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WO2006030807A1 - Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体 - Google Patents

Ｈｉｖインテグラーゼ阻害活性を有するカルバモイルピリドン誘導体 Download PDF

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WO2006030807A1
WO2006030807A1 PCT/JP2005/016904 JP2005016904W WO2006030807A1 WO 2006030807 A1 WO2006030807 A1 WO 2006030807A1 JP 2005016904 W JP2005016904 W JP 2005016904W WO 2006030807 A1 WO2006030807 A1 WO 2006030807A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
optionally substituted
substituted
group
hydrogen
lower alkyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2005/016904
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
Hiroshi Yoshida
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
Priority to EP05783196A priority Critical patent/EP1790638B1/en
Priority to JP2006535165A priority patent/JP4953297B2/ja
Priority to CN2005800304580A priority patent/CN101014572B/zh
Priority to US11/662,768 priority patent/US7550463B2/en
Publication of WO2006030807A1 publication Critical patent/WO2006030807A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Definitions

  • the present invention relates to a novel compound having antiviral activity, more specifically, a powerful rurubamoylbilidone derivative having HIV integrase inhibitory activity and a medicament containing the same, particularly an anti-viral agent.
  • HIV human immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immune deficiency syndrome
  • Patent Documents 7- 9 As other strength ruberamoylbilidone derivatives, 5-alkoxypyridine-3-carboxamide derivatives and ⁇ -pyrone 3-carboxamide derivatives are known power plant growth inhibitors and herbicides (see: Patent Documents 7- 9).
  • Patent Document 3 WO03Z035076
  • Patent Document 4 WO03Z 0 35076
  • Patent Document 5 WO2004Z004657
  • Patent Document 6 # 112003-32772
  • Patent Document 7 JP-A-2-108668
  • Patent Document 8 JP-A-2-108683
  • Patent Document 9 JP-A-2-96506
  • the present inventors have found that a novel rubamoylbilidone derivative has a strong HIV integrase inhibitory action.
  • the compounds of the present invention and pharmaceuticals containing them are antiviral drugs (eg, antiretroviral drugs, anti-HIV drugs, anti-HTLV-1 (human T cell leukemia virus type 1) drugs , Anti-FIV (Feline immunodenciency virus), ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ (bimian immunodeficiency virus), especially as anti-HIV, anti-AIDS, or related diseases
  • antiviral drugs eg, antiretroviral drugs, anti-HIV drugs, anti-HTLV-1 (human T cell leukemia virus type 1) drugs , Anti-FIV (Feline immunodenciency virus), ⁇ ⁇ 3 ⁇ 4 ⁇ (bimian immunodeficiency virus), especially as anti-HIV, anti-AIDS, or related diseases.
  • Y is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted aralkyl), 0, S, SO, or SO;
  • R A is a group represented by 1) the formula: — COR 5 (R 5 is a group selected from Substituent Group A)
  • Substituent group A hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyloxy, substituted Optionally substituted amino group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted aryl, optionally substituted Good aryloxy, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkyloxy, formyl, carboxy, substituted, may be lower alkanoyl, substituted !, may be lower alkoxycarbol, Optionally substituted rubamoyl, optionally substituted heterocyclic carbocycle, substituted, optionally substituted cycloalkyl carbo- , Is substituted, even I, Arirukaru ball - Norre)
  • ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom and may be substituted. Represents the presence or absence of a bond).
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • X is a single bond, a heteroatom group in which 0, S, SO, SO and NH forces are also selected, or
  • R 2 is a group selected from the above substituent group A;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted amino, or substituted.
  • R 2 is optionally substituted aryl
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkenyl, Optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted amino-substituted, optionally cycloalkyl, substituted !, optionally cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted aryl , An optionally substituted aralkyl, an optionally substituted, a heterocyclic group, or a substituted, optionally substituted heterocyclic lower alkyl.
  • ⁇ is 3, SO or SO, the compound according to 1 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof,
  • R A is — COR 5 (R 5 is as defined above), the compound according to 1 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R A is —COR 5 (R 5 is hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted file, or substituted, Or benzyl, substituted !, may be heterocyclic or substituted, may be amino)), a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Japanese
  • R A is — COR 5 (R 5 is hydrogen, hydroxy, lower alkyl, lower alkoxy, or optionally substituted amino), the pharmaceutically acceptable salt thereof, Or a solvate thereof. (9) R A has the formula:
  • ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom and may be substituted.
  • the broken line represents the presence or absence of a bond.
  • R A is an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic group shown below, the compound according to 1 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Japanese products.
  • R A is an optionally substituted nitrogen-containing aromatic heterocyclic group shown below, the compound according to 1 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvent thereof Japanese products.
  • R 3 is hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkoxy, or optionally substituted amino, the compound according to the above 1, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a salt thereof Solvate.
  • Y is NR 4 (R 4 is as defined above) or 0; R 1 is hydrogen or methyl; X is lower alkylene or 0; R 2 is an optionally substituted file; The compound according to 1 above, wherein R 3 is hydrogen, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • Y is NR 4 (R 4 is hydrogen, lower alkyl, phenol or benzyl) or 0; is hydrogen or methyl; X is methylene or 0; R 2 may be substituted with halogen Phenyl;
  • R 3 is hydrogen, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of 1 to 17 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • An anti-HIV agent comprising the compound according to any one of 1 to 17 above, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • P 1 is a hydroxy protecting group
  • Y is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted aralkyl), 0, S, SO, or SO;
  • R A is a group represented by 1) the formula: — COR 5 (R 5 is a group selected from Substituent Group A)
  • Substituent group A hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyloxy, substituted Optionally substituted amino group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted aryl, optionally substituted Good aryloxy, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkyloxy, formyl, carboxy, substituted, may be lower alkanoyl, substituted !, may be lower alkoxycarbol, Optionally substituted rubamoyl, optionally substituted heterocyclic carbocycle, substituted, optionally substituted cycloalkyl carbo- , Is substituted, even I, Arirukaru ball - Norre)
  • ring c is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom and may be substituted. Represents the presence or absence of a bond).
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • X is a single bond, a heteroatom group in which 0, S, SO, SO and NH forces are also selected, or
  • R 2 is a group selected from the above substituent group A;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted amino, or substituted.
  • Equation (21) a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • P 3 is hydrogen or a hydroxy protecting group
  • P 4 is a hydroxy protecting group
  • Y is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted aralkyl), 0, S, SO, or SO;
  • R A is a group represented by 1) the formula: — COR 5 (R 5 is a group selected from Substituent Group A)
  • Substituent group A hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyloxy, substituted Optionally substituted amino group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted heterocyclic group, optionally substituted aryl, optionally substituted Good aryloxy, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkyloxy, formyl, carboxy, substituted, may be lower alkanoyl, substituted !, may be lower alkoxycarbol, Optionally substituted rubamoyl, optionally substituted heterocyclic carbocycle, substituted, optionally substituted cycloalkyl carbo- , Is substituted, even I, Arirukaru ball - Norre)
  • ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom and may be substituted. Represents the presence or absence of a bond).
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl
  • X is a single bond, a heteroatom group in which 0, S, SO, SO and NH forces are also selected, or
  • R 2 is a group selected from the above substituent group A;
  • R 3 is hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted amino, or substituted.
  • the compound of the present invention has an integrase inhibitory activity and a Z or cell growth inhibitory activity against viruses, particularly HIV. Therefore, it is useful for the prevention or treatment of various diseases involving integrase and viral infections (eg AIDS).
  • the invention also provides synthetic intermediates for integrase inhibition.
  • “Lower alkylene” means a linear or branched lower alkylene having 1 to 6 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene, hexamethylene, etc. Is mentioned. Preferably, it is a linear lower alkylene having 1 to 4 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene. More preferred is methylene or ethylene.
  • “Lower alkylene” means a linear or branched lower alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds to the above “lower alkylene”.
  • -Len, probelene or butylene Preferably, it is a straight chain lower alkylene having 2 to 3 carbon atoms, and examples thereof include beylene and probelene.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, t Examples include ert-butinole, n-pentinole, isopentinole, neopentinole, tert-pentinole, n-hexynole, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • it is a lower alkyl having 1 to 6 carbon atoms, more preferably a lower alkyl having 1 to 4 carbon atoms.
  • methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec- Examples include butynole, tert-butinoles, n-pentinoles, isopentinoles, neopentinoles, tert-pentyl, n-hexyl and isohexyl.
  • Alkal means a linear or branched alkenyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds to the above “alkyl”, for example, vinyl, 1 -Propenyl 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • it is a lower alkyl having 2 to 6 carbon atoms, more preferably a lower alkyl having 2 to 4 carbon atoms.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and examples thereof include cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferred is cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Cycloalkenyl means a cyclic non-aromatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, such as cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropyl), cyclobutyl (eg, 1-cyclobutyl), Cyclopentane (eg, 1-cyclopentene-1-yl, 2-cyclopentene-1-yl, 3-cyclopentene-1-yl), cyclohexane (eg, 1-cyclohexene) -1-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-1-yl), cycloheptyl (eg, 1-cycloheptyl), cyclootatur (eg, 1-yl) Cyclootatule) and the like.
  • cyclopropenyl eg, 1-cyclopropyl
  • cyclobutyl eg, 1-cyclobutyl
  • Cyclopentane eg, 1-cyclopentene-1
  • Aryl refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups (phenyl) and polycyclic aromatic hydrocarbon groups (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenane). Tolyl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.). Preference is given to phenol or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl).
  • Alkyl means the above “alkyl” substituted by 1 to 3 above “aryl”, such as benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) Etc. Preferably, it is benzyl.
  • Heterocyclic group means “heterocycle” or “heteroaryl”.
  • Heterocycle is a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position having at least one nitrogen atom, oxygen atom, and Z or sulfur atom in the ring (preferably 5 to 7-membered ring), for example, 1-pyrrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolyl, 1- Imidazolidyl, 2-imidazolidyl, 4-imidazolidyl, 1-virazolinyl, 3- virazolinyl, 4-virazolinyl, 1- virazolidinyl, 3-virazolidinyl, 4-villazolidinyl, piperidino, 2-piperidyl, 3- Piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl, Examples include 2-piperazinyl, 2-morpholinyl, 3-morpholinyl, Examples include
  • Heteroaryl means monocyclic aromatic heterocyclic groups and fused aromatic heterocyclic groups.
  • Monocyclic aromatic heterocyclic groups may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring 5 to 8 membered aromatic ring forces It means a group having a bond at the position.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain 1 to 4 oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring, and 5 to 8 membered aromatic rings are 1 to 4 5 to 8 It means a group having a bond at any substitutable position fused to a membered aromatic carbocyclic ring or other 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring.
  • heteroaryl examples include furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), chael (eg, 2-chelle, 3-chelle), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-chylyl), Pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), virazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2 , 4-Triazol-1-yl, 1,2,4-triazole-3-yl, 1,2,4-triazole-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg 3-isoxazo
  • benzofuryl eg, 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] furyl, 5-benzo [b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl
  • benzochel eg 2-benzo [b] chael, 3-benzo [b] chael, 4-ben Zo [b] chael, 5-benzo [b] chael, 6-benzo [b] chael, 7-benzo [b] chael
  • benzimidazolyl eg, 1-benzoimidazolyl, 2- Benzoimidazolyl, 4-benzoimidazolyl, 5-benzoimidazolyl), dibenzofuryl, benzoxazolyl, quinoxalyl (eg, 2-quinoxalinyl, 5-quinoxalinyl, 6-quinoxalinyl), cinnolinyl (eg,
  • alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”, and examples of “alkoxy” include methoxy, ethoxy, n_propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy, tert-butoxy and the like. Can be mentioned.
  • Alkoxycarbon means a carbo- yl substituted with the above “alkoxy”, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n_propoxycanoleboninole, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl Tert-butoxycarbonyl and the like.
  • Alkoxyalkyl means the above “alkyl” substituted by “alkoxy”, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, tert-butoxy Methyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, n-propoxycetyl, isopropoxycetyl, n-butoxycetyl, isobutoxy Ethyl, tert-butoxetyl and the like.
  • Alkanoyl means a carboyl substituted with the above “alkyl” and includes, for example, acetyl, propionyl, butyrinole, isobutyryl, norellinore, isovaleryl, pivalol, hexanol, otatanyl, lauroyl and the like.
  • Alkynyl means an alkyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more triple bonds to the above “alkyl”, and examples thereof include ethur, 1-propiel, 2-probule, 1-butynyl, 2-Butul, 3-Butul and the like.
  • Alkylthio means a group in which the above “alkyl” is substituted with a sulfur atom.
  • a group in which an alkyl having 1 to 6 carbon atoms is substituted with a sulfur atom is preferable.
  • Haloalkyl means the above “alkyl” substituted with one or more halogens.
  • alkyl halides having 1 to 3 carbon atoms are preferred, for example, trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, 1,1-dichloroethyl, 2,2,2-trichlorodiethyl and the like.
  • Haloalkoxy means a group in which the above “haloalkyl” is substituted with an oxygen atom, for example, rifnore romoxy, chloromethoxy, dichloromethoxy, 1,1-dichlorooxy, 2,2, 2-Trichrome ethoxy and the like.
  • “Asil” means a carboyl substituted with the above “alkyl” and a carboyl substituted with the above “aryl”, for example, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, norellinore, isovaleryl, pivalol, hepar Xanoyl, otatanyl, lauroinor, benzoyl and the like.
  • substituent group B examples include, for example, hydroxy, carboxy, halogen, Cl, Br, 1), haloalkyl (eg, CF, CHCF, CHCC1, etc.), alkyl (eg, methyl, ethyl)
  • alkyl eg, butyl
  • alkyl eg, etul
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • cycloalkenyl eg, cyclopropyl
  • Alkoxy for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • alkoxy for example, buroxy, allyloxy, etc.
  • alkoxy carbo for example, methoxycarbol, ethoxycarbo, tert-butoxycarbol, etc.
  • Nitro, nitroso, optionally substituted amino for example, alkylamino (for example, methylamidoethylamino, dimethylamino, etc.), isylamino (for example, acetylamido-containing benzoylamino), aralkylamino (for example, benzylamidotritylamino), Hydroxya
  • Substituents of “substituted, optionally, amino” or “substituted, optionally rubamoyl” include optionally substituted alkyl (eg, methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, force ruba).
  • Moylalkyl eg, rubamoylmethyl
  • mono or dialkyl rubamoylalkyl eg, dimethylcarbamoylethyl
  • hydroxyalkyl heterocycle alkyl (eg, morpholinoethyl, tetrahydrovillaruethyl), alkoxy butylalkyl (eg : Ethoxycarbomethyl, ethoxycarboethyl), mono- or dialkylaminoalkyl (eg, dimethylaminoethyl), etc.), alkoxyalkyl (eg, methoxyethyl, ethoxymethyl, ethoxyethyl, isopropoxychetyl, etc.), acyl (eg, Ho Mil, optionally substituted alkyl carboyl (eg, acetyl, propionyl, butyrinole, isobutyryl, norelinole, isovaleryl, pivalo
  • Optionally substituted aryl carbonate eg, benzoyl, toluoyl, etc.
  • optionally substituted aralkyl eg, benzyl, 4-fluorobenzoyl, etc.
  • hydroxy optionally substituted alkylsulfo-
  • methanesulfo- Ethanesulfol, isopropylenoleshonole, 2,2,2-trifnoreo ethanesenorephoninore, benzenoresnorenore, methoxyethylsulol, etc.
  • alkyl or halogen Arylsulfol eg, benzenesulfol, toluenesulfol, 4-fluorobenzenesulfol
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl, etc.
  • aryl substituted with alkyl eg, Phenol, trityl
  • cycloalkyl carbo yl e.g. Xylcarbol, etc.
  • optionally substituted sulfamoyl eg, sulfamoyl, methylsulfamoyl, dimethylsulfamoyl, etc.
  • alkylcarbolamino eg, methylcarbolamino
  • heterocycle eg, morpholy Tetrahydroviryl
  • aminoamino eg mono- or dialkylamino (eg dimethylamino), formylamino
  • the above substituents may be either mono- or di-substituted.
  • An amino group of “substituted, may, or amino” or “substituted, may, or may be rubamoyl” or “substituted, may or may be rubamoyl carboyl” may be substituted with two of the amino groups.
  • a nitrogen-containing heterocycle preferably a 5- to 7-membered ring and preferably saturated
  • the ring may be substituted with oxo or hydroxy.
  • the sulfur atom forming the ring may be substituted with oxo.
  • piperazil piperidin-containing morpholino, pyrrolidino, thiazinan-2-yl, 2-oxopiperidin-containing 2-oxopyrrolidin 1,1-dioxide-1,2-thiazinan-2-yl, 4-hydroxymorpholino, etc.
  • a 5-membered or 6-membered ring is preferred.
  • Y is a divalent group that may be substituted as long as iminonya 0, S, SO, or SO
  • R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, or optionally substituted.
  • R 4 may be substituted or lower alkyl, or may be substituted.
  • Preferred examples of the aryl substituent include halogen, lower alkoxy, and amino-substituted hydroxy.
  • R 4 is preferably hydrogen, lower alkyl, phenol or benzyl.
  • R A wherein 1-carbonitrile in Ashiru group represented by) - group or the 2) N atom in Ring C is shown in the on pharmacological activity, is particularly important, additional partial structure is mainly Various structures can be adopted as long as the pharmacological activity is not adversely affected.
  • R A is a group represented by 1) the formula: COR 5 (R 5 is a group selected from Substituent Group A).
  • Substituent group A includes hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyloxy, substituted An optionally substituted aminooxy, an optionally substituted heterocyclic group, an optionally substituted heterocyclicoxy, Optionally substituted aryl, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aralkyl, optionally substituted aralkyloxy, formyl, carboxy, substituted, optionally lower alkanol, substituted , May be lower alkoxy carb, optionally substituted rubamoyl, optionally substituted heterocyclic carbocycle, optionally substituted cycloalkyl carbocycle, and substituted This may be arylcarbonyl.
  • Preferred examples of the optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkoxy, and optionally substituted cycloalkyl substituents include hydroxy, halogen, amino, and lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy). Illustrated.
  • the optionally substituted amino substituent is preferably lower alkyl (eg, methyl, ethyl, dimethyl), lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), optionally substituted aryl, or optionally substituted.
  • Good aralkyl eg benzyl, 4-F-benzyl
  • the optionally substituted bicyclic group and the optionally substituted aryl group include lower alkyl, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino-containing di-lower alkylamido-hydroxy, and halogen.
  • R 5 is preferably hydrogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl (substituent examples: hydroxy, lower alkoxy), substituted !, or lower alkoxy (substituent examples: hydroxy, lower Alkoxy), or substituted !, may !, amino (examples of substituents: lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower alkoxy, lower alkoxy lower alkyl, phenol, benzyl, 4-fluorobenzyl), phenol Optionally substituted phenoxy (eg, phenoxy, 4-fluorophenoxy), substituted !, may be benzyl (eg, benzyl, 4-fluorobenzyl), substituted !, may be, Benzyloxy (eg, benzyloxy, 4-fluorobenzyloxy), morpholinoxy with morpholine, methoxyamino with 2,2-dimethylhydrazi It is.
  • substituents lower alkyl, hydroxy lower alkyl, lower al
  • R 5 is preferably formyl, carboxy, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted strength rubamoyl, substituted Optionally substituted heterocyclic carbonyl, optionally substituted cycloalkyl carbo- yl, and substituted V, optionally aryl carbo yl.
  • substituents are “substituted !, may! /,”
  • Preferable examples include lower alkyl, lower alkoxy, amino-containing lower alkylamino-containing hydroxy, halogen, and phenol.
  • examples of the heterocyclic ring include the C ring, and R A can have the following structure, for example.
  • the position of the nitrogen atom in the C ring is not limited to the following structure, which may be a position other than the adjacent site of the bond.
  • R A is 2) the formula:
  • ring C is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one of the atoms adjacent to the atom having a bond is an unsubstituted nitrogen atom and may be substituted. Represents the presence or absence of a bond).
  • Ring C means a nitrogen-containing aromatic heterocycle in which at least one of the atoms adjacent to the bonding site is an unsubstituted nitrogen atom. Dashed line indicates presence or absence of bond
  • the curved portion means atoms and bonds constituting the C ring, and may be selected so that the C ring represents aromaticity.
  • the atom at the bonding site is preferably a carbon atom, and the carbon atom is bonded to one adjacent atom with a double bond and to the other adjacent atom with a single bond.
  • the ring C is preferably a 5- to 8-membered ring, more preferably a 5- or 6-membered ring, and may be a condensed ring with another ring (eg, carbocycle, heterocycle).
  • the C ring is further selected from the group forces of 0, S and N nuclear power 1 to 4, preferably 1 to 3 identical or May contain different heteroatoms.
  • Ring C preferably contains 1 to 3 N atoms, or 1 or 2 N atoms, and 1 O or S atom. Specific examples are shown below.
  • the ring C is more preferably a ring shown below.
  • ring C being a condensed ring
  • benzimidazol-2-yl benzoxazole-2-yl, quinoxaline-2-yl, cinnoline-3-yl, quinazoline-2-yl, quinazoline-4-yl, quinoline-2- , Phthalazine-1-yl, isoquinoline-1-yl, isoquinoline-3-yl, purine-2-yl, purine-6-yl, purine-8-yl, pteridine-2- , Pteridine-4-yl, pteridine-6-yl, pteridine-7-yl, force rubazol-1-yl, phenanthridine-6-yl, indole-2-yl, isoindole -1-il and so on.
  • hydrogen is preferably substituted, and lower alkyl which may be substituted (examples of substituents: hydroxy, lower alkoxy, ami-halogen), substituted. ⁇ ⁇ ⁇ aryl (eg, phenyl, 4-fluorophenyl), substituted !, te, aralkyl (eg, benzyl, 4-fluorobenzyl), substituted !, ⁇ , aralkyl (eg: (Phenoxy, 4-fluorophenoxy), substituted!
  • aralkyloxy eg, benzyloxy, 4-fluorobenzyloxy
  • heterocyclic group eg, morpholino
  • substituted or amino
  • substituent lower alkyl (eg, methyl, Ethyl), mono- or di-lower alkyl amino-containing lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy)), halogen, hydroxy, lower alkyl carbo yl (eg, acetyl), lower alkoxy force Report (eg, methoxycarbol), , May, force rubamoyl (example of substituents
  • R 7a and R 7b described later, that is, (1) hydrogen (2) methyl (3) ethyl (4) n-propyl (5) isopropyl (6) 2-hydroxyethyl (7) 2-methoxyethyl (8) Phenyl (9) Benzyl (10) Morpholine (11) 1,1-Dimethylhydrazine (12) 0-Methylhydroxylamine (13) Halogen (F, CI, Br, I) (14) Hydroxy (15) Acetyl (16) Methoxycarbole (17) Force Rubamoyl (18) 4-Fluorobenzyl (19) 4-Fluorophenyl (20) 4-Fluorobenzoyloxy and the like. These substituents may be the same or different and may be substituted on the C ring by 1 to 3, preferably 1 to 2.
  • the ring C is more preferably a group represented by R A — 4 to R A — 11 described in Examples below.
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably hydrogen or lower alkyl having 1 to 3 carbon atoms (eg, methyl), particularly preferably hydrogen.
  • X is a single bond, 0, S, SO, SO, and NH force.
  • heteroatom group is 1) when it is present between carbon atoms constituting alkylene or alkene, 2) when it is bonded to the N atom of the carbamoyl group adjacent to X, and Z or 3) It means the case of bonding to R 2 adjacent to X.
  • the heteroatom group (M) may be the same or different and one or more groups. For example, when a heteroatom group is present in lower alkylene, one M—CH—, one CH—M—CH—, one CH—M—, one CH—M—M—CH—
  • Examples include 2 2 2 2 2 2 2.
  • X is preferably a spacer formed by linking 1 to 3 atoms.
  • X is more preferably lower alkylene or lower alkylene, which may be mediated by a heteroatom group, or O, and more preferably lower alkylene having 1 to 3 carbon atoms or 2 to 3 carbon atoms.
  • Lower alkylene or O particularly preferably methylene or O.
  • R 2 is a group selected from the above substituent group A, and is preferably an aryl that may be substituted.
  • the aryl is preferably phenyl.
  • Preferred substituents on the aryl include halogen, hydroxy, amino, lower alkylamino-capped carboxy, formyl, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, strength rubamoyl, and Examples of the same or different 1 to 3 and preferably 1 to 2 substituents selected from the group consisting of lower alkyl strength ruber dolphins are exemplified, and more preferably, halogen, hydroxy, amino substituted It is selected from a lower alkyl group and a lower alkoxy group, particularly preferably a halogen (eg F).
  • a halogen eg F
  • R 2 is more preferably a halogen-substituted file, more preferably a file or a file substituted with at least a halogen.
  • Particularly preferred is 4-halologonol (eg, 4 F phenol).
  • R 3 may be various substituents as long as it does not adversely affect the pharmacological activity of the compound (I), and examples thereof include hydrogen, halogen, hydroxy, optionally substituted lower alkyl, and substituted.
  • Substituents of “optionally substituted” include halogen, hydroxy, amino-containing lower alkylamino-containing cyano, carboxy, formyl, oxo, lower alkyl, lower alkoxy, lower alkylthio, low-level rubamoyl, low-level alkyl rubamoyl, aryl, Examples include heterocyclic groups, lower alkyl carbo- yl, lower alkyl carbo- loxy, lower alkoxy carbo- yl, halogenated lower alkyl, halogenated lower alkoxy and the like.
  • R 3 is preferably hydrogen or lower alkyl (eg, methyl), more preferably hydrogen.
  • Compound (I) more preferably includes the following embodiments.
  • Y is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl (eg, methyl), substituted, may be aryl (eg, phenyl), substituted! Or aralkyl (eg benzyl)) or 0, preferably NR 4 (R 4 is hydrogen, lower alkyl (eg methyl), phenyl or benzyl) or 0, more preferably NH;
  • R A is a group represented by the formula: —COR 5 (R 5 is a group selected from the substituent group A);
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl (eg, methyl), preferably hydrogen, X Is a single bond, 0, S, SO, SO and NH force selected
  • R 2 is substituted, by also, Ariru, I preferably are substituted, also, phenylene Le, more preferably a halogen If it is replaced with, it is a file.
  • R 5 is preferably lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), amino-containing mono- or di-lower alkylamino (eg, methylamino-containing dimethylamino), hydroxy, more preferably lower alkoxy.
  • R 5 is preferably formyl, carboxy, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted strength rubamoyl, optionally substituted.
  • Good heterocyclic strengths such as carbonyl (eg, ring C above), substituted !, may be cycloalkyl carbo- yl, and may be substituted aryl.
  • R 3 is preferably hydrogen, halogen, hydroxy, or lower alkyl, and more preferably hydrogen.
  • Y is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl (eg, methyl), substituted, optionally, aryl (eg, phenyl)), substituted !, But may be aralkyl (eg benzyl)) or 0, preferably NR 4 (R 4 is hydrogen, lower alkyl (eg methyl), phenyl or benzyl) or 0, more preferably NH.
  • R A is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group (C ring) represented by 2) above;
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl (eg, methyl), preferably hydrogen, and X is a single bond; , 0, S, SO, SO and NH forces selected heteroatoms
  • a lower alkylene or lower alkylene preferably a lower alkylene or lower alkene or 0, more preferably via a heteroatom group, or a lower alkylene or lower alkylene.
  • the heteroatom group is optionally C1-C3 alkylene or C2-C3 alkylene or 0, particularly preferably methylene;
  • R 2 is an optionally substituted aryl, preferably a substituted If it is a good, more preferably substituted with a halogen, it is a good.
  • R 3 is preferably hydrogen, halogen, hydroxy or lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • Y is 0, S, SO or SO, preferably O;
  • R A is of the formula: — COR 5 (R 5 is a substitution)
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl (eg, methyl), preferably hydrogen, and X is a single bond, 0, S, SO, SO And NH power selected
  • a lower alkylene or a lower alkylene preferably a heteroalkyl group, or a lower alkylene or a lower alkyl.
  • -Lene or o more preferably C1-C3 alkylene or C2-C3 alkylene or 0, particularly preferably methyl, optionally intervening by the heteroatom group;
  • R 2 is substituted or Okay, ally, preferably replaced! /, When failing, more preferably failing to be substituted with halogen.
  • R 5 is preferably lower alkoxy (eg, methoxy, ethoxy), amino-containing mono- or di-lower alkylamino (eg, methylamino-containing dimethylamino), hydroxy, more preferably lower alkoxy.
  • R 3 is preferably hydrogen, halogen, hydroxy, or lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • R 5 is preferably formyl, carboxy, optionally substituted lower alkanoyl, optionally substituted lower alkoxycarbonyl, optionally substituted strength rubamoyl, optionally substituted.
  • Good bicyclic carbonyls (eg, ring C above), which may be substituted, cycloalkyl carbo- yl, and optionally substituted allyl carbo- yl.
  • Y is 0, S, SO or SO, preferably O;
  • R A is a nitrogen-containing compound represented by 2) above
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably hydrogen, X is a single bond, a heteroatom where 0, S, SO, SO and NH forces are also selected Group, or
  • the heteroatom group may be present in the lower alkylene or lower alkylene, preferably the heteroatom group is interposed in the lower alkylene or lower alkylene, or 0, More preferably via the heteroatom group! /, C1-C3 alkylene or C2-C3 alkylene or 0, particularly preferably methylene; R 2 may be substituted A reel, preferably an optionally substituted file, more preferably a halogen-substituted, optionally substituted.
  • R 3 is preferably hydrogen, halogen, hydroxy or lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • Y is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl (eg, methyl), substituted, optionally, aryl (eg, phenyl)), substituted !, Or aralkyl (eg, benzyl)) 0 or S;
  • R A is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic group represented by the above 2) (C ring, preferably each optionally substituted, C- 3, C- 5, C-7, C-ll, C-12, C- 17, C-22, more preferably R A -4, RA-5, RA-6, RA-7, R A — 8, R A — 10, R A — 11);
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably hydrogen
  • R 2 -X is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl (examples of substituents) : Hydroxy, lower alkoxy), phenol, aralkyl (
  • R 3 is preferably hydrogen, halogen, hydroxy or lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • Y is NR 4 (R 4 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl (eg, methyl), substituted, optionally, aryl (eg, phenyl)), substituted !, May, aralkyl (eg, benzyl)), O or S;
  • R A is COR 5 (R 5 is optionally substituted amino (example of substituent: aralkyl (eg: benzyl)), Substituted aralkyl (eg 4 F benzyl)), substituted!
  • ⁇ ⁇ may be aralkyloxy (eg benzyloxy, 4-F benzyloxy));
  • R 1 is hydrogen or lower alkyl, preferably hydrogen,
  • R 2 _X is hydrogen, lower alkyl, substituted lower alkyl (eg, substituent: hydroxy, lower alkoxy), phenol, aralkyl (eg, benzyl), heterocyclic group (preferably a 5- to 7-membered ring ), 1,1-dimethylhydrazine, or 0-methylhydroxylamine If.
  • R 3 is preferably hydrogen, halogen, hydroxy or lower alkyl, more preferably hydrogen.
  • Compound (I) has at least the following characteristics as its chemical structure.
  • R 2 is a group selected from the above substituent group A, preferably a substituted group. But it's allele.
  • the present invention also provides pharmaceutically acceptable salts of compound (I) and solvates thereof. All tautomers, geometric isomers and the like that are theoretically possible for the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • Examples of the pharmaceutically acceptable salt of the compound of the present invention include basic salts such as alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; ammonium salt; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, medalmine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; ⁇ , ⁇ -dibenzyl Aralkylamine salts such as ethylenediamine and venetamine salts; Heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salt, picoline salt, quinoline salt and isoquinoline salt; tetramethyl ammonium salt, tetraethyl ammonium salt, Benzyltrimethyl ammonium salt, benzyl triethyl ammonium salt Quaternary ammonium salts such as benzyltributyl am
  • acidic salts include inorganic acid salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, bicarbonate, perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, Organic acid salts such as fumarate, tartrate, malate, kenate, and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate, and ⁇ -toluenesulfonate; Examples include acidic amino acids such as aspartate and glutamate.
  • solvate of the compound of the present invention examples include alcohol solvates and hydrates.
  • the general method for producing the compound of the present invention is exemplified below.
  • L 1 is a leaving group (eg halogen); P ⁇ P 2 is a hydroxy protecting group; P 3 is a carboxy protecting group (eg lower alkyl); R a and R b are on a hydrogen or amino group; Substituent)
  • Examples of the hydroxy protecting group (PP 2 ) include: acyl (eg, acetyl, bivaloyl, benzoyl), aralkyl (eg, benzyl), lower alkyl (eg, methyl), alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, methoxyethyl). , Lower alkyl sulphone (eg methane sulphone), aryl sulol (eg benzene sulphone, toluene sulphone), alkoxy carbo yl (eg methoxy sulphone) and the like.
  • acyl eg, acetyl, bivaloyl, benzoyl
  • aralkyl eg, benzyl
  • lower alkyl eg, methyl
  • alkoxyalkyl eg, methoxymethyl, methoxyethyl
  • Lower alkyl sulphone eg methane s
  • Examples of the carboxy protecting group (P 3 ) include lower alkyl (eg, methyl, ethyl) and aralkyl (eg, benzyl).
  • This step is a reaction for producing compound (IV) by condensing compound (IV) and compound (III).
  • the reaction may be carried out in accordance with the conditions of the amide acid reaction of carboxylic acid that is generally performed.
  • the compound ( ⁇ ) may be reacted as it is, but it may be converted to the corresponding acid chloride active ester and subjected to force reaction. It is preferably carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent.
  • the condensing agent dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and the like can be used.
  • reagents such as 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide, and bases such as triethylamine, N-methylmorpholine and pyridine can be added.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvent an aprotic solvent can be widely used, and tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethylformamide (DMF), methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • dimethylformamide DMF
  • methylene chloride black mouth form and the like
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours. , Preferably 9 to 17 hours.
  • This step is a reaction for producing compound (V) by introducing a protected hydroxy group (OP 1 ) into compound (IV).
  • the reaction may be performed in accordance with conditions such as a generally performed alkoxy reaction.
  • a metal alkoxide eg, Me ONa
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C, preferably 80 to 120 ° C.
  • reaction solvent examples include alcohol, dimethylformamide (DMF), and dimethyl sulfoxide (DMSO).
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 2 to 4 hours.
  • This step is a reaction for producing compound (VI) by protecting hydroxy of compound (V).
  • the reaction may be carried out in accordance with the conditions of a generally carried out hydroxy protection reaction.
  • the reaction temperature is 0 to 100 ° C, preferably o ° c to room temperature.
  • reaction solvent examples include THF, toluene, dichloromethane and the like.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for producing compound (VII) by oxidizing the N atom of compound (VI).
  • the reaction may be carried out in accordance with the conditions of an acid-acid reaction using an oxidizing agent that is generally performed.
  • the reaction temperature is 0 to: LOO ° C., preferably the ice cooling force is also room temperature.
  • reaction solvent examples include black mouth form, methylene chloride, acetic acid and the like.
  • oxidizing agent examples include metaclonal perbenzoic acid and hydrogen peroxide.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 5.
  • This step is a reaction for hydroxylating the methyl group of compound (VII).
  • it is reacted with acetic anhydride to acetylate (reaction temperature: 0 to 150 ° C, preferably from room temperature to 100 ° C), followed by hydrolysis (eg, treatment with a base (eg, alkali metal hydroxide)) Do it! ⁇ .
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 0.5 to 2 hours for acetoxylation and 0.5 to 1 hour for hydrolysis.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (IX) by oxidizing hydroxy of compound (VIII).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvent examples include black mouth form and the like.
  • Examples of the oxidizing agent include dimethyl sulfoxide.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 0.1 to 1 hour.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (X) by oxidizing formyl of compound (IX).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include alcohol.
  • oxidizing agent examples include potassium hydroxide and iodine.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably 0.5 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing compound (XI) by deprotecting the OP 2 moiety of compound (X).
  • the reaction may be carried out according to the conditions for the deprotection reaction of a hydroxy protecting group that is generally performed.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include acetonitrile, methylene chloride, tetrahydrofuran (THF) and the like.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing the compound (IA) of the present invention by deprotecting the OP 1 moiety of the compound (XI).
  • the reaction is preferably treated with a Lewis acid (eg, salted aluminum).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction solvent examples include methylene chloride and THF.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing the carboxylic acid ( 3 ) by deprotecting the ester moiety (COOP 3 ) of the compound (X).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction solvent examples include methanol and water.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably a few minutes to 2 hours.
  • Carboxylic acid (XII) can be converted into various derivatives (eg, amide).
  • This step is a reaction for synthesizing the compound ( ⁇ ) by reacting the compound ( ⁇ ) with various amines.
  • the reaction may be carried out in accordance with the conditions of the amide acid reaction of carboxylic acid that is generally carried out.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • an aprotic solvent can be widely used, and tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethylformamide (DMF), methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours. It is preferably several minutes to 3 hours.
  • the amide moiety of the resulting compound ( ⁇ ) may be further chemically modified (eg, N-alkylated).
  • This step is a reaction for synthesizing the compound (I-B) of the present invention by deprotecting the OP 1 and OP 2 moieties of the compound (XIII).
  • the reaction may be carried out according to the conditions for the deprotection reaction of a hydroxy protecting group that is generally performed.
  • the reaction temperature is 0 to 200 ° C., preferably 150 to 180 degrees.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 5 minutes.
  • This step is a reaction for synthesizing carboxylic acid (XIV) by deprotecting the ester moiety (COOP 3 ) of compound (XI). Preferably it is hydrolyzed with an alkali (eg LiOH)!
  • an alkali eg LiOH
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably 10 to 50 ° C.
  • reaction solvent examples include methanol and water.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably a few minutes to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing the compound (IC) of the present invention by deprotecting the OP 1 moiety of the compound (XIV).
  • the reaction is preferably treated with a Lewis acid (eg, boron tribromide).
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C., preferably under ice cooling to room temperature.
  • reaction solvent examples include dichloromethane and the like.
  • the reaction time is a few minutes to a few tens hours, preferably a few minutes to 5 hours.
  • R A C heterocyclic group (ring compound ID)
  • This step is a reaction for producing compound (XV) by condensing compound ( ⁇ ) and compound (XVIII).
  • the reaction may be carried out in accordance with the conditions for the amide acid reaction of carboxylic acids generally performed.
  • the compound ( ⁇ ) may be reacted as it is, or it may be converted into the corresponding acid chloride active ester and subjected to a force reaction.
  • the condensing agent which is preferably carried out in a suitable solvent in the presence of a condensing agent, dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide hydrochloride and the like can be used.
  • reagents such as 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide, and bases such as triethylamine, N-methylmorpholine and pyridine can be added.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvent an aprotic solvent can be widely used, and tetrahydrofuran (THF), 1,4-dioxane, dimethylformamide (DMF), methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • THF tetrahydrofuran
  • 1,4-dioxane 1,4-dioxane
  • dimethylformamide DMF
  • methylene chloride black mouth form and the like
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours. , Preferably 9 to 17 hours.
  • compound (XVI) is produced by subjecting compound (XV) to a dehydration cyclization reaction.
  • the reaction may be carried out in accordance with the conditions of a generally performed dehydration reaction.
  • compound (XVI) can be synthesized by reacting compound (XV) with phosphorus oxychloride or the like.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, preferably room temperature to 100 ° C.
  • reaction solvent toluene, methylene chloride, black mouth form and the like are preferable.
  • the reaction time is several minutes to several tens of hours, preferably 1 to 3 hours.
  • This step is a reaction for synthesizing the compound (ID) of the present invention by deprotecting the OP 1 and OP 2 moieties of the compound (XVI). It may be performed according to the 12th step.
  • the compound of the present invention obtained above may be further chemically modified to synthesize another compound.
  • reactive functional groups eg OH, COOH, NH
  • the present invention further provides a compound ( ⁇ ), ( ⁇ ′) or ( ⁇ ′ ′) as a synthetic intermediate of the compound (I).
  • Compound (I) can be obtained by deprotecting these compounds according to the deprotection reaction conditions in production methods 1 and 2.
  • Each of the above hydroxy protecting groups is preferably lower alkyl (eg, methyl, ethyl) aranorequinole (eg, benzenore).
  • R 1 is preferably hydrogen or lower alkyl, particularly preferably hydrogen.
  • X is preferably lower alkylene, more preferably C1-C3 lower alkylene, and particularly preferably methylene.
  • R 2 is preferably an optionally substituted file, more preferably a file or a file substituted with at least a halogen (eg 4-F-file).
  • R 3 is preferably hydrogen.
  • R A is preferably a group represented by the formula: COR 5 (R 5 is a group selected from the substituent group A). More preferably, R 5 is hydrogen, hydroxy, or lower alkyl.
  • Y is preferably NR 4 (R 4 is preferably hydrogen or substituted, optionally lower alkyl).
  • Embodiments of the compounds ( ⁇ ) and ( ⁇ ,) include the compounds (XI) and (XIV).
  • the embodiment of the compound ( ⁇ ′) includes the compounds ( ⁇ ), (XII), (XIII), (XV), and (XVI).
  • the compound of the present invention is useful as a medicine such as an antiviral drug.
  • the compound of the present invention has a remarkable inhibitory action on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a prophylactic or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that produce and proliferate at least during the infection of animal cells.
  • retrovirus eg, HIV_1, It is useful as an integrase inhibitor for HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • the compound of the present invention can also be used in combination therapy in combination with a reverse transcriptase inhibitor and an anti-HIV drug having a different mechanism of action such as Z or a protease inhibitor.
  • a reverse transcriptase inhibitor and an anti-HIV drug having a different mechanism of action such as Z or a protease inhibitor.
  • Z or a protease inhibitor there are currently no integrase inhibitors listed, and the compound of the present invention and reverse transcription fermentation It is useful to use an elemental inhibitor and Z or a protease inhibitor in combination therapy.
  • the above-mentioned uses include not only anti-HIV combinations, but also concomitant agents that increase the anti-HIV activity of other anti-HIV drugs, such as cocktail therapy.
  • the compound of the present invention is used in the field of gene therapy to prevent the spread of a retroviral vector infection other than the target tissue when using a retroviral vector based on HIV or MLV. be able to.
  • the compound of the present invention is administered in advance when the vector is infected with cells in a test tube and then returned to the body, unnecessary infection in the body can be prevented.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention can be used in conventional preparations such as solid preparations such as tablets, powders, granules and capsules; liquid preparations; oil suspensions; or liquid preparations such as syrups or elixirs. It can also be used as a dosage form.
  • the compounds of the present invention can be used as aqueous or oily suspension injections and nasal drops.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be arbitrarily used.
  • oral drugs are particularly preferred.
  • the formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration method, patient age, body weight, condition and type of disease.
  • about 0.05 mg to 3000 mg, preferably about 0. lmg ⁇ : LOOOmg may be divided and administered as needed.
  • about 0.05 mg to 500 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg is administered per 1 adult.
  • Carboxylic acid 11 (474 mg, 54%) was obtained as colorless crystals.
  • the present invention also includes the following compounds.
  • R 1 hydrogen or methyl
  • R 7a , R 7b (l) Hydrogen (2) Methyl (3) Ethyl (4) n-Propyl (5) Isopropyl (6) 2-Hydroxyethyl (7) 2-Methoxyethyl (8) Phenyl (9 ) Benzyl (10) morpholine (11) 1,1-dimethylhydrazine (12) 0-methylhydroxylamine (13) halogen (F, CI, Br, I) (14) hydroxy (15) acetyl (16) methoxycarbonyl (17) Force Rubamoyl (18) 4-Fluoro-Benzyl (19) 4-Fluoro-Feroxy (20) 4-Fluoro-Benzyloxy
  • RRRRRRR remains R 6a , R 61
  • R A , R 7a , and R 7b are selected from the above group.
  • R 2 —X is selected from the following group.
  • R 2 — X (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), or (12)
  • a substrate DNA solution (2 pmol / 1) and a target DNA solution (5 pmol / 1) were prepared by the same method as that described in Test Example 1 of WO2004Z024693. Each target DNA solution was used after boiling and then slowly lowering the temperature to anneal the complementary strands. The sequences of the substrate DNA and the target DNA are as described in the test example.
  • Streptavidin (Vector Laboratories) was dissolved in 0.1 M carbonate buffer (composition: 90 mM Na 2 CO, 10 mM NaHCO 3) to a concentration of 40 ⁇ g / ml. Add 50 ⁇ l each of this solution.
  • buffer composition: 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM Mn 1, 50 mM 2-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 ⁇ g / ml bovine serum alb to each well prepared by the above method.
  • NC negative control
  • composition 150 mM MOPS (pH 7.2), 75 mM MgCl 2, 50 mM 2
  • reaction solution 53 1 prepared from distilled water 41 1 are added. Furthermore, DMSO solution 6 of the test compound is added to each well, and DMS is added to the well as positive control (PC). Hold O 6 1 and mix well using a plate mixer. After incubating the plate at 30 ° C for 30 minutes, add the target DNA (5 pmol / zz 1) 1 1 and mix well using a plate mixer /
  • alkaline phosphatase-labeled anti-digoxigenin antibody Hidge Fab fragment: Boehringer
  • alkaline phosphatase color buffer Composition: 10 mM para-trifluorophosphate (Vector Laboratories), 5 mM MgCl 2, 100
  • Inhibition rate (%) 100 [1- ⁇ (C abs.- NC abs.) I (PC abs.- NC abs.) ⁇ ]
  • active ingredient means a compound of the present invention, a tautomer thereof, a prodrug thereof, a pharmaceutically acceptable salt thereof or a solvate thereof.
  • Hard gelatin capsules are manufactured using the following ingredients: (mgZ capsule) Active ingredient 250
  • Tablets are manufactured using the following ingredients:
  • the ingredients are mixed and compressed into tablets each weighing 665 mg.

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Description

HIVインテグラーゼ阻害活性を有する力ルバモイルビリドン誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、抗ウィルス作用を有する新規ィ匕合物、更に詳しくは、 HIVインテグラー ゼ阻害活性を有する力ルバモイルビリドン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗
HIV薬に関する。
背景技術
[0002] ウィルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（Human Immu nodeficiency Virus,以下 HIVと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immnod eficiency syndrome,以下エイズ (AIDS)と略す）の原因となることが知られている。そ のエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤 (AZT、 3TC等）とプ 口テアーゼ阻害剤 (インディナビル等)が主流であるが、腎臓障害等の副作用や耐性 ウィルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズムを有する 抗 HIV薬の開発が期待されて 、る。
また、エイズの治療においては、耐性ウィルスが容易に出現するという理由から、現 在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗 HIV薬としては、逆転写酵 素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の 2種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズ ムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異 なった作用メカニズムの抗 HIV薬の開発が要望されて!、る。
このような状況下、新規メカニズムの抗 HIV薬として、インテグラーゼ阻害剤が注目 されている（参照:特許文献 1、 2)。また同作用を有する抗 HIV薬として、力ルバモイ ル置換ヒドロキシピリミジノン誘導体 (参照：特許文献 3、 4)、力ルバモイル置換ヒドロ キシピロリジオン誘導体 (参照：特許文献 5)が公知である。また力ルバモイル置換ヒド ロキシピリドン誘導体 (参照：特許文献 6、実施例 8)が出願されて 、る。
またその他の力ルバモイルビリドン誘導体として、 5—アルコキシピリジンー3—カル ボキサミド誘導体や γ ピロン 3—カルボキサミド誘導体が公知である力 植物成 長抑制剤や除草剤である (参照：特許文献 7〜9)。 特許文献 3： WO03Z035076
特許文献 4:WO03Z〇35076
特許文献 5： WO2004Z004657
特許文献 6： #112003 - 32772
特許文献 7：特開平 2— 108668
特許文献 8：特開平 2— 108683
特許文献 9：特開平 2— 96506
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意、研究した結果、新規な力ルバモイルビリドン誘導体が強 ヽ HIV インテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれら を含有する医薬が、抗ウィルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗 HIV薬、抗 HTLV— 1 ( Human T cell leukemia virus type 1：ヒト T細胞白血病ウィルス 1型）薬、抗 FIV(Felin e immunodenciency virus：不コエイズウイノレス)薬、 ·κη¾ΐν (bimian immunodeficiency virus：サルエイズウイルス）薬）、特に抗 HIV薬、抗 AIDS薬、またはその関連疾患の 治療薬等として有用であることを見出し、以下に示す本発明を完成した。
(1)式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中、 Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、または置換されていてもよいァラルキル）、 0、 S、 SO、または SO；
2
RAは、 1)式：— COR5 (R5は置換基群 Aから選択される基)で示される基
(置換基群 A：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい シクロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ、ホルミル、カルボキシ、置換 されて 、てもよ 、低級アルカノィル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ- ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ァリールカル ボ-ノレ)
または 2)式：
[化 2]
Figure imgf000005_0001
(式中、 C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である o破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、上記置換基群 Aから選択される基；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよぃァミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミ入置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、また は置換されて 、てもよ 、複素環低級アルキル）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
上記（1)の一態様は、 R2が置換されていてもよいァリール、かつ R3は水素、ハロゲ ン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アル ケニル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいアミ入置換さ れて 、てもよ 、シクロアルキル、置換されて!、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル、 置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていても ょ 、複素環式基、または置換されて 、てもよ 、複素環低級アルキルである場合を包 含する。
(2) Yは NR4 (R4は前記と同意義)または Oである、上記 1記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(3) Yは NR4 (R4は水素、低級アルキル、フエ-ルまたはベンジル）である、上記 1記 載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(4) Yは Oである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
(5)丫は3、 SOまたは SOである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、
2
またはそれらの溶媒和物。
(6) RAは、— COR5 (R5は前記と同意義)である、上記 1記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(7) RAは、—COR5 (R5は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、 置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいフエ-ル、置換されてい てもよ 、ベンジル、置換されて!、てもよ 、複素環基または置換されて 、てもよ 、ァミノ )である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
(8) RAは、— COR5 (R5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または 置換されていてもよいァミノ)である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。 (9)RAは、式:
[化 3]
Figure imgf000007_0001
(式中、 C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である
。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基である、上記 1記載の化合 物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(10)RAは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素 環式基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[化 4]
Figure imgf000007_0002
(11)RAは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素 環式基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[化 5]
Figure imgf000008_0001
(12 1は、水素またはメチルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
(13) Xは、低級アルキレンまたは 0 ;R2は、置換されていてもよいフエ-ルである、上 記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(14) R3は、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルコキシ、または置換され ていてもよいァミノである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。
(15) R3は水素である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
(16) YはNR4 (R4は前記と同意義）または0 ;R1は、水素またはメチル ;Xは、低級ァ ルキレンまたは 0 ;R2は、置換されていてもよいフエ-ル; R3は水素である、上記 1記 載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(17) YはNR4 (R4は水素、低級アルキル、フエ-ルまたはベンジル）または 0 ; は、 水素またはメチル ;Xは、メチレンまたは 0 ;R2は、ハロゲンで置換されていてもよいフ ェニル; R3は水素である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物。 (18)上記 1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物を含有する医薬組成物。
(19)上記 1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物を含有する、抗 HIV剤。
(20)式:
[化 45]
Figure imgf000009_0001
(式中、
P1はヒドロキシ保護基；
Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、または置換されていてもよいァラルキル）、 0、 S、 SO、または SO；
2
RAは、 1)式：— COR5 (R5は置換基群 Aから選択される基)で示される基
(置換基群 A：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい シクロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ、ホルミル、カルボキシ、置換 されて 、てもよ 、低級アルカノィル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ- ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ァリールカル ボ-ノレ)
または 2)式：
[化 46]
Figure imgf000010_0001
(式中、 c環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である o破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、上記置換基群 Aから選択される基；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよぃァミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミ入置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、また は置換されて 、てもよ 、複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 (21)式:
[化 47]
Figure imgf000010_0002
(式中、
P3は水素またはヒドロキシ保護基；
P4はヒドロキシ保護基；
Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、または置換されていてもよいァラルキル）、 0、 S、 SO、または SO； RAは、 1)式：— COR5 (R5は置換基群 Aから選択される基)で示される基
(置換基群 A：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい シクロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ、ホルミル、カルボキシ、置換 されて 、てもよ 、低級アルカノィル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ- ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ァリールカル ボ-ノレ)
または 2)式：
[化 48]
Figure imgf000011_0001
(式中、 C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である o破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、上記置換基群 Aから選択される基；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよぃァミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミ入置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、また は置換されて 、てもよ 、複素環低級アルキル） で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 発明の効果
[0005] 本発明化合物は、ウィルス、特に HIVに対してインテグラーゼ阻害活性および Zま たは細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイ ルス感染症 (例:エイズ)等の予防または治療に有用である。また本発明は、インテグ ラーゼ阻害の合成中間体も提供する。
発明を実施するための最良の形態
[0006] 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一 緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数 1〜6個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意 味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ェチルェ チレン、ペンタメチレン又はへキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1〜4 個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテ トラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級ァルケ-レン」は、上記「低級アルキレン」に 1個又はそれ以上の二重結合を 有する炭素数 2〜6個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば 、ビ-レン、プロべ-レン又はブテ-レンが挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜3個の 直鎖状の低級ァルケ-レンであり、例えば、ビ-レン又はプロべ-レンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数 1〜10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例え ば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 t ert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 n-へキシノレ 、イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられる。好ま しくは、炭素数 1〜6個の低級アルキル、より好ましくは炭素数 1〜4個の低級アルキ ルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル 、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチ ル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
「ァルケ-ル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2〜8個の直鎖状又は分枝状のァルケ-ルを意味し、例えば、ビニル、 1-プロぺニル 、 2-プロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1,3-ブタジェニル、 3-メチル -2-ブテニル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 2〜6個の低級アルキル、より好まし くは炭素数 2〜4個の低級アルキルである。
「シクロアルキル」は、炭素数 3〜10個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、 シクロプロピル、シクロブチノレ、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シ クロォクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3〜6個のシクロアルキルである。
「シクロアルケニル」は、炭素数 3〜10個の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、シクロプロぺニル（例えば、 1-シクロプロべ-ル）、シクロブテュル（例えば、 1 -シクロブテュル）、シクロペンテ-ル（例えば、 1-シクロペンテン- 1-ィル、 2-シクロべ ンテン- 1-ィル、 3-シクロペンテン- 1-ィル）、シクロへキセ-ル（例えば、 1-シクロへキ セン- 1-ィル、 2-シクロへキセン- 1-ィル、 3-シクロへキセン- 1-ィル）、シクロへプテ- ル (例えば、 1-シクロヘプテュル）、シクロオタテュル (例えば、 1-シクロオタテュル)等 が挙げられる。
「ァリール」は、単環芳香族炭化水素基 (フエニル)及び多環芳香族炭化水素基 (例 えば、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1-アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、 1-フエナン トリル、 2-フエナントリル、 3-フエナントリル、 4-フエナントリル、 9-フエナントリル等）を意 味する。好ましくは、フエ-ル又はナフチル（1-ナフチル、 2-ナフチル）が挙げられる。
「ァラルキル」は、 1〜3個の上記「ァリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、 例えば、ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリフエ-ルメチル、フエネチル、 1-ナフチルメ チル、 2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロァリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、及び Z又は硫黄原子を少なくとも 1個 以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基 (好ましくは 5〜7員環）を意味し、例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロリニル、 1-ピロリジニル、 2-ピロリジニル、 3-ピロリジニル、 1-イミダゾリニル、 2-イミダゾリニル、 4-イミダゾリ-ル、 1-イミダゾリジ -ル、 2-イミダゾリジ -ル、 4-イミダゾリジ -ル、 1 -ビラ ゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ビラゾリニル、 1-ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル、 4-ビラ ゾリジニル、ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラジニル、 2-ピペラジニル、 2-モルホリニル、 3 -モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロビラニル 等が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であつ てもよく、不飽和であってもよい。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任意の位 置に結合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香環が、 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素環 もしくは他の 5〜8員の芳香族へテロ環と縮合している、置換可能な任意の位置に結 合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリル）、チェ-ル（ 例えば、 2-チェ-ル、 3-チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル）、イミダゾリル（例えば、 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1, 2, 4- トリァゾール- 1-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 3-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 4-ィル）、テ トラゾリル (例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル (例 えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3- イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2-チアゾリ ル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3-イソチ ァゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2-ピリジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3-ピリダジ -ル、 4-ピリダジ -ル）、ピリミジ -ル（例えば、 2-ピリミジ -ル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例えば、
3-フラザ-ル）、ビラジ-ル（例えば、 2-ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3
, 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ[ b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリ ル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェ-ル、 3-ベンゾ [b]チェ-ル、 4-ベン ゾ [b]チェ-ル、 5-ベンゾ [b]チェ-ル、 6-ベンゾ [b]チェ-ル、 7-ベンゾ [b]チェ-ル） 、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリル、 4-ベンゾ イミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリ ル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シンノリニル (例 えば、 3-シンノリ-ル、 4-シンノリ-ル、 5-シンノリ-ル、 6-シンノリ-ル、 7-シンノリ- ル、 8-シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2-キナゾリ-ル、 4-キナゾリ-ル、 5-キナゾ リニル、 6-キナゾリ-ル、 7-キナゾリ-ル、 8-キナゾリ-ル）、キノリル（例えば、 2-キノリ ル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル）、フタラジ -ル（例えば、 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、 6-フタラジュル）、イソキノリル（例え ば、 1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6-イソキノリル、 7- イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジ-ル（例えば、 2-プテリジ -ル、 4-プテ リジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フエナントリジニル、アタリ ジ-ル（例えば、 1 -アタリジ -ル、 2 -アタリジ-ル、 3 -アタリジ-ル、 4 -アタリジ-ル、 9- アタリジ -ル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリ ル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例えば、 1-フエナジ-ル、 2-フエナジ-ル）又はフエノチアジ-ル（例えば、 1-フエノチアジ- ル、 2-フエノチアジ-ル、 3-フエノチアジ-ル、 4-フエノチアジ-ル）等が挙げられる。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」とし ては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n_プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブト キシ、 tert-ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボ-ルを意味し、例 えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 n_プロポキシカノレボニノレ、イソプロボ キシカルボニル、 n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 tert-ブトキシカル ボニル等が挙げられる。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、 例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、 n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、 n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、 tert-ブトキシメチル、メトキシェチル、エトキシ ェチル、 n-プロポキシェチル、イソプロポキシェチル、 n-ブトキシェチル、イソブトキシ ェチル、 tert-ブトキシェチルなどが挙げられる。
「アルカノィル」は、上記「アルキル」が置換したカルボ-ルを意味し、例えばァセチ ル、プロピオニル、ブチリノレ、イソブチリル、ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキ サノィル、オタタノィル、ラウロイルなどが挙げられる。
「アルキニル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の三重結合を有する炭素数 2〜8個のアルキ-ルを意味し、例えば、ェチュル、 1-プロピエル、 2-プロビュル、 1- ブチニル、 2-ブチュル、 3-ブチュル等が挙げられる。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メ チルチオ、ェチルチオ、 n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ、イソブチ ノレチォ、 sec-ブチノレチォ、 tert-ブチノレチォ、 n-ペンチノレチォ、イソペンチノレチォ、ネ ォペンチルチオ、 tert-ペンチルチオ、 n-へキシルチオ、イソへキシルチオ、 n-へプチ ルチオ、 n-ォクチルチオ、 n-ノ-ルチオ、 n-デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、 炭素数 1〜6個のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「ハロアルキル」は、 1個以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。 特に、炭素数 1〜3個のハロゲン化アルキルが好ましぐ例えば、トリフルォロメチル、 クロロメチル、ジクロロメチル、 1,1-ジクロロェチル、 2, 2,2-トリクロ口ェチルなどが挙げ られる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例え ば、卜リフノレ才ロメ卜キシ、クロロメ卜キシ、ジクロロメ卜キシ、 1,1ージクロロェ卜キシ、 2,2,2- トリクロ口エトキシなどが挙げられる。
「ァシル」は、上記「アルキル」が置換したカルボ-ルおよび上記「ァリール」が置換 したカルボ-ルを意味し、例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、 ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、オタタノィル、ラウロイノレ、ベンゾィ ル等が挙げられる。
「置換されて 、てもよ 、低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、低級ァルケ-ル」、 「 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシ」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキル」、「置 換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、低級アル キルァミノ」、「置換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよいァリール」 、「置換されていてもよいァラルキル」、「置換されていてもよい低級アルカノィル」、「 置換されて 、てもよ 、低級アルコキシカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、複素環力 ルポ-ル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル」、「置換されて ヽても ょ 、ァリールカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、含窒素芳香族複素環」、「置換され て!、てもよ 、複素環低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキルォキシ」、 「置換されていてもよい複素環ォキシ」、「置換されていてもよいァリールォキシ」、「置 換されていてもよいァラルキルォキシ」等が置換基を有する場合、それぞれ同一又 は異なる 1〜4個の、置換基群 B力 選択される基で任意の位置が置換されていても よい。
置換基群 Bの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 1)、 ハロアルキル（例えば、 CF、 CH CF、 CH CC1等）、アルキル（例えば、メチル、ェチ
3 2 3 2 3
ル、イソプロピル、 tert-ブチル等）、ァルケ-ル（例えば、ビュル）、アルキ-ル（例え ば、ェチュル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケ-ル（例えば 、シクロプロべ-ル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等 )、ァルケ-ルォキシ（例えば、ビュルォキシ、ァリルォキシ等）、アルコキシカルボ- ル（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert-ブトキシカルボ-ル等）、 ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチル アミ入ェチルァミノ、ジメチルァミノ等）、ァシルァミノ（例えば、ァセチルアミ入ベンゾ ィルァミノ等）、ァラルキルァミノ（例えば、ベンジルアミ入トリチルァミノ）、ヒドロキシァ ミノ等）、アジド、ァリール (例えば、フ -ル等）、ァラルキル (例えば、ベンジル等）、 シァ入イソシァ入イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキ ルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、ェ タンスルホ -ル）、置換されていてもよい力ルバモイル（例えば、アルキル力ルバモイ ル（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等 )、スルファモイル、ァシル（例えば、ホルミル、ァセチル等）、ホルミルォキシ、ハロホ ルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモ ィル、スルフィ入スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グァ- ジ入フタルイミド、ォキソ等が挙げられる。 「置換されて 、てもよ 、ァミノ」または「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」の置換 基としては、置換されていてもよいアルキル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、 ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力ルバモイルメチル）、モノまたはジアルキル力 ルバモイルアルキル（例：ジメチルカルバモイルェチル）、ヒドロキシアルキル、ヘテロ サイクルアルキル（例：モルホリノエチル、テトラヒドロビラ-ルェチル）、アルコキシ力 ルポ-ルアルキル（例：エトキシカルボ-ルメチル、エトキシカルボ-ルェチル）、モノ またはジアルキルアミノアルキル（例：ジメチルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル (例えば、メトキシェチル、エトキシメチル、エトキシェチル、イソプロポキシェチル等） 、ァシル（例えば、ホルミル、置換されていてもよいアルキルカルボ-ル（例えば、ァセ チル、プロピオニル、ブチリノレ、イソブチリル、ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へ キサノィル、オタタノィル、メトキシェチルカルボニル、 2,2, 2-トリフルォロェチルカルボ ニル、エトキシカルボニルメチルカルボニル、アルコキシアルキルカルボニル（例：メト キシェチルカルボ-ル）、アルキル力ルバモイルアルキルカルボ-ル（例：メチルカル バモイルェチルカルボ-ル）、アルコキシカルボ-ルァセチル等）、置換されていても よいァリールカルボ-ル（例えば、ベンゾィル、トルオイル等）、置換されていてもよい ァラルキル（例えば、ベンジル、 4-フルォ口べンジル等）、ヒドロキシ、置換されていて もよいアルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、エタンスルホ -ル、イソプロピ ノレスノレホニノレ、 2,2,2-トリフノレオ口エタンスノレホニノレ、ベンジノレスノレホ-ノレ、メトキシェ チルスルホ-ル等）、アルキルまたはハロゲンで置換されていてもよいァリールスルホ -ル（例えば、ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル、 4-フルォロベンゼンスルホ -ル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル等）、アルキルで置換されていてもよ ぃァリール（例えば、フエ-ル、トリチル等）、アルキルアミノスルホ -ル（例えば、メチ ルアミノスルホ -ル、ジメチルアミ-スルホ-ル等）、アルキルアミノカルボ-ル（例え ば、ジメチルァミノカルボ-ル等）、アルコキシカルボ-ル（例えば、エトキシカルボ- ル等）、シクロアルキルカルボ-ル（例えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロへキシ ルカルボ-ル等）、置換されていてもよいスルファモイル（例えば、スルファモイル、メ チルスルファモイル、ジメチルスルファモイル等）、アルキルカルボ-ルァミノ（例：メチ ルカルボ-ルァミノ）、ヘテロサイクル（例：モルホリ入テトラヒドロビラ-ル）、置換され て！、てもよ ヽァミノ（例：モノまたはジアルキルァミノ（例：ジメチルァミノ）、ホルミルアミ ノ)等が挙げられる。好ましくはメチルである。上記置換基は、モノまたはジ置換のい ずれでもよい。
「置換されて 、てもよ 、ァミノ」または「置換されて 、てもよ 、力ルバモイル」、「置換 されて 、てもよ 、力ルバモイルカルボ -ル」のァミノ基は、ァミノ基の 2つの置換基が 隣接する窒素原子と共に硫黄原子および Zまたは酸素原子を環内に含有していて もよ 、含窒素へテロサイクル (好ましくは 5〜7員環であり、また好ましくは飽和である) を形成してもよぐ該環はォキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成 する硫黄原子はォキソで置換されていてもよい。例えば、ピぺラジュル、ピペリジ入 モルホリノ、ピロリジノ、チアジナン- 2-ィル、 2-ォキソピペリジ入 2-ォキソピロリジ入 1 ,1-ジォキシド- 1,2-チアジナン- 2-ィル、 4-ヒドロキシモルホリノ等の 5員または 6員の 環等が好ましい。
(より好ましい態様）
Yは、 2価の基であればよぐ置換されていてもよいイミノゃ 0、 S、 SO、または SOが
2 例示される。好ましくは置換されていてもよいイミ入具体的には— N (R4) - (R4は水 素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリールまたは置換 されていてもよいァラルキル）で示される基である力、または一 O である。 R4の置換 されて 、てもよ 、低級アルキルまたは置換されて 、てもよ 、ァリールの置換基として 好ましくは、ハロゲン、低級アルコキシ、アミ入ヒドロキシが例示される。 R4は好ましく は、水素、低級アルキル、フエ-ルまたはべンジルである。
RAにおいては、前記 1)で示されるァシル基中のカルボ-ル基、または前記 2)で示 される C環中の N原子が薬理活性上、特に重要であり、その他の部分構造は主薬理 活性に悪影響を及ぼさな 、限り種々の構造を取り得る。
RAは、 1)式： COR5 (R5は置換基群 Aから選択される基)で示される基である。 置換基群 Aは、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていても よいシクロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノ ォキシ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置 換されていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていて もよぃァラルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ、ホルミル、カルボキシ、置 換されて 、てもよ 、低級アルカノィル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ -ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボ-ル 、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、および置換されていてもよいァリ ールカルボニルである。
置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換さ れていてもよいシクロアルキルの置換基として好ましくは、ヒドロキシ、ハロゲン、ァミノ 、低級アルコキシ (例:メトキシ、エトキシ）が例示される。置換されていてもよいァミノの 置換基として好ましくは、低級アルキル (例:メチル、ェチル、ジメチル）、低級アルコ キシ (例:メトキシ、エトキシ）、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ァラルキル（例：ベンジル、 4— F—ベンジル） が例示される。置換されていてもよい複 素環式基、置換されていてもよいァリールの置換基として好ましくは、低級アルキル、 低級アルコキシ、アミ入低級アルキルアミ入ジ低級アルキルアミ入ヒドロキシ、ハロ ゲンが例示される。
R5は好ましくは、水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル (置換基の 例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシ (置換基の例 ：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、または置換されて!、てもよ!、ァミノ (置換基の例：低級 アルキル、ヒドロキシ低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルコキシ低級アルキル、 フエ-ル、ベンジル、 4-フルォロベンジル）、フエ-ル、置換されていてもよいフエノキ シ（例：フエノキシ、 4-フルオロフェ -ルォキシ）、置換されて!、てもよ 、ベンジル（例： ベンジル、 4-フルォロベンジル）、置換されて!、てもよ 、ベンジルォキシ（例：ベンジ ルォキシ、 4-フルォロベンジルォキシ）、モルホリ入モルホリノォキシ、 2, 2—ジメチ ルヒドラジ入メトキシァミノ等である。 別の態様にぉ 、て R5は好ましくは、ホルミル、 カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノィル、置換されていてもよい低級アル コキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素 環カルボニル、置換されていてもよいシクロアルキルカルボ-ル、および置換されて V、てもよ 、ァリールカルボ-ルである。これらの「置換されて!、てもよ!/、」の置換基とし て好ましくは、 低級アルキル、低級アルコキシ、アミ入低級アルキルアミ入ヒドロキ シ、ハロゲン、フエ-ルが例示される。
R5が複素環カルボニルの場合、該複素環としては前記 C環が例示され、 RAは例え ば以下に示す構造を取り得る。但し、この場合、 C環中の窒素原子の位置は、結合 手の隣接部位以外の位置であってもよぐ以下の構造に限定されない。
[化 6]
Figure imgf000021_0001
本発明の別の態様において RAは、 2)式:
[化 7]
Figure imgf000021_0002
(式中、 C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である o破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基である。
C環は、結合部位に隣接する原子のうち、少なくとも 1つの原子が非置換の窒素原 子である含窒素芳香族複素環を意味する。破線は結合の存在または不存在を示す
。曲線部分は、 C環を構成する原子及び結合を意味し、 C環が芳香性を表わすように 選択すればよい。 c環は好ましくは、結合部位の原子が炭素原子であり、該炭素原 子は、隣接する一方の原子と二重結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で 結ばれている。
C環は好ましくは、 5〜8員環であり、より好ましくは 5または 6員環である力 他の環（ 例:炭素環、複素環）との縮合環であってもよい。 C環は、 1個の N原子以外にさらに、 0、 Sおよび N原子力 なる群力 選択される 1〜4個、好ましくは 1〜3個の同一また は異なるヘテロ原子を含有し得る。 C環は好ましくは、 N原子を 1〜3個含有するか、 または N原子を 1または 2個含有し、かつ Oまたは S原子を 1個含有する。具体例を以 下に示す。
[化 8]
Figure imgf000022_0001
C環はより好ましくは、以下に示す環である。
[化 9]
Figure imgf000023_0001
C環が縮合環である例としては、上記単環に 1〜4個の 5〜8員の芳香族炭素環（5 〜8員の芳香族炭素環)及び Z又は他の 5〜8員の芳香族へテロ環 (O原子、 S原子 、および Z又は N原子を環内に 1〜4個含んでいてもよい 5〜8員の芳香族複素環） が縮合したヘテロァリールを意味する。例えば、ベンズイミダゾール -2-ィル、ベンゾ ォキサゾール -2-ィル、キノキサリン- 2-ィル、シンノリン- 3-ィル、キナゾリン- 2-ィル、 キナゾリン- 4-ィル、キノリン- 2-ィル、フタラジン- 1-ィル、イソキノリン- 1-ィル、イソキノ リン- 3-ィル、プリン- 2-ィル、プリン- 6-ィル、プリン- 8-ィル、プテリジン- 2-ィル、プテ リジン- 4-ィル、プテリジン- 6-ィル、プテリジン- 7-ィル、力ルバゾール -1-ィル、フエナ ントリジン- 6-ィル、インドール- 2-ィル、イソインドール- 1-ィル等が挙げられる。
上記 C環が置換されている場合、置換基としてより好ましくは、水素、置換されてい てもよい低級アルキル (置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ、アミ入ハロゲン）、 置換されて 、てもよ ヽァリール（例：フエ-ル、 4-フルオロフェ -ル）、置換されて!、て もよ 、ァラルキル（例：ベンジル、 4-フルォロベンジル）、置換されて!、てもよ 、ァリー ルォキシ（例：フエ-ルォキシ、 4-フルオロフェ -ルォキシ）、置換されて!、てもよ！/ヽァ ラルキルォキシ（例：ベンジルォキシ、 4-フルォロベンジルォキシ）、複素環基（例：モ ルホリノ）、置換されて 、てもよ 、ァミノ (置換基の例：低級アルキル (例：メチル、ェチ ル）、アミ入モノまたはジ低級アルキルアミ入低級アルコキシ (例:メトキシ、エトキシ) )、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルカルボ-ル（例：ァセチル）、低級アルコキシ力 ルポ-ル（例：メトキシカルボ-ル）、
Figure imgf000024_0001
、てもよ 、力ルバモイル（置換基の例
：低級アルキル）が例示される。さらに好ましくは、後記の R7aおよび R7b即ち、（1)水素（ 2)メチル（3)ェチル（4)n-プロピル（5)イソプロピル（6)2-ヒドロキシェチル（7)2-メトキシ ェチル（8)フエ-ル（9)ベンジル（10)モルホリン（11) 1,1-ジメチルヒドラジン（12)0-メ チルヒドロキシルァミン（13)ハロゲン (F, CI, Br, I) (14)ヒドロキシ（15)ァセチル（16)メト キシカルボ-ル（17)力ルバモイル （18) 4-フルォ口べンジル （19) 4-フルオロフェ- ルォキシ （20)4-フルォ口べンジルォキシ等が例示される。これらの置換基は、同一 または異なって、 C環上に 1〜3個、好ましくは 1〜2個、置換し得る。
C環はより好ましくは、後記実施例に記載の RA— 4〜RA— 11で示される基である。 R1は、水素または低級アルキルであり、好ましくは水素または炭素数 1〜3個の低 級アルキル (例：メチル)であり、特に好ましくは水素である。
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力 選択されるへテロ原子基（以下、 M
2
で表わすこともある）、または該ヘテロ原子基が介在していてもよい低級アルキレンも しくは低級ァルケ-レンである。ここで「介在」とは、該ヘテロ原子基が、 1)アルキレン もしくはァルケ-レンを構成する炭素原子間に存在する場合、 2) Xに隣接するカル バモイル基の N原子と結合する場合、および Zまたは 3) Xに隣接する R2と結合する 場合を意味する。また該ヘテロ原子基 (M)は、同一または異なる、 1個またはそれ以 上の基であってよい。例えば、低級アルキレンにヘテロ原子基が介在する場合として 、 一 M— CH —、 一 CH— M— CH —、 一 CH— M—、 一 CH— M— M— CH—
2 2 2 2 2 2 などが例示される。 Xは好ましくは、 1〜3個の原子が連結してなるスぺーサ一である 。 Xはより好ましくはへテロ原子基が介在してもよい、低級アルキレンもしくは低級アル ケ-レン、または Oであり、さらに好ましくは炭素数 1〜3個の低級アルキレンまたは炭 素数 2〜3個の低級ァルケ-レン、または Oであり、特に好ましくはメチレンまたは Oで ある。
R2は、上記置換基群 Aから選択される基であり、好ましくは置換されていてもよいァ リールである。ァリールは好ましくはフエニルである。ァリール上の置換基として好まし くは、ハロゲン、ヒドロキシ、ァミノ、低級アルキルアミ入シァ入カルボキシ、ホルミル 、ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、力ルバモイル、および 低級アルキル力ルバモイルカゝらなる群カゝら選択される、同一または異なる 1〜3個、好 ましくは 1〜2個の置換基が例示され、より好ましくは、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ入シ ァ入低級アルキル、および低級アルコキシカゝら選択され、特に好ましくはハロゲン（ 例： F)である。ァリール上の置換基の位置は好ましくは 4位である。 R2はより好ましく は、ハロゲンで置換されていてもよいフエ-ル、さらに好ましくはフエ-ルまたは少なく ともハロゲンで置換されたフエ-ルである。特に好ましくは 4ーハログノフヱ-ル（例： 4 F フエ二ノレ）である。
R3としては、化合物 (I)の薬理活性に悪影響を及ぼさな 、ものであれば種々の置換 基であり得、例えば、水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル 、置換されていてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置 換されていてもよいアミ入置換されていてもよい低級アルキルアミ入置換されていて もよぃシクロアルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換され ていてもよいァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素 環式基、または置換されていてもよい複素環低級アルキルである。「置換されていて もよい」の置換基としては、ハロゲン、ヒドロキシ、アミ入低級アルキルアミ入シァノ、 カルボキシ、ホルミル、ォキソ、低級アルキル、低級アルコキシ、低級アルキルチオ、 力ルバモイル、低級アルキル力ルバモイル、ァリール、複素環基、低級アルキルカル ボ -ル、低級アルキルカルボ-ルォキシ、低級アルコキシカルボ-ル、ハロゲン化低 級アルキル、ハロゲンィ匕低級アルコキシなどが例示される。 R3は好ましくは、水素また は低級アルキル (例:メチル)であり、より好ましくは水素である。
化合物 (I)はより好ましくは、以下の態様を含む。
(1)Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル (例:メチル）、置換さ れて 、てもよ 、ァリール（例：フエ-ル）、置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例：ベンジ ル)）または 0、好ましくは NR4 (R4は水素、低級アルキル (例:メチル）、フエニルまた はベンジル）または 0、より好ましくは NHであり； RAは、式：— COR5 (R5は置換基群 Aから選択される基)で示される基であり； R1は、水素または低級アルキル (例:メチル )、好ましくは水素であり、 Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力 選択される
2
ヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは 低級ァルケ-レン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレン もしくは低級ァルケ-レンまたは 0、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在して!/ヽても よい C1〜C3アルキレンまたは C2〜C3アルケ-レンまたは 0、特に好ましくはメチレ ンであり； R2は置換されて 、てもよ 、ァリール、好ましくは置換されて 、てもよ 、フエ二 ル、より好ましくはハロゲンで置換されて 、てもよ 、フエ-ルである場合。
この場合、 R5は好ましくは、低級アルコキシ (例:メトキシ、エトキシ）、アミ入モノまた はジ低級アルキルアミノ（例:メチルアミ入ジメチルァミノ）、ヒドロキシであり、より好ま しくは低級アルコキシである。また別の態様において、 R5は好ましくはホルミル、カル ボキシ、置換されていてもよい低級アルカノィル、置換されていてもよい低級アルコキ シカルボニル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素環力 ルボニル（例：前記 C環）、置換されて!、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル、および 置換されて 、てもよ ヽァリールカルボ-ルである。
R3は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ましくは水素 である。
(2)Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル (例:メチル）、置換さ れて 、てもよ 、ァリール（例：フエ-ル））、置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例：ベン ジル) )または 0、好ましくは NR4 (R4は水素、低級アルキル (例:メチル）、フエニルま たはベンジル）または 0、より好ましくは NHであり； RAは、前記 2)で示される含窒素 芳香族複素環基 (C環)であり; R1は、水素または低級アルキル (例:メチル)、好ましく は水素であり、 Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力 選択されるへテロ原子
2
基、または該ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級アルケ 二レン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは低級 ァルケ-レンまたは 0、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在していてもよい C1〜C3 アルキレンまたは C2〜C3ァルケ-レンまたは 0、特に好ましくはメチレンであり； R2 は置換されていてもよいァリール、好ましくは置換されていてもよいフエ-ル、より好ま しくはハロゲンで置換されて 、てもよ 、フエ-ルである場合。
この場合、 R3は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ま しくは水素である。 (3) Yは、 0、 S、 SOまたは SO、好ましくは Oであり； RAは、式：— COR5 (R5は置換
2
基群 Aから選択される基)で示される基であり； R1は、水素または低級アルキル (例:メ チル）、好ましくは水素であり、 Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力 選択さ
2
れるヘテロ原子基、または該ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもし くは低級ァルケ-レン、好ましくは該ヘテロ原子基が介在して ヽてもよ ヽ低級アルキ レンもしくは低級ァルケ-レンまたは o、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在してい てもよい C1〜C3アルキレンまたは C2〜C3ァルケ-レンまたは 0、特に好ましくはメ チレンであり； R2は置換されて 、てもよ 、ァリール、好ましくは置換されて 、てもよ！/、フ ェ -ル、より好ましくはハロゲンで置換されていてもよいフエ-ルである場合。
この場合、 R5は好ましくは、低級アルコキシ (例:メトキシ、エトキシ）、アミ入モノまた はジ低級アルキルアミノ（例:メチルアミ入ジメチルァミノ）、ヒドロキシであり、より好ま しくは低級アルコキシである。 R3は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキ ルであり、より好ましくは水素である。また別の態様において、 R5は好ましくはホルミル 、カルボキシ、置換されていてもよい低級アルカノィル、置換されていてもよい低級ァ ルコキシカルボ-ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複 素環カルボニル（例：前記 C環）、置換されて!ヽてもよ 、シクロアルキルカルボ-ル、 および置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ルである。
(4) Yは、 0、 S、 SOまたは SO、好ましくは Oであり； RAは、前記 2)で示される含窒
2
素芳香族複素環基 (C環)であり; R1は、水素または低級アルキル、好ましくは水素で あり、 Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または
2
該ヘテロ原子基が介在して ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン、好 ましくは該ヘテロ原子基が介在して!/ヽてもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ- レンまたは 0、より好ましくは該ヘテロ原子基が介在して!/、てもよ 、C1〜C3アルキレ ンまたは C2〜C3アルケ-レンまたは 0、特に好ましくはメチレンであり； R2は置換さ れていてもよいァリール、好ましくは置換されていてもよいフエ-ル、より好ましくはハ ロゲンで置換されて 、てもよ 、フエ-ルである場合。
この場合、 R3は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ま しくは水素である。 (5) Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル (例:メチル）、置換さ れて 、てもよ 、ァリール（例：フエ-ル））、置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例：ベン ジル)）0または S ; RAは、前記 2)で示される含窒素芳香族複素環基 (C環、好ましく は、各置換されていてもよい、 C- 3, C- 5, C-7, C-ll, C-12, C- 17, C- 22であり、より 好ましくは RA-4, RA-5, RA-6, RA-7, RA_8, RA_10, RA_11)； R1は、水素または低級ァ ルキル、好ましくは水素であり、 R2-Xが水素、低級アルキル、置換された低級アルキ ル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、フエ-ル、ァラルキル（例：ベンジル）、 複素環式基 (好ましくは、 5〜7員環）、 1,1-ジメチルヒドラジン、または 0-メチルヒドロ キシルァミンである場合。
この場合、 R3は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ま しくは水素である。
(6) Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル (例:メチル）、置換さ れて 、てもよ 、ァリール（例：フエ-ル））、置換されて!、てもよ 、ァラルキル（例：ベン ジル)）、 Oまたは S ; RAは、 COR5 (R5は、置換されていてもよいアミノ（置換基の例 ：ァラルキル（例：ベンジル）、置換ァラルキル（例： 4 F ベンジル） )、置換されて!ヽ てもよぃァラルキルォキシ（例：ベンジルォキシ、 4— F ベンジルォキシ））； R1は、水 素または低級アルキル、好ましくは水素であり、 R2_Xが水素、低級アルキル、置換さ れた低級アルキル（置換基の例：ヒドロキシ、低級アルコキシ）、フエ-ル、ァラルキル (例：ベンジル）、複素環式基 (好ましくは、 5〜7員環）、 1,1-ジメチルヒドラジン、また は 0-メチルヒドロキシルァミンである場合。
この場合、 R3は好ましくは水素、ハロゲン、ヒドロキシ、低級アルキルであり、より好ま しくは水素である。
化合物 (I)は、その化学構造として少なくとも以下の特徴を有する。
(1)主骨格であるへテロ環上に、ォキソ（ = 0)、ヒドロキシ (OH)および RAが隣接して 結合し、かつ RAは該ヘテロ環に結合する炭素原子の隣接部位にヘテロ原子 (Oまた は N)を有する。
(2)主骨格であるへテロ環上のォキソの隣接部位に、置換された力ルバモイル基（一 CONI^XR2)を有する。 R2は上記置換基群 Aから選択される基、好ましくは、置換さ れて 、てもよ 、ァリールである。
このような構造を有することにより、 HIVを含むウィルスに対して、非常に強いインテ ダラーゼ阻害作用および Zまたは細胞増殖阻害活性を示す。
本発明は、化合物 (I)の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。 本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範 囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム 塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類 金属塩；アンモ-ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルアミ ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン 塩、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩 ； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩 、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等のへテロ環芳香族ァミン塩;テトラメチルアン モ -ゥム塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジル トリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ρ-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物等が挙げられる。 本発明化合物の一般的製法を以下に例示する。
(製法 1)
Y=NH、 RA=— COR5である場合（ィ匕合物卜 A, I-B,ト C)
[化 10]
Figure imgf000030_0001
Figure imgf000030_0002
(式中、 L1は脱離基 (例;ハロゲン） ;P\ P2はヒドロキシ保護基; P3はカルボキシ保護 基 (例:低級アルキル）； Ra、 Rbは水素またはアミノ基上の置換基）
ヒドロキシ保護基 (P P2)としては、例えば、ァシル (例：ァセチル、ビバロイル、ベ ンゾィル）、ァラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキ ル（例：メトキシメチル、メトキシェチル）、低級アルキルスルホ-ル（例：メタンスルホ- ル）、ァリールスルホ-ル（例：ベンゼンスルホ -ル、トルエンスルホ -ル）、アルコキシ カルボ-ル（例：メトキシカルボ-ル）等が挙げられる。
カルボキシ保護基 (P3)としては、低級アルキル (例;メチル、ェチル）、ァラルキル（ 例：ベンジル）が例示される。
(第 1工程） 本工程は、化合物 (Π)と化合物 (III)を縮合させて化合物 (IV)を製造する反応であ る。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミドィ匕反応の条件に準じて行えばよい。 化合物（Π)はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドゃ活性エステルに変 換して力 反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。 縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾールや N-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルァミン、 N-メチルモ ルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4 -ジォキサン、ジメチルホルムアミド（DMF)、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 9〜 17時間である。
(第 2工程）
本工程は、化合物 (IV)に保護ヒドロキシ基 (OP1)を導入して化合物 (V)を製造する 反応である。反応は、一般に行われるアルコキシィヒ反応等の条件に準じて行えばよ い。
例えば、化合物（IV)に金属アルコキサイド (例： Me ONa)を反応させることにより、 P1 =メチルである化合物 (V)を合成できる。
反応温度としては、 0〜200°C、好ましくは 80から 120°Cである。
反応溶媒としては、アルコール、ジメチルホルムアミド（DMF)、ジメチルスルホキシ ド（DMSO)が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 2〜4時間である。
(第 3工程）
本工程は、化合物 (V)のヒドロキシを保護して化合物 (VI)を製造する反応である。 反応は、一般に行われるヒドロキシの保護反応の条件に準じて行えばよい。例えばァ ルコールおよび各種ホスフィンと共に、ァゾジカルボン酸ジイソプロピルやァゾジカル ボン酸ジェチルを用いることによって P2 =アルキルである化合物 (VI)を合成できる. 反応温度としては、 0〜100°C、好ましくは o°c〜室温である。
反応溶媒としては、 THF、トルエン、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 4工程）
本工程は、化合物 (VI)の N原子を酸化して化合物 (VII)を製造する反応である。反 応は、一般に行われる酸化剤を用いる酸ィ匕反応の条件に準じて行えばよい。
反応温度としては、 0〜： LOO°C、好ましくは氷冷下力も室温である。
反応溶媒としては、クロ口ホルム、塩化メチレン，酢酸等が例示される。
酸化剤としては、メタクロ口過安息香酸、過酸化水素等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜5である。
(第 5工程）
本工程は、化合物 (VII)のメチル基をヒドロキシ化する反応である。好ましくは、無水 酢酸と反応させてァセトキシ化 (反応温度: 0〜150°C、好ましくは室温から 100°C)し た後、加水分解 (例：塩基 (例：水酸化アルカリ金属)で処理)すればよ！ヽ。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくはァセトキシ化に 0.5〜2時間、加水分解に 0.5〜1時間である。
(第 6工程）
本工程は、化合物 (VIII)のヒドロキシを酸ィ匕して化合物（IX)を合成する反応である 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、クロ口ホルム等が例示される。
酸化剤としては、ジメチルスルホキサイド等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 0.1〜1時間である。
(第 7工程）
本工程は、化合物（IX)のホルミルを酸化して化合物 (X)を合成する反応である。 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、アルコール等が例示される。 酸化剤としては、水酸化カリウムとヨウ素が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 0.5〜3時間である。
(第 8工程）
本工程は、化合物 (X)の OP2部分を脱保護して化合物 (XI)を合成する反応である 。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の条件に準じて行えばよ い。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ァセトニトリル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン (THF)等が例示 される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 9工程）
本工程は、化合物 (XI)の OP1部分を脱保護して本発明化合物 (I-A)を合成する反 応である。反応は、好ましくはルイス酸 (例:塩ィ匕アルミニウム）で処理すればよい。 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、塩化メチレン、 THF等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 10工程）
本工程は、化合物 (X)のエステル部分 (COOP3)を脱保護してカルボン酸 (ΧΠ)を 合成する反応である。好ましくはアルカリ（例： NaOH)で加水分解すればよ!ヽ。 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 2時間である。
カルボン酸 (XII)は、種々の誘導体 (例；アミド）に変換可能である。
(第 11工程）
本工程は、化合物 (ΧΠ)に各種アミンを反応させて化合物 (ΧΙΠ)を合成する反応で ある。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミドィ匕反応の条件に準じて行えばよく 、例えば第 1工程と同様に反応させればよい。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。 反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4 -ジォキサン、ジメチルホルムアミド（DMF)、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 3時間である。
得られた化合物 (ΧΠΙ)のアミド部分をさらに化学修飾 (例: N—アルキル化）してもよ い。
(第 12工程）
本工程は、化合物 (XIII)の OP1および OP2部分を脱保護して、本発明化合物 (I— B )を合成する反応である。反応は、一般に行われるヒドロキシ保護基の脱保護反応の 条件に準じて行えばよい。
例えばピリジン塩酸塩を用いる場合、反応温度としては、 0〜200°C、好ましくは 150 〜 180度である。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜5分である。
(第 13工程）
本工程は、化合物 (XI)のエステル部分 (COOP3)を脱保護してカルボン酸 (XIV)を 合成する反応である。好ましくはアルカリ（例： LiOH)で加水分解すればよ!ヽ。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは 10〜50°Cである。
反応溶媒としては、メタノール、水等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 3時間である。
(第 14工程）
本工程は、化合物 (XIV)の OP1部分を脱保護して本発明化合物 (I-C)を合成する 反応である。反応は、好ましくはルイス酸 (例：三臭化ホウ素）で処理すればよい。 反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは氷冷下〜室温である。
反応溶媒としては、ジクロロメタン等が例示される。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは数分〜 5時間である。
(製法 2)
Y=NH、RA=C環で示される複素環基である場合 (ィ匕合物 I-D)
[化 11]
Figure imgf000035_0001
(式中 X1は NHまたは CHR7b ;X2は Nまたは CR7b; 7aおよび 7bは、複素環上の置換基； その他の記号は前記と同意義）
(第 15工程）
本工程は、化合物 (ΧΠ)と化合物 (XVIII)を縮合させて化合物 (XV)を製造する反応 である。反応は、一般に行われるカルボン酸のアミドィ匕反応の条件に準じて行えばよ い。化合物 (ΧΠ)はそのまま反応させてもよいが、対応する酸クロリドゃ活性エステル に変換して力 反応させてもよい。好ましくは縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う 縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾールや N-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルァミン、 N-メチルモ ルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン (THF)、 1,4 -ジォキサン、ジメチルホルムアミド（DMF)、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい 反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 9〜 17時間である。
(第 16工程）
本工程は、化合物 (XV)から脱水環化反応を行なって化合物 (XVI)を製造する反 応である。反応は一般に行なわれる脱水反応の条件に準じて行なえばよい。たとえ ば化合物 (XV)にォキシ塩化りん等を反応させることにより、化合物 (XVI)を合成でき る。
反応温度としては、 0〜150°C、好ましくは室温から 100°Cである。
反応溶媒としては、トルエン、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい。
反応時間は、数分〜数十時間、好ましくは 1〜3時間である。
(第 17工程）
本工程は、化合物 (XVI)の OP1および OP2部分を脱保護して、本発明化合物（I— D )を合成する反応である。第 12工程に準じて行なえばよい.
なお上記で得られた本発明化合物をさらに化学修飾して、別の化合物を合成して もよい。また上記反応中で、側鎖部分などに反応性官能基 (例： OH、 COOH、 NH
2
)が存在する場合には、所望により、反応前に保護し、反応後に脱保護してもよい。 本発明はさらに、化合物 (I)の合成中間体として化合物 (Γ )、（Γ ' )または (Γ ' ' )を 提供する。これらの化合物を、前記製法 1や 2における脱保護反応の条件に準じて脱 保護することによりィ匕合物 (I)が得られる。
[化 36]
Figure imgf000036_0001
(式中、 P1はヒドロキシ保護基； P3は水素またはヒドロキシ保護基； P4はヒドロキシ保護 基；その他の記号は前記と同意義）
化合物（Γ)、 （Γ ' )または（Γ ' ' )の好ましい態様について以下に説明する。
上記の各ヒドロキシ保護基は好ましくは、低級アルキル (例:メチル、ェチル)ゃァラ ノレキノレ（例：ベンジノレ）である。
R1は好ましくは、水素または低級アルキル、特に好ましくは水素である。
Xは好ましくは低級アルキレン、より好ましくは C1〜C3低級アルキレン、特に好まし くはメチレンである。
R2は好ましくは、置換されていてもよいフエ-ル、より好ましくはフエ-ルまたは少な くともハロゲンで置換されたフエ-ル（例： 4—F—フエ-ル）である。
R3は好ましくは、水素である。
RAは好ましくは、式： COR5 (R5は、前記置換基群 Aから選択される基)で示され る基である。より好ましくは、 R5は水素、ヒドロキシ、または低級アルキルである。
Yは好ましくは NR4 (R4は好ましくは、水素または置換されて 、てもよ 、低級アルキル である)。 R4の置換されていてもよい低級アルキルにおける置換基は、好ましくは、 CH = CH 、 一 CHO等である。 R4はより好ましくは、水素、一 CH CH = CH 、 一 C H C
2 2 2 2
HO等である。
化合物 (Γ )および (Γ，， )の態様は、前記化合物 (XI)、 (XIV)を含む。
化合物 (Γ ')の態様は、前記化合物 (Χ)、（XII)、（XIII)、（XV)、（XVI)を含む。 本発明化合物は、例えば抗ウィルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物 は、ウィルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合 物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウィルス に起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウィル ス（例、 HIV_1、 HIV-2、 HTLV- 1、 SIV、 FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として 有用であり、抗 HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および Z又はプロテアーゼ阻害剤等の 異なる作用メカニズムを有する抗 HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもでき る。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上巿されておらず、本発明化合物と逆転写酵 素阻害剤および Z又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いること は有用である。
さらに、上記の使用としては、抗 HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のよう に、他の抗 HIV薬の抗 HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。 また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、 HIVや MLVをもとにしたレト ロウィルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が 広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクタ 一を感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与し ておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による 場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の 固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤の 、ずれ 力の剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水 性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣 用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、 安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗 HIV薬としては、特に経口剤が好まし い。本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希 釈剤とともに組み合わせる (例えば混合する）ことによって製造される。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類 によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 05mg〜3000mg 、好ましくは、約 0. lmg〜： LOOOmgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非 経口投与の場合、成人 1曰あたり約 0. Olmg〜： L000mg、好ましくは、約 0. 05mg 〜500mgを投与する。
実施例
(略号）
Me =メチル； Bn =ベンジノレ
実施例 A- 1
[化 12]
Figure imgf000039_0001
A- la. 5- (4-フルォロベンジルカルバモイル)- 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒドロピリ ジン- 2-カルボン酸メチル
1) 4-ヒドロキシ -6-メチルニコチン酸 l (95.6g、 0.625 mol)を酢酸（950ml)と水（190ml )に溶かし、臭素（39ml、 0.750mol)を 15分間かけてカ卩えた.溶液を 60°Cで 5時間撹拌 した後、溶媒を減圧下留去し、メタノール (200ml)を加え結晶を濾取した.溶液を減圧 下留去し、残渣に再度メタノールをカ卩ぇ結晶を濾取した.合わせて 142.2g (98%)の 5 -ブロモ -4-ヒドロキシ -6-メチルニコチン酸 2を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.53(3H, s), 8.56(1H, s), 13.45(1H, br s), 14.80(1H, br s).
6
2)上記化合物 2 (138g、 0.596mol)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジ イミドハイド口クロライド（148g、 0.775mol)、および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（100 g、 0.656mol)をジメチルホルムアミド（970ml)に溶解し、 4-フルォロベンジルァミン（79 ml、 0.715mol)をカ卩えた.反応液を室温で 9時間撹拌した後、水（21)をカ卩ぇ結晶を濾 取し、エーテルで洗浄した. 5-ブロモ -N- (4-フルォロベンジル) -4-ヒドロキシ -6-メチ ルニコチンアミド 3 (156g、 77%)を無色結晶として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 2.47(3H, s), 4.50(2H, d, J=5.9Hz), 7.12-7.20(m, 2H), 7.32-7.39 (m, 2H), 8.38(1H, s), 10.50(1H, t, J=5.9Hz), 12.72(1H, br s).
3)上記化合物 3 (75.2g、 222mmol)およびヨウ化銅 (I) (21.1g、 lllmmol)をジメチルホ ルムアミド (750ml)に溶解し、 28%ナトリウムメトキサイド-メタノール溶液 (216ml、 888m mol)をカ卩え、 105°Cで 100分間撹拌した.冷却後、氷水 (800ml)をカ卩え、不要物を濾去 した.溶液に 2M塩酸 (443ml)をカ卩え、結晶を濾取した. N-(4-フルォロベンジル) -4-ヒ ドロキシ- 5-メトキシ- 6-メチルニコチンアミド 4 (56.0g、 87%)を無色結晶として得た. NMR(DMSO-d ) δ： 2.26(3H, s), 3.74(3H, s), 4.49(2H, d, J=6.0Hz), 7.10- 7.19(2H,
6
m), 7.30-7.38(2H, m), 8.24(1H, s), 10.68(1H, t, J=6.0Hz), 12.21(1H, br s).
4)上記化合物 4(100g、 344mmol)、ベンジルアルコール (46ml、 447mmol)、およびトリ ブチルホスフィン（128ml、 516mmol)のテトラヒドロフラン（1.01)溶液に、氷冷下、 40% ァゾジカルボン酸ジイソプロピル-トルエン溶液 (280ml、 516mmol)を 30分間かけて加 えた.氷冷下 30分撹拌した後に室温に昇温しさらに 2時間撹拌した.減圧下溶媒を 留去し、残渣にトルエン (100ml)およびへキサン (21)をカ卩え、析出した結晶を濾去した .溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテル (200ml)およびへキサン (21)をカロえ 、析出した結晶を濾去した.減圧下溶媒を濾去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ（へキサン I酢酸ェチル）にて精製した. 4-ベンジロキシ- N-(4-フルォロベンジ ル)- 5-メトキシ- 6-メチルニコチンアミド 5 (68.5g、 52%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.58(3H, s), 3.86(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.21(2H, s), 6.91—7
3
.00(2H, m), 7.08-7.14(2H, m), 7.19-7.27(2H, m), 7.32-7.40(3H, m), 7.87(1H, br s), 8.97(1H, s).
5)上記化合物 5 (67.5g、 177mmol)のクロ口ホルム (350ml)溶液に、氷冷下、メタクロ口 過安息香酸 (65%)(49.5g、 186mmol)のクロ口ホルム (350ml)溶液を 30分かけて加えた
.氷冷下 45分撹拌した後に、室温に昇温し 75分間撹拌した.反応液に飽和重曹水を 加え、クロ口ホルムで抽出した.有機層を飽和重曹水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで 乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテル (200ml)を加え、析出した 結晶（47.8g)を濾取した.溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ（トルエン Iアセトン）にて精製し、 2.65gの結晶を得た.合わせて 50.5g(72%)の 4 -ベンジロキシ- N- (4-フルォロベンジル) -5-メトキシ -6-メチル -1-ォキシニコチンアミ ド 6を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 2.55(3H, s), 3.90(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.16(2H, s), 6.93—6
3
.70(2H, s), 6.90-7.19(5H, m), 7.30— 7.38(2H, m), 7.94(1H, br s), 8.81(1H, s).
6)上記化合物 6 (49.4g、 125mmol)を無水酢酸（350ml)に溶解し、 80°Cで 30分撹拌し た.溶媒を減圧下留去した後、メタノール (500ml)に溶解し、氷冷下 28%ナトリウムメ トキサイド-メタノール溶液（7.5ml、 31.3mmol)を加え、室温で 1時間撹拌した.反応液 にアンバーライト (登録商標） IR-120Bを、溶液が中性になるまで加えた後、固形物を 濾去した.溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ (へキサン I 酢酸ェチル）にて精製した. 4-ベンジロキシ- N- (4-フルォロベンジル) -6-ヒドロキシメ チル -5-メトキシニコチンアミド 7 (25.4g、 51%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 3.42(1H, br s), 3.89(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 4.83(2H, s), 5.2
3
3(2H, s), 6.92-6.99(2H, m), 7.09-7.14(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.28-7.37(3H, m) , 7.85(1H, br s), 9.03(1H, s).
7)上記化合物 7 (25.0g、 63.1mmol)、ジメチルスルホキサイド（44.8ml、 631mmol)、お よびトリェチルァミン（44.3ml、 378mmol)のクロ口ホルム（250ml)溶液に、氷冷下、三 酸化硫黄ピリジン錯体 (50.2g、 315mmol)を加え、室温で 20分間撹拌した.反応液に 水を加え、減圧下クロ口ホルムを留去し、残渣を酢酸ェチルで抽出した.抽出液を水 洗し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.溶媒を減圧下留去し、残渣にジェチルエーテ ルを加え、結晶（17.7g)を濾取した.溶媒を減圧下留去し、残渣をシリカゲルカラムク 口マトグラフィにて精製し、 3.16gの結晶を得た.合わせて 20.9g (84%)の、 4-ベンジロ キシ- N- (4-フルォロベンジル) -6-ホルミル- 5-メトキシニコチンアミド 8を無色結晶とし て得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.02(3H, s), 4.41(2H, d, J=5.7Hz), 5.30(2H, s), 6.93— 6.70(2H, m),
3
7.09-7.15(2H, m), 7.20-7.27(2H, m), 7.31— 7.40(3H, m), 7.83(1H, br s), 9.20(1H, s) , 10.26(1H, s).
8)上記化合物 8 (300mg、 0.761mmol)のメタノール（lml)溶液に、氷冷下、水酸化カリ ゥム（lllmg、 1.99mmol)のメタノール（lml)溶液をカ卩えた後、さらにヨウ素（251mg、 1. OOmmol)のメタノール (4ml)溶液をカ卩え、同温度で 1時間撹拌した.反応液に 5%亜 硫酸水素ナトリウム水溶液および水を加え、析出した結晶を濾取した. 4-ベンジロキ シ- 5-(4-フルォロベンジルカルバモイル) -3-メトキシピリジン- 2-カルボン酸メチル 9 (2 75 mg、 85%)を無色結晶としてえた.
NMR(CDC1 ) δ： 3.99(3H, s), 4.02(3H, s), 7.40(2H, d, J=5.7Hz), 5.26(2H, s), 6.92—6
3
.99(2H, m), 7.10-7.15(2H, m), 7.19-7.23(2H, m), 7.25— 7.39(3H, m), 7.81(1H, br s), 9.09(1H, s).
9)ヨウ化ナトリウム（5.51g、 36.8mmol)のァセトニトリル（50ml)懸濁液に、クロロトリメチ ルシラン (4.66ml、 36.8mmol)を加え室温で 10分間撹拌した.この溶液に、氷冷下、 の上記化合物 9 (2.60g、 6.13mmol)をカ卩えた後、同温度で 20分間撹拌した.反応液 に 5%亜硫酸水素ナトリウム溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した.抽出液を、飽和重 曹水および飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留 去し、得られた固形物を再結晶し (アセトン-ジイソプロピルエーテル）、 5-(4-フルォロ ベンジルカルバモイル) -3-メトキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロピリジン- 2-カルボン酸メチ ル 10 (1.73g、 84%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.04(6H, s), 4.60(2H, d, J=6.0Hz), 6.96— 7.03(2H, m), 7.29-7.35(2
3
H, m), 8.63(1H, s), 9.68(1H, br s), 10.34(1H, br s).
10)上記化合物 10 (1.73g、 5.17mmol)のジクロロメタン（150ml)溶液に塩化アルミ- ゥム（6.97g、 51.7mmol)を加え室温で 2時間撹拌した.反応液を氷を入れた 2M塩酸 中に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した.抽出液を 2M塩酸および水で洗浄し、無水硫酸ナ トリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、得られた固形物を再結晶 (テトラヒドロフラ ン-メタノール）し、化合物 A-la (919mg、 56%)を無色結晶として得た.
融点： 242-244°C
元素分析： C H FN Oとして
15 13 2 5
計算値 (%): C, 56.25; H, 4.09; F, 5.93; N, 8.75.
分析値 (%): C, 56.00; H, 4.03; F, 5.58; N, 8.69.
NMR(DMSO-d ) δ： 3.91(3H, s), 4.52(2H, d, J=5.8Hz), 7.12-7.19(2H, m), 7.34-7.40
6
(2H, m), 8.19-8.22(1H, m), 10,12(1H, br s), 10.20(1H, d, J=5.8Hz), 12.43(1H, br s) 実施例 A-2
[化 13]
Figure imgf000043_0001
1) 9 (900mg、 2.12 mmol)をメタノール（8ml)〖こ溶力し、 2N水酸化ナトリウム水溶液（4 ml)をカ卩えた.溶液を室温で 2時間撹拌した後、 2M塩酸 (3ml)をカ卩ぇ結晶を濾取した . 4-ベンジルォキシ -5-(4-フルォ口-ベンジルカルバモイル) -3-メトキシ-ピリジン- 2- 1
カルボン酸 11 (474mg、 54%)を無色結晶として得た.
NMR(CDC1 ) δ： 4.05(3H, s), 4.40(2H, d, J=5.6Hz), 5.36(2H, s), 6.94— 7.01(2H, m),
3
7.08-7.12(2H, m), 7.21-7.24(2H, m), 7.29-7.41(3H, m), 7.87(1H, brs), 9.03(1H, s).
2)上記化合物 l l (155mg、 0.378mmol)、 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カル ボジイミドハイド口クロライド（87mg、 0.453mmol)、および 1—ヒドロキシベンゾトリァゾー ル（61mg、 0.453mmol)をジメチルホルムアミド（2ml)に溶解し、室温で 30分攪拌した. その後、塩化アンモ-ゥム（40mg、 0.756mmol)、およびジイソプロピルェチルァミン（1 98ul、 1.13mmol)をカ卩えた.反応液を室温で 1時間撹拌した後、水をカ卩ぇ結晶を濾取 し、エーテルで洗浄した. 4-ベンジルォキシ -3-メトキシ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 2 -アミド 5- (4-フルォ口-ベンジルアミド） 12 (127mg、 82%)を無色結晶として得た.
3)上記化合物 12 (127mg、 0.310mmol)に塩化ピリジ-ゥム（1.27g)を加え、 180°Cで 5 分間加熱した.冷却後、水をカ卩ぇ結晶を濾取し、エーテルで洗浄した. 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 2-アミド 5-(4-フルォ口-ベンジル アミド） A- 2a (88mg、 93%)を肌色結晶として得た.
融点： 300°C以上
元素分析： C H FN Oとして PS- V圏第
Figure imgf000044_0001
ΐ '(zH8"S=f 'Ηΐ) ·Οΐ '( q 'Ηΐ)ε9·6 '(ω 'Ηΐ) 8- 6Γ8 '(ω 'HZ)^L- L '(ω 'Η2)6ΓΖ-εΓΖ '(zH8"S=f 'Ρ 'H SS ' '(s 'HS)00"S '(s 'HS)26"2： 9 ( 〇SW I) 醒
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•19 ΐ 'N -O -S Ή : 8· 'Η 'S9"ZS 'D： (%)軍翥
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'P Ήε)ΐ6"2： 9 ( 〇SWa) 醒
•96 1 'N -S9"S Ή :9ε· Ή ·8Γ93 'D： (%)軍措^ :
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l7069l0/S00Zdf/X3d .080C0/900Z OAV 融点： 297-300°C
NMR(DMSO-d ) δ： 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 4.75(2H, d, J=5.8Hz), 6.96— 6.99(1H, m),
6
7.06-7.07(lH, m), 7.14-7.21(2H, m), 7.35-7.44(3H, m), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 8.88 (1H, t, J=6.0Hz), 10.33(1H, t, J=5.7Hz), 12.32(1H, d, J=6.3Hz).
A-2h 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1 ,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸ビス- (4-フルォ 口-ベンジルアミド）
融点： 279-280°C
NMR(DMSO-d ) δ： 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 4.57(2H, d, J=6.0Hz), 7.14-7.20(4H, m),
6
7.36-7.42(4H, m), 8.24(1H, d, J=7.1Hz), 8.85(1H, t, J=6.4Hz), 10.34(1H, t, J=5.9H z), 12.28(1H, d, J=7.0Hz).
A-2i 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルォ口- べンジルアミド） 2- [(3-イミダゾール- 1-ィル-プロピル)-アミド]
NMR(DMSO-d ) δ： 2.07-2.16(2H, m), 3.40(2H, q, J=6.6Hz), 4.26(2H, t, J=7.1Hz),
6
4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.22(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 7.70-7.71(lH, m), 7.83 -7.84(1H, m), 9.18(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.8Hz), 12.29(1H, brs), 14.74(1H, brs).
A- 2j 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 2-シクロへキシ ルアミド 5- (4-フルォ口-ベンジルアミド）
融点： 290-293°C
NM R(DMSO-d ) δ： 1.24— 1.89(10Η, m), 3.85— 3.87(1Η, m), 4.53(2Η, d, J=5.6Hz), 7
6
.13-7.20(2H, m), 7.34-7.40(2H, m), 8.23- 8.26(2H, m), 10.33(1H, t, J=5.6Hz), 12.2 4(1H, d, J=7.3Hz).
A-2k 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルォロ -ベンジルアミド） 2- {[3- (2-ォキソ -ピロリジン- 1 -ィル)-プロピル]-アミド}
融点： 248-252°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.72(2H, t, J=6.9Hz), 1.93(2H, q, J=7.5Hz), 2.22(2H, t, J=8.0H
6
z), 3.22(2H, t, J=6.9Hz), 3.30— 3.37(4H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.14-7.20(2H, m ), 7.35-7.40(2H, m), 8.23- 8.25(1H, m), 8.49(1H, t, J=6.0Hz), 10.35(1H, t, J=5.8Hz) , 12.23(1H, d, J=7.3Hz). A- 21 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルォ口- べンジルアミド） 2- [(2-フエノキシ -ェチル) -アミド]
融点： 279-282°C
NMR(DMSO-d ) δ： 3.74— 3.80(2H, m), 4.12- 4.16(2H, d, J=5.5Hz), 4.50— 4.53(2H, m
6
), 6.92-7.00(3H, m), 7.13- 7.20(3H, m), 7.27-7.40(4H, m), 8.24(1H, s), 8.70(1H, s), 10.34(1H, t, J=5.6Hz), 12.24(1H, brs).
A- 2m 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 2- {[2- (4-クロ 口-フエ-ル)-ェチル] -アミド} 5- (4-フルォ口-ベンジルアミド）
融点： 241-245°C
NMR(DMSO-d ) δ： 2.86(2H, t, J=7.1Hz), 3.61(2H, q, J=6.4Hz), 4.53(2H, d, J=5.6H
6
z), 7.14-7.20(2H, m), 7.27-7.40(6H, m), 8.23(1H, d, J=7.2Hz), 8.45(1H, t, J=5.9Hz ), 10.34(1H, t, J=5.8Hz), 12.23(1H, d, J=7.0Hz).
A-2n 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 2-[((S)-l-シク 口へキシル -ェチル) -アミド] 5- (4-フルォ口-ベンジルアミド）
融点： 262-264°C
NMR(DMSO-d ) δ： 0.92-1.77(10H, m), 3.90-3.97(1H, m), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 7.
6
13-7.2K2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.17- 8.25(2H, m), 10.33(1H, t, J=6.1Hz), 12.23 (1H, d, J=5.8Hz).
A-2o 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 5-(4-フルォロ -ベンジルアミド） 2-インダン- 1-ィルアミド
融点： 237-240°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.89— 1.96(1H, m), 2.55-2.60(1H, m), 2.86— 3.00(2H, m), 4.53(2
6
H, d, J=5.6Hz), 5.55— 5.58(1H, m), 7.14- 7.40(8H, m), 8.27(1H, d, J=6.6Hz), 8.55(1 H, d, J=8.1Hz), 10.32(1H, t, J=5.8Hz), 12.35(1H, d, J=5.8Hz).
A-2p 3-ヒドロキシ- 4-ォキソ -1,4-ジヒドロ-ピリジン- 2,5-ジカルボン酸 2-[(2-シクロへ キシ- 1-ェ-ル -ェチル) -アミド] 5- (4-フルォ口-ベンジルアミド）
融点： 251-253°C
NMR(DMSO-d ) δ： 1.48- 1.59(4H, m), 1.94- 1.95(4H, m), 2.14- 2.19(2H, m), 3.42—3 .49(2H, m), 2.91(3H, d, J=4.7Hz), 4.53(2H, d, J=5.6Hz), 5.46(1H, s), 7.14-7.20(2H, m), 7.35-7.40(2H, m), 8.24(1H, d, J=7.0Hz), 8.36(1H, d, J=5.6Hz), 10.35(1H, t, J= 5.6Hz), 12.23(1H, d, J=7.3Hz).
[0016] 実施例 A-3
[化 14]
Figure imgf000048_0001
1)化合物 10 (4.8g, 14mmol)のメタノール (60ml)溶液に，氷冷下 2規定水酸化リチウ ム水溶液 (30ml)を加えた.室温下 1.5時間撹拌した後， 2規定塩酸を酸性になるまで ゆっくり加えた.析出結晶を水洗，乾燥して化合物 13 (3.75g)を得た.
2)化合物 13 (200mg、 0.624mmol)のジクロロメタン（4ml)溶液に、 1.0M三臭化ほう素 ジクロロメタン溶液 (3.1ml、 3.10mmol)を加え室温で 3時間 30分撹拌した.反応液を、 氷水中に注ぎ、 2M塩酸を加えた後に、酢酸ェチルで抽出した.抽出液を水洗し、無 水硫酸ナトリウムで乾燥した.減圧下溶媒を留去し、残渣を酢酸ェチル-メタノールの 混液で洗浄し、化合物 A-3を無色結晶（35mg)として得た.
NMR(DMSO-d ) δ： 4.51(2H, d, J=5.7Hz), 7.12— 7.19(2H, m), 7.33— 7.39(2H, m), 8.1
6
7(1H, s).
[0017] 本発明は以下の化合物も包含する。
[化 15]
Figure imgf000049_0001
R1：水素またはメチル
R2-X：
Figure imgf000049_0002
、。A
R3：水素
Y ： >NH, >NMe, >NPh; >NBn, >0
RA：
Figure imgf000049_0003
RA-9 RA-10 RA-11
RA-7 RA-8
R , R : (1)水素（2)メチル（3)ェチル（4)n-プロピル（5)イソプロピル（6)2-ヒドロキシェ チル（7)2-メトキシェチル（8)フエ-ル（9)ベンジル（10)モルホリン（11)1,1-ジメチルヒ ドラジン（12)0-メチルヒドロキシルァミン （13) 4-フルォ口べンジル (14) 4-フルォロ フエ-ルォキシ （15)4-フルォ口べンジルォキシ
R7a, R7b : (l)水素（2)メチル（3)ェチル（4)n-プロピル（5)イソプロピル（6)2-ヒドロキシェ チル（7)2-メトキシェチル（8)フエ-ル（9)ベンジル（10)モルホリン（11)1,1-ジメチルヒ ドラジン（12)0-メチルヒドロキシルァミン（13)ハロゲン (F, CI, Br, I) (14)ヒドロキシ (15) ァセチル（16)メトキシカルボニル（17)力ルバモイル （18) 4-フルォ口べンジル (19) 4 -フルオロフェ-ルォキシ （20)4-フルォ口べンジルォキシ
より具体的には以下の化合物を包含する。
(表中、各記号は前記の置換基を示す。例えば、 "R6a, R6b= (1, 2)"は、 R6aが（1)水素 であり、 R6bが（2)メチルであることを意味する。 )
[化 16]
Figure imgf000050_0001
R R R R ^^ ¾まま
1 ) た Y= NH
はは 46 5711
No t G 1 R6, R7
R6a=
RA— 1
1- 1 p (i 11 ( (3), (4)， (5), (6), (7), (8), (9), (10), (11), (12), (13)， (14)また または 121¾¾，,1), , (2),
1-2 は (15)
RA— 2
(1, 2), (1， 3), (1, 4), (1, 5)，（1， 6), (1, 7), (1， 8)' ( 1， 9)，（1， 10)，
(1. 12)， (1, 13), (1, 14), (1, 15)
(2, 3)， (2, 4)， (2, 5), (2， 6), (2, 7)， (2, 8), (2, 9), (2， 10), (2, 11)，
(2. 13) , (2, 14)，（2， 15)
1-3 RA— 3 (3, 4)， (3, 5), (3, 6)， (3, 7), (3, 8), (3， 9), (3, 10)， (3, 11), (3,
13)， (3, 14), (3, 15)
(4, 5), (4, 6)，（4， 7)， (4, 8)，（4, 9)' (4， 10), (4， 11), (4， 12), (4， 14), (4, 15)
(6, 6), (7， 7), (8, 8), または (9， 9)
R7a, R7b=
(1， 1)，（1, 2), (1, 3), (1， 4)，（1， 5), (1, 6), (1， 7)，（1, 8), (1， 9), (1， 10)， (1， 11), (1， 12), (1, 13), (1， 14)，（1， 15)， (1， 16), (1， 17), (1, 18)， (1， 19) (1， 0),,
(2， 1)，（3， 1)，（4， 1)，（5， 1)，（6， 1), (7, 1)，（8, 1)，（9， 1)， (10， 1)， (11, 1), (12， 1), (13' 1)，（14， 1)， (15， 1)， (16, 1)， (17, 1)， (18, 1)，（19， 1)， (20，
1) ,
(2， 2)，（2， 3), (2， 4)，（2， 5), (2, 6)，（2, 7), (2, 8)，（2， 9)， (2, 10), (2， 11), (2， 12)，（2， 13), (2， 14), (2, 15), (2, 16), (2, 17), (2， 18), (2， 19), (2， 20),
(3， 2), (4, 2), (5， 2)，（6， 2)， (7， 2)， (8, 2), (9, 2), (10， 2), (11, 2)， (12,
2) , (13,21)， (14， 2), (15， 2), (16， 2), (17, 2)， (18, 2)f (19， 2), (20, 2) (3, 3), (3, 4)， (3, 5), (3, 6), (3, 7)， (3, 8)， (3, 9), (3, 10), (3, 11)，（3，
12), (3, 13), (3， 14)， (3， 15), (3, 16)， (3, 17)， (3, 18)，（3， 19), (3, 20) (4, 3), (5, 3)， (6, 3), (7， 3), (8, 3)， (9, 3), (10, 3), (11， 3), (12, 3), (13,
3) , (14, 3), (15， 3)， (16， 3), (17, 3)， (18, 3)，（19， 3)， (20, 3)
R7a=
(1)，（2)， (3), (4), (5)，（6)， (7), (8), (9), (10)，（11), (12), (13)， (14), (15), (16)，（17)，（18),(19)または (20)
1-9 RA— 9
[化 17] 2) Y= NMe
Figure imgf000051_0001
[化 18]
3 ) Y= NPh
No R Rfi, R7
R8a=
RA- 1
1-1 (1), (2), (3), (4), (5), (6), (7), (8), (9), (10)， (11), (12), (13), (14)また または
1-2 は (15)
RA— 2
R R R R R R Rまま R6a, R61
たた l, 2 )，（l， 4), (l， 5), (l> 6)， (l, 7)， (l, 8)， (l 一 )， (l, 3 ， 9), (l， 10〉， はは 46 5711 15)
t o 1 （2， 11)，
RA— 3 11)， (3,
11 12)， (4,
Figure imgf000052_0001
R7a, R7b=
(1， 1)， (1， 2)， (1， 3), (1, 4)， (1, 5)， (1, 6)， (1， 7), (1, 8)， (1， 9), (1, 10)， (1， 11)， (1， 12)， (1， 13), <1， 14), (1, 15)， (1, 16)，（1， 17)， (1， 18), (1， 19) (1， 20)"
(2， 1〉，（3， 1)， (4, 1)， (5, 1), (6， 1)， (7, 1)，（8， 1)，（9， 1), (10, 1)， (11, 1), (12， 1)， (13, 1)， (14, 1)， (15, 1), (16， 1)，（17， 1)， (18, 1)， (19, 1)， (20,
1)，
(2, 2)，（2， 3), (2, 4〉，（2, 5), (2， 6), (2， 7), (2， 8), (2, 9)，（2， 10)，（2, 11)， (2， 12), (2， 13), (2, 14)， (2, 15), (2, 16), (2， 17), (2， 18)， (2, 19), (2， 20),
(3， 2), (4， 2)， (5, 2), (6, 2), (7， 2〉，（8， 2)，（9， 2)， (10, 2), (11， 2), (12，
2)，（13,21)，（14， 2)， (15, 2), (16, 2)， (17, 2), (18， 2), (19， 2), (20， 2) (3, 3), (3, 4)，（3， 5)， (3, 6), (3, 7), (3， 8), (3， 9), (3， 10)， (3, 11)，（3，
12)， (3, 13)， (3, 14), (3, 15), (3, 16), (3, 17), (3， 18), (3, 19), (3， 20) (4, 3), (5, 3), (6, 3), (7， 3), (8, 3)，（9, 3), (10, 3), (11, 3)， (12, 3)， (13,
3) , (14， 3)， (15, 3), (16, 3), (17, 3), (18, 3 (19, 3)， (20, 3)
R7a=
(1)，（2)， (3), (4)，（5)， (6), (7)， (8), (9), (10)，（11)， (12), (13), (14), (15)， (16)，（17)，（18>，（19)または (20)
1-9 RA- 9
[化 19]
)， )， )，（ )， )， )，（ )， また または
は
¾ ¾ "まま
た一 ， )，（ ， ， )，（ ， ， )，（ )，（ ， )， はは ， ， ， )， ，
， )，（ ， ， )，（ ， )，（ ， )， ， )，（ ，
)， )， ， )， )， ，，，，，，， ， )， ，
)，（ ， ， )，（ ， ， )，（ ， ， )，（ ，
)， )， または ， ， )，（ ， )，（ ， )，（ ， )，（ ， ， ， ， )， ， )， ， ， ， )， ， )， ， )， ， ，
)，（ ， )，（ ， ， ， )，（ ， )， )， ， )，（ ， )， )， )，
，
， )，（ ， )， )，（ ， )， ， ， )， ， ， )， )， ， )，（ ， )， )，（ ， ， )， ， ， )，（ ， )，（ ， )， )，（ ， )， )， )， )， ， ， )， )， ， )， ， ， ， 〉，（ ， ， ， ， )， )， ， )，（ ， ， ， )， ， )，（ ， )，（ 〉，（ )，（ )，（ )， )，（ )，（ )， )， )， )，
Figure imgf000053_0001
，（ または
[化 20]
Figure imgf000054_0001
[化 21]
Figure imgf000055_0001
1) Y = NH
Figure imgf000055_0002
[化 22] 2 ) Y=画 e
Figure imgf000056_0001
[化 23]
3 ) Y= NPh
Figure imgf000057_0001
[化 24]
4) Y=Bn
Figure imgf000058_0001
[化 25]
5) Y= 0
Figure imgf000059_0001
[化 26]
Figure imgf000060_0001
Figure imgf000060_0002
[化 27] 2 ) Y=NMe
Figure imgf000061_0001
[化 28]
3) Y=NPh
Figure imgf000062_0001
[化 29]
4) Y=Bn
Figure imgf000063_0001
[化 30]
5) Y=0
Figure imgf000064_0001
[化 31]
Figure imgf000065_0001
1 ) Y=NH
Figure imgf000065_0002
[化 32] 2 ) Y= NM e
Figure imgf000066_0002
Figure imgf000066_0001
[化 33]
3) Y= NPh
Figure imgf000067_0001
[化 34]
4) Y= Bn
Figure imgf000068_0001
[化 35]
5 ) Y= 0
Figure imgf000069_0001
本発明はさらに以下の化合物を提供する。 RA、 R7a, R7bは、前記の群から選択される R2—Xは、以下の群から選択される。
(1)水素（2)メチル（3)ェチル（4)n-プロピル（5)イソプロピル（6)2-ヒドロキシェチル（7) 2-メトキシェチル（8)フエ-ル（9)ベンジル（10)モルホリン（11)1,1-ジメチルヒドラジン (12)0-メチルヒドロキシルァミン
[化 38]
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0003
[化 39]
Figure imgf000070_0002
Figure imgf000070_0004
[化 40]
3) Y=NPh，R2— X二（1) -(12)
Figure imgf000070_0005
[化 41]
Figure imgf000071_0001
Figure imgf000071_0004
'-'!'ノ
[化 42]
5) Y=0, R2-X=(l) 〜（12)
Figure imgf000071_0005
[化 43]
Figure imgf000071_0002
Y NH, NMe, NPh, NBn, O, S
R2— X = (1), (2)， (3), (4), (5)， (6), (7), (8)， (9), (10)，（11)， または (12)
Figure imgf000071_0003
Y= NH, NMe, NPh, NBn, O, S
R2 X= (1), (2), (3), (4)， (5), (6), (7), (8), (9)， (10), (11), または (12) 試験例 1
HIVインテグラーゼ阻害作用を以下に示すアツセィ法に基づき調べた。 ( 1) DNA溶液の調製
WO2004Z024693号の試験例 1に記載の方法と同一の方法で、基質 DNA溶液（ 2 pmol/ 1)およびターゲット DNA溶液 (5 pmol/ 1)を調製した。ターゲット DNA各溶 液は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせてから 用いた。基質 DNAとターゲット DNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
(2)阻害率 (IC 値)の測定
50
Streptavidin (Vector Laboratories社製）を 0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na CO， 10 mM NaHCO )に溶力し、濃度を 40 μ g/mlにした。この溶液、各 50 μ 1をィ
2 3 3
ムノプレート（NUNC社製）のゥエルに加え、 4°Cで一夜静置、吸着させる。次に各ゥェ ルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KC1, 0.43 mM Na HPO , 0.14
2 4 mM KH PO )で 2回洗浄後、 1%スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 1を加え
2 4
、 30分間ブロッキングした。さらに各ゥエルをリン酸バッファーで 2回洗浄後、基質 DN A溶液 (2 pmol/ ^ 1) 50 1を加え、振盪下、室温で 30分間吸着させた後、リン酸バッ ファーで 2回、次いで蒸留水で 1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ゥエルに、バッファー（組成： 150 mM MOPS (pH7.2), 7 5 mM Mnし 1 , 50 mM 2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum alb
2
umin -fraction V) 12 μ 1、蒸留水 39 μ 1から調製した反応溶液 51 μ 1をカ卩えた。次に インテグラーゼ溶液 (30 ρπιο1) 9 /ζ 1をカ卩え、良く混合した。ネガティブコントロール (NC )としてのゥエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium glut amete, 1 mM EDTA, 0.1% NP— 40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea) 9 μ 1を加えプ レートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを 30 °Cで 60分インキュベート後、反応液を捨て、 250 μ 1の洗浄バッファー（ 糸且成： 150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V)で 3回洗净した。
次に各ゥエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl , 50 mM 2
2
-mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 1、蒸留水 41 1から調製した反応溶液 53 1を加える。さらに各ゥエルに被検化合 物の DM SO溶液 6 を加え、ポジティブコントロール (PC)としてのゥエルには、 DMS O 6 1をカ卩え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを 30 °Cで 30分インキ ュベート後、ターゲット DNA (5 pmol/ zz 1)1 1を加え、プレートミキサーを用いてよく混 tし/
各プレートを 30 °Cで 10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで 2 回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体 (ヒッジ Fab フラグメント:ベーリンガー社製)を抗体希釈液で 2000倍に希釈して 10 0 1加え、 30 °Cで 1時間結合させた後、 0.05 % Tween20を含むリン酸バッファーで 2回、リン酸バ ッファーで 1回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成 ： 10 mMパラ-トロフエ-ルホスフェート (Vector Laboratories社製)， 5 mM MgCl , 100
2 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸 (pH 9.5))を 150 1カ卩えて 30 °Cで 2時間反応させ、 1N NaOH溶液 50 1をカ卩ぇ反応を止めた後、各ゥエルの吸光度（OD405nm)を測定し、 以下の計算式に従い阻害率 (IC )を求めた。
50
阻害率（％) = 100[1- {(C abs.- NC abs.) I (PC abs.- NC abs.)}]
C abs. ;化合物のゥエルの吸光度
NC abs. :NCの吸光度
PC abs. : PCの吸光度
上記試験結果を以下に示す。
[表 1]
Figure imgf000073_0001
本発明化合物は、 HIVに対して強いインテグラーゼ阻害作用を示した。
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、 それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
(製剤例 1)
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する： (mgZカプセル) 活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
(製剤例 2)
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。

Claims

請求の範囲 式：
[化 1]
Figure imgf000075_0001
(式中、
Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、または置換されていてもよいァラルキル）、 0、 S、 SO、または SO；
2
RAは、 1)式：— COR5 (R5は置換基群 Aから選択される基)で示される基
(置換基群 A：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい シクロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ、ホルミル、カルボキシ、置換 されて 、てもよ 、低級アルカノィル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ- ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ァリールカル ボ-ノレ)
または 2)式：
[化 2]
Figure imgf000075_0002
(式中、 C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である 。破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、上記置換基群 Aから選択される基；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよぃァミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミ入置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、また は置換されて 、てもよ 、複素環低級アルキル）
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] Yは NR4 (R4は前記と同意義)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[3] Yは NR4 (R4は水素、低級アルキル、フエ-ルまたはベンジル)である、請求項 1記載 の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[4] Yは Oである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶 媒和物。
[5] Yは S、 SOまたは SOである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま
2
たはそれらの溶媒和物。
[6] RAは、 COR5 (R5は前記と同意義)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許 容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[7] RAは、 COR5 (R5は、水素、ヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、低級アルキル、置換 されていてもよい低級アルコキシ、置換されていてもよいフエ-ル、置換されていても よ 、ベンジル、置換されて 、てもよ 、複素環基または置換されて 、てもよ 、ァミノ）で ある、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[8] RAは、 -COR5 (R5は、水素、ヒドロキシ、低級アルキル、低級アルコキシ、または置 換されていてもよいァミノ)である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。
RAは、式：
[化 3]
Figure imgf000077_0001
(式中、 C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である 破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基である、請求項 1記載の化 合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[10] RAは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素環式基 である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物
[化 4]
Figure imgf000077_0002
[11] Raは、置換されていてもよい、以下に示されるいずれかの含窒素芳香族複素環式基 である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物 [化 5]
Figure imgf000078_0001
[12] R1は、水素またはメチルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[13] Xは、低級アルキレンまたは O ;R2は、置換されて!、てもよ 、フエ-ルである、請求項
1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] R3は、水素、ヒドロキシ、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシ、または置換されて！ヽ てもよぃァミノである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
[15] R3は水素である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの 溶媒和物。
[16] Yは NR4 (R4は請求項 1の場合と同意義)または O ;!^1は、水素またはメチル ;Xは、低 級アルキレンまたは 0 ;R2は、置換されていてもよいフエ-ル; R3は水素である、請求 項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[17] Yは NR4 (R4は水素、低級アルキル、フエ-ルまたはベンジル）または O； は、水素 またはメチル ;Xは、メチレンまたは 0 ;R2は、ハロゲンで置換されていてもよいフエ- ル; R3は水素である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
[18] 請求項 1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する医薬組成物。
[19] 請求項 1〜17のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する抗 HIV剤。
[20] 式：
[化 6]
Figure imgf000079_0001
(式中、
P1はヒドロキシ保護基；
Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、または置換されていてもよいァラルキル）、 0、 S、 SO、または SO；
2
RAは、 1)式：— COR5 (R5は置換基群 Aから選択される基)で示される基 (置換基群 A：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい シクロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ、ホルミル、カルボキシ、置換 されて 、てもよ 、低級アルカノィル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ- ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ァリールカル ボ-ノレ)
または 2)式：
[化 7]
Figure imgf000079_0002
(式中、 c環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である o破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、上記置換基群 Aから選択される基；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよぃァミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミ入置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、また は置換されて 、てもよ 、複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 式：
[化 8]
Figure imgf000080_0001
(式中、
P3は水素またはヒドロキシ保護基；
P4はヒドロキシ保護基；
Yは、 NR4 (R4は水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、または置換されていてもよいァラルキル）、 0、 S、 SO、または SO；
2
RAは、 1)式：— COR5 (R5は置換基群 Aから選択される基)で示される基
(置換基群 A：水素、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていて もよい低級アルコキシ、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよい シクロアルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアミノォキ シ、置換されていてもよい複素環式基、置換されていてもよい複素環ォキシ、置換さ れていてもよいァリール、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァラルキル、置換されていてもよいァラルキルォキシ、ホルミル、カルボキシ、置換 されて 、てもよ 、低級アルカノィル、置換されて!、てもよ 、低級アルコキシカルボ- ル、置換されていてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい複素環カルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、シクロアルキルカルボ-ル、置換されて 、てもよ 、ァリールカル ボ-ノレ)
または 2)式：
[化 9]
Figure imgf000081_0001
(式中、 C環は、結合手を有する原子に隣接する原子のうち、少なくとも一つの原子 が非置換の窒素原子であり、かつ置換されていてもよい含窒素芳香族複素環である o破線は結合の存在又は非存在を表わす。）で示される基；
R1は、水素または低級アルキル；
Xは、単結合、 0、 S、 SO、 SOおよび NH力も選択されるへテロ原子基、または該
2
ヘテロ原子基が介在して 、てもよ 、低級アルキレンもしくは低級ァルケ-レン； R2は、上記置換基群 Aから選択される基；
R3は水素、ハロゲン、ヒドロキシ、置換されていてもよい低級アルキル、置換されて いてもよい低級ァルケ-ル、置換されていてもよい低級アルコキシ、置換されていて もよぃァミノ、置換されていてもよい低級アルキルアミ入置換されていてもよいシクロ アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよい ァリール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、また は置換されて 、てもよ 、複素環低級アルキル）
で示される化合物、またはその製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
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