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MX2013006054A - Compuestos de triazolopiridina. - Google Patents

Compuestos de triazolopiridina.

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Publication number
MX2013006054A
MX2013006054A MX2013006054A MX2013006054A MX2013006054A MX 2013006054 A MX2013006054 A MX 2013006054A MX 2013006054 A MX2013006054 A MX 2013006054A MX 2013006054 A MX2013006054 A MX 2013006054A MX 2013006054 A MX2013006054 A MX 2013006054A
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MX
Mexico
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methyl
triazolo
pyridin
pyrazole
carbonyl
Prior art date
Application number
MX2013006054A
Other languages
English (en)
Inventor
Jens-Uwe Peters
Alexander Flohr
Matthias Koerner
Katrin Groebke Zbinden
Luca Gobbi
Original Assignee
Hoffmann La Roche
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

La invención se refiere a compuestos de triazolopiridina de la fórmula (I) (Ver Formula) en la que R1, R2, R3 y R4 tienen los significados definidos en la descripción y en las reivindicaciones, así como a las sales fisiológicamente aceptables de los mismos. Estos compuestos inhiben la PDE10A y pueden utilizarse como medicamentos.

Description

COMPUESTOS DE TRIAZOLOPIRIDINA Descripción de la Invención La presente invención se refiere a nuevos compuestos de triazolopiridina de la fórmula (I) en la que: R1 es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) - alquilo inferior, -C (0) -NR9R10 , arilo, heteroarilo o NR7R8, los arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, haloalquilo inferior y haloalcoxi inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o (alcoxi inferior) - alquilo inferior; ef. 240862 R4 es hidroxilo, alcoxi inferior o NR5R6; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, cicloalquilo o heterociclilo, o R5 y/o R6 son alquilo inferior sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por heteroarilo, (alquilo inferior) -heteroarilo y alcoxi inferior-C (O) - o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, biciclo-heterociclilo o espiro-heterociclilo, el heterociclilo puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -alquiló inferior, haloalquilo inferior y oxo; R7 y R8 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior o cicloalquilo o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno y oxo; y R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos anteriores, a preparaciones farmacéuticas que contienen los compuestos así como al uso de estos compuestos para la producción de preparaciones farmacéuticas .
La esquizofrenia es una enfermedad neurológica devastadora y progresiva, caracterizada por síntomas positivos episódicos, tales como delirios, alucinaciones, trastornos mentales y psicosis y síntomas negativos persistentes, por ejemplo , afecto plano, trastornos de atención y retiro de la vida social y trastornos cognitivos (Lewis, D.A. y Lieberman, J.A., Neuron 28, 325-33, 2000). Durante décadas, la investigación se ha centrado en la hipótesis de la "hiperactividad dopaminérgica" que ha conducido a acciones terapéuticas que incluyen el bloqueo del sistema dopaminérgico (Vandenberg, R.J. y Aubrey, K.R., Exp . Opin. Ther. Targets 5(4), 507-518, 2001; Nakazato, A. y Okuyama, S. y col., Exp. Opin. Ther. Patents 10(1), 75-98, 2000) . Esta estrategia farmacológica apenas aborda los síntomas negativos y cognitivos, que son la mejor predicción del resultado funcional (Sharma, T., Br. J. Psychiatry 174 (supl. 28), 44-51, 1999). Además, el tratamiento antipsicótico actual lleva asociados efectos adversos, por ejemplo el aumento de peso, los síntomas extrapiramidales o efectos en el metabolismo de la glucosa y de los lípidos, debidos a su farmacología inespecífica .
En consecuencia: sigue habiendo demanda de desarrollo de nuevos antipsicóticos , que mejoren la eficacia y el perfil de seguridad. A mediados de la década de los años 1960 se propuso un modelo complementario de esquizofrenia basándose en la acción psicomimética provocada por el bloqueo del sistema glutamato debido a compuestos del tipo fenciclidina (PCP) y agentes afines (cetamina) , que son antagonistas de receptores de NMDA no competitivos. De modo interesante se observa en voluntarios sanos que la acción psicomimética inducida por la PCP incorpora los síntomas positivos y negativos, así como la disfunción cognitiva, de modo que se parece mucho a la esquizofrenia de los pacientes (Javitt, D.C. y col., Biol. Psychiatry 45, 668-679, 1999).
El monofosfato cíclico de adenosina (cAMP) y el monofosfato cíclico de guanosina (cGMP) de nucleótidos cíclicos son segundos mensajeros omnipresentes que median en la respuesta biológica de un gran número de señales extracelulares , incluidos los neurotransmisores , la luz y las hormonas . El cAMP y el cGMP regulan un gran número de procesos intracelulares , en especial en las neuronas del sistema nervioso central, activando las quinasas dependientes del cAMP y del cGMP, que a continuación fosforilan las proteínas que intervienen en la regulación de la transmisión sináptica, la diferenciación neuronal y la supervivencia.
Un mecanismo crucial para controlar los niveles de nucleótidos cíclicos intracelulares y, por consiguiente, la señalización de nucleótidos cíclicos se basa en la hidrólisis del enlace del 3 ' , 5 ' - fosfodiéster por acción de las fosfodiesterasas . Las fosfodiesterasas (PDE) son un grupo de enzimas de expresión amplia, codificadas por 21 genes diferentes en los humanos, cada gen codifica a diversas variantes de empalme (Beavo, J., Physiol. Rev. 75, 725-748, 1995; Conti, M . , Jin, S.L., . Prog . Nucleic Acid Res. Mol. Biol . 63, 1-38, 1999; Soderling, S.H., Beavo, J.A., Curr. Opin. Cell Biol. 12, 174-179, 2000; Manallack, D.T. y col., J. Med. Chem. 48 (10), 3449-3462, 2005).
Los grupos de las PDE difieren en su especificidad de sustrato para los nucleótidos cíclicos, su mecanismo de regulación y su sensibilidad a los inhibidores. Además están localizadas de modo diferencial en el organismo, entre las células de un órgano e incluso dentro de las células. Éstas diferencias conducen a una implicación diferenciada de los grupos de las PDE en las diversas funciones fisiológicas.
La PDE10A es una PDE de sustrato dual PDE codificada por un solo gen, tal como se publicó en 1999 por tres grupos separados de investigadores (Fujishige K. y col., Eur. J. Biochem. 266(3), 1118-1127, 1999; Soderling S.H. y col., Proc. Nati. Acad. Sci . USA 96(12), 7071-7076, 1999; Loughney K. y col., Gene 234(1), 109-117, 1999). La PDEIOA es única entre otros miembros de un grupo multigénico en lo que respecta a la secuencia de aminoácidos (779 aa) , modelo de expresión específico de tejidos, afinidad por el cAMP y el cG P y el efecto en la actividad de la PDE causado por inhibidores generales y específicos.
La PDEIOA tiene una de las distribuciones más restringidas de todo el grupo de las PDE, expresándose de modo primario en el cerebro, en especial en el núcleo accumbens y en el putamen caudado. Además, el tálamo, el bulbo olfatorio, el hipocampo y el córtex frontal presentan niveles moderados de expresión de la PDEIOA. Se ha sugerido que todas estas zonas del cerebro intervienen en la patofisiología de la esquizofrenia y de la psicosis, lo cual sugiere a su vez el rol central de la PDEIOA en esta enfermedad mental devastadora. Fuera del sistema nervioso central se observa también la expresión de transcritos de la PDEIOA en los tejidos periféricos, por ejemplo en la glándula tiroides, la glándula pituitaria, las células pancreáticas que segregan insulina y en los testículos (Fujishige, K. y col., J. Biol. Chem. 274, 18438-18445, 1999; Sweet, L., WO 2005/012485, 2005) . Por otro lado, la expresión de la proteína PDEIOA se ha observado solamente en los ganglios entéricos, en los testículos y en esperma epididímico (Coskran, T.M. y col., J. Histochera. Cytochem. 54 (11), 1205-1213, 2006) .
En el estriado, tanto el mR A como la proteína se expresan solamente en medio que contiene el GABA (ácido ?-aminobutírico) de las neuronas de proyección espinal, convirtiéndolo en una diana interesante para el tratamiento de enfermedades del sistema nervioso central (Fujishige, K. y col., Eur. J. Biochem. 266, 1118-1127, 1999; Seeger, T.F. y col., Brain Res. 985, 113-126, 2003) . Las neuronas espinosas del medio estriado son el principal sitio de entrada y el primer sitio para la integración de la información en el circuito de ganglios básales del cerebro humano. Los ganglios básales son una serie de núcleos subcorticales interconectados que integran la entrada cortical dilatada con señales dopaminérgicas para planificar y ejecutar modelos cognitivos y motores relevantes, al mismo tiempo que suprimen los modelos no deseados o irrelevantes (Graybiel, A.M., Curr. Biol. 10, R509-R511, 2000).
La papaverina, un inhibidor relativamente específico de la PDE10A, y los ratones "knock-out" de PDE10A se han empleado para explorar la fisiología de esta enzima y la posible utilidad terapéutica de la inhibición de la PDE10A. La inhibición de esta enzima por medio farmacológico o por disrupción de los genes provoca una reducción de la actividad y una respuesta reducida a los estímulos psicomotores . La inhibición reduce además la respuesta condicionada a la exclusión, una respuesta de la conducta que permite predecir la actividad antipsicótica clínica (Siuciak, J.A. y col., Neuropharmacology 51 (2), 386-396, 2006; Siuciak, J.A. y col., Neuro-pharmacology 51 (2), 374-385, 2006).
Además, la inhibición de la PDEIOA conlleva el potencial de mejorar los síntomas negativos y cognitivos asociados con la esquizofrenia. Es cierto que se ha observado que la papaverina atenúa los déficits en el conocimiento de desplazamiento extradimensional inducido en las ratas con el tratamiento subcrónico de la PCP, un paradigma animal de la hipofunción del receptor de la NMDA (Rodefer, J.S. y col., Eur. J. Neuroscience 2, 1070-1076, 2005). Se ha observado además una mayor interacción social en ratones deficientes de PDE-10A2 (Sano, H. , J. Neurochem. 105, 546-556, 2008).
Las enfermedades que pueden tratarse con inhibidores de la PDEIOA incluyen, pero no se limitan a: enfermedades que según se cree están mediadas en parte por la disfunción de los ganglios básales, de otras partes del sistema nervioso central y de otros tejidos que expresan la PDEIOA. En particular pueden tratarse enfermedades, en las qué la inhibición de la PDEIOA pueda tener efectos terapéuticos.
Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a: ciertos trastornos psicóticos, por ejemplo la esquizofrenia, los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, como el trastorno del pánico, el trastorno obsesivo-compulsivo, el trastorno de estrés agudo o el trastorno de la ansiedad generalizada, los trastornos obsesivo/compulsivos , las adicciones a las drogas, los trastornos de movimiento, por ejemplo la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humos, por ejemplo la depresión o los trastornos bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos , por ejemplo la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD, por sus siglas en inglés) o los trastornos similares de atención.
Los compuestos de la presente invención son también indicados para el tratamiento de la diabetes y trastornos afines, por ejemplo la obesidad, mediante la regulación del sistema de señalización del cAMP.
Los inhibidores de la PDEIOA podrían ser también útiles para prevenir que las neuronas sufrieran apóptosis aumentando los niveles de cAMP y de cGMP y, de este modo, podrían tener propiedades antiinflamatorias. Los trastornos neurodegenerativos que pueden tratarse con los inhibidores de la PDEIOA incluyen, pero no se limitan a: la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía y la lesión de la médula espinal.
El crecimiento de las células cancerosas se inhibe con el cAMP y el cGMP. Por tanto, dado que aumentan el cAMP y el cGMP, los inhibidores de la PDEIOA pueden utilizarse también para el tratamiento de diferentes tumores sólidos y enfermedades hematológicas malignas, por ejemplo el carcinoma de células renales o el cáncer de mama.
A menos que se indique otra cosa, la definiciones siguientes se establecen para ilustrar y delimitar el significado y el alcance de los diversos términos empleados para describir la presente invención.
Cabe destacar que, cuando se emplean en esta descripción y en las reivindicaciones adjuntas, las formas singulares "un", "una", "el" y "la" incluyen los referentes plurales, a menos que el contexto dicte claramente otra cosa.
Cuando indica el número de sustituyentes , el término "uno o más" significa desde un sustituyente al número máximo de sustituyentes posibles, es decir, desde el reemplazo de un átomo de hidrógeno hasta todos los átomos de hidrógeno por otros sustituyentes.
En esta descripción, el término "inferior" se emplea para indicar un grupo que contiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro.
El término "halógeno" indica el flúor, cloro, bromo o yodo, siendo preferidos el flúor, el cloro y el bromo.
El término "alquilo" , solo o en combinación con otros grupos, indica un resto hidrocarburo alifático saturado monovalente, de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a veinte átomos de carbono, con preferencia de uno a dieciséis átomos de carbono, con preferencia especial de uno a diez átomos de carbono.
El término "alquilo inferior" , solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo monovalente de cadena lineal o ramificada, que tiene de uno a siete átomos de carbono, con preferencia de uno a cuatro átomos de carbono. Este término se ilustrada además con restos del tipo metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, s-butilo, t-butilo y similares .
El término "haloalquilo inferior" , solo o en combinación con otros grupos, indica un resto alquilo inferior que está mono- o poli-sustituido por halógeno, en especial por flúor. Son ejemplos de restos haloalquilo inferior entre otros el -CFH2, -CF2H, -CF3, CF3CH2-, CF3(CH2)2-, (CF3)2CH- y CF2H-CH2- .
El término "hidroxialquilo inferior" indica un resto alquilo inferior ya definido previamente, que está sustituido por 1-3 grupos hidroxi . Los ejemplos de restos hidroxialquilo inferior son p.ej. hidroxi-metilo, 2 -hidroxi-etilo, hidroxi propilo, 3 -hidroxi-propilo, 2 -hidroxi-propilo, 3-hidroxi-prop-2-ilo, 2 , 3-dihidroxi-propilo y 1 , 3 -dihidroxi -prop-2 ilo .
El término " -C (0) -NH-haloalquilo inferior" indica un grupo, en el que un hidrógeno de -C(0)-NH2 se ha sustituido por haloalquilo inferior.
El término "alcoxi" indica un grupo R'-O-, en el que R' es alquilo. El término "alcoxi inferior" indica un grupo R' -0-, en el que R' es alquilo inferior.
El término " (alcoxi inferior) -alquilo inferior" indica restos alquilo inferior grupos que están mono- o polisustituidos por alcoxi inferior. Los ejemplos de restos (alcoxi inferior) -alquilo inferior son p.ej. -CH2-0-CH3< -CH2-CH2-O-CH3 y -CH2-0-CH2-CH3.
El término "haloalcoxi inferior" indica un resto de la fórmula (haloalquilo inferior) -0- .
El término "amino" indica un grupo monovalente que tiene un átomo de nitrógeno y dos átomos de hidrógeno (representado mediante -NH2) .
El término "oxo" referido a sustituyentes de heterociclilo indica que un átomo de oxígeno está unido al anillo heterociclilo. Por lo tanto, el "oxo" puede reemplazar a dos átomos de hidrógeno de un mismo átomo de carbono o puede unirse simplemente al azufre, de modo que el azufre adopte la forma oxidada, es decir, que lleve uno o dos oxígenos .
El término "cicloalquilo" indica un resto carbocíclico monovalente de 3 - 10 átomos de carbono, de modo más específico de 3 - 6 átomos de carbono, por ejemplo el ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo o ciclohexilo.
El término "heterociclilo" indica un anillo monocíclico saturado monovalente de 4 a 6 eslabones, que contiene uno, dos o tres heteroátomos en el anillo, que se eligen con independencia entre N, 0 y S, los demás átomos del anillo son átomos de carbono, el punto de inserción al anillo puede ser un átomo de carbono o un heteroátomo. Los ejemplos de heterociclilo son p.ej. el morfolinilo y el piperidinilo .
El término "biciclo-heterociclilo" indica un anillo bicíclico saturado monovalente de 7-10 eslabones, que contiene uno, dos o tres heteroátomos, elegidos con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son átomos de carbono, el punto de unión del anillo puede ser a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo. Los ejemplos de heterociclilo son el 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano y el 1 , 4 -diaza-biciclo [3.2.1] octano .
El término "espiro-heterociclilo" indica un resto bicíclico saturado monovalente de 7-11 eslabones, los anillos están conectados por un átomo, que contienen uno, dos o tres heteroátomos elegido con independencia entre N, O y S, los demás átomos del anillo son átomos de carbono, en el que el punto de unión puede ser a través de un átomo de carbono o de un heteroátomo. Un ejemplo de espiro-heterociclilo es el 2-oxa-6 -azaespiro [3.3 ] heptano .
El término "arilo" indica un anillo hidrocarburo aromático monovalente. El grupo arilo incluye más específicamente de 6 a 10 átomos de carbono. Un ejemplo de grupo arilo es el fenilo.
El término "heteroarilo" indica un anillo aromático monocíclico de 5 6 6 eslabones o bien un anillo aromático bicíclico de 9 ó 10 eslabones, que contiene de 1, 2 ó 3 átomos elegidos entre nitrógeno, oxígeno y/o azufre, por ejemplo el piridinilo.
El término " (alquilo inferior) -heteroarilo" indica un heteroarilo que está sustituido por alquilo inferior. Un ejemplos de (alquilo inferior) -heteroarilo es el metilpiridinilo .
Los compuestos de la fórmula (I) pueden formar sales farmacéuticamente aceptables. Los ejemplos de las sales farmacéuticamente aceptables son las sales de los compuestos de la fórmula (I) con ácidos inorgánicos fisiológicamente compatibles, por ejemplo con ácido clorhídrico, ácido sulfúrico, ácido sulfuroso o ácido fosfórico; o con ácidos orgánicos, por ejemplo el ácido metanosulfónico, ácido p-tolueno-sulfónico, ácido acético, ácido láctico, ácido trifluoracé ico , ácido cítrico, ácido fumárico, ácido maleico, ácido tartárico, ácido succínico o ácido salicílico. El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica este tipo de sales. Los compuestos de la fórmula (I) que contienen un grupo ácido, p.ej. un grupo COOH, pueden formar también sales por reacción con bases. Los ejemplos de este tipo de sales son las sales alcalinas, alcalinotérreas y amónicas, p.ej. la sal Na, K, Ca y de trimetilamonio . El término "sales farmacéuticamente aceptables" indica también las sales de este tipo. Son preferidas las sales obtenidas por adición de un ácido.
El término "esteres farmacéuticamente aceptables" abarca a los derivados de los compuestos de la fórmula (I) , en los que un grupo carboxi se ha convertido en un éster. Son ejemplos de ésteres idóneos los ásteres de alquilo inferior, hidroxi-alquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, amino-alquilo inferior, mono- o di- (alquilo inferior) -amino-alquilo inferior, morfolino-alquilo inferior, pirrolidino-alquilo inferior, piperidino-alquilo inferior, piperazino-alquilo inferior, (alquilo inferior) -piperazino-alquilo inferior y aralquilo. Son preferidos los ésteres de metilo, etilo, propilo, butilo y bencilo. El término "ésteres farmacéuticamente aceptables" abarca además a los compuestos de la fórmula (I) , en los que los grupos hidroxi se hayan convertido en los ésteres correspondientes por reacción con ácidos inorgánico u orgánicos, por ejemplo con ácido nítrico, ácido sulfúrico, ácido fosfórico, ácido cítrico, ácido fórmico, ácido maleico, ácido acético, ácido succínico, ácido tartárico, ácido metanosulfónico , ácido p-toluenosulfónico y similares, que no son tóxicos para los organismos vivos.
En concreto, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) en la que: R1 es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, -C (0) -NR9R10, arilo, heteroarilo o NR7R8( los arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, haloalquilo inferior y haloalcoxi inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior; R4 es hidroxilo, alcoxi inferior o NR5R6; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, cicloalquilo o heterociclilo, o R5 y/o R6 son alquilo inferior sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por heteroarilo, (alquilo inferior) -heteroarilo y alcoxi inferior-C (0) - o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, biciclo-heterociclilo o espiro-heterociclilo, el heterociclilo puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, haloalquilo inferior y oxo; R7 y R8 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior o cicloalquilo o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno y oxo; y R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I) en la que : R1 es alquilo inferior, -C (0) -NH-haloalquilo inferior, arilo, heteroarilo o NR7R8, los arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidroxilo, alcoxi inferior o NR5R6; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por (alquilo inferior) -heteroarilo o heterociclilo o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior y oxo; R7 y R8 son con independencia alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen uno o más átomos de C asimétricos y, por lo tanto, pueden existir en forma de mezcla de enantiómeros , mezcla de estereoisómeros o compuestos ópticamente puros. Los compuestos de la fórmula (I) incluyen todos los diastereómeros , tautómeros, racematos y mezclas de los mismos.
Los compuestos concretos de la fórmula (I) se describen en los ejemplos en forma de compuestos individuales así como sales farmacéuticamente aceptables y ésteres farmacéuticamente aceptables de los mismos. Además, los sustituyentes descritos en los ejemplos específicos, que siguen, constituyen a título individual formas de ejecución especiales de la presente invención.
Una modalidad especial de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita anteriormente, en la que R1 es halógeno, alquilo inferior, C(0)-NR9R10, fenilo, piridinilo o NR7R8, los fenilo y piridinilo pueden estar sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior y haloalcoxi inferior; R7 y R8 son con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior o cicloalquilo, o R7 y R8 junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un pirrolidin-l-ilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo o morfolin-4-ilo; y R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior. De modo más específico, R1 es fenilo, 3-fluorfenilo, 2-metoxi-fenilo, 3-metoxi-fenilo, piridin-3-ilo, 2-fluorpiridin-4-ilo, dimetilamino, etil-metil-amino ciclopropil-metil-amino, pirrolidin-l-ilo o morfolin-4 - ilo .
Otra modalidad especial de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita previamente, en la que R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior, de modo más específico hidrógeno.
Otra forma especial adicional de ejecución de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita previamente, en la que R3 es alquilo inferior, de modo más específico metilo.
Una modalidad especial de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita previamente, en la que: R4 es hidroxilo, alcoxi inferior o NR5R6 ; Rs y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, ciclopropilo, ciclopentilo, oxetanilo o tetrahidrofuranilo, o R5 y/o R6 son alquilo inferior sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por (alquilo inferior) -piridinilo y metoxicarbonilo, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo elegido entre el grupo formado por azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el heterociclilo puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] -heptanilo o l,4-diaza-biciclo[3.2.1] octañilo .
Otra modalidad especial de la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula (I) descrita previamente, en la que: R4 es NR5RS; R5 y R6 son con independencia metilo, etilo, 2-fluoretilo, 2 -metoxietilo o ciclopropilo o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo elegido entre el grupo formado por azetidinilo, 3-fluorazetidinilo, morfolin-4-ilo y pirrolidinilo, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un 2 -oxa-6 -azaespiro [3.3] -heptanilo o 1 , -diaza-biciclo [3.2.1] octañilo .
Los compuestos concretos de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por: l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo, ácido l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 - ilcarbamoil ) -lH-pirazol-4 -carboxílico, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, N4- (2-metoxietil) -N4, l-dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , N4-etil-N4, l-dimetil-N5- (2-fenil- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4,N4-bis (2-metoxietil) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4-etil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] -triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (8-metil-2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (6-metil-2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, N4,N4, l-trimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2-fenil- [l,2,4]triazolo- [1,5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -4- (pirrolidina- 1 -carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, (S) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 il) -N4- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, (R) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7 il) -N4- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4- (3-metoxipropil) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida , l-metil-N4- (oxetan-3-il) -N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4,N4-dietil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4-isopropil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 , l-dimetil-N4- ( (6 -metilpiridin-3 - il) metil ) -N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4- (2-fluoretil) -N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida , (2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (1, l-dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolina-4-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, N4 , l-dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (3-metoxiazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- [ (2-fluor-etil) -metil -amida] 3- [ (2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 1 -metil -5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de isopropilo, l-metil-5- (2-fenil - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo, 1-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2 -morfolino- [1,2,4] -triazolo[l,5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (6 -fluor-2 -fenil - [1,2,4] triazolo- [1 , 5-a] iridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7 - il ) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida, 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N- (3 , 3 , 3 -trifluorpropil ) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridina-2 -carboxamida, N- (2-isopropil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -1-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo- [1 , 5-a] piridin-7- il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin- 7 - il ) l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7 - il ) 4- (3 -fluorazetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N4 , N4 -dietil-l-metil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida , N4 ,N4 , l-trimetil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida , N4-etil-N4, l-dimetil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 1-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (3 -fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-morfolino- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7 - il ) - lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina- 1-carbonil ) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol -5-carboxamida, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida , 1-metil-N- (2- (piridin- 3 - il ) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -l-metil-N- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7- il) -lH-pirazol-5-carboxamida, N4-ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 - il ) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 , l-dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -N4- (2,2, 2 -trifluoretil ) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , 4- (azetidina-1-carbonil) -N- (2-isopropil-[1,2,4] riazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-ca boxamida, 4- (3 -fluorazetidina-l-carbonil) -N- (2-isopropil- [1,2,4] -triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida , N4-ciclopentil-N4 , l-dimetil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7 -il ) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , N4-ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1,2,4] -triazolo[l,5-a] iridin-7-il ) -lH-pirazol-4, 5-dicarboxamida , N4, l-dimetil-N5- (2 -raorfolino- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -N4- (2 , 2 , 2-trifluoretil) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , N -ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- (2- (piridin-3-il) -[1,2,4] -triazolo [1, 5 -a] piridin- 7 -il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxaraida, N4- (2-fluoretil) -N4 , l-dimetil-N5- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7- il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- ( (1S, 4S) -2 -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano-5-carbonil) - 1-metil-N- (2- (piridin-3 -il) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 7 -il) -lH-pirazol-5-carboxamida, [2- (etil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil ) -2-metil-2H-pirazol -3 -carboxílico, [2 - (etil-metil-amiho) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (pirrolidin-l-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7 - il ) -lH-pirazol-5-carboxamida, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2- (pirrolidin-l-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N, -dimetil - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina-2 -carboxamida, 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N-etil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina-2 -carboxamida , 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N- (2 -metoxietil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina-2 -carboxamida, 4 - (azetidina-l-carbonil ) -N- (2 -bromo- [1,2,4] triazolo [1,5-a] -piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-4 - il ) - [1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7 -il) - lH-pirazol-5-carboxamida , 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (2-metilpiridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida , 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (5-metilpiridin-3 -il) - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] iridin- 7- il ) -lH-pirazol-5-carboxamida , N- (2- (2 -metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- ( (2-fluoretil) (metil) amino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin- 7-il) -1-metil - lH-pirazol - 5-carboxamida , N- (2- ( ( 2 -fluoretil) (metil) amino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida , N5- (2- ( (2 -fluoretil) (metil) amino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] -piridin-7-il) -N4 ,N4 , l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , N.4-etil-N5- (2- ( (2-fluoretil) (metil ) amino) - [1,2,4] riazolo- [1 , 5-a] piridin-7 -il) -N4 , 1-dimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4-ciclopropil-N5- (2- ( (2-fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) -N4 , 1-dimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, [2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7 -il]¦ amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol 3 -carboxílico, [2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7- il] -amida del ácido 2 -metil -4 - (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol 3-carboxílico, 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] 3- { [2- (3-metoxi-fenil) -[1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4 -dimetilamida 3 - { [2 - ( 3 -metoxi -fenil) [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4- (etil-metil -amida) 3- { [2- (3-metoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, [2 - (3-hidroxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, {2 - [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il} -amida del ácido 2 -metil -4 - (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, [2- (3-fluormetoxi-fenil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3 -({ 2 - [3 -(2 -fluor-etoxi )-fenil] - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7- il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3- { [2- (3-fluormetoxi-fenil) - [1, 2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4-dimetilamida 3 - ( {2 - [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4]-triazolo [1, 5-a]piridin-7-il} -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4-dimetilamida 3- { [2- (3-fluormetoxi-fenil) -[1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 3- { [2- (3-hidroxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida} 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 3- ( {2- [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7 - il } -amida) 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 3- { [2- (3-fluormetoxi-fenil) - [1,2,4] riazolo [1,5-a] iridin-7-il] -amida} 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, {2 - [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] [1,2,4] riazolo [1,5-a] piridin-7-il} -amida del ácido del ácido 4- (azetidina-1-carbonil ) -2 -metil- 2H-pirazol -3 -carboxílico, [2 - (3-fluormetoxi- fenil) [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol -3 -carboxílico , 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amida] 3- [ (2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo- [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, {metil- [1-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5- a] iridin-7 - ilcarbamoil ) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino}-acetato de metilo, 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amida] 3- [ (2 -morfolin-4 - il [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil 2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, {metil- [l-metil-5- (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino}-acetato de metilo, 4- [ (2-fluor-etil) -amida] 3- [ (2-fenil [1,2,4] triazolo [1,5 a] piridin-7 - il ) -amida] del ácido 2 -metil-2H-pirazol-3 , 4 dicarboxílico, 4 -dimetilamida 3-{ [2- (2-metoxi-fenil) [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil 2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3 - { [2 - (2 -metoxi - fenil ) [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] piridin- 7 - il] -amida} del ácido 2 metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] 3 - { [2- (2-metoxi-fenil) [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 - il] -amida} del ácido 2-metil 2H-pirazol -3 , 4 -dicarboxílico, 4 -dimetilamida 3- ( {2 - [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il } -amida) del ácido 2-metil-2H pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3- ({2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] [1, 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] iridin-7- i1 } -amida) del ácido 2 me il-2H-pirazol-3, 4-dicarboxílico, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (2-metoxifenil) - [1,2,4] -triazolo[l,5-a] iridin-7-il ) - 1-metil- lH-pirazol-5-carboxamida , N4-ciclopropil-N5- (2- (2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il) -N4 , 1-dimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N5- (2- (3-fluorfenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 -il) -N4 , 4 , l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (3-fluorfenil) - [1,2,4] triazolo- [1 , 5-a] piridin-7-il) -1-metil -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (3-fluorfenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (3-fluorfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) - 4- (3-metoxiazetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida , N- (2- (3-fluorfenil) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] iridin-7 - il ) -l-metil-4- (4-metilpiperazina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N5- (2- (2-fluorpiridin-3-il) -[1,2,4] riazolo [1,5-a] piridin-7-il) -N4,N4, l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5- carboxamida , N- (2- (2-fluorpiridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -lH-pirazol-5 -carboxamida , 1-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -4- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano-6-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida , N4-ciclopropil-l-metil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -N- (2- ( (2-fluoretil) (metil) -amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- ( (2 -fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (pirrolidina- 1 -carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida , N4-etil-N4, l-dimetil-N5- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N- (2- (2-fluorpiridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (2-fluorpiridin-4-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-1-carbonil) -N- (2- (6-fluorpiridin-2-il) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida , N5- (2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -N4,N4, l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , N- (2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5 -carboxamida, (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 7- il ) -amida del ácido 2-metil-4- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano-6-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico, 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il- [1, 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil- 2H-pirazol -3,4 -dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il- [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, ácido 5- [2- (ciclopropil-metil-amino) -[1,2,4] riazolo [1, 5-a] -piridin-7 - ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico, 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- { [2- (ciclopropil-metil-amino) -[1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3, 4 -dicarboxílico, [2 - (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1,5- a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico, [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo[l, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, (2-fenil - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (l,4-diaza-biciclo[3.2.1] octano-4 -carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7 - il } -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico, {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il } -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, 3 - ( {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il} -amida) 4 - [ (2 -metoxi -etil ) -metil -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico y metil-4- (morfolina-4-carbonil) -N- (2- ( 2 -oxopirrolidin- 1-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Otros compuestos especiales de la fórmula (I) son los elegidos entre el grupo formado por: 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin- 7 - il) - lH-pirazol-5 - carboxamida, N4-etil-N4, 1 -dimetil -N5 - (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5 -dicarboxamida , 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- ( 2 -morfolino- [1,2,4] triazolo[l,5-a]piridin-7-il) -lH-pirazol -5 -carboxamida , l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5 -a] piridin- 7 -il) - lH-pirazol - 5 -carboxamida , 1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 -il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) - lH-pirazol - 5 -carboxamid , 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7 - il) -lH-pirazol-5-ca boxamida , 4- [ (2-fluor-etil) -metil-amida] 3- [ (2-fenil [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] piridin- 7 - il ) -amida] del ácido 2 metil-2H-pirazol-3, 4-dicarboxílico, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin- 7 -il) -lH-pirazol -5 -carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo- [1 , 5-a] piridin- 7 - il ) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2 - (dimetilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin- 7 - il ) l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7- il) 4- ( 3 - fl orazet idina- 1 -carbonil ) -l-metil-lH-pirazol-5- carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il) -[1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7 - il) - lH-pirazol -5-carboxamida, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida , N4-ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 - il ) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 -ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- (2 -morfolino-[1,2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxaraida , N4-ciclopropil-N4 , 1-dimetil -N5- (2- (piridin-3 - il) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida, [2- (etil-metil-amino) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H- irazol-3 -carboxílico, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2- (pirrolidin-1- il ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol- 5 -carboxamida, N- (2- (2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, [2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7 -il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico, 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] 3- { [2- (3-metoxi-fenil) -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxilico, N5- (2- (3-fluorfenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -N4 ,N4 , l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , 4- (azetidina- 1 -carbonil ) -N- (2- (2-fluorpiridin-4-il) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-4- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano-6-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico, 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il-[1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 - il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, [2 - (ciclopropil-metil -amino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico y (2 -fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.1] octano-4 -carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxí1ico, o las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos. Se puede apreciar que los compuestos de la fórmula general (I) de esta invención pueden derivatizarse en sus grupos funcionales para proporcionar derivados que son capaces de regenerar "in vivo" el compuesto original.
La invención se refiere además a un proceso para la obtención de los compuestos de la fórmula (I) ya definida previamente, el proceso consiste en: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (3) en la que R1, R¿, R3 y R4 tienen los significados aquí definidos y, si se desea, convertir estos compuestos en las sales farmacéuticamente aceptables de los mismos.
La reacción recién descrita puede realizarse en las condiciones indicadas en la descripción y ejemplos o en condiciones que los expertos ya conocen.
Los compuestos de las fórmulas (2) y (3) pueden obtenerse por métodos ya conocidos de la técnica o descritos a continuación o de modo similar a métodos ya conocidos.
La presente invención se refiere también a compuestos de la fórmula (I) definida previamente, en el supuesto que se obtengan por el procedimiento recién descrito.
Los compuestos de la fórmula 1 pueden obtenerse a partir de los bloques de síntesis 2 y 3 según el esquema de reacción 1. La conversión, también conocida como condensación para generar una amida, puede llevarse a cabo de varias maneras. En un método se activa el ácido 2 con un reactivo de condensación, por ejemplo el tetrafluorborato de 2-(lH-benzotriazol-l-il) -1, 1, 3 , 3 -tetrametiluronio (TBTU) o el anhídrido propilfosfónico , y por adición de la amina 3 se convierte en el producto 1 deseado. En otro método se activa el ácido 2 por transformación en un cloruro de ácido, p.ej. por reacción con cloruro de tionilo. Después se convierte el cloruro de ácido por adición de la amina 3 en el producto 1 deseado. Normalmente se añade una base, p.ej. la diisopropiletilamina (DIPEA) , para neutralizar el HCl que se libera en la reacción.
Esquema de reacción 1 Los compuestos de la fórmula 3 pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 2: Se hace reaccionar una 2-aminopiridina oportunamente sustituida (4) con la O-mesitilenosulfonil-hidroxil-amina 5 para formar la sal 6. Después se hace reaccionar la sal 6 con el compuesto 7, por ejemplo un cloruro de ácido benzoico (sustituido) , con una base apropiada, por eemplo la piridina, para obtener el compuesto 8. Después se convierte el compuesto 8 en la amina 3 por métodos ya conocidos de química orgánica. Por ejemplo, si Y es bromo, puede utilizarse el compuesto 8 en una reacción de condensación cruzada catalizada con paladio, empleando un compuesto nitrogenado adecuado, por ejemplo el carbamato de tert-butilo, y un ligando idóneo, por ejemplo el Xantphos, para generar, después de la desprotección, la amina 3. Como alternativa, si Y es un éster de ácido carboxílico, el cornpuesto 8 puede saponificarse con una base apropiada, por ejemplo el hidróxido de litio y después convertirse con la difenilfosforil-azida, después de la desprotección, en la amina deseada 3.
La 2-amino-4-bromopiridina como ejemplo de 2-amino-piridinas 4, el carbamato de tert-butilo, el Xantphos y la difenilfosforil-azida son productos comerciales; los compuestos 4, 5 y 7 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica.
Esquema de reacción 2 Los compuestos de la fórmula 2, en la que -C(0)-R4 es un rivado de ácido carboxílico, pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 3 : Se hace reaccionar el compuesto 9 con una hidrazina 10, o una sal de la misma, para generar el pirazol 11 (de modo similar al método de A. Hanzlowsky, B. Jelencic, S. Recnik, J. Svete, A. Golobic, B. Stanovnik, J. Heterocyclic Chem. 40(3), 487-498, 2003). Por mono-saponificación selectiva del diéster 11, en función de las condiciones de reacción, se obtiene el compuesto 2a o su isómero, el compuesto 2b.
Esquema de reacción 3 g X = grupo saliente, p.ej NEt, 2b Los compuestos de la fórmula 1, en la que -C(0)-R4 es un grupo (alcoxi inferior) carbonilo, pueden seguir transformándose con arreglo al esquema de reacción 4. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula general 1-COOEt pueden saponificarse por métodos adecuados, P-ej. por reacción con LiOH, para generar el compuesto 1-COOH. Por activación con un reactivo apropiado, por ejemplo el TBTU, el 1-COOH puede convertirse por reacción con una amina primaria o secundaria en el compuesto 1-C0NR2. Como alternativa, el compuesto COOEt puede convertirse directamente en el 1-C0NR2, p.ej. reacción con una amina del tipo metilamina.
Esauema de reacción 4 Como alternativa, los compuestos de la fórmula 3 pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 5: Se hace reaccionar el 4-piridinacarboxilato de alquilo oportunamente sustituido de la fórmula 12 se hace reaccionar con la O-mesitilenosulfonil-hidroxil-amina 5 para formar la sal 13. Después se hace reaccionar la sal 13 con un compuesto de la fórmula 14, por ejemplo un benzonitrilo (sustituido), con una base apropiada, por ejemplo el hidróxido potásico, y un agente oxidante, por ejemplo el acetato de cobre (II) , en un disolvente apropiado, por ejemplo etanol o agua, para generar los compuestos de la fórmula 15a y 15b, que, por métodos ya conocidos de química orgánica, pueden convertirse en las aminas 3a y 3b.
Esquema de reacción 5 15a 15b 3a 3b El 3 -metil -4 -piridinacarboxilato de etilo y la 0- mesitilenosulfonil-hidroxil -amina son compuestos conocidos. Otros compuestos de la fórmula 12 pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica. Los compuestos 14 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica.
Como alternativa, los compuestos de la fórmula 3, en la que R1 es NR7R8, pueden obtenerse con arreglo al esquema de reacción 6: Se hace reaccionar una 2 -aminopiridina oportunamente sustituida (4) con isotiocianato de etoxicarbonilo (17) para formar la tiourea 18, que puede ciclarse con hidroxilamina y una base apropiada, por ejemplo la diisopropiletilamina, para generar un compuesto de la fórmula 19. Por métodos ya conocidos de química orgánica, este puede convertirse en el compuesto 22 y después en la amina deseada de la fórmula 3c. Por ejemplo, los compuestos de la fórmula 19 pueden tratarse con un nitrito, por ejemplo el nitrito sódico o un nitrito de alquilo, por ejemplo el nitrito de tert-butilo, y un bromuro, por ejemplo el bromuro de cobre (II) o el bromuro de bencil-trietilamonio, en un disolvente apropiado, por ejemplo el acetonitrilo o el bromoformo, para generar el bromuro 20. Después puede hacerse reaccionar el bromuro 20 con una amina de la fórmula 21 en un disolvente apropiado, por ejemplo el THF o el etanol . Puede añadirse una base, p.ej. la diisopropiletilamina (DIPEA) , a la mezcla reaccionante.
La 2-amino-4-bromopirimidina, el isotiocianato de etoxicarbonilo y la hidroxilamina son productos comerciales; las aminas 21 son productos comerciales o compuestos que pueden obtenerse por métodos ya conocidos de química orgánica.
Esquema de reacción 6 Todas las reacciones se realizan normalmente en un disolvente apropiado y en atmósfera de argón o de nitrógeno.
Las sales correspondientes con ácidos pueden obtenerse por métodos estándar que los expertos ya conocen, p.ej. disolviendo el compuesto de la fórmula (I) en un disolvente apropiado, p.ej. dioxano o THF, y añadiendo la cantidad apropiada del ácido correspondiente. Los productos pueden aislarse normalmente por filtración o por cromatografía. La conversión de un compuesto de la fórmula (I) en una sal farmacéuticamente aceptable por reacción con una base se efectúa por tratamiento de tal compuesto con dicha base. Un método posible para formar la sal es p.ej. la adición de 1/n equivalentes de una sal básica p.ej. M(0H)n, en la que M = un catión metálico o amónico y n = número de aniones hidróxido, a una solución del compuesto en un disolvente apropiado (p.ej. etanol, mezcla de etanol-agua, mezcla de tetrahidrofurano-agua) y la eliminación del disolvente por evaporación o liofilización.
La conversión de los compuestos de la fórmula (I) en los ásteres farmacéuticamente aceptables puede efectuarse p.ej. por tratamiento de un grupo carboxi apropiado, presente en la molécula, con un alcohol idóneo empleado p.ej. un reactivo de condensación del tipo hexafluorfosfato de benzotriazol-1-iloxitris (dimetilamino) fosfonio (BOP) , N, N-dicilohexil -carbodiimida (DCC) , clorhidrato de la N- (3-dimetilamino-propil ) -N' -etilcarbodiimida (EDCI) o tetrafluorborato de 0- (1, 2-dihidro-2-oxo-l-piridil) -N, N, , -tetrametiluronio (TPTU) , o por reacción directa con un alcohol apropiado en medio ácido, por ejemplo en presencia de un ácido inorgánico fuerte, por ejemplo el ácido clorhídrico, ácido sulfúrico y similares. Los compuestos que llevan un grupo hidroxilo pueden convertirse en éster por reacción con ácidos apropiados aplicando métodos similares.
En el supuesto de que su obtención no se describa en los ejemplos, los compuestos de la fórmula (I) así como todos los compuestos intermedios pueden obtenerse con arreglo a métodos similares o con arreglo a los métodos que se han descrito antes. Los materiales de partida son productos comerciales, ya conocidos en la técnica, o que pueden obtenerse por métodos ya conocidos en la técnica o por métodos similares a los mismos.
Tal como se ha mencionado antes, se ha constatado que los compuestos de la presente invención inhiben la actividad de la PDE10A. Los compuestos de la presente invención pueden emplearse, pues, solos o en combinación con otros fármacos, para el tratamiento y/o la profilaxis de enfermedades que se modulan con inhibidores de la PDE10A. Estas enfermedades incluyen, pero no se limitan a: ciertos trastornos psicóticos por ejemplo la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, por ejemplo el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo-compulsivos, el trastorno de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento por ejemplo la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, por ejemplo la depresión o los trastornos bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos por ejemplo la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad (ADHD) o los trastornos similares de atención. Otros trastornos son la diabetes y los trastornos afines, por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, por ejemplo la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía o la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos y las enfermedades hematológicas malignas, por ejemplo el carcinoma de células renales o el cáncer de mama .
La invención se refiere, pues, también a lós compuestos descritos previamente para el uso como sustancias terapéuticamente activas.
La invención se refiere también a composiciones farmacéuticas que contienen un compuesto descrito anteriormente y un vehículo terapéuticamente inerte.
En otra modalidad, la invención se refiere al uso de los compuestos descritos previamente para el tratamiento y/o la profilaxis de los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo-compulsivos , el trastorno de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión o los trastornos bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos , la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y los trastornos afines, por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía o la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos y las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama.
En otra modalidad, la invención se refiere a un método para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de enfermedades, que se modulan con inhibidores de la PDEIOA, en especial para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo-compulsivos, el trastorno de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión o los trastornos bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos , la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y los trastornos afines, por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía o la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos y las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama, el método consiste en administrar un compuesto ya definido anteriormente a un ser humano o a un animal .
La invención se refiere también al uso de los compuestos antes descritos para la fabricación de medicamentos destinados al tratamiento terapéutico y/o profiláctico de los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación, el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo/compulsivos, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión, los trastornos bipolares, los estados patológicos neuropsiquiátricos , la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y trastornos afines, la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos, las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales y el cáncer de mama .
La invención se refiere a un compuesto definido previamente para el tratamiento terapéutico y/o profiláctico de los trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizof enia, el trastorno de la alucinación, el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo/compulsivos, el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión, los trastornos bipolares, los estados patológicos neuropsiquiátricos, la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y trastornos afines, la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos, las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales y el cáncer de mama .
La invención se refiere además a un compuesto definido previamente, si se obtiene con arreglo al un proceso descrito previamente .
En otra modalidad, la invención se refiere a un método de tratamiento o de profilaxis de trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación, el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo/compulsivos , el trastorno de estrés agudo, el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson, el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva, la enfermedad de Alzheimer, la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión, los trastornos bipolares, los estados patológicos neuropsiquiátricos , la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y trastornos afines, la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Huntington, la esclerosis múltiple, la apoplejía, la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos, las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales y el cáncer de mama, el método consiste en administrar una cantidad eficaz de un compuesto descrito previamente.
La prevención y/o el tratamiento de la esquizofrenia es la indicación preferida. Son preferidos además la prevención y/o el tratamiento de los síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia.
Los siguientes ensayos se llevan a cabo con el fin de determinar la actividad de los compuestos de la presente invención. La actividad de los compuestos de la presente invención sobre la PDE10 se determina empleando un ensayo basado en la proximidad de centelleo (Scintillation Proximity Assay, SPA) similar al que ya se ha descrito previamente (Fawcett, L. y col., Proc . Nati. Acad. Sci . USA 97(7), 3702-3707, 2000) .
El ensayo de la PDE10A2 humana de longitud completa se realiza en placas de microvaloración de 96 hoyos. La mezcla reaccionante de 50 µ? contiene tampón 20 mM HEPES de pH = 7.5/10 mM MgCl2/0.05 mg/ml (Sigma, n° de cat . A-7906) , 50 nM cGMP (Sigma, n° de cat. G6129) y 50 nM cGMP- [H3] (GE Healthcare, n° de cat. TRK392 S.A., 13,2 Ci/mmol) , 3.75 ng/hoyo de la enzima PDE10A (Enzo Life Science, Lausen, Suiza, n° de cat. SE-534) con o sin un compuesto de ensayo específico. Se emplea un intervalo de concentraciones del inhibidor potencial para generar datos que permitan calcular la concentración de inhibidor que provoca un efecto del 50% (p.ej. IC50, la concentración del competidor que inhibe en un 50% la actividad de la PDE10A) . La actividad no específica se ensaya sin la enzima. La reacción se inicia con la adición de la solución de sustrato (cGMP y cGMP- [H3] ) y se deja que progrese a temperatura ambiente durante 20 minutos. Se termina la reacción añadiendo 25 µ? de esterillas de centelleo YSi-SPA (GE Healthcare, n° de cat. RPNQ0150) en una solución 18 mM de sulfato de cinc (reactivo de paro) . Después de agitar durante 1 h se centrifuga la placa a 170 g durante un minuto para que sedimenten las esterillas. A continuación se leen las cuentas radiactivas en un lector de placas de centelleo Perkin Elmer TopCount.
Los compuestos de la fórmula (I) tienen con preferencia un valor IC50 inferior a 10 µ?, con preferencia inferior a 5 µ?, con mayor preferencia inferior a 1 µ?. En la tabla siguiente se recogen los datos de los compuestos de algunos ej emplos .
Los compuestos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables pueden utilizarse como medicamentos, p.ej. en forma de preparaciones farmacéuticas para la administración enteral, parenteral o tópica. Pueden administrarse, por ejemplo, por vía peroral, p.ej. en forma de tabletas, tabletas recubiertas, grageas, cápsulas de gelatina dura o blanda, emulsiones, suspensiones, por vía rectal, p.ej. en forma de supositorios, por vía parenteral, p.ej. en forma de soluciones o suspensiones inyectables o de soluciones para infusión, o por vía tópica, p.ej. en forma de ungüentos, cremas o aceites.
La producción de las preparaciones f rmacéuticas puede efectuarse de una manera que es ya familiar para los expertos en incorporar los compuestos descritos de la fórmula (I) y/o sus sales farmacéuticamente aceptables, opcionalmente en combinación con otras sustancias terapéuticamente valiosas, a una forma de administración galénica junto con materiales vehiculares sólidos o líquidos, inertes, no tóxicos, terapéuticamente compatibles e idóneos, y, si se desea, los adyuvantes farmacéuticos usuales.
Pueden ser materiales idóneos como vehículos no solo los materiales vehiculares inorgánicos, sino también los materiales vehiculares orgánicos. Por ejemplo, pueden utilizarse como materiales vehiculares de tabletas, tabletas recubiertas, grageas y cápsulas de gelatina dura la lactosa, el almidón de maíz o sus derivados, el talco, el ácido esteárico o sus sales. Los materiales vehiculares idóneos para las cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, los aceites vegetales, las ceras, las grasas, los polioles semisólidos y líquidos (en función de la naturaleza del ingrediente es posible que no haga falta el uso de vehículos para el caso de las cápsulas de gelatina blanda) . Los materiales vehiculares idóneos para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, el agua, los polioles, la sucrosa, el azúcar invertido y similares. Los materiales vehiculares idóneos para las soluciones inyectables son, por ejemplo, el agua, los alcoholes, los polioles, la glicerina y los aceites vegetales. Los materiales vehiculares idóneos para los supositorios son, por ejemplo, los aceites naturales e hidrogenados, las ceras, las grasas y los polioles semilíquidos y líquidos. Los materiales vehiculares idóneos para las preparaciones tópicas son los glicéridos, los glicéridos, semisintéticos y sintéticos, los aceites hidrogenados, las ceras líquidas, las parafinas líquidas, los alcoholes grasos líquidos, los esteróles, los polietilenglicoles y los derivados de celulosa.
Como adyuvantes farmacéuticos pueden tomarse en consideración los estabilizantes, conservantes, humectantes y emulsionantes, los agentes que mejoran la consistencia, los agentes que mejoran el sabor, las sales para variar la presión osmótica, las sustancias tampón, los solubilizantes, los colorantes, los agentes enmascarantes y los antioxidantes habituales.
La dosificación de los compuestos de la fórmula (I) puede variar dentro de amplios límites, en función de la enfermedad a controlar, la edad y el estado general de salud del paciente individual y del modo de administración y, como es obvio, deberá ajustarse a los requisitos individuales de cada caso particular. Para los pacientes adultos se toma en consideración una dosis diaria de 0.1 a 2000 mg, en especial de 1 a 500 mg. En función de la severidad de la enfermedad y del perfil farmacocinético exacto, el compuesto podría administrarse en una o en varias súbdosis diarias, p.ej. de 1 a 3 subunidades de dosificación.
Las preparaciones farmacéuticas contienen de modo conveniente unos 0.1-500 mg, con preferencia i-200 mg, de un compuesto de la fórmula (I) .
Los siguientes ejemplos sirven para ilustrar la presente invención con mayor detalle. Sin embargo, en modo alguno se pretende limitar con ellos el alcance de la misma.
Ej emplos Ejemplo 1 5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de 1-metilo a) 2,4, 6 - trimet il -bencenosulfonato Dromo-piridinio A una suspensión enfriada de la 0- (mesitilsulfonil ) -hidroxilamina (11.22 g, 52.1 mmol , 1 eq.) en diclorometano (130 mi) se le añade en porciones la 4-bromopiridina-2-amina (9.3 g, 52.1 mmol, 1 eq.) (reacción exotérmica, es necesario enfriar un poco), formándose una suspensión blanca. Después de 1 hora se diluye la suspensión blanca con éter de dietilo (120 mi) . Se recoge el sólido blanco por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose el 2,4,6-trimetil -bencenosulfonato de 1 , 2 -diamino-4 -bromo-piridinio (16.74 g, 82.7%) en forma de cristales blancos; p.f. = 176 -180°C; EM: m/z = 188.2, 190.2 (M+H+) . b) 7 -bromo- 2 -fenil - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina Se calienta a 100°C durante una noche el 2,4,6-tri-metilbencenosulfonato' de 1 , 2 -diamino-4 -bromopiridinio (15.6 g, 40.2 mmol) en piridina (106 mi) con cloruro de benzoílo (9.4 mi, 80 mmol), formándose una solución marrón rojiza y después de 2 h una suspensión marrón. Se concentra la mezcla reaccionante con vacío, se tritura el residuo durante 2.5 h en una solución acuosa saturada de cloruro amónico (300 mi) y se neutraliza a pH 6-7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua (40 mi) y se seca, obteniéndose la 7 -bromo- 2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina (6.78 g, 61.6%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 189-191°C; EM: m/z = 276.1, 274.2 (M+H+) . c) (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-carbamato de tert-butilo A una suspensión purgada con nitrógeno de la 7-bromo-2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridina (9 g, 32.8 mol) en dioxano (180 mi) se le añaden sucesivamente el carbamato de tert-butilo (4.71 g, 39.4 mmol), el tris (dibencilideno-acetona) dipaladio (0) (601 mg, 657 pinoles) , 4 , 5-bis (difenil-fosfino) -9, 9-dimetilxanteno (760 mg, 1.31 mmol) y carbonato de cesio (15 g, 46 mmol) . En atmósfera de nitrógeno se agita la mezcla marrón a 100 °C durante 22 horas. Se elimina el disolvente con vacío y se reparte el residuo marrón entre acetato de etilo y agua. Se extrae la fase acuosa dos veces con acetato de etilo, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua (3 x 120 mi) y con salmuera y se secan con sulfato magnésico. Se concentra la solución con vacío hasta aprox. 80 mi: cristalización. Se agita la suspensión en un baño de hielo durante 10 min, se recoge el sólido por filtración, se lava con un poco de acetato de etilo frío y se seca, obteniéndose el (2 -fenil- [1 , 2 , 4] riazolo [1 , 5-a] piridin-7- il) -carbamato de tert-butilo (7.09 g) en forma de sólido blanco mate. Se concentran las aguas madres y se introduce el residuo (4.79 g) sobre gel de sílice (16 g) . Se aisla el producto por cromatografía a través de un cartucho de 120 g de gel de sílice (eluyente: heptano del 10 al 50% en acetato de etilo, 45 min) , obteniéndose una segunda' cosecha de 1.748 g de un sólido blanco; p.f. = 200-201°C descomp.; EM: m/z = 311.3 (M+H+) . Rendimiento total: 86.7%. d) 2 -fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7- ilamina Se agita a temperatura ambiente durante una noche una suspensión del ( 2 - f eni 1 - [ 1 , 2 , 4 ] t riazolo [ 1 , 5 -a] iridin- 7- il ) -carbamato de tert-butilo (8.5 g, 27.4 mmol) en ácido clorhídrico (6 N en éter de dietilo, 175 mi) . Con enfriamiento se diluye la suspensión con agua (aprox. 2 1) y acetato de etilo, se lava la fase acuosa una vez con acetato de etilo, se basifica con una solución acuosa de hidróxido sódico al 32% y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la 2-fenil - [1,2,4] -triazolo [l,5-a]piridin-7-il amina (5.52 g, 95.9%) en forma de sólido ligeramente rosa; p.f. = 212 - 213°C; EM : m/z = 211.2 (M+H+) . e) l-metil-5- (2- fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo Se agita a 70°C durante 1.25 h una solución de la 2-fenil-[1,2, 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilamina (1.534 g, 7.3 nmol) , el ácido 4- (metoxicarbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (1.61 g, 8.76 nmol), anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 10.7 mi, 18.2 nmol) y la diisopropiletilamina (5.1 mi, 29.2 nmol) en tetrahidrofurano (54 mi) , formándose una suspensión blanca. Se vierte la suspensión enfriada sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (200 mi) , se agita a tenperatura ambiente durante 15 min, se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo (2.596 g, 94.5%) en forma de sólido blanco; p.f . = 243-7°C; EM: m/z = 377.2 (M+H) .
Ejemplo 2 ácido l-metil-5 - (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7- ilcarbamoil ) - lH-pirazol-4 -carboxílico Se agita a 70 °C durante 5/4 h una suspensión blanca del l-metil-5- (2-fenil - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7- ilcarbamoil )- lH-pirazol -4 -carboxilato de metilo (2.37 g, 6.3 mmol) e hidróxido de litio monohidratado (291 mg, 6.93 mmol) en metanol (100 mi) y agua (20 mi) , formándose una solución incolora después de 20 min. Se elimina el metanol con vacío, se diluye el residuo con agua y se neutraliza la solución acuosa enfriada con ácido clorhídrico acuoso 2 N (3.46 mi, 6.03 mmol) . Se recoge el sólido por filtración y se seca, obteniéndose el ácido l-metil-5- (2 - fenil- [1 , 2 , 4 ] -triazolo[l,5-a] piridin-7-ilcarbamoil ) -lH-pi azol -4-carboxílico (2.21 g, 97%) en forma de sólido blanco; p.f. > 300°C; EM: m/z = 361.1 (M+H+) .
Ejemplo 3 (2-fenil - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Se agita a 70 °C durante 2 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 7 - il -carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (4.5 g, 12.4 mmol), la azetidina (2.53 mi, 37.3 mmol), la N-diisopropiletilamina (6.51 mi, 37.3 mmol) y el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 18.3 mi, 31 mmol) en tetrahidrofurano (220 mi) . Se concentra la solución turbia a unos 100 mi, se enfría, se vierte sobre una solución acuosa saturada enfriada de bicarbonato sódico (1000 mi) y se agita la suspensión durante 20 minutos. Se recoge el sólido por filtración, se lava con un poco de agua y se seca, obteniéndose la (2-fenil-[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7- il) -amida del ácido 4-(azetidina-l-carbonil) -2 -metil-2H-pirazol-3 -carboxílico (5 g, 100%) en forma de sólido blanco; p.f. = 243-5°C; EM: m/z = 402.3 (M+H+) .
Ejemplo 4 N4- (2-metoxietil) -N4, l-dimetil-N5- (2-fenil - [1,2,4]-triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida Se agita a 70°C durante 18 horas una suspensión del ácido l-metil-5- (2-fenil - [1, 2,4] riazolo[l, 5-a] piridin-7 - il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico con 1 eq. de cloruro de litio (80 mg, 0.198 mmol) , la 2 -metoxi-N-metiletanamina (65 µ? , 0.59 mmol), la diisopropiletilamina (104 µ? , 0.59 mmol) y el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 291 µ?, 0.494 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi) , formándose una solución ligeramente amarilla después de 2 h. Se diluye la solución enfriada con acetato de etilo, se lava una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una vez con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente a sequedad, obteniéndose la 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] 3- [ (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3, 4 -dicarboxílico (75 mg, 87.5%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 172 - 5°C; EM: m/z = 434.3 (M+H+) .
Ejemplo 5 N4-etil-N4, l-dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida Se agita a 70 °C durante 2 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 7 - il -carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (600 mg, 1.66 mmol) , la N-etilmetilamina (427 µ?, 4.97 mmol), la N-diisopropilet l -amina (868 µ? , 4.97 mmol) y el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 2.44 mi, 4.14 mmol) en tetrahidrofurano (30 mi) . Se diluye la solución enfriada con acetato de etilo, se lava una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una vez con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se concentra a sequedad. Por dos cristalizaciones sucesivas del residuo (680 mg de sólido blanco) en acetato de etilo se obtiene la N4-etil-N4 , 1- dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -1H-pirazol-4 , 5-dicarboxamida (365 mg, 54.6%) en forma de sólido blanco; p.f. = 193-4°C; EM: m/z = 404.3 (M+H+) .
Ejemplo 6 N4 ,N4-bis (2 -metoxietil ) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] -triazolo[l,5-a] piridin-7-il ) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida Se agita a 70°C durante 2,5 horas una suspensión del ácido l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico con 1 eq. de cloruro de litio (80 mg, 0.198 mmol) , la bis (2 -metoxietil ) amina (87 µ? , 0.59 mmol), la diisopropiletilamina (104 µ? , 0.59 mmol) y el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 291 µ?, 0.494 mmol) en tetrahidrofurano (4 mi), formándose una solución ligeramente amarilla después de 20 min. Se diluye la solución enfriada con acetato de etilo, se lava una vez con una solución acuosa saturada de carbonato sódico, una vez con ácido clorhídrico acuoso 1 N y una vez con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente a sequedad, obteniéndose la N4 ,N4-bis ( 2 -metoxietil ) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol- , 5- dicarboxamida (80 tng, 84.8%) en forma de sólido incoloro; EM: m/z = 478.2 (M+H+) .
Ejemplo 7 N4-etil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida Se agita a 70°C durante 1,5 horas una suspensión del ácido l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il-carbamoil) - lH-pirazol -4 -carboxílico con 1 eq. de cloruro de litio (54 mg, 0.133 mmol) , el clorhidrato de la etilamina (44 mg, 0.534 mmol), la diisopropil-etilamina (93 µ? , 0.534 mmol) y el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 197 µ? , 0.334 mmol) en tetrahidrofurano (3 mi) . Dado que después de este tiempo no se ha producido la disolución, se le añaden el clorhidrato de la etilamina (87 mg, 1.07 mmol), la diisopropiletilamina (186 µ?, 1.07 mmol) y el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 99 µ? , 0.167 mmol) y se agita la mezcla a temperatura ambiente durante una noche. Se diluye la suspensión blanca con acetato de etilo, se lava una vez con agua, una vez con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y una vez con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente a sequedad, obteniéndose la N4-etil-l-metil-N5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-di-carboxamida (30 mg, 57.7%) en forma de sólido blanco; p.f. 253 - 5°C; EM : m/z = 390.2 (M+H+) .
Ejemplo 8 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-morfolino-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7 - il ) -lH-pirazol- 5-carboxamida -etoxicarbonil-3- (4-bromo-piridin-2-il) -tiourea A una solución de la 4 -bromopiridina-2 -amina (10.4 g, 60.1 mmol) en dioxano (242 mi) se le añade a 25°C el isotiocianato de etoxicarbonilo (7.88 g, 6.8 mi, 60.1 mmol). Se agita la mezcla resultante a 25 °C durante 4 horas. Se evapora el disolvente, se diluye el residuo sólido amarillo con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la l-etoxicarbonil-3-(4-bromo-piridin-2-il) -tiourea (17.37 g, 95%) en forma de sólido amarillo; p.f. = 107-110°C; EM : m/z = 304.0, (M+H+) . b) 7 -bromo- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] iridina-2 -amina Se agita a 25 °C durante unos minutos una mezcla del clorhidrato de la hidroxilamina (20.7 g, 298 mmol) y la N-etildiisopropilamina (23.1 g, 31.2 mi, 179 mmol) en etanol (380 mi) . Se añade la mezcla a la 1-etoxicarbonil -3 - (4-bromo-piridin-2 - il) -tiourea (18.13 g, 59.6 mmol) y se mantiene la mezcla resultante en reflujo durante 1 día. Se evapora el disolvente a sequedad y se tritura el residuo durante 10 minutos con agua (100 mi) . Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 7-bromo- [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridina- 2 -amina (10 g, 78.8%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 190-2°C; EM: m/z = 212.9, 215.0 (M+H+) . c) 2 , 7 -dibromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridina Se calienta a 75 °C una suspensión del nitrito de tert-butilo (4.84 g, 5.58 mi, 46.9 mmol) y bromuro de cobre (II) (10.5 g, 46.9 mmol) en acetonitrilo (350 mi) y se le añade en porciones pequeñas la 7 -bromo- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] -piridina-2 -amina (10 g, 46.9 mmol) . Se agita la mezcla resultante a 75 °C durante 4 horas. Se le añaden más porciones de bromuro de cobre (II) (5.24 g, 23.5 mmol) y nitrito de tert-butilo (2.42 g, 2.79 mi, 23.5 mmol) y se continúa a reflujo durante 1,5 horas. Se evapora el acetonitrilo y se diluye el residuo (suspensión verde) con acetato de etilo. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con acetato de etilo y diclorometano y se seca, obteniéndose la 2, 7-dibromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridina (13.25 g, 102%) en forma de sólido ligeramente verde; EM: m/z = 275.8, 277.8, 279.8 (M+H+) . d) 4- (7 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-2-il) -morfolina Se mantiene a reflujo en atmósfera de argón durante 4 horas una mezcla de la 2 , 7-dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridina (1 g, 3.61 mmol) y la morfolina (10.0 g, 10 mi, 115 mmol) y la mezcla formada de color verde se vuelve amarilla. Se concentra la mezcla reaccionante a sequedad, se aplica sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose la 4 - ( 7-bromo- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 -il) morfolina (367 mg, 35,9%) en forma de sólido blanco; p.f. = 178-9°C; EM: m/z = 285.0, 283.0 (M+H+) . e) 2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamato de tert-butilo A una solución purgada con argón de la 4- (7-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) morfolina (321 mg, 1.13 mmol) en dioxano (8 mi) se le añaden el carbamato de tert-butilo (159 mg, 1.36 m ol), el tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio (0) (20.8 mg, 22.7 umoles) , el , 5-bis (difenil-fosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (26.2 mg, 45.4 moles) y carbonato de cesio (517 mg, 1.59 mmol).
Se sella el matraz de reacción y se calienta a 110°C durante 20 horas. Se aplica el material en bruto sobre gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 70% en acetato de etilo, obteniéndose el 2-morfolino- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (365 mg, 101%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 92-3°C; EM: m/z = 320.1 (M+H+) . f) clorhidrato de la 2-morfolino- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridina-7-amina Cl Se agita a 25 °C durante 2 horas una mezcla del 2-morfolino- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-ilcarbamato de \ tert-butilo (356 mg, 1.11 mmol) y ácido clorhídrico (6 N en éter, 10 mi, 60.0 mmol) . Se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el clorhidrato de la 2-morfolino- [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] iridina-7-amina (308 mg, 108%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. > 250°C; EM: m/ z = 220.3 ( +H+) . g) 4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo A una solución enfriada del ácido 5- (etoxicarbonil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.5 g, 7.57 mmol), la N-etildiisopropilamina (3.97 mi, 22.7 mmol) y la azetidina (1.02 mi, 15.1 mmol) en acetato de etilo (30 mi) se le añade a 0°C el anhídrido cíclico del ácido propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 11.4 mi, 18.9 moles) . Se retira el baño de hielo y se agita la solución ligeramente amarilla a temperatura ambiente durante 3 h. Se ajusta la solución ligeramente amarilla a pH 9 con una solución acuosa saturada de carbonato sódico, se separa la fase acuosa y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el 4- (azetidina-l-carbonil) -2-raetil-2H-pirazol-3-carboxilato de etilo (1.09 g, 60.7%) en forma de aceite viscoso ligeramente marrón; EM: m/z = 238.2 (M+H+) . h) 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-morfolino- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7 - il ) - lH-pirazol-5 -carboxamida A una suspensión purgada con nitrógeno del clorhidrato de la 2-morfolino- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-7-amina (80 mg, 0.313 mmol) y la N-etildiisopropilamina (120 µ? , 0.688 mmol) en dioxano (3 mi) se le añade el trimetil-aluminio (solución 2 M en tolueno, 0.47 mi, 0.94 mmol) . Se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 1/2 hora. Se le añade el 4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (75 mg, 0.313 mmol) en dioxano (0.7 mi), se calienta la mezcla a reflujo en un matraz sellado y se agita durante 19 horas. Por purificación de la mezcla reaccionante mediante cromatografía en un cartucho RediSep de 12 g de gel de sílice (eluyente: diclorometano + 4% de metanol) se obtiene la 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 -il) -lH-pirazol-5 -carboxamida (106 mg, 82.5%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 232 - 4°C; EM : m/z = 411.3 (M+H+) .
Ejemplo 9 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (8-metil-2-fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-7-il)-lH-pirazol- 5 -carboxamida a) 3 -metilisonicotinato de metilo Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 3- metilisonicotínico (7 g, 51.0 wmol) y el ácido clorhídrico (1 M en metanol, 200 mi, 200 mmol) . Se evapora el metanol, se diluye el residuo con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se evapora el disolvente a sequedad, obteniéndose el 3-metilisonicotinato de metilo (5.45 g, 70.6%) en forma de aceite anaranjado; EM: m/z = 152.1 (?? ) . b) 2 , 4 , 6 -trimetilbencenosulfonato de 1 -amino-4 - (metoxi - carbonil) -3 -metilpiridinio A una suspensión (blanca) enfriada con hielo de 0- (mesitilsulfonil ) hidroxilamina (1.75 g, 8.14 mmol) en diclorometano (10 mi) se le añade por goteo una solución del 3 -metilisonicotinato de metilo (1.23 g, 8.14 mmol) en diclorometano (3 mi) . Una vez completada la adición, se agita la solución ligeramente amarilla resultante a 25 °C durante 3 horas. Se enfría la solución a 0°C y se diluye con éter de dietilo hasta que precipita un sólido blanco. Se agita la suspensión durante 1 hora, se recoge el sólido por filtración, se lava con éter y se seca, obteniéndose el 2 , 4 , 6-tri-metilbencenosulfonato de l-amino-4- (metoxicarbonil ) - 3 -metil -piridinio (2.41 g, 80.8%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 167.2 (M+) . c) 8-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina-7 -carboxilato de metilo 6-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina-7 -carboxilato de metilo A una suspensión del 2 , 4 , 6 -trimetilbencenosulfonato de l-amino-4- (metoxicarbonil) -3-metilpiridinio (2.409 g, 6,57 mmol) en etanol (40 mi) se le añaden el benzonitrilo (675 µ?, 6.57 mmol), acetato de cobre (II) monohidratado (1.31 g, 6.57 mmol) y finalmente hidróxido potásico (2 M en etanol, 3.62 mi, 7.23 mmol). Se calienta la mezcla resultante a 90°C y se agita durante 18 horas en atmósfera de aire, haciendo burbujear aire ligeramente a través de la mezcla reaccionante. Se vierte la mezcla de color verde oscuro sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (100 mi) , se agita durante 5 minutos y se extrae dos veces con acetato de etilo (se requiere filtración a través de Dicalite debido a la emulsión) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan dos veces con agua y salmuera, se secan con sulfato magnésico y se evapora el disolvente. Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se separa por cromatografía flash en una columna de 70 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 30% en acetato de etilo, obteniéndose el 8-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina-7 -carboxilato de metilo (634 mg, 36%) en forma de sólido blanco (EM: m/z = 268.1 (M+H)+) y el 6-metil-2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-7-carboxilato de metilo (112 mg, 6.37%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 268.1 (M+H+) . d) ácido 8-metil -2 -fenil- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] -piridina-7-carboxílico Se agita a 25°C durante 3 días una mezcla del 8-metil-2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina-7-carboxilato de metilo (634 mg, 2.37 mmol) , hidróxido de litio monohidratado (398 mg, 9.49 mmol) , tetrahidrofurano (15 mi) y agua (5 mi) . Se diluye la mezcla con agua, se acidifica a pH 0 con ácido clorhídrico al 37% y se extrae con acetato de etilo; se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente, obteniéndose el ácido 8-metil-2- fenil - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina- 7 -carboxilico (710 mg, 118%) en forma de sólido blanco; p.f. >250°C; EM: m/z = 254.1 (M+H+) . e) 8-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina- 7-amina A una suspensión del ácido 8-metil-2-fenil- [1, 2, 4] -triazolo [1 , 5-a] piridina-7-carboxílico (710 mg, 2.81 mmol) y la trietilamina (1.17 mi, 8.42 mmol) en tert-butanol (20 mi) se le añade a 25°C el fosforazidato de difenilo (909 µ?, 4.21 mmol) . Después de la adición se mantiene la suspensión blanca a reflujo durante 24 horas. Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente primero heptano del 10 al 100% en acetato de etilo y después acetato de etilo al 10% en metanol, obteniéndose la 8-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina- 7 -amina (160 mg, 25.4%) en forma de sólido blanco; p.f. = 213-5°C; EM: m/z = 225.2 (M+H+) . f) 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (8-metil-2-f nil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7- il ) -lH-pirazol -5 -carboxamida A una solución purgada con argón de la 8-metil-2-fenil-[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-7-amina (60 mg, 268 pmoles) en dioxano (5 mi) se le añade trimetil-aluminio (solución 2 M en tolueno, 401 µ?, 803 umoles) . Se agita la mezcla resultante a 25°C durante 1 hora, se le añade el 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (63.5 mg, 268 umoles) , se calienta la mezcla a 100°C y se agita durante 72 horas. Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash 'a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 50 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose la 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (8-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (77 mg, 69.3%) en forma de sólido blanco; p.f . = 243-5°C; E : m/z = 416.2 (M+H+) .
Ejemplo 10 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (6-metil-2-fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) ácido 6 -metil-2 -fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] - Se agita a 25°C durante 4 horas una mezcla del 6-metil-2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridina-7-carboxilato de metilo (182 mg, 681 mnoles) , hidróxido de litio monohidratado (114 mg, 2.72 mmol) , tetrahidrofurano (10 mi) y agua (2 mi) . Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se acidifica a pH 0 con ácido clorhídrico al 37% y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se evapora el disolvente a sequedad, obteniéndose el ácido 6-metil-2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridina- 7 -carboxílico (223 mg, 129%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 228-233°C; EM: m/z = 254.2 (M+H+) . b) 6 -metil-2 -fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridina-7 -amina A una suspensión del ácido 6 -raetil - 2 - fenil - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1 , 5 -a] piridina-7-carboxílico (172 mg, 679 µ?t?????) y la trietilamina (206 mg, 284 µ?, 2.04 mmol) en tert-butanol (10 mi) se le añade a 25°C el fosforazidato de difenilo (220 µ?, 1.02 mmol) . Se calienta la mezcla resultante a reflujo y se agita durante 18 horas. Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose la 6-metil-2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilamina (43 mg, 28%) en forma de sólido blanco mate; p.f. > 250°C; EM: m/z = 225.3 (M+H+) . Se puede obtener el clorhidrato por agitación durante 2 horas en tetrahidrofurano y ácido clorhídrico 6 N en éter de dietilo (1:6) y posterior concentración a sequedad. Sólido ligeramente marrón (rendimiento cuantitativo); EM : m/z 225.3 (M+H+) . c) 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (6-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida A una solución purgada con argón del clorhidrato de la 6-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina-7-amina (147 mg, 564 umoles) y trietilamina (78.6 µ? , 564 moles) en dioxano (8 mi) se le añade trimetil -aluminio (solución 2 M en tolueno, 705 µ? , 1.41 mmol) . Se agita la mezcla resultante durante 1 hora a 25°C y se le añade el 4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxilato de etilo (134 mg, 564 moles) ; se calienta la mezcla a 100 °C y se agita durante 18 horas. Dado que no se observa conversión alguna se le añaden la N-etil -diisopropilamina (246 µ? , 1.41 mmol) y otra porción de trimetil-aluminio (solución 2 M en tolueno, 705 µ?, 1.41 mmol) y se agita la mezcla a 25 °C durante 1 hora y a 100 °C durante 20 horas más. Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose la 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (6-metil-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (57 mg, 24.3%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 226-8°C; EM: m/z = 416.2 (M+H+) .
Ejemplo 11 4-dimetilamida 3- [ (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico Se agita a 70 °C durante 3 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 7 - il -carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 µ??????) , el clorhidrato de la dimetilamina (158 mg, 1.93 mmol), la diisopropiletilamina (434 µ? , 2.48 mmol), el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 moles) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se diluye la suspensión con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente, obteniéndose la 4 -dimetilamida 3-[(2-fenil-[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol -3 , 4 -dicarboxílico (34 mg, 31.6%) en forma de sólido blanco muy insoluble; p.f. > 250°C; E : m/z = 390.2 ( +H+) .
Ejemplo 12 l-metil-4 - (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2-fenil- [1,2,4] -triazolo[l,5-a] piridin-7-il) - lH-pi azol -5 -carboxamida Se agita a 70°C durante 3 horas una mezcla del ácido 1-metil -5- (2 -fenil - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7- il -carbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxílico (100 mg, 276 µp????ß) , la morfolina (240 µ?, 2.76 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 moles) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente. Se tritura el residuo (76 mg de espuma blanca) con éter de dietilo y acetato de etilo, obteniéndose la 1-metil-4- (morfolina- -carbonil ) -N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (53 mg, 44.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 203-207°C; EM: m/z = 432.4 (M+H+) .
Ejemplo 13 1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se agita a 70 °C durante 3 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 umoles) , la pirrolidina (228 µ? , 2.76 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ? , 690 umoles) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se diluye la mezcla con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se evapora el disolvente. Se tritura el residuo (65 mg de sólido blanco) con éter de dietilo, obteniéndose la (2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -2H-pirazol -3 -carboxílico (24 mg, 20.9%) en forma de sólido blanco; p.f. = 210-215°C; EM: m/z = 416.2 ( +H+) .
Ejemplo 14 (S) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -N4- (tetrahidrofuran-3 - il ) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 µp?????) , el clorhidrato de la (S) -tetrahidrofuran-3 -ilamina (68.2 mg, 552 ymoles) , la diisopropiletilamina (193 µ? , 1.1 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 umoles) y tetrahidrofurano (7 mi). Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la (S) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -N4- ( tetrahidrofuran-3 -il) -lH-pirazol - , 5-dicarboxamida (118 mg, 99,1%) en forma de sólido blanco; p.f. > 250°C.
EM: m/z = 432.4 (M+H+) .
Ejemplo 15 (R) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7- -N4- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 umoles) , el 4 -metilbencenosulfonato de la (R) -tetrahidrofuran-3-ilamina (143 mg, 552 umoles) , la diisopropiletilamina (193 µ?, 1.1 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ? , 690 µp\??6?) y tetrahidrof rano (7 mi) . Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la (R) - 1 -met il -N5 - (2 - fenil - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -N4- ( tetrahidrofuran- 3 -il) -1H-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida (114 mg, 95.7%) en forma de sólido blanco; p.f. > 250°C; EM : m/z = 432.3 (M+H+) .
Ejemplo 16 N4- (3-metoxipropil) -l-metil-N5- (2-fenil - [1,2,4] - triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 umoles) , la 3-metoxipropano-l-amina (169 µ?, 1.66 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ? , 690 µG???e?) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la N4- (3 -metoxipropil) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) - lH-pi azol -4 , 5-dicarboxamida (113 mg, 94.3%) en forma de sólido blanco; p.f. = 191-3°C; EM: m/z = 434.4 (M+H+) .
Ejemplo 17 l-metil-N4- (oxetan-3-il) -N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol - , 5-dicarboxamida Se agita a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 20 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil- [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5 -a] iridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 umoles) , el clorhidrato de la oxetan-3-amina (60,5 mg, 552 ymoles) , la diisopropiletilamina (241 µ?, 1.38 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 pmoles) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca. Se tritura el residuo (94 mg de sólido blanco) con acetato de etilo, se filtra y se concentra el líquido filtrado, obteniéndose la l-metil-N4- (oxetan-3-il) -N5- (2-fenil - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida (44 mg, 38.2%) en forma de sólido blanco; p.f. > 250°C; EM: m/z = 418.3 (M+H+) .
Ejemplo 18 N4,N4-dietil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 20 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil- [1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5 -a] i idin- 7 - ilcarbamoil ) - lH-pi azol -4 -carboxílico (100 mg, 276 µ??????) , la dietilamina (142 µ? , 1.38 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ? , 690 umoles) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la N4 , N4 -dietil-l-metil-N5 - ( 2 - fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida (93 mg, 80.7%) en forma de sólido blanco; p.f. = 177-9°C; EM: m/z = 418.3 (M+H+) .
Ejemplo 19 N4-isopropil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7 -il ) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 20 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2 -fenil- [1 , 2 , 4 ] -triazolo[l,5-a] iridin-7 -ilcarbamoil ) - lH- irazol -4 -carboxílico (100 mg, 276 moles) , la isopropilamina (119 µ?, 1.38 mmol), el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ? , 318.8 mmol) y tetrahidrofurano (7.00 mi). Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la N4-isopropil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida (93 mg, 83.8%) en forma de sólido blanco; p.f. >250°C; EM: m/z = 404.4 (M+H+) .
Ejemplo 20 N4 , l-dimetil-N4- ( (6-metilpiridin-3-il)metil) -N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita a 70°C durante 20 horas una mezcla del ácido l-metil-5 - (2 -fenil- [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 pinoles), la N-metil-1- (6-metil-piridin-3-il) metanamina (50 mg, 367 pinoles) , la diisopropiletilamina (145 µ?, 828 umoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ? , 690 umoles) y tetrahidrofurano (7.00 mi) . Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la N4 , l-dimetil-N4 - ( (6-metilpiridin-3-il) metil) -N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5 -a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida (124 mg, 93.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 110-150°C; EM: m/z = 481.4 (M+H+) .
Ejemplo 21 N4- (2-fluoretil) -N4 , l-dimetil-N5- ( 2 -morfolino- [1,2,4] -triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-il ) - lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida a) N, l-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida Se mezcla el acido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.0 g, 7.93 mmol) con DMF (10.0 mi), formándose una solución incolora. Se le añaden la Et3N (3.3 mi, 23.8 mmol) y el tetrafluorborato de 2- (IH-benzo [d] [1, 2 , 3] triazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3 -tetrametilisouronio (TBTU, 2.8 g, 8.72 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a t . amb . durante 1 h. Se le añade el clorhidrato de la 2 - fluoretil -met.ilamina (991 mg, 8.72 mmol) y se continúa la agitación durante una noche. Se elimina la DMF con alto vacío y se purifica el producto en bruto (5.93 g de aceite marrón) por cromatografía a través d un cartucho de 50 g de Si02-NH2 (CH2Cl2/MeOH = 95:5). Se sec el producto resultante con alto vacío a t.amb. durante 48 h Aceite amarillo (1.40 g, 92%); EM: m/z = 186.1 [M+H]+. b) ácido 4- ( (2-fluoretil) (metil) carbamoil) -1-metil-lH pirazol-5-carboxílico En un matraz de tres bocas y 50 mi de capacidad se introducen la N- (2-fluoretil) -N, l-dimetil-lH-pirazol-4-carboxamida (500 mg, 2.7 mmol) y el THF (10.0 mi), formándose una solución incolora. Se le añade la 1 , 1 , 4 , 7, 7-penta-metildietilenotriamina (621 µ?, 2.97 mmol) y, después de enfriar a -100°C, se le añade por goteo el t-BuLi (1.6 M en pentano, 2.53 mi, 4.05 mmol) . Después de agitar durante 30 min se le añade cuidadosamente un exceso de hielo seco. Después de 5 min se retira el baño de enfriamiento y se deja calentar la mezcla a t.amb. Se le añade H20 y se elimina el material de partida sin reaccionar por extracción con CH2C12. Se acidifica la fase acuosa empleando una solución 1 N de HCl y se extrae el ácido empleando CH2C12. Después de secar con Na2S04, filtrar y concentrar con vacío, se seca el aceite viscoso con alto vacío, obteniéndose 307 mg (50%) de producto en forma de aceite viscoso ligeramente marrón; EM: m/z 230.2 [ +H] * . c) N4- (2-flüoretil) -N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida Se agita a 75 °C durante una noche una mezcla del ácido 4- ( (2-fluoretil) (metil) carbamoil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (100 mg, 436 µp???ße) , el clorhidrato de la 2-morfolino- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-7-amina (100 mg, 391 pmoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 576 µ?, 978 µt???eß) , la N-etildiisopropilamina (273 µ?, 1.56 mmol) y THF (7 mi). Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en agua (10 mi, pH 3) . Se ajusta la solución amarilla a pH 8 con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y se agita durante 20 min. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N4 -( 2 - fluore il ) -N4 , 1 -dimetil -N5 -( 2 -morfolino- [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7 - il ) - lH-pirazol -4 , 5-di-carboxamida (88 mg, 52.3%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 431.2 [M+H]+.
Ejemplo 22 (2 -fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (1, l-dioxo-tiomorfolina-4-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 4 horas y a 25°C durante 60 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2-fenil - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-7-ilcarbamoil) - lH-pirazol - 4 - carboxí 1 ico (100 mg, 276 moles), el 1,1-dióxido de la tiomorfolina (44.8 mg, 331 µ?????ee) , la diisopropiletilamina (145 µ?, 828 umoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 moles) y tetrahidrofurano (7.00 mi) . Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la (2-fenil - [1 , 2 , 4 ] - triazolo [ 1 , 5 -a] piridin- 7 - il ) -amida del ácido 4 - ( 1 , 1 -dioxo- 1iomorfolina- -carbonil ) -2-me il-2H-pirazol-3-carboxílico (112 mg, 84.7%) en forma de sólido blanco; p.f. > 250°C; EM: m/z = 480.2 (M+H†).
Ejemplo 23 -dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin 7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 4 horas y a 25 °C durante un fin de semana una mezcla del ácido 1 -meti 1 -5- (2-fenil - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-7-il - carbamoi 1 ) - lH-pirazol - 4 - carboxí lico (100 mg, 276 µ?????ßß) , el clorhidrato de la metanamina (186 mg , 2.76 mmol) , la diisopropilet ilamina (627 µ?, 3.59 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 nióles) y tetrahidrofurano (7.00 mi) .
Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco.
Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la N4 , 1 - dimet il -N5 - ( 2 -fenil - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-7-il) -lH-pirazol-4,5-dicarboxamida (69 mg, 66.6%) en forma de sólido blanco; p . f . > 250 °C .
EM: m/z = 376.2 (M+H+) .
Ejemplo 24 4- (3-metoxiazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1, 2,4] riazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita en un matraz cerrado a 70 °C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante un fin de semana una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxílico (100 mg, 276 umoles) , el clorhidrato de la 3-metoxiazetidina (37.5 mg, 304 umoles) , la diisopropiletilamina (241 µ?, 1.38 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 umoles) y tetrahidrofurano (7.00 mi). Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la 4- (3-metoxiazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -1H-pirazol-5-carboxamida (75 mg, 66.6%) en forma de sólido blanco muy insoluble; p.f. = 269-270°C; EM : m/z = 432.3 (M+H+) .
Ejemplo 25 4- (3 -fluorazet idina-1-carbonil ) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] riazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita en un matraz cerrado a 70 °C durante 3 horas y a temperatura ambiente durante un fin de semana una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 µt???eß) , el clorhidrato de la 3-fluorazetidina (30.8 mg, 276 umoles) , la diisopropiletilamina (241 µ?, 1.38 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ? , 690 ymoles) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y al residuo se le añade una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se agita la mezcla durante 20 minutos, precipitando un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose la 4- (3-fluorazetidina-1-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (111 mg, 93.3%) en forma de insoluble sólido blanco; p.f. = 259-262°C; EM: m/z = 420.2 (M+H+) .
Ejemplo 26 4- [ (2-fluor-etil) -metil-amida] 3- [ (2-fenil- [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il ) -amida] del ácido 2-metil-2H- pirazol-3 , 4 -dicarboxílico En un matraz sellado y de 20 mi de capacidad se introducen el ácido 4- ( (2-fluoretil) (metil) carbamoil) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (70 mg, 305 pmoles) , la 2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina-7-amina (64 mg, 305 umoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 450 µ? , 763 µp???e?) y la N-etildiisopropilamina (213 µ?, 1.22 mmol) con tetrahidrofurano (7 mi), formándose una solución incolora. Se agita la mezcla reaccionante a 75 °C durante una noche. El análisis CL-EM indica que la reacción es incompleta pero sin productos secundarios. Se le añade otra vez anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 450 µ? , 763 µt????e) y se agita la mezcla reaccionante a 75°C durante un fin de semana. Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en agua (10 mi, pH 3) . Se ajusta la solución amarilla a pH 8 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico y se agita durante 20 min. Precipita un sólido blanco. Se recoge el sólido por filtración (66 mg) y se purifica por cromatografía (SÍ-NH2, CH2C12/MeOH = 95:5), obteniéndose la 4- [ (2-fluor-etil) -metil -amida] 3-[(2-£enil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridin- 7 - il ) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-di-carboxílico (50 mg, 36.9%) en forma de sólido blanco; EM : m/z = 422.3 (M+H+) .
Ejemplo 27 1-metil -5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de isopropilo Se enfría a 0°C una suspensión blanca del ácido 1-metil- 5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -1H-pirazol-4-carboxílico (90 mg, 248 umoles) y 2-propanol (23 µ?, 298 µmoles) en N, -dimetilformamida (2 mi) . Se le añade por goteo a 0°C una solución de la 4 -dimetil -aminopiridina (15.2 mg, 124 pmoles, 0.5 eq.), el PYBROP (127 mg, 273 umoles, 1.1 eq.) en N, N-dimetilformamida (2 mi) y después de 5 min la trietilamina (105 ul, 745 umoles) . Se deja calentar la suspensión blanca a temperatura ambiente, formándose una solución incolora clara, que se agita durante 4.5 días. Se vierte la solución incolora sobre agua, se neutraliza a pH 7-8 con ácido clorhídrico acuoso 1 N y se extrae con diclorometano (3 x 70 mi) . Se reúnen las fases acuosas, se lavan con agua (3 x 50 mi) , se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Por purificación del residuo (77 mg) por cromatografía a través de un cartucho de 10 g de gel de sílice (eluyente: heptano del 30 al 60% en acetato de etilo, 25') se obtiene el l-metil-5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de isopropilo (10 mg, 9.96%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 405.3 (M+H+) .
Ejemplo 28 l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxilato de etilo Se agita a 25°C durante 2,5 días una mezcla de la 2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridina-7-amina (945 mg, 4.49 mmol) , el ácido 4- (etoxicarbonil ) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (1.07 g, 5.39 mmol), el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 6.62 mi, 11.2 mmol), la diisopropiletilamina (3.93 mi, 22.5 mmol) y tetrahidrofurano (50 mi) . Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash en una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 20 al 100% en acetato de etilo y acetato de etilo del 10 al 30% en metanol . Se concentran a sequedad las fracciones que contienen producto y se disuelve el residuo (4.23 g de sólido ligeramente amarillo) en tetrahidrofurano (20 mi); se le añade una solución de bicarbonato sódico (30 mi) y se agita la mezcla a 25°C durante 30 minutos. Se recoge, el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el 1-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.336 g, 76,1%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 242-3°C; EM: m/z = 391.2 (M+H+) .
Ejemplo 29 l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -N- (2 -morfolino- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida a) ácido l-metil-5 - (2-morfolino- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 -ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico Se agita a 50°C durante 6 horas una mezcla del 1-metil-5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 -ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.22 g, 3.05 mmol) , el hidróxido de litio monohidratado (641 mg, 15.3 mmol), metanol (30 mi) y agua (5 mi) . Se evapora el disolvente, se diluye el residuo con agua y se acidifica a pH 0 con ácido clorhídrico acuoso 2 N. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con acetato de etilo y se seca, obteniéndose el ácido l-metil-5- (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (851 mg, 75%) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 369.9 (M-H+) . b) l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- ( 2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7 -il) - lH-pirazol - 5 -carboxamida Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 269 moles) , la morfolina (141 µ?, 1.62 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 397 µ? , 673 umoles) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente, se diluye el residuo con acetato de etilo y se lava con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico y con agua. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose la l-metil-4-(morfolina-4-carbonil) -N- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-il) - lH-pirazol - 5 - carboxamida (94 mg, 79.3%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 206-8°C; EM: m/z = 441.3 (M+H+) .
Ejemplo 30 4 - (azetidina-l-carbonil) -N- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida a) 2-bromo-5-fluorisonicotinato de metilo A una solución enfriada del ácido 2-bromo-5-fluorisonicotínico (3.0 g, 13.6 mmol) en benceno (20 mi) y metanol (10 mi) se le añade por goteo con agitación y enfriamiento durante un período de 15 min el (trimetilsilil) diazometano (2 M en éter, 14 mi, 28 mmol) . Se agita la solución amarilla durante 1.5 h sin enfriamiento y se concentra a sequedad. Por purificación del residuo (3.3 g) mediante cromatografía a través de un cartucho de Silicycle de 50 g de gel de sílice empleando un gradiente de heptano del 10 al 50% en acetato de etilo se obtiene el 2-bromo-5-fluoriso-nicot inato de metilo (2.82 g, 88.4%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 43 - 6°C; EM: m/z = 233 (M+H+) . b) 2- ( ter -butoxicarbonilamino) -5 - fluorisonicotinato metilo A una suspensión purgada con nitrógeno del 2-bromo-5-f luorisonicotinato de metilo (2.8 g, 12 mmol) en dioxano (55 mi) se le añaden sucesivamente el carbamato de tert-butilo (1.68 g, 14.4 mmol), el tris (dibencilideno-acetona) -dipaladio (0) (219 mg, 239 umoles) , el 4,5-bis (difenil-fosf ino) -9 , 9-dimetilxanteno (277 mg, 479 ?t\?1?3) y carbonato de cesio (5.46 g, 16.8 mmol) . Se agita la mezcla en atmósfera de nitrógeno a 100°C durante 5.5 h. Después de 5 min a 100°C, la suspensión de color marrón rojizo vira al verde. Se diluye la mezcla con acetato de etilo, se lava dos veces con agua y una vez con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Se aisla el producto por cromatografía del residuo (3.85 g) a través de un cartucho Silicycle de 70 g de gel de sílice empleando un gradiente de heptano del 10 al 40% en acetato de etilo, obteniéndose el 2-(tert-butoxicarbonilamino) - 5 - fluorisonicotinato de metilo (1.8 g, 55.7%) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM : m/z = 271.2 (M+H+) . c) 2-amino-5-fluorisonicotinato de metilo Se agita a 25°C durante 20 horas una mezcla del 2- (tert-butoxicarbonilamino) -5-fluorisonicotinato de metilo (1.80 g, 6,66 mmol) y ácido clorhídrico (6 N en éter, 40 mi, 240 mmol) . Se evapora el disolvente y se diluye la suspensión ligeramente marrón con acetato de etilo, se enfría a 0°C y se ajusta a pH 8 con una solución acuosa saturada de carbonato sódico. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose el 2-amino-5-fluorisonicotinato de metilo (932 mg, 82.2%) en forma de sólido ceroso marrón; EM: m/z = 171.0 (M+H+) . d) 2 , 4 , 6-trimetilbencenosulfonato de 1 , 2 -diamino-5 -fluor-4- (metoxicarbonil ) piridinio A una suspensión blanca enfriada con hielo de la 0-(mesitilsulfonil) hidroxilamina (1.18 g, 5.48 mmol) en diclorometano (8.44 mi) se le añade por goteo una solución de 2 -amino- 5 - fluorisonico inato de metilo (932 mg, 5.48 mmol) en diclorometano (2.53 mi) . Se agita la suspensión ligeramente marrón resultante a temperatura ambiente durante 2 horas. Se enfría la suspensión a -5-0°C, se diluye con éter de dietilo (15 mi) y se agita durante 30 minutos. Se recoge el sólido por filtración, se lava con éter de dietilo y se seca, obteniéndose el 2 , 4 , 6-trimetilbencenosulfonato de 1,2-diamino-5-fluor-4- (metoxicarbonil ) iridinio (1.72 g, 81,4%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM: m/z = 186.0 (M+) . e) 6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina- 7-carboxilato de metilo Se agita a 100°C durante 20 horas una mezcla del 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1, 2-diamino-5-fluor-4- (metoxicarbonil ) piridinio (1.719 g, 4.46 mmol) , cloruro de benzoílo (1.03 mi, 8.92 mmol) y piridina (12 mi) . Se evapora el disolvente y se agita el residuo durante 2,5 horas con una solución acuosa saturada de cloruro amónico, neutralizando a pH 6-7 con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el 6-fluor-2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridina-7-carboxilato de metilo (603 mg, 49.8%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 162-8°C; EM: m/z = 272.2 (M+H+) . f) ácido 6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridina- 7-carboxílico Se agita a 25°C durante 3 horas una mezcla del 6-fluor- 2 - fenil - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridina- 7 -carboxilato de metilo (600 mg, 2.21 mmol) , el hidróxido de litio monohidratado (186 mg, 4.42 mmol), tetrahidrofurano (10 mi) y agua (2.0 mi) . Se evapora el disolvente, se diluye el residuo con agua (aprox. 10 mi) , se acidifica con ácido clorhídrico acuoso 2 N (2.2 mi), se recoge por filtración el precipitado sólido rojo, se lava con agua y se seca, obteniéndose el ácido 6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridina- 7-carboxílico (497 mg . 87.4%) en forma de sólido rosa,- p.f. > 250°C; EM: m/z = 329.2 (M-H+) . g) 6-fluor-2-fenil - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il-carbamato de tert-butilo A una suspensión del ácido 6 - fluor-2 - fenil - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1 , 5 -a] piridina- 7-carboxílico (495 mg, 1.92 mmol) y la trietilamina (805 µ? , 5.77 mmol) en tert-butanol (28.9 mi) se le añade a 25°C el fosforazidato de difenilo (623 µ? , 2.89 mmol) . Se calienta la mezcla resultante a reflujo y se agita durante 18 horas. Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 30 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose el 6-fluor-2 -fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (252 mg, 39,9%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 180-8°C; EM: m/z = 329.2 (M+H+) . h) 6-fluor-2 -fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina-7-amina Se agita a 25 °C durante 18 horas una mezcla del 6-fluor-2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (252 mg, 767 µp???e?) y ácido clorhídrico (5 N en éter, 6 mi , 30.0 mmol) .
Se ajusta la mezcla a pH aprox. de 8 con una solución acuosa saturada de carbonato sódico, se extrae dos veces con acetato de etilo, se separan las fases orgánicas, se secan con sulfato magnésico y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose la 6-fluor-2 -fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina-7-amina (175 mg, 100%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. >250°C; EM: m/z = 229.2 (M+H+) . i) 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (6-fluor-2-fenil- [1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) -l-metil-lH- irazol-5-carboxamida Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla de la 6-fluor-2-fenil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] piridina-7-amina (50 mg, 219 µp??1e3) , el ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (45.8 mg, 219 µG???eß) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 323 µ?, 548 umoles) , la diisopropiletil-amina (115 µ?, 657 µ?????ß) y tetrahidrofurano (5 mi) . Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 20 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose la (6-fluor-2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (40 mg, 43.5%) en forma de sólido blanco,- p.f . >250°C; EM: m/z = 420.3 (M+H+) .
Ejemplo 31 N- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida agita a 70°C durante 2,5 días una mezcla del ácido (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il-carbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (138 mg, 363 µ??????) , la pirrolidina (240 µ?, 2.9 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 534 µ? , 907 µt?????) , la diisopropiletilamina (190 µ?, 1.09 mmol) y tetrahidrofurano (10 mi) . Se evapora el disolvente; se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtra el sólido precipitado y se seca con vacío. Se aplica el material en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 100% en EtOAc, obteniéndose la N- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5 -a] piridin-7-il) -l-metil-4- (pirrolidina-1-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida (83 mg, 52.8%) en forma de sólido blanco; p.f. 250-251°C; EM : m/z = 434.4 (M+H+) .
Ejemplo 32 (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico En atmósfera de nitrógeno se agita a 70°C durante 2,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 5- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (138 mg, 363 µ????ee) , la morfolina (253 µ?, 2.9 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 534 µ? , 907 mnoles) , la diisopropiletilamina (190 µ?, 1.09 mmol) y tetrahidrofurano (10 mi) . Se evapora el disolvente, se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtra el sólido precipitado y se seca con vacío. Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose la (6-fluor-2 -fenil-[1, 2 , ] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (67 mg, 41.1%) en forma de sólido blanco; p.f. = 224-225°C; EM: m/z = 450.0 (M+H+) .
Ejemplo 33 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N- (3,3, 3 -trifluorpropil ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] -piridina-2-carboxamida a) 7-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridina-2 -carboxilato de etilo Se calienta a iuu"u durante 18 horas una mezcla del 2 , 4 , 6-trimetilbencenosulfonato de 1, 2 -diamino-4 -bromo-piridinio (4.18 g, 10.8 mmol) , el 2-cloro-2-oxoacetato de etilo (2.4 mi, 21.5 mmol) y piridina (25 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo anaranjado durante 2 horas con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido por filtración, se lava varias veces con agua y se seca, obteniéndose el 7-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo- [1 , 5-a] piridina-2 -carboxilato de etilo (1.759 g, 60.5%) en forma de sólido ligeramente rosa; p.f. = 158-160°C; EM: m/z = 270.2 (M+H+) . b) 7 - (tert-butoxicarbonilamino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] -piridina-2-carboxilato de etilo A una solución purgada con argón del 7 -bromo- [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1 , 5-a] piridina-2 -carboxilato de etilo (1,76 g, 6,52 mmol) en dioxano (45 mi) se le añaden el carbamato de tert-butilo (916 mg, 7.82 mmol), el tris (dibencilidenoacetona) -dipaladio(O) (119 mg, 130 µ?????e) , el 4 , 5 -bis (difenil -fosfino) - 9 , 9-dimetilxanteno (151 mg, 261 pmoles) y el carbonato de cesio (2.97 g, 9.12 mmol) . Se calienta la mezcla resultante a 110 °C y se agita durante 20 horas. Se introduce la mezcla reaccionante en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash en una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 30 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose el 7- (tert-butoxicarbonilamino) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridina-2-carboxilato de etilo (1.07 g, 54%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 220-2 °C; EM: m/z = 307.3 (M+H+) . c) 7-amino- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridina-2-carboxilato de etilo Se agita a 25°C durante 3 horas una solución del 7- (tert-butoxicarbonilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina-2-carboxilato de etilo (1.07 g, 3.49 mmol) en diclorometano (5 mi) y ácido trifluoracético (5.38 mi, 69.9 mmol) . Se basifica la mezcla empleando una solución acuosa saturada de carbonato sódico y se extrae con acetato de etilo. Se lava la fase orgánica con agua y salmuera, se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío, obteniéndose el 7-amino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridina-2 -carboxilato de etilo (543 mg, 75.4%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 150-171°C; EM : m/z = 207.0 (M+H+) . d) 7-{ [4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carbonil] -amino} - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridina-2-carboxilato de etilo Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del 7-amino- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridina-2 -carboxilato de etilo (540 mg, 2.62 mmol) , el ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (548 mg, 2.62 mmol), el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 3.86 mi, 6.55 mmol), la diisopropiletilamina (1.37 mi, 7.86 mmol) y tetrahidrofurano (10 mi) .
Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava varias veces con agua y se seca, obteniéndose el 7- { [4- (azetidina-1-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carbonil] -amino} - [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridina-2-carboxilato de etilo (665 mg, 63.9%) en forma de sólido ligeramente marrón, p.f. = 252-5°C; EM : m/z = 398.2 (M+H+) . e) 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N- (3,3, 3 -trifluorpropil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridina-2-carboxamida Se agita a temperatura ambiente durante 10 h una mezcla del ácido 7- (4 - (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina-2 -carboxílico (140 mg, 0.379 mmol) , la 3 , 3 , 3 -trifluorpropano- 1-amina (214 mg, 1.9 mmol), la N-etildiisopropilamina (265 µ? , 1.52 mmol), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 569 µ?, 0.948 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se vierte la mezcla reaccionante sobre una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (60 mi) y se extrae con acetato de etilo (2 x 50 mi) . Se reúnen las fases orgánicas, se lavan una vez con agua y una vez con salmuera, se secan con sulfato magnésico y se elimina el disolvente con vacío. Por purificación del residuo mediante cromatografía en un cartucho de 12 g de gel de sílice (eluyente: diclorometano + 2% de metanol) se obtiene la 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N- (3,3, 3-trifluorpropil) -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-2-carboxamida (31 mg, 17.6%) en forma de espuma blanca; EM: m/z = 465.3 (M+H+) .
Ejemplo 34 N- (2-isopropil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin- 7 - il ) -1-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 7-bromo-2-isopropil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina Se agita a 100°C durante 18 horas una mezcla del 2,4,6-trimetilbencenosulfonato de 1 , 2-diamino-4-bromopiridinio (2 g, 5.15 mol) , el cloruro de isobutirilo (809 µ? , 7.73 mmol) y piridina (12 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo anaranjado durante 2 h con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido por filtración, se lava varias veces con agua y se seca, obteniéndose la 7 -bromo-2 - isopropil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] -piridina (378 mg, 30.6%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM : m/z = 240,-242 (M+H+) . b) 2 -isopropil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamato de tert-butilo A una solución purgada con argón de la 7 -bromo opropil - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] iridina (378 mg, 1 mmol) en dioxano (10 mi) se le añaden el carbamato de tert-butilo (221 mg, 1.89 mmol), el carbonato de cesio (718 mg, 2.2 mmol) , el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (28,8 mg, 31.5 umoles) y el 4 , 5-bis (difenilfosfino) - 9 , -dimet il -xanteno (36.4 mg, 63.0 µ????ß?) . Se mantiene la mezcla resultante a reflujo en atmósfera de argón durante 2.5 días (un fin de semana) . Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 20 al 70% en acetato de etilo, obteniéndose el 2 - isopropil - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (405 mg, 93.1%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 215-8°C; EM: m/z = 277.1 (M+H+) . c) 2 - isopropil - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridina-7 -amina A una solución del 2 - isopropil - [1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 -a] -piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (400 mg, 1.45 mmol) en tetrahidrofurano (10 mi) se le añade ácido clorhídrico (5 N en éter de dietilo, 20 mi, 100 mmol) . Se agita la suspensión resultante a 25 °C durante 18 horas. Se evapora el disolvente y se diluye el residuo con acetato de etilo, se basifica con hidróxido sódico 2 N y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se evapora el disolvente a presión reducida. Se purifica él residuo (416 mg) por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 50 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose la 2 - isopropil- [1,2,4] -triazolo-[1, 5-a] piridina- 7 - amina (159 mg, 62.3%) en forma de sólido blanco,- p.f. = 174 -6 °C; EM : m/z = 177.2 (M+H+) . d) 5 - ( 2 -isopropil - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-7-il-carbamoi 1 )- 1 -met il - lH-pirazol - 4 - carboxilato de etilo Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla de la 2-isopropil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina- 7 -amina (159 mg, 902 umoles) , el ácido 4- (etoxicarbonil ) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (215 mg, 1.08 mol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 1.33 mi, 2.26 mmol) , la diisopropiletilamina (473 µ? , 2.71 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y se agita el residuo durante 1 h con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el 5 - ( 2 - isopropil - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin- 7 - i 1carbamoi1 ) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (332 mg, 103%) en forma de sólido blanco; p.f. = 175-7°C; EM: m/z = 357.2 (M+H+) . e) ácido 5- (2 -isopropil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se agita a 25°C durante 18 horas una mezcla del 5-(2 -isopropil - [1, 2,4] triazolo[l, 5-a]piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (330 mg, 926 ymoles) , el hidróxido de litio monohidratado (155 mg, 3.7 wmol) , metanol (6 mi) y agua (2 mi) .
Se evaporan los disolventes, se disuelve el residuo blanco en agua y se acidifica con ácido clorhídrico acuoso del 37%.
Se recoge por filtración el sólido blanco precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el ácido 5- (2 -isopropil - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) - 1 -met il - lH-pirazol - 4 - carboxí 1 ico (285 mg, 93.7%) en forma de sólido blanco. p.f. >250°C; EM: m/z = 327.3 (M-H+) . f) N- (2-isopropil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -1-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se agita a 25°C durante 3,5 días una mezcla del ácido 5- (2-isopropil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 213 pmoles) , la pirrolidina (70.5 µ?, 853 umoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 314 µ? , 533 umoles) , la diisopropiletilamina (112 µ? , 640 pmoles) y tetrahidrofurano (4 mi) . Se evapora el disolvente y se agita el residuo durante 1 h con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N- (2-isopropil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -1-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida (76 mg, 93.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 141-3°C; EM: m/z = 380.3 (M-H+) .
Ejemplo 35 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (dimetilamino) -[1,2,4]-triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) - 1-metil - lH-pirazol-5-carboxamida a) l-etoxicarbonil-3- (4-bromo-piridin-2-il) -tiourea A una solución de la 4-bromopiridina-2-araina (2.895 g, 16.7 mmol) en dioxano (70 mi) se le añade el isotiocianato de etoxicarbonilo (1.89 mi, 16.7 mmol). Se agita la mezcla resultante a temperatura ambiente durante 18 horas. Se evapora el disolvente, se diluye el residuo sólido amarillo con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera; se seca la fase orgánica con sulfato magnésico y se elimina el disolvente a presión reducida, obteniéndose la 1-etoxicarbonil-3- (4-bromo-piridin-2-il) -tiourea (4.81 g, 94.5%) en forma de sólido amarillo; p.f. = 107-110°C; EM : m/z = 301.8, 303.9 (M+H+) . b) 7 -bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina-2 -amina Se agita a temperatura ambiente durante unos minutos una mezcla del clorhidrato de la hidroxilamina (20.0 g, 288 mmol), la N-etildiisopropilamina (30.1 mi, 173 mmol) y etanol (367 mi) y a esta mezcla se le añade la l-etoxi-carbonil-3-(4-bromo-piridin-2-il) -tiourea (17.5 g, 57.5 mmol) . Se mantiene la mezcla resultante en reflujo durante 1 día. Se evapora el disolvente y al residuo se le añaden 100 mi de agua. Se agita la suspensión durante 10 minutos, se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 7-bromo- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridina-2 -amina (10.71 g, 87.4%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 190-2°C; EM : m/z = 213.0, 215.0 (M+H+) . c) 2 , 7 -dibromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridina Se agita a 25 °C durante 30 minutos una suspensión de la 7-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-2-amina (3.17 g, 14.9 mmol) , el bromuro de benciltrietilamonio (12.2 g, 44.6 mmol) y nitrito sódico (10.3 g, 149 mmol) en bromoformo (78.1 mi, 893 mmol), se le añade ácido dicloroacético (2.46 mi, 29.8 mmol) y se agita la solución resultante a temperatura ambiente durante 18 horas (envuelta en papel de aluminio para proteger la mezcla de la luz) . Después de añadir 200 mi de agua y agitar durante 30 minutos, se extrae la mezcla 3 veces con diclorometano, se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se evaporan los disolventes a presión reducida. Se purifica el residuo (3,15 g de sólido marrón) por cromatografía en una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano + 5% de metanol, obteniéndose la 2 , 7 -dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo- [1 , 5-a]piridina (2.17 g, 52.6%) en forma de sólido blanco; p.f. = 183-4°C; EM: m/z = 275.8, 277.9 (M+H+) . d) 7-bromo-N,N-dimetil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] iridina-2 -amina En un matraz de alta presión se calientan a 100 °C durante 3 horas cada una de las 4 porciones de aprox. 540 mg de una mezcla de la 2 , 7-dibromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a]piridina (2.16 g, 7.8 mmol) , la dimetilamina (al 30% en EtOH, 60 mi, 355 mmol) y 15 mi de dimetilamina. Se reúnen los lotes y se evapora el disolvente. Se introduce el material en bruto de color ligeramente marrón (4.77 g) en gel de sílice y se purifica por cromatografía en una columna de 70 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 40% en acetato de etilo, obteniéndose la 7-bromo-N,N-dimetil- [1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridina-2-amina (1.36 g, 72.3%) en forma de sólido ligeramente amarillo p. . = 133-4°C; EM : m/z = 243.2 (M+H+) . e) 2- (dimetilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7-il-carbamato de tert-butilo A una solución purgada con argón de la 7-bromo-N,N-dimetil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-2-amina (300 mg, 1.24 mmol) en dioxano (11 mi) se le añaden el carbamato de tert-butilo (175 mg, 1.49 mmol), el carbonato de cesio (568 mg, 1.74 mmol) , el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (22.8 mg, 24.9 umoles) y el 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetil-xanteno (28.8 mg, 49.8 moles) . Se agita la mezcla resultante en atmósfera de argón a 100 °C durante 18 horas. Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 70% en acetato de etilo, obteniéndose el 2 - (dimetilamino) - [1 , 2 , ] triazolo [1 , 5-a] iridin-7 - ilcarbamato de tert-butilo (310 mg, 89.8%) en forma de espuma amarilla; EM: m/z = 278.3 (M+H+) . f ) N2,N2-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina-2 , 7-diamina Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del 2 - (dimetilamino) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 -ilcarbamato de tert-butilo (1.8 g, 6.49 mmol) , diclorometano (15 mi) y ácido clorhídrico (5 N en éter de dietilo, 50 mi, 250 mmol) . Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en agua (100 mi) , se basifica con hidróxido sódico acuoso del 32% y se extrae dos veces con acetato de etilo. Se reúnen las fases orgánicas, se lavan con agua, se secan con sulfato magnésico y se evapora el disolvente a presión reducida, obteniéndose la N2 ,N2-dimetil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-2,7-diamina (727 mg, 63.2%) en forma de sólido amarillo; p.f. 236-8°C; EM : m/z = 178.1 (M+H+) . g) 5- (2 - (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- lcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se mantiene a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas una mezcla de la N2 ,N2-dimetil- [1, 2 , 4] riazolo [1, 5-a] iridina-2 , 7-diamina (700 mg, 3.95 mmol) , el ácido 4-(etoxicarbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (812 mg, 4.1 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 5.82 mi, 9.88 mmol), la diisopropiletilamina (2.07 mi, 11.9 mmol) y tetrahidrofurano (40 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el 5- (2- (dimetilamino) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1,26 g, 89.3%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 193-5°C; EM: m/z = 358.4 (M+H+) . h) ácido 5- (2- (dimetilamino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se agita a 50°C durante 4 horas una mezcla del 5- (2- (dimetilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7 - ilcarbamoil ) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.24 g, 3.47 mmol) , el hidróxido de litio monohidratado (291 mg, 6.94 mmol) , metanol (20 mi) y agua (5 mi) . Se evapora el disolvente. Se disuelve el residuo aceitoso de color marrón en agua y se acidifica a pH 5 con ácido clorhídrico acuoso 2 N (3,47 mi) . Se recoge el precipitado sólido blanco mate por filtración, se disuelve en metanol y se concentra, obteniéndose el ' ácido 5- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il-carbamoil) - 1-metil -1H-pirazol-4-carboxílico (1.09 g, 95.3%) en forma de sólido blanco mate; p.f. >250°C; EM: m/z = 328.0 (M-H+) . i) 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) - 1-metil- lH-pirazol -5-carboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del ácido 5- (2- (dimetilamino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin- 7 - ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (150 mg, 455 umoles) , la azetidina (123 µ?, 1.82 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 671 µ? , 1.14 mmol), la diisopropilet ilamina (398 µ?, 2.28 mmol) y tetrahidrofurano (8 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (dimetil-amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7-il) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida (119 mg, 70.9%) en forma de sólido blanco mate; p.f . = 240-l°C; EM: m/z = 369.1 (M+H+) .
Ejemplo 36 N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida En atmosrera ae nitrógeno se agita a 70 °C durante 18 horas una mezcla del ácido 5- (2- (dimetilamino) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5 -a] piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 455 umoles) , la morfolina (317 µ?, 3.64 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 671 µ?, 1.14 mmol), la diisopropiletilamina (239 µ? , 1.37 mmol) y tetrahidrofurano (8 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N- (2 - (dimetilamino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -lH-pirazol-5 -carboxamida (152 mg, 83.8%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 196-8°C; EM: m/z = 399.0 (M+H+) .
Ejemplo 37 N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 - il ) -l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita a 70°C durante 18 horas una mezcla del ácido 5- (2- (dimetilamino) - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin- 7- ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (150 mg, 455 raoles) , la pirrolidina (226 µ?, 2.73 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de . etilo, 671 µ?, 1.14 mmol), la diisopropiletilamina (239 µ? , 1.37 mmol) y tetrahidrofurano (8 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo[l, 5-a] -piridin-7-il) -l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) - lH-pirazol - 5 -carboxamida (155 mg, 89%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 199-201°C; EM : m/z = 383.4 (M+H+) .
Ejemplo 38 N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-lH-pirazol-carboxamida En atmósfera de nitrógeno se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del ácido 5- (2- (dimetil-amino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7 - ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 455 umoles) , el clorhidrato de la 3 -fluorazetidina (152 mg, 1.37 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 671 µ?, 1.14 mmol), la diisopropiletilamina (398 µ? , 2.28 mmol) y tetrahidrofurano (8 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de hidrogenocarbonato sódico; se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N- (2- (di -metilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 -il) -4- (3-fluor-azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida (158 mg, 89.8%) en forma de sólido blanco; p.f. = 243-4°C; EM : m/z = 387.2 (M+H+) .
Ejemplo 39 N4 ,N4-dietil-l-metil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4]- triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol- , 5-dicarboxamida Se agita a 70°C durante 22 h una mezcla del ácido 1-metil-5- (2 -morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7 -il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0.404 mmol) , la dietilamina (250 µ?, 2.42 mmol), la N-etildiisopropil-amina (282 µ? , 1.62 mmol), el anhídrido cíclico del ácido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 606 µ?, 1.01 mmol) y tetrahidrofurano (5 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo durante 1 h con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mi) . Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N4 , N4 -dietil- 1 -metil-N5 - (2-morfolino- [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida (140 mg, 81.3%) en forma de sólido blanco; p.f. = 165 - 7°C; EM: m/z = 427.4 (M+H+) .
Ejemplo 40 N4,N4, l-trimetil-N5- (2-morfolino- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida agita a 70 "C durante 22 h una mezcla del ácido metil-5- (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0.404 mmol) , el clorhidrato de la dimetilamina (198 mg, 2.42 mmol), la N-etildiisopropilamina (564 µ? , 3.23 mmol), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 606 µ?, 1.01 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo durante 1 h con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mi) . Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N4,N4, l-trimetil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida (138 mg, 85.7%) en forma de sólido blanco; p.f. = 237 - 240 °C; EM: m/z = 399.2 (M+H+) .
Ejemplo 41 N4-etil-N4, l-dimetil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7 -il) -lH- irazol-4 , -dicarboxamida Se agita a 70°C una mezcla del ácido l-metil-5- (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol -4 -carboxílico (150 mg, 0.404 mmol), la N-metil-etanamina (174 µ?, 2.02 mmol) , la N-etildiisopropilamina (564 µ?, 3.23 mmol) , el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 606 µ?, 1.01 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo durante 1 h con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mi) . Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N4 -etil-N4 , 1-dimetil -N5 - (2-morfolino- [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida (149 mg, 89.4%) en forma de sólido blanco; p.f. = 201 - 3°C; EM: m/z = 413.3 (M+H+) .
Ejemplo 42 1-metil-N- ( 2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7-il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida Se agita a 70 °C durante 22 h una mezcla del - ácido 1-metil-5- (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0.404 mmol), el clorhidrato de la 3-fluorazetidina (202 µ? , 2.42 mmol), la N-etildiisopropilamina (282 µ?, 1.62 mmol), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 606 µ?, 1.01 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo (772 mg) durante 1 h con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mi) . Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 1-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -4-(pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol- 5-carboxamida (152 mg, 88.7%) en forma de sólido blanco; p.f. = 210 - 2°C; EM: m/z = 429.4 (M+H+) .
Ejemplo 43 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- ( 2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol - 5 -carboxamida Se agita a temperatura ambiente durante 22 h una mezcla del ácido 1 -metil-5 - (2 -morfolin-4 - il- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 0.404 mmol) , el clorhidrato de la 3-fluorazetidina (135 mg, 1.21 mmol), la N-etildiisopropilamina (353 µ?, 2.02 mmol), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 606 µ? , 1.01 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se elimina el disolvente a presión reducida y se tritura el residuo (994 mg) durante 2 h con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico (30 mi) . Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (3-fluor-azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico (68 mg, 39.3%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 247 - 250°C; EM: m/z = 425.1 (M+H+) .
Ejemplo 44 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7 -il) - lH-pirazol - 5 -carboxamida a) 2 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamato tert-butilo A una solución purgada con argón de la 2,7-dibromo- [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridina (1.9 g, 6.86 mmol) en dioxano (70.3 mi) se le añaden el carbamato de tert-butilo (965 mg, 8.23 mmol), el carbonato de cesio (3.13 g, 9.61 mmol), el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (126 mg, 137 µt???ßd) y el 4 , 5-bis (difenilfosfino) - 9 , 9 -dimetilxanteno (159 mg, 274 umoles) . En atmósfera de argón se agita la mezcla resultante a 100°C durante 18 horas. Se introduce el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía en una columna de 70 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 40% en acetato de etilo, obteniéndose el 2-bromo- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (1.39 g, 64.6%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 313,0; 314.9 (M+H+) . b) 2- (piridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamato de tert-butilo Se hace burbujear nitrógeno durante 10 minutos a través de una mezcla del 2 -bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 7 -ilcarbamato de tert-butilo (1.39 g, 4.44 mmol) , el ácido piridin-3-ilborónico (818 mg, 6.66 mmol), dioxano (23.8 mi) y una solución acuosa saturada de carbonato sódico (5.94 mi), se le añade el cloruro de 1, 1' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) (181 mg, 222 mnoles) y se mantiene la mezcla resultante a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se diluye el residuo con diclorometano y se lava con agua; se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente a presión reducida. Se introduce el residuo en gel de sílice y se purifica por cromatografía en una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 50 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose el 2 - (piridin-3 -il ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (762 mg, 55.1%) en forma de espuma ligeramente marrón; EM : m/z = 312.4 (M+H+) . c) 2- (piridin-3-il) - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] piridina-7-amina Se agita a temperatura ambiente durante 7 horas una mezcla del 2 - (piridin-3 - il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (755 mg, 2.43 mmol) y ácido clorhídrico (5 N en éter, 15 mi, 75.0 mmol) . Se evapora el disolvente, se disuelve el sólido amarillento en agua y se basifica con hidróxido sódico del 32%; se recoge el sólido precipitado por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 2- (piridin-3-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] iridina-7-amina (471 mg, 92%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 228-233°C; EM: m/z = 212.1 (M+H+) . d) l-metil^5- (2- (piridin-3 - il ) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo En atmósfera de nitrógeno se agita a 70 °C durante 18 horas una mezcla de la 2 - (piridin-3 -il )- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina-7-amina (468 mg, 2.22 mmol), el ácido 4- (metoxicarbonil ) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (490 mg, 2.66 mmol), el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 3.26 mi, 5.54 mmol) , la N, -diisopropile il -amina (1.51 mi, 8.86 mmol) y tetrahidrofurano (15 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico. Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose el 1-metil-5- (2- (piridin-3 - il ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 -ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo (564 mg, 67.5%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 228-231°C; EM: m/z = 378.5 (M+H+) . e) ácido l-metil-5- (2-piridin-3-il- [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7 -ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxílico Se agita a 50°C durante 18 horas una mezcla del 1-metil-5- (2- (piridin-3 - il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7- ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo (560 mg, 1.48 mmol), el hidróxido de litio monohidratado (125 mg, 2.97 mmol) , metanol (10 mi) y agua (3 mi) . Se evapora el metanol y se trata la suspensión resultante con ácido clorhídrico acuoso 2 N (1.485 mi, 2.97 mmol) . Se evapora el disolvente, obteniéndose el ácido l-metil-5- (2-piridin-3-il- [1, 2, ] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico que contiene 2 equivalentes del cloruro de litio (670 mg, 101%); p.f. >250°C; EM : m/z = 362.0 (M+H+) . f ) 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il) -[1,2,4] riazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil - 5 - ( 2 - (piridin- 3 - i 1 ) - [l,2,4]triazolo-[l,5-a] piridin- 7 - i lcarbamoi 1 ) -lH-pirazol-4 -carboxílico (100 mg, 223 µt????ß) , la azetidina (60.2 µ?, 893 umoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 329 µ?, 558 umoles) , la N,N-diisopropiletilamina (114 µ? , 669 µ?????ße) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4 -( azetidina- 1 - carbonil )- 1 -me il-N-(2- (piridin- 3 -il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida (28 mg, 31.2%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 253-4°C; EM : m/z 403.4 (M+H+) .
Ejemplo 45 l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] riazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil- 5- (2- (piridin-3 - il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] -piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 223 pmoles) , la morfolina (156 µ?, 1.79 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 329 µ?, 558 µp???e?) , la , -diisopropilet ilamina (114 µ?, 669 µp????ß) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se disuelve la mezcla en acetato de etilo y se lava con una solución de bicarbonato sódico y salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico y se elimina el disolvente a presión reducida. Se purifica el residuo por cromatografía a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 10% en metanol, obteniéndose la l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -N- (2- (piridin-3-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] - iridin- 7 - il ) -lH-pirazol-5-carboxamida (40 mg, 41.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 218-220°C; EM: m/z = 433.3 (M+H+) .
Ejemplo 46 1-metil -N- (2- (piridin- 3 -il) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin- 7 -il ) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5- carboxamida Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 1-met il -5 - ( 2 - (piridin-3 - il ) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7- ilcarbamoil ) -lH-pirazol-4 -carboxílico (100 mg, 223 µ?t???e?) , la pirrolidina (148 µ?, 1.79 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 329 µ? , 558 prnoles) , la N,N-diisopropilet ilamina (114 µ? , 669 µp???ßß) y tetrahidrofurano (7 mi) .
Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 1 -met i 1 -N- ( 2 - (piridin- 3 - il ) - [1,2, 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -4- (pirrol idina - 1 -carbonil )- lH-pirazol - 5 - carboxamida (77 mg, 82,9%) en forma de sólido ligeramente marrón. p.f. = 226-8°C; EM : m/z = 417.3 (M+H+) .
Ejemplo 47 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il)-[l,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 - il ) -lH-pirazol-5- carboxamida Se agita a temperatura ambiente durante 18 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2- (piridin-3-il) - [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxílico (100 mg, 223 µp?????) , el clorhidrato de la 3 -fluorazetidina (74.7 mg, 669 umoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 329 µ?, 558 umoles) , la N, N-diisopropil- etilamina (228 µ? , 1.34 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi).
Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución acuosa saturada de bicarbonato sódico.
Se recoge el sólido por filtración, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -1- metil-N- (2- (piridin-3 - il ) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7- il) -lH-pirazol-5-carboxamida (36 mg, 37.3%) en forma de sólido ligeramente marrón. p.f. = 247-9°C.
EM: m/z = 421.1 (M+H+) .
Ejemplo 48 4- (ciclopropil-metil- mida) 3- [ (2-fenil- [1,2,4] - triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H- irazol -3 , -dicarboxí1ico Se agita a 70°C durante 18 horas una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil - [l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxílico (100 mg, 276 µp?????), la N-metilciclopropanaraina (58.9 mg, 828 µ?????ß) , la N , N-di iso -propilet ilamina (235 µ? , 1.38 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 µp???ee) y tetrahidrofurano (5,00 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4- (ciclopropil-metil-amida) 3-[(2-fenil-[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [ 1 , 5 - a] iridin- 7 - il ) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxí1 ico (103 mg, 89,9%) en forma de sólido ligeramente amarillo, p.f. = 156-157°C.
EM: m/z = 416.0 (M+H+) .
Ejemplo 49 4- [metil- (2,2, 2-trifluor-etil) -amida] 3- [ (2-fenil-[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3, -dicarboxílico Se agita a 60°C durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (123 mg, 339 µp???ee) , el clorhidrato de la 2 , 2 , 2-trifluor-N-metiletanamina (102 mg, 679 umoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 500 µ?, 849 µ?????e) , la N, N-diisopropiletilamina (289 µ?, 1.7 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4- [metil- (2 , 2 , 2-tri-fluor-etil) -amida] 3- [ (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-di-carboxílico (75 mg, 48.3%) en forma de sólido blanco; p.f. >250°C, EM : m/z = 458.1 (M+H+) .
E emplo 50 (2-isopropil - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina- 1 -carbonil ) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Se agita a 25 °C durante 3,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 5 - (2- isopropil- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 213 moles) , la azetidina (71.6 µ? , 1.07 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 314 µ?, 533 pmoles) , la diisopropiletilamina (112 µ? , 640 umoles) y tetrahidrofurano (4 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la ( 2 - isopropil - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxilico (74 mg, 94.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 226-227°C, EM : m/z = 366.1 (M-H+) .
Ejemplo 51 (2 - isopropil- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 7 - il ) -amida del ácido 4- (3-fluor-azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxilico Se agita a 25 °C durante 2,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 5 - (2- isopropil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] -piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 213 µp???ß?) , el clorhidrato de la 3-fluorazetidina (71.3 mg, 640 µp????ß) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 314 µ? , 533 µ?t?????) , la diisopropiletilamina (223 µ? , 1.28 mmol) y tetrahidrofurano (4 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la (2 -isopropil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (3-fluor-azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (71 mg, 86,4%) en forma de sólido blanco; p.f. = 226-227°C, EM: m/z = 384.0 ( -H+) .
Ejemplo 52 N4-ciclopentil-N4 , l-dimetil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4]-triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida Se agita a 70 °C durante 22 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 0.269 mmol), la ciclopentil-metilamina (107 mg, 1.08 mmol), la N-etildiisopropilamina (376 µ? , 2.15 mmol), el anhídrido cíclico del ácido 1 -propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 404 µ?, 0.673 mmol) y tetrahidrofurano (4 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la N4-ciclopentil-N4 , 1 -dimetil -N5 - (2-mo folino- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida (113 mg, 92.7%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 222 - 4°C, EM : m/z = 453.5 (M+H+) .
Ejemplo 53 N4-ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1,2,4] -triazolo[l,5-a] piridin-7-il ) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida Se agita a 70 °C durante 22 horas una mezcla del ácido 1-metil- 5 - (2-morfolin-4 -il- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7 -ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (140 mg, 0.377 mmol), la N-metil-ciclopropilamina (161 mg, 2.26 mmol) , la N-etildiisopropilamina (527 µ?, 3.02 mmol), el anhídrido cíclico del ácido 1-propanofosfónico (al 50% en acetato de etilo, 566 µ? , 0.943 mmol) y tetrahidrofurano (5 mi) . Se introduce la solución en gel de sílice (1,5 g) y se purifica por cromatografía en un cartucho Silicycle de 10 g con acetato de etilo como eluyente, obteniéndose la N4- ciclopropil -N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] piridin- 7 - il ) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida (139 mg, 86,9%) en forma de sólido blanco p.f. = 172-5°C, EM: m/z = 415.4 (M+H+) .
Ejemplo 54 4- [metil- (2,2, 2-trifluor-etil) -amida] 3- [ (2 -morfolin-il- [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 -il ) -amida] del ácido me il-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico Se agita a 60 °C durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil -5- (2-morfolino- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7- il-carbamoil ) - lH-pirazol -4 -carboxílico (114 mg, 307 pmoles) , el clorhidrato de la 2 , 2 , 2 -trifluor-N-metiletanamina (91.8 mg, 614 umoles) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 452 µ?, 767 umoles) , la N, -diisopropiletilamina (261 µ?, 1.53 mmol) y tetrahidrofurano (6,5 mi). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4- [metil- (2 , 2 , 2-trifluor-etil) -amida] 3- [ (2 -morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (126 mg, 88.0%) en forma de sólido blanco; p.f. = 238.7, EM: m/z = 467.0 (M+H+) .
Ejemplo 55 - (ciclopropil-metil-amida) 3 - [ (2 -piridin-3 -il- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se agita a 70 °C durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 335 umoles) , la N-metilciclopropanamina (71.4 mg, 1.00 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 493 µ? , 837 moles) , la N, N-diisopropiletilamina (398 µ? , 2.34 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y se diluye el residuo con diclorometano, se lava la fase orgánica con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico y agua, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose la 4 - (ciclopropil-metil-amida) 3 - [ ( 2 -piridin- 3 -il- [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (78 mg, 56.0%) en forma de espuma ligeramente amarilla.
EM: m/z = 417.3 (M+H+) .
Ejemplo 56 4- [ (2-fluor-etil) -metil -amida] 3- [ (2-piridin-3-il- [1, 2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se calienta a 70 °C durante 18 horas una mezcla del ácido 1 -metil- 5- (2-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 335 pmoles) , el clorhidrato de la 2-fluor-N-metiletanamina (114 mg, 1.00 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 493 µ?, 837 µp >1?3) , la N, N-diisopropiletilamina (398 µ?, 2.34 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la 4- [(2-fluor-etil ) -metil -amida] 3 - [ (2 - iridin- 3-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-di-carboxílico (36 mg, 25.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 200-208°C, EM: m/z = 423.0 (M+H+) .
Ejemplo 57 (2-piridin-3-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7- il) -amida del ácido 2 -metil -4 - ( ( IR, 4R) - 2 -oxa- 5 -aza-biciclo- [2.2.1] heptano-5-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico Se mantiene a reflujo durante 2,5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido l-metil - 5 - (2 -piridin-3 - il - [1,2,4] -triazolo [1 , 5 -a] piridin- 7- ilcarbamoil) - lH-pirazol-4 - carboxílico (150 mg, 335 moles) , el clorhidrato de (1S, 4S) -2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano (136 mg, 1.00 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 493 µ?, 837 µp???e?) , la , N-diisopropiletilamina (398 µ?, 2,34 mmol) y tetrahidrofurano (7.00 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico.
Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la ( 2-piridin-3- il- [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1 , 5- a] piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-4- ( (IR, 4R) -2-oxa-5- aza-biciclo[2.2.1] heptano- 5 -carbonil) -2H-pirazol-3- carboxílico (79 mg, 53.1%) en forma de sólido blanco. p.f. = 272-273°C, EM : m/z = 445.1 (M+H+) .
Ejemplo 58 [2- (etil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7- il] -amida del ácido 4 - (aze idina- 1 -carbonil ) -2 -metil - 2H-pirazol-3-carboxílico a) (7 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-2-il) -etil-metil-amina En un matraz de alta presión se calienta a 120 °C durante 4 horas una mezcla de la 2 , 7-dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a]piridina (1 g, 3.61 mmol) y la N-metiletanamina (4.00 mi, 46.6 mmol) en etanol (4 mi). Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 30% en acetato de etilo, obteniéndose la (7-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-2 - il ) -etil-metil-amina (549 mg, 59.6%) en forma de sólido blanco; p.f . = 109-111°C, EM : m/z = 255/257 (M+H+) . b) [2 - (etil-metil-amino) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7-il] -carbamato de tert-butilo A una solución purgada con argón de la 7-bromo-N-etil-N-metil- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] iridina-2 -amina (549 mg, 2.15 mmol) en dioxano (20.6 mi) se le añaden el carbamato de tert-butilo (303 mg, 2.58 mmol), el carbonato de cesio (982 mg, 3.01 mmol), el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (39.4 mg, 43.0 pinoles) y el 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9 , 9-dimetilxanteno (49.8 mg, 86.1 pmoles) . Se calienta la mezcla resultante a 100 °C y se agita en atmósfera de argón durante 2.5 días (un fin de semana) . Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 50% en acetato de etilo, obteniéndose el [2- (etil-metil-amino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo (509 mg, 81.2%) en forma de sólido blanco; p.f. = 181-183°C, EM: m/z = 292.3 (M+H+) . c) N2-etil-N2-metil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridina-2 , 7-diamina Se agita a 25 °C durante 18 horas una mezcla del 2- (etil (metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il-carbamato de tert-butilo (500 mg, 1.72 mmol) y ácido clorhídrico (5 N en éter, 20 mi, 658 mmol) . Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo blanco en acetato de etilo y se lava con una solución saturada de bicarbonato sódico (pH 9) y agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose la N2-etil-N2-metil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina-2 , 7 -diamina (222 mg, 67.6%) en forma de sólido blanco; p.f. = 216-219°C, EM: m/z = 192.4 (M+H+) . d) 5- [2- (etil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin- 7 - ilcarbamoil] -1-metil-lH- pirazol -4 -carboxilato de etilo Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla de la N2-etil-N2-metil- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridina-2 , 7 -diamina (215 mg, 1.12 mmol) , el ácido 4- (etoxicarbonil) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (267 mg, 1.35 mmol), el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 1.66 mi, 2.81 mmol), la N, -diisopropiletilamina (574 µ?, 3.37 mmol) y tetrahidrofurano (10 mi) .
Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 100%, obteniéndose el 5- [2- (etil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 - ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol -4 -carboxilato de etilo (375 mg, 89.8%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 167°C, EM: m/z = 372.5 (M+H+) . e) ácido 5 - [2 - (etil -metil -amino) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] iridin- 7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se agita a 50 °C durante 5 horas una mezcla del 5- (2-(etil (metil) amino) - [l,2,4]triazolo[l;5-a] piridin- 7 -ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (366 mg, 985 umoles) , el hidróxido de litio hidratado (82.7 mg, 1.97 mmol) , metanol (15 mi) y agua (5 mi) . Se evapora el metanol, se diluye el residuo con agua y se neutraliza con ácido clorhídrico 1 N (1.97 mi, 1.97 mmol). Se filtra el sólido blanco precipitado, se lava varias veces con agua y se seca, obteniéndose el ácido 5- [2- (etil-metil-amino) - [1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5 -a] piridin-7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (306 mg, 90.4%) en forma de sólido blanco; p.f. >250°C, EM: m/z = 342.1 ( -H+) . f ) [2- (etil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol - 3 -carboxílico mantiene a reflujo durante 2.5 días (un fin de semana) una mezcla del ácido 5- (2- (etil (metil) amino) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] iridin- 7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (144 mg, 419 µ????ß?) , la azetidina (84.8 µ? , 1.26 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 618 µ?, 1.05 mmol), la N, N-diisopropiletilamina (214 µ?, 1.26 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la [2 - (etil -metil -amino) - [1, 2 , ] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 4-(azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (151 mg de sólido blanco, 94.1%) en forma de sólido blanco; p.f. = 229-232°C, EM: m/z = 383.1 (M+H+) .
Ejemplo 59 [2- (etil -metil -amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxílico Se mantiene a reflujo durante 2.5 días (un fin c semana) una mezcla del ácido 5- (2- (etil (metil) amino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (144 mg, 419 pmoles) , la morfolina (365 mg, 4.1 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 618 µ?, 1.05 mmol), la N, -diisopropiletilamina (214 µ?, 1.26 mmol) y tetrahidrofurano (7.00 mi). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la [2- (etil-metil-amino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7 - il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (141 mg, 81.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 167-169°C, EM: m/z = 413.4 (M+H+) .
Ejemplo 60 (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol~ 3 -carboxílico a) 7 -bromo- 2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridina En atmósfera de nitrógeno se mantiene a reflujo durante 3 horas una mezcla de la 2 , 7 -dibromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridina (770 mg, 2.78 mmol) y la pirrolidina (15 mi, 181 mmol) . Se evapora la pirrolidina. Se diluye el residuo con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 50 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 50% en acetato de etilo, obteniéndose la 7-bromo-2-pirrolidin- 1- il - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina (383 mg, 51.5%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 170-172°C, EM : m/z = 266.9/269 (M+H+) . b) (2-pirrolidin- 1- il- [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 7-il) -carbamato de tert-butilo A una solución purgada con argón de la 7 -bromo- 2-(pirrolidin-l-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridina (383 g, 1.43 moles) en dioxano (14.4 mi) se le añaden el carbamato de tert-butilo (202 g, 1.72 moles), el carbonato de cesio (654 g, 2.01 moles), el tris (dibencilidenoacetona) dipaládio ( 0 ) (26.3 g, 28.7 mmol) y el 4 , 5-bis (difenilfosf ino) - 9 , 9-di-metilxanteno (33.2 g, 57.4 mmol). Se calienta la mezcla resultante a 100 °C y se agita en atmósfera de argón durante 18 horas. Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 70% en acetato de etilo, obteniéndose el ( 2 -pirrolidin-1-il- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -carbamato de tert-butilo (346 mg, 79.5%) en forma.de sólido blanco mate; p.f. = 216-219°C, EM: m/z = 304.1 (M+H+) . c) 2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilamina Se agita a 25 °C durante 20 horas una mezcla del 2- (pirrolidin-l-il) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (340 mg, 1.12 mmol) , ácido clorhídrico (5 N en éter, 25 mi, 125 mmol) y diclorometano (10 mi) . Se evapora el disolvente, se tritura el residuo con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico, se filtra el sólido, se lava con agua varias veces y se seca, obteniéndose la 2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilamina (194 mg, 85.2%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 221-225°C, EM: m/z = 204.4 (M+H+) . d) l-metil-5- (2-pirrolidin-l-il- [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla de 2- (pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridina-7-amina (197 mg, 969 µp?????) , el ácido 4- (etoxicarbonil ) -1-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (231 mg, 1.16 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 1.43 mi, 2.42 mmol), la N, N-diisopropiletilamina (494 µ?, 2.91 mmol) y tetrahidrofurano (10 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el l-metil-5- ( 2 -pirrolidin- 1 - il - [1,2,4] -triazolo[l, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) - lH-pirazol -4 -carboxilato de etilo (327 mg, 88.0%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 233-234°C, E : m/z = 384.5 (M+H+) . e) ácido l-metil-5- (2-pirrolidin-l-il- [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxílico Se agita a 25°C durante 2,5 días una mezcla del 1-metil-5- (2- (pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (322 mg, 840 pmoles) , el hidróxido de litio hidratado (141 mg, 3.36 mmol), metanol (20 mi) y agua (5 mi) . Se evapora el disolvente, se acidifica el residuo con ácido clorhídrico del 37% a pH 0 , se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose el ácido l-metil-5- (2-pirrolidin-l-il- [1, 2,4] riazolo [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxílico (316 mg, 106%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = >250°C, EM: m/z = 356.4 (M+H+) . f) (2-pirrolidin-l-il- [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pi azol- 3 -carboxílico Se agita a 70°C durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2- (pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 422 umoles) , la azetidina (85.4 µ?, 1.27 m ol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 622 µ?, 1.06 mmol), la N, -diisopropiletilamina (287 µ?, 1.69 mmol) y tetrahidrofurano (6 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca, obteniéndose la (2-pirrolidin-l-il- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (136 mg, 81.7%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. >250°C, EM: m/z = 395.4 (M+H+) .
Ejemplo 61 (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico Se agita a 70 °C durante 18 horas una mezcla del ácido 1-metil-5- (2 - (pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (150 mg, 422 pmoles) , la morfolina (368 µ?, 4.22 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 622 µ?, 1.06 mmol), la N, -diisopropiletilamina (215 µ?, 1.27 mmol) y tetrahidrofurano (6 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se extrae la mezcla con acetato de etilo y se lava con agua. Se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra, obteniéndose la (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 - il ) -amida del ácido 2 -metil-4 - (morfolina-4-carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico (109 mg, 60.8%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 194-197°C, EM : m/z = 425.3 (M+H+) .
Ejemplo 62 dimetilamida del ácido 7 - { [4 - (aze idina- 1 -carbonil ) - 2 -metil-2H-pirazol-3-carbonil] -amino}- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridina-2 -carboxilico Se agita a 60°C durante 6 horas una mezcla del 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridina-2 -carboxilato de etilo (ejemplo 33, paso d) (658 mg, 1.66 mmol) , el hidróxido de litio hidratado (139 mg, 3.31 mmol), metanol (20 mi), agua (5 mi) y tetrahidrofurano (10 mi) (que se disuelve cuando se calienta) . Se neutraliza la mezcla empleando ácido clorhídrico 2 N (1,655 mi, 3,31 mmol) y se concentra, obteniéndose el ácido 7- { [4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carbonil] -amino} - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridina-2 -carboxílico (776 mg, 77,4%) en forma de sólido ligeramente marrón que se emplea en las reacciones siguientes. Se agita a 25°C durante 20 horas una mezcla del ácido 7- (4- (azetidina- 1-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridina-2 -carboxílico (120 mg, 244 Umoles) , el clorhidrato de la dimetilamina (99,4 mg, 1.22 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 359 µ?, 609 umoles) , la diisopropiletilamina (298 µ?, 1.71 mmol) y tetrahidrofurano (7 mi). Se evapora el disolvente, se tritura el residuo con una solución de bicarbonato sódico, se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca. Se aplica el material en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 5 g de gel de sílice empleando como eluyente diclorometano + 5% de metanol, obteniéndose la dimetilamida del ácido 7-{ [4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carbonil] -amino} - [1 , 2 , ] -triazolo [1 , 5 -a] piridina-2 -carboxílico (39 mg, 40.4%) en forma de espuma blanca mate; EM: m/z = 397.1 (M+H+) .
Ejemplo 63 etilamida del ácido 7-{ [4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carbonil] -amino}- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridina-2 -carboxílico Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 62 empleando como material de partida el ácido 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridina-2-carboxílico (130 mg, 264 moles) y el clorhidrato de la etanamina (215 mg, 2.64 mmol) . Por la reacción se obtiene la etilamida del ácido 7-{[4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carbonil] -amino} - [1, 2 , ] triazolo [1 , 5-a] piridina-2-carboxílico (38 mg, 36.3%) en forma de sólido blanco; p.f. = 217-229°C, EM : m/z = 397.1 (M+H+) .
Ejemplo 64 7- (4- (azetidina- 1 -carbonil ) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N- (2-metoxietil) - [1, 2,4] triazolo [1, 5 -a] piridina-2 -carboxamida Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 62 empleando como material de partida el ácido 7 - (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-2 -carboxílico (140 mg, 0.379 mmol) y la 2 -metoxietanamina (163 µ? , 1.9 mmol) .
Por la reacción se obtiene la 7- (4- (azetidina-1-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N- (2-metoxietil) - [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] piridina-2 -carboxamida (32 mg, 19.8%) en forma de sólido blanco. p.f. = 159-161°C.
EM: m/z = 427.3 (M+H+) .
Ejemplo 65 (2 -bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il ) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) - 2 -metil - 2H-pirazol - 3 -carboxílico a) (2 -bromo- [1,2,4] riazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -carbamato de tert-butilo A una solución purgada con argón de la 2,7-dibromo-[1 , 2 , 4] riazolo [1 , 5-a] piridina (6.00 g, 21.7 mmol) en dioxano (222 mi) se le añaden el carbamato de tert-butilo (3.05 g, 26.0 mmol), el carbonato de cesio (9.88 g, 30.3 mmol), la tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0 ) (397 mg, 433 umoles) y el 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, 9-dimetilxanteno (501 mg, 867 umoles) . Se calienta la mezcla resultante a 100 °C y se agita en atmósfera de argón durante 18 horas. Se aplica el material en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente heptano del 10 al 70% en acetato de etilo, obteniéndose el (2-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il ) -carbamato de tert-butilo (5.19 g, 76.5%) en forma de sólido ligeramente amarillo,- EM: m/z = 313.0 (M+H+) . b) 2-bromo- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilamina Se agita a 25 °C durante 18 horas una suspensión del 2-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7 - ilcarbamato de tert-butilo (5.19 g, 16.6 mmol) en diclorometano (150 mi) y ácido clorhídrico (5 N en éter, 150 mi, 750 mmol) . Se evaporan los disolventes, se suspende el residuo en agua (200 mi) y se ajusta a pH 14 empleando hidróxido sódico del 32%. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua 4 veces y se seca con vacío, obteniéndose la 2 -bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7-ilamina (2.39 g, 67.7&) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM : m/z = 213,0/215.1 (M+H+) . c) 5- (2-bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se mantiene a reflujo en atmósfera de argón durante 18 horas una mezcla de la 2-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] -piridina-7-amina (2.39 g, 11.2 mmol), el ácido 4-(etoxi-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (2.22 g, 11.2 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 16.5 mi, 28.0 mmol), la , -diisopropiletilamina (5.72 mi, 33.7 mol) y tetrahidrofurano (80 mi). Se evapora el disolvente y se tritura el aceite amarillento resultante con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua 4 veces y se seca con vacío, obteniéndose el 5- ( 2 -bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (3.64 g, 82.5%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 177-180°C, EM : m/z = 393.0/395.0 (M+H+) . d) ácido 5- (2-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il-carbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se agita a 50°C durante 4 horas una mezcla del 5- (2-bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7 -ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.2 g, 3.05 mmol) y el hidróxido de litio hidratado (512 mg, 12.2 mmol) en metanol (40 mi) y agua (10 mi) . Se evapora el disolvente, se disuelve el residuo con agua y se acidifica a pH 0 empleando ácido clorhídrico del 37%. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose el ácido 5- (2-bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7 - ilcarbamoil ) - 1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (929 mg, 83.4%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. >250°C, EM: m/z = 362.7/364.8 (M-H+) . e) (2 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Se agita a 25 °C durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2 -bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (929 mg, 2.54 mmol) , la azetidina (206 µ?, 3.05 mmol), el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 3.75 mi, 6.36 mmol), la N,N-diisopropiletilamina (1.3 mi, 7.63 mmol) y tetrahidrofurano (20 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la (2-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (910 mg, 88.5%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. >250°C.
EM: m/z = 402.2/404.0 (M-H+) .
Ejemplo 66 (2-piridin-4-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico Se hace burbujear nitrógeno durante 10 minutos a través de una mezcla de la 4 - (azetidina- 1 -carbonil ) -N- ( 2 -bromo-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 - il ) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida (150 mg, 371 µp???ßß) , el ácido piridin-4-il-borónico (68.4 mg, 557 µp?????) , dioxano (4 mi) y una solución saturada de carbonato sódico (1 mi), se le añade el cloruro de 1 , 1 ' -bis (difenilfosfino) ferroceno-paladio (II) / dppf (15.2 mg, 18.6 µp???ß?) y se mantiene la mezcla resultante a reflujo en atmósfera de nitrógeno durante 18 horas. Se evapora el disolvente, se diluye el residuo con acetato de etilo, se lava con agua, se separa la fase orgánica, se seca con sulfato magnésico, se filtra y se concentra. Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo de 2 al 5% en metanol , obteniéndose la (2-piridin-4- il- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-il) -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico (28 mg, 18.8%) en forma de sólido blanco. p.f. >250°C, EM: m/z = 403.0 (M+H+) .
Ejemplo 67 [2- (2-metil-piridin-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-me il-2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 66 empleando como material de partida la 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida (150 mg, 371 umoles) y el ácido 2-metilpiridin-4-ilborónico (76.2 mg, 557 umoles) . Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 10% en metanol, obteniéndose la [2- (2-metil-piridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (34 mg, 22.0%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 210-211°C, E : m/z = 417.4 ( +H*) .
Ejemplo 68 [2- (5-metil-piridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 66 empleando como material de partida la 4- (azetidina- 1-carbonil ) -N- (2 -bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin- 7- il ) - 1-metil-lH-pirazol-5-carboxamida (150 mg, 371 µ??????ß) y el ácido 5-metilpiridin-3-ilborónico (76.2 mg, 557 pmoles) . Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 50 g de NH2-gel de sílice empleando como eluyente heptano del 20 al 100% en acetato de etilo, obteniéndose la [2-(5-metil-piridin-3 -il )- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7- il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (90 mg, 19.4%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 262-264°C, EM: m/z = 417.3 (M+H+) .
Ejemplo 69 [2- (2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2 -metil -4 - (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico ) (2 -bromo- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 - il ) -amida ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3- carboxílico Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 5- (2-bromo- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-il-carbamoil) -1-metil-IH-pirazol-4-carboxílico (238 mg, 652 umoles) , la morfolina (568 µ?, 6.52 t?t???) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 960 µ?, 1.63 nmol) , la N,N-diisopropiletilamina (333 µ?, 1.96 mmol) y tetrahidrofurano (20 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la (2-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (220 mg, 77.7%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 198-214°C, EM: m/z = 434.2/436.1 (M+i ) . b) [2- (2-metoxi-fenil) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 66 empleando como material de partida la N- ( 2 -bromo-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida (200 mg, 461 mírales) y el ácido 2-metoxifenilborónico (140 mg, 921 umoles) . Se aplica el material en bruto en gel de sílice y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 20 g de gel de sílice empleando como eluyente acetato de etilo al 10% en metanol, obteniéndose la [2- (2-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo-[1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (109 mg, 51.3%) en forma de espuma ligeramente marrón; EM: m/z = 462.5 (M+H+) .
Ejemplo 70 {2 - [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il } -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico a) (7-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-2 - il) - (2-fluor-etil) -metil-amina A la solución de la 2 , 7-dibromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina (5 g, 18.05 mmol) y el clorhidrato de la (2-fluor etil) -metil-amina (20 g, 180.5 mol) en etanol (30 mi) se le añade la diisopropiletilamina (47 ml , 270.75 mol) y se calienta la mezcla reaccionante en un tubo sellado a 130 °C durante 84 horas. Se concentra la mezcla reaccionante a presión reducida y se diluye el residuo resultante con diclorometano (100 ml) . Se lava la fase orgánica con agua (2 x 75 ml) , se seca con sulfato sódico anhidro, se filtra y se concentra a presión reducida. Se purifica el material en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 0.5% en diclorometano, obteniéndose la (7-bromo- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-2-il) -(2-fluor-etil) -metil-amina (1.7 g, 34.5%) en forma de sólido blanco mate; EM: m/z = 275.2 (M+H+) . b) {2 - [ (2-fluor-etil) -metil -amino] - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il } -carbamato de tert-butilo Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 65a) empleando como material de partida la 7-bromo- [1 , 2 , 4] -triazolo[l,5-a] iridin-2 -il ) - (2 - flúor-etil ) -metil-amina (0.710 g, 2.6 mmol). Se eliminan las fracciones volátiles con vacío y se purifica directamente el residuo en bruto por cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente metanol al 2% en diclorometano, obteniéndose el {2- [ (2-fluor-etil) -metil -amino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il} -carbamato de tert-butilo (710 mg, 94.5%) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 310.4 (M+H+) . c) clorhidrato de la N2- (2-fluor-etil) -N2-metil- [1,2,4] riazolo [1, 5-a] iridina-2 , 7-diamina Se agita a 25°C durante 16 h una mezcla del {2.-[(2-fluor-etil ) -metil -amino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-7-il}-carbamato de tert-butilo (1.7 g, 5.5 mmol) y ácido clorhídrico en dioxano (4 N, 39.2 mi, 156.7 mmol) . Se eliminan las fracciones volátiles con vacío, obteniéndose el clorhidrato de la N2- (2-fluor-etil) -N2-metil- [1, 2,4] riazolo [1, 5 -a] piridina-2 , 7-diamina en forma de sólido ligeramente amarillo (1.3 g, 96.3%); EM: m/z = 210.2 (M+H+) . d) 5- {2- [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamoil} -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se obtiene el producto del modo descrito en el ejemplo 65c) empleando como material de partida el clorhidrato de la N2- (2-fluor-etil) -N2 -metil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina-2,7-diamina (1.3 g, 5.3 mmol) y el 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxilato de 4-etilo (1.08 g, 5.45 mmol) . Se evapora el disolvente y se tritura el aceite amarillento resultante con una solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava 4 veces con agua y se seca con vacío, obteniéndose el 5- {2- [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-ilcarbamoil} -1 -metil -1H-pirazol-4-carboxilato de etilo (1.57 g, 76.2%) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 390.5 (M+H+) . e) ácido 5- {2 - [ (2 -fluor-etil ) -metil -amino] - [1 , 2 , 4 ] -triazolo[l,5-a] piridin- 7-ilcarbamoil } - 1 -metil- lH-pirazol-4 -carboxílico Se agita a 50°C durante 2,5 horas una solución del 5-{2- [ (2 -fluor-etil ) -metil-amino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] - iridin-7-ilcarbamoil} -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (2.5 g, 6.42 mmol) y el hidróxido de litio monohidratado (534 mg, 12.84 mmol) en una mezcla de metanol (40 mi) y agua (10 mi) . Se evapora el disolvente y se disuelve el residuo en una pequeña cantidad de agua. Se acidifica a pH~3 empleando solución acuosa 2 N de HC1. Se filtra la masa sólida resultante, se lava sucesivamente con agua (10 mi), hexano (2 x 10 mi) , diclorometano (2 x 15 mi) y finalmente con metanol (2 x 15 mi) y se seca con vacío, obteniéndose el ácido 5-{2-[ (2 -flúor-etil) -metil -amino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin- 7-ilcarbamoil} -1 -metil -lH-pirazol -4 -carboxílico (2.09 88.8%) en forma de sólido blanco mate; EM: m/z = 362. (M+H+) . f ) {2 - [ (2-fluor-etil) -metil -amino] - [1,2,4] triazolo [1,5 a]piridin-7-il}-amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2 me il -2H-pirazol -3 -carboxílico Se agita a 25°C durante 18 horas una mezcla del ácido 5- (2- ( (2-fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 umoles) , la azetidina (74.6 µ? , 1.11 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 408 µ?, 692 µt???ße) y tetrahidrofurano (5 mi). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la {2-[(2-fluor-etil) -metil -amino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il } -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico (93 mg, 83.9%) en forma de sólido blanco; p.f. = 236-237°C, EM: m/z = 401.1 (M+H+) .
Ejemplo 71 {2 - [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il } -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico Se mantiene a reflujo durante 18 horas una mezcla del ácido 5- (2- ( (2 -fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 pmoles) , la morfolina (121 µ?, 1.38 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 408 µ?, 692 pmoles) y tetrahidrofurano (5.00 mi). Se evapora el disolvente y se tritura el residuo a 5°C con una solución de hidrogenocarbonato sódico. Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la {2-[(2-fluor-etil) -metil-amino] - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7- il } -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxílico (100 mg, 83.9%) en forma de sólido blanco; p.f. = 144-145°C, EM: m/z = 431.0 (M+H+) .
Ejemplo 72 4-dimetilamida 3- ( {2- [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7 - il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se agita a 25 °C durante 18 horas una mezcla del ácido 5- (2- ( (2-fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] riazolo [1 , 5 -a] -piridin-7-ilcarbamoil) - 1-metil - lH-pirazol -4 -carboxílico (100 mg, 277 µ????e?) , el clorhidrato de la dimet ilamina (113 mg, 1.38 mmol), la N, N-diisopropilet ilamina (377 µ? , 2.21 mmol), el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 408 µ?, 692 mnoles) y tetrahidrofurano (5.00 mi) . Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico.
Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la 4 -dimet ilamida 3-({2-[(2-f luor-etil ) -metil -amino] - [1,2,4] -triazolo[l,5-a]piridin-7-il}-amida) del ácido 2 -metil -2H-pirazol - 3 , -dicarboxílico (96 mg, 89.3%) en forma de sólido blanco. p.f. = 203-204°C.
EM : m/z = 389.1 (M+H+) .
Ejemplo 73 4- (etil -metil -amida) 3- ( {2- [ (2-fluor-etil) -metil -amino] - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7 - il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se agita a 25°C durante 18 horas una mezcla del ácido 5 - (2 - ( (2 -f luoretil) (metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] -piridin-7 - ilcarbamoil ) -1-metil- lH-pi azol -4 - carboxílico (100 mg, 277 moles) , la N-metiletanamina (81.8 mg, 1.38 mmol) , la N , -di i sopropi leti lamina (235 µ?, 1.38 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 408 µ?, 692 umoles) y tetrahidrofurano (5.00 mi).
Se evapora el disolvente y se tritura el residuo con una solución de hidrogenocarbonato sódico.
Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la 4 -( etil -metil -amida) 3- ( {2- [ (2-fluor-etil) -metil- amino] - [1,2, 4] triazolo- [1,5-a] piridin- 7 - il } -amida) del ácido 2 -metil - 2H-pirazol - 3 , 4 -dicarboxílico (90 mg, 80.8%) en forma de sólido blanco. p.f. = 145-147°C.
EM: m/z = 403.3 (M+H+) .
Ejemplo 74 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- ( {2- [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7- il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3, 4 -dicarboxílico Se agita a 25°C durante 18 horas una mezcla del ácido 5-(2- ( (2-fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 pmoles) , la N-metilciclopropano-amina (19.7 mg, 277 moles) , la N, -diisopropiletilamina (235 µ?, 1.38 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo, 408 µ?, 692 moles) y tetrahidrofurano (5,00 mi).
Se evapora el disolvente, se tritura el residuo a 0°C con una solución de hidrogenocarbonato sódico.
Se filtra el sólido precipitado, se lava con agua y se seca con vacío, obteniéndose la 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- ( {2- [ (2-fluor-etil) -metil-amino] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 - il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (87 mg, 75.9%) en forma de sólido blanco; p.f. = 148-1°C.
EM: m/z = 415.0 (M+H+) .
Ejemplo 75 [2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico a) 7-bromo-2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridina A una solución del 1, 2 -diamino-4 -bromo-piridinio-2 , 4 , 6-trimetil -bencenosulfonato (ejemplo 1, paso a) (8 g, 20.7 mmol) en piridina (50 mi) se le añade el cloruro de 3-metoxi-benzoílo (6 mi, 41.3 mmol) . Se calienta la mezcla reaccionante a 85°C durante 3 h. Se eliminan las fracciones volátiles con vacío y se diluye el residuo resultante con EtOAc (300 mi) . Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua (2x250 mi) y salmuera (100 mi) , se seca con Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto así obtenido por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc del 10 al 15% en hexano) , obteniéndose la 7-bromo-2- (3-metoxi-fenil) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] -piridina (8 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido blanco. CL-EM: m/z = 303,8 [M+H]\ b) [2 - (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il] -carbamato de tert-butilo Se desgasifica bien con argón a 25°C durante 20 min una solución de la 7-bromo-2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo-[1 , 5 -a] piridina (5.0 g, 16.4 mmol) , el carbamato de tert-butilo (2.88 g, 24.7 mmol) y el carbonato de cesio (10.6 g, 32.9 mmol) en dioxano (85 mi) . A esta solución se le añaden el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio (0) (3.0 g, 3.28 mmol) y el xantphos (3.8 g, 6.57 mmol) y se desgasifica la mezcla resultante otra vez con argón durante 20 min más.
Se calienta la mezcla reaccionante en atmósfera de argón a 100 °C durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (500 mi) .
Se lava la fase orgánica sucesivamente con agua (2 x 250 mi) y salmuera (100 mi) , se seca con Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto así obtenido por cromatografía de columna a través de gel de sílice (EtOAc del 20 al 40% en hexano) , obteniéndose el [2- ( 3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7-il] -carbamato de tert-butilo (2.8 g, 51%) en forma de sólido amarillo .
CL-EM : m/z = 341 [M+H] + . c) 2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilamina A una solución del [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il] -carbamato de tert-butilo (5.5 g, 16.2 mmol) en DCM (100 mi) se le añade una solución de HCl en dioxano (4 N, 20 mi) . Se agita la mezcla reaccionante resultante a 25°C durante 16 h. Se eliminan las fracciones volátiles con vacío y se seca el residuo resultante con vacío, obteniéndose la 2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin- 7 - ilamina (5 g, rendimiento cuantitativo) en forma de sólido ligeramente amarillo. CL-EM: m/z = 241.0 [M+H]+. d) 5- [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin- 7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo A una solución del 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxilato de 4-etilo (8.0 g, 40.4 mmol) en DMF (120 mi) se le añaden a 0°C el HATU (34 g, 88.9 mmol), la 2 - ( 3 -metoxi - fenil ) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 - ilamina (10.6 g, 44.4 mmol) y la DIPEA (30 mi, 161.1 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con agua. Se filtra el sólido precipitado resultante, se lava con agua, se seca por destilación azeotrópica con tolueno y después con vacío, obteniéndose el 5- [2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo[l,5-a] iridin-7- ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxilato de etilo en forma de sólido blanco (7.8 g, 56%). CL-EM: m/z = 421.2 [ +H]+. e) ácido 5- [2 - (3 -metoxi -fenil ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico A una solución del 5- [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (3.5 g, 8.33 mmol) en una mezcla de THF (20 mi), MeOH (14 mi) y agua (7 mi) se le añade a 0°C LiOH x H20 (1.0 g, 25.0 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 25 °C durante 4 h. Se eliminan los disolventes con vacío y se diluye el material en bruto resultante con agua (150 mi) . Se lava la fase acuosa con éter (2 x 100 mi) , se enfría a 0°C y se acidifica (pH 5) lentamente con agitación con una solución acuosa de HC1 1 N. Se filtra el sólido precipitado resultante y se seca con vacío, obteniéndose el ácido 5 - [2 - ( 3 -metoxi -fenil) - [1,2,4] triazolofl, 5-a] piridin-7-il-carbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico en forma de sólido blanco (5.9 g; en bruto, rendimiento cuantitativo). CL-EM: m/z = 393.0 [M+H] + . f ) [2- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico A una solución del ácido 5- [2- (3-metóxi-fenil) - [1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] iridin- 7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (4.0 g, 10.2 mmol) en DMF (50 mi) se le añaden a 0°C el HATU (8.5 g, 22 mmol), el clorhidrato de la azetidina (1.05 g, 93.5 mmol) y la DIPEA (7.5 mi, 40 mmol). Se agita la mezcla reaccionante resultante a 25°C durante 16 h. Se diluye la mezcla con agua (100 mi) y se agita durante 15 min. Se filtra el sólido precipitado resultante, se lava a fondo con agua y se seca por destilación azeotrópica con tolueno y después con vacío, obteniéndose la [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) - 2 -metil-2H-pirazol - 3 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (1.9 g, 44%). CL-EM: m/z = 432,4 [M+H]+.
Ejemplo 76 [2- (3-metoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin- 7 - il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 75 partiendo del ácido 5 - [2 - (3 -metoxi - fenil ) - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo 75, paso e) (1.0 g, 2.55 mmol) y la morfolina (245 µ?, 2.80 mmol) . Sólido blanco mate (937 mg, 80%) . CL-E : m/z = 462.6 [M+H]+.
Ejemplo 77 4- [ ( 2 -metoxi -etil) -metil-amida] 3- { [2- ( 3 -metoxi -fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 75 partiendo del ácido 5 - [2 - (3 -metoxi - fenil ) - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1,5 -a] piridin-7 -ilcarbamoil] - 1-metil- lH-pirazol-4 -carboxílico (ejemplo 75, paso e) (600 mg, 1.53 mmol) y la (2-metoxi-etil ) -metilamina (180 µ? , 1.68 mmol) . Sólido marrón (35 mg, 5%) .
CL-EM: m/z = 464.2 [M+H] + .
Ejemplo 78 4 -dimetilamida 3- { [2- (3-metoxi-fenil) [1 , 2 , 4 ] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4- dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 75 partiendo del ácido 5 - [2 - (3 -metoxi- fenil ) - [1 , 2 , 4] - triazolo [1 , 5-a] iridin- 7 - ilcarbamoil ] - 1-metil- lH-pirazol-4 - carboxílico (ejemplo 75, paso e) (600 mg, 1.53 mmol) y el clorhidrato de la dimetilamina (137 mg, 1.68 mmol) . Sólido blanco (125 mg, 19%). CL-EM: m/z = 420.2 [M+H]+.
Ejemplo 79 4- (etil-metil-amida) 3- { [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2, 4] - triazolo [1, 5-a]piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H- pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 75 partiendo del ácido 5- [2- (3-metoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] - triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4- carboxílico (ejemplo 75, paso e) (600 mg, 1.53 mmol) y la N- etilmetilamina (146 µ? , 1.68 mmol) . Sólido blanco (50 mg, 7%). CL-E : m/z = 434.2 [M+H] + .
Ejemplo 80 [2- (3-hidroxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) irazol -3 -carboxílico A una solución de la [2 - ( 3 -metoxi-fenil ) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (ejemplo 75) (2.7 g, 5.86 mmol) en DCM (50 mi) se le añade a 25°C una solución de tribromuro de boro en DCM (solución 1 M; 15 mi, 14.6 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante en atmósfera de nitrógeno a 25°C durante 4 h. Se diluye la mezcla con agua (100 mi) y se agita durante 15 min. Se filtra el sólido precipitado resultante, se lava a fondo con agua y se seca por destilación azeotrópica con tolueno (3 x 100 mi) , obteniéndose la [2 - ( 3 -hidroxi - fenil ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico en forma de sólido blanco mate (2.5 g, 96%). CL-EM: m/z = 448.4 [M+H] + .
Ejemplo 81 {2 - [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] - piridin-7-il } -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico A una solución de la [2 - (3 -hidroxi-fenil ) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (ejemplo 80) (350 mg, 0.782 mmol) en DMF (5 mi) se le añade el l-bromo-2-fluoretano (250 mg, 1.96 mmol) y K2C03 (108 mg, 0.782 mmol). Se agita la mezcla reaccionante a 60 °C durante 16 h. Se diluye la mezcla reaccionante con EtOAc (30 mi) y se lava con agua (2 x 10 mi) y salmuera (15 mi) . Se seca la fase orgánica con Na2S04 anhidro, se filtra y se concentra con vacío. Se purifica el material en bruto así obtenido por cromatografía de columna a través de gel de sílice (MeOH al 5% en DCM) , obteniéndose la {2- [3 - (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il } -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxílico en forma de sólido blanco mate (90 mg, 23%) .
CL-EM: m/z = 494.2 [M+H] + .
Ejemplo 82 [2- (3-fluormetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H- pirazol-3 -carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 81 partiendo de la [2- (3-hidroxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4 - (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol- 3 -carboxílico (ejemplo 80) (250 mg, 0.559 mmol) y el tolueno-4 - sulfonato de fluormetilo (171 mg, 0.838 mmol).
Sólido blanco (10 mg, 4%) .
CL-EM: m/z = 480.4 [M+H]+.
Ejemplo 83 4- (etil-metil -amida) 3- ( {2 - [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7- il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico a) - (etil-metil-amida) 3 - { [2 - ( 3 -hidroxi - fenil ) [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7- il] -amida} del ácido 2-metil 2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 80 partiendo de la 4- (etil-metil-amida) 3-{[2-(3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7- il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (ejemplo 79) (1.1 g, 2.54 mmol) . Sólido blanco (210 mg, 20%). CL-EM: m/z = 419.8 [M+H]+. b) 4- (etil-metil-amida) 3- ( {2- [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il} -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico obtiene este compuesto del modo descrito en ejemplo 81 partiendo de la 4- (etil-metil-amida) 3-{[2-(3-hidroxi -fenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7 -il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (ejemplo 83, paso a) (210 mg, 0.501 mmol) y el l-bromo-2-fluoretano (96 mg, 0.751 mmol) . Sólido blanco (30 mg, 12%). CL-EM: m/z = 466.2 [M+H]+.
Ejemplo 84 4- (etil-metil-amida) 3- { [2- (3-fluormetoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 81 partiendo de la 4- (etil-metil-amida) 3-{[2-(3-hidroxi-fenil) -[l,2,4]triazolo[l,5-a]piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (ejemplo 83, paso a) (210 mg, 0.501 mmol) y el tolueno-4 -sulfonato de fluormetilo (182 mg, 0.894 mmol). Sólido blanco (15 mg, 5%). CL-EM: m/z = 451.8 [M+H] + .
Ejemplo 85 4-dimetilamida 3- ( {2 - [3- ( 2 - fluor-etoxi ) -fenil] -[1,2,4]-triazolo [1, 5-a]piridin-7-il} -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico a) 4-dimetilamida 3- { [2- (3-hidroxi-fenil) [1, 2 , 4] -triazolo [1, 5 -a] piridin- 7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H- irazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 80 partiendo de la 4 -dimetilamida 3- { [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico (ejemplo 78) (1.0 g, 2.39 mmol) . Sólido blanco (600 mg, 62%) . CL-E : m/z = 406.2 [M+H] + . b) 4-dimetilamida 3- ( {2- [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1, 2 , ] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 81 partiendo de la 4-dimetilamida 3- { [2- (3-hidroxi-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (500 mg, 1.23 mmol) y el l-bromo-2-fluoretano (480 mg, 1.85 mmol). Sólido blanco (130 mg, 23%) .
CL-EM: m/z = 452.0 [M+H]+.
Ejemplo 86 4-dimetilamida 3-{ [2- (3-fluormetoxi-fenil) -[1,2,4]-triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 81 partiendo de la 4-dimetilamida 3 - { [2 - ( 3 -hidroxi -fenil ) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5a] piridin-7- il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (ejemplo 85, paso a) (500 mg, 1.23 mmol) y tolueno-4-sulfonato de fluormetilo . Sólido blanco (25 mg, 9%). CL-EM: m/z = 438.2 [M+H]+.
Ejemplo 87 3- { [2- ( 3 -hidroxi -fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida} y la 4- [ (2-metoxi-etil) -metil -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico a) ácido 5- [2- (3-Hidroxi-fenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil] - 1 -metil- lH-pirazol -4 -carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 80 partiendo del ácido 5- [2 - (3 -metoxi -fenil ) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1,5 -a] piridin-7 -ilcarbamoil] - 1-metil- lH-pirazol -4 -carboxílico (ejemplo 75, paso e) (500 mg, 1.27 mmol) . Sólido blanco mate (450 mg, 93%). CL-EM: m/z = 379.4 [M+H] + . b) 3-{ [2- (3-hidroxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-il] -amida} y la 4- [ (2-metoxi-etil) -metil -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 75, paso f, partiendo del ácido 5 - [2 - (3 -hidroxi -fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 -ilcarbamoil] - 1-metil -lH-pirazol -4 -carboxílico (425 mg, 1.12 mmol) y la (2-metOXÍ-etil) -metilamina (150 µ?, 1.34 mmol) . Sólido marrón (400 mg, 79%). CL-EM: m/z = 449.6 [M+H] + .
Ejemplo 88 3- ({2- [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1, 2 , ] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il} -amida) 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 81 partiendo de la 3 - { [2 - ( 3-hidroxi - fenil ) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} y la 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (ejemplo 87) (150 mg, 0.333 mmol) y el l-bromo-2 - fluoretano (42 mg, 0.333 mmol). Sólido blanco mate (40 mg, 24%) . CL-EM: m/z = 496.2 [M+H]+.
Ejemplo 89 - { [2- (3-fluormetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1,5 piridin-7-il] -amida} y la 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2 -metil -2H-pirazol -3 , 4-dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 81 partiendo de la 3 - { [2 - (3 -hidroxi- fenil ) - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} y la 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (ejemplo 87) (400 mg, 0.668 mmol) y el tolueno-4 - sulfonato de fluormetilo (186 mg, 0.668 mmol) . Sólido blanco mate (20 mg, 5%) . CL-EM: m/z = 482.2 [M+H]+.
Ejemplo 90 {2- [3- (2 -fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il} -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico a) [2- (3-hidroxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2 -metil-2H-pirazol- 3 -carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 75, paso f, partiendo del ácido 5 - [2 - ( 3 -hidroxi -fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin- 7 -ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo 87, paso a) (1.5 g, 3.97 mmol) y el clorhidrato de la azetidina (556 mg, 5.95 mmol). Sólido marrón (1.0 g, 60%). CL-EM: m/z = 418.2 [M+H] + . b) {2- [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1, 2, ] triazolo [1, 5-a] -piridin- 7 - il } -amida del ácido 4 - (azetidina- 1- carbonil ) 2 -metil-2H-pirazol- 3 -carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 81 partiendo de la [2- (3-hidroxi-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo- [1 , 5a] piridin-7 - il] -amida del ácido 4-( azetidina- 1- carbonil ) -2 -metil - 2H-pirazol -3 -carboxílico (750 mg, 1.80 mmol) y el l-bromo-2 -fluoretano (228 mg, 1.80 mmol) . Sólido blanco mate (40 mg, 5%). CL-EM: m/z = 464. [M+H] + .
Ejemplo 91 [2- (3-fluormetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo[l,5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 4 - (azetidina- 1-carbonil ) -2 -metil-2H-pirazol- 3 -carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 81 partiendo de la [2- (3-hidroxi-fenil) - [1, 2,4] triazolo- [1, 5a] iridin-7-il] -amida del ácido 4-(azetidina-l-carbonil) -2 -metil - 2H-pirazol - 3 -carboxílico (ejemplo 90, paso a) (260 mg, 0.623 mmol) y el tolueno-4-sulfonato de fluormetilo (127 mg, 0.623 mmol) . Sólido blanco mate (50 mg, 18%). CL-EM: m/z = 450.4 [M+H]+.
Ejemplo 92 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amida] 3- [ (2-fenil- [1, 2, 4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico a) cloruro de l-metil-5- (2 -fenil- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carbonilo Se mezclan el ácido l-metil-5- (2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (ejemplo 2) (2.0 g, 5.52 mmol) con CH2C12 (54.4 mi) y DMF (272 µ?), formándose una suspensión blanca. Después de enfriar a 0°C, se le añade el dicloruro de oxalilo (1.87 mi, 22.1 mmol) y se agita la mezcla reaccionante a 0°C durante 15 min y a t.amb. durante 3 h. Se concentra la mezcla con vacío y se seca el sólido blanco obtenido durante una noche con alto vacío, se emplea el material en bruto en el paso siguiente sin más purificación. b) 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil -amida] 3- [ (2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3, 4 -dicarboxílico Se mezclan el cloruro de l-metil-5 - (2 - fenil- [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) - lH-pirazol -4 -carbonilo (2.1 g, 5.51 mmol) con CH2C12 (40.0 mi) , formándose una suspensión blanca. Después de enfriar a 0°C, se le añade por goteo el 2- (metilamino) etanol (2.07 g, 2.21 mi, 27.6 mmol) y se genera una solución ligeramente amarilla. Después de 10 min a 0°C, se continúa la agitación a t.amb. Después de 2 h se le añade CH2C12 y se filtra la suspensión. Se obtiene el producto puro (553 mg, 24%) por recristalización en EtOH. Sólido blanco; EM: m/z = 420.2 [M+H] + .
Ejemplo 93 {metil - [l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino} -acetato de metilo obtiene este compuesto del modo descrito en ejemplo 92 partiendo del cloruro de l-metil-5- (2-fenil-[1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7 -ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carbonilo (ejemplo 92, paso a) (263 mg, 691 µp???eß) y el clorhidrato del 2- (metilamino) acetato de metilo (482 mg, 3.45 mmol) . A la mezcla reaccionante se le añade más TEA (349 mg, 481 µ?) . Se aisla el producto final en forma de sólido blanco (146 mg, 46%); EM: m/z = 448.2 [M+H]+.
Ejemplo 94 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amida] 3- [ (2-morfolin-4-il- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7 - il ) -amida] del ácido 2-metil 2H-pirazol-3, 4 -dicarboxílico a) cloruro de l-metil-5- (2 -morfolino- [1, 2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carbonilo Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 92, paso a, partiendo del ácido 1-metil -5- (2 -morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo[l, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxílico (ejemplo 29, paso a) (250 mg, 673 Umoles) . se emplea el material en bruto en el paso siguiente sin más purificación. b) 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amida] 3- [ (2-morfolin-4-il-[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se mezclan el cloruro de l-metil-5- ( 2 -morfolino-[1,2,4] triazolo[l,5-a] piridin-7 - ilcarbamoil ) -lH-pi azol-4 -carbonilo (262 mg, 672 µ?????ß) con CH2C12 (10 mi), formándose una suspensión ligeramente marrón. Se le añade por goteo a t.amb. el 2 - (metilamino) etanol (252 mg, 3.36 mmol) y se genera una solución ligeramente amarilla. Se agita esta solución a t.amb. durante una noche. Se recoge el producto precipitado por filtración y se purifica por HPLC, obteniéndose 101 mg (35%) de sólido blanco; EM: m/z = 429.3 [M+H]+.
Ejemplo 95 {metil- [l-metil-5- ( 2 -morfolin-4 - il - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino}-acetato de metilo Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 93 partiendo del cloruro de l-metil-5- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carbonilo (ejemplo 94, paso a) (250 mg, 641 µp???ßß) . Sólido blanco (107 mg, 34%); EM: m/z = 457.2 [M+H] + .
Ejemplo 96 4- [ (2-fluor-etil) -amida] 3- [ (2-fenil [1, 2 , 4] triazolo- [1 , 5 -a] iridin- 7 - il ) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 93 partiendo del cloruro de l-metil-5- (2-fenil- [1, 2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) - lH-pirazol -4 -carbonilo (ejemplo 92, paso a) (116 mg, 305 moles) y el clorhidrato de la 2 -fluor-etanamina (152 mg, 1.52 m ol) . Sólido blanco mate (85 mg, 68%); EM: m/z = 408.3 [M+H] + .
Ejemplo 97 4-dimetilamida 3- { [2- (2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico a) dimetilamida del ácido l-metil-lH-pirazol-4- carboxílico Se mezclan el ácido l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (1.0 g, 7.93 mmol) y a DMF (10.0 mi), formándose una solución ligeramente amarilla. Se le añaden la trietilamina (3.3 mi, 23.8 mmol) y el tetrafluorborato de 2- (??-benzo [d] - [1 , 2 , 3] triazol-l-il) -1 , 1 , 3 , 3 - tetrametilisouronio (2.8 g, 8.72 mmol) . Se somete la mezcla reaccionante a una atmósfera de argón y se agita a t.amb. durante 1 h. Se le añade el clorhidrato de la dimetilamina (679 mg, 8.33 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante durante una noche. Se evapora el disolvente, se absorbe el residuo en gel de sílice y se cromatografía (cartucho de gel de sílice modificado con amina, CH2Cl2) . Se seca el aceite marrón resultante con alto vacío durante una noche. Rendimiento: 1.16 g (96%); aceite marrón; E : m/z = 154.1 [ +H] + . b) ácido 4-dimetilcarbamoil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico En atmóstera de argón se introduce en un matraz seco de tres bocas y 50 ¦ mi de capacidad una solución ligeramente amarilla de la dimetilamida del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (898 mg, 5.86 mmol) en THF (25.1 mi) . Se le añade la 1 , 1 , 4 , 7 , 7-pentametildietilenotriamina (1.35 mi, 6.45 mmol) y se enfría la mezcla reaccionante a -75 °C. Se le añade por goteo el tert-butil-litio (1.6 M en pentano, 5.5 mi, 8.79 mmol) . Se agita la mezcla reaccionante a -75°C durante 30 min. Se retira el baño de hielo, se le añade un exceso de hielo seco y se agita la mezcla reaccionante durante 2.5 h. Se diluye la solución amarilla con 30 mi de H20 y se extrae con CH2C12 (2 x 30 mi) para eliminar las impurezas. Se acidifica la fase acuosa con 15 mi de HCl 1 N (pH 1) y se extrae con CH2C12 (4 x 40 mi) . Se seca la fase orgánica con MgS04, se filtra y se concentra, obteniéndose el producto en forma de sólido ligeramente rojo (833 mg, 72%); EM: m/ z = 196.1 [M-H]". c) 4-dimetilamida 3 - { [2 - ( 2 -metoxi - fenil ) - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol -3 , -dicarboxílico A una solución agitada del ácido 4 -dimetilcarbamoil -2 -metil-2H-pirazol-3-carboxílico (150 mg, 0.76 mmol) en THF seco (10 mi) se le añade a t.amb. la 2- (2-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilamina (110 mg, 0.46 mmol) (ejemplo 102, paso c) y después la DIPEA (seca; 0.505 mi, 3.05 mmol) y el anhídrido propilfosfónico (al 50% en acetato de etilo; 1.21 mi, 0.38 mmol) . Se mantiene la mezcla reaccionante a reflujo durante 15 h. Se eliminan las fracciones volátiles a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto. Se extrae este material en bruto con DCM, se lava la fase del DCM con salmuera concentrada, se purifica por cromatografía de columna a través de gel de sílice eluyendo con MeOH al 2% en DCM y se lava con hexano, obteniéndose un sólido blanco (150 mg, 47%). CL-EM: m/z = 420.4 [M+H]+.
Ejemplo 98 4- (etil-metil-amida) 3-{ [2- (2-metoxi-fenil) -[1,2,4]-triazolo [1 , 5-a] iridin- 7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pi azol-3 , 4 -dicarboxílico etil-metil-amida del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico ejemplo 97, paso a, a partir del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.0 g, 7.93 mmol) y la N-metiletanamina (715 µ? , 8.33 mmol). Rendimiento: 995 mg (75%); sólido blanco mate; EM: m/z = 168.1 [M+H]+. b) ácido 4- (etil-metil-carbamoil ) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 97, paso b, partiendo de la etil-metil-amida del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (500 mg, 2.99 mmol). Rendimiento: 519 mg (82%); sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 212.1 [M+H]+. c) 4- (etil-metil-amida) 3 - { [2 - (2 -metoxi- fenil ) - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 97, paso c, partiendo del ácido 4- (etil-metil-carbamoil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (150 mg, 0.71 mmol) y la 2- (2-metoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilamina (102 mg, 0.43 mmol) . Rendimiento: 120 mg (39%); sólido blanco mate; CL-EM : m/z = 434.2 [M+H]+.
Ejemplo 99 4- [ (2-metoxi-etil) -metil -amida] 3- { [2- (2-metoxi-fenil) -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico a) (2-metoxi-etil) -metil-amida del ácido 1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 97, paso a, partiendo del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (500 mg, 3.96 mmol) y la 2-metoxi-N-metil-etanamina (389 mg, 4.36 mmol). Rendimiento: 580 mg (74%); líquido incoloro; EM: m/z = 198.1 [M+H] + . b) ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-carbamoil] -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 97, paso b, partiendo de la (2-metoxi-etil) -metil-amida del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (550 mg, 2.79 mmol) . Rendimiento: 590 mg (88%); sólido ceroso incoloro; EM : m/z = 240.1 [M-H]". c) 4- [ (2-metoxi-etil) -metil -amida] 3- { [2- (2-metoxi-fenil ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3, 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 97, paso c, partiendo del ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-carbamoil] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (150 mg, 0.62 mmol) y la 2 - (2 -metoxi-fenil ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-ilamina (89 mg, 0.37 mmol) .
Rendimiento: 84 mg (29%) . sólido blanco mate; CL-E : m/z = 464.6 [M+H]+.
Ejemplo 100 4-dimetilamida y 3- ( {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico a) 2 - (7-amino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2- il) -fenol A una solución de la 2 - (2 -metoxi - fenil ) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilamina (2.3 g, 9.6 mmol) (ejemplo 102, paso c) en DCM (60 mi) se le añade una solución de BBr3 (1 M en DCM, 28,7 mi, 28.7 mmol). Se deja calentar la mezcla a 25 °C y se continúa la agitación durante 2 h. Se eliminan las fracciones volátiles a presión reducida, se extrae el residuo en bruto con DCM y se lava con una solución acuosa de NaHC03. Se lava la fase orgánica con salmuera, se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el producto en bruto que se lava con DCM al 10% en hexano, obteniéndose el compuesto epigrafiado en forma de sólido blanco mate (1.3 g, 60%) . CL-EM: m/z = 227.4 [M+H]+. b) 2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2 , ] triazolo [1,5-a] piridin-7 - ilamina A una solución del 2 - (7 -amino- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-2-il) -fenol (250 mg, 1.10 mmol) en DMF seca (6 mi), se le añade con una presión positiva de nitrógeno el K2CO3 (611 mg, 4.42 mmol) y se agita la mezcla a t.amb. durante 20 min en un tubo sellado. Se le añade por goteo una solución del 1-fluor-2 -bromoetano (93 mg, 0.66 mmol) en DMF y se calienta la mezcla reaccionante a 90°C durante 8 h. Una vez completada la reacción (seguimiento por CCF) , se enfría la mezcla, se diluye con agua y se extrae con DCM. Se seca la fase orgánica con Na2S04 y se concentra a presión reducida, obteniéndose el producto en bruto. Por purificación mediante cromatografía de columna a través de gel de sílice empleando como eluyente MeOH al 2% en DCM se obtiene el producto deseado (200 mg, 66%) en forma de sólido blanco mate. CL-EM: m/z = 273.2 [M+H]+. c) 4-dimetilamida 3- ( {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del modo descrito en el ejemplo 97, paso c, partiendo de la 2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] pir din-7-ilamina (159 mg, 0.58 mmol) y el ácido 4-dimetilcarbamoil-2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (ejemplo 97, paso b) (150 mg, 0.78 mmol). Rendimiento: 135 mg (38%); sólido blanco CL-EM: m/z = 452.2 [M+H]+.
Ejemplo 101 4- (etil-metil-amida) 3- ({2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il} -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene este compuesto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 100 a partir de la 2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7 -ilamina (126 mg, 0.46 mmol) y del ácido 4- (etil-metil-carbamoil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (ejemplo 98, paso b) (130 mg, 0.61 mmol); rendimiento = 142 mg (50%); sólido blanco mate; CL-EM: m/z = 466.2 [ +H]+.
Ejemplo 102 [2 - (2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin- 7 - il ] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico a) 7 -bromo-2 - (2 -metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Ib, empleando el 2 , 4 , 6-trimetilbenceno-sulfonato de 1 , 2 -diamino-4 -bromopiridinio (2.2 g, 5.67 mol) y cloruro de 2 -metoxibenzoílo (1.52 mi, 11.3 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 7-bromo-2- (2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina (490 mg, 28,4%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 306.0 (M+H+) . b) [2- (2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo le empleando la 7-bromo-2- (2-metoxifenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina (490 mg, 1.61 mmol) y el carbamato de tert-butilo (350 mg, 2.99 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el [2- (2-metoxifenil) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7- il] -carbamato de tert-butilo (520 mg, 94.8%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 202.8°C, EM : m/z = 341.1 (M+H+) c) 2 - (2 -metoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilamina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Id, empleando el 2- (2-metoxifenil) - [1, 2, 4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (510 mg, 1.5 mmol) como material de partida. .Por esta reacción se obtiene la 2- (2-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilamina (370 mg, 103%) en forma de espuma ligeramente marrón; EM: m/z = 241.1 (M+H+) . d) 5- [2- (2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 28, empleando la 2 - (2 -metoxifenil ) - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1 , 5-a] iridina- 7-amina (365 mg, 1.52 mmol) y el ácido 4- (etoxicarbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (331 mg, 1.67 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el 5- [2- (2-metoxi-fenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (410 mg, 64.2%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 421.1 (M+H+) . e) ácido 5- [2- (2-raetoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridin- 7 - ilcarbamoil] - l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 29a, empleando el 5- (2- (2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 - ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol -4 -carboxilato de etilo (400 mg, 951 umoles) como material de partida. Por esta reacción se obtiene el ácido 5- [2- (2-metoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (405 mg, 108%) en forma, de sólido ligeramente marrón; p.f. = 283°C, EM: m/z = 393.0 (M+H+) . f ) [2 - (2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (2-metoxifenil) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (75 rag, 191 umoles) y la azetidina (51.5 µ? , 765 µt???ßß) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (2-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina- 1 -carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (36.6 mg, 44.4%), sólido blanco mate; p.f. = 258.1°C, EM : m/z = 432.3 (M+H+) .
Ejemplo 103 4 - (ciclopropil-metil-amida) 3 - { [2 - (2 -metoxi- fenil ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] iridin-7- il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (2-metoxifenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7 - ilcarbamoil ) - 1-metil -1H-pirazol -4 -carboxílico (75 mg, 191 moles) y la N-metilciclo-propanamina (54.4 mg, 765 umoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- { [2- (2-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2 -metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (35 mg, 41.1%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 239.2°C, EM: m/z = 446.1 (M+H+) .
Ejemplo 104 4 -dimetilamida 3- { [2- (3-fluor-fenil) [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7 - il] -amidajdel ácido 2 -metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxilico a) 7 -bromo- 2- (3 -fluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-piridina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Ib, empleando el 2 , , 6-trimetilbenceno-sulfonato de 1 , 2 -diamino-4 -bromopiridinio (2 g, 5.15 mmol) y el cloruro de 3-fluorbenzoílo (1.24 mi, 10.3 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 7-bromo-2- (3-fluor-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridina (1.067 g, 70.9%) en forma de sólido rosa; p.f. = 186-188°C, EM: m/z = 291.9/293.9 (M+H+) . b) [2- (3-fluor-fenil) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo le, empleando la 7-bromo-2- (3-fluorfenil) -[1, 2 , 4] riazolo [1, 5-a] iridina (1 , g, 3.42 mmol) y el carbamato de tert-butilo (481 mg, 4.11 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el 2- (3-fluor-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 - il] -carbamato de tert-butilo (1.15 g, 102%) en forma de espuma ligeramente amarilla; EM: m/z = 329.0 (M+H+) . c) 2- (3-fluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7-ilamina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Id, empleando el 2- (3-fluorfenil) - [1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] iridin- 7 - ilearbamato de tert-butilo (1.0 g, 3.05 mmol) como material de partida. Por esta reacción se obtiene la 2- (3 -fluor-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-ilamina (606 g, 87.2%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 200-203°C, EM : m/z = 229.1 (M+H+) . d) 5- [2- (3-fluor-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 28, empleando la 2- (3-fluorfenil) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridina-7-amina (580 mg, 2.54 mmol) y el ácido 4- (etoxicarbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (604 mg, 3.05 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el 5- [2- (3-fluor-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7- ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (600 mg, 57.8%) en forma de sólido blanco; p.f. = 246-249°C, E : m/z = 409.3 (M+H+) . e) ácido 5- [2- (3-fluor-fenil) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 29a, empleando 5- (2- (3-fluorfenil) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] iridin- 7 -ilcarbamoil ) - lH-pirazol -4 -carboxilato de 1-metilo (550 mg, 1.35 mmol) como material de partida. Por esta reacción se obtiene el ácido 5- [2- (3-fluor-fenil) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7- ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (421 mg, 82.2%) en forma de sólido blanco mate. p.f. >270°C, EM: m/z = 381.1 (M+H+) . f) 4-dimetilamida 3- { [2- (3-fluor-fenil) - [1, 2 , ] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H- pirazol-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (3-fluorfenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7- ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 184 moles) y la dimetilamina 2M en THF (276 µ?, 552 moles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4-dimetilamida 3-{[2-(3-fluor-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (45 mg, 60%) en forma de sólido blanco; p.f. = 255-260°C, EM : m/z = 408.1 (M+H+) .
Ejemplo 105 [2- (3-fluor-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin- 7 - il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (3-fluorfenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7- ilcarbamoil ) -1-metil-lH- pirazol-4-carboxílico (70 mg, 184 µp????ß) y la azetidina (12.5 µ?, 184 µt????ß) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (3-fluor-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-1-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (70 mg, 90.7%) en forma de sólido blanco; p.f. = 232-236°C, EM: m/z = 420.0 (M+H+) .
Ejemplo 106 [2- (3-fluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2 -metil -4 - (morfolina-4 -carbonil )-2H-pirazol -3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (3-fluorfenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-1H-pirazol -4 -carboxílico (70 mg, 184 pmoles) y la morfolina (16 µ?, 184 pmoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (3-fluor-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico (44 mg, 53.2%) en forma de sólido blanco. p.f. = 212-214°C, EM: m/z = 450.0 (M+H+) .
Ejemplo 107 [2- (3-fluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (3-metoxi-azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (3-fluorfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (60 mg, 158 moles) y el clorhidrato de la 3 -metoxiazetidina (58.5 mg, 473 µt????ß) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (3-fluor-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (3-metoxi-azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico (10 mg, 14,1%) en forma de sólido blanco; p.f. = 255-257°C, EM: m/z = 450.0 (M+H+) .
Ejemplo 108 [2- (3-fluor-fenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (4 -metil -piperazina- 1-carbonil ) -2H-pirazol -3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3 empleando el ácido 5- (2- (3-fluorfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 158 raoles) y la 1-metil-piperazina (52,6 µ?, 473 umoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2 - (3 -fluor-fenil ) - [1 , 2 , ] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (4-metil-piperazina-l-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (35 mg, 48%) en forma de sólido ligeramente gris p.f. = 224-227°C, EM: m/z = 263.0 (M+H+) .
Ejemplo 109 N5- (2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] -piridin-7-il) -N4 ,N4 , l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida a) cloruro de 2 - fluornicotinoílo Se mantiene en ebullición a reflujo durante 48 horas una mezcla del ácido 2 - luornicot ínico (5.00 g, 35.4 mmol) y el cloruro de tionilo (35 mi, 480 mmol) . Se elimina por destilación a presión normal el cloruro de tionilo, se destila el residuo con alto vacío. Por esta reacción se obtiene el cloruro de 2-fluornicotinoílo (4.45 g, 78.7%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 156.1 (M+H+) . b) 7 -bromo- 2- (2-fluor-piridin-3 - il ) - [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Ib, empleando el 2 , 4 , 6-trimetilbenceno-sulfonato de 1 , 2 -diamino-4 -bromopiridinio (2.2 g, 5.67 mmol) y el cloruro de 2 - fluornicotinoílo (1.81 mi, 11.3 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 7-bromo-2- (2-fluor-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridina (1.175 g, 70.8%) en forma de sólido ligeramente marrón; EM: m/z = 294.9 (M+H+) . c) [2- (2-fluor-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo le empleando la 7 -bromo- 2- (2-fluorpiridin-S-il ) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridina (1.1 g, 3.75 mmol) y el carbamato de tert-butilo (528 mg, 4.5 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el [2-(2-fluor- piridin-3-il) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7- il] -carbamato de tert-butilo (870 mg, 70.4%), en forma de sólido ligeramente amarillo; EM : m/z = 330.1 (M+H+) . d) 2- (2-fluor-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilamina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Id, empleando el 2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (0.84 g, 2.55 mmol) como material de partida. Por esta reacción se obtiene la 2- (2-fluor-piridin-3-il) - [1, 2, 4] -triazolofl, 5-a] piridin-7-ilamina (547 mg, 93.6%) en forma de sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 230.1 (M+H+) . e) 5- [2- (2-fluor-piridin-3-il) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 44d, empleando la 2- (2-fluorpiridin-3 - il ) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5-a] piridina-7-amina (500 mg, 2.18 mmol) y el ácido 4- (etoxicarbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (519 mg, 2.62 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el 5 - [2 - (2-fluor-piridin-3 - il )- [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5 -a] iridin-7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (761 mg, 85.2%) en forma de sólido blanco; p.f. = 249-251°C, EM: m/z = 410.0 (M+H+) . f) ácido 5- (2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1, 2,4] triazolo- [1, 5 -a] iridin-7 -ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 35h, empleando el 5- (2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1,2,4] riazolo [1, 5 -a] iridin-7 -ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxilato de 1-metilo (700 mg, 1.71 mmol) como material de partida. Por esta reacción se obtiene el ácido 5- [2- (3-fluor-fenil ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7 - ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (420 mg, 64.4%) en forma de sólido blanco; p.f. >260°C, EM: m/z = 382.1 (M+H+) . g) 4-dimetilamida 3- { [2 - (2-fluor-piridin-3 -il) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7- ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (80 mg, 210 pmoles) y la dimetilamina (2M en THF, 315 µ?, 629 pmoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4-dimetilamida 3-{[2-(2-fluor-piridin-3- il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (5.8 mg, 6.77%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 409.1 (M+H+) .
Ejemplo 110 [2- (2-fluor-piridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol - -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (80 mg, 210 pmoles) y la azetidina (42.8 µ?, 629 pmoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (2-fluor-piridin-3-il) - [1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (38.2 mg, 43.3%) en forma de sólido blanco; EM : m/z = 421.0 (M+H+) .
Ejemplo 111 [2- (2-fluor-piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -amida del ácido -metil-4- (morfolina carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (80 mg, 210 pmoles, 1 eq.) y la morfolina (54.8 µ?, 629 pmoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (2-fluor-piridin-3-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico (48 mg, 50.8%) en forma de sólido blanco; p.f. = 267-269°C, EM: m/z = 451.0 (M+H+) .
Ejemplo 112 (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-amida del ácido 2-metil-4- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano-6-carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 43, empleando el ácido l-metil-5-( 2 -morfolino- [1,2,4] triazolo[l,5-a] piridin-7 - ilcarbamoil ) -lH-pirazol -4 -carboxílico (60 mg, 162 µp???ß?) y el hemioxalato del 2-oxa-6 -azaespiro [3.3] heptano (69.9 mg, 242 moles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la ( 2 -morfolin-4 - il -[ 1 , 2 , 4 ] triazolo [1 , 5 -a] iridin- 7 - il ) -amida del ácido 2 -meti 1 -4 - (2 -oxa-6 -azaespiro [3.3] heptano-6 -carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxílico (16.7 mg, 22.8%) en forma de sólido blanco; p.f. = >300°C, EM: m/z = 453.0 (M+H+) .
Ejemplo 113 4 -ciclopropilamida 3 - [ (2 -morfolin-4 -il- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 43, empleando el ácido l-metil-5- (2-morfolino- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7 - ilcarbamoil ) -lH-pirazol-4 -carboxílico (80 mg, 215 µp???e?) y la ciclopropanamina (45,3 µ?, 646 µp???ed) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4-ciclopropilamida 3- [ (2-morfolin-4-il- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (30.8 mg, 34.8%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = >250°C descomp., EM: m/z = 411. (M+H+) .
Ejemplo 114 {2- [ (2-fluor-etil) -metil -amino] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-il} -amida del ácido 4- (3-fluor-azetidina- ] carbonil ) -2 -metil -2H-pirazol -3 -carboxilico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 70f, empleando el ácido 5- (2- ( (2-fluor-etil) (metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il-carbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 µ?????e?) y el clorhidrato de la 3 -fluorazetidina (92,6 mg, 830 µ????ee) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la {2- [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7- il } -amida del ácido 4- (3-fluor-azetidina- 1-carbonil ) -2 -metil-2H-pirazol-3 -carboxilico (98.2 mg, 84.8%) en forma de sólido blanco. p.f. = 233-236°C.
EM: m/z = 419.0 (M+H+) .
Ejemplo 115 {2- [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il } -amida del ácido 2-metil-4- (pirrolidina-1- carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 70f, empleando el ácido 5- (2- ( (2-fluoretil) -(metil ) amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7- ilcarbamoil ) - 1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 277 mnoles) y la pirrolidina (68,7 µ? , 830 µ????eß) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la {2- [ (2-fluor-etil) -metil-amino] - [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il } -amida del ácido 2-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (96,8 mg, 84.4%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 415.0 (M+H+) .
Ejemplo 116 4- (etil-metil -amida) 3- [ (2 -piridin-3 -il- [1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] iridin- 7 -il ) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 45, empleando el ácido l-metil-5- (2- (piridin-3- il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil ) -??-pirazol-4-carboxílico (77 mg, 172 pmoles) y la N-raetil-etanamina (59.1 µ? , 687 pmoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4 - (etil -metil -amida) 3- [ (2-piridin-3-il- [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (7.1 mg, 10.2%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 405.4 (M+H+) .
Ejemplo 117 N- (2- (2-fluorpiridin-4-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida a) 7-bromo-2- (2-fluorpiridin-4 -il ) - [1,2,4] triazolo[l, 5-a] iridina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Ib, empleando el 2 , 4 , 6 -trimetilbenceno-sulfonato de 1, 2 -diamino-4 -bromopiridinio (2.2 g, 5.67 mmol) y cloruro de 2-fluorisonicotinoílo (1.81 g, 11.3 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 7- bromo-2- (2 -fluorpiridin-4 - il ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridina (1.29 g, 77.7%) en forma de polvo blanco; EM: m/z = 294.9 ( +H+) . b) [2- (2-fluor-piridin-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo le, empleando la 7-bromo-2- ( 2 - fluorpiridin-4 -il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina (1.2 g, 4.09 mmol) y el carbamato de tert-butilo (576 mg, 4.91 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el [2-(2-fluor-piridin-4 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo (1.126 mg, 83.5%) en forma de polvo ligeramente marrón; EM: m/z = 330.0 (M+H+) . c) 2- (2-fluor-piridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7 - ilamina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Id, empleando el 2- (2-fluorpiridin-4 - il ) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamato de tert-butilo (1.1 g, 3.34 mmol) como material de partida. Por esta reacción se obtiene la 2- (2-fluor-piridin-4-il) -[1, 2 , 4] riazolo- [1, 5-a] piridin-7-ilamina (512 mg, 66.9%) en forma de polvo ligeramente amarillo; EM: m/z = 230.1 (M+H+) . d) 5- [2- (2-fluor-piridin-4-il) - [1 , 2 , 4 ] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se obtiene el producto del mismo .modo que se ha descrito en el ejemplo 44d, empleando la 2- (2-fluorpiridin-4 - il ) - [1, 2 , 4] riazolo [1, 5-a] piridina-7-amina (0.5 g, 2.18 mmol) y el ácido 4- (etoxicarbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (519 mg, 2.62 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el 5 - [2 - (2-fluor-piridin-4 - il )- [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (585 mg, 65.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 220-230°C, EM: m/z = 410.0 (M+H+) . e) ácido 5- [2- (2-fluor-piridin-4 - il ) - [1, 2 , 4] riazolo- [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil] - 1 -metil - lH-pirazol -4 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 35h, empleando el 5- (2- (2-fluorpiridin-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 - ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (520 mg, 1.27 mmol) como material de partida. Por esta reacción se obtiene el ácido 5- [2- (2-fluor-piridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (300 mg, 61.9%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. >290°C, EM : m/z = 382 (M+H+) . f ) [2- (2-fluor-piridin-4-il) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3 empleando el ácido 5- (2- (2-fluorpiridin-4-il ) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7- ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol -4 -carboxílico (60 mg, 157 µp???ß?) y la morfolina (41.1 µ? , 472 µt????ß) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2 - (2- fluor-piridin-4 - il ) - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (33 mg, 46.6%) en forma de sólido blanco, p.f. = >280°C.
EM: m/z = 451.1 (M+H+) .
Ejemplo 118 [2- (2-fluor-piridin-4-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil -2H-pirazol -3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (2-fluorpiridin-4-il)-[l,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol -4 -carboxílico (60 mg, 157 pinoles) y la azetidina (27.0 mg, 472 pinoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (2-fluor-piridin-4-il) - [1, 2, 4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-1-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (48,8 mg, 73.8%) en forma de sólido blanco; p.f. = >280°C, EM: m/z = 421.0 (M+H+) .
Ejemplo 119 [2- (6-fluor-piridin-2-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin- 7 - il] -amida del ácido 4 - (azetidina-l-carbonil ) metil-2H-pirazol -3 -carboxílico a) 7-bromo-2- (6 -fluor-piridin-2 - il ) - [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Ib, empleando el 2 , 4, 6 -trimetilbenceno-sulfonato de 1 , 2 -diamino-4 -bromopiridinio (2.24 g, 5.77 m ol) y el cloruro de 6-fluorpicolinoílo (1.84 g, 11.5 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 7-bromo-2- (6-fluor-piridin-2- il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridina (1.44 g, 85.4%) en forma de sólido marrón; EM: m/z = 294.9 (M+H+) . b) [2- (6-fluor-piridin-2 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo le, empleando la 7-bromo-2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina (1.44 g, 4.91 mmol) y el carbamato de tert-butilo (691 mg, 5.9 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el [2-(6-fluor-piridin-2 -il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo (526 mg, 32.5%), en forma de cristales blancos mates; EM : m/z = 330.0 (M+H+) . c) 2- (6-fluor-piridin-2-il) - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] -piridin- 7 - ilamina Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo Id, empleando el 2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 - ilcarbamato de tert-butilo (520 mg, 1.58 mmol) como material de partida. Por esta reacción se obtiene la 2 - (6-fluor-piridin-2 - il )- [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1 , 5 -a] piridin- 7 -ilamina (350 mg, 96.7%) en forma de sólido blanco; EM : m/z = 230.1 (M+H+) . d) 5- [2- (6-fluor-piridin-2 -il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 44d, empleando la 2- (6-fluorpiridin-2 - il ) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridina-7-amina (350 mg, 1.53 mmol) y el ácido 4- (etoxicarbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (363 mg, 1.83 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el 5- [2- (6-fluor-piridin-2-il) - [1, 2, 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4- carboxilato de etilo (253,1 mg, 40.5%) en forma de sólido blanco; p.f. = 290°C, EM: m/z = 410.0 ( +H+). e) ácido 5- [2- (6-fluor-piridin-2 - il ) - [1, 2 , 4] triazolo-[1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 35h, empleando el 5- (2- (6-fluorpiridin-2 -il ) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] iridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (253.1 mg, 618 umoles) como material de partida. Por esta reacción se obtiene el ácido 5- [2- (6-fluor-piridin-2-il) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxí.lico (192.2 mg, 81.5%) en forma de sólido blanco; p.f. >290°C, EM : m/z = 382.1 (M+H+) . f ) [2- (6-fluor-piridin-2 -il) - [1 , 2 , ] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol -3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7- ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 157 µp???ß?) y la azetidina (27.0 mg, 472 pmoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2 - (6-fluor-piridin-2 - il )- [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina- 1 -carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (48 mg, 72.6%) en forma de sólido blanco; p.f. = 263.9°C, EM: m/z = 421.0 (M+H+) .
Ejemplo 120 4-dimetilamida 3- { [2- (6-fluor-piridin-2 -il) -[1,2,4]-triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin- 7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol -4 -carboxílico (60 mg, 157 pmoles) y la dimetilamina (21.3 mg, 472 moles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4-dimetilamida 3 - { [2 - (6 - fluor-piridin-2-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a] iridin- 7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (33.3 mg, 51.8%) en forma de sólido blanco; p.f. = 264.4°C, EM: m/z = 409.1 (M+H+) .
Ejemplo 121 [2- (6-fluor-piridin-2-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin- 7 - il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 3, empleando el ácido 5- (2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7- ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (60 mg, 157 umoles) y la morfolina (41.1 mg, 472 µp???eß) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (6-fluor-piridin-2-il) - [1, 2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (54.9 mg, 77.5%) en forma de sólido blanco; EM: m/z = 451.0 (M+H+) .
Ejemplo 122 (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7- il ) -amida del ácido 2-metil-4- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano-6-carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 60f, empleando el ácido l-metil-5- (2-(pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (75 mg, 211 µp???ß?) y el hemioxalato del 2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano (30.4 mg, 106 µt?????) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la (2-pirrolidin-l-il- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 2 -metil -4 - (2 -oxa- 6 -aza-espiro [3.3 ] -heptano-6-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (14,5 mg, 15.7%) en forma de sólido blanco mate; EM: m/z = 437.5 (M+H+) .
Ejemplo 123 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 - il ) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 60f, empleando el ácido l-metil-5- (2-(pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 -il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (75 mg, 211 umoles) y la N-metilciclopropanamina (15 mg, 211 µ????ß?) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4 - (ciclopropil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (19,8 mg, 23%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 274.3°C, EM: m/z = 409.1 (M+H+).
Ejemplo 124 4- (etil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 60f, empleando el ácido l-metil-5- (2- (pirrolidin-1-il)- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7- il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (75 mg, 211 umoles) y la N-metiletanamina (12.5 mg, 211 moles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4- (etil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il ) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (10,3 mg, 12.3%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 323.1°C, EM: m/z = 397.1 (M+H+) .
Ejemplo 125 ácido 5- [2- (ciclopropil -metil -amino) - [l,2,4]triazolo- [1 , 5-a] iridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico a) (7-bromo- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-2- il) -ciclo- propil -metil-amina Se mantiene en ebullición a reflujo la 2,7-dibromo- [1, 2 , 4] riazolo [1, 5-a] iridina (1.5 g, 5.42 mmol) en N-metilciclopropanamina (3.85 g, 54.2 mmol) durante 4 h. Se evapora el disolvente, se diluye el residuo con acetato de etilo y se lava con agua y salmuera. Se seca la fase orgánica con sulfato magnésico, se filtra y se aplica sobre Si02. Por cromatografía de columna con 70g de Si02 empleando heptano / acetato de etilo se obtiene la (7-bromo- [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] iridin-2-il) -ciclopropil-metil-amina (593 mg, 41%) en forma de polvo blanco; EM: m/z = 397.1 (M+H+) . b) [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 8e, empleando la 7-bromo-N-ciclopropil-N-metil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridina-2 -amina (540 mg, 2.02 mmol) y el carbamato de tert-butilo (284 mg, 2.43 mmol) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene el [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] riazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -carbamato de tert-butilo (338 mg, 55.03%) en forma de cristales ligeramente amarillos; p.f. = 323.1°C, EM: m/z = 397.1 (M+H+) . b) clorhidrato de 2 - (ciclopropil -metil -amino) - [1 , 2 , 4 ] -triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 - il -amonio Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 8f, empleando el 2 - (ciclopropil (metil) -amino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5 -a] piridin-7 - ilcarbamato de tert-butilo (330 mg, 1.09 mmol) como material de partida. Por esta reacción se obtiene el clorhidrato de 2- (ciclopropil-metil-amino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il-amonio (261 mg, 100%) en forma de sólido ligeramente marrón; p.f. = 222.6°C, EM: m/z = 397.1 (M+H+) . c) 5- [2- (ciclopropil -me il -amino) - [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7-ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo Se mantiene en ebullición a reflujo durante 18 horas una mezcla del cloruro de 2 - (ciclopropil (metil ) amino) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] iridin-7-amonio (260 mg, 1.08 mmol), el ácido 4- (etoxicarbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxílico (258 mg, 1.3 mmol) , el anhídrido propilfosfónico (50% en acetato de etilo, 1.6 mi, 2.71 mmol), la N, N-diisopropiletilamina (738 µ?, 4.34 mmol) y tetrahidrofurano (12 mi). Se aplica el material en bruto en Si02 y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 10 g de Si02 empleando como eluyente acetato de etilo al 100%. Por esta reacción se obtiene el 5- [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] riazolo [1, 5 -a] piridin-7- ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxilato de etilo (333 mg, 80.1%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 210.1, E : m/z = 384.4 (M+H+) . d) ácido 5- [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5 -a] piridin-7 -ilcarbamoil] -l-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 35h, empleando el 5- (2- (ciclopropil (metil) -amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-ilcarbamoil) -l-metil-lH-pirazol-4-carboxilato de etilo (325 mg, 848 umoles) como material de partida. Por esta reacción se obtiene el ácido 5 - [2 - ( ciclopropil -metil -amino) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5-a]piridin-7 - ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico (223 mg, 74%) en forma de sólido blanco mate; EM : m/z = 356.3 ( +H+) .
Ejemplo 126 4- (ciclopropil-metil-amida) 3-{ [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 70f, empleando el ácido 5- (2- (ciclopropil- (metil) amino) - [1, 2,4] triazolo[l, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (65 mg, 183 pinoles) y la N-metilciclopropanamina (52.0 mg, 732 pmoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- { [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo- [1,5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico (48 mg, 64.2%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 164.8, EM: m/z = 409.4 (M+H+) .
Ejemplo 127 [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol -3 -carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 70f, empleando el ácido 5- (2- (ciclopropil-(metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7- ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 197 moles) y la azetidina (52.9 µ?, 788 µmoles) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 4-(azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (65 mg, 83.7%) en forma de sólido blanco mate; p.f. = 229,6, E : m/z = 395.0 (M+H+) .
Ejemplo 128 [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico Se obtiene el producto del mismo modo que se ha descrito en el ejemplo 4, empleando el ácido 5- (2- (ciclopropil - (metil) amino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7- ilcarbamoil ) -1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (70 mg, 197 µp???ße) y la morfolina (68.6 µ?, 788 µt???eß) como materiales de partida. Por esta reacción se obtiene la [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 - il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxílico (82 mg, 98.1%) en forma de sólido blanco mate; EM : m/z = 325.1 (M+H+) .
Ejemplo 129 (2-fenil- [l,2,4]triazolo[l,5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (1 , 4-diaza-biciclo [3.2.1] octano-4 -carbonil ) -2 -metil-2H-pirazol-3-carboxílico agita a 25 °C durante una noche una mezcla del ácido l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il-carbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico (100 mg, 276 umoles) , el diclorhidrato del 1, -diazabiciclo [3.2.1] octano (102 mg, 552 pmoles) , el anhídrido propilfosfónico (50% en acetato de etilo, 407 µ?, 690 µp???e?) , -la , N-diisopropiletilamina (469 µ?, 2.76 m ol) y tetrahidrofurano (4.5 mi) . Se aplica la mezcla sobre gel de sílice básico y se purifica por cromatografí de columna, empleando como eluyente una mezcla 19:1 de diclorometano/metanol , obteniéndose la (2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (1,4-diaza-biciclo[3.2.1] -octano-4 -carbonil ) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (45 mg, 35.7%) en forma de sólido blanco,- p.f. = 110.1, EM: m/z = 457.2 (M+H+) .
Ejemplo 130 {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] -piridin-7-il} -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico a) azetidin-l-il- (l-metil-lH-pirazol-4-il) -metanona Se obtiene este compuesto de modo similar a la dimetil-amida del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (Ejemplo 97, paso a) a partir del ácido l-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (1.0 g, 7.93 mmol) y la azetidina (475 mg, 8.33 mmol) ; rendimiento = 1.31 g (92%); sólido ligeramente amarillo; EM: m/z = 166.1 ( [M+H]+) . b) ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico Se obtiene este compuesto de modo similar al ácido 4-dimetilcarbamoil-2 -metil -2H-pirazol-3 -carboxílico (ej emplo 97, paso b) a partir de la azetidin-l-il- (1-metil-lH-pirazol-4 -il) -metanona (500 mg, 3.33 mmol); rendimiento = 548 mg (81%); sólido ligeramente rojo; EM: m/z = 210.1 ( [M+H] +) . c) (2 - [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il} -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol -3 -carboxílico Se obtiene este compuesto de modo similar a la 4-dimetilamida 3 - ( {2 - [2- ( 2 - fluor-etoxi ) -fenil] - [1,2,4] triazolo- [1 , 5 -a] iridin-7- il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico (ejemplo 100) a partir de la 2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-ilamina (127 mg, 0.47 mmol} y del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (130 mg, 0.62 mmol); rendimiento = 95 mg (33%); sólido blanco mate; CL-EM: m/z = 464.2 ([M+H]+).
Ejemplo 131 {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il } -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3 -carboxílico a) (l-metil-lH-pirazol-4-il) -morfolin-4 - il -metanona En atmósfera de nitrógeno, a una solución del ácido 1-metil-lH-pirazol-4-carboxílico (2.00 g, 15.9 mmol) en DCM (100 ral) y TEA (8.80 mi, 63.5 mmol) se le añaden a t.amb. el EDCHC1 (3.65 g, 19.0 mmol) y el HOBt (2.57 g, 19.0 mmol) y se agitan durante 30 min. Después se añade la morfolina (1.68 mi, 19.0 mmol) a la mezcla reaccionante y se continúa la agitación durante 18 h. Una vez finalizada la reacción (seguimiento por CCF) se diluye la mezcla reaccionante con agua y DCM. Se separa la fase orgánica, se seca con Na2S04 y se concentra, obteniéndose el producto en bruto. Por cromatografía de columna se obtiene el producto deseado en forma de sólido blanco mate; rendimiento = 1.20 g (39%); EM: m/z = 196.4 ( [ +H] +) . b) ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol -3 -carboxílico Se obtiene este compuesto de modo similar al ácido 4 dimetilcarbamoil -2 -metil -2H-pirazol- 3 -carboxílico (ejempl 97, paso b) a partir de la (l-metil-lH-pirazol-4-il) morf olin-4 - il -metanona (1.20 g, 6.15 mmol) ; rendimiento = 1.05 g (71%) ; sólido blanco mate; EM: m/z = 240.2 ( [M+H]+) . c) {2- [2- (2-f luor-etoxi) -f enil] - [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-il} -amida del ácido 2-metil-4- (morf olina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxilico Se obtiene este compuesto de modo similar a la 4-dimetilamida 3- ({2- [2- (2-f luor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo- [l,5-a]piridin-7-il}-amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3,4-dicarboxílico (ejemplo 100) a partir de la 2- [2- (2-f luor-etoxi) -fenil] - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a]piridin-7-ilamina 104 mg, 0.38 mmol) y el ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico (130 mg, 0.54 GG???) ; rendimiento = 76 mg (28%); sólido blanco mate; CL-EM: m/z = 494.4 ( [M+H]+) .
Ejemplo 132 3- ( {2- [2- (2-f luor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il } -amida) 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxí lico Se obtiene este compuesto de modo similar a la 4-dimet i lamida 3- ( {2- [2- (2-f luor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo - [1 , 5-a] iridin-7 - il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4- dicarboxílico (ejemplo 100) a partir de la 2- [2- (2-fluor-etoxi ) - fenil] - [l,2,4]triazolo[l,5-a] pi idin-7- i lamina (110 mg, 0.40 mmol) y del ácido 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-carbamoil] -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico (ejemplo 99, paso b) (130 mg, 0.54 mmol) ; rendimiento = 70 mg (23%); sólido blanco mate; CL-EM: m/z = 496.4 ( [M+H] +) .
Ejemplo 133 metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2- (2 -oxopirrolidin-1-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida A una solución purgada con argón de la N-(2-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7 - il ) -1 -metil -4- (morfolina-4 -carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida (40 mg, 92.1 µp?????) en dioxano (1,84 mi) se le añaden la pirrolidin-2-ona (8.47 µ?, 111 moles) , el carbonato de cesio (42.0 mg, 129 µ??????) , el tris (dibencilidenoacetona) dipaladio ( 0) (1.69 mg, 1.84 pmoles) y el 4 , 5-bis (difenilfosfino) -9, -dimetilxanteno (2.13 mg, 3.68 pmoles) . Se calienta la mezcla resultante a 100°C y en atmósfera de argón se agita durante una noche. Se aplica el material en bruto en Si02 y se purifica por cromatografía flash a través de una columna de 5 g de Si02, empleando como eluyente heptano del 10 al 100% en acetato de + un 2% de metanol, obteniéndose la [2- (2 -oxo-pirrolidin- 1- il) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4-(morfolina-4 -carbonil ) -2H-pirazol-3-carboxílico (23 mg, 57%) en forma de sólido ligeramente amarillo; p.f. = 269.9, EM: m/z = 439.1 (M+H+) .
Ejemplo A Se pueden fabricar tabletas recubiertas con una película que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional .
Se tamiza el ingrediente activo y se mezcla con celulosa microcristalina y se granula la mezcla con una solución de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con almidón-glicolato sódico y estearato magnésico y se comprime, obteniéndose núcleos de 120 y 350 mg, respectivamente. Se barnizan los núcleos con una solución/suspensión acuosa de la cubierta de tipo película mencionada antes.
Ejemplo B Pueden fabricarse cápsulas que contengan los ingredientes siguientes por un método convencional.
Se tamizan los componentes, se mezclan y se envasan en cápsulas del tamaño 2. , Ejemplo C Las soluciones inyectables pueden tener la composición siguiente : Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla de polietilenglicol 400 y agua para inyectables (una parte) . Se ajusta el pH a 5.0 con ácido acético. Se ajusta el volumen a 1.0 mi por adición de la cantidad residual de agua. Se filtra la solución, se envasa en viales con un exceso apropiado cantidad y se esteriliza.
Ejemplo D Pueden fabricarse por un método convencional cápsulas gelatina blanda que contengan los ingredientes siguientes: Se disuelve el ingrediente activo en una mezcla fundida caliente de los demás ingredientes y se envasa la mezcla en cápsulas de gelatina blanda de tamaño apropiado. Se tratan las cápsulas de gelatina blanda rellenas con arreglo a los procedimientos habituales.
Ejemplo E Se pueden fabricar de manera convencional bolsitas que contengan los ingredientes siguientes: Se mezcla el ingrediente activo con la lactosa, la celulosa microcristalina y la carboximetil-celulosa sódica y se granula con una mezcla de polivinilpirrolidona en agua. Se mezcla el granulado con estearato magnésico y los aditivos saborizantes y se envasa en bolsitas.
Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (19)

REIVINDICACIONES Habiéndose descrito la invención antecede, se reclama como propiedad lo contenido las siguientes reivindicaciones :
1. Compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: R1 es halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, -C (0) -NR9R10 , arilo, heteroarilo o NR7R8, los arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, haloalquilo inferior y haloalcoxi inferior; R2 es hidrógeno, halógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior; R3 es hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, alcoxi inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior; R4 es hidroxilo, alcoxi inferior o NR5R6; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, cicloalquilo o heterociclilo, o R5 y/o R6 son alquilo inferior sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por heteroarilo, (alquilo inferior) -heteroarilo y alcoxi inferior-C (0) - o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, biciclo-heterociclilo o espiro-heterociclilo, el heterociclilo puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, haloalquilo inferior y oxo; R7 y R8 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior o cicloalquilo o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo opcionalmente sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno y oxo; y R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior, o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. Compuesto de la fórmula (I) caracterizado porque: R1 es alquilo inferior, -C (0) -NH-haloalquilo inferior, arilo, heteroarilo o NR7R8, los arilo y heteroarilo pueden estar sustituidos por 1 - 3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y haloalquilo inferior; R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior; R3 es hidrógeno o alquilo inferior; R4 es hidroxilo, alcoxi inferior o NR5R6; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, alquilo inferior sustituido por (alquilo inferior) -heteroarilo o heterociclilo o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo, que puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior y oxo; R7 y R8 son con independencia alquilo inferior o, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un anillo morfolinilo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
3. Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 2, caracterizados porque R1 es halógeno, alquilo inferior, -C (0) -NR9R10 , fenilo, piridinilo o NRR8, los fenilo y piridinilo pueden estar sustituidos por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por hidroxilo, halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior, haloalquilo inferior y haloalcoxi inferior; R7 y R8 son con independencia alquilo inferior, haloalquilo inferior o cicloalquilo, o R7 y R8, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un pirrolidin-l-ilo, 2-oxopirrolidin-l-ilo o morfolin-4 - ilo ; y R9 y R10 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior o (alcoxi inferior) -alquilo inferior.
4. Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizados porque R1 es fenilo, 3 - fluorfenilo, 2-metoxifenilo, 3 -metoxi-fenilo, piridin-3-ilo, 2 - fluorpiridin-4-ilo, dimetilamino, etil-metil-amino ciclopropil-metil-amino, pirrolidin-l-ilo o morfolin-4 -ilo .
5. Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, caracterizados porque R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior.
6. Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizados porque R2 es hidrógeno.
7. Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizados porque R3 es metilo.
8. Compuesto o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizados porque: R4 es hidroxilo, alcoxi inferior o NR5R6; R5 y R6 son con independencia hidrógeno, alquilo inferior, haloalquilo inferior, hidroxialquilo inferior, (alcoxi inferior) -alquilo inferior, ciclopropilo , ciclopentilo, oxetanilo o tetrahidrofuranilo, o R5 y/o R6 son alquilo inferior sustituido por un sustituyente elegido entre el grupo formado por (alquilo inferior) -piridinilo y metoxicarbonilo, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo elegido entre el grupo formado por azetidinilo, pirrolidinilo, piperazinilo, morfolinilo y tiomorfolinilo, el heterociclilo puede estar sustituido por 1-3 sustituyentes elegidos con independencia entre el grupo formado por halógeno, alquilo inferior, alcoxi inferior y oxo, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2-oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptanilo, 2-oxa-6-azaespiro [3.3] -heptanilo 0 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.1] octanilo .
9. Compuesto o una sal f rmacéuticamente aceptable del mismo de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, caracterizados porque R4 es NR5R6; R5 y R6 son con independencia metilo, etilo, 2-fluoretilo, 2-metoxietilo o ciclopropilo, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos, forman un heterociclilo elegido entre el grupo formado por azetidinilo, 3-fluorazetidinilo, morfolin-4-ilo y pirrolidinilo, o R5 y R6, junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un 2-oxa-6-azaespiro [3.3] -heptanilo o 1 , 4-diaza-biciclo [3.2.1] octanilo .
10. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de metilo, ácido l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxílico, 4- (azetidina-1-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil-[1,2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin- 7 - il) -lH-pirazol-5-carboxamida, N4- (2-metoxietil) -N4 , l-dimetil-N5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo- [1 , 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4-etil-N4, l-dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 ,N4-bis (2-metoxietil) -l-metil-N5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7 -il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4-etil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (8-metil-2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] iridin-7 -il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (6-metil-2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin- 7 -il) -lH-pirazol-5-carboxamida, N4 ,N4 , l-trimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7- il) -lH-pirazol-5- carboxaraida, l-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol- 5 -carboxaraida, (S) -l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -N4- (tetrahidrofuran-3-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, (R) -l-raetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] iridin-7-il) -N4- (tetra idrofuran-3-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4- (3-metoxipropil) -l-metil-N5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxaraida, l-metil-N4- (oxetan-3-il) -N5- (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4,N4-dietil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo[l, 5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4-isopropil-l-metil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [l, 5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida, N4, l-dimetil-N4- ( ( 6 -metilpiridin-3 -il) metil ) -N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 - il ) -lH-pirazol -4 , 5-dicarboxamida, N4- (2-fluoretil) -N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5 -dicarboxamida, (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (1, l-dioxo-l-lambda*6*-tiomorfolina-4-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico , N4 , l-dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (3-metoxiazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil-[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (3 -fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil-[1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- [ (2-fluor-etil) -metil-amida] 3- [ (2-fenil- [1 , 2 , 4] triazolo- [1 , 5-a] piridin- 7 - il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico , l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carboxilato de isopropilo, l-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4 -carboxilato de etilo, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -N- (2-morfolino- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5 -carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7- il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 -il) -l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (6-fluor-2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5- carboxamido) -N- (3,3, 3-trifluorpropil) - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] piridina-2-carboxamida, N- (2-isopropil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -1-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (dimetilaraino) - [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 - il ) - 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N4 ,N4-dietil-l-metil-N5- (2 -morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamid , N4,N4, l-trimetil-N5- (2-morfolino- [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4-etil-N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, l-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -l-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -N- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] - triazolo [l,.5-a]piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 1-metil-N- (2- (piridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (3 -fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5 -carboxamida, N4-ciclopropil-N4 , 1 -dimetil -N5 - (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida , N4 , 1 -dimetil -N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -N4 - (2,2, 2-trif luoretil) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2-isopropil-[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (3-f luorazetidina-l-carbonil) -N- (2-isopropil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N4-ciclopentil-N4, l-dimetil-N5 - ( 2 -morfolino- [1,2,4]- triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 -ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 , l-dimetil-N5- (2-morfolino- [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7 -il) -N4- (2,2, 2-trifluoretil) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 -ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- (2- (piridin-3 -il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin- 7 -il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4- (2-fluoretil) -N4 , l-dimetil-N5- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] iridin- 7 -il) -lH-pirazol-4 ,5-dicarboxamida, 4- ( (1S, 4S) -2 -oxa-5-azabiciclo [2.2.1] heptano-5-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-3 -il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, [2- (etil-metil-amino) - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] piridin- 7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico, [2- (etil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -N- (2- (pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 7- (4- (azetidina-1-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N, N-dimetil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridina-2-carboxamida, 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N-etil- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridina-2-carboxamida, 7- (4- (azetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamido) -N- (2-metoxietil) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridina-2 -carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2-bromo- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-4-il) -[1,2,4] -triazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (2-metilpiridin-4-il) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (5-metilpiridin-3-il) - [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (2-metoxifenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- ( (2-fluoretil) (metil) mino) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- ( (2-fluoretil) (metil) amino) -[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] -piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N5- (2- ( (2 -fluoretil) (metil) araino) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] -piridin-7-il) -N4 ,N4 , l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4-etil-N5- (2- ( (2-fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin- 7 - il) -N4 , 1-dimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 -ciclopropil-N5- (2- ( (2-fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7 -il) -N4 , 1-dimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, [2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7 -il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxilico, [2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxilico , 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] 3- { [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico , 4-dimetilamida 3-{ [2- (3-metoxi-fenil) [1 , 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3-{ [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, [2- (3-hidroxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxilico, {2- [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il} -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico, [2- (3-fluormetoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3 - ( {2 - [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il} -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3- { [2- (3-fluormetoxi- fenil) - [1 , 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] piridin- 7 -il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 4-dimetilamida 3- ( {2- [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4]-triazolo [1, 5-a] piridin-7-il} -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 4-dimetilamida 3- { [2- (3-fluormetoxi- fenil) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 3-{ [2- (3-hidroxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il] -amida} 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 3- ( {2- [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il} -amida) 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 3- { [2- (3-fluormetoxi-fenil) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il] -amida} 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, {2 - [3- (2-fluor-etoxi) -fenil] [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il} -amida del ácido del ácido 4- (azetidina-1-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, [2- (3-fluormetoxi-fenil) [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico, 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amida] 3-[(2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo- [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, {metil- [1-metil-5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino}-acetato de metilo, 4- [ (2-hidroxi-etil) -metil-amida] 3- [ (2-morfolin-4-il- [1, 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico , {metil- [1-metil-5- (2-morfolin-4-il- [1,2,4] triazolo [1,5-a] -piridin-7-ilcarbamoil) -lH-pirazol-4-carbonil] -amino}- acetato de metilo, 4- [ (2-fluor-etil) -amida] 3- [ (2- fenil [1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4 -dimetilamida 3- { [2- (2-metoxi-fenil) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3- { [2- (2-metoxi-fenil) - [1, 2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] 3- { [2- (2-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4 -dimetilamida 3- ( {2 - [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4]-triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il} -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3- ( {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1, 2 , 4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il } -amida) del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- ( 2 -metoxifenil ) -[1,2,4]-triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N4-ciclopropil-N5- (2- (2-metoxifenil ) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin- 7- 1) -N4 , 1-dimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N5- (2- (3-fluorfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin- 7-il) -N4 , 4 , 1- trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (3-fluorfenil) -[1,2,4] triazolo- [1 , 5-a] piridin- 7 - il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (3-fluorfenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (3-fluorfenil) -[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -4- (3-metoxiazetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (3-fluorfenil) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (4-metilpiperazina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, N5- (2- (2-fluorpiridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin- 7 -il) -N4 , 4 , l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (2-fluorpiridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin- 7 -il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (2-fluorpiridin-3-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -lH-pirazol-5 -carboxamida , 1-metil-N- (2-morfolino- [1,2,4] riazolo [1, 5-a] iridin-7-il) -4- (2-oxa-6-azaespiro [3.3] heptano-6 -carbonil) -lH-pirazol-5 -carboxamida, N4 -ciclopropil-l-metil-N5- (2-morfolino-[1,2,4] triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -N- (2- ( (2-fluoretil) (metil) -amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- ( (2 -fluoretil) (metil) amino) - [1,2,4] riazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) -l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5 -carboxamida, N4-etil-N4, l-dimetil-N5- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N- (2- (2-fluorpiridin-4-il) -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5 -carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (2-fluorpiridin-4-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N5- (2- (6-fluorpiridin-2-il) - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il) -N4 , N4 , l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N- (2- (6-fluorpiridin-2-il) -[1,2,4] triazolo [1,5- a] iridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -amida del ácido 2-metil-4- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano-6-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico, 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il- [1, 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, 4- (etil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il-[1, 2,4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, ácido 5- [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-ilcarbamoil] -1-metil-lH-pirazol-4 -carboxílico , 4 - (ciclopropil-metil-amida) 3- { [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1 , 2 , 4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 - il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico, [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4 -carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (1, 4 -diaza-biciclo [3.2.1] octano- -carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico, {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] iridin-7-il} -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3 -carboxílico, {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] - [1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il} -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina- -carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, 3- ( {2- [2- (2-fluor-etoxi) -fenil] -[1,2,4] triazolo [1,5-a] piridin-7-il} -amida) 4- [ (2-metoxi-etil) -metil -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico y metil-4- (morfolina-4-carbonil) -N- (2- (2-oxopirrolidin-l-il) - [1, 2, 4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos .
11. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, caracterizado porque es elegido entre el grupo formado por: 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5 -a] iridin- 7 - il ) - lH-pirazol- 5 -carboxamida, N4-etil-N4, l-dimetil-N5- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] -piridin-7-il) - lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-morfolino- [1, 2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, l-metil-4- (morfolina-4 -carbonil ) -N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2-fenil- [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- [ (2-fluor-etil) -metil-amida] 3- [ (2-fenil- [1, 2 , 4] triazolo- [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4 -dicarboxílico , l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -N- (2-morfolino- [1, 2,4]-triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo- [1, 5-a] iridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (pirrolidina-l-carbonil) -lH-pirazol- 5-carboxamida, N- (2- (dimetilamino) - [1, 2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7 - il ) -4- (3-fluorazetidina-l-carbonil) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -1-metil-N- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7- il) -lH-pirazol- 5 -carboxamida, l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -N- (2- (piridin-3-il) - [1,2,4] -triazolo [1, 5-a] piridin- 7-il) -lH-pirazol-5- carboxamida, N4 -ciclopropil -N , 1 -dimetil -N5 - (2-fenil-[1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 -ciclopropil-N4 , l-dimetil-N5- ( 2 -morfolino- [1,2,4] triazolo- [1 , 5-a] iridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, N4 -ciclopropil-N4 , 1-dimetil-N5- (2- (piridin-3-il) -[1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, [2- (etil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico, l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -N- (2- (pirrolidin-l-il) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -lH-pirazol-5-carboxamida, N- (2- (2-metoxifenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -l-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -lH-pirazol-5-carboxamida, [2- (3-metoxi-fenil) - [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7 - il] -amida del ácido 2-metil-4- (morfolina-4-carbonil) -2H-pirazol-3-carboxílico, 4- [ (2-metoxi-etil) -metil-amida] 3- { [2- (3-metoxi-fenil) - [1, 2 , 4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida} del ácido 2-metil-2H-pirazol-3, 4 -dicarboxílico , N5- (2- (3-fluorfenil) -[1,2,4] triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -N4,N4, l-trimetil-lH-pirazol-4 , 5-dicarboxamida, 4- (azetidina-l-carbonil) -N- (2- (2-fluorpiridin-4-il) -[1,2,4] -triazolo [1 , 5-a] iridin-7-il) -l-metil-lH-pirazol-5-carboxamida, (2-pirrolidin-l-il- [1,2,4] triazolo [1, 5 -a] piridin-7-il) amida del ácido 2-metil-4- (2-oxa-6-aza-espiro [3.3] heptano-carbonil) -2H-pirazol-3 -carboxílico, 4- (ciclopropil-metil-amida) 3- [ (2-pirrolidin-l-il- [1, 2 , 4] -triazolo [1, 5-a] piridin-7-il) -amida] del ácido 2-metil-2H-pirazol-3 , 4-dicarboxílico, [2- (ciclopropil-metil-amino) - [1,2,4] triazolo [1, 5-a] iridin-7-il] -amida del ácido 4- (azetidina-l-carbonil) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxílico y (2-fenil- [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] piridin-7-il) -amida del ácido 4- (1, 4-diaza-biciclo [3.2.1] octano-4 -carbonil ) -2-metil-2H-pirazol-3-carboxilico, o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.
12. Proceso para la obtención de un compuesto de la fórmula (I) de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque comprende: hacer reaccionar un compuesto de la fórmula (2) con un compuesto de la fórmula (3) en donde R1, R2, R3 y R4 tienen los significados de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 11 y, si se desea, convertir este compuesto en una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.
13. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para usarse como sustancia terapéuticamente activa.
14. Composición f rmacéutica, caracterizada porque comprende un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, y un vehículo terapéuticamente inerte .
15. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo-compulsivos , el trastorno de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión o los trastornos bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos , la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y los trastornos afines, por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía o la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos y las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama.
16. Uso de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, para la manufactura de un medicamento destinado al tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo-compulsivos, el trastorno de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión o los trastornos bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos , la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y los trastornos afines, por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía o la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos y las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama.
17. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque es para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo-compulsivos , el trastorno de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión o los trastornos bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos , la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y los trastornos afines, por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apople ía o la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos y las enfermedades hematológicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama.
18. Compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11, caracterizado porque se obtiene con arreglo al proceso de la reivindicación 12.
19. Método para el tratamiento o profilaxis de trastornos psicóticos, la esquizofrenia, síntomas positivos, negativos y/o cognitivos asociados con la esquizofrenia, el trastorno de la alucinación o el trastorno psicótico inducido por drogas, los trastornos de ansiedad, el trastorno del pánico, los trastornos obsesivo-compulsivos, el trastorno de estrés agudo o el trastorno de ansiedad generalizada, la adicción a las drogas, los trastornos de movimiento, la enfermedad de Parkinson o el síndrome de las piernas inquietas, los trastornos de deficiencia cognitiva por ejemplo la enfermedad de Alzheimer o la demencia por infarto múltiple, los trastornos de humor, la depresión o los trastornos bipolares, o los estados patológicos neuropsiquiátricos , la psicosis, el trastorno de déficit de atención/hiperactividad, los trastornos de atención, la diabetes y los trastornos afines, por ejemplo la diabetes mellitus de tipo 2, los trastornos neurodegenerativos, la enfermedad de Alzheimer, la enfermedad de Huntington, la enfermedad de Parkinson, la esclerosis múltiple, la apoplejía o la lesión de la médula espinal, los tumores sólidos y las enfermedades hematologicas malignas, el carcinoma de células renales o el cáncer de mama, caracterizado porque comprende administrar una cantidad eficaz de un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 11.
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