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WO2005061490A1 - Hivインテグラーゼ阻害活性を有するヒドロキシピリミジノン誘導体 - Google Patents

Hivインテグラーゼ阻害活性を有するヒドロキシピリミジノン誘導体 Download PDF

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WO2005061490A1
WO2005061490A1 PCT/JP2004/019048 JP2004019048W WO2005061490A1 WO 2005061490 A1 WO2005061490 A1 WO 2005061490A1 JP 2004019048 W JP2004019048 W JP 2004019048W WO 2005061490 A1 WO2005061490 A1 WO 2005061490A1
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WO
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optionally substituted
compound
substituted
formula
mmol
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/019048
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English (en)
French (fr)
Inventor
Hidenori Mikamiyama
Minako Iwata
Yoshiyuki Taoda
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Shionogi and Co Ltd
Original Assignee
Shionogi and Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
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Publication date
Application filed by Shionogi and Co Ltd filed Critical Shionogi and Co Ltd
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Priority to EP04807405A priority patent/EP1698628A4/en
Priority to JP2005516488A priority patent/JP4798608B2/ja
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Priority to US12/662,515 priority patent/US20100204237A1/en
Ceased legal-status Critical Current

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    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a novel conjugate having an antiviral activity, more specifically, a hydroxypyrimidinone derivative having an HIV integrase inhibitory activity, and a medicament containing the same, particularly an antidrug.
  • HIV Immunodeficiency virus
  • AIDS acquired immunodeficiency syndrome
  • a hydroxypyrimidinone derivative substituted with a heterocyclic group is known (see Patent Document 1).
  • hydroxypyrimidinone derivatives substituted with a carbamoyl group are known (see Patent Documents 2 and 3).
  • Patent document 1 WO2003 / 16275
  • Patent Document 2 WO2003Z35076
  • Patent Document 3 WO2003Z35077 j3 ⁇ 46: WO2004 / 62613
  • the present inventors have conducted intensive studies and as a result, have found that a novel hydroxypyrimidinone derivative has a strong HIV integrase inhibitory action. Furthermore, the compound of the present invention and a medicament containing them are used as antiviral drugs (eg, antiretroviral drugs, antiHIV drugs, anti-HTLV-1 (human T cell leukemia virus type 1) drugs). , Anti-FIV (Feline immunodeficiency virus), jnSIV (bimian
  • immunodeficiency virus found to be particularly useful as anti-HIV drugs, anti-AIDS drugs, or therapeutics for related diseases, and completed the present invention.
  • the present invention relates to the following inventions.
  • X represents any of the following groups
  • ring c is a nitrogen-containing aromatic heterocyclic ring in which at least one atom among the atoms adjacent to the atom bonded to the pyrimidine ring is an unsubstituted nitrogen atom;
  • R 1C> is hydrogen or lower alkyl;
  • Ring D indicates aryl or heteroaryl
  • z 2 is a single bond, a lower alkylene, or a lower alkylene
  • Ar is substituted !, or, aryl or substituted or heteroaryl;
  • R 1 is lower alkyl, substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, substituted Optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted aralkyl, optionally substituted heterocyclic group, or substituted or optionally substituted heterocyclic lower alkyl;
  • R 2 is a hydrogen atom or a substituted or optionally lower alkyl
  • R 1 and R 2 may be taken together with adjacent atoms to form an optionally substituted heterocycle.
  • R 1 is not lower alkyl
  • R 12, R 14 , R 15, R 16, and R 17 are each independently hydrogen, optionally substituted Lower alkyl which may be substituted, aryl which may be substituted, heteroaryl which may be substituted, amino which may be substituted, hydroxy which may be substituted, thiol which may be substituted, An optionally substituted sulfolyl, an optionally substituted aminosulfol, or a substituted or unsubstituted sulfamyl,
  • R 13 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkylcarbonyl, optionally substituted lower alkylsulfol, optionally substituted rubamoyl, substituted An optionally substituted arylcarbonyl, an optionally substituted aralkyl, an optionally substituted heteroaralkyl, or an optionally substituted heteroarylcarbonyl;
  • n 0, 1, 2 or 3; l ⁇ m + n ⁇ 3)
  • Equation (4)
  • ( ⁇ ) ⁇ 1 is a single bond or 0;
  • Z 2 is a single bond or lower alkylene;
  • Z 3 is a single bond;
  • Ar is substituted or may be phenyl;
  • X is a group represented by (a); The compound according to the above 1, wherein the formula group is the group described in the above 5 or 6, and R 1 is the group described in the above 7 or 8, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • R 17 and R 17 are each independently hydrogen or lower alkyl, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • a pharmaceutical composition comprising the compound according to any one of the above-mentioned 119, a pharmaceutically acceptable salt thereof, or a solvate thereof.
  • the compounds of the present invention have integrase inhibitory activity and have Z or viral, especially HIV cell growth inhibitory activity. Therefore, it is useful for prevention or treatment of various diseases and virus infections (eg, AIDS) involving integrase.
  • diseases and virus infections eg, AIDS
  • “Lower alkylene” means a straight or branched lower alkylene having 16 carbon atoms, such as methylene, ethylene, trimethylene, propylene, tetramethylene, ethylethylene, pentamethylene or hexamethylene. Is mentioned. Preferably, it is a linear lower alkylene having 114 carbon atoms, and examples thereof include methylene, ethylene, trimethylene and tetramethylene. More preferably, it is methylene or ethylene.
  • “Lower alkylene” means a straight or branched lower alkenylene group having 2 to 6 carbon atoms having one or more double bonds in the above “lower alkylene”. -Lens, probelenes or butylenes. Preferably, it is a straight-chain lower alkylene having 2 to 3 carbon atoms, for example, biylene or probene.
  • Alkyl means a straight or branched alkyl group having 1 to 10 carbon atoms, such as methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec-butyl, tert. -Butynole, n-pentynole, isopentynole, neopentynole, tert-pentynole, n-hexynole, isohexyl, n-heptyl, n-octyl, n-nonyl, n-decyl and the like.
  • it is a lower alkyl (116 carbon atoms), more preferably a lower alkyl having 114 carbon atoms, for example, methyl, ethyl, n-propyl, isopropyl, n-butyl, isobutyl, sec. -Butynole, tert-butynole, n-pentynole, isopentynole, neopentynole, tert-pentyl, n-hexyl, isohexyl.
  • Alkyl means a linear or branched alkyl having 2 to 8 carbon atoms having one or more double bonds in the above “alkyl”, for example, vinyl, 1 -Probel, 2-propenyl, 1-butenyl, 2-butenyl, 3-butenyl, 1,3-butenyl, 3-methyl-2-butenyl and the like.
  • Cycloalkyl means a cyclic saturated hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, and includes, for example, cyclopropyl, cyclobutynole, cyclopentyl, cyclohexyl, cycloheptyl, cyclooctyl and the like. Preferably, it is a cycloalkyl having 3 to 6 carbon atoms.
  • Cycloalkyl lower alkyl means the above “lower alkyl” substituted by the above “cycloalkyl”, for example, cyclopropylmethyl, cyclobutylmethyl, cyclopentyl Examples include tylmethyl.
  • Cycloalkenyl means a cyclic non-aromatic hydrocarbon group having 3 to 10 carbon atoms, for example, cyclopropenyl (eg, 1-cyclopropyl), cyclobutenyl (eg, 1-cyclobutenyl), Cyclopentyl (eg, 1-cyclopenten-1-yl, 2-cyclopenten-1-yl, 3-cyclopenten-1-yl), cyclohexyl (eg, 1-cyclohexene) -1-yl, 2-cyclohexene-1-yl, 3-cyclohexene-1-yl), cycloheptyl (eg, 1-cycloheptur), cyclootatur (eg, 1-yl) Cyclootatur) and the like.
  • cyclopropenyl eg, 1-cyclopropyl
  • cyclobutenyl eg, 1-cyclobutenyl
  • Cyclopentyl eg, 1-cyclopenten-1-
  • Aryl refers to monocyclic aromatic hydrocarbon groups (phenyl) and polycyclic aromatic hydrocarbon groups (for example, 1-naphthyl, 2-naphthyl, 1-anthryl, 2-anthryl, 9-anthryl, 1-phenylene) Tolyl, 2-phenanthryl, 3-phenanthryl, 4-phenanthryl, 9-phenanthryl, etc.).
  • phenol or naphthyl (1-naphthyl, 2-naphthyl) is used.
  • Arylcarbonyl means a carbonyl to which the above “aryl” is bonded, and examples thereof include phenolcarbyl and 1-naphthylcarbol.
  • Aryloxy means an oxy to which the above “aryl” is bonded, and examples thereof include phenyloxy and 1-naphthyloxy.
  • Aryl sulfol means a sulfol to which the above “aryl” is bonded, and examples thereof include phenyl sulfol and 1-naphthyl sulfol.
  • “Aralkyl” means the above “alkyl” substituted by one to three of the above “aryl”, for example, benzyl, diphenylmethyl, triphenylmethyl, phenethyl, 1-naphthylmethyl, 2-naphthylmethyl, etc.) And the like. Preferably, it is benzyl.
  • Alkyloxy means an oxy to which the above “aralkyl” is bonded, and examples thereof include benzyloxy and diphenylmethyloxy.
  • Heterocyclic group means “heterocycle” or “heteroaryl”.
  • Heterocycle refers to a non-aromatic heterocyclic group having a bond at any substitutable position and having at least one nitrogen atom, oxygen atom, and Z or sulfur atom in the ring (preferably 5- 7-membered ring), for example, 1-pyrolinyl, 2-pyrrolinyl, 3-pyrrolinyl, 1-pyrrolidinyl, 2-pyrrolidinyl, 3-pyrrolidinyl, 1-imidazolinyl, 2-imidazolinyl, 4-imidazolyl, 1-imidazolidyl-, 2-imidazolidyl-, 4-imidazolidyl-, 1-villazolinyl, 3-villazolinyl, 4-villazolinyl, 1-villazolidinyl, 3-villazolinidinyl, 4-villazolinidinyl, 4-villazolinidinyl, 4-villazolinidinyl, Piperidino, 2-piperidyl, 3-piperidyl, 4-piperidyl, 1-piperazinyl
  • non-aromatic heterocyclic group may be saturated or unsaturated as long as it is non-aromatic.
  • Heteroaryl means a monocyclic aromatic heterocyclic group and a fused aromatic heterocyclic group.
  • the monocyclic aromatic heterocyclic group is a 5- to 8-membered aromatic ring which may contain one to four oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring. May have a bond at the position of, and may mean a group.
  • the fused aromatic heterocyclic group may contain one to four oxygen atoms, sulfur atoms, and Z or nitrogen atoms in the ring.
  • Heteroaryl includes, for example, furyl (eg, 2-furyl, 3-furyl), cherry (eg, 2-chyl, 3-chyl), pyrrolyl (eg, 1-pyrrolyl, 2-furyl) Pyrrolyl, 3-pyrrolyl), imidazolyl (eg, 1-imidazolyl, 2-imidazolyl, 4-imidazolyl), birazolyl (eg, 1-pyrazolyl, 3-pyrazolyl, 4-pyrazolyl), triazolyl (eg, 1, 2 , 4-triazol-1-yl, 1,2,4-triazol-3-yl, 1,2,4-triazol-4-yl), tetrazolyl (eg, 1-tetrazolyl, 2-tetrazolyl, 5-tetrazolyl), oxazolyl (eg, 2-oxazolyl, 4-oxazolyl, 5-oxazolyl), isoxazolyl (eg, 3-isox
  • virazyl eg, 2-pyrazul
  • oxadiazolyl eg, 1, 3 , 4-oxaziazol-2-yl
  • benzofuryl eg, 2-benzo [b] furyl, 3-benzo [b] furyl, 4-benzo [b] furyl, 5-benzo [b] furyl, 6-benzo [b] furyl, 7-benzo [b] furyl
  • benzocell eg, 2-benzo [b] chal, 3-benzo [b] chal, 4-benzo [b] chyl , 5-benzo [b] chyl, 6-benzo [b] chyl, 7-benzo [b] chyl
  • benzimidazolyl eg, 1-benzimidazolyl, 2-benzimidazolyl, 4-benzoimidazolyl
  • dibenzofuryl benzoxazolyl, quinoxalyl (for example, 2-quinoxalinyl,
  • Heteroaryl sulfol means a sulfol to which the above “heteroaryl” is bonded.
  • Heterocycle means a heterocycle constituting the above heterocyclic group.
  • Heterocycle carbonyl means a carbonyl to which the above heterocycle is bonded.
  • alkyl part of “alkoxy” has the same meaning as the above “alkyl”, and “alkoxy” includes, for example, methoxy, ethoxy, n_propoxy, isopropoxy, n-butoxy, isobutoxy And tert-butoxy.
  • Alkoxycarbol means a carboyl substituted by the above “alkoxy”, for example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, n_propoxycanoleboninole, isopropoxycarbonyl, n-butoxycarbonyl, isobutoxycarbonyl And tert-butoxy ball. Preferably, it is a C1-C6 lower alkoxy.
  • “Lower alkoxycarbol” means a carbohydrate to which the above “loweralkoxy” is bonded.
  • Alkoxyalkyl means the above “alkyl” substituted by the above “alkoxy”, for example, methoxymethyl, ethoxymethyl, n-propoxymethyl, isopropoxymethyl, n-butoxymethyl, isobutoxymethyl, tert-butoxy Examples thereof include methyl, methoxyethyl, ethoxyethyl, n-propoxyl, isopropoxyethyl, n-butoxyethyl, isobutoxyethyl, tert-butoxyethyl and the like.
  • “Lower alkylsulfonyl” means a sulfol substituted by the above “lower alkyl”, for example, methylsulfol, ethylsulfol, n -propylsulfol, isopropynolesolephoninole, n-butynol Resnolephoninole, isobutinoresolenohonore, sec-butinoresonorehonore, tert-butinoresnolehonore, n-pentinoresnorehonore, isopentinoresnorehonore, neopentinoresnorehonore, neopentinoresnorehonore Nore, tert-pentinoresnoreno-nore, n-hexinoresnoreho-nore, isohexinole snorehoninore,
  • alkyl eg, methyl, ethyl, isopropyl, benzyl, rubamoylalkyl (eg, rubamoylmethyl), mono- or dialkyl rubamoylalkyl (eg, dimethylcarbamoylethyl), hydroxyalkyl, heterocyclealkyl (eg, morpholino) Ethyl, tetrahydrovira-ruethyl), alkoxycarbylalkyl (eg, ethoxycarbolmethyl, ethoxycarbylethyl), mono- or dialkylaminoalkyl (eg, dimethylaminoethyl), etc., alkoxyalkyl (eg, methoxyethyl, Ethoxymethyl,
  • Good arylcarbons eg, benzyl, toluoyl, etc.
  • optionally substituted aralkyls eg, benzyl, 4_fluorobenzyl
  • hydroxy optionally substituted alkylsulfols (eg, , Methanesulfonyl, ethanesulfonyl, a Propylsulfonyl, 2,2,2-trifluoroethanesulfol, benzylsulfol, methoxyethylsulfol, etc.), substituted with alkyl or halogen, or arylsulfol (eg, benzenesulfol- , Toluenesulfol, 4-fluorobenzenesulfol), cycloalkyl (eg, cyclopropyl, etc.), aryl which may be substituted with alkyl (eg, phenyl, t
  • the amino group of "optionally substituted amino”, “optionally substituted rubamoyl”, and “optionally substituted rubamoylcarbol” is a nitrogen atom in which two substituents of an amino group are adjacent.
  • the ring may contain a sulfur atom and / or an oxygen atom together with the atom, or may form a nitrogen-containing heterocycle (preferably a 5- to 7-membered ring, and preferably a saturated ring).
  • the ring may be substituted with oxo or hydroxy.
  • the sulfur atom forming the ring may be substituted by oxo.
  • pillolin for example, pillolin, morpholino with piperidi 5- or 6-membered ring such as, pyrrolidino, thiazin-2-yl, 2-oxopiperididi-containing 2-oxopyrrolidine 1,1-dioxodido-1,2-thiazin-2-yl, 4-hydroxymorpholino, etc. Is preferred.
  • ⁇ Alkylthio '' means a group in which the above-mentioned ⁇ alkyl '' is substituted by a sulfur atom, and includes, for example, methylthio, ethylthio, n-propylthio, isopropylthio, n-butylthio, isobutynolethio, sec-butynolethio, tert-butynolethio, n -Pentinorethio, isopentinorethio, neopentylthio, tert-pentylthio, n-hexylthio, isohexylthio, n-heptylthio, n-octylthio, n-norylthio, n-decylthio and the like.
  • it is a group in which alkyl having 1 to 6 carbon atoms is substituted with a sulfur atom.
  • Haloalkyl means the above “alkyl” substituted with one or more halogen. Particularly preferred are alkyl halides having 13 to 13 carbon atoms, such as trifluoromethyl, chloromethyl, dichloromethyl, 1,1-dichloroethyl, and 2,2,2-trichloromethyl.
  • Haloalkoxy refers to a group in which the above “haloalkyl” has been replaced by an oxygen atom, for example, trifluorophenol, chloromethoxy, dichloromethoxy, 1,1-dichloroethoxy, 2,2, 2-trichloro ethoxy and the like.
  • Acyl means a carboyl substituted by the above “alkyl” and a carboyl substituted by the above “aryl”, for example, acetyl, propiol, butyryl, isobutyryl, norrelinole, isovaleryl, pivaloyl, and the like.
  • Alkylcarbol means a carboyl substituted by the above “alkyl”, and includes, for example, acetyl, propionyl, butyryl, isobutyryl, valeryl, isovaleryl, pivaloyl, hexanoyl, otatanyl, lauroyl and the like.
  • Alkylcarboxy means a group in which the above “alkylcarbonyl” has been substituted by an oxygen atom, and is acetyloxy, propio-oxy, butyryloxy, isobutyryloxy, valeryloxy, isovaleryloxy, bivaloyoxy, hexanoyloxy, otatanoxy. Iloxy, lauroyloxy and the like.
  • Heterocyclic lower alkyl means “lower alkyl” substituted by the above “heterocyclic group” And preferably a heterocycle lower alkyl. Heterocycle lower alkyl is more preferably isopropyl substituted with a 5-7 membered N atom containing ring.
  • Heteroaralkyl means the above “alkyl” substituted by 113 above “heteroaryl”, and is particularly preferably heteroaralkyl having an alkyl portion having 14 carbon atoms.
  • heteroaralkyl having 1 or 2 carbon atoms in the alkyl moiety is preferred, for example, furylmethyl, chermethyl, pyrrolylmethyl, imidazolylmethyl, virazolylmethyl, triazolylmethyl, tetrazolylmethyl, oxazolylmethyl, isoxax.
  • Substituted lower alkyl may be lower alkyl", “substituted! May be, cycloalkyl", “substituted, may be, cycloalkyl lower alkyl", " Replaced! /, May! /, Lower alkylcarbol '', ⁇ substituted !, may!
  • Aryl '', ⁇ substituted may, aralkyl '', ⁇ substituted ⁇ ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ , ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ ⁇ An optionally substituted heterocyclic group ", an" optionally substituted heterocycle “, an” optionally substituted heterocyclic lower alkyl “, an” optionally substituted heterocyclic carbonyl ", Optionally substituted heteroaryl “,” optionally substituted heterocycle “,” optionally substituted heteroaralkyl “,” optionally substituted aryloxy ",” optionally substituted heteroaryl "”Optionally substituted arylthio", “optionally substituted heteroarylthio”, “optionally substituted arylalkyloxy”, "substituted or optionally substituted arylsulfonyl”"," Substituted or heteroarylsulfur ",” optionally substituted hydroxy ",” optionally substituted thio
  • ⁇ phenyl '' or the like has a substituent, for example, they may be substituted at any position by a group selected from the same or different, each of which is a group selected from the group consisting of 114 groups. You can.
  • substituent group B examples include, for example, hydroxy, carboxy, halogen, Cl, Br, 1), haloalkyl (for example, CF, CHCF, CHCC1, etc.), and alkyl (for example, methyl, ethyl
  • Alkenyl eg, butyl
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • cycloalkyl eg, cyclopropyl
  • Alkoxy for example, methoxy, ethoxy, propoxy, butoxy, etc.
  • alkoxy for example, buroxy, aryloxy, etc.
  • alkoxycarbol for example, methoxycarbon, ethoxycarbon, tert-butoxycarbon, etc.
  • Nitro, nitroso, optionally substituted amino e.g., alkylamino (e.g., methylamidoethylamino, dimethylamino, etc.), acylamino (e.g., acetylamidobenzoylamino, etc.), aral
  • X represents the group of the above (a), (b) or (c). It is preferably a group (a) or (b).
  • the ring C means a nitrogen-containing aromatic heterocycle in which at least one of the atoms adjacent to the atom bonded to the pyrimidine ring is an unsubstituted nitrogen atom.
  • a broken line indicates the presence or absence of a bond.
  • the curved part represents atoms and bonds constituting the C ring, and may be selected so that the C ring exhibits aromaticity.
  • the atom bonded to the pyrimidin ring is a carbon atom, and the carbon atom is connected to one adjacent atom by a double bond and is connected to the other adjacent atom by a single bond. .
  • Ring C is preferably a 5- to 8-membered ring, more preferably a 5- or 6-membered ring, but may be a condensed ring with another ring (eg, carbocycle, heterocycle).
  • the C-ring may contain, in addition to one N atom, also 114, preferably 113 identical or different heteroatoms for which a group force of 0, S and N atoms is also selected.
  • Ring C preferably contains 1 or 2 N atoms, or 1 or 2 N atoms and 1 O or S atom.
  • ring C being a single ring
  • examples of the ring C being a single ring include pyrrole-2-yl, imidazole-2-yl, imidazole-4-yl, pyrazole-3-yl, triazol-3-yl and tetrazole-5- Yl, oxazole-2-yl, oxazole-4-yl, isoxazole-3-yl, thiazole-2-yl, thiazole-4-yl, 1,3,4-thiadiazole-2-yl 1,2,4-thiadiazole-5-yl, 1,2,4-thiadiazole-3-yl, 1,3,4-oxaziazol-2-yl, 1,2,4-oxaziazole -5-yl, 1,2,4-oxaziazole -5-yl, 1,2,4-oxaziazol-3-yl, isothiazol-3-yl, pyridine 2-yl, pyridazin-3-y
  • Examples of the C-ring being a condensed ring include the above-mentioned monocyclic ring composed of 1 to 14 5- to 8-membered aromatic carbocycles (5- to 8-membered aromatic carbocycles) and Z or other 5- to 8-membered aromatic carbocycles.
  • a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic ring which may contain one to fourteen O atoms, S atoms, and Z or N atoms in the ring).
  • a 5- or 6-membered ring is preferable.
  • benzimidazole-2-yl benzoxazole-2-yl, quinoxaline-2-yl, cinnoline-3-yl, quinazoline-2-yl, quinazoline-4-yl, quinoline 2-yl, phthalazine-1-yl, isoquinolin-1-yl, isoquinolin-3-yl, purin-2-yl, purin-6-yl, purin-8-yl, pteridine- 2-yl, pteridin-4-yl, pteridin-6-yl, pteridin-7-yl, kyrvazole-1-yl, phenanthridine-6-yl, indole-2-y And isoindole-1-yl.
  • Ring C is preferably the ring shown below.
  • the ring c is more preferably a ring shown below.
  • oxazole or thiazole.
  • R 1G is preferably hydrogen or C 1 -C 4 alkyl (eg methyl), especially hydrogen.
  • the ring D is preferably heteroaryl, more preferably a ring containing 5-, 6-membered 0, S and Z or 112, preferably 1, N atoms. And particularly preferably furan.
  • z 1 is preferably a single bond or O.
  • Z 3 is preferably a single bond.
  • z 2 is a single bond, lower alkylene or lower Aruke, - it is a lens, preferably a single binding, methylene or ethylene.
  • Ar is substituted !, may be, aryl, or substituted, may be heteroaryl, but is preferably aryl which may be substituted, more preferably halogen. It is also a reel.
  • Z 1 —Z 2 —Z 3 —Ar is preferably Z 1 is a single bond or 0; Z 2 is a single bond, methylene or ethylene; Z 3 is a single bond; and Ar is substituted; Aryl (particularly preferably a file which may be substituted with halogen).
  • Z 1 - Z 2 - Z 3 - Ar is more preferably 4 Furuorobenjiru Ya 4_ Furuorofe - a Ruokishi like.
  • R 1 is lower alkyl, substituted lower alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted cycloalkyl lower alkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted Aralkyl, an optionally substituted heterocyclic group, or an optionally substituted heterocyclic lower alkyl, preferably a substituted lower alkyl, an optionally substituted cycloalkyl, an optionally substituted And is a substituted or unsubstituted heterocyclic group or a substituted or unsubstituted heterocyclic lower alkyl.
  • the heterocyclic lower alkyl includes a heterocycle lower alkyl and a heteroaralkyl.
  • the lower alkyl of the substituted lower alkyl is preferably methyl, isopropyl and the like.
  • R 3 and R 4 are each independently hydrogen, hydroxy, halogen, alkoxy, optionally substituted aryloxy, optionally substituted aralkyloxy, optionally substituted amino, optionally substituted Alkyl, optionally substituted cycloalkyl, optionally substituted aryl, optionally substituted heterocyclic group, substituted Optionally substituted aralkyl, optionally substituted heteroaralkyl, optionally substituted lower alkylcarbyl, optionally substituted arylalkyl, optionally substituted carbamoyl, substituted Carbamoyl carboyl, lower alkoxycarbonylcarbonyl, carboxycarbonyl, lower alkoxycarbonyl, optionally substituted heterocyclic carboyl, lower alkylsulfonyl, substituted or unsubstituted arylsulfur or Even if it is substituted, it is a heteroaryl sulfol.
  • Pill (H, optionally substituted rubamoyl), (H, alkylcarbyl), (H, optionally substituted arylcarbyl), (H, optionally substituted heteroaryl Lecarbol).
  • the substituent which may be substituted is preferably halogen, lower alkoxy, hydroxy, carboxy and the like.
  • R 1 is more preferably a group shown below,! /.
  • R 3 when R 3 is bonded to a benzene ring or a heterocyclic ring, preferred embodiments of R 3 include halogen, lower alkylsulfol, lower alkylcarbol, and substituted or unsubstituted. And heterocyclic groups (preferably substituted or heterocycles), and optionally substituted lower alkylcarbonylamino which may be substituted.
  • R 1 may be a group shown below as another embodiment.
  • R 8 and R 9 are each independently 1) hydrogen, 2) optionally substituted lower alkyl (substituents: OH, lower alkoxy, halogenated lower alkoxy, lower alkanol, lower alkoxy Carboyl, lower alkylthio, substituted by mono- or di-lower alkyl, or substituted by mono- or di-lower alkyl with amine, may be substituted by rubamoyl), 3) lower-alkyl carboyl 4) lower alkyloxycarbol, 5) mono- or di-lower alkyl-substituted or substituted, or rubamoyl; 6) mono- or di-lower-alkyl substituted, or amino And 7) lower alkyl sulfol and the like.
  • R 1 is more preferably 1) optionally substituted benzene (Examples of substituents: halogen), 2) Substituted !, or ⁇ N-containing aliphatic 5- to 7-membered ring (Examples of substituents: Substituted, may be lower alkylcarboyl, Substituted !, or, lower alkylsulfonyl), 3) Substituted !, or, lower alkyl substituted with amino (examples of substituents on amino: lower alkyl, substituted !, May be, lower alkylcarbol (substituent: lower alkoxy, halogen, oxo, lower alkylamino with amino), cycloalkylcarbol, carboxycarbol, lower alkylsulfol which may be substituted ( Substituents: lower alkoxy, halogen, oxo, lower alkylamino with amine, heterocyclic carbonyl)),
  • R 2 is hydrogen or lower alkyl which may be substituted, preferably hydrogen or lower alkyl (eg, methyl).
  • R 1 and R 2 are taken together with adjacent atoms to form an optionally substituted heterocycle.
  • the heterocycle is preferably a heterocycle and contains at least one N atom in the ring. More preferably, it contains one N atom in the ring and further contains another heteroatom, preferably one N atom, which is selected from the group forces of 0, S and N forces. Examples of the substituent include the groups represented by R 11 to R 17 below.
  • R 1 and R 2 together with an adjacent atom form a heterocyclic ring which may be substituted, it preferably forms a heterocyclic ring represented by the following (d).
  • R 1 , R 12 , R 14 , R 15 , R 16 and R 17 are each independently hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted aryl, substituted Heteroaryl, optionally substituted amino, optionally substituted hydroxy, substituted An optionally substituted thiol, an optionally substituted sulfol, an optionally substituted aminosulfol, or substituted or unsubstituted
  • R 13 is hydrogen, optionally substituted lower alkyl, optionally substituted lower alkylcarbonyl, optionally substituted lower alkylsulfol, optionally substituted rubamoyl, substituted An optionally substituted arylaryl or an optionally substituted heteroarylcarbonyl;
  • n 0, 1, 2 or 3; l ⁇ m + n ⁇ 3)
  • n is 1 or 2
  • n is 0 or 1
  • more preferably m is 1
  • n is 0 or 1
  • particularly preferably m is 1 and n is 0.
  • R 11 and R 12 are preferably both lower alkyl (eg, methyl).
  • (R 16 , R 17 ) is preferably (H, H), (H, aryl), (H, lower alkyl) or (lower alkyl, lower alkyl).
  • R 13 is preferably hydrogen, lower alkyl, optionally substituted lower alkylcarbol (examples of substituents: oxo, mono- or di-lower alkylamino with amino), lower alkyl sulfonyl, optionally substituted force.
  • Rubamoyl an example of a substituent: lower alkyl
  • optionally substituted arylcarbonyl optionally substituted aralkyl, optionally substituted, heteroaralkyl or substituted or heteroaryl
  • It is a carbol.
  • substituent
  • Examples include hydroxy, amino, mono- or di-lower alkylamido-containing lower alkylcarbo-amino, lower alkoxy, and halogen.
  • Compound (I) more preferably includes the following embodiments.
  • Z 1 is a single bond or 0;
  • Z 2 is a single bond, methylene or ethylene;
  • Z 3 is a single bond;
  • Ar is substituted or may be a fuel.
  • the C cyclic group is a group described in the above (5) or (6) (Chemical Formula 5 or 6); and R 1 is a group described in the above (7) or (8) (eg, i-Dai 8). If there is. More preferably, when the C cyclic group is the group described in the above (6); and R 1 is the group described in the above (8).
  • R 2 is a hydrogen atom or lower alkyl, more preferably methyl.
  • Z 1 — Z 2 — Z 3 — Ar is substituted !, may be! /, Benzyl (eg, 4-fluorobenzyl) or substituted, may be benzyloxy (eg, 4-fluorophene)
  • X is a group represented by (a), and the C cyclic group is oxazole-2-yl, thiazol-2-yl, or 1,2,3,4-oxaziazol-2-yl;
  • R 2 is hydrogen or methyl; and
  • R 1 is a substituted or unsubstituted aralkyl, an optionally substituted N-containing aliphatic 5- to 7-membered, or When it is lower alkyl substituted with amino even if it is substituted.
  • R 1 is 1) substituted! Or benzyl (an example of a substituent: halogen), 2) substituted! 7-membered ring (examples of substituents: substituted !, may be, lower alkylcarbonyl, optionally substituted lower alkylsulfonyl), 3) may be substituted, substituted by Vamino Lower alkyl (Examples of substituents on amino: lower alkyl, lower alkyl optionally substituted (substituents: lower alkoxy, halogen, oxo, lower alkylamino with amino), cycloalkyl carboxyl, carboxycarbo -Yl, optionally substituted lower alkylsulfol (substituents: lower alkoxy, halogen, oxo, lower alkylamino with amino), heterocyclic carbonyl)), 4) optionally substituted Enyl (substitution ! Example: substituted,
  • Z 1 — Z 2 — Z 3 — Ar is substituted !, may be! /, Benzyl (eg, 4-fluorobenzyl) or substituted, may be benzyloxy (eg, 4-fluorophene).
  • X is a group represented by (a), and the C cyclic group is oxazole-2-yl, thiazol-2-yl, or 1,3,4-oxaziazol-2-yl; R When 1 and R 2 are taken together to form a complex ring represented by the above (d).
  • Z 1 — Z 2 — Z 3 — Ar is substituted !, may! /, Benzyl (eg, 4-fluorobenzyl) or substituted, may be benzyloxy (eg, 4-fluorophene)
  • X is a group represented by (b); and R 1 and R 2 are taken together to form a heterocyclic ring represented by (d).
  • Z 1 — Z 2 — Z 3 — Ar is substituted !, may be! /, Benzyl (eg, 4-fluorobenzyl) or substituted, may be benzyloxy (eg, 4-fluorophene)
  • X is a group represented by (c); R 2 is hydrogen or methyl; and R 1 is substituted, aralkyl, substituted, or N-containing aliphatic. When it is a 7-membered or substituted or possibly lower amino substituted with an amino.
  • Z 1 — Z 2 — Z 3 — Ar is substituted !, may be! /, Benzyl (eg, 4-fluorobenzyl) or substituted, may be benzyloxy (eg, 4-fluorophene) -Roxy);
  • X is (c) A group represented by the formula: when R 1 and R 2 are taken together to form the heterocyclic ring represented by the formula (d).
  • Compound (I) for example, when compared to similar compounds described in JP WO03Z16275, as the substituent of R 1 moieties in particular, by the introduction of relatively bulky group, pharmacological activity has been significantly improved.
  • the pharmacological activity is significantly improved by combining the R 1 and R 2 moieties with adjacent atoms to form an optionally substituted heterocycle.
  • Compound (I) exhibits an integrase inhibitory activity and an activity of inhibiting the growth of Z or HIV cells.
  • the present invention also provides pharmaceutically acceptable salts of compound (I) and solvates thereof. All theoretically possible tautomers, geometric isomers and the like of the compounds of the present invention are also within the scope of the present invention.
  • Pharmaceutically acceptable salts of the compound of the present invention include, as basic salts, for example, alkali metal salts such as sodium salt, potassium salt and the like; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; Aliphatic amine salts such as trimethylamine salt, triethylamine salt, dicyclohexylamine salt, ethanolamine salt, diethanolamine salt, triethanolamine salt, brocaine salt, medalmine salt, diethanolamine salt or ethylenediamine salt; ⁇ , ⁇ -dibenzyl Aralkylamine salts such as ethylenediamine and veneamine salts; heterocyclic aromatic amine salts such as pyridine salts, picoline salts, quinoline salts and isoquinoline salts; tetramethylammonium salts, tetraethylammonium salts and benzyl salts Trimethylammonium salt, benzyl Triethylammonium salt Quaternary ammonium salts such as benzyl
  • the acidic salt examples include inorganic salts such as hydrochloride, sulfate, nitrate, phosphate, carbonate, hydrogencarbonate, and perchlorate; acetate, propionate, lactate, maleate, and the like.
  • Organic salts such as fumarate, tartrate, malate, citrate and ascorbate; sulfonates such as methanesulfonate, isethionate, benzenesulfonate and ⁇ -toluenesulfonate; Acidic amino acids such as aspartate and glutamate;
  • solvates of the compound of the present invention include alcoholates and hydrates.
  • the general production method of this compound is illustrated below. (1) When X is a group represented by (a)
  • P is a hydrogen atom or a hydroxy protecting group;
  • A is CH or N;
  • R x is lower alkyl (eg, methyl, ethyl); other symbols are as defined above)
  • compound A and compound B are condensed to produce compound C. That is, the amidation reaction of a carboxylic acid derivative described in g in Advanced Organic Chemistry. 3 ed. John Wiley & Sons, 1985, p370-376.
  • Compound A may be reacted as it is, but may be converted to the corresponding acid chloride active ester, and then reacted, preferably to the corresponding carboxylic acid, and then reacted with compound B in the presence of a condensing agent. Perform in a suitable solvent.
  • dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carboimide hydrochloride and the like can be used as the condensing agent.
  • reagents such as 1-hydroxybenzotriazole and N-hydroxysuccinimide, and bases such as triethylamine, N-methylmorpholine and pyridine can be added.
  • the reaction temperature is from 0 to 150 ° C, preferably from room temperature to 70 ° C.
  • reaction solvent a wide range of aprotic solvents can be used, and tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide, methylene chloride, chloroform and the like are preferable.
  • hydroxy protecting group p examples include, for example, acetyl (eg, acetyl, bivaloyl, benzoyl), aralkyl (eg, benzyl), lower alkyl (eg, methyl), alkoxyalkyl (eg, methoxymethyl, methoxyethyl), lower alkylsulfo- (E.g., methanesulfonol), arylenoresolenole (e.g., benzenesnolehoninole, tonoleensenolehoninore), and anorecoxycanolebol (e.g., methoxycarbonyl).
  • acetyl eg, acetyl, bivaloyl, benzoyl
  • aralkyl eg, benzyl
  • lower alkyl eg, methyl
  • alkoxyalkyl eg, methoxymethyl, methoxye
  • Compound B is known in the art and can be readily synthesized by those skilled in the art.
  • This step is a process for producing compound D and compound C. That is, it is a dehydration ring closure reaction of an oxazole or oxaziazole ring.
  • Examples of the dehydrating agent include phosphorus oxychloride, phosphorus oxybromide, sodium chloride, polyphosphoric acid, dibutomotriphosphorane, 2-chloro-1,3-dimethylimidazoly-dimethyl chloride, and (methoxycarbolsulfamoyl).
  • Triethylammonium hydroxide and the like can be used, and triphenylphosphine tetrachlorodicarbon and triphenylphosphine iodine are preferred.
  • a base such as triethylamine or ⁇ , ⁇ -methylethylamine can be added.
  • the reaction temperature is 0 to 150 ° C, and when using triphenylphosphine tetrachlorodicarbon or triphenylphosphine iodine as a dehydrating agent, the reaction temperature is preferably from room temperature to 60 ° C.
  • reaction solvent a wide range of aprotic solvents can be used, and methylene chloride, chloroform, toluene, tetrahydrofuran and the like are preferable.
  • phosphorus oxychloride, salt salt, or polyphosphoric acid is used as a dehydrating agent, the reaction can be carried out without a solvent.
  • This step is a step of producing compound E with compound D strength. That is, a deprotection reaction of the hydroxy-protecting group P, which is performed as desired.
  • the deprotecting reagent include sodium trimethylsilyl chloride iodide, boron tribromide, and hydrobromic acid.
  • the reaction can also be carried out by catalytic hydrogenation under a hydrogen atmosphere of 115 atm using palladium carbon, palladium hydroxide carbon, platinum oxide or the like as a catalyst.
  • the reaction temperature is 0 to 110 ° C when sodium trimethylsilyl chloride iodide or hydrobromic acid is used as the deprotecting reagent, and preferably room temperature to 90 ° C.
  • the temperature is -78 ° C-room temperature.
  • the temperature is 0 to 60 ° C, preferably room temperature.
  • a polar solvent such as acetonitrile.
  • an aprotic solvent is preferable, for example, methylene chloride, chloroform, etc.
  • hydrobromic acid is used as the deprotection reagent, acetic acid or the like can be preferably used.
  • solvents such as ethyl acetate, methanol, ethanol, tetrahydrofuran, 1,4-dioxane, dimethylformamide and the like can be used.
  • P is a hydrogen atom or a hydroxy protecting group;
  • A is CH or N;
  • IT is lower alkyl (eg, methyl, ethyl); Me: methyl; other symbols are as defined above)
  • compound F is produced by condensing compound F with compound B. It can be performed in the same manner as in the first step.
  • Compound F can be synthesized according to the compound described in WO03Z035077 or according to the publication or this example.
  • This step is a step of producing compound H from compound G. It can be performed in the same manner as in the second step.
  • This step is for producing compound I from compound H. That is, a deprotection reaction of the hydroxy protecting group P and the methoxy protecting group. After performing the deprotection reaction of the hydroxy protecting group P as in the third step, the methoxy protecting group may be deprotected stepwise.
  • sodium trimethylsilyl chloride iodide, boron tribromide, hydrobromic acid and the like can be used.
  • the reaction temperature is 0 to 110 ° C when sodium trimethylsilyl chloride iodide or hydrobromic acid is used as the deprotecting reagent, and preferably room temperature to 90 ° C. When boron tribromide is used as the deprotection reagent, the temperature is -78 ° C-room temperature.
  • a polar solvent such as acetonitrile.
  • an aprotic solvent is preferable, for example, methylene chloride, chloroform, etc. can be used.
  • hydrobromic acid is used as the deprotection reagent, acetic acid or the like can be preferably used.
  • P is a hydrogen atom or a hydroxy protecting group;
  • A is CH or N;
  • R x is lower alkyl (eg, methyl, ethyl); other symbols are as defined above)
  • This step is a step for producing compound J and compound J. That is, it is a ring closing reaction of a thiazole or thiazole ring.
  • reaction reagent phosphorus pentasulfide and Lawson's reagent are used.
  • the reaction temperature is 50-150 ° C, preferably 80-120 ° C.
  • This step is a step of producing compound K from compound J. It can be performed in the same manner as in the sixth step.
  • a salt or a reactive derivative may be used as each raw material.
  • R 1 and R 2 moieties they may be protected before each reaction. The deprotection of the protecting group may be performed before the final step or at the same time as the step.
  • the Ar, R 1 and R 2 parts, particularly the R 1 part Substituents can be modified. For example, in the case of synthesizing a compound E in which R 1 is lower alkyl substituted with a substituted amino, the compound A in which R 1 is amino lower alkyl is obtained by the above-mentioned Method A, and then the amino moiety is converted to amino. You may modify the dagger.
  • R x is lower alkyl (eg, methyl, ethyl); other symbols are as defined above)
  • This step is a step of producing compound C1 by condensing compound A and compound B1. That is, it is an amidation reaction of a carboxylic acid derivative described in Advanced Organic Chemistry. 3 ed. John Wiley & Sons, 1985, pp. 370-376, etc., which should be performed according to the first step of Method A.
  • This step is a step of producing compound D1 from compound C1. That is, a deprotection reaction of the hydroxy-protecting group P, which is performed as desired.
  • the reaction may be performed according to the third step of Method A.
  • the above-mentioned amido-dani reaction is preferably performed in the same manner using compound F which is a starting material of the above-mentioned production method B.
  • P is a hydrogen atom or a hydroxy protecting group
  • R x is lower alkyl (eg, methyl, ethyl);
  • X is a leaving group such as halogen; other symbols are as defined above)
  • This step is a step of producing compound C2 by condensing compound A and compound B2. That is, it is an acylation reaction in the presence of a base, and may be performed according to the method described in a patent (WO 03/016275).
  • This step is a step of producing compound D2 from compound C2. That is, a deprotection reaction of the hydroxy-protecting group P, which is performed as desired.
  • the reaction may be performed according to the third step of Method A.
  • reaction in the first step can also be carried out in the same manner using compound F which is a starting material of the above-mentioned production method B.
  • the R 1 and R 2 moieties may form a ring together with the starting material step forces. Further, as shown below, after the R 1 and R 2 moieties are linked by each production method to obtain a compound (IX) in the ⁇ state, which is then subjected to a ring-forming reaction to give the compound ( IY) can also be obtained.
  • R 1 and R 2 are not combined
  • a condensation reaction can be performed using an aldehyde such as formalin or a ketone such as acetone as a raw material.
  • the reaction temperature is 0-140 ° C, preferably 25-80 ° C.
  • the reaction temperature is 0-100 ° C, preferably 25-50 ° C.
  • reaction solvent ⁇ , ⁇ -dimethylformamide, pyridine and the like are used.
  • a salt or a reactive derivative may be used as each raw material.
  • functional groups are present on the Ar, R 1 and R 2 moieties, they may be protected before each reaction. The deprotection of the protecting group may be performed before the final step or simultaneously with the final step.
  • the condensed ring portion of the compound (I Y) obtained by the above production method (4) may be further chemically modified.
  • the compound of the present invention is useful, for example, as a drug such as an antiviral drug.
  • the compound of the present invention has a remarkable inhibitory effect on viral integrase. Therefore, the compound of the present invention can be expected to have a preventive or therapeutic effect on various diseases caused by viruses that produce at least integrase and proliferate during infection in animal cells.
  • retroviruses eg, HIV- 1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • useful as anti-HIV drugs eg, HIV- 1, HIV-2, HTLV-1, SIV, FIV, etc.
  • the compounds of the present invention can also be used in combination therapy in combination with anti-HIV drugs having different mechanisms of action, such as reverse transcriptase inhibitors and Z or protease inhibitors.
  • anti-HIV drugs having different mechanisms of action, such as reverse transcriptase inhibitors and Z or protease inhibitors.
  • the above-mentioned use includes not only a combination drug for anti-HIV but also a combination drug such as cocktail therapy which increases the anti-HIV activity of another anti-HIV drug.
  • the compound of the present invention is used in the field of gene therapy when a retrovirus vector based on HIV or MLV is used to prevent the spread of a retrovirus vector infection to a tissue other than the target tissue. be able to.
  • the vector is infected to cells or the like in a test tube and then returned to the body, if the compound of the present invention is administered in advance, unnecessary infection in the body can be prevented.
  • the compound of the present invention can be administered orally or parenterally.
  • the compound of the present invention may be used in a conventional preparation, for example, a solid preparation such as tablets, powders, granules and capsules; a liquid preparation; an oily suspension; or a liquid preparation such as a syrup or elixir. Can also be used as a dosage form.
  • the compounds of the present invention can be used as aqueous or oily suspension injections and nasal drops.
  • conventional excipients, binders, lubricants, aqueous solvents, oily solvents, emulsifiers, suspending agents, preservatives, stabilizers and the like can be optionally used.
  • an oral preparation is particularly preferred.
  • the formulations of the present invention are prepared by combining (eg, mixing) a therapeutically effective amount of a compound of the present invention with a pharmaceutically acceptable carrier or diluent.
  • Formulations of the compounds of the present invention are prepared by known procedures using well-known, readily available ingredients.
  • the active ingredient may be mixed with a carrier, diluted with a carrier, or placed in a carrier in the form of a capsule, sash, paper, or other container. .
  • the carrier When the carrier acts as a diluent, the carrier is a solid, semi-solid, or liquid material that acts as a vehicle, and may be tablets, pills, powders, lozenges, elixirs, suspensions, emulsions, solutions. Syrups, aerosols (solids in liquid medium) and ointments, for example, containing up to 10% of active conjugates.
  • the compound of the present invention is preferably formulated before administration. Any suitable carrier known to those skilled in the art can be used for this formulation. In such formulations, the carrier is a solid, liquid, or mixture of a solid and a liquid. For example, for intravenous injection, the compound of the present invention is dissolved in a 4% dextrose ZO.
  • Solid preparations include powders, tablets and capsules.
  • a solid carrier is one or more substances that also serve as ingredients for flavoring, lubricants, dissolving agents, suspending agents, binders, disintegrants, and capsules. Tablets for oral administration can contain calcium carbonate, sodium carbonate, Suitable excipients such as ratatose and calcium phosphate are included.
  • the carrier is a finely divided solid, which is in a mixture with the finely divided active component.
  • the active component is mixed with the carrier having the necessary binding properties in suitable proportions and compacted in the shape and size desired.
  • the powders and tablets contain from about 1 to about 99% by weight of the active ingredient, the novel conjugate of the present invention.
  • Suitable solid carriers are magnesium carbonate, magnesium stearate, talc, sugar, ratatose, pectin, dextrin, starch, gelatin, tragacanth, methylcellulose, sodium carboxy methinoresenorelose, low melting wax, cocoa butter.
  • Liquid preparations include suspensions, emulsions, syrups, and elixirs.
  • the active ingredient can be dissolved or suspended in a pharmaceutically acceptable carrier, such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • a pharmaceutically acceptable carrier such as sterile water, sterile organic solvent, or a mixture of both.
  • the active ingredient can often be dissolved in a suitable organic solvent, for example, aqueous propylene glycol.
  • Other compositions can be prepared by dispersing the finely divided active component in aqueous starch, sodium carboxymethyl cellulose solution, or a suitable oil.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the method of administration, the age, weight, condition and type of disease of the patient.In general, in the case of oral administration, it is about 0.05 mg to 3000 mg, preferably about 0.5 mg / day for an adult per day. lmg-lOOOOmg can be given in divided doses if needed. In the case of parenteral administration, about 0.01 mg to 1000 mg, preferably about 0.05 mg to 500 mg per day for an adult is administered.
  • Dimethyl acetylenedicarboxylate (8.10 ml, 65.9 mmol) was added to room temperature (300 ml) of the crude product of compound 2 at room temperature, and the mixture was heated under reflux for 2 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure, and a solution of a brown oily substance in xylene (150 ml) was refluxed for 16 hours.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of compound 3.
  • Acetic anhydride (0.156 ml, 1.65 mmol) was added to a solution of compound I-3 (200 mg, 0.557 mmol) and triethylamine (0.230 ml, 1.65 mmol) in methylene chloride (4 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 17 hours. .
  • 0.5 M hydrochloric acid (10 ml) was added to the reaction solution and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water (10 ml) and saturated saline (5 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • a 1 M aqueous lithium hydroxide solution (1 ml) was added to a methanol (5 ml) solution of the crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure, and the mixture was stirred for 20 minutes.
  • To the reaction solution was added 2 M hydrochloric acid (0.5 ml) and water (6 ml), and the precipitated crystals were collected by filtration, washed with water, and treated with compound 1-4 (160 mg, yield 72%) as colorless crystals.
  • the crude product of Compound 23 was obtained by concentrating the fractions of the target product obtained by elution with ethyl acetate under reduced pressure.
  • Acetic anhydride (0.940 g) was added to a solution of the crude product of compound 23 (1.94 g), triethylamine (1.40 ml, 10.0 mmol) and 4-dimethylaminopyridine (61.5 mg, 0.503 mmol) in methylene chloride (50 ml) at room temperature. ml, 9.94 mmol) and stirred for 24 hours. Water (50 ml) was added to the reaction mixture and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with saturated saline (50 ml) and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography.
  • the fraction of the target product obtained by elution with hexane ethyl acetate (3: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure to obtain an acetyl compound of compound 23.
  • To a solution of the acetyl group of this compound 23 (1.35 g, 2.45 mmol) in methanol (20 ml) was added a 1 M aqueous lithium hydroxide solution (5 ml) at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour.
  • Chlorotrimethylsilane (2.50 ml, 19.7 mmol) was added to a solution of compound 24 (1.20 g, 2.43 mmol) and sodium iodide (3.00 g, 20.0 mmol) in acetonitrile (30 ml) under ice-cooling. Stirred at warm for 26 hours. Water (10 ml), an aqueous solution of sodium hydrogen nitrite (10 ml) and a 2 M aqueous solution of sodium hydroxide were added to the reaction mixture, and extracted with ethyl acetate. The extract was washed with water and saturated saline, and dried over anhydrous sodium sulfate. The crystalline residue obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was washed with methanol to obtain compound 1-7 (508 mg, yield 58%) as yellow crystals.
  • the present invention also includes the following compounds.
  • the compound can be synthesized in the same manner as in the above example.
  • R 4 hydrogen atom or methyl
  • Preferred combinations of the C-ring portion, R 1 and R 3 portions of the above compound include the following.
  • R 1 is a
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is b
  • R 3 is (16)-(18), (20)-(34).
  • R 1 is c
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is d
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is e, R 3 is (1), 6 ) —4 ).
  • R 1 is f and R 3 is (1) -one (17).
  • the R 1 is g ⁇ R 3 (1) one (26).
  • R 1 is h
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is i
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is j and k.
  • R 1 is b, R 3 is 6) - (18), (2 ⁇ ) i (34).
  • R 1 is c
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is d
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is e
  • R 3 is (1), 6 ) —4 ).
  • R 1 is f and R 3 is (1) -one (17).
  • R 1 is g
  • R 3 is (1) one (26).
  • R 1 is h
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is i
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is j and k.
  • R 1 is b
  • R 3 is (16) (18), (20) — (34).
  • R 1 is c
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is d
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is e
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is f and R 3 is (1) -one (17).
  • R 1 is g
  • R 3 is (1) one (26).
  • R 1 is h
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is i
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is j and k.
  • R 1 is b
  • R 3 is (16) 8 ), (20)-(34) o
  • R 1 is c
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is d
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is e
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is f and R 3 is (1) -one (17).
  • R 1 is g
  • R 3 is (1) one (26).
  • R 1 is h
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is i
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is j and k.
  • R 1 is a
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is b
  • R 3 is (16) (18), (20) — (34).
  • R 1 is c
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is d
  • R 3 is (1), (16) — (34).
  • R 1 is e
  • R 3 is (1), 6 ) —4 ).
  • R 1 is f and R 3 is (1) -one (17).
  • R 1 is g
  • R 3 is (1) one (26).
  • R 1 is h
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is i
  • R 3 is (2) — (26).
  • R 1 is j and k.
  • Mass spectrometry (positive FABMS): m / z 419 (M + H) + , 425 (M + Li) + , 843 (2M + Li) + .
  • the reaction was carried out according to the method described in the fifth step of Example 3 using the conjugated product 1-3 obtained in the fourth step of Example 3 to obtain the compound 1-21 as colorless crystals. .
  • Example 8 From the first step of Example 8 in a suspension of sodium hydride (60% oil suspension, 1.54 g, 38.5 mmol) in dimethylformamide-tetrahydrofuran (1:10, v / v, 50 ml) at room temperature A solution of the obtained compound 31 (3.00 g, 7.70 mmol) in dimethylformamide-tetrahydrofuran (1:10, v / v, 10 ml) and methyl iodide (15 ml, 241 mmol) were added, and the mixture was heated at 70 ° C for 2 hours. Heated to reflux.
  • Phosphorus oxychloride (16.5 ml, 177 mmol) was added to ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (46.0 ml, 594 mmol) under ice-cooling, and the mixture was stirred for 5 minutes. Then, compound 71 described in Patent (WO 03/121726) was added. (10.08 g, 59.94 mmol) was stirred and stirred at 90 ° C for 5 hours. The reaction solution was added to ice (180 g), sodium hydroxide (24 g) was added, and a 10N aqueous sodium hydroxide solution (120 ml) was slowly added. The mixture was stirred at room temperature for 1.5 hours.
  • Triethylamine (4.25 ml, 30.5 mmol) and di-tert-butyl were added to a solution of the conjugate 32 (6.80 g, 26.6 mmol) obtained in the second step of Example 8 in tetrahydrofuran (200 ml) under ice cooling.
  • Dicarbonate (6.70 ml, 29.2 mmol) was added and stirred at room temperature for 20 hours. The reaction solution was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of compound 73.
  • the reaction was carried out using the crude product of compound 73 according to the method described in the sixth step of Example 1 to obtain a crude product of compound 74.
  • reaction solution was cooled to 0 ° C, a saturated aqueous solution of ammonium chloride (15 ml) and water (15 ml) were added, and the mixture was extracted with chloroform. The extract is dried over anhydrous sodium sulfate, and the solvent is removed under reduced pressure.
  • the crude product obtained by evaporation was subjected to silica gel column chromatography.
  • the extract was washed with a 1N aqueous solution of sodium hydroxide (200 ml), water (200 ml) and saturated saline (100 ml), and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of compound 79.
  • Phosphorus oxychloride (57.0 ml, 612 mmol) was added to ⁇ , ⁇ -dimethylformamide (48.0 ml, 620 mmol) under ice cooling, and the mixture was stirred at 50 ° C. for 45 minutes.
  • the reaction solution was charged with chloroform (60 ml), and a solution of the crude product of compound 79 in chloroform (40 ml) was added dropwise at 70 ° C over 25 minutes, and then heated to reflux for 7 hours. did.
  • reaction solution was left standing at room temperature for 12 hours, and then slowly added to a suspension of a 50% aqueous solution of potassium carbonate (1000 ml), toluene (450 ml) and ethanol (50 ml) under ice-cooling. And extracted twice. The extract was dried over anhydrous magnesium sulfate, and the crude product obtained by evaporating the solvent under reduced pressure was subjected to silica gel column chromatography. The form of the target product obtained by elution with methanol (30: 1 v / v) was concentrated under reduced pressure. Compound 80 (18.13 g, 39% in total yield) was obtained as light brown crystals by recrystallization from rudiisopropyl ether.
  • the conjugated product 1-43 (150 mg, 0.40 mmol) obtained from the fourth step of Example 17 was dissolved in methylene chloride (9 ml), and triethynoleamine (0.224 ml, 1.61 mmol) and chloroacetylene were dissolved.
  • Norrechloride (0.064 ml, 0.81 mmol) was added and stirred at room temperature for 15 minutes.
  • a 10% aqueous solution of citrate was added to the reaction solution, and extracted with ethyl acetate.
  • the extract was washed with brine and dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the solvent was distilled off under reduced pressure to obtain a crude product of compound 85 (182 mg).
  • the disulfide compound 87 (2.0 g, 4.46 mmol) obtained from the second step of Example 27 was treated with methylene chloride (40 To the solution, a 30% aqueous formaldehyde solution (2.7 ml, 31.2 mmol) and acetic acid (2.1 ml, 37.4 mmol) were added at room temperature, and the mixture was stirred for 1 hour. Saturated aqueous sodium bicarbonate was added to the reaction solution, and the mixture was extracted with chloroform. After the extract was washed with water, it was dried over anhydrous sodium sulfate.
  • the reaction was carried out according to the method described in the first step of Example 28 using the conjugated compound 87 (150 mg, 0.335 mmol) obtained from the second step in Example 27, and the compound 1-75 ( 44 mg, yield 38%) as colorless crystals.

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Description

HIVインテグラーゼ阻害活性を有するヒドロキシピリミジノン誘導体 技術分野
[0001] 本発明は、抗ウィルス作用を有する新規ィ匕合物、更に詳しくは、 HIVインテグラー ゼ阻害活性を有するヒドロキシピリミジノン誘導体及びそれを含有する医薬、特に抗
HIV薬に関する。
背景技術
[0002] ウィルスのなかでも、レトロウイルスの一種であるヒト免疫不全ウィルス（Human
Immunodeficiency Virus,以下 HIVと略す）は、後天性免疫不全症候群（Acquired immnodeficiency syndrome,以下エイズ (AIDS)と略す）の原因となることが知られて いる。そのエイズの治療薬としては、これまでのところ逆転写酵素阻害剤 (AZT、 3T C等）とプロテアーゼ阻害剤 (インディナビル等）が主流であるが、腎臓障害等の副作 用や耐性ウィルスの出現等の問題が判明しており、それらとは異なる作用メカニズム を有する抗 HIV薬の開発が期待されて!ヽる。
また、エイズの治療においては、耐性ウィルスが容易に出現するという理由から、現 在、多剤併用療法が効果的であると報告されている。抗 HIV薬としては、逆転写酵 素阻害剤、プロテアーゼ阻害剤の 2種が臨床で使用されているが、同じ作用メカニズ ムを有する薬剤はしばしば交叉耐性を示し、又は付加的な効果を示すに過ぎず、異 なった作用メカニズムの抗 HIV薬の開発が要望されて!、る。
インテグラーゼ阻害剤としては、例えば、複素環基で置換されたヒドロキシピリミジノ ン誘導体が公知である（参照：特許文献 1)。また力ルバモイル基で置換されたヒドロ キシピリミジノン誘導体が公知である（参照：特許文献 2、 3)。
さらに特許文献 2、 3に記載のヒドロキシピリミジノン誘導体の縮合型化合物が公知 である（参照：特許文献 4一 6)。
特許文献 1： WO2003/16275
特許文献 2： WO2003Z35076
特許文献 3： WO2003Z35077 j¾6 :WO2004/62613
発明の開示
発明が解決しょうとする課題
[0003] 上記の状況下、新規なインテグラーゼ阻害剤の開発が要望されていた。
課題を解決するための手段
[0004] 本発明者らは鋭意、研究した結果、新規なヒドロキシピリミジノン誘導体が強 、HIV インテグラーゼ阻害作用を有することを見出した。さらに、本発明化合物及びそれら を含有する医薬が、抗ウィルス薬（例：抗レトロウイルス薬、抗 HIV薬、抗 HTLV— 1 ( Human T cell leukemia virus type 1：ヒト T細胞白血病ウィルス 1型）薬、抗 FIV( Feline immunodeficiency virus：不コェ ズゥ ノレス)薬、 jnSIV (bimian
immunodeficiency virus：サルエイズウイルス）薬）、特に抗 HIV薬、抗 AIDS薬、また はその関連疾患の治療薬等として有用であることを見出し、本発明を完成するに至 つた o
即ち、本発明は以下の発明に関する。
(1)式：
[化 1]
Figure imgf000004_0001
(式中:
Xは、以下のいずれかの基を示し、
Figure imgf000005_0001
(式中、 c環は、ピリミジン環と結合する原子に隣接する原子のうち、少なくとも 1つの 原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環; R1C>は水素または低級アルキ ル； D環はァリールまたはへテロァリールを示す）
Z1および Z3はそれぞれ独立して、単結合、 o、 S、 s ( = o)または SO ；
2
z2は、単結合、低級アルキレン、または低級ァルケ-レン；
Arは、置換されて!、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール； R1は、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいァリー ル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置 換されて 、てもよ 、複素環低級アルキル；
R2は、水素原子または置換されて 、てもよ 、低級アルキル；
または、 R1および R2は、隣接する原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環 を形成してもよい。
但し、
1) )Xが（a)で示される基の場合、 R1は低級アルキルではなぐ
2) )Xが（b)で示される基の場合は、 R1および R2は、隣接する原子と一緒になつて、 以下の（d)で示される複素環を形成するものとする。
[化 3]
Figure imgf000005_0002
(式中、 1、 R12、 R14、 R15、 R16、および R17はそれぞれ独立して、水素、置換されて いてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテ ロアリール、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換され ていてもよいチオール、置換されていてもよいスルホ -ル、置換されていてもよいアミ ノスルホ -ル、または置換されて 、てもよ 、力ルバモイル、
または R11と R12、 R14と R15、および R16と R17は、それぞれ一緒になつて" =0"を形成 してちよい。
R13は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキ ルカルボニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換されていてもよ い力ルバモイル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァ ラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、または置換されていてもよいへテ ロアリールカルボニル；
mは 0、 1、 2または 3 ;nは 0、 1、 2または 3 ;但し l≤m+n≤3) )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
( 2) Z1が単結合または O； Z2が単結合または低級アルキレン； Z3が単結合；かつ Arが 置換されていてもよいフエ-ルである、上記 1記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
(3)— Z1— Z2— Z3— Arが 4-フルォ口べンジルである、上記 2記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(4)式:
[化 4]
Figure imgf000006_0001
(式中、各記号は、上記 1の場合と同意義）
で示される上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。 [化 5]
その
Figure imgf000007_0001
(6)じ》 ¾が、以下に示すいずれかの基である、上記 5記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000008_0001
(7) 1^が置換された低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換され ていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換されてい てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、複素環式基であり、各置換基が- NR -C ( = 0)R3、 -C ( = 0) NR3R4 (式中、 R3および R4はそれぞれ独立して、水素原 子、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていても よいァラルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよい複素環式基、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロ ァラルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよい ァリールカルボ-ル、置換されていてもよいへテロアリールカルボ-ル、置換されてい てもよい力ルバモイル、置換されていてもよい力ルバモイルカルボ -ル、低級アルコ キシカルボ-ルカルポ-ル、カルボキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ル、置 換されていてもよい複素環カルボ-ル、低級アルキルスルホニル、置換されていても よいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、または置 換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル）、ォキソ、およびハロゲンからなる群か ら選択される基である上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物。
(8) が以下に示すいずれかの基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
Figure imgf000009_0001
(式中、 R3および R4は前記と同意義）
(Θ) Ζ1が単結合または 0 ;Z2が単結合または低級アルキレン; Z3が単結合; Arが置換 されて 、てもよ 、フエニル; Xが（a)で示される基； C環式基が上記 5または 6記載の基 ；かつ R1が上記 7または 8記載の基である、上記 1記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
(10) Xが（a)で示される基; R1および R2は、隣接する原子と一緒になつて置換されて いてもよい複素環を形成する、上記 4記載の化合物、その製薬上許容される塩、また はそれらの溶媒和物。
(11)式:
[化 9]
Figure imgf000009_0002
(式中、各記号は、上記 1の場合と同意義）
で示される上記 4記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
(12)式:
[化 10]
Figure imgf000010_0001
(式中、各記号は、上記 1の場合と同意義）
で示される上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
( 13) Z1が単結合または 0 ;Z2が単結合または低級アルキレン; Z3が単結合;かつ Ar が置換されていてもよいフエニルである、上記 11または 12記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(14) mが 1、 nが 0または 1である、上記 11または 12記載の化合物、その製薬上許容 される塩、またはそれらの溶媒和物。
( 15) R11および R12がそれぞれ独立して水素または低級アルキル; R14および R15が 共に水素または一緒になつて" = 0" :R16および R17がそれぞれ独立して水素または 低級アルキルである、上記 11または 12記載の化合物、その製薬上許容される塩、ま たはそれらの溶媒和物。
(16) mが 1、 nが 0または 1； R11および R12がそれぞれ独立して水素または低級アル キル；； R14および R15が共に水素または一緒になつて" =0" :R16および R17がそれぞ れ独立して水素または低級アルキルである、上記 11または 12記載の化合物、その 製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
(17)式:
[化 11] ( l ）
Figure imgf000011_0001
(式中、各記号は、上記 1の場合と同意義）
で示される上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
(18)式:
[化 12]
( I 1 )
Figure imgf000011_0002
(式中、各記号は、上記 1の場合と同意義）
で示される上記 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和 物。
(19) D環がフランである、上記 17または 18記載の化合物、その製薬上許容される塩 、またはそれらの溶媒和物。
(20)上記 1一 19のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそ れらの溶媒和物を含有する、医薬組成物。
(21)抗ウィルス剤である、上記 20記載の医薬組成物。
(22) HIVインテグラーゼ剤である上記 20記載の医薬組成物
発明の効果
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害活性を有し、および Zまたはウィルス、特に HIV細胞増殖阻害活性を有する。よって、インテグラーゼが関与する各種疾患やウイ ルス感染症 (例：エイズ)等の予防または治療に有用である。 本明細書中で用いる用語を以下に説明する。各用語は単独で又は他の用語と一 緒になって以下の意味を有する。
「低級アルキレン」は、炭素数 1一 6個の直鎖状又は分枝状の低級アルキレンを意 味し、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン、プロピレン、テトラメチレン、ェチルェ チレン、ペンタメチレン又はへキサメチレン等が挙げられる。好ましくは、炭素数 1一 4 個の直鎖状の低級アルキレンであり、例えば、メチレン、エチレン、トリメチレン又はテ トラメチレンが挙げられる。より好ましくはメチレンまたはエチレンである。
「低級ァルケ-レン」は、上記「低級アルキレン」に 1個又はそれ以上の二重結合を 有する炭素数 2— 6個の直鎖状又は分枝状の低級アルケニレン基を意味し、例えば 、ビ-レン、プロべ-レン又はブテ-レンが挙げられる。好ましくは、炭素数 2— 3個の 直鎖状の低級ァルケ-レンであり、例えば、ビ-レン又はプロべ-レンが挙げられる。
「アルキル」は、炭素数 1一 10個の直鎖状又は分枝状のアルキル基を意味し、例え ば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル、 sec-ブチル、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチノレ、 n-へキシノレ 、イソへキシル、 n-ヘプチル、 n-ォクチル、 n-ノニル、 n-デシル等が挙げられる。好ま しくは、低級アルキル (炭素数 1一 6個）、より好ましくは炭素数 1一 4個の低級アルキ ルであり、例えば、メチル、ェチル、 n-プロピル、イソプロピル、 n-ブチル、イソブチル 、 sec-ブチノレ、 tert-ブチノレ、 n-ペンチノレ、イソペンチノレ、ネオペンチノレ、 tert-ペンチ ル、 n-へキシル、イソへキシルが挙げられる。
「ァルケ-ル」は、上記「アルキル」に 1個又はそれ以上の二重結合を有する炭素数 2— 8個の直鎖状又は分枝状のァルケ-ルを意味し、例えば、ビニル、 1-プロべ-ル 、 2-プロぺニル、 1-ブテニル、 2-ブテニル、 3-ブテニル、 1,3-ブタジェニル、 3-メチル -2-ブテニル等が挙げられる。
「シクロアルキル」は、炭素数 3— 10個の環状飽和炭化水素基を意味し、例えば、 シクロプロピル、シクロブチノレ、シクロペンチル、シクロへキシル、シクロへプチル、シ クロォクチル等が挙げられる。好ましくは、炭素数 3— 6個のシクロアルキルである。
「シクロアルキル低級アルキル」は、前記「シクロアルキル」で置換された前記「低級 アルキル」を意味し、例えば、シクロプロピルメチル、シクロブチルメチル、シクロペン チルメチル等が例示される。
「シクロアルケニル」は、炭素数 3— 10個の環状の非芳香族炭化水素基を意味し、 例えば、シクロプロぺニル（例えば、 1-シクロプロべ-ル）、シクロブテュル（例えば、 1-シクロブテュル）、シクロペンテ-ル（例えば、 1-シクロペンテン- 1-ィル、 2-シクロべ ンテン- 1-ィル、 3-シクロペンテン- 1-ィル）、シクロへキセ-ル（例えば、 1-シクロへキ セン- 1-ィル、 2-シクロへキセン- 1-ィル、 3-シクロへキセン- 1-ィル）、シクロへプテ- ル (例えば、 1-シクロヘプテュル）、シクロオタテュル (例えば、 1-シクロオタテュル)等 が挙げられる。
「ァリール」は、単環芳香族炭化水素基 (フエニル)及び多環芳香族炭化水素基 (例 えば、 1-ナフチル、 2-ナフチル、 1-アントリル、 2-アントリル、 9-アントリル、 1-フエナン トリル、 2-フエナントリル、 3-フエナントリル、 4-フエナントリル、 9-フエナントリル等）を意 味する。好ましくは、フエ-ル又はナフチル（1-ナフチル、 2-ナフチル）が挙げられる。
「ァリールカルボニル」は、前記「ァリール」が結合したカルボニルを意味し、例えば 、フエ-ルカルポ-ル、 1-ナフチルカルボ-ル等が例示される。
「ァリールォキシ」は、前記「ァリール」が結合したォキシを意味し、例えば、フエニル ォキシ、 1-ナフチルォキシ等が例示される。
「ァリールスルホ -ル」は、前記「ァリール」が結合したスルホ -ルを意味し、例えば、 フエ-ルスルホ -ル、 1-ナフチルスルホ-ル等が例示される。
「ァラルキル」は、 1一 3個の上記「ァリール」が置換した上記「アルキル」を意味し、 例えば、ベンジル、ジフエ-ルメチル、トリフエ-ルメチル、フエネチル、 1-ナフチルメ チル、 2-ナフチルメチル等）等が挙げられる。好ましくは、ベンジルである。
「ァラルキルォキシ」は、前記「ァラルキル」が結合したォキシを意味し、例えばベン ジルォキシ、ジフエ-ルメチルォキシ等が例示される。
「複素環式基」は、「ヘテロサイクル」または「ヘテロァリール」を意味する。
「ヘテロサイクル」は、窒素原子、酸素原子、及び Z又は硫黄原子を少なくとも 1個 以上環内に有する、置換可能な任意の位置に結合手を有する非芳香族複素環式基 (好ましくは 5— 7員環）を意味し、例えば、 1-ピロリニル、 2-ピロリニル、 3-ピロリニル、 1-ピロリジニル、 2-ピロリジニル、 3-ピロリジニル、 1-イミダゾリニル、 2-イミダゾリニル、 4-イミダゾリ-ル、 1-イミダゾリジ -ル、 2-イミダゾリジ -ル、 4-イミダゾリジ -ル、 1 -ビラ ゾリニル、 3-ビラゾリニル、 4-ビラゾリニル、 1-ビラゾリジニル、 3-ビラゾリジニル、 4-ビラ ゾリジニル、ピペリジノ、 2-ピペリジル、 3-ピペリジル、 4-ピペリジル、 1-ピペラジニル、
2-ピペラジニル、 2-モルホリニル、 3-モルホリニル、モルホリノ、テトラヒドロビラニル等 が挙げられる。なお、「非芳香族複素環式基」は、非芳香族であれば、飽和であって もよぐ不飽和であってもよい。
「ヘテロァリール」は、単環芳香族複素環式基及び縮合芳香族複素環式基を意味 する。
単環芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1一 4個含んでいてもよい 5— 8員の芳香環力 誘導される、置換可能な任意の位 置に結合手を有して 、てもよ 、基を意味する。
縮合芳香族複素環式基は、酸素原子、硫黄原子、および Z又は窒素原子を環内 に 1一 4個含んでいてもよい 5— 8員の芳香環力 1一 4個の 5— 8員の芳香族炭素環 もしくは他の 5— 8員の芳香族複素環と縮合している、置換可能な任意の位置に結合 手を有して!/、てもよ!/、基を意味する。
「ヘテロァリール」としては、例えば、フリル（例えば、 2-フリル、 3-フリル）、チェ-ル（ 例えば、 2-チェ-ル、 3-チェ-ル）、ピロリル（例えば、 1-ピロリル、 2-ピロリル、 3-ピロ リル）、イミダゾリル（例えば、 1-イミダゾリル、 2-イミダゾリル、 4-イミダゾリル）、ビラゾリ ル（例えば、 1-ピラゾリル、 3-ピラゾリル、 4-ピラゾリル）、トリァゾリル（例えば、 1, 2, 4- トリァゾール- 1-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 3-ィル、 1, 2, 4-トリァゾール- 4-ィル）、テ トラゾリル (例えば、 1-テトラゾリル、 2-テトラゾリル、 5-テトラゾリル）、ォキサゾリル (例 えば、 2-ォキサゾリル、 4-ォキサゾリル、 5-ォキサゾリル）、イソキサゾリル（例えば、 3- イソキサゾリル、 4-イソキサゾリル、 5-イソキサゾリル）、チアゾリル（例えば、 2-チアゾリ ル、 4-チアゾリル、 5-チアゾリル）、チアジアゾリル、イソチアゾリル（例えば、 3-イソチ ァゾリル、 4-イソチアゾリル、 5-イソチアゾリル）、ピリジル（例えば、 2-ピリジル、 3-ピリ ジル、 4-ピリジル）、ピリダジ-ル（例えば、 3-ピリダジ -ル、 4-ピリダジ -ル）、ピリミジ -ル（例えば、 2-ピリミジ -ル、 4-ピリミジ -ル、 5-ピリミジ-ル）、フラザ-ル（例えば、
3-フラザ-ル）、ビラジ-ル（例えば、 2-ピラジュル）、ォキサジァゾリル（例えば、 1, 3 , 4-ォキサジァゾール -2-ィル）、ベンゾフリル（例えば、 2-ベンゾ [b]フリル、 3-ベンゾ [b]フリル、 4-ベンゾ [b]フリル、 5-ベンゾ [b]フリル、 6-ベンゾ [b]フリル、 7-ベンゾ [b]フリ ル）、ベンゾチェ-ル（例えば、 2-ベンゾ [b]チェ-ル、 3-ベンゾ [b]チェ-ル、 4-ベン ゾ [b]チェ-ル、 5-ベンゾ [b]チェ-ル、 6-ベンゾ [b]チェ-ル、 7-ベンゾ [b]チェ-ル） 、ベンズイミダゾリル（例えば、 1-ベンゾイミダゾリル、 2-ベンゾイミダゾリル、 4-ベンゾ イミダゾリル、 5-ベンゾイミダゾリル）、ジベンゾフリル、ベンゾォキサゾリル、キノキサリ ル (例えば、 2-キノキサリニル、 5-キノキサリニル、 6-キノキサリニル）、シンノリニル (例 えば、 3-シンノリ-ル、 4-シンノリ-ル、 5-シンノリ-ル、 6-シンノリ-ル、 7-シンノリ- ル、 8-シンノリ-ル）、キナゾリル（例えば、 2-キナゾリ-ル、 4-キナゾリ-ル、 5-キナゾ リニル、 6-キナゾリ-ル、 7-キナゾリ-ル、 8-キナゾリ-ル）、キノリル（例えば、 2-キノリ ル、 3-キノリル、 4-キノリル、 5-キノリル、 6-キノリル、 7-キノリル、 8-キノリル）、フタラジ -ル（例えば、 1-フタラジュル、 5-フタラジュル、 6-フタラジュル）、イソキノリル（例え ば、 1-イソキノリル、 3-イソキノリル、 4-イソキノリル、 5-イソキノリル、 6-イソキノリル、 7- イソキノリル、 8-イソキノリル）、プリル、プテリジ-ル（例えば、 2-プテリジ -ル、 4-プテ リジニル、 6-プテリジニル、 7-プテリジニル）、カルバゾリル、フエナントリジニル、アタリ ジ-ル（例えば、 1 -アタリジ -ル、 2 -アタリジ-ル、 3 -アタリジ-ル、 4 -アタリジ-ル、 9- アタリジ -ル）、インドリル（例えば、 1-インドリル、 2-インドリル、 3-インドリル、 4-インドリ ル、 5-インドリル、 6-インドリル、 7-インドリル）、イソインドリル、ファナジ-ル（例えば、 1-フエナジ-ル、 2-フエナジ-ル）又はフエノチアジ-ル（例えば、 1-フエノチアジ- ル、 2-フエノチアジ-ル、 3-フエノチアジ-ル、 4-フエノチアジ-ル）等が挙げられる。 「ヘテロァリールカルボ-ル」とは、前記「ヘテロァリール」が結合したカルボ-ルを 意味する。
「ヘテロァリールスルホ -ル」とは、前記「ヘテロァリール」が結合したスルホ -ルを 意味する。
「複素環」とは、上記複素環式基を構成する複素環を意味する。
「複素環カルボニル」とは、上記複素環が結合したカルボニルを意味する。
「アルコキシ」のアルキル部分は、上記「アルキル」と同意義であり、「アルコキシ」とし ては、例えば、メトキシ、エトキシ、 n_プロポキシ、イソプロポキシ、 n-ブトキシ、イソブト キシ、 tert-ブトキシなどが挙げられる。
「アルコキシカルボ-ル」は、上記「アルコキシ」が置換したカルボ-ルを意味し、例 えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、 n_プロポキシカノレボニノレ、イソプロボ キシカルボニル、 n-ブトキシカルボニル、イソブトキシカルボニル、 tert-ブトキシカル ボ-ル等が挙げられる。好ましくは、 C1一 C6の低級アルコキシである。
「低級アルコキシカルボ-ル」は、上記「低級アルコキシ」が結合したカルボ-ルを 意味する。
「アルコキシアルキル」は、上記「アルコキシ」が置換した上記「アルキル」を意味し、 例えば、メトキシメチル、エトキシメチル、 n-プロポキシメチル、イソプロポキシメチル、 n-ブトキシメチル、イソブトキシメチル、 tert-ブトキシメチル、メトキシェチル、エトキシ ェチル、 n-プロポキシェチル、イソプロポキシェチル、 n-ブトキシェチル、イソブトキシ ェチル、 tert-ブトキシェチルなどが挙げられる。
「低級アルキルスルホニル」は、上記「低級アルキル」が置換したスルホ -ルを意味 し、例えば、メチルスルホ -ル、ェチルスルホ -ル、 n-プロピルスルホ -ル、イソプロピ ノレスノレホニノレ、 n-ブチノレスノレホニノレ、イソブチノレスノレホニノレ、 sec-ブチノレスノレホニノレ 、 tert-ブチノレスノレホ-ノレ、 n-ペンチノレスノレホ-ノレ、イソペンチノレスノレホ-ノレ、ネオペ ンチノレスノレホ-ノレ、 tert-ペンチノレスノレホ-ノレ、 n-へキシノレスノレホ-ノレ、イソへキシノレ スノレホニノレ、 n—ヘプチノレスノレホニノレ、 n—ォクチノレスノレホニノレ、 n—ノニノレスノレホニノレ、 n —デシルスルホ -ルなどが挙げられる。好ましくはメチルスルホ -ルである。
「置換されていてもよいァミノ」、「置換されていてもよい力ルバモイル」、「置換されて V、てもよ 、力ルバモイルカルボ -ル」の置換基としては、置換されて!、てもよ 、アルキ ル（例えば、メチル、ェチル、イソプロピル、ベンジル、力ルバモイルアルキル（例：力 ルバモイルメチル）、モノまたはジアルキル力ルバモイルアルキル（例：ジメチルカル バモイルェチル）、ヒドロキシアルキル、ヘテロサイクルアルキル（例：モルホリノェチル 、テトラヒドロビラ-ルェチル）、アルコキシカルボ-ルアルキル（例：エトキシカルボ- ルメチル、エトキシカルボ-ルェチル）、モノまたはジアルキルアミノアルキル（例：ジメ チルアミノエチル）等）、アルコキシアルキル（例えば、メトキシェチル、エトキシメチル 、エトキシェチル、イソプロポキシェチル等）、ァシル（例えば、ホルミル、置換されて いてもよいアルキルカルボ-ル（例えば、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソプチ リル、バレリル、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、オタタノィル、メトキシェチル カルボニル、 2,2, 2-トリフルォロェチルカルボニル、エトキシカルボニルメチルカルボ -ル、アルコキシアルキルカルボ-ル（例：メトキシェチルカルボ-ル）、アルキルカル バモイルアルキルカルボ-ル（例：メチルカルバモイルェチルカルボ-ル）、アルコキ シカルボ-ルァセチル等）、置換されていてもよいァリールカルボ-ル（例えば、ベン ゾィル、トルオイル等）、置換されていてもよいァラルキル（例えば、ベンジル、 4_フル ォ口べンジル等）、ヒドロキシ、置換されていてもよいアルキルスルホ-ル（例えば、メ タンスルホニル、エタンスルホニル、イソプロピルスルホニル、 2,2,2-トリフルォロエタ ンスルホ -ル、ベンジルスルホ -ル、メトキシェチルスルホ -ル等）、アルキルまたは ハロゲンで置換されて 、てもよ 、ァリールスルホ-ル（例えば、ベンゼンスルホ -ル、 トルエンスルホ -ル、 4-フルォロベンゼンスルホ -ル）、シクロアルキル（例えば、シク 口プロピル等）、アルキルで置換されていてもよいァリール（例えば、フエ-ル、トリチ ル等）、アルキルアミノスルホ -ル（例えば、メチルアミノスルホ -ル、ジメチルアミニス ルホ-ル等）、アルキルアミノカルボ-ル（例えば、ジメチルァミノカルボ-ル等）、ァ ルコキシカルボ-ル（例えば、エトキシカルボ-ル等）、シクロアルキルカルボ-ル（例 えば、シクロプロピルカルボ-ル、シクロへキシルカルボ-ル等）、置換されていてもよ ぃスルファモイル（例えば、スルファモイル、メチルスルファモイル、ジメチルスルファ モイル等）、アルキルカルボ-ルァミノ（例：メチルカルボ-ルァミノ）、ヘテロサイクル ( 例：モルホリ入テトラヒドロビラ-ル）、置換されて 、てもよ 、ァミノ (例：モノまたはジァ ルキルアミノ（例：ジメチルァミノ）、ホルミルァミノ）等が挙げられる。好ましくはメチル である。上記置換基は、モノまたはジ置換のいずれでもよい。
「置換されていてもよいァミノ」、「置換されていてもよい力ルバモイル」、「置換されて いてもよい力ルバモイルカルボ-ル」のァミノ基は、ァミノ基の 2つの置換基が隣接す る窒素原子と共に硫黄原子および/または酸素原子を環内に含有して 、てもよ 、含 窒素へテロサイクル (好ましくは 5— 7員環であり、また好ましくは飽和である）を形成し てもよく、該環はォキソまたはヒドロキシで置換されていてもよい。環を形成する硫黄 原子はォキソで置換されていてもよい。例えば、ピぺラジュル、ピペリジ入モルホリノ 、ピロリジノ、チアジナン- 2-ィル、 2-ォキソピペリジ入 2-ォキソピロリジ入 1,1-ジォキ シド -1,2-チアジナン- 2-ィル、 4-ヒドロキシモルホリノ等の 5員または 6員の環等が好 ましい。
「アルキルチオ」は、上記「アルキル」が硫黄原子に置換した基を意味し、例えば、メ チルチオ、ェチルチオ、 n-プロピルチオ、イソプロピルチオ、 n-ブチルチオ、イソブチ ノレチォ、 sec-ブチノレチォ、 tert-ブチノレチォ、 n-ペンチノレチォ、イソペンチノレチォ、ネ ォペンチルチオ、 tert-ペンチルチオ、 n-へキシルチオ、イソへキシルチオ、 n-へプチ ルチオ、 n-ォクチルチオ、 n-ノ-ルチオ、 n-デシルチオ等が挙げられる。好ましくは、 炭素数 1一 6個のアルキルが硫黄原子に置換した基である。
「ハロアルキル」は、 1個以上のハロゲンで置換された上記「アルキル」を意味する。 特に、炭素数 1一 3個のハロゲン化アルキルが好ましぐ例えば、トリフルォロメチル、 クロロメチル、ジクロロメチル、 1,1-ジクロロェチル、 2, 2,2-トリクロ口ェチルなどが挙げ られる。
「ハロアルコキシ」は、上記「ハロアルキル」が酸素原子に置換した基を意味し、例え ば、卜リフノレ才ロメ卜キシ、クロロメ卜キシ、ジクロロメ卜キシ、 1,1ージクロロェ卜キシ、 2,2,2- トリクロ口エトキシなどが挙げられる。
「ァシル」は、上記「アルキル」が置換したカルボ-ルおよび上記「ァリール」が置換 したカルボ-ルを意味し、例えば、ァセチル、プロピオ-ル、ブチリル、イソブチリル、 ノ レリノレ、イソバレリル、ピバロィル、へキサノィル、オタタノィル、ラウロイノレ、ベンゾィ ル等が挙げられる。
「アルキルカルボ-ル」は、上記「アルキル」が置換したカルボ-ルを意味し、例えば 、ァセチル、プロピオニル、ブチリル、イソブチリル、バレリル、イソバレリル、ピバロイ ル、へキサノィル、オタタノィル、ラウロイル等が挙げられる。
「アルキルカルボ-ルォキシ」は、上記「アルキルカルボニル」が酸素原子に置換し た基を意味し、ァセチルォキシ、プロピオ-ルォキシ、ブチリルォキシ、イソブチリル ォキシ、バレリルォキシ、イソバレリルォキシ、ビバロイルォキシ、へキサノィルォキシ、 オタタノィルォキシ、ラウロイルォキシ等が挙げられる。
「複素環低級アルキル」は、上記「複素環式基」が置換した「低級アルキル」を意味 し、好ましくはへテロサイクル低級アルキルである。ヘテロサイクル低級アルキルは、 より好ましくは、 5— 7員の N原子含有環で置換されたイソプロピルである。
「ヘテロァラルキル」は、 1一 3個の上記「ヘテロァリール」が置換した上記「アルキル 」を意味し、特にアルキル部分の炭素数が 1一 4のへテロァラルキルが好ましい。特に 、アルキル部分の炭素数が 1又は 2のへテロァラルキルが好ましぐ例えば、フリルメ チル、チェ-ルメチル、ピロリルメチル、イミダゾリルメチル、ビラゾリルメチル、トリァゾ リルメチル、テトラゾリルメチル、ォキサゾリルメチル、イソキサゾリルメチル、チアゾリル メチル、チアジアゾリルメチル、イソチアゾリルメチル、ピリジルメチル、ピリダジニルメ チル、ピリミジェルメチル、フラザニルメチル、ピラジニルメチル、ォキサジァゾリルメチ ル、ベンゾフリルメチル、ベンゾチェ-ルメチル、ベンズイミダゾリルメチル、ジベンゾ フリルメチル、ベンゾォキサゾリルメチル、キノキサリルメチル、シンノリニルメチル、キ ナゾリルメチル、キノリルメチル、フタラジュルメチル、イソキノリルメチル、プリルメチル 、プテリジニルメチル、力ルバゾリルメチル、フエナントリジニルメチル、アタリジニルメ チル、インドリルメチル、イソインドリルメチル、ファナジニルメチル、フエノチアジニルメ チル、フリルェチル、チェニルェチル、ピロリルェチル、イミダゾリルェチル、ピラゾリ ルェチル、トリアゾリルェチル、テトラゾリルェチル、ォキサゾリルェチル、イソキサゾリ ルェチル、チアゾリルェチル、チアジアゾリルェチル、イソチアゾリルェチル、ピリジル ェチル、ピリダジ -ルェチル、ピリミジ -ルェチル、フラザ-ルェチル、ピラジュルェ チル、ォキサジァゾリルェチル、ベンゾフリルェチル、ベンゾチェニルェチル、ベンズ イミダゾリルェチル、ジベンゾフリルェチル、ベンゾォキサゾリルェチル、キノキサリル ェチル、シンノリニルェチル、キナゾリルェチル、キノリルェチル、フタラジュルェチル 、イソキノリルェチル、プリルェチル、プテリジニルェチル、力ルバゾリルェチル、フエ ナントリジニルェチル、アタリジニルェチル、インドリルェチル、イソインドリルェチル、 ファナジ-ルェチル又はフエノチアジ-ルェチル等が挙げられる。
「置換された低級アルキル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキル」「置換されて!ヽ てもよ 、シクロアルキル」、「置換されて 、てもよ 、シクロアルキル低級アルキル」、「置 換されて!/、てもよ!/、低級アルキルカルボ-ル」、「置換されて!、てもよ!/、ァリール」、「 置換されて 、てもよ 、ァラルキル」、「置換されて 、てもよ 、ァリールカルボ-ル」、「置 換されていてもよい複素環式基」、「置換されていてもよい複素環」、「置換されていて もよい複素環低級アルキル」「置換されていてもよい複素環カルボニル」「置換されて いてもよいへテロアリール」、「置換されていてもよいへテロサイクル」、「置換されてい てもよいへテロァラルキル」、「置換されていてもよいァリールォキシ」、「置換されてい てもよいへテロァリールォキシ」、「置換されていてもよいァリールチオ」、「置換されて いてもよいへテロアリールチオ」、「置換されていてもよいァラルキルォキシ」、「置換さ れて 、てもよ 、ァリールスルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ- ル」、「置換されていてもよいヒドロキシ」、「置換されていてもよいチオール」、「置換さ れて 、てもよ 、スルホ -ル」、「置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルホ二る」、「置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァリールカルボ-ル」、「置換されて 、てもよ 、フエ-ル」等 が置換基を有する場合、それらは、例えば、それぞれ同一又は異なる 1一 4個の、置 換基群 B力 選択される基で任意の位置が置換されて 、てもよ 、。
置換基群 Bの例としては、例えば、ヒドロキシ、カルボキシ、ハロゲン 、 Cl、 Br、 1)、 ハロアルキル（例えば、 CF、 CH CF、 CH CC1等）、アルキル（例えば、メチル、ェチ
3 2 3 2 3
ル、イソプロピル、 tert-ブチル等）、ァルケ-ル（例えば、ビュル）、アルキ-ル（例え ば、ェチュル）、シクロアルキル（例えば、シクロプロピル）、シクロアルケ-ル（例えば 、シクロプロべ-ル）、アルコキシ（例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、ブトキシ等 )、ァルケ-ルォキシ（例えば、ビュルォキシ、ァリルォキシ等）、アルコキシカルボ- ル（例えば、メトキシカルボ-ル、エトキシカルボ-ル、 tert-ブトキシカルボ-ル等）、 ニトロ、ニトロソ、置換されていてもよいアミノ（例えば、アルキルアミノ（例えば、メチル アミ入ェチルァミノ、ジメチルァミノ等）、ァシルァミノ（例えば、ァセチルアミ入ベンゾ ィルァミノ等）、ァラルキルァミノ（例えば、ベンジルアミ入トリチルァミノ）、ヒドロキシァ ミノ等）、アジド、ァリール (例えば、フ -ル等）、ァラルキル (例えば、ベンジル等）、 シァ入イソシァ入イソシアナト、チオシアナト、イソチオシアナト、メルカプト、アルキ ルチオ（例えば、メチルチオ等）、アルキルスルホ-ル（例えば、メタンスルホ -ル、ェ タンスルホ -ル）、置換されていてもよい力ルバモイル（例えば、アルキル力ルバモイ ル（例えば、メチルカルバモイル、ェチルカルバモイル、ジメチルカルバモイル等）等 )、スルファモイル、ァシル（例えば、ホルミル、ァセチル等）、ホルミルォキシ、ハロホ ルミル、ォキザ口、チォホルミル、チォカルボキシ、ジチォカルボキシ、チォカルバモ ィル、スルフィ入スルフォ、スルホアミノ、ヒドラジノ、アジド、ウレイド、アミジノ、グァ- ジ入フタルイミド、ォキソ、および複素環等があげられる。
(より好ましい態様）
化合物（I)にお 、て、 Xは前記 (a)、 (b)または（c)の基を示す。好ましくは（a)また は（b)の基である。
[化 13]
Figure imgf000021_0001
(a) (b) (c)
(a)の基において、 C環は、ピリミジン環と結合する原子に隣接する原子のうち、少 なくとも 1つの原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環を意味する。破 線は結合の存在または不存在を示す。曲線部分は、 C環を構成する原子及び結合 を意味し、 C環が芳香性を表わすように選択すればよい。 C環は好ましくは、ピリミジ ン環と結合する原子が炭素原子であり、該炭素原子は、隣接する一方の原子と二重 結合で結ばれ、隣接する他方の原子と単結合で結ばれている。 C環は好ましくは、 5 一 8員環であり、より好ましくは 5または 6員環であるが、他の環 (例:炭素環、複素環） との縮合環であってもよい。 C環は、 1個の N原子以外にさらに、 0、 Sおよび N原子 力もなる群力も選択される 1一 4個、好ましくは 1一 3個の同一または異なるヘテロ原 子を含有し得る。 C環は好ましくは、 N原子を 1または 2個含有する力、または N原子 を 1または 2個含有し、かつ Oまたは S原子を 1個含有する。
C環が単環である例としては、ピロール- 2-ィル、イミダゾール -2-ィル、イミダゾール -4-ィル、ピラゾール -3-ィル、トリァゾール -3-ィル、テトラゾール -5-ィル、ォキサゾー ル -2-ィル、ォキサゾール -4-ィル、イソキサゾール -3-ィル、チアゾール -2-ィル、チ ァゾール -4-ィル、 1 ,3,4-チアジアゾール -2-ィル、 1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル、 1,2, 4-チアジアゾール -3-ィル、 1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル、 1,2,4-ォキサジァ ゾール -5-ィル、 1,2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル、イソチアゾール -3-ィル、ピリジン -2-ィル、ピリダジン- 3-ィル、ピラジン- 2-ィル、ピリミジン- 2-ィル、ピリミジン- 4-ィル、 フラザン -3-ィル等が挙げられる。より好ましくは、イミダゾール -2-ィル、イミダゾール -4-ィル、ピラゾール -3-ィル、トリァゾール -3-ィル、テトラゾール -5-ィル、ォキサゾー ル -2-ィル、ォキサゾール -4-ィル、イソキサゾール -3-ィル、チアゾール -2-ィル、チ ァゾール -4-ィル、 1 ,3,4-チアジアゾール -2-ィル、 1 ,2,4-チアジアゾール -5-ィル、 1,2, 4-チアジアゾール -3-ィル、 1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル、 1,2,4-ォキサジァ ゾール -5-ィル、 1,2, 4-ォキサジァゾール -3-ィル、イソチアゾール -3-ィル、ピリジン -2-ィル、ピリダジン- 3-ィル、ピラジン- 2-ィル、ピリミジン- 2-ィル、ピリミジン- 4-ィル、 フラザン -3-ィル等が挙げられる。
C環が縮合環である例としては、上記の単環に 1一 4個の 5— 8員の芳香族炭素環（ 5— 8員の芳香族炭素環)及び Z又は他の 5— 8員の芳香族複素環 (O原子、 S原子 、および Z又は N原子を環内に 1一 4個含んでいてもよい 5— 8員の芳香族複素環） が縮合したヘテロァリールを意味する。縮合する芳香環としては、 5員又は 6員の環 が好ましい。例えば、ベンズイミダゾール -2-ィル、ベンゾォキサゾール -2-ィル、キノ キサリン- 2-ィル、シンノリン- 3-ィル、キナゾリン- 2-ィル、キナゾリン- 4-ィル、キノリン -2-ィル、フタラジン- 1-ィル、イソキノリン- 1-ィル、イソキノリン- 3-ィル、プリン- 2-ィル 、プリン- 6-ィル、プリン- 8-ィル、プテリジン- 2-ィル、プテリジン- 4-ィル、プテリジン -6-ィル、プテリジン- 7-ィル、力ルバゾール -1-ィル、フエナントリジン- 6-ィル、インド ール -2-ィル、イソインドール- 1-ィル等が挙げられる。
C環は好ましくは以下に示す環である。
[化 14]
Figure imgf000023_0001
c環はより好ましくは以下に示す環である。
[化 15]
Figure imgf000023_0002
特に好ましくは、ォキサゾールまたはチアゾールである。
が（b)の基にお 、て、 R1Gは好ましくは水素または C1一 C4アルキル (例:メチル）、 特に水素である。
Xが（c)の基において、 D環は好ましくはへテロァリールであり、より好ましくは 5— 6 員の、 0、 Sおよび Zまたは N原子を 1一 2個、好ましくは 1個含有する環であり、特に 好ましくはフランである。 z1および z3はそれぞれ独立して、単結合、 o、 s、 s(=o)または soである。
2 z1は 好ましくは単結合または Oである。 Z3は好ましくは単結合である。
z2は、単結合、低級アルキレン、または低級ァルケ-レンであるが、好ましくは単結 合、メチレンまたはエチレンである。
Arは、置換されて!、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールで あるが、好ましくは置換されていてもよいァリール、より好ましくはハロゲンで置換され て！、てもよ ヽァリールである。
Z1— Z2— Z3— Arは、好ましくは、 Z1が単結合または 0 ;Z2が単結合、メチレンまたは エチレン； Z3が単結合；および Arが置換されて 、てもよ 、ァリール (特に好ましくはハ ロゲンで置換されていてもよいフエ-ル）である。 Z1— Z2— Z3— Arは、より好ましくは 4-フルォロベンジルゃ 4_フルオロフェ-ルォキシ等である。
R1は、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換されていてもよいシクロアル キル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいァリ ール、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または 置換されていてもよい複素環低級アルキルであり、好ましくは、置換された低級アル キル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァラルキル、置換 されて 、てもよ 、複素環式基または置換されて 、てもよ ヽ複素環低級アルキルであ る。該複素環低級アルキルは、ヘテロサイクル低級アルキルおよびへテロアラルキル を包含する。
置換された低級アルキルの低級アルキルは、好ましくはメチル、イソプロピル等であ る。
R1の各「置換されて 、てもよ 、」または「置換された」における置換基は前記置換基 群 Bからも選択され得るが、好ましくは NR3R4、— C ( = 0)R3および C ( = 0) NR3R 4からなる群や、ォキソ、ハロゲン、または後記 R8、 R9等から選択される。
R3および R4はそれぞれ独立して、水素、ヒドロキシ、ハロゲン、アルコキシ、置換さ れていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよいァラルキルォキシ、置換されて いてもよいァミノ、置換されていてもよいアルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい複素環式基、置換されて いてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロアラルキル、置換されていてもよ い低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されて いてもよい力ルバモイル、置換されていてもよい力ルバモイルカルボ -ル、低級アル コキシカルボニルカルボニル、カルボキシカルボニル、低級アルコキシカルボニル、 置換されていてもよい複素環カルボ-ル、低級アルキルスルホニル、置換されていて もよ ヽァリールスルホ-ルまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールスルホ-ルであ る。
R3および R4のより好ましい組合わせは、（R3, R4) = (H, H)、 (H, Me)、（H, CO Me)、 (H, COCONMe )、（H, COCONHMe)、（H, COPh)、（H, CO— 2—ピリジ
2
ル）、（Me, Me)、（Me, COMe)、（Me, COCONMe )、（Me, COCONHMe)、
2
(Me, COPh) , (Me, CO- 2-ピリジル）、（H, COCOOH)ゝ（H,—SO — (置換され
2
ていてもよいメチル））、 (H, COCH OMe)、（H, COCH CI)、（H, CO—シクロプロ
2 2
ピル）、 (H,置換されていてもよい力ルバモイル）、 (H,アルキルカルボ-ル）、 (H, 置換されていてもよいァリールカルボ-ル）、 (H,置換されていてもよいへテロアリー ルカルボ-ル）などである。置換されていてもよいの置換基は、好ましくはハロゲン、 低級アルコキシ、ヒドロキシ、カルボキシ等である。
R1はさらに好ましくは、以下に示す!/、ずれかの基である。
[化 16] 4
Figure imgf000025_0001
(式中、 R3および R4は前記と同意義）
上記の基において、 R3がベンゼン環または複素環に結合している場合、 R3の好ま しい態様としては、ハロゲン、低級アルキルスルホ -ル、低級アルキルカルボ-ル、 置換されて 、てもよ 、複素環式基 (好ましくは置換されて 、てもよ 、ヘテロサイクル） 、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ルアミ入置換されていてもよい低級ァ ルキルスルホ -ルァミノが例示される。
R1はまた別の態様として以下に示す基であってもよい。
[化 17]
Figure imgf000026_0001
(式中、 R8および R9はそれぞれ独立して、 1)水素、 2)置換されていてもよい低級ァ ルキル (置換基: OH、低級アルコキシ、ハロゲンィ匕低級アルコキシ、低級アルカノィ ル、低級アルコキシカルボ-ル、低級アルキルチオ、モノまたはジ低級アルキルで置 換されて 、てもよ 、アミ入モノまたはジ低級アルキルで置換されて 、てもよ 、力ルバ モイル）、 3)低級アルキルカルボ-ル、 4)低級アルキルォキシカルボ-ル、 5)モノま たはジ低級アルキルで置換されて 、てもよ 、力ルバモイル、 6)モノまたはジ低級アル キルで置換されて 、てもよ 、ァミノで置換された低級アルキルカルボ-ル、 7)低級ァ ルキルスルホ -ルなどである。 ) R1はより好ましくは 1)置換されていてもよいべンジ ル (置換基の例：ハロゲン)、 2)置換されて!、てもよ ヽ N含有脂肪族 5— 7員環 (置換 基の例：置換されて 、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル、置換されて!、てもよ 、低級 アルキルスルホ -ル）、 3)置換されて!、てもよ 、ァミノで置換された低級アルキル（ァ ミノ上の置換基の例：低級アルキル、置換されて!、てもよ 、低級アルキルカルボ-ル (置換基:低級アルコキシ、ハロゲン、ォキソ、アミ入低級アルキルァミノ）、シクロアル キルカルボ-ル、カルボキシカルボ-ル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル (置換基:低級アルコキシ、ハロゲン、ォキソ、アミ入低級アルキルァミノ）、複素 環カルボニル） )、 4)置換されて!、てもよ 、フエニル（置換基の例：置換されて!ヽても よい複素環、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ルアミ入置換されていても ょ 、低級アルキルスルホ -ルァミノ）などである。
R2は、水素または置換されていてもよい低級アルキルであり、好ましくは水素または 低級アルキル (例：メチル)である。
別の態様において R1および R2は、隣接する原子と一緒になつて、置換されていて もよい複素環を形成する。該複素環は、好ましくはへテロサイクルであり、環内に少な くとも 1個の N原子を含有する。より好ましくは、環内に 1個の N原子を含み、さらに 0、 Sおよび N力 なる群力 選択される別のへテロ原子、好ましくは N原子を 1個含有す る。置換基としては、後記 R11— R17で示される基が例示される。
R1および R2が、隣接する原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環を形成 する場合、好ましくは以下に示す (d)で示される複素環を形成する。
[化 18]
Figure imgf000027_0001
(式中、 1、 R12、 R14、 R15、 R16、および R17はそれぞれ独立して、水素、置換されて いてもよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよいへテ ロアリール、置換されていてもよいァミノ、置換されていてもよいヒドロキシ、置換され ていてもよいチオール、置換されていてもよいスルホ -ル、置換されていてもよいアミ ノスルホ -ル、または置換されて 、てもよ 、力ルバモイル、
または R11と R12、 R14と R15、および R16と R17は、それぞれ一緒になつて" =0"を形成 してちよい。
R13は、水素、置換されていてもよい低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキ ルカルボニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換されていてもよ い力ルバモイル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、または置換されていても よいへテロアリールカルボニル；
mは 0、 1、 2または 3 ;nは 0、 1、 2または 3 ;但し l≤m+n≤3)
好ましくは、 mは 1または 2、 nは 0または 1であり、より好ましくは mは 1、 nは 0または 1 であり、特に好ましくは mは 1、 nは 0である。
R11および R12は好ましくは、共に低級アルキル (例:メチル)である。
R14と R15は好ましくは、共に水素である力または一緒になつて" =0"を形成する。 (R16, R17)は好ましくは、 (H, H)、 (H,ァリール）、 (H,低級アルキル)または (低級 アルキル，低級アルキル）である。
R13は好ましくは、水素、低級アルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボ -ル (置換基の例：ォキソ、アミ入モノまたはジ低級アルキルァミノ）、低級アルキルス ルホニル、置換されていてもよい力ルバモイル（置換基の例：低級アルキル）、置換さ れていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァラルキル、置換されてい てもよ 、ヘテロァラルキルまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールカルボ-ルであ る。置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていてもよいァラルキル、置 換されて!/、てもよ!/、ヘテロァラルキルまたは置換されて!、てもよ!/、ヘテロァリールカル ボニルにおける置換基としては、
ヒドロキシ、ァミノ、モノまたはジ低級アルキルアミ入低級アルキルカルボ-ルァミノ、 低級アルコキシ、ハロゲンが例示される。
(d)で示される複素環の具体例を以下に示す。
[化 63]
Figure imgf000029_0001
化合物 (I)はより好ましくは、以下の態様を含む。
(1) Z1が単結合または 0 ;Z2が単結合、メチレンまたはエチレン; Z3が単結合; Arが 置換されて 、てもよ 、フエ-ルである場合。
(2) C環式基が前記（5)または（6)記載の基 (化 5または 6)；かつ R1が前記（7)また は（8)記載の基 (例:ィ匕 8)である場合。より好ましくは、 C環式基が前記（6)記載の基 ；かつ R1が前記（8)記載の基である場合。
(3) R2が水素原子または低級アルキル、より好ましくはメチルである場合。
(4)上記（1)一 (3)を同時に満たす場合。
(5) Z1— Z2— Z3— Arが置換されて!、てもよ!/、ベンジル（例： 4-フルォロベンジル）また は置換されて 、てもよ 、ベンジルォキシ（例： 4-フルオロフェ -ルォキシ）；Xが（a)で 示される基であり、 C環式基がォキサゾール -2-ィル、チアゾール -2-ィル、または 1 ,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル; R2が水素またはメチル；かつ R1が置換されて!ヽても よいァラルキル、置換されていてもよい N含有脂肪族 5— 7員、または置換されていて もよぃァミノで置換された低級アルキルである場合。この場合、さらに好ましくは、例え ば R1が 1)置換されて!、てもよ 、ベンジル（置換基の例：ハロゲン）、 2)置換されて!ヽ てもよ 、N含有脂肪族 5— 7員環 (置換基の例：置換されて!、てもよ 、低級アルキル カルボニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ二ル）、 3)置換されていてもよ Vヽァミノで置換された低級アルキル (ァミノ上の置換基の例：低級アルキル、置換され ていてもよい低級アルキルカルボ-ル（置換基:低級アルコキシ、ハロゲン、ォキソ、 アミ入低級アルキルァミノ）、シクロアルキルカルボ-ル、カルボキシカルボ-ル、置 換されていてもよい低級アルキルスルホ-ル（置換基：低級アルコキシ、ハロゲン、ォ キソ、アミ入低級アルキルァミノ）、複素環カルボ二ル））、 4)置換されていてもよいフ ェニル (置換基の例：置換されて 、てもよ 、複素環、置換されて!、てもよ 、低級アル キルカルボ-ルアミ入置換されて 、てもよ 、低級アルキルスルホ -ルァミノ）である。
(6) Z1— Z2— Z3— Arが置換されて!、てもよ!/、ベンジル（例： 4-フルォロベンジル）また は置換されて 、てもよ 、ベンジルォキシ（例： 4-フルオロフェ -ルォキシ）；Xが（a)で 示される基であり、 C環式基がォキサゾール -2-ィル、チアゾール -2-ィル、または 1,3,4-ォキサジァゾール -2-ィル; R1および R2が一緒になつて前記（d)で示される複 素環である場合。
(7) Z1— Z2— Z3— Arが置換されて!、てもよ!/、ベンジル（例： 4-フルォロベンジル）また は置換されて 、てもよ 、ベンジルォキシ（例： 4-フルオロフェ -ルォキシ）；Xが（b)で 示される基; R1および R2が一緒になつて前記 (d)で示される複素環である場合。
(8) Z1— Z2— Z3— Arが置換されて!、てもよ!/、ベンジル（例： 4-フルォロベンジル）また は置換されて 、てもよ 、ベンジルォキシ（例： 4-フルオロフェ -ルォキシ）；Xが（c)で 示される基; R2が水素またはメチル；かつ R1が置換されて 、てもよ 、ァラルキル、置 換されて 、てもよ 、N含有脂肪族 5— 7員、または置換されて 、てもよ 、ァミノで置換 された低級アルキルである場合。
(9) Z1— Z2— Z3— Arが置換されて!、てもよ!/、ベンジル（例： 4-フルォロベンジル）また は置換されて 、てもよ 、ベンジルォキシ（例： 4-フルオロフェ -ルォキシ）；Xが（c)で 示される基; R1および R2が一緒になつて前記 (d)で示される複素環である場合。 化合物 (I)は、例えば WO03Z16275号に記載の類似化合物と比較した場合、特 に R1部分の置換基として、比較的嵩高い基を導入したことにより、薬理活性が著しく 改善された。また別の態様においては、 R1および R2部分が隣接原子と一緒になつて 置換されていてもよい複素環を形成することにより、薬理活性が著しく改善された。化 合物 (I)は、インテグラーゼ阻害作用および Zまたは HIV細胞の増殖阻害活性を示 す。
本発明は、化合物 (I)の製薬上許容される塩及びそれらの溶媒和物も提供する。 本発明化合物の理論上可能なすべての互変異性体、幾何異性体等も、本発明の範 囲内である。
本発明化合物の製薬上許容される塩としては、塩基性塩として、例えば、ナトリウム 塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩;カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類 金属塩；アンモ-ゥム塩；トリメチルァミン塩、トリェチルァミン塩、ジシクロへキシルアミ ン塩、エタノールアミン塩、ジエタノールアミン塩、トリエタノールアミン塩、ブロカイン 塩、メダルミン塩、ジエタノールアミン塩またはエチレンジァミン塩等の脂肪族ァミン塩 ； Ν,Ν-ジベンジルエチレンジァミン、ベネタミン塩等のァラルキルアミン塩；ピリジン塩 、ピコリン塩、キノリン塩、イソキノリン塩等の複素環芳香族ァミン塩;テトラメチルアン モ -ゥム塩、テトラエチルァモ -ゥム塩、ベンジルトリメチルアンモ -ゥム塩、ベンジル トリェチルアンモ -ゥム塩、ベンジルトリブチルアンモ -ゥム塩、メチルトリオクチルァ ンモ -ゥム塩、テトラプチルアンモ-ゥム塩等の第 4級アンモ-ゥム塩；アルギニン塩 、リジン塩等の塩基性アミノ酸塩等が挙げられる。酸性塩としては、例えば、塩酸塩、 硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩、炭酸塩、炭酸水素塩、過塩素酸塩等の無機酸塩;酢酸 塩、プロピオン酸塩、乳酸塩、マレイン酸塩、フマール酸塩、酒石酸塩、リンゴ酸塩、 クェン酸塩、ァスコルビン酸塩等の有機酸塩;メタンスルホン酸塩、イセチオン酸塩、 ベンゼンスルホン酸塩、 ρ-トルエンスルホン酸塩等のスルホン酸塩；ァスパラギン酸 塩、グルタミン酸塩等の酸性アミノ酸等が挙げられる。
本発明化合物の溶媒和物としては、アルコール和物や水和物物等が挙げられる。 本化合物の一般的製法を以下に例示する。 (1) Xが (a)で示される基の場合
(A法）
[化 19]
Figure imgf000032_0001
(式中、 Pは水素原子またはヒドロキシ保護基； Aは CHまたは N； Rxは低級アルキル ( 例:メチル，ェチル）；その他の記号は前記と同意義）
(第 1工程）
本工程は、化合物 Aと化合物 Bを縮合させて化合物 Cを製造する工程である。即ち 、 Advanced Organic Chemistry. 3 ed. John Wiley & Sons, 1985, p370— 376等に g己 載のカルボン酸誘導体のアミドィ匕反応である。
化合物 Aはそのまま反応させてもょ ヽが、対応する酸クロリドゃ活性エステルに変換 して力 反応させてもよぐ好ましくは対応するカルボン酸に変換した後、化合物 Bと 縮合剤の存在下、適当な溶媒中で行う。
縮合剤としては、ジシクロへキシルカルボジイミド、 1-ェチル -3-(3-ジメチルアミノプ 口ピル)カルポジイミド塩酸塩等を使用することができる。必要ならば、 1-ヒドロキシべ ンゾトリアゾールや N-ヒドロキシスクシンイミド等の試薬、トリエチルァミン、 N-メチルモ ルホリン、ピリジンなどの塩基を添加することもできる。
反応温度としては 0— 150°C、好ましくは室温から 70°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキ サン、ジメチルホルムアミド、塩化メチレン、クロ口ホルム等が好ましい。
化合物 Aは、 WO03Z035077に記載の化合物である力、または該公報や J. Heterocycl. Chem., 16, 1423-1424 (1979)等に記載の方法や本実施例に準じて合 成できる。即ち、シァノ化合物 (R1— CN)とヒドロキシァミン類 (NHR2— OH)を反応さ せて得られるアミドォキシム（I^-C (NH ) =N-OHまたは I^-C ( = NH) -NR2-0
2
H)にアセチレンジカルボン酸ジメチルを反応させることにより、化合物 A (P =水素原 子）が得られる。この後、所望により、ヒドロキシを保護してもよい。
ヒドロキシ保護基 pとしては、例えば、ァシル（例：ァセチル、ビバロイル、ベンゾィル )、ァラルキル（例：ベンジル）、低級アルキル（例：メチル）、アルコキシアルキル（例：メ トキシメチル、メトキシェチル）、低級アルキルスルホ-ル（例：メタンスルホ -ル）、ァリ ーノレスノレホ-ノレ（例：ベンゼンスノレホニノレ、トノレエンスノレホニノレ）、ァノレコキシカノレボ- ル (例：メトキシカルボニル)等が挙げられる。
化合物 Bは公知である力、当業者に容易に合成可能である。
(第 2工程）
本工程は、化合物 C力も化合物 Dを製造する工程である。即ち、ォキサゾール、ォ キサジァゾール環の脱水閉環反応である。
脱水剤としては、ォキシ塩化リン、ォキシ臭化リン、塩ィ匕チォ -ル、ポリリン酸、ジブ 口モトリフエ-ルホスホラン、 2-クロ口- 1,3-ジメチルイミダゾリ-ゥムクロリド、（メトキシカ ルポ-ルスルファモイル)トリェチルアンモ -ゥムヒドロキシド等が使用でき、トリフエ- ルホスフィン一四塩ィ匕炭素、トリフエ-ルホスフィン ヨウ素が好ましい。必要ならば、ト リエチルァミンや Ν,Ν-ジェチルァ-リン等の塩基を添加することもできる。
反応温度としては 0— 150°Cであり、トリフエ-ルホスフィン一四塩ィ匕炭素、トリフエ- ルホスフィン ヨウ素を脱水剤に用いる場合、好ましくは室温から 60°Cである。
反応溶媒としては、広く非プロトン性溶媒が使用でき、塩化メチレン、クロ口ホルム、 トルエン、テトラヒドロフラン等が好ましい。ォキシ塩化リン、塩ィ匕チォ -ル、ポリリン酸 を脱水剤として用いる場合には無溶媒で反応を行うこともできる。
(第 3工程）
本工程は、化合物 D力も化合物 Eを製造する工程である。即ち、ヒドロキシ保護基 P の脱保護反応であり、所望により行われる。
ヒドロキシ保護基 Pがァラルキル、アルキルの場合、脱保護試薬としては、トリメチル シリルクロリドーヨウ化ナトリウム、三臭化ホウ素、臭化水素酸等が使用できる。ヒドロキ シ保護基がベンジルの場合には、触媒としてパラジウム炭素、水酸化パラジウム炭素 、酸化白金等を用いる 1一 5気圧の水素雰囲気下での接触水素化によっても反応を 行うことができる。
反応温度としては、脱保護試薬としてトリメチルシリルクロリドーヨウ化ナトリウム、臭化 水素酸を用いる場合には 0— 110°C、好ましくは室温一 90°Cである。脱保護試薬とし て三臭化ホウ素を用いる場合には— 78°C—室温である。接触水素化を行う場合には 0— 60°C、好ましくは室温である。
反応溶媒としては、脱保護試薬としてトリメチルシリルクロリドーヨウ化ナトリウムを用 いる場合には極性溶媒が好ましぐ例えばァセトニトリル等を使用することができる。 脱保護試薬として三臭化ホウ素を用いる場合には非プロトン性溶媒が好ましぐ例え ば塩化メチレン、クロ口ホルム等を使用することができる。脱保護試薬として臭化水素 酸を用いる場合には好ましくは酢酸等を使用することができる。接触水素化を行う場 合には酢酸ェチル、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 1,4-ジォキサン、ジメ チルホルムアミド等の溶媒を使用することができる。
(B法）
[化 20]
Figure imgf000034_0001
(式中、 Pは水素原子またはヒドロキシ保護基； Aは CHまたは N； ITは低級アルキル ( 例:メチル，ェチル）； Me :メチル;その他の記号は前記と同意義）
(第 4工程）
本工程は、化合物 Fと化合物 Bを縮合させて化合物 Gを製造する工程である。第 1 工程と同様に行うことができる。 化合物 Fは、 WO03Z035077に記載の化合物である力 または該公報や本実施 例に準じて合成できる。
(第 5工程）
本工程は、化合物 Gから化合物 Hを製造する工程である。第 2工程と同様に行うこと ができる。
(第 6工程）
本工程は、化合物 Hカゝら化合物 Iを製造する工程である。即ち、ヒドロキシ保護基 P およびメトキシ保護基の脱保護反応である。第 3工程と同様にヒドロキシ保護基 Pの脱 保護反応を行った後、段階的にメトキシ保護基の脱保護を行ってもよい。
脱保護試薬としては、トリメチルシリルクロリドーヨウ化ナトリウム、三臭化ホウ素、臭化 水素酸等が使用できる。
反応温度としては、脱保護試薬としてトリメチルシリルクロリドーヨウ化ナトリウム、臭化 水素酸を用いる場合には 0— 110°C、好ましくは室温一 90°Cである。脱保護試薬とし て三臭化ホウ素を用いる場合には— 78°C—室温である。
反応溶媒としては、脱保護試薬としてトリメチルシリルクロリドーヨウ化ナトリウムを用 いる場合には極性溶媒が好ましぐ例えばァセトニトリル等を使用することができる。 脱保護試薬として三臭化ホウ素を用いる場合には非プロトン性溶媒が好ましぐ例え ば塩化メチレン、クロ口ホルム等を使用することができる。脱保護試薬として臭化水素 酸を用いる場合には好ましくは酢酸等を使用することができる。
(C法）
[化 21]
Figure imgf000036_0001
(式中、 Pは水素原子またはヒドロキシ保護基； Aは CHまたは N； Rxは低級アルキル ( 例:メチル，ェチル）；その他の記号は前記と同意義）
(第 7工程）
本工程は、化合物 G力も化合物 Jを製造する工程である。即ち、チアゾール、チアジ ァゾール環の閉環反応である。
反応試薬としては、五硫化リン、ローソン試薬が用いられる。
反応温度としては 50— 150°Cであり、好ましくは 80から 120°Cである。
反応溶媒としては、トルエン、テトラヒドロフラン、ピリジン等が好ましい。（第 8工程） 本工程は、化合物 Jから化合物 Kを製造する工程である。第 6工程と同様に行うこと ができる。
上記 A— C法において各原料として、塩または反応性誘導体を使用してもよい。ま た Ar、 R1および R2部分上に官能基が存在する場合には、各反応前に保護しておい てもよい。該保護基の脱保護は、最終工程前であっても該工程と同時であってもよい また A— C法において、各工程間で Ar、 R1および R2部分、特に R1部分上の置換基 をィ匕学修飾することができる。例えば、 R1が置換ァミノで置換された低級アルキルで ある化合物 Eを合成する場合は、上記 A法によって R1がァミノ低級アルキルであるィ匕 合物 Eを得た後、該ァミノ部分をィ匕学修飾してもよい。
(2) が (b)で示される基の場合
(D法） [化 22]
Figure imgf000037_0001
(式中、 Pは水素原子またはヒドロキシ保護基; Rxは低級アルキル (例:メチル，ェチル )；その他の記号は前記と同意義）
(第 1工程)
本工程は、化合物 Aと化合物 B1を縮合させて化合物 C1を製造する工程である。即 ち、 Advanced Organic Chemistry. 3 ed. John Wiley & Sons, 1985, p370- 376等に 記載のカルボン酸誘導体のアミドィ匕反応であり、 A法の第一工程に準じて行えばょ ヽ
(第 2工程）
本工程は、化合物 C1から化合物 D1を製造する工程である。即ち、ヒドロキシ保護 基 Pの脱保護反応であり、所望により行われる。反応は、 A法の第 3工程に準じて行 えばよい。
また上記のアミドィ匕反応は、前記製法 Bの出発原料である化合物 Fを用いて同様に 行うことちでさる。
(3) が (c)で示される基の場合
[化 23]
Figure imgf000038_0001
D2
(式中、 Pは水素原子またはヒドロキシ保護基; Rxは低級アルキル (例:メチル，ェチル ) ;Xはハロゲン等の脱離基;その他の記号は前記と同意義）
(第 1工程）
本工程は、化合物 Aと化合物 B2を縮合させて化合物 C2を製造する工程である。即 ち、塩基存在下でのァシル化反応であり、特許 (WO 03/016275)記載の方法に準じ て行えばよい。
(第 2工程）
本工程は、化合物 C2から化合物 D2を製造する工程である。即ち、ヒドロキシ保護 基 Pの脱保護反応であり、所望により行われる。反応は、 A法の第 3工程に準じて行 えばよい。
また上記の第 1工程の反応は、前記製法 Bの出発原料である化合物 Fを用いて同 様に行うこともできる。
(4) および R2部分が隣接原子と一緒になつて複素環を形成する場合
前記各製法において、 R1および R2部分は、出発原料段階力 一緒になつて環を形 成していてもよい。また以下に示すように、各製法によってー且、 R1および R2部分が 連結されて ヽな ヽ状態の化合物 (I X)を得た後、これを用いて環形成反応に付して 化合物 (I Y)を得ることもできる。
[化 24]
Figure imgf000039_0001
R1 and R2 are not combined 例えば、実施例 24、 25、 28等に例示されるように、ホルマリンなどのアルデヒドや、 アセトンなどのケトンを原料に用いて縮合反応を行うことができる。
反応温度としては 0— 140°Cであり、好ましくは 25— 80°Cである。
反応溶媒としては、酢酸、ギ酸、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等が使用される。 また実施例 26に例示されるように、 R1の末端アミノ部分をィ匕学修飾して炭素鎖を伸 ばした後、 R2部分と閉環させることも可能である。
反応温度としては 0— 100°Cであり、好ましくは 25— 50°Cである。
反応溶媒としては、 Ν,Ν-ジメチルホルムアミド、ピリジン等が使用される。 上記 (2)— (4)の製法にぉ 、て各原料として、塩または反応性誘導体を使用しても よい。また Ar、 R1および R2部分上に官能基が存在する場合には、各反応前に保護 しておいてもよい。該保護基の脱保護は、最終工程前であっても該工程と同時であ つてもよい。
また上記製法 (4)により得られた化合物 (I Y)の縮合環部分は、さらに化学修飾さ れてもよい。
本発明化合物は、例えば抗ウィルス薬等の医薬として有用である。本発明化合物 は、ウィルスのインテグラーゼに対して顕著な阻害作用を有する。よって本発明化合 物は、動物細胞内で感染時に少なくともインテグラーゼを産出して増殖するウィルス に起因する各種疾患に対して、予防又は治療効果が期待でき、例えば、レトロウィル ス（例、 HIV-1、 HIV-2、 HTLV- 1、 SIV、 FIV等）に対するインテグラーゼ阻害剤として 有用であり、抗 HIV薬等として有用である。
また、本発明化合物は、逆転写酵素阻害剤および Z又はプロテアーゼ阻害剤等の 異なる作用メカニズムを有する抗 HIV薬と組み合わせて併用療法に用いることもでき る。特に現在、インテグラーゼ阻害剤は上巿されておらず、本発明化合物と逆転写酵 素阻害剤および Z又はプロテアーゼ阻害剤とを組み合わせて併用療法に用いること は有用である。
さらに、上記の使用としては、抗 HIV用合剤としてのみならず、カクテル療法等のよう に、他の抗 HIV薬の抗 HIV活性を上昇させるような併用剤としての使用も含まれる。 また、本発明化合物は、遺伝子治療の分野において、 HIVや MLVをもとにしたレト ロウィルスベクターを用いる際に、目的の組織以外にレトロウイルスベクターの感染が 広がるのを防止するために使用することができる。特に、試験管内で細胞等にベクタ 一を感染しておいてから体内にもどすような場合に、本発明化合物を事前に投与し ておくと、体内での余計な感染を防ぐことができる。
本発明化合物は、経口的又は非経口的に投与することができる。経口投与による 場合、本発明化合物は通常の製剤、例えば、錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤等の 固形剤；水剤；油性懸濁剤；又はシロップ剤もしくはエリキシル剤等の液剤の 、ずれ かの剤形としても用いることができる。非経口投与による場合、本発明化合物は、水 性又は油性懸濁注射剤、点鼻液として用いることができる。その調製に際しては、慣 用の賦形剤、結合剤、滑沢剤、水性溶剤、油性溶剤、乳化剤、懸濁化剤、保存剤、 安定剤等を任意に用いることができる。なお、抗 HIV薬としては、特に経口剤が好まし い。
本発明の製剤は、治療有効量の本発明化合物を製薬上許容される担体又は希釈 剤とともに組み合わせる (例えば混合する）ことによって製造される。本発明化合物の 製剤は、周知の、容易に入手できる成分を用いて既知の方法により製造される。 本発明化合物の医薬組成物を製造する際、活性成分は担体と混合されるか又は 担体で希釈されるか、カプセル、サッシエー、紙、あるいは他の容器の形態をしてい る担体中に入れられる。担体が希釈剤として働く時、担体は媒体として働く固体、半 固体、又は液体の材料であり、それらは錠剤、丸剤、粉末剤、口中剤、エリキシル剤 、懸濁剤、ェマルジヨン剤、溶液剤、シロップ剤、エアロゾル剤 (液体媒質中の固体） 、軟膏にすることができ、例えば、 10%までの活性ィ匕合物を含む。本発明化合物は 投与に先立ち、製剤化するのが好ましい。 当業者には公知の適当な担体はいずれもこの製剤のために使用できる。このような 製剤では担体は、固体、液体、又は固体と液体の混合物である。例えば、静脈注射 のために本発明化合物を 2mgZmlの濃度になるよう、 4%デキストロース ZO. 5%ク ェン酸ナトリウム水溶液中に溶解する。固形の製剤は粉末、錠剤およびカプセルを 包含する。固形担体は、香料、滑沢剤、溶解剤、懸濁剤、結合剤、錠剤崩壊剤、カブ セル剤にする材料としても役立つ 1又はそれ以上の物質である。経口投与のための 錠剤は、トウモロコシデンプン、アルギン酸などの崩壊剤、および/又はゼラチン、ァ カシアなどの結合剤、およびステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、滑石などの滑 沢剤とともに炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラタトース、リン酸カルシウムなどの適当 な賦形剤を含む。
粉末剤では担体は細かく粉砕された活性成分と混合された、細かく粉砕された固 体である。錠剤では活性成分は、適当な比率で、必要な結合性を持った担体と混合 されており、所望の形と大きさに固められている。粉末剤および錠剤は約 1一約 99重 量％の本発明の新規ィ匕合物である活性成分を含んでいる。適当な固形担体は、炭 酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、砂糖、ラタトース、ぺクチン、デキス トリン、デンプン、ゼラチン、トラガカントゴム、メチルセルロース、ナトリウムカルボキシ メチノレセノレロース、低融点ワックス、ココアバターである。
液体製剤は懸濁剤、ェマルジヨン剤、シロップ剤、およびエリキシル剤を含む。活性 成分は、滅菌水、滅菌有機溶媒、又は両者の混合物などの製薬上許容し得る担体 中に溶解又は懸濁することができる。活性成分はしばしば適切な有機溶媒、例えば プロピレングリコール水溶液中に溶解することができる。水性デンプン、ナトリウムカル ボキシメチルセルロース溶液、又は適切な油中に細カゝく砕!ヽた活性成分を散布する ことによってその他の組成物を製造することもできる。
本発明化合物の投与量は、投与方法、患者の年齢、体重、状態および疾患の種類 によっても異なる力 通常、経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. 05mg— 3000mg 、好ましくは、約 0. lmg— lOOOmgを、要すれば分割して投与すればよい。また、非 経口投与の場合、成人 1日あたり約 0. Olmg— 1000mg、好ましくは、約 0. 05mg 一 500mgを投与する。 発明を実施するための最良の形態
(略号）
Me =メチル； Bn =ベンジル； Bz=ベンゾィル； Boc=tert-ブトキシカルボニル； Cbz: ベンジルォキシカルボニル； DMSO =ジメチルスルホキシド
実施例 1
[化 25]
Figure imgf000042_0001
第 1工程
水酸化カリウム（3.90 g, 69.5 mmol)のメタノール（200 ml)溶液に，室温で塩酸ヒドロ キシルアンモニゥム（4.80 g, 69.1 mmol)を加え， 10分間撹拌した。無機塩をろ去して 得たろ液に室温で， 4-ブロモフエ二ルァセトニトリル（11.8 g， 60.2 mmol)を加え， 40°C で 18時間撹拌した。溶媒を減圧下留去することによって得られた残さに水（200 ml)を 加え，クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水（100 ml)で洗浄した後，無水硫 酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって，化合物 2の粗生成物を 得た。
第 2工程
上記化合物 2の粗生成物のクロ口ホルム（300 ml)に，室温でアセチレンジカルボン 酸ジメチル (8.10 ml, 65.9 mmol)を加え， 2時間加熱還流した。溶媒を減圧下留去す ることによって得られた褐色油状物のキシレン（150 ml)溶液を 16時間加熱還流した。 溶媒を減圧下留去することによって，化合物 3の粗生成物を得た。
第 3工程
上記化合物 3の粗生成物のピリジン（150 ml)溶液に，室温で無水安息香酸 (20.4 g, 90.2 mmol)を加え， 15時間撹拌した。溶媒を減圧下留去することによって得られた 残さを酢酸ェチル（450 ml)で希釈し， 1 M塩酸（300 ml) ,水（300 ml) ,飽和重曹水（ 150 ml)および飽和食塩水（150 ml)で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトダラ フィ一に付した。へキサン 酢酸ェチル (3:1 v/v)で溶出して得られた目的物の分画 を減圧下濃縮することによって，化合物 4 (3.15 g,通算収率 12%)を無色結晶として 得た。
第 4工程
化合物 4 (3.15 g, 7.11 mmol)のテトラヒドロフランージメチルホルムアミド（1:1 v/v, 60 ml)溶液に，室温で炭酸セシウム（2.80 g, 8.59 mmol)およびヨウ化メチル（0.880 ml, 14.1 mmol)を加え， 1時間撹拌した。反応液に飽和塩化アンモ-ゥム水溶液を加え， 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグ ネシゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン 酢酸ェチル（1:1 v/v)で溶出して得 られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 5 (2.48 g,収率 76%)を 無色結晶として得た。
第 5工程
化合物 5 (2.48 g, 5.42 mmol)のメタノール (30 ml)溶液に，氷冷下，ナトリウムメトキ シドの 28 %メタノール溶液（1.60 ml)をカ卩え，室温で 5時間撹拌した。反応液に 1 M塩 酸 (8 ml)および水（100 ml)を加えて析出した結晶をろ取した後，水で洗浄した。この 結晶のアセトン-ジメチルホルムアミド（1:2 v/v, 60 ml)溶液に，室温で炭酸カリウム（ 705 mg, 5.10 mmol)および臭化べンジル（0.600 ml, 5.04 mmol)をカ卩え， 2時間撹拌 した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を水および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー に付した。へキサン 酢酸ェチル（1:1 v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧 下濃縮することによって，化合物 6 (840 mg,収率 41%)を無色結晶として得た。
第 6工程
化合物 6 (840 mg, 1.89 mmol)のメタノール（4 ml)溶液に，室温で 1 M水酸化リチウ ム水溶液 (3 ml)をカ卩え， 5時間撹拌した。反応液にクェン酸水溶液をカ卩え，クロロホ ルムで抽出した。抽出液を水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去することによって得られた粗生成物， 1-ァミノ- 3-(4-フルオロフェニル)プ 口パン- 2-オン塩酸塩（448 mg, 2.20 mmol)および 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（ 297 mg, 2.20 mmol)のジメチルホルムアミド（10 ml)溶液に，室温で 1-ェチル -3- (3- ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（131 mg, 0.683 mmol)およびトリェチル ァミン（0.3 10 ml, 2.22 mmol)をカ卩え， 3時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え， 酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナト リウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲ ルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン 酢酸ェチル（1:1 v/v)で溶出して得ら れた目的物の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 7 (910 mg,収率 83%)を 無色結晶として得た。
第 7工程
化合物 7 (910 mg, 1.57 mmol) ,四塩化炭素（0.9 10 ml, 9.43 mmol)およびトリェチ ルァミン（0.700 ml, 5.02 mmol)のァセトニトリル（10 ml)溶液に，室温でトリフエ-ルホ スフイン（1.20 g, 4.58 mmol)を加え， 3時間撹拌した。溶媒を減圧下留去することによ つて得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。トルエンーァセ トン (6:1 v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって，ィ匕 合物 8 (280 mg,収率 32%)を無色結晶として得た。
第 8工程
化合物 8 (280 mg, 0.500 mmol)およびヨウ化ナトリウム（599 mg, 4.00 mmol)のァセト 二トリル（3 ml)溶液に，室温でクロロトリメチルシラン（0.500 ml, 3.94 mmol)を加え， 1 時間撹拌した。反応液に亜硝酸水素ナトリウム水溶液を加え，クロ口ホルムで抽出し た。抽出液を水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去す ることによって得られた結晶性の残さをァセトニトリルで再結晶を行い，化合物 1-1 ( 157 mg,収率 67%)を無色結晶として得た。
融点： 227-228 °C 再結晶溶媒:ァセトニトリル
NMR (CDC13) δ： 3.46 (3Η, s), 4.12 (2H, s), 4.15 (2H, s), 6.89 (1H, s), 7.02-7.09 (4H, m), 7.23-7.28 (2H, m), 7.45-7.47 (2H, m).
元素分析： C H BrFN Oとして
22 17 3 3
計算値 (%)： C, 56.19; H, 3.64; N, 8.93; Br, 16.99; F, 4.04.
分析値 (%)： C, 56.35; H, 3.57; N, 8.93; Br, 17.08; F, 4.11.
実施例 2
[化 26]
Figure imgf000046_0001
第 1工程
特許 (WO 03/035077)記載の化合物 9 (7.15 g, 15.6 mmol)のメタノール（70 ml)溶 液に，氷冷下，ナトリウムメトキシドの 28 %メタノール溶液 (4.70 ml)を加え， 30分間撹 拌した。反応液に氷冷下， 2 M塩酸（11.5 ml)を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出 液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去 することによって得られた粗生成物のジメチルホルムアミド（50 ml)溶液に，室温で炭 酸カリウム（2.58 g, 18.7 mmol)およびヨウ化メチル（2.00 ml, 32.1 mmol)をカ卩え， 60°C で 2時間撹拌した。反応液を 1 M塩酸（100 ml)に注いだ後，酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を水（100 ml)および飽和食塩水（100 ml)で洗浄した後，無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付した。酢酸ェチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧 下濃縮することによって，化合物 10 (5.32 g,収率 93%)を褐色油状物として得た。 第 2工程
化合物 10 (5.32 g, 14.5 mmol)のメタノール（50 ml)溶液に，室温で 1 M水酸化リチ ゥム水溶液 (22 ml)をカ卩え， 1時間撹拌した。反応液に 2 M塩酸（10 ml)を加え，クロ口 ホルムで抽出し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって 得られた粗生成物， 4-フルオロフェ-ル酢酸ヒドラジド（2.30 g, 13.7 mmol)および 1- ヒドロキシベンゾトリアゾール（154 mg, 1.14 mmol)のテトラヒドロフラン（80 ml)溶液に ,室温で 1-ェチル -3-(3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（2.62 g, 13.7 mmol)をカ卩え， 2時間撹拌した。反応液に水（160 ml)をカ卩え，酢酸ェチルで抽出した 。抽出液を水（200 ml)および飽和食塩水（100 ml)で洗浄した後，無水硫酸ナトリウム で乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって，化合物 11の粗生成物 (5.58 g)を得 た。
第 3工程
上記化合物 11の粗生成物（5.58 g) ,四塩化炭素（6.80 ml, 70.5 mmol)およびトリエ チルァミン（5.00 ml, 35.9 mmol)のァセトニトリル（50 ml)溶液に，室温でトリフエ-ル ホスフィン（8.73 g, 33.3 mmol)を加え， 1時間撹拌した。反応液を酢酸ェチル（500 ml )で希釈し，飽和重曹水（200 ml) ,水（200 ml)および飽和食塩水（100 ml)で洗浄し た後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸ェチルで溶出して得られ た目的物の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 12 (5.07 g,通算収率 72%) を褐色油状物として得た。
第 4工程
化合物 12 (5.07 g, 10.4 mmol)に，室温でトリフルォロ酢酸一塩化メチレン（1:2 v/v, 50 ml)を加え， 1.5時間撹拌した。溶媒を減圧下留去することによって粗生成物（8.98 g)を得た。この粗生成物（608 mg)および 4-ジメチルァミノピリジン（15.0 mg, 0.123 mmol)のピリジン（3 ml)溶液に，室温で無水酢酸（0.115 ml, 1.22 mmol)を加え， 19時 間撹拌した。反応液を酢酸ェチル (50 ml)で希釈し， 1 M塩酸 (20 ml) ,水（20 ml)お よび飽和食塩水（20 ml)で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付 した。クロ口ホルム メタノール (30: 1 v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧下 濃縮することによって，化合物 13 (217 mg,収率 72%)を褐色油状物として得た。 第 5工程
化合物 13 (5.32 g, 14.5 mmol)の塩化メチレン (4 ml)溶液に，氷冷下，三臭化ホウ 素の 1.0 M塩化メチレン溶液 (2.00 ml, 2.00 mmol)を加え， 1時間撹拌した。反応液に 水 (4 ml)および飽和重曹水 (4 ml)を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水およ び飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去す ることによって得られた結晶性の残さをイソプロパノールで再結晶を行 、，化合物 1-2
(63.9 mg,収率 30%)を無色結晶として得た。
融点： 170-172 °C 再結晶溶媒:イソプロパノール
NMR (CDC13) δ： 1 .90—2.34 (4Η, m), 2.04 (3H, s), 3.57— 3.81 (2H, m),
3.73 (3H, s), 4.29 (2H, s), 5.16 (IH, m), 7.06 (2H, m), 7.33 (2H, m), 9.34 (IH, brs). 元素分析： C H FN Oとして
20 20 5 4
計算値 (%)： C, 58.11; H, 4.88; N, 16.94; F, 4.60.
分析値 (%)： C, 57.88; H, 4.90; N, 16.65; F, 4.24.
実施例 3
[化 27]
Figure imgf000048_0001
第 1工程
特許 (WO 03/035077)記載の化合物 13を用いて，実施例 1の第 5工程に記載の方 法に準じて反応を行い，化合物 14を得た。 第 2工程
化合物 14を用いて，実施例 2の第 2工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 15の粗生成物を得た。
第 3工程
ヨウ素（2.15 g, 16.9 mmol)の塩化メチレン（40 ml)溶液に，室温でトリフエ-ルホス フィン（3.55 g, 13.5 mmol) , トリェチルァミン（3.80 ml, 27.3 mmol)および上記化合物 15の粗生成物 (4.08 g)の塩化メチレン (20 ml)溶液を加え， 3.5時間撹拌した。溶媒 を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィ 一に付した。へキサン 酢酸ェチル（1:1 v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減 圧下濃縮することによって，化合物 16を無色結晶として得た。
第 4工程
化合物 16および 10 %パラジウム炭素（494 mg)の酢酸ェチルーメタノール（1:1 v/v, 200 ml)懸濁液を 1気圧の水素雰囲気下，室温で 17時間撹拌した。反応液にジメチ ルホルムアミドを加え，析出した結晶を溶解した後，ろ過した。溶媒を減圧下留去す ることによって得られた結晶性の残さをメタノールで洗浄し，化合物 1-3 (2.29 g,通算 収率 94%)を薄褐色結晶として得た。
融点： 226 - 228 °C
NMR (DMSO-d ) δ： 1.53 (6Η, s), 3.84 (3H, s), 4.33 (2H, s), 7.19 (2H, m), 7.40
6
(2H, m).
質量分析（positive FABMS)： m/z 360 (M+H)+, 719 (2M+H)+.
第 5工程
化合物 I- 3 (200 mg, 0.557 mmol)およびトリェチルァミン（0.230 ml, 1.65 mmol)の塩 化メチレン (4 ml)溶液に，室温で無水酢酸（0.156 ml, 1.65 mmol)を加え， 17時間撹 拌した。反応液に 0.5 M塩酸（10 ml)をカ卩え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水（10 ml)および飽和食塩水（5 ml)で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を 減圧下留去することによって得られた粗生成物のメタノール (5 ml)溶液に，室温で 1 M水酸化リチウム水溶液（1 ml)をカ卩え， 20分間撹拌した。反応液に 2 M塩酸 (0.5 ml) および水（6 ml)を加えて析出した結晶をろ取した後，水で洗浄し，化合物 1-4 (160 mg,収率 72%)を無色結晶として得た。
融点： 215— 216 °C
NMR (DMSO-d ) δ： 1.56 (6Η, s), 1.84 (3H, s), 3.54 (3H, s), 4.37 (2H, s), 7.19
6
(2H, m), 7.41 (2H, m), 8.47 (1H, s), 10.45 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 402 (M+H)+, 803 (2M+H)+.
実施例 4
[化 28]
Figure imgf000050_0001
第 1工程
実施例 3の第 1工程より得られたィ匕合物 14を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の 方法に準じて反応を行い，化合物 17を得た。
第 2工程
化合物 17を用いて，実施例 1の第 7工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 18を得た。
第 3工程
化合物 18を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 1-5を得た。
融点： 213 - 215 °C 再結晶溶媒:クロ口ホルム 酢酸ェチル
NMR (DMSO-d ) δ： 1.71 (6Η, s), 3.60 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.18 (2H, m), 7.24
6
(1H, s), 7.37 (2H, m), 8.42 (2H, brs), 10.67 (1H, brs). 質量分析（positive FABMS)： m/z 359 (M+H)+, 717 (2M+H)+.
第 4工程
化合物 1-5を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 1-6を得た。
融点： 237— 238 °C
NMR (DMSO-d ) δ： 1.57 (6Η, s), 1.84 (3H, s), 3.52 (3H, s), 4.17 (2H, s), 7.17
6
(2H, m), 7.17 (1H, s), 7.37 (2H, m), 8.46 (1H, s), 10.46 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 401 (M+H)+, 801 (2M+H)+.
実施例 5
[化 29]
Figure imgf000051_0001
卜 8 第 1工程
特許 (WO 03/035077)記載の化合物 19を用いて，実施例 1の第 4工程に記載の方 法に準じて反応を行！ヽ，化合物 20 (およびィ匕合物 9)を得た。
第 2工程
化合物 20を用いて，実施例 1の第 5工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 21を得た。
第 3工程
化合物 21を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 22を得た。
第 4工程
化合物 22 (3.03 g, 5.04 mmol)のトルエン（60 ml)溶液に，室温でローソン試薬（4.09 g, 10.1 mmol)を加え， 1時間加熱還流した。反応液に氷冷下， 1 M塩酸 (50 ml)をカロ え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水（50 ml) ,飽和重曹水（50 ml)および飽和食 塩水 (50 ml)で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去する ことによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸ェ チルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 23の 粗生成物を得た。この化合物 23の粗生成物（1.94 g) , トリェチルァミン（1.40 ml, 10.0 mmol)および 4-ジメチルァミノピリジン（61.5 mg, 0.503 mmol)の塩化メチレン（50 ml) 溶液に，室温で無水酢酸 (0.940 ml, 9.94 mmol)をカ卩え， 24時間撹拌した。反応液に 水（50 ml)をカ卩え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水（50 ml)で洗浄した 後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗 生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン 酢酸ェチル (3:1 v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 23の ァセチル体を得た。この化合物 23のァセチル体（1.35 g, 2.45 mmol)のメタノール（20 ml)溶液に，室温で 1 M水酸化リチウム水溶液 (5 ml)を加え， 1時間撹拌した。反応液 に 2 M塩酸 (2 ml)を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で 洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって，化 合物 23 (1.25 g,収率 49%)を黄色油状物として得た。
第 5工程
化合物 23 (1.25 g, 2.46 mmol)の酢酸（15 ml)溶液に，室温で 47 %臭化水素酸をカロ え， 15時間撹拌した。反応液に水（30 ml)および水酸ィ匕ナトリウムをカ卩え，クロ口ホル ムで抽出し，抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することに よって，化合物 24 (1.20 g,収率 99%)を黄色油状物として得た。
第 6工程
化合物 24 (1.20 g, 2.43 mmol)およびヨウ化ナトリウム（3.00 g, 20.0 mmol)のァセトニ トリル（30 ml)溶液に，氷冷下，クロロトリメチルシラン（2.50 ml, 19.7 mmol)をカ卩え，室 温で 26時間撹拌した。反応液に水（10 ml) ,亜硝酸水素ナトリウム水溶液（10 ml)お よび 2 M水酸ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去するこ とによって得られた結晶性の残さをメタノールで洗浄し，化合物 1-7 (508 mg,収率 58 %)を黄色結晶として得た。
融点： 135— 137 °C
NMR (DMSO-d ) δ： 1.40 (6Η, s), 4.23 (2H, s), 7.15 (2H, m), 7.34 (2H, m), 7.79
6
(1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 361 (M+H)+, 721 (2M+H)+.
第 7工程
化合物 1-7を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 1-8を得た。
融点： 238— 240 °C
NMR (DMSO-d ) δ： 1.46 (6Η, s), 1.83 (3H, s), 4.27 (2H, s), 7.16 (2H, m), 7.36
6
(2H, m), 7.89 (1H, s), 8.04 (1H, s), 12.22 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 403 (M+H)+, 805 (2M+H)+.
本発明は、以下の化合物も包含する。該化合物は上記実施例と同様に合成可能 である。
[化 30]
Figure imgf000054_0001
Figure imgf000054_0002
R1:
[化 32]
Figure imgf000055_0001
:水素原子(1)、ヒドロキシ (2)、メトキシ (3)、ァミノ (4)、メチルァミノ (5)、ジメチルァミノ (6)、ジェチルァミノ (7)、 1-ピロリジノ (8)、 1-ピペリジノ (9)、 1-モルホリノ (10)、 4-メチルビ ペラジノ (11)、ァセチルァミノ (12)、ベンゾィルァミノ (13)、ァセチルメチルァミノ (14)、メ タンスルホニルァミノ (15)、メチル (16)、ベンジル (17)、ホルミル (18)、ァセチル (19)、ベ ンゾィル (20)、ピリジン- 2-カルボ-ル (21)、ピリジン- 3-カルボ-ル (22)、ピリジン- 4-力 ルポ-ル (23)、力ルバモイル (24)、メチルカルバモイル (25)、ジメチルカルバモイル (26) 、ジメチルアミノアセチル (27)、オギザリル (28)、アミノォギザリル (29)、メチルァミノオギ ザリル (30)、ジメチルァミノオギザリル (31)、 4-メチルビペラジノオギザリル (32)、メタンス ルホニル (33 )、ベンゼンスルホニル (34)
R4:水素原子またはメチル
上記化合物の C環部分、 R1および R3部分の好ま 、組み合わせとしては以下のも のが挙げられる。
(l)Ar- Z3- Z2- Z1- C環が C1の場合
R1が a、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が b、 R3は (16)— (18)、（20)— (34)。
R1が c、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が d、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が e、 R3は (1)、 6)— 4)。 R1が f、R3は (1)一 (17)。
R1が gゝ R3は (1)一 (26)。
R1が h、 R3は (2)— (26)。
R1が i、 R3は (2)— (26)。
R1は jおよび k。
(2) Ar-Z3- Z -ZLC環が C2の場合 R1が a、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が b、 R3は 6)— (18)、（2〇)一 (34)。
R1が c、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が d、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が e、 R3は (1)、 6)— 4)。
R1が f、R3は (1)一 (17)。
R1が g、 R3は (1)一 (26)。
R1が h、 R3は (2)— (26)。
R1が i、 R3は (2)— (26)。
R1は jおよび k。
(3) Ar- Z3-Z2- Z1- C環が C3の場合 R1が a、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が b、 R3は (16) (18)、（20)— (34)。
R1が c、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が d、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が e、 R3は (1)、 (16)— (34)。
R1が f、R3は (1)一 (17)。
R1が g、 R3は (1)一 (26)。
R1が h、 R3は (2)— (26)。
R1が i、 R3は (2)— (26)。
R1は jおよび k。
(4) Ar- Z3-Z2- Z1- C環が C4の場合 R1が a、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が b、 R3は (16) 8)、 (20)-(34)o
R1が c、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が d、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が e、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が f、R3は (1)一 (17)。
R1が g、 R3は (1)一 (26)。
R1が h、 R3は (2)— (26)。
R1が i、 R3は (2)— (26)。
R1は jおよび k。
(5) Ar- Z3- Z2- Z1- C環が C5の場合
R1が a、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が b、 R3は (16) (18)、（20)— (34)。
R1が c、R3は (1)、（16)— (34)。
R1が d、 R3は (1)、（16)— (34)。
R1が e、 R3は (1)、 6)— 4)。
R1が f、R3は (1)一 (17)。
R1が g、 R3は (1)一 (26)。
R1が h、 R3は (2)— (26)。
R1が i、 R3は (2)— (26)。
R1は jおよび k。
実施例 6
[化 33]
Figure imgf000058_0001
第 1工程
実施例 1の第 4工程より得られた化合物 5 (1.65 g, 4.67 mmol)を用いて，実施例 1 の第 5工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合物 25 (1.57 g,収率 63%)を油状 物として得た。
第 2工程
化合物 25 (1.57 g, 2.94 mmol)を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 26 (1.53 g,収率 78%)を油状物として得た。
第 3工程
化合物 26 (1.53 g, 2.29 mmol)を用いて，実施例 1の第 7工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 27 (760 mg,収率 51%)を油状物として得た。
第 4工程
化合物 27 (760 mg, 1.17 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 1-9 (420 mg,収率 63%)を淡黄色結晶として得た。
融点： 179-181 °C 再結晶溶媒:メタノール
NMR (CDC13) δ： 3.12 (1H, dd, J=6.5,13.5Hz), 3.36 (3H,s), 3.72 (1H, dd, J=8.0,13.5Hz), 4.17-4.21 (3H, m), 6.97 (1H, s), 7.01-7.16 (10H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.38-7.42 (2H, m).
元素分析： C H BrFN Oとして
29 22 3 3
計算値（%)： C, 62.15; H, 4.14; N, 7.50; Br, 14.26; F, 3.39. 分析値 (%)
実施例 7
[化 34]
Figure imgf000059_0001
第 1工程
実施例 2の第 1工程より得られたィ匕合物 10を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の 方法に準じて反応を行!ヽ，化合物 28を無色結晶として得た。
第 2工程
化合物 28 (1.53 g, 3.04 mmol)のテトラヒドロフラン (16 ml)懸濁液に，（メトキシカルボ ニルスルファモイル)トリェチルアンモ -ゥムヒドロキシド（1.09 g, 4.56 mmol)を加え， マイクロウエーブ照射下， 150°Cで 7分間反応した。反応液に水を加え，酢酸ェチルで 抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマト グラフィ一に付した。酢酸ェチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮す ることにより，化合物 29 (671 mg,収率 45%)を無色結晶として得た。
第 3工程
化合物 29 (671 mg, 1.38 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 30 (341 mg,収率 67%)を油状物として得た。
第 4工程
化合物 30 (144 mg, 0.389 mmol)の塩化メチレン（3 ml)溶液に，氷冷下，トリェチル ァミン（0.163 ml, 1.17 mmol)および塩化メタンスルホ-ル（0.075 ml, 0.973 mmol)を 加え，室温で 1時間撹拌した。反応液に 1N塩酸を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽 出液を水および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧下留去することによって得られた粗生成物をメタノール（1.5 ml)に溶解し， 1N水酸 化リチウム水溶液（1 ml)を加え，室温で 14時間攪拌した。反応液に 1N塩酸および水 を加え，析出した結晶を濾取することにより，化合物 1-10 (81 mg,収率 46%)を無色 結晶として得た。
融点： 155— 157 °C 再結晶溶媒：ジェチルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.89-1.97 (1H, m), 2.06—2.15 (2H, m), 2.39-2.52 (1H, m), 2.85 (3H, s), 3.59-3.66 (2H, m), 3.61 (3H, s), 4.06—4.08 (2H, m), 5.15-5.18 (1H, m), 6.99 (1H, brs), 7.00-7.06 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m).
元素分析： C H FN O S(H O) として
20 21 4 5 2 0.1
計算値（%)： C, 53.35; H, 4.75; N, 12.44; S, 7.12; F, 4.22.
分析値（%)： C, 53.50; H, 5.01; N, 11.85; S, 6.62; F, 3.96.
質量分析（positive FABMS)： m/z 499 (M+H)+.
同様にして，化合物ト 11およびト 12を得た。
化合物 1-11
融点： 234 - 236 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
NMR (DMSO-d6) δ： 1.93-2.19 (3Η, m), 2.33-2.45 (1H, m), 3.20-3.51 (2H, m), 3.52 (3H, s), 4.16 (2H, s), 4.90-4.97 (1H, m), 7.15-7.20 (2H, m), 7.20 (1H, s), 7.34-7.39 (2H, m), 8.79 (1H, bs), 10.10 (1H, bs).
元素分析： C H FN O (HCl) (H O) として
19 19 4 3 1.8 2 2.0
計算値 (%)： C, 48.34; H, 5.30; N, 11.87; CI, 13.52; F, 4.02.
分析値 (%)： C, 47.60; H, 4.65; N, 11.49; CI, 13.33; F, 4.44.
質量分析（positive FABMS)： m/z 371 (M+H)+, 741 (2M+H)+.
化合物 1-12
融点 : 300 °C以上 再結晶溶媒:メタノール -水
NMR (DMSO-d6) δ 1.82—2.06 (3Η, m), 1.88 (3H, s), 2.10-2.27 (1H, m), 3.43 (3H, s), 3.47-3.66 (2H, m), 4.03 (2H, s), 4.98—5.00 (1H, m), 6.82 (1H, s),
7.11-7.17 (2H, m), 7.32-7.38 (2H, m).
元素分析： C H FLiN O (H O) (MeOH) として
21 20 4 4 2 2.0 0.9
計算値（%)： C, 54.43; H, 5.76; N, 11.59; Li, 1.44; F, 3.93.
分析値 (%)： C, 54.03; H, 4.83; N, 11.61; Li, 1.52; F, 3.98.
質量分析（positive FABMS)： m/z 419 (M+H)+, 425 (M+Li)+, 843 (2M+Li)+.
実施例 8
[化 35]
Figure imgf000061_0001
第 1工程
実施例 5の第 1工程より得られたィ匕合物 20 (25.70 g, 53.60 mmol)を用いて，実施例 2の第 1工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合物 31 (20.80 g,収率 98%)を淡 黄色油状物として得た。
第 2工程
化合物 31 (9.98 g, 25.6 mmol)のメタノール（200 ml)溶液に，氷冷下， 10%パラジゥ ム-炭素 (1.0 g)を加え， 1気圧の水素雰囲気下で 3時間攪拌した。反応液を濾過し， 濾液を減圧下留去することによって，化合物 32 (6.27 g,収率 96%)を無色油状物とし て得た。 第 3工程
化合物 32を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 33を粗生成物として得た。
第 4工程
化合物 33の粗生成物を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物 34を薄褐色結晶として得た。
第 5工程
化合物 34 (845 mg, 1.95 mmol)を用いて，実施例 1の第 7工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 35 (121 mg,収率 15%)を油状物として得た。
第 6工程
化合物 3 5 (119 mg, 0.287 mmol)を塩化メチレン（25 ml)に溶解し，塩化アルミ-ゥ ム（1,72 g, 12.9 mmol)をカ卩え，室温で 20時間反応した。反応液に 10%クェン酸水溶 液を加え，クロ口ホルムで抽出した。抽出液を水洗した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥 した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をアセトン-ジイソプロピ ルエーテル力 再結晶を行い，化合物 1-13 (34 mg,収率 31%)を薄褐色結晶として 得た。
融点： 118— 120 °C 再結晶溶媒：アセトンージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.72 (6Η, s), 2.01 (3H, s), 4.11 (2H, s), 6.73 (IH, brs), 6.87 (IH, s), 7.02-7.08 (2H, m), 7.24-7.29 (2H, m), 12.30 (IH, brs).
実施例 9
[化 36]
Figure imgf000063_0001
第 1工程
実施例 5の第 3工程より得られたィ匕合物 22 (2.10 g, 3.59 mmol)を用いて，実施例 1 の第 7工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合物 36 (233 mg,収率 12%)を油 状物として得た。
第 2工程
化合物 36 (233 mg, 0.399 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準 じて反応を行い，化合物 37 (34 mg,収率 25%)を油状物として得た。
第 3工程
2-ピコリン酸（13.1 mg, 0.106 mmol) , 1-ヒドロキシベンゾトリアゾール（17.0 mg, 0.126 mmol)および 1-ェチル -3- (3-ジメチルァミノプロピル)カルボジイミド塩酸塩（ 24.2 mg, 0.126 mmol)の塩化メチレン（1.0 ml)溶液に，室温でジイソプロピルェチル ァミン（0.0219 ml, 0.126 mmol)を加え， 30分間撹拌した。この反応液を，氷冷下，ィ匕 合物 37 (33.3 mg, 0.0967 mmol)の塩化メチレン（0.5 ml)溶液に加え，室温で 1時間攪 拌した。反応液に 0.5N塩酸を加え，クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和重曹水お よび飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去 することによって得られた粗生成物をメタノールージェチルエーテル力ゝら再結晶するこ とにより，化合物 1-14 (25.3 mg,収率 58%)を淡黄色結晶として得た。
融点： 205— 207 °C 再結晶溶媒：メタノールージェチルエーテル
NMR (CDC13) δ 1.74 (6Η, s), 2.01 (3H, s), 3.69 (3H, s), 4.18 (2H, s), 6.11 (1H, brs), 6.70-7.06 (2H, m), 7.19-7.23 (2H, m), 7.62 (1H, s).
実施例 10
[化 37]
Figure imgf000064_0001
第 1工程
4-ブロモベンゾ-トリル（51.44 g, 282.6 mmol)を用いて，実施例 1の第 1工程に記 載の方法に準じて反応を行い，化合物 39 (60.38 g,収率 99%)を無色結晶として得た 第 2工程
化合物 39 (60.38 g, 280.8 mmol)を用いて，実施例 1の第 2工程に記載の方法に準 じて反応を行い，化合物 40 (54.25 g,収率 59%)を薄褐色結晶として得た。
第 3工程
化合物 40 (54.25 g, 166.9 mmol)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（550 ml)溶液に，室 温で炭酸カリウム（69.19 g, 500.6 mmol)およびヨウ化メチル（32.0 ml, 514 mmol)を加 え， 1 8時間攪拌した。さらに， 80°Cで 1時間攪拌した後，反応液に氷冷下，水（200 ml)および 2 N塩酸（200 ml)を加え，酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を飽和重曹 水（100 ml) ,水（100 ml)および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロ マトグラフィ一に付した。へキサン 酢酸ェチル (2:1 v/v)で溶出して得られた目的物 の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 41 (33.2 g,収率 56%)を淡黄色結晶 として得た。
第 4工程
化合物 41 (15.00 g, 42.47 mmol)を用いて，実施例 2の第 2工程に記載の方法に準 じて反応を行い，化合物 42 (10.96 g)を粗生成物として得た。
第 5工程
化合物 42 (10.94 g)の粗生成物を用いて，実施例 2の第 3工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 43 (6.11 g)を無色結晶として得た。
第 6工程
化合物 43 (2.0 g, 4.24 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準じて 反応を行い，化合物 1-15 (2.5 g)を粗生成物として得た。これをメタノールで洗浄する ことにより、化合物 1-15 (94 mg)を無色結晶として得た。
融点：〉 250 °C 再結晶溶媒:メタノール
NMR (DMSO-d6) δ 4.45 (2Η, s), 7.22-7.28 (2H, m), 7.45-7.49 (2H, m), 7.79 (2H, d, J=9.2 Hz), 8.03 (2H, d, J=9.2 Hz).
元素分析： C H BrFN O (H O) として
19 12 4 3 2 0.2
計算値 (%)： C, 51.07; H, 2.80; N, 12.54; Br, 17.88; F, 4.25.
分析値 (%)： C, 51.13; H, 2.71; N, 12.63; Br, 17.81; F, 4.04.
第 7工程
化合物 1-15 (2.5 g)の粗生成物を用いて，実施例 1の第 3工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 44 (2.01 g)を無色結晶として得た。
第 8工程
化合物 44 (1.98 g, 3.62 mmol)を用いて，実施例 1の第 4工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 45 (232 mg,収率 11%)を無色結晶として得た。
第 9工程 化合物 45 (80 mg, 0.14 mmol)の 1,4-ジォキサン（3 ml)溶液に， IN水酸化ナトリウ ム水溶液 (0.5 ml)をカ卩え， 100°Cで 1時間撹拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム 水溶液を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後 ,無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生 成物をエタノール力 再結晶することにより、化合物 1-16 (29 mg,収率 44%)を無色 結晶として得た。
融点： 143-153 °C 再結晶溶媒:エタノール
NMR (DMSO-d6) δ 4.34 (2Η, s), 7.10-7.22 (2H, m), 7.31-7.42 (2H, m),
7.49-7.57 (2H, m), 7.66-7.75 (2H, m).
実施例 11
[化 38]
Figure imgf000066_0001
第 1工程
実施例 10の第 7工程より得られたィ匕合物 44 (1.98 g, 3.62 mmol)を用いて，実施例 10の第 8工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合物 46 (940 mg,収率 46%)を 無色結晶として得た。
第 2工程
化合物 46 (660 mg, 1.17 mmol) ,酢酸パラジウム (II) (53 mg, 0.23 mmol)および 1,3- ビス（ジフエ-ルホスフイノ）プロパン（121 mg, 0.29 mmol)のジメチルスルホキシド（8 ml)懸濁液に，室温でトリェチルァミン（1.64 ml, 11.7 mmol)および水（2 ml)を順次加 え， 1気圧の一酸化炭素雰囲気下，室温で 1時間， 70°Cで 17時間攪拌した。反応液 に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカ卩え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および 飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去するこ とによって得られた粗生成物を酢酸ェチルおよびメタノールで洗浄することにより，化 合物 47 (381 mg,収率 77%)を無色結晶として得た。
第 3工程
化合物 47 (380 mg, 0.90 mmol)を用いて，実施例 9の第 3工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 48 (115 mg,収率 28%)を無色結晶として得た。
第 4工程
化合物 48 (110 mg, 0.25 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 1-17 (25 mg,収率 23%)を淡黄色結晶として得た。
融点： 211-213 °C 再結晶溶媒:酢酸ェチル キサン
NMR (DMSO-d6) δ： 2.92 (3Η, s), 3.01 (3H, s), 4.41 (2H, s), 7.18-7.24 (2H, m), 7.41-7.45 (2H, m), 7.54 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.09 (2H, d, J=8.5 Hz), 8.19-8.26 (1H, m).
実施例 12
[化 39]
Figure imgf000067_0001
第 1工程
実施例 2の第 3工程より得られたィ匕合物 12を用いて，実施例 2の第 4工程に記載の 方法に準じて反応を行!ヽ，化合物 49を粗生成物として得た。
第 2工程
化合物 49の粗生成物を用いて，実施例 2の第 5工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物ト 18を粗生成物として得た。これをイソプロパノール力も再結晶すること により，化合物 1-18を無色結晶として得た。
融点： 252-255 °C 再結晶溶媒：イソプロパノール
NMR (CDC13) δ： 1.91-2.26 (3Η, m), 2.36—2.49 (IH, m), 2.67 (3H, s), 2.90 (3H, s), 3.61-3.84 (2H, m), 3.73 (3H, s), 4.21 (IH, d, J = 16.2 Hz), 4.38 (IH, d, J = 16.2 Hz), 5.14-5.18 (IH, m), 7.05-7.11 (2H, m), 7.26-7.32 (2H, m), 9.45 (IH, brs). 質量分析（positive FABMS)： m/z 471 (M+H)+, 941 (2M+H)+.
同様にして，化合物 1-19および 1-20を得た。
化合物 1-19
融点： 194 196 °C 再結晶溶媒:イソプロパノールージェチルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.95-2.43 (8Η, m), 2.33 (3H, s), 3.45—3.87 (6H, m), 3.73 (3H, s), 4.32 (2H, s), 5.15-5.19 (IH, m), 7.03-7.09 (2H, m), 7.33-7.37 (2H, m).
質量分析（positive FABMS)： m/z 526 (M+H)+.
化合物 1-20
融点： 108— 110 °C 再結晶溶媒:イソプロパノールージェチルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.90-2.35 (4Η, m), 2.28 (6H, s), 3.14 (2H, d, J = 6.6 Hz), 3.66-3.90 (2H, m), 3.74 (3H, s), 4.28 (2H, d, J = 6.0 Hz), 5.14—5.17 (IH, m), 7.04- 7.09 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m).
質量分析（positive FABMS)： m/z 457 (M+H)+, 913 (2M+H)+.
実施例 13
[化 40]
Figure imgf000069_0001
第 1工程
実施例 3の第 4工程より得られたィ匕合物 1-3を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の 方法に準じて反応を行い，化合物 1-21を無色結晶として得た。
融点： 236 - 239 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル
NMR (CDC13) δ： 1.79 (6Η, s), 3.03 (3H, s), 3.92 (3H, s), 4.30 (2H, s), 7.03— 7.08
(2H, m), 7.33-7.36 (2H, m), 7.51 (1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 438 (M+H)+, 875 (2M+H)+.
同様にして，化合物ト 22を得た。
化合物 1-22
融点： 236— 239 °C 再結晶溶媒：メタノール一水
NMR (DMS0-d6) δ： 1.64 (6Η, s), 3.52 (3H, s), 4.38 (2H, s), 7.16-7.22 (2H, m),
7.40-7.44 (2H, m), 9.38 (1H, s), 10.65 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 432 (M+H)+, 863 (2M+H)+.
実施例 14
[化 41]
Figure imgf000070_0001
Figure imgf000070_0002
第 1工程
実施例 5の第 6工程より得られたィ匕合物 1-7を用いて，実施例 9の第 3工程に記載の 方法に準じて反応を行い，化合物 1-23を淡黄色結晶として得た。
融点：〉 300 °C 再結晶溶媒：テトラヒドロフラン メタノール
NMR (CDC13) δ： 1.84 (6Η, s), 4.20 (2H, s), 7.01-7.07 (2H, m), 7.21-7.27 (2H, m), 7.47-7.51 (IH, m), 7.87-7.93 (IH, m), 8.19 (IH, d, J=7.5 Hz), 8.54 (IH, d, J=4.5 Hz), 8.64 (IH, s), 11.40 (IH, brs).
元素分析： C H FN O Sとして
23 20 5 3
計算値 (%)： C, 59.34; H, 4.33; N, 15.04; F, 4.08; S, 6.81.
分析値（%)： C, 59.15; H, 4.14; N, 14.78; F, 3.88; S, 6.80.
質量分析（positive FABMS)： m/z 466 (M+H)+, 931 (2M+H)+.
同様にして，化合物ト 24叫- 32を得た。
化合物 1-24
融点： 245— 248 °C 再結晶溶媒：メタノールージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ 1.79 (6Η, s), 4.21 (2H, s), 7.05 (2H, t, J=8.4 Hz), 7.22-7.26 (2H, m), 7.39 (IH, s), 7.66 (IH, s), 7.83 (2H, d, J=6.0 Hz), 8.65 (2H, d, J=6.3 Hz), 12.94 (IH, brs). ZVL-Z^L '(ZH 0Z-8=f ' 'ΗΖ) 96·9 '(s 'ΗΖ) IZ'f '(s 'Η9) III： 9 (SIつ αつ） 醒 / 一エ / ci l/ ー /— ^ ： Μ ^^Μ Οο 062-882： 鞭
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一エ / ΰ :/^ ー /— ^ ： Μ ^Μ Οο 9εΐ-^εΐ： 鞭 (H+nZ) l£6 (H+n) 99f ζ/ω: 3A!;!sod) 晷葛
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一エ / ΰ :/^ ー /— ,^ ： Μ ^Μ Oo 80S： 鞭 (H+nZ) 396 (H+n) £Sf ζ/ω: 3A!;!sod) 晷葛
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Figure imgf000073_0001
1-33 第 1工程
特許 (WO 03/035077)記載の方法に準じて合成した化合物 50を用いて，実施例 2 の第 1工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合物 51を粗生成物として得た。 第 2工程
化合物 51の粗生成物を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物 52を粗生成物として得た。
第 3工程
化合物 52の粗生成物を用いて，実施例 5の第 4工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物 53を粗生成物として得た。
第 4工程
化合物 53の粗生成物を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物 54を粗生成物として得た。
第 5工程
化合物 54の粗生成物を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物ト 33を淡黄色結晶として得た。 融点： 138 - 140 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチルージェチルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.90-2.30 (3Η, m), 2.14 (3H, s), 2.85—2.95 (IH, m), 3.46—3.58 (2H, m), 4.18 (2H, s), 5.06—5.09 (IH, m), 7.01-7.06 (2H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.63 (IH, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 415 (M+H)+, 437 (M+Na)+.
実施例 16
[化 43]
Figure imgf000074_0001
1-34 1-35 1-36 1-37 1-38
Figure imgf000074_0002
卜 39 卜 40 1-41 1-42 第 1工程
特許 (WO 03/035077)記載の化合物 13を用いて，実施例 2の第 1工程に記載の方 法に準じて反応を行い，化合物 55を得た。 第 2工程
化合物 55を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合 物 56を得た。
第 3工程
化合物 56 (1.27 g, 2.42 mmol)のトルエン溶液に，室温でローソン試薬（1.96 g, 4.84 mmol)を加え， 1.5時間加熱還流した。反応液を氷冷下， 1N塩酸 (25 ml)をカ卩え，酢 酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲル カラムクロマトグラフィーに付した。へキサン 酢酸ェチル（1:1 v/v)で溶出して得られ た目的物の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 57 (615 mg)および化合物 59 (338 mg)を粗生成物として得た。
第 4工程
化合物 57の粗生成物（542 mg)のァセトニトリル溶液に，室温でトリフルォロ酢酸無 水物（2.8 ml, 20.2 mmol)をカ卩え， 80 °Cで 45分間攪拌した。反応液を室温に冷却した 後、 10%炭酸ナトリウム水溶液 (3 0 ml)を加え， 10分間攪拌し，酢酸ェチルで抽出し た。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧 下留去することによって化合物 58の粗生成物を得た。
第 5工程
化合物 58の粗生成物のメタノール (20 ml)懸濁液に，室温で 1N水酸化リチウム水 溶液 (2 ml)をカ卩え， 5分間攪拌した。反応液に 10%クェン酸水溶液をカ卩え，酢酸ェ チルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付した。酢酸ェチルで溶出して得られた目的物の分画を減圧下留去する ことによって，化合物 59 (348 mg)を黄色油状物として得た (合計 686 mg,通算収率 54 %).
第 6工程
化合物 59 (349 mg, 0.667 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準 じて反応を行い，化合物 60 (150 mg,収率 60%)を得た。 ·66·ε 'Λ ·ε ·9 's ·9 ·π 'Ν： ει·9 Ή - 6" e 'つ： (%)軍漏
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(HO ) (O H) S O Hd H -^ ^ •(s 'Ηΐ) WL '(ω 'ΗΖ) ZZ-L-OZ'L '(ω 'HZ) 90 — 00· '(s 'Ηΐ) 90'S '(s Ή2) ι -f '(s 'Ηε) 88·ε '(s 'Ηε) 90·ε '(s 'Η9) eg"!： 9 (ZOQD) 醒
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8W6請 OOZdf/ェ:) d I 06 90/S00Z OAV 分析値 (%)： C, 57.87; H, 5.48; N, 11.91; S, 6.75; F, 3.80.
化合物 1-38
融点： 224— 227 °C 再結晶溶媒：メタノール イソプロパノール
NMR (CDC13) δ： 1.83 (6Η, s), 3.67 (3H, s), 4.03 (2H, s), 4.18 (2H, s), 7.00-7.06
(2H, m), 7.19-7.24 (2H, m), 7.61 (IH, s), 7.73 (IH, bs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 451 (M+H)+, 901 (2M+H)+.
化合物 1-39
融点： 261— 262 °C 再結晶溶媒:メタノール イソプロパノール
NMR (CDC13) δ： 0.71-0.76 (2Η, m), 0.87— 0.92 (2H, m), 1.32— 1.39 (IH, m), 1.73 (6H, s), 3.69 (3H, s), 4.16 (2H, s), 6.05 (IH, s), 6.99— 7.05 (2H, m), 7.17-7.21 (2H m), 7.59 (IH, s).
元素分析： C H FN O Sとして
22 23 4 3
計算値（%)： C, 59.71; H, 5.24; N, 12.66; S, 7.25; F, 4.29.
分析値（%)： C, 59.59; H, 5.26; N, 12.62; S, 7.24; F, 4.12.
化合物 1-40
融点： 226— 227 °C 再結晶溶媒：メタノール イソプロパノール
NMR (CDC13) δ： 1.76 (6Η, s), 3.02 (3H, s), 3.34 (3H, s), 3.64 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.00-7.05 (2H, m), 7.18-7.23 (2H, m), 7.61 (IH, s), 7.88 (IH, bs).
元素分析： C H FN O S(HC1) (H O) として
22 24 5 4 0.1 2 0.4
計算値（%)： C, 54.55; H, 5.18; N, 14.46; S, 6.62; CI, 0.73; F, 3.92.
分析値 (%)： C, 54.56; H, 5.03; N, 14.34; S, 6.61; CI, 0.55; F, 3.74.
化合物 1-41
融点： 185— 188 °C 再結晶溶媒:メタノール イソプロパノール
NMR (CDC13) δ 1.95 (6Η, s), 3.85 (3H, s), 4.17 (2H, s), 5.66 (IH, s), 7.00-7.06
(2H, m), 7.19-7.22 (2H, m), 7.60 (IH, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 515 (M+H)+.
化合物 1-42
融点： 240— 241 °C 再結晶溶媒：メタノールージェチルエーテル NMR (CDC13) δ 1.06 (3H, t, J = 7.2 Hz), 1.70 (6H, s), 3.13 (2H, q, J = 7.2 Hz) 3.77 (3H, s), 4.17 (2H, s), 4.99 (1H, bs), 7.00— 7.06 (2H, m), 7.18-7.22 (2H, m), 7.59 (1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 446 (M+H)+, 891 (2M+H)+.
実施例 17
[化 44]
Figure imgf000078_0001
第 1工程
水素化ナトリウム（60%オイルサスペンジョン， 1.54 g, 38.5 mmol)のジメチルホルム アミドーテトラヒドロフラン（1:10, v/v, 50 ml)の懸濁液に，室温で，実施例 8の第 1工程 より得られた化合物 31 (3.00 g, 7.70 mmol)のジメチルホルムアミドーテトラヒドロフラン 溶液（1:10, v/v, 10 ml)およびヨウ化メチル（15 ml, 241 mmol)を加え， 70°Cで 2時間 加熱還流した。反応液に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液 (70 ml)をカ卩え，酢酸ェチル（ 70 ml)で 3回抽出した。抽出液を水（100 ml)で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾 燥した。溶媒を減圧下留去することによって，化合物 61 (2.59 g,収率 83%)を黄色油 状物として得た。
第 2工程 化合物 61 (2.40 g, 6.16 mmol)を用いて，実施例 5の第 3工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 62を粗生成物として得た。
第 3工程
化合物 62の粗生成物を用いて，実施例 5の第 4工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物 63 (2.27 g,収率 69%)を褐色油状物として得た。
第 4工程
化合物 63 (2.27 g, 4.23 mmol)およびヨウ化ナトリウム（15.9 g, 106 mmol)のァセトニ トリル（70 ml)溶液に，氷冷下，クロロトリメチルシラン（13.5 ml, 106 mmol)をカ卩えて 90 °Cで 6時間加熱還流した。反応液に 10%亜硫酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml)を加え , 2N水酸ィ匕ナトリウム水溶液で pHを 7.1に調整した。クロ口ホルム（70 ml)で 3回抽出し ,抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得ら れた粗生成物をメタノールージイソプロピルエーテル力ゝら再結晶することにより，化合 物 1-4 3 (917 mg,収率 58%)を黄色結晶として得た。
融点： 120-124 °C 再結晶溶媒：メタノールークロロホルム
NMR (CDC13) δ： 1.54 (6Η, s), 2.36 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.03 (2H, t, J=8.71 Hz), 7.20-7.24 (2H, m), 7.60 (1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 375 (M+H)+, 749 (2M+H)+.
第 5工程
化合物 1-43 (183 mg, 0.397 mmol)を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の方法に 準じて反応を行い，化合物 1-44 (126 mg,収率 76%)を淡黄色結晶として得た。
融点： 230 °C 再結晶溶媒：メタノールージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.60 (6Η, s), 2.09 (3H, s), 3.17 (3H, s), 4.18 (2H, s), 7.03 (2H, t, J=8.70 Hz), 7.19-7.23 (2H, m), 7.59 (1H, s), 11.88 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 417 (M+H)+, 833 (2M+H)+.
同様にして，化合物 1-45を得た。
化合物 1-45
融点： 245 °C 再結晶溶媒：メタノールージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ 1.76 (6Η, s), 3.12 (3H, s), 4.19 (2H, s), 7.20-7.24 (2H, m), 7.32 -7.36 (2H, m), 7.60-7.65 (2H, m), 7.74-7.78 (IH, m), 11.60 (IH, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 480 (M+H)+, 959 (2M+H)+.
実施例 18
[化 45]
Figure imgf000080_0001
第 1工程
実施例 10の第 3工程より得られたィ匕合物 41を用いて，実施例 1の第 6工程に記載 の方法に準じて反応を行 ヽ，化合物 64を粗生成物として得た。
第 2工程
化合物 64の粗生成物を用いて，実施例 5の第 4工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物 65を得た。
第 3工程
化合物 65 (100 mg, 0.212 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準 じて反応を行い，化合物 1-46 (67.7 mg,収率 70%)を無色結晶として得た。
融点： > 300 °C 再結晶溶媒：メタノール
NMR (DMSO-d6) δ 4.28 (2Η, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.70 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.91 (IH, s), 7.97 (2H, d, J=8.4 Hz), 12.97 (IH, brs).元素分析： C H BrFN O Sとして
20 13 3 2
計算値 (%)： C, 52.41; H, 2.86; N, 9.17; Br, 17.43; F, 4.15; S, 7.00.
分析値 (%)： C, 51.94; H, 2.89; N, 9.09; Br, 17.04; F, 4.15; S, 7.20.
実施例 19 [化 46]
Figure imgf000081_0001
Figure imgf000081_0002
第 1工程
実施例 18の第 1工程より得られたィ匕合物 64の粗生成物を用いて，実施例 5の第 4 工程に記載の方法に準じて反応を行！ヽ，化合物 66を得た。
第 3工程
化合物 66 (600 mg, 1.23 mmol)のジォキサン（12 ml)溶液に，室温でパラジウムトリ スジベンジリデンアセトン（90.4 mg, 0.0987 mmol) , 4,5-ビス (ジフエ-ルフォスフイノ )-9,9ジメチルキサンセン（171 mg, 0.295 mmol) ,炭酸セシウム（1.12 g, 3.44 mmol) および t-ブチルカルバメート（346 mg, 2.95 mmol)を加え， 100°Cで 17時間撹拌した。 反応液に氷水， 10%クェン酸水溶液および酢酸ェチルをカ卩え，不溶物をセライト濾 過により除去した後，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成 物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン 酢酸ェチル (4:1 v/v)で 溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 67 (466 mg, 収率 73%)を無色結晶として得た。 第 4工程
化合物 67 (416 mg, 0.796 mmol)の酢酸（8 ml)溶液に，室温で 47%臭化水素酸（8 ml)を加え， 1時間加熱還流した。室温に冷却後、反応液に 5N水酸化ナトリウム水溶 液を加えて中和し，析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をアセトン力 再結晶 し、化合物 68 (294 mg,収率 94%)を黄色結晶として得た。
第 5工程
化合物 68 (83.0 mg, 0.210 mmol)のテトラヒドロフラン（4 ml)溶液に，室温でトリェチ ルァミン（200 ul, 1.44 mmol)および塩化メタンスルホ-ル（78 ul, 1.01 mmol)をカロえ、 室温で 1時間撹拌した。反応液に 1N塩酸を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を 5N塩酸，水および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒 を減圧下留去することによって得られた粗生成物を 28 %ナトリウムメチラート溶液 (2 ml)に溶解し， 60°Cで 10分間攪拌した。室温に冷却後、 10%クェン酸水溶液を加え， 析出した結晶を濾取した。得られた粗結晶をアセトン力 再結晶することにより，化合 物 1-47 (17.4 mg,通算収率 18%)を淡黄色結晶として得た。
融点： 283— 285 °C 再結晶溶媒:アセトン
NMR (DMSO-d6) δ 3.07 (3Η, s), 4.28(2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.27 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.35-7.40 (2H, m), 7.90 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8.7 Hz).
質量分析（positive FABMS)： m/z 473 (M+H)+.
同様にして，化合物 1-47— 49を得た。
化合物 1-48
融点：〉 300 °C 再結晶溶媒:アセトン
NMR (DMSO-d6) δ： 2.08 (3Η, s), 4.30 (2H, s), 7.14-7.19 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.69 (2H, d, J=8.4 Hz), 7.92 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=8.4 Hz), 10.20 (1H, brs), 11.39 (1H, brs), 12.79 (1H, brs).
元素分析： C H FN O Sとして
22 17 4 3
計算値 (%)： C, 60.54; H, 3.93; N, 12.84; F, 4.35; S, 7.34.
分析値 (%)： C, 60.54; H, 3.91; N, 12.54; F, 4.23; S, 7.07.
質量分析（positive FABMS)： m/z 437 (M+H)+. 化合物 1-49
融点：〉 300 °C 再結晶溶媒:アセトン
NMR (DMSO-d6) δ： 3.38 (3Η, s), 4.04 (2H, s), 4.30 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m) 7.36-7.39 (2H, m), 7.80 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.92 (1H, s), 8.02 (2H, d, J=8.7 Hz), 10.04 (1H, brs), 12.82 (1H, brs).
元素分析： C H FN O S(HC1) (H O) として
23 19 4 4 0.3 2 0.5
計算値 (%)： C, 56.79; H, 4.21; N, 11.52; F, 3.91; S, 6.59; CI, 2.19.
分析値 (%)： C, 56.75; H, 4.17; N, 11.35; F, 3.77; S, 6.52; CI, 2.06.
化合物 1-50
融点：〉 300 °C 再結晶溶媒:アセトン
NMR (DMSO-d6) δ： 2.92 (3Η, s), 3.02 (3H, s), 4.28(2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 7.76 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.90 (1H, s), 8.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 10.95 (1H, brs), 12.84 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 494 (M+H)+, 987 (2M+H)+.
実施例 20
[化 47]
Figure imgf000083_0001
69 70 1- 51 1-52 第 1工程
実施例 19の第 1工程より得られたィ匕合物 66 (100 mg, 0.206 mmol)を用いて，実施 例 19の第 2工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合物 69 (79.7 mg,収率 79%) を油状物として得た。同様にして，化合物 70を得た。
第 2工程 化合物 69 (79.7 mg, 0.162 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準 じて反応を行い，化合物 1-51 (34.7 mg,収率 46%)を黄色結晶として得た。
融点：〉 300 °C 再結晶溶媒:アセトン
NMR (DMSO-d6) δ 3.22 (4Η, t, J=4.8 Hz), 3.72 (4H, t, J=4.8 Hz), 4.27 (2H, s),
7.00 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.13-7.18 (2H, m), 7.34-7.38 (2H, m), 7.89 (1H, s), 7.95
(2H, d, J=9.0 Hz), 12.62 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 465 (M+H)+.
同様にして，化合物ト 52を得た。
化合物 I- 52
融点： 290— 292 °C 再結晶溶媒:アセトン
NMR (DMSO-d6) δ 2.00— 2.18 (2Η, m), 2.49—2.56 (2H, m), 3.85—3.95 (2H, m),
4.30 (2H, s), 7.14-7.20 (2H, m), 7.36-7.41 (2H, m), 7.80 (2H, d, J=9.0 Hz), 7.92
(1H, s), 8.08 (2H, d, J=9.0 Hz), 12.87 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 463 (M+H)+, 925 (2M+H)+.
実施例 21
[化 48]
Figure imgf000085_0001
Figure imgf000085_0002
第 1工程
Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（46.0 ml, 594 mmol)に，氷冷下，ォキシ塩化リン（16.5 ml, 177 mmol)をカ卩えて 5分間攪拌した後，特許 (WO 03/121726)記載の化合物 71 ( 10.08 g, 59.94 mmol)をカ卩え， 90°Cで 5時間攪拌した。この反応液を氷（180 g)に加え ,水酸化ナトリウム (24 g)をカ卩えた後， 10N水酸ィ匕ナトリウム水溶液（120 ml)をゆつく り加えた.室温で 1.5時間攪拌後、析出した結晶を濾取し，水洗した後，クロ口ホルム に溶解した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物を酢酸ェチルージ ェチルエーテル力 再結晶することにより，化合物 72 (2.41 g,収率 19%)を薄褐色結 晶として得た。
第 2工程
実施例 8の第 2工程より得られたィ匕合物 32 (6.80 g, 26.6 mmol)のテトラヒドロフラン（ 200 ml)溶液に，氷冷下，トリェチルァミン (4.25 ml, 30.5 mmol)およびジ- tert-ブチル ジカルボナート（6.70 ml, 29.2 mmol)をカ卩え，室温で 20時間攪拌した。反応液を減圧 下留去することによって，化合物 73の粗生成物を得た。
第 3工程
化合物 73の粗生成物を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物 74の粗生成物を得た。
第 4工程
化合物 74の粗生成物の塩化メチレン (200 ml)溶液に，氷冷下，トリェチルァミン (7.50 ml, 53.8 mmol)および無水トリフルォロ酢酸（3.80 ml, 26.9 mmol)を加え，室温 で 2.5時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（100 ml)をカ卩え，クロ口ホルムで抽出した 。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付した。へキサン 酢酸ェチル (3:2 v/v)で溶出して得られた目的物の分 画を減圧下濃縮することによって，化合物 75 (6.19 g,通算収率 69%)を黄色油状物 として得た。
第 5工程
化合物 75 (4.00 g, 12.4 mmol)をエタノール (16 ml)に溶解し，ヒドロキシルァミン塩酸 塩 (1.20 g, 17.3 mmol),トリェチルァミン (2.96 ml, 21.2 mmol)をカ卩え，マイクロウエーブ 照射下， 80°Cで 5分間反応した。反応液に水 (200 ml)をカ卩え，酢酸ェチル (300 ml)で 抽出した。抽出液を飽和食塩水 (200 ml)で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去することにより，化合物 76 (4.17 g,収率 95%)を無色結晶とし て得た。
第 6工程
化合物 76 (1.07 g, 3.01 mmol)を酢酸 (30 ml)に溶解し，無水酢酸 (0.425 ml, 4.50 mmol)をカ卩え， 5分間攪拌した。さら〖こ， 10%パラジウム-炭素 (150 mg)を加え， 1気圧の 水素雰囲気下で 2.5時間攪拌した。反応液を濾過し，濾液を減圧下留去することによ つて得られた粗生成物および化合物 72 (750 mg, 3.62 mmol)をメタノール (15 ml)に溶 解し，ナトリウムメトキシドの 28 %メタノール溶液 (3.0 ml)をカ卩え， 3時間加熱還流した。 反応液を 0°Cまで冷却し，飽和塩化アンモ-ゥム水溶液（15 ml)および水（15 ml)を 加え，クロ口ホルムで抽出した。抽出液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し，溶媒を減圧下 留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した
。へキサン 酢酸ェチル (3:2 v/v)で溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮 することによって，化合物 77 (390 mg,収率 27%)を薄褐色油状物として得た。
第 9工程
化合物 77 (390 mg, 0.807 mmol)にピリジン塩酸塩 (4.0 g)を加え， 180°Cで 5分間攪 拌した。反応液を 0°Cまで冷却し，水（10 ml)および 2N水酸化ナトリウム水溶液をカロ え，水層をクロ口ホルムで 3回洗浄した。その水層に 10%クェン酸水溶液を加えて析 出した結晶を濾取し，水およびジェチルエーテルで洗浄することにより、化合物 1-53 ( 250 mg,収率 87%)を薄褐色結晶として得た。
融点： 139— 141 °C 再結晶溶媒：ジェチルエーテル
NMR (DMSO-d6) δ： 1.40 (6Η, s), 4.07 (2H, s), 7.13-7.19 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 8.92 (2H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 356 (M+H)+, 378 (M+Na)+, 711 (2M+H)+, 733
(2M+Na)+.
第 10工程
化合物 1-53 (150 mg, 0.422 mmol)を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の方法に 準じて反応を行い，標題化合物 1-54 (146 mg,収率 87%)を無色結晶として得た。 融点： 216— 217 °C 再結晶溶媒:ジェチルエーテル
NMR (DMSO-d6) δ： 1.49 (6Η, s), 1.84 (3H, s), 4.09 (2H, s), 7.12-7.18 (2H, m), 7.34-7.39 (2H, m), 8.02 (1H, s), 8.95 (2H, s), 12.18 (1H, brs), 12.78 (1H, brs). 質量分析（positive FABMS)： m/z 398 (M+H)+, 795 (2M+H)+.
実施例 22
[化 49]
Figure imgf000088_0001
第 1工程
4-フルオロフェノール（25.26 g, 225.3 mmol)およびヨウ化カリウム（1.84 g, 11.1 mmol)を Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（100 ml)に溶解し，室温で炭酸カリウム（34.31 g, 248.2 mmol)およびブロモアセトアルデヒドジメチルァセタール（32.0 ml, 270 mmol) を加え， 90°Cで 75分間撹拌し,さらに 120°Cで 20時間攪拌した。反応液を 0°Cまで冷却 し，水（300 ml)を加え，ジェチルエーテル（300 ml)で 2回抽出した。抽出液を 1N水 酸化ナトリウム水溶液 (200 ml) ,水（200 ml)および飽和食塩水（100 ml)で洗浄した 後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することにより，化合物 79の粗 生成物を得た。
第 2工程
Ν,Ν-ジメチルホルムアミド（48.0 ml, 620 mmol)に，氷冷下，ォキシ塩化リン（57.0 ml, 612 mmol)をカ卩え， 50°Cで 45分間攪拌した。反応液にクロ口ホルム（60 ml)をカロえ , 70°Cで化合物 79の粗生成物のクロ口ホルム（40 ml)溶液を 25分間かけて滴下しな がら加えた後， 7時間加熱還流した。この反応液を室温で 12時間静置した後，氷冷下 , 50%炭酸カリウムの水溶液（1000 ml) , トルエン（450 ml)およびエタノール（50 ml) の懸濁液にゆっくり加え，クロ口ホルムで 2回抽出した。抽出液を無水硫酸マグネシゥ ムで乾燥し，溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラ ムクロマトグラフィーに付した。クロ口ホルム メタノール（30:1 v/v)で溶出して得られ た目的物の分画を減圧下濃縮することによって得られた粗生成物をジェチルエーテ ルージイソプロピルエーテルから再結晶することにより，化合物 80 (18.13 g,通算収率 39%)を薄褐色結晶として得た。
第 3工程
実施例 21の第 5工程で得られたィ匕合物 76 (1.07 g, 3.01 mmol)および上記化合物 80 (756 mg, 3.61 mmol)を用いて，実施例 21の第 6工程に記載の方法に準じて反応 を行い，化合物 81 (548 mg,収率 38%)を淡黄色油状物として得た。
第 4工程
化合物 81 (529 mg, 1.09 mmol)を用いて，実施例 21の第 9工程に記載の方法に準 じて反応を行い，化合物 1-55 (292 mg,収率 75%)を無色結晶として得た。
融点： 198— 199 °C 再結晶溶媒：ジェチルエーテル
NMR (DMSO-d6) δ： 1.63 (6Η, s), 7.33-7.35 (4H, m), 8.58 (2H, brs), 8.86 (2H, s), 12.65 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 358 (M+H)+, 715 (2M+H)+.
第 5工程
化合物 1-55 (152 mg, 0.425 mmol)を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の方法に 準じて反応を行い，化合物 1-56 (137 mg,収率 81%)を無色結晶として得た。
融点： 147— 148 °C 再結晶溶媒：ジェチルエーテル
NMR (DMSO-d6) δ： 1.50 (6Η, s), 1.84 (3H, s), 7.31-7.33 (4H, m), 8.03 (1H, s),
8.83 (2H, s), 12.26 (1H, brs), 12.39 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 400 (M+H)+, 799 (2M+H)+.
実施例 23
[化 50]
Figure imgf000090_0001
第 1工程
化合物 76 (3.99 g, 11.2 mmol)をピリジン (9 ml)に溶解し，室温下，塩化パラフルォロ フエ-ルァセチル (1.93 ml, 13.44 mmol)を 10分間で滴下し，そのまま 5分間攪拌した 後， 100°Cで 3時間攪拌した。反応液を氷水 (100 ml)に加え，酢酸ェチルで抽出した。 抽出液を飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカ ゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン 酢酸ェチル (3:1 v/v)で溶出して得 られた目的物の分画を減圧下濃縮することにより，化合物 82 (2.42 g,収率 46%)を無 色結晶として得た。
第 2工程
化合物 82 (710 mg, 1.50 mmol)を酢酸 (13.5 ml)に溶解し，室温下， 47%臭化水素 酸 (4.5 ml)を加え，そのまま 2.5時間攪拌した。反応液に氷冷下， 5N水酸ィ匕ナトリウム 水溶液 (33 ml)および飽和炭酸水素ナトリウム水溶液 (50 ml)をカ卩え，クロ口ホルムで 2 回抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶 媒を減圧下留去することによって，化合物 83 (754 mg)の粗生成物を得た。
第 3工程
化合物 83 (754 mg)の粗生成物を用いて，実施例 3の第 5工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 84 (640 mg)の粗生成物を得た。
第 4工程 化合物 84 (740 mg, 1.78 mmol)を塩化メチレン (36 ml)に溶解し，室温下，三臭化ホ ゥ素の 1.0M塩化メチレン溶液 (53 ml)をカロえ，そのまま 4日間攪拌した。反応液を氷 水に加え， 5N水酸化ナトリウム水溶液 (55 ml), 5N塩酸 (15 ml)および 10%クェン酸 水溶液 (40 ml)をカ卩え，クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後, 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成 物を酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテル力 再結晶することにより、化合物 1-57 ( 111 mg,収率 16%)を無色結晶として得た。
融点： 202— 203 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチル-ジイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.73 (6Η, s), 2.04 (3H, s), 4.34 (2H, s), 6.29 (1H, brs),
7.03-7.09 (2H, m), 7.29-7.34 (2H, m), 9.46 (1H, brs), 12.24 (1H, brs).
元素分析： C H FN Oとして
18 18 5 4
計算値 (%)： C, 55.81; H, 4.68; N, 18.08; F, 4.90.
分析値 (%)： C, 55.85; H, 4.63; N, 17.93; F, 4.73.
実施例 24
[化 51]
Figure imgf000091_0001
第 1工程
化合物 1-7 (100 mg, 0.277 mmol)の塩化メチレン（2 ml)溶液にホルマリン（113 mg, 1.39 mmol)をカ卩え， 0°Cで酢酸（0.095 ml, 1.66 mmol)およびトリァセトキシ水素化ホウ 素ナトリウム（295 mg, 1,39 mmol)を加えて，室温で 4時間攪拌した。反応液に飽和重 曹水（20 ml)をカ卩え，クロ口ホルム（20 ml)で 3回抽出した。抽出液を水洗 (30 ml)し， 無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって化合物 1-58の粗 •(sj 'HI) ΐ8·π '(s 'HI) 09" '(ω Ήζ) τι-^τι
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8W6請 OOZdf/ェ:) d 06 06 90/S00Z OAV 質量分析（positive FABMS)： m/z 401 (M+H)+, 801 (2M+H)+.
実施例 25
[化 52]
Figure imgf000093_0001
第 1工程
化合物 1-7 (200 mg, 0.277 mmol)の塩化メチレン（4 ml)溶液にホルマリン（226 mg, 2.78 mmol)を加え，室温で酢酸を加えて 2時間攪拌した。反応液に飽和重曹水（20 ml)を加え，クロ口ホルム（20 ml)で 3回抽出した。抽出液を水洗 (30 ml)し，無水硫酸 ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって化合物 1-62の粗生成物（ 140 mg)を得た。
第 2工程
化合物 1-62の粗生成物（140 mg)を塩化メチレン (4 ml)に溶解し，トリェチルァミン（ 0.157 ml, 1.13 mmol) ,無水酢酸（0.107 ml, 1.13 mmol)および 4-ジメチルァミノピリジ ン（10 mg)を室温でカ卩え， 1時間攪拌した。反応液に 2N塩酸 (20 ml)をカ卩え，クロロホ ルム（20 ml)で 3回抽出した。抽出液を水洗 (30 ml)し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した 。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグ ラフィ一に付した。へキサン 酢酸ェチル（1:1 v/v)で溶出して得られた目的物の分 画を減圧下濃縮することにより， Ν,Ο-ジァセチル体（92 mg,収率 36%)と 0-ァセチル 体（70 mg,収率 30%)を得た。 Ν,Ο-ジァセチル体（72 mg, 0.16 mmol)をメタノール（2 ml)と塩化メチレン（1 ml)に溶解し，室温で 1N水酸化リチウム水溶液 (0.5 ml)を加え て 45分攪拌した。 2N塩酸 (20 ml)を加え，クロ口ホルム（20 ml)で 3回抽出した。抽出 液を水洗 (30 ml)し，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによ つて得られた粗生成物をメタノール力 再結晶することによりィ匕合物 1-63 (30 mg,収 率 46%)を無色結晶として得た。同様に， 0-ァセチル体（60 mg, 0.15 mmol)を加水分 解することにより，化合物 1-62 (32 mg,収率 59%)を無色結晶として得た。 化合物 1-62
融点： 249-251 °C 再結晶溶媒:メタノール
NMR (CDC13) δ 1.50 (6Η, s), 4.18 (2H, s), 5.07 (2H, s), 7.03 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.20-7.26 (2H, m), 7.62 (1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 373 (M+H)+, 745 (2M+H)+.
化合物 1-63
融点： 179-180 °C 再結晶溶媒:メタノール
NMR (CDC13) δ： 1.80 (6Η, s), 2.14 (3H, s), 4.19 (2H, s), 5.50 (2H, s), 7.04 (2H, t J=8.7 Hz), 7.20-7.25 (2H, m), 7.63 (1H, s), 11.80 (1H, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 415 (M+H)+, 829 (2M+H)+.
実施例 26
[化 53]
Figure imgf000094_0001
第 1工程
実施例 17の第 4工程より得られたィ匕合物 1-43 (150 mg, 0.40 mmol)を塩化メチレン（ 9 ml)に溶解し，トリエチノレアミン（0.224 ml, 1.61 mmol)およびクロロアセチノレクロリド（ 0.064 ml, 0.81 mmol)をカ卩え，室温で 15分間攪拌した。反応液に 10%クェン酸水溶 液を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナ トリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって，化合物 85の粗生成物（182 mg)を得た。
第 2工程
上記化合物 85の粗生成物（182 mg)の Ν,Ν-ジメチルホルムアミド (8 ml)溶液に，炭 酸セシウム（228 mg, 0.70 mmol)を加え， 50°Cで 15分間撹拌した。室温まで冷却した 後，反応液に 1N水酸化リチウム水溶液 (4 ml)を加え， 1分間撹拌した。 10%クェン酸 水溶液（16 ml)を加え，酢酸ェチルで 2回抽出した。抽出液を 3回水洗した後，無水 硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残 渣をアセトンージェチルエーテル力 再結晶を行い，化合物 1-64 (96 mg,通算収率 58%)を黄色結晶として得た。
融点： 225— 226 °C 再結晶溶媒：アセトンージェチルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.69 (6Η, s), 3.08 (3H, s), 4.20 (2H, s), 4.72 (2H, s), 7.01-7.07
(2H, m), 7.21-7.23 (2H, m), 7.64 (1H, s).
元素分析： C H FN O Sとして
20 19 4 3
計算値（%)： C, 57.96; H, 4.62; N, 13.52; F, 4.58; S, 7.74.
分析値（%)： C, 57.56; H, 4.34; N, 13.15; F, 4.14; S, 7.16.
実施例 27
[化 54]
Figure imgf000095_0001
第 1工程
実施例 8の第 1工程より得られたィ匕合物 31を用いて，実施例 1の第 6工程に記載の 方法に準じて反応を行!、，化合物 86を粗生成物として得た。
第 2工程
化合物 86の粗生成物を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準じて反応を 行い，化合物 87を淡黄色結晶として得た。
第 3工程
化合物 87 (130 mg, 0.406 mmol)を用いて，実施例 24の第 1工程に記載の方法に 準じて反応を行い，化合物 1-65 (75 mg,収率 53%)を淡桃色結晶として得た。 融点： 149-150 °C 再結晶溶媒：メタノールージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.29 (6Η, s), 2.41 (3H, s), 4.59 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.72 (2H, s)
7.07 (2H, t, J=8.7 Hz), 7.31— 7.35 (2H, m), 7.77 (IH, s), 12.25 (IH, brs).
質量分析（positive FABMS)： m/z 347 (M+H)+, 693 (2M+H)+.
同様にして，化合物 1-66および 1-67を得た。
化合物 1-66
融点： 128— 129 °C 再結晶溶媒：ジイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.16 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.32 (3H, s), 1.39 (3H, s), 1.60 (3H, d, J=5.7 Hz), 2.68-2.84 (2H, m), 4.57-4.60 (2H, m), 5.29 (IH, q, J=5.7 Hz), 7.02-
7.08 (2H, m), 7.30-7.35 (2H, m), 7.91 (IH, brs), 12.16 (IH, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 375 (M+H)+, 749 (2M+H)+.
化合物 1-67
融点： 136— 138 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチルージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.46 (6Η, s), 4.59—4.63 (2H, m), 6.24 (IH, s), 7.04-7.10 (2H, m), 7.29-7.37 (7H, m), 7.92 (IH, brs), 12.25 (IH, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 409 (M+H)+, 817 (2M+H)+.
実施例 28
[化 55]
Figure imgf000096_0001
第 1工程
実施例 27の第 2工程より得られたィ匕合物 87 (2.0 g, 4.46 mmol)の塩化メチレン (40 ml)溶液に，室温で 30%ホルムアルデヒド水溶液（2.7 ml, 31.2 mmol)および酢酸（ 2.1 ml, 37.4 mmol)を加え， 1時間撹拌した。反応液に飽和重曹水を加え，クロ口ホル ムで抽出した。抽出液を水洗した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下 留去することによって得られた粗生成物をテトラヒドロフラン (40 ml)に溶解し，室温で トリフルォロ酢酸（1 ml)を加え， 30分間攪拌した。反応液に飽和重曹水を加え，酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を水洗した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減 圧下留去することによって得られた結晶性の残渣を酢酸ェチルージイソプロピルエー テルで再結晶することにより，化合物 1-68 (1.29 g,収率 87%)を淡黄色結晶として得 た。
融点： 216— 218 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチルージイソプロピルエーテル
NMR (DMSO-d6) δ： 1.41 (6Η, s), 4.48 (2H, d, J=6.6 Hz), 4.78 (2H, s), 7.14-7.17
(2H, m), 7.35-7.40 (2H, m), 9.41 (1H, brs), 12.56 (1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 333 (M+H)+.
第 2工程
化合物 1-68 (150 mg, 0.451 mmol)のピリジン（6 ml)溶液に，室温で塩化ァセチル（ 0.096 ml, 1.35 mmol)を加え， 1時間撹拌した。反応液に 1N塩酸を加え，酢酸ェチル で抽出した。抽出液を 2N塩酸および水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をテトラヒドロフラン (6 ml) に溶解し，室温で 1N水酸化リチウム水溶液（1.5 ml)を加え， 30分間攪拌した。反応 液に 1N塩酸を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水洗した後，無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残渣を酢酸ェ チルージイソプロピルエーテルで再結晶することにより，化合物 1-69 (47.5 mg,収率 28 %)を無色結晶として得た。
融点： 230— 232 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチルージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.76 (6Η, s), 2.13 (3H, s), 4.60 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.48 (2H, s),
7.04-7.09 (2H, m), 7.31-7.36 (2H, m), 7.87 (1H, brs), 12.45 (1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 375 (M+H)+.
同様にして，化合物 1-70— 1-74を得た。
Figure imgf000098_0001
SA!;!sod) 晷葛
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3A!;!sod) 晷葛 •(s 'Ηΐ) 9VZI '(saq Ήΐ) S8"Z '(ω 'Η2) SS"Z-0S"Z '(ω 'ΗΖ) 60"Z-S0" 'Η2)
'(ΖΗ ε·9=ί" 'ρ Ή2) 09· '(s Ήε) 90·ε '(s Ήε) ζοτ '(s Ή9) ε8·ΐ： 9 (ειοαο) Η醒
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0f ζ/ω: 3A!;!sod) 晷葛
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/ 一ェ ci l/ ー ^エ邈 ： ^^Μ Οο 83ΐ-33ΐ： 鞭
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llf ζ/ω: (S HVH 3A!;!s。d) 晷葛 "Ζ9 ID :80·， 'ή ·ΐ2"8 'S 'ΐΟΤΐ 'N 'Ο ^ Ή 'ZV6f 'D： (%)軍措^ : •S8'0 ID - S^ 'ή ·ΐ · 'S '-LVZl 'N :89·， Ή :0ΐ·6 'D： (%) ¾
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'(s 'Η 9S"S '(ΖΗ ε·9=ί" 'Ρ Ή2) 09·， '(s Ήε) SOT '(s 'Η9) 3Ζ"ΐ： 9 (SIDOD) Η醒
/ 一ェ ci l/ ー ^エ邈 ： ^Μ Oo 96Ϊ-36Ϊ： 鞭
8W6請 OOZdf/ェ:) d 96 06 90/S00Z OAV 融点： 155— 157 °C 再結晶溶媒：酢酸ェチルージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.91 (6Η, s), 4.61 (2H, d, J=6.3 Hz), 6.11 (2H, s), 7.04-7.10
(2H, m), 7.32-7.43 (2H, m), 7.43-7.47 (IH, m), 7.84-7.89 (IH, m), 7.91(1H, brs)
8.01-8.04 (IH, m), 8.65— 8.67 (IH, m), 12.40 (IH, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 438 (M+H)+, 875 (2M+H)+.
実施例 29
[化 56]
Figure imgf000099_0001
第 1工程
実施例 27の第 2工程より得られたィ匕合物 87 (150 mg, 0.335 mmol)を用いて，実施 例 28の第 1工程に記載の方法に準じて反応を行い，化合物 1-75 (44 mg,収率 38%) を無色結晶として得た。
融点： 109— 110°C 再結晶溶媒：ジイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ 1.36 (3Η, s), 1.52 (3H, s), 1.76 (3H, d, J=5.7 Hz), 4.59 (2H, d, J=6.3 Hz), 5.35 (IH, q, J=5.7 Hz), 7.03— 7.09 (2H, m), 7.31— 7.35 (2H, m), 7.90 (IH, brs), 12.19 (IH, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 347 (M+H)+, 693 (2M+H)+.
第 2工程
化合物 1-75 (241 mg, 0.696 mmol)を用いて，実施例 28の第 2工程に記載の方法に 準じて反応を行い，化合物 1-76 (15 mg,収率 16%)を無色結晶として得た。
融点： 110— 112°C 再結晶溶媒：ジイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ 1.75 (6Η, s), 1.79 (3H, d, J=5.4 Hz), 2.17 (3H, s), 4.58—4.62 (2H, m), 6.07 (IH, q, J=5.4 Hz), 7.03— 7.09 (2H, m), 7.31— 7.35 (2H, m), 7.88 (IH, brs), 12.39 (IH, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 389 (M+H)+. 実施例 30
[化 57]
Figure imgf000100_0001
第 1工程
実施例 28の第 1工程より得られた化合物 1-68 (150 mg, 0.451 mmol)を塩化メチレン (3 ml)に溶解し，ァセトアルデヒド (0.146 ml, 2.34 mmol),酢酸 (0.161 ml, 2.81 mmol) およびトリァセトキシ水素化ホウ素ナトリウム（ 496 mg, 2.34 mmol)を加え，室温で 1時 間反応した。反応液に飽和重曹水を加え，クロ口ホルムで抽出した。抽出液を飽和食 塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによ つて得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。酢酸ェチルで 溶出して得られた目的物の分画を減圧下濃縮することにより，化合物 1-77 (65 mg,収 率 40%)を無色結晶として得た。
融点： 158— 160°C 再結晶溶媒：ジイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ 1.18 (3Η, t, J=7.2 Hz), 1.31 (6H, s), 2.68 (2H, q, J=7.2 Hz), 4.59 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.77 (2H, s), 7.03-7.09 (2H, m), 7.31-7.35 (2H, m), 7.90 (1H, brs), 12.29 (1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 361 (M+H)+, 721 (2M+H)+.
同様にして，化合物 1-78— 1-84を得た。
化合物 1-78 'ZVf 'ή '6VZI 'N -62"S Ή :6 9 'D： (%)軍措^ :
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Figure imgf000103_0001
第 1工程
化合物 87 (150 mg, 0.335 mmol)の塩化メチレン溶液に，室温でトリェチルアミン（ 139 ul, 1.00 mmol)をカ卩え，氷冷下，クロロアセチルクロライド（0.0588 ml, 0.738 mmol )加え， 30分間撹拌した。反応液に 1N塩酸を加え，クロ口ホルムで抽出した。抽出液 を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去する ことによって得られた粗生成物をテトラヒドロフラン (6 ml)に溶解し，室温で 1N水酸 化リチウム水溶液 (0.8 ml)をカ卩え， 30分間攪拌した。反応液に 1N塩酸をカ卩え，酢酸 ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリウムで乾燥し た。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残渣をメタノールージイソプ 口ピルエーテルで再結晶することにより，化合物 88 (79 mg,収率 59%)を淡紫色結晶 として得た。
第 2工程
化合物 88 (55 mg, 0.139 mmol)のジメチルホルムアミド（3.3 ml)溶液に，室温で炭 酸セシウム（54 mg, 0.166 mmol)を加え， 45°Cで 30分間撹拌した。反応液に 1N塩酸 を加え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸ナトリ ゥムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた結晶性の残渣をメタノ 一ルージイソプロピルエーテルで再結晶することにより，化合物 1-85 (31.1 mg,収率 46 %)を淡桃色結晶として得た。
融点： 235— 237°C 再結晶溶媒：メタノールージイソプロピルエーテル
NMR (CDC13) δ： 1.57 (3Η, s), 1.63 (3H, s), 4.60 (2H, d, J=6.3 Hz), 4.70 (2H, s),
6.56 (1H, brs), 7.03-7.09 (2H, m), 7.30-7.34 (2H, m), 7.72 (1H, brs), 12.23 (1H, s).
質量分析（positive FABMS)： m/z 361 (M+H)+, 721 (2M+H)+.
実施例 32 [化 59]
Figure imgf000104_0001
第 1工程
特許（WO 03/016275)記載の 2-ブロモ -5-(4-フルォロベンジル)フラン（765 mg, 3.00 mmol)をテトラヒドロフラン (10 ml)に溶解し，ノルマルブチルリチウム (2.5 ml, 4 mmol)を- 78°Cでカ卩えた. 10分後、実施例 10の第 3工程より得られたィ匕合物 41 (1.06 g, 3.00 mmol)をカ卩えて 1時間攪拌した。反応液に飽和塩ィ匕アンモ-ゥム水溶液をカロ え，酢酸ェチルで抽出した。抽出液を水および飽和食塩水で洗浄した後，無水硫酸 マグネシウムで乾燥した。溶媒を減圧下留去することによって得られた粗生成物をシ リカゲルカラムクロマトグラフィーに付した。へキサン 酢酸ェチル（10:1 v/v)で溶出し て得られた目的物の分画を減圧下濃縮することによって，化合物 89 (29 1 mg,収率 20%)を油状物として得た。
第 2工程
化合物 89 (430 mg, 0.86 mmol)を用いて，実施例 1の第 8工程に記載の方法に準じ て反応を行い，化合物 1-86 (38 mg,収率 9%)を淡黄色結晶として得た。
融点： > 270 °C 再結晶溶媒：クロ口ホルム
NMR (DMSO-d6) δ 4.15 (2Η, s), 6.48 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.14-7.20 (2H, m), 7.32-7.37 (2H, m), 7.72 (2H, d, J=8.7 Hz), 7.75 (1H, d, J=3.7 Hz), 7.94 (2H, d, J=8.9 Hz).
元素分析： C H BrFN O (H O) として
22 14 2 4 2 0.2
計算値 (%)： C, 55.88; H, 3.07; N, 5.92; Br, 16.90; F, 4.02.
分析値 (%)： C, 55.88; H, 2.99; N, 5.97; Br, 16.94; F, 3.90.
実施例 33
実施例 32に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成する。
Figure imgf000105_0001
Figure imgf000105_0002
実施例 34
実施例 32および実施例 24— 31に記載の方法に準じて、以下の化合物を合成す る。
[化 61]
Figure imgf000106_0001
試験例 1
インテグラーゼ阻害作用を以下に示すアツセィ法に基づき調べた。
(1) 0 DNA溶液の調製
WO2004/024693号の試験例 1に記載の方法と同一の方法で、基質 DNA溶液 ( 2 pmol/ml)およびターゲット DNA溶液 (5 pmol/ml)を調製した。ターゲット DNA各溶液 は、一旦煮沸後、ゆるやかに温度を下げて相補鎖同士をアニーリングさせて力 用 いた。基質 DNAとターゲット DNAの各配列は、同試験例に記載の通りである。
(2)阻害率 (IC 値)の測定
50
Streptavidin (Vector Laboratories社製）を 0.1M炭酸バッファー液（組成： 90 mM Na CO ， 10 mM NaHCO )〖こ溶力し、濃度を 40 μ g/mlにした。この溶液、各 50 mlをィ
2 3 3
ムノプレート（NUNC社製）のゥエルに加え、 4°Cで一夜静置、吸着させる。次に各ゥェ ルをリン酸バッファー（組成： 13.7 mM NaCl, 0.27 mM KC1, 0.43 mM Na HPO , 0.14
2 4 mM KH PO )で 2回洗浄後、 1%スキムミルクを含むリン酸バッファー 300 mlを加え
2 4
、 30分間ブロッキングした。さらに各ゥエルをリン酸バッファーで 2回洗浄後、基質 DNA溶液 (2 pmol/ml) 50 mlを加え、振盪下、室温で 30分間吸着させた後、リン酸バ ッファーで 2回、次いで蒸留水で 1回洗浄した。
次に上記方法で調製した各ゥエルに、バッファー（組成： 150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM Mnし 1 , 50 mM 2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum
2
albumin -fraction V) 12 ml、蒸留水 39 mlから調製した反応溶液 51 mlをカ卩えた。次に インテグラーゼ溶液 (30 pmol) 9mlをカ卩え、良く混合した。ネガティブコントロール (NC )としてのゥエルには、希釈液（組成： 20 mM MOPS (pH7.2), 400 mM potassium glutamete, 1 mM EDTA, 0.1% NP— 40, 20% glycerol, 1 mM DTT, 4 M urea) 9mlをカロ えプレートミキサーを用いて良く混合した。
プレートを 30 °Cで 60分インキュベート後、反応液を捨て、 250 mlの洗浄バッファー（ 糸且成： 150 mM MOPS (pH7.2), 50 mM 2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V)で 3回洗净した。
次に各ゥエルにバッファー（組成：150 mM MOPS (pH7.2), 75 mM MgCl , 50 mM
2
2— mercaptoethanol, 25% glycerol, 500 μ g/ml bovine serum albumin -fraction V) 12 ml、蒸留水 41 mlから調製した反応溶液 53 mlを加える。さらに各ゥエルに被検化合物 の DMSO溶液 6 mlをカ卩え、ポジティブコントロール (PC)としてのゥエルには、 DMSO 6 mlを加え、プレートミキサーを用いてよく混合する。プレートを 30 °Cで 30分インキュべ ート後、ターゲット DNA (5 pmol/ml) lmlをカ卩え、プレートミキサーを用いてよく混合し た。
各プレートを 30 °Cで 10分間インキュベート後、反応液を捨て、リン酸バッファーで 2 回洗浄した。次にアルカリフォスファターゼ標識した抗ジゴキシゲニン抗体 (ヒッジ Fab フラグメント：ベーリンガー社製)を抗体希釈液で 2000倍に希釈して 100 ml加え、 30 °Cで 1時間結合させた後、 0.05 % Tween20を含むリン酸バッファーで 2回、リン酸バ ッファーで 1回、順次洗浄した。次に、アルカリフォスファターゼ呈色バッファー（組成 ： 10 mMパラ-トロフエ-ルホスフェート (Vector Laboratories社製)， 5 mM MgCl , 100
2 mM NaCl, 100 mM Tris-塩酸 (pH 9.5))を 150 mlカ卩えて 30 °Cで 2時間反応させ、 IN NaOH溶液 50 mlを加え反応を止めた後、各ゥエルの吸光度（OD405nm)を測定し、 以下の計算式に従い阻害率 (IC )を求めた。
50
阻害率（％) = 100[1- {(C abs.- NC abs.) I (PC abs.- NC abs.)}]
C abs. ;化合物のゥエルの吸光度
NC abs. :NCの吸光度
PC abs. : PCの吸光度
試験例 2
HIV細胞増殖阻害活性を以下に示すアツセィ法で測定した。
(1) HIV(HTLV- ΠΙΒ株)持続感染ヒト T細胞株 Molt- 4 clone8を、 10%牛胎児血清添カロ RPMI-1640培地で培養し、上清を濾過してウィルスの力価を測定し、 -80°Cで保存し た。一方、各抗ヒト免疫不全ウィルス活性物質を上記の培養培地で所定の濃度にな るように希釈し、 96ウェルマイク口プレートに 50 1ずつ分注した。ついで、 MT-4細胞 浮遊液を 100 μ 1 (3.5 X 104細胞)ずつを分注し、更に上記 HIV含有上清を上記の培養 培地で希釈したものを 50 μ l(60pfo(plaque forming unit》ずつ加えた。
(2)炭酸ガス培養器内で 37°Cで 4日間培養した後、すべてのゥエルに 3-(4,5-ジメチ ルチアゾール - 2-ィル) - 2,5-ジフエ-ルテトラゾリゥムブロマイド (MTT)5mg/ml)、 PBSを 30 1ずつ加え、更に 1時間培養した。このとき、生存する細胞は MTTを還元してフォ ルマザンを析出するので、すべてのゥエルから細胞上清を 150 1ずつ取り除き、代わ りに 150 μ 1の溶解液 (10%トリトン X- 100および 0.4%(v/v)HCl添加イソプロパノール)をカロ え、プレートミキサーで振とうしてフオルマザンを溶出した。フオルマザンをマイクロリ 一ダーを用いて OD 560nmと 690nm (参照波長)で測定し、結果を被対照と比較した。 ウィルスによる細胞障害を 50%抑制する化合物濃度を EC とした。 上記試験結果を
50
以下に示す。
[表 1]
Figure imgf000109_0002
上記比較例 1の化合物は、以下に示す WO03Z 16275号に記載の化合物 G-7b である。
[化 62]
Figure imgf000109_0001
本発明化合物は、インテグラーゼ阻害作用および HIV細胞増殖阻害活性を示した 。特に、 HIV細胞増殖阻害活性は比較例の化合物に比べて、顕著に強い作用を示 した。
製剤例
「活性成分」なる用語は、本発明化合物、その互変異性体、それらのプロドラッグ、 それらの製薬的に許容される塩又はそれらの溶媒和物を意味する。
(製剤例 1)
硬質ゼラチンカプセルは次の成分を用いて製造する：
用量
(mgZカプセル）
活性成分 250
デンプン（乾燥） 200
ステアリン酸マグネシウム 10
合計 460mg
(製剤例 2)
錠剤は下記の成分を用いて製造する：
活性成分 250
セルロース (微結晶） 400
二酸ィ匕ケィ素（ヒューム） 10
ステアリン酸 5
合計 665mg
成分を混合し、圧縮して各重量 665mgの錠剤にする。
(製剤例 3)
以下の成分を含有するエアロゾル溶液を製造する：
重量
活性成分 0. 25
エタノーノレ 25. 75 プロペラント 22 (クロロジフルォロメタン） 74. 00
合計 100. 00
活性成分とエタノールを混合し、この混合物をプロペラント 22の一部にカ卩え、—30 °Cに冷却し、充填装置に移す。ついで必要量をステンレススチール容器へ供給し、 残りのプロペラントで希釈する。バブルユニットを容器に取り付ける。
(製剤例 4)
活性成分 60mgを含む錠剤は次のように製造する：
活性成分 oOmg
デンプン 45mg
微結晶性セルロース d5mg
ポリビュルピロリドン (水中 10%溶液) 4mg
ナトリウムカルボキシメチルデンプン 4. 5mg
ステアリン酸マグネシウム 0. 5mg
滑石 lmg
A斗
O B I 150mg
活性成分、デンプン、およびセルロースは No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけて 、十分に混合する。ポリビュルピロリドンを含む水溶液を得られた粉末と混合し、つい で混合物を No. 14メッシュ U. S.ふるいに通す。このようにして得た顆粒を 50°Cで 乾燥して No. 18メッシュ U. S.ふるいに通す。あらかじめ No. 60メッシュ U. S.ふる いに通したナトリウムカルボキシメチルデンプン、ステアリン酸マグネシウム、および滑 石をこの顆粒に加え、混合した後、打錠機で圧縮して各重量 150mgの錠剤を得る。 (製剤例 5)
活性成分 80mgを含むカプセル剤は次のように製造する：
活性成分 80mg
デンプン 59mg
微結晶性セルロース 59mg
ステアリン酸マグネシウム 2mg
合計 200mg 活性成分、デンプン、セルロース、およびステアリン酸マグネシウムを混合し、 No. 45メッシュ U. S.のふるいに通して硬質ゼラチンカプセルに 200mgずつ充填する。 (製剤例 6)
活性成分 225mgを含む坐剤は次のように製造する：
活性成分 225mg
飽和脂肪酸グリセリド 2000mg
合計 2225mg
活性成分を No. 60メッシュ U. S.のふるいに通し、あら力じめ必要最小限に加熱し て融解させた飽和脂肪酸グリセリドに懸濁する。ついでこの混合物を、みかけ 2gの型 に入れて冷却する。
(製剤例 7)
活性成分 50mgを含む懸濁剤は次のように製造する：
活性成分
ナトリウムカルボキシメチルセル口
シロップ
安息香酸溶液
香料
色素
精製水を加え合計
活性成分を No. 45メッシュ U. S.のふるいにかけ、ナトリウムカルボキシメチルセル ロースおよびシロップと混合して滑らかなペーストにする。安息香酸溶液および香料 を水の一部で希釈して加え、攪拌する。ついで水を十分量加えて必要な体積にする
(製剤例 8)
静脈用製剤は次のように製造する：
活性成分 lOOmg
飽和脂肪酸グリセリド 1000ml
上記成分の溶液は通常、 1分間に lmlの速度で患者に静脈内投与される。 産業上の利用可能性
本発明化合物は、医薬、特に抗 HIV剤として有用である。

Claims

Figure imgf000114_0001
(式中:
Xは、以下のいずれかの基を示し、
[化 2]
Figure imgf000114_0002
(a) (b) (c)
(式中、 c環は、ピリミジン環と結合する原子に隣接する原子のうち、少なくとも 1つの 原子が非置換の窒素原子である含窒素芳香族複素環; R1C>は水素または低級アルキ ル； D環はァリールまたはへテロァリールを示す）
Z1および Z3はそれぞれ独立して、単結合、 o、 S、 s ( = o)または SO ；
2
z2は、単結合、低級アルキレン、または低級ァルケ-レン；
Arは、置換されて!、てもよ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリール； R1は、低級アルキル、置換された低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキ ル、置換されていてもよいシクロアルキル低級アルキル、置換されていてもよいァリー ル、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよい複素環式基、または置 換されて 、てもよ 、複素環低級アルキル；
R2は、水素原子または置換されて 、てもよ 、低級アルキル；
または、 R1および R2は、隣接する原子と一緒になつて、置換されていてもよい複素環 を形成してもよい。 但し、
1) Xが（a)で示される基の場合、 R1は低級アルキルではなぐ
2) Xが (b)で示される基の場合は、 R1および R2は、隣接する原子と一緒になつて、以 下の（d)で示される複素環を形成するものとする。
[化 3]
Figure imgf000115_0001
(式中、 1、 R12、 R14、 R15、 R' および R17はそれぞれ独立して、水素、置換されて いてもよいよい低級アルキル、置換されていてもよいァリール、置換されていてもよい ヘテロァリール、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいヒドロキシ、置換 されていてもよいチオール、置換されていてもよいスルホ -ル、置換されていてもよい アミノスルホ -ル、または置換されて 、てもよ 、力ルバモイル、
または R11と R12、 R14と R15、および R16と R17は、それぞれ一緒になつて" =0"を形成 してちよい。
R13は、水素、置換されていてもよいよい低級アルキル、置換されていてもよいよい低 級アルキルカルボニル、置換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル、置換されて いてもよい力ルバモイル、置換されていてもよいァリールカルボ-ル、置換されていて もよ 、ァラルキルまたは置換されて 、てもよ 、ヘテロァリールカルボ-ル； mは 0、 1、 2または 3 ;nは 0、 1、 2または 3 ;但し l≤m+n≤3) )
で示される化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[2] Z1が単結合または 0 ;Z2が単結合または低級アルキレン; Z3が単結合;かつ Arが置 換されていてもよいフエ-ルである、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される 塩、またはそれらの溶媒和物。
[3] Z1— Z2— Z3— Arが 4-フルォ口べンジルである、請求項 2記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。 式：
[化 4]
Figure imgf000116_0001
(式中、各記号は、請求項 1の場合と同意義）
で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
式：
[化 5]
Figure imgf000116_0002
で示される C環式基が以下に示すいずれかの基である、請求項 4記載の化合物、そ の製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[化 6]
Figure imgf000117_0001
C環式基が、以下に示すいずれかの基である、請求項 5記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[化 7]
Figure imgf000117_0002
R1が置換された低級アルキル、置換されていてもよいシクロアルキル、置換されてい てもよぃァラルキル、置換されていてもよい複素環低級アルキル、置換されていても ょ 、ァリールまたは置換されて 、てもよ！/、複素環式基であり、各置換基が- NR3R4、 -C ( = 0)R3、 -C ( = 0) NR3R4 (式中、 R3および R4はそれぞれ独立して、水素原子 、ヒドロキシ、アルコキシ、置換されていてもよいァリールォキシ、置換されていてもよ ぃァラルキルォキシ、置換されていてもよいアミ入置換されていてもよいアルキル、 置換されていてもよいシクロアルキル、置換されていてもよいァリール、置換されてい てもよい複素環式基、置換されていてもよいァラルキル、置換されていてもよいへテロ ァラルキル、置換されていてもよい低級アルキルカルボ-ル、置換されていてもよい ァリールカルボ-ル、置換されていてもよいへテロアリールカルボ-ル、置換されてい てもよい力ルバモイル、置換されていてもよい力ルバモイルカルボ -ル、低級アルコ キシカルボ-ルカルポ-ル、カルボキシカルボ-ル、低級アルコキシカルボ-ル、置 換されていてもよい複素環カルボ-ル、低級アルキルスルホニル、置換されていても よいァリールスルホ -ル、置換されていてもよいへテロアリールスルホ -ル、または置 換されていてもよい低級アルキルスルホ -ル）、ォキソ、およびハロゲンからなる群か ら選択される基である請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれ らの溶媒和物。
R1が以下に示すいずれかの基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上許容され る塩、またはそれらの溶媒和物。
[化 8]
Figure imgf000118_0001
(式中、 R3および R4は前記と同意義）
Z1が単結合または 0 ;Z2が単結合または低級アルキレン; Z3が単結合; Arが置換さ れて 、てもよ 、フエ-ル; Xが（a)で示される基； C環式基が請求項 5または 6記載の 基;かつ R1が請求項 7または 8記載の基である、請求項 1記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[10] Xが（a)で示される基; R1および R2は、隣接する原子と一緒になつて置換されていて もよい複素環を形成する、請求項 4記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
[11] 式：
[化 9]
Figure imgf000119_0001
(式中、各記号は、請求項 1の場合と同意義）
で示される請求項 4記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
式：
[化 10]
Figure imgf000119_0002
(式中、各記号は、請求項 1の場合と同意義）
で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[13] Z1が単結合または 0 ;Z2が単結合または低級アルキレン; Z3が単結合;かつ Arが置 換されていてもよいフエ-ルである、請求項 11または 12記載の化合物、その製薬上 許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[14] mが 1、 nが 0または 1である、請求項 11または 12記載の化合物、その製薬上許容さ れる塩、またはそれらの溶媒和物。
[15] R11および R12がそれぞれ独立して水素または低級アルキル; R14および R15が共に水 素または一緒になつて" = 0"： R16および R17がそれぞれ独立して水素または低級ァ ルキルである、請求項 11または 12記載の化合物、その製薬上許容される塩、または それらの溶媒和物。
[16] mが 1、 nが 0または 1； R11および R12がそれぞれ独立して水素または低級アルキル；； R14および R15が共に水素または一緒になつて" = 0" :R16および R17がそれぞれ独立 して水素または低級アルキルである、請求項 11または 12記載の化合物、その製薬 上許容される塩、またはそれらの溶媒和物。
[17] 式：
[化 11]
Figure imgf000120_0001
(式中、各記号は、請求項 1の場合と同意義）
で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
式：
[化 12]
Figure imgf000121_0001
(式中、各記号は、請求項 1の場合と同意義）
で示される請求項 1記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれらの溶媒 和物。
[19] D環がフランである、請求項 17または 18記載の化合物、その製薬上許容される塩、 またはそれらの溶媒和物。
[20] 請求項 1一 19のいずれかに記載の化合物、その製薬上許容される塩、またはそれら の溶媒和物を含有する、医薬組成物。
[21] 抗ウィルス剤である、請求項 20記載の医薬組成物。
[22] HIVインテグラーゼ阻害剤である請求項 20記載の医薬組成物。
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