[go: up one dir, main page]

JP6373978B2 - イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用 - Google Patents

イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用 Download PDF

Info

Publication number
JP6373978B2
JP6373978B2 JP2016516276A JP2016516276A JP6373978B2 JP 6373978 B2 JP6373978 B2 JP 6373978B2 JP 2016516276 A JP2016516276 A JP 2016516276A JP 2016516276 A JP2016516276 A JP 2016516276A JP 6373978 B2 JP6373978 B2 JP 6373978B2
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
chlorophenyl
imidazol
dihydropyrrolo
dimethyl
methyl
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Expired - Fee Related
Application number
JP2016516276A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2016520116A (ja
JP2016520116A5 (ja
Inventor
ブランク，ユッタ
ボルド，グイド
コテスタ，シモーナ
ガーグナノ，ヴィト
リューガー，ハインリヒ
ヴァーペル，アンドレア
Original Assignee
ノバルティス アーゲー
ノバルティス アーゲー
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by ノバルティス アーゲー, ノバルティス アーゲー filed Critical ノバルティス アーゲー
Publication of JP2016520116A publication Critical patent/JP2016520116A/ja
Publication of JP2016520116A5 publication Critical patent/JP2016520116A5/ja
Application granted granted Critical
Publication of JP6373978B2 publication Critical patent/JP6373978B2/ja
Expired - Fee Related legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
    • A61K31/4192—1,2,3-Triazoles
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
    • A61K31/444—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a six-membered ring with nitrogen as a ring heteroatom, e.g. amrinone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/50—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines
    • A61K31/5025—Pyridazines; Hydrogenated pyridazines ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Nitrogen And Oxygen Or Sulfur-Condensed Heterocyclic Ring Systems (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Description

本発明は、イミダゾピロリジノン誘導体、およびがんなどの状態または疾患を処置するためのＢＥＴ阻害剤としてのその使用を提供する。
ＢＥＴタンパク質は、遺伝子ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴのいずれかによってコードされるタンパク質である。これらのタンパク質のそれぞれは、２個のＮ末端ブロモドメインを有する。ブロモドメインは、例えばヒストンテールに存在するアセチル化リシンと特異的に相互作用する少なくとも４２種の多様なタンパク質に見出される、保存された約１１０個のアミノ酸のセグメントから構成される（Filippakopoulos and Knapp, FEBS Letters, 586 (2012), 2692-2704）。ヒストンは、クロマチンの構成部分であり、リシンアセチル化を含むその共有結合修飾は、遺伝子転写を調節する。したがって、ブロモドメインは、リシンアセチル化の特異的なパターンで印された遺伝子にタンパク質を動員することによって転写を調節すると考えられる。
いくつかの公開された報告書は、ＢＥＴタンパク質ファミリーを、がん、代謝性疾患、および炎症を含む疾患と関連付けている。染色体転座によって引き起こされるＢＲＤ４またはＢＲＤ３とＮｕｃｌｅａｒ ｐｒｏｔｅｉｎ ｉｎ Ｔｅｓｔｉｓ（ＮＵＴ）遺伝子との発がん性融合は、ＮＵＴ正中部癌という名称の侵襲性がんの根底にある（French et al., J Clin Oncol, 22 (2004), 4135-9、French et al., J Clin Pathol, 63 (2008), 492-6）。ＢＲＤ３／４ブロモドメインは、これらの融合タンパク質において保存されており、ノックダウンまたは選択的ＢＥＴブロモドメイン阻害剤ＪＱ１のいずれかによるその阻害は、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよび動物腫瘍モデルの両方において、これらのがん細胞の死および／または分化をもたらす（Filippakopoulos et al., Nature, 468 (2010), 1067-73）。ＪＱ１および他のいくつかの選択的ＢＥＴ阻害剤は、ＢＥＴブロモドメインに結合し、それによってアセチル−リシン結合を妨げ、これは、ＢＥＴタンパク質がクロマチンと相互作用し、それによって転写を調節するのを妨げることが示されている。ＢＲＤ４はまた、ＲＮＡｉスクリーニングから、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）における標的として同定された（Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8）。この知見は、ＢＥＴ阻害剤ＪＱ１およびＪＱ１と化学的に無関係であるＩ−ＢＥＴ１５１という名称の別の選択的ＢＥＴ阻害剤を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏで立証された（Dawson et al., Nature, 478 (2011), 529-33）。これらおよび他の研究は、ＢＥＴ阻害剤が、急性白血病、多発性骨髄腫、および他の血液悪性腫瘍において広範な抗がん活性を有することを示した。いくつかのがんモデルにおいて、ＢＥＴ阻害による発がん性転写因子Ｍｙｃの急速な下方調節が観察されている（Delmore et al., Cell, 146 (2011), 904-17、Mertz et al., Proc Natl Acad Sci U S A, 108 (2011), 16669-74）。より最近の研究は、ＢＥＴ阻害剤の治療可能性が、他のがん適応症、例えば、肺および脳のがんに及ぶことを示唆している。
化学構造およびＢＥＴブロモドメインに結合する様式の点でＪＱ１と密接に関係しているＩ−ＢＥＴ７６２という名称の別のＢＥＴ阻害剤は、マウスモデルにおいて、主要な炎症性遺伝子の発現を変調し、それによってエンドトキシンショックおよび細菌誘導性敗血症を防御することが報告された（Nicodeme et al., Nature, 468 (2010), 1119-23）。この一連のデータは、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脂質異常症、糖尿病、および他の心血管疾患に罹患している患者における臨床試験でのＢＥＴ阻害剤ＲＶＸ−２０８の臨床評価を裏付けるのに使用されている（McNeill, Curr Opin Investig Drugs, 3 (2010), 357-64およびwww.clinicaltrials.gov）。ＲＶＸ−２０８およびＩ−ＢＥＴ７６２はいずれも、アポリポタンパク質Ａ−Ｉを上方調節することが示されており、これは、コレステロールの組織レベルの低減に決定的に関与する。最後に、ＢＥＴタンパク質は、いくつかのウイルスの繁殖および転写調節と関連付けられており、したがって、ＢＥＴ阻害剤は、抗ウイルス活性を有する可能性があると考えられる（Weidner-Glunde, Frontiers in Bioscience 15 (2010), 537-549）。
要約すると、ＢＥＴブロモドメインの阻害剤は、いくつかのヒト疾患における治療可能性を有する。
がんを処置するための新たな処置および療法が依然として必要とされている。本発明は、ＢＥＴ阻害剤としての化合物、薬学的に許容されるその塩、その医薬組成物、およびその組合せを提供する。本発明はさらに、がんを処置、予防、または改善する方法であって、それを必要としている対象に、有効量のＢＥＴ阻害剤を投与することを含む、方法を提供する。
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。特に興味深い本発明の化合物は、本明細書に記載された生物学的アッセイにおいて良好な効力を有する。別の態様では、これらは、好ましい安全性プロファイルを有するべきである。別の態様では、これらは、好ましい薬物動態特性を保有するべきである。
本発明の第１の態様である実施形態１によれば、式（Ｉ）の化合物またはその塩
［式中、
Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｃは、
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、メトキシエチル−、および
から選択され、
Ｒ４は、
− Ｈ、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− ハロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたピリジン、
− ハロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたピリミジン−５−イル、
− １個の酸素もしくは１個の窒素原子または１個の酸素および１個の窒素原子を含有し、１個の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換された、または１個、２個、３個、もしくは４個のメチル置換基で任意選択で置換された、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で任意選択で置換された、５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環、
− １個または２個の窒素原子を含有し、−Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
− １個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を含有し、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、ならびに
から選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、メチル、−ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨＦ２から選択され、
ただし、
Ａが、
であり、
Ｂが、
であり、
Ｃが、
であり、
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノから選択され、
Ｒ３が、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである場合、
Ｒ４は、
− Ｈ、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− 酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは１個の酸素または１個の窒素原子を含有し、１個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で任意選択で置換された、または１個、２個、３個、もしくは４個のメチル置換基で任意選択で置換された、５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは１個の酸素もしくは１個の窒素原子または１個の酸素および１個の窒素原子を含有し、１個の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換された、または１個、２個、３個、もしくは４個のメチル置換基で任意選択で置換された、または−Ｃ（Ｏ）Ｃ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＯＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｃ（Ｏ）ＮＨＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｓ（Ｏ）２Ｃ１〜Ｃ４アルキルから選択される１個の置換基で任意選択で置換された、５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環、
− １個または２個の窒素原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
− １個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を含有し、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
（式中、Ｒ８は、ＯＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＦ３から選択され、Ｒ９は、ハロである）から選択されることを条件とし、
ここで、＊は、分子の残部への結合点を示す］が提供される。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物もしくはその塩またはその部分式と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。
別の実施形態では、本発明は、治療有効量の式（Ｉ）の定義による化合物もしくはその塩またはその部分式と、１つまたは複数の治療的に活性な薬剤とを含む、組合せ、特に医薬組合せを提供する。
本発明の第１の態様のいくつかの実施形態（Ｅ）が下記に記載されており、ここで、便宜上、実施形態１は第１の態様と同一である。
別段の規定がない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）およびその部分式の化合物、およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分を指す。
別段の規定がない限り、「本発明の化合物」という用語は、式（Ｉ）およびその部分式の化合物、およびその塩、ならびにすべての立体異性体（ジアステレオ異性体および鏡像異性体を含む）、回転異性体、互変異性体、および同位体標識化合物（重水素置換を含む）、ならびに本質的に形成された部分を指す。
本明細書で使用するとき、「Ｃ１〜６アルキル」という用語は、１から６個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。Ｃ１〜６アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ネオペンチル（または２，２−ジメチルプロピル）が含まれる。本明細書で使用するとき、「Ｃ１〜４アルキル」という用語は、１から４個の炭素原子を有する完全飽和の分枝または非分枝の炭化水素部分を指す。Ｃ１〜４アルキルの代表的な例には、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、およびｔｅｒｔ−ブチルが含まれる。
本明細書で使用するとき、「ハロＣ１〜４アルキル」という用語は、水素原子の少なくとも１個がハロ原子で置き換えられている、本明細書で定義されたＣ１〜４アルキル基を指す。ハロＣ１〜４アルキル基は、モノハロＣ１〜４アルキル、ジハロＣ１〜４アルキル、またはペルハロＣ１〜４アルキルを含むポリハロＣ１〜４アルキルであり得る。モノハロＣ１〜４アルキルは、アルキル基中に１個のヨード、ブロモ、クロロ、またはフルオロを有し得る。ジハロＣ１〜４アルキルおよびポリハロＣ１〜４アルキル基は、アルキル中に２個以上の同じハロ原子または異なるハロ基の組合せを有し得る。典型的には、ポリハロＣ１〜４アルキル基は、最大８個または６個または４個または３個または２個のハロ基を含有する。ハロＣ１〜４アルキルの非限定的な例には、フルオロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、クロロメチル、ジクロロメチル、トリクロロメチル、ペンタフルオロエチル、ヘプタフルオロプロピル、ジフルオロクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、ジフルオロエチル、ジフルオロプロピル、ジクロロエチル、およびジクロロプロピルが含まれる。ペルハロＣ１〜４アルキル基は、すべての水素原子がハロ原子で置き換えられているＣ１〜４アルキル基を指す。
本明細書で使用するとき、「Ｃ３〜６シクロアルキル」という用語は、３〜６個の炭素原子からなる飽和または不飽和の単環式、二環式、または三環式炭化水素基を指す。例示的なＣ３〜６シクロアルキル基には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロペンテニル、シクロヘキシル、およびシクロヘキセニルが含まれるがこれらに限定されない。
本明細書で使用するとき、「複素環式環」、「ヘテロシクリル」、または「ヘテロシクロ」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個または２個のヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式環である、飽和または不飽和の非芳香族の環または環系を指す。複素環式基は、ヘテロ原子または炭素原子を介して結合され得る。複素環の例には、テトラヒドロフラン（ＴＨＦ）、ジヒドロフラン、１，４−ジオキサン、モルホリン、１，４−ジチアン、ピペラジン、ピペリジン、１，３−ジオキソラン、イミダゾリジン、イミダゾリン、ピロリン、ピロリジン、テトラヒドロピラン、ジヒドロピラン、オキサチオラン、ジチオラン、１，３−ジオキサン、１，３−ジチアン、オキサチアン、およびチオモルホリンが含まれる。
本明細書で使用するとき、「ヘテロアリール」という用語は、Ｏ、Ｓ、およびＮから選択される１個、２個、または３個のヘテロ原子を含有する５員または６員の単環式芳香族環を指す。典型的なヘテロアリール基には、２−または３−チエニル、２−または３−フリル、２−または３−ピロリル、２−、４−、または５−イミダゾリル、３−、４−、または５−ピラゾリル、２−、４−、または５−チアゾリル、３−、４−、または５−イソチアゾリル、２−、４−、または５−オキサゾリル、３−、４−、または５−イソオキサゾリル、３−または５−１，２，４−トリアゾリル、４−または５−１，２，３−トリアゾリル、テトラゾリル、２−、３−、または４−ピリジル、３−または４−ピリダジニル、３−、４−、または５−ピラジニル、２−ピラジニルおよび２−、４−、または５−ピリミジニルが含まれる。
本発明の様々な実施形態が、本明細書に記載されている。各実施形態で規定された特徴を他の規定された特徴と組み合わせて、本発明のさらなる実施形態を提供できることは認識されよう。
したがって、本発明は、上記に実施形態１として記載された式（Ｉ）の化合物を提供する。
実施形態１．１．式（Ｉ）の化合物またはその塩
［式中、
Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｃは、
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびメトキシエチル−から選択され、
Ｒ４は、
− Ｈ、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたピリジン、
− ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたピリミジン−５−イル、
− １個の酸素または１個の窒素原子を含有し、１個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で任意選択で置換された、または１個、２個、３個、もしくは４個のメチル置換基で任意選択で置換された、５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環、
− １個または２個の窒素原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、ならびに
− １個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を含有し、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環
から選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、メチル、−ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨＦ２から選択され、
ただし、
Ａが、
であり、
Ｂが、
であり、
Ｃが、
であり、
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノから選択され、
Ｒ３が、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである場合、
Ｒ４は、
− Ｈ、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− 酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは１個の酸素または１個の窒素原子を含有し、１個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で任意選択で置換された、または１個、２個、３個、もしくは４個のメチル置換基で任意選択で置換された、５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環、
− １個または２個の窒素原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
− １個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を含有し、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
（式中、Ｒ８は、ＯＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＦ３から選択され、Ｒ９は、ハロである）から選択されることを条件とし、
ここで、＊は、分子の残部への結合点を示す］。
実施形態１．２．式（Ｉ）の化合物またはその塩
［式中、
Ａは、
から選択され、
Ｂは、
から選択され、
Ｃは、
から選択され、
Ｒ１は、Ｈ、ハロ、およびメチルから選択され、
Ｒ２は、ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され、
Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびメトキシエチル−から選択され、
Ｒ４は、
− Ｈ、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたピリジン、
− ハロ、シアノ、−ＯＨ、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、および−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４アルキル）から選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたピリミジン−５−イル、
− １個の酸素または１個の窒素原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環、
− １個または２個の窒素原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、ならびに
− １個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を含有し、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環
から選択され、
Ｒ５は、Ｈであり、
Ｒ６は、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７は、メチル、−ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨＦ２から選択され、
ただし、
Ａが、
であり、
Ｂが、
であり、
Ｃが、
であり、
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノから選択され、
Ｒ３が、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである場合、
Ｒ４は、
− Ｈ、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− 酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環、
− １個または２個の窒素原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
− １個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を含有し、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
（式中、Ｒ８は、ＯＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＦ３から選択され、Ｒ９は、ハロである）から選択されることを条件とし、
ここで、＊は、分子の残部への結合点を示す］。
実施形態２．式（Ｉａ）のものである、実施形態１、１．１、または１．２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
実施形態３．式（ＩＩ）または（ＩＩａ）のものである、実施形態１、１．１、１．２、または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
実施形態４．式（ＩＩＩ）または（ＩＩＩａ）のものである、実施形態１、１．１、１．２、または２に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩：
実施形態５．Ａが、
であり、
Ｂが、
であり、
Ｒ２が、クロロ、フルオロ、トリフルオロメチル、メチル、およびシアノから選択され、
Ｒ３が、イソプロピル、イソブチル、シクロプロピル、シクロブチル、またはシクロペンチルである場合、
Ｒ４が、
− Ｈ、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− 酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは１個の酸素または１個の窒素原子を含有し、１個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で任意選択で置換された、または１個、２個、３個、もしくは４個のメチル置換基で任意選択で置換された、５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環、
− １個または２個の窒素原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
− １個の窒素原子および１個の酸素または１個の硫黄原子を含有し、１個または２個のＣ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員ヘテロアリール環、
（式中、Ｒ８は、ＯＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＦ３から選択され、Ｒ９は、ハロである）から選択される、実施形態１から４のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態６．Ａが、
から選択される、
またはＡが、
から選択される、実施形態１から５のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態７．Ａが、
から選択される、
またはＡが、
から選択される、実施形態１から６のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態８．Ｂが、
である、実施形態１から７のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態９．Ｒ２が、クロロ、フルオロ、ブロモ、シアノ、および−ＣＦ３から選択される、実施形態１から８のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１０．Ｒ２が、クロロである、実施形態１から９のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１１．Ｒ３が、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、シクロプロピル、およびｔ−ブチルから選択される、またはＲ３が、
である、実施形態１から１０のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１２．Ｒ４が、
（式中、
Ｒ８は、ＯＣＨ３、ＯＨ、およびＯＣＦ３から独立して選択され、
Ｒ９は、Ｈおよびハロから選択され、
Ｒ１０は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキル、およびＯＨから選択され、
各Ｒ１１は、ＨおよびＣＨ３から独立して選択される）から選択される、実施形態１から１１のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１３．Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
から選択される、
またはＲ４が、
から選択される、実施形態１から１２のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１４．Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、
から選択される、
またはＲ４が、
から選択される、実施形態１から１３のいずれかに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１５．Ａが、
から選択され、
Ｂが、
であり、
Ｃが、
から選択され、
Ｒ３が、Ｈ、イソプロピル、および
から選択され、
Ｒ４が、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− ハロ、シアノ、−ＯＨ、−Ｃ１〜Ｃ４アルキル、ハロＣ１〜Ｃ４アルキル、−Ｏ（ハロＣ１〜Ｃ４アルキル）、および−Ｃ１〜Ｃ４アルコキシから選択される１個または２個の置換基で任意選択で置換されたピリジン、
− １個の酸素もしくは１個の窒素原子または１個の酸素および１個の窒素原子を含有し、１個の−Ｃ１〜Ｃ６アルキル置換基で任意選択で置換された、または１個、２個、３個、もしくは４個のメチル置換基で任意選択で置換された、５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環
から選択され、
Ｒ６が、メチルおよびメトキシから選択され、
Ｒ７が、メチル、−ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨＦ２から選択され、
ただし、
Ａが、
であり、
Ｃが、
であり、
Ｒ３が、イソプロピルである場合、
Ｒ４が、
− Ｃ１〜Ｃ４アルキル、
− Ｃ３〜Ｃ６シクロアルキル、
− 酸素、硫黄、および窒素から選択される１個または２個のヘテロ原子を含有し、Ｃ１〜Ｃ４アルキルで任意選択で置換された５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環；あるいは１個の酸素または１個の窒素原子を含有し、１個のＣ１〜Ｃ４アルキル置換基で任意選択で置換された、または１個、２個、３個、もしくは４個のメチル置換基で任意選択で置換された、５員または６員の飽和または部分不飽和の複素環式環
から選択されることを条件とし、
ここで、＊は、分子の残部への結合点を示す、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１６．本明細書に開示された２つの鏡像異性形態（Ｉａ）および（Ｉｂ）のラセミ体として存在する、実施形態１または３から１５のいずれか１つに記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１７．
実施例１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例７：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（オキサゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１７：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１９：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（イソオキサゾール−４−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２０：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２１：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２２：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２３：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２４：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２７：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２８：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例２９：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例３０：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例３１：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例３２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例３３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例３４：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］−イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例３５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例３６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−プロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例３７：５−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチノニトリル；
実施例３８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例３９：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４０：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４３：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例４４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４６：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４７：Ｒ−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例４８：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例４９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
実施例５２：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５３：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５４：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５５：６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５６：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５７：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例５９：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６０：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６２：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６３：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６４：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６５：メチル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
実施例６６：２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６７：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例６９：イソブチル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
実施例７０：エチル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
実施例７１：イソプロピル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート；
実施例７２：Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド；
実施例７３：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例７４：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例７５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例７６：メチル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート；
実施例７７：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例７８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例７９：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８０：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８３：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８４：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８７：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８８：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９２：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９３：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９５：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９７：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９９：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１００：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０３：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０４：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０７：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０８：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０９：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１０：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１３：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１４：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１５：６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例１１６：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１７：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１８：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例１１９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例１２０：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１２１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例１２２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例１２３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１２４：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１２５：６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１２６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１２７：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１２８：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１２９：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３０：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−モルホリノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３４：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３７：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４４：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４５：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４７：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１４９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５３：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５４：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５７：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５８：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５９：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６０：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６２：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６４：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン：
実施例１６７：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６８：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１７０：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１７１：（６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；および
実施例１７２：（６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
から選択される、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
実施形態１８．
実施例１８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例４７：Ｒ−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
実施例７７：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例７８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例８２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９３：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例９５：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１０３：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１１２：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１３８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５６：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１５８：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６４：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６８：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
実施例１６９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；および
実施例１７２：（６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
から選択される、実施形態１に記載の式（Ｉ）の化合物またはその塩。
なお、実施形態１７および１８において、実施例番号は、参照のためにのみ付記する。
本開示は、式（Ｉｂ）に示された立体化学の化合物：
を含む。
出発材料および手順の選択に応じて、化合物は、不斉炭素原子の数に応じて、可能な異性体のうちの１つの形態で、またはそれらの混合物として、例えば、純粋な光学異性体として、またはラセミ体およびジアステレオ異性体混合物などの異性体混合物として存在し得る。本発明は、ラセミ混合物、ジアステレオマー混合物、および光学的に純粋な形態を含む、すべてのそのような可能な異性体を含むことを意図している。光学活性な（Ｒ）−および（Ｓ）−異性体は、キラルシントンまたはキラル試薬を使用して調製するか、または慣用の技術を使用して分割することができる。化合物が二重結合を含有する場合、置換基は、ＥまたはＺ配置であり得る。化合物が二置換シクロアルキルを含有する場合、シクロアルキル置換基は、ｃｉｓ−またはｔｒａｎｓ−配置を有し得る。すべての互変異性形態もまた、含まれることを意図している。
本明細書で使用するとき、「塩」という用語は、本発明の化合物の酸付加塩または塩基付加塩を指す。「塩」は、特に、「薬学的に許容される塩」を含む。「薬学的に許容される塩」という用語は、本発明の化合物の生物学的有効性および特性を保持し、典型的には生物学的にまたは他の点で望ましくないものでない塩を指す。多くの場合、本発明の化合物は、アミノおよび／もしくはカルボキシル基またはそれらと同様の基の存在によって、酸性および／または塩基性塩を形成することが可能である。
薬学的に許容される酸付加塩は、無機酸および有機酸により形成され得る。
塩が由来し得る無機酸には、例えば、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが含まれる。
塩が由来し得る有機酸には、例えば、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、シュウ酸、マレイン酸、マロン酸、コハク酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、トルエンスルホン酸、スルホサリチル酸などが含まれる。
別の態様では、本発明は、酢酸塩、アスコルビン酸塩、アジピン酸塩、アスパラギン酸塩、安息香酸塩、ベシル酸塩、臭化物塩／臭化水素酸塩、炭酸水素塩／炭酸塩、硫酸水素塩／硫酸塩、カンファースルホン酸塩、カプリン酸塩、塩化物塩／塩酸塩、クロルテオフィロネート（chlortheophyllonate）、クエン酸塩、エタンジスルホン酸塩、フマル酸塩、グルセプト酸塩、グルコン酸塩、グルクロン酸塩、グルタミン酸塩、グルタル酸塩、グリコール酸塩、馬尿酸塩、ヨウ化水素酸塩／ヨウ化物塩、イセチオン酸塩、乳酸塩、ラクトビオン酸塩、ラウリル硫酸塩、リンゴ酸塩、マレイン酸塩、マロン酸塩、マンデル酸塩、メシル酸塩、メチル硫酸塩、ムチン酸塩、ナフトエ酸塩、ナプシル酸塩、ニコチン酸塩、硝酸塩、オクタデカン酸塩、オレイン酸塩、シュウ酸塩、パルミチン酸塩、パモ酸塩、リン酸塩／リン酸水素塩／リン酸二水素塩、ポリガラクツロン酸塩、プロピオン酸塩、セバシン酸塩、ステアリン酸塩、コハク酸塩、スルホサリチル酸塩、硫酸塩、酒石酸塩、トシル酸塩 トリフェニル酢酸塩（trifenatate）、トリフルオロ酢酸塩、またはキシナホ酸塩形態の式Ｉの化合物を提供する。
また、本明細書に示す式はいずれも、非標識形態ならびに同位体標識形態の化合物を表すことを意図している。同位体標識化合物は、１個または複数の原子が、選択された原子質量または質量数を有する原子で置き換えられていることを除いて、本明細書に示す式によって描かれた構造を有する。本発明の化合物に組み込むことができる同位体の例には、水素、炭素、窒素、酸素、リン、フッ素、および塩素の同位体、例えば、それぞれ２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１３Ｃ、１４Ｃ、１５Ｎ、１８Ｆ ３１Ｐ、３２Ｐ、３５Ｓ、３６Ｃｌ、１２３Ｉ、１２４Ｉ、１２５Ｉが含まれる。本発明は、本明細書で定義された様々な同位体標識化合物、例えば、３Ｈおよび１４Ｃなどの放射性同位体、または２Ｈおよび１３Ｃなどの非放射性同位体が存在するものを含む。そのような同位体標識化合物は、代謝研究（１４Ｃを用いる）、反応速度論研究（例えば、２Ｈまたは３Ｈを用いる）、薬物もしくは基質組織分布アッセイを含む、検出もしくは画像化技術、例えば、陽電子放出断層撮影法（ＰＥＴ）もしくは単光子放出コンピュータ断層撮影法（ＳＰＥＣＴ）において、または患者の放射線処置において有用である。特に、１８Ｆまたは標識化合物は、ＰＥＴまたはＳＰＥＣＴ研究に特に望ましいものであり得る。同位体標識された式（Ｉ）の化合物は、一般的に、当業者に公知の慣用の技術によって、または付随する実施例および調製に記載されたものに類似のプロセスによって、以前に用いられた非標識試薬の代わりに適切な同位体標識試薬を使用して調製することができる。
さらに、重い同位体、特に重水素（すなわち、２ＨまたはＤ）による置換は、代謝安定性の増大により生じるある特定の治療上の利点、例えば、ｉｎ ｖｉｖｏ半減期の延長または必要投与量の低減または治療指数の向上をもたらし得る。この文脈における重水素は、式（Ｉ）の化合物の置換基と見なされることは理解される。そのような重い同位体、具体的には重水素の濃度は、同位体濃縮係数によって定義され得る。本明細書で使用する「同位体濃縮係数」という用語は、特定の同位体の同位体存在度と天然存在度との比を意味する。本発明の化合物中の置換基が重水素と表示されている場合、そのような化合物は、各指定された重水素原子について、少なくとも３５００（各指定された重水素原子において５２．５％の重水素組み込み）、少なくとも４０００（６０％の重水素組み込み）、少なくとも４５００（６７．５％の重水素組み込み）、少なくとも５０００（７５％の重水素組み込み）、少なくとも５５００（８２．５％の重水素組み込み）、少なくとも６０００（９０％の重水素組み込み）、少なくとも６３３３．３（９５％の重水素組み込み）、少なくとも６４６６．７（９７％の重水素組み込み）、少なくとも６６００（９９％の重水素組み込み）、または少なくとも６６３３．３（９９．５％の重水素組み込み）の同位体濃縮係数を有する。
本発明による薬学的に許容される溶媒和物には、結晶化の溶媒が同位体置換され得るもの、例えば、Ｄ２Ｏ、ｄ６−アセトン、ｄ６−ＤＭＳＯが含まれる。
水素結合のドナーおよび／またはアクセプターとして作用することが可能な基を含有する、本発明の化合物、すなわち、式（Ｉ）の化合物は、好適な共結晶形成剤と共結晶を形成することが可能であり得る。これらの共結晶は、公知の共結晶形成手順によって式（Ｉ）の化合物から調製され得る。そのような手順は、結晶化条件下で、式（Ｉ）の化合物と共結晶形成剤とを粉砕、加熱、共昇華、共溶融、または溶液中で接触させることと、それによって形成された共結晶を単離することとを含む。好適な共結晶形成剤には、ＷＯ２００４／０７８１６３に記載されたものが含まれる。そこで、本発明はさらに、式（Ｉ）の化合物を含む共結晶を提供する。
本明細書で使用するとき、「薬学的に許容される担体」という用語には、当業者には公知であるように、あらゆる溶媒、分散媒、コーティング、界面活性剤、抗酸化剤、保存剤（例えば、抗菌剤、抗真菌剤）、等張剤、吸収遅延剤、塩、保存剤、薬物安定剤、結合剤、賦形剤、崩壊剤、滑沢剤、甘味剤、着香剤、色素などおよびそれらの組合せが含まれる（例えば、Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th Ed. Mack Printing Company, 1990, pp. 1289- 1329参照）。いずれかの慣用の担体が活性成分と不適合である場合を除いて、治療用または医薬組成物におけるその使用が企図される。
本発明の化合物の「治療有効量」という用語は、対象の生物学的または医学的応答、例えば、酵素またはタンパク質活性の低減または阻害を誘発する、あるいは症状を改善する、状態を緩和する、疾患進行を遅らせるもしくは遅延させる、または疾患を予防するなどである、本発明の化合物の量を指す。非限定的な一実施形態では、「治療有効量」という用語は、対象に投与した場合に、（１）（ｉ）ＢＥＴタンパク質によって媒介される、または（ｉｉ）ＢＥＴタンパク質活性に関連する、または（ｉｉｉ）ＢＥＴタンパク質の活性（正常なもしくは異常な）を特徴とする、状態または障害もしくは疾患を少なくとも部分的に緩和、阻害、予防、および／または改善するのに、あるいは（２）ＢＥＴタンパク質の活性を低減または阻害するのに、あるいは（３）ＢＥＴの発現を低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。別の非限定的な実施形態では、「治療有効量」という用語は、細胞または組織または非細胞性生体材料または培地に投与した場合に、ＢＥＴタンパク質の活性を少なくとも部分的に低減または阻害するのに、あるいはＢＥＴタンパク質の発現を少なくとも部分的に低減または阻害するのに有効である、本発明の化合物の量を指す。
「ＢＥＴタンパク質」は、遺伝子ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、ＢＲＤ４、またはＢＲＤＴ」のいずれかによってコードされるタンパク質である。別段の指示がない限り、「ＢＥＴタンパク質」は、単数形および複数形で互換的に本明細書で使用され、いずれかの使用は限定的なものではない。別段の指示がない限り、「ＢＥＴタンパク質」には、そのようなコードされるタンパク質のすべてのまたは任意の組合せが含まれる。
本明細書で使用するとき、「対象」という用語は、動物を指す。典型的には、動物は、哺乳動物である。対象はまた、例えば、霊長類（例えば、ヒト、男性または女性）、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚類、鳥類などを指す。ある特定の実施形態では、対象は、霊長類である。さらに他の実施形態では、対象は、ヒトである。
本明細書で使用するとき、「阻害する」、「阻害」、または「阻害すること」という用語は、所与の状態、症状もしくは障害もしくは疾患の低減もしくは抑制、または生物学的活性もしくは過程のベースライン活性の有意な低下を指す。
本明細書で使用するとき、任意の疾患または障害を「処置する」、「処置すること」、または「処置」という用語は、一実施形態では、疾患または障害を改善する（すなわち、疾患またはその臨床症状の少なくとも１つの発生を遅らせるまたは阻止するまたは低減する）ことを指す。別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、患者が認識できない可能性があるものを含む少なくとも１つの物理的パラメーターを緩和または改善することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害を、身体的に（例えば、認識可能な症状の安定化）、生理的に（例えば、物理的パラメーターの安定化）、または両方のいずれかで変調することを指す。さらに別の実施形態では、「処置する」、「処置すること」、または「処置」は、疾患または障害の発症または発生または進行を予防するまたは遅延させることを指す。
本明細書で使用するとき、対象が処置によって生物学的に、医学的に、または生活の質において利益を得る場合、そのような対象はそのような処置「を必要としている」。
本明細書で使用するとき、本発明に関連して（とりわけ、特許請求の範囲に関連して）使用される「１つの（a）」、「１つの（an）」、「その（the）」という用語および同様の用語は、本明細書で別段の指示がない限り、または明らかに文脈と矛盾していない限り、単数および複数の両方を網羅すると解釈されるべきである。
本明細書に記載されたすべての方法は、本明細書で別段の指示がない限り、または他の点で明らかに文脈と矛盾していない限り、任意の好適な順序で実施することができる。本明細書に提示するあらゆる例または例示的な文言（例えば、「など」）の使用は、本発明をより明解にすることを意図したものにすぎず、別途特許請求された本発明の範囲に限定を課すものではない。
本発明の化合物の任意の不斉原子（例えば、炭素など）は、ラセミまたは鏡像異性的に濃縮された、例えば、（Ｒ）−、（Ｓ）−、または（Ｒ，Ｓ）−配置で存在し得る。ある特定の実施形態では、各不斉原子は、（Ｒ）−または（Ｓ）−配置のいずれかで、少なくとも５０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも６０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも７０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも８０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９０％の鏡像異性体過剰率、少なくとも９５％の鏡像異性体過剰率、または少なくとも９９％の鏡像異性体過剰率を有する。不飽和二重結合を有する原子における置換基は、可能な場合、ｃｉｓ−（Ｚ）−またはｔｒａｎｓ−（Ｅ）−形態で存在してもよい。
したがって、本明細書で使用するとき、本発明の化合物は、可能な異性体、回転異性体、アトロプ異性体、互変異性体、またはそれらの混合物のうちの１つの形態で、例えば、実質的に純粋な幾何（ｃｉｓまたはｔｒａｎｓ）異性体、ジアステレオマー、光学異性体（対掌体）、ラセミ体、またはそれらの混合物として存在し得る。
得られる異性体の混合物はいずれも、構成要素の物理化学的差異に基づいて、例えば、クロマトグラフィーおよび／または分別結晶化によって、純粋なまたは実質的に純粋な幾何または光学異性体、ジアステレオマー、ラセミ体へと分離することができる。
得られる最終生成物または中間体のラセミ体はいずれも、公知の方法によって、例えば、光学活性な酸または塩基により得られたそのジアステレオマー塩を分離し、光学活性な酸性または塩基性化合物を遊離させることによって、光学対掌体へと分割することができる。したがって、特に、塩基性部分を用いて、例えば、光学活性な酸、例えば、酒石酸、ジベンゾイル酒石酸、ジアセチル酒石酸、ジ−Ｏ，Ｏ’−ｐ−トルオイル酒石酸、マンデル酸、リンゴ酸、またはカンファー−１０−スルホン酸により形成された塩の分別結晶化によって、本発明の化合物をその光学対掌体へと分割してもよい。ラセミ生成物はまた、キラルクロマトグラフィー、例えば、キラル吸着剤を使用する高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）によって分割することができる。
さらに、その塩を含む本発明の化合物は、その水和物の形態で得ることも、またはその結晶化に使用される他の溶媒を含むこともできる。本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、薬学的に許容される溶媒（水を含む）と溶媒和物を形成することができ、したがって、本発明は溶媒和および非溶媒和形態の両方を包含することが意図される。「溶媒和物」という用語は、本発明の化合物（薬学的に許容されるその塩を含む）と１つまたは複数の溶媒分子との分子複合体を指す。そのような溶媒分子は、受容者に無害であることが知られている、製薬技術分野で一般に使用されるもの、例えば、水、エタノールなどである。「水和物」という用語は、溶媒分子が水である複合体を指す。
その塩、水和物、および溶媒和物を含む本発明の化合物は、本質的にまたは設計により、多形を形成することができる。
組成物：
別の態様では、本発明は、本発明の化合物または薬学的に許容されるその塩と、薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物を提供する。さらなる実施形態では、組成物は、少なくとも２つの薬学的に許容される担体、例えば、本明細書に記載されたものを含む。本発明の目的において、別段の指定がない限り、溶媒和物および水和物は、一般的に、組成物と見なされる。好ましくは、薬学的に許容される担体は、滅菌されている。医薬組成物は、例えば、経口投与、非経口投与、および直腸投与などの特定の投与経路のために製剤化することができる。加えて、本発明の医薬組成物は、固体形態（カプセル剤、錠剤、丸剤、顆粒剤、散剤、または坐剤が含まれるがこれらに限定されない）または液体形態（溶液、懸濁液、または乳濁液が含まれるがこれらに限定されない）で調合することができる。医薬組成物は、慣用の製薬工程、例えば、滅菌に供することができ、および／または慣用の不活性希釈剤、滑沢剤、または緩衝剤、ならびにアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤、乳化剤、および緩衝液などを含有することができる。
典型的には、医薬組成物は、活性成分を以下の１つまたは複数とともに含む、錠剤またはゼラチンカプセル剤である：
ａ）希釈剤、例えば、ラクトース、デキストロース、スクロース、マンニトール、ソルビトール、セルロース、および／またはグリシン、
ｂ）滑沢剤、例えば、シリカ、タルカム、ステアリン酸、そのマグネシウムもしくはカルシウム塩、および／またはポリエチレングリコール、錠剤についてはまた、
ｃ）結合剤、例えば、ケイ酸アルミニウムマグネシウム、デンプンペースト、ゼラチン、トラガカント、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、および／またはポリビニルピロリドン、所望の場合、
ｄ）崩壊剤、例えば、デンプン、寒天、アルギン酸もしくはそのナトリウム塩、または発泡性混合物、ならびに
ｅ）吸収剤、着色剤、着香剤、および甘味剤。
錠剤は、当技術分野で公知の方法に従って、フィルムコーティングまたは腸溶コーティングされてもよい。
経口投与のための好適な組成物には、錠剤、トローチ剤、水性または油性懸濁剤、分散性散剤もしくは顆粒剤、乳剤、硬もしくは軟カプセル剤、またはシロップ剤もしくはエリキシル剤の形態の有効量の本発明の化合物が含まれる。経口使用を意図した組成物は、医薬組成物の製造のための当技術分野で公知の任意の方法に従って調製され、そのような組成物は、薬学的に洗練された口当たりの良い調製物を提供するために、甘味剤、着香剤、着色剤、および保存剤からなる群から選択される１つまたは複数の薬剤を含有することができる。錠剤は、錠剤の製造に好適な非毒性の薬学的に許容される賦形剤と混和された活性成分を含有し得る。これらの賦形剤は、例えば、炭酸カルシウム、炭酸ナトリウム、ラクトース、リン酸カルシウム、またはリン酸ナトリウムなどの不活性希釈剤；造粒および崩壊剤、例えば、トウモロコシデンプンまたはアルギン酸；結合剤、例えば、デンプン、ゼラチン、またはアカシア；ならびに滑沢剤、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、またはタルクである。錠剤は、素錠であるか、または消化管における崩壊および吸収を遅延させ、それによってより長い期間にわたる持続的作用を実現するために公知の技術によってコーティングされる。例えば、モノステアリン酸グリセリルまたはジステアリン酸グリセリルなどの時間遅延材料を用いることができる。経口使用のための製剤は、活性成分が不活性固体希釈剤、例えば、炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、もしくはカオリンと混合されている硬ゼラチンカプセル剤として、または活性成分が水もしくは油媒体、例えば、ラッカセイ油、流動パラフィン、もしくはオリーブ油と混合されている軟ゼラチンカプセル剤として提供することができる。
ある特定の注射用組成物は、水性等張性溶液または懸濁液であり、坐剤は、有利には、脂肪性乳濁液または懸濁液から調製される。前記組成物は、滅菌されていてもよく、および／またはアジュバント、例えば、保存剤、安定剤、湿潤剤もしくは乳化剤、溶解促進剤、浸透圧を調節するための塩、および／または緩衝液を含有してもよい。加えて、これらはまた、他の治療上価値のある物質を含有し得る。前記組成物は、それぞれ慣用の混合、造粒、またはコーティング方法に従って調製され、活性成分を約０．１〜７５％含有するまたは約１〜５０％含有する。
経皮適用のための好適な組成物には、好適な担体を伴う有効量の本発明の化合物が含まれる。経皮送達に好適な担体には、宿主の皮膚の通過を助けるための吸収性の薬理学的に許容される溶媒が含まれる。例えば、経皮デバイスは、裏打ち部材と、化合物を任意選択で担体とともに含有するリザーバーと、任意選択で、制御された所定の速度で長期間にわたり化合物を宿主の皮膚に送達するための速度制御バリアと、デバイスを皮膚に固定するための手段とを含む包帯の形態である。
例えば皮膚および眼への局所適用のための好適な組成物には、水溶液、懸濁液、軟膏剤、クリーム剤、ゲル剤、または例えばエアロゾルなどによって送達するための噴霧用製剤が含まれる。そのような局所送達系は、特に、皮膚適用に、例えば、皮膚がんの処置に、例えば、日焼け止めクリーム、ローション、スプレーなどにおける予防的使用に適切である。したがって、これらは、当技術分野で周知の、化粧用を含む局所製剤における使用に特に適している。それらは、可溶化剤、安定剤、張性増強剤、緩衝液、および保存剤を含有し得る。
本明細書で使用するとき、局所適用はまた、吸入または鼻腔内適用に関連し得る。それらは、乾燥粉末吸入器からの乾燥粉末の形態（単独で、混合物、例えばラクトースとの乾燥ブレンドとして、または例えばリン脂質との混合構成成分粒子としてのいずれか）で、または好適な噴射剤を使用してもしくは使用せずに、加圧容器、ポンプ、スプレー、アトマイザー、もしくはネブライザーからのエアロゾルスプレー提供物の形態で、好都合に送達され得る。
遊離形態または薬学的に許容される塩形態の式Ｉの化合物は、例えば、次節に提示する試験において示されるように、価値のある薬理学的特性、例えば、ＢＥＴタンパク質変調特性を示し、したがって、療法にまたは研究用化学物質、例えばツール化合物としての使用に適応される。
ＢＥＴ阻害剤としてのその活性を考慮すると、遊離または薬学的に許容される塩形態の式（Ｉ）の化合物は、ＢＥＴタンパク質の活性によって媒介される状態、例えば、がん、および／またはＢＥＴタンパク質の阻害に応答する（つまり、とりわけ治療上有益な形で）状態、中でもとりわけ後述の疾患もしくは障害の処置において有用である。
本発明の化合物は、がんなどの疾患または障害の処置において有用であると考えられる。特に、そのようながんには、良性または悪性腫瘍、軟部組織肉腫または肉腫、例えば、脂肪肉腫、横紋筋肉腫、または骨がん、例えば、骨肉腫、癌腫、例えば、脳、腎臓、肝臓、副腎、膀胱、乳房、胃、卵巣、結腸、直腸、前立腺、膵臓、肺（小細胞肺がんを含む）、膣、または甲状腺のもの、神経膠芽細胞腫、髄膜腫、神経膠腫、中皮腫、神経内分泌腫瘍、例えば、神経芽細胞腫、多発性骨髄腫、消化管がん、とりわけ、結腸癌または結腸直腸腺腫、頭頸部腫瘍、黒色腫、前立腺過形成、新生物、上皮性新生物（neoplasia of epithelial character）、血液または骨髄を起源とする新生物、白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはＢ細胞慢性リンパ性白血病、リンパ腫、例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞起源のもの、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）、ＮＵＴ正中部癌またはＢＥＴ遺伝子の染色体再配置を伴う他の任意の新生物、および他の器官における転移が含まれる。特に、本発明の化合物は、血液または骨髄を起源とする新生物；白血病、例えば、急性骨髄性白血病（ＡＭＬ）または急性リンパ芽球性白血病（ＡＬＬ）またはＢ細胞慢性リンパ性白血病；リンパ腫、例えば、Ｂ細胞またはＴ細胞起源のもの、例えば、びまん性大細胞型Ｂ細胞リンパ腫（ＤＬＢＣＬ）；ＮＵＴ正中部癌またはＢＥＴ遺伝子の染色体再配置を伴う他の任意の新生物、神経内分泌腫瘍、例えば、神経芽細胞腫；多発性骨髄腫；肺がん（小細胞肺がんを含む）；および結腸がんから選択されるがんにおいて有用であると考えられる。
本発明の化合物はまた、アテローム性動脈硬化症、冠動脈疾患、脂質異常症、糖尿病、および他の心血管疾患の処置において、ならびに／または抗ウイルス剤として役立ち得る。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、療法における使用のための式（Ｉ）の化合物またはその塩を提供する。さらなる実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患から選択される。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
別の実施形態では、本発明は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置される疾患を処置する方法であって、治療上許容される量の式（Ｉ）の化合物またはその塩を投与することを含む、方法を提供する。さらなる実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
したがって、さらなる実施形態として、本発明は、医薬を製造するための式（Ｉ）の化合物またはその塩の使用を提供する。さらなる実施形態では、医薬は、ＢＥＴタンパク質の阻害によって処置され得る疾患の処置のためのものである。別の実施形態では、疾患は、上述の一覧から選択されるがん疾患である。
本発明の医薬組成物または組合せは、約５０〜７０ｋｇの対象に対して約１〜１０００ｍｇの活性成分、または約１〜５００ｍｇもしくは約１〜２５０ｍｇもしくは約１〜１５０ｍｇもしくは約０．５〜１００ｍｇもしくは約１〜５０ｍｇの活性成分の単位投与量であり得る。化合物、医薬組成物、またはそれらの組合せの治療有効投与量は、対象の種、体重、年齢、および個々の状態、処置される障害もしくは疾患またはその重症度に応じて決まる。通常の医師、臨床医、または獣医は、障害または疾患の進行を予防、処置、または阻害するのに必要な活性成分のそれぞれの有効量を容易に決定することができる。
前述の投与量特性は、有利には哺乳動物、例えば、マウス、ラット、イヌ、サル、または単離した器官、組織、およびその調製物を使用して、ｉｎ ｖｉｔｒｏおよびｉｎ ｖｉｖｏの試験で実証可能である。本発明の化合物は、ｉｎ ｖｉｔｒｏで、溶液、例えば、水溶液の形態で、およびｉｎ ｖｉｖｏで、経腸的に、非経口的にのいずれかで、有利には静脈内に、例えば、懸濁液または水溶液として適用することができる。ｉｎ ｖｉｔｒｏでの投与量は、約１０−３モルから１０−９モル濃度の間の範囲であり得る。ｉｎ ｖｉｖｏでの治療有効量は、投与経路に応じて、約０．１〜５００ｍｇ／ｋｇの間または約１〜１００ｍｇ／ｋｇの間の範囲であり得る。
本発明の化合物は、１つまたは複数の他の治療剤と同時に、またはその前もしくは後に投与され得る。本発明の化合物は、同じまたは異なる投与経路によって別個に投与されてもよく、または他の薬剤と同じ医薬組成物として一緒に投与されてもよい。治療剤は、例えば、化合物、ペプチド、抗体、抗体断片、または核酸であり、これは、本発明の化合物と組み合わせて患者に投与した場合に、治療的に活性であるかまたは治療活性を高めるものである。
組合せ
一実施形態では、本発明は、療法において同時に、別個に、または逐次的に使用するための組合せ調製物としての、式（Ｉ）の化合物と少なくとも１つの他の治療剤とを含む製品を提供する。一実施形態では、療法は、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態の処置である。組合せ調製物として提供される製品には、式（Ｉ）の化合物と他の治療剤とを同じ医薬組成物中に一緒に含む組成物、または別個の形態、例えば、キットの形態の式（Ｉ）の化合物および他の治療剤が含まれる。
一実施形態では、本発明は、式（Ｉ）の化合物と、別の治療剤とを含む、医薬組成物を提供する。任意選択で、医薬組成物は、上記の薬学的に許容される担体を含んでもよい。
一実施形態では、本発明は、２つ以上の別個の医薬組成物を含むキットを提供し、その少なくとも１つは、式（Ｉ）の化合物を含有する。一実施形態では、キットは、前記組成物を別個に保持するための手段、例えば、容器、分割されたボトル、または分割されたホイルパックを含む。そのようなキットの例は、錠剤、カプセル剤などの包装に典型的に使用される、ブリスターパックである。
本発明のキットは、異なる剤形、例えば、経口および非経口剤形を投与するため、別個の組成物を異なる投与間隔で投与するため、または別個の組成物を互いに対して滴定するために使用され得る。コンプライアンスを支援するため、本発明のキットは、典型的には、投与指示書を含む。
本発明の併用療法において、本発明の化合物と他の治療剤とは、同じまたは異なる製造業者によって製造および／または製剤化され得る。さらに、本発明の化合物および他の治療薬は、（ｉ）医師への併用製品のリリースの前に（例えば、本発明の化合物と他の治療剤とを含むキットの場合）、（ｉｉ）医師自身によって（または医師の指導の下で）投与の直前に、（ｉｉｉ）患者自身で、例えば、本発明の化合物および他の治療剤の逐次投与の間に、一緒にして併用療法とすることができる。
したがって、本発明は、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、医薬は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、医薬は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与するために調製される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための式（Ｉ）の化合物を提供し、ここで、式（Ｉ）の化合物は、別の治療剤とともに投与される。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置する方法における使用のための別の治療剤を提供し、ここで、他の治療剤は、式（Ｉ）の化合物とともに投与される。
本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための式（Ｉ）の化合物の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）別の治療剤で処置されている。本発明はまた、ＢＥＴタンパク質によって媒介される疾患または状態を処置するための別の治療剤の使用を提供し、ここで、患者は、以前に（例えば、２４時間以内に）式（Ｉ）の化合物で処置されている。
一実施形態では、他の治療剤は、抗がん剤である。
さらなる実施形態では、他の治療剤は、エピジェネティクスの分野における標的のモジュレーター、例えば、ヒストン脱アセチル化酵素（ＨＤＡＣ）の阻害剤またはヒストンメチル基転移酵素（ＨＭＴ）の阻害剤である。
一般的スキーム
典型的には、式（Ｉ）の化合物は、以下に提示するスキームに従って調製することができ、式中、Ｒ１、Ｒ２、Ｒ３、およびＲ４は、実施形態１に定義された通りであり、
Ａは、実施形態１に定義された
である。
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好適にはメチルであり、ＰＧは、好適な保護基（ＰＧ）、例えば、アリル、ｐ−メトキシベンジル、または３，４−ジメトキシベンジルであり、Ｂ（ＯＸ）３は、好適なボロン酸またはボロン酸エステル、例えば、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはトリアルキル−ボロキシンであり、ＳｎＬ３は、好適なスズ試薬、例えば、ＳｎＢｕ３である。
スキーム１は、本発明の化合物（例えば、実施例１〜８、４５）を調製するための方法を例示している。市販のイソニトリル誘導体を、適切な保護基（ＰＧ）、例えば、アリル、ｐ−メトキシベンジル、または３，４−ジメトキシベンジルの導入に好適なアミンと反応させて、それぞれのイミダゾールエステルを生成する。Ｎ−ブロモ−スクシンイミドによる臭素化により、２−ブロモ−イミダゾールがもたらされる。リチウム−ジイソプロピルアミドによって例示される強塩基によるイミダゾールの脱プロトン化、および４−置換ベンズアルデヒドとの反応により、対応するアルコールが得られる。例えば、（ａ）ピリジン（触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとともに）もしくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドもしくはメタンスルホン酸無水物を用いて、または（ｂ）１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを用いて、第二級アルコールの脱離基への変換を行い、続いて、−３０℃から５０℃の間の温度でアミンと反応させることにより、Ａ部分が導入される。ラクタムへの環化は、（ａ）トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、またはジエチルアルミニウムクロリドのいずれかを使用してアミノエステルから直接、あるいは（ｂ）２０℃から１００℃の間、好ましくは２０℃から５０℃の間の温度で、含水シクロアルキルエーテルまたはアルコール（例えば、ジオキサン／水またはメタノール／水）などの溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの塩基で処理してエステル基を最初に鹸化することによる２ステップでのいずれかで行うことができる。次いで、反応混合物を酸（鉱酸、例えば、塩酸または弱有機酸、例えば、クエン酸など）で中和し、抽出し、蒸発乾固した後に得られたアミノ酸中間体を、ペプチドカップリング試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリプロピル−２，４，６−トリオキシド（ｐｒｏｐｓａｌ）、または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを使用して分子内環化に付す。得られる２−ブロモ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４−（３Ｈ）−オン中間体とアリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはトリアルキル−ボロキシン（Ｒ４Ｂ（ＯＸ）２、例えば、Ｒ４−Ｂ（ＯＨ）２）またはスズ試薬（Ｒ４ＳｎＬ３、例えば、Ｒ４−Ｓｎ（ｎ−ブチル）３）とのクロスカップリング反応を、鈴木またはスティル型いずれかの条件下で、すなわち、８０℃から１２０℃の温度範囲で、ジオキサン／水または含水トルエンなどの溶媒系中、過剰の無機塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４）の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２錯体などの触媒を利用して実行する。これらの条件は、典型的には、イミダゾールのＮ−アリル保護基の同時切断に影響を及ぼすことがあり、非置換Ｎ−Ｈイミダゾールが得られるか、または続いて、別個の脱保護ステップ（例えば、ＴＦＡによる処理または水素化）を行う必要がある。その後、Ｎ−非置換イミダゾールを、アセトニトリルなどの溶媒中、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３、Ｃｓ２ＣＯ３）の存在下、ヨウ化アルキルによるアルキル化に供して、２つの位置異性体生成物を得ることができる。
式中、Ｒ、Ｂ（ＯＸ）３、およびＳｎＬ３は、スキーム１に定義された通りである。
スキーム２は、本発明の化合物（例えば、実施例９〜１７、１９〜３５、４３）を調製するためのスキーム１に描かれた方法の変形例を例示している。市販のイソニトリル誘導体を、アミノ−アルカンと反応させて、それぞれのイミダゾールを生成する。Ｎ−ブロモ−スクシンイミドによる臭素化により、２−ブロモ−イミダゾールがもたらされる。リチウム−ジイソプロピルアミドによって例示される強塩基によるイミダゾールの脱プロトン化、および４−置換ベンズアルデヒドとの反応により、対応するアルコールが得られる。例えば、（ａ）ピリジン（触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとともに）もしくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドもしくはメタンスルホン酸無水物を用いて、または（ｂ）１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを用いて、第二級アルコールの脱離基への変換を行い、続いて、−３０℃から５０℃の間の温度でアミンと反応させることにより、Ａ部分が導入される。ラクタムへの環化は、（ａ）トリメチルアルミニウム、ジメチルアルミニウムクロリド、またはジエチルアルミニウムクロリドのいずれかを使用してアミノエステルから直接、あるいは（ｂ）２０℃から１００℃の間、好ましくは２０℃から５０℃の間の温度で、含水シクロアルキルエーテルまたはアルコール（例えば、ジオキサン／水またはメタノール／水）などの溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの塩基で処理してエステル基を最初に鹸化することによる２ステップでのいずれかで行うことができる。次いで、反応混合物を酸（鉱酸、例えば、塩酸または弱有機酸、例えば、クエン酸など）で中和し、抽出し、蒸発乾固した後に得られたアミノ酸中間体を、ペプチドカップリング試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリプロピル−２，４，６−トリオキシド（ｐｒｏｐｓａｌ）、または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを使用して分子内環化に付す。得られる２−ブロモ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン中間体とアリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、アルキル−トリフルオロボレート（Ｒ４−ＢＦ３）、またはトリアルキル−ボロキシン（Ｒ４Ｂ（ＯＸ）２、例えば、Ｒ４Ｂ（ＯＨ）２）またはスズ試薬（Ｒ４ＳｎＬ３、例えば、Ｒ４Ｓｎ（ｎ−ブチル）３）とのクロスカップリング反応を、鈴木またはスティル型いずれかの条件下で、すなわち、８０℃から１２０℃の温度範囲で、ジオキサン／水または含水トルエンなどの溶媒系中、過剰の無機塩基（例えば、Ｋ３ＰＯ４またはＣｓ２ＣＯ３）の存在下、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４、（Ｐｈ３Ｐ）２ＰｄＣｌ２、またはＰｄ（ｄｐｐｆ）Ｃｌ２．ＣＨ２Ｃｌ２錯体などの触媒を利用して実行する。
式中、Ｒ、Ｂ（ＯＸ）３、およびＳｎＬ３は、スキーム１に定義された通りである。
スキーム３は、本発明の化合物（例えば、実施例１８）を調製するためのスキーム１に描かれた方法の別の変形例を例示している。この手順の最初のステップは、スキーム１および２に概説されたものと同じシーケンスに従う（Ｒは、好適にはＣ１からＣ４アルキルである）。例えば、（ａ）ピリジン（触媒量の４−ジメチルアミノピリジンとともに）もしくはトリエチルアミンなどの有機塩基の存在下、メタンスルホニルクロリドもしくはメタンスルホン酸無水物を用いて、または（ｂ）１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを用いて、第二級アルコールの脱離基への変換を行い、続いて、０℃から室温の間の温度で４−メトキシベンジルアミンと反応させることにより、アミノエステルが得られる。ラクタムへの環化は、２０℃から１００℃の間、好ましくは２０℃から５０℃の間の温度で、含水シクロアルキルエーテルまたはアルコール（例えば、ジオキサン／水またはメタノール／水）などの溶媒中、アルカリ金属水酸化物（例えば、水酸化リチウムまたは水酸化ナトリウム）などの塩基で処理してエステル基を鹸化することによって行われる。次いで、反応混合物を酸（鉱酸、例えば、塩酸または弱有機酸、例えば、クエン酸など）で中和し、抽出し、蒸発乾固した後に得られたアミノ酸中間体を、ペプチドカップリング試薬、例えば、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ’，Ｎ’−テトラメチルウロニウム−ヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、Ｏ−ベンゾトリアゾリルテトラメチルイソウロニウムテトラフルオロボレート（ＴＢＴＵ）、１，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリプロピル−２，４，６−トリオキシド（ｐｒｏｐｓａｌ）、または１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロペニルアミンを使用して分子内環化に付す。クロスカップリング反応を、スキーム１および２に記載されたものと類似の条件で実施する。ｐ−メトキシベンジル（ＰＭＢ）基の切断は、１４０℃の温度でマイクロ波照射下、無溶媒のトリフルオロ酢酸で処理することによって行うことができる。得られる非置換ラクタムのハロゲン化ヘテロアリール（Ｈａｌ−Ａ）によるＮ−ヘテロアリール化は、パラジウム（例えば、Ｐｄ２（ｄｂａ）３／キサントホス）または銅（例えば、チャン−ラム（Cham-Lam）条件）の触媒作用によって促進することができる。
式中、Ｒ、Ｂ（ＯＸ）３、およびＳｎＬ３は、スキーム１に定義された通りであり、Ｍは、ハロゲン化マグネシウムまたはリチウムである。
スキーム４は、本発明の化合物（例えば、実施例３６〜３７）を調製するためのスキーム１および２に示された方法の変法を例示している。反応シーケンスは、Ｎ−３−アルキル置換５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン類似体の調製に異なる出発材料が使用されることを除いて、Ｒ１およびＲ４置換基を導入する順序および／または様式の点で、スキーム１および２に記載されたものと同様である。１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸を、高温で、好ましくは還流状態で水を連続的に除去しながら、酸触媒作用下、アルコール、最も好ましくはｎ−ブタノールでエステル化して、対応するジエステルとする。その後、ジエステルを２位で臭素化し、これは、異なる溶媒系中で様々な臭素化試薬を用いて、最も好都合にはアセトニトリル中で臭素およびＫ２ＣＯ３を用いて、周囲温度で達成することができる。その後、Ｎ−非置換イミダゾール中間体を、高温、好ましくは５０〜８０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、ハロゲン化試薬Ｒ３−Ｈａｌ（式中、Ｈａｌは、ハロゲン、好ましくはヨウ素または臭素、例えば、ヨウ化ｎ−プロピルを指す）と反応させる。末端エステル官能基のアルデヒドへの選択的還元は、低温、理想的には−７８℃から−２０℃の間で、金属水素化物試薬を用いて、好ましくは水素化ジイソブチルアルミニウムを用いて、テトラヒドロフラン中で達成することができる。得られるアルデヒド中間体を、市販のメタル化アリール（Ｒ２−Ｐｈ−Ｍ）グリニャールまたはリチウム試薬（例えば、Ｍは、マグネシウム−ハロゲンまたはリチウムである）と反応させることによってさらに処理して、対応する第二級アルコールを得ることができ、これを、スキーム１および２に概説されたものと類似のシーケンスで、最終化合物に転換することができる。
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好適にはメチルであり、ＰＧは、好適な保護基、好適には酸で切断可能な保護基、例えば、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）である。
スキーム５は、本発明の化合物（例えば、実施例３８〜４２）を調製するためのスキーム４に示された方法の変法を例示している。この方法は、アルデヒド−エステル中間体の合成後にＲ３基が変更され得ることを除いて、スキーム４に記載されたものと同様である。初めにＲ３基を挿入する代わりに、保護基、最も好ましくは酸で切断可能な保護基、例えば、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）を結合させ、これを、アルデヒド−エステル中間体の生成後に除去して、イミダゾール誘導体のＮ３位ならびにＮ１位におけるハロゲン化Ｒ３試薬によるアルキル化を可能にすることができる。
式中、Ｒは、Ｃ１〜Ｃ４アルキル、好適にはメチルであり、ＰＧは、好適な保護基、好適には酸で切断可能な保護基、例えば、４−メトキシベンジル（ＰＭＢ）であり、Ｂ（ＯＸ）３は、好適なボロン酸またはボロン酸エステル、例えば、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸エステル、アリールもしくはヘテロアリールボロン酸、またはトリアルキル−ボロキシンであり、ＳｎＬ３は、好適なスズ試薬、例えば、ＳｎＢｕ３である。
スキーム６は、本発明の化合物（例えば、実施例４６）を調製するためのスキーム４に示された方法の別の変法を例示している。反応シーケンスは、スキーム４におけるように、Ｎ−３−アルキル置換５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン中間体の調製にスキーム４に記載されたものと同じ材料が同様の順序の合成ステップに従って使用されることを除いて、Ｒ１およびＲ４置換基の導入について、スキーム１および２に記載されたものと同様のシーケンス／様式を利用する。Ｎ−非置換イミダゾール中間体を、無機塩基（例えば、Ｋ２ＣＯ３）の存在下、高温、好ましくは５０〜８０℃で、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中、４−メトキシベンジルクロリドと反応させる。スキーム４に概説されたものと同様の様式で、さらなるシーケンスを実行する。以前のスキームに概説されたＲ４の導入のための鈴木またはスティル型カップリングの後、イミダゾール窒素を脱ベンジル化し、これは、高温、典型的には１００〜１４０℃で、例えばＴＦＡで処理することによって行うことができる。
スキーム７は、本発明の化合物（例えば、実施例１１５）を調製するためのスキーム４に示された方法の別の変法を例示している。反応シーケンスは、スキーム４におけるように、中間体２−ブロモ−１−シクロアルキル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸エステルが異なる形で調製されることを除いて、ＡおよびＲ４置換基の導入について、スキーム１および２に記載されたものと同様のシーケンス／様式を利用する。Ｎ−ホルミル−グリシン誘導体とシュウ酸エステルとの縮合の生成物を、ＫＳＣＮで環化させて、対応する２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸エステルとする。Ｈ２Ｏ２／ＨＯＡｃによる脱硫および臭素化により、２−ブロモ−１−シクロアルキル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボン酸エステル誘導体が得られる。
本発明はさらに、その任意の段階で得られる中間生成物を出発材料として使用して残りのステップを実行する、または出発材料を反応条件下ｉｎ ｓｉｔｕで形成させる、または反応構成成分をその塩または光学的に純粋な材料の形態で使用する、本発明のプロセスの任意の変異形を含む。
本発明の化合物および中間体はまた、当業者に一般的に知られている方法に従って互いに変換することができる。
合成方法
以下の実施例は、本発明を例示することを意図したものであり、それに対する限定であると解釈されるべきではない。温度はセルシウス度で示す。別段の記述がなければ、すべての蒸発は、減圧下で、典型的には、約１５ｍｍＨｇから１００ｍｍＨｇの間（＝２０〜１３３ｍｂａｒ）で実施する。最終生成物、中間体、および出発材料の構造は、標準的な分析方法、例えば、微量分析および分光学的特徴、例えば、ＭＳ、ＩＲ、ＮＭＲによって確認する。使用する略語は、当技術分野で慣用のものである。
本発明の化合物の合成に利用されるすべての出発材料、構成単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または当業者に公知の有機合成方法によって生成することができる。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示すように、当業者に公知の有機合成方法によって生成することができる。
略語
Ａｃ２Ｏ 無水酢酸
ＡｃＯＨ 酢酸
ＡＣＮ アセトニトリル
ａｑ． 水性
Ａｒ アルゴン
Ｂｏｃ ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
ブライン （室温で）飽和した塩化ナトリウム溶液
ｂｒ．ｓ 広幅一重線
ｃｃ 濃
ＣＨ２Ｃｌ２ ジクロロメタン
ＣＨ３ＣＮ アセトニトリル
Ｃｓ２ＣＯ３ 炭酸セシウム
ｄ 二重線
ＤＩＢＡＬ−Ｈ 水素化ジイソブチルアルミニウム
ＤＩＰＥＡ Ｎ，Ｎ−ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ ジメチルアセトアミド
ＤＭＡＰ ４−ジメチルアミノピリジン
ＤＭＦ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ ジメチルスルホキシド
ＥＰ エチルピリジン
ＥＳＩ−ＭＳ エレクトロスプレーイオン化質量分析
Ｅｔ２Ｏ ジエチルエーテル
ＥｔＯＡｃ 酢酸エチル
ＥｔＯＨ エタノール
ｈｒ 時間
ＨＣｌ 塩酸
ＨＮＯ３ 硝酸
Ｈ２ＳＯ４ 硫酸
ＨＰＬＣ 高速液体クロマトグラフィー
ＩＰＡｍ イソプロピルアミン
ｉＰｒ２Ｏ ジイソプロピルエーテル
ｉＰｒＯＨ イソプロピルアルコール
Ｋ２ＣＯ３ 炭酸カリウム
Ｋ３ＰＯ４ リン酸カリウム
ＬＤＡ リチウムジイソプロピルアミン
ｍ 多重線
ＭｅＯＨ メタノール
ＭｇＳＯ４ 硫酸マグネシウム
ｍｉｎ 分
ｍＬ ミリリットル
ＭＳ 質量分析
Ｍｓ２Ｏ メタンスルホン酸無水物
ＭＷ マイクロ波
ＮａＨ 水素化ナトリウム
ＮａＨＣＯ３ 炭酸水素ナトリウム
ＮａＯＡｃ 酢酸ナトリウム
ＮａＯＨ 水酸化ナトリウム
Ｎａ２ＳＯ４ 硫酸ナトリウム
Ｎａ２Ｓ２Ｏ３ チオ硫酸ナトリウム
ＮＢＳ Ｎ−ブロモスクシンイミド
ｎ−ＢｕＯＨ ｎ−ブタノール
ＮＨ４Ｃｌ 塩化アンモニウム
ＮＭＰ Ｎ−メチル−２−ピロリドン
ＮＭＲ 核磁気共鳴
Ｐｄ２（ｄｂａ）３．ＨＣＣｌ３ トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウムＨＣＣｌ３錯体
Ｐｄ（ＯＡｃ）２ 酢酸パラジウム（ＩＩ）
Ｐｄ（ＰＢｕ３）２ ジ−（トリブチルホスフィン）パラジウム（０）
Ｐｄ（ＰＰｈ３）４ テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）
ｐｐｍ パーツパーミリオン
ＰＰＵ プロピル−ピリジル−尿素
ｐｒｏｐｓａｌ １，３，５，２，４，６−トリオキサトリホスホリナン−２，４，６−トリプロピル−２，４，６−トリオキシド（ＤＭＦ中５０％）
Ｒｆ 移動比（ratio of fronts）
ｒｔ（またはＲＴ） 室温
ＲｕＰｈｏｓ ２−ジシクロヘキシルホスフィノ−２’，６’−ジイソプロポキシビフェニル
ｓ 一重線
ｓｃＣＯ２ 超臨界二酸化炭素
ＳＦＣ 超臨界流体クロマトグラフィー
ｔ 三重線
ＴＢＭＥ ｔｅｒｔ−ブチルメチルエーテル
ｔＲ 保持時間
ＴＦＡ トリフルオロ酢酸
ＴＨＦ テトラヒドロフラン
ＴＬＣ 薄層クロマトグラフィー
ＸａｎｔＰｈｏｓ ４，５−ビス（ジフェニルホスフィノ）−９，９−ジメチルキサンテン
ＨＰＬＣ方法：
ＨＰＬＣ１：カラム：Ｎｕｃｌｅｏｓｉｌ １００−３ Ｃ１８ ＨＤ、４．６×７０ｍｍ。流速：１ｍＬ／分。カラム温度：３０℃。勾配：５分間で２０％〜１００％Ｂ、１．５分間１００％Ｂ、０．５分間で１００％〜２０％Ｂ；Ａ＝水中０．１％ＴＦＡ、Ｂ＝ＡＣＮ中０．１％ＴＦＡ。
ＬＣ−ＭＳ方法：
ＬＣ−ＭＳ１：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、５０℃のオーブン。流速：１．２ｍＬ／分。勾配：１．４０分間で２％〜９８％Ｂ、次いで０．４０分間９８％Ｂ、０．１０分間で９８％〜２％Ｂ、０．１０分間２％Ｂ；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０４％ギ酸。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計の範囲：１００〜１６００Ｄａ。
ＬＣ−ＭＳ２：
カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ａｃｑｕｉｔｙ ＨＳＳ Ｔ３、１．８μｍ、２．１×５０ｍｍ、６０℃のオーブン。流速：１．０ｍＬ／分。勾配：１．４０分間で５％〜９８％Ｂ、次いで０．４０分間９８％Ｂ、０．１０分間で９８％〜５％Ｂ、０．１０分間５％Ｂ；Ａ＝水＋０．０５％ギ酸＋３．７５ｍＭ酢酸アンモニウム、Ｂ＝ＡＣＮ＋０．０４％ギ酸。検出ＵＶ／ＶＩＳ（ＤＡＤ）、ＥＳＩ（＋／−）。質量分析計の範囲：１００〜１２００Ｄａ。
［実施例１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
Ａｒ下のジオキサン（１．１ｍＬ）および水（４００μＬ）中の１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１．１１）（８０ｍｇ、０．１６１ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、Ｋ３ＰＯ４（１３６ｍｇ、０．６４３ｍｍｏｌ）、ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０ｍｇ、０．０．２４ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱し、１００℃で終夜撹拌した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０ｍｇ、０．０．２４ｍｍｏｌ）およびトリメチルボロキシン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で１．５時間撹拌した。ＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍｇ、０．０．２４ｍｍｏｌ）付加物およびトリメチルボロキシントリメチルボロキシン（４５μＬ、０．３２ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を１００℃で５．５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水で希釈し、水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１６分間で３５〜５５％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題生成物（５ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ、収率７．５２％）を得た。ｔＲ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３９１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．１：５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン
ＭＷバイアルに、５−ブロモ−１−フルオロ−３−メチル−２−ニトロベンゼン（５００ｍｇ、２．１３７ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中２Ｍのメチルアミン（５ｍＬ、１０．０ｍｍｏｌ）を入れた。ＭＷバイアルを密封し、反応混合物を１００℃で３０分間ＭＷ照射に供した。反応物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、表題生成物（５２０ｍｇ、２．１２２ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色固体として得た。ｔＲ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：イオン化せず（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 2.46 (s, 3H) 2.92 (d, J= 5.1 Hz, 3H) 6.68 (d, J= 2.34 Hz, 1H), 6.73-6.87 (m, 2H).
ステップ１．２：５−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＴＨＦ（１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（１００ｍＬ）中の５−ブロモ−Ｎ，３−ジメチル−２−ニトロアニリン（ステップ１．１）（２．７ｇ、１１．０２ｍｍｏｌ）の溶液に、ラネーニッケル（１８９ｍｇ、２．２０３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を水素雰囲気下室温で１６時間撹拌した。反応物をセライトのパッドに通して濾過し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（２．５ｇ、１０．５６ｍｍｏｌ、収率９６％）をオフホワイトの固体として得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．３：６−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
０℃まで冷却したＨＣｌ ｃｃ（１５ｍＬ、４９４ｍｍｏｌ）中の５−ブロモ−Ｎ１，３−ジメチルベンゼン−１，２−ジアミン（ステップ１．２）（２．５ｇ、１１．６２ｍｍｏｌ）の溶液に、水（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（０．９６２ｇ、１３．９５ｍｍｏｌ）の溶液をゆっくりと添加した。得られた混合物を室温で２時間加温撹拌した。塩基性ｐＨとなり、沈殿物が発生するまで、ＮａＯＨを添加した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題生成物（２．５ｇ、９．９５ｍｍｏｌ、収率８６％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．４：１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン
ＭＷバイアルに、６−ブロモ−１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（ステップ１．３）（２００ｍｇ、０．８６ｍｍｏｌ）、酸化銅（ＩＩ）（６．３３ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）およびＮＨ３水溶液（１．５ｍＬ、１７．６９ｍｍｏｌ）を入れ、数滴のＮＭＰを添加した。ＭＷバイアルを密封し、反応物を、１００℃で１時間、次いで１４０℃３０分間ＭＷ照射に供した。ヨウ化銅（Ｉ）（約６ｍｇ）を反応物に添加し、混合物を１５０℃で１．５時間ＭＷ照射に供した。反応混合物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、減圧下で濃縮して、表題生成物（９０ｍｇ、０．５０ｍｍｏｌ、収率５６．５％）を橙色固体として得た。ｔＲ：０．４７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．５：（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリレート
窒素下の−５℃まで冷却したＥｔＯＨ（１１．３Ｌ）中のエチルイソシアノアセテート（１０００ｇ、８．６ｍｏｌ）の暗褐色溶液に、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミドジエチルアセタール（２．０Ｌ、１１．３ｍｏｌ）を、内部温度を０℃未満に保ちながら３０分間かけて添加した。暗褐色溶液を２５℃まで加温し、４時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮した。粗生成物をＴＢＭＥ（３Ｌ）に溶解し、１ｋｇのシリカゲルを添加し、得られた混合物を１５分間撹拌し、シリカゲルのパッド（０．５ｋｇ）に通して濾過し、ＴＢＭＥ（５×０．３Ｌ）で洗浄した。濾液を減圧下で濃縮し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ６：４）によって精製して、表題生成物（１０７８ｇ、６．４ｍｏｌ、収率７４．０％）を黄色アモルファス結晶として得た。
ステップ１．６：エチル１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
窒素下の１１℃まで冷却したＥｔＯＨ（６００ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリレート（ステップ１．５）（２５５ｇ、１．５ｍｏｌ）の褐色溶液に、アリルアミン（５６７ｍＬ、７．６ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で終夜加温撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下で濃縮して、さらに精製することなく表題生成物（２８１．１ｇ、１．５ｍｏｌ、収率９８％）を褐色油状物として得た。
ステップ１．７：エチル１−アリル−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
窒素下のＴＨＦ（３Ｌ）中のエチル１−アリル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．６）（２８０ｇ、１．５ｍｏｌ）の褐色溶液に、ＮＢＳ（２７７ｇ、１．５ｍｏｌ）を室温で１５分間かけて少量ずつ添加した（発熱反応、フラスコを氷／水浴で冷却した）。得られた混合物を室温で終夜撹拌した。ＮＢＳ（１３８ｇ、７７７ｍｍｏｌ）を室温で５分間かけて少量ずつ添加し、反応混合物をさらに５時間撹拌した。混合物をシリカゲルのパッドに通して濾過し、パッドをＥｔＯＡｃ（約０．５Ｌ）で洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、ＥｔＯＡｃ（２Ｌ）で希釈し、飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１×２Ｌおよび１×１Ｌ）で洗浄した。合わせた水層をＥｔＯＡｃ（０．５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（１Ｌ）で洗浄し、無水Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）（１Ｌ）およびＣＨ２Ｃｌ２（２００ｍＬ）に溶解し、得られた溶液をシリカゲルのパッドに通して濾過した。パッドをヘプタン／ＥｔＯＡｃ（１：１）（合計８Ｌ）で数回洗浄し、所望の生成物を含有する濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（トルエン／ＥｔＯＡｃ １０〜４０％）によって精製して、表題生成物（１３０．６ｇ、４８７ｍｍｏｌ、収率２８．９％）を黄色油状物として得た。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２５９／２６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．８：エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル１−アリル−２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．７）（６ｇ、２３．２ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下のＴＨＦ（２３０ｍＬ）に溶解し、４−クロロベンズアルデヒド（３．４２ｇ、２４．３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃まで冷却した。２Ｍ ＬＤＡ（２３．１６ｍＬ、４６．３ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて滴下添加し、反応混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応物を−２０℃まで加温撹拌し、ＮＨ４Ｃｌ水溶液でクエンチした。ＥｔＯＡｃを添加し、両相を分離し、水層をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（３．２ｇ、７．６１ｍｍｏｌ、収率３２．８％）を黄色固体として得た。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．９：エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．８）（１３０ｍｇ、０．３３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下のＣＨ２Ｃｌ２（３．２ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（２２７μＬ、１．６３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を５℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物（１４２ｍｇ、０．８１ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で３０分間加温撹拌した。反応物を５℃まで冷却し、１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（ステップ１．４）（６３．３ｍｇ、０．３９ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１６時間加温撹拌した。反応物を１Ｎ ＨＣｌおよびＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１９０ｍｇ、０．２９ｍｍｏｌ、収率８８％）を黄色樹脂状物として得た。ｔＲ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４３／５４５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．１０：１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノメチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．９）（１９０ｍｇ、０．２９０ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（３ｍＬ）およびＴＨＦ（３ｍＬ）に溶解し、２Ｎ ＮａＯＨ（２．２ｍＬ、４．４ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応物を減圧下で濃縮し、水層を氷／水浴で冷却し、撹拌し、２Ｎ ＨＣｌ（約２．２ｍＬ）をゆっくりと添加し、氷／水浴を取り外し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。得られた固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、表題生成物（１４２ｍｇ、０．２３ｍｍｏｌ、収率８１％）を淡黄色固体として得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５１３／５１５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１．１１：１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１．１０）（１４２ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下のＣＨ２Ｃｌ２（２．８ｍＬ）に溶解し、混合物を５℃まで冷却した。１−クロロ−Ｎ，Ｎ，２−トリメチルプロパ−１−エン−１−アミン（７３μＬ、０．５５ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で１時間加温撹拌した。反応物を水で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、超音波処理し、得られた固体を濾別し、減圧下で乾燥させて、表題生成物（８２ｍｇ、０．１５６ｍｍｏｌ、収率５６．８％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−５，６ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１）（２００ｍｇ、０．５１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ３ＣＮ（５ｍＬ）に溶解した。Ｋ２ＣＯ３（１４８ｍｇ、１．１ｍｍｏｌ）およびヨウ化イソプロピル（２５５μＬ、２．５ｍｍｏｌ）を逐次添加し、得られた混合物を加熱し、９０℃で５時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、水を添加した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨとすり混ぜ、固体を濾別し、濾液を減圧下で濃縮した。残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてＭｅＯＨ中ですり混ぜて、表題生成物（２３ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ、収率９．９％）を淡黄色固体として得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５／４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−５，６ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１）を使用し、実施例２に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＣＨ３ＣＮ／ＭｅＯＨとすり混ぜ、得られた固体を濾別し、減圧下で乾燥させた。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によってさらに精製して、表題生成物（５４ｍｇ、０．１２ｍｍｏｌ、収率２２．９％）を無色泡状物として得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ４．６）および６−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を１００℃で１６時間使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。後処理の後、ポリマー担持ベンジルメルカプタン樹脂（ＰＬ−ＢｎＳＨ ＭＰ樹脂）を使用してパラジウムを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４．１：３−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール
０℃まで冷却したＨ２ＳＯ４（７５０ｍＬ）中の３−メチルピリジン−２−オール（２８０ｇ、２．５６ｍｏｌ）の撹拌溶液に、Ｈ２ＳＯ４（１８０ｍＬ）および７０％ＨＮＯ３（１８０ｍＬ）を滴下添加して、温度を２０〜２５℃に保った。得られた溶液を室温で２時間撹拌し、温度を３５℃未満に保ちながら７０％ＨＮＯ３（１８０ｍＬ）を滴下添加し、温度を５０〜６０℃未満に保ちながら水（５００ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物を加熱し、１１５℃で２時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、次いでこの中に氷を添加することにより０℃まで冷却した。得られた固体を濾別し、冷Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、表題生成物（３６２ｇ、２．３５ｍｏｌ、収率９２％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δ ppm 12.55 (s, 1H), 8.56-8.54 (d, J=3.2 Hz, 1H), 8.05 (s, 1H), 2.04 (s, 3H).
ステップ４．２：１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン
窒素下の０℃まで冷却したＤＭＦ（４Ｌ）中の３−メチル−５−ニトロピリジン−２−オール（ステップ４．１）（３６０ｇ、２．３４ｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（６４５．８ｇ、４．６８ｍｏｌ）の撹拌懸濁液に、ヨウ化メチル（４９８．４ｇ、３．５１ｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間加温撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を合わせ、ブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（３５７ｇ、２．１３ｍｏｌ、収率９１％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm 9.10-9.09 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.08-8.09 (m, J=1.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 3H), 2.08 (s, 3H).
ステップ４．３：５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（３．５Ｌ）中の１，３−ジメチル−５−ニトロピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．２）（３３５ｇ、１．９ｍｏｌ）およびＮＨ４Ｃｌ（１０５４．７ｇ、１９．９ｍｏｌ）の撹拌溶液に、鉄（３３４．３ｇ、５．９ｍｏｌ）を少量ずつ添加した。得られた混合物を加熱し、１時間撹拌還流した。反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＮＨ３ １％／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２〜６％）によって精製して、表題生成物（１１３．７ｇ、０．８２ｍｏｌ、収率４１．６％）を得た。1H NMR (DMSO-d6, 400 MHz) δppm 6.95-6.95 (d, J=1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.94 (S, 3H).
ステップ４．４：エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．８）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物を褐色がかった泡状物として得た。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１９／５２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４．５：１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物は、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ４．４）を使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９／４９１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４．６：１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ４．５）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例４）のラセミ混合物（３０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ７５：１５：１０の定組成；流速：１１ｍＬ／分；検出２１０ｎｍ）の後、表題化合物（１２ｍｇ、０．０２５ｍｍｏｌ、収率３８％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２／４６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。第２の鏡像異性体、６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１３ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ、収率４１％）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。
［実施例６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例４）およびヨウ化メチルを室温で２時間使用し、実施例２に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で２０〜４０％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題生成物を黄色固体として得た。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（実施例６）のラセミ混合物（３３ｍｇ、０．０６９ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｐｈｅｎｏｍｅｎｅｘ Ｌｕｘ Ｃｅｌ−２（＝Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＺ−Ｈ）５μｍ、２１．２×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：５０の定組成；流速：１０ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（１３ｍｇ、０．０２６ｍｍｏｌ、収率３７．４％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。白色泡状物。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（１２ｍｇ、０．０２４ｍｍｏｌ、収率３４．５％）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。
［実施例８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、実施例６の第２の生成物として得た。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で２０〜４０％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行い、ＥｔＯＡｃ中ですり混ぜて、表題生成物を黄色固体として得た。ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を８６℃で１．５時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム４−ＥＰ、６分間にわたる１９〜２４％の勾配；合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９．１：２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン
ＥｔＯＨ（４００ｍＬ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（３５ｇ、２００ｍｍｏｌ）の溶液に、ヒドラジン水和物（３０．０ｇ、６００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた反応混合物を６０℃で１時間撹拌した。反応混合物を氷浴で冷却し、得られた沈殿物を濾別し、冷Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、表題生成物（２５．４０ｇ、１１３ｍｍｏｌ、収率９８％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．４３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：１６７［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９．２：３，８−ジメチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ジオキサン（１７５ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン（ステップ９．１）（３３．２ｇ、１９８ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（２０．５ｍＬ、２１７ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。ＡｃＯＨ（３５ｍＬ）を添加した後、反応混合物を１００℃で３時間撹拌した。反応混合物を室温に冷却し、３時間にわたるＥｔ２Ｏ（７００ｍＬ）の添加により結晶化を促進した。懸濁液を０℃で３時間撹拌した後、結晶を収集し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題生成物（２３．４ｇ、１１９ｍｍｏｌ、収率６０％）を薄黄色固体として得た。ｔＲ：０．５１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．３５；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.60 (s, 3H) 2.80 (s, 3H) 7.87 (d, J= 1.9 Hz, 1H) 9.45 (d, J= 1.8 Hz, 1H).
ステップ９．３：３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
ＭｅＯＨ（３００ｍＬ）中の３，８−ジメチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（ステップ９．２）（１４．１ｇ、７１．９ｍｍｏｌ）および１０％Ｐｄ／Ｃ（２．７５ｇ、２５．９ｍｍｏｌ）の懸濁液を、４バールの水素雰囲気下室温で５時間振とうした。さらなる１０％Ｐｄ／Ｃを添加し、反応混合物を水素雰囲気下でさらに１時間振とうした。混合物をセライトに通して濾過した。セライトのパッドをＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １９：１）５０〜１００％（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １９：１））によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た。ｔＲ：０．２９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．２６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.43 (s, 3H) 2.54 (s, 3H) 5.05 (br. s, 2H) 6.75 (br. s, 1H) 7.18 (br. s, 1H).
ステップ９．４：エチル１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
室温のｎ−ＢｕＯＨ（５Ｌ）中の（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリレート（ステップ１．５）（５００ｇ、２．９７３ｍｏｌ）の撹拌溶液に、イソプロピルアミン（２．５３Ｌ、２９．７３ｍｏｌ）を４５分間かけて添加した。得られた混合物を加熱し、７０℃で終夜撹拌した。反応物を減圧下で２Ｌの容量にまで濃縮し、ＥｔＯＡｃ（１５Ｌ）、１Ｎ ＨＣｌ（２Ｌ）および水（１Ｌ）で希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブライン（２Ｌ）で洗浄した。水層を２Ｎ ＮａＯＨでｐＨ６に塩基性化し、ＥｔＯＡｃ（２×５Ｌ）で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（４５９．７ｇ、２．５２ｍｏｌ、収率８５％）を黄色油状物として得た。ｔＲ：０．６４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
ステップ９．５：エチル２−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．４）を使用し、ステップ１．７に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
ステップ９．６：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．５）（１０ｇ、３８．３ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下のＴＨＦ（２００ｍＬ）に溶解し、−７８℃に冷却した。次いで、２Ｍ ＬＤＡ（２６．８ｍＬ、５３．６ｍｍｏｌ）を１０分間で滴下添加した。反応混合物を−７８℃で１と１／４時間撹拌した。ＴＨＦ（５０ｍＬ）に溶解した４−クロロベンズアルデヒド（７．３ｇ、５０ｍｍｏｌ）を、１０分間で添加した。反応物を−７８℃で３０分間撹拌し、次いで−２０℃まで加温した。１０％ＮＨ４Ｃｌ水溶液（２５０ｍＬ）を滴下添加した。得られた混合物をＥｔＯＡｃで３回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｉＰｒ２Ｏ（１００ｍＬ）から結晶化させて、表題生成物（１２．５ｇ、３１．１ｍｍｏｌ、収率８１％）を得た。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０１／４０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９．７：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ９．３）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。ｉＰｒ２Ｏ中で結晶化させて、生成物を橙色結晶として得た。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５／５４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９．８：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．７）を使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１で希釈し、超音波処理した。得られた固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９．９：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ９．８）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ＭｅＯＨ／超音波処理の中で結晶化させて、所望の生成物をベージュ色結晶として得た。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０］
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を８５℃で４．５時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ｉＰｒ２Ｏ中で沈殿させた。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１１］
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）および２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを９０℃で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.51 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.45 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 4.7-5.0 (m, 4 H) 5.05 (m, 1 H) 6.48 (s, 1 H) 6.73 (s, 1H) 7.40 (m, 5H) 8.41 (s, 1 H).
［実施例１２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）および１−メチル−５−（４，４，４，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを９０℃で４時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製した。ｔＲ：０．６５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＭＷバイアルに、トルエン（１０ｍＬ）および水（０．５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）（４２０ｍｇ、０．８４ｍｍｏｌ）、シクロプロピル−トリフルオロホウ酸カリウム（２４９ｍｇ、１．６８ｍｍｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（４９ｍｇ、０．１０ｍｍｏｌ）およびＫ３ＰＯ４（５３５ｍｇ、２．５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＡｒでフラッシュし、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１１ｍｇ、０．０５ｍｍｏｌ）を添加し、ＭＷバイアルを密封し、反応混合物を１１５℃で２時間ＭＷ照射に供した。反応混合物を冷却した。第２分量のシクロプロピル−トリフルオロホウ酸カリウム（１２５ｍｇ、０．８４ｍｍｉｏｌ）、ＲｕＰｈｏｓ（２５ｍｇ；０．０５ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＯＡｃ）２（６ｍｇ；０．０３ｍｍｏｌ）を添加し、１１５℃でのＭＷ照射を２時間続けた。反応混合物を、ＣＨ２Ｃｌ２（１００ｍＬ）、水（２０ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３溶液（１０ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ／１８分間にわたる定組成１０％の勾配−合計２２分間）によって精製して、表題生成物（１３９ｍｇ、収率３６％）を白色固体として得た。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.72 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 0.85-1.05 (m, 4 H) 1.45 (d, J=6.5 Hz, 3 H) 2.12 (m, 1 H) 2.44 (s, 3 H) 2.64 (s, 3 H) 4.74 (m, 1 H) 6.63 (s, 1 H) 7.38 (m, 5H) 8.36 (s, 1 H).
［実施例１４］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）およびカリウム３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−トリフルオロボレートをＭＷ照射下１２５℃で２時間使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、所望の生成物を白色固体として得た。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.48 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.42 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.62 (m, 1 H) 2.65 (s, 3 H) 3.79 (m, 1 H) 3.88 (m, 1 H) 4.25 (m, 2 H) 4.65 (七重線, J=6.8 Hz, 1 H) 6.11 (s, 1 H) 6.70 (s, 1H) 7.41 (m, 5H) 8.40 (s, 1 H).
［実施例１５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（オキサゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＭＷバイアルに、ＤＭＦ（２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）（９０ｍｇ、０．１８０ｍｍｏｌ）および２−トリブチルスタンニルオキサゾール（９４μＬ、０．４５ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＡｒでフラッシュし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（４１．６ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）を添加し、バイアルを密封し、反応混合物を加熱し、８６℃で終夜撹拌した。反応物を室温まで冷却し、ブラインで希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、１０分間にわたる１５％定組成の勾配−合計１４分間）によって精製して、表題生成物（１０ｍｇ、収率１１％）を白色固体として得た。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１６．６）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を８５℃で１時間使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２、６分間にわたる２４〜２９％の勾配−合計１１分間）によって精製して、所望の生成物を淡褐色固体として得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５００［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６．１：エチル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
フラスコに、ＥｔＯＨ中の２−ジメチルアミノ−３−イソシアナト−アクリル酸エチルエステル（５０ｇ、２９７ｍｍｏｌ）およびメチルアミンを入れ、得られた混合物を、発熱が止むまで０℃で、次いで室温で終夜撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題生成物（５４ｇ、２８０ｍｍｏｌ、収率９４％）を橙色固体として得た。ｔＲ：０．４４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６．２：エチル２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
０℃まで冷却したＴＨＦ（４９０ｍＬ）中のエチル１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１６．１）（２４．５ｇ、１５９ｍｍｏｌ）の撹拌混合物に、ＮＢＳ（２９．７ｇ、１６７ｍｍｏｌ）を１．５時間かけて少量ずつ添加した。反応混合物を室温で１６時間加温撹拌した。水および氷を反応混合物に添加し、ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製して、表題生成物を淡黄色固体として得た。ｔＲ：０．６２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２３３／２３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６．３：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１６．２）を使用し、ステップ９．６に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＥｔ２Ｏ中ですり混ぜることにより表題生成物の一部を得、混合物を超音波処理し、得られた固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。母液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、残りの所望の生成物を回収した。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６．４：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１６．３）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ９．３）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。Ｅｔ２Ｏ中で結晶化させて、褐色がかった結晶を得た。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６．５：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１６．４）を使用し、ステップ９．８に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４８７／４８９［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６．６：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１６．５）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をｉＰｒ２Ｏ中ですり混ぜ、超音波処理し、得られた固体を濾別し、ｉＰｒ２Ｏで洗浄して、表題生成物を褐色がかった結晶として得た。ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７１／４７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１７．７）を１２５℃で３．５時間使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。反応物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、６分間にわたる１５〜２０％の勾配−合計１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７．１：２−ヒドラジニル−３−メトキシ−５−ニトロピリジン
表題化合物を、２−クロロ−３−メトキシ−５−ニトロピリジンを使用し、ステップ９．１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．４６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７．２：Ｎ’−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
ジオキサン（１７０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−３−メトキシ−５−ニトロピリジン（ステップ１７．１）（２０ｇ、１０６ｍｍｏｌ）の懸濁液に、Ａｃ２Ｏ（１３．１ｍＬ、１３８ｍｍｏｌ）を室温で添加し、反応混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物を氷水（７００ｍＬ）上に注ぎ、０℃で１時間撹拌した。沈殿物を濾過により収集し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄し、減圧下５０℃で乾燥させて、表題生成物（２３．３ｇ、１０１ｍｍｏｌ、収率９５％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．４５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７．３：８−メトキシ−３−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ＡＣＮ（２００ｍＬ）中のＮ’−（３−メトキシ−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（ステップ１７．２）（２３．３ｇ、８４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ＤＩＰＥＡ（１１．１ｍＬ、６３．３ｍｍｏｌ）を添加し、ＰＯＣｌ３（１１．８ｍＬ、１２７ｍｍｏｌ）を滴下添加し、反応混合物を９０℃で３．５時間撹拌した。冷却した混合物を水（６００ｍＬ）にゆっくりと添加し、３０分間撹拌した後、混合物を固体ＮａＨＣＯ３でｐＨ６．５に中和した。生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ６：１で抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗物質をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０：５０：５〜０：５０：５）によって精製し、続いてＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ／Ｅｔ２Ｏから再結晶させた。ｔＲ：０．４９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.79 (s, 3H) 4.10 (s, 3H) 7.29 (d, J= 1.7 Hz, 1H) 9.25 (d, J= 1.7 Hz, 1H).
ステップ１７．４：８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
表題化合物を、８−メトキシ−３−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（ステップ１７．３）を使用し、ステップ９．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ ９：１）によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２−ＭｅＯＨ １０：１）Ｒｆ＝０．１６；ｔＲ：０．３１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.45 (s, 3H) 3.91 (s, 3H) 5.08 (s, 2H) 6.36 (d, J= 1.2 Hz, 1H) 6.97 (d, J= 1.2 Hz, 1H).
ステップ１７．５：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ１７．４）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７．６：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１７．５）を４５℃で終夜使用し、ステップ９．８に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５３１／５３３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７．７：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１７．６）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１８．７）（４５ｍｇ、０．１５５ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下のジオキサン（２．６ｍＬ）に溶解した。６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１８．２）（３４ｍｇ、０．１８６ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（１４．２２ｍｇ、０．０１６ｍｍｏｌ）、キサントホス（１７．９７ｍｇ、０．０３１ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１０１ｍｇ、０．３１１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１００℃で２時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、両相を分離した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣによって精製して、表題生成物（２７ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率３７．９％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１８．１：６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン
表題化合物を、３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジンを８０℃で終夜使用し、ステップ９．１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＥｔＯＨ中で１時間超音波処理して、表題生成物を白色固体として得た。ｔＲ：０．３４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１５９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１８．２：６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ＡｃＯＨ（３０ｍＬ）中の６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン（ステップ１８．１）（１．７６ｇ、１１．１ｍｍｏｌ）の混合物を加熱し、１１５℃で１時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、ＣＨ２Ｃｌ２および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液で希釈し、両相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１．６ｇ、７．８９ｍｍｏｌ、収率７１．１％）を灰色固体として得た。ｔＲ：０．６０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１８．３：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および４−メトキシベンジルアミンを使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．３６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２０／５２２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１８．４：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１８．３）を使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を減圧下で濃縮し、２Ｎ ＨＣｌで中和し、ＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、加圧下で濃縮した。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９２／４９４［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４９０／４９２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１８．５：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシベンジル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１８．４）を室温で２時間使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７４／４７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１８．６：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１８．５）を使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１８．７：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＭＷバイアルに、６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシベンジル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１８．６）（２７０ｍｇ、０．５２７ｍｍｏｌ）およびＴＦＡ（１．２１８ｍＬ、１５．８１ｍｍｏｌ）を入れた。ＭＷバイアルを密封し、得られた混合物を１４０℃で１４０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物を氷／ＮａＨＣＯ３水溶液に注ぎ入れ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、得られた固体を濾別した。この固体をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物（５８ｍｇ、０．１６８ｍｍｏｌ、収率３１．９％）を淡色固体として得た。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２９０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１９］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（イソオキサゾール−４−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１９．４）およびイソオキサゾール−４−ボロン酸を１１０℃で終夜使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製して、淡褐色粘着性生成物を得た。ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１９．１：５−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン
ＴＨＦ（１３０ｍＬ）中の５−ニトロ−１−メチル−２（１Ｈ）−ピリジノン（１０ｇ、６４．９ｍｍｏｌ）の溶液に、１０％Ｐｄ／Ｃ（１ｇ）を添加した。得られた懸濁液を水素雰囲気下室温で７．５時間振とうした。混合物をセライトのパッドに通して濾過した。パッドをＴＨＦで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮して、表題生成物（８ｇ、収率９９％）を緑色がかった生成物として得、これをさらなるステップに直接使用した。
ステップ１９．２：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）（６ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６０ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（８１２．４９ｍＬ、９０ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を冷却し、−３０℃で撹拌した。メタンスルホン酸無水物（５．３６ｇ、２９．９ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、混合物を−３０℃で３０分間撹拌し、次いで室温で１時間加温撹拌した。ＣＨ２Ｃｌ２（２０ｍＬ）中の５−アミノ−１−メチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ１９．１）（２．０６ｇ、１４．９４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で３時間撹拌した。混合物を水（８０ｍＬ）で洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２で２回抽出した。合わせた抽出物を水およびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５〜２０％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてｉＰｒ２Ｏ中で結晶化させて、表題生成物（２．２２ｇ、収率２９％）を淡青灰色結晶として得た。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７／５０９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．２。
ステップ１９．３：ナトリウム２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１９．２）（２．２６ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）をジオキサン（５０ｍＬ）および水（２５ｍＬ）に溶解し、１Ｎ ＮａＯＨ（６．６８ｍＬ、６．６８ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱し、５０℃で２時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮して、表題生成物（２．３５ｇ）を褐色ナトリウム塩として得た。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４７７／４７９［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１９．４：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のナトリウム２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イルアミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１９．３）（２．３５ｇ、４．４５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＥＡ（１３．９５ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）、ＤＭＡＰ（１０９ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ中５０％のｐｒｏｐｓａｌ（１１．６９ｍＬ、２０．０２ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、両相を分離した。有機層を水で洗浄し、ブラインで２回洗浄した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をＥｔＯＡｃに溶かし、得られた固体を濾別し、ＥｔＯＡｃおよびヘキサンで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０〜３０％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてＥｔＯＡｃ中ですり混ぜた。固体を合わせて、表題生成物（１．３７ｇ、２．９ｍｍｏｌ、収率６７％）を淡ベージュ色結晶として得た。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１／４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２０］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
窒素下のＤＭＡ（２．５ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１９．４）（１００ｍｇ、０．２１７ｍｍｏｌ）の溶液に、２−（トリブチルスタンニル）ピリジン（０．３５１ｍＬ、０．８６６ｍｍｏｌ）、ＣｓＦ（１３２ｍｇ、０．８６６ｍｍｏｌ）およびＰｄ（ＰＢｕ３）２（３３．２ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を加熱し、１００℃で４時間撹拌した。反応物をブラインでクエンチし、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜７０％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行い、ｉＰｒ２Ｏ中ですり混ぜて、表題生成物（２７ｍｇ、収率２６％）をベージュ色結晶として得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２１］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
窒素下のジオキサン（２ｍＬ）および水（０．２ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１９．４）（１００ｍｇ、０．２２ｍｍｏｌ）の溶液に、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ２１．１）（５８．６ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）、Ｃｓ２ＣＯ３（１８３ｍｇ、０．５６３ｍｍｏｌ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２６．５ｍｇ、０．０３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物をＡｒでフラッシュし、加熱し、１００℃で３時間撹拌した。反応物を室温まで冷却し、１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（４３ｍｇ）およびＰｄＣｌ２（ｄｐｐｆ）．ＣＨ２Ｃｌ２付加物（２０ｍｇ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１００℃で１０５分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよび水で希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行い、ｉＰｒ２Ｏ中ですり混ぜて、表題生成物（４４ｍｇ、収率４４％）を淡ベージュ色結晶として得た。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２１．１：１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物を、文献（J. Heterocyclic Chem, 41, 931 (2004)）に記載されている手順に従って調製した。
［実施例２２］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１９．４）および１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール（ステップ２２．１）を１００℃で７時間使用し、実施例２１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２２．１：１−メチル−３−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１Ｈ−ピラゾール
表題化合物を、特許ＷＯ２０１００７５２７０、１３７頁に記載されている手順と同様にして調製した。
［実施例２３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２３．３）および２−トリブチルスタンニルチアゾールを使用し、実施例１５について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＥｔ２Ｏで希釈し、超音波処理し、得られた固体を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄した。固体をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ２〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物（５２ｍｇ、０．１０８ｍｍｏｌ、収率５１％）を白色固体として得た。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２３．１：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィーによって精製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２１／５２３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２３．２：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、ＭｅＯＨ中のエチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ２３．１）を４０℃で１．５時間使用し、ステップ９．８に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４９１／４９３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ２３．３：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（１３ｍｍｏｌ；ステップ２３．２）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２（５００ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（１００ｍＬ）で希釈し、両相を分離した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、約１００ｍＬの容量になるまで減圧下で濃縮した。懸濁液を濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、減圧下で乾燥させて、無色結晶を得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５／４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２４］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例２３）のラセミ混合物（３８ｍｇ、０．０７９ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ ２０２０ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ５５：３０：１５の定組成；流速：１０ｍＬ／分；検出３１２ｎｍ）の後、表題化合物（１４ｍｇ、０．０２９ｍｍｏｌ、収率３６．５％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１７ｍｇ、収率４４．３％）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞９９．５％）に得た。
［実施例２５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２３．３）および２，４−ジメチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）チアゾールを使用し、実施例２１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製し、続いてｉＰｒ２Ｏ中で結晶化させて、灰色結晶を得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２３．３）および５−トリブチルスタンニルチアゾールを使用し、実施例１５について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ、６分間にわたる１４〜２２％の勾配−合計１１分間）によって精製して、白色固体を得た。ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＭＷバイアルに、ジオキサン（１．５ｍＬ）および水（０．３ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２３．３）（９５ｍｇ、０．２ｍｍｏｌ）、３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−ボロン酸ピナコールエステル（８９ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）およびＫ２ＣＯ３（５５．３ｍｇ、０．４０ｍｍｏｌ）を入れた。混合物をＡｒでフラッシュし、Ｐｄ（ＰＰｈ３）４（１４．２ｍｇ、０．０１２ｍｍｏｌ）を添加し、ＭＷバイアルを密封し、得られた混合物を、１００℃で２０分間、次いで１００℃で４０分間ＭＷ照射に供した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（７ｍＬ）および飽和ＮａＨＣＯ３水溶液（３ｍＬ）で希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃ（２ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）３〜５０％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１））によって精製して、表題生成物（４５．５ｍｇ、収率４６％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２８］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２３．３）を使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ０〜１０％ＥｔＯＨ）によって精製して、無色樹脂状物を得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例２９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題生成物は、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２３．３）および２−メチルチアゾール５−ボロン酸ピナコールエステルをＭＷ照射下１００℃で９時間使用し、実施例２７について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（（ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）５〜６０％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１））、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムシリカ、定組成１９％の勾配−合計１９分間）によって精製して、無色樹脂状物を得た。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題生成物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２３．３）および１−Ｂｏｃ−ピロール−２−ボロン酸ピナコールエステルをＭＷ照射下１００℃で２時間使用し、実施例２７について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物（表題化合物およびｔｅｒｔ−ブチル２−（６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−１Ｈ−ピロール−１−カルボキシレートの混合物）を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ １〜１０％ＥｔＯＨ）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムＰＰＵ、定組成１０％の勾配−合計３０分間）によって精製して、無色泡状物を得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３１］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）およびＴＨＦ（２ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ３１．１）（２２０ｍｇ、０．４７５ｍｍｏｌ）の溶液に、ＰｔＯ２（５０ｍｇ）を添加した。得られた混合物を水素雰囲気下室温で１０時間振とうした。反応混合物をＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジ（Ａｇｉｌｅｎｔにより供給されている）に通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、得られた濾液を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２、６分間にわたる１９〜２４％の勾配−合計１１分間）によって精製して、表題生成物（９５ｍｇ、０．１９４ｍｍｏｌ、収率４０．８％）を淡黄色がかった固体として得た。ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６５．４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３１．１：６−（４−クロロフェニル）−２−（シクロペンタ−１−エン−１−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ２３．３）およびシクロペンテン−１−イルボロン酸を９５℃で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄し、濾液を減圧下で濃縮して、ベージュ色固体を得た。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ３２．３）および２−フルオロピリジン−３−ボロン酸を９５℃で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＰＬ−チオールＳＰＥカートリッジに通して濾過し、ＭｅＯＨで洗浄した。得られた濾液を減圧下で濃縮し、分取アキラルＳＦＣ（カラムシリカ、定組成２０％の勾配−合計３０分間）によって精製した。ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３２．１：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１６．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を室温で４時間使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９３．２／４９５．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３２．２：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ３２．１）を室温で２時間使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６５．１／４６７．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３．１／４６５．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３２．３：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ３２．２）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、灰色固体を得た。ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０３．２／４０５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４０１．３／４０３．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３３］
１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ３３．６）を１２５℃で８時間使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム４−ＥＰ、６分間にわたる１４〜１９％の勾配−合計１１分間）によって精製して、白色生成物を得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３３．１：エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、文献（Organic Letters, 2002, Vol.4, No.23, 4133-4134）に記載されている手順に従って調製した。
ステップ３３．２：エチル２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ３３．１）を室温で終夜使用し、ステップ１．７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：２７５／２７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
ステップ３３．３：エチル２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−１−ｔｅｒｔ−ブチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ３３．２）および４−クロロベンズアルデヒドを使用し、ステップ９．６に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３３．４：エチル２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ３３．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、暗赤色固体を得た。ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３３．５：２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ３３．４）を使用し、ステップ９．８に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ−Ｈ２Ｏ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３３．６：２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題生成物を、２−ブロモ−１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ３３．５）を０〜５℃で４５分間使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＥｔ２Ｏ／超音波処理の中で結晶化させて、淡黄色結晶を得た。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９／４９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例３４］
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、ＤＭＦ中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ３４．９）および（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）ボロン酸を１００℃で１時間使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＮａＨ２ＰＯ４水溶液で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）１０〜１００％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１））、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムシリカ、６分間にわたる２２〜２７％の勾配−合計１１分間）によって精製して、淡ベージュ色固体を得た。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９／５６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ）Ｒｆ＝０．４４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.53 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.43 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 2.43 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.15 (m, 1 H) 6.81 (s, 1 H) 7.33 - 7.47 (m, 4 H) 7.66 (s, 1 H) 7.80 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 8.51 (s, 1 H).
ステップ３４．１：１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン
Ａｒ下の０℃まで冷却したＥｔ２Ｏ（３５０ｍＬ）中の３−メチル−サリチル酸（１０ｇ、６５．７ｍｍｏｌ）の無色溶液に、Ｅｔ２Ｏ中１．６Ｍのメチルリチウム（１２３ｍＬ、１９７ｍｍｏｌ）を３０分間かけて滴下添加した。得られた混合物をこの温度で３０分間撹拌し、次いで室温で終夜加温撹拌した。反応混合物を冷２Ｎ ＨＣｌ上に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物を１０％ＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（５．１４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ、収率４９％）を淡黄色油状物として得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：イオン化せず［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）Ｒｆ＝０．５５。
ステップ３４．２：（Ｅ）−１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンオキシム
１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノン（ステップ３４．１）（５．１４ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）をＭｅＯＨ（７０ｍＬ）に溶解し、ＮａＯＡｃ（４．２７ｇ、５２．０ｍｍｏｌ）およびヒドロキシルアミン塩酸塩（３．３９ｇ、４８．８ｍｍｏｌ）を逐次添加した。得られた混合物を６０℃で３時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（５．５ｇ、３１．０ｍｍｏｌ、収率９５％）を無色固体として得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６６［Ｍ＋Ｈ］＋、ＥＳＩ−ＭＳ：１６４［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）Ｒｆ＝０．６６。
ステップ３４．３：１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンＯ−アセチルオキシム
１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンオキシム（ステップ３４．２）（５．５ｇ、３０ｍｍｏｌ）をＡｒ下のＡｃ２Ｏ（４８．１ｍＬ、５０９ｍｍｏｌ）中に添加し、得られた混合物を室温で１．５時間撹拌した。反応物を減圧下で１０ｍＬの容量にまで濃縮し；得られた懸濁液を冷水で希釈し、微細な沈殿物が形成されるまで室温で撹拌した。得られた固体を濾別し、水で洗浄し、乾燥させて、表題生成物（６．０２５ｇ、２８．８ｍｍｏｌ、収率９６％）を無色固体として得た。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）Ｒｆ＝０．６０。
ステップ３４．４：３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
１−（２−ヒドロキシ−３−メチルフェニル）エタノンＯ−アセチルオキシム（ステップ３４．３）（６．０ｇ、２９．０ｍｍｏｌ）をピリジン（６０ｍＬ）に溶解し、得られた混合物を１３０℃で４０時間加熱し、室温まで冷却し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（３．６２ｇ、２３．１２ｍｍｏｌ、収率８０％）を淡黄色油状物として得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１４８［Ｍ＋Ｈ］＋；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）Ｒｆ＝０．５６。
ステップ３４．５：３，７−ジメチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール
３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ステップ３４．４）（２ｇ、１２．７７ｍｍｏｌ）をＨ２ＳＯ４（５ｍＬ）に溶解し、冷却し、０℃で撹拌した。ＨＮＯ３（０．８７８ｍＬ、１２．７７ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた混合物を０℃で１時間撹拌した。反応物を水（６０ｍＬ）で希釈し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａＨＣＯ３溶液およびブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。得られた黄色固体をＥｔ２Ｏとすり混ぜ、濾別し、Ｅｔ２Ｏで洗浄し、乾燥させて、表題生成物（１．８６ｇ、９．２９ｍｍｏｌ、収率７２．７％）を黄色固体として得た。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３４．６：３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−アミン
酢酸（１．５ｍＬ）中の３，７−ジメチル−５−ニトロベンゾ［ｄ］イソオキサゾール（ステップ３４．５）（５０ｍｇ、０．２６０ｍｍｏｌ）の懸濁液に、濃ＨＣｌ（０．３１６ｍＬ、１０．４１ｍｍｏｌ）中のＳｎＣｌ２．２Ｈ２Ｏ（１７６ｍｇ、０．７８１ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加し、得られた混合物を室温で終夜撹拌した。反応物を冷４Ｎ ＮａＯＨ上に注ぎ、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜５５％）によって精製して、表題生成物（２５ｍｇ、０．１５３ｍｍｏｌ、収率５８％）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．５７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）Ｒｆ＝０．２３。
ステップ３４．７：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−アミン（ステップ３４．６）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、淡黄色固体を得た。ｔＲ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５／５４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３４．８：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
０℃まで冷却したＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ３４．７）（１．０ｇ、１．８３２ｍｍｏｌ）の溶液に、４Ｎ ＮａＯＨ（６．８７ｍＬ、２７．５ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を室温で２時間４５℃で撹拌した。反応混合物を０℃まで冷却し、４Ｎ ＨＣｌ（７．５ｍＬ）を滴下添加して酸性化し、ＭｅＯＨを減圧下で除去した。得られた水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（９２０ｍｇ、１．７４１ｍｍｏｌ、収率９５％）をベージュ色アモルファス固体として得た。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５／５１７［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３４．９：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題生成物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ３４．８）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をｉＰｒ２Ｏ／超音波処理の中で結晶化させて、淡無色固体を得た。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．４４。
［実施例３５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ３４．９）および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を１００℃で１時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）２０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１））、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムシリカ、１６分間の定組成１５％の勾配−合計２０分間）によって精製して、白色固体を得た。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２８／５３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．５９；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.66 (d, J=6.7 Hz, 3 H) 1.47 (d, J=6.7 Hz, 4 H) 2.45 (s, 3 H) 2.52 (s, 3 H) 3.94 (s, 3 H) 4.41 (m, 1 H) 6.78 (m, 1 H) 6.99 (m, 1 H) 7.37 - 7.48 (m, 4H) 7.67 (m, 1 H) 7.81 (m, 1 H) 7.92 - 7.98 (m, 1 H) 8.43 (m, 1 H).
［実施例３６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−プロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−プロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（ステップ３６．８）および（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）ボロン酸を１００℃で１６時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）２０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１））によって精製して、黄色固体を得た。ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２２／５２４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．４２；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.75 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.82 - 1.92 (m, 2 H) 1.96 (s, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.06 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 6.22 (s, 1H) 7.08 (d, J=4.6 Hz, 1 H) 7.29 (d, J=8.5 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.46 (d, J=1.5 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 8.40 (s, 1 H).
ステップ３６．１：ジブチル１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
表題化合物を、文献（J. Chem. Soc., Perkin Trans. 1, 1980, 495-505）に記載されている手順に従って調製した。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：２６７．３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）Ｒｆ＝０．１２。
ステップ３６．２：ジブチル２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（２５０ｍＬ）およびＡＣＮ（８３ｍＬ）中のジブチル１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（ステップ３６．１）（２０ｇ、７４．５ｍｍｏｌ）の溶液に、逐次、Ｋ２ＣＯ３（１１．３３ｇ、８２ｍｍｏｌ）を添加し、次いで臭素（４．２２ｍＬ、８２ｍｍｏｌ）を滴下添加した。得られた混合物を室温で１時間撹拌した。反応混合物をＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液上に注ぎ、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（２７．１ｇ、７４．１ｍｍｏｌ、収率９９％）を黄色油状物として得た。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４７／３４９［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３４５／３４７［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘプタン １：１）Ｒｆ＝０．３９。
ステップ３６．３：ジブチル２−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
ＤＭＦ（１００ｍＬ）中のジブチル２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（ステップ３６．２）（１４．２ｇ、４０．９ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｋ２ＣＯ３（９．６１ｇ、６９．５ｍｍｏｌ）および１−ヨードプロパン（６．０２ｍＬ、６１．３ｍｍｏｌ）を添加した。得られた混合物を８０℃で１．５時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を水で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題生成物（１４．９３ｇ、３７．６ｍｍｏｌ、収率９２％）を黄色油状物として得た。ｔＲ：１．３５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８９／３９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）Ｒｆ＝０．３８。
ステップ３６．４：ブチル２−ブロモ−４−ホルミル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Ａｒ下のＴＨＦ（１５０ｍＬ）中のジブチル２−ブロモ−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（ステップ３６．３）（１４．８ｇ、３７．３ｍｍｏｌ）の溶液に、ＴＨＦ中のＤＩＢＡＬ−Ｈの１Ｍ溶液（５０．３ｍＬ、５０．３ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた混合物をこの温度で１時間撹拌した。追加のＴＨＦ中１Ｍ ＤＩＢＡＬ−Ｈ溶液（２０ｍＬ）を添加し、混合物を−５０℃で０．５時間撹拌して、反応を完了させた。反応混合物を氷（４００ｇ）および４Ｎ ＨＣｌ（１００ｍＬ）の混合物上に注ぎ、３０分間撹拌した。水層をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３：１）によって精製して、表題生成物（７．７８ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ、収率６５％）を淡黄色油状物として得た。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３１７／３１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１）Ｒｆ＝０．４７。
ステップ３６．５：ブチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
Ａｒ下のＴＨＦ（１００ｍＬ）中のブチル２−ブロモ−４−ホルミル−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ３６．４）（７．７ｇ、２４．２８ｍｍｏｌ）の溶液に、Ｅｔ２Ｏ中の（４−クロロフェニル）−マグネシウムブロミドの１Ｍ溶液（３４ｍＬ、３４ｍｍｏｌ）を−７８℃で添加し、得られた混合物を−７８℃で１時間撹拌した。反応混合物をＮＨ４Ｃｌ水溶液上に注ぎ、生成物をＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（９．０３ｇ、２０．５９ｍｍｏｌ、収率８５％）を淡黄色樹脂状物として得た。ｔＲ：１．３３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９／４３１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（トルエン／ＥｔＯＡｃ ３：１）Ｒｆ＝０．４８。
ステップ３６．６：ブチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、ブチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ３６．５）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）１５〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１））によって精製して、黄色固体を得た。ｔＲ：１．３０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４９／５３１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．４１。
ステップ３６．７：２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
表題化合物を、ブチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ３６．６）を使用して、ステップ３４．８に記載した手順と同様にして調製し、淡褐色固体を得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４９１／４９３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３６．８：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−プロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題生成物を、２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−プロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ステップ３６．７）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）２０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１））によって精製して、淡緑色がかったアモルファス固体を得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５／４７７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．４０。
［実施例３７］
５−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチノニトリル
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−プロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（ステップ３６．８）および（５−シアノピリジン−３−イル）ボロン酸ピナコールエステルを１００℃で５時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）２０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１））によって精製して、ベージュ色アモルファス固体を得た。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４９７［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．１６；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.79 (t, J=7.3 Hz, 3 H) 1.84 - 1.94 (m, 2 H) 1.96 (s, 3 H) 3.37 - 3.43 (m, 3 H) 4.26 (t, J=7.1 Hz, 2 H) 6.22 (s, 1 H) 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.42 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 8.65 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 9.14 (d, J=2.2 Hz, 1 H) 9.16 (d, J=2.0 Hz, 1 H).
［実施例３８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（ステップ３８．９）および（６−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を１００℃で４時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ８０：２０：２〜０：１０：１）によって精製して、薄黄色泡状物を得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．３２；1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ ppm 1.54 - 1.59 (m, 3 H) 2.04 (s, 3 H) 3.41 (s, 3 H) 3.93 (s, 3 H) 4.22 (q, J=7.2 Hz, 2 H) 5.58 (s, 1 H) 6.79 (d, J=8.6 Hz, 1 H) 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.17 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.25 (d, J=8.6 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 7.78 (d, J=2.5 Hz, 1 H) 8.33 (d, J=2.3 Hz, 1 H).
ステップ３８．１：ジメチル２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
表題化合物を、メチル１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレートを室温で２時間使用し、ステップ３６．２に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を最少量のＮａ２Ｓ２Ｏ３水溶液でクエンチし、黄色懸濁液を濾過し、濾液を減圧下で濃縮した。生成物の全体量の約３０〜４０％を得た。生成物の大部分が結晶化し、熱いＴＨＦ−ＭｅＯＨの４：１混合物（５００ｍＬ）で繰り返し溶解させることが必要であった。飽和水層からの抽出により生成される生成物はさらに少なかった。おそらくは若干のＫＢｒ塩を含有する個々の抽出されたバッチを合わせ、減圧下で乾燥させた。ＴＨＦ−ＭｅＯＨでの各処理の後に、生成物が依然として存在しているか残留塩を常にチェックした。極性および難溶性である生成物を無機塩から取り出すのに４サイクルの抽出が必要であった。ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １０：１）Ｒｆ＝０．４２。
ステップ３８．２：ジメチル２−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
表題化合物を、ジメチル２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（ステップ３８．１）および４−メトキシベンジルクロリドを５０℃で１４時間使用し、ステップ３６．３に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残留物を１０％Ｎａ２ＣＯ３水溶液および氷で希釈し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、黄色油状物を得た。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８３／３８５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．７５。
ステップ３８．３：メチル２−ブロモ−４−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、ジメチル２−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（ステップ３８．２）を使用し、ステップ３６．４に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を少量のＥｔＯＡｃおよびＥｔ２Ｏ中に溶解し、続いて種晶を入れた後、生成物が結晶化を開始した。結晶を濾別し、乾燥させて、薄黄色結晶を得た。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３５３／３５５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １．１）Ｒｆ＝０．２７。
ステップ３８．４：メチル２−ブロモ−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
ＴＦＡ（５０ｍＬ）中のメチル２−ブロモ−４−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ３８．３）（３０．５ｇ、８５ｍｍｏｌ）の溶液を加熱し、７０℃で３０分間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。油状残留物をトルエン（２５０ｍＬ）とともに２回蒸発させた。粗生成物を熱トルエン中で結晶化させて、表題生成物（１５．９ｇ、６４．８ｍｍｏｌ、収率７７％）を薄ベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．４７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２３３／２３５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：２３１／２３３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３８．５：メチル２−ブロモ−１−エチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル２−ブロモ−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ３８．４）およびヨウ化エチルを５０℃で１時間使用し、ステップ３６．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、白色結晶性固体を得た。ｔＲ：０．６９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．２３。
ステップ３８．６：メチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル２−ブロモ−１−エチル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ３８．５）を使用し、ステップ３６．５に記載した手順と同様にして調製した（グリニャール試薬の添加および反応は−７８℃の代わりに０℃で行った）。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０：１〜３：１）によって精製して、無色油状物を得た。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７３／３７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）Ｒｆ＝０．３２。
ステップ３８．７：メチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、メチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ３８．６）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０：５０：５〜０：５０：５）によって精製して、褐色泡状物を得た。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９３／４９５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３８．８：２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
表題化合物を、メチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ３８．７）を使用して、ステップ３４．８に記載した手順と同様にして調製し、褐色泡状物を得た。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７９／４８１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４７７．０／４７９．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ３８．９：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題生成物を、２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−エチル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ステップ３８．８）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ７５：２５：２〜０：１００：１０）によって精製して、ベージュ色泡状物を得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１／４６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．０８。
［実施例３９］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（実施例３８）のラセミ混合物（２８０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０の定組成；流速：１２０ｍＬ／分；検出２９０ｎｍ）の後、表題化合物（１３１ｍｇ、０．２６５ｍｍｏｌ、収率４６％）を鏡像異性的に純粋（９８％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（１２８ｍｇ、０．２５９ｍｍｏｌ、収率４５％）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９．５％ｅｅ）に得た。
［実施例４０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（ステップ３８．９）および（２−メトキシピリジン−３−イル）ボロン酸を１００℃で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）２０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１））によって精製して、黄色泡状物を得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９０／４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．２４；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.96 (s, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.87 - 3.98 (m, 5 H) 6.16 (s, 1 H) 7.16 (dd, J=7.3, 5.0 Hz, 1 H) 7.31 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2 H) 7.47 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 7.77 (d, J=2.7 Hz, 1 H) 7.86 (dd, J=7.4, 1.9 Hz, 1 H) 8.37 (dd, J=5.0, 1.9 Hz, 1 H).
［実施例４１］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（実施例４０）のラセミ混合物（２８０ｍｇ、０．５７１ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ２０μｍ、７．６５×３７．５ｃｍ；移動相：ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ ２５：７５の定組成；流速：８０ｍＬ／分；検出２２０ｎｍおよび２５４ｎｍ）の後、表題化合物（１４５ｍｇ、０．２９３ｍｍｏｌ、収率４６％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（１６０ｍｇ、０．３２３ｍｍｏｌ、収率４９％）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例４２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（ステップ３８．９）および（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）ボロン酸を１００℃で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１）５０〜１００％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１））、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムシリカ、６分間にわたる２０〜２５％の勾配−合計１１分間）によって精製して、黄色泡状物を得た。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６３／４６５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１）Ｒｆ＝０．３３；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.49 (t, J=7.2 Hz, 3 H) 1.96 (s, 3 H) 3.39 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.16 - 4.26 (m, 2 H) 6.20 (s, 1 H) 6.73 (d, J=2.1 Hz, 1H) 7.30 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.41 (d, J=8.4 Hz, 2 H) 7.44 (m, 1 H) 7.63 (d, J=2.0 Hz, 1 H) 7.75 (d, J=2.7 Hz, 1 H).
［実施例４３］
６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ４３．６）および２−トリブチルスタンニル−チアゾールを使用し、実施例１５について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を、最初にシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）、続いて分取アキラルＳＦＣ（カラムＰＰＵ、６分間にわたる２０〜２５％の勾配−合計１１分間）によって精製して、白色固体を得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４３．１：エチル１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＭＷバイアルに、ｎ−ＢｕＯＨ（８ｍＬ）中のシクロプロピルアミン（３．８０ｍＬ、５３．５ｍｍｏｌ）および（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリレート（ステップ１．５）（３ｇ、１７．８４ｍｍｏｌ）を入れた。ＭＷバイアルを密封し、得られた混合物を加熱し、１００℃で終夜撹拌した。反応混合物を飽和ＮａＨＣＯ３水溶液およびＥｔＯＡｃで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン／ＥｔＯＡｃ ２０〜１００％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題生成物（２．２４ｇ、収率６８％）を橙色油状物として得た。ｔＲ：０．６３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ）Ｒｆ＝０．１８。
ステップ４３．２：エチル２−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ４３．１）を使用し、ステップ１．７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜５０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、薄黄色粘着性油状物を得た。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２５９／２６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）Ｒｆ＝０．４０。
ステップ４３．３：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ４３．２）および４−クロロベンズアルデヒドを使用し、ステップ９．６に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５〜６０％ＥｔＯＡｃ）によって精製し、ＴＢＭＥ中で結晶化させて、白色結晶を得た。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １：１）Ｒｆ＝０．４１。
ステップ４３．４：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ４３．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１９／５２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４３．５：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ４３．４）を使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９１／４９３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４８９／４９１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４３．６：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題生成物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ４３．５）を０〜５℃で１時間使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ０〜２０％ＥｔＯＨ）によって精製し、ＴＢＭＥ中で結晶化させて、ベージュ色結晶を得た。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４７１／４７３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．１９。
［実施例４４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ４４．１）を使用し、実施例２について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（１６分間で３５〜５５％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、淡黄色固体を得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４４．１：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ４．６）および２−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を１００℃で１６時間使用し、実施例４について記載した手順と同様にして調製した。後処理の後、ＰＬ−チオールＭＰ樹脂を使用してパラジウムを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：４６０．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４５］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（実施例４４）のラセミ混合物（３３ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ／ＩＰＡｍ ５０：５０：０．５の定組成；流速：１００ｍＬ／分；検出３００ｎｍ）の後、表題化合物（７ｍｇ、０．０１３ｍｍｏｌ、収率２０．２％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝８７．８％）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（１０ｍｇ、０．０１９ｍｍｏｌ、収率２８．８％）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝９５％）に得た。
［実施例４６］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（ステップ４６．８）を使用し、ステップ１８．７に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０．１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、黄色がかった固体を得た。ｔＲ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４６．１：ジブチル２−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
表題化合物を、ジブチル２−ブロモ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（ステップ３６．２）を５０℃で８時間使用し、ステップ３８．２に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．３７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６７．２／４６９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４６．２：ブチル−２−ブロモ−４−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、ジブチル２−ブロモ−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（ステップ４６．１）を使用し、ステップ３８．３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜３５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色油状物を得た。ｔＲ：１．１６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９５．２／３９７．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４６．３：ブチル−２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、ブチル２−ブロモ−４−ホルミル−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ４６．２）を使用し、ステップ３６．５に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ０〜３０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、黄色油状物を得た。ｔＲ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７．２／５０９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４６．４：ブチル−２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、ブチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ４６．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ４０〜１００％ＥｔＯＡｃ、ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、褐色がかった泡状物を得た。ｔＲ：１．３２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６２７．３／６２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４６．５：２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
表題化合物を、ブチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（ステップ４６．４）を使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７１．２／５７３．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５６９．１／５７１．０［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４６．７：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）メチル）−１−（４−メトキシベンジル）−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸（ステップ４６．５）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５３．１／５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５５１．１／５５３．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ４６．８：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
Ａｒ下のトルエン（５．６ｍＬ）および水（０．６３ｍＬ）中の２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−（４−メトキシベンジル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（ステップ４６．７）（３５０ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）の懸濁液に、カリウムシクロプロピルトリフルオロボレート（１８７ｍｇ、１．２６ｍｍｏｌ）、ジ（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィン（３４ｍｇ、０．０９５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ（ＯＡｃ）２（１４．１９ｍｇ、０．０６３ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（６１８ｍｇ、１．８９６ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物をＡｒでフラッシュし、加熱し、１１０℃で１６時間撹拌した。反応物を水およびＥｔＯＡｃで希釈し、両相を分離した。水層をＥｔＯＡｃで２回抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物（２０３ｍｇ、０．３７ｍｍｏｌ、収率５９．３％）を黄色がかった樹脂状物として得た。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５１３／５１５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例４７］
Ｒ−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（実施例４６）のラセミ混合物（５４ｍｇ、０．１３７ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ ＳＦＣ１００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２５０×３０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ７５：２５の定組成；流速：１３０ｍＬ／分；検出２７０ｎｍ）の後、表題化合物（１６ｍｇ、０．０４０ｍｍｏｌ、収率２９．３％）を鏡像異性的に純粋（ｅｅ＝９８．８％）に得た。ｔＲ：０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９５［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（１８ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（ｅｅ＞＝９９．０％）に得た。
［実施例４８］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１１）のラセミ混合物（６８ｍｇ、０．１３９ｍｍｏｌ）のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ ５μｍ、２５０×２０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ６５：２５：１０の定組成；流速：１０ｍＬ／分；検出２４５ｎｍ）の後、表題化合物（２９ｍｇ、０．０５９ｍｍｏｌ、収率４３％）を鏡像異性的に純粋（９９．５％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ、０．０６０ｍｍｏｌ、収率４３％）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９．５％ｅｅ）に（第１溶出成分として）得た。
［実施例４９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（１ｍＬ）中のｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート（３０ｍｇ；０．０５０ｍｍｏｌ）（ステップ４９．１）の氷冷溶液を、ＴＦＡ（０．１５ｍＬ）で処理した。１と１／２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の飽和溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．６１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０２／５０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.27 (m, 1 H) 2.43 (s, 3 H) 2.5 (m, 1 H) 2.64 (s, 3 H) 2.94 (m, 2 H) 3.40 (m, 2 H) 4.60 (m, 1 H) 6.03 (m, 1 H) 6.69 (s, 1H) 7.40 (m, 5H) 8.39 (s, 1 H).
ステップ４９．１：ｔｅｒｔ−ブチル４−｛６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル｝−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）およびｔｅｒｔ−ブチル４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレートを９０℃で９と１／２時間使用し、実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製した。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０２／６０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；ＴＬＣ（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）Ｒｆ＝０．１９。
［実施例５０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）および１−メチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを９０℃で１４時間使用し、実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．６２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１６／５１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.62 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.46 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 2.30 (s, 3 H) 2.38 (m, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.6 (m, 3 H) 2.65 (s, 3 H) 3.00 (m, 1 H) 3.09 (m, 1 H) 4.60 (m, 1 H) 6.00 (m, 1 H) 6.70 (s, 1H) 7.40 (m, 1H) 7.41 (m, 4H) 8.40 (s, 1 H).
［実施例５１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）および２，２，６，６−テトラメチル−４−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを９０℃で２２時間使用し、実施例１に記載した手順と同様の手順を用いて調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（３０分間で２０〜５５％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．６８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５８／５６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 0.64 (d, J=6.8 Hz, 3 H) 1.14, 1.15 (2s, 6 H) 1.20 (sb, 6 H) 1.47 (d, J=6.9 Hz, 3 H) 2.10 (d, J=16.5 Hz, 1 H) 2.27 (d, J=16.4 Hz, 1 H) 2.45 (s, 3 H) 2.66 (s, 3 H) 4.56 (m, 1 H) 5.95 (s, 1 H) 6.71 (s, 1H) 7.42 (m, 5H) 8.40 (s, 1 H).
［実施例５２］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
当該化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１７．７）を８５℃で３時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨから結晶化させて、表題化合物を得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５３］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１７．７）およびカリウム３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−トリフルオロボレートを１１５℃の加熱下で３時間使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、所望の生成物を白色固体として得た。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５４］
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
当該化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ５４．３）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を８５℃で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ／２２〜２７％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ５４．１：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１６．３）および８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ１７．４）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １〜８０％ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ５４．２：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを４０℃で使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１中で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０５／５０７［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５０４／５０５［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ５４．３：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ １〜８０％ＥｔＯＨ）によって精製して、表題生成物を得た。ｔＲ：０．８１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８７／４８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
当該化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ５４．３）および２−メトキシピリジン−５−ボロン酸を８５℃で３時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ／２２〜２７％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５６］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ５４．３）およびカリウムシクロプロピル−トリフルオロボレートを１１５℃の加熱下で４時間使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。
粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムシリカ／定組成２０％；合計２４分間）によって精製した。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例５７］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１６．６）およびカリウムシクロプロピル−トリフルオロボレートを１１５℃の加熱下で１６時間使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ／１８〜２３％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.35 (s, 1H), 7.40 (s, 4H), 7.32 (m, 1H), 6.58 (s, 1H), 3.45 (s, 3H), 2.63 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 2.06 (m, 1H), 0.99 (m, 4H).
［実施例５８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
当該化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９．９）およびトリメチルボロキシンを９０℃で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２および水で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ３〜２０％ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.38 (s, 1H), 7.39 (m, 5H), 6.65 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 2.65 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 2.44 (s, 3H), 1.42 (d, 3H), 0.65 (d, 3H).
［実施例５９］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例５８；１１０ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×３０ｍｍ；移動相：ＣＯ２／（ｉＰｒＯＨ＋０．１％ＮＨ３）０〜４０％；流速：５０ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（５２ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５１ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例６０］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ６０．７）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを８５℃の加熱下で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６０．１：５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン
５−ブロモ−１−フルオロ−３−メトキシ−２−ニトロベンゼン（ＣＡＳ：１１３７８６９−９１−０、５．５ｇ、２２ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ中メチルアミン溶液（２Ｍ；４４ｍｌ）の混合物を、ゆっくりと７５℃まで加熱した。７５℃で２時間後、反応混合物を室温まで冷却した。固体を濾別し、廃棄した。濾液の濃縮により表題化合物を得た。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２６１／２６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６０．２：５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン
ＭｅＯＨ／ＴＨＦ １：１（０．４Ｌ）中の５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ−メチル−２−ニトロアニリン（８．８ｇ、３３ｍｍｏｌ）およびラネーニッケル（１ｇ）の混合物を、水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２３１／２３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６０．３：６−ブロモ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール
５−ブロモ−３−メトキシ−Ｎ１−メチルベンゼン−１，２−ジアミン（７．７ｇ、３３ｍｍｏｌ）および濃ＨＣｌ（４２ｍＬ）の混合物を、氷浴中で冷却した。次いで、Ｈ２Ｏ（２５ｍＬ）中のＮａＮＯ２（２．５６ｇ、３７ｍｍｏｌ）の溶液を、１５分間で添加した。懸濁液を、０℃で１５分間、室温で３０分間撹拌した。反応混合物をＥｔＯＡｃ（１００ｍＬ）、Ｈ２Ｏ（５０ｍＬ）およびブライン（１００ｍＬ）で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ３〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２４２／２４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６０．４：４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン
６−ブロモ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール（０，８０ｇ、３．３ｍｍｏｌ）、２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（５６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３ ．ＨＣＣｌ３（３４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ−ブトキシド（０．４４５ｇ、４．６３ｍｍｏｌ）およびＮＨ３（ジオキサン中０．５Ｍ、３３ｍＬ、１６．５ｍｍｏｌ）の混合物を、２本のマイクロ波チューブ上に分配した。当該混合物をマイクロ波装置内１２０℃で３０分間加熱し、次いで室温まで冷却した。追加量の２−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルホスフィノ−２’−（Ｎ，Ｎ−ジメチル−アミノ）ビフェニル（５６ｍｇ、０．１６５ｍｍｏｌ）およびＰｄ２（ｄｂａ）３ ．ＨＣＣｌ３（３４ｍｇ、０．０３３ｍｍｏｌ）を添加した。マイクロ波照射下１２０℃でさらに３０分間加熱すると、６−ブロモ−４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾールは完全に転化された。冷反応混合物を濾過し、濾液を真空中で濃縮した。残留物をＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）およびヘキサン（１０ｍＬ）の混合物中で撹拌して、結晶性生成物を得た。ｔＲ：０．４４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 6.18 (d, 1H), 6.10 (d, 1H), 5.62 (s, 2H), 4.01 (s, 3H), 3.91 (s, 3H).
ステップ６０．５：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミンを使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ ５０〜７５％ＥｔＯＡｃ）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６１／５６３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６０．６：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを４０〜６０℃で使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。冷反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで中和すると、生成物が沈殿した。濾過し、水で洗浄して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３／５３５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ６０．７：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。得られた懸濁液を濾過し、固体生成物をＣＨ２Ｃｌ２で洗浄した。抽出（ＣＨ２Ｃｌ２、ＮａＨＣＯ３水溶液）により、さらなる生成物を濾液から単離することができる。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６１］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例６０；１７５ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）０〜５０％；流速：２ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（７４ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（６１ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例６２］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ６０．７）および１−メチル−５−（４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを８５℃の加熱下で７時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６３］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ６０．７）およびトリメチルボロキシンを８５℃で１と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.55 (d, 1H), 7.37 (m, 4H), 7.11 (d, 1H), 6.79 (s, 1H), 4.46 (m, 1H), 4.19 (s, 3H), 4.00 (s, 3H), 2.46 (s, 3H), 1.45 (d, 3H), 0.63 (d, 3H).
［実施例６４］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＭｅＯＨ（５ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例６０；８８ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を、Ｐｄ（ＯＨ）２（２０ｍｇ）の存在下で３５時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６５］
メチル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）（実施例４９）の氷冷溶液を、クロロギ酸メチル（２４μＬ、０．３ｍｍｏｌ）で処理した。１と１／２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ０〜１５％ＥｔＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６６］
２−（１−アセチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）（実施例４９）の氷冷溶液を、無水酢酸（１４μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。１と１／２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−（メチルスルホニル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）（実施例４９）の氷冷溶液を、３回に分けてメタンスルホン酸無水物（各回２６．８ｍｇ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。３０時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（１−エチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（８２ｍｇ；０．１６ｍｍｏｌ）（実施例４９）の溶液を、ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（１０５ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）および酢酸（２８μＬ、０．５ｍｍｏｌ）で処理した。５分後、アセトアルデヒド（１４μＬ、０．２５ｍｍｏｌ）を少量ずつ３０分間で添加した。室温で４時間後、さらなるナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（２７ｍｇ）、アセトアルデヒド（３．５μＬ）および酢酸（７μＬ）を添加した。撹拌を１６時間続けた。次いで、反応混合物をＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．６４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例６９］
イソブチル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）（実施例４９）の氷冷溶液を、クロロギ酸イソブチル（２０μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。１と１／２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＮＨ２／２２〜２７％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７０］
エチル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（６０ｍｇ；０．１２ｍｍｏｌ）（実施例４９）の氷冷溶液を、クロロギ酸エチル（１７μＬ、０．１８ｍｍｏｌ）で処理した。１と１／２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７１］
イソプロピル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（５ｍＬ）およびピリジン（１ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）（実施例４９）の氷冷溶液を、クロロギ酸イソプロピル（トルエン中１Ｍ；０．１５ｍＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。１と１／２時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＤｉｏｌ／１８〜２３％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７２］
Ｎ−（ｔｅｒｔ−ブチル）−４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピリジン−１（２Ｈ）−カルボキサミド
ＣＨ２Ｃｌ２（２ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ；０．１０ｍｍｏｌ）（実施例４９）の氷冷溶液を、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアネート（１８μＬ、０．１５ｍｍｏｌ）で処理した。室温で２と１／２時間後、反応混合物を減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ／１６〜２１％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７３］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ６０．７）および１−メチル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを８５℃の加熱下で４時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＥｔＯＨ＋５％ＮＨ３）２〜２５％（ＥｔＯＨ＋５％ＮＨ３）］によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．７３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７４］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ６０．７）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを８５℃の加熱下で４時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＴＢＭＥ／（ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％ＥｔＯＨ）５〜４８％（ＥｔＯＨ＋１０％ＥｔＯＨ）］によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１１６ｍｇ；０．２３ｍｍｏｌ）（実施例４９）を、Ｐｄ（ＯＨ）２（０．１７ｇ、２０％）の存在下で実施例６４に記載した通りに水素化して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７６］
メチル４−（６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−４−オキソ−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）ピペリジン−１−カルボキシレート
ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）およびピリジン（１．２ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（９８ｍｇ；０．１１３ｍｍｏｌ）（実施例７５）の氷冷溶液を、２回に分けてクロロギ酸メチル（各回１３μＬ、０．１７ｍｍｏｌ）で処理した。４時間後、反応混合物をＮａＨＣＯ３の溶液に注ぎ入れ、３回に分けてＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ７７．３）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で２と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ７７．１：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（ステップ１．４）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および冷１Ｎ ＨＣｌで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を次のステップにそのまま使用した。ｔＲ：１．２０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４５／５４７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ７７．２：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１中で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ７７．３：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨから結晶化させて、表題化合物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ０〜１０％ＥｔＯＨ）により、さらなる生成物を濾液から単離することができる。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９９／５０１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ７７．３）および１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４ボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で４時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例７９］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ７７．３）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で２と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (m, 1H), 7.51 (m, 1H), 7.44 (mb, 2H), 7.38 (d, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.11 (m, 1H), 4.64 (m, 1H), 4.26 (m, 2H), 4.24 (s, 3H); 3.88 (m, 1H), 3.79 (m, 1H), 2.63 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.50 (d, 3H), 0.62 (d, 3H).
［実施例８０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（６６ｍｇ；０．１３ｍｍｏｌ）（実施例７９）をＰｄ（ＯＨ）２（０．０２ｇ、２０％）の存在下で実施例６４に記載した通りに水素化し、分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ／１８〜２３％の勾配；１１分間）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (m, 1H), 7.49 (m, 1H), 7.41 (br. s, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.49 (m, 2H), 3.16 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.48 (d, 3H), 0.59 (d, 3H).
［実施例８１］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例７９；１００ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×２０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ １：１；流速：１０ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（４２ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（４３ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例８２］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例８０；１３２ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−３、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／（ＭｅＯＨ＋０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）０〜４０％；流速：２．４ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（６５ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５７ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例８３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ７７．３）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で２と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例８４］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１４；１００ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ６：４；流速：１ｍＬ／分；検出２１０ｎｍ）の後、表題化合物（４５ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（４２ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例８５］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１２；１５１ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／（ｉＰｒＯＨ＋０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）０〜５０％；流速：２ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（６６ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（６６ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例８６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１４；５０ｍｇ）をＰｄ（ＯＨ）２（０．０３ｇ、２０％）の存在下で実施例６４に記載した通りに水素化し、分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ／１５〜２０％の勾配；１１分間）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.78 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (br. s, 2H), 7.37 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.94 (m, 2H), 3.48 (m, 2H), 3.15 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 1.90 (m, 1H), 1.79 (m, 3H), 1.48 (d, 3H), 0.59 (d, 3H).
［実施例８７］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例８６；５８ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ １：１；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（２５ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（２６ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例８８］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ８８．８）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で５と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.71 (s, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.41 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.12 (m, 1H), 5.94 (ddd, 2H), 4.65 (七重線, 1H), 4.26 (m, 2H), 3.88 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.62 (m, 1H), 2.51 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.48 (d, 3H), 0.64 (d, 3H).
ステップ８８．１：２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン
ヒドラジン水和物（１２．７ｍＬ、０．２６ｍｏｌ）を、ＥｔＯＨ（１５０ｍｌ）中の２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（１５ｇ、８７ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この溶液を６０℃で２時間撹拌した。氷浴中で冷却して、結晶性生成物を得、これを濾別し、Ｈ２ＯおよびＥｔ２Ｏで洗浄した。ｔＲ：０．４２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８８．２：２−フルオロ酢酸無水物
Ｎ，Ｎ’−ジシクロヘキシルカルボジイミド（１４．５ｇ、７０．５ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（６４ｍｌ）中の２−フルオロ酢酸（５ｇ、６４ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。この懸濁液を室温で２時間撹拌した。沈殿物を濾別し、濾液をステップ８８．３に直接使用した。
ステップ８８．３：２−フルオロ−Ｎ’−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド
２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン（５ｇ、２９．７ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中の２−フルオロ酢酸無水物の溶液（６５．４ｍｌ、約３２ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を１０分間撹拌し、次いで部分的に濃縮した。残留物をＨ２Ｏ（０．２５Ｌ）で希釈すると、生成物が沈殿し、これを濾別し、Ｈ２Ｏおよび少量のＥｔ２Ｏで洗浄した。ｔＲ：０．４９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；約４０％の１，３−ジシクロヘキシル尿素を含有する。
ステップ８８．４：３−（フルオロメチル）−８−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
アセトニトリル（１５０ｍＬ）中の２−フルオロ−Ｎ’−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジド（９．１ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）の溶液に、ＤＩＰＥＡ（３．１３ｍＬ、１８ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＰＯＣｌ３（３．３５ｍＬ、３５．９ｍｍｏｌ）を滴下添加した。反応混合物を、室温で１時間、７０℃で１６時間撹拌し、室温に冷却し、濃縮し、次いで少量の温水に注ぎ入れ、３０分間撹拌した。ＮａＨＣＯ３で中和した（１０ｇ、ｐＨ４）後、生成物を３回に分けてＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１で抽出した。有機層をブラインで洗浄し、ＭｇＳＯ４で乾燥させ、濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）１０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）］によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．５９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８８．５：３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
ＭｅＯＨ（５０ｍＬ）中の３−（フルオロメチル）−８−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（４．３ｇ、２０．４６ｍｍｏｌ）およびＰｄ／Ｃ １０％（１．３ｇ）の混合物を、５５℃で６時間水素化した。触媒を濾別し、濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ヘキサン／（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）５０〜１００％（ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ９：１）］によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．４０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 7.48 (s, 1H), 6.89 (s, 1H), 5.86 (d, J = 49 Hz, 2H), 5.26 (s, 2H), 2.49 (s, 3H).
ステップ８８．６：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミンを使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６３／５６５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８８．７：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで部分的に濃縮した。水で希釈して結晶性生成物を得、これを濾別した。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３５／５３７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ８８．８：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨから結晶化させて、所望の生成物を得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）により、さらなる生成物を得ることができる。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１７／５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例８９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ８８．８）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を９０℃の加熱下で２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ８８．８）および２，２，６，６−テトラメチル−１，２，３，６−テトラヒドロ−４−ピリジンボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で４と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．８６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ８８．８）および１−メチル−５−（４，４，４，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロラン−２−イル）−１，２，３，６−テトラヒドロピリジンを９０℃の加熱下で４時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＰＰＵ／３０〜３５％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．６８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９２］
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（フルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ８８．８）および２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−４，４，５，５−テトラメチル−１，３，２−ジオキサボロランを９０℃の加熱下で１時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム４−ＥＰ／２０〜２５％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９３］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９３．６）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で１と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＰＰＵ／２１〜２６％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.81 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 7.44 (d, 2H), 7.35 (d, 2H), 7.00 (s, 1H), 5.96 (s, 1H), 5.55 (m, 1H), 4.98 (t, 1H), 4.86 (t, 1H), 4.54 (t, 1H), 4.26 (m, 1H), 4.24 (s, 3H), 4.19 (m, 1H), 3.96 (t, 1H), 3.89 (m, 1H), 3.74 (m, 1H), 2.67 (m, 1H), 2.62 (s, 3H), 2.36 (m, 1H).
ステップ９３．１：エチル１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ｎ−ＢｕＯＨ（３ｍＬ）中の（Ｚ）−エチル３−（ジメチルアミノ）−２−イソシアノアクリレート（ステップ１．５）（４．８ｇ、２８．５ｍｍｏｌ）および３−オキセタミン（oxetamine）（６．５ｇ、８６ｍｍｏｌ）の撹拌混合物を、７０℃で１６時間加熱した。反応混合物を減圧下で濃縮し、残留物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製した。ｔＲ：０．４５分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）。
ステップ９３．２：エチル２−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＴＨＦ（２７ｍＬ）中のエチル１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．１０ｇ、４．４９ｍｍｏｌ）、Ｋ３ＰＯ４（１．４３ｇ、６．７３ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１．００ｇ、５．６ｍｍｏｌ）の混合物を、室温で１６時間撹拌した。反応を完了させるために、追加のＮＢＳ（０．５６ｇ）を添加し、撹拌を１６時間続けた。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液に溶解した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．５８分（ＬＣ−ＭＳ２）ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２５５／２５７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９３．３：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを使用し、ステップ９．６について記載した手順と同様にして調製した。ｉＰｒ２Ｏから結晶化させて、表題化合物を得た。分取アキラルＳＦＣ（カラム４−ＥＰ／１１〜１６％の勾配；１１分間）により、さらなる生成物を濾液から単離することができる。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１５／４１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９３．４：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートおよび１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（ステップ１．４）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２および冷１Ｎ ＨＣｌで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。有機層をＮａＨＣＯ３水溶液で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を次のステップにそのまま使用した。ｔＲ：１．１０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５９／５６１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９３．５：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１中で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３１／５３３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９３．６：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−（オキセタン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ＭｅＯＨから結晶化させて、表題化合物を得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１３／５１５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−メチル−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９３．６）およびトリメチルボロキシンを９０℃の加熱下で３時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９５］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９３．６）およびカリウムシクロプロピル−トリフルオロボレートを１１５℃の加熱下で６時間使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラムＰＰＵ／２２〜２７％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ９３．６）および１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で１と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取アキラルＳＦＣ（カラム２−ＥＰ／２２〜２７％の勾配；１１分間）によって精製した。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）。ｔＲ：０．６７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９７］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（５ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（３０ｍｇ；０．０５６ｍｍｏｌ）（実施例７３）をＰｔ（０．１４ｇ）の存在下で１１６時間水素化し、濾過し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４：１で十分に洗浄し、濾液を濃縮し、分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題化合物を得た。ｔＲ：０．７３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（４ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例５０；１１４ｍｇ）をＰｄ（ＯＨ）２（０．０６ｇ、２０％）の存在下で実施例６４に記載した通りに水素化し、分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題化合物を得た。ｔＲ：０．６５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例９９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ９９．５）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ｔＲ：０．９８／０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ９９．１：エチル２−（４，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．５）および４，５−ジヒドロフラン−３−ボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で１と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を濃縮し、残留物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏに溶解した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＡｃ ５〜４０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２５１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９９．２：エチル１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル２−（４，５−ジヒドロフラン−３−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（８１０ｍｇ、３．２４ｍｍｏｌ）をＰｄ／Ｃ １０％（０．２ｇ）の存在下で１９時間水素化し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.97 (s, 1H), 4.50 (m, 1H), 4.21 (m, 2H), 4.05 (m, 1H), 3.88 (m, 1H), 3.77 (m, 2H), 3.60 (m, 1H), 2.25 (m, 1H), 2.13 (m, 1H), 1.38 (m, 6H), 1.26 (m, 3H).
ステップ９９．３：エチル５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを使用し、ステップ９．６について記載した手順と同様にして調製した。ＣＨ２Ｃｌ２から結晶化させて、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＢＭＥ ２０〜１００％ＴＢＭＥ）により、さらなる生成物を得ることができる。ｔＲ：１．０７／１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９９．４：エチル５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（５７６ｍｇ、１．４７ｍｍｏｌ）を、Ａｒ下のＣＨ２Ｃｌ２（７．５ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．０１６ｍＬ、７．３３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−５℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物（５１１ｍｇ、２．９３ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加し、反応混合物を３０分間撹拌した。反応物を−７８℃まで冷却し、１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−アミン（ステップ１．４）（２６２ｍｇ、１．６１ｍｍｏｌ）を添加した。混合物をゆっくりと室温に加温し、次いでＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ｔＲ：１．１０／１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３７［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ９９．５：５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル５−（（４−クロロフェニル）（（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを４５℃で使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１中で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０９［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１００］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１００．５）（５０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（２．５ｍＬ）に溶解した。６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１８．２）（３８．３ｍｇ、０．２１ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（２５．６ｍｇ、０．０２８ｍｍｏｌ）、キサントホス（３２．３ｍｇ、０．０５６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（９１ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物をジオキサン（３ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）５〜８０％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）］によって精製し、最後にＣＨ３ＣＮから結晶化させて、表題生成物（４１ｍｇ、収率５８％）を得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.17 (s, 1H), 7.54 (br. s, 2H), 7.45 (d, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.14 (m, 1H), 4.62 (m, 1H), 4.25 (m, 2H), 3.87 (m, 1H), 3.80 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.62 (m, 1H), 2.57 (s, 3H), 2.40 (m, 1H), 1.47 (d, 3H), 0.60 (d, 3H).
ステップ１００．１：エチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−２−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）（８．０３ｇ、２０ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（１５０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１３．９ｍＬ、１００ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−５℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物（６．９７ｇ、４０ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、テトラブチルアンモニウムアジド（１１．３４ｇ、４０ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温まで加温した。１６時間後、これをＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＴＢＭＥ ５〜３０％ＴＢＭＥ）によって精製して、表題生成物（７．６ｇ、収率８９％）を得た。ｔＲ：１．３４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２６／４２８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１００．２：エチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−２−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートおよび３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを９０℃の加熱下で２３時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＥｔＯＡｃおよびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ １０〜２０％ＥｔＯＡｃ）によって精製した。ｔＲ：１．２４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３０［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１００．３：エチル５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中のエチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（７５７ｍｇ、１．７４ｍｍｏｌ）をラネーニッケル（０．１ｇ）の存在下で水素化し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．７３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４０４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１００．４：５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを５０℃で使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで部分的に濃縮した。濾過して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．５６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１００．５：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。ｉＰｒ２Ｏから結晶化させて、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３５８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１０１．１）（１４９ｍｇ、０．４１４ｍｍｏｌ）を、ジオキサン（７ｍＬ）に溶解した。６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１８．２）（１１３ｍｇ、０．６２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（７６ｍｇ、０．０８３ｍｍｏｌ）、キサントホス（９６ｍｇ、０．１６６ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（２７０ｍｇ、０．８３ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、１００℃で８時間撹拌した。反応混合物をジオキサン（８ｍＬ）で希釈し、濾過した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）５〜８０％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）］によって精製し、最後に分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題生成物（４５ｍｇ、収率２１％）を得た。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１０１．１：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（８ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１００．５）（１２８ｍｇ、０．２８６ｍｍｏｌ）をラネーニッケル（０．０３５ｇ）の存在下で４０時間水素化し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０２］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１０１；１１２ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ８５：７．５：７．５；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（４８ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５６ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１０３］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１００；９０ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：２５：２５；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（４３ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（４５ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１０４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−ネオペンチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例７５）（５０ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（１．５ｍｌ）に溶解した。ナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３ｍｇ、０．３０ｍｍｏｌ）およびＨＯＡｃ（１７μＬ、０．３０ｍｍｏｌ）を添加し、続いて５分後ピバルデヒド（１４μＬ、０．１２５ｍｍｏｌ）を添加した。２と１／２時間後、さらなるピバルデヒド（１４μＬ）を添加し、撹拌を１６時間続けた。次いで、他の分量のナトリウムトリアセトキシボロヒドリド（６３ｍｇ）、ＨＯＡｃ（１７μＬ）およびピバルデヒド（１４μＬ）を添加し、撹拌を続けた。６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（ピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンの完全な転化が観察されるまで、この追加を繰り返した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題生成物を得た。ｔＲ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５７４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１０ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−（オキセタン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例９３；４５ｍｇ）をＰｄ（ＯＨ）２（２３ｍｇ、２０％）の存在下で実施例６４に記載した通りに水素化し、分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.80 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.47 (d, 2H), 7.34 (d, 2H), 7.03 (s, 1H), 5.69 (m, 1H), 5.12 (t, 1H), 4.93 (t, 1H), 4.49 (t, 1H), 4.23 (s, 3H), 3.95 (m, 2H), 3.44 (m, 3H), 3.11 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.86 (m, 3H), 1.66 (m, 1H).
［実施例１０６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ７７．３）とトリメチルボロキシンとの、実施例１に記載した通りの反応の間に、少量の還元生成物、６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オンが形成された。
分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって分離し、続いて基本的な後処理を行って、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１０７］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１３；１５８ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ｉＰｒＯＨ ６０：４０；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（７４ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（≧９７％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（７９ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１０８］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例６４；３７ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（１６ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（テトラヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（１５ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１０９］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例２；１２５ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−３、１５０×４．６ｍｍ；移動相：ＣＯ２／（ＥｔＯＨ＋０．０５％Ｅｔ２ＮＨ）０〜５０％；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（５７ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（４２ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１１０］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１８；７８ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ６５：３５；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（３７ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（３５ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１１１］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例７４；７１ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６：２：２；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（３０ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（３２ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１１２］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例７７；１０５ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ １Ａ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ７０：１５：１５；流速：１ｍＬ／分；検出２１０ｎｍ）の後、表題化合物（４６ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（４６ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１１３］
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ６０．７）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を８５℃の加熱下で４時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を真空中で濃縮し、残留物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＴＢＭＥ／（ＣＨ２Ｃｌ２＋１０％ＥｔＯＨ）５〜４８％（ＥｔＯＨ＋１０％ＥｔＯＨ）］によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１１４］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１１３；７０ｍｇ）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＢ−Ｈ、２５０×４．６ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：２５：２５；流速：１ｍＬ／分；検出２２０ｎｍ）の後、表題化合物（２７ｍｇ）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。第２の鏡像異性体、（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（４−メトキシ−１−メチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（３２ｍｇ）を、同じ分離により鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
［実施例１１５］
６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（ステップ１１５．９）およびトリメチルボロキシンを８５℃の加熱下で１と１／２時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３の溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行った。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 8.43 (s, 1H), 7.40 (m, 1H), 7.35 (d, 2H), 7.32 (d, 2H), 6.37 (s, 1H), 3.47 (m, 1H), 2.63 (s, 3H), 2.49 (s, 3H), 2.45 (s, 3H), 1.25 (m, 2H), 1.11 (m, 2H).
ステップ１１５．１：ジエチル２−（Ｎ−シクロプロピルホルムアミド）−３−ヒドロキシマレエート
シュウ酸ジエチル（７．４７ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）を、Ｅｔ２Ｏ（４０ｍＬ）中のＮａＯＥｔ（ＥｔＯＨ中２１％；１９．０８ｍＬ、５１．１ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。Ｅｔ２Ｏ（２０ｍＬ）中のエチル２−（Ｎ−シクロプロピルホルムアミド）アセテート（８．７５ｇ、５１．１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、混合物を室温で１７時間撹拌した。反応混合物を、氷（７０ｇ）およびＮａＣｌ（１０ｇ）の混合物に添加した。濾過した後、水層を濾液から分離し、Ｅｔ２Ｏ（３０ｍＬ）で洗浄した。有機層をＨ２Ｏ（２０ｍＬ）で洗浄し、廃棄した。表題化合物を含有する合わせた水層を、ステップ１１５．２においてそのまま使用した。
ステップ１１５．２：ジエチル１−シクロプロピル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
ジエチル２−（Ｎ−シクロプロピルホルムアミド）−３−ヒドロキシマレエートを含有するステップ１１５．１からの合わせた水層に、チオシアン酸カリウム（８．７８ｇ、８８ｍｍｏｌ）、濃ＨＣｌ（１１．５ｍＬ；０．１４ｍｏｌ）およびＥｔＯＨ（２０ｍＬ）を添加した。溶液を６０℃で８時間撹拌し、次いで室温まで冷却した。得られた懸濁液を濾過し、表題化合物を少量のＨ２Ｏ／ＥｔＯＨ（８．８９ｇ、５６％）で洗浄した。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１５．３：ジエチル１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
ジエチル１−シクロプロピル−２−チオキソ−２，３−ジヒドロ−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（１０．５６ｇ、３３．４ｍｍｏｌ）を、酢酸（１６５ｍＬ）に溶解した。反応混合物の適切な冷却により温度を５５℃未満に保ちながら、Ｈ２Ｏ２（Ｈ２Ｏ中３０％；１３．６６ｍＬ、１３４ｍｍｏｌ）の溶液を滴下添加した。９０分後、混合物を減圧下で濃縮した。残留物をＥｔＯＡｃ（１５０ｍＬ）に溶解し、氷浴中で冷却した。Ｎａ２ＣＯ３の希釈水溶液を添加した（ｐＨ８〜９）。水層を分離し、ＥｔＯＡｃで抽出した。合わせた抽出物をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（８．１９ｇ、９７％）を得た。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２５３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 7.94 (s, 1H), 4.33 (q, 2H), 4.23 (q, 2H), 3.55 (m, 1H), 1.31 (t, 3H), 1.25 (t, 3H), 1.00 (m, 4H).
ステップ１１５．４：ジエチル２−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート
ジエチル１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレート（８．１９ｇ、３２．５ｍｍｏｌ）を、ＣＣｌ４（１２０ｍＬ）に溶解した。ＮＢＳ（８．０９ｇ、４５．５ｍｍｏｌ）およびアゾ−ビス−（イソブチロニトリル）（５３３ｍｇ、３．２５ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を８０℃で１０時間撹拌し、室温に冷却した。懸濁液を濾過し、濾液をＨ２Ｏ（５０ｍＬ）で２回洗浄した。水層をＣＨ２Ｃｌ２（３０ｍＬ）で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物（１１．３５ｇ）を得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３３１／３３３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１５．５：エチル２−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、ジエチル２−ブロモ−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４，５−ジカルボキシレートを使用して、−６５℃にてＤＩＢＡＬ−Ｈで還元することによりステップ３６．４に記載した手順と同様にして調製し、水性後処理後に表題化合物を得た。ｔＲ：０．８２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２８７／２８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１５．６：エチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−１−シクロプロピル−４−ホルミル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを使用し、ステップ３６．５に記載した手順と同様にして調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＴＢＭＥ ０〜７％ＴＢＭＥ）によって精製して、生成物を得た。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９９／４０１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１５．７：エチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレート（８７４ｍｇ、２．１９ｍｍｏｌ）をＣＨ２Ｃｌ２（５０ｍＬ）に溶解し、ＴＥＡ（１．８２ｍＬ、１３．１ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−７８℃まで冷却した。ＣＨ２Ｃｌ２（１０ｍＬ）中のメタンスルホン酸無水物（７６２ｍｇ、４．３７ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、反応混合物を５０分間撹拌した。３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ９．３）（５３２ｍｇ、３．２８ｍｍｏｌ）を添加した後、反応混合物をゆっくりと室温に加温した。反応混合物をＨ２Ｏで洗浄した。水層を３回に分けてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をＨ２Ｏおよびブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ＥｔＯＨ ０〜１００％ＥｔＯＨ）によって精製して、生成物を得た。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４３／５４５［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１１５．８：２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸
表題化合物を、ＭｅＯＨ／Ｈ２Ｏ中のエチル２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボキシレートを使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４：１中で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５／５１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１５．９：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−３−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−４−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−シクロプロピル−１Ｈ−イミダゾール−５−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を濃縮した。分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題生成物を得た。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９７／４９９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１１６］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ステップ１１６．１：エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．８）および３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ９．３）を出発物質として使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ８０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０〜１５％ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１６．２：１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１１６．１）を出発物質として使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１７．１［Ｍ＋Ｈ］＋／５１３．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１６．３：１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１１６．２）を出発物質として使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９９．１［Ｍ＋Ｈ］＋／４９７．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１１６．４：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１１６．３）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発物質として使用し、実施例１３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５ｍｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で２５〜４５％Ｂの勾配）によって精製した。ｔＲ：０．７５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋／４５９．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１１７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１１６．３）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１３に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５μｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で２５〜４５％Ｂの勾配）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６１．１［Ｍ＋Ｈ］＋／４５９．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１１８］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（実施例３）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ ＳＦＣ２００ 分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ＋５％ＣＨ２Ｃｌ２ ７５：２５；流速：２００ｇ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：３００ｎｍ）の後、表題化合物（２１ｍｇ、収率３８％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン。ｔＲ：３．５４分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ７５：２５；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン。ｔＲ：５．２４分（システム：Ｔｈａｒ分析ＳＦＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ｉＰｒＯＨ ７５：２５；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１１９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物を、６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１）および１−ヨードエタンを出発物質として使用し、実施例２に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５μｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で２５〜４５％Ｂの勾配）によって精製して、４０ｍｇの６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（実施例１２１）および３４ｍｇの表題化合物を得た。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２０］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１１９）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ｐｒｅｐ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：２５：２５；流速：１２ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（８ｍｇ、収率２６％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：８．４８分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０ＡＴ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：２５：２５；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン。ｔＲ：４．３８分（システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０ＡＴ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：２５：２５；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１２１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
表題化合物の調製は実施例１１９に記載されている。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２１．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２２］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン（実施例１２１）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ｐｒｅｐ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：５０；流速：１２ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（１３ｍｇ、収率３８％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン。ｔＲ：９．６３分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０ＡＴ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−エチル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン。ｔＲ：５．１８分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０ＡＴ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１２３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１１６．３）および２−メトキシピリジン−３−ボロン酸を出発物質として使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒシステム；カラム：４０ｇ、溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：１０分間０％、３０分間０〜１０％、１０分間１０％；流速５０ｍＬ／分）によって精製した。ｔＲ：０．９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８６．４［Ｍ＋Ｈ］＋／４８４．４［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２４］
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１１６．３）および２，４−ジメトキシピリミジン−５−ボロン酸を出発物質として使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５μｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で２５〜４５％Ｂの勾配）によって精製して、表題化合物を白色粉末として得た。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１７．３［Ｍ＋Ｈ］＋／５１５．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１２５．３）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒシステム；カラム：４０ｇ、溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：４５分間で０％〜１００％；流速５０ｍＬ／分）によって精製した。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋／５００．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１２５．１：エチル−１−アリル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．８）および８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ１７．４）を出発物質として使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ８０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０〜１０％ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６１．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５５９．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１２５．２：１−アリル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル−１−アリル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１２５．１）を出発物質として使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３．１［Ｍ＋Ｈ］＋／５３１．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１２５．３：１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１２５．２）を出発物質として使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１５．１［Ｍ＋Ｈ］＋／５１３．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２６］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１２５）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ８０：２０；流速：１０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（４４ｍｇ、収率２６％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１４．７６分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０ＡＴ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１８．１７分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ＬＣ ２０ＡＴ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１２７］
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１２５．３）および２，４−ジメトキシ−ピリミジン−５−ボロン酸を出発物質として使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ−ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒシステム；カラム：４０ｇ、溶媒Ａ：ジクロロメタン；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：４５分間で０％〜１００％；流速５０ｍＬ／分）によって精製した。ｔＲ：０．８４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３３．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５３１．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１２８］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１２７）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ ＳＦＣ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ６０：４０；流速：１０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（２２ｍｇ、収率４４％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：２．８６分（分析システム：システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ６０：４０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：７．１７分（分析システム：システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＭｅＯＨ ６０：４０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１２９］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１１７）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｔｈａｒ ＳＦＣ２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／イソプロピルアルコール ６０：４０；流速：１４０ｇ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（２０ｍｇ、収率４０％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：３．３４分（分析システム：システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／イソプロピルアルコール ６０：４０；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：５．８９分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／イソプロピルアルコール ６０：４０；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１３０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−メチル−２−モルホリノ−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＤＭＳＯ（３ｍＬ）中の２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５０ｍｇ、０．１１２ｍｍｏｌ；ステップ１３０．３）の溶液に、モルホリン（１９５ｍｇ、２．２３ｍｍｏｌ）およびフッ化セシウム（２５．４ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）を添加した。反応容器を密封し、１２０℃に６時間加熱した。次いで、これを周囲温度に冷却し、ＥｔＯＡｃおよび水で希釈した。有機層を分離し、乾燥させ、濃縮して、粗生成物を得、これを、ＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１９％Ｂ、６分間で１９〜２４％Ｂ、１分間で２４〜５０％Ｂ、１分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１９％Ｂ、０．５分間１９％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５４．２［Ｍ＋Ｈ］。1H NMR (400 MHz, MeOH-d4) δ ppm 2.04 (s, 3 H) 3.10 - 3.15 (m, 4 H) 3.32 (s, 3 H) 3.49 (s, 3 H) 3.76 - 3.84 (m, 4 H) 6.04 (s, 1 H) 7.24 (d, J=8.59 Hz, 2 H); (7.34 - 7.41 (m, 3 H); 7.54 (s, 1H).
ステップ１３０．１：メチル２−ブロモ−５−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１６．３）および５−アミノ−１，３−ジメチルピリジン−２（１Ｈ）−オン（ステップ４．３）を出発物質として使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（Ｉｓｃｏ ＲｅｄｉＳｅｐ ８０ｇカラム、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ；０〜２％ＭｅＯＨの勾配）によって精製した。ｔＲ：０．９４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３０．２：２−ブロモ−５−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、メチル２−ブロモ−５−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートイル）アミノ）メチル−１−Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１３０．１）を出発物質として使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８６．９［Ｍ＋Ｈ］＋／４８４．９［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３０．３：２−ブロモ−５−（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−（４−クロロフェニル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（（５−クロロ−１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）アミノ）（４−クロロフェニル）メチル）−１−メチル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１３０．２）を出発物質として使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．８３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７１．１［Ｍ＋Ｈ］＋／４６９．０１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３１．６）を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５μｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で２５〜４５％Ｂの勾配）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。ｔＲ：０．９１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７１．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３１．１：２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン
周囲温度で２−クロロ−３−メチル−５−ニトロピリジン（２５０ｇ、１４４９ｍｍｏｌ）およびエタノール（２．８Ｌ）を反応容器に入れて、黄色懸濁液を得た。ヒドラジン水和物（３５２ｍＬ、７２４３ｍｍｏｌ）を滴下漏斗により添加した。反応混合物は暗赤色溶液に変化した。内部温度を１時間後にゆっくりと５０℃まで上げた。反応物をさらに１時間撹拌し、次いでドライアイス／アセトン浴中で１０℃に冷却し、３０分間撹拌した。得られた懸濁液を濾過し、氷水（２００ｍｌ）で２回、ＭＴＢＥ（２００ｍｌ）で２回洗浄した。黄色濾過ケーキを真空下５０℃で５時間乾燥させて、表題化合物を黄色粉末として得た。
ステップ１３１．２：３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン
ＴＨＦ（５０ｍＬ）中の２−ヒドラジニル−３−メチル−５−ニトロピリジン（２ｇ、１１．９ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃のＴＨＦ（２ｍＬ）中の２，２−ジフルオロ酢酸無水物（１．６８ｍＬ、１３．０８ｍｍｏｌ）の溶液を０．５時間かけて添加した。反応混合物を０℃で０．５時間撹拌し、最初に形成された２，２−ジフルオロ−Ｎ’−（３−メチル−５−ニトロピリジン−２−イル）アセトヒドラジドを、その後ＭＷ中１４０℃で４時間加熱した。反応混合物を濃縮し、粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９０：１０：１〜５０：５０：５）によって精製して、表題生成物（２．３１ｇ、収率８５％）を褐色固体として得た。ｔＲ：０．６８分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：２２９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；Ｒｆ＝０．４８（ヘキサン／ＥｔＯＡｃ／ＭｅＯＨ ５０：５０：５）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.69 (s, 3 H) 7.77 (t, J=56.7 Hz, 1 H) 8.09 (s, 1 H) 9.60 (s, 1 H).
ステップ１３１．３：３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン
ＭｅＯＨ（３０ｍＬ）中の３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−６−ニトロ−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン（３．３ｇ、１０．１２ｍｍｏｌ）の溶液を、１０％Ｐｄ／Ｃ（０．８６ｇ）上で、５０℃にて１０００ｍｂａｒのＨ２で３時間水素化した。反応混合物をセライト越しに濾過し、濾液を濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（０．２％ＮＥｔ３を含有する、ヘキサン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １００：１００：５〜０：１００：５）によって精製して、表題生成物（１．０５ｇ、収率４９％）を白色固体として得た。ｔＲ：０．４６分（ＬＣ−ＭＳ１）；ＥＳＩ−ＭＳ：１９９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ１）；Ｒｆ＝０．３５（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ １９：１）；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 2.52 (s, 3H) 5.41 (s, 2 H) 6.95 (s, 1 H) 7.61 (t, J=53.9 Hz, 1 H) 7.56 (s, 1 H).
ステップ１３１．４：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ１３１．３）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８３．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３１．５：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１３１．４）を使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１で希釈し、超音波処理した。得られた固体を濾別し、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ５：１で洗浄し、合わせた濾液を減圧下で濃縮して、所望の生成物を得た。ｔＲ：０．９６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５５．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５５１．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３１．６：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物は、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１３１．５）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物をベージュ色固体として得た。ｔＲ：１．０２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３７．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３２］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３１．６）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５μｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で４０〜６０％Ｂの勾配）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.53 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 1.43 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.09 (五重線, J=6.76 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.16 - 7.24 (m, 1 H) 7.41 - 7.46 (m, 2 H) 7.50 (d, J=7.58 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=5.38 Hz, 2 H) 7.93 (dd, J=7.27, 1.90 Hz, 1 H) 8.39 (dd, J=5.01, 1.83 Hz, 1 H) 8.70 (s, 1 H).
［実施例１３３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１．１１）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５μｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で４０〜６０％Ｂの勾配）によって精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。ｔＲ：１．０６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８６．３［Ｍ＋Ｈ］＋／４８４．２［Ｍ−Ｈ］−。（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３４］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ４．６）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５μｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で２０〜４０％Ｂの勾配）によって精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．７７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４３７．３［Ｍ＋Ｈ］＋／４３５．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ４．６）および１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ ＳｕｎＦｉｒｅ Ｃ１８、３０×１００×５μｍ；溶媒Ａ：水／０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル；１６分間で１０〜３０％Ｂの勾配）によって精製して、表題化合物をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．５７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４５０．３［Ｍ＋Ｈ］＋／４４８．３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３６］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１１６．３）および２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１８％Ｂ、６分間で１８〜２３％Ｂ、１分間で２３〜５０％Ｂ、１分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１８％Ｂ、０．５分間１８％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５５３．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５５１．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（４−フルオロ−２−メトキシフェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１１６．３）および４−フルオロ−２−メトキシフェニルボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１９％Ｂ、６分間で１９〜２４％Ｂ、１分間で２４〜５０％Ｂ、１分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１９％Ｂ、０．５分間１９％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．９９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５０１．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３８．８）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＭｅＯＨとすり混ぜて、表題化合物をベージュ色固体として得た。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２９．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１３８．１：２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン
２，６−ジクロロ−４−メチルピリジン（１ｇ、６，１７ｍｍｏｌ）を０℃のＴＦＡＡ（５ｍＬ）に添加し、全ての固体が溶解する間に硝酸（０．５８ｍＬ、１２．９ｍｍｏｌ）をこの懸濁液に滴下添加した。反応物を室温で１８時間撹拌した。次いで、これをメタ重亜硫酸ナトリウムの冷却溶液（８ｍｌの水中１．１７３ｇ）にゆっくりと添加した。室温で２時間静置した後、これを８Ｎ ＮａＯＨでｐＨ７に中和した。水溶液をＤＣＭで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮して、白色固体を得た。ｔＲ：１．０７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：イオン化せず（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.39 (s, 3 H) 7.90 (s, 1 H).
ステップ１３８．２：６−クロロ−Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン
２，６−ジクロロ−４−メチル−３−ニトロピリジン（ステップ３１．１；１．１７ｇ、５．６８ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ中のメチルアミンの２Ｍ溶液に室温で添加し、３０分間撹拌した。次いで、反応混合物をＥｔＯＡｃ／水で希釈し、ＥｔＯＡｃで２回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｃｏｍｂｉ ｆｌａｓｈ；ＥｔＯＡｃ／ヘキサン：１：４、ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色固体として得た。ｔＲ：１．０８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２０２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.39 (s, 3 H) 2.90 (d, J=4.65 Hz, 3 H) 6.73 (s, 1 H) 7.95 (d, J=3.91 Hz, 1 H).
ステップ１３８．３：６−クロロ−Ｎ−２，４−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン
６−クロロ−Ｎ，４−ジメチル−３−ニトロピリジン−２−アミン（ステップ３１．２；１ｇ、４．９６ｍｍｏｌ）を、塩化アンモニウム水溶液（２１ｍＬ）および鉄粉（１．４ｇ、２４．８０ｍｍｏｌ）に添加した。反応混合物を８５℃に加熱し、３０分間撹拌した。次いで、これをセライトに通して濾過し、濾過ケーキをＥｔＯＨで洗浄した。ＥｔＯＨを蒸発させた。得られた水層をＤＣＭで３回抽出し、合わせた有機抽出物をブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ２ＳＯ４）、濃縮した。残った粗生成物をクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：１、ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。ｔＲ：０．７４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１７２．０［Ｍ＋Ｈ］＋；1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.98 (s, 3 H) 2.77 (d, J=4.69 Hz, 3 H) 4.46 (s, 2 H) 5.91 (d, J=4.30 Hz, 1 H) 6.28 (s, 1 H).
ステップ１３８．４：５−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン
表題化合物を、６−クロロ−Ｎ−２，４−ジメチルピリジン−２，３−ジアミン（ステップ１３８．３）を出発物質として使用すること以外は、ステップ１．３について記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をフラッシュクロマトグラフィー（ＥｔＯＡｃ／ヘキサン １：４、ＳｉＯ２）によって精製して、表題化合物を白色固体として得た。ｔＲ：０．７８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１８３．０（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 2.72 (t, J=0.98 Hz, 3 H) 4.18 - 4.30 (m, 3 H) 7.43 (t, J=0.78 Hz, 1 H).
ステップ１３８．５：３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン
５−クロロ−３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン（ステップ１３８．４；５００ｍｇ、２．２０ｍｍｏｌ）をＭＷバイアルに導入し、アンモニア水溶液（２５重量％；１３ｍＬ）を添加し、バイアルに蓋をし、１２０℃で６時間ＭＷ照射に供した。これを室温に冷却し、沈殿した反応生成物を濾過により単離し、冷ジエチルエーテルで洗浄し、乾燥させて、表題化合物を白色固体として得た。ｔＲ：０．４３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６４．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３８．６：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６；２．５ｇ、６．２２ｍｍｏｌ）を、ＤＣＭ（６５ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（４．３４ｍＬ、３１．１０ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を５℃に冷却した。メタンスルホン酸無水物（２．７１ｇ、１５．５６ｍｍｏｌ）を添加し、反応物を室温で３０分間撹拌した。これを５℃に再冷却し、続いて３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（ステップ１３８．５；１．０６ｇ、６．５４ｍｍｏｌ）を添加し、冷却浴を取り外し、反応混合物を７２時間撹拌した。次いで、これをＤＣＭで希釈し、有機層を１Ｍ ＨＣｌ溶液および飽和ＮａＨＣＯ３で洗浄し、乾燥させ、濃縮した。残った粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯ ｆｌａｓｈｍａｓｔｅｒ、４０ｇカラム；ＤＣＭ／ＭｅＯＨ；０〜１０％ＭｅＯＨの勾配）によって精製して、表題化合物を黄色油状物（１．１３ｇ、収率３１％）として得た。ｔＲ：１．２３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４６．２／５４９．１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３８．７：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（１．１３ｇ、２．０６ｍｍｏｌ）（ステップ１３８．６）を出発物質として使用して、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製し、表題化合物を黄色固体として得た。ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．２／５２０．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）；５１６．２／５１８．１［Ｍ−Ｈ］（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３８．８：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１３８．７）を出発物質として使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０２．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５００．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１３９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３９．３）およびトリメトキシボロキシンを出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１５％Ｂ、６分間で１５〜２０％Ｂ、１分間で２０〜５０％Ｂ、１分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１５％Ｂ、０．５分間１５％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．７９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４２９．２［Ｍ＋Ｈ］＋／４２７．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３９．１：エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．８）および３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−アミン（ステップ１３１．３）を使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１０％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物を黄色固体として得た。ｔＲ：１．１１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８１．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３９．２：１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１３９．１）を使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３５５．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：３５３．０［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１３９．３：１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１３９．２）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３５．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５３１．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１４０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３９．３）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１４％Ｂ、６分間で１４〜１９％Ｂ、１分間で１９〜５０％Ｂ、１分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１４％Ｂ、０．５分間１４％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５２０．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１４１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３９．３）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１９％Ｂ、６分間で１９〜２４％Ｂ、１分間で２４〜５０％Ｂ、１分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１９％Ｂ、０．５分間１９％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５２２．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５２０．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１４２］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１２３）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ７０：１５：１５；流速：１０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（２０ｍｇ、収率３９％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：７．２９分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：５．６２分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１４３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３１．６）および２，４−ジメトキシ−５−ピリミジニルボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；４０ｇカラムＳｉＯ２；溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配（％Ｂ）：３分間２０％、１５分間２０〜５０％、２０分間５０％、１５分間５０〜１００％、３５分間１００％；流速４０ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を白色粉末として得た。ｔＲ：１．０３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５９５．３［Ｍ＋Ｈ］＋／５９３．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.54 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.42 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.96 (s, 3 H) 4.00 (s, 3 H) 4.16 (五重線, J=6.66 Hz, 1 H) 6.90 (s, 1 H) 7.38 - 7.55 (m, 4 H) 7.56 - 7.89 (m, 2 H) 8.51 (s, 1 H) 8.69 (s, 1 H).
［実施例１４４］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシ−４−（トリフルオロメチル）フェニル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３１．６）および２−メトキシ−４−トリフルオロメチルフェニルボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；４０ｇカラムＳｉＯ２；溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配（％Ｂ）：５分間０％、１５分間０〜５０％、１０分間５０％、３０分間５０〜１００％；流速４０ｍＬ／分）、続いて分取ＨＰＬＣ（カラム：Ｗａｔｅｒｓ Ｓｕｎｆｉｒｅ Ｃ１８、５ｕｍ、３０×１００ｍｍ；溶媒Ａ：水＋０．１％ＴＦＡ；溶媒Ｂ：アセトニトリル＋０．１％ＴＦＡ；勾配（％Ｂ）：１６分間で５０〜７０％；流速５０ｍｌ／分）によって精製して、表題化合物を白色粉末として得た。ｔＲ：１．２１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：６３１．３［Ｍ＋Ｈ］＋／６２９．３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm ppm 0.51 (d, J=6.11 Hz, 3 H) 1.42 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 2.56 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H) 4.07 (dt, J=13.51, 6.69 Hz, 1 H) 6.91 (s, 1H) 7.41 - 7.53 (m, 6 H) 7.57 - 7.88 (m, 3 H) 8.70 (s, 1 H).
［実施例１４５］
６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、出発物質として２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３１．６）を、およびＲｕｐｈｏｓリガンドの代わりにジ−（１−アダマンチル）−ｎ−ブチルホスフィンを使用し、実施例１３について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；４０ｇカラムＳｉＯ２；溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配（％Ｂ）：１０分間５０％、４０分間５０〜１００％、２０分間１００％；流速４０ｍＬ／分）によって精製し、続いてジエチルエーテルとすり混ぜて、表題化合物を白色粉末として得た。ｔＲ：１．０４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９７．４［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１４６］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１３１）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ７０：１５：１５；流速：１０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（４５ｍｇ、収率５１％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：７．６６分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：４．３０分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１４７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３１．６）および２−３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質を、フラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；４０ｇカラムＳｉＯ２；溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配（％Ｂ）：５分間０％、１５分間０〜５０％、１０分間５０％、３０分間５０〜１００％；流速４０ｍＬ／分）、続いてＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１２分間１３％Ｂ、１分間で１３〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１３％Ｂ、０．５分間１３％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を白色粉末として得た。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３９．３［Ｍ＋Ｈ］＋／５３７．３［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm ppm 0.63 (d, J=6.60 Hz, 3 H) 1.48 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 2.55 (s, 3 H) 3.18 (d, J=5.14 Hz, 2 H) 3.74 - 3.94 (m, 2 H) 4.09 (q, J=5.18 Hz, 1 H) 4.26 (dd, J=6.11, 2.81 Hz, 2 H) 4.64 (五重線, J=6.72 Hz, 1 H) 6.12 (br. s, 1 H) 6.83 (s, 1 H) 7.34 - 7.50 (m, 4 H) 7.54 - 7.88 (m, 2 H) 8.69 (s, 1H).
［実施例１４８］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１４８．６）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間９％Ｂ、１分間で９〜１４％Ｂ、３分間で１４〜５０％Ｂ、３分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜９％Ｂ、０．５分間９％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．１２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１４８．１：６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン
３，６−ジクロロ−４−メチルピリダジン（Ｃｏｍｂｉ−Ｂｌｏｃｋｓ）（６０ｇ、３６１ｍｍｏｌ）を、ヒドラジン一水和物（Ａｌｄｒｉｃｈ）（３３５ｍｌ、５４１１ｍｍｏｌ）に溶解し、溶液を８０℃で１時間撹拌し、白色沈殿物が形成された。反応混合物を水で希釈し、沈殿した生成物を濾過により単離する。固体粗生成物をＥｔＯＨ中に懸濁させ、超音波浴中に１時間放置する。濾過および真空下での乾燥の後、所望の生成物（２２．４ｇ）をベージュ色固体として得た。ｔＲ：０．３１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：１６０．０［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 7.83 (br.s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 4.49 (br.s,2 H) 2.05 (s, 3 H).
ステップ１４８．２：６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン
ジオキサン（２５０ｍｌ）中の６−クロロ−３−ヒドラジニル−４−メチルピリダジン（ステップ１４８．１）（２２．４４ｇ、１２７ｍｍｏｌ）のベージュ色懸濁液に、ジフルオロ酢酸（Ａｌｄｒｉｃｈ）（９．４０ｍｌ、１４６ｍｍｏｌ）を添加し、反応混合物を室温で５分間撹拌し、次いで１２０℃まで２．５時間加熱した。加熱にともなって、懸濁液は赤橙色溶液に変化した。反応混合物を室温に冷却した。Ｅｔ２Ｏ（８０ｍＬ）を添加し、懸濁液を０℃で２時間撹拌した。沈殿した固体を濾過により単離し、ヘキサン中に懸濁させ、再度濾過した。ヘキサンで繰り返し洗浄した後、表題化合物を橙色固体として得た。
ｔＲ：０．７２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２１９．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz; DMSO-d6) δ ppm 7.66 (t, 1 H) 7.60 (s, 1 H) 2.71 (s, 3H) 2.51 (s, 3H).
ステップ１４８．３：３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン
６−クロロ−３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１４８．２）（３．０ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）をＮＨ３水溶液（２４重量％；４１ｍＬ）中に懸濁させ、ヨウ化銅（１３５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を１００℃で１８時間加熱した。これを周囲温度に冷却し、沈殿した生成物を濾過により単離し、真空下で乾燥させて、橙色粉末を得た。ｔＲ：０．４５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：２００．２［Ｍ＋Ｈ］＋／１９８．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１４８．４：エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９．６）および３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−アミン（ステップ１４８．３）を使用し、ステップ１．９について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をフラッシュクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；８０ｇカラムＳｉＯ２；溶媒Ａ：ＤＣＭ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：４５分間０％〜１０％）によって精製して、表題化合物を黄色油状物として得た。ｔＲ：１．１５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５８４．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１４８．５：２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１４８．４）を出発物質として使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：ＥＳＩ−ＭＳ：５５６．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５５４．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１４８．６：２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）アミノ）メチル）−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１４８．５）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ＭｅＯＨ／超音波処理の中で結晶化させて、所望の生成物をベージュ色結晶として得た。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５３８．３［Ｍ＋Ｈ］＋／ＥＳＩ−ＭＳ：５３４．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１４９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１４８．６）および２−メトキシ−５−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間１１％Ｂ、６分間で１１〜１６％Ｂ、１分間で１１〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜１１％Ｂ、０．５分間１１％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．１４分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５６５．１［Ｍ＋Ｈ］＋。
［実施例１５０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１４８．６）およびトリメチルボロキシンを出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間９％Ｂ、６分間で９〜１４％Ｂ、１分間で１４〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜９％Ｂ、０．５分間９％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．０１分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７２．２［Ｍ＋Ｈ］＋／ＥＳＩ−ＭＳ：４７０．２［Ｍ−Ｈ］−。
［実施例１５１］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１３２）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：ＶＷＲ ＬａＰｒｅｐシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ、２０μＭ；７．６５×３９．３ｃｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ５０：５０；流速：１００ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（９８ｍｇ、収率４５％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１３．１９分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：４．１７分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＡＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１５２］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１３４）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ｐｒｅｐ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μＭ；２５０×２０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ５０：２５：２５；流速：１２ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（１６ｍｇ、収率３５％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１１．３９分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１４．８４分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ ５０：５０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１５３］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１４０）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５ ｐｒｅｐ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、５μＭ；２５０×２０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１２ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（２５ｍｇ、収率５０％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：６．４４分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＤＡＤ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：４．８９分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ １２００ ＤＡＤ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＯＤ−Ｈ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１５４］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１３８）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ １００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：１００ｇ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（７３ｍｇ、収率４５％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：５．４９分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：４．２２分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１５５］
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物は、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ４．６）および２−メトキシ−３−ピリジニルボロン酸を１００℃で１６時間使用し、実施例１に記載した手順と同様にして調製した。後処理の後、ポリマー担持ベンジルメルカプタン樹脂（ＰＬ−ＢｎＳＨ ＭＰ樹脂）を使用してパラジウムを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；カラム：４０ｇ；溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配（％Ｂ）：１５分間０％、５分間０〜１５％、１０分間１５％。次いで溶媒を切り替えた。溶媒Ａ：ＥｔＯＡｃ；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）２０分間０〜１０％；流速４０ｍＬ／分。）によって精製した。ｔＲ：０．９２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 1.93 - 1.99 (m, 3 H) 3.36 - 3.41 (m, 3 H) 3.95 - 4.10 (m, 3 H) 6.13 - 6.24 (m, 1 H) 7.07 - 7.21 (m, 1 H) 7.22 - 7.33 (m,2 H) 7.36 - 7.49 (m, 3 H) 7.65 - 7.78 (m, 1 H) 8.22 - 8.29 (m, 1 H) 8.32 - 8.50 (m, 1 H) 12.58 - 13.08 (m, 1 H).
［実施例１５６］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１５５）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ＰＬＣ２０２０；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ ２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（２５ｍｇ、収率４３％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：２１．０２分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１７．２７分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ ｐｒｏｍｉｎｅｎｃｅ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、５μｍ ４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＥｔＯＨ／ＭｅＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１５７］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３８．８）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＭｅＯＨとすり混ぜた後、表題化合物をベージュ色粉末として得た。ｔＲ：１．１７分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０３．２［Ｍ＋Ｈ］＋／５０１．２［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１５８］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１５７）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ １００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ８０：２０；流速：１００ｇ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（７０ｍｇ、収率４２％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：４．５７分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７５：２５；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：３．７５分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７５：２５；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１５９］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１４３）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：ＭＧＩＩ分取ＳＦＣ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｃｅｌ ＯＤ−Ｈ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：５０ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（４２ｍｇ、収率３７％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ｔＲ：５．７８分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−３、４．６×１５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ｔＲ：２．７１分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：ＣｈｉｒａｌＣｅｌ ＯＤ−３、４．６×１５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ６０：４０；流速：２．４ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１６０］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１３８．８）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。後処理の後、ポリマー担持ベンジルメルカプタン樹脂（ＰＬ−ＢｎＳＨ ＭＰ樹脂）を使用してパラジウムを除去し、得られた粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；カラム：４０ｇ；溶媒Ａ：ヘキサン；溶媒Ｂ：ＥｔＯＡｃ；勾配（％Ｂ）：１５分間０％、５分間０〜１５％、１０分間１５％）によって精製した。ｔＲ：１．０９分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５０４．４［Ｍ＋Ｈ］＋。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.62 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 1.50 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.31 - 2.45 (m, 1 H) 2.56 - 2.66 (m, 1 H) 2.68 (s, 3 H) 3.72 - 3.97 (m, 2 H) 4.18 - 4.38 (m, 5 H) 4.64 (五重線, J=6.76 Hz, 1 H) 6.14 (br. s, 1 H) 6.82 (s, 1 H) 7.41 (d, J=8.56 Hz, 2 H) 7.55 (br. s, 2 H) 8.26 (s, 1 H).
［実施例１６１］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１４８．６）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間９％Ｂ、６分間で９〜１４％Ｂ、１分間で１４〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜９％Ｂ、０．５分間９％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．０５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４０．２．［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δppm 0.61 (d, J=6.72 Hz, 3 H) 1.47 (d, J=6.85 Hz, 3 H) 2.31 - 2.46 (m, 1 H) 2.56 - 2.74 (m, 4 H) 3.72 - 3.94 (m, 2 H) 4.15 -4.35 (m, 2 H) 4.64 (五重線, J=6.76 Hz, 1 H) 6.15 (br. s, 1 H) 6.62 (s, 1 H) 7.42 (d, J=8.68 Hz, 2 H) 7.52 (br. s, 2 H) 7.58 - 7.91 (m, 1 H) 8.36 (s, 1 H).
［実施例１６２］
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１６２．３）および３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−ボロン酸ピナコールエステルを出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。粗物質をＳＦＣクロマトグラフィー（Ｔｈａｒ１００；カラム：ＰＦＰ、２５ｃｍ、直径３ｃｍ、５μｍ、６０Å；勾配：１分間９％Ｂ、６分間で９〜１４％Ｂ、１分間で１４〜５０％Ｂ、１．５分間５０％Ｂ、１分間で５０％〜９％Ｂ、０．５分間９％Ｂ；Ａ：ｓｃＣＯ２、Ｂ：ＭｅＯＨ；流速：１００ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．００分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４６２．１［Ｍ＋Ｈ］＋／ＥＳＩ−ＭＳ：４６０．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 8.25 (s, 1H), 7.40 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 8.5 Hz, 2H), 5.73 (s, 1H), 4.21 (t, J = 4.2 Hz, 2H), 4.09 (s, 3H), 3.81 - 3.67 (m, 2H), 2.67 (s, 4H), 2.30 (d, J = 1.8 Hz, 1H).
ステップ１６２．１：エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１．８）および３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−アミン（ステップ１３８．５）を出発物質として使用し、ステップ１．９に記載した手順と同様にして調製した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ０〜１５％ＭｅＯＨ）によって精製して、表題生成物を褐色がかった泡状物として得た。ｔＲ：１．１８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５４６．２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
表題化合物を、エチル１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１６２．１）を使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１８．１［Ｍ＋Ｈ］＋；ＥＳＩ−ＭＳ：５１４．１［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６２．３：１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−５−（（４−クロロフェニル）（（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）アミノ）メチル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸（ステップ１６２．２）を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。ｔＲ：０．９０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４７３／４７５［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１６３］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、１−アリル−２−ブロモ−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１６２．３）および２−メトキシ−３−ピリジンボロン酸を出発物質として使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ＩＳＣＯシステム；カラム：４０ｇ；溶媒Ａ：ＣＨ２Ｃｌ２；溶媒Ｂ：ＭｅＯＨ；勾配（％Ｂ）：１５分間０％、５分間０〜１０％、１０分間１０％。流速：３５ｍＬ／分）によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：１．１３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４８７．２［Ｍ＋Ｈ］＋／ＥＳＩ−ＭＳ：４８５．０［Ｍ−Ｈ］−（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１６４］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１６１）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ １００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ８０：２０；流速：１００ｇ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（１６５ｍｇ、収率４２％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：４．５７分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７５：２５；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：３．７５分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７５：２５；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１６５］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１６２）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ６０：３５：５；流速：１２ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（４５ｍｇ、収率４５％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１８．０２分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ６０：３５：５；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：２１．３６分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ６０：３５：５；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１６６］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１６３）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ２１５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ６０：３０：１０；流速：１２ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（３５ｍｇ、収率３５％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１１．６２分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ６０：３０：１０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−［１，２，３］トリアゾロ［４，５−ｂ］ピリジン−５−イル）−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：８．０９分（分析システム：Ｓｈｉｍａｄｚｕ；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ６０：３０：１０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１６７］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１１６）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｓｅｐｉａｔｅｃ Ｐｒｅｐ １００；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、３０×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ８０：２０；流速：１００ｇ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（２０ｍｇ、収率３５％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：３．７０分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７５：２５；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：６．０２分（分析システム：Ｔｈａｒ／Ｗａｔｅｒｓ ＳＦＣ Ｉｎｖｅｓｔｉｇａｔｏｒ ＭＳ（ＺＱ）；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＡ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ｓｃＣＯ２／ＥｔＯＨ ７５：２５；流速：４．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１６８］
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例１４８）のラセミ混合物のキラル分取クロマトグラフィー（システム：Ｇｉｌｓｏｎ ２１５；カラム：Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ、２０×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ６０：３５：５；流速：１２ｍＬ／分；温度：３８℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）の後、表題化合物（４５ｍｇ、収率４５％）を鏡像異性的に純粋（＞９９％ｅｅ）に得た。
（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：７．３７分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｒｉａｌｃｅｌ ＯＤＨ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
（Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３−（ジフルオロメチル）−８−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン。ｔＲ：１２．７３分（分析システム：Ａｇｉｌｅｎｔ ＨＰＬＣシステム；カラム：Ｃｈｒｉａｌｃｅｌ ＯＤＨ、４．６×２５０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＭｅＯＨ／ＥｔＯＨ ６０：２０：２０；流速：１．０ｍＬ／分；温度：３５℃；検出ＵＶ：２２０ｎｍ）。
［実施例１６９］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１０３．５）を使用し、実施例１０１に記載した手順と同様にして調製した。分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題生成物を得た。ｔＲ：０．７０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：５１９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６９．１：エチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
表題化合物を、エチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−２−ブロモ−１−イソプロピル−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ１００．１）および１−メチル−１，２，３，６，−テトラヒドロピリジン−４−ボロン酸ピナコールエステルを８５℃の加熱下で７時間使用し、実施例１について記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をＮａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。粗生成物をシリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ １８：４：１） ０〜１００％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ／ＮＨ３ １８：４：１）］によって精製した。ｔＲ：０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４４３［Ｍ＋Ｈ］＋。
ステップ１６９．２：エチル５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（２０ｍＬ）中のエチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２１５ｍｇ、０．４９ｍｍｏｌ）をラネーニッケル（０．０７ｇ）の存在下で２０時間水素化し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．５２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１７［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６９．３：５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを５０℃で使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで濃縮した。残留物を、ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ４：１中で撹拌した。懸濁液を濾過し、濾液を濃縮した。ｔＲ：０．４３分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３８９［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６９．４：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。分取ＨＰＬＣ（２０分間で５〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題生成物を得た。ｔＲ：０．６０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７１［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１６９．５：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチルピペリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中の６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，３，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（５１ｍｇ、０．１３８ｍｍｏｌ）をＰｔ／Ｃ ５％（１１０ｍｇ）の存在下で６１時間水素化し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．６２分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３７３［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７０］
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（ステップ１７０．４）（９０ｍｇ、０．２６ｍｍｏｌ）を、Ａｒ雰囲気下のジオキサン（５ｍＬ）に溶解した。６−クロロ−３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン（ステップ１８．２）（９５ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）、Ｐｄ２（ｄｂａ）３（４７．７ｍｇ、０．０５２ｍｍｏｌ）、キサントホス（６０．２ｍｇ、０．１０４ｍｍｏｌ）およびＣｓ２ＣＯ３（１７０ｍｇ、０．５２ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を加熱し、８５℃で１０時間撹拌した。冷却した混合物を濾過し、残留物をジオキサンで洗浄した。濾液を濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）０〜５０％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ９：１）］によって精製し、最後に分取ＨＰＬＣ（２０分間で３０〜１００％ＣＨ３ＣＮの勾配）によって精製し、続いて基本的な後処理を行って、表題化合物をジアステレオマーの混合物（６６ｍｇ、収率５１％）として得た。ｔＲ：０．９３／０．９５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７０．１：エチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
エチル５−（（４−クロロフェニル）（ヒドロキシ）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（ステップ９９．３）（３１０ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）を、ＣＨ２Ｃｌ２（６ｍＬ）に溶解した。ＴＥＡ（０．５４７ｍＬ、３．９５ｍｍｏｌ）を添加し、得られた混合物を−５℃まで冷却した。メタンスルホン酸無水物（２７５ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を少量ずつ添加した後、反応混合物を３０分間撹拌した。次いで、テトラブチルアンモニウムアジド（４４９ｍｇ、１．５８ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を室温に加温した。１６時間後、これをＣＨ２Ｃｌ２およびＨ２Ｏで希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘキサン／ＴＢＭＥ １０〜８０％ＴＢＭＥ）によって精製して、表題生成物（２２１ｍｇ、収率６７％）を得た。ｔＲ：１．２８分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：４１８［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７０．２：エチル５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート
ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中のエチル５−（アジド（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレート（２１９ｍｇ、０．５２４ｍｍｏｌ）をラネーニッケル（０．０７ｇ）の存在下で水素化し、濾過し、濾液を濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ｔＲ：０．７５／０．７６分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３９２［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７０．３：５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸
表題化合物を、エチル５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボキシレートを４０℃で使用し、ステップ１．１０に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物を４Ｎ ＨＣｌで酸性化し、次いで２回に分けて５ｍＬのＥｔＯＡｃで抽出した。有機層をブライン（４ｍＬ）で洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物をジアステレオマーの混合物として得た。ｔＲ：０．５８／０．６０分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３６４［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
ステップ１７０．４：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
表題化合物を、５−（アミノ（４−クロロフェニル）メチル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−１Ｈ−イミダゾール−４−カルボン酸を使用し、ステップ１．１１に記載した手順と同様にして調製した。反応混合物をＣＨ２Ｃｌ２およびＮａＨＣＯ３水溶液で希釈した。水層を分離し、ＣＨ２Ｃｌ２で抽出した。合わせた抽出物をブラインで洗浄し、Ｎａ２ＳＯ４で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルカラムクロマトグラフィー［ＣＨ２Ｃｌ２／（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）０〜７５％（ＣＨ２Ｃｌ２／ＭｅＯＨ ９：１）］によって精製して、表題化合物を得た。ｔＲ：０．８５分（ＬＣ−ＭＳ２）；ＥＳＩ−ＭＳ：３４６［Ｍ＋Ｈ］＋（ＬＣ−ＭＳ２）。
［実施例１７１］
（６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（７８ｍｇ）のラセミジアステレオマー混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ５μｍ、２５０×３０ｍｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ３０：５０：２０＋０．０５％Ｅｔ２ＮＨ；流速：１５ｍＬ／分；検出２７５ｎｍ）により、２つの鏡像異性的に純粋なジアステレオマー表題化合物（ジアステレオマーＡ：２０ｍｇ、＞９９％ｅｅ；ジアステレオマーＢ：２１ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。鏡像異性的に純粋なジアステレオマー化合物の第２対｛（６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン：ジアステレオマーＡ：２０ｍｇ、＞９９％ｅｅ；ジアステレオマーＢ：１６ｍｇ、＞９９％ｅｅ｝を、同じ分離により得た。1H NMR ジアステレオマーA (600 MHz, DMSO-d6) δ8.16 (m, 1H), 7.50 (br. s, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.66 (s, 1H), 4.59 (m, 1H), 4.08 (t, 1H), 3.88 (m, 2H), 3.83 (q, 1H), 3.70 (m, 1H), 2.68 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.17 (m, 1H), 1.45 (d, 3H), 0.58 (d, 3H). 1H NMR ジアステレオマーB (600 MHz, DMSO-d6) δ8.16 (m, 1H), 7.51 (br. s, 2H), 7.44 (d, 2H), 6.65 (s, 1H), 4.56 (m, 1H), 4.11 (t, 1H), 3.93 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.67 (s, 3H), 2.56 (s, 3H), 2.25 (m, 2H), 1.44 (d, 3H), 0.59 (d, 3H).
［実施例１７２］
（６Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン
６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン（実施例９９；４７８ｍｇ）のラセミジアステレオマー混合物のキラル分取クロマトグラフィー（Ｃｈｉｒａｌｐａｋ ＩＣ ７．６５×３７．５ｃｍ；移動相：ヘプタン／ＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ５０：３３：１７＋０．０５％Ｅｔ２ＮＨ、次いでＣＨ２Ｃｌ２／ＥｔＯＨ ５０：５０＋０．０５％Ｅｔ２ＮＨ；流速：９０ｍＬ／分；検出２３０ｎｍ）により、２つの鏡像異性的に純粋なジアステレオマー表題化合物（ジアステレオマーＡ：１０５ｍｇ、＞９９％ｅｅ；ジアステレオマーＢ：１１０ｍｇ、＞９９％ｅｅ）を得た。鏡像異性的に純粋なジアステレオマー化合物の第２対｛（６Ｓ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，４−ジメチル−１Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−６−イル）−１−イソプロピル−２−（テトラヒドロフラン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン：ジアステレオマーＡ：９５ｍｇ、＞９９％ｅｅ；ジアステレオマーＢ：１０５ｍｇ、＞９９％ｅｅ｝を、同じ分離により得た。1H NMR ジアステレオマーA (600 MHz, DMSO-d6) δ7.78 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (br. s, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.61 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.09 (t, 1H), 3.90 (m, 2H), 3.84 (q, 1H), 3.69 (m, 1H), 2.61 (s, 3H), 2.33 (m, 1H), 2.18 (m, 1H), 1.49 (d, 3H), 0.59 (d, 3H). 1H NMR ジアステレオマーB (600 MHz, DMSO-d6) δ7.78 (m, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.41 (br. s, 2H), 7.36 (d, 2H), 6.75 (s, 1H), 4.58 (m, 1H), 4.23 (s, 3H), 4.12 (t, 1H), 3.94 (m, 1H), 3.83 (m, 2H), 3.69 (m, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.27 (m, 2H), 1.48 (d, 3H), 0.60 (d, 3H).
アッセイ
本発明による化合物の活性は、以下の方法によって評価することができる。
ＢＲＤ２、ＢＲＤ３、およびＢＲＤ４に対するＴＲ−ＦＲＥＴ ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ：
すべてのアッセイは、３８４ウェルマイクロタイタープレート中で実施した。各アッセイプレートは、４０種の試験化合物の８点段階希釈液、ならびに１６種の高濃度対照および１６種の低濃度対照を含有した。液体ハンドリングおよびインキュベートステップは、ロボットアームを装備したＩｎｎｏｖａｄｙｎｅ Ｎａｎｏｄｒｏｐ Ｅｘｐｒｅｓｓ（Ｔｈｅｒｍｏ ＣａｔＸ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ／Ｃａｌｉｐｅｒ Ｔｗｉｓｔｅｒ ＩＩ）およびインキュベーター（Ｌｉｃｏｎｉｃ ＳＴＸ４０、Ｔｈｅｒｍｏ Ｃｙｔｏｍａｔ ２Ｃ４５０）で行った。ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄナノディスペンサー（Ｚｉｎｓｓｅｒ Ａｎａｌｙｔｉｃ）を用いて、９０％ＤＭＳＯ中の化合物溶液５０ｎｌ／ウェルを添加することによって、アッセイプレートを調製した。４．５μｌ／ウェルのブロモドメインタンパク質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、４５ｎＭ Ｈｉｓ−Ｂｒｄ２（６０〜４７２）または４５ｎＭ Ｈｉｓ−Ｂｒｄ３（２０〜４７７）または４５ｎＭ Ｈｉｓ−Ｂｒｄ４（４４〜４７７）、タンパク質はすべて自社で生産した）および４．５μｌ／ウェルのペプチド溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、６０ｎＭアセチル−ヒストンＨ４（ＡｃＫ５、８、１２、１６）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ ＧｍｂＨ））を段階的に添加することによって、アッセイを開始した。反応物を３０℃で３５分間インキュベートした。その後、４．５μｌ／ウェルの検出ミックス（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．１％ＢＳＡ、５０ｍＭ ＮａＣｌ、３ｎＭ Ｅｕ標識抗Ｈｉｓ６抗体、２１ｎＭストレプトアビジン−アロフィコシアニン）を添加した。３０℃で３５分間インキュベートした後、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーで測定した。５０％の阻害を引き起こす濃度（ＩＣ５０値）を、異なる化合物濃度における阻害パーセント値から、非線形回帰分析によって決定した。
ＣＲＥＢＢＰに対するＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ ｉｎ ｖｉｔｒｏ結合アッセイ
ブロモドメイン選択性を評価するため、本発明者らは、ＣＲＥＢＢＰ遺伝子によってコードされるブロモドメインを使用する結合アッセイを計画した。同様のプロトコールを用いて、ただし、検出読み出しとしてＴＲ−ＦＲＥＴの代わりにＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎ（Ａｍｐｌｉｆｉｅｄ Ｌｕｍｉｎｅｓｃｅｎｔ Ｐｒｏｘｉｍｉｔｙ Ｈｏｍｏｇｅｎｅｏｕｓ Ａｓｓａｙ、Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ）を使用して、化合物をＣＲＥＢＢＰアッセイにおいて試験した。４．５μｌ／ウェルのブロモドメインタンパク質（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、３２４ｎＭ Ｈｉｓ−ＣＲＥＢＢＰ（１０８１〜１１９７）（Ｖｉｖａ Ｂｉｏｔｅｃｈ Ｌｔｄ．で注文生産））および４．５μｌ／ウェルのペプチド溶液（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、１２０ｎＭアセチル−ヒストンＨ４（ＡｃＫ５、８、１２）（Ｂｉｏｓｙｎｔａｎ ＧｍｂＨ））を段階的に添加することによって、アッセイを開始した。反応物を３０℃で３５分間インキュベートした。その後、４．５μｌ／ウェルの検出ミックス（５０ｍＭ ＨＥＰＥＳ、ｐＨ７．５、０．００５％Ｔｗｅｅｎ２０、０．０２％ＢＳＡ、１５０ｍＭ ＮａＣｌ、４５μｇ／ｍｌ Ｎｉ−キレートアクセプタービーズ、４５μｇ／ｍｌストレプトアビジン−ドナービーズ）（Ｐｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ））を添加した。室温で６０分間インキュベートした後、プレートをＰｅｒｋｉｎ Ｅｌｍｅｒ ＥｎＶｉｓｉｏｎマルチラベルリーダーで測定した。ＩＣ５０値を、異なる化合物濃度における阻害パーセント値から、非線形回帰分析によって決定した。
さらなるブロモドメイン選択性プロファイリングのため、類似のプロトコールを個々のアッセイに特異的な若干の改変をして使用し、ＴＲ−ＦＲＥＴまたはＡｌｐｈａＳｃｒｅｅｎのいずれかを検出に使用して、追加のパネルアッセイを実施した。
化合物希釈液の調製
試験化合物をＤＭＳＯ（１０ｍＭ）に溶解し、固有の２Ｄマトリックスを有する１．４ｍＬ平底またはＶ型Ｍａｔｒｉｘチューブに移した。ストック溶液は、すぐに使用しない場合、＋２℃で保存した。試験手順については、バイアルを解凍し、スキャナーによって同定し、それによって後続の作業ステップの指針となる作業シートを作成した。
化合物希釈液は、９６ウェルプレート中で作製した。この形式は、所望の場合４種の参照化合物（本アッセイおよび本明細書に開示されたタイプの他のアッセイのための先行技術による公知のＢＥＴ阻害剤）を含む、最大で４０種の個々の試験化合物の８濃度（１点）でのアッセイを可能にした。希釈プロトコールには、「プレ希釈プレート」、「マスタープレート」、および「アッセイプレート」の生成が含まれた。
プレ希釈プレート：９６ポリプロピレンウェルプレートをプレ希釈プレートとして使用した。プレート位置Ａ１〜Ａ１０のそれぞれに１０種の試験化合物、Ａ１１に１種の標準化合物、およびＡ１２に１種のＤＭＳＯ対照を含む、合計４つのプレ希釈プレートを調製した。すべての希釈ステップは、ＨａｍｉｌｔｏｎＳＴＡＲロボットで行った。
マスタープレート：４つの「プレ希釈プレート」の標準化合物および対照を含む個々の化合物希釈液３０μＬを３８４「マスタープレート」に移し、これらは、９０％のＤＭＳＯ中、それぞれ以下の濃度：１００００、３００３、１０００、３００、１００、３０、１０、および３μＭを含んでいた。
アッセイプレート：次いで、ＨｕｍｍｉｎｇＢｉｒｄ ３８４チャネルディスペンサーを用いて、「マスタープレート」の化合物希釈液各５０ｎＬを３８４ウェル「アッセイプレート」にピペッティングすることによって、同一の「アッセイプレート」を調製した。これらのプレートを、１３．５５μＬの総体積で実施されたアッセイに直接使用した。これは、アッセイにおいて、３７、１１、３．７、１．１、０．３７、０．１１、０．０３７、および０．０１１μＭの最終化合物濃度、ならびに０．３７％の最終ＤＭＳＯ濃度をもたらした。
細胞成長阻害アッセイ
ヒト白血病細胞株ＭＶ−４−１１、ＴＨＰ−１、およびＫ−５６２を用いて、細胞の増殖および生存率に対するＢＥＴ阻害剤の作用を特徴付けた。細胞は、アメリカ培養細胞系統保存機関（ＡＴＣＣ）から入手し、３７℃で、加湿した５％ＣＯ２のインキュベーターにて、以下の培地中で培養した：ＭＶ−４−１１：ＤＭＥＭ高グルコース（Ａｎｉｍｅｄ ＃１−２６Ｆ０１−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、４ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ ＃５−１０Ｋ５０）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｇ０３６２５Ｐ）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｆ１２４７８Ｐ）；Ｋ−５６２：イスコフＭＥＭ（Ａｎｉｍｅｄ ＃１−２８Ｆ１６−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、４ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ ＃５−１０Ｋ５０）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｆ１２４７８Ｐ）；ＴＨＰ−１：ＲＰＭＩ−１６４０（Ａｎｉｍｅｄ ＃１−４１Ｆ０１−Ｉ）、１０％ＦＣＳ（Ａｎｉｍｅｄ ＃２−０１Ｆ２６−Ｉ）、２ｍＭ Ｌ−グルタミン（Ａｎｉｍｅｄ ＃５−１０Ｋ５０）、１０ｍＭ ＨＥＰＥＳ（Ａｎｉｍｅｄ ＃５−３１Ｆ１００）、１ｍＭピルビン酸ナトリウム（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｇ０３６２５Ｐ）、１×ペニシリン−ストレプトマイシン（Ａｎｉｍｅｄ ＃Ｆ１２４７８Ｐ）。ＡＭＬ株ＭＶ−４−１１およびＴＨＰ−１は、ＢＥＴ阻害剤に非常に感受性であり、ＢＥＴ阻害により大量の細胞死を示す（Zuber et al., Nature, 478 (2011), 524-8）。化合物により媒介される細胞増殖／生存率の抑制を、ＣｅｌｌＴｉｔｅｒ−Ｇｌｏ（ＣＴＧ）試薬（Ｐｒｏｍｅｇａ）を使用して、細胞ＡＴＰレベルを定量することによって評価した。簡潔に言えば、細胞を２０μｌの新鮮な培地中で３８４ウェルプレートに播種し、続いて、その意図した最終濃度の５倍の化合物希釈液を含有する５μｌの培地を添加した。用量応答作用を、１０μＭから開始する試験化合物の３倍段階希釈によって評価した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で４日間インキュベートした後、細胞生存率に対する阻害剤の作用を、相応に装備されたＴｅｃａｎ Ｍ２００マルチモードプレートリーダー（ＴＥＣＡＮ、スイス）を使用して、供給業者のマニュアル通りに、２０μｌのＣＴＧの添加および発光定量（積分時間：１００ｍｓ）後に定量した。データ分析のため、培地を含有するが細胞を含有しないウェルにおいて決定されたアッセイバックグラウンド値を、すべてのデータ点から差し引いた。細胞毒性化合物と細胞増殖抑制化合物の区別を可能にするため、生細胞の数を、別個の細胞プレートを使用した化合物添加時（０日目）に観察された数に対して評価する。細胞増殖／生存率に対する特定の試験化合物濃度の作用を、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．１％）で処理した細胞について得られたバックグラウンドおよび０日目で補正された発光読み取り値を１００％として設定し、それに対するパーセンテージとして表し、培地を含有するウェルのその発光読み取り値を−１００％として設定する。最大半量（ＩＣ５０）および全成長阻害（ＴＧＩ）をもたらす化合物濃度を、標準的な４パラメーター曲線フィッティングを使用して決定した。
Ｎｕｔフォーカス(Nut-foci)形成アッセイ
ＨＣＣ２４９４ ＮＵＴ正中部癌細胞（ＢＲＤ４−ＮＵＴ融合を発現している）をＵｎｉｖｅｒｓｉｔｙ ｏｆ Ｔｅｘａｓ Ｓｏｕｔｈｗｅｓｔｅｒｎから入手し、３７℃で、加湿した５％ＣＯ２のインキュベーターにて、１０％ウシ胎仔血清を含有するＲＰＭＩ−１６４０培地中で培養した。
化合物により媒介されるＢＲＤ４活性の阻害を、自動免疫蛍光顕微鏡法を使用して、核内ＢＲＤ４−ＮＵＴフォーカスの数および強度を定量することによってモニタリングした。簡潔に言えば、２０μｌの新鮮な培地中の５０００個の細胞をポリ−Ｄ−リシンでプレコーティングされた３８４ウェルプレートに播種し、３７℃および５％ＣＯ２で終夜インキュベートし、続いて、その意図した最終濃度の５倍の化合物希釈液を含有する５μｌの培地を添加した。用量応答作用を、１０μＭから開始する試験化合物の３倍段階希釈によって評価した。細胞を３７℃および５％ＣＯ２で２４時間インキュベートした後、細胞を３．７％ホルムアルデヒドとともに１０分間インキュベートすることによって固定し、続いて、一次抗体としてのウサギ抗ＮＵＴ（Ｃｅｌｌ Ｓｉｇｎａｌｉｎｇ Ｔｅｃｈｎｏｌｏｇｉｅｓ、カタログ＃３６２５）および二次抗体としてのＡｌｅｘａＦｌｕｏｒ４８８標識ヤギ抗ウサギ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ、カタログ＃Ａ１１００８）（後者は、ＤＮＡ色素としての１μｇ／ｍＬ Ｈｏｅｃｈｓｔ３３３４２で補完した）を使用して、免疫蛍光染色を行った。Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ ＶＴｉ自動蛍光顕微鏡法プラットフォーム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）で適切なフィルターセットを使用して、アッセイプレートを画像化し、Ｃｅｌｌｏｍｉｃｓ Ｓｐｏｔ Ｄｅｔｅｃｔｉｏｎ ＢｉｏＡｐｐｌｉｃａｔｉｏｎ画像分析アルゴリズム（ＴｈｅｒｍｏＦｉｓｈｅｒ Ｓｃｉｅｎｔｉｆｉｃ）を使用して、核あたりのＮＵＴフォーカス数の母集団平均を定量する。ＮＵＴフォーカスの数および強度に対する特定の試験化合物濃度の作用を、ビヒクルのみ（ＤＭＳＯ、最終濃度０．１％）で処理した細胞について得られた値を１００として設定し、それに対するパーセンテージとして表す。上述の読み出しパラメーターの最大半量（ＩＣ５０）阻害をもたらす化合物濃度を、標準的な４パラメーター曲線フィッティングを使用して決定した。
本出願に記載された生化学および細胞アッセイを使用すると、本発明の化合物は、以下に提示する表１および２による阻害効能を示す。

Claims (17)

  1. 式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩
    ［式中、
    Ａは、
    から選択され、
    Ｂは、
    から選択され、
    Ｃは、
    から選択され、
    Ｒ１は、Ｈ、ハロ、およびメチルから選択され、
    Ｒ２は、ハロ、シアノ、メチル、−ＣＦ３、および−Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４アルキル）から選択され、
    Ｒ３は、Ｈ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ−ブチル、イソブチル、ｔｅｒｔ−ブチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびメトキシエチル−から選択され、
    Ｒ４は、
    から選択され、
    または、Ｒ４は、メチル、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、
    から選択され、
    Ｒ８は、独立して、ＯＣＨ３、ＯＨおよびＯＣＦ３から選択され、
    Ｒ９は、Ｈおよびハロから選択され、
    Ｒ１０は、Ｈ、Ｏ（Ｃ１〜Ｃ４）アルキルおよびＯＨから選択され、
    各Ｒ１１は、独立して、ＨおよびＣＨ３から選択され、
    Ｒ５は、Ｈであり、
    Ｒ６は、メチルおよびメトキシから選択され、
    Ｒ７は、メチル、−ＣＨ２Ｆ、および−ＣＨＦ２から選択され、
    ここで、＊は、分子の残部への結合点を示す］。
  2. Ａが、
    から選択される、請求項１に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  3. Ｂが、
    である、請求項１または請求項２に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  4. Ｒ４が、メチル、シクロプロピル、シクロペンチル、
    から選択される、請求項１から３のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  5. 式（ＩＩＩａ）で示される、請求項１から４のいずれか一項に記載の式（Ｉ）の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  6. 実施例１：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例３：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチル−３Ｈ−ベンゾ［ｄ］［１，２，３］トリアゾール−５−イル）−３−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例７：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−３−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例９：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１０：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１１：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，５−ジヒドロフラン−３−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１２：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１，２，５，６−テトラヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１３：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１４：６−（４−クロロフェニル）−２−（３，６−ジヒドロ−２Ｈ−ピラン−４−イル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−（オキサゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１６：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１７：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−１−イソプロピル−５−（８−メトキシ−３−メチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ａ］ピリジン−６−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１８：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，８−ジメチル−［１，２，４］トリアゾロ［４，３−ｂ］ピリダジン−６−イル）−１−イソプロピル−２−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例１９：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（イソオキサゾール−４−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２０：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（ピリジン−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２１：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２２：６−（４−クロロフェニル）−１−イソプロピル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−３−イル）−５−（１−メチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２３：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２４：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２５：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２，４−ジメチルチアゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（チアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２７：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（３，５−ジメチルイソオキサゾール−４−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２８：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例２９：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（２−メチルチアゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例３０：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−２−（１Ｈ−ピロール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例３１：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロペンチル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例３２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（２−フルオロピリジン−３−イル）−１−メチル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例３３：１−（ｔｅｒｔ−ブチル）−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例３４：６−（４−クロロフェニル）−２−（２，４−ジメトキシピリミジン−５−イル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］−イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例３５：６−（４−クロロフェニル）−５−（３，７−ジメチルベンゾ［ｄ］イソオキサゾール−５−イル）−１−イソプロピル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例３６：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（５−フルオロ−２−メトキシピリジン−４−イル）−３−プロピル−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例３７：５−（４−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−６−オキソ−１−プロピル−１，４，５，６−テトラヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−２−イル）ニコチノニトリル；
    実施例３８：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例３９：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（６−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例４０：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例４１：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例４２：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−エチル−２−（１−メチル−１Ｈ−ピラゾール−５−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例４３：６−（４−クロロフェニル）−１−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−２−（チアゾール−２−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（１Ｈ）−オン；
    実施例４４：６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例４５：（Ｒ）−６−（４−クロロフェニル）−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−３−イソプロピル−２−（２−メトキシピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例４６：６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン；
    実施例４７：Ｒ−６−（４−クロロフェニル）−２−シクロプロピル−５−（１，５−ジメチル−６−オキソ−１，６−ジヒドロピリジン−３−イル）−５，６−ジヒドロピロロ［３，４−ｄ］イミダゾール−４（３Ｈ）−オン
    から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  7. 次式で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  8. 次式で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  9. 次式で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  10. 次式で示される化合物または薬学的に許容されるその塩。
  11. 治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の薬学的に許容される担体とを含む、医薬組成物。
  12. 治療有効量の請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩と、１つまたは複数の追加の治療的に活性な薬剤とを含む、医薬組合せ剤。
  13. 対象においてＢＥＴタンパク質活性を変調するためのものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  14. がんを処置するためのものである、請求項１１に記載の医薬組成物。
  15. 医薬としての使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  16. がんの処置における使用のための、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
  17. がんの処置のための医薬の製造における、請求項１から１０のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
JP2016516276A 2013-05-27 2014-05-26 イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用 Expired - Fee Related JP6373978B2 (ja)

Applications Claiming Priority (5)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP13169390 2013-05-27
EP13169390.5 2013-05-27
EP13177676 2013-07-23
EP13177676.7 2013-07-23
PCT/IB2014/061715 WO2014191894A1 (en) 2013-05-27 2014-05-26 Imidazopyrrolidinone derivatives and their use in the treatment of disease

Publications (3)

Publication Number Publication Date
JP2016520116A JP2016520116A (ja) 2016-07-11
JP2016520116A5 JP2016520116A5 (ja) 2017-07-06
JP6373978B2 true JP6373978B2 (ja) 2018-08-15

Family

ID=50979826

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2016516276A Expired - Fee Related JP6373978B2 (ja) 2013-05-27 2014-05-26 イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用

Country Status (11)

Country Link
US (1) US9890166B2 (ja)
EP (2) EP3412675A1 (ja)
JP (1) JP6373978B2 (ja)
KR (1) KR20160012194A (ja)
CN (1) CN105209467B (ja)
AU (1) AU2014272774B2 (ja)
BR (1) BR112015029491A2 (ja)
CA (1) CA2913697A1 (ja)
EA (1) EA029312B1 (ja)
MX (1) MX2015016344A (ja)
WO (1) WO2014191894A1 (ja)

Families Citing this family (35)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
MX366703B (es) 2013-03-15 2019-07-22 Incyte Holdings Corp Heterociclos tricíclicos como inhibidores de la proteína bet.
EA029312B1 (ru) 2013-05-27 2018-03-30 Новартис Аг Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний
PL3010503T3 (pl) 2013-06-21 2020-08-24 Zenith Epigenetics Ltd. Nowe bicykliczne inhibitory bromodomen
WO2015004533A2 (en) 2013-06-21 2015-01-15 Zenith Epigenetics Corp. Novel substituted bicyclic compounds as bromodomain inhibitors
EP3019502B1 (en) 2013-07-08 2017-05-17 Incyte Holdings Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
EP3027604B1 (en) 2013-07-31 2019-02-20 Zenith Epigenetics Ltd. Novel quinazolinones as bromodomain inhibitors
HRP20200341T1 (hr) 2013-10-18 2020-06-12 Celgene Quanticel Research, Inc. Bromodomenski (bet) inhibitori
AU2014351413B2 (en) * 2013-11-21 2017-06-01 Novartis Ag Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
US9399640B2 (en) 2013-11-26 2016-07-26 Incyte Corporation Substituted pyrrolo[2,3-c]pyridines and pyrazolo[3,4-c]pyridines as BET protein inhibitors
WO2015081189A1 (en) 2013-11-26 2015-06-04 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as bet protein inhibitors
WO2015095492A1 (en) 2013-12-19 2015-06-25 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as bet protein inhibitors
KR102702503B1 (ko) 2014-04-23 2024-09-05 인사이트 홀딩스 코포레이션 BET 단백질의 저해제로서의 1H-피롤로[2,3-c]피리딘-7(6H)-온 및 피라졸로[3,4-c]피리딘-7(6H)-온
WO2016044130A1 (en) 2014-09-15 2016-03-24 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles for use as bet protein inhibitors
US10710992B2 (en) 2014-12-01 2020-07-14 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridinones as bromodomain inhibitors
EP3227280B1 (en) 2014-12-01 2019-04-24 Zenith Epigenetics Ltd. Substituted pyridines as bromodomain inhibitors
CN107207474B (zh) * 2014-12-11 2021-05-07 恒翼生物医药科技(上海)有限公司 被取代的杂环作为溴结构域抑制剂
US10231953B2 (en) 2014-12-17 2019-03-19 Zenith Epigenetics Ltd. Inhibitors of bromodomains
GB201504694D0 (en) 2015-03-19 2015-05-06 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Covalent conjugates
AR104259A1 (es) * 2015-04-15 2017-07-05 Celgene Quanticel Res Inc Inhibidores de bromodominio
US20170121347A1 (en) 2015-10-29 2017-05-04 Incyte Corporation Amorphous solid form of a bet protein inhibitor
CN109153647A (zh) 2016-02-15 2019-01-04 分子医学研究中心责任有限公司 用于治疗癌症的taf1抑制剂
PH12021551886A1 (en) 2016-06-20 2023-07-17 Incyte Corp Crystalline solid forms of a bet inhibitor
TW201822637A (zh) 2016-11-07 2018-07-01 德商拜耳廠股份有限公司 用於控制動物害蟲的經取代磺醯胺類
CN110225755A (zh) 2016-11-14 2019-09-10 分子医学研究中心责任有限公司 Brd4抑制剂和抗叶酸剂的组合用于治疗癌症
KR102515694B1 (ko) 2017-01-10 2023-03-29 바이엘 악티엔게젤샤프트 해충 방제제로서의 헤테로사이클 유도체
JP7098630B2 (ja) 2017-01-10 2022-07-11 バイエル・アクチエンゲゼルシヤフト 有害生物防除剤としてのヘテロサイクレン誘導体
CN110418790B (zh) * 2017-03-06 2022-05-17 罗欣药业(上海)有限公司 作为p53-MDM2抑制剂的咪唑并吡咯酮化合物
EP3600326B1 (en) * 2017-03-31 2023-01-25 Novartis AG Dose and regimen for an hdm2-p53 interaction inhibitor in hematological tumors
WO2019067021A1 (en) * 2017-09-28 2019-04-04 The General Hospital Corporation COMPOUNDS FOR THE TREATMENT OF CONDITIONS ASSOCIATED WITH ABNORMAL STEROIDOGENESIS
CA3090439A1 (en) * 2018-02-06 2019-08-15 Shanghai Haihe Pharmaceutical Co., Ltd. Compound having bet inhibitory activity and preparation method and use therefor
WO2019174576A1 (zh) * 2018-03-12 2019-09-19 罗欣药业(上海)有限公司 咪唑并吡咯酮化合物及其应用
EP3939975A4 (en) * 2019-03-15 2022-11-30 Nippon Soda Co., Ltd. HETEROCYCLIC COMPOUND AND AGRICULTURAL OR HORTICULTURAL BACTERICIDE
WO2021047466A1 (zh) * 2019-09-12 2021-03-18 罗欣药业(上海)有限公司 一种p53-MDM2抑制剂的晶型及其制备方法
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN116033828B (zh) 2020-07-02 2025-05-16 拜耳公司 作为害虫防治剂的杂环衍生物

Family Cites Families (77)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3829420A (en) 1970-07-13 1974-08-13 Sumitomo Chemical Co 3,4-dihydro-2(1h)-quinazolinones and preparation thereof
US4099002A (en) 1970-12-23 1978-07-04 Sumitomo Chemical Company, Limited Quinazolinone derivatives and a process for production thereof
JPS4822715B1 (ja) 1970-12-28 1973-07-07
JPS5427356B2 (ja) 1972-03-31 1979-09-10
US4258187A (en) 1977-06-16 1981-03-24 E. I. Du Pont De Nemours And Company Process for preparing quinazolinone oxides
US4335127A (en) 1979-01-08 1982-06-15 Janssen Pharmaceutica, N.V. Piperidinylalkyl quinazoline compounds, composition and method of use
JPS5721388A (en) 1980-07-11 1982-02-04 Nippon Nohyaku Co Ltd Condensed pyrazole derivative
DE3420799A1 (de) 1984-06-04 1985-12-05 Bayer Ag, 5090 Leverkusen Chromogene 4,4-diaryl-dihydrochinazolone, ihre herstellung und verwendung
AU2436792A (en) 1991-08-16 1993-03-16 Merck & Co., Inc. Quinazoline derivatives as inhibitors of hiv reverse transcriptase
US5508300A (en) 1994-01-14 1996-04-16 Pfizer Inc. Dihydro pyrazolopyrroles, compositions and use
MX9700624A (es) * 1994-07-28 1997-12-31 Byk Gulden Lomberg Chem Fab Azolidinonas de imidazopiridina.
WO1998001467A2 (en) 1996-07-05 1998-01-15 Novartis Ag Inhibitors of the interaction between p53 and mdm2
JP2000503461A (ja) 1996-10-28 2000-03-21 エービービー パワー システムズ アクチボラゲット 高圧直流送電系統用の海底電極
HRP980143A2 (en) 1997-04-09 1999-02-28 Soo Sung Ko 4,4-disubstituted-3,4-dihydro-2 (1h)-quinazolinones useful as hiv reverse transcriptase inhibitors
WO2000066560A1 (en) 1999-05-04 2000-11-09 American Home Products Corporation Quinazolinone and benzoxazine derivatives as progesterone receptor modulators
JP2001302515A (ja) 2000-04-18 2001-10-31 Sumitomo Pharmaceut Co Ltd ポリ（ａｄｐ−リボース）ポリメラーゼ阻害剤
US6479499B1 (en) 2000-06-28 2002-11-12 National Science Council 2-phenyl-4-quinazolinone compounds, 2-phenyl-4-alkoxy-quinazoline compounds and their pharmaceutical compositions
DE60143041D1 (de) 2000-08-10 2010-10-21 Pfizer Italia Srl Bizyklische pyrazole wirksam als kinase inhibitoren, verfahren zu ihrer herstellung und diese enthaltende pharmazeutische zubereitungen
WO2003051359A1 (en) 2001-12-18 2003-06-26 F.Hoffmann-La Roche Ag Cis-2,4,5- triphenyl-imidazolines and their use in the treatment of tumors
EP1513522A2 (en) 2002-01-18 2005-03-16 Sri International Methods of treating conditions associated with an edg receptor
AU2003235504A1 (en) 2002-05-13 2003-11-11 3-Dimensional Pharmaceuticals, Inc. Method for cytoprotection through mdm2 and hdm2 inhibition
US7119111B2 (en) 2002-05-29 2006-10-10 Amgen, Inc. 2-oxo-1,3,4-trihydroquinazolinyl derivatives and methods of use
AU2003253165A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidine fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
JP2007524596A (ja) 2003-02-28 2007-08-30 トランスフォーム・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 共結晶医薬組成物
US7145012B2 (en) 2003-04-23 2006-12-05 Pfizer Inc. Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040214856A1 (en) * 2003-04-23 2004-10-28 Pfizer Inc Cannabinoid receptor ligands and uses thereof
US20040213264A1 (en) 2003-04-25 2004-10-28 Nortel Networks Limited Service class and destination dominance traffic management
CA2536313A1 (en) 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused pyrimidine derivative and use thereof
SI1663185T1 (sl) 2003-09-22 2009-04-30 Onepharm Res & Dev Gmbh Preprečevanje in zdravljenje z vnetjem inducirane in/ali imunsko posredovane izgube kosti
US7939539B2 (en) 2003-11-25 2011-05-10 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Quinazolinone compounds as anticancer agents
JP4814228B2 (ja) 2004-05-18 2011-11-16 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー 新規ｃｉｓ−イミダゾリン
WO2005117876A1 (en) 2004-06-01 2005-12-15 University Of Virginia Patent Foundation Dual small molecule inhibitors of cancer and angiogenesis
GB0419481D0 (en) 2004-09-02 2004-10-06 Cancer Rec Tech Ltd Isoindolin-1-one derivatives
US20060069085A1 (en) 2004-09-28 2006-03-30 Rulin Zhao Preparation of 4,5-dihydro-pyrazolo[3,4-c]pyrid-2-ones
JP2008526777A (ja) 2005-01-05 2008-07-24 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド ユビキチンリガーゼインヒビター
EP1868685A2 (en) 2005-03-18 2007-12-26 onepharm GmbH 11ß-HYDROXYSTEROID DEHYDROGENASES
GT200600121A (es) 2005-03-23 2006-11-07 Syngenta Participations Ag Novedosos derivados de triazolopirimidina
US7576082B2 (en) 2005-06-24 2009-08-18 Hoffman-La Roche Inc. Oxindole derivatives
CA2631907A1 (en) 2005-12-12 2007-06-21 Nerviano Medical Sciences S.R.L. Substituted pyrrolo-pyrazole derivatives active as kinase inhibitors
WO2007096334A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Pfizer Italia Srl Pyrrolopyrrolones active as kinase inhibitors
DE102006016426A1 (de) 2006-04-07 2007-10-11 Merck Patent Gmbh Neuartige Cyclobutyl-Verbindungen als Kinase-Inhibitoren
JP2009539936A (ja) 2006-06-14 2009-11-19 ４エスツェー アクチェンゲゼルシャフト ピラゾロピリミドン
US8222288B2 (en) 2006-08-30 2012-07-17 The Regents Of The University Of Michigan Small molecule inhibitors of MDM2 and the uses thereof
US8367699B2 (en) 2006-09-15 2013-02-05 Nexuspharma, Inc. Tetrahydro-isoquinolines
WO2008045529A1 (en) 2006-10-12 2008-04-17 Serenex, Inc. Purine and pyrimidine derivatives for treatment of cancer and inflammatory diseases
US8101644B2 (en) 2007-03-30 2012-01-24 Shionogi & Co., Ltd. Pyrrolinone derivative and pharmaceutical composition comprising the same
WO2008130614A2 (en) 2007-04-20 2008-10-30 University Of Pittsburg-Of The Commonwealth System Of Higher Education Selective and dual-action p53/mdm2/mdm4 antagonists
AU2008345225A1 (en) 2007-12-21 2009-07-09 University Of Rochester Method for altering the lifespan of eukaryotic organisms
UY31982A (es) 2008-07-16 2010-02-26 Boehringer Ingelheim Int Derivados de 1,2-dihidropiridin-3-carboxamidas n-sustituidas
WO2010035727A1 (ja) 2008-09-25 2010-04-01 塩野義製薬株式会社 新規ピロリノン誘導体およびそれを含有する医薬組成物
EP2346873A1 (en) 2008-10-08 2011-07-27 Bristol-Myers Squibb Company Azolopyrrolone melanin concentrating hormone receptor-1 antagonists
WO2010077680A2 (en) 2008-12-08 2010-07-08 Vm Discovery Inc. Compositions of protein receptor tyrosine kinase inhibitors
US8436008B2 (en) 2008-12-22 2013-05-07 Incyte Corporation Substituted heterocyclic compounds
WO2010141738A2 (en) 2009-06-03 2010-12-09 President And Fellows Of Harvard College Compositions and method for inhibiting tumor growth
CU24130B1 (es) 2009-12-22 2015-09-29 Novartis Ag Isoquinolinonas y quinazolinonas sustituidas
US8440693B2 (en) 2009-12-22 2013-05-14 Novartis Ag Substituted isoquinolinones and quinazolinones
CN102199152A (zh) * 2010-03-25 2011-09-28 高大新 杂环咪唑类磷脂激酶抑制剂
ES2526671T3 (es) 2010-06-22 2015-01-14 Glaxosmithkline Llc Compuestos de benzotriazoldiazepina inhibidores de bromodominios
WO2012033149A1 (ja) * 2010-09-10 2012-03-15 塩野義製薬株式会社 Ａｍｐｋ活性化作用を有するヘテロ環縮合イミダゾール誘導体
US20120065210A1 (en) 2010-09-15 2012-03-15 Xin-Jie Chu Substituted hexahydropyrrolo[1,2-c]imidazolones
GB201016880D0 (en) 2010-10-07 2010-11-17 Riotech Pharmaceuticals Ltd Phosphodiesterase inhibitors
CA2817585A1 (en) 2010-11-12 2012-05-18 The Regents Of The University Of Michigan Spiro-oxindole mdm2 antagonists
EP2705039B1 (en) 2011-05-04 2017-07-26 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012174487A2 (en) 2011-06-17 2012-12-20 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Bromodomain inhibitors and uses thereof
WO2012175520A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Hydroxy substituted isoquinolinone derivatives
WO2012175487A1 (en) 2011-06-20 2012-12-27 Novartis Ag Cyclohexyl isoquinolinone compounds
WO2013027168A1 (en) 2011-08-22 2013-02-28 Pfizer Inc. Novel heterocyclic compounds as bromodomain inhibitors
WO2013033270A2 (en) 2011-08-29 2013-03-07 Coferon, Inc. Bromodomain ligands capable of dimerizing in an aqueous solution, and methods of using same
CN104080787B (zh) 2011-11-29 2016-09-14 诺华股份有限公司 吡唑并吡咯烷化合物
WO2013097052A1 (en) 2011-12-30 2013-07-04 Abbott Laboratories Bromodomain inhibitors
JO3357B1 (ar) * 2012-01-26 2019-03-13 Novartis Ag مركبات إيميدازوبيروليدينون
US20130281396A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281397A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
US20130281399A1 (en) 2012-04-19 2013-10-24 Rvx Therapeutics Inc. Treatment of diseases by epigenetic regulation
WO2013155695A1 (en) 2012-04-20 2013-10-24 Abbott Laboratories Isoindolone derivatives
CN104321325B (zh) 2012-05-24 2016-11-16 诺华股份有限公司 吡咯并吡咯烷酮化合物
EA029312B1 (ru) 2013-05-27 2018-03-30 Новартис Аг Производные имидазопирролидинона и их применение при лечении заболеваний

Also Published As

Publication number Publication date
EA029312B1 (ru) 2018-03-30
EP3004109A1 (en) 2016-04-13
JP2016520116A (ja) 2016-07-11
AU2014272774B2 (en) 2016-12-08
US9890166B2 (en) 2018-02-13
BR112015029491A2 (pt) 2017-07-25
US20160108047A1 (en) 2016-04-21
EA201592256A1 (ru) 2016-04-29
AU2014272774A1 (en) 2015-11-26
MX2015016344A (es) 2016-03-01
KR20160012194A (ko) 2016-02-02
CN105209467B (zh) 2018-06-08
EP3412675A1 (en) 2018-12-12
CA2913697A1 (en) 2014-12-04
CN105209467A (zh) 2015-12-30
WO2014191894A1 (en) 2014-12-04

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6373978B2 (ja) イミダゾピロリジノン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP6181862B2 (ja) ピラゾロピロリジン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP6403761B2 (ja) ピラゾロ−ピロリジン−４−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP5815558B2 (ja) キナーゼ調節のための化合物及び方法ならびにそれらの適応症
US12370192B2 (en) Azole-fused pyridazin-3(2H)-one derivatives
US9550796B2 (en) Pyrrolopyrrolone derivatives and their use as BET inhibitors
MX2012005827A (es) Compuestos y metodos para la modulacion de cinasas, e indicaciones para ello.
JP2016520118A (ja) Ｂｅｔ阻害剤としてのピラゾロ−ピロリジン−４−オン誘導体および疾患の処置におけるその使用
JP6283688B2 (ja) カゼインキナーゼ１ｄ／ｅ阻害剤としての新規なピラゾール置換のイミダゾピラジン
MX2013006054A (es) Compuestos de triazolopiridina.
EP4377304A1 (en) Srpk inhibitors
EP4633734A1 (en) Compounds, compositions, and mezhods of treating disorders associated with protein misfolding

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20160126

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20170524

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20170524

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20180403

A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20180628

TRDD Decision of grant or rejection written
A01 Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01

Effective date: 20180710

A61 First payment of annual fees (during grant procedure)

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61

Effective date: 20180718

R150 Certificate of patent or registration of utility model

Ref document number: 6373978

Country of ref document: JP

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150

LAPS Cancellation because of no payment of annual fees