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TW201840530A - 用於預防及／或治療自體免疫、發炎或感染相關疾病的磺醯胺或醯胺化合物、組合物與方法 - Google Patents

用於預防及／或治療自體免疫、發炎或感染相關疾病的磺醯胺或醯胺化合物、組合物與方法 Download PDF

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TW201840530A
TW201840530A TW107103254A TW107103254A TW201840530A TW 201840530 A TW201840530 A TW 201840530A TW 107103254 A TW107103254 A TW 107103254A TW 107103254 A TW107103254 A TW 107103254A TW 201840530 A TW201840530 A TW 201840530A
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TW
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compound
alkyl
hydrogen
item
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TW107103254A
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Inventor
笑嵐 楊
李廣元
劉孟憲
蕭明玉
彭皇凱
王瓊雯
森洲 吳
俊雄 邱
Original Assignee
景凱生物科技股份有限公司
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Abstract

本發明涉及作為TLR-4拮抗劑之新穎的磺醯胺或醯胺，以及含此之藥學配方及其使用方法。此新穎之磺醯胺或醯胺的用途包括，但不限於，自體免疫、發炎或感染相關障礙的預防及/或治療。

Description

用於預防及/或治療自體免疫、發炎或感染相關疾 病的磺醯胺或醯胺化合物、組合物與方法
相關申請案之交叉引用
本申請主張2017年2月24日申請之第62/462,927的美國臨時案之權益，在此以引用方式將完整內容併入本文中。
本揭露一般涉及已被證明為第四型類鐸受體(toll-like receptor 4,TLR-4)拮抗劑的新化合物，其可用於預防及/或治療由活化TLR-4所導致的疾病及/或障礙。
類鐸受體(Toll-like receptors,TLRs)為穿膜訊息受體(transmembrane signaling receptors)。在哺乳動物中，至少有10種不同的TLR，其中它們的配位體(ligands)與對應的傳訊級聯反應(signaling cascades)已被鑑定。例如，TLR2被細菌(例如，大腸桿菌(Escherichia coli))的脂蛋白所活化，TLR3被雙股RNA所活化，TLR4被脂多醣(即，LPS或內毒素(endotoxin))所活化，TLR5被運動細菌(motile bacteria)(例如，李斯特菌 (Listeria))的鞭毛蛋白(flagellin)所活化，TLR7識別並對咪喹莫特(imiquimod)反應，且TLR9被病原體DNA之未甲基化的CpG序列所活化。每一個TLR的刺激皆會導致轉錄因子NF-κB與參與調節細胞激素(cytokine)基因表現的其他訊息分子(signaling molecules)的活化，所述細胞激素基因包括編碼小鼠腫瘤壞死因子-α(mouse tumor necrosis factor-alpha,mTNF-α)、介白素-1(interleukin-1,IL-1)與某些趨化介素(chemokines)。已經證明許多疾病、障礙及/或病症與TLR相關，因此TLR拮抗劑被認為是治療諸如癌症、病毒感染、發炎疾病等疾病的潛力候選藥物。
出乎意料地，本揭露之發明人發現數種新穎的化合物可拮抗TLR-4之功能。因此，這些新穎化合物可作為先導化合物(lead compound)用於開發預防及/或治療由TLR-4介導之疾病及/或障礙之治療劑。
本揭露係基於意外發現某些化合物是TLR-4的有效拮抗劑，因此可作為先導化合物用於開發預防及/或治療由TLR-4介導的疾病及/或障礙，如自體免疫疾病，發炎疾病及/或感染性疾病的藥物。
根據本發明之實施例，本發明關於一新穎之式(I)化合物，或其鏡像異構物(enantiomer)、非鏡像異構物(diastereoisomer)、溶劑合物(solvate)、水合物(hydrate)、共結晶(co-crystal)或醫藥上可接受的鹽： 其中：為一具有至少一個R1之取代基的苯基(phenyl)，R1為選自由氫、烷基及鹵素所組成之群組；------為不存在或單鍵；X與Y獨立地為不存在、-NR’或-CH2-，其中R’為氫、烷基或一麥可受體(Michael acceptor)；A為-CO-或-SO2-；M為氫、烷基或一麥可受體； 為單或雙稠環系統(one or two fused ring system)、碳環基(carbocyclyl)或雜環基(heterocyclyl)，其視需要具有該麥可受體嵌入其中或貼附於其上，且視需要被至少一個R2之取代基所取代，R2選自由鹵素、烷基、鹵代烷氧基(haloalkoxy)、-NO2,-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra及-SO2NRaRb所組成的群組； Ra與Rb獨立地為氫、C1-20烷基或芳基；每一個烷基與芳基視需要被至少一個選自由鹵素、羥基(hydroxyl)、烷氧基(alkoxy)及苯基所組成之群組的取代基所取代；以及 在Y為不存在的情況，則B不是其中為單鍵或雙鍵，m為1至4之間的整數，且Rb1為氫、烷基或烷氧基。
根據某些實施例，於式(I)中，碳環基為環烷基(cycloalkyl)、芳基或苯基。碳環基傾向為環丙烷基(cyclopropanyl)或苯基。
根據其他實施例，於式(I)中，雜環基為視需要於環結構中包含C、N、O或S之雜環烷基(heterocycloalkyl)或雜芳基(heteroaryl)。雜環基傾向為選自由呋喃基(furanyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌基(piperazinyl)、異唑基(isoxazolyl)、唑啶-2-酮(oxazolidine-2-one)及吡咯啶基(pyrrolidinyl)所組成之群組的5-或6-員單環(monocyclic ring)。根據另外之實施例，雜環基為一雙環(bi-cyclic ring)之四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)或喹啉(quinoline)。
在某些實施例中，式(I)之化合物可為式(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共結晶、鏡像異構物或非鏡像異構物。
其中：為一具有至少一個R1之取代基的苯基，R1為選自由氫、烷基及鹵素所組成之群組；------為不存在或單鍵；X與Y獨立地為不存在、-NR’或-CH2-，其中R’為氫、烷基或M； M為氫、烷基或，其中------為如上方所定義，且M1、M2、M3與M4獨立地為不存在、氫或亞甲基；A為-CO-或-SO2-；Z1至Z10獨立地為不存在、C、N或O，且一起形成視需要具有如上方所定義之一個M之取代基與至少一個R2之取代基的碳環基或雜環基，R2係選自由鹵素、烷基、鹵代烷氧基、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb,-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra及-SO2NRaRb所組成的群組，其中為單鍵或雙鍵，且Ra與Rb獨立地為氫、C1-20烷基或芳基，其中，每 一個烷基與芳基視需要被至少一個選自由鹵素、羥基、烷氧基及苯基所組成之群組的取代基所取代；以及在Y為不存在的情況，則Z1至Z10之該碳環基或雜環基不是 ，其中為如上方所定義，m為1至4之間的整數，且Rb1為氫、烷基或烷氧基。
在某些實施例中，式(I)之化合物可為式(III)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共結晶、鏡像異構物或非鏡像異構物。
其中：為一具有至少一個R1之取代基的苯基，R1為選自由氫、烷基及鹵素所組成之群組；------為不存在或單鍵；X與Y獨立地為不存在、氮或碳；A為-CO或-SO2-； M為氫、烷基或，其中------為如上方所定義，且M1、M2、M3與M4獨立地為不存在、氫或亞甲基；Ar為苯基或雜芳基(heteroaryl)，其視需要被至少一個選自由氫、鹵素、胺(amine)、硝基(nitro)、烷基、烯基(alkenyl)、烷氧基、-COOR”、-SO2R”及-NHCOR”所組成之群組的取代基所取代，其中R”為C1-20烷基或烯基；以及每一個烷基與烯基視需要被至少一個選自由鹵素、胺、硝基及羥基所組成之群組的取代基所取代。
本揭露的另一態樣為提供一種用於預防及/或治療具有或疑似具有TLR-4介導之疾病及/或障礙的個體的醫藥組成物。TLR-4介導之疾病及/或障礙可為自體免疫疾病、發炎疾病或感染性疾病。醫藥組成物包含治療上有效量的式(I)、(II)或(III)的化合物；及醫藥上可接受的載體。
以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以約0.1%至99%的重量存在。在一些實施例中，以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以至少1%的重量存在。在某些實施例中，以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以至少5%的重量存在。在另一些實施例中，以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以至少10%的重量存在。在又一些實施例中，以醫藥組成物 的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以至少25%的重量存在。
本揭露亦包含預防及/或治療具有TLR-4的活化所介導之疾病及/或障礙的個體的方法。此方法包含對個體投予醫藥組成物的步驟，以改善(ameliorate)、減輕(mitigate)及/或預防TLR-4介導之疾病及/或障礙的症狀。TLR-4介導之疾病及/或障礙可為自體免疫疾病、發炎疾病或感染性疾病。
可被本方法治療的自體免疫疾病的範例包含，但不限於，多發性硬化症(multiple sclerosis)、乾癬(psoriasis)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、第一型糖尿病和韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。
可被本方法治療的發炎疾病的範例包含，但不限於，氣喘(asthma)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、急性和慢性肝臟疾病、動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)、癌症(cancer)、克隆氏疾病(Crohn’s disease)、高敏感肺臟疾病(hypersensitivity lung disease)、刺激性腸症候群(irritable bowel syndrome，IBS)、發炎性皮膚病(inflammatory dermatoses)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性發炎反應症候群(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)。
可被本方法預防或治療的感染性疾病的範例包含，但不限於，細菌(bacerial)、黴菌(fungal)和病毒感染。
此揭露的一或更多實施例的細節闡述於以下所附的描述中。從實施方式和申請專利範圍中，本發明的其他特徵 或好處將為顯而易見。
可理解的是，前述的總括描述和以下的實施方式是根據範例，且意圖提供本發明所請之進一步的解釋。
在以下的實施方式中，為了說明的目的，闡述許多具體的細節，以使揭露的實施例能完整地被理解。
1.定義
當列出一個範圍的值時，其意指涵蓋在此範圍內的每個值與次範圍(sub-range)。例如，〝C1-4〞意指包含，C1、C2、C3、C4、C1-4、C1-3、C1-2、C2-4、C2-3與C3-4。“C1-20”意指包含C1、C2、C3、C4、C5、C6、C7、C8、C9、C10、C11、C12、C13、C14、C15、C16、C17、C18、C19、C20、C1-20、C1-19、C1-18、C1-17、C1-16、C1-15、C1-14、C1-13、C1-12、C1-11、C1-10、C1-9、C1-8、C1-7、C1-6、C1-5、C1-4、C1-3、C1-2、C2-20、C2-19、C2-18、C2-17、C2-16、C2-15、C2-14、C2-13、C2-12、C2-11、C2-10、C2-9、C2-8、C2-7、C2-6、C2-5、C2-4、C2-3、C3-20、C3-19、C3-18、C3-17、C3-16、C3-15、C3-14、C3-13、C3-12、C3-11、C3-10、C3-9、C3-8、C3-7、C3-6、C3-5、C3-4、C4-20、C4-19、C4-18、C4-17、C4-16、C4-15、C4-14、C4-13、C4-12、C4-11、C4-10、C4-9、C4-8、C4-7、C4-6、C4-5、C5-20、C5-19、C5-18、C5-17、C5-16、C5-15、C5-14、C5-13、C5-12、C5-11、C5-10、C5-9、C5-8、C5-7、C5-6、C6-20、C6-19、C6-18、C6-17、 C6-16、C6-15、C6-14、C6-13、C6-12、C6-11、C6-10、C6-9、C6-8、C6-7、C7-20、C7-19、C7-18、C7-17、C7-16、C7-15、C7-14、C7-13、C7-12、C7-11、C7-10、C7-9、C7-8、C9-20、C9-19、C9-18、C9-17、C9-16、C9-15、C9-14、C9-13、C9-12、C9-11、C9-10、C10-20、C10-19、C10-18、C10-17、C10-16、C10-15、C10-14、C10-13、C10-12、C10-11、C11-20、C11-19、C11-18、C11-17、C11-16、C11-15、C11-14、C11-13、C11-12、C12-20、C12-19、C12-18、C12-17、C12-16、C12-15、C12-14、C12-13、C13-20、C13-19、C13-18、C13-17、C13-16、C13-15、C13-14、C4-20、C14-19、C14-18、C14-17、C14-16、C14-15、C15-20、C15-19、C15-18、C15-17、C15-16、C16-20、C16-19、C16-18、C16-17、C17-20、C17-19、C17-18、C18-20、C18-19與C19-20。
除非另外指出，術語〝烷基(alkyl)〞意指具有1至20個碳原子(例如，1至10、1至9、1至8、1至7、1至6、1至5、1至4、1至3、1至2或1)的直鏈(straight chain)、支鏈(branched chain)及/或環狀(cyclic)(〝環烷基(cylcloalkyl)〞)的碳氫化合物。具有從1至4個碳的烷基部分(alkyl moeity)(C1-4烷基)指的是〝低級烷基(lower alkyl)〞。烷基基團的範例包含甲基(rmethyl)、乙基(ethyl)、丙基(propyl)、異丙基(isopropyl)、正丁基(n-butyl)、叔丁基(t-butyl)、異丁基(isobutyl)、2-異丙基-3-甲基丁基(2-isopropyl-3-methyl butyl)、戊基(pentyl)、戊-2-基(pentan-2-yl)、己基(hexyl)、異己基(isohexyl)、庚基(heptyl)、庚-2-基(heptan-2-yl)、4,4-二甲基戊基(4,4-dimethylpentyl)、辛基(octyl)、2,2,4-三甲基戊基(2,2,4-trimethylpentyl)、壬基(nonyl)、癸基(decyl)、十一基(undecyl)和十二基(dodecyl)。環 烷基部分(Cycloalkyl moiety)可為單員環或多員環(multicyclic)，且範例包含環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)和環己基(cyclohexyl)。除非另外規定，烷基基團的每一個範例獨立地、視需要被取代，即，未被取代(〝未被取代的烷基〞)或以一或多個取代基取代(〝被取代的烷基〞)。在某些實施例中，烷基基團為被取代的C2-10烷基。在一些實施例中，環烷基為具有從3至6個環碳原子(〝C3-6環烷基〞)的單員環、飽和碳環基(carbocyclyl)基團。在一些實施例中，環烷基基團具有5至6個環碳原子(〝C5-6環烷基〞)。C5-6環烷基基團的範例包含環戊基(C5)和環己基(C6)。除非另外規定，環烷基基團的每一個範例獨立地為未取代(〝未取代的環烷基〞)或以一或多個取代基取代(被取代的環烷基)。在某些實施例中，環烷基基團為未取代的C3-6環烷基。在某些實施例中，環烷基基團為被取代的C3-6環烷基。
除非另外指出，術語〝烯基(alkenyl)〞意指具有2至20個碳原子(例如，2至10、2至9、2至8、2至7、2至6、2至5、2至4、2至3、或2)的直鏈、支鏈及/或環狀(〝環烯基(cycloalkenyl)〞)的碳氫化合物。一個或多個碳-碳雙鍵可以是內部的(如，在2-丁烯基中)或末端的(如，在1-丁烯基中)。C2-4烯基基團之例子包括乙烯基(ethenyl)(C2)、1-丙烯基(1-propenyl)(C3)、2-丙烯基(2-propenyl)(C3)、1-丁烯基(1-buten)(C4)、2-丁烯基(2-butenyl)(C4)、丁二烯基(butadienyl)(C4)等。C2-6烯基基團之例子包括上述C2-4烯基基團與戊烯基(pentenyl)(C5)、戊二烯基(pentadienyl)(C5)、己烯基(hexenyl)(C6) 等。除非另外規定，烯基基團的每個例子為獨立地、視需要被取代，即，未被取代(〝未經取代的烯基〞)，或被一個或多個取代基取代(〝經取代的烯基〞)。在某些實施例中，烯基基團為未經取代之2-丙烯基。
此處所使用之〝碳環(carbocycle)〞或〝碳環基(carbocyclyl)〞是指具有3至7個碳原子作為單環，與7至12個碳原子做為雙環之飽和、部分不飽和或芳香的環(aromatic ring)。單環碳環具有3至6個環原子(ring atom)，更典型為5或6個原子環。雙環碳環具有7至12個環原子，例如排列為雙環(4,5)、(5,5)、(5,6)或(6,6)系統，或9或10個環原子排列為雙環(5,6)或(6,6)系統。碳環包括芳香的(aromatic)與非芳香的(non-aromatic)單環與雙環，無論是稠環的(fused)，橋環的(bridged)還是螺環的(spiro)。單環碳環的非限制性例子包括，環烷基基團，如環丙基(cyclopropyl)、環丁基(cyclobutyl)、環戊基(cyclopentyl)、1-環戊-1-烯基(1-cyclopent-1-enyl)、1-環戊-2-烯基(1-cyclopent-2-enyl)、1-環戊-3-烯基(1-cyclopent-3-enyl)、環己基(cyclohexyl)、1-環己-1-烯基(1-cyclohex-1-enyl)、1-環己-2-烯基(1-cyclohex-2-enyl)、1-環己-3-烯基(1-cyclohex-3-enyl)，或芳基基團，如苯基等。因此，如此處所用，〝碳環〞包括，但不限於，〝芳基〞、〝苯基〞與〝聯苯(biphenyl)〞。
如此處所用之術語〝雜環(heterocycle)〞或〝雜環基(heterocyclyl)〞意指5-至10-員單環或雙環，其可為含有1、2、或3個選自氧、氮與硫之雜原子的飽和、部分不飽和或芳香的 環，雜原子可為相同或不同。雜環包括芳香的與非芳香的單環與雙環，無論是稠環的、橋環的還是螺環的。在本發明的一些實施例中，“雜環”包括如於此所定義之“碳環(carbocycle)”，其中一或多個(例如，1、2或3)碳原子被以一雜原子(例如，O、N或S)。除非另外規定，雜環基之每個例子為獨立地、視需要被取代，即，未被取代(〝未經取代的雜環基〞)，或被一個或多個取代基取代(〝經取代的雜環基〞)。適合之取代基的例子包括鹵素、烷基、胺基、硝基、羥基、烷氧基、羰基(carbonyl)與羧基(carboxy)。經羰基取代之雜環基的非限制性例子為
含有1個雜原子的範例性5-員雜環基基團包含，但無限制，四氫呋喃基(tetrahydrofuranyl)、二氫呋喃基(dihydrofuranyl)、四氫苯硫基(tetrahydrothiophenyl)、二氫苯硫基(dihydrothiophenyl)、吡咯啶基(pyrrolidinyl)、二氫吡咯基(dihydropyrrolyl)和吡咯-2,5-二酮(pyrrolyl-2,5-dione)。含有2個雜原子的範例性5-員雜環基基團包含，但無限制，二氧環戊基(dioxolanyl)、氧硫環戊基(oxasulfuranyl)、二硫環戊基(disulfuranyl)和唑啶-2-酮(oxazolidin-2-one)。含有3個雜原子的範例性5-員雜環基基團包含，但無限制，三唑啉基(triazolinyl)、噁二唑啉基(oxadiazolinyl)、噻二唑啉基(thiadiazolinyl)與1-偶氮-四氫呋喃-2-酮(1-azo-tetrahydrofuran-2-one)。含有1個雜原子的範例性6-員雜 環基基團包含，但無限制，六氫哌啶基(piperidinyl)、四氫哌喃基(tetrahydropyranyl)、二氫吡啶基(dihydropyridinyl)和噻基(thianyl)。含有2個雜原子的範例性6-員雜環基基團包含但無限制，二噁基(dioxanyl)。含有2個雜原子的範例性6-員雜環基基團包含，但無限制，三嗪基(triazinanyl)。含有1個雜原子的範例性7-員雜環基基團包含，但無限制，氮雜環庚基(azepanyl)、氧雜環庚基(oxepanyl)和硫雜環庚基(thiepanyl)。含有1個雜原子的範例性8-員雜環基基團包含，但無限制，氮雜環辛基(azocanyl)、氧雜環辛基(oxecanyl)和硫雜環辛基(thiocanyl)。
除非另外指出，術語〝芳基(aryl)〞指的是芳香環或由碳和氫原子構成的部分芳香環系統。芳基部分包含多個環鍵結或稠合在一起，例如由與6-員碳環基或雜環基稠合的苯基環組成的兩個稠環系統(fused ring system)，其中連接基團或連接點位於芳基環上。芳基部分的範例包含萘基(naphthyl)和苯基(phenyl)。除非另外規定，芳基基團的每一個範例獨立地、視需要經取代，即，未被取代(〝未經取代的芳基〞)，或被一個或多個取代基取代(〝經取代的芳基〞)。在某些實施例中，芳基基團為被取代的苯基。
除非另外指出，術語〝雜芳基〞指的是芳基部分，其中其碳原子中的至少一個被雜原子(例如N、O或S)取代。在一些實施例中，雜芳基基團為5至10-員的芳香環系統，其具有環碳原子和在芳香環系統中提供的1至4個環雜原子，其中每一個雜原子獨立地選自氮、氧和硫(〝5至10-員雜芳基〞)。在一些實施例中，雜芳基團為5至8-員的芳香環系統，其具有環 碳原子和在芳香環系統中提供的1至4個環雜原子，其中每一個雜原子獨立地選自氮、氧和硫(〝5至8-員雜芳基〞)。在一些實施例中，雜芳基團為5至6-員的芳香環系統，其具有環碳原子和在芳香環系統中提供的1至4個環雜原子，其中每一個雜原子獨立地選自氮、氧和硫(〝5至6-員雜芳基〞)。在一些實施例中，5至6-員雜芳基具有1至3個環雜原子，其選自氮、氧和硫。在一些實施例中，5至6-員雜芳基具有1至2個環雜原子，其選自氮、氧和硫。在一些實施例中，5至6-員雜芳基具有1個環雜原子，其選自氮、氧和硫。除非另外規定，雜芳基基團的每一個範例獨立地、視需要而定地取代，即，未被取代(〝未被取代的雜芳基〞)或被一個或多個取代基取代(〝被取代的雜芳基〞)。在某些實施例中，雜芳基基團為未取代的5至14-員雜芳基。在某些實施例中，雜芳基基團為被取代的5至14-員雜芳基。含有1個雜原子的範例性5-員雜芳基基團包含，但無限制，吡咯基(pyrrolyl)、呋喃基(furanyl)和噻吩基(thiophenyl)。含有2個雜原子的範例性5-員雜芳基基團包含，但無限制，咪唑基(imidazolyl)、吡唑基(pyrazolyl)、唑基(oxazolyl)、異唑基(isoxazolyl)、噻唑基(thiazolyl)和異噻唑基(isothiazolyl)。含有3個雜原子的範例性5-員雜芳基基團包含，但無限制，三唑基(triazolyl)、噁二唑基(oxadiazolyl)和噻二唑基(thiadiazolyl)。有4個雜原子的範例性5-員雜芳基基團包含，但無限制，四唑基(tetrazolyl)。含有1個雜原子的範例性6-員雜芳基基團包含，但無限制，吡啶基(pyridinyl)。含有2個雜原子的範例性6-員雜芳基基團包含，但無限制，嗒基(pyridazinyl)、嘧啶基 (pyrimidinyl)和吡基(pyrazinyl)。含有3或4個雜原子的範例性6-員雜芳基基團分別地包含，但無限制，三基(triazinyl)和四基(tetrazinyl)。含有1個雜原子的範例性7-員雜芳基基團包含，但無限制，氮雜環三烯基(azepinyl)、氧雜環三烯基(oxepinyl)和硫雜環三烯基(thiepinyl)。
除非另外指出，術語〝烷氧基(alkoxy)〞指的是-O-烷基基團。烷氧基基團的範例包含，但不限於，-OCH3、-OCH2CH3、-O(CH2)2CH3、-O(CH2)3CH3,、-O(CH2)4CH3和-O(CH2)5CH3。術語〝低級烷氧基(lower alkoxy)〞指的是-O-(低級烷基)，例如-OCH3和-OCH2CH3。
除非另外指出，術語〝鹵素〞包含氟基(fluoro)、氯基(chloro)、溴基(bromo)和碘基(iodo)。
術語〝胺基〞指的是式：-N(R)2的部分，其中R的每一個範例獨立地為本文所述的取代基，或連接R的兩個範例，以形成被取代或未取代的雜環基。在某些實施例中，胺基為未取代的胺基(即，-NH2)。在某些實施例中，胺基為被取代的胺基基團，其中R的至少一個範例不是氫。
除非另有明確規定，否則於此敘述之原子、部分或基團可以是未被取代的或被取代的，如果化合價(valency)所允許。
術語〝視需要被取代的〞，意指經取代的或未經取代的。術語〝被取代的〞當用於描述化學結構或部分(moiety)時，其指的是那個結構或部分的衍生物，其中其氫原子中的一或更多個以原子、化學部分或官能基取代，例如，但不限於， -OH、-CHO、烷氧基、烷醯氧基(alkanoyloxy)(例如-OAc)、烯基(alkenyl)、烷基(例如，甲基、乙基、丙基、叔丁基)、芳基、芳氧基(aryloxy)、鹵基或鹵烷基(例如-CCl3、-CF3、-C(CF3)3)。
除非另外指出，直接在一系列的名詞之前的一或更多形容詞被理解為適用於那些名詞中的每一個。舉例而言，詞組〝視需要經取代的烷基、環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基〞和〝視需要經取代的烷基、視需要經取代的環烷基、視需要經取代的雜環烷基、視需要經取代的芳基或視需要經取代的雜芳基〞具有相同的意思。
術語〝麥可受體(Michael acceptor)〞意指麥可反應(Michael reaction)中活化烯烴上的取代基，並且通常是在麥可反應期間使其成為烯酮(enone)的酮基，其是指碳陰離子(carbanion)親核加成(nucleophilic addition)到α,β-不飽和羰基化合物上。麥可受體為含有與吸電子基團(electron withdrawing group)共軛(conjugated)的不飽和碳-碳鍵的化合物。通常，它們將含有α,β-烯基羰基基團(α,β-ethylenic carbonyl group)或其等同物(equivalent)，例如，1,8-烯基乙醛(1,8-ethylenic aldehydes)(例如丙烯醛(acrolein)、巴豆醛(crotonaldehyde)或肉桂醛(cinnamaldehyde))、脂肪族α,β-烯基酮(aliphatic α,β-ethylenic ketones)、α,β-炔基酮(α,β-acetylenic ketones)，芳香族α,β-烯基酮(aromatic α,β-ethylenic ketones)、雜環α,β-烯基酮(heterocyclic α,β-ethylenic ketones)、環烯酮(cycloalkenones)、醯基環烯(acyl cycloalkenes)、ρ-醌 (ρ-quinones)、α,β-不飽和腈(α,β-unsaturated nitriles)、α,β-不飽和醯胺(α,β-unsaturated amides)、不飽和醯亞胺(unsaturated imides)(例如N-乙基馬來醯亞胺(N-ethylmaleimide))、α,β-烯基脂族酯(α,β-ethylenic aliphatic esters)、脂環族α,β-烯基酯(alicyclic α,β-ethylenic esters)、芳香族α,β-烯基酯(aromatic α,β-ethylenic esters)、芳香族α,β-炔基酯(aromatic α,β-acetylenic esters)、α,β-烯基硝基化合物(α,β-ethylenic nitro compounds)、α,β-烯基亞碸及碸(α,β-ethylenic sulfoxides and sulfones)、α,β-烯基磷酸酯(α,β-ethylenic phosphonates)、2-及4-乙烯基吡啶(2- and 4-vinylpyridines)，富烯(fulvenes)與環丙烷衍生物(cyclopropane derivatives)(例如，1-環丙基氰-1-羧酸乙酯(ethyl 1-cyanocyclopropane-1-carboxylate))。
根據本揭露之某些實施例，麥可受體具有 之結構，其中------為不存在或單鍵，且M1、M2、M3與M4獨立地為不存在、氫或亞甲基。在一較佳實施例中， 麥可受體具有之結構。在另一較佳實施例中，麥可受 體具有之結構。
術語〝溶劑合物(solvate)〞指的是與溶劑結合的化合物的形式，通常藉由溶離反應(solvolysis reaction)。此物理結合可包含氫鍵結。傳統的溶劑包含水、甲醇、乙酸、二甲基 亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)、四氫呋喃(tetrahydrofuran，THF)、二乙基醚(diethyl ether)和前述類似溶劑。例如，可用結晶形式製備且溶劑化(solvate)本文所述之化合物。合適的溶劑合物包含醫藥上可接受的溶劑合物，且更包含化學計量(stoichiometric)的溶劑合物和非化學計量的溶劑合物。在某些範例中，舉例而言，當一或更多溶劑分子被併入結晶固體的晶格(crystal lattice)中時，溶劑合物能夠分離。〝溶劑合物〞包含溶液相和可分離的溶劑合物。代表性溶劑合物包含水合物(hydrate)、乙醇化物(ethanolate)和甲醇化物(methanolate)。
術語〝水合物〞指的是與水結合的化合物。普遍來說，在化合物的水合物中所含的水分子的數量和在水合物中的化合物分子的數量是在一明確的比值中。因此，舉例而言，可以通式R．x H2O，代表化合物的水合物，其中R為此化合物，且x為大於零的數。一個化合物可形成超過一種水合物，包含，例如單水合物(x為1)、低級水合物(x為大於0且小於1的數，例如半水合物(R．0.5 H2O))和多水合物(x為大於1的數，例如雙水合物(R．2 H2O)和六水合物(R．6 H2O))。
也可理解的是，具有相同的分子式，但其性質或其原子的鍵結順序或其原子的空間安排不同的化合物的術語為〝異構物(isomer)〞。其原子的空間安排不同的異構物的術語為〝立體異構物(stereoisomer)〞。
不是彼此的鏡像的立體異構物的術語為〝非鏡像異構物(diastereomer)〞，而彼此不能重疊的鏡像的立體異構物的術語為〝鏡像異構物(enantiomer)〞。當化合物具有不對稱中 心時，舉例而言，其鍵結至四個不同的基團，就有可能有一對鏡像異構物。鏡像異構物的特徵在於其不對稱中心的絕對構型(configuration)，且以Cahn和Prelog的R-與S-定序法則(R-and S-sequencing rule)描述，或以分子旋轉偏光的平面的方式標記為右旋(dextrorotatory)或左旋(levorotatory)(即，分別地標記為(+)或(-)-異構物)的方式描述。旋光化合物可以個別的鏡像異構物或前述之混合物存在。含有等量的鏡像異構物的混合物稱為〝消旋混合物(racemic mixture)〞。
也應注意的是，如果結構或部分結構的化學計量沒有以例如，粗線或虛線指出，此結構或此部分結構被解釋為包含其全部的化學計量。類似地，具有一或更多旋光中心且沒有規定那些中心的化學計量的化合物的名字包含純的立體異構物和前述之混合物。再者，圖式所示的任何具有不滿足的化合價的原子被假設為連接至足夠的氫原子，以滿足其化合價。
除非另外指出，化合物的〝有效量〞為在預防、治療或處理疾病或狀況中，足夠提供預防或醫藥上的好處，或延遲或最小化與疾病或狀況相關的一或更多症狀的量。化合物的治療有效量為治療試劑單獨或結合其他療法的量，其在治療或處理疾病或狀況中提供醫藥上的好處。化合物的預防有效量是預防或降低預防的疾病或狀況發生之風險的藥劑的量。術語〝有效量〞可包含降低疾病或狀況發生之風險、改善整體療法，減少或避免疾病或狀況的症狀或原因，或增強另一治療試劑的治療功效(therapeutic efficacy)的量。除非另外指出，術語〝治療(treat、treating與treatment)〞意指當病人正受指定的疾 病或障礙所苦時，所發生的動作，其減少疾病或障礙的嚴重性或一或更多的其症狀，或延緩或減慢疾病或障礙的進展。術語“避免(prevent、preventing與prevention)”與“預防(prophylaxis)”旨在避免或抑制疾病及/或狀況發生的行動或任何醫療過程。
術語〝醫藥上可接受的鹽〞指的是適合在接觸人類和低等動物的組織而沒有過度毒性、刺激、過敏反應和類似反應中使用，且與合理的好處/風險比值相稱的那些鹽。醫藥上可接受的鹽為本發明所屬領域所熟知。本發明的化合物的醫藥上可接受的鹽包含那些衍生自合適的無機和有機酸和鹼。醫藥上可接受、無毒的酸添加的鹽的範例為與無機酸，例如氫氯酸(hydrochloric acid)、氫溴酸(hydrobromic acid)、磷酸(phosphoric acid)、硫酸(sulfuric acid)和過氯酸(perchloric acid)形成的胺基基團的鹽，或與有機酸，例如乙酸(acetic acid)、草酸(oxalic acid)、順丁烯二酸(maleic acid)、酒石酸(tartaric acid)、檸檬酸(citric acid)、琥珀酸(succinic acid)或丙二酸(malonic acid)形成的胺基基團的鹽，或藉由使用本發明所屬領域所熟知的其他方法，例如離子交換，所形成的胺基基團的鹽。其他醫藥上可接受的鹽包含己二酸鹽(adipate)、海藻酸鹽(alginate)、抗壞血酸鹽(ascorbate)、天門冬胺酸鹽(aspartate)、苯磺酸鹽(benzenesulfonate)、苯甲酸鹽(benzoate)、重硫酸鹽(bisulfate)、硼酸鹽(borate)、丁酸鹽(butyrate)、樟腦酸鹽(camphorate)、樟腦磺酸鹽(camphorsulfonate)、檸檬酸鹽(citrate)、環戊烷丙酸鹽(cyclopentanepropionate)、二葡萄酸鹽(digluconate)、十二烷基硫酸鹽(dodecylsulfate)、乙磺酸鹽 (ethanesulfonate)、甲酸鹽(formate)、反丁烯二酸鹽(fumarate)、葡萄糖庚酸鹽(glucoheptonate)、甘油磷酸鹽(glycerophosphate)、葡萄糖酸鹽(gluconate)、半硫酸鹽(hemisulfate)、庚酸鹽(heptanoate)、己酸鹽(hexanoate)、氫碘酸鹽(hydroiodide)、2-羥基-乙磺酸鹽(2-hydroxy-ethanesulfonate)、乳糖酸鹽(lactobionate)、乳酸鹽(lactate)、月桂酸鹽(laurate)、月桂基硫酸鹽(lauryl sulfate)、蘋果酸鹽(malate)、順丁烯二酸鹽(maleate)、丙二酸鹽(malonate)、甲磺酸鹽(methanesulfonate)、2-萘磺酸鹽(2-naphthalenesulfonate)、菸鹼酸鹽(nicotinate)、硝酸鹽(nitrate)、油酸鹽(oleate)、草酸鹽(oxalate)、棕櫚酸鹽(palmitate)、隻羥萘酸鹽(pamoate)、果凍酸鹽(pectinate)、過硫酸鹽(persulfate)、3-苯基丙酸鹽(3-phenylpropionate)、磷酸鹽(phosphate)、苦味酸鹽(picrate)、特戊酸鹽(pivalate)、丙酸鹽(propionate)、硬脂酸鹽(stearate)、琥珀酸鹽(succinate)、硫酸鹽(sulfate)、酒石酸鹽(tartrate)、硫氰酸鹽(thiocyanate)、對甲苯磺酸鹽(p-toluenesulfonate)、十一酸鹽(undecanoate)、戊酸鹽(valerate)和前述之類似鹽。衍生自合適的鹼的鹽包含鹼金屬(alkali metal)、鹼土金屬(alkaline earth metal)、銨鹽(ammonium)和N+(C1-4烷基)4 -鹽。代表性鹼或鹼土金屬鹽包含鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽和前述類似金屬鹽。當適當的時候，醫藥上更可接受的鹽包含使用相對離子(counterion)，例如鹵化物(halide)、氫氧化物(hydroxide)、羧酸鹽(carboxylate)、硫酸鹽(sulfate)、磷酸鹽(phosphate)、硝酸鹽 (nitrate)、低級烷基磺酸鹽(lower alkyl sulfonate)和芳基磺酸鹽(aryl sulfonate)形成的無毒銨鹽、四級銨鹽和胺(amine)陽離子。
術語〝醫藥上可接受的載體〞指的是，不論是稀釋劑(diluent)或賦形劑(excipient)，可與配方的其他成分相容，且對前述之接受者無害的載體。
術語〝組成物的投予〞或〝投予組成物〞被定義為包含提供本發明的化合物或醫藥組成物至需要治療的個體的動作。
儘管闡述本發明的廣大範圍的數值範圍和參數為近似值，但在具體範例中所闡述的數值，盡可能地精準地報導。然而，任何數值必因在各別的測試量測中所產生的標準差而天生含有某些誤差。再者，如本文所使用，術語〝約〞通常意指在給予的數值或範圍的10%、5%、1%或0.5%內。或者，當經本發明所屬技術領域中具有通常知識者所考慮時，術語〝約〞意指在平均值的可接受的標準差內。除了在操作/工作範例中以外，或除非另外明確地規定，所有的數值範圍、量、值和百分比，例如材料的量、持續時間、溫度、操作條件、量的比值和本文所揭露前述類似數值，應理解為在所有範例中皆被術語〝約〞所修飾。因此，除非相反地指出，在本揭露和所附申請專利範圍中闡述的數字參數為可隨期望改變的近似值。最後，每一個數字參數應至少以報導的有效位數的數字且藉由應用習知的捨去技術來理解。
本文使用單數形〝一〞、〝與〞和〝此〞，以包含複數參考點，除非上下文另外明確地規定。
2. 新穎化合物
於此所述的化合物可具有式(I)的結構，或其醫藥上可接受的鹽：
在一些實施例中，它們可為式(I)之溶劑合物、水合物、多晶型(polymorphs)、共結晶、立體異構物(stereoisomers)與前驅藥(prodrugs)。
在式(I)中，------為不存在或單鍵。M為氫、烷基或 一麥可受體。根據某些較佳示例，麥可受體具有之結構，其中------如上方所定義，且M1、M2、M3與M4獨立地為 不存在、氫或亞甲基。在一示例中，麥可受體具有之 結構。在另一示例中，麥可受體具有之結構。
在式(I)中，X與Y可為不存在、-NR’或-CH2-，其中R’可為氫、烷基(例如，C1-4烷基)或如上所述之麥可受體。或者，或另外，A為-CO-或-SO2-。在某些示例中，X為-NR’-，其中R’為麥可受體；Y為不存在；且A為-SO2-。在其他示例中，X為-NR’，其中R’為甲基；Y為碳；且A為-SO2-。在另外的示 例中，X為-NR’，其中R’為氫；Y為不存在；且A為-CO-。在又另外的示例中，X為不存在；Y為-NR’，其中R’為麥可受體；且A為-SO2-。
或者，或另外，在式(I)中，可為一具有至少一個R1之取代基的苯基，R1為選自由氫、烷基及鹵素所 組成之群組。在某些示例中，為具有如鹵素一個 取代基之苯基。在其他之示例中，為具有如氟與氯兩個取代基之苯基。
或者，或另外，在式(I)中，可為單或雙稠環系統、碳環基或雜環基，其視需要具有如前方所述之麥可受體(M)嵌入其中或貼附於其上。碳環基可為環烷基、芳基或苯基。在一些示例中，碳環基為環丙烷基或苯基。
根據其他實施例，於式(I)中，雜環基為視需要於環結構中包含C、N、O或S之雜環烷基或雜芳基。雜環基傾向為選自由呋喃基(furanyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌基(piperazinyl)、異唑基(isoxazolyl)、唑啶-2-酮 (oxazolidine-2-one)及吡咯啶基(pyrrolidinyl)所組成之群組的5-或6-員單環。根據另外的實施例，雜環基為雙環(bi-cyclic ring)之四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)或喹啉(quinoline)。
或者，或另外，在式(I)中，碳環基或雜環基視需要被至少一個R2取代基所取代，R2係選自由鹵素、烷基、鹵代烷氧基、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb、-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra及-SO2NRaRb所組成的群組。在式(I)中，Ra與Rb獨立地為氫、C1-20烷基或芳基。此外，每一個烷基、Ra與Rb視需要被至少一個選自由鹵素、羥基、烷氧基及苯基所組成之群組的取代基所取代。
此外，在式(I)中，在Y為不存在的情況，則B不是 ，其中為單鍵或雙鍵，m為1至4之間的整數，且Rb1為氫、烷基或烷氧基。
在某些實施例中，式(I)之化合物可為式(II)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共結晶、鏡像異構物或非鏡像異構物： 其中： 為一具有至少一個R1之取代基的苯基，R1為選自由氫、烷基及鹵素所組成之群組；------為不存在或單鍵；X與Y獨立地為不存在、-NR’或-CH2-，其中R’為氫、烷基或M； M為氫、烷基或，其中------如上方所定義，且M1、M2、M3與M4獨立地為不存在、氫或亞甲基；A為-CO-或-SO2-；Z1至Z10獨立地為不存在、C、N或O，且一起形成視需要具有如上方所定義之一個M之取代基與至少一個R2之取代基的碳環基或雜環基，R2係選自由鹵素、烷基、鹵代烷氧基、-NO2、-NRaRb、-NRaCORb、-NRaCOORb、-NRaSO2Rb、-NRaSO2NRaRb,-ORa、-CORa、-COORa、-SO2Ra及-SO2NRaRb所組成的群組，其中為單鍵或雙鍵，且Ra與Rb獨立地為氫、C1-20烷基或芳基，其中，每一個烷基與芳基視需要被至少一個選自由鹵素、羥基、烷氧基及苯基所組成之群組的取代基所取代；以及 在Y為不存在的情況，則Z1至Z10之該碳環基或雜環基不是，其中為如上方所定義，m為1至4之間的整數，且Rb1為氫、烷基或烷氧基。
在某些實施例中，式(I)之化合物可為式(III)之化合物，或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共結晶、鏡像異構物或非鏡像異構物。
其中：為一具有至少一個R1之取代基的苯基，R1為選自由氫、烷基及鹵素所組成之群組；------為不存在或單鍵；X與Y獨立地為不存在、氮或碳；A為-CO或-SO2-； M為氫、烷基或，其中------為如上方所定義，且M1、M2、M3與M4獨立地為不存在、氫或亞甲基；Ar為苯基或雜芳基(heteroaryl)，其視需要被至少一個選自 由氫、鹵素、胺(amine)、硝基(nitro)、烷基、烯基(alkenyl)、烷氧基、-COOR”、-SO2R”及-NHCOR”所組成之群組的取代基所取代，其中R”為C1-4低級烷基或烯基；以及每一個烷基與烯基視需要被至少一個選自由鹵素、胺、硝基及羥基所組成之群組的取代基所取代。
式(I)、(II)與(III)之示例較佳化合物描繪於下方表1中，但不限於此。
本發明的每一個化合物含有一或更多立構中心，因此可存在為鏡像異構物的消旋混合物(racemic mixture)或非鏡像異構物的混合物。本發明因此包含立體結構上純的形式的這樣的化合物及那些形式的混合物。可使用標準技術，例如結晶(crystallization)、層析(chromatography)和使用分辨試劑(resolving agent)，來不對稱地合成立體異構物或分辨立體異構物。一種自消旋混合物分離鏡像異構物的較佳方法為透過製備級高效能液相層析(high performance liquid chromatography，HPLC)的使用。或者，在溶劑的存在下，可藉由與光學活性型的分辨試劑反應，將消旋分離成其鏡像異構物。根據分離試劑的光學型，以具有高產量和高光學純度的不可溶鹽，分離出兩 種鏡像異構物中的一種，而相反的鏡像異構物仍然在溶液中。本發明因此更包含本文所揭露的化合物的立體異構物混合物。亦以摻合物(admixture)或純或大抵上純的形式包含本文所揭露之化合物的構型異構物(例如，順(cis)和反(trans)異構物，不論是否包含雙鍵)。
在某些實施例中，本發明之化合物為本文所描述的化合物和醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共結晶和立體異構物。在某些實施例中，本發明之化合物為式(I)至(III)中的任一化合物和醫藥上可接受的鹽、溶劑合物、水合物、共結晶和立體異構物。在某些實施例中，本發明之化合物為式(I)至(III)中的任一化合物和前述之醫藥上可接受的鹽。
於此所述之本發明的每一個化合物可以根據本揭露之實施例中闡述的方法來合成。
根據本揭露的較佳實施例，式(I)至(III)之化合物可抑制NF-κB誘導之分泌型鹼性磷酸酶(secreted alkaline phosphatase，SEAP)的分泌以及脂多醣(lipopolysaccharide，LPS)誘導之mTNF-α的釋放，兩者的機制分別與第四型類鐸受體(toll-like receptor 4，TLR-4)的活化有關。因此，式(I)至(III)之化合物作為TLR-4的拮抗劑，可作為先導化合物用於開發預防及/或治療TLR-4介導的疾病及/或障礙，的藥物。
3. 醫藥配方
本發明包含用於預防及/或治療TLR-4介導之疾病及/或障礙的醫藥組成物。醫藥組成物包含預防或治療上有效量的本發明之式(I)、(II)或(III)的化合物。
以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以約0.1%至99%的重量存在。在一些實施例中，以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以至少1%的重量%存在。在某些實施例中，以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以至少5%的重量存在。在另一些實施例中，以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以至少10%的重量存在。在又一些實施例中，以醫藥組成物的總重為依據，式(I)、(II)或(III)的化合物以至少25%的重量存在。
根據本揭露的一些實施例，TLR-4介導之疾病及/或障礙可為自體免疫疾病、發炎疾病或感染性疾病。可被本醫藥組成物治療的自體免疫疾病的範例包含，但不限於，多發性硬化症(multiple sclerosis)、乾癬(psoriasis)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、第一型糖尿病和韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。可被本醫藥組成物治療的發炎疾病的範例包含，但不限於，氣喘、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、急性和慢性肝臟疾病、動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)、癌症、克隆氏疾病(Crohn’s disease)、高敏感肺臟疾病(hypersensitivity lung disease)、刺激性腸症候群(irritable bowel syndrome，IBS)、發炎性皮膚病(inflammatory dermatoses)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性發炎反應症候群(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)。可被本醫藥組成物治療的感染性疾病的範例包含，但不限於，細菌(bacerial)、黴菌(fungal) 和病毒感染。
配方應當符合投予模式。舉例而言，經口投予需要腸溶包衣(enteric coating)，以保護本發明的化合物免於在胃腸道(gastrointestinal tract)內分解。類似地，配方可含有促進活性成分運輸至作用地點的成分。舉例而言，可用脂質體配方投予化合物，以保護其不受分解酵素的影響、促進循環系統中的運輸和使其有效地穿過細胞膜運輸至細胞內。
類似地，藉由助溶試劑、乳化劑和界面活性劑，例如，但不限於，環糊精(cyclodextrin)(例如α-環糊精或β-環糊精)，和非水性溶劑，例如，但不限於，乙醇(ethyl alcohol)、異丙醇(isopropyl alcohol)、碳酸乙酯(ethyl carbonate)、乙酸乙酯(ethyl acetate)、苯甲醇(benzyl alcohol)、苯甲酸苄酯(benzyl benzoate)、丙二醇(propylene glycol)、1,3-丁二醇(1,3-butylene glycol)、二甲基甲醯胺(dimethyl formamide)、二甲基亞碸(dimethyl sulfoxide，DMSO)、生物相容性油(例如，棉籽(cottonseed)、花生(groundnut)、玉米(corn)、胚芽(germ)、橄欖(olive)、蓖麻(castor)和芝麻油)、甘油(glycerol)、四氫呋喃甲醇(tetrahydrofurfuryl alcohol)、聚乙二醇(polyethylene glycol)、山梨糖醇(sorbitan)的脂肪酸酯和前述之混合物(例如DMSO：玉米油)的幫助，將溶解度差的化合物合併至液態藥劑形式(和適合重組的藥劑形式)。
藥劑形式的組成、形狀和種類根據其用途而有所不同。舉例而言，在疾病的急性治療中使用的藥劑形式可含有比在相同疾病的長期治療中使用的藥劑形式還要大量的其所 包含的一或更多活性成分。對本發明所屬技術領域中具有通常知識者而言，本發明包含的特定的藥劑形式會彼此不同的這些和其他方法會是容易理解的。
3.1 口服藥劑形式
適用於經口投予的本發明之醫藥組成物可以不連續的藥劑形式呈現，例如，但不限於，片劑(tablet)(例如咀嚼片)；膠囊型錠劑(caplet)；膠囊(capsule)和液體(例如風味糖漿)。這樣的藥劑形式含有預定量的活性成分，且可透過本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的藥劑學方法來製備。
根據常規的醫藥調配技術(pharmaceutical compounding technique)，藉由組合活性成分於緊密的摻合物(admixture)和至少一種賦形劑，可製備典型的口服藥劑形式。根據投予所需的製備形式，賦形劑可採用許多不同的形式。
因為其容易投予，片劑和膠囊為最有利的口服藥劑單位形式的代表。如果需要的話，可透過標準水性或非水性技術對片劑塗層。製備這樣的藥劑形式可藉由常規的藥劑學方法。通常地，藉由液態載體、細分的固態載體或兩者均勻且緊密地摻合活性成分，然後必要的話，將產物塑形成期望的呈現方式，來製備醫藥組成物和藥劑形式。崩解劑(disintegrant)可合併至固態藥劑形式中，以促進快速溶解。也可合併潤滑劑，以促進藥劑形式(例如片劑)的製造。
3.2 注射藥劑形式
投予注射藥劑形式至病人可透過各種路徑，包含 但不限，於皮下、靜脈(包含彈丸注射(bolus injection))、肌內或動脈內注射。因為該投予通常繞過病人抵抗汙染物的天然防禦，注射藥劑形式具體地為無菌或能在投予至病人前殺菌。注射藥劑形式的範例包含，但不限於，注射就緒的溶液或準備好溶於或懸浮於醫藥上可接受的用於注射的媒液中、注射就緒的懸浮液和乳化液。
可用於提供本發明之注射藥劑形式的合適的媒液為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知。範例包含，但不限於：水；水性媒液，例如，但不限於，氯化鈉溶液、林格氏液(Ringer’s solution)和右旋糖(Dextrose)；水溶性媒液，例如，但不限於，乙醇、聚乙二醇(polyethylene glycol)和聚丙烯乙二醇(polypropylene glycol)；和非水性媒液，例如，但不限於，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油、油酸乙酯(ethyl oleate)、肉豆蔻酸異丙酯(isopropyl myristate)和苯甲酸苄酯。
3.3 穿皮、局部和黏膜藥劑形式
穿皮、局部和黏膜藥劑形式包含，但不限於，眼用溶液、噴劑、氣膠、乳膏、乳液(lotion)、軟膏、凝膠、溶液、乳化液、懸浮液或其他本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的形式。穿皮藥劑形式包含〝儲藥型(reservoir type)〞或〝基質型(matrix type)〞貼片，其可應用於皮膚且穿覆一段特定的時間，以允許期望量的活性成分滲入。
合適的賦形劑(例如載體和稀釋劑)和可用於提供穿皮、局部和黏膜藥劑形式的其他材料為醫藥領域中具有通常知識者所熟知，且根據不同的組織，會施予特定的醫藥組成物 或藥劑形式。
根據將治療的特定組織，可在以本發明的活性成分治療之前、期間、之後，使用額外的成分。舉例而言，可使用滲入增強劑，以協助運輸活性成分至組織。
也可調整醫藥組成物或藥劑形式的pH或會被醫藥組成物或藥劑形式所施加的組織的pH，以改善一或更多活性成分的運輸。類似地，可調整溶劑載體的極性、離子強度或張力，以改善運輸。也可添加化合物，例如硬脂酸酯(stearate)，至醫藥組成物或藥劑形式，以有利地改變一或更多活性成分的親水性或親脂性，以改善運輸。就這觀點而言，硬脂酸酯可作為配方的脂性媒液、作為乳化劑或界面活性劑和作為運輸增強或滲入增強試劑。活性物質的不同的鹽、水合物或溶劑合物可用於進一步調整所產生的組合物。
4. 套組
亦包含於本揭露中，製造或〝套組〞的物件，其含有有益於治療或預防個體中TLR-4介導之疾病及/或障礙的材料。
在一實施例中，套組包括包含本揭露之化合物的容器。套組適用於治療或預防TLR-4介導之疾病及/或障礙，例如自體免疫疾病、發炎疾病或感染性疾病。合適的容器包含，例如瓶子、藥瓶(vial)、注射筒、泡鼓包裝(blister pack)等等。容器可由各種材料製成，例如玻璃或塑膠。容器可以用來容納有效量的本揭露的化合物或其醫藥配方，以治療或預防TLR-4介導之疾病及/或障礙，且可具有無菌出入口(access port)，例 如，容器可為靜脈內溶液(intravenous solution)袋或藥瓶，其具有可被皮下注射針頭穿刺的瓶塞(stopper)。套組可更包含容器上或伴隨容器上的標籤或藥品仿單(package insert)。標籤或藥品仿單指出組合物用於治療精選的(of choice)狀況。替代地或額外地，套組可更包含第二容器，其包含醫藥上可接受的緩衝液，例如磷酸鹽緩衝液(phosphate-buffered saline)、林格氏液或右旋糖溶液。可更包含可從商業或使用者立場所期望的其他材料，包含其他緩衝液、稀釋劑、濾片、針頭和針筒。
套組更可包含投予本發明的化合物之說明書和，如果存在的話，用於治療或預防TLR-4介導之疾病及/或障礙的第二配方。舉例而言，如果套組包括包含本發明的化合物之第一組合物和第二醫藥配方，套組可更包含同時、順序或分開投予第一和第二醫藥組合物至前述需要的病人的說明書。
在另一實施例中，套組適用於運輸本揭露之化合物的固態口服形式。這樣的套組包含，例如許多單位藥劑(unit dosage)。這樣的套組包含以其意圖的使用順序取向的藥劑的卡片。這樣的套組的範例為〝泡鼓包裝(blister pack)〞。泡鼓包裝在包裝產業中為人所熟知，且廣泛地用於包裝醫藥單位藥劑形式。如果需要的話，可以數字、字母或其他標記或以指定治療時程中的可投予藥劑的日子的日曆夾頁(calendar insert)，作為輔助。
根據一實施例，套組可包含至少(a)第一容器，其含有式(I)、(II)或(III)中任一化合物；且視需要(b)第二容器，其含有已知的TLR-4拮抗劑、抗發炎試劑、抗生素或免疫抑制 劑中任一的第二治療試劑；以及(c)說明(legend)，其伴隨套組，用於指導使用者如何使用此套組。說明可為小冊子、錄音帶(tape)、CD(光碟)、影音光碟(VCD)或數位影音光碟(DVD)的形式。
5. 使用方法
本發明包含預防及/或治療具有TLR-4介導之疾病及/或障礙的個體的方法。方法包含投予本醫藥組成物至個體的步驟，其包含預防及/或治療有效量的本揭露之式(I)、(II)或(III)的化合物中任一，以改善(amelioarte)、減輕(mitigate)及/或預防TLR-4介導之疾病及/或障礙的症狀。
根據本揭露的實施例，TLR-4介導之疾病及/或障礙可為自體免疫疾病、發炎疾病或感染性疾病。可被本方法治療的自體免疫疾病的範例包含，但不限於，多發性硬化症(multiple sclerosis)、乾癬(psoriasis)、全身性紅斑性狼瘡(systemic lupus erythematosus，SLE)、第一型糖尿病和韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)。可被本方法治療的發炎疾病的範例包含，但不限於，氣喘(asthma)、過敏性鼻炎(allergic rhinitis)、急性和慢性肝臟疾病、動脈粥狀硬化症(atherosclerosis)、癌症(cancer)、克隆氏疾病(Crohn’s disease)、高敏感肺臟疾病(hypersensitivity lung disease)、刺激性腸症候群(irritable bowel syndrome，IBS)、發炎性皮膚病(inflammatory dermatoses)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性發炎反應症候群(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)和潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)。可被本方法治療的感染性 疾病的範例包含，但不限於，細菌(bacerial)、黴菌(fungal)和病毒感染。
本醫藥組成物的量、投予路徑和用劑時程(dosing schedule)會取決於各種因素，例如治療、預防或處理的特定指示和病人的年齡、性別和狀況。這樣的因素所扮演的角色為本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知，且可藉由常規實驗調整。
現在將用以下實施例為參考，其目的為展示而不是限制，更具體地描述本發明。雖然那些通常會被使用，但也可替代地使用本發明所屬技術領域中具有通常知識者所熟知的其它流程(procedure)、方法(methodology)或技術。
實施例
材料與方法
細胞培養
在37℃、5% CO2之潮濕培養箱中，使HEK293細胞與RAW264.7細胞生長於補充有10%熱失活的胎牛血清(fetal bovine serum,FBS)、100單位(units)/mL青黴素(penicillin)和100μg/mL鏈黴素(streptomycin)之廠商建議的培養基中。
細胞存活分析
將RAW264.7細胞(1.6×105個細胞/孔)或HEK 293細胞(2.5-5.0×104個細胞/孔)接種於96-孔盤中隔夜並以不同之化合物處理16-24小時。藉由以MTT為依據的比色分析(colorimetric assays)，來確認細胞生長。以媒液(0.5% DMSO)處理之測試細胞的存活率被定義為100%存活。使用以下公式， 計算以DETD處理之後的細胞的存活率：存活細胞數(%)=OD570(處理之細胞培養)/OD570(媒液對照)×100。
實施例1 本發明之化合物的製備
1.1 化合物3之合成
將4-氟苯胺(4-Fluoroaniline)(化合物1)(1.10g,10mmole)與二氯甲烷(dichloromethane,DCM)(35ml)於室溫裝於備有攪拌器之反應容器中。當攪拌時，將氯乙醯氯(chloroacetyl chloride)(1.12g,10mmole)緩慢地加入反應容器，且5分鐘後出現白色沉澱，之後將混合物過濾並分離有機層。將經結合之有機層依序以二氯甲烷(DCM,35ml x 2)萃取、以飽和之鹵水(brine)清洗，並經由無水硫酸鎂(MgSO4)乾燥。在真空中過濾與蒸發，產生為白色固體的粗化合物2(1.14g，產率為65%)。
將化合物2(188.6mg,1mmole)在室溫伴隨攪拌溶解於乙腈(acetonitrile)(12ml)中。之後，將4-吡啶羧酸(4-pyridinecarboxylic acid)(143.6mg,1mmole)與三乙胺(triethylamine)(330mg,3.3mole)依序加入混合物。將反應混合物回流11小時(藉由TLC監測)，之後以5M NaOH(aq)(6ml)中和至pH 8。將產物以二氯甲烷萃取，且將有機層以鹵水、水清洗，並經由硫酸鎂乾燥。將溶劑蒸發並將粗殘餘物進行管柱 層析(column chromatography)(己烷(hexane)/乙酸乙酯(ethyl acetate)=3：1)以產生為白色固體的化合物3(200mg，25%產率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO)：δ 9.79(s,1H),7.67-7.64(m,2H),7.13(t,2H),6.87(s,1H),3.68(s,3H),3.28-3.25(m,4H),2.67(t,2H),2.34(s,2H)。C15H17FN2O3經計算的ESI-MS m/z為292.12，發現為293[M+H]+。
1.2 化合物6之合成
於60℃之水浴期間，對化合物2(173.6mg,1mmole)在二氯甲烷(15mL)中的經磁力攪拌溶液加入1-Boc-哌(1-Boc-piperazine)(186.3mg,1mmole)、三乙胺(105.3mg,1mmole)。在將混合物攪拌並於60℃加熱24小時之後，將所產生之混合物中和至pH 8並以乙酸乙酯(3x20mL)萃取。將經合併之萃取物以鹵水清洗、經由無水硫酸鈉(sodium sulfate)乾燥、過濾並濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由急速層析(flash chromatography)透過矽膠以DCM/MeOH(10/1)純化以產生為 淡黃色液體的化合物4(213mg，63%產率)。
於25℃，對粗化合物4與2N HCl在乙醚(ether)中之混合物的溶液攪拌3小時。將粗產物濃縮以移除HCl並藉此產生增加粗化合物5。將粗化合物5使用於緊接之下一步驟而無進一步純化。
在氮氣下，於25℃，對粗化合物5在CH2Cl2(5mL)的攪拌溶液加入Et3N(50.0μl)與醯氯(acyl chloride)(35.0μ1)，之後攪拌1小時。將所產生之混合物以EA與NaHCO3(aq.)萃取。將萃取物合併，並經由無水MgSO4乾燥、過濾與濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由急速層析透過矽膠以EA純化以產生為白色固體的化合物6(42.2mg，56%產率)。
1H-NMR(500MHz,DMSO)：δ 9.80(s,1H),7.66-7.63(m,2H),7.14(t,2H),6.80(dd,1H),6.11(d,1H),5.66(d,1H),3.61-3.58(m,4H),3.31-3.29(m,4H),3.16(s,2H)。C15H18FN3O2經計算的ESI-MS m/z為291.14，發現為292[M+H]+。
1.3 化合物12、13、15與16之合成
方案3
1.3.1 化合物9之合成
將氯磺酸(chlorosulfonic acid)(6.0gram,51.5mmole)裝於備有一磁力攪拌器的容器中。當攪拌於氮氣流(nitrogen stream)下，將喹啉(quinoline)(化合物7)(1.0g,7.74mmol)加入在冰冷卻下之容器中。當攪拌時，將容器之溫度提升至140℃，並使反應在相同溫度下進行10小時。之後，將溫度降低至40℃，並加入亞硫醯氯(thionyl chloride)(2.0g,16.0mmole)。當攪拌時，將溫度提升至70℃，使反應在相同溫度下進行4小時。反應完成後，使溫度回復至室溫，之後倒入冰水中，固體沉澱會立即出現，攪拌此混合物30分鐘，之後以真空過濾、乾燥，獲得1.7g化合物9(產率：99%)。m/z：228.0(M+1)。
1.3.2 化合物10之合成
對含有在15mL之CH2Cl2中之化合物9(0.5g,2.2mmol)的150-mL圓底燒瓶加入2-氯-4-氟苯胺(2-chloro-4-fluoroaniline)(0.33g,2.3mmol)與吡啶(pyridine)(2mL)。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將溶劑在真空中蒸發產生一含油材料，其被溶解於EtOAc(15mL)中，且將有機相分離，並以5%鹵水清洗、經由Na2SO4乾燥。在真空中過濾與蒸發產生化合物10(0.7g,94%)。
1.3.3 化合物11之合成
對含有在EtOAc：EtOH(1：1,10mL)中之化合物10(0.7g,2.0mmol)的100-mL圓底燒瓶於N2下加入10% Pd/C(0.1g,0.09mmol,Aldrich)與AcOH(0.5mL)。將反應混合物以H2淨化(purged)且之後於室溫在H2(H2氣球(balloon))大氣下攪拌18小時。在經由矽鈣石(celite)過濾之後，將濾液在真空中濃縮以產生化合物11，N-(2-氯-4-氟苯基)-1,2,3,4-四氫-8-喹啉 磺醯胺(N-(2-chloro-4-fluorophenyl)-1,2,3,4-tetrahydro-8-quinolinesulfonamide)(0.66g，93%產率)。
1.3.4 化合物12之合成
依據在方案3d或3e中提出之製程來合成化合物12
對化合物11(0.1g,0.29mmol)、Et3N(0.08g,0.75mmol)與二氯甲烷(10mL)之混合物於0℃加入丙烯醯氯(acryloyl chloride)(0.03g,0.36mmole)，並將黃色溶液於25℃攪拌12小時。將溶劑移除並將殘餘物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3：1)來純化。獲得白色固體化合物12(0.052g，45%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.53(d,1H),7.47-7.44(m,1H),7.29-7.27(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.54-6.43(m,2H),5.84(dd,1H),5.66(d,1H),3.41(s,2H),2.79(t,2H),1.95-1.89(m,2H)。C18H16ClFN2O3S經計算的ESI-MS m/z為394.06，發現為395.1[M+H]+。
將等莫耳量(equimolar amounts)之丙烯酸與化合物11(0.1g,0.29mmol)溶解於二氯甲烷(10mL)中。於0℃加入N-甲基嗎福啉(N-methylmorpholine,NMM)(1eq)接著於15分鐘後加入EDC與HOBt。將反應混合物於室溫隔夜攪拌，之後以1N HCl清洗至pH 2。將產物以二氯甲烷萃取，且將有機層以鹵水與水清洗、經由MgSO4乾燥。將溶劑蒸發並將粗殘餘物藉由管柱層析(己烷/乙酸乙酯=3：1)來純化以產生一白色粉末化合物12(25%產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7,53(d,1H),7.47-7.44(m,1H),7.29-7.27(m,2H),7.13-7.08(m,2H),6.54-6.43(m,2H),5.84(dd,1H),5.66(d,1H),3.41(s,2H),2.79(t,2H),1.95-1.89(m,2H)。C18H16ClFN2O3S經計算的ESI-MS m/z為394.06，發現為395.1[M+H]+。
1.3.5 化合物13之合成
依據方案3f，使用化合物11為起始材料來產生化合物13。化合物13(淡黃色固體)之產率為30%。
C19H18ClFN2O3S經計算的ESI-MS m/z為408.07，發現為409.1[M+H]+。1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.53(d,1H),7.55(dd,1H),7.29(dd,1H),7.13-6.99(m,3H),6.54-6.48(m, 2H),5.50(d,1H),3.42-3.39(m,2H),2.79(t,2H),1.97-1.88(m,2H),1.76(s,3H)。
1.3.6 化合物15之合成
依據方案3g，使用化合物14為起始材料來產生化合物15。化合物15(白色固體)之產率為68%。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.48(d,1H),7.41-7.36(m,1H),7.09(d,1H),7.01-6.96(m,2H),6.52(t,1H),6.46-6.42(m,2H),5.95(dd,1H),5.67(d,1H),3.41-3.38(m,2H),2.79(t,2H),1.89-1.81(m,2H)。C18H16F2N2O3S經計算的ESI-MS m/z為378.08，發現為379.1[M+H]+。
1.3.7 化合物16之合成
依據方案3f，使用化合物11為起始材料來產生化合物16。化合物16(白色固體)之產率為30%(mg)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.64-7.60(m,1H),7.19-7.17(d,1H),7.12-7.08(m,2H),7.05-7.00(m,1H), 6.42-6.38(t,1H),6.26(s,1H),5.45-5.42(d,1H),4.97-4.93(d,1H),3.35-3.26(m,2H),2.76-2.73(t,2H),1.89-1.81(m,2H)。C16H15Cl2FN2O4S2計算的ESI-MS m/z為451.98，發現為475.0[M+Na]+。
1.4 化合物19、20、22、24、26、28、30、32、34、36、38、40與42之合成
1.4.1 化合物19之合成
在0℃將化合物17(1.76g,10mmole)加入2-氯-4-氟苯胺(1.45g,10mmole)與吡啶(2mL)在15mL之二氯甲烷中的溶液。使反應混合物回溫至室溫，並於室溫持續攪拌12小時。將反應混合物以水(20mL)淬熄(quenched)，並以二氯甲烷(20mL)萃取。將有機層分離並以HCl(0.4N,10mL)與鹵水清洗且濃縮，以產生所需之固體化合物18(2.8g,98%)。
在0℃將丙烯醯氯(0.08g,0.84mmol)緩慢地加入Et3N(0.12mL,0.84mmol)與化合物18(200mg,0.7mmol)在CH2Cl2(10mL)中的混合物。將所產生之溶液於室溫攪拌16小時。之後，將混合物以CH2Cl2稀釋、以NH4Cl水溶液(aqueous NH4Cl)清洗，並經由無水Na2SO4乾燥。將殘餘物進行急速層析(SiO2,EtOAc/己烷，20：80)以產生白色固體之化合物19(156mg,65%)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.14(d,2H),7.67(t,1H),7.56(t,2H),7.45(dd,1H),7.30(dd,1H),7.17-7.12(m,1H),6.44(dd,1H),5.80(dd,1H),5.67(dd,1H)。C15H11ClFNO3S計算的ESI-MS m/z為339.01，發現為340.02[M+H]+。
1.4.2 化合物20之合成
依據方案4c，使用化合物18為起始材料來產生化合物20。化合物20之產率為20%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.03(d,2H),7.66(t,1H),7.55-7.45(m,4H),7.15(d,1H),7.14-7.04(m,1H),5.22(d,1H),1.78(s,3H)。C16H13ClFNO3S計算的ESI-MS m/z為353.03，發現為354.04[M+H]+。
1.4.3 化合物22之合成
依據方案4d，使用化合物21為起始材料來產生化合物22。化合物22之產率為35%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64(d,1H),7.80(d,2H),7.71-7.64(m,2H),7.29(dd,1H),7.20-7.11(m,1H),6.50(d,1H),5.91(dd,1H),5.75(d,1H)。C15H10ClFN2O5S計算的ESI-MS m/z為384.00，發現為385.01[M+H]+。
1.4.4 化合物24之合成
依據方案4e，使用化合物23為起始材料來產生化合物24。化合物24之產率為17%。白色固體。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.50(d,1H),7.70-7.62(m,3H),7.54-7.51(m,1H),7.26(t,1H),7.13(td,1H),6.48(d,1H),5.90(dd,1H),5.69(d,1H),3.70(s,3H)。C17H13ClFNO5S計算的ESI-MS m/z為397.02，發現為420.0[M+Na]+。
1.4.5 化合物26之合成
依據方案4f，使用化合物25為起始材料來產生化合物26。化合物26之產率為16%。白色固體。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.78-8.74(m,1H),7.57(dt,2H),7.47(td,1H),7.26-7.22(m,1H),7.15(td,1H),6.46(d,1H),5.90(dd,1H),5.72(d,1H)。C16H9ClF5NO3S計算的ESI-MS m/z為424.99，發現為426.1[M+H]+。
1.4.6 化合物28之合成
依據方案4g，使用化合物27為起始材料來產生化合物28。化合物28之產率為81%。白色固體。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 8.40(dd,1H),7.72(td,1H),7.57(q,1H),7.52(t,1H),7.41(d,1H),7.30(dd,1H),7.17-7.10(m,1H),6.44(dd,1H),5.90(dd,1H),5.70(dd,1H)。C16H10ClF4NO4S計算的ESI-MS m/z為423.00，發現為424.00[M+H]+。
1.4.7 化合物30之合成
依據方案4h，使用化合物29為起始材料來產生化合物30。化合物30之產率為32%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.51-8.47(m,1H),7.66-7.63(m,1H),7.31-7.12(m,4H),6.46(d,1H),5.90(dd,1H),5.72(d,1H)。C15H9Cl2F2NO3S計算的ESI-MS m/z為390.96，發現為392.00[M+H]+。
1.4.8 化合物32之合成
方案4i
依據方案4i，使用化合物31為起始材料來產生化合物32。化合物32之產率為44%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.64(d,1H),8.40(d,1H),7.91-7.81(m,3H),7.30(d,1H),7.19-7.10(m,1H),6.42(d,1H),5.95(dd,1H),5.70(d,1H),3.40(s,3H)。C16H13ClFNO5S2計算的ESI-MS m/z為416.99，發現為418.00[M+H]+。
1.4.9 化合物34之合成
依據方案4j，使用化合物33為起始材料來產生化合物34。化合物34之產率為88%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.50(dd,1H),7.31(dd,1H),7.20-7.15(m,1H),6.50(d,1H),5.84-5.70(m,2H),2.56(s,3H),2.38(s,3H)。C14H12ClFN2O4S計算的ESI-MS m/z為358.02，發現為359.78[M+H]+。
1.4.10 化合物36之合成
方案4k
依據方案4k，使用化合物35為起始材料來產生化合物36。化合物36之產率為49%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.50-7.40(m,5H),7.21(dd,1H),6.86-6.78(m,1H),6.62(d,1H),6.00(dd,1H),5.80-5.64(m,2H),5.30(d,1H),4.71(d,1H)。C16Hl3ClFNO3S計算的ESI-MS m/z為353.03，發現為354.04[M+H]+。
1.4.11 化合物38之合成
依據方案41，使用化合物37為起始材料來產生化合物38。化合物38之產率為30%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.91(dd,1H),7.29(dd,1H),7.18(dd,1H),6.56(dd,1H),5.80-5.77(m,2H),4.73(q,1H),4.57-4.51(m,2H),4.28(q,1H)。C12H10ClFN2O5S計算的ESI-MS m/z為348.00，發現為371.00[M+Na]+。
1.4.12 化合物40之合成
依據方案4m，使用化合物39為起始材料來產生化合物40。化合物40之產率為7%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 8.30-8.26(m,1H),7.29-7.16(m,2H),6.86-6.78(m,1H),6.35(d,1H),5.82(d,1H),2.95-2.91(m,1H),1.26-1.20(m,2H),1.18-1.11(m,2H)。C12H11ClFNO3S計算的ESI-MS m/z為303.01，發現為326.0[M+Na]+。
1.4.13 化合物42之合成
依據方案4n，使用化合物41為起始材料來產生化合物42。化合物42之產率為23%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.93-7.90(m,1H),7.26-7.24(m,1H),7.17-7.12(m,1H),6.45(d,1H),5.99(t,1H),5.68(d,1H),3.69(s,3H),2.69(s,3H),2.50(s,3H)。 C17H15ClFNO6S計算的ESI-MS m/z為415.03，發現為438.1[M+Na]+。
1.5 化合物44與45之合成
1.5.1 化合物44之合成
將化合物21(3.0g,9.1mmo1)與SnCl2(8.63g,45.5mmol)在EtOAc(120mL)中的溶液回流15小時至TLC(EtOAc/己烷，1：3)指示反應完成。將反應混合物倒入一100mL燒杯並以20mL之EtOAc稀釋，接著加入碳酸鉀(potassium carbonate)與去離子水(20mL)，並將兩層攪拌30分鐘。將乳狀懸浮液經由矽鈣石短床(short bed of celite)過濾，並將有機層分離。將經結合之有機層依序以飽和之鹵水與無水Na2SO4處理。藉由急速管柱層析(flash column chromatography)使用EtOAc：己烷(1：3)之純化提供所需的化合物43，1.88g，69%產率。
方案5b
依據方案5b，使用化合物43為起始材料來產生化合物44。化合物44之產率為60%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.77(s,1H),8.56(d,1H),7.80(d,1H),7.71(t,1H),7.43(dd,1H),7.31(dd,1H),7.20-7.11(m,2H),6.50(dd,1H),5.80-5.70(m,2H)。
1.5.2 化合物45之合成
依據方案5c，使用化合物43為起始材料來產生化合物45。化合物45之產率為60%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.66(s,1H),8.55(d,1H),7.67(dd,1H),7.62(t,1H),7.50(dd,1H),7.19(dd,1H),7.16-7.08(m,2H),5.30(s,1H),5.28(s,1H),2.18(s,3H)。
1.6 化合物49、50與52之合成
1.6.1 化合物49之合成
方案6
對起始裝有二氯甲烷(10mL)之250-mL玻璃內襯反應器於室溫與在氮大氣下加入氯磺醯異氰酸酯(chlorosulfonyl isocyanate)(2.25g,15.9mmol)。將反應混合物冷卻至約1℃，並經10分鐘緩慢加入2-溴乙醇(2-bromoethanol)(2.0g,16mmol)於二氯甲烷(10mL)中之溶液以將反應溫度維持於0℃與10℃之間。於相同溫度持續攪拌反應混合物至少30分鐘。之後以維持反應溫度於0-10℃之間的添加速率加入2-氯-4-氟苯胺(2.57g,17.7mmol)與三乙胺(3.55g,35mmol)在二氯甲烷(10mL)中的混合物。使溶液回溫至室溫。之後加入鹽酸水溶液(aqueous hydrochloric acid)(0.2N,10mL)，並藉由添加HCl將反應混合物之pH調整至約2。將反應混合物以二氯甲烷萃取、經由MgSO4乾燥、過濾、濃縮。藉由 急速管柱層析使用EtOAc：己烷(1：2)之純化提供所需之化合物3.74g，80%產率。
對一單獨火焰乾燥燒瓶(separate flame dried flask)裝入適當之噁唑烷酮(oxazolidinone)基質(0.5g,1.7mmole)、4-二甲氨基吡啶(4-dirnethylaminopyridine)(0.05g,0.4mmole)與一攪拌子(stirbar)中，之後抽空並以N2回填。加入乙腈，接著加入Et3N(0.52g,5.1mmole)，且之後將反應容器置於75℃之油浴。加入H-PRO-OMe HCl(0.34g,2.0mmole)且將所產生之混合物於75℃隔夜攪拌。將混合物冷卻至室溫，經由旋轉蒸發(rotary evaporation)來移除溶劑，並將殘餘物劃分(partitioned)於CH2Cl2與2N HCl之間。以CH2Cl2萃取水層，且將經結合之有機層以鹵水清洗並經由無水Na2SO4乾燥。在真空中移除溶劑並將所產生之殘餘物藉由急速層析透過矽膠(己烷/EA=3：1)來純化以提供所需之化合物0.25g，44%產率。
方案6c
依據方案6c，使用化合物48為起始材料來產生化合物49。化合物49之產率為13%。無色液體。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 7.39(ddd,1H),7.29-7.25(m,1H),7.13-7.06(m,1H),6.49(ddd,1H),5.74(dt,2H),4.97(dd,1H),3.80-3.51(m,5H),2.38-2.27(m,1H),2.16-1.99(m,3H)。C15H16ClFN2O5S計算的ESI-MS m/z為390.05，發現為391.1[M+H]+。
1.6.2 化合物50之合成
依據方案6d，使用化合物47為起始材料來產生化合物50。化合物50之產率為21%。白色固體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43(dd,1H),7.29-7.26(m,1H),7.12(td,1H),6.50(d,1H),5.82(dd,1H),5.68(d,1H),3.72-3.59(m,4H),2.02-1.95(m,4H)。C13H14ClFN2O3S計算的ESI-MS m/z為332.04，發現為333.1[M+H]+。
1.6.3 化合物52之合成
依據方案6e，使用化合物51為起始材料來產生化合物52。化合物52之產率為47%。無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.43(ddd,1H),7.30-7.28(m,1H),7.12-7.07(m,1H),6.48(td,1H),5.80-5.73(m,1H),5.71-5.66(m,1H),5.00(dd,1H),3.90(dd,1H),3.77(s,3H),3.53-3.43(m,1H),2.23(t,1H),1.95-1.92(m,1H),1.84-1.66(m,2H),1.59-1.52(m,1H),1.35-1.26(m,1H)。C16H18ClFN2O5S計算的ESI-MS m/z為404.06，發現為405.1[M+H]+。
1.7 化合物57之合成
方案7a
在氮之大氣下於25℃，對羧酸(carboxylic acid)(1.0g)在二氯甲烷(10mL)中的經磁力攪拌溶液加入HATU(2.1g)、HOBt(743mg)與N-甲基嗎福啉(NMM)(1.2mL)。在將混合物於25℃攪拌10分鐘之後，將苯胺(aniline)(446μl)一次(in one potion)加入混合物。將反應混合物再攪拌16小時。將所產生之混合物以二氯甲烷(3x50mL)萃取。將經結合之萃取物以鹵水清洗、經由無水硫酸鈉乾燥、過濾並濃縮。因此獲得之殘餘物藉由急速層析透過矽膠以EA/己烷(1/8)來純化以產生為固體之化合物54(55mg，4%產率)。
對化合物54(55.0mg,0.15mmol)與NaH(4.5mg,0.19mmol)在DMA(2mL)中之混合物的溶液於0℃攪拌10分鐘。之後加入MeI(11.5μl,0.19mmol)，並將粗產物攪拌4小時。將粗產物濃縮以移除DMA以產生粗化合物55。將粗化合物55使用於緊接之步驟中而無進一步純化。
方案7c
對粗化合物55與2N HCl在乙醚中之混合物的溶液於25℃攪拌3小時。將粗產物濃縮以移除HCl以產生粗化合物56。將粗化合物56使用於緊接之步驟中而無進一步純化。
在氮之大氣下，於25℃，對粗化合物56在CH2Cl2(8mL)中的經磁力攪拌溶液加入Et3N(50.0μl)與醯氯(35.0μl)，並持續攪拌1小時。將所產生之混合物以EA與NaHCO3(aq.)萃取。將萃取物結合並經由無水MgSO4乾燥、過濾與濃縮。將因此獲得之殘餘物藉由急速層析透過矽膠以EA/己烷(1/8)來純化以產生為黃色之油的化合物57(5mg，10%總產率)。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.78-7.75(m,1H),7.18(dd,1H),7.04-7.00(m,1H),6.40(dd,1H),6.23(d,1H),5.67(d,1H),5.05-5.03(m,1H),3.90-3.74(m,2H),3.17(s,3H),1.82-1.26(m,6H)。C16H18ClFN2O2計算的ESI-MS m/z為324.10，發現為347.1[M+Na]+。
1.8 化合物61之合成
方案8
將N-Boc-L-脯氨酸(N-Boc-L-proline)、化合物58(600mg,2.79mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺氯化氫(N-(3-Dimethylaminopropyl)-N’-ethylcarbodiimide hydrochloride)(EDCI,427mg,2.23mmol)、1-羥基苯並三唑一水物(1-Hydroxybenzotriazole hydrate)(HOBt,301mg,2.23mmol)溶解於DCM(5.0mL)中，並以N-甲基嗎福啉(NMM,0.30mL,2.79mmol)、3-氯-4-氟苯胺(3-chloro-4-fluoroaniline)(0.22mL,1.86mmol)於0℃下處理。將反應於室溫反應24小時。之後，將溶液以冷水處理、以鹵水清洗、將有機層以MgSO4乾燥，並在減壓下將溶劑移除。將粗產物藉由急速層析透過矽膠以DCM/己烷=1/2至EA/己烷=1/5來純化，獲得為紅色液體之化合物59(135mg,21%)。
之後將化合物59(135mg,0.39mmol)溶解於MeOH(1.5mL)中，並在室溫以於乙醚中之2N HCl(1.0mL,1.95mmol)處理。當反應完成(藉由TLC監測)時，在減壓下將溶劑移除以產生化合物60(紅色液體，87mg，80%)。
將化合物60(87mg,0.31mmol)、N-(3-二甲基胺基丙基)-N'-乙基碳二亞胺氯化氫(EDCI,71mg,0.37mmol)、1- 羥基苯並三唑一水物(HOBt,50mg,0.37mmol)溶解於DCM(1.5mL)中並於0℃下以N-甲基嗎福啉(NMM,0.052mL,0.47mmol)、丙烯酸(0.032mL,0.47mmol)處理。反應在室溫下反應7小時。之後，將溶液以冷水處理、以鹵水清洗、將有機層以MgSO4乾燥，並在減壓下移除溶劑。將粗產物藉由急速層析透過矽膠以EA/己烷=1/2至2/1來純化以產生為無色液體之化合物61(10mg,11%)。
1H-NMR(300MHz,CDCl3)：δ 9.55(s,1H),8.22(dd,1H),7.10(dd,1H),7.00-6.91(m,1H),6.55-6.45(m,1H),6.43(s,1H),5.88-5.76(m,1H),4.90(d,1H),3.80-3.69(m,1H),3.65-3.53(m,1H),2.67-2.54(m,1H),2.25-2.00(m,2H),1.99-1.80(m,1H)。C14H14ClFN2O2計算的ESI-MS m/z為296.07，發現為297.73[M+H]+。
1.9 化合物65之合成
依據方案9，使用化合物62為起始材料來產生化合物65。化合物65之產率為4%。無色液體。
1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 9.56(s,1H),8.21 (dd,1H),7.10(dd,1H),7.00-6.92(m,1H),6.50(d,1H),6.48(d,1H),5.80(dd,1H),4.80(d,1H),3.77-3.70(m,1H),3.64-3.53(m,1H),2.64-2.55(m,1H),2.20-2.02(m,2H),1.93-1.80(m,1H)。C14H14ClFN2O2計算的ESI-MS m/z為296.07，發現為297.73[M+H]+。
1.10 化合物70之合成
將2-甲醯基苯磺酸鈉(sodium 2-formylbenzenesulfonate)(化合物66)(5.0g,24.04mmol)懸浮於亞硫醯氯(thionyl chloride)(20ml)中，並加入二甲基甲醯胺(dimethylformamide)(0.3mL)，且將混合物於100℃加熱3分鐘。使混合物冷卻。之後將混合物於冰浴中冷卻並緩慢地將水加入直到無進一步反應並伴隨白色沉澱的形成。將混合物以Et2O萃取。將經結合之有機物經由MgSO4乾燥、在減壓下過濾與蒸發。接著，管柱層析(10%乙酸乙酯-己烷)提供2-甲醯基苯-1-磺醯氯(2-formylbenzene-1-sulfonyl chloride)(化合物 67)。淡黃色液體，產率2.29g，45%。
對2-甲醯基苯-1-磺醯氯(化合物67)(2.2g,10.75mmol)在二氯甲烷(50mL)與吡啶2mL中的溶液加入N-甲基苯胺(N-methylaniline)(1.45,13.5mmol)。將反應於室溫攪拌16小時，於其後在真空中移除溶劑。將所產生之殘餘物於EA 60mL與H2O 80mL中稀釋，將有機層分離，並將水層以EA萃取、乾燥(硫酸鈉)、過濾與濃縮，之後藉由管柱層析(50%乙酸乙酯-己烷)之純化提供2-甲醯基-N-甲基-N-苯基苯磺醯胺(2-formyl-N-methyl-N-phenylbenzenesulfonamide)(化合物68)(2.3g，77%產率)。
將2-甲醯基-N-甲基-N-苯基苯磺醯胺(化合物68)(200mg,0.73mmol)在5mL之THF中的溶液加入2mL之於THF中的14%(H2C=CH2)MgBr。將所產生之懸浮液攪拌3.5小時且之後以10mL之飽和的NH4Cl溶液淬熄。將溶液以Et2O(2 x 20mL)萃取並分離。將經結合之有機萃取物以水與飽和之NaCl溶液清洗。在乾燥(MgSO4)之後，將溶液蒸發以產生一橘色液體。之後，藉由管柱層析(50%乙酸乙酯-己烷)之純化提供N-[2-(1-羥基-烯丙基)-苯基]-甲烷磺醯胺(N-[2-(1-hydroxy-allyl)-phenyl]-methanesulfonamide)(化合物69)(0.18g，81%產率)。
將0.18g(0.6mmol)之N-[2-(1-羥基-烯丙基)-苯基]-甲烷磺醯胺(化合物69)於10ml之二氯甲烷中的溶液於室溫逐滴加入0.33g(0.78mmol)之1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氫-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮 (1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)的溶液。於室溫攪拌2小時之後，將反應混合物加入飽和之碳酸氫鈉(sodium bicarbonate)水溶液與硫代硫酸鈉(sodium thiosulfate)的混合物，並以二氯甲烷萃取三次。將有機相乾燥、過濾與濃縮。將化合物藉由管柱層析(30%乙酸乙酯-己烷)來純化以提供化合物70(0.15g，產率83%)。
化合物70，1H-NMR(400MHz,CDCl3)：δ 7.88-7.71(m,2H),7.63-7.56(m,1H),7.42-7.16(m,6H),6.68-6.60(m,1H),6.09-6.06(d,1H),5.81-5.77(d,1H),3.21(s,3H)，C16H15NO3S計算的ESI-MS m/z為301.08，發現為302.1[M+H]+。
實施例2 實施例1之化合物的特性描述
2.1 實施例1之化合物對TLR4活性與細胞存活率的影響
藉由在評估被設計為表現第四型類鐸受體(Toll-like receptor 4,TLR4)的HEK293細胞中的轉錄因子NF-κB的活化，來確認TLR4的刺激。TLR4刺激的評估是以使用NF-κB可誘導的分泌型鹼性磷酸酶(secreted alkaline phosphatase，SEAP)之報導者系統(reporter system)為依據，其中SEAP報導者受到可由NF-κB誘導之啟動子的控制。因此，藉由量測產生的SEPA報導者的量，可間接地對TLR4的活化程度分光光度地定量。
將表現TLR4的細胞在HEK-Blue偵測培養基(Invivogen,San Diego,Calif)中塗盤於96孔盤中(25,000-50,000個細胞/孔)。單獨以脂多醣(lipopolysaccharide,LPS)或結合實 施例1的化合物刺激細胞。沒有LPS與實施例1的化合物的細胞培養被定義為基線對照。為了測試是否實施例1的化合物能夠阻礙TLR4的活化，以指定的化合物(10、20或100μM)和LPS(終濃度為10ng/ml/孔)處理細胞。在37℃，於CO2培養箱中培養16至24小時之後，以Molecular Devices SpectraMax i3成像細胞儀偵測在96孔盤中的個別樣品的O.D.650nm訊號。以LPS單獨刺激的細胞減掉基線對照的百分比，表示TLR4活性。
藉由MTT法，進行細胞存活率分析。在37℃以45μl的5mg/ml MTT培養細胞1個小時，且在培養結束時，加入150μl的DMSO，以溶解結晶。以Molecular Devices SpectraMax i3成像細胞儀偵測96孔盤中個別樣品的O.D.570nm訊號。以LPS刺激之存活細胞的百分比，表示細胞存活率。在表2中概述結果。
從表2，很明顯地，化合物12、15、19、24、28、30、32、34、38、40、42、44、52與70為TLR-4的強拮抗劑，其中TLR-4活性被完全抑制；化合物20、22、36、45、49與50分別對TLR-4具有中等抑制活性；而化合物3、6、13、16、26、57、61與65分別對TLR-4具有輕度或可忽略的活性。此外，除化合物34與38以外，實施例1之大多數化合物對測試細胞沒有顯示出細胞毒性或細胞毒性小，細胞存活率超過80%。
2.2 實施例1之化合物對LPS誘導之mTNF-α釋放的影響
為了證實實施例2.1的選定化合物(即，化合物12、15、19、20、22、24、28、30、32、34、36、38、40、42、44、45、49、50、52與70)的抑制效果是否轉化為抗發炎作用，將它們進一步測試以查看它們中的任何一個是否可抑制來自脂多醣(LPS)刺激之RAW264.7單核細胞(monocytes)的mTNF-α分泌。
為此目的，將RAW264.7細胞以1.6×105個細胞/孔接種到96孔培養盤中。測試化合物(即，化合物12、15、19、20、22、24、28、30、32、34、36、38、40、42、44、45、49、50、52與70，分別以10μM)加入到培養盤中三重複，並在37℃，5% CO2下共培養30分鐘。然後將LPS(終濃度為10ng/ml/孔)加入到培養盤中，並將細胞再培養4小時。在培養結束時，藉由ELISA以市售測定試劑盒(R&D Systems,Minneapolis,MN)依照製造商的實驗方案來收取培養的培養基以進行mTNF-α定量。以Molecular Devices SpectraMax i3成像細胞儀偵測96孔盤 中個別樣品的O.D.450nm/570nm訊號。mTNF-α釋放以未經測試化合物處理能養活之LPS刺激之細胞的百分比表示。
藉由MTT法，進行細胞存活率分析。在37℃以45μl的5mg/ml MTT培養細胞1個小時，且在培養結束時，加入150μl的DMSO，以溶解結晶。以Molecular Devices SpectraMax i3成像細胞儀偵測96孔盤中個別樣品的O.D.570nm訊號。以LPS刺激之存活細胞的百分比，表示細胞存活率。在表3中概述結果。
發現化合物12、15、19、24、28、30、32、34、38、40、42、44、49、50、52與70分別表現出對LPS誘導之來自RAW264.7細胞的mTNF-α釋放的強抑制活性，其中抑制約85-100%；化合物20顯示顯著的活性(約70%抑制)；化合物22與45皆具有中等活性(約40%抑制)，而化合物36具有輕微抑制活性，抑制程度約為13%。
此外，化合物20、22、28、30、36、40、44、45、49、50與52中的每一種對RAW264.7細胞具有可忽略不計至不存在的毒性活性，而化合物12、15、19、24、32、34、38、42與70分別具有顯著至中度的細胞毒性，其中細胞活力約為25-70%。
對本發明所屬技術領域中具有通常知識者明顯的是，可對揭露的實施例進行各種修改或變動。說明書和實施例 意圖僅被視為範例性而已，由以下申請專利範圍及與其均等者指出揭露的真正範圍。

Claims (17)

  1. 一種式(I)之化合物： 其中： 為具有至少一個R 1之取代基的苯基(phenyl)，R 1為選自由氫、烷基及鹵素所組成之群組；------係為不存在或單鍵；X與Y獨立地為不存在、-NR’或-CH 2-，其中R’為氫、烷基或麥可受體(Michael acceptor)；A為-CO-或-SO 2-；M為氫、烷基或麥可受體； 為單或雙環系統(one or two ring system)、碳環基(carbocyclyl)或雜環基(heterocyclyl)，其視需要具有該麥可受體嵌入其中或貼附於其上，且視需要被至少一個R 2之取代基所取代，R 2選自由鹵素、烷基、鹵代烷氧基(haloalkoxy)、-NO 2,-NR aR b、-NR aCOR b、-NR aCOOR b、-NR aSO 2R b、 -NR aSO 2NR aR b、-OR a、-COR a、-COOR a、-SO 2R a及-SO 2NR aR b所組成的群組；R a與R b獨立地為氫、C 1-20烷基或芳基；每一個烷基與芳基視需要被至少一個選自由鹵素、羥基(hydroxyl)、烷氧基(alkoxy)及苯基所組成之群組的取代基所取代；以及在Y為不存在的情況，則B不是 其中 為單鍵或雙鍵，m為1至4之間的整數，且R b1為氫、烷基或烷氧基；或其醫藥上可接受的鹽、溶劑合物(solvate)、水合物(hydrate)、共結晶(co-crystal)、鏡像異構物(enantiomer)或非鏡像異構物(diastereoisomer)。
  2. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該麥可受體 具有 之結構，其中------為不存在或單鍵，且M 1、M 2、M 3與M 4獨立地為不存在、氫或亞甲基(methylene)。
  3. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該碳環基為環烷基(cycloalkyl)、苯基或芳基。
  4. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該雜環基為選自由呋喃基(furanyl)、哌啶基(piperidinyl)、哌 基(piperazinyl)、異 唑基(isoxazolyl)、 唑啶-2-酮(oxazolidine-2-one)及吡咯啶基(pyrrolidinyl)所組成之群組的5-或6-員單環(monocyclic ring)。
  5. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該雜環基為雙環(bi-cyclic ring)之四氫喹啉基(tetrahydroquinolinyl)或喹啉(quinoline)。
  6. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該式(I)化合物具有式(II)之結構， 其中： 為具有至少一個R 1之取代基的苯基，R 1為選自由氫、烷基及鹵素所組成之群組；------為不存在或單鍵；X與Y獨立地為不存在、-NR’或-CH 2-，其中R’為氫、烷基或M； M為氫、烷基或 ，其中------為不存在或單鍵，且M 1、M 2、M 3與M 4獨立地為不存在、氫或亞甲基；A為-CO-或-SO 2-；Z 1至Z 10獨立地為不存在、C、N或O，且一起形成視需要具有如上方所定義之一個M之取代基與至少一個R 2之取代基的碳環基或雜環基，該R 2係選自由鹵素、烷基、鹵代烷氧基、-NO 2、-NR aR b、-NR aCOR b、-NR aCOOR b、-NR aSO 2R b、-NR aSO 2NR aR b,-OR a、-COR a、-COOR a、-SO 2R a及-SO 2NR aR b所組成的群組，其中 為單鍵或雙鍵，且R a與R b獨立地為氫、C 1-20烷基或芳基，其中，每一個烷基與芳基視需要被至少一個選自由鹵素、羥基、烷氧基及苯基所組成之群組的取代基所取代；以及在Y為不存在的情況，則Z 1至Z 10之該碳環基或雜環基不是 其中 為單鍵或雙鍵，m為1至4之間的整數，且R b1為氫、烷基或烷氧基。
  7. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中該碳環基為 環烷基、芳基或苯基。
  8. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中該雜環基為選自由呋喃基、哌啶基、哌 基、異 唑基、 唑啶-2-酮及吡咯啶基所構成之群組的5-或6-員單環。
  9. 如申請專利範圍第6項所述之化合物，其中該雜環基為雙環之四氫喹啉基或喹啉。
  10. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該式(I)化合物具有式(III)之結構， 其中： 為具有至少一個R 1之取代基的苯基，R 1為選自由氫、烷基及鹵素所組成之群組；------為不存在或單鍵；X與Y獨立地為不存在、氮或碳；A為-CO或-SO 2-； M為氫、烷基或 ，其中------為不存在或單鍵，且M 1、M 2、M 3與M 4獨立地為不存在、氫或亞甲基；Ar為苯基或雜芳基(heteroaryl)，其視需要被至少一個選自由氫、鹵素、胺(amine)、硝基(nitro)、烷基、烯基(alkenyl)、烷氧基、-COOR”、-SO 2R”及-NHCOR”所組成之群組的取代基所取代，其中R”為C 1-4低級烷基或烯基；以及每一個烷基與烯基視需要被至少一個選自由鹵素、胺、硝基及羥基所組成之群組的取代基所取代。
  11. 如申請專利範圍第10項所述之化合物，其中該雜芳基為四氫喹啉基或喹啉。
  12. 如申請專利範圍第1項所述之化合物，其中該化合物係選自由表A所描繪之化合物：
  13. 一種醫藥組成物，包括有效量之如申請專利範圍第1項所述之化合物與醫藥上可接受之載體。
  14. 一種用於預防或治療具有或疑似具有第四型類鐸受體(TLR-4)介導之疾病及/或障礙的個體的方法，包括投予該個體如申請專利範圍第13項所述之醫藥組成物。
  15. 如申請專利範圍第14項所述之方法，其中TLR-4介導之該疾病及/或障礙為自體免疫疾病或發炎疾病。
  16. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該自體免疫疾病係選自由多發性硬化症、乾癬、全身性紅斑性狼瘡、第一型糖尿病及韋格納肉芽腫(Wegener’s granulomatosis)所組成的群組。
  17. 如申請專利範圍第15項所述之方法，其中該發炎疾病係選自由氣喘、過敏性鼻炎、急性和慢性肝臟疾病、動脈粥狀硬化症、癌症、克隆氏疾病(Crohn’s disease)、高敏感肺臟疾病(hypersensitivity lung disease)、刺激性腸症候群(irritable bowel syndrome，IBS)、發炎性皮膚病(inflammatory dermatoses)、薛格連氏症候群(Sjogren's syndrome)、全身性發炎反應症候群(systemic inflammatory response syndrome，SIRS)及潰瘍性結腸炎(ulcerative colitis)所組成的群組。
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Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US20220274921A1 (en) * 2019-07-11 2022-09-01 Cura Therapeutics, Llc Phenyl compounds and pharmaceutical compositions thereof, and their therapeutic applications

Family Cites Families (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR100492098B1 (ko) * 1998-03-09 2005-06-01 다케다 야쿠힌 고교 가부시키가이샤 시클로알켄 유도체, 그의 제조 방법 및 용도
US6586617B1 (en) * 1999-04-28 2003-07-01 Sumitomo Chemical Takeda Agro Company, Limited Sulfonamide derivatives
WO2001035950A2 (en) * 1999-11-18 2001-05-25 Centaur Pharmaceuticals, Inc. Benzamide therapeutics and methods for treating inflammatory bowel disease
GB0329572D0 (en) * 2003-12-20 2004-01-28 Astrazeneca Ab Amide derivatives
EP2018872A4 (en) * 2006-04-20 2010-06-09 Takeda Pharmaceutical PHARMACEUTICAL PRODUCT
US7960435B2 (en) * 2006-12-15 2011-06-14 University Of Maryland, Baltimore Anti-cancer agents and androgen inhibition activity compound
WO2010039982A1 (en) * 2008-10-01 2010-04-08 Ironwood Pharmaceuticals, Inc. Crth2 modulators
CN101817767A (zh) * 2009-02-26 2010-09-01 中国科学院上海药物研究所 取代磺酰胺类化合物及其制备方法、药物组合物和应用
WO2011060321A1 (en) * 2009-11-16 2011-05-19 Chdi, Inc. Transglutaminase tg2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and methods of use thereof
JP6644792B2 (ja) * 2014-12-18 2020-02-12 エフ・ホフマン−ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト ベンザゼピンスルホンアミド化合物

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