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KR20060130123A - 프로스타글란딘 ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 오르니틴유도체 - Google Patents

프로스타글란딘 ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 오르니틴유도체 Download PDF

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Publication number
KR20060130123A
KR20060130123A KR1020067014668A KR20067014668A KR20060130123A KR 20060130123 A KR20060130123 A KR 20060130123A KR 1020067014668 A KR1020067014668 A KR 1020067014668A KR 20067014668 A KR20067014668 A KR 20067014668A KR 20060130123 A KR20060130123 A KR 20060130123A
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KR
South Korea
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amino
lower alkyl
aryl
carbonyl
substituted
Prior art date
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Withdrawn
Application number
KR1020067014668A
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English (en)
Inventor
코우지 핫토리
나오아키 후지이
아키라 타나카
켄이치 와시즈카
미노루 사쿠라이
사토루 쿠로다
스스무 토다
유타카 나카지마
Original Assignee
아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from AU2003907110A external-priority patent/AU2003907110A0/en
Application filed by 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤 filed Critical 아스텔라스세이야쿠 가부시키가이샤
Publication of KR20060130123A publication Critical patent/KR20060130123A/ko
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Abstract

약제로서 유용한 하기 화학식 (I)의 오르니틴 유도체 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
Figure 112006051844226-PCT00026
식 중, X는 -CO- 또는 -(CH2)k-이고, 여기서 k는 1, 2 또는 3이며; Y는 Z-(CH2)n- 등이며; R2는 아릴-(저급 알킬) 등이고; R3은 -Q-R7 등이며; R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; Z는 R1-CO-NR4-이며; R1은 아릴 등이며; R4는 수소 또는 저급 알킬이고; Q는 -CO- 또는 -S02-이고; R7은 헤테로사이클릴이고; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이다.

Description

프로스타글란딘 Ｅ2 작용제 또는 길항제로서의 오르니틴 유도체{ORNITHINE DERIVATIVES AS PROSTAGLANDIN E2 AGONISTS OR ANTAGONISTS}
본 발명은 프로스타글란딘 E2(이하 "PGE2"라 칭함) 작용제 또는 길항제로서 유용한 신규의 오르니틴 유도체 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염에 관한 것이다.
PGE2는 아라키돈산 반응단계(arachidonate cascade)에 있어서의 대사산물의 하나로서 공지되어 있다. 또한, PGE2는 활성을 유도하는 통증, 전- 또는 항-염증성 활성, 자궁수축활성, 소화 연동에 대한 촉진작용, 각성 활성, 위산분비에 대한 억제작용, 저혈압 활성, 혈소판 저해활성, 골-재흡수 활성, 혈관형성 활성 등의 각종 활성을 지니는 것도 공지되어 있다.
PGE2-감작 수용체는 EP1, EP2, EP3 및 EP4의 4종의 아형(subtype)으로 더욱 나누어져 있고, 이들 수용체는 각종 조직에서 광범위한 분포를 지닌다. EP1 수용 체 활성제와 관련된 작용은 세포내 저장으로부터 Ca2 +의 고정화에 의해 매개되는 것으로 여겨진다. EP3 수용체는 상이한 2차 전령 시스템에 결합될 수 있는 뒤섞인 수용체의 일례이다. 또한, EP2 및 EP4 수용체 활성제와 관련된 작용은 저해로서 간주될 수 있고, 아데닐 사이클라제의 촉진 및 세포내 환식 AMP의 레벨에서의 증가와 관련되는 것으로 여겨진다. 특히, EP4 수용체는 평활근 이완, 항-염증 혹은 전-염증 활성, 림프구 분화, 항알레르기성 활성, 신장 기능장애, 혈관사이세포 이완 혹은 증식, 위 또는 장관 점액 분비 등과 관련되는 것으로 여겨질 수 있다.
PGE2 수용체 블로커(blockers), 즉 "PGE2 길항제"는 PGE2-감작 수용체에 대한 결합활성을 지니므로, 이들은 PGE2-길항 또는 PGE2-저해 활성을 지닌다. 따라서, 이들은 매개 질환을 치료 및 예방하는 약제(medicament)로서 기대된다. 유사하게는, PGE2 작용제는 PGE2 매개 질환용의 약제일 수 있다. 이들 PGE2 작용제 또는 길항제는 인간 또는 동물에 있어서의 신장 기능장애, 염증 상태, 각종 통증 등의 EP4 수용체 매개 질환을 치료 및 예방하는 약제로서 기대된다.
이러한 PGE2 길항제는 공지되어 있다. 예를 들면, WO 00/16760 및 WO 00/18744에는 옥사졸 화합물이 개시되어 있다.
발명의 개시
본 발명의 발명자들은, 상기 상황 하에서, 오르니틴 골격 또는 오르니틴 유도체 골격을 지닌 화합물이 PGE2 수용체에 우선적으로 결합하므로, 이들이 양호한 PGE2 작용제 또는 길항제, 특히 EP4 수용체 블로커일 수 있는 것을 발견하였다. 그 결과, 본 발명자들은 본 발명을 완성하였다.
따라서, 본 발명은 PGE2 매개 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용한 신규의 오르니틴 유도체에 관한 것이다. 본 발명의 목적은 프로스타글란딘 E2 작용제 혹은 길항제로서 신규의 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 활성 성분으로서 상기 화합물을 함유하는 약제 및 약제학적 조성물을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 오르니틴 유도체로 이루어진 PGE2의 작용제 또는 길항제, 및 오르니틴 유도체의 유효량을 투여하는 것을 포함하는 PGE2 매개 질환의 치료 및/또는 예방 방법을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 오르니틴 유도체의 용도를 제공하는 데 있다.
본 발명의 다른 목적은 PGE2에 의해 매개된 상태를 치료 또는 예방하기 위한 약제의 제조에 유용하고, 특히, 신장 기능장애, 염증 상태, 각종 통증, 교원질병(collagen diseases), 자가면역병, 각종 면역 질환, 진통, 혈전증, 알레르기성 질환, 암 또는 신경병성 질환을 치료 또는 예방하는 데 유용한 화합물 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 제공하는 데 있다.
본 발명의 또 다른 목적은 오르니틴 유도체를 함유하는 약제학적 조성물을 포함하는 상업용 포장품(commercial package)을 제공하는 데 있다.
본 발명의 오르니틴 유도체는 하기 화학식(I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염으로 표시될 수 있다:
Figure 112006051844226-PCT00001
식 중,
X는 -CO- 또는 -(CH2)k-이고, 여기서, k는 1, 2 또는 3이며;
Y는 저급 알킬 또는 Z-(CH2)n-이고;
R2는 (1) (a) 헤테로사이클릴, (b) 카복시, (c) 카복시-(저급 알킬), (d) 아미드화 카복시, (e) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 (저급 알카노일)옥시로 치환될 수 있는 (저급 알콕시)카보닐 및 (f) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 아릴-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬); 또는
(2) (a) 헤테로사이클릴, (b) (저급 알콕시)카보닐, (c) 카복시 및 (d) 아미드화 카복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오, 카복시, (저급 알콕시)카보닐, (저급 알콕시)-(저급 알킬), (저급 알킬)아미노-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이며;
R3은 (1) -Q-R7; 또는
(2) 아릴(들)로 각각 치환될 수 있는 아릴(들) 또는 헤테로사이클릴(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬이고;
R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며; 또는
R6과 Y는 함께 결합해서 -(CH2)m-(여기서, m은 2, 3, 4 또는 5임)을 형성할 수 있고;
R7은 (a) 사이클로알킬, 아릴(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬,
(b) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알케닐,
(c) 사이클로알킬,
(d) 저급 알킬, 하이드록시(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴,
(e) 저급 알킬, 할로겐(들)으로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴,
(f) 아릴옥시, 또는
(g) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴(들)로 치환될 수 있는 아미노이며;
Q 는 -CO- 또는 -SO2-이고;
Z는 아릴 또는 R1-CO-NR4-이며;
R1은 (1) (a) 저급 알킬, (b) 할로겐 및 (c) 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴-(저급 알킬), 아릴-(저급 알콕시) 또는 헤테로사이클릴-(저급 알콕시); 또는
(2) 저급 알콕시이고;
R4는 수소 또는 저급 알킬이며;
n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임.
본 명세서의 상기 및 이후의 설명에 있어서, 본 발명의 범위 내에 포함될 각종 정의의 적절한 예는 이하에 상세히 설명한다.
용어 "저급"이란 다른 단서가 없는 한, 탄소 원자수 1 내지 6개를 지닌 기를 의미하는 것으로 의도된다.
따라서, "저급 알킬"이란 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 이소부틸, tert-부틸, 펜틸, 헥실 등의 직쇄 혹은 분기쇄의 지방족 탄화수소를 의미하며, 바람직하게는 (C1-C4) 알킬, 더욱 바람직하게는 (Cl-C2) 알킬, 가장 바람직하게는 메틸이다.
"저급 알케닐"이란 에테닐, 1-메틸에테닐, 1-프로페닐, 2-프로페닐, 1-메틸-l-프로페닐, 2-부테닐, 3-부테닐, 3-메틸-2-부테닐, 펜테닐, 헥세닐 등의, 2개의 탄소 원자 사이에 1개보다 많은 이중결합을 지닌 직쇄 혹은 분기쇄의 지방족 탄화수소를 의미하며, 바람직하게는 (C2-C5) 알케닐, 더욱 바람직하게는 (C2-C3) 알케닐, 가장 바람직하게는 에테닐이다.
"사이클로알킬"이란 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실, 사이클로헵틸, 노보닐, 아다만틸 등의 C3-C10 사이클로알킬기를 의미하며, 바람직하게는 (C5-C6) 사이클로알킬이다.
"아릴"이란 페닐, 나프틸, 인데닐 등의 방향족 탄화수소기를 의미하며, 바람직하게는 (C6-C10) 아릴, 더욱 바람직하게는 나프틸 또는 페닐, 가장 바람직하게는 페닐이다.
"헤테로사이클릴"은 질소, 황 및 산소 원자로부터 선택된 적어도 1개의 헤테로 원자를 함유하는 포화 혹은 불포화의 단환식 혹은 다환식 복소환(헤테로사이클릭)기를 포함한다. 이 기는 바람직하게는, 예를 들어,
피롤리디닐, 이미다졸리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, 아자사이클로헵틸, 아자사이클로옥틸, 퍼하이드로아제피닐 등의 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 3원 내지 8원을 지닌 포화 단환식 복소환기;
피롤릴, 피롤리디닐, 이미다졸릴, 피라졸릴, 피리딜 및 그의 N-옥사이드, 피리미디닐, 피라지닐, 디하이드로피리다지닐, 테트라하이드로피리다지닐, 트리아졸릴(예를 들어, 1H-1,2,4-트리아졸릴, 1H-1,2,3-트리아졸릴, 2H-1,2,3-트리아졸릴 등), 테트라졸릴(예를 들어, 1H-테트라졸릴, 2H-테트라졸릴 등), 디하이드로트리아지닐(예를 들면, 4,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐, 2,5-디하이드로-1,2,4-트리아지닐 등) 등의 1 내지 4개의 질소원자를 함유하는 단환식의 헤테로아릴기;
인돌릴, 2,3-디하이드로인돌릴, 이소인돌릴, 인돌릴, 1-메틸인돌릴, 인다졸릴, 이소인돌릴, 인돌리지닐, 벤즈아미다졸릴, 퀴놀리닐, 1,2,3,4-테트라하이드로퀴놀릴, 이소퀴놀릴, 벤조트리아졸릴, 테트라졸로피리딜, 이미다조피리디닐, 메틸이미다조피리디닐, 테트라졸로-피리다지닐(예를 들어, 테트라졸로[1,5-b]피리다지닐 등), 디하이드로트리아졸로피리다지닐, 퀴녹살리닐 등의 1 내지 5개의 질소원자를 함유하는 축합 헤테로아릴기;
퓨릴, 피라닐 등의 1 내지 4개의 산소원자를 함유하는 3원 내지 8원을 지닌 단환식 헤테로아릴기;
벤조퓨라닐, 크로메닐 등의 1 내지 4개의 산소원자를 함유하는 축합 헤테로아릴기;
티에닐, 티에피닐 등의 1 내지 2개의 황원자를 함유하는 3원 내지 8원을 지닌 단환식 헤테로아릴기;
벤조티에닐, 나프토[2,3-b]티에닐, 티안트레닐, 벤조티에닐, 벤조티에테일 등의 1 내지 5개의 황원자를 함유하는 축합 헤테로아릴기;
모폴리노 등의 1 내지 3개의 질소원자 및 1 내지 2개의 산소원자를 함유하는 3원 내지 8원을 지닌 포화 단환식 복소환기;
옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 디하이드로이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴(예를 들면, 1,2,4-옥사디아졸릴, 1,3,4-옥사디아졸릴, 2,5-옥사디아졸릴 등) 등의 1 내지 3개의 질소원자 및 1 내지 2개의 산소원자를 함유하는 3원 내지 8원을 지닌 단환식의 헤테로아릴기;
벤즈옥사졸릴, 벤즈옥사디아졸릴 등의 1 내지 3개의 질소원자 및 1 내지 2개의 산소원자를 함유하는 축합 헤테로아릴기;
티아졸리디닐 등의 1 내지 3개의 질소원자 및 1 내지 2개의 황원자를 함유하는 3원 내지 8원을 지닌 포화 단환식 복소환기;
티아졸릴, 이소티아졸릴, 티아졸리닐, 티아디아졸릴(예를 들면, 1,2,4-티아디아졸릴, 1,3,4-티아디아졸릴, 1,2,5-티아디아졸릴, 1,2,3-티아디아졸릴) 등의 1 내지 3개의 질소원자 및 1 내지 2개의 황원자를 함유하는 3원 내지 8원을 지닌 단환식의 헤테로아릴기;
벤조티아졸릴, 벤조티아디아졸릴 등의 1 내지 3개의 질소원자 및 1 내지 2개의 황원자를 함유하는 축합 단환식 헤테로아릴기.
"(저급) 알콕시"란 메톡시, 에톡시, 프로폭시, 이소프로폭시, 부톡시, 이소부톡시, tert-부톡시, 펜톡시, 헥속시(hexoxy) 등의 직쇄 혹은 분기쇄의 지방족 탄화수소 옥시기를 의미하고, 바람직하게는 (Cl-C4) 알콕시, 더욱 바람직하게는 (Cl-C2) 알콕시이다.
"(저급 알킬)아미노"란 메틸아미노, 에틸아미노, 프로필아미노, 이소프로필아미노, 부틸아미노, 이소부틸아미노, tert-부틸아미노, 펜틸아미노, 헥실아미노 등의 상기 저급 알킬기로 치환된 아미노기를 의미하며, 바람직하게는 [(C1-C4) 알킬]아미노, 더욱 바람직하게는 [(C1-C2) 알킬]아미노이다.
"(저급 알킬)티오"란 메틸티오, 에틸티오, 프로필티오, 이소프로필티오, 부틸티오, 이소부틸티오, tert-부틸티오, 펜틸티오, 헥실티오 등의 상기 저급 알킬기로 치환된 황원자(II)를 의미하며, 바람직하게는 [(C1-C4) 알킬]티오, 더욱 바람직하게는 [(C1-C2) 알킬]티오이다.
"아릴옥시"란 상기 아릴로 치환된 옥시기를 의미하며, 페닐옥시, 나프틸옥시, 인데닐옥시 등을 포함하고, 바람직하게는 페닐옥시이다.
"할로겐"은 불소 원자, 염소 원자, 브롬 원자 및 요오드 원자를 포함할 수 있고, 더욱 바람직하게는 불소 원자 또는 염소 원자이고, 가장 바람직하게는 염소 원자이다.
"아미드화 카복시"는 예를 들어 벤질, 페닐에틸, 페닐프로필 등의 아릴-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 카바모일을 포함할 수 있다.
"(저급 알콕시)카보닐"이란 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 이소프로폭시카보닐, tert-부톡시카보닐 등의 상기 저급 알콕시기로 치환된 카보닐기를 의미하며, 바람직하게는 [(C1-C4) 알콕시]카보닐이다.
"(저급 알카노일)옥시"란 포밀옥시, 및 아세틸옥시, 프로피오닐옥시, 부티릴옥시, tert-부티릴옥시, 이소부티릴옥시, 발레릴옥시, 이소발레릴옥시, 피발로일옥시, 헥사노일옥시 등의 (저급 알킬)카보닐옥시기를 의미하며, 바람직하게는 [(C1-C4) 알카노일]옥시(포밀옥시를 포함함)이다.
"아릴-(저급 알킬)", "(저급 알콕시)-(저급 알킬)", " (저급 알킬)아미노-(저급 알킬)", "(저급 알킬)티오-(저급 알킬)" 및 "카복시-(저급 알킬)"이란 각각 상기 아릴, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오 및 카복시로 치환된 상기 저급 알킬기를 의미한다.
"아릴-(저급 알콕시)" 및 "헤테로사이클릴-(저급 알콕시)"란 각각 상기 아릴 및 헤테로사이클릴로 치환된 상기 저급 알킬기를 의미한다. 예를 들면, "아릴-(저급 알콕시)"는 벤질옥시, 1-페닐에톡시, 2-페닐에톡시, 3-페닐프로폭시, 4-페닐부톡시, 나프틸메톡시, 2-나프틸에톡시 등을 포함할 수 있다. 바람직하게는 페닐-(저급 알콕시), 더욱 바람직하게는 페닐[(C1-C4) 알콕시], 더욱더 바람직하게는 페닐[(Cl-C2) 알콕시], 가장 바람직하게는 벤질옥시이다.
상기 기가 치환되어 있는 경우, 치환기의 수는 가능하다면 2개 이상일 수 있다.
치환기의 수가 복수개인 경우, 이들은 서로 동일하거나, 또는 상이할 수 있다. 또한, 치환 위치는 제한되지 않는다. 예를 들어, "아릴-(저급 알킬)"가 치환되어 있는 경우, 그 치환위치는 아릴 부분 또는 저급 알킬 부분일 수 있다.
화합물 (I)은 1개 이상의 비대칭 중심을 포함하고, 따라서, 이들은 거울상 이성질체 또는 부분입체 이성질체로서 존재할 수 있다. 본 발명은 혼합물과 별도의 개별적인 이성질체를 모두 포함한다. 그러나, 화합물 (I)에서 X, Y 및 N에 의해 결합된 탄소에서는, (S) 이성질체가 더욱 바람직하다.
화학식(I)의 화합물은 토토머 형태로 존재할 수도 있고, 본 발명은 혼합물과 별도의 개별적인 토토머를 모두 포함한다.
화합물 (I) 및 그들의 염은 수화물 등의 용매화물의 형태일 수도 있다. 그러한 용매화물은 본 발명의 범위 내에 포함된다.
또한, 생물학적 연구에 적합한 화합물 (I)의 방사성 표지된 유도체는 본 발명의 범위 내에 포함된다.
본 발명의 범위에 있어서, 화합물 (I)의 전구약물이 포함되고, 이러한 전구약물은 신체에 투여후 화합물 (I)로 대사 변환될 수 있다. 또한, 본 발명의 범위에는, 화합물 (I)의 대사 산물이 포함되고, 이 대사 산물은 목표로 하는 의학적 상태의 치료에서 치료학적으로 활성이다.
본 발명의 화합물은 통상의 방법에 따라 염으로 변환될 수 있다. 화합물 (I)의 적절한 염은 약제학적으로 허용가능한 통상의 비독성 염이며, 유기산염(예를 들면, 아세트산염, 말레산염, 주석산염, 메탄설폰산염, 벤젠설폰산염, 포름산염, 툴루엔설폰산염, 트리플루오로아세트산염 등), 무기산염(예를 들어, 염산염, 브롬화수소산염, 황산염, 인산염 등), 아미노산을 지닌 염(예를 들면, 아스파르트산염, 글루탐산염 등) 등을 포함한다.
화합물 (I)의 바람직한 구체예는 다음과 같은 화합물 (Ia)이다:
Figure 112006051844226-PCT00002
식 중, R2, R7, n 및 Z는 상기 정의한 바와 마찬가지이다.
화합물 (I)의 더욱 바람직한 구체예는 다음과 같은 화합물 (Ib)이다:
Figure 112006051844226-PCT00003
식 중, R1, R2, R7 및 n은 상기 정의한 바와 마찬가지이다.
화합물 (Ib)로서, 이하의 정의를 지닌 화합물이 더욱 바람직하다:
R1이 아릴-(저급 알콕시)이고;
R2가 저급 알킬, 또는 카복시-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이고;
R7이 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴이고;
n이 1, 2, 3, 4 또는 5이다.
화합물 (I)의 각 정의에 있어서, 바람직하게는,
(1) X는 -CO-이고;
(2) X는 또는 -(CH2)k-이고, 여기서 k는 1, 2 또는 3이며;
(3) Y는 저급 알킬이고;
(4) Y는 Z-(CH2)n-이고, 여기서, Z는 아릴이고, n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
(5) Y는 Z-(CH2)n-이고, 여기서, Z는 R1-CO-NR4-이며; 식 중, R1은 저급 알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 아릴 또는 헤테로사이클릴이고; R4는 수소이고; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
(6) Y는 Z-(CH2)n-이고, 여기서, Z는 R1-CO-NR4-이며; 식 중, R1은 저급 알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴-(저급 알킬)이고; R4는 수소이고; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
(7) Y는 Z-(CH2)n-이고, 여기서, Z는 R1-CO-NR4-이며; 식 중, R1은 저급 알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 아릴-(저급 알콕시) 또는 헤테로사이클릴-(저급 알콕시)이고; R4는 수소이고; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
(8) Y는 Z-(CH2)n-이고, 여기서, Z는 R1-CO-NR4-이며; 식 중, R1은 저급 알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴-(저급 알콕시)이고; R4는 수소이고; n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이며;
(9) Y는 Z-(CH2)n-이고, 여기서, Z는 R1-CO-NR4-이며; 식 중, R1은 저급 알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 페닐-(저급 알콕시)이고; R4는 수소이고; n은 4, 5 또는 6이며;
(10) Y는 Z-(CH2)n-이고, 여기서, Z는 R1-CO-NR4-이며; 식 중, R1은 저급 알킬, 할로겐 및 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 벤질이고; R4는 수소이고; n은 4, 5 또는 6이며;
(11) R2는 헤테로사이클릴, 카복시, 카복시-(저급 알킬), 아미드화 카복시, 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 (저급 알카노일)옥시로 치환될 수 있는 (저급 알콕시)카보닐 및 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 아릴-(저급 알킬)이고;
(12) R2는 헤테로사이클릴, (저급 알콕시)카보닐, 카복시 및 아미드화 카복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오, 카복시, (저급 알콕시)카보닐, (저급 알콕시)-(저급 알킬), (저급 알킬)아미노-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이며;
(13) R2는 (저급 알콕시)카보닐, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오, 카복시, (저급 알콕시)카보닐, (저급 알콕시)-(저급 알킬), (저급 알킬)아미노-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이고;
(14) R2는 (저급 알콕시)카보닐, 카복시 및 카바모일로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 (C1-C4) 알킬, (C2-C4) 알케닐, (C1-C4) 알콕시 또는 (Cl-C4)아미노로 치환될 수 있는 페닐이며;
(15) R2는 카복시로 각각 치환될 수 있는 (C1-C4)알킬, (C2-C4) 알케닐 또는 (Cl-C4) 알콕시로 치환될 수 있는 페닐이고;
(16) R3은 -Q-R7이며, 여기서, Q는 -CO-이고, R7은 (a) 사이클로알킬, 아릴(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬, (b) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알케닐, (c) 사이클로알킬, (d) 저급 알킬, 하이드록시(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴, (e) 저급 알킬, 할로겐(들)으로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴, (f) 아릴옥시, 또는 (g) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴(들)로 치환될 수 있는 아미노이고;
(17) R3은 -Q-R7이며, 여기서, Q는 -CO-이고, R7은 (d) 저급 알킬, 하이드록시(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴, (e) 저급 알킬, 할로겐(들)으로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴이며;
(18) R3은 -Q-R7이며, 여기서, Q는 -CO-이고, R7은 저급 알킬, 할로겐(들)으로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴이고;
(19) R3은 -Q-R7이며, 여기서, Q는 -CO-이고, R7은 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 질소원자 함유 축합 헤테로아릴 혹은 질소원자 함유 단환식 헤테로아릴이며;
(20) R3은 -Q-R7이며, 여기서, Q는 -CO-이고, R7은 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 질소원자 함유 축합 헤테로아릴이고;
(21) R3은 -Q-R7이며, 여기서, Q는 -CO-이고, R7은 저급 알킬 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 산소원자 함유 축합 헤테로아릴 혹은 산소원자 함유 단환식 헤테로아릴이며;
(22) R3은 -Q-R7이며, 여기서, Q는 -CO-이고, R7은 (C1-C4)알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 산소원자 함유 축합 헤테로아릴이고;
(23) R5는 수소 또는 (C1-C4) 알킬이며;
(24) R5는 수소이고;
(25) R6은 수소 또는 (C1-C4) 알킬이며;
(26) R6은 수소이다.
화합물 (I)은 바람직하게는
나트륨 6-{(2S)-2-[(l-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}-헥사노에이트,
(2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴산,
(2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴산,
3-{2-[(2S)-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로판산,
나트륨 3-{2-[(2S)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트,
6-[((2S)-2-[(l-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-2-나프토산,
3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산,
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐메틸)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산 및
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산으로부터 선택된다.
본 발명의 화합물 (I), 특히 대표적인 화합물 (Ia) 및 (Ib)의 제조방법은 이하의 공정 1-1 내지 2에 설명된다
공정 1-1
Figure 112006051844226-PCT00004
공정 1-2
Figure 112006051844226-PCT00005
공정 2
Figure 112006051844226-PCT00006
[식 중,
R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, Q, X, Y, Z 및 n은 각각 상기 정의한 바와 같고;
R2'는 (1) 저급 알킬, (저급 알킬)티오-(저급 알킬) 또는 아릴-(저급 알킬); 또는
(2) 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오, (저급 알콕시)-(저급 알킬), (저급 알킬)아미노-(저급 알킬) 또는 [(저급 알킬)티오]-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴임].
공정 1-1
화합물 (Ia-1) 또는 그의 염은 이하의 단계에 의해 제조될 수 있다:
[단계 a] 화합물 (IIa), 또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 (IIIa), 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜, 화합물 (IVa) 또는 그의 염을 얻는 단계; 및
[단계 b] 상기 화합물 (IVa) 또는 그의 염을 화합물 (V) 또는 그의 카복시기(Q가 -CO-인 경우)/설포기(Q가 -SO-2인 경우)에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시키는 단계.
공정 1-1에서의 [단계 a]
이 공정에 있어서, 아민 화합물 (IIIa)은 시판품이 사용될 수도 있고, 또는 시판의 화합물로부터 유기화학분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 명백한 일반적인 방법에 따라 합성될 수도 있다.
아민 화합물 (IIIa)의 적절한 반응성 유도체는 화합물 (IIIa)와 알데하이드, 케톤 등의 카보닐 화합물과의 반응에 의해 형성된 쉬프 염기(Schiff's base) 형 이미노 혹은 그의 토토머릭 에나민형 이성질체; 화합물 (IIIa)와 N,0-비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드, N-트리메틸실릴아세트아마이드 등의 실릴화제와의 반응에 의해 형성된 실릴 유도체 등을 포함할 수 있다.
카복실산 화합물 (IIa)의 적절한 반응성 유도체는 아실 할라이드(염화 카보닐, 브롬화 카보닐 등), 산 무수물, 산 활성화 아마이드, 활성화 에스테르 등을 포함할 수 있다.
적절한 산 무수물은 치환된 인산(예를 들면, 디알킬인산, 페닐인산, 디페닐인산, 디벤질인산, 할로겐화 인산), 디알킬아인산, 황산, 티오황산, 알칸설폰산(예를 들면, 메탄설폰산, 에탄설폰산), 알킬카본산, 지방족 카복실산(예를 들면, 피발산, 펜탄산, 이소펜탄산); 방향족 카복실산(예를 들면, 벤조산, 클로로벤조산, 플루오로벤조산, 니트로벤조산) 등의 산을 지닌 대칭 무수물 또는 혼합산 무수물 등일 수 있다.
적절한 활성화 아마이드는 이미다졸아마이드, 4-치환 이미다졸아마이드, 디메틸피라졸릴피라졸릴아마이드, 트리아졸릴아마이드, 테트라졸릴아마이드 등일 수 있다.
적절한 활성화 에스테르는 디메틸이미노메틸[(CH3)2N+=CH-]에스테르, 비닐 에스테르, 프로파길 에스테르, 4-니트로페닐 에스테르, 2,4-디니트로페닐 에스테르, 트리클로로페닐 에스테르, 펜타클로로페닐 에스테르, 펜타플루오로페닐 에스테르, 메탄설포닐페닐 에스테르, 페닐 티오에스테르, p-니트로페닐 티오에스테르, 카복시메틸 티오에스테르, 피라닐에스테르, 피리딜 에스테르, 8-퀴놀릴 티오에스테르, N-하이드록시 화합물을 지닌 활성화 에스테르(예를 들어, N,N-디메틸하이드록실아민, 1-하이드록시-2H-피리돈, N-하이드록시숙신이미드, N-하이드록시벤조트리옥사졸, N-하이드록시프탈이미드 등) 등일 수 있다.
카복실산 화합물 (IIa)이 반응시 유리산 형태 또는 그의 염 형태로 이용될 경우, 반응은 축합제의 존재하에 행하는 것이 바람직하다.
적절한 축합제는 카보디이미드[예를 들어, N,N'-디이소프로필카보디이미드(DIPCI), N,N'-디사이클로헥실카보디이미드(DCC), N-사이클로헥실-N'-(4-디에틸아미노사이클로헥실)-카보디이미드, N-에틸-N'-(3-디메틸아미노프로필)-카보디이미드 또는 그의 염산염], 디페닐포스폰산 아지도, 디페닐포스핀산 클로라이드, 디에틸포스포릴 시아나이드, 비스(2-옥소-3-옥사졸리디닐)포스핀산 클로라이드, N,N'-카보닐디이미도옥사졸, 2-에톡시-1-에톡시카보닐-1,2-디하이드로퀴놀린, 시아누르산 클로라이드 등을 포함할 수 있다.
반응은 또한 알칼리 금속 탄산염, 트리(저급) 알킬아민, 피리딘, N-(저급) 알킬모포린 등의 유기 혹은 무기 염기의 존재하에 행할 수도 있다.
반응은 통상 물, 아세톤, 알코올[예를 들면, 메탄올, 에탄올, 이소프로필 알코올 등], THF, 다이옥산, 톨루엔, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름, DMF 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 기타 임의의 유기 용제 또는 그의 혼합물 등의 통상의 용매 중에서 행한다.
반응 온도는 제한되지 않고, 반응은 통상 냉각 내지 가온하에 통상 행한다.
예를 들면, 이 반응은 후술하는 실시예 27-1의 것을 참조할 수 있다.
공정 1-1에서의 [단계 b]
(i) Q가 -CO-인 경우
이 공정에 이용가능한 카복시 화합물 (V)의 반응성 유도체, 축합제, 염기, 용매 및 반응온도는 전술한 바와 마찬가지이다.
이 반응은 실시예 27-3을 참조할 수 있다.
(ii) Q가 -SO2-인 경우
설포닐화에 사용될 적절한 시약은 예를 들어, 설포닐클로라이드, 설폰산 무수물(예를 들어, 트리플루오로메탄설폰산 무수물) 등이다. 이 반응은 바람직하게는 염기의 존재하에 행한다.
적절한 염기는 알칼리 금속 수산화물(예를 들면, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨), 알칼리토금속 수산화물(예를 들면, 수산화 마그네슘, 수산화 칼륨), 알칼리금속탄산염(예를 들면, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨), 알칼리토금속 탄산염(예를 들면, 탄산마그네슘, 탄산칼슘) 등의 무기 염기; 및 트리(저급)알킬아민{예를 들면, 트리메틸아민, 디이소프로필에틸아민(DIPEA)}, 피리딘 등의 유기 염기를 포함할 수 있다.
반응은 통상 톨루엔, 아세토니트릴, 벤젠, DMF, THF, 염화 메틸렌, 염화 에틸렌, 클로로포름, 또는 반응에 악영향을 미치지 않는 기타 유기 용매 등의 통상의 용매 중에서 행한다.
반응 온도는 제한되지 않고, 반응은 통상 냉각 내지 가온하에 통상 행한다.
공정 1-2
화합물 (Ib-1) 또는 그의 염은 이하의 단계에 의해 제조될 수 있다:
(i) 화합물 (IIb), 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 화합물 (IIIb), 또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜, 화합물 (IVb) 또는 그의 염을 얻는 단계[단계 c]; 및
(ii) 상기 화합물 (IVb) 또는 그의 염을 화합물 (V) 또는 그의 카복시기(Q가 -CO-인 경우)/설포기(Q가 -SO-2인 경우)에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시키는 단계[단계 d].
공정 1-2에서의 [단계 c]
이 공정에 있어서, 화합물 (IIb)는 공정 1-1에서의 [단계 b]의 것과 마찬가지 방법으로 얻어질 수 있다.
이 반응은 후술하는 실시예 36-2의 반응을 참조할 수 있다.
공정 1-2에서의 [단계 d]
이 공정에 있어서, 화합물 (Ib-1)은 공정 1-1에서의 [단계 b]의 것과 마찬가지 방법으로 얻어질 수 있다.
이 반응은 후술하는 실시예 27-3의 반응을 참조할 수 있다.
공정 2
또한, 화합물 (I)은 상기 예시한 고상 지지 결합상에서 얻어질 수도 있다.
예를 들어, 화합물 (Ia-2) 또는 그의 염은 이하의 단계에 의해 제조될 수 있다:
(i) 수지-결합된 아민 화합물 (IIIc)를 제조하는 단계[단계 e];
(ii) 화합물 (IIa), 또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 상기 수지결합된 아민화합물 (IIIc), 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜, 아민 화합물 (IVc) 또는 그의 염을 얻는 단계[단계 f];
(iii) 상기 화합물 (IVc) 또는 그의 염을 화합물 (V), 또는 그의 카복시기(Q가 -CO-인 경우)/설포기(Q가 -SO-2인 경우)에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시키는 단계[단계 g]; 및
(iv) 수지의 분해반응(cleavage reaction)시키는 단계[단계 h].
공정 2에서의 [단계 e]
수지결합된 아민 화합물 (IIIc)는 THF, DMF, 디클로로메탄 또는 그의 혼합물 등의 용매 중 DIPEA 등의 염기의 존재하에, 활성화제, 통상 4-니트로페닐 클로로포메이트에 의한 처리에 의해 트리틸-수지 등의 고형 지지체에 결합된다.
이 반응은 후술하는 실시예 1의 반응을 참조할 수 있다.
공정 2에서의 [단계 f] 및 [단계 g]
이들 공정에 있어서, 화합물 (IVc) 및 (Ia-2')은 공정 1-1에서의 [단계 b]의 것과 마찬가지 방법으로 얻어질 수 있다.
이 반응은 후술하는 실시예 27-3의 반응을 참조할 수 있다.
공정 2에서의 [단계 h]
수지로부터의 분해는 트리틸 수지의 경우 디클로로메탄 등과의 혼합물로서 트리플루오로아세트산(TFA) 등의 산에 의한 처리에 의해 수행된다.
이 반응은 실시예 1의 반응을 참조할 수 있다.
상기 공정들 중에서, 모든 출발 물질 및 생성물 화합물은 염일 수 있다. 상기 공정들의 화합물은 통상의 방법에 따라 염으로 변환될 수 있다
상기 화합물 중에서, 반응성 기를 지닌 것은 신호(que)에 의해 보호될 수 있고, 신호에 의해 탈보호될 수 있다. 이들 반응(보호 또는 탈보호 단계)에 있어서, 보호기의 종류 및 반응 조건에 관해서는 예를 들어 "PROTECTIVE GROUPS IN ORGANIC SYNTHESIS Second Edition", T. W. Green 및 P. G. M. Wuts, John Wiley & Sons, INC.(이 내용은 참조로 본 명세서에 병합된다)를 참조할 수 있다.
본 명세서에 인용된 특허, 특허출원 및 공보 등은 참조로 병합된다.
치료 목적을 위해서, 본 발명의 화합물 (I) 및 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier)와의 혼합물 중에 활성 성분으로서 상기 화합물 중 적어도 1종을 함유하는 약제학적 제제의 형태로 사용될 수 있다.
약제학적으로 허용가능한 담체로서는 부형제(예를 들면, 슈크로오스, 전분, 만니트, 소르비트, 락토오스, 글루코오스, 셀룰로오스, 탤크, 인산 칼슘, 탄산 칼슘), 결합제(예를 들면, 셀룰로오스, 메틸 셀룰로오스, 하이드록시프로필셀룰로오스, 폴리프로필피롤리돈, 젤라틴, 아라비아 검, 폴리에틸렌글리콜, 슈크로오스, 전분), 분해제(예를 들면, 전분, 카복시메틸 셀룰로오스, 카복시메틸 셀룰로오스의 칼슘 염, 하이드록시프로필 전분, 나트륨 글리콜-전분, 중탄산 나트륨, 인산 칼슘, 구연산 칼슘), 윤활제(예를 들면, 스테아르산 마그네슘, 탤크, 라우릴황산 나트륨), 향미제(예를 들면, 구연산, 멘톨, 글리신, 유기 분말), 방부제(예를 들어, 벤조산 나트륨, 중아황산 나트륨, 메틸파라벤, 프로필파라벤, 안정제(예를 들어, 구연산, 구연산 나트륨, 아세트산), 현탁제(예를 들면, 메틸 셀룰로오스, 폴리비닐피롤리돈, 스테아르산 알루미늄 등), 분산제, 수성 희석제(예를 들어, 물), 염기 왁스(예를 들면, 카카오 기름, 폴리에틸렌-글리콜, 백색바셀린) 등을 예시할 수 있다.
본 발명의 이러한 약제학적 조성물은 약제학적 제제의 형태, 예를 들어, 고체, 반고체 또는 액체 형태(예를 들면, 정제, 펠릿, 구내정(troche), 캡슐, 좌약, 크림, 연고, 에어로졸, 산제, 용액, 유화제, 현탁액 등)로 사용될 수 있고, 이것은 직장, 폐(비강 혹은 구강 비흡입), 비강, 안구, 외부(국소), 경구 혹은 비경구(피하, 정맥내 및 근육내를 포함) 투여 혹은 흡입에 적합한 활성 성분으로서 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염을 함유한다.
본 발명의 약제학적 제제는 캡슐, 정제, 당의정, 과립, 흡입제, 좌제, 용액, 로션, 유화제, 연고, 겔, 크림 등일 수 있다. 필요한 경우, 이들 제제에는 보조 물질, 안정화제, 습윤제 혹은 유화제, 완충액 및 기타 통상 사용되는 첨가제를 내포할 수도 있다.
치료학적 유효량의 화합물 (I)의 용량은 각 개별 환자의 나이 및 상태에 의존하지만, 화합물 (I)의 약 0.01 ㎎, 0.1 ㎎, 1 ㎎, 10 ㎎, 50 ㎎, 100 ㎎, 250 ㎎, 500 ㎎ 및 1000 ㎎의 평균 단일 용량이 상기 질환을 치료하는 데 유효할 수 있다. 일반적으로, 1일당 1회 내지 4회, 0.01 ㎎/kg 내지 약 50 ㎎/kg의 양이 투여될 수 있다.
본 출원은 2003년 12월 22일자로 출원된 오스트레일리아 특허 출원 제 2003907110호에 의거한 것이고, 그 내용은 참조로 본 명세서에 병합되어 있다.
본 발명은 예로서 충분히 설명되어 있지만, 당업자에게 있어 각종 변화와 변형이 명백한 것을 이해할 필요가 있다. 따라서, 이러한 변화와 변형은 이하에 규정된 본 발명의 범위로부터 벗어나지 않는 한, 본 명세서에 포함되는 것으로 간주해야 한다.
발명을 수행하기 위한 최선의 형태
이하의 실시예는 본 발명을 더욱 상세히 설명할 목적으로 부여된 것이다.
본 발명은 예로서 충분히 설명하였지만, 당업자에게는 각종 변화와 변형이 명백해질 것임을 알 수 있다. 따라서, 그러한 변화와 변형이 본 발명의 목적으로 부터 벗어나지 않는 않는다면, 이들도 본 발명의 범위 내에 포함되는 것으로 간주해야 한다.
본 명세서에서 사용된 약어는 다음과 같다:
EtOAc: 에틸 아세테이트
DMF: N,N-디메틸포름아마이드
Boc: tert-부톡시카보닐
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐
WSCD : 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드 염산염
DIPCI: 1,3-디이소프로필카보디이미드
TBTU: O-벤조트리아졸-N,N,N,N'-테트라메틸-우로늄-헥사플루오로포스페이트
HOBT: 1-하이드록시벤조트리아졸
THF: 테트라하이드로퓨란
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
EtOH : 에탄올
MeOH : 메탄올
NMP: 1-메틸-2-피롤리디논
BSA: N,O-비스(트리메틸실릴) 아세트아마이드
PyBOP: 벤조트리아졸-1-일-옥시-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
DIEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMSO: 디메틸 설폭사이드
DEAD: 디에틸 아조디카복실레이트
DCM: 디클로로메탄
Et20: 디에틸 에테르
PyBroP: 브로모-트리스-피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트
TFA: 트리플루오로아세트산
MSNT : 1-(메실렌-3-설포닐)-3-니트로-1H-1,2,4-트리아졸
Et2O: 디에틸 에테르
Ac2O : 아세트산 무수물
HATU: 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
TISH: 트리이소프로필실란
Fmoc: 9-플루오레닐메톡시카보닐
Mtt: (4-메틸)트리틸
HPLC : 고성능 액체 크로마토그래피
실시예 1
6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타 노일아미노}헥산산
디클로로메탄(3 ㎖) 중 6-[9-(플루오레닐메톡시카보닐)아미노]헥산산(180 ㎎) 및 DIPEA(0.12 ㎖)의 용액을 Cl-트리틸 수지(200 ㎎, 1.3 mmol/g, 장전량)를 함유하는 반응용기에 첨가하였다. 상기 용기를 실온에서 12시간 진탕한 후, 수지를 디클로로메탄, THF, DMF 및 디클로로메탄으로 차례로 세척하였다.
DMF(5 ㎖) 중 20% 피페라진을 이용해서 Fmoc를 분해한 후, DMF(3 ㎖) 중의 얻어진 수지 용액에 2-Fmoc-5-[벤질옥시카보닐아미노]-펜탄산(254 ㎎), TBTU(170 ㎎), HOBT(70 ㎎) 및 DIPEA(0.18 ㎖)를 첨가하였다. 상기 용기를 실온에서 12시간 진탕한 후, 수지를 디클로로메탄, THF, DMF 및 디클로로메탄으로 차례로 세척하였다.
DMF(5 ㎖) 중 20% 피페라진을 이용해서 9-(플루오레닐메톡시카보닐)아마이드를 분해한 후, 디클로로메탄(3 ㎖) 중의 얻어진 수지 용액에 벤조퓨란-2-카복실산(210 ㎎), DIPCI(0.21 ㎖) 및 DIPEA(0.23 ㎖)를 차례로 첨가하였다. 상기 용기를 실온에서 12시간 진탕한 후, 수지를 디클로로메탄, THF, DMF 및 디클로로메탄으로 차례로 세척하였다.
디클로로메탄(5 ㎖) 중의 1% 트리플루오로메탄설폰산으로 상기 수지로부터의 분해를 실온에서 10분간 수행하였다. 여과된 용매를 가압하에 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 세척하여 목적으로 하는 화합물(100 ㎎, 72%)을 얻었다.
MS : 524 (M+1).
실시예 2
{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 468 (M+1).
실시예 3
4-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}부탄산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 496 (M+1).
실시예 4
5-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}펜탄산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 510 (M+1).
실시예 5
7-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헵탄산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 538 (M+1).
실시예 6
6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-3-[벤질옥시카보닐아미노]프로파노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 496 (M+1).
실시예 7
6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-4-[벤질옥시카보닐아미노]부타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 510 (M+1).
실시예 8
6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-6-[벤질옥시카보닐아미노]헥사노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 538 (M+1).
실시예 9
6-{(2R)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-6-[벤질옥시카보닐아미노]헥사노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 538 (M+1).
실시예 10
6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-3-페닐프로파노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 423 (M+1).
실시예 11
6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-3-메틸부타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 375 (M+1).
실시예 12
6-[(2S)-1-(1-벤조퓨란-2-일카보닐)-2-(피롤리디닐)카보닐아미노]헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 373 (M+1).
실시예 13
6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[에톡시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 476 (M+1).
실시예 14
6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤조일아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 494 (M+1).
실시예 15
6-{(2S)-2,5-비스[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 534 (M+1).
실시예 16
6-{(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 540 (M+1).
실시예 17
6-{(2S)-2-[(2E)-(3-페닐-2-프로페노일)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 510 (M+1).
실시예 18
6-{(2S)-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 560 (M+1).
실시예 19
6-{(2S)-2-[(2-나프토일)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 534 (M+1).
실시예 20
6-{(2S)-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 523 (M+1).
실시예 21
6-{(2S)-2-[(1H-인돌-3-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 523 (M+1).
실시예 22
6-{(2S)-2-[(1H-인돌-6-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 523 (M+1).
실시예 23
나트륨 6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥사노에이트
MeOH 중의 실시예 1에서 얻어진 6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산(50 ㎎)의 용액에 1N NaOH(0.1 ㎖)를 실온에서 첨가하였다. 용매를 가압하에 증발시킨 후, 잔류물을 에테로르 세척하여 목적으로 하는 화합물(50 ㎎)을 얻었다.
MS : 524 (M+1).
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.2-1.8 (1OH, m), 1.95 (2H, t, J=7.O㎐), 3.03 (4H, t, J=6.2㎐), 4.43 (1H, m), 4.99 (2Hs), 7.2-7.6 (8H, m), 7.6-7.9 (3H, m), 8.31 (1H, t, J=5.4㎐), 8.87 (1H d, J=8.2㎐).
실시예 24
벤질 N-{(4S)-4-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-옥소-5-[(6-옥소-6-벤질아미노헥실)아미노]펜틸}카바메이트
DMF(1 ㎖) 중의 실시예 1에서 얻어진 6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥산산(50 ㎎)의 용액에, TBTU(84 ㎎), HOBT(18 ㎎), DIPEA(0.023 ㎖) 및 벤질아민(0.014 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 4시간 교반 후, 혼합물을 EtOAc로 희석하였다. 얻어진 용액을 물, 1N HCl, 1N NaOH 및 식염수로 차례로 세척하고, MgS04 상에서 건조하였다. 여과된 용매를 가압하 증발시킨 후, 잔류물을 에테르로 세척하여 목적으로 하는 화합물(40 ㎎)을 얻었다.
MS : 613 (M+1).
실시예 25
벤질 N-{(4S)-4-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-옥소-5-[6-옥소-6-[(2-페닐에틸아미노헥실)아미노]펜틸]카바메이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 24와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 627 (M+1).
실시예 26
벤질 N-{(4s)-4-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-옥소-5-[6-옥소-6-[(3-페닐프로필아미노헥실)아미노]펜틸]카바메이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 24와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS : 641 (M+1).
실시예 27-1
메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-5-[벤질옥시카보닐아미노]-2-[tert-부톡시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트
DMF(60 ㎖) 중의 (2S)-2-(tert-부톡시카보닐아미노)-5-(벤질옥시카보닐아미노)펜탄산(6.00 g) 및 메틸 (2E)-3-(2-아미노페닐)아크릴레이트(3.77 g)의 용액에 HOBT(3.32 g), WSCD(6.28 g) 및 4-(디메틸아미노)피리딘(400 ㎎)을 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 15시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 상기 혼합물은 물(120 ㎖)을 첨가하여 반응중지시키고 EtOAc(120 ㎖)로 추출하였다. 이 추출액을 물(120 ㎖), 포화 수성 탄산수소나트륨(120 ㎖), 1N HCl(120 ㎖), 물(120 ㎖) 및 식염수(120 ㎖)로 차례로 세척하고, MgSO4 상에서 건조하였다. 여과 후의 증발에 의해 조제의(crude) 생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)에 의해 목적으로 하는 화합물(2.58 g)을 노란색 결정성 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 548 (M+Na)+.
실시예 27-2
메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-아미노-5-[벤질옥시카보닐펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트 염산염
EtOAc(20 ㎖) 중의 실시예 27-1에서 얻어진 메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}-아크릴레이트(2.58 g)의 현탁액에 EtOAc(20 ㎖) 중의 4N 염화 수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 목적으로 하는 화합물(2.40 g)을 노란색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 426 (M+H)+, 448 (M+Na)+.
실시예 27-3
메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트
DMF(4.0 ㎖) 중의 실시예 27-2에서 얻어진 메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-아미노-5-[벤질옥시카보닐-아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트 염산염(400 ㎎)의 용액에, 인돌-2-카복실산(154 ㎎), HOBT(176 ㎎) 및 WSCD(0.32 ㎖)를 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 이 혼합물을 EtOAc(1O ㎖)로 희석하고 물(1O ㎖ × 2)로 세척하였다. 유기층을 실온에서 1시간 격렬하게 교반하였다. 석출물을 여과에 의해 회수하고, EtOAc(1 ㎖ × 2)로 세척 후 감압하에 건조해서 목적으로 하는 화합물(115 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 591 (M+Na)+.
실시예 28
(2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴산
MeOH(2.0 ㎖) 및 THF(2.0 ㎖) 중의 실시예 27-3에서 얻어진 메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트(109 ㎎)의 현탁액에 1N NaOH(0.38 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 환류시켰다. 실온까지 냉각후, 혼합물을 1N HCl(20 ㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(20 ㎖) 및 식염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후의 증발에 의해 목적으로 하는 화합물(102 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 553 (M-H)-.
1H-HMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.61-1.99 (4H, m), 3.05-3.11 (2H, m), 4.63-4.79 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=15.9㎐), 7.00-7.83 (16H, m), 8.61 (1H, d, J=7.7㎐), 10.0 (1H, br-s), 11.6 (1H, br-s), 12.9 (1H, br-s).
실시예 29
메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 605 (M+Na)+.
실시예 30
(2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) δ 1.61-1.99 (4H, m), 3.09-3.11 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.60-4.71 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.49 (1H, d, J=15.9㎐), 7.07-7.84 4 (16H, m), 8.62 (1H, d, J=7.7㎐), 9.97 (1H, br-s), 12.4 (1H, br-s).
실시예 31
메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미 노]펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 628 (M+Na)+.
실시예 32
(2E)-3-{2-[(2S)-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 590 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.60-1.99 (4H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 4.64-4.79 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.9㎐), 7.19-7.54 (12H, m), 7.73-7.83 (6H, m), 8.04 (2H, d, J=8.4㎐), 8.66 (1H, d, J=7.5㎐), 9.97 (1H, br-s), 12.4 (1H, br-s).
실시예 33
메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 592 (M+Na)+.
실시예 34-1
메틸 3-{2-[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[아미노펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트
MeOH(26 ㎖) 및 THF(26 ㎖) 중 실시예 33에서 얻어진 메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴레이트(1.30 g) 용액에 활성탄(50% 습식, 130 ㎎) 상의 10% 팔라듐을 첨가하였다. 이 혼합물에 실온에서 90분간 수소첨가하였다(1 기압). 촉매를 셀라이트 케이크를 통한 여과에 의해 제거하고 MeOH로 세척하였다. 여과액을 진공 농축시켜 목적으로 하는 화합물(1.19 g)을 백색 고체로서 얻었다.
실시예 34-2
메틸 3-{2-[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트
THF(1O ㎖) 및 물(1O ㎖) 중 실시예 34-1에서 얻어진 메틸 3-{2-[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-아미노펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트(1.05 g)의 용액에 벤질 클로로포메이트(0.38 ㎖)를 5℃에서 첨가하면서 10% 수성 NaOH의 첨가에 의해 pH를 8.0 내지 9.0으로 조절하였다.
동일 온도에서 30분간 교반한 후, 상기 혼합물을 EtOAc(20 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물(20 mol) 및 식염수(20 ㎖)로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 여과 후 증발시켜 조제의 고형물을 얻었고, 이것을 실리카겔 크로마토그래피(용리액: 헥산/EtOAc = 1/1)에 의해 정제하고, 겔투과 크로마토그래피 컬럼(용리 액: 클로로포름)이 장착된 제조용 HPLC에 재순환시켜 목적으로 하는 화합물(572 ㎎)을 백색 결정성 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 594 (M+Na)+.
실시예 35
3-{2-[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 556 (M-H)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.57-1.99 (4H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.06-3.09 (2H, m), 4.65-4.68 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.11-7.52 (12H, m), 7.66-7.81 (3H, m), 8.75 (1H, d, J=7.7㎐), 9.62 (1H, br-s), 12.2 (1H, br-s).
실시예 36-1
메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐아미노]-5-아미노-펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 34-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 394 (M+H)+.
실시예 36-2
메틸 3-{2-[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐아미노]-5-[(2-클로로벤질옥시카보닐)아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트
디클로로메탄(80 ㎖) 중 실시예 36-1에서 얻어진 메틸 (2E)-3-{2-[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐아미노]-5-아미노펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트(4.34 g)의 용액에, 트리에틸아민(2.31 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 5℃까지 냉각시켰다. 이 용액에 2-클로로벤질 클로로포메이트(1.86 ㎖)를 5℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하였다.
용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 1N HCl(80 ㎖)과 EtOAc(80 ㎖) 간에 분리하였다. 유기층을 분액하고, 물(80 ㎖), 포화 수성 탄산수소나트륨(80 ㎖) 및 식염수(80 ㎖)로 차례로 세척하고, MgS04 상에서 건조하였다. 여과 후 증발하고, 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(용리액: 헥산/EtOAc = 2/1 내지 3/2)에 의해 목적으로 하는 화합물(3.62 g)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 584 (M+Na)+.
실시예 36-3
메틸 3-{2-[(2S)-2-아미노-5-[(2-클로로벤질옥시카보닐)아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트 염산염
EtOAc(15 ㎖) 중 실시예 36-2에서 얻어진 메틸 3-{2-[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐아미노]-5-[(2-클로로벤질옥시카보닐)아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트(3.45 g)의 현탁액에 EtOAc(45 ㎖) 중의 4N 염화 수소를 첨가하였다. 이 혼 합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 혼합물을 진공 농축하여 목적으로 하는 화합물(3.11 g)을 담황색의 점성 오일로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 462 (M+H)+.
실시예 36-4
메틸 3-{2-[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(2-클로로벤질옥시카보닐)아미노]펜타노일아미노}페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 37
3-{2-[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(2-클로로벤질옥시카보닐)아미노]펜타노일아미노]페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 590 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.59-1.99 (4H, m), 2.45-2.50 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.07-3.10 (2H, m), 4.66-4.69 (1H, m), 5.09 (2H, S), 7.11-7.52 (11H, m), 7.66-7.81 (3H, m), 8.74 (1H, d, J=7.6㎐), 9.61 (1H, br-s), 12.1 (1H, br-s).
실시예 38-1
메틸 3-{2-[(2S)-2-[tert-부톡시카보닐아미노]-5-[(벤질옥시카보닐)아미노] 펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 36-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 550 (M+Na)+.
실시예 38-2
메틸 3-{2-[(2S)-2-아미노-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 36-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 428 (M+H)+.
실시예 38-3
메틸 3-{2-[(2S)-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 607 (M+Na)+.
실시예 39
3-{2-[(2S)-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 569 (M-H)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) :δ 1.59-1.91 (4H, m), 2.48-2.54 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.05-3.10 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.55-4.66 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.07-7.35 (13H, m), 7.53 (1H, d, J=8.3㎐), 7.65 (1H, d, J=7.9㎐), 8.62 (1H, d, J=7.6㎐), 9.56 (1H, br-s), 12.1 (1H, br-s).
실시예 40
메틸 3-{2-[(2S)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 605 (M+Na)+.
실시예 41
나트륨 3-{2-[(2S)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트
EtOH(2.0 ㎖) 중 실시예 40에서 얻어진 메틸 3-{2-[(2S)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트(1OO ㎎)의 현탁액에 1N NaOH(0.343 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 10분간 환류하였다. 얻어진 용액을 실온까지 냉각시키고, 16시간 교반하고 나서, 진공 농축하였다. 잔류물을 EtOH(2.O ㎖)에 용해시키고, 이 용액을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 석출물을 여과에 의해 회수하고, EtOH로 세척하고 감압하 60℃에서 건조해서 목적으로 하는 화합물(79.3 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.55-1.58 (2H, m), 1.95-2.06 (2H, m), 2.27-2.30 (2H, m), 2.73-2.74 (2H, m), 3.12-3.14 (2H, m), 4.86-4.88 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.00-7.32 (8H, m), 7.70-7.90 (4H, m), 8.11 (1H, d, J=8.1㎐), 8.21 (2H, d, J=8.5㎐), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐), 9.01 (1H, d, J=8.4㎐), 13.1 (1H, br-s).
실시예 42-1
메틸 4-[2-({(2S)-5-{[벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조에이트
N,N-디메틸포름아마이드(20 ㎖) 중의 (2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜탄산(1.00 g) 및 메틸 4-(2-아미노에틸)벤조에이트 염산염(647 ㎎)의 현탁액에 HOBT(3.32 g) 및 WSCD(553 ㎎)를 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 교반하였다.
이 혼합물을 물(40 ㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(40 ㎖ × 1)로 추출하였다. 이 추출물을 물(40 ㎖ × 2), 포화 수성 탄산수소나트륨(40 ㎖ × 1) 및 식염수(40 ㎖ × 1)로 세척하고 나서, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 후의 증발에 의해 목적으로 하는 화합물(1.45 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 550 (M+Na)+.
실시예 42-2
메틸 4-{2-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조에이트 염산염
실시예 42-1에서 얻어진 메틸 4-[2-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일]아미노]에틸]벤조에이트(1.43 g)를 메탄올(14 ㎖) 중의 2.5N 염화 수소에 현탁시켰다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 목적으로 하는 화합물(1.27 g)을 노란색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 450 (M+Na)+.
실시예 42-3
메틸 4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 594 (M+Na)+.
실시예 43
4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 556 (M-H)-.
실시예 44-1
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)-2-나프토에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 572 (M+Na)+.
실시예 44-2
메틸 6-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-2-나프토에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 450 (M+H)+.
실시예 44-3
메틸 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-2-나프토에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 616 (M+Na)+.
실시예 45
6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노} 펜타노일)아미노]-2-나프토산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 578 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.40-2.06 (4H, m), 2.96-3.48 (4H, m), 4.62-4.73 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.32-7.98 (14H, m), 8.09 (1H, d, J=8.5㎐), 8.41 (1H, S), 8.54 (1H, s), 8.88 (1H, d, J=7.5㎐), 10.5 (1H, br-s), 13.0 (1H, br-s).
실시예 46-1
메틸 3'-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)-3-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 598 (M+Na)+.
실시예 46-2
메틸 3'-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴카복실레이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 476 (M+H)+.
실시예 46-3
메틸 3'-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 642 (M+Na)+.
실시예 47
3'-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴헤닐카복실산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 604 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, CMSO-d6) : δ 1.48-1.66 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 3.07-3.09 (2H, m), 4.58-4.69 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.26-8.01 (18H, m), 8.19 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=7.5㎐), 10.3 (1H, s), 13.1 (1H, br).
실시예 48-1
메틸 3'-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)-4-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 598 (M+Na)+.
실시예 48-2
메틸 3'-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-4-비페닐릴카복실레이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 476 (M+H)+.
실시예 48-3
메틸 3'-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-4-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 642 (M+Na)+.
실시예 49
3'-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-4-비페닐릴카복실산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 604 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.41-1.69 (2H, m), 1.80-1.97 (2H, m), 3.03-3.09 (2H, m), 4.58-4.69 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.29-7.53 (1OH, m), 7.65-7.82 (6H, m), 8.02-8.06 (3H, m), 8.82 (1H, d, J=7.5㎐), 10.3 (1H, br-s), 13.0 (1H, br).
실시예 50-1
t-부틸 {2-[((2S)-2-(tert-부톡시카보닐)아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페녹시}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 594 (M+Na)+.
실시예 50-2
메틸 {2-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페녹시}아세테이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 430 (M+H)+.
실시예 50-3
메틸 {2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페녹시}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 596 (M+Na)+.
실시예 51
나트륨 {2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페녹시}아세테이트
메탄올(2.0 ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(2.O ㎖) 중의 실시예 50-3에서 얻어 진 메틸 [2-[[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]펜타노일]아미노]페녹시]아세테이트(197 ㎎)의 용액에 1N 수산화 나트륨 용액(0.343 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하여 목적으로 하는 화합물(220 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 558 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.56-1.97 (2H, m), 3.07-3.10 (2H, m), 4.20 (2H, s), 4.68-4.79 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.96-7.02 (3H, m), 7.33-7.80 (11H, m), 8.09-8.13 (1H, m), 8.89 (1H, d, J=8.5㎐), 12.3 (1H, br-s).
실시예 52-1
tert-부틸 [3-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페녹시]아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 594 (M+Na)+.
실시예 52-2
메틸 {3-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페녹시}아세테이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 430 (M+H)+.
실시예 52-3
메틸 {3-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페녹시}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 594 (M+Na)+.
실시예 53
나트륨 {3-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페녹시}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 51과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 558 (M-Na)+.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.40-2.01 (4H, m), 3.03-3.06 (2H, m), 4.11 (2H, S), 4.57-4.60 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.52 (1H, d, J=8.0㎐), 7.06-7.51 (11H, m), 7.67-7.80 (3H, m), 9.02 (1H, d, J=7.5㎐), 10.3 (1H, br-s).
실시예 54-1
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 550 (M+Na)+.
실시예 54-2
메틸 3-{2-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 428 (M+H)+.
실시예 54-3
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 594 (M+Na)+.
실시예 55
3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 556 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.30-1.52 (2H, m), 1.60-1.82 (2H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 2.95-3.01 (2H, m), 3.21-3.43 (2H, m), 4.08-4.45 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.24-7.80 (15H, m), 8.15 (1H, t, J=5.5㎐), 8.52 (1H, d, J=8.O ㎐), 12.9 (1H, br).
실시예 56-1
메틸 4'-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)-3-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 598 (M+Na)+.
실시예 56-2
메틸 4'-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴카복실레이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 498 (M+Na)+.
실시예 56-3
메틸 4'-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 642 (M+Na)+.
실시예 57
4'-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴카복실산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 604 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.48-1.69 (2H, m), 1.82-1.94 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.33-7.94 (18H, m), 8.18 (1H, s), 8.82 (1H, d, J=7.5㎐), 10.3 (1H, br-s), 13.1 (1H, br).
실시예 58-1
메틸 4-[2-({(2S)-5-아미노-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 34-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 438 (M+H)+.
실시예 58-2
메틸 4-[2-({(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(3-페닐프로파노일)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조에이트
N,N-디메틸포름아마이드(2.O ㎖) 중 실시예 58-1에서 얻어진 메틸 4-[2-[[(2S)-5-아미노-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]펜타노일]아미노]에틸]벤조에이트(1OO ㎎) 및 3-페닐프로판산(37.8 ㎎)의 용액에 HOBT(46.3 ㎎) 및 WSCD(87.6 ㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 16시간 교반하였다.
이 혼합물을 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 희석하고, 물(10 ㎖ × 2) 및 식염 수(1O ㎖)로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 후 증발에 의해 조제의 생성물을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(SiO2, 25 g, 용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 33/66 내지 0/100)에 의해 목적으로 하는 화합물(78.2 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 592 (M+Na)+.
실시예 59
나트륨 4-[2-({(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(3-페닐프로파노일)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조에이트
메탄올(1.O ㎖) 및 테트라하이드로퓨란(1.O ㎖) 중의 실시예 58-2에서 얻어진 메틸 4-[2-[[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(3-페닐프로파노일)아미노]펜타노일]아미노]에틸]벤조에이트(71.8 ㎎)의 용액에, 1N 수산화 나트륨(0.139 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 2시간 환류시켰으나, 이 때 반응은 불완전하였다. 추가의 1N 수산화나트륨(0.025 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 4시간 환류시킨 바, 이때 여전히 출발물질이 남아 있었다. 추가의 1N 수산화 나트륨(0.006 ㎖)을 첨가하고 혼합물을 2시간 환류시킨 바, 이때 반응은 종결되었다.
실온까지 냉각시킨 후, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류하는 고형물을 소량의 메탄올로 세척하고, 감압하 건조하여 목적으로 하는 화합물(23.1 ㎎)을 연노란색 결정성 고체로서 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 554 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.25-1.36 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, m), 2.32-2.40 (2H, m), 2.67-2.83 (4H, m), 2.93-3.03 (2H, m), 3.18-3.42 (2H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 7.05-7.51 (9H, m), 7.64-7.80 (5H, m), 8.06 (1H, t, J=5.5㎐), 8.18 (1H,. t, J=5.5㎐), 8.70 (1H, d, J=8.O㎐).
실시예 60
메틸 4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(2R)-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 58-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 608 (M+Na)+.
실시예 61
나트륨 4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(2R)-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 59와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/a : 570 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.19-1.40 (2H, m), 1.54-1.71 (2H, m), 2.66-2.82 (3H, m), 2.91-3.06 (3H, m), 3.17-3.46 (2H, m), 4.00-4.06 (1H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 6.38 (1H, br), 7.07-7.51 (9H, m), 7.65-7.88 (6H, m), 8.22 (1H, t, J=5.O㎐), 8.59 (1H, d, J=8.O㎐).
실시예 62
메틸 4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(2S)-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 58-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 608 (M+Na)+.
실시예 63
나트륨 4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(2S)-2-하이드록시-3-페닐프로파노일]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 59와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 570 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.23-1.42 (2H, m), 1.52-1.74 (2H, m), 2.66-2.81 (3H, m), 2.92-3.07 (2H, m), 3.21-3.43 (2H, m), 4.02-4.08 (1H, m), 4.35-4.46 (1H, m), 6.28 (1H, br), 7.08-7.50 (9H, m), 7.66-7.90 (6H, m), 8.27 (1H, t, J=5.O㎐), 8.65 (1H, d, J=8.O㎐).
실시예 64
메틸 4-(2-{[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}에틸)벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 36-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 628 (M+Na)+.
실시예 65
4-(2-{[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}에틸)벤조산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 590 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.32-1.53 (2H, m), 1.60-1.81 (2H, m), 2.71-2.87 (2H, m), 2.93-3.07 (2H, m), 3.21-3.44 (2H, m), 4.34-4.45 (1H, m), 5.08 (2H, S), 7.30-7.86 (14H, m), 8.14 (1H, t, J=5.0㎐), 8.52 (1H, d, J=8.O㎐), 12.8 (1H, br).
실시예 66
메틸 4-[2-({(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(이소부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 36-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 560 (M+Na)+.
실시예 67
4-[2-({(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(이소부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 522 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 0.88 (6H, d, J=7.O㎐), 1.28-1.87 (5H, m), 2.76-2.83 (2H, m), 2.92-3.01 (2H, m), 3.21-3.43 (2H, m), 3.70 (2H, d, J=7.0㎐), 4.34-4.45 (1H, m), 7.08 (1H, t, J=5.5㎐), 7.31-7.52 (4H, m), 7.62-7.86 (5H, m), 8.14 (1H, t, J=5.5㎐), 8.52 (1H, d, J=8.O㎐), 12.8 (1H, br).
실시예 68-1
메틸 3-[2-({(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-[(1H-이미다졸-1-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
테트라하이드로퓨란(60 ㎖) 중의 메틸 3-[2-[[(2S)-5-아미노-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로파노에이트(6.36 g)의 용액에 1,1'-카보닐디이미다졸(2.88 g)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다.
용매를 증발에 의해 제거하고 잔류물을 에틸 아세테이트(60 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액을 식염수(60 ㎖ × 1)로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 후 증발에 의해 조제의 생성물(8.33 g)을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(실리카겔 500 g, 용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 95/5)에 의해 목적으로 하는 화합물(7.88 g)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 68-2
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-{[(2-피리디닐메톡시)카 보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
아세토니트릴(5.O ㎖) 중의 실시예 68-1에서 얻어진 메틸 3-[2-[[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-[(1H-이미다졸-1-일카보닐)아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로파노에이트(500 ㎎)의 용액에 2-피리딘메탄올(0.198 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 17시간 환류하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올 = 100/0 내지 95/5)에 의해 목적으로 하는 화합물(226 ㎎)을 담갈색 고체로서 얻었다.
실시예 68-3
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(2-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
에틸 아세테이트(1 ㎖) 중의 실시예 68-2에서 얻어진 메틸 3-[2-[[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-[[(2-피리디닐메톡시)카보닐]아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로파노에이트(226 ㎎)의 용액에 에틸 아세테이트(6 ㎖) 및 메탄올(1 ㎖) 중의 4N 염화 수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20분간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 N,N-디메틸포름아마이드(4 ㎖)에 용해시켰다. 이 용액에 1-벤조티오펜-2-카복실산(83.8 ㎎), 1-하이드록시벤조트리아졸(86.7 ㎎) 및 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(0.195 ㎖)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다.
이 혼합물을 에틸아세테이트(1O ㎖)로 희석하고, 물(1O ㎖), 포화 수성 탄산 수소나트륨(1O ㎖), 물(1O ㎖) 및 식염수(1O ㎖)로 세척하고, 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 여과 후 증발에 의해 고형분을 얻었고, 이것을 클로로포름(1 ㎖) 및 에틸 아세테이트(1 ㎖) 중에 현탁시켰다. 1시간 교반 후, 석출물을 여과에 의해 회수하고, 에틸 아세테이트로 세척하고, 감압하 건조해서 목적으로 하는 화합물(123 ㎎)을 연주황색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 611 (M+Na)+.
실시예 69
나트륨 3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(2-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 59와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 573 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1 48-1.73 (2H, m), 1.82-2.09 (2H, m), 2.21-2.37 (2H, m), 2.63-2.91 (2H, m), 3.03-3.23 (2H, m), 4.60-4.72 (1H, m), 5.06 (2'H, s), 6.95-7.49 (8H, m), 7.74-8.04 (5H, m), 8.51 (1H, d, J=4.5㎐), 8.62 (1H, s), 9.29 (1S, d, J=8.0㎐), 12.5 (1H, br).
실시예 70-1
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-{[(3-티에닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 68-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 70-2
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(3-티에닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 68-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 616 (M+Na)+.
실시예 71
3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(3-티에닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 578 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.46-2.06 (4H, m), 2.43-2.57 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 4.58-4.69 (1H, m), 4.99 (2H, S), 7.07-7.52 (10H, m), 7.90-8.08 (2H, m), 8.29 (1H, S), 7.73 (1H, d, J=7.5㎐), 9.60 (1H, s), 12.2 (1H, br).
실시예 72-1
메틸 3-[2-[((2)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-{[(2-나프틸메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 68-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 72-2
메틸 3-{2-(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(2-나프틸메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 68-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 660 (M+Na)+.
실시예 73
3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(2-나프틸메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 622 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.44-2.05 (4H, m), 2.47-2.54 (2H, m), 2.75-2.86 (2H, m), 3.04-3.16 (2H, m), 4.61-4.71 (1H, m), 5.19 (2H, s), 7.00-7.54 (1OH, m), 7.82-8.05 (6H, m), 8.30 (1H, s), 8.95 (1H, d, J=7.5㎐), 9.61 (1H, s), 12.2 (1.H, br).
실시예 74-1
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 68-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 74-2
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐) 프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 68-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 624 (M+Na)+.
실시예 75
3-(2-{[(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐) 프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 586 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.46-2.02 (4H, m), 2.27 (3H, S), 2.46-2.54 (2H, m), 2.74-2.86 (2H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 5.02 (2H, S), 7.10-7.51 (11H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.30 (1H, S), 8.94 (1H, d, J=7.5㎐), 9.60 (1H, s), 12.2 (1H, br).
실시예 76-1
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 68-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 76-2
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐) 프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 68-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 624 (M+Na)+.
실시예 77
3-(2-{[(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐) 프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 586 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.47-2.00 (4H, m), 2.28 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.78-2.86 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 4.60-4.70 (1H, m), 4.97 (2H, S), 7.14-7.48 (11H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.94 (1H, d, J=7.5㎐), 9.61 (1H, s), 12.2 (1H, br).
실시예 78
메틸 3-[2-({(2S)-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 639 (M+Na)+.
실시예 79
3-[2-({(2S)-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 601 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.52-1.67 (2H, m), 1.86-2.07 (2H, m), 2.45-2.54 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 5.06 (2H, s), 7.15-7.57 (9H, m), 7.70-7.93 (2H, m), 8.09-8.22 (3H, m), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐), 8.91 (1H, d, J=8.5㎐), 9.75 (1H, br-s), 12.2 (1H, br-s).
실시예 80
벤질 {(4S)-4-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(5-시아노펜틸)아미노]-5-옥소펜틸}카바메이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 81
벤질 ((4S)-4-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-옥소-5-{[5-(2H-테트라졸-5-일)펜틸]아미노}펜틸)카바메이트
1-메틸-2-피롤리디논(6 ㎖) 중의 실시예 80에서 얻어진 벤질 [(4S)-4-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[(5-시아노펜틸)아미노]-5-옥소펜틸]카바메이트(300 ㎎)의 용액에 나트륨 아자이드(193 ㎎) 및 트리에틸아민 염산염(193 ㎎)을 첨가하였다. 이 혼합물을 140℃에서 20시간 교반하였다.
실온까지 냉각 후, 혼합물을 1N 염산(20 ㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(20 ㎖ × 1, 1O ㎖ × 1)로 추출하였다. 추출물을 합해서 물(2O ㎖ × 2) 및 식염수(2O ㎖ × 1)로 세척하고, 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 후 증발에 의해 조제의 생성물(280 ㎎)을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(용리액: 클로로포름/메탄올 = 99/1 내지 95/5)에 의해 목적으로 하는 화합물(155 ㎎)을 노란색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 570 (M+Na)+.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.23-1.84 (10H, m), 2.83-3.13 (6H, m), 4.38-4.49 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.26-7.52 (8H, m), 7.64-7.81 (3H, m), 8.06 (1H, t, J=5.5㎐), 8.52 (1H, d, J=8.O㎐).
실시예 82-1
에틸 4-{2-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}부타노에이트 염산염
1,4-다이옥산(1 ㎖) 중의 에틸 4-[2-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일]아미노]페닐]부타노에이트(518 ㎎)의 용액 에 1,4-다이옥산(4 ㎖) 중의 4N 염화 수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 용매를 증발에 의해 제거해서 목적으로 하는 화합물(476 ㎎)을 담황색 고체로서 얻었다.
실시예 82-2
에틸 4-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}부타노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 635 (M+Na)+.
실시예 83
4-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}부탄산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 583 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.53-1.95 (6H, m), 2.18-2.26 (2H, m), 2.55-2.63 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.57-4.68 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.07-7.40 (13H, m), 7.53 (1H, d, J=8.O㎐), 7.66 (1H, d, J=8.0㎐), 8.61 (1H, d, J=7.5㎐), 9.44 (1H, br-s), 12.1 (1H, br).
실시예 84
에틸 4-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]부타노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 633 (M+Na)+
실시예 85
4-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]부탄산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z :581 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.51-1.78 (4H, m), 1.88-2.03 (2H, m), 2.17-2.24 (2H, m), 2.55-2.62 (2H, m), 4.80-4.90 (1H, m), 4.99 (2H, S), 7.15-7.42 (10H, m), 7.70-7.78 (1H, m), 7.85-7.93 (1H, m), 8.09-8.22 (2H, m), 8.61 (1H, d, J=8.0㎐), 8.92 (1H, d, J=8.0㎐), 9.65 (1H, br-s), 12.1 (1H, br).
실시예 86-1
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-({[(4-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
반응용기에, 아세토니트릴(5 ㎖) 중의 메틸 3-[2-[[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-[(1H-이미다졸-1-일카보닐)아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로파노 에이트 (500 ㎎) 및 (4-메틸페닐)메탄올 (251 ㎎)의 용액을 첨가하였다. 상기 용기를 초음파 내에 놓았다. 방사선 조사를 조정해서 온도를 140℃에서 유지하고, 반응을 2시간 행하였다. 실온까지 냉각 후, 용매를 증발에 의해 제거하고, 잔류물을 실리카겔 상에서의 크로마토그래피(용리액: 헥산/에틸 아세테이트 = 2/1 내지 1/1)에 의해 목적으로 하는 화합물(376 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 564 (M+Na)+.
실시예 86-2
메틸 3-(2-{[(2S)-2-아미노-5-({[(4-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 86-3
메틸 3-{2-[((2S)-5-({[(4-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 621 (M+Na)+.
실시예 87
3-{2-[((2S)-5-({[(4-메틸벤질)옥시]카보닐}-아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 583 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.52-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.47-2.54 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.03-3.13 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.55-4.66 (1H, m), 4.96 (2H, s), 7.07-7.37 (12H, m), 7.53 (1H, d, J=8.0 ㎐), 7.65 (1H, d, J=7.5㎐), 8.62 (1H, d, J=7.5㎐), 9.56 (1H, br-s), 12.1 (1H, br).
실시예 88
메틸 3-[2-({(2S)-5-({[(4-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 619 (M+Na)+.
실시예 89
3-[2-({(2S)-5-({[(4-메틸벤질)옥시]카보닐}-아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 581 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.56-1.66 (2H, m), 1.85-2.06 (2H, m), 2.25 (3H, s), 2.45-2.51 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 4.81-4.87 (1H, m), 4.94 (2H, S), 7.10-7.40 (9H, m), 7.71-7.93 (2H, m), 8.09-8.23 (3H, m), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐), 8.92 (1H, d, J=8.5㎐), 9.76 (1H, br-s), 12.2 (1H, br).
실시예 90-1
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-{[(3-퓨릴메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 86-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 540 (M+Na)+.
실시예 90-2
메틸 3-{2-[((2S)-2-아미노-5-{[(3-퓨릴메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 90-3
메틸 3-{2-[((2S)-5-{[(3-퓨릴메톡시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 597 (M+Na)+.
실시예 91
3-{2-[((2S)-5-{[(3-퓨릴메톡시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 559 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.51-1.69 (2H, m), 1.81-1.94 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.03-3.12 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.55-4.65 (1H, m), 4.86 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=1.5㎐), 7.07-7.37 (8H, m), 7.51-7.68 (4H, m), 8.62 (1H, d, J=7.5㎐), 9.55 (1H, br-s), 12.1 (1H, br).
실시예 92
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(3-퓨릴메톡시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 595 (M+Na)+.
실시예 93
3-[2-({(2S)-5-{[(3-퓨릴메톡시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 557 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.51-1.65 (2H, m), 1.85-2.06 (2H, m), 2.45-2.53 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.03-3.11 (2H, m), 4.79-4.90 (3H, m), 6.46 (1H, s), 7.11-7.39 (5H, m), 7.59-7.90 (4H, m), 8.09-8.22 (3H, m), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐), 8.91 (1H, d, J=8.O㎐), 9.75 (1H, br-s), 12.1 (1H, br).
실시예 94-1
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-{[(3-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 86-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 551 (M+Na)+
실시예 94-2
메틸 3-{2-[((2S)-2-아미노-5-{[(3-피리디닐-메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트 2염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 94-3
메틸 3-{2-[((2S)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}-5-{[(3-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 608 (M+Na)+.
실시예 95
나트륨 3-{2-[((2S)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}-5-{[(3-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 59와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 570 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.50-1.68 (2H, m), 1.81-2.04 (2H, m), 2.25-2.30 (2H, m), 2.73-2.78 (2H, m), 3.07-3.16 (2H, m), 3.99 (3H, s), 4.61-4.72 (1H, m), 5.04 (2H, s), 6.97-7.15 (4H, m), 7.23-7.65 (6H, m), 7.75-7.85 (3H, m), 8.50 (1H, dd, J=1.5, 4.5㎐), 8.57 (1H, d, J=2.0㎐), 8.74 (1H, d, J=8.5㎐).
실시예 96
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(3-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 606 (M+Na)+.
실시예 97
나트륨 3-[2-({(2S)-5-{[(3-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 59와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 568 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.46-1.68 (2H, m), 1.85-2.13 (2H, m), 2.28-2.31 (2H, m), 2.64-2.86 (2H, m), 3.10-3.18 (2H, m), 4.82-4.92 (1H, m), 5.03 (2H, s), 6.97-7.18 (3H, m), 7.33-7.39 (1H, m), 7.70-7.94 (5H, m), 8.11 (1H, d, J=8.O㎐), 8.21 (1H, d, J=8.5㎐), 8.48-8.63 (3H, m), 9.00 (1H, d, J=8.5㎐), 13.0 (1H, br-s).
실시예 98-1
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-{[(4-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 86-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 551 (M+Na)+.
실시예 98-2
메틸 3-{2-[((2S)-2-아미노-5-{[(4-피리디닐-메톡시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트 2염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 98-3
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(4-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카 보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 606 (M+Na)+.
실시예 99
나트륨 3-[2-({(2S)-5-{[(4-피리디닐메톡시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 59와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 568 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.45-1.73 (2H, m), 1.86-2.18 (2H, m), 2.26-2.36 (2H, m), 2.70-2.84 (2H, m), 3.12-3.21 (2H, m), 4.84-4.95 (1H, m), 5.04 (2H, s), 7.01-7.18 (3H, m), 7.31 (2H, d, J=5.5㎐), 7.70-8.13 (5H, m), 8.22 (2H, d, J=8.5㎐), 8.51 (2H, d, J=6.O㎐), 8.61 (1H, d, J= 8.5㎐), 9.01 (1H, d, J=8.5㎐), 13.0 (1H, br-s).
실시예 100-1
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-({[(3-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 86-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 584 (M+Na)+.
실시예 100-2
메틸 3-(2-{[(2S)-2-아미노-5-({[(3-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 100-3
메틸 3-{2-[((2S)-5-({[(3-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 641 (M+Na)+.
실시예 101
3-{2-[((2S)-5-({[(3-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 603 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.50-1.70 (2H, m), 1.83-1.96 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 4.01 (3H, s), 4.56-4.66 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.07-7.41 (12H, m), 7.53 (1H, d, J=8.O㎐), 7.65 (1H, d, J=8.O㎐), 8.63 (1H, d, J=8.O㎐), 9.55 (1H, br-s), 12.1 (1H, br).
실시예 102
메틸 3-[2-({(2S)-5-({[(3-클로로벤질)옥시]-카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 639 (M+Na)+.
실시예 103
3-[2-({(2S)-5-({[(3-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 601 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.53-1.68 (2H, m), 1.87-2.08 (2H, m), 2.46-2.55 (2H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 4.82-4.92 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.13-7.38 (9H, m), 7.74 (1H, t, J=7.O㎐), 7.89 (1H, t, J=7.O㎐), 8.09-8.22 (3H, m), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐), 8.92 (1H, d, J=8.0㎐), 9.76 (1H, br-s), 12.2 (1H, br).
실시예 104-1
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-({[(4-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 86-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 584 (M+Na)+.
실시예 104-2
메틸 3-(2-{[(2S)-2-아미노-5-({[(4-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 104-3
메틸 3-{2-[((2S)-5-({[(4-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 641 (M+Na)+.
실시예 105
3-{2-[((2S)-5-({[(4-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 603 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.53-1.70 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.47-2.55 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.56- 4.67 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.07-7.44 (12H, m), 7.53 (1H, d, J=8.5㎐), 7.66 (1H, d, J=7.5㎐), 8.62 (1H, d, J=7.5㎐), 9.55 (1H, br-s), 12.1 (1H, br).
실시예 106
메틸 3-[2-({(2S)-5-({[(4-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 639 (M+Na)+.
실시예 107
3-[2-({(2S)-5-({[(4-클로로벤질)옥시]카보닐}-아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 601 (M-H)-
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.52-1.67 (2H, m), 1.86-2.07 (2H, m), 2.46-2.54 (2H, m), 2.80-2.88 (2H, m), 3.04-3.14 (2H, m), 4.81-4.91 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.16-7.40 (9H, m), 7.70-7.93 (2H, m), 8.09-8.23 (3H, m), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐), 8.92 (1H, d, J=8.O㎐), 9.75 (1H, br-s), 12.2 (1H, br).
실시예 108-1
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카 보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 86-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 108-2
메틸 3-(2-{[(2S)-2-아미노-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 108-3
메틸 3-{2-[((2S)-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+.) ESI) m/z : 621 (M+Na)+.
실시예 109
3-{2-[((2S)-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 583 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.52-1.69 (2H, m), 1.81-1.95 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.55-4.66 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.07-7.36 (12H, m), 7.53 (1H, d, J=8.O㎐), 7.65 (1H, d, J=8.O㎐), 8.62 (1H, d, J=7.5㎐), 9.56 (1H, br-s), 12.1 (1H, br).
실시예 110
메틸 3-[2-({(2S)-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 619 (M+Na)+.
실시예 111
3-[2-({(2S)-5-({[(2-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-ESI) m/z : 581 (M-H)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.51-1.66 (2H, m), 1.86-2.07 (2H, m), 2.25 (3H, S), 2.45-2.53 (2H, m), 2.80-2.87 (2H, m), 3.04-3.13 (2H, m), 4.80-4.91 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.12-7.40 (9H, m), 7.70-7.93 (2H, m), 8.09-8.22 (3H, m), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐), 8.91 (1H, d, J=8.5㎐), 9.76 (1H, br-s), 12.2 (1H, br).
실시예 112-1
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 86-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 112-2
메틸 3-(2-{[(2S)-2-아미노-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
실시예 112-3
메틸 3-{2-[((2S)-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 621 (M+Na)+.
실시예 113
3-{-[((2S)-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 583 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.53-1.70 (2H, m), 1.82-1.96 (2H, m), 2.28 (3H, s), 2.47-2.54 (2H, m), 2.79-2.87 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m). 3.98 (3H, s), 4.56-4.66 (1H, m), 4.97 (2H, s), 7.07-7.36 (12H, m), 7.53 (1H, d, J=8.5㎐), 7.65 (1H, d, J=8.5㎐), 8.63 (1H, d, J=7.5㎐), 9.56 (1H, br-s), 12.2 (1H, br).
실시예 114
메틸 3-[2-({(2S)-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 619 (M+Na)+.
실시예 115
3-[2-({(2S)-5-({[(3-메틸벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 581 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.54-1.67 (2H, m), 1.90-2.04 (2H, m), 2.27 (3H, s), 2.46-2.54 (2H, m), 2.81-2.88 (2H, m), 3.05-3.14 (2H, m), 4.81-4.92 (1H, m), 4.95 (2H, s), 7.12-7.39 (9H, m), 7.71-7.93 (2H, m), 8.09-8.23 (3H, m), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐), 8.92 (1H, d, J=8.O㎐), 9.76 (1H, br-s), 12.2 (1H, br).
실시예 116-1
메틸 3-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)메틸]벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 536 (M+Na)+.
실시예 116-2
메틸 3-{[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]메틸}벤조에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 436 (M+Na)+.
실시예 116-3
메틸 3-{[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]메틸}벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+') ESI) m/z : 593 (M+Na)+.
실시예 117
3-{[((2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐] 아미노}펜타노일)아미노]메틸}벤조산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 555 (M-H)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.44-1.87 (4H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.97 (3H, s), 4.37 (2H, d, J=6.0㎐), 4.42-4.50 (1H, m), 5.00 (2H, S), 7.08-7.89 (15H, m), 8.50-8.60 (2H, m), 12.9 (1H, br).
실시예 118
메틸 3-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)메틸]벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z: 591 (M+Na)+.
실시예 119
3-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)메틸]벤조산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 553 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.45-1.59 (2H, m), 1.80-1.95 (2H, m), 3.01-3.11 (2H, m), 4.42 (2H, d, J=5.5㎐), 4.62-4.72 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.25-7.57 (7H, m), 7.71-7.93 (4H, m), 8.08-8.22 (3H, m), 8.60 (1H, d, J=8.5㎐), 8.80-8.89 (2H, m), 12.9 (1H, br).
실시예 120-1
메틸 {3-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)메틸]페닐}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 550 (M+Na)+.
실시예 120-2
메틸 (3-{[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]메틸}페닐)아세테이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 428 (M+H)+.
실시예 120-3
메틸 (3-{[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]메틸}페닐) 아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 607 (M+Na)+.
실시예 121
(3-{[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]메틸}페닐)아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 569 (M-H)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.40-1.88 (4H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.53 (2H, S), 3.97 (3H, S), 4.30 (2H, d, J=6.0㎐), 4.39-4.50 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.06-7.66 (15H, m), 8.50 (2H, d, J=5.0㎐), 12.3 (1H, br).
실시예 122
메틸 {3-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)메틸]페닐}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 605 (M+Na)+.
실시예 123
{3-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)메틸]페닐}아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-H)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.43-1.57 (2H, m), 1.77-1.92 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.54 (2H, s), 4.33 (2H, d, J=5.5㎐), 4.59-4.70 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.12-7.32 (10H, m), 7.70-7.93 (2H, m), 8.11 (1H, d, J=7.5 ㎐), 8.19 (2H, d, J=8.5㎐), 8.60 (1H, d, J=8.5㎐), 8.72-8.86 (2H, m), 12.3 (1H, br).
실시예 124-1
에틸 {2-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)메틸]페닐}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 42-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 564 (M+Na)+.
실시예 124-2
에틸 (2-{[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]메틸}페닐)아세테이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 82-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) E SI) m/z : 442 (M+H)+.
실시예 124-3
에틸 (2-{[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]메틸}페닐)아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 621 (M+Na)+.
실시예 125
(2-{[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]메틸}페닐)아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 569 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.43-1.61 (2H, m), 1.71-1.85 (2H, m), 3.00-3.09 (2H, m), 3.66 (2H, s), 3.97 (3H, s), 4.31 (2H, d, J=5.5㎐), 4.39-4.49 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.07-7.33 (13H, m), 7.53 (1H, d, J=8.5㎐), 7.64 (1H, d, J=8.O㎐), 8.40 (1H, t, J=6.0㎐), 8.50 (1H, d, J=8.O㎐), 12.4 (1H, br).
실시예 126
에틸 {2-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)메틸페닐}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 619 (M+Na)+.
실시예 127
{2-[({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜 타노일}아미노)메틸]페닐}아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.41-1.56 (2H, m), 1.76-1.91 (2H, m), 2.98-3.08 (2H, m), 3.67 (2H, S), 4.34 (2H, d, J=6 O㎐), 4.58-4.69 (1H, m), 4.98 (2H, S), 7.20-7.32 (10H, m), 7.70-7.93 (2H, m), 8.10 (1H, d, J=7.5㎐), 8.18 (2H, d, J=8.5㎐), 8.58-8.68 (2H, m), 8.83 (1H, d, J=8.5㎐), 12.4 (1H, br).
실시예 128
(5-메틸-2-옥소-1,3-디옥솔-4-일)메틸 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
N,N-디메틸아세트아마이드(1.5 ㎖) 중의 나트륨 6-[[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]펜타노일]아미노]헥사노에이트(150 ㎎) 용액에, 4-(브로모메틸)-5-메틸-1,3-디옥솔-2-온(37.5 ㎕)을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 이 혼합물을 물(1O ㎖)로 희석하고, 에틸 아세테이트(10 ㎖)로 추출하였다. 유기층을 물(10 ㎖ × 2) 및 식염수(10 ㎖)로 세척하고 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 후의 증발에 의해 목적으로 하는 화합물(93 ㎎)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z: 658 (M+Na)+
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.17-1.82 (10H, m), 2.14 (3H, s), 2.33 (2H, t, J=7.0㎐), 2.97-3.10 (4H, m), 4.35-4.46 (1H, m), 4.93 (2H, S), 5.00 (2H, S), 7.22-7.52 (8H, m), 7.63 (1H, s), 7.68 (1H, d, J=8.5㎐), 7.78 (1H, d, J=7.O㎐), 8.03 (1H, t, J=5.5㎐), 8.50 (1H, d, J=8.O㎐).
실시예 129
[(2,2-디메틸프로파노일)옥시]메틸 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 660 (M+Na)+.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.13 (9H, s), 1.20-1.80 (10H, m), 2.34 (2H, t, J=7.0㎐), 2.96-3.10 (4H, m), 4.35-4.46 (1H, m), 5.00 (2H, S), 5.68 (2H, s), 7.24-7.52 (8H, m), 7.62 (1H, s), 7.69 (1H, d, J=8.5㎐), 7.78 (1H, d, J=7.O㎐), 8.03 (1H, t, J=5.5㎐), 8.50 (1H, d, J=8.O㎐).
실시예 130
1-{[(사이클로헥실옥시)카보닐]옥시}에틸 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-([(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 128과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 716 (M+Na)+.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.16-1.87 (23H, m), 2.31 (2H, t, J=7.O㎐), 2.96-3.09 (4H, m), 4.33-4.63 (2H, m), 5.00 (2H, S), 6.62 (1H, q, J=5.0 ㎐), 7.24-7.52 (8H, m), 7.62 (1H, S), 7.69 (1H, d, J=8.5㎐), 7.78 (1H, d, J=7.5㎐), 8.03 (1H, t, J=5.5㎐), 8.50 (1H, d, J=8.O㎐).
실시예 131
메틸 3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
N,N-디메틸포름아마이드(5.0 mol) 중의 메틸 3-[2-[[(2S)-2-아미노-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로파노에이트 염산염(208 ㎎) 및 1-하이드록시벤조트리아졸(160 ㎎)의 용액에 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드(184 ㎎)를 질소 하에 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨으로 3회, 그리고 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 1 : 1 내지 1 : 2)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(357 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 607 (M+Na)+.
실시예 132
3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
1,4-다이옥산(1O ㎖) 중의 실시예 131에서 얻어진 메틸 3-[2-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[[(1-메틸-1H-인돌-3-일)카보닐]아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로판산(355 ㎎)의 용액에 1N 수산화나트륨(1.82 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 2.5시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 클로로포름 및 메탄올(5 : 1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압 증발 건조시켜 목적으로 하는 화합물(373 ㎎)을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 569 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-1.95 (4H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 3.84 (3H, s), 4.6-4.8 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.05-7.55 (11H, m), 7.95-8.05 (1H, m), 8.1-8.1 (2H, m).
실시예 133
메틸 3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 608 (M+Na)+.
실시예 134
3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인다졸-3-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 570 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-1.65 (2H, m), 1.85-2.0 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 4.15 (3H, s), 4.7-4.95 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.1-7.55 (10H, m), 7.7-7.8 (1H, m), 8.1-8.5 (2H, m).
실시예 135
메틸 3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 608 (M+Na)+.
실시예 136
3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(8메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 570 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-2.0 (4H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.58 (3H, s), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.1-7.55 (10H, m), 8.6-8.9 (3H, m).
실시예 137
메틸 3-(2-{[(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-(2-나프토일아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 604 (M+Na)+.
실시예 138
3-(2-{[(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-(2나프토일아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 566 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-1.75 (2H, m), 1.8-2.0 (2H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.1-7.45 (9H, m), 7.55-7.7 (2H, m), 7.9-8.1 (4H, m), 8.56 (1H, s).
실시예 139
메틸 3-[2-({2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 605 (M+Na)+.
실시예 140
3-[2-({(2S)-5-(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-2.1 (4H, m), 2.35-2.6 (2H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 2.95-3.2 (2H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 5.01 (2H, S), 7.05-7.5 (9H, m), 7.65-7.75 (1H, m), 7.8-7.95 (1H, m), 8.05-8.2 (2H, m), 9.04 (1H, S), 9.35 (1H, m).
실시예 141
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3-이소퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 605 (M+Na)+.
실시예 142
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3-이소퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-1.7 (2H, m), 1.8-2.05 (2H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 4.8-4.95 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.1-7.45 (9H, m), 7.75-7.95 (2H, m), 8.15-8.35 (2H, m), 8.61 (1H, S), 9.79 (1H, s).
실시예 143
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴녹살리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 606 (M+Na)+.
실시예 144
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴녹살리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 568 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-1.7 (2H, m), 1.85-2.1 (2H, m), 2.4-2.5 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m), 4.75-4.9 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.1-7.45 (9H, m), 7.95-8.05 (2H, m), 8.2-8.35 (2H, m), 9.51 (1H, s).
실시예 145
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 605 (M+Na)+.
실시예 146
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]-프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.55-2.0 (4H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.8-2.95 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m), 4.65-4.8 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.1-7.4 (9H, m), 7.55-7.7 (2H, m), 7.75-7.9 (1H, m), 8.05-8.1 (1H, m), 8.2-8.25 (1H, m), 8.95-9.0 (1H, m).
실시예 147
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1-이소퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 605 (M+Na)+.
실시예 148
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1-이소퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-2.05 (4H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.1-7.45 (9H, m), 7.7-7.9 (2H, m), 8.0-8.1 (2H, m), 8.55-8.6 (1H, m), 8.95-9.05 (1H, m).
실시예 149
메틸 3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[5-(4-클로로페닐)-2-퓨로일]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 654, 656 (M+Na)+.
실시예 150
3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[5-(4-클로로페닐)-2-퓨로일]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 616, 618 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-2.0 (4H, m), 2.45-2.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 4.6-4.75 (1H, m), 7.1-7.4 (11H, m), 7.5-7.6 (2H, m), 7.9-8.0 (2H, m).
실시예 151
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-비페닐릴카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 630 (M+Na)+.
실시예 152
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-비페닐릴카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐-프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 592 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.2-1.8 (4H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2.7-2.85 (2H, m), 2.9-3.05 (2H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.1-7.6 (18H, m).
실시예 153
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-페녹시벤조일)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 646 (M+Na)+
실시예 154
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-페녹시벤조일)아미노]펜타노일}아미노)페닐]-프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 608 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.0-7.5 (16H, m), 7.9-8.0 (2H, m).
실시예 155
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3,4-디메톡시벤조일)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 614 (M+Na)+.
실시예 156
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3,4-디메톡시벤조일)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 576 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-2.0 (2H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.81 (6H, S), 4.55-4.75 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.0-7.45 (10H, m), 7.5-7.65 (2H, m).
실시예 157
메틸 3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]-아미노}-2-{[(6-메틸-2-피리디닐)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 569 (M+Na)+
실시예 158
3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(6-메틸-2-피리디닐)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 531 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.4-1.65 (2H, m), 1.7-2.0 (2H, m), 2.4-2.55 (2H, m), 2.57 (3H, S), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 4.7-4.9 (1H, m), 4.99 (2H, m), 7.1-7.55 (10H, m), 7.85-7.95 (2H, m).
실시예 159
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3,4-디메틸벤조일)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 582 (M+Na)+.
실시예 160
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3,4-디메틸벤조일)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 544 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 2.27 (6H, s), 2.4-2.5 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.05-7.45 (10H, m), 7.6-7.8 (2H, m).
실시예 161
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 622, 624 (M+Na)+.
실시예 162
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(3,4-디클로로벤조일)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 584, 586 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-1.7 (2H, m), 1.75-1.95 (2H, m), 1.4-1.55 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.15 (2H, m), 4.5-4.7 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.1-7.4 (9H, m), 7.76 (1H, d, J=8.3㎐), 7.91 (1H, dd, J=1.9, 8.4㎐), 8.20 (1H, d, J=1.9㎐).
실시예 163
메틸 3-[2-({(2S)-5-({[(2-클로로벤질)옥시]-카보닐}아미노)-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 603, 605 (M-H)-.
실시예 164
3-[2-({(2S)-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}-아미노)-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 589, 591 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-2.0 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 4.6-4.8 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.0-7.55 (12H, m), 7.62 (1H, d, J=7.8㎐).
실시예 165
메틸 3-{2-[((2S)-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 641, 643 (M+Na)+.
실시예 166
3-{2-[((2S)-5-({[2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 603, 605 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-2.05 (4H, m), 2 3-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.98 (3H, s), 4.5-4.7 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.05-7.7 (13H, m).
실시예 167
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노]-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 664, 666 (M+Na)+.
실시예 168
3-(2-{[(2S)-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노]-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐)프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 626, 628 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.5-2.0 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 3.05-3.2 (2H, m), 4.55-4.75 (1H, m), 5.09 (2H, s), 7.1-7.6 (11H, m), 7.7-7.85 (4H, m), 8.03 (2H, d, J=8.3㎐).
실시예 169-1
에틸 2'-니트로-3-비페닐릴카복실레이트
1,2-디메톡시에탄(20 ㎖) 중의 1-아이오도-2-니트로벤젠(2.0 g) 및 [3-(에톡시카보닐)페닐]보론산(2.0 g)의 용액에, 테트라키스(트리페닐)팔라듐(0)(0.93 g) 및 2M 탄산나트륨(8.4 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 80℃에서 18시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 및 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 10 : 1 내지 5 : 1)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(1.2 g)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 294 (M+Na)+.
실시예 169-2
에틸 2'-아미노-3-비페닐릴카복실레이트
에탄올(15 ㎖) 및 물(5 ㎖)의 혼합물 중의 실시예 169-1에서 얻어진 에틸 2'-니트로-3-비페닐릴카복실레이트(1.1 g) 용액에 철(679 ㎎) 및 염화 암모늄(108 ㎎)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 1시간 환류시켰다.
얻어진 혼합물을 셀라이트를 통해 여과시키고, 여과액을 감압하 증발시켰다. 잔류물을 포화 수성 중탄산나트륨 및 에틸 아세테이트의 혼합물에 용해시켰다. 분액 후, 유기층을 식염수로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압 증발 건조시켜 목적으로 하는 화합물(1.O g)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 242 (M+H)+.
실시예 169-3
에틸 2'-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)-3-비페닐릴카복실레이트
디클로로메탄(7 ㎖) 중의 (2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜탄산(305 ㎎) 및 실시예 169-2에서 얻어진 에틸 2'-아미노-3-비페닐릴카복실레이트(254 ㎎)의 용액에 브로모트리피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트(490 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(370 ㎎)을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산나트륨 그리고 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 2 : 1 내지 4 : 3)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(357 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z: 612 (M+Na)+.
실시예 169-4
에틸 2'-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]-아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴카복실레이트 염산염
에틸 아세테이트(2 ㎖) 중의 실시예 169-3에서 얻어진 에틸 2'-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일]아미노]-3-비페닐릴카복실레이트(292 ㎎)의 용액에 염화 수소(에틸아세테이트 중 4N, 5 ㎖)를 질소하 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 진공하 증발 건조시켜 목적으로 하는 화합물(281 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 490 (M-HC1+H)+.
실시예 169-5
에틸 2'-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 656 (M+Na)+.
실시예 170
2'-((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-3-비페닐릴카복실산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 604 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.3-1.8 (4H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.15-7.9 (18H, m).
실시예 171-1
메틸 2'-니트로-4-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 169-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 280 (M+Na)+.
실시예 171-2
메틸 2'-아미노-4-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 169-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 228 (M+H)+.
실시예 171-3
메틸 2'-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)-4-비페닐릴카복실레이트
디클로로메탄(1O ㎖) 중의 (2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜탄산(300 ㎎) 및 에틸 2'-아미노-4-비페닐릴카복실레이트(232 ㎎)의 용액에, 0-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트(342 ㎎) 및 N,N-디이소프로필에틸아민(317 ㎎)를 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 그리고 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 2 : 1 내지 1 : 1)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(433 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 598 (M+Na)+.
실시예 171-4
메틸 2'-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-4-비페닐릴카복실레이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 169-4와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 484 (M-HCl+Na)+.
실시예 171-5
메틸 2'-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-4-비페닐릴카복실레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 642 (M+Na)+.
실시예 172
2'-((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노} 펜타노일)아미노]-4-비페닐릴카복실산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 604 (M-H)-
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.3-1.85 (4H, m), 2.9-3.1 (2H, m), 4.4-4.6 (1H, m), 4.99 (2H, S), 7.2-7.75 (15H, m), 7.78 (1H, d, J=7.6㎐), 7.94 (1H, d, J=8.1㎐).
실시예 173-1
tert-부틸 [(2-아미노페닐)티오]아세테이트
N,N-디메틸포름아마이드(40 ㎖) 중의 수소화 나트륨(오일 중 60%, 703 ㎎)의 현탁액에, 2-아미노벤젠티올(2.0 g)을 질소하 5℃에서 적하하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 40분간 교반하였다. 이것에 tert-부틸 브로모아세테이트(3.4 g)를 첨가하고, 이 혼합물을 5℃에서 30분간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 포화 수성 중탄산나트륨 및 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 10 : 1 내지 5 : 2)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(3.5 g)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 262 (M+Na)+.
실시예 173-2
tert-부틸 {[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]-아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]티오}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 171-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 610 (M+Na)+.
실시예 173-3
메틸 ({2-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}티오) 아세테이트 염산염
디클로로메탄(12.5 ㎖) 중의 실시예 172-2에서 얻어진 tert-부틸 [[2-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(tert-부톡시-카보닐)아미노]펜타노일]아미노]페닐]티오}아세테이트(1.25 g)의 용액에, 트리플루오로아세트산(2.5 ㎖)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 24시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 증발시키고 진공 중 건조시켰다. 염화 티오닐(380 ㎎)을 메탄올(6.3 ㎖)에 질소하 5℃에서 적하하고, 이것에 메탄올(3.5 ㎖) 중의 상기 얻어진 잔류물의 용액을 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 20시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 디이소프로필 에테르로 세척하고 진공 건조하여 목적으로 하는 화합물(997 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 446 (M-HCl+H)+.
실시예 173-4
메틸 ({2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}티오)아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 625 (M+Na)+.
실시예 174
({2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}티오)아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 587 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-2.1 (4H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.65 (2H, s), 3.99 (3H, s), 4.55-4.75 (H, m), 5.01 (1H, s), 7.05-7.4 (2H, m), 7.4-7.6 (10H, m), 7.66 (1H, d, J=7.8㎐), 7.76 (1H, d, J=7.9㎐).
실시예 175
메틸 {[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]티오}아세테이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 623 (M+Na)+.
실시예 176
{[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]티오}아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 585 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.4-1.7 (2H, m), 1.85-2.2 (2H, m), 3.0-3.2 (2H, m), 3.67 (2H, m), 4.75-4.95 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.15-7.95 (11H, m), 8.1-8.25 (3H, m), 8.61 (1H, d, J=8.5㎐).
실시예 177
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1H-인돌-3-일아세틸)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 573 (M+Na)+.
실시예 178
6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1H-인돌-3-일아세틸)아미노]펜타노일}아미노) 헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 573 (M+Na)+.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.1-1.8 (12H, m), 2.17 (2H, t, J=7.3㎐), 2.85-3.1 (4H, m), 3.56 (2H, d, J=3.2㎐), 4.1-4.3 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.85-7.1 (2H, m), 7.15-7.45 (8H, m).
실시예 179
메틸 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 587 (M+Na)+.
실시예 180
6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[3-(1H-인돌-3-일)프로파노일]아미노}펜타노일)아미노]헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 549 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.15-1.7 (10H, m), 2.18 (2H, t, J=7.2㎐), 2.35-2.6 (2H, m), 2.8-3.1 (6H, m), 4.1-4.3 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.9-7.15 (3H, m), 7.2-7.45 (6H, m), 7.53 (1H, d, J=7.5㎐).
실시예 181
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2,3-디하이드로-1-벤조 퓨란-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
메탄올(20 ㎖), N,N-디메틸포름아마이드(1O ㎖) 및 아세트산(1O ㎖)의 혼합물 중의 메틸 (2E)-3-[2-[[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]펜타노일]아미노]페닐]아크릴레이트(734 ㎎) 및 활성탄(50% 습식, 1.5 g) 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 대기압에서 수소의 존재하에 45℃에서 1.5시간 교반하였다. 활성탄 상의 팔라듐을 셀라이트를 통한 여과에 의헤 제거하고, 그 여과액을 감압하 증발시켰다.
테트라하이드로퓨란(80 ㎖) 및 물(20 ㎖) 중의 상기 잔류물의 혼합물에, 20℃ 이하에서 1N 수산화나트륨으로 pH를 8.5로 조절하면서 벤질옥시카보닐 클로라이드(242 ㎎)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고 분액하였다. 유기층을 물로 3회 및 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 1 : 1 내지 1 : 2)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(214 ㎎)을 얻었다. 메틸 3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트도 얻어졌다.
MS ((+), ESI) m/z : 596 (M+Na)+.
실시예 182
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2,3-디하이드로-1-벤조퓨란- 2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 558 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.3-1.9 (4H, m), 2.35-2.55 (2H, m), 2.65-2.8 (2H, m), 2.95-3.5 (5H, m), 4.45-4.6 (1H, m), 5.0-5.05 (2H, m), 5.15-5.3 (1H, m), 6.8-6.9 (2H, m), 7.05-7.4 (11H, m).
실시예 183-1
3-(트리틸아미노)-1-프로판올
디클로로메탄(30 ㎖) 중의 3-아미노-1-프로판올(3.0 g) 및 트리에틸아민(4.45 g)의 용액에 디클로로메탄 (90 ㎖) 중의 트리틸 클로라이드(11.7 g)의 용액을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 22시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 5 : 1 내지 2 : 1)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(1.36 g)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z: 340 (M+Na)+.
실시예 183-2
3-(트리틸아미노)프로필메탄설포네이트
디클로로메탄(1O ㎖) 중의 실시예 183-1에서 얻어진 3-(트리틸아미노)-1-프로판올(500 ㎎)의 용액에 트리에틸아민(0.40 ㎖) 및 메탄설포닐클로라이드(0.165 ㎖)를 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 3시간 교반하고, 얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 포화 수성 중탄산나트륨 및 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산 나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 목적으로 하는 화합물(574 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 418 (M+Na)+.
실시예 183-3
메틸 {[3-(트리틸아미노)프로필]티오}아세테이트
N,N-디메틸포름아마이드(13 ㎖) 중의 메틸머캅토아세테이트(163 ㎎)의 용액에 나트륨 메톡사이드(159 ㎎)를 첨가하고, 이어서, 실시예 183-2에서 얻어진 3-(트리틸아미노)프로필 메탄설포네이트(553 ㎎) 및 테트라부틸 암모늄 요드화물(568 ㎎)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 50℃에서 30분간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 물에 붓고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 3회 및 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨 상에서 건조하고 감압하에 증발시켜 목적으로 하는 화합물(466 ㎎)을 얻었다.
실시예 183-4
메틸 [(3-아미노프로필)티오]아세테이트 염산염
디클로로메탄(5 ㎖) 중의 실시예 183-3에서 얻어진 메틸 [[3-(트리틸아미노)프로필]티오]아세테이트(463 ㎎)의 용액에 아니솔(0.62 ㎖) 및 트리플루오로아세트산(0.44 ㎖)을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압하 증발시켰다. 잔류물을 이소프로필에테르로 세척하고, 메탄올에 용해시키고 나서, 염화수소 메탄올 시약 10을 첨가하고, 증발 및 진공 중 건조해서, 목적으로 하는 화합물(234 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 164 (M-HCl+H)+.
실시예 183-5
메틸 (8S)-8-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-3,9-디옥소-1-페닐-2-옥사-14-티아-4,10-디아자헥사데칸-16-오에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 534 (M+Na)+.
실시예 183-6
메틸 (8S)-8-아미노-3,9-디옥소-1-페닐-2-옥사-14-티아-4,10-디아자헥사데칸-16-오에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 169-4와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 434(M-HCl+Na)+.
실시예 183-7
메틸 (8S)-8-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-3,9-디옥소-1-페닐-2-옥사- 14-티아-4,10-디아자헥사데칸-16-오에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI)m/z : 578 (M+Na)+.
실시예 184
나트륨 (8S)-8-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-3,9-디옥소-1-페닐-2-옥사-14-티아-4,10-디아자헥사데칸-16-오에이트
1,4-다이옥산(3 ㎖) 중의 메틸 (8S)-8-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-3,9-디옥소-1-페닐-2-옥사-14-티아-4,10-디아자헥사데칸-16-오에이트(63 ㎎)의 용액에 실온에서 1N 수산화 나트륨(0.34 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 4.5시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 클로로포름 및 메탄올(5 : 1)의 혼합물로 추출하였다. 유기층을 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발 및 진공 중 건조시켜 산 생성물을 얻었다. 잔류물울 메탄올에 용해시키고, 1N 수산화 나트륨(0.12 ㎖)을 첨가하고, 증발시키고, 진공중 건조시켜 목적으로 하는 화합물(64 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 586 (M+Na)+.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.35-1.9 (6H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.91 (2H, s), 2.95-3.25 (4H, m), 4.35-4.5 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.25-7.85 (10H, m).
실시예 185-1
에틸 6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]헥사노에이트
테트라하이드로퓨란(20 ㎖) 중의 에틸 6-아미노헥사노에이트 염산염(1.5 g)의 현탁액에 트리에틸아민(853 ㎎) 및 디-tert-부틸디카보네이트(1.84 g)를 질소 하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 40분간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 중탄산 나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 5 : 1 내지 3 : 1)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(1.94 g)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 282(M+Na)+.
실시예 185-2
에틸 6-[(tert-부톡시카보닐) (메틸)아미노]헥사노에이트
N,N-디메틸포름아마이드(6 ㎖) 중의 수소화 나트륨(오일 중 60%, 85 ㎎)의 현탁액에, N,N-디메틸포름아마이드(2 ㎖) 중의 실시예 185-1에서 얻어진 에틸 6-[(tert-부톡시카보닐)아미노]헥사노에이트(500 ㎎)의 용액을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 1시간 교반하고, 또, 실온에서 20분 교반하였다. 이것에 아이오도메탄(301 ㎎)을 5℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3일간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 물에 붓고, 수층을 헥산 및 에틸아세테이트의 혼합액(1 : 1)으로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 그리고 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 10 : 1 내지 5 : 1)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(222 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 296 (M+Na)+.
실시예 185-3
에틸 6-(메틸아미노)헥사노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 169-4와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 174 (M-HCl+H)+.
실시예 185-4
에틸 6-[{(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일} (메틸)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻어졌다.
MS ((+) ESI) m/z : 544 (M+Na)+.
실시예 185-5
에틸 6-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일) (메틸)아미노]헥사노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 169-4와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 422 (M-HC1+H)+.
실시예 185-6
에틸 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일) (메틸)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 588 (M+Na)+.
실시예 186
나트륨 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일) (메틸)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 132과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 536 (M-Na)-.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.1-1.95 (12H, m), 2.8-3.6 (7H, m), 4.8-4.95 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.15-7.85 (10H, m).
실시예 187-1
9H-플루렌-9-일메틸 (4S)-4-(3-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}프로필)-5-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트
톨루엔(40 ㎖) 중의 (2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[[(9H-플루렌-9-일메톡시)카보닐]아미노] 펜탄산(2.0 g), 파라포름알데하이드(1.23 g) 및 p-톨루엔 술폰산 수화물(78 ㎎)의 혼합물을 40분간 증류시켜, 톨루엔 공비액으로서 물을 제거하였다.
얻어진 혼합물을 5% 중탄산 나트륨수용액에 붓고, 수층을 에틸아세테이트로 추출하였다. 유기층을 5% 중탄산 나트륨 수용액 및 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 20 : 1 내지 10 : 1)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물과 (4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-3-[(9H-플루오렌-9일메톡시)카보닐]헥사하이드로-1H-1,3-디아자핀-4-카복실산의 혼합물(1.13 g)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 537 (M+Na)+.
실시예 187-2
(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[[(9H-플루렌-9-일메톡시)카보닐] (메틸)아미노]펜탄산
클로로포름(6 ㎖) 중의 실시예 187-1에서 얻어진 9H-플루렌-9-일 메틸(4S)-4-[3-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]프로필]-5-옥소-1,3-옥사졸리딘-3-카복실레이트 및 (4S)-1-[(벤질옥시)카보닐]-3-[(9H-플루렌-9-일메톡시)카보닐]헥사하이드로-1H-1,3-디아자핀-4-카복실산의 합물(400 ㎎)의 용액에 트리플루오로아세트산(6 ㎖) 및 트리에틸실란(279 ㎎)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 22시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올= 50 : 1 내지 5 : 1)에 의해 정제하고 목적으로 하는 화합물(381 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI)m/z : 652 (M+Na)+.
실시예 187-3
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[[(9H-플루렌-9-일메톡시)카보닐] (메틸)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 652 (M+Na)+.
실시예 187-4
메틸 6-{[(2S)-5-{[(벤질옥시) 카보닐]아미노}-2-(메틸아미노) 펜타노일]아미노}헥사노에이트
피페리딘(N,N-디메틸포름아마이드 중 20%, 4 ㎖)을 실시예 187-3에서 얻어진 메틸 6-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[[(9H-플루렌-9-일메톡시)카보닐] (메틸)아미노]펜타노일]아미노]헥사노에이트(415 ㎎)에 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 동일온도에서 10분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 역상 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(129 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 408 (M+H)+.
실시예 187-5
메틸 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐) (메틸)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 574 (M+Na)+.
실시예 188
나트륨 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)-(메틸)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
1,4-다이옥산(10 ㎖) 중의 메틸 6-[[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐) (메틸)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]펜타노일]아미노]헥사노에이트(132 ㎎)의 용액에, 1N 수산화 나트륨(0.36 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 16시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 클로로포름으로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 20 : 1 내지 15 : 1)에 의해 정제하고, 1N 수산화나트륨에 의해 처리하여 목적으로 하는 화합물(57 ㎎)을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 536 (M-Na)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.1-1.9 (12H, m), 2.9-3.7 (7H, m), 3.85-4.15 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.2-7.5 (8H, m), 7.55-7.8 (2H, m).
실시예 189-1
메틸 (2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-(트리틸아미노)펜타노에이트
디클로로메탄 (20 ㎖) 중의 메틸 (2S)-2-아미노-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]펜타노에이트 염산염(1.0 g) 및 트리에틸아민(767 ㎎)의 현탁액에 디클로로메탄(4 ㎖) 중의 트리틸 클로라이드(968 ㎎)의 용액을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 3회, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 건조하였다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 3 : 1 내지 2 : 1)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(1.54 g)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 545 (M+Na)+.
실시예 189-2
메틸 (2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐](메틸)-아미노]-2'-(트리틸아미노)펜타노에이트
N,N-디메틸포름아마이드(1O ㎖) 중의 수소화 나트륨(오일 중 60%, 42 ㎎)의 현탁액에, 실시예 189-1에서 얻어진 메틸 (2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2- (트리틸아미노)펜타노에이트(500 ㎎)를 질소하 5℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 50분간 교반하였다.
이것에 아이오도메탄(149 ㎎)을 5℃에서 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물에 붓고 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회, 그리고 식염수로 차례로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조하고 감압 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상에의 컬럼 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 5 : 1 내지 3 : 1)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(365 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 559 (M+Na)+.
실시예 189-3
메틸 (2S)-2-아미노-5-[[(벤질옥시)카보닐] (메틸)아미노]펜타노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 183-4와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 295 (M-HCl+H)+.
실시예 189-4
메틸 (2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노]펜타노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 461 (M+Na)+.
실시예 189-5
(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노]펜탄산
메탄올(5 ㎖) 중의 실시예 189-4에서 얻어진 메틸 (2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노]펜타노에이트(267 ㎎)의 용액에 1N 수산화 나트륨(1.22 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 80분간 교반하였다.
얻어진 이 혼합물을 1N 염산(1.22 ㎖)에 첨가하고, 증발 및 진공 중 건조시켜 목적으로 하는 화합물(339 ㎎)을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 423 (M-H)-.
실시예 189-6
메틸 6-({(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노]펜타노일}아미노) 헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 574 (M+Na)+.
실시예 190
나트륨 6-({(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐]-(메틸)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
메탄올(5 ㎖) 중의 메틸 6-[[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5- [[(벤질옥시)카보닐](메틸)아미노]펜타노일]아미노]헥사노에이트(291 ㎎)의 용액에 1N 수산화 나트륨(0.61 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 130분간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 증발시키고 진공 중 건조시켜 목적으로 하는 화합물(270 ㎎)을 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 560 (M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.1-1.95 (12H, m), 2.7-3.6 (7H, m), 4.3-4.5 (1H, m), 5.03 (2H, s), 7.15-7.5 (8H, m), 7.55-7.8 (2H, m).
실시예 191-1
메틸 6-{[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}헥사노에이트
디클로로메탄(15 ㎖) 중의 메틸 6-아미노헥사노에이트 염산염(500 ㎎)의 현탁액에 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(640 ㎎) 및 트리에틸아민(585 ㎎)을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 5℃에서 1시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물 및 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고, 증발 및 진공 중 건조시켜 목적으로 하는 화합물(915 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 353 (M+Na)+.
실시예 191-2
벤질 {(4S)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-하이드록시펜틸}카바메이트
테트라하이드로퓨란(30 ㎖) 중의 메틸 6-[[(4-니트로페닐)설포닐]아미노]헥사노에이트(3.0 g)의 용액에 N-메틸모르폴린(828 ㎎) 및 에틸 클로로포르메이트(888 ㎎)를 질소하 -5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 20분간 교반하였다. 이것에 붕수소화 나트륨(929 ㎎)에 이어서 메탄올(30 ㎖)을 -5℃에서 적하하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반하였다.
얻어진 혼합물에 1N 염산을 10℃ 이하에서 pH를 6.5로 조절하면서 첨가하였다. 감압하에 농축 후, 잔류물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물, 5% 수성 중탄산 나트륨 및 물로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 1 : 1 내지 1 : 2)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물(2.45 g)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 375 (M+Na)+.
실시예 191-3
메틸 6-{{(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜틸}[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}헥사노에이트
디클로로메탄(1O ㎖) 중의 실시예 191-1에서 얻어진 메틸 6-[[(4-니트로페닐)설포닐]아미노]헥사노에이트(281 ㎎) 및 실시예 191-2에서 얻어진 벤질 [(4S)-4-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-5-하이드록시-펜틸]카바메이트(450 ㎎)의 용액에 트리페닐포스핀(402 ㎎) 및 디에틸 아조디카복실레이트(0.241 ㎖)를 질소하 5℃에 서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 5시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산 나트륨, 물 및 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트= 2 : 1 내지 4 : 3)로 정제하고 목적으로 하는 화합물(200 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 687 (M+Na)+.
실시예 191-4
메틸 6-{((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜틸)[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}헥사노에이트 염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 169-4와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 565 (M-HC1+H)+.
실시예 191-5
메틸 6-{((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜틸)-[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 731 (M+Na)+.
실시예 191-6
메틸 6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐]아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아 미노}펜틸) (tert-부톡시카보닐)아미노]헥사노에이트
N,N-디메틸포름아마이드(2 ㎖) 중의 실시예 191-5에서 얻어진 메틸 6-[[(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]펜틸][(4-니트로페닐)설포닐]아미노]헥사노에이트(129 ㎎)의 용액에, 탄산 칼륨(76 ㎎) 및 벤젠티올(0.037 ㎖)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 15시간 교반하였다.
이것에 테트라하이드로퓨란(1 ㎖) 중의 디-tert-부틸디카보네이트(99 ㎎)의 용액을 실온에서 첨가하고, 이 혼합물을 동일 온도에서 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 포화 수성 중탄산 나트륨, 물로 2회 및 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 크로마토그래피(헥산/에틸 아세테이트 = 2 : 1 내지 1 : 1)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물(71 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 623 (M+Na)+.
실시예 191-7
6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜틸) (tert-부톡시카보닐)아미노]헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 608 (M-H)-.
실시예 191-8
6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜틸)아미노]헥산산염산염
목적으로 하는 화합물은 실시예 169-4와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 508 (M-HCl-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.05-1.7 (1OH, m), 2.21 (2H, t, J=7.1 ㎐), 2.8-3.2 (6H, m), 4.15-4.4 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.15-7.9 (1OH, m).
실시예 192-1
메틸 (2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(4니트로페닐)설포닐]아미노}펜타노에이트
디클로로메탄(15 ㎖) 중의 메틸 (2S)-2-아미노-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]펜타노에이트 염산염(500 ㎎)의 현탁액에, 4-니트로벤젠설포닐 클로라이드(367 ㎎) 및 트리에틸아민(335 ㎎)을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 12시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 1N 염산, 물로 2회 및 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발 · 건조시켜 목적으로 하는 화합물(760 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 488 (M+Na)+
실시예 192-2
메틸 (2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{(4-비페닐릴메틸)[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}펜타노에이트
N,N-디메틸포름아마이드(1O ㎖) 중의 실시예 192-1에서 얻어진 메틸 (2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[[(4-니트로페닐)설포닐]아미노]펜타노에이트(744 ㎎)의 용액에 탄산 칼륨(331 ㎎) 및 4-(브로모메틸)비페닐릴(435 ㎎)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 동일 온도에서 2.5 시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 그리고 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼크로마토그래피(헥산/에틸아세테이트 = 2 : 1 내지 4 : 3)에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물(870 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 654 (M+Na)+.
실시예 192-3
(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{(4-비페닐릴메틸)[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}펜탄산
1,4-다이옥산(5 ㎖) 중의 실시예 192-2에서 얻어진 메틸 (2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(4-비페닐릴메틸)[(4-니트로페닐)설포닐]아미노]펜타노에이트(856 ㎎)의 용액에 1N 수산화 나트륨(2.78 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼 합물을 동일 온도에서 12시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 1N 염산에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 무수 황산마그네슘 상에서 건조하고, 증발 및 진공 중 건조시켜, 목적으로 하는 화합물(861 ㎎)을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 616 (M-H)-.
실시예 192-4
메틸 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{(4-비페닐릴메틸) [(4-니트로페닐)설포닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 767 (M+Na)+
실시예 192-5
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴메틸)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
N,N-디메틸포름아마이드(5 ㎖) 중의 실시예 192-4에서 얻어진 메틸 6-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(4-비페닐릴메틸)[(4-니트로페닐)설포닐]아미노]펜타노일]아미노]헥사노에이트(415 ㎎)의 용액에 탄산 칼륨(231 ㎎) 및 벤젠티올(123 ㎎)을 질소하 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 동일 온도에서 12시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 그리고 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산마그네슘 상에서 건조 하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 컬럼 크로마토그래피 크로마토그래피(클로로포름/메탄올 = 50 : 1 내지 20 : 1)에 의해 정제하여 목적으로 하는 화합물(206 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 560 (M+H)+.
실시예 193
나트륨 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴메틸)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
1,4-다이옥산(3 ㎖) 중의 메틸 6-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(4-비페닐릴메틸)아미노]펜타노일]아미노]헥사노에이트(202 ㎎)의 용액에 1N 수산화 나트륨(0.54 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 55℃에서 1시간 교반하였다. 얻어진 이 혼합물을 1N 염산(0.18 ㎖)에 첨가하고, 증발 및 진공 중 건조시켜 목적으로 하는 화합물(210 ㎎)을 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 568 (M+H)+.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.15-1.6 (10H, m), 1.84 (2H, t, J=7.O㎐), 2.2-2.5 (1H, m), 2.85-3.2 (6H, m), 3.4-3.8 (2H, m), 4.99 (2H, s), 7.3-7.8 (14H, m).
실시예 194-1
메틸 3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]-아미노}-2-{[(4-니트로페닐)설포닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 192-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 635 (M+Na)+.
실시예 194-2
메틸 3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{(4-비페닐릴메틸) [(4-니트로페닐)설포닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 192-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 801 (M+Na)+.
실시예 194-3
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴메틸)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 192-5와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 594 (M+H)+.
실시예 195
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴메틸)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
1,4-다이옥산(3 ㎖) 중의 메틸 3-[2-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(4-비페닐릴메틸)아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로파노에이트(90 ㎎)의 용액에 1N 수산화 나트륨(0.36 ㎖)을 실온에서 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 8.5시간 교반하였다. 얻어진 이 혼합물에 1N 염산(0.36 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 3.5시간 교반하였다. 석출물을 회수하고, 1,4-다이옥산 및 물의 혼합물(3 : 1)로 세척하고 감압하 건조해서 목적으로 하는 화합물(68 ㎎)을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 578 (M-H)-.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.4-1.75 (4H, m), 2.4-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 2.9-3.3 (3H, m), 3.6-4.9 (2H, m), 5.00 (2H, s), 7.1-7.55 (14H, m), 7.55-7.7 (4H, m).
실시예 196-1
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[[(4-니트로페닐)설포닐](2-퀴놀리닐메틸)-아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
N,N-디메틸포름아마이드(7 ㎖) 중의 메틸 3-[2-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[[(4-니트로페닐)설포닐]아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로파노에이트(320 ㎎)의 용액에 탄산 칼륨(173 ㎎), 요오드화 칼륨(95 ㎎) 및 2-(클로로메틸)퀴놀린 염산염(123 ㎎)을 질소하 5℃에서 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 물에 붓고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 물로 2회 그리고 식염수로 차례로 세척하고, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하고 감압하에 증발시켰다. 잔류물을 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피(클로로포름/에틸 아세테이트 = 3 : 1 내지 2 : 1)로 정제해서 목적으로 하는 화합물(197 ㎎)을 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 776 (M+Na)+.
실시예 196-2
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐메틸)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 192-5와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 569 (M+H)+.
실시예 197
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐메틸)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
1,4-다이옥산(3 ㎖) 중의 메틸 3-[2-[[(2S)-5-[[(벤질옥시)카보닐]아미노]-2-[(2-퀴놀리닐-메틸)아미노]펜타노일]아미노]페닐]프로파노에이트(97 ㎎)의 용액에 실온에서 1N 수산화 수산화 나트륨(0.43 ㎖)을 첨가하였다. 이 혼합물을 45℃에서 6시간 교반하였다. 얻어진 혼합물에 1N 염산(0.43 ㎖)을 첨가하고, 이 혼합물을 감압하 증발시켰다. 잔류물에 클로로포름 및 메탄올의 혼합물(5 : 1)을 첨가하고, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 여과액을 진공하 증발 건조시켜 목적으로 하는 화합물(97 ㎎)을 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 555 (M+H)+.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-1.8 (4H, m), 2.45-2.6 (2H, m), 2.75-2.9 (2H, m), 2.95-3.3 (3H, m), 3.9-4.2 (2H, m), 5.00 (2H, s), 7.1-7.8 (12H, m), 7.9-8.0 (2H, m), 8.25-8.35 (1H, m).
실시예 198
메틸 4-[2-({(2S)-2,5-비스[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 131과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 604 (M+Na)+.
실시예 199
4-[2-({(2S)-2,5-비스[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)에틸]벤조산
목적으로 하는 화합물은 실시예 132와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 566 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.4-1.85 (4H, m), 2.7-2.9 (2H, m), 3.15-3.5 (4H, m), 4.3-4.6 (1H, m), 7.25-7.9 (11H, m), 8.1-8.25 (1H, m), 8.56 (1H, d, J=8.1㎐), 8.65-8.8 (1H, m).
실시예 200-1
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)-헥사노에이트
N,N-디메틸포름아마이드(150 ㎖) 중의 (2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]-펜탄산(15 g)의 용액에, 1-하이드록시벤조트리아졸(8.18 g), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸-카보디이미드(8.3 g)를 차례로 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 물(300 ㎖)의 첨가에 의해 반응중지시키고, 에틸 아세테이트(300 ㎖)로 추출하였다. 추출물을 물, 포화 수성 중탄산 나트륨 및 식염수(120 ㎖)로 차례로 세척하고 무수 황산 마그네슘 상에서 건조하였다. 여과 후의 증발에 의해 목적으로 하는 화합물(18.9 g)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z: 516 (M+Na)+.
실시예 200-2
메틸 6-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]-아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트 염산염
1,4-다이옥산(100 ㎖) 중의 실시예 200-1에서 얻어진 메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(tert-부톡시카보닐)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트(15 g)의 현탁액에 1,4-다이옥산(150 ㎖) 중의 4N 염화 수소를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3시간 교반하였다.
용매를 증발에 의해 제거해서 목적으로 하는 화합물(13 g)을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 394 (M-HCl+Na)+.
실시예 200-3
메틸 6-[((2S)-2-(벤조일아미노)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 520 (M+Na)+.
실시예 201
6-[((2S)-2-(벤조일아미노)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 482 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.17-1.51 (8H, m), 1.64-1.70 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.2㎐), 4.32-4.43 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.23-7.35 (6H, m), 7.41-7.54 (3H, m), 7.86-7.96 (3H, m), 8.36-8.40 (1H, m).
실시예 202
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]펜타노일}아미노) 헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 500 (M+Na)+.
실시예 203
나트륨 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2,2-디메틸프로파노일)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 41과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 462 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.10 (9H, s), 1.20-1.66 (10H, m), 1.87-1.95 (2H, m), 2.92-3.04 (4H, m), 4.14-4.25 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.28-7.54 (7H, m), 8.01-8.04 (1H, m).
실시예 204
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-피리디닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 521 (M+Na)+.
실시예 205
나트륨 6-(f (2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-피리디닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 41과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 483 (M-Na)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.22-1.44 (8H, m), 1.57-1.79 (2H, m), 1.95-2.02 (2H, m), 2.98-3.04 (4H, m), 4.44-4.55 (1H, m), 4.99 (1H, s), 7.32-7.66 (7H, m), 7.97-8.07 (2H, m), 8.24-8.33 (1H, m), 8.61-8.68 (2H, m)
실시예 206
메틸 6-{[(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-(2-나프토일아미노)펜타노일]아미노}헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 570 (M+Na)+.
실시예 207
나트륨 6-{[(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-(2-나프토일아미노)펜타노일]아미노}헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 41과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 596 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.23-1.47 (1OH, m), 1.85-1.92 (2H, m), 3.01-3.07 (4H, m), 4.42-4.53 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.27-7.63 (8H, m), 7.94-8.06 (4H, m), 8.42-8.47 (1H, m), 8.65 (1H, s), 9.12-9.16 (1H, s).
실시예 208
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노] 펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 596 (M+Na) +.
실시예 209
6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노]펜타노일}아미노) 헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 558 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.20-1.56 (8H, m), 1.71-1.73 (2H, m), 2.18 (2H, t, J=7.2㎐), 3.06 (4H, m), 4.35-4.45 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.28-7.54 (8H, m), 7.72-7.79 (5H, m), 7.92-8.02 (3H, m), 8.43-8.47 (1H, m).
실시예 210
메틸 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(2E)-3-페닐-2-프로페노일]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 546 (M+Na)+.
실시예 211
나트륨 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(2E)-3-페닐-2-프로페노 일]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 41과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 509 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.22-1.65 (1OH, m), 1.84-1.91 (2H, m), 2.97-3.04 (4H, m), 4.30-4.37 (1H, m), 4.99 (2H, S), 6.92 (1H, d, J=15.8㎐), 7.33-7.59 (15H, m), 8.33-8.36 (1H, m), 8.80-8.84 (1H, m).
실시예 212
메틸 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(2E)-3-(3-피리디닐)-2-프로페노일]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 547 (M+Na)+.
실시예 213
나트륨 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(2E)-3-(3-피리디닐)-2-프로페노일]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 41과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 509 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.24-1.64 (10H, m), 2.18 (2H, t, J=7.2㎐), 2.98-3.11 (4H, m), 4.30-4.41 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.91 (1H, d, J=15.9㎐), 7.26-7.51 (8H, m), 7.98-8.07 (2H, m), 8.28-8.32 (1H, m), 8.55-8.56 (1H, m), 8.76-8.77 (1H, m).
실시예 214
메틸 6-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 576 (M+Na)+.
실시예 215
6-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 538 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.17-1.72 (1OH, m), 2.18 (2H, t, J=7.2㎐), 3.01-3.07 (4H, m), 4.32-4.42 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.28-7.50 (8H, m), 7.92-8.06 (3H, m), 8.26 (1H, s), 8.72-8.76 (1H, m), 11.9 (1H, s).
실시예 216
메틸 6-[((2S)-2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보 닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 560 (M+Na)+.
실시예 217
6-[((2S)-2-[(1H-벤즈이미다졸-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 522 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.17-1.53 (8H, m), 1.74-1.77 (2H, m), 2.19 (2H, t, J=7.2㎐), 3.00-3.08 (4H, m), 4.41-4.51 (1H, m), 4.99 (2H, S), 7.30-7.35 (7H, m), 7.64-7.70 (2H, m), 8.09-8.14 (1H, m), 8.56-8.61 (1H, m).
실시예 218
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(사이클로프로필아세틸)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 498 (M+Na)+.
실시예 219
나트륨 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(사이클로프로필아세틸) 아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 41과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 460 (M-Na)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 0.08-0.14 (2H, m), 0.35-0.43 (2H, m), 0.93 (1H, m), 1.20-1.55 (10H, m), 1.82-1.89 (2H, m), 2.01-2.04 (2H, m), 2.95-2.98 (4H, m), 4.18-4.21 (1H, m), 4.99 (2H, s), 7.21-7.47 (6H, m), 8.06-8.10 (2H, m).
실시예 220
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 512 (M+Na)+.
실시예 221
6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(사이클로펜틸카보닐)아미노]펜타노일}아미노)헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 474 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.18-1.72 (18H, m), 2.14-2.21 (2H, m), 2.50-2.51 (1H, m), 2.95-3.03 (4H, m), 4.12-4.19 (1H, m), 5.00 (2H, S), 7.25-8.00 (8H, m), 12.5 (1H, br).
실시예 222
메틸 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1H-피롤-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 509 (M+Na)+.
실시예 223
나트륨 6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1H-피롤-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 41과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 471 (M-Na)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.13-1.75 (10H, m), 1.98-2.05 (2H, m), 2.97-3.06 (4H, m), 4.31-4.38 (1H, m), 4.99 (2H, S), 6.06 (1H, m), 6.83-6.84 (2H, m), 7.33-7.47 (6H, m), 8.10 (1H, m), 8.44-8.49 (1H, m).
실시예 224
메틸 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카 보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥사노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 573 (M+Na)+.
실시예 225
6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(1-메틸-1H-인돌-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥산산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 535 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.26-1.49 (8H, m), 1.72 (2H, m), 2.15-2.22 (2H, m), 3.02-3.05 (4H, m), 3.96 (3H, s), 4.36-4.38 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.93-7.74 (10H, m), 7.95-8.01 (2H, m), 8.38-8.42 (1H, m), 12.6 (1H, br).
실시예 226
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 593 (M+Na)+.
실시예 227
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노] 펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 555 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.59-1.62 (2H, m), 1.81-1.91 (2H, m), 2.46-2.53 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.07-3.10 (2H, m), 4.63-4.74 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.07-7.64 (14H, m), 8.57-8.61 (1H, m), 9.58 (1H, br-s), 11.6 (1H, br-s), 12.1 (1H, br-s).
실시예 228
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+)ESI) m/z : 630 (M+Na)+.
실시예 229
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 592 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.58-1.61 (2H. m), 1.88 (2H, m), 2.45-2.51 (2H, m), 2.78-2.85 (2H, m), 3.06-3.09 (2H, m), 4.59-4.69 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.15-7.53 (13H, m), 7.72-7.80 (4H, m), 8.03 (2H, d, J=8.3㎐), 8.64-8.68 (1H, m), 9.55 (1H, s), 12.1 (1H, br-s).
실시예 230
메틸 3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(6-퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 605 (M+Na)+.
실시예 231
3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(6퀴놀리닐카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 567 (M-H)-.
1H-NMR(200㎒, DMSO-d6) : δ 1.51-1.64 (2H, m), 1.81-1.92 (2H, m), 2.48-2.52 (2H, m), 2.79-2.86 (2H, m), 3.08-3.11 (2H, m), 4.64-4.76 (1H, m), 5.00 (2H, s), 7.13-7.35 (10H, m), 7.79-7.86 (1H, m), 8.19-8.35 (2H, m), 8.73-8.80 (2H, m), 8.96-8.99 (1H, m), 9.13-9.16 (1H, m), 9.63 (1H, s).
실시예 232
3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(2-나프틸옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노)페닐}프로판산
테트라하이드로퓨란(1 ㎖) 중의 메틸 3-{2-[((2S)-2-아미노-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트 염산염(1OO ㎎)의 용액에, 1N 수산화 나트륨(0.65 ㎖)을 첨가하였다. 이 용액을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 용액에 4℃에서 2-나프틸 클로리도카보네이트(49 ㎎)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 교반하였다.
이 혼합물에 물을 첨가하고, 얻어진 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 식염수로 세척하고, 여과후, 무수 황산 마그네슘 상에서 건조시켰다. 감압하 농축 후, 잔류물을 클로로포름 및 메탄올을 지닌 실리카겔 상의 컬럼 크로마토그래피에 의해 정제해서 목적으로 하는 화합물을 백색 고체로서 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 606 (M+Na)+.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.64-1.84 (6H, m), 2.77-2.84 (2H, m), 3.07-3.09 (2H, m), 4.28 (1H, m), 5.02 (1H, s), 7.17-7.36 (11H, m), 7.47-7.65 (3H, m), 7.88-7.95 (3H, m), 8.17-8.21 (1H, m), 9.59 (1H, br-s), 12.1 (1H, br-s).
실시예 233-1
메틸 (2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 463 (M+Na)+.
실시예 233-2
(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜탄산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 425 (M-H)-.
실시예 233-3
메틸 4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노)에틸}벤조에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 610 (M+Na)+.
실시예 234
4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]에틸}벤조산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 572 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.34-1.79 (4H, m), 2.80 (2H, t, J=6.8㎐), 3.01 (2H, dd, J=6.3, 12.0㎐), 4.31-4.42 (1H, m), 7.27-7.35 (8H, m), 7.40-7.50 (2H, m), 7.85 (2H, d, J=8.O㎐), 7.93-8.05 (3H, m), 8.12 (1H, t, J=5.5㎐), 8.25 (1H, s), 8.74 (1H, d, J=8.O㎐), 12.80 (1H, br-s).
실시예 235
메틸 (2E)-3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아크릴레이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 608 (M+Na)+.
실시예 236
(2E)-3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아크릴산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 570 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.51-1.72 (2H, m), 1.79-2.00 (2H, m), 3.03-3.14 (2H, m), 4.63-4.74 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.6㎐), 7.21-7.49 (11H, m), 7.73-7.83 (2H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.94 (1H, d, J=7.5㎐), 10.03 (1H, S), 12.39 (1H, br-s).
실시예 237
메틸 3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 34-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 610 (M+Na)+.
실시예 238
3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 596 (M+Na)+.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 1.51-1.71 (2H, m), 1.78-1.98 (2H, m), 2.44-2.52 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=7.O㎐), 3.03-3.14 (2H, m), 4.58-4.70 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.10-7.36 (10H, m), 7.40-7.51 (2H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=8.0㎐), 9.61 (1H, s), 12.15 (1H, br-s).
실시예 239
메틸 3-(2-{[(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐) 프로파노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-3과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 644 (M+Na)+.
실시예 240
3-(2-{[(2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-({[(2-클로로벤질)옥시]카보닐}아미노)펜타노일]아미노}페닐) 프로판산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 606 (M-H)-.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6): δ 1.50-1.71 (2H, m), 1.80-1.99 (2H, m), 2.43-2.54 (2H, m), 2.82 (2H, t, J=7.5㎐), 3.05-3.14 (2H, m), 4.59-4.69 (1H, m), 7.12-7.50 (10H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.29 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=7.5㎐), 9.59 (1H, s), 12.21 (1H, br-s),
실시예 241
에틸 4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}부타노에이트
목적으로 하는 화합물은 실시예 27-1과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z: 638 (M+Na)+.
실시예 242
4-{2-[((2S)-2-[(1-벤조티엔-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}부탄산
목적으로 하는 화합물은 실시예 28과 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((+) ESI) m/z : 610 (M+Na)+.
1H-NMR (200㎒, DMSO-d6) : δ 0.54-1.95 (6H, m), 2.22 (2H, t, J=7.5㎐), 2.57 (2H, t, J=8.0㎐), 3.04-3.14 (2H, m), 4.59-4.70 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.13-7.51 (10H, m), 7.94-8.05 (2H, m), 8.30 (1H, s), 8.93 (1H, d, J=7.5㎐), 9.50 (1H, s), 12.05 (1H, br-s).
실시예 243-1
(2S)-2-(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노-5-[(벤질옥시카보닐)아미노]펜탄산
NMP(50 ㎖) 중의 (2S)-2-아미노-5-[(벤질옥시카보닐)아미노]펜탄산(5.0 g, 18.77 mmol)의 용액에 BSA(11.6 ㎖, 46.93 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 NMP(40 ㎖) 중의 1-벤조퓨란-2-카복실산(3.35 g, 20.65 mmol), PyBOP(10.74 g, 20.65 mmol) 및 DIEA(7.37 ㎖, 41.29 mmol)의 혼합물을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다.
얻어진 혼합물을 EtOAc 중의 25% n-헥산과 10% KHSO4 수용액 간에 분리하였다. 유기층을 분액하고, 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발에 의해 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-MeOH = 9 : 1)로 정제해서 목적으로 하는 화합물(4.1 g, 49.9%)을 발포체로서 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 409 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.40-1.95 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 5.01 (2H, s), 7.25-7.45 (7H, m), 7.44-7.53 (1H, m), 7.63-7.82 (3H, m), 8.85 (1H, d, J=7.9㎐).
실시예 243-2
(2E)-3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아크릴산
폴리에틸렌 플릿(flits)을 지닌 60 ㎖ 폴리프로필렌 관에 있어서, THF(20 ㎖) 중의 왕 수지(Wang resin)(2.5 g, 0.81 mmole/g), 2-니트로신남산(782.3 ㎎, 4.05 mmol), 트리페닐포스핀(1.18 g, 4.05 mmol)의 현탁액에 DEAD(637.8 ㎕, 4.05 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4시간 진탕하였다. 용매를 배출한 후, 수지를 THF로 충분히 세척하고, 카복실산 장전 반응을 반복하였다. 용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et20로 차례로 충분히 세척하고 감압하에 건조하였다.
상기 수지에 DCM(20 ㎖), 피리딘(6.55 ㎖, 1.62 mmol) 및 Ac2O(3.83 ㎖, 40.5 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 하룻밤 진탕하였다. 용매를 배출한 후, 수지를 DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 얻어진 수지를 니트로기의 환원을 위해 DMF(20 ㎖ × 2) 중의 2M SnCl2-H20로 2시간 처리하였다. 다음에, 수지를 여과하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척하고, 감압하에 건조시켜 2-아미노신남산 장전된 왕 수지를 얻었다. 얻어진 수지를 2개의 반응용기에 나누었다(각각 2.02 mmol).
NMP(15 ㎖) 중의 상기 2-아미노신남산 장전된 왕 수지(2.02 mmol), 실시예 243-1에서 얻어진 (2S)-2-(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노-5-[(벤질옥시카보닐)아미노]펜탄산(3.03 mmol) 및 PyBroP(1.42 g, 3.03 mmol)의 현탁액에, DIEA(1.08 ㎖, 6.06 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 3일간 진탕하였다. 용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 세척하고, 감압하 건조하였다. DCM(20 ㎖) 중의 50% TFA로 1시간 처리 후, 수지를 여과하고 DCM(15 ㎖ ×2)으로 세척하였다. 여과액을 합해서 증발시키고, HPLC(역상 C18, 5μ, 3O ㎜ × 50 ㎜ 컬럼, 254 ㎚, 기울기 10-90% CH3CN 중의 0.05% TFA/H20 중의 0.05% TFA, 40 ㎖/min.)에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획을 합해서 증발시키고, 감압하 건조해서 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 554 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-2.05 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.60-4.80 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.48 (1H, d, J=15.8㎐), 7.20-7.55 (12H, m), 7.69 (2H, d, J=9.4㎐), 7.75-7.85 (2H, m), 8.76 (1H, d, J=7.7㎐), 10.03 (1H, S), 12.41 (1H, br-s).
실시예 244-1
(2S)-5-(벤질옥시카보닐)아미노-2-{[(4-비페닐릴아미노)카보닐]아미노}펜탄 산
THF (50 ㎖) 중의 (2S)-2-아미노-5-[(벤질옥시카보닐)아미노]펜탄산(5.0 g, 18.77 mmol)의 용액에 BSA(11.6 ㎖, 46.93 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 1시간 교반하였다. 이 반응혼합물에 4-비페닐릴이소시아네이트(4.03 g, 20.65 mmol)를 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 24시간 교반하였다. 얻어진 혼합물을 EtOAc와 10% KHSO4 수용액 간에 분리시켰다. 유기상을 분액하고 식염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시켰다. 용매의 증발에 의해 잔류물을 얻고, 이것을 실리카겔 상에서의 컬럼 크로마토그래피(CHCl3-MeOH = 9 : 1)로 정제해서 목적으로 하는 화합물(6.74 g, 73.4%)을 발포체로서 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 460 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.40-1.85 (4H, m), 2.95-3.10 (2H, m), 4.10-4.25 (1H, m), 5.01 (2H, s), 6.51 (1H, d, J=7.9㎐), 7.25-7.65 (15H, m), 8.75 (1H, s), 12.76 (1H, br-s).
실시예 244-2
(2E)-3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(4-비페닐릴아미노)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아크릴산
실시예 243-2와 마찬가지 방법으로 실시예 244-1에서 얻어진 (2S)-5-(벤질옥시카보닐)아미노-2-{[(4-비페닐릴아미노)카보닐]아미노}펜탄산으로부터 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 605 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.50-1.90 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 5.00 (2H, S), 6.48 (1H, d, J=15.8㎐), 6.56 (1H, d, J=8.2㎐), 7.25-7.80 (20H, m), 8.81 (1H, s), 10.06 (1H, S), 12.43 (1H, s).
실시예 245
{3-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 243-1 및 243-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 542 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.40-1.95 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.50-3.65 (2H, m), 4.50-4.65 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.96 (1H, d, J=7.6㎐), 7.20-7.55 (11H, m), 7.65-7.85 (3H, m), 8.75 (1H, d, J=7.7㎐), 10.15 (1H, S).
실시예 246
{3-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(4-비페닐릴아미노)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아세트산
목적으로 하는 화합물은 실시예 243-1 및 243-2와 마찬가지 방법으로 얻었 다.
MS ((-)ESI) m/z : 593 (M-H)-.
1H-NMR (DMSO-d6) : δ 1.40-1.80 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 3.55-3.65 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.54 (1H, d, J=8.2㎐), 6.96 (1H, d, J=7.5㎐), 7.20-7.70 (17H, m), 8.80 (1H, s), 10.16 (1H, S).
실시예 247
(2E)-3-{3-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아크릴산
목적으로 하는 화합물은 실시예 243-1 및 243-2와 마찬가지 방법으로 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 554 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.40-2.05 (4H, m), 3.00-3.15 (2H, m), 4.50-4.70 (1H, m), 5.00 (2H, S), 6.43 (1H, d, J=15.9 ㎐), 7.25-7.90 (16H, m), 7.69 (2H, d, J=9.4㎐), 8.80 (1H, d, J=7.7㎐), 10.26 (1H, S).
실시예 248
(2E)-3-{3-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(4-비페닐릴아미노)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아크릴산
목적으로 하는 화합물은 실시예 243-1 및 243-2와 마찬가지 방법으로 얻었 다.
MS ((-)ESI) m/z : 605 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.40-1.90 (4H, m), 2.95-3.15 (2H, m), 4.35-4.50 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.43 (1H, d, J=15.9㎐), 6.57 (1H, d, J= 8.2㎐), 7.25-7.70 (19H, m), 7.88 (1H, s), 8.80 (1H, s), 10.28 (1H, S), 12.45 (1H, br-s).
실시예 249-1
6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-아미노}펜타노일)아미노]헥산산 장전된 왕 수지
폴리에틸렌 플릿을 지닌 60 ㎖ 폴리프로필렌 관에 있어서, DCM(25 ㎖) 중의 왕 수지(3.5 g, 0.81 mmole/g), 6-(9-플루오레닐메톡시카보닐아미노)헥산산(3.7 g, 11.4 mmol), MSNT(3.38 g, 11.4 mmol) 및 NMI(3.62 ㎖, 45.4 mmol)의 현탁액을 실온에서 2일간 진탕하였다. 용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척하고, 감압하에 건조시켰다. 상기 수지에 DCM(25 ㎖), 피리딘(9.19 ㎖, 113.6 mmol) 및 Ac2O(5.37 ㎖, 56.8 mmo1)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 하룻밤 진탕하였다. 용매를 배출한 후, 수지를 DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척하고 감압하에 건조시켰다.
얻어진 수지를 DMF(25 ㎖ × 2) 중의 20% 피페리딘으로 1시간 처리하여 Fmoc기를 제거하였다. 이어서, 용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분 히 세척하고 감압하에 건조해서 6-아미노헥산산 장전된 왕 수지(이론적 장전량, 0.74 mmol/g)를 얻었다.
NMP(25 ㎖) 중의 상기 6-아미노헥산산 장전된 왕 수지(2.55 g, 1.89 mmol) 및 (2S)-5-(벤질옥시카보닐)아미노-2-(9-플루오레닐메톡시카보닐아미노)펜탄산(2.77 g, 5.67 mmol)의 현탁액에 HATU(2.15 g, 5.67 mmol) 및 DIEA(2.02 ㎖, 11.34 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 진탕하였다. 용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척하고, 감압하에 건조하였다. 얻어진 수지를 DMF(25 ㎖ × 2) 중의 20% 피페리딘으로 1시간 처리하여 Fmoc기를 제거하였다. 다음에, 용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척하고 감압하에 건조시켜 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
실시예 249-2
6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(2-나프틸옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥산산
DCM(25 ㎖) 중의 실시예 249-1에서 얻어진 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-아미노}펜타노일)아미노]헥산산 장전된 왕 수지(1.89 mmol) 및 피리딘(917.2 ㎕, 11.34 mmol)의 현탁액에, 2-나프틸 클로로포메이트(1.17 g, 5.67 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간 진탕하였다.
용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et20로 차례로 세척하고 감압하에 건조하였다. DCM(20 ㎖) 중의 50% TFA에 의한 1시간의 처리 후에, 수지를 여과하고, DCM(15 ㎖ × 2)으로 세척하였다. 여과액을 합해서, 증발시키고, HPLC(역상 C18, 5μ; 30 ㎜ × 50 ㎜ 컬럼, 254 ㎚, 기울기 10-90 % CH3CN 중의 0.05% TFA/H2O 중의 0.05% TFA, 40 ㎖/min.)에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획을 합해서, 증발시키고, 감압하에 건조해서 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
MS ((+.) ESI) m/z : 572 (M+Na)+.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.20-1.70 (10H, m), 2.19 (2H, t, J=7.3㎐), 2.95-3.15 (4H, m), 3.90-4.05 (1H, m), 5.02 (2H, s), 7.25-7.65 (10H, m), 7.85-8.05 (5H, m), 12.02 (1H, S).
실시예 250
6-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(4-비페닐릴설포닐)아미노]펜타노일}아미노)헥산산
DCM(25 ㎖) 중의 실시예 249-1에서 얻어진 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-아미노}펜타노일)아미노]헥산산 장전 왕 수지(1.89 mmol) 및 피리딘(917.2 ㎕, 11.34 mmol)의 현탁액에 4-비페닐설포닐 클로라이드(1.43 g, 5.67 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일간 진탕하였다.
용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척하고, 감압하에 건조하였다. DCM (20 ㎖) 중의 50% TFA에 의해 1시간 처리 후, 수지를 여과하고, DCM(15 ㎖ × 2)으로 세척하였다. 여과액을 합해서, 증발시키고, HPLC(역상 C18, 5μ, 30 ㎜ × 50 ㎜ 컬럼, 254 ㎚, 기울기 10-90% CH3CN 중의 0.05% TFA/H2O 중의 0.05% TFA, 40 ㎖/min.)에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획을 합해서 증발시키고, 감압 하 건조해서 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 594 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.10-1.50 (10H, m), 2.09 (2H, t, J=7.3㎐), 2.70-2.85 (2H, m), 2.85-3.00 (2H, m), 3.55-3.75 (1H, m), 4.98 (2H, s), 7.20-7.55 (9H, m), 7.65-8.00 (8H, m), 11.99 (1H, br-s).
실시예 251
6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(4'-하이드록시-4-비페닐릴)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]헥산산
NMP(20 ㎖) 중의 실시예 249-1에서 얻어진 6-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-아미노}펜타노일)아미노]헥산산 장전된 왕 수지(1.89 mmol), 4-(4-하이드록시페닐) 벤조산(1.21 g, 5.67 mmol) 및 HATU(2.15 g, 5.67 mmol)의 현탁액에 DIEA(2.02 ㎖, 11.34 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2일간 진탕하였다.
용매를 배출하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 세척하고, 감압하에 건조시켰다. DCM(20 ㎖) 중의 50% TFA에 의해 1시간 처리한 후, 수지를 여과하고 DCM(15 ㎖ × 2)으로 세척하였다. 여과액을 합해서 증발시키고 HPLC(역상 C18, 5μ, 30 ㎜ × 50 ㎜ 컬럼, 254 ㎚, 기울기 10-90% CH3CN 중의 0.05% TFA/H2O 중의 0.05% TFA, 140 ㎖/min.)에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획을 합해서, 증발시키고, 감압하에 건조시켜, 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 574 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.20-1.80 (10H, m), 2.18 (2H, t, J=7.3㎐), 2.95-3-15 (4H, m), 4.30-4.45 (1H, m), 5.00 (2H, s), 6.87 (2H, d, J=8.6㎐), 7.20-7.35 (6H, m), 7.57 (2H, d, J=8.6㎐), 7.67 (2H, d, J=8.3㎐), 7.94 (2H, d, J=8.3㎐), 8.37 (1H, d, J=8.0㎐), 9.66 (1H, s), 12.00 (1H, br-s).
실시예 252-1
3-{2-[((2S)-2-아미노]-5-{[(4-메틸페닐)디페닐메틸]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산 장전 수지
THF(200 ㎖) 및 MeOH(5 ㎖)의 혼합액 중의 4-(4-포밀-3-메톡시페녹시)-부틸릴 AM 수지(18 g, 0.51 mmole/g)의 현탁액에 NaBH4(695 ㎎, 18.37 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 24시간 진탕하였다. 수지를 여과에 의해 회수하고, DMF, MeOH, DCM, Et20로 차례로 충분히 세척하고 감압하에 건조하였다.
THF(200 ㎖) 중의 상기 수지, 2-니트로신남산(2.66 g, 13.77 mmol) 및 트리페닐포스핀(3.61 g, 13.77 mmol)의 현탁액에 DEAD(2.17 ㎖, 13.77 mmol)를 첨가하 였다. 혼합물을 실온에서 24시간 진탕하였다. 용매를 배출 후, 수지를 THF로 충분히 세척하고, 카복실산 장전 반응을 반복하였다. 수지를 여과에 의해 회수하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척하고, 감압하 건조하였다.
DCM(200 ㎖) 중의 Ac2O(17.36 ㎖, 18.36 mmol) 및 피리딘(29.7 ㎖, 36.72 mmol)의 혼합물에 의한 실온에서 24시간 처리 후, 얻어진 수지에 DMF(150 ㎖ × 2) 중의 2M SnCl2-H20를 2시간 첨가하였다. 이어서, 수지를 여과에 의해 회수하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 차례로 충분히 세척한 후, 감압하에 건조해서 2-아미노신남산 장전된 수지를 얻었다.
DMF(200 ㎖) 중의 상기 2-아미노신남산 장전된 수지(9.18 mmol) 및 (2S)-2-(9-플루오레닐메톡시카보닐)아미노-5-{E(4-메틸틸페닐)디페닐메틸]아미노}펜탄산 (16.8 g, 27.54 mmol) 및 PyBroP (12.84 g, 27.54 mmol)에 DIEA(9.83 ㎖, 55.08 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 2시간 진탕하였다. 수지를 여과에 의해 회수하고, DMF, MeOH, DCM, Et20로 차례로 충분히 세척하고, 감압하 건조하였다. DMF(150 ㎖ × 2) 중의 20% 피페리딘에 의해 1시간 동안 Fmoc 기를 제거한 후, 수지를 여과에 의해 회수하고, DMF, MeOH, DCM, Et20로 차례로 충분히 세척하고, 감압하 건조하여, 목적으로 하는 화합물을 얻었다.
실시예 252-2
3-{2-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미 노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
MMP(1OO ㎖) 중의 실시예 252-1에서 얻어진 3-{2-[((2S)-2-아미노]-5-(4-메틸페닐)디페닐메틸]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산 장전 수지(4.59 mmol), 1-벤조퓨란-2-카복실산(2.24 g, 13.77 mmol) 및 HATU(5.24 g, 13.77 mmol)의 현탁액에 DIEA(4.92 ㎖, 27.54 mmol)를 첨가하였다. 이 혼합물을 실온에서 4일간 진탕하였다. 수지를 여과에 의해 회수하고, DMF, MeOH, DCM, Et20로 차례로 충분히 세척하고, 감압하 건조하였다. DCM(100 ㎖)중의 5% TFA로 1시간 처리한 후, 수지를 여과하고, DMF(150 ㎖ × 2)으로 세정하였다. 여과액을 합해서 증발시키고, HPLC(역상 C18, 5 ㎛, 30 ㎜ × 50 ㎜ 컬럼, 254 ㎚, 기울기 10-90% CH3CN 중의 0.1% TFA/H2O 중의 0.1% TFA, 40 ㎖/min.)에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획을 합해서 증발시키고, 감압하 건조해서 3-{2-[((2S)-5-아미노-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-아미노펜타노일)아미노]페닐}프로판산(200 ㎎)을 얻었다.
MeOH(5 ㎖) 중의 상기 3-{2-[((2S)-5-아미노-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-아미노펜타노일)아미노]페닐}프로판산(190 ㎎, 0.45 mmol) 및 탄소(50% 습식, 10 ㎎) 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 실온, 수소의 대기압에서 수소 첨가하였다. 4시간 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 DCM(30 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물에 1-(벤질옥시카보닐옥시)-벤조트리아졸-6-카복사미도메틸 폴리스티렌(2.42 g, 0.93 mmole/g)을 첨가하고, 실온에서 1주 일 진탕시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 HPLC(역상 C18, 5μ, 30 ㎜×50 ㎜ 컬럼, 254 ㎚, 기울기 10-90% CH3CN 중의 0.1% TFA/H20 중의 0.1% TFA, 40 ㎖/min.)에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획을 합해서 증발 및 감압 건조시켜 목적으로 하는 화합물(63.2 ㎎)을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 556 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-2.05 (4H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.5㎐), 3.00-3.15 (2H, m), 4.60-4.75 (1H, m), 5.00 (2H, S), 7.15-7.55 (12H, m), 7.65-7.85 (3H, m), 8.75 (1H, d, J=7.7㎐), 9.60 (1H, S), 12.15 (1H, br-s).
실시예 253
3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(4-비페닐릴아미노)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산
DCM(1OO ㎖) 중의 실시예 252-1에서 얻어진 3-{2-[((2S)-2-아미노]-5-(4-메틸페닐)디페닐메틸]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산 장전 수지(4.59 mmol) 및 4-비페닐릴 이소시아네이트(2.69 g, 13.77 mmol)를 실온에서 4일간 진탕하였다. 수지를 여과에 의해 회수하고, DMF, MeOH, DCM, Et2O로 충분히 차례로 세척하고 감압하에 건조하였다. DCM(1OO ㎖) 중의 5% TFA로 1시간 처리한 후, 수지를 여과하고, DCM(50 ㎖ × 2)으로 세척하였다. 여과액을 합해서 증발시키고, HPLC(역상 C18, 5 ㎛, 30 ㎜ × 50 ㎜ 컬럼, 254 ㎚, 기울기 10-90% CH3CN 중의 0.1% TFA/H2O 중의 0.1% TFA, 40 ㎖/min.)에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획을 합해서 증발시키고, 감압하 건조해서 3-{2-[((2S)-5-아미노-2-{[(4-비페닐릴아미노)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아크릴산(105 ㎎)을 얻었다.
MeOH(5 ㎖) 중의 상기 3-{2-[((2S)-5-아미노-2-{[(4-비페닐릴아미노)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}아크릴산(95 ㎎, 0.20 mmol) 및 탄소(50% 습식, 10 ㎎) 상의 10% 팔라듐의 혼합물을 실온, 수소의 대기압에서 수소 첨가하였다. 4시간 후, 촉매를 여과에 의해 제거하고, 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 DCM(20 ㎖)에 용해시켰다. 얻어진 혼합물에 1-(벤질옥시카보닐옥시)-벤조트리아졸-6-카복사미도메틸 폴리스티렌(1.08 g, 0.93 mmole/g)을 첨가하고, 이 혼합물을 실온에서 1주일 진탕시켰다. 수지를 여과에 의해 제거하고 용매를 증발시켜 잔류물을 얻고, 이것을 HPLC(역상 C18, 5μ, 30 ㎜×50 ㎜ 컬럼, 254 ㎚, 기울기 10-90% CH3CN 중의 0.1% TFA/H20 중의 0.1% TFA, 40 ㎖/min.)에 의해 정제하였다. 목적으로 하는 화합물을 함유하는 분획을 합해서 증발 및 감압 건조시켜 목적으로 하는 화합물(12.4 ㎎)을 얻었다.
MS ((-)ESI) m/z : 607 (M-H)-.
1H-NMR(DMSO-d6) : δ 1.45-2.05 (4H, m), 2.40-2.55 (2H, m), 2.81 (2H, t, J=7.5㎐), 3.00-3.15 (2H, m), 4.40-4.60 (1H, m), 5.00 (2H, S), 6.55 (1H, d, J=7.6㎐), 7.10-7.65 (19H, m), 8.81 (1H, s), 9.63 (1H, S), 12.17 (1H, br-s).
목적으로 하는 화합물(I)의 용도를 설명하기 위하여, 약리학적 시험을 이하에 나타낸 바와 같이 행하였다.
시험 실시예
프로스타노이드 수용체 아형의 발현에 의한 막제조를 이용한 결합 분석
[I] 시험 화합물:
나트륨 6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥사노에이트(실시예 23)
[II] 시험 방법:
막 분획을 프로스타노이드 수용체 아형(인간 EP4) 주입된 COS-7 세포를 이용해서 제조하였다.
최종 체적 0.25 ㎖에서 표준 분석혼합물 함유 막 분획, [3H]-PGE2는 30℃에서 1시간 배양되었다. 반응은 혼합물이 유리필터(GF/B)를 통해 신속하게 여과되는 것에 의해 종결시켰다. 다음에, 필터를 빙냉 완충액 4 ㎖로 2회 세척하였다. 필터와 관련된 방사활성은 액체 섬광 계수에 의해 측정하였다.
특이 [3H]-PGE2의 경합에 대한 실험에 있어서 1O nM의 농도로 첨가되었다. 이하의 완충액은 모두 반응에 사용되었다.
완충액: 20 mM Mes (pH 6.0), 1 mM EDTA, 10 mM MgCl2
1O nM의 농도에서의 화합물의 저해(%)는 이하에 표시되어 있다.
[III] 시험 결과:
시험 화합물(1.0×10-8 M)은 80% 이상의 저해를 보였다
상기 저해시험으로부터 알 수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 PGE2 수용체 아형, 특히, EP4, 우선적으로는 PGE2 이상에 결합된다. 따라서, 본 발명의 화합물 (I)은 PGE2 수용체 아형의 활성화 혹은 저해 활성을 지닌다.
그 결과, 화합물 (I) 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염은 PGE2에 의해 매개된 질환의 치료 혹은 예방에 유용하고, 특히 인간 또는 동물에 있어서 신장 기능장애(예를 들면, 급성 신염 증후, 재발성 또는 지속성 혈뇨, 만성 신염 증후군, 신염 증후군, 급진형 신염 증후군, 급성 신부전증, 만성 신부전증), 관절 및 근육에서의 염증 및 통증(예를 들면, 류마티스 관절염, 류마티스양 척추염, 골관절염, 통풍성 관절염, 소아 관절염), 염증성 피부 상태(예를 들면, 일광화상, 화상, 습진, 피부염), 염증성 눈 상태(예를 들면, 결막염), 염증이 포함된 폐 질환(예를 들면, 천식, 기관지염, 조류 사육자 병, 농부의 폐), 염증과 관련된 위장관의 상태(예를 들면, 아프타 궤양, 크론병, 위축위염, 위염 배리얼로폼(gastritis varialoforme), 궤양 대장염, 복강 질환, 국한돌창자염, 과민성대장증후군), 치은 염, 수술이나 손상 후의 염증, 신장염, 통증 및 팽창, 염증과 관련된 발열, 통증 등의 상태, 알레르기성 질환, 전신 홍반루푸스, 공피증, 다발근육염, 힘줄염, 윤활낭염, 결절성 동맥주위염, 류마티스열, 에스제이그렌 증후군(Sjgren's syndrome), 베체트병(Behcet disease), 갑상샘염, I형 당뇨병(type I diabetes), 당뇨병성 합병증(예를 들면, 당뇨 미세혈관병증, 당뇨 망막병증, 당뇨병성 콩팥병증), 콩팥증후군, 재생불량빈혈, 중증 근육무력증, 포도막염, 접촉성 피부염, 건선, 가와사키병, 사코이드증, 호지킨병(Hodgkin's disease), 알츠하이머병, 편두통, 간 기능장애(예를 들면, 간염, 간경화), 위장관 기능장애(예를 들면, 설사, 염증성 창자병), 쇼크, 골다공증 등의 이상 골 대사를 특징으로 하는 골 질환(특히, 폐경후 골다공증), 고칼슘혈증, 부갑상선 기능항진증, 파제트 골질환, 뼈용해, 골전이를 지닌 혹은 지니지 않은 악성 고칼슘혈증, 류마티스 관절염, 치주염, 골관절염, 골통증, 골 감소증 암, 암 악액질(cancer cachexia), 유방암, 결석증, 담석증(특히, 요로결석증), 고형 암종, 신경변성질환, 수면장애, 과알도스테론혈증 성기능장애 등의 치료 또는 예방에 유용하다.
본 발명의 화합물 (I) 또는 그의 염은 이뇨활성을 지닌 약물의 제조에 유용하며, 특히 각종 부종(예를 들면 심인성 부종, 대뇌부종), 악성 고혈압 등의 고혈압, 월경전 긴장, 요결석, 급성 혹은 만성 기능상실, 고인산뇨증 등에 의해 초래된 것과 같은 소변 감소증 등의 치료 또는 예방을 나타내는 약물의 제조에 유용하다.

Claims (19)

  1. 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염:
    Figure 112006051844226-PCT00007
    식 중,
    X는 -CO- 또는 -(CH2)k-이고;
    Y는 저급 알킬 또는 Z-(CH2)n-이며;
    R2는 (1) (a) 헤테로사이클릴, (b) 카복시, (c) 카복시-(저급 알킬), (d) 아미드화 카복시, (e) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 (저급 알카노일)옥시로 치환될 수 있는 (저급 알콕시)카보닐 및 (f) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 아릴-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬); 또는
    (2) (a) 헤테로사이클릴, (b) (저급 알콕시)카보닐, (c) 카복시 및 (d) 아미드화 카복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오, 카복시, (저급 알콕시)카보닐, (저급 알콕시)-(저급 알킬), (저급 알킬)아미노-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R3은 (1) -Q-R7; 또는
    (2) 아릴(들)로 각각 치환될 수 있는 아릴(들) 또는 헤테로사이클릴(들)로 치환될 수 있는 저급 알킬이며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
    R6과 Y는 함께 결합해서 -(CH2)m-을 형성할 수 있으며;
    R7은 (a) 사이클로알킬, 아릴(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬,
    (b) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알케닐,
    (c) 사이클로알킬,
    (d) 저급 알킬, 하이드록시(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴,
    (e) 저급 알킬, 할로겐(들)으로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴,
    (f) 아릴옥시, 또는
    (g) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴(들)로 치환될 수 있는 아미노이고;
    Q 는 -CO- 또는 -SO2-이며;
    Z는 아릴 또는 R1-CO-NR4-이고;
    R1은 (1) (a) 저급 알킬, (b) 할로겐 및 (c) 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴-(저급 알킬), 아릴-(저급 알콕시) 또는 헤테로사이클릴-(저급 알콕시); 또는
    (2) 저급 알콕시이며;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
    k는 1, 2 또는 3이며;
    m은 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임.
  2. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ia)를 지닌 화합물:
    Figure 112006051844226-PCT00008
    식 중, Z, R2, R7 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 마찬가지임.
  3. 제 1항에 있어서, 하기 화학식 (Ib)를 지닌 화합물:
    Figure 112006051844226-PCT00009
    식 중, R1, R2, R7 및 n은 화학식 (I)에서 정의한 바와 마찬가지임.
  4. 제 3항에 있어서, R1은 아릴-(저급 알콕시)이고;
    R2는 저급 알킬, 또는 카복시-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이고;;
    R7은 저급 알킬로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴이고;
    n은 1, 2, 3, 4 또는 5인 화합물.
  5. 나트륨 6-{(2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노}헥사노에이트,
    (2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴산,
    (2E)-3-{2-[(2S)-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}아크릴산,
    3-{2-[(2S)-2-[(1-메틸-1H-인돌-2-일카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로판산,
    나트륨 3-{2-[(2S)-2-[(2-퀴놀리닐카보닐)아미노]-5-[벤질옥시카보닐아미노]펜타노일아미노]페닐}프로파노에이트,
    6-[((2S)-2-[(1-벤조퓨란-2-일카보닐)아미노]-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]-2-나프토산,
    3-{2-[((2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-{[(8-메틸이미다조[1,2-a]피리딘-2-일)카보닐]아미노}펜타노일)아미노]페닐}프로판산,
    3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(2-퀴놀리닐메틸)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산 및
    3-[2-({(2S)-5-{[(벤질옥시)카보닐]아미노}-2-[(1H-인돌-2-일카보닐)아미노]펜타노일}아미노)페닐]프로판산으로부터 선택된 화합물.
  6. 하기 화합물 (IIa), 또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하기 화합물 (IIIa), 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜, 하기 화합물 (IVa) 또는 그의 염을 얻고;
    상기 화합물 (IVa) 또는 그의 염을 하기 화합물 (V) 또는 그의 카복시기(Q가 -CO-인 경우)/설포기(Q가 -SO-2인 경우)에서의 반응성 유도체, 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (Ia-1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    Figure 112006051844226-PCT00010
    Figure 112006051844226-PCT00011
    Figure 112006051844226-PCT00012
    Figure 112006051844226-PCT00013
    Figure 112006051844226-PCT00014
    식 중,
    Y는 저급 알킬 또는 Z-(CH2)n-이고;
    Q는 -CO- 또는 -S02-이며;
    R2는 (1) (a) 헤테로사이클릴, (b) 카복시, (c) 카복시-(저급 알킬), (d) 아미드화 카복시, (e) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 (저급 알카노일)옥시로 치환될 수 있는 (저급 알콕시)카보닐 및 (f) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 아릴-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬); 또는
    (2) (a) 헤테로사이클릴, (b) (저급 알콕시)카보닐, (c) 카복시 및 (d) 아미드화 카복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오, 카복시, (저급 알콕시)카보닐, (저급 알콕시)-(저급 알킬), (저급 알킬)아미노-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이며; 또는
    R6과 Y는 함께 결합해서 -(CH2)m-을 형성할 수 있고;
    R7은 (a) 사이클로알킬, 아릴(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬,
    (b) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알케닐,
    (c) 사이클로알킬,
    (d) 저급 알킬, 하이드록시(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴,
    (e) 저급 알킬, 할로겐(들)으로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴,
    (f) 아릴옥시, 또는
    (g) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴(들)로 치환될 수 있는 아미노이며;
    Z는 아릴 또는 R1-CO-NR4-이고;
    R1은 (1) (a) 저급 알킬, (b) 할로겐 및 (c) 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴-(저급 알킬), 아릴-(저급 알콕시) 또는 헤테로사이클릴-(저급 알콕시); 또는
    (2) 저급 알콕시이며;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
    m은 2, 3, 4 또는 5이며;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임.
  7. 하기 화합물 (IIb), 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하기 화합물 (IIIb), 또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜, 하기 화합물 (IVb) 또는 그의 염을 얻고;
    상기 화합물 (IVb) 또는 그의 염을 하기 화합물 (V), 또는 그의 카복시기(Q가 -CO-인 경우)/설포기(Q가 -SO-2인 경우)에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (Ib-1)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    Figure 112006051844226-PCT00015
    Figure 112006051844226-PCT00016
    Figure 112006051844226-PCT00017
    Figure 112006051844226-PCT00018
    Figure 112006051844226-PCT00019
    식 중,
    X는 -CO- 또는 -(CH2)k-이고;
    Q는 -CO- 또는 -S02-이며;
    R1은 (1) (a) 저급 알킬, (b) 할로겐 및 (c) 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴, 아 릴-(저급 알킬), 아릴-(저급 알콕시) 또는 헤테로사이클릴-(저급 알콕시); 또는
    (2) 저급 알콕시이고;
    R2는 (1) (a) 헤테로사이클릴, (b) 카복시, (c) 카복시-(저급 알킬), (d) 아미드화 카복시, (e) 사이클로알킬, 헤테로사이클릴 또는 (저급 알카노일)옥시로 치환될 수 있는 (저급 알콕시)카보닐 및 (f) 시아노로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 아릴-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬); 또는
    (2) (a) 헤테로사이클릴, (b) (저급 알콕시)카보닐, (c) 카복시 및 (d) 아미드화 카복시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오, 카복시, (저급 알콕시)카보닐, (저급 알콕시)-(저급 알킬), (저급 알킬)아미노-(저급 알킬) 또는 (저급 알킬)티오-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이며;
    R5 및 R6은 독립적으로 수소 또는 저급 알킬이고; 또는
    R6과 Y는 함께 결합해서 -(CH2)m-을 형성할 수 있으며;
    R7은 (a) 사이클로알킬, 아릴(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬,
    (b) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알케닐,
    (c) 사이클로알킬,
    (d) 저급 알킬, 하이드록시(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴,
    (e) 저급 알킬, 할로겐(들)으로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴,
    (f) 아릴옥시, 또는
    (g) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴(들)로 치환될 수 있는 아미노이고;
    k는 1, 2, 또는 3이며;
    m은 2, 3, 4 또는 5이고;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6임.
  8. 하기 화합물 (IIa), 또는 그의 카복시기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염을 하기 화합물 (IIIc), 또는 그의 아미노기에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜, 하기 화합물 (IVc) 또는 그의 염을 얻고;
    상기 화합물 (IVc) 또는 그의 염을 하기 화합물 (V), 또는 그의 카복시기(Q 가 -CO-인 경우)/설포기(Q가- SO-2인 경우)에서의 반응성 유도체 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화합물 (Ia-2') 또는 그의 염을 얻으며;
    상기 화합물 (Ia-2') 또는 그의 염을 수지의 분해반응(cleavage reaction)시키는 것을 포함하는 하기 화학식 (Ia-2)의 화합물 또는 그의 약제학적으로 허용가능한 염의 제조방법:
    Figure 112006051844226-PCT00020
    Figure 112006051844226-PCT00021
    Figure 112006051844226-PCT00022
    Figure 112006051844226-PCT00023
    Figure 112006051844226-PCT00024
    Figure 112006051844226-PCT00025
    식 중,
    Y는 저급 알킬 또는 Z-(CH2)n-이고;
    Q는 -CO- 또는 -S02-이며;
    R2'는 (1) 저급 알킬, (저급 알킬)티오-(저급 알킬) 또는 아릴-(저급 알킬); 또는
    (2) 저급 알킬, 저급 알케닐, 아릴, 저급 알콕시, (저급 알킬)아미노, (저급 알킬)티오, (저급 알콕시)-(저급 알킬), (저급 알킬)아미노-(저급 알킬) 또는 [(저급 알킬)티오]-(저급 알킬)로 치환될 수 있는 아릴이고;
    R6은 수소 또는 저급 알킬이며; 또는
    R6과 Y는 함께 결합해서 -(CH2)m-을 형성할 수 있고;
    R7은 (a) 사이클로알킬, 아릴(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알킬,
    (b) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 저급 알케닐,
    (c) 사이클로알킬,
    (d) 저급 알킬, 하이드록시(들)로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 저급 알콕시, 아릴옥시, 하이드록시 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴,
    (e) 저급 알킬, 할로겐(들)으로 더욱 치환될 수 있는 아릴, 및 할로겐으로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 헤테로사이클릴,
    (f) 아릴옥시, 또는
    (g) 아릴 및 헤테로사이클릴로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 치환될 수 있는 아릴(들)로 치환될 수 있는 아미노이며;
    Z는 아릴 또는 R1-CO-NR4-이고;
    R1은 (1) (a) 저급 알킬, (b) 할로겐 및 (c) 하이드록시로 이루어진 군으로부터 선택된 1개 이상의 치환기로 각각 치환될 수 있는 아릴, 헤테로사이클릴, 아릴-(저급 알킬), 아릴-(저급 알콕시) 또는 헤테로사이클릴-(저급 알콕시); 또는
    (2) 저급 알콕시이며;
    R4는 수소 또는 저급 알킬이고;
    m은 2, 3, 4 또는 5이며;
    n은 1, 2, 3, 4, 5 또는 6이고;
    ⓟ는 폴리머임.
  9. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항에 있어서, 약제로서 사용하기 위한 화합물.
  10. 제 9항에 있어서, 인간 또는 동물에서 PGE2 매개 질환의 치료 및/또는 예방에 사용하기 위한 화합물.
  11. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제.
  12. 약제학적으로 허용가능한 담체(carrier) 또는 부형제와 관련하여 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물을 활성 성분으로서 포함하는 약제학적 조성물.
  13. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물로 구성된 PGE2 의 작용제 또는 길항제.
  14. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는 PGE2 매개 질환의 치료 및/또는 예방 방법.
  15. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물의 유효량을 인간 또는 동물에게 투여하는 것을 포함하는, 신장 기능장애, 염증 상태, 각종 통증, 교원질병(collagen diseases), 자가면역병, 각종 면역 질환, 진통, 혈전증, 알레르기성 질환, 암 또는 신경병성 질환을 치료 또는 예방하는 방법.
  16. 약제로서의 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  17. PGE2-감작 수용체의 작용제 또는 길항제로서의 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  18. 인간 또는 동물에서의 PGE2 매개 질환의 치료 및/또는 예방용의 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  19. 제 1항 내지 제 5항 중 어느 한 항의 화합물 및 이것과 관련된 기재된 물질을 함유하는 약제학적 조성물을 포함하고, 상기 기재된 물질은 화합물 (I)이 PGE2 매개 질환을 예방 또는 치료하는 데 이용될 수 있거나 이용될 필요가 있는 것을 의미하는 상업용 포장품(commercial package).
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Families Citing this family (13)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP2141147A1 (en) 2007-03-26 2010-01-06 Astellas Pharma Inc. Ornithine derivative
US20090088400A1 (en) * 2007-09-11 2009-04-02 Puymirat Jack Prostaglandin e2 modulation and uses thereof
SI2565191T1 (sl) * 2008-05-14 2014-12-31 Astellas Pharma Inc. Derivati 4-(indol-7-ilkarbonilaminometil)cikloheksan karboksilne kisline kot EP4 receptorski antagonisti, uporabni za zdravljenje kronične ledvične odpovedi ali diabetične nefropatije
CN102216260B (zh) * 2008-09-18 2015-07-15 日本脏器制药株式会社 氨基酸衍生物
WO2010087425A1 (ja) 2009-01-30 2010-08-05 国立大学法人京都大学 前立腺癌の進行抑制剤および進行抑制方法
JP5210405B2 (ja) * 2010-03-17 2013-06-12 日本臓器製薬株式会社 アミノ酸誘導体を含有する医薬及び該誘導体の製造方法
TW201209037A (en) 2010-08-24 2012-03-01 Actelion Pharmaceuticals Ltd Proline sulfonamide derivatives as orexin receptor antagonists
US9359293B2 (en) 2011-10-07 2016-06-07 Cornell University Methods of treatment using modulators of SIRT2
EP2669276A1 (en) * 2012-05-31 2013-12-04 Université de Strasbourg Ornithine- and lysine-derivatives for the treatment of pain
AU2021289665A1 (en) 2020-06-10 2022-12-15 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
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CA3224494A1 (en) 2021-07-09 2023-01-12 Koen Vandyck Anti-viral compounds
WO2023043816A1 (en) 2021-09-17 2023-03-23 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections

Family Cites Families (7)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE3544338A1 (de) * 1985-12-14 1987-06-19 Hoechst Ag Peptid-derivate mit inhibitorischer wirkung auf hydroxylierende enzyme, verfahren zu ihrer herstellung, diese enthaltende mittel und ihre verwendung
CA2054627A1 (en) * 1991-02-13 1992-08-14 Yea-Shun Cheng Polypeptide skeletal muscle relaxants
AUPP608898A0 (en) * 1998-09-23 1998-10-15 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. New use of prostaglandin E2 antagonists
US6437146B1 (en) * 1998-09-25 2002-08-20 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Oxazole compounds as prostaglandin e2 agonists or antagonists
AU4875301A (en) * 2000-04-14 2001-10-30 Kureha Chemical Ind Co Ltd Nitrogenous compounds and antiviral drugs containing the same
FR2817259B1 (fr) * 2000-11-29 2003-02-21 Cis Bio Int Compose de chelation d'un metal, radiopharmaceutique, procede de fabrication de ceux-ci et trousse de diagnostic
JPWO2002094261A1 (ja) * 2001-05-24 2004-09-02 呉羽化学工業株式会社 含窒素化合物からなるｃｘｃｒ４拮抗作用を有する薬剤

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