушили над сульфатом натрію і випарювали. Залишок очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи суміш 0-595 метанолу в дихлорометані, з отриманням трет-бутил 6-|3-(3- біцикло|1.1.1|пентанілметокси)пиразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3З-карбоксилату (0,45 г, 8595). ІЕР-
МС т/ розр. 375,13, знайдено 376,2 (М--1) «; Час утримування: 0,93 хвилини.
Стадія 4: 6-І3-(3-Біцикло|1.1.1|пентанілметокси)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3-карбонова кислота о і с дою та» тек по тон пд й тю тки Зх Й вав и
МО дит! М дитй
Зо
Розчин трет-бутил-6-І3-(3-біцикло|1.1.1|Іпентанілметокси)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3- карбоксилату (0,45 г, 1,2 ммоль) і трифлуорооцтової кислоти (0,95 мл, 12 ммоль) в дихлорометані (б мл) перемішували протягом чотирьох годин. Розчинник випарювали і розчиняли залишок в ацетонітрилі. Розчинник випарювали з одержанням 6-І3-(3- біцикло|1.1.1|пентанілметокси)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-З-карбонової кислоти у вигляді безбарвної твердої речовини (0,38 г, 10095). ІЕР-МС тп/2 розр. 319,07, знайдено 320,1 (М--1)»;
Час утримування: 0,69 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) 5 8,50 - 8,34 (м, 2Н), 7,72 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 6,21 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,19 (с, 2Н), 2,54 (с, 1Н), 1,81 (с, 6Н).
Стадія 5: 6-І3-(3-Біцикло|1.1.1|пентанілметокси)піразол-1-іл|-2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол- 4-іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід о їде хи - зу соня бо со! се - м-к | кс вм м- ову Хжою- Ме с м
ХК ою-4 щ р
Розчин 6-І3-(3-біцикло|1.1.1|Іпентанілметокси)піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3-карбонової кислоти (0,12 г, 0,3753 ммоль) і карбонілдіімідазолу (близько 73 мг, 0,45 ммоль) в ТГФ (1,9 мл) перемішували протягом 30 хвилин і додавали 1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 85 мг, 0,49 ммоль) і діазабіцикло/5.4.Фундец-7-ен (близько 68 мг, 67 мкл, 0,45 ммоль). Через 16 годин реакційну суміш розбавляли 1 М водним розчином лимонної кислоти і екстрагували етилацетатом. Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали З отриманням неочищеного 6-І3-(3- біцикло|1.1.1|пентанілметокси)піразол-1-іл|-2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксаміду, який використовували в наступній стадії в такому вигляді (0,19 г, 10695). ІЕР-МС т/ розр. 476,10, знайдено 477,2 (М--1)х; Час утримування: 0,68 хвилини.
Стадія 6: 6-І3-(3-Біцикло|/1.1.1|Іпентанілметокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-2-|(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід ооо вою х// -З
Мем М со по- вод Деми м М
ХК ою-4 "неї о (в
Суміш /6-І3-(3-біцикло|1.1.1|Іпентанілметокси)піразол-1-іл|-2-хлор-М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксаміду (близько 0,18 г, 0,38 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідину (гідрохлоридної солі) (близько 160 мг, 1,1 ммоль) і карбонату калію (близько 320 мг, 2,3 ммоль) в ДМСО (1,9 мл) перемішували при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш фільтрували і очищали за допомогою обернено-фазової ВЕРХ-МС (3095 -9995 ацетонітрил/вода (5 мМ НСЇ)) з отриманням 6-І3-(3-біцикло|1.1.1|пентанілметокси)піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-2-|((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (90 мг, 4295). ІЕР-МС т/72 розр. 553,25, знайдено 554,5 (М.--1)2; Час утримування: 2,11 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц, дмМсо-аб) 6 8,19 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 7,78 (с, 1Н), 7,72 (д, 9-82 Гц, 1Н), 6,89 (д, У - 8,2 Гц, 1Н), 6,12 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 4,15 (с, 2Н), 3,78 (с, ЗН), 2,62 - 2,52 (м, 5Н), 2,40 (т,7 - 8,6 Гц, 1Н), 2,27 - 2,11 (м, 1Н), 1,87 (дд, У - 11,9, 5,6 Гц, 1Н), 1,80 (с, 6Н), 1,55 (д, у) - 15,0 Гц, 6Н), 1,43 (т, у) - 121
Гц, 1Н), 0,80 (д, у) - 6,2 Гц, ЗН)
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-|3-(2-диспіро|2.0.2.1|)гептан- 7- ілетокси)пиразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 56)
М, 9 о М ди о
Б 707 ре -х - о он оно Кок ом Й у у У БМ - щу 7 пад о --к а о жи тот , о сс м С є мно сім сеї - В-8- - А 0-7 М" сі ре» А бо щ-
М. 2 НМ ЗМ схе ке "НС 0-5 М" с сої ! х Її до: | її; ко
І рву що У о о с - об м ох
Ме м М 9-2 Лв х
Стадія 1: 1-циклопропілциклопропанол о ра ! о он 5
До розчину метилциклопропанкарбоксилату (75 г, 749,1 ммоль) в ефірі (450 мл) додавали ізопропоксид титану (ІМ) (55,3 мл, 187,4 ммоль). До отриманої суміші повільно додавали етилмагнійбромід (1,6 л, 1 М, 1,60 моль) за 2 години. Додавання було екзотермічним, і екзотермію контролювали, регулюючи швидкість додавання і використовуючи охолоджуючу баню. Під час додавання температуру реакції підтримували при 21-26 "С. Суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі. Через 2 години суміш охолоджували до -5 "С, використовуючи баню з ацетону/сухого льоду, і повільно гасили сірчаною кислотою (970 г, 1095 мас./мас., 990 ммоль). Реакційну суміш охолоджували на бані з сухого льоду/ацетону для підтримки реакційної ємності при температурі нижче 0 "С в процесі гасіння. По мірі гасіння утворювалася тверда речовина сіро-пурпурного кольору. Після повного додавання водного розчину сірчаної кислоти тверда речовина не переходила в розчин. Суміш перемішували при 0 "б протягом 1 години. Осад фільтрували через целіт, використовуючи спечений фільтр середнього розміру, і промивали осад діетиловим ефіром (900 мл). Фільтрат переносили в ділильну воронку і промивали органічну фазу насиченим сольовим розчином (1 л), насиченим розчином бікарбонату натрію (1 л) і насиченим сольовим розчином (1 л). Органічну фазу сушили над сульфатом магнію, фільтрували через целіт і випарювали розчинник іп масио при 100 торр, і температуру водяної бані встановлювали при 20 "С. Неочищений продукт витримували при -23 "С протягом ночі і використовували без додаткового очищення. 1-
Циклопропілциклопропанол (61 г, 8395) містив - 5095 розчинника (ТГФ і іРгОН), їі його використовували в такому вигляді в наступній стадії.
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) 6 1,32 (тт, У - 8,2, 5,1 Гц, 1Н), 0,71 - 0,61 (м, 2Н), 0,51 - 0,43 (м, 2Н), 0,43 - 0,33 (м, 2Н), 0,23 - 0,14 (м, 2Н).
Стадія 2: 1-бром-1-циклопропілциклопропан су он ше
Розчин трифенілфосфіну (56,1 г, 213,9 ммоль) в ДХМ (200 мл) охолоджували до -10 "С.
Додавали розчин брому (11,0 мл, 214 ммоль) в ДХМ (40 мл) і реакційну суміш перемішували при -10 "С ще 15 хвилин. Потім реакційну суміш охолоджували до -30 "С і додавали піридин (3,3 мл, 41 ммоль). По краплях додавали розчин 1-циклопропілциклопропанолу (20,0 г, 204 ммоль), піридину (17,3 мл, 214 ммоль) і ДХМ (100 мл), підтримуючи температуру між -15 "С та -20 76.
Через 30 хвилин додавання було завершено, і реакційну суміш залишали поступово нагріватися до кімнатної температури. Аналіз "Н ЯМР показав наявність деякого продукту. Реакційну суміш залишали перемішуватися при 40 "С протягом ночі. Аналіз ГХМС показав наявність 8995 продукту. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і потім гасили водою (100 мл). Реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин і потім розділяли фази. Органічну фазу послідовно промивали 1 М НСЇІ (102 мл), насиченим розчином бікарбонату натрію (50 мл), сушили над сульфатом натрію і концентрували (30 "С/вакуумний кожух - З00 торр) для видалення більшої частини ДХМ. Неочищену реакційну суміш піддавали флеш дистиляції (40 "Сб/20 торр) з отриманням продукту (близько 50 г). Твердий залишок (РИзРО і продукт) повторно нагрівали і піддавали перегонці (50 - 60 "С/20 торр) з отриманням 60,4 г. Після об'єднання всіх отриманих вище партій, промивання їх ДХМ, концентрування отримували 21,5 г (вихід 6595) каламутної безбарвної рідини. "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 5,30 (с, 1Н), 1,61 (тт, У - 8,2, 5,0 Гц, 1Н), 1,07 - 1,02 (м, 2Н), 0,78 - 0,66 (м, 2Н), 0,67 - 0,51 (м, 2Н), 0,35 - 0,21 (м, 2Н).
Стадія 3: циклопропіліденциклопропан ---- - аа су Ї !
Розчин трет-бутоксиду калію (16,7 г, 148,8 ммоль) в ДМСО (100 мл) перемішували при кімнатній температурі в З-горлій круглодонній колбі об'ємом 250 мл. По краплях додавали 1- бром-1-циклопропілциклопропан (20,0 г, 124,2 ммоль), і реакційна суміш відразу ставала темною, а потім коричневою. Реакція була помірно екзотермічною (температуру підтримували в діапазоні від 18 "С до 22 "С за допомогою бані з крижаною водою). Через 10 хвилин додавання було завершено. Баню з крижаною водою прибирали і залишали реакційну суміш перемішуватися при кімнатній температурі. Через 90 хвилин аналіз "Н ЯМР показав, що реакція майже завершена. Реакційну суміш піддавали вакуумній перегонці, використовуючи перегонку з колби в колбу. Перегонку проводили при температурі від 60 "С до 80 "С і тиску від 40 до 100 торр. Дистилят повільно збирали в приймальнику з отриманням 18,2 г (7 9595 для олефінал-
ВиОнН разом) безбарвної рідини, яка, за результатами аналізу "Н ЯМР, містила (7,28 г олефіна) разом з ЕВиИОН.
Дистилят додатково промивали водою (5 х 10 мл). Додавали ДХМ (10 мл) і розділяли реакційні фази при кожному промиванні. Органічні шари сушили над сульфатом магнію, фільтрували і випарювали з одержанням 17,30 г речовини (що містить 7,30 г продукту; 7395) у вигляді безбарвної рідини (розчину). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) 5 1,19 (с, 8Н). "Н ЯМР підтверджує наявність ДХМ і невеликої кількості трет-бутанолу.
Стадія 4: етилдиспіро(2.0.2.1|)гептан-7-карбоксилат о
М, о з-
До розчину циклопропіліденциклопропану (49,5 г, 617,8 ммоль) в ДХМ (110 мл) при 0 "С в атмосфері нітрогену додавали ацетат родію (ІІ) (4,2 г, 9,503 ммоль). До отриманої суміші при 0 "б додавали етил-2-діазоацетат (106,8 мл, 1,016 моль), використовуючи шприцевий насос, встановлений на швидкість додавання 0,02 мл/хв. (1,2 мл/год). Додавання тривало протягом 89 годин. Неочищену реакційну суміш фільтрували через шар діоксиду кремнію, промиваючи ЗХ по
150 мл ДХМ. Летючі речовини видаляли іп масио з отриманням темно-жовтої маслянистої речовини, що містила 2095 ДХМ, діетил-(Е)-бутил-2-ендіосат і діетил-(7)-бутил-2-ендіоат в якості побічних продуктів. Етилдиспіро|2.0.2.1|гептан-7-карбоксилат (100 г, 9790), "Н ЯМР (400 МГц, хлороформч-а) б 4,13 (к, У - 7,1 Гц, 2Н), 2,23 (с, 1Н), 1,24 (т, - 7,1 Гц, ЗН), 1,08 - 0,93 (м, 4Н), 0,90 - 0,82 (м, 2Н), 0,77 (ддд, У - 8,2, 5,0, 3,5 Гц, 2Н).
Стадія 5: диспіро(2.0.2.1|)гептан-7-іл)уметанол о ва -- з Б
До суспензії САЇІНа (7,8 г, 200,2 ммоль) в діетиловому ефірі (300 мл), охолодженої на крижаній бані, повільно додавали етилдиспіро(2.0.2.1|Ігептан-7-карбоксилат (10,77 г, 64,79 ммоль ). Під час додавання суміш залишали нагріватися до помірного кипіння і продовжували перемішувати при кімнатній температурі протягом 1 години. За даними "Н ЯМР, реакція була завершена. Реакційну суміш охолоджували на льодяній бані і повільно гасили, додаючи воду (8,0 мл, 440 ммоль), потім гідроксид натрію (8,0 мл, 2 М, 16 ммоль) і потім воду (24,0 мл, 1,33 моль ). Світло-жовту суспензію фільтрували через целіт і промивали ЗХ по 150 мл МТБЕ.
Фільтрат концентрували іп масо з отриманням 8,87 г прозорої маслянистої речовини.
ІДиспіро(2.0.2.1|)гептан-7-іл)уметанол (8,87 г, 110905).
ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-9) 5 3,71 (дд, У - 6,7, 5,5 Гц, 2Н), 1,76 - 1,65 (м, 1Н), 1,46 (т, У - 5,6 Гц, 1Н), 0,87 (к, У - 1,9 Гц, 4Н), 0,72 - 0,61 (м, 2Н), 0,60 - 0,50 (м, 2Н).
Стадія 6: 7-«бромометил)диспіро|2.0.2.1|)гептан од - -- в
З-горпу круглодонну колбу об'ємом 1000 мл ооснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею, крапельною воронкою, термодатчиком .-Кет і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували трифенілфосфін (102,7 мл, 443,2 ммоль) і дихлорометан (Її л), в результаті чого отримували прозорий безбарвний розчин. Починали перемішування і наповнювали охолоджуючу баню ацетоном. По частинах додавали сухий лід до температури в реакторі -15 "С. В крапельну воронку завантажували розчин брому (22,82 мл, 443,0 ммоль) в дихлорометані (220 мл, 10 мл / г), який потім по краплях додавали в реакцію протягом 1 години. Під час додавання по частинах додавали сухий лід для підтримки температури в реакторі -15 "С. Після завершення додавання продовжували перемішувати жовту суспензію при -15 "С протягом 15 хвилин, після чого суспензію оохолоджували до -30 "С. В крапельну воронку завантажували розчин диспіро|2.0.2.1|Ігептан-7-ілметанолу (50 г, 402,6 ммоль), піридину (35,82 мл, 442,9 ммоль) і дихлорометану (250 мл, 5 мл / г). Потім по краплях додавали прозорий блідо-жовтий розчин протягом 1,5 години, підтримуючи температуру в реакторі при -30 "С. Отриману прозору світло- жовту реакційну суміш залишали поступово нагріватися до температури в реакторі -5 "С і потім продовжували перемішувати при -5 "С протягом 1 години. Брали аліквоту, розбавляли гексаном, що призводило до утворення осаду. Суспензію фільтрували через шар целіту.
Прозорий фільтрат концентрували при зниженому тиску (температура водяної бані 20 "С) з отриманням прозорої жовтої маслянистої речовини. Аналіз "Н ЯМР показав відсутність залишків вихідної речовини. Завершення реакції визначали по зникненню дублета вихідної речовини при 3,71 м.ч. і по появі дублету продукта при 3,49 м.ч. Реакційну суміш виливали в гексан (2000), що призводило до утворення осаду. Суспензію перемішували при кімнатній температурі протягом 30 хвилин і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром і 20 мм шаром целіту. Прозорий фільтрат концентрували при зниженому тиску (температура водяної бані 20 "С) з отриманням жовтої маслянистої речовини з невеликою кількістю осаду. Маслянисту речовину розбавляли гексаном, залишали стояти при кімнатній температурі протягом 15 хвилин і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром і 20 мм шаром целіту. Прозорий фільтрат концентрували при зниженому тиску (температура водяної бані 20 "С) з отриманням 7-(бромометил)диспіро|2.0.24.13|гептану (70 г, 9395) "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 3,49 (д, 9 - 7,5 Гц, 2Н), 1,90 (т, 9 - 7,5 Гц, 1Н), 1,06 -
0,84 (м, 4Н), 0,71 (ддд, У - 9,1, 5,1, 4,0 Гц, 2Н), 0,54 (дддд, У - 8,6, 4,8, 3,8, 1,0 Гц, 2Н), у вигляді прозорої жовтої маслянистої речовини (70 г, 0,374 моль, вихід 93905).
Стадія 7: 2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілацетонітрил
К-т
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 1000 мл ооснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею, яку використовують як вторинну оболонку, термодатчиком .-Кет і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували 7- (бромометил)диспіро(2.0.2.1|)гептан (35 г, 187,1 ммоль) і диметилсульфоксид (245 мл), в результаті чого отримували прозорий розчин бурштинового кольору. Починали перемішування і записували температуру реактора при 19 "С. Потім в ємність завантажували ціанід натрію (11,46 г, 233,8 ммоль), який додавали у вигляді твердої речовини однією порцією, з отриманням темного розчину і поступової екзотермії до 49 "С за 15 хвилин. Через кілька хвилин температура в реакторі починала знижуватися, і суміш продовжували перемішувати за кімнатної температури протягом ночі (близько 15 годин). Темний реакційний розчин гасили крижаним насиченим розчином карбонату натрію (500 мл) і потім переносили в ділильну воронку і розділяли за допомогою діетилового ефіру (500 мл). Органічний шар видаляли, а водний шар, що залишився екстрагували діетиловим ефіром (2 х 250 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали водою (500 мл), сушили над сульфатом натрію (200 г) і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Прозорий фільтрат бурштинового кольору концентрували при зниженому тиску (температура водяної бані 20 "С) з отриманням 2- диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілацетонітрилу (21 г, 8495). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-с) 5 2,42 (д, - 6,6 Гц, 2Н), 1,69 (т,7 - 6,6 Гц, 1Н), 1,02 - 0,88 (м, 4Н), 0,79 - 0,70 (м, 2Н), 0,66 - 0,55 (м, 2Н) у вигляді прозорої маслянистої речовини темно-бурштинового кольору (21 г, 0,158 моль, вихід 84905).
Стадія 8:2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілоцтова кислота /х и /х дл КОН - - зл о
Зо
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл ооснащували механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, температурним датчиком/регулятором .)-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену послідовно завантажували 2-диспіро/2.0.2.1|гептан-7-ілацетонітрил (105 г, 788,3 ммоль) і етиловий спирт (1,05 л) з отриманням прозорого розчину бурштинового кольору.
Починали перемішування і записували температуру реактора при 19 "С. Потім в колбу завантажували гідроксид натрію (525,5 мл, 6 М, 3,153 моль), який додавали однією порцією.
Отриманий прозорий розчин бурштинового кольору нагрівали до температури реактора 70 Сі зберігали зазначені умови протягом 24 годин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш концентрували для видалення етилового спирту. Залишкову водну суміш розбавляли водою (500 мл) і потім переносили в ділильну воронку і розділяли за допомогою діетилового ефіру (250 мл). Органічний шар видаляли, а залишковий водний шар екстрагували діетиловим ефіром (250 мл). Водний шар видаляли і доводили рН до рН - 1 за допомогою 6 молярного розчину НСІ. Отриманий водний розчин переносили в ділильну воронку і розділяли за допомогою діетилового ефіру (500 мл). Органічний шар видаляли, а залишковий водний шар екстрагували діетиловим ефіром (2 х 250 мл). Об'єднаний органічний екстракт сушили над сульфатом натрію (250 мг) і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром.
Прозорий фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням необхідного продукту, 2- диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілоцтової кислоти (103 г, 8695). "Н ЯМР (400 МГц, хлороформ-са) 5 2,44 (д, У - 6,9 Гц, 2Н), 1,67 (д, У - 13,8 Гц, 1Н), 0,91 (ддд, У - 9,0, 5,2, 3,9 Гц, 2Н), 0,81 (ддд, у - 8,9, 5,2, 3,9 Гц, 2Н), 0,68 (ддд, У - 8,9, 5,2, 3,9 Гц, 2Н), 0,50 (дддд, У - 8,9, 5,0, 3,9, 0,9 Гц, 2Н). (103 г, 0,676 моль, вихід 8695) у вигляді прозорої маслянистої речовини бурштинового кольору, яка твердне при стоянні.
Стадія 9: 2-диспіро|2.0.2.1|)гептан-7-ілетанол
/х -. ОН /х -. ОН - ж - --х о
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 1000 мл ооснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею, крапельною воронкою, термодатчиком .-Кет і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували алюмогідрид літію (6,483 г, 170,8 ммоль). Потім в колбу в атмосфері нітрогену завантажували тетрагідрофуран (200 мл). Починали перемішування і записували температуру реактора при 20 "С. Суміш залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 0,5 години для розчинення гранул. Температуру реактора з отриманою сірою суспензією записували на рівні 24 "С. Потім в охолоджуючу баню завантажували подрібнений лід/воду і знижували температуру реактора до 0 "С. В крапельну воронку завантажували розчин 2-диспіро|(2.0.2.1|гептан-7-ілоцтової кислоти (20 г, 131,4 ммоль) в тетрагідрофурані (60 мл, З мл / г) і по частинах додавали прозорий розчин світло-бурштинового кольору протягом 1 години. Після завершення додавання температуру реактора з отриманою сірувато-коричневою суспензією записували на рівні 5 "С. Суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і продовжували перемішувати при кімнатній температурі протягом 24 годин. Суспензію охолоджували до 0 "С на охолоджуючій бані з подрібненим льодом/водою і потім гасили, дуже повільно і по краплях додаючи воду (6,483 мл), потім 1595 мас. розчин гідроксиду натрію (6,483 мл) і потім, нарешті, воду (19,45 мл).
Температуру в реакторі з отриманою суспензією записували на рівні 5 "С. Суспензію продовжували перемішувати при - 5 "С протягом 30 хвилин, і потім фільтрували через воронку
Бюхнера зі скляним фільтром і 20 мм шаром целіту. Осад на фільтрі промивали витіснювальним промиванням з тетрагідрофураном (2 х 150 мл), і потім сушили при зниженому тиску протягом 15 хвилин. Фільтрат сушили над сульфатом натрію (250 г) і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 2-диспіро(|2.0.2.1|)гептан-7-ілетанолу (16,7 г, 92905). ІН ЯМР (400 МГц, хлороформ-а) б 3,63 (т, - 6,8 Гц, 2Н), 1,68 (к, У - 6,7 Гц, 2Н), 1,39 (т,7У - 6,6 Гц, 1Н), 0,90 - 0,73 (м, 4Н), 0,65 (ддд, У - 8,0, 4,8, 3,5 Гц, 2Н), 0,57 - 0,43 (м, 2Н) у вигляді прозорої маслянистої речовини блідо- бурштинового кольору. Протонний спектр ЯМР показав наявність 595 мас. залишкового тетрагідрофурану(0,95) 17,6 г - 16,7 г (вихід 9295).
Стадія 10: трет-бутил-3-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-карбоксилат о о тут ут ові - в
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл ооснащували механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, температурним датчиком/регулятором .)-Кет, крапельною воронкою, зворотним холодильником з водяним охолодженням і отвором для подачі/відведення нітрогену.
У колбу в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-5-оксо-1 Н-піразол-2-карбоксилат (100 г, 542,9 ммоль) і тетрагідрофуран (1200 мл) з отриманням прозорого блідо-жовтого розчину.
Починали перемішування і записували температуру реактора на рівні 19 "Сб. Потім в колбу завантажували 2-диспіро|2.0.2.1|Ігептан-7-ілетанол (82,54 г, 597,2 ммоль), який додавали в нерозбавленому вигляді однією порцією, потім однією порцією додавали твердий трифенілфосфін (156,6 г, 597, 1 ммоль). Потім отриманий прозорий блідо-жовтий розчин обробляли діїзопропілазодикарбоксилатом (120,8 г, 597,4 ммоль) (прозора червонувато- помаранчева рідина), який додавали в нерозбавленому вигляді, по краплях протягом 60 хвилин, в результаті чого спостерігали поступову екзотермію до 40 "С і прозорий розчин світло- бурштинового кольору. Потім реакційну суміш нагрівали до температури реактора 50 "С і витримували зазначені умови протягом 2 годин, коли аналіз ЖХ/МС показав повне витрачання вихідного матеріалу. Прозору реакційну суміш бурштинового кольору концентрували при зниженому тиску і суспендували отриману прозору маслянисту речовину темно-бурштинового кольору в толуені (800 мл) і перемішували при кімнатній температурі 1 годину, за цей час в осад випадав тверда речовина (трифенілфосфіноксид). Густу суспензію фільтрували через воронку
Бюхнера зі скляним фільтром і промивали осад на фільтрі витіснювальним промиванням з толуеном (2 х 500 мл) з вакуумним відсмоктуванням протягом ще 30 хвилин. Брудно-білий осад на фільтрі за даними РХ/МС, відповідав трифенілфосфіноксиду. Прозорий фільтрат бурштинового кольору концентрували при зниженому тиску з одержанням прозорої маслянистої речовини блідо-бурштинового кольору (175 г). Матеріал очищали флеш-хроматографією на шарі силікагелю, елююючи градієнтом від 10095 гексану до 2095 етилацетату в гексані, збираючи фракції по 50 мл. Продукт елюювали близько при 595 етилацетату в гексані. Необхідні фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-3-(2- диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-карбоксилату (124 г, 7595). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО- аб) 5 8,06 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,05 (д, У - 2,9 Гц, 1), 416 (т,уУ - 6,7 Гц, 2Н), 1,77 (ку -6,7 Гу, 2Н), 1,55 (с, 9Н), 1,43 (т,9У -6,5 Гц, 1Н), 0,88 - 0,77 (м, 4Н), 0,67 - 0,60 (м, 2Н), 0,52 - 0,45 (м, 2Н).
ІЕР-МС т/ розр. 304,17868, знайдено 305,0 (М'-1)-; Час утримування: 2,18 хвилини, у вигляді прозорої блідо-жовтої маслянистої речовини (124 г, 0,407 моль, вихід 7595), яка твердне при стоянні.
Стадія 11: 3-(2-диспіро|2.0.2.1|)гептан-7-ілетокси)-1 Н-піразол о м о о. М
Кон Ко пана о шт
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл ооснащували механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, температурним датчиком/регулятором .)-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням, крапельною воронкою і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері ніїтрогену завантажували трет-бутил-3-(2- диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-карбоксилат (123 г, 404,1 ммоль), дихлорометан (492 мл) і метиловий спирт (492 мл) з отриманням прозорого блідо-жовтого розчину. Починали перемішування і записували температуру реактора на рівні 19 "С. В крапельну воронку завантажували хлороводород в 1,4-діоксані (303 мл, 4 М, 1,212 моль), який потім по краплях додавали протягом 2 годин, в результаті чого спостерігали поступову екзотермію до 30 "С.
Отриманий прозорий блідо-жовтий розчин нагрівали до температури реактора 45 "С і підтримували зазначені умови протягом 1 години, коли аналіз РХ/МС показав завершення реакції. Реакційну суміш залишали остигати до кімнатної температури і потім концентрували при зниженому тиску. Білий твердий залишок, що залишився, розчиняли в метил-трет- бутиловому ефірі (984 мл) і потім переносили в ділильну воронку і розділяли за допомогою крижаного розчину гідроксиду натрію (606 мл, 2 М, 1,212 моль). Органічний шар видаляли, а залишковий водний шар екстрагували метил-трет-бутиловим ефіром (2 х 250 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим розчином хлориду натрію (2 х 100 мл), сушили над сульфатом натрію (150 г) і потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром.
Прозорий блідо-жовтий фільтрат концентрували при зниженому тиску з одержанням 3-(2- диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)- Н-піразолу (77 г, 9395). ІЕР-МС ті/ розр. 204,12627, знайдено 205,1 (М--1)х; Час утримування: 1,53 хвилини, у вигляді прозорої маслянистої речовини світло- жовтого кольору (77 г, 0,377 моль, вихід, 9395).
Стадія 12: етил-2-хлор-6-І3-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|піридин-3- карбоксилат о : дю ил, ОО. М о лит СІ 7 о КУ рн в
СІ М' СІ
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл ооснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею, що використовували в якості вторинної оболонки, температурним датчиком .-Кет, зворотним холодильником з водяним охолодженням, крапельною воронкою і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували 3-(2- диспіро 2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)-1Н-піразол (64,98 г, 318,1 ммоль) і М,М-диметилформамід (840 мл) з отриманням прозорого блідо-жовтого розчину. Починали перемішування і записували температуру реактора на рівні 17 "С. Потім в колбу завантажували етил-2,6-дихлоропіридин-3-
карбоксилат (70 г, 318,1 ммоль), який додавали в твердому вигляді і однією порцією. Потім отриманий прозорий блідо-жовтий розчин обробляли карбонатом калію (57,15 г, 413,5 ммоль), який додавали в твердому вигляді і однією порцією, потім однією порцією додавали твердий 1,4-діазабіцикло|2.2.2)октан (5,353 г, 47,72 ммоль). Отриману блідо-жовту суспензію залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 24 годин.
Через 24 години 3-горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл оснащували механічною мішалкою, охолоджуючою банею, яку використовували в якості вторинної оболонки, температурним датчиком .)-Кет і крапельною воронкою. У колбу завантажували крижану воду (2,800 л) і починали перемішування. Температуру реактора записували на рівні 5 "С. В крапельну воронку завантажували реакційну суміш, яку потім додавали протягом 1 години, в результаті чого утворювався осад, і спостерігали екзотермію до 15 С. Отриману суспензію продовжували перемішувати при 15 "С протягом 30 хвилин і потім фільтрували через воронку
Бюхнера зі скляним фільтром. Осад на фільтрі промивали витіснювальним промиванням з водою (З х 500 мл) і потім сушили при зниженому тиску в воронці Бюхнера протягом 2 годин.
Потім матеріал сушили під вакуумом протягом ночі з одержанням (137 г) брудно-білої твердої речовини в якості неочищеного продукту. Матеріал очищали флеш-хроматографією на шарі силікагелю (15: 1) на воронці Бюхнера зі скляним фільтром, елююючи градієнтом від 10095 гексану до 1095 етилацетату в гексані, збираючи фракції по 1000 мл. Необхідні фракції об'єднували і концентрували при зниженому тиску з отриманням етил-2-хлор-6-І3-(2- диспіро|2.0.2.1|)гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилату (121 г, 9895). ІЕР-МС т/2 розр. 387,13498, знайдено 388,1 (М.41); Час утримування: 3,57 хвилини, у вигляді білої твердої речовини.
Стадія 13: 2-хлор-6-ІЗ-(2-диспіро|2.0.2.1|)гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбонова кислота о о й ол й он
М. сх | М. м о М'СІ ---- - -хк З МОСС
З-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл ооснащували механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, температурним датчиком/регулятором .)-Кет, крапельною воронкою, зворотним холодильником з водяним охолодженням і отвором для подачі/відведення нітрогену.
У колбу в атмосфері нітрогену завантажували етил-2-хлор-6-І3-(2-диспіро(2.0.2.1|)гептан-7- ілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилат (155 г, 399,6 ммоль), тетрагідрофуран (1240 мл) і метиловий спирт (1240 мл), в результаті чого отримували прозорий розчин блідо-бурштинового кольору. Починали перемішування і записували температуру реактора на рівні 19 "0. В крапельну воронку завантажували гідроксид натрію (399,6 мл, 2 М, 799,2 ммоль), який потім додавали протягом 15 хвилин, в результаті чого спостерігали поступову екзотермію до 27 "С.
Прозору реакційну суміш світло-бурштинового кольору нагрівали до температури реактора 40 "С протягом 30 хвилин. Аналіз РХ/МС показав повне витрачання вихідної речовини. Реакційну суміш концентрували при зниженому тиску для видалення більшої частини органічного розчинника. Водну суспензію, що залишилася, додатково розбавляли водою (1000 мл). Потім рН доводили до рН - 1 за допомогою крижаного 2 М розчину НСІ. Отриману дуже густу суспензію піддавали вакуумній фільтрації через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Осад на фільтрі промивали витіснювальним промиванням з водою (2 х 250 мл) і потім сушили при зниженому тиску протягом 45 хвилин. Матеріал розчиняли в дихлорометані (1000 мл) і переносили в ділильну воронку, і розділяли за допомогою насиченого розчину хлориду натрію (250 мл). Органічний шар видаляли і сушили над сульфатом натрію (250 г), а потім фільтрували через воронку Бюхнера зі скляним фільтром. Прозорий фільтрат концентрували при зниженому тиску з отриманням /2-хлор-6-І3-(2-диспіро(2.0.2.1|)гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбонової кислоти (143 г, 9795). ІЕР-МС т/72 розр. 359,10367, знайдено 360,1 (Ма1)-; Час утримування: 2,97 хвилини, у вигляді білої твердої речовини. Аналіз ВЕРХ показав площу 971295.
Фактичний вихід: 0,9712 (143) - 138,9 г (вихід 9695)
Перекристалізація 2-хлор-6-І(З-(2-диспіро|(2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|піридин-3-
карбонової кислоти 2-Хлор-6-І3-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (143 г, 397,4 ммоль) розчиняли в дихлорометані (1000 мл) з отриманням прозорого блідо- жовтого розчину. Розчин піддавали вакуумній фільтрації через вононку Бюхнера з фільтрувальної папером УУпайтап для видалення твердих домішок. Прозорий дихлорометановий розчин концентрували при зниженому тиску з одержанням білої твердої речовини. Потім тверду речовину концентрували при зниженому тиску з толуену (1000 мл).
Отриману тверду речовину знову концентрували при зниженому тиску з толуену (1000 мл) з отриманням білої твердої речовини. 3-Горлу круглодонну колбу об'ємом 5000 мл оснащували механічною мішалкою, нагрівальною сорочкою, температурним датчиком/регулятором .-Кет, крапельною воронкою, зворотним холодильником з водяним охолодженням і отвором для подачі/відведення нітрогену. У колбу в атмосфері нітрогену завантажували 2-хлор-6-|3-(2- диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонову кислоту (143 г, 0,3974 моль ) і толуен (1430 мл) (10 мл / г) з отриманням білої суспензії. Починали перемішування (повільне обертання) і підвищували температуру реактора до (110 "С) кипіння з отриманням трохи мутного блідо-жовтого розчину. Розчин витримували при кипінні протягом 15 хвилин і потім залишали дуже повільно остигати до кімнатної температури. Процес охолодження від 110 "С до кімнатної температури проводили за б годин. Коли температура реактора досягла 90 "С, починала утворюватися тверда речовина. Матеріал збирали вакуумною фільтрацією на воронці
Бюхнера з фільтрувальним папером УУпайтап. Осад на фільтрі промивали витіснювальним промиванням з толуеном (125 мл) і потім сушили з відсмоктуванням на воронці Бюхнера протягом 1 години з отриманням 2-хлор-6-І3-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбонової кислоти (113 г, 7995). 1Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 13,59 (с, 1Н), 8,56 - 8,33 (м, 2Н), 7,71 (д, у - 8,4 Гц, 1Н), 6,17 (д, У - 2,9 Гц, 1Н),4,24(т,9У -6,7 Гц, 2Н), 1,82 (к, У - 6,7
Гц, 2Н), 1,47 (тлу -6,5 Гц, 1Н), 0,95 - 0,75 (м, 4Н), 0,72 - 0,58 (м, 2Н), 0,60 - 0,44 (м, 2Н). І ЕР-МС т/2 розр. 359,10367, знайдено 360,1 (М.-1)х; Час утримування: 2,98 хвилини (113 г, 0,314 моль, вилучення 79595), у вигляді білої твердої речовини. Аналіз ВЕРХ показав площу 99,45905.
Стадія 14: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2-диспіро(2.0.2.1|гептан- 7- ілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
Зо о оо 7 9 8. со з зм мий з юр ки К 6-47 М СІ М рви 0-0 М СІ х 2-Хлор-6-І3-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту (20 мг, 0,05559 ммоль) і карбонілдіїмідазол (13,52 мг, 0,08338 ммоль) об'єднували в ТГФф (260 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом однієї години. Додавали 1,3-диметилпіразол- 4-сульфонамід (97,4 мг, 0,5559 ммоль), потім СОВИ (42,34 мг, 0,2781 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще три години. Реакційну суміш розбавляли 1 М лимонною кислотою і двічі екстрагували етилацетатом. Об'єднані органічні екстракти промивали водою і насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням 2-хлор-М- (1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (28,74 мг, 10095). ІЕР-МС т/ розр. 516,13464, знайдено 517,0 (М ях 1) т; Час утримування: 0,77 хвилини, у вигляді білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 15: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-ІЗ-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан- 7- ілетокси)піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід й 9 м Й дуй с ми дм КСО» СС ї Зм ки х що Мем М м М 0-4 М сс х "НС 9-5 Лв х 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7- ілетокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксамід (28,74 мг, 0,05559 ммоль), (45)-2,2,4- триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (81,79 мг, 0,5465 ммоль), молекулярні сита розміром три ангстрема (1 гранула) і карбонат калію (150,1 мг, 1,086 ммоль) об'єднували в ДМСО (492,6 мкл) і нагрівали при 165 "С протягом 16 годин. Неочищену реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури, фільтрували і потім безпосередньо очищали за допомогою обернено- фазової препаративної хроматографії, використовуючи колонку С18 і метод ВЕРХ 50-99 (ацетонітрил - (вода ї 5 ммоль НСЇ)) за 15 хвилин, з отриманням білої твердої речовини, М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-І3-(2-диспіро|2.0.2.1|гептан-7-ілетокси)піразол-1-іл|-2-(45)- 2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (13 мг, 3995). ІЕР-МС т/2 розр. 593,27844, знайдено 594,2 (М--1)7; Час утримування: 2,38 хвилини.
Синтез 6-І3-(2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол- 4-іл)усульфоніл-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 24)
Е о Е о К вн" ю ша ко ша Мо що о - хх ву Ан ж 0-0 ке Е 0-0 а
Фу яд 9 до вд 9 до спе а. НС хи ТМ - п МТМ тм орви 0-47 МО тої 0-47 Лв
Стадія 1: трет-Бутил-3-(2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилат о Е о і ря ра
Е з мно Е мм о он Но 9 трет-Бутил-З-гідроксипіразол-і-карбоксилат (1,00 г, 5,429 ммоль), (2,2-дифлуор-1- метилциклопропіл)метанол (близько 729,3 мг, 5,972 ммоль) і трифенілфосфін (близько 1,994 г, 1,761 мл, 7,601 ммоль) об'єднували і розчиняли в ТГФ (10 мл). Отриманий розчин охолоджували до 0 "С і по краплях додавали ОІАО (близько 1,537 г, 1,472 мл, 7,601 ммоль).
Реакційну суміш залишали повільно нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом ночі. Летючі речовини випарювали при зниженому тиску. Залишок, що залишився, розчиняли в етилацетаті (50 мл) і промивали насиченим водним розчином бікарбонату натрію (2 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (2 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-2595 ЕюЮдс/гексан, на силікагелевій колонці масою 80 Г. трет-Бутил-3-(2,2-дифлуор-1- метилциклопропіл)метокси|піразол-1-карбоксилат (1,27 г, 7595) отримували у вигляді прозорої безбарвної маслянистої речовини. ІЕР-МС т/7 розр. 288,12854, найдено 289,2 (М-1)к; Час утримування: 1,75 хвилини.
ІН ЯМЕ (400 МГц, ДМСО-ав) 6 8,10 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,15 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,32 (дт, У - 10,6, 2,4 Гц, 1Н), 4,08 (д, У - 10,9 Гц, 1Н), 1,66 (дт, У - 11,4, 7,68 Гц, 1Н), 1,55 (с, 9Н), 1,39 (дт, у) - 10,2, 7,5 Гц, 1Н), 1,30 (д, У 5 2,3 Гц, ЗН).
Стадія 2: 3-(2,2-Дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|-1 Н-піразол
Е о Ж Е
Мю-йу - Жю-Й 7 Й -а -а трет-Бутил-3-((2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-і-карбоксилат (1,27 "г, 4,405 ммоль) розчиняли в 1,2-диметоксиетані (15,88 мл). Додавали розчин карбонату натрію (близько 750,7 мг, 7,083 ммоль) у воді (4,762 мл). Реакційну колбу закривали і нагрівали протягом ночі при 90 "С і потім при 100 "С протягом одного дня. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли водою (50 мл) і етилацетатом (50 мл). Органічний шар відокремлювали, а водний шар екстрагували етилацетатом (2 х 50 мл). Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Продукт очищали колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-10095 ЕАс/гексан, на силікагелевій колонці масою 80 г. 3-(2,2-дифлуор-1- метилциклопропіл)метокси|-1Н-піразол (490 мг, 5995 ) отримували у вигляді прозорої маслянистої речовини світло-жовтого кольору ІЕР-МС т/72 розр. 188,07613, знайдено 189,0 (М--Н1)7; Час утримування: 1,01 хвилини.
Стадія 3: Етил-2-хлор-6-ІЗ-(2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-
З-карбоксилат о о : СД у вх в М. я Мем М сеї
Мн СІ М с / я ше 3-(2,2-Дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|-1 Н-піразол (490 мг, 2.604 ммоль) розчиняли в
ДМФА (5 мл). Додавали етил-2,6-дихлоропіридин-З-карбоксилат (близько 573,0 мг, 2,604 ммоль), потім 1,4-діазабіцикло|2.2.2|октан (близько 58,42 мг, 0,5208 ммоль) і тонкоподрібнений карбонат калію (близько 539,8 мг, 3,906 ммоль). Реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли водою (50 мл) і екстрагували ЕОАс (2 х 50 мл). Потім об'єднані органічні шари промивали насиченим сольовим розчином (1 х 75 мл), сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Неочищений продукт виділяли колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-2095 ЕОАс/гексан, на силікагелевій колонці масою 40 г. Етил-2-хлор-6-
ІЗ-(2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксилат (797 мг, 8295) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-а6) 5 8,46 (дд, У - 2,8, 0,9 Гц, 1Н), 8,41 (дд, У - 8,4,0,9 Гц, 1Н), 7,75 (дд, /) - 8,5, 0,9 Гц, 1Н), 6,27 (дд, у - 2,9, 0,9 Гу, 1Н), 4,44 - 4,37 (м, 1Н), 4,37 - 4,31 (м, 2Н), 4,17 (д, У - 10,8 Гц, 1Н), 1,67 (к, У - 8,9 Гц, 1Н), 1,42 (к,
У Е 8,4 Гц, 1ТН), 1,38 - 1,30 (м, ЄН). ІЕР-МС т/2 розр. 371,08484, знайдено 372,0 (М.-1)к; Час утримування: 2,09 хвилини.
Стадія 4: 0 2-Хлор-6-ІЗ3-К2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбонова кислота о о о Док се
М. - г о- ММ сої 0-9 Мої - -
До розчину гідроксиду натрію (близько 428,8 мг, 10,72 ммоль) у воді (3,985 мл) додавали розчин етил-2-хлор-6-І3-(2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-3- карбоксилату (797 мг, 2,144 ммоль) в ізопропанолі (3,р985 мл), перемішуючи при 90 "с.
Реакційну суміш залишали перемішуватися при 85 "С на 30 хвилин. Після охолодження до кімнатної температури реакційну суміш розбавляли ЕОАс (50 мл) і екстрагували водним розчином Маон (1 н., 2 х 50 мл). Водні шари об'єднували, охолоджували до 0 "С і підкислювали до рН 1, додаючи 6 н. НСІ. Тверді речовини збирали фільтрацією. Тверді речовини, отримані з водного шару, розчиняли в ЕТОАс і додавали в органічний шар. Потім його сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. 2-Хлор-6-І3-(2,2- дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбонову кислоту(950 мг, 12995) отримували у вигляді білої твердої речовини. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО-аб) б 8,34 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 7,93 (дд, У - 8,2, 1,8 Гц, 1Н), 7,55 (д, У - 8,1 Гц, 1Н), 6,13 (д, У - 2,7 Гц, 1Н), 4,37 (дт, у) - 10,8, 2,3 Гц, 1Н), 4,14 (д, У - 10,8 Гц, 1Н), 1,64 (дд, У - 10,4, 7,9 Гц, 1Н), 1,40(к,9- 81 Гц, 1Н),
1,33 (д, У - 21 Гц, ЗН). ІЕР-МС т/? розр. 343,05353, знайдено 344,2 (М.-1)х; Час утримування: 0,63 хвилини.
Стадія 5: 2-Хлор-6-ІЗ-К2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-М-(1,5- диметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід о Фе б оо
Е ге з нед СВІ в стае що М. 2 мову Є М. - зам 6-57 МО М 6-47 Мої
Карбонілдіімідазол (близько 28,31 мг, 0,1746 ммоль) додавали до розчину 2-хлор-6-І3-(2,2- дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|піридин-3-карбонової кислоти ( 50 мг, 0,1455 ммоль) в ТГФ (2 мл). Розчин залишали перемішуватися при кімнатній температурі протягом 1 години. Додавали 1,5-диметилпіразол-4-сульфонамід (близько 33,15 мг, 0,1891 ммоль), потім
Ви (близько 26,58 мг, 26,11 мкл, 0,1746 ммоль). Потім отриману реакційну суміш залишали перемішуватися протягом ночі при кімнатній температурі. Летючі речовини видаляли випарюванням. Залишок, що залишився, розбавляли етилацетатом (2 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 М, 2 х 2 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 2 мл).
Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт використовували в наступній стадії без додаткового очищення. Отримували 2- хлор-6-ІЗ-К2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол-4- іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід (61 мг, 83,7095). І(ЕР-МС тп/2 розр. 500,0845, знайдено 501,0 (МА) к; Час утримування: 1,67 хвилини.
Стадія 6: 6-І3-К2,2-Дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-М-(1,5- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід ооо 7 9 в М. 2 м «Нсі СО» о. Мем М м М 2-Хлор-6-І3-(2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол-1-іл|-М-(1,5-диметилпіразол- 4-іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід (61 мг, 0,1218 ммоль) розчиняли в ДМСО (2 мл). Додавали (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (близько 54,69 мг, 0,3654 ммоль), потім тонкоподрібнений карбонат калію (близько 101,0 мг, 0,7308 ммоль). Реакційну колбу закривали і залишали перемішуватися протягом ночі при 130 "С. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і промивали водним розчином лимонної кислоти (1 н., 2 х 50 мл) і насиченим сольовим розчином (1 х 50 мл). Органічний шар сушили над сульфатом натрію, фільтрували і концентрували при зниженому тиску. Продукт виділяли колонковою хроматографією на силікагелі, елююючи градієнтом 0-595 Меон/дхм, на силікагелевій колонці масою 24 г з отриманням 6-І3-(2,2-дифлуор-1-метилциклопропіл)метокси|піразол- 1 -іл|-М-(1,5- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-2-((45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (20,3 мг, 28,8595). ІЕР-МС т/ розр. 577,2283, знайдено 578,5 (М--1)-; Час утримування: 1,99 хвилини.
Синтез М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-ІЗ,3,3-трифлуор-2-(гідроксиметил)-2- метилпропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (Сполука 45)
ши 2 аг тех вок па
Киї. жа 0 БЦ. метанол; І т Ай я Тоня тоди піти чию пеня фут тек НУО Се, ню Бах " ща - ния . с ше ща ї-о я се ш- пет
МК Ку я Й шо, ж
ІА, ЕК В к-ї ; пекан г. - т це, оф т - ов й р х спе и, В ЩІ о ях вт пет,
Кая к й ве,
От М сСАВСО Ки м г
Мт іч Є ме зни М ой, у 1
КИ: Щ кою, т и зи -т ву шк
СІК, пот г нк Я; ди ВТ ть ви
К- ї в, нооош-о о Е ще по й шк А Й бю ку й х жди З нем, я-е пра шт т, пиття и б шій в, и пу (з шин я х и чани" М я зд т вмів ше Ї -и НИМ, Молю В вн Нео, кашпо Щ- р их ль» і
Стадія 1: Диметил 2-(«трифлуорометил)пропандіоат . а о або АК СцЦМ, метанол; і і
У спе щі - ж не ши -
В Й Е о ЧЕ з ГА:
Зою тм, НО ух жа ЕЕ ин ска й Е З 2-І(Дифлуоро(метокси)метилі|-1,1,1,3,3,3-гексафлуоропропан (4,64 г, 19,99 ммоль) розчиняли в безводному ДМФА (4 мл) і охолоджували на льодяній бані. Через шприц по краплях додавали триетиламін (5,6 мл, 40,18 ммоль), потім по краплях додавали метанол (4 мл, 98,75 ммоль) і продовжували перемішування при 0 "С протягом 90 хвилин. Реакційну суміш виливали в ділильну воронку з 7/0 мл води і відокремлювали отриманий органічний шар. Водний шар додатково екстрагували 2 х 40 мл дієтилового ефіру, і органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували.
Потім до отриманої маслянистої речовини додавали сірчану кислоту (0,5 мл, 9,380 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 16 годин. Потім реакційну суміш виливали в 40 мл охолодженої води і екстрагували З х 20 мл діетилового ефіру.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Потім неочищену речовину очищали хроматографією на діоксиді кремнію, використовуючи градієнт 0-9095 етилацетату в гексані, з отриманням безбарвної маслянистої речовини з невеликою кількістю розчинника, що залишився, але використовували в наступній стадії без додаткового очищення. Диметил-2- (трифлуорометил)пропандіоат (1,79 г, 4595). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 5,39 (к, У - 8,7 Гц, 1Н), 3,78 (с, 6Н).
Стадія 2: Диметил-2-метил-2-(трифлуорометил)пропандісоат о о о жо С5Е - М - М т обро нНзс-ї - Ч- - - - 5-4 о с о
СЕЗ З
Диметил-2-(трифлуорометил)пропандіоат (1,79 г, 8,945 ммоль) і іодметан (640 мкл, 10,28 ммоль) об'єднували в диглімі (18 мл) і однією порцією додавали флуорид цезію (4,1 г, 26,99 ммоль). Потім реакційну суміш перемішували протягом 16 годин при кімнатній температурі.
Після цього реакційну суміш розбавляли 100 мл води і 100 мл діетилового ефіру і відокремлювали органічні речовини. Водний шар додатково екстрагували, використовуючи 50 мл дієтилового ефіру, і об'єднували органічні екстракти, і промивали 50 мл води, потім насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію. Після фільтрування реакційну суміш концентрували з отриманням 6 г неочищеної маслянистої речовини. Неочищену речовину піддавали колонкової хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт 0-10095 етилацетату в гексанах. Фракції об'єднували і концентрували. Потім отриману маслянисту речовину розбавляли в 250 мл дієтилового ефіру і промивали 10 х 50 мл води і 1 х 50 мл насиченого сольового розчину для видалення дигліму, який залишився після хроматографії.
Органічні речовини концентрували і сушили над сульфатом натрію з отриманням світло-жовтої маслянистої речовини (з невеликою кількістю залишкових розчинників). Речовину використовували в наступній стадії без додаткового очищення. Диметил-2-метил-2- (трифлуорометил)пропандіоат (880 мг, 4695). "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 3,79 (с, ЄН), 1,65 (к, У - 0,6 Гц, ЗН).
Стадія 3: 2-метил-2--«трифлуорометил)пропан-1,3-діол о о ПАН. тою ни но ТОН
ЕзС Езо
Диметил-2-метил-2-«трифлуорометил)пропандіоат (880 мг, 4,109 ммоль), розчинений у безводному ТГФ (8,218 мл), по краплях додавали до розчину алюмогідриду літію (8 мл, 2 М, 16,00 ммоль) (в ТГФ) при 0 "С. Через 20 хвилин реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували ще 5 годин. Потім реакційну суміш знову охолоджували до 0 "С і обережно гасили 2 мл води і 2 мл 1 М Маон. Після перемішування протягом 20 хвилин при кімнатній температурі, реакційну суміш розбавляли дієтиловим ефіром, фільтрували через целіт, потім ретельно сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий неочищений матеріал потім очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-10095 етилацетату в гексанах, з отриманням безбарвної твердої речовина. 2-Метил-2- (трифлуорометил)пропан-1,3-діол (280 мг, 4395). "ІН ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 4,87 (т, У - 5,6 Гц, 2Н), 3,54 - 3,43 (м, 4Н), 0,97 (д, У - 0,7 Гц, ЗН).
Стадія 4: трет-бутил-3-І3,3,З-трифлуор-2-(гідроксиметил)-2-метилпропокси|піразол- 1- карбоксилат
НО. М о РІАО, РРНз ЕзС лао -- Те ща о 2-Метил-2-(трифлуорометил)пропан-1!,З-діол (278 мг, 1,758 ммоль), трет-бутил-3- гідроксипіразол-1-карбоксилат (324 мг, 1,759 ммоль) і РРЕз (507 мг, 1,933 ммоль) розчиняли в
ТГФ (11,72 мл) і охолоджували до 0 "С на льодяній бані. Через шприц по краплях додавали рІАО (358 мкл, 1,848 ммоль) і залишали реакційну суміш повільно нагріватися до кімнатної температури, і перемішували протягом 16 годин. НПРХ/РХМС показала дуже низьку ступінь перетворення в необхідний продукт, і температуру реакції підвищували до 60 "С. Перетворення продукту збільшилося, потім через 7 годин зупинилося. Реакційну суміш припинили нагрівати і видаляли розчинник при зниженому тиску. Потім маслянисту речовину, що залишилася розчиняли в 60 мл етилацетату і промивали 50 мл 1 н. МаоН. Водний шар додатково екстрагували 2 х 40 мл етилацетату і промивали об'єднані органічні шари насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Потім неочищену речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-10095 етилацетату в гексанах. Чисті фракції об'єднували і концентрували з отриманням трет-бутил-3-ІЗ3,3,3-трифлуор-2- (гідроксиметил)-2-метилпропокси|піразол-1-карбоксилату (115 мг, 2095). ІЕР-МС т/2 розр.
324,1297, знайдено 325,3 (М.-1)-; Час утримування: 0,58 хвилинни. "Н ЯМР (400 МГц, ДМСО) б 8,11 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 6,14 (д, У) - 3,0 Гц, 1Н), 5,22 (т,7У 2 5,6 Гц, 1Н), 4,34 - 4,19 (м, 2Н), 3,65 (дд,
У - 11,2, 5,7 ГЦ, 1Н), 3,53 (дд, У - 11,2, 5,6 Гц, 1Н), 1,55 (с, 9Н), 1,14 (с, ЗН).
Стадія 5: трет-бутил-3-(2-Ц(грет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-3,3,3-трифлуор-2- метилпропокси|піразол-1-карбоксилат оо жо Се омідазово 3 як УЮ Мо ї в- й рих и ит - «6 9ЯЯ - А - - -ї а -- ; вн с шк трет-Бутил-3-ІЗ,3,3-трифлуор-2-(гідроксиметил)-2-метилпропокси|піразол-1-карбоксилат (113 мг, 0,3484 ммоль) і імідазол (47 мг, 0,6904 ммоль) розчиняли в ДМФА (696,8 мкл) і охолоджували на льодяній бані. Потім однією порцією додавали трет-бутил-хлордифенілсилан (110 мкл, 0,4230 ммоль) і через 15 хвилин прибирали льодяну баню, і залишали реакційну суміш перемішуватися протягом 16 годин при кімнатній температурі. Додавали 2 мл насиченого водного розчину хлориду амонію і реакційну суміш перемішували протягом 10 хвилин, потім додатково розбавляли діетиловим ефіром (50 мл) і додатково насиченим розчином хлориду амонію (10 мл) і водою (30 мл). Шари розділяли і ще два рази екстрагували водну частину ефіром, потім об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману маслянисту речовину очищали хроматографією на силікагелі, використовуючи градієнт 0-2095 етилацетату в гексанах, з отриманням безбарвної маслянистої речовини (яка містила неідентифіковані домішки, але яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення), трет-бутил-3-(2-Цтрет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-3,3,3-трифлуор-2-метилпропокси|піразол-1-карбоксилату (195 мг, 9995). ІЕР-МС т/2 розр. 562,2475, знайдено 563,4 (М--1); Час утримування: 0,97 хвилини.
Стадія 6: трет-бутил-дифеніл-ІЗ,3,3-трифлуор-2-метил-2-(1Н-піразол-3- ілоксиметил)пропокси|силан ре й вас я пото шив тек А в о. ша кеш ня 7 ин трет-Бутил-3-(2-Цгрет-бутил(ідифеніл)силіл|Іюоксиметил/|-3,3,3-трифлуор-2- метилпропокси|піразол-1-карбоксилат (195 мг, 0,3465 ммоль) розчиняли в ДХМ (4,062 мл) з ТФК (350 мкл, 4,543 ммоль) і реакційну суміш перемішували при кімнатній температурі протягом 60 хвилин. Додавали гексани (1 мл) і випарювали реакційну суміш. Отриману маслянисту речовину поділяли між етилацетатом (10 мл) і насиченим розчином бікарбонату натрію (10 мл). Органічні речовини відокремлювали і додатково екстрагували водний шар 2 х 10 мл етилацетату.
Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і випарювали з одержанням безбарвної маслянистої речовини (яка містила неідентифіковані домішки, але яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення), трет-бутил-дифеніл-ІЗ,3,З-трифлуор-2-метил-2-(1Н-піразол-3- ілоксиметил)пропокси|силану (159 мг, 9995). ІЕР-МС т/72 розр. 462,19504, знайдено 463,4 (МА1) к; Час утримування: 0,86 хвилини.
Стадія 7: трет-Бутил 6-І3-(2-Цгрет-бутил(ідифеніл)силіл|Іюоксиметил)|-3,3,З-трифлуор-2- метилпропокси|піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3-карбоксилат
С зо, о А равсо о ОМ о 85 М в се о А Сх ЩІ Р 70 Дн | КСО» З зи 0-4- смс СІ
У продуту нітрогеном колбу завантажували трет-бутил-дифеніл-ІЗ,3,З-трифлуор-2-метил-2-
(ІН-піразол-З-ілоксиметил)іпропокси|Їсилан (159 мг, 0,3437 ммоль), трет-бутил-2,6- дихлоропіридин-З-карбоксилат (110 мг, 0,4434 ммоль), КгСОз (76 мг, 0,5499 ммоль) (тільки що подрібнений в ступці) і безводний ДМФА (572,8 мкл). Додавали ОАВСО (7 мг, 0,06240 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 16 годин.
Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (50 мл) і водою (50 мл) і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 30 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, і видаляли розчинник при зниженому тиску. Матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (0-595) в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинники при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-6-І3-(2-(трет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-3,3,3- трифлуор-2-метилпропокси|піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3-карбоксилату (170 мг, 7395). ІЕР-МС т/2 розр. 673,23505, знайдено 674,5 (М.-1)-4; Час утримування: 0,87 хвилини. "Н ЯМР (400 МГц,
ДМСО) б 8,46 (д, 9 - 2,9 Гц, 1Н), 8,33 (д, У - 8,4 Гц, 1Н), 7,73 (д,7У - 8.4 Гц, 1Н), 7,59 (дт,9У-81, 1,8 Гу, 4Н), 7,50 - 7,40 (м, 6Н), 6,25 (д, У - 2,9 Гц, 1Н), 4,55 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 4,45 (д, У - 10,5
Гц, 1Н), 3,67 (д, У - 10,4 Гц, 1Н), 3,76 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 1,57 (с, 9Н), 1,23 (с, ЗН), 0,96 (с, 9Н).
Стадія 8: 6-ІЗ-(2-Чгрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-3,3,3-трифлуор-2- метилпропокси|піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3-карбонова кислота пе шо т» в
ЗА щ тек АК шов пря ж ит зоре, Енн А теж М - ве ЕХ ях 7 а Е М-у я- я . є ди їла - - трет-Бутил-6-І3-(2-Ц(гтрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-3,3,3-трифлуор-2- метилпропокси|піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-3-карбоксилат (170 мг, 0,2521 ммоль) і ТФК (450 мкл, 5,841 ммоль) об'єднували в дихлорометані (1,703 мл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 4 годин. Реакційну суміш випарювали. Додавали гексани і знову випарювали суміш З отриманням білої твердої речовини, 6-І(3-(2-Цтрет- бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-3,3,3-трифлуор-2-метилпропокси|піразол-1-іл|-2-хлоропіридин-
З-карбонової кислоти (117 мг, 7595). ІЕР-МС т/2 розр. 617,1724, знайдено 618,5 (М--1); Час утримування: 0,63 хвилини.
Стадія 9: 6-ІЗ-(2-Чгрет-бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил|-3,3,3-трифлуор-2- метилпропокси|піразол-1-іл|-2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід
СМ. потея ща щ Ї мови й си
Ж о 7 сти оооолякм вияв В сн Єжи
КТ А рин ся у У Мене ки й б
Ї
6-ІЗ3-(2-Ц(трет-Бутил(дифеніл)силіл|оксиметилі|-3,3,З3-трифлуор-2-метилпропокси|піразол-1- іл|-2-хлоропіридин-З-карбонову кислоту (40 мг, 0,06471 ммоль) і СОІ (14 мг, 0,08634 ммоль) об'єднували в ТГФ (200 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин.
Додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (14 мг, 0,07990 ммоль), потім ОВО (13 мкл, 0,08693 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 2 години при кімнатній температурі.
Реакційну суміш розбавляли 10 мл 1 М лимонної кислоти і екстрагували З х 10 мл етилацетату.
Об'єднані органічні шари промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення (залишилося трохи вихідної речовини). 6-(3-(2-Цтрет-
Бутил(дифеніл)силіл|оксиметил|-3,3,3-трифлуор-2-метилпропокси|піразол-1-іл|-2-хлор-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід (48 мг, 9695). І(ЕР-МС т/: розр. 774,2034, знайдено 775,5 (М.1)7; Час утримування: 0,6 хвилини.
Стадія 10: М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-ІЗ,3,3-трифлуор-2-(гідроксиметил)-2- метилпропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
"НСІ
С ЕзС нм М о шани -- о о (5) МО о
З ж, "0 йо м є нм-820
СІ її косо» Жде с мий у
І
6-ІЗ-(2-КХтрет-Бутил(ідифеніл)силіл|оксиметил/|-3,3,3-трифлуор-2-метилпропокси|піразол-1- іл|-2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-3-карбоксамід (48 мг, 0,06191 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридна сіль) (56 мг, 0,3742 ммоль) і карбонат калію (103 мг, 0,7453 ммоль) об'єднували в ДМСО (154,8 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 9 годин.
Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 15 мл 1 М лимонної кислоти і 20 мл етилацетату. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар, використовуючи 15 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі (евлююючи сумішшю 0-1095 метанолу в ДХМ), і відділяли частину продукту, в якій в умовах реакції відбулося десилілювання. Отриману речовину додатково очищали за допомогою препаративної ВЕРХ (1-99 АСМ) з НОСІЇ модифікатором, з отриманням, після екстракції з етилацетатом і концентрування при зниженому тиску, М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-(3-ІЗ,3,3-трифлуор-2-(гідроксиметил)-2- метилпропокси|піразол-1-іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-З-карбоксаміду (8 мг, 2195). І ЕР-МС т/2 розр. 613,22943, знайдено 614,4 (М--1); Час утримування: 1,81 хвилини. "Н
ЯМР (400 МГц, ДМСО) 5 12,36 (с, 1Н), 8,37 (с, 1Н), 2,71 - 2,62 (м, 1Н), 8,21 (д, У - 2,68 Гц, 1Н), 7,14 (д,2-8,2 Гц, 1Н), 6,93 (д, У. - 81 Гц, 1Н), 6,16 (д, У - 2,8 Гц, 1Н), 5,27 - 5,18 (м, 1Н), 4,38 - 4,25 (м, 2Н), 3,80 (с, ЗН), 3,67 (дд, У - 11,1, 5,7 Гц, 1Н), 3,56 (дд, У - 11,2, 5,6 Гц, 1Н), 2,41 (с, 1Н), 2,32 (с, ЗН), 2,17 (д, У - 10,5 Гц, 1Н), 1,87 (дд, У - 12,0, 5,6 Гц, 1Н), 1,55 (д, У - 11,3 Гц, 6Н), 1,43 (д, У - 12,2 Гц, 1Н), 1,16 (с, ЗН), 0,81 (д, У - 6,2 Гц, ЗН).
М-(1,3-диметил-1Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-2-((5)-2,2-диметил-4-(метил-аЗ)піролідин- 1-іл- 3,3-аг2)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2-(гідроксиметил)-2-метилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинамід (Сполука 4) "НС о 5 тот РО Що" зем -55 о в ооо Оже сі с КСО» Кові и ото 6-ІЗ3-(2-Ц(трет-Бутил(дифеніл)силіл|оксиметилі|-3,3,З3-трифлуор-2-метилпропокси|піразол-1- іл|-2-хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфонілпіридин-З-карбоксамід (900 мг, 1,16 ммоль), (45)-3,3-дидейтеріо-2,2-диметил-4-(тридейтеріометил)піролідин (гідрохлоридну сіль) (1,8 г, 12 ммоль) і карбонат калію (3,2 г, 23 ммоль) об'єднували в ДМСО (3 мл) і диметоксиеєтані (0,5 мл) і нагрівали при 130 "С протягом 2 днів. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 20 мл 1 М лимонної кислоти і 40 мл етилацетату. Водний і органічний шари розділяли і ще два рази екстрагували водний шар по 50 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Реакційну суміш очищали хроматографією на силікагелі з одержанням вільного спирту, М-(1,3-диметил-1 Н-піразол-4-іл)усульфоніл)-2-((5)-2,2-диметил-4-(метил-аЗ)піролідин- 1- іл-3,3-а2)-6-(3-(3,3,3-трифлуор-2-(гідроксиметил)-2-метилпропокси)-1 Н-піразол-1-іл)нікотинаміду (0,7 г, 9895). І(ЕР-МС т/2 розр. 618,26, знайдено 619,7 (М-11)"; Час утримування: 5,06 хвилини (час запису 17 хвилин).
Синтез / М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ-«норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|-2- (45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксаміду (Сполука 52)
за му,дМмФА ДАК жо косяк зімеви; й й зо На вже й дич и на п о В пеня й
У чо - ч р
ПМ х мі ій о, І
У урн ої х, сем. о. ек 7 пожи е зівену пріо В Фо, сти се соя шк так Вщц савос ше Мо В ін пи ща Не дні Ми З Ям шив
Я ко чн чі й
Я ії ї спо У
ЕВ; щ шій і ча НЕ я х Зоо, стиан їв АК поро Ко Ко - МК х З ЩУ їх п.
Мер д стою МШери у -м ї р-ф Ко е р-н М
Хусунн и пово а я
Ми УДК 1 їчЗи
КУ М т оо, та отця й яр д Ак "М ця, З пелінккоогеесоседвн і ик х
Херояннячж МАВ копа ЩІ '
М
Стадії 1-3: трет-Бутил-3-(7-біцикло|(2.2.1|гепт-2-енілметокси)піразол-1-карбоксилат
З в.
ТА Має, ДМФА м Од к -ї 2.3 Мавна се Ж о І она 7 р 5 :
К х яку й Моделі я зе хо ую лет
АХ 7 і ї
А; -и й в щ щі
Мо. ем о У г М шк Й т г -
З еРА5 АВ
Стадія 1: біцикло/2.2.1|)гепт-2-ен-7-карбальдегід 7-Бромобіциклої|2.2.1|гепт-2-ен (400 мг, 2,311 ммоль) і магній (67 мг, 2,757 ммоль) (з подряпаною поверхнею) об'єднували в колбі в безводному діетиловому ефірі (4 мл) і нагрівали до 40 "С протягом 2 годин, і за цей час магній був здебільшого, але не повністю витрачений.
Потім реакційну суміш охолоджували до 0 "С і по краплях додавали ДМФА (220 мкл, 2,841 ммоль), що призводило до утворення білого твердого осаду. Реакційну суміш знову доводили до 40 "С ще на 2 години, потім охолоджували до кімнатної температури і гасили, використовуючи З мл 0,1 НСІ. Після розведення 25 мл води і 25 мл діетилового ефіру, шари поділяли і додатково екстрагували водний шар З х 20 мл діетилового ефіру. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, потім частково концентрували до об'єму менше 1 мл, потім використовували в наступній стадії без виділення.
Стадія 2: 7-біцикло(2.2.1|гепт-2-енілметанол
Суміш з попередньої стадії розбавляли метанолом (3 мл) і охолоджували до 0 "С на льодяній бані. Додавали борогідрид натрію (262 мг, 6,925 ммоль) і реакційну суміш перемішували протягом 2 годин, і за цей час майже весь лід розтанув. Реакційну суміш гасили, використовуючи З мл насиченого розчину хлориду амонію, потім розбавляли 20 мл води і 20 мл етилацетату. Органічні речовини відокремлювали, а водний шар додатково екстрагували 4 х 20 мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином і сушили над сульфатом натрію, потім концентрували до маслянистої речовини. Отриману неочищену суміш використовували в наступній стадії без додаткового очищення.
Стадія 3:
Неочищену речовину зі стадії 2 об'єднували з РРІз (606 мг, 2,310 ммоль) і трет-бутил-3- гідроксипіразол-1-карбоксилатом (426 мг, 2,313 ммоль) в ТГФ (6 мл), потім охолоджували до 0 "С, після чого по краплях додавали ОІАО (448 мкл, 2,313 ммоль). Через 30 хвилин реакційну суміш залишали нагріватися до кімнатної температури і перемішували протягом 1 години. Потім температуру реакції підвищували до 50 "С протягом 1 години, але, очевидно, вона швидко ставала більш високою, і її повертали до кімнатної температури ще на 16 годин. Потім реакційну суміш розбавляли 100 мл етилацетату і промивали 50 мл 1 М водного розчину Маон, і додатково екстрагували водний шар, використовуючи 50 мл етилацетату. Потім об'єднані органічні екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриманий матеріал очищали флеш-хроматографією на силікагелі з отриманням трет-бутил-3-(7-біцикло|2.2.1|гепт-2-енілметокси)піразол-1-карбоксилату (20 мг, 2905). ІЕР-МС т/2 розр. 290,16306, знайдено 291,3 (М «5 1) к; Час утримування: 0,74 хвилини зі значними неідентифікованими домішками.
Стадія 4: трет-бутил-3-(норборнан-7-ілметокси)піразол-1-карбоксилат 7 Кк м. Ху Но, Ра/С мом -ї--
Х трет-Бутил-3-(7-біцикло|2.2.1|гепт-2-енілметокси)піразол-1-карбоксилат (20 мг, 0,04959 ммоль) об'єднували з 1095 паладієм на вуглеці (20 мг, 0,01879 ммоль) в етанолі (500 мкл) і пропускали через реакційну суміш газоподібний водень з балону протягом 15 хвилин, і реакційну суміш перемішували ще 6 годин, підтримуючи атмосферу водню з балона в просторі над рівнем розчинника. Потім реакційну суміш фільтрували і концентрували з отриманням трет- бутил-3-(норборнан-7-ілметокси)піразол-1-карбоксилату (17 мг, 8495). ІЕР-МС т/72 розр. 292,17868, знайдено 293,3 (М.-1); Час утримування: 0,83 хвилини.
Стадія 5: 3-(норборнан-7-ілметокси)-1 Н-піразол о її,
СИТО ню - 7 МН а- а- ке ка, її ї хоеві днину дк
КУ й
М У
У трет-Бутил-3-(норборнан-7-ілметокси)піразол-і-карбоксилат (17 мг, 0,0412 ммоль) розчиняли в дихлорометані (1 мл) з ТФК (близько 84,81 мг, 57,30 мкл, 0,7438 ммоль) і перемішували протягом 1 години при кімнатній температурі. Потім реакційну суміш концентрували при зниженому тиску. Додавали гексани і знову концентрували суміш з отриманням 3-(норборнан-7-ілметокси)-1Н-піразолу (11 мг, 8395). ІЕР-МС т/: розр. 192,12627, знайдено 193,1 (М 41); Час утримування: 0,56 хвилини.
Стадія 6: трет-бутил-2-хлор-6-ІЗ-(норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|піридин-З-карбоксилат о ' Ок ро - РАВСО 5
Кеди Го М ке КСО» Кеди -
У реакційну колбу в атмосфері нітрогену завантажували трет-бутил-2,6-дихлоропіридин-3- карбоксилат (14 мг, 0,05643 ммоль), 3-(норборнан-7-ілметокси)-1Н-піразол (11 мг, 0,04119 ммоль) і Кг2СОз (10 мг, 0,07236 ммоль) (тільки що подрібнений в ступці), і безводний ДМФА (200 мкл). Додавали САВСО (1 мг, 0,008915 ммоль) і перемішували суміш при кімнатній температурі в атмосфері нітрогену протягом 8 годин. Реакційну суміш розбавляли етилацетатом (10 мл) і водою (10 мл) і розділяли дві фази. Водну фазу додатково екстрагували етилацетатом (2 х 10 мл). Об'єднані екстракти промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і видаляли розчинник при зниженому тиску. Матеріал піддавали флеш-хроматографії на силікагелі, використовуючи градієнт етилацетату (від О до 20905) в гексанах. Чисті фракції об'єднували і видаляли розчинник при зниженому тиску з одержанням трет-бутил-2-хлор-6-І3- (норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилату (9 мг, 3995). ІЕР-МС т/72 розр. 403,16626, знайдено 404,3 (М--1); Час утримування: 0,95 хвилини.
Стадія 7: 2-Хлор-6-ІЗ-(норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбонова кислота о
І кур стру роя ше - нти со ов мо
Шити У даті р ту М трет-Бутил-2-хлор-6-ІЗ-(норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-З-карбоксилат (9 мг, 0,02228 ммоль) і ТФК (30 мкл, 0,3894 ммоль) об'єднували в дихлорометані (90,00 мкл) і нагрівали при 40 "С протягом 2 годин. Розчинник випарювали при зниженому тиску, потім додавали гексани і знову випарювали суміш з отриманням білої твердої речовини, 2-хлор-6-|3- (норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбонової кислоти (7 мг, 9095). ІЕР-МС т/ розр. 347,10367, знайдено 348,2 (М--1)к; Час утримування: 0,76 хвилини.
Стадія 8: 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ-(норборнан-7-ілметокси)піразол- 1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід
СО потім о о / оо, ше з чн потроен я оон М
М ї й у а ХХ ша 5-
ВИМИ пня се те у чу о шкі ви Кн чи
Кн р їх я її о 2-Хлор-6-ІЗ-(норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|піридин-3-карбонову кислоту (7 мг, 0,02013 ммоль) і СОЇ (5 мг, 0,03084 ммоль) об'єднували в ТГФф (100 мкл) і перемішували при кімнатній температурі протягом 2 годин. Додавали 1,3-диметилпіразол-4-сульфонамід (54,233 мг, 0,3095 ммоль), потім ОВО (8 мкл, 0,05350 ммоль) і реакційну суміш перемішували ще 16 годин при кімнатній температурі. Реакційну суміш розбавляли 10 мл 1 М лимонної кислоти і екстрагували
З х 10 мл етилацетату. Об'єднані органічні екстракти промивали водою, насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували з отриманням білої твердої речовини, яку використовували в наступній стадії без додаткового очищення. 2-Хлор-М-(1,3- диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ-(норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (10 мг, 9895). ІЕР-МС т/2 розр. 504,13464, знайдено 505,3 (М--1)-; Час утримування: 0,74 хвилини.
Стадія 9: М-(1,3-Диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ-«норборнан-7-ілметокси)піразол-1-іл|-2- 45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|піридин-3-карбоксамід "НСІ о дух ооо нм се й ох хи МУ Ж Деми м М
СО я .
ИН й о х Р х КосОз 2-Хлор-М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)усульфоніл-6-ІЗ-«норборнан-7-ілметокси)піразол- 1-
іл|Іпіридин-З-карбоксамід (10 мг, 0,01980 ммоль), (45)-2,2,4-триметилпіролідин (гідрохлоридну сіль) (15 мг, 0,1002 ммоль) і карбонат калію (27 мг, 0,1954 ммоль) об'єднували в ДМСО (150 мкл) і нагрівали при 130 "С протягом 16 годин. Реакційну суміш охолоджували до кімнатної температури і розбавляли 15 мл етилацетату і 15 мл 1 М лимонної кислоти. Водний і органічний шари поділяли, і ще два рази екстрагували водний шар по 15 мл етилацетату. Органічні екстракти об'єднували, промивали насиченим сольовим розчином, сушили над сульфатом натрію і концентрували. Отриману неочищену речовину очищали за допомогою препаративної
ВЕРХ (1-99 АСМ) з НСІ модифікатором, час запису хроматограми 30 хвилин. Фракції, що містять продукт, концентрували і сушили під вакуумом з отриманням М-(1,3-диметилпіразол-4- іл)усульфоніл-6-ІЗ-«норборнан-7-ілметокси)піразол-1 -іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин- 1- іл|Іпіридин-3-карбоксаміду (2 мг, 1795). ІЕР-МС тп/2 розр. 581,27844, знайдено 582,5 (М--1)к; Час утримування: 2,32 хвилини.
Синтез (75)-6-(1,З-диметил-1 Н-піразол-4-іл)сульфоніл)-7,9,9-триметил-2-(3-(3,3,3- трифлуор-2,2-диметилпропокси)-1Н-піразол-1-іл)-ба, 7,8,9-тетрагідропіридоїЗ,2-е|піроло|1,2- а|Іпіримідин-5(6Н)-ону (Сполука 36) оо о ЗУ с м" ясКА-
М. 2 - жи ТММ м
М-(1,3-диметилпіразол-4-іл)сульфоніл-6-І(3-(3,3,3-трифлуор-2,2-диметилпропокси)піразол-1- іл|-2-(45)-2,2,4-триметилпіролідин-1-іл|Іпіридин-3-карбоксамід (50,5 мг, 0,08450 ммоль), МабАс (13,86 мг, 0,1690 ммоль), воду (15,22 мг, 15,22 мкл, 0,8450 ммоль) і П(ак(СЕЗ)рру)р (аїру РЕб (94,80 мг, 0,08450 ммоль) об'єднували в ОМА (880,7 мкл) і поміщали поруч з джерелом світла, компактною флуоресцентною лампою потужністю 23 Вт на 1,5 години. Реакційну суміш вводили безпосередньо в силікагелеву колонку без будь-якого виділення продукту. Неочищену суміш очищали хроматографією на силікагелі, елююючи сумішшю 0-10095 етилацетату в гексанах.
Продукт містив домішка ОМА, тому продукт повторно очищали хроматогарфіей на силікагелі, елююючи сумішшю 0-10095 етилацетату в гексанах, з отриманням С26НЗ2ЕЗ3М7045 (10,4 мг, 2195). ІЕР-МС ті/? розр. 595,2189, знайдено 596,4 (М--1)-; Час утримування: 2,4 хвилини.
Отримання висушених розпиленням дисперсій (5003) Сполуки 1
Висушену розпиленням дисперсію Сполуки 1 отримували за допомогою мініатюрної розпилювальної сушарки Виспі В290. НРМСА5Б-НО (6,0 г) розчиняли в 200 мл суміші МеОон (метанолу)/ДХМ (дихлорометану) (1/3) і додавали Сполуку 1 (15,0 г), і перемішували протягом 30 хвилин з отриманням прозорого розчину. Отриманий розчин сушили розпиленням за таких умов з отриманням 5095 мас. Сполуки 1/5095 мас. НРМСА5Б-НО висушеної розпиленням дисперсії (вихід: 7095, навантаження твердої речовини: 1395). 11111111 | Умови "Температуранавході (С) | 80
Ротаметр(імм)ї | 760
Додаткові 500 Сполуки 1 отримували наступним чином: 400 мг Сполуки 1 додавали до 100 мг одного з наступних полімерів: НРМО Е15, НРС, НРМСАЗ-НЕ і РУР МАб4. Кожну з чотирьох отриманих сумішей розчиняли в 40 мл трет-бутанолу, перемішуючи протягом ночі, і потім піддавали розчини миттєвому заморожуванню на бані з ацетону/сухого льоду. Заморожені зразки ліофілізували (вакуум 0,01 мбар, збірник при -55 "С) протягом 72 годин. За допомогою
ПРД визначали, що ліофілізовані зразки є аморфними.
Аналізи для детекції та вимірювання Е508деІ-СЕТВА- модулюючих властивостей сполук.
Оптичні способи на основі мембранного потенціалу для визначення властивостей Е5О08авеі!-
СЕТК модуляторів
У цьому аналізі використовуються флуоресцентні барвники, чутливі до напруги, для вимірювання змін мембранного потенціалу за допомогою флуоресцентного планшет-рідера (наприклад, ЕБГІРК І, МоїІесшаг Оемісе5, Іпс.) для зчитування даних щодо посилення функціональнальності Е5О8ае!ї в клітинах МІН 373. Рушійною силою реакції є створення градієнта іонів хлориду в поєднанні з активацією каналів і одночасно з обробкою сполукою в ході етапу додавання однієї порції рідини після попереднього навантаження клітин чутливим до напруги барвником.
А1. Ідентифікація модуляторів Е5ОваєІ-СЕТА
Для ідентифікації модуляторів Е508ає! був розроблений формат аналізу НТ5 на основі флуоресценції. У цьому аналізі НТ використовуються флуоресцентні барвники, чутливі до напруги, для вимірювання змін мембранного потенці«алу на БІІРК І для вимірювання збільшення гейтування (провідності) клітин ЕБ5Оває! МІН 373. Рушійною силою реакції є створення градієнта іонів хлориду в поєднанні з активацією каналів і одночасно з обробкою сполукою в ході етапу додавання однієї порції рідини після попереднього навантаження клітин чутливим до напруги барвником. Дані для сполук 1-65, які були отримані за допомогою описаного в цьому документі аналізу, наведені в Таблиці 9 нижче. Наприклад, в цьому способі сполука 1 характеризувалася значенням ЄС 5оменше З мкМ і 956 ефективності 2 10095 щодо сполуки ЇЇ.
Розчини
Омиваючий розчин Мої: (В мМ) Масі 160, КСІ 4,5, Сасі» 2, МасСі» 1, НЕРЕ5 10, рН 7.4 з
Маон, глюкозою 10.
Омиваючий розчин, який не містить хлоридів: Солі хлоридів в омиваючому розчині Мо1 (вище) замінювали на глюконатні солі.
Культура клітин
Фібробласти миші МІНЗТЗ, що стабільно експресують Е5оваеї, застосовували для оптичних вимірювань мембранного потенціалу. Клітини підтримували при 37 "С в 595 СО» і при 9095 вологості в середовищі Ігла в модифікації Дульбекко з додаванням 2 мМ глутаміну, 1095 фетальної бичачої сироватки, 1 Х МЕАА, Д-МЕ, 1 Х пен./стреп. і 25 ММ НЕРЕЗ в культуральних флаконах 175 см . Для всіх оптичних аналізів клітини висівали в кількості 12000 клітин/лунку в
З384-ямкові планшети, покриті матригелем, і культивували протягом 18-24 годин при 37 2" С для аналізу потенціатора. Для аналізу корекції клітини культивували при 37 "С з сполуками і без сполук протягом 18-24 годин.
Електрофізіологічні аналізи для визначення Е5О8ає!- модулируючих властивостей сполук.
Аналіз із застосуванням камери Уссінга
Експерименти із застосуванням камери Уссінга проводили на поляризованих епітеліальних клітинах дихальних шляхів, що експресують ЕБОваєЇї для додаткової характеризації модуляторів Е5Ов8авеї, ідентифікованих в оптичних аналізах. Епітелій дихальних шляхів без МВ і з МВ виділяли з бронхіальної тканини, культивували, як описано раніше (Саїїена, І ОМ, І апієго, 5., СЧа2010, А., Зассо, О., Котагпо, Г., Новззі, СА, 4 7едата- Могап, 0. (1998) Іп Міо Сеїї. Оєм.
Віо!. 34, 478-481) і висівали на фільтри Созіаго ЗпаруеїІ"М , які попередньо покривали МІНЗТЗ3- кондиціонованим середовищем. Через чотири дні апікальне середовище видаляли і клітини вирощували на межі розділу водного та повітряного середовищ протягом » 14 днів перед застосуванням. Це призвело до отримання моношару повністю диференційованих стовпчастих клітин, які були війчастими, що характерно для епітелію дихальних шляхів. НВЕ без МВ виділяли в індивідуумів-некурців, у яких не було відомих захворювань легенів. МВ-НВЕ виділяли у пацієнтів, гомозиготних за Е5О8аєї або компаунд-гетерозиготних за Е5Ооваєї, що мають інше захворювання, яке викликає мутацію на іншому алелі.
НВЕ, вирощений на вставках для культурального середовища Совіаг?» Зпармжеї| "М, встановлювали в камері Уссінга (Рпузіоіодіс Іпбвігитепів, Іпс., Сан-Дієго, штат Каліфорнія) і вимірювали трансепітеліальний опір і струм короткого замикання в присутності базолатерально- апікального градієнта Сі: (Ісс), застосовуючи систему з фіксацією потенціалу (Оерагтепі ої
Віоепдіпеегіпд, Університет штату Айова, штат Айова). Якщо коротко, НВЕ досліджували в умовах запису з фіксацією потенціалу (М сікс - 0 мВ) при 37 "С. Базолатеральний розчин містив (в мМ) 145 Масі, 0,83 КгНРО», 3,3 КНеРО», 1,2 Масі», 1,2 Сабсі», 10 глюкози, 10 НЕРЕЗ (рн доведений до 7,35 за допомогою Маон), а апікальний розчин містив (в мМ) 145 Ма глюконату, 1,2 Масі», 1,2 Сасі», 10 глюкози, 10 НЕРЕЗ (рН доведений до 7,35 за допомогою Ммаон).
А2. Ідентифікація модуляторів Е5ОваєІ-СЕТА
У типовому протоколі використовували градієнт концентрації СіІ- від базолатеральної до апікальної мембрани. Для установки цього градієнта на базолатеральній мембрані 60 застосовували нормальний розчин Рінгера, тоді як апікальний Мас! замінювали на еквімолярний розчин глюконату натрію (титрували до рН 7,4 за допомогою Маон) з отриманням більшої концентрації СІ- через епітелій. Модулятори додавали або до базолатеральної сторони за 18-24 год до аналізу, або до апікальної сторони під час аналізу. Форсколін (10 мкМ) додавали до апікальної сторони під час аналізу, щоб стимулювати СЕТК-опосередкований транспорт СІ:
Дані фіксації потенціалу
Загальний потік СІ в клітинах Е508аеІ-МІНЗТЗ контролювали, застосовуючи конфігурацію з перфорованим петч-клампом, як описано раніше (Кає, ., Соорег, К., Сайевз, Р., 5 ММаїв5Ку, М. (1991) 9. Мешгозсі. Меїйоаз 37, 15-26). Дані фіксації напруги отримували при 22 20, застосовуючи петч-кламп ампліфікатор Ахораїсп 2008 (Ахоп Іпзігитепів Іпс., Фостер-Сіті, штат
Каліфорнія). Розчин для піпетування містив (в мМ) 150 М- метилО- глюкамін (ММОС) -СІ, 2
Масіг, 2 Сабсі», 10 ЕСТА, 10 НЕРЕФ, ї 240 мкг / мл амфотерицину-В (рН доводили до 7,35 за допомогою НОЇ). Позаклітинне середовище містило (в мМ) 150 ММОС-СІ, 2 Мосі»г, 2 Сабсі», 10
НЕРЕ5 (рН доводили до 7,35 за допомогою НОСІ). Генерацію імпульсу, збір даних і аналіз виконували, використовуючи ПК, оснащений інтерфейсом бідідава 1320 А / О разом з СІіатрех 8 (Ахоп Іпзігитепів Іпс.). З метою активації Е5Оває! в ванну додавали 10 мкМ форсколіну і 20 мкМ геністеїну, і співвідношення струму і напруги контролювали кожні 30 секунд.
АЗ. Ідентифікація модуляторів Е5ОваєІ-СЕТА
Здатність модуляторів Е5ОваеІ-СЕТА збільшувати макроскопічний потік Е5Овавеї! Сі" (Ієзовае!) В клітинах МІНЗТЗ, що стабільно експресують ЕБОовавєї, також досліджували за допомогою методик перфорованого петч-клампа. Модулятори, визначені в оптичних аналізах, викликали дозозалежне збільшення ІДАгзов з аналогічною силою і ефективністю, що спостерігається при оптичних аналізах.
Культура клітин
Фібробласти миші МІНЗТЗ, що стабільно експресують Е5Оваєї , застосовували для отримання даних із цільних клітин. Клітини підтримували при 37 "С в 595 СО» і при 9095 вологості в середовищі Ігла в модифікації Дульбекко з додаванням 2 мМ глутаміну, 1095 фетальної бичачої сироватки, 1 Х МЕАА, Д-МЕ, 1 Х пен./стреп. і 25 ММ НЕРЕЗ в культуральних флаконах 175 см. Для отримання даних з цільних клітин на скляні покривні скельця, покриті полі-І -лізином, висівали 2500-5000 клітин і культивували протягом 18-24 годин в присутності або відсутності модуляторів при 37 С.
Дані одноканального струму
Активність гейтування Е5О8аєІ-СЕТК, що експресується в клітинах МІНЗТЗ після обробки модулятором, спостерігали із застосуванням висічених зсередини мембранних петчей, як описано раніше (ОаІетапв, МУ., Вагібгу, Р., Спатрідпу, О., Удаїаї, 5., ой, К., Огеуег, 0., Стугаї,
ВО, Рамігапі, А., І есосд, УР., І агашп5кКі, М. (1991) Майте 354, 526 - 528), застосовуючи петч- кламп ампліфікатор Ахораїсп 2008 (Ахоп Іпзігитепів Іпс.). Піпетка містила (в мМ): 150 ММОо, 150 аспарагінової кислоти, 5 Сасі», 2 Масі» і 10 НЕРЕЗ (рН доводили до 7,35 за допомогою основи Ттгіз). Ванна містила (в мМ): 150 ММОО-СІ, 2 Маосі», 5 ЕСТА, 10 ТЕЗ, і 14 основи Ттіз (рн доводили до 7,35 за допомогою НС). Після висічення як ул-, так і Е5Ов8аєї активували шляхом додавання 1 мМ Мо-АТФ, 75 нМ каталітичної субодиниці цАМФ-залежної протеїнкінази (РКА;
Рготеда Согр. Мадісон, штат Вісконсін) і 10 мМ Має для пригнічення протеїнфосфатаз, що запобігало зменшенню швидкості потоку. Потенціал піпетки підтримували на рівні 80 мВ.
Активність каналу аналізували з мембранних петчів, що містять х 2 активних канали.
Максимальна кількість одночасних відкриттів визначала кількість активних каналів в ході експерименту. Для визначення амплітуди одноканального струму, дані, записані за 120 секунд активності Е5Оваеєї, фільтрували «в автономному режимі» при 100 Гц ї потім використовували для побудови гістограм амплітуд за всіма точками, які були оснащені мультигауссовими функціями за допомогою програмного забезпечення Віо-Раїспй Апаїузіз (Віо -Годіс Сотр.
Егапсе). Загальний мікроскопічний струм і відкриту ймовірність (Ро) визначали з 120 сек активності каналу. Ро визначали, застосовуючи програмне забезпечення Віо-Раїсп або зі співвідношення Ро - | / і (М), де І - середній струм, і - амплітуда одноканального струму, М - кількість активних каналів у петчі.
Культура клітин
Фібробласти миші МІНЗТЗ, що стабільно експресують Е5ов8ваєї, застосовували для реєстрації даних, отриманих за допомогою технології "петч--кламп з висіченою мембраною". Клітини підтримували при 37 "С в 595 СО» і при 9095 вологості в середовищі Ігла в модифікації
Дульбекко з додаванням 2 мМ глутаміну, 1095 фетальної бичачої сироватки, 1 Х МЕАА, Д-МЕ, 1
Х пен./стреп. и 25 мМ НЕРЕ5 в культуральних флаконах 175 см". Для отримання одноканальних даних на скляні покривні скельця, покриті полі-І -лізином, висівали 2500-5000 60 клітин і культивували протягом 18-24 годин в присутності або відсутності модуляторів при 37 С.
В. Хроматографічне визначення сироваткового альбуміну людини (НБА).
Хроматографічне визначення значень сироваткового альбуміну людини (Н5А) проводили на системі ОРІ С-М5 із застосуванням колонки СпігаІРак? НЗА (номер за каталогом: 58469А5Т) від 5ідта Аїагісни. Рухома фаза А складалася з 50 мМ амоній-ацетатного буфера в воді, доведеного до рН 7,4, а рухома фаза В являла собою 2-пропанол. Компартмент колонки витримували при постійній температурі 30 7" С. Визначення часу утримування на колонці з Н5А здійснювали шляхом введення З мл 0,5 мМ сполуки (в ДМСО) з використанням лінійного градієнта від 095 до 3096 В за 2,5 хвилини з подальшим утриманням при 3095 В протягом 2 хвилин, і кінцевим етапом врівноваження від 3095 до 095 В за 1,5 хвилини, для отримання загального часу запису хроматограми, що становить б хвилин. Швидкість потоку підтримувалася постійною протягом всього градієнта і становила 1,8 мл / хв. Час утримування сполуки на колонці з НЗА було перетворено в значення 95 Н5ЗА відповідно до раніше опублікованого протоколу (мМаїко, еї. АЇ, 2003), що зіставляє періоди утримування в колонці зі стандартними значеннями зв'язування з білками плазми (РРВ), отриманими в результаті діалізних експериментів. Дані Н5ОА для деяких сполук наведені нижче в Таблиці 9.
Маїко, К., Мипписк, 5., Вемап, С., Абганат, М. Н., Веупоїав», 0. Р. Равзі Стадієпі НРІ С Меїйнса то Оєїептіпе Сотрошпав Віпаїпд о Нитап бегит АїЇритіп. Неїайоп5Пір5 м Осіапо/Магїег апа
Іттобіїгеа Апіїїсіа! Метбгапе Гірорпіїїсну. у. ої Рпатт. 5сі. 2003, 92, 2236-2248.
С. Протокол експерименту для ФК досліджень на щурах з в/в і п/о прийомом препарату
Досліджувану сполуку вводили самцям щурів Зргадне-Оамеу у вигляді разової номінальної внутрішньовенної дози 3,0 мг/кг в формі розчину в 1095 ММР, 1095 солутол, 1595 ЕН, 3595
РЕС400 і 3095 О5МУ. Досліджувану сполуку також вводили самцям щурів Зргадое-Оамеу в одноразовій номінальній пероральній дозі З мг / кг у формі розчину в 595 ММР, 3095 РЕС400, 1б096 ТРОБ, 596 РМР-КЗО в об'ємі дози 5 мл/кг. Аналізи плазми і доз препаратів виконували за допомогою РХ/МС/МС.
Профілі концентрації досліджуваної сполуки в плазмі у щурів 5ргадое-Оаміеу в залежності від часу при запланованому (номінальному) часу відбору проб були проаналізовані за допомогою некомпартментних фармакокінетичних способів із застосуванням функції ФК в програмному забезпеченні МУаївоп ІМ, версія 7.4.2 (Тпегто Зсіепіййс Іпс, Уолт , штат
Масачусетс). Значення ЛОС розраховували із застосуванням лінійного правила трапеції.
О. Протокол експерименту для аналізу РХК
Схильність до індукції СУРЗА4, опосередкованої РХК, оцінювали із застосуванням лінії клітин ОРХ-2 іп міго. Вказана клітинна лінія є ліцензованою від компанії Ригасур Іпс., і була отримана з клітин Нерб2 і стабільно трансфікована генами, що кодують РХЕ людини, а також модифікована репортером люциферази, зв'язаним з промоторною областю СУРЗА4 і відповідними дистальними і проксимальними енхансерами.
Аналіз проводили в 384-лунковому форматі, і кожний тестований виріб вводили в 11 дозах в діапазоні від 0,1 до 60 мкМ. У день 1, клітини ЮОРХ-2, які раніше були розмножені внутрішньолабораторно і кріоконсервовані, розморожували і висівали в планшети для тканинних культур. На наступний день середовище змінювали і клітини культивували в середовищі, що містить тестований виріб, носій в якості контролю, або сполуку позитивного контролю, клінічно підтверджений індуктор СУРЗА4 рифампіцин. Клітини культивували в присутності тестованого виробу протягом 48 годин, а потім оцінювали життєздатність клітин за допомогою флуоресцентного аналізу (СеїЇ Тіег-Бійог, Рготеда) із застосуванням планшет- рідера Епмівзіоп (РегКіпЕІтег). Згодом трансактівацію СУРЗА4, яка була пропорційною активності люциферази, вимірювали шляхом зчитування люмінесценції за допомогою системи реагентів Рготеда Опе-сі|о із застосуванням того ж планшет-рідера.
Обробка даних в програмному комплексі СбСепедаїа дозволила визначити максимальну кратність індукції в порівнянні з носієм в якості контролю, значення Ес 50 для індукторів СУРЗА4 і криву залежності "доза-ефект" для 11 введень. Лунки з життєздатністю клітин менше 7095 не застосовували для аналізу, а про планшети, в яких відповідь позитивного контролю з рифампіцином виходила за межі очікуваного діапазону, або за показником активності, або за показником максимальної кратності індукції, не повідомляли.
Е. Дані СЕТК про сполуки
Сполуки формули (І) є ефективними як модулятори активності СЕТК. Наведена нижче
Таблиця 9 ілюструє значення ЕС 50 сполук за Таблицею 9, отримані із застосуванням процедур, описаних вище (аналіз, описаний вище в Ат). В Таблиці 9 нижче також наведені дані активності СЕТК (СЕТК аг508 ЕС50О), максимальної індукції РХЕ, в/в кліренсу у щура, п/о АОС у щура і п/о дані щура для деяких сполук, описаних вище. 60
Таблиця 9
Дані активності СЕТК і НА5
Індукція МОосК-
СУРЗАА - |дИиКИЙ тип- й ПЛАЗМА сота РХН | пронис тепато- ЩУРА. г ПЛАЗМА | ЩУРА -
ЕРА ЗВА| ЛЮДИНИ | ність9б | утів- | СИРО- | ЩУРА- | ДИКО. с РХА лунок к ВИНА п/о полука Мо Молекула СЕтТНнагбо : о гепато- | ВИНА в/в| СИРО- внутріш-ня| 0,195 ВБА дис (0- 8 МР ЗТЗ цити щура| болюс |ВИНАп/о |: 770ЕСБО| Максиї | Рарр ср рорне| Сі а | агу(ев) 7-9 мальна | сполука пито, - - 27 | (мкг" год/ (МКМ) актив-ність| (АВ) (10Е- змінені (95)| (мл/хв/ кг) мл)
Зо (90 б см/с ооо
Е ц НО 1 ку о-й у роя 0,07 2 4,5 1,6 83 23,5 вл хі ї- 0 о 5. ска ех
СОДед 2 Ми М 0-0 ММ М пен чаті 8) / бо о
СХ ще УК Не і оси ще ОМ М
З
ЕЕ тв Бе нн тя дай, Чо « 400 | Ат ВУ
Кр кю
Ен бо о оду є А їди 1,3 0,3 З ї-/ ої
Е пово
АН ю 0,3 2.1 53
Ох
Е 120 п Н 1 7 вх - щ 0,65 4 зи -і Ж
Е бо о в де роя тю |за ва що А М 000;
ТИ зу лу 0,42 7 6,1 30 1,7 23,4 ох | Ах
Таблиця 9
Дані активності СЕТК і НА5
Індукція МОосК-
СЕТВаРБО сурма дикий тип-| кліренс | ПЛАЗМА ува всог3т3| лели проник | гепато- | ЩУРА - | ПЛАЗМА | ДИКУ
ЕРА 384 РА пунока | Читів- | СИРО- | ЩУРА - | ИНА по
Сполука Мо Молекула СЕтТНнагбо : 05; Вед гепато- ВИНА в/в | СИРО- АЦС (0 8 МР ЗТЗ вну "Ра цити щура| болюс )ВИНА п/о| в 770ЕС50| мМальна спорчка Сі рсіне!| Сі ау | аго (95) (мкег тов (МКМ) . У змінені (95)| (мл/хв/ кг) д актив-ність| (АВ) (10Е- мл)
Зо (о б см/с оо І я
Е гри я щі їх : 0,22 4 7
ЕХ о я т ел ж т 1 11 ой У т 0,41 18 ни де
ЕК ї- -ї
Е ! в; о. о 12 СК 0,86 | з3 0 М. З М з Ко)
М дж у
ЕЕ ча 5)
Е і ї оо їз | к п 0,13 4 1 1317 З 65 134
Е о га й М з з з
ДИ бо о де» 14 | вк ок г 0,28 2 2,8 5О 3,9 61 10,5 у ха -- бо те ї бр, зи 013 З 2,7 97 2,5 16,3
Я ям вх і
Ка до 16 Ї СОЯ т 0,4 13. | 39 10 о-ви ; ; ві а Я
ЕЕ боо див: / 17. | кі ккд ЦО оч З 3,8 19
АКА у
Таблиця 9
Дані активності СЕТК і НА5
Індукція МОосК-
СУРЗАА - |дИиКИЙ тип- й ПЛАЗМА сота РХАВ | проник тепато- ЩУРА. г ПЛАЗМА | ЩУРА -
ЕРА 384 ЛЮДИНИ | ність9б | утв- 0 СИРО- | ЩУРА- |У.
РХА лунок к ВИНА п/о
Сполука Мо Молекула СЕТНнагБо внутріш-ня) 0195 ВЗА гепато- | ВИНА в/в| СИРО- дис (0- 8 МР ЗТЗ У си. "Рарр цити щура) болюс |ВИНА п/о іпб). ду то я мальна | сполука СІ. ви) (мл/хв/ в) Р аг Св) (мкг" год/
Мк й змінені мл/хв) кг актив-ність| (АВ) (10Е- мл)
Зо (90 б см/с 200 18 5 Ам м хе цу 0,17 5
Б я
Е
Е щ ТВ тк 19 | ку Х 7 1 8,8 дере во у Сну ж. вай ев 0,17 4 1,4 13 4,9 21 З
Пн чем шен як з бо о 21 в в г 0,52 1 З 6,7 47 39 са ох і тт й
Ад- тен кН ня слу 22 нев 2
М во
З р но хі 23 де гу А 054 | 4 оо 24 ча гом 0,7! хр он хв в з
Кит ме! -- т бро; пу Я у-
Кая 0,44 1,3
КА !
Таблиця 9
Дані активності СЕТК і НА5
Індукція МОосК-
СЕТВаРБО сурма дикий лк | Кліренс. | ПЛАЗМА ува всог3т3| лели проник | гепато- | ЩУРА - | ПЛАЗМА | ДИКУ
ЕРА 384 РА дунока | Читів- | СИРО- | ЩУРА - | ИНА п/о
Сполука Мо Молекула СЕтТНнагбо внутріш-ня 0 їх ВА гепато- | ВИНА в/в| СИРО- АС (0- 8 МР ЗТЗ У си. "ва цити щура) болюс |ВИНА п/о і" с 770ЕС50| мМальна сполука Сі рсіне!| Сі ау | аго (95) (мкг тод/ - ро (МКМ) актив-ність| (АВ) (10Е- змінені (95)| (мл/хв/ кг) мл)
Зо (о б см/с ооо тоди В ну ям А ме м А Км 26 ем НИ 7 1 2,3 о оо с Ж У що Е и ту 14 рю х -т 4 дек 4 їв 5 іі У 28 пи и 4 22 | м 1,8 7и пиквани 29 -о днем дн 0,11 в отідтн
Е 009)
АВ 0,95 4 39 в-0
За! он че "И З
ЗІ і зо Од ! 1и Зо з. М ва і --
Е боо, 5 ї хх Мох 32 м то Кк 0,2 5 3,8 боб, шим не, в) о- Від 0,37 5
Таблиця 9
Дані активності СЕТК і НА5
Індукція МОосК- сетнаєво Строви |Викий типо Кліренс | ПЛАЗМА ЩУРА - 8 Сог ЗТ3 р гепато- | ЩУРА -- | ПЛАЗМА людини ність 96 - СИРО-
РиИРА 384 цитів - СИРО- ЩУРА -
РХА лунок к ВИНА п/о
Сполука Мо Молекула СЕтТНнагбо внутріш-ня) 0195 ВЗА гепато- | ВИНА в/в| СИРО- дис (0- 8 МР ЗТЗ У си. "ва цити щура) болюс |ВИНА п/о іпб). ді 770 ЕСБО РР |Сі рсіне!| СІ ак |Е а (95) ЯМ (МКМ) мальна ) сполука змінені (96)) (мл/хв/ кг) (мкг годі/ актив-ність| (АВ) (10Е- мл)
Зо (о б см/с 299, г ев 34 Е ви о М 0,61 7,5 39 в ; ! 000, і їх и я го ї 14 | 2 ББ | 54
Я
Е
861111
КІ оо Іл си 37 вл НЯ 0,29 7 51 і я
Е р ві - А г ! дао вв сосе и 2 1 56 суто Й НЯ че, з
У за фе МКК ЦИ 0,46 1 39 о у ви на в ве 0,08 13
РЕ ОА , о Гн ля нм ді е схиво 02 4
Еко. м щи -к си Те ТМ
А щі М ту
Таблиця 9
Дані активності СЕТК і НА5
Індукція МОосК- сетнаєво Со Апроник | Кліренс | ПЛАЗМА ЩУРА
Вл вя людини | ність9об | Гепато- диво. А СИРО-
РЖХА | лунокя | ЧИТІВ- - | ЩУРА - ВИНА п/о
Сполука Мо Молекула СЕтнанзо внутріш-ня 0195 Вяд | епато- ВИНА в/в | СИРО- дис (0- 8 МР ЗТЗ У си. "Ра цити щура) болюс |ВИНА п/о й дп 770ЕС50| мМальна спорчка Сі рсіне!| Сі а | Р ау (95) (мкігтов / (МКМ) актив-ність)| (АВ) (То. змінені (95)| (мл/хв/ кг) мл) д
Зо (о б см/с -і о нео у 2 | люде 061 | 16
Бе ЩО скла А Му
Мо М у «сх т о ем - знах
Ме З: 43 сайте 0,22 4
БА в ех зах -
ВКА оодчу о 4 |до со 0,39
А о он Ко о. ува 45 ку ноу 0,56 1,2 49 ше ж ' '
Ян А М
ЕЕ я о я. Щі о 46 Е п А 0,39
Ер М Ї Т і сви й тую, м їі ря 7 ч о їм вн х 47 Е слив
Еко М. АХ Я плині и ух ту че бо и ри,
КВН
Ого че р-н Урли -- и
А ! г
Таблиця 9
Дані активності СЕТК і НА5
Індукція МОосК- сетнаєво Строви |Викий типо Кліренс | ПЛАЗМА ЩУРА - 8 Сог ЗТ3 р гепато- | ЩУРА -- | ПЛАЗМА людини ність 96 - СИРО-
РиИРА 384 цитів - СИРО- ЩУРА -
РХА лунок к ВИНА п/о
Сполука Мо Молекула СЕТНнагБо внутріш-ня) 0195 ВЗА гепато- | ВИНА в/в| СИРО- дис (0- 8 МР ЗТЗ У си. "ва цити щура) болюс |ВИНА п/о іпб). ді 770 ЕСБО РР |Сі рсіне!| СІ ак |Е а (95) ЯМ (МКМ) мальна ) сполука змінені (96)) (мл/хв/ кг) (мкг годі/ актив-ність| (АВ) (10Е- мл)
Зо (о б см/с о У -, ї ної 49 є г 019 й го Хе тт,
МО БИ Х н й З аа і - хат
БО У вті і 0,08 4 1,3 20 ц хи я " бо о 8; / їБ5 М хх
БІО ке ом 29 | 29
В ; де
Я -х бо о 2 ДСО в2 | нин 0,17 2 2 18 о Же ' - ом я 3 53 е сто 0,39 7 - го-он ТК Мун нн -ї о ДЛ м нив З
Бах ре 0,05 5 1 30
Сом. АК ке ле ка. хиби вв | А сг Це би тая о лм '
Ї оо ж и, вв, у я т 11 о й Г Ко тА
Таблиця 9
Дані активності СЕТК і НА5
Індукція МОосК- сетнаєво Строви |Викий типо Кліренс | ПЛАЗМА ува 8 Сог ЗТ3 р гепато- | ЩУРА - | ПЛАЗМА | ЩУРА - людини ність 96 - СИРО-
РПРА 384) руВ лунокя | Читів- | СИРО- | ЩУРА - |ВйНА що
Сполука Мо Молекула СЕтТНнагбо внутріш-ня 0 їх ВА гепато- | ВИНА в/в| СИРО- АС (0- 8 МР ЗТЗ У си. "ва цити щура) болюс |ВИНА п/о і" с 770 ЕСБО РР |Сі рсіне!| СІ ак |Е а (95) ЯМ мальна | сполука пито, (мкг" год/ (МКМ) актив-ність| (АВ) (10Е- змінені (95)| (мл/хв/ кг) мл)
Зо (о б см/с о х "о 57 щі 30 13 ЗБ дж
Е-я !
ЕЕ боро нн.
А го 2.| 26.) 13 | 178) 28 | 27 і а М. Б ї ; т з з з я
Ат Дж боро
У зи МН чо КС С 0,26 З 04 13
КК хі Що т бо со с у лйии ща 012 1,5 29,2 / - А бо о
ЛАН ТА | 02 то 19 т Ві, ! і
Е. Метаболіти
Було встановлено, що сполука 1 метаболізується як іп міо , так їі іп мімо, здебільшого в результаті окисного метаболізму. Сполуки 30, 31, 36, 39, 45 і 57 є метаболітами сполуки 1.
Приклад С: Експерименти з вивчення транспорту хлоридів
В одному експерименті із застосуванням камери Уссінга з клітинами Е5Ооваеї / Е5ОваеІі-НВЕ сполука 1 посилювала транспорт хлоридів. Вплив сполуки 1 на транспорт хлориду бул адитивним до дії сполуки Ії. Крім того, Е5оваєІ-СЕТК, доставлений на поверхню клітини або сполукою 1 окремо, або в комбінації зі сполукою ІІ, потенціювався сполукою І. Потрійна комбінація сполуки 1 / сполуки ЇЇ / сполуки ЇЇ забезпечувала значне збільшення транспорту хлориду в порівнянні з З подвійними схемами при більшості аналізованих умов.
Приклад 2: експерименти з процесингу і міграції Е5Оває!-СЕТВА іп міо
Комбінація сполуки 1 і сполуки ІЇ обумовлювала більш ніж адитивне поліпшення процесингу і міграції СЕТК в порівнянні з будь-яким з коректорів СЕТЕК, що застосовувався окремо, даючи підставу припускати, що два коректора СЕТК діють через різні механізми дії, проявляючи синергізм і збільшуючи кількість Е5Овде!І-СЕТЕК, що доставляється на поверхню клітини.
Крім того, більш ніж адитивний ефект комбінації сполуки І ії сполуки ІЇ на процесинг і мігшрацію СЕТК дозволяє припустити, що два коректора СЕТК діють через різні механізми, що призводить до доставки більшої кількості білка СЕТК на поверхню клітини в порівнянні з будь- яким з коректорів СЕТЕК, що застосовувався окремо.
Інші варіанти реалізації цього винаходу
У попередньому обговоренні викладені і описані лише типові варіанти реалізації цього винаходу. Фахівцю в цій галузі техніки не важко буде зрозуміти з обговорення і з доданих графічних матеріалів і пунктів формули винаходу, що в них можуть бути внесені різні зміни, модифікації і варіації, не відходячи від суті і об'єму цього винаходу, як визначено в наступній формулі винаходу.

Claims (11)

ФОРМУЛА ВИНАХОДУ
1. Сполука, яка має таку формулу: х о о Ї М Ак Б м Х Н о Е Е М У - Е о Дом М М З сн ;() її фармацевтично прийнятна сіль або дейтерована похідна будь-якої із зазначених вище.
2. Сполука, яка має таку формулу АХ о о Ї М я й м ХУ Н о КЕ М - - Е о Йо М М 5 яння
().
3. Фармацевтична композиція, яка містить: а) сполуку, яка має таку формулу Зо с 0 о Ї М кАя й м ХУ Н о Е Е М | я Е о- М м М 5 дня і р) фармацевтично прийнятний носій.
4. Фармацевтична композиція за п. З, яка додатково містить Сполуку (ІІ) М о в Си о Е о Е М он (в) он (І).
5. Фармацевтична композиція за п. 3, яка додатково містить Сполуку (1) Н М со У М Нн (ПВ).
б. Фармацевтична композиція за п. 4, яка додатково містить Сполуку (1) Н М со У М Нн (ПВ).
7. Фармацевтично прийнятна сіль Сполуки (І) М о о х ть Ї А" ЕЗС М: М но М - Ку М М
8. Фармацевтична композиція, яка містить:
а) фармацевтично прийнятну сіль Сполуки (І) М о о І: а ЕЗС й: ко М - воша» (5 Фі р) фармацетивчно прийнятний носій.
9. Фармацевтична композиція за п. 8, яка додатково містить Сполуку (ІЇ) М о ЖК У он Е о о Е М он (дв ОН (І).
10. Фармацевтична композиція за п. 8, яка додатково містить Сполуку (ПІІ) Н М со У М Нн (ПВ).
11. Фармацевтична композиція за п. 9, яка додатково містить Сполуку (ІІ) он о ж о М СО М Нн (ПВ).
фнннннннннннннннннннннннннжнннннннннннннннннннннння ! ; пн : спа! т - Е дна і пух Семуха? ї газ Е юку і Сполука З і й 3 З ! і : і : : дов бе і о ї ЖЕО й ї Мо ноз СЕ м ди нях ї кб ! і к ; ав ет пе ши у 3 хо их 1 Я: я А КОН а її ко нні кт РО ов Мах Я куски ен і Уа Ж аю ні Я ОА їси а-- Що» І об кс ї чек ще вай 3 КУ ов Ов і І й ще стр еко Хоей шій роб їсогі о. і і Е і ї ї. пи М в 3 і і і ж ОВ, 1 і і тя Ї ї : М В 7 : ! Тросююскююссююсовссююсоюоскю Е : ї Ж ЖЖ ЖЖ ЖЖ Ж ЖЖ ЖЖ ЖЖ Ж ЖЖ ЖЖ ЖЖ Ж нн ж нн жк З : і нання нс нс нс нс нс нс няння сн всжвтвсжвтвссвся 3 ! Ста 4 о З пек їй Ствма5 і : і : Ах і Сполука й і : ї ! : ї ! : с о і : їі ов ех МО о і Ро го В, - йог і ; її ь ЩЕ -5, / а Є г й о і: Е о о о З ї ЕЕ -к і тих Ж ект З ке Мох Ї Рон ев Нації З т Ор ро шк і ої і-й М вва нЕ х ! Ворон і т КОЖ З РКобую У ее Конан ВВ і ово 3 ї 2 : ші ня ж зи Ще жен З х йо х З Е Е Е -й ть М зу х к р Я Тон ху йв і шк наше бери Ах лю КО і 1 Я ою ї-и ШО ох 0-й Хна Ву ше І зок, МЕ КМ і оті ї щи З 7 : й ! ї ї Ї ї : ! фе их 2 Е І Алл АлАТ З і Ст лиха - Р ри Арон і лани ололуа й і е : З ! 7 Е сполука Я ; ї 1 Ї й і ; ї ї г ї і З їх ба о з і і ї ше ОВ Ух і з З Роже пий їх лах і пог, : ї т ОЛЯ же іє снами х ДЗ і ї ово В хе, Я ЕКС і дея рий і Коней я де дрвендь г Ж х м ї мо МЕ 2 щи г КУ Очі 3 ро ВК кн шви ке ов Я я А Ї БІ о щої те Х (У чеснот і Ж Моди Я і ї жи вес в і щи 571 Сова М та і ї ро хек її дн Хі ї ЯКЕ З ї 3 і лу ше Н і і су і З і і З ї ї г й і ; ' і : і З 3 фіг. 1 і а Й се ветенеттет ит тт тт жекктя кн кети ткткетнттннння і Мо нпуки 10 Є : ! т і уч тя Слона 1 : гіннежа 1 і ; ! ї СІКНТКМ ТК і ! і : | і ї і щи ї ! за, За | з і й : г ! хх в і і 5 яри т зт шт во ! Ен і КУ в ож її го їх З. дет хо Ж сн і ву М кб т. - ВХ ї хо : 2 Е т зві п ше я І Я Х ков В я Фон М, кі Фе й жк хек ОДА во І І: Я. і 7 ко В ! се Ме КАМ : і | у : і Сезужв 13 шия : пада АХА АЛЛА А АААААААААААяяно і СЛУ КА А ' Комо Б, з ! і ММ : МЕНЕ СХ і ! і і І а : у Ї З І тав а, ! 2 і і ан Ви і ков ве і 1 ох Ос Та пита и ють ' я, А кА Й г вкї. пу ве і о А бюста КК ви т чт : ц вич с КА Мк і пед ок рок ЖЄМ оно дм сі ра ! т Вр 5 КЗ "дх З і ! ! є сей І М с ех Її я хх М : ' їх : т х ' р т Н і " і У ей ! і РОК ОУ ' ! Муднчюєтттютьх | і і слонука 15 : сполука? ! Миска їй Е і сіКЖука і ' ї ' я | ! і я | ! і і ба і ! і ! х : і Ме і і вт па я, |! Зав, |і и Я: де ви, І од Вед ше дов Ж кое тив печати схо КЕ Міст Я я чн НЕ я М т Же їх Мои іди и ' З Авижчно і п0йии те? шен " Кв т ВВ - я ці І Теж : Ку м х ше : о ї ле х і Е е Й х - я й 2 бах і хе : ? кт нях БОБ Що тет - ож 7 пуття ут у у тт тт тт тютюн і
Фіг.
пон поминання : те Ал ААНАЛААА А АНА Ї сени кала : УААН АААААААААААААнИЯ С АНА А ААААААТАТААААААТАТЯ ! ния пеплллнлях ше с т тних ЗО : ОПЕК І ! Е : і два ї : Б т Е б - ! ї : со і: сли з 3 чт ї Н КВ ї Сл ж жу . пуд аж : ОЗ хо: ; і бо в : посуд тя г, «я пе МІУ х ! « : ткгох -- й еко, Ка ! І КЕ б : кре и ; х в клчцтен шо пише : Я влтвискя Му : кни І їОИ ї Н пос в : к- і «МВ ЕК дж Ї ну 7 ий не ; скл еж : лм и шен і Ї : 1 ж ! Ше Же 7 фот ум х ї З ТОЖ ви во Ол З х Ех и ? ; і у : ач сви й Й І | | | | пннннннюннннння г | Й пап : 7 | поручні - ї винне т ШО : Ж ут квткя М ІЗ т ! сна З Й и | : З : імннука се : їм | о У | Зав, ! : ї : гу жк жа Е З в;
ї Ж. З аа : ож ї ре ї п ще Е МЕ а сво : хз : Ада с в 1 кл : т кр нот : : : ; й 1 ен, МО дю : ВОК ; Мою : ри ж денну де ; З її В 5 КОР яв ее її в що У я 5. ї ус и мк б в я в ї ше ну ЧИНИ г : щ. шт ев ше й ; ля ба МОВ : х см ку Я я : ї У хе 2 х г Їж ЩЕ шення ! і шк Ай - ' ' я КІ ка ох ї : - | понччнннннй тя | і птитчтнннтттння : - | | пітитннтня : х Ку ЗТ : пикикккттитикихктииививи и ї ро Що 2 І : пенні | сел? пиимфминчя - и 1 хяхяяжижихчххххтахннях з допня як 1 кю юю южю юю : и : ї кю юю м гитрдзних ЗВ, І МОМ ука єУ і й Й Її і за в щ і ї кис ко Ж І пер юну 1 : ЕЕ к у Н пет т ще шк шко ; Мен Ж ! як ї х яп т . "ЩО ст, ї ' ! ЖЖ Кк ї лев в « ї Ж я й те ловлю ї є пи Кк ЯН Поит ' ї в я : с синці ЩІ 2-й й лює ї їй я ци : я 7 З Б мух ід тр их : х ! і що ; ! : Довбтютя де ! й Н я У й ! й ! х вивч і : ; й | | ; | готеетстєсной 7 : ! гегегеттхтоєтттєткстсня і 7 - 3 Кут тю юю тт вв юю ююютютютютю ЩІ : ! ШИ ою тю тт тю юю юю
: . погеееототтситх і пан ! туту тують юю ! каш : і понят що нин ша : філе ши ння - падала ; со діхннжеєенерннчняя : пенчячянтячнетннях : пн пи ! соя Ї ух й, стютука св. що | що 1 КЕ : о й і СО ! З т : зав.
є. : ї нив З « : ї и хто 1 1 : й І Ф: 7. Р к Ж й і й Сх док Ввов. ' х ро Болт я. і ДИНІ Н шокета і р Бу у ч щ авт Кт тв. ! в шк ! бе ; ж і й ша и З Мик Тео вд Н ж 3 В т | ОВО щ і . і с дико ко З КЕ х : х Міда БО, ї з сів їх орки В їх 3 кій - ї 5 КОХ -к мя 3 ї : Я І Що | пддкнкнннкинцяй, 7 : дженні І | | ї і по і Й що нн сни Й стен З пт З сн дент : с и моя і сс : . пек і Здам пом гону Я і лову ! | що ! я х е : З і КК і і | о З " | пе : | вва і сю, о кт Косми й ож з : ба; ють сив ВМД в і і Зк а У Та 1 хх хр М той і п вт Не В. З Тк е- й ло Он я Я дв жк : З й що 002 ов З ж» ве г ' 7 ; Мч с ЖЕ шлку ей пкт 3 й 1 жо тя зі В 2 ххх Н 1 о і і ее; 1 к х З 1 Тов ле чі й . | | Н пеня ния " і дл АЛІ ян ; сити плн АнАЛАЛААААА сети дятла те дня: Е ХАБІуУВА «М ' що нн - сети ЗАПОПУуЄа я і що і вва; ! поки ж, ! кв КА ! вежу ж ще. си сут ч я ї ї " | КК 3 Мур, же ї Ж ї ї у КЕ бок 3 пах 5... сї м ж з Струм зу 1 о ддиюх ек. їожу хр ТА фо росу Б лде зе сов ях хе ж год. В М Том жі 2 Ж моти Тк май КЕ є Зо нету і Я :
пр. В. по х КУ З ї ові я тек !
І . | і спати, І 3 опт тв т тт тт тв тттттття і птжжжтттжтедтжтжтттттття
1 т кетаги в, ЛУ ' гени ЗА : йх с- ; бпопука і іЧЕНА юю і воля : ! І : ! Н і ; ' ї : Кі : : бом, Оу У и І я - Зк : вати вові: | вади : шо . що ях и І г с ї ! пен гол хм | Ех, ки дв ! ВО й ОО. ше БОР жк ож ВО жд В Н 5 ї х ' т щоку тю ї ТЕ 3 Х ХК і В м ийе днх Ко оддиитяк в в ї КЕ Вон Пк ВТ рожа я ям во вно Рок орі В ох хе ЯК : ее яви і Рожа я чеМмЕх поока и ' г: ї Ї Од : і ! і : 1 КЗ " ' у БТ ' ! ! і і і ї з ДУМ АК КАК КУ А АНА КАКАО ТКУ У У УЖ тк екк : пи злу Мт5 . Гах пк 5 : глум є : Млюлука у і злююука я і спопука ях : ' І ! і : - : 1 гі 7 1 : ' г ї ; ! ВОНО. ех вої зх їх і У Ко | З ЕМ. з, ще Ї Ж : щл : Кт
! в. наб нета : р ! " хе РЕЖ : пра : її й АХ ' с ї І т . : і х ех, ща і х спе : Ж сир Бе оду Іов і БОБ ни и м : Рв ду г і По шим ще тн ї обер Ж ура Бош МВТ рон КА ВТ ту : М щі ї Ех Н з шиї 14 Ї ен хг й 1 7 жк дення Є ' т раз ї Є чим я : : і п : м ! х і ї Н х іннняучучу туя ну ххнххчяхтч нн уткхіх хіхххахалаханачихитнттитіхххахчхччухххттчткххііхаачачаіххкттятякхліхххахахахнтттітттеітттіітінтлтттлтттттттттттлтллтяяття ! талиука я і гчкикки с ї гонок КВ і МАМ МТуУЮа о і ик хе Її МНВК о : : ї : і : : І щих ї ! Хо щ- і дк ї з ' ТУ че У ї а ч а Є і вені т, . с ї шу ! ВО Ж й ван стик ьо, і в г і - й тех : ше . ДО є їх і : р, їй ї ! НМ і, моні Ех І х р х г ; я Ї : я В Року вної ба, і ке ше і ОТ Ро ОО зе ком ! в пов'ЮЯ - ! о і В. І ЕЕ дит ї ' ек Сх, ї м т 2 і: НИ Я і м і рол Ех і МТ ий : : ! я, З Фіг
МЕККА ЛИ ща ; : лапа нн плалАлАЛААААААААААлАля пт пллАлААААА АКА АКААААААКАКАКАКААКАКАКАКАКК, ; щ ее г , у СОЛОУ я ! і: жо 5 З і вок ; і: пилки у я | з їх : З я хх Ж ккд : : ї КО 3 вий зол Ково пк и і ев б ОБ вату і е а ОВ он Е Мр : й ї я Н Кк з ї т ЗВ І : і З я С, ї З і КЕ : я и дО ще . Шк себе ух ва ! ; ядер . шо У : З ї ож 3 - що я і що; х їх : 2 ле М дру МО 3 і зон Болю ож Яку ; ; о . : жене шо - ЗО з ОТ ший зм шк | ва : ШУ 1 І ИЕИ в ОроеяК ння зах ; ; . ки З шу про ї хе се, і пететеюттютетнтя : 3 самий ї щі ї і ші з і Я : ТУНІКА їй ' Ме ТУМЕ ЗУ і г -т- - спе ; о ! 7 манна СхрілУка 5 ї й | ЗМІН УКи. І
ВО. ко А 3 ; ШЕ ; не З ; У З ше: бек ув ; ї х ї х 1 т. шо - хи ж З З Й 7 " їж ак, КО МК суєту Щи ? пе й | сх й Ж св вою тт МЖК : Н НІК Що. : 3 Ж ЗАКО Й г о шк они ож Ко. Я дер ля ех, З . сіно С Не З К5і 5 Щ-х КЗ М жа В х ї Є си 3 і х шо я : і чо 2 з У що Хе В ї Бе я 1 плн 3 се Ж х На кх ОВ Жив Ба 3 ; 7 ях Н дя А Кх БОС "КЕ Ї 3 деки х і : т КОЖ ти В З М! і т З і гору сит МК і т МНК ! шк Х З с шини о ; нах «ок Ве ПИ дала Сем сем КИ ! ЗКУ КК МЕ ! і і | | ; Ко ж а т і г. Ї ек дику о т Н З У, ; Я», ехо З о 2 5 РОК он Бе: х З в у С вия хв й А. щи Ж. оожойкоА : КН 3 ма і 5 3 3 і Кн В буки ким, ек З 7 и е ви ву з З Е ; М ЧИ З Ї ай їж її. 3 : х А і | ї п со А що с 1 А їх хи о Ск щу ї : : ШТ З ї ЗК В Ї ; І ї | Щ І " З дней я «тий ядк г Я г Щі ї зош тя ФК . КА Мол її Ї : роя їх: : й Кт ІЗ Я ш і Ш ' ще Є Лине | шебо й бр ск З панни 1 ШІ що - б кончнннннДеснтннн нн ! | й МИ ненні і 7 пе Кк ж Н пупку туту туту туту ть ть туту туту туту ту туту туту тт тати й «ріг. 1 рент дян пн ї дя кн перен тннккттттн се Ї м плн - птн с пон соток ! пока т - ка і : : Столяв 7 : Ї ; о а х ; Кк і ! я ку я ЗЕ г Гожащя З и ! КЕ і ее синя В Н С і | : ях ин роя ; є позу зн му ож в во : ; -- Ох ро пк ці І і «КЕ кох Кох х Ж о ж що м с я і о вд ї І : ' й ; ех ЖЖЯ ві вна В ! ооо шоци МО : поса : і кА ож Е Ко ин З і ; і ко; и х ; п ВВ я. і з Ех : їх : ! ей : за в Вовк чи З : ; їх Кк Кк І кі і Ек ЩЕ ! 1 І х ЛЕ : : ення ет 3 ке : і ре Коко 7 в й : ка - жим ї ШИ | і Є М. і ШЕ ЖЕ пуття пулу пуття титулу і в спот ту туту тут ту тю и ять і
ЗНИЕК пдних . ТидлКе ВЖК ДЕ р нн нон нн нн нен ! | і УНН : ї ї : слинні ш і КК я й ! Ж й : Х Ії ї ї її і ї 11 (і : чзпОогц 4 1 ; х ї МЖНЮ ЩЕ і Й : : Її Ті Е - й ТМ ЗАМ й Е ТЕ я Я й В Л я АЛЛіїА, й ї г й п пох ; ТК ЯМИ юн і Монуу й й й ї хлиям деки 1 ТА й М ий У Мк З ин нн Хе тте іі СН тт г Положення ЄМ Купрум (ИЙ Фіг бідмох МАК Одянн, радонові допо додаоогчтовс КА З : шо їз ВЕ КЕ; ль ж Ка хар А КЕ: Х хх 1 В с х я ВИ ОДА я . В Би З ДЕ Бу А о тю ух ОО, дк з КАСА ай З ох КУ ли ми Васнкою ідо - ЖИ я Мам мог У ак Я нії екдевньвооаме інь дв, М і ї. о дк тт тс т етос те ект тн т ТЕН Р КТК тент ння яття т топтяя тя ян тт дня тя т ннАтяят т дання ат ки ах ану ВУЄ ме щу УЖ ; Детаув. ПпОЗрУХОВах по Монеконету при какнатні тела : їх ї Її . К її : ше з у А : ! З Ж їх КК ККЗ сн. їв пава НИ а т у а м ж ве хі Я А КЕ і ЩІ т Ї МОм ще, їх Ж х М НУ Кох А Ха у Й КАМ ц хе щи ка у тою й Мат Клин М Коко Й г їй па ла ії В ІВ КОЙ що Земан ПМ зе овк БИЧ Пегпоженна еВ Кулон СО «ріг. З Біди . інте 3 Зоо с КИ ї хв змамквч мому К вен МКВНрНма, Кознаховнене мо МЕохриК тн пом Квант гене ! Кжх К ; Б З ОХ 1 Е ї ки КО :
5. | ; а Кі. ВХ і, ; і : х зе й ЩЕ 8 сову ВЕ КЕ НІВ ТВ. я ке ; х Же 8 5 КВ У в 3 і, М ї в о А ИЙ м ск ВК є ВЕ ре Ех Б 358 ; НЕ педа ой АВ ВМ. ше У КО В, х Є ОВ Ем А Я Кк ж З КЕ У но улик ок : в З в «й Повоження РОБ Ор СВ фіг. 4
Бечки су НК ПД Ен се я І х і о пір пе, : А и доеЕнА ї Бо і в ше ' І Я о Й ; «вд Й оовоз каменя К, ч ще " І ЩО я ! : і ' ' ' І як ! ЦЕ і : ! ! що і В ен нн нн ни и и о в п в в п в п п п п в п и т с Я мусимо кт ЕООЖІВ Кі оту св КИ, 3 Є й С; вашу т 3 Положення ее УпруМ (о фіг. 5 : ї Н п БІЙ ж хх х 3 Я « 1 т її Т ШЕ к єння Кк є є є КК КК ЮЮєєяяяяя няння х 4 ! КУ Е. й ! 5 ! її з ІВ і І ск ї ї ш влада т І 1 й х ; У т Х ч о В ! дея В Мой Ж 5 мех нК Ії ча щ о й ї Її "755555 ОАЕ око щих їх -е ! Х миши дея ї їх що дак "есерів С са і Я зеоюооумих Ех х і п НН ях ; і ї 4 бек СК Кн а Зк КЯ дві бе деки о Ше м Ох ст, ки с клеми та ЗАЖК Пежо вк о, х. в Можу дяк передна нею НИЗ о х ! що ООН | ВЕ СК 4 1 і годе з її 5 8 о Ох ЯМ х ЖЕ З і с Б і х і ООН ук Б -йй Й я щ ТВ ЗОЗ ОО я ж . . . пото Во Єкютерня температу Тк ско ВІсрх М мВ -- ох ЖОЖ щі Ох що ХМ ОО СУ а
Фіг. 6 ши па ж ї дюн Ух АЛАХАЮТКАХЯ і Зах Вр їла Алл : | : пан Гназва | Заста я Нм ; Назва обінка у с мутиції с "мутації ; тв М как : Ї пф птн тт тт дСаЖжЕх ння ПІТ ДНК пет нвте свв днимої зе ОО ТТ тю іден тн ПЕК ях пе асо В ЕВ ОТО п ва Ов ОН КУН ПЕВ Пе вою я я пор Ку ПЕН с макоовеніанехоо п пиннутнннннннння ов тео» о СЕЛЕН Кн с пн нн СЕН пкт КЕ ВК ння ГАТТ Нн Ні 1 Коти: о п БА ЕОУХ п Он се ї фон КДНелекосе, СИТДИИНИ ПЕК І ЕЕ КО ВОК Вв і ЕЕ ЕВ ЕК о Ми Поу КВК ох се шНННН п 7 кава ооо тте КІ ник их КЕ ПЕ ППО АХА 7 ВО нт ОККО СО о. ня : себе КК мкм ПО ШИХ ПИЛИ ли, о | с ешш щи ас, ним ПО я Ко НА ПІДНЛ Те п ее нн й ! ОО ПІ пи С В їх ее ши Кене ХЕ ром Со ри ; КЕ снктттьтх на Ід свіноха тн Жов ПОРА КК : ГКІ соскою їв ПЕК КВ МКК ПЕКИ п Ї с о ВЕ КЕ ПЕТ Кх покеекококоюкеккн . її вн т ЛК ї КК ння Но ХОТИТЕ о ПАААя єть ах Кен ПЕД, ПКЕЕ се фокус енкнееня ее ПЕКИ АЖ ДІДИ МАКИ сват». не я ПЕК ОВО КОХА ЕМЕКИНх ї ПВЛ ТККЕ Мои сн КУКИ ї порт рт Тих поковок УК Кн ПЕ ПЕКИ я Гвоя рекет КРОК СЕК НН В Ки ЕЛЕН НЕ НАЕК М СКееТеКНК Вон ПЕ я і І ха Я сх одноевттх що а ПЕН ОК ЕЕ КК Кекс, ни ПНО по ! ЕК еп п ! сов й; а спон Кути Кв КК БИК ПКЕЕ ПЕКИ КЕКККЕККМкх он ВО сен се о ТКА по с ПИШИ ПЕТ ення ДЕКККІЕХІККиКикикК я СКК ект ки о ММК ни ПЕК ї ех Сх, ЗВО о я КЕ а Ми ек Кт Кене НН КА ОА свиня На М У СУК Еш Сх вн ї КІ ОМ ОК ДОК ЕМ ВУ ММ мне ТК ек пишна вна КИ ЗЕД то НЯ пон : : п пен ВО сосрікесвунеккнниї Пен пн пи ох КК Кк тк піти С ЗАОМКЕННК НВ Те тане: в. Пенн АК ОВ пн хан М я ПЕК ОКХ КЕ ПО КОХ ІККУ В ЕК и Еф м Кк : Кб, ен вне НН Ох екон ПД п гу ХОМ Пд ПКМУ ОВО. питне ву ом г сек х. ДАМАМ МУК ПИ ІЕЕ ПМЖ ПОКИ : я дл ХОМ Кок а ПИКОМІДИИИ я : рено и А п пе МК А І ані: опоненти я важче кое ОБО ШИК сема ож ВВ По Ка А ев ІКОН МЕНЕ ЕМВМ НВ лен с оКоконнй т інно КВ САКЕ ПК о ; ща Не. ща ТО. порно : щи Зх пе ПК ДЕКО ІН песен КЕ Кн ПТК ПЕК во КАККК р ння ПЕ І о Тв зрі КН Ка пи я Шо пи ож; г Вотчим я ПИ Ве ЕК в ОВК о НН я : : шо ПІД ПЕК КК тя Пе їх пит ятки ІА т ї з нн ОВНС п; ЕК ХОМ Комо нононрнкмю пиття ре ШИ : но земне о Соник ана хо п о ! пи мон Ох і шк Кр кова КН ЕЕ МКК КК слу кед НеМИ ХХ оо ре От МО о ре ЗБК НВ оо вт пово ЕОХОКЕ Е Ком ее ПИЛОМ ЖЕК КЕ Ен : і саван ЕЕ Кн Кон : : ЗЕ о тн КК ТОЖ Ж АВК УиАнКАн ї КЕ генлдннитияї пра СТЕ ПІН ДУМ Мк тки іш пен п ВН " ЩШемає ватан СК нні т пи ваминея т пл ок ши нн ; вве Не ов НКУ У ве : і Кн ни г: БВ : Гобі ше ПОП фо доненнння УМ очне МНН вам почне ГК Х ст печія пут узі уки , ду іг. 7
UAA201907583A 2016-12-09 2017-12-08 Модулятор регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі, фармацевтичні композиції, способи лікування і спосіб отримання зазначеного модулятора UA128449C2 (uk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201662432537P 2016-12-09 2016-12-09
PCT/US2017/065425 WO2018107100A1 (en) 2016-12-09 2017-12-08 Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator

Publications (1)

Publication Number Publication Date
UA128449C2 true UA128449C2 (uk) 2024-07-17

Family

ID=60953944

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
UAA201907583A UA128449C2 (uk) 2016-12-09 2017-12-08 Модулятор регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі, фармацевтичні композиції, способи лікування і спосіб отримання зазначеного модулятора

Country Status (36)

Country Link
US (3) US10793547B2 (uk)
EP (2) EP3551622B1 (uk)
JP (3) JP6916285B2 (uk)
KR (1) KR102269492B1 (uk)
CN (2) CN110267948B (uk)
AR (1) AR110346A1 (uk)
AU (3) AU2017371200B2 (uk)
CA (1) CA3046086A1 (uk)
CL (1) CL2019001553A1 (uk)
CO (1) CO2019007129A2 (uk)
CY (1) CY1123736T1 (uk)
DK (1) DK3551622T3 (uk)
EA (2) EA202192783A1 (uk)
EC (1) ECSP19048759A (uk)
ES (1) ES2837431T3 (uk)
GE (1) GEP20247634B (uk)
HR (1) HRP20201946T1 (uk)
HU (1) HUE052205T2 (uk)
IL (3) IL294237A (uk)
JO (1) JOP20190125B1 (uk)
LT (1) LT3551622T (uk)
MA (2) MA54847A (uk)
MD (1) MD3551622T2 (uk)
MX (2) MX2021013639A (uk)
PE (2) PE20191304A1 (uk)
PT (1) PT3551622T (uk)
RS (1) RS61150B1 (uk)
SA (1) SA519401947B1 (uk)
SG (1) SG10201913606VA (uk)
SI (1) SI3551622T1 (uk)
SM (1) SMT202000617T1 (uk)
TW (1) TWI774712B (uk)
UA (1) UA128449C2 (uk)
UY (2) UY37513A (uk)
WO (1) WO2018107100A1 (uk)
ZA (2) ZA201904062B (uk)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL313498A (en) 2014-10-06 2024-08-01 Vertex Pharma Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
EP3436446B1 (en) 2016-03-31 2023-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
HRP20211683T1 (hr) 2016-09-30 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator transmembranskog regulatora provodljivosti cistične fibroze, farmaceutski pripravci, postupci liječenja, i postupak za pripravu modulatora
MX2021013639A (es) * 2016-12-09 2022-09-30 Vertex Pharma Forma cristalina del compuesto 1, un modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas del compuesto 1, y su uso en el tratamiento de fibrosis quística.
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) * 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
TWI799435B (zh) * 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
US11465985B2 (en) * 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) * 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
LT3752510T (lt) 2018-02-15 2023-04-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Makrocikliniai junginiai kaip cistinės fibrozės transmembraninio laidumo reguliatoriaus moduliatoriai, jų farmacinės kompozicijos, jų panaudojimas cistinės fibrozės gydymui ir jų gamybos būdas
WO2019200246A1 (en) * 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
UY38630A (es) * 2019-04-03 2020-10-30 Vertex Pharma Agentes moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) * 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US11584761B2 (en) * 2019-08-14 2023-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of making CFTR modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
EP4013760A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
CR20230120A (es) 2020-08-07 2023-09-01 Vertex Pharma Moduladores del regulador de la conductancia transmembrana de la fibrosis quística
IL302873A (en) * 2020-11-18 2023-07-01 Vertex Pharma Macrocycles Containing a 1,3,4-OXADIAZOLE Ring for Use as Cystic Fibrosis Conductance Modulators
US12324802B2 (en) 2020-11-18 2025-06-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
AU2021397294A1 (en) 2020-12-10 2023-07-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
KR20240155228A (ko) 2022-02-03 2024-10-28 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 (6a,12a)-17-아미노-12-메틸-6,15-비스(트리플루오로메틸)-13,19-디옥사-3,4,18-트리아자트리시클로[12.3.1.12,5]노나데카-1(18),2,4,14,16-펜타엔-6-올의 결정질 형태를 제조하는 방법
IL314449A (en) 2022-02-03 2024-09-01 Vertex Pharma Methods of treatment for cystic fibrosis
CN118974059A (zh) 2022-02-08 2024-11-15 弗特克斯药品有限公司 囊性纤维化跨膜传导调控因子的调节剂
CN119947720A (zh) 2022-05-16 2025-05-06 弗特克斯药品有限公司 治疗囊性纤维化的方法
JP2025517323A (ja) 2022-05-16 2025-06-05 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｃｆｔｒモジュレーターとしての大環状化合物の固体形態及びその調製
PE20250932A1 (es) * 2022-06-10 2025-04-02 Sionna Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y metodos de uso de los mismos
EP4565212A1 (en) 2022-08-04 2025-06-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for the treatment of cftr-mediated diseases
CN119894906A (zh) 2022-09-15 2025-04-25 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂
CN119907667A (zh) 2022-09-15 2025-04-29 爱杜西亚药品有限公司 大环cftr调节剂与cftr校正剂和/或cftr增效剂的组合
WO2025166342A1 (en) 2024-02-04 2025-08-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Combination of vanzacaftor, tezacaftor, deutivacaftor for use in treating cystic fibrosis
WO2025186214A1 (en) 2024-03-05 2025-09-12 Idorsia Pharmaceuticals Ltd Macrocyclic cftr modulators

Family Cites Families (241)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US1117936A (en) * 1914-03-04 1914-11-17 Harry H West Circular-knitting machine.
GB967177A (en) 1959-10-13 1964-08-19 Rohm & Haas A method for preparing pyrrolidinones and piperidinones
FR1335705A (fr) 1961-10-11 1963-08-23 Dow Corning Silanes cycliques contenant de l'azote, leur préparation et leur hydrolyse
EP0194599A3 (en) 1985-03-14 1988-01-20 Nissan Chemical Industries Ltd. Benzamide derivatives, process for producing the same, and soil fungicides containing the same
WO1991015479A1 (en) 1990-03-30 1991-10-17 Merck & Co., Inc. Substituted pyrazoles, isoxazoles and isothiazoles
GB9122590D0 (en) 1991-10-24 1991-12-04 Lilly Industries Ltd Pharmaceutical compounds
DE4410453A1 (de) 1994-03-25 1995-09-28 Hoechst Ag Substituierte heterocyclische Carbonsäureamidester, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
GB9514160D0 (en) 1994-07-25 1995-09-13 Zeneca Ltd Aromatic compounds
WO1996022022A1 (en) 1995-01-19 1996-07-25 Novartis Ag Herbicidal composition
EP0863708A1 (en) 1995-11-23 1998-09-16 Novartis AG Herbicidal composition
AU707574B2 (en) 1995-12-15 1999-07-15 Merck Frosst Canada & Co. Tri-aryl ethane derivatives as PDE IV inhibitors
CA2264020A1 (en) 1996-08-26 1998-03-05 Jean Bemis Inhibitors of phospholipase enzymes
JPH10114654A (ja) 1996-10-09 1998-05-06 Fujisawa Pharmaceut Co Ltd 新規用途
WO1998031226A1 (de) 1997-01-15 1998-07-23 Novartis Ag Herbizides mittel
GB9716657D0 (en) 1997-08-07 1997-10-15 Zeneca Ltd Chemical compounds
DE19742951A1 (de) 1997-09-29 1999-04-15 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende Mittel und Verfahren zu ihrer Herstellung
DE19802697A1 (de) 1998-01-24 1999-07-29 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis von N-Aryl-triazolin(thi)onen und N-Arylsulfonylamino(thio)carbonyltriazolin(thi)onen
CA2320217C (en) 1998-02-13 2005-01-11 Kureha Kagaku Kogyo Kabushiki Kaisha N-(phenylsulfonyl) picolinamide derivatives, process for producing the same, and herbicide
BR9909440A (pt) 1998-04-06 2000-12-26 Fujisawa Pharmaceutical Co Derivados de indol
YU86801A (sh) 1999-06-10 2004-07-15 Warner-Lambert Company Izoindol derivati korisni u inhibiciji agregacije amiloidnih proteina i snimanju amiloidnih naslaga
DE19936438A1 (de) 1999-08-03 2001-02-08 Aventis Cropscience Gmbh Kombinationen von Herbiziden und Safenern
DE19940860A1 (de) 1999-08-27 2001-03-01 Bayer Ag Selektive Herbizide auf Basis eines substituierten Phenylsulfonyl aminocarbonyltriazolinons und Safenern II
DE19958381A1 (de) 1999-12-03 2001-06-07 Bayer Ag Herbizide auf Basis von N-Aryl-uracilen
AU2001286557A1 (en) 2000-08-23 2002-03-04 Merck Frosst Canada And Co. Method of treating or preventing urinary incontinence using prostanoid ep1 receptor antagonists
US20020055631A1 (en) 2000-09-20 2002-05-09 Augeri David J. N-acylsulfonamide apoptosis promoters
UY26942A1 (es) 2000-09-20 2002-04-26 Abbott Lab N-acilsulfonamidas promotoras de la apoptosis
US6720338B2 (en) 2000-09-20 2004-04-13 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
US6787651B2 (en) 2000-10-10 2004-09-07 Smithkline Beecham Corporation Substituted indoles, pharmaceutical compounds containing such indoles and their use as PPAR-γ binding agents
DE10119721A1 (de) 2001-04-21 2002-10-31 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylcyclohexandione und Safener
CN1529697B (zh) 2001-05-31 2010-09-22 维科尔药物公司 用作血管紧张素ⅱ激动剂的三环化合物
RS50712B (sr) 2001-06-28 2010-06-30 Pfizer Products Inc. Triamid-supstituisani indoli, benzofurani i benzotiofeni kao inhibitori mikrozomalnog triglicerid transfer proteina (mtp) i/ili sekrecije apolipoproteina b (apo b)
DE10145019A1 (de) 2001-09-13 2003-04-03 Bayer Cropscience Gmbh Kombinationen aus Herbiziden und Safenern
DE10146873A1 (de) 2001-09-24 2003-04-17 Bayer Cropscience Gmbh Heterocyclische Amide und -Iminderivate, Verfahren zu ihrer Herstellung, sie enthaltende Mittel und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel
AU2002360386A1 (en) 2001-11-14 2003-06-17 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. Amorphous and crystalline forms of losartan potassium and process for their preparation
JPWO2003043655A1 (ja) 2001-11-19 2005-03-10 小野薬品工業株式会社 頻尿の治療剤
DE10157545A1 (de) 2001-11-23 2003-06-12 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
AU2003220558A1 (en) 2002-03-27 2004-06-03 Smithkline Beecham Corporation Amide compounds and methods of using the same
GB0212785D0 (en) 2002-05-31 2002-07-10 Glaxo Group Ltd Compounds
UA80971C2 (en) 2002-06-08 2007-11-26 Herbicide-safener combination, method for protecting crops and method for selective weed control, use of compounds
DE10237461A1 (de) 2002-08-16 2004-02-26 Bayer Cropscience Gmbh Herbizide Mittel enthaltend Benzoylpyrazole und Safener
US20060019932A1 (en) 2002-09-06 2006-01-26 Mancini Joseph A Treatment of rheumatoid arthritis by inhibition of pde4
CA2500498C (en) 2002-09-30 2012-08-21 The Regents Of The University Of California Cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein inhibitors and uses thereof
WO2004037798A1 (en) 2002-10-22 2004-05-06 Merck Frosst Canada & Co. Nitric oxide releasing selective cyclooxygenase-2 inhibitors
GB0225548D0 (en) 2002-11-01 2002-12-11 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2003302106A1 (en) 2002-11-21 2004-06-15 Vicore Pharma Ab New tricyclic angiotensin ii agonists
CA2505604A1 (en) 2002-12-20 2004-07-08 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
AU2003286347A1 (en) 2002-12-20 2004-07-14 Pfizer Products Inc. Microsomal triglyceride transfer protein inhibitors
WO2004078114A2 (en) 2003-02-28 2004-09-16 Encysive Pharmaceuticals Inc. Pyridine, pyrimidine, quinoline, quinazoline, and naphthalene urotensin-ii receptor antagonists.
AU2003219291A1 (en) 2003-03-24 2004-10-18 Vicore Pharma Ab Bicyclic compounds useful as angiotensin ii agonists
ATE440825T1 (de) 2003-06-06 2009-09-15 Vertex Pharma Pyrimidin-derivate zur verwendung als modulatoren von atp-bindende kassette transportern
WO2005049593A2 (en) 2003-11-13 2005-06-02 Abbott Laboratories N-acylsulfonamide apoptosis promoters
JP4869072B2 (ja) 2003-11-14 2012-02-01 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ａｔｐ結合カセットトランスポーターのモジュレーターとして有用なチアゾールおよびオキサゾール
GB0328024D0 (en) 2003-12-03 2004-01-07 Glaxo Group Ltd Compounds
AU2005207037A1 (en) 2004-01-22 2005-08-04 Nitromed, Inc. Nitrosated and/or nitrosylated compounds, compositions and methods of use
US7977322B2 (en) 2004-08-20 2011-07-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
ES2631362T3 (es) 2004-01-30 2017-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Moduladores de transportadores de casete de unión a ATP
WO2005080373A1 (en) 2004-02-04 2005-09-01 Pfizer Products Inc. Substituted quinoline compounds
WO2005082414A2 (en) 2004-03-02 2005-09-09 Astellas Pharma Inc. Concomitant drugs of a sulfonamide and another therapeutic agent
JP4883296B2 (ja) 2004-03-05 2012-02-22 日産化学工業株式会社 イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2005099705A2 (en) 2004-03-24 2005-10-27 Bayer Pharmaceuticals Corporation Preparation of imidazole derivatives and methods of use
US7414037B2 (en) 2004-03-30 2008-08-19 The Regents Of The University Of California Hydrazide-containing CFTR inhibitor compounds and uses thereof
GB0410121D0 (en) 2004-05-06 2004-06-09 Glaxo Group Ltd Compounds
US8354427B2 (en) 2004-06-24 2013-01-15 Vertex Pharmaceutical Incorporated Modulators of ATP-binding cassette transporters
NZ587549A (en) 2004-06-24 2012-10-26 Vertex Pharma 6-Amino-indole derivatives and processes for their preparation
WO2006030807A1 (ja) 2004-09-15 2006-03-23 Shionogi & Co., Ltd. Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体
AU2005292314B2 (en) 2004-09-29 2011-11-03 Portola Pharmaceuticals, Inc. Substituted 2H-1,3-benzoxazin-4(3H)-ones
WO2006065204A1 (en) 2004-12-14 2006-06-22 Astrazeneca Ab Substituted aminopyridines and uses thereof
RU2423351C2 (ru) 2004-12-16 2011-07-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Пирид-2-оны, применимые как ингибиторы протеинкиназ семейства тес для лечения воспалительных, пролиферативных и иммунологически-опосредованных заболеваний
AU2005318372A1 (en) 2004-12-23 2006-06-29 Glaxo Group Limited Pyridine compounds for the treatment of prostaglandin mediated diseases
GB0428173D0 (en) 2004-12-23 2005-01-26 Astrazeneca Ab Compounds
ATE533749T1 (de) 2005-05-24 2011-12-15 Vertex Pharma Modulatoren von atp-bindenden kassettentransportern
US20070032488A1 (en) 2005-08-05 2007-02-08 Genelabs Technologies, Inc. 6-Membered aryl and heteroaryl derivatives for treating viruses
EP1912983B1 (en) 2005-08-11 2011-06-08 Vertex Pharmaceuticals, Inc. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2007053641A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Mars, Incorporated A-type procyanidins and inflammation
KR101331768B1 (ko) 2005-11-08 2013-11-22 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 Ａｔｐ 결합 카세트 수송체의 헤테로사이클릭 조정제
EP1974212A1 (en) 2005-12-27 2008-10-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compounds useful in cftr assays and methods therewith
CA2635581C (en) 2005-12-28 2017-02-28 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
CA2856037C (en) 2005-12-28 2017-03-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of atp-binding cassette transporters
US7671221B2 (en) 2005-12-28 2010-03-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of ATP-Binding Cassette transporters
WO2007113327A2 (en) 2006-04-05 2007-10-11 Bayer Cropscience Sa Fungicide n-cyclopropyl-sulfonylamide derivatives
PL2674428T3 (pl) 2006-04-07 2017-01-31 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulatory transporterów z kasetą wiążącą ATP
JP2009536969A (ja) 2006-05-12 2009-10-22 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド Ｎ−［２，４−ビス（１，１−ジメチルエチル）−５−ヒドロキシフェニル］−１，４−ジヒドロ−４−オキソキノリン−３−カルボキサミド組成物
EP2038272B8 (en) 2006-06-30 2013-10-23 Sunesis Pharmaceuticals, Inc. Pyridinonyl pdk1 inhibitors
RU2009120976A (ru) 2006-11-03 2010-12-10 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед (Us) Производные азаиндола в качестве модуляторов cftr
US7754739B2 (en) 2007-05-09 2010-07-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of CFTR
MX2009008439A (es) 2007-02-12 2009-08-13 Intermune Inc Nuevos inhibidores de la replicacion del virus de hepatitis c.
WO2008141385A1 (en) 2007-05-21 2008-11-27 Biota Scientific Management Pty Ltd Viral polymerase inhibitors
US8058299B2 (en) 2007-05-22 2011-11-15 Via Pharmaceuticals, Inc. Diacylglycerol acyltransferase inhibitors
JP5440984B2 (ja) 2007-05-25 2014-03-12 アムジエン・インコーポレーテツド β−セクレターゼ修飾剤としての置換ヒドロキシエチルアミン化合物および使用方法
GB0716532D0 (en) 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
AR068107A1 (es) 2007-08-29 2009-11-04 Schering Corp Derivados indolicos 2,3 sustituidos y una composicion farmaceutica
MX2010002974A (es) 2007-09-14 2010-07-29 Vertex Pharma Formas solidas de n-[2,4-bis(1,1-dimetiletil)-5-hidroxifenil]-1,4- dihidro-4-oxoquinolin-3-carboxamida.
US8765757B2 (en) 2007-11-16 2014-07-01 Merck Sharp & Dohme Corp. 3-heterocyclic substituted indole derivatives and methods of use thereof
AU2013231151B2 (en) 2007-11-16 2015-06-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoquinoline modulators of ATP-Binding Cassette transporters
GB0723794D0 (en) 2007-12-05 2008-01-16 Lectus Therapeutics Ltd Potassium ion channel modulators and uses thereof
HRP20170241T2 (hr) 2007-12-07 2023-03-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Čvrsti oblici 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksamido)-3-metilpiridin-2-il)benzojeve kiseline
DK2639223T3 (en) 2007-12-07 2017-06-19 Vertex Pharma Process for Preparation of Cycloalkylcarboxiamido-pyridine Benzoic Acids
AU2013270464B2 (en) 2008-03-31 2016-05-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyridyl derivatives as CFTR modulators
US20110071197A1 (en) 2008-04-16 2011-03-24 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
US20110112193A1 (en) 2008-05-14 2011-05-12 Peter Nilsson Bis-aryl compounds for use as medicaments
EP2145537A1 (en) 2008-07-09 2010-01-20 Bayer CropScience AG Plant growth regulator
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
US20100074949A1 (en) 2008-08-13 2010-03-25 William Rowe Pharmaceutical composition and administration thereof
ES2660143T3 (es) 2008-08-13 2018-03-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Composición farmacéutica de N-[2,4-Bis(1,1-dimetiletilo)-5-hidroxifenilo]-1,4-dihidro-4-oxoquinolina-3carboxamida y administración de la misma
EP2326178A4 (en) 2008-08-21 2012-10-24 Glaxosmithkline Llc INHIBITORS OF PROLYL-HYDROXYLASE
EP2321303B1 (en) 2008-08-27 2019-11-27 Calcimedica, Inc. Compounds that modulate intracellular calcium
US8716338B2 (en) 2008-09-29 2014-05-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Dosage units of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
UA104601C2 (uk) 2008-10-23 2014-02-25 Вертекс Фармасьютікалз, Інкорпорейтед Модулятори регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі
UA104876C2 (uk) 2008-11-06 2014-03-25 Вертекс Фармасьютікалз Інкорпорейтед Модулятори atф-зв'язувальних касетних транспортерів
BRPI0823228B8 (pt) * 2008-11-06 2021-05-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporarted moduladores de cassete de ligação a atp
US20100160322A1 (en) 2008-12-04 2010-06-24 Abbott Laboratories Apoptosis-inducing agents for the treatment of cancer and immune and autoimmune diseases
UA108193C2 (uk) 2008-12-04 2015-04-10 Апоптозіндукуючий засіб для лікування раку і імунних і аутоімунних захворювань
EP2382197B1 (en) 2008-12-30 2016-10-05 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
ES2536090T3 (es) 2009-01-19 2015-05-20 Abbvie Inc. Agentes inductores de la apoptosis para el tratamiento del cáncer y enfermedades inmunitarias y autoinmunitarias
CN103641709B (zh) 2009-03-11 2017-08-25 拜耳知识产权有限责任公司 被卤代烷基亚甲基氧基苯基取代的酮烯醇
JP5636418B2 (ja) 2009-03-20 2014-12-03 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッドＶｅｒｔｅｘ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌｓ Ｉｎｃｏｒｐｏｒａｔｅｄ 嚢胞性線維症膜コンダクタンス制御因子のモジュレーター
PL2408750T3 (pl) 2009-03-20 2016-02-29 Vertex Pharma Sposób otrzymywania modulatorów błonowego regulatora przewodnictwa swoistego dla mukowiscydozy
JP5697163B2 (ja) 2009-03-26 2015-04-08 塩野義製薬株式会社 置換された３−ヒドロキシ−４−ピリドン誘導体
WO2010123822A1 (en) 2009-04-20 2010-10-28 Institute For Oneworld Health Compounds, compositions and methods comprising pyridazine sulfonamide derivatives
BR122019016429B1 (pt) 2009-05-26 2020-03-24 Abbvie Ireland Unlimited Company Compostos inibidores da atividade de proteínas bcl-2 antiapoptótica e composição farmacêutica compreendendo ditos compostos
WO2011102514A1 (ja) 2010-02-22 2011-08-25 武田薬品工業株式会社 芳香環化合物
US8247436B2 (en) 2010-03-19 2012-08-21 Novartis Ag Pyridine and pyrazine derivative for the treatment of CF
WO2011116397A1 (en) 2010-03-19 2011-09-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
NZ700556A (en) 2010-03-25 2016-04-29 Vertex Pharma Solid forms of (r)-1(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide
RS54783B1 (sr) 2010-04-07 2016-10-31 Vertex Pharma Čvrste forme 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioksol-5-il)ciklopropankarboksiamido)-3-metilpiridin-2-il)benzoeve kiseline
DK3150198T3 (da) 2010-04-07 2021-11-01 Vertex Pharma Farmaceutiske sammensætninger af 3-(6-(1-(2,2-difluorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-cyclopropancarboxamido)-3-methylpyriodin-2-yl)benzoesyre og indgivelse deraf
US8344137B2 (en) 2010-04-14 2013-01-01 Hoffman-La Roche Inc. 3,3-dimethyl tetrahydroquinoline derivatives
CA2797118C (en) 2010-04-22 2021-03-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
NZ603042A (en) 2010-04-22 2015-02-27 Vertex Pharma Pharmaceutical compositions comprising cftr modulators and administrations thereof
TWI520960B (zh) 2010-05-26 2016-02-11 艾伯維有限公司 用於治療癌症及免疫及自體免疫疾病之細胞凋亡誘導劑
US8563593B2 (en) 2010-06-08 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Formulations of (R)-1-(2,2-difluorobenzo[D] [1,3] dioxol-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1H-indol-5-yl)cyclopropanecarboxamide
BR112013004443A8 (pt) 2010-08-23 2018-01-02 Vertex Pharma composições farmacêuticas de (r)-1-(2,2-difluorbenzo[d] [1,3]dioxol-5-il)-n-(1-(2,3-di-hidróxipropil)-6-flúor-2-(1-hidróxi-2-metilpropan-2-il)-1h-indol-5-il)ciclopropano carboxamida e administração das mesmas
US20120064157A1 (en) 2010-08-27 2012-03-15 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administrations thereof
EP2630136A1 (en) 2010-10-21 2013-08-28 Universität des Saarlandes Selective cyp11b1 inhibitors for the treatment of cortisol dependent diseases
WO2012087938A1 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Glaxosmithkline Llc Quinazolinone derivatives as antiviral agents
EP2471363A1 (de) 2010-12-30 2012-07-04 Bayer CropScience AG Verwendung von Aryl-, Heteroaryl- und Benzylsulfonamidocarbonsäuren, -carbonsäureestern, -carbonsäureamiden und -carbonitrilen oder deren Salze zur Steigerung der Stresstoleranz in Pflanzen
CA2825746A1 (en) 2011-01-26 2012-08-02 Kyorin Pharmaceutical Co. Ltd. Pyrazolopyridine derivative or pharmacologically acceptable salt thereof
WO2012110519A1 (de) 2011-02-17 2012-08-23 Bayer Cropscience Ag Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole
JP5987007B2 (ja) 2011-03-01 2016-09-06 バイエル・インテレクチュアル・プロパティ・ゲゼルシャフト・ミット・ベシュレンクテル・ハフツングＢａｙｅｒ Ｉｎｔｅｌｌｅｃｔｕａｌ Ｐｒｏｐｅｒｔｙ ＧｍｂＨ ２−アシルオキシピロリン−４−オン類
AR085585A1 (es) 2011-04-15 2013-10-09 Bayer Cropscience Ag Vinil- y alquinilciclohexanoles sustituidos como principios activos contra estres abiotico de plantas
ES2758028T3 (es) 2011-05-18 2020-05-04 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Derivados deuterados de ivacaftor
HUE047354T2 (hu) 2011-05-18 2020-04-28 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Ivacaftor deuterizált származékai
WO2012166415A1 (en) 2011-05-27 2012-12-06 Amira Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic autotaxin inhibitors and uses thereof
AU2012300246A1 (en) 2011-08-30 2014-03-06 Chdi Foundation, Inc. Kynurenine-3-monooxygenase inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
EP2755967B1 (en) 2011-09-16 2015-10-21 Novartis AG Heterocyclic compounds for the treatment of cystic fibrosis
US10301257B2 (en) 2011-09-16 2019-05-28 Bayer Intellectual Property Gmbh Use of acylsulfonamides for improving plant yield
WO2013038373A1 (en) 2011-09-16 2013-03-21 Novartis Ag Pyridine amide derivatives
JP2014527973A (ja) 2011-09-23 2014-10-23 バイエル・インテレクチユアル・プロパテイー・ゲー・エム・ベー・ハー 非生物的な植物ストレスに対する作用剤としての４−置換１−フェニルピラゾール−３−カルボン酸誘導体の使用
MX357328B (es) 2011-11-08 2018-07-05 Vertex Pharma Moduladores de trasportadores de casete enlazante de atp.
US8426450B1 (en) 2011-11-29 2013-04-23 Helsinn Healthcare Sa Substituted 4-phenyl pyridines having anti-emetic effect
SG10201606135TA (en) 2012-01-25 2016-09-29 Vertex Pharma Formulations of 3-(6-(1-(2,2-difluorobenzo[d][1,3]dioxol-5-yl) cyclopropanecarboxamido)-3-methylpyridin-2-yl)benzoic acid
JP2015083542A (ja) 2012-02-08 2015-04-30 大日本住友製薬株式会社 ３位置換プロリン誘導体
AU2013226076B2 (en) 2012-02-27 2017-11-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical composition and administration thereof
US8889730B2 (en) 2012-04-10 2014-11-18 Pfizer Inc. Indole and indazole compounds that activate AMPK
WO2013158121A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of n-[2,4-bis(1,1-dimethylethyl)-5-hydroxyphenyl]-1,4-dihydro-4-oxoquinoline-3-carboxamide
US8952169B2 (en) 2012-05-22 2015-02-10 Xenon Pharmaceuticals Inc. N-substituted benzamides and methods of use thereof
WO2013185112A1 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceuticl compositions for the treatment of cftr -mediated disorders
WO2013185202A1 (en) 2012-06-14 2013-12-19 Beta Pharma Canada Inc Apoptosis inducers
CN104797555B (zh) 2012-07-06 2017-12-22 基因泰克公司 N‑取代的苯甲酰胺及其使用方法
EP2872122A1 (en) 2012-07-16 2015-05-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions of (r)-1-(2,2-diflurorbenzo[d][1,3]dioxol-5-yl)-n-(1-(2,3-dihydroxypropyl)-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan-2-yl)-1h-indol-5-yl) cyclopropanecarboxamide and administration thereof
JP2015178458A (ja) 2012-07-25 2015-10-08 杏林製薬株式会社 ベンゼン環縮合含窒素５員複素環式化合物、またはその薬理学的に許容される塩
CN103571906B (zh) 2012-07-27 2018-12-11 上海泽元海洋生物技术有限公司 一种利用微藻高效生产虾青素的新方法
JP6225187B2 (ja) 2012-08-13 2017-11-01 アッヴィ・インコーポレイテッド アポトーシス誘発剤
CA2881357C (en) 2012-08-21 2020-12-08 Peter Maccallum Cancer Institute Perforin inhibiting benzenesulfonamide compounds, preparation and uses thereof
AU2013312477B2 (en) 2012-09-06 2018-05-31 Plexxikon Inc. Compounds and methods for kinase modulation, and indications therefor
WO2014047427A2 (en) 2012-09-21 2014-03-27 Vanderbilt University Substituted benzofuran, benzothiophene and indole mcl-1 inhibitors
US9567301B2 (en) 2012-11-02 2017-02-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrrol-1-yl benzoic acid derivatives useful as myc inhibitors
SMT202500078T1 (it) 2012-11-02 2025-03-12 Vertex Pharma Composizioni farmaceutiche per il trattamento di malattie mediate da cftr
CA2890018A1 (en) 2012-11-05 2014-05-08 Nant Holdings Ip, Llc Substituted indol-5-ol derivatives and their therapeutical applications
WO2014078842A1 (en) 2012-11-19 2014-05-22 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated cftr potentiators
CN105072903A (zh) 2012-12-05 2015-11-18 拜耳作物科学股份公司 取代的1-(芳基乙炔基)-环己醇、1-(杂芳基乙炔基)-环己醇、1-(杂环基乙炔基)-环己醇和1-(环烯基乙炔基)-环己醇用作抵抗非生物植物胁迫的活性剂的用途
EP2928297A1 (de) 2012-12-05 2015-10-14 Bayer CropScience AG Verwendung substituierter 1-(arylethinyl)-, 1-(heteroarylethinyl)-, 1-(heterocyclylethinyl)- und 1-(cyloalkenylethinyl)-bicycloalkanole als wirkstoffe gegen abiotischen pflanzenstress
UA115576C2 (uk) 2012-12-06 2017-11-27 Байєр Фарма Акцієнгезелльшафт Похідні бензимідазолу як антагоністи ер4
GB201223265D0 (en) 2012-12-21 2013-02-06 Selvita Sa Novel benzimidazole derivatives as kinase inhibitors
US20140199728A1 (en) 2013-01-14 2014-07-17 Amgen Inc. Methods of using cell-cycle inhibitors to modulate one or more properties of a cell culture
EP2968304B1 (en) 2013-03-14 2018-10-10 The Trustees of Columbia University in the City of New York 4-phenylpiperidines, their preparation and use
ES2700541T3 (es) 2013-03-14 2019-02-18 Univ Columbia Octahidrociclopentapirroles, su preparación y uso
EP2970243B1 (en) 2013-03-15 2019-11-27 Cyclerion Therapeutics, Inc. Sgc stimulators
PE20151860A1 (es) 2013-03-29 2015-12-16 Takeda Pharmaceutical Derivados de 6-(5-hidroxi-1h-pirazol-1-il)nicotinamida y su uso como inhidores de la phd
EP2994463B1 (en) 2013-05-07 2017-10-25 Galapagos NV Novel compounds and pharmaceutical compositions thereof for the treatment of cystic fibrosis
WO2014181287A1 (en) 2013-05-09 2014-11-13 Piramal Enterprises Limited Heterocyclyl compounds and uses thereof
EP3000073B1 (en) 2013-05-21 2017-07-12 Sicpa Holding SA Identifying one- or two-dimensional bar codes via weighted image data combination
CA2911326A1 (en) 2013-05-24 2014-11-27 The California Institute For Biomedical Research Compounds for treatment of drug resistant and persistent tuberculosis
WO2015010832A1 (en) 2013-07-22 2015-01-29 Syngenta Participations Ag Microbiocidal heterocyclic derivatives
US10005728B2 (en) 2013-08-28 2018-06-26 Vanderbilt University Substituted indole Mcl-1 inhibitors
WO2015051043A1 (en) 2013-10-01 2015-04-09 Amgen Inc. Biaryl acyl-sulfonamide compounds as sodium channel inhibitors
WO2015069287A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Allergan, Inc. Compounds as tyrosine kinase modulators
RU2718044C2 (ru) 2013-11-12 2020-03-30 Вертекс Фармасьютикалз Инкорпорейтед Способ получения фармацевтических композиций для лечения опосредованных cftr заболеваний
RS62140B1 (sr) 2014-04-15 2021-08-31 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
IL313498A (en) 2014-10-06 2024-08-01 Vertex Pharma Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
KR20170063954A (ko) 2014-10-07 2017-06-08 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 낭성 섬유증 막횡단 전도도 조절자의 조정제의 공-결정
HRP20211194T1 (hr) 2014-11-18 2021-10-29 Vertex Pharmaceuticals Inc. Postupak za provođenje testova velike propusnosti putem tekućinske kromatografije visoke djelotvornosti
CA2971855A1 (en) 2014-12-23 2016-06-30 Proteostasis Therapeutics, Inc. Derivatives of 5-(hetero)arylpyrazol-3-carboxylic amide or 1-(hetero)aryltriazol-4-carboxylic amide useful for the treatment of inter alia cystic fibrosis
MA41253A (fr) 2014-12-23 2017-10-31 Proteostasis Therapeutics Inc Composés, compositions et procédés pour augmenter l'activité du cftr
BR112017017052A2 (pt) 2015-02-15 2018-04-10 F. Hoffmann-La Roche Ag derivados de 1-(het)arilsulfonil-(pirrolidina ou piperidina)-2-carboxamida e seu uso como antagonistas de trpa1
AU2016243171B2 (en) 2015-03-31 2020-10-08 Concert Pharmaceuticals, Inc. Deuterated VX-661
MX388470B (es) 2015-09-21 2025-03-20 Vertex Pharmaceuticals Europe Ltd Administración de potenciadores de regulador de la conductancia transmembrana de fibrosis quística (cftr) deuterados.
HK1258473A1 (zh) 2015-09-25 2019-11-15 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited 氘代cftr增效剂
CN109071426A (zh) 2016-03-30 2018-12-21 基因泰克公司 取代的苯甲酰胺及其使用方法
EP3436446B1 (en) 2016-03-31 2023-06-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
CN109563047A (zh) 2016-04-07 2019-04-02 蛋白质平衡治疗股份有限公司 含有硅原子的依伐卡托类似物
EP3448842A1 (en) 2016-04-26 2019-03-06 AbbVie S.À.R.L. Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein
US10138227B2 (en) 2016-06-03 2018-11-27 Abbvie S.Á.R.L. Heteroaryl substituted pyridines and methods of use
ES2954658T3 (es) 2016-06-21 2023-11-23 Proteostasis Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y procedimientos para aumentar la actividad de CFTR
HRP20211683T1 (hr) 2016-09-30 2022-03-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator transmembranskog regulatora provodljivosti cistične fibroze, farmaceutski pripravci, postupci liječenja, i postupak za pripravu modulatora
US9981910B2 (en) 2016-10-07 2018-05-29 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US10399940B2 (en) 2016-10-07 2019-09-03 Abbvie S.Á.R.L. Substituted pyrrolidines and methods of use
US20190248765A1 (en) 2016-10-26 2019-08-15 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for increasing cftr activity
US20190256474A1 (en) 2016-10-26 2019-08-22 Proteostasis Therapeutics, Inc. N-phenyl-2-(3-phenyl-6-oxo-1,6-dihydropyridazin-1-yl)acetamide derivatives for treating cystic fibrosis
AU2017348183A1 (en) 2016-10-26 2019-05-16 Proteostasis Therapeutics, Inc. Compounds, compositions, and methods for modulating CFTR
WO2018080591A1 (en) 2016-10-27 2018-05-03 Vertex Pharmaceuticals (Europe) Limited Methods of treatment with deuterated cftr potentiators
AU2017362350B2 (en) 2016-11-18 2021-12-23 Cystic Fibrosis Foundation Pyrrolopyrimidines as CFTR potentiators
MX2021013639A (es) * 2016-12-09 2022-09-30 Vertex Pharma Forma cristalina del compuesto 1, un modulador del regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas del compuesto 1, y su uso en el tratamiento de fibrosis quística.
CN110300589B (zh) 2016-12-16 2023-03-10 囊性纤维化基金会 作为cftr增效剂的双环异杂芳基衍生物
WO2018116185A1 (en) 2016-12-20 2018-06-28 AbbVie S.à.r.l. Deuterated cftr modulators and methods of use
WO2018127130A1 (en) 2017-01-07 2018-07-12 Shanghai Fochon Pharmaceutical Co., Ltd. Compounds as bcl-2-selective apoptosis-inducing agents
TW201831471A (zh) 2017-02-24 2018-09-01 盧森堡商艾伯維公司 囊腫纖化症跨膜傳導調節蛋白的調節劑及其使用方法
US20180280349A1 (en) 2017-03-28 2018-10-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treating cystic fibrosis in patients with residual function mutations
WO2018201126A1 (en) 2017-04-28 2018-11-01 Proteostasis Therapeutics, Inc. 4-sulfonylaminocarbonylquinoline derivatives for increasing cftr activity
AU2018279646B2 (en) 2017-06-08 2023-04-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20210069174A1 (en) 2017-07-01 2021-03-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions and methods for treatment of cystic fibrosis
AU2018304168B2 (en) 2017-07-17 2023-05-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US20200171015A1 (en) 2017-07-17 2020-06-04 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
EP3662079A4 (en) 2017-07-31 2021-04-14 Technion Research & Development Foundation Limited Methods of detecting modified and unmodified dna
TWI799435B (zh) 2017-08-02 2023-04-21 美商維泰克斯製藥公司 製備化合物之製程
US10988454B2 (en) 2017-09-14 2021-04-27 Abbvie Overseas S.À.R.L. Modulators of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator protein and methods of use
IL273752B2 (en) 2017-10-06 2023-12-01 Proteostasis Therapeutics Inc Ingredients, compounds and methods for increasing CFTR activity
WO2019079760A1 (en) 2017-10-19 2019-04-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated CRYSTALLINE FORMS AND COMPOSITIONS OF CFTR MODULATORS
IL305169B2 (en) 2017-12-01 2025-07-01 Vertex Pharma Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US20210228489A1 (en) 2017-12-04 2021-07-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Compositions for treating cystic fibrosis
US11465985B2 (en) 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
TWI810243B (zh) 2018-02-05 2023-08-01 美商維泰克斯製藥公司 用於治療囊腫纖化症之醫藥組合物
US20210009560A1 (en) 2018-03-30 2021-01-14 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of modulators of cftr
WO2019195739A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2019200246A1 (en) 2018-04-13 2019-10-17 Alexander Russell Abela Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
WO2020214921A1 (en) 2019-04-17 2020-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of modulators of cftr
WO2020242935A1 (en) 2019-05-29 2020-12-03 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
MX2022001827A (es) 2019-08-14 2022-06-09 Vertex Pharma Moduladores del regulador de conductancia transmembrana de la fibrosis quistica.
US11584761B2 (en) 2019-08-14 2023-02-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Process of making CFTR modulators
EP4013760A1 (en) 2019-08-14 2022-06-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms of cftr modulators
TWI867024B (zh) 2019-08-14 2024-12-21 美商維泰克斯製藥公司 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑

Also Published As

Publication number Publication date
JP7373522B2 (ja) 2023-11-02
TWI774712B (zh) 2022-08-21
JP6916285B2 (ja) 2021-08-11
US20230357191A1 (en) 2023-11-09
SG10201913606VA (en) 2020-02-27
HUE052205T2 (hu) 2021-04-28
ZA202206810B (en) 2025-09-25
EA201991403A1 (ru) 2019-12-30
MA54847A (fr) 2021-12-08
CA3046086A1 (en) 2018-06-14
US12384762B2 (en) 2025-08-12
MX388103B (es) 2025-03-19
TW201835065A (zh) 2018-10-01
JOP20190125B1 (ar) 2022-03-14
AU2021211993B2 (en) 2023-04-06
EP3812379A1 (en) 2021-04-28
EA039280B1 (ru) 2021-12-28
IL277491B (en) 2022-08-01
MA49235A (fr) 2019-10-16
IL267048B (en) 2020-11-30
RS61150B1 (sr) 2020-12-31
LT3551622T (lt) 2021-02-25
BR112019011626A2 (pt) 2019-10-22
US20210047295A1 (en) 2021-02-18
MX2019006637A (es) 2019-08-21
CO2019007129A2 (es) 2019-07-31
AR110346A1 (es) 2019-03-20
PT3551622T (pt) 2020-11-12
UY37513A (es) 2018-07-31
SMT202000617T1 (it) 2021-01-05
AU2017371200B2 (en) 2021-05-06
JOP20190125A1 (ar) 2019-05-28
CN110267948A (zh) 2019-09-20
WO2018107100A1 (en) 2018-06-14
PE20241131A1 (es) 2024-05-24
IL277491A (en) 2020-11-30
ECSP19048759A (es) 2019-07-31
IL294237A (en) 2022-08-01
US20180162839A1 (en) 2018-06-14
EA202192783A1 (ru) 2022-02-24
SA519401947B1 (ar) 2022-06-19
CN110267948B (zh) 2023-12-08
JP2023154048A (ja) 2023-10-18
AU2017371200A1 (en) 2019-07-11
GEP20247634B (en) 2024-06-25
NZ754805A (en) 2023-11-24
AU2023203944A1 (en) 2023-07-13
AU2021211993A1 (en) 2021-08-26
CL2019001553A1 (es) 2020-04-03
KR20190101993A (ko) 2019-09-02
JP2020500906A (ja) 2020-01-16
EP3551622A1 (en) 2019-10-16
ZA201904062B (en) 2022-12-21
MX2021013639A (es) 2022-09-30
MD3551622T2 (ro) 2021-03-31
PE20191304A1 (es) 2019-09-23
MA49235B1 (fr) 2021-02-26
HRP20201946T1 (hr) 2021-01-22
CY1123736T1 (el) 2022-03-24
US10793547B2 (en) 2020-10-06
DK3551622T3 (da) 2020-11-23
JP2021119172A (ja) 2021-08-12
CN117843619A (zh) 2024-04-09
IL267048A (en) 2019-07-31
US11453655B2 (en) 2022-09-27
ES2837431T3 (es) 2021-06-30
UY39723A (es) 2022-05-31
EP3551622B1 (en) 2020-10-07
SI3551622T1 (sl) 2021-02-26
KR102269492B1 (ko) 2021-06-24

Similar Documents

Publication Publication Date Title
UA128449C2 (uk) Модулятор регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі, фармацевтичні композиції, способи лікування і спосіб отримання зазначеного модулятора
ES2900263T3 (es) Modulador de regulador de conductancia transmembrana de fibrosis quística, composiciones farmacéuticas, métodos de tratamiento y proceso de fabricación del modulador
Liu et al. Extensive intestinal first-pass elimination and predominant hepatic distribution of berberine explain its low plasma levels in rats
EP3650449B1 (en) Fxr receptor agonist
UA126304C2 (uk) Макроцикли як модулятори муковісцидозного трансмембранного регулятора провідності, їх фармацевтичні композиції, застосування їх для лікування муковісцидозу та спосіб їх виготовлення
RS64192B9 (sr) Metode lečenja cistične fibroze
TW202115092A (zh) 囊腫纖維化跨膜傳導調節蛋白之調節劑
UA130056C2 (uk) Модулювальні засоби регулятора трансмембранної провідності при муковісцидозі
SA518391218B1 (ar) مثبطات أيزو إندولينون لتفاعل mdm2-p53 ذات نشاط مضاد للسرطان
TW201831180A (zh) Ｊａｋ激酶家族之小分子抑制劑
TW201121976A (en) Solid forms of n-(4-(7-azabicyclo[2.2.1]heptan-7-yl)-2-(trifluoromethyl)phenyl)-4-oxo-5-(trifluoromethyl)-1,4-dihydroquinoline-3-carboxamide
KR102658095B1 (ko) 안드로겐 수용체 길항제로서 다이아릴티오하이단토인 화합물
JP6842474B2 (ja) ステロイド系化合物、当該化合物を含む組成物及びその使用
EP4471046A1 (en) Steroid compound, and preparation method therefor and application thereof
HK40049247A (en) Crystalline form of a n-(pyrazol-4-yl)sulfonyl-6-(pyrazol-1-yl)-2-(pyrrolidin-1-yl)pyridine-3-carboxamide for treating cystic fibrosis
HK40119877A (en) Steroid compound, and preparation method therefor and application thereof
HK40014130A (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
BR112019011626B1 (pt) Composto modulador do regulador de condutância transmembrana na fibrose cística, seu uso, e composições farmacêuticas
BR122021023793B1 (pt) Forma cristalina a, m, e, x, y, p2 do composto 1, seus usos, solvato do composto 1, método de preparo da forma cristalina a do composto 1, dispersão sólida, seu uso, e composição farmacêutica
NZ795112A (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
BR122024017810A2 (pt) Derivado deuterado de um composto modulador do regulador de condutância transmembrana na fibrose cística, seu uso, e composições farmacêuticas
OA19688A (en) Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator.
HK1253558B (zh) 法尼醇x受体调节剂
JP2004002213A (ja) Ａｃａｔ−１阻害剤