[go: up one dir, main page]

WO2012110519A1 - Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole - Google Patents

Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole Download PDF

Info

Publication number
WO2012110519A1
WO2012110519A1 PCT/EP2012/052521 EP2012052521W WO2012110519A1 WO 2012110519 A1 WO2012110519 A1 WO 2012110519A1 EP 2012052521 W EP2012052521 W EP 2012052521W WO 2012110519 A1 WO2012110519 A1 WO 2012110519A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
alkyl
compounds
alkoxy
substituted
chlorine
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/EP2012/052521
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Thomas Bretschneider
Reiner Fischer
Stefan Lehr
Elmar Gatzweiler
Ulrich Görgens
Isolde HÄUSER-HAHN
Ines Heinemann
Arnd Voerste
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Bayer Pharma AG
Bayer CropScience AG
Original Assignee
Bayer Pharma AG
Bayer CropScience AG
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from DE102011080405A external-priority patent/DE102011080405A1/de
Application filed by Bayer Pharma AG, Bayer CropScience AG filed Critical Bayer Pharma AG
Priority to US14/000,147 priority Critical patent/US8946124B2/en
Priority to EP12703559.0A priority patent/EP2675789A1/de
Priority to BR112013021021A priority patent/BR112013021021A2/pt
Priority to CN201280018951.0A priority patent/CN103649049B/zh
Priority to JP2013553914A priority patent/JP5905908B2/ja
Publication of WO2012110519A1 publication Critical patent/WO2012110519A1/de
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/02—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • A01N43/04—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom
    • A01N43/06—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings
    • A01N43/12—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one or more oxygen or sulfur atoms as the only ring hetero atoms with one hetero atom five-membered rings condensed with a carbocyclic ring
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A01—AGRICULTURE; FORESTRY; ANIMAL HUSBANDRY; HUNTING; TRAPPING; FISHING
    • A01N—PRESERVATION OF BODIES OF HUMANS OR ANIMALS OR PLANTS OR PARTS THEREOF; BIOCIDES, e.g. AS DISINFECTANTS, AS PESTICIDES OR AS HERBICIDES; PEST REPELLANTS OR ATTRACTANTS; PLANT GROWTH REGULATORS
    • A01N43/00—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds
    • A01N43/34—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • A01N43/36—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings
    • A01N43/38—Biocides, pest repellants or attractants, or plant growth regulators containing heterocyclic compounds having rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom five-membered rings condensed with carbocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/40—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil
    • A61K31/403—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom, e.g. sulpiride, succinimide, tolmetin, buflomedil condensed with carbocyclic rings, e.g. carbazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/10—Antimycotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P33/00—Antiparasitic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/24—Drugs for disorders of the endocrine system of the sex hormones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C229/00—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C229/46—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton
    • C07C229/48—Compounds containing amino and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having amino or carboxyl groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of the same carbon skeleton with amino groups and carboxyl groups bound to carbon atoms of the same non-condensed ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/01—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C233/45—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/52—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C57/00—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C57/52—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen
    • C07C57/58—Unsaturated compounds having carboxyl groups bound to acyclic carbon atoms containing halogen containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C69/00—Esters of carboxylic acids; Esters of carbonic or haloformic acids
    • C07C69/74—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring
    • C07C69/757—Esters of carboxylic acids having an esterified carboxyl group bound to a carbon atom of a ring other than a six-membered aromatic ring having any of the groups OH, O—metal, —CHO, keto, ether, acyloxy, groups, groups, or in the acid moiety
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D209/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D209/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings, condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom condensed with one carbocyclic ring
    • C07D209/54—Spiro-condensed
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/94—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom spiro-condensed with carbocyclic rings or ring systems, e.g. griseofulvins

Definitions

  • the present invention relates to substituted 3- (biphenyl-3-yl) -SS-di-fluoro-4-hydroxy-1-azaspiro [4.5] dec-3-en-2-ones of the formula (Ia) for therapeutic purposes, pharmaceutical agents containing the compounds according to the invention and their use in therapy, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Acetyl-CoA carboxyiases (ACCs) play a key role in cellular fatty acid homeostasis.
  • ACCs are biotin-containing enzymes that catalyze the carboxylation of acetyl-CoA to Maionyi-CoA in an ATP-dependent manner (Kim, 1997, Harwood, 2005, Tong, 2005).
  • This reaction which proceeds as two half reactions, a biotin-carboxyiase (BC) reaction and a carboxyl transferase (CT) reaction, is the first preliminary step in fatty acid biosynthesis and is the first
  • ACCl and ACC2 Two human ACC isoforms are known, ACCl and ACC2, which are encoded by two different genes (LuTFI ABU-ELHEIGA et al, 1995, Jane WIDMER, et al., 1996).
  • ACCl is expressed in lipogenic tissue (liver, adipose tissue), localized in the cytosol, and fills the Maionyi-CoA pool, which is a C2 unit donor for the de novo synthesis of long-chain fatty acids by FASN and
  • ACC2 is primarily expressed in oxidative tissues (liver, heart, skeletal muscle) (Bianchi et al., 1990; Kim, 1997), associated with the mitochondria, and regulates a second pool of malonyl-CoA. This controls fatty acid oxidation by inhibiting carnitine palmitate transferase I, the enzyme that facilitates the entry of long-chain fatty acids into the mitochondria for ⁇ -oxidation (Milgraum LZ, et al., 1997, Widmer J. et al., 1996). Both enzymes show a very large sequence homology and are similarly regulated by a combination of
  • ACC activity is strictly controlled by a number of dietary, hormonal, and other physiological mechanisms such as forward allosteric
  • ACCl knockout mice are embryonic lethal (Swinnen, et al., 2006, Abu-Elheiga, et al., 2005). ACC2
  • Knockout mice show reduced malonyl-CoA levels in skeletal and cardiac muscle, increased
  • Fatty acid oxidation in muscle decreased liver fat levels, decreased levels of total body fat, increased levels of UCP3 in skeletal muscle (as a sign of increased energy expenditure), decreased body weight, decreased levels of plasma free fatty acids, decreased plasma Glucose levels, decreased levels of glycogen in tissues, and are protected from diet-induced diabetes and obesity (Abu-Elheiga et al., 2001, 2003, Oh et al., 2005).
  • Tumor cells (Swinnen, et al., 2004, Heemers, et al., 2000, Swinnen, et al., 2002, Rossi, et al., 2003, Milgraum, et al., 1997, Yahagi, et al., 2005 ). This phenotype is very likely to contribute
  • EP0454782 and US5759837 protect the use of fatty acid synthesis inhibitors to inhibit tumor cell growth. Cyclic ketoenoie are not revealed.
  • PCT Patent Application PCT EP99 / 01787 published as WO 99/48869 corresponding to European Patent EP 1 066 258 B1, relates to novel arylphenyl-substituted cyclic ketoenoie, to a majority of the processes for their preparation and their use as Pesticides and herbicides.
  • EP-A-0 262 399 and GB-A-2 266 888 disclose similarly structured compounds (3-arylpyrrolidine-2,4-diones), but of which no herbicidal, insecticidal or acaricidal activity has become known.
  • Unsubstituted, bicyclic 3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives are known having herbicidal, insecticidal or acaricidal activity (EP-A-355 599, EP-A-415 21 1 and J PA-1 2-053 670) and substituted monocyclic 3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives (EP-A-377 893 and EP-A-442 077).
  • EP-A-442 073 Polycyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives (EP-A-442 073) and also 1,1-arylpyrrolidinone-dione derivatives are also known (EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A) A-596 298, EP-A-613 884, EP-A-613 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395 , WHERE
  • ketalsubstituted 1 -H-arylpyrrolidine-2,4-diones from WO 99/16748 and (spiro) - ketalsubstituted N-alkoxy-alkoxy-substituted aryl-pyrrolidindione from JP-A-14 205 984 and Ito M. et al. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003).
  • WO 06/024411 discloses herbicidal compositions containing ketoenols.
  • WO 2005/0891 18 and WO2007 / 039286 disclose generically nitrogenous bicyclic structures for therapy, wherein 5 '-biphenyl-substituted cyclic ketoenol are not specifically mentioned. It has now surprisingly been found that a specific subgroup of the aryl-substituted cyclic ketoenols described in the prior art also inhibit human ACC and are suitable for the therapy of diseases.
  • the Anmeiderin is not known that in the prior art 3 - (B ipheny 1-3 -yl) -8, 8-difluoro-4-hydroxy-1-azaspiro [4.5] dec-3-en-2-one of the formula (Ia) according to the present invention are described for the therapy of diseases, in particular not for the therapy of tumor diseases.
  • the object of the present invention is to provide structures for the treatment of diseases available.
  • Tumors are suitable and have advantages over known in the art structures. Particularly interesting are compounds which have a selectivity against human ACC2, ie inhibit human ACCI stronger than human ACC2.
  • structures are provided for the therapy of diseases which strongly inhibit human ACC1.
  • the structures sought thereby inhibit human ACCl more than human ACC2, i. have a selectivity against human ACC2.
  • structures are provided for the therapy of diseases which additionally also possess one, more preferably several, or even all, of the following properties: they inhibit human ACCI after single measurement or better on average from several measurements with an IC50 of less than 300 nM, better of less than 200 nM, even better less than 100 nM in the described assay, they inhibit human ACC2 after single measurement or better in the mean of several measurements with an IC50 of more than 0.5 ⁇ , better of more than 1.5 ⁇ , even better than 2 ⁇ in the described assay, the ratio of the IC50 for the inhibition of human ACC2 to IC50 for the inhibition of human ACCI after single measurement or better in the mean of several measurements is at least a factor 8, better at least a factor 15, even better at least a factor of 20, they inhibit tumor cell proliferation of MCF7 cells n after single measurement or better in the mean of several measurements with an IC50 of less than 250 nM, better less than 100 nM, even better less than 50 nM in the described assay, they have an IC50 of
  • the estimated daily human dose is less than 2 g, better under 1 g per patient.
  • R la represents a methyl group or a chlorine atom
  • R 2a represents a hydrogen atom or a methyl group
  • R 3a is a hydrogen or a fluorine atom
  • R 4a represents a chlorine or fluorine atom
  • the compounds of formula (la) have surprisingly highlighted by a good enzyme inhibition of the human ACC's.
  • the compounds of the invention have an increased selectivity against ACC2 and inhibit especially ACCl. This property was unpredictable and qualifies the compounds of the invention for reduced therapy
  • Physiologically acceptable salts of the compounds according to the invention of the formula (Ia) also include salts of customary bases, such as, by way of example and by way of preference, alkali metal salts (for example sodium and potassium)
  • Potassium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, Dimethylaminoethanol, procaine, dibenzylamine, N-methylmorpholine, arginine, lysine, ethylenediamine and N-methylpiperidine.
  • alkaline earth stabilizers eg calcium and magnesium salts
  • ammonium salts derived from ammonia or organic amines having 1 to 16 carbon atoms, such as, by way of example and by way of preference, ethylamine, diethylamine, triethylamine, ethyldiisopropylamine, monoethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, Dimethyl
  • compositions containing the compounds of the invention according to the formula (Ia) and at least one or more further active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • the compounds according to the invention of the formula (Ia) can act systemically and / or locally.
  • a suitable manner e.g. oral, parenteral, pulmonary, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivai, otic or as an implant or stent.
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can be administered in suitable forms of administration.
  • Soft gelatin capsules Soft gelatin capsules
  • dragees granules, pellets, powders, emulsions, suspensions, aerosols or solutions.
  • Parenteral administration can be accomplished by bypassing a resorption step (e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intraiumbal) or by resorting to absorption (e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal).
  • a resorption step e.g., intravenous, intraarterial, intracardiac, intraspinal, or intraiumbal
  • absorption e.g., intramuscular, subcutaneous, intracutaneous, percutaneous, or intraperitoneal.
  • Injection and infusion preparations in the form of solutions, suspensions, emulsions, lyophilisates or sterile powders.
  • Inhalation medicines including powder inhalers, Nebuiizers
  • nasal drops solutions, sprays
  • lingual, sublingual or buccal tablets to be applied
  • films / wafers or capsules films / wafers or capsules
  • suppositories ear or ophthalmic preparations
  • vaginal capsules aqueous suspensions (lotions, shake mixtures)
  • lipophilic suspensions ointments
  • creams transdermal therapeutic systems (such as patches)
  • transdermal therapeutic systems such as patches
  • milk Pastes, foams, scattering powders, implants or stents.
  • the compounds according to the invention of the formula (Ia) can be converted into the mentioned application forms. This can be done in a conventional manner by mixing with inert,
  • Non-toxic, pharmaceutically suitable excipients happen. These adjuvants include, among others.
  • Carriers e.g., microcrystalline cellulose, lactose, mannitol
  • solvents e.g., liquid
  • Polyethylene glycols emulsifiers and dispersing or wetting agents (for example sodium dodecylsulfate,
  • binders e.g., polyvinylpyrrolidone
  • synthetic and natural polymers e.g., albumin
  • stabilizers e.g., antioxidants such as
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • dyes e.g., inorganic pigments such as iron oxides
  • Flavor and / or odor remedies Flavor and / or odor remedies.
  • the formulation of the compounds of the formula (Ia) according to the invention into pharmaceutical preparations is carried out in a manner known per se, by converting the active substance (s) into the desired formulation with the auxiliaries customary in Gaienik.
  • auxiliaries may, for example, vehicles, fillers, disintegrants, binders, humectants, lubricants, Ab- and Adsorptionsmitte !, diluents, solvents,
  • Cosolvents for changing the osmotic pressure or buffers are used.
  • the pharmaceutical formulations can be any suitable pharmaceutical formulations.
  • auxiliaries for the purposes of the invention may be, for example, salts, saccharides (mono-, di-, tri-, oligo-, and / or polysaccharides), proteins, amino acids, peptides, fats, waxes, oils, hydrocarbons and derivatives thereof, the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • the auxiliaries may be of natural origin or synthetically or partially synthetically obtained.
  • tablets, dragees, capsules, pills, powders, granules, troches, suspensions, emulsions or solutions are particularly suitable.
  • the present invention relates to the compounds according to the invention of the formula (Ia).
  • They can be used for the prophylaxis and treatment of human diseases, in particular tumors.
  • the compounds according to the invention of the formula (Ia) according to the invention can be used in particular to inhibit or reduce the cell proliferation and / or the cell division and / or to induce apoptosis.
  • the compounds according to the invention of the formula (Ia) are particularly suitable for the prophylaxis and / or therapy of hyper-proliferative diseases such as, for example
  • Keioids and other skin-related hyperplasias are Keioids and other skin-related hyperplasias
  • BPH benign prostate hyperplasia
  • tumors for example, tumors treat the breast, the breast
  • Genitourinary tract eye, liver, skin, head and neck, thyroid, parathyroid gland, bone, connective tissue and metastases of these tumors.
  • hematological tumors are treatable
  • breast tumors are treatable:
  • tumors of the respiratory tract are treatable.
  • tumors of the brain are treatable.
  • tumors of the male reproductive organs are treatable: prostate cancers,
  • Penis cancer For example, tumors of the female reproductive organs are treatable:
  • tumors of the gastrointestinal tract are treatable:
  • tumors of the urogenital tract are treatable:
  • tumors of the eye are treatable:
  • Intraocular melanomas Intraocular melanomas
  • liver tumors are treatable:
  • tumors of the skin are treatable:
  • tumors of the head and neck are treatable:
  • treatment bars are:
  • treatment can be:
  • leukemias are treatable:
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can be used for the prophylaxis and / or therapy of:
  • Pancreatic carcinoma renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, malignant melanoma and other skin tumors, non-cancerous bronchial carcinoma, endometrial carcinoma,
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can be used to particular advantage for the prophylaxis and / or therapy of breast cancers, in particular hormone receptor-positive mammary carcinomas, colorectal carcinomas, prostate carcinomas, in particular Androgen receptor-negative prostate carcinomas or non-small cell lung carcinomas.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention according to the formula (Ia) for use as medicaments, in particular for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • a further subject of the present application are the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or therapy of breast carcinomas, pancreatic carcinomas,
  • Renal cell carcinoma hepatocellular carcinoma, malignant melanoma and other skin tumors, non-small cell bronchial carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate carcinoma.
  • Another object of the present application are the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or treatment of breast cancer, in particular
  • Hormone receptor-positive breast cancers colorectal carcinomas, prostate cancers, especially androgen receptor-negative prostate carcinomas or non-small cells
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the preparation of a medicament.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Another object of the present application is the use of the invention
  • Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the manufacture of a medicament for the prophylaxis and / or therapy of breast cancer, in particular hormone receptor-positive breast carcinomas, colorectal carcinomas, prostate cancer, especially androgen receptor-negative
  • Prostate carcinoma or non-small cell lung carcinoma are Prostate carcinoma or non-small cell lung carcinoma.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or therapy of tumor diseases.
  • Another object of the present application is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or treatment of breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, malignant melanoma and other skin tumors, non-small cell lung carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer.
  • a further subject matter of the present application is the use of the compounds according to the invention of the formula (Ia) for the prophylaxis and / or therapy of breast cancers, in particular hormone receptor-positive breast carcinomas, colorectal carcinomas,
  • Prostate carcinomas especially androgen receptor-negative prostate carcinomas or non-small cell bronchial carcinomas.
  • Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the prophylaxis and / or treatment of breast carcinoma, pancreatic carcinoma, renal cell carcinoma, hepatocellular carcinoma, malignant melanoma and other skin tumors, non-small cells Bronchial carcinoma, endometrial carcinoma, colorectal carcinoma or prostate cancer.
  • Another object of the present application are pharmaceutical formulations in the form of tablets containing one of the compounds of the invention according to the formula (Ia)
  • Prophylaxis and / or therapy of breast cancers in particular hormone receptor-positive breast carcinomas, colorectal carcinomas, prostate carcinomas, in particular androgen receptor-negative prostate carcinomas or non-cancerous bronchial carcinomas.
  • Another object of the invention is the use of the compounds of the invention according to the formula (Ia) for the treatment of diseases associated with proliferative processes.
  • Compound of the invention and one or more further active ingredients, in particular for the prophylaxis and / or therapy of the aforementioned diseases.
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can be combined with known anti-hyperpropriiferative, cytostatic or cytotoxic substances for the treatment of cancer.
  • Suitable combination active ingredients are: afmitor, aldesleukin, alendronic acid, alfaferone, alitretinoin, allopurinol, aloprim, aloxi, altretamine, aminoglutethimide, amifostine, amrubicin, amsacrine, anastrozole, anzmet, aranesp, arglabin, arsenic trioxide, aromasine, 5-azacytidine , Azathioprine, BCG or tice-BCG, bestatin, betamethasone acetate, betamethasone sodium phosphate, bexarotene, bieomycin sulfate, broxuridine, bortezomib, busuifan, caicitonin, campath, capecitabine, carbopiatine, casodex, cefeson, celmoleukin, cerubidine,
  • Rhenium-186-etidronate rituximab, roferon-A, romurtide, saiagen, sandostatin, sargramostim, semustin, sizofiran, souzoxan, solu-medrol,
  • Valrubicin Vesnarinone, Vinblastine, Vincristine, Vindesine, Vinorelbine, Virulizine, Zinecard, Zinostatin Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affmitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, BAY 43-9006 (Sorafenib), Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, cyproterone acetate, decitabine, No. 101.
  • the compounds according to the invention can be combined with anti-hyperproliferative agents, which can be given by way of example-without this enumeration being conclusive: Aminoglutethimide, L-asparaginase, azathioprine, 5-azacytidine, bleomycin, busulfan, carboplatin, carmustine, chlorambucil, cisplatin, coiaspase, cyclophosphamide, cytarabine, dacarbazine, dactinomycin, daunorubicin, diethylstilbestrol, 2 ', 2'-difluorodetoxycytidine, docetaxel, Doxorubicin (adamyrincin), epirubicin, epothilone and its derivatives, erythro-hydroxynonyladenine, ethinyl estradiol, etoposide, fudarabine phosphate, 5-fluor
  • the compounds of the invention of formula (Ia) may also be combined with biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins.
  • biological therapeutics such as antibodies (e.g., Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) and recombinant proteins.
  • the compounds of the invention according to the formula (Ia) can also achieve positive effects in combination with other anti-angiogenic therapies, such as Avastin, axitinib, regorafenib, recentin, sorafenib or sunitinib. Combinations with inhibitors of the
  • Proteasomes and mTOR as well as antihormones and steroidal metabolic enzyme inhibitors are particularly suitable because of their favorable side effect profile.
  • the compounds of the formula (Ia) according to the invention can be prepared with the synthesis routes A and / or B.
  • the Suzuki couplings are generally carried out in inert solvents, in the presence of a catalyst, optionally in the presence of an additional reagent, preferably in a temperature range from room temperature to 130 ° C at atmospheric pressure.
  • the reactions can also be carried out in a closed vessel with heating in the microwave.
  • catalysts are conventional palladium catalysts for Suzuki reaction conditions, preferably catalysts such as e.g. Dichlorobis (triphenylphosphine) palladium,
  • a ligand such as dicyclohexyl [2 ', 4', 6'-tri (propan-2-yl) biphenyl-2-yl] phosphine.
  • Additional reagents are, for example, potassium or cesium acetate, cesium, potassium or sodium carbonate, potassium tert-butylate, cesium fluoride, potassium phosphate or sodium or potassium hydroxide.
  • additional reagents such as cesium carbonate and / or aqueous sodium hydroxide solution.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone, or alkyl sulfoxides, such as dimethyl sulfoxide, or mixtures of the solvents with alcohols, such as methanol or ethanol and / or water, preferably 1, 2-dimethoxyethane.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide, dimethylacetamide or N-methylpyrrolidone
  • alkyl sulfoxides such as dimethyl sulfoxide
  • solvents such as
  • the compound of the formula (IIa) can be prepared by reacting the compounds of the formula (IVa)
  • R 1a and R 2a have the abovementioned meanings
  • B a is Ci-Ce-alkyl, preferably ethyl or methyl, is reacted under conditions of Dieckmann condensation.
  • the Dieckmann condensations are generally carried out in inert solvents in the presence of a base, preferably in a temperature range from room temperature to 130 ° C at atmospheric pressure.
  • bases are alkali metal or alkaline earth metal alkoxides, such as sodium or potassium tert-butoxide, sodium methoxide or ethoxide, potassium tert-butoxide being preferred.
  • Inert solvents are, for example, ethers, such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane, hydrocarbons, such as benzene, xylene or toluene, or carboxamides, such as dimethylformamide.
  • ethers such as dioxane, tetrahydrofuran or 1,2-dimethoxyethane
  • hydrocarbons such as benzene, xylene or toluene
  • carboxamides such as dimethylformamide.
  • the compounds of the formula (IVa) can be prepared by reacting compounds of the formula (Va) or a salt of compounds of the formula (Va)
  • reaction inert solvents, by reacting the compounds of the formula (Via) first with thionyl chloride or an equivalent reagent known to those skilled in the art and in the second stage with compounds of the formula (Va) or a salt of the compounds of the formula (Va) in Presence of a base such. B. triethylamine or potassium carbonate are reacted.
  • the reaction in inert solvents, in the presence of a dehydrating reagent, optionally in the presence of a base, preferably in a temperature range of -30 ° C to 50 ° C at atmospheric pressure.
  • Inert solvents are, for example, halogenated hydrocarbons, such as dichloromethane or trichloromethane, hydrocarbons, such as benzene or toluene, nitromethane, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide or acetonitrile. It is likewise possible to use mixtures of the solvents. Particularly preferred are acetonitrile, dichloromethane, dimethylformamide, tetrahydrofuran or Toiuoi.
  • Bases are, for example, alkali metal carbonates, e.g. Sodium or potassium carbonate or bicarbonate or organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, iV-methylmorpholine, ⁇ -methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • alkali metal carbonates e.g. Sodium or potassium carbonate or bicarbonate
  • organic bases such as trialkylamines, e.g. Triethylamine, iV-methylmorpholine, ⁇ -methylpiperidine, 4-dimethylaminopyridine or diisopropylethylamine.
  • Suitable dehydrating here for example, carbodiimides such as A r, A r 'diethyl, N, N,' -Dipropyi-, N, N'-diisopropyl, iV.iV'-dicyclohexylcarbodiimide, N- suitable (3-dimethylaminoisopropyl) -N ethylcarbodiimide hydrochloride (EDC), A r -cyclohexylcarbodiimide-JV'-propyloxymethyl-polystyrene (PS-
  • carbodiimides such as A r, A r 'diethyl, N, N,' -Dipropyi-, N, N'-diisopropyl, iV.iV'-dicyclohexylcarbodiimide, N- suitable (3-dimethylaminoisopropyl) -N ethylcarbodiimide hydroch
  • Carbodiimid) or carbonyl compounds such as Carbonyidiimidazoi, or 1, 2-oxazolium compounds such as 2-ethyl-5-phenyl-l, 2-oxazoiium-3-suuifat or 2-ter / -Butyi-5-methyl-isoxazoIium perchlorate, or acylamino compounds such as 2-ethoxy-1-ethoxycarbonyl-1,2-dihydroquinoline, or propanephosphonic anhydride, or isobutyl, or bis- (2-oxo-3-oxazolidinyl) -phosphoryichloride, or ( ) - (benzotriazol-1-yn) -NNN 'N'-tetra-methyluronium hexafluorophosphate (HBTU), 2- (2-oxo-1 - (2H) -pyridyl) -1,3,3-tetramethyluronium tetrafluoroborate (TPTU) or 0- (7-
  • Benzotriazole-1-ylxytris (dimethylamino) -phosphonium hexafluorophosphate (BOP), or benzotriazol-1-yloxytris (pyrrolidino) phosphonium hexafluorophosphate (PyBOP), or A r -hydroxysuccinimide, or mixtures thereof, with bases.
  • the condensation is carried out with PyBOP, TBTU or with EDC in the presence of HOBt.
  • the compounds of the formula (Ia) according to the invention can be prepared by reacting a compound of the formula (VIIa)
  • R 1a , R 2a , R 3a , R 4a and B a have the meanings given above, under the conditions given above in a Dieckmann condensation reaction.
  • the compounds of the formula (VIIa) can be prepared by reacting compounds of the formula (Va) or a salt of compounds of the formula (Va) in which B has the abovementioned meaning, with compounds of the formula (VIII)
  • the compounds of the formula (VIIIa) can be prepared by reacting the compounds of the formula (IVa) in which R 1a and R 2a have the meanings mentioned above in a Suzuki reaction under the abovementioned conditions with compounds of the formula (IIIa ), in
  • R 3a, R 4a and A a have the meanings given above.
  • the compounds of the forms required for synthesis route A and B! (Va) or salts of compounds of the forms! (Va), in which B a has the meaning given above, can be prepared by mixing the compound of the forms! (IXa) or a salt of the compound of the forms! (IXa)
  • the compound of the formula (Xa) can be prepared by reacting the compound of the formula (XIa)
  • ⁇ -NM R 400MHz, DMSO-d 6 : ⁇ fppm j 1.09 - 1.27 (m, 1H), 1.30 - 1.41 (m, 2H), 1.51 - 1.72 (m, 51 1).
  • the cooled reaction mixture was poured onto 800 ml of ice water and acidified with aqueous hydrochloric acid.
  • the crude product was filtered off, dried and purified by chromatography on silica gel (hexane / ethyl acetate gradient). Evaporation gave 4.1 g (69% of theory) of the titer compound.
  • V.2-b Example ⁇ -1-alS of WO03 / 059065
  • the product was taken up in methylene chloride, extracted with 50 ml of 1N aqueous sodium hydroxide solution, the aqueous phase acidified with aqueous 1 N hydrochloric acid, filtered off with suction, washed with water, slurried with 25 ml of hot acetonitrile on the ultrasonic bath, filtered off with suction, washed and dried. 5.70 g (55% of theory) of the title compound were obtained.
  • Example 1-6 3- (3 ', 4'-Difluoro-4-methylbiphenyl-3-yl) -8,8-difluoro-4-hydroxy-1-azaspiro [4.5] dec-3-en-2-one
  • the hACC 1 inhibitory activity of the substances of this invention was measured in the hACC 1 assay described in the following paragraphs.
  • enzyme activity is measured by quantifying the adenosine di-phosphate (ADP) formed as a by-product of the enzyme reactions using the ADP-Gio TM detection system from Promega.
  • ADP adenosine di-phosphate
  • ATP adenosine triphosphate
  • ADP-GLO reagent an adenylate cyclase
  • kinase detection reagent is then converted the formed ADP into ATP and converted this in an iuciferase-based reaction into a glow luminescence signal.
  • Carboxylase alpha transcript variant 1 (GenBank Accession No. NM l 98834) (amino acids 39 end), expressed in baculovirus-fixed insect lines (Hi5) and purified by anti-FLAG affinity chromatography.
  • the reaction was stopped by adding 2.5 ⁇ L of the "ADP-GLO reagent" (diluted 1: 1 to 5 L) and the resulting mixture incubated for 1 h at 22 ° C to fully add the unreacted ATP to cAMP Subsequently 2.5 ⁇ of the "Kinase Detection Reagent" (1.2 times more concentrated than indicated by the manufacturer) were added, the resulting mixture incubated for 1 h at 22 ° C and then the luminescence with a suitable instrument (Viewlux or Topcount from Perkin -Elmer or Pherastar from BMG Labtechnologies). The amount of light emitted was taken as a measure of the amount of ADP formed and thus of the enzyme activity of the liACCl.
  • test substance was incubated on the same microtiter plates at 10 different concentrations in the range from 20 ⁇ to 1 nM (20 ⁇ , 6.7 ⁇ , 2.2 ⁇ , 0.74 ⁇ , 0.25 ⁇ , 82 ⁇ , 27 ⁇ , 9.2 ⁇ , 3.1 M and 1 nM, the
  • Serial dilutions were assayed at the level of 10X concentrated solution prior to assay by serial 1: 3 dilutions) in duplicate values for each concentration and IC 50 values were calculated using a 4-parameter fit using in-house software.
  • the hACC2 inhibitory activity of the substances of this invention was measured in the hACC2 assay described in the following paragraphs.
  • enzyme activity is measured by quantifying the adenosine di-phosphate (ADP) formed as a by-product of the enzyme reactions using the ADP-Gio TM detection system from Promega.
  • ADP adenosine di-phosphate
  • ATP adenosine triphosphate
  • ADP-GLO reagent an adenylyceyciase
  • kinase detection reagent is then converted the formed ADP into ATP and converted this in an iuciferase-based reaction into a glow luminescence signal.
  • the enzyme used was recombinant C-terminal FLAG-tagged human ACC2 (acetyl-coenzyme A carboxylase 2, GenBank Accession No. NP 001084) (amino acids 27- end) expressed in bacillus irus-fixed insect cells (Hi5) and purified by anti -FLAG-affinity chromatography.
  • test substance was incubated on the same microtiter plates at 10 different concentrations ranging from 20 ⁇ to 1 nM (20 ⁇ , 6.7 ⁇ , 2.2 ⁇ , 0.74 ⁇ , 0.25 ⁇ , 82 ⁇ , 27 ⁇ , 9.2 ⁇ , 3.1 ⁇ M and 1 ⁇ M).
  • Serial dilutions were prepared prior to assay concentrated at the level of 1 OOfach solution by serial 1: 3 dilutions) in duplicate values for each concentration and IC 5 0- values were calculated by a 4 parameter fit using an inhouse software was used ,
  • the substances were tested in Zeii-based assays, that is, the ability of the substances to tumor cell proliferation after 96 hours
  • Luminescence values for the t 0 samples determined.
  • the dose plates for the t 96 hour time points were treated with substances diluted in growth medium.
  • the cells were then incubated at 37 ° C for 96 hours, then the luminescence values were determined for the t 96 Sumden samples.
  • Trizol RNA extraction reagent (Invitrogen) was used and purification was performed using the RNeasy Mini Kit (Qiagen).
  • DNase I (Qiagen) digestion was performed to eliminate genomic DNA.
  • total RNA analysis was performed using an RNA LabChip on an Agiient Bioanaiyzer 2100 Piatform (Agiient Technologies) and RNA concentration determined using the Peqiab NanoDrop System.
  • the "one-cycle eukaryotic target labeling assay" from Affymetrix was used and the array was subsequently read on an Affymetrix GeneChip 3000 scanner (Affymetrix)
  • the partition coefficient octanoi / water P or D is a key parameter for the estimation of membrane penetration and permeability. It is defined as the ratio of the equilibrium concentrations of a substance in the two-phase system octanoi / water.
  • c octanol concentration of the substance in the octanoi phase
  • the logP describes the distribution behavior of a substance that exists exclusively in its neutral form.
  • the logD describes the distribution behavior of a substance at a certain pH value; depending on the ionization pKa of the substance, it may be a part of the substance in ionic, some in neutral form.
  • the nine reference substances were individually dissolved in methanol. The concentration is shown in Table 1. Each ⁇ of the stock solutions were added together in an HPLC-Viai and mixed with 300 .mu.l of water. Tab. 1
  • a formamide solution was used. To this end, 7 mg of formamide were dissolved in 10 ml of methanol. ⁇ ⁇ of this stock solution was mixed with 500 ⁇ l Methanoi and 200 ⁇ l water.
  • TRANSIL Intestinal Absorption & ISA Binding Combined Assay Kit was used. This is a 96-well microtiter plate (96 well-MTP) filled with transil, which is capable of binding to MA transii and HSA transii for every eight drugs. For each drug, a series of 12 welis is available on the Transii plate. Two wells serve as reference and are filled only with buffer pH 7.4. Five more wells contain MA transii in varying increasing concentrations, the remaining five contain HSA transii in varying increasing concentrations.
  • the active ingredients were delivered in a 96 well MTP.
  • This plate is called a mother plate.
  • Per well 30 ⁇ 1 of a 10 mmol drug solution in DMSO (dimethyl sulfoxide) were included.
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • Warfarin whose membrane affinity and binding to HSA is known, serves to verify the accuracy of the measurement.
  • From the mutation plate was made a daughter plate with the dilution 1 to 4000 with a mixture buffer pH 7.4 and DMSO in the ratio 1 + 1 produced.
  • the active ingredient concentration per well was 2.5 ⁇ / liter, the volume per well was 400 ⁇ .
  • the 96 active ingredients from the daughter plate were distributed to a total of 12 Transii plates. Twelve times 20 ⁇ l were taken from each well of the daughter plate. The concentration in each case in the transil plate was 0.25 ⁇ / 3 ⁇ 6 ⁇ , corresponding to a dilution of 1 to 10. The content of DMSO was 5%.
  • the filled Transii plates were resuspended for two minutes each, then allowed to stand at room temperature for at least two minutes and then centrifuged at 600 rpm for five minutes. Subsequently, 20 ⁇ of supernatant was taken from each pipette of the transil plate by the pipetting robot and transferred to a separate microtiter plate. In each case, the supernatants of four Transii plates in a microtiter plate were pooled ("pooled"), so that at the end of three pooite microtiter plates each with 80 ⁇ 1 solution and an active compound concentration of 62.5 nM were present per well.
  • the pipetting robot prepared a dilution of 1 to 10 000 000 in an acetonitrile-water mixture in the ratio 8 + 2 in a separate microtiter plate from the mother plate.
  • This microtiter plate was measured using the Discovery Quant Optimize software from AB Sciex on the HPLC-MS.
  • the three gepooiten microtiter plates were measured with the software Discovery Quant Anaiyze the company AB Sciex on the HPLC-MS.
  • the binding of test substances to piasm proteins is determined by equilibrium dialysis with the aid of the Teflon Ht-Diaiysis apparatus (96well) and a semipermeable membrane (regenerated cellulose, MWCO 12-14K). This separates 150 ⁇ each of a plasma and a buffer side (50 mM phosphate buffer). The pnif substance is added to the piasm side in 2 concentrations (usually 3 and 0.3 ⁇ ) and binds to piasm proteins. The unbound portion of the test substance passes through the membrane and spreads on both sides until equilibrium is established (about 6-8 h at 37 ° C). The substance concentration on the buffer and piasm side was determined by LC-MS analysis.
  • both sides are brought to dilution with buffer or plasma on the same matrix (10% plasma) and then precipitated with methanol. From the quotient of the buffer and plasma concentration, the free (unbound) fraction (fu) is calculated.
  • the controls will be accompanied by stability samples and recovery samples.
  • the substance is diaiysed in buffer against buffer to check the non-specific binding to the apparatus and membrane and the adjustment of the equilibrium. Since dilution of the plasma occurs during the incubation by the osmotic pressure of the piasm proteins (Voiumenshift), this possible error is determined by weighing empty plasma samples and included in the calculation of the fu.
  • the equilibrium and plasma stability should not be less than 80% and at least 30% recovery.
  • a free fraction of ⁇ 1% is called high, between 1 and 10% as moderate and> 10% as low piasmaprotein binding. 3.6 Pharmacokinetic parameters
  • test substances were applied in dissolved form both for intravenous and intragastric administration, using compatible solubilizers such as PEG400 and / or ethanol in a tolerated amount.
  • test substances were applied at a dose of 0.1 -1 mg / kg.
  • the application took place in the male rat as a boius injection, in the female dog as an infusion (15 min).
  • about 100-100 l of blood samples were taken via a jugular vein catheter (rat) or from the saphenous vein (dog) After centrifuging the samples for 15 min at 3000 rpm, an aliquot of ⁇ was taken from the supernatant (plasma) and added by addition of 400 ⁇ , cold ACN or methanol (absolute).
  • the precipitated samples were frozen overnight at 20 ° C, then centrifuged again at 3000 rpm for 15 min before removing 10 ⁇ l of the clear supernatant for concentration determination, and assayed by an Agilent 1200 HPLC system with attached L CMS / MS detection.
  • test substances were intragastrically administered as a bolus to fasting male rats or female dogs at a dose of 0.3-1 mg / kg by means of a probe. At various times after application, about 100 - 1 50 ⁇ ⁇ .
  • Blood samples were taken from a juguiaris (rat) or saphenous vein (dog) catheter. The blood samples were mixed with lithium-1 leparin as anticoagulant and kept refrigerated until further processing (refrigerator). After centrifuging the samples for 15 min at 3000 rpm, an aliquot of ⁇ ⁇ was taken from the supernatant (plasma) and added by addition of 400 ⁇ . cold ACN or methanol (absolute) like.
  • the precipitated samples were frozen overnight at -20 ° C, then centrifuged for 15 min at 3000 rpm, before 1 ⁇ ⁇ of the clear supernatant was removed for concentration determination.
  • the analysis was carried out by an Agiient 1200 HPLC system with connected LCMS / MS detection
  • AUCnorm extrapolated area under the plasma concentration time profile from time zero to infinity divided by the body weight normalized dose (in kg * L / h);
  • AUC (0-tn) norm integrated area under the piasma concentration time profile from time zero to the last time a plasma concentration was measurable, divided by the body weight normalized dose (in kg * L / h);
  • Cmax Maximaie Concentration of the test chemical in plasma (in ⁇ g / L);
  • Cmax, norm maximum concentration of test chemical in plasma divided by body weight normalized dose (in kg / L);
  • tl / 2 half-life within a specified interval (here: terminal tl / 2, in h);
  • Fobs% observed oral bioavailability, AUC (0-tn) norm after i.g. Gabe divided by AUC (0-tn) norm to i.v. Administration, tmax: Time at which the maximum concentration of the test substance in the plasma is also measured.
  • the AUC (0-tn) norm is divided after administration of a microcrystalline substance suspension by the AUC (0-tn) norm after administration of a substance solution.
  • the maximum tolerable dose was determined according to the following protocol: Female nude mice (NMRI-nude (nu / nu) mice, Taconic M & B A / S) received daily a defined dose of the test substance over a period of 3 weeks observed daily for mortality and body weight. As defined in the MTD, the highest dose that could be administered was that no animal died during the treatment phase and that it did not decrease by more than 10%
  • Test substances were added to their MTD or, if this was previously not zuittein, at the highest formuierbaren in the standard vehicle dose and partly in lower dosages.
  • a prostatectominal model with hormone-independent human PC-3 cells in male nude mice (NMRI-nude (nu / nu) mice, Taconic M & B A / S) was used primarily.
  • 3 million tumor cells (suspended in medium + Matrigel) 1: 1, final 0.1 ml) were injected subcutaneously into the flank per animal. When the tumors reached 20-30 mm 2 tumor area, the mice were placed in the
  • the T / C value was calculated based on the effect on the final tumor weight: mean of the tumor weights in the treatment group divided by the mean of the tumor weights in the vehicle group. 4. Results
  • Enzyme assays together. For accurate determination of selectivity, measurements of inhibition of ACCl and ACC2 (IC50 determinations) were compared in pairs using copies of the same series of dilutions in both assays. If either the ACCl or the ACC2-IC50 determination was not evaluated due to lack of data quality, both measurements were left unconsidered and were not listed in the table. The selectivity of the inhibition of ACCl versus the inhibition of ACC2 was then determined as the average of the selectivities observed in the individual measurements.
  • Example MNM Ne s sn gr e ss n gr uu .. IC50 IC50 ACC2 / ACC1
  • ACCl expression in tumor and corresponding norma tissue was determined by microarray (FIG. 1). The expression of ACCl was significantly upregulated compared to
  • Pancreatic carcinomas 4.4 Octanol-water partition coefficients (! OgP / D), membrane affinity (log VIA) and protein binding to human serum albumin (Ka USA)
  • Table 4 shows the determined logP / D, logMA and Ka I ISA values.
  • the evaluation of the HPLC peaks was carried out via Discovery Quant Analyze. The calculation of
  • Table 5 shows the binding determined by gravity analysis to human, mouse and rat plasma proteins.
  • Table 6 shows the pharmacokinetic parameters from the rat.
  • Example 1 - 1 was applied to female nude mice (NMR! Nu / nu):
  • the MTD for a daily treatment of 100 mg daily is above 100 mg / kg
  • the MTD for a 2-day treatment with twice daily administration is above 50 mg / kg.
  • the present invention also relates to novel hair-substituted spirocyclic ketoenols of the formula (I), to a plurality of processes for their preparation and to their use as pesticides and / or herbicides and / or fungicides.
  • the invention also relates to selective herbicidal compositions which contain halogen-substituted spirocyclic ketoenols on the one hand and a compound which improves crop-surface compatibility on the other hand.
  • the present invention further relates to the enhancement of the action of pesticides containing in particular halogen-substituted spirocyclic ketoenols, by the addition of ammonium or phosphonium salts and optionally penetration promoters, the corresponding agents, processes for their preparation and their use in crop protection as insecticides and / or acaricides and / or nematicides and / or fungicides and / or for the prevention of undesired plant growth.
  • EP-A-0 262 399 and GB-A-2 266 888 disclose similarly structured compounds (3-arylpyrrolidine-2,4-diones), but of which no herbicidal, insecticidal or acaricidal activity has become known.
  • Unsubstituted, bicyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives are known having herbicidal, insecticidal or acaricidal activity (EP-A-355 599, EP-A-415 21 1 and J-A-12-053 670) and substituted monocyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives (EP-A-377 893, EP-A-442 077 and WO 10/066780).
  • EP-A-442 073 polycyclic 3-arylpyrrolidine-2,4-dione derivatives
  • EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A A-596 298, EP-A-613 884, EP-A-613 885, WO 95/01 971, WO 95/26 954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395 , WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO
  • ketalsubstituted 1-H-arylpyrrolidine-2,4-diones from WO 99/16748 and (spiro) - ketal-substituted N-alkoxy-alkoxy-substituted aryl-pyrrolidinediones are known from JP-A-14 205 984 and Ito M. et al .. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003).
  • the addition of safeners to etoenols is also known in principle from WO 03/013249.
  • WO 06/024411 discloses herbicidal compositions containing ketoenoie. With pharmaceutical effect are so far known WO 2011/098433, DE-A-102010008642, DE-A-102010008643 and DE-Anmeidetechnisch 102010008640.
  • 3-aryl-A 3 -dihydrofuronone derivatives having herbicidal, acaricidal and insecticidal properties are known from EP-A-528 1 56, EP-A-647 637, WO 95/26 954, WO 96/20 196, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 98/05 638, WO 98/06 721, WO 99/16748, WO 98 / 25 928, WO 99/43 649, WO 99/48 869, WO 99/55 673, WO 01/23354, WO 01/74 770, WO 01/17972, WO 04/024 688, WO 04/080 962 , WO 04/1 1 1042, WO 05/092 897, WO 06/000 355, WO 06/029 799, WO 07/048545
  • W is hydrogen, halogen, Aikyi, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, aikoxy, alkenyloxy, haloalkyl, haloalkoxy or cyano,
  • Y and Z independently of one another represent hydrogen, aikyl, alkenyl, alkynyl, optionally substituted cycloalkyl, aikoxy, halogen, haloalkyl, haloalkoxy, cyano, nitro or in each case optionally substituted aryl or hetaryl,
  • A is halogen
  • B is halogen or a bond to the adjacent carbon atom, with the proviso that A and B are in the 3 ' and / or 4' position,
  • D is Nl or oxygen
  • G is hydrogen (a) or one of the groups
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • L is oxygen or sulfur
  • M is oxygen or sulfur
  • R l is in each case optionally halogen or cyano-substituted alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl, alkylthioalkyl or polyalkoxyalkyl or in each case optionally by halogen, alkyl or Aikoxy substituted cycloalkyl or heterocyclyl or is in each case optionally substituted phenyl, phenylalkyl, hetaryi, phenoxyalkyl or hetaryloxyalkyl
  • R 2 is in each case optionally substituted by halogen or cyano alkyl, alkenyl, alkoxyalkyl or polyalkoxyalkyl or individually optionally substituted cycloalkyl, phenyl or benzyl .
  • R ⁇ R.4 and independently of one another are each optionally halogen-substituted alkyl, aikoxy, alkylamino, dialkylamino, alkylthio, alkenyithio or cycloalkylthio or each optionally substituted phenyl, benzyl, phenoxy or phenylthio, and R 'independently of one another represent hydrogen, for in each case optionally substituted by halogen or cyano-substituted alkyl, cycloalkyl, alkenyl, Aikoxy, alkoxyalkyl, in each case optionally substituted phenyl or benzyl, or together with the N-atom to which they are attached, an optionally oxygen or sulfur-containing and optionally substituted Cycius form.
  • the compounds of the formula (I) can also be present in different compositions as optical isomers or mixtures of isomers, which can optionally be separated in a customary manner. Both the pure isomers and the mixtures of isomers, their preparation and use and agents containing them are the subject of the present invention. In the following, however, for the sake of simplicity, reference is always made to compounds of the formula (I), although both the pure compounds and, if appropriate, mixtures with different proportions of isomeric compounds are meant.
  • A, B, E, L, M, W, X, Y, Z, R 1 . R 2 . R 3 , R 4 . R 5 , R 6 and R 7 have the meanings given above. Including the different meanings (a), (b), (c), (d), (e), (f) and (g) of the group G, the following main structures (1-2 -a) to ( ⁇ -2-g), when D is oxygen,
  • A, B, E, LM W, X, Y, Z, RR 2 . R 3 , R 4 . R 5 , R 6 and R 7 have the abovementioned meaning.
  • A, B, W, X, Y and Z have the meanings given above, if one
  • A, B. W, X, Y and Z have the meanings given above, and
  • R 8 is alkyl (preferably C j -Cg-alkyl), in the presence of a diluent and in the presence of a base intramolecularly condensed.
  • Hal is halogen (in particular chlorine or bromine) or ⁇ ) with carboxylic anhydrides of the formula (V)
  • R ' has the abovementioned meaning, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder;
  • R ⁇ and M have the meanings given above, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder;
  • M and R have the meanings given above, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acidifier,
  • R ' has the abovementioned meaning, if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder,
  • Hal is halogen (in particular chlorine or bromine), if appropriate in the presence of a diluent and if appropriate in the presence of an acid binder,
  • Me is a monovalent or divalent metal (preferably an alkali or alkaline earth metal such as lithium, sodium, potassium, magnesium or calcium), t is the number 1 or 2 and
  • R 'R' R '' independently of one another are hydrogen or alkyl (preferably C j -Cg -alkyl), if appropriate in the presence of a diluent,
  • OH OH or its ester in the presence of a solvent, in the presence of a catalyst (eg Pd complexes) and in the presence of a base (for example sodium carbonate, potassium phosphate),
  • a catalyst eg Pd complexes
  • a base for example sodium carbonate, potassium phosphate
  • Y-ol (XV) in the presence of a solvent in the presence of a copper (e.g., Cu-I-J) and in the presence of a base (e.g., potassium tert -butylate, sodium hydride) exchanges the bromine or iodine atom.
  • novel compounds of the formula (I) have very good activity as pesticides, preferably as insecticides, acaricides, nematicides, fungicides and herbicides, moreover, in particular, in particular to crop plants, are very well plant-tolerated and / or over favorable toxicological and / or environmental properties feature.
  • the invention also relates to selective herbicidal compositions containing an effective content of a combination of active substances comprising as components a ') at least one compound of formula (1) in which A, B, D, G, W, X, Y and Z are the above have meaning indicated and
  • the safeners are preferably selected from the group consisting of:
  • RA is halogen, (Ci-C 4 ) Alkyi, (Ci-C 4 ) Aikoxy, Nitro or (Ci-C 4 ) Haloalkyi;
  • W A m A is 0 or 1;
  • R A 2 is OR A 3 , SR A 3 or NR A 3 R A 4 or a saturated or unsaturated 3- to 7-membered heterocycle having at least one N atom and up to 3 heteroatoms, preferably from the group O and S, which is connected via the N-atom with the carbonyl group in (S l) and unsubstituted or substituted by radicals from the group (Ci-G alkyl, (Ci-C4) alkoxy or optionally substituted phenyl, preferably a radical of the formula OR A 3 , NHRA 4 or N (CH 3 ) 2 , in particular of the formula ORA 3 ;
  • R A 3 is hydrogen or an unsubstituted or substituted aliphatic hydrocarbon radical, preferably having a total of 1 to 18 C atoms;
  • R A 4 is hydrogen, (Ci-CejAlkyi, (Ci-CöjAlkoxy or substituted or unsubstituted phenyl;
  • R A 5 is I (Ci-Cs) alkyl, (Ci-C 8 ) haloaikyl, (Ci-C 4 ) alkoxy (Ci-C 8 ) alkyl, cyano or COOR A 9 , where R A 9 hydrogen, Ci-C 8) alkyl, (Ci-C 8) haloalkyl, (Ci-C 4) alkoxy (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 6) hydroxyalkyl, (C3-Ci2) -cycloalkyl or tri- (C 1 -C 4 ) -alkyl-silyl;
  • R A 6 , R A 7 , R A 8 are identical or different hydrogen, (Ci-C 8 ) alkyl, (Ci-Cs) haloalkyl, (C 3 -C 12) cycloalkyl or substituted or unsubstituted phenyl; preferably: a) compounds of the type of dichlorophenylpyrazoline-3-carboxylic acid (S l a ), preferably compounds such as 1- (2,4-dichlorophenyl) -5-ethoxycarbonyl) -5-methyl-2-pyrazolinyl-3-carboxylic acid, l - (2,4-Dichloiphenyl) -5-ethoxycarbonyl) -5-methyl-2-pyrazoline-3-carboxylic acid ethyl ester (S l -1) ("Mefenpyr-diethyl”), and related compounds, as described in WO -A-91/07874; b) derivatives of Dichlor
  • 5-Diphenyipyrazoi-3-carboxylic acid (S l c ), preferably compounds such as ethyl 1- (2,4-dichlorophenyl) -5-phenyl-pyrazole-3-carboxylate (S 1 -5), l - (2-chlorophenyl) -5 phenylpyrazole-3-carboxylic acid methyl ester (S l -6) and related compounds as described, for example, in EP-A-268554; d) compounds of the type of the triazolecarboxylic acids (S l d ), preferably compounds such as fenchlorazole (ethyl ester), ie 1- (2,4-dichlorophenyl) -5-trichloromethyl- (III) -1,4,4-triazole-3 -carboxylic acid ethyl ester (S l -7), and related compounds as described in EP-A-174 562 and EP-A-346 620;
  • RB 1 is halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, nitro or (C 1 -C 4 ) haloalkyl;
  • n is a natural number of 0 to 5, preferably 0 to 3;
  • RB 2 is OR B 3 , SR b 3 or NR B 3 R B 4 or a saturated or unsaturated 3- to 7-g lower heterocycle having at least one N atom and to to 3 heteroatoms, preferably from the group O and S, which is connected via the N-atom with the carbonyl group in (S2) and unsubstituted or by radicals from the group (Ci-C4) alkyl, (Ci-G alkoxy or optionally substituted Phenyi is substituted, preferably a radical of the formula ORB 3 , Ni l RH 4 or N (CH 3) 2, in particular the formula
  • RH ' is hydrogen or an unsubstituted or substituted aliphatic hydrocarbon radical, preferably having a total of 1 to 18 carbon atoms;
  • RH 4 is hydrogen, (C 1 -C 6) alkyl, (C 1 -C 6 -alkoxy or substituted or unsubstituted phenyl;
  • TB is a (Ci or C2) alkanediyl chain which is unsubstituted or substituted by one or two (Ci-C4) alkyl radicals or by [(Ci-C3) alkoxy] carbonyl; preferably: a) Compounds of the 8-quinolinoxyacetic acid (S2 a), preferably (5-chloro-8-quinolinoxy) acetic acid (1 -methylhexyl) ester ( "cloquintocet-mexyl”) (S2-1), (5- Chloro-8-quinolinoxy) acetic acid (l, 3-dimethyl-but-1-yl) ester
  • Rc 1 is (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) Haioalkyl, (C 2 -C 4) alkenyl, (C 2 -C 4) haloalkenyl,
  • Rc 2 , Rc 3 are identical or different hydrogen, (Ci-C 4 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, (Ci-C 4 ) haloalkyl, (C 2 -C 4) haloalkenyl, (Ci-C4) alkylcarbamoyl (Ci-C4) alkyl, (C 2 - C 4) Alkenylcarbamoyl- (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy (Ci-C 4 ) alkyl, dioxolanyl- (C 1 -C 4 ) alkyl, thiazolyl, furyl, furylalkyl, thienyl, piperidyl, substituted or unsubstituted phenyl, or R c 2 and R c 3 together form a substituted or unsubstituted heterocyclic ring,
  • R-29148 (3-dichloroacetyl-2,2,5-trimethyl-1,3-oxazolidine) from Stauffer (S3-2), "R-28725" (3-dichloro-acetyl-2,2, -dimethyl- 1,3-oxazolidine) from Stauffer (S3-3), "Benoxacor” (4-dichloroacetyl-3,4-dihydro-3-methyl-2H-1,4-benzoxazine) (S3-4),
  • PPG-1 292 N-allyl-N - [(1,3-dioxolan-2-yl) -methyl] -dichloroacetamide
  • TI-35 (1-dichloroacetyl-azepane) from TRI Chemical RT (S3-8),
  • R D 2 is halogen, (Ci-C 4) haloalkyl, (Ci-C 4) haloalkoxy, nitro, (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) alkoxy, (Ci-C 4) alkylsulfonyl, (C -C 4 ) alkoxycarbonyl or (Ci-C 4 ) alkylcarbonyl;
  • R D 3 is hydrogen, (Ci-C 4) alkyl, (C 2 -C 4) alkenyl or (C 2 -C 4) alkynyl;
  • R D 4 is halogen, nitro, (Ci-C 4) alkyl, (Ci-C 4) haloalkyl, (Ci-C 4) haloalkoxy, (C 3 -C 6) cycloalkyl, phenyl, (Ci-C 4) alkoxy , cyano, (Ci-C 4) alkylthio, (Ci-C 4) alkyl sulfmyl, (C i -C 4) alky Isulfony 1, (Ci-C 4) alkoxycarbonyl or (Ci-C 4) alkylcarbonyl;
  • R D 5 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 2 -C 6 ) alkynyl, (C 5 -C 6 ) cycloalkenyl, phenyl or 3- to 6-membered heterocyciyl containing VD heteroatoms from the group nitrogen, Sauersioff and sulfur, wherein the seven latter radicals by v D substituents from the group halogen, (Ci-CejAlkoxy, (Ci
  • R D 6 is hydrogen, (C 1 -C 6 ) -alkyl, (C 2 -C 6 ) -alkenyl or (C 2 -C 6 ) -alkynyl, where the three latter radicals are represented by v D radicals from the group consisting of halogen, hydroxy, C 4 ) alkyl,
  • RD 7 is hydrogen, (Ci-C 4 ) alkylamino, di- (Ci-C 4 ) alkylamino, (Ci-C 6 ) alkyl, (C 3 -C 6 ) Cycioaikyi, wherein the latter two radicals by VD substituents from the
  • Rn is (Ci-C6) AlkyL (C3-C6) cycloalkyl, where the 2 latter radicals by v D substituents from the group halogen, (Ci-C4) alkoxy, (Ci-C6) haloalkoxy and (Ci-C4) alkylthio and in the case of cyclic radicals also (Ci-C4) alkyl and (Ci-C4) haloalkyl are substituted;
  • RD 4 is halogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 1 -C 4 ) alkoxy, CF 3; m D 1 or 2; v D is 0, 1, 2 or 3 means: as well
  • Acylsulfamoylbenzoeklareamide for example, the following formula (S4 b ), for example, are known from WO-A-99/16744,
  • RD 8 and RD 9 independently of one another are hydrogen * , (C 1 -C 6 -alkyl, (C 3 -C 8 ) -cycloalkyl, (C 3 -C 4 ) -alkenyl, (C 3 -C 6 ) -alkynyl,
  • RD 4 is halogen, (Ci-C) alkyl, (Ci-C 4 ) alkoxy, CF 3 m D I or 2; for example, l - [4- (N-2-methoxybenzoylsulfamoyl) phenyl] -3-methylurea,
  • Carboxylic acid derivatives (S5) e.g.
  • Ethyl 3,4,5-triacetoxybenzoate 3,5-dimethoxy-4-hydroxybenzoic acid, 3,5-dihydroxybenzoic acid, 4-hydroxysalicylic acid, 4-fluorosalicyclic acid, 2-hydroxycinnamic acid, 1, 2-dihydro-2-oxo-6- trifluoromethylpyridine-3-carboxamide, 2,4-dichlorobenzoic acid, as described in WO-A-2004/084631, WO-A-2005/015994, WO-A-2005/016001.
  • RE 1 , RI 1 are each independently halogen, (Ci-C4) alkyl, (Ci-C4) aikoxy, (Ci-C4) haloalkyl, (Ci-C4) alkylamino, di- (Ci-C4) alkylamino, nitro;
  • a E is COORE 3 or COSR E 4
  • RE 3 , RE 4 are independently hydrogen, (C 1 -C 4 ) alkyl, (C 2 -C 6) alkenyl, (C 2 -C 4) alkynyl, cyanoalkyl, (C 1 -C 4) haloalkyl, phenyl, nitrophenyl, benzyl, halobenzyl , Pyridinylalkyl and alkylammonium,
  • ⁇ ! is 0 or 1 n E 2 , n E 3 are independently 0, 1 or 2, preferably:
  • N is an integer from 0 to 4 and in the case that Xi is, I, an integer from 0 to 5,
  • RF 2 is hydrogen or (Ci-C 4 ) alkyl
  • RF 3 is hydrogen, (Ci-C 8 ) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, or aryl, wherein each of the aforementioned C-containing radicals unsubstituted or by one or more, preferably is substituted for three identical or different radicals from the group consisting of halogen and alkoxy, or their salts, preferably compounds wherein nF is an integer from 0 to 2,
  • RF 3 is hydrogen, (Ci-Cs) alkyl, (C 2 -C 4 ) alkenyl, (C 2 -C 4 ) alkynyl, or aryl, wherein each of the aforementioned C-Haitigen radicals unsubstituted or by one or more, preferably up to three identical or different radicals from the group consisting of halogen and alkoxy substituted, mean, or their salts.
  • S9 Agents from the class of 3- (5-tetrazoicarbonyi) -2-quinolones (S9), e.g. 1,2-dihydro-4-hydroxy-1-ethyl-3- (5-tetrazolylcarbonyl) -2-quinolone (CAS reference no.
  • Halogen (C 1 -C 4 ) alkyl, methoxy, nitro, cyano, CF 3 , OCF 3 independently of one another O or S, an integer from 0 to 4,
  • RG 2 (C 1 -C 6 ) alkyl, (C 2 -C 6 ) alkenyl, (C 3 -C 6 ) cycloalkyl, aryl; Benzyl, halobenzyl, RG 3 is hydrogen or (Ci-C6) alkyl, S il) active ingredients of the type of oxyimino compounds (S il), which are known as Saatbeizmittei such.
  • S il active ingredients of the type of oxyimino compounds
  • Fluorofenim (1- (4-chlorophenyl) -2,2,2-trifluoro-1-ethanone-0- (1,3-dioxolan-2-ylmethyl) oxime) (S1-l-2), which was used as a Seed pickling safener for millet is known against damage from Metolachior, and
  • Cyometrinil or “CGA-43089” ((Z) -cyanomethoxyimino (phenyl) acetonitrile) (S1-l3), which is known as a seed dressing safener for millet against damage to Metolachior.
  • S 12 active ingredients from the class of isothiochromanones (S 12), such as e.g. Methyi - [(3-oxo-1H-2-benzothiopyran-4 (3H) -ylidene) methoxy] acetate (CAS No. 205121-04-6) (S12-1) and related compounds of WO-A -1998 / 13361.
  • S 13 One or more compounds from group (S 13):
  • Naphthalene anhydride (1,8-naphthalenedicarboxylic anhydride) (S 13-1), which is known as a seed safener for maize against thiocarbamate herbicide damage
  • Fenclorim (4,6-dichloro-2-phenylpyrimidine) (S 13-2), known as safener for pretilachlor in sown rice
  • MG 191 (CAS Reg. No. 96420-72-3) (2-dichloromethyl-2-methyl-1,3-dioxolane) (S 13-5) from Nitrokemia, which is known as a safener for corn,
  • CSB (1-Bromo-4- (chloromethylsulfonyl) benzene) from Kumiai, (CAS Registry No. 54091-06-4), which is known as a safener against damage of some herbicides in rice.
  • R H ' is a (Ci-C6) haloalkyl radical
  • RH ' is hydrogen or halogen
  • R 3 , R 4 independently of one another denote hydrogen, (C 1 -C 16) alkyl, C 2 -C 6 -alkenyl or C 2 -C 6 -alkynyl, where each of the last-mentioned 3 radicals is unsubstituted hydroxy, cyano, (Ci-C4) alkoxy, (Ci-C4) Haloaikoxy, (Ci-C4) alkylthio, (Ci-C 4) alkylamino, di [(Ci-C 4) alkyl] -amino, [(Ci- C 4 ) alkoxy] carbonyl, [(C 1 -C 4 ) haloalkoxy] carbonyl, (C 1 -C 6) cycloalkyl which is unsubstituted or substituted, phenyl which is unsubstituted or substituted, and heterocyclyl which is unsubstituted or substituted , or (Ca-CejC
  • RH 3 (C 1 -C 4 ) alkoxy, (C 2 -C 4 ) alkenyloxy, (C 2 -C 6) aikynyloxy or (C 2 -C 4 ) haloalkoxy and
  • crop plant compatibility-improving compound [component (b ')]
  • cioquintocetmexyl, fenchlorazole ethyl ester, isoxadifenethyi, mefenpyr-diethyi, fenciorim, cumyluron, s4-1 and s4-5 are most preferred, with cloquintocet- mexyl and Mefenpyr-diethyi are particularly emphasized.
  • W preferably represents hydrogen, halogen, Cj -CG alkyl, C2-C6-alkenyl, C2-Cg-alkynyl, optionally mono- or disubstituted by C 'i -CVAlkyl. ' i - alkoxy. Fluorine, chlorine, trifluoromethyl or C 3 -C 9 -cycloalkyl-substituted C 3 -C 9 -cycloalkyl, C 1 -C -alkoxy, C 1 -C 4 -haloalkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy or cyano,
  • X is preferably halogen, C ' ] -Cg-alkyl.
  • CVQ j Al kenyl.
  • Y and Z are preferably each independently hydrogen, halogen, C1-Cg-alkyl, VCg-alkenyl, (VCg-alkynyl, optionally mono- to disubstituted by Cj-C2-alkyl, C 1 -C -alkoxy, fluorine, chlorine, trifluoromethyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl-substituted C 3 -C 9 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 9 -halogenoalkyl, C 1 -C 4 -haloalkoxy, cyano or for one of the (het) -aryl radicals
  • V 1 is preferably hydrogen, halo, C 1 -C 12 -alkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylthio, C 1 -C 4 -alkylsulfinyl, C 1 -C 6 -alkylsulfonyl, C 1 -C 4 -alkaloalkyl.
  • A is preferably halogen
  • B is preferably halogen or a bond which is bonded to the same carbon atom as A, with the proviso that A and B are in the 3 ' and / or 4 ' position,
  • D is preferably NH or oxygen
  • G is preferably hydrogen (a) or one of the groups in which
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • L is oxygen or sulfur and M is oxygen or sulfur
  • R l is preferably each optionally halogen or cyano-substituted C j - C 2 ß-alkyl, C 2 -C 2 o Alkenyl, C 1 -C 8 alkoxy-C 1 -CG -alkyl, C 1 -Cg -alkylthio-C ⁇ -C 8 -alkyl or poly-C 1 -C -alkoxy-C 1 -C 6 -alkyl or optionally C 1 -C 9 -cycloalkyl which is substituted by halogen, C 1 -C 6 -cyclo or C 1 -C 4 -alkoxy and in which optionally one or two not directly adjacent methylene groups are replaced by oxygen and / or sulfur, optionally substituted by halogen, cyano, nitro, Ci-Cg-alkyl, C j -
  • Halogeno-saccharoxy, cyano or nitro-substituted phenyl or benzyl, and R 1 independently of one another preferably represent in each case halogen-substituted C 1 -C 6 -alkyl, C 1 -C -alkoxy, C 1 -C 6 -alkylamino, and di- (C 1 -C 6 -alkyl) amino, Cj -Cg-alkylthio or C3-Cg-alkenylthio or in each case optionally by halogen, nitro, cyano, C
  • Cj ⁇ alkylthio, Cj-C4 haloalkylthio, i -C '4-A lkyl or C] -C4-I lalogenalkyl substituted phenyl, phenoxy or phenylthio, and R'"independently of one another preferably represent hydrogen, represent in each case optionally C 1 -C 6 -alkyl substituted by halogen or cyano, C 3 -C 9 -cycloalkyl, C 1 -C 6 -alkoxy, C 3 -C 6 -alkyl or C 1 -C 6 -alkoxy-C 2 -C 6 -alky 1, each being optionally halogen, Cj -Cg-alkyl, C
  • halogen is fluorine, chlorine, bromine and iodine, in particular fluorine, chlorine and bromine.
  • W is particularly preferably hydrogen, chlorine, bromine, C] - ' 4-alkyl.
  • X is particularly preferably chlorine, bromine, iodine, C] - ' 4-A! Kyl.
  • Y and Z are particularly preferably independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, C 1 -C 4 -alkyl.
  • V ' is particularly preferably hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, C] -Cg-alkyl, C] -C ' 4-alkoxy.
  • V are particularly preferably independently of one another hydrogen, fluorine, chlorine, bromine,
  • D is particularly preferably NH or oxygen
  • G is particularly preferably hydrogen (a) or one of the groups
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • L is oxygen or sulfur
  • M is oxygen or sulfur
  • I particularly preferably represents in each case optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine or chlorine C ' i -C] 6 -A!
  • C] -C -l-lalogenalkyl C] -C3-I lalogenalkoxy.
  • R ⁇ particularly preferably represents in each case optionally mono- to trisubstituted by fluorine or chlorine-substituted Cj -Cig-AlkyL CVC
  • R ' is particularly preferably optionally mono- to trisubstituted by fluorine or chlorine j -CG alkyl or in each case optionally mono- to disubstituted by fluorine, chlorine, bromine,' i - ( '4-alkyl, i -C' 4-alkoxy, C 1 -C 2 haloalkoxy, cyano or nitro, substituted phenyl or benzyi,
  • R ⁇ and R ⁇ are, independently of one another particularly preferably represent hydrogen, represent in each case optionally mono- to trisubstituted by fluorine or chlorine Cj -CG alkyl, '3-Cg cycloalkyl, Cj-Cg-alkoxy, C3-Cg alkenyl, or Cj -Cg-alkoxy-C2-Cg-alkyl, each optionally optionally mono- to trisubstituted by fluorine, chlorine, bromine, j -C j -I lalogenalkyl.
  • halogen is fluorine, chlorine and bromine, in particular fluorine and chlorine.
  • W is very particularly preferably hydrogen, chlorine, bromine, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy or trifluoromethyl,
  • X is very particularly preferably chlorine, bromine, methyl, ethyl, propyl, isopropyl, vinyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl, difluoromethoxy,
  • Trifluoromethoxy or cyano, Z are very particularly preferably, independently of one another, hydrogen, fluorine, chlorine, bromine, iodine, methyl, ethyl, vinyl, ethynyl, propynyl, cyclopropyl, methoxy, trifluoromethyl, trifluoromethoxy, trifluoroethoxy, cyano or a phenyl radical,
  • radicals Y or Z may be phenyl, very particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine,
  • V 2 very particularly preferably represents hydrogen, fluorine, chlorine, methyl, ethyl, n-propyl, iso-propyl. Methoxy, ethoxy or trifluoromethyl,
  • a very particularly preferably represents fluorine
  • B very particularly preferably represents fluorine or a bond which is bonded to the same carbon atom as A
  • D is most preferably NU. or oxygen, very particularly preferably represents hydrogen (a) or one of the groups
  • E is a metaiiion or an ammonium ion
  • M is oxygen or sulfur
  • R 1 very particularly preferably represents in each case optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine or chlorine, C 1 -C 1 -alkyl, C 2 -C 1 2-alkenyl, C 1 -C 4 -alkoxy C 1 -C 4 -CValkyl.
  • C 1 -C 4 -alkylthio-C 1 -C 2 -alkyl or C 3 -C 6 -cycloalkyl which is optionally monosubstituted by fluorine, chlorine, methyl, ethyl or methoxy, where appropriate once to twice by fluorine, chlorine, bromine, cyano, nitro, methyl, Ethyl, n-propyl, i-propyl, methoxy, ethoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy-substituted phenyl, in each case optionally monosubstituted by chlorine, bromine or methyl, furanyl, thienyl or pyridyl,
  • R ⁇ very particularly preferably represents in each case optionally mono- to trisubstituted by fluorine or chlorine -substituted C 1 -C 10 -alkyl, C 1 -C 4 ((-alkenyl or C 1 -C 4 -alkoxy-C 1 -alkyl) for cyclopentyl or cyclohexyl or for each optionally mono- to disubstituted by fluorine, chlorine, cyano, nitro, methyl, ethyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy substituted phenyl or benzyl, is very particularly preferably each optionally monosubstituted to trisubstituted by fluorine or chlorine methyl, ethyl, propyl or iso-propyl, or in each case optionally monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, methyl, ethyl, isopropyl, tert-butyl, me
  • R ⁇ and R ⁇ are, independently of one another very particularly preferably represent C i - '4-alkoxy or 1-C4 alkylthio AI or in each case optionally monosubstituted by fluorine, chlorine, bromine, nitro, cyano, methyl, methoxy, trifluoromethyl or trifluoromethoxy
  • phenyl, phenoxy or phenylthio, and R ⁇ independently of one another very particularly preferably represent hydrogen, C 1 -C 4 -alkyl, C 3 -C 6 -cycloalkyl, C 1 -C 4 -alkoxy, C 3 -C 4 -alkenyl or C 1 -C 4 -alkyl -Alkoxy- -C ⁇ alkyL optionally for once to twice by fluorine, chlorine, bromine, methyl, methoxy or
  • Trifluoromethyl-substituted phenyl or together for a C5 -Cg-alkylene radical, in which optionally a methylene group is replaced by oxygen or sulfur.
  • W is particularly preferably hydrogen, chlorine, bromine, methyl, ethyl or methoxy, (highlighted for hydrogen, methyl or ethyl),
  • X is particularly preferably chlorine, bromine, methyl, ethyl, methoxy or ethoxy (highlighted for chlorine, methyl or ethyl)
  • Y and Z are particularly preferably independently of one another hydrogen, chlorine, bromine, methyl, Trifluoroethoxy or for the rest
  • V 1 particularly preferably represents fluorine or chlorine
  • V 2 particularly preferably represents hydrogen, fluorine or chlorine, (highlighted for hydrogen, likewise highlighted for fluorine), V
  • Z stands for hydrogen, bromine, A particularly preferably represents fluorine, B particularly preferably represents fluorine or a bond, where A and B are bonded to the same carbon atom in the 4 'position, D is particularly preferably NH or oxygen, G is particularly preferably hydrogen ( a) or for one of the groups (G stands for groups (a), (b) or (c)), in soft
  • E is a metal ion or an ammonium ion
  • R ' is particularly preferred for Ci-Cj Q alkyl, C ⁇ -C 4 -alkoxy-C ⁇ -C 2 alkyl, CSS-Cg-cycloalkyl, optionally unsubstituted or chlorine-substituted phenyl or thienyl, (highlighted for Cj -C ⁇ alkyl), is particularly preferably C] -C] Q-alkyl, CVC ' i Q-alkenyl or benzyi, (highlighted for C ⁇ -C ⁇ Q-alkyl).
  • G is hydrogen.
  • Saturated or unsaturated hydrocarbon radicals such as alkyl, alkanediyl or alkenyl may also be used in conjunction with heteroatoms, e.g. in alkoxy, as far as possible, in each case straight-chain or branched.
  • optionally substituted radicals may be monosubstituted or polysubstituted, with multiple substituents the substituents being the same or different.

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Wood Science & Technology (AREA)
  • Environmental Sciences (AREA)
  • Zoology (AREA)
  • Dentistry (AREA)
  • Plant Pathology (AREA)
  • Pest Control & Pesticides (AREA)
  • Agronomy & Crop Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)
  • Agricultural Chemicals And Associated Chemicals (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Low-Molecular Organic Synthesis Reactions Using Catalysts (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Die Erfindung betrifft neue Verbindungen der Formel (I), in weicher W, X, Y, Z, A, B, D und G die oben angegebenen Bedeutungen haben, mehrere Verfahren und Zwischenprodukte zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und/oder Herbizide und/oder Fungizide. Außerdem betrifft die Erfindung selektiv herbizide Mittel, die halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole einerseits und eine die Kulturpflanzenverträglichkeit verbessernde Verbindung andererseits enthalten. Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Steigerung der Wirkung von Pflanzenschutzmitteln enthaltend insbesondere halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole, durch die Zugabe von Ammonium- oder Phosphoniumsalzen und gegebenenfalls Penetrationsförderern, die entsprechenden Mittel, Verfahren zur ihrer Herstellung und ihre Anwendung im Pflanzenschutz als Schädlingsbekämpfungsmittel und/oder Fungizide und/oder zur Verhinderung von unerwünschtem Pflanzenwuchs. Die Erfindung betrifft außerdem substituierte 3-(Biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one der Formel (la) zu therapeutischen Zwecken, pharmazeutische Mittel und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von Tumorerkrankungen.

Description

Substituierte 3-(Biphenvl-3-vl)-8.8-(lifluor-4-hvdro\v-l -azaspiro|4.5|dec-3-en-2-one zur Therapie und Haiogensubstituierte spirocvclische Ketoenole
Die vorliegende Erfindung betrifft substituierte 3-( Biphenyl -3 -yl )-S.S-di lluor-4-hydroxy- l - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one der Formel (la) zu therapeutischen Zwecken, pharmazeutische Mittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen und deren Verwendung in der Therapie, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Acetyl-CoA Carboxyiasen (ACCs) spielen eine Schlüsselrolle in der zellulären Fettsäure-Homöostase. ACCs sind Biotin-enthaitende Enzyme, die die Carboxyiierung von Acetyl-CoA zu Maionyi-CoA in einer ATPabhängigen Weise katalysieren (Kim, 1997; Harwood, 2005; Tong, 2005). Diese Reaktion, die als zwei halbe Reaktionen abläuft, eine Biotin-Carboxyiase (BC) Reaktion und eine Carboxyltransferase (CT) Reaktion, ist der erste einleitende Schritt in der Fettsäurebiosynthese und ist der
geschwindigkeitsbestimmende Schritt für den Pathway.
Es sind zwei humane ACC-Isoformen bekannt, ACCl und ACC2, die von zwei unterschiediichen Genen codiert werden (LuTFI ABU-ELHEIGA et al, 1995, Jane WIDMER, et al. 1996). ACCl ist in lipogenem Gewebe exprimiert (Leber, Fettgewebe), im Zytosol lokalisiert, und füllt den Maionyi-CoA Pool, der als C2-Einheiten Donor für die de novo Synthese von langkettigen Fettsäuren durch FASN und
anschließende Ketten Verlängerung dient. ACC2 ist vor allem in oxidativen Geweben exprimiert (Leber, Herz, Skelettmuskel) (Bianchi et al., 1990; Kim, 1997), mit den Mitochondrien assoziiert, und reguliert einen zweiten Pool von Malonyl-CoA. Dieser steuert die Fettsäureoxidation durch die Hemmung der Carnitinpalmityltransferase I, dem Enzym das den Eintritt iangkettiger Fettsäuren in die Mitochondrien für die ß-Oxidation erleichtert (Milgraum LZ, et al.,1997, Widmer J. et al., 1996). Beide Enzyme zeigen eine sehr große Sequenzhomologie und sind ähnlich reguliert durch eine Kombination von
transkriptioneilen, transiationeilen und prosttranslationellen Mechanismen. In Menschen als auch in Tieren ist die ACC-Aktivität streng durch eine Reihe von diätätischen, hormonellen und anderen physiologischen Mechanismen kontrolliert wie beispielsweise über eine vorwärts allosterische
Aktivierung durch Citrat, eine Feedback-Inhibition durch langkettige Fettsäuren, reversible
Phosphorylierung und/oder Inaktivierung bzw. Modulation der Enzymproduktion durch veränderte Genexpression.
ACCl Knockout-Mäuse sind embryonal letal (Swinnen, et al., 2006, Abu-Elheiga, et al. 2005). ACC2
Knockout-Mäuse zeigen reduzierte Malonyl-CoA-Spiegel in Skelett und Herzmuskel, erhöhte
Fettsäureoxidation im Muskel, erniedrigte Leberfettievel, erniedrigte Mengen an Gesamtkörperfett, erhöhte Level von UCP3 im Skelettmuskel (als Zeichen einer erhöhten Energieaufwendung), ein erniedrigtes Körpergewicht, erniedrigte Spiegel von freien Fettsäuren im Plasma, erniedrigte Plasma- Glucose-Spiegel, erniedrigte Mengen an Glycogen im Gewebe, und sie sind geschützt vor Nahrungs- induziertem Diabetes und Fettleibigkeit (Abu-Elheiga et al., 2001 , 2003; Oh et al., 2005).
Zusätzlich zur Beteiligung an der Fettsäuresynthese in lipogenen Geweben und der Fettsäureoxidation in oxidativen Geweben, wurde eine Hochregulation von ACC und gesteigerte Lipogenese in vielen
Tumorzelien beobachtet (Swinnen, et al., 2004, Heemers, et al., 2000, Swinnen, et al., 2002, Rossi, et al., 2003, Milgraum, et al., 1997, Yahagi, et al., 2005). Dieser Phenotyp trägt sehr wahrscheinlich zur
Entwicklung und Progression von Tumoren bei, die regulatorischen Mechanismen hierfür müssen jedoch noch geklärt werden.
EP0454782 und US5759837 schützen die Verwendung von Fettsäuresyntheseinhibitoren zur Inhibierung von Tumorzellwachstum. Zyklische Ketoenoie sind nicht offenbart.
Es wurde eine Reihe von Substanzen entdeckt, die in der Lage sind, Pflanzen und/oder Insekten-ACC zu inhibieren.
Die PCT Patent Applikation PCT EP99/01787, publiziert als WO 99/48869, die dem europäischen Patent EP 1 066 258 B l entspricht, bezieht sich auf neue Arylphenyl-substituierte zyklische Ketoenoie, zu einer Mehrheit der Prozesse für ihre Herstellung und ihre Nutzung als Pestizide und Herbizide.
Von 3-Acyi-pyrroiidin-2,4-dionen sind pharmazeutische Eigenschaften vorbeschrieben (S. Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. 1 5 1 120 (1967)). Weiterhin wurden N-Phenylpyrroiidin-2,4-dione von R. Schmierer und ! I. Miidenberger (Liebigs Ann. Chem. 1 85. 1095) synthetisiert. Eine biologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde nicht beschrieben.
In EP-A-0 262 399 und GB-A-2 266 888 werden ähnlich strukturierte Verbindungen (3-Aryl-pyrrolidin- 2,4-dione) offenbart, von denen jedoch keine herbizide, Insektizide oder akarizide Wirkung bekannt geworden ist. Bekannt mit herbizider, insektizider oder akarizider Wirkung sind unsubstituierte, bicyclische 3-Aryl-pyrroIidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-355 599, EP-A-415 21 1 und J P-A- 1 2-053 670) sowie substituierte monocyclische 3-Aryl-pyrroiidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-377 893 und EP-A- 442 077).
Weiterhin bekannt sind polycyclische 3-Aryipyrroiidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-442 073) sowie 1 1 1- Arylpyrrolidin-dion-Derivate (EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, EP-A- 613 885, WO 95/01 971 , WO 95/26 954. WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395, WO
96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721 , WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673,
WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 2004/007448, WO 2004/024 688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/1 1 1042, WO 05/044791, WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281 , WO 06/056282, WO 06/089633,
WO 07/048545, DEA 102 00505 9892, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868,
WO 07/140881 , WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911 , WO 08/138551,
WO 09/015801 , WO 09/039975, WO 09/049851 , WO 09/1 15262, WO10/052161 , WO 10/063378, WO 10/063670, WO10/063380, WO10/066780, WO10/102758, WO2010/135914, WO201 1/067131, WO201 1/067135, WO201 1/067203 und WO2011/067240.
Außerdem sind ketalsubstituierte 1 -H-Arylpyrrolidin-2,4-dione aus WO 99/16748 und (spiro)- ketalsubstituierte N-Alkoxy-alkoxy-substituierte Aryl-pyrrolidindione aus JP-A-14 205 984 und Ito M. et al. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003) bekannt. Außerdem sind aus WO 06/024411 herbizide Mittel enthaltend Ketoenole bekannt.
4'-Biphenyl-substituierte Tetronsäurederivate werden in WO 2008/022725 für die Therapie v ir ler Erkrankungen offenbart.
WO 2005/0891 18 und WO2007/039286 offenbaren generisch stickstoffhaltige bizyklische Strukturen für die Therapie, wobei 5 '-Biphenyl-substituierte zyklische Ketoenole nicht spezifisch genannt sind. Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass eine spezielle Untergruppe der im Stand der Technik beschriebenen aryisubstituierten zyklischen Ketoenole auch humane ACC inhibieren und für die Therapie von Erkrankungen geeignet sind.
Dabei war nicht vorhersehbar, ob und weiche der als Insektizide oder Herbizide bekannten Strukturen die erfindungsgemäße Aufgabe lösen, nämlich Strukturen darstellen, die bei der Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden können.
Der Anmeiderin ist nicht bekannt, dass im Stand der Technik 3 -(B ipheny 1-3 -yl)-8 , 8-difluor-4-hydroxy- 1 - azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one der Formel (la) gemäß der vorliegenden Erfindung zur Therapie von Erkrankungen beschrieben sind, insbesondere nicht zur Therapie von Tumorerkrankungen.
Ausgehend von diesem Stand der Technik, ist die Aufgabe der vorliegenden Erfindung, Strukturen für die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung zu steilen. Insbesondere sollen die erfindungsgemäßen Strukturen zur Prophylaxe und Therapie von
Tumorerkrankungen geeignet sein und Vorteile gegenüber im Stand der Technik bekannten Strukturen aufweisen. Besonders interessant sind dabei Verbindungen, die eine Selektivität gegen humanes ACC2 besitzen, d.h. humanes ACCl stärker inhibieren als humanes ACC2.
Dabei soiien vor aiiem Strukturen für die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung gestellt werden, die humanes ACCl stark inhibieren. Die gesuchten Strukturen soiien dabei humanes ACCl stärker inhibieren als humanes ACC2, d.h. eine Selektivität gegen humanes ACC2 besitzen.
Vorzugsweise soiien Strukturen für die Therapie von Erkrankungen zur Verfügung gestellt werden, die zusätzlich auch eine, besser mehrere oder am besten sogar alle der folgenden Eigenschaften besitzen: sie inhibieren humanes ACCl nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen mit einem IC50 von weniger als 300 nM, besser von weniger als 200 n M, noch besser von weniger als 100 nM im beschriebenen Assay, sie inhibieren humanes ACC2 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen mit einem IC50 von mehr als 0.5 μΜ, besser von mehr als 1.5 μΜ, noch besser von mehr als 2 μΜ im beschriebenen Assay, das Verhältnis des IC50 für die Inhibition von humanem ACC2 zum IC50 für die Inhibition von humanem ACCl nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen beträgt mindestens einen Faktor 8, besser mindestens einen Faktor 15, noch besser mindestens einen Faktor 20, sie inhibieren die Tumorzellproliferation von MCF7-ZeII!inien nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen mit einem IC50 von weniger als 250 nM, besser weniger als 100 nM, noch besser weniger als 50 nM im beschriebenen Assay, sie besitzen einen iogP/D-Wert von kleiner 3, besser kleiner 2.5 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen im beschriebenen Assay, sie besitzen einen logMA-Wert von kleiner 3, besser kleiner 2.5, noch besser kleiner 2 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen im beschriebenen Assay, sie besitzen eine Proteinbindungskonstante an I ISA von größer 1 μπιοΐ/ΐ nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen im beschriebenen Assay, sie haben bezüglich der Bindung an humanes Plasmaprotein eine freie Fraktion von mehr als 0.1%, besser von mehr als 0.2% nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen im beschriebenen Assay, sie haben ein Verhältnis der freien Fraktionen bezüglich der Bindung an Mäusepiasmaprotein und humanes Piasmaprotein von einem Faktor von weniger als 15, besser weniger als 10 nach Einfachmessung oder besser im Mittelwert aus mehreren Messungen, sie haben ein Verhältnis der freien Fraktionen bezüglich der Bindung an das Piasmaprotein verschiedener Spezies, weiches zu einer akzeptablen, abgeschätzten Humandosis führt, sie haben pharmakokinetische Parameter, weiche zu einer akzeptablen, abgeschätzten Humandosis führen und die Verabreichung als Medikament erlauben. sie haben eine niedrige Clearance. sie habeen eine hohe Bioverfügbarkeit, sie haben ein moderates bis hohes Verteiiungsvoiumen, sie haben eine akzeptable relative Bioverfügbarkeit, welche zu einer akzeptablen, abgeschätzten Humandosis führt und die Verabreichung als Medikament erlaubt, sie haben eine abgeschätzte humane Halbwertzeit von nicht mehr als zwei Wochen, sie haben eine in vivo Wirkung im PC3-Xenograft-Maus-Modeii, sie haben eine Wirkung im PC3-Xenograft-Maus-Modeii mit Plasmaspiegeln, die zu einer akzeptablen, abgeschätzten Humandosis führen,. die für sie abgeschätzte menschliche Tagesdosis liegt unter 2 g, besser unter 1 g pro Patient.
Es wurde nun überraschenderweise gefunden, dass Verbindungen der Formel (la)
Figure imgf000008_0001
wobei
Rla für eine Methylgruppe oder ein Chloratom und
R2a für ein Wasserstoffatom oder eine Methylgruppe und
R3a für ein Wasserstoff- oder ein Fiuoratom und
R4a für ein Chlor- oder Fluoratom stehen,
sowie deren Salze
besonders gut für die Therapie von Erkrankungen geeignet sind und die erfindungsgemäße Aufgabe lösen.
Dabei war nicht vorhersehbar, ob und weiches der als Insektizide oder Herbizide bekannten Strukturen die erfindungsgemäße Aufgabe löst, nämlich eine Struktur darstellt, die bei der Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden kann.
Umso weniger war es vorhersehbar, ob und weiches der als Insektizide oder Herbizide bekannten Strukturen humanes ACC inhibiert, geschweige denn ob und weiches eine Selektivität gegen eine der humanen Isoformen aufweist.
Aus der großen Gruppe der als Insektizide, Fungizide oder Herbizide bekannten zyklischen etoenoie haben sich die Verbindungen der Formel (la) überraschenderweise durch eine gute Enzyminhibition des humanen ACC's hervorgehoben. Dabei weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen eine erhöhte Selektivität gegen ACC2 auf und inhibieren vor allem ACCl . Diese Eigenschaft war nicht vorhersehbar und qualifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen für eine Therapie mit verringerten
Nebenwirkungen. Unerwünschte Nebenwirkungen haben wahrscheinlich ihre Ursache in der gleichzeitigen Inhibition des humanen ACC2's, während die Wirkungen vor allem auf der Inhibition des humanen ACCl 's beruhen. Ebenfalls als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der physiologisch verträglichen Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen.
Ebenfaiis als von der vorliegenden Erfindung als erfasst anzusehen ist die Verwendung der tautomeren Formen der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (Ia), z.B.
Figure imgf000009_0001
Physiologisch unbedenkliche Salze der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) umfassen auch Salze üblicher Basen, wie beispielhaft und vorzugsweise Alkalimetallsalze (z.B. Natrium- und
Kaliumsalze), Erdalkalisaize (z.B. Calcium- und Magnesiumsaize) und Ammoniumsalze, abgeleitet von Ammoniak oder organischen Aminen mit 1 bis 16 C-Atomen, wie beispielhaft und vorzugsweise Ethylamin, Diethylamin, Triethylamin, Ethyldiisopropylamin, Monoethanolamin, Diethanoiamin, Triethanolamin, Dicyclo-hexylamin, Dimethylaminoethanol, Prokain, Dibenzylamin, N-Methylmorpholin, Arginin, Lysin, Ethylendiamin und N-Methylpiperidin.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel enthaltend die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) und mindestens einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) können systemisch und/oder lokal wirken.
Zu diesem Zweck kann sie auf geeignete Weise appliziert werden, wie z.B. oral, parenteral, pulmonal, nasal, sublingual, lingual, buccal, rectal, dermal, transdermal, conjunctivai, otisch oder als Implantat bzw. Stent.
Für diese Applikationswege können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) in geeigneten Appiikationsformen verabreicht werden.
Für die orale Applikation eignen sich nach dem Stand der Technik funktionierende schnell und/oder modifiziert die erfindungsgemäßen Verbindungen abgebende Applikationsformen, die die
erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) in kristalliner und/ oder amorphisierter und/oder gelöster Form enthalten, wie z.B. Tabletten (nichtüberzogene oder überzogene Tabletten, beispielsweise mit magensaftresistenten oder sich verzögert auflösenden oder unlöslichen Überzügen, die die Freisetzung der erfindungsgemäßen Verbindung kontrollieren), in der Mundhöhle schnell zerfallende Tabletten oder Filme/Oblaten, Fiime/Lyophiiisate, Kapsein (beispielsweise Hart- oder
Weichgelatinekapsein), Dragees, Granulate, Pellets, Pulver, Emulsionen, Suspensionen, Aerosole oder Lösungen.
Die parenterale Applikation kann unter Umgehung eines Resorptionsschrittes geschehen (z.B. intravenös, intraarterieli, intrakardial, intraspinai oder intraiumbal) oder unter Einschaltung einer Resorption (z.B. intramuskulär, subcutan, intracutan, percutan oder intraperitoneal). Für die parenterale Applikation eignen sich als Appiikationsformen u.a. Injektions- und Infusionszubereitungen in Form von Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Lyophilisaten oder sterilen Pulvern.
Für die sonstigen Appiikationswege eignen sich z.B. Inhaiationsarzneiformen (u.a. Pulverinhalatoren, Nebuiizer), Nasentropfen, -iösungen, -sprays; lingual, sublingual oder buccal zu applizierende Tabletten, Filme/Oblaten oder Kapsein, Suppositorien, Ohren- oder Augenpräparationen, Vaginalkapseln, wässrige Suspensionen (Lotionen, Schüttelmixturen), lipophile Suspensionen, Salben, Cremes, transdermaie therapeutische Systeme (wie beispielsweise Pflaster), Milch, Pasten, Schäume, Streupuder, Implantate oder Stents.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) können in die angeführten Applikations- formen überführt werden. Dies kann in an sich bekannter Weise durch Mischen mit inerten,
nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen geschehen. Zu diesen Hilfsstoffen zählen u.a.
Trägerstoffe (beispielsweise mikrokristalline Ceiiulose, Laktose, Mannitol), Lösungsmittel (z.B. flüssige
Polyethylenglycole), Emulgatoren und Dispergier- oder Netzmittei (beispielsweise Natriumdodecylsulfat,
Polyoxysorbitanoleat), Bindemittel (beispielsweise Polyvinylpyrrolidon), synthetische und natürliche Polymere (beispielsweise Albumin), Stabilisatoren (z.B. Antioxidantien wie beispielsweise
Ascorbinsäure), Farbstoffe (z.B. anorganische Pigmente wie beispielsweise Eisenoxide) und
Geschmacks- und / oder Geruchskorrigentien.
Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind Arzneimittel, die die erfindungsgemäßen
Verbindungen gemäß der Formel (Ia), üblicherweise zusammen mit einem oder mehreren inerten, nichttoxischen, pharmazeutisch geeigneten Hilfsstoffen enthalten, sowie deren Verwendung zu den zuvor genannten Zwecken.
Die Formulierung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zu pharmazeutischen Präparaten erfolgt in an sich bekannter Weise, indem man den oder die Wirkstoffe mit den in der Gaienik gebräuchlichen Hilfsstoffen in die gewünschte Appiikationsform überführt. Als Hilfsstoffe können dabei beispielsweise Trägersubstanzen, Füllstoffe, Sprengmittel, Bindemittel, Feuchthaltemittel, Gleitmittel, Ab- und Adsorptionsmitte!, Verdünnungsmittel, Lösungsmittel,
Cosolventien, Emulgatoren, Lösungsvermittler, Geschmackskorrigentien, Färbemittel, Konservierungs-, Stabilisierungs-, Netzmittel, Salze zur Veränderung des osmotischen Drucks oder Puffer zum Einsatz kommen.
Dabei ist auf Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed. Mack Pubiishing Company, East
Pennsylvania (1980) hinzuweisen.
Die pharmazeutischen Formulierungen können
in fester Form, zum Beispiel als Tabletten, Dragees, Pillen, Suppositorien, Kapseln, transdermale Systeme oder
in halbfester Form , zum Beispiel als Salben, Cremes, Gele, Suppositorien, Emulsionen oder
in flüssiger Form, zum Beispiel als Lösungen, Tinkturen, Suspensionen oder Emulsionen vorliegen. Hilfsstoffe im Sinne der Erfindung können beispielsweise Salze, Saccharide (Mono-, Di-, Tri-, Oligo-, und/oder Polysaccharide), Proteine, Aminosäuren, Peptide, Fette, Wachse, Öle, Kohlenwasserstoffe sowie deren Derivate sein, wobei die Hilfsstoffe natürlichen Ursprungs sein können oder synthetisch bzw. partial synthetisch gewonnen werden können. Für die orale oder perorale Applikation kommen insbesondere Tabletten, Dragees, Kapsein, Pillen, Pulver, Granulate, Pastillen, Suspensionen, Emulsionen oder Lösungen in Frage.
Für die parenterale Applikation kommen insbesondere Suspensionen, Emulsionen und vor allem
Lösungen in Frage. Die vorliegende Erfindung betrifft die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la).
Sie können für die Prophylaxe und Therapie von menschlichen Erkrankungen eingesetzt werden, insbesondere von Tumorerkrankungen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) können insbesondere verwendet werden, um die Zeiiproiiferation und/oder die Zellteilung zu inhibieren oder zu reduzieren und/oder Apoptosis zu induzieren. Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) eignen sich insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von hyper-prol i terativen Erkrankungen wie beispielsweise
Psoriasis,
Keioide und andere Hyperplasien, die die Haut betreffen,
- gutartige Prostathyperplasien (BPH),
solide Tumore und
hämatologische Tumore.
Als solide Tumore sind erfindungsgemäß beispielsweise Tumore behandeibar der Brust, des
Respirationstraktes, des Gehirns , der Fortpflanzungsorgane, des Magen-Darmtraktes, des
Urogenitaltraktes, des Auges, der Leber, der Haut, des Kopfes und des Halses, der Schilddrüse, der Nebenschilddrüse, der Knochen sowie des Bindegewebes und Metastasen dieser Tumore.
Als hämatologische Tumore sind beispielsweise behandelbar
- multiple Myelome,
Lymphome oder
Leukämien.
Ais Brusttumore sind beispielsweise behandelbar:
- Mammakarzinome mit positivem Hormonrezeptorstatus
Mammakarzinome mit negativem Hormonrezeptorstatus
Her-2 positive Mammakarzinome
Hormonrezeptor- und Her-2 negative Mammakarzinome
BR 'A -assoziierte Mammakarzinome
- entzündliches Mammakarzinom.
Ais Tumore des Respirationstraktes sind beispielsweise behandelbar
nicht-kleinzellige Bronchiaikarzinome und
kleinzellige Bronchiaikarzinome.
Als Tumore des Gehirns sind beispielsweise behandelbar
Gliome,
Glioblastome,
Astrozytome,
- Meningiome und
Medulloblastome.
Ais Tumore der männlichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandeibar: Prostatakarzinome,
Maligne Hodentumore und
Peniskarzinome. Ais Tumore der weiblichen Fortpflanzungsorgane sind beispielsweise behandelbar:
Endometriumkarzinome
Zervixkarzinome
Ovarialkarzinome
Vaginalkarzimome
- Vulvarkarzinome
Als Tumore des Magen-Darm-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
Kolorektale Karzinome
Analkarzinome
- Magenkarzinome
Pankreaskarziome
Ösophagukarzinome
Call en blasen karzinome
Dünndarmkarzinome
- Speicheldrüsenkarzinome
Neuroendokrine Tumore
Gastrointestinale Stromatumore
Als Tumore des Urogenital-Traktes sind beispielsweise behandelbar:
- Harnblasenkarzinome
Nierenzellkarzinome
Karzinome des Nierenbeckens und der ableitenden Harnwege
Ais Tumore des Auges sind beispielsweise behandelbar:
- Retinoblastome
Intraokulare Melanome
Ais Tumore der Leber sind beispielsweise behandelbar:
Hepatozeliuiäre Karzinome
- Cholangiozelluläre Karzinome
Ais Tumore der Haut sind beispielsweise behandelbar:
Maligne Melanome Basaliome
Spinaliome
Kaposi-Sarkome
Merkelzellkarzinome
Als Tumore des Kopfes und Halses sind beispielsweise behandelbar:
Larynxkarzinome
Karzinome des Pharynx und der Mundhöhle Als Sarkome sind beispielsweise behandeibar:
Weichteilsarkome
Osteosarkome
Als Lymphome sind beispielsweise behandeibar:
- Non-Hodgkin-Lymphome
Hodgkin-Lymphome
Kutane Lymphome
Lymphome des zentralen Nervensystems
AIDS-assoziierte Lymphome
Ais Leukämien sind beispielsweise behandeibar:
Akute myeloische Leukämien
Chronische myeloische Leukämien
Akute lymphatische Leukämien
- Chronische lymphatische Leukämien
Haarzeilieukämien
Vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von:
Mammakarzinomen, insbesondere von Hormonrezeptor-negativen, Hormonrezeptor-positiven oder BRCA assoziierten Mammakarzinomen, sowie
Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozeiiuiären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kieinzeiiigen Bronchiaikarzinomen, Endometriumkarzinom,
Kolorektalen Karzinomen und Prostatakarzinomen.
Besonders vorteilhaft können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formei (la) verwendet werden zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptorpositiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Diese Erkrankungen sind gut charakterisiert im Menschen, existieren aber auch bei anderen Säugetieren.
Ein Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß Formel (Ia), insbesondere die Verbindungen:
3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, 3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on, 3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
8,8-Difluor-3-(4'-fluor-4-methyibiphenyl-3-yi)-4-hydiOxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
- 3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on,
3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Verwendung als Arzneimittel, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarziomen,
Nierenzeiikarzinomen, Hepatozeilulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchiaikarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere
Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Hersteilung eines Arzneimittels. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen
Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Hersteilung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen
Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Herstellung eines Arzneimittels zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-negativen
Prostatakarzinomen oder Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Tumorerkrankungen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen,
Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor-negativen Prostatakarzinomen oder Nicht- Kleinzelligen Bronchialkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formul ierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (Ia) zur Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, Pankreaskarzinomen, Nierenzellkarzinomen, Hepatozellulären Karzinomen, Malignen Melanomen und anderen Hauttumoren, Nicht-Kleinzelligen Bronchialkarzinomen, Endometriumkarzinomen, Kolorektalen Karzinomen oder Prostatakarzinomen. Ein weiterer Gegenstand der vorliegenden Anmeldung sind pharmazeutische Formulierungen in Form von Tabletten enthaltend eine der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) zur
Prophylaxe und/oder Therapie von Mammakarzinomen, insbesondere Hormonrezeptor-positiven Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Prostatakarzinomen, insbesondere Androgenrezeptor- negativen Prostatakarzinomen oder Nicht-Kieinzeiiigen Bronchialkarzinomen.
Ein weiterer Gegenstand der Erfindung ist die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) zur Behandlung von Erkrankungen, die mit proliferativen Prozessen einhergehen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) können allein oder bei Bedarf in
Kombination mit einer oder mehreren anderen pharmakologisch wirksamen Substanzen eingesetzt werden, solange diese Kombination nicht zu unerwünschten und inakzeptablen Nebenwirkungen führt. Weiterer Gegenstand der vorliegenden Erfindung sind daher Arzneimittel, enthaltend eine
erfindungsgemäße Verbindung und einen oder mehrere weitere Wirkstoffe, insbesondere zur Prophylaxe und/oder Therapie der zuvor genannten Erkrankungen. Beispielsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) mit bekannten anti- hyperproiiferativen, zytostatischen oder zytotoxischen Substanzen zur Behandlung von Krebs erkrankun- gen kombiniert werden. Die Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen mit anderen für die
Krebstherapie gebräuchlichen Substanzen oder auch mit der Strahlentherapie ist besonders angezeigt.
Als geeignete Kombinationswirkstoffe seien beispielhaft genannt: Afmitor, Aldesleukin, Alendronsäure, Alfaferon, Alitretinoin, Allopurinol, Aloprim, Aloxi, Altretamin, Aminoglutethimid, Amifostin, Amrubicin, Amsacrin, Anastrozol, Anzmet, Aranesp, Arglabin, Arsen- trioxid, Aromasin, 5-Azacytidin, Azathioprin, BCG oder tice-BCG, Bestatin, Betamethason-Acetat, Betamethason-Natriumphosphat, Bexaroten, Bieomycin-Sulfat, Broxuridin, Bortezomib, Busuifan, Caicitonin, Campath, Capecitabin, Carbopiatin, Casodex, Cefeson, Celmoleukin, Cerubidin,
Chlorambucil, Cispiatin, Cladribin, Ciodronsäure, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin,
Dactinomycin, DaunoXome, Decadron, Decadron-Phosphat, Delestrogen, Denileukin Diftitox,
Depomedroi, Desiorelin, Dexrazoxan, Diethyistiibestroi, Diflucan, Docetaxei, Doxifluridin, Doxorubicin, Dronabinoi, DW-166HC, Eligard, Elitek, Eilence, Emend, Epirubicin, Epoetin-alfa, Epogen, Eptaplatin, Ergamisol, Estrace, Estradiol, Estramustin-Natriumphosphat, Ethinylestradiol, Ethyol, Etidronsäure, Etopophos, Etoposid, Fadrozoi, Farston, Filgrastim, Finasterid, Fligrastim, Fioxuridin, Fluconazoi, Fludarabin, 5 -Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fiuoruracii (5-FU), Fiuoxymesteron, Flutamid, Formestan, Fosteabin, Fotemustin, Fuivestrant, Gammagard, Gemcitabin, Gemtuzumab, Gleevec, Giiadei, Goserelin, Granisetron-Hydrochlorid, Histrelin, Hycamtin, Hydrocorton, erythro-Hydroxynonyladenin, Hydroxyharnstoff, Ibritumomab Tiuxetan, Idarubicin, Ifosfamid, Interferon-aipha, Interferon-alpha-2, Interferon-aipha-2a, Interferon-alpha-2ß, interferon-aipha-nl , lnterferon-aipha-n3, Interferon-beta, Interferon-gamma-ΐα, Interleukin-2, Intron A, Iressa, Irinotecan, Kytril, Lapatinib, Lentinan- Sulfat, Letrozoi, Leucovorin, Leuproiid, Leuproiid-Acetat, Levamisoi, Levofoiinsäure-Caiciumsaiz, Levothroid, Levoxyl, Lomustin, Lonidamin, Marinol, Mechlorethamin, Mecobalamin, Medroxyprogesteron-Acetat, Megestroä-Acetat, Meiphalan, Menest, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Met v ix, Miltefosin, Minocyclin, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Modrenal, Myocet, Nedaplatin, Neulas ta, Neumega, Neupogen, Nilutamid, Nolvadex, NSC-631570, OCT-43, Octreotid, Ondansetron-Hydrochlorid, Orapred, Oxalipiatin, Paciitaxei, Pediapred, Pegaspargase, Pegasys, Pentostatin, Picibanii, Piiocarpin-Hydro- chiorid, Pirarubicin, Piicamycin, Porfimer-Natrium, Prednimustin, Prednisolon, Prednison, Premarin, Pro- carbazin, Procrit, Raltitrexed, RDEA1 19, Rebif. Rhenium- 186-Etidronat, Rituximab, Roferon-A, Romurtid, Saiagen, Sandostatin, Sargramostim, Semustin, Sizofiran, Sobuzoxan, Solu-Medrol,
Streptozocin, Strontium-89-chiorid, Synthroid, Tamoxifen, Tamsulosin, Tasonermin, Tastoiacton, Taxoter, Teceleukin, Temozoiomid, Teniposid, Testosteron-Propionat, Testred, Thioguanin, Thiotepa, Thyrotropin, Tiludronsäure, Topotecan, Toremifen, Tositumomab, Tastuzumab, Teosulfan, Tretinoin, Trexail, Trimethylmelamin, Trimetrexat, Triptoreiin-Acetat, Triptoreiin-Pamoat, UFT, Uridin,
Valrubicin, Vesnarinon, Vinblastin, Vincristin, Vindesin, Vinorelbin, Virulizin, Zinecard, Zinostatin- Stimalamer, Zofran; ABI-007, Acolbifen, Actimmun, Affmitak, Aminopterin, Arzoxifen, Asoprisnil, Atamestan, Atrasentan, BAY 43-9006 (Sorafenib), Avastin, CCI-779, CDC-501, Celebrex, Cetuximab, Crisnatol, Cyproteron-Acetat, Decitabin, ÜN- 101. Doxorubicin-MTC, dSLIM, Dutasterid, Edotecarin, Eflornithin, Exatecan, Fenretinid, Histamin-Dihydrochlorid, Histreiin-Hydrogei-Impiant, Holmium-166- DOTMP, Ibandronsäure, Interferon-gamma, Intron-PEG, Ixabepiion, Keyhole Limpet-Hemocyanin, L- 651582, Lanreotid, Lasofoxifen, Libra, Lonafarnib, Miproxifen, Minodronat, MS-209, liposomales MTP- PE, MX -6, Nafarelin, Nemorubicin, Neovastat, Nolatrexed, Oblimersen, Onko-TCS, Osidem, Paciitaxel- Polyglutamat, Pamidronat-Dinatrium, PN-401 , QS-21 , Quazepam, R-1549, Raloxifen, Ranpirnas, 13-c s- Retinsäure, Satraplatin, Seocalcitol, T- 138067, Tarceva, Taxoprexin, Thymosin-alpha- 1 , Tiazofurin, Tipifarnib, Tirapazamin, TLK-286, Toremifen, TransMID-107R, Valspodar, Vapreotid, Vatalanib, Verte- porfin, Vinflunin, Z-100, Zoledronsäure, sowie Kombinationen hiervon.
In einer bevorzugten Ausführungsform können die erfindungsgemäßen Verbindungen mit anti- hyperproliferativen Agentien kombiniert werden, welche beispielhaft - ohne dass diese Aufzählung abschließend wäre sein können: Aminoglutethimid, L-Asparaginase, Azathioprin, 5-Azacytidin, Bleomycin, Busulfan, Carboplatin, Carmustin, Chlorambucil, Cisplatin, Coiaspase, Cyclophosphamid, Cytarabin, Dacarbazin, Dactino- mycin, Daunorubicin, Diethylstilbestrol, 2',2'-Difluordeoxycytidin, Docetaxel, Doxorubicin (Adria- mycin), Epirubicin, Epothilon und seine Derivate, erythro-Hydroxynonyladenin, Ethinylestradiol, Etoposid, Fiudarabin-Phosphat, 5-Fluordeoxyuridin, 5-Fluordeoxyuridin-Monophosphat, 5-Fluoruracii, Fluoxymesteron, Flutamid, Hexamethylmeiamin, Hydroxyharnstoff, Hydroxyprogesteron-Caproat, Ida- rubicin, ifosfamid, Interferon, Irinotecan, Leucovorin, Lomustin, Mechlorethamin, Medroxyprogesteron- Acetat, Megestrol-Acetat, Melphalan, 6-Mercaptopurin, Mesna, Methotrexat, Mitomycin C, Mitotan, Mitoxantron, Paciitaxel, Pentostatin, Λ-Phosphonoacetyl-L-aspartat (PALA), Plicamycin, Prednisolon, Prednison, Procarbazin, Raloxifen, Semustin, Streptozocin, Tamoxifen, Teniposid, Testosteron-
Propionat, Thioguanin, Thiotepa, Topotecan, Trimethylmelamin, Uridin, Vinblastin, Vincristin, Vindesin und Vinorelbin.
In viel versprechender Weise lassen sich die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) auch mit biologischen Therapeutika wie Antikörpern (z.B. Avastin, Rituxan, Erbitux, Herceptin) und rekombinanten Proteinen kombinieren.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) können auch in Kombination mit anderen, gegen die Angiogenese gerichteten Therapien positive Effekte erzielen, wie zum Beispiel mit Avastin, Axitinib, Regorafenib, Recentin, Sorafenib oder Sunitinib. Kombinationen mit Inhibitoren des
Proteasoms und von mTOR sowie Antihormone und steroidale metabolische Enzyminhibitoren sind wegen ihres günstigen Nebenwirkungsprofils besonders geeignet.
Generell können mit der Kombination der erfindungsgemäßen Verbindungen gemäß der Formel (la) mit anderen, zytostatisch oder zytotoxisch wirksamen Agentien folgende Ziele verfolgt werden:
• eine verbesserte Wirksamkeit bei der Verlangsamung des Wachstums eines Tumors, bei der
Reduktion seiner Größe oder sogar bei seiner völligen Eliminierung im Vergleich zu einer Behand- lung mit einem einzelnen Wirkstoff;
• die Möglichkeit, die verwendeten Chemotherapeutika in geringerer Dosierung als bei der Monotherapie einzusetzen;
• die Möglichkeit einer verträglicheren Therapie mit weniger Nebeneffekten im Vergleich zur
Einzelgabe:
* die Möglichkeit zur Behandlung eines breiteren Spektrums von Tumorerkrankungen;
• das Erreichen einer höheren Ansprechrate auf die Therapie;
• eine längere Überlebenszeit der Patienten im Vergleich zur heutigen Standardtherapie.
Darüber hinaus können die erfindungsgemäßen Verbindungen auch in Verbindung mit einer Strahien- therapie und/oder einer chirurgischen Intervention eingesetzt werden. 1. Syntheserollten für Verbindungen gemäß Formel (la)
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (la) können hergestellt werden mit den Syntheserouten A und/oder B.
Syntheseroute A
Das Aryibromid-Derivat der Form
Figure imgf000020_0001
(IIa)
in weicher Ria und R" die oben genannten Bedeutungen haben, wird in einer Suzuki-Kupplung umgesetzt mit Verbindungen der Formel (lila)
Figure imgf000020_0002
in welcher R a und R a die oben genannten Bedeutungen haben und
Aa für™B(OH)2, einen Boronsäure-Ester, bevorzugt Boronsäurepinakolester, oder
Figure imgf000020_0003
steht.
Die Suzuki-Kupplungen erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Katalysators, gegebenenfalls in Gegenwart eines Zusatzreagenzes, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 130 °C bei Normaldruck. Die Reaktionen können auch in einem geschlossenen Gefäß unter Erhitzen in der Mikrowelle durchgeführt werden.
Katalysatoren sind beispielsweise für Suzuki-Reaktionsbedingungen übliche Palladium-Katalysatoren, bevorzugt sind Katalysatoren wie z.B. Dichlorbis(triphenylphosphin)palladium,
Tetrakistriphenylphosphinpalladium(O), Palladium auf Kohle, Palladium(II)ac etat,
Palladium(II)acetat Triscyclohexylphosphin, Palladium(II)acetoacetonat/Tri-tert- butylphosphoniumtetrafluoroborat, Dichlor[ 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dichiormethan-Kompiex oder Palladium(II)acetat mit einem Liganden wie Dicyclohexyl[2',4',6'- tri(propan-2-yl)biphenyl-2-yl]phosphan.
Zusatzreagenzien sind beispielsweise Kalium- oder Cäsiumacetat, Cäsium-, Kalium- oder Natrium- carbonat, Kalium-tert-butyiat, Cäsiumfluorid, Kaliumphosphat oder Natrium- oder Kaliumhydroxid, bevorzugt sind Zusatzreagenzien wie z.B. Cäsiumcarbonat und/oder wässrige Natriumhydroxid-Lösung. Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethyliormamid, Dimethyiacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Gemische der Lösungsmittel mit Alkoholen wie Methanol oder Ethanol und/oder Wasser, bevorzugt ist 1 ,2- Dimethoxyethan.
Die Verbindung der Formel (IIa) kann hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (IVa)
Figure imgf000021_0001
(IVa)
in welcher Rla und R2a die oben genannten Bedeutungen haben und
Ba für Ci-Ce-Alkyl, bevorzugt Ethyl oder Methyl, steht, unter Dieckmann-Kondensations-Bedingungen umsetzt. Die Dieckmann-Kondensationen erfolgen im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von Raumtemperatur bis 130 °C bei Normaldruck.
Basen sind beispielsweise Alkali- oder Erdalkalialkoholate wie Natrium- oder Kalium-tert-butylat, Natriummethanolat oder -ethanolat, bevorzugt ist Kalium-tert-butylat.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Ether wie Dioxan, Tetrahydrofuran oder 1 ,2-Dimethoxyethan, Kohlenwasserstoffe wie Benzol, Xylol oder Toluol, oder Carbonsäureamide wie Dimethyliormamid,
Dimethyiacetamid oder N-Methylpyrrolidon, oder Alkylsulfoxide wie Dimethylsulfoxid, oder Alkohole wie Methanol oder Ethanol, bevorzugt ist Dimethyliormamid.
Die Verbindungen der Formel (IVa) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formel (Va) oder ein Salz von Verbindungen der Formel (Va)
Figure imgf000021_0002
(Va)
in welcher Ba die oben angegebenen Bedeutungen hat, mit Verbindungen der Formel (Via)
Figure imgf000022_0001
(Vla)
in weicher Rla und R2a die oben genannten Bedeutungen haben, unter Amid-Kuppiungs-Bedingungen umsetzt. Die Umsetzung erfolgt im Allgemeinen in inerten Lösungsmitteln, indem die Verbindungen der Formel (Via) zunächst mit Thionyichlorid oder einem dem Fachmann bekannten äquivalenten Reagenz und in der zweiten Stufe mit Verbindungen der Formel (Va) oder einem Salz der Verbindungen der Formel (Va) in Gegenwart einer Base wie z. B. Triethylamin oder Kaliumcarbonat umgesetzt werden. In einem alternativen Verfahren kann die Umsetzung in inerten Lösungsmitteln, in Gegenwart eines Dehydratisierungsreagenzes, gegebenenfalls in Gegenwart einer Base, bevorzugt in einem Temperaturbereich von -30 °C bis 50 °C bei Normaldruck erfolgen.
Inerte Lösungsmittel sind beispielsweise Halogenkohlenwasserstoffe wie Dichiormethan oder Trichlor- methan, Kohienwasserstoffe wie Benzol oder Toiuoi, Nitromethan, Tetrahydrofuran, 1,4-Dioxan, Dimethylformamid oder Acetonitril. Ebenso ist es möglich, Gemische der Lösemittel einzusetzen. Besonders bevorzugt sind Acetonitril, Dichiormethan, Dimethylformamid, Tetrahydrofuran oder Toiuoi.
Basen sind beispieisweise Alkalicarbonate, wie z.B. Natrium- oder Kaliumcarbonat oder -hydrogen- carbonat oder organische Basen wie Trialkylamine, z.B. Triethylamin, iV-Methylmorpholin, Λ-Methyl- piperidin, 4-Dimethylaminopyridin oder Diisopropylethylamin.
Als Dehydratisierungsreagenzien eignen sich hierbei beispielsweise Carbodiimide wie z.B. Ar,Ar'-Diethyl-, N,N, '-Dipropyi-, NN'-Diisopropyl-, iV.iV'-Dicyclohexylcarbodiimid, N-(3-Dimethylaminoisopropyl)-N - ethylcarbodiimid-hydrochlorid (EDC), Ar-Cyclohexylcarbodiimid-jV'-propyloxymethyl-Polystyrol (PS-
Carbodiimid) oder Carbonylverbindungen wie Carbonyidiimidazoi, oder 1 ,2-Oxazoliumverbindungen wie 2-Ethyi-5-phenyi-l ,2-oxazoiium-3 -suifat oder 2-ter/-Butyi-5-methyi-isoxazoIium-perchlorat, oder Acylaminoverbindungen wie 2-Ethoxy-l -ethoxycarbonyl-1 ,2-dihydrochinolin, oder Propanphosphon- säureanhydrid, oder Isobutyichioroformat, oder Bis-(2-oxo-3-oxazolidinyi)-phosphoryichiorid, oder ()- (Benzotriazoi- 1 -y^-NNN'.N'-tetra-methyluroniumhexafluorophosphat (HBTU), 2-(2-Oxo-l -(2H)- pyridyl)- 1 , 1 ,3 ,3-tetramethyluroniumtetrafluoroborat (TPTU) oder 0-(7-Azabenzotriazol- 1 -yl)-N,N,N',N'- tetramethyi-uroniumhexafluorophosphat (HATU), oder 1 -Hydroxybenztriazol (HOBt), oder
Benzotriazol-1 -yloxytris(dimethylamino)-phosphoniumhexafluorophospriat (BOP), oder Benzotriazol-1- yloxytris(pyrrolidino)-phosphoniumhexafluorophosphat (PyBOP), oder Ar-Hydroxysuccinimid, oder Mischungen aus diesen, mit Basen.
Vorzugsweise wird die Kondensation mit PyBOP, TBTU oder mit EDC in Gegenwart von HOBt durchgeführt.
Das zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht:
Figure imgf000023_0001
a): 1. SOC , 80 °C, 2. Triethyiamin, Dichlormethan, Raumtemperatur;
b) : KOtBu, DMF, 80 °C;
c) : cat. Dichlor[l,r-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium-Dichlormethan-Komplex, CS2CO3, 1 ,2-
Dimethoxyethan/W asser, Rückfluss.
Syntheseroute B
Alternativ können die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (la) hergestellt werden, indem man eine Verbindung der Formei (Vlla)
Figure imgf000024_0001
in welcher Rla, R2a, R3a, R4a und Ba die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den oben angegebenen Bedingungen in einer Dieckmann-Kondensation umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (Vlla) können hergestellt werden, indem man Verbindungen der Formei (Va) oder ein Salz von Verbindungen der Formei (Va), in weicher B die oben angegebene Bedeutung hat, mit Verbindungen der Formel (Villa)
Figure imgf000024_0002
in welcher Rla, R2a, R3a und R4a die oben angegebenen Bedeutungen haben, unter den oben angegebenen Amid-Kupplungs-Bedingungen umsetzt.
Die Verbindungen der Formel (Villa) können hergestellt werden, indem man die Verbindungen der Formel (Via), in welcher Rla und R2a die oben genannten Bedeutungen haben, in einer Suzuki- Reaktion unter den oben angegebenen Bedingungen mit Verbindungen der Formel (lila), in
welcher R3a, R4a und Aa die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt.
Figure imgf000025_0001
a): cat. Palladium(II)acetylacetonat, cat. Tri-tert-butylphosphoniumtetrafluoroborat, NaOH, THF/Wasser; b): 1. SOCk, 80 °C, 2. K2C03, Acetonitril, Raumtemperatur;
c): OtBu, DMF, Raumtemperatur.
Die für Syntheseroute A und B benötigten Verbindungen der Forme! (Va) oder Salze von Verbindungen der Forme! (Va), in welcher Ba die oben angegebene Bedeutung hat, können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Forme! (IXa) oder ein Salz der Verbindung der Forme! (IXa)
Figure imgf000025_0002
(IXa) nach bekannten Verfahren verestert, z.B. analog zu WO2002/02532 oder WO2010/063378. Die Verbindung der Formel (IXa) oder Salze der Verbindung der Formel (IXa) können hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (Xa)
Figure imgf000026_0001
(Xa)
nach bekannten Verfahren spaltet, z.B. analog zu WO2002/02532 oder WO2010/063378.
Die Verbindung der Formel (Xa) kann hergestellt werden, indem man die Verbindung der Formel (XIa)
Figure imgf000026_0002
(XIa)
nach bekannten Verfahren in einer Bucherer-Bergs-Reaktion umsetzt, z.B. analog zu WO2002/02532 oder WO2010/063378.
Alternativ lässt sich mit Hilfe der Strecker-Synthese nach bekannten Verfahren aus dem Keton der Formel (XIa) ein Aminonitril herstellen, weiches zu der Aminosäure der Formel (IXa) nach bekannten Verfahren hydrolysiert werden kann. zuvor beschriebene Verfahren wird durch das folgende Syntheseschema veranschaulicht:
Figure imgf000026_0003
a): NaCN, (NH4)2C03, Wasser/Ethanol, 60 °C;
b): KOI ! oder NaOH, Wasser, Rückfluss;
c): SOCl2, z.B. Methanol, 40 °C bis Rückfluss. Abkürzungen und Akronyme:
ca. circa
DMA Dimethylacetamid
DMF Dimethylformamid
DM SO Dimethylsulfoxid
d. Th. der Theorie (bei Ausbeute)
ELSD Lichtstreudetektor
ESI Elektrospray-Ionisation (bei MS)
Fp. Festpunkt
h Stunde(n)
HPLC Hochdruck-, Hochleistungsflüssigchromatographie
LC-MS Flüssigchromatographie-gekoppelte Massenspektrometrie
min Minute(n)
MS Massenspektrometrie
neg negativ
NMR Kernresonanzspektrometrie
pos positiv
RP Reversed-Phase (bei Chromatographie)
RT Raumtemperatur
R. Retentionszeit (bei HPLC)
tert tertiär
I I I F Tetrahydrofuran
UPLC Ultra Performance Liquid Chromatography
LC-MS- und HPLC-Methoden: Methode 1 (UPLC-MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD 3001 ; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.1% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 n M; ELSD. Methode 2 (UPLC-MS):
Instrument: Waters Acquity UPLC-MS SQD; Säule: Acquity UPLC BEH C18 1.7 50x2.1mm; Eluent A: Wasser + 0.05% Ameisensäure, Eluent B: Acetonitril + 0.05% Ameisensäure; Gradient: 0-1.6 min 1 -99% B, 1.6-2.0 min 99% B; Fluss 0.8 ml/min; Temperatur: 60 °C; Injektion: 2 μΐ; DAD scan: 210-400 nm; ELSD. 2. Herstellung der Vergleichs- und Ausf ühr ngstoeispiele
Ausgangsverbindungen und Interniediate:
Beispiel 1A
(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure
Figure imgf000028_0001
Zu einer Lösung von 40.0 g (175 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (EP 1791816 und WO 2006/29799) in einer Mischung aus 437 ml (437 mmol) entgaster 1 N wässriger Natriumhydroxid-Lösung,
160 ml entgastem Wasser und 160 ml entgastem Tetrahydrofuran wurden unter Argon 33.5 g (192 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure gegeben. Man rührte 10 Minuten, versetzte mit 507 mg (1.75 mmol) Tri-tert-butyiphosphoniumtetrafluoroborat und 532 mg (1.75 mmol) Palladium(II)acetylacetonat und rührte 20 h bei Raumtemperatur. Anschließend gab man Toluol und Wasser hinzu, stellte mit konzenirierter, wässriger Hydrogenchlorid-Lösung einen pH-Wert von 1-2 ein, rührte 10 Minuten, trennte die Phasen, extrahierte zweimal mit Toluol, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsuifat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde in 300 ml einer 6/1 -Mischung aus n- Hexan/tert-Butyi-methylether 30 Minuten gerührt, abgesaugt, mit n-l lex an gewaschen und im Vakuum getrocknet. Man erhielt 38.0 g (78% d. Th.) der Titelverbindung.
Ί Ι-NMR (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 2.27 (s, 3H), 3.67 (s, 211 ). 7.27 (d, 1H), 7.49 - 7.59 (m, 3H), 7.61 - 7.75 (m, 2H), 12.4 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): = 1.31 min; MS (ESIneg): m/z = 277 [M l l | . Beispiel 2A
8,8-Difluor-l ,3-diazaspiro[4.5]decan-2,4-dion
Figure imgf000028_0002
In 100 ml Wasser wurden 33.0 g Ammoniumcarbonat und 3.50 g Natriumcyanid vorgelegt. Bei Raumtemperatur beginnend wurden 7.70 g 4,4'-Difluorcyclohexanon zugetropft und die Reaktionsmischung über 24 Stunden bei 55 °C bis 60 °C gerührt, dann bei 0 bis 5 °C zwei Stunden gerührt, der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Eiswasser nachgewaschen und getrocknet. Man erhielt 10.1 g (88 % d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (400MHz, CD3OD): δ [ppm] = 1.77 - 1.84 (m, 2H), 1.93 - 2.09 (m, 4H), 2.17 - 2.28 (m, 211).
Beispiel 3A
l-Amino-4,4-difluorcyciohexancarbonsäure
Figure imgf000029_0001
Es wurden 4.10 g der Verbindung aus Beispiel 2A in 100 ml 30%iger wässriger Kaliumhydroxid-Lösung unter Stickstoffgas suspendiert und am Rückfluss über Nacht gerührt. Es wurde auf ca. 25% des Volumens eingeengt und bei 0 - 10 °C mit konzentrierter wässriger Hydrogenchlorid-Lösung auf pH 5.5 gestellt. Die Lösung wurde eingeengt und getrocknet. Der Rückstand (4.30 g) wurde direkt in die Veresterung eingesetzt.
Beispiel 4A
Methyl- l-amino-4,4-difluorcyclohexancarboxylathydrochlorid
Figure imgf000029_0002
4.30 g der Verbindung aus Beispiel 3A wurden unter Argon in 100 ml Methanol bei 0 bis 5 °C vorgelegt. Es wurde 10 ml Thionylchlorid zugetropft und 30 Minuten bei 0 °C gerührt und 24 h bei 70 °C. Anschließend kühlte man auf 5 °C und saugte den Niederschlag ab. Die Lösung wurde einrotiert und der Rückstand mit Methyi-tert-butylether zur Kristallisation gebracht. Man erhielt 5.20 g (quantitativ, enthält noch Salze) der Titeiverbindung. Ή-NMR (400MHz, DMSO-dö): δ [ppm] 1.97 - 2.33 (m, 6H), 2.14 - 2.17 (m, 2H), 3.78 (s, 3H), 9.00
(s, 3H).
Beispiel 5A Methyl- l-{[(4'-chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4,4-di
Figure imgf000030_0001
6.06 g (21.7 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1A wurden in 7.5 ml (103 mmol) Thionyichiorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 1 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 30 ml Acetonitril gelöst. 5.00 g (21.8 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden mit Essigsäureethyiester und gesättigter wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung versetzt. Man trennte die Phasen, extrahierte die wässrige Phase mehrfach mit Essigsäureethyiester, trocknete die vereinigten organischen Phasen über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Der Rückstand wurde in 140 ml Acetonitril mit 8.76 g (63.4 mmol) Kaiiumcarbonat versetzt. Unter Eiskühiung tropfte man die Lösung des Säurechlorids hinzu und rührte über Nacht bei Raumtemperatur. Anschließend gab man auf Eiswasser, extrahierte mehrfach mit Dichiormethan, wusch die vereinigten organischen Phasen mehrfach mit IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete über Natriumsulfat, filtrierte und engte ein. Man erhielt 8.22 g (83% d. Th.) der Titelverbindung, die ohne weitere Aufreinigung umgesetzt wurden.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.85 - 2.06 (m, 6H), 2.08 - 2.18 (m, 2H), 2.28 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.60 (s, 21 1 ). 7.25 (d, I i i ). 7.48 - 7.54 (m, 2H), 7.58 (d, 1H), 7.62 - 7.73 (m, 2H), 8.50 (s, I I I ). LC-MS (Methode 2): R, = 1.42 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+.
Be!spiel 64
Methyl-1 - {[(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino} -4.4-d i lluoreye loh exan earboxy I at
Figure imgf000031_0001
2.53 g (1 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 50 mi absolutem Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt. Bei 20 °C wurden 3.07 ml Triethylamin zugetropft, 5 min nachgerührt, 2.61 g (10 mmol) (4'- Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure (EP 2029531 A 1 und US 2009/298828 AI) zugegeben. Nach 1 min wurden weitere 2.3 mi Triethylamin zugegeben und sofort danach 0.58 ml (6.2 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft und 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Fiashchromatographie an Kieseigei mit n-Hexan/Essigester 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 3.6 g (73% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 186 °C.
Ή-NM (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.87 - 2.07 (m, 6H), 2.1 1 - 2.15 (m, 211 ). 2.28 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.60 (s, 211). 7.23 - 7.25 (d, 1H), 7.43 - 7.45 (dd, I I I ). 7.49 - 7.52 (m, 3H), 7.63 - 7.66 (m, 21 1 ). 8.49
(s, 1H).
Beispiel 7A
Methyl-4,4-difluor- 1 - { [(4'-fluor-4-methylbiphenyl-3 -yl)acetyl]amino} cyclohexancarboxylat
Figure imgf000031_0002
2.53 g (1 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 50 mi absolutem Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt. Bei 20 °C wurden 3.07 mi Triethylamin zugetropft, 5 min nachgerührt, 2.44 g (10 mmol) (4'- Fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure zugegeben. Nach 15 min wurden weitere 2.3 ml Triethylamin zugegeben und sofort danach 0.58 ml (6.2 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft und 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieseigel mit n-Hexan/Essigester 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 2.84 g (60% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 187 °C. T I-NM R (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.88 - 2.14 (m, 8H), 2.27 (s, 3H), 3.54 (s, 3H), 3.59 (s, 2H), 7.22 - 7.29 (m, 3H), 7.40 - 7.42 (m, 1H), 7.48 - 7.49 (m, 1H), 7.63 - 7.66 (m, 2H), 8.48 (s, I I I ).
Beispiel 8A
Methyl- l- {[(4,4'-dichlorbiphenyl-3-yl)acetyl]amino} -4 ,4-difluorcyclohexancarboxylat
Figure imgf000032_0001
2.53 g (1 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt. Bei 20 °C wurden 3.07 ml Triethylamin zugetropft, 5 min nachgerührt 2.81 g (10 mmol) (4,4'- Dichlorbiphenyl-3-yl)essigsäure (EP 1943218 A2 und US 2009/215624 AI) zugegeben. Nach 1 min wurden weitere 2.3 ml Triethylamin zugegeben und sofort danach 0.58 ml (6.2 mmol) Phosphoroxychlorid zugetropft und 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieselgel mit n-Hexan/Essigester 1 : 1 als Laufmittel gereinigt. Man erhielt 3.3 g (59% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 146-147 °C.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.89 - 2.17 (m, 8H), 3.56 (s, 31 1 ). 3.74 (s, 2H), 7.49 - 7.59 (m, 4H), 7.67 - 7.71 (m, 3H), 8.56 (s, I I I ).
Beispiel 9A
Methyl- 1 -{ [(4'-chlor-2,4-dimethyibiphenyl-3-yi)acetyi]amino } -4,4-difluorcyclohexancarboxylat
Figure imgf000033_0001
2.53 g (1 1 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 50 ml absolutem Tetrahydrofuran (THF) vorgelegt. Bei 20 °C wurden 3.07 ml Triethylamin zugetropft, 5 min nachgerührt, 2.75 g (10 mmol) (4'- Chlor-2,4-dimethylbiphenyl-3-yl)essigsäure zugegeben. Nach 15 min wurden weitere 2.3 ml Triethylamin zugegeben und sofort danach 0.58 ml (6.2 mmol) Phosphoroxychiorid zugetropft und 30 min unter Rückfluss nachgerührt. Der Ansatz wurde im Vakuum eingedampft und der Rückstand durch Flashchromatographie an Kieseigel mit n-Hexan/Essigester 1 : 1 als Laufmittei gereinigt. Man erhielt 2.59 g (53% d. Th.) der Titelverbindung vom Schmelzpunkt 179-183 °C.
T I-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.89 - 2.15 (m, 8H), 2.1 1 (s, 3H), 2.28 (s, 3H), 3.55 (s, 3H), 3.68 (s, 2H), 6.94 - 6.96 (d, I I I ). 7.05 - 7.07 (d, 1H), 7.26 - 7.28 (m, 2H), 7.46 - 7.48 (m, 2H), 8.46 (s,
1H).
Beispiel 10A
Methyl- 1 - {[(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino} -4,4-difluorcyclohexancarboxylat
Figure imgf000033_0002
22.91 g (100 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (EP 1791816 AI und WO 2006/29799 AI) wurden mit 36.5 ml (500 mmol) Thionylchlorid versetzt und bei 80 °C gerührt bis die Gasentwicklung beendet war und anschließend eingeengt. Der Rückstand wurde in 100 ml Tetrahydrofuran (THF) gelöst (Lösung A). 25.3 g (1 10 mmol) der Verbindung aus Beispiel 4A wurden in 308 ml THF vorgelegt, bei 20 °C 21.3 ml Triethylamin zugetropft, danach Lösung A unter Kühlung zugetropft und bei Raumtemperatur bis zum vollständigem Umsatz weitergerührt. Der Niederschlag wird abgesaugt, mit THF nachgewaschen, das Fiitrat im Vakuum eingedampft und der Rückstand aus Methyl-tert-butyiether umkristallisiert. Man erhielt 33.6 g (83% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.91 - 2.02 (m, 6H), 2.09 - 2.13 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.54 (s, 2H), 3.58 (s, 3H), 7.1 1 - 7.13 (d, 1H), 7.31 - 7.33 (dd, I i i). 7.39 - 7.40 (d, 1H), 8.54 (s, I i i).
Beispiel IIA
3-(5-Brom-2-methylphenyi)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000034_0001
1 1.0 g (27.2 mmol) der Verbindung aus Beispiel 10A wurden in einer Lösung von 22 ml DMA (N,N- Dimethyiacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 10 ml DMA und 3.54 g (1.1 eq.) Kalium-tert-butylat bei 20 - 30 ° C zugetropft und für 1 h bei 30 °C weiter gerührt. Man goss auf 200 ml Wasser und stellte den Ansatz mit wässriger IN Salzsäure auf pH 2 ein, saugte den erhaltenen Rückstand ab, wusch mit Wasser nach und trocknete im Vakuumtrockenschrank bei 50 °C. Das Produkt wurde mit heißem Methyl- tert-butyiether aufgeschlämmt, mit n-Hexan versetzt, abgesaugt und getrocknet. Man erhielt 11.0 g (97% d. Th.) der Titelverbindung in einer Reinheit von 89%.
Ή-NMR (400MHz, DMSO-d«,): δ [ppm]= 1.53 - 1.56 (m, 2H), 1.92 - 2.23 (m, 6H), 2.1 1 (s, 3H), 7.17 - 7.19 (d, 1H), 7.24 (d, 1H), 7.36 - 7.40 (dd, 1H), 8.80 (s, 1H), 1 1.2 (s, I I I).
Aiisgangsverbindiingeii und Intermediate für Vergleichsbeispiele:
Beispiel 12A
Methyl-l -{[(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino}cyclohexaricarboxylat
Figure imgf000035_0001
2.06 g (9.00 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (beschrieben in EP 1791816 und WO 2006/29799) wurden in 3.7 ml (51.3 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde 2 h bei 80 °C gerührt und anschließend eingeengt. Man löste den Rückstand in 20 ml Dichlormethan. 2.09 g (10.8 mmol) Methyl- 1 -amino-cyclohexancarboxylathydrochlorid wurden in 25 ml Dichlormethan gelöst, mit 55 mg (0.45 mmol) 4-Dimethylaminopyridin und 3.1 ml (22.5 mmol) Triethylamin versetzt und 0.5 h bei Raumtemperatur gerührt. Man tropfte die Lösung des Säurechlorids hinzu und rührte 36 h bei Raumtemperatur. Anschließend verdünnte man mit Dichlormethan, wusch mit Wasser, IN wässriger Hydrogenchlorid-Lösung und gesättigter, wässriger Natriumhydrogencarbonat-Lösung, trocknete, filtrierte und engte ein. Man erhielt 2.80 g (84% d. Th.) der Titeiverbindung. i l-NM R (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.15 - 1.31 (m, 1H), 1.37 - 1.58 (m, 51 1 ). 1.59 - 1.73 (m, 2H), 1.86 - 1.99 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.51 (s, 2 ( 1). 3.54 (s, 3H), 7.10 (d, I I I ). 7.30 (dd, 1H), 7.39 (d, 1H), 8.26 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 368 [M+Hf .
Beispiel 13A
3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000035_0002
Zu 2.80 g (7.60 mmol) der Verbindung aus Beispiel 12A in 1 5 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 1.71 g (15.2 mmol) Kalium-tert-butylat gegeben. Die Reaktionsmischung wurde 15 Minuten bei 80 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen versetzte man mit Wasser und tropfte wässrige Hydrogenchlorid-Lösung hinzu. Der Niederschlag wurde abgesaugt, mit Wasser gewaschen und getrocknet. Man erhielt 2.33 g (90% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NM R (400MHz, DMSO-d6): δ fppm j 1.09 - 1.27 (m, 1H), 1.30 - 1 .41 (m, 2H), 1.51 - 1.72 (m, 51 1 ).
1.76 - 1.90 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 7.17 (d, 1H), 7.22 (d, I i i ). 7.36 (dd, 1H), 8.19 (s, 1H), 10.87 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): Rt = 1.09 min; MS (ESIpos): m/z = 336 [M+Flf. Beispiel 14A
Methyl-cis-l -{[(5-brom-2-methylphenyl)acetyl]amino}-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
Figure imgf000036_0001
19.0 g (82.9 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)essigsäure (EP 1791816 A I und WO 2006/29799 AI) wurden unter Stickstoff in 97 ml (1327 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei 80 °C und über Nacht bei Raumtemperatur gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 20.5 g (100% d. Th.) der Titelverbindung als bräunliches Öl. 10.00 g (38.22 mmol) Methyl-cis-l -amino-4-
(trifluormethyl)cyclohexancarboxylathydrochlorid (EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3), 9.67 g (95.54 mmol) Triethylamin und 233 mg (1.91 mmol) Ν,Ν-Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 95 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung von 9.46 g (38.22 mmol) (5-Brom-2-methylphenyl)acetylchlorid in 95 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, gesättigter Natriumhydrogencarbonatlösung und mit wässriger, 5%-iger Citronensäure gewaschen. Nach Trocknung über Natriumsuifat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Dichlormethan/Methanolgradient). Nach Eindampfen und Trocknen wurden 8.84 g (53% d. Th.) der Titelverbindung erhalten, die ohne weitere Charakterisierung in die Folgestufe eingesetzt wurde. Beispiel ISA
(5s,8s)-3-(5-Brom-2-methylphenyl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l -azaspiro[4
Figure imgf000037_0001
Zu 8.80 g (20.17 mmol) Methyl-cis- 1 - { [(5 -brom-2-methylphenyl)acetyl]amino } -4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat (Beispiel 14A) in 100 ml N.N-Dimethylformamid wurden 4.53 g (40.34 mmol) Kaiium-tert-butylat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C. Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 800 mi Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiitriert und durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethyiacetatgradient). Nach Trocknen erhielt man 5.23 g (64% d. Th.) der Titelverbindung.
T I-NMR (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 - 1.50 (m, 2H), 1.58 - 1.72 (m, 211). 1.77 - 1.86 (m, 211). 1.86 - 1.96 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.12 - 2.28 (m, 1H), 7.14 (d, I I I ). 7.19 (d, I I I ). 7.33 (dd, I I I ). 8.33 (s, 1H), 1 1.01 (s, 1H).
LC-MS (Methode 3): Rt = 1.18 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+ H | .
Beispiel 16A
Methyl-cis-l -{[(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4-(trifluormethyl)cyclohexancarboxylat
Figure imgf000037_0002
5.00 g (19.18 mmol) (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)essigsäure (EP 2029531 A I und US 2009/298828 AI) wurden in 36.51 g (306.84 mmol) Thionylchlorid gelöst. Das Reaktionsgemisch wurde vier Stunden bei 80 °C gerührt und anschließend im Vakuum eingedampft. Nach Trocknung im Feinvakuum erhielt man 5.4 g (100% d. Th.) (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetylchlorid als bräunliches Öl. 5.00 g (19.09 mmol) Methyl-cis-l -amino-4-(trifluormethyl)cyclo-hexancarboxylathydrochlorid (EP 1220841 A2 und WO 2001/23354 A3), 4.83 g (47.73 mmol) Triethylamin und 1 1 7 mg (0.955 mmol) N,N- Dimethylaminopyridin wurden bei Raumtemperatur in 40 ml Dichlormethan gelöst. Anschließend tropfte man eine Lösung von 5.33 g (19.09 mmol) (4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetylchlorid in 40 ml Dichlormethan zum Ansatz. Das resultierende Reaktionsgemisch wurde über Nacht bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wurde mit Dichlormethan verdünnt und die organische Phase mit wässriger, 5%-iger Citronensäure gewaschen. Nach Trocknung über Natrium sulfat wurde eingedampft und der Rückstand durch Chromatographie an Kieselgel gereinigt (Eluent: Hexan/Ethyiacetatgradient). Nach Eindampfen und Trocknen wurden 6.36 g (71 % d. Th.) der Titelverbindung erhalten.
T I-NM R (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm] = 3 .35 - 1.80 (m, 6H), 2.05 - 2.18 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.25 - 2.40 (m, 1H), 3.49 (s, 3H), 3.56 (s, 21 1). 7.19 (d, 1H), 7.40 (dd, 1H), 7.42 - 7.52 (m, 3H), 7.56 - 7.65 (m, 2H), 8.34 (s, I I I ).
LC-MS (Methode 1): = 1.50 min; MS (ESIpos): m/z = 468 [M+H]+.
Vergleichsbeispiele:
für Ausführungsheispiel 1-1
V. l -a
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l -azaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη
Figure imgf000038_0001
Zu 5.00 g (12.4 mmol) der Verbindung aus Beispiel ISA in 500 ml entgastem 1 ,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 1.01 g (1.24 mmol) Dichlor[ 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Dic lormetlian -Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 3.24 g (18.5 mmol) (4-Chlor-3 -fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 14.1 g (43.3 mmol) Cäsiumcarbonat in 30 ml entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 2 h unter Rücklluss erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 10 ml konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung hinzu, trennte die wässrige Phase ab, versetzte mit Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieseigei ab, wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Nach der Reinigung des Rohproduktes durch Chromatographie an Kieselgel (Laufmittei: Hexan/Essigsäureethylester-Gradient) und durch Kristallisation aus
Essigsäureethylester erhielt man 2.48 g (44% d. Th.) der Titelverbindung. 11-N R (300MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.45 - 1.57 (m, 2H), 1.62 - 1.79 (m, 2H), 1.81 - 2.05 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.20 - 2.33 (m, 1H), 7.32 (d, I M). 7.41 (d, 1H), 7.49 - 7.58 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.70 (dd, 1H), 8.33 (s, 1H), 10.95 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.34 min; MS (ESIpos): m/z = 454 [M+H]+. V.l-b = Tabelle 1 , Zeile 3, S. 4 1 und Tabelle 2, Zeile 3, S.44 der WO08/06791 1
3-(4'-Chior-3'-fluor-4-methylbiphenyi-3-yi)-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000039_0001
Zu 150 mg (0.45 mmol) der Verbindung aus Beispiel 13A in 15 ml entgastem 1 ,2-Dimethoxyethan wurden unter Argon 36.4 mg (0.05 mmol) Dichlor[ 1 , 1 '-bis(diphenylphosphino)ferrocen]palladium- Komplex gegeben. Man rührte 5 Minuten bei Raumtemperatur und setzte anschließend 1 17 mg (0.67 mmol) (4-Chlor-3-fluorphenyl)boronsäure und eine Lösung von 509 mg (1.56 mmol) Cäsiumcarbonat in 0.9 mi entgastem Wasser hinzu. Die Reaktionsmischung wurde 10 Minuten unter Mikroweiienbestrahiung auf 150 °C erhitzt. Nach dem Abkühlen gab man 0.3 ml konzentrierte, wässrige Hydrogenchlorid-Lösung hinzu, versetzte mit Magnesiumsulfat, filtrierte über Kieseigei ab, wusch mit Essigsäureethylester nach und engte ein. Nach der Reinigung des Rohproduktes durch I I PLC'- Chromatographie (C18-Phase, Eiuent: Wasser/Acetonitriigradient/0.1 % Ameisensäure) erhielt man 43.7 mg (25% d. Th.) der Titelverbindung.
T l-NMR (300MHz, DMSO-d6): 1.1 1 - 1.28 (m, I I I ). 1.33 - 1 .44 (m, 2H), 1.52 - 1.73 (m, 51 1 ). 1.78 - 1.92 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 7.31 (d, 1H), 7.40 (d, I I I ). 7.49 - 7.57 (m, 21 1). 7.64 (t, I I I ). 7.70 (dd, I I I ). 8.14 (s,
1H), 10.77 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.30 min; MS (ESIpos): m/z = 386 [M+Hf. für Ausführungsbeispiel 1-2
V.2-a
(5s,8s)-3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-8-(trifluormethyl)-l-azaspiro[4.5]di
Figure imgf000040_0001
Zu 6.36 g (13.59 mmol) Methyl-cis-l-{[(4'-chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)acetyl]amino}-4- (trifluormethyl)cyclohexancarboxylat (Beispiel 16A) in 68 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden 3.05 g (27.18 mmol) Kalium-tert-butySat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 60 Minuten bei 80 °C.
Zur Aufarbeitung wurde das erkaltete Reaktionsgemisch auf 800 ml Eiswasser gegossen und mit wässriger Salzsäure angesäuert. Das Rohprodukt wurde abfiltriert, getrocknet und durch Chromatographie an Kieselgel (Hexan/Ethylacetatgradient) gereinigt. Nach Eindampfen erhielt man 4.1 g (69% d. Th.) der Titeiverbindung.
'H-NMR (400MHZ, DMSO-d6): δ [ppm] = 1.40 - 1.55 (m, 2H), 1.58 - 1.77 (m, 2H), 1.78 - 2.02 (m, 4H), 2.15 (s, 3H), 2.17 - 2.30 (m, 1H), 7.27 (d, III).7.32 (d, 1H), 7.42 - 7.51 (m, 3H), 7.58 - 7.66 (m, 2H), 8.29 (s, 1H), 10.90 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.32 min; MS (ESIpos): m/z = 436 [M+H]+.
V.2-b = Beispiel Ι-1-alS der WO03/059065
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yl)
Figure imgf000040_0002
1 II -NMR (300MHz, DMSO-d6): 1.10 - 1.29 (m, 1H), 1.33 - 1.43 (m, 2H), 1.52 - 1.73 (m, 511).1.78 - 1.92 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 7.29 (d, III).7.35 (d, III).7.45 - 7.52 (m, 3H), 7.62 - 7.68 (m, 2H), 8.10 (br. s., III).10.82 (br. s, HI). Tabelle V zeigt die Vergleichsbeispiele, welche die Anmelderin als den nächstliegenden Stand der Technik ansieht in der Übersicht.
Figure imgf000041_0001
Ausfflhrungsheispiele:
Beispiel 1-1
3-(4'-Chlor-3'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-diflu^
Figure imgf000042_0001
Zu 8.19 g (18.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 5A in 80 ml Ν,Ν-Dimethylformamid wurden unter Stickstoff 2.23 g (19.9 mmol) Kaiium-tert-butyiat gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 15 Minuten bei Raumtemperatur. Anschließend gab man das Reaktionsgemisch auf Eiswasser, tropfte IN wässrige Hydrogenchlorid-Lösung bis zu einem pH- Wert von 1 -2 hinzu, rührte 30 Minuten, saugte ab, wusch mit Wasser und trocknete den Niederschlag. Zur weiteren Reinigung wurde das Produkt in IN wässriger Natriumhydroxidlösung gelöst, durch Ansäuern mit wässriger 1 N Salzsäure ausgefällt, 30 Minuten gerührt, mit Wasser gewaschen, abfiltriert und getrocknet. Man erhielt 7.50 g (97% d. Th.) der Titelverbindung.
Ή-NM (400MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1.50 - 1.62 (m, 2H), 2.05 - 2.31 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 7.32 (d, 1H), 7.41 (d, 1H), 7.49 - 7.57 (m, 2H), 7.64 (t, 1H), 7.69 (dd, 1H), 8.32 (s, 1H), 1 1.08 (s, I i i ).
LC-MS (Methode 1): R = 1.26 min; MS (ESIpos): m/z = 422 [M+Hf.
Beispiel 1-2
3-(4'-Chlor-4-methylbiphenyl-3-yi)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000042_0002
Zu 1 1.1 g (25.5 mmol) der Verbindung aus Beispiel 6A in 22 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid wurden unter Argon bei 20 bis 30 °C 3.31 g (28.0 mmol) aiium-tert-butyiat in 10 ml Ν,Ν-Dimethylacetamid gegeben. Man rührte die Reaktionsmischung 3 h bei 30 °C. Anschließend gab man das Reaktionsgemisch auf 250 ml Eiswasser, tropfte IN wässrige Hydrogenchlorid-Lösung bis zu einem pH-Wert von 2 hinzu, saugte den Niederschlag ab und wusch mit Wasser nach. Zur weiteren Reinigung wurde das Produkt in Methylenchlorid aufgenommen, mit 50 ml IN wässriger Natriumhydroxid-Lösung extrahiert, die wässrige Phase mit wässriger 1 N Salzsäure angesäuert, abgesaugt, mit Wasser gewaschen, zur Reinigung mit 25 ml heißem Acetonitril auf dem Ultraschallbad aufgeschlämmt, abgesaugt, gewaschen und getrocknet. Man erhielt 5.70 g (55% d. Th.) der Titelverbindung.
!H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ = 1 .54 - 1.56 (d, 2H), 2.07 - 2.33 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 7.29 - 7.31 (d, I I I ). 7.36 (d, 1H), 7.48 - 7.53 (m, 3H), 7.64 - 7.71 (m, 2 ( 1 ). 8.28 (s, I I I ). 1 1 .5 (s, I I I ).
LC-MS (Methode 2): R, = 1.24 min; MS (ESIpos): m/z = 404 [M+Hf,
Beispiel 1-3
8,8-Difluor-3-(4'-fluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]di
Figure imgf000043_0001
2.80 g (5.94 mmol) der Verbindung aus Beispiel 7A wurden in einer Lösung von 8 ml DMA (N,N- Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 5 ml DMA und 1.75 g (2.5 eq.) Kaiium-tert-butyiat bei 20 °C zugetropft und für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man goss auf 200 ml Wasser und stellte den Ansatz mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 ein und saugte den erhaltenen Rückstand ab. Nach flashsäuienchromatographischer Reinigung (Silicagel; Essigester/n-Hexan 1 : 1) erhielt man 1.07 g (44 % d. Th.) der Titelverbindung.
T-I-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .55 - 1 .57 (m, 2H), 2.07 - 2.30 (m, 6H), 2.19 (s, 3H), 7.24 - 7.34 (m, 4H), 7.45 - 7.47 (dd, I I I ). 7.63 - 7.67 (m, 21 1 ). 8.28 (s, 1H), 1 1 .05 (s, 1H).
LC-MS (Methode 1): R, = 1.21 min; MS (ESIpos): m/z = 388 [M+Hf. Beispiel 1-4
3-(4,4'-Dichlorbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l -azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000044_0001
3.20 g (5.74 mmol) der Verbindung aus Beispiel 8A wurden in einer Lösung von 14 ml DMA (N,N- Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 9 ml DMA und 1.69 g (2.5 eq.) aiium-tert-butylat bei 20 °C zugetropft und für 4 h bei Raumtemperatur gerührt. Man goss auf 200 ml Wasser und stellte den Ansatz mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 ein und saugte den erhaltenen Rückstand ab. Nach flashsäulenchromatographischer Reinigung (Siiicagei; Essigester/n-Hexan 1 : 1) erhielt man 1.50 g (52% d. Th.) der Titeiverbindung vom Schmelzpunkt Fp. 156 ° C.
'H-NMR (300 MHz, DMSO-d6): δ [ppm]= 1 .50 - 1.62 (m, 2H), 2.02 - 2.24 (m, 6H), 7.50 - 7.57 (m, 4H), 7.58 - 7.65 (m, 1H), 7.66 - 7.72 (m, 2H), 8.37 (s, I I I ). 1 1 .4 (s, I i i ). LC-MS (Methode 1): Rt = 1.28 min; MS (ESIpos): m/z = 424 [M+H]+.
Beispiel 1-5
3-(4'-Chlor-2,4-dimethylbiphenyi-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000044_0002
2.55 g (5.29 mmol) der Verbindung aus Beispiel 9A wurden in einer Lösung von 5 ml DMA (N,N- Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 5 ml DMA und 1.88 g (3 eq.) alium-tert-butylat bei 20 °C zugetropft und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Man goss auf 200 ml Wasser und stellte den Ansatz mit konzentrierter wässriger Salzsäure auf pH 2 ein und saugte den erhaltenen Rückstand ab. Nach flashsäulenchromatographischer Reinigung (Silicagel; Essigester/n-Hexan 2: 1) erhielt man 0.87 g (31 % d. Th.) der Titelverbindung. !H-NMR (400 MHz, DMSO-d6): δ ppm] 1.55 (m, 2H), 2.07 - 2.33 (m, 6H), 1.98 (d, 3H), 2.13 (s, 3 ( 1). 7.03 - 7.05 (d, 1H), 7.1 1 - 7.1 3 (d, 1H), 7.28 - 7.31 (m, 211). 7.46 - 7.49 (m, 2H), 8.22 (s, I I I ). 10.95 (s,
1H).
LC-MS (Methode 1): R, 1 . 1 min; MS (ESIpos): m/z = 418 [M+H]+.
Beispiel 1-6 3-(3',4'-Difluor-4-methylbiphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on
Figure imgf000045_0001
In 5 ml Ethylenglykoldimethylether wurden 0.74 g (2.0 mmol) der Verbindung aus Beispiel 1 1 A vorgelegt, 14.5 ml 2M wässrige Natriumcarbonat-Lösung zugetropft und 10 mg Bis(trisphenylphosphin)palladium(II)chlorid zugegeben. Anschließend gab man 0.35 g (2.2 mmol) 3,4- Difluorphenylboronsäure zu und rührte über Nacht unter Rückfluss. Nach Abkühlen wurde mit IN wässriger Salzsäure angesäuert, mit Essigsäureethylester extrahiert, getrocknet und eingeengt. Die Reinigung erfolgte durch eine MPLC-Trennung an Kieselgel mit Hexan/Essigsäureethylester 1/1 als Eluationsmittel. Man erhielt 0.7 g (70% d. Th.) der Titelverbindung. Anschließend wurden 395 mg nochmals mittels HPLC gereinigt [Säule: Chromatorex C18, 10 μπι, 125 mm x 30 mm; Eiuent: Wasser/Acetonitril-Gradient unter Zusatz von 0.1 % Ameisensäure]. Man erhielt 521 mg der Titelverbindung.
!H-NMR (400MHz, DMSO-dö): δ [ppm]= 1.49 - 1.63 (m, 2H), 2.02 - 2.35 (m, 9H), 7.31 (d, 1H), 7.38 (d, 1H), 7.43 - 7.57 (m, 3H), 7.65 - 7.77 (m, 1H), 8.37 (s, 1H), 11.08 (s, 1H).
LC-MS (Methode 2): Rt = 1.20 min; MS (ESIpos): m/z = 406 [M+H ]' . 3. Assays
3.1 Human ACC-Enzymassays Die ACCl - und ACC2- Inhibitionsdaten wurden mit beiden im folgenden beschriebenen Assays erhoben. Normalerweise wurde für beide Messungen eine gemeinsame serielle Verdünnungsreihe der
Testsubstanzen erstellt und von dieser Verdünnungsreihe dann mit einem 384weii-50-nl- apiiiarpipettor (Hummingbird™ von Genomics Solutions) mehrere Substanzplattenkopien erstellt. Diese wurden dann jeweils in dem ACCl - und dem ACC2-Assay verwendet, so dass für eine optimale Vergleichbarkeit beide Enzyminhibitionsmessungen mit Kopien derselben Substanzverdünnungsreihe durchgeführt wurden.
Human ACCl Enzymssay
Die hACC 1 -inhibitorische Wirkung der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen hACC 1 -Assay gemessen.
Im Wesentlichen wird die Enzymaktivität gemessen durch Quantifizierung des als Nebenprodukt der Enzymreaktionen gebildeten Adenosin-di-phosphat (ADP) mittels des ADP-Gio™-Nachweissystems der Firma Promega. Bei diesem wird zunächst das in der Enzymreaktion nicht verbrauchte Adenosin-tri- phosphat (ATP) mitteis einer Adenylatzyclase („ADP-GLO-Reagenz") quantitativ in cAMP überführt, die Adenylatzyklase dann gestoppt und anschließend („Kinase Detection Reagenz") wird dann das gebildete ADP in ATP umgewandelt und dieses in einer iuziferasebasierten Reaktion in ein Glow- Lumineszenzsignai umgesetzt.
Als Enzym wurde rekombinantes C-terminai FLAG-getagtes humanes ACCl (Acetyl-Coenzym A
Carboxylase alpha Transkript Variante 1) (GenBank Accession No. NM l 98834) (Aminosäuren 39 Ende) verwendet, exprimiert in Baeulovirus-in fixierten Insektenzeilen (Hi5) und gereinigt durch Anti- FLAG-Affmitätschromatographie.
Für den Assay wurden 50 nl einer lOOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine weiße low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2.5 μΐ einer Lösung von hACCl in Assaypuffer [50 mM HEPES/NaOH pH 7,5, 2 niM MgC , 2 mM Kaliumeitrat, 1 2 mM NaHC03, 2 mM Di-thio-threitol (DTT), 0,005% (w/v) bovines Serumalbumin
(BSA)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Enzymreaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Enzymreaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μΐ einer Lösung von Adenosin-tri-phosphat (ATP, 100 μΜ =>Endkonzentration in 5 μΐ
Assayvolumen ist 50 μΜ) und Acetyl-CoA (20 μ M =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist
1 0 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des hACCl wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 1 .75 ng/μΐ. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 2,5 μΐ des„ADP-GLO-Reagenz" ( 1 : 1 .5- lach verdünnt) und die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert, um das nicht umgesetzte ATP vollständig in cAMP zu überfuhren. Anschließend wurden 2,5 μΐ des„Kinase Detection Reagenz" (l,2fach konzentrierter als vom Hersteller angegeben) zugegeben, die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert und dann die Lumineszenz mit einem geeigneten Messgerät (Viewlux oder Topcount von Perkin-Elmer oder Pherastar von BMG Labtechnologies) gemessen. Die Menge des emittierten Lichtes wurde als Maß für die Menge des gebildeten ADP und damit für die Enzymaktivität der liACCl genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponente aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterplatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 Μ bis 1 nM (20 μΜ, 6.7 μΜ, 2.2 μΜ, 0.74 μΜ, 0.25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9.2 ηΜ, 3.1 M and 1 nM, die
Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der 1 OOfach konzentrierten Lösung durch serielle 1 :3 Verdünnungen) in Doppeiwerten für jede Konzentration getestet und ICso-Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
Human ACC2-Enzymassay
Die hACC2-inhibitorische Wirkung der Substanzen dieser Erfindung wurde in dem in den folgenden Absätzen beschriebenen hACC2-Assay gemessen.
Im Wesentlichen wird die Enzymaktivität gemessen durch Quantifizierung des als Nebenprodukt der Enzymreaktionen gebildeten Adenosin-di-phosphat (ADP) mittels des ADP-Gio™-Nachweissystems der Firma Promega. Bei diesem wird zunächst das in der Enzymreaktion nicht verbrauchte Adenosin-tri- phosphat (ATP) mitteis einer Adenyiatzyciase („ADP-GLO-Reagenz") quantitativ in cAMP überführt, die Adenylatzyklase dann gestoppt und anschließend („Kinase Detection Reagenz") wird dann das gebildete ADP in ATP umgewandelt und dieses in einer iuziferasebasierten Reaktion in ein Glow- Lumineszenzsignal umgesetzt.
Als Enzym wurde rekombinantes C-terminal FLAG-getagtes humanes ACC2 (Acetyl-Coenzym A Carboxylase 2, GenBank Accession No. NP 001084) (Aminosäuren 27 - Ende) verwendet, exprimiert in Bacillen irus-in fixierten Insektenzellen (Hi5) und gereinigt durch Anti-FLAG-Affmitätschromatographie. Für den Assay wurden 50 nl einer 1 OOfach konzentrierten Lösung der Testsubstanz in DMSO in eine weiße low-volume 384well-Mikrotiterplatte (Greiner Bio-One, Frickenhausen, Deutschland) pipettiert, 2,5 μΐ einer Lösung von hACC2 in Assaypuffer [50 mM HEPES/NaOH pH 7,5, 2 mM MgCl2, 2 niM Kaliumeitrat, 12 mM NaHC03, 2 mM Di-thio-threitol (DTT), 0,005% (w/v) bovines Serumalbumin
(BSA)] hinzugegeben und die Mischung für 15 min inkubiert, um eine Vorbindung der Substanzen an das Enzym vor der Enzymreaktion zu ermöglichen. Dann wurde die Enzymreaktion gestartet durch Zugabe von 2,5 μΐ einer Lösung von Adenosin-tri-phos hat (ATP, 100 μΜ - > Ii nd k onzen t rat i n in 5 μΐ
Assayvolumen ist 50 μΜ) und Acetyl-CoA (20 μ M =>Endkonzentration in 5 μΐ Assayvolumen ist
1 0 μΜ) in Assaypuffer und die resultierende Mischung für die Reaktionszeit von 45 min bei 22°C inkubiert. Die Konzentration des hACC2 wurde an die jeweilige Aktivität des Enzyms angepasst und so eingestellt, dass der Assay im linearen Bereich arbeitete. Typische Konzentrationen lagen im Bereich von 2 ng/μΐ. Die Reaktion wurde gestoppt durch Zugabe von 2,5 μΐ des .. A - G L O - R e a e n z" (l : l ,5-fach verdünnt) und die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert, um das nicht umgesetzte ATP vollständig in cAMP zu überführen. Anschließend wurden 2,5 μΐ des„Kinase Detection Reagenz" (l,2fach konzentrierter als vom Hersteller angegeben) zugegeben, die resultierende Mischung 1 h bei 22°C inkubiert und dann die Lumineszenz mit einem geeigneten Messgerät (Viewlux oder Topcount von Perkin-Eimer oder Pherastar von BMG Labtechnologies) gemessen. Die Menge des emittierten Lichtes wurde als Maß für die Menge des gebildeten ADP und damit für die Enzymaktivität der hACC2 genommen. Die Daten wurden normalisiert (Enzymreaktion ohne Inhibitor = 0 % Inhibition, alle anderen Assaykomponente aber kein Enzym = 100 % Inhibition). Üblicherweise wurden die Testsubstanz auf derselben Mikrotiterpiatten bei 10 verschiedenen Konzentrationen im Bereich von 20 μΜ bis 1 nM (20 μΜ, 6.7 μΜ, 2.2 μΜ, 0.74 μΜ, 0.25 μΜ, 82 ηΜ, 27 ηΜ, 9.2 ηΜ, 3.1 nM and 1 nM, die
Verdünnungsreihen wurden vor dem Assay hergestellt auf der Ebene der 1 OOfach konzentrierten Lösung durch serielle 1 :3 Verdünnungen) in Doppelwerten für jede Konzentration getestet und IC50- Werte wurden kalkuliert mit einem 4-Parameter-Fit, wofür eine inhouse-Software verwendet wurde.
3.2 Zeü-Assays
In Übereinstimmung mit der Erfindung, wurden die Substanzen in Zeii-basierten Assays getestet, das bedeutet die Fähigkeit der Substanzen die Tumorzeliproiiferation nach einer 96stündigen
Substanzinkubation zu hemmen. Die Zellviabiiität wurde mitteis dem CellTiter-Glo® Luminescent Cell Viability Assay (Promega) getestet. Die Zel len wurden in einer Dichte von 2000-5000 Zellen 'Well (abhängig von der Zeiiiinie) in ΙΟΟμΙ Wachstumsmedium auf 96well Microtiterplatten ausgesät. Für jede untersuchte Zeiiiinie, wurden Zellen auf eine separate Platte zur Bestimmung der Lumineszenz an t=0 Stunden und t=96 Stunden ausgesät. Nach einer Übernachtinkubation bei 37°C, wurden die
Lumineszenzwerte für die t 0 Proben bestimmt. Die Dosis-Platten für die t 96 Stunden Zeitpunkte wurden mit in Wachstumsmedium verdünnten Substanzen behandelt. Die Zellen wurden dann für 96 Stunden bei 37°C inkubiert, anschließend die Lumineszenzwerte für die t 96-Sumden Proben bestimmt.
Für die Datenanaiyse wurden die t=0 Werte von den t 96 Stunden Werte abgezogen für behandelte und unbehandelte Proben. Die prozentualen Unterschiede in der Luminescenz zwischen mit Substanz behandelten und Konirolhverten wurden benutzt um die prozentuale Wachstumshemmung zu bestimmen. Die Substanzen wurden in folgenden Zelllinien untersucht, die beispielhaft die angegebenen Indikationen vertreten:
Figure imgf000049_0001
ATCC: American Type Cuiture Collection
NCI: National Cancer Institute
DMSZ: Deutsche Sammlung von Mikroorganismen und Zeilkulturen GmbH
3.3 Analyse der ACC1 Expression in Tumor- and Normalgewebe Die ACC1 Expression wurde mittels eines Microrrays bestimmt. Dafür wurde die RNA aus verschiedenen Tumorgeweben und den korrespondierenden Normaigeweben isoliert. Methodisch wurde Trizol RNA extraction Reagenz (Invitrogen) verwendet und eine Aufreinigung mittels des RNeasy Mini Kit (Qiagen) angeschlossen. Ausserdem wurde ein DNase I (Qiagen) Verdau durchgeführt, um genomische DNA zu eliminieren. Zur Qualitätskontrolle wurde eine Analyse der totalen RNA mittels eines RNA LabChip auf einer Agiient Bioanaiyzer 2100 Piatform (Agiient Technologies) durchgeführt und die RNA Konzentration mittels des Peqiab NanoDrop Systems bestimmt. Zur Hybridisierung wurde der„one-cycle eukaryotic target iabeling assay" von Affymetrix verwendet und der Array anschliessend auf einem AffymetrixGeneChip 3000 Scanner (Affymetrix) ausgelesen. Auswertung und
Qualitätskontrolle erfolgten unter Verwendung der Expressionist Pro 4.0 Refiner (GeneData) Software.
3.4 Assays zur Bestimmung des OktanolAV asser-V erteilungskoeffizienten (!ogP/D)
der Menibranaffinität (!ogMA) und
der Proteinbindung an humanes Serum Albumin (Kd USA) Assay zur Bestimmung des Oktanol-VV asser-V erteilungskoeffizienten (l gP/ ):
Der Verteilungskoeffizient Oktanoi/Wasser P bzw. D ist ein Schlüsselparameter zur Abschätzung von Membran-Penetration und Permeabilität. Er ist definiert als Verhältnis der Gleichgewichtskonzentrationen einer Substanz im Zwei-Phasensystem Oktanoi/Wasser.
P/D = co^
P = Partition (engl. Verteilung)
D = Distribution (engl. Verteilung)
cOktanol = Konzentration der Substanz in der Oktanoi-Phase
cWasser = Konzentration der Substanz in der wässrigen Phase
Er wird üblicherweise in Form des dekadischen Logarithmus (logP bzw. logD) angegeben. Der logP beschreibt das Verteiiungsverhaiten einer Substanz, die ausschließlich in ihrer neutralen Form vorliegt. Der logD beschreibt das Verteiiungsverhaiten einer Substanz bei einem bestimmten pH-Wert; in Abhängigkeit von der lonisierungskonsiante pKa des Substanz, kann dabei ein Teil der Substanz in ionischer, ein Teil in neutraler Form vorliegen. Der iogP/D-Wert der Wirkstoffe wurde mit einer isokratischen HPLC-Methode (HPLC = High Performance liquid chromatography) bestimmt (Literatur: OECD Guideline for Testing of Chemicals No. 1 17). Die Methode basiert auf der Korrelation der HPLC-Retentionszeit der Testsubstanz mit der von Referenzsubstanzen mit bekannten Verteilungskoeffizienten. Die Testsubstanz wurde als 10 mM-DMSO-Lösung (DMSO = Dimethylsuifoxid) eingesetzt. 10 μΐ dieser Lösung wurden mit einem Methanol-Wasser-Gemisch im Verhältnis 7 + 3 auf 100 μΐ aufgefüllt.
Die neun Referenzsubstanzen wurden einzeln in Methanol gelöst. Die Konzentration ist der Tabelle 1 zu entnehmen. Es wurden je ΙΟΟμΙ der Stammiösungen zusammen in ein HPLC-Viai gegeben und mit 300μ1 Wasser gemischt. Tab. 1
Figure imgf000051_0001
Zur Bestimmung der Totzeit wurde eine Formamid-Lösung eingesetzt. Dazu wurden 7 mg Formamid in 10 ml Methanoi gelöst. Ι ΟΟμΙ dieser Stammlösung wurden mit 500μ1 Methanoi und 200μ1 Wasser gemischt.
Alle Lösungen wurden mit einem Fiuss von l .OOmi/min chromatographiert.
Chromatographische Bedingungen:
I 1 PLC- Anlage Waters Alliance I IT 2790
UV-Detektor DAD Waters 996
MS-Detektor MS Micromass ZQ
HPLC Software MassLynx 4.1 der Firma Waters
Säule Spherisorb ODS 3μπι 4,6 x 60 mm
Laufmittel Methanol + Wasser mit 0.01M Ammoniumacetat (0.77g/Liter)
75 + 25, pH 7.0
Einspritzvoiumina:
Formamid 5μ!
Referenzen 5μ1
Testsubstanz 1 μΙ
Injektionsschema:
Formamid, Referenzen, Testsubstanz 1 , Testsubstanz 2, Formamid, Referenzen. Die Auswertung der Retentionszeiten erfolgte im Diodenarray-Detektor (DAD) bei 200-400nm. Mit dem nachgeschalteten Massenspektrometer wurde über die Molekülmasse die Identität der Testsubstanz überprüft. Der i I PIX - Lauf wurde mit der Waters- S oftware Masslynx 4.1 ausgewertet.
Die LogP/D Werte wurden mit der Software "POW Determination" (proprietäre Entwicklung) berechnet.
Assay s zur Bestimmung der Membranaffinität logMA und der Proteinbindung an humanes Serum Albumin (USA):
Die Bestimmung der Membranaffmität und der Proteinbindung an humanes Serum Albumin (HSA) erfolgte über die Transil-Technologie (Literatur: A. Loidi-Stahihofen, A. Eckert, T. Hartmann, M. Schöttner J Pharm Sei 90, 599-606 (2001). Bei Transil® (vertrieben von der Firma Soviceii in Leipzig) handelt es sich um Glaskügelchen (Durchmesser 10 - 12 μαι), auf denen eine doppelschichtige Membran aus Phosphatidylchoiin (MA-Transil) oder kovaient gebundenes humanes Serum Albumin (HSA-Transii) aufgebracht ist.
Zur Bestimmung des logMA und der Proteinbindungskonstante an HSA wurde das kommerziell verfügbare TRANSIL Intestinal Absorption & i ISA Binding Combined Assay Kit verwendet. Dabei handelt es sich um eine 96 weil Mikrotiterpiatte (96 well-MTP), gefüllt mit Transil, mit der für jeweils acht Wirkstoffe die Bindung an MA-Transii und HSA-Transii bestimmt werden kann. Für jeden Wirkstoff steht eine Reihe mit 12 welis auf der Transii-Platte zur Verfügung. Zwei Wells dienen als Referenz und sind nur mit Puffer pH 7.4 befülit. Fünf weitere Wells enthalten MA-Transii in unterschiedlicher ansteigender Konzentration, die fünf restlichen weils enthalten HSA-Transii in unterschiedlicher ansteigender Konzentration.
Um die Bindung eines Wirkstoffs an Transil zu ermittein, wurde der Überstand der weils mit Transil gegen die Referenziösung ohne Transil über HPLC-MS-Koppiung (HPLC-MS = Highperformance liquid chromatography-mass spectrometry) quantifiziert.
Die Durchführung des Assays im Einzelnen:
Vom internen Substanzlager wurden die Wirkstoffe in einer 96 well-MTP geliefert. Diese Platte wird als Mutterplatte bezeichnet. Pro well waren 30μ1 einer 10 mmol Wirkstofflösung in DMSO (Dimethylsulfoxid) enthalten. Zwei weils am Anfang (weil AI) und am Ende der Platte (weil Hl 2) wurden mit 30μ1 10 mmol Warfarinlösung in DMSO befülit. Warfarin, dessen Membranaffmität und Bindung an HSA bekannt ist, dient zur Überprüfung der Richtigkeit der Messung. Aus der Mutierplatte wurde eine Tochterplatte mit der Verdünnung 1 zu 4000 mit einem Gemisch Puffer pH 7.4 und DMSO im Verhältnis 1+1 hergestellt. Die Wirkstoffkonzentration pro well betrug 2.5 μηιοΙ/Liter, das Volumen pro well betrug 400 μΐ.
Mit einem Hamilton-Pipettierroboter Microlab STA R wurden die 96 Wirkstoffe aus der Tochterplatte auf insgesamt 12 Transii-Piatten verteilt. Pro well der Tochterpiatte wurden 12 mal 20μ1 entnommen. Die Konzentration je weil in der Transil-Piatte betrug 0.25μΗΐοί/3ϋί6Γ, einer Verdünnung 1 zu 10 entsprechend. Der Gehalt an DMSO lag bei 5%.
Die belüllten Transii-Piatten wurden je zwei Minuten resuspendiert, anschließend mindestens zwei Minuten bei Raumtemperatur stehen gelassen und dann bei 600 Umdrehungen pro Minute für fünf Minuten zentrifugiert. Anschließend wurde vom Pipettierroboter 20 μΐ Überstand aus jedem Weil der Transil-Piatte abgenommen und in eine separate Mikrotiterpiatte überführt. Dabei wurden jeweils die Überstände von vier Transii-Piatten in einer Mikrotiterpiatte vereinigt („gepoolt"), so dass am Ende drei gepooite Mikrotiterpiatten mit je 80μ1 Lösung und einer Wirkstoffkonzentration von 62.5 nM pro Well vorlagen.
Bevor die Wirkstoffe mittels HPLC-MS quantifiziert werden können, muss für jeden Wirkstoff eine Optimierung durchgeführt werden, bei der durch einmalige Injektion Tochterion sowie optimale elektrische Spannungen ermittelt werden. Dazu fertigte der Pipettierroboter von der Mutterpiatte eine Verdünnung von 1 zu 10 000 000 in einem Acetonitril-Wasser Gemisch im Verhältnis 8 + 2 in einer separaten Mikrotiterpiatte an.
Diese Mikrotiterpiatte wurde mit der Software Discovery Quant Optimize der Firma AB Sciex an der HPLC-MS vermessen. Die drei gepooiten Mikrotiterpiatten wurden mit der Software Discovery Quant Anaiyze der Firma AB Sciex an der HPLC-MS vermessen.
Chromatngraphische Bedingungen:
HPLC-MS-System: Agilent 1200 Rapid resolution HPLC
Sciex Triple Quad 5500 Massenspektrometer (Firma AB Sciex)
PAL Autosampier DLW Option
Software: Analyst 1.4 (Firma AB Sciex)
Discovery Quant Optimize (Firma AB Sciex)
Discovery Quant Anaiyze (Firma AB Sciex)
Optimierung:
Säule: Kapillare
Inj ektionsvolumen : 5 μΐ
Fiussrate: 0 min -> 80μ1/πιίη
Figure imgf000053_0001
0.20 0.65 min-> 30μ1/ππη
0.66 - 0.7 min -> 150μ1/ιηΐη
Fließmittel: A = Acetonitril + 0.05% Ameisensäure B - Wasser + 0.05% Ameisensäure
Isokratisch A:B 8 + 2
Analyse:
Säule: Poroshell 120 SB-C18 2.7μm 3 x 30 mm
Injektionsvolumen: 2 μ1
Fiussrate: lmi/min
Fiießmittel: Gradient
A = Acetonitril + 0.05% Ameisensäure
B = Wasser + 0.05% Ameisensäure
0 min -> 95% A, 5% B
0 - 1.0 min - > 5%A, 95 %B linear steigend
1 .0 2.2 min -> 5% A, 95 %B isokratisch
2.21 -2.3 min -> 95 %A, 5% B isokratisch
3.5 Bestimmung der Plasmaproteinbindun« durch Gleichgewichtsdialyse
Die Bestimmung der Bindung von Prüfsubstanzen an Piasmaproteine erfolgt durch Gleichgewichtsdialyse mit Hilfe der Ht-Diaiysis Apparatur (96well) aus Teflon und einer semipermeablen Membran (regenerierte Cellulose, MWCO 12-14K). Diese trennt je 150 μΐ einer Plasma- und einer Pufferseite (50 mM Phosphatpuffer). Die Pnifsubstanz wird in 2 Konzentrationen (üblicherweise 3 und 0.3 μΜ) zur Piasmaseite hinzugefügt und bindet an Piasmaproteine. Der ungebundene Anteil der Prüfsubstanz passiert die Membran passieren und verteilt sich auf beide Seiten bis ein Gleichgewicht eingestellt ist (ca. nach 6- 8h bei 37°C). Die Substanzkonzentration auf Puffer- und Piasmaseite durch LC- MS- Analytik, ermittelt. Dafür werden beide Seiten durch Verdünnung mit Puffer oder Plasma auf die gleiche Matrix (10% Plasma) gebracht und anschließend mit Methanol gefällt. Aus dem Quotienten der Puffer- und Plasmakonzentration berechnet sich die freie (ungebundene) Fraktion (fu). Ais Kontrollen werden Stabiiitätsproben, Wiederfindungsproben mitgeführt. Zusätzlich wird die Substanz in Puffer gegen Puffer diaiysiert, um die unspezifische Bindung an Apparatur und Membran und die Einstellung des Gleichgewichtes zu überprüfen. Da es während der Inkubation durch den osmotischen Druck der Piasmaproteine zu einer Verdünnung des Plasmas kommt (Voiumenshift), wird dieser mögliche Fehler durch Auswiegen von Leerplasmaproben ermittelt und in die Berechnung der fu einbezogen. Die Gleichgewichtseinstellung und Plasmastabilität sollte einen Wert von 80% nicht unterschreiten und die Recovery mindestens 30% betragen. Eine freie Fraktion von <1 % wird als hohe, zwischen 1 und 10% als moderate und von >10% als niedrige Piasmaproteinbindung bezeichnet. 3.6 Pharmakokinetische Parameter
Bestimmung der pharmakokinetischen Parameter einer Prüfsubstanz in der Ratte und im Hund Hierzu wurden die Prüfsubstanzen sowohl für die intravenöse als auch für die intragastraie Applikation in gelöster Form appliziert, wobei verträgliche Lösungsvermittler wie PEG400 und/oder Ethanol in verträglicher Menge verwendet wurden.
Intravenöse Applikation:
Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 0.1 -1 mg/kg appliziert. Die Applikation erfolgte in der männlichen Ratte als boius Injektion, im weiblichen Hund als Infusion (15 Min). Dabei wurden zu verschiedenen Zeitpunkten nach bolus Injektion bzw, vor und nach der 15-minütiger Infusion ca. 100- 1 0(i L Blutproben über einen Katheter aus der Vena jugularis (Ratte) oder aus der vena saphena (Hund) entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-! Ieparin als Antikoagulanz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt. Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15min bei 3000Upm wurde ein Aliquot von ΙΟΟμΕ dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400μΙ, kaltem ACN oder Methanoi (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei 20°C ausgefroren, danach wiederum für 15min bei 3000 UpM zentrifugiert, bevor 1 0u l. des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agilent 1200 HPLC- System mit angeschlossener L CMS/MS Detektion.
Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®): CLplasma: Gesamtplasma-Clearance der Prüfsubstanz (in L*kg/h); CLblood: Gesamtblut-Ciearance der Prüfsubstanz (in L*kg/h), wobei (CLblood = CLplasma* Cp/Cb) ; Vss: Apparentes Verteilungsvolumen im steady State (in L/kg); tl/2: Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale tl/2, in h); AUCnorm: Fläche unter dem Piasmakonzentrationszeitprofii vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); AUC(0-tn)norm: Integrierte Fläche unter dem Piasmakonzentrationszeitprofii vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Zeitpunkt, zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); Cmax: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μg/L); Cmax,norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg/L); Cb/Cp: Verhältnis der Blut zu Plasma Konzentrationsverteilung. Intragastrale Applikation:
Die Prüfsubstanzen wurden bei einer Dosis von 0.3 -1 mg/kg mittels einer Sonde intragastral als Bolus an nüchterne männliche Ratten oder weibliche Hunde appliziert. Zu verschiedenen Zeitpunkten nach Applikation wurden ca. 100 - 1 50μ Ι. Blutproben über einen Katheter aus der Vena juguiaris (Ratte) oder aus der Vena saphena (Hund) entnommen. Die Blutproben wurden mit Lithium-1 leparin als Antikoaguianz versetzt und bis zur weiteren Aufarbeitung gekühlt aufbewahrt (Kühlschrank). Nach dem Zentrifugieren der Proben für 15min bei 3000Upm wurde ein Aliquot von Ι ΟΟμΕ dem Überstand (Plasma) entnommen und durch Zugabe von 400μΙ. kaltem ACN oder Methanol (absolut) gefällt. Die gefällten Proben wurden über Nacht bei -20°C ausgefroren, danach für 15min bei 3000UpM zentrifugiert bevor 1 μ Ι, des klaren Überstandes zur Konzentrationsbestimmung abgenommen wurde. Die Analytik erfolgte durch ein Agiient 1200 HPLC-System mit angeschlossener LCMS/MS Detektion
Berechnung der PK Parameter (via PK Berechnungssoftware, z.B. WinNonLin®):
AUCnorm: Fläche unter dem Piasmakonzentrationszeitprofii vom Zeitpunkt Null bis zur Unendlichkeit extrapoliert geteilt durch die körpergewichtsnormalisierte Dosis (in kg*L/h); AUC(0-tn)norm: integrierte Fläche unter dem Piasmakonzentrationszeitprofii vom Zeitpunkt Null bis zum letzten Zeitpunkt, zu dem eine Plasmakonzentration messbar war, geteilt durch die körpergewichtsnormaiisierte Dosis (in kg*L/h); Cmax: Maximaie Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma (in μg/L); Cmax,norm: Maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma geteilt durch die körpergewichtsnormaiisierte Dosis (in kg/L); tl/2: Halbwertszeit innerhalb eines spezifizierten Intervalls (hier: terminale tl/2, in h); Fobs%: beobachtete orale Bioverfügbarkeit, AUC(0-tn)norm nach i.g. Gabe geteilt durch AUC(0-tn)norm nach i.v. Gabe, tmax: Zeitpunkt, zudem die maximale Konzentration der Prüfsubstanz im Plasma gemessen wird.
Zur Berechnung der relativen Bioverfügbarkeit einer Testsubstanz wird die AUC(0-tn)norm nach i.g. Gabe einer mikrokristallinen Substanz-Suspension geteilt durch die AUC(0-tn)norm nach Gabe einer Substanz-Lösung.
3.7. in-vivo-VV irksamkeit Xenograft Model! Zur Bestimmung der antitumoralen Wirksamkeit im lebenden Organismus wurden Xenograft-Modelie in immunsupprimierten Mäusen verwendet.
Zunächst wurde hierzu die maximal tolerierbare Dosis (MTD) nach folgendem Protokoll ermittelt: Weibliche Nacktmäuse (NMRI-nude (nu/nu) mice, Taconic M&B A/S) erhielten über einen Zeitraum von 3 Wochen täglich oral eine definierte Dosis der Testsubstanz und wurden täglich bezüglich Sterblichkeit und Körpergewicht beobachtet. Ais MTD definiert wurde die höchste verabreichbare Dosis, bei der während der Behandlungsphase kein Tier starb und es nicht zu einem mehr als 10% Abfall des
Köipergewichts im Vergleich zum Ausgangsgewicht kam. Zur Bestimmung der antitumoralen Wirksamkeit wurden dann Xenograftmodeile verwendet, in denen die
Testsubstanzen an ihrer MTD oder, falls diese zuvor nicht zu ermittein war, an der im Standard-Vehikel höchsten formuiierbaren Dosis sowie zum Teil auch in niedrigeren Dosierungen gegeben wurden. Es wurde primär ein Prosta takarzinommodell mit hormon-unabhängigen humanen PC-3 Zellen in männlichen Nacktmäusen (NMRI-nude (nu/nu) mice, Taconic M&B A/S) verwendet. Hierfür wurden pro Tier 3 Mio Tumorzellen (suspendiert in Medium + Matrigel) 1 : 1, final 0,1 ml) in die Flanke subcutan injiziert. Wenn die Tumore 20-30 mm2 Tumorfläche erreicht hatten, wurden die Mäuse in die
Therapiegruppen randomisiert und mit der Therapie begonnen. Die Therapie wurde dann unter 2-3 -mal wöchentlicher Messung von Tumorfläche und Körpergewicht fortgesetzt, bis die durchschnittliche Tumorgröße in der Kontrollgruppe, die nur den Vehikel der Testsubstanz erhalten hatte, oder in einer der Behandlungsgruppen 130-160 mm2 erreicht hatte. Zu diesem Zeitpunkt wurde der Versuch in allen Gruppen abgebrochen und die präparierten Tumore gewogen.
Als primärer Erfolgsparameter wurde der T/C-Wert kalkuliert anhand des Effektes auf das finale Tumorgewicht errechnet: Mittelwert der Tumorgewichte in der Behandlungsgruppe dividiert durch den Mittelwert der Tumorgewichte in der Vehikelgruppe. 4. Ergebnisse
4.1. Enzymassay
M Nessngru.
Die Tabelle 2 fasst die Ergebnisse in Bezug auf die Ausführungs- und Vergieichsbeispiele aus den
i P Nätrparaonr.
Enzymassays zusammen. Für die genaue Bestimmung der Selektivität wurden jeweils die Messungen der Inhibition von ACCl und ACC2 (jeweils IC50-Bestimmungen) paarweise miteinander verglichen, bei denen in beiden Assays Kopien derselben Substanzverdünnungsreihe verwendet wurden. Wenn entweder die die ACCl- oder die ACC2-IC50- Bestimmung aufgrund mangelnder Datenquaiität nicht ausgewertet wurde, blieben jeweils beide Messungen unberücksichtigt und wurden nicht in der Tabelle aufgeführt. Die Selektivität der Hemmung von ACCl gegenüber der Hemmung von ACC2 wurde dann bestimmt als Mittelwert der in den einzelnen Messungen beobachteten Selektivitäten.
Tab. 2
Verhältnis
Selektivität ACCl vs.
ACC 1 ACC 2 IC50s
ACC2 (Mittelwert der
Beispiel IC50 IC50 ACC2/ACC1
einzelnen Messungen ± [μηιοΐ/ΐ] [μηιοΐ/ϊ] (jeweilige
Standardabweichung) Messung)
1 1 0.053 2.780 52.7
2 1 0.054 3.239 59.9
3 1 0.1 17 3.371 28.8
4 1 0.125 2.112 16.9
1 - 1 33.8 ± 15.3
5 2 0.069 2.51 5 36.3
6 2 0.095 3.744 39.6
7 3 0.058 0.957 16.5
8 3 0.097 1 .914 19.7
1 1 0.068 2.35 34.7
2 1 0.080 2.07 26.1
3 2 0.099 2.45 24.6
4 2 0.109 2.79 25.5
1 -2 13.4 + 4.5
5 3 0.072 0.65 9.1
6 3 0.065 1.28 19.7
7 2 0.135 1 .23 9.1
8 2 0.153 1.74 1 1.4 Verhältnis
Selektivität ACC 1 vs.
ACC 1 ACC 2 IC50s
ACC2 (Mittelwert der
Beispiel M N M Nessngressngruu.. IC50 IC50 ACC2/ACC1
einzelnen Messungen ± [μηιοΐ/ί] [μηιοΐ/ΐ] (jeweilige
Standardabweichung) ii N P N Pä ä t t rparaonr rparaonr.. Messung)
1 0.166 > 20 > 120.8
1 -3 ; > 101.8 ± 19.0
2 0.241 > 20 > 82.8
1 0.121 5.48 45.5
1 -4 1 39.7 ± 5.7
2 0.091 3.1 1 34.0
1 -5 1 1 0.218 2.70 12.4 12.4
1 0.133 3.87 29.1
1 -6 ; 51.9 ± 22.8
2 0.107 8.03 74.7
1 0.067 0.580 8.6
V.l -a ; 9.4 ± 0.8
2 0.059 0.610 10.3
Verhältnis
Selektivität ACC 1 vs.
ACC 1 ACC 2 IC50s
ACC2 (Mittelwert der
Beispiel IC50 IC50 ACC2/ACC1
einzelnen Messungen ± [μιιιοϊ/1] [μηιοί/!] (jeweilige
Standardabweichung) Messung)
V. l -b 1 0.043 1 .95 45.9 45.9 46.9
1 1 0.109 1.22 1 1.2
V.2-a 9.8 ± 1 .4
2 1 0.1 11 0.94 8.4
V.2-b 1 1 0.208 2.40 1 1.5
12.8 ± 1.3
2 1 0.196 2.76 14.1
Diese Daten zeigen, dass die erfindungsgemäßen Verbindungen humanes ACC stark inhibieren und eine deutliche Selektivität gegen humanes ACC2 besitzen. Diese Eigenschaft war unbekannt, nicht nahegelegt und nicht ohne unzumutbaren Aufwand auffindbar.
4.2 Zell-Assays
Die Tabelle 3 fasst die Ergebnisse in Bezug auf die Ausführungs- und Vergleichsbeispiele
Cellassays zusammen.
Tab.3
Figure imgf000060_0001
4.3 ACCl Expression in Tumor- und Normalgewebe Die ACCl Expression in Tumor- und korrespondierendem Normaigewebe wurde mitteis Microarray bestimmt (Figur 1). Die Expression von ACCl war signifikant hochreguliert im Vergleich zum
Normaigewebe in Mammakarzinomen, Kolorektalen Karzinomen, Bronchialkarzinomen und
Pankreaskarzinomen. 4.4 Oktanol-Wasser-VerteilungskoeffMenten (!ogP/D), Membranaffinität (log. VIA) und Proteinbindung an humanes Serum Albumin (Ka USA)
Tabelle 4 zeigt die ermittelten logP/D, logMAund Ka I ISA-Werte. Die Auswertung der HPLC-Peaks erfolgte über Discovery Quant Analyze. Die Berechnung der
Ergebnisse (logMA bzw. Bindungskonstante an HSA Ka) erfolgte über ein von der Firma Sovicell bereitgestelltes Exceiworkbook.
Tab. 4 Beispiel logP/D pl 17.4 logMA Kd USA [μηιοΐ/ΐ]
1 -1 1.9 (n=3) 1.87 (1.7-2, n=3) 3.04 (2.23-3.64, n=3)
V. l -a 2.55 (2.4-2.7, n=2) 2.55 (2.4-2.7, n=2) 1.43 (1.16-1.7, n=2)
2.8 (2.7-2.9, n=5) 2.55 (2.4-2.9, n=4) 3.5 (2.52-4.27, n=4)
V. l-b
1.73 (1.5-1.9, n=3)
1 -2 1.83 (1.7-1.9, n=3) 3.86 (2.81 -5.39, n=3)
V.2-a 2.23 (1.8-2.5, n=3) 2.38 (2.0-2.7, n=4) 3.07 (2.38-2.8, n=3)
2.77 (2.7-2.9, n=4) 2.05 (1.9-2.2, n=2) 3.22 (2.35-4.1 , n-2)
V.2-b
4.5 Plasmaprotembmdung durch Gleichgewichtsdialyse
Tabeile 5 zeigt die durch Gieichgewichtsanaiyse ermittelte Bindung an Plasmaproteine des Menschen, der Maus und der Ratte.
Tab.5
Beispiel tu [%] (human) tu [%] (Maus) fu [%] (Ratte) fu (Maus) / tu (human)
0.35 1.84 0.27 5
1 - 1 (0.33-0.37, n=3) (1.02-2.71, n=4) (0.26-0.28, n=3)
0.05 1 .9
V. l -a - 39
(n=l) (n=l)
0.4 7.46 6.12 19
V. l -b (0.40-0.41 , n=2) (7.35-7.57, n=2) (5.61 -6.64, n=2)
0.42 3.49 8
1 -2 - (n=l) (2.96-4.02, n=2)
0.07 2.41
V.2-a - 34
(n=l) (n=l)
0.36 2.81 0.71 8
V.2-b (n=l) (1.29-3.87, n=6) (0.14-2.92, n=8)
4.6 Pharmakokinetische Parameter
Pharmakokinetische Parameter ans der Ratte.
Tabelle 6 zeigt die pharmakokinetischen Parameter aus der Ratte.
Tab. 6
Figure imgf000062_0001
4.7 in-vivo-VVirksamkeit
Maximal tolerierbare Dosis (MTB) in der Maus
Das Beispiel 1 - 1 wurde weiblichen Nacktmäusen ( NMR ! nu/nu) appliziert:
Dosis: s. Tab. 7
Applikationsart: per os
Vehikel: PEG400/Ethanol/Soiutol HS 15(70/5/25, v/v/v)
(Solutol HS 15 : Polyoxyethylenester der 12-Hydroxystearinsäure)
Applikationsvolumen: 10ml/kg
Schema: s. Tab. 7
Der Behandiungsphase folgte eine Beobachiungsphase von 21 Tagen. Die dabei aufgetretenen Todesfälle sowie die Wirkung auf das Körpergewicht sind in Tabelle 1 zusammengefasst. Tab. 7
Figure imgf000063_0001
Demzufoige liegt die MTD für eine 21tägige Behandlung bei lmai täglicher Gabe oberhalb von 100 mg/kg,
Demzufolge liegt die MTD für eine 2 l tägige Behandlung bei 2mal täglicher Gabe oberhalb von 50 mg/kg.
In vivo Wirksamkeit im PC 3-Xeno«raft-.Y1odell in der Maus Das Beispiel 1-1 wurde nachfolgend im PC-3 Prostatakarzinom-Xenograft-Modeil männlichen Nacktmäusen ( NMR! nu/nu) appliziert:
Dosis: s. Tab. 8
Applikationsart: per os
Vehikel: PEG400/Ethanoi/Soiutoi HS 15 (70/5/25, v/v/v)
Applikationsvolumen: 10ml/kg
Schema: s. Tab. 8
Anzahl der Mäuse: 9
Tab. 8
Figure imgf000063_0002
Therapeutische Wirksamkeit wurde definiert als T/C -Wert von <= 0,50. Gute Verträglichkeit wurde definiert als maximale Körpergewichtsveränderung von <= minus 10% und 100% Überleben der Versuchstiere. Da es nach Applikation von 80 mg/kg und 2mal täglicher Gabe nach 3 Tagen in individuellen Tieren zu einem Körpergewichtsveriust von mehr als 10% kam, wurde die Dosis ab Tag 4 auf 70 mg/kg und 2mal tägliche Gabe reduziert.
Demzufolge zeigte sich bei 40 mg/kg und 2mal täglicher Gabe therapeutische Wirksamkeit und gute Verträglichkeit.
Demzufolge zeigte sich bei 80 mg/kg für die ersten 3 Tage gefolgt von 70 mg/kg (jeweils 2mal täglicher Gabe) therapeutische Wirksamkeit und gute Verträglichkeit.
Vorhersage humaner pharmakokinetischer Parameter und humaner therapeutischer Dosis Die Vorhersage der humanen pharmakokinetischen (PK) Parameter (Tabelle 9) erfolgte auf Basis der in vivo PK Parameter, die für die Ratte erhoben wurden (single species scaling) unter Berücksichtigung von Spezies-Unterschieden in der freien Fraktion (fu) im Plasma. Die wirksame AUG (area under curve) wurde basierend auf dem gemessenen Plasma Konzentrationszeitprofü bei in vivo Wirksamkeit im PC3- Tumormodell der Maus (nu/nu Maus) bestimmt. Die Ermittlung der therapeutischen Humandosis erfolgte mitteis vorhergesagter humaner Clearance (CL), der Annahme einer 100%igen Bioverfügbarkeit (F=l) und der wirksamen AUC im Tiermodell nach folgender Formel:
Dosis = AUC x J mome >
fi^ human
Tab. 9
Figure imgf000064_0001
ther. = therapeutisch
ber. = berechnet
vorh. = vorhergesagt (fu-korrigiert) Die vorliegende Erfindung betrifft auch neue haiogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Formel (I), mehrere Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und/oder Herbizide und/oder Fungizide. Gegenstand der Erfindung sind auch selektiv herbizide Mittel, die halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole einerseits und eine die K ulturptlan/en Verträglichkeit verbessernde Verbindung andererseits enthalten.
Die vorliegende Erfindung betrifft weiterhin die Steigerung der Wirkung von Pflanzenschutzmitteln enthaltend insbesondere halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole, durch die Zugabe von Ammonium- oder Phosphonium salzen und gegebenenfalls Penetrationsförderern, die entsprechenden Mittel, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung im Pflanzenschutz ais Insektizide und/oder Akarizide und/oder Nematizide und/oder Fungizide und/oder zur Verhinderung von unerwünschten Pflanzenwuchs.
Von 3 -Acyl-pyrrolidin-2,4-dionen sind pharmazeutische Eigenschaften vorbeschrieben (S. Suzuki et al. Chem. Pharm. Bull. J_5 1120 (1967)). Weiterhin wurden N-Phenylpyrrolidin-2,4-dione von R. Schmierer und I i. Miidenberger (Liebigs Ann. Chem. 1985,, 1095) synthetisiert. Eine biologische Wirksamkeit dieser Verbindungen wurde nicht beschrieben.
In EP-A-0 262 399 und GB-A-2 266 888 werden ähnlich strukturierte Verbindungen (3-Aryl-pyrrolidin- 2,4-dione) offenbart, von denen jedoch keine herbizide, Insektizide oder akarizide Wirkung bekannt geworden ist. Bekannt mit herbizider, insektizider oder akarizider Wirkung sind unsubstituierte, bicyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-355 599, EP-A-415 21 1 und J -A- 12-053 670) sowie substituierte monocyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-377 893, EP-A-442 077 und WO 10/066780).
Weiterhin bekannt sind polycyclische 3-Arylpyrrolidin-2,4-dion-Derivate (EP-A-442 073) sowie 1 1 1- Arylpyrrolidin-dion-Derivate (EP-A-456 063, EP-A-521 334, EP-A-596 298, EP-A-613 884, EP-A- 613 885, WO 95/01 971 , WO 95/26 954, WO 95/20 572, EP-A-0 668 267, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 97/43275, WO 98/05638, WO 98/06721, WO 98/25928, WO 99/24437, WO 99/43649, WO 99/48869, WO 99/55673, WO 01/17972, WO 01/23354, WO 01/74770, WO 03/013249, WO 03/062244, WO 2004/007448, WO 2004/024 688, WO 04/065366, WO 04/080962, WO 04/11 1042, WO 05/044791 , WO 05/044796, WO 05/048710, WO 05/049569, WO 05/066125, WO 05/092897, WO 06/000355, WO 06/029799, WO 06/056281 , WO 06/056282, WO 06/089633, WO 07/048545, DEA 102 00505 9892, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881, WO 08/067873, WO 08/067910, WO 08/067911 , WO 08/138551, WO 09/015801, WO 09/039975, WO 09/049851 , WO 09/1 15262, WO 10/052161 , WO 10/102758, WO 10/063378, WO 10/063670, WO 1 1/098440, WO 11/098443, WO 1 1/067135, WO 1 1/067240). Außerdem sind ketalsubstituierte 1 -H-Arylpyrrolidin-2,4-dione aus WO 99/16748 und (spiro)- ketalsubstituierte N-Alkoxy-alkoxy-substituierte Aryl-pyrrolidindione aus JP-A-14 205 984 und Ito M. et al.. Bioscience, Biotechnology and Biochemistry 67, 1230-1238, (2003) bekannt. Der Zusatz von Safenern zu etoenolen ist ebenfalls prinzipiell aus der WO 03/013249 bekannt. Außerdem sind aus WO 06/024411 herbizide Mittel enthaltend Ketoenoie bekannt. Mit pharmazeutischer Wirkung sind bisher bekannt WO 2011/098433, DE-A-102010008642, DE-A-102010008643 und DE-Anmeidenummer 102010008640.
Es ist bekannt, dass bestimmte substituierte A-^-Dihydrofuran-2-on-Derivate herbizide Eigenschaften besitzen (vgl. DE-A-4 014 420). Die Synthese der als Ausgangsverbindungen verwendeten Tetronsäurederivate (wie z.B. 3-(2-Methyl-phenyl)-4-hydroxy-5-(4-fluorphenyl)-A-^-dihydrofuranon-(2)) ist ebenfalls in DE-A-4 014 420 beschrieben. Ähnlich strukturierte Verbindungen ohne Angabe einer Insektiziden und/oder akariziden Wirksamkeit sind aus der Publikation Campbell et al., J. Chem. Soc, Perkin Trans. 1 , 1985, (8) 1567-76 bekannt. Weiterhin sind 3-Aryl-A3-dihydrofur anon-Derivate mit herbiziden, akariziden und Insektiziden Eigenschaften bekannt aus: EP-A-528 1 56, EP-A-647 637, WO 95/26 954, WO 96/20 196, WO 96/25 395, WO 96/35 664, WO 97/01 535, WO 97/02 243, WO 97/36 868, WO 98/05 638, WO 98/06 721, WO 99/16 748, WO 98/25 928, WO 99/43 649, WO 99/48 869, WO 99/55 673, WO 01/23354, WO 01/74 770, WO 01/17 972, WO 04/024 688, WO 04/080 962, WO 04/1 1 1 042, WO 05/092 897, WO 06/000 355, WO 06/029 799, WO 07/048545, WO 07/073856, WO 07/096058, WO 07/121868, WO 07/140881 , WO 08/067911 , WO 08/083950, WO 09/015801, WO 09/039975, WO 10/133337, WO 10/135914 und WO 1 1/098440). Außerdem sind 4-Hydroxy-3-mesityl Tetronsäuren in der Publikation Tetrahedron 57, 2001 , 4133-4137 beschrieben.
Außerdem sind biphenylsubstituierte lH-Pyrroiidin-dion Derivate mit fungizider Wirkung bekannt (WO 03/059065).
Die Wirksamkeit und Wirkungsbreite dieser Verbindungen ist jedoch insbesondere bei niedrigen Aufwandmengen und Konzentrationen nicht immer völlig zufriedenstellend. Weiterhin ist die Pflanzenverträglichkeit dieser Verbindungen gegenüber den Kulturpflanzen nicht immer ausreichend. Außerdem sind die toxikologischen Eigenschaften und/oder Umwelteigenschaften dieser Verbindungen nicht immer völlig zufriedenstellend. Es wurden nun neue Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000067_0001
gefunden, in weicher
W für Wasserstoff, Halogen, Aikyi, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Aikoxy, Alkenyloxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Cyano steht,
X für Haiogen, Aikyi, Aikenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Aikoxy,
Alkenyloxy, Alkylthio, Alkylsulfmyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkenyloxy, Nitro oder Cyano steht,
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Aikyi, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Aikoxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryi oder Hetaryl stehen,
A für Halogen steht,
B für Halogen oder eine Bindung zum benachbarten Kohlenstoffatom steht, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3 '- und/oder 4'-Position stehen,
D für N i l oder Sauerstoff steht,
G für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000067_0002
Figure imgf000067_0003
L steht, worin
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht, L für Sauerstoff oder Schwefel steht, M für Sauerstoff oder Schwefel steht, R l für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Poiyaikoxyaikyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Aikoxy substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyi, Phenylalkyl, Hetaryi, Phenoxyalkyl oder Hetaryloxyalkyl steht, R2 für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl oder Poiyaikoxyaikyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Phenyi oder Benzyl steht,
R \ R.4 und unabhängig voneinander für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Aikoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkenyithio oder Cycloalkylthio oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyi, Benzyl, Phenoxy oder Phenylthio stehen, und R ' unabhängig voneinander für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Aikoxy, Alkoxyalkyl, für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyi oder Benzyl stehen, oder gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden und gegebenenfalls substituierten Cycius bilden.
Die Verbindungen der Formel (I) können, auch in Abhängigkeit von der Art der Substituenten, als optische Isomere oder Isomerengemische, in unterschiedlicher Zusammensetzung vorliegen, die gegebenenfalls in üblicher Art und Weise getrennt werden können. Sowohl die reinen Isomeren als auch die Isomerengemische, deren Herstellung und Verwendung sowie diese enthaltende Mittel sind Gegenstand der vorliegenden Erfindung. Im folgenden wird der Einfachheit halber jedoch stets von Verbindungen der Formel (I) gesprochen, obwohl sowohl die reinen Verbindungen als gegebenenfalls auch Gemische mit unterschiedlichen Anteilen an isomeren Verbindungen gemeint sind.
Unter Einbeziehung der verschiedenen Bedeutungen (a), (b), (c), (d), (e), (f) und (g) der Gruppe G ergeben sich folgende hauptsächliche Strukturen (I-l -a) bis (I-l -g), wenn D für NU steht
Figure imgf000069_0001
Figure imgf000070_0001
worin
A, B, E, L, M, W. X, Y, Z, R 1. R2. R3, R4. R5, R6 und R7 die oben angegebenen Bedeutungen besitzen. Unter Einbeziehung der verschiedenen Bedeutungen (a), (b), (c), (d), (e), (f) und (g) der Gruppe G ergeben sich folgende hauptsächliche Strukturen (1-2 -a) bis (Ι-2-g), wenn D für Sauerstoff steht,
Figure imgf000070_0002
( l-2-e): (Ι-2-f):
Figure imgf000071_0001
worin
A, B, E, L. M. W, X, Y, Z, R R2. R3, R4. R5, R6 und R7 die oben angegebene Bedeutung haben.
Weiterhin wurde gefunden, dass man die neuen Verbindungen der Formel (I) nach einem der folgenden beschriebenen Verfahren erhält:
(A) Man erhält substituierte 3-Phenyipyrroiidin-2,4-dione bzw. deren EnoSe der Forme! (I-l-a)
Figure imgf000071_0002
z in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, wenn man
N-Acylaminosäureester der Forme! (II)
Figure imgf000072_0001
in welcher
A, B. W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R8 für Alkyl (bevorzugt C j -Cg-Alkyl) steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base intramolekular kondensiert.
Außerdem wurde gefunden, dass man substituierte 3 -Pheny 1-4-hydroxy-A^ -dihydrofuranon-
Derivate der Formel (ί-2-a)
Figure imgf000072_0002
in weicher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man
Carbonsäureester der Formel (III)
Figure imgf000072_0003
in welcher
A, B, W, X, Y, Z und die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmitteis und in Gegenwart einer Base intramolekular kondensiert. Außerdem wurden gefunden (C) dass man die Verbindungen der oben gezeigten Formein (I-l-b) bzw. (Ι-2-b), in weichen R ' . A,
B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhäii, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (ί-2-a), in weichen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
a) mit Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000073_0001
in welcher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat und
Hai für Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) steht oder ß) mit Carbonsäureanhydriden der Formel (V)
R I .(·( )-( )-( '( )-R [ (V) in weicher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt;
(D) dass man die Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-c) bzw. (Ι-2-c), in weichen R~. A, B, D, M, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und I. für Sauerstoff steht, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in weichen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Chlorameisensäureestern oder Chiorameisensäurethioestern der Formel (VI) R2-M-CO-Cl ( I) in weicher
R ~ und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmitteis und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt;
(E) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formein (I-l -c) bzw. (ί-2-c), in welchen R-. A, B, D, M, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für Schwefel steht, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formein (I-l -a) bzw. (Ι-2-a), in weichen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Chlormonothioameisensäureestern oder Chlordithioameisensäureestern der Formel (VII)
Figure imgf000074_0001
in welcher
M und R- die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines S äureb indemitte ls umsetzt,
(F) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formein (I-l-d) bzw. (Ι-2-d), in welchen R \ A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Sulfonsäurechloriden der Formel (VIII)
R-'-SiH-CI (VIII) in weicher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt,
(G) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formein (1-1 -e) bzw. (Ι-2-e), in welchen L, R^. R-^. A, B. D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhäit, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, 1). W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Phosphorverbindungen der Formel (IX) 4
Figure imgf000075_0001
in welcher
L. und R die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Halogen (insbesondere Chlor oder Brom) steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmitteis und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemitteis umsetzt,
(H) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-f) bzw. (Ι-2-f), in weichen E, A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Verbindungen der Formein (I-l-a) bzw. (1-2 -a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Metallverbindungen oder Aminen der Formeln (X) oder (XI)
Figure imgf000075_0002
in welchen
Me für ein ein- oder zweiwertiges Metall (bevorzugt ein Alkali- oder Erdalkalimetall wie Lithium, Natrium, Kalium, Magnesium oder Calcium), t für die Zahl 1 oder 2 und
R ' R ' R ' ~ unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl (bevorzugt C j-Cg-AIkyl) stehen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmitteis umsetzt,
(I) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formein (I-l-g) bzw. (Ι-2-g), in welchen L, RF\ R 5 A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, erhält, wenn man Verbindungen der oben gezeigten Formein (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
a) mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formei (XII)
R6-N C !. (XII) in weicher und 1. die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmitteis und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder mit Carbamidsäurechioriden oder Thiocarbamidsäurechloriden der Formel (XIII)
Figure imgf000076_0001
in welcher
L, und die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, umsetzt,
(Ja) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l) bzw. (1-2), in welchen A, B, D, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Verbindungen der Formeln (Ι-Γ) bzw. (Ι-2'), in welchen A, B, D, G, W, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und Z' bevorzugt für Brom oder lod steht
Figure imgf000076_0002
und
(Jß) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l) bzw. (1-2), in welchen A, B, D, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Verbindungen der Formeln
(I-l") bzw. (1-2"), in welchen A, B, D, G, W, X und Z die oben genannte Bedeutung haben und Y' bevorzugt für Brom oder lod steht
Figure imgf000077_0001
mit kupplungsfähigen (Het) -ary lderivaten, z.B. Phenylboronsäuren der Formeln (XlVa) bzw. (XlVß)
OH OH
Z—B, (XlVa) Y— B. (XlVß)
\ \
OH OH oder deren Ester in Gegenwart eines Lösungsmittels, in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Pd- Kompiexe) und in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumc arb onat, Kaiiumphosphat) kuppelt,
(K) dass man Verbindungen der oben gezeigten Formein (1-1) bzw. (1-2), in welchen A, B, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, erhält, wenn man Verbindungen der Formein (I- 1 ") bzw. (1-2"), in weichen A, B, G, W, X, und Z die oben genannte Bedeutung haben und Y' bevorzugt für Brom oder lod steht
Figure imgf000077_0002
mit halogenierten Alkoholen, z.B. Trifluorethanoi der Formel (XV)
Y-Oi l (XV) in Gegenwart eines Lösungsmitteis in Gegenwart eines Kupfersaizes (z. B. Cu-I-J) und in Gegenwart einer Base (z.B. Kaiium-tert.-butyiat, Natriumhydrid) das Brom- oder Jodatom austauscht.
Weiterhin wurde gefunden, dass die neuen Verbindungen der Formel (I) eine sehr gute Wirksamkeit als Schädlingsbekämpfungsmittel, vorzugsweise als Insektizide, Akarizide, Nematizide, Fungizide und Herbizide aufweisen, darüber hinaus häufig insbesondere gegenüber Kulturpflanzen, sehr gut pllan- zenverträglich sind und/oder über günstige toxikologische und/oder umweltrelevante Eigenschaften verfügen.
Überraschenderweise wurde nun auch gefunden, dass bestimmte substituierte, cyciische Ketoenoie bei gemeinsamer Anwendung mit den im weiteren beschriebenen, die Kulturpflanzen- Verträglichkeit verbessernden Verbindungen (Safenem/Antidots) ausgesprochen gut die Schädigung der Kulturpflanzen verhindert und besonders vorteilhaft als breit wirksame Kombinationspräparate zur selektiven Bekämpfung von unerwünschten Pflanzen in Nutzpflanzenkuituren, wie z.B. in Getreide aber auch Mais, Soja und Reis, verwendet werden können.
Gegenstand der Erfindung sind auch selektiv-herbizide Mittel enthaltend einen wirksamen Gehalt an einer Wirkstoffkombination umfassend als Komponenten a') mindestens eine Verbindung der Formel (1), in welcher A, B, D, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und
(b') zumindest eine die Kulturpflanzen-Verträglichkeit verbessernde Verbindung (Safener).
Die Safener sind vorzugsweise ausgewählt aus der Gruppe bestehend aus:
S l) Verbindungen der Formel (S l),
Figure imgf000078_0001
wobei die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben: ist eine natürliche Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise 0 bis 3;
RA ist Halogen, (Ci-C4)Alkyi, (Ci-C4)Aikoxy, Nitro oder (Ci-C4)Haloalkyi;
WA
Figure imgf000079_0001
mA ist 0 oder 1 ;
RA 2 ist ORA 3, SRA 3 oder NRA 3RA 4 oder ein gesättigter oder ungesättigter 3- bis 7-gliedriger Heterocyclus mit mindestens einem N-Atom und bis zu 3 Heteroatomen, vorzugsweise aus der Gruppe O und S, der über das N-Atom mit der Carbonylgruppe in (S l) verbunden ist und unsubstituiert oder durch Reste aus der Gruppe (Ci-G Alkyl, (Ci-C4)Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyl substituiert ist, vorzugsweise ein Rest der Formel ORA 3, NHRA4 oder N(CH3)2, insbesondere der Formel ORA3;
RA 3 ist Wasserstoff oder ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit insgesamt 1 bis 18 C-Atomen;
RA 4 ist Wasserstoff, (Ci-CejAlkyi, (Ci-CöjAlkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl;
RA 5 ist I I. (Ci-Cs)Alkyl, (Ci-C8)Haloaikyl, (Ci-C4)Alkoxy(Ci-C8)Alkyl, Cyano oder COORA 9, worin RA 9 Wasserstoff, (Ci-C8)Alkyl, (Ci-C8)Haloalkyl, (Ci-C4)Alkoxy-(Ci-C4)alkyl, (Ci-C6)Hydroxyalkyl, (C3-Ci2)Cycloalkyl oder Tri-(Ci-C4)-alkyl-silyl ist;
RA 6, RA 7, RA 8 sind gleich oder verschieden Wasserstoff, (Ci-C8)Alkyl, (Ci-Cs)Haloalkyl, (C3- Ci2)Cycloalkyi oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyl; vorzugsweise: a) Verbindungen vom Typ der Dichiorphenylpyrazolin-3 -carbonsäure (S la), vorzugsweise Verbindungen wie 1 -(2,4-Dichiorphenyi)-5-ethoxycarbonyl)-5-methyl-2-pyrazoiin~3- carbonsäure, l -(2,4-Dichloiphenyi)-5-ethoxycarbonyl)-5-methyi-2-pyrazolin-3-carbon- säureethylester (S l -1 ) ("Mefenpyr-diethyl"), und verwandte Verbindungen, wie sie in der WO-A-91/07874 beschrieben sind; b) Derivate der Dichlorphenylpyrazoicarbonsäure (S lb), vorzugsweise Verbindungen wie 1 -(2,4-Dichiorphenyl)-5-methyi-pyrazoi-3-carbonsäureethyiester (S 1 -2),
1 -(2,4-Dichiorphenyi)-5-isopropyi-pyrazol-3-carbonsäureethyiester (S 1 -3), 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-5 -(1,1 -dimethyl-ethyl)pyrazol-3 -carbonsäureethyl-ester (S 1 -4) und verwandte Verbindungen, wie sie in EP-A-333 131 und EP-A-269 806 beschrieben sind; c) Derivate der ! ,5-Diphenyipyrazoi-3-carbonsäure (S lc), vorzugsweise Verbindungen wie 1 -(2,4-Dichiorphenyl)-5-phenyipyrazol-3-carbonsäureethylester (S 1 -5), l -(2-Chlorphenyl)-5-phenylpyrazol-3-carbonsäuremethylester (S l -6) und verwandte Verbindungen wie sie beispielsweise in der EP-A-268554 beschrieben sind; d) Verbindungen vom Typ der Triazolcarbonsäuren (S ld), vorzugsweise Verbindungen wie Fenchlorazol(-ethylester), d.h. 1 -(2,4-Dichlorphenyl)-5 -richlormethyl-( I I I )- 1 ,2,4-triazol- 3-carbonsäureethylester (S l -7), und verwandte Verbindungen wie sie in EP-A-174 562 und EP-A-346 620 beschrieben sind; e) Verbindungen vom Typ der 5-Benzyl- oder - enyl - 2 - i s x zol i n - - carbonsäure oder der 5,5-Diphenyl-2-isoxazolin-3-carbonsäure (S le), vorzugsweise Verbindungen wie 5-(2,4-Dichlorbenzyl)-2-isoxazolm-3-carbonsäureethylester (S 1 -8) oder 5-Phenyl-2-isoxazolin-3-carbonsäureethylester (S l -9) und verwandte Verbindungen, wie sie in WO-A-91/08202 beschrieben sind, bzw. 5,5-Diphenyl-2-isoxazolin-carbonsäure (S l-10) oder 5,5-Diphenyl-2-isoxazolin-carbonsäureethylester (S l -1 1) ("Isoxadifen- ethyl") oder -n-propylester (S l -12) oder der 5-(4-Fluorphenyl)-5-phenyl-2-isoxazolin-3- carbonsäureethylester (S l-13), wie sie in der Patentanmeldung WO-A-95/07897 beschrieben sind.
S2) Chinolinderivate der Formel (S2),
Figure imgf000080_0001
wobei die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben:
RB1 ist Halogen, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Alkoxy, Nitro oder (Ci-C4)Haloalkyl; nß ist eine natürliche Zahl von 0 bis 5, vorzugsweise 0 bis 3;
RB2 ist ORB 3, SRb 3 oder NRB 3RB 4 oder ein gesättigter oder ungesättigter 3- bis 7-g iedriger Heterocyclus mit mindestens einem N-Atom und bis zu 3 Heteroatomen, vorzugsweise aus der Gruppe O und S, der über das N-Atom mit der Carbonylgruppe in (S2) verbunden ist und unsubstituiert oder durch Reste aus der Gruppe (Ci-C4)Alkyl, (Ci-G Alkoxy oder gegebenenfalls substituiertes Phenyi substituiert ist, vorzugsweise ein Rest der Formel ORB3, Ni l RH4 oder N(CH3)2, insbesondere der Formel
Figure imgf000081_0001
RH' ist Wasserstoff oder ein unsubstituierter oder substituierter aliphatischer Kohlenwasserstoffrest, vorzugsweise mit insgesamt 1 bis 18 C-Atomen;
RH4 ist Wasserstoff, (Ci-C6)Alkyi, (Ci-CöjAlkoxy oder substituiertes oder unsubstituiertes Phenyi;
TB ist eine (Ci oder C2)-Alkandiylkette, die unsubstituiert oder mit einem oder zwei (Ci- C4)Alkylresten oder mit [(Ci-C3)-Alkoxy]-carbonyl substituiert ist; vorzugsweise: a) Verbindungen vom Typ der 8-Chinolinoxyessigsäure (S2a), vorzugsweise (5-Chlor-8- chinolinoxy)essigsäure-( 1 -methylhexyl)ester ("Cloquintocet-mexyl") (S2-1 ), (5-Chlor-8- chinolinoxy)essigsäure-(l ,3-dimethyl-but-l-yl)ester
(S2-2), (5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure-4-allyloxy-butylester (S2-3),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure- 1 -allyloxy-prop-2-ylester (S2-4),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäureethylester (S2-5),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäuremethylester (S2-6),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäureallylester (S2-7),
(5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure-2-(2-propyliden-iminoxy)-l -ethylester (S2-8), (5- Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure-2-oxo-prop-l -ylester (S2-9) und verwandte
Verbindungen, wie sie in EP-A-86 750, EP-A-94 349 und EP-A-19 ! 736 oder EP-A-0 492 366 beschrieben sind, sowie (5-Chlor-8-chinolinoxy)essigsäure (S2-10), deren Hydrate und Salze, beispielsweise deren Lithium-, Natrium- Kalium-, Kalzium-, Magnesium-, Aluminium-, Eisen-, Ammonium-, quartäre Ammonium-, Sulfonium-, oder Phosphonium salze wie sie in der WO-A-2002/34048 beschrieben sind; b) Verbindungen vom Typ der (5-Chlor-8-chinolinoxy)malonsäure (S2B), vorzugsweise Verbindungen wie (5-Chlor-8-chinolinoxy)malonsäurediethylester, (5-Chlor-8-chinolinoxy)malonsäurediallylester, (5-Chlor-8-chinolin- oxy)malonsäure-methyl-ethylester und verwandte Verbindungen, wie sie in EP-A-0 582 198 beschrieben sind. S3) Verbindungen der Formel (S3)
Figure imgf000082_0001
wobei die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben:
Rc1 ist (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Haioalkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Haloalkenyl,
(C3-C7)Cycioaikyl, vorzugsweise Dichlormethyl;
Rc2, Rc3 sind gleich oder verschieden Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, (Ci-C4)Haloalkyl, (C2-C4)Haloalkenyl, (Ci -C4)Alkylcarbamoyl-(Ci -C4)alkyl, (C2- C4)Alkenylcarbamoyl-(Ci-C4)alkyl, (Ci-C4)Alkoxy-(Ci-C4)alkyl, Dioxolanyl-(Ci- C4)alkyl, Thiazolyl, Furyl, Furylalkyl, Thienyl, Piperidyl, substituiertes oder unsubsiituiertes Phenyi, oder Rc2 und Rc3 bilden zusammen einen substituierten oder unsubstituierten heterocyclischen Ring, vorzugsweise einen Oxazolidin-, Thiazolidin-, Piperidin-, Morpholin-, Hexahydropyrimidin- oder Benzoxazinring; vorzugsweise:
Wirkstoffe vom Typ der Dichioracetamide, die häufig als Vorauflaufsafener
(bodenwirksame Safener) angewendet werden, wie z. B.
"Dichlormid" (N,N-Diallyl-2,2-dichloracetamid) (S3-1),
"R-29148" (3 -Dichloracetyl-2,2,5-trimethyl- 1 ,3 -oxazolidin) der Firma Stauffer (S3-2), "R-28725" (3 -Dichloracetyl-2,2,-dimethyl- 1 ,3 -oxazolidin) der Firma Stauffer (S3-3), "Benoxacor" (4-Dichloracetyl-3,4-dihydro-3-methyi-2H-l,4-benzoxazin) (S3-4),
"PPG- 1 292" (N-Allyl-N-[(l ,3-dioxolan-2-yl)-methyl]-dichloracetamid) der Firma PPG Industries (S3-5),
"D A-24" (N-Allyl-N-[(allylaminocarbonyl)methyl]-dichloracetamid) der Firma Sagro- Chem (S3-6),
"AD -67" oder "MON 4660" (3-Dichloracetyl-l-oxa-3-aza-spiro[4,5]decan) der Firma Nitrokemia bzw. Monsanto (S3-7),
"TI-35" ( 1 -Dichloracetyl-azepan) der Firma TRI -Chemical RT (S3-8),
"Diclonon" (Dicyclonon) oder "BAS 14 138" oder "LAB145138" (S3-9)
(3-Dichloracetyl-2,5,5-trimethyl-l ,3-diazabicyclo[4.3.0]nonan) der Firma BASF.
"Furilazol" oder "MON 13900" ((RS)-3-Dichloracetyl-5-(2-furyl)-2,2-dimethyl- oxazolidin) (S3-10); sowie dessen (R)-Isomer (S3-11). N-Acylsulfonamide der Formel (S4) und ihre Salze,
Figure imgf000083_0001
worin die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben:
X» ist CH oder N; RD ! ist CO-NRD 5RD6 oder N I ICO-R»':
RD 2 ist Halogen, (Ci-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Haloalkoxy, Nitro, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Alkoxy, (Ci-C4)Alkylsulfonyl, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl oder (Ci-C4)Alkylcarbonyl;
RD 3 ist Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl oder (C2-C4)Alkinyl;
RD 4 ist Halogen, Nitro, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Haloalkoxy, (C3-C6)Cycloalkyl, Phenyl, (Ci-C4)Alkoxy, Cyano, (Ci-C4)Alkylthio, (Ci-C4)Alkyl- sulfmyl, (C i -C4) Alky Isulfony 1, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl oder (Ci-C4)Alkylcarbonyl;
RD 5 ist Wasserstoff, (Ci-C6)AIkyi, (C3-C6)Cycloalkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C6)Alkinyl, (C5- C6)Cycloalkenyl, Phenyl oder 3- bis 6-gliedriges Heterocyciyl enthaltend VD Heteroatome aus der Gruppe Stickstoff, Sauersioff und Schwefel, wobei die sieben letztgenannten Reste durch vD Substituenten aus der Gruppe Halogen, (Ci-CejAlkoxy, (Ci-
C6)Haloalkoxy, (Ci-C2)Alkylsulfinyl, (C,-C2)Aikylsulfonyl, (C3-C6)Cycloalkyl, (Ci- C4)Alkoxycarbonyl, (Ci-C4)Alkylcarbonyl und Phenyl und im Falle eye lischer Reste auch (Ci-C4) Alkyl und (Ci-C4)Haioalkyi substituiert sind;
RD 6 ist Wasserstoff, (Ci-C )Alkyl, (C2-C6)Alkenyl oder (C2-C6)Alkinyl, wobei die drei letztgenannten Reste durch vD Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, (Ci-C4)Alkyl,
(Ci-C4)Alkoxy und (Ci-C4) Alkyl thio substituiert sind, oder
RD5 und RD6 gemeinsam mit dem sie tragenden Stickstoffatom einen Pyrrolidinyl- oder Piperidinyl-Rest bilden;
RD7 ist Wasserstoff, (Ci-C4)Alkylamino, Di-(Ci-C4)alkylamino, (Ci-C6)Alkyl, (C3-C6)Cycioaikyi, wobei die 2 letztgenannten Reste durch VD Substituenten aus der
Gruppe Halogen, (Ci-C4)Alkoxy, (Ci-C6)Haloalkoxy und (Ci-C4)Alkylthio und im Falle cyclischer Reste auch (Ci-C4)Alkyl und (Ci-C4)Haloalkyl substituiert sind; nD ist 0, 1 oder 2; mD ist 1 oder 2; vD ist 0, 1 , 2 oder 3; davon bevorzugt sind Verbindungen von Typ der N-Acylsulfonamide, z.B. der nachfolgenden
Formel (S4a), die z. B. bekannt sind aus WO-A-97/45016
Figure imgf000084_0001
worin
Rn (Ci-C6)AlkyL (C3-C6)Cycloalkyl, wobei die 2 letztgenannten Reste durch vD Substituenten aus der Gruppe Halogen, (Ci-C4)Alkoxy, (C i -C6)Haloalkoxy und (Ci- C4)Alkylthio und im Falle cyclischer Reste auch (Ci-C4)Alkyl und (Ci-C4)Haloalkyl substituiert sind;
RD4 Halogen, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Alkoxy, CF3; mD 1 oder 2; vD ist 0, 1 , 2 oder 3 bedeutet: sowie
Acylsulfamoylbenzoesäureamide, z.B. der nachfolgenden Formel (S4b), die z.B. bekannt sind aus WO-A-99/16744,
Figure imgf000084_0002
z.B. solche worin
RD5 = Cyclopropyl und (RD4) = 2-OMe ist ("Cyprosulfamide", S4-1), RD5 = Cyclopropyl und (RD 4) - 5-Cl-2-OMe ist (S4-2),
RD 5 = Ethyl und (RD4) = 2-OMe ist (S4-3),
RD5 = Isopropyl und (RD4) = 5-Cl-2-OMe ist (S4-4) und
RD5 = Isopropyl und (RD4) = 2-OMe ist (S4-5) sowie
Verbindungen vom Typ der N-Acylsulfamoylphenylharnstoffe der Formel (S4C), die z.B. bekannt sind aus der EP-A-365484,
Figure imgf000085_0001
worin
RD8 und RD9 unabhängig voneinander Wasserstoff*, (Ci-Cg Alkyl, (C3-C8)Cycloalkyl, (C3- C )Alkenyl, (C3-C6)Alkinyl,
RD4 Halogen, (Ci-C )Alkyl, (Ci-C4)Alkoxy, CF3 mD I oder 2 bedeutet; beispielsweise l -[4-(N-2-Methoxybenzoylsulfamoyl)phenyl]-3-methylharnstoff,
l -[4-(N-2-Methoxybenzoylsulfamoyl)phenyl]-3,3-dimethylharnstoff,
l -[4-(N-4,5-Dimethylbenzoylsulfamoyl)phenyl]-3-methylharnstoff.
S5) Wirkstoffe aus der Klasse der Hydroxyaromaten und der aromatisch-aliphatischen
Carbonsäurederivate (S5), z.B.
3,4,5-Triacetoxybenzoesäureethylester, 3,5-Dimethoxy-4-hydroxybenzoesäure, 3,5- Dihydroxybenzoesäure, 4-Hydroxysalicylsäure, 4-Fluorsalicyclsäure, 2-Hydroxy- zimtsäure, 1 ,2-Dihydro-2-oxo-6-trifluoromethyipyridin-3-carboxamid, 2,4-Dichiorzimt- säure, wie sie in der WO-A-2004/084631 , WO-A-2005/015994, WO-A-2005/016001 beschrieben sind.
S6) Wirkstoffe aus der Klasse der 1 ,2-Dihydrochinoxalin-2-one (S6), 1 -Methyl-3-(2-thienyl)-l ,2-dihydrochinoxalin-2-on, 1 -Methyl-3 -(2-thienyl)- 1 ,2-dihydro- chinoxalin-2-thion, 1 -(2-Aminoethyl)-3-(2-thienyl)-l ,2-dihydro-chinoxalin-2-on-hydro- chlorid, l -[2— (Diethylamino)ethyl]-6,7-dimethyl-3-thiophen-2-ylchinoxalin-2(lH)-on, l -(2-Methylsulfonylaminoethyl)-3-(2-thienyl)-l ,2-dihydro-chinoxalin-2-on, wie sie in der WO-A-2005/1 12630 beschrieben sind.
Verbindungen der Formel (S7),wie sie in der WO-A-1998/38856 beschrieben sind
Figure imgf000086_0001
worin die Symbole und Indizes folgende Bedeutungen haben:
RE1, RI 1 sind unabhängig voneinander Halogen, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Aikoxy, (Ci-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Alkylamino, Di-(Ci-C4)Alkylamino, Nitro;
AE ist COORE3 oder COSRE 4
RE3, RE4 sind unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-C4)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, Cyanoalkyl, (C i -C4)Haloalky 1, Phenyl, Nitrophenyl, Benzyl, Halobenzyl, Pyridinylalkyl und Alkylammonium,
ΠΕ! ist 0 oder 1 nE 2, nE 3 sind unabhängig voneinander 0, 1 oder 2, vorzugsweise:
Diphenylmethoxyessigsäure,
Diphenylmethoxyessigsäureethylester,
Diphenylmethoxyessigsäuremethylester (CAS -Reg. Nr. 41858-19-9) (S7-1).
S8) Verbindungen der Formel (S8),wie sie in der WO-A-98/27049 beschrieben sind
(S8) worin
Figure imgf000087_0001
ÜF für den Fall, dass X| - N ist, eine ganze Zahl von 0 bis 4 und für den Fall, dass Xi Π I ist, eine ganze Zahl von 0 bis 5 ,
RF1 Halogen, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Alkoxy, (Ci-C4)Haloalkoxy, Nitro, (Ci- C4)Alkylthio, (Ci-C4)-Alkylsulfonyl, (Ci-C4)Alkoxycarbonyl, ggf. substituiertes. Phenyl, ggf. substituiertes Phenoxy,
RF2 Wasserstoff oder (Ci-C4)Alkyl
RF3 Wasserstoff, (Ci-C8)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, oder Aryl, wobei jeder der vorgenannten C-haltigen Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Alkoxy substituiert ist;bedeuten, oder deren Salze, vorzugsweise Verbindungen worin
Figure imgf000087_0002
nF eine ganze Zahl von 0 bis 2 ,
RF! Halogen, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Alkoxy, (Ci-C4)Haloalkoxy, RF2 Wasserstoff oder (Ci-C4)Alkyl,
RF3 Wasserstoff, (Ci-Cs)Alkyl, (C2-C4)Alkenyl, (C2-C4)Alkinyl, oder Aryl, wobei jeder der vorgenannten C-haitigen Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere, vorzugsweise bis zu drei gleiche oder verschiedene Reste aus der Gruppe, bestehend aus Halogen und Alkoxy substituiert ist, bedeuten, oder deren Salze.
S9) Wirkstoffe aus der Klasse der 3-(5-Tetrazoiyicarbonyi)-2-chinolone (S9), z.B. l ,2-Dihydro-4-hydroxy-l-ethyl-3-(5-tetrazolylcarbonyl)-2-chinolon ( CAS -Reg. Nr.
219479-18-2), 1 ,2-Dihydro-4-hydroxy- 1 -methyl-3 -(5-tetrazolyl-carbonyl)-2-chinolon (CAS-Reg.Nr. 95855-00-8), wie sie in der WO-A- 1999/000020 beschrieben sind. S 10) Verbindungen der Formein (S 10A) oder (S 10B) wie sie in der WO-A-2007/023719 und WO-A-2007/023764 beschrieben sind
Figure imgf000088_0001
(S10a) (S10b)
Halogen, (Ci-C4)Alkyl, Methoxy, Nitro, Cyano, CF3, OCF3 unabhängig voneinander O oder S, eine ganze Zahl von 0 bis 4,
RG2 (Ci-Ci6)Alkyl, (C2-C6)Alkenyl, (C3-C6)Cycloalkyl, Aryl; Benzyi, Halogenbenzyl, RG3 Wasserstoff oder (Ci-C6)Alkyl bedeutet, S i l) Wirkstoffe vom Typ der Oxyimino-Verbindungen (S i l), die als Saatbeizmittei bekannt sind, wie z. B. "Oxabetrinil" ((Z)-l ,3-Dioxolan— ylmethoxyimino(phenyl)acetonitril)
(S l 1 -1), das als Saatbeiz-Safener für Hirse gegen Schäden von Metolachior bekannt ist,
"Fluxofenim" ( 1 -(4-Chiorphenyi)-2,2,2-trifluor- 1 -ethanon-0-(l ,3 -dioxolan-2-ylmethyl)- oxim) (S l l-2), das als Saatbeiz-Safener für Hirse gegen Schäden von Metolachior bekannt ist, und
"Cyometrinil" oder "CGA-43089" ((Z)-Cyanomethoxyimino(phenyl)acetonitril) (S i l -3), das als Saatbeiz-Safener für Hirse gegen Schäden von Metolachior bekannt ist.
S 12) Wirkstoffe aus der Klasse der Isothiochromanone (S 12), wie z.B. Methyi-[(3-oxo-lH-2- benzothiopyran-4(3H)-yliden)methoxy]acetate (CAS-Reg.Nr. 205121 -04-6) (S 12-1) und verwandte Verbindungen aus WO-A-1998/13361. S 13) Eine oder mehrere Verbindungen aus Gruppe (S 13):
"Naphthalic anhydrid" (1 ,8-Naphthalindicarbonsäureanhydrid) (S 13-1), das als Saatbeiz- Safener für Mais gegen Schäden von Thiocarbamatherbiziden bekannt ist, "Fenclorim" (4,6-Dichlor-2-phenylpyrimidin) (S 13-2), das als Safener für Pretilachlor in gesätem Reis bekannt ist,
"Flurazole" (Benzyl-2-chior-4-trifluormethyl-l,3-thiazo!-5-carboxyiat) (S 13-3), das als Saatbeiz-Safener für Hirse gegen Schäden von Alachlor und Metoiachior bekannt ist,
"CL 304415" (CAS-Reg.Nr. 31541 -57-8) (4-Carboxy-3,4-dihydro-2H-l -benzopyran-4- essigsäure) (S 13-4) der Firma American Cyanamid, das als Safener für Mais gegen Schäden von Imidazolinonen bekannt ist,
"MG 191 " (CAS-Reg.Nr. 96420-72-3) (2-Dichlormethyl-2-methyl- 1 ,3 -dioxolan) (S 13-5) der Firma Nitrokemia, das als Safener für Mais bekannt ist,
"MG-838" (CAS-Reg.Nr. 133993-74-5) (2-propenyl l-oxa-4-azaspiro[4.5]decane-4- carbodithioate) (S 13-6) der Firma Nitrokemia,
"Disulfoton" (0,0-Diethyi S-2-ethylthioethyl phosphordithioat) (S 13-7),
"Dietholate" (0,0-Diethyl-O-phenylphosphorotioat) (S 13-8),
"Mephenate" (4-Chloφhenyl-methylcarbamat) (S 13-9).
S 14) Wirkstoffe, die neben einer herbiziden Wirkung gegen Schadpflanzen auch Safenerwirkung an Kulturpflanzen wie Reis aufweisen, wie z. B. "Dimepiperate" oder "MY-93" (5-1 -Methyl- 1 -phenylethyi-piperidin-l-carbothioat), das als Safener für Reis gegen Schäden des Herbizids Molinate bekannt ist,
"Daimuron" oder "SK 23" ( 1 -( 1 -Methyl- 1 -pheny lethy 1) -3 -p-toly 1-harnstoff) , das als
Safener für Reis gegen Schäden des Herbizids Imazosulfuron bekannt ist,
"Cumyluron" = "JC-940" (3 -(2-Chlorphenylmethyl)- 1 -( 1 -methyl- 1 -phenyl- ethyl)harnstoff, siehe JP-A-60087254), das als Safener für Reis gegen Schäden einiger Herbizide bekannt ist,
"Methoxyphenon" oder "NK 049" (3,3'-Dimethyl-4-methoxy-benzophenon), das als
Safener für Reis gegen Schäden einiger Herbizide bekannt ist,
"CSB" ( 1 -Brom-4-(chlormethylsulfonyl)benzol) von Kumiai, (CAS-Reg.Nr. 54091-06- 4), das als Safener gegen Schäden einiger Herbizide in Reis bekannt ist.
S 15) Verbindungen der Formel (S 15) oder deren Tautomere
Figure imgf000090_0001
wie sie in der WO-A-2008/131861 und WO-A-2008/131860 beschrieben sind worin
R H ' einen (Ci-C6)Haloalkylrest bedeutet und
R H' Wasserstoff oder Halogen bedeutet und
RH3, R H4 unabhängig voneinander Wasserstoff, (Ci-Ci6)Aikyi, (C2-Ci6)Alkenyl oder (C2-Ci6)Alkinyl, wobei jeder der letztgenannten 3 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, (Ci-C4)Aikoxy, (Ci-C4)Haloaikoxy, (Ci-C4)Alkylthio, (Ci-C4)Alkylamino, Di[(Ci-C4)alkyl]-amino, [(Ci-C4)Alkoxy]-carbonyl, [(Ci-C4)Haloalkoxy]- carbonyl, (Cj-CöjCycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, Phenyi, das unsubstituiert oder substituiert ist, und Heterocyclyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, substituiert ist, oder (Ca-CejCycioaikyi, (C4-C6)Cycloalkenyl, (C3-C6)Cycioa!kyi, das an einer Seite des Rings mit einem 4 bis 6-gliedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring kondensiert ist, oder ( CÖ) Cyc loalkenyl, das an einer Seite des Rings mit einem 4 bis 6-gl iedrigen gesättigten oder ungesättigten carbocyclischen Ring kondensiert ist, wobei jeder der letztgenannten 4 Reste unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Hydroxy, Cyano, (Ci-C4)Alkyl, (Ci-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Alkoxy, (Ci-C )Haloaikoxy, (Ci-C4)Alkylthio, (Ci-C4)Alkylamino, Di[(Ci-C4)alkyl]-amino, [(Ci-C4)Alkoxy]-carbonyl, [(Ci-C4)Haloalkoxy]-carbonyl, (C3-C6)Cycloalkyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, Phenyi, das unsubstituiert oder substituiert ist, und Heterocyclyl, das unsubstituiert oder substituiert ist, substituiert ist, bedeutet oder
RH3 (Ci-C4)-Alkoxy, (C2-C4)Alkenyloxy, (C2-C6)Aikinyloxy oder (C2-C4)Haloalkoxy bedeutet und
Wasserstoff oder (Ci-C4)-Alkyl bedeutet oder RH3 und RH4 zusammen mit dem direkt gebundenen N-Atom einen vier- bis achtgliedrigen heterocyclischen Ring, der neben dem N-Atom auch weitere Heteroringatome, vorzugsweise bis zu zwei weitere Heteroringatome aus der Gruppe N, O und S enthalten kann und der unsubstituiert oder durch einen oder mehrere Reste aus der Gruppe Halogen, Cyano, Nitro, (Ci- C4)Alkyl, (Ci-C4)Haloalkyl, (Ci-C4)Alkoxy, (Ci-C4)Haloalkoxy und (Ci-C4)Alkylthio substituiert ist, bedeutet.
S 16) Wirkstoffe, die vorrangig als Herbizide eingesetzt werden, jedoch auch Safenerwirkung auf Kulturpflanzen aufweisen, z.B.
(2,4-Dichlorphenoxy)essigsäure (2,4-D),
(4-Chlorphenoxy)essigsäure,
(R,S)-2-(4-Chlor-o-toiyioxy)propionsäure (Mecoprop),
4-(2,4-Dichiorphenoxy)buttersäure (2,4-DB),
(4-Chlor-o-tolyloxy)essigsäure (MCPA),
4-(4-Chlor-o-tolyloxy)buttersäure,
4-(4-Chlorphenoxy)buttersäure,
3,6-Dichlor-2-methoxybenzoesäure (Dicamba),
l -(Ethoxycarbonyl)ethyl-3,6-dichlor-2-methoxybenzoat (Lactidichlor-ethyl) .
Ais die die Kulturpflanzen- Verträgiichkeit verbessernde Verbindung [Komponente (b')] sind Cioquintocet- mexyl, Fenchlorazol-ethylester, Isoxadifen-ethyi, Mefenpyr-diethyi, Fenciorim, Cumyiuron, S4-1 und S4-5 am meisten bevorzugt, wobei Cloquintocet-mexyl und Mefenpyr-diethyi besonders hervorgehoben seien.
Es wurde nun überraschend gefunden, dass die oben definierten Wirkstoffkombinationen aus Verbindungen der allgemeinen Formel (1) und Safenern (Antidots) aus der oben aufgeführten Gruppe (b') bei sehr guter Nutzpflanzen- Verträglichkeit eine besonders hohe herbizide Wirksamkeit aufweisen und in verschiedenen Kulturen, insbesondere in Getreide (vor allem Weizen), aber auch in Soja, Kartoffeln, Mais und Reis zur selektiven Unkrautbekämpfung verwendet werden können.
Dabei ist es als überraschend anzusehen, dass aus einer Vielzahl von bekannten Safenern oder Antidots, die befähigt sind, die schädigende Wirkung eines Herbizids auf die Kulturpflanzen zu antagonisieren, gerade die oben aufgeführten Verbindungen der Gruppe (b') geeignet sind, die schädigende Wirkung von Verbindungen der Formel (I) auf die Kulturpflanzen annähernd vollständig aufzuheben, ohne dabei die herbizide Wirksamkeit gegenüber den Unkräutern maßgeblich zu beeinträchtigen.
Hervorgehoben sei hierbei die besonders vorteilhafte Wirkung der besonders und am meisten bevorzugten Kombinationspartner aus der Gruppe (b'), insbesondere hinsichtlich der Schonung von Getreidepflanzen, wie z.B. Weizen, Gerste und Roggen, aber auch Mais und Reis, als Kulturpflanzen. Die erfmdungsgemäßen Verbindungen sind durch die Formel (I) allgemein definiert. Bevorzugte Substituenten bzw. Bereiche der in der oben und nachstehend erwähnten Formein aufgeführten Reste werden im Folgenden erläutert:
W steht bevorzugt für Wasserstoff, Halogen, Cj -Cg-Alkyl, C2-C6-Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, gegebenenfalls einfach bis zweifach durch C' i -CVAlkyl. ' i - -Alkoxy. Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder C3 -Cg-Cycloalkyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C1-C4- Haiogenalkyl, C 1 -C4-Halogenalkoxy oder Cyano,
X steht bevorzugt für Halogen, C' ] -Cg-Alkyl. CVQj-Al kenyl. C2-Cg-Alkinyl, gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Cj -C2-Alkyl, C1 -C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder C3- Cg-Cycloalkyl substituiertes Cß-Cg-Cycloalkyl, C ] -Cg-I lalogeiialkyl. Cj -Cg-Alkoxy, C3-C6- Alkenyloxy, Cj -Cg-Alkylthio, Cj -Cg-Alkylsulfmyl, Ci -C6-Alkylsulfonyl, C | -C -l lalo- genalkoxy, C3-Cg-Halogenalkenyloxy, Nitro oder Cyano,
Y und Z stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, C1 -Cg-Alkyl, VCg- Alkenyl, (VCg-Alkinyl. gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Cj-C2-Alkyi, j -C - Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder C3-C6-Cycloalkyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, ' i -Cg-Alkoxy, Cj-Cg-Halogenalkyl, C ] -C -I Ialogenalkoxy. Cyano oder für einen der (Het)- arylreste
Figure imgf000092_0001
Figure imgf000093_0001
wobei im Falle von (Het)-aryl nur einer der Reste Y oder Z für (Het)-aryi stehen darf,
V 1 steht bevorzugt für Wasserstoff, Haiogen, Ci -Ci 2-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, Ci -Cg-Alkylthio, \ - Cg-Alkylsulfinyl, C 1 -Cg-Alkylsulfonyl, C 1 -C4-I lalogenalkyl. C | -C4-I lalogenalkoxy. Nitro, Cyano oder jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Haiogen, Ci -Cg-Alkyl, Cj -Cg- Alkoxy, C | -C4-I lalogenalkyl. C \ -C4-Halogenalkoxy, Nitro oder Cyano substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenoxy-Cj -C4-alkyl, Phenyl-C j -C'4-alkoxy. Phe ylthio-C ] - '4-alkyl oder Phenyl-C ] - C4-alkylthio, und stehen bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Haiogen, C ] -Cg-Alkyl. C ] - - Alkoxy, | - 4-I lalogenalkyl oder C | -C4-I lalogenalkoxy.
A steht bevorzugt für Halogen,
B steht bevorzugt für Haiogen oder eine Bindung, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3 '- und/oder 4'-Position stehen,
D steht bevorzugt für NH oder Sauerstoff,
G steht bevorzugt für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000094_0001
Figure imgf000094_0002
in welchen
E für ein Metaliion oder ein Ammoniumion steht, L für Sauerstoff oder Schwefel steht und M für Sauerstoff oder Schwefel steht, R l steht bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes C j - C2ß- Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C 1 -C8-Alkoxy-C 1 -Cg-alkyl, C 1 -Cg-Alkylthio-C γ -C8-alkyl oder Poly- Ci -Cg-alkoxy-C \ -C -alkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cj -Cg-Aikyl oder C] -Cg- Alkoxy substituiertes Cß-Cg-Cycloalkyl, in welchem gegebenenfalls eine oder zwei nicht direkt benachbarte Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind, für gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Ci -Cg-Alkyl, C j -Cg- Aikoxy. Cj -Cg- Halogenalkyl, Ci -Cg-Haiogenalkoxy, Cj -Cg-Alkylthio oder C \ -Cg-Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Cj -Cg-Alkyl, Cj -Cg-Alkoxy, Cj-Cg-Halogen- alkyl oder C | -Cg-i ialogenalkoxy substituiertes Phenyl-Cj -Cg-alkyl, für gegebenenfalls durch Halogen oder C] -Cg-Aikyi substituiertes 5- oder 6-gliedriges Hetaryi mit ein oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für gegebenenfalls durch Halogen oder Cj -Cg-Alkyi substituiertes Phenoxy-C \ -Cg-alkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Amino oder Cj -Cg-Alkyi substituiertes 5- oder 6-gliedriges Hetaryloxy-Cj -Cg-alkyl mit ein oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
Figure imgf000094_0003
steht bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes C1 -C20- Alkyl, C2-C2o-Alkenyl, C1 -Cg-Alkoxy-C2-Cg-alkyl oder Poly-C1-Cg-alkoxy-C2-Cg-alkyl, für gegebenenfalls durch Halogen, C | -Cg-Alkyl oder Cj-Cg-Aikoxy substituiertes C'3-Cg- Cycloalkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Cj -Cg-Alkyl, Cj -Cg-Aikoxy, Cj -Cg- Halogenalkyl oder C j -Cg-Halogenalkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyi, steht bevorzugt für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cj -Cg-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls durch Halogen, C ] -Cg-Alkvl. Cj -Cg-Alkoxy, C ] -C'4-l lalogcnalkyl. C | -C4-
HalogenaSkoxy, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl oder Benzyi, und R^ stehen unabhängig voneinander bevorzugt für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cj -Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, Cj -Cg-Alkylamino, Di-(Cj -Cg-alkyl)amino, Cj -Cg- Alkylthio oder C3-Cg-Alkenylthio oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, C | -C4-Alkoxy. C | -C4-I lalogenalkoxy. Cj ^-Alkylthio, C j -C4-Halogenalkylthio, i -C'4-A lkyl oder C ] -C4-I lalogenalkyl substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio, und R-"" stehen unabhängig voneinander bevorzugt für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Cj-Cg-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, Cj-Cg-Aikoxy, C3-Cg- Aikenyi oder C 1 -C g -Alkoxy-C2-Cg -alky 1, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Cj -Cg- Alkyl, C | -C'g-1 lalogenalkyl oder Cj -Cg-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyi oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Cj -Cg-Alkyl substituierten C3-Cg-Alkylenrest, in welchem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist.
In den als bevorzugt genannten Restedefinitionen steht Halogen für Fluor, Chlor, Brom und lod, insbesondere für Fluor, Chlor und Brom.
W steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Brom, C ] - '4-A lkyl. C2-C4-Alkenyl, 2-C4- Alkinyl, gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyi substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, C ] - '4-Alkoxy. C 1 -C2-Halogenalky 1 oder C1-C2- Halogenalkoxy,
X steht besonders bevorzugt für Chlor, Brom, lod, C ] - '4-A!kyl. C2"C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyi substituiertes C-3-Cg-Cycioaikyl,
Figure imgf000095_0001
C ] -C'4-l lalogenalkyl. C ] -C4- Halogenalkoxy oder Cyano,
Y und Z stehen besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, 1 -C 4-A ikyl. C 2"C 4-Alkenyl. t'2-t 4-A lkinyl. gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyi substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, Cj- Cg-Alkoxy, ( ' 1 -C4-I lalogenalkyl. | -C4-I lalogenalkoxy. Cyano oder für einen der (Het)- aiylreste,
Figure imgf000096_0001
wobei im Falle von (Het)-aryi nur einer der Reste Y oder Z für (Het)-aryi stehen darf,
V ' steht besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fiuor, Chlor, Brom, C] -Cg-Alkyl, C ] -C'4-Alkoxy.
| - 'T- Halogenalkyl, C | -('V I lalogenalkoxy. Nitro, Cyano oder gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fiuor, Chlor, Brom, C | -C'4-Alkyl. C|-C4-Aikoxy, Cj -C2-Halogenaikyi, C | -( V
Halogenalkoxy, Nitro oder Cyano substituiertes Phenyl,
V- und stehen besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom,
1 -C'4-Alkyl. C | -( '4-Alkoxy. Cj -Ci -Halogenalkyl oder C 1 -(VI lalogenalkoxy.
A steht besonders bevorzugt für Fiuor oder Chlor, B steht besonders bevorzugt für Fluor, Chlor oder eine Bindung, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3 '- und/oder 4'-Position stehen,
D steht besonders bevorzugt für NH oder Sauerstoff,
G steht besonders bevorzugt für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000097_0001
Figure imgf000097_0002
in welchen
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht, L für Sauerstoff oder Schwefel steht und M für Sauerstoff oder Schwefel steht, l steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes C' i -C ] 6-A!ky]. CV i ^-AlkenyL C 1 -Cg-Alkoxy-C 1 -C4-alkyl, C | -C6-A!kyltliio- C | -C'4-alkyl oder Poly-C \ -Cg-alkoxy-C\ -C4-alkyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, C ] - '5-Alkyl oder C j -C^-Alk xy substituiertes Cß-Cy-Cycloalkyl, in welchem gegebenenfalls eine oder zwei nicht direkt benachbarte Methyiengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind, für gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Ci -C4-Alkyl, i -C'4-Alkoxy. ] -C -I lalogenalkyl. C ] -C3-I lalogenalkoxy. C1 -C4-Alkylthio oder CJ-C4-AI- kylsulfonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, C j -C^-Alkyl. C i - '4-Alkoxy, C] -C3-! lalogenalkyl oder C | -C3-I lalogenalkoxy substituiertes Phenyl-C j-C4-alkyi, für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom oder C ] -t'4-Alkyl substituiertes Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl oder Thienyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom oder ' ] -C4-Alkyi substituiertes Phenoxy-C | -C'5-alkyl oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Amino oder C ] -C4- Alkyl substituiertes Pyridylo.xy-C ] -C'5-alkyl. Pyrimidyloxy-C\ -C5-alkyl oder Thiazolyioxy-Cj-
C5-alkyl, R~ steht besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj -Cig-AlkyL CVC | g-Alkenyl. | -Cg-Alkoxy-Ci-Cg-alkyl oder Poly-C ] -C - alkoxy-C2-Cg-alkyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, C ] -C'4-Alkyl oder C] -C4-Alkoxy substituiertes C3-C7-Cycloalkyl oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C ] -C4- Alkyl, C] -C3-Alkoxy, C' i -C vl lalogenalkyl oder C 1 - '3-l lalogenalkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyi,
R ' steht besonders bevorzugt für gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes j -Cg-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, ' i -( '4-Alkyl, i -C'4-Alkoxy, 1 -Ci-l lalogenalkoxy. Cj -C2-Haiogenaikyi, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl oder Benzyi,
«4 und stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes C1 -Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C] -Cg-Alkylamino, Di-(Cj -Cg-aikyl)amino, Cj -Cg-Alkylthio oder C3-C4-Alkenylthio oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cj -Cß-Alkoxy, C ] - C3-Halogenalkoxy, Cj -Cß-Alkylthio, C ] -C'3-i ialogeiuilkylthio. i -C'3-Alkvl. oder C' i -Cvl ialo- genalkyl substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio,
R^ und R^ stehen unabhängig voneinander besonders bevorzugt für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj -Cg-Alkyl, '3-Cg- Cycloalkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C3-Cg-Alkenyl oder Cj -Cg-Alkoxy-C2-Cg-alkyl, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, j -Cj-I lalogenalkyl. C ] -C'5-Alkyl oder ( ' i -C^-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyi, oder zusammen für einen gegebenenfalls durch C ] - 4-Alkyl substituierten C3-Cg-Alkylenrest, in welchem gegebenenfalls eine Methyien- gruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist. in den als besonders bevorzugt genannten Restedefinitionen steht Halogen für Fluor, Chlor und Brom, insbesondere für Fluor und Chlor.
W steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopropyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl,
X steht ganz besonders bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Propyi, iso-Propyi, Vinyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Difluormethoxy,
Trifluormethoxy oder Cyano, Z stehen ganz besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fiuor, Chlor, Brom, lod, Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopropyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Trifluorethoxy, Cyano oder einen Phenyirest,
Figure imgf000099_0001
wobei im Falle von Phenyi nur einer der Reste Y oder Z für Phenyl stehen darf, steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fiuor oder Chlor,
V2 steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, Fiuor, Chlor, Methyl, Ethyl, n-Propyi, iso- Propyl. Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl,
A steht ganz besonders bevorzugt für Fiuor, B steht ganz besonders bevorzugt für Fiuor oder eine Bindung, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist,
D steht ganz besonders bevorzugt für NU. oder Sauerstoff, steht ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000099_0002
in weichen
E für ein Metaiiion oder ein Ammoniumion steht,
L für Sauerstoff oder Schwefel steht und
M für Sauerstoff oder Schwefel steht, R 1 steht ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes C1 -C1 o-Alkyl, C2-C1 Q-Alkenyl, C ] -C ^-Alkoxv -C | -CValkyl. C1 -C4- Alkylthio-Cj -C2-alkyl oder für gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiertes C3 -Cg-Cycloalkyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyi, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, für jeweils gegebenenfalls einfach durch Chlor, Brom oder Methyl substituiertes Furanyl, Thienyl oder Pyridyl,
R~ steht ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-Ci Q-Alkyl, CVC ] ((-Alkenyl oder C ] -C ^-Alkoxy-C -t^-alkyl. für Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, steht ganz besonders bevorzugt für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl oder iso-Propyl, oder jeweils gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, iso-Propoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl,
R^ und R^ stehen unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für C i - '4-Alkoxy oder 1 -C4-AI- kylthio oder für jeweils gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio, und R^ stehen unabhängig voneinander ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff, für C}-C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, Ci -C4-Alkoxy, C3-C4-Alkenyl oder C ] -C^-Alkoxy- -C^-alkyL für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Methyl, Methoxy oder
Trifluormethyl substituiertes Phenyl, oder zusammen für einen C5 -Cg-Alkylenrest, in welchem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist.
W steht insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Ethyl oder Methoxy, (hervorgehoben für Wasserstoff, Methyl oder Ethyl),
X steht insbesondere bevorzugt für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy, (hervorgehoben für Chlor, Methyl oder Ethyl), Y und Z stehen insbesondere bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Brom, Methyl, Trifiuorethoxy oder für den Rest
wobei in diesem Faiie nur einer der
Figure imgf000101_0001
Reste Y oder Z für stehen darf,
V1 steht insbesondere bevorzugt für Fiuor oder Chior, V2 steht insbesondere bevorzugt für Wasserstoff, Fiuor oder Chlor, (hervorgehoben für Wasserstoff, ebenfalls hervorgehoben für Fluor), V
(Y steht hervorgehoben für Wasserstoff, Methyl, Brom, Chlor, Trifluorethoxy,
Z steht hervorgehoben für Wasserstoff, Brom,
Figure imgf000101_0002
A steht insbesondere bevorzugt für Fiuor, B steht insbesondere bevorzugt für Fiuor oder eine Bindung, wobei A und B an das selbe Kohienstoffatom in der 4 '-Position gebunden sind, D steht insbesondere bevorzugt für NH oder Sauerstoff, G steht insbesondere bevorzugt für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000101_0003
(G steht hervorgehoben für die Gruppen (a), (b) oder (c)), in weichen
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht,
R ' steht insbesondere bevorzugt für Cj-CiQ-Alkyl, C \ -C4-Alkoxy-C \ -C2-alkyl, Cß-Cg-Cycloalkyl, tür gegebenenfalls einfach durch Chlor substituiertes Phenyl oder für Thienyl, (hervorgehoben für Cj -C^-Alkyi), steht insbesondere bevorzugt für C] -C] Q-Alkyl, CVC' i Q-Alkenyl oder für Benzyi, (hervorgehoben für C \ -C \ Q-Alkyl).
Insbesondere hervorgehoben sind Verbindungen in denen Z für
Figure imgf000102_0001
mit den unter insbesondere bevorzugten Resten W, X, Y, V1, V2, A, B, D, G, E, R1 und R .
Die oben aufgeführten allgemeinen oder in Vorzugsbereichen aufgeführten Restedefinitionen bzw. Erläuterungen können untereinander, also auch zwischen den jeweiligen Bereichen und Vorzugsbereichen beliebig kombiniert werden. Sie gelten für die Endprodukte sowie für die Vor- und Zwischenprodukte entsprechend.
Erfindungsgemäß bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als bevorzugt (vorzugsweise) aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt. Erfindungsgemäß ganz besonders bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als ganz besonders bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Erfindungsgemäß insbesondere bevorzugt werden die Verbindungen der Formel (I), in welchen eine Kombination der vorstehend als insbesondere bevorzugt aufgeführten Bedeutungen vorliegt.
Hervorgehoben sind Verbindungen der Formel (I) in welchen G für Wasserstoff steht. Gesättigte oder ungesättigte Kohienwasserstoffreste wie Alkyl, Alkandiyl oder Alkenyi können, auch in Verbindung mit Heteroatomen, wie z.B. in Alkoxy, soweit möglich, jeweils geradkettig oder verzweigt sein.
Gegebenenfalls substituierte Reste können, sofern nicht anderes angegeben ist, einfach oder mehrfach substituiert sein, wobei bei Mehrfachsubstitutionen die Substituenten gleich oder verschieden sein können.
Im Einzelnen seien außer den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (I-l -a) genannt: Tabelle 1
Figure imgf000103_0001
A B X W Y z
F F CH3 H H H
F F Bl¬ II H H
F F ei H H H
F F er-, H II H
F F 0CH H H H
F F Br II Ci FI
Figure imgf000103_0002
F F Cl II ei H
F F Cl 11 eil-. H
F F dl-, FI Cl H
F F Cl Cl H Fi
F F Cl OCH; H H
F F Cl Ci H FI
F F Cl OC2H5 II H
F F OCH 3 oeib, H H
F F CH3 II H
Figure imgf000103_0003
F F Br C I3 Br H
F F Ci CH3 CI H
F F CK; Bi- CH_ FI
F F ei Cl eil 3 H
F F oeih CH3 CH3 H
F F OC2H5 CH3 eil H
F F OC H7 ei eil 3 FI
F F ei eil 3 eil 3 H
F F Br Br eil 3 H
F F Cl Cl eil 3 H
F F CH3 eil 3 Br H W
- 102 -
A B X w Y Z
Figure imgf000104_0001
F F Ci CH3 OCH3 H
F F Br Cl CH3 H
F F Br CH Cl Fl
F F Cl CH3 Br H
F F C l CH3 Cl H
F F C2H CFI3 CH3 H
F F C2H5 CH3 H
F F C2H CH3 C2H5 H
F F C2H5 C2H5 C2H5 H
F F C2H5 CH3 Cl Fi
F F C2H C2H5 Cl I I
F F C2H CH3 Br FI
F F C2H5 C2H5 Br H
F F C2H5 Cl CH3 H
F F C2H Br CH3 FI
F F C2H5 Cl Cl I I
F F C2H Br Bi¬ H
F F C2H5 Cl lk H
F F C9H Br Cl H
F F OCFI3 CH3 Cl I I
F F OCH3 C2H5 Cl H
F F OC2H CH3 Cl FI
F F OC2H5 C2H5 Cl H
F F Cl OCH3 CH3 H
F F Cl OC2H CH3 I I
F F CFI3 CH3 Cl FI
F F Cl H Cl Cl
F F CH ; H CH3 CH3
F F CH3 I I Cl CH3
F F Br H Cl CH3
F F Br H CH3 CH3
F F Cl H Br CH
F F Cl H Cl CFI3
F F CFI3 H Br CH3 A B X w Y z
F F Cl II Ci Cl
F F Clh H H Cl
F F Cl H H CH3
F F Br II H CH3
F F CFI3 H H Cl
F F Cih II I Br
F F CH3 CFI3 CH3 CFI3
F F CH cib, CFI3 F
F F CH ci CH3 Ci
F F CH3 CH CH3 Br
F F Hb, CH, H Cl
F F CH3 CH3 H Br
F F Cl Cl H Br
F F Hb, CH3 4-Cl-C6H4 Ii
F F C2H5 CF13 4-Cl-C6H4 H
F F TH lIs 4-Ci-C6H II
F F Cl CH3 4-CI-C6H4 II
F F Cl C2H5 4-Cl-C6H4 II
F F lin II H 4-Cl-C6H
F F CH3 CH3 H 4-Cl-C6H4
F F dl 3 II Ci 4-Cl-C6H
F F Cih CH3 Cih 4-CI-C6H
F F Cl H H 4-Ci-C6H4
F F J II H II
F F J H CH3 H
F F J Clh H II
F F J lls H II
F F ( II 3 H H J
F F CH3 II CH3 J
F F J CII3 CH3 FI
F F J C2H5 ci h II
F F J CH3 Cl II
F F J C2H5 Cl II
F F J Cl cth II
F F J H CH3 Cih,
F F ci H j II A B X W Y z
F F C2H5 H J FI
F F ci C\ J II
F F CH3 J H
F F C2H5 J II
F F Cl CH3 J II
F F Cl J II
F F CH3 H J CH3
F F ΠΙ3 CH3 H J
F F J H H CH3
F F C2H5 H H II
F F Λ II H II
F F Λ Cih H II
F F Λ II Ι Ι3 II
F F Λ C2H5 H H
F F Λ CH3 CH3 H
F F Λ C2H5 CH3 II
F F Λ CH3 Ci H
F F Λ C2H5 Cl II
F F Λ Cl CH3 II
F F CH3 H Λ H
F F C2H5 H Λ FI
F F (ΊΙ3 ( Ι3 Λ II
F F C2H5 ( II 3 Λ II
F F C2H5 C2H5 Λ II W
F F Cl C2H5
Weiterhin seien außer den bei den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (1-1 -a) genannt:
Figure imgf000107_0001
Tabelle 2
Figure imgf000107_0002
Figure imgf000108_0001
Figure imgf000109_0001
B W
F F II CH, CH, 3-F 4-F 5-F
F F CH3 CH, II 3-C1 4-C1 II
F F CH, CH, II 4-CF3 3-F II
F F CH, CH, II 4-CN II II
F F CH3 CI I ; II 3-CF3 4-F II
F F CH3 CH, CH3 2-F II II
F F CFI3 C II, CH, 3-F II II
F F CH3 CH, CH, 4-F II II
F F CH3 CH. CH, 2-F 4-F II
F F CH; CH, CH, 2-F 4-C1 II
F F C 1 Ii I I, CH, 2-F 4-CH, II
F F CH3 ( II, (II. 2-F 4-OCII, II
F F CH3 CH, CH. 3-F 4-F H
F F CH. CH, CH. 3-F 4-C1 II
F F CI 1 , CI I , (II, 3-F 4-ΠΙ, II
F F CH3 CI I , (II, 3-F 4-OCH, II
F F CH3 CH; CH, 4-F 3-C1 II
F F CH3 CH, ( II, 4-F 3-CH, II
F F CH. (Ί I , ( II, 4-F 3-OCH, II
F F CH3 ( II, (II, 2-F 4-F 5-F
F F CH3 CH, ( II, 2-F 4-F 6-F
F F CH3 Ci I , (II, 2-F 4-C1 5-F
F F CH. CH, (II, 2-F 5-C1 4-F
F F CH, CH, CH3 3-F 4-F 5-F
F F CH, Ci I , II 3-C1 4-C1 II
F F CH, ( II, II 4-CF3 3-F II
F F ( II, CH; II 4-CN II II
F F CH, CH, II 3-CF3 4-F II Tabelle 3 X. W, Y und Z wie in Tabelle 1 und 2 angegeben A = F; B = Bindung
Im Ein/einen seien außer den bei den Herstellungsbeispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (Ι-2-a) genannt: Tabelle 4
Figure imgf000111_0001
A B X w V z
F F ei H II II
Figure imgf000111_0002
F F Cl FI H FI
F F CF., H II H
F F OCFI3 H II H
F F Br H Cl FI
F F Cl II Br II
F F Cl H Cl II
Figure imgf000111_0003
F F CH3 H Cl H
F F Cl Cl II H
F F Cl 0CFI3 II II
F F Cl CH3 II II
F F Cl OC2H5 II H
F F oei , 0CFI3 II FI
F F CH3 CFI3 II FI
Figure imgf000111_0004
F F CH3 Br CH3 H
F F a Cl CH3 H
F F oei ei CH3 II A B X W Y Z
F F OC2H5 CH} CH} H
F F OC}H7 CH} CH} H
F F CH} CH} CH} H
F F Br Br CH} II
F F Cl Cl CH} II
F F CH} CH} Br H
Figure imgf000112_0001
F F CH^ CH} OCH} H
F F Br Cl CH} II
F F Br CH} Cl II
F F Cl CH} Bi- H
F F CH} CH} Cl II
F F C2H CH} CH} II
F F C2H5 C II CH3 H
F F C2H5 CH} C2H5 Ii
F F C2H5 C2H C2H II
F F C2H5 CH} Cl H
F F C2H5 C2H5 Cl II
F F C2H5 CH3 Br H
F F C2.H5 C^lls Br II
F F C2H5 Cl CH} II
F F C2H5 Br CH} H
F F C2H5 Cl Cl II
F F C2H5 Br Br II
F F C2H5 Cl Br H
F F C2H5 Br Cl II
F F OCH} CH} Cl II
F F OCH} C2H Cl H
F F OC2.H5 CH} Cl II
F F OC2H5 C2H5 Cl II
F F Cl OCH} CH} H
F F Cl OC2H5 CH} II
F F CH} CH} Cl H
F F Cl H Cl Cl
F F CH} H CH} CH} A B X w Y z
F F n 11 Cl Clh,
F F Br H Cl CH3
F F Br II Clh, Clh,
F F Cl H Br CF
F F Cl 11 Cl Clh,
F F Clh 11 Br lh,
F F Cl FI Clh, Cl
F F l 11 II Clh,
F F Cl H II CH3
F F Br II II ci h
F F Clh 11 II Cl
F F CH3 II II Br
F F Cl Clh, Clh, Clh,
F F CHi Clh, CF F
F F Cl Clh, Clh, Cl
F F CF Clh, Clh Bi-
F F Clh, C lh, II Cl
F F Cl , CH3 II Br
F F Cl Cl II Br
F F Clh Clh 4-Cl-C6H4 FI
F F C2H5 Clh, 4-C 1-C ,,II4 H
F F C2H5 C2H5 4-Ci-C6H4 H
F F Cl Clh, 4-Cl-C(,II4 H
F F Cl C2H5 4-C 1-C6114 FI
F F Clh II II 4-C1-C H4
F F CF Clh, H 4-C 1-C 11
F F Clh II Clh, 4-Cl-C6FI4
F F CFh Clh, Clh, 4-C 1-C 611
F F Cl II II 4-C!-C H4
F F J II II FI
F F J H CFI3 H
F F J Clh, II II
F F J C2H5 II H
F F C l , II II J
F F Clh, II Clh J
F F J Clh, Clh, H A B X W Y z
F F J C2H5 CH II
F F J CFI Cl H
F F J C2H5 Cl H
F F J Cl CH H
F F J II CH3 CH3
F F CH H J H
F F C2H5 H J H
F F CH3 Cl , J H
F F C2H CH3 J H
F F C2H5 C2H5 J H
F F Cl l , J FI
F F Cl C2H5 J 11
F F ei H J CH3
F F CH3 CH3 H J
F F j II H CH3
F F C2H5 II H H
F F Λ H H H
F F Λ CH3 H H
F F Λ H CH3 H
F F Λ C2H5 H Fl
F F Λ CH3 CH H
F F Λ C2H5 CH3 H
F F Λ CH3 Cl H
F F Λ C2H5 Cl H
F F Λ Cl CH3 H
F F CH3 II Λ FI
F F C2H5 H Λ H A B X w Y z
F F CH3 CH3 Λ II
F F C2H5 CH3 Λ II
F F C2H5 C2H5 Λ II
F F Cl CH3 Λ II
F F Cl C2H5 Λ II
Weiterhin seien außer den bei den Beispielen genannten Verbindungen die folgenden Verbindungen der Formel (ί-2-a) genannt:
Figure imgf000115_0001
Tabelle 5
Figure imgf000115_0002
Figure imgf000116_0001
B W V
F F CH3 (ΊΙ, II 2-F II II
F F (1 I , ( Ii, II 3-F II II
F F ('II, CK, II 4-F II II
F F ( II, (Ί I , II 2-F 4-F H
F F (II, ( 11 , II 2-F 4-C1 II
F F (II, ( II, II 2-F 4-CH, II
F F (ΊΙ, ( II, II 2-F 4-OCH, II
F F (II, ( 11 , II 3-F 4-F II
F F CH, CH, II 3-F 4-C1 II
F F ("II, (Ί I , II 3-F 4-CH, II
F F CH3 (Ί I , II 3-F 4-OCH, II
F F CH, CH, II 4-F 3-C1 II
F F ( II, Cl I , II 4-F 3-CH3 II
F F CH, ( II, II 4-F 3-OCH, II
F F (Ί I , CH, II 2-F 4-F 5-F
F F ( II, ( 1 I , II 2-F 4-F 6-F
F F CH, ( II, II 2-F 4-C1 5-F
F F CH, (Ί I , II 2-F 5-C1 4-F
F F CH, (Ί I , II 3-F 4-F 5-F
F F ("II, CH, II 3-CF-? 4-F II
F F ( II, CH3 II 3-C1 4-C1 II
F F (ΊΙ, (II, II 4-CF} 3-F II
F F CH, ( 11 , II 4-CN II II
F F II CH, Cl I , 2-F II II
F F II CH, CH, 3-F II II
F F II CH, ( II, 4-F II II
F F II (Ί I , ( II, 2-F 4-F II
F F II CH, CH, 2-F 4-C1 II
F F II CH, CH, 2-F 4-CH, II
F F II (Ί I , CH, 2-F 4-OCH3 II
F F II CH, ( II, 3-F 4-F II
F F II ( II, CH, 3-F 4-C1 II
F F II ( 11 , (II, 3-F 4-( II, II
F F II Cl I , CH, 3-F 4-OCH, II
F F II CH, CH, 4-F 3-C1 II
Figure imgf000118_0001
Tabelle 6 X. W, Y und Z wie in Tabelle 4 und 5 angegeben A = F; B = Bindung
In der Literatur wurde bereits beschrieben, dass sich die Wirkung verschiedener Wirkstoffe durch Zugabe von Ammoniumsalzen steigern lässt. Dabei handelt es sich jedoch um als Detergens wirkende Salze (z.B. WO 95/017817) bzw. Salze mit längeren Alkyl- und / oder Arylsubstituenten, die permeabi linierend wirken oder die Löslichkeit des Wirkstoffs erhöhen (z.B. EP-A 0 453 086, EP-A 0 664 081, FR-A 2 600 494, US 4 844 734, US 5 462 912, US 5 538 937, US-A 03/0224939, US-A 05/0009880, US-A 05/0096386). Weiterhin beschreibt der Stand der Technik die Wirkung nur für bestimmte Wirkstoffe und / oder bestimmte Anwendungen der entsprechenden Mittel. In wieder anderen Fällen handelt es sich um Salze von Sulfonsäuren, bei denen die Säuren selber paralysierend auf Insekten wirken (US 2 842 476). Eine Wirkungs Steigerung z.B. durch Ammoniumsulfat ist beispielsweise für die Herbizide Glyphosat, Ph osphinothricin und für phenylsubstituierte Cyclische Ketoenole beschrieben (US 6 645 914, EP-A2 0 036 106, WO 07/068427). Eine entsprechende Wirkungssteigerung bei Insektiziden wurde bereits durch WO 07/068428 beschrieben. Auch der Einsatz von Ammoniumsulfat als Formulierhilfsmittel ist für bestimmte Wirkstoffe und Anwendungen beschrieben (WO 92/16108), es dient dort aber zur Stabilisierung der Formulierung, nicht zur Wirkungssteigerung.
Es wurde nun ebenfalls überraschend gefunden, dass sich die Wirkung von Insektiziden und/oder Akariziden und/ oder Nematiziden und/oder Herbiziden und/oder Fungizide aus der Klasse der halogensubstituierten spirocyclische Ketoenole der Formel (I) durch den Zusatz von Ammonium- oder Phosphoniumsalzen zur Anwendungslösung oder durch den Einbau dieser Salze in eine Formulierung enthaltend halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Formel (I) deutlich steigern lässt. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also die Verwendung von Ammonium- oder Phosphoniumsalzen zur Wirkungssteigerung von Pflanzenschutzmitteln, die herbi/id und/oder insektizid und/oder akarizid und/oder nematizid und/oder fungizid wirksame halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Mittel, die herbizid und/oder akarizid und/oder insektizid und/oder nematizid und/oder fungizid wirksame halogensubstituierte spirocyclische Ketoenole der Formel (I) und die Wirkung steigernde Ammoniumoder Phosphoniumsalze enthalten und zwar sowohl formulierte Wirkstoffe als auch anwendungsfertige Mittel (Spritzbrühen). Gegenstand der Erfindung ist schließlich weiterhin die Verwendung dieser Mittel zur Bekämpfung von Schadinsekten und/oder Spinnmilben und/oder Nematoden und/oder unerwünschten Pflanzenwuchs und/oder Mikroorganismen. Die Verbindungen der Formel (I) besitzen eine breite msektizide und/oder akarizide und/oder nematizide und/oder fungizide und/oder herbizide Wirkung, die Wirkung und/oder Pflanzenverträglichkeit lässt im Einzelnen aber zu wünschen übrig.
Die Wirkstoffe können in den erfindungsgemäßen Zusammensetzungen in einem breiten Konzentrationsbereich eingesetzt werden. Die Konzentration der Wirkstoffe in der Formulierung beträgt dabei üblicherweise 0,1 - 50 Gew.-%.
Ammonium- und Phosphoniumsalze, die erfindungsgemäß die Wirkung von Pflanzenschutzmitteln enthaltend Fettsäure-Biosynthese-Inhibitoren steigern, werden durch Formel (ΠΓ) definiert
Figure imgf000120_0001
in welcher
D für Stickstoff oder Phosphor steht,
D bevorzugt für Stickstoff steht,
R26, R27, R28 und R29 unabhängig voneinander für Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Cg-Alkyl oder einfach oder mehrfach ungesättigtes, gegebenenfalls substituiertes Ci-Cs-Alkylen stehen, wobei die Substituenten aus Halogen, Nitro und Cyano ausgewählt sein können,
R26, R27, R28 und R29 bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Ci-Gt-Alkyl stehen, wobei die Substituenten aus Halogen, Nitro und Cyano ausgewählt sein können,
R26, R27, R28 und R29 besonders bevorzugt unabhängig voneinander für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n- Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, s-Butyl oder t-Butyl stehen,
R26, R27, R28 und R29 ganz besonders bevorzugt für Wasserstoff stehen, n für 1 , 2, 3 oder 4 steht, n bevorzugt für 1 oder 2 steht,
R30 für ein anorganisches oder organisches Anion steht, R bevorzugt für Hydrogencarbonat, Tetraborat. Fluorid, Bromid, Jodid, Chlorid, Monohydrogenphosphat, Dihydrogenphosphat, Hydrogensulfat, Tartrat. Sulfat, Nitrat, Thiosulfat, Thiocyanat, Formiat, Laktat, Acetat, Propionat, Butyrat. Pentanoat oder Oxalat steht,
R30 besonders bevorzugt für Laktat, Sulfat, Nitrat, Thiosulfat, Thiocyanat, Oxalat oder Formiat steht, R30 ganz besonders bevorzugt für Sulfat steht.
Die Ammonium- und Phosphoniumsalze der Formel (ΠΓ) können in einem breiten Konzentrationsbereich zur Steigerung der Wirkung von Pflanzenschutzmitteln enthaltend Ketoenoie eingesetzt werden. Im Allgemeinen werden die Ammonium- oder Phosphoniumsalze im anwendungsfertigen Pflanzenschutzmittel in einer Konzentration von 0,5 bis 80 mmol/1, bevorzugt 0,75 bis 37,5 mmol/1, besonders bevorzugt 1 ,5 bis 25 mmol/1 eingesetzt, im Fall eines formulierten Produktes wird die Ammonium- und/oder Phosphoniumsalzkonzentration in der Formulierung so gewählt, dass sie nach Verdünnung der Formulierung auf die gewünschte Wirkstoffkonzentration in diesen angegebenen allgemeinen, bevorzugten oder besonders bevorzugten Bereichen liegt. Die Konzentration des Salzes in der Formulierung beträgt dabei üblicherweise 1 50 Gew.-%. In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird den Pflanzenschutzmitteln zur Wirkungssteigerung nicht nur ein Ammonium- und/oder Phosphoniumsalz, sondern zusätzlich ein Penetrationsförderer zugegeben. Es ist als völlig überraschend zu bezeichnen, dass selbst in diesen Fällen eine noch weiter gehende Wirkungssteigerung zu beobachten ist. Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist also ebenfalls die Verwendung einer Kombination von Penetrationsförderer und Ammonium- und/oder Phosphoniumsalzen zur Wirkungssteigerung von Pflanzenschutzmitteln, die insektizid und/oder akarizid und/oder nematizid und/oder herbizid und/oder fungizid wirksame, halogensubstituierte spirocyclische Ketoenoie der Formel (I) als Wirkstoff enthalten. Gegenstand der Erfindung sind ebenfalls Mittel, die herbi/id und/oder akarizid und/oder insektizid und/oder nemati/id und/oder fungizid wirksame halogensubstituierte spirocyclische Ketoenoie der Formel (I), Penetrationsförderer und Ammonium- und/oder Phosphoniumsalze enthalten und zwar sowohl formulierte Wirkstoffe als auch anwendungsfertige Mittel (Spritzbrühen). Gegenstand der Erfindung ist schließlich weiterhin die Verwendung dieser Mittel zur Bekämpfung von Schadinsekten und/oder Spinnmilben und/oder Nematoden und/oder unerwünschten Pflanzenwuchs und/oder Mikroorganismen.
Als Penetrationsförderer kommen im vorliegenden Zusammenhang alle diejenigen Substanzen in Betracht, die üblicherweise eingesetzt werden, um das Eindringen von agrochemischen Wirkstoffen in Pflanzen zu verbessern. Penetrationsförderer werden in diesem Zusammenhang dadurch definiert, dass sie aus der wässrigen Spritzbrühe und/oder aus dem Spritzbelag in die Kutikula der Pflanze eindringen und dadurch die Stoffbeweglichkeit (Mobilität) von Wirkstoffen in der Kutikula erhöhen können. Die in der Literatur (Baur et al., 1997, Pesticide Science 51, 131-152) beschriebene Methode kann zur Bestimmung dieser Eigenschaft eingesetzt werden.
Als Penetrationsförderer kommen beispielsweise Alkanol-alkoxylate in Betracht. Erfindungsgemäße Penetrationsförderer sind Alkanol-alkoxylate der Formel (IV)
R_0-(-AO)V-R' (IV) in welcher
R für geradkettiges oder verzweigtes Alkyl mit 4 bis 20 ohienstoffatomen steht,
R für Wasserstoff, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, n-Butyl, i-Butyl, t-Butyl, n-Pentyl oder n-
Hexyl steht,
AO für einen Ethylenoxid-Rest, einen Propylenoxid-Rest, einen Butylenoxid-Rest oder für
Gemische aus Ethylenoxid- und Propylenoxid-Resten oder Butylenoxid-Resten steht und v für Zahlen von 2 bis 30 steht.
Eine bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderem sind Alkanolalkoxylate der Formel R-0-(-EO-)n-R' (IV-a) in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
R" die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für -CH2-CH2-0- steht und n für Zahlen von 2 bis 20 steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderem sind Alkanol-alkoxylate der Formel R-0-(-EO-)p-(-PO-)q-R' (IV -b) in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
R' die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für ( I h-Ci b-O- steht, PO für -CH— CH-O steht,
CH, p für Zahlen von 1 bis 10 steht und
q für Zahlen von 1 bis 10 steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol-Alkoxylate der Formel
R-()-( -P()- )r( E -)s-R" (IV'-c)
in welcher
R die oben angegebene Bedeutung hat,
R" die oben angegebene Bedeutung hat,
EO für C l h-C I h-O- steht,
PO für steht,
Figure imgf000123_0001
r für Zahlen von 1 bis 10 steht und
s für Zahlen von 1 bis 10 steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol-alkoxylate der Formel
R-0-(-EO-)p-(-BO-)q-R' (IV'-d) in welcher
R und R' die oben angegebenen Bedeutungen haben,
EO für -C l h-C I h- - steht,
BO für— CHj-CH- TCH-0 steht,
CH3 p für Zahlen von 1 bis 10 steht und
q für Zahlen von 1 bis 10 steht. Einc weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol-alkoxylate der Formel R-0-(-BO-)r-(-EO-)s-R' (IV -e) in welcher
R und R die oben angegebenen Bedeutungen haben,
BO für— CH-CH-CH-0 steht,
CH3
EO für -CH2-CH2-0- steht, r für Zahlen von 1 bis 10 steht und s für Zahlen von 1 bis 10 steht.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von Penetrationsförderern sind Alkanol-Alkoxylate der Formel CH3-(CH2)rCH2-0-(-CH2-CH2-0-)u-R' (IV -f) in welcher
R' die oben angegebene Bedeutung hat, t für Zahlen von 8 bis 13 steht u für Zahlen von 6 bis 17 steht.
In den zuvor angegebenen Formeln steht
R vorzugsweise für Butyl, i-Butyl, n-Pentyl, i-Pentyl, Neopentyl, n-Hexyl, i-Hexyl, n-Octyl, i-
Octyl, 2-Ethyl-hexyl, Nonyl, i-Nonyl, Decyl, n-Dodecyl, i-Dodecyl, Lauryl, Myristyl, i-Tridecyl, Trimethyl-nonyl, Palmityl, Stearyl oder Eicosyl.
Als Beispiel für ein Alkanol-Alkoxylat der Formel (IV -c) sei 2-Ethyl-hexyl-alkoxylat der Formel
CHS CHj CHj CH2 CH CH2 O (PO)— (EO)e-H
(Fv"-c-l)
C2H5 in welcher EO für Cl h-C l h-O- steht,
PC) für CH— CH-O steht und
CH3 die Zahlen 8 und 6 Durchschnittswerte darstellen, genannt.
Als Beispiel für ein Alkanol-Alkoxylat der Formel (IV -d) sei die Formel CH3-(CH2)io-0-(-EO-)6-(-BO-)2-CH3 (IV-d-1) in welcher
EO für -C l h-Cl h-O- steht,
BO für— CH-CH-CH-0 steht und
CH3 die Zahlen 10, 6 und 2 Durchschnittswerte darsteilen, genannt.
Besonders bevorzugte Alkanol-Alkoxylate der Formel (IV -f) sind Verbindungen dieser Formel, in denen t für Zahlen von 9 bis 12 und u für Zahlen von 7 bis 9 steht.
Ganz besonders bevorzugt genannt sei Alkanol-Alkoxylat der Formel (IV-f-1) C 11 ( I h )ra h-C)-(-C I h-C l -()-)u-I I (IV-f-1) in welcher t für den Durchschnittswert 10,5 steht und u für den Durchschnittswert 8,4 steht.
Die Alkanol-Alkoxylate sind durch die obigen Formeln allgemein definiert. Bei diesen Substanzen handelt es sich um Gemische von Stoffen des angegebenen Typs mit unterschiedlichen Kettenlängen. Für die Indices errechnen sich deshalb Durchschnittswerte, die auch von ganzen Zahlen abweichen können.
Die Alkanol-Alkoxylate der angegebenen Formeln sind bekannt und sind teilweise kommerziell erhältlich oder lassen sich nach bekannten Methoden herstellen (vgl. WO 98/35 553, WO 00/35 278 und EP-A 0 681 865).
Als Penetrationsförderer kommen beispielsweise auch Substanzen in Betracht, die die Verfügbarkeit der Verbindungen der Formel (I) im Spritzbelag fördern. Dazu gehören beispielsweise mineralische oder vegetabile Öle. Als Öle kommen alle üblicherweise in agrochemischen Mitteln einsetzbaren mineralischen oder vegetabilen - gegebenenfalls modifizierte - Öle in Frage. Beispielhaft genannt seien Sonnenblumenöl, Rapsöl, Olivenöl, Rizinusöl, Rüböl. Maiskernöl, Baumwollsaatöl und Sojabohnenöl oder die Ester der genannten Öle. Bevorzugt sind Rapsöl, Sonnenblumenöl und deren Methyl- oder Ethylester. Die Konzentration an Penetrationsförderer kann in den erfindungsgemäßen Mitteln in einem weiten Bereich variiert werden. Bei einem formulierten Pflanzenschutzmittel liegt sie im allgemeinen bei 1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt bei 1 bis 55 Gew.-%, besonders bevorzugt bei 15 - 40 Gew.-%. in den anwendungsfertigen Mitteln (Spritzbrühen) liegen die Konzentration im allgemeinen zwischen 0,1 und 10 g/1, bevorzugt zwischen 0,5 und 5 g/1. Erfindungsgemäße Pflanzenschutzmittel können auch weitere Komponente, beispielsweise Tenside bzw. Dispergierhilfsmittel oder Emulgatoren enthalten.
Als nicht-ionische Tenside bzw. Dispergierhilfsmittel kommen alle üblicherweise in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Stoffe dieses Typs in Betracht. Vorzugsweise genannt seien Polyethylenoxid- polypropylenoxid-Blockcopolymere, Polyethylenglykolether von linearen Alkoholen, Umsetzungsprodukte von Fettsäuren mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, ferner Polyvinylalkohol, Polyvinylpyrrolidon, Mischpolymerisate aus Polyvinylalkohol und Polyvinylpyrrolidon sowie Copoly- merisate aus (Meth)acrylsäure und (Meth)acrylsäureestern, weiterhin Alkylethoxylate und Alkylarylethoxylate, die gegebenenfalls phosphatiert und gegebenenfalls mit Basen neutralisiert sein können, wobei Sorbitolethoxylate beispielhaft genannt seien, sowie Polyoxyalkylenamin-Derivate. Als anionische Tenside kommen alle üblicherweise in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Substanzen dieses Typs in Frage. Bevorzugt sind Alkalimetall- und Erdalkalimetall-Salze von Alkylsulfonsäuren oder Alkylarylsulfonsäuren.
Eine weitere bevorzugte Gruppe von anionischen Tensiden bzw. Dispergierhilfsmitteln sind in Pflanzenöl wenig lösliche Salze von Polystyrolsulfonsäuren, Salze von Polyvinylsulfonsäuren, Salze von Naphthalinsulfonsäure-Formaldehyd- Kondensationsprodukten, Salze von Kondensationsprodukten aus Naphthalinsulfonsäure, Phenolsulfonsäure und Formaldehyd sowie Salze von Ligninsulfonsäure.
Als Zusatzstoffe, die in den erfindungsgemäßen Formulierungen enthalten sein können, kommen Emul- gatoren, schaumhemmende Mittel, Konserv ierungsmitte]. Antioxydantien, Farbstoffe und inerte Füllmaterialien in Betracht.
Bevorzugte Emulgatoren sind ethoxylierte Nonylphenole, Umsetzungsprodukte von Alkylphenolen mit Ethylenoxid und/oder Propylenoxid, ethoxylierte Arylalkylphenole, weiterhin ethoxylierte und propoxylierte Arylalkylphenole, sowie sulfatierte oder phosphatierte Arylalkylethoxylate bzw. -ethoxy- propoxylate, wobei Sorbitan-Derivate, wie Polyethylenoxid-Sorbitan-Fettsäureester und Sorbitan- Fettsäureester, beispielhaft genannt seien.
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (A) N-[(2,4,6-Trimethyl)-phenylacetyl]-l-amino-4-4'- difluor-cyclohexancarbonsäureethylester als Ausgangsstoff, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000127_0001
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (B) 0-(2,6-Dimethyl-4-chlor-phenylacetyl)-l-hydroxy- 4,4,-difluorcyclohexancarbonsäureethylester, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000127_0002
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (Ca) 8,8'-Difluor-3-[(4-chlor-2,6-dimethyl)-phenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Pivaloylchlorid als Ausgangsstoffe, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000128_0001
Verwendet ma beispielsweise gemäß Verfahren (Cß) 8,8' -Difluor-3 - [(2,4-dichlor)-phenyl] - 1 -azaspiro- [4,5]-decan-2,4-dion und Acetanhydrid als Ausgangsverbindungen, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000128_0002
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (D) 8, 8 ' -Difluor-3 - [(2,4-dichlor-6-methyl)-phenyl] - 1 - azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Chlorameisensäureethylester als Ausgangsverbindungen, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000128_0003
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (E) 8,8'-Difluor-3-[(2,4,6-tiimethyl)-phenyl]-l -aza- spiro[4,5]decan-2,4-dion und Chlormonothioameisensäuremethylester als Ausgangsprodukie, so kann der Reaktionsverlauf folgendermaßen wiedergegeben werden:
Figure imgf000129_0001
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (F) 8,8'-Difluor-3-[(2,4,6-trimethyl)-phenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Methansulfonsäurechlorid als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000129_0002
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (G) 8, 8 ' -Dif uor-3 - [(2,4-dichlor-6-methyl)-phenyl] - 1 - azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Methanthio-phosphonsäurechlorid-(2,2,2-trifluorethylester) als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000129_0003
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (H) 8,8'-Difluor-3-[(2,3,4,6-tetramethylphenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und NaOH als Komponenten, so kann der Verlauf des erfindungsgemäßen Verfahrens durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000129_0004
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (Ia) 8,8'-Difluor-3-[(2,4,5-trimethyl)-phenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Ethylisocyanat als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Reaktionsschema wiedergegeben werden:
Figure imgf000130_0001
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (Iß) 8,8'-Difluor-3-[(2,4,6-trimethyl)-phenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Dimethylcarbamidsäurechlorid als Ausgangsprodukte, so kann der Reaktionsv erlauf durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
Figure imgf000130_0002
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (Jß) 8,8'-Difluor-3-[(4-brom-2,6-dimethyl-phenyl)]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und 4-Chlo henyl-boronsäure als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktions verlauf durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
Figure imgf000130_0003
Verwendet man beispielsweise gemäß Verfahren (K) 8,8'-Difluor-3-[(4-brom-2,6-dimethyl)-phenyl]-l- azaspiro[4,5]decan-2,4-dion und Trifluorethanol als Ausgangsstoffe, so kann der Reaktionsverlauf durch folgendes Schema wiedergegeben werden:
Figure imgf000131_0001
Die beim erfindungsgemäßen Verfahren (A) als Ausgangsstoffe benötigten Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000131_0002
in welcher A, B, W, X. Y, Z und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind neu.
Man erhält die Acylaminosäureester der Formel (II) beispielsweise, wenn man Amino s äurederi vate der Formel (XVI)
Figure imgf000131_0003
in welcher
A, B und die oben angegebene Bedeutung haben, mit substituierten Phenylessigsäurederivaten der Formel (XVII)
Figure imgf000131_0004
in welcher W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und
U für eine durch Carbonsäureaktivierungsreagenzien wie Carbonyldiimidazol, Carbonyldiimide (wie z.B. Dicyclohexylcarbondiimid), Phosphorylierungsreagenzien (wie z.B. POCI3, BOP-Cl), Halogenierungsmittel wie z.B. Thionylchlorid, Oxalylchlorid, Phosgen oder Chiorameisensäureester eingeführte Abgangsgruppe steht, acyliert (Chem. Reviews 52, 237-416 (1953); Bhattacharya, Indian J. Chem. 6, 341 -5, 1968) oder wenn man Acylaminosäuren der Formel (XVIII)
(XVIII)
Figure imgf000132_0001
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, verestert (Chem. Ind. (London) 1568 (1968)). Die Verbindungen der Formel (XVIII)
(XVIII)
Figure imgf000132_0002
in welcher A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind neu. Man erhält die Verbindungen der Formel (XVIII) beispielsweise, wenn man 1-Amino-cyclohexan- carbonsäuren der Formel ( XIX )
Figure imgf000133_0001
in welcher A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben mit substituierten Phenylessigsäurederivaten der Formel (XVII)
Figure imgf000133_0002
in welcher
U, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben z.B. nach Schotten-Baumann acyliert (Organikum, VEB Deutscher Verlag der Wissenschaften, Berlin 1977, S. 505).
Die Verbindungen der Formel (XVII) sind teilweise bekannt und/oder lassen sich nach den bekannten Verfahren in den eingangs zitierten Offenlegungsschriften herstellen.
Die Verbindungen der Formel (XVI) und (XIX) sind neu und lassen sich nach bekannten Verfahren darstellen (siehe z.B. Compagnon, Ann. Chim. (Paris) [14] 5, S. 1 1-22, 23-27 (1970), L. Munday, J. Chern. Soc. 4372 (1961); IT. Eward, C. Jitrangeri, Can. .1. Chem. 53, 3339 (1975).
Die neuen 1 -Amino-cyclohexan-carbonsäuren (XIX) sind im Allgemeinen nach der Bucherer Bergs- Synthese oder nach der Strecker-Synthese erhältlich (L. Munday, J. Chem. Soc. 4372 (1961)).
Die Verbindungen der Formel ( XIX ) sind erhältlich ausgehend von Verbindungen der Formel (XX)
Figure imgf000134_0001
in welcher A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Die Verbindungen der Formel ( XX ) sind neu und lassen sich nach literaturbekannten Methoden (z.Bsp. Bucherer-Bergs-Reaktion, s.a. Beispiele) herstellen.
Weiterhin lassen sich die bei dem obigen Verfahren (A) verwendeten Ausgangsstoffe der Formel (II)
Figure imgf000134_0002
in welcher
A, B, W, X. Y, Z und Rx die oben angegebenen Bedeutungen haben, herstellen, wenn man 1 -Amino-cyclohexan-carbonsäurenitrile der Formel (XXI)
Figure imgf000134_0003
in welcher
A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit substituierten Phenylessigsäurederivaten der Formel (XVII)
Figure imgf000135_0001
in welcher
U, W, X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, zu Verbindungen der Formel (XXII)
Figure imgf000135_0002
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, umsetzt, und diese anschließend einer sauren Alkoholyse unterwirft. Die bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) als Ausgangstoffe benötigten Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000135_0003
in welcher
A, B, W, X, Y, Z und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben, sind neu. Sie lassen sich nach im Prinzip bekannten Methoden herstellen.
So erhält man die Verbindungen der Forme! (III) beispielsweise, wenn man
2-PIydroxycarbonsäureester der Forme! ( XXIII )
( XXIII )
Figure imgf000136_0001
in welcher
A, B und die oben angegebenen Bedeutungen haben, mit substituierten Phenyless
Figure imgf000136_0002
in welcher W, X, Y, Z und U die oben angegebenen Bedeutungen haben, acyliert (Chem. Reviews 52, 237-416 (1953)).
Die Verbindungen der Formel ( XXII ) und (XXIII ) sind ebenfalls neu und lassen sich nach bekannten Verfahren, die in der eingangs zitierten Literatur besehrieben sind herstellen. Die Verbindungen der Formel ( XXI ) sind auch neu und lassen sich z.B. wie in EP-A-595 130 beschrieben herstellen. Die zur Durchführung der erfindungsgemäßen Verfahren (C), (D), (E), (F), (G), (FI), (I) und (J) außerdem als Ausgangsstoffe benötigten Säurehalogenide der Formel (IV), Carbonsäureanhydride der Formel (V), Chlorameisensäureester oder Chlorameisensäurethioester der Formel (VI), Chlormono- thioameisensäureester oder Chlordithioameisensäureester der Formel (VII), Sulfonsäurechloride der Formel (VIII), Phosphorverbindungen der Formel (IX) und Metallhydroxide, Metalialkoxide oder Amine der Formel (X) und (XI) und Isocyanate der Formel (XII) und Carbamidsäurechloride der Formel (XIII ) und Boronsäuren der Formel (XIV) und Halogenoalkohole (XV) sind allgemein bekannte Verbindungen der organischen bzw. anorganischen Chemie.
Die Verbindungen der Formeln (XVII) sind darüber hinaus aus den eingangs zitierten Patentanmeldungen bekannt und/oder lassen sich nach den dort angegebenen Methoden herstellen. Die Verbindungen der Formeln (I-l -a' bis Ι-2-g') und (I-l-a" bis Ι-2-g") lassen sich nach den beschriebenen Verfahren A bis I erstellen.
Das Verfahren (A) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (Ii), in welcher A, B, W, X, Y, Z und die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base einer intramolekularen Kondensation unterwirft.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (A) alle gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, ferner Ether, wie Dibutylether, Tetrahydrofuran. Dioxan, Glykol- dimethylether und Diglykoldimethylether, außerdem polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Sulfo- lan, Dimcthylformamid und N-Methyl-pyrrolidon, sowie Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Iso- Propanol, Butanol, Iso-Butanol und tert.-Butanol.
Als Base (Deprotomerungsmittel) können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) alle üblichen Protonenakzeptoren eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, -hydroxide und -carbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumoxid, Calciumoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat, die auch in Gegenwart von Ph as entrans ferkataly s ator en wie z.B. Triethylbenzylammoniumchlorid, Tetrabutyl- ammoniumbromid. Adogen 464 (=Methyltrialkyl(Cg-Cio)ammoniumchlorid) oder TDA 1 (=Tris- (methoxyethoxyethyl)-amin) eingesetzt werden können. Weiterhin können Alkalimetalle wie Natrium oder Kalium verwendet werden. Ferner sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallamide und -hydride, wie Natriumamid, Natriumhydrid und Calciumhydrid, und außerdem auch Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat und Kalium-tert. -butylat einsetzbar.
Die Reaktionstemperatur kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. I m allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -75°C und 200°C, vorzugsweise zwischen -50°C und 150°C. Das erfindungsgemäße Verfahren (A) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (A) setzt man die Reaktionskomponente der Formel (II) und die deprotonierende Base im allgemeinen in äquimolaren bis etwa doppeltäquimolaren Mengen ein. Es ist jedoch auch möglich, die eine oder andere Komponente in einem größeren Überschuss (bis zu 3 Mol) zu verwenden. Das Verfahren (B) ist dadurch gekennzeichnet, dass Verbindungen der Formel (III), in welcher A, B, W, X. Y, Z und die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base einer intramolekularen Kondensation unterwirft. Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (B) alle inerten organischen Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xyiol, ferner Ether, wie Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, außerdem polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethyl- formamid und N-Methyl-pyrrolidon. Weiterhin können Alkohole wie Methanol, Ethanol, Propanol, Iso- Propanol, Butanol, Iso-Butanol und tert.-Butanol eingesetzt werden.
Als Base (Deprotonierungsmittel) können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) alle üblichen Protonenakzeptoren eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetall- und Erdalkalimetalloxide, -hydroxide und -carbonate, wie Natriumhydroxid, Kaliumhydroxid, Magnesiumoxid, Calciumoxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat, die auch in Gegenwart von Phasentransferkatalysatoren wie z.B. Triethylbenzylammomumchlorid, Tetrabutyl- ammoniumbromid, Adogen 464 (= Methyltrialkyl(C g -C j o)ammoniumchlorid) oder I DA 1 (= Tris- (methoxyethoxyethyl)-amin) eingesetzt werden können. Weiterhin können Alkalimetalle wie Natrium oder Kalium verwendet werden. Ferner sind Alkalimetall- und Erdalkalimetallamide und -hydride. wie Natriumamid, Natriumhydrid und Calciumhydrid, und außerdem auch Alkalimetallalkoholate, wie Natrium-methylat, Natrium-ethylat und Kalium-tert.-butylat einsetzbar.
Die Reaktionstemperaturen können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C. Das erfindungsgemäße Verfahren (B) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (B) setzt man die Reaktionskomponenten der Formel (III) und die deprotonierenden Basen im Allgemeinen in etwa äquimolaren Mengen ein. Es ist jedoch auch möglich, die eine oder andere Komponente in einem größeren Überschuss (bis zu 3 Mol) zu v erwenden. Das Verfahren (Ca) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I-l -a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Carbonsäurehalogeniden der Formel (IV) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Ca) alle gegenüber den Säurehalogeniden inerten Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasser- Stoffe, wie Benzin, Benzol, Toluol, Xylol und Tetralin, femer Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, außerdem Ketone, wie Aceton und Methylisopropylketon, weiterhin Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, darüber hinaus Carbonsäureester, wie Ethylacetat, und auch stark polare Solventien, wie D i m et hy 11 rm a m i d. Dimethylsulfoxid und Sulfolan. Wenn die Hydrolysestabilität des Säurehalogenids es zulässt, kann die Umsetzung auch in Gegenwart von Wasser durchgeführt werden.
Als Säurebindemittel kommen bei der Umsetzung nach dem erfindungsgemäßen Verfahren (Ca) alle üblichen Säureakzeptoren in Betracht. Vorzugsweise v erwendbar sind tertiäre Amine, wie Triethylamin, Pyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicycloundecen (DBU), Diazabicyclononen (DBN), Hünig- Base und Ν,Ν-Dimethyl-anilin, ferner Erdalkalimetalloxide, wie Magnesium- und Calciumoxid, außerdem Alkali- und Erdalkaii-metall-carbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat sowie Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Ca) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ca) werden die Ausgangsstoffe der Formel (I- 1 -a) oder (Ι-2-a) und das Carbonsäurehalogenid der Formel (IV) im allgemeinen jeweils in angenähert äquivalenten Mengen verwendet. Es ist jedoch auch möglich, das Carbonsäurehalogenid in einem größeren Überschuss (bis zu 5 Mol) einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden.
Das Verfahren (Cß) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I-l -a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Carbonsäureanhydriden der Formel (V) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Cß) vorzugsweise diejenigen Verdünnungsmittel verwendet werden, die auch bei der Verwendung von Säurehalogeniden vorzugsweise in Betracht kommen. Im übrigen kann auch ein im Überschuss eingesetztes Carbonsäureanhydrid gleichzeitig als V erdünnungsmittel fungieren.
Als gegebenenfalls zugesetzte Säurebindemittel kommen beim Verfahren (Cß) vorzugsweise diejenigen
Säurebindemittel in Frage, die auch bei der Verwendung von Säurehalogeniden vorzugsweise in Betracht kommen.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Cß) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen -20°C und +150°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 100°C. Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Cß) werden die Ausgangsstoffe der Formel (I- 1-a) oder (Ι-2-a) und das Carbonsäureanhydrid der Formel (V) im allgemeinen in jeweils angenähert äquivalenten Mengen verwendet. Es ist jedoch auch möglich, das Carbonsäureanhydrid in einem größeren Überschuss (bis zu 5 Mol) einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, dass man Verdünnungsmittel und im Überschuss vorhandenes C arb ons äureanhy drid sowie die entstehende Carbonsäure durch Destillation oder durch Waschen mit einem organischen Lösungsmittel oder mit Wasser entfernt.
Das Verfahren (D) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I-l-a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Chlorameisensäureestern oder Chlorameisensäurethiolestem der Formel (VI) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Als Säurebindemittel kommen bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (D) alle üblichen Säureakzeptoren in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind tertiäre Amine, wie Triethylamin, Pyridin, DABCO, DBU, DBN, Hünig-Base und Ν,Ν-Dimethyl-anilin, ferner Erdalkalimetalloxide, wie Magnesium- und Calciumoxid, außerdem Alkali- und Erdalkalimetallcarbonate, wie Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat und Calciumcarbonat sowie Alkalihydroxide wie Natriumhydroxid und Kaliumhydroxid.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (D) alle gegenüber den Chlorameisensäureestern bzw. Chlorameisensäurethiolestem inerten Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasserstoffe, wie Benzin, Benzol, Toluol, Xylol und Tetralin, ferner Halogenkohlenwasserstoffe, wie Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlorkohlenwasserstoff, Chlorbenzol und o-Dichlorbenzol, außerdem Ketone, wie Aceton und Methylisopropylketon, weiterhin Ether, wie Diethylether, Tetrahydrofuran und Dioxan, darüber hinaus Carbonsäureester, wie Ethylacetat, außerdem Nitrile wie Acetonitril und auch stark polare Solventien, wie Dimethylformamid, Dimethyl- sulfoxid und Sulfolan. Die Reaktionstemperatur kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -20°C und +100°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren (D) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (D) werden die Ausgangsstoffe der Formeln (I- 1-a) oder (Ι-2-a) und der entsprechende Chlorameisensäureester bzw. Chlorameisensäurethiolester der Formel (VI) im Allgemeinen jeweils in angenähert äquivalenten Mengen verwendet. Es ist jedoch auch möglich, die eine oder andere Komponente in einem größeren Überschuss (bis zu 2 Mol) einzusetzen. Die Aufarbeitung erfolgt nach üblichen Methoden. Im allgemeinen geht man so vor, dass man ausgefallene Salze entfernt und das verbleibende Reaktionsgemisch durch Abziehen des Verdünnungsmittels einengt.
Das erfindungsgemäße Verfahren (E) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I- 1-a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Verbindungen der Formel (VI) in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Beim Herstellungsverfahren (E) setzt man p o Mol Ausgangsverbindung der Formel (I-l-a) oder (1-2-a) ca. 1 Mol Chlormonothioameisensäureester bzw. Chlordithioameisensäureester der Formel (VII) bei 0 bis 120°C, vorzugsweise bei 20 bis 60°C um.
Als gegebenenfalls zugesetzte Verdünnungsmittel kommen alle inerten polaren organischen Lösungs- mittel in Frage, wie Ether, Amide, Sulfone, Sulfoxide, aber auch Halogenalkane.
Vorzugsweise werden Dimethylsulfoxid, Tetraliydrofuran, Dimethylformamid, Essigsäureethylester oder Methylenchlorid eingesetzt.
Stellt man in einer bevorzugten Ausführungsform durch Zusatz von starken Deprotonierungsmitteln wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumtertiärbutylat das Enolatsalz der Verbindungen der Formel (I-l-a) oder (Ι-2-a) dar, kann auf den weiteren Zusatz von Säurebindemitteln verzichtet werden.
Als Basen können beim Verfahren (E) alle üblichen Protonenakzeptoren eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetallhydride, Alkalimetallalkoholate, Alkali- oder Erdalkalimetall- carbonate oder -hydrogencarbonate oder Stickstoffbasen. Genannt seien beispielsweise Natriumhydrid, Natriummethanolat, Natriumhydroxid, Calciumhydroxid, Kaliumcarbonat, Natriumhydrogencarbonat, Triethylamin, Dibenzylamin. Diisopropylamin, Pyridin, Chinolin, Diazabicyclooctan (DABCO), Di- azabicyclononen (DBN) und Diazabicycloundecen (DBU).
Die Reaktion kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden.
Das erfindungsgemäße Verfahren (F) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I- 1-a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Sulfonsäurechloriden der Formel (VIII) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Beim Hersteilungsverfahren (F) setzt man pro Mol Ausgangsverbindung der Formel (I-l-a) oder (Ι-2-a) ca. 1 Mol Sulfonsäurechlorid der Formel (VIII) bei -20 bis 150°C, vorzugsweise bei 0 bis 70°C um. Das Verfahren (F) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten polaren organischen Lösungsmittel in Frage wie Ether, Amide, Ketone, Carbonsäureester, Nitrile, Sulfone, Sulfoxide oder halogenierte Kohlenwasserstoffe wie Methylenchlorid. Vorzugsweise werden Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid, Essigsäureethylester, Methylen chlorid eingesetzt.
Stellt man in einer bevorzugten Ausführungsform durch Zusatz von starken Deprotonierungsmitteln (wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumtertiärbutylat) das Enolatsalz der Verbindungen (I-l -a) oder (Ι-2-a) dar, kann auf den weiteren Zusatz von Säurebindemitteln verzichtet werden. Werden Säurebindemittel eingesetzt, so kommen übliche anorganische oder organische Basen in Frage, beispielhaft seien Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin und Triethylamin aufgeführt.
Die Reaktion kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden. Das erfindungsgemäße Verfahren (G) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I- 1 -a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Phosphorverbindungen der Formel (IX) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Beim Herstellungsverfahren (G) setzt man zum Erhalt von Verbindungen der Formel (I-e) auf 1 Mol der
Verbindungen der Formel (I-l -a) oder (Ι-2-a) 1 bis 2, vorzugsweise 1 bis 1,3 Mol der Phosphor- Verbindung der Formel (IX) bei Temperaturen zwischen -40°C und 150°C, vorzugsweise zwischen -10 und l l0°C um.
Das Verfahren (G) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten, polaren organischen Lösungsmittel in Frage wie Ether, Carbonsäureester, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ketone, Amide, Nitrile, Sulfone, Sulfoxide etc. Vorzugsweise werden Acetonitril, Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Di methyl ormamid. Methylenchlorid eingesetzt.
Als gegebenenfalls zugesetzte Säurebindemittel kommen übliche anorganische oder organische Basen in Frage wie Hydroxide, Carbonate oder Amine. Beispielhaft seien Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Pyridin und Triethylamin aufgeführt. Die Umsetzung kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden der Organischen
Chemie. Die Endprodukte werden vorzugsweise durch Kristallisation, chromatographische Reinigung oder durch sogenanntes "Andestillieren", d.h. Entfernung der flüchtigen Bestandteile im Vakuum ge- reinigt.
Das Verfahren (H) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I-l -a) oder (Ι-2-a) jeweils mit Metallhydroxiden bzw. Metallalkoxiden der Formel (X) oder Aminen der Formel (XI), gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmitteis, umsetzt.
Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (H) vorzugsweise Ether wie Tetrahydrofuran, Dioxan, Diethylether oder aber Alkohole wie Methanol, Ethanol, Isopropanol, aber auch Wasser eingesetzt werden. Das erfindungsgemäße Verfahren (H) wird im allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt. Die Reaktionstemperatur liegt im allgemeinen zwischen -20°C und 100°C, vorzugsweise zwischen 0°C und 50°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren (I) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I- 1 -a) oder (Ι-2-a) jeweils mit (Ia) Verbindungen der Formel (XII) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators oder (Iß) mit Verbindungen der Formel ( XI II ) gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt.
Bei Herstellungsverfahren (Ia) setzt man pro Mol Ausgangsverbindung der Formel (I-l -a) oder (Ι-2-a) ca. 1 Mol Isocyanat der Formel (XII) bei 0 bis 100°C, vorzugsweise bei 20 bis 50°C um.
Das Verfahren (Ia) wird vorzugsweise in Gegenwart eines Verdünnungsmittels durchgeführt.
Als Verdünnungsmittel kommen alle inerten organischen Lösungsmittel in Frage, wie aromatische Kohlenwasserstoffe, halogenierte Kohlenwasserstoffe, Ether, Amide, Nitrile, Sulfone oder Sulfoxide.
Gegebenenfalls können Katalysatoren zur Beschleunigung der Reaktion zugesetzt werden. Als Katalysatoren können sehr vorteilhaft zinnorganische Verbindungen, wie z.B. Dibutylzinndilaurat eingesetzt werden.
Es wird vorzugsweise bei Normaldruck gearbeitet.
Beim Herstellungsverfahren (Iß) setzt man pro Mol Ausgangsverbindung der Formel (I-l-a) oder (Ι-2-a) ca. 1 Mol Carbamidsäurechlorid der Formel (XIII) bei 0 bis 150°C, vorzugsweise bei 20 bis 70°C um. Als gegebenenfalls zugesetzte Verdünnungsmittel kommen alle inerten polaren organischen Lösungsmittel in Frage wie Etiler. Carbonsäureester, Nitrile, Ketone, Amide, Sulfone, Sulfoxide oder halogenierte Kohlenwasserstoffe.
Vorzugsweise werden Dimethylsulfoxid, Tetrahydrofuran, Dimethylformamid oder Methylenchlorid eingesetzt.
Stellt man in einer bevorzugten Ausführungsform durch Zusatz von starken Deprotonierungsmitteln (wie z.B. Natriumhydrid oder Kaliumtertiärbutylat) das Enolatsalz der Verbindungen (ί-1-a) oder (Ι-2-a) dar, kann auf den weiteren Zusatz von Säurebindemitteln verzichtet werden.
Werden Säurebindemittel eingesetzt, so kommen übliche anorganische oder organische Basen in Frage, beispielhaft seien Natriumhydroxid, Natriumcarbonat, Kaliumcarbonat, Triethylamin oder Pyridin genannt.
Die Reaktion kann bei Normaldruck oder unter erhöhtem Druck durchgeführt werden, vorzugsweise wird bei Normaldruck gearbeitet. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden.
Zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ja) und (Jß) sind Palladium(0)-Komplexe als Katalysator geeignet. Bevorzugt wird beispielsweise Tetrakis-(triphenylphosphin)palladium. Gegebenenfalls können auch Palladium(II)- Verbindungen eingesetzt werden, beispielsweise PdCh. Pd(OAc)2- Bei der Verwendung von Palladium! I! (-Verbindungen werden in der Regel Phosphine als Komplexbildner wie beispielsweise Tricyclohexylphosphin eingesetzt.
Als Säureakzeptoren zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ja) und (Jß) kommen anorga- nische oder organische Basen in Frage. 1 Ii er/u gehören vorzugsweise Erdalkalimetall- oder Alkali- metallhydroxide, -acetate, -carbonate oder -hydrogencarbonate, wie beispielsweise Natrium-, Kalium-, Barium- oder Ammoniumhydroxid, Natrium-, Kalium-, Calcium- oder Ammonium acetat, Natrium-, Kalium-, Cäsium- oder Ammoniumcarbonat, Natriumhydrogen- oder Kaliumhydrogencarbonat, Alkalifluoride, wie beispielsweise Cäsiumfluorid, Alkaliphosphate wie z.B. Kalium-dihydrogenphosphat, Kaliumphosphat sowie tertiäre Amine, wie Trimethylamin, Triethylamin, Tributylamin, Ν,Ν-Dimethylanilin, N,N- Dimethylbenzylamin, Pyridin, N-Methylpiperidin, N-Methylm orpholin, N,N-Dimethylaminopyridin, Diazabicyclooctan (DABCO), Diazabicyclononen (DBN) oder Diazabicycloundecen (DBU).
Als Verdünnungsmittel zur Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ja) und (Jß) kommen Wasser, organische Lösungsmittel und beliebige Mischungen davon in Betracht. Beispielhaft seien genannt: aliphatische, alicyclische oder aromatische Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Petrolether, Hexan, Heptan, Cyclohexan, Methylcyclohexan, Benzol, Toluol, Xylol oder Dicalin; halogenierte Kohlenwasserstoffe, wie beispielsweise Chlorbenzol, Dichlorbenzol, Methylenchlorid, Chloroform, Tetrachlormethan. Dichlor-, Trichlorethan oder Tetrachlorethylen; Ether, wie Diethy]-. Diisopropyl-, Methyl - t-butyl-, Methyl -t-amyl ether, Dioxan, Tetrahydrofuren, 1,2-Dimethoxyethan, 1,2-Diethoxyethan, Diethylenglykoldimethylether oder Anisol; Alkohole, wie Methanol, Ethanol, n- oder i-Propanol, n-, iso-, sek.- oder tert-Butanol, Ethandiol, Propan-1.2-diol. Ethoxyethanol, Methoxyethanol, Diethylenglykolmonomethylether, Diethy lglykolmonom ethy lether ; Wasser.
Die Reaktionstemperatur kann bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (Ja) und (Jß) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Im allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und +140°C, bevorzugt zwischen 50°C und +100°C.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (Ja) und (Jß) werden die Boronsäuren der Formeln (XlVa) und (XlVß), in welchen Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und Verbindungen der Formeln (Ι-Γ) bis (Ι-2') b/w (1-1") bis (1-2") in welchen A, B, D, G, W, X, Y, Z, Y\ Z die oben angegebene Bedeutung haben, im molaren Verhältnis 1 :1 bis 3:1, vorzugsweise 1 :1 bis 2:1 eingesetzt. Vom Katalysator setzt man im allgemeinen 0,005 bis 0,5 Mol. vorzugsweise 0,01 Mol bis 0,1 M ! pro Mol der Verbindungen der Formeln (Ι- ) bis (Ι-2') bzw (Ι- ') bis (1-2") ein. Die Base setzt man im Allgemeinen in einem Überschuss ein. Die Aufarbeitung geschieht nach üblichen Methoden.
Das Verfahren (K) ist dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formeln (1-1") bis (1-2"), in welchen A, B, G, W, X und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und Y bevorzugt für Brom oder Jod steht, mit Alkoholen der Formel YOH, in welcher Y die oben angegebene Bedeutung hat, in Gegenwart einer Base und eines Cu-(I)-Salzes (z.B. CuBr oder CuJ) umsetzt. Als Verdünnungsmittel können bei dem erfindungsgemäßen Verfahren (K) alle gegenüber den Reaktionsteilnehmern inerten organischen Solventien eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Kohlenwasserstoffe, wie Toluol und Xylol, ferner Ether, wie Dibutylether, Tetrahydrofuran, Dioxan, Glykoldimethylether und Diglykoldimethylether, außerdem polare Lösungsmittel, wie Collidin, Dimethylsulfoxid, Sulfolan, Dimethylformamid. Dimethylacetamid und N-Methyl-pyrrolidon, Ester wie Methylacetat, Ethylacetat, Propylacetat sowie Alkohole der Formel WOIT wie z.B. Methanol, Ethanol, Propanol, Iso-Propanol, Butanol und Iso-Butanol.
Als Base (Deprotonierungsmittel) können bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (K) alle üblichen Protonenakzeptoren eingesetzt werden. Vorzugsweise verwendbar sind Alkalimetalle wie Natrium oder Kalium. Ferner sind Alkalimetall- und E rdal k a 1 i meta 11 a mi d e und -hydride. wie Natriumamid. Natrium- hydrid und Calciumhydrid, und bevorzugt auch Alkalimetallalkoholate, wie Natriummethylat, Natriumethylat, Natriumisopropylat, Natrium-tert. -butylat und Kalium-tert.-butylat einsetzbar.
Die Reaktionstemperatur kann bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (K) innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden, im Allgemeinen arbeitet man bei Temperaturen zwischen 0°C und 250°C, vorzugsweise zwischen 50°C und 150°C.
Das erfindungsgemäße Verfahren (K) wird im Allgemeinen unter Normaldruck durchgeführt.
Bei der Durchführung des erfindungsgemäßen Verfahrens (K) setzt man die Reaktionskomponente der Formel (1-1") bis (1-2") im Allgemeinen mit Überschüssen der Alkohole YOH und der Basen bis zu 20 Mol, bevorzugt 3 bis 5 Mol um. Die Kupfer-I-Salze werden in der Regel katalytisch eingesetzt; 0,001 bis 0,5 Mol, bevorzugt 0,01 bis 0,2 Mol. Es ist jedoch auch möglich diese äquimolar einzusetzen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich bei guter Pflanzenverträglichkeit, günstiger Warmblüter- toxizität und guter Umweltverträglichkeit zum Schutz von Pflanzen und Pflanzenorganen, zur Steigerung der Ernteerträge, Verbesserung der Qualität des Erntegutes und zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen, insbesondere Insekten, Spinnentieren, Helminthen, Nematoden und Mollusken, die in der Landwirtschaft, im Gartenbau, bei der Tierzucht, in Forsten, in Gärten und Freizeiteinrichtungen, im Vorrats- und Materialschutz sowie auf dem Hygienesektor vorkommen. Sie können vorzugsweise als Pflanzenschutzmittel eingesetzt werden. Sie sind gegen normal sensible und resistente Arten sowie gegen alle oder einzelne Entwicklungsstadien wirksam. Zu den oben erwähnten Schädlingen gehören: Aus der Ordnung der Anopiura (Phthiraptera) z.B. Damalinia spp., Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Trichodectes spp..
Aus der Klasse der Arachnida z.B. Acams spp., Aceria sheldoni, Aculops spp., Aculus spp., Amblyomma spp., Amphitetranychus viennensis, Argas spp., Boophilus spp., Brevipalpus spp., Bryobia praetiosa, Chorioptes spp., üermanyssus gallinae, Eotetranychus spp., Epitrimerus pyri, Eutetranychus spp., Eriophyes spp., Halotydeus destructor, Hemitarsonemus spp., Hyalomma spp., Ixodes spp., Latrodectus mactans, Metatetranychus spp., Nuphersa spp., Oligonychus spp., Ornithodoros spp., Panonychus spp., Phyllocoptruta oleivora, Polyphagotarsonemus latus, Psoroptes spp., Rhipicephalus spp., Rhizoglyphus spp., Sarcoptes spp., Scorpio maurus, Stenotarsonemus spp., Tarsonemus spp., Tetranychus spp., Vasates lycopersici. Aus der Klasse der Bivalva z.B. Dreissena spp..
Aus der Ordnung der Chilopoda z.B. Geophilus spp., Scutigera spp..
Aus der Ordnung der Coleoptera z.B. Acalymma vittatum, Acanthoscelides obtectus, Adoretus spp., Agelastica alni, Agriotes spp., Amphimallon solstitialis, Anobium punctatum, Anoplophora spp., Antho- nomus spp., Anthrenus spp., Apion spp., Apogonia spp., Atomaria spp., Attagenus spp., Bruchidius obtectus, Bruchus spp., Cassida spp., Cerotoma trifurcata, Ceutorrhynchus spp., Chaetocnema spp., Cleonus mendicus, Conoderus spp., Cosmopolites spp., Costelytra zealandica, Ctenicera spp., Curculio spp., Cryptorhynchus lapathi, Cylindrocopturus spp., Dermestes spp., Diabrotica spp., Dichocrocis spp., Dilobodems spp., Epilachna spp.. Epitrix spp.. Faustinus spp.. Gibbium psylloides, Hellula undalis, I Icteronychus arator, Heteronyx spp., I lylamorpha elegans, Hylotrupes bajulus, Hypera postica, I lypo- thenemus spp., Lachnostema consanguinea, Lema spp., Leptinotarsa decemlineata, Leucoptera spp., Lissorhoptrus oryzophilus, Lixus spp., Luperodes spp., Lyctus spp., Megascelis spp., Melanotus spp., Meligethes aeneus, Melolontha spp., Migdolus spp., Monochamus spp., Naupactus xanthographus, Niptus hololeucus, Oryctes rhinoceros, Oryzaephilus surinamensis, Oryzaphagus oryzae, Otiorrhynchus spp.. Oxycetonia jucunda, Phaedon cocbleariae, Phyllophaga spp., Phyllotreta spp., Popillia japonica, Premno- trypes spp., Psylliodes spp., Ptinus spp., Rhizobius ventralis, Rhizopertha dominica, Sitophilus spp., Sphenophorus spp., Sternechus spp., Symphyletes spp., Tanymecus spp., Tenebrio molitor, Tribolium spp., Trogoderma spp., Tychius spp., Xylotrechus spp., Zabrus spp..
Aus der Ordnung der Collembola z.B. Onychiurus armatus.
Aus der Ordnung der Diplopoda z.B. Blaniulus guttulatus.
Aus der Ordnung der Diptera z.B. Aedes spp., Agromyza spp., Anastrepha spp., Anopheles spp.. Asphondylia spp., Bactrocera spp., Bibio hortulanus, Calliphora erythrocephala, Ceratitis capitata, Chironomus spp., Chrysomyia spp., Cochliomyia spp., Contarinia spp., Cordylobia anthropophaga, Culex spp., Cuterebra spp., Dacus oleae, Dasyneura spp., Delia spp., Dermatobia hominis, Drosophila spp., Echinocnemus spp., Fannia spp., Gastrophilus spp., Hydrellia spp., Hylemyia spp., Hyppobosca spp., Hypoderma spp., Liriomyza spp.. Lucilla spp., Musca spp., Nezara spp., Oestrus spp., Oscinella frit, Pegomyia spp., Phorbia spp., Prodiplosis spp., Psila rosae, Rhagoletis spp., Stomoxys spp., Tabanus spp., Tannia spp., Tetanops spp., Tipula spp..
Aus der Klasse der Gastropoda z.B. Arion spp., Biomphalaria spp., Bulinus spp., Deroceras spp., Galba spp., Lymnaea spp., Oncomelania spp., Pomacea spp., Succinea spp..
Aus der Klasse der Helminthen z.B. Ancylostoma duodenale, Ancylostoma ceylanicum, Acylostoma braziliensis, Ancylostoma spp., Ascaris lubricoides, Ascaris spp., Brugia malayi, Brugia timori, Bunostomum spp., Chabertia spp., Clonorchis spp., Cooperia spp., Dicrocoelium spp, Dictyocaulus filaria, Diphyllobothrium latum, Dracunculus medinensis, Echinococcus granulosus, Echinococcus multilocularis, Enterobius vermicularis, Faciola spp., Haemonchus spp., Heterakis spp., Hymenolepis nana, Hyostrongulus spp., Loa Loa, Nematodirus spp., Oesophagostomum spp., Opisthorchis spp., Onchocerca volvulus, Ostertagia spp., Paragonimus spp., Schistosomen spp, Strongyloides fuelleborni, Strongyloides stercoralis, Stronyloides spp., Taenia saginata, Taenia solium, Trichinella spiralis, Trichinella nativa, Trichinella britovi, Trichinella nelsoni, Trichinella pseudopsiralis, Trichostrongulus spp.. Trichuris trichuria, Wuchereria bancrofti.
Weiterhin lassen sich Protozoen, wie Eimeria, bekämpfen. Aus der Ordnung der Heteroptera z.B. Anasa tristis, Antestiopsis spp., Blissus spp., Calocons spp., Campylomma livida, Cavelerius spp., Cimex spp., Collaria spp., Creontiades dilutus, Dasynus piperis, Dichelops furcatus, Diconocoris hewetti, Dysdercus spp., Euschistus spp., Eurygaster spp., Heliopeltis spp., Horcias nobilellus, Leptocorisa spp., Leptogiossus phyllopus, Lygus spp., Macropes excavatus, Miridae, Monaionion atratum, Nezara spp., Oebalus spp., Pentomidae, Piesma quadrata, Piezodorus spp., Psallus spp., Pseudacysta persea, Rhodnius spp., Sali! berge! la singularis, Scaptocoris castanea, Scotinophora spp., Stephanitis nashi, Tibraca spp., Triatoma spp.
Aus der Ordnung der Homoptera z.B. Acyrthosipon spp., Acrogonia spp., Aeneolamia spp., Agonoscena spp., Aleurodes spp., Aleurolobus barodensis, Aleurothrixus spp., Amrasca spp., Anuraphis cardui, Aoni- diella spp., Aphanostigma piri, Aphis spp., Arboridia apicalis, Aspidiella spp., Aspidiotus spp., Atanus spp., Aulacorthum solani, Bemisia spp., Brachycaudus helichrysii, Brachycolus spp.. Brevicoryne brassicae, Calligypona marginata, Carneocephala fulgida, Ceratovacuna lanigera, Cercopidae, Ceroplastes spp., Chaetosiphon fragaefolii, Chionaspis tegalensis, Chlorita onukii, Chromaphis juglandicola, Chrysomphalus ficus, Cicadulina mbila, Coccomytilus halli, Coccus spp., Cryptomyzus ribis, Dalbulus spp., Dialeurodes spp., Diaphorina spp., Diaspis spp., Drosicha spp., Dysaphis spp., Dysmicoccus spp., Empoasca spp., Eriosoma spp., Erythroneura spp., Euscelis bilobatus, Ferrisia spp., Geococcus coffeae, Hieroglyphus spp., Homalodisca coaguiata, Hyalopterus arundinis, Icerya spp., Idiocerus spp., Idioscopus spp., Laodelphax striatellus, Lecanium spp., Lepidosaphes spp., Lipaphis erysimi, Macrosiphum spp., Mahanarva spp., Melanaphis sacchari, Metcalfiella spp., Metopolophium dirhodum, Monellia costalis, Monelliopsis pecanis, Myzus spp.. Nasonovia ribisnigri, Nephotettix spp.. Nilaparvata lugens, Onco- metopia spp., Orthezia praelonga, Parabemisia myricae, Paratxioza spp., Parlatoria spp., Pemphigus spp., Peregrinus maidis, Phenacoccus spp., Phloeomyzus passerinii, Phorodon humuli, Phylloxera spp., Pinnaspis aspidistrae, Planococcus spp., Protopulvinaria pyriformis, Pseudaulacaspis pentagona, Pseudococcus spp., Psylla spp., Pteromalus spp., Pyrilla spp., Quadraspidiotus spp., Quesada gigas, Rastrococcus spp., Rhopalosiphum spp., Saissetia spp., Scaphoides titanus, Schizaphis graminum, Selenaspidus articulatus, Sogata spp., Sogatella furcifera, Sogatodes spp., Stictocephala festina, Tenalaphara malayensis, Tinocallis caryaefoliae, Tomaspis spp., Toxoptera spp., Trialeurodes spp., Trioza spp., Typhlocyba spp., Unaspis spp., Viteus vitifolii, Zygina spp..
Aus der Ordnung der Hymenoptera z.B. Athalia spp., Diprion spp., Hoplocampa spp., Lasius spp., Mono- morium pharaonis, Vespa spp..
Aus der Ordnung der isopoda z.B. Armadillidium vulgare, Oniscus asellus, Porceilio scaber.
Aus der Ordnung der Isoptera z.B. Acromyrmex spp., Atta spp., Cornitermes cumulans, Microtermes obesi, Odontotermes spp., Reticuiitermes spp,
Aus der Ordnung der Lepidoptera z.B. Acronicta major, Adoxophyes spp., Aedia leucomelas, Agrotis spp.. Alabama spp.. Amyelois transitella, Anarsia spp.. Anticarsia spp.. Argyroploce spp.. Barathra brassicae, Borbo cinnara, Bucculatrix thurberiella, Bupalus piniarius, Busseola spp., Cacoecia spp., Caloptilia theivora, Capua reticulana, Carpocapsa pomonella, Carposina niponensis, Cheimatobia brumata, Chilo spp., Cboristoneura spp., Clysia ambiguella, Cnaphalocerus spp., Cnephasia spp., Conopomorpha spp., Conotrachelus spp., Copitarsia spp., Cydia spp., Dalaca noctuides, Diaphania spp., Diatraea saccharalis, Earias spp., Ecdytolopha aurantium, Elasmopalpus lignosellus, Eldana saccharina, Ephestia kuehniella, Epinotia spp., Epiphyas postvittana, Etiella spp., Eulia spp., Eupoecilia ambiguella, Euproctis spp., Euxoa spp., Feltia spp., Galleria mellonella, Gracillaria spp., Grapholitha spp., Hedylepta spp., Helicoverpa spp., Heliothis spp., Hofmannophila pseudospretella, Homoeosoma spp., Homona spp., Hyponomeuta padella, Kakivoria flavofasciata, Laphygma spp., Laspeyresia molesta, Leucinodes orbonalis, Leucoptera spp., Lithocolletis spp., Lithophane antennata, Lobesia spp., Loxagrotis albicosta, Lymantria spp., Lyonetia spp., Malacosoma neustria, Maruca testulalis, Mamestra brassicae, Mocis spp., Mythimna separata, Nymphula spp., Oiketicus spp., Oria spp., Orthaga spp., Ostrinia spp., Oulema oryzae, Panolis flammea, Pamara spp.. Pectinophora spp.. Pe i leucoptera spp.. Phthorimaea spp.. Phyllocnistis citrella, Phyllonorycter spp., Pieris spp.. Platynota stultana, Plusia spp.. Plutella xylostella, Prays spp., Prodenia spp., Protoparce spp., Pseudaletia spp., Pseudoplusia includens, Pyrausta nubilalis, Rachiplusia nu, Schoenobius spp., Scirpophaga spp., Scotia segetum, Sesamia spp., Sparganothis spp., Spodoptera spp., Stathmopoda spp., Stomopteryx subsecivella, Synanthedon spp., Tecia solanivora, Thermesia gemmatalis, Tinea pellionella, Tineo!a bisselliella, Tortrix spp., Trichoplusia spp., Tuta absoluta, Virachola spp..
Aus der Ordnung der Orthoptera z.B. Acheta domesticus, Blatta orientalis, Blattella germanica, Dichroplus spp., Gryllotalpa spp., Leucophaea maderae, Locusta spp., Melanoplus spp., Periplaneta americana, Schistocerca gregaria.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ceratophyllus spp., Xenopsylla cheopis. Aus der Ordnung der Symphyla z.B. Scutigerella spp..
Aus der Ordnung der Thysanoptera z.B. Anaphothrips obscurus, Baliothrips biformis, Drepanothris reuteri, Enneothrips flavens, Frankliniella spp.. Heliothrips spp.. Hercinothrips femoralis, Rhipiphorothrips cruentatus, Scirtothrips spp., Taeniothrips cardamoni, Thrips spp..
Aus der Ordnung der Thysanura z.B. Lepisma saccharina. Zu den pflanzenparasitären Nematoden gehören z.B. Aphelenchoides spp., Bursaphelenchus spp., Ditylenchus spp., Globodera spp., Heterodera spp., Longidorus spp., Meloidogyne spp., Pratylenchus spp., Radopholus similis, Trichodorus spp.. Tylenchulus semipenetrans, Xiphinema spp.. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in bestimmten Konzentrationen bzw. Aufwandmengen auch als Herbizide, Safener, Wachstumsregulatoren oder Mittel zur Verbesserung der Pflanzeneigenschaften, oder als Mikrobizide, beispielsweise als Fungizide, Antimykotika, Bakterizide, Virizide (einschließlich Mittel gegen Viroide) oder als Mittel gegen MLO (Mycoplasma-like-organism) und RLO (Rickettsia-like-organism) verwendet werden. Sie lassen sich auch als Zwischen- oder V rprodukte für die Synthese weiterer Wirkstoffe einsetzen.
Die Wirkstoffe können in die üblichen Formulierungen übertührt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Spritzpulver, wasser- und ölbasierte Suspensionen, Pulver, Stäubemittel, Pasten, lösliche Pulver, lösliche Granulate, Streugranulate, Suspensions-Emulsions-Konzentrate, Wirkstoff-imprägnierte Naturstoffe, Wirkstoff-imprägnierte synthetische Stoffe, Düngemittel sowie Feinstverkapselungen in polymeren Stoffen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln und/oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln und/oder schaumerzeugenden Mitteln. Die Herstellung der Formulierungen erfolgt entweder in geeigneten Anlagen oder auch vor oder während der Anwendung.
Als Hilfsstoffe können solche Stoffe Verwendung finden, die geeignet sind, dem Mittel selbst oder und/oder davon abgeleitete Zubereitungen (z.B. Spritzbrühen, Saatgutbeizen) besondere Eigenschaften zu verleihen, wie bestimmte technische Eigenschaften und/oder auch besondere biologische Eigenschaften. Als typische Hilfsmittel kommen in Frage: Streckmittel, Lösemittel und Trägerstoffe.
Als Streckmittel eignen sich z.B. Wasser, polare und unpolare organische chemische Flüssigkeiten z.B. aus den Klassen der aromatischen und nicht-aromatischen Kohlenwasserstoffe (wie Paraffine, Alkylbenzole, Alkylnaphthaline, Chlorbenzole), der Alkohole und Polyole (die ggf. auch substituiert, verethert und/oder verestert sein können), der Ketone (wie Aceton, Cyclohexanon), Ester (auch Fette und Öle) und (poly-)Ether, der einfachen und substituierten Amine, Amide, Lactame (wie N- Alkylpyrrolidone) und Lactone, der Sulfone und Sulfoxide (wie Dimethylsy sulfoxid) .
Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z.B. auch organische Lösemittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Als flüssige Lösemittel kommen im wesentlichen in Frage: Aromaten, wie Xylol, Toluol, oder Alkylnaphthaline, chlorierte Aromaten und chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzole, Chlorethylene oder Methylenchlorid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Paraffine, z.B. Erdölfraktionen, mineralische und pflanzliche Öle, Alkohole, wie Butanol oder Glykol sowie deren Ether und Ester, Ketone wie Aceton, Methylethylketon, Methyl- isobutylketon oder Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, wie Dimethylsulfoxid, sowie Wasser. Erfindungsgemäß bedeutet Trägerstoff eine natürliche oder synthetische, organische oder anorganische
Substanz, welcher fest oder flüssig sein kann, mit welchen die Wirkstoffe zur besseren Anwendbarkeit, insbesondere zum Aufbringen auf Pflanzen oder Pflanzenteile, gemischt oder verbunden sind. Der feste oder flüssige Trägerstoff ist im Aligemeinen inert und sollte in der Landwirtschaft verw endbar sein. Als feste Trägerstoffe kommen in Frage: z.B. Ammoniumsalze und natürliche Gesteinsmehle, wie Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide. Quarz, Attapulgit, Montmorillonit oder Diatomeenerde und synthetische Gesteinsmehle, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikate, als feste Trägerstoffe für Granulate kommen in Frage: z.B. gebrochene und fraktionierte natürliche Gesteine wie Calcit, Marmor, Bims, Sepiolith, Dolomit sowie synthetische Granulate aus anorganischen und organischen Mehlen sowie Granulate aus organischem Material wie Papier. Sägemehl, Kokosnußschalen, Maiskolben und Tabakstengeln; als Emulgier- und/oder schaumerzeugende Mittel kommen in Frage: z.B. nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie Polyoxyethylen-Fettsäure-Ester, Polyoxyethylen-Fettalkohol-Ether, z.B. Alkylaryl-polyglykolether, Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfonate sowie Eiweißhydrolysate; als Dispergiermittel kommen in Frage nicht-ionische und/oder ionische Stoffe, z.B. aus den Klassen der Alkohol-POE- und/oder POP- Ether, Säure- und/oder POP- POE-Ester, Alkyl-Aryl- und/oder POP- POE-Ether, Fett- und/oder POP- POE-Addukte, POE- und/oder POP-Polyol Derivate, POE- und/oder POP-Sorbitan- oder-Zucker- Addukte, Alky- oder Aryl-Sulfate, Sulfonate und Phosphate oder die entsprechenden PO-Ether-Addukte. Ferner geeignete Oligo- oder Polymere, z.B. ausgehend von vinylischen Monomeren, von Acrylsäure, aus EO und/oder PO allein oder in Verbindung mit z.B. (poly-) Alkoholen oder (poly-) Aminen. Ferner können Einsatz finden Lignin und seine Sull nsäure- Derivate, einfache und modifizierte Cellulosen, aromatische und/oder aliphatische Sulfonsäuren sowie deren Addukte mit Formaldehyd.
Es können in den Formulierungen Haftmittel wie Carboxymethylcellulose, natürliche und synthetische pulvrige, körnige oder latex förmige Polymere verwendet werden, wie Gummiarabicum, Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, sowie natürliche Phospholipide, wie Kephaline und Lecithine und synthetische Phospholipide.
Es können Farbstoffe wie anorganische Pigmente, z.B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferrocyanblau und organische Farbstoffe, wie Alizarin-, Azo- und Metallphthalocyaninfarbstoffe und Spurennährstoffe wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer. Kobalt, Molybdän und Zink verwendet werden. Weitere Additive können Duftstoffe, mineralische oder vegetabile gegebenenfalls modifizierte Öle. Wachse und Nährstoffe (auch Spurennährstoffe), wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän und Zink sein.
Weiterhin enthalten sein können Stabilisatoren wie Kältestabilisatoren, Konservierungsmittel, Oxidationsschutzmittel, Lichtschutzmittel oder andere die chemische und / oder physikalische Stabilität verbessernde Mittel.
Die Formulierungen enthalten im allgemeinen zwischen 0,01 und 98 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90%. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können als solche oder in ihren Formulierungen auch in Mischung mit einem oder mehreren geeigneten Fungiziden, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden, Insektiziden, Mikrobiziden, Düngemitteln, Lockstoffen, Stenlantien, Synergisten, Safenem, Semiochemicals und/oder Pflanzenwachstumsregulatoren verwendet werden, um so z.B. das Wirkungsspektrum zu verbreitern, die Wirkdauer zu verlängern, die Wirkgeschwindigkeit zu steigern, Repellenz zu verhindern oder Resistenzentwicklungen vorzubeugen. Des weiteren können solche Wirkstoffkombinationen das Pflanzenwachstum verbessern, die Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt erhöhen, die Blühleistung steigern, die Ernte erleichtern und Ernteerträge steigern, die Rei e beschleunigen, die Qualität und/oder den Ernährungswert der Ernteprodukte steigern, die Lagerfähigkeit verlängern und/oder die Bearbeitbarkeit der Emteprodukte verbessern. Durch Kombination der erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit Mischpartnern erhält man synergistische Effekte, d.h. die Wirksamkeit der jeweiligen Mischung ist größer als aufgrund der Wirksamkeiten der Einzelkomponenten zu erwarten war. Generell können die Kombinationen sowohl als Saatgutanwendungen als auch in Vor-, Tank- oder Fertigmischungen verwendet werden.
Jeder zusätzliche Wirkstoff kann in einem weiten Bereich, bevorzugt in einem Verhältnis von 100: 1 bis 1.100, besonders bevorzugt von 5: 1 bis 1 : 5 mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen gemischt werden.
Besonders günstige Mischungspartner sind z.B. die folgenden Insektizide / Akarizide / Nematozide:
Die hier mit ihrem „common name" genannten Wirkstoffe sind bekannt und beispielsweise im Pestizidhandbuch („The Pesticide Manual" 14th Ed., British Crop Protection Council 2006) beschrieben oder im Internet recherchierbar (z.B. http://www.alanwOod.net pesticides).
(1) Acetyl Cholinesterase (AChE) Inhibitoren, wie beispielsweise
Carbamate, z.B. Alanycarb, Aldicarb, Bendiocarb, Benfuracarb, Butocarboxim, Butoxycarboxim, Carbaryl, Carbofuran, Carbosulfan, Ethiofencarb, Fenobucarb, Formetanate, Furathiocarb, Isoprocarb, Methiocarb, Methomyl, Metolcarb, Oxamyl, Pirimiearb. Propoxur, Thiodicarb, Thiofanox, Triazamate, Trimethacarb, XMC und Xylylcarb; oder Organophosphate, z.B. Acephate, Azamethiphos, Azinphos-ethyl, Azinpbos-methyl, Cadusafos,
Chlorethoxyfos, Chlorfenvinphos, Chlormephos, Chloipyrifos, Chlorpyrifos-methyl, Coumaphos.
Cyanophos, Demeton-S-methyl, Diazinon, Dieh!orvos/DDVP. Dicrotophos, Dimethoate, Dimethylvinphos, Disulfoton, EPN, Ethion, Ethoprophos, Famphur, Fenamiphos, Fenitrothion, Fenthion, Fosthiazate, Heptenophos, Imicyafos, Isofenphos, Isopropyl O-(methoxyaminothio-phosphoryl) salicylat, Isoxathion, Malathion, Mecarbam, Methamidophos, Methidathion, Mevinphos, Monocrotophos, Naled, Omethoate, Oxydemeton-methyl, Parathion, Parathion-methyl, Phenthoate, Phorate, Phosalone, Phosmet,
Phosphamidon, Phoxim, Pirimiphos-methyl, Profenofos, Propetamphos, Prothiofos, Pyraclofos,
Pyridaphenthion, Quinalphos, Sulfotep, Tebupirimfos, Temephos, Terbufos, Tetrachlorvinphos, Thiometon, Triazophos, Triclorfon und Vamidothion.
(2) GABA-gesteuerte Chlorid-I anal- Antagonisten, wie beispielsweise Cyclodien-organochlorine, z.B. Chlordane und Endosulfan; oder Phenylpyrazole (Fiprole), z.B. Ethiprole und Fipronil.
(3) Natrium-Kanal-Modulatoren / Spannungsabhängige Natrium-Kanal-Blocker, wie beispielsweise Pyrethroide, z.B. Acrinathrin, Allethrin, d-cis-trans Allethrin, d-trans Allethrin, Bifenthrin, Bioali ethrin, Bioallethrin S-cyclopentenyl isomer, Bioresmethrin, Cycloprothrin, Cyfluthrin, beta-Cyfluthrin,
Cyhalothrin, lambda-Cyhalothrin, gamma-Cyhalothrin, Cypermethrin, alpha-Cypermethrin, beta- Cypermethrin, theta-Cypermethrin, zeta-Cypermethrin, Cyphenothrin [(lR)-trans-isomere], Deltamethrin, Empenthrin [(EZ)-(lR)-Isomere), Esfenvalerate, Etofenprox, Fenpropathrin, Fenvalerate, Flucythrinate, Flumethrin, tau-Fluvalinate, Halfenprox, Imiprothrin, Kadethrin, Permethrin. Phenothrin [(lR)-trans-
Isomer), Prallethrin, Pyrethrine (pyrethrum), Resmethrin. Silafluofen, Tefluthrin, Tetramethrin, Tetramethrin [(1R)- Isomere)], Tralomethrin und Transfluthrin; oder
DDT; oder Methoxychlor.
(4) Nikotinerge Acetylcholin-Rezeptor (nAChR) Agonisten, wie beispielsweise Neonikotinoide, z.B. Acetamiprid, Clothianidin, Dinotefuran, Imidacloprid, Nitenpyram, Thiacloprid und
Thiamethoxam; oder
Nikotin.
(5) Nikotinerge Acetylcholin-Rezeptor (nAChR) allosterische Aktivatoren, wie beispielsweise
Spinosine, z.B. Spinetoram und Spinosad. (6) Chlorid-Kanal-Aktivatoren, wie beispielsweise
Avermectine/Milbemycine, z.B. Abamectin, Emamectin-benzoat, Lepimectin und Milbemectin.
(7) Juvenilhormon-Imitatoren, wie beispielsweise
Juvenilhormon- Analoge, z.B. Hydroprene, Kinoprene und Methoprene; oder Fenoxycarb; oder Pyriproxyfen.
(8) Wirkstoffe mit unbekannten oder nicht spezifischen Wirkmechanismen, wie beispielsweise Alkylhalide, z.B. Methylbromid und andere Alkylhalide; oder
Chloropicrin; oder Sulfurylfluorid; oder Borax; oder Brechweinstein.
(9) Selektive Fraßhemmer, z.B. Pymetrozine; oder Flonicamid. (10) Milbenwachstumsinhibitoren, z.B. Clofentezine, Hexythiazox und Diflovidazin; oder Etoxazole.
(11) Mikrobielle Disruptoren der Insektendarmmembran, z.B. Bacillus thurmgiensis Subspezies israelensis, Bacillus sphaericus, Bacillus thuringiensis Subspezies aizawai, Bacillus thurmgiensis Subspezies kurstaki, Bacillus thuringiensis Subspezies tenebrionis und BT Pflanzenproteine: CrylAb, CrylAc, CrylFa, Cry2Ab, mCry3 A, Cry3 Ab, Cry3Bb, Cry34/35 Ab 1.
(12) Inhibitoren der oxidaiiven Phosphorylierung, ATP-Disruptoren, wie beispielsweise Diafenthiuron; oder Organozinnverbindungen, z.B. Azocyclotin, Cyhexatin und Fenbutatin-oxid; oder
Propargite; oder Tetradi Ion.
(13) Entkoppler der oxidaiiven Phoshorylierung durch Unterbrechung des 1 ! -Protongradienten, wie beispielsweise Chiorfenapyr, DNOC und Sulfluramid.
(14) Nikotinerge Acetylcholin-Rezeptor- Antagonisten, wie beispielsweise Bensultap, Cartap-hydrochiorid, Thiocyclam und Thiosultap-Natrium.
(15) Inhibitoren der Chitinbiosynthese, Typ 0, wie beispielsweise Bistrifluron, Chlorfluazuron,
Diflubenzuron, Flucycloxuron, Flufenoxuron, Hexaflumuron, Lufenuron, Novaluron, Noviflumuron, Teflubenzuron und Triflumuron. (16) Inhibitoren der Chitinbiosynthese, Typ 1, wie beispielsweise Buprofezin.
(17) Häutungsstörende Wirkstoffe, Dipteran, wie beispielsweise Cyromazine.
(18) Ecdyson-Rezeptor Agonisten, wie beispielsweise Chromafenozide, Halofenozide, Methoxyfenozide und Tebufenozide. (19) Oktopaminerge Agonisten, wie beispielsweise Amitraz.
(20) Komplex -iII-Eiektronenti-ansportinhibitoren, wie beispielsweise Hydramethylnon; oder Acequinocyl; oder Fluacrypyrim.
(21 ) Komplex-I-ElektronentTansportinhibitoren, beispielsweise
METf-Akarizide, z.B. Fenazaquin, Fenpyroximate, Pynmidifen, Pyridaben, Tebufenpyrad und Tolfenpyrad; oder
Rotenone (Derris).
(22) Spannungsabhängige Natriumkanal-Blocker, z.B. Indoxacarb; oder Metaflumizone.
(23) Inhibitoren der Acetyl-CoA-Carboxylase, wie beispielsweise
Tetron- und Tetramsäurederivate, z.B. Spirodiclofen, Spiromesifen und Spirotetramat. (24) Komplex-IV-Elektronentransportinhibitoren, wie beispielsweise
Phosphine, z.B. Aluminiumphosphid, Calciumphosphid, Phosphin und Zinkphosphid; oder Cyanid.
(25) Komplex-II-Elektronentransportinhibitoren, wie beispielsweise Cyenopyrafen.
(28) Ryanodinrezeptor-Effektoren, wie beispielsweise Diamide, z.B. Chlorantraniliprole und Flubendiamide.
Weitere Wirkstoffe mit unbekanntem Wirkmechanismus, wie beispielsweise Amidoflumet, Azadirachtin, Benclothiaz, Benzoximate, Bifenazate, Bromopropylate, Chinomethionat, Cryolite, Cyantraniliprole (Cyazypyr), Cyflumetofen, Dicofol, Diflovidazin, Fluensulfone, Flufenerim, Flufiprole, Fluopyram, Fufenozide, Imidaclothiz, Iprodione, Pyridalyl, Pyrifluquinazon und lodmethan; desweiteren Präparate auf Basis von Bacillus tlrmus (1-1582, BioNeem, Votivo) sowie folgende bekannte wirksame Verbindungen: 3-Brom-N- ! 2-brom-4-chlor-6-[( l -cyclopropylethyl )carbamoyl]phenyl [ - l -(3-c!uorpyridin-2-y] )- l 1 I-pyrazol- 5-carboxamid (bekannt aus WO2005/077934), 4-{[(6-Brompyrid-3-yl)methyl](2-fluorethyl)amino}furan- 2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115644), 4-{[(6-Fluorpyrid-3-yl)methyl](2,2-difluorethyl)amino}furan- 2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115644), 4- { [(2-Chlor- 1 ,3 -tbiazol-5-yl)methyl](2-fluorethyl)amino} furan- 2(51 [ )-on (bekannt aus WO2007/115644), 4- { [(6-Chlorpyrid-3 -yl)methyl](2-fluorethyl)amino } furan-2(5H)- on (bekannt aus WO2007/1 15644), 4- { [(6-Chlorpyrid-3 -yl)methyl](2,2-difluorethyl)amino} uran-2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115644), 4-{[(6-Chlor-5-fluorpyrid-3-yl)methyl](metliyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115643), 4-{[(5,6-Γ)ichlo yrid-3-yl)methyl](2-fluorethyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115646), 4-{[(6-Cblor-5-fluorpyrid-3-yl)methyl](cyclopropyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus WO2007/115643), 4-{[(6-Chloφyrid-3-yl)methyl](cyclopropyl)amino} uran-2(5H)-on (bekannt aus EP-A-0 539 588), 4-{[(6-Chlorpyrid-3-yi)methyl](methyl)amino}furan-2(5H)-on (bekannt aus EP-A-0 539 588), { [ 1 -(6-Chlorpyridin-3 -yl)ethyl](methyl)oxido- 4-sulfanyliden} cyanamid (bekannt aus WO2007/149134) und seine Diastereomere {[(lR)-l-(6-Chlorpyridin-3-yl)ethyl](methyl)oxido-λ4- sulfanyliden} cyanamid (A) und {[(l S)-l -(6-Chίorpyridin-3-yl)ethyl](methyί)oxido-λ4- sulfanyliden} cyanamid (B) (ebenfalls bekannt aus WO2007/149134) sowie Sulfoxaflor (ebenfalls bekannt aus WO2007/149134) und seine Diastereomere [(R)-Methyl(oxido){(lR)-l -[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]ethyl}-λ4-sulfanyliden]cyanamid (AI) und [(S)-Methyl(oxido){(l S)-l -[6-(trifluormethyl)pyridin-3- yl]ethyl}- 4-sulfanyliden]cyanamid (A2), bezeichnet als Diastereomerengruppe A (bekannt aus WO 2010/074747, WO 2010/074751 ), [(R)-Methyl(oxido) {(I S)- 1 -[6-(txifluomiethyl)pyridin-3-yl]ethyl} -λ4- sulfanyliden] cyanamid (Bl) und [(S)-Methyl(oxido){(lR)-l-[6-(trifluormethyl)pyridin-3-yl]ethyl}^4- sulfanyliden] cyanamid (B2), bezeichnet als Diastereomerengruppe B (ebenfalls bekannt aus WO 2010/074747, WO 2010/074751) und 1
Figure imgf000156_0001
azadispiro[4.2.4.2]tetradec-l l -en-10-on (bekannt aus WO2006/089633), 3-(4'-Fluor-2,4-dimethylbiphenyl- 3-yi)-4-hydroxy-8-oxa-l-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-on (bekannt aus WO2008/067911), l-{2-Fluor-4-methyl- 5 -[(2,2,2-trifluorethyl)sulfmyl]phenyl} -3 -(trifluormethyl)- 1 H- 1 ,2,4-triazol-5 -amin (bekannt aus WO2006/043635), [(3S,4aR,12R,12aS,12bS)-3-[(Cyclopropylcarbonyl)oxy]-6,12-dihydroxy-4,12b- dimethyl- 1 1 -oxo-9-(pyridin-3-yl)- 1 ,3 ,4,4a,5,6,6a, 12, 12a, 12b-decahydro-2H, 11 H-benzo[fjpyrano [4,3- b]chromen-4-yl]methylcyclopropancarboxylat (bekannt aus WO2008/066153), 2-Cyan-3-(difluormethoxy)- N,N-dimethylbenzolsulfonamid (bekannt aus WO2006/056433), 2-Cyan-3-(difluormethoxy)-N- methylbenzolsulfonamid (bekannt aus WO2006/100288), 2-Cyan-3-(difluormethoxy)-N- ethylbenzolsulfonamid (bekannt aus WO2005/035486), 4-(Difiuormethoxy)-N-ethyi-N-methyl-l,2- benzothiazol-3-amin-l,l-dioxid (bekannt aus WO2007/057407), N-[l-(2,3-Dimethylphenyl)-2-(3,5- dimethylphenyl)ethyl]-4,5-dihydro-l,3-thiazol-2-amin (bekannt aus WO2008/104503), {l'-[(2E)-3-(4- Chloφhenyl)prop-2-en-l-yl]-5-fluorspiro[indol-3,4'-piperidin]-l(2H)-yl}(2-chloφyridin-4-yl)methanon (bekannt aus WO2003/106457), 3-(2,5-Dimethylphenyl)-4-hydroxy-8-methoxy-l,8-diazaspiro[4.5]dec-3- en-2-οη (bekannt aus WO2009/049851), 3-(2,5-Dimethylphenyl)-8-methoxy-2-oxo-l,8-diazaspiro[4.5]dec- 3-en-4-yl-ethylcarbonat (bekannt aus WO2009/049851), 4-(But-2-in-l-yloxy)-6-(3,5-dimethylpiperidin-l- yl)-5-nuorpyrimidin (bekannt aus WO2004/099160), (2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentyl)(3,3,3- trifluo ropyl)malononitril (bekannt aus WO2005/063094), (2,2,3,3,4,4,5,5-Octafluorpentyl)(3,3,4,4,4- pentafluorbutyl)malononitril (bekannt aus WO2005/063094), 8-[2-(Cyclopropylmethoxy)-4- (trifluormethyl)phenoxy]-3 - [6-(trifluormethyl)pyridazin-3 -yl] -3 -azabicyclo [3.2.1] octan (bekannt aus WO2007/040280), 2-Ethyl-7-methoxy-3-methyl-6-[(2,2,3,3-tetrafluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6- yl)oxy]chinolin-4-yl-methylcarbonat (bekannt aus JP2008/110953), 2-Ethyl-7-methoxy-3-methyl-6- [(2,2,3, 3-tetrafluor-2,3-dihydro-l,4-benzodioxin-6-yl)oxy]chinolin-4-ylacetat (bekannt aus JP2008/110953), PF 1 64 (CAS-Reg.Nr. 1204776-60-2) (bekannt aus JP2010/018586), 5-[5-(3.5-Dich!orphenyl )-5- (trifluormethyl)-4,5-dihydro- 1 ,2-oxazol-3-yl]-2-( 111- 1 ,2,4-triazol- 1 -yl)benzonitril (bekannt aus
WO2007/075459), 5-[5-(2-nilorpyridii 4-y! )-5-(trifluoniiethyl»-4.5-dihydr - l .2- x^^^^^
triazol-l-yl)benzonitril (bekannt aus WO2007/075459), 4-[5-(3,5-Dichloφhenyl)-5-(trifluormethyl)-4,5- dihydro-l,2-oxazol-3-yl]-2-methyl-N-{2-oxo-2-[(2,2,2-txifluorethyl)amino]ethyl}benzamid (bekannt aus WO2005/085216), 4- { [(6-Chlo yridin-3-yl)methyl](cyclopropyl)amino } - 1 ,3-oxazol-2(5H)-on, 4- { [(6- Chlo yridin-3-yl)methyl](2,2-difluorethyl)amino}-l,3-oxazol-2(5H)-on, 4-{[(6-Chle^yridin-3- yl)methyl] (ethyl)amino } - 1 ,3 -oxazol-2(5H)-on, 4- { [(6-Chlc^yridin-3 -yl)methyl](methyl)amino } - 1 ,3 - oxazol-2(5H)-on (alle bekannt aus WO2010/005692), NNI-07 ! 1 (bekannt aus WO2002096882), 1-Acetyl- N-[4-(l,l J ,3,3,3-hexafluor-2-methoxypropan-2-yl)-3-isobutylphenyl]-N-isobutyryl-3,5-dimethyl-lH- pyrazol-4-carboxamid (bekannt aus WO2002096882), Methyl-2-[2-({[3-brom-l-(3-chloφyridin-2-yl)-lH- pyrazol-5-yl]carbonyl}amino)-5-chlor-3-methylbenzoyl]-2-methylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), Methyl-2-[2-({[3-brom-l-(3-cl^yridin-2-yl)-lH-pyrazol-5-yl]carbonyl}amino)-5- cyan-3-methylbenzoyl]-2-ethylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), Methyl-2- [2-( { [3 -brom- l-(3-chloφyridin-2-yl)-lH-pyrazol-5-yl]caΓbonyl}amino)-5-cyan-3-methylbenzoyl]-2- methylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), Methyl-2-[3,5-dibrom-2-({[3-brom-l-(3- chloφyridin-2-yl)-lH-pyrazol-5-yl]caΓbonyl}amino)benzoyl]-l,2-dietbylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), Methyί-2-[3,5-dibrom-2-({[3-brom-l-(3-cllloφyridin-2-yl)-lH-pyrazoί-5- yl]carbonyl}amino)benzoyl]-2-ethylhydrazincarboxylat (bekannt aus WO2005/085216), (5RS,7RS;5RS,7SR)-l-(6-Chlor-3-pyridylmethyl)-l,2,3,5,6,7-hexahydro-7-methyl-8-nitro-5- propoxyimidazo[l,2-a]pyridin (bekannt aus WO2007/101369), 2- -[2-(5-FluiMpyridin-3-yl )- 1 ,3-thia/ol-5- yl]pyridin-2-yl}pyrimidin (bekannt aus WO2010/006713), 2-{6-[2-(Pyridin-3-yl)-l,3-thiazol-5-yl]pyridin-2- yl}pyrimidin (bekannt aus WO2010/006713), l-(3-Chloφyridin-2-yl)-N-[4-cyan-2-methyl-6- (methylcarbamoyl)phenyl]-3 - { [5-(trifluormethyl)- 1 H-teirazol- 1 -yljmethyl } - 1 H-pyrazol-5 -carboxamid (bekannt aus WO2010/069502), 1 -(3-Cbloφyridin-2-yl)- -[4-cyan-2-methyl-6-(methylcarbamoyl)phenyl]- 3-{[5-(trifluormethyl)-2H-tetrazol-2-yl]methyl}-lH-pyrazol-5-carboxamid (bekannt aus WO2010/069502), -[2-(tert-Butylcarbamoyl)-4-cyan-6-methylphenyl]-l-(3-chloφyridin-2-yl)-3-{[5-(tτifluorm
tetrazol-l-yl]methyl}-lH-pyrazol-5-carboxamid (bekannt aus WO2010/069502), N-[2-(tert- Butylcarbamoyl)-4-cy an-6-methylphenyl]- 1 -(3 -chlc^yridin-2-yl)-3 - { [5 -(tritluormethyl )-211-tetra/ol-2- y! jmethy! [ - 1 1 I-pyra/ol-5-carboxamid (bekannt aus WO2010/069502) und (1Ε)-Ν-[(6-€ ο νπάίη-3- yl)methyl]-N'-cyan-N-(2,2-difluorethyl)ethanimidaimd (bekannt aus WO2008/009360).
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung wird den Pflanzenschutzmitteln zur Wirkungssteigerung zusätzlich ein Penetrationsförderer zugegeben. Als Penetrationsförderer kommen beispielsweise auch Substanzen in Betracht, die die Verfügbarkeit der Verbindungen der Formel (I) im Spritzbelag fördern. Dazu gehören beispielsweise mineralische oder vegetabile Öle. Als Öle kommen alle üblicherweise in agrochemischen Mitteln einsetzbaren mineralischen oder vegetabilen - gegebenenfalls modifizierte - Öle in Frage. Beispielhaft genannt seien Sonnenblumenöl, Rapsöl, Olivenöl, Rizinusöl, Rüböl, Maiskemöl, Baumwollsaatöl und Sojabohnenöl oder die Ester der genannten Öle. Bevorzugt sind Rapsöl, Sonnenblumenöl und deren Methyl- oder Ethylester, insbesondere Rapsölmethylester.
Die Konzentration an Penetrationsförderer kann in den erfindungsgemäßen Mitteln in einem weiten Bereich variiert werden. Bei einem formulierten Pflanzenschutzmittel liegt sie im allgemeinen bei 1 bis 95 Gew.-%, bevorzugt bei 1 bis 55 Gew.-%, besonders bevorzugt bei 15 - 40 Gew.-%. In den anwendungsfertigen Mitteln (Spritzbrühen) liegen die Konzentration im aligemeinen zwischen 0,1 und 10 g/1, bevorzugt zwischen 0,5 und 5 g/1.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner beim Einsatz als Insektizide in ihren handelsüblichen Formulierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischung mit
Synergisten vorliegen. Synergisten sind Verbindungen, durch die die Wirkung der Wirkstoffe gesteigert wird, ohne daß der zugesetzte Synergist selbst aktiv wirksam sein muß. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können ferner beim Einsatz als Insektizide in ihren handelsüblichen Formulierungen sowie in den aus diesen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen in Mischungen mit Hemmstoffen vorliegen, die einen Abbau des Wirkstoffes nach Anwendung in der Umgebung der Pflanze, auf der Oberfläche von Pflanzenteiien oder in pflanzlichen Geweben vermindern.
Der Wirkstoffgehalt der aus den handelsüblichen Formulierungen bereiteten Anwendungsformen kann in weiten Bereichen variieren. Die Wirkstoffkonzentration der Anwendungsformen kann von 0,00000001 bis zu 95 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,00001 und 1 Gew.-% liegen.
Die Anwendung geschieht in einer den Anwendungsformen angepaßten üblichen Weise.
Erfindungsgemäß können alle Pflanzen und Pflanzenteile behandelt werden. Unter Pflanzen werden hierbei alle Pflanzen und Pflanzenpopulationen verstanden, wie erwünschte und unerwünschte Wildpflanzen oder Kulturpflanzen (einschließlich natürlich vorkommender Kulturpflanzen). Kulturpflanzen können Pflanzen sein, die durch konventionelle Züchtungs- und Optimierungsmethoden oder durch biotechnologische und gentechnologische Methoden oder Kombinationen dieser Methoden er- halten werden können, einschließlich der transgenen Pflanzen und einschließlich der durch Sortenschutzrechte schützbaren oder nicht schützbaren Pflanzensorten. Beispielhaft seien die wichtigen Kulturpflanzen, wie Getreide (Weizen, Reis), Mais, Soja, Kartoffel, Zuckerrüben, Tomaten, Erbsen und andere Gemüsesorten, Baumwolle, Tabak, Raps, sowie Obstpflanzen (mit den Früchten Äpfel, Birnen, Zitrusfrüchten und Weintrauben ) genannt. Unter Pflanzenteilen sollen alle oberirdischen und unterirdischen Teile und Organe der Pflanzen, wie Sproß, Blatt, Blüte und Wurzel verstanden werden, wobei beispielhaft Blätter, Nadeln, Stengel, Stämme, Blüten, Fruchtkörper. Früchte und Saatgut sowie Wurzeln, Knollen und Rhizome aufgeführt werden. Zu den Pflanzenteilen gehört auch Erntegut sowie vegetatives und generatives Vermehrungsmaterial, beispielsweise Stecklinge, Knollen, Rhi/ome. Ableger und Saatgut.
Die erfindungsgemäße Behandlung der Pflanzen und Pflanzenteile mit den Wirkstoffen erfolgt direkt oder durch Einwirkung auf deren Umgebung, Lebensraum oder Lagerraum nach den üblichen Behandlungsmethoden, z.B. durch Tauchen, Sprühen, Verdampfen, Vernebeln, Streuen, Aufstreichen, Injizieren und bei Vermehrungsmaterial, insbesondere bei Saatgut, weiterhin durch ein- oder mehr- schichtiges Umhüllen.
Wie bereits oben erwähnt, können erfindungsgemäß alle Pflanzen und deren Teile behandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wild vorkommende oder durch konventionelle biologische Zuchtmethoden, wie Kreuzung oder Protoplastenfusion erhaltenen Pflanzenarten und Pflanzensorten sowie deren Teile behandelt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden transgene Pflanzen und Pflanzensorten, die durch gentechnologische Methoden gegebenenfalls in Kombination mit konventionellen Methoden erhalten wurden (Genetically Modi Ii cd Organisms) und deren Teile behandelt. Die Begriffe "Teile" bzw. "Teile von Pflanzen" oder "Pflanzenteile" wurden oben erläutert.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Pflanzen der jeweils handelsüblichen oder in Gebrauch befindlichen Pflanzensorten behandelt. Unter Pflanzensorten versteht man Pflanzen mit neuen Eigenschaften ("Traits"), die sowohl durch konventionelle Züchtung, durch Mutagenese oder durch rekombinante DNA-Techniken gezüchtet worden sind. Dies können Sorten, Bio- und Genotypen sein.
Je nach Pflanzenarten bzw. Pflanzensorten, deren Standort und Wachstumsbedingungen (Böden, Klima, Vegetationsperiode, Ernährung) können durch die erfindungsgemäße Behandlung auch überadditive ("synergistische") Effekte auftreten. So sind beispielsweise erniedrigte Aufwandmengen und/oder Erweiterungen des Wirkungs sp ektrums und/oder eine Verstärkung der Wirkung der erfindungsgemäß verwendbaren Stoffe und Mittel, besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, erleichterte Ernte, Beschleunigung der Reife, höhere Ernteerträge, höhere Qualität und/oder höherer Ernährungswert der Ernteprodukte, höhere Lagerfähigkeit und/oder Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte möglich, die über die eigentlich zu erwartenden Effekte hinausgehen.
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe wirken nicht nur gegen Pflanzen-, Hygiene- und Vorrats s chädlinge, sondern auch auf dem veterinärmedizinischen Sektor gegen tierische Parasiten (Ekto- und Endoparasiten) wie Schildzecken, Lederzecken, Räudemilben, Laufmilben, Fliegen (stechend und leckend), parasitierende Fliegenlarven, Läuse, Haarlinge, Feder! inge und Flöhe. Zu diesen Parasiten gehören:
Aus der Ordnung der Anoplurida z.B. Haematopinus spp., Linognathus spp., Pediculus spp., Phtims spp., Soienopotes spp..
Aus der Ordnung der Mallophagida und den Unterordnungen Amblycerina sowie Ischnocerina z.B. Trimenopon spp., Menopon spp., Trinoton spp., Bovicola spp., Werneckiella spp., Lepikentron spp., Damalina spp., Trichodectes spp., Felicola spp..
Aus der Ordnung Diptera und den Unterordnungen Nematocerina sowie Brachycerina z.B. Aedes spp., Anopheles spp., Culex spp., Simulium spp., Eusimulium spp., Phlebotomus spp., Lutzomyia spp., Culicoides spp., Chrysops spp., Hybomitra spp., Atylotus spp., Tabanus spp., Haematopota spp., Philipomyia spp., Braula spp.. Musca spp.. Hydrotaea spp.. Stomoxys spp., Haematobia spp., Morellia spp., Fannia spp., Glossina spp., Calliphora spp., Lucilla spp., Chrysomyia spp., Wohlfahrtia spp., Sarcophaga spp., Oestrus spp., Hypoderma spp., Gasterophilus spp., Hippobosca spp., Lipoptena spp., Melophagus spp..
Aus der Ordnung der Siphonapterida z.B. Pulex spp., Ctenocephalides spp. (Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis), Xenopsylla spp., Ceratophyllus spp..
Aus der Ordnung der Heteropterida z.B. Cimex spp., Triatoma spp., Rhodnius spp., Panstrongylus spp..
Aus der Ordnung der Blattarida z.B. Blatta orientalis, Periplaneta americana, Blattela germanica, Supella spp..
Aus der Unterklasse der Acari (Acarina) und den Ordnungen der Meta- sowie Mesostigmata z.B. Argas spp., Omithodorus spp., Otobius spp., Ixodes spp., Amblyomma spp., Boophilus spp., Dermacentor spp., Haemophysalis spp., Hyalomma spp., Rhipicephalus spp., Dermanyssus spp., Raillietia spp., Pneumonyssus spp., Sternostoma spp., Varroa spp..
Aus der Ordnung der Actinedida (Prostigmata) und Acaridida (Astigmata) z.B. Acarapis spp., Cheyletiella spp., Ornithocheyletia spp., Myobia spp., Psorergates spp., Demodex spp., Trombicula spp., Listrophorus spp., Acarus spp., Tyrophagus spp., Caloglyphus spp., Hypodectes spp., Pterolichus spp., Psoroptes spp., Chorioptes spp., Otodectes spp., Sarcoptes spp., Notoedres spp., Knemidocoptes spp., Cytodites spp., Laminosioptes spp..
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe der Formel (I) eignen sich auch zur Bekämpfung von Arthropoden, die landwirtschaftliche Nutztiere, wie z.B. Rinder, Schafe, Ziegen, Pferde, Schweine, Esel, Kamele, Büffel, Kaninchen, I lühner. Puten, Enten, Gänse, Bienen, sonstige Haustiere wie z.B. I lunde. Katzen, Stubenvögel, Aquarienfische sowie sogenannte Versuchstiere, wie z.B. Hamster, Meerschweinchen, Raiten und Mäuse befallen. Durch die Bekämpfung dieser Arthropoden sollen Todesfälle und Leistungsminderungen (bei Fleisch, Milch, Wolle, Häuten, Eiern, Honig usw.) vermindert werden, so daß durch den Einsatz der erfindungsgemäßen Wirkstoffe eine wirtschaftlichere und einfachere Tierhaltung möglich ist. Die Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe geschieht im Veterinärsektor und bei der Tierhaltung in bekannter Weise durch enterale Verabreichung in Form von beispielsweise Tabletten, Kapseln, Tränken, Drenchen, Granulaten, Pasten, Boli, des feed-through- Verfahrens, von Zäpfchen, durch parenterale Verabreichung, wie zum Beispiel durch Injektionen (intramuskulär, subcutan, intravenös, intraperitonal u.a.), Implantate, durch nasale Applikation, durch dermale Anwendung in Form beispielsweise des Tauchens oder Badens (Dippen), Sprühens (Spray), Aufgießens (Pour-on und Spot- on), des Waschens, des Einpudems sowie mit Hilfe von wirkstoffhaltigen Formkörpern, wie Halsbändern, Ohrmarken, Schwanzmarken, Gliedmaßenbändern, Halftern, Markierungsvorrichtungen usw.
Bei der Anwendung für Vieh, Geflügel, Haustiere etc. kann man die Wirkstoffe der Formel (I) als Formulierungen (beispielsweise Pulver, Emulsionen, fließfähige Mittel), die die Wirkstoffe in einer Menge von 1 bis 80 Gew.-% enthalten, direkt oder nach 100 bis 10 000-facher Verdünnung anwenden oder sie als chemisches Bad verwenden. Außerdem wurde gefunden, daß die erfindungsgemäßen Verbindungen eine hohe Insektizide Wirkung gegen Insekten zeigen, die technische Materialien zerstören.
Beispielhaft und vorzugsweise - ohne jedoch zu limitieren - seien die folgenden Insekten genannt:
Käfer wie Hylotrupes bajulus, Chlorophorus pilosis, Anobium punctatum, Xestobium rufovillosum, Ptilinus pecticornis, Dendrobium pertinex, Ernobius mollis, Priobium carpini, Lyctus brunneus, Lyctus africanus, Lyctus planicollis, Lyctus linearis, Lyctus pubescens, Trogoxylon aequale, Minthes rugicollis, Xyleboms spec. Tryptodendron spec. Apate monachus, Bostrychus capucins, Heterobostrychus brunneus, Sinoxylon spec. Dinoderus minutus;
Hautflügler wie Sirex juvencus, Urocerus gigas, Urocerus gigas taignus, Urocerus augur; Termiten wie Kalotermes flavicollis, Cryptotermes brevis, Heterotermes indicola, Reticulitermes flavipes, Reticulitermes santonensis, Reticulitermes iucifugus, Mastotermes darwiniensis, Zootermopsis nevadensis, Coptotermes formosanus;
Borstenschwänze wie Lepisma saccharina.
Unter technischen Materialien sind im vorliegenden Zusammenhang nicht-lebende Materialien zu verstellen, wie vorzugsweise Kunststoffe, Klebstoffe, Leime, Papiere und Kartone, Leder, Holz, Holzverarbeitungsprodukte und Anstrichmittel.
Die anwendungsfertigen Mittel können gegebenenfalls noch weitere Insektizide und gegebenenfalls noch ein oder mehrere Fungizide enthalten.
Hinsichtlich möglicher zusätzlicher Zumischpartner sei auf die oben genannten Insektizide und Fungizide verwiesen.
Zugleich können die erfindungsgemäßen Verbindungen zum Schutz vor Bewuchs von Gegenständen, insbesondere von Schiffskörpern, Sieben, Netzen, Bauwerken, Kaianlagen und Signalanlagen, welche mit See- oder Brackwasser in Verbindung kommen, eingesetzt werden.
Weiter können die erfindungsgemäßen Verbindungen allein oder in Kombinationen mit anderen Wirkstoffen als Antifouling-Mittel eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe eignen sich auch zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen im Haushalts-, Hygiene- und Vorratsschutz, insbesondere von Insekten, Spinnentieren und Milben, die in geschlossenen Räumen, wie beispielsweise Wohnungen, Fabrikhallen, Büros, Fahrzeugkabinen u.ä. vorkommen. Sie können zur Bekämpfung dieser Schädlinge allein oder in Kombination mit anderen Wirk- und Hilfsstoffen in Haushaltsinsektizid-Produkten verwendet werden. Sie sind gegen sensible und resistente Arten sowie gegen alle Entwicklungsstadien wirksam. Zu diesen Schädlingen gehören: Aus der Ordnung der Scorpionidea z.B. Buthus occitanus.
Aus der Ordnung der Acarina z.B. Argas persicus, Argas reflexus, Bryobia ssp., Dermanyssus gallinae, Glyciphagus domesticus, Omithodorus moubat, Rhipicephalus sanguineus, Trombicula alfreddugesi, Neutrombicula autumnalis, Dermatophagoides pteronissimus, Dermatophagoides forinae.
Aus der Ordnung der Araneae z.B. Aviculariidae, Araneidae.
Aus der Ordnung der Opiliones z.B. Pseudoscorpiones chelifer, Pseudoscorpiones cheiridium, Opiliones phalangium.
Aus der Ordnung der Isopoda z.B. Oniscus asellus, Porcellio scaber. Aus der Ordnung der Diplopoda z.B. Blaniulus guttulatus, Polydesmus spp.. Aus der Ordnung der Chilopoda z.B. Geophilus spp..
Aus der Ordnung der Zygentoma z.B. Ctenolepisma spp., Lepisma saccharina, Lepismodes inquilinus.
Aus der Ordnung der Blattaria z.B. Blatta orientalies, Blattella germanica, Blattella asahinai, Leucophaea maderae, Panchlora spp., Parcoblatta spp., Periplaneta australasiae, Periplaneta americana, Periplaneta brunnea, Periplaneta fuliginosa, Supella longipalpa.
Aus der Ordnung der Saltatoria z.B. Acheta domesticus.
Aus der Ordnung der Dermaptera z.B. Forficula auricularia.
Aus der Ordnung der Isoptera z.B. Kalotermes spp., Reticulitermes spp.
Aus der Ordnung der Psocoptera z.B. Lepinatus spp., Liposcelis spp. Aus der Ordnung der Coleoptera z.B. Anthrenus spp., Attagenus spp., Dermestes spp., Latheticus oryzae, Necrobia spp., Ptinus spp.. Rhizopertha dominica, Sitophilus granarius, Sitophilus oryzae, Sitophilus zeamais, Stegobium paniceum.
Aus der Ordnung der Diptera z.B. Aedes aegypti, Aedes albopictus, Aedes taeniorhynchus, Anopheles spp., Calliphora erythrocephala, Chrysozona pluvialis, Culex quinquefasciatus, Culex pipiens, Culex tarsalis, Drosophila spp., Fannia canicularis, Musca domestica, Phlebotomus spp., Sarcophaga carnaria, Simulium spp., Stomoxys calcitrans, Tipula paludosa.
Aus der Ordnung der Lepidoptera z.B. Achroia grisella, Galleria mellonella, Plodia interpunctella, Tinea cloacella, Tinea pellionella, Tineola bisselliella.
Aus der Ordnung der Siphonaptera z.B. Ctenocephalides canis, Ctenocephalides felis, Pulex irritans, Tunga penetrans, Xenopsylia cheopis.
Aus der Ordnung der Hymenoptera z.B. Camponotus berculeanus, Lasius fuliginosus, Lasius niger, Lasius umbratus, Monomori um pharaonis, Paravespula spp., Tetramorium caespitum.
Aus der Ordnung der Anoplura z.B. Pediculus humanus capitis, Pediculus humanus corporis, Pemphigus spp.. Phylloera vastatrix, Phthirus pubis.
Aus der Ordnung der Heteroptera z.B. ("imex hemipterus, Cimex lectularius, Rhodinus prolixus, Triatoma infestans. Die Anwendung im Bereich der Haushaltsinsektizide erfolgt allein oder in Kombination mit anderen geeigneten Wirkstoffen wie Phosphorsäureestern, Carbamaten, Pyrethroiden. Neo-nicotinoiden, Wachstumsregulatoren oder Wirkstoffen aus anderen bekannten Insektizidklassen.
Die Anwendung erfolgt in Aerosolen, drucklosen Sprühmitteln, z.B. Pump- und Zerstäubersprays, Nebelautomaten, Foggern, Schäumen, Gelen, Verdampferprodukten mit Verdarnpferplättchen aus Cellulose oder Kunststoff, Flüssigverdampfern, Gel- und Membranverdampfem, propellergetriebenen Verdampfern, energielosen bzw. passiven Verdampfungssystemen, Mottenpapieren, Mottensäckchen und Mottengelen, als Granulate oder Stäube, in Streuködern oder Köderstationen.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) (Wirkstoffe) weisen eine ausgezeichnete herbizide Wirksamkeit gegen ein breites Spektrum wirtschaftlich wichtiger mono- und dikotyler annueller Schadpflanzen auf. Auch schwer bekämpfbare perennierende Schadpflanzen, die aus Rhizomen, Wurzelstöcken oder anderen Dauerorganen austreiben, werden durch die Wirkstoffe gut erfaßt.
Die angewandte Wirkstoffmenge kann in einem größeren Bereich schwanken. Sie hängt im wesentlichen von der Art des gewünschten Effektes ab. Im Allgemeinen liegen die Aufwandmengen zwischen 1 g und 10 kg Wirkstoff pro Hektar Boden fläche, vorzugsweise zwischen 5 g und 5 kg pro ha. Der vorteilhafte Effekt der Kulturpflair/en- Verträglichkeit der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen ist bei bestimmten Konzentrationsverhältnissen besonders stark ausgeprägt. Jedoch können die Gewichtsverhältnisse der Wirkstoffe in den Wirkstoffkombinationen in relativ großen Bereichen variiert werden. Im allgemeinen entfallen auf 1 Gewichtsteil Wirkstoff der Formel (I) 0,001 bis 1000 Gewichtsteile, vorzugsweise 0,01 bis 100 Gewichtsteile, besonders bevorzugt 0,05 bis 20 Gewichts- teile einer der oben unter (b') genannten, die Kulturpflanzen Verträglichkeit verbessernden Verbindungen (Antidots/Safener) . Die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen werden im allgemeinen in Form von Fertigformulierungen zur Anwendung gebracht. Die in den Wirkstoffkombinationen enthaltenen Wirkstoffe können aber auch in Einzelformulierungen bei der Anwendung gemischt, d.h. in Form von Tankmischungen zur Anwendung gebracht werden. Für bestimmte Anwendungszwecke, insbesondere im Nachauflauf- Verfahren, kann es ferner vorteilhaft sein, in die Formulierungen als weitere Zusatzstoffe pflanzenverträgliche mineralische oder vegetabilische Öle (z.B. das Handelspräparat "Rako Binol") oder Ammoniumsalze wie z.B. Ammoniumsulfat oder Ammoniumrhodanid aufzunehmen.
Die neuen Wirkstoffkombinationen können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder der daraus durch weiteres Verdünnen bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige Lösungen, Suspensionen, Emulsionen, Pulver, Pasten und Granulate angewandt werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Gießen, Spritzen, Sprühen, Stäuben oder Streuen.
Die Aufwandmengen der erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen können in einem gewissen Bereich variiert werden; sie hängen u.a. vom Wetter und von den Bodenfaktoren ab. Im allgemeinen liegen die Aufwandmengen zwischen 0,001 und 5 kg pro ha, vorzugsweise zwischen 0,005 und 2 kg pro ha, besonders bevorzugt zwischen 0,01 und 0,5 kg pro ha.
Die erfindungsgemäß einzusetzenden Safener können je nach ihren Eigenschaften zur Vorbehandlung des Saatgutes der Kulturpflanze (Beizung der Samen) verwendet werden oder vor der Saat in die Saatfurchen eingebracht oder vor dem Herbizid separat angewendet werden oder zusammen mit dem Herbizid vor oder nach dem Ablaufen der Pflanzen angewendet werden.
Als Beispiele der Pflanzen werden die wichtigen Kulturpflanzen, wie Getreide (Weizen, Gerste, Reis), Mais, Soja, Kartoffel, Baumwolle, Raps, Rüben, Zuckerrohr sowie Obstpflanzen (mit den Früchten Äpfel, Birnen, Zitrusfrüchten und Weintrauben) erwähnt, wobei Getreide, Mais, Soja, Kartoffel, Baumwolle und Raps besonders hervorgehoben werden. Mit den erfindungsgemäßen Wirkstoffen können alle Pflanzen und Pflanzenteile behandelt werden. Unter Pflanzen werden hierbei alle Pflanzen und Pflanzenpopulationen verstanden, wie erwünschte und unerwünschte Wildpflanzen oder Kulturpflanzen (einschließlich natürlich vorkommender Kulturpflanzen). Kulturpflanzen können Pflanzen sein, die durch konventionelle Züchtungs- und Optimierungsmethoden oder durch biotechnologische und gentechnologische Methoden oder Kombinationen dieser Methoden erhalten werden können, einschließlich der transgenen Pflanzen und einschließlich der durch Sortenschutzrechte schützbaren oder nicht schützbaren Pflanzensorten. Unter Pflanzenteilen sollen alle oberirdischen und unterirdischen Teile und Organe der Pflanzen, wie Spross, Blatt, Blüte und Wurzel verstanden werden, wobei beispielhaft Blätter, Nadeln, Stängel, Stämme, Blüten, Fruchtkörper. Früchte und Saatgut sowie Wurzeln, Knollen und Rhizome aufgeführt werden. Zu den Pflanzenteilen gehört auch Erntegut sowie vegetatives und generatives Vermehrungsmaterial, beispielsweise Stecklinge, Knollen, Rhizome, Ableger und Saatgut.
Die erfindungsgemäße Behandlung der Pflanzen und Pflanzenteile mit den Wirkstoffen erfolgt direkt oder durch Einwirkung auf deren Umgebung, Lebensraum oder Lagerraum nach den üblichen Behandlungsmethoden, z.B. durch Tauchen, Sprühen, Verdampfen, Vernebeln, Streuen, Aufstreichen, Injizieren und bei Vermehrungsmaterial, insbesondere bei Saatgut, weiterhin durch ein- oder mehrschichtiges Umhüllen.
Gegenstand der vorliegenden Erfindung ist daher auch ein Verfahren zur Bekämpfung von unerwünschten Pflanzen oder zur Wachstumsregulierung von Pflanzen, vorzugsweise in Pflanzenkulturen, worin eine oder mehrere erfindungsgemäße Verbindung(en) auf die Pflanzen (z.B. Schadpflanzen wie mono- oder dikotyle Unkräuter oder unerwünschte Kulturpflanzen), das Saatgut (z.B. Körner. Samen oder vegetative Vermehrungsorgane wie Knollen oder Sprossteile mit Knospen) oder die Fläche, auf der die Pflanzen wachsen (z.B. die Anbaufläche), ausgebracht werden. Dabei können die erfindungsgemäßen Verbindungen z.B. im Vorsaat- (ggf. auch durch Einarbeitung in den Boden), Vorauflauf- oder N achau fl au (Verfahren ausgebracht werden. Im einzelnen seien beispielhaft einige Vertreter der mono- und dikotylen Unkrautflora genannt, die durch die erfindungsgemäßen Verbindungen kontrolliert werden können, ohne dass durch die Nennung eine Beschränkung auf bestimmte Arten erfolgen soll. Monokotyle Schadpflanzen der Gattungen: Aegilops, Agropyron, Agrostis, Alopecurus, Apera, Avena, Brachiaria, Bromus, Cenchrus, Commelina, Cynodon, Cyperus, Dactyloctenium, Digitaria, Echinochloa, Eleocharis, Eleusine, Eragrostis, Eriochloa, Festuca, Fimbristylis, Heteranthera, Imperata, Ischaemum, Leptochloa, Lolium, Monochoria, Panicum, Paspalum, Phalaris, Ph!eum. Poa, Rottboellia, Sagittaria, Scirpus, Setaria, Sorghum. Dikotyle Unkräuter der Gattungen: Abutilon, Amaranthus, Ambrosia, Anoda, Anthemis, Aphanes, Artemisia, Atriplex, Bellis, Bidens, Capsella, Carduus, Cassia, Centaurea, Chenopodium, Cirsium, Convolvulus, Datura, Desmodium, Emex, Erysimum, Euphorbia, Galeopsis, Galinsoga, Galium, Hibiscus, Ipomoea, Kochia, Lamium, Lepidium. Lindemia. Matricaria, Mentha, Mercurialis, Mullugo, Myosotis, Papaver, Pharbitis, Plantago, Polygonum, Portulaca, Ranunculus, Raphanus, Rorippa, Rotala, Runiex. Salsola, Senecio, Sesbania, Sida, Sinapis, Solanum, Sonchus, Sphenoclea, Stellaria, Taraxacum, Thlaspi, Trifolium, Urtica, Veronica, Viola, Xanthium.
Die aufgeführten Pflanzen können besonders vorteilhaft erfindungsgemäß mit den Verbindungen der allgemeinen Formel I bzw. den erfindungsgemäßen Wirkstoffmischungen behandelt werden. Die bei den Wirkstoffen bzw. Mischungen oben angegebenen Vorzugsbereiche gelten auch für die Behandlung dieser Pflanzen. Besonders hervorgehoben sei die Pflanzenbehandlung mit den im vorliegenden Text speziell aufgeführten Verbindungen bzw. Mischungen.
Werden die erfindungsgemäßen Verbindungen vor dem Keimen auf die Erdoberfläche appliziert, so wird entweder das Auflaufen der Unkrautkeimlinge vollständig verhindert oder die Unkräuter wachsen bis zum Keimblattstadium heran, stellen jedoch dann ihr Wachstum ein und sterben schließlich nach Ablauf von drei bis vier Wochen vollkommen ab.
Bei Applikation der Wirkstoffe auf die grünen Pflanzenteile im Nachauflaufverfabren tritt nach der Behandlung Wachstumsstop ein und die Schadpflanzen bleiben in dem zum Applikationszeitpunkt vorhandenen Wachstumsstadium stehen oder sterben nach einer gewissen Zeit ganz ab, so dass auf diese Weise eine für die Kulturpflanzen schädliche Unkrautkonkurrenz sehr früh und nachhaltig beseitigt wird.
Obgleich die erfindungsgemäßen Verbindungen eine ausgezeichnete herbizide Aktivität gegenüber mono- und dikotylen Unkräutern aufweisen, werden Kulturpflanzen wirtschaftlich bedeutender Kulturen z.B. dikotyler Kulturen der Gattungen Arachis, Beta, Brassica, Cucumis, Cucurbita, Helianthus, Daucus, Glycine, Gossypium, Ipomoea, Lactuca, Linum, Lycopersicon, Miscanthus, Nicotiana, Phaseolus, Pisum, Solanum, Vicia, oder monokotyler Kulturen der Gattungen Allium, Ananas, Asparagus, Avena, Hordeum, Oryza, Panicum, Saccharum, Seeale, Sorghum, Triticale, Triticum, Zea, abhängig von der Struktur der jeweiligen erfindungsgemäßen Verbindung und deren Aufwandmenge nur unwesentlich oder gar nicht geschädigt. Die vorliegenden Verbindungen eignen sich aus diesen Gründen sehr gut zur selektiven Bekämpfung von unerwünschtem Pflanzenwuchs in Pflanzenkulturen wie landwirtschaftlichen Nutzpflanzungen oder Zierpflanzungen.
Darüberhinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen (abhängig von ihrer jeweiligen Struktur und der ausgebrachten Aufwandmenge) herv orragende Wachstum sregulatorische Eigenschaften bei Kulturpflanzen auf. Sie greifen regulierend in den pflanzeneigenen Stoffwechsel ein und können damit zur gezielten Beeinflussung von Pflanzeninhaltsstoffen und zur Ernteerleichterung wie z.B. durch Auslösen von Desikkation und Wuchsstauchung eingesetzt werden. Desweiteren eignen sie sich auch zur generellen Steuerung und Hemmung von unerwünschtem vegetativen Wachstum, ohne dabei die Pflanzen abzutöten. Eine Hemmung des vegetativen Wachstums spielt bei vielen mono- und dikotylen Kulturen eine große Rolle, da beispielsweise die Lagerbildung hierdurch verringert oder völlig verhindert werden kann. Wie bereits oben erwähnt, können erfindungsgemäß alle Pflanzen und deren Teile behandelt werden. In einer bevorzugten Ausführungsform werden wild vorkommende oder durch konventionelle biologische Zuchtmethoden, wie Kreuzung oder Protoplastenfusion erhaltenen Pflanzenarten und Pflanzensorten sowie deren Teile behandelt. In einer weiteren bevorzugten Ausführungsform werden transgene Pflanzen und Pfianzensorten, die durch gentechnologische Methoden gegebenenfalls in Kombination mit konventionellen Methoden erhalten wurden (Geneticaiiy Modilied Organisms) und deren Teile behandelt. Die Begriffe "Teile" bzw. "Teile von Pflanzen" oder "Pflanzenteile" wurden oben erläutert.
Besonders bevorzugt werden erfindungsgemäß Pflanzen der jeweils handelsüblichen oder in Gebrauch befindlichen Pflanzensorten behandelt. Unter Pflanzensorten versteht man Pflanzen mit neuen Eigenschaften ("Traits"), die sowohl durch konventioneile Züchtung, durch Mutagenese oder durch rekombinante DNA-Techniken gezüchtet worden sind. Dies können Sorten, Bio- und Genotypen sein.
Je nach Pflanzenarten bzw. Pflanzensorten, deren Standort und Wachstumsbedingungen (Böden, Klima, Vegetationsperiode, Ernährung) können durch die erfindungsgemäße Behandlung auch überadditive ("synergistische") Effekte auftreten. So sind beispielsweise erniedrigte Aufwandmengen und/oder Erweiterungen des Wirkungsspektrums und/oder eine Verstärkung der Wirkung der erfindungsgemäß vewendbaren Stoffe und Mittel, besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegen Trockenheit oder gegen Wasser- bzw. Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, erleichterte Ernte, Beschleunigung der Reife, höhere Ernteerträge, höhere Qualität und/oder höherer Emährungswert der Emteprodukte, höhere Lagerfähigkeit und/oder Bearbeitbarkeit der Ernteprodukte möglich, die über die eigentlich zu erwartenden Effekte hinausgehen.
Aufgrund ihrer herbiziden und pflanzenwachstumsregulatorischen Eigenschaften können die Wirkstoffe auch zur Bekämpfung von Schadpflanzen in Kulturen von bekannten oder noch zu entwickelnden gentechnisch veränderten Pflanzen eingesetzt werden. Die transgenen Pflanzen zeichnen sich in der Regel durch besondere vorteilhafte Eigenschaften aus, beispielsweise durch Resistenzen gegenüber bestimmten Pestiziden, vor allem bestimmten Herbiziden, Resistenzen gegenüber Pflanzenkrankheiten oder Erregern von Pflanzenkrankheiten wie bestimmten Insekten, Nematoden oder Mikroorganismen wie Pilzen. Bakterien oder Viren. Andere besondere Eigenschaften betreffen z.B. das Emtegut hinsichtlich Menge, Qualität, Lagerfähigkeit, Zusammensetzung und spezieller Inhaltsstoffe. So sind transgene Pflanzen mit erhöhtem Stärkegehalt oder veränderter Qualität der Stärke oder solche mit anderer Fettsäurezusammensetzung des Emteguts bekannt. Weitere besondere Eigenschaften können in einer Toleranz oder Resistenz gegen abiotische Stressoren z.B. Hitze, Kälte, Trockenheit, Salz und ultraviolette Strahlung liegen. Die Wirkstoffe können auch in transgenen Pflanzen, die sich durch höhere Erträge , z. B. durch eine verbesserte Photosyntheseleistung oder verbesserte Nährstoffaufnahme auszeichnen, eingesetzt werden. Bevorzugt ist die Anwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) oder deren Salze in wirtschaftlich bedeutenden transgenen Kulturen von Nutz-und Zierpflanzen. z.B. von Getreide wie Weizen, Gerste, Roggen, Hafer, Hirse, Reis, Maniok und Mais oder auch Kulturen von Zuckerrübe, Baumwolle, Soja, Raps, Kartoffel, Tomate, Erbse und anderen Gemüsesorten. Vorzugsweise können die Verbindungen der Formel (I) als Herbizide in Nutzpflanzenkulturen eingesetzt werden, welche gegenüber den phytotoxischen Wirkungen der Herbizide resistent sind bzw. gentechnisch resistent gemacht worden sind.
Herkömmliche Wege zur Herstellung neuer Pflanzen, die im Vergleich zu bisher vorkommenden Pflanzen modifizierte Eigenschaften aufweisen, bestehen beispielsweise in klassischen Züchtungsverfahren und der Erzeugung von Mutanten. Alternativ können neue Pflanzen mit veränderten Eigenschaften mit Hilfe gentechnischer Verfahren erzeugt werden (siehe z.B. EP 0221044, EP 0131624). Beschrieben wurden beispielsweise in mehreren Fällen gentechnische Veränderungen von Kulturpflanzen zwecks Modifikation der in den Pflanzen synthetisierten Stärke (z.B. WO 92/01 1376 A, WO 92/014827 A, WO 91/019806 A), - transgene Kulturpflanzen, welche gegen bestimmte Herbizide vom Typ Glufosinate (vgl. z.B. EP 0242236 A, EP 0242246 A) oder Glyphosate (WO 92/000377 A) oder der Sulfonylharnstoffe (EP 0257993 A, US 5,013,659) oder gegen Kombinationen oder Mischungen dieser Herbizide durch „gene stacking" resistent sind, wie transgenen Kulturpflanzen z. B. Mais oder Soja mit dem Handelsnamen oder der Bezeichnung Optimum™ GAT™ (Glyphosate ALS Tolerant). Des weiteren wurden transgene Pflanzen beschrieben, die gegen synthetische Auxine (z. B 2,4 D) HRAC mode of action Class O und Aryloxy-phenoxy Propionate (fops, HRAC, Class A) resistent sind ( DI IT. Dow Agroscience Herbicide Tolerance Trait) transgene Kulturpflanzen, beispielsweise Baumwolle, mit der Fähigkeit Bacillus thuringiensis-
Toxine (Bt-Toxine) zu produzieren, welche die Pflanzen gegen bestimmte Schädlinge resistent machen (EP 0142924 A, EP 0193259 A). transgene Kulturpflanzen mit modifizierter Fettsäurezusammensetzung (WO 91/013972 A).
Gentechnisch veränderte Pflanzen, die neue Insektenresistenzen, z. B. basierend auf der Expression von Toxinen aus Photorhabdus, Xenorhabdus Symbionten aus entomopathogenen Nematoden und Toxinen aus Spinnen, Skorpionen. Ameisen, parasitischen Wespen aufweisen. - gentechnisch veränderte Kulturpflanzen mit neuen Inhalts- oder Sekundärstoffen z. B. neuen Phytoalexinen, die eine erhöhte Krankheitsresistenz verursachen (EP 0309862 A, EP 0464461 A) gentechnisch veränderte Pflanzen mit reduzierter Photorespiration, die höhere Erträge und höhere Stresstoleranz aufweisen (EP 0305398 A) transgene Kulturpflanzen, die pharmazeutisch oder diagnostisch wichtige Proteine produzieren („molecular pharming") - transgene Kulturpflanzen, die sich durch höhere Erträge oder bessere Qualität auszeichnen
Transgene Kulturpflanzen, die sich durch erhöhte Toleranzen gegen abiotische und biotische
Stressoren auszeichnen transgene Kulturpflanzen die sich durch eine Kombinationen z.B. der o. g. neuen Eigenschaften auszeichnen („gene stacking") Zahlreiche molekularbiologische Techniken, mit denen neue transgene Pflanzen mit veränderten Eigenschaften hergestellt werden können, sind im Prinzip bekannt; siehe z.B. I. Potrykus und G. Spangenberg (eds.) Gene Transfer to Plants, Springer Lab Manual (1995), Springer Verlag Berlin. Heidelberg, oder Christou, "Trends in Plant Science" 1 (1996) 423-431).
Für derartige gentechnische Manipulationen können Nucleinsäuremoleküle in Plasmide eingebracht werden, die eine M utagenese oder eine Sequenzveränderung durch Rekombination von DNA-Sequenzen erlauben. Mit Hilfe von Standardverfahren können z.B. Basenaustausche vorgenommen, Teil Sequenzen entfernt oder natürliche oder synthetische Sequenzen hinzugefügt werden. Für die Verbindung der DNA- Fragmente untereinander können an die Fragmente Adaptoren oder Linker angesetzt werden, siehe z.B. Sambrook et al., 1989, Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2. Aufl. Cold Spring Harbor Laboratory Press, Cold Spring Harbor, NY; oder Winnacker "Gene und Klone", VCH Weinheim 2. Auflage 1996
Die Herstellung von Pflanzenzellen mit einer verringerten Aktivität eines Genprodukts kann beispielsweise erzielt werden durch die Expression mindestens einer entsprechenden antisense-RNA, einer sense-RNA zur Erzielung eines Cosuppressionseffektes oder die Expression mindestens eines entsprechend konstruierten Ribo/y ms. das spezifisch Transkripte des obengenannten Genprodukts spaltet.
Hierzu können zum einen DNA-Moleküle verwendet werden, die die gesamte codierende Sequenz eines Genprodukts einschließlich eventuell vorhandener flankierender Sequenzen umfassen, als auch DNA- Moleküle, die nur Teile der codierenden Sequenz umfassen, wobei diese Teile lang genug sein müssen, um in den Zellen einen antisense-Effekt zu bewirken. Möglich ist auch die Verwendung von DNA- Sequenzen, die einen hohen Grad an Homologie zu den codiereden Sequen/en eines Genprodukts aufweisen, aber nicht vollkommen identisch sind. Bei der Expression von Nuclemsäuremolekülen in Pflanzen kann das synthetisierte Protein in jedem beliebigen Kompartiment der pflanzlichen Zelle lokalisiert sein. Um aber die Lokalisation in einem bestimmten Kompartiment zu erreichen, kann z.B. die codierende Region mit DNA-Sequenzen verknüpft werden, die die Lokalisierung in einem bestimmten Kompartiment gewährleisten. Derartige Sequenzen sind dem Fachmann bekannt (siehe beispielsweise Braun et al., EMBO J. 11 (1992), 3219-3227; Wolter et al., Proc. Natl. Acad. Sei. USA 85 (1988), 846-850; Sonnewald et al., Plant J. 1 (1991), 95-106). Die Expression der Nukleinsäuremoleküle kann auch in den Organelien der Pflanzenzellen stattfinden.
Die transgenen Pflanzenzellen können nach bekannten Techniken zu ganzen Pflanzen regeneriert werden. Bei den transgenen Pflanzen kann es sich prinzipiell um Pflanzen jeder beliebigen Pflanzenspezies handeln, d.h., sowohl monokotyle als auch dikotyle Pflanzen.
So sind transgene Pflanzen erhältlich, die veränderte Eigenschaften durch Überexpression, Suppression oder inhibierung homologer (= natürlicher) Gene oder Gensequenzen oder Expression heterologer (= fremder) Gene oder Gensequenzen aufweisen.
Vorzugsweise können die erfindungsgemäßen Verbindungen (I) in transgenen Kulturen eingesetzt werden, welche gegen Wuchsstoffe, wie z.B. 2,4 D, Dicamba oder gegen Herbizide, die essentielle Pflanzenenzyme, z.B. Acetyl CoA Carboxylasen, Acetolactatsynthasen (ALS), EPSP Synthasen, Glutaminsynthasen (GS) oder Hydoxyphenylpyruvat Dioxygenasen (HPPD) hemmen, respektive gegen Herbizide aus der Gruppe der FOPs, Sulfonylharnstoffe, der Glyphosate, Glufosinate oder Benzoylisoxazole und analogen Wirkstoffe, oder gegen beliebige Kombinationen dieser Wirkstoffe, resistent sind.
Besonders bevorzugt können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transgenen Kulturpflanzen eingesetzt werden, die gegen eine Kombination von Glyphosaten und Glufosinaten, Glyphosaten und Sulfonylharnstoffen oder Imidazolinonen resistent sind. Ganz besonders bevorzugt können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transgenen Kulturpflanzen wie z. B. Mais oder Soja mit dem Handelsnamen oder der Bezeichnung Optimum™ GAT™ (Glyphosate ALS Tolerant) eingesetzt werden. Des weiteren und besonders bevorzugt können die erfindungsgemäßen Verbindungen in transgenen Pflanzen, die gegen synthetische Auxine (z. B 2,4 D) mit„HRAC mode of action Class O" und Aryloxy-phenoxy Propionate (fops) mit„HRAC mode of action Class A" resistent sind (z. B. DHT, Dow Agroscience Herbicide Tolerance Trait) eingesetzt werden. Bei der Anwendung der erfindungsgemäßen Wirkstoffe in transgenen Kulturen treten neben den in anderen Kulturen zu beobachtenden Wirkungen gegenüber Schadpflanzen oftmals Wirkungen auf. die für die Applikation in der jeweiligen transgenen Kultur spezifisch sind, beispielsweise ein verändertes oder speziell erweitertes Unkr autsp ektrum, das bekämpft werden kann, veränderte Aufwandmengen, die für die Applikation eingesetzt werden können, vorzugsweise gute Kombinierbarkeit mit den Herbiziden, gegenüber denen die transgene Kultur resistent ist, sowie Beeinflussung von Wuchs und Ertrag der transgenen Kulturpflanzen.
Gegenstand der Erfindung ist deshalb auch die Verwendung der erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) als Herbizide zur Bekämpfung von Schadpflanzen in transgenen Kulturpflanzen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können in Form von Spritzpulvern, emulgierbaren Konzentraten, versprühbaren Lösungen, Stäubemitteln oder Granulaten in den üblichen Zubereitungen angewendet werden. Gegenstand der Erfindung sind deshalb auch herbizide und pflanzenwachstumsregulierende Mittel, welche die erfindungsgemäßen Verbindungen enthalten.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können auf verschiedene Art formuliert werden, je nachdem welche biologischen und/oder chemisch-physikalischen Parameter vorgegeben sind. Ais Formulierungsmöglichkeiten kommen beispielsweise in Frage: Spritzpuiver (WP), wasserlösliche Pulver (SP), wasserlösliche Konzentrate, emulgierbare Konzentrate (EC), Emulsionen (EW), wie Öl-in-Wasser- und Wasser-in-Öl-Emulsionen, versprühbare Lösungen, Suspensionskonzentrate (SC), Dispersionen auf Öl- oder Wasserbasis, ölmischbare Lösungen, Kapselsuspensionen (CS), Stäubemittel (DP), Beizmittel, Granulate für die Streu- und Bodenapplikation, Granulate (GR) in Form von Mikro-, Sprüh-, Aufzugsund Adsorptionsgranulaten, wasserdispergierbare Granulate (WG), wasserlösliche Granulate (SG), ULV-Formulierungen, Mikrokapseln und Wachse.
Diese einzelnen Formulierungstypen sind im Prinzip bekannt und werden beispielsweise beschrieben in: Winnacker- Küchler, "Chemische Technologie", Band 7, C. Hanser Verlag München, 4. Aufl. 1986; Wade van Valkenburg, "Pesticide Formulations", Marcel Dekker, N.Y., 1973; K. Martens, "Spray Drying"
Handbook, 3rd Ed. 1979, G. Goodwin Ltd. London.
Die notwendigen Formulierungshilfsmittel wie Inertmaterialien, Tenside, Lösungsmittel und weitere Zusatzstoffe sind ebenfalls bekannt und werden beispielsweise beschrieben in: Watkins, "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed., Darland Books, Caldwell N.J., H.v. Olphen, "Introduction to Clay Colloid Chemistry"; 2nd Ed.. J. Wiley & Sons, N.Y.; C. Marsden, "Solvents Guide"; 2nd Ed., Interscience, N.Y. 1963; McCutcheon's "Detergents and Emulsifiers Annual", MC Publ. Corp., Ridgewood N.J.; Sisley and Wood, "Encyclopedia of Surface Active Agents", Chem. Publ. Co. Inc., N.Y. 1964; Schönfeldt, "Grenzflächenaktive Äthylen oxidaddukte ' ' , Wiss. Verlagsgesell., Stuttgart 1976; Winnacker-Küchler, "Chemische Technologie", Band 7, C. Hanser Verlag München, 4. Aufl. 1986. Auf der Basis dieser Formulierungen lassen sich auch Kombinationen mit anderen pestizid wirksamen Stoffen, wie z.B. Insektiziden, Akariziden, Herbiziden, Fungiziden, sowie mit Safenern, Düngemitteln und/oder Wachstumsregulatoren herstellen, z.B. in Form einer F ertigformulierung oder als Tankmix.
Als Kombinationspartner für die erfindungsgemäßen Verbindungen in Mischungsformulierungen oder im Tank -Mi sind beispielsweise bekannte Wirkstoffe, die auf einer Inhibition von beispielsweise Acetolactat-Synthase, Acetyl-CoA-Carboxylase, Cellulose-Synthase, Enolpyruvylshikimat-3-phosphat- Synthase, Glutamin-Synthetase, p-Hydroxyphenylpyruvat-Dioxygenase, Phytoendesaturase, Photosystem I, Photosystem II, Protoporphyrinogen-Oxidase beruhen, einsetzbar, wie sie z.B. in Weed Research 26 (1986) 441 -445 oder in "The Pesticide Manual", 13th Auflage, The British Crop Protection Council and the Royal Soc. of Chemistry, 2003 und der darin zitierten Literatur beschrieben sind.
Als bekannte Herbizide oder Pflanzenwachstumsregulatoren, die mit den erfmdungsgemäßen Verbindungen kombiniert werden können, sind z.B. folgende Wirkstoffe zu nennen: Acetochlor, Acibenzolar, Acibenzolar-S-methyl, Acifluorfen, Acifluorfen-sodium, Aclonifen, Aiachlor, Allidochlor, Alloxydim, Alloxydim-sodium, Ametryn, Amicarbazone, Amidochlor, Amidosulfuron, Aminopyralid, Amitrole, Ammoniumsulfamat, Ancymidol, Anilofos, Asulam, Atrazine, Azafenidin, Azimsulfuron, Aziprotryn, BAI 1-043. BAS- 1401 1. BAS-693H, BAS-7141 I. BAS-762H, BAS-7761 1. BAS-800H, Beflubutamid, Benazolin, Benazolin-ethyl, bencarbazone, Benfluraün. Benfuresate, Bensulide, Bensulfuron-methyl, Bentazone, Benzfendizone, Benzobicyclon, Benzofenap, Benzofluor, Benzoylprop, Bifenox, Bilanafos, Bilanafos-natrium, Bispyribac, Bispyribac-natrium, Bromacil, Bromobutide, Bromofenoxim, Bromoxynil, Bromuron. Buminafos, Busoxinone, Butachlor, Butafenacil, Butamifos, Butenachlor, Butralin, Butroxydim, Butylate, Cafenstrole, Carbetamide, Carfentrazone, Carfentrazone-ethyl, Chlomethoxyfen, Chloramben, Chlorazifop, Chlorazifop-butyl, Chlorbromuron, Chlorbufam, Chlorfenac, Chlorfenac-natrium, Chlorfenprop, Chlorflurenol, Chlorflurenol-methyl, Chloridazon, Chlorimuron, Chlorimuron-ethyl, Chlormequat-chlorid, Chlornitrofen, Chlorophthalim, Chlorthal-dimethyl, Chlorotoluron, Chlorsulfuron, Cinidon, Cinidon-ethyl, Cinmethylin, Cinosulfuron, Clethodim, Clodinafop Clodinafop-propargyl, Clofencet, Clomazone, Clomeprop, Cloprop, Clopyralid, Cloransulam, Cloransulam-methyl, Cumyluron, Cyanamide, Cyanazine, Cyclanilide, Cycloate, Cyclosulfamuron, Cycloxydim, Cycluron, Cyhalofop, Cyhaiofop-butyl, Cyperquat, Cyprazine, Cyprazole, 2,4- D, 2.4-DB. Daimuron/Dymron, Dalapon, Daminozide, Dazomet, n-Decanoi, Desmedipham, Desmetryn, Detosyl-Pyrazolate (DTP), Diallate, Dicamba, Dichlobenil, Dichlorprop. Dichlorprop-P, Diclofop, Diclofop-methyl, Diclofop-P-methyl, Diclosulam, Diethatyl, Diethatyl-ethyl, Difenoxuron, Difenzoquat, Diflufenican, Diflufenzopyr, Diflufenzopyr-natrium, Dimefuron, Dikegulac- sodium, Dimefuron, Dimepiperate, Dimethachlor, Dimethametryn, Dimethenamid, Dimethenamid-P, Dimethipin, Dimetrasulfuron, Dinitramine, Dinoseb, Dinoterb, Diphenamid, Dipropetryn, Diquat, Diquat- dibromide, Dithiopyr, Diuron, DNOC, Eglinazine-ethyl, Endothal. EPTC, Esprocarb, Ethalfluralin, Ethametsulfuron-methyl, Ethephon, Ethidimuron, Ethiozin, Eihofumesate, Ethoxyfen, Ethoxyfen-ethyl, Ethoxysulfuron, Etobenzanid, F-5331, d.h. N-[2-Chlor-4-fluor-5-[4-(3fluorpropyl)-4,5-dihydro-5-oxo- 1 1 l-tctrazo!- 1 -y! J-phenylJ-ct!iansu! tbiiamid. Fenoprop, Fenoxaprop, Fenoxaprop-P, Fenoxaprop-ethyl, Fenoxaprop- -ethyl. Fentrazamide, Fennron. Flamprop, Flamprop-M-isopropyl, Flamprop-M-methyl, Flazasulfuron, Florasulam, Fluazifop, Fluazifop-P, Fluazifop-butyl, Fluazifop-P-butyl, Fluazolate, Flucarbazone, Flucarbazone-sodium, Flucetosulfuron, Fluchloralin, Flufenacet (Thiafluamide), Flufenpyr, Flufenpyr-ethyl, Flumetralin, Flumetsulam, Flumiclorac, Flumiclorac-pentyl, Flumioxazin, Flumipropyn, Fluometuron, Fluorodifen, Fluoroglycofen, Fluoroglycofen-ethyl, Flupoxam, Flupropacil, Flupropanate, Flupyrsulfuron, Flupyrsulfuron-methyl-sodium, Flurenol, Flurenol-butyl, Fluridone, Flurochloridone, Fluroxypyr, Fluroxypyr-meptyl, Flurprimidol, Flurtamone, Fluthiacet, Fluthiacet-methyl, Fluthiamide, Fomesafen, Foramsulfuron, Forchlorfenuron, Fosamine, Furyloxyfen, Gibberellinsäure, Glufosinate, L- Glufosinate, L-Glufosinate-ammonium, Glufosinate-ammonium, Glyphosate, Glyphosate- isopropylammonium, H-9201 , Halosafen, Halosulfuron, Halosulfuron-methyl, Haloxyfop, Haloxyfop-P, Haloxyfop-ethoxyethyl, Haloxyfop-P-ethoxyethyl, Haloxyfop-methyl, Haloxyfop-P -methyl, Hexazinone, HNPC-9908, HOK-201, HW-02, Imazamethabenz, Imazamethabenz-methyl, Imazamox, Imazapic, Imazapyr, Imazaquin, Imazethapyr, Imazosulfuron, Inabenfide, Indanofan, Indolessigsäure (IAA), 4- Indol-3-ylbuttersäure (IBA), lodosulfuron, Iodosulfuron-methyl-natrium, Ioxynil, Isocarbamid, Isopropaiin, Isoproturon, Isouron, Isoxaben, Isoxachlortole, Isoxaflutole, Isoxapyrifop, IDH-100, KUH- 043, KUH-071 , Karbutilate, Ketospiradox, Lactofen, Lenacil, Linuron, Maleinsäurehydrazid, MCPA, MCPB, MCPB-methyl, -ethyl und -natrium, Mecoprop, Mecoprop-natrium, Mecoprop-butotyl, Mecoprop-P-butotyl, Mecoprop-P-dimethylammonium, Mecoprop-P-2-ethylhexyl, Mecoprop-P-kalium, Mefenacet, Mefluidide, Mepiquat-chlorid, Mesosulfuron, Mesosulfuron-methyl, Mesotrione, Methabenzthiazuron, Metam, Metami top. Metamitron, Metazachior, Methazole, Methoxyphenone, Methyldymron, 1 -Methylcyclopropen, Methylisothiocyanat, Metobenzuron, Metobenzuron, Metobromuron, Metolachlor, S-Metolachlor, Metosulam, Metoxuron, Metribuzin, Metsulfuron, Metsulfuron-methyl, Molinate, Monalide, Monocarbamide, Monocarbamide-dihydrogensulfat, Monolinuron, Monosulfuron, Monuron, MT 128, MT-5950, d. h. N-[3-Chlor-4-(l-methylethyl)-phenyl]- 2-methylpentanamid, NGGC-01 1, Naproanilide, Napropamide, Naptalam, NC-310, d.h. 4-(2,4- dichlorobenzoyl)-l -methyl-5-benzyloxypyrazole, Neburon, Nicosulfuron, Nipyraclofen, Nitralin, Nitrofen, Nitrophenolat-natrium (Isomerengemisch), Nitrofluorfen, Nonansäure, Norflurazon, Orbencarb, Orthosulfamuron, Oryzalin, Oxadiargyl, Oxadiazon, Oxasulfuron, Oxaziclomefone, Oxyfiuorfen, Paclobutrazol, Paraquat, Paraquat-dichlorid, Pelargonsäure (Nonansäure), Pendimethalin, Pendralin, Penoxsulam, Pentanochlor, Pentoxazone, Perfluidone, Pethoxamid, Phenisopham, Phenmedipham, Phenmedipham-ethyl, Picloram, Picolinafen, Pinoxaden, Piperophos. Piri enop. Pirifenop-butyl, Pretilachlor, Primisulfuron, Primisulfuron-methyl, Probena/ole. Profiuazol, Procyazine, Prodiamine, Prifluraline, Profoxydim. Prohexadione, Prohexadione-calcium, Prohydroj asmone, Prometon. Prometryn, Propachlor, Propanil, Propaquizafop, Propazine, Propham. Propisochlor, Propoxycarbazone, Propoxycarbazone-natrium, Propyzamide, Prosulfalin, Prosulfocarb, Prosulfuron, Prynacblor, Pyraclonil, Pyraflufen, Pyraflufen-ethyl, Pyrasulfotole, Pyrazolynate (Pyrazolate), Pyrazosulfuron-ethyl, Pyrazoxyfen, Pyribambenz, Pyribambenz-isopropyl, Pyribenzoxim, Pyributicarb, Pyridafol, Pyridate, Pyriftalid, Pyriminobac, Pyriminobac-methyl, Pyrimisulfan, Pyrithiobac, Pyrithiobac-natrium, Pyroxasulfone, Pyroxsulam, Quinclorac, Quinmerac, Quinoclamine, Quizaiofop, Quizalofop-ethyl, Quizalofop-P, Quizalofop-P-ethyl, Quizaiofop- -tefuryl. Rimsulfuron, Secbumeton, Sethoxydim, Siduron, Simazine, Simetryn, SN- 106279, Sulcotrione, Sulfallate (CDEC), Sulfentrazone, Sulfometuron, Sulfometuron-methyl, Sulfosate (Glyphosate-trimesium), Sulfosulfuron, SYN-523, SYP-249, SYP-298, SYP-300, Tebutam, Tebuthiuron, Tecnazene, Tefuryltrione, Tembotrione, Tepraloxydim, Terbacil, Terbucarb, Terbuchlor, Terbumeton, Terbuthylazine, Terbutryn, Tl 1-547. Thenylchlor, Thiafluamide, Thiazafluron, Thia/opyr. Thidiazimin, Thidiazuron, Thiencarbazone, Tliiencarbazonc-mcthyl. Thifensulfuron, Thifensulfuron-methyl, Thiobencarb, Tiocarbazil, Topramezone, Tralkoxydim, Triallate, Triasulfuron, Triaziflam, Triazofenamide, Tribenuron, Tribenuron-methyl, Trichloressigsäure (TCA), Triclopyr, Tridiphane, Trietazine, Trifloxysulfuron, Trifloxysulfuron-natrium, Trifluralin, Triflusulfuron, Triflusulfuron-methyl, Trimeturon, Trinexapac, Trinexapac-ethyl, Tritosulfuron, Tsitodef, Uniconazole, Uniconazole-P, Vernolate, ZJ-0166, ZJ-0270, ZJ-0543, oder ZJ-0862 sowie die folgenden Verbindungen
Figure imgf000175_0001
Figure imgf000175_0002
Verbindurigen sind entweder mit dem "common name" nach der International Organization for Standardization (ISO) oder mit ihrem chemischen Namen oder Codenummer bezeichnet und umfassen stets sämtliche Anwendungsformen wie Säuren, Salze, Ester oder Modifikationen, wie Isomere, Stereoisomere und optische Isomere. Beispielhaft sind eine oder auch mehrere Anwendungsformen oder Modifikationen genannt.
Spritzpulver sind in Wasser gleichmäßig dispergierbare Präparate, die neben dem Wirkstoff außer einem Verdünnungs- oder Inertstoff noch Tenside ionischer und/oder nichtionischer Art (Netzmittel, Dispergiermittel), z.B. polyoxyethylierte Alkylphenole, polyoxethylierte Fettalkohole, polyoxethylierte Fettamine, Fettalkoholpolyglykolethersulfate, Alkansulfonate, Alkylbenzolsulfonate, ligninsulfonsaures Natrium, 2,2'-dinaphthylmethan-6,6'-disulfonsaures Natrium, dibutylnaphthalin-sulfonsaures Natrium oder auch oleoylmethyltaurinsaures Natrium enthalten. Zur Herstellung der Spritzpulver werden die herbiziden Wirkstoffe beispielsweise in üblichen Apparaturen wie Hammermühlen, Gebläsemühlen und Luftstrahlmühlen feingemahlen und gleichzeitig oder anschließend mit den Formulierungshilfsmitteln vermischt.
Emulgierbare Konzentrate werden durch Auflösen des Wirkstoffes in einem organischen Lösungsmittel z.B. Butanol, Cyclohexanon, Di methy 1 formam id. Xylol oder auch höhersiedenden Aromaten oder Kohlenwasserstoffen oder Mischungen der organischen Lösungsmittel unter Zusatz von einem oder mehreren Tensiden ionischer und/oder nichtionischer Art (Emulgatoren) hergestellt. Als Emulgatoren können beispielsweise verwendet werden: Alkylarylsulfonsaure Calzium-Salze wie Ca-Dodecylbenzolsulfonat oder nichtionische Emulgatoren wie Fettsäurepolyglykolester, Alkylarylpolyglykolether, Fettalkoholpolyglykolether, Propylenoxid-Ethylenoxid-Kondensationsprodukte, Alkylpolyether, Sorbitanester wie z.B. Sorbitanfettsäureester oder Polyoxethylensorbitanester wie z.B. Polyoxyethylensorbitanfettsäureester.
Stäubemittel erhält man durch Vermählen des Wirkstoffes mit fein verteilten festen Stoffen, z.B. Talkum, natürlichen Tonen, wie Kaolin. Bentonit und Pyrophyllit, oder Diatomeenerde.
Suspensionskonzentrate können auf Wasser- oder Ölbasis sein. Sie können beispielsweise durch Naß-Vermahlung mittels handelsüblicher Perlmühlen und gegebenenfalls Zusatz von Tensiden, wie sie z.B. oben bei den anderen Formulierungstypen bereits aufgeführt sind, hergestellt werden.
Emulsionen, z.B. Öl-in- Wasser- Emulsionen (EW), lassen sich beispielsweise mittels Rührern, Kolloidmühlen und/oder statischen Mischern unter Verwendung von wäßrigen organischen Lösungsmitteln und gegebenenfalls Tensiden, wie sie z.B. oben bei den anderen Formulierungstypen bereits aufgeführt sind, herstellen.
Granulate können entweder durch Verdüsen des Wirkstoffes auf adsorptionsfähiges, granuliertes Inertmaterial hergestellt werden oder durch Aufbringen von Wirkstoffkonzentraten mittels Klebemitteln, z.B. Polyvinylalkohol, polyacrylsaurem Natrium oder auch Mineralölen, auf die Oberfläche von Trägerstoffen wie Sand, Kaolinite oder von granuliertem Inertmaterial. Auch können geeignete Wirkstoffe in der für die Herstellung von Düngemittelgranulaten üblichen Weise - gewünschtenfalls in Mischung mit Düngemitteln - granuliert werden.
Wasserdispergierbare Granulate werden in der Regel nach den üblichen Verfahren wie Sprühtrocknung, Wirbelbett-Granulierung, Teller-Granulierung, Mischung mit Hochgeschwindigkeitsmischern und Extrusion ohne festes Inertmaterial hergestellt.
Zur Hersteilung von Teller-. Fließbett-, Extruder- und Sprühgranulate siehe z.B. Verfahren in "Spray-Drying Handbook" 3rd ed. 1979, G. Goodwin Ltd., London; J.E. Browning, "Agglomeration", Chemical and Engineering 1967, Seiten 147 ff; "Perry's Chemical Engineer's Handbook", 5th Ed., McGraw-Hill, New York 1973, S. 8-57.
Für weitere Einzelheiten zur Formulierung von Pflanzenschutzmitteln siehe z.B. G.C. Klingman, "Weed Control as a Science", John Wiley and Sons, Inc., New York, 1961, Seiten 81 -96 und J.D. Freyer, S.A. Evans, "Weed Control Handbook", 5th Ed., Blackwell Scientific Publications, Oxford, 1968, Seiten 101 -103. Die agrochemischen Zubereitungen enthalten in der Regel 0.1 bis 99 Gew.-%, insbesondere 0.1 bis 95 Gew.-%, erfindungsgemäße Verbindungen.
In Spritzpulvern beträgt die Wirkstoffkonzentration z.B. etwa 10 bis 90 Gew.-%, der Rest zu 100 Gew.-% besteht aus üblichen Formulierungsbestandteilen. Bei emulgierbaren Konzentraten kann die Wirkstofflionzentration etwa 1 bis 90, vorzugsweise 5 bis 80 Gew.-% betragen. Staubförmige Formulierungen enthalten 1 bis 30 Gew.-% Wirkstoff, vorzugsweise meistens 5 bis 20 Gew.-% an Wirkstoff, versprühbare Lösungen enthalten etwa 0.05 bis 80, vorzugsweise 2 bis 50 Gew.-% Wirkstoff. Bei wasserdispergierbaren Granulaten hängt der Wirkstoffgehalt zum Teil davon ab, ob die wirksame Verbindung flüssig oder fest vorliegt und welche Granulierhilfsmittel, Füllstoffe usw. verwendet werden. Bei den in Wasser dispergierbaren Granulaten liegt der Gehalt an Wirkstoff beispielsweise zwischen 1 und 95 Gew.-%, vorzugsweise zwischen 10 und 80 Gew.-%.
Daneben enthalten die genannten Wirkstofformulierungen gegebenenfalls die jeweils üblichen Haft-, Netz-, Dispergier-, Emulgier-, Penetrations-, Konservierungs-, Frostschutz- und Lösungsmittel, Füll-, Träger- und Farbstoffe, Entschäumer, Verdunstungshemmer und den pH-Wert und die Viskosität beeinflussende Mittel.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen weisen eine starke mikrobizide Wirkung auf und können zur Bekämpfung von unerwünschten Mikroorganismen, wie Fungi (Pilze) und Bakterien, im Pflanzenschutz und im Materialschutz eingesetzt werden.
Fungizide lassen sich Pflanzenschutz zur Bekämpfung von Plasmodiophoromycetes, Oomycetes, Chytri- diomycetes, Zygomycetes, Ascomycetes, Basidiomycetes und Deuteromycetes einsetzen.
Bakterizide lassen sich im Pflanzenschutz zur Bekämpfung von Pseudomonadaceae, Rhizobiaceae, Enterobacteriaceae, Corynebacteriaceae und Streptomycetaceae einsetzen. Beispielhaft aber nicht begrenzend seien einige Erreger von pilzlichen und bakteriellen Erkrankungen, die unter die oben aufgezählten Oberbegriffe fallen, genannt:
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger des Echten Mehltaus wie z.B.
Blumeria- Arten, wie beispielsweise Blumeria graminis;
Podosphaera-Arten, wie beispielsweise Podosphaera leucotricha;
Sphaerotheca- Arten, wie beispielsweise Sphaerotheca fuliginea;
Uncinula- Arten, wie beispielsweise Uncinula necator;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger von Rostkrankheiten wie z.B.
Gymnosporangium-Arten, wie beispielsweise Gymnosporangium sabinae
Hemileia-Arten, wie beispielsweise Hemiieia vastatrix;
Phakopsora-Arten, wie beispielsweise Phakopsora pachyrhizi und Phakopsora meibomiae;
Puccinia-Arten, wie beispielsweise Puccinia recondita;
Uromyces-Arten, wie beispielsweise Uromyces appendiculatus;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Erreger der Gruppe der Oomyceten wie z.B.
Bremia-Arten, wie beispielsweise Bremia lactucae;
Peronospora- Arten, wie beispielsweise Peronospora pisi oder P. brassicae;
Phytophthora-Arten, wie beispielsweise Phytophthora infestans;
Plasmopara-Arten, wie beispielsweise Plasmopara viticola;
Pseudoperonospora-Arten, wie beispielsweise Pseudoperonospora humuli oder Pseudoperonospora cubensis;
Pytbium- Arten, wie beispielsweise Pythium ultimum;
Blattfleckenkrankheiten und Blattwelken, hervorgerufen durch z.B.
Alternaria- Arten, wie beispielsweise Altemaria solani;
Cercospora-Arten, wie beispielsweise Cercospora beticola;
Cladosporium- Arten, wie beispielsweise Cladosporium cucumerinum;
Cochliobolus-Arten, wie beispielsweise Cochliobolus sativus
( onidienform: Drechslera, Syn: Helminthosporium) ;
Colletotrichum- Arten, wie beispielsweise Colletotrichum lindemuthanium;
Cycloconium-Arten, wie beispielsweise Cycloconium oieaginum;
Diaporthe-Arten, wie beispielsweise Diaporthe citri;
Elsinoe-Arten, wie beispielsweise Elsinoe fawcettii;
Gloeosporium-Arten, wie beispielsweise Gloeosporium laeticolor;
Glomerella-Arten, wie beispielsweise Glomerelia cingulata;
Guignardia- Arten, wie beispielsweise Guignardia bidwelli;
Leptosphaeria-Arten, wie beispielsweise Leptosphaeria maculans;
Magnaporthe-Arten, wie beispielsweise Magnaporthe grisea;
Mycosphaerella- Arten, wie beispielsweise Mycosphaerella graminicola und Mycosphaerella fjiensis;
Phaeosphaeria- Arten, wie beispielsweise Phaeosphaeria nodorum;
Pyrenophora- Arten, wie beispielsweise Pyrenophora teres;
Ramuiaria-Arten, wie beispielsweise Ramularia collo-cygni;
Rhynchosporium- Arten, wie beispielsweise Rhynchosporium secalis;
Septoria-Arten, wie beispielsweise Septoria apii;
Typhula- Arten, wie beispielsweise Typhula incarnata;
Venturia-Arten, wie beispielsweise Venturia inaequalis;
Wurzel- und Stengelkrankheiten, hervorgerufen durch z.B.
Corticium- Arten, wie beispielsweise Corticium graminearum;
Fusarium- Arten, wie beispielsweise Fusarium oxysporum;
Gaeumannomyces-Arten, wie beispielsweise Gaeumannomyces graminis;
Rhizoctonia-Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani;
Tapesia-Arten, wie beispielsweise Tapesia acuformis;
Thielaviopsis-Arten, wie beispielsweise Thielaviopsis basicoia;
Ähren- und Rispenerkrankungen (inklusive Maiskolben), hervorgerufen durch z.B.
Alternaria-Arten, wie beispielsweise Alternaria spp.;
Aspergillus-Arten, wie beispielsweise Aspergillus flavus;
Cladosporium- Arten, wie beispielsweise Cladosporium cladosporioides;
Claviceps-Arten, wie beispielsweise Claviceps purpurea; Fusarium-Arten, wie beispielsweise Fusarium culmorum;
Gibberella-Arten, wie beispielsweise Gibberella zeae;
Monographella-Arten, wie beispielsweise Monographella nivalis;
Erkrankungen, hervorgerufen durch Brandpilze wie z.B.
Sphacelotheca- Arten, wie beispielsweise Sphacelotheca reiliana;
Tilletia- Arten, wie beispielsweise Tilletia caries;
Urocystis-Arten, wie beispielsweise Urocystis occuita;
Ustilago-Arten, wie beispielsweise Ustilago nuda;
Fruchtfäule hervorgerufen durch z.B.
Asp ergillus - Arten, wie beispielsweise Aspergillus flavus;
Botrytis-Arten, wie beispielsweise Botrytis cinerea;
Penicillium- Arten, wie beispielsweise Penicillium expansum und Penicillium purpurogenum;
Sclerotinia- Arten, wie beispielsweise Sclerotinia sclerotiorum;
Verticilium- Arten, wie beispielsweise Verticilium alboatrum;
Samen- und bodenbürtige Fäulen und Welken, sowie Sämlingserkrankungen, hervorgerufen durch z.B.
Alternaria-Arten, wie beispielsweise Alternaria brassicicola
Aphanomyces-Arten, wie beispielsweise Aphanomyces euteiches
Ascochyta-Arten, wie beispielsweise Ascochyta lentis
Asp ergillus -Arten, wie beispielsweise Aspergillus flavus
Cladosporium- Arten, wie beispielsweise Cladosporium herbarum
Cochliobolus-Arten, wie beispielsweise Cochliobolus sativus
(Konidienform: Drechslera, Bipolaris Syn: Helminthosporium);
Colletotrichum-Arten, wie beispielsweise Colletotrichum coccodes;
Fusarium-Arten, wie beispielsweise Fusarium culmorum;
Gibberella-Arten, wie beispielsweise Gibberella zeae;
Macrophomina-Arten, wie beispielsweise Macrophomina phaseolina
Monographella-Arten, wie beispielsweise Monographella nivalis;
Penicillium- Arten, wie beispielsweise Penicillium expansum
Phoma-Arten, wie beispielsweise Phoma lingam
Phomopsis-Arten, wie beispielsweise Phomopsis sojae;
Phytophthora Arten, wie beispielsweise Phytophthora cactorum;
Pyrenophora- Arten, wie beispielsweise Pyrenophora graminea
Pyricularia- Arten, wie beispielsweise Pyricularia oryzae;
Pythium- Arten, wie beispielsweise Pythium ultimum;
Rhizoctonia-Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani;
Rhizopus-Arten, wie beispielsweise Rhizopus oryzae
Sclerotium- Arten, wie beispielsweise Sclerotium rolfsii; Septoria-Arten, wie beispielsweise Septoria nodorum:
Typhula- Arten, wie beispielsweise Typhula incarnata;
Verticillium- Arten, wie beispielsweise Verticillium dahliae
Krebserkrankungen, Gallen und Hexenbesen, hervorgerufen durch z.B.
Nectria-Arten, wie beispielsweise Nectria galligena;
Welkeerkrankungen hervorgerufen durch z.B.
Moniiinia- Arten, wie beispielsweise Monilinia laxa;
Deformationen von Blättern, Blüten und Früchten, hervorgerufen durch z.B.
Taphrina-Arten, wie beispielsweise Taphrina deformans;
Degenerationserkrankungen holziger pflanzen, hervorgerufen durch z.B.
Esca-Arten, wie beispielsweise Phaeomoniella chlamydospora und Phaeoacremonium aleophilum und
Fomitiporia mediterranea;
Blüten- und Samenerkrankungen, hervorgerufen durch z.B.
Botrytis-Arten, wie beispielsweise Botrytis cinerea;
Erkrankungen von Pflanzenknollen, hervorgerufen durch z.B.
Rhizoctonia- Arten, wie beispielsweise Rhizoctonia solani;
Helminthosporium- Arten, wie beispielsweise Helminthosporium solani;
Erkrankungen, hervorgerufen durch bakterielle Erreger wie z.B.
Xanthomonas-Arten, wie beispielsweise Xanthomonas campestris pv. oryzae;
Pseudomonas-Arten, wie beispielsweise Pseudomonas syringae pv. lachrymans;
Erwinia-Arten, wie beispielsweise Erwinia amylovora;
Bevorzugt können die folgenden Krankheiten von Soja-Bohnen bekämpft werden:
Pilzkrankheiten an Blättern, Stängeln, Schoten und Samen verursacht durch z.B.
Alternaria leaf spot (Alternaria spec. atrans tenuissima), Anthracnose (Colletotrichum gloeosporoides dematium var. truncatum), Brown spot (Septoria glycines), Cercospora leaf spot and blight (Cercospora kikuchii), Choanephora leaf blight (Choanephora infundibulifera trispora (Syn.)), Dactuliophora leaf spot (Dactuliophora glycines), Downy Mildew (Peronospora manshurica), Drechslera blight ( Drechslern glycini), Frogeye Leaf spot (Cercospora sojina), Leptosphaerulina Leaf Spot (L epto sphaerulina trifolii), Phyllostica Leaf Spot (Phyllosticta sojaecoia), Pod and Stem Blight (Phomopsis sojae), Powdery Mildew (Microsphaera diffusa), Pyrenochaeta Leaf Spot (Pyrenochaeta glycines), Rhizoctonia Aerial, Foliage, and Web Blight (Rhizoctonia solani), Rust (Phakopsora pachyrhizi), Scab (Sphaceloma glycines), Stemphylium Leaf Blight (Stemphylium botryosum), Target Spot (Corynespora cassiicola)
Pilzkrankheiten an Wurzeln und der Stängelbasis verursacht durch z.B.
Black Root Rot (Calonectria crotalariae), Charcoal Rot (Macrophomina phaseolina), Fusarium Blight or Wilt, Root Rot, and Pod and Collar Rot (Fusarium oxysporum, Fusarium ortlioceras, Fusarium semitectum, Fusarium equiseti), Mycoleptodiscus Root Rot (Mycoleptodiscus terrestris), Neocosmospora (Neocosmopspora vasinfecta), Pod and Stern Blight (Diaporthe phaseolorum), Stein Canker (Diaporthe phaseolorum var. caulivora), Phytophthora Rot (Phytophthora megasperma), Brown Stein Rot (Phialophora gregata), Pythium Rot (Pythium aphanidermatum, Pythium irreguläre, Pythium debaryanum, Pythium myriotylum, Pythium ultimum), Rhizoctonia Root Rot, Stem Decay, and Damping- Off (Rhizoctonia soiani), Sclerotinia Stem Decay (Sclerotinia sclerotiorum), Sclerotinia Southern Blight (Sclerotinia rolfsii), Thielaviopsis Root Rot (Thielaviopsis basicola).
Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe weisen auch eine stärkende Wirkung in Pflanzen auf. Sie eignen sich daher zur Mobilisierung pflanzeneigener Abwehrkräfte gegen Befall durch unerwünschte Mikroorganismen. Unter pflanzenstärkenden (resistenzinduzierenden) Stoffen sind im vorliegenden Zusammenhang solche Substanzen zu verstehen, die in der Lage sind, das Abwehrsystem von Pflanzen so zu stimulieren, dass die behandelten Pflanzen bei nachfolgender Inokulation mit unerwünschten Mikroorganismen weitgehende Resistenz gegen diese Mikroorganismen entfalten.
Unter unerwünschten Mikroorganismen sind im vorliegenden Fall phytopathogene Pilze, Bakterien und Viren zu verstehen. Die erfindungsgemäßen Stoffe können also eingesetzt werden, um Pflanzen innerhalb eines gewissen Zeitraums nach der Behandlung gegen den Befall durch die genannten Schaderreger zu schützen. Der Zeitraum, innerhalb dessen Schutz herbeigeführt wird, erstreckt sich im Allgemeinen von 1 bis 10 Tage, vorzugsweise 1 bis 7 Tage nach der Behandlung der Pflanzen mit den Wirkstoffen.
Die gute Pflanzenverträglichkeit der Wirkstoffe in den zur Bekämpfung von Pflanzenkrankheiten notwendigen Konzentrationen erlaubt eine Behandlung von oberirdischen Pflanzenteilen, von Pflanz- und Saatgut, und des Bodens.
Dabei lassen sich die erfindungsgemäßen Wirkstoffe mit besonders gutem Erfolg zur Bekämpfung von Ge- treidekrankheiten, wie z.B. gegen Puccinia-Arten und von Krankheiten im Wein-, Obst- und Gemüseanbau, wie z.B. gegen Botrytis-, Venturia- oder Alternaria-Arten, einset/en. Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe eignen sich auch zur Steigerung des Ernteertrages. Sie sind außerdem mindertoxisch und weisen eine gute Pflanzenverträglichkeit auf.
Darüber hinaus kann durch die erfindungsgemäße Behandlung der Mykotoxingehalt im Erntegut und den daraus hergestellten Nahrungs- und Futtermitteln verringert werden. Besonders, aber nicht ausschließlich sind hierbei folgende Mykotoxine zu nennen: Deoxynivalenol (DON), Nivalenol, 15-Ac-DON, 3-Ac- DON, T2- und HT2- Toxin, Fumonisine, Zearalenon, Monilil rmin. Fusarin, Diaceotoxyscirpenol (DAS), Beauvericin, Enniatin, Fusaroproliferin, Fusarenol, Ochratoxine, Patulin, Mutterkornalkaloide und Aflatoxine, die beispielsweise von den folgenden Pilzen verursacht werden können: Fusarium spec, wie Fusarium acuminatum, F. avenaceum, F. crookwellense, F. culmorum, F. graminearum (Gibberella zeae), F. equiseti, F. fujikoroi, F. musarum, F. oxysporum, F. proliferatum, F. poae, F. pseudograminearum, F. sambucinum, F. scirpi, F. semitectum, F. solani, F. sporotrichoides, F. langsethiae, F. subglutinans, F. tricinctum, F. verticillioides u.a. sowie auch von Aspergillus spec, Penicillium spec, Claviceps purpurea, Stachybotrys spec. u.a.
Im Materialschutz lassen sich die erfindungsgemäßen Stoffe zum Schutz von technischen Materialien gegen Befall und Zerstörung durch unerwünschte Mikroorganismen einsetzen.
Unter technischen Materialien sind im vorliegenden Zusammenhang nichtlebende Materialien zu verstehen, die für die Verwendung in der Technik zubereitet worden sind. Beispielsweise können technische Materialien, die durch erfindungsgemäße Wirkstoffe vor mikrobieller Veränderung oder Zerstörung geschützt werden sollen, Klebstoffe, Leime, Papier und Karton, Textilien, Leder, Holz, Anstrichmittel und Kunststoffartikel, Kühlschmierstoffe und andere Materialien sein, die von Mikroorganismen befallen oder zersetzt werden können. Im Rahmen der zu schützenden Materialien seien auch Teile von Produktionsanlagen, beispielsweise Kühlwasserkreisläufe, genannt, die durch Vermehrung von Mikroorganismen beeinträchtigt werden können. Im Rahmen der vorliegenden Erfindung seien als technische Materialien vorzugsweise Klebstoffe, Leime, Papiere und Kartone, Leder, Holz, Anstrichmittel, Kühlschmiermittel und Wänneübertragungsflüssigkeiten genannt, besonders bevorzugt Holz.
Als Mikroorganismen, die einen Abbau oder eine Veränderung der technischen Materialien bewirken können, seien beispielsweise Bakterien, Pil/e. Hefen, Algen und Schleimorganismen genannt. Vorzugs- weise wirken die erfindungsgemäßen Wirkstoffe gegen Pilze, insbesondere Schimmelpilze, holz- verfärbende und holzzerstörende Pilze (Basidiomyceten) sowie gegen Schleimorganismen und Algen.
Es seien beispielsweise Mikroorganismen der folgenden Gattungen genannt:
Alternaria, wie Alternaria tenuis,
Aspergillus, wie Aspergillus niger,
Chaetomium, wie Chaetomium globosum,
Coniophora, wie Coniophora puetana,
Lentinus, wie Lentinus tigrinus,
Penicillium, wie Penicillium glaucum,
Polyporus, wie Polyporus versicolor,
Aureobasidium, wie Aureobasidium pullulans,
Sclerophoma, wie Sclerophoma pityophila,
Trichoderma. wie Trichoderma viride,
Escherichia, wie Escherichia coli,
Pseudomonas, wie Pseudomonas aeruginosa, Stapbylococcus, wie Staphylococcus aureus.
Die vorliegende Erfindung betrifft ein Mittel zum Bekämpfen unerwünschter Mikroorganismen, umfassend wenigstens eines der erfindungsgemäßen Verbindungen. Die erfindungsgemäßen Verbindungen können da/u in Abhängigkeit von ihren jeweiligen physikalischen und/ oder chemischen Eigenschaften in die üblichen Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Schäume, Pasten, Granulate, Aerosole, Feinstverkapselungen in polymeren Stoffen und in Hüllmassen für Saatgut, sowie ULV-Kalt- und Warmnebel-Formulierungen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, z.B. durch Vermischen der Wirkstoffe mit Streckmitteln, also flüssigen Lösungsmitteln, unter Druck stehenden verflüssigten Gasen und/ oder festen Trägerstoffen, gegebenenfalls unter Verwendung von oberflächenaktiven Mitteln, also Emulgiermitteln und/oder Dispergiermitteln und/oder schaumerzeugenden Mitteln. Im Falle der Benutzung von Wasser als Streckmittel können z.B. auch organische Lösungsmittel als Hilfslösungsmittel verwendet werden. Als flüssige Lösungsmittel kommen im Wesentlichen in frage: Aromaten, wie Xylol, Toluol oder Alkyl- naphthaiine, chlorierte Aromaten oder chlorierte aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Chlorbenzole, Chlorethylene oder Methylenchlorid, aliphatische Kohlenwasserstoffe, wie Cyclohexan oder Paraffine, z.B. Erdölfraktionen, Alkohole, wie Butanol oder Glycol sowie deren Ether und Ester, Ketone, wie Aceton, Methylethylketon, Methylisobutylketon oder Cyclohexanon, stark polare Lösungsmittel, wie Di- methylformamid und Dimethylsulfoxid, sowie Wasser. Mit verflüssigten gasförmigen Streckmitteln oder Trägerstoffen sind solche Flüssigkeiten gemeint, welche bei normaler Temperatur und unter Normaldruck gasförmig sind, z.B. Aerosol-Treibgase, wie Halogenkohlenwasserstoffe sowie Butan, Propan, Stickstoff und Kohlendioxid. Als feste Trägerstoffe kommen in frage: z.B. natürliche Gesteinsmehle, wie Kaoline, Tonerden, Talkum, Kreide, Quarz, Attapulgit, Montmorillonit oder Diatomeenerde und synthetische Gesteinsmehle, wie hochdisperse Kieselsäure, Aluminiumoxid und Silikate. Als feste Trägerstoffe für Granulate kommen in frage: z.B. gebrochene und fraktionierte natürliche Gesteine wie Calcit, Bims, Marmor, Sepiolith, Dolomit sowie synthetische Granulate aus anorganischen und organischen Mehlen sowie Granulate aus organischem Material wie Sägemehl, Kokosnussschalen, Maiskolben und Tabakstängel. Als Emulgier und/oder schaumerzeugende Mittel kommen in frage: z.B. nichtionogene und anionische Emulgatoren, wie Polyoxyethylen-Fettsäureester, Polyoxyethylen-Fettalkoholether, z.B. Alkylarylpoly- glycolether, Alkylsulfonate, Alkylsulfate, Arylsulfonate sowie Eiweißhydrolysate. Als Dispergiermittel kommen in frage: z.B. Lignin-Sulfitablaugen und Methylcellulose.
Es können in den Formulierungen Haftmittel wie Carboxymethylcellulose, natürliche und synthetische pulverige, körnige oder latexförmige Polymere verwendet werden, wie Gummiarabicum. Polyvinylalkohol, Polyvinylacetat, sowie natürliche Phospholipide. wie Kephaline und Lecithine, und synthetische Phospholipide. Weitere Additive können mineralische und vegetabile Öle sein. Es können Farbstoffe wie anorganische Pigmente, z.B. Eisenoxid, Titanoxid, Ferrocy anblau und organische Farbstoffe, wie Alizarin-, Azo- und Metallphthalocyaninfarbstoffe und Spurennährstoffe, wie Salze von Eisen, Mangan, Bor, Kupfer, Kobalt, Molybdän und Zink verwendet werden.
Die Formulierungen enthalten im Allgemeinen zwischen 0,1 und 95 Gewichtsprozent Wirkstoff, vorzugsweise zwischen 0,5 und 90 %.
Die zuvor beschriebenen Formulierungen können in einem erfindungsgemäßen Verfahren zum Bekämpfen unerwünschter Mikroorganismen verwendet werden, bei dem die erfindungsgemäßen Verbindungen auf die Mikroorganismen und/oder in deren Lebensraum ausgebracht werden.
Die Bekämpfung von phytopaihogenen Pilzen durch die Behandlung des Saatguts von Pflanzen ist seit langem bekannt und ist Gegenstand ständiger Verbesserungen. Dennoch ergeben sich bei der Behandlung von Saatgut eine Reihe von Problemen, die nicht immer zufrieden stellend gelöst werden können. So ist es erstrebenswert, Verfahren zum Schutz des Saatguts und der keimenden Pflanze zu entwickeln, die das zusätzliche Ausbringen von Pflanzenschutzmitteln nach der Saat oder nach dem Auflaufen der Pflanzen überflüssig machen oder zumindest deutlich verringern. Es ist weiterhin erstrebenswert, die Menge des eingesetzten Wirkstoffs dahingehend zu optimieren, dass das Saatgut und die keimende Pflanze vor dem Be all durch phytopathogene Pilze bestmöglich geschützt wird, ohne jedoch die Pflanze selbst, durch den eingesetzten Wirkstoff zu schädigen. Insbesondere sollten Verfahren zur Behandlung von Saatgut auch die intrinsischen fungiziden Eigenschaften transgener Pflanzen einbeziehen, um einen optimalen Schutz des Saatguts und der keimenden Pflanze bei einem minimalen Aufwand an Pflanzenschutzmitteln zu erreichen.
Die vorliegende Erfindung bezieht sich daher insbesondere auch auf ein Verfahren zum Schutz von Saatgut und keimenden Pflanzen vor dem Befall von phytopaihogenen Pilzen, indem das Saatgut mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt wird.
Die Erfindung bezieht sich ebenfalls auf die Verwendung der erfindungsgemäßen Mittel zur Behandlung von Saatgut zum Schutz des Saatguts und der keimenden Pflanze vor phytopaihogenen Pilzen.
Weiterhin bezieht sich die Erfindung auf Saatgut, welches zum Schutz vor phytopathogenen Pilzen mit einem erfindungsgemäßen Mittel behandelt wurde.
Einer der Vorteile der vorliegenden Erfindung ist es, dass aufgrund der besonderen systemischen
Eigenschaften der erfindungsgemäßen Mittel die Behandlung des Saatguts mit diesen Mitteln nicht nur das Saatgut selbst, sondern auch die daraus hervorgehenden Pflanzen nach dem Auflaufen vor phytopathogenen Pilzen schützt. Auf diese Weise kann die unmittelbare Behandlung der Kultur zum Zeitpunkt der Aussaat oder kurz danach entfallen.
Ebenso ist es als vorteilhaft anzusehen, dass die erfindungsgemäßen Mischungen insbesondere auch bei transgenem Saatgut eingesetzt werden können. Die erfindungsgemäßen Mittel eignen sich zum Schutz von Saatgut jeglicher Pflanzensorte, die in der Landwirtschaft, im Gewächshaus, in Forsten oder im Gartenbau eingesetzt wird. Insbesondere handelt es sich dabei um Saatgut von Getreide (wie Weizen, Gerste, Roggen, Hirse und Hafer), Mais, Baumwolle, Soja, Reis, Kartoffeln, Sonnenblume, Bohne, Kaffee, Rübe (z.B. Zuckerrübe und Futterrübe). Erdnuss, Gemüse (wie Tomate, Gurke, Zwiebeln und Salat), Rasen und Zierpflanzen. Besondere Bedeutung kommt der Behandlung des Saatguts von Getreide (wie Weizen, Gerste, Roggen und Hafer), Mais und Reis zu.
I m Rahmen der vorliegenden Erfindung wird das erfindungsgemäße Mittel alleine oder in einer geeigneten Formulierung auf das Saatgut aufgebracht. Vorzugsweise wird das Saatgut in einem Zustand behandelt, in dem so stabil ist, dass keine Schäden bei der Behandlung auftreten. Im Allgemeinen kann die Behandlung des Saatguts zu jedem Zeitpunkt zwischen der Ernte und der Aussaat erfolgen. Üblicherweise wird Saatgut verwendet, das von der Pflanze getrennt und von Kolben, Schalen, Stängeln, Hülle, Wolle oder Fruchtfleisch befreit wurde. So kann zum Beispiel Saatgut verwendet werden, das geerntet, gereinigt und bis zu einem Feuchtigkeitsgehalt von unter 15 Gew.-% getrocknet wurde. Alternativ kann auch Saatgut verwendet werden, das nach dem Trocknen z.B. mit Wasser behandelt und dann erneut getrocknet wurde.
Im Allgemeinen muss bei der Behandlung des Saatguts darauf geachtet werden, dass die Menge des auf das Saatgut aufgebrachten erfindungsgemäßen Mittels und/oder weiterer Zusatzstoffe so gewählt wird, dass die Keimung des Saatguts nicht beeinträchtigt bzw. die daraus hervorgehende Pflanze nicht geschädigt wird. Dies ist vor allem bei Wirkstoffen zu beachten, die in bestimmten Aufwandmengen phytotoxische Effekte zeigen können.
Die erfindungsgemäßen Mittel können unmittelbar aufgebracht werden, also ohne weitere Komponenten zu enthalten und ohne verdünnt worden zu sein. In der Regel ist es vorzuziehen, die Mittel in Form einer geeigneten Formulierung auf das Saatgut aufzubringen. Geeignete Formulierungen und Verfahren für die Saatgutbehandlung sind dem Fachmann bekannt und werden z.B. in den folgenden Dokumenten beschrieben: US 4,272,417 A, US 4,245,432 A, US 4,808,430 A, US 5,876,739 A, US 2003/0176428 AI , WO 2002/080675 AI, WO 2002/028186 A2.
Die erfindungsgemäß verwendbaren Wirkstoffkombinationen können in die üblichen Beizmittel- Formulierungen überführt werden, wie Lösungen, Emulsionen, Suspensionen, Pulver, Schäume, Slurries oder andere Hüllmassen für Saatgut, sowie ULV-Formulierungen.
Diese Formulierungen werden in bekannter Weise hergestellt, indem man die Wirkstoffe oder Wirkstoffkombinationen mit üblichen Zusatzstoffen vermischt, wie zum Beispiel übliche Streckmittel sowie Lösungs- oder Verdünnungsmittel, Farbstoffe, Netzmittel, Dispergiermittel, Emulgatoren, Entschäumer, Konservierungsmittel, sekundäre Verdickungsmittel, Kleber, Gibberelline und auch
Wasser.
Als Farbstoffe, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen enthalten sein können, kommen alle für derartige Zwecke üblichen Farbstoffe in Betracht. Dabei sind sowohl in Wasser wenig lösliche Pigmente als auch in Wasser lösliche Farbstoffe verwendbar. Als Beispiele genannt seien die unter den Bezeichnungen Rhodamin B, C.I. Pigment Red 112 und C.I. Solvent Red 1 bekannten Farbstoffe.
Als Netzmittel, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen enthalten sein können, kommen alle zur Formulierung von agrochemischen Wirkstoffen üblichen, die Benetzung fördernden Stoffe in Frage. Vorzugsweise verwendbar sind Alkylnaphthalin- Sulfonate, wie Diisopropyl- oder Diisobutyl-naphthalin-Sulfonate.
Als Dispergiermittel und/oder Emulgatoren, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Bei/mittel- Formulierungen enthalten sein können, kommen alle zur Formulierung von agrochemischen Wirkstoffen üblichen nichtionischen, anionischen und kationischen Dispergiermittel in Betracht. Vorzugsweise verwendbar sind nichtionische oder anionische Dispergiermittel oder Gemische von nichtionischen oder anionischen Dispergiermitteln. Als geeignete nichtionische Dispergiermittel sind insbesondere Ethylen- oxid-Propylenoxid Blockpolymere, Alkylphenolpolyglykolether sowie Tristryrylphenolpolyglykolether und deren phosphatierte oder sulfatierte Derivate zu nennen. Geeignete anionische Dispergiermittel sind insbesondere Ligninsulfonate, Polyacrylsäuresalze und Arylsulfonat-Formaldehydkondensate.
Als Entschäumer können in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen alle zur Formulierung von agrochemischen Wirkstoffen üblichen schaumhemmenden Stoffe enthalten sein.
Vorzugsweise verwendbar sind Silikonentschäumer und Magnesiumstearat.
Als Konservierungsmittel können in den erfindungsgemäß verwendbaren Bei/mittel-Formulierungen alle für derartige Zwecke in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Stoffe vorhanden sein. Beispielhaft genannt seien Dichlorophen und Benzylalkoholhemiformai.
Als sekundäre Verdickungsmittel, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen enthalten sein können, kommen alle tür derartige Zwecke in agrochemischen Mitteln einsetzbaren Stoffe in Frage. Vorzugsweise in Betracht kommen Cellulosederivate, Acrylsäurederivate, Xanthan, modifizierte Tone und hochdisperse Kieselsäure.
Als Kleber, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen enthalten sein können, kommen alle üblichen in Beizmitteln einsetzbaren Bindemittel in Frage. Vorzugsweise genannt seien Polyvinylpyrrolidon, Polyvinylacetat, Polyvinylalkohol und Tylose. Als Gibberelline, die in den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen enthalten sein können, kommen vorzugsweise die Gibberelline AI, A3 (= Gibberelhnsäure), A4 und A7 infrage, besonders bevorzugt verwendet man die Gibberelhnsäure. Die Gibberelline sind bekannt (vgl. R. Wegler „Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel", Bd. 2, Springer Verlag, 1970, S. 401 - 412). Die erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen können entweder direkt oder nach vorherigem Verdünnen mit Wasser zur Behandlung von Saatgut der verschiedensten Art eingesetzt werden. So lassen sich die Konzentrate oder die daraus durch Verdünnen mit Wasser erhältlichen Zubereitungen einsetzen zur Beizung des Saatgutes von Getreide, wie Weizen, Gerste, Roggen, Hafer und Triticale, sowie des Saatgutes von Mais, Reis, Raps, Erbsen, Bohnen, Baumwolle, Sonnenblumen und Rüben oder auch von Gemüsesaatgut der verschiedensten Natur. Die erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel- Formulierungen oder deren verdünnte Zubereitungen können auch zum Beizen von Saatgut transgener Pflanzen eingesetzt werden. Dabei können im Zusammenwirken mit den durch Expression gebildeten Substanzen auch zusätzliche synergistische Effekte auftreten.
Zur Behandlung von Saatgut mit den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen oder den daraus durch Zugabe von Wasser hergestellten Zubereitungen kommen alle üblicherweise für die Beizung einsetzbaren Mischgeräte in Betracht. Im einzelnen geht man bei der Beizung so vor, dass man das Saatgut in einen Mischer gibt, die jeweils gewünschte Menge an Beizmittel-Formulierungen entweder als solche oder nach vorherigem Verdünnen mit Wasser hinzufügt und bis zur gleichmäßigen Verteilung der Formulierung auf dem Saatgut mischt. Gegebenenfalls schließt sich ein Trocknungsvorgang an. Die Aufwandmenge an den erfindungsgemäß verwendbaren Beizmittel-Formulierungen kann innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Sie richtet sich nach dem jeweiligen Gehalt der Wirkstoffe in den Formulierungen und nach dem Saatgut. Die Aufwandmengen an Wirkstoffkombination liegen im
Allgemeinen zwischen 0,001 und 50 g pro Kilogramm Saatgut, vorzugsweise zwischen 0,01 und 15 g pro Kilogramm Saatgut.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können als solche oder in ihren Formulierungen auch in Mischung mit bekannten Fungiziden, Bakteriziden, Akariziden, Nematiziden oder Insektiziden verwendet werden, um so z.B. das Wirkungsspektrum zu verbreitern oder Resistenzentwicklungen vorzubeugen.
Auch eine Mischung mit anderen bekannten Wirkstoffen, wie I lerbi iden oder mit Düngemitteln und Wachstumsregulatoren, Safener bzw. Semiochemicals ist möglich.
Darüber hinaus weisen die erfindungsgemäßen Verbindungen der Formel (I) auch sehr gute antimykotische Wirkungen auf. Sie besitzen ein sehr breites antimykotisches Wirkungsspektrum, insbesondere gegen Dermatophyten und Sprosspilze, Schimmel und diphasische Pilze (z.B. gegen Candida-Spezies wie Candida albicans, Candida glabrata) sowie Epidermophyton floccosum, Aspergillus-Spezies wie Aspergillus niger und Aspergillus fumigatus, Trichophyton-Spezies wie Trichophyton mentagrophytes, Microsporon-Spezies wie Microsporon canis und audouinii. Die Aufzählung dieser Pilze stellt keinesfalls eine Beschränkung des erfassbaren mykotischen Spektrums dar, sondern hat nur erläuternden Charakter.
Die erfindungsgemäßen Verbindungen können daher sowohl in medizinische als auch in nicht- medizinische Anwendungen eingesetzt werden.
Die Wirkstoffe können als solche, in Form ihrer Formulierungen oder den daraus bereiteten Anwendungsformen, wie gebrauchsfertige Lösungen, Suspensionen, Spritzpulver, Pasten, lösliche Pulver, Stäubemittel und Granulate angewendet werden. Die Anwendung geschieht in üblicher Weise, z.B. durch Gießen, Verspritzen, Versprühen, Verstreuen, Verstäuben, Verschäumen, Bestreichen usw. Es ist femer möglich, die Wirkstoffe nach dem Ultra-Low-Volume-Verfahren auszubringen oder die Wirkstoff- zubereitung oder den Wirkstoff selbst in den Boden zu injizieren.
Es kann auch das Saatgut der Pflanzen behandelt werden.
Beim Einsatz der erfindungsgemäßen Verbindungen als Fungizide können die Aufwandmengen je nach Applikationsart innerhalb eines größeren Bereiches variiert werden. Bei der Behandlung von Pflanzenteilen liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im allgemeinen zwischen 0,1 und 10.000 g/ha, vorzugsweise zwischen 10 und 1.000 g/ha. Bei der Saatgutbehandlung liegen die Aufwandmengen an W rkstoff im allgemeinen zwischen 0,001 und 50 g pro Kilogramm Saatgut, vorzugsweise zwischen 0,01 und 10 g pro Kilogramm Saatgut. Bei der Behandlung des Bodens liegen die Aufwandmengen an Wirkstoff im Allgemeinen zwischen 0,1 und 10.000 g/ha, vorzugsweise zwischen 1 und 5.000 g/ha.
Das erfindungsgemäße Behandlungsverfahren wird vorzugsweise auf genetisch modifizierten Organismen, wie beispielsweise Pflanzen oder Pflanzenteile, verwendet. Genetisch modifizierte Pflanzen, sogenannte transgene Pflanzen, sind Pflanzen, bei denen ein heterologes Gen stabil in das Genom integriert worden ist.
Der Begriff "heterologes Gen" bedeutet im wesentlichen ein Gen. das außerhalb der Pflanze bereitgestellt oder assembliert wird und das bei Einführung in das Zellkemgenom, das Chloroplastengenom oder das Hypochondriengenom der transformierten Pflanze dadurch neue oder verbesserte agronomische oder sonstige Eigenschaften verleiht, daß es ein interessierendes Protein oder Polypeptid exprimiert oder daß es ein anderes Gen. das in der Pflanze vorliegt bzw. andere Gene, die in der Pflanze vorliegen, herunterreguliert oder abschaltet (zum Beispiel mittels Antisense-Technologie, Cosuppressionstechnologie oder RNAi-Technologie [RNA Interference]). Ein heterologes Gen, das im Genom vorliegt, wird ebenfalls als Transgen bezeichnet. Ein Transgen, das durch sein spezifisches Vorliegen im Pflanzengenom definiert ist, wird als Transformations- bzw. transgenes Event bezeichnet.
In Abhängigkeit von den Pflanzenarten oder Pflanzensorten, ihrem Standort und ihren Wachstumsbedingungen (Böden, Klima, Vegetationsperiode, Ernährung) kann die erfindungsgemäße Behandlung auch zu überadditiven ("synergistischen") Effekten führen. So sind zum Beispiel die folgenden Effekte möglich, die über die eigentlich zu erwartenden Effekte hinausgehen: verringerte Aufwandmengen und/oder erweitertes Wirkungsspektrum und/oder erhöhte Wirksamlieit der Wirkstoffe und Zusammensetzungen, die erfindungsgemäß eingesetzt werden können, besseres Pflanzenwachstum, erhöhte Toleranz gegenüber hohen oder niedrigen Temperaturen, erhöhte Toleranz gegenüber Trockenheit oder Wasser- oder Bodensalzgehalt, erhöhte Blühleistung, Ernteerleichterung, Reifebeschleunigung, höhere Erträge, größere Früchte, größere Pflanzenhöhe, intensiver grüne Farbe des Blatts, frühere Blüte, höhere Qualität und/oder höherer Nährwert der Ernteprodukte, höhere Zuckerkonzentration in den Früchten, bessere Lagerfähigkeit und/oder Verarbeitbarkeit der Ernteprodukte.
In gewissen Aufwandmengen können die erfindungsgemäßen Wirkstoffkombinationen auch eine stärkende Wirkung auf Pflanzen ausüben. Sie eignen sich daher für die Mobilisierung des pflanzlichen Abwehrsystems gegen Angriff durch unerwünschte phytopathogene Pilze und/oder Mikroorganismen und/oder Viren. Dies kann gegebenenfalls einer der Gründe für die erhöhte Wirksamkeit der erfindungsgemäßen Kombinationen sein, /um Beispiel gegen Pil/e. Pflanzenstärkende (resistenzinduzierende) Substanzen sollen im vorliegenden Zusammenhang auch solche Substanzen oder Substanzkombinationen bedeuten, die fähig sind, das pflanzliche Abwehrsystem so zu stimulieren, daß die behandelten Pflanzen, wenn sie im Anschluß daran mit unerwünschten phytopathogenen Pilzen und/oder Mikroorganismen und/oder Viren inokkuliert werde, einen beträchtlichen Resistenzgrad gegen diese unerwünschten phytopathogenen Pilze und/oder Mikroorganismen und/oder Viren aufweisen. Im vorliegenden Fall versteht man unter unerwünschten phytopathogenen Pilzen und/oder Mikroorganismen und/oder Viren phytopathogene Pilze, Bakterien und Viren. Die erfindungsgemäßen Substanzen lassen sich daher zum Schutz von Pflanzen gegen Angriff durch die erwähnten Pathogene innerhalb eines gewissen Zeitraums nach der Behandlung einsetzen. Der Zeitraum, über den eine Schutz Wirkung erzielt wird, erstreckt sich im allgemeinen von 1 bis 10 Tagen, vorzugsweise 1 bis 7 Tagen, nach der Behandlung der Pflanzen mit den Wirkstoffen. Zu Pflanzen und Pflanzensorten, die vorzugsweise erfindungsgemäß behandelt werden, zählen alle Pflanzen, die über Erbgut verfügen, das diesen Pflanzen besonders vorteilhafte, nützliche Merkmale verleiht (egal, ob dies durch Züchtung und/oder Biotechnologie erzielt wurde).
Pflanzen, die weiterhin vorzugsweise erfindungsgemäß behandelt werden, sind gegen einen oder mehrere biotische Streßfaktoren resistent, d. h. diese Pflanzen weisen eine verbesserte Abwehr gegen tierische und mikrobielle Schädlinge wie Nematoden, Insekten, Milben, phytopathogene Pilze, Bakterien, Viren und/oder Viroide auf.
Neben den vorgenannten Pflanzen und Pflanzensorten, können auch solche erfindungsgemäß behandelt werden, die gegen einen oder mehrere abiotische Streß faktoren widerstandsfähig sind.
Zu den abiotischen Streßbedingungen können zum Beispiel Dürre. Kälte- und Hitzebedingungen, osmotischer Streß, Staunässe, erhöhter Bodensalzgehalt, erhöhtes Ausgesetztsein an Mineralien, Ozonbedingungen, Starklichtbedingungen, beschränkte Verfügbarkeit von Stickstoffnährstoffen, beschränkte Verfügbarkeit von Phosphornährstoffen oder Vermeidung von Schatten zählen.
Pflanzen und Pflanzensorten, die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind solche Pflanzen, die durch erhöhte Ertragseigenschaften gekennzeichnet sind. Ein erhöhter Ertrag kann bei diesen Pflanzen z. B. auf verbesserter Pflanzenphysiologie, verbessertem Pflanzenwuchs und verbesserter Pflanzenentwicklung, wie Wasserverwertungseffizienz, Wasserhalteeffizienz, verbesserter Stickstoffverwertung, erhöhter Kohlenstoffassimilation, verbesserter Photosynthese, verstärkter Keimkraft und beschleunigter Abreife beruhen. Der Ertrag kann weiterhin durch eine verbesserte Pflanzenarchitektur (unter Streß- und nicht-Streß- Bedingungen) beeinflußt werden, darunter frühe Blüte, Kontrolle der Blüte für die Produktion von Hybridsaatgut, Keimpflanzen wüchsigkeit. Pflanzengröße, Internodienzahl und -abstand, Wurzelwachstum, Samengröße, Fruchtgröße, Schotengröße, Schoten- oder Ährenzahl, Anzahl der Samen pro Schote oder Ähre, Samenmasse, verstärkte Samenfüllung, verringerter Samenausfall, verringertes Schotenplatzen sowie Standfestigkeit. Zu weiteren Ertragsmerk malen zählen Samenzusammensetzung wie Kohlenhydratgehalt, Proteingehalt, Ölgehalt und Ölzusammensetzung, Nährwert, Verringerung der nährwidrigen Verbindungen, verbesserte Verarbeitbarkeit und verbesserte Lagerfähigkeit.
Pflanzen, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Hybridpflanzen, die bereits die Eigenschaften der Heterosis bzw. des Hybrideffekts exprimieren, was im allgemeinen zu höherem Ertrag, höherer Wüchsigkeit, besserer Gesundheit und besserer Resistenz gegen biotische und abiotische Streß faktoren fuhrt. Solche Pflanzen werden typischerweise dadurch erzeugt, daß man eine ingezüchtete pollensterile Elternlinie (den weiblichen Kreuzungspartner) mit einer anderen ingezüchteten pollenfertilen Elternlinie (dem männlichen Kreuzungspartner) kreuzt. Das Hybridsaatgut wird typischerweise von den pollensterilen Pflanzen geerntet und an Vermehrer verkauft. Pollensterile Pflanzen können manchmal (z. B. beim Mais) durch Entfahnen (d. h. mechanischem Entfernen der männlichen Geschlechtsorgane bzw. der männlichen Blüten), produziert werden; es ist jedoch üblicher, daß die Pollensterilität auf genetischen Determinanten im Pflanzengenom beruht. In diesem Fall, insbesondere dann, wenn es sich bei dem gewünschten Produkt, da man von den Hybridpflanzen ernten will, um die Samen handelt, ist es üblicherweise günstig, sicherzustellen, daß die Pollenfertilität in Hybridpflanzen, die die für die Pollensterilität verantwortlichen genetischen Determinanten enthalten, völlig restoriert wird. Dies kann erreicht werden, indem sichergestellt wird, daß die männlichen Kreuzungspartner entsprechende Fertilitätsrestorergene besitzen, die in der Lage sind, die Pollenfertilität in Hybridpflanzen, die die genetischen Determinanten, die für die Pollensterilität verantwortlich sind, enthalten, zu restorieren. Genetische Determinanten für Pollensterilität können im Cytoplasma lokalisiert sein. Beispiele für cytopiasmatische Pollensterilität (CMS) wurden zum Beispiel für Brassica-Arten beschrieben. Genetische Determinanten für Pollensterilität können jedoch auch im Zellkerngenom lokalisiert sein. Pollensterile Pflanzen können auch mit Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie Gentechnik, erhalten werden. Ein besonders günstiges Mittel zur Erzeugung von pollensterilen Pflanzen ist in WO 89/10396 beschrieben, wobei zum Beispiel eine Ribonuklease wie eine Barnase selektiv in den Tapetumzellen in den Staubblättern expri miert wird. Die Fertilität kann dann durch Expression eines Ribonukleasehemmers wie Barstar in den Tapetumzellen restoriert werden.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die mit Methoden der Pflanzenbiotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten werden), die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind herbizidtolerante Pflanzen, d. h. Pflanzen, die gegenüber einem oder mehreren vorgegebenen Herbiziden tolerant gemacht worden sind. Solche Pflanzen können entweder durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solch eine Herbizidtoleranz verleiht, erhalten werden.
Herbizidtolerante Pflanzen sind zum Beispiel glyphosatetolerante Pflanzen, d. h. Pflanzen, die gegenüber dem Herbizid Glyphosate oder dessen Salzen tolerant gemacht worden sind. So können zum Beispiel glyphosatetolerante Pflanzen durch Transformation der Pflanze mit einem Gen, das für das Enzym 5- Enolpyruvylshikimat-3-phosphatsynthase (EPSPS) kodiert, erhalten werden. Beispiele für solche EPSPS- Gene sind das AroA-Gen (Mutante CT7) des Bakterium Salmonella typhimurium, das CP4-Gen des Bakteriums Agrobacterium sp., die Gene, die für eine EPSPS aus der Petunie, für eine EPSPS aus der Tomate oder für eine EPSPS aus Eleusine kodieren. Es kann sich auch um eine mutierte EPSPS handeln. Glyphosatetolerante Pflanzen können auch dadurch erhalten werden, daß man ein Gen exprimiert, das für ein Glyphosate-Oxidoreduktase-Enzym kodiert. Glyphosatetolerante Pflanzen können auch dadurch erhalten werden, daß man ein Gen exprimiert, das für ein Giyphosate-acetyltransferase-Enzym kodiert. Glyphosatetolerante Pflanzen können auch dadurch erhalten werden, daß man Pflanzen, die natürlich vorkommende Mutationen der oben erwähnten Gene selektiert.
Sonstige herbizidresistente Pflanzen sind zum Beispiel Pflanzen, die gegenüber Herbiziden, die das Enzym Glutaminsynthase hemmen, wie Bialaphos, Phosphinotricin oder Glufosinate, tolerant gemacht worden sind. Solche Pflanzen können dadurch erhalten werden, daß man ein Enzym exprimiert, das das Herbizid oder eine Mutante des Enzyms Glutaminsynthase, das gegenüber Hemmung resistent ist, entgiftet. Solch ein wirksames entgiftendes Enzym ist zum Beispiel ein Enzym, das für ein Phosphinotricin-acetyltransferase kodiert (wie zum Beispiel das bar- oder pat-Protein aus Streptomyces- Arten). Pflanzen, die eine exogene Phosphinotricin-acetyltransferase expri mieren. sind beschrieben.
Weitere herbizidtolerante Pflanzen sind auch Pflanzen, die gegenüber den Herbiziden, die das Enzym Hydroxyphenylpyruvatdioxygenase (HPPD) hemmen, tolerant gemacht worden sind. Bei den Hydroxyphenylpyruvatdioxygenasen handelt es sich um Enzyme, die die Reaktion, in der para- Hydroxyphenylpyruvat (HPP) zu Homogentisat umgesetzt wird, katalysieren. Pflanzen, die gegenüber 1 1PPD-I lemmern tolerant sind, können mit einem Gen. das für ein natürlich vorkommendes resistentes HPPD-Enzym kodiert, oder einem Gen, das für ein mutiertes HPPD-Enzym kodiert, transformiert werden. Eine Toleranz gegenüber 1 1PPD-I lemmern kann auch dadurch erzielt werden, daß man Pflanzen mit Genen transformiert, die für gewisse Enzyme kodieren, die die Bildung von Homogentisat trotz Hemmung des nativen HPPD-Enzyms durch den HPPD-Hemmer ermöglichen. Die Toleranz von Pflanzen gegenüber 1 1PPD-1 lemmern kann auch dadurch verbessert werden, daß man Pflanzen zusätzlich zu einem Gen, das für ein HPPD-tolerantes Enzym kodiert, mit einem Gen transformiert, das für ein Prephenatdehydrogenase-Enzym kodiert.
Weitere herbizidresistente Pflanzen sind Pflanzen, die gegenüber Acetolactatsynthase (ALS)-Hemmem tolerant gemacht worden sind. Zu bekannten ALS-Hemmern zählen /um Beispie! Sulfonylharnstoff, imidazolinon, Tria/olop rimidine. Pyrimidinyloxy(thio)benzoate und/oder Sulfonylaminocarbonyl- triazolinon-Herbizide. Es ist bekannt, daß verschiedene Mutationen im Enzym ALS (auch als Acetohydroxysäure-Synthase, AHAS, bekannt) eine Toleranz gegenüber unterschiedlichen Herbiziden bzw. Gruppen von 1 lerbi/iden verleihen. Die Herstellung von sulfonylhamstofftoleranten Pflanzen und imidazolinontoleranten Pflanzen ist in der internationalen Veröffentlichung WO 1996/033270 beschrieben. Weitere Sulfonylharnstoff- und imidazolinontolerante Pflanzen sind auch in z.B. WO 2007/024782 beschrieben.
Weitere herbizidresistente Pflanzen sind Pflanzen, die gegenüber ACCase-Hemmern tolerant gemacht worden sind.
Weitere Pflanzen, die gegenüber Imidazolinon und/oder Sulfonylharnstoff tolerant sind, können durch induzierte Mutagenese, Selektion in Zellkulturen in Gegenwart des I lerbi/ids oder durch Mutationszüchtung erhalten werden.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind insektenresistente transgene Pflanzen, d.h. Pflanzen, die gegen Befall mit gewissen Zielinsekten resistent gemacht wurden. Solche Pflanzen können durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solch eine Insektenresistenz verleiht, erhalten werden.
Der Begriff "insektenresistente transgene Pflanze" umfaßt im vorliegenden Zusammenhang jegliche Pflanze, die mindestens ein Transgen enthält, das eine Kodiersequenz umfaßt, die für folgendes kodiert:
1) ein Insektizides Kristallprotein aus Bacillus thuringiensis oder einen Insektiziden Teil davon, wie die Insektiziden Kristallproteine, die online bei: httß^ wwQ^^^ beschrieben sind, zusammengestellt wurden, oder Insektizide Teile davon, z.B. Proteine der Cry-Proteinklassen CrylAb, CrylAc, CrylF, Cry2Ab, Cry3Ae oder Cry3Bb oder Insektizide Teile davon; oder
2) ein Kristallprotein aus Bacillus thuringiensis oder einen Teil davon, der in Gegenwart eines zweiten, anderen Kristallproteins als Bacillus thuringiensis oder eines Teils davon insektizid wirkt, wie das binäre Toxin, das aus den Kristallproteinen Cy34 und Cy35 besteht; oder
3) ein Insektizides I lybridprotein. das Teile von zwei unterschiedlichen Insektiziden Kristallproteinen aus Bacillus thuringiensis umfaßt, wie zum Beispiel ein 1 lybrid aus den Proteinen von 1) oben oder ein Hybrid aus den Proteinen von 2) oben, z. B. das Protein CrylA.105, das von dem Mais-Event MON98034 produziert wird (WO 2007/027777); oder
4) ein Protein gemäß einem der Punkte 1) bis 3) oben, in dem einige, insbesondere 1 bis 10, Aminosäuren durch eine andere Aminosäure ersetzt wurden, um eine höhere Insektizide Wirksamkeit gegenüber einer Zielinsektenart zu erzielen und/oder um das Spektrum der entsprechenden Zielinsektenarten zu erweitern und/oder wegen Veränderungen, die in die Kodier- DNA während der Klonierung oder Transformation induziert wurden, wie das Protein
Cry3Bbl in Mais-Events MON863 oder MON88017 oder das Protein Cry3A im Mais-Event MIR 604;
5) ein Insektizides sezemiertes Protein aus Bacillus thuringiensis oder Bacillus cereus oder einen Insektiziden Teil davon, wie die vegetativ wirkenden insektentoxischen Proteine (vegetative insekticidal proteins, VIP), die unter http://wwwiifesci.sussex.ac.uk/Home/Neil_Crickmore/Bt/vip.html angeführt sind, z. B. Proteine der Proteinklasse VIP3Aa; oder
6) ein sezerniertes Protein aus Bacillus thuringiensis oder Bacillus cereus, das in Gegenwart eines zweiten sezernierten Proteins aus Bacillus thuringiensis oder B. cereus insektizid wirkt, wie das biliäre Toxin, das aus den Proteinen VIP1A und VIP2A besteht.
7) ein Insektizides Hybridprotein, das Teile von verschiedenen sezernierten Proteinen von Bacillus thuringiensis oder Bacillus cereus umfaßt, wie ein Hybrid der Proteine von 1) oder ein
Hybrid der Proteine von 2) oben; oder
8) ein Protein gemäß einem der Punkte 1) bis 3) oben, in dem einige, insbesondere 1 bis 10, Aminosäuren durch eine andere Aminosäure ersetzt wurden, um eine höhere Insektizide Wirksamkeit gegenüber einer Zielinsektenart zu erzielen und/oder um das Spektrum der entsprechenden Zielinsektenarten zu erweitern und/oder wegen Veränderungen, die in die Kodier- DNA während der Klonierung oder Transformation induziert wurden (wobei die Kodierung tür ein Insektizides Protein erhalten bleibt), wie das Protein VIP3Aa im Baumwoll- Event COT 102.
Natürlich zählt zu den insektenresistenten transgenen Pflanzen im vorliegenden Zusammenhang auch jegliche Pflanze, die eine Kombination von Genen umfaßt, die für die Proteine von einer der oben genannten Klassen 1 bis 8 kodieren. In einer Ausführungsform enthält eine insektenresistente Pflanze mehr als ein Transgen, das für ein Protein nach einer der oben genannten 1 bis 8 kodiert, um das Spektrum der entsprechenden Zielinsektenarten zu erweitern oder um die Entwicklung einer Resistenz der Insekten gegen die Pflanzen dadurch hinauszuzögern, daß man verschiedene Proteine einsetzt, die für dieselbe Zielinsektenart insektizid sind, jedoch eine unterschiedliche Wirkungsweise, wie Bindung an unterschiedliche Rezeptorbindungsstellen im Insekt, aufweisen.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind gegenüber abiotischen Streßfaktoren tolerant. Solche Pflanzen können durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solch eine Streßresistenz verleiht, erhalten werden. Zu besonders nützlichen Pflanzen mit Streßtoleranz zählen folgende: a. Pflanzen, die ein Transgen enthalten, das die Expression und/oder Aktivität des
Gens für die Poly( Λ DP-ribose )poly merase (PARP) in den Pflanzenzellen oder Pflanzen zu reduzieren vermag. b. Pflanzen, die ein streßtoleranzförderndes Transgen enthalten, das die Expression und/oder Aktivität der für PARG kodierenden Gene der Pflanzen oder
Pflanzenzellen zu reduzieren vermag; c. Pflanzen, die ein streßtoleranzl orderndes Transgen enthalten, das für ein in
Pflanzen funktionelles Enzym des Nicotinamidadenindinukleotid-Salvage- Biosynthesewegs kodiert, darunter Nicotinamidase,
Nicotinatphosphoribosyltransferase,
Nicotinsäuremononukleotidadenyltransferase,
Nicotinamidadenindinukleotidsynthetase oder
Nicotinamidphosphoribosyltransferase.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, weisen eine veränderte Menge, Qualität und/oder Lagerfähigkeit des Emteprodiikts und/oder veränderte Eigenschaften von bestimmten Bestandteilen des Ernteprodukts auf, wie zum Beispiel:
1) Transgene Pflanzen, die eine modifizierte Stärke synthetisieren, die bezüglich ihrer chemischphysikalischen Eigenschaften, insbesondere des Amylosegehalts oder des Amylose/Amylopektin- Verhältnisses, des Verzweigungsgrads, der durchschnittlichen Kettenlänge, der Verteilung der Seitenketten, des Viskositätsverhaltens, der Gelfestigkeit, der Stärkekorngröße und/oder Stärkekornmorphologie im Vergleich mit der synthetisierten Stärke in Wildtyppflanzenzellen oder -pflanzen verändert ist, so daß sich diese modifizierte Stärke besser für bestimmte Anwendungen eignet.
2) Transgene Pflanzen, die Nichtstärkekohl enhydratpolymere synthetisieren, oder
Nichtstärkekohlenhydratpoiymere, deren Eigenschaften im Vergleich zu Wildtyppflanzen ohne genetische Modifikation verändert sind. Beispiele sind Pflanzen, die Polyfructose, insbesondere des Inulin- und Levantyps, produzieren, Pflanzen, die alpha- 1,4-Glucane produzieren, Pflanzen, die alpha- 1 ,6-verzweigte alpha- 1,4-Glucane produzieren und Pflanzen, die Alteman produzieren.
3) Transgene Pflanzen, die Hyaluronan produzieren.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Pflanzen wie Baumwollpflanzen mit veränderten Fasereigenschaften. Solche Pflanzen können durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solche veränderten Fasereigenschaften verleiht, erhalten werden; dazu zählen: a) Pflanzen wie Baumwollpflanzen, die eine veränderte Form von Cellulosesynthasegenen enthalten, b) Pflanzen wie Baumwollpflanzen, die eine veränderte Form von rsw2- oder rsw3- homologen Nukleinsäuren enthalten; c) Pflanzen wie Baumwollpflanzen mit einer erhöhten Expression der
Saccharosephosphatsynthase; d) Pflanzen wie Baumwollpflanzen mit einer erhöhten Expression der Saccharosesynthase; e) Pflanzen wie Baumwollpflanzen bei denen der Zeitpunkt der Durchlaßsteuerung der Plasmodesmen an der Basis der Faserzeile verändert ist, z. B. durch Herunterregulieren der faserselektiven ß- U-Glucana.se: f) Pflanzen wie Baumwollpflanzen mit Fasern mit veränderter Reaktivität, z. B. durch Expression des N-Acetylglucosamintransferasegens, darunter auch nodC, und von Chitinsynthasegenen.
Pflanzen oder Pflanzensorten (die nach Methoden der pflanzlichen Biotechnologie, wie der Gentechnik, erhalten wurden), die ebenfalls erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Pflanzen wie Raps oder verwandte Brassica-Pflanzen mit veränderten Eigenschaften der Ölzusammensetzung. Solche Pflanzen können durch genetische Transformation oder durch Selektion von Pflanzen, die eine Mutation enthalten, die solche veränderten Öleigenschaften verleiht, erhalten werden; dazu zählen: a) Pflanzen wie Rapspflanzen, die Öl mit einem hohen Ölsäuregehalt produzieren; b) Pflanzen wie Rapspflanzen, die Öl mit einem niedrigen Linolensäuregehait produzieren.
c) Pflanzen wie Rapspflanzen, die Öl mit einem niedrigen gesättigten Fettsäuregehalt produzieren.
Besonders nützliche transgene Pflanzen, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Pflanzen mit einem oder mehreren Genen, die für ein oder mehrere Toxine kodieren, sind die transgenen Pflanzen, die unter den folgenden Handelsbezeichnungen angeboten werden: YIELD GARD® (zum Beispiel Mais, Baumwolle, Sojabohnen), KnockOut® (zum Beispiel Mais), BiteGard® (zum Beispiel Mais), BT-Xtra® (zum Beispiel Mais), StarLink® (zum Beispiel Mais), Bollgard® (Baumwolle), Nucotn® (Baumwolle), Nucotn 33B® (Baumwolle), NatureGard® (zum Beispiel Mais), Protecta® und NewLeaf® (Kartoffel). Herbizidtolerante Pflanzen, die zu erwähnen sind, sind zum Beispiel Maissorten, Baumwollsorten und Sojabohnensorten, die unter den folgenden Handelsbezeichnungen angeboten werden: Roundup Ready® (Glyphosatetoleranz, zum Beispiel Mais, Baumwolle, Sojabohne), Liberty Link® (Phosphinotricintoleranz, zum Beispiel Raps), IMI® (Imidazolinontoleranz) und SCS® (Sylfonylharn Stofftoleranz), zum Beispiel Mais. Zu den herbizidresistenten Pflanzen (traditionell auf Herbizidtoleranz gezüchtete Pflanzen), die zu erwähnen sind, zählen die unter der Bezeichnung Clearfield® angebotenen Sorten (zum Beispiel Mais).
Besonders nützliche transgene Pflanzen, die erfindungsgemäß behandelt werden können, sind Pflanzen, die TransfoiTnations-Events, oder eine Kombination von Transformations-Events, enthalten und die zum Beispiel in den Dateien von verschiedenen nationalen oder regionalen Behörden angeführt sind (siehe zum Beispiel http://gmoinfo.jrc.it gmp browse.aspx und http ://www. agbios . com/dbase .php) .
Die Bezeichnung „Wirkstoffe" bzw. „Verbindungen" schließt immer auch die hier genannten Wirkstoffkombinationen mit ein.
Herstellungsbeispiele:
Beispiel (I-l-a-1):
Verfahren A
Figure imgf000198_0001
1.52 g (4.2 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel Π-1-a-l werden in einer Lösung von 5 ml DMA (N,N- Dimethylacetamid) vorgelegt und eine Lösung von 5 ml DMA und 1. 1 g (2.2 eq) Kalium-t-butylat bei 0° C zugetropft und für 24 h bei Raumtemperatur gerührt. Man gießt auf 200 ml Wasser und stellt den Ansatz mit konzentrierter Salzsäure auf pl 1=2 ein und saugt den erhaltenen Rückstand ab. Nach säulenchromatographischer Reinigung (RP-Silicagel Gradient Acetonitril / Wasser) erhält man das erfindungsgemäße Produkt (I- l-a-1) = 600 mg (43 % d. Theorie) vom Schmelzpunkt Fp. 257° C. ΐ-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.51-1.54 (d, br, 2H), 2.04 (s, 6H, ArCH3), 2.07-2.32 (m, 61 1 ). 2.23 (s, 31 1. ArCH3), 6.84 (s, 21 1. ArH), 8.19 (s, br. I i i. NM ). 10.8 (s, br. I I I. Ol l ) ppm.
Figure imgf000199_0001
In 4.3 ml Ethylenglykoldimethylether werden 0,424 g (1 mmol) der Verbindung gemäß Bsp. I-l -5-a vorgelegt, 7.2 ml 2M Natriumcarbonatlösung zugetropft und 6 mg Bis(trispbenylphosphin)palladium (Il)chlorid zugegeben. Anschliessend gibt man 0.25 g (1.6 mmol) 4-Chlor-phenylboronsäure zu und rührt über Nacht unter Rückfluss. Nach Abkühlen wird mit 2N Salzsäure angesäurert, mit Essigsäureetyhlester extrahiert, getrocknet und eingedampft. Die Reinigung erfolgt durch eine MPLC-Trennung an Kieseigel mit Hexan + Essigsäureethylester 1 : 1 als Elutionsmittel. Ausbeute: 0,24 g (48 % d. Theorie), Fp. 243°C
Beispiel l-l -a-8:
Verfahren K
Figure imgf000199_0002
0.424 g (1.0 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (I-l-a-5) werden in 3.5 ml DMA gelöst und mit 0.236 g (2 eq) Kalium-t-butylat versetzt (Lösung 1). Weiterhin werden 0.19 g (1 eq) Kupfer-(I)-iodid und 0,8 g (8 eq) 2,2,2 -Tri fluorethanol in 6 ml DMA unter Inertgas suspendiert und mit 0.65 g (5.5 eq) Kalium-t- butylat versetzt. Lösung 1 wird bei 70° C zugetropft und unter Rückfluss (125 °C) über Nacht gerührt. Der Reaktionsansatz wird unter reduziertem Druck vom Lösungsmittel befreit, mit Wasser versetzt, der zurückbleibende Rückstand wird abgetrennt und verworfen. Die wässrige Phase wird mit IN Salzsäure auf pH 1 gestellt und und der entstandene Rückstand abfiltriert. Nach säulenchromatographischer Reinigung (RP-Siiicagel, Gradient Wasser / Methanol) erhält man 0.276 g = 64 % d. Theorie an erfindungsgemäßer Verbindung I-l-a-8 mit einem Fp. von 253 °C. In Analogie zu Beispiel (I-l-a-1), (I-l -a-8), (I-l -a-9) und gemäß den allgemeinen Angaben zur Herstellung erhält man folgende Verbindungen der Formel (I-l -a):
Figure imgf000200_0001
Figure imgf000200_0002
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei Herstellung von Beispiel (I-l -a-2) in einer Ausbeute von 4% erhalten.
Diese Verbindung wurde als Nebenprodukt bei Herstellung von Beispiel ( I- l -a-7) in einer
Ausbeute von 1% erhalten. Analytik:
I-l-a-2
1 H-NMR. (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55-1.59 (cm, 211).1.98 (s,3H,ArCH3), 2.10-2.28 (m, 6H) 2.13 (s, 311. ArCH3), 7.02-7.04 (d, III. ArH).7.09-7.11 (d, III. ArH), 7.19-7.25 (m, 211. ArH). 7.27-731 (m, 211. ArH), 8.10 (s. br, III. NH), 10.74 (s, br, III.011) ppm.
I-l-a-3
'II- NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55-1.57 (m, br, 211), 2.07-2.30 (m, 611).2.19 (s, 3H, ArCH3), 7.24-7.34 (m, 411), 7.45-7.47 (dd, III. Arll).7.63-7.67 (m, 211. ArH).8.28 (s,br, III. NH), 11.05 (s, br, OH) ppm.
l-l-a-4
1 H-NMR (600 MHz, d6-DMSO): δ = 1.50-1.52 (d, br, 2H), 2.03-2.18 (m, 6H), 7.46-7.50 (m, 311. ArH), 7.56-7.57 (dd, III. ArH), 7.62-7.64 (m, 211, ArH), 8.35 (s, br, III. NH), 11.3 (s, br, III. OH) ppm.
l-l-a-5
1 H-NMR (400 MHz, d„-l)MSO): δ = 1.53 1.55 (d, br.211).2.08 (s, 611. ArCH3), 2.10-2.26 (m, 611) 7.26 (s, 211. ArH), 8.28 (s, br. III. NH), 11.0 (s, br. III. OH) ppm.
l-l-a-6
1 H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.54-1.56 (d, br, 211). 2.07-2.33 (m, 6H), 2.19 (s, 3H, ArCH), 7.29-7.31 (d, 1H, ArH), 7.36 (d, III, ArH), 7.48-7.53 (m, 3H, ArH), 7.64-7.71 (m, 211. ArH), 8.28 (s, br. III. NH), 11.5 (s, br. III. OH) ppm.
l-l-a-7
H-NMR (400 MHz, d„-DMSO): δ = 1.53 1.55 (d, br.2H), 2.09 (s, 611. ArCH3), 2.11-2.27 (m, 6H), 7.12 (s, 211. ArH), 8.28 (s, br. III. NH), 10.99 (s, br. III. OH) ppm.
I-l-a-8
1 H-NMR (601 MHz, d6-DMSO): δ = 1.51 1.53 (d, br.211).2.07 (s, 611. ArCH3), 2.05-2.27 (m, 6H), 3.29-3.35 (q, 211, 0-CH2CF3), 6.76 (s, 211, ArH), 8.27 (s, br, III. NH), 10.88 (s, br, 1H, OH) ppm.
l-l-a-9
1 H-NMR (400 MHz, d«,-DMSO): δ = 1.54 1.57 (d, br.2H), 2.09-2.33 (m, 6H), 2.16 (s, 611. ArCH3), 7.34 (s, 211. ArH).7.49-7.51 ("d", 211. Arll).7.67-7.69 ("d", 211. ArH), 8.26 (s, br. III.
NH), 10.96 (s, br, III. OH) ppm. I-l-a-10
ΐ-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55 (cm, br, 2H), 2.07-2.33 (m, 6H), 1.98 (d, 3H, ArCH3), 2.13 (s, 311. ArCH3), 7.03-7.05 (d, IH, ArH), 7.11-7.13 (d, III. ArH), 7.28-7.31 (m, 2H, ArH), 7.46-7.49 (m, 2H, ArH), 8.22 (s, br, III. NH), 10.95 (s, br. III. OH) ppm.
I-l-a-11
ΪΙ-NMR (400 MHz, d«,-DMSO): δ = 1.01 (t, 311. CH2CH3), 1.48-1.54 (t, br.2H), 2.03 (s, 311. ArCH3), 2.07-2.28 (m, 6H), 2.25 (s, 311. ArCH3), 2.34-2.40 (q, 211. CH2-CH3), 6.85 (s, 2H, ArH), 8.21 (s, br. III. NU).10.77 (s, br. III. OH) ppm.
l-l-a-12
! ll-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.57-1.68 (m, IH), 1.87-1.96 (m, III).1.98, 1.99 (2s, 311. ArCH3), 2.12-2.21 (m, 211).2.15, 2.16 (2s, je 311. ArCH3), 2.25-2.33 (m, IH), 2.68-2.78 (m, IH), 5.22-5.27 (d, m, III -CF=CH-), 7.02-7.04 (d, III. ArH), 7.09-7.11 (d, III. ArH), 7.19-7.25 (m, 211.
ArH), 7.28-7.31 (m, 211. ArH), 7.74 (s, br, III. NH), 10.65 (s, br, III. OH) ppm.
l-l-a-13
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.55-1.63 (m, IH), 1.87-1.91 (d, m, III).2.07-2.17 (m, 211). 2.09, 2.10 (2s, 611. ArCH3), 2.25-2.33 (m, IH), 2.67-2.73 (m, III).5.23-5.28 (dm, III. -CF=CH-), 7.12 (s, 211. ArH), 8.01 (s, br. III. NU).10.88 (s, br. III. OH) ppm.
l-l-a-14
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.53-1.56 (m, 2H), 1.92-2.23 (m, 611).2.11 (s, 3H), 7.17-7.19 (d, IH), 7.24 (d, IH), 7.36-7.40 (dd, IH), 8.80 (s, III).11.2 (s, III) ppm.
l-l-a-15
il-NMR (600 MHz, d„-DMSO): δ = 1.56-1.58 (d, br, 211).2.07-2.26 (m, 6H), 2.19 (s, 311. ArCH3), 7.30-7.2 (d, III. Arll).7.37 (d, III. ArH), 7.48-7.53 (m, 411. ArH), 7.68-7.73 (m, III. ArH), 8.36
(s, br, III. NH), 11.8 (s, br, IH, OH) ppm.
l-l-a-16
il-NMR (400 MHz, d«,-DMSO): δ = 1.50-1.62 (m, 211).2.05-2.31 (m, 6H), 2.20 (s, 3H), 7.32 (d, IH), 7.41 (d, IH), 7.49-7.57 (m, 211).7.64 (t, IH), 7.69 (dd, IH), 8.32 (s, IH), 11.08 (s, IH) ppm. Beispiel ( l- l -b- 1 )
Figure imgf000203_0001
0.2 g (0.6 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (I-l -a-11) werden in 8 ml Essigsäureethylester vorgelegt und 0.1 16 g Triethylamin (1.5 eq) sowie 0.01 g DMAP (0.15 eq) hinzugegeben. Anschließend tropft man bei 60 °C eine Lösung von 0.076 g (1.2 eq) Isobuttersäurechlorid in 2ml Essigsäureethylester innerhalb von 60 min zu. Man rührt 5 h bei 60 °C nach und lässt anschließend über Nacht bei Raumtemperatur rühren. Nach Zugabe von 3 ml Wasser wird die organische Phase abgetrennt, getrocknet und eingeengt. Der erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch aufgereinigt (Kieseigel, Eluent: n-Heptan / Essigsäureethylester, Gradient: 10 : 1 nach 0 : 100). Man erhält so 0.15 g (59 % der Theorie) an Zielverbindung (I-l -b-1)
!H-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.52 (s (breit), I I I. Ni l ). 6.86 (d, 211. Ar-H), 2.50 (m, 31 1. CH2- Ar. CH-(CH3)2), 2.23 (s, 31 1. Ar-CH3), 2.16 (s, 31 1. Ar-CH3), 2.30 - 1.90 (Signalhaufen, 6H), 1.79 (m, 211 ». 1.12 (t, 31 1. CH2-CH3), 0.99 (m, 61 1. CH-(CH3)2) ppm.
Beispiel (I-l -c-1)
Figure imgf000203_0002
0.2 g (0.6 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (I-l -a-11) werden in 10 ml Dichlormethan vorgelegt und 0.078 g (1.3 eq) Triethylamin hinzugegeben. Anschließend tropft man 0.071 g (1.1 eq) Chlorameisensäureethylester hinzu und lässt für 4 h bei Raumtemperatur rühren. Man versetzt mit 5 ml fünf rozentiger Natnumhydrogencarbonatlösung, lässt 30 min nachrühren, trennt die organische Phase ab, trocknet diese und entfernt das Lösungsmittel unter vermindertem Druck. Der so erhaltene Rückstand wird säulenchromatographisch (Kieselgel, Eluent: n-Heptan / Essigsäureethylester, Gradient: 10 : 1 nach 0 : 100) gereinigt. Man erhält 0.10 g (39 % der Theorie) an Zielverbindung (I-l -c-1).
Ή-NMR (400 MHz, CDC13): δ = 7.69 (s, (breit), I I I. NU ). 6.89 (d, 211. Ar-H), 4.02 (m, 21 1. O- CH2), 2.50 (m, 21 1. CM -Ar). 2.24 (s, 31 1. Ar-CH3), 2.16 (s, 31 1. Ar-CH3), 2.20 - 1.90 (Signalhaufen, 6H), 1.77 (m, 2H), 1.17 (t, 31 1. O-CH7-CHA 1.10 (m, 31 1. Ar-CH -CI L ) ppm. Beispiel 11- 1 :
Figure imgf000204_0001
1.26 g (5.5 mmol) 4,4-Dilfuorl -amino-cyclohexancarbonsäure-methylester (XVI- 1) sowie 1.24 g
(11 mmol) Triethylamin werden in 50 ml Tetrahydrofuron vorgelegt und eine Lösung von 1 g (5 mmol) Mesitylessigsäurechlorid in 5 ml Tetrahydrofuron bei 20° C innerhalb von 1 h zugetropft. Nach 4 h Rühren bei 40°C wird der Ansatz eingeengt und säulenchromatographisch an Kieselgel Gradient Methylenchlorid Essigsäureethylester gereinigt. Man erhält 1.6 g (75% d. Theorie) von Beispiel II- 1 vom Schmelzpunkt Fp. 160°C.
1 1 [-NM R (400 MHz, CD3CN): δ = 1.82-2.16 (m, 8H), 2.22 (s, 31 1. ArCH3) 2.24 (s, 61 1. ArCH3), 3.55 (s, 211. COCH2), 3.60 (s, 31 1. OCH3), 6.4 1 (s, br, I I I. NU ). 6.85 (s, 211. ArH) ppm. In Analogie zu Beispiel (II-l) und gemäß den allgemeinen Angaben zur Herstellung erhält man folgende Verbindungen der Formel (II):
Figure imgf000204_0002
Bsp-Nr. w X Y Z A B Rs Fp. °C
II-2 CH3 CH3 II 4-F-Ph 4'-F 4'-F CH3 168
II-3 Ii CH II 4-l -l'h 4'-F 4'-F CH3 187
II-4 II Cl H 4-Cl-Ph 4'-F 4'-F CH3 146-147
II-5 CH3 CH3 Br II 4'-F 4'-F CH3 171-172
II-6 CH3 CH3 H 4-Cl-Ph 4'-F 4'-F CH3 179-183
II-7 II CH3 II 4-Cl-Ph 4'-F 4'-F CH3 185-186
II-8 CH3 CH3 Cl CH3 4'-F 4'-F CH3 172-175
II-9 CH3 C2H5 CH3 II 4'-F 4'-F CH3 135
11-10 II CH3 Br II 4'-F 4'-F ( ll
Ph = Phenyl
Analytik:
11-2
Ή-ΝΜΡν (400 MHz, CD,CN): δ = 1.83-2.17 (m, 8H), 2.14 (s, 311. ArCH3), 2.33 (s, 311. ArCH3), 3.61 (s, 311. CO2CH3), 3.69 (s, 211. COCH2), 6.55 (s, br. III. NH), 6.99-7.01 (d, HI.Arll).7.07- 7.09 (d, III. ArH), 7.11-7.15 (m, 211. ArH), 7.25-7.28 (m, 211. ArH) pm.
11-3
Ι-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.88-2.14 (m, 8H), 2.27 (s, 311. ArCH3), 3.54 (s, 311. CO2CH3), 3.59 (s, 211. COCH2), 7.22-7.29 (m, 311. ArH), 7.40-7.42 (m, HI. ArH), 7.48-7.49 (m, III. ArH), 7.63-7.66 (m, 211. ArH), 8.48 (s, br. III. NU) ppm.
11-4
il-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.89-2.17 (m, 8H), 3.56 (s, 311. CO2CH3), 3.74 (s, 211. COCH2), 7.49-7.59 (m, 411. ArH), 7.67-7.71 (m, 311. ArH), 8.56 (s, br. III. NU) ppm.
11-5
ΐ-NMR (400 MHz, d«,-DMSO): δ = 1.88-1.92 (m, 2H), 1.99-2.02 (m, 411).2.10-2.13 (dm, 2H), 2.23 (s, 611. ArCH3), 3.55 (s, 311. CO2CH3), 3.56 (s, 211. COCH2), 7.12 (s, 211. ArH), 8.49 (s, br. III. NU) ppm.
11-6
'H-NMR (400 MHz, d«,-DMSO): δ = 1.89-2.15 (m, 8H), 2.11 (s, 311. ArCH3), 2.28 (s, 311. ArCH3), 3.55 (s, 311. COCH3) 3.68 (s, 2H. COCH. ).6.94-6.96 (d, III. ArH), 7.05-7.07 (d, III. ArH), 7.26- 7.28 ("d", 211. ArH).7.46-7.48 ("d", 211. ArH), 8.46 (s, br. III. NU) ppm.
11-7
ΊΙ-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.87-2.07 (m, 6H), 2.11-2.15 (dm, 211).2.28 (s, 311. ArCH3), 3.55 (s, 3H, CO2CH3), 3.60 (s, 2H, GOCH?). 7.23-7.25 (d, III. ArH), 7.43-7.45 (dd, III. ArH), 7.49-7.52 (m, 311. ArH), 7.63-7.66 (m, 211. ArH), 8.49 (s, br, III. NH) ppm.
H-8
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.87-2.07 (m, 6H), 2.10-2.14 (dm, 2H), 2.23 (s, 611. ArCH3), 3.55 (s, 311. CO2CH3), 3.57 (s, 211. COCHA 7.06 (s, 211. ArH), 8.44 (s, br. III. NH) ppm.
11-9
'H-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.09 (t, 311. CH2CH3), 1.86-2.04 (m, 6H), 2.09-2.13 (dm, 211). 2.18 (s, 311. ArCH3), 2.20 (s, 311. Ar Iis ), 2. 1-2.57 (qm, 211. CILC IL).3.54 (s, 511. CO2CH3, CO2CH2), 6.79 (s, 211. ArH), 8.36 (s, br. III. NH) ppm.
II- 10
Ή-NMR (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.91-2.02 (m, 6H), 2.09-2.13 (m, 211).2.19 (s, 311. ArCH3), 3.54 (s, 211. COCH2), 3.58 (s, 311. CO2CH3), 7.11-7.13 (d, III. ArH), 7.31-7.33 (dd, 1H, ArH), 7.39-7.40 (d, III. ArH), 8.54 (s, br. III. Nil) ppm.
Beispiel ll-2-a-l)
Figure imgf000206_0001
183 mg (1,63 mmol) Kalium-tert-butylat werden in 5 ml Dimethylformamid vorgelegt, eine Lösung von 400 mg (1,01 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (III- 3) in 5 ml Dimethy!formamid bei Raumtemperatur zugetropft und 16h gerührt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen Wasser und Methyl-tert-butylether verteilt, die wässrige Phase mit Salzsäure angesäuert und mit Dichlormethan extrahiert. Die organische Phase wird getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird mittels Säulen Chromatographie an RP-18 Kieselgel (Laufmittel Gradient Acetonitril / Wasser / Ameisensäure) aufgereinigt. Ausbeute: 84 mg (24% d.Th.)
1 H-NMR (400MHz, CDC13): δ = 2.15-2.38 (m, 8H), 2.18(s,3H), 2.23(s,3H), 2.24(s,3H), 6.95(s, III).7.08 (s,lH) ppm. In Analogie zu Beispiel (Ι-2-a-l) und gemäß den allgemeinen Angaben zur Herstellung erhält man folgende Verbindungen der Fonnel (Ι-2-a):
Figure imgf000207_0001
Figure imgf000207_0003
Analytik:
I-2-a-2
Ή-NMR (400 MHz, -DMSO): δ = 1.7-2.3 (m, 8H), 2.0 (s, 311).2.18 (s, 311).7.07-7.34 (m, 611) ppm.
I-2-a-3
'H-NMR (400 MHz, d-DMF): δ = 1.9-2.3 (m, 8H), 2.38 (s, 3(1).7.38 (m, 1H), 7.56 (m, 3H), 7.61 (m, 1H), 7.73 (m, 211) ppm.
1-2-H-4
Ή-NMR. (400 MHz, d„-DMSO): δ = 1.78-2.28 (m, 8H), 2.07 (s, 6H), 2.22 (s, 3H), 6.89 (s, 211) ppm.
Beispiel (1-2-b-l)
(l-2-b-1)
Figure imgf000207_0002
100 mg (0,31 mmol) der Verbindung gemäß Beispiel (Ι-2-a-l) und 38 mg (0,37 mmol)
Triethylamin werden in 5 ml Dichlormethan vorgelegt, 40 mg (0,37 mmol) 2- Methylpropionylchlorid zugesetzt und 16h bei Raumtemperatur gerührt. Zur Aufarbeitung wird das
Lösungsmittel im Vakuum entfernt und das Rohgemisch mittels Säulenchromatographie an RP-18 Kieselgel (Laufmittel Gradient Acetonitril / Wasser / Ameisensäure) aufgereinigt.
Ausbeute: 60 mg (49% d.Th.)
1 I I- NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 1.0 (d, 6H), 1.9-2.2 (m,8H), 2.10 (s,3H), 2.18(s, 3H), 2.2 (s, 3H), 2.72 (m,lH), 6.82 (s,lH), 7.02 (s,lH) ppm.
Beispiel ( lll- l )
Figure imgf000208_0001
833 mg (4 mmol) 1 -Hydroxy 4,4'-difluro-cyclohexancarbonsäure-ethylester und 787 mg (4 mmol) des 2,4,5-Trimethylphenylessigsäurechlorids werden in 30 ml Toluol 16h zum Rückfluß erhitzt. Zur Aufarbeitung wird das Lösungsmittel im Vakuum entfernt, der Rückstand zwischen 5%iger Natronlauge und Methyl-tert-butylether verteilt, die organische Phase getrocknet und eingeengt.
Das Rohprodukt wird mittels Säulenchromatographie an Kieselgel (Laufmittel
Cyclohexan/Essigsäureethylester 100: 15) aufgereinigt.
Ausbeute: 400 mg (27% d.Th.)
! I I- NMR (400MHz, d6-DMSO): δ = 1.12 (t, 3H), 1.7-2.0 (m,8H), 2.15(s, 61 1 ). 2.18 (s, 3H), 3.65 (s,2H), 4.1 (q, 211 ). 6.93(s,lH), 6.97 (s,lH) ppm. Beispiel XVI- 1
Figure imgf000209_0001
4.3 g der Verbindung gemäß Bsp. XVII- 1 werden unter Argon in 100 ml Methanol bei 0 bis 5°C vorgelegt. Es wird 10 ml Thionylchlorid zugetropft und 30 Minuten bei 0°C gerührt und 24 h bei 70°C. Anschließend kühlt man auf 5°C und saugt den Niederschlag ab. Die Lösung wird einrotiert und der Rückstand mit Methyl-tert.-Butylether zur Kristallisation gebracht.
Ausbeute: 5.2 g quantitativ, enthält noch Salze
] I I-NM R (400 MHz, d6-DMSO): δ = 1.97-2.33 (m, 61 1 ). 2.14-2.17 (dm, 2H), 3.78 (s, 31 1. CO2CH3), 9.00 (br, 31 1. NH3 +) ppm. Beispiel XVI 1- 1
Figure imgf000209_0002
Es werden 4. 1 g der Verbindung gemäß Beispiel XVIII- 1 in 100 ml 30 %ige KOI I unter Stickstoffgas suspendiert und am Rückfluß über Nacht gerührt.
Es wird auf ca 25 % des Volumens einrotiert; bei 0 - 10°C mit HCI-konz. auf pH 5.5 gestellt. Die Lösung wird einrotiert und getrocknet. Der Rückstand (4.3 g) wird direkt in die Veresterung zu XVI- 1 eingesetzt.
Beispiel XVIII- 1
Figure imgf000209_0003
In 100 ml Wasser werden Ammoniumcarbonat (33 g) und Natriumcyanid (3.5 g) vorgelegt. Bei Raumtemperatur beginnend wird 7.7 g 4,4'-Difluor-cyclohexanon zugetropft und die Reaktionsmischung über 24 Stunden bei 55°C bis 60°C gerührt, dann bei 0° bis 5°C zwei Stunden geiiihrt, der Niederschlag abgesaugt und mit wenig Eiswasser nachgewaschen und getrocknet. Ausbeute: 10.1 g (88 % d. Theorie)
Ή-N R. (400 MHz, CD3OD): δ = 1.77-1.84 (m, 2H), 1.93-2.09 (m, 41 1 ». 2.17-2.28 (m, 2H) ppm.
Anwenduntjsbeispiele
Beispiel 1
Phaed n- I est (PHAECO Spritzbehandlun«)
Lösungsmittel: 78,0 GewichtsteileAceton
1,5 Gewichtsteile Dimethylformamid Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Chinakohlblattscheiben (Brassica pekinensis) werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt und nach dem Abtrocknen mit Larven des Meerrettichblattkäfers (Phaedon cochleariae) besetzt.
Nach 7 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Käferlarven abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Käferlarven abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 500 g ha: I-l -a-2, 1-l -a-3, 1- l -a-4. 1-l -a-5, 1-l -a-6, I- l -a-7. 1- l -a-8, 1-l-a-9, l-l -a-12, 1-l -a-13, 1-l -a-15, 1-l -a-16, 1-2-a-2, 1-2-a-3, i-2-a-4.
Beispiel 2
Spodoptera fru«iperda- l est (SPODFR Spritzbehandlun«)
Lösungsmittel: 78,0 GewichtsteileAceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethylformamid Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykoleth er
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto fFzub ereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Maisblattscheiben
(Zea mays) werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt und nach dem Abtrocknen mit Raupen des Heerwurms (Spodoptera frugiperda) besetzt.
Nach 7 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Raupen abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Raupe abgetötet wurde.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Hersteliungsbeispiele Wirkung von 83 % bei einer Aufwandmenge von 500 g/ha : ϊ-1 -a-l, Ι-2-b-l Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Hersteliungsbeispiele Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 500 g/ha : I-l -a-2, 1-l -a-3, 1-l-a-4, 1-l -a-6, 1-l -a-12, 1-l -a-16, I-2-a-2, 1-2-a-3.
Beispiel 3
Vlyzus-Test (MYZUPE Spritzhehandlun«)
Lösungsmittel: 78 GewichtsteileAceton
1.5 Gewichtsteile Dimethylfoi
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub ereitung vermischt man I Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Chinakohlblattscheiben (Brassica pekinensis), die von allen Stadien der Grünen Pfirsichblattlaus (Myzus persicae) befallen sind, werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt. Nach 6 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Blattläuse abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Blattläuse abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele Wirkung von 90 % bei einer Aufwandmenge von 500 g/ha: I-l-a-3, 1-l-a-4, l-l-a-16. I-l-c-1.1-2-a-3. Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 500 g/ha: I-l-a-1. I-l-a-2. i-l-a-5, I-l-a-6. I-l-a-7. I-l-a-8. I- l-a-9. l-l-a-1 .1-l-a-12, I-l-a-1 . I-l-a-14. I-l-a-15. I-l-b-1. Ι-2-a-l. I-2-a-2. I-2-a-4.1-2-b-l.
Beispiel 4 Tetranychus-Test; OP-resistent (TETRUR Spritzbehandlun«)
Lösungsmittel: 78,0 GewichtsteileAceton
1.5 Gewichtsteile Dimethylformamid
Emulgator : 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub ereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration. Bohnenblattscheiben (Phaseohis vulgaris), die von allen Stadien der Gemeinen Spinnmilbe (Tetranychus urticae) befallen sind, werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt.
Nach 6 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Spinnmilben abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Spinnmilben abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 500g/ha: I-l-a-2, I-l-a-12. I-2-a-2.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 90 % bei einer Aufwandmenge von 100g/ha: I-l-a-4, I-l-a-l(). I-l-a-13. I-l-a-15. I-l-a-1 . Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 100g/ha: I-l-a-1, I-l-a-3, I-l-a-5, I-l-a-6, I-l-a-7, I-l-a-8, l-l-a-9. I-l-a-11, I-l-b-1, I-l-c-1. Beispiel 5
Meloidogyne inco«nita- I est (VI ELGIN)
Lösungsmittel: 125 Gewichtsteile Aceton
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration. Gefäße werden mit Sand, Wirkstofflösung, Meloidogyne incognita-Ei-Larvensuspension und Salatsamen gefüllt. Die Salatsamen keimen und die Pflänzchen entwickeln sich. An den Wurzeln entwickeln sich die Gallen. Nach 14 Tagen wird die nematizide Wirkung anhand der Gallenbildung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass keine Gallen gefunden wurden; 0 % bedeutet, dass die Zahl der Gallen an den behandelten Pflanzen der der unbehandelten Kontrolle entspricht.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von 20 ppm: I-l -a-2, 1-l-a-10.
Beispiel 6 Lucilla euprina l est ( LUC ICU)
Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub er eitung vermischt man 10 mg Wirkstoff mit 0,5 ml Dimethylsulfoxid und verdünnt das Konzentrat mit Wasser auf die gewünschte Konzentration. Gefäße, die Pferdefleisch enthalten, das mit der Wirksto ffzub ereitung der gewünschten Konzentration behandelt wurde, werden mit ca 20 Lucilla euprina Larven besetzt.
Nach 2 Tagen wird die Abtötung in % bestimmt. Dabei bedeutet 1 00 %, dass alle Larven abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Larv en abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z.B. die folgenden Verbindungen der Hersteilungsbeispiele eine Wirkung von 100 % bei einer Aufwandmenge von l OOppm: I-l -a-2. Beispiel 7
Boophilus inicroplus -Test (BOOPMI Injektion) Lösungsmittel: Dimethylsulfoxid
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub er eitung vermischt man 10 mg Wirkstoff mit 0,5 ml Lösungsmittel und verdünnt das Konzentrat mit Lösungsmittel auf die gewünschte Konzentration. Die Wirkstofflösung wird in das Abdomen (Boophilus microplus) injiziert, die Tiere werden in Schalen überführt und in einem klimatisierten Raum aufbewahrt. Die Wirkungskontrolle erfolgt auf Ablage fertiler Eier.
Nach 7 Tagen wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100%, dass keine Zecke fertile Eier gelegt hat.
Bei diesem Test zeigen z.B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele eine Wirkung von 80 % bei einer Aufwandmenge von 20 μg /Tier : I-l -a-2.
Beispiel 8
1 . Herbizide Wirkung im Vorauflauf
Samen von mono- bzw. dikotylen Unkraut- bzw. Kulturpflanzen werden
Holzfasertöpfen in sandiger Lehmerde ausgelegt und mit Erde abgedeckt. Die in Form von benetzbaren Pulvern (WP) formulierten Testverbindungen werden dann als wässrige Suspension mit einer Wasseraufwandmenge von umgerechnet 600 1/lia unter Zusatz von 0,2% Netzmittel in unterschiedlichen Dosierungen auf die Oberfläche der Abdeckerde appliziert.
Nach der Behandlung werden die Töpfe im Gewächshaus aufgestellt und unter guten Wachstumsbedingungen für die Testpflanzen gehalten. Die visuelle Bonitur der Auflaufschäden an den Versuchspflanzen erfolgt nach einer Versuchszeit von ca. 3 Wochen im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen (herbizide Wirkung in Prozent: 100% Wirkung = Pflanzen sind abgestorben, 0 % Wirkung = wie Kontrollpflanzen).
Folgende Verbindungen zeigen neben den zuvor genannten Verbindungen im Vorauflauf mit 320 g/ha a.i. gegen Alopecurus myosuroides, Echinocloa crus-galli, Lolium multiflorum und Setaria viridis eine Wirkung von 90 -100 %: I-l -a-8, 1-l-b-1 , 1-l -c-1.
2. Herbizide Wirkung im Nachauflauf
Samen von mono- bzw. dikotylen Unkraut- bzw. Kulturpflanzen werden in Holzfasertöpfen in sandigem Lehmboden ausgelegt, mit Erde abgedeckt und im Gewächshaus unter guten Wachstumsbedingungen angezogen. 2-3 Wochen nach der Aussaat werden die Versuchspflanzen im Einblattstadium behandelt. Die als Spritzpulver (WP) formulierten Testverbindungen werden in verschiedenen Dosierungen mit einer Wasseraufwandmenge von umgerechnet 600 1/lia unter Zusatz von 0,2% Netzmittel auf die grünen Pflanzenteile gesprüht. Nach ca. 3 Wochen Standzeit der Versuchspflanzen im Gewächshaus unter optimalen Wachstumsbedingungen wird die Wirkung der Präparate visuell im Vergleich zu unbehandelten Kontrollen bonitiert (herbizide Wirkung in Prozent: 100% Wirkung = Pflanzen sind abgestorben, 0 % Wirkung = wie Kontrollpfianzen ). Neben den zuvor genannten Verbindungen zeigen folgende Verbindungen im Nachauflauf mit 80 g/ha gegen Alopecurus myosuroides, Echinocloa crus-galli, Lolium multiflorum und
Setaria viridis eine Wirkung von 90 -100 %: I-l -a-1 , 1-l -a-8, I- l -a- 1 1, 1-l-c-1.
Neben den zuvor genannten Verbindungen zeigen folgende Verbindungen im Nachaufiauf mit 80 g/ha gegen Echinocloa crus-galli, Lolium multiflorum und Setaria viridis eine Wirkung von 90 -100 %: I-l -a-3, 1-l -a-4, 1-l-a-9.
Beispiel 9: Vergleichsversuch
Phaedon- I est (PHAECO Spritzbehandlung)
Lösungsmittel: 78,0 Gewichtsteile Aceton
1 ,5 Gewichtsteile Dimethyllbrmamid
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub ereitung vermischt man 1 Gewichtsteil Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das
Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Chinakohlblattscheiben (Brassica pekinensis) werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt und nach dem Abtrocknen mit Larven des
Meerrettichblattkäfers (Phaedon cochleariae) besetzt.
Nach der gewünschten Zeit wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Käferlarv en abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Käferlarven abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele überlegene Wirksamkeit gegenüber dem Stand der Technik: siehe Tabelle Mvzus est (MYZUPE Spritzhehandlun»)
Lösungsmittel: 78,0 Gewichtsteile Aceton
1,5 Gewichtsteile Dimethylformamid
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirksto ffzub ereitung vermischt man 1 Gewichtsteil
Wirkstoff mit den angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Chinakohlblattscheiben (Brassica pekinensis), die von allen Stadien der Grünen Pfirsichblattlaus (Myzus persicae) befallen sind, werden mit einer Wirkstoffzubereitung der gewünschten Konzentration gespritzt.
Nach der gewünschten Zeit wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle Blattläuse abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Blattläuse abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele überlegene Wirksamkeit gegenüber dem Stand der Technik: siehe Tabelle I etranvchus- l est ; OP-resistent (TETRUR Spritzhehandlun»)
Lösungsmittel: 78,0 Gewichtsteile Aceton
1.5 Gewichtsteile Dimethyl formamid
Emulgator: 0,5 Gewichtsteile Alkylarylpolyglykolether
Zur Herstellung einer zweckmäßigen Wirkstoffzubereitung vermischt man 1 Gewichtsteil
Wirkstoff mit d en angegebenen Mengen Lösungsmittel und Emulgator und verdünnt das Konzentrat mit emulgatorhaltigem Wasser auf die gewünschte Konzentration.
Bohnenblattscheiben (Phaseolus vulgaris), die von allen Stadien der Gemeinen Spinnmilbe (Tetranychus urticae) befallen sind, werden mit einer Wirksto ffzub ereitung der gewünschten Konzentration gespritzt.
Nach der gewünschten Zeit wird die Wirkung in % bestimmt. Dabei bedeutet 100 %, dass alle
Spinnmilben abgetötet wurden; 0 % bedeutet, dass keine Spinnmilben abgetötet wurden.
Bei diesem Test zeigen z. B. die folgenden Verbindungen der Herstellungsbeispiele überlegene
Wirksamkeit gegenüber dem Stand der Technik: siehe Tabelle Tabelle
Struktur Konzentration % Wirkung
d (Tage)
Stand der Technik PHAECO 20g/ha 0 7d WO 2008/067911 MYZUPE 20 g/ha 0 6d Tabelle 1 TETRUR 20 g/ha 0 6d l-a-15 PHAECO 20 g/ha 67 7d erfindungsgemäß MYZUPE 20 g/ha 100 6d
TETRUR 20 g/ha 90 6d
F
Figuren:
Fig. 1 : ACC1 Expression in Tumor- und korrespondierendem No
1 : gesundes Brastgewebe (2 Proben)
2: Brusttumorgewebe (26 Proben )
3: gesundes Kolongewebe (30 Proben) 4: Kolontumorgewebe (71 Proben)
5: gesundes Lungengewebe (27 Proben) 6: Lungentumorgewebe (40 Proben )
7: gesundes Pankreasgewebe (22 Proben ) 8: Pankreastumorgewebe (19 Proben )

Claims

Patentansprüche
1. Verbindungen der Formel (I)
Figure imgf000219_0001
in welcher
W für Wasserstoff, Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Halogenalkyl, Halogenalkoxy oder Cyano steht,
X für Halogen, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Alkoxy, Alkenyloxy, Alkylthio, Alkylsulf nyl, Alkylsulfonyl, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Halogenalkenyloxy, Nitro oder Cyano steht,
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Alkyl, Alkenyl, Alkinyl, gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Alkoxy, Halogen, Halogenalkyl, Halogenalkoxy, Cyano, Nitro oder jeweils gegebenenfalls substituiertes Aryl oder Hetaryl stehen,
A für Halogen steht, B für Halogen oder eine Bindung /um benachbarten Kohlenstoffatom steht, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3'- und/oder 4 '-Position stehen,
1) für NI 1 oder Sauerstoff steht,
G für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000219_0002
R4
/ . R6
// R5 (e)' E (f)> oder - N[ 7 (9),
R' steht, worin
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht, L für Sauerstoff oder Schwefel steht, M für Sauerstoff oder Schwefel steht, R l für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl, Alkylthioalkyl oder Polyalkoxyalkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Alkyl oder Alkoxy substituiertes Cycloalkyl oder Heterocyclyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Phenylalkyl, Hetaryl, Phenoxyalkyl oder Hetaryloxy- alkyl steht,
R2 für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Alkenyl, Alkoxyalkyl oder Polyalkoxyalkyl oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Cycloalkyl, Phenyl oder Benzyl steht,
R \ und R^ unabhängig voneinander für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Alkyl, Alkoxy, Alkylamino, Dialkylamino, Alkylthio, Alkenylthio oder Cycloalkylthio oder für jeweils gegebenenfalls substituiertes Phenyl, Benzyl, Phenoxy oder Phenylthio stehen,
R.6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes Alkyl, Cycloalkyl, Alkenyl, Alkoxy, Alkoxyalkyl, für jeweils ge- gebenenfalls substituiertes Phenyl oder Benzyl stehen, oder gemeinsam mit dem N-Atom, an das sie gebunden sind, einen gegebenenfalls Sauerstoff oder Schwefel enthaltenden und gegebenenfalls substituierten Cyclus bilden.
2. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
W für Wasserstoff, Halogen, Cj-Cg-Alkyl, C2-Cg-Alkenyl, C2-C6-Alkinyl, gegebenenfalls einfach bis zweifach durch C {-C2 -Alkyl, Ci -C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder
C3-Cg-Cycloalkyl substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, Ci -Cg-Alkoxy, C i -C4-Halogenalkyl,
Ci-C4-FIalogenalkoxy oder Cyano steht,
X für Halogen, Cj -Cg-Alkyl, C2-Cg-Alkenyl, C2-Cg-Alkinyl, gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Cj -C2 -Alkyl, Cj -C2 -Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder C -C - Cycloalkyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, Cj -Cg-Halogenalkyl, C1 -Cg-Alkoxy, C3-C5- Alkenyloxy, Ci-C6-Alkylthio, C1-C6-Alkylsulfmyl, C i-C6-Alkylsulfonyl, C j -C^Halo- genalkoxy, C3-Cg-Halogenalkenyloxy, Nitro oder Cyano steht,
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cj -Cg-Alkyl, C2-Cg-Alkenyl, ^- - Alkinyl, gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Cj -C2-Alkyl, Cj -C2-Alkoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder C3-Cg-Cycloalkyl substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, C\ -C -
Alkoxy, Cj-Cg-Halogenalkyl, C \ -Cg-Halogenalkoxy, Cyano oder für einen der (Het)- arylreste stehen
Figure imgf000221_0001
Figure imgf000222_0001
wobei im Falle von (Het)-aryl nur einer der Reste Y oder Z für (Het)-aryl stehen darf.
V1 für Wasserstoff, Halogen, C^C^-Alkyl, C^Cg-Alkoxy, Cj-Cg-Alkylthio, C]-Cg- Alkylsulfinyl, C j -Cg-Alkylsulfonyl, C | -C4-I laiogenalkyl. C ] -C4-I lalogenalkoxy. Nitro, Cyano oder jeweils gegebenenfalls einfach oder mehrfach durch Halogen, Cj -Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C | -C4-I laiogenalkyl. | -C4-I lalogenalkoxy. Nitro oder Cyano substituiertes Phenyl, Phenoxy, Phenoxy-C j -C4-alkyl, Phenyl-C \ -C4-alkoxy, Phenylthio- Cj-C4-alkyl oder Phenyl-C 1 -C^alkylthio steht,
V- und unabhängig voneinander für Wasserstoff, Halogen, Cj -Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C \ - C4-Halogenalkyl oder | -C4-I lalogenalkoxy stehen,
A lür Halogen steht,
B für Halogen oder eine Bindung steht, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3'- und/oder 4 '-Position stehen,
D für NH oder Sauerstoff steht,
G für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000222_0002
R4
— P ,
// " R5 (e), E (f), oder V_ n (g), L " R'
L steht, in welchen
E für ein Metailion oder ein Ammoniumion steht, L für Sauerstoff oder Schwefel steht und M für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R ' für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes C\ - C2Q-Alkyl, C2- C2o-Alkenyl, -Cg-Alkoxy-Cj -Cg-alkyl, Cj -Cg-Alkylthio-C j -C8-alkyl oder Poly-C ] - Cg-alkoxy-Cj -Cg-alkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Cj -Cg-Alkyl oder Cj -Cg- Alkoxy substituiertes C_3-Cg-Cycloalkyl, in welchem gegebenenfalls eine oder zwei nicht direkt benachbarte Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind, für gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, Cj -Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, Cj -Cg- Halogenalkyl, C | -Cg-1 lalogenalkoxy. Cj -Cg-Alkylthio oder Cj -Cg-Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, Cj -Cg-Alkyl, Cj -Cg-Alkoxy, | -Cg- Halogenalkyl oder C ] -C -I lalogenalkoxy substituiertes Phenyl-Cj -Cg-alkyl, für gegebenenfalls durch Halogen oder Cj -Cg-Alkyl substituiertes 5- oder 6-gliedriges Hetaryl mit ein oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff, für gegebenenfalls durch Halogen oder Cj-Cg-Alkyl substituiertes Phenoxy-Cj -Cg-alkyl oder für gegebenenfalls durch Halogen, Amino oder Cj-Cg-Alkyl substituiertes 5- oder 6- gliedriges Hetaryloxy-Cj-Cg-alkyl steht mit ein oder zwei Heteroatomen aus der Reihe Sauerstoff, Schwefel und Stickstoff,
R~ für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes C] -C2Q-Alkyl, C2- C2o-Alkenyl, C1 -C8-Alkoxy-C2-C8-alkyl oder Poly-C1 -C8-alkoxy-C2-C8-alkyl, für gegebenenfalls durch Halogen, Cj -Cg-Alkyl oder Cj-Cg-Alkoxy substituiertes C3-C53- Cycloalkyl oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Cyano, Nitro, C] -Cg-Alkyl, Cj-Cg-Alkoxy, C\- Cg-Halogenalkyl oder C j -Cg-Halogenalkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl stet,
R ' für gegebenenfalls durch Halogen substituiertes Cj -C8-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Cj -Cg-Alkyl, C^Cg-Alkoxy, C3 -C4-Halogenalkyl, C3 -C4- Halogenalkoxy, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl oder Ben/ l steht,
R4 und R^ unabhängig voneinander für jeweils gegebenenfalls durch Halogen substituiertes C | - C8-Alkyl, C! -C8-Alkoxy, C^Cg-Alkylamino, Di-CCj -Cg-alky amino, C^Cg-Alkylthio oder C3-Cg-Alkenylthio oder für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Nitro, Cyano, C] - C4-Alkoxy, C | -C4-I lalogenalkoxy. C 1 -C-i-Alkylthio, C | -C4-I lalogenalkylthio. C | -C 4- Alkyl oder C] -C4-I lalogena!kyl substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio stehen, und unabhängig voneinander für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen oder Cyano substituiertes C1 -Cg-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C1 -Cg-Alkoxy, C ^-Cg- Alkenyl oder C| -Cg-Alkoxy-C2-Cg-alkyl, für jeweils gegebenenfalls durch Halogen, Cj - Cg-Alkyl, C 1 -Cg-Halogenalkyl oder C\ -Cg-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Cj -Cg-Alkyl substituierten C3-Cg-Alkylenrest stehen, in welchem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist.
3. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
W für Wasserstoff, Chlor, Brom, C] -C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyl substituiertes C3 -Cg-Cycloalkyl, Cj-C4-Alkoxy, C 1 -C2-Halogenalkyl oder
Ci-C2-Haiogenalkoxy steht, X für Chlor, Brom, lod, C1-C4-Alkyl, C2-C4-Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor, Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, C1 -C4-Alkoxy, C] -C4-Halogenalkyl, C | -C 4- Halogenalkoxy oder Cyano steht,
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, lod, C1 -C4-Alkyl, ("2-C4- Alkenyl, C2-C4-Alkinyl, gegebenenfalls einfach durch Methyl, Ethyl, Methoxy, Fluor,
Chlor, Trifluormethyl oder Cyclopropyl substituiertes C3-Cg-Cycloalkyl, C\ -Cg-Alkoxy, Cj -C4-Halogenalkyl, C | -C4-I lalogenalkoxy. Cyano oder für einen der (Het)-arylreste stehen,
Figure imgf000224_0001
Figure imgf000225_0001
wobei im Falle von (Het)-aryl nur einer der Reste Y oder Z für (Het)-aryl stehen darf.
V1 für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom, Ci-C6-Alkyl, C1 -C4-Alkoxy, Ci-C2- Halogenalkyl, C i -C'2-l lalogenalkoxy. Nitro, Cyano oder gegebenen falls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, C1 -C4-Alkyl, Ci-C4-Alkoxy, C1-C2-Halogenalkyl, C | -C2- Halogenalkoxy, Nitro oder Cyano substituiertes Phenyl steht,
V- und V-^ unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom. Cj -C4-Alkyl, C | -C4- Alkoxy, 1 -C I lalogenalkyl oder | -C 2-' lalogenalkoxy stehen,
A für Fluor oder Chlor steht,
B für Fluor, Chlor oder eine Bindung steht, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist, mit der Maßgabe, dass A und B in der 3 '- und/oder 4 '-Position stehen, D für Nl I oder Sauerstoff steht,
G für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000225_0002
steht, in welchen für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht, für Sauerstoff oder Schwefel steht und
M für Sauerstoff oder Schwefel steht, für jeweils gegebenenfalls einfach bis drei fach durch Fluor oder Chlor substituiertes C | - C16-Alkyl, C2-C16-Alkenyl, C1-C6-Alkoxy-C1-C4-alkyl, C1-C6-Aikyithio-C1-C4-alkyl oder Poly-C \ -Cg-alkoxy-C j -C4-alkyl oder für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Cj-C^-Alkyl oder C' i -CVAlkoxy substituiertes C3-C7-Cycloalkyl, in welchem gegebenenfalls eine oder zwei nicht direkt benachbarte Methylengruppen durch Sauerstoff und/oder Schwefel ersetzt sind, für gegebenenfalls einfach bis drei fach durch Fluor, Chlor, Brom. Cyano, Nitro, C | -C 4- Alkyl, C3 -C4-Alkoxy, Cj-^-Haiogenaikyl, Ci-C3-Halogenalkoxy, C1-C4-Alkylthio oder C] -C4-Alkylsulfonyl substituiertes Phenyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom. Cj-C4-Alkyl, 1 -C4- Alkoxy, Cj-C3-Halogenalkyl oder | -C3-I lalogenalkoxy substituiertes Phenyl-C | -C4- alkyl, für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom oder C ] -C4- Alkyl substituiertes Pyrazolyl, Thiazolyl, Pyridyl, Pyrimidyl, Furanyl oder Thienyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom oder Cj-C^-Alkyl substituiertes Phenoxy-C | -C'5-alkyl oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Amino oder Cj- C4-Alkyl substituiertes Pyridyloxy-C\ -C5-alkyl, Pyrimidyloxy-C \ -C^-alkyl oder Thi- azolyloxy-C]-C5-alkyl steht, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes | - Ci 6-Alkyl, C2-C16-Alkenyl, C j -C6-Alkoxy-C2-C6-alkyl oder Poiy-C1-C6-alkoxy-C2- C6-alkyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, C i -C4-Alkyl oder 1 -C4- Alkoxy substituiertes C3-C7-Cycloalkyl oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, C] -C4-Alkyl, C1 -C^-Alkoxy, C] -C3-Halogenalkyl oder | -C3-I lalogenalkoxy substituiertes Phenyl oder Ben/yl steht, für gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-Cg-Alkyl oder jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom. Cj-C4-Alkyl, C] -C4-Alkoxy, ] -C2-I lalogenalkoxy. Cj-C2-Halogenalkyl, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl oder Ben/ l steht, und R^ unabhängig voneinander für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-Cg-Alkyl, C] -Cg-Alkoxy, C -Cg-Alkylamino, Di-(C| -Cg- alkyl)amino, Cj -Cg-Alky lthio oder C 3 - C4 - Alkeny lthio oder für jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Nitro, Cyano, Cj-C3-Alkoxy, C 1 -C - Halogenalkoxy, C] -C3-Alkylthio, C 1 -C3 -Halogenalky lthio, Cj ^-Alkyl, oder C \ -C Halogenalkyl substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio steht, und R unabhängig voneinander für Wasserstoff, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj-Cg-Alkyl, C3-Cg-Cycloalkyl, C3 -Cg- Alkoxy, C3-Cg-Alkenyl oder Cj -C6-Alkoxy-C2-Cg-alkyl, für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor, Chlor, Brom, (" 1 -C5-I lalogenalkyl. C1 -C5-Alkyl oder C] -C5-Alkoxy substituiertes Phenyl oder Benzyl, oder zusammen für einen gegebenenfalls durch Ci -C4-Alkyl substituierten C3-Cg-Alkylenrest stehen, in welchem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist.
4. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher W für Wasserstoff, Chlor, Brom. Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Propinyl. Cyclopropyl, Methoxy, Ethoxy oder Trifluormethyl steht,
X tür Chlor, Brom. Methyl, Ethyl, Propyl. iso-Propyl, Vinyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopropyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl, Difluormethoxy, Trifluormethoxy oder Cyano steht,
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Brom. Iod, Methyl, Ethyl, Vinyl, Ethinyl, Propinyl, Cyclopropyl, Methoxy, Trifluormethyl, Trifluormethoxy,
Trifluorethoxy, Cyano oder einen Phenylrest,
Figure imgf000227_0001
stehen, wobei im Falle von Phenyl nur einer der Reste Y oder Z für Phenyl stehen darf, für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, für Wasserstoff, Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl, 11-Propyl. iso-Propyl. Methoxy, Ethoxy oder
Trifluormethyl steht,
A für Fluor steht, B für Fluor oder eine Bindung steht, die an dasselbe Kohlenstoffatom wie A gebunden ist,
D für NH oder Sauerstoff steht,
G für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000228_0001
steht, in welchen
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht,
L für Sauerstoff oder Schwefel steht und M für Sauerstoff oder Schwefel steht,
R '■ für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes C | - C10-Alkyl, C2-C10-Alkenyl, C \ -C4-Alkoxy-C j -C2-alkyl, C \ -C4-Alkylthio-C j -C2-alkyl oder für gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Methyl, Ethyl oder Methoxy substituiertes C3-C6-Cycloalkyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, n-Propyl, i-Propyl, Methoxy, Ethoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, für jeweils gegebenenfalls einfach durch Chlor, Brom oder Methyl substituiertes Furanyl, Thienyl oder Pyridyl steht,
R~ für jeweils gegebenenfalls einfach bis drei fach durch Fluor oder Chlor substituiertes Cj- Cjo-Alkyl, C2-C10-Alkenyl oder C1-C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl, für Cyclopentyl oder Cyclohexyl oder tür jeweils gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Cyano, Nitro, Methyl, Ethyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl oder Ben/yl steht,
R ' für jeweils gegebenenfalls einfach bis dreifach durch Fluor oder Chlor substituiertes Methyl, Ethyl, Propyl oder iso-Propyl, oder jeweils gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Brom. Methyl, Ethyl, iso-Propyl, tert.-Butyl, Methoxy, Ethoxy, iso-Propoxy. Trifluormethyl, Trifluormethoxy, Cyano oder Nitro substituiertes Phenyl steht, und unabhängig voneinander für Ci -C4~Alkoxy oder C] -C4-Alkylthio oder für jeweils gegebenenfalls einfach durch Fluor, Chlor, Brom. Nitro, Cyano, Methyl, Methoxy, Trifluormethyl oder Trifluormethoxy substituiertes Phenyl, Phenoxy oder Phenylthio stehen, R6 und R7 unabhängig voneinander für Wasserstoff, für C] -C4-Alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, C ] -C4- Alkoxy, C3-C4-Alkenyl oder C \ -C4-Alkoxy-C2-C4-alkyl, für gegebenenfalls einfach bis zweifach durch Fluor, Chlor, Brom. Methyl, Methoxy oder Trifluormethyl substituiertes Phenyl, oder zusammen für einen Cs-C^-Alkylenrest stehen, in welchem gegebenenfalls eine Methylengruppe durch Sauerstoff oder Schwefel ersetzt ist. 5. Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1, in welcher
W für Wasserstoff, Chlor, Brom. Methyl, Ethyl oder Methoxy steht,
X für Chlor, Brom, Methyl, Ethyl, Methoxy oder Ethoxy steht,
Y und Z unabhängig voneinander für Wasserstoff, Chlor, Brom. Methyl, Trifluorethoxy oder für den Rest
Figure imgf000229_0001
wobei in diesem Falle nur einer der Reste Y oder Z für * stehen darf,
V1 für Fluor oder Chlor steht,
V2 für Wasserstoff, Fluor oder Chlor steht, A für Fluor steht, B für Fluor oder eine Bindung steht, wobei A und B an das selbe Kohlenstoffatom in der 4'-Position gebunden sind,
D für NH oder Sauerstoff steht,
G für Wasserstoff (a) oder für eine der Gruppen
Figure imgf000230_0001
in welchen
E für ein Metallion oder ein Ammoniumion steht,
R 1 für Cj-Cj o-Alkyl, C1 -C4-Alkoxy-C1-C2-alkyl, C3-C6-Cycloalkyl, für gegebenenfalls einfach durch Chlor substituiertes Phenyl oder für Thienyl steht, R2 für C i -C i o-Alkyl, C -C ] Q-Alkenyl oder für Ben/v 1 steht.
6. Verfahren zur Herstellung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 , dadurch gekennzeichnet, dass man zum Erhalt von
(A) Verbindungen der Formel (I- 1 -a)
Figure imgf000230_0002
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000231_0001
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, und
R8 für Alkyl steht, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base intramolekular kondensiert,
Verbindungen der Formel (Ι-2-a)
Figure imgf000231_0002
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben,
Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000231_0003
in welcher A, B, W, X, Y, Z und die oben angegebenen Bedeutungen haben, in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und in Gegenwart einer Base intramolekular kondensiert,
Verbindungen der oben gezeigten Formein (I-l -b) bzw. (1-2 -b), in welchen R ' . A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Verbindungen der Formel (IV)
Figure imgf000232_0001
in welcher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat und
Fial für Halogen steht oder ß) mit Carbonsäureanhydriden der Formel (V) R I -CO-O-CO-R 1 (V) in welcher
R ' die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt; (D) Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -c) bzw. (Ι-2-c), in welchen A, B, D, M, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für Sauerstoff steht, Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D. W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Chlorameisensäureestern oder Chlorameisensäurethioestern der Formel (VI)
R2-M-CO-Cl (VI) in welcher R~ und M die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt;
(E) Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -c) bzw. (Ι-2-c), in welchen R~, A, B, D, M, W, X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben und L für Schwefel steht, Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in weichen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Chlormonothioameisensäureestern oder Chlordithioameisensäureestern der Formel (VII)
Cl x . M-Ft
T S (VII) in welcher
M und R~ die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines
Säurebindemittels umsetzt,
(F) Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-d) bzw. (Ι-2-d), in weichen R-\ A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Sulfonsäurechloriden der Formel (VIII)
R3-S02-C1 (VIII) in welcher
R3 die oben angegebene Bedeutung hat, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt,
(G) Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -e) bzw. (Ι-2-e), in welchen L, R^. R- A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils mit Phosphorverbindungen der Formel (IX)
R4
/
Hai— P
ιι \ 5 (ix)
L R in welcher
L, R4 und die oben angegebenen Bedeutungen haben und Hai für Halogen steht, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels umsetzt,
(H) Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -f) bzw. (Ι-2-f), in welchen E, A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
mit Metall Verbindungen oder Aminen der Formeln (X) oder (XI)
R10 R"
Me<0R^ (X) (XI) in welchen Me für ein ein- oder zweiwertiges Metall, t für die Zahl 1 oder 2 und
R ' R ' ' . R ' - unabhängig voneinander für Wasserstoff oder Alkyl stehen, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels umsetzt,
(I) Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l -g) bzw. (1-2 -g), in weichen L, R(\ R?, A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l-a) bzw. (Ι-2-a), in welchen A, B, D, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, jeweils
a) mit Isocyanaten oder Isothiocyanaten der Formel (XII)
R6-N=C=L (XII) in welcher
R.6 und L die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Katalysators umsetzt oder ß) mit Carbamidsäurechloriden oder Thiocarbamidsäurechloriden der Formel (XIII)
7 / N Cl (XIII)
R in welcher
L, R(l und die oben angegebenen Bedeutungen haben, gegebenenfalls in Gegenwart eines Verdünnungsmittels und gegebenenfalls in Gegenwart eines Säurebindemittels, umsetzt,
(Ja) Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l) bzw. (1-2), in welchen A, B, D, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen der Formeln (Ι-Γ) bzw. (I- 2'), in welchen A, B, D, G, W, X und Y die oben genannte Bedeutung haben und .' bevorzugt für Brom oder lod steht
Figure imgf000235_0001
Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l) bzw. (1-2), in welchen A, B, D, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben, Verbindungen der Formeln (I-l") bzw. (I- 2"), in welchen A, B, D, G, W, X und Z die oben genannte Bedeutung haben und Y' bevorzugt für Brom oder lod steht
Figure imgf000236_0001
mit kupplungsfälligen (Het)-arylderivaten, z.B. Phenylboronsäuren der Formeln (XlVa) und (XlVß)
OH OH
Z—B. (XlVa) Y-B. (XlVß)
OH OH oder deren Ester in Gegenwart eines Lösungsmittels, in Gegenwart eines Katalysators (z. B. Pd- Komplexe) und in Gegenwart einer Base (z.B. Natriumcarbonat, Kaliumphosphat) kuppelt,
Verbindungen der oben gezeigten Formeln (I-l) bzw. (1-2), in welchen A, B, G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben Verbindungen der Formeln (I-l ") bzw. (I- 2"), in welchen A, B, G, W, X, und Z die oben genannte Bedeutung haben und V bevorzugt für Brom oder lod steht
Figure imgf000236_0002
Mit halogenierten Alkoholen der Formel (XV)
Y-OFI (XV) in Gegenwart eines Lösungsmittels in Gegenwart eines Kupfersalzes und in Gegenwart einer Base das Brom- oder Jodatom austauscht.
7. Schädlingsbekämpfungsmittel und/oder Herbizide und/oder Fungizide, gekennzeichnet durch einen Gehalt an mindestens einer Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1.
8. Verfahren zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen und/oder unerwünschtem Pflanzen - bewuchs und/oder Pilzen, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Forme! (I) gemäß Anspruch 1 auf Schädlinge und/oder ihren Lebensraum einwirken lässt.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Bekämpfung von tierischen Schädlingen und/oder unerwünschtem Pflanzenbewuchs und/oder Pilzen.
Verfahren zur Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln und/oder Herbiziden und/oder Fungiziden, dadurch gekennzeichnet, dass man Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 mit Streckmitteln und/oder oberflächenaktiven Stoffen vermischt.
Verwendung von Verbindungen der Formel (I) gemäß Anspruch 1 zur Herstellung von Schädlingsbekämpfungsmitteln und/oder Herbiziden und/oder Fungiziden.
Mittel enthaltend einen wirksamen Gehalt an einer Wirkstoffkombination umfassend als
Komponenten. mindestens eine Verbindung der Formel (I), in welcher A, B, D G, W, X, Y und Z die oben angegebene Bedeutung haben und zumindest eine die Kuhiirpt an/en-Verträgüchkeit verbessernde Verbindung aus der folgenden Gruppe von Verbindungen: Sl, S2, S3, S4, S5, S6, S7, S8, S9, SI 0, Si l , S12, S13, S14, S15, S16.
Verfahren zum Bekämpfen von unerwünschtem Pfianzenwuchs, dadurch gekennzeichnet, dass man ein Mittel gemäß Anspruch 12 auf die Pflanzen oder ihre Umgebung einwirken lässt.
Verwendung eines Mittels gemäß Anspruch 12 zum Bekämpfen von unerwünschten Pflanzenwuchs.
Verfahren zum Bekämpfen von unerwünschtem Pflanzenwuchs, dadurch gekennzeichnet, dass man eine Verbindung der Formel (I) gemäß Anspruch 1 und die die Kulturpflanzenverträglichkeit verbessernde Verbindung gemäß Anspruch 12 in zeitlich naher Abfolge getrennt auf die Pflanzen oder ihre Umgebung einwirken lässt.
16. Verbindungen der Formel (II)
Figure imgf000238_0001
in welcher
A, B, W, X, Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben, und R8 für Alkyl steht.
17. Verbindungen der Formel (III)
Figure imgf000238_0002
in welcher
A, B, W, X, Y, Z und R8 die oben angegebenen Bedeutungen haben.
Verbindungen der Formel (XVI)
Figure imgf000238_0003
in welcher
A, B und R8 die oben angegebene Bedeutung haben.
19. Verbindungen der Formel (XVIII) (XVIII)
Figure imgf000239_0001
in welcher
A, B, W, X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
20. Verbindungen der Formel (XIX)
Figure imgf000239_0002
in welcher
A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben
21. Verbindungen der Formel (XX)
Figure imgf000239_0003
in weicher A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
22. Verbindungen der Formel (XXII)
Figure imgf000240_0001
in welcher
A, B, W, X. Y und Z die oben angegebenen Bedeutungen haben.
23. Verbindungen der Formel (XXI)
Figure imgf000240_0002
H in welcher
A und B die oben angegebenen Bedeutungen haben.
24. Verbindungen der Formel (XXIII)
(XXIII)
Figure imgf000240_0003
in welcher
A, B und die oben angegebenen Bedeutungen haben.
PCT/EP2012/052521 2011-02-17 2012-02-14 Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole Ceased WO2012110519A1 (de)

Priority Applications (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US14/000,147 US8946124B2 (en) 2011-02-17 2012-02-14 Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluoro-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones for therapy and halogen-substituted spirocyclic ketoenols
EP12703559.0A EP2675789A1 (de) 2011-02-17 2012-02-14 Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole
BR112013021021A BR112013021021A2 (pt) 2011-02-17 2012-02-14 3- (bifenil - 3 - il) - 8, 8 - difluoro - 4 - hidroxi - 1 - azaspiro [4, 5] dec - 3 - eno - 2 - onas substituídas para terapia e cetoenóis espirocíclicos substituídos com halogéneo
CN201280018951.0A CN103649049B (zh) 2011-02-17 2012-02-14 用于治疗的被取代的3-(联苯-3-基)-8, 8-二氟-羟基-1-氮杂螺[4.5]癸-3-烯-2-酮和被卤素取代的螺环酮烯醇
JP2013553914A JP5905908B2 (ja) 2011-02-17 2012-02-14 治療のための置換された３−（ビフェニル−３−イル）−８，８−ジフルオロ−４−ヒドロキシ−１−アザスピロ［４．５］デク−３−エン−２−オン類およびハロゲン−置換されたスピロ環状ケトエノール類

Applications Claiming Priority (6)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US201161443852P 2011-02-17 2011-02-17
EP11154805 2011-02-17
US61/443,852 2011-02-17
EP11154805.3 2011-02-17
DE102011080405.6 2011-08-04
DE102011080405A DE102011080405A1 (de) 2011-08-04 2011-08-04 Substituierte 3-(Biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur Therapie

Publications (1)

Publication Number Publication Date
WO2012110519A1 true WO2012110519A1 (de) 2012-08-23

Family

ID=46671961

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2012/052521 Ceased WO2012110519A1 (de) 2011-02-17 2012-02-14 Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie und halogensubstituierte spirocyclische ketoenole
PCT/EP2012/052520 Ceased WO2012110518A1 (de) 2011-02-17 2012-02-14 Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PCT/EP2012/052520 Ceased WO2012110518A1 (de) 2011-02-17 2012-02-14 Substituierte 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluor-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-one zur therapie

Country Status (7)

Country Link
US (2) US8946124B2 (de)
EP (2) EP2675789A1 (de)
JP (2) JP5905908B2 (de)
CN (2) CN103492367B (de)
BR (1) BR112013021021A2 (de)
CA (1) CA2827398A1 (de)
WO (2) WO2012110519A1 (de)

Cited By (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2017076332A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 苏州博创园生物医药科技有限公司 具有acc1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途
WO2017121699A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 2-aryl-ethanolen
US9782408B2 (en) 2014-10-06 2017-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10570115B2 (en) 2016-09-30 2020-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US10738030B2 (en) 2016-03-31 2020-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10875848B2 (en) 2018-10-10 2020-12-29 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting fatty acid synthase (FASN)
US11179367B2 (en) 2018-02-05 2021-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
US11465985B2 (en) 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11517564B2 (en) 2017-07-17 2022-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP3059225A4 (de) 2013-10-17 2017-09-06 Shionogi & Co., Ltd. Neuartige alkylenderivate
WO2016022520A1 (en) * 2014-08-05 2016-02-11 Kyung-An Han Composition and methods for modulation of the octopamine receptor and its homologs
EP3494109B1 (de) 2016-08-04 2024-10-23 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von spiroketal-substituierten cyclischen ketoenolen
CN108721304B (zh) * 2017-04-17 2020-10-16 北京大学 用于治疗肿瘤的药物组合物及其用途
US10743535B2 (en) 2017-08-18 2020-08-18 H&K Solutions Llc Insecticide for flight-capable pests
WO2019197631A1 (de) * 2018-04-13 2019-10-17 Bayer Aktiengesellschaft Feststoff-formulierung insektizider mischungen
CN112770742A (zh) 2018-07-27 2021-05-07 阿佩塔生物科学有限公司 用于治疗蠕形螨引起的眼部和面部疾病的多杀菌素制剂
CN118164897B (zh) * 2024-03-11 2024-11-15 南开大学 一种螺环特胺酸类化合物及其制备方法和应用
CN119842724B (zh) * 2025-03-24 2025-07-15 浙江农林大学 台湾乳白蚁Or-43884基因及其在防治白蚁中的应用

Citations (202)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2842476A (en) 1953-04-23 1958-07-08 Mclaughlin Gormley King Co Insecticidal compositions
US4245432A (en) 1979-07-25 1981-01-20 Eastman Kodak Company Seed coatings
US4272417A (en) 1979-05-22 1981-06-09 Cargill, Incorporated Stable protective seed coating
EP0036106A2 (de) 1980-03-04 1981-09-23 Hoechst Aktiengesellschaft Synergistische Kombinationen von Phosphinothricin
EP0086750A2 (de) 1982-02-17 1983-08-24 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinolinderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen
EP0094349A2 (de) 1982-05-07 1983-11-16 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinolinderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen
EP0131624A1 (de) 1983-01-17 1985-01-23 Monsanto Co Plasmide zur transformation von pflanzenzellen.
JPS6087254A (ja) 1983-10-19 1985-05-16 Japan Carlit Co Ltd:The 新規尿素化合物及びそれを含有する除草剤
EP0142924A2 (de) 1983-09-26 1985-05-29 Mycogen Plant Science, Inc. Insektresistente Pflanzen
EP0174562A2 (de) 1984-09-11 1986-03-19 Hoechst Aktiengesellschaft Pflanzenschützende Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazolderivaten sowie neue Derivate des 1,2,4-Triazols
EP0191736A2 (de) 1985-02-14 1986-08-20 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinolinderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen
EP0193259A1 (de) 1985-01-18 1986-09-03 Plant Genetic Systems N.V. Modifikation von Pflanzen auf pentechnologischem Wege zur Bekämpfung oder zur Kontrolle von Insekten
EP0221044A1 (de) 1985-10-25 1987-05-06 Monsanto Company Pflanzenvektoren
EP0242236A1 (de) 1986-03-11 1987-10-21 Plant Genetic Systems N.V. Durch Gentechnologie erhaltene und gegen Glutaminsynthetase-Inhibitoren resistente Pflanzenzellen
FR2600494A1 (fr) 1986-06-27 1987-12-31 Kao Corp Agent de synergie pour un biocide, composition de biocide le contenant et procede de renforcement d'un biocide
EP0257993A2 (de) 1986-08-26 1988-03-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbizid-resistante Pflanzen-Acetolactatsynthase kodierendes Nucleinsäurefragment
EP0262399A2 (de) 1986-08-29 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Enolderivate, Herstellung und Anwendung
EP0268554A2 (de) 1986-10-22 1988-05-25 Ciba-Geigy Ag 1,5-Diphenylpyrazol-3-carbonsäurederivate zum Schützen von Kulturpflanzen
EP0269806A1 (de) 1986-10-04 1988-06-08 Hoechst Aktiengesellschaft Phenylpyrazolcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Pflanzenwachstumsregulatoren und Safener
US4808430A (en) 1987-02-27 1989-02-28 Yazaki Corporation Method of applying gel coating to plant seeds
EP0305398A1 (de) 1986-05-01 1989-03-08 Honeywell Inc Verbindungsanordnung für mehrere integrierte schaltungen.
EP0309862A1 (de) 1987-09-30 1989-04-05 Bayer Ag Stilbensynthase-Gen
US4844734A (en) 1986-07-14 1989-07-04 Kao Corporation Process for the preparation of granular pesticide
EP0333131A1 (de) 1988-03-17 1989-09-20 Hoechst Aktiengesellschaft Pflanzenschützende Mittel auf Basis von Pyrazolcarbonsäurederivaten
WO1989010396A1 (en) 1988-04-28 1989-11-02 Plant Genetic Systems N.V. Plants with modified stamen cells
EP0346620A1 (de) 1988-05-20 1989-12-20 Hoechst Aktiengesellschaft 1,2,4-Triazolderivate enthaltende pflanzenschützende Mittel sowie neue Derivate des 1,2,4-Triazols
EP0355599A1 (de) 1988-08-20 1990-02-28 Bayer Ag 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dione
EP0365484A1 (de) 1988-10-20 1990-04-25 Ciba-Geigy Ag Sulfamoylphenylharnstoffe
EP0377893A2 (de) 1989-01-07 1990-07-18 Bayer Ag 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
EP0415211A2 (de) 1989-09-01 1991-03-06 Bayer Ag 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
DE4014420A1 (de) 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
US5013659A (en) 1987-07-27 1991-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nucleic acid fragment encoding herbicide resistant plant acetolactate synthase
WO1991007874A1 (de) 1989-11-30 1991-06-13 Hoechst Aktiengesellschaft Pyrazoline zum schutz von kulturpflanzen gegenüber herbiziden
WO1991008202A1 (de) 1989-11-25 1991-06-13 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenschützende mittel
EP0442073A2 (de) 1990-02-13 1991-08-21 Bayer Ag Polycyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4,-dion-Derivate
EP0442077A2 (de) 1990-02-14 1991-08-21 Bayer Ag 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate als Insektizide und Herbizide
WO1991013972A1 (en) 1990-03-16 1991-09-19 Calgene, Inc. Plant desaturases - compositions and uses
EP0453086A2 (de) 1990-04-16 1991-10-23 Kao Corporation Biozidaktivator
EP0454782A1 (de) 1989-01-17 1991-11-06 Univ Johns Hopkins Karzinomverwandtes haptoglobin (hpr).
EP0456063A2 (de) 1990-05-10 1991-11-13 Bayer Ag 1-H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
WO1991019806A1 (en) 1990-06-18 1991-12-26 Monsanto Company Increased starch content in plants
EP0464461A2 (de) 1990-06-29 1992-01-08 Bayer Ag Stilbensynthase-Gene aus Weinrebe
WO1992000377A1 (en) 1990-06-25 1992-01-09 Monsanto Company Glyphosate tolerant plants
EP0492366A2 (de) 1990-12-21 1992-07-01 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Neue 5-Chlorchinolin-8-oxyalkancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidots von Herbiziden
WO1992011376A1 (en) 1990-12-21 1992-07-09 Amylogene Hb Genetically engineered modification of potato to form amylopectin-type starch
WO1992014827A1 (en) 1991-02-13 1992-09-03 Institut Für Genbiologische Forschung Berlin Gmbh Plasmids containing dna-sequences that cause changes in the carbohydrate concentration and the carbohydrate composition in plants, as well as plant cells and plants containing these plasmids
WO1992016108A1 (en) 1991-03-25 1992-10-01 Valent U.S.A. Corporation Chemically stable granules containing insecticidal phosphoroamidothioates
EP0521334A1 (de) 1991-06-28 1993-01-07 Bayer Ag Substituierte 1-H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
EP0528156A1 (de) 1991-07-16 1993-02-24 Bayer Ag 3-Aryl-4-hydroxy-delta3-dihydrofuranon- und 3-Aryl-4-hydroxy-delta3-dihydrothiophenon-Derivate
EP0539588A1 (de) 1990-07-05 1993-05-05 Nippon Soda Co., Ltd. Aminderivat
GB2266888A (en) 1992-05-15 1993-11-17 Merck Sharp & Dohme Tetramic acid derivatives
EP0582198A2 (de) 1992-08-01 1994-02-09 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Substituierte (Hetero-)Arylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Safener
EP0595130A1 (de) 1992-10-28 1994-05-04 Bayer Ag N-Phenylacetaminonitrile und ihre Verwendung des Zwischenprodukte zur Synthese von Insektiziden und Herbiziden 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dionen
EP0596298A2 (de) 1992-10-28 1994-05-11 Bayer Ag 5-Spiro-substituierte 1-H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate als Herbizide, Insektizide und Akarizide
EP0613884A2 (de) 1993-03-01 1994-09-07 Bayer Ag Dialkyl-1-H-3-(2,4-dimethylphenyl)-pyrrolidin-2,4-dione, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Herbizide
EP0613885A2 (de) 1993-03-01 1994-09-07 Bayer Ag Substituierte 1-H-3-Phenyl-5-cycloalkylpyrrolidin-2,4-dione, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Herbizide
WO1995001971A1 (de) 1993-07-05 1995-01-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aryl-ketoenolheterocyclen
WO1995007897A1 (de) 1993-09-16 1995-03-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte isoxazoline, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung als safener
EP0647637A1 (de) 1993-09-17 1995-04-12 Bayer Ag 3-Aryl-4-hydroxy-3-dihydrofuranon-Derivate
WO1995017817A1 (en) 1993-12-28 1995-07-06 Kao Corporation Enhancer composition for agricultural chemicals and agricultural chemical composition
EP0664081A2 (de) 1994-01-20 1995-07-26 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Synergistische Kombinationen von Ammoniumsalzen
WO1995020572A1 (de) 1994-01-28 1995-08-03 Bayer Aktiengesellschaft 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP0668267A1 (de) 1994-02-09 1995-08-23 Bayer Ag Substituierte 1H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
WO1995026954A1 (de) 1994-04-05 1995-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Alkoxy-alkyl-substituierte 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dione als herbizide und pestizide
US5462912A (en) 1991-10-09 1995-10-31 Kao Corporation Agricultural chemical composition enhancer comprising quaternary di(polyoxyalkylene) ammonium alkyl sulfates
EP0681865A2 (de) 1994-05-09 1995-11-15 Bayer Ag Schaumarmes Netzmittel und seine Verwendung
WO1996020196A1 (de) 1994-12-23 1996-07-04 Bayer Aktiengesellschaft 3-aryl-tetronsäure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
US5538937A (en) 1992-11-13 1996-07-23 Hasebe; Keiko Agricultural chemical composition comprising quaternary ammonium enhancers
WO1996025395A1 (de) 1995-02-13 1996-08-22 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenylsubstituierte heterocyclische 1,3-ketoenole als herbizide und pestizide
WO1996033270A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 American Cyanamid Company Structure-based designed herbicide resistant products
WO1996035664A1 (de) 1995-05-09 1996-11-14 Bayer Aktiengesellschaft Alkyl-dihalogenphenylsubstituierte ketoenole als schädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
WO1997001535A1 (de) 1995-06-28 1997-01-16 Bayer Aktiengesellschaft 2,4,5-trisubstituierte phenylketoenole zur verwendung als pestizide und herbizide
WO1997002243A1 (de) 1995-06-30 1997-01-23 Bayer Aktiengesellschaft Dialkyl-halogenphenylsubstituierte ketoenole zur verwendung als herbizide und pestizide
WO1997036868A1 (de) 1996-04-02 1997-10-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte phenylketoenole als schädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
WO1997043275A2 (de) 1996-05-10 1997-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyridylketoenole
WO1997045016A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue n-acylsulfonamide, neue mischungen aus herbiziden und antidots und deren verwendung
WO1998005638A2 (de) 1996-08-05 1998-02-12 Bayer Aktiengesellschaft 2- und 2,5-substituierte phenylketoenole
WO1998006721A1 (de) 1996-08-09 1998-02-19 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO1998013361A1 (en) 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Herbicidal composition
US5759837A (en) 1989-01-17 1998-06-02 John Hopkins University Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway
WO1998025928A1 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte phenylketoenole und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
WO1998027049A1 (de) 1996-12-19 1998-06-25 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue 2-fluoracrylsäurederivate, neue mischungen aus herbiziden und antidots und deren verwendung
WO1998035553A1 (en) 1997-02-14 1998-08-20 Imperial Chemical Industries Plc Agrochemical surfactant compositions
WO1998038856A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Zeneca Limited Compositions for safening rice against acetochlor
WO1999000020A1 (de) 1997-06-27 1999-01-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 3-(5-tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone und diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel
US5876739A (en) 1996-06-13 1999-03-02 Novartis Ag Insecticidal seed coating
WO1999016744A1 (de) 1997-09-29 1999-04-08 Aventis Cropscience Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1999016748A1 (de) 1997-09-26 1999-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Spirocyclische phenylketoenole als pestizide und herbizide
WO1999024437A1 (de) 1997-11-11 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte phenylketoenole
WO1999043649A1 (de) 1998-02-27 1999-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Arylphenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO1999048869A1 (de) 1998-03-26 1999-09-30 Bayer Aktiengesellschaft Arylphenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO1999055673A1 (de) 1998-04-27 1999-11-04 Bayer Aktiengesellschaft Arylphenylsubstituierte cyclische ketoenole
JP2000053670A (ja) 1998-08-10 2000-02-22 Ube Ind Ltd アルコキシメチルフラノン誘導体及び有害生物防除剤
WO2000035278A1 (de) 1998-12-16 2000-06-22 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemische formulierungen
WO2001017972A2 (de) 1999-09-07 2001-03-15 Syngenta Participations Ag Neue herbizide
WO2001023354A2 (de) 1999-09-29 2001-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Trifluormethylsubstituierte spirocyclische ketoenole und ihre verwendung alsschädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
WO2001074770A1 (de) 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Cropscience Ag C2-phenylsubstituierte cyclische ketoenole als schädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
WO2002002532A1 (de) 2000-07-05 2002-01-10 Bayer Cropscience Ag 4-alkoxy-cyclohexan-1-amino-carbonsäureester und verfahren zu ihrer herstellung
WO2002028186A2 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Monsanto Technology, Llc Seed treatment with combinations of insecticides
WO2002034048A1 (en) 2000-10-23 2002-05-02 Syngenta Participations Ag Agrochemical compositions with quinoline safeners
JP2002205984A (ja) 2000-05-11 2002-07-23 Sankyo Co Ltd Ｎ−置換スピロジヒドロピロール誘導体
WO2002080675A1 (en) 2001-03-21 2002-10-17 Monsanto Technology, Llc Treated plant seeds with controlled release of active agents
WO2002096882A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Substituted anilide derivatives, intermediates thereof, agricultural and horticultural chemicals, and their usage
WO2003013249A1 (de) 2001-08-10 2003-02-20 Bayer Cropscience Ag Selektive herbizide auf basis von substituierten, cyclischen ketoenolen und safenern
WO2003059065A1 (de) 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fungizide biphenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2003062244A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 Syngenta Participations Ag Phenyl substituted heterocyclic compounds useful as herbicides
US20030176428A1 (en) 1998-11-16 2003-09-18 Schneidersmann Ferdinand Martin Pesticidal composition for seed treatment
US6645914B1 (en) 2002-05-01 2003-11-11 Ndsu-Research Foundation Surfactant-ammonium sulfate adjuvant composition for enhancing efficacy of herbicides
US20030224939A1 (en) 2002-05-31 2003-12-04 David Miles Adjuvant for pesticides
WO2003106457A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Syngenta Limited Spiroindolinepiperidine derivatives
WO2004007448A1 (de) 2002-07-11 2004-01-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Cis-alkoxysubstituierte spirocyclische 1-h-pyrrolidin-2,4-dion-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2004024688A1 (de) 2002-08-28 2004-03-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte spirocyclische ketoenole
WO2004065366A1 (de) 2003-01-20 2004-08-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2,4-dihalogen-6-(c2-c3-alkyl)-phenyl substituierte tetramsäure-derivate
WO2004080962A1 (de) 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2, 4, 6-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2004084631A1 (de) 2003-03-26 2004-10-07 Bayer Cropscience Gmbh Verwendung von hydroxyaromaten als safener
WO2004099160A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine compounds and pests controlling composition containing the same
WO2004111042A1 (de) 2003-06-12 2004-12-23 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-heterocyclyl-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
US20050009880A1 (en) 2002-09-12 2005-01-13 Cottrell Ian W. High concentration topical insecticide containing insect growth regulator
WO2005016001A1 (de) 2003-08-05 2005-02-24 Bayer Cropscience Gmbh Safener auf basis aromatisch-aliphatischer carbonsäurederivate
WO2005015994A1 (de) 2003-08-05 2005-02-24 Bayer Cropscience Gmbh Verwendung von hydroxyaromaten als safener
WO2005035486A1 (en) 2003-10-02 2005-04-21 Basf Aktiengesellschaft 2-cyanobenzenesulfonamides for combating animal pests
US20050096386A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 Cottrell Ian W. High concentration topical insecticide containing insect growth regulator
WO2005044796A1 (de) 2003-11-05 2005-05-19 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-halogen-6-alkyl-phenyl substituierte spirocyclische tetramsäure-derivate
WO2005044791A2 (de) 2003-11-05 2005-05-19 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-halogen-6-alkyl-phenyl-substituierte tetramsäure-derivate
WO2005048710A1 (de) 2003-11-22 2005-06-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-ethyl-4,6-dimethyl-phenyl-substituierte tetramsäure-derivate als schädlingsbek ämpfungsmittel und/oder herbizide
WO2005049569A1 (de) 2003-11-22 2005-06-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-ethyl-4,6-dimethyl-phenyl substituierte spirocyclische tetramsäure-derivate
WO2005063094A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Koninklijke Philips Electronics N.V. A beverage maker incorporating multiple beverage collection chambers
WO2005066125A1 (de) 2004-01-09 2005-07-21 Bayer Cropscience Ag Cis-alkoxyspiro-substituierte tetramsäure-derivate
WO2005077934A1 (ja) 2004-02-18 2005-08-25 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
WO2005085216A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2005089118A2 (en) 2004-03-04 2005-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2005092897A2 (de) 2004-03-25 2005-10-06 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2005112630A1 (de) 2004-05-12 2005-12-01 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
WO2006000355A1 (de) 2004-06-25 2006-01-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 3'-alkoxy spirocyclische tetram- und tetronsäuren
WO2006024411A2 (de) 2004-08-27 2006-03-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizid-kombinationen mit speziellen ketoenolen
WO2006029799A1 (de) 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag Jod-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2006043635A1 (ja) 2004-10-20 2006-04-27 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. ３－トリアゾリルフェニルスルフィド誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫・殺ダニ・殺線虫剤
WO2006056433A2 (en) 2004-11-26 2006-06-01 Basf Aktiengesellschaft Novel 2-cyano-3-(halo)alkoxy-benzenesulfonamide compounds for combating animal pests
WO2006056282A1 (de) 2004-11-04 2006-06-01 Bayer Cropscience Ag 2,6-diethyl-4-methyl-phenyl substituierte tetramsäure-derivate
WO2006056281A1 (de) 2004-11-04 2006-06-01 Bayer Cropscience Ag 2-alkoxy-6-alkyl-phenyl substituierte spirocyclische tetramsäure-derivate
WO2006089633A2 (de) 2005-02-22 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Spiroketal-substituierte cyclische ketoenole
WO2006100288A2 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Basf Aktiengesellschaft 2-cyanobenzenesulfonamide compounds for seed treatment
WO2007023719A1 (ja) 2005-08-22 2007-03-01 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 薬害軽減剤及び薬害が軽減された除草剤組成物
WO2007024782A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Compositions providing tolerance to multiple herbicides and methods of use thereof
WO2007023764A1 (ja) 2005-08-26 2007-03-01 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 薬害軽減剤及び薬害が軽減された除草剤組成物
WO2007027777A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Monsanto Technology Llc Nucleotide sequences encoding insecticidal proteins
WO2007039286A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Novartis Ag Tetrahydro-pyrrolizinone compounds as lfa-i mediators
WO2007040280A1 (ja) 2005-10-06 2007-04-12 Nippon Soda Co., Ltd. 環状アミン化合物および有害生物防除剤
WO2007048545A2 (de) 2005-10-27 2007-05-03 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl spirocyclische tetram- und tetronsäuren
WO2007057407A2 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Basf Se Insecticidal methods using 3-amino-1,2-benzisothiazole derivatives
WO2007068427A2 (de) 2005-12-13 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Herbizide zusammensetzungen mit verbesserter wirkung
WO2007068428A2 (de) 2005-12-13 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Insektizide zusammensetzungen, die phenylsubstituierte cyclische ketoenole enthalten
DE102005059892A1 (de) 2005-12-15 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Alkylthio-spirocyclische Tetramsäuren
WO2007075459A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2007073856A2 (de) 2005-12-15 2007-07-05 Bayer Cropscience Ag 3'-alkoxy-spirocyclopentyl substituierte tetram- und tetronsäuren
WO2007096058A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2007101369A1 (fr) 2006-03-09 2007-09-13 East China University Of Science And Technology Méthode de préparation et utilisation de composés présentant une action biocide
WO2007115646A1 (de) 2006-03-31 2007-10-18 Bayer Cropscience Ag Substituierte enaminocarbonylverbindungen als insektizide
WO2007115644A1 (de) 2006-03-31 2007-10-18 Bayer Cropscience Ag Substituierte enaminocarbonylverbindungen
WO2007115643A1 (de) 2006-03-31 2007-10-18 Bayer Cropscience Ag Substituierte enaminocarbonylverbindungen
WO2007121868A1 (de) 2006-04-22 2007-11-01 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl-substituierte cyclische ketoenole
WO2007140881A1 (de) 2006-06-02 2007-12-13 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl-substituierte cyclische ketoenole
WO2007149134A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Dow Agrosciences Llc A method to control insects resistant to common insecticides
WO2008009379A2 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden eigenschaften
WO2008009360A2 (de) 2006-07-20 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag N'-cyano-n-halogenalkyl-imidamid derivate
WO2008022725A1 (de) 2006-08-25 2008-02-28 Aicuris Gmbh & Co. Kg Biphenyl substituierte spirotetronsäuren und ihre verwendung zur behandlung retroviraler erkrankungen
JP2008110953A (ja) 2006-10-31 2008-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd キノリン誘導体およびそれを含んでなる農園芸用殺虫剤
WO2008066153A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pest control agent
WO2008067910A1 (de) 2006-12-04 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Cis-alkoxyspirocyclische biphenylsubstituierte tetramsäure-derivate
WO2008067873A1 (de) 2006-10-25 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Trifluormethoxy-phenylsubstituierte tetramsäure-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel und/oder herbizide
WO2008067911A1 (de) 2006-12-04 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte spirocyclische ketoenole
WO2008083950A2 (de) 2007-01-12 2008-07-17 Bayer Cropscience Ag Spirocyclische tetronsäure-derivative
WO2008104503A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising aminothiazoline compounds
WO2008131861A1 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Bayer Cropscience Ag Verwendung von pyridin-2-oxy-3-carbonamiden als safener
WO2008131860A2 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Bayer Cropscience Ag Pyridoncarboxamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
WO2008138551A2 (de) 2007-05-16 2008-11-20 Bayer Cropscience Ag 3-(2-alkoxy-phenyl)-substituierte tetramate
WO2009015801A1 (de) 2007-08-02 2009-02-05 Bayer Cropscience Ag Oxaspirocyclische-spiro-substituierte tetram- und tetronsäure-derivate
WO2009039975A1 (de) 2007-09-25 2009-04-02 Bayer Cropscience Ag Halogenalkoxyspirocyclische tetram- und tetronsäure-derivate
WO2009049851A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Syngenta Participations Ag Spiroheterocyclic pyrrolidine dione derivatives useful as pesticides
WO2009115262A1 (de) 2008-03-19 2009-09-24 Bayer Cropscience Ag 4'4'-dioxaspiro-spirocyclisch substituierte tetramate
WO2010005692A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal cyclic carbonyl amidines
WO2010006713A2 (de) 2008-07-17 2010-01-21 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
JP2010018586A (ja) 2008-07-14 2010-01-28 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｐｆ１３６４物質、その製造方法、生産菌株、及び、それを有効成分とする農園芸用殺虫剤
WO2010052161A2 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Syngenta Participations Ag Herbicidal compositions
WO2010063378A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Geminal alkoxy/alkylspirocyclisch-substituierte tetramsäure-derivate
WO2010063670A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Syngenta Participations Ag Spiroheterocyclic n-oxyamides as pesticides
WO2010063380A1 (fr) 2008-12-05 2010-06-10 Bobst Sa Procede d'etalonnage dans une machine de traitement d'elements en plaque
WO2010066780A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Syngenta Participations Ag Spiroheterocyclic n-oxypiperidines as pesticides
WO2010069502A2 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Bayer Cropscience Ag Tetrazolsubstituierte anthranilsäureamide als pestizide
WO2010074751A1 (en) 2008-12-26 2010-07-01 Dow Agrosciences, Llc Stable sulfoximine-insecticide compositions
WO2010074747A1 (en) 2008-12-26 2010-07-01 Dow Agrosciences, Llc Stable insecticide compositions and methods for producing same
WO2010102758A2 (de) 2009-03-11 2010-09-16 Bayer Cropscience Ag Halogenalkylmethylenoxy-phenyl-substituierte ketoenole
WO2010133337A1 (de) 2009-05-19 2010-11-25 Bayer Cropscience Ag Herbizide spiroheterocyclische tetronsäurederivate
WO2010135914A1 (en) 2009-05-26 2010-12-02 Syngenta Participations Ag New spiroheterocyclic furan and thiofuran dione derivatives
WO2011067203A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Chemical compounds and their use as pesticides
WO2011067135A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Spiro fused 1 -amino - piperidine pyrrolidine dione derivatives with pesticidal activity
WO2011067131A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Spiroheterocyclic dione derivatives used as pesticides
WO2011098443A1 (de) 2010-02-10 2011-08-18 Bayer Cropscience Ag Spiroheterocyclisch-substituierte tetramsäure-derivate
DE102010008644A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie
WO2011098440A2 (de) 2010-02-10 2011-08-18 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte cyclische ketoenole
DE102010008642A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie
DE102010008643A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie

Family Cites Families (11)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US4362682A (en) 1980-08-21 1982-12-07 Badische Corporation Chip-free staple fiber process
EP0106258A3 (de) 1982-10-09 1985-05-15 Heinz Dipl.-Ing. Hölter Verfahren zur kontinuierlichen Nutzung von Abfall, vorzugsweise Müll und Klärschlamm
US5689046A (en) 1987-09-30 1997-11-18 Bayer Aktiengesellschaft Stilbene synthase gene
US5215570A (en) 1988-10-20 1993-06-01 Ciba-Geigy Corporation Sulfamoylphenylureas
US5700758A (en) 1989-11-30 1997-12-23 Hoechst Aktiengesellschaft Pyrazolines for protecting crop plants against herbicides
US5811374A (en) 1991-02-07 1998-09-22 Bayer Aktiengesellschaft 3-aryl-pyrrolidine-2,4-dione derivatives
US5808146A (en) * 1995-11-09 1998-09-15 Emory University Amino acid analogs for tumor imaging
TW200843761A (en) * 2004-10-28 2008-11-16 Shionogi & Co 3-carbamoyl-2-pyridone derivatives
JP5349960B2 (ja) * 2005-06-23 2013-11-20 エモリー ユニバーシティー 腫瘍画像化のためのアミノ酸類似体の立体選択的合成
CA2730493A1 (en) * 2008-07-14 2010-01-21 Cropsolution, Inc. Modulators of acetyl-coenzyme a carboxylase and methods of use thereof
KR101239478B1 (ko) 2009-03-31 2013-03-06 도레이 카부시키가이샤 발광 소자 재료 전구체 및 그의 제조 방법

Patent Citations (212)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2842476A (en) 1953-04-23 1958-07-08 Mclaughlin Gormley King Co Insecticidal compositions
US4272417A (en) 1979-05-22 1981-06-09 Cargill, Incorporated Stable protective seed coating
US4245432A (en) 1979-07-25 1981-01-20 Eastman Kodak Company Seed coatings
EP0036106A2 (de) 1980-03-04 1981-09-23 Hoechst Aktiengesellschaft Synergistische Kombinationen von Phosphinothricin
EP0086750A2 (de) 1982-02-17 1983-08-24 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinolinderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen
EP0094349A2 (de) 1982-05-07 1983-11-16 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinolinderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen
EP0131624A1 (de) 1983-01-17 1985-01-23 Monsanto Co Plasmide zur transformation von pflanzenzellen.
EP0142924A2 (de) 1983-09-26 1985-05-29 Mycogen Plant Science, Inc. Insektresistente Pflanzen
JPS6087254A (ja) 1983-10-19 1985-05-16 Japan Carlit Co Ltd:The 新規尿素化合物及びそれを含有する除草剤
EP0174562A2 (de) 1984-09-11 1986-03-19 Hoechst Aktiengesellschaft Pflanzenschützende Mittel auf Basis von 1,2,4-Triazolderivaten sowie neue Derivate des 1,2,4-Triazols
EP0193259A1 (de) 1985-01-18 1986-09-03 Plant Genetic Systems N.V. Modifikation von Pflanzen auf pentechnologischem Wege zur Bekämpfung oder zur Kontrolle von Insekten
EP0191736A2 (de) 1985-02-14 1986-08-20 Ciba-Geigy Ag Verwendung von Chinolinderivaten zum Schützen von Kulturpflanzen
EP0221044A1 (de) 1985-10-25 1987-05-06 Monsanto Company Pflanzenvektoren
EP0242246A1 (de) 1986-03-11 1987-10-21 Plant Genetic Systems N.V. Durch Gentechnologie erhaltene und gegen Glutaminsynthetase-Inhibitoren resistente Pflanzenzellen
EP0242236A1 (de) 1986-03-11 1987-10-21 Plant Genetic Systems N.V. Durch Gentechnologie erhaltene und gegen Glutaminsynthetase-Inhibitoren resistente Pflanzenzellen
EP0305398A1 (de) 1986-05-01 1989-03-08 Honeywell Inc Verbindungsanordnung für mehrere integrierte schaltungen.
FR2600494A1 (fr) 1986-06-27 1987-12-31 Kao Corp Agent de synergie pour un biocide, composition de biocide le contenant et procede de renforcement d'un biocide
US4844734A (en) 1986-07-14 1989-07-04 Kao Corporation Process for the preparation of granular pesticide
EP0257993A2 (de) 1986-08-26 1988-03-02 E.I. Du Pont De Nemours And Company Herbizid-resistante Pflanzen-Acetolactatsynthase kodierendes Nucleinsäurefragment
EP0262399A2 (de) 1986-08-29 1988-04-06 Takeda Chemical Industries, Ltd. Zyklische Enolderivate, Herstellung und Anwendung
EP0269806A1 (de) 1986-10-04 1988-06-08 Hoechst Aktiengesellschaft Phenylpyrazolcarbonsäurederivate, ihre Herstellung und Verwendung als Pflanzenwachstumsregulatoren und Safener
EP0268554A2 (de) 1986-10-22 1988-05-25 Ciba-Geigy Ag 1,5-Diphenylpyrazol-3-carbonsäurederivate zum Schützen von Kulturpflanzen
US4808430A (en) 1987-02-27 1989-02-28 Yazaki Corporation Method of applying gel coating to plant seeds
US5013659A (en) 1987-07-27 1991-05-07 E. I. Du Pont De Nemours And Company Nucleic acid fragment encoding herbicide resistant plant acetolactate synthase
EP0309862A1 (de) 1987-09-30 1989-04-05 Bayer Ag Stilbensynthase-Gen
EP0333131A1 (de) 1988-03-17 1989-09-20 Hoechst Aktiengesellschaft Pflanzenschützende Mittel auf Basis von Pyrazolcarbonsäurederivaten
WO1989010396A1 (en) 1988-04-28 1989-11-02 Plant Genetic Systems N.V. Plants with modified stamen cells
EP0346620A1 (de) 1988-05-20 1989-12-20 Hoechst Aktiengesellschaft 1,2,4-Triazolderivate enthaltende pflanzenschützende Mittel sowie neue Derivate des 1,2,4-Triazols
EP0355599A1 (de) 1988-08-20 1990-02-28 Bayer Ag 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dione
EP0365484A1 (de) 1988-10-20 1990-04-25 Ciba-Geigy Ag Sulfamoylphenylharnstoffe
EP0377893A2 (de) 1989-01-07 1990-07-18 Bayer Ag 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
EP0454782A1 (de) 1989-01-17 1991-11-06 Univ Johns Hopkins Karzinomverwandtes haptoglobin (hpr).
US5759837A (en) 1989-01-17 1998-06-02 John Hopkins University Chemotherapy for cancer by inhibiting the fatty acid biosynthetic pathway
EP0415211A2 (de) 1989-09-01 1991-03-06 Bayer Ag 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate
DE4014420A1 (de) 1989-09-23 1991-04-04 Bayer Ag 5h-furan-2-on-derivate
WO1991008202A1 (de) 1989-11-25 1991-06-13 Hoechst Aktiengesellschaft Isoxazoline, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als pflanzenschützende mittel
WO1991007874A1 (de) 1989-11-30 1991-06-13 Hoechst Aktiengesellschaft Pyrazoline zum schutz von kulturpflanzen gegenüber herbiziden
EP0442073A2 (de) 1990-02-13 1991-08-21 Bayer Ag Polycyclische 3-Aryl-pyrrolidin-2,4,-dion-Derivate
EP0442077A2 (de) 1990-02-14 1991-08-21 Bayer Ag 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate als Insektizide und Herbizide
WO1991013972A1 (en) 1990-03-16 1991-09-19 Calgene, Inc. Plant desaturases - compositions and uses
EP0453086A2 (de) 1990-04-16 1991-10-23 Kao Corporation Biozidaktivator
EP0456063A2 (de) 1990-05-10 1991-11-13 Bayer Ag 1-H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
WO1991019806A1 (en) 1990-06-18 1991-12-26 Monsanto Company Increased starch content in plants
WO1992000377A1 (en) 1990-06-25 1992-01-09 Monsanto Company Glyphosate tolerant plants
EP0464461A2 (de) 1990-06-29 1992-01-08 Bayer Ag Stilbensynthase-Gene aus Weinrebe
EP0539588A1 (de) 1990-07-05 1993-05-05 Nippon Soda Co., Ltd. Aminderivat
EP0492366A2 (de) 1990-12-21 1992-07-01 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Neue 5-Chlorchinolin-8-oxyalkancarbonsäurederivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Antidots von Herbiziden
WO1992011376A1 (en) 1990-12-21 1992-07-09 Amylogene Hb Genetically engineered modification of potato to form amylopectin-type starch
WO1992014827A1 (en) 1991-02-13 1992-09-03 Institut Für Genbiologische Forschung Berlin Gmbh Plasmids containing dna-sequences that cause changes in the carbohydrate concentration and the carbohydrate composition in plants, as well as plant cells and plants containing these plasmids
WO1992016108A1 (en) 1991-03-25 1992-10-01 Valent U.S.A. Corporation Chemically stable granules containing insecticidal phosphoroamidothioates
EP0521334A1 (de) 1991-06-28 1993-01-07 Bayer Ag Substituierte 1-H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
EP0528156A1 (de) 1991-07-16 1993-02-24 Bayer Ag 3-Aryl-4-hydroxy-delta3-dihydrofuranon- und 3-Aryl-4-hydroxy-delta3-dihydrothiophenon-Derivate
US5462912A (en) 1991-10-09 1995-10-31 Kao Corporation Agricultural chemical composition enhancer comprising quaternary di(polyoxyalkylene) ammonium alkyl sulfates
GB2266888A (en) 1992-05-15 1993-11-17 Merck Sharp & Dohme Tetramic acid derivatives
EP0582198A2 (de) 1992-08-01 1994-02-09 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Substituierte (Hetero-)Arylverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung, diese enthaltende Mittel und deren Verwendung als Safener
EP0596298A2 (de) 1992-10-28 1994-05-11 Bayer Ag 5-Spiro-substituierte 1-H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate als Herbizide, Insektizide und Akarizide
EP0595130A1 (de) 1992-10-28 1994-05-04 Bayer Ag N-Phenylacetaminonitrile und ihre Verwendung des Zwischenprodukte zur Synthese von Insektiziden und Herbiziden 3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dionen
US5538937A (en) 1992-11-13 1996-07-23 Hasebe; Keiko Agricultural chemical composition comprising quaternary ammonium enhancers
EP0613885A2 (de) 1993-03-01 1994-09-07 Bayer Ag Substituierte 1-H-3-Phenyl-5-cycloalkylpyrrolidin-2,4-dione, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Herbizide
EP0613884A2 (de) 1993-03-01 1994-09-07 Bayer Ag Dialkyl-1-H-3-(2,4-dimethylphenyl)-pyrrolidin-2,4-dione, ihre Herstellung und ihre Verwendung als Schädlingsbekämpfungsmittel und Herbizide
WO1995001971A1 (de) 1993-07-05 1995-01-19 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte aryl-ketoenolheterocyclen
WO1995007897A1 (de) 1993-09-16 1995-03-23 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Substituierte isoxazoline, verfahren zu deren herstellung, diese enthaltende mittel und deren verwendung als safener
EP0647637A1 (de) 1993-09-17 1995-04-12 Bayer Ag 3-Aryl-4-hydroxy-3-dihydrofuranon-Derivate
WO1995017817A1 (en) 1993-12-28 1995-07-06 Kao Corporation Enhancer composition for agricultural chemicals and agricultural chemical composition
EP0664081A2 (de) 1994-01-20 1995-07-26 Hoechst Schering AgrEvo GmbH Synergistische Kombinationen von Ammoniumsalzen
WO1995020572A1 (de) 1994-01-28 1995-08-03 Bayer Aktiengesellschaft 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dion-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
EP0668267A1 (de) 1994-02-09 1995-08-23 Bayer Ag Substituierte 1H-3-Aryl-pyrrolidin-2,4-dion-Derivate
WO1995026954A1 (de) 1994-04-05 1995-10-12 Bayer Aktiengesellschaft Alkoxy-alkyl-substituierte 1-h-3-aryl-pyrrolidin-2,4-dione als herbizide und pestizide
EP0681865A2 (de) 1994-05-09 1995-11-15 Bayer Ag Schaumarmes Netzmittel und seine Verwendung
WO1996020196A1 (de) 1994-12-23 1996-07-04 Bayer Aktiengesellschaft 3-aryl-tetronsäure-derivate, deren herstellung und deren verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
WO1996025395A1 (de) 1995-02-13 1996-08-22 Bayer Aktiengesellschaft 2-phenylsubstituierte heterocyclische 1,3-ketoenole als herbizide und pestizide
WO1996033270A1 (en) 1995-04-20 1996-10-24 American Cyanamid Company Structure-based designed herbicide resistant products
WO1996035664A1 (de) 1995-05-09 1996-11-14 Bayer Aktiengesellschaft Alkyl-dihalogenphenylsubstituierte ketoenole als schädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
WO1997001535A1 (de) 1995-06-28 1997-01-16 Bayer Aktiengesellschaft 2,4,5-trisubstituierte phenylketoenole zur verwendung als pestizide und herbizide
WO1997002243A1 (de) 1995-06-30 1997-01-23 Bayer Aktiengesellschaft Dialkyl-halogenphenylsubstituierte ketoenole zur verwendung als herbizide und pestizide
WO1997036868A1 (de) 1996-04-02 1997-10-09 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte phenylketoenole als schädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
WO1997043275A2 (de) 1996-05-10 1997-11-20 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte pyridylketoenole
WO1997045016A1 (de) 1996-05-29 1997-12-04 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue n-acylsulfonamide, neue mischungen aus herbiziden und antidots und deren verwendung
US5876739A (en) 1996-06-13 1999-03-02 Novartis Ag Insecticidal seed coating
WO1998005638A2 (de) 1996-08-05 1998-02-12 Bayer Aktiengesellschaft 2- und 2,5-substituierte phenylketoenole
WO1998006721A1 (de) 1996-08-09 1998-02-19 Bayer Aktiengesellschaft Phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO1998013361A1 (en) 1996-09-26 1998-04-02 Novartis Ag Herbicidal composition
WO1998025928A1 (de) 1996-12-12 1998-06-18 Bayer Aktiengesellschaft Substituierte phenylketoenole und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel
WO1998027049A1 (de) 1996-12-19 1998-06-25 Hoechst Schering Agrevo Gmbh Neue 2-fluoracrylsäurederivate, neue mischungen aus herbiziden und antidots und deren verwendung
WO1998035553A1 (en) 1997-02-14 1998-08-20 Imperial Chemical Industries Plc Agrochemical surfactant compositions
WO1998038856A1 (en) 1997-03-04 1998-09-11 Zeneca Limited Compositions for safening rice against acetochlor
WO1999000020A1 (de) 1997-06-27 1999-01-07 Hoechst Schering Agrevo Gmbh 3-(5-tetrazolylcarbonyl)-2-chinolone und diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel
WO1999016748A1 (de) 1997-09-26 1999-04-08 Bayer Aktiengesellschaft Spirocyclische phenylketoenole als pestizide und herbizide
WO1999016744A1 (de) 1997-09-29 1999-04-08 Aventis Cropscience Gmbh Acylsulfamoylbenzoesäureamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung
WO1999024437A1 (de) 1997-11-11 1999-05-20 Bayer Aktiengesellschaft Neue substituierte phenylketoenole
WO1999043649A1 (de) 1998-02-27 1999-09-02 Bayer Aktiengesellschaft Arylphenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO1999048869A1 (de) 1998-03-26 1999-09-30 Bayer Aktiengesellschaft Arylphenylsubstituierte cyclische ketoenole
EP1066258B1 (de) 1998-03-26 2005-12-14 Bayer CropScience AG Arylphenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO1999055673A1 (de) 1998-04-27 1999-11-04 Bayer Aktiengesellschaft Arylphenylsubstituierte cyclische ketoenole
JP2000053670A (ja) 1998-08-10 2000-02-22 Ube Ind Ltd アルコキシメチルフラノン誘導体及び有害生物防除剤
US20030176428A1 (en) 1998-11-16 2003-09-18 Schneidersmann Ferdinand Martin Pesticidal composition for seed treatment
WO2000035278A1 (de) 1998-12-16 2000-06-22 Bayer Aktiengesellschaft Agrochemische formulierungen
WO2001017972A2 (de) 1999-09-07 2001-03-15 Syngenta Participations Ag Neue herbizide
WO2001023354A2 (de) 1999-09-29 2001-04-05 Bayer Aktiengesellschaft Trifluormethylsubstituierte spirocyclische ketoenole und ihre verwendung alsschädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
EP1220841A2 (de) 1999-09-29 2002-07-10 Bayer Aktiengesellschaft Trifluormethylsubstituierte spirocyclische ketoenole und ihre verwendung als schädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
WO2001074770A1 (de) 2000-04-03 2001-10-11 Bayer Cropscience Ag C2-phenylsubstituierte cyclische ketoenole als schädlingsbekämpfungsmittel und herbizide
JP2002205984A (ja) 2000-05-11 2002-07-23 Sankyo Co Ltd Ｎ−置換スピロジヒドロピロール誘導体
WO2002002532A1 (de) 2000-07-05 2002-01-10 Bayer Cropscience Ag 4-alkoxy-cyclohexan-1-amino-carbonsäureester und verfahren zu ihrer herstellung
WO2002028186A2 (en) 2000-10-06 2002-04-11 Monsanto Technology, Llc Seed treatment with combinations of insecticides
WO2002034048A1 (en) 2000-10-23 2002-05-02 Syngenta Participations Ag Agrochemical compositions with quinoline safeners
WO2002080675A1 (en) 2001-03-21 2002-10-17 Monsanto Technology, Llc Treated plant seeds with controlled release of active agents
WO2002096882A1 (en) 2001-05-31 2002-12-05 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Substituted anilide derivatives, intermediates thereof, agricultural and horticultural chemicals, and their usage
WO2003013249A1 (de) 2001-08-10 2003-02-20 Bayer Cropscience Ag Selektive herbizide auf basis von substituierten, cyclischen ketoenolen und safenern
WO2003059065A1 (de) 2002-01-15 2003-07-24 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Fungizide biphenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2003062244A1 (en) 2002-01-22 2003-07-31 Syngenta Participations Ag Phenyl substituted heterocyclic compounds useful as herbicides
US6645914B1 (en) 2002-05-01 2003-11-11 Ndsu-Research Foundation Surfactant-ammonium sulfate adjuvant composition for enhancing efficacy of herbicides
US20030224939A1 (en) 2002-05-31 2003-12-04 David Miles Adjuvant for pesticides
WO2003106457A1 (en) 2002-06-14 2003-12-24 Syngenta Limited Spiroindolinepiperidine derivatives
WO2004007448A1 (de) 2002-07-11 2004-01-22 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Cis-alkoxysubstituierte spirocyclische 1-h-pyrrolidin-2,4-dion-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2004024688A1 (de) 2002-08-28 2004-03-25 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Substituierte spirocyclische ketoenole
US20050009880A1 (en) 2002-09-12 2005-01-13 Cottrell Ian W. High concentration topical insecticide containing insect growth regulator
WO2004065366A1 (de) 2003-01-20 2004-08-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2,4-dihalogen-6-(c2-c3-alkyl)-phenyl substituierte tetramsäure-derivate
WO2004080962A1 (de) 2003-03-14 2004-09-23 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2, 4, 6-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2004084631A1 (de) 2003-03-26 2004-10-07 Bayer Cropscience Gmbh Verwendung von hydroxyaromaten als safener
WO2004099160A1 (en) 2003-05-12 2004-11-18 Sumitomo Chemical Company, Limited Pyrimidine compounds and pests controlling composition containing the same
WO2004111042A1 (de) 2003-06-12 2004-12-23 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft N-heterocyclyl-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2005015994A1 (de) 2003-08-05 2005-02-24 Bayer Cropscience Gmbh Verwendung von hydroxyaromaten als safener
WO2005016001A1 (de) 2003-08-05 2005-02-24 Bayer Cropscience Gmbh Safener auf basis aromatisch-aliphatischer carbonsäurederivate
WO2005035486A1 (en) 2003-10-02 2005-04-21 Basf Aktiengesellschaft 2-cyanobenzenesulfonamides for combating animal pests
US20050096386A1 (en) 2003-11-03 2005-05-05 Cottrell Ian W. High concentration topical insecticide containing insect growth regulator
WO2005044796A1 (de) 2003-11-05 2005-05-19 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-halogen-6-alkyl-phenyl substituierte spirocyclische tetramsäure-derivate
WO2005044791A2 (de) 2003-11-05 2005-05-19 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-halogen-6-alkyl-phenyl-substituierte tetramsäure-derivate
WO2005048710A1 (de) 2003-11-22 2005-06-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-ethyl-4,6-dimethyl-phenyl-substituierte tetramsäure-derivate als schädlingsbek ämpfungsmittel und/oder herbizide
WO2005049569A1 (de) 2003-11-22 2005-06-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 2-ethyl-4,6-dimethyl-phenyl substituierte spirocyclische tetramsäure-derivate
WO2005063094A1 (en) 2003-12-23 2005-07-14 Koninklijke Philips Electronics N.V. A beverage maker incorporating multiple beverage collection chambers
WO2005066125A1 (de) 2004-01-09 2005-07-21 Bayer Cropscience Ag Cis-alkoxyspiro-substituierte tetramsäure-derivate
WO2005077934A1 (ja) 2004-02-18 2005-08-25 Ishihara Sangyo Kaisha, Ltd. アントラニルアミド系化合物、それらの製造方法及びそれらを含有する有害生物防除剤
WO2005089118A2 (en) 2004-03-04 2005-09-29 Bristol-Myers Squibb Company Novel bicyclic compounds as modulators of androgen receptor function and method
WO2005085216A1 (ja) 2004-03-05 2005-09-15 Nissan Chemical Industries, Ltd. イソキサゾリン置換ベンズアミド化合物及び有害生物防除剤
WO2005092897A2 (de) 2004-03-25 2005-10-06 Bayer Cropscience Ag 2,4,6-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2005112630A1 (de) 2004-05-12 2005-12-01 Bayer Cropscience Gmbh Chinoxalin-2-on-derivate, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
WO2006000355A1 (de) 2004-06-25 2006-01-05 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft 3'-alkoxy spirocyclische tetram- und tetronsäuren
WO2006024411A2 (de) 2004-08-27 2006-03-09 Bayer Cropscience Gmbh Herbizid-kombinationen mit speziellen ketoenolen
EP1791816A1 (de) 2004-09-16 2007-06-06 Bayer CropScience Aktiengesellschaft Jod-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2006029799A1 (de) 2004-09-16 2006-03-23 Bayer Cropscience Ag Jod-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2006043635A1 (ja) 2004-10-20 2006-04-27 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. ３－トリアゾリルフェニルスルフィド誘導体及びそれを有効成分として含有する殺虫・殺ダニ・殺線虫剤
WO2006056281A1 (de) 2004-11-04 2006-06-01 Bayer Cropscience Ag 2-alkoxy-6-alkyl-phenyl substituierte spirocyclische tetramsäure-derivate
WO2006056282A1 (de) 2004-11-04 2006-06-01 Bayer Cropscience Ag 2,6-diethyl-4-methyl-phenyl substituierte tetramsäure-derivate
WO2006056433A2 (en) 2004-11-26 2006-06-01 Basf Aktiengesellschaft Novel 2-cyano-3-(halo)alkoxy-benzenesulfonamide compounds for combating animal pests
WO2006089633A2 (de) 2005-02-22 2006-08-31 Bayer Cropscience Ag Spiroketal-substituierte cyclische ketoenole
WO2006100288A2 (en) 2005-03-24 2006-09-28 Basf Aktiengesellschaft 2-cyanobenzenesulfonamide compounds for seed treatment
WO2007023719A1 (ja) 2005-08-22 2007-03-01 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 薬害軽減剤及び薬害が軽減された除草剤組成物
WO2007024782A2 (en) 2005-08-24 2007-03-01 Pioneer Hi-Bred International, Inc. Compositions providing tolerance to multiple herbicides and methods of use thereof
WO2007023764A1 (ja) 2005-08-26 2007-03-01 Kumiai Chemical Industry Co., Ltd. 薬害軽減剤及び薬害が軽減された除草剤組成物
WO2007027777A2 (en) 2005-08-31 2007-03-08 Monsanto Technology Llc Nucleotide sequences encoding insecticidal proteins
WO2007040280A1 (ja) 2005-10-06 2007-04-12 Nippon Soda Co., Ltd. 環状アミン化合物および有害生物防除剤
WO2007039286A1 (en) 2005-10-06 2007-04-12 Novartis Ag Tetrahydro-pyrrolizinone compounds as lfa-i mediators
WO2007048545A2 (de) 2005-10-27 2007-05-03 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl spirocyclische tetram- und tetronsäuren
EP1943218A2 (de) 2005-10-27 2008-07-16 Bayer CropScience AG Alkoxyalkyl spirocyclische tetram- und tetronsäuren
US20090215624A1 (en) 2005-10-27 2009-08-27 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl Spirocyclic Tetramic Acids and Tetronic Acids
WO2007057407A2 (en) 2005-11-21 2007-05-24 Basf Se Insecticidal methods using 3-amino-1,2-benzisothiazole derivatives
WO2007068427A2 (de) 2005-12-13 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Herbizide zusammensetzungen mit verbesserter wirkung
WO2007068428A2 (de) 2005-12-13 2007-06-21 Bayer Cropscience Ag Insektizide zusammensetzungen, die phenylsubstituierte cyclische ketoenole enthalten
DE102005059892A1 (de) 2005-12-15 2007-06-28 Bayer Cropscience Ag Alkylthio-spirocyclische Tetramsäuren
WO2007073856A2 (de) 2005-12-15 2007-07-05 Bayer Cropscience Ag 3'-alkoxy-spirocyclopentyl substituierte tetram- und tetronsäuren
WO2007075459A2 (en) 2005-12-16 2007-07-05 E. I. Du Pont De Nemours And Company 5-aryl isoxazolines for controlling invertebrate pests
WO2007096058A1 (de) 2006-02-21 2007-08-30 Bayer Cropscience Ag Cycloalkyl-phenylsubstituierte cyclische ketoenole
WO2007101369A1 (fr) 2006-03-09 2007-09-13 East China University Of Science And Technology Méthode de préparation et utilisation de composés présentant une action biocide
WO2007115646A1 (de) 2006-03-31 2007-10-18 Bayer Cropscience Ag Substituierte enaminocarbonylverbindungen als insektizide
WO2007115643A1 (de) 2006-03-31 2007-10-18 Bayer Cropscience Ag Substituierte enaminocarbonylverbindungen
WO2007115644A1 (de) 2006-03-31 2007-10-18 Bayer Cropscience Ag Substituierte enaminocarbonylverbindungen
WO2007121868A1 (de) 2006-04-22 2007-11-01 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl-substituierte cyclische ketoenole
WO2007140881A1 (de) 2006-06-02 2007-12-13 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl-substituierte cyclische ketoenole
US20090298828A1 (en) 2006-06-02 2009-12-03 Bayer Cropscience Ag Alkoxyalkyl-Substituted Cyclic Keto-Enols
EP2029531A1 (de) 2006-06-02 2009-03-04 Bayer CropScience AG Alkoxyalkyl-substituierte cyclische ketoenole
WO2007149134A1 (en) 2006-06-23 2007-12-27 Dow Agrosciences Llc A method to control insects resistant to common insecticides
WO2008009379A2 (de) * 2006-07-18 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag Wirkstoffkombinationen mit insektiziden und akariziden eigenschaften
WO2008009360A2 (de) 2006-07-20 2008-01-24 Bayer Cropscience Ag N'-cyano-n-halogenalkyl-imidamid derivate
WO2008022725A1 (de) 2006-08-25 2008-02-28 Aicuris Gmbh & Co. Kg Biphenyl substituierte spirotetronsäuren und ihre verwendung zur behandlung retroviraler erkrankungen
WO2008067873A1 (de) 2006-10-25 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Trifluormethoxy-phenylsubstituierte tetramsäure-derivate als schädlingsbekämpfungsmittel und/oder herbizide
JP2008110953A (ja) 2006-10-31 2008-05-15 Meiji Seika Kaisha Ltd キノリン誘導体およびそれを含んでなる農園芸用殺虫剤
WO2008066153A1 (en) 2006-11-30 2008-06-05 Meiji Seika Kaisha, Ltd. Pest control agent
WO2008067910A1 (de) 2006-12-04 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Cis-alkoxyspirocyclische biphenylsubstituierte tetramsäure-derivate
WO2008067911A1 (de) 2006-12-04 2008-06-12 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte spirocyclische ketoenole
WO2008083950A2 (de) 2007-01-12 2008-07-17 Bayer Cropscience Ag Spirocyclische tetronsäure-derivative
WO2008104503A1 (en) 2007-03-01 2008-09-04 Basf Se Pesticidal active mixtures comprising aminothiazoline compounds
WO2008131860A2 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Bayer Cropscience Ag Pyridoncarboxamide, diese enthaltende nutzpflanzenschützende mittel und verfahren zu ihrer herstellung und deren verwendung
WO2008131861A1 (de) 2007-04-30 2008-11-06 Bayer Cropscience Ag Verwendung von pyridin-2-oxy-3-carbonamiden als safener
WO2008138551A2 (de) 2007-05-16 2008-11-20 Bayer Cropscience Ag 3-(2-alkoxy-phenyl)-substituierte tetramate
WO2009015801A1 (de) 2007-08-02 2009-02-05 Bayer Cropscience Ag Oxaspirocyclische-spiro-substituierte tetram- und tetronsäure-derivate
WO2009039975A1 (de) 2007-09-25 2009-04-02 Bayer Cropscience Ag Halogenalkoxyspirocyclische tetram- und tetronsäure-derivate
WO2009049851A1 (en) 2007-10-15 2009-04-23 Syngenta Participations Ag Spiroheterocyclic pyrrolidine dione derivatives useful as pesticides
WO2009115262A1 (de) 2008-03-19 2009-09-24 Bayer Cropscience Ag 4'4'-dioxaspiro-spirocyclisch substituierte tetramate
WO2010005692A2 (en) 2008-06-16 2010-01-14 E. I. Du Pont De Nemours And Company Insecticidal cyclic carbonyl amidines
JP2010018586A (ja) 2008-07-14 2010-01-28 Meiji Seika Kaisha Ltd Ｐｆ１３６４物質、その製造方法、生産菌株、及び、それを有効成分とする農園芸用殺虫剤
WO2010006713A2 (de) 2008-07-17 2010-01-21 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2010052161A2 (en) 2008-11-06 2010-05-14 Syngenta Participations Ag Herbicidal compositions
WO2010063670A1 (en) 2008-12-02 2010-06-10 Syngenta Participations Ag Spiroheterocyclic n-oxyamides as pesticides
WO2010063378A1 (de) 2008-12-02 2010-06-10 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Geminal alkoxy/alkylspirocyclisch-substituierte tetramsäure-derivate
WO2010063380A1 (fr) 2008-12-05 2010-06-10 Bobst Sa Procede d'etalonnage dans une machine de traitement d'elements en plaque
WO2010066780A1 (en) 2008-12-12 2010-06-17 Syngenta Participations Ag Spiroheterocyclic n-oxypiperidines as pesticides
WO2010069502A2 (de) 2008-12-18 2010-06-24 Bayer Cropscience Ag Tetrazolsubstituierte anthranilsäureamide als pestizide
WO2010074751A1 (en) 2008-12-26 2010-07-01 Dow Agrosciences, Llc Stable sulfoximine-insecticide compositions
WO2010074747A1 (en) 2008-12-26 2010-07-01 Dow Agrosciences, Llc Stable insecticide compositions and methods for producing same
WO2010102758A2 (de) 2009-03-11 2010-09-16 Bayer Cropscience Ag Halogenalkylmethylenoxy-phenyl-substituierte ketoenole
WO2010133337A1 (de) 2009-05-19 2010-11-25 Bayer Cropscience Ag Herbizide spiroheterocyclische tetronsäurederivate
WO2010135914A1 (en) 2009-05-26 2010-12-02 Syngenta Participations Ag New spiroheterocyclic furan and thiofuran dione derivatives
WO2011067203A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Chemical compounds and their use as pesticides
WO2011067135A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Spiro fused 1 -amino - piperidine pyrrolidine dione derivatives with pesticidal activity
WO2011067240A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Spiro fused 1 -amino - piperidine pyrrolidine dione derivatives with pesticidal activity
WO2011067131A1 (en) 2009-12-04 2011-06-09 Syngenta Participations Ag Spiroheterocyclic dione derivatives used as pesticides
WO2011098443A1 (de) 2010-02-10 2011-08-18 Bayer Cropscience Ag Spiroheterocyclisch-substituierte tetramsäure-derivate
WO2011098440A2 (de) 2010-02-10 2011-08-18 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte cyclische ketoenole
DE102010008644A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie
WO2011098433A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Zyklische ketoenole zur therapie
DE102010008642A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie
DE102010008643A1 (de) 2010-02-15 2011-08-18 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft, 13353 Zyklische Ketoenole zur Therapie

Non-Patent Citations (41)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
"Perry's Chemical Engineer's Handbook, 5th Ed.,", 1973, MCGRAW-HILL, pages: 8 - 57
"Remington's Pharmaceutical Science, 15th ed.", 1980, MACK PUBLISHING COMPANY
"The Pesticide Manual, 13th Auflage,", 2003, THE BRITISH CROP PROTECTION COUNCIL
"The Pesticide Manual,14th Ed.,", 2006, BRITISH CROP PROTECTION COUNCIL
A. LOIDL-STAHLHOFEN; A. ECKERT; T. HARTMANN; M. SCHÖTTNER, J PHARM SEI, vol. 90, 2001, pages 599 - 606
BAUR ET AL., PESTICIDE SCIENCE, vol. 51, 1997, pages 131 - 152
BHATTACHARYA, INDIAN J. CHEM., vol. 6, 1968, pages 341 - 5
BRAUN ET AL., EMBO J., vol. 11, 1992, pages 3219 - 3227
C. MARSDEN: "Solvents Guide", 2nd Ed.,", 1963, INTERSCIENCE
CAMPBELL ET AL., J. CHEM. SOC., PERKIN TRANS., vol. 1, no. 8, 1985, pages 1567 - 76
CHEM. REVIEWS, vol. 52, 1953, pages 237 - 416
CHRISTOU, TRENDS IN PLANT SCIENCE, vol. 1, 1996, pages 423 - 431
COMPAGNON, ANN. CHIM. (PARIS, vol. 5, no. 14, 1970, pages 11 - 22,23-27
G.C. KLINGMAN: "Weed Control as a Science", 1961, JOHN WILEY AND SONS, INC., pages: 81 - 96
H.V. OLPHEN: "IntToduction to Clay Colloid Chemistry", 2nd Ed.,", J. WILEY & SONS
I. POTRYKUS UND G. SPANGENBERG: "Gene Transfer to Plants, Springer Lab Manual", 1995, SPRINGER VERLAG BERLIN
ITO M. ET AL., BIOSCIENCE, BIOTECHNOLOGY AND BIOCHEMISTRY, vol. 67, 2003, pages 1230 - 1238
J.D. FREYER; S.A. EVANS: "Weed Control Handbook", 5th Ed.,", 1968, BLACKWELL SCIENTIFIC PUBLICATIONS, pages: 101 - 103
J.E. BROWNING: "Chemical and Engineering", 1967, article "Agglomeration", pages: 147 FF
J.T. EWARD; C. JITRANGERI, CAN. J. CHEM., vol. 53, 1975, pages 3339
K. MARTENS: "Spray Drying, 3rd Ed.", 1979, G. GOODWIN LTD.
L. MUNDAY, J. CHEM. SOC., vol. 4372, 1961
LIEBIGS ANN. CHEM., 1985, pages 1095
LIEBIGS, ANN. CHEM., 1985, pages 1095
MCCUTCHEON'S: "Detergents and Emulsifiers Annual", MC PUBL. CORP.
R. WEGLER: "Chemie der Pflanzenschutz- und Schädlingsbekämpfungsmittel", vol. 2, 1970, SPRINGER VERLAG, pages: 401 - 412
S. SUZUKI ET AL., CHEM. PHARM. BULL., vol. 15, 1967, pages 1120
SAMBROOK ET AL.: "Molecular Cloning, A Laboratory Manual, 2. Aufl.", 1989, COLD SPRING HARBOR LABORATORY PRESS
SANTOS FUSTERO ET AL: "Solution-, Solid-Phase, and Fluorous Synthesis of [beta],[beta]-Difluorinated Cyclic Quaternary [alpha]-Amino Acid Derivatives: A Comparative Study", CHEMISTRY - A EUROPEAN JOURNAL, vol. 14, no. 23, 8 August 2008 (2008-08-08), pages 7019 - 7029, XP055020385, ISSN: 0947-6539, DOI: 10.1002/chem.200702009 *
SCHÖNFELDT: "Grenzflächenaktive Äthylenoxidaddukte", 1976, WISS. VERLAGSGESELL.
SISLEY; WOOD: "Encyclopedia of Surface Active Agents", 1964, CHEM. PUBL. CO. INC.
SONNEWALD ET AL., PLANT J., vol. 1, 1991, pages 95 - 106
TETRAHEDRON, vol. 57, 2001, pages 4133 - 4137
VON TELLER; FLIESSBETT: "Spray-Drying Handbook3rd ed.", 1979, G. GOODWIN LTD., article "Extruder- und Spruhgranulate siehe z.B. Verfahren"
WADE VAN VALKENBURG: "Pesticide Formulations", 1973, MARCEL DEKKER
WATKINS: "Handbook of Insecticide Dust Diluents and Carriers", 2nd Ed.,", DARLAND BOOKS
WEED RESEARCH, vol. 26, 1986, pages 441 - 445
WINNACKER: "Gene und Klone 2. Auflage", 1996, VCH WEINHEIM
WINNACKER-KUCHLER: "Chemische Technologie, 4. Aufl.", vol. 7, 1986, C. HANSER VERLAG
WINNACKER-KUCHLER: "Chemische Technologie, 4. Aufl.", vol. 7, 1986, C. HANSER VERLAG MUNCHEN
WOLTER ET AL., PROC. NATL. ACAD. SCI. USA, vol. 85, 1988, pages 846 - 850

Cited By (26)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US12168009B2 (en) 2014-10-06 2024-12-17 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10758534B2 (en) 2014-10-06 2020-09-01 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US9782408B2 (en) 2014-10-06 2017-10-10 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US10258624B2 (en) 2014-10-06 2019-04-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11426407B2 (en) 2014-10-06 2022-08-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
WO2017076332A1 (zh) * 2015-11-05 2017-05-11 苏州博创园生物医药科技有限公司 具有acc1蛋白调控作用的五环三萜类化合物及其用途
US10519085B2 (en) 2016-01-15 2019-12-31 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Process for preparing substituted 2-arylethanols
WO2017121699A1 (de) 2016-01-15 2017-07-20 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von substituierten 2-aryl-ethanolen
US10738030B2 (en) 2016-03-31 2020-08-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11186566B2 (en) 2016-09-30 2021-11-30 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10570115B2 (en) 2016-09-30 2020-02-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US10793547B2 (en) 2016-12-09 2020-10-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US12384762B2 (en) 2016-12-09 2025-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the Cystic Fibrosis Transmembrane Conductance Regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11453655B2 (en) 2016-12-09 2022-09-27 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulator of the cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11253509B2 (en) 2017-06-08 2022-02-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US12350262B2 (en) 2017-07-17 2025-07-08 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US11517564B2 (en) 2017-07-17 2022-12-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Methods of treatment for cystic fibrosis
US11434201B2 (en) 2017-08-02 2022-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for preparing pyrrolidine compounds
US10654829B2 (en) 2017-10-19 2020-05-19 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US11155533B2 (en) 2017-10-19 2021-10-26 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Crystalline forms and compositions of CFTR modulators
US11465985B2 (en) 2017-12-08 2022-10-11 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US12415798B2 (en) 2017-12-08 2025-09-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Processes for making modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator
US11179367B2 (en) 2018-02-05 2021-11-23 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pharmaceutical compositions for treating cystic fibrosis
US11414439B2 (en) 2018-04-13 2022-08-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Modulators of cystic fibrosis transmembrane conductance regulator, pharmaceutical compositions, methods of treatment, and process for making the modulator
US11299484B2 (en) 2018-10-10 2022-04-12 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting fatty acid synthase (FASN)
US10875848B2 (en) 2018-10-10 2020-12-29 Forma Therapeutics, Inc. Inhibiting fatty acid synthase (FASN)

Also Published As

Publication number Publication date
US8946124B2 (en) 2015-02-03
US20140011853A1 (en) 2014-01-09
JP5905908B2 (ja) 2016-04-20
CN103649049B (zh) 2016-06-29
HK1193091A1 (en) 2014-09-12
EP2675788A1 (de) 2013-12-25
EP2675789A1 (de) 2013-12-25
JP2014506886A (ja) 2014-03-20
CN103492367A (zh) 2014-01-01
JP2014508752A (ja) 2014-04-10
US20140045696A1 (en) 2014-02-13
CN103649049A (zh) 2014-03-19
BR112013021021A2 (pt) 2016-08-02
US9000026B2 (en) 2015-04-07
CN103492367B (zh) 2015-04-01
WO2012110518A1 (de) 2012-08-23
CA2827398A1 (en) 2012-08-23

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US9000026B2 (en) Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluoro-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones for therapy
EP2534147B1 (de) Spiroheterocyclisch-substituierte tetramsäure-derivate
EP2681191B1 (de) 2-acyloxy-pyrrolin-4-one
EP2534133B1 (de) Biphenylsubstituierte cyclische ketoenole
EP2742030B1 (de) 1,2,4-triazolyl-substituierte ketoenole zum einsatz im pflanzenschutz
EP2373619A1 (de) Geminal alkoxy/alkylspirocyclisch-substituierte tetramsäure-derivate
BRPI1011208B1 (pt) Compostos herbicidas e praguicidas derivados do ácido tetrônico espiroheterocíclico, método para a fabricação dos compostos, agentes para o controle de pragas e/ou do crescimento indesejado de plantas, método para o controle de pragas animais e/ou do crescimento indesejado de plantas, uso dos compostos, método para a fabricação dos agentes e uso dos agentes
HK1193091B (en) Substituted 3-(biphenyl-3-yl)-8,8-difluoro-4-hydroxy-1-azaspiro[4.5]dec-3-en-2-ones for therapy
BR112014003203B1 (pt) compostos cetoenóis substituídos com 1,2,4-triazolilo, composição, utilização da mesma, e métodos para o controle de vegetação indesejada

Legal Events

Date Code Title Description
121 Ep: the epo has been informed by wipo that ep was designated in this application

Ref document number: 12703559

Country of ref document: EP

Kind code of ref document: A1

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 2012703559

Country of ref document: EP

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 2013553914

Country of ref document: JP

Kind code of ref document: A

NENP Non-entry into the national phase

Ref country code: DE

WWE Wipo information: entry into national phase

Ref document number: 14000147

Country of ref document: US

REG Reference to national code

Ref country code: BR

Ref legal event code: B01A

Ref document number: 112013021021

Country of ref document: BR

ENP Entry into the national phase

Ref document number: 112013021021

Country of ref document: BR

Kind code of ref document: A2

Effective date: 20130816