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TWI873185B - 唑稠合之嗒-3(2h)-酮衍生物 - Google Patents

唑稠合之嗒-3(2h)-酮衍生物 Download PDF

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TWI873185B
TWI873185B TW109131750A TW109131750A TWI873185B TW I873185 B TWI873185 B TW I873185B TW 109131750 A TW109131750 A TW 109131750A TW 109131750 A TW109131750 A TW 109131750A TW I873185 B TWI873185 B TW I873185B
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西恩 默菲
史考特 歐森
娜塔莎 歐洛克
荷莉 芮查德
梅林達 戴維斯
貝蒂 蘭姆
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日商武田藥品工業股份有限公司
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Abstract

本發明揭示式1化合物，， 及其醫藥學上可接受之鹽，其中α、β、n、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、R10 、R11 、X1 、X2 、X3 及X7 如說明書中所定義。本發明亦係關於用於製備式1化合物之材料及方法、包含其之醫藥組合物及其用於治療與GPR139相關之疾病、病症及病狀的用途。

Description

唑稠合之嗒𠯤-3(2H)-酮衍生物
本發明係關於作為GPR139之促效劑的唑稠合之嗒𠯤-3(2H)-酮衍生物，包含其之醫藥組合物及其用於治療與GPR139相關之疾病、病症及病狀(包括精神分裂症、抑鬱症及物質使用障礙)的用途。
GPR139為孤兒G蛋白偶合受體。GPR139可與Gs、Gq及Gi信號傳導偶合且在以重組方式表現於哺乳動物細胞中時呈現組成性活化。GPR139表現於中樞神經系統(CNS)中且以較低程度表現於胰臟及垂體中且以低含量表現於其他外圍組織中。
GPR139在不同物種當中為高度保守性的。舉例而言，人類、小鼠及大鼠GPR139蛋白質序列在胺基酸層級方面共享大於94%一致性。不同物種間大腦中之主要表現及較高程度之序列同源性表明GPR139在生理機能中具有重要作用。
吾人已發現GPR139在小鼠之內側韁核中具有其最強表現。韁接收來自基底神經節及邊緣系統之輸入且將輸出傳送至含多巴胺激導性及血清素激導性神經元之中腦及前腦結構。韁核參與獎賞、疼痛處理、生殖行為、營養、睡眠-清醒週期、應激反應、認知及學習。
若干發現表明韁在精神分裂症中之作用。松果體腺及韁中之較大鈣化更常見於罹患精神分裂症之人中，且fMRI研究已展示患有精神分裂症之患者的韁之活化改變。此外，在困難的樣本匹配任務中出現錯誤之後，韁在對照個體中經活化，但在患有精神分裂症之患者中未活化。用可卡因(cocaine)或安非他命(amphetamine)進行之慢性治療將損害大鼠之韁的輸出路徑，導致類精神分裂症之狀態。期望GPR139之調節劑適用於治療精神分裂症及其他CNS病症，諸如抑鬱症、自閉症及物質使用障礙。
已發佈之PCT申請案WO 2016/081736及WO 2014/152917描述GPR139之活化劑。另外，Vignir Isberg、Kirsten B. Andersen、Christoph Bisig等人, J. Chem. Inf. Model. 54:1553−57 (2014)及Feng Shi、Jing Kang Shen、Danqi Chen,等人, Med. Chem. Lett. 2, 303−06 (2011)描述GPR139之促效劑。
本發明提供唑稠合之嗒𠯤-3(2H)-酮衍生物、其互變異構體及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供包含唑稠合之嗒𠯤-3(2H)-酮衍生物、其互變異構體及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽的醫藥組合物，且提供唑稠合之嗒𠯤-3(2H)-酮衍生物、其互變異構體及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽治療與GPR139相關之疾病、病症及病狀(包括精神分裂症及抑鬱症)的用途。
本發明之一個態樣提供一種式1化合物：， 其互變異構體，或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽， 其中： α為單鍵，β為雙鍵，X1 為NR1N ，且(i) X2 為N且X3 為CR3C ，或(ii) X2 為CR2 且X3 係選自N及CR3C ；或 α為雙鍵，β為單鍵，X3 為NR3N 且(i) X1 為N且X2 為CR2 ，或(ii) X1 為CR1C 且X2 係選自N及CR2 ； n係選自0及1； R1C 、R2 、R3C 及R4 各自獨立地選自 (a)氫；及 (b) C1-6 烷基及C3-8 環烷基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； R1N 及R3N 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-8 環烷基及C6-10 芳基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； R5 係選自氫及C1-6 烷基，且 R6 係選自C1-6 烷基及C3-8 環烷基；或 R5 及R6 與其各自分別連接的氮及碳原子一起形成C3-6 雜環，該雜環為單環且具有一個為雜原子的環原子； X7 係選自N及CR7 ； R7 係選自 (a)氫、鹵基、氰基、羥基及胺基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； R8 及R9 各自獨立地選自 (a) 氫、鹵基、氰基、羥基及胺基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 R8 及R9 與其所附接之碳原子一起形成C4-5 雜環，該雜環具有一個或兩個為雜原子的環原子，各雜原子獨立地選自N、O及S； R10 及R11 各自獨立地選自 (a)氫、鹵基、氰基、羥基及胺基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
本發明之另一態樣提供一種化合物，其選自實例化合物、其互變異構體及前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供一種醫藥組合物，其包含式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體的醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
本發明之另一態樣提供用作藥物之式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供用於治療與GPR139相關之疾病、病症或病狀的式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供用於治療疾病、病症或病狀的式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，該疾病、病症或病狀選自：精神分裂症、泛自閉症障礙、睡眠障礙、抑鬱症、躁鬱症、認知障礙、注意力不足過動症、創傷後壓力症候群、物質使用障礙、物質濫用、藥物成癮、飲食障礙、強迫症、焦慮症、癲癇症、疼痛、肌肉纖維疼痛、阿茲海默氏症(Alzheimer's disease)及帕金森氏病(Parkinson's disease)。
本發明之另一態樣提供式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其用於製造用於治療與GPR139相關之疾病、病症或病狀的藥物。
本發明之另一態樣提供一種用於活化個體之GPR139之方法，該方法包含向個體投與式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供一種用於治療與GPR139相關之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向個體投與有效量之式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體的醫藥學上可接受之鹽。
本發明之另一態樣提供一種用於治療個體之疾病、病症或病狀的方法，該方法包含向個體投與有效量之式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體的醫藥學上可接受之鹽，其中該疾病、病症或病狀係選自精神分裂症、泛自閉症障礙、睡眠障礙、抑鬱症、躁鬱症、認知障礙、注意力不足過動症、創傷後壓力症候群、物質使用障礙、物質濫用、藥物成癮、飲食障礙、強迫症、焦慮症、癲癇症、疼痛、肌肉纖維疼痛、阿茲海默氏症及帕金森氏病。
本發明之另一態樣提供式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體的醫藥學上可接受之鹽；及至少一種額外藥理活性劑。
除非另外指示，否則本發明使用下文所提供之定義。
當關於化學取代基或部分(例如，C1-6 烷基)使用時，「經取代」意謂取代基或部分之一或多個氫原子已經一或多個非氫原子或基團置換，限制條件為滿足價態需求且由取代產生化學穩定化合物。
在關於可量測數值變量使用時，「約」或「大致」係指變量的指示值及在指示值之實驗誤差內或在指示值之±10%內(無論哪個更大)的所有變量值。
「促效劑」係指完全促效劑及部分促效劑兩者。
「烷基」係指直鏈及分支鏈飽和烴基，其通常具有特定數目個碳原子(例如，C1-4 烷基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷基，C1-6 烷基係指具有1至6個碳原子之烷基等等)。烷基之實例包括甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、第二丁基、異丁基、第三丁基、戊-1-基、戊-2-基、戊-3-基、3-甲基丁-1-基、3-甲基丁-2-基、2-甲基丁-2-基、2,2,2-三甲基乙-1-基、正己基及類似物。
「烷二基」係指二價烷基，其中烷基如上文所定義，且通常具有特定數目個碳原子(例如，C1-4 烷二基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷二基，C1-6 烷二基係指具有1至6個碳原子之烷二基等等)。烷二基之實例包括亞甲基、乙-1,1-二基、乙-1,2-二基、丙-1,3-二基、丙-1,2-二基、丙-1,1-二基、丙-2,2-二基、丁-1,4-二基、丁-1,3-二基、丁-1,2-二基、丁-1,1-二基、異丁-1,3-二基、異丁-1,1-二基、異丁-1,2-二基及類似物。
「烯基」係指具有一或多個碳-碳雙鍵且通常具有特定數目個碳原子之直鏈及分支鏈烴基。烯基之實例包括乙烯基、1-丙烯-1-基、1-丙烯-2-基、2-丙烯-1-基、1-丁烯-1-基、1-丁烯-2-基、3-丁烯-1-基、3-丁烯-2-基、2-丁烯-1-基、2-丁烯-2-基、2-甲基-1-丙烯-1-基、2-甲基-2-丙烯-1-基、1,3-丁二烯-1-基、1,3-丁二烯-2-基及類似物。
「炔基」係指具有一或多個碳-碳三鍵且通常具有特定數目個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。炔基之實例包括乙炔基、1-丙炔-1-基、2-丙炔-1-基、1-丁炔-1-基、3-丁炔-1-基、3-丁炔-2-基、2-丁炔-1-基及類似物。
「烷氧基」係指經由氧原子連接之直鏈及分支鏈飽和烴基，其通常具有特定數目個碳原子(例如，C1-4 烷氧基係指具有1至4個(亦即1、2、3或4個)碳原子之烷氧基，C1-6 烷氧基係指具有1至6個碳原子之烷氧基等等)。烷氧基之實例包括甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第二丁氧基、異丁氧基、第三丁氧基、戊-1-基氧基、戊-2-基氧基、戊-3-基氧基、3-甲基丁-1-基氧基、3-甲基丁-2-基氧基、2-甲基丁-2-基氧基、2,2,2-三甲基乙-1-基氧基、正己氧基以及類似物。
「鹵基」、「鹵素」及「鹵代」可互換地使用且係指氟、氯、溴及碘。
「鹵代烷基」、「鹵代烯基」及「鹵代炔基」分別指經一或多個鹵素原子取代之烷基、烯基及炔基，其中烷基、烯基及炔基如上文所定義且通常具有特定數目個碳原子。鹵代烷基之實例包括氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氯甲基、二氯甲基、三氯甲基、1-氟乙基、1,1-二氟乙基、1-氯乙基、1,1-二氯乙基、1-氟-1-甲基乙基、1-氯-1-甲基乙基及類似物。
「環烷基」係指飽和單環及雙環烴基，其通常具有包含一或多個環之特定數目個碳原子(例如，C3-8 環烷基係指具有3至8個碳原子作為環成員之環烷基)。雙環烴基可包括經分離環(不共用碳原子之兩個環)、螺環(共用一個碳原子之兩個環)、稠合環(共用兩個碳原子及兩個共同碳原子之間的鍵之兩個環)及橋接環(共用兩個碳原子但不共用共同鍵的兩個環)。除非此類連接將違反價態需求，否則環烷基可經由任何環原子連接，且其中指示除非此類取代將違反價態需求，否則可視情況包括一或多個非氫取代基。
單環環烷基之實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基及類似物。稠合雙環環烷基之實例包括雙環[2.1.0]戊基(亦即，雙環[2.1.0]戊-1-基、雙環[2.1.0]戊-2-基及雙環[2.1.0]戊-5-基)、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[4.1.0]庚基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、雙環[4.3.0]壬基、雙環[4.4.0]癸基及類似物。橋接環烷基之實例包括雙環[2.1.1]己基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.1]庚基、雙環[2.2.2]辛基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[4.1.1]辛基、雙環[3.3.1]壬基、雙環[4.2.1]壬基、雙環[3.3.2]癸基、雙環[4.2.2]癸基、雙環[4.3.1]癸基、雙環[3.3.3]十一烷基、雙環[4.3.2]十一烷基、雙環[4.3.3]十二烷基及類似物。螺環烷基之實例包括螺[3.3]庚基、螺[2.4]庚基、螺[3.4]辛基、螺[2.5]辛基、螺[3.5]壬基及類似物。經分離雙環環烷基之實例包括衍生自雙(環丁烷)、環丁烷環戊烷、雙(環戊烷)、環丁烷環己烷、環戊烷環己烷、雙(環己烷)等之雙環環烷基。
「環烷二基」係指二價環烷基，其中環烷基如上文所定義且通常具有特定數目個碳原子(例如，C3-4 環烷二基係指具有3至4個(亦即3或4個)碳原子之環烷二基，C3-6 環烷二基係指具有3至6個碳原子之環烷二基等等)。環烷二基之實例包括環丙-1,1-二基、環丙-1,2-二基、環丁-1,1-二基、環丁-1,2-二基及類似物。
「亞環烷基」係指二價單環環烷基，其中環烷基如上文所定義，其經由該基團之單一碳原子連接且通常具有包含該環之特定數目個碳原子(例如，C3-6 亞環烷基係指具有3至6個碳原子作為環成員的亞環烷基)。實例包括亞環丙基、亞環丁基、亞環戊基及亞環己基。
「環烯基」係指部分不飽和單環及雙環烴基，其通常具有包含一或多個環之特定數目個碳原子。如同環烷基，雙環環烯基可包括經分離環、螺環、稠合環或橋接環。類似地，除非此類連接或取代將違反價態需求，否則環烯基可經由任何環原子連接，且其中指示可視情況包括一或多個非氫取代基。環烯基之實例包括上文所述的環烷基之部分不飽和類似物，諸如環丁烯基(亦即，環丁烯-1-基及環丁烯-3-基)、環戊烯基、環己烯基、雙環[2.2.1]庚-2-烯基及類似物。
「芳基」係指完全不飽和單環芳族烴及具有至少一個芳環之多環烴，單環及多環芳基兩者通常具有包含其環成員的特定數目個碳原子(例如，C6-14 芳基係指具有6至14個碳原子作為環成員的芳基)。除非此類連接或取代將違反價態需求，否則該基團可經由任何環原子連接，且其中指示可視情況包括一或多個非氫取代基。芳基之實例包括苯基、聯苯基、環丁苯次甲基、茚基、萘基、苯并環庚烷基、伸聯苯基、茀基、衍生自環庚三烯陽離子的基團及類似物。
「伸芳基」係指二價芳基，其中芳基如上文所定義。伸芳基之實例包括伸苯基(亦即，苯-1,2-二基)。
「雜環」及「雜環基」可互換地使用且係指具有由碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子構成之環原子的飽和或部分不飽和單環或雙環基團。單環及雙環基團兩者通常在其一或多個環中具有特定數目個碳原子(例如，C2-8 雜環基係指具有2至8個碳原子及1至4個雜原子作為環成員的雜環基)。如同雙環環烷基，雙環雜環基可包括經分離環、螺環、稠合環及橋接環，其中該等環中之至少一者包括一或多個雜原子。除非此類連接或取代將違反價態需求或引起化學不穩定化合物，否則雜環基可經由任何環原子連接，且其中指示可視情況包括一或多個非氫取代基。雜環基之實例包括環氧乙基、環硫乙基、氮丙啶基(例如，氮丙啶-1-基及氮丙啶-2-基)、氧雜環丁烷基、硫雜環丁烷基、吖丁啶基、四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、四氫哌喃基、四氫硫代哌喃基、哌啶基、1,4-二㗁烷基、1,4-氧硫雜環己烷基、嗎啉基、1,4-二噻烷基、哌𠯤基、1,4-氮雜噻烷基、氧雜環庚烷基、硫雜環庚基、氮雜環庚烷基、1,4-二氧雜環庚烷基、1,4-氧硫雜環庚烷基、1,4-氧氮雜環庚烷基、1,4-二硫雜環庚烷基、1,4-硫氮雜環庚烷基、1,4-二氮雜環庚烷基、3,4-二氫-2H- 哌喃基、3,6-二氫-2H -哌喃基、2H- 哌喃基、1,2-二氫吡啶基、1,2,3,4-四氫吡啶基、1,2,5,6-四氫吡啶基、1,6-二氫嘧啶基、1,2,3,4-四氫嘧啶基及1,2-二氫吡唑并[1,5-d ][1,2,4]三𠯤基。
「雜環二基」係指經由該基團之兩個環原子連接之雜環基，其中雜環基如上文所定義。該等雜環二基在其一或多個環中通常具有特定數目個碳原子(例如，C2-8 雜環二基係指具有2至8個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜環二基)。雜環二基之實例包括上文所述的雜環基團之多價類似物，諸如嗎啉-3,4-二基、吡咯啶-1,2-二基、1-吡咯啶基-2-亞基、1-吡啶基-2-亞基、1-(4H )-吡唑基-5-亞基、1-(3H )-咪唑基-2-亞基、3-㗁唑基-2-亞基、1-哌啶基-2-亞基、1-哌𠯤基-6-亞基以及類似物。
「雜芳族」及「雜芳基」可互換地使用且係指不飽和單環芳族基團及具有至少一個芳環之多環基團，該等基團中之每一者具有由碳原子及1至4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子構成的環原子。單環及多環基團兩者通常具有特定數目個碳原子作為環成員(例如，C1-9 雜芳基係指具有1至9個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之雜芳基)且可包括任何雙環基團，其中上文列出的單環雜環中之任一者稠合至苯環。除非此類連接或取代將違反價態需求或產生化學不穩定化合物，否則雜芳基可經由任何環原子(或用於稠合環之環原子)連接，且其中指示可視情況包括一或多個非氫取代基。雜芳基之實例包括單環基團，諸如吡咯基(例如，吡咯-1-基、吡咯-2-基及吡咯-3-基)、呋喃基、噻吩基、吡唑基、咪唑基、異㗁唑基、㗁唑基、異噻唑基、噻唑基、1,2,3-三唑基、1,3,4-三唑基、1-氧雜-2,3-二唑基、1-氧雜-2,4-二唑基、1-氧雜-2,5-二唑基、1-氧雜-3,4-二唑基、1-硫雜-2,3-二唑基、1-硫雜-2,4-二唑基、1-硫雜-2,5-二唑基、1-硫雜-3,4-二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基及吡𠯤基。
雜芳基之實例亦包括雙環基團，諸如苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并[c]噻吩基、1H -吲哚基、3H -吲哚基、異吲哚基、1H -異吲哚基、吲哚啉基、異吲哚啉基、苯并咪唑基、1H -吲唑基、2H -吲唑基、苯并三唑基、1H -吡咯并[2,3-b]吡啶基、1H -吡咯并[2,3-c]吡啶基、1H -吡咯并[3,2-c]吡啶基、1H -吡咯并[3,2-b]吡啶基、3H -咪唑并[4,5-b]吡啶基、3H -咪唑并[4,5-c]吡啶基、1H -吡唑并[4,3-b]吡啶基、1H -吡唑并[4,3-c]吡啶基、1H -吡唑并[3,4-c]吡啶基、1H -吡唑并[3,4-b]吡啶基、7H -嘌呤基、吲哚𠯤基、咪唑并[1,2-a ]吡啶基、咪唑并[1,5-a ]吡啶基、吡唑并[1,5-a ]吡啶基、吡咯并[1,2-b ]嗒𠯤基、咪唑并[1,2-c ]嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、㖕啉基、喹唑啉基、喹喏啉基、呔𠯤基、1,6-㖠啶基、1,7-㖠啶基、1,8-㖠啶基、1,5-㖠啶基、2,6-㖠啶基、2,7-㖠啶基、吡啶并[3,2-d ]嘧啶基、吡啶并[4,3-d ]嘧啶基、吡啶并[3,4-d ]嘧啶基、吡啶并[2,3-d ]嘧啶基、吡啶并[2,3-b ]吡𠯤基、吡啶并[3,4-b ]吡𠯤基、嘧啶并[5,4-d ]嘧啶基、吡𠯤并[2,3-b ]吡𠯤基、嘧啶并[4,5-d ]嘧啶基、1,2,3,4-四氫吡啶并[2,3-b ]吡𠯤基、2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯基、3,4-二氫-2H -吡啶并[3,2-b ][1,4]㗁 𠯤基、2,3-二氫-1H -苯并[d ]咪唑基、苯并[d ]噻唑基、2,3-二氫-1H -吡咯并[2,3-b ]吡啶基、[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡啶基、2,3-二氫-1H -咪唑[4,5-b ]吡啶基、四唑[1,5-a ]吡啶基、7H -吡咯并[2,3-d ]嘧啶基、吡唑并[1,5-a ]嘧啶基、咪唑并[1,2-a ]嘧啶基、4,5-二氫-1H -吡唑并[3,4-d ]嘧啶基、2,3,6,7-四氫-1H -嘌呤基、5H -吡咯并[2,3-b ]吡𠯤基、咪唑并[1,2-a ]吡𠯤基、咪唑并[1,2-b ]嗒𠯤基及4,5,6,7-四氫吡唑并[1,5-a ]吡𠯤基。
「伸雜芳基」係指經由該基團之兩個環原子連接的雜芳基，其中雜芳基如上文所定義。伸雜芳基通常在其一或多個環中具有特定數目個碳原子(例如，C3-5 伸雜芳基係指具有3至5個碳原子及1至4個雜原子作為環成員之伸雜芳基)。伸雜芳基之實例包括上文所述的雜芳基之多價類似物，諸如吡啶-2,3-二基、吡啶-3,4-二基、吡唑-4,5-二基、吡唑-3,4-二基及類似物。
「側氧基」係指雙鍵氧(=O)。
「脫離基」係指在分段製程，包括取代反應、消除反應及添加消除反應期間留下分子之任何基團。脫離基可為離核體(nucleofugal)，其中該基團脫離而具有先前充當脫離基與分子之間的鍵的一對電子；或可為離電體(electrofugal)，其中該基團脫離而不具有該對電子。離核脫離基脫離之能力視其鹼基強度而定，其中最強鹼基為最差脫離基。常見離核脫離基包括氮(例如，來自重氮鹽)；磺酸根，包括烷基磺酸根(例如，甲磺酸根)、氟烷基磺酸根(例如，三氟甲磺酸根、六氟甲磺酸根、九氟丁磺酸根及三氟乙磺酸根)及芳基磺酸根(例如，甲苯磺酸根、溴苯磺酸根、對氯苯磺酸根及硝基苯磺酸根)。其他包括碳酸根、鹵化物離子、羧酸根陰離子、苯酚鹽離子及烷氧根。一些更強鹼基(諸如NH2 - 及OH- )可藉由用酸處理而製得更佳脫離基。常見離電脫離基包括質子、CO2 及金屬。
「相反對映異構體」係指為參考分子之不重疊鏡像的分子，其可使參考分子之所有立體對稱中心反轉而獲得。舉例而言，若參考分子具有S 絕對立體化學構型，則相反對映異構體具有R 絕對立體化學構型。同樣地，若參考分子具有S ,S 絕對立體化學構型，則相反對映異構體具有R ,R 立體化學構型等等。
具有給定立體化學構型之化合物的一或多個「立體異構體」係指化合物之相反對映異構體及任何非對映異構體，包括化合物之幾何異構體(Z/E)。舉例而言，若化合物具有S,R,Z 立體化學構型，則其立體異構體將包括其具有R,S,Z 構型之相反對映異構體及其具有S,S,Z 構型、R,R,Z 構型、S,R,E 構型、R,S,E 構型、S,S,E 構型及R,R,E 構型之非對映異構體。若化合物之立體化學構型未經指定，則「立體異構體」係指化合物之可能立體化學構型中之任一者。
「大體上純的立體異構體」及其變異體係指含有以下化合物之樣本，該化合物具有特定立體化學構型且佔樣本之至少約95%。
「純淨立體異構體」及其變異體係指含有以下化合物之樣本，該化合物具有特定立體化學構型且佔樣本之至少約99.5%。
「個體」係指哺乳動物，包括人類。
「醫藥學上可接受之」物質係指適合於向個體投與的彼等物質。
「治療(treating)」係指逆轉、緩解、抑制此類術語所適用之疾病、病症或病狀的發展或預防此類術語所適用之疾病、病症或病狀，或指逆轉、緩解、抑制此類疾病、病症或病狀之一或多種症狀的發展，或預防此類疾病、病症或病狀的一或多種症狀。
「治療(Treatment)」係指如緊接在上文所定義之「治療」動作。
「藥物」、「藥物物質」、「活性醫藥成分」及類似物係指可用於治療需要治療個體之化合物(例如，式1化合物，包括亞屬化合物及說明書中特定提出之化合物)。
藥物之「有效量」、藥物之「治療有效量」及類似物係指可用於治療個體之藥物的量且可視個體之體重及年齡以及投與途徑等等而定。
「賦形劑」係指用於藥物之任何稀釋劑或媒劑。
「醫藥組合物」係指一或多種藥物物質及一或多種賦形劑之組合。
「藥品」、「醫藥劑型」、「劑型」、「最終劑型」及類似物係指適合於治療需要治療的個體之醫藥組合物且通常可呈錠劑、膠囊、含有散劑或顆粒之藥囊、液體溶液或懸浮液、貼劑、膜及類似物的形式。
「與GPR139相關之病狀」及類似片語係關於其中GPR139之活化(促效作用)可能提供治療效益或預防效益的個體之疾病、病症或病狀。
以下縮寫可用於本說明書中：Ac (乙醯基)；ACN (乙腈)；AIBN (偶氮基-雙-異丁腈)；API (活性醫藥成分)；aq (水性)；B2 pin2 (4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2-二氧硼㖦))；BINAP (2,2′-雙(二苯膦基)-1,1′-聯萘)；Boc (第三丁氧基羰基)；Cbz (苯甲氧羰基)；CDI (1,1'-羰基二咪唑)；dba (二亞苄基丙酮)；DAST (N,N -二乙基胺基硫三氟化物)；DCC (1,3-二環己基碳二亞胺)；DCE (1,1-二氯乙烷)；DCM (二氯甲烷)；DIAD (偶氮二甲酸二異丙酯)；DIPEA (N,N- 二異丙基乙胺， 休尼格氏鹼(Hünig's Base))；DMA (N,N -二甲基乙醯胺)；DMAP (4-二甲胺基吡啶)；DME (1,2-二甲氧基乙烷)；DMF (N,N- 二甲基甲醯胺 )；DMSO (二甲亞碸)；dppf (1,1′-雙(二苯基膦基)二茂鐵)；DTT (二硫蘇糖醇)；EC50 (半最大反應下之有效濃度)；EDA (乙氧基化十二烷基醇，Brj®35)；EDC (N-(3-二甲基胺基丙基)-N′-乙基碳化二亞胺)；EDTA (乙二胺四乙酸)；ee (對映異構體過量)；eq (等效物)；Et (乙基)；Et3 N (三乙胺)；EtOAc (乙酸乙酯)；EtOH (乙醇)；HATU (六氟磷酸2-(3H -[1,2,3]三唑并[4,5-b ]吡啶-3-基)-1,1,3,3四甲基(V))；HEPES (4-(2-羥乙基)哌𠯤-1-乙磺酸)；HOAc (乙酸)；HOBt (1H -苯并[d ][1,2,3]三唑-1-醇)；IC50 (50%抑制下之濃度)；IPA (異丙醇)；IPAc (乙酸異丙酯)；IPE (異丙醚)；Ki (抑制常數)；KOt-Bu (三級丁醇鉀)；LDA (二異丙胺基鋰)；LiHMDS (雙(三甲基矽基)醯胺鋰)；mCPBA (間氯過氧苯甲酸)；Me (甲基)；MeOH (甲醇)；MTBE (甲基第三丁基醚)；mp (熔點)；n-BuLi (正丁基鋰)；NaOt-Bu (三級丁醇鈉)；NBS (N- 溴代丁二醯亞胺 )；NCS (N- 氯代二醯亞胺 )；NIS (N-碘代丁二醯亞胺)；NMM (N -甲基嗎啉)；NMP (N- 甲基 - 吡咯啶酮 )；OTf (三氟甲磺酸鹽)；PdCl2 (dtbpf) (二氯[1,1'-雙(二第三丁基膦基)二茂鐵]鈀(II))；PE (石油醚)；Ph (苯基)；pEC50 (-log10 (EC50 )，其中EC50 以莫耳(M)單位給出)；pIC50 (-log10 (IC50 )，其中IC50 以莫耳(M)單位給出)；pKi (-log10 (Ki)，其中Ki以莫耳(M)單位給出)；Pr (丙基)；c-Pr (環丙基)；i-Pr (異丙基)；PTFE (聚四氟乙烯)；Rac (外消旋)；RT (室溫，大致20℃至25℃)；SEM (2-(三甲基矽基)乙氧基甲基)；SEM-Cl ((2-氯甲氧基乙基)三甲基矽烷)；SFC (超臨界流體層析)；T3P (2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三磷雜環己烷2,4,6-三氧化物)；TBAF (氟化四丁銨)；TBS (第三丁基二甲基矽基)；TBSCl (第三丁基氯二甲基矽烷)；TCEP (三(2-羧基乙基)膦)；TFA (三氟乙酸)；TFAA (2,2,2-三氟乙酸酐)；THF (四氫呋喃)；TLC (薄層層析)；TMEDA (四甲基乙二胺)；TMS (三甲基矽基)；及Tris緩衝液(2-胺基-2-羥甲基-丙烷-1,3-二醇緩衝液)。
如下文所描述，本發明提供式1化合物、其互變異構體或式1化合物或其互變異構體之醫藥學上可接受之鹽。本發明亦提供用於製備式1化合物之材料及方法、包含其之醫藥組合物及式1化合物及其互變異構體以及醫藥學上可接受之鹽(視情況與其他藥理活性劑組合)用於治療與GPR139相關之疾病、病症或病狀的用途。
除實例中之特定化合物之外，式1化合物、 其互變異構體或式1化合物或其互變異構體之醫藥學上可接受之鹽包括彼等化合物，其中： (1)      α為單鍵，β為雙鍵，X1 為NR1N ，且(i) X2 為N且X3 為CR3C ，或(ii) X2 為CR2 且X3 係選自N及CR3C ；或 α為雙鍵，β為單鍵，X3 為NR3N 且(i) X1 為N且X2 為CR2 ，或(ii) X1 為CR1C 且X2 係選自N及CR2 ； n係選自0及1； R1C 、R2 、R3C 及R4 各自獨立地選自 (a)氫；及 (b) C1-6 烷基及C3-8 環烷基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； R1N 及R3N 各自獨立地選自C1-6 烷基、C3-8 環烷基及C6-10 芳基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； R5 係選自氫及C1-6 烷基，且 R6 係選自C1-6 烷基及C3-8 環烷基；或 R5 及R6 與其各自分別連接的氮及碳原子一起形成C3-6 雜環，該雜環為單環且具有一個為雜原子的環原子； X7 係選自N及CR7 ； R7 係選自 (a) 氫、鹵基、氰基、羥基及胺基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； R8 及R9 各自獨立地選自 (a) 氫、鹵基、氰基、羥基及胺基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 R8 及R9 與其所附接之碳原子一起形成C4-5 雜環，該雜環具有一個或兩個為雜原子的環原子，各雜原子獨立地選自N、O及S； R10 及R11 各自獨立地選自 (a) 氫、鹵基、氰基、羥基及胺基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
除先前段落中之實施例(1)外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (2)      α為單鍵，β為雙鍵，X1 為NR1N ，且(i) X2 為N且X3 為CR3C ，或(ii) X2 為CR2 且X3 係選自N及CR3C 。
除先前段落中之實施例(2)之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R1N 係選自： (3)      C1-6 烷基、C3-8 環烷基及苯基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (4)      C1-6 烷基、C3-6 環烷基及苯基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (5)      C1-4 烷基、C3-6 環烷基及苯基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (6)      C1-4 烷基、環丙基及苯基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (7)      C1-4 烷基及環丙基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
除先前段落中之實施例(3)至(7)中之任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (8)      R1N 之取代基各自未經取代或經1至3個選自氟基之取代基取代；或 (9)      R1N 之取代基各自未經取代。
除先前段落中之實施例(2)至(9)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (10)    X2 為N且X3 為CR3C 。
除先前段落中之實施例(2)至(10)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R3C 係選自： (11)    氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (12)    氫、C1-4 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-4 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (13)    氫、C1-4 烷基及環丙基，其中C1-4 烷基及環丙基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
除先前段落中之實施例(11)至(13)中之任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (14)    R3C 之取代基各自未經取代或經1至3個選自氟基之取代基取代；或 (15)    R3C 之取代基各自未經取代。
除先前段落中之實施例(2)至(9)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (16)    X2 為CR2 且X3 係選自N及CR3C 。
除先前段落中之實施例(2)至(9)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (17)    X2 為CR2 且X3 為CR3C 。
除先前段落中之實施例(16)至(17)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R3C 係選自： (18)    氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (19)    氫、C1-4 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-4 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (20)    氫、C1-4 烷基及環丙基，其中C1-4 烷基及環丙基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
除先前段落中之實施例(18)至(20)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (21)    R3C 之取代基各自未經取代或經1至3個選自氟基之取代基取代；或 (22)    R3C 之取代基各自未經取代。
除先前段落中之實施例(2)至(9)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (23)    X2 為CR2 且X3 為N。
除實施例(1)之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (24)    α為雙鍵，β為單鍵，X3 為NR3N 且(i) X1 為N且X2 為CR2 ，或(ii) X1 為CR1C 且X2 係選自N及CR2 。
除先前段落中之實施例(24)之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R3N 係選自： (25)    C1-6 烷基、C3-8 環烷基及苯基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (26)    C1-6 烷基、C3-6 環烷基及苯基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (27)    C1-4 烷基、C3-6 環烷基及苯基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (28)    C1-4 烷基及C3-6 環烷基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (29)    C1-4 烷基及環丙基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
除先前段落中之實施例(25)至(29)中之任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (30)    R3N 之取代基各自未經取代或經1至3個選自氟基之取代基取代；或 (31)    R3N 之取代基各自未經取代。
除先前段落中之實施例(24)至(31)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (32)    X1 為N且X2 為CR2 ； (33)    X1 為CR1C 且X2 係選自N及CR2 ；或 (34)    X1 為CR1C 且X2 為CR2 。
除先前段落中之實施例(32)至(34)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R1C 係選自： (35)    氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (36)    氫、C1-4 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-4 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (37)    氫、C1-4 烷基及環丙基，其中C1-4 烷基及環丙基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
除先前段落中之實施例(35)至(37)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (38)    R1C 之取代基各自未經取代或經1至3個選自氟基之取代基取代；或 (39)    R1C 之取代基各自未經取代。
除先前段落中之實施例(24)至(31)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (40)    X1 為CR1C 且X2 為N。
除先前段落中之實施例(40)之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R1C 係選自： (41)    氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (42)    氫、C1-4 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-4 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或 (43)    氫、C1-4 烷基及環丙基，其中C1-4 烷基及環丙基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
除先前段落中之實施例(41)至(43)中之任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R1C 取代基為： (44)    R1C 之取代基各自未經取代或經1至3個選自氟基之取代基取代；或 (45)    R1C 之取代基各自未經取代。
除先前段落中之實施例(1)至(9)及(16)至(39)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R2 係選自： (46)    氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (47)    氫、C1-4 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-4 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (48)    氫、C1-4 烷基及環丙基，其中C1-4 烷基及環丙基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (49)    氫及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C1-4 烷基；或 (50)    氫。
除先前段落中之實施例(46)至(49)中之任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (51)    R2 之取代基各自未經取代或經1至3個選自氟基之取代基取代；或 (52)    R2 之取代基各自未經取代。
除先前段落中之實施例(1)至(52)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R4 係選自： (53)    氫、C1-6 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (54)    氫、C1-4 烷基及C3-6 環烷基，其中C1-4 烷基及C3-6 環烷基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (55)    氫、C1-4 烷基及環丙基，其中C1-4 烷基及環丙基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (56)    氫、甲基、乙基、異丙基及環丙基，其中甲基、乙基、異丙基及環丙基取代基各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (57)    氫及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的甲基；或 (58)    氫。
除先前段落中之實施例(53)至(57)中之任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (59)    R4 之取代基各自未經取代或經1至3個選自氟基之取代基取代；或 (60)    R4 之取代基各自未經取代。
除先前段落中之實施例(1)至(60)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R5 係選自： (61)    氫及C1-6 烷基； (62)    氫及C1-4 烷基； (63)    氫、甲基、乙基及異丙基； (64)    氫及甲基；或 (65)    氫。
除先前段落中之實施例(1)至(65)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R6 係選自： (66)    C1-4 烷基及C3-8 環烷基； (67)    C1-4 烷基及C3-6 環烷基； (68)    甲基、乙基、丙基、異丙基及環丙基； (69)    甲基及乙基；或 (70)    甲基。
除先前段落中之實施例(1)至(60)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R5 及R6 與其各自分別連接之氮及碳原子一起形成： (71)    C3-5 雜環，該雜環為單環且具有一個為雜原子的環原子； (72)    C3-4 雜環，該雜環為單環且具有一個為雜原子的環原子； (73)    吡咯啶；或 (74)    吡咯啶-1,2-二基。
除實施例(1)至(74)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (75)    n為0。
除實施例(1)至(75)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (76)    X7 為N。
除實施例(1)至(75)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中： (77)    X7 為CR7 。
除先前段落中之實施例(77)之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R7 係選自： (78)    (a)氫、鹵基、氰基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (79)    (a)氫、鹵基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (80)    (a)氫及鹵基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (81)    (a)氫及鹵基；及 (b) C1-4 烷基及C1-3 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (82)    (a)氫及鹵基；及 (b)甲基、乙基及甲氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (83)    (a)氫及鹵基；及 (b)甲基、乙基及甲氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自氟基之取代基取代； (84)    氫、鹵基、甲基、乙基及甲氧基； (85)    氫、鹵基、甲基及甲氧基； (86)    氫、氟基、氯、甲基及甲氧基；或 (87)    氫。
除先前段落中之實施例(1)至(87)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R8 係選自： (88)    (a) 氫、鹵基、氰基、羥基及胺基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (89)    (a)氫、鹵基、氰基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (90)    (a)氫、鹵基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (91)    (a)氫及鹵基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (92)    (a)氫及鹵基；及 (b) C1-4 烷基及C1-3 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (93)    (a)氫及鹵基；及 (b) 甲基、乙基及甲氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (94)    (a)氫及鹵基；及 (b)甲基、乙基及甲氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自氟基之取代基取代； (95)    氫、鹵基、甲基、乙基及甲氧基； (96)    氫、鹵基、甲基及甲氧基； (97)    氫、氟基、甲基及甲氧基；或 (98)    氫。
除先前段落中之實施例(1)至(98)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R9 係選自： (99)    (a)氫、鹵基、氰基、羥基及胺基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (100)  (a)氫、鹵基、氰基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (101)  (a)氫、鹵基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (102)  (a)氫及鹵基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (103)  (a)氫及鹵基；及 (b) C1-4 烷基及C1-3 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (104)  (a)氫及鹵基；及 (b)甲基、乙基及甲氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (105)  (a)氫及鹵基；及 (b)甲基、乙基及甲氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自氟基之取代基取代； (106)  氫、鹵基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基； (107)  氫、氯基、氟基、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基； (108)  氫、甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基；或 (109)  甲基、三氟甲基、甲氧基及三氟甲氧基。
除先前段落中之實施例(1)至(87)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成C4-5 雜環，該雜環具有一個或兩個為雜原子之環原子，各雜原子獨立地選自： (110) N、O及S； (111)  N及O；或 (112)  O。
除先前段落中之實施例(110)至(112)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R8 及R9 與其所連接之碳原子一起形成具有以下之C4-5 雜環： (113)  六個環原子； (114)  六個環原子，其中該等環原子中之2個為雜原子；或 (115)  六個環原子，其中該等環原子中之1個為雜原子。
除先前段落中之實施例(1)至(115)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R10 係選自： (116)  (a)氫、鹵基、氰基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (117)  (a)氫、鹵基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (118)  (a)氫及鹵基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (119)  (a)氫及鹵基；及 (b) C1-4 烷基及C1-3 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (120)  氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C1-4 烷基； (121)  氫、鹵基及C1-4 烷基； (122)  氫、鹵基及甲基； (123)  氫、氟基及甲基；或 (124)  氫。
除先前段落中之實施例(1)至(124)中任一者之外，式1化合物包括彼等化合物，其中R11 係選自： (125)  (a)氫、鹵基、氰基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (126)  (a)氫、鹵基及羥基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (127)  (a)氫及鹵基；及 (b) C1-6 烷基及C1-6 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (128)  (a)氫及鹵基；及 (b) C1-4 烷基及C1-3 烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代； (129)  氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C1-4 烷基； (130)  氫、鹵基及C1-4 烷基； (131)  氫、鹵基及甲基； (132)  氫、氯、氟基及甲基；或 (133)  氫。
式1化合物包括先前段落中所描述之實施例(1)至(133)及實例中特定提出之所有化合物，且可以鹽、複合物、溶劑合物、水合物及液晶之形式存在。同樣地，作為鹽之式1化合物可以複合物、溶劑合物、水合物及液晶之形式存在。
式1化合物可形成醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物。此等鹽包括酸加成鹽(包括二酸)及鹼鹽。醫藥學上可接受之酸加成鹽包括衍生自無機酸之鹽，該等無機酸諸如鹽酸、硝酸、磷酸、硫酸、氫溴酸、氫碘酸、氫氟酸及亞磷酸，以及衍生自有機酸之無毒性鹽，該等有機酸諸如脂族單羧酸及二羧酸、經苯基取代之烷酸、羥基烷酸、烷二酸、芳族酸、脂族及芳族磺酸等。此類鹽包括乙酸鹽、己二酸鹽、天冬胺酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、碳酸氫鹽、碳酸鹽、硫酸氫鹽、硫酸鹽、酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環己烷胺基磺酸鹽(cyclamate)、乙二磺酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、反丁烯二酸鹽、葡庚糖酸鹽、葡糖酸鹽、葡萄糖醛酸鹽、六氟磷酸鹽、海苯酸鹽、氫氯化物/氯化物、氫溴酸鹽/溴化物、氫碘酸鹽/碘化物、羥乙磺酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、甲硫酸鹽、萘二甲酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸酸鹽、硝酸鹽、乳清酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、磷酸鹽、磷酸氫鹽、磷酸二氫鹽、焦麩胺酸鹽、葡萄糖二酸鹽、硬脂酸鹽、丁二酸鹽、丹寧酸鹽、酒石酸鹽、甲苯磺酸鹽、三氟乙酸鹽及羥萘甲酸鹽。
醫藥學上可接受之鹼鹽包括衍生自鹼，包括金屬陽離子(諸如鹼金屬)或鹼土金屬陽離子以及胺之鹽。適合之金屬陽離子之實例包括鈉、鉀、鎂、鈣、鋅及鋁。適合之胺之實例包括精胺酸、N,N′- 二苯甲基乙二胺、氯普魯卡因(chloroprocaine)、膽鹼、二乙胺、二乙醇胺、二環己胺、乙二胺、甘胺酸、離胺酸、N- 甲基還原葡糖胺、乙醇胺、2-胺基-2-羥甲基-丙-1,3-二醇及普魯卡因。關於適用之酸加成鹽及鹼鹽的論述，參見S. M. Berge等人, J. Pharm. Sci. (1977) 66:1-19；亦參見Stahl及Wermuth, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection, and Use (2002)。
醫藥學上可接受之鹽可使用各種方法來製備。舉例而言，式1化合物可與適當的酸或鹼反應，以得到所需鹽。替代地，式1化合物之前驅體可與酸或鹼反應以移除酸或鹼不穩定保護基或開放前驅體之內酯或內醯胺基團。另外，式1化合物之鹽可經由用適當的酸或鹼處理或經由接觸離子交換樹脂而轉換為另一鹽(或游離形式)。反應之後，若鹽自溶液中沈澱，則可藉由過濾分離或藉由蒸發回收該鹽。鹽之離子化程度可介於完全離子化至幾乎不離子化之範圍內。
式1化合物可以完全非晶形至完全結晶之範圍內的連續固態形式存在。術語「非晶形」係指其中材料在分子層面上缺乏長程有序且可視溫度而呈現固體或液體之物理特性的狀態。此類材料通常不產生獨特X射線繞射圖案，且在展現固體之特性時更正式地描述為液體。在加熱時，發生固體至液體特性之改變，其特徵為狀態之改變，通常為二階的(「玻璃轉化」)。術語「結晶」係指其中材料在分子層面上具有規則排序之內部結構且產生具有界定峰之獨特X射線繞射圖案的固相。此類材料在充分加熱時亦將呈現液體之特性，但自固體至液體之變化的特徵在於相變，通常為一階的(「熔點」)。
式1化合物亦可以非溶劑化及溶劑化形式存在。術語「溶劑合物」描述包含化合物及一或多種醫藥學上可接受之溶劑分子的分子複合物(例如，乙醇)術語「水合物」為其中溶劑為水之溶劑合物。醫藥學上可接受之溶劑合物包括溶劑可經同位素取代(例如，D2 O、丙酮-d 6 、DMSO-d6 )之彼等物。
針對有機化合物之溶劑合物及水合物的當前可接受之分類系統為區分經分離位點、通道及金屬-離子配位溶劑合物及水合物的系統。參見例如K. R. Morris (H. G. Brittain編)Polymorphism in Pharmaceutical Solids (1995)。經分離位點溶劑合物及水合物為其中溶劑(例如，水)分子藉由干預有機化合物之分子而分離彼此間直接接觸之溶劑合物及水合物。在通道溶劑合物中，溶劑分子處於緊挨著其他溶劑分子之晶格通道中。在金屬-離子配位之溶劑合物中，溶劑分子與金屬離子結合。
當溶劑或水緊密結合時，複合物將具有與濕度無關之明確化學計量。然而，當溶劑或水弱結合時(如在通道溶劑合物及吸濕化合物中)，水或溶劑含量將視濕度及乾燥條件而定。在此類情況下，將通常觀測到非化學計量。
式1化合物亦可以多組分複合物(除鹽及溶劑合物以外)之形式存在，其中化合物(藥物)及至少一種另一組分以化學計算或非化學計算量存在。此類型之複合物包括晶籠化合物(藥物-宿主包合複合物)及共結晶體。後者通常定義為經由非共價相互作用結合在一起之中性分子組分的結晶複合物，但亦可為中性分子與鹽之複合物。共結晶體可藉由熔融結晶、藉由自溶劑再結晶或藉由將該等組分物理地研磨在一起來製備。參見例如，O. Almarsson and M. J. Zaworotko,Chem. Commun. (2004) 17:1889-1896。多組分複合物之一般綜述參見J. K. Haleblian, J. Pharm. Sci. (1975) 64(8):1269-88。
在經受適合條件時，式1化合物可以介晶態(介相或液晶)形式存在。介晶態處於純結晶狀態與純液態(熔體或溶液)之間。因溫度變化而出現之介晶現象描述為「熱致性的」，而因添加第二組分(諸如水或另一溶劑)而產生之介晶現象描述為「溶致性的」。具有形成溶致性介相之潛力的化合物描述為「兩親媒性」且包括擁有極性離子部分(例如，-COOˉNa+ 、-COOˉK+ 、-SO3 ˉNa+ )或極性非離子部分(諸如-NˉN+ (CH3 )3 )之分子。參見例如，N. H. Hartshorne及A. Stuart,Crystals and the Polarizing Microscope (第4版，1970)。
每一式1化合物可以多晶形物、立體異構體、互變異構體或其某一組合之形式存在，可經同位素標記，可由投與前藥或在投與後形成代謝物而產生。
「前藥」係指具有很少或沒有藥理活性之化合物，其在活體內代謝時可進行轉化成具有所需藥理活性之化合物。前藥可藉由用「原-部分」代替藥理活性化合物中所存在之適當的官能團來製備，如例如，H. Bundgaar, Design of Prodrugs (1985)中所描述。前藥之實例包括式1化合物之酯、醚或醯胺衍生物，其分別具有羧酸、羥基或胺基官能團。對於前藥之其他論述，參見例如T. Higuchi及V. Stella「Pro-drugs as Novel Delivery Systems,」ACS Symposium Series 14 (1975)及E. B. Roche編, Bioreversible Carriers in Drug Design (1987)。
「代謝物」係指在投與藥理活性化合物之後活體內形成的化合物。實例包括式1化合物之羥甲基、羥基、二級胺基、一級胺基、苯酚及羧酸衍生物，其分別具有甲基、烷氧基、三級胺基、二級胺基、苯基及醯胺基。
式1化合物可以由存在一或多個立體對稱中心、一或多個雙鍵或兩者而產生之立體異構體形式存在。立體異構體可為純淨的，實質上純的或混合物。此類立體異構體亦可由酸加成鹽或鹼鹽產生，其中例如在反離子為D-乳酸根或L-離胺酸根時，該反離子為光活性的。
式1化合物可以互變異構體之形式存在，該等互變異構體為由互變異構化產生的異構體。互變異構現象包括例如，亞胺烯胺、酮烯醇、肟亞硝基及醯胺亞胺酸互變異構。
式1化合物可展現超過一種異構類型。
幾何(順/反)異構體可藉由諸如層析或分步結晶之習知技術分離。
用於製備或分離具有特定立體化學構型之化合物的習知技術包括自適合的光學純前驅體對掌性合成或使用例如對掌性高壓液相層析(HPLC)解析外消旋體(或鹽或衍生物之外消旋體)。或者，可使外消旋物(或外消旋前驅物)與適合的光學活性化合物(例如醇，或在式1化合物含有酸性或鹼性部分的情況下，與酸或鹼，諸如酒石酸或1-苯基乙胺)反應。所得非對映異構混合物可藉由層析、分步結晶等分離，且適當的非對映異構體經轉換為具有所需立體化學構型之化合物。關於用於分離立體異構體之技術的另一論述，參見E. L. Eliel及S. H. Wilen,Stereochemistry of Organic Compounds (1994)。
式1化合物可擁有其中至少一個原子經具有相同原子數但原子質量不同於自然界中通常存在之原子質量的原子置換之同位素變體。適合包括於式1化合物中之同位素包括例如氫同位素，諸如2 H及3 H；碳同位素，諸如11 C、13 C及14 C；氮同位素，諸如13 N及15 N；氧同位素，諸如15 O、17 O及18 O；硫同位素，諸如35 S；氟同位素，諸如18 F；氯同位素，諸如36 Cl及碘同位素，諸如123 I及125 I。使用同位素變體(例如，氘、2 H)可獲得由更大代謝穩定性產生之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求。此外，本發明化合物之某些同位素變體可併入可適用於藥物及/或受質組織分佈研究之放射性同位素(例如，氚、3 H或14 C)。用正電子發射同位素(諸如11 C、18 F、15 O及13 N)取代可適用於正電子發射斷層攝影術(Positron Emission Topography；PET)研究，以檢查基質受體佔有率。
經同位素標記之化合物可使用適當的經同位素標記之試劑替代未標記試劑，藉由與本發明中別處所描述之彼等製程類似的製程來製備。因此，例如式1化合物包括其中一或多個R7 、R8 、R9 、R10 及R11 可視情況為氘或R7 、R8 、R9 、R10 及R11 中之一或多者可包括具有一或多個為氘的氫原子之取代基的彼等物。除非另外陳述，否則當取代基經特定指定為「D」或「氘」時，應理解該取代基以大於氘之天然豐度(其為0.015%)至少3000倍之豐度具有氘(亦即，至少45%氘併入)。
式1化合物可使用下文描述之技術來製備。方案及實例中之一些可省略有機化學物質之一般熟習此項技術者已知的常見反應(包括氧化、還原等等)、分離技術(萃取、蒸發、沈澱、層析、過濾、研磨、結晶及類似者)及分析型程序之細節。此類反應及技術之細節可見於若干論文，包括Richard Larock,Comprehensive Organic Transformations (1999)及由Michael B. Smith及其他人編輯之多卷系列,Compendium of Organic Synthetic Methods (1974及以下)。起始材料及試劑可獲自商業來源或可使用文獻方法製備。反應流程中之一些可省略由化學轉化引起之微量產物(例如，來自酯水解之醇、來自二酸之去羧基化的CO2 等)。另外，在一些個例中，反應中間物可無需分離或純化(亦即原位)即用於後續步驟中。
在以下反應流程及實例中之一些中，某些化合物可使用防止在其他反應性位點之非所需化學反應的保護基來製備。保護基亦可用於提高溶解度或另外修改化合物之物理特性。關於保護基策略之論述、用於安置及移除保護基之材料及方法的描述以及適用於共同官能團(包括胺、羧酸、乙醇、酮、醛等)之保護基的編譯參看T. W. Greene及P. G. Wuts, Protecting Groups in Organic Chemistry (1999)及P. Kocienski, Protective Groups (2000)。
一般而言，本說明書通篇描述之化學轉化可使用實質上化學計算的反應物量來進行，但某些反應可受益於使用過量的一或多種反應物。此外，本說明書通篇所揭示之多個反應可在約室溫(RT)及環境壓力下進行，但視反應動力學、產量等等而定，一些反應可在高壓或採用更高溫度(例如，回流條件)或更低溫度(例如，-78℃至0℃)進行。不論是否明確地使用字詞「範圍」，本發明內容及申請專利範圍中對化學計算範圍、溫度範圍、pH範圍等之任何參考亦包括所指示端點。
多種化學轉化亦可採用一或多種可影響反應速率及產率之相容性溶劑。視反應物之性質而定，一或多種溶劑可為極性質子溶劑(包括水)、極性非質子溶劑、非極性溶劑或某一組合。代表性溶劑包括飽和脂族烴(例如，正戊烷、正己烷、正庚烷、正辛烷、環己烷、甲基環己烷)；芳族烴(例如，苯、甲苯、二甲苯)；鹵化烴(例如，二氯甲烷、氯仿、四氯化碳)；脂族醇(例如，甲醇、乙醇、丙-1-醇、丙-2-醇、丁-1-醇、2-甲基-丙-1-醇、丁-2-醇、2-甲基-丙-2-醇、戊-1-醇、3-甲基-丁-1-醇、己-1-醇、2-甲氧基-乙醇、2-乙氧基-乙醇、2-丁氧基-乙醇、2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙醇、2-(2-丁氧基-乙氧基)-乙醇)；醚(例如，乙醚、二異丙醚、二丁醚、1,2-二甲氧基-乙烷、1,2-二乙氧基-乙烷、1-甲氧基-2-(2-甲氧基-乙氧基)-乙烷、1-乙氧基-2-(2-乙氧基-乙氧基)-乙烷、四氫呋喃、1,4-二㗁烷)；酮(例如，丙酮、甲基乙基酮)；酯(乙酸甲酯、乙酸乙酯)；含氮溶劑(例如，甲醯胺、N,N- 二甲基甲醯胺、 乙腈、N- 甲基 - 吡咯啶酮、 吡啶、喹啉、硝基苯)；含硫溶劑(例如，二硫化碳、二甲亞碸、四氫-噻吩-1,1,-二氧化物)；及含磷溶劑(例如，六甲基磷醯三胺)。
在下文流程中，取代基標識(α、β、n、R4 、R5 、R6 、R8 、R9 、R10 、R11 、X1 、X2 、X3 及X7 )如上文關於式1所定義。如先前所提及，起始材料及中間物中之一些可包括保護基，該等保護基在最終產物之前經移除。在此類情況下，取代基標識係指式1中所定義之基團及具有適當保護基的彼等基團(除非明確展示)。舉例而言，該等流程中之起始物質或中間物可包括具有潛在反應性胺(R3N = H)之取代基(X3 = NR3N )。在此類情況下，R3N 取代基亦將包括苯甲基、Boc、Cbz等。
流程A展示用於製備式1化合物之一般方法。根據該方法，經適當取代之二級胺(A-1)及烷基鹵(A-2、X= Cl、Br、I)係在可介於約RT至約60℃之溫度下，在非親核或無機鹼(例如，K2 CO3 、NaH等)及極性非質子溶劑(例如，DMF、NMP、ACN等)存在下反應，以得到式1化合物。可使用下文實例章節中所提供的特定製備中所描述之程序(或類似於該等特定製備)來獲得二級胺(A-1)及烷基鹵(A-2)。 流程A
流程中所描繪之方法可視需要改變。舉例而言，可添加或移除保護基且可經由例如烷基化、醯化、鹵化、水解、氧化、還原、醯胺化、磺化、炔基化、過渡金屬催化之交叉偶合反應及類似者來進一步加工中間物或產物，以得到所需最終產物。此外，包含立體異構體混合物之任何中間物或最終產物可視情況藉由對掌性管柱層析(例如，超臨界流體層析)或藉由如上所述之光學純淨試劑衍生來純化，以得到所需立體異構體。
應評估式1化合物(其包括上文提出之化合物及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物)之生物藥劑特性，諸如溶解度、pH內之溶液穩定性、滲透性及類似者，以選擇適當的劑型及投與途徑。期望用於醫藥用途之化合物可以結晶型或非晶形產物形式投與，且可藉由諸如沈澱、結晶、冷凍乾燥、噴霧乾燥、蒸發乾燥、微波乾燥或射頻乾燥之方法獲得例如呈固體栓塞、散劑或膜劑形式。
式1化合物可單獨或與彼此或與一或多種藥理活性化合物組合投與，該一或多種藥理活性化合物與式1化合物不同。一般而言，此等化合物中之一或多者以與一或多種醫藥學上可接受之賦形劑締合之醫藥組合物(調配物)形式投與。賦形劑之選擇視投與模式、賦形劑對於溶解度及穩定性之影響及劑型之性質等等而定。適用於其製備之醫藥組合物及方法可見於例如A. R. Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版，2000)中。
式1化合物可經口投與。經口投藥可涉及吞咽，在此情況下化合物經由胃腸道進入血流。可替代地或另外，經口投藥可涉及經黏膜投藥(例如，經頰、舌下、舌上投藥)，使得化合物經由口腔黏膜進入血流。
適於經口投藥之調配物包括固體、半固體及液體系統，諸如錠劑；含有多微粒或奈米微粒、液體或散劑之軟或硬膠囊；可為液體填充之口含錠；咀嚼片；凝膠；快速分散劑型；膜；卵形栓劑；噴霧劑；及頰內或黏膜黏附貼片。液體調配物包括懸浮液、溶液、糖漿及酏劑。此類調配物可用作軟性或硬性膠囊中之填料(例如由明膠或羥丙基甲基纖維素製得)且通常包含載劑(例如，水、乙醇、聚乙二醇、丙二醇、甲基纖維素或適合之油)及一或多種乳化劑、懸浮劑或兩者。液體調配物亦可藉由使(例如，來自藥囊)固體復原來製備。
式1化合物亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用，諸如Liang及Chen, Expert Opinion in Therapeutic Patents (2001) 11(6):981-986中所描述之彼等劑型。
對於錠劑劑型，視劑量而定，有效藥劑成份(API)可佔劑型之約1 wt%至約80 wt%或更通常劑型之約5 wt%至約60 wt%。除API之外，錠劑可包括一或多種崩解劑、黏合劑、稀釋劑、界面活性劑、助滑劑、潤滑劑、抗氧化劑、著色劑、調味劑、防腐劑及味道掩蔽劑。崩解劑之實例包括羥乙酸澱粉鈉、羧甲基纖維素鈉、羧甲基纖維素鈣、交聯羧甲基纖維素鈉、交聯聚維酮、聚乙烯吡咯啶酮、甲基纖維素、微晶纖維素、經C1-6 烷基取代之羥丙基纖維素、澱粉、預膠凝化澱粉及海藻酸鈉。一般而言，崩解劑將佔劑型之約1 wt%至約25 wt%或約5 wt%至約20 wt%。
黏合劑一般用於向錠劑調配物賦予黏結品質。適合之黏合劑包括微晶纖維素、明膠、糖、聚乙二醇、天然及合成膠、聚乙烯吡咯啶酮、預膠凝化澱粉、羥丙基纖維素及羥丙基甲基纖維素。錠劑亦可含有稀釋劑，諸如乳糖(單水合物、噴霧乾燥之單水合物、無水物)、甘露糖醇、木糖醇、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、微晶纖維素、澱粉及二水合磷酸氫鈣。
錠劑亦可包括界面活性劑，諸如月桂基硫酸鈉及聚山梨醇酯80，及助滑劑，諸如二氧化矽及滑石。在存在時，界面活性劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約5 wt%，且助滑劑可佔錠劑之約0.2 wt%至約1 wt%。
錠劑亦可含有潤滑劑，諸如硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、硬脂酸鋅、硬脂醯反丁烯二酸鈉、及硬脂酸鎂與月桂基硫酸鈉之混合物。潤滑劑可佔錠劑之約0.25 wt%至約10 wt%或約0.5 wt%至約3 wt%。
錠劑摻合物可直接或藉由輥壓壓縮以形成錠劑。錠劑摻合物或摻合物之一部分可在製錠之前交替地進行濕式、乾式或熔融粒化、熔融聚結或擠出。視需要，在混合之前，可藉由篩選或碾磨或兩者將組分中之一或多者尺寸化。最終劑型可包含一或多個層且可經包衣、未包衣或囊封。例示性錠劑含有至多約80 wt% API、約10 wt%至約90 wt%黏合劑、約0 wt%至約85 wt%稀釋劑、約2 wt%至約10 wt%崩解劑及約0.25 wt%至約10 wt%潤滑劑。關於摻合、粒化、碾磨、篩選、製錠、包衣之論述以及用於製備藥品之替代技術的描述，參見A. R. Gennaro (編), Remington: The Science and Practice of Pharmacy (第20版，2000)；H. A. Lieberman等人(編), Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets,第1 至 3 卷(第2版，1990)；及D. K. Parikh & C. K. Parikh, Handbook of Pharmaceutical Granulation Technology,第81 卷(1997)。
用於人類或獸醫學使用之可消耗性經口膜為可快速溶解或黏膜黏附之可撓性水可溶或水可溶脹薄膜劑型。除API之外，典型膜包括一或多種成膜聚合物、黏合劑、溶劑、保濕劑、塑化劑、穩定劑或乳化劑、黏度調節劑及溶劑。其他膜成分可包括抗氧化劑、著色劑、調味劑及增味劑、防腐劑、唾液刺激劑、冷卻劑、共溶劑(包括油)、軟化劑、膨化劑、消泡劑、界面活性劑及味道掩蔽劑。調配物之一些組分可執行超過一種功能。
除給藥需求之外，膜中之API的量可視其溶解度而定。若水可溶，則API將通常佔膜中之非溶劑組分(溶質)的約1 wt%至約80 wt%或膜中之溶質的約20 wt%至約50 wt%。較少可溶性API可佔組合物之更大比例，通常多達膜中之非溶劑組分之約88 wt%。
成膜聚合物可選自天然多糖、蛋白質或合成親水膠體且通常佔膜之約0.01 wt%至約99 wt%或約30 wt%至約80 wt%。
膜劑型通常藉由對塗佈至可剝離背襯支架或紙張上之較薄含水膜進行蒸發乾燥來製備，其可在乾燥烘箱或槽道中(例如，在組合之塗佈-乾燥裝置中)，在凍乾設備中或在真空烘箱中進行。
適用於經口投藥之固體調配物可包括立即釋放調配物及修飾釋放調配物。修飾釋放調配物包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程式化釋放。關於適合之修飾釋放調配物的一般描述，參見美國專利案第6,106,864號。關於其他有用的釋放技術之細節,諸如高能分散劑及滲透且包衣微粒，參見Verma等人，Pharmaceutical Technology On-line (2001) 25(2):1-14。
式1化合物亦可經直接投與至個體之血流、肌肉、或內部器官中。適用於非經腸投藥之技術包括靜脈內、動脈內、腹膜內、鞘內、心室內、尿道內、胸骨內、顱內、肌肉內、滑膜內及皮下投藥。適用於非經腸投藥之裝置包括針注射器(包括微針注射器)、無針注射器及輸注裝置。
非經腸調配物通常為可含有賦形劑(諸如鹽)、碳水化合物及緩衝劑之水溶液(例如，pH為約3至約9)。然而，對於一些應用，式1化合物可更適合經調配為無菌非水溶液或待用於與適合之媒劑(諸如無菌無熱原質水)組合使用的乾燥形式。在無菌條件下(例如，藉由凍乾)製備非經腸調配物可使用標準醫藥技術容易地實現。
用於製備非經腸溶液之化合物的溶解度可經由適當的調配技術，諸如併入增溶劑而增大。用於非經腸投藥之調配物可經調配為立即釋放或修飾釋放。修飾釋放調配物包括延遲、持續、脈衝、受控、靶向及程式化釋放。因此，式1化合物可調配為懸浮液、固體、半固體或搖溶性液體以作為植入式儲存物形式投與，從而提供活性化合物之修飾釋放。此類調配物之實例包括經藥物塗佈之血管支架及包含負載藥物之聚(DL-乳酸-共乙醇酸) (PLGA)微球體的半固體及懸浮液。
式1化合物亦可局部、皮內或經皮投與至皮膚或黏膜。用於此目的之典型調配物包括凝膠、水凝膠、乳液、溶液、乳膏、軟膏、敷粉、敷料、泡沫、膜、皮膚貼劑、糯米紙囊劑、植入物、海綿、纖維、繃帶及微乳液。亦可使用脂質體。典型載劑可包括醇、水、礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、甘油、聚乙二醇及丙二醇。局部調配物亦可包括滲透增強劑。參見例如，Finnin and Morgan,J. Pharm. Sci. 88(10):955-958 (1999)。
局部投藥之其他方式包括藉由電穿孔、離子導入療法、超音波藥物透入療法、超音波電滲法及微針或無針(例如Powderject™、Bioject™)注射來遞送。用於局部投藥之調配物可調配為如上文所述的立即釋放或修飾釋放。
式1化合物亦可經鼻內或藉由吸入(通常地呈乾粉、氣溶膠噴霧或鼻滴劑形式)投與。吸入劑可用於投與乾粉(僅包含API)、API及稀釋劑(諸如乳糖)之散劑摻合物或包括API及磷脂(諸如膽鹼磷脂)之混合組分微粒。對於鼻內使用，散劑可包括生物黏著劑，例如聚葡萄胺糖或環糊精。增壓容器、泵、噴霧器、霧化器或噴灑器可用於利用包含API的溶液或懸浮液、用於分散、溶解API或延長API釋放之一或多種試劑(例如，具有或不具有水之EtOH)、充當推進劑之一或多種溶劑(例如，1,1,1,2-四氟乙烷或1,1,1,2,3,3,3-七氟丙烷)及視情況存在之界面活性劑(諸如脫水山梨糖醇三油酸酯、油酸或寡聚乳酸)產生氣溶膠噴霧。使用電流體動力學之霧化器可用於產生細霧。
在用於乾粉或懸浮液調配物中之前，藥品通常經搗碎至適合於藉由吸入遞送之粒度(通常地以體積計最大尺寸小於5微米之90%微粒。此可藉由任何適當的尺寸減小方法，諸如螺旋形噴射研磨、流化床噴射研磨、超臨界流體處理、高壓均質化或噴霧乾燥來達成。
用於吸入器或吹藥器之膠囊、泡殼及料筒(例如利用明膠或羥丙基甲基纖維素製得)可調配成含有活性化合物、適合之散劑基質(諸如乳糖或澱粉)及效能調節劑(諸如L-白胺酸、甘露糖醇或硬脂酸鎂)的散劑混合物。乳糖可為無水或單水合的。其他適合之賦形劑包括聚葡萄糖、葡萄糖、麥芽糖、山梨糖醇、木糖醇、果糖、蔗糖及海藻糖。
適用於使用電流體動力學產生細霧之霧化器的溶液調配物每次致動可含有約1 μg至約20 mg API，且致動體積可介於約1 μL至約100 μL範圍內。典型調配物可包含一或多種式1化合物、丙二醇、無菌水、EtOH及NaCl。可代替丙二醇使用之替代性溶劑包括甘油及聚乙二醇。
用於吸入投藥、鼻內投藥或兩者之調配物可使用例如PGLA來調配為立即釋放或修飾釋放。可將適合之調味劑(諸如薄荷醇及左薄荷腦)或甜味劑(諸如糖精或糖精鈉)添加至期望用於吸入/鼻內投藥之調配物中。
在乾粉吸入劑及噴霧劑之情況下，藉助於遞送定量之閥來判定劑量單位。單位通常經配置以投與含有約10 μg至約1000 μg API之定量劑量或「蓬鬆物」。總日劑量將通常在約100 μg至約10 mg的範圍，該總日劑量可以單次劑量或更通常以一整天內之分次劑量形式投與。
活性化合物可例如以栓劑、子宮托或灌腸形式經直腸或經陰道投與。可可脂為傳統栓劑基質，但適當時可使用各種替代物。用於經直腸或經陰道投與之調配物可調配為如上文所述之立即釋放或修飾釋放。
式1化合物亦可通常以微粉化懸浮液或溶液於等張性、經pH調節無菌生理鹽水中之液滴形式直接投與至眼睛或耳朵。適用於經眼及經耳投藥之其他調配物包括軟膏、生物可降解植入物(例如可吸收凝膠海綿體、膠原蛋白)、生物不可降解植入物(例如聚矽氧)、糯米紙囊劑、晶體及微粒或囊泡系統(諸如泡囊 (niosome)或脂質體)。該調配物可包括一或多種聚合物及防腐劑，諸如氯化苯甲烴銨。典型的聚合物包括交聯聚丙烯酸、聚乙烯醇、玻尿酸、纖維素聚合物(例如，羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素、甲基纖維素)及雜多糖聚合物(例如，結冷膠)。此類調配物亦可藉由離子導入療法來遞送。用於經眼或經耳投藥之調配物可調配為如上文所述之立即釋放或修飾釋放。
為提高其溶解度、溶解速率、味覺遮蔽、生物可用性或穩定性，式1化合物可與可溶性巨分子實體，包括環糊精及其衍生物及含聚乙二醇之聚合物組合。舉例而言，API-環糊精複合物通常適用於大部分劑型及投藥途徑。可使用夾雜及非夾雜複合物兩者。作為與API直接複合之替代方案，環糊精可用作輔助添加劑，亦即用作載劑、稀釋劑或增溶劑。α-環糊精、β-環糊精及γ-環糊精常用於此等目的。參見例如，WO 91/11172、WO 94/02518及WO 98/55148。
如上文所提及，一或多種式1化合物(包括上文特定提出之化合物)及其醫藥活性複合物、鹽、溶劑合物及水合物可彼此或與一或多種其他活性醫藥學活性化合物組合來治療各種疾病、病狀及病症。在此類情況下，活性化合物可以如上文所述之單一劑型形式組合或可以適合於共投與組合物之套組形式提供。套組包含(1)兩種或更多種不同的醫藥組合物，其中之至少一者包含式1化合物；及(2)用於分別保存兩種醫藥組合物之裝置，諸如分隔瓶或分隔箔包。此套組之一實例為常用於封裝錠劑或膠囊之泡殼包裝。套組適用於投與不同類型之劑型(例如經口及非經腸)，或用於以單獨的給藥間隔投與不同的醫藥組合物，或用於針對彼此滴定不同的醫藥組合物。為有助於患者順應性，套組通常包含投藥指導且可具備記憶體助手。
為投與至人類患者，視投藥途徑而定，所主張及揭示之化合物的每日總劑量通常在約0.1 mg至約3000 mg範圍內。舉例而言，經口投藥可能需要約1 mg至約3000 mg之每日總劑量，而靜脈內給藥可僅需要約0.1 mg至約300 mg之每日總劑量。每日總劑量可以單一或分次劑量投與且在醫師判斷下可能在上文給出的典型範圍之外。儘管此等劑量係基於質量為約60 kg至約70 kg之普通人類個體，但醫師將能夠判定針對質量在此重量範圍之外的患者(例如，嬰兒)之適當劑量。
如上文所提及，式1化合物可用於治療指示GPR139活化之疾病、病症或病狀。此類疾病、病症或病狀大體上係關於個體之任何不健康或異常狀態，其中GPR139的活化提供治療效益。更特定言之，式1化合物可用於治療CNS之疾病、病症或病狀，包括精神分裂症、泛自閉症障礙、睡眠障礙、抑鬱症、躁鬱症、認知障礙、注意力不足過動症、創傷後壓力症候群、物質使用障礙、物質濫用、藥物成癮、飲食障礙(包括神經性厭食症)、強迫症、焦慮症、癲癇症、疼痛及肌肉纖維疼痛。
另外，式1化合物可用於治療阿茲海默氏症及與一或多種醫學病狀相關的其他形式之癡呆(亦即嚴重或輕度神經認知病症)，包括額顳葉型腦葉退化、路易體疾病(Lewy body disease)、血管疾病、創傷性腦損傷、物質或藥品使用、HIV感染、朊病毒疾病、帕金森氏病及亨廷頓氏症(Huntington's disease)。式1化合物亦可用於治療與抑鬱症、精神分裂症、躁鬱症及自閉症相關之嚴重或輕度神經認知病症。
所主張且揭示之化合物可與一或多種其他藥理活性化合物或療法組合以治療指示GPR139之一或多種病症、疾病或病狀。此類組合可提供明顯治療優點，包括更少副作用、提高治療服務水平低下之患者群體的能力或協同性活性。舉例而言，式1化合物(其包括上文特定提出之化合物)及其醫藥學上可接受之複合物、鹽、溶劑合物及水合物可與用於治療阿茲海默氏症之一或多種化合物或療法，包括β分泌酶抑制劑、γ分泌酶抑制劑、HMG-CoA還原酶抑制劑、非類固醇抗炎藥(NSAID，諸如阿帕宗(apazone)、阿司匹林、塞內昔布(celecoxib)、雙氯芬酸(存在及不存在迷索前列醇(misoprostol))、二氟尼柳(diflunisal)、依託度酸(etodolac)、非諾洛芬(fenoprofen)、氟比洛芬(flurbiprofen)、布洛芬(ibuprofen)、吲哚美辛(indomethacin)、酮基布洛芬(ketoprofen)、甲氯芬那酸鈉(meclofenamate sodium)、甲芬那酸(mefenamic acid)、美洛昔康(meloxicam)、萘丁美酮(nabumetone)、萘普生(naproxen)、奧沙普𠯤(oxaprozin)、苯基丁氮酮(phenylbutazone)、吡羅昔康(piroxicam)、膽鹼及水楊酸鎂、雙水楊酸酯及舒林酸)、維生素E及抗澱粉樣蛋白抗體組合以同時、依序或單獨地投與。用於治療阿茲海默氏症之化合物的特定實例包括多奈派齊(donepezil)、雷斯替明(rivastigmine)、美金剛(memantine)及加蘭他敏(galantamine)。
除用於改善認知之藥物以外，式1化合物可與鎮靜劑、安眠藥、抗焦慮劑、抗精神病劑、安神劑及其他藥物組合。舉例而言，式1化合物可與用於治療抑鬱症(抗抑鬱劑)和/或精神分裂症(非常型或典型抗精神病劑)之一或多種藥劑組合，該一或多種藥劑包括阿米曲替林(amitriptyline)、阿莫沙平(amoxapine)、阿立哌唑(aripiprazole)、阿塞那平(asenapine)、安非他酮(bupropion)、氯二氮平(chlordiazepoxide)、西他普蘭(citalopram)、氯丙𠯤(chlorpromazine)、氯氮平(clozapine)、地昔帕明(desipramine)、去甲文拉法辛(desvenlafaxine)、多慮平(doxepin)、度洛西汀(duloxetine)、草酸依西普蘭(escitalopram)、氟西汀(fluoxetine)、氟西汀(fluoxetine)、氟非那𠯤(fluphenazine)、氟哌啶醇(haloperidol)、伊潘立酮(iloperidone)、丙咪𠯤(imipramine)、異卡波肼(isocarboxazid)、拉莫三𠯤(lamotrigine)、左旋體米那普侖(levomilnacipran)、魯拉西酮(lurasidone)、米氮平(mirtazapine)、奈法唑酮(nefazodone)、去甲替林(nortriptyline)、奧氮平(olanzapine)、帕潘立酮(paliperidone)、帕羅西汀(paroxetine)、佩吩𠯤(perphenazine)、苯乙肼(phenelzine)、普羅替林(protriptyline)、喹硫平(quetiapine)、利培酮(risperidone)、司來吉蘭(selegiline)、舍曲林(sertraline)、反苯環丙胺(tranylcypromine)、曲唑酮(trazodone)、曲米帕明(trimipramine)、文拉法辛(venlafaxine)、維拉唑酮(vilazodone)、及沃替西汀(vortioxetine)及齊拉西酮(ziprasidone)。
同樣地，式1化合物可與用於治療焦慮之一或多種藥劑(抗焦慮劑)組合，該一或多種藥劑包括苯并二氮呯(benzodiazepines) (阿普唑侖(alprazolam)、氯二氮平、可巴氮平(clobazepam)、可那氮平(clonazepam)、氯氮平酸鹽(clorazepate)、地西泮(diazepam)、艾司唑侖(estazolam)、弗拉西泮(flurazepam)、勞拉西泮(lorazepam)、咪達唑侖(midazolam)、奧沙西泮(oxazepam)、普拉西泮(prazepam)、誇西泮(quazepam)、替馬西泮(temazepam)及三唑侖(triazolam))、抗組織胺(羥𠯤)、非苯并二氮呯(右佐匹克隆(eszopiclone)、紮來普隆(zaleplon)、唑吡坦(zolpidem)及佐匹克隆(zopiclone))及丁螺環酮(buspirone)。
式1化合物亦可與用於治療癲癇症之一或多種藥劑(抗癲癇劑或抗驚厥劑)組合，該一或多種藥劑包括乙醯偶氮胺(acetazolamide)、卡馬西平(carbamazepine)、氯巴占(clobazam)、可那氮平、乙酸艾司利卡西平(eslicarbazepine acetate)、乙琥胺(ethosuximide)、加巴噴丁(gabapentin)、拉科醯胺(lacosamide)、拉莫三𠯤(lamotrigine)、左乙拉西坦(levetiracetam)、硝西泮(nitrazepam)、奧卡西平(oxcarbazepine)、吡侖帕奈(perampanel)、吡拉西坦(piracetam)、苯巴比妥(phenobarbital)、苯妥英(phenytoin)、普瑞巴林(pregabalin)、普里米酮(primidone)、瑞替加濱(retigabine)、盧非醯胺(rufinamide)、丙戊酸鈉(sodium valproate)、司替戊醇(stiripentol)、噻加賓(tiagabine)、托吡酯(topiramate)、喜保寧(vigabatrin)及唑尼沙胺(zonisamide)。
式1化合物可與用於治療運動障礙(包括帕金森氏病)之一或多種藥劑組合。此等化合物包括左旋多巴(levodopa)；DOPA去羧酶抑制劑，諸如卡比多巴(carbidopa)、苄絲肼(benserazide)、甲基多巴(methyldopa)、α-二氟甲基-DOPA及3',4',5,7-四羥基-8-甲氧基異黃酮；多巴胺促效劑，諸如阿樸嗎啡(apomorphine)鹽酸鹽、溴麥角環肽(bromocriptine)、羅替戈汀(rotigotine)、普拉克索(pramipexole)及羅匹尼洛(ropinirole)；抗膽鹼激導性劑，諸如三己苯尼迪(trihexyphenidyl)及苯紮托品甲磺酸酯(benztropine mesylate)；B-選擇性單胺氧化酶(MAO-B)抑制劑，諸如司來吉蘭(selegiline)及雷沙吉蘭(rasagiline)；A2A受體拮抗劑，諸如伊曲茶鹼(istradefylline)及普雷迪南(preladenant)；及兒茶酚O-甲基轉移酶(COMT)抑制劑，諸如恩他卡朋(entacapone)及托卡朋(tolcapone)。
生物活性
吾人可使用多種方法(包括活體外及活體內方法)來測定式1化合物之活性。
GPR139競爭結合
此基於膜之分析量測化合物在經穩定地轉染TREx™-CHO之膜中競爭性結合GPR139的能力。為製備該等膜，T-REx™-CHO (Thermo Fisher Scientific®)細胞係藉由人類GPR139受體穩定地表現，其表現由四環素誘導元素控制。在含有F-12K營養混合物-Kaighn修飾、10%無四環素之FBS、殺稻瘟菌素(Blasticidin) S HCl (10 µg/mL)及潮黴素(Hygromycin) B (200 μg/mL)之培養基中培養細胞。在生長培養基中藉由2 μg/ml多西環素(doxycycline) (Sigma D9891)誘發GPR139受體表現，保持18小時。添加多西環素之後，將細胞採集於PBS中且藉由在200 × G下離心5分鐘來進行球粒化。抽吸出液體且將細胞再懸浮於冰冷裂解緩衝液(20 mM HEPES/5 mM EDTA pH 7.4/1× Roche®蛋白酶抑制劑)中。將樣本渦旋直至均質且接著置放於冰上且使用Dounce均質器以50%功率均質化(3個週期，10次敲擊/週期)。在2000 ×G下，在台式Sorvall®離心機中在4℃下使裂解物離心10分鐘。將上清液回收且在4℃下在Sorvall®超離心機中以35,000 rpm離心30分鐘。丟棄上清液且使剩餘的丸粒再懸浮於裂解緩衝液(20 mM HEPES/0.1 mM EGTA/Roche®蛋白酶抑制劑)中。膜蛋白濃度係使用Thermo Fisher® BCA定量套組測定且等分至微管中。導管在液氮中速凍且儲存於-80℃下。在使用之前，將膜自冷儲存中移出，解凍至室溫，渦旋直至均質且稀釋於分析緩衝液(20 mM HEPES pH 7.3, 5 mM MgCl2 、1 mM CaCl2 、1 × Thermo Scientific® Halt™蛋白酶抑制劑(78429))中。
在96孔聚丙烯v形底盤(Greiner Bio-One® 651201)中進行分析。將含測試化合物之DMSO添加至每一盤之各孔中(11點劑量反應曲線，30 µM最大濃度，3倍連續稀釋)。將固定量之含氚標記之配位體(S)-2-(2,3-二甲基-7-側氧基噻吩[2,3-d]嗒𠯤-6(7H )-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基-2-t)丙-2-基)乙醯胺(Quotient Bioresearch)之分析緩衝液(6.5 nM分析濃度)添加至分析盤之各孔中，接著在盤振盪器上攪拌30秒。接著，將固定量之含膜分析緩衝液(2 µg膜)添加至分析盤之各孔中，接著在台式Eppendorf離心機中以300 rpm旋轉30秒，且接著在室溫下培育20分鐘。使用Tomtec收集器，將分析盤之內含物轉移至Filtermat A (PerkinElmer®第1450-421號)，在使用之前將該Filtermat A預先浸沒於0.5% PEI (Sigma P3143)中3小時且在室溫下乾燥隔夜。轉移之後，將Filtermat用冷洗滌緩衝液(20 mM HEPES pH 7.3、100 mM NaCl)洗滌5次。Filtermat係使用微波烘箱乾燥且置放於具有閃爍體薄片(PerkinElmer®第1450-411號)之樣本袋(PerkinElmer®第1450-432號)中。閃爍體薄片使用設定成65℃之加熱塊經熔融至Filtermat，置放於MicroBeta®濾筒中且使用MicroBeta®閃爍計數器進行讀取。結合曲線係使用GraphPad Prism® 6藉由四參數對數等式產生且抑制常數Ki經報導為pKi。
經由Calcium Signaling量測GPR139活化
此基於細胞之分析量測化合物在經穩定轉染T-REx™-CHO之細胞中競爭性結合GPR139的能力。T-REx™-CHO細胞(Thermo Fisher Scientific®)藉由人類GPR139受體穩定地表現，其表現由四環素誘導元素控制。在含有F-12K營養混合物-Kaighn's修飾、TripleLE™ Express (1 ×)-苯酚紅、杜爾貝科氏磷酸鹽緩衝鹽水(Dulbecco's phosphate-buffered saline) (1 ×)、10%無四環素之FBS、殺稻瘟菌素S HCl (10 µg/mL)及潮黴素B (200 μg/mL)之培養基中培養細胞。將細胞以10,000個細胞/孔引入至384孔黑色透明底盤(Costar®)之各孔中。藉由2 µg/mL多西環素(Sigma D9891)誘發GPR139受體表現。使盤在室溫下靜置10至30分鐘且接著在分析之前在37℃及5% CO2 下培育17小時。
自細胞移除培養基且將45 μL 1×鈣染料(2.5 mM)添加至每一孔中且在37℃及5% CO2 下培育40分鐘。自培育箱中移除盤且在量測鈣信號傳導之前在無盤遮蓋的情況下使其在RT下靜置20分鐘。鈣染料係藉由以下來製備：在室溫下將10 mL分析緩衝液(漢克氏平衡鹽溶液(Hank's Balanced Salt Solution) (1×)、pH 7.4之1 mM HEPES)添加至一個鈣染料瓶(FLIPR® Calcium 5分析套組，Molecular Devices)中，將混合物渦旋直至均質且將該染料轉移至250 mL燒瓶，使用10 mL分析緩衝液沖洗該瓶。隨後將該染料轉移至圓錐形燒瓶，該圓錐形燒瓶以分析緩衝液填充至200 mL標記且添加1 mL 500 nM丙磺舒溶液(142.68 mg/mL於1M NaOH水溶液中)。
自微量滴定盤(0.25微升/孔)之化合物管理接收懸浮於DMSO中之實例化合物且稀釋於分析緩衝液(25 µL)中。培育細胞盤之後，使用FLIPR® Tetra系統(Molecular Devices)將實例化合物添加至細胞(11點劑量反應，10 µM最大濃度)且連續地量測螢光1分鐘。EC50 曲線係使用GraphPad Prism® 6以四參數對數等式產生，且每一實例化合物之GPR139活化經報導為pEC50 。 實例
以下實例意欲為說明性且非限制性的且表示本發明之特定實施例。
在以下實例中，獲得該等化合物中之多者的1 H核磁共振(NMR)光譜。特徵化學位移(δ)係使用用於標示主要峰之習知縮寫，包括s (單峰)、d (二重峰)、t (三重峰)、q (四重峰)、m (多重峰)及br (寬峰)自四甲基矽烷的低磁場以百萬分率(parts-per-million)為單位給出。以下縮寫用於共同溶劑：CDCl3 (氘代氯仿)、DMSO-d6 (氘化二甲亞碸)、CD3 OD (氘代甲醇)、CD3 CN (氘代乙腈)及THF-d8 (氘代四氫呋喃)。使用電噴霧電離(ESI-MS)或大氣壓化學電離(APCI-MS)質譜分析來記錄質譜(用於[M+H]+ 之m/z)。
在規定之情況下，中間物製劑及實例化合物係藉由HPLC純化。表1至4列出用於HPLC分離中之一些的設備、材料及條件。
表1：HPLC方法A
泵 Shimadzu LC-8A或LC-20AP
UV/Vis Shimadzu SPD-20A
軟體 LCSolution
管柱 Phenomenex Gemini® C18, 5 µm，ID 30 mm × 150 mm
移動相 ACN (0.035% TFA)/水(0.05% TFA)
梯度 10%至100% ACN (除非另外規定)
表2：HPLC方法B
泵 Shimadzu LC-8A或LC-20AP
UV/Vis Shimadzu SPD-20A
軟體 LCSolution
管柱 Phenomenex Gemini® C18，5 µm，ID 30 mm × 150 mm
移動相 水/ACN (10 mM NH4 HCO3 /20/80水/ACN, pH 9.5-10)/水(10 mM NH4 HCO3 ，pH 9.5-10)
梯度 10%至100% ACN (除非另外規定)
表3：HPLC方法C
泵 Gilson 322
UV/Vis Gilson 156 UV
軟體 Trilution 2.1
管柱 Phenomenex Gemini® 5µm，ID 25 mm × 150 mm
移動相 水(0.05%氫氧化氨v/v)/ACN
梯度 30%至60% CAN，10分鐘(除非另外規定)
表4：HPLC方法D
泵 Gilson 322
UV/Vis Gilson 156 UV
軟體 Trilution 2.1
管柱 Phenomenex Gemini® 10µm，ID 25 mm × 150 mm
移動相 水(0.05% HCl)/ACN
梯度 10%至40% ACN，10分鐘(除非另外規定)
除HPLC以外，製劑及實例中之一些可採用急驟層析或製備型薄層層析(TLC)。通常在矽膠60 F254 盤上進行製備型TLC。製劑及實例可採用SFC來分離對映異構體。
藉由層析分離之後，可移除溶劑且在離心式蒸發器(例如，GeneVacTM )、旋轉式蒸發器、真空燒瓶等中乾燥產物。惰性(例如，氮氣)或反應性(例如，H2 )氛圍下之反應通常在約1氛圍(14.7 psi)之壓力下進行。
製劑1：1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-酮
步驟1：4-氯-5-(1-甲基肼基)嗒𠯤-3(2H )-酮
向4,5-二氯嗒𠯤-3(2H )-酮(500 mg，3.03 mmol)於MeOH (12.1 mL)中之溶液中逐滴添加甲基肼(479 µL，9.09 mmol)。在RT下攪拌反應混合物16小時，且接著過濾。將濾餅用EtOH洗滌，以提供呈淡黃色固體狀之標題化合物(443 mg，84%)。
步驟2：4-氯-5-(1-甲基-2-亞甲基肼基)嗒𠯤-3(2H )-酮
向4-氯-5-(1-甲基肼基)嗒𠯤-3(2H)-酮(220 mg，1.260 mmol)於EtOH (6301 µL)中之溶液中逐滴添加甲醛(118 µL，1.512 mmol)。回流下加熱反應混合物2小時且接著過濾。將濾餅用冷EtOH洗滌，以得到呈淡黃色固體狀之標題化合物(245 mg，104%)。
步驟3：1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
用120V燈照射4-氯-5-(1-甲基-2-亞甲基肼基)嗒𠯤-3(2H )-酮(245 mg，1.313 mmol)於丙酮(26.3 mL)中之溶液15小時。反應混合物經濃縮，溶解於DCM中且使用ISCO®自動化純化系統用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。含產物之溶離份經收集且組合，在35℃下旋轉式蒸發器中濃縮且真空乾燥，以提供呈白色固體狀之標題化合物(43 mg，22%)。
製劑2：1,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：(E)-3-(乙氧基亞甲基)-2,4-二側氧基戊酸乙酯
向2,4-二側氧基戊酸乙酯(0.888 mL，6.32 mmol)及乙酸酐(1.195 mL，12.65 mmol)之溶液中添加三乙氧甲烷(1.052 mL，6.32 mmol)。將反應混合物在120℃下加熱1小時，且接著在140℃下加熱1小時。在減壓下濃縮反應混合物，以得到呈深褐色油狀之標題化合物，其直接用於下一步驟中。
步驟2：4-乙醯基-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向(E )-3-(乙氧基亞甲基)-2,4-二側氧基戊酸乙酯(1.354 g，6.32 mmol)於乙醚(126 mL)中之溶液中逐滴添加甲基肼(0.333 mL，6.32 mmol)。反應混合物經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮，以得到呈橙褐色油狀之標題化合物，其無需進一步純化即用於步驟中。
步驟3：1,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
向4-乙醯基-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(1240 mg，6.32 mmol)於乙醇(13 mL)中之溶液中逐滴添加水合肼(884 µL，6.32 mmol)。回流下加熱反應混合物2小時且接著濃縮。使所得粗材料溶解於DCM中且使用ISCO®自動化純化系統(NH管柱)用0至100% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。含產物之溶離份經收集且組合，在35℃下旋轉式蒸發器中濃縮且真空乾燥，以得到呈茶色固體狀之標題化合物(25 mg，2.4%)。
製劑3：3-環丙基-1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：4,4-二乙氧基-3-側氧基丁酸乙酯
在N2 下在50℃下，向NaH (7.87 g，196.64 mmol，60%/礦物油)於THF (250 mL)中之混合物中逐滴添加2,2-二乙氧基乙酸乙酯(24.75 g，140.46 mmol，25 mL)及EtOAc (13.74 g，155.91 mmol，15.26 mL)之混合物。將反應混合物在70℃下攪拌4小時，且接著在25℃下攪拌12小時，用HOAc水溶液(15%，150 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×2)萃取。合併之有機層用NaHCO3 水溶液(100 mL×2)及鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。真空濃縮濾過物，以得到呈黃色油狀之標題化合物(36 g，粗產物)，其無需進一步純化即用於下一步驟中。
步驟2：(Z )-2-((二甲胺基)亞甲基)-4,4-二乙氧基-3-側氧基丁酸乙酯
在100℃下攪拌4,4-二乙氧基-3-側氧基-丁酸乙酯(36 g，164.95 mmol)及DMF-DMA (23.59 g，197.94 mmol，26.21 mL)於甲苯(200 mL)中之混合物12小時。真空濃縮反應混合物且藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10:1至0:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(31 g，69%)。
步驟3：1-苯甲基-5-(二乙氧基甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
在25℃下向苯甲基肼(23.55 g，120.74 mmol，2 HCl)於EtOH (50 mL)中之溶液中添加Et3 N (33.32 g，329.28 mmol，45.64 mL)。在0℃下攪拌混合物0.2小時，且接著添加至(Z )-2-((二甲胺基)亞甲基)-4,4-二乙氧基-3-側氧基丁酸乙酯(30.00 g，109.76 mmol)於EtOH (150 mL)中之溶液中。在25℃下攪拌反應混合物0.8小時，且接著用水(500 mL)稀釋且用EtOAc (250 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(800 mL × 2)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (30:1至10:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(28 g，77%)。
步驟4：1-苯甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
向1-苯甲基-5-(二乙氧基甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(28 g，84.24 mmol)於HOAc (200 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (14.88 g，252.72 mmol，14.45 mL，85%)及HCl水溶液(12 M，702.00 µL)。在90℃下攪拌混合物12小時，且接著倒入冰水(400 mL)中且過濾。濾餅用水(200 mL)洗滌且真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(16.5 g，87%)。
步驟5：1-苯甲基-4-氯-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在100℃下攪拌1-苯甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(13.00 g，57.46 mmol)於POCl3 (204.50 g，1.33 mol，123.94 mL)中之溶液2小時。反應混合物經真空濃縮，且所得殘餘物用EtOAc (500 mL)稀釋，用NaHCO3 (400 mL)及鹽水(500 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且過濾。真空濃縮濾過物，以得到呈黃色膠狀之標題化合物(15 g，粗產物)，其無需進一步純化即使用。
步驟6：1-苯甲基-4-甲氧基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在70℃下攪拌1-苯甲基-4-氯-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(14.00 g，57.22 mmol)及NaOMe (9.27 g，171.66 mmol)於MeOH (200.00 mL)中之混合物0.5小時，且接著用水(400 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(400 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10/1至0:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(8 g，58%)。
步驟7：4-甲氧基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在50℃下攪拌1-苯甲基-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(7.00 g，29.14 mmol)於H2 SO4 (40.00 mL)中之溶液12小時，且接著緩慢添加至NaHCO3 水溶液(400 mL)，且用DCM/MeOH (10:1，500 mL × 8)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(3.10 g，71%)。
步驟8：3-溴-4-甲氧基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
向4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(1.00 g，6.66 mmol)及NaOAc (3.82 g，46.62 mmol)於EtOH (20 mL)及水(20 mL)中之混合物中添加Br2 (4.26 g，26.64 mmol，1.37 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時，且接著用EtOAc (80 mL)稀釋，用飽和Na2 S2 O3 水溶液(30 mL)及鹽水(40 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物用石油醚/EtOAc (5:1，30 mL)濕磨30分鐘，且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1 g，66%)。
步驟9：3-溴-1-異丙基-4-甲氧基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在25℃下攪拌3-溴-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(1 g，4.37 mmol)、2-碘丙烷(1.49 g，8.74 mmol，873.95 µL)及K2 CO3 (1.81 g，13.11 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物12小時，且接著用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (100:1至40:1)溶離來純化，以得到標題化合物，其無需進一步純化即使用。
步驟10：3-環丙基-1-異丙基-4-甲氧基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在N2 下在90℃下攪拌區位異構體3-溴-1-異丙基-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤及3-溴-2-異丙基-4-甲氧基-2H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(總計550 mg，2.03 mmol)、環丙基酸(cyclopropylboronic acid) (348.75 mg，4.06 mmol)、Na2 CO3 (430.32 mg，4.06 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (148.54 mg，203.00 µmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物12小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮以得到殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (100:1至40:1)溶離來純化。所得產物藉由製備型TLC (SiO2 )用石油醚/EtOAc (1:3)溶離來進一步純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(180 mg)。
步驟11：3-環丙基-1-異丙基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌3-環丙基-1-異丙基-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(160.00 mg，688.82 µmol)於二㗁烷(5 mL)及HCl水溶液(2 M,5.00 mL)中之溶液2小時且接著真空濃縮。所得殘餘物藉由HPLC (方法C)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(102.40 mg，67%產率，99%純度)。
製劑4：1-異丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：1-異丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在N2 下在90℃下攪拌區位異構體3-溴-1-異丙基-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤及3-溴-2-異丙基-4-甲氧基-2H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(總計400 mg，1.48 mmol)、甲基酸(180.00 mg，3.01 mmol)、Na2 CO3 (319.03 mg，3.01 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (110.12 mg，150.50 µmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物12小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮以得到殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (100:1至40:1)溶離來純化。所得產物藉由製備型TLC (SiO2 )用石油醚/EtOAc (1:3)溶離來進一步純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(120 mg)。
步驟2：1-異丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌1-異丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(120 mg，581.85 µmol)於二㗁烷(5 mL)及HCl水溶液(2 M，5.00 mL)中之溶液2小時且接著真空濃縮。所得殘餘物用石油醚/EtOAc (10:1，10 mL)濕磨30分鐘，且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(84.10 mg，75%)。
製劑5：1-環丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-(二乙氧基甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃下向(Z)-2-((二甲胺基)亞甲基)-4,4-二乙氧基-3-側氧基丁酸乙酯(5.00 g，18.29 mmol)於EtOH (100.00 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (1.29 g，21.95 mmol，1.25 mL，85%純度)。在25℃下攪拌混合物1小時，且接著用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (150 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(600 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10:1至2:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(3 g，68%)。
步驟2：1-環丙基-5-(二乙氧基甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
在O2 (15 psi)下在70℃下攪拌5-(二乙氧基甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(1.00 g，4.13 mmol)、環丙基酸(709.13 mg，8.26 mmol)、Cu(OAc)2 (1.13 g，6.20 mmol)、Na2 CO3 (874.97 mg，8.26 mmol)及2-(2-吡啶基)吡啶(966.98 mg，6.20 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物12小時。混合物用DCM (20 mL)稀釋，用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (30:1至10:1)溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(600 mg，51%)。
步驟3：1-環丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
向1-環丙基-5-(二乙氧基甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(500.00 mg，1.77 mmol)於HOAc (10 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (312.90 mg，5.31 mmol，303.79 µL，85%純度)及HCl (12 M，6.32 µL)。在90℃下攪拌混合物12小時，且接著倒入冰水(30 mL)中且用DCM/MeOH (10:1，15 mL × 3)萃取。合併之有機層用NaHCO3 水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物用MTBE (15 mL)濕磨30分鐘，且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，42%產率，100%純度)。
製劑6：1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：1-異丙基-4-甲氧基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在25℃下攪拌4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(400 mg，2.66 mmol)、2-碘丙烷(904.35 mg，5.32 mmol，531.97 µL)及K2 CO3 (1.10 g，7.98 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物12小時，且接著用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮以得到殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (100:1至40:1)溶離來純化。產物藉由製備型TLC (SiO2 )用石油醚/EtOAc (1:3)溶離來進一步純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(80 mg，16%)。
步驟2：1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌1-異丙基-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(160 mg，832.38 µmol)於二㗁烷(5 mL)及HCl (2 M，357.34 µL)中之溶液2小時且接著真空濃縮。所得殘餘物用MTBE/MeOH (50:1，30 mL)濕磨30分鐘，且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(100 mg，67%產率，99%純度)。
製劑7：3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：3-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在25℃下攪拌3-溴-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(3.00 g，13.10 mmol)、碘甲烷(2.23 g，15.72 mmol，978.07 µL)及K2 CO3 (5.43 g，39.30 mmol)於DMF (50 mL)中之混合物2小時，且接著用水(100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (5:1至0:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(1.10 g，粗產物)。
步驟2：3-環丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在N2 下在90℃下攪拌3-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(600 mg，2.47 mmol)、環丙基酸(636.14 mg，7.41 mmol)、Na2 CO3 (784.92 mg，7.41 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (361.25 mg，493.71 µmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物12小時，且接著用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮以得到殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (1:0至40:1)溶離來純化。所得產物藉由製備型TLC (SiO2 )用石油醚/EtOAc (3:1)溶離來進一步純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟3：3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4 H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌3-環丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(370 mg，1.81 mmol)於二㗁烷(5 mL)及HCl水溶液(4 M，5 mL)中之溶液2小時。反應混合物經真空濃縮，且所得殘餘物用石油醚/EtOAc (10:1，10 mL)濕磨30分鐘且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(191.1 mg，56%產率，100%純度)。
製劑8：1,3-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：4-甲氧基-1,3-二甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在N2 下在90℃下攪拌3-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(900 mg，3.70 mmol)、甲基酸(443.3 mg，7.40 mmol)、Na2 CO3 (1.18 g，11.1 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (541.87 mg，740.00 µmol)於二㗁烷(15 mL)及水(2 mL)中之混合物12小時，且接著用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10:1至0:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(200 mg，30%)。
步驟2：1,3-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌4-甲氧基-1,3-二甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(200 mg，1.12 mmol)於二㗁烷(2 mL)及HCl水溶液(4 M，2 mL)中之溶液2小時且接著真空濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(156 mg，82%產率，97%純度)。
製劑9：3-異丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：4-甲氧基-1-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在N2 下在90℃下攪拌3-溴-4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(900 mg，3.70 mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(1.24 g，7.40 mmol)、Na2 CO3 (1.18 g，11.10 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (270.94 mg，370 µmol)於二㗁烷(20 mL)及水(2 mL)中之混合物12小時且接著過濾。濾過物經真空濃縮且藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (100:1至50:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(400 mg，49%產率，92%純度)。
步驟2：3-異丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
用H2 吹掃4-甲氧基-1-甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(350 mg，1.71 mmol)及Pd/C (濕基質) (100.00 mg，10%純度)於THF (10 mL)中之混合物數次。在H2 (15 psi)下在10℃下攪拌反應混合物12小時且接著過濾。濾過物經真空濃縮且藉由HPLC (方法D)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(120 mg，34%)。
步驟3：3-異丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌3-異丙基-4-甲氧基-1-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(120 mg，581.85 µmol)於二㗁烷(2 mL)及HCl水溶液(4 M，2 mL)中之溶液1小時且接著真空濃縮，用石油醚/EtOAc (10:1，10 mL)濕磨30分鐘且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(89.3 mg，80%產率，100%純度)。
製劑10：1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：3-溴-1-環丙基-4-甲氧基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在O2 (15 psi)下在70℃下攪拌3-溴-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(1.00 g，4.37 mmol)、環丙基酸(750.12 mg，8.74 mmol)、Cu(OAc)2 (1.19 g，6.56 mmol)、Na2 CO3 (925.56 mg，8.74 mmol)及2-(2-吡啶基)吡啶(1.02 g，6.56 mmol)於DCE (20 mL)中之混合物12小時且接著過濾。濾過物經真空濃縮且藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10:1至0:1)溶離來純化，以得到無需進一步純化即使用的呈黃色固體狀之標題化合物(500 mg)。
步驟2：1-環丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在N2 下在90℃下攪拌3-溴-1-環丙基-4-甲氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(450 mg，1.67 mmol)、甲基酸(200.2 mg，3.34 mmol)、Na2 CO3 (354.48 mg，3.34 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (122.36 mg，167.22 µmol)於二㗁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物12小時，且接著用水(20 mL)稀釋且用DCM (20 mL × 2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10:1至0:1)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(130 mg，38%)。
步驟3：1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌1-環丙基-4-甲氧基-3-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(120 mg，587.57 µmol)於二㗁烷(5 mL)及HCl (4 M，5 mL)中之溶液2小時且接著真空濃縮。所得殘餘物用石油醚/EtOAc (10:1，10 mL)濕磨30分鐘，且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(85.1 mg，75%產率，98%純度)。
製劑11：1-環丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-碘-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯
在0℃下將5-胺基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(34 g，219.14 mmol)逐份添加至H2 SO4 (21.93 g，219.14 mmol，72.00 mL，98%純度)於水(60 mL)中之溶液中。在0℃下攪拌混合物30分鐘。在0℃下逐滴添加NaNO2 (22.68 g，328.71 mmol，17.86 mL)於水(100 mL)中之溶液，且在0℃下再攪拌混合物一小時。接著，在0℃下逐滴添加KI (72.76 g，438.28 mmol)於水(100 mL)中之溶液。在25℃下攪拌混合物14.5小時，且接著用EtOAc (500 mL)稀釋。有機相用飽和Na2 SO3 水溶液(200 mL × 3)及鹽水(100 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (50:1至4:1)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(38.10 g，65%)。
步驟2：1-環丙基-5-碘-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯
在空氣下在50℃下攪拌5-碘-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(1.00 g，3.76 mmol)、環丙基酸(645.77 mg，7.52 mmol)、Cu(OAc)2 (1.02 g，5.64 mmol)及吡啶(594.83 mg，7.52 mmol，606.97 µL)於DCE (20 mL)中之混合物12小時且接著用DCM (20 mL)稀釋，用鹽水(30 mL × 3)洗滌，經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (50:1至10:1)溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(150 mg，13%)。
步驟3：5-乙醯基-1-環丙基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
1-環丙基-5-碘-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(500 mg，1.63 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(883.01 mg，2.45 mmol，825.24 µL)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (114.41 mg，163.00 µmol)於甲苯(12 mL)中之混合物經脫氣且用N2 (3 ×)吹掃。在N2 氛圍下在110℃下攪拌反應混合物2小時，且接著減壓濃縮。使所得殘餘物溶解於THF (5 mL)及HCl (2 M，5 mL)之溶液中。在25℃下攪拌混合物14小時，且接著用飽和KF水溶液(5 mL)稀釋且用EtOAc (20 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (50:1至5:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(550 mg，粗產物)。
步驟4：1-環丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
向5-乙醯基-1-環丙基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(550 mg，2.47 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (436.41 mg，7.41 mmol，423.70 µL)。在80℃下攪拌混合物16小時，且接著減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (50:1至30:1)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(87 mg，18%產率，97%純度)。
製劑12：1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-碘-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
向5-碘-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯(1.00 g，3.76 mmol)及K2 CO3 (1.04 g，7.52 mmol)於DMF (15 mL)中之懸浮液中添加MeI (1.60 g，11.28 mmol，701.75 µL)。在28℃下攪拌反應混合物3小時，且接著用EtOAc (50 mL)稀釋，用鹽水(3 × 30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (50:1至10:1)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(420 mg，40%)。
步驟2：5-乙醯基-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
在N2 下在100℃下攪拌5-碘-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，1.43 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(774.67 mg，2.14 mmol，723.99 µL)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (100.37 mg，143.00 µmol)於甲苯(15 mL)中之混合物2小時，且接著真空蒸發，用THF (5 mL)及HCl (2 M，5 mL)稀釋且在28℃下攪拌12小時。反應混合物用EtOAc (50 mL)稀釋，用飽和KF水溶液(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (50:1至10:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(270 mg，96%)。
步驟3：1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在110℃下攪拌5-乙醯基-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(250 mg，1.27 mmol)及NH2 NH2 .H2 O (150.09 mg，2.55 mmol，145.72 µL，85%純度)於HOAc (5 mL)中之混合物12小時且接著真空濃縮，倒入水(10 mL)中且用DCM (30 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物用MTBE (10 mL)濕磨15分鐘，且過濾以分離固體產物，該固體產物經真空乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(78 mg，37%產率，98%純度)。
製劑13：1-異丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-碘-1-異丙基-1H-吡唑-4-甲酸乙酯
向5-碘-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯(3.10 g，11.65 mmol)及K2 CO3 (4.83 g，34.96 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加2-碘丙烷(7.92 g，46.61 mmol，4.66 mL)。在25℃下攪拌反應混合物1小時，且接著用鹽水(100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (20:1至15:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(1.25 g，35%)。
步驟2：5-乙醯基-1-異丙基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
在N2 下在100℃下攪拌5-碘-1-異丙基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(1.20 g，3.89 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.11 g，5.84 mmol，1.97 mL)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (273.04 mg，389.00 µmol)於甲苯(20 mL)中之混合物2小時，且接著真空濃縮。添加THF (10 mL)及HCl (2 M，10 mL)。在28℃下攪拌混合物12小時且接著用EtOAc (100 mL)稀釋，且用飽和KF溶液(50 mL)及鹽水(50 mL × 2)洗滌。有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，真空濃縮，且藉由管柱層析(矽膠)用石油醚/EtOAc (20:1至10:1)溶離來純化，以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(700 mg，80%)。
步驟3：1-異丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在80℃下攪拌5-乙醯基-1-異丙基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(200.00 mg，891.82 µmol)及N2 H4 .H2 O (52.52 mg，891.82 µmol，50.99 µL)於EtOH (5 mL)中之混合物16小時且接著減壓濃縮。所得殘餘物用MTBE (10 mL)濕磨15分鐘，且過濾以分離固體產物，該固體產物經真空乾燥以得到呈白色固體狀之標題化合物(116 mg，68%產率，95%純度)。
製劑14：1,3,7-三甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-乙醯基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
向5-碘-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(23.00 g，86.45 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (6.07 g，8.65 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(46.83 g，129.67 mmol，43.77 mL)。混合物經脫氣且用N2 (3 ×)吹掃，在N2 氛圍下在100℃下攪拌14小時，且接著減壓濃縮。使所得殘餘物溶解於THF (100 mL)及HCl (2 M，100 mL)中且在25℃下攪拌2小時。混合物用飽和KF溶液(200 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (20:1至5:1)溶離來純化，以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。
步驟2：5-乙醯基-3-溴-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
向5-乙醯基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(25.00 g，137.23 mmol)於EtOH (150 mL)中之溶液中逐滴添加NaOAc (90.05 g，1.10 mol)，隨後Br2 (109.65 g，686.15 mmol，35.37 mL)。在20℃下攪拌反應混合物16小時，且接著過濾。濾餅用EtOAc (300 mL)洗滌且濾過物經減壓蒸發。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (100:1至10:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟3：5-乙醯基-3-溴-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
向5-乙醯基-3-溴-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(15.00 g，57.46 mmol)及K2 CO3 (23.82 g，172.38 mmol)於DMF (50 mL)中之溶液中添加MeI (32.62 g，229.84 mmol，14.31 mL)。在20℃下攪拌反應混合物2小時，且接著過濾。濾過物用鹽水(100 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (50:1至10:1)溶離來純化，以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物(6 g，38%)。
步驟4：5-乙醯基-1,3-二甲基-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯
向5-乙醯基-3-溴-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(500 mg，1.82 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (297.26 mg，364.00 µmol)及Cs2 CO3 (1.78 g，5.46 mmol)於水(1 mL)及甲苯(10 mL)中之溶液中添加甲基酸(217.89 mg，3.64 mmol)。混合物經脫氣且用N2 (3 ×)吹掃，且接著在N2 氛圍下在100℃下攪拌16小時，且過濾，用EtOAc(10 mL)洗滌濾餅。濾過物用鹽水(20 mL)稀釋且用EtOAc (15 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓蒸發。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析用EtOAc/石油醚(0:100至15:85)溶離來純化。產物藉由HPLC (方法C)進一步純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(78 mg，20%)。
步驟5：1,3,7-三甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
向5-乙醯基-1,3-二甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(78 mg，371.02 µmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (55.72 mg，1.11 mmol，54.10 µL)。在80℃下攪拌反應混合物16小時，且接著減壓蒸發。所得殘餘物藉由HPLC (方法C)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(58 mg，88%)。
製劑15：3-環丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-乙醯基-3-環丙基-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
向5-乙醯基-3-溴-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(500 mg，1.82 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (297.26 mg，364.00 µmol)及Cs2 CO3 (1.78 g，5.46 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加環丙基酸(312.68 mg，3.64 mmol)。混合物經脫氣且用N2 (3 ×)吹掃，且接著在N2 氛圍下在100℃下攪拌16小時。混合物用鹽水(40 mL)稀釋且用EtOAc (30 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由製備型TLC (SiO2 )用石油醚/EtOAc (5:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(200 mg，47%)。
步驟2：3-環丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
向5-乙醯基-3-環丙基-1-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(270 mg，1.14 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (201.91 mg，3.43 mmol，196.02 µL)。在80℃下攪拌反應混合物16小時，且接著減壓濃縮且藉由HPLC (方法C)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(80 mg，34%)。
製劑16：3-異丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
在10℃下攪拌5-碘-1H- 吡唑-4-甲酸乙酯(72 g，270.64 mmol)、4-甲氧基苯甲基氯(50.86 g，324.77 mmol，44.23 mL)及K2 CO3 (74.81 g，541.28 mmol)於DMF (700 mL)中之混合物12小時，且接著用水(1.4 L)稀釋且用EtOAc (700 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(1.5 L)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (20:1至5:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(105 g，粗產物)。
步驟2：5-乙醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
在N2 下在100℃下攪拌5-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(50 g，129.47 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(66.5 g，184.13 mmol，62.15 mL)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (18.18 g，25.89 mmol)於甲苯(600 mL)中之混合物12小時。真空濃縮混合物。所得殘餘物用THF (300 mL)及HCl (2 M，400 mL)稀釋，在10℃下攪拌2小時，且接著用KF水溶液(500 mL)稀釋且用EtOAc (800 mL × 2)萃取。有機層經合併且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10:1至4:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物。
步驟3：1-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在80℃下攪拌5-乙醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(50.00 g，165.38 mmol)及N2 H4 .H2 O (29.22 g，496.15 mmol，28.37 mL，85%純度)於EtOH (1 L)中之混合物12小時。反應混合物經真空濃縮，且所得殘餘物用石油醚/EtOAc (2:1，300 mL)濕磨30分鐘且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(50 g，粗產物)。
步驟4：4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在100℃下攪拌1-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(50 g，184.99 mmol)於POCl3 (521.9 g，3.40 mol，316.30 mL)中之混合物2小時且接著真空濃縮。所得殘餘物用DCM/MeOH (10:1，800 mL)稀釋，用水(300 mL)及NaHCO3 水溶液(200 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，以得到呈黃色油狀之標題化合物(60 g，粗產物)。
步驟5：4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在70℃下攪拌4-氯-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(60 g，207.81 mmol)及NaOMe (33.68 g，623.42 mmol)於MeOH (500 mL)中之混合物2小時且接著真空濃縮。所得殘餘物用水(400 mL)稀釋且用DCM/MeOH (10:1，500 mL × 2)萃取。合併之有機層經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (5:1至0:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(30 g，粗產物)。
步驟6：4-甲氧基-7-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在50℃下攪拌4-甲氧基-1-(4-甲氧基苯甲基)-7-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(28 g，98.48 mmol)於H2 SO4 (150 mL)中之溶液5小時。將混合物添加至NaHCO3 (500 g)於DCM/MeOH (10:1，1.2 L)中之懸浮液且過濾。濾餅用DCM/MeOH (10:1，1.2 L × 5)洗滌且合併之有機層經真空濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(20 g，粗產物)。
步驟7：3-溴-4-甲氧基-7-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
向4-甲氧基-7-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(10 g，60.91 mmol)及NaOAc (34.98 g，426.40 mmol)於EtOH (100 mL)及水(100 mL)中之混合物中添加Br2 (38.94 g，243.66 mmol，12.56 mL)。在25℃下攪拌反應混合物12小時，且接著用Na2 SO3 水溶液(200 mL)淬滅，且用DCM/MeOH (10:1，300 mL × 8)萃取。真空濃縮合併之有機層。所得殘餘物用石油醚/EtOAc (1:1，100 mL)濕磨30分鐘，且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(4.2 g，28%)；
步驟8：3-溴-4-甲氧基-1,7-二甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在10℃下攪拌3-溴-4-甲氧基-7-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(5 g，20.57 mmol)、碘甲烷(9.7 g，68.34 mmol，4.25 mL)及K2 CO3 (8.53 g，61.71 mmol)於DMF (100 mL)中之混合物1小時且接著用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (5:1至0:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.8 g，粗產物)。
步驟9：4-甲氧基-1,7-二甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在N2 下在90℃下攪拌3-溴-4-甲氧基-1,7-二甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(2.8 g，10.89 mmol)、2-異丙烯基-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼㖦(3.66 g，21.78 mmol)、Na2 CO3 (3.46 g，32.67 mmol)及Pd(dppf)Cl2 (796.92 mg，1.09 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(2 mL)中之混合物12小時，且接著過濾。濾過物經真空濃縮且所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (100:1至50:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(2.6 g，粗產物)。
步驟10：3-異丙基-4-甲氧基-1,7-二甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
用H2 吹掃4-甲氧基-1,7-二甲基-3-(丙-1-烯-2-基)-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(1.2 g，5.50 mmol)及Pd/C (100 mg，10%純度，濕基質)於THF (20 mL)中之混合物數次。在H2 (15 psi)下在10℃下攪拌反應混合物12小時且接著過濾。濾過物經真空濃縮且所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (2:1至0:1)溶離來純化。產物藉由HPLC (方法D)進一步純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(0.45 g，37%)。
步驟11：3-異丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌3-異丙基-4-甲氧基-1,7-二甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(0.45 g，2.04 mmol)於二㗁烷(10 mL)及HCl水溶液(4 M，10 mL)中之溶液12小時。反應混合物經真空濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(414.3 mg，97%)。
製劑17：1-甲基-1,5-二氫-4H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：1-甲基-1H -咪唑-4,5-二甲酸二乙酯
向1H -咪唑-4,5-二甲酸二乙酯(20 g，94.25 mmol)於DMF (200 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (39.08 g，282.75 mmol，3 eq)及MeI (53.51 g，377.00 mmol，23.47 mL，4 eq)。在10℃下攪拌反應混合物8小時，且接著過濾。濾餅用EtOAc (80 mL)洗滌且濾過物經真空蒸發。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (1:0至1:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(14 g，63%產率，95%純度)。
步驟2：1-甲基-1H -咪唑-4,5-二碳醯肼
向1-甲基-1H -咪唑-4,5-二甲酸二乙酯(14 g，61.88 mmol)於EtOH (100 mL)中之經攪拌溶液中添加N2 H4 .H2 O (12.64 g，247.54 mmol，12.28 mL)。在80℃下攪拌反應混合物16小時且接著真空蒸發，以得到呈白色固體狀之標題化合物(11.3 g，粗產物)。
步驟3：1-甲基-5,6-二氫-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4,7-二酮
向HCl水溶液(4 M，100 mL)中添加1-甲基-1H -咪唑-4,5-二碳醯肼(11.3 g，57.02 mmol)。在100℃下攪拌反應混合物16小時且接著真空蒸發，以得到呈白色固體狀之標題化合物(18.3 g，粗產物)。
步驟4：4,7-二氯-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤
向POCl3 (460.35 g，3.00 mol，279.00 mL)中添加1-甲基-5,6-二氫-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4,7-二酮(9.3 g，55.98 mmol)及DMF (981.67 mg，13.43 mmol，1.03 mL)。在100℃下攪拌反應混合物18小時，且接著真空蒸發。所得殘餘物用飽和NaHCO3 水溶液(100 mL)稀釋且用DCM (50 mL × 5)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 40 g SepaFlash®管柱)用MeOH/DCM (0:100至6:94)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.5 g，29%產率，95%純度)。
步驟5：7-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤及
4-氯-7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤
向4,7-二氯-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(3.5 g，17.24 mmol)於MeOH (50 mL)中之經攪拌溶液中添加NaOMe (1.12 g，20.69 mmol)。在50℃下攪拌反應混合物16小時，且接著真空蒸發。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (15:1)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物之混合物(總計3.3 g)。
步驟6：7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤及
4-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤
向7-氯-4-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤及4-氯-7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(總計2.3 g)於MeOH (100 mL)中之混合物中添加Pd/C (400 mg，10%純度，濕基質)。用H2 吹掃混合物數次，且接著在H2 (15 psi)下在10℃下攪拌16小時且過濾。濾餅用MeOH (40 mL)洗滌且濾過物經真空蒸發。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 40 g SepaFlash®管柱)用MeOH/DCM (0:100至6:94)溶離來純化。產物藉由HPLC (方法C)進一步純化，以得到呈白色固體狀之7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(550 mg)及呈黃色固體狀之4-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(1 g)。
步驟7：1-甲基-1,5-二氫-4H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮
在90℃下攪拌4-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(170 mg，1.04 mmol)於二㗁烷(10 mL)及HCl (4 M，10 mL)中之溶液2小時且接著真空濃縮。所得殘餘物用石油醚/EtOAc (1:1，15 mL)濕磨30分鐘，且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(146.6 mg，91%)；
製劑18：3-甲基-3,5-二氫-4H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮
向溶解於二㗁烷(10 mL)中之7-甲氧基-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(550 mg，3.35 mmol)中添加HCl (4 M，11.48 mL)。在100℃下攪拌混合物16小時，且接著真空蒸發。所得殘餘物用石油醚/EtOAc (5:1，10 mL)濕磨10分鐘，且過濾。濾餅經真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(485 mg，94%)；
製劑19：1,7-二甲基-1,5-二氫-4H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：4-氯-1,7-二甲基-1H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤
向4,7-二氯-1-甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(500 mg，2.46 mmol)、CH3 B(OH)2 (147.42 mg，2.46 mmol)及Cs2 CO3 (2.41 g，7.39 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (402.23 mg，492.54 µmol)。混合物經脫氣且用N2 (3 ×)吹掃，且接著在N2 氛圍下在100℃下攪拌16小時且過濾。濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌，且濾過物經真空蒸發且藉由矽膠急驟層析(ISCO® 12 g SepaFlash®管柱)用DCM/MeOH (0:100至10:90)溶離來純化，以得到呈褐色固體狀之標題化合物(250 mg)。
步驟2：4-甲氧基-1,7-二甲基-1H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤
向4-氯-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(530 mg，2.90 mmol)於MeOH (15 mL)中之溶液中添加NaOMe (470.39 mg，8.71 mmol)。在60℃下攪拌混合物16小時，且接著真空蒸發。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用DCM/MeOH (0:100至15:1)溶離來純化，以得到呈灰色固體狀之標題化合物(520 mg，96%產率，95%純度)。
步驟3：1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮
在100℃下攪拌4-甲氧基-1,7-二甲基-1H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤(520 mg，2.92 mmol)於二㗁烷(10 mL)及HCl (4 M，10 mL)中之溶液16小時且接著過濾。濾餅經收集且真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(397.7 mg，83%)。
製劑20：1,3,4-三甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：4-碘-5-甲基-1H- 吡唑-3-甲酸乙酯
向5-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙酯(20 g，129.73 mmol)於DMF (250 mL)中之溶液中逐份添加NIS (35.02 g，155.68 mmol)。在18℃下攪拌混合物16小時，且接著用水(250 mL)稀釋且用EtOAc (300 mL × 4)萃取。合併之有機層用鹽水(300 mL × 2)洗滌、經Na2 SO4 乾燥、過濾且減壓濃縮。產物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (20:1至4:1)溶離來純化，以得到呈淺黃色固體狀之標題化合物。
步驟2：4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H- 吡唑-3-甲酸乙酯
向4-碘-5-甲基-1H-吡唑-3-甲酸乙酯(42 g，149.97 mmol)及K2 CO3 (62.18 g，449.90 mmol)於DMF (400 mL)中之混合物中添加4-甲氧基苯甲基氯(35.23 g，224.95 mmol，30.63 mL)。在18℃下攪拌混合物16小時，且接著過濾。濾過物經減壓濃縮且藉由矽膠急驟層析(ISCO® 220 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至20:80)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物。
步驟3：4-乙醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙酯
向4-碘-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙酯(30 g，74.96 mmol)及Pd(PPh3 )2 Cl2 (5.26 g，7.50 mmol)於甲苯(300 mL)中之溶液中添加三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(40.61 g，112.44 mmol，37.95 mL)。混合物經脫氣且用N2 (3 ×)吹掃，且接著在N2 下在100℃下攪拌14小時，且在減壓下蒸發。使所得殘餘物溶解於THF (90 mL)中。接著，添加HCl (2 M，90 mL)。在25℃下攪拌混合物2小時，且接著用飽和KF水溶液(200 mL)淬滅且過濾。濾過物用DCM (200 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮且藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10:1至3:1)溶離來純化，得到呈黑褐色油狀之標題化合物(23 g，97%)。
步驟4：4-乙醯基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
在50℃下攪拌4-乙醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙酯(23 g，72.70 mmol)及H2 SO4 (128.80 g，1.29 mol，70 mL，98%純度)之混合物5小時且接著緩慢添加至NaHCO3 (240 g)於DCM/MeOH (10:1，1500 mL)中之懸浮液中。攪拌混合物15分鐘，且過濾。濾過物經減壓濃縮且藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (10:1至1:1)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(4.3 g，30%)。
步驟5：4-乙醯基-1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
向4-乙醯基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(1.8 g，9.17 mmol)及K2 CO3 (2.54 g，18.35 mmol)於DMF (18 mL)中之混合物中添加MeI (3.91 g，27.52 mmol，1.71 mL)。在18℃下攪拌混合物16小時，且接著用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 12 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至4:96)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(930 mg，48%)。
步驟6：1,3,4-三甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
向4-乙醯基-1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(700 mg，3.33 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (510.26 mg，9.99 mmol，495.40 µL，98%純度)。在80℃下攪拌混合物14小時且接著減壓濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物(507.1 mg，85%)。
製劑21：1-異丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-酮
步驟1：4-乙醯基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
向4-乙醯基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(300 mg，1.53 mmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (422.64 mg，3.06 mmol，2 eq)及2-碘丙烷(519.85 mg，3.06 mmol，305.79 µL)。在18℃下攪拌混合物16小時，且接著過濾。濾餅用EtOAc (20 mL)洗滌且濾過物經減壓濃縮以得到粗產物，該粗產物藉由製備型TLC (SiO2 )用石油醚/EtOAc (3:1)溶離來純化。獲得呈無色油狀之標題化合物(200 mg，55%)。
步驟2：1-異丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
向4-乙醯基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(200 mg，839.34 µmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (128.63 mg，2.52 mmol，124.88 µL，98%純度)。在80℃下攪拌混合物16小時且接著減壓濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物(140 mg，81%)。
製劑22：1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：2-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二甲基-2,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
向4-乙醯基-1-(4-甲氧基苯甲基)-5-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙酯(3 g，9.48 mmol)於EtOH (40 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (1.45 g，28.45 mmol，1.41 mL，98%純度)。在80℃下攪拌反應混合物16小時，且接著減壓濃縮。粗產物用石油醚/EtOAc (3:1，80 mL)濕磨15分鐘。固體藉由過濾收集且真空乾燥，以得到呈灰色固體狀之標題化合物(3.1 g，粗產物)。
步驟2：7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二甲基-2H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
將中間物2-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二甲基-2,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮(25 g，87.93 mmol)添加至POCl3 (206.25 g，1.35 mol，125 mL)中。在100℃下攪拌混合物3小時且接著減壓蒸發，用DCM/MeOH (10:1，330 mL)稀釋且藉由添加飽和NaHCO3 水溶液中和至pH 7至8。有機層經Na2 SO4 乾燥且減壓濃縮，以得到呈黃色油狀之標題化合物(29 g，粗產物)。
步驟3：7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二甲基-2H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
向7-氯-2-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二甲基-2H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(29 g，95.79 mmol)於MeOH (300 mL)中之溶液中添加NaOMe (20.70 g，383.14 mmol)。在70℃下攪拌混合物16小時，且接著過濾。濾餅用DCM/MeOH (10:1，55 mL)洗滌且濾過物經減壓蒸發。所得粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 60 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至100:0)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(18 g，63%)。
步驟4：7-甲氧基-3,4-二甲基-2H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
在50℃下攪拌7-甲氧基-2-(4-甲氧基苯甲基)-3,4-二甲基-2H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(15 g，50.28 mmol)及H2 SO4 (82.80 g，827.32 mmol，45 mL，98%純度)之混合物5小時且接著緩慢添加至NaHCO3 (150 g)於DCM/MeOH (10:1，1000 mL)中之懸浮液中。攪拌混合物15分鐘，且過濾。濾過物經減壓濃縮，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(12.9 g，粗產物)。
步驟5：1-環丙基-7-甲氧基-3,4-二甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
向7-甲氧基-3,4-二甲基-2H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(2.5 g，14.03 mmol)於DCE (30 mL)中之溶液中添加Cu(OAc)2 (3.82 g，21.04 mmol)、2-(2-吡啶基)吡啶(3.29 g，21.04 mmol)、Na2 CO3 (2.97 g，28.06 mmol)及環丙基酸(2.41 g，28.06 mmol)。在70℃下攪拌反應混合物16小時，且接著過濾。濾餅用DCM (300 mL)洗滌且濾過物用水(150 mL)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 8 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至50:50)溶離來純化，以得到呈黃色固體狀之標題化合物(470 g，14%)。
步驟6：1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
在0℃下向1-環丙基-7-甲氧基-3,4-二甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(420 mg，1.92 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中添加BBr3 (2.41 g，9.62 mmol，927.11 µL)。在25℃下攪拌反應混合物16小時且接著用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (20 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾，減壓濃縮且藉由矽膠急驟層析(ISCO® 4 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至40:60)溶離來純化。所得粗產物用DCM (5 mL × 2)洗滌且過濾。固體經真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物。
製劑23：1,3-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：3-甲基-4-乙烯基-1H-吡唑-5-甲酸乙酯
在N2 下在100℃下攪拌4-碘-5-甲基-1H -吡唑-3-甲酸乙酯(20 g，71.41 mmol)、Pd(dppf)Cl2 (5.23 g，7.14 mmol)、Na2 CO3 (22.71 g，214.24 mmol)及4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(22.00 g，142.83 mmol，24.23 mL)於二㗁烷(200 mL)及水(20 mL)中之混合物14小時。接著反應混合物用水(500 mL)稀釋且用DCM (500 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (100:1至10:1)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物。
步驟2：1,3-二甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
向3-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(4 g，22.20 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加MeI (9.45 g，66.59 mmol，4.15 mL)及K2 CO3 (6.14 g，44.39 mmol)。在18℃下攪拌混合物2小時，且接著用水(200 mL)稀釋且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 12 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至1.5:98.5)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(2 g，46%)。
步驟3：4-甲醯基-1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向1,3-二甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(2 g，10.30 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加NaIO4 (6.61 g，30.89 mmol，1.71 mL)及OsO4 (0.1 M水溶液，10.30 mL)。在18℃下攪拌反應混合物14小時，且接著用飽和Na2 S2 O3 .5H2 O水溶液(100 mL)淬滅且用DCM (100 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (100:1至10:1)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(600 mg，30%)。
步驟4：1,3-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
向4-甲醯基-1,3-二甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(600 mg，3.06 mmol)於EtOH (8 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (468.64 mg，9.17 mmol，454.99 µL，98%純度)。在80℃下攪拌反應混合物14小時，且接著減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 4 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至20:80)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(315.6 mg，62%)。
製劑24：1-異丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：1-異丙基-3-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
向3-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(1 g，5.38 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加K2 CO3 (1.49 g，10.77 mmol)及2-碘丙烷(1.83 g，10.77 mmol，1.08 mL)。在18℃下攪拌反應混合物14小時，且接著用水(20 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 8 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至20:80)溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(580 mg，48%)。
步驟2：4-甲醯基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向1-異丙基-3-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(1.8 g，8.10 mmol)於二㗁烷(20 mL)及水(5 mL)中之溶液中添加NaIO4 (5.20 g，24.29 mmol，1.35 mL)及OsO4 (0.1 M水溶液，12.15 mL)。在18℃下攪拌反應混合物16小時，且接著用飽和Na2 S2 O3 .5H2 O水溶液(80 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 12 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至4:96)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(800 mg，44%)。
步驟3：1-異丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
向4-甲醯基-1-異丙基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(700 mg，3.12 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (478.35 mg，9.36 mmol，464.42 µL，98%純度)。在80℃下攪拌反應混合物14小時，且接著減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 4 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至12:88)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(228.3 mg，37%)。
製劑25：1-環丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：1-環丙基-3-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
在70℃下攪拌3-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(4 g，22.20 mmol)、環丙基酸(3.81 g，44.39 mmol)、Na2 CO3 (4.71 g，44.39 mmol)、Cu(OAc)2 (6.05 g，33.30 mmol)及2-(2-吡啶基)吡啶(5.20 g，33.30 mmol)於DCE (40 mL)中之混合物14小時。接著，反應混合物用水(300 mL)稀釋且用HCl (1 M)酸化直至pH ＜ 7。混合物用DCM (200 mL × 3)萃取且合併之有機層經真空濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (500:1至200:1)溶離來純化，以得到呈淺黃色油狀之標題化合物(3 g，61%)。
步驟2：1-環丙基-4-甲醯基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向1-環丙基-3-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(2.8 g，12.71 mmol)於二㗁烷(32 mL)及水(8 mL)中之溶液中添加OsO4 (0.1 M水溶液，12.71 mL)及NaIO4 (8.16 g，38.14 mmol，2.11 mL)。在18℃下攪拌反應混合物16小時，且接著用飽和Na2 S2 O3 .5H2 O水溶液(150 mL)淬滅且用DCM (200 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (100:1至80:1)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(900 mg，32%)。
步驟3：1-環丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
向1-環丙基-4-甲醯基-3-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(900 mg，4.05 mmol)於EtOH (10 mL)中之溶液中添加N2 H4 .H2 O (620.60 mg，12.15 mmol，602.52 µL，98%純度)。在80℃下攪拌反應混合物14小時，且接著減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 12 g SepaFlash®管柱)用EtOAc/石油醚(0:100至18:82)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(500.2 mg，64%)。
製劑26：1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：3-溴-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲酯
在0℃下向3-溴-1H -吡咯-2-甲酸甲酯(3.5 g，17.16 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物中添加NaH (60%/礦物油，1.37 g，34.31 mmol)。在0℃下攪拌30分鐘之後，在0℃下添加MeI (5.2 g，36.64 mmol，2.28 mL)。在15℃下攪拌混合物1小時且接著用EtOAc (50 mL)稀釋，倒入飽和NH4 Cl水溶液(100 mL)中且用EtOAc (50 mL)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮，以得到呈黃色油狀之標題化合物(3.75 g，粗產物)。
步驟2：1-甲基-3-乙烯基-1H -吡咯-2-甲酸甲酯
3-溴-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲酯(4.3 g，19.72 mmol)、三丁基(乙烯基)錫烷(27.8 g，87.67 mmol，25.50 mL)及Pd(PPh3 )4 (2.28 g，1.97 mmol)於DMF (60 mL)中之混合物經脫氣且用N2 (3 ×)吹掃且在N2 氛圍下在100℃下攪拌12小時。添加飽和KF水溶液(150 mL)。攪拌混合物30分鐘且接著用EtOAc (100 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 40 g SepaFlash管柱)用石油醚/EtOAc (0:100至3:97)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物。
步驟3：3-甲醯基-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲酯
向1-甲基-3-乙烯基-1H -吡咯-2-甲酸甲酯(1.8 g，10.79 mmol)及N-甲基嗎啉-N -氧化物(2.27 g，19.42 mmol，2.05 mL)於ACN (30 mL)及水(15 mL)中之混合物中添加二鉀;二氧離子基(二側氧基)鋨;二水合物(198.74 mg，539.38 µmol)。在15℃下攪拌3小時之後，添加NaIO4 (4.95 g，23.14 mmol，1.28 mL)。攪拌混合物0.25小時且接著用Na2 S2 O3 (100 mL)淬滅且用EtOAc (50 mL × 2)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。粗產物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 40 g SepaFlash®管柱)用石油醚/EtOAc (0:100至10:90)溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(0.8 g，44%)。
步驟4：1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮
向3-甲醯基-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸甲酯(800 mg，4.71 mmol)於EtOH (20 mL)中之混合物中添加N2 H4 .H2 O (722.40 mg，14.14 mmol，701.36 µL，98%純度)。在80℃下攪拌反應混合物12小時且接著冷卻至5℃且過濾。濾餅用EtOH (10 mL)洗滌。收集殘餘物，以得到呈白色固體狀之標題化合物(460 mg，64%)。
製劑27：1-環丁基-5-(羥甲基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：2-((苯甲氧基)甲基)-5-氯嗒𠯤-3(2H )-酮
在0℃下向5-氯嗒𠯤-3(2H )-酮(2 g，15.32 mmol)及Cs2 CO3 (6.49 g，19.92 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物中逐滴添加((氯甲氧基)甲基)苯(2.56 mL，18.39 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物5小時，且接著用乙酸異丙酯(400 mL)稀釋且用飽和NH4 Cl水溶液(400 mL)及鹽水(300 mL)洗滌。有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮。產物藉由急驟層析用0至50% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈黃色油狀之標題化合物(2.08 g，54%)。
步驟2：2-((苯甲氧基)甲基)-4-溴-5-氯嗒𠯤-3(2H )-酮
歷經1分鐘時間段向氯化(2,2,6,6-四甲基哌啶-1-基)鋅(II)鋰於THF (2.87 mL，2.87 mmol)中之1.0 M溶液中逐滴添加含2-((苯甲氧基)甲基)-5-氯嗒𠯤-3(2H )-酮(600 mg，2.393 mmol)之THF (10 mL)。在20℃下攪拌溶液1分鐘。一次性添加溴(0.247 mL，4.79 mmol)且在20℃下攪拌溶液3小時。添加硫代硫酸鈉(378 mg，2.393 mmol)及MeOH (1 mL)。在20℃下攪拌混合物18小時且接著在Celite®上濃縮，且藉由急驟層析用0至50% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(620 mg，79%)。
步驟3：2-((苯甲氧基)甲基)-5-氯-4-(丙-1-烯-2-基)嗒𠯤-3(2H )-酮
在50℃下在油浴中加熱2-((苯甲氧基)甲基)-4-溴-5-氯嗒𠯤-3(2H )-酮(300 mg，0.910 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.428 mL，2.276 mmol)及Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 , (37.2 mg，0.046 mmol)於二㗁烷(3 mL)及飽和NaHCO3 水溶液(3 mL，3.30 mmol)中之混合物3小時。LCMS指示反應未完成，因此添加更多Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (37.2 mg，0.046 mmol)，且在50℃下加熱反應混合物8小時。反應物仍未完成，因此添加額外Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (37.2 mg，0.046 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(丙-1-烯-2-基)-1,3,2-二氧硼㖦(0.215 mL，1.14 mmol)及飽和NaHCO3 水溶液(124 mg，1.821 mmol)。在50℃下加熱反應混合物7小時，且接著用乙酸異丙酯(60 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl水溶液(60 mL)洗滌，真空過濾，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。產物藉由急驟層析用0至20% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(169 mg，64%)。
步驟4：4-乙醯基-2-((苯甲氧基)甲基)-5-氯嗒𠯤-3(2H )-酮
在20℃下攪拌2-((苯甲氧基)甲基)-5-氯-4-(丙-1-烯-2-基)嗒𠯤-3(2H )-酮(0.275 g，0.946 mmol)、氯化釕(III)三水合物(0.012 g，0.047 mmol)及過碘酸鈉(0.415 g，1.939 mmol)於THF (2 mL)、丙酮(2 mL)及水(2 mL)中之溶液4小時。LCMS指示反應未完成，因此添加更多過碘酸鈉(220 mg，1.01 mmol)，且在20℃下攪拌反應混合物2小時。反應仍未完成，因此添加額外過碘酸鈉(400 mg，1.89 mmol)。在20℃下攪拌反應混合物18小時且接著用乙酸異丙酯(50 mL)稀釋，用硫代硫酸鈉(8.2 g，20.75 mmol)於水中之溶液(50 mL)，隨後鹽水(40 mL)洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。產物藉由急驟層析用0至50% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈透明無色油狀之標題化合物(200 mg，72%)。
步驟5：5-((苯甲氧基)甲基)-1-環丁基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在-10℃(鹽/冰浴)下向4-乙醯基-2-((苯甲氧基)甲基)-5-氯嗒𠯤-3(2H )-酮(60 mg，0.205 mmol)及環丁基肼鹽酸鹽(50.3 mg，0.410 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.179 mL，1.025 mmol)。在-10℃下攪拌混合物10分鐘。歷經20分鐘時間段使混合物之溫度升高至0℃且在0℃下攪拌混合物2小時。使混合物升溫至20℃且接著用乙酸異丙烯酯(40 mL)稀釋，用NH4 Cl溶液(40 mL)以及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。產物藉由急驟層析用0至60% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(57 mg，86%)。
步驟6：1-環丁基-5-(羥甲基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在氮氣下向5-((苯甲氧基)甲基)-1-環丁基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(54 mg，0.166 mmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加Pd/C (Degussa®，10%) (30 mg，0.028 mmol)。在氫氛圍下攪拌漿料18小時。添加乙酸(0.048 mL，0.832 mmol)且在20℃下攪拌混合物3小時。混合物經由Celite®墊過濾，用甲醇沖洗且真空濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物。
製劑28：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(羥甲基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-((苯甲氧基)甲基)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在-10℃ (鹽/冰浴)下向4-乙醯基-2-((苯甲氧基)甲基)-5-氯嗒𠯤-3(2H )-酮(60 mg，0.205 mmol)及雙環[1.1.1]戊-1-基肼二鹽酸鹽(70.1 mg，0.410 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.215 mL，1.230 mmol)。在-10℃下攪拌混合物30分鐘，在此期間溫度升高至0℃，且接著在0℃下再攪拌30分鐘。使混合物升溫至20℃且接著用乙酸異丙烯酯(40 mL)稀釋，用NH4 Cl溶液(40 mL)以及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥且真空濃縮。產物藉由急驟層析用0至40% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(33 mg，48%)。
步驟2：1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(羥甲基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在氮氣下向5-((苯甲氧基)甲基)-1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(31 mg，0.092 mmol)於MeOH (2 mL) (加熱以完全溶解固體)中之溶液中添加Pd/C (Degussa®，10%) (28 mg，0.026 mmol)。在氫氛圍下攪拌漿料3小時且接著經由Celite®墊過濾，用甲醇沖洗且真空濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物(21 mg，93%)。
製劑29：1-(第三丁基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：1-(第三丁基)-5-(羥甲基)-3-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
向2-甲基-4-側氧基-4,5-二氫呋喃-3-甲酸乙酯(75 mg，0.441 mmol)及第三丁肼鹽酸鹽(65.9 mg，0.529 mmol)於乙醇(0.5 mL)中之溶液中添加DIPEA (0.185 mL，1.058 mmol)。在20℃下攪拌溶液3小時且接著在Celite®上濃縮，且藉由急驟層析用0至50% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈無色油狀之標題化合物(68 mg，64%)。
步驟2：1-(第三丁基)-5-甲醯基-3-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
在20℃下攪拌1-(第三丁基)-5-(羥甲基)-3-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(52 mg，0.22 mmol)及戴斯-馬丁(Dess-Martin)高碘烷(138 mg，0.32 mmol)於乙腈(2 mL)中之混合物16小時。反應混合物在Celite®上濃縮且藉由急驟層析用0至25% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(44 mg，84%)。
步驟3：1-(第三丁基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
向1-(第三丁基)-5-甲醯基-3-甲基-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(42 mg，0.176 mmol)於乙醇(1.5 mL)中之溶液中添加無水肼(200 µL，6.4 mmol)及乙酸(500 µL，8.73 mmol)。在70℃下加熱溶液16小時且接著在Celite®上濃縮，且藉由急驟層析用0至100% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(31 mg，85%)。
製劑30：3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：3-環丙基-4-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
將3-環丙基-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(460 mg，2.368 mmol)及1-碘吡咯啶-2,5-二酮(799 mg，3.55 mmol)於DMF (4 mL)中之溶液加熱至90℃，保持3小時。添加額外1-碘吡咯啶-2,5-二酮(1.066 g，4.736 mmol)且在65℃下加熱反應混合物隔夜。藉由管柱層析純化反應混合物，以得到標題化合物(325 mg，43%)。
步驟2：3-環丙基-1-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
將3-環丙基-4-碘-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(325 mg，1.015 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼㖦(313 mg，2.030 mmol)及氯化三苯膦鈀(71.3 mg，0.102 mmol)於二㗁烷(4 mL)及Na2 CO3 (1.8 M，2 mL)中之溶液加熱至90℃隔夜。藉由管柱層析純化反應混合物，以得到標題化合物(87 mg，39%)。
步驟3：3-環丙基-4-甲醯基-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯
在0℃下向3-環丙基-1-甲基-4-乙烯基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(87 mg，0.395 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加四氧化鋨(2.5 wt%第三丁醇溶液) (0.149 mL，0.012 mmol)。接著，緩慢添加過碘酸鈉(169 mg，0.790 mmol)於水(2 mL)中之溶液。在RT下攪拌混合物30分鐘且接著用Na2 S2 O3 水溶液(1 M，10 mL)及EtOAc (50 mL)稀釋。用EtOAc (50 mL)洗滌水層。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌。有機層經分離，經Na2 SO4 乾燥，過濾且真空蒸發，以得到標題化合物(88 mg，100%)。
步驟4：3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
向3-環丙基-4-甲醯基-1-甲基-1H -吡唑-5-甲酸乙酯(88 mg，0.396 mmol)於EtOH (3 mL)中之溶液中添加水合肼(99 mg，0.096 mL，1.980 mmol)。在60℃下攪拌混合物隔夜且接著減壓濃縮。濃縮物用飽和NaHCO3 (20 mL)稀釋且用DCM (10 mL × 3)萃取，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(74 mg，98%)。
製劑31：1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯
向2-甲醯基-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(501 mg，3.00 mmol)於DMF (7493 µL)中之溶液中添加氫化鈉(180 mg，4.50 mmol)。攪拌混合物1小時。接著，添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(532 µL，3.00 mmol)。額外攪拌反應混合物一小時且接著用水淬滅，且用EtOAc萃取。有機層用鹽水依序洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮，以得到呈油狀之標題化合物(766 mg，86%)。
步驟2：4-溴-2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯
向2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H-吡咯-3-甲酸乙酯(766 mg，2.58 mmol)於乙腈(6.439 mL)中之溶液中添加N- 溴代丁二醯亞胺(458 mg，2.58 mmol)。攪拌混合物1小時，且接著用水稀釋且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。產物藉由急驟層析用0至30% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈油狀之標題化合物(542 mg，56%)。
步驟3：2-甲醯基-4-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯
在微波反應器中將4-溴-2-甲醯基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(542 mg，1.440 mmol)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧硼𠮿(401 µL，2.88 mmol)、SPhos G1、甲基第三丁基醚加合物(110 mg，0.144 mmol)及磷酸鉀(917 mg，4.32 mmol)於THF (6.858 mL)及水(343 µL)中之溶液加熱至110℃，保持30分鐘。接著，反應混合物在Celite®上濃縮且藉由急驟層析用0至40% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈油狀之標題化合物(379 mg，84%)。
步驟4：2-甲醯基-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙酯
向2-甲醯基-4-甲基-1-((2-(三甲基矽基)乙氧基)甲基)-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(369 mg，1.185 mmol)於DCM (11.8 mL)中之溶液中添加三氟化硼合二乙醚(439 µL，3.55 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物1小時，且接著用水及飽和NaHCO3 淬滅且攪拌2小時。添加乙酸乙酯。分離有機層，用鹽水洗滌且濃縮，以產生淺紅光固體。使固體溶解於乙醇(9.272 mL)及水(1.854 mL)中。添加碳酸鉀(1.538 g，11.13 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時且在減壓下蒸發至乾燥。使產物溶解於EtOAc中，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(194 mg，96%)。
步驟5：1-環丙基-2-甲醯基-4-甲基-1H- 吡咯-3-甲酸乙酯
在70℃下攪拌2-甲醯基-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(184 mg，1.016 mmol)、環丙基酸(262 mg，3.05 mmol)、Na2 CO3 (323 mg，3.05 mmol)、乙酸銅(II) (277 mg，1.523 mmol)及2,2'-聯吡啶(238 mg，1.523 mmol)於DCE (5.078 mL)中之溶液4小時。反應混合物在Celite®上濃縮且藉由急驟層析用0至80% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到標題化合物(137 mg，61%)。
步驟6：1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮
在80℃下加熱1-環丙基-2-甲醯基-4-甲基-1H -吡咯-3-甲酸乙酯(127 mg，0.574 mmol)及水合肼(255 µL，2.87 mmol)於乙酸(1.435 mL)中之溶液30分鐘且接著真空濃縮。將所得殘餘物分配於DCM與NaHCO3 水溶液之間。有機層經乾燥且濃縮，以得到標題化合物(64 mg，59%)。
製劑32：3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮
步驟1：4-溴-3-甲醯基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯
向3-甲醯基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯(702 mg，4.20 mmol)於乙酸(11.2 mL)及二㗁烷(5.599 mL)中之冰冷溶液中添加N- 溴代丁二醯亞胺(860 mg，4.83 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物6小時，且接著分配於鹽水與EtOAc之間。有機層經分離，用飽和Na2 CO3 水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥且藉由急驟層析用0至5% DCM/EtOAc溶離來純化，以得到呈固體狀之標題化合物(348 mg，34%)。
步驟2：4-溴-3-甲醯基-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯
將4-溴-3-甲醯基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯(305 mg，1.240 mmol)於DMF (4.958 mL)中之溶液冷卻至0℃。添加氫化鈉(99 mg，2.479 mmol)，且攪拌混合物30分鐘。添加碘甲烷(116 µL，1.859 mmol)且在RT下攪拌混合物1小時且接著用水稀釋。藉由過濾分離沈澱物，以得到呈固體狀之標題化合物(160 mg，50%)。
步驟3：4-環丙基-3-甲醯基-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯
將4-溴-3-甲醯基-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯(160 mg，0.615 mmol)、環丙基酸(106 mg，1.230 mmol)、SPhos G1、甲基第三丁基醚加合物(23.40 mg，0.031 mmol)及磷酸鉀(392 mg，1.846 mmol)於甲苯(1.465 mL)及水(73.2 µL)中之溶液加熱至130℃保持1小時且接著藉由HPLC (方法B)純化，以得到呈油狀之標題化合物(39 mg，29%)。
步驟4：3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮
在80℃下加熱4-環丙基-3-甲醯基-1-甲基-1H -吡咯-2-甲酸乙酯(39 mg，0.176 mmol)及水合肼(47.0 µL，0.529 mmol)於乙酸(881 µL)中之溶液30分鐘。反應混合物經真空濃縮且將殘餘物分配於EtOAc與NaHCO3 水溶液之間。有機層經乾燥且濃縮，以提供呈固體狀之標題化合物(30 mg，90%)。
製劑33：1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：5-甲醯基-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯
在-78℃下，經由注射器將2.5 M正丁基鋰於己烷(1.58 mL，3.96 mmol)中之溶液逐滴添加至二異丙胺(565 μL，3.96 mmol)於無水THF (2.57 mL)中之經攪拌溶液中。在-78℃下攪拌所得混合物10分鐘且接著在0℃下攪拌30分鐘。將所得LDA溶液冷卻至-78℃且逐滴添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(400 mg，1.80 mmol)於THF (2.57 mL)中之溶液。在-78℃下攪拌混合物5分鐘，且接著逐滴添加DMF (1.12 mL，14.4 mmol)且在-78℃下攪拌混合物1小時。移除冷卻浴且使反應混合物緩慢升溫至室溫。在20℃下1小時之後，將反應混合物倒入飽和NH4 Cl水溶液之經快速攪拌溶液中。產物用EtOAc (×3)萃取且合併之有機相用飽和NH4 Cl水溶液洗滌，且接著經無水Na2 SO4 乾燥。自乾燥劑中傾析上清液且真空移除溶劑。粗分離物係使用ISCO®自動化純化系統藉由急驟管柱層析用0%至20% EtOAc/庚烷之梯度溶離來純化。含產物之溶離份經收集且組合，在35℃下旋轉式蒸發器中濃縮且真空乾燥，以得到呈淡黃色油狀之標題化合物(300 mg，67%)。
步驟2：1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
在室溫下伴隨攪拌向饋入有含5-甲醯基-1-甲基-3-(三氟甲基)-1H -吡唑-4-甲酸乙酯(300 mg，1.20 mmol)之EtOH/HOAc (10:1 v/v，4.00 mL)的燒瓶中逐滴添加水合肼(174 μL，3.60 mmol)。燒瓶經密封，且在冷卻至室溫之前，在80℃下加熱反應混合物20.5小時。在燒結漏斗上方藉由真空過濾收集所得白色沈澱物，以得到呈白色結晶固體狀之標題化合物(196 mg，75%)。
製劑34：1-異丙基-3,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
步驟1：3-溴-1-異丙基-4-甲氧基-7-甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤及3-溴-2-異丙基-4-甲氧基-7-甲基-2H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
向3-溴-4-甲氧基-7-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(1.00 g，4.11 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加2-碘丙烷(2.79 g，16.44 mmol，1.64 mL)及K2 CO3 (1.70 g，12.33 mmol)。在15℃下攪拌混合物3小時，且接著過濾且用EtOAc (20 mL)洗滌。濾過物經減壓蒸發以得到殘餘物，該殘餘物藉由管柱層析(SiO2 )用石油醚/EtOAc (5:1至1:1)溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物的混合物(220 mg)。
步驟2：1-異丙基-4-甲氧基-3,7-二甲基-1H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤
向3-溴-1-異丙基-4-甲氧基-7-甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤及3-溴-2-異丙基-4-甲氧基-7-甲基-2H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(1 g)於甲苯(6 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加甲基酸(314.9 mg，5.26 mmol)、Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (286.4 mg，350.71 µmol)及Cs2 CO3 (3.43 g，10.53 mmol)。混合物經脫氣且用N2 (3 ×)吹掃，且接著在N2 氛圍下在100℃下攪拌16小時。反應混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。合併之有機層經Na2 SO4 乾燥，過濾且減壓濃縮。所得殘餘物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 12 g SepaFlash®管柱)用0至45% EtOAc/石油醚之梯度溶離來純化。粗產物在乾冰/丙酮浴中用ACN/DMSO (20:1，10 mL)濕磨且接著在低於周圍溫度下過濾。濾餅經減壓乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(250 mg)。
步驟3：1-異丙基-3,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮 向1-異丙基-4-甲氧基-3,7-二甲基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤(250 mg，1.13 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液中添加HCl (4 M，10.00 mL)。在90℃下攪拌混合物16小時且接著減壓濃縮，以得到呈灰色固體狀之標題化合物(172 mg，72%)。
製劑35：(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
在-10℃下向(S)-1-(對甲苯基)乙胺(16.32 mL，111 mmol)及Et3 N (15.46 mL，111 mmol)於DCM (185 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醯溴(9.66 mL，111 mmol)。在-10℃下攪拌反應混合物1小時且接著用水稀釋，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使粗產物分散於己烷(200 mL)中，且攪拌所得漿料30分鐘且過濾，以得到呈白色固體狀之標題化合物(26.97 g，95%)。
製備36：(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S)-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙胺(21.00 g，111 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(30.4 g，88%)。
製劑37：(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(4-甲氧基苯基)乙胺(48.8 mL，331 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(84.7 g，94%)。
製劑38：(S )-2-溴-N -(1-(4-氯-2-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(4-氯-2-甲基苯基)乙-1-胺(700 mg，4.13 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(670 mg，56%)。
製劑39：(S )-2-溴-N -(1-(4-氯苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(4-氯苯基)乙-1-胺(5.68 mL，40.5 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈灰白色固體狀之標題化合物(10.1 g，90%)。
製劑40：(S )-2-溴-N -(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(4-氟-3-甲基苯基)乙胺(700 mg，4.57 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(1.1 g，88%)。
製劑41：(S )-2-溴-N -(1-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(3-氟苯基)乙胺(700 mg，5.03 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈粉色固體狀之標題化合物(1.1 g，86%)。
製劑42：(S )-2-溴-N -(1-苯乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-苯基乙-1-胺(5.32 mL，41.3 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈茶色固體狀之標題化合物(8.8 g，88%)。
製劑43：(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙胺(6.338 g，37.5 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈茶色固體狀之標題化合物(7.5 g，69%)。
製劑44：2-溴-N -(1-(𠳭烷-6-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(𠳭烷-6-基)乙-1-胺(700 mg，3.95 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈褐色油狀之標題化合物(829 mg，70%)。
製劑45：2-溴-N -(1-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙-1-胺(600 mg，3.35 mmol)替代(S )-1-(對甲苯基)乙胺，類似於製劑35來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(590 mg，59%)。
製劑46：(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
在0℃下向(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺、HCl (10 g，52.7 mmol)及Et3 N (14.70 mL，105 mmol)於DCM (88 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醯溴(4.58 mL，52.7 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著用水稀釋，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使粗產物在己烷(200 mL)中漿化，攪拌3小時且接著過濾，以得到呈白色固體狀之標題化合物(12.37 g，86%)。
製劑47：(S )-2-溴-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(3-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl (4 g，21.09 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(5.14 g，89%)。
製劑48：(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙胺, HCl (700 mg，3.47 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈褐色固體狀之標題化合物(260 mg，26%)。
製劑49：(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙-1-胺, HCl (5 g，20.69 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(4.87 g，72%)。
製劑50：(S )-2-溴-N -(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(4-氯-2-氟苯基)乙胺, HCl (700 mg，3.33 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(660 mg，67%)。
製劑51：(S )-2-溴-N -(1-(2,4-二氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(2,4-二氟苯基)乙胺, HCl (700 mg，3.62 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(439 mg，44%)。
製劑52：(S )-2-溴-N -(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(2-氯-4-氟苯基)乙胺, HCl (723 mg，3.44 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(424 mg，42%)。
製劑53：(S )-2-溴-N -(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙胺, HCl (1 g，4.86 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(639 mg，45%)。
製劑54：(S )-2-溴-N -(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(2,4,6-三氟苯基)乙胺, HCl (700 mg，3.31 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈橙色油狀之標題化合物(596 mg，61%)。
製劑55：(S )-2-溴-N -(1-(3,5-二氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(3,5-二氟苯基)乙胺, HCl (700 mg，3.62 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(594 mg，59%)。
製劑56：(S )-2-溴-N -(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(2-氯-6-氟苯基)乙胺, HCl (700 mg，3.33 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈無色油狀之標題化合物(800 mg，82%)。
製劑57：(S )-2-溴-N -(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(2,5-二甲基苯基)乙胺, HCl (700 mg，3.77 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈褐色固體狀之標題化合物(620 mg，61%)。
製劑58：(S )-2-溴-N -(1-(2,3-二氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(2,3-二氟苯基)乙胺, HCl (700 mg，3.62 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(595 mg，59%)。
製劑59：(S )-2-溴-N -(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(2,4-二甲基苯基)乙-1-胺鹽酸鹽(1 g，5.39 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈白色固體狀之標題化合物(500 mg，34%)。
製劑60：(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用(S )-1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙胺, HCl (500 mg，2.206 mmol)替代(S )-1-(2-氟-4-甲基苯基)乙-1-胺, HCl，類似於製劑46來製備。獲得呈綠色油狀之標題化合物(412 mg，60%)。
製劑61：(S )-2-溴-N-(1-基乙基)乙醯胺
在0℃下向(S )-1-基乙-1-胺, HCl (0.300 g，1.502 mmol)及Et3 N (0.419 mL，3.00 mmol)於無水DCM (5 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醯溴(0.130 mL，1.502 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物3小時，且接著用飽和NH4 Cl水溶液淬滅且升溫至20℃。混合物用EtOAc (45 mL)稀釋，用飽和NH4 Cl水溶液(50 mL)及鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且真空濃縮。所得粗材料係藉由層析(40 g矽膠管柱)用0至50% EtOAc/庚烷溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(268 mg，63%)。
製劑62：2-溴-1-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮
在0℃下向2-(4-氯苯基)吡咯啶(1.7 g，9.36 mmol)及Et3 N (1.304 mL，9.36 mmol)於DCM (15.60 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醯溴(0.813 mL，9.36 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著用水稀釋，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使所得粗材料溶解於DCM中且藉由ISCO®自動化純化系統用0至20% MeOH/DCM溶離來純化。含產物之溶離份經組合，且在35℃下經由旋轉蒸發移除溶劑。產物經真空乾燥，以得到呈無色油狀之標題化合物(2.62 g，93%)。
製劑63：(S )-2-溴-N -(1-(2,6-二氟苯基)乙基)乙醯胺
步驟1：(S )-N -((S )-1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺
在RT下向(S )-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.64 g，54.8 mmol)、四乙氧基鈦(25.00 g，110 mmol)及THF (110 mL)之溶液中添加1-(2,6-二氟苯基)乙酮(10.27 g，65.8 mmol)。在75℃下攪拌溶液隔夜且使其冷卻至RT。使溶液在乾冰/ACN/丙酮浴液中冷卻至-45℃，在-45℃下將其逐滴添加至四氫硼酸鈉(8.29 g，219 mmol)及THF (60 mL)之懸浮液中，且在數小時內升溫至RT。在RT下攪拌48小時之後，使溶液在冰浴中冷卻至0℃且逐滴添加MeOH (20 mL)直至氣體逸出停止。使溶液升溫至RT且添加飽和NaCl水溶液(約100 mL)。混合物經過濾且用EtOAc洗滌。濾過物用鹽水稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機溶離份經無水Na2 SO4 乾燥且真空濃縮。使所得粗材料溶解於DCM中且藉由ISCO®自動化純化系統用0至70% EtOAc/庚烷溶離來純化。含產物之溶離份經組合，且在35℃下經由旋轉蒸發移除溶劑。產物經真空乾燥，以得到呈透明油狀之標題化合物(7.45 g，52%)。
步驟2：(S )-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-胺
向(S )-N -((S )-1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(365 mg，1.397 mmol)於甲醇(2.793 mL)中之溶液中添加含4 M HCl之二㗁烷(1.397 mL，5.59 mmol)。在RT下攪拌反應混合物16小時且接著真空濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物的HCl鹽(271 mg，1.3996 mmol)。使固體溶解於THF (6 mL)中且添加Et3 N (0.2 mL，1.4 mmol)。濾出所得白色沈澱物且濾過物經濃縮，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物的游離鹼(108 mg，49%)。
步驟3：(S )-2-溴-N -(1-(2,6-二氟苯基)乙基)乙醯胺
在-10℃下向(S )-1-(2,6-二氟苯基)乙-1-胺(4.005 g，25.5 mmol)及Et3 N (3.55 mL，25.5 mmol)於DCM (42.5 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醯溴(2.220 mL，25.5 mmol)。在-10℃下攪拌反應混合物1小時且接著用水稀釋，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。使所得粗材料溶解於DCM中且藉由ISCO®自動化純化系統用0至100% EtOAc/庚烷溶離來純化。含產物之溶離份經組合，且在35℃下經由旋轉蒸發移除溶劑。產物經真空乾燥，以得到呈橙色固體狀之標題化合物(3.204 g，45.2%)。
製劑64：(R )-2-氯-N-( 1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
在低於0℃之溫度下向饋入有(R )-1-(4-(三氟甲基)苯基)乙-1-胺(2.0 g，10.57 mmol)、Et3 N (1.474 mL，10.57 mmol)及ACN (20 mL)之100 mL圓底燒瓶中添加2-氯乙醯氯(0.841 mL，10.57 mmol)。在0至5℃下攪拌反應混合物1小時，且接著用水(40 mL)稀釋且用DCM (2 ×)萃取。合併之有機層用水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。在室溫下，所得固體在庚烷(20 mL)中漿化且過濾。濾餅用庚烷(5 mL × 2)洗滌且在室溫下減壓乾燥，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(2.51 g，89%)。
製劑65：(S )-2-溴-N -(環丙基(苯基)甲基)乙醯胺
在0℃下經由注射器向(S )-環丙基(苯基)甲胺鹽酸鹽(0.9743 g，5.30 mmol)及Et3 N (1.479 mL，10.61 mmol)於DCM (20.4 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醯溴(0.462 mL，5.30 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著用水(20 mL)淬滅。將雙相系統轉移至分液漏斗且分離兩個層。水相係用DCM (20 mL且接著10 mL)萃取。合併之有機相用鹽水(15 mL)洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，得到呈淺橙色固體狀之標題化合物(1.3686 g，96%)。
製劑66：(S )-2-溴-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺
步驟1：碘化(甲基-d 3 )鎂
在N2 下在15℃下向Mg (3.27 g，134.52 mmol)及I2 (131.32 mg，517.39 µmol，104.22 µL)於Et2 O (25 mL)中之懸浮液中逐滴添加碘甲烷-d 3 (15 g，103.48 mmol，6.44 mL)於Et2 O (75 mL)中之溶液。在15℃下攪拌混合物2小時，以得到呈0.97 M Et2 O溶液狀之標題化合物(100 mL)。
步驟2：(S )-1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙-1-胺
在N2 下向(S )-1-(4-溴苯基)乙-1-胺(4.5 g，22.49 mmol，3.24 mL)及Pd(dppf)Cl2 .CH2 Cl2 (3.67 g，4.50 mmol)於THF (100 mL)中之溶液中逐滴添加碘化(甲基-d 3 )鎂(0.97 M，100 mL，4.31 eq)。在70℃下攪拌反應混合物15小時且接著用HCl (0.5 M，300 mL)淬滅且用EtOAc (300 mL × 2)萃取。丟棄有機層。藉由Na2 CO3 將水層調節至pH 9且用DCM/MeOH (300 mL × 3，10:1)萃取。合併之有機相經無水Na2 SO4 乾燥，過濾且真空濃縮，以得到呈黃色油狀之標題化合物(2.5 g，80%)。
步驟3：(S )-2-溴-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺
在0℃下向(S )-1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙-1-胺(2.5 g，18.09 mmol)及Et3 N (5.49 g，54.26 mmol，7.55 mL)於DCM (50 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醯溴(4.38 g，21.70 mmol，1.89 mL，1.2 eq)。在0℃下攪拌反應混合物0.5小時且接著用HCl (1.5 M，50 mL)洗滌且真空濃縮。殘餘物藉由矽膠急驟層析(ISCO® 40 g SepaFlash®管柱)用0至20% EtOAc/石油醚之梯度溶離來純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(2.11 g，57%)。
製劑67：(S )-2-溴-N -(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)乙醯胺
在0℃下向(S )-1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-胺鹽酸鹽(400 mg，1.694 mmol)及Et3 N (472 µL，3.39 mmol)於DCM (2,823 mL)中之溶液中逐滴添加2-溴乙醯溴(147 µL，1.694 mmol)。在0℃下攪拌反應混合物1小時且接著用水稀釋，用DCM萃取，用鹽水洗滌，經MgSO4 乾燥，過濾且濃縮。使粗產物在庚烷(20 mL)中漿化，攪拌60小時且接著過濾，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(349 g，64%)。
實例1：(S )-2-(4-甲基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
向(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺(30 mg，0.117 mmol)於DMF (586 µL)中之溶液中添加4-甲基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮(29.1 mg，0.129 mmol)及K2 CO3 (32.4 mg，0.234 mmol)。在50℃下加熱反應混合物3小時且接著倒入DMF中，經由親水性PTFE 0.45 µm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾且藉由製備型HPLC (方法A)純化。含產物之溶離份經組合，在45℃下在旋轉式蒸發器中冷凝且真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(12.5 mg，27%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 2.26 (s, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 4.73 (s, 2 H), 4.87 (quin,J= 7.1 Hz, 1 H), 7.11 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.19 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.64 - 7.69 (m, 2 H), 8.45 (d,J= 7.8 Hz, 1 H), 8.48 - 8.51 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 402.2。
實例2：(S )-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-甲基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用4-甲基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例1來製備且呈白色固體狀獲得(28 mg，62%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.29 - 1.36 (m, 3 H), 2.94 (s, 3 H), 3.69 - 3.75 (m, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 4.86 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 6.81 - 6.88 (m, 2 H), 7.19 - 7.26 (m, 2 H), 7.45 - 7.57 (m, 3 H), 7.62 - 7.71 (m, 2 H), 8.43 (d,J= 7.8 Hz, 1 H), 8.46 - 8.50 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.2。
實例3：(S )-2-(4-異丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用4-異丙基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例1來製備且呈白色固體狀獲得(37 mg，55%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.30 - 1.37 (m, 10 H), 2.24 - 2.29 (m, 3 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 4.71 - 4.76 (m, 2 H), 4.89 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.10 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 7.19 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 3 H), 7.63 - 7.68 (m, 2 H), 8.42 (d,J= 8.3 Hz, 1 H), 8.60 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 430.3。
實例4：(S )-2-(4-異丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用4-異丙基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例1來製備且呈白色固體狀獲得(51 mg，81%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.32 (dd,J= 6.8, 4.9 Hz, 6 H), 1.38 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 3.24 - 3.30 (m, 1 H), 4.76 (s, 2 H), 4.98 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.47 - 7.57 (m, 5 H), 7.63 - 7.67 (m, 4 H), 8.59 - 8.65 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 484.2。
實例5：(S )-2-(4-甲基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
向含有含4-甲基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮(30 mg，0.133 mmol)之DMF (553 µL)的瓶中添加(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺(40.1 mg，0.111 mmol)及K2 CO3 (18.33 mg，0.133 mmol)。在60℃下攪拌混合物1小時。在冷卻之後，添加1 M HCl (200 mL)。所得沈澱物經過濾且真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(28.4 mg，55%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.49 (d,J= 7.32 Hz, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.07 (q,J= 7.00 Hz, 1 H), 7.22 (d,J= 8.79 Hz, 2 H), 7.42 - 7.57 (m, 6 H), 7.66 - 7.72 (m, 2 H), 8.31 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 472.3。
實例6：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-甲基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用4-甲基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例5來製備且呈白色固體狀獲得(36 mg，79%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.46 (d,J= 7.08 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 4.86 - 4.88 (m, 2 H), 5.23 (d,J= 7.08 Hz, 1 H), 6.88 (d,J= 12.20 Hz, 1 H), 6.95 (d,J= 8.05 Hz, 1 H), 7.26 (t,J= 7.93 Hz, 1 H), 7.48 - 7.55 (m, 3 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.30 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3。
實例7：(S )-2-(4-異丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
向瓶中添加含4-異丙基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮(0.025 g，0.096 mmol)、(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺(0.03 g，0.092 mmol)及K2 CO3 (0.036 g，0.263 mmol)之DMF (0.438 mL)。在RT下攪拌反應混合物4小時且接著添加1 N HCl (1 mL)及甲醇(1 mL)。粗材料係藉由HPLC (方法B)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(9.0 mg，21%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.40 (dd,J= 7.08, 4.15 Hz, 6 H), 1.47 (d,J= 7.32 Hz, 3 H), 3.27 (spt,J= 6.92 Hz, 1 H), 4.82 - 4.96 (m, 2 H), 5.14 (quin,J= 7.08 Hz, 1 H), 6.33 (d,J= 7.81 Hz, 1 H), 7.14 (d,J= 7.81 Hz, 2 H), 7.29 - 7.33 (m, 2 H), 7.46 - 7.58 (m, 3 H), 7.63 - 7.70 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 500.3。
實例8：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-異丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用4-異丙基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例7來製備且呈白色固體狀獲得(9 mg，20%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.41 (dd,J= 6.83, 2.93 Hz, 6 H), 1.46 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.27 (spt,J= 6.92 Hz, 1 H), 4.73 - 4.98 (m, 2 H), 5.23 (quin,J= 7.32 Hz, 1 H), 6.51 (d,J= 8.30 Hz, 1 H), 6.77 - 6.92 (m, 2 H), 7.12 (t,J= 7.81 Hz, 1 H), 7.43 - 7.56 (m, 3 H), 7.66 - 7.71 (m, 2 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 448.4。
實例9：(S )-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(第三丁基)-4-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例7來製備且呈白色固體狀獲得(20 mg，45%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.46 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.81 (s, 9 H), 2.50 (s, 3 H), 3.77 (s, 3 H), 4.80 - 4.92 (m, 2 H), 5.09 (quin,J= 7.20 Hz, 1 H), 6.40 (d,J= 7.81 Hz, 1 H), 6.74 - 6.86 (m, 2 H), 7.15 - 7.24 (m, 2 H), 7.78 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.3。
實例10：(S )-N -(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(3-異丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5(4H )-基)乙醯胺
標題化合物係使用3-異丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例7來製備且呈白色固體狀獲得(11 mg，30%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.38 (d,J= 6.83 Hz, 6 H) 1.43 (d,J= 6.83 Hz, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.57 (quin,J= 6.96 Hz, 1 H) 3.85 (s, 3 H) 4.17 (s, 3 H) 4.73 - 4.89 (m, 2 H) 4.99 - 5.09 (m, 1 H) 6.68 (d,J= 7.81 Hz, 1 H) 6.86 (t,J= 8.79 Hz, 1 H) 6.94 - 7.03 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 416.3。
實例11：(S )-2-(1-(第三丁基)-4-異丙基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
向(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺(40 mg，0.156 mmol)於DMF (781 µL)中之溶液中添加1-(第三丁基)-4-異丙基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮(36.6 mg，0.156 mmol)及K2 CO3 (43.2 mg，0.312 mmol)。在RT下攪拌反應混合物18小時且接著稀釋於DMF中，經由親水性PTFE 0.45 µm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾且藉由製備型HPLC (方法A)純化。含產物之溶離份經組合，在45℃下在旋轉式蒸發器中濃縮且真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(48.4 mg，76%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.28 (dd,J= 6.8, 3.4 Hz, 6 H), 1.36 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 1.75 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 4.71 - 4.80 (m, 2 H), 4.90 (quin,J= 7.3 Hz, 1 H), 7.10 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.49 (d,J= 8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.3。
實例12：(S )-2-(1-(第三丁基)-4-異丙基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(第三丁基)-4-異丙基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(48 mg，81%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.27 (dd,J= 6.8, 5.4 Hz, 6 H), 1.40 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 3.16 - 3.25 (m, 1 H), 4.78 (s, 2 H), 4.99 (quin,J= 7.3 Hz, 1 H), 7.57 (d,J= 8.8 Hz, 2 H), 7.65 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 8.23 (s, 1 H), 8.69 (d,J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 464.3。
實例13：(S )-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(第三丁基)-4-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(23 mg，63%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.27 (s, 3 H), 2.42 - 2.45 (m, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 4.89 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.11 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.22 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 8.10 - 8.14 (m, 1 H), 8.49 (d,J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.3。
實例14：(S )-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(第三丁基)-4-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(19 mg，45%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 4.99 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.57 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 7.66 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.69 (d,J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.2。
實例15：(S )-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(第三丁基)-4-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(22 mg，50%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.44 (s, 3 H), 4.71 - 4.82 (m, 2 H), 4.95 (quin,J= 7.1 Hz, 1 H), 7.29 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.44 - 7.50 (m, 2 H), 8.12 (s, 1 H), 8.62 (d,J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 452.2。
實例16：(S )-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(第三丁基)-4-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(21 mg，54%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 1.74 (s, 9 H), 2.28 (s, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 4.76 (s, 2 H), 5.09 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 2 H), 7.32 (t,J= 8.1 Hz, 1 H), 8.11 - 8.14 (m, 1 H), 8.60 (d,J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.3。
實例17：(S )-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(16 mg，56%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 1.45 (d,J= 6.8 Hz, 6 H), 2.48 (s, 3 H), 3.72 (s, 3 H), 4.65 - 4.76 (m, 2 H), 4.86 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 4.91 - 4.99 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 2 H), 7.20 - 7.27 (m, 2 H), 8.46 (d,J= 7.8 Hz, 1 H), 8.55 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2。
實例18：(S )-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(16 mg，54%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.95 - 1.01 (m, 4 H), 1.34 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 1.42 (d,J= 6.3 Hz, 6 H), 2.39 - 2.45 (m, 1 H), 3.72 (s, 3 H), 4.65 - 4.77 (m, 2 H), 4.83 - 4.96 (m, 2 H), 6.85 - 6.89 (m, 2 H), 7.21 - 7.26 (m, 2 H), 8.46 (d,J= 7.8 Hz, 1 H), 8.53 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2。
實例19：(S )-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(14 mg，44%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 2.47 (s, 3 H), 3.74 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 5.06 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 6.74 - 6.80 (m, 2 H), 7.27 - 7.35 (m, 1 H), 8.47 (s, 1 H), 8.55 (d,J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 374.2。
實例20：(S )-N -(1-(對甲苯基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3,4-三甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(9 mg，45%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 4.67 (s, 2 H), 4.86 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 8.48 (d,J= 8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.1。
實例21：(S )-2-(1-異丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備，以得到呈白色固體狀之標題化合物(16 mg，73%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 1.41 (d,J= 6.8 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.43 - 2.45 (m, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 4.68 (s, 2 H), 4.86 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 5.50 - 5.58 (m, 1 H), 7.11 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.19 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 8.48 (d,J= 8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.1。
實例22：(S )-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(17 mg，74%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 1.12 - 1.18 (m, 2 H), 1.33 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 2.49 (s, 3 H), 4.56 (tt,J= 7.6, 3.9 Hz, 1 H), 4.69 (s, 2 H), 4.87 (quin,J= 7.3 Hz, 1 H), 7.09 - 7.14 (m, 2 H), 7.19 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 8.48 (d,J= 8.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.1。
實例23：(S )-2-(1-異丙基-3-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(15 mg，69%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.43 (d,J= 6.83 Hz, 6 H), 2.25 (s, 3 H), 2.44 - 2.45 (m, 3 H), 4.74 (d,J= 0.98 Hz, 2 H), 4.87 (t,J= 7.20 Hz, 1 H), 5.49 (quin,J= 6.83 Hz, 1 H), 7.08 - 7.13 (m, 2 H), 7.16 - 7.21 (m, 2 H), 8.33 (s, 1 H), 8.51 (d,J= 7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.1。
實例24：(S )-N -(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(17 mg，83%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H), 1.34 (d,J= 7.08 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.83 - 3.88 (m, 1 H), 4.69 - 4.78 (m, 2 H), 5.03 - 5.10 (m, 1 H), 7.28 (dd,J= 8.42, 2.07 Hz, 1 H), 7.37 (dd,J= 10.25, 1.95 Hz, 1 H), 7.40 - 7.45 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.69 (d,J= 7.57 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 404.0。
實例25：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(18 mg，85%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 4 H), 1.35 (d,J= 7.08 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.83 - 3.89 (m, 1 H), 4.74 (s, 2 H), 4.92 (t,J= 7.32 Hz, 1 H), 7.01 - 7.06 (m, 1 H), 7.12 - 7.17 (m, 2 H), 7.35 (td,J= 8.05, 6.35 Hz, 1 H), 8.49 (s, 1 H), 8.58 (d,J= 7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 370.0。
實例26：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(14 mg，66%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.04 - 1.12 (m, 4 H), 1.32 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.16 (s, 3 H), 2.19 (s, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.85 (tt,J= 7.20, 3.66 Hz, 1 H), 4.71 (s, 2 H), 4.82 (t,J= 7.32 Hz, 1 H), 6.98 - 7.02 (m, 1 H), 7.04 - 7.09 (m, 2 H), 8.44 - 8.50 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.1。
實例27：(S )-2-(1,3-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(12 mg，60%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.42 - 2.45 (m, 3 H), 4.17 (s, 3 H), 4.73 (d,J= 2.2 Hz, 2 H), 4.86 (t,J= 7.3 Hz, 1 H), 7.11 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 7.19 (d,J= 8.1 Hz, 2 H), 8.32 (s, 1 H), 8.50 (d,J= 8.1 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.0。
實例28：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(13 mg，61%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 2 H), 1.14 - 1.19 (m, 2 H), 1.33 (d,J= 7.08 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.41 (s, 3 H), 4.52 (tt,J= 7.47, 3.87 Hz, 1 H), 4.75 (d,J= 1.71 Hz, 2 H), 4.87 (t,J= 7.20 Hz, 1 H), 7.11 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 7.19 (d,J= 8.05 Hz, 2 H), 8.31 (s, 1 H), 8.51 (d,J= 7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366.1。
實例29：(S )-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(5 mg，26%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 (d,J= 7.08 Hz, 3 H), 2.25 (s, 3 H), 2.58 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.66 - 4.75 (m, 2 H), 4.86 (t,J= 7.44 Hz, 1 H), 7.11 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 7.18 - 7.21 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.46 (d,J= 8.05 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.1。
實例30：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2,3-二氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2,3-二氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(16 mg，74%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 - 1.13 (m, 4 H), 1.37 (d,J= 7.08 Hz, 3 H), 2.44 (s, 3 H), 3.85 (tt,J= 7.23, 3.75 Hz, 1 H), 4.69 - 4.79 (m, 2 H), 5.12 (t,J= 7.08 Hz, 1 H), 7.16 - 7.24 (m, 2 H), 7.26 - 7.34 (m, 1 H), 8.48 (s, 1 H), 8.72 (d,J= 7.57 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 388.0。
實例31：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(12 mg，57%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 396.0。
實例32：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺，類似於實例11來製備且呈白色固體狀獲得(12 mg，28%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.07 - 1.13 (m, 4 H), 1.41 (d,J= 7.08 Hz, 3 H), 2.45 (s, 3 H), 3.82 - 3.88 (m, 1 H), 4.73 - 4.82 (m, 2 H), 5.00 (t,J= 7.44 Hz, 1 H), 7.61 (d,J= 8.30 Hz, 1 H), 8.19 (dd,J= 8.30, 2.44 Hz, 1 H), 8.49 (d,J= 0.73 Hz, 1 H), 8.76 (d,J= 7.32 Hz, 1 H), 8.88 - 8.91 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 421.0。
實例33：(S )-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
向(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺(23.88 mg，0.093 mmol)於DMF (466 µL)中之溶液中添加1-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(14 mg，0.093 mmol)及K2 CO3 (25.8 mg，0.186 mmol)。在RT下攪拌反應混合物18小時且接著稀釋於DMF中，經由親水性PTFE 0.45 µm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾且藉由HPLC (方法B)純化。含產物之溶離份經組合，在45℃下在旋轉式蒸發器中濃縮且真空乾燥，以得到呈白色固體狀之標題化合物(9.2 mg，30%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.71 - 4.81 (m, 2 H), 4.88 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.13 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 8.22 (s, 1 H), 8.50 (d,J= 8.3 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.3。
實例34：(S )-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例33來製備且呈白色固體狀獲得(13 mg，37%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 4.11 (s, 3 H), 4.75 - 4.85 (m, 2 H), 4.98 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.55 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 7.69 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 8.22 (d,J= 1.0 Hz, 1 H), 8.59 (s, 1 H), 8.69 (d,J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.1。
實例35：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例33來製備且呈白色固體狀獲得(12 mg，37%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.10 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 5.09 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.03 (m, 2 H), 7.29 (t,J= 8.1 Hz, 1 H), 8.22 (d,J= 1.0 Hz, 1 H), 8.57 - 8.63 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 344.2。
實例36：(S )-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S)-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例33來製備且呈白色固體狀獲得(11 mg，47%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.67 - 4.77 (m, 2 H), 4.88 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 2 H), 7.21 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 8.46 - 8.51 (m, 2 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.2。
實例37：(S )-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3-二甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例33來製備且呈白色固體狀獲得(9 mg，36%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 4.00 (s, 3 H), 4.70 - 4.82 (m, 2 H), 4.98 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.52 - 7.59 (m, 2 H), 7.70 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 8.47 - 8.51 (m, 1 H), 8.68 (d,J= 7.3 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.2。
實例38：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例33來製備且呈白色固體狀獲得(8 mg，37%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 366.2。
實例39：(S )-2-(1,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例33來製備且呈白色固體狀獲得(7 mg，44%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 2.26 - 2.29 (m, 3 H), 2.42 - 2.44 (m, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.63 - 4.77 (m, 2 H), 4.88 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 7.13 (d,J= 7.8 Hz, 2 H), 7.18 - 7.25 (m, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.49 (d,J= 7.8 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 340.1。
實例40：(S)-2-(1,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N- (1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例33來製備且呈白色固體狀獲得(8 mg，39%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (d,J= 6.8 Hz, 3 H), 2.43 (s, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 4.99 (quin,J= 7.1 Hz, 1 H), 7.55 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 7.70 (d,J= 8.3 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H), 8.65 - 8.70 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.1。
實例41：(S )-2-(1,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例33來製備且呈白色固體狀獲得(6 mg，37%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J= 7.3 Hz, 3 H), 2.29 (s, 3 H), 2.41 - 2.43 (m, 3 H), 4.26 (s, 3 H), 4.72 (s, 2 H), 5.09 (quin,J= 7.2 Hz, 1 H), 6.94 - 7.02 (m, 2 H), 7.29 (t,J= 8.1 Hz, 1 H), 8.14 - 8.17 (m, 1 H), 8.57 - 8.62 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 358.1。
實例42：(S )-2-(4-環丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
向(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺(32.6 mg，0.119 mmol)於DMF (0.6 mL)中之溶液中添加4-環丙基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮(30 mg，0.119 mmol)及K2 CO3 (32.9 mg，0.238 mmol)。在28至45℃下攪拌反應混合物18小時且接著稀釋於DMF中，經由親水性PTFE 0.45 µm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾且藉由HPLC (方法A)純化。含產物之溶離份經減壓濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物(24.7 mg，47%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.02-1.09 (m, 2 H), 1.09-1.17 (m, 2H), 1.45 (d,J= 6.83 Hz, 3H), 2.13-2.21-(m, 1H), 2.31 (s, 3H), 4.70-4.90 (m, 2 H), 5.16-5.25 (m, 1H), 6.42-6.49 (m, 1H), 6.78-6.85 (m, 1H), 6.85-6.89 (m, 1H), 7.08-7.14 (m, 1H), 7.44-7.54 (m, 3H), 7.67-7.71 (m, 2H), 8.19 (s, 1H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.2。
實例43：(S )-2-(4-環丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用4-環丙基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈白色固體狀獲得(24.8 mg，49%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 428.3。
實例44：(S )-2-(4-環丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用4-環丙基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似實例42來製備且呈白色固體狀獲得(16.8 mg，29%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.05 - 1.16 (m, 4 H), 1.47 (d,J= 7.32 Hz, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 4.77 - 4.91 (m, 2 H), 5.11 - 5.19 (m, 1 H), 6.29 - 6.38 (m, 1 H), 7.36 - 7.40 (m, 2 H), 7.46 - 7.57 (m, 5 H), 7.66 - 7.70 (m, 2 H), 8.20 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 482.3。
實例45：(S )-2-(4-環丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用4-環丙基-1-苯基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈白色固體狀獲得(21.7 mg，37%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 498.2。
實例46：(S )-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈白色固體狀獲得(17.3 mg，60%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.48 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.59 (d,J= 6.83 Hz, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.63 - 4.72 (m, 1 H), 4.81 - 4.89 (m, 2 H), 5.11 (quin,J= 7.20 Hz, 1 H), 6.35 (br s, 1 H), 7.08 - 7.15 (m, 2 H), 7.15 - 7.21 (m, 2 H), 8.11 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.2。
實例47：(S )-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈白色固體狀獲得(18.2 mg，38%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.49 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.02 (s, 3 H), 4.86 - 4.89 (m, 2 H), 5.02 - 5.10 (m, 1 H), 7.23 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 8.33 - 8.37 (m, 1 H), 8.68 (d,J= 7.32 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.1。
實例48：(S )-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈白色固體狀獲得(12.2 mg，43%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 356.2。
實例49：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用3-異丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(19.5 mg，50%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 386.2。
實例50：(S )-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-異丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(25.5 mg，59%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.31 - 1.40 (m, 6 H), 1.47 - 1.52 (m, 3 H), 3.43 - 3.56 (m, 1 H), 4.03 (s, 3 H), 4.88 (d,J= 2.44 Hz, 2 H), 5.01 - 5.11 (m, 1 H), 7.18 - 7.26 (m, 2 H), 7.41 - 7.48 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.67 (d,J= 7.32 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 438.2。
實例51：(S )-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-異丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(17.9 mg，48%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 368.2。
實例52：(S )-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-異丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(24.1 mg，58%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 422.2。
實例53：(S )-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-異丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(14.2 mg，37%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.33 - 1.39 (m, 6 H), 1.45 - 1.50 (m, 3 H), 3.45 - 3.56 (m, 1 H), 3.77 (s, 3 H), 4.04 (s, 3 H), 4.83 - 4.89 (m, 2 H), 4.97 - 5.06 (m, 1 H), 6.82 - 6.91 (m, 2 H), 7.22 - 7.31 (m, 2 H), 8.35 (s, 1 H), 8.51 (d,J= 7.81 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2。
實例54：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(26.6 mg，71%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.46 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d,J= 6.35 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.65 (d,J= 1.46 Hz, 3 H), 4.76 - 4.89 (m, 2 H), 5.04 - 5.13 (m, 1 H), 5.19 - 5.26 (m, 1 H), 6.87 (d,J= 11.72 Hz, 1 H), 6.93 - 7.00 (m, 1 H), 7.23 - 7.30 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 400.2。
實例55：(S )-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(0.8 mg，2%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.46 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d,J= 6.35 Hz, 6 H), 2.30 (s, 3 H), 2.57 (s, 3 H), 2.65 (s, 3 H), 4.81 (d,J= 9.76 Hz, 2 H), 4.98 - 5.04 (m, 1 H), 5.06 - 5.13 (m, 1 H), 7.13 (d,J= 7.81 Hz, 2 H), 7.22 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 8.52 (d,J= 6.83 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.2。
實例56：(S )-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(20.2 mg，50%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 436.2。
實例57：(S )-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(2.1 mg，6%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 398.2。
實例58：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(9.5 mg，35%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 421.1。
實例59：(S )-2-(1-異丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(2.5 mg，9%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.48 - 1.55 (m, 9 H), 2.55 (s, 3 H), 2.60 (s, 3 H), 4.82 - 4.94 (m, 2 H), 5.21 - 5.31 (m, 1H), 5.61 - 5.72 (m, 1 H), 7.34 - 7.41 (m, 1 H), 7.42 - 7.48 (m, 1 H), 7.92 - 7.97 (m, 1 H), 8.73 - 8.78 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 437.1。
實例60：(S )-2-(1,3-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(4.0 mg，16%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 395.1。
實例61：N-( 1-(𠳭烷-6-基)乙基)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及2-溴-N -(1-(𠳭烷-6-基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(0.8 mg，3%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 422.2。
實例62：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(18.8 mg，62%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.02 - 1.17 (m, 4 H), 1.45 (d,J= 7.03 Hz, 3 H), 2.23 (d,J= 1.76 Hz, 3 H), 2.46 (d,J= 0.88 Hz, 3 H), 3.39 (tt,J= 7.12, 3.67 Hz, 1 H), 4.85 (d,J= 14.68 Hz, 1 H), 4.95 (d,J= 14.81 Hz, 1 H), 5.09 (t,J= 7.28 Hz, 1 H), 6.64 - 6.75 (m, 1 H), 6.88 (d,J= 0.88 Hz, 1 H), 6.91 (dd,J= 10.85, 1.57 Hz, 1 H), 6.97 (dd,J= 7.84, 1.69 Hz, 1 H), 7.10 (t,J= 7.91 Hz, 1 H), 8.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 383.2。
實例63：(S )-N -(1-(4-氯-2-甲基苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-氯-2-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(22.7 mg，72%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 399.1。
實例64：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-基乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-基乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(20.2 mg，65%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.98 - 1.07 (m, 2 H), 1.07 - 1.16 (m, 2 H), 1.46 (d,J= 7.28 Hz, 3 H), 2.21 (s, 3 H), 2.36 (s, 6 H), 2.44 (s, 3 H), 3.38 (tt,J= 7.11, 3.62 Hz, 1 H), 4.80 - 4.94 (m, 2 H), 5.51 (t,J= 7.28 Hz, 1 H), 6.77 (s, 2 H), 6.85 (s, 1 H), 6.96 (br d,J= 6.65 Hz, 1 H), 8.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 393.2。
實例65：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(19.9 mg，66%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 379.2。
實例66：(S )-N -(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(17.7 mg，55%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.02 - 1.10 (m, 2 H), 1.10 - 1.18 (m, 2 H), 1.45 (d,J= 6.90 Hz, 3 H), 2.46 (d,J= 1.00 Hz, 3 H), 3.40 (tt,J= 7.12, 3.67 Hz, 1 H), 4.84 - 4.96 (m, 2 H), 5.34 (t,J= 7.15 Hz, 1 H), 6.89 (d,J= 1.00 Hz, 1 H), 6.92 (dd,J= 8.28, 2.64 Hz, 1 H), 6.98 (br d,J= 6.78 Hz, 1 H), 7.06 (dd,J= 8.47, 2.57 Hz, 1 H), 7.27 - 7.32 (m, 1 H), 8.22 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 403.1。
實例67：(S )-N -(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(20.7 mg，61%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 429.1。
實例68：(S )-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d]嗒𠯤-7-酮及(S)-2-溴-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(10.4 mg，36%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 398.2。
實例69：(S )-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(10.1 mg，35%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.05 - 1.19 (m, 2 H), 1.30 - 1.41 (m, 2 H), 1.48 (d,J= 6.90 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.54 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.57 (tt,J= 7.59, 3.89 Hz, 1 H), 4.85 (q,J= 15.18 Hz, 2 H), 5.21 - 5.30 (m, 1 H), 6.61 (br d,J= 8.28 Hz, 1 H), 6.84 (d,J= 11.92 Hz, 1 H), 6.89 (d,J= 7.65 Hz, 1 H), 7.15 (t,J= 7.84 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 398.2。
實例70：(S )-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-基乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-基乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(12.3 mg，41%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 408.2。
實例71：(S )-N -(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例42來製備且呈固體狀獲得(14.3 mg，47%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.08 - 1.17 (m, 2 H), 1.28 - 1.41 (m, 2 H), 1.49 (d,J= 7.03 Hz, 3 H), 2.55 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.58 (tt,J= 7.58, 3.84 Hz, 1 H), 4.86 (q,J= 15.06 Hz, 2 H), 5.36 (quin,J= 7.06 Hz, 1 H), 6.62 (br d,J= 6.90 Hz, 1 H), 6.95 (td,J= 8.28, 2.64 Hz, 1 H), 7.09 (dd,J= 8.41, 2.64 Hz, 1 H), 7.31 (dd,J= 8.72, 6.09 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 418.1。
實例72：(S )-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
向配備有攪拌棒之4 mL瓶中饋入K2 CO3 (33 mg，0.24 mmol)及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(45 mg，0.15 mmol)。添加1,7-二甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(20 mg，0.12 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液且將該瓶封蓋。在40℃下攪拌反應混合物18 h且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法B)純化，以得到標題化合物(7.4 mg，15%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ ppm 1.52 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.89 (d,J= 3.42 Hz, 2 H), 5.07 - 5.14 (m, 1 H), 7.53- 7.59 (m, 2 H), 7.64 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 8.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.1。
實例73：(S )-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(13.4 mg，27%)係使用1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.50 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.87 (d,J= 3.91 Hz, 2 H), 5.04 - 5.11 (m, 1 H), 7.24 (dd,J= 8.79, 0.98 Hz, 2 H), 7.44 - 7.49 (m, 2 H), 8.14 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.1。
實例74：(S )-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(6.9 mg，17%)係使用1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 340.1。
實例75：(S )-2-(1-異丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(7.7 mg，18%)係使用1-異丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 422.1。
實例76：(S )-2-(1-異丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(4.2 mg，9.2%)係使用1-異丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 438.2。
實例77：(S )-2-(1-異丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(9.6 mg，25%)係使用1-異丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.47 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.60 (d,J= 6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.72 (s, 3 H), 4.86 - 4.88 (m, 2 H), 4.99- 5.05 (m, 1 H), 5.15 - 5.24 (m, 1 H), 7.14 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 7.22 - 7.25 (m, 2 H), 8.18 - 8.22 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 368.2。
實例78：(S )-2-(1-環丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(4.9 mg，11%)係使用1-環丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.24 (d,J= 4.80 Hz, 2 H), 1.38 (s, 2 H), 1.51 (d,J= 7.07 Hz, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.96 - 4.04 (m, 1 H), 4.88 (d,J= 2.53 Hz, 2 H), 5.06 - 5.15 (m, 1 H), 7.52 - 7.57 (m, 2 H), 7.62 (s, 2 H), 8.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.4。
實例79：(S )-2-(1-環丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(2.9 mg，6.3%)係使用1-環丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 436.4。
實例80：(S )-2-(1-環丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(2.5 mg，6.5%)係使用1-環丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.20 - 1.27 (m, 2 H), 1.36 - 1.40 (m, 2 H), 1.46 (d,J= 7.07 Hz, 3 H), 2.30 (s, 3 H), 2.82 (s, 3 H), 3.97 - 4.04 (m, 1 H), 4.98 - 5.05 (m, 1 H), 7.13 (d,J= 7.83 Hz, 2 H), 7.23 (d,J= 8.08 Hz, 2 H), 8.08 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366.4。
實例81：(S )-2-(1-環丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(3.9 mg，9.4%)係使用1-環丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例72來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 384.4。
實例82：(S )-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
向配備有攪拌棒之4 mL瓶中饋入K2 CO3 (34 mg，0.24 mmol)及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺(40 mg，0.15 mmol)。添加1,7-二甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(20 mg，0.12 mmol)於NMP (0.5 mL)中之溶液且將該瓶封蓋。在50℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法B)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(3.22 mg，7.4%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ ppm 1.43 - 1.45 (m, 3 H), 2.17 (s, 2 H), 2.34 (s, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 4.23 (s, 3 H), 4.75 (s, 2 H), 5.16 - 5.23 (m, 1 H), 6.91 (d,J= 11.72 Hz, 1 H), 6.99 (d,J= 7.81 Hz, 2 H), 7.25 (t,J= 8.05 Hz, 1 H), 8.07 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 358.1。
實例83：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-異丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(10.5 mg，26%)係使用1-異丙基-7-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例82來製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.46 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.63 (d,J= 6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.69 (s, 3 H), 4.84 (d,J= 2.93 Hz, 2H), 5.00 - 5.09 (m, 1 H), 5.18 - 5.27 (m, 1 H), 6.73 - 6.79 (m, 1 H), 6.80 - 6.84 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 7.14 (s, 1 H), 8.26 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 386.1。
實例84：5-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮
標題化合物(9.4 mg，28%)係使用3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及2-溴-1-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮，類似於實例82來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1。
實例85：6-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1-環丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮
標題化合物(10 mg，30%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及2-溴-1-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮，類似於實例82來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1。
實例86：(S )-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
向配備有攪拌棒之4 mL瓶中饋入Cs2 CO3 (73 mg，0.22 mmol)及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(42 mg，0.14 mmol)。添加1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(20 mg，0.11 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液且將該瓶封蓋。在60℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法B)純化，以得到標題化合物(31 mg，68%)。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.52 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.58 (d,J= 6.83 Hz, 6 H), 4.94 (d,J= 4.88 Hz, 2 H), 5.01 (s, 1 H), 5.07 - 5.15(m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.63 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H), 8.53 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 408.1。
實例87：(S )-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(23 mg，48%)係使用1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例86來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 424.1。
實例88：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(30 mg，73%)係使用1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例86來製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.44 - 1.48 (m, 3 H), 1.58 (d,J= 6.35 Hz, 6 H), 2.32 (s, 3 H), 4.88 - 4.97 (m, 2 H), 4.97 - 5.04 (m, 1 H), 5.20 - 5.27 (m, 1 H), 6.85 - 6.90 (m, 1 H), 6.97 (d,J= 7.81 Hz, 1 H), 7.27 (t,J= 8.05 Hz, 1 H), 8.20 (s, 1 H), 8.52 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 372.2。
實例89：(S )-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
在冰浴中冷卻1-異丙基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(0.500 g，2.81 mmol)及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺(0.719 g，2.81 mmol)於DMA (15 mL)中之溶液。向經冷卻溶液中一次性添加Cs2 CO3 (1.371 g，4.21 mmol)且使冰浴升溫至RT。攪拌混合物隔夜且接著緩慢逐滴添加冰水(60 mL)。在冰浴中劇烈攪拌混合物1小時，過濾，用水洗滌且由EtOAc再結晶，以得到呈無色固體狀之標題化合物(0.493 g，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 8.65 (d,J= 0.75 Hz, 1 H), 8.50 (d,J= 7.91 Hz, 1 H), 8.25 (s, 1 H), 7.17 - 7.25 (m, 2 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 5.05 (spt,J= 6.67 Hz, 1 H), 4.88 (quin,J= 7.22 Hz, 1 H), 4.70 - 4.82 (m, 2 H), 2.27 (s, 3 H), 1.49 (d,J= 6.65 Hz, 6 H), 1.35 (d,J= 6.90 Hz, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 354.4。
實例90：(S )-2-(1-環丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
向(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺(15 mg，0.054 mmol)於DMF (0.6 mL)中之溶液中添加1-環丙基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(8 mg，0.045 mmol)及K2 CO3 (16 mg，0.114 mmol)。在28至45℃下攪拌反應混合物18小時且接著稀釋於DMF中，經由親水性PTFE 0.45 µm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾且藉由HPLC (方法B)純化。含產物之溶離份經減壓濃縮，以得到呈白色固體狀之標題化合物(9.6 mg，57%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.28 - 1.33 (m, 2 H), 1.47 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.31 (s, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.89 (s, 2 H), 5.18 - 5.27 (m, 1 H), 6.49 - 6.57 (m, 1 H), 6.80 - 6.86 (m, 1 H), 6.86 - 6.90 (m, 1 H), 7.10 - 7.16 (m, 1 H), 8.17 (d,J =0.98 Hz, 1 H), 8.33 (d,J =0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 370.1。
實例91：(S )-2-(1-環丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(33.4 mg，84%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.21 - 1.27 (m, 2 H), 1.27 - 1.32 (m, 2 H), 1.48 (d,J =7.32 Hz, 3 H), 2.32 (s, 3 H), 3.65 - 3.72 (m, 1 H), 4.88 (s, 2 H), 5.07 - 5.14 (m, 1 H), 6.26 - 6.33 (m, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.17 - 7.21 (m, 2 H), 8.15 - 8.17 (m, 1 H), 8.31 - 8.34 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 352.2。
實例92：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(18.5 mg，62%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.47 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.60 (d,J= 6.83 Hz, 6 H), 2.31 (s, 3 H), 2.66 (s, 3 H), 4.64 - 4.75 (m, 1 H), 4.85 (d,J= 1.46 Hz, 2 H), 5.19 - 5.28 (m, 1 H), 6.48 - 6.58 (m, 1 H), 6.79 - 6.85 (m, 1 H), 6.85 - 6.91 (m, 1 H), 7.10-7.15 (m, 1 H), 8.11 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 386.2。
實例93：(S )-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(23.3 mg，68%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 438.1。
實例94：(S )-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(21.3 mg，65%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 422.1。
實例95：(S )-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(12.2 mg，43%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 412.2。
實例96：(S )-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(15.6 mg，49%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.02 - 1.08 (m, 2 H), 1.09 - 1.16 (m, 2 H), 1.48 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.55 (d,J= 6.83 Hz, 6 H), 2.51 - 2.60 (m, 1 H), 4.67 (t,J= 6.83 Hz, 1 H), 4.81 - 4.92 (m, 2 H), 5.13 (quin,J= 7.08 Hz, 1H), 6.49 - 6.57 (m, 1 H), 7.15 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 7.32 (d,J= 8.79 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 464.2。
實例97：(S )-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-異丙基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(3.6 mg，13%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 394.2。
實例98：(S )-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-異丙基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(9.2 mg，30%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1.10 - 1.16 (m, 2 H), 1.50 (d,J= 7.32 Hz, 3 H), 1.56 (d,J= 6.83 Hz, 6 H), 2.56 (tt,J= 8.36, 5.31 Hz, 1 H), 4.67 (spt,J= 6.67 Hz, 1 H), 4.82 - 4.93 (m, 2 H), 5.16 (quin,J= 7.08 Hz, 1 H), 6.58 - 6.66 (m, 1 H), 7.41 (d,J= 7.81 Hz, 2 H), 7.56 (d,J= 7.81 Hz, 2 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 448.2。
實例99：(S )-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈白色固體狀獲得(5.5 mg，17%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 358.2。
實例100：(S )-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈固體狀獲得(4.7 mg，14%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 452.2。
實例101：(S )-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈固體狀獲得(0.9 mg，3%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 435.2。
實例102：(S )-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3,4-三甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈固體狀獲得(0.7 mg，3%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 409.1。
實例103：(S )-2-(1-異丙基-3-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-異丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈固體狀獲得(2.7 mg，10%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.48 - 1.53 (m, 3 H), 1.53 - 1.58 (m, 6 H), 2.53 (s, 3 H), 4.90 - 4.99 (m, 2 H), 5.21 - 5.31 (m, 1 H), 5.58 - 5.70 (m, 1 H), 7.13 - 7.22 (m, 1 H), 7.37 - 7.42 (m, 1 H), 7.88 - 7.93 (m, 1 H), 8.13 (s, 1 H), 8.71 - 8.76 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 423.1。
實例104：N-( 1-(𠳭烷-6-基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及2-溴-N -(1-(𠳭烷-6-基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈固體狀獲得(6.3 mg，23%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.18 - 1.24 (m, 4 H), 1.46 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 1.94 - 2.03 (m, 2 H), 2.63 (d,J= 0.98 Hz, 3 H), 2.74 (t,J= 6.47 Hz, 2 H), 3.53 - 3.61 (m, 1 H), 4.13 - 4.19 (m, 2 H), 4.80 - 4.89 (m, 2 H), 4.99 - 5.09 (m, 1 H), 6.25 (br d,J= 7.32 Hz, 1 H), 6.69 - 6.74 (m, 1 H), 6.97 (s, 1 H), 7.00 (dd,J= 8.30, 1.71 Hz, 1 H), 8.24 (d,J= 0.98 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 408.2。
實例105：2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3,4-二甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及2-溴-N -(1-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈固體狀獲得(5.2 mg，18%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.06 - 1.14 (m, 2 H), 1.27 - 1.36 (m, 2 H), 1.45 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.52 (s, 3 H), 2.56 (s, 3 H), 4.24 (s, 4 H), 4.51 - 4.59 (m, 1 H), 4.81-4.90 (m, 2 H), 5.01 - 5.09 (m, 1 H), 6.26 (br s, 1 H), 6.73 - 6.84 (m, 3 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 424.2。
實例106：2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及2-溴-N -(1-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)乙醯胺，類似於實例90來製備且呈固體狀獲得(15.7 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.08 - 1.19 (m, 4 H), 1.33 (d,J= 7.07 Hz, 3 H), 2.48 (s, 3 H), 3.89 (dt,J= 7.26, 3.32 Hz, 1 H), 4.20 - 4.26 (m, 4 H), 4.67 - 4.76 (m, 2 H), 4.78 - 4.86 (m, 1 H), 6.75 - 6.84 (m, 3 H), 8.48 (d,J= 7.83 Hz, 1 H), 8.52 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 410.2。
實例107：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
在20℃下攪拌(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(4.03 g，13.00 mmol)、1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(2.52 g，13.26 mmol)及K2 CO3 (2.69 g，19.49 mmol)於DMF (40 mL)中之漿料22小時。將混合物溶解於EtOAc (400 mL)中且用水(400 mL)及鹽水(300 mL)洗滌。有機層經MgSO4 乾燥且真空濃縮以提供白色固體，該白色固體由EtOAc再結晶，以得到呈白色固體狀之標題化合物(4.08 g，75%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.06 - 1.17 (m, 4 H), 1.40 (d,J= 7.03 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.81 - 3.91 (m, 1 H), 4.69 - 4.84 (m, 2 H), 4.99 (quin,J= 7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d,J= 8.41 Hz, 2 H), 7.69 (d,J= 8.16 Hz, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.64 (d,J= 7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.3。
實例108：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
4 mL瓶經配備有攪拌棒且經饋入Cs2 CO3 (51 mg，0.16 mmol)及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺(26 mg，0.095 mmol)。添加1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(15 mg，0.079 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液且將該瓶封蓋。在40℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法B)純化，以得到標題化合物(7.1 mg，23%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 384.4。
實例109：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(27 mg，78%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 436.1。
實例110：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(18 mg，60%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ ppm 1.13 (br s, 4 H), 1.36 - 1.42 (m, 3 H), 2.50 (s, 3 H), 3.61 - 3.68 (m, 1 H), 3.75 (s, 3 H), 4.76 (d,J= 6.35 Hz, 2 H), 4.89 - 4.97 (m, 1 H), 6.87 (d,J= 8.79 Hz, 2 H), 7.23 (d,J= 8.30 Hz, 2 H), 8.33 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 382.2。
實例111：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(14 mg，45%)係使用1,3,7-三甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 372.2。
實例112：(S )-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(10 mg，29%)係使用1,3,7-三甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 424.1。
實例113：(S )-N -(1-(對甲苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(5.3 mg，18%)係使用1,3,7-三甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 354.1。
實例114：(S )-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(2.8 mg，8.2%)係使用1,3,7-三甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 408.1。
實例115：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(27 mg，83%)係使用3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 420.1。
實例116：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(22 mg，72%)係使用3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 382.2。
實例117：(S )-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(19 mg，64%)係使用3-環丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 398.1。
實例118：(S )-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(16 mg，49%)係使用3-環丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 450.1。
實例119：(S )-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(19 mg，69%)係使用3-環丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。1 H NMR (500 MHz, CD3 CN) δ ppm 0.97 - 1.05 (m, 4 H), 1.34 - 1.38 (m, 1 H), 1.41 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.33 (s, 3 H), 2.56 (s, 1 H), 2.60 (s, 3 H), 4.07 (s, 3 H), 4.70 (s, 2 H), 4.94 - 5.01 (m, 1 H), 6.94 - 6.99 (m, 1 H), 7.14 - 7.17 (m, 2 H), 7.22 (s, 2 H);.ESI-MS m/z [M+H]+ 380.2。
實例120：(S )-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(19 mg，59%)係使用3-環丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 434.1。
實例121：(S )-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(20 mg，70%)係使用3-環丙基-1,7-二甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 396.2。
實例122：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(7.9 mg，27%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 366.4。
實例123：(S )-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(5.2 mg，17%)係使用1,3,7-三甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 370.3。
實例124：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(5.0 mg，17%)係使用3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 384.4。
實例125：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(12 mg，35%)係使用3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例108來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 436.3。
實例126：(S )-N -(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
向含有含1,3-二甲基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(32.8 mg，0.200 mmol)之DMF (1 mL)的瓶中添加(S )-2-溴-N -(1-(2,6-二氟苯基)乙基)乙醯胺(55.6 mg，0.2 mmol)及K2 CO3 (33.2 mg，0.240 mmol)。在60℃下攪拌混合物3小時且接著稀釋於DMF (1 mL)中，經由Millipore® Millex-LCR樹脂過濾且藉由HPLC (方法B)純化。含產物之溶離份經組合，真空濃縮且凍乾，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(15 mg，21%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.47 (d,J =7.32 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.99 (s, 3 H), 4.63 - 4.68 (m, 1 H), 4.73 - 4.78 (m, 1 H), 5.22 (quin,J =7.08 Hz, 1 H), 7.02 - 7.09 (m, 2 H), 7.30 - 7.38 (m, 1 H), 8.46 (s, 1 H), 8.67 (d,J =6.83 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 362.2。
實例127：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
向配備有攪拌棒之4 mL瓶中饋入K2 CO3 (29 mg，0.21 mmol)及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺(37 mg，0.13 mmol)。添加1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(20 mg，0.11 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液且將該瓶封蓋。在60℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法A)純化，以得到標題化合物(4.2 mg，10%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1。
實例128：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2,4-二氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(10 mg，25%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2,4-二氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.19 - 1.26 (m, 4 H), 1.47 (d,J= 6.83 Hz, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.56 - 3.62 (m, 1 H), 4.87 (s, 2 H), 5.19 -5.27 (m, 1 H), 6.63 - 6.70 (m, 1 H), 6.73 - 6.83 (m, 2 H), 7.20 - 7.28 (m, 1 H), 8.25 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 388.2。
實例129：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(4.0 mg，10%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 400.2。
實例130：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(15 mg，38%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.17 - 1.26 (m, 4 H), 1.44 (d,J= 7.32 Hz, 3 H), 2.22 (s, 3 H), 2.62 (s, 3 H), 3.56 - 3.61 (m, 1 H), 4.86 (d,J= 5.86 Hz, 2 H), 5.04 - 5.11 (m, 1 H), 6.49 (d,J= 7.32 Hz, 1 H), 6.90 (d,J= 10.74 Hz, 1 H), 6.96 (d,J= 1.95 Hz, 1 H), 7.09 (s, 1 H), 8.24 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.1。
實例131：(S )-N -(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(19 mg，44%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 404.1。
實例132：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(11 mg，27%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 400.1。
實例133：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(9.0 mg，21%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 406.1。
實例134：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(14 mg，35%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2。
實例135：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(3,5-二氟苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(22 mg，54%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(3,5-二氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 388.1。
實例136：(S )-N -(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物(15 mg，35%)係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例127來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 404.1。
實例137：(S )-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺
在0℃下攪拌(S )-2-溴-N -(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺(20 mg，0.064 mmol)及氫化鈉(7.67 mg，0.192 mmol)於DMF (總體積：0.5 mL)中之溶液1小時。接著，添加1,7-二甲基-1,5-二氫-4H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮(10.55 mg，0.064 mmol)。在RT下攪拌混合物30分鐘且接著稀釋於DMF中，經由親水性PTFE 0.45 µm過濾器(Millipore® Millex-LCR)過濾且藉由HPLC (方法A)純化。含產物之溶離份經減壓濃縮，以得到呈固體狀之標題化合物(16.2 mg，64%)。1 H NMR (500 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.52 - 1.63 (m, 3 H), 2.68 (s, 3 H), 4.09 (s, 3 H), 4.97 (s, 2 H), 5.22 - 5.35 (m, 1 H), 7.78 (d,J= 8.30 Hz, 1 H), 8.21 (dd,J= 8.30, 1.95 Hz, 1 H), 8.25 - 8.32 (m, 2 H), 8.92 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 395.1。
實例138：(S )-2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-5H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
向含有含3-甲基-3,5-二氫-4H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮(30.0 mg，0.200 mmol)之DMF (1 mL)的瓶中添加(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺(51.2 mg，0.2 mmol)及K2 CO3 (33.2 mg，0.240 mmol)。在RT下攪拌混合物隔夜，且接著在60℃下攪拌3小時。隨後使溶液稀釋於DMF (1 mL)中，經由Millipore® Millex-LCR樹脂過濾且藉由HPLC (方法B)純化。含產物之溶離份經組合，真空濃縮且凍乾，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(30.4 mg，46.7%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.33 - 1.37 (m, 3 H), 2.26 - 2.28 (m, 3 H), 4.02 - 4.04 (m, 3 H), 4.74 - 4.81 (m, 2 H), 4.83 - 4.93 (m, 1 H), 7.11 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.24 (m, 2 H), 8.34 (s, 1 H), 8.37 (s, 1 H), 8.51 - 8.57 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.3。
實例139：(S )-2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-5H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
向含有含3-甲基-3,5-二氫-4H -咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮(30.0 mg，0.200 mmol)之DMF (1 mL)的瓶中添加(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(62.0 mg，0.2 mmol)及K2 CO3 (33.2 mg，0.240 mmol)。在RT下攪拌混合物隔夜，且接著在60℃下攪拌3小時。隨後使溶液稀釋於DMF (1 mL)中，經由Millipore® Millex-LCR樹脂過濾且藉由HPLC (方法B)純化。含產物之溶離份經組合，真空濃縮且凍乾，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(38 mg，50%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.38 - 1.42 (m, 3 H), 4.02 - 4.04 (m, 3 H), 4.78 - 4.85 (m, 2 H), 4.93 - 5.03 (m, 1 H), 7.53 - 7.58 (m, 2 H), 7.68 - 7.73 (m, 2 H), 8.34 - 8.35 (m, 1 H), 8.38 - 8.39 (m, 1 H), 8.69 - 8.76 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.2。
實例140：(S )-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
向含有含1-甲基-1,5-二氫-4H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮(30.0 mg，0.200 mmol)之DMF (1 mL)的瓶中添加(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺(51.2 mg，0.2 mmol)及K2 CO3 (33.2 mg，0.240 mmol)。在60℃下攪拌混合物3小時且接著稀釋於DMF (1 mL)中，經由Millipore® Millex-LCR樹脂過濾且藉由HPLC (方法B)純化。含產物之溶離份經組合，真空濃縮且凍乾，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6.4 mg，9.8%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.34 - 1.36 (m, 3 H), 2.27 - 2.28 (m, 3 H), 3.90 - 3.90 (m, 3 H), 4.78 - 4.80 (m, 2 H), 4.86 - 4.90 (m, 1 H), 7.12 - 7.14 (m, 2 H), 7.21 (d,J= 8.05 Hz, 2 H), 8.25 - 8.28 (m, 1 H), 8.48 - 8.49 (m, 1 H), 8.50 - 8.53 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 326.2。
實例141：(S )-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
向含有含1-甲基-1,5-二氫-4H- 咪唑并[4,5-d ]嗒𠯤-4-酮(30.0 mg，0.200 mmol)之DMF (1 mL)的瓶中添加(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(62.0 mg，0.2 mmol)及K2 CO3 (33.2 mg，0.240 mmol)。在60℃下攪拌混合物3小時且接著稀釋於DMF (1 mL)中，經由Millipore® Millex-LCR樹脂過濾且藉由HPLC (方法B)純化。含產物之溶離份經組合，真空濃縮且凍乾，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(8.7 mg，11%)。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (d,J= 7.08 Hz, 3 H), 3.90 - 3.90 (m, 3 H), 4.82 - 4.84 (m, 2 H), 4.96 - 5.01 (m, 1 H), 7.55 - 7.57 (m, 2 H), 7.68 - 7.70 (m, 2 H), 8.26 - 8.28 (m, 1 H), 8.48 - 8.50 (m, 1 H), 8.69 - 8.72 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 380.2。
實例142：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
向3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮(35 mg，0.184 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(57.1 mg，0.184 mmol)及K2 CO3 (76 mg，0.552 mmol)。在45℃下攪拌反應混合物18小時且接著藉由HPLC (方法B)純化，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(6 mg，8%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.96 - 1.12 (m, 4 H), 1.50 (d,J= 7.03 Hz, 3 H), 2.05 - 2.13 (m, 1 H), 4.28 (s, 3 H), 4.88 (s, 2 H), 5.13 - 5.24 (m, 1 H), 6.26 - 6.42 (m, 1 H), 7.41 (d,J= 8.28 Hz, 2 H), 7.57 (d,J= 8.28 Hz, 2 H), 8.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.1。
實例143：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例142來製備且呈白色固體狀獲得(30 mg，37%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.99 (br d,J= 3.01 Hz, 4 H), 1.46 (d,J= 6.78 Hz, 3 H), 2.01 - 2.12 (m, 1 H), 4.24 (s, 3 H), 4.83 (s, 2 H), 5.07 - 5.16 (m, 1 H), 6.71 - 6.78 (m, 1 H), 7.09 - 7.17 (m, 2 H), 7.31 (d,J= 8.28 Hz, 2 H), 8.13 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.1。
實例144：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
在RT下攪拌1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮(21 mg，0.111 mmol)、(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(68.8 mg，0.222 mmol)及K2 CO3 (46.0 mg，0.333 mmol)於DMF (555 µL)中之混合物5小時。接著，反應混合物用甲醇稀釋且藉由HPLC (方法B)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(27 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.00 - 1.06 (m, 2 H), 1.11 - 1.17 (m, 2 H), 1.44 - 1.51 (m, 3 H), 2.45 (d,J =1.00 Hz, 3 H), 3.31 - 3.43 (m, 1 H), 4.77 - 4.99 (m, 2 H), 5.08 - 5.25 (m, 1 H), 6.75 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 (d,J =1.00 Hz, 1 H), 7.40 (s, 2 H), 7.53 (d,J =8.16 Hz, 2 H), 8.21 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 419.3。
實例145：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例144來製備且呈白色固體狀獲得(12.4 mg，51%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.90 - 1.09 (m, 4 H), 1.35 (d,J =6.90 Hz, 3 H), 2.29 (d,J =0.88 Hz, 3 H), 3.09 - 3.15 (m, 1 H), 3.44 - 3.60 (m, 1 H), 3.73 (s, 3 H), 4.61 - 4.73 (m, 2 H), 4.79 - 4.93 (m, 1 H), 6.80 - 6.93 (m, 2 H), 7.04 - 7.15 (m, 1 H), 7.20 - 7.30 (m, 2 H), 8.18 - 8.32 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 381.0。
實例146：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-苯乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-苯乙基)乙醯胺，類似於實例144來製備且呈白色固體狀獲得(11.3 mg，34%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.96 - 1.01 (m, 2 H), 1.02 - 1.09 (m, 2 H), 1.35 - 1.42 (m, 3 H), 2.29 - 2.31 (m, 3 H), 3.52 - 3.62 (m, 1 H), 4.68 -4.79 (m, 2 H), 4.90 - 5.00 (m, 1 H), 7.13 - 7.17 (m, 1 H), 7.22 - 7.28 (m, 1 H), 7.35 (s, 4 H), 8.28 (s, 1 H), 8.44 - 8.51 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 351.2。
實例147：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例144來製備且呈白色固體狀獲得(17.3 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.93 - 1.10 (m, 4 H), 1.35 (d,J =6.90 Hz, 3 H), 2.23 - 2.35 (m, 6 H), 3.48 - 3.61 (m, 1 H), 4.64 - 4.75 (m, 2 H), 4.83 - 4.96 (m, 1 H), 7.13 (s, 3 H), 7.20 (s, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.35 - 8.43 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 365.2。
實例148：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺
向3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮(20 mg，0.105 mmol)於無水DMF (1 mL)中之溶液中添加(S )-2-溴-N -(1-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺(30.1 mg，0.116 mmol)及K2 CO3 (43.6 mg，0.315 mmol)。在RT下攪拌反應混合物18小時且接著藉由HPLC (方法B)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(11 mg，28%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.73 - 0.82 (m, 2 H), 0.83 - 0.93 (m, 2 H), 1.25 - 1.32 (m, 3 H), 1.85 - 1.97 (m, 1 H), 4.04 (s, 3 H), 4.67 (d,J= 1.76 Hz, 2 H), 4.81 - 4.92 (m, 1 H), 6.67 - 6.76 (m, 1 H), 6.82 - 6.86 (m, 1 H), 6.88 - 6.94 (m, 1 H), 7.04 - 7.14 (m, 1 H), 7.97 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 370.3。
實例149：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例148來製備且呈白色固體狀獲得(14 mg，36%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.94 - 0.99 (m, 2 H), 1.03 - 1.09 (m, 2 H), 1.45 (d,J= 7.03 Hz, 3 H), 2.12 (tt,J= 8.34, 5.08 Hz, 1 H), 2.29 (s, 3 H), 4.21 (s, 3 H), 4.78 - 4.91 (m, 2 H), 5.01 (q,J= 7.03 Hz, 1 H), 7.07 - 7.12 (m, 2 H), 7.16 - 7.23 (m, 2 H), 8.18 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 366.3。
實例150：(S )-N -(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例148來製備且呈白色固體狀獲得(21 mg，50%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.82 - 0.88 (m, 2 H), 0.95 - 1.00 (m, 2 H), 1.40 (d,J= 7.03 Hz, 3 H), 2.13 - 2.21 (m, 1 H), 4.07 (s, 3 H), 4.59 - 4.66 (m, 1 H), 4.71 - 4.77 (m, 1 H), 5.31 (t,J= 6.78 Hz, 1 H), 7.06 - 7.15 (m, 1 H), 7.17 - 7.29 (m, 2 H), 8.26 (s, 1 H), 8.65 (d,J= 7.03 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 404.3。
實例151：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例148來製備且呈白色固體狀獲得(10 mg，15%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.97 - 1.13 (m, 4 H), 1.47 (d,J= 6.78 Hz, 3 H), 2.06 - 2.13 (m, 1 H), 2.24 (d,J= 1.76 Hz, 3 H), 4.29 (s, 3 H), 4.80 - 4.93 (m, 2 H), 5.11 (dt,J= 14.49, 7.18 Hz, 1 H), 6.12 - 6.21 (m, 1 H), 6.90 - 7.00 (m, 2 H), 7.12 (t,J= 7.78 Hz, 1 H), 8.16 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2。
實例152：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例148來製備且呈白色固體狀獲得(21 mg，32%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 0.99 - 1.12 (m, 4 H), 1.46 - 1.51 (m, 3 H), 2.13 (br s, 1 H), 2.32 (s, 3 H), 4.28 (s, 3 H), 4.81 - 4.89 (m, 2 H), 5.21 - 5.28 (m, 1 H), 6.40 (td,J= 5.40, 2.01 Hz, 1 H), 6.81 - 6.91 (m, 2 H), 7.13 (t,J= 7.91 Hz, 1 H), 8.15 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 384.2。
實例153：(S )-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-苯乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-苯乙基)乙醯胺，類似於實例148來製備且呈白色固體狀獲得(36 mg，79%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.46 (d,J= 6.78 Hz, 3 H), 4.15 (s, 3 H), 4.89 (d,J= 2.01 Hz, 2 H), 5.15 (quin,J= 7.15 Hz, 1 H), 6.40 (d,J= 3.01 Hz, 1 H), 6.55 (br d,J= 7.28 Hz, 1 H), 7.06 (d,J= 2.76 Hz, 1 H), 7.17 - 7.23 (m, 1 H), 7.26 - 7.34 (m, 4 H), 8.10 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 311.2。
實例154：(S )-N -(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物係使用1,3,4-三甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例148來製備且呈白色固體狀獲得(5 mg，4%)。1 H NMR (400 MHz, CDCl3 ) δ ppm 1.45 (d,J= 7.03 Hz, 3 H), 2.53 (d,J= 11.29 Hz, 6 H), 4.28 (s, 3 H), 4.72 - 4.89 (m, 2 H), 5.06 - 5.17 (m, 1 H), 6.30 (br d,J= 7.78 Hz, 1 H), 6.85 - 6.98 (m, 2 H), 7.04 (dd,J= 7.78, 0.75 Hz, 1 H), 7.24 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 358.3。
實例155：(S )-2-(1-環丁基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
在20℃下攪拌1-環丁基-5-(羥甲基)-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(23.12 mg，0.099 mmol)及K2 CO3 (26.7 mg，0.193 mmol)於DMF (0.8 mL)中之漿料2小時。接著，添加(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(30 mg，0.097 mmol)且在20℃下攪拌混合物18小時。接著，混合物用甲醇(0.1 mL)稀釋，經由針筒過濾器過濾，用DMF (0.2 mL)及甲醇(0.2 mL)沖洗且藉由製備型HPLC (方法B)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(14 mg，33%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.39 (d,J= 7.03 Hz, 3 H), 1.74 - 1.94 (m, 2 H), 2.38 - 2.47 (m, 2 H), 2.52 (s, 3 H), 2.54 - 2.65 (m, 2 H), 4.68 - 4.83 (m, 2 H), 4.98 (quin,J= 7.18 Hz, 1 H), 5.23 (quin,J= 8.22 Hz, 1 H), 7.55 (d,J= 8.16 Hz, 2 H), 7.69 (d,J= 8.16 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.63 (d,J= 7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 434.4。
實例156：(S )-2-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-5-(羥甲基)-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例155來製備且呈白色固體狀獲得(27 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (d,J= 7.15 Hz, 3 H), 2.42 (s, 6 H), 2.49 (br s, 3 H), 2.71 (s, 1 H), 4.70 - 4.84 (m, 2 H), 4.99 (quin,J= 7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d,J= 8.41 Hz, 2 H), 7.69 (d,J= 8.16 Hz, 2 H), 8.49 (s, 1 H), 8.65 (d,J= 7.65 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 446.3。
實例157：(S )-2-(1-(第三丁基)-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-(第三丁基)-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例155來製備且呈白色固體狀獲得(21 mg，60%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO) δ ppm 1.40 (d,J= 7.15 Hz, 3 H), 1.67 (s, 9 H), 2.49 (s, 3 H), 4.68 - 4.84 (m, 2 H), 4.98 (quin,J= 7.03 Hz, 1 H), 7.55 (d,J= 8.16 Hz, 2 H), 7.69 (d,J= 8.16 Hz, 2 H), 8.64 (s, 1 H), 8.68 (d,J= 7.65 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 436.3。
實例158：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
在RT下攪拌3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮(15 mg，0.079 mmol)、(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺(40.6 mg，0.159 mmol)及K2 CO3 (21.91 mg，0.159 mmol)於DMF (396 µL)中之混合物5小時。接著，反應混合物用甲醇稀釋且藉由HPLC (方法B)純化，以得到呈固體狀之標題化合物(8.6 mg，30%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.54 - 0.69 (m, 2 H), 0.86 - 1.01 (m, 2 H), 1.46 (d,J =6.90 Hz, 3H), 1.82 - 1.97 (m, 1 H), 2.30 (s, 3 H), 4.00 - 4.09 (m, 3 H), 4.81 - 4.89 (m, 3 H), 4.96 - 5.07 (m, 1 H), 6.98 - 7.03(m, 1 H), 7.09 - 7.16 (m, 2 H), 7.19 - 7.27 (m, 2 H), 8.23 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 365.3。
實例159：(S )-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用3-環丙基-1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例158來製備且呈油狀獲得(18.7 mg，56%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 0.51 - 0.66 (m, 2 H), 0.80 - 0.97 (m, 2 H), 1.40 (d,J =7.03 Hz, 3 H), 1.87 - 2.01 (m, 1 H), 3.99 (s, 3 H), 4.63 - 4.83 (m, 2 H), 4.93 - 5.09 (m, 1 H), 7.15 (s, 1 H), 7.57 (s, 2 H), 7.68 (s, 2 H), 8.20 (s, 1 H), 8.57 - 8.65 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 419.3。
實例160：(R )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
向饋入有1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(1.8 g，9.46 mmol)、(R )-2-氯-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺(2.51 g，9.46 mmol)及DMA (20 mL)之100 mL圓底燒瓶中添加K2 CO3 (1.962 g，14.20 mmol)。在RT下攪拌反應混合物18小時且接著添加水(80 mL)。沈澱物係藉由過濾分離，用水(20 mL × 2)洗滌且在50℃下減壓乾燥隔夜，以得到呈灰白色固體狀之標題化合物(3.74 g，94%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.12 (br d,J= 4.95 Hz, 4 H), 1.39 (d,J= 6.97 Hz, 3 H), 2.46 (s, 3 H), 3.80 - 3.94 (m, 1 H), 4.06 - 4.13 (m, 1 H), 4.77 (d,J= 3.12 Hz, 2 H), 4.91 - 5.11 (m, 1 H), 7.55 (d,J= 7.98 Hz, 2 H), 7.69 (d,J= 7.98 Hz, 2 H), 8.50 (s, 1 H), 8.62 - 8.80 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 420.2。
實例161：(S )-N -(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
向配備有攪拌棒之4 mL瓶中饋入K2 CO3 (48 mg，0.35 mmol)及(S )-2-溴-N -(1-(4-氯苯基)乙基)乙醯胺(39 mg，0.14 mmol)。添加1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮(25 mg，0.17 mmol)於DMF (0.5 mL)中之溶液且將該瓶封蓋。在45℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法A)純化，以得到標題化合物(28 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.45 - 1.50 (m, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 3 H), 4.83 - 4.92 (m, 2 H), 4.99 - 5.08 (m, 1 H), 6.46 - 6.51 (m, 1 H), 7.29 - 7.36 (m, 5 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.47 - 8.58 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 345.1。
實例162：(S )-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(16 mg，35%)係使用1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例161來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 325.1。
實例163：(S )-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物(17 mg，36%)係使用1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例161來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 341.1。
實例164：(S )-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物(25 mg，48%)係使用1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例161來製備。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 1.48 - 1.54 (m, 3 H), 4.11 - 4.16 (m, 3 H), 4.85 - 4.95 (m, 2 H), 5.06 - 5.16 (m, 1 H), 6.47 - 6.52 (m, 1 H), 7.28 - 7.33 (m, 1 H), 7.51 - 7.56 (m, 2 H), 7.59 - 7.64 (m, 2 H), 8.13 - 8.19 (m, 1 H), 8.15 - 8.17 (m, 1 H), 8.55 - 8.69 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 379.1。
實例165：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)乙醯胺
標題化合物(35 mg，73%)係使用1-甲基-1,6-二氫-7H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例161來製備。ESI-MS m/z [M+H]+ 343.1。
實例166：(S )-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺
將(S )-2-溴-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺(20 mg，0.077 mmol)於DMA (0.5 mL)中之溶液添加至含K2 CO3 (21 mg，0.15 mmol)及1-異丙基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(15 mg，0.085 mmol)之配備有攪拌棒的4 mL瓶中。將該瓶封蓋。在26℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法B)純化，以得到標題化合物(21.8 mg，79%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 357.1。
實例167：(S )-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺
將(S )-2-溴-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺(20 mg，0.077 mmol)於DMA (0.5 mL)中之溶液添加至含K2 CO3 (21 mg，0.15 mmol)及1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(16 mg，0.085 mmol)之配備有攪拌棒的4 mL瓶中。將該瓶封蓋。在26℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法B)純化，以得到標題化合物(19.8 mg，69%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.05-1.20 (m, 4 H), 1.35 (d,J =6.90 Hz, 3H), 2.47 (s, 3 H), 3.84-3.91 (m, 1 H), 4.69-4.79 (m, 2 H), 4.88 (quin,J =7.34 Hz, 1H), 7.11-7.16 (m, 2 H), 7.17-7.25 (m, 2 H), 8.52 (d,J =8.24 Hz, 2H), 8.51 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 369.1。
實例168：(S )-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺
將(S )-2-溴-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺(8 mg，0.031 mmol)於DMA (0.5 mL)中之溶液添加至含K2 CO3 (8.5 mg，0.062 mmol)及1-異丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(6.5 mg，0.034 mmol)之配備有攪拌棒的4 mL瓶中。將該瓶封蓋。在26℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法B)純化，以得到標題化合物(4.7 mg，41%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 371.2。
實例169：(S )-2-(1-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺
向配備有攪拌棒之4 mL瓶中添加1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(22.4 mg，0.103 mmol)、(S )-2-溴-N -(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺(25.0 mg，0.0980 mmol)、K2 CO3 (16.0 mg，0.117 mmol)及DMF (326 μL)。將該瓶封蓋且在20℃下攪拌所得漿料23小時。反應混合物係用MeOH/DMF稀釋，經由0.45 μm Millipore® Millex-FH Phobic PTFE針筒過濾器過濾且藉由製備型HPLC (方法B)純化，以得到呈白色固體狀之標題化合物(22.3 mg，58%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (d,J =7.03 Hz, 3 H), 2.27 (s, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.73 - 4.83 (m, 2 H), 4.89 (quin,J =7.15 Hz, 1 H), 7.10 - 7.15 (m, 2 H), 7.19 - 7.23 (m, 2 H), 8.52 (d,J =7.91 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 394.2。
實例170：(S )-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氫-4H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例169來製備且呈白色固體狀獲得(28.2 mg，72%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.35 (d,J =7.03 Hz, 3 H), 2.28 (s, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.74 - 4.86 (m, 2 H), 5.10 (quin,J =7.15 Hz, 1 H), 6.93 - 7.03 (m, 2 H), 7.25 - 7.33 (m, 1 H), 8.62 (d,J =7.65 Hz, 1 H), 8.68 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1。
實例171：(S )-N -(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
標題化合物係使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N- (1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例169來製備且呈白色固體狀獲得(20.7 mg，54%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.36 (d,J =7.03 Hz, 3 H), 2.20 (d,J =1.51 Hz, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.76 - 4.84 (m, 2 H), 4.90 (quin,J =7.18 Hz, 1 H), 7.02 - 7.11 (m, 2 H), 7.22 (t,J =7.91 Hz, 1 H), 8.57 (d,J =7.78 Hz, 1 H), 8.69 (s, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 412.1。
實例172：(S )-2-(1-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺
標題化合物係使用1-甲基-3-(三氟甲基)-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮及(S )-2-溴-N -(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺，類似於實例169來製備且呈白色固體狀獲得(25.8 mg，61%)。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d 6 ) δ ppm 1.40 (d,J =7.15 Hz, 3 H), 4.18 (s, 3 H), 4.77 - 4.87 (m, 2 H), 4.99 (quin,J =7.09 Hz, 1 H), 7.55 (d,J =8.41 Hz, 2 H), 7.68 (d,J =8.16 Hz, 2 H), 8.69 (s, 1 H), 8.71 (d,J =7.53 Hz, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 448.1。
實例173：(S )-N -(環丙基(苯基)甲基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H- 吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-5-基)乙醯胺
將1-環丙基-3-甲基-1,5-二氫-4H -吡唑并[3,4-d ]嗒𠯤-4-酮(17 mg，0.090 mmol)於NMP (0.6 mL)中之溶液添加至含K2 CO3 (21 mg，0.15mmol)及(S )-2-溴-N -(環丙基(苯基)甲基)乙醯胺(20 mg，0.075 mmol)之配備有攪拌棒的4 mL瓶中。將該瓶封蓋。在40℃下攪拌反應混合物18小時且接著經由0.45 µm篩板過濾且藉由HPLC (方法B)純化，以得到標題化合物(16.5 mg，59%)。1 H NMR (400 MHz, CD3 OD) δ ppm 0.37 - 0.49 (m, 2 H), 0.59 - 0.67 (m, 2 H), 1.17 - 1.28 (m, 5 H), 2.54 - 2.59 (m, 3 H), 3.71 - 3.80 (m, 1 H), 4.32 - 4.38 (m, 1 H), 4.91 - 4.98 (m, 2 H), 7.22 - 7.29 (m, 1 H), 7.31 - 7.36 (m, 2 H), 7.38 - 7.44 (m, 2 H), 8.44 - 8.48 (m, 1 H); ESI-MS m/z [M+H]+ 378.1。
實例174：(S )-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H -吡咯并[2,3-d ]嗒𠯤-6-基)-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺
在40℃下攪拌(S )-2-溴-N -(1-(4-(甲基-d 3 )苯基)乙基)乙醯胺(20 mg，0.08 mmol)、1-甲基-1,6-二氫-7H -吡唑并[2,3-d ]嗒𠯤-7-酮(9 mg，0.06 mmol)、碳酸鉀(21 mg，0.15 mmol)及NMP (1 mL)之混合物18小時且接著藉由HPLC (方法B)純化，以得到標題化合物(7 mg，28%)。ESI-MS m/z [M+H]+ 328.1。
下表5列出實例中所描述之化合物中之一些的生物學分析資料(GPR139活化及GPR139結合親和力)，其中較大pEC50 及pKi值分別表示更高活化(效能)及結合親和力。根據上文題為生物活性之章節中所描述之分析來測試表5中所展示之實例化合物。
表5：GPR139效能(pEC50 )及結合親和力(pKi)
實例編號 pEC50 pKi 實例編號 pEC50 pKi 實例編號 pEC50 pKi
1 7.29 7.26 31 7.24 4.93 61 6.85 7.38
2 7.25 6.06 32 6.21 4.52 62 7.60 8.67
3 ≤5.00 7.14 33 7.18 5.28 63 7.07 8.70
4 ≤5.00 7.04 34 7.15 5.22 64 6.92 8.68
5 6.65 7.03 35 7.10 5.99 65 7.17 8.43
6 ≤5.00 7.63 36 7.41 6.60 66 7.10 9.10
7 ≤5.00 6.79 37 7.58 6.45 67 7.07 8.41
8 ≤5.00 7.56 38 7.26 7.14 68 7.16 9.46
9 7.02 — 39 7.44 6.64 69 7.16 9.35
10 7.10 6.92 40 7.48 6.60 70 6.75 9.12
11 5.56 6.97 41 7.46 7.13 71 7.03 9.40
12 5.67 7.47 42 ≤5.00 7.71 72 7.26 5.72
13 6.99 7.68 43 6.15 7.05 73 7.20 5.46
14 6.21 7.43 44 5.44 6.98 74 7.03 5.61
15 6.21 7.24 45 ≤5.00 6.65 75 6.21 5.63
16 6.70 7.96 46 7.11 — 76 5.99 —
17 7.24 5.53 47 7.43 6.79 77 7.04 —
18 6.77 6.45 48 7.48 5.72 78 7.10 —
19 7.17 5.97 49 7.31 7.64 79 6.59 —
20 7.38 6.75 50 6.78 6.90 80 6.60 5.78
21 6.94 7.55 51 7.49 6.87 81 6.84 6.48
22 6.98 8.04 52 7.17 6.69 82 7.38 6.26
23 6.78 6.99 53 7.26 5.99 83 7.03 —
24 7.33 7.01 54 6.97 7.06 84 6.39 7.02
25 7.63 6.21 55 7.08 6.42 85 6.13 7.26
26 6.03 4.41 56 6.67 6.32 86 7.08 —
27 6.62 6.66 57 6.88 5.51 87 6.90 —
28 7.28 7.49 58 7.13 5.87 88 7.11 6.17
29 6.29 4.52 59 6.46 6.13 89 7.35 5.66
30 7.14 6.59 60 6.67 4.52 90 7.23 —
91 7.23 — 121 6.89 7.13 151 7.69 7.22
92 7.24 7.00 122 7.08 6.61 152 7.54 6.96
93 6.63 6.41 123 5.67 5.84 153 7.05 5.76
94 6.97 6.51 124 7.22 8.15 154 7.67 6.31
95 6.93 — 125 6.91 7.32 155 7.06 6.75
96 6.30 — 126 6.49 6.02 156 6.97 6.48
97 7.31 — 127 7.59 6.03 157 6.90 6.63
98 6.56 — 128 7.17 6.59 158 7.24 7.32
99 6.91 7.02 129 7.27 6.14 159 7.00 7.10
100 6.44 — 130 7.75 7.42 160 6.53 4.52
101 6.40 6.55 131 7.38 7.37 161 8.07 6.98
102 6.68 4.82 132 6.15 5.65 162 7.88 6.71
103 6.66 5.00 133 6.53 6.50 163 7.81 5.75
104 7.21 6.10 134 7.62 6.23 164 7.97 6.70
105 6.97 7.01 135 7.85 6.88 165 7.90 7.15
106 7.24 5.70 136 7.04 7.09 166 7.27 5.63
107 7.37 6.61 137 5.58 4.52 167 7.20 6.50
108 7.46 7.12 138 6.44 4.52 168 7.36 6.42
109 6.55 — 139 6.59 5.42 169 7.29 7.12
110 7.16 5.78 140 6.28 4.52 170 7.14 7.68
111 6.83 7.37 141 6.34 5.23 171 7.38 7.62
112 6.21 6.58 142 7.02 6.64 172 7.03 6.75
113 6.82 6.75 143 6.93 6.75 173 — 4.52
114 6.88 6.69 144 7.08 7.70 174 7.75 6.63
115 6.65 7.23 145 7.53 7.05         
116 7.13 6.47 146 7.29 7.46         
117 7.30 8.68 147 7.48 8.12         
118 7.16 7.63 148 7.70 6.23         
119 7.47 8.10 149 7.58 6.66         
120 6.74 7.76 150 7.32 7.11         
如本說明書及所附申請專利範圍中所使用，除非上下文清晰地指示，否則諸如「一(a/an)」及「該(the)」之單數冠詞可指單一目標或複數個目標。因此，例如參考含有「化合物」之組合物可包括單一化合物或兩種或更多種化合物。以上描述意欲為說明性的而非限制性的。熟習此項技術者在閱讀以上描述後將明白許多實施例。因此，本發明之範疇應參考所附申請專利範圍來判定且包括申請專利範圍所授權之等效物的完整範疇。本發明所引用之所有文章及參考的揭示內容(包括專利、專利申請案及公開案)皆以全文引用之方式且出於所有目的併入本文中。

Claims (26)

  1. 一種式1化合物、其互變異構體或該化合物或互變異構體之醫藥學上可接受之鹽，
    Figure 109131750-A0305-13-0001-1
     其中：α為單鍵，β為雙鍵，X1為NR1N，且(i)X2為N且X3為CR3C，或(ii)X2為CR2且X3係選自N及CR3C；或α為雙鍵，β為單鍵，X3為NR3N且(i)X1為N且X2為CR2，或(ii)X1為CR1C且X2選自N及CR2；n係選自0及1；R1C、R2、R3C及R4各自獨立地選自(a)氫；及(b)C1-6烷基及C3-8環烷基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；R1N及R3N各自獨立地選自C1-6烷基、C3-8環烷基及C6-10芳基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；R5係選自氫及C1-6烷基，且R6係選自C1-6烷基及C3-8環烷基；或R5及R6與其各自分別連接的氮及碳原子一起形成C3-6雜環，該雜環為 單環且具有一個為雜原子的環原子；X7係選自N及CR7；R7係選自(a)氫及鹵基；及(b)C1-6烷基及C1-6烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；R8及R9各自獨立地選自(a)氫及鹵基；及(b)C1-6烷基及C1-6烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代；或R8及R9與其所附接之碳原子一起形成C4-5雜環，該雜環具有一個或兩個為雜原子的環原子，各雜原子獨立地選自N、O及S；R10及R11各自獨立地選自(a)氫及鹵基；及(b)C1-6烷基及C1-6烷氧基，其各自未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代。
  2. 如請求項1之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中α為單鍵，β為雙鍵，X1為NR1N，且(i)X2為N且X3為CR3C，或(ii)X2為CR2且X3係選自N及CR3C。
  3. 如請求項2之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1N係選自C1-4烷基、環丙基及苯基。
  4. 如請求項2至3中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X2為N且X3為CR3C。
  5. 如請求項2至3中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3C係選自氫、C1-4烷基及環丙基。
  6. 如請求項1之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中α為雙鍵，β為單鍵，X3為NR3N，且(i)X1為N且X2為CR2，或(ii)X1為CR1C且X2係選自N及CR2。
  7. 如請求項6之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R3N係選自C1-4烷基及C3-6環烷基。
  8. 如請求項6至7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CR1C且X2係選自N及CR2。
  9. 如請求項6至7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X1為CR1C且X2為N。
  10. 如請求項9之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R1C係選自氫、C1-4烷基及環丙基。
  11. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R2為氫。
  12. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R4係選自氫、C1-4烷基及環丙基。
  13. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R5為氫。
  14. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R6為甲基。
  15. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  16. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中X7為CR7。
  17. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其中R10係選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C1-4烷基。
  18. 如請求項1至3、6及7中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可 接受之鹽，其中R11係選自氫、鹵基及未經取代或經1至3個獨立地選自鹵基之取代基取代的C1-4烷基。
  19. 如請求項1之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，其選自以下化合物：(S)-2-(4-甲基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-2
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(4-甲基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-3
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(4-異丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-4
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(4-異丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-5
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(4-甲基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-6
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-甲基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-7
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(4-異丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-8
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(4-異丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-9
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0005-10
    -6-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺； (S)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)-2-(3-異丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-11
    -5(4H)-基)乙醯胺；(S)-2-(1-(第三丁基)-4-異丙基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-12
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-(第三丁基)-4-異丙基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-14
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-15
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-16
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-17
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-(第三丁基)-4-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-18
    -6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-19
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-20
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-21
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(對甲苯基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0006-22
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-23
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-24
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-25
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-氯-2-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-26
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-27
    -5-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-29
    -5-基)-N-(1-(2,5-二甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-30
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-31
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-32
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-33
    -5-基)-N-(1-(2,3-二氟苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-34
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基-3-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0007-35
    -5-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺； (S)-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-36
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-37
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-38
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-43
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-44
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-45
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-46
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-47
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-48
    -6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(4-環丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-49
    -6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(4-環丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-51
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(4-環丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0008-52
    - 6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(4-環丙基-7-側氧基-1-苯基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-53
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-54
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-55
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-56
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-57
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-58
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-59
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-60
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-異丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-61
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-62
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0009-63
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺； (S)-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-64
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-65
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-66
    -6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-67
    -6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-68
    -6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；N-(1-(
    Figure 109131750-A0305-13-0010-69
    烷-6-基)乙基)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-70
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-71
    -5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-氯-2-甲基苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-72
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-73
    -5-基)-N-(1-
    Figure 109131750-A0305-13-0010-74
    基乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-75
    -5-基)-N-(1-(2,4-二甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0010-76
    -5-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-氯-2-甲氧基苯基)丙-2-基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基 -1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-77
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-78
    -6-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-79
    -6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-80
    -6-基)-N-(1-
    Figure 109131750-A0305-13-0011-81
    基乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-82
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-84
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-85
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-86
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-87
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-88
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-89
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0011-90
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺； (S)-2-(1-環丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-91
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-92
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-93
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-94
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-異丙基-7-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-95
    -5-基)乙醯胺；5-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-3-環丙基-1-甲基-1,5-二氫-4H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-96
    -4-酮；6-(2-(2-(4-氯苯基)吡咯啶-1-基)-2-側氧基乙基)-1-環丙基-3-甲基-1,6-二氫-7H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-97
    -7-酮；(S)-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-98
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-99
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-100
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-102
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0012-103
    -5-基)-N- (1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-104
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-105
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-106
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-107
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-108
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-109
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-110
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-111
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-112
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-113
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0013-114
    -6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺； (S)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-115
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-116
    -6-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；N-(1-(
    Figure 109131750-A0305-13-0014-117
    烷-6-基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-119
    -5-基)乙醯胺；2-(1-環丙基-3,4-二甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-120
    -6-基)-N-(1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)乙醯胺；2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-121
    -5-基)-N-(1-(2,3-二氫苯并[b][1,4]二氧雜環己烯-6-基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-122
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-123
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-124
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-125
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-126
    -5-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0014-127
    -5-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(對甲苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡 唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-128
    -5-基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-129
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-130
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-131
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-132
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-133
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-134
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-135
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-136
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-137
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1,3,7-三甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-138
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0015-139
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺； (S)-2-(3-環丙基-1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-140
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-2-(1,3-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-141
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-142
    -5-基)-N-(1-(2-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-143
    -5-基)-N-(1-(2,4-二氟苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-144
    -5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-145
    -5-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氯-4-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-146
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-147
    -5-基)-N-(1-(4-氟-3-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-148
    -5-基)-N-(1-(2,4,6-三氟苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-149
    -5-基)-N-(1-(4-氟-3-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0016-151
    -5-基)-N-(1-(3,5-二氟苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二 氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-152
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1,7-二甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-153
    -5-基)-N-(1-(5-(三氟甲基)吡啶-2-基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-154
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-甲基-4-側氧基-3,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-155
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-156
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-咪唑并[4,5-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-157
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-158
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-159
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲氧基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-160
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-161
    -5-基)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-162
    -5-基)-N-(1-苯乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0017-163
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺； (S)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-164
    -6-基)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-165
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氯-6-氟苯基)乙基)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-166
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-167
    -6-基)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-168
    -6-基)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-169
    -6-基)-N-(1-苯乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(3-氟苯基)乙基)-2-(1,3,4-三甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-170
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丁基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-171
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-(雙環[1.1.1]戊-1-基)-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-172
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-(第三丁基)-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-173
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-174
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(3-環丙基-1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0018-175
    - 6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(R)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-176
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-177
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-178
    -6-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(4-甲氧基苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-179
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-180
    -6-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-181
    -6-基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-182
    -5-基)-N-(1-(4-(甲基-d 3)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-183
    -5-基)-N-(1-(4-(甲基-d 3)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-異丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-184
    -5-基)-N-(1-(4-(甲基-d 3)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-185
    -5-基)-N-(1-(對甲苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(1-(2-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0019-186
    -5-基)乙醯胺； (S)-N-(1-(3-氟-4-甲基苯基)乙基)-2-(1-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0020-187
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-4-側氧基-3-(三氟甲基)-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0020-188
    -5-基)-N-(1-(4-(三氟甲基)苯基)乙基)乙醯胺；(S)-N-(環丙基(苯基)甲基)-2-(1-環丙基-3-甲基-4-側氧基-1,4-二氫-5H-吡唑并[3,4-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0020-189
    -5-基)乙醯胺；(S)-2-(1-甲基-7-側氧基-1,7-二氫-6H-吡咯并[2,3-d]嗒
    Figure 109131750-A0305-13-0020-190
    -6-基)-N-(1-(4-(甲基-d 3)苯基)乙基)乙醯胺；該等前述化合物中之任一者的互變異構體及該等前述化合物或其互變異構體中之任一者的醫藥學上可接受之鹽。
  20. 一種醫藥組合物，其包含：如請求項1至19中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽；及醫藥學上可接受之賦形劑。
  21. 一種如請求項1至19中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或如請求項20之醫藥組合物之用途，其係用於製備活化GPR139之醫藥品。
  22. 一種如請求項1至19中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或如請求項20之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療個體之疾病、病症或病狀之醫藥品，其中該疾病、病症或病狀係與GPR139相關。
  23. 一種如請求項1至19中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或如請求項20之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療疾病、病症或病狀之醫藥品，其中該疾病、病症或病狀係選自精神分裂症、泛自閉症障礙、睡眠障礙、抑鬱症、躁鬱症、認知障礙、注意力不足過動症、創傷後壓力症候群、物質使用障礙、飲食障礙、強迫症、焦慮症、癲癇症、疼痛、阿茲海默氏症及帕金森氏病。
  24. 一種如請求項1至19中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或如請求項20之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療疾病、病症或病狀之醫藥品，其中該疾病、病症或病狀係選自物質濫用及肌肉纖維疼痛。
  25. 一種如請求項1至19中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽或如請求項20之醫藥組合物之用途，其係用於製備治療疾病、病症或病狀之醫藥品，其中該疾病、病症或病狀係藥物成癮。
  26. 一種組合，其包含如請求項1至19中任一項之化合物、互變異構體或醫藥學上可接受之鹽，及至少一種額外藥理活性劑。
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