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WO2011036885A1 - 複素環化合物 - Google Patents

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Publication number
WO2011036885A1
WO2011036885A1 PCT/JP2010/005764 JP2010005764W WO2011036885A1 WO 2011036885 A1 WO2011036885 A1 WO 2011036885A1 JP 2010005764 W JP2010005764 W JP 2010005764W WO 2011036885 A1 WO2011036885 A1 WO 2011036885A1
Authority
WO
WIPO (PCT)
Prior art keywords
trifluoromethyl
salt
compound
tetrahydro
mmol
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Ceased
Application number
PCT/JP2010/005764
Other languages
English (en)
French (fr)
Inventor
倫代 望月
稔博 今枝
和義 麻生
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Takeda Pharmaceutical Co Ltd filed Critical Takeda Pharmaceutical Co Ltd
Publication of WO2011036885A1 publication Critical patent/WO2011036885A1/ja
Anticipated expiration legal-status Critical
Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/4353—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems
    • A61K31/437—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom ortho- or peri-condensed with heterocyclic ring systems the heterocyclic ring system containing a five-membered ring having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. indolizine, beta-carboline
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Definitions

  • the present invention relates to a heterocyclic compound, in particular, a heterocyclic compound having an AMPA ( ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid) receptor function enhancing action.
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl-4-isoxazolepropionic acid
  • Glutamate is the most abundant excitatory neurotransmitter in the mammalian central nervous system. Glutamate has an important role in the regulation of cognition, mood, and motor function, and these processes become unstable in psychiatric and neurological disorders. Glutamate receptors are classified into ion channel receptors and G protein-coupled receptors, and the ion channel receptors are further ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl 4-isoxazolepropionic acid (AMPA) receptors, It is classified into N-methyl-D-aspartate (NMDA) receptor and kainic acid (KA) receptor.
  • AMPA ⁇ -amino-3-hydroxy-5-methyl 4-isoxazolepropionic acid
  • NMDA N-methyl-D-aspartate
  • KA kainic acid
  • the AMPA receptor is a type of receptor for the excitatory neurotransmitter glutamate and was named based on the selective activation of AMPA by AMPA.
  • the AMPA receptor is composed of four subunits (GluR1, GluR2, GluR3, GluR4). There are homomeric receptors composed of homologous subunits and heteromeric receptors composed of heterogeneous subunits. It has been reported that the physiological properties of AMPA receptors vary depending on the subunits that comprise them.
  • Non-patent documents 1, 2, 3 The importance of AMPA receptors in brain physiology is well known, and compounds having an AMPA receptor function enhancing action are expected to be useful as preventive or therapeutic agents for mental disorders, neurodegenerative diseases, memory disorders, sleep disorders, etc. ing.
  • Non-Patent Documents 4 and 5 The importance of AMPA receptors in brain physiology is well known, and compounds having an AMPA receptor function enhancing action are expected to be useful as preventive or therapeutic agents for mental disorders, neurodegenerative diseases, memory disorders, sleep disorders, etc. ing.
  • Patent Document 1 discloses a general formula.
  • action represented by these is disclosed.
  • Patent Document 2 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • Patent Document 3 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • Patent Document 4 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • Patent Document 5 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • Patent Document 6 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • Patent Document 7 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • Patent Document 8 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • Patent Document 9 includes a general formula. (R 2 and X 3 may form a 5- to 7-membered ring)
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • Patent Document 10 discloses a general formula.
  • the heterocyclic compound which has the AMPA receptor function enhancement effect represented by these is disclosed.
  • the present invention relates to a heterocyclic compound having an AMPA receptor function-enhancing action (AMPA receptor function potentiator (AMPA receptor receptor potentiator);
  • AMPA receptor function potentiator AMPA receptor receptor potentiator
  • the purpose is to provide positive allosteric modulator, positive allosteric activator of AMPA receptor).
  • the present inventors have found that a compound represented by the following formula (I) or a salt thereof (sometimes referred to herein as compound (I)) has an AMPA receptor function enhancing action. As a result of further research, the present invention has been completed.
  • X a , Y a and Z a are nitrogen atoms at the same time.
  • Ring A represents cyclohexene
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom
  • the group represented by (Where D 1 ⁇ D 4 ring are each halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a hydroxy group, and C 1-6 alkoxy - selected from a carbonyl group Represents a ring substituted with 1 to 3 substituents of
  • the E 1 to E 4 rings each represent a ring optionally substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups.
  • Ring A represents cyclohexene
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom
  • Partial structural formula of formula (I) Is (Wherein D 5 to D 7 rings each represent a ring substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups substituted with a halogen atom, and E 5 to E 7 rings each represent 1 Or a ring optionally substituted with two C 1-6 alkyl groups.) Or a salt thereof according to the above-mentioned [1].
  • a method for enhancing AMPA receptor function comprising administering an effective amount of the compound according to [1] above or a salt thereof, or a prodrug thereof to a mammal.
  • a method for preventing or treating depression, schizophrenia, or attention deficit / hyperactivity disorder which comprises administering an effective amount of the compound or salt thereof, or prodrug thereof according to [1] to a mammal.
  • Method. Use of the compound of the above-mentioned [1] or a salt thereof, or a prodrug thereof for producing an AMPA receptor function potentiator.
  • the present invention also provides the compounds, medicaments, methods, uses and the like described in [1 ′] to [10 ′] below.
  • [1 '] Formula (I) [Where: R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom, Ring A represents an optionally substituted carbocyclic ring having 5 to 8 carbon atoms, Partial structural formula of formula (I) A group represented by the formula (1) represents a condensed heterocyclic group which may have a substituent, containing only 1 to 4 nitrogen atoms as a hetero atom, n represents 1 or 2.
  • a method for enhancing AMPA receptor function comprising administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1 ′] to a mammal.
  • a method for preventing or treating depression, schizophrenia, or attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) comprising administering an effective amount of the compound or prodrug thereof according to [1 '] to a mammal Method.
  • the “aromatic ring” means a ring that is interpreted according to the Hückel rule and has 4n + 2 electrons (n is a natural number) involved in aromaticity in the ring.
  • examples of the “aromatic ring” include “aromatic carbocycle” and “aromatic heterocycle”.
  • “non-aromatic ring” means a ring that is not an aromatic ring. Examples of the “non-aromatic ring” include “non-aromatic carbocycle” and “non-aromatic heterocycle”.
  • examples of the “halogen atom” include a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom, and an iodine atom.
  • examples of the “C 1-6 alkyl (group)” include methyl, ethyl, propyl, isopropyl, butyl, isobutyl, sec-butyl, tert-butyl, pentyl, isopentyl, neopentyl, 1-ethylpropyl. Hexyl, isohexyl, 1,1-dimethylbutyl, 2,2-dimethylbutyl, 3,3-dimethylbutyl, 2-ethylbutyl and the like.
  • examples of the “C 3-6 cycloalkyl (group)” include cyclopropyl, cyclobutyl, cyclopentyl, and cyclohexyl.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy (group)” include methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, tert-butoxy, pentyloxy, neopentyloxy, and hexyl. Oxy is mentioned.
  • examples of the “C 1-6 alkoxy-carbonyl (group)” include methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, propoxycarbonyl, isopropoxycarbonyl, and tert-butoxycarbonyl.
  • examples of the “carbocycle having 5 to 8 carbon atoms” include: Benzene ring, C 5-8 cycloalkane (eg, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane), C 5-8 cycloalkene (e.g., cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene), and C 5-8 cycloalkadiene (e.g., cyclopentadiene, cyclohexadiene, cycloheptadiene, cyclooctadiene), and the like.
  • C 5-8 cycloalkane eg, cyclopentane, cyclohexane, cycloheptane, cyclooctane
  • C 5-8 cycloalkene e.g., cyclopentene, cyclohexene, cyclohe
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group which may be substituted with a halogen atom.
  • the number of the halogen atoms is 1 or more (preferably 1 to 3).
  • R 1 is preferably, for example, trifluoromethyl.
  • the A ring represents a carbocyclic ring having 5 to 8 carbon atoms which may have a substituent.
  • the “carbon ring having 5 to 8 carbon atoms” is preferably, for example, C 5-8 cycloalkene (eg, cyclopentene, cyclohexene, cycloheptene, cyclooctene), and more preferably cyclohexene.
  • the “carbocycle having 5 to 8 carbon atoms” may have one or more (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituents for example, (i) a halogen atom, (ii) a cyano group, (iii) a hydroxy group, (iv) a nitro group, (v) formyl group, (vi) an amino group, (vii) mono- or di-C 1-6 alkylamino group (eg methylamino, ethylamino, propylamino, dimethylamino, diethylamino, dipropylamino), (viii) a C 1-6 alkyl-carbonylamino group (eg acetylamino, ethylcarbonylamino), (ix) a C 1-6 alkoxy-carbonylamino group (eg, methoxycarbonylamino, ethoxycarbonylamino, propoxycarbonylamino), (x) a C 3-8 cycloalkyl group optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from (a) a
  • a C 6-14 aryl group optionally substituted by eg, phenyl, 1-naphthyl, 2-naphthyl
  • a C 1-6 alkoxy group eg, methoxy, ethoxy, propoxy, isopropoxy, butoxy, isobutoxy, sec-butoxy, optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms; tert-butoxy
  • a C 3-6 cycloalkyl-oxy group eg, cyclopropoxy
  • xv) C 7-16 aralkyloxy group eg, benzyloxy
  • (xvi) (a) a C 1-6 alkoxy group (eg, methoxy), (b) a C 1-6 alkyl group (eg, methyl), (c) C 3-6 cycloalkyl group (e.g.
  • cyclopropyl and (d) 1 or more selected from halogen atom (preferably 1 to 3) which may be substituted with a substituent of C 6 A -14 aryloxy group (eg phenoxy), (xvii) carboxyl group, (xviii) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group, (xix) C 7-16 aralkyloxy-carbonyl group (eg, benzyloxycarbonyl), (xx) C 6-14 aryloxy-carbonyl group (eg, phenoxycarbonyl), (xxi) a C 1-6 alkyl-carbonyl group (eg, acetyl, ethylcarbonyl, propylcarbonyl, isopropylcarbonyl, 2,2-dimethylpropylcarbonyl), (xxii) a C 3-8 cycloalkyl-carbonyl group (eg, cyclopropylcarbonyl, cyclobutylcarbonyl, cyclopentyl
  • C 1-6 alkoxy group e.g. methoxy
  • C 3-6 cycloalkyl It may be substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from an alkyl group (eg, cyclopropyl), and may be condensed with a benzene ring (eg, benzothienyl).
  • xlii a 5- to 8-membered non-aromatic heterocyclic-carbonyl group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, a sulfur atom and an oxygen atom in addition to a carbon atom (eg, pyrrolidinylcarbonyl, tetrahydro Furylcarbonyl, tetrahydrothienylcarbonyl, piperidylcarbonyl, tetrahydropyranylcarbonyl, morpholinylcarbonyl, thiomorpholinylcarbonyl, piperazinylcarbonyl), (xliii) a 5- to 8-membered aromatic heterocyclic-carbonyl group having 1 to 4 heteroatoms selected from a nitrogen atom, sulfur atom and oxygen atom in addition to carbon atoms (eg, furylcarbonyl, thienylcarbonyl, pyrrole) Rucarbonyl, oxazolylcarbonyl, isoxazolylcarbonyl group
  • Partial structural formula of formula (I) Is a condensed heterocyclic group which may have a substituent and contains only 1 to 4 nitrogen atoms as a hetero atom.
  • n represents 1 or 2.
  • the fused heterocyclic group is linked to the nitrogen atom constituting the amide bond represented by formula (I) at any atom constituting the 5-membered ring or 6-membered ring.
  • the condensed heterocyclic group for example, And a group formed by removing one hydrogen atom from.
  • Partial structural formula of the formula (I) As the group represented by (Wherein X, Y and Z are the same or different and represent a nitrogen atom or a carbon atom which may have a substituent, provided that all of X, Y and Z are simultaneously nitrogen atoms. Absent.) The group represented by these is preferable. When the “optionally substituted carbon atom” does not have a substituent, X, Y and Z are —CH ⁇ .
  • Partial structural formula of the formula (I) More preferably, the group represented by (Where R 2 represents a halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a hydroxy group or C 1-6 alkoxy, - indicates a carbonyl group, X a represents a nitrogen atom or —CH ⁇ ; Y a represents a nitrogen atom or —CR 3 ⁇ (R 3 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group); Z a represents a nitrogen atom or —CR 4 ⁇ (R 4 represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group).
  • R 2 represents a halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a hydroxy group or C 1-6 alkoxy, - indicates a carbonyl group
  • X a represents a nitrogen atom or —CH ⁇
  • fused heterocyclic groups may have one or more (preferably 1 to 3) substituents at substitutable positions.
  • substituents include those exemplified as the substituent for ring A and the same ones.
  • the substituent is preferably, for example, (1) a halogen atom (preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom), (2) a C 1-6 alkyl group (preferably, optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a hydroxy group Methyl, ethyl, trifluoromethyl), and (3) a C 1-6 alkoxy-carbonyl group (preferably methoxycarbonyl).
  • a halogen atom preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom
  • C 1-6 alkyl group preferably, optionally substituted with one or more (preferably 1 to 3) substituents selected from (a) a halogen atom, and (b) a hydroxy group Methyl, ethyl, trifluoromethyl
  • a C 1-6 alkoxy-carbonyl group preferably methoxycarbony
  • D 1 ⁇ D 4 ring are each halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a hydroxy group, and C 1-6 alkoxy - selected from a carbonyl group
  • a ring substituted with 1 to 3 substituents of The E 1 to E 4 rings each represent a ring optionally substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups.
  • R a is halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a hydroxy group or C 1-6 alkoxy, - indicates a carbonyl radical
  • R b and R c are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. It is group represented by these.
  • the number of substituents on the D 1 to D 4 rings is preferably one, and the number of substituents on the E 1 to E 4 rings is preferably 0 or 1.
  • Partial structural formula of formula (I) And the ring A is, for example, an unsubstituted carbocyclic ring having 5 to 8 carbon atoms (more preferably, for example, a C 5-8 cycloalkene, particularly preferably, for example, And cyclohexene) are more preferable.
  • Compound (I) is preferably, for example, R 1 is trifluoromethyl; Ring A is a C 5-8 cycloalkene, Partial structural formula of formula (I)
  • a halogen atom preferably a fluorine atom, a chlorine atom, a bromine atom
  • (2) (a) one or more (preferably 1 to 3) halogen atoms
  • (b) a C 1-6 alkyl group optionally substituted with a substituent selected from a hydroxy group (preferably, Methyl, ethyl, trifluoromethyl)
  • C 1-6 alkoxy-carbonyl group preferably methoxycarbonyl
  • ring A represents cyclohexene
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom
  • the E 1 to E 4 rings each represent a ring optionally substituted with 1 or 2 C 1-6 alkyl groups.
  • the number of substituents on the D 1 to D 4 rings is preferably one
  • the number of substituents on the E 1 to E 4 rings is preferably 0 or 1.
  • Partial structural formula The group represented by (Wherein, R a is halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a halogen atom, C 1-6 alkyl group substituted by a hydroxy group or C 1-6 alkoxy, - indicates a carbonyl radical, R b and R c are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. It is group represented by these.
  • ring A represents cyclohexene
  • R 1 represents a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom
  • Partial structural formula Is (Wherein D 5 to D 7 rings each represent a ring substituted with 1 to 3 C 1-6 alkyl groups substituted with a halogen atom, and E 5 to E 7 rings each represent 1 Or a ring optionally substituted with two C 1-6 alkyl groups.)
  • the number of substituents in the D 5 to D 7 rings is preferably 1, and the number of substituents in the E 5 to E 7 rings is preferably 0 or 1.
  • R a represents a C 1-6 alkyl group substituted with a halogen atom
  • R b and R c are the same or different and each represents a hydrogen atom or a C 1-6 alkyl group. It is group represented by these.
  • Example 6 N- [3-Methyl-6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl] -2- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6 , 7-Tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetamide, or a salt thereof.
  • Example 8 N- [6- (Trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl] -2- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro -1H-indazol-1-yl] acetamide, or a salt thereof.
  • Example 11 N- [3-Methyl-6- (trifluoromethyl) [1,2,4] triazolo [4,3-a] pyridin-8-yl] -2- [3- (trifluoromethyl ) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetamide, or a salt thereof.
  • Example 12 N- [2-Methyl-6- (trifluoromethyl) [1,2,4] triazolo [1,5-a] pyridin-8-yl] -2- [3- (trifluoromethyl ) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetamide, or a salt thereof.
  • Example 13 2- [3- (Trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] -N- [6- (trifluoromethyl) [1,2, 4] Triazolo [1,5-a] pyridin-8-yl] acetamide, or a salt thereof.
  • Example 14 2- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] -N- [6- (trifluoromethyl) [1,2, 4] Triazolo [4,3-a] pyridin-8-yl] acetamide, or a salt thereof.
  • examples of such a salt include a salt with an inorganic base, a salt with an organic base, a salt with an inorganic acid, a salt with an organic acid, and a basic or acidic amino acid.
  • examples of the salt with an inorganic base include alkali metal salts such as sodium salt and potassium salt; alkaline earth metal salts such as calcium salt and magnesium salt; aluminum salt; ammonium salt and the like.
  • salts with an organic base include salts with trimethylamine, triethylamine, pyridine, picoline, ethanolamine, diethanolamine, triethanolamine, dicyclohexylamine, N, N-dibenzylethylenediamine and the like.
  • salts with inorganic acid include salts with hydrochloric acid, hydrobromic acid, nitric acid, sulfuric acid, phosphoric acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with organic acid include formic acid, acetic acid, trifluoroacetic acid, fumaric acid, oxalic acid, tartaric acid, maleic acid, citric acid, succinic acid, malic acid, methanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, p- Examples thereof include salts with toluenesulfonic acid and the like.
  • Preferable examples of the salt with basic amino acid include salts with arginine, lysine, ornithine and the like.
  • Preferable examples of the salt with acidic amino acid include salts with aspartic acid, glutamic acid and the like.
  • Compound (I) is, for example, 1) Compound (II): (Wherein each symbol is as defined above) and compound (III): (Wherein n represents an integer of 0 or 1) is condensed with a known dehydrating condensing agent; or 2) the carboxyl group of compound (II) is activated by a known activation method, and then the compound ( A method of reacting III); Etc. can be manufactured.
  • Compound (I) can be produced by condensing compound (II) and compound (III) with a known dehydration condensation agent.
  • the dehydrating condensing agent used in this reaction include N, N′-dicyclohexylcarbodiimide, 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide (WSC) or its hydrochloride, N, N′-carbonyl Diimidazole, 1H-benzotriazol-1-yloxytris (dimethylamino) phosphonium hexafluorophosphate (BOP), O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluro Nitrohexafluorophosphate (HATU), 2-chloro-1,3-dimethylimidazolium chloride, and bromotripyrrolidinophosphonium hexafluorophosphate (PyBrop), diethylphosphorocyanidate
  • This reaction may be carried out as necessary, for example, 1-hydroxybenzotriazole (HOBt); or a base such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
  • HOBt 1-hydroxybenzotriazole
  • a base such as N, N-diisopropylethylamine, N-methylmorpholine, triethylamine, and 4- (N, N-dimethylamino) pyridine.
  • This reaction is preferably carried out in a known solvent, for example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; esters such as ethyl acetate Hydrocarbons such as cyclohexane and n-hexane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane and 1,2-dimethoxyethane; or solvents such as nitriles such as acetonitrile Done in.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone
  • halogenated hydrocarbons such as dichloromethane
  • esters such as ethyl acetate Hydrocarbons such as cyclohexane and n-hex
  • compound (II) and compound (III) are dissolved in a solvent such as N, N-dimethylformamide, and O- (7-aza) is used as a dehydrating condensing agent in the presence of N, N-diisopropylethylamine. This is done by adding benzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-tetramethyluronium hexafluorophosphate (HATU).
  • the compound (III) is usually used in an amount of about 1 to about 5 moles per mole of the raw material compound (compound (II)), and the amount of the condensing agent is about 1 to about 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 60 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 60 hours.
  • Compound (I) can also be produced by reacting compound (III) after activating the carboxyl group of compound (II) by a known activation method.
  • a method for activating the carboxyl group of compound (II) a general method is adopted, for example, acid anhydride using chloroformate, pivaloyl chloride, 2,4,6-trichlorobenzoyl chloride or the like. How to make; Examples thereof include a method of forming an acid halide using thionyl chloride or oxalyl chloride; and a method of forming an ester with 1-hydroxybenzotriazole or pentafluorophenol using a dehydrating condensing agent.
  • a typical example is a method of acid halide, and as acid halide, Compound (IIa): (Wherein X represents a halogen atom, and other symbols are as defined above).
  • the acid halide can be produced, for example, by treating compound (II) with a halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • a halogenating agent such as thionyl chloride or oxalyl chloride.
  • N, N-dimethylformamide may be added as an additive.
  • This reaction is preferably performed in a known solvent, for example, halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; ethers such as tetrahydrofuran and diethyl ether; or aromatic hydrocarbons such as toluene or without solvent. .
  • This reaction is preferably carried out by adding oxalyl chloride to compound (II) in the presence of N, N-dimethylformamide in tetrahydrofuran.
  • the halogenating agent is usually used in an amount of about 1 to about 100 equivalents, preferably 1 to 5 equivalents, relative to 1 mol of the starting compound (Compound II).
  • the reaction temperature is usually ⁇ 78 ° C. to 100 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • reaction of compound (IIa) with compound (III) is preferably carried out in a known solvent, for example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone; halogenation such as dichloromethane Hydrocarbons; Esters such as ethyl acetate; Hydrocarbons such as cyclohexane and n-hexane; Aromatic hydrocarbons such as toluene; Ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane and 1,2-dimethoxyethane It is carried out in a solvent. These solvents may be mixed in an appropriate ratio or may not be used.
  • amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide, N-methylpyrrolidone
  • halogenation such as dichloromethane Hydrocarbons
  • Esters such as ethyl acetate
  • This reaction preferably uses about 0.5 to about 10 moles, preferably about 1 to about 5 moles of compound (III) per mole of compound (IIa), and the base is about 0.1 To about 100 equivalents, preferably from about 1 to about 5 equivalents.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • Compound (I) is, for example, Compound (IV): (Wherein R 2 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) ester; Wherein each symbol is as defined above) and compound (III): It can also be produced by reacting. This reaction is performed, for example, by a method in which compound (IV) and compound (III) coexist and are heated.
  • R 2 represents an optionally substituted C 1-6 alkyl (eg, methyl, ethyl, n-propyl, i-propyl, n-butyl, tert-butyl, etc.) ester; Wherein each symbol is as defined above) and compound (III): It can also be produced by reacting. This reaction is performed, for example, by a method in which compound (IV) and compound (III) coexist and are heated.
  • This reaction may be carried out in the presence of a base such as sodium hydride, sodium methoxide, alkyllithium, Grignard reagent; and a metal reagent such as trimethylaluminum as necessary.
  • a base such as sodium hydride, sodium methoxide, alkyllithium, Grignard reagent; and a metal reagent such as trimethylaluminum as necessary.
  • This reaction is preferably carried out in a known solvent, for example, amides such as N, N-dimethylformamide, N, N-dimethylacetamide and N-methylpyrrolidone; halogenated hydrocarbons such as dichloromethane; esters such as ethyl acetate Hydrocarbons such as cyclohexane and n-hexane; aromatic hydrocarbons such as toluene; ethers such as tetrahydrofuran, diethyl ether, dioxane and 1,2-dimethoxyethan
  • reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 40 ° C. to It is carried out at a reaction temperature of 200 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • Compound (II) used for the production of compound (I) is, for example, Compound (IV): (Wherein each symbol is as defined above) can be produced by the method 1) or 2) of hydrolysis.
  • This reaction generally employs a method in which an ester is hydrolyzed under basic conditions.
  • the reaction is carried out by treatment with an alkali such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide.
  • an alkali such as lithium hydroxide, sodium hydroxide, or potassium hydroxide.
  • the compound (IV) is dissolved in an alcohol such as methanol and ethanol; or a water-soluble solvent such as tetrahydrofuran and dioxane; or a mixed solvent thereof, an aqueous sodium hydroxide solution, an aqueous lithium hydroxide solution, or the like. It is carried out by treating with an alkaline aqueous solution.
  • reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • Compound (II) can also be produced by a method in which an ester of compound (IV) is hydrolyzed under acidic conditions. For example, it is carried out by treatment with an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • an acid such as hydrochloric acid, sulfuric acid, and nitric acid.
  • compound (IV) is dissolved in alcohols such as methanol and ethanol; or water-soluble solvents such as tetrahydrofuran and dioxane; or a mixed solvent thereof, and treated with an aqueous acid solution such as hydrochloric acid and sulfuric acid. Is done.
  • the reaction temperature is generally 0 ° C. to 100 ° C., preferably 20 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • Compound (IV) used for the production of compound (II) is, for example, Compound (V): (Each symbol in the formula is as defined above) and Compound (VI): (Wherein, Xa represents a leaving group, and other symbols are as defined above).
  • Examples of the “leaving group” represented by Xa include halogen atoms; sulfonyloxy groups such as p-toluenesulfonyloxy group, methanesulfonyloxy group, trifluoromethanesulfonyloxy group, etc., preferably chlorine, bromine And halogen atoms such as iodine.
  • the reaction between compound (V) and compound (VI) is preferably potassium tert-butoxide, sodium hydride, triethylamine, 1,8-diazabicyclo [5.4.0] undec-7-ene (DBU), carbonic acid
  • a base such as potassium and cesium carbonate
  • a solvent such as aromatic hydrocarbons such as toluene; ethers such as 1,4-dioxane and tetrahydrofuran; or amides such as N, N-dimethylformamide Done.
  • This reaction is preferably carried out by dissolving compound (V) in a solvent such as N, N-dimethylformamide, adding potassium tert-butoxide, and then adding compound (VI).
  • reaction about 1 to about 5 mol of compound (VI) is usually used per 1 mol of the starting compound (compound (V)), and the amount of the base is about 0.1 to about 100 equivalents, preferably 1 ⁇ 5 equivalents.
  • the reaction temperature is usually 0 ° C. to 200 ° C., preferably 0 ° C. to 100 ° C.
  • the reaction time is about 0.1 to about 100 hours, preferably about 0.5 to about 50 hours.
  • the functional group in the molecule can be converted to the target functional group by combining known chemical reactions.
  • the chemical reaction include an oxidation reaction, a reduction reaction, an alkylation reaction, a hydrolysis reaction, an amination reaction, an amidation reaction, an esterification reaction, an aryl coupling reaction, and a deprotection reaction.
  • a protective group generally used in peptide chemistry or the like is introduced into these groups.
  • the target compound can be obtained by removing the protecting group as necessary after the reaction.
  • amino-protecting group examples include, for example, formyl, C 1-6 alkylcarbonyl (eg, acetyl, ethylcarbonyl, etc.), phenylcarbonyl, C 1-6 alkoxy-carbonyl (which may each have a substituent) For example, methoxycarbonyl, ethoxycarbonyl, tert-butoxycarbonyl, etc.), phenyloxycarbonyl, C 7-10 aralkyl-carbonyl (eg, benzylcarbonyl, etc.), trityl, phthaloyl, N, N-dimethylaminomethylene, etc. .
  • Substituents for the “amino-protecting group” include halogen atoms (eg, fluorine, chlorine, bromine, iodine), C 1-6 alkyl-carbonyl (eg, methylcarbonyl, ethylcarbonyl, butylcarbonyl, etc.), and The number of substituents including a nitro group is 1 to several (eg, 3).
  • Examples of the protecting group for the carboxyl group include a C 1-6 alkyl group, a C 7-11 aralkyl group (eg, benzyl), a phenyl group, a trityl group, a substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert-butyldiethylsilyl), and C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl). These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, C 1-6 alkoxy groups, nitro groups and the like.
  • Examples of the protecting group for the hydroxy group include a C 1-6 alkyl group, a phenyl group, a trityl group, a C 7-10 aralkyl group (eg, benzyl), a formyl group, a C 1-6 alkyl-carbonyl group, a benzoyl group, C 7-10 aralkyl-carbonyl group (eg, benzylcarbonyl), 2-tetrahydropyranyl group, 2-tetrahydrofuranyl group, substituted silyl group (eg, trimethylsilyl, triethylsilyl, dimethylphenylsilyl, tert-butyldimethylsilyl, tert -Butyldiethylsilyl), C 2-6 alkenyl groups (eg, 1-allyl) and the like.
  • a C 1-6 alkyl group eg, phenyl group, a trityl group, a C 7-10
  • These groups may be substituted with 1 to 3 halogen atoms, a C 1-6 alkyl group, a C 1-6 alkoxy group, a nitro group and the like.
  • the protecting group for the carbonyl group include cyclic acetals (eg, 1,3-dioxane), acyclic acetals (eg, di-C 1-6 alkylacetal) and the like.
  • the above-mentioned method for removing the protecting group can be carried out according to a known method, for example, the method described in Protective Groups in Organic Synthesis, published by John Wiley and Sons (1980).
  • a method using acid, base, ultraviolet light, hydrazine, phenylhydrazine, sodium N-methyldithiocarbamate, tetrabutylammonium fluoride, palladium acetate, trialkylsilyl halide (eg, trimethylsilyl iodide, trimethylsilyl bromide), A reduction method or the like is used.
  • Compounds (I), (II) and (IV) can be isolated and purified by known means, for example, solvent extraction, liquid conversion, phase transfer, concentration, crystallization, recrystallization, chromatography and the like.
  • the starting compounds of compounds (I), (II) and (IV) or salts thereof can be isolated and purified by the same known means as described above, but the following reaction mixture can be used as it is without isolation. It may be used as a raw material for the process.
  • compound (I) can be synthesized.
  • compound (I) has an isomer such as an optical isomer, a stereoisomer, a positional isomer, a rotational isomer, etc.
  • any one of the isomers and a mixture are encompassed in compound (I).
  • compound (I) has an optical isomer
  • the optical isomer resolved from the racemate is also encompassed in compound (I).
  • Each of these isomers can be obtained as a single product by a known synthesis method or separation method (concentration, solvent extraction, column chromatography, recrystallization, etc.).
  • Compound (I) may be a crystal, and it is included in compound (I) regardless of whether the crystal form is a single crystal form or a mixture of crystal forms. Crystals can be produced by crystallization by applying a crystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a pharmaceutically acceptable cocrystal or cocrystal salt.
  • co-crystals or co-crystal salts are two or more unique at room temperature, each having different physical properties (eg structure, melting point, heat of fusion, hygroscopicity, solubility and stability). Means a crystalline substance composed of a solid.
  • the cocrystal or cocrystal salt can be produced according to a cocrystallization method known per se.
  • Compound (I) may be a solvate (eg, a hydrate) or a non-solvate (eg, an anhydride), and both are encompassed in compound (I).
  • a compound labeled or substituted with an isotope eg, 2 H, 3 H, 11 C, 14 C, 18 F, 35 S, 125 I and the like
  • the prodrug of compound (I) is a compound that is converted to compound (I) by a reaction with an enzyme, gastric acid, or the like under physiological conditions in vivo, that is, compound (I) that is enzymatically oxidized, reduced, hydrolyzed, etc.
  • a compound that changes to compound (I) by hydrolysis or the like due to gastric acid or the like As a prodrug of the compound (I), a compound in which the amino of the compound (I) is acylated, alkylated or phosphorylated (eg, the amino of the compound (I) is eicosanoylated, alanylated, pentylaminocarbonylated, ( 5-methyl-2-oxo-1,3-dioxolen-4-yl) methoxycarbonylation, tetrahydrofuranylation, pyrrolidylmethylation, pivaloyloxymethylation or tert-butylated compounds); compounds ( Compounds wherein the hydroxy group of I) is acylated, alkylated, phosphorylated or borated (eg, hydroxy of compound (I) is acetylated, palmitoylated, propanoylated, pivaloylated, succinylated, fumarylated
  • compound (I) can be produced from compound (I) by a method known per se.
  • the prodrug of compound (I) changes to compound (I) under physiological conditions as described in Hirokawa Shoten, 1990, “Development of Drugs”, Volume 7, Molecular Design, pages 163 to 198. There may be.
  • Compound (I) and prodrugs thereof (hereinafter sometimes simply referred to as the compound of the present invention) exhibit an excellent AMPA receptor function-enhancing action, and are therefore useful as safe drugs based on these actions. is there.
  • the compound of the present invention having an excellent AMPA receptor function-enhancing action is effective against mammals (eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.)
  • mammals eg, mouse, rat, hamster, rabbit, cat, dog, cow, sheep, monkey, human, etc.
  • Psychiatric disorders eg, depression, major depression, bipolar depression, mood disorders, affective disorders (such as seasonal affective disorders), recurrent depression, postpartum depression, stress disorder, depressive symptoms, Gonorrhea, anxiety, generalized anxiety disorder, anxiety syndrome, panic disorder, phobia, social phobia, social anxiety disorder, obsessive compulsive disorder, post-traumatic stress syndrome, post-traumatic stress disorder, taurette syndrome, autism ,
  • the compound of the present invention has an excellent AMPA receptor function enhancing action, an excellent therapeutic effect on the above diseases can be expected.
  • the compounds of the present invention have excellent pharmacokinetics (eg, blood drug half-life) and low toxicity (eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.)
  • pharmacokinetics eg, blood drug half-life
  • low toxicity eg, acute toxicity, chronic toxicity, genotoxicity, reproductive toxicity, cardiotoxicity, drug interaction, carcinogenicity, etc.
  • a pharmaceutical composition mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or the like a mammal (eg, human, monkey, cow, horse, pig, mouse, Rats, hamsters, rabbits, cats, dogs, sheep, goats, etc.) and can be safely administered orally or parenterally.
  • “Parenteral” includes intravenous, intramuscular, subcutaneous, intraorgan, intranasal, intradermal, instillation, intracerebral, rectal, intravaginal, intraperitoneal, and direct lesion administration. Including.
  • the medicament containing the compound of the present invention can be obtained by singly using the compound of the present invention alone or pharmaceutically with the compound of the present invention according to a method known per se (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia) as a method for producing a pharmaceutical preparation. It can be used as a pharmaceutical composition mixed with an acceptable carrier.
  • Examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • controlled-release formulations eg, immediate-
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of preservatives include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the dose of the compound of the present invention varies depending on the administration route, symptoms and the like.
  • a schizophrenic patient adult, body weight 40 to 80 kg, eg 60 kg
  • Kg body weight preferably 0.01 to 100 mg / kg body weight per day, more preferably 0.1 to 10 mg / kg body weight per day. This amount can be administered in 1 to 3 divided doses per day.
  • pharmaceutically acceptable carrier various organic or inorganic carriers conventionally used as pharmaceutical materials can be used.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants
  • liquid preparations solvents, solubilizers, suspending agents, isotonic agents, buffering agents, and the like Soothing agents and the like are used.
  • preparation additives such as preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners and the like can also be used.
  • the pharmaceutical composition varies depending on the dosage form, administration method, carrier, etc., but the compound of the present invention is usually 0.01 to 100% (w / w), preferably 0.1 to 95% (w / W), it can be produced according to a conventional method.
  • the compound of the present invention may be used in combination with other active ingredients (hereinafter abbreviated as concomitant drugs).
  • concomitant drug examples include the following. Benzodiazepines (chlordiazepoxide, diazepam, potassium chlorazebuate, lorazepam, clonazepam, alprazolam, etc.), L-type calcium channel inhibitors (pregabalin, etc.), tricyclic or tetracyclic antidepressants (imipramine hydrochloride, amitriptyline hydrochloride, desipramine hydrochloride, Clomipramine hydrochloride, etc.), selective serotonin reuptake inhibitors (fluvoxamine maleate, floxetine hydrochloride, citalopram hydrochloride, sertraline hydrochloride, paroxetine hydrochloride, escitalopram oxalate, etc.), serotonin-noradrenaline reuptake inhibitors (venlafaxine hydrochloride, hydrochloric acid) Duroxetine, desvenlafaxine hydrochloride, etc.
  • the dosage can be reduced.
  • the drug used in combination with the compound of the present invention can be selected according to the patient's symptoms (mild, severe, etc.), (3) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the treatment period can be set longer. (4) By selecting a concomitant drug having a different mechanism of action from the compound of the present invention, the therapeutic effect can be sustained. (5) By using the compound of the present invention in combination with a concomitant drug, excellent effects such as a synergistic effect can be obtained.
  • the combination drug of the present invention is referred to as “the combination drug of the present invention”.
  • the administration time of the compound of the present invention and the concomitant drug is not limited, and the compound of the present invention or the pharmaceutical composition thereof and the concomitant drug or the pharmaceutical composition thereof are administered to the subject of administration. They may be administered at the same time or may be administered with a time difference.
  • the dose of the concomitant drug may be determined according to the dose used clinically, and can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease, combination and the like.
  • the administration form of the concomitant drug of the present invention is not particularly limited as long as the compound of the present invention and the concomitant drug are combined at the time of administration.
  • Examples of such administration forms include (1) administration of a single preparation obtained by simultaneously formulating the compound of the present invention and a concomitant drug, and (2) separate preparation of the compound of the present invention and the concomitant drug.
  • the medicament containing the compound of the present invention is a pharmacologically acceptable compound of the present compound alone or with the compound of the present invention according to a method known per se as a method for producing a pharmaceutical preparation (eg, a method described in the Japanese Pharmacopoeia). It can be used as a pharmaceutical composition mixed with a carrier.
  • examples of the medicament containing the compound of the present invention include tablets (including sugar-coated tablets, film-coated tablets, sublingual tablets, orally disintegrating tablets, buccal tablets, etc.), pills, powders, granules, capsules (soft capsules, microcapsules).
  • controlled release formulations eg, immediate release formulations, sustained release
  • Examples of the pharmacologically acceptable carrier that may be used in the production of the concomitant drug of the present invention include various organic or inorganic carrier substances commonly used as a pharmaceutical material.
  • excipients lubricants, binders and disintegrants can be used.
  • solvents, solubilizers, suspending agents, tonicity agents, buffers, soothing agents, and the like can be used.
  • additives such as conventional preservatives, antioxidants, colorants, sweeteners, adsorbents, wetting agents and the like can be used in appropriate amounts.
  • excipient examples include lactose, sucrose, D-mannitol, starch, corn starch, crystalline cellulose, light anhydrous silicic acid and the like.
  • lubricant examples include magnesium stearate, calcium stearate, talc, colloidal silica and the like.
  • binder examples include crystalline cellulose, sucrose, D-mannitol, dextrin, hydroxypropylcellulose, hydroxypropylmethylcellulose, polyvinylpyrrolidone, starch, sucrose, gelatin, methylcellulose, sodium carboxymethylcellulose, and the like.
  • Examples of the disintegrant include starch, carboxymethyl cellulose, carboxymethyl cellulose calcium, carboxymethyl starch sodium, L-hydroxypropyl cellulose, and the like.
  • Examples of the solvent include water for injection, alcohol, propylene glycol, macrogol, sesame oil, corn oil, olive oil and the like.
  • Examples of the solubilizer include polyethylene glycol, propylene glycol, D-mannitol, benzyl benzoate, ethanol, trisaminomethane, cholesterol, triethanolamine, sodium carbonate, sodium citrate and the like.
  • suspending agent examples include surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate; for example, polyvinyl alcohol, polyvinylpyrrolidone And hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose, and the like.
  • surfactants such as stearyltriethanolamine, sodium lauryl sulfate, laurylaminopropionic acid, lecithin, benzalkonium chloride, benzethonium chloride, and glyceryl monostearate
  • polyvinyl alcohol polyvinylpyrrolidone
  • hydrophilic polymers such as sodium carboxymethylcellulose, methylcellulose, hydroxymethylcellulose, hydroxyethylcellulose, hydroxypropylcellulose
  • Examples of the isotonic agent include glucose, D-sorbitol, sodium chloride, glycerin, D-mannitol and the like.
  • Examples of the buffer include buffer solutions of phosphate, acetate, carbonate, citrate and the like.
  • Examples of soothing agents include benzyl alcohol.
  • Examples of preservatives include p-hydroxybenzoates, chlorobutanol, benzyl alcohol, phenylethyl alcohol, dehydroacetic acid, sorbic acid, and the like.
  • Examples of the antioxidant include sulfite, ascorbic acid, ⁇ -tocopherol and the like.
  • the compounding ratio of the compound of the present invention and the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention can be appropriately selected depending on the administration subject, administration route, disease and the like.
  • the content of the compound of the present invention in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, based on the whole preparation. More preferably, it is about 0.5 to 20% by weight.
  • the content of the concomitant drug in the concomitant drug of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 0.01 to 100% by weight, preferably about 0.1 to 50% by weight, more preferably about the whole preparation. About 0.5 to 20% by weight.
  • the content of additives such as carriers in the combination agent of the present invention varies depending on the form of the preparation, but is usually about 1 to 99.99% by weight, preferably about 10 to 90% by weight, based on the whole preparation. .
  • the same content may be used when the compound of the present invention and the concomitant drug are formulated separately.
  • room temperature usually indicates about 10 ° C. to about 35 ° C.
  • % Indicates weight percent unless otherwise specified.
  • Other abbreviations used in the text have the following meanings. s is a singlet, d is a doublet, t is a triplet, q is a quartet, m is a multiplet, brs is a broad singlet, J is a coupling constant (Coupling constant).
  • LC-MS Liquid chromatography-mass spectrometry spectrum
  • ESI Electrospray ionization method
  • TLC Thin layer chromatography M: Molar concentration
  • N Normal BINAP: 2,2′-bis (diphenylphosphino) -1,1′-binaphthyl
  • BSA bovine serum albumin
  • DCM dichloromethane
  • DIAD diisopropyl azodicarboxylate
  • DIEA N, N-diisopropylethylamine
  • DMA N, N-dimethylacetamide
  • DMF N, N-dimethylformamide
  • DMSO dimethyl sulfoxide
  • EDCI 1-ethyl-3- (3-dimethylaminopropyl) carbodiimide
  • EDTA ethylenediaminetetraacetic acid
  • HATU O- (7-azabenzotriazol-1-yl) -1,1,3,3-
  • Reference example 4 8-Bromo-6-chloro-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridine 3-bromo-5-chloropyridin-2-amine (4.97 g, 24.0 mmol), 3-bromobutane-2- A mixture of ON (2.81 mL, 26.3 mmol), disodium hydrogen phosphate (5.11 g, 36 mmol) and n-butanol (50 mL) was heated to reflux for 120 hours. A saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution was added at room temperature, and the mixture was extracted with ethyl acetate. The organic layer was washed with saturated brine, dried over anhydrous sodium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Reference Example 14 8-bromo-3-methyl-6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine 2-amino-3-bromo-5-trifluoromethylpyridine (3.00 g, 12.4 mmol), 2- A mixture of bromopropanal (3.41 g, 24.9 mmol) and disodium hydrogen phosphate (2.65 g, 18.6 mmol) in n-butanol (25 mL) was stirred at 120 ° C. for 3 days and cooled to room temperature. . The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL).
  • Reference Example 17 8-Bromo-2-methyl-6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine 2-amino-3-bromo-5-trifluoromethylpyridine (3.00 g, 12.4 mmol), bromoacetone A mixture of (1.14 mL, 13.6 mmol) and disodium hydrogen phosphate (2.65 g, 18.6 mmol) in n-butanol (25 mL) was stirred at 120 ° C. for 3 days and cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL).
  • Reference Example 25 8-bromo-2-ethyl-3-methyl-6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine 2-amino-3-bromo-5-trifluoromethylpyridine (500 mg, 2.07 mmol), A mixture of 2-bromopentan-3-one (856 mg, 5.19 mmol), titanium tetrachloride (171 ⁇ L, 1.55 mmol) and triethylamine (173 ⁇ L, 1.24 mmol) in chloroform (2.0 mL) was stirred with 110 Microwave irradiation at 25 ° C. for 25 minutes. The reaction mixture was diluted with dichloromethane (15 mL) and 10% aqueous potassium carbonate (15 mL).
  • Reference Example 28 8-bromo-2,3-dimethyl-6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridine 2-amino-3-bromo-5-trifluoromethylpyridine (3.00 g, 12.4 mmol), A mixture of 3-bromobutan-2-one (2.76 g, 18.2 mmol) and disodium hydrogen phosphate (3.53 g, 23.9 mmol) in n-butanol (33.0 mL) was stirred at 120 ° C. for 3 days. And cooled to room temperature. The reaction mixture was diluted with water (75 mL) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 75 mL).
  • Example 2 N- [6- (1-hydroxy-1-methylethyl) -2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl] -2- [3- (trifluoromethyl) -4,5 , 6,7-Tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetamide Methyl 2,3-dimethyl-8-( ⁇ [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetyl ⁇ amino) imidazo synthesized in Example 1 [ 1,2-a] pyridine-6-carboxylate (42 mg, 0.09 mmol) and THF (0.5 mL) were mixed with methylmagnesium bromide (3 M solution in diethyl ether) (0.16 mL, 0.47 mmol) at 0 ° C.
  • Example 3 N- (6-Chloro-2,3-dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-8-yl) -2- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H- Indazol-1-yl] acetamide [3- (Trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetic acid (133 mg, 0.54 mmol), 6-chloro-2,3-synthesized in Reference Example 6 HATU (205 mg, 0.54 mmol) was added to a mixture of dimethylimidazo [1,2-a] pyridin-8-amine hydrochloride (104 mg, 0.45 mmol), diisopropylethylamine (0.35 mL, 2.02 mmol) and DMF (5 mL).
  • Example 7 N- [2-Methyl-6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl] -2- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro- 1H-Indazol-1-yl] acetamide HATU (795 mg, 795 mg, 2-methyl-6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-amine (300 mg, 1.39 mmol) synthesized in Reference Example 19 was added to a DMF (3.5 mL) solution.
  • Example 8 N- [6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-yl] -2- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazole- 1-yl] acetamide
  • 6- (trifluoromethyl) imidazo [1,2-a] pyridin-8-amine synthesized in Reference Example 13 in DMF (8.00 mL) HATU (368 mg, 0.967 mmol), N, N-diisopropylethylamine (160 ⁇ L, 0.967 mmol) and [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetic acid (195 mg, 0.967 mmol) were added at room temperature.
  • HATU (795 mg, 2.09 mmol), N, N-diisopropylethylamine (365 ⁇ L, 2.09 mmol) and 3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetic acid (519 mg, 2.09 mmol) was added at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred for 3 days at room temperature, diluted with water (50 mL) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 50 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • N, N-diisopropylethylamine (162 ⁇ L, 0.925 mmol) and 3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetic acid (230 mg, 0.925 mmol) was added at room temperature.
  • the reaction mixture was stirred at room temperature for 3 days, diluted with water (20 mL) and extracted with ethyl acetate (3 ⁇ 20 mL). The organic layers were combined, dried over anhydrous magnesium sulfate, and concentrated under reduced pressure.
  • Triethylamine (0.374 mL, 2.69 mmol) was added to a solution of the resulting acid chloride in dichloromethane (5.00 mL), and then 3-methyl-6- (trifluoromethyl) [1,2,4] synthesized in Reference Example 35 was obtained.
  • Triazolo [4,3-a] pyridin-8-amine (150 mg, 0.694 mmol) was added at 0 ° C. The reaction mixture was stirred at room temperature for 4 hours and concentrated under reduced pressure. The residue was extracted with saturated aqueous sodium hydrogen carbonate solution and ethyl acetate (50 mL).
  • Example 13 2- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] -N- [6- (trifluoromethyl) [1,2,4] triazolo [1 , 5-a] pyridin-8-yl] acetamide Mixture of [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetic acid (248 mg, 1.00 mmol), THF (5.0 mL) and DMF (5 drops) was added with oxalyl chloride (169 ⁇ L, 2.00 mmol) at 0 ° C. and stirred for 1 hour.
  • Example 14 2- [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] -N- [6- (trifluoromethyl) [1,2,4] triazolo [4 , 3-a] pyridin-8-yl] acetamide Mixture of [3- (trifluoromethyl) -4,5,6,7-tetrahydro-1H-indazol-1-yl] acetic acid (248 mg, 1.00 mmol), THF (5.0 mL) and DMF (5 drops) was added with oxalyl chloride (169 ⁇ L, 2.00 mmol) at 0 ° C. and stirred for 1 hour.
  • Example 1 (1) 10.0 g of the compound of Example 1 (2) Lactose 70.0g (3) Corn starch 50.0g (4) 7.0g soluble starch (5) Magnesium stearate 3.0 g
  • Example 1 The compound of Example 1 (10.0 g) and magnesium stearate (3.0 g) were granulated with 70 mL of an aqueous solution of soluble starch (7.0 g as soluble starch), dried, lactose (70.0 g) and corn starch ( (Lactose, corn starch, soluble starch and magnesium stearate are all conforming to the 14th revised Japanese Pharmacopoeia). The mixture is compressed to obtain tablets.
  • Test example 1 Construction of expression gene Human GluR1 flip cDNA was artificially synthesized using human brain-derived cDNA (BD Bioscience) as a template. Amplified by The amplified product was digested with restriction enzymes EcoRI and NotI (Takara Shuzo) and then incorporated into the same site of pcDNA3.1 (+) (trade name) (Invitrogen) to construct pcDNA3.1 (+) / human GluR1 flip gene.
  • Human stargazin cDNA was artificially synthesized using human hippocampal cDNA as a template, forward primer GGTCTCGAGGCCACCATGGGGCTGTTTGATCGAGGTGGTTCA (SEQ ID NO: 3) and reverse primer GTTGGATCCTTATAGGGGGGTGGTCCCGGTG
  • the amplified product was digested with restriction enzymes XhoI and BamHI (Takara Shuzo) and then incorporated into the same site of pcDNA3.1 (-) (Invitrogen) to construct pcDNA3.1 Zeo (-) / human stargazin gene.
  • AMPA receptor function-enhancing activity assay method for compounds using calcium influx as an indicator CHO-K1 / GluR1 flip / stargazin expressing cells were seeded at 2 ⁇ 10 4 cells / well in a 96-well black bottom transparent plate (coaster). And cultured at 37 ° C. in a CO 2 incubator (SANYO) for 2 days. The medium of the cell plate was removed, and assay buffer A (D-MEM (Invitrogen), 0.1% BSA (Serological Protein), 20 mM HEPES (Invitrogen))) was added to 50 ⁇ L / well.
  • D-MEM Invitrogen
  • BSA Surological Protein
  • 20 mM HEPES Invitrogen
  • a calcium indicator (Calcium 4 Assay Kit, Molecular Device) supplemented with 2.5 mM probenecid (Invitrogen) was added at 50 ⁇ L / well and allowed to stand in a CO 2 incubator at 37 ° C. for 1 hour.
  • a cell plate is set in CellLux (PerkinElmer), and a mixture of 9 mM glutamic acid (final concentration 3 mM) and test compound diluted with assay buffer B (HBSS (Invitrogen), 0.1% BSA, 20 mM HEPES) is prepared. 50 ⁇ L (test compound concentration: 30 ⁇ M) was added, and the change in fluorescence amount for 3 minutes was measured.
  • the compound of the present invention is useful as a preventive or therapeutic agent for depression, schizophrenia, attention deficit hyperactivity disorder (ADHD) and the like.
  • SEQ ID NO: 1 is a forward primer for GluR1 flip cDNA.
  • SEQ ID NO: 2 is a reverse primer for GluR1 flip cDNA.
  • SEQ ID NO: 3 is a forward primer for stargazin cDNA cDNA.
  • SEQ ID NO: 4 is a reverse primer for stargazin cDNA cDNA.

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Abstract

本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物を提供することを目的とする。　この目的は式（Ｉ）［式中、Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、Ａ環は、置換基を有していてもよい炭素数５ないし８の炭素環を示し、アミド結合の窒素原子に結合する縮合環基は、ヘテロ原子として１ないし４個の窒素原子のみを含む、置換基を有していてもよい縮合複素環基を示し、 ｎは、１または２を示す。］ で表される化合物、又はその塩 によって達成される。

Description

複素環化合物
　本発明は、複素環化合物、特にＡＭＰＡ（α－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル－４－イソオキサゾールプロピオン酸）受容体機能増強作用を有する複素環化合物に関する。
　グルタミン酸は、哺乳類の中枢神経系に最も豊富に存在する、興奮性の神経伝達物質である。グルタミン酸は、認知、気分、及び運動機能の調節に重要な役割を有し、これらのプロセスは、精神疾患及び神経障害においては、不安定になる。グルタミン酸受容体はイオンチャネル型受容体とＧタンパク質共役型受容体に分類され、イオンチャネル型受容体はさらにα－アミノ－３－ヒドロキシ－５－メチル４－イソオキサゾールプロピオン酸（ＡＭＰＡ）受容体、Ｎ－メチル-Ｄ－アスパルギン酸（ＮＭＤＡ）受容体、カイニン酸（ＫＡ）受容体に分類される。（非特許文献１）
　ＡＭＰＡ受容体は、興奮性の神経伝達物質グルタミン酸に対する受容体の１種であり、ＡＭＰＡが当該受容体を選択的に活性化することに基づいて命名された。ＡＭＰＡ受容体は４つのサブユニット（ＧｌｕＲ１、ＧｌｕＲ２、ＧｌｕＲ３、ＧｌｕＲ４）から構成される。同種のサブユニットから構成されるホモメリック受容体と異種のサブユニットから構成されるヘテロメリック受容体が存在する。ＡＭＰＡ受容体の生理学的特性はそれを構成するサブユニットにより変化することが報告されている。（非特許文献１、２、３）
　脳生理学におけるＡＭＰＡ受容体の重要性は周知であり、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する化合物は、精神疾患、神経変性疾患、記憶障害及び睡眠障害等の予防又は治療薬として有用であると期待されている。（非特許文献４、５）
　このような化合物として、
特許文献１には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000001
 で表される、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献２には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000002
 で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献３には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000003
 で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献４には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000004
 で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献５には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000005
 で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献６には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000006
 で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献７には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000007
 で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献８には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000008
 で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　また、特許文献９には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000009
 （Ｒ２とＸ３は５～７員環を形成してもよい）
で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
また、特許文献１０には、一般式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000010
 で表されるＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物が開示されている。
　しかし、なお、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物の開発が望まれている。
国際公開第２００７／１０７５３９号パンフレット 国際公開第２００８／００３４５２号パンフレット 国際公開第２００８／０５３０３１号パンフレット 国際公開第２００８／１１０５６６号パンフレット 国際公開第２００８／１１３７９５号パンフレット 国際公開第２００８／１４８８３６号パンフレット 国際公開第２００８／１４８８３２号パンフレット 国際公開第２００９／０６２９３０号パンフレット 国際公開第２００９／１４７１６７号パンフレット 国際公開第２００９／１１９０８８号パンフレット
ファーマコロジカル　レビューズ、第５１巻、７－６１頁、１９９９年（Pharmacological Reviews, Vol.51, 7-61, 1999） ニューロファーマコロジー、第３４巻、１２３－１３９頁、１９９５年（Neuropharmacology, Vol.34, 123-139, 1995） アニュアル　レヴュー　オブ　ニューロサイエンス、第２５巻、１０３－１２６頁、２００２年（Ann.Rev.Neurosci., Vol.25, 103-126, 2002） シーエヌエス　アンド　ニューロロジカル　ディスオーダーズ-ドラッグターゲッツ、第７巻、１２９－１４３頁、２００８年 (CNS & Neurological Disorders-Drug Targets, Vol.7, 129-143, 2008) カレント　オピニオン　イン　ドラッグ　ディスカバリー　アンド　ディベロップメント、第９巻、５７１－５７９頁、２００６年（Current Opinion in Drug Discovery and Development, Vol.9, 571-579, 2006）
　本発明は、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する複素環化合物（ＡＭＰＡ受容体機能増強剤（AMPA receptor potentiator)；AMPA受容体機能増強剤は、AMPA receptor positive modulator, AMPAkine, AMPA receptor allosteric modulator, AMPA receptor positive allosteric modulator, positive allosteric activator of AMPA receptorとも称される場合がある）を提供することを目的とする。
　本発明者らは、以下の式（Ｉ）で表される化合物又はその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）が、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有することを見出し、更なる研究の結果、本発明を完成するに至った。
　すなわち、本発明は、下記の［１］～［２２］に記載の化合物、医薬、方法、および使用等を提供するものである。
［１］
式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000011
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ａ環は、置換基を有していてもよい炭素数５ないし８の炭素環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000012
 は、ヘテロ原子として１ないし４個の窒素原子のみを含む、置換基を有していてもよい縮合複素環基を示し、
ｎは、１または２を示す。
（ただし、
N-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル]-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
N-[4-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]-N-(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド、
N-{1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
N,5-ジメチル-4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
5-メチル-4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、及び
N-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド
を除く）］
で表される化合物、またはその塩。
［２］
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000013
 で表される基が、置換基を有していてもよい、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000014
 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なって、窒素原子、または置換基を有していてもよい炭素原子を示す。但し、Ｘ、ＹおよびＺの全てが同時に窒素原子であることはない。）
で表される基である、前記［１］記載の化合物、またはその塩。
［３］
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000015
 で表される基が、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000016
 （式中、
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシーカルボニル基を示し、
Ｘａは、窒素原子、または－ＣＨ＝を示し、
Ｙａは、窒素原子、または－ＣＲ３＝（Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し、
Ｚａは、窒素原子、または－ＣＲ４＝（Ｒ４は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示す。但し、Ｘａ、ＹａおよびＺａの全てが同時に窒素原子であることはない。）で表される基である、
前記［１］記載の化合物、またはその塩。
［４］
Ａ環がシクロヘキセンである、前記［１］記載の化合物、またはその塩。
［５］
Ａ環は、シクロヘキセンを示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を示し、
を示し、
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000017
 で表される基は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000018
 （式中、
Ｄ１～Ｄ４環は、それぞれ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選択される1～3個の置換基で置換された環を示し、
Ｅ１～Ｅ４環は、それぞれ、１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい環を示す。）で表される基である、
前記［１］記載の化合物、またはその塩。
［６］
Ａ環は、シクロヘキセンを示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を示し、
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000019
 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000020
 （式中、Ｄ５～Ｄ７環は、それぞれ、ハロゲン原子で置換された１～３個のＣ１－６アルキル基で置換された環を示し、Ｅ５～Ｅ７環は、それぞれ、１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい環を示す。）で表される基を示す、前記［１］記載の化合物、またはその塩。
［７］
Ｎ－［３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
［８］
Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
［９］
Ｎ－［３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
［１０］
Ｎ－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
［１１］
２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル］アセトアミド、またはその塩。
［１２］
２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル］アセトアミド、またはその塩。
［１３］
前記［１］に記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
［１４］
前記［１］に記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬。
［１５］
ＡＭＰＡ受容体機能増強薬である前記［１４］記載の医薬。
［１６］
うつ、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬である前記［１４］記載の医薬。
［１７］
哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、ＡＭＰＡ受容体機能増強方法。
［１８］
哺乳動物に対して、前記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法。
［１９］
ＡＭＰＡ受容体機能増強薬を製造するための、前記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
［２０］
うつ、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬を製造するための、前記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
［２１］
ＡＭＰＡ受容体機能増強における使用のための、前記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ。
［２２］
うつ、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療における使用のための、前記［１］記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ。
　また、本発明は、下記の［１’］～［１０’］に記載の化合物、医薬、方法、および使用等を提供するものである。
　　［１’］
　式（Ｉ）
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000021
 ［式中、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
Ａ環は、置換基を有していてもよい炭素数５ないし８の炭素環を示し、
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000022
 で表される基は、ヘテロ原子として１ないし４個の窒素原子のみを含む、置換基を有していてもよい縮合複素環基を示し、
ｎは、１または２を示す。
（ただし、
N-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル]-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
N-[4-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]-N-(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド、
N-{1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
N,5-ジメチル-4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
5-メチル-4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、及び
N-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド
を除く）］
で表される化合物、又はその塩（本明細書中、化合物（Ｉ）と称する場合がある。）。
［２’］
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000023
 で表される基が、置換基を有していてもよい、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000024
 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なって、窒素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子を示す。但し、Ｘ、ＹおよびＺの全てが同時に窒素原子であることはない。）
で表される基である、前記［１］記載の化合物。
［３’］
　前記［１’］記載の化合物のプロドラッグ。
［４’］
　前記［１’］記載の化合物またはそのプロドラッグを含有する医薬。
［５’］
　ＡＭＰＡ受容体機能増強薬である前記［４’］記載の医薬。
［６’］
　うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防薬または治療薬である前記［４’］記載の医薬。
［７’］
　哺乳動物に対して、前記［１’］記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、ＡＭＰＡ受容体機能増強方法。
［８’］
　哺乳動物に対して、前記［１’］記載の化合物またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防方法または治療方法。
［９’］
　ＡＭＰＡ受容体機能増強薬を製造するための、前記［１’］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
［１０’］
うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）の予防薬または治療薬を製造するための、前記［１'］記載の化合物またはそのプロドラッグの使用。
　本発明によれば、ＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有し、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）等の予防又は治療薬として有用な化合物が提供される。
　本明細書中、「芳香環」とは、特に記載の無い限り、ヒュッケル則に従って解釈され、環内の芳香族性に関与する電子数が４ｎ＋２個（ｎは自然数）である環を意味する。当該「芳香環」としては、例えば、「芳香族炭素環」、及び「芳香族複素環」が挙げられる。
　一方、「非芳香環」とは、芳香環ではない環を意味する。「非芳香環」としては、例えば、「非芳香族炭素環」、及び「非芳香族複素環」が挙げられる。
　本明細書中、「ハロゲン原子」としては、例えば、フッ素原子、塩素原子、臭素原子、及びヨウ素原子等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルキル（基）」としては、例えば、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、ｓｅｃ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル、ペンチル、イソペンチル、ネオペンチル、１－エチルプロピル、ヘキシル、イソヘキシル、１，１－ジメチルブチル、２，２－ジメチルブチル、３，３－ジメチルブチル、及び２－エチルブチル等が挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ３－６シクロアルキル（基）」としては、例えば、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、およびシクロヘキシルが挙げられる。
本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ（基）」としては、例えば、メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ、ペンチルオキシ、ネオペンチルオキシ、およびヘキシルオキシが挙げられる。
　本明細書中、「Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（基）」としては、例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、プロポキシカルボニル、イソプロポキシカルボニル、tert-ブトキシカルボニルが挙げられる。
　本明細書中、「炭素数５ないし８の炭素環」としては、例えば、
ベンゼン環、
Ｃ５－８シクロアルカン（例、シクロペンタン、シクロヘキサン、シクロヘプタン、シクロオクタン）、
Ｃ５－８シクロアルケン（例、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）、および
Ｃ５－８シクロアルカジエン（例、シクロペンタジエン、シクロヘキサジエン、シクロヘプタジエン、シクロオクタジエン）等が挙げられる。
　以下に、式（Ｉ）中の記号を説明する。
　Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示す。
　当該ハロゲン原子の数は１個以上（好ましくは、１～３個）である。
　Ｒ１は、好ましくは、例えば、トリフルオロメチルである。
　Ａ環は、置換基を有していてもよい炭素数５ないし８の炭素環を示す。
　当該「炭素数５ないし８の炭素環」としては、例えば、Ｃ５－８シクロアルケン（例、シクロペンテン、シクロヘキセン、シクロヘプテン、シクロオクテン）が好ましく、シクロヘキセンがより好ましい。
　当該「炭素数５ないし８の炭素環」は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは、１～３個）の置換基を有していてもよい。
　当該置換基としては、例えば、
(i)ハロゲン原子、
(ii)シアノ基、
(iii)ヒドロキシ基、
(iv)ニトロ基、
(v)ホルミル基、
(vi)アミノ基、
(vii)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキルアミノ基（例：メチルアミノ、エチルアミノ、プロピルアミノ、ジメチルアミノ、ジエチルアミノ、ジプロピルアミノ）、
(viii)Ｃ１－６アルキル－カルボニルアミノ基（例：アセチルアミノ、エチルカルボニルアミノ）、
(ix)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニルアミノ基（例：メトキシカルボニルアミノ、エトキシカルボニルアミノ、プロポキシカルボニルアミノ）、
(x)(a)ハロゲン原子、および
　 (b)ヒドロキシ基から選択される１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ３－８シクロアルキル基（例：シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル）、
(xi)Ｃ３－８シクロアルケニル基（例：シクロプロペニル、シクロブテニル、シクロペンテニル、シクロヘキセニル）、
(xii)(a)ハロゲン原子、
　　 (b)Ｃ１－６アルキル基（例：メチル）、
　　 (c)Ｃ３－６シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、および
　　 (d)Ｃ１－６アルコキシ基（例：メトキシ）から選択される１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリール基（例：フェニル、１－ナフチル、２－ナフチル）、
(xiii)１個以上（好ましくは１～３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルコキシ基（例：メトキシ、エトキシ、プロポキシ、イソプロポキシ、ブトキシ、イソブトキシ、sec-ブトキシ、tert-ブトキシ）、
(xiv)１個以上（好ましくは１～２個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ３－６シクロアルキル－オキシ基（例：シクロプロポキシ）、
(xv)Ｃ７－１６アラルキルオキシ基（例：ベンジルオキシ）、
(xvi)(a)Ｃ１－６アルコキシ基（例：メトキシ）、
　　 (b)Ｃ１－６アルキル基（例：メチル）、
　　 (c)Ｃ３－６シクロアルキル基（例：シクロプロピル）、および
　　 (d)ハロゲン原子から選択される１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ６－１４アリールオキシ基（例：フェノキシ）、
(xvii)カルボキシル基、
(xviii)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基、
(xix)Ｃ７－１６アラルキルオキシ－カルボニル基（例：ベンジルオキシカルボニル）、
(xx)Ｃ６－１４アリールオキシ－カルボニル基（例：フェノキシカルボニル）、
(xxi)Ｃ１－６アルキル－カルボニル基（例：アセチル、エチルカルボニル、プロピルカルボニル、イソプロピルカルボニル、２，２－ジメチルプロピルカルボニル）、
(xxii)Ｃ３－８シクロアルキル－カルボニル基（例：シクロプロピルカルボニル、シクロブチルカルボニル、シクロペンチルカルボニル、シクロヘキシルカルボニル）、
(xxiii)Ｃ７－１６アラルキル－カルボニル基（例：ベンジルカルボニル）、
(xxiv)Ｃ６－１４アリール－カルボニル基（例：ベンゾイル）
(xxv)カルバモイル基、
(xxvi)チオカルバモイル基、
(xxvii)モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－カルバモイル基（例：メチルカルバモイル、エチルカルバモイル、プロピルカルバモイル、イソプロピルカルバモイル、ジメチルカルバモイル、ジエチルカルバモイル、ジプロピルカルバモイル）、
(xxviii)モノ－またはジ－Ｃ７－１６アラルキル－カルバモイル基（例：ベンジルカルバモイル、ジベンジルカルバモイル）、
(xxix)チオール基、
(xxx)Ｃ１－６アルキルチオ基（例：メチルチオ、エチルチオ、プロピルチオ）、
(xxxi)Ｃ７－１６アラルキルチオ基（例：ベンジルチオ）、
(xxxii)Ｃ３－６シクロアルキル－チオ基（例：シクロプロピルチオ）、
(xxxiii)Ｃ１－６アルキルスルフィニル基（例：メチルスルフィニル、エチルスルフィニル、プロピルスルフィニル、ブチルスルフィニル）、
(xxxiv)Ｃ３－８シクロアルキルスルフィニル基（例：シクロプロピルスルフィニル、シクロブチルスルフィニル、シクロペンチルスルフィニル）、
(xxxv)Ｃ６－１０アリールスルフィニル基（例：フェニルスルフィニル、ナフチルスルフィニル）、
(xxxvi)Ｃ１－６アルキルスルホニル基（例：メチルスルホニル、エチルスルホニル、プロピルスルホニル、イソプロピルスルホニル）、
(xxxvii)Ｃ３－８シクロアルキルスルホニル基（例：シクロプロピルスルホニル、シクロブチルスルホニル、シクロペンチルスルホニル）、
(xxxviii)Ｃ６－１４アリールスルホニル基（例：フェニルスルホニル、１－ナフチルスルホニル、２－ナフチルスルホニル）、
(xxxix)Ｃ７－１６アラルキルスルホニル基（例：ベンジルスルホニル）、
(xl)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族複素環基（例：ピロリジニル、テトラヒドロフリル、テトラヒドロチエニル、ピペリジル、テトラヒドロピラニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル）［該非芳香族複素環基は、(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１－６アルキル基（例：メチル）、(c)Ｃ１－６アルコキシ基（例：メトキシ）、および(d)Ｃ３－６シクロアルキル基（例：シクロプロピル）から選択される１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよい］、
(xli)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～８員の芳香族複素環基（例：フリル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、イソオキサゾリル、チアゾリル、イソチアゾリル、イミダゾリル、ピラゾリル、１,２,３－オキサジアゾリル、１,２,４－オキサジアゾリル、１,３,４－オキサジアゾリル、フラザニル、１,２,３－チアジアゾリル、１,２,４－チアジアゾリル、１,３,４－チアジアゾリル、１,２,３－トリアゾリル、１,２,４－トリアゾリル、テトラゾリル、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニル、ピラジニル、トリアジニル）、該芳香族複素環基は、(a)ハロゲン原子、(b)Ｃ１－６アルキル基（例：メチル）、(c)Ｃ１－６アルコキシ基（例：メトキシ）、および(d)Ｃ３－６シクロアルキル基（例：シクロプロピル）から選択される１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよく、また、ベンゼン環と縮合していてもよい（例：ベンゾチエニル）、
(xlii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～８員の非芳香族複素環－カルボニル基（例：ピロリジニルカルボニル、テトラヒドロフリルカルボニル、テトラヒドロチエニルカルボニル、ピペリジルカルボニル、テトラヒドロピラニルカルボニル、モルホリニルカルボニル、チオモルホリニルカルボニル、ピペラジニルカルボニル）、
(xliii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択される１～４個のヘテロ原子を有する５～８員の芳香族複素環－カルボニル基（例：フリルカルボニル、チエニルカルボニル、ピロリルカルボニル、オキサゾリルカルボニル、イソオキサゾリルカルボニル、チアゾリルカルボニル、イソチアゾリルカルボニル、イミダゾリルカルボニル、ピラゾリルカルボニル、１,２,３－オキサジアゾリルカルボニル、１,２,４－オキサジアゾリルカルボニル、１,３,４－オキサジアゾリルカルボニル、フラザニルカルボニル、１,２,３－チアジアゾリルカルボニル、１,２,４－チアジアゾリルカルボニル、１,３,４－チアジアゾリルカルボニル、１,２,３－トリアゾリルカルボニル、１,２,４－トリアゾリルカルボニル、テトラゾリルカルボニル、ピリジルカルボニル、ピリダジニルカルボニル、ピリミジニルカルボニル、ピラジニルカルボニル、トリアジニルカルボニル）、
(xliv)ウレイド基、
(xlv) モノ－またはジ－Ｃ１－６アルキル－ウレイド基（例：メチルウレイド、エチルウレイド、プロピルウレイド、Ｎ，Ｎ’－ジメチルウレイド、Ｎ，Ｎ’－ジエチルウレイド）、
(xlvi)Ｃ６－１４アリール－ウレイド基（例：フェニルウレイド、１－ナフチルウレイド、２－ナフチルウレイド）、
(xlvii)Ｃ１－４アルキレンジオキシ基（例：メチレンジオキシ、エチレンジオキシ、プロピレンジオキシ）
(xlviii)アミノスルホニル基、
(xlix)モノ-Ｎ-Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル基（例：メチルアミノスルホニル、エチルアミノスルホニル）、
(l)ジ-N,N-Ｃ１－６アルキルアミノスルホニル基（例：ジメチルアミノスルホニル、ジエチルアミノスルホニル）、
(li)モノ-N-Ｃ３－６シクロアルキルアミノスルホニル基（例：モノ-N-シクロプロピルアミノスルホニル基）、
(lii)Ｃ１－６アルキル基（例：メチル）で置換されていてもよい橋かけ式のＣ７－１０シクロアルキル基（例：ビシクロ［３．１．１］ヘプチル、アダマンチル）、および
(liii)Ｃ６－１４アリールチオ基（例：フェニルチオ）、
(liv)１個以上（好ましくは１～３個）のハロゲン原子およびヒドロキシ基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（例：メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、イソブチル、sec-ブチル、tert-ブチル、ペンチル、ネオペンチル、ヘキシル）、
(lv)１個以上（好ましくは１～３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルケニル基（例：ビニル、１－プロペニル、アリル、イソプロペニル、ブテニル、イソブテニル）、
(lvi)１個以上（好ましくは１～３個）のハロゲン原子で置換されていてもよいＣ２－６アルキニル基（例：エチニル、プロパルギル、ブチニル、１－ヘキシニル）、
(lvii)Ｃ７－１６アラルキル基（例：ベンジル、２－フェニルエチル、１－フェニルエチル、３－フェニルプロピル、４－フェニルブチル）、
(lviii)炭素原子以外に窒素原子、硫黄原子及び酸素原子から選択されるヘテロ原子を１～４個含有する５～８員の芳香族複素環－オキシ基（例：フリルオキシ、チエニルオキシ、ピロリルオキシ、オキサゾリルオキシ、イソオキサゾリルオキシ、チアゾリルオキシ、イソチアゾリルオキシ、イミダゾリルオキシ、ピラゾリルオキシ、１,２,３－オキサジアゾリルオキシ、１,２,４－オキサジアゾリルオキシ、１,３,４－オキサジアゾリルオキシ、フラザニルオキシ、１,２,３－チアジアゾリルオキシ、１,２,４－チアジアゾリルオキシ、１,３,４－チアジアゾリルオキシ、１,２,３－トリアゾリルオキシ、１,２,４－トリアゾリルオキシ、テトラゾリルオキシ、ピリジルオキシ、ピリダジニルオキシ、ピリミジニルオキシ、ピラジニルオキシ、トリアジニルオキシ）、および
(lix)オキソ基
が挙げられる。
　環Ａは、好ましくは、例えば、無置換の炭素数５ないし８の炭素環（より好ましくは、例えばＣ５－８シクロアルケン、特に好ましくは、例えば、シクロヘキセン）である。
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000025
 で表される基は、ヘテロ原子として１ないし４個の窒素原子のみを含む、置換基を有していてもよい縮合複素環基である。ここで、ｎは、１または２を示す。また、当業者に明らかなように、該縮合複素環基は、５員環若しくは６員環を構成するいずれかの原子において式（Ｉ）に示されるアミド結合を構成する窒素原子に連結する。
　当該縮合複素環基としては、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000026
 から１個の水素原子を除去してなる基が挙げられる。
　当該式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000027
 で表される基としては、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000028
 （式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なって、窒素原子、又は置換基を有していてもよい炭素原子を示す。但し、Ｘ、ＹおよびＺの全てが同時に窒素原子であることはない。）
で表される基が好ましい。なお、当該「置換基を有していてもよい炭素原子」が置換基を有さない場合、Ｘ、ＹおよびＺは－ＣＨ＝である。
　当該式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000029
 で表される基としてより好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000030
 （式中、
Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基を示し、
Ｘａは、窒素原子、または－ＣＨ＝を示し、
Ｙａは、窒素原子、または－ＣＲ３＝（Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し、
Ｚａは、窒素原子、または－ＣＲ４＝（Ｒ４は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示す。但し、Ｘａ、ＹａおよびＺａの全てが同時に窒素原子であることはない。）
で表される基である。
　前記部分構造：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000031
 として、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000032
 である。
　このような基として、具体的に好ましくは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000033
 が挙げられる。
　これらの縮合複素環基は、置換可能な位置に１個以上（好ましくは１～３個）の置換基を有していてもよい。
　このような置換基としては、環Ａの置換基として例示したものと、同様のものが挙げられる。
　なかでも、当該置換基として好ましくは、例えば、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a)ハロゲン原子、および
　 (b)ヒドロキシ基から選択される１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、
および
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）である。
　前記部分構造で示される基として、具体的に、より好ましくは、例えば、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000034
 （式中、
Ｄ１～Ｄ４環は、それぞれ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選択される１～３個の置換基で置換された環を示し、
Ｅ１～Ｅ４環は、それぞれ、１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい環を示す。）で表される基であり、より好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000035
 （式中、Ｒａは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基を示し、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）
で表される基である。
　ここで、Ｄ１～Ｄ４環の置換基の数は、好ましくは１個であり、Ｅ１～Ｅ４環の置換基の数は、好ましくは０または１個である。
　前記式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000036
 で表される基が、前述の好ましい基であり、かつ
環Ａが、例えば、無置換の炭素数５ないし８の炭素環（より好ましくは、例えばＣ５－８シクロアルケン、特に好ましくは、例えば、シクロヘキセン）である
ことが、更に好ましい。
　化合物（Ｉ）として好ましくは、例えば、
Ｒ１は、トリフルオロメチルであり、
Ａ環は、Ｃ５－８シクロアルケンであり、
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000037
 で表される基は、それぞれ、
(1)ハロゲン原子（好ましくは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子）、
(2)(a)１個以上（好ましくは１～３個）のハロゲン原子、および
　 (b)ヒドロキシ基から選択される置換基で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基（好ましくは、メチル、エチル、トリフルオロメチル）、および
(3)Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル基（好ましくは、メトキシカルボニル）
から選択される１個以上（好ましくは１～３個）の置換基で置換されていてもよい、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000038
 から選択される基である
化合物である。
　化合物（Ｉ）としてまた好ましくは、例えば、式（I)において
環Ａは、シクロヘキセンを示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を示し、
を示し、
式（Ｉ）の部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000039
 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000040
 （式中、
Ｄ１～Ｄ４環は、それぞれ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選択される１～３個の置換基で置換された環を示し、
Ｅ１～Ｅ４環は、それぞれ、１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい環を示す。）で表される基を示す、
化合物である。
　ここで、Ｄ１～Ｄ４環の置換基数は、好ましくは１個であり、Ｅ１～Ｅ４環の置換基数は、好ましくは０または1個である。
　前記部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000041
 で表される基は、特に好ましくは
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000042
 （式中、Ｒａは、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基を示し、ＲｂおよびＲｃは同一または異なって、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）
で表される基である。
　化合物（Ｉ）としてまた好ましくは、例えば、式（I)において
環Ａは、シクロヘキセンを示し、
Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を示し、
前記部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000043
 は、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000044
 （式中、Ｄ５～Ｄ７環は、それぞれ、ハロゲン原子で置換された１～３個のＣ１－６アルキル基で置換された環を示し、Ｅ５～Ｅ７環は、それぞれ、１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい環を示す。）で表される基を示す、
化合物である。
　ここで、Ｄ５～Ｄ７環の置換基数は好ましくは１個、Ｅ５～Ｅ７環の置換基数は、好ましくは０または１個である。
　また、ここで、前記部分構造式
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000045
 で表される基は、好ましくは、
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000046
 （式中、Ｒａは、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を示し、ＲｂおよびＲｃは、同一または異なって、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）
で表される基である。
　化合物（Ｉ）として特に好ましくは、以下の化合物である。
（実施例６）　Ｎ－［３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
（実施例８）　Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
（実施例１１）　Ｎ－［３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
（実施例１２）　Ｎ－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
（実施例１３）　２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル］アセトアミド、またはその塩。
（実施例１４）　２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル］アセトアミド、またはその塩。
　化合物（Ｉ）が塩である場合、このような塩としては、例えば、無機塩基との塩、有機塩基との塩、無機酸との塩、有機酸との塩、塩基性又は酸性アミノ酸との塩等が挙げられる。
　無機塩基との塩の好適な例としては、ナトリウム塩、カリウム塩等のアルカリ金属塩；カルシウム塩、マグネシウム塩等のアルカリ土類金属塩；アルミニウム塩；アンモニウム塩等が挙げられる。
　有機塩基との塩の好適な例としては、トリメチルアミン、トリエチルアミン、ピリジン、ピコリン、エタノールアミン、ジエタノールアミン、トリエタノールアミン、ジシクロヘキシルアミン、Ｎ，Ｎ－ジベンジルエチレンジアミン等との塩が挙げられる。
　無機酸との塩の好適な例としては、塩酸、臭化水素酸、硝酸、硫酸、リン酸等との塩が挙げられる。
　有機酸との塩の好適な例としては、ギ酸、酢酸、トリフルオロ酢酸、フマル酸、シュウ酸、酒石酸、マレイン酸、クエン酸、コハク酸、リンゴ酸、メタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、ｐ－トルエンスルホン酸等との塩が挙げられる。
　塩基性アミノ酸との塩の好適な例としては、アルギニン、リジン、オルニチン等との塩が挙げられる。
　酸性アミノ酸との塩の好適な例としては、アスパラギン酸、グルタミン酸等との塩が挙げられる。
［製造方法］
　化合物（Ｉ）の製造方法を以下に説明する。
　化合物（Ｉ）は、例えば、下記の方法またはこれに準じた方法により製造することができる。
　反応式中の化合物は、塩を形成していてもよい。このような塩としては、例えば、化合物(Ｉ)における塩と同様のものが挙げられる。
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000047
＜化合物（Ｉ）の製造＞
工程Ａ
　化合物（Ｉ）は、例えば、
１）化合物（ＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000048
 （式中の各記号は前記と同義である）と
化合物（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000049
 （式中、ｎは０または１の整数を示す）を公知の脱水縮合剤で縮合させる方法；または
２）化合物（ＩＩ）のカルボキシル基を公知の活性化法で活性化させた後、化合物（ＩＩＩ）を反応させる方法； 
等により製造することができる。
１）の方法
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）を公知の脱水縮合剤で縮合させることにより製造することができる。
　この反応で使用される脱水縮合剤としては、例えば、Ｎ，Ｎ’－ジシクロヘキシルカルボジイミド、１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド（ＷＳＣ）またはその塩酸塩、Ｎ，Ｎ’－カルボニルジイミダゾール、１Ｈ－ベンゾトリアゾール－１－イルオキシトリス（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）、２－クロロ－１，３－ジメチルイミダゾリウムクロリド、およびブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）、ジエチルホスホロシアニデート（シアノリン酸ジエチル；ＤＥＰＣ）、ジフェニルホスホリルアジド（ジフェニルリン酸アジド；ＤＰＰＡ）、４－（４，６－ジメトキシ［１，３，５］トリアジン－２－イル）－４－メチルモルホリニウムクロリド（ＤＭＴＭＭ）等が挙げられる。
　この反応は、必要に応じて、例えば、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢｔ）；またはＮ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン、Ｎ－メチルモルホリン、トリエチルアミン、および４－（Ｎ，Ｎ－ジメチルアミノ）ピリジン等の塩基の存在下で行ってもよい。
　この反応は、好ましくは、公知の溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；シクロヘキサン、ｎ－ヘキサン等の炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類；または、アセトニトリル等のニトリル類等の溶媒中で行われる。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＩＩ）と化合物（ＩＩＩ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミンの存在下、脱水縮合剤としてＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）を加えることにより行われる。
　この反応は、原料化合物（化合物（ＩＩ））１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を通常、約１～約５モル用い、縮合剤の量は、約１～約１００当量、好ましくは、１～５当量である。反応温度は、通常、０℃～１００℃、好ましくは、０℃～６０℃の反応温度で行われる。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約６０時間である。
２）の方法
　化合物（Ｉ）は、化合物（ＩＩ）のカルボキシル基を公知の活性化法で活性化させた後、化合物（ＩＩＩ）を反応させることにより製造することもできる。
　化合物（ＩＩ）のカルボキシル基の活性化法としては、一般的な方法が採用され、例えば、クロロギ酸エステル、ピバロイルクロライド、または２，４，６－トリクロロベンゾイルクロライド等を用いて酸無水物にする方法；
塩化チオニル、または塩化オキザリル等を用いて酸ハライドにする方法；および
脱水縮合剤を用いて、１－ヒドロキシベンゾトリアゾール、またはペンタフルオロフェノール等とのエステルにする方法等が挙げられる。
　代表的な例としては酸ハライドにする方法であり、酸ハライドとしては、
化合物（ＩＩａ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000050
 （式中、Ｘはハロゲン原子を示し、その他の各記号は前記と同義である）が挙げられる。当該酸ハライドは、例えば、化合物（ＩＩ）を塩化チオニル、塩化オキザリル等のハロゲン化剤で処理することにより製造することができる。この場合、添加剤として、例えばＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミドを加えてもよい。
　この反応は、好ましくは、公知の溶媒、例えば、ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル等のエーテル類；またはトルエン等の芳香族炭化水素類等の溶媒中または無溶媒で行われる。
　この反応は、好ましくは、テトラヒドロフラン中、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミドの存在下で化合物（ＩＩ）に塩化オキザリルを加えることにより行われる。
　この反応は、原料化合物（化合物ＩＩ）１モルに対してハロゲン化剤を通常、約１～約１００当量、好ましくは、１～５当量を用いる。反応温度は、通常、－７８℃～１００℃、好ましくは、０℃～１００℃の反応温度で行われる。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
　化合物（ＩＩａ）と化合物（ＩＩＩ）の反応は、好ましくは、公知の溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；シクロヘキサン、ｎ－ヘキサン等の炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、適当な比率で混合してもよく、また、使用しなくてもよい。
　この反応は、好ましくは、化合物（ＩＩａ）１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を通常、約０．５～約１０モル、好ましくは、約１～約５モル用い、塩基は、約０．１～約１００当量、好ましくは、約１～約５当量を用いて行われる。反応温度は通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃で行われる。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
工程Ｂ
　また、化合物（Ｉ）は、例えば、
化合物（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000051
 （式中、Ｒ２は、置換基を有してもよいＣ１－６アルキル（例えば、メチル、エチル、ｎ－プロピル、ｉ－プロピル、ｎ－ブチル、ｔｅｒｔ－ブチル等）エステルを示し、他の各記号は前記と同義である）と化合物（ＩＩＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000052
 を反応させることにより製造することもできる。
　この反応は、例えば、化合物（ＩＶ）と化合物（ＩＩＩ）を共存させ、加熱する方法等により行われる。
　この反応は、必要に応じて、例えば、水素化ナトリウム、ナトリウムメトキシド、アルキルリチウム、グリニャール試薬などの塩基；トリメチルアルミニウムなどの金属試薬の存在下で行ってもよい。
　この反応は、好ましくは、公知の溶媒、例えば、Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド、Ｎ－メチルピロリドン等のアミド類；ジクロロメタン等のハロゲン化炭化水素類；酢酸エチル等のエステル類；シクロヘキサン、ｎ－ヘキサン等の炭化水素類；トルエン等の芳香族炭化水素類；テトラヒドロフラン、ジエチルエーテル、ジオキサン、１，２－ジメトキシエタン等のエーテル類等の溶媒中で行われる。これらの溶媒は、適当な比率で混合してもよく、また、使用しなくてもよい。
　この反応は、原料化合物（化合物（ＩＶ））１モルに対して化合物（ＩＩＩ）を通常、約１～約５モル用い、反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、４０℃～２００℃の反応温度で行われる。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
＜化合物（ＩＩ）の製造＞
工程Ｃ
　化合物（Ｉ）の製造に用いられる化合物（ＩＩ）は、例えば、
化合物（ＩＶ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000053
 （式中の各記号は前記と同義である）を加水分解する方法１）または２）により製造することができる。
１）の方法
　この反応は、一般にエステルを塩基性条件下で加水分解する方法が採用され、例えば、水酸化リチウム、水酸化ナトリウム、および水酸化カリウム等のアルカリで処理することにより行われる。好ましくは、化合物（ＩＶ）を、メタノール、およびエタノール等のアルコール類；またはテトラヒドロフラン、およびジオキサン等の水溶性の溶媒；またはこれらの混合溶媒に溶解し、水酸化ナトリウム水溶液、および水酸化リチウム水溶液等のアルカリ水溶液で処理することにより行われる。
　この反応は、原料化合物（化合物（ＩＶ））１モルに対して通常、アルカリ水溶液約１～約１０当量を用いる。反応温度は、通常、０℃～１００℃、好ましくは、２０℃～１００℃の反応温度で行われる。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
２）の方法
　化合物（ＩＩ）は、化合物（ＩＶ）のエステルを酸性条件下で加水分解する方法でも製造することができる。例えば、塩酸、硫酸、および硝酸などの酸で処理することにより行われる。好ましくは、化合物（ＩＶ）を、メタノール、およびエタノールなどのアルコール類；またはテトラヒドロフラン、およびジオキサン等の水溶性の溶媒；またはこれらの混合溶媒に溶解し、塩酸、および硫酸などの酸水溶液で処理することにより行われる。
この反応は、原料化合物（化合物（ＩＶ））１モルに対して通常、酸水溶液約１～約１０当量を用いる。反応温度は、通常、０℃～１００℃、好ましくは、２０℃～１００℃の反応温度で行われる。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
＜化合物（ＩＶ）の製造＞
工程Ｄ
　化合物（ＩＩ）の製造に用いられる化合物（ＩＶ）は、例えば、
化合物（Ｖ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000054
 （式中の各記号は前記と同義である）と化合物（ＶＩ）：
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000055
 （式中、Ｘａは脱離基を示し、他の各記号は前記と同義である）を反応させることにより製造することができる。
　Ｘａで示される「脱離基」としては、例えば、ハロゲン原子；ｐ－トルエンスルホニルオキシ基、メタンスルホニルオキシ基、トリフルオロメタンスルホニルオキシ基等のスルホニルオキシ基等が挙げられ、好ましくは、塩素、臭素、ヨウ素等のハロゲン原子である。
　化合物（Ｖ）と化合物（ＶＩ）との反応は、好ましくは、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシド、水素化ナトリウム、トリエチルアミン、１，８－ジアザビシクロ［５．４．０］ウンデク－７－エン（ＤＢＵ）、炭酸カリウム、および炭酸セシウム等の塩基の存在下、トルエン等の芳香族炭化水素類；１，４－ジオキサン、およびテトラヒドロフラン等のエーテル類；またはＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等のアミド類などの溶媒中で行われる。
　この反応は、好ましくは、化合物（Ｖ）をＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド等の溶媒に溶解し、カリウムｔｅｒｔ－ブトキシドを加えた後に化合物（ＶＩ）を加えることにより行われる。
　この反応は、原料化合物（化合物（Ｖ））１モルに対して化合物（ＶＩ）を通常、約１～約５モル用い、塩基の量は、約０．１～約１００当量、好ましくは、１～５当量である。反応温度は、通常、０℃～２００℃、好ましくは、０℃～１００℃の反応温度で行われる。反応時間は、約０．１～約１００時間、好ましくは、約０．５～約５０時間である。
　かくして得られた化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）において、分子内の官能基は、公知の化学反応を組み合わせることにより目的の官能基に変換することもできる。該化学反応の例としては、酸化反応、還元反応、アルキル化反応、加水分解反応、アミノ化反応、アミド化反応、エステル化反応、アリールカップリング反応、および脱保護反応等が挙げられる。
　前記の各反応において、原料化合物が置換基としてアミノ基、カルボキシル基、ヒドロキシ基、またはカルボニル基を有する場合、これらの基にペプチド化学等で一般的に用いられるような保護基が導入されていてもよく、反応後に必要に応じて、保護基を除去することにより目的化合物を得ることができる。
　アミノ基の保護基としては、例えば、ホルミル、それぞれ置換基を有していてもよい、Ｃ１－６アルキルカルボニル（例えば、アセチル、エチルカルボニル等）、フェニルカルボニル、Ｃ１－６アルコキシ－カルボニル（例えば、メトキシカルボニル、エトキシカルボニル、ｔｅｒｔ－ブトキシカルボニル等）、フェニルオキシカルボニル、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル（例えば、ベンジルカルボニル等）、トリチル、フタロイル、およびＮ，Ｎ－ジメチルアミノメチレン等が挙げられる。該「アミノ基の保護基」の置換基としては、ハロゲン原子（例えば、フッ素、塩素、臭素、ヨウ素）、Ｃ１－６アルキル－カルボニル（例えば、メチルカルボニル、エチルカルボニル、ブチルカルボニル等）、およびニトロ基等が挙げられる、置換基の数は１～数個（例、３個）である。
　カルボキシル基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ７－１１アラルキル基（例、ベンジル）、フェニル基、トリチル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、およびＣ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
　ヒドロキシ基の保護基としては、例えば、Ｃ１－６アルキル基、フェニル基、トリチル基、Ｃ７－１０アラルキル基（例、ベンジル）、ホルミル基、Ｃ１－６アルキル－カルボニル基、ベンゾイル基、Ｃ７－１０アラルキル－カルボニル基（例、ベンジルカルボニル）、２－テトラヒドロピラニル基、２－テトラヒドロフラニル基、置換シリル基（例、トリメチルシリル、トリエチルシリル、ジメチルフェニルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジメチルシリル、ｔｅｒｔ－ブチルジエチルシリル）、およびＣ２－６アルケニル基（例、１－アリル）等が挙げられる。これらの基は、１～３個のハロゲン原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ１－６アルコキシ基、ニトロ基等で置換されていてもよい。
　カルボニル基の保護基としては、例えば、環状アセタール（例、１，３－ジオキサン）、および非環状アセタール（例、ジ－Ｃ１－６アルキルアセタール）等が挙げられる。
　上記した保護基の除去方法は、公知の方法、例えば、プロテクティブ　グループス　イン　オーガニック　シンセシス (Protective Groups in Organic Synthesis)、 John Wiley and Sons 刊 (1980)に記載の方法等に準じて行うことができる。例えば、酸、塩基、紫外光、ヒドラジン、フェニルヒドラジン、Ｎ－メチルジチオカルバミン酸ナトリウム、テトラブチルアンモニウムフルオリド、酢酸パラジウム、トリアルキルシリルハライド（例えば、トリメチルシリルヨージド、トリメチルシリルブロミド）等を使用する方法、還元法等が用いられる。
　化合物（Ｉ）、（ＩＩ）および（ＩＶ）は、公知の手段、例えば、溶媒抽出、液性変換、転溶、濃縮、晶出、再結晶、クロマトグラフィー等によって単離精製することができる。また、化合物（Ｉ）、（ＩＩ）及び（ＩＶ）の原料化合物またはその塩は、前記と同様の公知の手段等によって単離精製することができるが、単離することなくそのまま反応混合物として次の工程の原料として供されてもよい。
　いずれの場合にも、さらに所望により、公知の脱保護反応、アシル化反応、アルキル化反応、水素添加反応、酸化反応、還元反応、炭素鎖延長反応または置換基交換反応を、単独あるいはその二つ以上を組み合わせることにより、化合物（Ｉ）を合成することができる。
　化合物（Ｉ）が、光学異性体、立体異性体、位置異性体、回転異性体等の異性体を有する場合には、いずれか一方の異性体も混合物も化合物（Ｉ）に包含される。例えば、化合物（Ｉ）に光学異性体が存在する場合には、ラセミ体から分割された光学異性体も化合物（Ｉ）に包含される。これらの異性体は、自体公知の合成手法、分離手法（濃縮、溶媒抽出、カラムクロマトグラフィー、再結晶等）によりそれぞれを単品として得ることができる。
　化合物（Ｉ）は、結晶であってもよく、結晶形が単一であっても結晶形混合物であっても化合物（Ｉ）に包含される。結晶は、自体公知の結晶化法を適用して、結晶化することによって製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、薬学的に許容され得る共結晶または共結晶塩であってもよい。ここで、共結晶または共結晶塩とは、各々が異なる物理的特性（例えば、構造、融点、融解熱、吸湿性、溶解性および安定性等）を持つ、室温で二種またはそれ以上の独特な固体から構成される結晶性物質を意味する。共結晶または共結晶塩は、自体公知の共結晶化法に従い製造することができる。
　化合物（Ｉ）は、溶媒和物（例えば、水和物等）であっても、無溶媒和物（例えば、無水物等）であってもよく、いずれも化合物（Ｉ）に包含される。
　同位元素（例、２Ｈ、３Ｈ、１１Ｃ、１４Ｃ、１８Ｆ、３５Ｓ、１２５Ｉ等）で標識または置換された化合物も、化合物（Ｉ）等に包含される。
　化合物（Ｉ）のプロドラッグは、生体内における生理条件下で酵素や胃酸等による反応により化合物（Ｉ）に変換する化合物、即ち酵素的に酸化、還元、加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物、胃酸等により加水分解等を起こして化合物（Ｉ）に変化する化合物をいう。化合物（Ｉ）のプロドラッグとしては、化合物（Ｉ）のアミノがアシル化、アルキル化またはりん酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のアミノがエイコサノイル化、アラニル化、ペンチルアミノカルボニル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メトキシカルボニル化、テトラヒドロフラニル化、ピロリジルメチル化、ピバロイルオキシメチル化またはｔｅｒｔ－ブチル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のヒドロキシ基がアシル化、アルキル化、りん酸化またはほう酸化された化合物（例、化合物（Ｉ）のヒドロキシがアセチル化、パルミトイル化、プロパノイル化、ピバロイル化、スクシニル化、フマリル化、アラニル化またはジメチルアミノメチルカルボニル化された化合物等）；化合物（Ｉ）のカルボキシ基がエステル化またはアミド化された化合物（例、化合物（Ｉ）のカルボキシがエチルエステル化、フェニルエステル化、カルボキシメチルエステル化、ジメチルアミノメチルエステル化、ピバロイルオキシメチルエステル化、エトキシカルボニルオキシエチルエステル化、フタリジルエステル化、（５－メチル－２－オキソ－１，３－ジオキソレン－４－イル）メチルエステル化、シクロヘキシルオキシカルボニルエチルエステル化またはメチルアミド化された化合物等）；等が挙げられる。これらの化合物は自体公知の方法によって化合物（Ｉ）から製造することができる。
　また、化合物（Ｉ）のプロドラッグは、広川書店１９９０年刊「医薬品の開発」第７巻分子設計１６３頁から１９８頁に記載されているような生理的条件で化合物（Ｉ）に変化するものであってもよい。
　化合物（Ｉ）およびそのプロドラッグ（以下、単に本発明の化合物と略記することがある）は、優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を示すことから、これらの作用に基づく安全な医薬としても有用である。
　優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有する本発明の化合物は、哺乳動物（例えば、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ウシ、ヒツジ、サル、ヒトなど）に対して、例えば、
（１）精神疾患［例、うつ病、大うつ病、双極性うつ病、気分変調障害、情動障害（季節性情動障害など）、再発性うつ病、産後うつ病、ストレス性障害、うつ症状、躁病、不安、全般性不安障害、不安症候群、パニック障害、恐怖症、社会性恐怖症、社会性不安障害、強迫性障害、心的外傷後ストレス症候群、外傷後ストレス障害、タウレット症候群、自閉症、適応障害、双極性障害、神経症、統合失調症（精神分裂病）、神経症、慢性疲労症候群、不安神経症、強迫神経症、恐慌性障害、てんかん、不安症状、不快精神状態、情緒異常、感情循環気質、神経過敏症、失神、耽溺、性欲低下、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、精神病性大うつ病、難治性大うつ病、治療抵抗性うつ病］、
（２）神経変性疾患［例、アルツハイマー病、アルツハイマー型老人性認知症、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、多発脳梗塞性認知症、前頭側頭認知症、パーキンソン型前頭側頭認知症、進行性核上麻痺、ピック症候群、ニーマン－ピック症候群、大脳皮質基底核変成症、ダウン症、血管性認知症、脳炎後のパーキンソン病、レヴィー小体認知症、ＨＩＶ性認知症、筋萎縮性脊髄側索硬化症（ＡＬＳ）、運動神経原性疾患（ＭＮＤ）、クロイツフェルト・ヤコブ病又はプリオン病、脳性麻痺、進行性核上麻痺、多発性硬化症］、
（３）加齢に伴う認知・記憶障害［例、加齢性記憶障害、老人性認知症］
（４）睡眠障害［例、内在因性睡眠障害（例、精神生理性不眠など）、外在因性睡眠障害、概日リズム障害（例、時間帯域変化症候群（時差ボケ）、交代勤務睡眠障害、不規則型睡眠覚醒パターン、睡眠相後退症候群、睡眠相前進症候群、非２４時間睡眠覚醒など）、睡眠時随伴症、内科又は精神科障害（例、慢性閉塞性肺疾患、アルツハイマー病、パーキンソン病、脳血管性痴呆、統合失調症、うつ病、不安神経症）に伴う睡眠障害、ストレス性不眠症、不眠症、不眠性神経症、睡眠時無呼吸症候群］、
（５）麻酔薬、外傷性疾患、又は神経変性疾患などに起因する呼吸抑制、
（６）外傷性脳損傷、神経性食欲不振、摂食障害、神経性無食欲症、過食症、その他の摂食障害、アルコール依存症、アルコール乱用、アルコール性健忘症、アルコール妄想症、アルコール嗜好性、アルコール離脱、アルコール性精神病、アルコール中毒、アルコール性嫉妬、アルコール性躁病、アルコール依存性精神障害、アルコール精神病、薬物嗜好、薬物恐怖症、薬物狂、薬物離脱、偏頭痛、ストレス性頭痛、緊張性頭痛、糖尿病性ニューロパシー、肥満、糖尿病、筋肉痙攣、メニエール病、自律神経失調症、脱毛症、緑内障、高血圧、心臓病、頻脈、うっ血性心不全、過呼吸、気管支喘息、無呼吸、乳幼児突然死症候群、炎症性疾患、アレルギー疾患、インポテンス、更年期障害、不妊症、癌、ＨＩＶ感染による免疫不全症候群、ストレスによる免疫不全症候群、脳脊髄膜炎、末端肥大症、失禁、メタボリック・シンドローム、骨粗しょう症、消化性潰瘍、過敏性腸症候群、炎症性腸疾患、潰瘍性大腸炎、クローン病、ストレス性胃腸障害、神経性嘔吐、消化性潰瘍、下痢、便秘、術後イレウス、ストレス性胃腸障害
等の疾患の予防・治療剤として有用である。
　本発明の化合物は、特に、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）等の疾患の予防・治療剤として有用である。
　本発明の化合物は、優れたＡＭＰＡ受容体機能増強作用を有するので、上記疾患に対して優れた治療効果が期待できる。
　本発明の化合物は、体内動態（例、血中薬物半減期）に優れ、毒性が低く（例えば、急性毒性、慢性毒性、遺伝毒性、生殖毒性、心毒性、薬物相互作用、癌原性等の点から医薬として、より優れている）、そのまま医薬として、又は薬学的に許容される担体等と混合された医薬組成物として、哺乳動物（例えば、ヒト、サル、ウシ、ウマ、ブタ、マウス、ラット、ハムスター、ウサギ、ネコ、イヌ、ヒツジ、ヤギ等）に対して、経口的、又は非経口的に安全に投与できる。「非経口」には、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内などへの投与及び直接的な病巣への投与を含む。
　本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明の化合物を単独で、又は本発明の化合物と薬学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的又は非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　本発明の化合物の投与量は、投与ルート、症状などによって異なるが、例えば、統合失調症の患者（成人、体重４０～８０ｋｇ、例えば６０ｋｇ）に経口投与する場合、例えば１日０．００１～１０００ｍｇ／ｋｇ体重、好ましくは1日０．０１～１００ｍｇ／ｋｇ体重、さらに好ましくは1日０．１～１０ ｍｇ／ｋｇ体重である。この量を１日１回～３回に分けて投与することができる。
　前記の「薬学的に許容される担体」としては、製剤素材として慣用されている各種の有機あるいは無機担体が用いられる。例えば、固形製剤においては、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤等が用いられ、液状製剤においては、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤、及び無痛化剤等が用いられる。また必要に応じて、防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤等の製剤添加物を用いることもできる。
　医薬組成物は、剤型、投与方法、担体などにより異なるが、本発明の化合物を製剤全量に対して通常０．０１～１００％（ｗ／ｗ）、好ましくは０．１～９５％（ｗ／ｗ）の割合で添加することにより、常法に従って製造することができる。
　本発明の化合物は、他の活性成分（以下、併用薬物と略記する）と併用して使用してもよい。
　併用薬物としては、例えば、以下が挙げられる。
ベンゾジアゼピン（クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、クロラゼブ酸カリウム，ロラゼパム、クロナゼパム、アルプラゾラム等）、Ｌ－型カルシウムチャネル阻害薬（プレガバリン等）、三環性又は四環性抗うつ薬（塩酸イミプラミン、塩酸アミトリプチリン、塩酸デシプラミン、塩酸クロミプラミン等）、選択的セロトニン再取り込み阻害薬（マレイン酸フルボキサミン、塩酸フロキセチン、臭酸シタロプラム、塩酸セルトラリン、塩酸パロキセチン、シュウ酸エスシタロプラム等）、セロトニン－ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（塩酸ベンラファキシン、塩酸ドュロキセチン、塩酸デスベンラファキシン等）、ノルアドレナリン再取り込み阻害薬（メシル酸レボキセチン等）、ミルタザピン、塩酸トラゾドン、塩酸ネファゾドン、塩酸ブプロピオン、マレイン酸セチプチリン、５－ＨＴ１Ａ作動薬、（塩酸ブスピロン、クエン酸タンドスピロン、塩酸オセモゾタン等）、５－ＨＴ３拮抗薬（シアメマジン等）、心臓選択的ではないβ阻害薬（塩酸プロプラノロール、塩酸オキシプレノロール等）、ヒスタミンＨ１拮抗薬（塩酸ヒドロキシジン等）、統合失調症治療薬（クロルプロマジン、ハロペリドール、スルプリド、クロザピン、塩酸トリフルオペラジン、塩酸フルフェナジン、オランザピン、フマル酸クエチアピン、リスペリドン、アリピプラゾール等）、ＣＲＦ拮抗薬、その他の抗不安薬（メプロバメート等）、タキキニン拮抗薬（ＭＫ－８６９、サレデュタント等）、代謝型グルタミン酸受容体に作用する薬剤、ＣＣＫ拮抗薬、β３アドレナリン拮抗薬（塩酸アミベグロン等）、ＧＡＴ－１阻害薬（塩酸チアガビン等）、Ｎ－型カルシウムチャネル阻害薬、２型炭酸脱水素酵素阻害薬、ＮＭＤＡグリシン部位作動薬、ＮＭＤＡ拮抗薬（メマンチン等）、末梢性ベンゾジアゼピン受容体作動薬、バソプレッシン拮抗薬、バソプレッシンＶ１ｂ拮抗薬、バソプレッシンＶ１ａ拮抗薬、ホスホジエステラーゼ阻害薬、オピオイド拮抗薬、オピオイド作動薬、ウリジン、ニコチン酸受容体作動薬、チロイドホルモン（Ｔ３、Ｔ４）、ＴＳＨ、ＴＲＨ、ＭＡＯ阻害薬（硫酸フェネルジン、硫酸トラニルシプロミン、モクロベミド等）、５－ＨＴ２Ａ拮抗薬、５－ＨＴ２Ａ逆作動薬、ＣＯＭＴ阻害薬（エンタカポン等）、双極性障害治療薬（炭酸リチウム、バルプロ酸ナトリウム、ラモトリジン、リルゾール、フェルバメート等）、カンナビノイドＣＢ１拮抗薬（リモナバント等）、ＦＡＡＨ阻害薬、ナトリウムチャネル阻害薬、抗ＡＤＨＤ薬（塩酸メチルフェニデート、塩酸メタンフェタミン等）、アルコール依存症治療薬、自閉症治療薬、慢性疲労症候群治療薬、痙攣治療薬、線維筋痛症治療薬、頭痛治療薬、不眠症治療薬（エチゾラム、ゾピクロン、トリアゾラム、ゾルピデム、ラメルテオン、インジプロン等）、禁煙のための治療薬、重症筋無力症治療薬、脳梗塞治療薬、躁病治療薬、過眠症治療薬、疼痛治療薬、気分変調症治療薬、自律神経失調症治療薬、男性及び女性の性機能障害治療薬、偏頭痛治療薬、病的賭博治療薬、下肢静止不能症候群治療薬、物質依存症治療薬、アルコール関連症の治療薬、過敏性腸症候群治療薬、アルツハイマー病治療薬（ドネペジル、ガランタミン、メマンチン等）、パーキンソン病治療薬、ＡＬＳ治療薬（リルゾール等、神経栄養因子等）、コレステロール低下薬のような脂質異常症治療薬（スタチンシリーズ（プラバスタチンナトリウム、アトロバスタチン、シンバスタチン、ロスバスタチン等）、フィブレート（クロフィブレート等）、スクワレン合成阻害薬）、異常行動治療薬又は痴呆症による放浪癖の抑制薬（鎮静薬、抗不安薬等）、アポトーシス阻害薬、抗肥満薬、糖尿病治療薬、高血圧治療薬、低血圧治療薬、リューマチ治療薬（ＤＭＡＲＤ）、抗癌剤、副甲状腺治療薬（ＰＴＨ）、カルシウム受容体拮抗薬、性ホルモン又はその誘導体（プロゲステロン、エストラジオール、安息香酸エストラジオール等）、神経分化促進薬、神経再生促進薬、非ステロイド系抗炎症薬（メロキシカム、テノキシカム、インドメタシン、イブプロフェン、セレコキシブ、ロフェコキシブ、アスピリン、インドメタシン等）、ステロイド（デキサメタゾン、酢酸コルチゾン等）、抗サイトカイン薬（ＴＮＦ阻害薬、ＭＡＰカイネース阻害薬等）、抗体医薬、核酸又は核酸誘導体、アプタマー薬
など。
　本発明の化合物と併用薬物とを組み合わせることにより、
（１）本発明の化合物又は併用薬物を単独で投与する場合に比べて、その投与量を軽減することができる、
（２）患者の症状（軽症、重症など）に応じて、本発明の化合物と併用する薬物を選択することができる、
（３）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療期間を長く設定することができる、
（４）本発明の化合物と作用機序が異なる併用薬物を選択することにより、治療効果の持続を図ることができる、
（５）本発明の化合物と併用薬物とを併用することにより、相乗効果が得られる、等の優れた効果を得ることができる。
　以下、本発明の化合物と併用薬物を併用して使用することを「本発明の併用剤」と称する。
　本発明の併用剤の使用に際しては、本発明の化合物と併用薬物の投与時期は限定されず、本発明の化合物又はその医薬組成物と併用薬物又はその医薬組成物とを、投与対象に対し、同時に投与してもよいし、時間差をおいて投与してもよい。併用薬物の投与量は、臨床上用いられている投与量に準ずればよく、投与対象、投与ルート、疾患、組み合わせ等により適宜選択することができる。
　本発明の併用剤の投与形態は、特に限定されず、投与時に、本発明の化合物と併用薬物とが組み合わされていればよい。このような投与形態としては、例えば、（１）本発明の化合物と併用薬物とを同時に製剤化して得られる単一の製剤の投与、（２）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の投与の製剤の同一投与経路での同時投与、（３）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の同一投与経路での時間差をおいての投与、（４）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での同時投与、（５）本発明の化合物と併用薬物とを別々に製剤化して得られる２種の製剤の異なる投与経路での時間差をおいての投与（例えば、本発明の化合物；併用薬物の順序での投与、あるいは逆の順序での投与）などが挙げられる。
　本発明の化合物を含有する医薬は、医薬製剤の製造法として自体公知の方法（例、日本薬局方記載の方法等）に従って、本発明化合物を単独で、または本発明化合物と薬理学的に許容される担体とを混合した医薬組成物として使用することができる。本発明の化合物を含有する医薬は、例えば錠剤（糖衣錠、フィルムコーティング錠、舌下錠、口腔内崩壊錠、バッカル錠等を含む）、丸剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤（ソフトカプセル剤、マイクロカプセル剤を含む）、トローチ剤、シロップ剤、液剤、乳剤、懸濁剤、放出制御製剤（例、速放性製剤、徐放性製剤、徐放性マイクロカプセル剤）、エアゾール剤、フィルム剤（例、口腔内崩壊フィルム、口腔粘膜貼付フィルム）、注射剤（例、皮下注射剤、静脈内注射剤、筋肉内注射剤、腹腔内注射剤）、点滴剤、経皮吸収型製剤、軟膏剤、ローション剤、貼付剤、坐剤（例、肛門坐剤、膣坐剤）、ペレット、経鼻剤、経肺剤（吸入剤）、点眼剤等として、経口的または非経口的（例、静脈内、筋肉内、皮下、臓器内、鼻腔内、皮内、点眼、脳内、直腸内、膣内、腹腔内、病巣等）に安全に投与することができる。
　本発明の併用剤の製造に用いられてもよい薬理学的に許容される担体としては、製剤素材として慣用の各種有機あるいは無機担体物質があげられる。例えば、固形製剤では、賦形剤、滑沢剤、結合剤及び崩壊剤を用いることがきる。液状製剤では、溶剤、溶解補助剤、懸濁化剤、等張化剤、緩衝剤及び無痛化剤等を用いることができる。更に必要に応じ、通常の防腐剤、抗酸化剤、着色剤、甘味剤、吸着剤、湿潤剤等の添加物を適宜、適量用いることもできる。
　賦形剤としては、例えば、乳糖、白糖、Ｄ－マンニトール、デンプン、コーンスターチ、結晶セルロース、軽質無水ケイ酸等が挙げられる。
　滑沢剤としては、例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸カルシウム、タルク、コロイドシリカ等が挙げられる。
　結合剤としては、例えば、結晶セルロース、白糖、Ｄ－マンニトール、デキストリン、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビニルピロリドン、デンプン、ショ糖、ゼラチン、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム等が挙げられる。
　崩壊剤としては、例えば、デンプン、カルボキシメチルセルロース、カルボキシメチルセルロースカルシウム、カルボキシメチルスターチナトリウム、Ｌ－ヒドロキシプロピルセルロース等が挙げられる。
　溶剤としては、例えば、注射用水、アルコール、プロピレングリコール、マクロゴール、ゴマ油、トウモロコシ油、オリーブ油等が挙げられる。
　溶解補助剤としては、例えば、ポリエチレングリコール、プロピレングリコール、Ｄ－マンニトール、安息香酸ベンジル、エタノール、トリスアミノメタン、コレステロール、トリエタノールアミン、炭酸ナトリウム、クエン酸ナトリウム等が挙げられる。
　懸濁化剤としては、例えば、ステアリルトリエタノールアミン、ラウリル硫酸ナトリウム、ラウリルアミノプロピオン酸、レシチン、塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、モノステアリン酸グリセリン等の界面活性剤；例えば、ポリビニルアルコール、ポリビニルピロリドン、カルボキシメチルセルロースナトリウム、メチルセルロース、ヒドロキシメチルセルロース、ヒドロキシエチルセルロース、ヒドロキシプロピルセルロース等の親水性高分子等が挙げられる。
　等張化剤としては、例えば、ブドウ糖、Ｄ－ソルビトール、塩化ナトリウム、グリセリン、Ｄ－マンニトール等が挙げられる。
　緩衝剤としては、例えば、リン酸塩、酢酸塩、炭酸塩、クエン酸塩等の緩衝液等が挙げられる。
　無痛化剤としては、例えば、ベンジルアルコール等が挙げられる。
　防腐剤としては、例えば、パラオキシ安息香酸エステル類、クロロブタノール、ベンジルアルコール、フェニルエチルアルコール、デヒドロ酢酸、ソルビン酸等が挙げられる。
　抗酸化剤としては、例えば、亜硫酸塩、アスコルビン酸、α－トコフェロール等が挙げられる。
　本発明の併用剤における本発明の化合物と併用薬物との配合比は、投与対象、投与ルート、疾患等により適宜選択することができる。
　例えば、本発明の併用剤における本発明の化合物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における併用薬物の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約０．０１～１００重量％、好ましくは約０．１～５０重量％、さらに好ましくは約０．５～２０重量％程度である。
　本発明の併用剤における担体等の添加剤の含有量は、製剤の形態によって相違するが、通常製剤全体に対して約１～９９．９９重量％、好ましくは約１０～９０重量％程度である。
　また、本発明の化合物及び併用薬物をそれぞれ別々に製剤化する場合も同様の含有量でよい。
　以下に参考例、実施例、製剤例及び実験例を挙げて、本発明を更に具体的に説明するが、これによって本発明が限定されるものではない。
　以下の参考例、実施例中の「室温」は通常約１０℃～約３５℃を示す。「％」は特記しない限り重量パーセントを示す。その他の本文中で用いられている略号は下記の意味を示す。ｓはシングレット（ｓｉｎｇｌｅｔ）、ｄはダブレット（ｄｏｕｂｌｅｔ）、ｔはトリプレット（ｔｒｉｐｌｅｔ）、ｑはカルテット（ｑｕａｒｔｅｔ）、ｍはマルチプレット（ｍｕｌｔｉｐｌｅｔ）、ｂｒｓはブロードシングレット（ｂｒｏａｄ　ｓｉｎｇｌｅｔ）、Ｊはカップリング定数（ｃｏｕｐｌｉｎｇ ｃｏｎｓｔａｎｔ）である。
　実施例、参考例における略号の意味は以下のとおりである。
ＬＣ－ＭＳ：液体クロマトグラフィー－質量分析スペクトル
ＥＳＩ：エレクトロスプレーイオン化法
ＴＬＣ：薄層クロマトグラフィー
Ｍ：モル濃度
Ｎ：規定
ＢＩＮＡＰ：２，２'－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１'－ビナフチル
ＢＳＡ：ウシ血清アルブミン
ＤＣＭ：ジクロロメタン
ＤＩＡＤ：アゾジカルボン酸ジイソプロピル
ＤＩＥＡ：Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン
ＤＭＡ：Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド
ＤＭＦ：Ｎ，Ｎ－ジメチルホルムアミド
ＤＭＳＯ：ジメチルスルホキシド
ＥＤＣＩ：１－エチル－３－（３－ジメチルアミノプロピル）カルボジイミド
ＥＤＴＡ：エチレンジアミン四酢酸
ＨＡＴＵ：Ｏ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
ＨＯＢｔ：１－ヒドロキシベンゾトリアゾール
ＬＤＡ：リチウムジイソプロピルアミド
ＮＢＳ：Ｎ－ブロモスクシンイミド
ＰＥ：石油エーテル
ＴＨＦ：テトラヒドロフラン
　また、下記参考例および実施例における核磁気共鳴スペクトル（１Ｈ－ＮＭＲ）分析は以下の条件により測定した。
測定機器：Ｂｕｒｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ III ｐｌｕｓ４００ＭＨｚ、Ｂｒｕｋｅｒ　ＡＶＡＮＣＥ３００、Ｖａｒｉａｎ　ＶＮＭＲＳ－４００
内部標準：トリメチルシラン
　また、下記実施例におけるＭＳ値は以下の条件により測定した。
測定機器：ウォーターズ社　ＬＣ－ＭＳシステム
ＨＰＬＣ部：アジレント社　ＨＰ１１００
ＭＳ部：ウォーターズ社　ｍｉｃｒｏｍａｓｓＺＱ
イオン化法：ＥＳＩ
または、
ＨＰＬＣ部：アジレント　１２００
ＭＳ部：アジレント　６３００
イオン化法：ＥＳＩ
または、
測定機器：ＦＩＮＮＩＧＡＮ　Ｔｈｅｒｍｏ　ＬＣＱ　Ａｄｖａｎｖａｎｔａｇｅ　ＭＡＸ、Ａｇｉｌｅｎｔ　ＬＣ　１２００ｓｅｒｉｅｓ
イオン化法：ＥＳＩ
　また、下記実施例における分取ＨＰＬＣによる精製は以下の条件により実施した。
［条件］
機器：ウォーターズ社精製システム
カラム：ＹＭＣ　ＣｏｍｂｉＰｒｅｐ　ＯＤＳ－Ａ、５μｍ、５０×２０ｍｍ
溶媒：Ａ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有水、Ｂ液；０．１％トリフルオロ酢酸含有アセトニトリル
グラジエントサイクル：０．００分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、４．２０分（Ａ液/Ｂ液＝０/１００）、６．３０分（Ａ液/Ｂ液＝０/１００）、６．３０分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）、７．５０分（Ａ液/Ｂ液＝９０/１０）
流速：２５ｍＬ/ｍｉｎ、検出法：ＵＶ２２０ｎｍ
参考例１
メチル　８－ブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
メチル　６－アミノ－５－ブロモピリジン－３－カルボキシラート（４．１１ｇ、１７．８ｍｍｏｌ）、３－ブロモブタン－２－オン（２．０９ｍＬ、１９．６ｍｍｏｌ）、リン酸水素二ナトリウム（３．７９ｇ、２６．７ｍｍｏｌ）およびｎ－ブタノール（５０ｍＬ）の混合物を６０時間加熱還流した。室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン-酢酸エチル（８７：１３－４０：６０）〕により精製することにより、標題化合物（５８９ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率１２％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：２８３　（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　２．４６（３Ｈ，ｓ），２．４８（３Ｈ，ｓ），３．９６（３Ｈ，ｓ），７．９５（１Ｈ，ｓ），８．５７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）．
参考例２
メチル　８－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
参考例１で得られたメチル　８－ブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（６３５ｍｇ、２．２４ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（０．５２ｍＬ、３．３６ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（２５ｍｇ、０．１１ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（２８０ｍｇ、２．９１ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（２０９ｍｇ、０．３４ｍｍｏｌ）およびトルエン（１５ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃で５時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（８７：１３－５０：５０）〕により精製することにより、標題化合物（３５９ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率４２％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：３８４（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４４（３Ｈ，ｓ），３．８３（３Ｈ，ｓ），６．６４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８９Ｈｚ），７．１３－７．３１（５Ｈ，ｍ），７．３３－７．５４（３Ｈ，ｍ），７．８２（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．１９Ｈｚ），８．２４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）．
参考例３
メチル　８－アミノ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
参考例２で得られたメチル　８－［（ジフェニルメチリデン）アミノ］－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（３５０ｍｇ、０．９１ｍｍｏｌ）、２Ｎ塩酸（１ｍＬ）およびテトラヒドロフラン（ＴＨＦ）（３ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、結晶をろ取して水で洗浄することにより、標題化合物（２０８ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率１００％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：２２０　（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　２．４１（６Ｈ，ｓ），３．９２（３Ｈ，ｓ），４．５５（２Ｈ，ｂｒｓ），６．８５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ），８．１０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ）．
参考例４
８－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
３－ブロモ－５－クロロピリジン－２－アミン（４．９７ｇ、２４．０ｍｍｏｌ）、３－ブロモブタン－２－オン（２．８１ｍＬ，２６．３ｍｍｏｌ）、リン酸水素２ナトリウム（５．１１ｇ、３６ｍｍｏｌ）およびｎ－ブタノール（５０ｍＬ）の混合物を１２０時間加熱還流した。室温で飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（８７：１３－３５：６５）〕により精製することにより、標題化合物（４．７５ｇ）を白色結晶として得た（収率７６％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：２５９（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４６（３Ｈ，ｓ），７．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ）．
参考例５
６－クロロ－Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
参考例４で得られた８－ブロモ－６－クロロ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．４７ｇ、９．５２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２．１９ｍＬ，１４．３ｍｍｏｌ）、酢酸パラジウム（１０７ｍｇ、０．４８ｍｍｏｌ）、ナトリウムｔｅｒｔ－ブトキシド（１．１９ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（８８９ｍｇ、１．４３ｍｍｏｌ）およびトルエン（３０ｍＬ）の混合物を窒素雰囲気下、９０℃で２４時間撹拌した。反応液に水を加えた後、酢酸エチルで抽出して有機層を飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸ナトリウムで乾燥して減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（８７：１３－５０：５０）〕により精製することにより、標題化合物（２．２４ｇ）を淡黄色結晶として得た（収率６５％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：３６０（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　２．３５（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），６．０５（１Ｈ，ｓ），７．１７－７．３３（５Ｈ，ｍ），７．３３－７．４４（２Ｈ，ｍ），７．４６（２Ｈ，ｓ），７．８１（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝７．５７Ｈｚ）．
参考例６
６－クロロ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン塩酸塩
参考例５で得られたメチル　６－クロロ－Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（２．２ｇ、６．１１ｍｍｏｌ）、２Ｎ塩酸（１３ｍＬ）およびＴＨＦ（２６ｍＬ）の混合物を室温で２時間撹拌した。反応液を減圧下濃縮後、結晶をろ取して標題化合物（１．５３ｇ）を淡黄色結晶として得た（収率９９％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　ｐｐｍ　７．１６（３Ｈ，ｂｒｓ），７．１７（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．５０（３Ｈ，ｂｒｓ），１１．５８（１Ｈ，ｓ），１２．８６（１Ｈ，ｓ）．
参考例７
６，８－ジブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン
３，５－ジブロモピラジン－２－アミン（５．０９ｇ、２０．１ｍｍｏｌ）、３－ブロモブタン－２－オン（２．３６ｍＬ，２２．１ｍｍｏｌ）、リン酸水素２ナトリウム（４．２８ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）およびｎ－ブタノール（５０ｍＬ）の混合物を９０℃で３時間加熱した。１１０℃で６時間、１３０℃で１５時間撹拌した後、３－ブロモブタン－２－オン（１．０７ｍＬ，１０．１ｍｍｏｌ）を加え、４８時間加熱還流した。室温で水を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン-酢酸エチル（８７：１３－３５：６５）〕により精製することにより、標題化合物（２６０ｍｇ）を白色結晶として得た（収率４％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：３０４（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　２．４４（３Ｈ，ｓ），２．５１（３Ｈ，ｓ），７．９１（１Ｈ，ｓ）．
参考例８
６－ブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン
６，８－ジブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン（２５５ｍｇ、１．０６ｍｍｏｌ）およびアンモニア水（２８％、２．５ｍＬ）の混合物を１００℃で７時間撹拌した。結晶をろ取し、水で洗浄することにより、標題化合物（１６１ｍｇ）を茶色固体として得た（収率６３％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）δ　ｐｐｍ　２．３４（３Ｈ，ｓ），２．３９（３Ｈ，ｓ），５．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），７．３８（１Ｈ，ｓ）．
参考例９
３－ブロモペンタン－２，４－ジオン
アセチルアセトン（５．００ｍＬ、４８．９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（４９ｍＬ）溶液にＮ－ブロモスクシンイミド（ＮＢＳ）（９．１５ｇ、５１．４ｍｍｏｌ）および酢酸アンモニウム（３７７ｍｇ、４．８９ｍｍｏｌ）を加えた。当該反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌し、室温に冷却した。当該混合物を飽和食塩水（３０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣を減圧下蒸留（２ｔｏｒｒ、３５℃）で精製して、標題化合物（６．５０ｇ）を無色油状物として得た（収率３６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．３４（６Ｈ，ｓ），４．７３（１Ｈ，ｓ）．
参考例１０
２－ブロモペンタン－３－オン
３－ペンタノン（５．００ｇ、５８．１ｍｍｏｌ）およびＮＢＳ（１１．３ｇ、６３．９ｍｍｏｌ）の四塩化炭素（５８ｍＬ）中の混合物に文献記載の方法（Ｊ．　Ｏｒｇ．　Ｃｈｅｍ．　１９９７，　６２，　８９５２－８９５４）で調製した硫酸水素ナトリウム－シリカゲル（５．８１ｇ、２７．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を８０℃で１．５時間攪拌し、室温に冷却し、濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、残渣にヘキサンを加え、析出した白色固体を濾去し、濾液を減圧下濃縮して標題化合物（６．９７ｇ）を茶色油状物として得た（収率７２％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．１１（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），１．７４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．５３－２．６４（１Ｈ，ｍ），２．８１－２．９１（１Ｈ，ｍ），４．４１（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ）．
参考例１１
８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
２－アミノ－３－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン（２．５０ｇ、１０．４ｍｍｏｌ）およびクロロアセトアルデヒド（４５％水溶液、１．９９ｇ、１１．４ｍｍｏｌ）のエタノール（１９．０ｍＬ）中の混合物を２４時間還流し、室温に冷却した後、減圧下濃縮した。残渣を水（８０ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で洗浄し、ジクロロメタン（３×８０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（８０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１－１：２）〕で精製して、標題化合物（２．３３ｇ）を黄色固体として得た（収率８５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　７．６１（１Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．５２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
参考例１２
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ブロモ－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．２０ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（２．０８ｍＬ、１２．４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３８０ｍｇ、０．４１５ｍｍｏｌ）、２，２’－ビス（ジフェニルホスフィノ）－１，１’－ビナフチル（ＢＩＮＡＰ）（７７５ｍｇ、１．２４ｍｍｏｌ）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（１．０３ｇ、１０．７ｍｍｏｌ）のトルエン（４１．５ｍＬ）中の混合物を８５℃で６時間加熱後、室温に冷却した。当該混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、その濾液を減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１－１：１）〕で精製して、標題化合物（２．６１ｇ）を黄色油状物として得た（収率８６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　６．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１８－７．２３（５Ｈ，ｍ），７．４２（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．２Ｈｚ），７．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．８６（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
参考例１３
６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（２．６１ｇ、７．１４ｍｍｏｌ）のメタノール（７１．４ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（１．４０ｇ、１７．１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（８９４ｍｇ、１２．８ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：１－１：５）〕で精製して、標題化合物（８１２ｍｇ）を黄色固体として得た（収率５６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　４．７４（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．９Ｈｚ），７．６０（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝０．９Ｈｚ）．
参考例１４
８－ブロモ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
２－アミノ－３－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、２－ブロモプロパナール（３．４１ｇ、２４．９ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二ナトリウム（２．６５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３日間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１－３：１）〕で精製して、標題化合物（２．２４ｇ）を黄色固体として得た（収率６４％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．５２（３Ｈ，ｓ），７．５６（２Ｈ，ｓ），５．２０（１Ｈ，ｓ）．
参考例１５
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ブロモ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（２．２０ｇ、７．８８ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．９８ｍＬ、１１．８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（３６１ｍｇ、０．３９４ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（７３６ｍｇ、１．１８ｍｍｏｌ）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（９８５ｍｇ、１０．２ｍｍｏｌ）のトルエン（４２．０ｍＬ）中の混合物を８５℃で６時間加熱し、室温に冷却した。混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１－２：１）〕で精製して、標題化合物（２．４０ｇ）を黄色油状物として得た（収率８１％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．４５（３Ｈ，ｓ），６．３３（１Ｈ，ｓ），７．１９（５Ｈ，ｓ），７．３７－７．４７（４Ｈ，ｍ），７．８２－７．８４（３Ｈ，ｍ）．
参考例１６
３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（２．４０ｇ、６．３５ｍｍｏｌ）のメタノール（６４．０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（１．２５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（７９４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。当該混合物を室温で６時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１－１：３）〕で精製して、標題化合物（１．０６ｇ）を黄色固体として得た（収率７８％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．４６（３Ｈ，ｓ）、４．７２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３４（１Ｈ，ｓ），７．６８（１Ｈ、ｓ）．
参考例１７
８－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
２－アミノ－３－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、ブロモアセトン（１．１４ｍＬ、１３．６ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二ナトリウム（２．６５ｇ、１８．６ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２５ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３日間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１－３：１）〕で精製して、標題化合物（１．９２ｇ）を黄色固体として得た（収率５５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．５２（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．５２－７．５７（２Ｈ，ｍ），８．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例１８
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．８０ｇ、６．４５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．６２ｍＬ、９．６８ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２９５ｍｇ、３２３ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（６０２ｍｇ、０．９６８ｍｍｏｌ）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（８０６ｍｇ、８．３９ｍｍｏｌ）のトルエン（３３ｍＬ）中の混合物を８５℃で６時間加熱し、室温に冷却した。当該混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１－１：１）〕で精製して、標題化合物（１．４０ｇ）を黄色油状物として得た（収率５７％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．４６（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），６．２０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１８－７．２４（５Ｈ，ｍ），７．３４－７．４２（４Ｈ，ｍ），７．８４（１Ｈ，ｓ），７．８６（１Ｈ，ｓ），８．０１－８．０３（１Ｈ、ｍ）．
参考例１９
２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（１．４０ｇ、３．６９ｍｍｏｌ）のメタノール（４０．０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（１．２５ｇ、１５．２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（７９４ｍｇ、１１．４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。当該混合物を室温で６時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１－１：３）〕で精製して、標題化合物（６８９ｍｇ）を黄色固体として得た（収率８７％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．４５（３Ｈ，ｓ），４．６６（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．３３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝０．８Ｈｚ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ）．
参考例２０
１－［８－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］エタノン
２－アミノ－３－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン（２．００ｇ、８．３０ｍｍｏｌ）、３－ブロモペンタン－２，４－ジオン（２．９７ｇ、１６．６ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二ナトリウム（１．７６ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（２０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３日間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物を水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１－３：１）〕で精製して、標題化合物（３３９ｍｇ）を茶色固体として得た（収率１２％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．６８（３Ｈ，ｓ），２．８８（３Ｈ、ｓ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．１３（１Ｈ，ｓ）．
参考例２１
１－［８－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］エタノール
ＴＨＦ（３．００ｍＬ）およびメタノール（６．００ｍＬ）の混合液中の１－［８－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］エタノン（６１０ｍｇ、１．９０ｍｍｏｌ）に水素化ホウ素ナトリウム（９４．０ｍｇ、２．４７ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌し、水により反応を停止させた。減圧下濃縮後、その残渣を水（１５ｍＬ）で希釈し、ジクロロメタン（３×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、飽和食塩水（２０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（６５０ｍｇ、定量的）を得て、精製することなく次の反応に用いた。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．６４（３Ｈ，ｄ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），２．３１（３Ｈ，ｓ），５．３５（１Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．８Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．８８（１Ｈ，ｓ）．　＊ＯＨのピークは観察されなかった。
参考例２２
８－ブロモ－３－エチル－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
１－［８－ブロモ－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－３－イル］エタノール（５５０ｍｇ、１．７０ｍｍｏｌ）のトリフルオロ酢酸（２．６２ｍＬ、３４．０ｍｍｏｌ）溶液にトリエチルシラン（１．６９ｍＬ、１０．２ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を１時間室温で攪拌した後、アルゴン雰囲気下で、８０℃に１６時間加熱した。減圧下濃縮後、その残渣を酢酸エチル（５０ｍＬ）に溶解させ、飽和水溶液で中和した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（７：１－４：１）〕で精製して、標題化合物（４７２ｍｇ）を白色固体として得た（収率９０％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．５０（３Ｈ，ｓ），２．９２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５３，（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例２３
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－３－エチル－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ブロモ－３－エチル－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５５０ｍｇ、１．７９ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（４５１μｌ、２．６９ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２．０ｍｇ、０．１７９ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（１６７ｍｇ、０．２６９ｍｍｏｌ）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２２４ｍｇ、２．３２ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）中の混合物を、８５℃で６時間加熱し、室温に冷却した。当該混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１－３：１）〕で精製して、標題化合物（７００ｍｇ）を黄色油状物として得た（収率９６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１８－７．２５（４Ｈ，ｍ），７．３６－７．５２（５Ｈ，ｍ），７．８２－７．８５（２Ｈ，ｍ）．
参考例２４
３－エチル－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－３－エチル－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（７００ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）のメタノール（１７．０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（３３８ｍｇ、４．１２ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２１５ｍｇ、３．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６時間室温で攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：１－１：５）〕で精製して、標題化合物（３１９ｍｇ）を黄色固体として得た（収率７６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８８（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６２（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例２５
８－ブロモ－２－エチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
２－アミノ－３－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン（５００ｍｇ、２．０７ｍｍｏｌ）、２－ブロモペンタン－３－オン（８５６ｍｇ、５．１９ｍｍｏｌ）、四塩化チタン（１７１μＬ、１．５５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１７３μＬ、１．２４ｍｍｏｌ）のクロロホルム（２．０ｍＬ）中の混合物を攪拌しながら１１０℃で２５分間のマイクロ波照射に付した。反応混合物をジクロロメタン（１５ｍＬ）および１０％　炭酸カリウム水溶液（１５ｍＬ）で希釈した。その水層をジクロロメタン（２×１５ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１０：１－５：１）〕で精製して、標題化合物（５０５ｍｇ）を黄色固体として得た（収率７９％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４５（３Ｈ，ｓ），２．８２（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），７．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例２６
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－２－エチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ブロモ－２－エチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（５６０ｍｇ、１．８２ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（４５９μＬ、２．７４ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（４２．７ｍｇ、０．１８２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（３４１ｍｇ、０．５４７ｍｍｏｌ）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（２２８ｍｇ、２．３７ｍｍｏｌ）のトルエン（９ｍＬ）中の混合物を８５℃で６時間加熱し、室温に冷却した。当該混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（４：１－２：１）〕で精製して、標題化合物（７０８ｍｇ）を黄色油状物として得た（収率９５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．７９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），６．２７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．１７－７．２４（４Ｈ，ｍ），７．３８－７．５２（５Ｈ，ｍ），７．７８－７．８５（２Ｈ，ｍ）．
参考例２７
２－エチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－２－エチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（７０８ｍｇ、１．７３ｍｍｏｌ）のメタノール（３０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（３４２ｍｇ、４．１５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（２１７ｍｇ、３．１３ｍｍｏｌ）を室温で加えた。当該混合物を６時間室温で攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（２５ｍＬ）とジクロロメタン（２５ｍＬ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：１－１：５）〕で精製して、標題化合物（３３９ｍｇ）を黄色固体として得た（収率６８％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．３０（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．６３（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６４（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例２８
８－ブロモ－２，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン
２－アミノ－３－ブロモ－５－トリフルオロメチルピリジン（３．００ｇ、１２．４ｍｍｏｌ）、３－ブロモブタン－２－オン（２．７６ｇ、１８．２ｍｍｏｌ）およびリン酸水素二ナトリウム（３．５３ｇ、２３．９ｍｍｏｌ）のｎ－ブタノール（３３．０ｍＬ）中の混合物を１２０℃で３日間攪拌し、室温に冷却した。反応混合物を水（７５ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×７５ｍＬ）で抽出した。その有機層をあわせ、飽和食塩水（７５ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１－２：１）〕で精製して、標題化合物（３．４０ｇ）を黄色固体として得た（収率６９％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．４６（３Ｈ，ｓ），２．５０（３Ｈ，ｓ），７．５４（１Ｈ，ｓ），８．１４（１Ｈ，ｓ）．
参考例２９
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－２，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ブロモ－２，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン（１．４２ｇ、４．８５ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．２２ｍＬ、７．２７ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（２２２ｍｇ、０．２４２ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（４５３ｍｇ、０．７２７ｍｍｏｌ）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（６０５ｍｇ、６．３０ｍｍｏｌ）のトルエン（２５．０ｍＬ）中の混合物を８５℃で６時間加熱し、室温に冷却した。当該混合物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過し、濾液を減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（５：１－１：１）〕で精製して、標題化合物（１．３４ｇ）を黄色油状物として得た（収率７０％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），６．１８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．１８－７．２５（５Ｈ，ｍ），７．３６－７．４２（２Ｈ，ｍ），７．４６－７．５２（１Ｈ，ｍ），７．７６－７．８５（３Ｈ，ｍ）．
参考例３０
２，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－２，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（１．３２ｇ、３．３６ｍｍｏｌ）のメタノール（３４．０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（６６１ｍｇ、８．０５ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（４２０ｍｇ、６．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で６時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を０．１Ｎ水酸化ナトリウム水溶液（５０ｍＬ）とジクロロメタン（５０ｍＬ）とに分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（２：１－１：４）〕で精製して、標題化合物（３９７ｍｇ）を黄色固体として得た（収率５１％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），４．６１（２Ｈ，ｓ），６．４０（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．６Ｈｚ）．
参考例３１
２－ヒドラジノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
２－クロロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．０ｇ、１１０ｍｍｏｌ）のエタノール（３７０ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（１０．８ｍＬ、２２０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。得られた反応混合物を６時間還流した後、減圧下濃縮して標題化合物（１８．５ｇ、収率９５％）を黄色油状物として得て、精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　ｐｐｍ　５．６３（２Ｈ、ｂｒｓ），６．８２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝８．８Ｈｚ），７．７０（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝８．８，１．６Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｓ），８．２８（１Ｈ，ｂｒｓ）．
参考例３２
３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン
２－ヒドラジノ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１８．５ｇ、１０４ｍｍｏｌ）および酢酸（５００ｍＬ）の混合物を２４時間還流した後、減圧下濃縮した。残渣を酢酸エチル（１００ｍＬ）と水（１００ｍＬ）とに分配した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（１００ｍＬ）および飽和食塩水（１００ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチルのみ）〕で精製して標題化合物（１６．０ｇ）
を黄色固体として得た（収率７６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．８３（３Ｈ，ｓ），７．３７（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１０．０、１．６Ｈｚ），７．８６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝９．６Ｈｚ），８．２５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例３３
８－ブロモ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン
３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（１６．０ｇ、８０．０ｍｍｏｌ）のアセトニトリル（２６０ｍＬ）溶液にＮＢＳ（１７．０ｇ、９５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を６時間還流し、室温に冷却した後、水（１００ｍＬ）により反応を停止させた。当該混合物を酢酸エチル（１５０ｍＬ）で抽出し、水（３×１５０ｍＬ）で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（１：１）〕で精製して標題化合物（８．００ｇ）を黄色固体として得た（収率３６％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．８４（３Ｈ、ｓ），７．６３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例３４
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ブロモ－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン
（１．５０ｇ、５．３６ｍｍｏｌ）、ベンゾフェノンイミン（１．３５ｍＬ、８．０３ｍｍｏｌ）、トリス（ジベンジリデンアセトン）ジパラジウム（０）（１．４７ｇ、１．６１ｍｍｏｌ）、ＢＩＮＡＰ（２．００ｇ、３．２１ｍｍｏｌ）およびナトリウム　ｔｅｒｔ－ブトキシド（０．７２０ｇ、７．５０ｍｍｏｌ）のトルエン（２６．８ｍＬ）中の混合物を、８５℃で３時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、ジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。その濾液を減圧下濃縮し、その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン－酢酸エチル（３：１）〕で精製して標題化合物（４３０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率２１％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．７６（３Ｈ，ｓ），６．３７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），７．２４－７．２７（５Ｈ，ｍ），７．３９－７．４６（２Ｈ，ｍ），７．５０－７．５４（１Ｈ，ｍ），７．８３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．８２－７．８９（２Ｈ，ｍ）．
参考例３５
３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－アミン
Ｎ－（ジフェニルメチリデン）－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－アミン
（４３０ｍｇ、１．１３ｍｍｏｌ）のメタノール（１０ｍＬ）溶液に酢酸ナトリウム（２２３ｍｇ、２．７１ｍｍｏｌ）および塩酸ヒドロキシルアミン（１４１ｍｇ、２．０４ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で５時間攪拌した後、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：酢酸エチルのみ）〕で精製して標題化合物（１００ｍｇ）を白色固体として得た（収率４１％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．７７（３Ｈ，ｓ），５．１７（２Ｈ，ｂｒｓ），６．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ）．
参考例３７
２－メチル－８－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ｃ］ピリジン（参考例３２の化合物）（１０００ｍｇ、５．０ｍｍｏｌ）、トリフルオロ酢酸（８．４ｍＬ）およびトリフルオロ酢酸無水物（４．９ｍＬ）の混合物に硝酸アンモニウム（８００ｍｇ、１０ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、１時間攪拌した。反応液を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液に０℃で加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮することにより、標題化合物（２８０ｍｇ）を緑色固体として得た（収率２３％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：２４７（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．７６（３Ｈ，ｓ），８．６６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝３．０Ｈｚ），９．１４－９．１５（１Ｈ，ｍ）．
参考例３８
２－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－アミン
２－メチル－８－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（参考例３７の化合物）（１０ｍｇ、０．０４ｍｍｏｌ）、およびエタノール（０．５ｍＬ）の混合物に１０％パラジウム炭素（１０ｍｇ）を室温で加えた後、水素気流下、１４時間攪拌した。酢酸エチルを加え反応液をセライトろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（８０：２０－５０：５０）〕により精製することにより、標題化合物（７．５ｍｇ）を無色結晶として得た（収率８５％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：２１７（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　２．６０（３Ｈ，ｓ），４．７０（２Ｈ，ｂｒｓ），６．６８（１Ｈ，ｓ），８．２７（１Ｈ，ｓ）．
参考例３９
２－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン－２－オール（５０．０ｇ、２４０ｍｍｏｌ）および塩化ホスホリル（２２４ｍＬ）の混合物を１１０℃で終夜加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（３００ｍＬ）で希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（３００ｍＬ）で中和した後、酢酸エチル（２００ｍＬ）で３回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（１０：１）〕で精製して標題化合物（５２．８ｇ）を黄色油状物として得た（収率９７％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：２０８（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　８．４７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．８９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝２．４，０．８Ｈｚ）．
参考例４０
２－ヒドラジノ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン
２－クロロ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（２０．０ｇ、８８．０ｍｍｏｌ）のエタノール（１００ｍＬ）溶液にヒドラジン一水和物（９．１３ｍＬ、８８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を０．５時間室温で撹拌した後、減圧下濃縮した。得られた残渣を水（１００ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１００ｍＬ）で３回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮して標題化合物（１９．０ｇ、収率９６％）を暗茶色油状物として得て、精製することなく次の工程に用いた。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　ｐｐｍ　４．４３（２Ｈ，ｓ），８．６７（２Ｈ，ｄ，Ｊ＝１０．４Ｈｚ），９．２８（１Ｈ，ｓ）．
参考例４１
８－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン
２－ヒドラジノ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（３０．０ｍｇ、０．１３５ｍｍｏｌ）およびぎ酸（３ｍＬ）の混合物を８５℃で１６時間加熱した。反応混合物を室温に冷却し、水（１０ｍＬ）で希釈した後、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した。あわせた有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（１０：１）〕で精製して標題化合物（２０ｍｇ）を黄色油状物として得た（収率６４％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　８．７２（１Ｈ，ｓ），８．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．２９（１Ｈ，ｄｄ，Ｊ＝１．６，１．２Ｈｚ）．
参考例４２
６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン（１５．０ｍｇ、０．０６５ｍｍｏｌ）、およびエタノール（２ｍＬ）の混合物に１０％パラジウム炭素（１３．７ｍｇ）を室温で加えた後、水素気流下、３時間攪拌した。反応混合物をセライトろ過した後、減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（１０：１）〕により精製することにより、標題化合物（１１．４ｍｇ）を白色結晶として得た（収率８７％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：２０３（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　５．１０（２Ｈ，ｓ），６．７３（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３２（１Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｓ）．
参考例４３
８－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン
２－ヒドラジノ－３－ニトロ－５－（トリフルオロメチル）ピリジン（１０．０ｇ、４５．０ｍｍｏｌ）およびオルトぎ酸トリエチル（５０ｍＬ）の混合物を８５℃で１６時間加熱した。析出した固体をろ取した後、エーテル（１００ｍＬ）で３回洗浄した後、２５℃で乾燥して標題化合物（６．７７ｇ）を黄色固体として得た（収率６５％）。
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　８．４６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），９．１７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．３３（１Ｈ，ｓ）．
参考例４４
６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－アミン
８－ニトロ－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン（６．５０ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）の水（１００ｍＬ）と酢酸（２０ｍＬ）の混合溶液に鉄粉（１５．６ｇ、２８．０ｍｍｏｌ）を室温で加えた。混合物を５０℃で２時間加熱した後、室温に冷却した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を水（１００ｍＬ）と酢酸エチル（２００ｍＬ）で希釈した後、混合物を室温で３０分間撹拌した。水層を分離して、酢酸エチル（１０ｍＬ）で３回抽出した後。あわせた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（１：１）〕で精製して標題化合物（１．５０ｇ）を茶色固体として得た（収率２７％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：２０３（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　５．２５（２Ｈ，ｓ），６．４１（１Ｈ，ｓ），７．９６（１Ｈ，ｓ），８．８６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１
メチル　２，３－ジメチル－８－（｛［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセチル｝アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000056
 ［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（２６５ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）、参考例３で合成したメチル　８－アミノ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（１９５ｍｇ、０．８９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．４６ｍＬ、２．６７ｍｍｏｌ）およびＮ，Ｎ－ジメチルホルムアミド（ＤＭＦ）（５ｍＬ）の混合物にＯ－（７－アザベンゾトリアゾール－１－イル）－１，１，３，３－テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）（４０７ｍｇ、１．０７ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で６０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン-酢酸エチル（７０：３０－２０：８０）〕により精製しｎ－ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（８４ｍｇ）を無色結晶として得た（収率１８％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４５０（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．７４－１．９２（４Ｈ，ｍ），２．３９（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０３Ｈｚ），３．９３（３Ｈ，ｓ），４．９５（２Ｈ，ｓ），８．３８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ），８．４８（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ），９．１９（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例２
Ｎ－［６－（１－ヒドロキシ－１－メチルエチル）－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000057
 実施例１で合成したメチル　２，３－ジメチル－８－（｛［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセチル｝アミノ）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－６－カルボキシラート（４２ｍｇ、０．０９ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（０．５ｍＬ）の混合物にメチルマグネシウムブロミド（３Ｍ　ジエチルエーテル溶液）（０．１６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で２時間、５０℃で１時間攪拌した。反応液にメタノール、水および１Ｎ塩酸を加えた後、酢酸エチルで抽出し、有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン-酢酸エチル（６０：４０－２５：７５）〕により精製し、標題化合物（１３ｍｇ）を無色非結晶性粉末として得た（収率３１％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４５０（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．６１（６Ｈ，ｓ），１．７２－１．９１（４Ｈ，ｍ），２．３５（６Ｈ，ｓ），２．５２－２．６９（５Ｈ，ｍ），４．９６（２Ｈ，ｓ），７．７９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ），９．３４（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例３
Ｎ－（６－クロロ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000058
 ［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（１３３ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）、参考例６で合成した６－クロロ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン塩酸塩（１０４ｍｇ、０．４５ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．３５ｍＬ、２．０２ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（５ｍＬ）の混合物にＨＡＴＵ（２０５ｍｇ、０．５４ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で３６時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン-酢酸エチル（７０：３０－１５：８５）〕により精製し、標題化合物（３０ｍｇ）を無色固体として得た（収率１３％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４２６（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．７４－１．９１（４Ｈ，ｍ），２．３６（３Ｈ，ｓ），２．３７（３Ｈ，ｓ），２．５１－２．７４（４Ｈ，ｍ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．５９（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５１Ｈｚ），８．０６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．８８Ｈｚ），９．４３（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例４
Ｎ－（６－ブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－イル）－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000059
 ［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（１５２ｍｇ、０．６３ｍｍｏｌ）、参考例８で合成した６－ブロモ－２，３－ジメチルイミダゾ［１，２－ａ］ピラジン－８－アミン（１７２ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）、ジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（２ｍＬ）の混合物にＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）を室温で加えた後、６０℃で２０時間攪拌した。ＨＡＴＵ（２６４ｍｇ、０．６９ｍｍｏｌ）およびジイソプロピルエチルアミン（０．１８ｍＬ、１．０４ｍｍｏｌ）を追加して６０℃で５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン-酢酸エチル（６０：４０－２０：８０）〕および分取ＨＰＬＣにより精製し、標題化合物（１３ｍｇ）を無色固体として得た（収率４％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４７１（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．７２－１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４１（３Ｈ，ｓ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．６１（４Ｈ，ｄｔ，Ｊ＝１１．８３，６．０１Ｈｚ），５．４９（２Ｈ，ｓ），７．６９（１Ｈ，ｓ），９．０７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例５
Ｎ－［２，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000060
 ［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（３９ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、参考例３０で合成した２，３－ジメチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（３６ｍｇ、０．１５７ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（０．０６６ｍＬ、０．４７ｍｍｏｌ）およびＤＭＦ（６ｍＬ）の混合物にブロモトリピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＰｙＢｒｏｐ）（１１０ｍｇ、０．２３６ｍｍｏｌ）を０℃で加えた後、室温で１８時間攪拌した。反応液に水を加えて酢酸エチルで抽出し、有機層を水および飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣を塩基性シリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン-酢酸エチル（７５：２５－４０：６０）〕で精製し、ｎ－ヘキサンで洗浄することにより、標題化合物（４０ｍｇ）を無色結晶として得た（収率５５％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４６０（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．７２－１．９３（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．４２（３Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．８９（１Ｈ，ｓ），８．１８（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），９．３７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例６
Ｎ－［３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000061
 参考例１６で合成した３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミンのＤＭＦ（３．５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（５３０ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（２４４μＬ、１．３９ｍｍｏｌ）および［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（３４６ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を室温で３日間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（２：１－１：３）〕で精製して、標題化合物（３７０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率８９％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．６９－１．７６（４Ｈ，ｍ），２．４９－２．５５（５Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．５５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５９（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１０．９（１Ｈ，ｓ）．
実施例７
Ｎ－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000062
 参考例１９で合成した２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（３００ｍｇ、１．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７９５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６５μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）および［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（５１９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、水（４０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×４０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（２：１－１：３）〕で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率４３％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４４６．２（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　ｐｐｍ　１．７６－１．６９（４Ｈ，ｍ），２．４３（３Ｈ，ｓ），２．５０－２．５５（２Ｈ，ｍ），２．６０（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），５．３１（２Ｈ，ｓ），７．８７（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．９１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．４Ｈｚ），１０．８０（１Ｈ，ｓ）．
実施例８
Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000063
 参考例１３で合成した６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミンのＤＭＦ（８．００ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３６８ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６０μＬ、０．９６７ｍｍｏｌ）および［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（１９５ｍｇ、０．９６７ｍｍｏｌ）に室温で加えた。反応混合物を３日間室温で攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（２：１－１：３）〕で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率４３％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４３２．２（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．７５－１．８２（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．９１（２Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝４．０Ｈｚ），４．９７（２Ｈ，ｓ），７．６３（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），７．６６（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．２６（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．３１（１Ｈ，ｓ）．
実施例９
Ｎ－［２－エチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000064
 参考例２７で合成した２－エチル－３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミン（３３９ｍｇ、３．３９ｍｍｏｌ）のＤＭＦ（３．５０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（７９５ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（３６５μＬ、２．０９ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（５１９ｍｇ、２．０９ｍｍｏｌ）を室温で添加した。反応混合物を３日間室温で攪拌し，水（５０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×５０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン酢酸エチル（２：１－１：３）〕で精製して、標題化合物（５５４ｍｇ）を黄色固体として得た（収率８４％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４７４．３（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＤＭＳＯ－ｄ６）：δ　ｐｐｍ　１．２６（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），１．７０－１．７７（４Ｈ，ｍ），２．４９－２．５５（５Ｈ，ｍ），２．６１（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝５．８Ｈｚ），２．７７（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），５．３３（２Ｈ，ｓ），８．１２（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），８．５１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．６Ｈｚ），１０．７（１Ｈ，ｓ）．
実施例１０
Ｎ－［３－エチル－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000065
 参考例２４で合成した３－エチル－２－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－アミンのＤＭＦ（２．６０ｍＬ）溶液にＨＡＴＵ（３５２ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）、Ｎ，Ｎ－ジイソプロピルエチルアミン（１６２μＬ、０．９２５ｍｍｏｌ）および３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（２３０ｍｇ、０．９２５ｍｍｏｌ）を室温で加えた。反応混合物を室温で３日間攪拌し、水（２０ｍＬ）で希釈し、酢酸エチル（３×２０ｍＬ）で抽出した。有機層をあわせ、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（２：１－１：３）〕で精製して、標題化合物（１５０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率４３％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４７４．３（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．２３（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝７．４Ｈｚ），１．７７－１．９１（４Ｈ，ｍ），２．４０（３Ｈ，ｓ），２．６４（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），２．８９（２Ｈ，ｑ，Ｊ＝７．６Ｈｚ），４．９５（２Ｈ，ｓ），７．９４（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．１６（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．４１（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１１
Ｎ－［３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000066
 オキサリルクロリド（０．６７１ｍＬ、１．３４ｍｍｏｌ）、ＤＭＦ（５．２０μＬ、０．０６７ｍｍｏｌ）およびジクロロメタン（２．５０ｍＬ）の混合物を室温で２０分間攪拌した後、３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（２５０ｍｇ、１．０１ｍｍｏｌ）のジクロロメタン（２．５０ｍＬ）溶液を０℃で加えた。得られた混合物を室温で１時間攪拌した後、減圧下濃縮して粗精製の酸クロリドを得た。
得られた酸クロリドのジクロロメタン（５．００ｍＬ）溶液にトリエチルアミン（０．３７４ｍＬ、２．６９ｍｍｏｌ）、次いで参考例３５で合成した３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－アミン（１５０ｍｇ、０．６９４ｍｍｏｌ）を０℃で加えた。反応混合物を室温で４時間攪拌し、減圧下濃縮した。残渣を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、酢酸エチル（５０ｍＬ）抽出した。有機層を水（２×５０ｍＬ）および飽和食塩水（３０ｍＬ）で抽出し、無水硫酸マグネシウムで乾燥し、減圧下濃縮した。その残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ｎ－ヘキサン－酢酸エチル（５：１）〕で精製して標題化合物（７０．０ｍｇ）を黄色固体として得た（収率２４％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４４７．３（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（４００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．７８－１．８１（２Ｈ，ｍ），１．８５－１．８９（２Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｑ，Ｊ＝６．４Ｈｚ），２．７９（３Ｈ，ｓ），５．０７（２Ｈ，ｓ），７．９７（１Ｈ，ｔ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），８．３５（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．２Ｈｚ），９．９７（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１２
Ｎ－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000067
 ［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（３４ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（０．７ｍＬ）およびＤＭＦ（１滴）の混合物にオキサリルクロリド（３５ｍｇ、０．２８ｍｍｏｌ）を０℃で加え１０分攪拌した後、室温で４０分攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、Ｎ，Ｎ－ジメチルアセトアミド（ＤＭＡ）（０．７ｍＬ）を加えた。これを２－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－アミン（参考例３８の化合物）（３０ｍｇ、０．１４ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（１７ｍｇ、０．１７ｍｍｏｌ）およびＤＭＡ（０．７ｍＬ）の混合物に０℃で加え１０分攪拌した後、室温で２０時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（１００：０－７０：３０）〕、および分取ＨＰＬＣにより精製し石油エーテル－ジエチルエーテルで再結晶することにより、標題化合物（１．０ｍｇ）を淡黄色結晶として得た（収率１．６％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４４７（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．６７－２．０１（４Ｈ，ｍ），２．５０－２．８５（７Ｈ，ｍ），４．９４（２Ｈ，ｓ），８．４７－８．７２（２Ｈ，ｍ），９．５６（１Ｈ，ｂｒｓ）．
実施例１３
２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000068
 ［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）の混合物にオキサリルクロリド（１６９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。これを６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－アミン（参考例４２の化合物）（１８２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１８μＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合物に０℃で加え３０分攪拌した後、室温で３．５時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（１００：０－６０：４０）〕により精製し酢酸エチル－ヘキサンで再結晶することにより、標題化合物（１８４ｍｇ）を無色結晶として得た（収率３３％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４３３（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．７３－１．８３（２Ｈ，ｍ），１．８３－１．９４（２Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．２Ｈｚ），４．９６（２Ｈ，ｓ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．６１（１Ｈ，ｄ，Ｊ＝１．５Ｈｚ），８．６５－８．７０（１Ｈ，ｍ），９．４６（１Ｈ，ｓ）．
実施例１４
２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル］アセトアミド
Figure JPOXMLDOC01-appb-C000069
 ［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］酢酸（２４８ｍｇ、１．００ｍｍｏｌ）、ＴＨＦ（５．０ｍＬ）およびＤＭＦ（５滴）の混合物にオキサリルクロリド（１６９μＬ、２．００ｍｍｏｌ）を０℃で加え１時間攪拌した。反応液を減圧下濃縮し、ＴＨＦ（３．０ｍＬ）を加えた。これを６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－アミン（参考例４４の化合物）（１８２ｍｇ、０．９０ｍｍｏｌ）、トリエチルアミン（４１８μＬ、３．００ｍｍｏｌ）およびＴＨＦ（３．０ｍＬ）の混合物に０℃で加え３０分攪拌した後、室温で４時間攪拌した。反応液に水を加え、酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し減圧下濃縮した。得られた残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー〔展開溶媒：ヘキサン-酢酸エチル（１００：０－４０：６０）〕により精製し酢酸エチル－ヘキサンで再結晶することにより、標題化合物（８３ｍｇ）を淡橙色結晶として得た（収率２１％）。
ＭＳ　Ｆｏｕｎｄ：４３３（Ｍ＋Ｈ）．
１Ｈ　ＮＭＲ（３００ＭＨｚ，ＣＤＣｌ３）：δ　ｐｐｍ　１．７５－１．８４（２Ｈ，ｍ），１．８４－１．９３（２Ｈ，ｍ），２．６５（４Ｈ，ｔ，Ｊ＝６．０Ｈｚ），５．０２（２Ｈ，ｓ），８．２２－８．３０（１Ｈ，ｍ），８．３７（１Ｈ，ｓ），８．９１（１Ｈ，ｓ），９．６０（１Ｈ，ｂｒｓ）．
製剤例１
　　（１）実施例１の化合物　　　　　　　１０.０g
　　（２）乳糖　　　　　　　　　　　　　７０.０g
　　（３）コーンスターチ　　　　　　　　５０.０g
　　（４）可溶性デンプン　　　　　　　　　７.０g
　　（５）ステアリン酸マグネシウム　　　　３.０g
　実施例１の化合物（１０.０ｇ）及びステアリン酸マグネシウム（３.０ｇ）を可溶性デンプンの水溶液７０ｍＬ（可溶性デンプンとして７.０ｇ）で顆粒化し、乾燥して、乳糖（７０.０ｇ）及びコーンスターチ（５０.０ｇ）と混合する（乳糖、コーンスターチ、可溶性デンプン及びステアリン酸マグネシウムはいずれも第十四改正日本薬局方適合品）。混合物を圧縮して錠剤を得る。
試験例１
（１）発現遺伝子の構築
　ヒトＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ　ｃＤＮＡはヒト脳由来ｃＤＮＡ（ＢＤ　Ｂｉｏ　ｓｃｉｅｎｃｅ）を鋳型として人工合成したフォワードプライマーＡＣＴＧＡＡＴＴＣＧＣＣＡＣＣＡＴＧＣＡＧＣＡＣＡＴＴＴＴＴＧＣＣＴＴＣＴＴＣＴＧＣ（配列番号：１）及びリバースプライマーＣＣＧＣＧＧＣＣＧＣＴＴＡＣＡＡＴＣＣＣＧＴＧＧＣＴＣＣＣＡＡＧ（配列番号：２）を用いＰＣＲ法により増幅した。増幅産物を制限酵素ＥｃｏＲＩ、ＮｏｔＩ（宝酒造）で消化した後に、ｐｃＤＮＡ３．１（＋）（商品名）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の同サイトに組み込みｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ヒトＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ遺伝子を構築した。ヒト　スタルガジン（ｓｔａｒｇａｚｉｎ）　ｃＤＮＡはヒト海馬ｃＤＮＡを鋳型として人工合成したフォワードプライマーＧＧＴＣＴＣＧＡＧＧＣＣＡＣＣＡＴＧＧＧＧＣＴＧＴＴＴＧＡＴＣＧＡＧＧＴＧＴＴＣＡ（配列番号：３）及びリバースプライマーＧＴＴＧＧＡＴＣＣＴＴＡＴＡＣＧＧＧＧＧＴＧＧＴＣＣＧＧＣＧＧＴＴＧＧＣＴＧＴＧ（配列番号：４）を用い　ＰＣＲ法により増幅した。増幅産物を制限酵素ＸｈｏＩ、ＢａｍＨＩ（宝酒造）で消化した後に、ｐｃＤＮＡ３．１（－）（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）の同サイトに組み込みｐｃＤＮＡ３．１　Ｚｅｏ（－）／ヒトｓｔａｒｇａｚｉｎ遺伝子を構築した。
（２）ＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現細胞の構築
　培養培地（１０％非働化ウシ胎児血清（Ｍｏｒｇａｔｅ）及びペニシリン、ストレプトマイシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加したＨａｍ’ｓＦ１２培地（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））で継代しておいたＣＨＯ－Ｋ１細胞をＤ－ＰＢＳ（－）で希釈調製した０．０５％トリプシン、０．５３ｍＭ　ＥＤＴＡ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を用いて剥離させた。剥離させた細胞を、培養培地を用いてけん濁し、１，０００ｒｐｍ　の遠心操作により回収した。回収した細胞をＤ－ＰＢＳ（－）で再けん濁させ、０．４ｃｍエレクトーロポーレーションキュベット（ＢｉｏＲａｄ）内に添加した。ｐｃＤＮＡ３．１（＋）／ヒトＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ遺伝子５μｇ及びｐｃＤＮＡ３．１　Ｚｅｏ（－）／ヒトｓｔａｒｇａｚｉｎ遺伝子１５μｇを添加し、ジーンパルサーＩＩ（ＢｉｏＲａｄ社）を用いて９５０μＦｄ、２５０ｍＶの条件でＣＨＯ－Ｋ１細胞に導入した。導入細胞を、培養培地を用いて一晩培養させ、翌日に選択培地（培養培地に２５０μｇ／ｍＬになるようにゼオシン（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加）を用いて、２５０個／ウェルになるように９６ウエルプレートに播種した。薬剤耐性を示したクローンを選択し、以下に示すカルシウム流入を指標としたアッセイ法でＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現クローンを選択した。
（３）カルシウム流入を指標とした化合物のＡＭＰＡ受容体機能増強活性測定法
　ＣＨＯ－Ｋ１／ＧｌｕＲ１　ｆｌｉｐ／ｓｔａｒｇａｚｉｎ発現細胞を９６ウェル黒色底透明プレート（コースター）に２×１０４　個／ウェルで播種し、３７℃、ＣＯ２インキュベーター（三洋）で２日間培養させた。細胞プレートの培地を抜き、５０μＬ／ウェルになるようにアッセイ緩衝液Ａ（Ｄ－ＭＥＭ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．１％　ＢＳＡ（Ｓｅｒｏｇｉｃａｌ　Ｐｒｏｔｅｉｎ社），２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社））を添加した。さらに２．５ｍＭプロベネシド（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）を添加したカルシウム指示薬（Ｃａｌｃｉｕｍ４　Ａｓｓａｙ　Ｋｉｔ、Molecular Device社）を５０μＬ／ウェル添加し、３７℃、ＣＯ２インキュベーターで１時間放置した。細胞プレートをＣｅｌｌＬｕｘ（ＰｅｒｋｉｎＥｌｍｅｒ社）にセットし、アッセイ緩衝液Ｂ（ＨＢＳＳ（Ｉｎｖｉｔｒｏｇｅｎ社）、０．１％　ＢＳＡ，２０ｍＭ　ＨＥＰＥＳ）で希釈調製した９ｍＭグルタミン酸（最終濃度３ｍＭ）及び被検化合物の混合液５０μＬ（被検化合物濃度　３０μＭ）を添加し、３分間の蛍光量の変化を測定した。１００％を最終濃度３ｍＭグルタミン酸と３００μＭのシクロチアジド（ＴＯＣＲＩＳ）添加ウェルの蛍光値の変化量、０％を最終濃度３ｍＭグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量と定義し、化合物の活性は以下の式で算出した。
活性（％）＝（Ｘ－Ｃ）／（Ｔ－Ｃ）ｘ　１００
Ｔ：最終濃度３ｍＭのグルタミン酸と３００μＭのシクロチアジドを添加したウェルの蛍光値の変化量
Ｃ：最終濃度３ｍＭのグルタミン酸のみのウェルの蛍光値の変化量
Ｘ：被験化合物を添加したウェルの蛍光値の変化量
　結果を次表に示す。
Figure JPOXMLDOC01-appb-T000001
　本発明の化合物は、うつ、統合失調症、又は注意欠陥多動性障害（ADHD）等の予防又は治療薬として有用である。
　配列番号１は、GluR1 flip cDNA用フォワードプライマーである。
　配列番号２は、GluR1 flip cDNA用リバースプライマーである。
　配列番号３は、stargazin cDNA cDNA用フォワードプライマーである。
　配列番号４は、stargazin cDNA cDNA用リバースプライマーである。

Claims (22)

  1. 式（Ｉ）
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000070
     ［式中、
    Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されていてもよいＣ１－６アルキル基を示し、
    Ａ環は、置換基を有していてもよい炭素数５ないし８の炭素環を示し、
    式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000071
     は、ヘテロ原子として１ないし４個の窒素原子のみを含む、置換基を有していてもよい縮合複素環基を示し、
    ｎは、１または２を示す。
    （ただし、
    N-[6-(1H-ピラゾール-4-イル)イソキノリン-3-イル]-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
    N-[4-シクロプロピル-6-(トリフルオロメチル)-1H-ピラゾロ[3,4-b]ピリジン-3-イル]-2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
    2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]-N-(1-エチル-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル)アセトアミド、
    N-{1-[2-(ジエチルアミノ)エチル]-1H-ベンゾイミダゾール-2-イル}-2-[3-(ジフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、
    N,5-ジメチル-4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
    5-メチル-4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
    4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピラジン-2-カルボキサミド、
    4-オキソ-3-({[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセチル}アミノ)-4,5,6,7-テトラヒドロピラゾロ[1,5-a]ピリジン-2-カルボキサミド、
    N-(6-クロロイミダゾ[1,2-b]ピリダジン-3-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド、及び
    N-(3-オキソ-2,3-ジヒドロ-1H-イソインドール-4-イル)-2-[3-(トリフルオロメチル)-4,5,6,7-テトラヒドロ-1H-インダゾール-1-イル]アセトアミド
    を除く）］
    で表される化合物、またはその塩。
  2. 式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000072
     で表される基が、置換基を有していてもよい、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000073
     （式中、Ｘ、ＹおよびＺは同一または異なって、窒素原子、または置換基を有していてもよい炭素原子を示す。但し、Ｘ、ＹおよびＺの全てが同時に窒素原子であることはない。）
    で表される基である、請求項１記載の化合物、またはその塩。
  3. 式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000074
     で表される基が、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000075
     （式中、
    Ｒ２は、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、またはＣ１－６アルコキシ－カルボニル基を示し、
    Ｘａは、窒素原子、または－ＣＨ＝を示し、
    Ｙａは、窒素原子、または－ＣＲ３＝（Ｒ３は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示し、
    Ｚａは、窒素原子、または－ＣＲ４＝（Ｒ４は、水素原子、またはＣ１－６アルキル基を示す。）を示す。但し、Ｘａ、ＹａおよびＺａの全てが同時に窒素原子であることはない。）で表される基である、
    請求項１記載の化合物、またはその塩。
  4. Ａ環がシクロヘキセンである、請求項１記載の化合物、またはその塩。
  5. Ａ環は、シクロヘキセンを示し、
    Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を示し、
    を示し、
    式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000076
     で表される基は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000077
     （式中、
    Ｄ１～Ｄ４環は、それぞれ、ハロゲン原子、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基、ヒドロキシ基で置換されたＣ１－６アルキル基、およびＣ１－６アルコキシ－カルボニル基から選択される1～3個の置換基で置換された環を示し、
    Ｅ１～Ｅ４環は、それぞれ、１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい環を示す。）で表される基である、
    請求項１記載の化合物、またはその塩。
  6. Ａ環は、シクロヘキセンを示し、
    Ｒ１は、ハロゲン原子で置換されたＣ１－６アルキル基を示し、
    式（Ｉ）の部分構造式
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000078
     は、
    Figure JPOXMLDOC01-appb-C000079
     （式中、Ｄ５～Ｄ７環は、それぞれ、ハロゲン原子で置換された１～３個のＣ１－６アルキル基で置換された環を示し、Ｅ５～Ｅ７環は、それぞれ、１または２個のＣ１－６アルキル基で置換されていてもよい環を示す。）で表される基を示す、請求項１記載の化合物、またはその塩。
  7. Ｎ－［３－メチル－６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
  8. Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）イミダゾ［１，２－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
  9. Ｎ－［３－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
  10. Ｎ－［２－メチル－６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル］－２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］アセトアミド、またはその塩。
  11. ２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［１，５－ａ］ピリジン－８－イル］アセトアミド、またはその塩。
  12. ２－［３－（トリフルオロメチル）－４，５，６，７－テトラヒドロ－１Ｈ－インダゾール－１－イル］－Ｎ－［６－（トリフルオロメチル）［１，２，４］トリアゾロ［４，３－ａ］ピリジン－８－イル］アセトアミド、またはその塩。
  13. 請求項１に記載の化合物またはその塩のプロドラッグ。
  14. 請求項１に記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを含有する医薬。
  15. ＡＭＰＡ受容体機能増強薬である請求項１４記載の医薬。
  16. うつ、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬である請求項１４記載の医薬。
  17. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、ＡＭＰＡ受容体機能増強方法。
  18. 哺乳動物に対して、請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグを有効量投与することを特徴とする、うつ、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防方法または治療方法。
  19. ＡＭＰＡ受容体機能増強薬を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
  20. うつ、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防薬または治療薬を製造するための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグの使用。
  21. ＡＭＰＡ受容体機能増強における使用のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ。
  22. うつ、統合失調症、または注意欠陥多動性障害の予防または治療における使用のための、請求項１記載の化合物もしくはその塩、またはそのプロドラッグ。
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