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TW202448473A - 包含ｓｏｓ１抑制劑及抗癌藥物的用於治療癌症之藥學組成物 - Google Patents

包含ｓｏｓ１抑制劑及抗癌藥物的用於治療癌症之藥學組成物 Download PDF

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TW202448473A
TW202448473A TW113105549A TW113105549A TW202448473A TW 202448473 A TW202448473 A TW 202448473A TW 113105549 A TW113105549 A TW 113105549A TW 113105549 A TW113105549 A TW 113105549A TW 202448473 A TW202448473 A TW 202448473A
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TW
Taiwan
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group
alkyl
pharmaceutical composition
preventing
treating cancer
Prior art date
Application number
TW113105549A
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English (en)
Inventor
劉哈娜
趙誠仁
田義珍
李叡理
金東建
崔盛弼
宇錫 韓
南駿祐
柳智琄
金智恩
奇東赫
金恩玎
金成恩
崔憲美
Original Assignee
南韓商治納輔醫藥科技有限公司
南韓商賽勒斯治療有限公司
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Publication date
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Abstract

提供一種用於預防或治療癌症之藥學組成物，其包含具有SOS1抑制活性之新穎化合物及抗癌劑作為活性成分。本發明之新穎化合物抑制SOS1與RAS家族蛋白質之間或SOS1與RAC1之間的相互作用，從而在與其他抗癌劑組合時展現抗癌活性之協同效應。因此，包含該新穎化合物及抗癌劑作為活性成分之用於治療癌症的藥學組成物可有效地用於預防或治療癌症。

Description

包含SOS1抑制劑及抗癌藥物的用於治療癌症之藥學組成物
發明領域
本發明係關於一種用於預防或治療癌症之藥學組成物，其包含具有SOS1抑制活性之新穎化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽以及抗癌劑作為活性成分，且係關於其醫療用途。
發明背景
RAS基因之突變為在人類癌症中發病率較高之主要癌基因，且在20%至30%之人類癌症中，尤其在肺癌、結腸癌、直腸癌及胰臟癌中以高比率觀測到。RAS家族蛋白質包括KRAS、NRAS或HRAS。
RAS蛋白為以GTP結合或GDP結合狀態存在於細胞中之小GTP酶，且為在活性GTP結合狀態與非活性GDP結合狀態之間循環的分子開關。RAS基因之突變降低RAS，亦即一種GTP酶水解GTP之能力，由此使此分子開關維持組成性活性GTP結合構形，從而誘導致癌下游信號傳導(例如，RAF-MEK-ERK路徑或PI3K-PDK1-AKT路徑)。
同時，GTP酶活化蛋白(GAP)，諸如NF1之結合促進RAS蛋白之微弱的固有GTP酶活性，從而下調活性RAS且使其恢復為非活性形式。另一方面，鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，諸如SOS1之結合促進GDP自RAS蛋白釋放且提高GTP結合活性狀態。
先前技術中已對用於直接或間接抑制RAS的方法進行了各種研究。然而，已發現，RAS之直接抑制極其困難，此係歸因於GTP對結合位點的皮莫耳位準親和力、缺乏其他明確界定之結合袋(pocket)，及RAS藉由寬且平坦之蛋白質-蛋白質相互作用表面與GEF、GAP及效應子相互作用，使得難以施用小分子藥物的事實，及其類似原因。此外，亦已嘗試一種藉由靶向法呢基轉移酶來間接抑制RAS的方法，但尚未製備出經批准藥物。鑒於此種無法直接或間接抑制RAS的情況，通常認為很難將RAS作為藥物開發的目標。
在此等情形下，已出現一種藉由抑制RAS與GEF之間的相互作用來抑制RAS從而防止GTP的再裝載的方法。
無七之子1 (Son of Sevenless 1；SOS1)為一種類型之鳥嘌呤核苷酸交換因子(GEF)，其促進GDP自RAS家族蛋白質釋放以允許GTP結合，由此調節RAS家族蛋白質信號傳導。無七之子(SOS)蛋白質以二種同功型SOS1及SOS2存在，且僅SOS1由ERK磷酸化。SOS1之生長因子誘導之磷酸化主要由ERK介導，ERK使SOS1之C端區中之至少四個絲胺酸殘基磷酸化。此表明SOS1在KRAS路徑之負反饋調節中起重要作用。SOS1蛋白質由1333個胺基酸(150 kDa)組成。SOS1為多區域蛋白質，具有二個串聯N端組蛋白區域(HD)，繼之以Dbl同源區域(DH)、plextrin同源區域(PH)、螺旋連接子(HL)、RAS交換模體(REM)、CDC25同源區域及C端富脯胺酸區域(PR)。SOS1具有二個RAS家族蛋白結合位點(亦即結合GDP結合型RAS家族蛋白且促進鳥嘌呤核苷酸交換之催化位點，及結合GTP結合型RAS家族蛋白且上調SOS1之催化位點活性之異位位點) (J. Med. Chem. 2021, 64, 10, 6569-6580)。預期對SOS1與RAS家族蛋白之催化位點結合的選擇性藥理學抑制會防止SOS1介導之呈GTP結合形式之RAS家族蛋白的活化。
因此，預期SOS1抑制劑化合物會抑制RAS家族蛋白質下游之細胞中之信號傳導(例如ERK磷酸化)，且因此正在研發與SOS1催化位點結合且防止RAS家族蛋白質之結合及活化的新穎SOS1抑制劑化合物。
已報導，SOS1關鍵性地參與癌症中之突變KRAS活化及致癌信號傳導(Current Opinion in Chemical Biology, 2021, 62: 109-118)。SOS1位準之耗乏降低了具有KRAS突變之腫瘤細胞的生存力，但在KRAS野生型細胞株中未觀測到該作用。SOS1耗盡作用無法由催化位點受損之SOS1 F929A突變或GTP-KRAS結合在異位位點處有缺陷之SOS1突變(SOS1 L687E/R688A)修復，此表明靶向SOS1之催化位點或異位位點可為用於治療KRAS突變癌症之有效選項。
另外，SOS1透過除RAS家族蛋白質之突變以外的機制關鍵性地參與癌症中RAS家族蛋白質信號傳導的活化。SOS1與轉接蛋白Grb2相互作用，形成SOS1/Grb2複合體。該複合體與活化/磷酸化受體酪胺酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)結合。另外，已報導，SOS1定位至其他磷酸化細胞表面受體，諸如T細胞受體(TCR)、B細胞受體(BCR)及單核球群落刺激因子受體，引起RAS家族蛋白質活化。
此外，SOS1為用於活化GTP酶Ras相關C3肉毒桿菌毒素受質1 (RAC1)的GEF。與RAS家族蛋白質相同，已知RAC1參與各種癌症及其他疾病之發病機制。
目前，正研發BI3406、BI1701963、MRTX0902及其類似物作為SOS1活性抑制劑，但其仍處於研發早期。因此，在此項技術中仍需要研發藉由抑制SOS1來治療癌症之新穎化合物及包含該新穎化合物之醫藥組成物。
發明概要 技術難題
本發明的一個目標為提供一種藥學組成物，其包含式I化合物或其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽以及抗癌劑。
本發明的一個目標為提供一種藥學組成物用於預防或治療癌症之用途，該藥學組成物包含式I化合物或其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽以及抗癌劑。
本發明的一個目標為提供一種用於預防或治療癌症之方法，其係藉由投予包含式I化合物或其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽以及抗癌劑之藥學組成物。
本發明的一個目標為提供一種藥學組成物用於製造用以預防或治療癌症之藥劑之用途，該藥學組成物包含式I化合物或其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽以及抗癌劑。 問題解決方案
本文所揭露之各描述及實施例亦可適用於各其他描述及實施例。亦即，本文中所揭露之各種要素的所有組合均屬於本申請案之範疇內。另外，本申請案之範疇不應解釋為受下文闡述之特定描述限制。
在本發明之一個態樣中，提供一種用於預防或治療癌症之藥學組成物或套組，其包含下式1化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽以及抗癌劑作為活性成分。 [式1] 在式1中， 為單鍵或雙鍵； E為O或S；且X為O或S； Z 1為N或CH，Z 2為N、NH、CR 1或CHR 1，且Z 3為CR 1或CHR 1，其限制條件為Z 1、Z 2及Z 3中之至多一者為N或NH， 各R 1獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、NR bR c、任擇地間雜有1至3個氧原子或氮原子及/或任擇地經取代之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 2-C 6烯基、任擇地經取代之C 2-C 6炔基、任擇地經取代之C 1-C 6烷氧基、任擇地經取代之C 1-C 6醯基胺基、任擇地經取代之(C 1-C 6烷基)磺醯基胺基、任擇地經取代之C 3-C 6環烷基、任擇地經取代之4至7員雜環烷基、任擇地經取代之C 6-C 10芳基、任擇地經取代之C 6-C 10芳基氧基、任擇地經取代之(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 6烷基)氧基-、任擇地經取代之(C 6-C 10芳基)胺基及任擇地經取代之5至10員雜芳基；或 當Z 1為N， 為雙鍵，且Z 2及Z 3均為CR 1時，則二個R 1任擇地與其所連接之碳原子一起彼此連接以形成含有一個N、O或S之5員雜芳基； R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 3烷基，或鍵結至同一碳或相鄰碳的R'及R''可與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環烷基，且該C 1-C 3烷基及該C 3-C 4環烷基可任擇地經至少一個鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷氧基或NR bR c取代； m為1至3之整數； A為Cy 1或Cy 1-Y-Cy 2； Y為NR d、CR dR e、O、S或直接鍵； Cy 1及Cy 2各自獨立地為任擇地與C 3-C 8環烷基稠合之C 6-C 10芳基或5至10員雜芳基； 該Cy 1及該Cy 2可各自任擇地經1至3個R 2取代； R 2選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、胺基、-NR bR C、-N=S(O)R b、-N=S(O)NR bR c、-SF 5、-Si(C 1-C 3烷基) 3、-SO 2R b、-C(O)R b、任擇地間雜有1至3個氧原子或氮原子及/或任擇地經取代之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 1-C 6烷氧基及任擇地經取代之C 3-C 6環烷基； B為H、任擇地經取代之C 1-C 6烷基；-(CH 2) o-Cy 3或-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4； o為0至3之整數； W為NR d、CR dR e、C(O)、O、S或直接鍵； Cy 3及Cy 4各自獨立地選自由以下組成之群：C 3-C 6單環環烷基或C 3-C 6單環環烯基，其任擇地與5至10員雜環烷基或5至10員雜芳基稠合；雙環、三環或四環橋連、稠合或螺C 5-C 20環烷基或C 5-C 20環烯基；任擇地與5至10員雜環烷基稠合之C 6-C 10芳基；任擇地與C 3-C 6環烷基稠合之5至10員單環雜芳基；5至10員雙環雜芳基；任擇地與C 3-C 6環烷基稠合之4至10員飽和或部分不飽和單環雜環烷基；及5至10員雙環橋連、稠合或螺雜環烷基； 該Cy 3及該Cy 4可各自獨立地任擇地經1至3個R 3取代； R 3選自由以下組成之群：H、氘、鹵素、OH、CN、側氧基、-NR bR c、-N=S(O)R b、-N=S(O)NR bR c、-SO 2R b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-CONR bR c、-NR bCOR c、-NR bC(O)OR c、-NR bSO 2R c、-NHCO-(C 3-C 6環烷基)、任擇地經取代之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 1-C 6烷氧基及任擇地經取代之C 3-C 6環烷基； R b及R c各自獨立地為H或任擇地經取代之C 1-C 6烷基；以及 R d及R e各自獨立地為H或任擇地經取代之C 1-C 6烷基。
在本揭露內容中，如取代基之定義中所用之「任擇地經取代」可意謂結構未經取代或經由至少一個選自由以下組成之群的取代基取代： (i)   鹵素、OH、CN、側氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)或N(C 1-C 6烷基) 2； (ii)  C 1-C 3烷基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、CN、側氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6烷基) 2； (iii) C 1-C 3烷氧基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、CN、側氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6烷基) 2；以及 (iv) C 3-C 6環烷基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、CN、側氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6烷基) 2。
在一個實施例中，任擇地經取代之部分可經一或多個選自由以下組成之群的相同或不同取代基取代：鹵素、OH、CN、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)、N(C 1-C 6烷基) 2及C 1-C 3烷氧基。
在一個實施例中，「任擇地經取代之」基團可未經取代或經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：氘、鹵素、OH、CN、側氧基、胺基、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6氰基烷基、C 1-C 6胺基烷基及C 1-C 6烷氧基。在此情況下，二個或更多個取代基可在相同原子或不同原子上取代。舉例而言，1-氟-2-側氧基丙基為分別在丙基之不同碳原子上經側氧基及氟取代之烷基，且在本揭露內容中由「任擇地經取代之烷基」涵蓋在內。在本說明書中，當二個或更多個取代基在同一部分上取代時，其可在該部分之同一原子或不同原子上取代。
在上式1中，E可為O或S。舉例而言，E可為O。
在式1中，X可為O或S。舉例而言，X可為O。
在式1中，Z 1可為N或CH，Z 2可為N、NH、CR 1或CHR 1，且Z 3可為CR 1或CHR 1。 可為單鍵或雙鍵。然而，Z 1、Z 2及Z 3中之至多一者為N或NH。
替代地，當Z 1為N， 為雙鍵，且Z 2及Z 3均為CR 1時，則二個R 1可任擇地與其所連接之碳原子一起彼此連接以形成含有一個N、O或S之5員雜芳基環。
在上式1中，m可為1至3之整數。舉例而言，m可為1或2。在一個實施例中，m可為1。當m為2或3時，鍵結至伸烷基鏈之各碳的R'可彼此相同或不同。當m為2或3時，鍵結至伸烷基鏈之各碳的R''可彼此相同或不同。
在一個實施例中，R'及R''可各自獨立地為H或C 1-3烷基，例如-CH 3、-CH 2CH 3、-CH 2CH 2CH 3、-CH(CH 3) 2。該C 1-C 3烷基可任擇地經至少一個鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷氧基或NR bR c取代。在此情況下，R b及R c可各自獨立地為H或任擇地經取代之C 1-C 3烷基。在一個實施例中，R'及R''可均為C 1-3烷基。在一個實施例中，R'及R''可均為H。在一個實施例中，R'及R''中之一者可為H，且另一者可為C 1-3烷基。舉例而言，R'及R''中之一者可為H，且另一者可為甲基、乙基、二氟甲基、氟甲基、羥甲基、胺基甲基及其類似基團，但不限於此。
在一些實施例中，鍵結至同一碳或相鄰碳的R'及R''可與其所連接之碳原子一起形成環丙基或環丁基環。環丙基或環丁基環可任擇地經至少一個鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷氧基或NR bR c取代。在此情況下，R b及R c可各自獨立地為H或任擇地經取代之C 1-C 3烷基。舉例而言，R'及R''可與其所連接之伸烷基鏈一起形成以下結構，但不限於此： 、 、 、 、 、 、 、 、 或 。
在上式1中，R 1可為H、鹵素、OH、CN、NR bR c、任擇地間雜有1至3個氧原子或氮原子之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 2-C 6烯基、任擇地經取代之C 2-C 6炔基、任擇地經取代之C 1-C 6烷氧基、任擇地經取代之C 1-C 6醯基胺基、任擇地經取代之(C 1-C 6烷基)磺醯基胺基或C 3-C 6環烷基。在一個實施例中，R 1可為H、OH、CH 3、-CH=CH 2、-C≡CH、CN或任擇地經取代之環丙基。
在一個實施例中，R 1可為任擇地經取代之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 2-C 6烯基或任擇地經取代之C 2-C 6炔基，較佳任擇地經取代之C 1-C 3烷基。在此情況下，任擇地經取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 3烷基、任擇地經取代之C 2-C 6烯基或任擇地經取代之C 2-C 6炔基可經至少一個選自由上文所述之取代基(i)至(iv)組成之群的取代基取代。在此情況下，至少一個取代基可包括二個或更多個選自(i)、(ii)、(iii)及(iv)中之任一者的取代基之組合，或二個或更多個各自選自(i)、(ii)、(iii)及(iv)中之二者或更多者的取代基之組合，或其組合。當存在二個或更多個取代基時，其可彼此相同或不同。舉例而言，任擇地經取代之C 1-C 6烷基或C 1-C 3烷基可經1至5、1至4、1至3、1、2或3個取代基取代。舉例而言，其可包括經二個F及一個OH取代之-CF 2CH 2OH、經三個F取代之-CF 3及其類似者。
該C 1-C 6烷基可任擇地間雜有1至3個氧原子或氮原子，且其可包括例如甲氧基甲基、甲氧基甲氧基甲基、乙氧基甲基、乙氧基乙氧基甲基、甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基及其類似基團，但不限於此。
在一些實施例中，R 1可為任擇地經取代之4至7員雜環烷基、任擇地經取代之C 6-C 10芳基、任擇地經取代之C 6-C 10芳基氧基、任擇地經取代之(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 6烷基)氧基-、任擇地經取代之(C 6-C 10芳基)胺基或任擇地經取代之5至10員雜芳基。在此情況下，可任擇地經取代之取代基如上文所述。在一個實施例中，R 1可為含有1或2個選自N、O及S之雜原子的4至7員雜環烷基，且可為例如四氫吖唉基、氧呾基(oxetanyl)、吡咯啶基、四氫呋喃基、哌啶基或哌𠯤基，但不限於此。在一個實施例中，R 1可包括含有1或2個選自N、O及S之雜原子之5至10員雜芳基，例如(但不限於)吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、噻吩基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基或三唑基。在一個實施例中，R 1可為苯基或萘基。
在本發明之式1中，A可為Cy 1或Cy 1-Y-Cy 2。在此情況下，Y可為NR d、CR dR e、O、S或直接鍵。R d及R e可各自為H或任擇地經取代之C 1-C 6烷基，較佳H或任擇地經取代之C 1-C 3烷基。在此情況下，可任擇地經取代之取代基如上文所述。
在上式1中之A中，Cy 1及Cy 2可各自獨立地為C 6-C 10芳基、與C 3-C 8環烷基稠合之C 6-C 10芳基；或5至10員雜芳基。
在一個實施例中，該Cy 1可為C 6-C 10芳基或含有1至3個選自N、O或S之雜原子的5至6員雜芳基。在一個實施例中，Cy 1可為C 6-C 10芳基。在另一實施例中，Cy 1可為含有一或二個N或S之5至6員雜芳基。舉例而言，Cy 1可包括苯基、萘基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。
在一個實施例中，該Cy 2可為與C 3-C 6環烷基稠合之C 6-C 10芳基；C 6-C 10芳基；或含有1至3個選自N、O或S之雜原子之5至6員雜芳基。在一個實施例中，Cy 2可為與C 3-C 5環烷基稠合之C 6-C 10芳基；或C 6-C 10芳基。在另一實施例中，Cy 2可為含有一或二個N或S之5至6員雜芳基。舉例而言，Cy 2可包括苯基、2,3-二氫茚基或雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶基或吡咯基。
在一些實施例中，A可為Cy 1，其中Cy 1可為C 6-C 10芳基，諸如苯基或萘基。在一些實施例中，A可為Cy 1，其中Cy 1可為5至10員雜芳基。在一些實施例中，A可為Cy 1-Y-Cy 2，其中Cy 1及Cy 2可各自為C 6-C 10芳基，且Y可為O。舉例而言，A可為苯基-O-苯基。在一些實施例中，A可為Cy 1-Y-Cy 2，其中Cy 1可為C 6-C 10芳基，且Cy 2可為5至10員雜芳基。在一些實施例中，A可為Cy 1-Y-Cy 2，其中Cy 1可為5至10員雜芳基，且Cy 2為C 6-C 10芳基。
在一些特定實施例中，Cy 1或Cy 2之該5至10員雜芳基可為吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、噻吩基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基或三唑基，但不限於此。
另外，該Cy 1及該Cy 2可各自任擇地經1至3個R 2取代。R 2為鹵素、OH、CN、側氧基、胺基、-NR bR C、-N=S(O)R b、-N=S(O)NR bR c、-SF 5、-Si(C 1-C 3烷基) 3、-SO 2R b、-C(O)R b、任擇地間雜有1至3個氧原子或氮原子之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 1-C 6烷氧基及任擇地經取代之C 3-C 6環烷基。在此情況下，可任擇地經取代之取代基如上文所述。另外，R 2之特定取代基如以下式I中所描述。
在本發明之式1中，當A為Cy 1-Y-Cy 2時，則Cy 1可任擇地經1至3個R 2a取代，且Cy 2可任擇地經1至3個R 2b取代。R 2a及R 2b如下文式I中所述。
在本發明之式1中，B可為H、任擇地經取代之C 1-C 6烷基；-(CH 2) o-Cy 3或-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4。在此情況下，o可為0至3的整數。另外，o可為0或1。
在一些實施例中，B可為-(CH 2) o-Cy 3。在一些實施例中，B可為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4。在此情況下，W可為NR d、CR dR e、O、S或直接鍵，且R d及R e可各自為H或任擇地經取代之C 1-C 6烷基，較佳H或任擇地經取代之C 1-C 3烷基。在此情況下，可任擇地經取代之取代基如上文所述。
在本發明之式1中，Cy 3及Cy 4各自獨立地為C 3-C 6單環環烷基或C 3-C 6單環環烯基，其中環烷基或環烯基可任擇地與5至10員雜環烷基或5至10員雜芳基稠合。在一個實施例中，Cy 3及Cy 4可各自獨立地為與吡唑、哌𠯤或四氫哌喃稠合之環丙基；環丁基、環戊基、環己基；環丁烯基；環戊烯基、環己烯基；環己基或環戊基。在一個實施例中，與環烷基或環烯基稠合之該5至10員雜芳基可包括吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、噻吩基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基或三唑基，但不限於此。在一個實施例中，與環烷基或環烯基稠合之該5至10員雜環烷基可包括四氫哌喃基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫2H-硫代哌喃基，但不限於此。
在一些實施例中，Cy 3及Cy 4可各自獨立地為雙環、三環或四環橋連、稠合或螺C 5-C 20環烷基或C 5-C 20環烯基。在一個實施例中，Cy 3及Cy 4可各自獨立地為雙環或三環橋連或稠合C 5-C 15環烷基或C 5-C 15環烯基。在一個實施例中，Cy 3可為雙環或三環橋連C 5-C 10環烷基或C 5-C 10環烯基。在一個實施例中，該Cy 3可為雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、雙環[2.2.1]庚基或雙環[2.2.1]庚-2-烯基、雙環[1.1.1]戊基，但不限於此。
在一些實施例中，Cy 3及Cy 4可各自獨立地為C 6-C 10芳基。在一個實施例中，Cy 3可為苯基或萘基。
在一些實施例中，Cy 3及Cy 4可各自獨立地為5至10員單環或雙環雜芳基、5至10員單環雜環烷基或5至10員雙環橋連、稠合或螺雜環烷基，其中該5至10員單環雜芳基及該5至10員單環雜環烷基可任擇地與C 3-C 6環烷基稠合。在一個實施例中，該5至10員雜芳基可含有1或2個選自N、O或S之雜原子，且該5至10員雜環烷基可為含有1個選自N、O或S之雜原子的5或6員雜環烷基。在一個實施例中，該5至10員雜芳基可包括吲哚基、吡啶基、嘧啶基、吡𠯤基、嗒𠯤基、噻吩基、吡唑基、㗁唑基、異㗁唑基、㗁二唑基、噻二唑基、噻唑基、異噻唑基、咪唑基或三唑基，但不限於此。在一個實施例中，該5或6員雜環烷基可包括四氫哌喃基、哌啶基、四氫呋喃基或四氫2H-硫代哌喃基，但不限於此。在一個實施例中，該5至10員雜芳基或該5至10員雜環烷基可任擇地與C 3-C 6環烷基或C 3-C 6環烯基稠合，且可形成例如與環己基稠合之吡唑基、哌𠯤或四氫哌喃。在一個實施例中，該5至10員雜環烷基可為雙環橋連、稠合或螺雜環烷基，其可為例如3-氧雜雙環[2.1.1]己基或2-氧雜雙環[2.1.1]己基，但不限於此。在一個實施例中，Cy 3可為苯基、萘基、吡啶基、噻吩基、四氫哌喃基或哌啶基。
在一些實施例中，B可為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4，其中Cy 3及W可如上文所描述，且Cy 4可為苯基或萘基。在一個實施例中，Cy 3及Cy 4可各自為苯基，且W可為直接鍵。
在一個實施例中，B可為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4，其中Cy 3可選自由以下組成之群：C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基；含有1或2個選自N、O或S之雜原子的5或6員飽和或部分不飽和雜環烷基；橋連雙環C 5-10環烷基；任擇地與含有1或2個選自N、O或S之雜原子的5或6員雜環烷基稠合之C 6-C 10芳基；及含有1或2個選自N、O或S之雜原子的5或6員單環雜芳基或5至10員雙環雜芳基。在此情況下，W可為NH、C(O)或直接鍵。另外，Cy 4可選自由以下組成之群：含有1或2個選自N、O或S之雜原子的飽和或部分不飽和4至10員雜環烷基；C 6-C 10芳基及含有1至4個選自N、O或S之雜原子的5或6員單環雜芳基。
在本發明的式1中的B中，該Cy 3及該Cy 4可各自獨立地任擇地經1至3個R 3取代。R 3可為鹵素、OH、CN、側氧基、胺基、-NR bR c、-N=S(O)R b、-N=S(O)NR bR c、-SO 2R b、-C(O)R b、-CONR bR c、-NR bCOR c、NR bSO 2R c、任擇地經取代之C 1-C 6烷基、任擇地經取代之C 1-C 6烷氧基及任擇地經取代之C 3-C 6環烷基，其中R b及R c可為H或任擇地經取代之C 1-C 6烷基，較佳任擇地經取代之C 1-C 3烷基。在此情況下，可任擇地經取代之取代基如上文所述。
在本發明之式1中，當B為-(CH 2)o-Cy 3-W-Cy 2時，則Cy 3可任擇地經1至3個R 3a取代，且Cy 4可任擇地經1至3個R 3b取代。R 3a及R 3b如以下式I中所述。
若適用，則上述式1之各結構及取代基上之限制可同樣適用於以下式I。同樣地，若適用，則以下式I之各結構及取代基之限制可同樣適用於以上式1。
在本發明之一個態樣中，提供一種用於預防或治療癌症之藥學組成物，其包含之下式I化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽以及抗癌劑作為活性成分。 [式I] 在式I中， 為單鍵或雙鍵； Z 1為N或CH； 當Z 1為N時，則Z 2及Z 3均為CHR 1且 為一單鍵，或Z 2及Z 3均為CR 1且 為一雙鍵； 當Z 1為CH時，則Z 2為N或CR 1，Z 3為CR 1，且 為一雙鍵；或 當Z 1為N，Z 2及Z 3均為CR 1，且 為一雙鍵時，則二個R 1可任擇地與其所連接之碳原子一起彼此連接以形成一噻吩或吡咯環； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、NR bR c、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6醯基胺基、C 1-C 6烷基磺醯基胺基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基氧基、(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 6烷基)氧基及C 6-C 10芳基胺基； R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 3烷基，或R'及R''可與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環烷基，且該C 1-C 3烷基及該C 3-C 4環烷基可任擇地經至少一個鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷氧基或NR bR c取代； A為Cy 1或Cy 1-Y-Cy 2； Y為O、S或一直接鍵； Cy 1為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基； Cy 1可任擇地經1至3個R 2a取代； R 2a選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、SF 5、NR bR c、-Si(C 1-3烷基) 3、-SO 2R b、-C(O)R b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 3-C 6環烷基及 ， R 21為H、鹵素、OH、NR bR c、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6醯基氧基，且R 22及R 23各自獨立地為H、鹵素或C 1-C 2烷基； Cy 2為C 6-C 10芳基、與C 3-C 6環烷基稠合之苯基；或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基； Cy 2可任擇地經1至3個R 2b取代； R 2b選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、NR bR c；C 1-C 6烷基；經鹵素、CN、OH、NR bR c或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基；任擇地間雜有1至3個氧原子及/或氮原子之C 1-C 6烷基；及經羥基-(C 1-C 6烷基)胺基-取代之C 1-C 6烷基； B為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、經NR bR c取代之C 1-C 6烷基；-(CH 2) o-Cy 3或-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4； W為NH、C(O)或一直接鍵； o為0或1之一整數； Cy 3選自由以下組成之群：C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烯基；含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員飽和或部分不飽和雜環烷基；橋連雙環C 5-C 10環烷基、C 6-C 10芳基；與含有1個選自N、O及S之雜原子的一5或6員環基稠合之苯基；及含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基； Cy 3可任擇地經1至3個R 3a取代， R 3a選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、C 1-C 6烷基；經鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基；C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 1-C 6鹵基烷基胺基、C 1-C 6羥基烷基胺基、(C 3-C 6環烷基)羰基胺基、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bC(O)OR c、-SO 2R b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-NR bSO 2R c及-CONR b1R c1； Cy 4選自由以下組成之群：含有1或2個選自N、O或S之雜原子的飽和或部分不飽和4至10員雜環烷基；C 6-C 10芳基；及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基； Cy 4可任擇地經1至3個R 3b取代， R 3b為H、氘、鹵素、OH、CN、側氧基、NR bR c、C 1-C 6烷基、經氘取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵基烷氧基； R b及R c各自獨立地為H或C 1-C 6烷基；以及 R b1及R c1中之一者為H或C 1-C 6烷基，且R b1及R c1中之另一者為H、C 1-C 6烷基、經NR bR c取代之C 1-C 6烷基或經C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基。
在本發明之上述式I中，當Z 1為N時，則Z 2及Z 3可均為CR 1，且 可為雙鍵。另外，Z 2及Z 3可均為CHR 1，且 可為單鍵。
替代地，當Z 1為N，Z 2及Z 3均為CR 1，且 為雙鍵時，則二個R 1可任擇地與其所連接之碳原子一起彼此連接以形成噻吩或吡咯環。
在上式I中，當Z 1為CH時，則Z 2可為N或CR 1，Z 3可為CR 1，且 可為雙鍵。
在本發明之上述式I中， 可選自以下結構： 、 、 、 、 、 及 。 (在上述結構中，同一環上取代之二個R 1彼此相同或不同。)
在一個實施例中，在式I中， 可為 、 或 。
在一個實施例中，在式I中， 可為 或 。 在上式I中，各R 1可獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、NR bR c、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6醯基胺基、C 1-C 6烷基磺醯基胺基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基氧基、(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 6烷基)氧基及C 6-C 10芳基胺基。在此情況下，R b及R c各自獨立地為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，各R 1可獨立地為H、鹵素、CN、OH或C 1-C 6烷氧基。舉例而言，R 1可為未經取代或經取代之胺基，諸如NR bR c、C 1-C 6醯基胺基、C 1-C 6烷基磺醯基胺基或C 6-C 10芳基胺基。舉例而言，R 1可為烴基，諸如C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基或C 2-C 6炔基。舉例而言，R 1可為環取代基，諸如C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基氧基或(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 6烷基)氧基。
在一個實施例中，當存在同一環上取代之二個R 1時，則一者可為H，且另一者可不為H。在另一實施例中，同一環上取代之二個R 1可均為H。
舉例而言，R 1可包括H、F、Br、Cl、I、CN、OH、OCH 3、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、苯氧基、苯甲基氧基或苯基胺基，但不限於此。
在本發明之上述式I中，R'及R''可各自獨立地為H或C 1-C 3烷基，或R'及R''可與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環烷基。任擇地，該C 1-C 3烷基及C 3-C 4環烷基可經至少一個鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷氧基或NR bR c取代。在此情況下，R b及R c各自獨立地為H或C 1-C 6烷基。
舉例而言，R'及R''可各自獨立地為H或C 1-C 3烷基。舉例而言，R'及R''可任擇地與其所連接之碳原子一起形成環丙烷環，其中在式A中， 可為 。
在一個實施例中，R'及R''可彼此相同或不同。當R'及R''不同時，則其所連接之碳原子為對掌性中心，且式I化合物具有立體異構物，且任何此類立體異構物亦包括在本發明之範疇內。
舉例而言，當R'及R''中之任一者為H時，式I中之 具有 或 之空間結構(R'''為C 1-C 3烷基，諸如甲基或乙基)。 在一個實施例中，本發明之式I可為由以下式IA表示之化合物，或其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽： [式IA] (在式IA中，A、Z 1、Z 2、Z 3及B如式I中所定義。)
在本發明之上述式I中，A可為Cy 1。在此情況下，Cy 1可為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基。
在一個實施例中，Cy 1可為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N及S之雜原子的5或6員雜芳基。在一個實施例中，Cy 1可為苯基、萘基、噻吩基或吡啶基。
舉例而言，Cy 1可具有任擇地經1至3個R 2a取代之以下環結構中之任一者： 。
在本發明之上述式I中，當A為Cy 1時，則Cy 1可任擇地經1至3個R 2a取代。舉例而言，Cy 1可經1、2或3個R 2a取代。
R 2a可選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、SF 5、NR bR c、-Si(C 1-3烷基) 3、-SO 2R b、-C(O)R b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 3-C 6環烷基及 ，其中R 21可為H、鹵素、OH、NR bR c、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6醯基氧基，且R 22及R 23可各自獨立地為H、鹵素或C 1-C 2烷基。在此情況下，R b及R c可各自獨立地為H或C 1-C 6烷基。
在一個實施例中，各R 2a可獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、SF 5、-Si(CH 3) 3、CH 3SO 2-、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF 3、CHF 2、CH 2F、NH 2、CH 3NH-、(CH 3) 2N-、甲氧基、乙氧基、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、環丙基、環丁基、環戊基、-CF 2CH 2F、 、 、 、 、 、 及 ，但不限於此。
當A為Cy 1時，在本發明之式I中，A可選自以下結構： 。
舉例而言，在式I中，A可選自以下結構： 。
舉例而言，在式I中，A可為 或 。
在本發明之上述式I中，A可為Cy 1-Y-Cy 2。在此情況下，Y可為O、S或直接鍵。舉例而言，Y可為O或直接鍵。舉例而言，Y可為直接鍵。
在式I中，當A為Cy 1-Y-Cy 2時，則Cy 1可為C 6-C 10芳基或含有1至3個選自N、O或S之雜原子的5至6員雜芳基。在一個實施例中，Cy 1可為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基。在一個實施例中，其可為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N及S之雜原子的5或6員雜芳基。舉例而言，Cy 1可包括苯基、萘基、噻唑基、噻吩基或吡唑基。
在式I中，當A為Cy 1-Y-Cy 2時，則Cy 2可為與C 3-C 6環烷基稠合之C 6-C 10芳基；C 6-C 10芳基；或含有1至3個選自N、O或S之雜原子的5至6員雜芳基。在一個實施例中，Cy 2可為C 6-C 10芳基、與C 3-C 6環烷基稠合之苯基；或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基。在另一實施例中，Cy 2可為C 6-C 10芳基、與C 3-C 5環烷基稠合之苯基；或含有1或2個選自N及S之雜原子的5或6員雜芳基。舉例而言，Cy 2可包括苯基、2,3-二氫茚基或雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基、2-側氧基-1,2-二氫吡啶基或吡咯基。
在一個實施例中，Cy 1可為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N及S之雜原子的5或6員雜芳基；Y可為O或直接鍵；且Cy 2可為C 6-C 10芳基、與C 3-C 5環烷基稠合之苯基；或含有1或2個選自N及S之雜原子的5或6員雜芳基。
舉例而言，在式I中，當A為Cy 1-Y-Cy 2時，則Cy 1可為苯基，且Cy 2可為苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基或2-側氧基-1,2-二氫吡啶基。在此情況下，Y可為O或直接鍵。在一個實施例中，Y可為直接鍵。在一個實施例中，Cy 1可為苯基，Y可為O，且Cy 2可為苯基或吡啶基。
在另一實施例中，Cy 1可為噻唑基、噻吩基或吡唑基，且Cy 2可為苯基、2,3-二氫茚基或雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基。舉例而言，Cy 1可為噻吩基，且Cy 2可為苯基。
在一個實施例中，Cy 1-Y-Cy 2可具有任擇地經R 2a及R 2b取代之以下環結構中之任一者： 。
在式I中，當A為Cy 1-Y-Cy 2時，則該Cy 1及該Cy 2可各自任擇地經1至3個R 2取代。在此情況下，各R 2可獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、SF 5、-Si(C 1-C 3烷基) 3、C 1-C 6烷基磺醯基、C 1-C 6烷基羰基、胺基、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基；任擇地經鹵素、CN、OH、C 1-C 6烷氧基、胺基、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基或羥基-(C 1-C 6烷基)胺基-取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 3-C 6環烷基及 。在此情況下，R 21可為H、鹵素、OH、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6醯基氧基、胺基、C 1-C 6烷基胺基或二(C 1-C 6烷基)胺基，且R 22及R 23可各自獨立地為H、鹵素或C 1-C 2烷基。
在式I中，當A為Cy 1-Y-Cy 2時，則該Cy 1可任擇地經1至3個R 2a取代。在此情況下，R 2a可選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、SF 5、NR bR c、-Si(C 1-3烷基) 3、-SO 2R b、-C(O)R b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 3-C 6環烷基及 。該R 21可為H、鹵素、OH、NR bR c、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6醯基氧基，且R 22及R 23可各自獨立地為H、鹵素或C 1-C 2烷基。在一個實施例中，Cy 1可任擇地經一個R 2a取代，且R 2a可為H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵基烷氧基。舉例而言，R 2a可包括H、鹵素、OH或CN。舉例而言，R 2a可為H或鹵素。舉例而言，R 2a可為H。
在式I中，當A為Cy 1-Y-Cy 2時，則該Cy 2可任擇地經1至3個R 2b取代。舉例而言，Cy 2可任擇地經1至3個R 2b取代。
在此情況下，R 2b可選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、NR bR c；C 1-C 6烷基；經鹵素、CN、OH、NR bR c或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基；任擇地間雜有1至3個氧原子及/或氮原子之C 1-C 6烷基；及經羥基-(C 1-C 6烷基)胺基-取代之C 1-C 6烷基。
舉例而言，各R 2b可獨立地為H、F、Cl、Br、I、OH、CN、側氧基、胺基、CH 3NH-、(CH 3) 2N-、(CH 3) 2NCH 2-甲基、乙基、氰基甲基、羥基甲基、胺基甲基、CH 3NHCH 2-、C 2H 5NHCH 2或HOC 2H 4NHCH 2-，但不限於此。舉例而言，R 2b可為H、鹵素、C 1-C 6烷基；或經胺基、C 1-C 6烷基胺基或二(C 1-C 6烷基)胺基取代之C 1-C 6烷基。
當A為Cy 1-Y-Cy 2時，在本發明之式I中，A可選自以下結構： 。
舉例而言，在式I中，A可選自以下結構： 。
在本發明之上述式I中，B可為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基或經NR bR c取代之C 1-C 6烷基。在此情況下，R b及R c各自為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，B可為H、CH 3、 或 。
在本發明之上述式I中，B可為-(CH 2) o-Cy 3。在此情況下，o可為0或1。
在本發明之上述式I中，當B為-(CH 2) o-Cy 3時，則Cy 3可選自由以下組成之群：C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烯基；含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員飽和或部分不飽和雜環烷基；橋連雙環C 5-10環烷基、C 6-C 10芳基；與含有1個選自N、O及S之雜原子的5或6員環基稠合之苯基；及含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基。
在一個實施例中，Cy 3可選自由以下組成之群：C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烯基；含有一個N、O或S之6員飽和或部分不飽和雜環烷基；橋連雙環C 5-8環烷基、C 6-C 10芳基；與含有一個N、O或S之5員雜環烷基稠合之苯基；含有1或2個選自N或S之雜原子之5或6員雜芳基；及含有1至3個N之9或10員雙環雜芳基。
舉例而言，Cy 3可為C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、噻烷基(thianyl)、1,1-二側氧基噻烷基、哌啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、C 6-10芳基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫異苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基或苯并三唑基，但不限於此。
該Cy 3可包括以下環結構中之任一者，其可任擇地經R 3a取代：
該Cy 3可任擇地經1至3個R 3a取代，其中R 3a可選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、C 1-C 6烷基；經鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基；C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 1-C 6鹵基烷基胺基、C 1-C 6羥基烷基胺基、(C 3-C 6環烷基)羰基胺基、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bC(O)OR c、-SO 2R b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-NR bSO 2R c及-CONR b1R c1。在此情況下，R b及R c可各自獨立地為H或C 1-C 6烷基。另外，R b1及R c1中之一者可為H或C 1-C 6烷基，且R b1及R c1中之另一者可為H、C 1-C 6烷基、經NR bR c取代之C 1-C 6烷基或經C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基。
舉例而言，R 3a可包括H、F、Cl、Br、I、OH、CN、側氧基、甲基、乙基、胺基、CH 3NH-、(CH 3) 2NH-、1,1,1-三氟丙-2-基胺基、CH 3CONH-、(CH 3CO)(CH 3)N-、CH 3OCONH-、環丙基羰基胺基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基丙-2-基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、OCHF 2、OCF 3、CH 3SO 2-、CH 3CO-、CH 3SO 2NH-、-COOH、-COOC(CH 3) 3、-CONH 2、-CONHCH 3、-CONHC 2H 5、-CON(CH 3) 2、-CONHC 2H 4OCH 3或-CONHC 2H 4N(CH 3) 2，但不限於此。
當B為-(CH 2) o-Cy 3時，在本發明之式I中，B可選自以下結構：
舉例而言，B可選自 ，但不限於此。舉例而言，B可為 或 ，但不限於此。
在本發明之上述式I中，B可為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4。在此情況下，o可為0或1。舉例而言，o可為0。另外，W可為NH、C(O)或直接鍵。
當B為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4時，則Cy 3可選自由以下組成之群：C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烯基；含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員飽和或部分不飽和雜環烷基；橋連雙環C 5-10環烷基、C 6-C 10芳基；與含有1個選自N、O及S之雜原子的5或6員環基稠合之苯基；及含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基。
在一個實施例中，Cy 3可為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N或S之雜原子之5或6員雜芳基。
當B為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4時，則Cy 4可選自由以下組成之群：含有1或2個選自N、O或S之雜原子的飽和或部分不飽和4至10員雜環烷基；C 6-C 10芳基及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基。
在一個實施例中，Cy 4可選自由以下組成之群：含有1或2個選自N、O或S之雜原子的飽和或部分不飽和4至7員雜環烷基；C 6-C 10芳基及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基。
在一個實施例中，B可為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4，且Cy 3可為苯基或吡啶基。另外，Cy 4可為氧呾基、四氫呋喃基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、咪唑啶基、2-側氧基-咪唑啶基、哌𠯤基、2-側氧基-哌𠯤基、六氫嘧啶基、2-側氧基-六氫嘧啶基、苯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、㗁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或2-側氧基-吡啶基。舉例而言，Cy 3可為苯基，且Cy 4可為吡唑基、咪唑基、三唑基或四唑基。舉例而言，Cy 3可為苯基，且Cy 4可為三唑基。舉例而言，Cy 3可為吡啶基，且Cy 4可為三唑基。
在一個實施例中，W可為NH、C(O)或直接鍵。舉例而言，W可為直接鍵。
在一個實施例中，Cy 3可為C 6-C 10芳基，Cy 4可為含有1或2個選自N、O或S之雜原子的飽和或部分不飽和4至7員雜環烷基，且W可為NH或C(O)。
該Cy 3-W-Cy 4可包括以下環結構中之任一者，且對應於Cy 3及Cy 4之環可任擇地分別經R 3a及R 3b取代： 。
在一個實施例中，該Cy 3及該Cy 4可各自獨立地任擇地經1至3個R 3取代。
當B為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4時，則各自獨立地在Cy 3及Cy 4上取代之該R 3可為H、氘、鹵素、OH、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、經氘取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 1-C 6鹵基烷基胺基、(C 3-C 6環烷基)羰基胺基、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bC(O)OR c、-SO 2R b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-NR bSO 2R c或-CONR b1R c1。在此情況下，R b及R c可各自獨立地為H或C 1-C 6烷基。另外，R b1及R c1中之一者可為H或C 1-C 6烷基，且另一者可為H、C 1-C 6烷基；或經胺基、C 1-C 6烷基胺基、二(C 1-C 6烷基)胺基或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基。
在一個實施例中，Cy 3可任擇地經1至3個R 3a取代。R 3a可選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、C 1-C 6烷基；經鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基；C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 1-C 6鹵基烷基胺基、C 1-C 6羥基烷基胺基、(C 3-C 6環烷基)羰基胺基、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bC(O)OR c、-SO 2R b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-NR bSO 2R c及-CONR b1R c1。在此情況下，R b及R c可各自獨立地為H或C 1-C 6烷基；且R b1及R c1中之一者可為H或C 1-C 6烷基，且R b1及R c1中之另一者可為H、C 1-C 6烷基、經NR bR c取代之C 1-C 6烷基或經C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基。
在一個實施例中，該Cy 3可任擇地經一或二個R 3a取代。在此情況下，R 3a可為H、鹵素、OH、CN、側氧基、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基或C 1-C 6鹵基烷氧基。舉例而言，R 3a可包括H、鹵素、OH或CN，但不限於此。舉例而言，R 3a可為H或F，但不限於此。舉例而言，R 3a可為H。
該Cy 4可任擇地經1至3個R 3b取代。在此情況下，R 3b可為H、氘、鹵素、OH、CN、側氧基、NR bR c、C 1-C 6烷基、經氘取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵基烷氧基。在此情況下，R b及R c為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，R 3b可包括H、氘、鹵素、OH、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、經氘取代之C 1-C 6烷基；或C 1-C 6鹵基烷基，但不限於此。舉例而言，R 3b可為H或C 1-C 6烷基。舉例而言，R 3b可包括H、F、側氧基、甲基、乙基、CHF 2及CD 3，但不限於此。舉例而言，R 3b可為H或甲基。
在一個實施例中，Cy 3可任擇地經一或二個R 3a取代，其中R 3a可為H、鹵素、OH或CN；且Cy 4可任擇地經1至3個R 3b取代，其中R 3b可為H、氘、鹵素、OH、CN、側氧基、C 1-C 6烷基、經氘取代之C 1-C 6烷基；或C 1-C 6鹵基烷基。
當B為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4時，則在式I中，B可選自以下結構： 。
舉例而言，B可選自以下結構：
舉例而言，B可為 ，但不限於此。
在一個實施例中，本發明之式I可由式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6以及I-7中之任一者表示： (在式I-1、I-2、I-3、I-4、I-5、I-6及I-7中，A、R'、R''、R 1及B如式I中所定義，且各R 1可彼此相同或不同。)
在一些實施例中，該式I化合物可為選自由以下化合物組成之群的化合物： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。 定義
本文所用之所有技術及科學術語均具有一般熟習此項技術者通常所瞭解之含義，且除非另外說明，否則基於習知技術，諸如藥理學、醫藥製造化學、質譜分析、NMR、HPLC、生物化學及其類似者使用習知量測方法、製造方法、習知成分或物質。
在不脫離本揭露內容的範疇或精神的情況下，本文中所描述及說明的各實施例的個別特徵及組分可與任何其他實施例的特徵及組分組合。
除非另外規定，否則在本說明書及隨附申請專利範圍中，「或」及「及」意謂「及/或」。術語「包括(include)」及「包括(included)」為開放性的，且意謂化合物、組成物或方法可包括除所列特徵或成分之外的額外特徵或成分。
在本說明書中，使用術語「至」指示之數值範圍係指包括術語「至」之前及之後所述之數值分別作為下限及上限的範圍。
如本文所用，術語「任擇的」或「任擇地」意欲包括隨後描述的事件或情形可能發生或可能不發生，且該描述包括該事件或情形發生的例子及不發生的例子。舉例而言，術語「任擇地經取代」意欲包括未經取代或經指定取代基取代二者。 化合物
如本文所用，術語「烷基」係指完全飽和分支鏈或未分支鏈(或直鏈或線性)烴。烷基可為經取代或未經取代之烷基。烷基可任擇地間雜有至少一個氧原子或氮原子，且間雜有氧原子或氮原子之烷基係指其中氧原子或氮原子插入烷基鏈之碳原子之間的烷基。舉例而言，間雜有氧原子或氮原子之烷基包括烷氧基烷基、烷基胺基烷基及其類似基團，且包括其中氧原子或氮原子位於諸如羥基烷基或胺基烷基的取代基末端之烷基。C 1-C 6烷基可為C 1至C 6、C 1至C 5、C 1至C 4、C 1至C 3或C 1至C 2烷基。烷基之非限制性實例可為甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、二級丁基、正戊基、異戊基、新戊基、異戊基或正己基。
如本文所用，術語「烯基」係指在任何位置處具有一或多個雙鍵，具有2至6個碳原子、2至5個碳原子或2至4個碳原子之直鏈或分支鏈烴基。舉例而言，其可包括乙烯基、丙烯基、異丙烯基、丁烯基、異丁烯基、異戊二烯基(prenyl)、丁二烯基、戊烯基、異戊烯基、戊二烯基、己烯基、異己烯基、己二烯基及其類似基團。
如本文所用，術語「炔基」係指含有至少一個參鍵之烴基，且包括具有2至6個碳原子、2至5個碳原子或2至4個碳原子之直鏈或分支鏈炔基。舉例而言，其可包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基及其類似基團。
如本文所用，除非另外說明，否則術語「烷氧基」係指經取代或未經取代之直鏈或分支鏈烷基部分藉由氧鍵聯至另一化學結構的取代基。烷氧基可包括其所有可能的異構物，諸如甲氧基、乙氧基、丙氧基以及丁氧基，或異丙氧基、異丁氧基以及三級丁氧基，但不限於此。
如本文所用，術語「環烷基」係指具有指定數目個碳原子作為環元件之飽和烴環(亦即C 3-C 8環烷基係指具有3、4、5、6、7或8個碳原子作為環元件之環烷基)。環烷基可為C 3-C 6單環或C 5-C 20多環(例如雙環、三環或四環)。舉例而言，單環環烷基可為C 3-C 6、C 3-C 5或C 3-C 4環烷基。單環環烷基可為例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似基團。雙環、三環或四環環烷基可為C 5-C 18環烷基、C 5-C 15環烷基、C 5-C 11環烷基、C 5-C 10環烷基。多環環烷基可為其中二個或更多個環烷基橋連、稠合或螺鍵結之環烷基，且在三環或四環環烷基中，各環烷基環可以橋連、稠合及螺鍵結形式中之二者或更多者之形式鍵結。舉例而言，多環橋連、稠合或螺環烷基可包括雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.2]辛基、金剛烷基、雙環[2.2.1]庚基、雙環[3.1.0]己基、雙環[3.2.0]庚基、雙環[3.2.1]辛基、雙環[3.3.1]辛基、雙環[3.3.0]辛基、雙環[4.2.0]辛基、螺[2.3]己基、螺[2.4]庚基、螺[3.3]庚基、螺[2.5]辛基、螺[3.4]辛基、八氫-1H-茚基、十氫萘基及其類似基團。如本文所用，環烷基可任擇地包括與雜芳基或雜環烷基稠合之環烷基(例如與吡唑、哌𠯤或四氫哌喃稠合之環己基)，在此情況下雜芳基或雜環烷基如下文所定義。
如本文所用，術語「環烯基」係指具有至少一個碳-碳雙鍵且含有指定數目個碳原子的非芳族不飽和單環或多環烴環。舉例而言，單環環烯基可包括環戊-1-烯-1-基、環己-1-烯-1-基、環己-1,3-二烯-1-基及其類似基團，但不限於此。關於雙環、三環或四環環烷基之碳數目及鍵結形式之以上內容同樣適用於雙環、三環或四環環烯基。舉例而言，雙環、三環或四環環烯基包括其中碳-碳雙鍵在以上舉例說明之雙環、三環或四環環烷基中之任何位置處引入的環烯基。在本說明書中，環烯基可任擇地包括與雜芳基或雜環烷基稠合之環烯基(例如與吡唑、哌𠯤或四氫哌喃稠合之環己烯基)，在此情況下雜芳基或雜環烷基如下文所定義。
如本文所用，術語「芳基」係指單環或多環芳族烴基。芳基在相鄰碳原子或適合雜原子之間具有交替(共振)雙鍵，且亦可包括其中二個或更多個環僅彼此附接(懸垂)或稠合之形式。芳基可為例如C 6-C 10芳基或C 6-C 9芳基，且可包括例如苯基、萘基(naphthalenyl/naphthyl)、甲苯甲醯基或其所有可能的異構物，但不限於此。在本說明書中，芳基可以與環烷基稠合。舉例而言，C 6-10芳基可與3至8員環烷基稠合。在此情況下，苯基及環丁基可稠合形成雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基，或苯基及環戊基可稠合形成2,3-二氫茚基。另外，在本說明書中，芳基可任擇地與雜環烷基稠合。舉例而言，C 6-10芳基可與5至10員雜環烷基稠合。舉例而言，苯基及四氫呋喃基可稠合形成二氫苯并呋喃基或二氫異苯并呋喃基。
如本文所用，術語「雜芳基」係指含有至少一個選自B、N、O、S、P(=O)、Si及P之雜原子作為環形成原子之雜環芳族基團。雜芳基亦可包括其中二個或更多個環僅彼此附接(懸垂)或稠合之形式。雜芳基可含有選自N、O及S之1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個雜原子。雜芳基可含有5至10個或5至6個環原子。單環雜芳基之實例可包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、吡唑基、噻唑基、異噻唑基、㗁唑基、異㗁唑基、咪唑基、三唑基、㗁二唑基、噻二唑基、四唑基、吡啶基、嗒𠯤基、嘧啶基、吡𠯤基、三𠯤基及其類似基團，但不限於此。雙環雜芳基之實例可包括吲哚基、異吲哚基、吲唑基、吲基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡唑基、苯并㗁唑基、苯并異㗁唑基、苯并噻唑基、苯并異噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、喹啉基、異喹啉基、喹喏啉基、喹唑啉基、嘌呤基、呔𠯤基、喋啶基、呋喃并吡啶基、側氧基𠳭烯基、二側氧基異吲哚啉基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡啶基、吡咯并嘧啶基、吡唑并吡啶基及其類似基團，但不限於此。在本說明書中，雜芳基任擇地包括與環烷基稠合之雜芳基(例如與環己基稠合之吡唑基)。另外，雜芳基可為其中藉由經側氧基、磺醯基二烯(=S)、亞胺基(=NH或=N (C 1-6烷基))及其類似基團置換環之碳來保持環之芳族性的官能基。舉例而言，其可包括吡啶酮基(pyridinonyl/pyridonyl)、嗒𠯤酮基、嘧啶酮基(pyrimidinonyl/pyrimidonyl)、吡𠯤酮基及其類似基團。當雜芳基在環中含有N、B或P時，雜芳基之N、B或P可鍵聯至另一部分。
如本文所用，除非另外說明，否則術語「雜環烷基」係指單環或多環飽和或部分不飽和環系統，其含有至少一個選自B、N、O、S、P(=O)、Si及P之雜原子且具有指定數目之環元件(亦即，3至7員雜環烷基係指具有3、4、5、6或7個環元件，包括雜原子的雜環烷基)。多環雜環烷基亦可包括其中二個或更多個雜環烷基環僅彼此附接(懸垂)或橋連或稠合或螺鍵結的形式。雜環烷基可含有選自N、O及S之1至4個雜原子、1至3個雜原子、1或2個雜原子或1個雜原子。另外，雜環烷基可含有5至10、4至7、5或6個環原子。舉例而言，雜環烷基包括四氫吖唉基、氧呾基、硫雜環丁基、吡咯啶基、吡咯啉基、二氫呋喃基、四氫呋喃基(氧雜環己基)、二氫噻吩基、四氫噻吩基、環丁碸基、噻烷基、二氧戊環基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡唑啉基、吡唑啶基、噻唑啉基、噻唑啶基、異噻唑啉基、異噻唑啶基、㗁唑啉基、㗁唑啶基、異㗁唑啉基、異㗁唑啶基、三唑啉基、三唑啶基、四唑啉基、四唑啶基、哌喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、硫代哌喃基、四氫2H-硫代哌喃基、二氫硫代哌喃基、二㗁烷基、四氫三𠯤基、六氫三𠯤基、𠰌啉基、硫代𠰌啉基、哌啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、哌𠯤基、六氫嘧啶基、四氫嘧啶基、二氫嘧啶基、二氫嗒𠯤基、四氫嗒𠯤基、四氫㗁 𠯤基、六氫吖呯基、全氫吖呯基、全氫㗁呯基、吲哚啉基、異吲哚啉基、二氫苯并咪唑基、二氫苯并呋喃基、二氫苯并㗁唑基、二氫苯并噻唑基、𠳭烷基、異𠳭烷基、3-氧雜雙環[2.1.1]己基、2-氧雜雙環[2.1.1]己基、2-氮雜雙環[2.1.1]己基、3-氮雜雙環[2.1.1]己基、氮雜雙環[2.2.1]庚基、3-氮雜雙環[3.2.1]庚基、7-氮雜雙環[4.1.0]-庚基、2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚基、2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚基、莨菪烷基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚基，以及其N-氧化物、碸或亞碸，但不限於此。在本說明書中，雜環烷基任擇地包括與環烷基稠合之雜環烷基(例如與環己基稠合之哌啶基)。當雜環烷基在環中含有N、B或P時，雜環烷基之N、B或P可鍵聯至另一部分。
如本文用以指示環原子之間的化學鍵，「 」指示二個原子藉由單鍵或雙鍵鍵結，且各原子可具有與其價態允許一樣多的H或取代基。舉例而言，當 用於連接此等二個環碳原子時，其表示-CH=CH-或-CH 2-CH 2-，且各H可經適當取代基取代。
如本文所用，術語「鹵素」係指屬於元素週期表第17族之原子。鹵素原子包括氟、氯、溴、碘以及其類似者，且可與意謂由鹵素構成的單價官能基的術語「鹵基」互換使用。
如本文所用，術語「氰基」係指-CN，其為在碳原子與氮原子之間具有參鍵之官能基。
如本文所用，術語「羥基」係指-OH官能基(羥基基團)。
如本文所用，術語「氧基」係指-O-之二價官能基。
如本文所用，術語「側氧基」係指具有結構=O之取代基，其中雙鍵存在於取代基所附接之原子與氧原子之間。
如本文所用，術語「羰基」係指-C(=O)-之二價官能基。
如本文所用，術語「醯基」係指其中烷基之第1位置處之碳原子經側氧基取代的官能基，且包括「甲醯基」及「烷基羰基」。舉例而言，C 1-6醯基係C 1-6烷基之第1位置處之碳原子經側氧基取代之基團，且可包括甲醯基(HC(O)-)、乙醯基(CH 3C(O)-)、丙醯基(CH 3CH 2C(O)-)、丁醯基(CH 3CH 2CH 2C(O)-)、戊醯基(CH 3CH 2CH 2CH 2CO-)、己醯基(CH 3CH 2CH 2CH 2CH 2C(O)-)及其類似基團。
如本文所用，術語「醯氧基」係指醯基鍵結至氧基之一端的官能基，且包括「甲醯氧基」及「烷基羰氧基」。舉例而言，C 1-3醯氧基可包括甲醯氧基、乙醯氧基(acetyloxy/acetoxy)、丙醯氧基及其類似基團。
如本文所用，術語「羧基」係指-COOH。
如本文所用，術語「磺醯基」係指-S(O) 2-之二價官能基。舉例而言，C 1-6烷基磺醯基可包括甲基磺醯基、乙基磺醯基、丙基磺醯基、丁基磺醯基、戊基磺醯基、己基磺醯基及其類似基團。
如本文所用，術語「胺基」係指-NH 2。
如本文所用，術語「烷基胺基」係指其中胺基的一個氫經烷基取代的官能基。舉例而言，C 1-6烷基胺基為-NH(C 1-C 6烷基)，且可包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基、丁基胺基及其類似基團，但不限於此。
如本文所用，術語「二烷基胺基」係指其中胺基的二個氫各自經烷基取代之官能基。在此情況下，取代之烷基可彼此相同或不同。舉例而言，二(C 1-6烷基)胺基為-N(C 1-C 6烷基) 2，且可包括二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基、二丁基胺基、乙基甲基胺基、甲基丙基胺基、乙基丙基胺基及其類似基團，但不限於此。 如本文所用，術語「醯基胺基」係指其中烷基胺基中的烷基之第1位置處之碳原子經側氧基取代的官能基，且包括「甲醯胺基」及「烷基羰基胺基」。
如本文所用，術語「胺甲醯基」係指-CONH 2。
如本文所用，術語「烷基胺甲醯基」係指胺甲醯基之一個氫經烷基取代的官能基。舉例而言，C 1-6烷基胺甲醯基為-CONH(C 1-6烷基)，且可包括-CONHCH 3、-CONHCH 2CH 3、-CONHCH 2CH 2CH 3、-CONHCH 2CH 2CH 2CH 3及其類似基團，但不限於此。
如本文所用，術語「二烷基胺甲醯基」係指胺甲醯基之二個氫各自經烷基取代的官能基。舉例而言，C 1-6烷基胺甲醯基為-CON(C 1-6烷基) 2，且可包括-CON(CH 3) 2、-CON(CH 2CH 3) 2、-CON(CH 3)(CH 2CH 3)及其類似基團，但不限於此。
如本文所用，術語「經取代」基團係指其中一或多個氫原子經一或多個非氫原子基團置換之基團，其限制條件為應滿足價數要求且應自取代產生化學穩定化合物。在本說明書中，除非明確陳述為「未經取代」，否則所有取代基應解釋為能夠為未經取代或經取代的。
在本說明書中，本文中非限制性地提到之特定取代基之「任擇地經取代」之部分可涵蓋未經取代或經任何取代基取代之部分。舉例而言，「任擇地經取代」之部分可指經以下取代基取代之部分： (i)   鹵素、OH、CN、側氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)或N(C 1-C 6烷基) 2； (ii)  C 1-C 3烷基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、CN、側氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6烷基) 2； (iii) C 1-C 3烷氧基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、CN、側氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6烷基) 2；或 (iv) C 3-C 6環烷基，其任擇地經至少一個選自由以下組成之群的取代基取代：鹵素、OH、CN、側氧基、NH 2、NH(C 1-C 6烷基)及N(C 1-C 6烷基) 2。
在本說明書中，當取代基組合提及為一個基團，例如芳基烷基、環烷基烷基或其類似基團時，最後提及之基團通常含有連接至分子末端之原子。
在本說明書中，「 」、「*」或「-」用於指示取代基鍵結至化合物之剩餘部分的位置。舉例而言，若-指示於取代基之末端，則意謂末端連接至化合物之剩餘部分。另外，當二個或更多個取代基藉由「-」連接時，其意謂緊接在「-」之前的取代基鍵結至緊接在「-」之後的取代基之可取代原子。
如本文所用，術語「溶劑合物」可指包含化學計量或非化學計量之量的藉由非共價分子間力結合之溶劑的本發明化合物或其鹽。其較佳溶劑可為揮發性、無毒及/或適用於向人類投予之溶劑。
如本文所用，術語「立體異構物」可指具有相同化學式或分子式但在光學上或空間上不同的本發明化合物或其鹽，且特定言之，可為非鏡像異構物、鏡像異構物或幾何異構物。
在一些實施例中，本發明之化合物可呈含有一或多個不對稱中心之外消旋物、單一鏡像異構物、鏡像異構物之混合物、單一非鏡像異構物、非鏡像異構物之混合物及其類似物形式。在一個實施例中，由於不對稱中心之受限制旋轉或性質，本發明之化合物可呈鏡像異構物或非鏡像異構物形式。
當本發明之化合物中存在二個或更多個不對稱中心時，可能存在本文所揭露之化學結構之若干非鏡像異構物及鏡像異構物，且純異構物、分離之異構物、部分純異構物、外消旋混合物或其類似物皆意欲屬於本發明之範疇內。
異構物之純化及異構物之混合物之分離可藉由此項技術中已知之標準技術達成。舉例而言，非鏡像異構物混合物可藉由層析程序或結晶分離成其各別非鏡像異構物，且外消旋物可藉由對掌性相上之解析或層析程序分離成其各別鏡像異構物。
本發明之化合物可呈衍生自無機酸或有機酸之藥學上可接受之鹽的形式使用，且例如該鹽可為衍生自以下之鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、硝酸、乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、丁二酸、戊二酸、反丁烯二酸、蘋果酸、杏仁酸、酒石酸、檸檬酸、抗壞血酸、棕櫚酸、順丁烯二酸、羥基順丁烯二酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、苯乙酸、肉桂酸、水楊酸、甲磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸或其類似物。
化合物之藥學上可接受之鹽可藉由以下來製備：使式I化合物溶解於諸如丙酮、甲醇、乙醇、乙腈或其類似物之水混溶性有機溶劑中，且添加過量有機酸或添加無機酸之水性酸溶液，且隨後沉澱或結晶。隨後，在自此混合物蒸發溶劑或過量酸之後，其可藉由乾燥獲得加成鹽或藉由對所沉澱鹽進行抽吸過濾來製備。 化合物之通用製備方法
根據本發明之化合物可透過一般熟習有機/醫藥化學技術者熟知之化學改質根據下文代表性地展示之方法製備。
以下通用反應流程為式I化合物之代表性製備方法的一般繪示。一般熟習此項技術者將能夠容易地藉由基於本文中實例中特定揭露之製備方法適當地選擇適用於所要化合物之起始材料、反應溫度、反應條件、催化劑、溶劑、處理方法及其類似者來製備式I化合物。在下文中，在反應流程1至9中，除非另外限制，否則式I之各取代基之表示與式I中對應位置處之取代基相同。另外，在反應流程1至9中，相同變數定義為相同的，且重複定義描述可省略。
在一個態樣中，式I化合物可藉由使中間物a及中間物b根據以下反應流程1的方法反應來製備。 [反應流程1] (在反應流程1中，na及nb各自獨立地為滿足上文式I中定義之R 2及R 3數目的適當整數。)
舉例而言，式I化合物可藉由使用HATU使中間物a與中間物b經由醯胺偶合反應偶合來製備。在一個實施例中，當R 2為NO 2基團時，環B上具有NH 2取代基之式I化合物可藉由在還原反應條件下還原為NH 2基團來製備。
一般熟習此項技術者可基於相關領域中之常識用用於進行醯胺偶合反應的各種試劑代替反應流程1中所用的反應試劑，且因此將能夠選擇反應條件，諸如適當反應時間及反應溫度。在一個實施例中，中間物a及b可在HATU、TEA及DMF中在約20℃至約室溫(room temperature；rt)下反應約2小時(hour；h/hr)至約3小時。替代地，中間物a及b可在HATU、DIEA及DMF中在約10℃至約30℃下反應約2小時至約15小時。替代地，中間物a及b可在EDCI、HOBT、DMAP及DCM中在約10℃至約20℃下反應約10小時至約15小時。替代地，中間物a及b可在TEA、HOBT、EDCI及DCM中在約20℃至約30℃下反應約2小時至約5小時。替代地，中間物a及b可在DIEA、HOBT、EDCI及DMF中在約15℃至約25℃下反應約2小時至約15小時。
在一個實施例中，式I化合物可根據以下反應流程1A之反應製備。 [反應流程1A] (在反應流程1A中，R'為烷基。)
舉例而言，根據反應流程1A，其中環之氮原子未經取代之式I化合物可藉由以下方式製備：用SEM保護中間物a之環中之氮原子，且與中間物b反應，且隨後移除SEM。
在一個實施例中，式I化合物可根據以下反應流程1B之反應製備。 [反應流程1B] (在反應流程1B中，R B為任擇地經例如鹵素、羥基、烷氧基、胺基、烷胺基、二烷胺基、芳基或環烷基取代之烷基。)
舉例而言，R B可藉由使根據反應流程1A製備之化合物與R B的鹵化物反應而引入氮原子。
在一個實施例中，式I化合物可根據以下反應流程1C之方法製備。 [反應流程1C] (在反應流程1C中，A 1及A 2分別為對應於式I之Cy 1及Cy 2的結構。)
舉例而言，根據反應流程1C，式I化合物可藉由在適當催化劑(例如Pd(dppf)Cl 2)下使其中環A 1用雙(頻哪醇根基)二硼烷鹵化之起始材料偶合以合成頻哪醇硼烷化合物，且隨後與環A 2的鹵化物偶合來製備。
在一個實施例中，式I化合物可根據以下反應流程1D之方法製備。 [反應流程1D]
舉例而言，根據反應流程1D，式I化合物可藉由在適當催化劑(例如Pd(dppf)Cl 2)下使其中環A 1用頻哪醇硼烷或環A 2的酸(boronic acid)衍生物鹵化的起始材料偶合來製備。
在一個實施例中，式I化合物可根據以下反應流程1E之方法製備。 [反應流程1E] (在反應流程1E中，B 1及B 2分別為對應於式I之Cy 3及Cy 4的結構。)
舉例而言，根據反應流程1E，式I化合物可藉由在適當的催化劑(例如Pd(dppf)Cl 2)下使其中環B 1經雙(頻哪醇根基)二硼烷鹵化之起始材料偶合以合成頻哪醇硼烷化合物，且隨後與環B 2之鹵化衍生物偶合來製備。
在一個實施例中，式I化合物可根據下文反應流程1F之方法製備。 [反應流程1F]
舉例而言，根據反應流程1F，式I化合物可藉由在適當催化劑(例如Pd(dppf)Cl 2)下使其中環B 1用頻哪醇硼烷或環B 2的酸化合物鹵化的起始材料偶合來製備。
在一個實施例中，可在中間物b與中間物a偶合之後引入式I之R 1基團。舉例而言，如以下反應流程2中所說明，當R 1為CN時，在適當的溶劑(例如，DCM、甲苯)中，必要時，在適當的催化劑(例如，AlMe 3)存在下，使環B所連接之適當的鹵化中間物a與中間物b偶合之後，可使用CuCN在適當溶劑(例如，N-甲基-2-吡咯啶酮)下製備其中CN經取代之式I化合物。 [反應流程2] (在反應流程2中，R為H或烷基。)
在一個實施例中，其中R 1經取代的中間物a可根據以下反應流程2A之方法製備。 [反應流程2A] (在反應流程2A中，R為H或烷基。)
舉例而言，根據反應流程2A，R 1引入其中的中間物a可藉由使環B所連接之適當的鹵化中間物a與R 1的酸化合物反應來製備。
在另一實施例中，其中R 1為烷基的中間物a可根據以下反應流程2B之方法製備。 [反應流程2B] (在反應流程2B中，R 1為烷基。)
舉例而言，其中引入烷基作為R 1之中間物a可藉由在適當溶劑(例如THF、二㗁烷等)中在適當催化劑(例如Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2等)存在下使環B所連接之適當鹵化中間物a與二烷鋅反應(根岸(Negishi)反應)來製備。
在一個實施例中，中間物a可根據以下反應流程3之方法製備。 [反應流程3]
舉例而言，中間物a可藉由以下方式製備：將適當起始材料溶解於溶劑(例如DCM)中，添加適量鹼(例如吡啶)及Cu(OAc) 2，隨後與環B之酸或4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxaborolane)(頻哪醇硼烷)衍生物反應，且藉由添加適當鹼(例如LiOH)水解酯基。
在另一實施例中，中間物a可根據以下反應流程4之方法製備。 [反應流程4] (在反應流程4中，X a為鹵素、甲基磺醯基氧基或三氟甲基磺醯基氧基。)
舉例而言，中間物a可藉由以下方式製備：將適當起始材料溶解於溶劑(例如，DMF)中，添加適量鹼(例如，K 2CO 3)，隨後與環B之鹵化物、甲基磺酸酯或三氟甲基磺酸酯衍生物反應，且藉由添加適當鹼(例如，LiOH)水解酯基。
在另一實施例中，中間物a可根據以下反應流程5之方法製備。 [反應流程5] (在反應流程5中，X為鹵素。)
舉例而言，中間物a可藉由以下方式製備：將適當起始材料溶解於溶劑(例如，DMF)中，添加適量DMEDA、K 3PO 4及CuI，隨後與環B之鹵化化合物反應，且藉由添加適當鹼(例如，LiOH)水解酯基。
在另一實施例中，中間物a可根據以下反應流程6之方法製備。 [反應流程6] (在反應流程6中，R i及R ii各自為烷基。)
舉例而言，中間物a可藉由以下製備：用NaNO 2處理胺化環B化合物、水及HCl之混合物，於適當溶劑(例如，EtOH、水)中添加至NaOAc及3-側氧基戊二酸酯以形成腙化合物，隨後於適當溶劑(例如，1,2-二氯苯)中攪拌，形成經羥基取代之二氫嗒𠯤酮環，隨後於適當溶劑(例如DCM)中添加Tf 2O以引入三氟甲基磺醯基氧基，且與R 1之酸化合物反應。
在一個實施例中，中間物a可根據以下反應流程6A之方法製備。 [反應流程6A]
舉例而言，中間物a可藉由以下製備：使肼化環B化合物與2-側氧基戊二酸酯在MeOH及HCl存在下反應以形成腙化合物，且隨後在NaOMe及MeOH下攪拌以形成四氫嗒𠯤酮環。
在一個實施例中，中間物a可根據以下反應流程6B之方法製備。 [反應流程6B]
舉例而言，根據反應流程6B，其中引入胺基作為R 1之中間物a可藉由以下方式製備：依序使經羥基取代之二氫嗒𠯤酮酯化合物與POCl 3及NaN 3反應以將羥基變成氯基，且隨後變成疊氮基，且在Pd/C催化劑下還原疊氮基。
在一個實施例中，中間物a可根據以下反應流程6C之方法製備。 [反應流程6C]
舉例而言，其中引入三甲基矽基乙炔基的化合物可藉由使根據反應流程6B製備的中間物a與NIS反應以引入碘基，且與乙炔基(三甲基)矽烷偶合來合成。此後，可在NaH及NMP條件下經由環化反應製備具有吡咯并二氫嗒𠯤酮核心之中間物a。
在一個實施例中，中間物a可根據以下反應流程6D之方法製備。 [反應流程6D]
舉例而言，根據反應流程6D，3-側氧基戊二酸酯化合物可與1,4-二噻𠮿(dithiane)-2,5-二醇在LiBr存在下反應形成噻吩二酯化合物。具有噻吩并二氫嗒𠯤酮核心的中間物a可藉由使噻吩二酯化合物與SeO 2在苯甲醚溶劑中反應以另外將側氧基引入噻吩二酯化合物中，且用肼進行環化反應，且隨後與環B之酸衍生物反應來製備。
在一個實施例中，中間物a可根據以下反應流程6E之方法製備。 [反應流程6E] (在反應流程6E中，R i至R iii為烷基。)
舉例而言，根據反應流程6E，具有噻吩并二氫嗒𠯤酮核心之中間物a可藉由使溴化噻吩酯化合物與草酸酯在n-BuLi存在下反應以合成噻吩側氧基二酯化合物，且隨後與經肼取代之環B化合物反應來製備。
在另一實施例中，其中R 1為烷基的中間物a可根據以下反應流程7之方法製備。 [反應流程7]
中間物a可藉由以下製備：在適當溶劑(例如THF、二㗁烷等)中在適當催化劑(例如Pd(PPh 3) 4、Pd(dppf)Cl 2等)存在下，使在反應流程6之方法中製備的其中引入三氟甲基磺醯基氧基之化合物與二烷鋅反應(根岸反應)以將烷基引入至二氫嗒𠯤酮環中，且隨後藉由添加適當的鹼(例如LiOH)水解酯基。
在一個實施例中，中間物a可根據以下反應流程7A之方法製備。 [反應流程7A]
根據反應流程7A，其中引入三氟甲基磺醯基氧基之化合物可與DPPP及Et 3SiH在適當溶劑(例如DMF)中在適當催化劑(例如Pd(OAc) 2)存在下反應以移除三氟甲基磺醯基氧基。
在一個實施例中，中間物a可根據以下反應流程8之方法製備。 [反應流程8]
舉例而言，根據反應流程8，具有吡啶酮核心之中間物a可藉由使香豆靈酸酯(coumalate)化合物與環B之胺化合物在吡啶存在下反應來製備。
在一個實施例中，中間物b可根據以下反應流程9之方法製備。 [反應流程9]
舉例而言，鹵化環A化合物與1-乙烯基氧基丁烷或三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷在赫克(Heck)反應條件下反應，隨後用酸處理以獲得乙醯化環A化合物。反應可在Pd(PP 3) 4或Pd(PP 3) 2Cl 2存在下進行，且可使用諸如TEA、丁醇或二㗁烷之溶劑。其後，乙醯化環A化合物可與具有(R)位向之三級丁亞磺醯胺在鈦醇鹽存在下反應，且亞胺鍵可還原為胺鍵，且用酸處理以製備中間物b。
在一個實施例中，當R 2為烷基矽烷基團時，中間物b可根據以下反應流程10之方法製備。 [反應流程10] (在反應流程10中，R i、R ii以及R iii各自為烷基，且R i、R ii以及R iii中的二者可任擇地彼此連接以形成環烷基。)
舉例而言，鹵化環A化合物可在n-BuLi存在下與適當烷基矽烷鹵化化合物反應以將烷基矽烷基團引入至環A中。 抗癌劑
本發明之抗癌劑可選自由以下組成之群：化學抗癌劑、靶向抗癌劑、抗癌病毒、抗體治療劑、細胞治療劑、免疫檢查點抑制劑及其組合。
如本文所用，術語「化學抗癌劑」亦稱為抗腫瘤藥物(抗贅生劑)或細胞毒性劑。其為如下藥物之通用術語：該等藥物主要藉由直接作用於DNA以阻斷DNA複製、轉錄及轉譯過程，或藉由干擾代謝路徑中核酸前驅物之合成且抑制細胞分裂來展現抗癌活性。抗腫瘤藥物不僅作用於腫瘤細胞且亦作用於正常細胞上且展現細胞毒性。化學抗癌劑可用於維持療法。另外，如本文所用，術語「維持療法」係指初始抗癌療法之後使用藥物治療癌症，並且係指為了預防或延遲癌症復發而執行的治療方法。
特定言之，化學抗癌劑可為選自由以下組成之群的任一者：烷基化劑、微管抑制劑、抗代謝物及拓樸異構酶抑制劑。烷基化劑可為選自由以下組成之群的任一者：甲基二(氯乙基)胺(Mechlorethamine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、依弗醯胺(Ifosfamide)、黴法蘭(Melphalan)、氯芥苯丁酸(Chlorambucil)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、硫酸布他卡因(Busulfan)、鏈佐黴素(Streptozotocin)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、順鉑、卡鉑及奧沙利鉑(Oxaliplatin)。微管抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：多西他賽(Docetaxel)、太平洋紫杉醇、維爾邦(Velban)、安可平(Oncovin)及溫諾平(Navelbine)。抗代謝物可為選自由以下組成之群的任一者：氟尿嘧啶(Fluorouracil)、卡培他濱(Capecitabine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、氟達拉賓(Fludarabine)、胺甲喋呤(methotrexate)、培美曲塞(Pemetrexed)、6-硫代鳥嘌呤及巰基嘌呤。拓樸異構酶抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：衣康汀(Hycamtin)、開普拓(Camptosar)、維派德(Vepesid)、博萊杉(Blenoxane)、阿德力黴素(Adriamycin)、SN-38、阿黴素(Doxorubicin)及色魯比定(Cerubidine)。
如本文所用，術語「靶向抗癌劑」為藉由靶向僅頻繁出現在癌細胞中之特定蛋白質或特定基因之變化而阻斷與癌症生長及發展有關之信號，從而特異性殺滅癌細胞的治療劑。將其歸類為在細胞外部反應之單株抗體及在細胞內部起作用之小分子物質。單株抗體為阻斷傳輸至細胞外部的癌細胞誘導信號，且作用於與增殖、死亡及其類似者有關之起始信號的抗癌劑，且小分子物質作用於細胞內出現的複雜信號轉導。
特定言之，待靶向之蛋白質可為mTOR、PI3K、EGFR、VEGFR、CD20、CD38、RNAK-L、BTK、BCR-ABL、PDGFR/FGFR家族、MEK、KRAS、ERK1/2、HER2/Neu、泛素、JAK、ALK、PARP、TGFβR、蛋白酶體、Bcl-2、C-Met、VR1、VR2、VR3、c-KIT、AXL、RET、BRAF、泛RAF、SHP2、SRC、LCK、DNMT、CDK4/6、CDK9、BET、MDM2、IGF1/2或IGF1-R、ROS1、NTRK1、PIK、DHFR、泛Aurora、Aurora A、WEE1、HSP90、A3AR、EZH2、ARID1A、Chk1、ATR、HDAC1/3、Akt、PLK1、SUMO化相關蛋白質、STING及其類似物。
靶向抗癌劑可為選自由以下組成之群的任一者：雷帕黴素(Rapamycin)、西羅莫司(Sirolimus)、坦西羅莫司(Temsilorimus)、依維莫司(Everolimus)、地磷莫司(Ridaforolimus)、INK-128、艾培昔布(Alpelisib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥株單抗(Pertuzumab)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、奧希替尼(Osimertinib)、拉澤替尼(Lazertinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、阿西替尼(Axitinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、阿柏西普(Aflibercept)、利妥昔單抗(Rituximab)、奧比珠單抗(Obinutuzumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、德諾單抗(Denosumab)、依魯替尼(Ibrutinib)、達沙替尼(Dasatinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、伊馬替尼(Imatinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、高倫替布(Galunisertib)、瓦妥色替(Vactosertib)、富巴替尼(Futibatinib)、尼達尼布(Nintedanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、馬賽替尼(Masitinib)、司馬沙尼(Semaxanib)、替沃紮尼(Tivozanib)、凡德他尼(Vandetanib)、帕佐泮尼(Pazopanib)、達拉非尼(Dabrafenib)、索妥昔布(Sotorasib)、達格昔布(Adagrasib)、JDQ443、MRTX1133、優立替尼(Ulixertinib)、阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、來那替尼(Neratinib)、來那度胺(Lenalidomide)、伊沙佐米(Ixazomib)、蘆可替尼(Ruxolitinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)、司美替尼(Selumetinib)、貝美替尼(Binimetinib)、艾樂替尼(Alectinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)、克卓替尼(Crizotinib)、維納妥拉(Venetoclax)、貝西替尼(Bemcentinib)、吉列替尼(Gilteritinib)、塞爾帕替尼(Selpercatinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、恩拉非尼(Encorafenib)、維羅非尼(Vemurafenib)、貝伐拉非尼(Belvarafenib)、RMC-4630、巴普非布(Batoprotafib)、WH-4-023、奧拉帕尼(Olaparib)、拉唑帕尼(Talazoparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)、阿紮胞苷(Azacitidine)、地西他濱(Decitabine)、瓜達西汀(Guadecitabine)、阿貝力布(Abemaciclib)、利波西利(Ribociclib)、帕泊昔布(Palbociclib)、CDN、SB11285、賴特基布(Rineterkib)、瑞普替尼(Repotrectinib)、特潑替尼(Tepotinib)、阿佐馬林(Alrizomadlin)、JQ1、NVP-ADW742、杜維昔布(Duvelisib)、伊比替尼(Irbinitinib)、達魯舍替(Danusertib)、MK-1775、AMG-900、BIIB021、瑞維新(Reversine)、MLN-7243、ABT-737、MK-5108、GSK-343、2-D08、SCH-900776、恩替司他(Entinostat)、卡非佐米(Carfilzomib)、阿托昔布(Apitolisib)、伊巴替布(Ipatasertib)、伏拉塞替(Volasertib)、AT-7519、胺甲喋呤、渥曼青黴素(Wortmannin)、ERAS-007、PYR-41、MLN4924、RO-5503781、MK-8242、SAR-405838、CGM097、DS3032b、雷克塔西汀(Lactacystin)、二硫龍(Disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate)、馬瑞佐米(Marizomib)、奧普洛佐米(Oprozomib)、迪蘭佐米(Delanzomib)、埃普黴素(Epoxomicin)、MG132、β-甲基丁酸β-羥酯(Beta-hydroxy beta-methylbutyrate)、硼替佐米(Bortezomib)、納維克拉斯(Navitoclax)、那波拉非尼(Naporafenib)、PF-07284892、TNO155、赫司沛啶(Hesperadin)、LY3295668、陶紮色替(Tozasertib)、阿諾替布(Azenosertib)、ZNL-02-096、RP-6306、GSK-1520489A、BIIB028、MPC-3100、PU-H71、Debio093、SNX-5422、AUY922、KF-26777、MRS-545、CAY10498、DZNep、EPZ005687、EI1、GSK126、UNC1999、他澤司他(Tazemetostat)、西奈芬淨(Sinefungin)、GSK-343、大衛汀(Davidiin)、CID9549553、SRA737、V158411、PF-477736、AZD7762、普瑞替布(Prexasertib)、貝佐替布(Berzosertib)、加塞替布(Gartisertib)、色拉瑟替(Ceralasertib)、帕比諾他(Panobinostat)、莫塞諾他(Mocetinostat)、曲古黴素A (Trichostatin A)、CBUD‑1001、阿貝司他(Abexinostat)、VQD-002、哌立福新(Perifosine)、米替福新(Miltefosine)、MK-2206、AZD5363、利戈色替(Rigosertib)、I-BET 151、I-BET 762、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奧林酮(Olinone)、RVX-208、ABBV-744、LY294002、AZD5153、MT-1、MS645、芬妥木單抗(Figitumumab)、美卡舍明(Mecasermin)、rhIGF-1、BI 885578、布帕利塞(Buparlisib)、考班昔布(Copanlisib)、達托里昔布(Dactolisib)、艾德昔布(Idelalisib)、帕薩利司(Parsaclisib)、帕克薩昔布(Paxalisib)、他司利塞(Taselisib)、贊德昔布(Zandelisib)、伊納沃利昔布(Inavolisib)、AZD4573、阿圖昔布(Atuveciclib)、VIP152、A-1592668、JSH-150、SLS009、羅斯維汀(Roscovitine)及DMXAA。
如本文所用，術語「哺乳動物雷帕黴素目標蛋白(mTOR)」亦稱為雷帕黴素機制目標蛋白或FK506結合蛋白12-雷帕黴素相關蛋白1 (FRAP1)，且為屬於磷脂醯肌醇3-激酶相關激酶(PIKK)家族之蛋白質。mTOR由人類中之FRAP1基因編碼且為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶，其調節細胞生長、細胞增殖、細胞活動性、細胞存活、蛋白質合成及轉錄。mTOR抑制劑可藉由抑制自噬、脂肪生成、增殖及蛋白質合成等來抑制腫瘤存活。mTOR抑制劑可為例如雷帕黴素、西羅莫司、坦西羅莫司、依維莫司、地磷莫司或INK-128 (賽泮替布、MLN0128、TAK-228)。
如本文所用，術語「磷酸肌醇3-激酶(PI3K)」亦稱為磷脂醯肌醇3-激酶，且為涉及細胞功能(諸如細胞生長、增殖、分化、活動性、存活及細胞內信號調節)之酶，且與癌症相關。PI3K包括次單元，諸如p110-α/β/γ/δ (PI3Kα/β/γ/δ)。PI3K靶向抗癌劑可包括艾培昔布、渥曼青黴素、LY294002、艾德昔布、考班昔布、杜維昔布、阿托昔布(GDC-0980、RG7422、GNE 390)及其類似物。
如本文所用，術語「表皮生長因子受體(EGFR)」為調節細胞生長、分裂、存活及死亡之細胞膜受體，且EGFR之表現在各種癌症之腫瘤組織中增加。已知EGFR增加之腫瘤組織具有高侵襲性、轉移性及抗癌劑耐藥性。在一個實施例中，作為EGFR抑制劑抑制EGFR之物質可為西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕妥株單抗、吉非替尼、厄洛替尼、奧希替尼、拉澤替尼或帕尼單抗。
如本文所用，術語「血管內皮生長因子受體(VEGFR)」為誘導血管生成之血管內皮生長因子之細胞膜受體，且VEGFR抑制劑抑制血管生成，從而抑制腫瘤生長及轉移。在一個實施例中，VEGF抑制劑或VEGFR抑制劑可為阿西替尼、樂伐替尼、貝伐單抗、雷莫蘆單抗或阿柏西普。
如本文所用，術語「CD20 (B淋巴球抗原CD20)」為B細胞表面上所表現的蛋白質且作為目標蛋白用於治療B細胞淋巴瘤。靶向CD20之抑制劑可為利妥昔單抗或奧比珠單抗。
如本文所用，術語「分化簇38 (CD38)」為調節細胞增殖及死亡同時充當免疫細胞中之信號轉導系統受體的蛋白質，且靶向此蛋白質之抑制劑可為達雷木單抗。
如本文所用，術語「核因子κ-Β受體活化因子配位體(RNAK-L)」為破骨細胞表面上所表現之RANK受體，且當藉由結合至配位體而活化時，其用以引起骨破壞。RANK-L抑制劑主要用於罹患骨轉移或骨質疏鬆症的癌症患者，且特定言之，其可為德諾單抗。
如本文所用，術語「布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)」係一種涉及B細胞增殖之酶，且在過度表現時，其可發展為血液學癌症。在一個實施例中，靶向BTK之抑制劑可為依魯替尼。
如本文所用，術語「BCR-ABL」為在患有慢性骨髓性白血病之患者中高度表現且已知誘導血細胞之異常增殖的融合蛋白。特定言之，此蛋白質之抑制劑可為達沙替尼、尼羅替尼、伊馬替尼或伯舒替尼。
如本文所用，術語「腫瘤生長因子β受體(TGFβR)」為腫瘤生長因子的細胞膜受體，且調節上皮細胞及造血細胞的生長、遷移、分化、死亡及其類似者。靶向TGFβR之抑制劑可包括高倫替布或瓦妥色替，但不限於此。
如本文所用，術語「血小板衍生生長因子受體(PDGFR)」為頻繁在癌細胞中表現且已知涉及血管生成以調節癌症生長、轉移及耐藥性之PDGF的細胞膜受體。纖維母細胞生長因子受體(FGFR)為纖維母細胞生長因子(FGF)之受體且調節各種生物過程，包括細胞生長、分化及遷移及其類似者。FGFR基因頻繁發生突變，且此等突變體通常在乳癌、子宮癌、卵巢癌、子宮頸癌及其類似者中觀測到。靶向PDGFR或FGFR之抑制劑可為富巴替尼(futibatinib)、尼達尼布、舒尼替尼、伊馬替尼、索拉非尼、卡博替尼、樂伐替尼、瑞戈非尼、馬賽替尼、司馬沙尼、替沃紮尼、凡德他尼、阿西替尼或帕佐泮尼。
如本文所用，術語「MEK (促分裂原活化蛋白激酶之激酶)」為使促分裂原活化蛋白激酶(MAPK)磷酸化之雙重特異性激酶，亦稱為MAP2K、MEK或MAPKK。當MEK受到抑制時，細胞增殖受到阻斷且誘導細胞死亡。MEK靶向抗癌劑可為考比替尼、司美替尼、曲美替尼或貝美替尼。
如本文所用，術語「基爾斯滕氏大鼠肉瘤病毒(Kirsten rat sarcoma virus；KRAS)」係指產生為RAS/MAPK路徑之一部分的稱為K-Ras之蛋白質的基因，且為指導細胞生長、分裂、增殖及分化信號的致癌基因。KRAS靶向抗癌劑可為索妥昔布、達格昔布、JDQ443或MRTX1133。
如本文所用，術語「胞外信號調節激酶1/2 (ERK1/2)」係指涉及包括細胞中之減數分裂、有絲分裂及有絲分裂後功能之調節的功能之廣泛表現之蛋白激酶胞內信號分子。ERK路徑之破壞常在癌症中觀測到。ERK1/2靶向抗癌劑可為賴特基布、優立替尼(BVD-523)或ERAS-007。
如本文所用，術語「HER-2/neu (人類表皮生長因子受體2)」藉由PI3K/AKT之活化來調節細胞增殖。其過度表現於轉移性乳癌及卵巢癌及其類似者中，且已知誘導對抗癌劑之耐藥性。Her2/neu靶向抗癌劑可為曲妥珠單抗、阿法替尼、拉帕替尼、伊比替尼(圖卡替尼(tucatinib))或來那替尼。
如本文所用，術語「泛素」藉由結合至其他蛋白質且誘導蛋白酶體(一種蛋白分解酶)之蛋白水解(泛素-蛋白酶體系統，UPS)來維持細胞恆定性。在各種腫瘤中觀測到UPS之異常表現或活性，且UPS之抑制劑展現抗癌活性。舉例而言，靶向泛素E1酶之抑制劑可包括MLN-7243 (TAK-243)、PYR-41、MLN4924及其類似物，且MDM2 E3泛素連接酶抑制劑可包括RO-5503781 (伊達努素(idasanutlin))、MK-8242、SAR-405838、CGM097、DS3032b及其類似物。
如本文所用，「蛋白酶體抑制劑」可藉由阻斷蛋白酶體(降解蛋白質之細胞複合體)之作用來治療癌症。蛋白酶體之抑制防止促細胞凋亡因子(諸如p53蛋白)之降解，從而活化依賴於促細胞凋亡路徑之抑制的腫瘤細胞之計畫性細胞死亡。蛋白酶體抑制劑可包括雷克塔西汀、二硫龍、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯、馬瑞佐米(鹽孢菌素A (salinosporamide A))、奧普洛佐米(ONX-0912)、迪蘭佐米(CEP-18770)、埃普黴素、MG132、β-甲基丁酸β-羥酯、硼替佐米、卡非佐米、伊沙佐米及其類似物。
如本文所用，術語「Janus激酶(JAK)」為STAT之上游蛋白質，STAT為調節細胞增殖、細胞存活、細胞遷移及免疫反應之轉錄因子，且已知JAK抑制劑透過抑制STAT活性而減少細胞增殖且誘導細胞死亡。JAK包括JAK1、JAK2、JAK3及TYK2 (酪胺酸激酶2)。靶向JAK之抑制劑可為蘆可替尼、來他替尼或帕瑞替尼。
如本文所用，術語「未分化淋巴瘤激酶(ALK)」為促進細胞增殖、細胞遷移及血管生成且抑制細胞死亡之信號轉導介體，且在各種癌症組織中過度活化。靶向ALK之抑制劑可為艾樂替尼、勞拉替尼或克卓替尼。
如本文所用，術語「BCL-2」為抑制細胞死亡之蛋白質，且在各種癌症組織中過度表現或過度活化。靶向BCL-2之抑制劑可包括維納妥拉、ABT-737、納維克拉斯(ABT-263)及其類似物。
如本文所用，術語「C-MET」為肝細胞生長因子(HGF)之受體，且活化與細胞生長、形成、運動性、存活及血管生成及其類似者相關之信號轉導。C-MET靶向抗癌劑可為克卓替尼、特潑替尼或卡博替尼。
如本文所用，術語「類香草素受體(VR)」亦稱為瞬時受體電位類香草素(TRPV)，且以VR1、VR2、VR3、VR4、VR5及VR6之形式存在。已知VR在癌症進展過程之各階段調節癌細胞之增殖、死亡、遷移、浸潤及血管生成。
如本文所用，術語「c-KIT」亦稱為CD117，且誘導活化細胞存活、增殖及分化的信號轉導。c-KIT為原致癌基因，且此基因之過度表現或突變與癌症發展相關。在一個實施例中，c-KIT靶向抗癌劑可為伊馬替尼、達沙替尼或瑞戈非尼。
如本文所用，術語「AXL (酪胺酸-蛋白激酶受體UFO)」係一種酪胺酸激酶受體，其存在於細胞表面上且介導涉及細胞增殖及存活之信號轉導。已知其涉及抗癌治療中對抗癌劑之耐藥性。在一個實施例中，AXL靶向抗癌劑可為貝西替尼或吉列替尼。
如本文所用，術語「轉染期間重排(RET)」為介導涉及細胞增殖、細胞死亡及存活之信號的受體，且已知RET中之突變涉及癌症發展。靶向RET之抑制劑可為塞爾帕替尼或普拉替尼，但不限於此。
如本文所用，術語「BRAF」為涉及細胞增殖、細胞週期調節、細胞存活、血管生成、細胞遷移及其類似者之MAPK信號轉導介體，且在癌細胞中觀測到基因突變。靶向BRAF之抑制劑可為達拉非尼、恩拉非尼(LGX818)或維羅非尼。
如本文所用，術語「泛RAF」涵蓋諸如BRAF、ARAF及CRAF之RAF家族物質。靶向泛RAF之抑制劑可為那波拉非尼、貝伐拉非尼或索拉非尼。
如本文所用，術語「含Src同源區2區域磷酸酶-2 (SHP2)」亦稱為非受體型酪胺酸蛋白磷酸酶11 (PTPN11)或蛋白酪胺酸磷酸酶1D/2C (PTP-1D/2C)，且已知其為調節各種細胞過程(包括細胞生長、分化、有絲分裂週期及致癌轉化)之信號分子。SHP2突變之活化見於神經母細胞瘤、黑色素瘤、急性骨髓性白血病、乳癌、肺癌、結腸直腸癌及其類似癌症中。靶向SHP2之抑制劑可包括例如PF-07284892、RMC-4630 (SHP2-IN-7)或巴普非布(TNO155)。
如本文所用，術語「SRC (原致癌基因酪胺酸蛋白激酶)」係指調節胚胎發育及細胞生長之非受體酪胺酸激酶蛋白質，亦稱為c-Src，且已知其活性位準之升高與癌症進展相關。SRC抑制劑可為例如達沙替尼或伯舒替尼。
如本文所用，術語「淋巴球特異性蛋白質酪胺酸激酶(LCK)」屬於Src激酶家族(SFK)且活化T細胞受體信號轉導。LCK之突變及功能異常抑制T細胞活化，且已知LCK過度表現與癌症、哮喘、1型糖尿病、類風濕性關節炎、牛皮癬、全身性紅斑性狼瘡症、發炎性腸病(克隆氏病(Crohn's disease)及潰瘍性結腸炎)及其類似者相關。靶向LCK之抑制劑可為例如WH-4-023。
如本文所用，術語「聚[ADP-核糖]聚合酶(PARP)」為藉由識別細胞核中之受損DNA而活化，且隨後活化DNA修復相關蛋白質之蛋白質。靶向PARP之抑制劑藉由抑制癌細胞中之DNA修復來抑制癌細胞增殖。在一個實施例中，靶向PARP之抑制劑可為奧拉帕尼、拉唑帕尼、尼拉帕尼或瑞卡帕尼。
如本文所用，術語「DNA甲基轉移酶(DNMT)」為將甲基附接至包裹DNA之組蛋白的酶，且透過此過程，抑制基因之表現。靶向DMNT之抑制劑藉由抑制癌症抑制基因之高甲基化及誘導癌症抑制基因之正常表現而展現抗癌活性。在一個實施例中，靶向DNMT之抑制劑可為阿紮胞苷、地西他濱或瓜達西汀。
如本文所用，術語「週期蛋白依賴性激酶(CDK) 4/6」為藉由調節細胞週期而促進細胞生長，且在各種惡性腫瘤之發展及進展期間過度活化之蛋白質。靶向CDK4/6之抑制劑藉由抑制癌細胞之細胞週期、抑制細胞增殖及誘導細胞死亡來展現抗癌活性。靶向CDK4/6之抑制劑可為阿貝力布(LY2835219)、利波西利或帕泊昔布。
如本文所用，術語「Aurora激酶」為細胞增殖所必需的絲胺酸/蘇胺酸激酶且係指幫助分裂細胞將基因材料分配至子細胞之磷酸轉移酶。Aurora激酶藉由控制染色分體分離而在細胞分裂中起重要作用，且分離中之缺陷可導致腫瘤發生。Aurora A (Aurora 2)在有絲分裂前期期間起作用且涉及中心體(真核細胞中之微管組織中心)之正確複製及分離。Aurora B (Aurora 1)負責將有絲分裂紡錘體連接至著絲點。Aurora C (AURKC)在生殖細胞中起作用。靶向Aurora A之抑制劑可包括MK-5108、赫司沛啶、LY3295668及其類似物。靶向泛Aurora之抑制劑可包括達魯舍替、AMG-900、瑞維新、陶紮色替(VX-680)及其類似物。
如本文所用，術語「WEE1」為屬於Ser/Thr蛋白激酶家族之96 kDa細胞核激酶，亦稱為有絲分裂抑制蛋白激酶Wee1。促有絲分裂因子(MPF)調節由DNA損傷引起之細胞凋亡，且WEE1對MPF之負調節引起異常有絲分裂及對由DNA損傷引起之細胞凋亡的抗性。靶向WEE1之抑制劑可藉由調節WEE1降低癌細胞中對DNA損傷誘導之細胞凋亡的敏感性。靶向WEE1之抑制劑可包括MK-1775 (阿達替布(adavosertib))、阿諾替布(ZN-C3)、ZNL-02-096及其類似物。
如本文所用，術語「膜相關酪胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1 (PKMYT1)」屬於Wee1蛋白激酶家族，且為CDK1磷酸化之調節因子，且為透過CCNE1擴增之加成性致死治療某些類型之DNA損傷反應性癌症的有效治療目標。靶向PKMYT1之抑制劑可包括RP-6306、GSK-1520489A及其類似物。
如本文所用，術語「熱休克蛋白90 (HSP90)」係指幫助其他蛋白質恰當摺疊、使蛋白質自熱應力穩定化且幫助蛋白質降解之伴護蛋白。其可以使許多腫瘤生長所需之蛋白質穩定化。HSP90抑制劑可包括BIIB021、BIIB028、MPC-3100、PU-H71、Debio093、SNX-5422、AUY922及其類似物。
如本文所用，術語「腺苷A3受體(A3AR；ADORA3)」係指G蛋白偶合受體，其結合至Gi/Gq且涉及各種胞內信號傳導路徑及生理功能，且在病理性人類細胞中過度表現，且可介導細胞增殖及細胞死亡。靶向A3AR之治療劑可包括瑞維新、KF-26777、MRS-545、CAY10498及其類似物。
如本文所用，術語「zeste強化子同源物2 (EZH2)」係指參與組蛋白甲基化及最終轉錄抑制之EZH2基因編碼的組蛋白-離胺酸N-甲基轉移酶。因為EZH2幫助癌細胞分裂及增殖，且以比健康細胞中更大的量在包括乳癌、前列腺癌、膀胱癌、子宮癌、腎癌以及黑色素瘤及淋巴瘤之廣泛範圍之癌症中發現，所以其係抗癌治療之有吸引力的目標。靶向EZH2之抑制劑可包括DZNep、EPZ005687、EI1、GSK126、UNC1999、他澤司他、西奈芬淨及其類似物。
如本文所用，術語「含富AT互相作用區域之蛋白質1A (ARID1A)」為SWI/SNF家族之成員，具有解旋酶及ATP酶活性，且藉由改變特定基因周圍之染色質結構調節彼等基因之轉錄。ARID區域為DNA結合區域，其可特異性結合已知藉由SWI/SNF複合體在β-血球蛋白基因座處識別之富AT之DNA序列，且蛋白質之C端可刺激糖皮質激素受體依賴性轉錄活化。此基因中之突變通常見於胃癌、卵巢透明細胞癌及胰臟癌中。靶向EZH2/ARID1A之抑制劑可包括GSK-343及其類似物。
如本文所用，術語「SUMO化」為將小泛素樣調節子(SUMO)多肽共價連接至目標蛋白之離胺酸殘基的轉譯後修飾。SUMO化之酶路徑極類似於泛素化，且包括活化酶、結合酶、連接酶及去結合酶。在癌症及神經疾病中觀測到SUMO化路徑之失調，其中SUMO酶在許多癌症中上調且SUMO位準與預後及疾病進展直接相關。SUMO化抑制劑可包括大衛汀、CID9549553、2-D08及其類似物。
如本文所用，術語「檢查點激酶1 (CHK1；CHEK1)」為調節DNA損傷反應(DDR)及細胞週期檢查點反應之絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶。CHK1之活化引起細胞週期檢查點之起始、細胞週期停滯、DNA修復及細胞凋亡，藉此阻止受損細胞進展通過細胞週期。CHK1過度表現於許多腫瘤中，包括乳癌、結腸癌、肝癌、胃癌及鼻咽癌，且CHK1表現與腫瘤等級及疾病復發之間的正相關性表明CHK1可促進腫瘤生長。靶向CHK1之抑制劑可包括SCH-900776、SRA737、V158411、PF-477736、AZD7762、LY2880070 (普瑞替布)及其類似物。
如本文所用，術語「毛細血管擴張性失調突變(ATM)及RAD3相關激酶(ATR)」係指涉及對某些形式之DNA損傷(例如雙股斷裂及複製應激)之細胞反應的蛋白激酶。正常細胞使用ATM/ATR信號轉導系統修復受損DNA，該系統調節針對雙股DNA斷裂及複製應激之細胞反應，稱為DNA損傷反應(「DDR」)。另一方面，歸因於DNA修復過程中ATM之缺陷，許多癌細胞展示對DNA修復蛋白質，包括ATR之高度依賴性。靶向ATR之抑制劑可為貝佐替布(VX-970)、加塞替布(VX-803)或色拉瑟替(AZD6738)。
如本文所用，術語「組蛋白去乙醯酶(HDAC)」係指自組蛋白及非組蛋白之ε-N-乙醯基離胺酸胺基酸移除乙醯基，且組蛋白更緊地包覆DNA，以透過乙醯化及去乙醯化調節DNA表現之酶。HDAC包括諸如I類(諸如HDAC1、HDAC2及HDAC3)及IIA類(諸如HDAC4、HDAC5及HDAC7)之子群。HDAC抑制劑在對胰臟癌、食道鱗狀細胞癌(ESCC)、多發性骨髓瘤、前列腺癌、胃癌、白血病、乳癌、肝癌、卵巢癌、鼻癌、霍奇金氏淋巴瘤(Hodgkin's lymphoma)及神經母細胞瘤之研究中展現抗癌功效。靶向HDAC之抑制劑可包括帕比諾他(LBH589)、恩替司他、莫塞諾他、曲古黴素A、CBUD‑1001、阿貝司他(PCI-24781、CRA-024781)及其類似物。
如本文所用，術語「AKT (蛋白激酶B：PKB)」為絲胺酸/蘇胺酸特異性蛋白激酶之集合，其在諸如葡萄糖代謝、細胞凋亡、細胞增殖及轉錄之若干細胞過程中起關鍵作用，且與腫瘤細胞存活、增殖及侵襲性相關。常在腫瘤細胞中觀測到AKT，且此等細胞存活依賴於AKT。靶向AKT之抑制劑可包括VQD-002、哌立福新、米替福新、MK-2206、AZD5363、伊巴替布及其類似物。
如本文所用，術語「Polo樣激酶1 (PLK1)」亦稱為絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶1或絲胺酸/蘇胺酸蛋白激酶13 (STPK13)，且為由603個胺基酸構成之66 kDa酶。大部分結腸直腸癌及肺癌係由K-RAS突變引起且已知依賴於PLK1。當細胞培養物中PLK1表現藉由RNA干擾緘默化時，可在不傷害正常細胞的情況下選擇性殺滅K-RAS細胞。靶向PLK1之抑制劑可包括伏拉塞替、利戈色替及其類似物。
如本文所用，術語「溴區域及超末端區域蛋白(BET)」係指識別乙醯化離胺酸殘基之由大約110個胺基酸構成的溴區域蛋白質，包括BRD2、BRD3、BRD4及BRDT。其轉化由乙醯化離胺酸殘基傳輸之信號且將其轉化為各種正常或異常表型。溴區域將失調的細胞乙醯體(acetylome)轉譯成疾病表型，且BET為癌症及多發性硬化症中之目標。靶向BET之抑制劑可包括JQ1、I-BET 151 (GSK1210151A)、I-BET 762 (GSK525762)、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奧林酮、RVX-208、ABBV-744、LY294002、AZD5153、MT-1、MS645及其類似物。
如本文所用，術語「胰島素樣生長因子(IGF)」係與胰島素具有高序列類似性且涉及細胞與生理環境之間通訊的蛋白質，且包括IGF1/2、IGF-1R、IGF-2R及其類似物。IGF-1刺激前列腺癌及乳癌細胞之生長，且已發現IGF涉及諸如癌症及糖尿病之疾病。靶向IGF1/2或IGF-1R之抑制劑可包括NVP-ADW742、芬妥木單抗、美卡舍明、rhIGF-1、BI 885578及其類似物。
如本文所用，術語「磷脂醯肌醇激酶(PIK)」由磷脂醯肌醇3-激酶(PI3K)及磷脂醯肌醇4-激酶(PI4K)組成。PI3K涉及藉由在肌醇環之3-羥基上磷酸化磷酸肌醇進行之細胞信號轉導，且PI4K作用於磷脂醯肌醇(PI)以產生第二信使肌醇-1,4,5-三磷酸酯，且其異常與癌症相關。靶向PIK之抑制劑可包括杜維昔布、布帕利塞、考班昔布、達托里昔布、艾德昔布、帕薩利司、帕克薩昔布、他司利塞、贊德昔布、伊納沃利昔布及其類似物。
如本文所用，術語「週期蛋白依賴性激酶9 (CDK9)」為與P-TEFb相關之週期蛋白依賴性激酶且為細胞週期調節因子。CDK9涉及通常涉及癌症中之轉錄失調的若干蛋白質-蛋白質相互作用網路。靶向CDK9之抑制劑可包括例如AZD4573、阿圖昔布、VIP152、A-1592668、JSH-150、SLS009、AT-7519、羅斯維汀及其類似物。
如本文所用，術語「二氫葉酸還原酶(DHFR)」為使用NADPH作為電子供體將二氫葉酸酯還原成四氫葉酸酯之酶，且為多蛋白複合體TAK/P-TEFb之組分，TAK/P-TEFb為轉錄之延長因子，且藉由使RNA聚合酶II之最大次單元之C端區域磷酸化來藉由RNA聚合酶II起作用。DHFR負責四氫葉酸酯之細胞內位準，且抑制DHFR可限制細胞生長及增殖，其為癌症及細菌感染之標誌。靶向DHFR之抑制劑可包括胺甲喋呤、普拉曲沙(pralatrexate)、培美曲塞(pemetrexed)、雷替曲塞(raltitrexed)、曲美沙特(trimetrexate)、諾拉曲特(nolatrexed)、吡曲克辛(piritrexim)、塔洛曲辛(talotrexin)及其類似物。
如本文所用，術語「干擾素基因刺激蛋白(STING)」係一種活體內感測因子，其識別來自癌細胞之DNA片段，且藉由刺激干擾素基因活化體內之免疫細胞，諸如樹突狀細胞。STING促效劑展現免疫增強作用及癌症血管生成抑制作用。舉例而言，STING促效劑可為CDN、SB11285、DMXAA及其類似物。
本發明之由式I表示之化合物可與上文所描述之其他靶向抑制劑組合使用以增強靶向抑制劑之作用，從而顯著抑制目標蛋白質或基因之表現及活性。特定言之，由式I表示之化合物不僅具有其自身抗癌功效，且亦可提高靶向抑制劑之抗癌功效。因此，當由式I表示之化合物與靶向抑制劑一起使用時，其可展現優於其單獨使用時之抗癌功效總和的抗癌功效。
如本文所用，術語「抗癌病毒治療劑」為藉由將靶向癌細胞之特定基因插入至能夠增殖且具有感染性之病毒中來殺滅癌症的治療劑。抗癌病毒治療劑可為塔里穆尼拉赫韋克(Talimogene Laherparepvec)。
如本文所用，術語「抗體治療劑」為使用識別癌細胞之特定蛋白質作為抗原之抗體展現抗癌作用的治療劑。抗體治療劑可為西妥昔單抗、曲妥珠單抗、利妥昔單抗、替伊莫單抗(ibritumomab)、托西莫單抗(tositumomab)、本妥昔單抗(brentuximab)、奧法木單抗(ofatumumab)、奧比珠單抗、耐昔妥珠單抗(necitumumab)、貝伐單抗、雷莫蘆單抗、納武單抗(nivolumab)、派立珠單抗(pembrolizumab)、阿特珠單抗(atezolizumab)、度伐魯單抗(durvalumab)、伊匹單抗(ipilimumab)及其類似物。
如本文所用，術語「免疫細胞治療劑」為藉由使用免疫細胞(諸如樹突狀細胞、自然殺手細胞、T細胞及其類似物)活化體內免疫反應而展現抗癌作用的治療劑。免疫細胞治療劑係藉由以下方式使用：萃取且增強體內之免疫細胞或對其進行基因修飾且隨後將其注射回體內。代表性免疫細胞治療劑可包括T細胞受體修飾之T細胞(TCR-T)、嵌合抗原受體修飾之T細胞(CAR-T)及其類似物。特定言之，其可為替沙津魯(tisagenlecleucel)或阿基侖賽(axicabtagene ciloleucel)，但不限於此。
如本文所用，術語「免疫檢查點抑制劑」為抑制免疫檢查點蛋白(其抑制免疫細胞之分化、增殖及活性)之活性的物質，且已知其藉由防止癌細胞發揮功能來逃避免疫系統以消除癌細胞。免疫檢查點抑制劑可為選自由以下組成之群的任一者：抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗TIM3抗體、抗GAL9抗體、抗LAG3抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體及抗TIGIT抗體。在一個實施例中，免疫檢查點抑制劑可為伊匹單抗、派立珠單抗、納武單抗、測米匹單抗(cemiplimab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗(avelumab)及度伐魯單抗及其類似物，但不限於此。
如本文所用，術語「抗體藥物結合物(ADC)」為藉由抗體與細胞毒性藥物之化學結合透過靶向遞送而展現高抗癌作用之治療劑。其可為吉妥珠單抗-奧佐米星(gemtuzumab-ozogamicin)、本妥昔單抗-維多汀(brentuximab-vedotin)、曲妥珠單抗-恩他新(trastuzumab-emtansine)、伊珠單抗-奧佐米星(inotuzumab-ozogamicin)及甲磺酸艾日布林(eribulin-mesylate)及其類似物。
抗癌劑可包括一或多種抗癌劑。特定言之，化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽可與二種抗癌劑一起使用。舉例而言，二種抗癌劑可為化學抗癌劑及靶向抗癌劑；化學抗癌劑及抗癌病毒；靶向抗癌劑及抗體治療劑；化學抗癌劑及細胞治療劑；以及化學抗癌劑及免疫檢查點抑制劑。另外，二種抗癌劑可為靶向抗癌劑及抗癌病毒；靶向抗癌劑及抗體治療劑；靶向抗癌劑及細胞治療劑；靶向抗癌劑及免疫檢查點抑制劑。另外，二種抗癌劑可為抗癌病毒及抗體治療劑；抗癌病毒及細胞治療劑；以及抗癌病毒及免疫檢查點抑制劑。另外，二種抗癌劑可為抗體治療劑及細胞治療劑；以及抗體治療劑及免疫檢查點抑制劑。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽可與三種抗癌劑一起使用。除二種抗癌劑之外，亦可進一步包括且使用不同抗癌劑。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽可與四種抗癌劑一起使用。除三種抗癌劑之外，可進一步包括且使用不同抗癌劑。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽可與五種抗癌劑一起使用。除四種抗癌劑之外，可進一步包括且使用不同抗癌劑。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽可與六種抗癌劑一起使用。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽可與抗癌疫苗組合使用。
如本文所用，術語「抗癌疫苗」為藉由向癌症患者投予癌細胞所具有之腫瘤特異性抗原(TSA)以活化免疫系統來增強活體內免疫功能來移除癌細胞的主動性免疫療法。抗癌疫苗可包括DNA疫苗、肽疫苗、細胞疫苗及其類似者，其視抗原之類型及抗原之遞送方法而定，且藉由引入抗原產生之細胞疫苗以及DNA疫苗當前正代表性地進行研發。
化合物、其溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽可與抗癌劑及抗癌疫苗組合使用。此處，化合物及抗癌劑與上述相同。 醫療用途、藥學組成物及投予方法
式1或式I之化合物或其立體異構體、溶劑合物或藥學上可接受之鹽可用於預防或治療SOS1介導之疾病。式I化合物、立體異構體、溶劑合物及藥學上可接受之鹽如上所述。
在本說明書中，術語「預防(preventing)」或「預防(prevention)」係指預防疾病，例如預防可能易患疾病、病狀或病症但又尚未經歷或呈現疾病之病變或病徵之個體的疾病、病狀或病症。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制疾病，例如抑制經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或病徵之個體的疾病、病狀或病症，亦即防止病變及/或病徵進一步發展；或改善疾病，例如改善經歷或呈現疾病、病狀或病症之病變或病徵之個體的疾病、病狀或病症，亦即逆轉病變及/或病徵，例如減輕疾病之嚴重程度。
SOS1介導之疾病可包括可藉由抑制SOS1與RAS家族蛋白質之間或SOS1與RAC1之間的相互作用而預防或治療之疾病。SOS1介導之疾病可包括與SOS1及/或RAS家族蛋白質之異常活性相關之疾病。SOS1介導之疾病可為例如癌症。癌症可為例如胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、膽道癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、尿道上皮癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌或肉瘤。在一個實施例中，癌症可為胰臟癌、肺癌(例如非小細胞肺癌)、膽道癌或結腸直腸癌。
癌症可為例如依賴於RAS家族及MAPK信號傳導路徑之癌症。癌症可包括例如具有以下的癌症：RAS家族及MAPK信號傳導路徑中之蛋白質或基因突變、基因擴增及/或過表現，例如KRAS、NRAS、HRAS、受體酪胺酸激酶(例如EGFR、ErbB2、ErbB3、ErbB4、PDGFR-A/B、FGFR1/2/3、IGF1R、INSR、ALK、ROS、TrkA、TrkB、TrkC、RET、c-MET、VEGFR1/2/3、AXL)、GAP (例如NF1)及SOS1 (例如RAF、MEK之突變、擴增或過表現)。另外，癌症可為RAC1依賴性癌症。
SOS1介導之疾病可為例如與RAS家族蛋白質路徑之失調相關之疾病，亦即RAS蛋白家族病變(RASopathy)。RAS蛋白家族病變可包括：1型神經纖維瘤病(NF1)、努南氏症候群(Noonan syndrome)、伴隨多發性雀斑的努南氏症候群(NSML，亦稱為豹皮症候群(Leopard syndrome))、毛細血管畸形-動靜脈畸形症候群(CM-AVM)、科斯特洛氏症候群(Costello syndrome)、心-顏面-皮膚症候群(CFC症候群)、利吉斯氏症候群(Legius syndrome) (亦稱為NF1樣症候群)或遺傳性齒齦纖維瘤病。
根據一個實施例，式I化合物可藉由抑制SOS1與RAS家族蛋白質之間或SOS1與RAC1之間的相互作用，用於治療與SOS1或RAS家族蛋白質之異常活性，或RAS家族蛋白質路徑之失調相關的疾病。
當用於治療癌症時，本發明化合物可單獨投予或與以下組合投予：其他抗癌療法，諸如放射線療法、紫杉烷衍生物(例如太平洋紫杉醇、多西他賽(docetaxel))、鉑化合物(例如順鉑、卡鉑)、抗代謝物(例如5-FU、吉西他濱(gemcitabine)、阿糖胞苷(cytarabine)、6-硫代鳥嘌呤)、CDK4/6抑制劑(例如阿貝力布(abemaciclib)、帕泊昔布(palbociclib))、免疫治療劑(例如抗CTLA4抗體、抗PD1抗體)、血管生成抑制劑(例如貝伐單抗(bevacizumab)、尼達尼布(nintedanib)、瑞戈非尼(regorafenib))、拓樸異構酶抑制劑(例如伊立替康(irinotecan)、SN-38、阿黴素(doxorubicin))、ERK抑制劑(例如優立替尼(ulixertinib)、賴特基布(rineterkib))、MDM2抑制劑(例如阿佐馬林(alrizomadlin))、PARP抑制劑(例如尼拉帕尼(niraparib))、MCL-1抑制劑、mTOR抑制劑(例如雷帕黴素(rapamycin)、坦羅莫司(temsirolimus)、INK-128 (賽泮替布(sapanisertib))、依維莫司(everolimus))、BET抑制劑(例如JQ1)、CDK9抑制劑(例如AT-7519)、IGF1/2或IGF1-R抑制劑(例如NVP-ADW742)、PIK抑制劑(例如杜維昔布(duvelisib))、EGFR抑制劑(例如阿帕替尼(apatinib)、奧希替尼(osimertinib)、西妥昔單抗(cetuximab)、拉澤替尼(lazertinib)、吉非替尼(gefitinib)、來那替尼(neratinib))、ErbB2 (HER2)抑制劑(例如曲妥珠單抗(trastuzumab)、伊比替尼(irbinitinib)、來那替尼(neratinib))、ALK抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib)、艾樂替尼(alectinib))、MEK抑制劑(例如曲美替尼(trametinib)、考比替尼(cobimetinib))、BCR-ABL抑制劑(例如伊馬替尼(imatinib)、尼羅替尼(nilotinib)、達沙替尼(dasatinib))、FGFR1、FGFR2或FGFR3抑制劑(例如尼達尼布(nintedanib))、ROS1抑制劑(例如克卓替尼(crizotinib)、恩曲替尼(entrectinib)、瑞普替尼(repotrectinib))、c-MET抑制劑(例如特潑替尼(tepotinib))、AXL抑制劑(例如貝西替尼(bemcentinib))、NTRK1抑制劑(例如瑞普替尼(repotrectinib))、RET抑制劑(例如普拉替尼(pralsetinib))、KRAS G12C抑制劑(例如索妥昔布(sotorasib)、達格昔布(adagrasib)、曲美替尼(trametinib)、JDQ443)、KRAS G12D抑制劑(例如MRTX1133)、SHP2抑制劑(例如TNO155)、mutBRAF抑制劑(例如達拉非尼(dabrafenib))、PI3K抑制劑(例如艾培昔布(alpelisib)、阿托昔布(apitolisib))、Aurora A抑制劑(例如MK-5108)、泛Aurora抑制劑(例如達魯舍替(danusertib)、AMG-900、瑞維新(reversine))、BTK抑制劑(例如依魯替尼(ibrutinib))、Wee1抑制劑(例如MK-1775)、DHFR抑制劑(例如胺甲喋呤)、HSP90抑制劑(例如BIIB021)、A3AR拮抗劑(例如瑞維新)、泛素E1酶抑制劑(例如MLN-7243)、Bcl-2抑制劑(例如ABT-737)、EZH2抑制劑(例如GSK-343)、ARID1A抑制劑(例如GSK-343)、SUMO化抑制劑(例如2-D08)、Chk1抑制劑(例如SCH-900776)、HDAC抑制劑(例如恩替司他(entinostat))、JAK1/2抑制劑(例如蘆可替尼(ruxolitinib))、蛋白酶體抑制劑(例如卡非佐米(carfilzomib))、Akt抑制劑(例如伊巴替布(ipatasertib))、GR抑制劑(例如普賴蘇穠(prednisolone))、PLK1抑制劑(例如伏拉塞替(volasertib))或泛RAF抑制劑(例如索拉非尼(sorafenib))等。
本發明之由式I表示之化合物可與上文所描述之其他抗癌療法一起使用以增強抗癌療法之作用，從而顯著抑制目標蛋白質或基因之表現及活性。特定言之，由式I表示之化合物不僅具有其自身抗癌功效，且亦可提高靶向抑制劑之抗癌功效。因此，當式I與以上抗癌療法一起使用時，其可展現優於其單獨使用時之抗癌功效總和的抗癌功效。
在一個實施例中，藥學組成物可包含習知藥學上可接受之載劑、賦形劑或添加劑。藥學組成物可根據習知方法調配，且可製備為各種經口劑型，諸如錠劑、丸劑、散劑、膠囊、糖漿、乳液、微乳液或非經腸劑型，諸如肌肉內、靜脈內或皮下劑型。藥學組成物可為單一組成物或分開的組成物。藥學組成物包含根據一個態樣之化合物、立體異構物、溶劑合物或藥學上可接受之鹽作為藥學組成物之活性成分。
當以口服調配物形式製備藥學組成物時，所用添加劑或載劑之實例可包括纖維素、矽酸鈣、玉米澱粉、乳糖、蔗糖、右旋糖、磷酸鈣、硬脂酸、硬脂酸鎂、硬脂酸鈣、明膠、滑石、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑、稀釋劑及其類似物。當以注射劑形式製備本發明之藥學組成物時，添加劑或載劑可包括水、生理食鹽水、水性葡萄糖溶液、類似水性糖溶液、醇、二醇、醚(例如聚乙二醇400)、油、脂肪酸、脂肪酸酯、甘油酯、界面活性劑、懸浮劑、乳化劑及其類似物。
藥學組成物之劑量為對於個體或患者之治療或預防有效之量，且可視需要經口或非經腸投予。其可以一至若干個分次劑量投予，當經口投予時，基於活性成分以每天每公斤體重0.01至1000 mg，更特定言之0.1至300 mg之量投予，或當非經腸投予時，基於活性成分以每天每公斤體重0.01至100 mg，更特定言之0.1至50 mg之量投予。待向特定個體或患者投予之劑量應根據若干相關因素確定，諸如患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投予時間、投予方法、疾病之嚴重程度及其類似因素，且應瞭解其可由專家適當地增加或減少。以上劑量不意欲以任何方式限制本發明之範疇。一般熟習此項技術之醫師或獸醫可容易判定及開處所需之藥學組成物有效量。舉例而言，醫師或獸醫可以低於實現所要治療作用所需之位準開始藥學組成物中所用之本發明化合物之劑量，且可逐漸增加劑量直至實現所要作用。
在一個實施例中，藥學組成物在其範疇內包括如下藥學組成物，該藥學組成物包含單獨或與醫藥載劑組合的治療有效量之根據一個實施例之化合物中之至少一者作為活性成分。術語「治療有效量」或「有效量」係指足以產生有益或所要臨床結果的量，例如足以緩解、改善、穩定化、逆轉、減緩或延遲疾病進展之量。
任擇地，根據一個實施例之化合物可單獨、與根據另一實施例之化合物組合或與一或多種例如抗癌劑或其他醫藥活性物質的其他治療劑組合同時、分開或依序投予。可組合投予之抗癌劑之實例如上文所描述。
在另一態樣中，提供一種用於預防或治療SOS1介導之疾病之方法，其包含向個體投予式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽，或包含其之藥學組成物。
在方法描述中所提及的術語或要素當中，與已提及者相同的術語或要素與上文描述相同。
投予可為經口或非經腸投予。其可以一至若干個分次劑量投予，當經口投予時，基於活性成分以每天每公斤體重0.01至1000 mg，更特定言之0.1至300 mg之量投予，或當非經腸投予時，基於活性成分以每天每公斤體重0.01至100 mg，更特定言之0.1至50 mg之量投予。待向特定個體或患者投予之劑量應根據若干相關因素確定，諸如患者之體重、年齡、性別、健康狀況、飲食、投予時間、投予方法、疾病之嚴重程度及其類似因素，且其可由專家適當地增加或減少。
如本文所用，術語「個體」係指需要治療疾病之個體，且更具體言之，意謂哺乳動物，諸如人類或非人類靈長類動物、小鼠、犬、貓、馬及牛。
在另一態樣中，提供一種式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽之醫療用途，其用於預防或治療SOS1介導之疾病；或式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽之用途，其用於製造用以預防或治療SOS1介導之疾病之藥劑。
在方法或用途描述中所提及的術語或要素當中，與已提及者相同的術語或要素與上文描述相同。 本發明作用
式I化合物、其溶劑合物、立體異構物或藥學上可接受之鹽具有針對SOS1之有效抑制活性，特定言之，抑制SOS1與RAS家族蛋白質之間或SOS1與RAC1之間的相互作用。另外，當與其他抗癌劑組合時，其展現抑制肺癌、胰臟癌、胃癌及結腸直腸癌中癌細胞生長的協同效應。因此，包含該新穎化合物及抗癌劑作為活性成分之用於治療癌症的藥學組成物可有效地用於預防或治療癌症。
較佳實施例之詳細說明
在下文中，將藉助於以下實例更詳細地描述本發明。然而，以下實例僅用於說明本發明，且本發明之範疇不限於此。 [ 製備實例 ] 製備實例 1 ： 6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸步驟1：甲基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將苯基酸(380 mg，3.1 mmol)、甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(504 mg)、Cu(OAc)2 (113 mg，623 μmol)、吡啶(1.6 g，19.8 mmol)於DCM (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入蒸餾水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(21% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之甲基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯(450 mg，62.7%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.57-7.53 (m, 4H), 7.52-7.47 (m, 1H), 7.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 231.0 [M+H] +。 步驟2：6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
向甲基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯(450 mg，2.0 mmol)於ACN (5 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加3, 4, 6, 7, 8, 9-六氫-2H-嘧啶并[1, 2-a]嘧啶(544 mg，3.9 mmol)，隨後在25℃下攪拌16小時。反應混合物在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其中添加水(20 mL)，用1 N水性HCl溶液酸化(pH=2.0)且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之中間物A (410 mg，粗產物，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.67 (bs, 1H), 7.91 (d, J= 10.0 Hz,1H), 7.52 (m, 5H), 7.13(d, J= 10.0 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 217.0 [M+H] +。 製備實例 2 ： (1R)-1-[3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙胺步驟1：1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
將1-乙烯基氧基丁烷(74.2 g，741 mmol)及TEA (11.2 g，111 mmol)逐滴添加至1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(20.0 g，74.1 mmol)及Pd(PPh 3) 4(4.3 g，3.7 mmol)於n-BuOH (200 mL)中之混合物，且將混合物脫氣，用N 2吹掃3次，且隨後在135℃下在N 2氛圍下攪拌18小時。向混合物中添加4 N HCl (120 mL)及THF (100 mL)且在20℃下攪拌2.5小時。將反應混合物傾入水(600 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(3% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(20.45 g，47.37%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.94 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.69 (s, 1H), 8.53 (s, 1H), 2.75 (s, 3H)。 步驟2：(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(20.5 g，87.7 mmol)於THF (200 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(50.0 g，219 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(13.8 g，114 mmol)，隨後在N 2下在80℃下攪拌14小時。在20℃下用冰水(300 mL)淬滅混合物，且將沉澱物溶解於EtOAc (500 mL)中且濾出。有機層在真空中濃縮以獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(15-20% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(20.4 g，69.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 2.85 (s, 3H), 1.25 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 337.0 [M+H] +。 步驟3：(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(20.4 g，60.5 mmol)於THF (200 mL)及H 2O (4 mL)中之溶液中添加NaBH 4(1.6 g，42.4 mmol)，隨後在N 2下在-78℃下攪拌3小時。在20℃下反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(150 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL)稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。比率為95:5之二種非鏡像異構物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之主要產物(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(14.3 g，69.9%產率，＞99% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 339.0 [M+H] +。 步驟4：(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
在0℃下向(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(14.3 g，42.3 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加4N HCl/二㗁烷(50 mL)，隨後在0℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物以獲得殘餘物，殘餘物在20℃下用MTBE (200 mL)濕磨20分鐘(min)，且過濾混合物，得到呈灰白色固體狀之中間物B (8.4 g，73.4%產率，HCl鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (br s, 3H), 8.79 (s, 1H), 8.50 (s, 2H), 4.75 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 235.1 [M+H] +。 製備實例 3 ： 3-[(1R)-1- 胺基乙基 ]-5-( 三氟甲基 ) 苯胺
向中間物B (3.00g，11.09 mmol，HCl鹽)於MeOH (30 mL)中之溶液中添加Pd/C (600 mg，10%純度)，隨後在H 2(40 Psi)下在20℃下攪拌5小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈淡黃色固體狀之中間物C (2.5 g，93.72%產率，HCl鹽)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.49 (brs, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (brd, J= 5.2 Hz, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.44-4.24 (m, 1H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 205.0 [M+H] +。 製備實例 4 ： 2-[3-[(1R)-1- 胺基乙基 ] 苯基 ]-2,2- 二氟乙醇步驟1：2-(3-乙醯基苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向1-(3-碘苯基)乙酮(5.0 g，20.32 mmol)於DMSO (50 mL)中之溶液中添加Cu (3.87 g，60.96 mmol)及2-溴-2, 2-二氟-乙酸乙酯(12.37 g，60.96 mmol)，隨後在N 2下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(8% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(3-乙醯基苯基)-2, 2-二氟-乙酸乙酯(2.93 g，52.38%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.19 (s, 1H), 8.09 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.31 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.64 (s, 3H), 1.31 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 243.0 [M+H] +。 步驟2：2-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向2-(3-乙醯基苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(2.93 g，12.10 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(6.90 g，30.24 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.91 g，15.73 mmol)，隨後在80℃下攪拌12小時。在20℃下用冰水(80 mL)淬滅混合物，且將沉澱物溶解於EtOAc (200 mL)中且濾出。有機層在真空中濃縮以獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(12% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(3.0 g，63.90%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.10 (s, 1H), 8.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.54 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 4.32 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.80 (s, 3H), 1.34 (s, 12H); LC/MS (ESI) m/z = 346.0 [M+H] +。 步驟3：(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-78℃下向2-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(1 g，2.90 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加NaBH 4(240.97 mg，6.37 mmol)，隨後在0℃下攪拌2小時。在20℃下反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(40 mL)淬滅，用EtOAc (30 mL)稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。以約3:1之比率產生之非鏡像異構物經歷矽膠管柱層析(22% EtOAc/石油醚)的第一純化，得到產物。使產物經歷製備型HPLC (Xtimate C18 150*40 mm*10 μm；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：25%-55%，10分鐘)以分離主要產物。隨後，CH 3CN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈無色油狀之(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(613 mg，46.17%產率，99.90%純度，94.9% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.54 (s, 1H), 7.48-7.40 (m, 3H), 4.59-4.50 (m, 1H), 3.95 (t, J= 13.6 Hz, 2H), 3.52 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 1.75 (s, 1H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.23 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 306.3 [M+H] +。 步驟4：2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]苯基]-2,2-二氟-乙醇的合成
向(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(613 mg，2.01 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之溶液中添加4N HCl/二㗁烷(5 mL)，隨後在0℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈淡黃色油狀之中間物D (400 mg，粗產物)。LC/MS (ESI) m/z = 202.0 [M+H] +。 製備實例 5 ： 2-[3-[(1R)-1- 胺基乙基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-2,2- 二氟 - 乙醇步驟1：1-(2-氟-3-碘-苯基)乙醇的合成
在-78℃下向2-氟-3-碘-苯甲醛(4.0 g，16.00 mmol)於THF (40 mL)中之溶液中逐滴添加MeMgBr (3 M，8.00 mL)，隨後攪拌3小時。反應混合物傾入飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(7% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-(2-氟-3-碘-苯基)乙醇(4.45 g，83.63%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.72-7.64 (m, 1H), 7.55-7.45 (m, 1H), 6.93 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.20 (q, J= 6.4 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 6.4 Hz, 3H)。 步驟2：1-(2-氟-3-碘-苯基)乙酮的合成
向1-(2-氟-3-碘-苯基)乙醇(4.45 g，16.73 mmol)於MeCN (50 mL)中之溶液中添加TPAP (587.80 mg，1.67 mmol)及NMO (2.94 g，25.09 mmol)，隨後在20℃下攪拌2小時。過濾混合物且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(0% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氟-3-碘-苯基)乙酮(3.8 g，12.95 mmol，77.44%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.97-7.88 (m, 1H), 7.85-7.78 (dm, 1H), 7.00 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.65 (d, J= 5.2 Hz, 3H)。 步驟3：2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向1-(2-氟-3-碘-苯基)乙酮(3.0 g，11.36 mmol)及2-溴-2,2-二氟-乙酸乙酯(6.92 g，34.09 mmol，4.38 mL)於DMSO (30 mL)中之溶液中添加Cu (2.17 g，34.09 mmol)，隨後在80℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(1.8 g，56.05%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 8.08-8.00 (m, 1H), 7.87-7.81 (m, 1H), 7.36 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.42-4.37 (m, 2H), 2.66 (d, J= 5.2 Hz, 3H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 261.0 [M+H] +。 步驟4：2-[3-[[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(1.8 g，6.92 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.26 g，10.38 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(4.73 g，20.75 mmol)，隨後在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)及EtOAc (30 mL)中且過濾，且用EtOAc萃取濾液。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之2-[3-[[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(1.9 g，74.09%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.86-7.72 (m, 2H), 7.32 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.44-4.30 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 364.0 [M+H] +。 步驟5：(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-78℃下向2-[3-[[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(900 mg，2.48 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加NaBH 4(210 mg，5.55 mmol)，且將混合物緩慢升溫至10℃且隨後在10℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入冰水(30 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物經歷矽膠管柱層析(50% EtOAc/石油醚)之第一純化，且隨後分離二種非鏡像異構物(呈約3:1比率)且藉由使用製備型HPLC (Xtimate C18 150*40 mm*10 μm；移動相：[水(NH 3H 2O)-ACN]；B%：25%-55%，10分鐘)純化。CH 3CN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之主要產物(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(440 mg，50.90%產率，92.65%純度，＞99% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.70 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.48-7.39 (m, 1H), 7.35-7.25 (m, 1H), 5.87 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.70 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.68 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 324.3 [M+H] +。 步驟6：2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醇的合成
在0℃下向(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(440 mg，1.36 mmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加4 N HCl/二㗁烷(2 mL)，隨後在0℃下攪拌1小時。混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之中間物E (347 mg，100%產率，HCl鹽)。LC/MS (ESI) m/z = 220.0 [M+H] +。 製備實例 6 ：甲基 -5- 溴 -6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯步驟1：甲基-5-溴-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(3.0 g，19.46 mmol)於AcOH (60 mL)中之溶液中添加KOAc (6.69 g，68.13 mmol)及Br 2(6.84 g，42.82 mmol，2.21 mL)，隨後在90℃下攪拌12小時。混合物藉由添加水性NaHSO 3溶液(500 mL，3 mol/L)淬滅且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之甲基-5-溴-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(3.0 g，54.24%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.94 (brs, 1H), 8.26 (s, 1H), 3.85 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 232.9 [M+H] +。 步驟2：甲基-5-溴-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向甲基-5-溴-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(3.00 g，12.87 mmol)及苯基酸(2.35 g，19.31 mmol)於DCM (40 mL)中之溶液中添加吡啶(6.62 g，83.68 mmol)及Cu(OAc) 2(1.17 g，6.44 mmol)，隨後在30℃下攪拌24小時。反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(15% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之中間物F (2.5 g，57.43%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 309.0 [M+H] +。 製備實例 7 ：甲基 -1-(2- 硝基苯基 )-6- 側氧基嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(1 g，6.49 mmol)、1-氟-2-硝基-苯(1.10 g，7.79 mmol)及K 2CO 3(1.35 g，9.73 mmol)於DMF (10 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(40% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之中間物G (1.2 g，57.34%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 275.9 [M+H] +。
此外，以下中間物G-1至中間物G-4以與中間物G類似之方法製備。 製備實例 8 ：甲基 -6- 側氧基 -1- 苯基 -4-( 三氟甲基磺醯基氧基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯步驟1：3-側氧基-2-(苯基亞肼基)戊二酸二甲酯的合成
在5℃下HCl (10.20 g，100.71 mmol，10 mL，36%純度)、蒸餾水(20 mL)及苯胺(1.86 g，19.98 mmol，1.82 mL)之混合物用NaNO 2(1.38 g，19.98 mmol)於蒸餾水(15 mL)中之溶液處理。將溶液傾入3-側氧基戊二酸二甲酯(3.48 g，19.98 mmol，2.88 mL)於EtOH (12 mL)中及NaOAc (12 g，146.28 mmol)於蒸餾水(40 mL)中之混合物中，且用EtOAc萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之3-側氧基-2-(苯基亞肼基)戊二酸二甲酯(5.5 g，89.02%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 11.99 (s, 1H), 7.49-7.40 (m, 4H), 7.19-7.10 (m, 1H), 3.89 (s, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.62 (s, 3H)。 步驟2：甲基-4-羥基-6-側氧基-1-苯基嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
3-側氧基-2-(苯基亞肼基)戊二酸二甲酯(5.30 g，19.05 mmol)於1,2-二氯苯(50 mL)中之溶液在175℃下攪拌3小時。混合物藉由矽膠管柱層析(35% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之甲基-4-羥基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯(2.6 g，52.67%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 13.10-10.54 (m, 1H), 7.58-7.42 (m, 5H), 6.21 (s, 1H), 3.88-3.78 (m, 3H)。 步驟3：甲基-6-側氧基-1-苯基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
在-70℃下向甲基-4-羥基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯(200 mg，812.29 µmol)於DCM (4 mL)中之溶液中逐滴添加於DCM (10 mL)中的三氟甲磺酸酐(Tf 2O，297.93 mg，1.06 mmol，174.23 μL)，且混合物在20℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(12% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之中間物H (220 mg，71.60%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 379.0 [M+H] +)。 製備實例 9 ： (1R)-1-(3- 乙氧基苯基 ) 乙胺步驟1：1-(3-乙氧基苯基)乙酮的合成
向1-(3-羥基苯基)乙酮(5.00 g，36.7 mmol)及碘乙烷(10.5 g，67.2 mmol)於丙酮(50 mL)中之混合物中添加K 2CO 3(10.2 g，73.5 mmol)，隨後在N 2下在25℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，且減壓濃縮濾液，獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色油狀之1-(3-乙氧基苯基)乙酮(5.65 g，93.69%產率)。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.52 (td, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.36 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.05-7.13 (m, 1H), 4.08 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 2.60-2.58 (m, 3H), 1.43 (t, J= 6.8 Hz, 3H)。 步驟2：(R)-N-[1-(3-乙氧基苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-(3-乙氧基苯基)乙酮(1.50 g，9.14 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.66 g，13.7 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(6.25 g，27.4 mmol)，隨後在80℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中，接著獲得大量白色固體且過濾混合物。濾餅用EtOAc洗滌，接著合併濾液且分離，且有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-18% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(R)-N-[1-(3-乙氧基苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.20 g，90.07%產率)。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ = 7.50-7.36 (m, 2H), 7.32 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 4.07 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.75 (s, 3H), 1.43 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.32 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 268.1 [M+H] +。 步驟3：(R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
在-78℃下向(R)-N-[1-(3-乙氧基苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(900 mg，3.37 mmol)於THF (10 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中逐滴添加NaBH 4(285 mg，7.53 mmol)，且隨後混合物在-78℃下攪拌10分鐘且升溫至0℃。所得混合物在0℃下再攪拌2小時。混合物用水(20 mL)稀釋且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈非鏡像異構物之混合物形式之殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(0-17% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之主要產物(R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(716 mg，78.96%產率)。 1H NMR (400MHz, 氯仿- d) δ 7.29 (s, 1H), 7.28-7.30 (m, 1H), 6.92-6.97 (m, 2H), 6.84 (dd, J= 8.4, 2.0 Hz, 1H), 4.51-4.58 (m, 1H), 4.04-4.09 (m, 2H), 3.45 (brs, 1H), 1.29-1.79 (m, 15H); LC/MS (ESI) m/z = 270.1 [M+H] +。 步驟4：(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙胺的合成
(R)-N-[(1R)-1-(3-乙氧基苯基)乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(60.0 mg，223 µmol)於4 N HCl/二㗁烷(1 mL)中之溶液在20℃下攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮，得到呈無色油狀之中間物I (53 mg，粗產物，HCl鹽)。LC/MS (ESI) m/z = 166.1 [M+H] +。 製備實例 10 ： (1R)-1-(3- 三甲基矽基苯基 ) 乙胺
在-78℃下向(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(100 mg，499.81 μmol)於THF (2 mL)中之溶液中逐滴添加n-BuLi (2.5 M，899.66 μL)，且混合物攪拌1小時且隨後其中在-78℃下添加三甲基氯矽烷(135.75 mg，1.25 mmol，158.59 μL)。在20℃下攪拌所得混合物17小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取，且有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淡黃色油狀物之中間物J (22 mg，22.76%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ  7.49 (s, 1H), 7.44-7.40 (m, 1H), 7.38-7.32 (m, 2H), 4.14 (dd, J= 3.6, 6.8 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 0.28 (s, 9H)。 製備實例 11 ：甲基 -5- 側氧基 -4- 苯基 - 吡 𠯤 -2- 甲酸酯
除了使用甲基-6-側氧基-1H-吡𠯤-3-甲酸酯代替甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯，以與製備實例1之步驟1中相同的方法製備中間物K。LC/MS (ESI) m/z = 231.0 [M+H] +。
此外，以下中間物K-1至K-22以與中間物K之方法類似的方法製備。 製備實例 12 ： (1R)-1-[(3- 五氟 -λ 6- 氫硫基 ) 苯基 ] 乙胺
藉由將製備實例2之步驟1中所使用之起始材料及試劑改變為1-溴-3-五氟-λ 6-氫硫基苯、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷、Pd(PPh 3) 2Cl 2及二㗁烷，以與製備實例2之步驟1至4中相同的方式製備中間物L。LC/MS (ESI) m/z = 247.1 [M+H] +。 製備實例 13 ： (R)-3-(1- 胺基乙基 )-2- 氟苯甲腈
以與製備實例12類似之方法製備中間物M。MS (ESI) m/z = 164.1 [M+H] +。 製備實例 14 ： (R)-1-(2- 甲基 -5- 硝基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙胺步驟1：1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯的合成
在0℃下向1-溴-2-甲基-3-(三氟甲基)苯(10 g，41.84 mmol)於H 2SO 4(80 mL)中之混合物緩慢添加HNO 3(54.480 g，864.59 mmol，38.91 mL)，隨後在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。反應混合物用冰冷水(100 mL)淬滅且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(0% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(6 g，50.49%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.69 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 2.58 (d, J= 1.2 Hz, 3H)。 步驟2至5：(R)-1-(2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基)乙胺的合成
藉由使用1-溴-2-甲基-5-硝基-3-(三氟甲基)苯作為起始材料以與製備實例12中相同的方式製備中間物N。MS (ESI) m/z = 248.08 [M+H] +。 製備實例 15 ： 1-[3-( 二甲基胺甲醯基 )-4- 甲氧基 - 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸步驟1：5-溴-2-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺的合成
向5-溴-2-甲氧基-苯甲酸(1 g，4.33 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加DIEA (2.24 g，17.31 mmol，3.02 mL)及HATU (2.47 g，6.49 mmol)。在25℃下攪拌混合物0.5小時。向其中添加N-甲基甲胺鹽酸鹽(1.06 g，12.98 mmol)，且在60℃下攪拌所得混合物12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(35% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之5-溴-2-甲氧基-N,N-二甲基-苯甲醯胺(930 mg，83.25%產率)。MS (ESI) m/z = 258.0 [M+H] +。 步驟2：1-[3-(二甲基胺甲醯基)-4-甲氧基-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(89.57 mg，581.14 μmol)、5-溴-2-甲氧基-N,N-二甲基苯甲醯胺(100 mg，387.43 μmol)、CuI (73.79 mg，387.43 μmol)、(1R,2R)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(110.22 mg，774.86 μmol)及K 2CO 3(160.64 mg，1.16 mmol)於DMF (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌6小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。丟棄合併之有機層。水層藉由1 N HCl水溶液調節至pH=3-4，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之中間物O (50 mg，40.67%產率)。MS (ESI) m/z = 318.1 [M+H] +。 製備實例 16 ： (R)-1-(3-(1- 胺基乙基 )-2- 氟苯基 )-1,1- 二氟 -2- 甲基丙 -2- 醇步驟1：2-[3-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯的合成
向製備實例5之步驟3中所獲得之2-(3-乙醯基-2-氟-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯(7.1 g，27.29 mmol)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加三甲氧基甲烷(8.69 g，81.86 mmol，8.97 mL)及NBS (291.39 mg，1.64 mmol)。在50℃下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(10% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之2-[3-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(6.42 g，76.82%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.80 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.39 - 4.31 (m, 2H), 3.08 (s, 6H), 1.53 (s, 3H), 1.20 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟2：1-[3-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟苯基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇的合成
在0℃下將2-[3-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙酸乙酯(6.42 g，20.96 mmol)及MeMgBr (1 M，62.88 mL)於THF (65 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在0℃下攪拌4小時。在20℃下反應混合物藉由添加飽和NH 4Cl水溶液(100 mL)淬滅，用EtOAc (100 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。混合物經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到粗產物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(10% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之1-[3-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟苯基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇(4.5 g，73.45%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.70 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 3.11 - 3.07 (m, 6H), 1.54 (s, 3H), 1.20 (s, 6H)。 步驟3：1-[3-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟苯基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇的合成
製備1-[3-(1,1-二甲氧基乙基)-2-氟-苯基]-1,1-二氟-2-甲基-丙-2-醇(4.5 g，15.40 mmol)及TsOH (5.30 g，30.79 mmol)於H 2O (4.5 mL)及EtOH (45 mL)中之溶液。在N 2下在15℃下攪拌反應混合物2小時。溶液在減壓下濃縮，且反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。呈黃色油狀之粗產物1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-2-氟-苯基]乙酮(3.7 g，97.61%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.94 - 7.87 (m, 1H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 5.42 (s, 1H), 2.60 - 2.57 (m, 3H), 1.22 (s, 6H)。 步驟4至6：(R)-1-(3-(1-胺基乙基)-2-氟苯基)-1,1-二氟-2-甲基丙-2-醇的合成
以與製備實例5之步驟4至6中相同之方式製備中間物P。LC/MS (ESI) m/z = 247.1 [M+H] +。 製備實例 17 ：甲基 -1-(2- 甲基噻唑 -5- 基 )-6- 側氧基嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(150 mg，973.25 µmoL)、5-溴-2-甲基-噻唑(207.94 mg，1.17 mmol)、CuI (18.54 mg，97.32 µmoL)、CsF (443.52 mg，2.92 mmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(27.69 mg，194.60 µmoL)於MeCN (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在85℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(45% EtOAc/PE)純化，得到呈灰白色固體狀之中間物Q (70 mg，16.89%產率)。MS (ESI) m/z = 252.1 [M+H] +
以下中間物Q-1、Q-2及Q-3以類似方式製備。 製備實例 18 ：甲基 -1-(1,3- 二氫異苯并呋喃 -5- 基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(150.99 mg，979.65 μmol)、5-溴-1,3-二氫異苯并呋喃(194.99 mg，979.65 μmol，1.0當量)、K 2CO 3(406.18 mg，2.94 mmol)、CuI (186.58 mg，979.65 μmol)及(1S,2S)-N1,N2-二甲基環己烷-1,2-二胺(278.70 mg，1.96 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(32% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之中間物R (60 mg，14.32%產率)。MS (ESI) m/z = 273.1 [M+H] +。 製備實例 19 ：甲基 -1-(5- 氯 -1- 甲基 - 吡唑 -4- 基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
於MeCN (6 mL)中添加甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯、中間物K-22 (300 mg，1.28 mmol)、Select F (680.66 mg，1.92 mmol)及ZrCl 4(59.70 mg，256.18 μmol，21.32 μL)。在80℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(35% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之中間物S (123 mg，35.74%產率)。MS (ESI) m/z = 269.1 [M+H] +。 製備實例 20 ：甲基 -4- 苯胺基 -1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
向碘苯(155.01 mg，759.81 μmol，84.70 μL)及甲基-4-胺基-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，379.90 μmol)於甲苯(5 mL)中之混合物中添加Xantphos (21.98 mg，37.99 μmol)、t-BuONa (54.77 mg，569.86 μmol)及Pd 2(dba) 3(34.79 mg，37.99 μmol)，且反應混合物在N 2下在100℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(61% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之中間物T (28 mg，15.91%產率)。MS (ESI) m/z = 340.0 [M+1+H] +。 製備實例 21 ： 1-[3-(4- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲酸酯
將中間物K-1 (200 mg，620.82 μmol)、4-甲基-1,2,4-三唑(67.06 mg，807.07 μmol)、Pd(OAc) 2(13.94 mg，62.08 μmol)、四氟硼酸三環己基鏻(45.72 mg，124.16 μmol)、2,2-二甲基丙酸(126.81 mg，1.24 mmol，142.64 μL)及K 2CO 3(171.61 mg，1.24 mmol)於甲苯(2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌144小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(8% MeOH/DCM)純化，得到呈無色油狀之中間物U (180 mg，21.38%產率，23.912%)。MS (ESI) m/z = 324.9 [M+H] +。
另外，以下中間物U-1、U-2、U-3、U-4及U-5以類似方式製備。 製備實例 21A ： 1-[4- 甲基 -3-(3- 甲基三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸
將甲基-1-(3-溴-4-甲基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，309.46 μmol)、1-甲基三唑(51.43 mg，618.92 μmol)、K 2CO 3(85.54 mg，618.92 μmol)、Pd(OAc) 2(6.95 mg，30.95 μmol)及XPhos (29.51 mg，61.89 μmol)於DMF (4 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL)萃取。丟棄合併之有機層。水層藉由1 N HCl水溶液調節至pH=2-3，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之中間物U-5 (80 mg，29.26%產率)。LCMS (ESI) m/z = 321.1 [M+H] +)。 製備實例 22 ：乙基 -1-[3-(1- 甲基四唑 -5- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲酸酯
將中間物K-1 (104.55 mg，324.54 μmol)、1-甲基四唑(54.57 mg，649.08 μmol)、KOAc (63.70 mg，649.08 μmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(22.78 mg，32.45 μmol)於NMP (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(48% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之中間物V (154 mg，68.66%產率)。MS (ESI) m/z = 326.0 [M+H] +。 製備實例 23 ： (R)-1-(2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙胺
以與製備實例2之步驟2至4中相同之方式製備中間物W。 製備實例 24 ： 1-(2- 氯 -3- 氟苯基 ) 乙胺
以與製備實例2之步驟2至4中相同之方式製備中間物X。 製備實例 25 ： (R)-1-(1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙烷 -1- 胺
以與製備實例2之步驟2至4中相同之方式製備中間物Y。LC/MS m/z = 112.7 [M+H] +。 製備實例 26 ： (R)-1-(5- 溴噻吩 -2- 基 ) 乙胺
以與製備實例2之步驟2至4中相同之方式，製備呈黃色固體狀之中間物Z。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.06 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 6.89 (dd, J= 0.8, 4.0 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 4.57 (t, V = 6.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.12 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 311.8 [M-16+H] +。 製備實例 27 ： (R)-1-(5- 溴噻唑 -2- 基 ) 乙胺步驟1：(NZ,S)-N-[1-(5-溴噻唑-2-基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-(5-溴噻唑-2-基)乙酮(500 mg，2.43 mmol)於THF (8 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(8.31 g，36.5 mmol)及(S)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(1.18 g，9.72 mmol)，隨後在N 2下在95℃下攪拌16小時。混合物用EtOAc (20 mL)稀釋，用水(30 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×2)萃取。混合物經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,S)-N-[1-(5-溴噻唑-2-基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(700 mg，93.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.82 (s, 1H), 2.81 (s, 3H), 1.32 (s, 9H); LC/MS (EI) m/z = 310.9 [M+H] +。 步驟2：(S)-N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向(NZ,S)-N-[1-(2-溴噻唑-5-基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(620 mg，2.00 mmol)於THF (5 mL)中之溶液中添加三二級丁基硼氫化鋰(L-selectride) (1 M，4.01 mL)，隨後在N 2下在-70℃下攪拌1小時。在20℃下反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(10 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之主要產物(S)-N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(610 mg，95%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.62 (s, 1H), 4.84-4.75 (m, 1H), 3.55 (d, J= 6.4 Hz, 1H), 1.73 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.30 (s, 9H); LC/MS (EI) m/z = 311.0 [M+H] +。 步驟3：(R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]乙胺的合成
在0℃下向(S)-N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(200 mg，643 μmol)於MeOH (2 mL)中之溶液中添加4N HCl/二㗁烷溶液(2.00  mL)，隨後在20℃下攪拌1小時。在減壓下濃縮混合物，得到呈黃色固體狀之中間物AA之HCl鹽。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (s, 3H), 7.98 (s, 1H), 4.88-4.75 (m, 1H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H) 製備實例 27A ： (R)-1-(2- 溴噻唑 -5- 基 ) 乙胺
以與製備實例27中相同的方式製備中間物AA-1。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.52 (s, 3H), 7.79 (s, 1H), 4.86 - 4.76 (m, 1H), 1.57 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。 製備實例 28 ：甲基 -1-[3-( 二甲基胺甲醯基 )-2- 氟 - 苯基 ]-4- 羥基 -6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯步驟1：2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺的合成
將2-氟-3-硝基-苯甲酸(2.9 g，15.67 mmol)、N-甲基甲胺鹽酸鹽(5.55 g，47.00 mmol，HCl)、DIEA (8.10 g，62.67 mmol，10.92 mL)及HATU (8.94 g，23.50 mmol)於DMF (30 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌3.5小時。將反應混合物傾入水(250 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 4)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由急驟矽膠層析(12% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之2-氟-N,N-二甲基-3-硝基苯甲醯胺(4.3 g，68.56%產率)。MS (ESI) m/z = 213.1 [M+H] +。 步驟2：3-胺基-2-氟-N,N-二甲基-苯甲醯胺的合成
將2-氟-N,N-二甲基-3-硝基-苯甲醯胺(4.3 g，20.27 mmol)、Fe (11.32 g，202.66 mmol)及NH 4Cl (10.84 g，202.66 mmol)於EtOH (40 mL)及H 2O (8 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌1.5小時。過濾混合物，且將濾液傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×4)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到3-胺基-2-氟-N,N-二甲基-苯甲醯胺(粗產物，2.81 g，71.75%產率)。MS (ESI) m/z = 183.1 [M+H] +。 步驟3及4：甲基-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-4-羥基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
除了製備實例8之步驟1中使用3-胺基-2-氟-N,N-二甲基-苯甲醯胺代替苯胺，以與製備實例8之步驟1及2相同之方式製備中間物AB。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ= 12.46 - 12.04 (m, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.53 (ddd, J= 1.6, 6.0, 7.6 Hz, 1H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 6.23 (s, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.01 (s, 3H), 2.86 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 336.1 [M+H] +。 製備實例 29 ：甲基 -1-[3-( 二甲基胺甲醯基 )-2- 氟 - 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯步驟1：甲基-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
以與製備實例8之步驟3相同之方式獲得呈黃色油狀的甲基-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸酯(554 mg，73.37%產率)。MS (ESI) m/z = 468.0 [M+H] +。 步驟2：甲基-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸酯(554 mg，1.19 mmol)、Pd(OAc) 2(39.92 mg，177.81 µmoL)、DPPP (146.67 mg，355.62  µmoL)及Et 3SiH (179.19 mg，1.54 mmol，246.14 µL)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(46% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之中間物AC (215 mg，50.51%產率)。MS (ESI) m/z = 320.0 [M+H] +。 製備實例 30 ： 5-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲酸步驟1及2：4-羥基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
除了製備實例8之步驟1中使用1-甲基-1H-吡唑-4-胺代替苯胺，以與製備實例8之步驟1及2中相同之方式製備甲基-4-羥基-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯。MS (ESI) m/z = 250.1 [M+H] +。 步驟3：甲基-4-氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-4-羥基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(4.3 g，17.19 mmol)於POCl 3(50 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在90℃下攪拌8小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。呈黃色固體狀之甲基-4-氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(粗產物，4.1 g，82.21%產率)未經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 268.9 [M+H] +。 步驟4：甲基-4-疊氮基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向甲基-4-氯-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(4.1 g，15.26 mmol)於DMF (45 mL)中之溶液中添加NaN 3(1.4 g，21.54 mmol)。在20℃下攪拌混合物5小時。將反應混合物用Na 2CO 3水溶液調節至PH＞9且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。向水層中添加冰冷水(水層:水=1:50)且用NaOH水溶液調節至pH=11。隨後，水層中逐滴添加飽和NaClO水溶液(50 mL)且在20℃下攪拌12小時。呈黃色固體狀之甲基-4-疊氮基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(粗產物，4.2 g，99.71%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 275.9 [M+H] +。 步驟5：甲基-4-胺基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-4-疊氮基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(4.2 g，15.26 mmol)及Pd/C (1 g，15.26 mmol，10%純度)於MeOH (30 mL)及AcOH (30 mL)中之混合物脫氣且用H 2吹掃3次，且隨後混合物在H 2氛圍下在60℃下攪拌6小時。過濾混合物且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之甲基-4-胺基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯(4 g，68.17%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.23 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.02 (br s, 2H), 5.85 (s, 1H), 3.87 (s, 6H); MS (ESI) m/z = 249.9 [M+H] +。 步驟6：甲基-4-胺基-5-碘-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-4-胺基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(4 g，16.05 mmol)、NIS (3.79 g，16.85 mmol)於DMF (40 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌3小時。過濾混合物，獲得殘餘物。在20℃下用DCM (50 mL)濕磨殘餘物30分鐘。混合物經過濾，得到呈灰白色固體狀之甲基-4-胺基-5-碘-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(2.4 g，38.07%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.23 (br s, 1H), 7.78 (br s, 1H), 7.08 (br s, 2H), 3.88 (br s, 6H); MS (ESI) m/z = 375.8 [M+H] +。 步驟7：甲基-4-胺基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-4-胺基-5-碘-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(900 mg，2.40 mmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(589.12 mg，6.00 mmol)、CuI (45.69 mg，239.92 μmol)、TEA (728.32 mg，7.20 mmol，1.00 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(168.40 mg，239.92 μmol)於THF (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在70℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(30% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之甲基-4-胺基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯(700 mg，74.25%產率)。MS (ESI) m/z = 346.1 [M+H] +。 步驟8：5-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸的合成
在0℃下向甲基-4-胺基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-5-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯(200 mg，578.99 μmol)於NMP (2 mL)中之溶液中添加NaH (27.79 mg，694.79 μmol)。在100℃下，在N 2氛圍下，攪拌混合物0.5小時。反應物用EtOH緩慢淬滅直至無氫氣釋出。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。丟棄有機層。水層用1 N HCl水溶液調節至pH=3至4。水層藉由逆相HPLC (10% MeOH/H 2O)純化，得到呈黃色固體狀之中間物AD (110 mg，65.52%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.83 (br s, 1H), 8.27 (br s, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.40 (br s, 1H), 6.68 (br s,1H), 4.03 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 260.0 [M+H] +。
此外，以下中間物AD-1以與中間物AD相同之方式製備。 製備實例 31 ：甲基 -4- 側氧基 -5- 苯基 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲酸酯步驟1至5：甲基-4-胺基-6-側氧基-1-苯基-5-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
以與製備實例30之步驟3至7中相同的方式，使用製備實例8之步驟2中獲得的甲基-4-羥基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯作為起始材料製備甲基-4-胺基-6-側氧基-1-苯基-5-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯。 步驟6：甲基-4-側氧基-5-苯基-1H-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸酯的合成
將甲基-4-胺基-6-側氧基-1-苯基-5-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯(90 mg，263.59 μmol)及CuI (25.10 mg，131.80 μmol)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(30% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之中間物AE (20 mg，25.99%產率)。MS (ESI) m/z = 270.1 [M+H] + 製備實例 32 ：甲基 -5-(2- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲酸酯
以與製備實例30中相同之方式，使用2-氟苯胺作為起始材料，製備呈黃色固體狀之中間物AF (1.23 g，58.08%產率)。 1H NMR (400MHz, 氯仿- d) δ = 10.09 (s, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 7.33 (t, J= 2.8 Hz, 1H), 7.26-7.30 (m, 1H), 7.20-7.25 (m, 1H), 6.99 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 4.02 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 165.1 [M+H] +。 製備實例 33 ：乙基 -4- 側氧基 -5- 苯基 - 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲酸酯步驟1：2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)噻吩-3-甲酸乙酯的合成
向1,4-二噻𠮿-2,5-二醇(5.0 g，32.84 mmol)及3-側氧基戊二酸二乙酯(19.92 g，98.53 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之溶液中添加LiBr (855.75 mg，9.85 mmol)。在105℃下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)噻吩-3-甲酸乙酯(4.74 g，59.56%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.45 (d, J=5.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 4.30 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.22-4.16 (m, 4H), 1.35 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟2：2-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)噻吩-3-甲酸乙酯的合成
向2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙基)噻吩-3-甲酸乙酯(2.0 g，8.25 mmol)於苯甲醚(50 mL)中之溶液中添加SeO 2(2.29 g，20.64 mmol)。在125℃下攪拌混合物16小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/PE)純化以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之2-(2-乙氧基-2-側氧基乙醯基)噻吩-3-甲酸乙酯(840 mg，39.71%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 7.64 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.41-4.35 (m, 2H), 4.35-4.29 (m, 2H), 1.38 (td, J=7.2, 14.0 Hz, 6H)。 步驟3：乙基-4-側氧基-5H-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸酯的合成
向2-(2-乙氧基-2-側氧基-乙醯基)噻吩-3-甲酸乙酯(640 mg，2.50 mmol)於EtOH (7 mL)中之溶液中添加NH 2NH 2·H 2O (160 mg，3.13 mmol)。在20℃下攪拌混合物0.25小時。過濾反應混合物，得到濾餅。產物藉由矽膠管柱層析(10% EtOAc/DCM)純化，得到呈白色固體狀之乙基-4-側氧基-5H-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸酯(180 mg，32.14%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.95-12.84 (m, 1H), 8.16 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.2 Hz, 1H), 4.40 (q, J=7.2 Hz, 2H), 1.36 (t, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 225.0 [M+H] +。 步驟4：乙基-4-側氧基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸酯的合成
向乙基-4-側氧基-5H-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸酯(180 mg，802.73 µmol)及苯基酸(146.81 mg，1.20 mmol)於DCM (4 mL)中之溶液中添加吡啶(380.97 mg，4.82 mmol)及Cu(OAc) 2(29.16mg，160.55 µmol)。在25℃下在空氣下攪拌混合物12小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(100% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之中間物AG (84 mg，34.84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.24 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.62-7.53 (m, 4H), 7.53-7.47 (m, 1H), 7.42-7.36 (m, 1H), 7.18-7.12 (m, 1H), 4.42 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.34 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 300.9 [M+H] +。
此外，以下中間物AG-1以與中間物AG相同之方式製備。 製備實例 34 ：乙基 -6-(2- 氟苯基 )-7- 側氧基 - 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -4- 甲酸酯步驟1：3-(2-乙氧基-2-側氧基-乙醯基)噻吩-2-甲酸甲酯的合成
在-78℃下在N 2氛圍下向3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(5 g，22.62 mmol)於THF (100 mL)中之混合物中添加n-BuLi (2.5 M，9.95 mL)。10分鐘後，在-20℃下混合物中添加於THF (100 mL)中之3-溴噻吩-2-甲酸甲酯(5 g，22.62 mmol)及草酸二乙酯(9.92 g，67.85 mmol)。在10分鐘之後，移除冷浴且將反應混合物升溫至15℃。混合物用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)稀釋且用EtOAc (100 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 10/1)純化，得到呈黃色油狀之3-(2-乙氧基-2-側氧基-乙醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(1.1 g)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.17 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.65 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 4.25 (s, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.28 (s, 3H)。 步驟2：乙基-6-(2-氟苯基)-7-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-4-甲酸酯的合成
將3-(2-乙氧基-2-側氧基-乙醯基)噻吩-2-甲酸甲酯(600 mg)、(2-氟苯基)肼(374.88 mg，2.97 mmol)及Na 2CO 3(525.03 mg，4.95 mmol)於EtOH (15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：33%-63%，10分鐘)純化。所要部分在減壓下濃縮，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈黃色固體狀之中間物AH (54 mg，13.47% 2步產率)。MS (ESI) m/z = 319.1 [M+H] +。 製備實例 35 ： 1-( 二氟甲基 )-5- 碘 - 吡唑
在-70℃下向5-碘-1H-吡唑(1.21 g，6.24 mmol)及KOH (4.20 g，74.90 mmol)於MeCN (10 mL)/H 2O (10 mL)中之混合物中添加1-[[溴(二氟)甲基]-乙氧基-磷醯基]氧基乙烷(5 g，18.73 mmol)。隨後，在N 2下在20℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(3% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之中間物AI (0.54 g，34.71%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.76 (d, J=2.6 Hz, 1 H) 6.79 (d, J= 1.6 Hz, 1 H) 7.64 (s, 1 H) 7.70 (s, 1 H) 7.79 (s, 1 H) 7.80 (m, 1 H) 7.85 (s, 1 H) 7.94 (s, 1 H) 7.99 (s, 1 H) 8.15 (d, J=2.6 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z = 244.9 [M+1+H] +。 製備實例 36 ： (R)-1-(3-( 二氟甲基 )-5- 硝基苯基 ) 乙胺步驟1：1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基-苯的合成
將3-溴-5-硝基-苯甲醛(13.7 g，59.56 mmol)及DAST (48.00 g，297.81 mmol，39.35 mL)於DCM (140 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，在0-20℃下攪拌18小時，且隨後混合物在N 2氛圍下在0-20℃下攪拌18小時。將所得溶液傾倒於冰上且用二氯甲烷(300 mL)萃取。隨後，用EtOAc (200 mL×3)萃取反應混合物。合併之有機層用鹽水(200 mL×2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(8% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基-苯(14.27 g，56.62 mmol，95.07%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.57 (s, 1H), 8.40 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 7.34 - 7.05 (m, 1H) 步驟2至5：(R)-1-(3-(二氟甲基)-5-硝基苯基)乙胺的合成
以與製備實例13相同之方式，使用1-溴-3-(二氟甲基)-5-硝基-苯製備中間物AJ。MS (ESI) m/z = 216.1 [M+H] +。 製備實例 37 ：甲基 -1-(2- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
以與製備實例8之步驟1及2中相同之方式，使用2-氟苯胺代替苯胺來製備中間物AK。MS (ESI) m/z = 264.1 [M+H] +。 製備實例 38 ：甲基 -1-(2- 氟 -4- 甲氧基苯基 )-6- 側氧基 -4-((( 三氟甲基 ) 磺醯基 ) 氧基 )-1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
使用2-氟-4-甲氧基苯胺以與製備實例8中相同的方式製備中間物AL。MS (ESI) m/z = 426.0 [M+H] +。 製備實例 39 ：甲基 -4- 胺基 -1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
以與製備實例30之步驟3至5中相同之方式製備中間物AM。MS (ESI) m/z = 246.1 [M+H] + 製備實例 40 ：甲基 -5- 胺基 -6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯步驟1：甲基-5-(三級丁氧基羰基胺基)-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將中間物F (200.00 mg，647.01 μmol)、胺基甲酸三級丁酯(151.59 mg，1.29 mmol)、Pd(OAc) 2(7.26 mg，32.35 μmol)、Xantphos (56.16 mg，97.05 μmol)及Cs 2CO 3(421.62 mg，1.29 mmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌4小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(9% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之甲基-5-(三級丁氧基羰基胺基)-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯(120 mg，44.49%產率)。MS (ESI) m/z = 346.0 [M+H] +。 步驟2：甲基-5-胺基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
甲基-5-(三級丁氧基羰基胺基)-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯(120.00 mg，347.47 μmol)於HCl/二㗁烷(3 mL)中之混合物在空氣下在50℃下攪拌2小時。在減壓下濃縮混合物，獲得粗產物。呈黃色固體狀之中間物AN (粗產物，110 mg，95.06%產率，HCl)未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 246.0 [M+H] +。 製備實例 41 ：甲基 -5- 甲基 -6- 側氧基 -1- 苯基嗒 𠯤 -3- 甲酸酯
將中間物F (200 mg，647.01 μmol)、二甲基鋅(30.88 mg，323.51 μmol)及Pd(dppf)Cl 2(94.68 mg，129.40 μmol)於二㗁烷(3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(10% EtOAc/PE)純化，得到呈棕色固體狀之中間物AO (55 mg，32.89%產率)。MS (ESI) m/z = 245.0 [M+H] +。 製備實例 42 ：甲基 -4-[ 三級丁氧基羰基 ( 甲基 ) 胺基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯步驟1：甲基-4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
中間物AM (300 mg，1.14 mmol)、DMAP (69.62 mg，569.86 µmol)、TEA (172.99 mg，1.71 mmol)及Boc 2O (298.49 mg，1.37 mmol)於THF (2 mL)中之混合物在60℃下攪拌14小時。混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之甲基-4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(558 mg，粗產物)。MS (ESI) m/z = 364.1 [M+H] +步驟2：甲基-4-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
在N 2氛圍下在0℃下向甲基-4-(三級丁氧基羰基胺基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(558 mg，粗產物)於THF (10 mL)中之混合物中添加NaH (184.27 mg，4.61 mmol，60%純度) 0.5小時，隨後向其中添加MeI (1.09 g，7.68 mmol)，且混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌16小時。混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱(PE/EtOAc = 5/1)純化，得到呈黃色固體狀之中間物AP (220 mg，51.14% 2步產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.55-7.62 (m, 2H), 7.36-7.48 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 3.78 (s, 3H), 3.26 (s, 3H), 1.40 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 378.2 [M+H] +。 製備實例 43 ： 1-(2,3- 二氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲酸步驟1：甲基-1-(2,3-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯的合成
2-側氧基-2H-哌喃-5-甲酸甲酯(100 mg，0.65 mmol)及2,3-二氟苯胺(84 mg，0.65 mmol)於吡啶(2 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。混合物中添加DW且用EtOAc萃取。有機層用水及1 N HCl洗滌，經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到粗產物。甲基-1-(2,3-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(51 mg，粗產物)呈黃色固體狀獲得且不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS (ESI) m/z = 266.1 [M+H] +。 步驟2：1-(2,3-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸的合成
向甲基-1-(2,3-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(90 mg，0.34 mmol)於THF (4 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (35.6 mg，0.84 mmol)。在室溫下攪拌混合物2小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。水層用1 N HCl水溶液調節至pH=3至4且隨後用EtOAc (10 mL×2)萃取。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌、經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之中間物AQ (43.9 mg，51.5%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 266.1 [M+H] +。
亦以與中間物AQ相同之方式製備中間物AQ-1、AQ-2、AQ-3及AQ-4。 製備實例 44 ： 1-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲酸步驟1：甲基-1-(1-乙醯基-4-哌啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將中間物G-3之Boc基團脫除保護基。隨後，將甲基-6-側氧基-1-(4-哌啶基)嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，421.49 μmol)、Ac 2O (60.00 mg，587.73 µmol)及TEA (127.95 mg，1.26 mmol)於DCM (6 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(97% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之甲基-1-(1-乙醯基-4-哌啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(184.9 mg，63.16%產率)。MS (ESI) m/z = 280.0 [M+H] +步驟2：1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸的合成
以與製備實例43之步驟2中相同之方式製備中間物AR。 製備實例 45 ： 1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲酸步驟1：(2Z)-2-(苯基亞肼基)戊二酸二甲酯的合成
將2-側氧基戊二酸二甲酯(200 mg，1.15 mmol)、苯基肼(124.36 mg，1.15 mmol，113.06 μL)及HCl (23.29 mg，230.00 μmol，22.84 μL)於MeOH (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(12% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之(2Z)-2-(苯基亞肼基)戊二酸二甲酯(400 mg，64.88%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.36 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.51 (s, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 265.0 [M+H] +。 步驟2：6-側氧基-1-苯基-4,5-二氫嗒𠯤-3-甲酸的合成
將(2Z)-2-(苯基亞肼基)戊二酸二甲酯(270 mg，1.02 mmol)及NaOMe (66.23 mg，1.23 mmol)於MeOH (1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在50℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。水層用1 N HCl水溶液調節至pH=3至4且隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。獲得呈黃色油狀之中間物AS (100 mg，13.80%產率)且不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 218.9 [M+H] +。 製備實例 46 ：甲基 -6- 側氧基 -1-[3-(5- 三甲基矽基異 㗁 唑 -3- 基 ) 苯基 ] 嗒 𠯤 -3- 甲酸酯步驟1：甲基-1-(3-甲醯基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
以與製備實例11中相同之方式製備甲基-1-(3-甲醯基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯。MS (ESI) m/z = 258.1 [M+H] +。 步驟2：甲基-1-[3-(羥基亞胺基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向NaHCO 3(39.04 mg，464.70 μmol，18.07 μL)於H 2O (5 mL)中之溶液中添加NH 2OH.HCl (32.29 mg，464.70 μmol)。隨後在15℃下將所得溶液添加至甲基-1-(3-甲醯基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，387.25 μmol)於EtOH (5 mL)中之劇烈攪拌的懸浮液中持續15小時。過濾產物。隨後，將濾液傾入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×4)萃取。合併之有機層用鹽水(520 mL×2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到甲基-1-[3-(羥基亞胺基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(粗產物，100 mg，317.70 μmol，82.04%產率)。MS (ESI) m/z = 273.9 [M+H] +。 步驟3：甲基-6-側氧基-1-[3-(5-三甲基矽基異㗁唑-3-基)苯基]嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
在0℃下向乙炔基(三甲基)矽烷(107.84 mg，1.10 mmol，152.10 μL)及NaClO (0.6 mL，5%純度)於THF (1 mL)中之溶液中添加甲基-1-[3-(羥基亞胺基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，365.97 μmol)獲於THF (1 mL)中之溶液，且混合物攪拌3小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(18% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之中間物AT (35 mg，76.38 μmol，20.87%產率)。MS (ESI) m/z = 370.1 [M+H] +。 製備實例 47 ： 2-[(1S)-1- 胺基甲基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 胺及 2-[(1R)-1- 胺基甲基 ]-6-( 三氟甲基 ) 吡啶 -4- 胺步驟1：1-[4-胺基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮的合成
將1-三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(2.23 g，2.09 mmol)及Pd(dppf)Cl 2(93.1 mg，127 μmol)添加至2-氯-6-(三氟甲基)吡啶-4-胺(500 mg，2.54 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物，且將混合物脫氣，用N2吹掃三次且在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。向混合物中添加1 N HCl溶液(3 mL)且在25℃下攪拌30分鐘。混合物用飽和CsF水溶液(30 mL)淬滅且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之1-[4-胺基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙酮(420 mg，80.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 4.56 (s, 2H), 2.70 (s, 3H)。 步驟2至4：(R)-N-[(1S)-1-[4-胺基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙烷)-2-亞磺醯胺及(R)-N-[(1R)-1-[4-胺基-6-(三氟甲基)-2-吡啶基]乙基]-2-甲基-丙烷)-2-亞磺醯胺的合成
以與製備實例2之步驟2至4相同的方法製備中間物AU-1及AU-2。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.28 (d, J = 1.2 Hz, 3H), 6.91 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 6.71 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 4.38 - 4.27 (m, 1H), 1.44 (d, J = 6.8 Hz, 3H)。 製備實例 I ： 1-(5- 溴噻吩 -3- 基 )-N- 甲基甲胺
向5-溴噻吩-3-甲醛(0.3 ml，2.75 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(223 mg，3.30 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且冷卻至0℃。向混合物中添加硼氫化鈉(104 mg，2.75 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物用水淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物用DCM萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色液體狀之中間物CA (58.7 mg，10.4%產率)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 6.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 206 [M+H] +。 製備實例 II ： N-(5- 胺基 -2- 氟 - 苯基 ) 乙醯胺步驟1：N-(2-氟-5-硝基-苯基)乙醯胺的合成
2-氟-5-硝基-苯胺(2.0 g，12.8 mmol)於AcOH (4 mL)中之混合物在70℃下攪拌10分鐘。混合物中添加Ac 2O (2.62 g，25.6 mmol)且在70℃下攪拌4小時。混合物經過濾，且濾液在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之N-(2-氟-5-硝基-苯基)乙醯胺(2.27 g，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.18 (s, 1H), 9.00 (dd, J= 2.8, 6.8 Hz, 1H), 8.05 - 8.00 (m, 1H), 7.56 (dd, J= 9.2, 10.4 Hz, 1H), 2.16 (s, 3H)。 步驟2：N-(5-胺基-2-氟-苯基)乙醯胺的合成
向N-(2-氟-5-硝基-苯基)乙醯胺(2.27 g，11.4 mmol)、Fe (3.20 g，57.2 mmol)及NH 4Cl (6.13 g，114.5 mmol)於THF (8 mL)中之混合物中添加H 2O (4 mL)及MeOH (32 mL)。在60℃下攪拌反應混合物2小時。將反應混合物稀釋於MeOH (100 mL)中，且經由矽藻土過濾。在真空中濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之中間物CB (1.75 g，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.40 (s, 1H), 7.12 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 6.84 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 6.32 - 6.18 (m, 1H), 4.96 (s, 2H), 2.04 (s, 3H)。 製備實例 III ：甲磺酸 1- 乙醯基哌啶 -4- 基酯
向1-(4-羥基哌啶-1-基)乙-1-酮(200 mg，1.39 mmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加三乙胺(0.29 mL，2.09 mmol)。在0℃下將甲磺醯氯(0.11 mL，1.39 mmol)逐滴添加至反應混合物中。在室溫下攪拌反應混合物1小時。混合物中添加DW且用MC萃取。合併之有機層經MgSO 4乾燥，過濾且濃縮，得到中間物CC (240 mg，78%產率)。LC/MS m/z = 222.1 [M+H] +。 製備實例 IV ：三氟甲磺酸 1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基酯
在-78℃下向1-甲基哌啶-4-酮(0.92 g，8.13 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加LDA (1.0 M於THF/己烷中，8.13 mL)。使混合物升溫至室溫且攪拌30分鐘。再次將溶液冷卻至-78℃，且一次性添加1,1,1-三氟-N-苯基-N-((三氟甲基)磺醯基)甲磺醯胺(4.36 g，12.2 mmol)。使溶液升溫至室溫且攪拌3小時。將反應混合物傾入水中且用乙醚萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由急驟層析(0-20% EtOAc/Hx)純化，得到中間物CD (1.22 g，61.3%)。LC/MS m/z = 246 [M+H] +。 製備實例 V ： N-(3- 溴苯基 ) 環丙烷甲醯胺
向環丙烷甲酸(253 μL，3.20 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加HATU (1.66 g，4.36 mmol)、DIEA (1.01 mL，5.81 mmol)及3-溴苯胺(0.5 g，2.91 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。藉由過濾收集沉澱物且用DCM洗滌。產物藉由急驟層析(25-50% EtOAc/Hx)純化，得到中間物CE (0.98 g，140%)。LC/MS m/z = 240 [M+H] +。 製備實例 VI ： 3- 四氫呋喃 -2- 基苯胺步驟1：5-(3-硝基苯基)-2,3-二氫呋喃的合成
1-溴-3-硝基-苯(2.0 g，9.90 mmol)、2,3-二氫呋喃(3.47 g，49.5 mmol)、Pd(OAc) 2(222 mg，990 μmol)、PPh 3(519 mg，1.98 mmol)及K 2CO 3(13.6 g，99.0 mmol)於DMF (20 mL)中之混合物在110℃下攪拌16小時。過濾反應混合物，且濾液中添加水(50 mL)。用EA (3×20 mL)萃取混合物。有機層經合併，用飽和NaCl溶液(2×30 mL)洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至10/1)純化，得到呈黃色油狀之5-(3-硝基苯基)-2,3-二氫呋喃(1.1 g，58%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.21 - 8.11 (m, 2H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.57 - 7.48 (m, 1H), 6.12 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 5.90 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 5.02 - 4.89 (m, 1H), 4.87 - 4.78 (m, 1H)。 步驟2：3-四氫呋喃-2-基苯胺的合成
在N 2氛圍下向5-(3-硝基苯基)-2,3-二氫呋喃(0.9 g，4.71 mmol)於IPA (10 mL)中之溶液中添加Pd/C (90 mg，5%純度)。在H 2下，在15 psi下，在20℃下攪拌反應混合物16小時。過濾反應混合物，且濾液在真空中濃縮，得到呈黃色膠狀之中間物CF (0.7 g，91%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 7.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.75 - 6.65 (m, 2H), 6.60 - 6.55 (m, 1H), 4.82 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.13 - 4.04 (m, 1H), 3.96-3.88 (m,1H), 2.36 - 2.22 (m, 1H), 2.03 - 1.93 (m, 2H), 1.84-1.79 (m, 1H)。 製備實例 VII ： 2- 氟 -3,4- 二甲氧基 - 苯胺步驟1：3-氟-1,2-二甲氧基-4-硝基-苯的合成
在0℃下向1-氟-2,3-二甲氧基-苯(300 mg，1.92 mmol)中逐滴添加HNO 3(5.6 mL)。在0℃下攪拌混合物15分鐘且在20℃下再攪拌15分鐘。將反應混合物傾入冰中，且過濾所得固體，用水洗滌且在減壓下濃縮，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，PE:EtOAc = 10:1)純化，得到3-氟-1,2-二甲氧基-4-硝基-苯(120 mg，31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.97 (dd, J= 8.4, 9.6 Hz, 1H), 7.11 (dd, J= 1.6, 9.6 Hz, 1H), 3.96 (s, 3H), 3.85 (s, 3H)。 步驟2：2-氟-3,4-二甲氧基-苯胺的合成
在N 2氛圍下向3-氟-1,2-二甲氧基-4-硝基-苯(120 mg，597 μmol)於EtOH (5 mL)中之溶液中添加Pt-V/C (16 mg)。將懸浮液脫氣且用H 2吹掃3次。隨後，在20℃下在H 2(15 psi)下攪拌混合物1小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈棕色液體狀之中間物CG (100 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 6.59 (dd, J= 2.0, 8.8 Hz, 1H), 6.47 - 6.38 (m, 1H), 4.70 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 3.68(s, 3H)。 製備實例 VIII ： 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 雙環 [4.2.0] 辛 -1,3,5- 三烯 -3- 甲醛步驟1：4-溴雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-甲醛的合成
在0℃下向二氯(甲氧基)甲烷(251.21 mg，2.19 mmol)及TiCl 4(497.40 mg，2.62 mmol)於DCM (6 mL)中之溶液中逐滴添加於DCM (2 mL)中的3-溴雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯(200 mg，1.09 mmol)。在20℃下，在N 2下，攪拌反應混合物16小時。在0℃下混合物中添加冷的5%水性HCl溶液(20 mL)且攪拌15分鐘。用CH 2Cl 2(20×3 mL)萃取混合物。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(1% EtOH/PE)純化，得到呈黃色固體狀之4-溴雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-甲醛(180 mg，33.77%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.23 (s, 1H), 7.53 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 3.26 - 3.21 (m, 2H), 3.18 - 3.13 (m, 2H); MS (ESI) m/z = 212.8 [M+1+H] +。 步驟2：4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-甲醛的合成
向4-溴雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯-3-甲醛(50 mg，236.91 μmol)及4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷(120.32 mg，473.81 μmol)於二㗁烷(2 mL)中之混合物中添加AcOK (69.75 mg，710.72 μmol)及Pd(dppf)Cl 2(17.33 mg，23.69 μmol)。在90℃下攪拌混合物2小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(2% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之中間物CH (52 mg，67.44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.26 (s, 1H), 7.62 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.40 (s, 1H), 3.22 (s, 4H), 1.33 (s, 12H); MS (ESI) m/z = 259.0 [M+2+H] +。 製備實例 IX ： 5- 甲基 -1-(3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧雜環戊硼烷 -2- 基 ) 苯基 )-1H-1,2,3- 三唑步驟1：1-疊氮基-3-溴苯的合成
將3-溴苯胺(2 g，11.63 mmol，1.27 mL)於MeCN (20 mL)中之溶液在冰浴中冷卻至0℃，向其中添加t-BuONO 2(1.44 g，13.95 mmol，1.66 mL)，隨後在攪拌時緩慢添加TMSN 3(1.61 g，13.95 mmol，1.83 mL)。在15℃下攪拌所得溶液2小時後，TLC (EtOAc:石油醚=0:1)指示反應已完成。在不處理之情況下，產物在減壓下濃縮且藉由矽膠層析(0% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之1-疊氮基-3-溴苯(1.56 g，67.4%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 7.40 - 7.34 (m, 2H), 7.34 - 7.30 (m, 1H), 7.13 (td, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 318.3 [M+H] +步驟2：1-(3-溴苯基)-5-甲基-三唑的合成
向1-疊氮基-3-溴-苯(800 mg，4.04 mmol)於MeCN (10 mL)中之溶液中添加四甲基胍(1.40 g，12.12 mmol)及1-二甲氧基磷醯基丙-2-酮(671.09 mg，4.04 mmol，554.62 μL)。在80℃下攪拌混合物16小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(15% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之1-(3-溴苯基)-5-甲基-三唑(350 mg，1.32 mmol，32.73%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.89 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.71 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 1H), 2.34 (d, J= 0.4 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 238.0 [M+H] +。 步驟3：5-甲基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1H-1,2,3-三唑的合成
以與製備實例VIII之步驟2中相同的方法製備中間物CI。MS (ESI) m/z = 285.2 [M+H] +。 製備實例 X ： 1-( 三氘化甲基 ) 三唑
向1H-三唑(1.99 g，28.74 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(7.95 g，57.49 mmol)及三氘化(碘)甲烷(5 g，2.15 mL，34.49 mmol)。在25℃下攪拌混合物12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色油狀之中間物CJ (粗產物，800 mg，32.32%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8 8.06 (s, 1H), 7.70 (s, 1H)。 製備實例XI ：三丁基-(3- 甲基三唑-4- 基) 錫烷(T-3)
將1-甲基三唑(3 g，36.10 mmol)於THF (30 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後緩慢添加n-BuLi (2.5 M，16.17 mL)且將反應混合物在-78℃下攪拌2小時。此後，緩慢添加三丁基(氯)錫烷(16.94 g，52.04 mmol，14 mL)且在氮氣氛圍下將反應混合物在-78℃下攪拌1。在0℃下將反應混合物用緩慢添加之水淬滅且用EtOAc (70 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(50 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈淡黃色油狀之粗產物 中間物CK (17.35 g，34.97 mmol，96.85%產率，75%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.58 (br s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 4H), 1.28 (br d, J= 7.2 Hz, 8H), 1.19 - 1.12 (m, 6H), 0.87 - 0.82 (m, 9H)。 製備實例 XII ： 三丁基 -[3-( 三氘代甲基 ) 三唑 -4- 基 ] 錫烷 (tributyl-[3-(triduteriomethyl)triazol-4-yl]stannane)(T-9)
將1-(三氘代甲基)三唑(1 g，11.61 mmol)於THF (20 mL)中之溶液冷卻至-78℃，且隨後緩慢添加n-BuLi (2.5 M，5.20 mL)且將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。此後，緩慢添加三丁基(氯)錫烷(5.22 g，16.03 mmol，4.31 mL)且在氮氣氛圍下將反應混合物在-78℃下攪拌1小時。在0℃下將反應混合物用逐滴緩慢添加之NH 4Cl水溶液(20 mL)淬滅且用EtOAc (40 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之粗產物 中間物 CL(4 g，10.66 mmol)。未經進一步純化即將其用於下一反應中。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.60 (s, 1H), 1.49 (m, 4H), 1.35 - 1.21 (m, 8H), 1.19 - 1.09 (m, 6H), 0.88 - 0.83 (m, 9H)。 製備實例BA ：1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸 步驟1：3-溴-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶的合成
將3,5-二溴吡啶(10.92 g，46.10 mmol)、三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷(22.3 g，59.92 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(3.24 g，4.61 mmol)於甲苯(200 mL)中之溶液用氮氣換氣(substituted with nitrogen) 3次，且隨後在氮氣氛圍下將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(150 mL)中且用EtOAc (200 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(200 mL×3)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(80% EA/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之3-溴-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶(4.4 g，39.93%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.83-8.83 (m, 1H), 8.40 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 7.66-7.49 (m, 1H), 4.13 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 153.0 [M+H] +。 步驟2：[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]酸([5-(3-methyltriazol-4-yl)-3-pyridyl]boronic acid)的合成
將3-溴-5-(3-甲基三唑-4-基)吡啶(6.76 g，28.28 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二側氧基環戊硼烷-2-基)-1,3,2-二側氧基環戊硼烷 (4,4,5,5-tetramethyl-2-(4,4,5,5-tetramethyl-1,3,2-dioxoborrolan-2-yl)-1,3,2-dioxoborrolan)(14.36 g，56.55 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(2.31 g，2.83 mmol)及KOAc (5.55 g，56.55 mmol)於二㗁烷(120 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下將混合物在100℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈深棕色固體狀之[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]酸(6.76 g，78.52%產率，67%純度)。LCMS (ESI) m/z = 205.1 [M+H] +。 步驟3：甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(3.78 g，24.51 mmol)、[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]酸(5 g，24.51 mmol)、Cu(OAc) 2(4.45 g，24.51 mmol)、TEA (4.96 g，49.02 mmol，6.82 mL)及吡啶(3.88 g，49.02 mmol，3.96 mL)於MeCN (100 mL)中之溶液用氧氣換氣3次，且隨後在氧氣氛圍下將混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)純化，得到呈深棕色固體狀之甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(1.83 g，5.27 mmol，21.51%產率，89.98%純度)。LCMS (ESI) m/z = 312.9 [M+H] +。 步驟4：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
向甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(1.0 g，3.20 mmol)於THF (4 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加NaOH (256.16 mg，6.40 mmol)。將混合物用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在25℃下攪拌16小時。將混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 2-3，且隨後藉由固體過濾獲得呈黃色固體狀之 中間物 BA(725 mg，74.01%產率，97.5%純度)。LCMS (ESI) m/z = 299.0 [M+H] +。 製備實例BB ：(1R)-1-[3-( 二氟甲基)-2- 氟- 苯基] 乙胺 步驟1：1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-苯的合成
向3-溴-2-氟-苯甲醛(9 g，44.33 mmol)於DCM (150 mL)中之溶液中添加DAST (三氟化二乙基胺基硫；14.29 g，88.67 mmol，11.71 mL)，且隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。在添加飽和NaHCO 3(50 mL)之後，將合併之有機層用DCM (50 mL×3)萃取。將其用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(100%石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-苯(3.9 g，39.1%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.98 - 7.79 (m, 1H), 7.72 - 7.57 (m, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.31 (br t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.10 (s, 1H)。 步驟2：1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙酮的合成
將1-溴-3-(二氟甲基)-2-氟-苯(17 g，75.55 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(28.65 g，79.33 mmol，26.80 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(2.65 g，3.78 mmol )於二㗁烷(300 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在100℃下攪拌16小時。將混合物用4 N HCl (30 mL)淬滅，且隨後在20℃下攪拌1小時。將混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。將有機層用鹽水(100 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙酮(10 g，70.35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.03-7.93 (m, 1H), 7.93-7.82 (m, 1H), 7.49-7.14 (m, 2H), 2.63-2.58 (m, 3H)。 步驟3：(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
將1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙酮(10 g，53.15 mmol)、2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(6.44 g，53.15 mmol)及Ti(OEt) 4(36.37 g，159.45 mmol，33.07 mL)於THF (80 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在80℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(100 mL)中且過濾，且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取濾液。將有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(35% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(13.0 g，81.65%產率，97.25%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.90-7.81 (m, 1H), 7.81-7.73 (m, 1H), 7.47-7.40 (m, 1H), 7.29-7.10 (m, 1H), 2.71 (br s, 3H), 1.22 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 292.1 [M+H] +。 步驟4：(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
分3批添加NaBH 4(1.35 g，35.70 mmol)之後，在N 2氛圍下將(NZ,R)-N-[1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(13 g，44.62 mmol)於THF (200 mL)及H 2O (5 mL)中之溶液冷卻至-70℃，且在-70℃下攪拌2小時。在20℃下將混合物用飽和NH 4Cl (200 mL)淬滅，用EtOAc (150 mL)稀釋，且隨後用EtOAc (150 mL×3)萃取。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色油狀之(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(4.4 g，33.61%產率，100%純度，98.34% ee)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.37-7.33 (m, 1H), 7.33-7.06 (m, 1H), 5.88 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.75 (s, 1H), 4.69 (quint, J= 7.0 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.10 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 294.1 [M+H] +。 步驟5：(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙胺的合成
將(R)-N-[(1R)-1-[3-(二氟甲基)-2-氟-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(2.00 g，6.82 mmol)於4 N HCl/二㗁烷(15 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下將混合物在25℃下攪拌2小時。將混合物在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 BB(1.5 g，94.02%產率，96.43%純度，HCl鹽)。LC/MS (ESI) m/z = 190.1 [M+H] +。 製備實例BC ：5- 甲基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸 步驟1：甲基-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-5-甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(200 mg，1.19 mmol)、[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]酸(242.63 mg，1.19 mmol)、Cu(OAc) 2(216.03 mg，1.19 mmol)、TEA (240.71 mg，2.38 mmol，331.11 μL)及吡啶(188.17 mg，2.38 mmol，192.01 μL)於MeCN (5 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在90℃下攪拌16小時。添加水(30 mL)之後，將反應混合物用EtOAc (30 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之甲基-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(305 mg，69.15%產率，88%純度)。LC/MS (ESI) m/z = 327.1 [M+H] +。 步驟2：5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將LiOH .H 2O (117.67 mg，2.80 mmol)及H 2O (2 mL)添加至甲基-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(305 mg，934.70 μmol)於THF (4 mL)中之溶液中，且隨後將其在25℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且隨後用水(10 mL)稀釋。用1 N HCl水溶液將反應混合物調節至pH = 3-4，且隨後用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且隨後在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之 中間物 BC(63 mg，20.29%產率，94%純度)。LC/MS (ESI) m/z = 313.1 [M+H] +。 製備實例BD ：1-[5-(2- 甲基吡唑-3- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲酸
將中間物K-7 (500 mg，1.61 mmol)、(2-甲基吡唑-3-基)酸(406.06 mg，3.22 mmol)、K 2CO 3(557.09 mg，4.03 mmol)及Pd(PPh 3) 4(186.32 mg，161.24 μmol)於二㗁烷(5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。在減壓下濃縮反應混合物以移除溶劑，且隨後用水(10 mL)稀釋。藉由添加1 N HCl水溶液，將反應混合物調節至pH = 3-4，且隨後用EtOAc (20 mL × 3)萃取。將有機層用鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈棕色固體狀之粗產物 中間物 BD(835 mg，粗產物)。LC/MS (ESI) m/z = 298.1 [M+H] +。 製備實例BE ：1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 吡啶-3- 甲酸(4-4) 步驟1：乙基-1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
將乙基-6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸酯(535.17 mg，3.20 mmol)、3-溴-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(1 g，3.52 mmol)、Cu(OAc) 2(290.75 mg，1.60 mmol)、4A MS (500 mg，3.20 mmol)及硼酸(boric acid) (395.92 mg，6.40 mmol)於MeCN (15 mL)中之溶液用氧氣換氣3次，且隨後在氧氣氛圍下在90℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之乙基-1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(87 mg，7.65%產率，90.95%純度)。LCMS (ESI) m/z = 322.9 [M + H] +。 步驟2：乙基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
將乙基-1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(87 mg，269.23 μmol)、三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷(250.48 mg，673.08 μmol)及Pd(dppf)Cl 2(19.70 mg，26.92 μmol)於甲苯(2 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物過濾，且隨後在減壓下濃縮濾液，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之乙基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(30 mg，32.07%產率，93.62%純度)。LCMS (ESI) m/z = 326.1 [M + H] +。 步驟3：1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸的合成
向乙基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(30 mg，92.22 μmol)於THF (1 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaOH (7.38 mg，184.43 μmol)。在氮氣換氣3次之後，在氮氣氛圍下在25℃下攪拌混合物1小時。將混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 5-6，且隨後將有機層在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 中間物 BE(25 mg，粗產物)。LCMS (ESI) m/z = 298.0 [M + H] +。 製備實例 BF ： (R)-1-(2- 氟 -3-(1,1,2- 三氟乙基 ) 苯基 ) 乙烷 -1- 胺 (A-5) 步驟1：(R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸酯的合成
在0℃下向2-{3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟苯基}-2,2-二氟甲烷-1-醇鹽酸鹽( 中間物E；500 mg，1.96 mmol)於DCM (3.99 mL)中之溶液中添加二碳酸二三級丁酯(854 mg，3.91 mmol)及DIPEA (0.68 mL，3.91 mmol)，且隨後將混合物在室溫下攪拌3小時。添加DCM，且用水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將殘餘物藉由矽膠管柱層析(Hex:EtOAc= 20:1至10:1)純化，得到呈無色油狀之(R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸酯(456 mg，73%產率)。LC/ MS (ESI) m/z = 264.04 [M+H] +。 步驟2：(R)-(1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯的合成
在0℃下在N 2氛圍下向(R)-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)胺基甲酸酯(221 mg，0.692 mmol)於DCM (6.92 mL)中之溶液中添加DAST (0.37 mL，2.77 mmol)，且隨後使混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。將混合物用飽和NaHCO 3淬滅且用DCM萃取。將有機層用飽和NH 4Cl萃取且用鹽水洗滌。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，過濾，且在減壓下濃縮。將其藉由矽膠管柱層析(己烷:EtOAc = 20:1至10:1)純化，得到呈無色油狀之(R)-(1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(26 mg，12%產率)。LC/ MS (ESI) m/z = 265.99 [M+H] +。 步驟3：(R)-1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙烷-1-胺的合成
將TFA (0.15 mL)逐滴添加至(R)-(1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙基)胺基甲酸三級丁酯(56 mg，0.174 mmol)於DCM (0.7 mL)中之溶液中，且隨後將混合物在0℃下攪拌1小時。使混合物升溫至室溫且用飽和NaHCO 3淬滅。藉由在減壓下過濾移除有機溶劑，且用DCM萃取水層。將有機層經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之 中間物 BF(34.5 mg，89%產率)。LC/ MS (ESI) m/z = 222.06 [M+H] +。 製備實例 BG ：3- 甲基-5'-(1- 甲基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基)-2- 側氧基-2H-[1,3'- 聯吡啶]-5- 甲酸(4-5) 步驟1：乙基-5'-溴-3-甲基-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸酯的合成
向乙基-5-甲基-6-側氧基-1,6-二氫菸鹼酸酯(500 mg，2.76 mmol)於MeCN (21.2 mL)中之溶液中添加5-溴-3-吡啶酸酯(1.18 mg，4.14 mmol)、Cu(OAc) 2(501 mg，2.76 mmol)及吡啶(0.89 mL，11 mmol)，且隨後將混合物在90℃下攪拌16小時。在添加水之後，將反應混合物用EtOAc萃取。將合併之有機層用五水合硫酸銅(II)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之乙基-5'-溴-3-甲基-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸酯(460 mg，49%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.77 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.06 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.01 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 0.8 Hz, 1H), 4.34 (q, J = 7.0 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.37 (t, J = 7.2 Hz, 3H); LC/ MS (ESI) m/z = 336.95, 338.95 [M+H] +。 步驟2：乙基-3-甲基-5'-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸酯的合成
將乙基-5'-溴-3-甲基-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸酯(300 mg，0.890 mmol)、三丁基(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)錫烷( 中間物 CK；993 mg，2.67 mmol)、TEA (124 µL，0.890 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(62.6 mg，0.089 mmol)於甲苯(8.9 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌17小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL×5)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(17% EtOAc/己烷)純化，得到呈白色固體狀之乙基-3-甲基-5'-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸酯(81 mg，27%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.74 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 7.87-7.86 (m, 2H), 4.36 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 4.18 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LC/ MS (ESI) m/z = 340.07 [M+H] +。 步驟3：3-甲基-5'-(1-甲基-1 H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2 H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸的合成
向5'-溴-3-甲基-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲酸酯(81 mg，0.239 mmol)於THF (2.39 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (30 mg，0.716 mmol)及H 2O (1.19 mL)，且隨後將混合物在25℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水中，且用1 N HCl水溶液調節至pH = 1，且隨後藉由固體過濾獲得呈白色固體狀之 中間物 BG(73 mg，98%產率)。LC/ MS (ESI) m/z = 312.04 [M+H] +。 製備實例 BH ： 6- 側氧基 -1-[5-[3-( 三 氘代 甲基 ) 三唑 -4- 基 ]-3- 吡啶基 ] 嗒 𠯤 -3- 甲酸 (4-2) 步驟1：甲基-6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將1-(5-溴-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(1 g，3.22 mmol)、三丁基-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]錫烷( 中間物 CL；3.63 g，9.67 mmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(226.34 mg，322.47 μmol)於甲苯(10 mL)中之溶液用氮氣換氣3次，且在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之甲基-6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲酸酯(420 mg，30.57%產率，74%純度)。LCMS (ESI) m/z = 316.1 [M + H] +。 步驟2：6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲酸的合成
向甲基-6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲酸酯(420 mg，1.33 mmol)於THF (8 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加NaOH (79.92 mg，2.00 mmol)。在氮氣換氣3次之後，在氮氣氛圍下在25℃下攪拌混合物2小時。將混合物用1 N HCl水溶液調節至pH = 6-7，且隨後在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之 中間物 BH(420 mg，65.93%產率，63%純度)。LCMS (ESI) m/z = 302.1 [M + H] +。 [ 實例 ] 實例 1 ： N-[(1R)-1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向中間物A (60 mg，278 μmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加HATU (158 mg，416 μmol)及TEA (84.3 mg，833 μmol)，且混合物在20℃下攪拌15分鐘。混合物中添加(1R)-1-(3-氯苯基)乙胺(51.8 mg，333 μmol)且在N 2下在20℃下攪拌約2小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌、經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：45%-75%，8分鐘)純化。CH 3CN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例1之化合物(46.1 mg，47.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 2H), 7.35 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 7.31-7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.17-5.08 (m, 1H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 354.3 [M+H] +。 實例 2 ： N-[(1R)-1-(3- 溴苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向中間物A (1.00 g，4.63 mmol)於DMF (10 mL)中之溶液中添加HATU (2.64 g，6.94 mmol)及TEA (1.40 g，13.88 mmol)。在20℃下攪拌混合物15分鐘。混合物中添加(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(1.11 g，5.55 mmol)且隨後在N 2氛圍下在20℃下攪拌約3小時。將反應混合物傾入水(25 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物(1.00 g)。50 mg粗產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：50%-80%，8分鐘)純化。CH 3CN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例2之化合物(9.9 mg，10.76%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.60 (s, 1H), 7.56 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.51-7.45 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.34-7.23 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.12 (quin, J= 7.2 , 14.8 Hz 1H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 400.3 [M+H] +。 實例 3 至實例 10
以與實例2中相同之方法藉由用適當胺化合物代替(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺來製備下表中所展示之化合物。 [表1]
編號 結構/名稱 頻譜資料
3 (R)-6-側氧基-1-苯基-N-(1-(間甲苯基)乙基)-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.77 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.23-7.11 (m, 4H), 7.03 (br d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.10 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.28 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 334.3 [M+H] +
4 (R)-N-(1-(3-氰基苯基)乙基)-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90-7.84 (m, 2H), 7.72 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.69-7.66 (m, 2H), 7.63 (s, 1H), 7.54 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.17 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 345.3 [M+H] +
5 (R)-N-(1-(4-氯苯基)乙基)-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.49-7.45 (m, 1H), 7.43-7.35 (m, 4H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.12 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 354.3 [M+H] +
6 (R)-N-(1-(4-溴苯基)乙基)-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92-8.82 (m, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.59-7.43 (m, 5H), 7.34 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.10 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 398.2 [M+H] +
7 (R)-6-側氧基-1-苯基-N-(1-(對甲苯基)乙基)-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.73 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69-7.63 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.26 (d, J= 8.0 Hz, 2H), 7.16-7.08 (m, 3H), 5.09 (quin, J= 7.3 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 334.4 [M+H] +
8 N-[(1R)-1-(2-萘基)乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.92-7.85 (m, 5H), 7.70-7.66 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 6H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.31 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 370.4 [M+H] +
9 N-[(1R)-1-(1-萘基)乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.19 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.96-7.87 (m, 2H), 7.83 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.68-7.60 (m, 3H), 7.60-7.50 (m, 4H), 7.50-7.41 (m, 2H), 7.14 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.93 (quin, J= 7.2, 14.4 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 370.3 [M+H] +
10 6-側氧基-1-苯基-N-[(1R)-1-[3-(三氟甲氧基)苯基]乙基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.55 (t, J = 7.2 Hz, 2H), 7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.22 (br d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J = 10.4 Hz, 1H), 5.17 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 404.3 [M+H] +
實例 11 ： N-[(1R)-1-(3- 甲基磺醯基苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
將實例2之化合物(50 mg，125.55 μmol)、CH 3SO 2Na (15.38 mg，150.66 μmol)、CuI (2.39 mg，12.55 μmol)、L-脯胺酸(2.89 mg，25.11 μmol)及NaOH (1.00 mg，25.11 μmol)於DMSO (1.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在95℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm；移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：35%-65%，8分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到實例11之化合物(14.5 mg，29.06%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J= 8.3 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.64-7.58 (m, 1H), 7.58-7.51 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.24 (quin, J= 7.3 Hz, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 398.3 [M+H] +。 實例 12 ： N-[(1R)-1-(4- 甲基磺醯基苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除了使用N-[(1R)-1-(4-溴苯基)乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺代替實例2之化合物以外，以與實例11相同之方法製備呈白色固體狀之實例12之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 5.6 Hz, 3H), 7.66 (s, 4H), 7.55 (s, 2H), 7.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.20 (s, 1H), 3.19-3.16 (m, 3H), 1.50 (d, J= 5.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 398.3 [M+H] + 。 實例 13 ： 6- 側氧基 -N-[(1R)-1-(3- 苯氧基苯基 ) 乙基 ]-1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例2之化合物(100 mg，251.10 μmol)、苯酚(35.45 mg，376.65 μmol)、CuI (9.56 mg，50.22 μmol)、CS 2CO 3(245.44 mg，753.29 μmol)及L-脯胺酸(5.78 mg，50.22 μmol)於DMSO (2 mL)中之混合物在N 2氛圍及微波(microwave；MW)下在130℃下攪拌2小時。反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC (Gemini NX C18 5 μm*10*150 mm；移動相：[ACN/EtOH(0.1%NH 3H 2O)]；B%：25%-75%，30分鐘)純化，ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例13之化合物(2.2 mg，2.12%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.88-8.79 (m, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.93-7.85 (m, 1H), 7.92-7.84 (m, 1H), 7.68-7.62 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.48 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.39-7.31 (m, 3H), 7.18-7.08 (m, 4H), 7.01-6.95 (m, J= 8.0 Hz, 2H), 6.86-6.80 (m, 1H), 5.13 (quin, J= 7.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 412.3 [M+H] +。 實例 14 ： N-[(1R)-1-(3- 環丙基苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
將實例2之化合物(50 mg，125.55 µmol)、環丙基酸(14.02 mg，163.21 µmol)、K 3PO 4(93.27 mg，439.42 µmol)、Pd(OAc) 2(2.82 mg，12.55 µmol)及P(Cy) 3(7.04 mg，25.11 µmol)於甲苯(1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：48%-78%，15分鐘)純化，ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例14之化合物(15.8 mg，35.01%產率)。 1H NMR (400MHz, 400MHz, DMSO-d 6) δ 8.79 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.71-7.64 (m, 2H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.21-7.08 (m, 4H), 6.90 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.09 (quin, J= 7.6 Hz, 1H), 1.96-1.80 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 0.99-0.84 (m, 2H), 0.69-0.57 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z = 360.3 [M+H] + 。 實例 15 ： 6- 側氧基 -1- 苯基 -N-[(1R)-1-[3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向中間物A (40 mg，185 μmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加HATU (106 mg，278 μmol)及TEA (56.2 mg，555 μmol)，隨後在20℃下攪拌15分鐘。隨後，混合物中添加(1R)-1-[3-(三氟甲基)苯基]乙胺(42.0 mg，222 μmol)且在N 2下在20℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：50%-80%，8分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例15之化合物(34.4 mg，48.0%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.72-7.65 (m, 3H), 7.61-7.52 (m, 4H), 7.50-7.45 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.17-5.26 (m, 1H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 388.3 [M+H] +。 實例 16 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向中間物A (65 mg，300 μmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加HATU (171 mg，451 μmol)及TEA (91.3 mg，902 μmol)，隨後在20℃下攪拌15分鐘。隨後，混合物中添加中間物B (84.5 mg，361 μmol)且在N 2下在20℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(15 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺(99 mg，76.2%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 433.0 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺(99 mg，229 μmol)於EtOH (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之溶液中添加Fe (63.9 mg，1.1 mmol)及NH 4Cl (98 mg，1.8 mmol)，隨後在85℃下攪拌3小時。反應混合物用NaHCO 3水溶液調節至pH=8至9且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：50%-80%，8分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例16之化合物(24.5 mg，26.6%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.70-7.63 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 4.98-5.07 (m, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 403.3 [M+H] +。 實例 17 ： N-[(1R)-1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 四氫哌喃 -4- 基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(300 mg，1.95 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(538.0 mg，3.89 mmol)及4-溴四氫哌喃(481.8 mg，2.92 mmol)，隨後在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(28% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之甲基-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-嗒𠯤-3-甲酸酯(266.0 mg，57.36%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.87-7.82 (m, 1H), 7.05-7.00 (m, 1H), 5.12-4.95 (m, 1H), 3.95-3.99 (m, 2H), 3.89-3.85 (m, 3H), 3.53-3.43 (m, 2H), 1.97-1.83 (m, 2H), 1.73-1.77 (m, 2H); LC/MS (ESI) m/z = 239.0 [M+H] +。 步驟2：6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
向甲基-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，419.8 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (70.46 mg，1.68 mmol)，隨後在15℃下攪拌12小時。反應混合物用1 N HCl水溶液酸化(pH=3至4)且隨後用EtOAc萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-嗒𠯤-3-甲酸(88 mg，粗產物)。LC/MS (ESI) m/z = 225.1 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向6-側氧基-1-四氫哌喃-4-基-嗒𠯤-3-甲酸(88 mg，392.5 µmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加(1R)-1-(3-氯苯基)乙胺(73.30 mg，471.0 µmol)、HATU (194.0 mg，510.2 µmol)及DIEA (152.2 mg，1.18 mmol)，隨後在15℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：40%-70%，8分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到實例17之化合物(38.5 mg，27.11%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.42-7.34 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.17 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.10-4.99 (m, 1H), 3.99-4.03 (m, 2H), 3.56-3.47 (m, 2H), 2.30-2.18 (m, 2H), 1.74-1.66 (m, 2H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 362.3 [M+H] +。 實例 18 ： 1-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-N-[(1R)-1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1至3：4-[3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯的合成
除了在步驟1中使用4-溴哌啶-1-甲酸三級丁酯而非4-溴四氫哌喃，以與實例17之步驟1至3中相同的方法獲得呈黃色油狀之4-[3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯。 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.34 (s, 1H), 7.31-7.27 (m, 2H), 7.25-7.22 (m, 1H), 7.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.23 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.14-5.03 (m, 1H), 4.30 (br s, 2H), 2.95-2.87 (m, 2H), 1.94-1.88 (m, 4H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.48 (s, 9H)。 步驟4：N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-側氧基-1-(4-哌啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向4-[3-[[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]哌啶-1-甲酸三級丁酯(417 mg，904.65 µmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，3 mL)，隨後在10℃下攪拌12小時。混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-側氧基-1-(4-哌啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺(350 mg，100%產率，HCl鹽)。LC/MS (ESI) m/z = 261.0 [M+H] +。 步驟5：1-(1-乙醯基-4-哌啶基)-N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-(3-氯苯基)乙基]-6-側氧基-1-(4-哌啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，125.85 µmol，HCl鹽)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (38.20 mg，377.55 µmol)及(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙酸酯(20 mg，127.29 µmol)，且混合物在15℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：30%-90%，8分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例18之化合物(19.2 mg，37.87%產率，)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.78 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.80 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.47 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 7.40-7.33 (m, 2H), 7.30 (td, J=2.8, 5.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.20-5.10 (m, 1H), 5.05-4.95 (m, 1H), 4.58 (d, J= 13.6 Hz, 1H), 3.99 (d, J= 11.6 Hz, 1H), 3.22 (s, 1H), 2.75-2.67 (m, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.04-1.92 (m, 2H), 1.89-1.76 (m, 2H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 403.3 [M+H] +。 實例 19 ： (R)-N-(1-(3- 氯苯基 ) 乙基 )-1-(1-( 甲基磺醯基 ) 哌啶 -4- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除在步驟5中使用甲磺醯氯代替(2,5-二側氧基吡咯啶-1-基)乙酸酯以外，以與實例18相同的方法獲得實例19之化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.47 (s, 1H), 7.41-7.34 (m, 2H), 7.34-7.27 (m, 1H), 7.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 4.98-4.87 (m, 1H), 3.72 (d, J = 12.0 Hz, 2H), 3.01-2.93 (m, 2H), 2.92 (s, 3H), 2.25 (q, J = 12.0 Hz, 2H), 1.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 1.53 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 403.3 [M+H] +。 實例 20 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-(2- 吡啶基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(200 mg，1.30 mmol)、2-溴吡啶(410.05 mg，2.60 mmol)、DMEDA (68.63 mg，778.60 µmol)、CuI (123.57 mg，648.83 µmol)及K 3PO 4(688.62 mg，3.24 mmol)於DMF (5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在110℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(59% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之甲基-6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，30.66%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 232.0 [M+H] +。 步驟2：6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸的合成
向甲基-6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸酯(100 mg，432.51 µmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (72.60 mg，1.73 mmol)及H 2O (1 mL)，隨後在20℃下攪拌2小時。將混合物調節至pH=3至4且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.225% FA)-ACN]；B%：0%-30%，15分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸(40 mg，40.45%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 218.0 [M+H] + 。步驟3：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸(30 mg，138.13 µmol)及中間物B (37.38 mg，138.13 µmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TEA (41.93 mg，414.40 µmol)、HOBt (22.40 mg，165.76 µmol)及EDCI (31.78 mg，165.76 µmol)，隨後在25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(80% EtOAc/石油醚)純化，得到呈無色固體狀之N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺(59 mg，89.34%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 434.0 [M+H] +。 步驟4：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(2-吡啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺(59 mg，136.15 µmol)於飽和NH 4Cl水溶液(1 mL)及MeOH (3 mL)中之溶液中添加Fe (60.83 mg，1.09 mmol)，隨後在60℃下攪拌16小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液以獲得粗產物，其隨後藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.05% NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：21%-41%，10分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈淡黃色固體狀之實例20之化合物(7.3 mg，12.70%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.87 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.64 (dd, J= 1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.11-8.03 (m, 1H), 7.94 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.69 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.17 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 15.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 404.3 [M+H] +。 實例 21 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-(4- 吡啶基 ) 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-6-側氧基-1-(4-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(300 mg，1.95 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶(478.98 mg，2.34 mmol)、Cu(OAc) 2(70.71 mg，389.30 µmol)、4A MS (300 mg)及硼酸(240.72 mg，3.89 mmol)於ACN (8 mL)中之混合物脫氣且用O 2吹掃3次，且隨後混合物在O 2氛圍下在80℃下攪拌18小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物呈白色固體狀之甲基-6-側氧基-1-(4-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸酯(380 mg，67.55%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 232.0 [M+H] +。 步驟2：6-側氧基-1-(4-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸的合成
向甲基-6-側氧基-1-(4-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸酯(180 mg，778.52 µmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (65.34 mg，1.56 mmol)及H 2O (1 mL)，且混合物在25℃下攪拌12小時。反應混合物用1 N HCl水溶液酸化(pH=3至4)且用EtOAc萃取，且過濾在水層中沉澱之材料，得到呈白色固體狀之6-側氧基-1-(4-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸(50 mg，28.09%產率) (濾餅)。LC/MS (ESI) m/z = 218.0 [M+H] + 。步驟3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(4-吡啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向6-側氧基-1-(4-吡啶基)嗒𠯤-3-甲酸(40 mg，184.18 µmol)及中間物C (44.32 mg，184.18 µmol，HCl鹽)於DMF (1 mL)中之溶液中添加TEA (55.91 mg，552.54 µmol)、HOBt (29.86 mg，221.01 µmol)及EDCI (42.37 mg，221.01 µmol)，隨後在25℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：21%-51%，11分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例21之化合物(11.6 mg，14.66%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.78-8.73 (m, 2H), 7.92-7.87 (m, 3H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.06 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 404.3 [M+H] +。 實例 22 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(5- 甲基 -2- 噻吩基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除了在步驟1中使用4,4,5,5-四甲基-2-(5-甲基-2-噻吩基)-1,3,2-二氧雜環戊硼烷代替4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡啶以外，以與實例21相同之方法製備實例22之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.88-6.81 (m, 3H), 6.72 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.09 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.46 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 423.3 [M+H] +。 實例 23 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 甲氧基苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(200 mg，1.30 mmol)、(2-甲氧基苯基)酸(236.62 mg，1.56 mmol)、Cu(OAc) 2(47.14 mg，259.53 µmol)及吡啶(667.19 mg，8.43 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物在空氣下在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由急驟矽膠層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色油狀之甲基-1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯(180 mg，47.16%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 261.0 [M+H] +。 步驟2：1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
甲基-1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(180 mg，691.66 µmol)及LiOH·H 2O (87.07 mg，2.07 mmol)於THF (3 mL)及H 2O (1.5 mL)中之混合物在空氣下在20℃下攪拌2小時。反應混合物用1 N HCl水溶液酸化(pH=3至4)且用EtOAc萃取。有機層用水及鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗產物形式之1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(160 mg，81.91%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 247.0 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(50 mg，203.07 µmol)、中間物C (45.61 mg，223.38 µmol)、HATU (115.82 mg，304.61 µmol)及DIPEA (78.74 mg，609.22µmol)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在20℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其隨後藉由製備型HPLC (Phenomenex Luna C18 100*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.225%FA)-ACN]；B%：38%-68%，7分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例23之化合物(26.6 mg，30.28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.51-7.47 (m, 1H), 7.43 (dd, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12-7.08 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.48-5.10 (m, 2H), 5.02 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 433.3 [M+H] +。 實例 24 至實例 45
實例24至45之化合物以與實例23類似之方法使用對應於所要化合物之各別結構的起始材料及中間物製備。同時，當製備實例40及41之化合物時，將步驟3中所使用之偶合試劑變為HOBt及EDCI。 [表2]
編號 結構/名稱 頻譜資料
24 (R)-1-([1,1'-聯苯基]-4-基)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.67 (m, 6H), 7.51 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.46 - 7.38 (m, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.57 (br s, 2H), 5.05 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 403.3
25 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(萘-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (br d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.02 (m, 3H), 7.77 - 7.59 (m, 3H), 7.55 (s, 1H), 7.50 - 7.37 (m, 1H), 7.23 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.75 (br s, 2H), 6.68 (br s, 1H), 6.33 - 5.13 (m, 2H), 5.02 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.37 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.05 (br d, J = 5.6 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 453.3 [M+H] +
26 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1-(吡啶-3-基)-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.98 - 8.93 (m, 2H), 8.65 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.18 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.59 - 5.51 (m, 2H), 5.05 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 1.45 (d, J = 6.8 Hz, 2H); LC/MS (ESI) m/z = 404.3 [M+H] +
27 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(5-甲基噻吩-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ 7.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.66 (m, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.09 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 (s, 2H), 5.20 (quin, J = 7.3 Hz, 1H), 4.50 - 3.26 (m, 2H), 2.55 - 2.52 (m, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 423.3 [M+H] +
28 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-(甲基磺醯基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ9.40 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.24 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 1.4, 8.0 Hz, 1H), 7.85 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.76 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.63 - 7.57 (m, 2H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.12 - 5.05 (m, 1H), 3.34 - 3.34 (m, 3H), 1.47 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 481.3 [M+H] +
29 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氰基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.94 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.00-7.92 (m, 2H), 7.85 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.73 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.25 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (s, 2H),5.03 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 428.3 [M+H] +
30 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.55 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.08 - 7.04 (m, 2H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.06 - 4.99 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 433.3 [M+H] +
31 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-(二甲基胺甲醯基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.72 (m, 2H), 7.60 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.98 (d, J = 15.6 Hz, 6H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 474.4 [M+H] +
32 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氯苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.89 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.96 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 2H), 7.58 - 7.53 (m, 2H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 437.2 [M+H] +
33 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(甲磺醯胺基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.40 (br s, 1H), 8.77 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.65 (dd, J = 1.2, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.41 (dd, J = 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.29 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.03 (quin, J = 14.4 Hz, 1H), 3.00 - 2.85 (m, 3H), 1.40 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 496.3 [M+H] +
34 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.20 - 9.77 (m, 1H), 8.85 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.6Hz, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 2H), 7.42 - 7.37 (m, 1H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6Hz, 1H), 6.80 (d, J = 14.4Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (quin, J = 7.2Hz, 1H), 3.06 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 496.3 [M+H] +
35 (R)-1-(3-乙醯胺基苯基)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ10.18 (s, 1H), 8.84 (d, J = 8.4Hz, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 2H), 7.62 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.45 (t, J = 8.0Hz, 1H), 7.30 (d, J = 8.0Hz, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 14.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.03 (quin, J = 7.2Hz, 1H), 2.06 (s, 3H), 1.43 (d, J = 7.2Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 460.4 [M+H] +
36 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.28-7.14 (m, 2H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (brs, 2H), 5.09-4.96 (m, 1H), 3.82 (s, 3H), 3.77 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 463.3 [M+H] +
37 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-甲基磺醯基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.96 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.29 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 8.10-8.02 (m, 2H), 7.91 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.29 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 481.3 [M+H] +
38 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.89 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 - 7.47 (m, 3H), 7.44 - 7.36 (m, 3H), 7.21 (dd, J = 0.8, 8.4 Hz, 1H), 7.13 - 7.08 (m, 2H), 5.60 (br s, 1H), 5.17 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.82 (br t, J = 14.4 Hz, 2H), 3.76 (s, 3H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 430.3 [M+H] +
39 (R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苯基)乙基)-1-(3-(甲基磺醯胺基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.25 - 9.77 (m, 1H), 8.93 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.55 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.41 (m, 3H), 7.40 - 7.37 (m, 2H), 7.29 - 7.26 (m, 1H), 7.14 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.83 - 5.41 (m, 1H), 5.22 - 5.15 (m, 1H), 3.83 (t, J = 14.0 Hz, 2H), 3.06 (s, 3H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 493.3 [M+H] +
40 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.28-7.20 (m, 2H), 7.13 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.08-7.02 (m, 1H), 6.80 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.03 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.80 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 433.3 [M+H] +
41 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(鄰甲苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 4H), 7.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.09 (s, 3H), 1.42 (d, J=7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 417.3 [M+H] +
42 (R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)-1-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.54 (m, 3H), 7.44 (br t, J=6.8 Hz, 1H), 7.33 - 7.23 (m, 1H), 7.10 (dd, J=9.2, 12.4 Hz, 3H), 5.72 (t, J=6.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 3.92 (dt, J=6.4, 14.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.48 (d, J=7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 448.3 [M+H] +
43 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.00 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82-7.69 (m, 2H), 7.66-7.59 (m, 2H), 7.52 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 6.4, 14.4 Hz, 2H), 2.99 (br d, J = 13.6 Hz, 6H), 1.48 (d, J = 7. Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 489.4 [M+H] +
44 (R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1-(2-(三氟甲氧基)苯基)-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.94 (d, J=9.8 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 3H), 7.42 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J=6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.90 (dt, J=6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J=7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 502.3 [M+H] +
45 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[2-(三氟甲氧基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 1H), 7.70-7.64 (m, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.76 (br s, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 487.3 [M+H] +
實例 46 ： (R)-N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
將1-溴-3-硝基-5-(三氟甲基)苯(50 g，185.18 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(70.2 g，194.38 mmol，65.61 mL)、Pd(PPh 3) 2Cl 2(13.00 g，18.52 mmol)及TEA (37.48 g，370.37 mmol，51.55 mL)於二㗁烷(500 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。混合物用6 N HCl (200 mL)淬滅且在20℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (150 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL × 3)洗滌、經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(66 g，76.43%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 2.76 (s, 3H)。 步驟2：(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙酮(66 g，283.09 mmol)於THF (650 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(161.44 g，707.72 mmol，146.76 mL)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(44.60 g，368.01 mmol)，隨後在N 2氛圍下在85℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(200 mL)及EtOAc (200 mL)中且過濾，且用EtOAc (200 mL×3)萃取濾液。合併之有機層用鹽水(200 mL × 2)洗滌、經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(12% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之(R,E)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(77 g，71.07%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.85 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 8.63 (s, 1H), 2.76 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 336.9 [M+H] +。 步驟3：(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向(R)-2-甲基-N-[1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]亞乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(38.5 g，114.47 mmol)於THF (350 mL)及H 2O (7 mL)中之溶液中添加3個批次之NaBH 4(3.27 g，86.43 mmol)，且混合物在N 2下在-78℃下攪拌3小時。在20℃下反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(150 mL)淬滅，傾入水(200 mL)中且用EtOAc (200 mL × 3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(15% EtOAc/PE)純化，得到呈綠色固體狀之主要產物(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(30 g，32.01%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 6.07 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 4.73-4.63 (m, 1H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 338.9 [M+H] +。 步驟4：(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
在0℃下向(R)-2-甲基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]丙烷-2-亞磺醯胺(30 g，88.67 mmol)於二㗁烷(30 mL)中之溶液中添加4N HCl/二㗁烷(60 mL)，隨後在20℃下攪拌3小時。在減壓下濃縮混合物以獲得殘餘物，其在20℃下用MTBE (100 mL)濕磨12小時，且隨後過濾得到呈白色固體狀之(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺之HCl鹽(23 g，91.02%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.93 - 8.61 (m, 4H), 8.51 (s, 1H), 8.45 (s, 1H), 4.74 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.58 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 234.9 [M+H] +。 步驟5：3-[(1R)-1-胺基乙基]-5-(三氟甲基)苯胺的合成
向(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙胺(10 g，42.70 mmol，HCl鹽)於MeOH (100 mL)中之溶液中添加Pd/C (2 g，10%純度)，隨後在H 2氛圍下在40℃下攪拌6小時。過濾反應混合物，且在減壓下濃縮濾液，得到呈黃色固體狀之中間物C (8.5 g，93.87%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.44 (br s, 3H), 6.97 (s, 1H), 6.84 (s, 2H), 5.75 (s, 2H), 4.30 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 204.9 [M+H] +。 步驟6：1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將(2-氟苯基)酸(17.70 g，126.52 mmol)、甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(15 g，97.32 mmol)、Cu(OAc) 2(5.30 g，29.20 mmol)及吡啶(50.04 g，632.61 mmol，51.06 mL)於MeCN (500 mL)中之混合物脫氣且用O 2吹掃三次，且在O 2氛圍下在110℃下攪拌40小時。反應混合物在減壓下濃縮，傾入蒸餾水(500 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水(500 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(30% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(20 g，20.35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 7.97 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.60 (ddquin, 2H), 7.46 (t, J= 9.6 Hz, 1H), 7.40 (dt, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 249.1 [M+H] +。 步驟7：1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
向1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(20 g，80.58 mmol)於THF (180 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (10.14 g，241.73 mmol)及H 2O (20 mL)。在20℃下攪拌混合物1小時。將混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。移除有機層之後，用1 N HCl水溶液將混合物調節至pH 3-4且隨後用EtOAc (200 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之中間物DA (18 g，92.36%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.79 (br s, 1H), 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 235.0 [M+H] +。 步驟8：(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺之合成
向中間物DA (6.45 g，27.54 mmol)及中間物C (7.29 g，30.30 mmol，HCl鹽)於DMF (65 mL)中之溶液中添加DIEA (10.68 g，82.63 mmol，14.39 mL)、HOBt (7.44 g，55.09 mmol)及EDCI (10.56 g，55.09 mmol)，且將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(40% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之主要產物實例46之化合物(7.1 g，60.75%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.67 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 421.3 [M+H] +。 實例 47 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 羥基苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
在20℃下在空氣下攪拌實例23之化合物(30 mg，69.38 μmol)及BBr 3(1 M，346.91 μL)之混合物2小時，倒至冰水(5 mL)上且用DCM萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (Phenomenex Gemini-NX C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(0.05%NH 3H 2O+10 mM NH 4HCO 3)-ACN]；B%：18%-38%，10分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到實例47之化合物(12.9 mg，43.87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.79 (br s, 1H), 8.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.34-7.27 (m, 2H), 7.09 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.93 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.06-4.98 (m, 1H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 419.3 [M+H] +。 實例 48 ： (R)-N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 羥基 -6- 側氧基 -1- 苯基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例48之化合物藉由以與實例23之步驟2及3中相同的方法使中間物F反應獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.60 (brs, 1H), 7.55-7.49 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.18 (brs, 1H), 7.01 (brs, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (br s, 2H), 5.04 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 419.3 [M+H] +。 實例 49 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 甲基 -6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-4-甲基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將中間物H (80 mg，211.48 μmol)、二甲基鋅(2 M，52.87 μL)及Pd(PPh 3) 4(48.88 mg，42.30 μmol)於THF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在70℃下攪拌4小時。將反應混合物傾入蒸餾水(10 mL)中且用EtOAc萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由急驟矽膠層析(20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之甲基-4-甲基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯(60 mg，79.08%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 245.0 [M+H] +。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-甲基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除了將實例23之步驟3中所使用之偶合試劑變為HOBt及EDCI之外，藉由以與實例23之步驟2及3相同的方法使甲基-4-甲基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯反應獲得實例49之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.01 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64 (br d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.51 (br t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.47-7.41 (m, 1H), 6.98 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (br s, 1H), 6.71 (br s, 1H), 5.58 (br s, 2H), 4.98 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 2.25 (s, 3H), 1.40 (br d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 417.3 [M+H] +。 實例 50 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 乙炔基 -6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-6-側氧基-1-苯基-4-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將中間物H (200 mg，528.71 μmol)、乙炔基(三甲基)矽烷(129.82 mg，1.32 mmol，183.11 μL)、CuI (10.07 mg，52.87 μmol)、TEA (160.50 mg，1.59 mmol，220.77 μL)及Pd(PPh 3) 4(61.10 mg，52.87 μmol)於THF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在70℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由急驟矽膠層析(10% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之甲基-6-側氧基-1-苯基-4-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯(50 mg，17.85%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 327.0 [M+H] +。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-乙炔基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除實例23之步驟3中使用的偶合試劑變成HOBt及EDCI以外，藉由使甲基-6-側氧基-1-苯基-4-(2-三甲基矽基乙炔基)嗒𠯤-3-甲酸酯以與實例23之步驟2及3中相同的方法反應獲得實例50之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.05 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.63 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.54-7.49 (m, 2H), 7.48-7.43 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.01-4.94 (m, 1H), 4.86 (s, 1H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) (m/z) = 427.3 [M+H] +。 實例 51 ： (R)-N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-1-(2- 胺基苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1及2：1-(2-硝基苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5- (三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除在步驟3中，中間物C用中間物B代替且偶合試劑變為HOBt及EDCI以外，藉由使中間物G以與實例23之步驟2及3中相同的方法反應獲得呈黃色固體之粗產物形式的1-(2-硝基苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺。LC/MS (ESI) m/z = 278.1 [M+H] +。 步驟3：(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-胺基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
1-(2-硝基苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(100 mg，209.49 μmol)及Fe (117.00 mg，2.09 mmol)於飽和NH 4Cl水溶液(1 mL)及EtOH (3 mL)中之混合物在空氣下在60℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入蒸餾水(10 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由製備型HPLC (Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：23%-63%，15分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈黃色固體狀之實例51之化合物(49 mg，55.84%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.72 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.12 (br d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.11-7.08 (m, 1H), 7.08-7.06 (m, 1H), 6.83-6.77 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.62 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.12 (s, 2H), 5.05-4.99 (m, 1H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 418.4 [M+H] +。 實例 52 ： (R)-1-(2- 乙醯胺基苯基 )-N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(2-胺基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向中間物G (400 mg，1.45 mmol)於MeOH (6 mL)及飽和NH 4Cl水溶液(2 mL)中之溶液中添加Fe (405.83 mg，7.27 mmol)，隨後在60℃下攪拌12小時。在減壓下濃縮混合物，且隨後向其中添加EtOH (6 mL)。在90℃下攪拌所得混合物2小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，添加蒸餾水(10 mL)且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之甲基-1-(2-胺基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(180 mg，21.21%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 246.0 [M+H] +。 步驟2：甲基-1-(2-乙醯胺基苯基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向甲基-1-(2-胺基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(180 mg，733.99 µmol)於DCM (3 mL)中之溶液中添加TEA (222.82 mg，2.20 mmol)及Ac 2O (112.40 mg，1.10 mmol)，隨後在20℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入蒸餾水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之甲基-1-(2-乙醯胺基苯基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯(180 mg，32.44%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 288.0 [M+H] +。 步驟3及4：(R)-1-(2-乙醯胺基苯基)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除了將實例23之步驟3中所使用之偶合試劑變為HOBt及EDCI之外，藉由以與實例23之步驟2及3相同的方法使甲基-1-(2-乙醯胺基苯基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯反應獲得實例52之化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.29 (s, 1H), 8.71 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97-7.84 (m, 2H), 7.50-7.40 (m, 2H), 7.32-7.21 (m, 1H), 7.12 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.91 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 460.3 [M+H] +。 實例 53 ： 1-(3- 乙醯胺基苯基 )-N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(3-乙醯胺基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(500 mg，3.24 mmol)、(3-乙醯胺基苯基)酸(754.83 mg，4.22 mmol)、Cu(OAc) 2(294.62 mg，1.62 mmol)及吡啶(1.67 g，21.09 mmol，1.70 mL)於DCM (5 mL)中之混合物在空氣氛圍下在20℃下攪拌14小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(65% EtOAc/石油醚)純化，得到呈淡黃色固體狀之甲基-1-(3-乙醯胺基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(400 mg，35.62%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 288.0 [M+H] +。 步驟2及3：1-(3-乙醯胺基苯基)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除在步驟3中，將中間物C用中間物D代替且將偶合試劑變為HOBt及EDCI以外，藉由以與實例23之步驟2及3中相同之方法使甲基-1-(3-乙醯胺基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯反應來獲得實例53之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 10.18 (s, 1H), 8.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.54-7.48 (m, 2H), 7.41 (s, 2H), 7.39-7.36 (m, 1H), 7.29 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.18 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.82 (br t, J= 14.4 Hz, 2H), 2.06 (s, 3H), 1.49-1.44 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 457.4 [M+H] +。 實例 54 ： (R)-N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 環丙基 -6- 側氧基 -1- 苯基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：5-環丙基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將中間物F (50 mg，161.75 µmol)、環丙基酸(18.06 mg，210.28 µmol)、K 3PO 4(120.17 mg，566.13 µmol)、Pd(OAc) 2(3.63 mg，16.18 µmol)及P(Cy) 3(9.07 mg，32.35 µmol)於甲苯(1 mL)及H 2O (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取，且丟棄合併之有機層。水層用1 N HCl水溶液酸化(pH=3至4)且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之5-環丙基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸(41 mg，84.67%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 257.1 [M+H] + 。步驟2：(R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-5-環丙基-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例54之化合物藉由使5-環丙基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸以與實例23之步驟3中相同的方法反應獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ8.78 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.69-7.58 (m, 2H), 7.57-7.49 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.34 (s, 1H), 6.79 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.01 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.26-2.13 (m, 1H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.13-1.05 (m, 2H), 0.97-0.88 (m, 2H)。LC/MS (ESI) m/z = 443.3 [M+H] + 。 實例 55 ： (R)-N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-4- 環丙基 -6- 側氧基 -1- 苯基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除了實例54之步驟1中中間物F用中間物H代替，且將步驟2中所使用之偶合試劑變為HOBt及EDCI之外，以與實例54相同之方法獲得實例55之化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 9.13 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.66-7.58 (m, 2H), 7.53-7.47 (m, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 6.79 (d, J = 14.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.60 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.99 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 2.05-1.95 (m, 1H), 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03-0.81 (m, 4H); LC/MS (m/z) = 443.3 [M+H] +。 實例 56 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-5- 氰基 -6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：5-溴-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向中間物B (400 mg，1.71 mmol)於DCM (2 mL)及甲苯(2 mL)中之攪拌溶液中逐滴添加AlMe 3(2.67 mL，4.27 mmol，1.6 M甲苯溶液)，且混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌15分鐘。隨後，向其中添加中間物F (528 mg，1.71 mmol)，且在40℃下在N 2氛圍下再攪拌反應混合物12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(0-20% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色固體狀之5-溴-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺(253 mg，28.97%產率)。 1H NMR (400MHz, 氯仿-d) δ 8.39 (s, 3H), 7.93 (s, 1H), 7.59-7.54 (m, 4H), 7.53-7.50 (m, 1H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.38-5.30 (m, 1H), 1.65 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 511.1 [M+H] +。 步驟2：5-氰基- N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向5-溴-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺(163 mg，318.83 μmol)於NMP (2 mL)中之溶液中添加CuCN (142.78 mg，1.59 mmol，348.24 μL)，且混合物在微波下在N 2下在180℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(15% EtOAc/石油醚)純化，得到呈黃色油狀之5-氰基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺(140 mg，81.99%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 456.1 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-氰基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向5-氰基-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺(140 mg，306.10 μmol)於MeOH (3 mL)及NH 4Cl (1 mL)中之溶液中添加Fe (170.94 mg，3.06 mmol)，隨後在55℃下攪拌2小時。反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc萃取，且合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：31%-71%，14分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈黃色固體狀之實例56之化合物(9.6 mg，7.27%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.58 (s, 1H), 7.68 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.59-7.49 (m, 3H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.05 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 428.3 [M+H] +。 實例 57 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
將中間物A (70 mg，323.79 μmol)、中間物D (91.21 mg，453.30 μmol)、EDCI (124.14 mg，647.57 μmol)、HOBt (87.50 mg，647.57 μmol)及DIEA (104.62 mg，809.46 μmol，140.99 μL)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在20℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：22%-52%，10分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例57之化合物(28.0 mg，15.32%產率)。 1H NMR(400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.57-7.50 (m, 4H), 7.50-7.46 (m, 1H), 7.45-7.37 (m, 2H), 7.14 (d, J= 9.8 Hz, 1H), 5.60 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.19 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.83 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 400.3 [M+H] +。 實例 58 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(3- 甲基磺醯基苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(3-甲基磺醯基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(150 mg，973.25 μmol)、(3-甲基磺醯基苯基)酸(214.14 mg，1.07 mmol)、Cu(OAc) 2(35.35 mg，194.65 μmol)及吡啶(500.39 mg，6.33 mmol)於DCM (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由急驟矽膠層析(60% EtOAc/石油醚)純化，得到呈白色固體狀之甲基-1-(3-甲基磺醯基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(300 mg，41.67%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 308.9 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)苯基]乙基]-1-(3-甲基磺醯基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除了中間物A用1-(3-甲基磺醯基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸代替，以與實例57中相同的方法獲得實例58之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.12 - 8.01 (m, 2H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.86 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.45 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.41-7.38 (m, 1H), 7.20 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.63 (br s, 1H), 5.21 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.84 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 3.41-3.31 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 478.3 [M+H] +。 實例 59 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除了中間物D用中間物E代替以外，以與實例57相同的方法獲得實例59之化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.72-7.60 (m, 3H), 7.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.51-7.39 (m, 2H), 7.32-7.25 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 418.3 [M+H] +。 實例 60 ： (R)-N-(1-(3- 乙氧基苯基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -1- 苯基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除中間物D用中間物I代替以外，以與實例57相同之方法獲得實例60之化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (brd, J= 8.4 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.54 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.50-7.43 (m, 1H), 7.20 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.98-6.88 (m, 2H), 6.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 5.10 (quin, J=7 .2 Hz, 1H), 3.97 (q, J= 6.8 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.29 (t, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 364.3 [M+H] +。 實例 61 ： 6- 側氧基 -1- 苯基 -N-[(1R)-1-(3- 三甲基矽基苯基 ) 乙基 ] 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向中間物A (24.60 mg，113.78 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HATU (64.89 mg，170.67 μmol)及TEA (34.54 mg，341.33 μmol，47.51 μL)，且混合物在20℃下攪拌15分鐘且其中添加中間物J (22 mg，113.78 μmol)，隨後在N 2下在20℃下攪拌2.75小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (C18-6 100*30 mm*5 μm，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：62%-92%，15分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈灰白色固體狀之實例61之化合物(11.4 mg，23.65%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.84 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.6Hz, 1H), 7.70-7.64 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 7.40-7.35 (m, 2H), 7.32-7.27 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.6Hz, 1H), 5.14 (quin, J= 7.2Hz, 1H), 1.47 (d, J= 7.2Hz, 3H), 0.22 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 392.4 [M+H] +。 實例 62 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
除使用乙基-6-側氧基-1H-吡啶-3-甲酸酯以及苯基酸作為實例23的步驟1中的起始材料且將步驟3中使用的偶合試劑變成HOBt及EDCI之外，以與實例23中相同的方法獲得實例62的化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J= 2.6, 9.6 Hz, 1H), 7.59-7.53 (m, 2H), 7.53-7.46 (m, 3H), 6.75 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.01 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 402.3 [M+H] +。 實例 63 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-5- 側氧基 -4- 苯基 - 吡 𠯤 -2- 甲醯胺步驟1：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-側氧基-4-苯基-吡𠯤-2-甲醯胺的合成
以與實例56之步驟1中相同的方法獲得N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-側氧基-4-苯基-吡𠯤-2-甲醯胺，其中中間物F用中間物K代替。LC/MS (ESI) m/z = 433.0 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-側氧基-4-苯基-吡𠯤-2-甲醯胺的合成
實例63之化合物藉由以與實例56之步驟3中相同之方法使N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-側氧基-4-苯基-吡𠯤-2-甲醯胺反應獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.58-7.50 (m, 5H), 6.87 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.08-5.00 (m, 1H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 403.3 [M+H] +。 實例 64 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1- 環丙基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸的合成
向中間物K-9 (57.6 mg，0.30 mmol)於EtOH (1.3 mL)中之溶液中添加NaOH (2N，297 μL)。在60℃下攪拌混合物2小時。使反應混合物冷卻至室溫且用EtOAc萃取。水層用2 N HCl水溶液調節至pH=2至3且隨後用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸(65.7 mg，粗產物)。LC/MS (m/z) = 181.1 [M + H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將1-環丙基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸(65.7 mg，0.36 mmol)、中間物C (82 mg，0.40 mmol)、HATU (208 mg，0.55 mmol)及DIEA (191 μL，1.09 mmol)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。在減壓下移除溶劑，得到實例64之化合物(20.3 mg，15.2%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.06 - 6.98 (m, 2H), 6.96 (s, 1H), 6.88 (s, 1H), 5.17 - 5.10 (m, 1H), 4.05 (tt, J = 7.6, 3.9 Hz, 1H), 2.19 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.03 (d, J = 6.1 Hz, 1H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.13 - 1.04 (m, 2H)。LC/MS (m/z) = 367.1 [M + H] +。 實例 65 及實例 66
以與實例64中相同之方式，藉由基於製備實例11使用對應於所要化合物之各別結構的起始材料，製備下表中所展示之化合物。 [表3]
編號 結構/名稱 頻譜資料
65 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(環己-1-烯-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.81 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.05 - 5.98  (m, 1H), 5.08 - 5.00 (m, 1H), 3.96 (s,  1H), 2.37 - 2.30 (m, 1H), 2.21 (dd, J = 6.6, 3.4 Hz, 2H), 1.79 - 1.70 (m, 2H), 1.68 - 1.59 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 407.1 [M+H] +
66 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(4-甲基環己-1-烯-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.78 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 16.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.99 (s, 1H),  5.57 (s, 2H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 2.43  (s, 1H), 2.38 - 2.25 (m, 2H), 1.80 (s,  2H), 1.75 (s, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz,  3H), 1.40 (dt, J = 11.9, 5.5 Hz, 1H), 1.01 (d, J = 6.3 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 421.2 [M+H] +
實例 67 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(1- 甲磺醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向中間物K-10 (48.5 mg，0.21 mmol)於DCM (200 μL)中之溶液中添加TEA (86 μL，0.62 mmol)。將混合物冷卻至0-5℃且隨後緩慢逐滴添加甲磺醯氯(19.15 μL，0.25 mmol)，保持反應溫度低於20℃。在添加之後，在室溫下攪拌混合物16小時。藉由緩慢添加H 2O淬滅反應物，且分離各層。水層用DCM萃取。合併之有機層依次用飽和NH 4C1、飽和NaHCO 3、飽和NH 4C1及鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。在減壓下移除溶劑，得到甲基-1-(1-(甲基磺醯基)-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯(7.8 mg，12.1%產率)。LC/MS (m/z) = 314.1 [M + H] +。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲磺醯基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例67之化合物(2.6 mg，31.4%產率)以與實例64中相同之方式獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.84 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.83 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 6.28 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 3.94 (s, 2H), 3.42 (d, J = 5.4 Hz, 1H), 2.99 (s, 3H), 2.67 (s, 2H), 1.47 (d, J = 6.9 Hz, 3H); LC/MS m/z = 486.2 [M+H] +。 實例 68 ： 1-(1- 乙醯基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除了實例67之步驟1中用乙酸酐代替甲磺醯氯以外，以與實例67相同的方式獲得實例68之化合物(5.3 mg，15%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (dd, J = 9.7, 1.3 Hz, 1H), 7.06 (dd, J = 9.7, 1.3 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.18 (s, 1H), 5.13 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.31 - 4.25 (m, 2H), 3.90 - 3.77 (m, 2H), 2.67 (s, 1H), 2.59 (s, 1H), 2.18 (d, J = 7.6 Hz, 3H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 450.2 [M+H] +。 實例 69 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(1- 甲磺醯基 -1,2,5,6- 四氫吡啶 -3- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
用作起始材料之中間物K-11經酸化，且隨後以與實例67中相同之方式獲得實例69之化合物(3.5 mg，11.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.94 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.26 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.11 - 7.03 (m, 2H), 6.30 (dq, J = 4.2, 2.0 Hz, 1H), 5.18 (q, J = 6.9 Hz, 1H), 4.14 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 3.53 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 3.00 (s, 3H), 2.53 (dq, J = 5.9, 3.2 Hz, 2H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 486.2 [M+H] +。 實例 70 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-{ 雙環 [1.1.1] 戊 -1- 基 }-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
以與實例64相同之方式獲得實例70之化合物(2.9 mg，90%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.61 (s, 1H), 7.29 (s, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.12 (s, 1H), 5.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.58 (s, 1H), 2.19 (s, 6H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 393.2 [M+H] +。 實例 71 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
以與實例64相同之方式獲得實例71之化合物(38.1 mg，87%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.59 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.55 - 7.30 (m, 5H), 6.77 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 4.58 (s, 2H), 1.39 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 432.2 [M+H] +。 實例 72 及實例 73
下表中所展示之化合物以與實例71中相同之方式，藉由基於製備實例7使用對應於所要化合物之各別結構的適當起始材料來製備。 [表4]
編號 結構/名稱 頻譜資料
72 3-(5-{[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基}-2-側氧基-1,2-二氫吡啶-1-基)苯甲酸三級丁酯 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.30 (dd, J = 7.6, 2.7 Hz, 1H), 8.13 - 7.99 (m, 3H), 7.66 (dd, J = 4.9, 2.0 Hz, 3H), 6.99 (d, J = 13.3 Hz, 2H), 6.90 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.12 (d, J = 7.0 Hz, 1H), 1.60 (s, 9H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LC/MS (m/z) = 502.2 [M+H] +
73 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-側氧基-2H-[1,4'-雙吡啶]-5-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.78 - 8.72 (m, 2H), 8.30 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.59 (m, 2H), 6.91 - 6.85 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.19 - 5.05 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H)。LC/MS (m/z) = 403.2 [M+H]+。LC/MS (m/z) = 403.2 [M+H] +
實例 74 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1'- 甲磺醯基 -6- 側氧基 -2',3'- 二氫 -1'H,6H,6'H-[1,4'- 雙吡啶 ]-3- 甲醯胺
使中間物K-13酸化，且隨後以與實例67相同之方式獲得實例74之化合物(7.2 mg，7.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.18 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 6.88 (q, J = 1.7 Hz, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.04 - 5.97 (m, 1H), 5.10 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 4.01 (q, J = 2.9 Hz, 2H), 3.61 - 3.53 (m, 2H), 2.95 (s, 3H), 2.61 (dq, J = 6.1, 3.1 Hz, 2H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 485.2 [M+H] +。 實例 75 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-( 𠰌 啉 -4- 羰基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：(R)-3-(5-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯甲酸的合成
向實例72之化合物(10.2 mg，0.020 mmol)於DCM (1 mL)中之溶液中添加TFA (7.83 µL，0.10 mmol)。在室溫下攪拌混合物。混合物在減壓下濃縮，得到(R)-3-(5-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯甲酸(粗產物，10 mg，0.022 mmol)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。LC/MS m/z = 446.2 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(𠰌啉-4-羰基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
將(R)-3-(5-((1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-2-側氧基吡啶-1(2H)-基)苯甲酸(10 mg，0.022 mmol)、𠰌啉(2.15 mg，0.025 mmol)、HATU (12.81 mg，0.034 mmol)及DIEA (8.6 μL，0.067 mmol)於DMF (0.1 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在室溫下攪拌3小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。在減壓下移除溶劑，得到實例75之化合物(0.9 mg，7.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.31 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.4 Hz, 3H), 7.11 (s, 1H), 7.06 (s, 1H), 6.99 (s, 1H), 6.66 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.14 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.76 (s, 5H), 3.65 (s, 3H), 3.52 (s, 2H), 1.52 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 515.2 [M+H] +。 實例 76 ： N-(1-(3- 氯苯基 ) 環丙基 )-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸的合成
向中間物K-14 (91.3 mg，0.37 mmol)於THF (1 mL)中之溶液中添加LiOH∙H 2O (30.9 mg，0.74 mmol)及H 2O (0.5 mL)。在25℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液調節至pH=3至4且用EtOAc萃取。過濾水層，得到呈黃色固體狀之1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸(79.9 mg，0.37 mmol，93%產率)。LC/MS (m/z) = 235.1 [M+H] +。 步驟2：N-(1-(3-氯苯基)環丙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸(25 mg，0.11 mmol)及1-(3-氯苯基)環丙-1-胺(15.9 µL，0.12 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加EDCI (21.7 mg，0.14 mmol)、HOBt (18.9 mg，0.14 mmol)及DIEA (55.8 µL，0.32 mmol)，且將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌1小時。使反應混合物分配於H 2O與EtOAc之間。分離有機層，用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到實例76之化合物(9.4 mg，22.9%產率)。LC/MS m/z = 384.1 [M+H] +。 實例 77 ： N-[(1R)-1-(3- 氯苯基 ) 丙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除了使用(R)-1-(3-氯苯基)丙-1-胺代替1-(3-氯苯基)環丙-1-胺以外，以與實例76相同之方式獲得實例77之化合物(17.5 mg，38.6%產率)。LC/MS m/z = 386.1 [M+H] +。 實例 78 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -5- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1及2：(R)-1-(3-溴苯基)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
以與實例64類似之方式獲得(R)-1-(3-溴苯基)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(20.2 mg，55.3%產率)，同時將步驟2中使用之偶合試劑變為HOBt及EDCI。LC/MS m/z = 495 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
向(R)-1-(3-溴苯基)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(13.4 mg，0.027 mmol)於1,4-二㗁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加(1-甲基-1H-吡唑-5-基)酸(3.75 mg，0.030 mmol)、碳酸鉀(14.96 mg，0.11 mmol)及Pd(dppf)Cl 2∙DCM (2.21 mg，2.71 μmol)。藉由微波在150℃下加熱混合物10分鐘。使混合物冷卻至室溫，添加水且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮以獲得粗產物。藉由製備型HPLC純化殘餘物。在減壓下移除溶劑，得到實例78之化合物(3.7 mg，27.5%產率)。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.35 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 3H), 7.54 (dt, J = 9.1, 1.9 Hz, 2H), 7.32 (s, 1H), 7.24 (s, 1H), 7.16 (s, 1H), 6.67 (dd, J = 9.6, 0.7 Hz, 1H), 6.47 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.54 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 482.2 [M+H] +。 實例 79 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-( 甲基胺基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-1-[3-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
中間物K-1 (300 mg，931 μmol)、N-甲基胺基甲酸三級丁酯(146 mg，1.12 mmol)、Pd 2(dba) 3(85.2 mg，93.1 μmol)、Xantphos (53.8 mg，93.1 μmol)及Cs 2CO 3(758 mg，2.33 mmol)於二㗁烷(6 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，PE:EA = 2:1至5:1)純化，得到呈黃色油狀之乙基-1-[3-[三級丁氧基羰基(甲基)胺基]苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(200 mg，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.21 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.88 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.54 - 7.41 (m, 3H), 7.26 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.23 (s, 3H), 1.42 (s, 9H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟2及3：N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯的合成
N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(150 mg，76%產率)以與實例76中相同之方式獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.79 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 8.22 (s, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 1H), 7.54 - 7.48 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 2H), 7.28 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.31 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 3.32 (s, 3H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.42 (s, 9H)。 步驟4：N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯的合成
N-甲基-N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]胺基甲酸三級丁酯(100 mg，178 μmol)及Pt-V/C (100 mg，5%純度)於THF (1 mL)中之混合物在25℃在H 2(15 psi)下攪拌1小時。過濾混合物，且在真空中濃縮濾液，得到呈無色固體狀之N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(90 mg，95%產率)。MS (EI) m/z: 553.2 [M+Na] +。 步驟5：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(甲基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
在0℃下向N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(50 mg，94.2 μmol)於TFA (0.3 mL)中之混合物中添加DCM (1 mL)，隨後在0℃下攪拌1小時。混合物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex luna C18 150*25 mm*10 μm，移動相：[水(FA)-ACN]；B%：24%-54%，10分鐘)純化，得到呈白色固體狀之實例79之化合物(13.9 mg，33%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.23 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.65 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 6.57 - 6.48 (m, 3H), 6.16 - 5.37 (m, 2H), 5.01 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。MS (EI) m/z: 431.1 [M+H] +。 實例 80 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(3- 甲磺醯胺基苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
除了步驟1中使用甲磺醯胺代替N-甲基胺基甲酸三級丁酯以外，以與實例79之步驟1至4中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例80之化合物(16.94 mg，35%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.16 - 9.90 (m, 1H), 8.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.45 (m, 1H), 7.30 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.24 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.53 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.01 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.07 (s, 3H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 495.1 [M+H] +。 實例 81 至實例 88
下表中所示之化合物以與實例79之步驟1至4中相同之方式來製備，其中實例79之步驟1中用二級胺代替N-甲基胺基甲酸三級丁酯。 [表5]
編號 結構/名稱 頻譜資料
81 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(吡咯啶-1-基)苯基]-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.09 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.30 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 6.71 - 6.54 (m, 3H), 6.46 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.09 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.21 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.29 (t, J = 6.4 Hz, 4H), 2.05 - 1.98 (m, 4H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 471.2 [M+H] +
82 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-{3-[(3R)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.68 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.00 - 6.91 (m, 2H), 6.81 (s, 1H), 6.69 - 6.58 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.24 - 6.12 (m, 1H), 5.49 - 5.36 (m, 1H), 5.34 - 5.16 (m, 2H), 3.89 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 3.62 - 3.45 (m, 4H), 2.44 - 2.19 (m, 2H), 1.55 (d, J = 6.8 Hz, 3H; LC/MS (ESI) m/z = 489.2 [M+H] +
83 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-{3-[(3S)-3-氟吡咯啶-1-基]苯基}-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.08 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.84-6.78 (m, 2H), 6.72 - 6.58 (m, 3H), 6.48 (s, 1H), 6.08 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.47 - 5.29 (m, 1H), 5.22 - 5.18 (m, 1H), 3.89 (br s, 2H), 3.66 - 3.40 (m, 4H), 2.45 - 2.32 (m, 1H), 2.28 - 2.06 (m, 1H), 1.57 - 1.49 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 489.1 [M+H] +
84 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-{3-[(1,3-噻唑-2-基)胺基]苯基}-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.46 (s, 1H), 8.59 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.61 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.00 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.96 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 500.1 [M+H] +
85 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)苯基]-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.58 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.47 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.12 (s, 1H), 7.06 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.52 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.53 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.05 - 4.97 (m, 1H), 3.93 - 3.79 (m, 2H), 3.42 (t, J = 8.0 Hz, 2H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 486.2 [M+H] +
86 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(哌啶-1-基)苯基]-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.56 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J = 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.33 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.02 (dd, J = 2.4, 8.4 Hz, 1H), 6.95 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 6.75 (d, J = 2.4 Hz, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 5.00 (J = 7.2 Hz, 1H), 3.26 - 3.14 (m, 4H), 1.66 - 1.51 (m, 6H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 485.3 [M+H] +
87 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(2-側氧基吡咯啶-1-基)苯基]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.06 - 7.90 (m, 1H), 7.90 - 7.70 (m, 1H), 7.78 - 7.70 (m, 1H), 7.60 - 7.50 (m, 1H), 7.26 - 7.20 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.58 - 6.50 (m, 1H), 5.85 - 5.24 (m, 1H), 7.60 - 5.46 (m, 1H), 7.94 - 3.80 (m, 2H), 3.47 - 3.43 (m, 2H), 2.16 - 2.00 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.6 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 485.1 [M+H] +
88 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(2-側氧基六氫嘧啶-1-基)苯基]吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.61 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.00- 7.90 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 3H), 7.28 - 7.10 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.80 - 6.60 (m, 2H), 6.53 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.59 - 5.49 (m, 2H), 5.06 - 4.95 (m, 1H), 3.76 - 3.60 (m, 2H), 3.25 - 3.19 (m, 2H), 2.00 - 1.93 (m, 2H), 1.39 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 500.1 [M+H] +
實例 89 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(3- 甲基 -2- 側氧基 - 咪唑啶 -1- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-1-[3-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
在0℃下將以與實例79之步驟1中相同之方式合成的乙基-6-側氧基-1-[3-(2-側氧基咪唑啶-1-基)苯基]吡啶-3-甲酸酯(200 mg，611 μmol於DMF (4 mL)中之混合物添加至NaH (36.6 mg，916 μmol，60%純度)，且混合物在0℃下攪拌15分鐘。隨後，混合物中添加MeI (130 mg，916 μmol)且在25℃下攪拌16小時。混合物用冰水(10 mL)淬滅且用EA (3×10 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥且過濾，且濾液在真空中濃縮。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色固體狀之乙基-1-[3-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(150 mg，71%產率)。MS (EI) m/z: 342.1 [M+H] +。 步驟2至4：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基-2-側氧基-咪唑啶-1-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
除了在步驟4中改變用於還原反應之試劑之外，以與實例79之步驟2至4中相同之方式獲得實例89之化合物(5.97 mg，41%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.70 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.63 (dd, J= 1.6, 8.4 Hz, 1H), 7.48 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.07 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.53 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.07 - 4.94 (m, 1H), 3.86 - 3.75 (m, 2H), 3.46 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.77 (s, 3H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 500.2 [M+H] +。 實例 90 及實例 91 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-{3-[((2S)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ] 苯基 }-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺及 N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-{3-[((2R)-1,1,1- 三氟丙 -2- 基 ) 胺基 ] 苯基 }-1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-6-側氧基-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲酸酯的合成
1,1,1-三氟丙-2-胺(510 mg，3.41 mmol，HCl)、中間物EA (1.0 g，3.10 mmol)、RuPhos Pd G 2(241 mg，310 μmol)及Cs 2CO 3(5.06 g，15.5 mmol)於二㗁烷(5 mL)中之混合物在100℃下攪拌16小時。混合物中添加水(20 mL)且用EA (3×15 mL)萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色油狀之乙基-6-側氧基-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲酸酯(800 mg，72%產率)。MS (EI) m/z: 355.2 [M+H] +。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲醯胺(140 mg，55%產率)以與實例76中相同之方式獲得。MS (EI) m/z: 543.4 [M+H] +。 步驟4：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-[[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲醯胺及N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-[[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲醯胺之分離
N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲醯胺(140 mg)藉由製備型HPLC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250 mm*30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：25%-25%，2.65分鐘)純化，得到呈黃色固體狀之非鏡像異構物中之一者N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-[[(2S)-1,1,1-三氟丙-2-基]胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲醯胺(30 mg)。
N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-[(1,1,1-三氟丙-2-基)胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲醯胺(140 mg)藉由製備型HPLC (管柱：DAICEL CHIRALCEL OJ-H(250 mm*30 mm，5 μm)；移動相：[0.1% NH 3H 2O IPA]；B%：25%-25%，2.65分鐘)純化，得到呈黃色固體狀之非鏡像異構物中之另一者N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-[[(2R)-1,1,1-三氟丙-2-基]胺基]苯基]二氫吡啶-3-甲醯胺(30 mg)。 步驟5：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-{3-[((2S)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基]苯基}-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺及N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-{3-[((2R)-1,1,1-三氟丙-2-基)胺基]苯基}-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
藉由以與實例89之步驟4相同之方式使二種非鏡像異構物中之每一者反應獲得實例90之化合物(5.64 mg，23%產率)及實例91之化合物(5.47 mg，23%產率)。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.63 - 8.51 (m, 1H), 8.35 (s, 1H), 7.95 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.18 (m, 1H), 6.87 - 6.83 (m, 1H), 6.77 (s, 3H), 6.70 (s, 1H), 6.67 - 6.61 (m, 1H), 6.55 - 6.46 (m, 1H), 6.37 - 6.27 (m, 1H), 5.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.50 - 4.35 (m, 1H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.31 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 513.2 [M+H] +。
1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.63 - 8.50 (m, 1H), 8.34 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.89 (m, 1H), 7.30 - 7.21 (m, 1H), 6.84 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.79 - 6.73 (m, 3H), 6.69 (s, 1H), 6.64 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.32 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 6.4 Hz, 2H), 5.00 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 4.43 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J= 6.4 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 513.2 [M+H] +。 實例 92 ： N-[3-[5-[[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ]-2- 側氧基 -1- 吡啶基 ] 苯基 ] 胺基甲酸甲酯步驟1：乙基-1-[3-(三級丁氧基羰基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
乙基-1-[3-(三級丁氧基羰基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(200 mg，35%產率)藉由使用N-胺基甲酸三級丁酯以與實例79之步驟1中相同之方式呈黃色固體狀獲得。MS (EI) m/z: 359.0 [M+H] +。 步驟2：乙基-1-(3-胺基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
在0℃下將乙基-1-[3-(三級丁氧基羰基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(800 mg，1.34 mmol)於DCM (20 mL)中之混合物添加至TFA (600 μL)，且混合物在0℃下攪拌30分鐘。在真空中濃縮混合物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈黃色油狀之乙基-1-(3-胺基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(320 mg，92%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.15 (s, 1H), 7.87 - 7.83 (m, 1H), 7.14 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.66 - 6.58 (m, 1H), 6.54 - 6.49 (m, 3H), 5.42 - 5.38 (m, 2H), 4.27 - 4.21 (m, 2H), 1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟3：乙基-1-[3-(甲氧基羰基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
在0℃下向乙基-1-(3-胺基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(240 mg，929 μmol)及TEA (470 mg，4.65 mmol)於DCM (5 mL)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(0.53 g，5.61 mmol)。使反應混合物升溫至20℃且攪拌3小時。將反應混合物添加至水(30 mL)中，且隨後用Na 2CO 3調節至pH 9，且用DCM (3×50 mL)萃取。在真空中濃縮合併之有機層。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之乙基-1-[3-(甲氧基羰基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(130 mg，44%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.92 (s, 1H), 8.22 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.96 - 8.80 (m, 1H), 7.61 - 7.50 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 1H), 7.16 - 7.68 (m, 1H), 6.55 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.20 (m, 2H), 3.68 (s, 3H),1.26 (t, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟4至6：N-[3-[5-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]胺基甲酸甲酯的合成
以與實例89之步驟2至4中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例92之化合物(23.0 mg，39%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.92 (s, 1H), 8.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 - 8.31 (m, 1H), 8.03 - 7.89 (m, 1H), 7.59 - 7.44 (m, 3H), 7.15 - 7.04 (m, 1H), 6.80 - 6.75 (m, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.59 - 5.51 (m, 2H), 5.11 - 4.92 (m, 1H), 3.71 - 3.65 (m, 3H), 1.39 (d, J= 7.6 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 475.1 [M+H] +。 實例 93 ： N-[(1R)-1-(3- 胺基 -5- 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-[3-(2- 側氧基 -1H- 咪唑 -3- 基 ) 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-1-[3-(2,2-二乙氧基乙基羰基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-羧基(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
在0℃下向獲自實例92之步驟2的乙基-1-(3-胺基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(50 mg，193 μmol)及TEA (58.7 mg，580 μmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加三光氣(11.4 mg，38.7 μmol ) 30分鐘，且隨後向其中添加2,2-二乙氧基乙胺(30.9 mg，232 μmol)及TEA (58.7 mg，580 μmol)。在25℃下攪拌反應混合物16小時。反應混合物用1N K 2CO 3水性溶液(5 mL)淬滅，調節至pH 9且用EtOAc (10 mL×2)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之乙基-1-[3-(2,2-二乙氧基乙基羰基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-羧基(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯(80 mg，粗產物)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (s, 1H), 8.20 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.80 - 7.96 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.39 - 7.35 (m, 2H), 6.90 - 7.04 (m, 1H), 6.55 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.20 - 7.24 (m, 1H), 4.40 - 4.58 (m, 1H), 4.26 - 4.22 (m, 2H), 3.65 - 3.59 (m, 2H), 3.40 - 3.58 (m, 2H), 3.10 - 3.26 (m, 2H), 1.29 - 1.24 (m, 3H), 1.15 - 1.11 (m, 6H)。 步驟2：乙基-6-側氧基-1-[3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)苯基]吡啶-3-甲酸酯的合成
於2M HCl (2 mL)中的乙基-1-[3-(2,2-二乙氧基乙基羰基胺基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-羧基(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯(80 mg，191 μmol)在25℃下攪拌16小時。反應混合物用水(8 mL)稀釋，用Na 2CO 3水性溶液調節至pH 9且隨後用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之乙基-6-側氧基-1-[3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)苯基]吡啶-3-甲酸酯(52 mg，83%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.29 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 3H), 7.63 - 7.52 (m, 2H), 7.29 (s, 1H), 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 4.25 (d, J = 7.2 Hz, 2H), 1.27 - 1.25 (m, 3H)。 步驟3及4：N-[(1R)-1-(3-胺基-5-三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(2-側氧基-1H-咪唑-3-基)苯基]吡啶-3-甲醯胺的合成
以與實例76中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例93之化合物(4.99 mg，28%產率)。1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ = 8.35 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.00 - 8.10 (m, 1H), 7.86 - 7.73 (m, 2H), 7.60 - 7.68 (m, 1H), 7.30 - 7.46 (m, 1H), 6.99 - 6.86 (m, 3H), 6.80 (s, 1H), 6.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.00 - 5.20 (m, 1H), 1.40 - 1.60(m, 3H)。MS (EI) m/z: [M+H] +484.1。 實例 94 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2,3- 二氟苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
製備中間物C (22 mg，0.10 mmol)、中間物AQ (30 mg，0.12 mmol)、HOBt (32.9 mg，0.21 mmol)、EDCI (32.1 mg，0.16 mmol)及DIPEA (42 μL，0.24 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。混合物中添加水及飽和NaHCO 3溶液且用EA萃取。有機層經MgSO 4乾燥。在減壓下移除溶劑且粗殘餘物藉由製備型/LC純化，得到實例94之化合物(24.7 mg，47.3%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.38 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.66 (q, J = 7.9 Hz, 1H), 7.53 - 7.38 (m, 2H), 6.77 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 438.1 [M+H] +。 實例 95 至實例 99
下表中所示之化合物以與實例94中相同之方式，藉由使用對應於所要化合物之各別結構的起始材料，基於製備實例43或藉由用中間物E代替中間物C來製備。 [表6]
編號 結構/名稱 頻譜資料
95 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.36 (d, J  =  2.6  Hz,  1H),  8.00  (dd,  J  =  9.7,  2.6  Hz,  1H),  7.71  (td,  J  = 8.8, 5.9 Hz, 1H), 7.57 (ddd, J = 11.5, 9.1, 2.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.27 (m, 1H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.00 (p, J = 7.1 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 438.1  [M+H] +
96 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2,5-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.56 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J = 8.7, 5.8, 3.1 Hz, 1H), 7.60 - 7.43 (m, 2H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.01 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 438.1  [M+H] +
97 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.58 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.73 - 7.61 (m, 1H), 7.41 (t, J = 8.6 Hz, 2H), 6.76 (d, J = 1.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.00 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z =438.1 [M+H] +
98 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2,3-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.70 (d, J = 7.3 Hz, 1H), 8.43 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 1H), 7.58 (t, J = 7.3 Hz, 1H), 7.50 (t, J = 7.0 Hz, 1H), 7.44 (q, J = 7.5 Hz, 2H), 7.28 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 6.59 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 14.4, 6.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 453.2 [M+H] +
99 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.68 (d, J = 7.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.98 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.68 (m, 1H), 7.58 (s, 2H), 7.43 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 7.38 - 7.24 (m, 2H), 6.57 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 5.73 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.35 (t, J = 7.1 Hz, 1H), 3.92 (td, J = 14.5, 6.5 Hz, 2H), 1.43 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 453.1 [M+H] +
實例 100 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-{2'-[( 甲基胺基 ) 甲基 ]-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 } 乙基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
以與實例76之步驟2中相同之方式獲得(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(1.01g，55.3%產率)。LC/MS m/z = 415.1 [M+H] +。 步驟2：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-{2'-[(甲基胺基)甲基]-[1,1'-聯苯基]-3-基}乙基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
向(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.12 mmol)於1,4-二㗁烷(2.5 mL)及蒸餾水(0.5 mL)中之溶液中添加(2-((甲基胺基)甲基)苯基)酸(23.8 mg，0.14 mmol)、Pd(PPh 3) 4(13.9 mg，0.012 mmol)及K 2CO 3(49.6 mg，0.36 mmol)。藉由微波在150℃下加熱反應混合物10分鐘。冷卻混合物，添加水且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC純化，得到實例100之化合物(27.8 mg，50.7%產率)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.27 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.57 (dd, J = 6.1, 2.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J = 5.9, 3.6 Hz, 4H), 7.47 (d, J = 6.6 Hz, 2H), 7.40 - 7.32 (m, 5H), 7.23 (dt, J = 6.8, 2.0 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.18 (s, 2H), 3.98 (s, 1H), 2.53 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 456.2 [M+H] +。 實例 101 至實例 107
以與實例100中相同之方法，藉由步驟2中使用適當酸衍生物製備下表中所展示之化合物。 [表7]
編號 結構/名稱 頻譜資料
101 1-(2-氟苯基)-6-側氧基-N-[(1R)-1-[3-(噻吩-2-基)苯基]乙基]-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.24 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 7.56 (tdd, J = 7.4, 5.0, 1.7 Hz, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.38 - 7.35 (m, 3H), 7.34 (d, J = 2.1 Hz, 2H), 7.33 (d, J = 2.3 Hz, 1H), 7.31 - 7.27 (m, 1H), 7.07 (dd, J = 5.1, 3.6 Hz, 1H), 6.64 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.19 (td, J = 7.7, 5.7 Hz, 1H), 1.55 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 419.1 [M+H] +
102 1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.06 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.54 (m, 1H), 7.51 (dd, J = 5.0, 2.0 Hz, 1H), 7.50 - 7.46 (m, 4H), 7.37 (t, J = 7.7 Hz, 5H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.38 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.22 (d, J = 7.1 Hz, 1H), 3.85 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 417.2 [M+H] +
103 1-(2-氟苯基)-6-側氧基-N-[(1R)-1-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]乙基]-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.26 (d, J = 2.7 Hz, 1H), 8.11 - 8.03 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.74 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.64 (dd, J = 7.4, 1.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.43 - 7.32 (m, 4H), 6.72 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.22 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 403.2 [M+H] +
104 N-[(1R)-1-{[1,1'-聯苯基]-3-基}乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.60 (ddt, J = 9.5, 6.1, 1.4 Hz, 4H), 7.55 (ddd, J = 11.0, 5.6, 3.1 Hz, 2H), 7.49 (dt, J = 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.41 (q, J = 7.6 Hz, 4H), 7.35 (ddd, J = 16.3, 6.7, 3.8 Hz, 4H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 1H), 1.58 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 413.2 [M+H] +
105 1-(2-氟苯基)-6-側氧基-N-[(1R)-1-[3-(1H-吡咯-3-基)苯基]乙基]-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.22 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.05 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.58 - 7.49 (m, 2H), 7.44 (td, J = 7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.38 (dt, J = 7.8, 1.4 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H), 7.23 (t, J = 7.7 Hz, 1H), 7.10 (dt, J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (t, J = 1.8 Hz, 1H), 6.74 (dd, J = 2.8, 1.9 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.42 (dd, J = 2.8, 1.6 Hz, 1H), 5.16 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 1.53 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 402.2 [M+H] +
106 1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[4-[2-(甲基胺基甲基)苯基]苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.93 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.69 (dt, J =1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 1H), 7.51 (d, J =7.2 Hz, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 4H), 7.38 - 7.31 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 5.28 - 5.13 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.19 (s, 3H), 1.51 (d, J =7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 457.4 [M+H] +
107 1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[4-[2-(甲基胺基甲基)苯基]苯基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.62 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.44 (m, 4H), 7.44 - 7.27 (m, 7H), 7.19 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.18 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.05 - 1.94 (m, 1H), 1.48 (br d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 456.3 [M+H] +
實例 108 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-[2'-( 甲基胺基 )-[1,1'- 聯苯基 ]-3- 基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
向自實例100之步驟1獲得之(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(50 mg，0.12 mmol)於1,4-二㗁烷(2.5 mL)及蒸餾水(0.5 mL)中之溶液中添加(3-((三級丁氧基羰基)(甲基)胺基)苯基)酸(35.2 mg，0.14 mmol)、Pd(PPh 3) 4(13.9 mg，0.012 mmol)及K 2CO 3(49.7 mg，0.36 mmol)。藉由微波在150℃下加熱反應混合物10分鐘。冷卻混合物，添加水且用DCM萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。將殘餘物溶解於DCM中，且向其中添加含4N HCl (85 μL)之二㗁烷。在室溫下攪拌反應混合物3小時。混合物經濃縮且用飽和NaHCO 3溶液鹼化。水層用EA萃取。合併之有機層經Na 2SO 4乾燥，過濾且濃縮。混合物藉由製備型HPLC純化，得到實例108之化合物(9.6 mg，18.1%產率)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (d, J = 6.4 Hz, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J = 7.5 Hz, 1H), 7.37 (dd, J = 8.5, 6.5 Hz, 3H), 7.32 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.18 (t, J = 7.8 Hz, 1H), 6.86 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 6.82 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.61 (dd, J = 7.9, 2.4 Hz, 1H), 5.23 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 2.80 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 442.2 [M+H] +。 實例 109 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-(3-{4-[( 甲基胺基 ) 甲基 ] 噻吩 -2- 基 } 苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：(R)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
向自實例100之步驟1獲得之(R)-N-(1-(3-溴苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(100 mg，0.24 mmol)於1,4-二㗁烷(3 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼烷(70.9 mg，0.72 mmol)、Pd(dppf)Cl 2·DCM (19.7 mg，0.024 mmol)及KOAc (70.6 mg，0.72 mmol)。藉由微波在150℃下加熱反應混合物10分鐘。將混合物冷卻且用EtOAc萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在真空中濃縮以獲得粗產物。產物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色液體狀之(R)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-N-(1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)乙基)-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(113.4 mg，102%產率)。LC/MS m/z = 463.3 [M+H] +。 步驟2：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-(3-{4-[(甲基胺基)甲基]噻吩-2-基}苯基)乙基]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
以與實例100之步驟2中相同之方式獲得實例109之化合物(2.3 mg，3.0%產率)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.62 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.46 - 7.42 (m, 2H), 7.41 - 7.31 (m, 4H), 6.66 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 4.05 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 462.2 [M+H] +。 實例 110 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-(1-(3-(3-[( 甲基胺基 ) 甲基 ] 噻吩 -2- 基 ) 苯基 ) 乙基 )]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(3-(3-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
藉由使用(3-甲醯基噻吩-2-基)酸以與實例100之步驟2中相同的方式獲得(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(3-(3-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(295.9 mg，92%產率)。LC/MS (m/z) = 447.1 [M+H] +。 步驟2：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-(1-(3-(3-[(甲基胺基)甲基]噻吩-2-基)苯基)乙基)]-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-a3-甲醯胺的合成
向(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(3-(3-甲醯基噻吩-2-基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(176.2 mg，0.39 mmol)於EtOH (4 mL)中之溶液中添加甲胺鹽酸鹽(40.0 mg，0.59 mmol)。在室溫下攪拌反應混合物15分鐘且冷卻至0℃。向混合物中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(167 mg，0.79 mmol)。在室溫下攪拌混合物1小時。將混合物用水淬滅且在減壓下濃縮。殘餘物用DCM萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮。殘餘物藉由製備型HPLC及製備型TLC純化，得到實例110之化合物(26 mg，14.27%產率)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.26 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.08 (dt, J = 9.7, 1.8 Hz, 1H), 7.56 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.43 - 7.38 (m, 4H), 7.38 (s, 1H), 7.36 (s, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 2H), 7.18 (d, J = 5.3 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.21 (q, J = 7.1 Hz, 1H), 3.81 (s, 2H), 2.34 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 462.2 [M+H] +。 實例 111 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-(3-(2-[( 甲基胺基 ) 甲基 ] 噻吩 -3- 基 ) 苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
實例111之化合物(33 mg，13.0%產率)藉由步驟1中使用(2-甲醯基噻吩-3-基)酸以與實例110相同之方式獲得。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.7, 2.6 Hz, 1H), 7.56 (ddd, J = 7.7, 5.1, 1.8 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.43 - 7.30 (m, 6H), 7.26 (d, J = 7.7 Hz, 1H), 7.05 (d, J = 5.1 Hz, 1H), 6.65 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 5.20 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.93 (s, 2H), 2.32 (s, 2H), 1.56 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS m/z = 462.2 [M+H] +。 實例 112 ： (R)-1-(2- 氟苯基 )-N-(1-(1-(2-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 )-1H- 吡唑 -3- 基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：(R)-N-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
以與實例76之步驟2中相同之方式獲得(R)-N-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(20.1 mg，17.0%產率)。LC/MS m/z = 327.7 [M+H] +。 步驟2：(R)-1-(2-氟苯基)-N-(1-(1-(2-((甲基胺基)甲基)苯基)-1H-吡唑-3-基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺的合成
向(R)-N-(1-(1H-吡唑-3-基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲醯胺(20.1 mg，0.062 mmol)於無水THF (0.2 mL)中之溶液中添加2-((甲基胺基)甲基)苯基酸(12.2 mg，0.074 mmol)、Cu(OAc) 2(22.4 mg，0.12 mmol)、吡啶(39.7 μL，0.49 mmol)及TEA (42.9 μl，0.31 mmol)。反應混合物藉由微波在140℃下加熱10分鐘。將混合物冷卻至室溫，且經由矽藻土過濾並用MeOH沖洗。濃縮濾液，且濃縮物藉由製備型HPLC純化，得到實例112之化合物(1.9 mg，6.9%產率)。 1H NMR (500 MHz, MeOD) δ 8.25 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.10 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.07 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.63 (ddd, J = 15.1, 7.5, 1.5 Hz, 2H), 7.62 - 7.52 (m, 2H), 7.49 (qd, J = 7.5, 1.6 Hz, 2H), 7.37 (q, J = 8.6 Hz, 2H), 6.65 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 5.40 - 5.31 (m, 1H), 4.13 (d, J = 3.6 Hz, 2H), 2.87 (s, 3H), 1.65 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS m/z = 446.2 [M+H] +。 實例 113 ： 1-(3- 乙醯胺基 -4- 氟 - 苯基 )-N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：1-(3-乙醯胺基-4-氟-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸的合成
中間物AQ-2 (250 mg，1.01 mmol)於AcOH (2 mL)中之混合物在70℃下攪拌10分鐘。混合物中添加Ac 2O (514 mg，5.04 mmol)且在70℃下攪拌16小時。過濾混合物，且濾液在真空中濃縮，得到呈白色固體狀之1-(3-乙醯胺基-4-氟-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸(180 mg，61%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.72 (s, 1H), 8.16 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.02 (dd, J= 2.4, 6.8 Hz, 1H), 7.86 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.38 (dd, J= 8.8, 10.4 Hz, 1H), 7.28 - 7.16 (m, 1H), 6.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H)。 步驟2及3：1-(3-乙醯胺基-4-氟-苯基)-N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
以與實例89之步驟3及4中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例113之化合物(20.3 mg，53%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.98 (s, 1H), 8.61 - 8.55 (m, 1H), 8.36 - 8.32 (m, 1H), 8.04 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.98 - 7.92 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.28 - 7.22 (m, 1H), 6.88 - 6.82 (m, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.56 - 6.52 (m, 1H), 5.58 - 5.52 (m, 1H), 5.06 - 4.96 (m, 1H), 2.14 - 2.09 (m, 3H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 477.1 [M+H] +。 實例 114 ： 1-(3- 乙醯胺基 -2- 氟 - 苯基 )-N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(3-溴-2-氟-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
甲基-1-(3-溴-2-氟-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(1.89 g，22%產率)以與製備實例43之步驟1中相同之方式呈黃色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.89 - 7.81 (m, 1H), 7.66 - 7.60 (m, 1H), 7.34 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H)。 步驟2：甲基-1-(3-乙醯胺基-2-氟-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
甲基-1-(3-溴-2-氟-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(500 mg，1.53 mmol)、乙醯胺(226 mg，3.83 mmol)、Pd 2(dba) 3(140 mg，153 μmol)、Xantphos (88.7 mg，153 μmol)及Cs 2CO 3(1.25 g，3.83 mmol)於二㗁烷(10 mL)中之溶液在100℃下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(PE/EA = 1/0至2/1)純化，得到呈黃色固體狀之甲基-1-(3-乙醯胺基-2-氟-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(380 mg，81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.94 (s, 1H), 8.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.98 - 7.86 (m, 2H), 7.32 - 7.28 (m, 2H), 6.64 - 6.58 (m, 1H), 3.78 (s, 3H), 2.11 (s, 3H)。 步驟3至5：1-(3-乙醯胺基-2-氟-苯基)-N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
實例114之化合物(15.4 mg，47%產率)以與實例89之步驟2至4中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.97 (s, 1H), 8.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.08 - 7.96 (m, 2H), 7.34 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.58 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.60 - 5.52 (m, 2H), 5.01 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.12 (s, 3H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 477.1 [M+H] +。 實例 115 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1- 環戊基 -6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例115之化合物(9 mg，51.6%產率)以與實例64相同之方式獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.52 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.78 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.98 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 5.24 (p, J = 7.7 Hz, 1H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 1.97 (d, J = 8.9 Hz, 5H), 1.83 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 1.64 (d, J = 6.9 Hz, 2H), 1.49 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS m/z = 395.2 [M+H] +。 實例 116 及實例 117
以與實例115中相同之方式，藉由基於製備實例7製備對應於所要化合物之各別結構的適當起始材料來製備下表中所展示之化合物。 [表8]
編號 結構/名稱 頻譜資料
116 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-環己基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.65 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.79 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.77 (d, J = 1.8 Hz, 1H), 5.08 (p, J = 7.3 Hz, 1H), 4.76 (td, J = 11.6, 3.9 Hz, 1H), 1.89 (tdd, J = 15.6, 9.4, 5.0 Hz, 3H), 1.77 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 1.68 (d, J = 12.8 Hz, 1H), 1.54 - 1.34 (m, 4H), 1.34  1.22 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 409.2 [M+H] +
117 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1,1-二側氧基-1λ 6-噻烷-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.82 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.03 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 9.1 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.16 (t,  J =  11.4  Hz,  1H),  5.05 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 3.50 (t, J = 13.5 Hz, 2H), 2.61 (s, 1H), 2.14 (d, J = 13.1 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 459.2 [M+H] +
實例 118 ： 1-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例118之化合物(10 mg，15%產率)以與製備實例7及實例115之步驟2類似之方式獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.77 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.81 (dd, J = 9.7, 1.9 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 2H), 6.70 (d, J = 8.9 Hz, 2H), 5.56 (d, J = 9.7 Hz, 2H), 5.11 - 5.01 (m, 1H), 4.98 (d, J = 12.5 Hz, 1H), 4.58 (d, J = 13.3 Hz, 1H), 3.97 (s, 1H), 3.30 - 3.14 (m, 2H), 2.74 - 2.65 (m, 1H), 2.04 (d, J = 3.9 Hz, 3H), 1.87 - 1.75 (m, 2H), 1.49 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 425.2 [M+H] +。 實例 119 及實例 120
藉由用對應於所要化合物之各別結構的適當甲烷磺酸酯化合物代替中間物CC，以與實例118中相同之方式製備下表中所展示之化合物。 [表9]
編號 結構/名稱 頻譜資料
119 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[(1S,4R)-雙環[2.2.1]庚-2-基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.36 (d, J = 8.1 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (d, J = 13.8 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.12 (d, J = 11.7 Hz, 1H), 5.00 (t, J = 7.4 Hz, 1H), 2.34 (s, 2H), 1.82 (t, J = 12.5 Hz, 1H), 1.63 (d,  J =  9.7  Hz,  1H),  1.49  (d, J  = 7.0 Hz, 4H), 1.39 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 1.23 (s, 3H), 1.08 (s, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 421.2 [M+H] +
120 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲磺醯基哌啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.02 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.74 (s, 1H), 5.12 - 5.04 (m, 1H), 4.91 (s, 1H), 3.71 (d, J = 11.8 Hz, 3H), 3.01 - 2.93 (m, 2H), 2.91 (s, 3H), 2.26 (d, J = 11.7 Hz, 2H), 1.83 (m, 2H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 488.2 [M+H] +
實例 121 及實例 122 ： N-[(1R)-1-[5- 胺基 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺及 N-[(1S)-1-[5- 胺基 -2- 氯 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-溴-2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯的合成
在0℃下向1-溴-2-氯-3-(三氟甲基)苯(8.3 g，31.99 mmol)於H 2SO 4(15 mL)中之溶液中添加HNO 3(10.270 g，159.72 mmol，7.34 mL，98%純度) 40分鐘，隨後在20℃攪拌下4小時。將反應混合物傾入冰水(30 mL)中且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(1% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之1-溴-2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(9.3 g，95.49%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.50 (d, J= 2.8 Hz, 1 H) 8.90 (d, J= 2.8 Hz, 1 H)。 步驟2：1-(2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基)乙烷-1-酮的合成
向1-溴-2-氯-5-硝基-3-(三氟苯基)苯(3 g，9.85 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(3.340 g，9.25 mmol，3.12 mL)於二㗁烷(40 mL)中之混合物中添加TEA (1.99 g，19.71 mmol，2.74 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(691.64 mg，985.39 μmol)，隨後在氮氣氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物冷卻至0℃，用4 M HCl處理，且攪拌3小時。將混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。混合物經Na 2SO 4乾燥且過濾，且濃縮濾液。將水層用NaOH水性溶液調節至pH 9，緩慢添加次氯酸鈉(100 mL)，且攪拌。產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.47 g，55.75%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 2.68 (m, 3 H) 8.59 (d, J= 2.8 Hz, 1 H) 8.81 (d, J= 2.8 Hz, 1 H)。 步驟3：(R,Z)-N-(1-(2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基)亞乙基)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.47 g，5.49 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(665.82 mg，5.49 mmol)於THF (35 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(3.76 g，16.48 mmol，3.42 mL)。反應混合物在氮氣氛圍下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之(NZ,R)-N-[1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.66 g，81.50%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 1.20 (br d, J= 17.2 Hz, 9 H) 2.50 (s, 2 H) 2.69 (s, 1 H) 8.53 (m, 1 H) 8.67 (br s, 1 H)。 步驟4：(R)-N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺及(R)-N-[(1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺
向(NZ,R)-N-[1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(480 mg，1.29 mmol)於THF (12 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaBH 4(0.210 g，5.55 mmol)，隨後在N 2氛圍下在-70℃下攪拌4小時。混合物在室溫下用水性氯化銨溶液淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾，得到粗產物。產物藉由二氧化矽管柱層析(28% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之(R)-N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(70 mg，14.50%產率，100% ee)及(R)-N-[(1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(100 mg，20.72%產率，98.76% ee)。
(R)_ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.12 (s, 9 H) 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 4.95 (m, 1 H) 6.34 (d, J= 8.8 Hz, 1 H) 8.45 (d, J= 2.8 Hz, 1 H) 8.84 (d, J= 2.8 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z = 372.9 [M+H] +。LC/MS 5-95AB_1min中t R= 0.571 min. (RP-18, 5 μm, 3.0*25mm), MS (ESI) m/z = 372.9 [M+H] +; SFC (EB5303-244-P1S1) :IC_3_IPA_DEA_40_25ML中t R= 0.503 min, e.e = 100%。
(S)_ 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.14 (s, 9 H) 1.53 (d, J= 6.8 Hz, 3 H) 4.97 (quin, J= 6.8 Hz, 1 H) 5.92 (d, J= 6.4 Hz, 1 H) 8.44 (d, J= 2.8 Hz, 1 H) 8.73 (d, J= 2.8 Hz, 1 H); LC/MS (EB5303-244-P1A2): 5-95AB_1min中t R= 0.576 min. (RP-18, 5 μm, 3.0*25mm), MS (ESI) m/z = 372.9 [M+H] +; SFC (EB5303-244-P1S2) :IC_3_IPA_DEA_40_25ML中t R= 0.421 min, e.e = 98.76%。 步驟5：(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺鹽酸鹽及(1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺
(R)-N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(70 mg，187.77 μmol)添加至4N HCl/二㗁烷(3 mL)且在0℃下攪拌1小時。混合物在減壓下過濾，得到呈黃色固體狀之中間物AV-1 (50 mg，87.28%，HCl鹽)。LC/MS (ESI) m/z = 268.9 [M+H] +。
中間物AV-2 (89 mg，210.19 μmol，78.36%產率，HCl鹽)以與上述相同的方法呈黃色固體狀獲得。LC/MS (ESI) m/z = 269.0  [M+H] +。 步驟6-1：N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
N-[(1R)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺以與實例94中相同之方式獲得。MS (ESI) m/z = 485.1 [M+H] +。 步驟7-1：N-[(1R)-1-[5-胺基-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除了實例56之步驟3中使用EtOH及H 2O代替MeOH以外，以與實例56之步驟3相同之方式獲得實例121之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.40 (d, J = 7.2 Hz, 3 H) 5.31 (q, J = 7.2 Hz, 1 H) 6.88 (dd, J = 17.6, 2.8 Hz, 2 H) 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.59 (m, 1 H) 7.71 (td, J = 7.6, 1.6 Hz, 1 H) 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 9.04 (d, J = 7.2 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z = 455.3 [M+H] +。 步驟6-2：N-[(1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
N-[(1S)-1-[2-氯-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺以與實例94中相同之方式獲得。MS (ESI) m/z = 485.1 [M+H] +步驟7-2：N-[(1S)-1-[5-胺基-2-氯-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
除了在實例56之步驟3中添加H 2O以外，以與實例56之步驟3相同之方式獲得實例122之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.03 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.94 - 7.90 (m, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.90 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.85 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.68 (s, 2H), 5.31 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 455.3 [M+H] +。 實例 123 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-( 四氫哌喃 -4- 基甲基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
以與實例89之步驟2至4中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例123之化合物(50 mg，89%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.51 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.93 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 6.42 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.02 ( J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 - 3.78 (m, 4H), 3.22 (t, J= 11.6 Hz, 2H), 2.08 - 1.95 (m, 1H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.39 (s, 2H), 1.29 - 1.23 (m, 2H)。MS (EI) m/z: 424.2 [M+H] +。 實例 124 及實例 125 ： N-((R)-1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-1-((1R,2R)-2- 羥基環己基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺及 N-((R)-1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-1-((1S,2S)-2- 羥基環己基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-(2-羥基環己基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸的合成
甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯(150 mg，0.97 mmol)、7-氧雜雙環[4.1.0]庚烷(478 mg，4.87 mmol)、氫氧化鈉(44.8 mg，1.12 mmol)及氯化苯甲基三乙銨(22.2 mg，0.09 mmol)於水(2 mL)及甲苯(2 mL)之混合物中之混合物回流18小時隔夜。使反應混合物冷卻至室溫。向混合物中添加蒸餾水且用EA萃取。水層用1 N HCl酸化，且用EA萃取。有機層經MgSO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈固體狀之1-(2-羥基環己基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸(182 mg，78%)。LC/MS m/z = 239.1 [M+H] +。 步驟2：N-((R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-((1R,2R)-2-羥基環己基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺及N-((R)-1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-((1S,2S)-2-羥基環己基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
製備(R)-3-(1-胺基乙基)-5-(三氟甲基)苯胺、1-(2-羥基環己基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸(30 mg，0.12 mmol)、HATU (47.9 mg，0.12 mmol)及DIPEA (44 µL，0.25 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液。在室溫下攪拌反應混合物2小時。向混合物中添加蒸餾水及飽和NaHCO 3溶液且用EA萃取。有機層經MgSO 4乾燥。在減壓下移除溶劑，且粗殘餘物藉由製備型/LC純化，得到實例124之化合物(10 mg，18.71%)及實例125之化合物(6.5 mg，12.16%)。
實例124之化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.63 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.88 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.75 (t, J = 2.8 Hz, 1H), 5.09 (p, J = 7.2 Hz, 1H), 4.69 (t, J = 9.2 Hz, 1H), 3.99 (s, 1H), 1.98 (s, 1H), 1.78 (d, J = 17.4 Hz, 2H), 1.72 (s, 2H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 1.36 (s, 3H), 1.29 - 1.21 (m, 1H); LC/MS m/z = 425.2 [M+H] +。
實例125之化合物： 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.61 (d, J = 8.5 Hz, 1H), 7.77 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.77 - 6.71 (m, 2H), 5.13 - 5.04 (m, 1H), 4.68 (s, 1H), 3.97 (d, J = 4.9 Hz, 1H), 1.97 (s, 1H), 1.82 (s, 1H), 1.73 (t, J = 10.8 Hz, 3H), 1.51 (d, J = 7.1 Hz, 3H), 1.36 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 1.29 - 1.21 (m, 1H); LC/MS m/z = 425.2 [M+H] +。 實例 126 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(1- 甲基 -1,2,3,6- 四氫吡啶 -4- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯(188 mg，1.22 mmol)於MeCN (3 mL)中之溶液中添加中間物CD (450 mg，1.84 mmol)、CuI (233 mg，1.23 mmol)、反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(174 mg，1.22 mmol)及CsF (372 mg，2.45 mmol)。反應混合物在85℃在N 2氛圍下攪拌隔夜且在減壓下濃縮。藉由製備型HPLC純化殘餘物。在減壓下移除溶劑，得到甲基-1-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯(173.6 mg，56.9%產率)。LC/MS m/z = 250.1 [M+H] +。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例126之化合物(31.1 mg，6.4%產率)以與實例64中相同之方式獲得。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 7.93 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.90 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.13 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 3.26 (d, J = 3.3 Hz, 2H), 2.84 (t, J = 5.8 Hz, 2H), 2.47 (s, 3H), 1.55 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 422.2 [M+H] +。 實例 127 及實例 128
藉由用對應於所要化合物之各別結構的適當中間物代替中間物CD，以與實例126相同之方式製備下表中所展示之化合物。 [表10]
編號 結構/名稱 頻譜資料
127 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(4-甲氧基環己-1-烯-1-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 8.2Hz, 1H), 7.80 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.01 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.85 - 6.77 (m, 2H), 6.71 (d, J = 1.9 Hz, 1H), 6.00 - 5.93 (m, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.04 (t, J =  7.5  Hz,  1H),  3.54  (d,  J  =  7.4 Hz,  1H),  2.45 (s, 2H),  2.20  -  2.11  (m,  1H),  1.98 (m, 1H), 1.74 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 437.1 [M+H] +
128 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3,6-二氫-2H-哌喃-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 8.83 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.81 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 7.04 (d, J = 9.7 Hz, 1H), 6.81 (d, J = 17.5 Hz, 2H), 6.71  (s,  1H),  6.31  (s,  1H),  5.57  (s,  2H),  5.08 -  5.00  (m, 1H), 4.28 (d, J = 2.9 Hz, 2H), 3.85 (t, J = 5.5 Hz, 2H), 2.54 (s, 2H), 1.97 (m, 1H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 409.1 [M+H] +
實例 129 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(3- 乙醯胺基苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-1-(3-乙醯胺基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯的合成
向乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(100 mg，0.60 mmol)、(3-乙醯胺基苯基)酸(154 mg，0.72 mmol)、碳酸鉀(165 mg，1.20 mmol)及碘化銅(I) (114 mg，0.60 mmol)於DMF (1.1 mL)中之溶液中添加反-N,N'-二甲基-1,2-環己二胺(95 µL，0.60 mmol)。在110℃下加熱反應混合物16小時。淬滅混合物且用DCM萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由急驟層析(0-5% MeOH/DCM)純化，得到乙基-1-(3-乙醯胺基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯(117.7 mg，65.5%產率)。LC/MS m/z = 301.1 [M+H] +。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基-1,2,3,6-四氫吡啶-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例129之化合物(2.5 mg，1.9%產率)以與實例64中相同之方式獲得。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.28 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.6, 2.7 Hz, 1H), 7.78 (t, J = 2.1 Hz, 1H), 7.60 (ddd, J = 8.2, 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.16 (ddd, J = 7.9, 2.1, 1.0 Hz, 1H), 6.90 - 6.85 (m, 2H), 6.80 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.10 (q, J = 7.0 Hz, 1H), 2.14 (s, 3H), 1.50 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS m/z = 459.2 [M+H] +。 實例 130 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(3- 環丙烷醯胺基苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺
實例130之化合物(11.2 mg，45.1%)以與實例129中相同之方式獲得。 1H NMR (400 MHz, MeOD) δ 8.29 (d, J = 2.5 Hz, 1H), 8.04 (dd, J = 9.6, 2.6 Hz, 1H), 7.80 (s, 1H), 7.60 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.48 (t, J = 8.1 Hz, 1H), 7.15 (d, J = 7.8 Hz, 1H), 6.97 (d, J = 12.2 Hz, 2H), 6.88 (s, 1H), 6.64 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.14 - 5.08 (m, 1H), 1.51 (d, J = 7.0 Hz, 3H), 0.98 - 0.83 (m, 3H); LC/MS m/z = 485.2 [M+H] +。 實例 131 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(3- 環丙烷醯胺基苯基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫吡啶 -3- 甲醯胺步驟1至3：1-(2-乙醯胺基-4-吡啶基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
1-(2-乙醯胺基-4-吡啶基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺(36 mg，50%產率)以與實例79之步驟1至3中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.65 (s, 1H), 9.18 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.72 (s, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.41 - 8.33 (m, 2H), 8.30 - 8.25 (m, 2H), 7.86 (s, 1H), 7.29 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.94 - 6.90 (m, 1H),5.44 - 5.36 (m, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟4：1-(2-乙醯胺基-4-吡啶基)-N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
實例131之化合物(8.79 mg，30%產率)以與實例89之步驟4中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.66 (s, 1H), 8.98 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.83 - 8.63 (m, 1H), 8.47 - 8.21 (m, 2H), 7.85 (s, 1H), 7.37 - 7.19 (m, 1H), 7.01 - 6.87 (m, 2H), 6.83 - 6.69 (m, 2H), 5.64 - 5.51 (m, 1H), 5.07 (d, J= 7.6, 14.4 Hz, 1H), 2.07 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.6 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 460.3 [M+H] +。 實例 132 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-(3- 四氫呋喃 -2- 基苯基 ) 吡啶 -3- 甲醯胺
實例132之化合物(19.68 mg，42%產率)以與實例89之步驟3及4中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.41 - 8.31 (m, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 1H), 7.56 - 7.31 (m, 4H), 6.96 - 6.67 (m, 3H), 6.57 - 6.47 (m, 1H), 5.61 - 5.50 (m, 1H), 5.10 - 4.97 (m, 1H), 4.92 - 4.82 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 3.87 - 3.76 (m, 1H), 2.39 - 2.31 (m, 1H), 1.95 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.76 - 1.63 (m, 1H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 472.1 [M+H] +。 實例 133 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-[3-(2- 側氧基哌 𠯤 -1- 基 ) 苯基 ] 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1至3：4-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯的合成
4-[3-[5-[[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(70 mg，44%產率)以與實例79之步驟1至3中相同之方式呈淡黃色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.33 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 8.05 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 7.76 - 7.69 (m, 1H), 7.47 - 7.39 (m, 1H), 7.35 (s, 1H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.20 (s, 1H), 7.19 - 7.17 (m, 1H), 6.47 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.32 - 5.20 (m, 1H), 4.16 (s, 2H), 3.72 (s, 4H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H), 1.43 (s, 9H); MS (EI) m/z: 630.3 [M+H] +。 步驟4：4-[3-[5-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯的合成
4-[3-[5-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-2-側氧基-1-吡啶基]苯基]-3-側氧基-哌𠯤-1-甲酸三級丁酯(60 mg，86%產率)以與實例89之步驟4相同之方式呈黃色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.07 (s, 1H), 7.77 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.47 (m, 1H), 7.40 (s, 1H), 7.34 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.29 (s, 1H), 6.97 (s, 1H), 6.82 ( d, J= 15.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.19 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.23 (s, 2H), 3.78 (s, 4H), 1.53 (s, 3H), 1.51 (s, 9H)。 步驟5：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(2-側氧基哌𠯤-1-基)苯基]吡啶-3-甲醯胺的合成
實例133之化合物(5.06 mg，19%產率)以與實例79之步驟5中相同之方式呈灰白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.19 - 8.13 (m, 1H), 7.96 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.52 - 7.45 (m, 2H), 7.37 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 - 4.97 (m, 1H), 3.66 (t, J= 5.4 Hz, 2H), 3.42 (s, 2H), 3.04 (t, J= 5.3 Hz, 2H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 500.2 [M+H] +。 實例 134 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-[(3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
除了3-甲基氧呾-3-胺作為起始材料使用且省略實例90之步驟4，實例134之化合物(25.4 mg，88%產率)以類似於實例90之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =8.69 - 8.50 (m, 1H), 8.39 - 8.32 (m, 1H), 7.96 - 7.90 (m, 1H),7.28 - 7.20 (m, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 6.68 - 6.50 (m, 1H), 6.49 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.46 (s, 1H), 6.43 - 6.38 (m, 2H), 5.60 - 5.47 (m, 2H), 5.08 - 4.94 (m, 1H), 4.60 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 4.48 (d, J= 5.6 Hz, 2H), 1.57 (s, 3H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 487.2 [M+H] +。 實例 135 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-[(3- 甲基氧呾 -3- 基 ) 胺基 ] 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-6-側氧基-1-[3-(2-三甲基矽基乙炔基)苯基]吡啶-3-甲酸酯的合成
中間物K-1 (400 mg，1.24 mmol)、CuI (23.6 mg，124 μmol)、TEA (37.6 mg，372 μmol)、Pd(PPh 3) 4(143 mg，124 μmol)及乙炔基(三甲基)矽烷(182 mg，1.86 mmol)於DMF (8 mL)中之溶液在N 2氛圍下在70℃下攪拌16小時。反應混合物用水(10 mL)淬滅且用PE (3×50 mL)萃取。合併之有機層用飽和NaCl溶液(2×50 mL)洗滌且在真空中濃縮。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至3/1)純化，得到呈黃色油狀之乙基-6-側氧基-1-[3-(2-三甲基矽基乙炔基)苯基]吡啶-3-甲酸酯(400 mg，94%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.25 - 8.28 (m, 1H), 7.85 - 7.90 (m, 1H), 7.44 - 7.59 (m, 4H), 6.53 - 6.57 (m, 1H), 4.25 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.27 (t, J= 7.2 Hz, 3H), 0.23 (s, 9H)。 步驟2：乙基-1-(3-乙炔基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
向乙基-6-側氧基-1-[3-(2-三甲基矽基乙炔基)苯基]吡啶-3-甲酸酯(480 mg，1.41 mmol)於THF (10 mL)中之溶液中添加TBAF (1 M，3.54 mL)。在20℃下攪拌反應混合物2小時。過濾反應混合物，且在真空中濃縮濾液。殘餘物藉由管柱層析(SiO 2，石油醚/乙酸乙酯 = 1/0至3/1)純化，得到呈黃色固體狀之乙基-1-(3-乙炔基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(260 mg，68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.26 - 8.29 (m, 1H), 7.80 - 7.98 (m, 1H), 7.69 - 7.46 (m, 4H), 6.56 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.34 (s, 1H), 4.20 - 4.30 (m, 2H), 1.20 - 1.34 (m, 3H)。 步驟3：乙基-6-側氧基-1-[3-(1H-三唑-5-基)苯基]吡啶-3-甲酸酯的合成
乙基-1-(3-乙炔基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(200 mg，748 μmol)、TMSN 3(344 mg，2.99 mmol)、(2R)-2-[(1S)-1,2-二羥基乙基]-4-羥基-5-側氧基-2H-呋喃-3-酸鈉(59.3 mg，299 μmol)及CuSO 4(23.8 mg，149 μmol)於t-BuOH (3 mL)及H 2O (3 mL)之混合物中之溶液在40℃下攪拌16小時。在真空中濃縮反應混合物。殘餘物藉由逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈白色固體狀之乙基-6-側氧基-1-[3-(1H-三唑-5-基)苯基]吡啶-3-甲酸酯(40 mg，17%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.43 (s, 1H), 8.32 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.87 - 7.96 (m, 2H), 7.60 - 7.64 (m, 1H), 7.40 - 7.48 (m, 1H), 6.58 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 4.30 - 4.20 (m, 2H), 1.32 - 1.20 (m, 3H)。 步驟4至6：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(1H-三唑-5-基)苯基]吡啶-3-甲醯胺的合成
實例135之化合物(1.31 mg，12%產率)以與實例89之步驟2至4中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz,CDCl 3) δ = 8.40 - 8.58 (m, 1H), 8.35 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.20 - 8.30 (m, 1H), 8.00 - 8.14 (m, 1H), 8.03 - 8.00 (m, 1H), 7.96 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.67 - 7.63 (m, 1H), 7.49 - 7.45 (m, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 6.89 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.68 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.07 - 5.18 (m, 1H), 1.51 (d, J= 7.6 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 469.3 [M+H] +。 實例 136 ： 1-[3-[ 乙醯基 ( 甲基 ) 胺基 ] 苯基 ]-N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
實例136之化合物(13.3 mg，13%產率)以與實例79之步驟1至3中相同之方式呈灰白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.40 (m, 4H), 6.78 (s, 2H), 6.72 (s, 1H), 6.55 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.07 - 4.96 (m, 1H), 3.20 (s, 3H), 1.87 (s, 3H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 473.2 [M+H] +。 實例 137 ： N-[(1R)-1-[5-[5- 氯 -2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向中間物DA (48.1 mg，205 μmol)於DMF (1 mL)中之溶液中添加DIPEA (79.6 mg，616 μmol)、EDCI (47.2 mg，246 μmol)及HOBt (33.3 mg，246 μmol)。在20℃下攪拌混合物10分鐘。隨後，向混合物中添加中間物AA (50 mg，205 μmol，HCl)且在20℃下攪拌15小時50分鐘。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機層用H 2O (3×5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，PE:EtOAc = 1:3)及逆相HPLC (0.1% FA條件)純化，得到呈淡黃色固體狀之N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，57%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.07 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.55 - 7.44 (m, 3H), 7.36 - 7.28 (m, 2H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.52 - 5.43 (m, 1H), 1.69 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 425.0 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲醯基-苯基)噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將N-[(1R)-1-(5-溴噻唑-2-基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(30 mg，70.9 μmol)、(5-氯-2-甲醯基-苯基)酸(11.8 mg，63.8 μmol)、K 2CO 3(29.4 mg，213 μmol)及Pd(PPh 3) 4(8.19 mg，7.09 μmol)於二㗁烷(1.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在50℃下攪拌4小時。反應混合物用H 2O (10 mL)稀釋且用EtOAc (3×5 mL)萃取。合併之有機層用H 2O (3×5 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型TLC (SiO 2，PE:EtOAc = 1:1)純化，得到呈淡黃色固體狀之N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲醯基-苯基)噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(30 mg，84%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 10.11 (s, 1H), 8.09 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 2H), 7.54 - 7.52 (m, 1H), 7.50 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.49 - 7.47 (m, 2H), 7.39 - 7.29 (m, 2H), 7.17 - 7.13 (m, 1H), 5.66 - 5.55 (m, 1H), 1.78 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 483.0 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲醯基-苯基)噻唑-2-基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(25 mg，51.8 μmol)於MeOH (0.5 mL)中之溶液中添加MeNH 2(2 M，6.76 mL，THF溶液)及NaBH 3CN (6.51 mg，103 μmol)。在50℃下攪拌混合物16小時。在減壓下濃縮反應混合物，得到殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Waters Xbridge 150*25 mm*  5 μm；移動相：[水(NH 4HCO 3)-ACN]；B%：36%-66%，8分鐘)純化，得到呈黃色膠狀之實例137之化合物(7.25 mg，27%產率)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.10 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.66 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.55 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.40 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.55 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.76 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 498.1 [M+H] +。 實例 138 ： N-[(1R)-1-[5-[5- 氯 -2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ] 噻唑 -2- 基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
實例138之化合物(7.64 mg，49%產率)以與實例137中相同之方式使用中間物AQ-1呈黃色膠狀獲得。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.08 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.51 - 7.44 (m, 1H), 7.42 - 7.38 (m, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 4H), 7.26 - 7.24 (m, 1H), 7.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 6.67 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.64 - 5.53 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.41 (s, 3H), 1.73 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 497.1 [M+H] +。 實例 139 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟 -3,4- 二甲氧基 - 苯基 )-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
實例139之化合物(6.97 mg，28%產率)以與實例132相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.55 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 2.4, 9.7 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 8.4 Hz, 1H), 7.05 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.54 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.03 - 4.97 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 480.2 [M+H] +。 實例 140 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟 -3,4- 二甲氧基 - 苯基 )-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
實例140之化合物(9.12 mg，14%產率)藉由用中間物E代替中間物B以與實例139之步驟1中相同的方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.68 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.44 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.26 (m, 2H), 7.07 (dd, J= 1.6, 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.73 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.37 - 5.32 (m, 1H), 3.96 - 3.88 (m, 5H), 3.84 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 495.2 [M+H] +。 實例 141 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟 -3- 吡啶基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例141之化合物(18.8 mg 33.77%產率)以與實例76相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.07 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.42 (d, J =4.4 Hz, 1H), 8.38 - 8.29 (m, 1H), 7.94 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (br t, J =6.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.06 (br s, 1H), 5.40 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.91 (br t, J =14.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J =7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 437.3 [M+H] +。 實例 142 至實例 214
下表中所展示之化合物藉由基於實例141使用對應於所要化合物之各別結構的適當起始材料及中間物來製備。 [表11]
編號 結構/名稱 頻譜資料
142 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(4-異丙氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.83 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.87 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.51 (m, 2H), 7.11 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.06 - 7.00 (m, 2H), 6.80 (d, J =15.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.03 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 4.69 (td, J =6.0, 12.1 Hz, 1H), 1.44 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.30 (d, J =6.0 Hz, 6H); MS (ESI) m/z = 461.3 [M+H] +。
143 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.97 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.85-7.57 (m, 1H), 7.65 - 7.57 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.35 (s, 0.25H), 7.29 - 7.22 (m, 1H), 7.19 (s, 0.5H), 7.17 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 6.99 (s, 0.25H), 5.71 (s, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (br t, J= 14.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 484.3 [M+H] +
144 N-[(1R)-1-(2-氟-3-碘-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.75 - 7.64 (m, 2H), 7.64 - 7.55 (m, 1H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.17 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 6.97 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 5.32 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 482.3 [M+H] +
145 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-甲氧基-4-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 8.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.58 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.78 (br d, J= 13.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 434.3 [M+H] +
146 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1-(3-吡啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.97 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.69 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.33 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (dt, J= 6.2, 14.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 419.3 [M+H] +
147 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.03 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.35 (dd, J= 2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.14 (td, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.98 (ddd, J= 1.6, 8.0, 9.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.48 (ddd, J= 0.8, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.43 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.34 - 7.25 (m, 2H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 436.6 [M+H] +
148 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.59 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.17 - 8.10 (m, 1H), 7.98 (ddd, J =1.6, 8.0, 9.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.44 (m, 1H), 7.31 (d, J =8.4 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.05 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 421.3 [M+H] +
149 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-[2-(二氟甲基)吡唑-3-基]苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.93 - 7.83 (m, 4H), 7.81 (s, 1H), 7.71 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.61 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J =12.4 Hz, 2H), 6.75 (d, J =1.6 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (t, J =7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 519.4 [M+H] +
150 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-[2-(二氟甲基)吡唑-3-基]苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.94 - 7.87 (m, 3H), 7.87 - 7.81 (m, 2H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.43 (t, J =6.4 Hz, 1H), 7.26 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J =1.6 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.41 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.91 (br t, J =14.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 534.3 [M+H] +
151 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.91 ( d, J =8.2 Hz, 1H), 7.96 - 7.78 (m, 1H), 7.62 ( t, J =6.8 Hz, 1H), 7.42 ( t, J =7.2 Hz, 1H), 7.38 - 7.30 (m, 1H), 7.26 ( t, J =7.8 Hz, 1H), 7.13 - 7.02 (m, 1H), 6.74 (br s, 1H), 6.72 - 6.61 (m, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.47 - 5.32 (m, 1H), 3.91 ( t, J =14.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 1.45 ( d, J =6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 478.4 [M+H] +
152 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3 H) 3.84 (s, 3 H) 5.02 (q, J =7.2 Hz, 1 H) 5.54 (m, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 6.77 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 6.95 (dd, J =8.8, 2.25 Hz, 1 H) 7.06 (dd, J =12.4, 2.63 Hz, 1 H) 7.2 (d, J =9.76 Hz, 1 H) 7.55 (t, J =8.8 Hz, 1 H) 7.92 (d, J =10.0 Hz, 1 H) 8.87 (d, J =8.4 Hz, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 451.2 [M+H] +
153 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2,4-二甲氧基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.79 (br d, J =8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.32 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.07 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.85-6.66 (m, 4H), 6.64 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.01 (br t, J =7.6 Hz, 1H), 3.83 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 1.42 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 463.3 [M+H] +
154 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.90 (d, J =9.8 Hz, 1H), 7.87 - 7.82 (m, 2H), 7.56 (d, J =8.4 Hz, 2H), 7.17 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.80 (br d, J =14.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 486.3 [M+H] +
155 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1H-吲哚-7-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.39 (d, J =7.00 Hz, 3 H) 5.02 (quin, J =7.6 Hz, 1 H) 5.53 (s, 2 H) 6.55 (m, 1 H) 6.68 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.80 (s, 1 H) 7.17 (m, 3 H) 7.38 (t, J =2.8 Hz, 1 H) 7.68 (d, J =7.6 Hz, 1 H) 7.95 (d, J =9.6 Hz, 1 H) 8.80 (d, J =8.4 Hz, 1 H) 11.17 (br s, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 442.3 [M+H] +
156 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(羥基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (br d, J =7.2 Hz, 3 H) 4.35 (br d, J =5.2 Hz, 2 H) 5.02 (quin, J =7.2 Hz, 1 H) 5.20 (t, J =5.6 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.78 (br d, J =13.2 Hz, 2 H) 7.14 (d, J =9.6 Hz, 1 H) 7.42 (m, 2 H) 7.51 (m, 1 H) 7.63 (br d, J =7.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J =9.6 Hz, 1 H) 8.84 (br d, J =8.4 Hz, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 433.3 [M+H] +
157 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(甲氧基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.42 (d, J =7.2 Hz, 3 H) 3.15 (s, 3 H) 4.31 (s, 2 H) 5.03 (quin, J =7.6 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.76 (s, 1 H) 6.79 (s, 1 H) 7.14 (d, J =9.6 Hz, 1 H) 7.47 (d, J =1.6 Hz, 1 H) 7.48 (d, J =1.6 Hz, 1 H) 7.51 (td, J =6.8, 2.81 Hz, 1 H) 7.56 (m, 1 H) 7.93 (d, J =9.6 Hz, 1 H) 8.83 (d, J =8.4 Hz, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 447.3 [M+H] +
158 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.91 (d, J =8.2 Hz, 1H), 7.90 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.34 (dtd, 1H), 7.17 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.05 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.57 (s, 1H), 1.46 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 421.0 [M+H] +
159 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-氟-5-(羥基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.46 (m, 2H), 7.44 - 7.32 (m, 1H), 7.17 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.79 (br d, J =14.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.48 - 5.30 (m, 1H), 5.02 (t, J =7.6 Hz, 1H), 4.54 (s, 2H), 1.42 (d, J =7.2 Hz, 3H) LC/MS (ESI) m/z:  451.1[M+H] +
160 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1H-吲哚-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 11.40 (br s, 1H), 8.74 (br d, J =8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.53 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.40 (br s, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 3H), 6.79 (s, 1H), 6.75 (s, 1H), 6.68 (s, 1H), 6.18 (br s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.01 (br t, J =7.2 Hz, 1H), 1.39 (br d, J =6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 442.1 [M+H] +
161 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲基嘧啶-5-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.15 (s, 2H), 8.99 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.92 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.20 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.06 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 2.71 (s, 3H), 1.46 (d, J =6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 419.3 [M+H] +
162 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1-(4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.81 - 8.76 (m, 2H), 8.71 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.43 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.62 (m, 2H), 7.58 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 6.58 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.36 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.92 (dt, J =6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 418.3 [M+H] +
163 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(4-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.81 - 8.74 (m, 2H), 8.59 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.58 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.58 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.01 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 403.3 [M+H] +
164 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.73 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.47 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.26 (s, 1H), 7.90 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.60 (br t, J =6.8 Hz, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 1H), 7.34 - 7.23 (m, 1H), 6.54 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.37 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.98 - 3.90 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 1.46 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 421.3 [M+H] +
165 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.61 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.42 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.91 (dd, J =2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 6.77 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.54 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.02 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.42 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 406.3 [M+H] +
166 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.59 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.49 (m, 4H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.54 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.01 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 2.97 (br d, J =16.0 Hz, 6H), 1.40 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 473.3 [M+H] +
167 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-甲基磺醯基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.61 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.40 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.05 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.99 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.91 - 7.82 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.31 - 3.29 (m, 3H), 1.40 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 480.3 [M+H] +
168 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲氧基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.53 (br d, J =7.2 Hz, 1H), 8.25 (s, 1H), 7.95 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.50 (t, J =8.0 Hz, 1H), 7.37 (d, J =7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.10 (t, J =7.6 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.50 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 - 4.93 (m, 1H), 3.76 (s, 3H), 1.38 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 432.3 [M+H] +
169 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(羥基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.85 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.49 (d, J =5.2 Hz, 2H), 7.44 - 7.39 (m, 1H), 7.14 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.36 (br t, J =5.2 Hz, 1H), 5.03 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 4.58 (d, J =4.8 Hz, 2H), 1.44 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 433.3 [M+H] +
170 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(羥基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.96 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.63 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.54 - 7.47 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 2H), 7.27 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.51 - 5.24 (m, 2H), 4.58 (s, 2H), 3.91 (t, J =14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 448.3 [M+H] +
171 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-羥基-1-甲基-乙基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.84 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.67 (s, 1H), 7.55 (d, J =6.8 Hz, 1H), 7.49 - 7.42 (m, 2H), 7.13 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.17 (s, 1H), 5.02 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 1.45 (s, 6H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 443.4 [M+H] +
172 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(4-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.86 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.38 (t, J =8.4 Hz, 2H), 7.14 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 436.3 [M+H] +
173 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-[(1R)-1-羥基乙基]苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.84 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.52 - 7.39 (m, 3H), 7.14 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.32 (br s, 1H), 5.03 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 4.80 (q, J =6.4 Hz, 1H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J =6.4 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 447.3 [M+H] +
174 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-[(1S)-1-羥基乙基]苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.85 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 - 7.43 (m, 3H), 7.14 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.32 (d, J =4.4 Hz, 1H), 5.03 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 4.82 - 4.76 (m, 1H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H), 1.35 (d, J =6.4 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 447.3 [M+H] +
175 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1-(3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.63 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.49 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.47 (dd, J =1.2, 4.8 Hz, 1H), 8.34 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.69 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.61 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.50 (dd, J =4.8, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J =8.8 Hz, 1H), 5.72 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.92 (dt, J =6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 418.3 [M+H] +
176 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.62 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.52 - 8.44 (m, 2H), 8.32 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.68 (ddd, J =1.4, 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.50 (dd, J =4.4, 8.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.79 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.05 (t, J =7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 403.3 [M+H] +
177 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.66 (br d, J =7.2 Hz, 1H), 8.40 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.58 (br t, J =6.8 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.28 (t, J =7.6 Hz, 1H), 7.24 (dd, J =3.2, 6.0 Hz, 1H), 7.12 (td, J =3.4, 9.2 Hz, 1H), 6.55 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.35 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.92 (dt, J =6.4, 14.4 Hz, 2H), 3.80 (s,3H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 465.3 [M+H] +
178 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.55 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.35 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.38 (t, J =9.2 Hz, 1H), 7.22 (dd, J =3.2, 6.0 Hz, 1H), 7.11 (td, J =3.6, 9.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.56 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.00 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 1.40 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 450.4 [M+H] +
179 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.67 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.37 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.95 (dd, J =2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.60 - 7.47 (m, 2H), 7.43 (br t, J =6.4 Hz, 1H), 7.31 - 7.25 (m, 1H), 7.10 (dd, J =2.4, 12.0 Hz, 1H), 6.95 (dd, J =2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.61 - 6.48 (m, 1H), 5.74 (br d, J =14.4 Hz, 1H), 5.39 - 5.31 (m, 1H), 3.91 (br t, J =14.4 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H) ) ; LC/MS (ESI) m/z: 465.3 [M+H] +
180 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ= 8.21 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.35(m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.88 (br s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J =7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.51 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 450.4 [M+H] +
181 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.68 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.42 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J =2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.55 (m, 3H), 7.50 - 7.39 (m, 3H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 6.57 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.72 (br t, J =6.4 Hz, 1H), 5.35 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J =5.8, 14.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 435.3 [M+H] +
182 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.01 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.62 (br t, J =7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.35 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 2H), 7.20 - 7.11 (m, 2H), 5.71 (br s, 1H), 5.40 (t, J =7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J =5.2, 14.4 Hz, 2H), 3.80 (s, 3H), 1.46 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 466.3 [M+H] +
183 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-5-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.21 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.06 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.40 - 7.35 (m, 1H), 6.99 - 6.91 (m, 2H), 6.88 (br s, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.64 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.11 (d, J =7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.51 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 451.3 [M+H] +
184 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.01 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.61 (br t, J =7.2 Hz, 1H), 7.42 (t, J =6.8 Hz, 1H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 5.71 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.39 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.87 (m, 5H), 1.45 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 466.3 [M+H] +
185 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.89 (br d, J =8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.37 - 7.29 (m, 2H),7.21 - 7.13 (m, 2H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.02 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.42 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 451.3 [M+H] +
186 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.68 (d, J =7.2 Hz, 1H), 8.39 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.96 (dd, J =2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J =7.2 Hz, 1H), 7.45 - 7.25 (m, 4H), 7.14 (dt, J =2.0, 6.8 Hz, 1H), 6.56 (d, J =9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.34 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.86 (m, 5H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 465.3 [M+H] +
187 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-3-甲氧基-苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.56 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.34 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J =2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.34 (quin, J =8.0 Hz, 2H), 7.13 (dt, J =2.0, 6.8 Hz, 1H), 6.75 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.56 (d, J =9.6Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 - 4.95 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.39 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 450.3 [M+H] +
188 (R)-N-(1-(3-碘苯基)乙基)-6-側氧基-1-苯基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (s, 1H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.54-7.41 (m, 3H), 7.30-7.24 (m, 1H), 7.20-7.18 (d, 1H), 7.17-7.10 (m 2H), 5.07 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 446.2 [M+H] +
189 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(4-乙氧基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.86-8.84 (m, 1H), 8.87-8.84 (m, 1H), 7.60-7.50 (m, 2H), 7.11 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.10-7.04 (m, 2H), 7.03-6.80 (m, 2H), 6.69 (m, 1H), 5.54 (s, 1H), 5.07-4.98 (m, 1H), 4.09 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 1.35 (t, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 447.3 [M+H] +
190 6-側氧基-N-[(1R)-1-[3-(五氟-λ6-氫硫基)苯基]乙基]-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3 H) 5.22 (q, J = 7.6 Hz, 1 H) 7.14 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.48 (m, 1 H) 7.55 (m, 3 H) 7.67 (m, 3 H) 7.76 (dd, J = 8.4, 1.6 Hz, 1 H) 7.87 (d, J = 10.0 Hz, 1 H) 7.93 (s, 1 H) 9.03 (br d, J = 8.4 Hz, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 446.3 [M+H] +
191 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟苯基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.97 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.84 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.69 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.95 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.86 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.09 - 4.97 (m, 1H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 422.3 [M+H] +
192 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-2-甲基-丙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.00 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.32 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.25 - 7.15 (m, 2H), 5.38 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.33 (s, 1H), 1.45 (br d, J = 6.8 Hz, 3H), 1.19 (br s, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z: 464.3 [M+H] +
193 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.36 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.28 - 7.28 (m, 1H), 7.29 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.89 (m, 5H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 449.3 [M+H] +
194 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91-7.82 (m, 2H), 7.78 (dt, J= 2.4, 4.4 Hz, 1H), 7.67-7.58 (m, 3H), 7.53-7.53 (m, 1H), 7.43 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96-3.86 (m, 2H), 3.47 (td, J= 6.4, 15.6 Hz, 4H), 1.91-1.78 (m, 4H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 515.4 [M+H] +
195 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.63 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.46-7.39 (m, 1H), 7.38-7.31 (m, 3H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17-7.10 (m, 1H), 5.72 (s, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 484.3 [M+H] +
196 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲氧基-4-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.31 (d, J= 5.6 Hz, 1H), 7.88 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 1.6, 5.6 Hz, 1H), 7.35 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.05 (quin, J= 7.6 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.41-1.41 (m, 1H) ; LC/MS (ESI) m/z: 434.3 [M+H] +
197 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(吡咯啶-1-羰基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.78 (dt, J= 2.0, 4.4 Hz, 1H), 7.63-7.58 (m, 2H), 7.15 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.07-4.99 (m, 1H), 3.49-3.43 (m, 4H), 1.90-1.79 (m, 4H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 500.4 [M+H] +
198 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[4-(二氟甲氧基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.77-7.72 (m, 2H), 7.52 (s, 0.25H), 7.36-7.31 (m, 2.50H), 7.16 (s, 0.47H), 7.15 (s, 0.25H), 7.14 (s, 0.52H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 469.3 [M+H] +
199 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.33 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.94 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.43-7.34 (m, 2H), 7.11-7.04 (m, 2H), 6.75 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.51 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.00 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.81 (s, 3H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 432.3 [M+H] +
200 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.87 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.10 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 407.3 [M+H] +
201 N-[(1R)-1-(3-異丙基苯基)乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.71-7.63 (m, 2H), 7.56-7.50 (m, 2H), 7.49-7.43 (m, 1H), 7.25 (s, 1H), 7.24-7.16 (m, 2H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.10 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 5.12 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.85 (td, J= 6.8, 13.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.18 (d, J= 6.8 Hz, 6H) ; LC/MS (ESI) m/z: 362.4 [M+H] +
202 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1-[4-(三氟甲氧基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.00 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94-7.80 (m, 3H), 7.64 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 7.43 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.41 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 502.1 [M+H] +
203 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(4-甲氧基苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.70 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.92 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.57 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.46-7.37 (m, 3H), 7.31-7.24 (m, 1H), 7.11-7.06 (m, 2H), 6.51 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.75 (br s, 1H), 5.35 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 3.82 (s, 3H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H) LC/MS (ESI) m/z: 447.3 [M+H] +
204 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(甲氧基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿- d) δ = 8.00 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.40-7.58 (m, 7H), 7.16-7.22 (m, 1H), 7.09 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.38-5.48 (m, 1H), 4.53-4.60 (m, 2H), 3.98-4.13 (m, 2H), 3.44 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 1H), 1.59 (s, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 462.2 [M+H] +
205 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(甲氧基甲基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.01 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.41-7.55 (m, 4H), 7.29 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J = 9.8 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 6.89 (d, J = 11.2 Hz, 2H), 5.19 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 4.53-4.55 (m, 2H), 3.43 (s, 3H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 447.2 [M+H] +
206 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-4-甲氧基-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.84 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.63 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.31 - 7.21 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 6.6 Hz, 1H), 5.44 - 5.34 (m, 1H), 3.97 - 3.88 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 2.98 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 1.47 (d, J = 7.1 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 519.4 [M+H] +
207 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-4-甲氧基-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.87 (d, J = 8.3 Hz, 1H), 7.86 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 (dd, J = 2.4, 8.8 Hz, 1H), 7.51 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 7.22 (d, J = 9.2 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.02 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.97 (s, 3H), 2.80 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.0 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 504.4 [M+H] +
208 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1,3-二氫異苯并呋喃-5-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.49 (m, 2H), 7.46 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.07 - 4.99 (m, 5H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 445.4 [M+H] +
209 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(5-氯-1-甲基-吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.85 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J =9.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.01 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.43 (d, J =7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 441.3 [M+H] +
210 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-苯胺基-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3 H) 5.06 (m, 1 H) 5.57 (s, 2 H) 6.05 (s, 1 H) 6.71 (s, 1 H) 6.80 (br d, J= 11.6 Hz, 2 H) 7.24 (m, 1 H) 7.40 (m, 6 H) 7.54 (m, 1 H) 7.62 (m, 1 H) 9.15 (m, 1 H) 10.11 (s, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 512.4 [M+H] +
211 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(5-甲基-1,2,4-三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.20 (s, 1H), 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.14 (d, J = 1.2 Hz, 1H), 7.97 - 7.88 (m, 2H), 7.74 - 7.67 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J = 13.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.37 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 484.4 [M+H] +
212 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(3-苯基苯基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.80 - 7.75 (m, 1H), 7.72 (d, J= 7.2 Hz, 2H), 7.67 - 7.61 (m, 2H), 7.52 - 7.47 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 351.4 [M+H] +
213 5-胺基-N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.51 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.45-7.40 (m, 1H), 7.00-6.77 (m, 4H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.00 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 418.4 [M+H] +。
214 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.79 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 1.2 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.53 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.19 - 2.17 (m, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 417.2 [M+H] +。
實例 215 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(125 mg，473.11 μmol)及2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-苯基]-2,2-二氟-乙醇(120.96 mg，473.11 μmol，HCl鹽)於DMF (4 mL)中之溶液中添加DIEA (183.44 mg，1.42 mmol，247.22 μL)、HOBt (127.86 mg，946.22 μmol)及EDCI (181.39 mg，946.22 μmol)，且將混合物脫氣，用N 2吹掃三次，且在N 2氛圍下在25℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(1% MeOH/DCM)純化，得到黃色油狀物。產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，28分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例215之化合物(20 mg，9.08%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.99 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.67 - 7.54 (m, 2H), 7.43 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.08 (dd, J= 2.8, 12.0 Hz, 1H), 6.98 (dd, J= 2.4, 9.2 Hz, 1H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.41 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.92 (br d, J= 6.8 Hz, 2H), 3.86 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 466.3 [M+H] +。 實例 216 ： N-[(1R)-1-(5- 胺基 -3- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：3-溴-2-氟-5-硝基-苯甲腈的合成
在0℃下向3-溴-2-氟-苯甲腈(10 g，50.00 mmol)於H 2SO 4(40 mL)中之溶液中緩慢添加HNO 3(17.520 g，278.04 mmol，12.51 mL) 40分鐘，且反應混合物在20℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入冰冷水(70 mL)中且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(14% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之3-溴-2-氟-5-硝基-苯甲腈(7.57 g，61.80%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (m, 1 H) 8.95 (m, 1 H)。 步驟2：3-乙醯基-2-氟-5-硝基-苯甲腈的合成
向3-溴-2-氟-5-硝基-苯甲腈(4.5 g，18.37 mmol)及三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(7.67 g，21.23 mmol，7.16 mL)於二㗁烷(50 mL)中之混合物中添加Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.29 g，1.84 mmol)及TEA (3.72 g，36.74 mmol，5.11 mL)，且反應混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。隨後，將反應混合物冷卻至0℃，用4 M HCl (30 mL)處理且攪拌3小時。反應混合物用水(50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。產物經Na 2SO 4乾燥且過濾，且濃縮濾液。將水層用NaOH水溶液調節至pH=9，且隨後在攪拌下，緩慢添加次氯酸鈉(100 mL)。產物藉由矽膠管柱層析(14% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之3-乙醯基-2-氟-5-硝基-苯甲腈(2.58 g，67.45%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 2.69 (d, J= 4.0 Hz, 3H) 8.77 (dd, J= 6.0, 3.2 Hz, 1H) 9.14 (dd, J= 4.8, 2.8 Hz, 1H)。 步驟3：(NZ,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向3-乙醯基-2-氟-5-硝基-苯甲腈(2.58 g，12.40 mmol)及(R)-2-甲基丙烷-2-亞磺醯胺(2.25 g，18.59 mmol)於THF (25 mL)中之溶液中添加Ti(OEt) 4(8.48 g，37.19 mmol，7.71 mL)，且反應混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(14% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之(NZ,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.18 g，30.58%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 1.24 (s, 9 H) 2.75 (d, J= 1.6 Hz, 3H) 8.76 (br dd, J= 5.6, 2.6 Hz, 1 H) 9.04 (dd, J= 4.4, 2.8 Hz, 1H)。 步驟4：(R,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
向(R,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(1.18 g，3.79 mmol)於THF (12 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加NaBH 4(170 mg，4.49 mmol)，且反應混合物在N 2氛圍下在-70℃下攪拌2小時。在20℃下反應混合物用飽和NH 4Cl水溶液(50 mL)淬滅，用EtOAc (50 mL)稀釋且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾，得到粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：24%-56%，11分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈黃色固體狀之(R,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(156 mg，13.08%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 1.13 (s, 9H) 1.45 (s, 3H) 4.03 (q, J= 7.2 Hz, 1 H) 8.80 (dd, J= 6.0, 2.8 Hz, 1 H) 8.85 (m, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 314.1 [M+H] +。 步驟5：3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-氟-5-硝基-苯甲腈的合成
(R,R)-N-[1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺(156 mg，497.85 μmol)添加至4N HCl/二㗁烷(3 mL)，且混合物在0℃下攪拌1小時。混合物在減壓下過濾，得到呈黃色固體狀之中間物AW (104 mg，85.04%產率，HCl鹽)。LC/MS (ESI) m/z = 210.1 [M+H] +。 步驟6：N-[(1R)-1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向中間物AW (40 mg，162.84 μmol，HCl鹽)及中間物DA (34.67 mg，148.04 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加HATU (73.17 mg，192.45 μmol)及DIEA (57.40 mg，444.11 μmol，77.36 μL)，且反應混合物在N 2下在50℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之N-[(1R)-1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(120 mg，55.27%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 426.0 [M+H] +。 步驟7：N-[(1R)-1-(5-胺基-3-氰基-2-氟-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-(3-氰基-2-氟-5-硝基-苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(120.00 mg，282.12 μmol)於EtOH (2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之溶液中添加Fe (78.78 mg，1.41 mmol)及NH 4Cl (75.46 mg，1.41 mmol)，且反應混合物在N 2下在85℃下攪拌3小時。過濾反應混合物，且濾液在減壓下濃縮且藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：24%-54%，14分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈黃色固體狀之實例216之化合物(6.8 mg，16.02，5.68%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3 H) 5.18 (quin, J= 7.2 Hz, 1 H) 5.45 (s, 2 H) 6.72 (dd, J= 4.8, 2.81 Hz, 1 H), 6.87 (dd, J= 6.4, 2.75 Hz, 1 H) 7.19 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 7.44 (m, 2 H) 7.59 (m, 1 H) 7.69 (td, J= 7.6, 1.56 Hz, 1 H) 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 9.00 (d, J= 7.6 Hz, 1 H); LC/MS (ESI) m/z = 396.3 [M+H] +。 實例 217 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向中間物DA (30.13 mg，128.66 μmol)及中間物E (31.02 mg，141.52 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加EDCI (49.33 mg，257.32 μmol)、HOBt (34.77 mg，257.32 μmol)及DIEA (49.88 mg，385.98 μmol，67.23 μL)，反應容器抽真空及氮氣吹掃進行三次，且隨後在25℃下攪拌混合物3小時。在LC/MS確認起始材料之消耗及產物之MS之後，將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm，移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：22%-52%，14分鐘)純化，且使所得混合物經受凍乾條件，藉此獲得呈粉紅色固體狀之實例217之化合物(17.3 mg，30.8%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 9.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 1.6, 7.6Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.40 (m, 3H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.40 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 436.0 [M+H] + 實例 218 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
甲基-6-側氧基哌喃-3-甲酸酯(18 g，116.79 mmol)及2-氟苯胺(14.28 g，128.47 mmol，12.41 mL)於吡啶(180 mL)中之混合物在60℃下攪拌1小時。反應混合物在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其藉由矽膠管柱層析(11% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之甲基-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(11 g，21.19%產率，55.61%純度)。LC/MS (ESI) m/z = 247.9 [M+H] +。 步驟2：1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸的合成
向甲基-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(10 g，40.45 mmol)於THF (180 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O (5.09 g，121.35 mmol)及H 2O (40 mL)。在40℃下攪拌混合物30分鐘。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (40 mL×2)萃取。丟棄有機層，且用1 N HCl水溶液將混合物調節至pH 3-4且用EtOAc (50 mL×7)萃取。合併之有機層用鹽水(60 mL × 6)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，且粗產物在20℃下用EtOAc (20 mL)再結晶且過濾，得到呈黃色固體狀之中間物AQ-1 (4.4 g，38.52%產率，82.59%純度)。LC/MS (ESI) m/z = 234.1 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
向1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲酸(4.4 g，18.87 mmol)及3-[(1R)-1-胺基乙基]-5-(三氟甲基)苯胺(4.09 g，16.98 mmol，HCl鹽)於DMF (60 mL)中之溶液中添加DIEA (7.32 g，56.61 mmol，9.86 mL)、HOBt (3.82 g，28.30 mmol)及EDCI (5.43 g，28.30 mmol)，且將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，隨後在N 2氛圍下在40℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(73% EtOAc/PE)純化，得到呈灰白色固體狀之主要產物實例218之化合物(4.40 g，55.27%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.59 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.38 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.53 (m, 2H), 7.52 - 7.34 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.00 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 421.3 [M+H] +。 實例 219 ： N-[(1R)-1-(3- 氟 -5- 羥基 - 苯基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
將N-[(1R)-1-(3-溴-5-氟-苯基)乙基]-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺(125 mg，0.300 mmol)、KOH (84.2 mg，1.50 mmol)、t-Bu X-Phos (15.3 mg，0.0360 mmol，0.12當量)及Pd 2(dba) 3(11.0 mg，0.0120 mmol，0.04當量)於二㗁烷(1 mL)及H 2O (0.6 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL ×3)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/PE)純化以獲得殘餘物，其藉由製備型HPLC (C18-6 100*30 mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：32%-62%，15分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈淡黃色固體狀之實例219之化合物(15.4 mg，13.54%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.84 (s, 1H), 8.80 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.70-7.62 (m, 2H), 7.57-7.51 (m, 2H), 7.50-7.44 (m, 1H), 7.14 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.65-6.58 (m, 2H), 6.40 (td, J= 2.4, 10.8 Hz, 1H), 5.03 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 354.1[M+H] +。 實例 220 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 氯 -6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：4-羥基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
4-羥基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸藉由以與實例76之步驟1相同的方式使自製備實例8之步驟2獲得的甲基-4-羥基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸酯反應來製備。 步驟2：4-氯-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-羰基氯的合成
4-羥基-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲酸(400 mg，1.72 mmol)於POCl 3(9.90 g，64.6 mmol，6.00 mL)中之溶液在N 2下在100℃下攪拌4小時。反應混合物在減壓下濃縮，得到呈棕色油狀之4-氯-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-羰基氯(450 mg，粗產物)，其未經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 265.0 [M-2-H] +)。 步驟3及4：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-氯-6-側氧基-1-苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與實例20之步驟3及4中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例220之化合物(28.0 mg，39.90%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.23 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.63-7.57 (m, 2H), 7.56-7.49 (m, 3H), 7.49-7.44 (m, 1H), 6.79 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 4.96 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 437.3 [M+H] +。 實例 221 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1H- 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-6-側氧基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(1 g，6.49 mmol)於DMF (15 mL)中之溶液中添加Cs 2CO 3(6.34 g，19.46 mmol)及2-(氯甲氧基)乙基-三甲基-矽烷(2.70 g，16.22 mmol，2.87 mL)。在60℃下攪拌混合物8小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 3)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(1% EtOAc/PE)純化，得到呈淡黃色油狀物之甲基-6-側氧基-1-(2-三甲基矽基乙氧基甲基)嗒𠯤-3-甲酸酯(650 mg，34.22%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.83 (d, J= 4.4 Hz, 1H), 6.96 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 5.54 (d, J= 2.4 Hz, 2H), 3.96 (s, 3H), 3.76-3.72 (m, 2H), 1.19-1.09 (m, 2H), 0.08 (s, 9H); MS (ESI) m/z = 227.0 [M+H-58] +。 步驟2至5：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除了實例79之步驟4及5彼此交換且實例79之步驟4中使用Pd/C催化劑而非Pt-V/C之外，以與實例79之步驟2至5類似之方式獲得呈白色固體狀之實例221之化合物(25.7 mg，46.77%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.67 (d, J =8.0 Hz, 1H), 9.12 (br s, 1H), 8.89 (s, 1H), 8.80 (s, 1H), 8.32 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J =10.0 Hz, 1H), 5.95 (q, J =9.6 Hz, 2H), 2.08 (d, J =7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 327.3 [M+H] +。 實例 222 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 甲氧基乙基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例222之化合物(10.3 mg，32.53%產率)藉由以與實例118之步驟1及實例89之步驟4中相同的方式使自實例221之步驟4獲得之1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲醯胺及1-溴-2-甲氧基-乙烷反應而呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.81 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.09 - 5.00 (m, 1H), 4.36 - 4.29 (m, 2H), 3.77 (t, J= 6.0 Hz, 2H), 3.25 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 385.1 [M+H] +。 實例 223 至實例 228
藉由使用對應於所要化合物之各別結構的適當起始材料，以與實例222中相同之方式獲得實例223至228之化合物。 [表12]
編號 結構/名稱 頻譜資料
223 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-羥基乙基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.78 (br d, J= 8.2 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.87 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 4.28 - 4.16 (m, 2H), 3.80 (q, J= 6.0Hz, 2H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 371.1 [M+H] +
224 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(環丙基甲基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.81 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.09 - 4.99 (m, 1H), 4.07 - 3.93 (m, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.42 - 1.34 (m, 1H), 0.53 - 0.41 (m, 4H); LC/MS (ESI) m/z: 381.1 [M+H] +
225 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(2-吡啶基甲基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (d, J= 7.00 Hz, 3H) 5.02 (t, J= 7.6 Hz, 1H) 5.41-5.51 (m, 2H) 5.55 (s, 2H) 6.70 (s, 1H) 6.79 (br d, J= 8.8 Hz, 2H) 7.06 (d, J= 10 Hz, 1H) 7.25-7.32 (m, 2H) 7.77 (td, J= 7.6, 1.69 Hz, 1H) 7.89 (d, J= 10 Hz, 1H) 8.48 (d, J= 4.4 Hz, 1H) 8.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z: 418.3 [M+H] +
226 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟乙基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.86 - 8.77 (m, 1H), 7.89 - 7.80 (m, 1H), 7.04 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 (t, J= 7.4 Hz, 1H), 4.95 (t, J= 4.8 Hz, 1H), 4.84 (t, J= 5.2 Hz, 1H), 4.52 - 4.40 (m, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 373.3 [M+H] +
227 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-苯甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.39 - 7.29 (m, 5H), 7.03 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 5.04 ( t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 417.3 [M+H] +
228 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-甲基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.85 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.82 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.07 - 4.97 (m, 1H), 3.75 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 341.3 [M+H] +
實例 229 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[2-( 二甲基胺基 ) 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向自實例221之步驟4獲得的N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲醯胺(30.0 mg，0.0842 mmol)於DMF (1.5 mL)中之溶液中添加K 2CO 3(34.9 mg，0.253 mmol)及2-氯-N,N-二甲基-乙胺(18.2 mg，0.126 mmol，HCl)。在50℃下攪拌混合物3小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL ×3)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之1-[2-(二甲基胺基)乙基]-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(35 mg，94.33%產率)，其未經純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 428.2 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(二甲基胺基)乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例229之化合物(28.0 mg，39.90%產率)以與實例20之步驟4中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.39-4.21 (m, 2H), 3.11-2.68 (m, 2H), 2.38-2.10 (m, 6H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 398.4 [M+H] +。 實例 230 ： (R)-1-(2- 氟 -3-( 吡咯啶 -1- 羰基 ) 苯基 )-N-(1-(3- 硝基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)苯甲酸甲酯的合成
獲自實例221之步驟4的化合物(400 mg，1.12 mmol)、2-氟-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯甲酸甲酯(472 mg，1.68 mmol)、Cu(OAc) 2(204 mg，1.12 mmol)及吡啶(362 µL，4.49 mmol)於ACN (8.64 mL)中之混合物在90℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc萃取。合併之有機層用CuSO 4.5H 2O水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(60% EtOAc/己烷)純化，得到呈無色油狀之(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)苯甲酸甲酯(114 mg，19.97%產率)。 1H NMR (400MHz, 氯仿- d) δ 8.40 (s, 2H), 8.15-8.11 (m, 1H), 8.02 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.69-7.65 (m, 1H), 7.44-7.39 (m, 1H), 7.29 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.32 (quin, J= 7.1 Hz, 1H), 1.65 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 509.0 [M+H] +。 步驟2：(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)苯甲酸的合成
向(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)苯甲酸甲酯(114 mg，0.224 mmol)於THF (2.24 mL)及H 2O (1.12 mL)中之溶液中添加LiOH .H 2O (28.2 mg，0.673 mmol)。在室溫下攪拌混合物3小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc萃取。水層用1 N HCl水溶液調節至pH=3至4且用EtOAc (10 mL×2)萃取。有機層用水(20 mL)及鹽水(20 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)苯甲酸(112 mg，100%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ9.20 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.02 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.95-7.88 (m, 2H), 7.51 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.36 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.52 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 493.0 [M-H] +。 步驟3：(R)-1-(2-氟-3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將(R)-2-氟-3-(3-((1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)胺甲醯基)-6-側氧基嗒𠯤-1(6H)-基)苯甲酸(19 mg，38.4 µmol)、吡咯啶(9.47 µL，115 µmol)、DIPEA (26.8 µL，154 µmol)及HATU (13.6 mg，57.7 µmol)於DMF (192 µL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在60℃下攪拌3.5小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL×4)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(5% MeOH/DCM)純化，得到呈淡黃色固體狀之(R)-1-(2-氟-3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(19 mg，90.30%產率)。 1H NMR (400MHz, 氯仿- d) δ 8.41 (s, 2H), 8.02 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.55-7.51 (m, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 7.13 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.31 (quin, J= 7.3 Hz, 1H), 3.67 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 3.40 (t, J= 6.6 Hz, 2H), 2.02-1.90 (m, 4H), 1.66 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 548.1 [M+H] +。 步驟4：(R)-1-(2-氟-3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向(R)-1-(2-氟-3-(吡咯啶-1-羰基)苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(19 mg，34.7 µmol)於EtOH (0.347 mL)及H 2O (69.4 µL)中之溶液中添加Fe (19.4 mg，0.347 mmol)及NH 4Cl (18.6 mg，0.347 mmol)，且混合物在80℃下攪拌3小時。過濾混合物，且在減壓下濃縮濾液，繼而添加蒸餾水(10 mL)，且隨後用EtOAc萃取。合併之有機層用鹽水洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (XBridge® Prep C18 19*250 mm*5 μm，移動相：[水-ACN]；B%：50%-80%，7分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例230之化合物(1.8 mg，10.02%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ8.97 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.78-7.75 (m, 1H), 7.61-7.58 (m, 1H), 7.47 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.79 (br d, J= 14.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04-5.01 (m, 1H), 3.50-3.47 (m, 2H), 3.26-3.23 (m, 2H), 1.90-1.83 (m, 4H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 518.2 [M+H] +。 實例 231 至實例 234
除了製備實例232至234之化合物時純化方法自製備型HPLC改變至矽膠管柱層析之外，以類似於實例230之方式，藉由使用對應於所要化合物之各別結構的起始材料及中間物製備下表中所展示之化合物。 [表13]
編號 結構/名稱 頻譜資料
231 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氟-3-(甲基胺甲醯基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.44-8.43 (m, 1H), 7.96 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.80-7.73 (m, 2H), 7.46 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.79 (br d, J= 15.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.5 Hz, 1H), 2.78 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 478.2 [M+H] +
232 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氟-3-((2-甲氧基乙基)胺甲醯基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.54-8.52 (m, 1H), 7.96 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.80-7.72 (m, 2H), 7.46 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.79 (br d, J= 15.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.5 Hz, 1H), 3.47-3.43 (m, 4H), 3.26 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 522.2 [M+H] +
233 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(2-氟-3-(𠰌啉-4-羰基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.82-7.77 (m, 1H), 7.63-7.59 (m, 1H), 7.50 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.79 (br d, J= 13.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.03 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.66 (s, 4H), 3.56 (s, 2H), 3.30-3.27 (m, 2H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3 H).; LC/MS (ESI) m/z = 534.2 [M+H] +
234 (R)-N-(1-(3-胺基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-1-(3-(乙基胺甲醯基)-2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.50 (t, J= 5.4 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.79-7.71 (m, 2H), 7.45 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.78 (br d, J= 15.2 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.4 Hz, 1H), 3.31-3.24 (m, 2H), 1.42 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 492.2 [M+H] +
實例 235 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(1,3,4- 㗁 二唑 -2- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,3,4-㗁二唑
向2-(3-溴苯基)-1,3,4-㗁二唑(570 mg，2.53 mmol)於THF (3.2 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼烷(753 mg，2.96 mmol)、1,3-雙-(二異丙基苯基)-氯化咪唑鎓(65 mg，0.152 mmol)、Pd(OAc) 2(17 mg，0.076 mmol)及KOAc (621 mg，6.33 mmol)，且將混合物脫氣且用N 2吹掃2分鐘，且隨後在75℃下攪拌3小時。將反應混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃白色固體狀之2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,3,4-㗁二唑(580 mg，84%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.51 (s, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.20 (dt, J= 7.6, 4.0 Hz, 1H), 7.99 (dt, J= 7.6, 1.0 Hz, 1H), 7.37 (br, 1H), 7.54 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 1.37 (s, 12 Hz); LC/MS (ESI)m/z = 273.0 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺
將2-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]-1,3,4-㗁二唑(100 mg，0.281 mmol)、獲自實例221之步驟4的化合物(191 mg，0.702 mmol)、Cu(OAc) 2(51 mg，0.281 mmol)及吡啶(0.09 mL，1.12 mmol)添加至乙腈(4 mL)，且隨後混合物在空氣下在90℃下攪拌21小時。將反應混合物冷卻至室溫且在減壓下過濾。殘餘物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃白色固體狀之N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(81 mg，58%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ ppm 8.53 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.32 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.21 (dt, J= 8.0, 1.4 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 10 Hz, 1H), 7.95 (s, 1H), 7.84 (dt, J= 2.0, 1.0 Hz, 1H), 7.73 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 10 Hz, 1H), 5.35 (quin., J= 7.1, 14.3 Hz, 1H), 1.67 ( J= 7.2 Hz, 3H)。 步驟3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-㗁二唑-2-基)-苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺
將N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(40 mg，0.0799 mmol)、Fe (45 mg，0.799 mmol)及NH 4Cl (43 mg，0.799 mmol)於EtOH (0.8 mL)及H 2O (0.16 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃，且隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌1.5小時。過濾之後，將濾液傾入水中且用DCM萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾，得到粗產物。產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈白色固體狀之實例234之化合物(12.7 mg，34%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.42 (s, 1H), 8.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.35 (t, J= 1.8 Hz, 1H), 8.13 (dt, J= 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.99-7.96 (m, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 14.0 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.05 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H)。LC/MS: m/z 471.16 (M+H)+(ES)。LC/MS (ESI)m/z = 471.2 [M+H] +。 實例 236 至實例 239
下表中所展示之化合物以與實例235中相同之方式製備。 [表14]
編號 結構/名稱 頻譜資料
236 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基-1H-吲唑-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.16 (d, J= 0.8 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.37 (dd, J= 8.6, 1.8 Hz, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 16.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.05 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.08 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 457.2 [M+H] +
237 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-(三氘化甲基)三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m,1H), 7.76 - 7.69 (m, 2H), 7.19 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.81 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.72 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.05 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 487.2 [M+H] +
238 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基-1H-1,2,3-苯并三唑-6-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.90 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.24 (s, 1H), 8.18 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.68 (dd, J= 9.0, 1.8 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.05 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.35 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 458.1 [M+H] +
239 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1,3-㗁唑-2-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.28-8.27 (m, 2H), 8.07 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.84 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.20 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 14.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.7, 15.2, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 470.1 [M+H] +
實例 240 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(7- 氟 -1- 甲基 -1H- 吲唑 -6- 基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑
向6-溴-7-氟-1H-吲唑(700 mg，3.26 mmol)於DMF (7 mL)中之溶液中添加N,N-二甲基甲醯胺二甲縮醛(1.74 mL，13.0 mmol)，且混合物隨後在80℃下攪拌2.5小時。在冷卻至室溫之後，將混合物傾入水中且用EtOAc萃取。有機層用鹽水洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾，獲得粗產物。產物藉由二氧化矽管柱層析純化，得到呈淡黃色固體狀之6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(392 mg，53%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.22-7.18 (m, 1H), 4.24 (d, J= 1.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 228.9 [M+H] +。 步驟2：7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑
向6-溴-7-氟-1-甲基-1H-吲唑(300 mg，1.31 mmol)於THF (2 mL)中之溶液中添加雙(頻哪醇基)二硼烷(389 mg，1.53 mmol)、1,3-雙-(二異丙基苯基)-氯化咪唑鎓(34 mg，0.0786 mmol)、KOAc (321 mg，3.27 mmol)及Pd(OAc) 2(9 mg，0.0393 mmol)，且混合物隨後在微波輻射下在75℃下攪拌2小時。在75℃下再攪拌反應混合物17小時。將反應混合物冷卻至室溫且經由矽藻土過濾。在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物。產物藉由二氧化矽管柱層析純化，得到呈白色固體狀之7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(300 mg，83%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 7.94 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.46-7.43 (m, 1H), 7.39-7.36 (m, 1H), 4.27 (d, J= 1.2 Hz, 3H), 1.40 (s, 12H); LC/MS (ESI) m/z = 277.0 [M+H] +。 步驟3：1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺
將自實例221之步驟4獲得之化合物(150 mg，0.421 mmol)、7-氟-1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)-1H-吲唑(291 mg，1.05 mmol)、Cu(OAc) 2(77 mg，0.421 mmol)及吡啶(0.14 mL，1.68 mmol)添加至乙腈(6 mL)，且混合物隨後在空氣下在90℃下攪拌28小時。將混合物冷卻至室溫，傾入水中且用EtOAc萃取。有機層用CuSO 4.5H 2O水溶液洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由二氧化矽管柱層析純化，得到呈灰白色固體狀之1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(97 mg，46%)。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ 8.40 (s, 2H), 8.06-8.02 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 7.63 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.36 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.18-7.12 (m, 2H), 5.33 (quin, J= 6.3, 13.2 Hz, 1H), 4.30 (s, 3H), 1.63 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 505.1 [M+H] +。 步驟4：1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺
將1-(7-氟-1-甲基-1H-吲唑-6-基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺(97 mg，0.192 mmol)、Fe (107 mg，1.92 mmol)及NH 4Cl (103 mg，1.92 mmol)於EtOH (2.0 mL)及H 2O (0.8 mL)中之混合物脫氣，用N 2吹掃且在N 2氛圍下在80℃下攪拌2小時。過濾之後，將濾液傾入水中且用DCM萃取。有機層經Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾，得到粗產物。產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈淡粉色固體狀之實例240之化合物(77 mg，85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24(d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.75 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.32(dd, J= 8.4, 6.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 14.0 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.03 (quin, J= 7.7, 15.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 475.1 [M+H] +。 實例 241 ： (R)-N-(1-(3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ) 乙基 )-5- 溴 -6- 側氧基 -1- 苯基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
除了省略實例56之步驟2以外，以與實例56中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例241之化合物(7.2 mg，12%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.32 (s, 1H), 7.71-7.60 (m, 2H), 7.59-7.45 (m, 3H), 6.80 (d, J= 16.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.07-5.00 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 481.0 [M+H] +)。 實例 242 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 甲氧基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
在50℃下向實例217之化合物(30 mg，68.91 μmol)於THF (2 mL)中之混合物中添加NaH (8.27 mg，206.72 μmol，344.53 μL)。在50℃下攪拌所得混合物15分鐘。向混合物中添加MeI (19.56 mg，137.81 μmol，8.58 μL)且在25℃下攪拌16小時。反應混合物用冰冷水(10 mL)淬滅且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：34%-64%，30分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例242之化合物(3.5 mg，11.30%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.69 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.61 (m, 1H), 7.61 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 3H), 7.31 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.39 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 (t, J= 14.0 Hz, 2H), 3.33 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 450.1 [M+H] +。 實例 243 ： N-[(1R)-1-[3-(2- 胺基 -1,1- 二氟 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向實例217之化合物(30 mg，68.91 μmol)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加吡啶(8.72 mg，110.25 μmol，8.90 μL)。在冰水浴中冷卻溶液，且逐滴添加Tf 2O (21.39 mg，75.80 μmol，12.51 μL)。在25℃下攪拌混合物5分鐘。向其中添加濃縮NH 3.H 2O (0.25 M，103.86 mL)，且溶液在N 2氛圍下在20℃下攪拌24小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-70%，30分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例243之化合物(4.6 mg，15.28%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.69 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 2H), 7.49 - 7.39 (m, 3H), 7.28 - 7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.20 (br t, J= 15.2 Hz, 2H), 1.68 (br s, 2H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 435.0 [M+H] +。 實例 244 ： N-[(1R)-1-[5- 胺基 -2- 甲基 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
藉由以與實例89之步驟3及4中相同之方式使中間物N與中間物DA反應來獲得呈白色固體狀之實例244之化合物(35.2 mg，37.14%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.69 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.63 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 5.27 (br s, 2H), 5.24 - 5.17 (m, 1H), 2.23 (br s, 3H), 1.38 (br d, J= 6.6 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 435.3 [M+H] +。 實例 245 ： N-[(1R)-1-[5- 胺基 -2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯的合成
以與製備實例14中相同的方式，藉由使用1-溴-2-氟-3-(三氟甲基)苯作為起始材料獲得1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.95 (dd, J= 2.4, 5.2 Hz, 1H), 8.55 - 8.51 (m, 1H)。 步驟2：1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮的合成
1-溴-2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯(5.9 g，20.49 mmol)、三丁基(1-乙氧基乙烯基)錫烷(8.41 g，23.29 mmol，7.86 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.44 g，2.05 mmol)於二㗁烷(50 mL)中之混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。使反應混合物冷卻至0℃，用4 M HCl (50 mL)處理且攪拌1小時。反應混合物用水(100 mL)稀釋且隨後用EtOAc (100 mL×3)萃取。萃取物經Na 2SO 4乾燥且過濾，且濃縮濾液。將水層用NaOH水溶液調節至pH=9，且隨後在攪拌的同時，緩慢添加次氯酸鈉(100 mL)。產物藉由矽膠管柱層析(5% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮(1.6 g，31.10%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.81 (dd, J= 2.8, 5.6 Hz, 1H), 8.71 (dd, J= 2.8, 5.2 Hz, 1H), 2.70 (d, J=4.0 Hz, 3H)。 步驟3：(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
以與製備實例2之步驟2中相同的方式，藉由使用1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙酮作為起始材料獲得(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.80 (br d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.64 - 8.52 (m, 1H), 2.78 - 2.54 (m, 3H), 1.24(s, 6H), 1.21 - 1.11 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z = 354.9 [M+H] +。 步驟4：(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
以與製備實例2之步驟3中相同的方式，藉由使用(NZ,R)-N-[1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]亞乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺作為起始材料獲得(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ 8.83 (dd, J= 2.8, 5.6 Hz, 1H), 8.46 (dd, J= 2.8, 5.6 Hz, 1H), 6.14 (d, J=8.8 Hz, 1H), 4.83 - 4.73 (m, 1H), 1.48 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.13 (s, 9H); LC/MS (ESI) m/z = 356.9 [M+H] +。 步驟5：(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙胺的合成
中間物AX以與製備實例2之步驟4中相同之方式藉由使用(R)-N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟)苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺作為起始材料獲得。LC/MS (ESI) m/z = 252.9 [M+H] +。 步驟6：N-[(1R)-1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例245之化合物藉由使中間物AX以與實例89之步驟3及4中相同之方式反應來獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.97 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.69 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 2H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.81 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 6.72 (dd, J = 2.8, 5.6 Hz, 1H), 5.38 (s, 2H), 5.23 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J = 7.2 Hz, 3H); ; LC/MS (ESI) m/z: 439.3 [M+H] + 實例 246 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 甲基 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮的合成
1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙烯酮以與製備實例12中相同的方式藉由使用1-溴-2-甲基-3-硝基苯作為起始材料獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.05 - 7.89 (m, 2H), 7.56 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.60 (s, 3H), 2.37 (s, 3H)。 步驟2：1-(3-胺基-2-甲基-苯基)乙酮的合成
將1-(2-甲基-3-硝基苯基)乙酮(9.2 g，51.35 mmol)、Fe (28.67 g，513.47 mmol)、NH 4Cl (27.47g，513.47 mmol)於EtOH (100 mL)及H 2O (20 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且混合物隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體之粗產物形式之1-(3-胺基-2-甲基-苯基)乙酮(6.8 g，88.77%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 6.98 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 6.84 (dd, J = 1.2, 7.6 Hz, 1H), 6.77 (dd, J =1.2, 8.0 Hz, 1H), 5.05 (s, 2H), 2.46 (s, 3H), 2.06 (s, 3H)。 步驟3：1-(3-碘-2-甲基-苯基)乙酮的合成
將1-(3-胺基-2-甲基-苯基)乙酮(6.5 g，43.57 mmol)於H 2SO 4(21.6 mL，975.55 mmol)中之混合物冷卻至0℃，添加NaNO 2(3.01 g，43.57 mmol)及H 2O (65 mL)之混合溶液，且在0℃下攪拌1小時。反應混合物添加至KI (21.70 g，130.71 mmol)於H 2O (220 mL)中之混合溶液，隨後在20℃下攪拌18小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(6% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之1-(3-碘-2-甲基-苯基)乙酮(8.2 g，72.37%產率)。 1H NMR (EB4267-390-P1N, 400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.99 (dd, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J = 7.6 Hz, 1H), 7.07 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.53 (s, 3H), 2.41 (s, 3H)。 步驟4：2-(3-乙醯基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
藉由使用1-(3-碘-2-甲基-苯基)乙酮作為起始材料以與製備實例4之步驟1中相同的方式獲得2-(3-乙醯基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.86 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.49 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 4.34 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 2.57 (s, 3H), 2.29 (s, 3H), 1.22 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 257.0 [M+H] +。 步驟5：2-[3-[(Z)-N-[(R)-三級丁亞磺醯基]-C-甲基-碳亞胺醯基]-2-甲基-苯基]-2,2-二氟乙酸乙酯的合成
藉由使用2-(3-乙醯基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯作為起始材料以與製備實例4之步驟2中相同之方式獲得2-(3-乙醯基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟乙酸乙酯。MS (ESI) m/z = 360.0 [M+H] +。 步驟6：(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺的合成
以與製備實例4之步驟3中相同的方式藉由使用2-(3-乙醯基-2-甲基-苯基)-2,2-二氟-乙酸乙酯作為起始材料獲得(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 7.61 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.39 - 7.34 (m, 1H), 7.28 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 5.73 - 5.60 (m, 2H), 4.69 (quin, J= 6.8 Hz, 1H), 3.88 (dt, J= 6.4, 14.8 Hz, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.37 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.11 - 1.06 (m,9H); MS (ESI) m/z = 320.0 [M+H] +。 步驟7：2-[3-[(1R)-1-胺基乙基]-2-甲基-苯基]-2,2-二氟-乙醇的合成
以與製備實例4之步驟4中相同的方式，藉由使用(R)-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-2-甲基-丙烷-2-亞磺醯胺作為起始材料獲得中間物AY。MS (ESI) m/z = 216.0 [M+H] +。 步驟8：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-甲基-苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將中間物AY (30.33 mg，140.92 μmol,)、中間物DA (30 mg，128.10 μmol)、EDCI (49.12 mg，256.21 μmol)、HOBt (34.62 mg，256.21 μmol)及DIEA (49.67 mg，384.31 μmol，66.94 μL)於DMF (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在20℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。主要產物藉由使用製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：26%-56%，11分鐘)分離。隨後，ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到實例246之化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 8.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.68 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.55 (m, 2H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.35 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.25 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.14 - 5.46 (m, 1H), 5.37 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.93 - 3.84 (m, 2H), 2.43 (s, 3H), 1.41 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 432.3 [M+H] +。 實例 247 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[2-( 二氟甲氧基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1及2：(R)-1-(2-羥基苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與實例51之步驟1及2中相同之方式，藉由使用參考製備實例11製備的甲基-1-(2-羥基苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯作為起始材料獲得(R)-1-(2-羥基苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺。 步驟3：1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將1-(2-羥基苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(60 mg，133.82 μmol)、(2-氯-2,2-二氟-乙醯基)氧鈉(204.03 mg，1.34 mmol)及Cs 2CO 3(436.02 mg，1.34 mmol)於DMF (2 mL)及H 2O (0.2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(30% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(38 mg，17.21%產率)。MS (ESI) m/z = 499.1 [M+H] +。 步驟4：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-(二氟甲氧基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例247之化合物(3.3 mg，8.58%產率)以與實例51之步驟3中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.83 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.66 (dd, J= 1.6, 8.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 1H), 7.41 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.33 (s, 1H), 7.18 (s, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 6.96 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 469.3 [M+H] +。 實例 248 ： 3-[3-[[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -1- 基 ] 苯甲酸三級丁酯步驟1：甲基-1-(3-三級丁氧基羰基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
向甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(300 mg，1.95 mmol)及(3-三級丁氧基羰基苯基)酸(432.99 mg，1.95 mmol)於DCM (4 mL)中之混合物中添加Cu(OAc) 2(177.09 mg，975.00 μmol)、Py (1.00 g，12.68 mmol，1.02 mL)及4A MS (300 mg)，且混合物在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入蒸餾水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL×4)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之甲基-1-(3-三級丁氧基羰基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(670 mg，99.21%產率)。MS (ESI) m/z = 275.0 [M+H] +。 步驟2：1-(3-三級丁氧基羰基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
向甲基-1-(3-三級丁氧基羰基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(670 mg，2.03 mmol)於THF (9 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (255.34 mg，6.08 mmol)及H 2O (4.5 mL)，且反應混合物在空氣下在25℃下攪拌1.5小時。將混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(3-三級丁氧基羰基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(493 mg，69.41%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.08 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J=10 Hz, 1H), 7.84 (td, J= 1.0, 7.2 Hz, 1H), 7.71 - 7.63 (m, 1H), 7.15 (d, J= 10 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H); MS (EI) m/z: 261.1 [M+H] +。 步驟3：3-[3-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-6-側氧基-嗒𠯤-1-基]苯甲酸三級丁酯的合成 向1-(3-三級丁氧基羰基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(100 mg，316.15 μmol)及中間物C (64.55 mg，316.15 μmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加EDCI (90.91 mg，474.22 μmol)、HOBt (64.08 mg，474.22 μmol)及TEA (159.95 mg，1.58 mmol，220.02 μL)，且反應混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入蒸餾水(10 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(58% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之實例248之化合物(50 mg，15.36%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.15 (t, J = 1.6 Hz, 1H), 7.99 (td, J = 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.95-7.89 (m, 2H), 7.68 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.64-7.64 (m, 1H), 7.16 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J = 12.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.56 (s, 9H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z = 447.3 [M+H] + 實例 249 ： 3-(3-{[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ] 胺甲醯基 }-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -1- 基 ) 苯甲酸
向實例248之化合物(30 mg，59.70 μmol)於二㗁烷(1 mL)中之溶液中添加HCl/二㗁烷(4 M，2 mL)。混合物在20℃下攪拌12小時且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之實例249之化合物(25 mg，粗產物，HCl)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。 實例 250 及實例 251
甲酸化合物以與實例249中相同之方式製備，且下表中所展示之化合物經由醯胺偶合反應製備。 [表15]
編號 結構/名稱 頻譜資料
250 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(哌𠯤-1-羰基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.80-7.74 (m, 1H), 7.72 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (td, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.65-3.38 (m, 4H), 2.84-2.58 (m, 5H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 515.4 [M+H] +
251 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-[2-(二甲基胺基)乙基胺甲醯基]苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 5.6 Hz, 1H), 8.09 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.96-7.88 (m, 2H), 7.84-7.78 (m, 1H), 7.67-7.60 (m, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J= 12.4 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.82 (s, 2H), 2.39 (t, J= 6.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 517.4 [M+H] +
實例 252 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(3- 胺甲醯基苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向實例249之化合物(30 mg，67.21 μmol)於DMF (2 mL)中之混合物中添加DIEA (43.43 mg，336.04 μmol，58.53 μL)及HATU (38.33 mg，100.81 μmol)，且反應混合物在N 2下在25℃下攪拌2小時。隨後，在60℃下，在N 2下，攪拌反應混合物1小時。添加NH 4Cl (10.79 mg，201.62 μmol)，且反應混合物在25℃下在N 2下攪拌10小時。將混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：22%-52%，11分鐘)純化。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到實例252之化合物(5.4 mg，17.92%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.13 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.07 (br s, 1H), 7.96 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.0Hz, 1H), 7.82 (dd, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 ( s, 1H), 7.17 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.80 ( d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.10 - 4.95 (m, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 446.2 [M+H] +。 實例 253 至實例 255
下表中所示之化合物係藉由以與實例252類似之方式使甲酸基團醯胺化來製備。 [表16]
編號 結構/名稱 頻譜資料
253 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(甲基胺甲醯基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.55 ( d, J= 4.6 Hz, 1H), 8.10 - 8.07 (m, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.91 - 7.89 (m, 1H), 7.81 (dd, J= 0.8, 7.9 Hz, 1H), 7.67 - 7.60 (m, 1H), 7.17 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.80 (d, J= 4.4 Hz, 3H), 1.47 - 1.42 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 460.3 [M+H] +
254 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(𠰌啉-4-羰基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.81 - 7.77 (m, 1H), 7.77 - 7.75 (m, 1H), 7.62 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.51 (td, J= 1.3, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.72 - 3.41 (m, 8H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 516.4 [M+H] +
255 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(4-甲基哌𠯤-1-羰基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.78 (ddd, J= 1.2, 2.0, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.61 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 (td, J= 1.4, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.10 - 4.96 (m, 1H), 4.79 - 4.76 (m, 1H), 3.62 (br s, 2H), 3.39 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 2.40 - 2.25 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 1.47 - 1.43 (m, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 529.4 [M+H] +
實例 256 ： N-[(1R)-1-[3-[1,1- 二氟 -2-( 甲基胺基 ) 乙基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：[2,2-二氟-2-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-羰基]胺基]乙基]苯基]乙基]三氟甲磺酸酯的合成
向實例217之化合物(100 mg，229.69 μmol)於DCM (2 mL)中之溶液中添加Tf 2O (129.61 mg，459.38 μmol)及TEA (69.73 mg，689.07 μmol)，且隨後混合物在20℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(15 mL)中且用DCM(15 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(15 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色油狀之[2,2-二氟-2-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-羰基]胺基]乙基]苯基]乙基]三氟甲磺酸酯(120 mg，92.0%產率)。MS (ESI) m/z = 568.1 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-[1,1-二氟-2-(甲基胺基)乙基]-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
[2,2-二氟-2-[2-氟-3-[(1R)-1-[[1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-羰基]胺基]乙基]苯基]乙基]三氟甲磺酸酯(60 mg，105.74 μmol)及甲胺(1 g，10.63 mmol，33%純度)之混合物在20℃下攪拌16小時。在真空下濃縮反應混合物，獲得粗產物。粗產物藉由製備型TLC (8% MeOH/DCM)純化，得到不純產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：C18-6 100*30 mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：10%-40%)純化，且在減壓下移除大部分MeCN。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例256之化合物(2.0 mg，3.7%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97-7.88 (m, 1H), 7.69 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.64-7.55 (m, 2H), 7.49-7.38 (m, 3H), 7.28-7.22 (m, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.39 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.20 (s, 2H), 3.16 (br s, 1H), 2.26 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 449.1 [M+H] +。 實例 257 ： N-[(1R)-1-[3-[2-( 二甲基胺基 )-1,1- 二氟 - 乙基 ]-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
藉由在步驟2中用二甲胺代替甲胺以與實例256中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例257之化合物(2.3 mg，3.58%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.68 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.63-7.55 (m, 2H), 7.50-7.38 (m, 3H), 7.30-7.23 (m, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.39 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.07 (t, J= 15.2 Hz, 2H), 2.18 (s, 6H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 463.3 [M+H] +。 實例 258 ： N-[(1R)-1-[3-[2-( 二甲基胺基 )-1,1- 二氟 - 乙基 ] 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：(R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與實例51之步驟2類似之方式，藉由使用中間物D及中間物DA獲得(R)-N-(1-(3-(1,1-二氟-2-羥基乙基)苯基)乙基)-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-[2-(二甲基胺基)-1,1-二氟-乙基]苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
除了使用Me 2NH代替NH 3·H 2O，以與實例243中相同之方式獲得呈黃色固體狀之實例258之化合物(10.3 mg，12.67%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.99 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.72 - 7.64 (m, 1H), 7.62 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.44 (m, 2H), 7.43 - 7.36 (m, 3H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.17 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 2.98 (t, J= 14.8 Hz, 2H), 2.16 (s, 6H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 445.2 [M+H] +。 實例 259 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
以與實例76之步驟2類似之方式，藉由使用中間物W且改變偶合試劑獲得呈白色固體狀之實例259之化合物(9.3 mg，10.54%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.11 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.80 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.73-7.63 (m, 2H), 7.62-7.55 (m, 1H), 7.49-7.33 (m, 3H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 424.3 [M+H] +。 實例 260 ： N-[(1R)-1-(3- 氰基 -2- 氟 - 苯基 ) 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
藉由以與實例64之步驟2類似之方式使中間物M與中間物DA反應而獲得呈白色固體狀之實例260之化合物(20.1 mg，20.14% 2步產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.09 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.79-7.86 (m, 2H), 7.69 (td, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.37-7.49 (m, 3H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.36 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.47 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 381.1 [M+H] +。 實例 261 及實例 262 ： N-[(1R)-1-(2- 氯 -3- 氟 - 苯基 ) 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺及 N-[(1S)-1-(2- 氯 -3- 氟 - 苯基 ) 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
在使用中間物X進行實例76之步驟2之後，產物藉由SFC分離，分別獲得呈白色固體狀之實例261之化合物(42.5 mg，41.97%產率)及實例262之化合物(28.1 mg，68.76 μmol，26.80%產率)。
實例261之化合物： 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.70 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.50 - 7.40 (m, 2H), 7.39 - 7.33 (m, 2H), 7.32 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 390.3 [M+H] +。
實例262之化合物： 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.73 - 7.67 (m, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 2H), 7.39 - 7.34 (m, 2H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 390.3 [M+H] +。 實例 263 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
以與實例51之步驟2及3類似之方式獲得呈白色固體狀之實例263之化合物(13.1 mg，19.03% 2步產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.54 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.99 (dd, J= 9.6, 2.4 Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 2H), 7.38-7.50 (m, 2H), 6.66-6.96 (m, 1H), 6.65 (s, 2H), 6.54-6.59 (m, 2H), 5.35 (s, 2H), 4.99 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.39 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 402.3 [M+H] +。 實例 264 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 -4,5- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
以與實例51之步驟2及3類似之方式，獲得呈白色固體狀之實例264之化合物(19.8 mg，42.46%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.43 (t, J= 7.2 Hz, 2H), 7.34 - 7.26 (m, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.76 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 4.96 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.89 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 2.65 (t, J= 8.4 Hz, 2H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 405.0 [M+H] +。 實例 265 ： N-[(1R)-1-(5- 溴 -2- 噻吩基 ) 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
藉由使用中間物Z以與實例76之步驟2中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例265之化合物(10.1 mg，19.49%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.04 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J=1.8, 7.6 Hz, 1H), 7.61-7.54 (m, 1H), 7.48-7.37 (m, 2H), 7.19 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.83 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.28 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 424.4 [M+H] +。 實例 266 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-[5-[4-( 甲基胺基甲基 )-3- 雙環 [4.2.0] 辛 -1,3,5- 三烯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
藉由以與實例137之步驟2及3中相同的方式使實例265之化合物與中間物CH反應獲得呈白色固體狀之實例266之化合物(8.2 mg，12.51%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.04 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J= M 10.0 Hz, 1H), 7.66 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.48 - 7.35 (m, 2H), 7.24 - 7.14 (m, 2H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 5.45 - 5.34 (m, 1H), 3.58 (s, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.22 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 489.1 [M-16+H] +。 實例 267 至實例 293
下表中所展示之化合物以與實例266中相同之方式藉由使用對應於所要化合物之各別結構之適當的起始材料及中間物獲得。 [表17]
編號 結構/名稱 頻譜資料
267 1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[4-[2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.03 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.66 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 1H), 7.49 - 7.41 (m, 3H), 7.41 - 7.35 (m, 1H), 7.32 - 7.24 (m, 3H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 5.48 - 5.35 (m, 1H), 3.56 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.60 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 463.3 [M+H] +
268 5-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[5-[2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.24 (br s, 1H), 9.09 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.67 - 7.59 (m, 1H), 7.57 - 7.51 (m, 1H), 7.50 - 7.47 (m, 1H), 7.45 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 7.44 - 7.36 (m, 2H), 7.36 - 7.30 (m, 2H), 7.30 - 7.26 (m, 1H), 7.13 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.49 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.64 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 502.4 [M+H] +
269 5-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[5-[2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.27 (d, J =8.6 Hz, 1H), 8.27 (d, J =5.2 Hz, 1H), 7.77 - 7.68 (m, 2H), 7.63 - 7.54 (m, 1H), 7.51 - 7.38 (m, 3H), 7.38 - 7.23 (m, 3H), 7.13 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.01 (m, 1H), 5.48 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.14 - 1.86 (m, 1H), 1.64 (d, J =7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 519.3 [M+H] +
270 N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.13 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.40 (br d, J =4.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.00 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.56 (m, 2H), 7.49 (dd, J =2.0, 8.4 Hz, 1H), 7.40 (d, J =2.0 Hz, 1H), 7.23 (d, J =9.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J =3.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.33 (m, 1H), 3.90 (s, 2H), 2.37 (s, 3H), 1.60 (d, J =7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 498.3 [M+H] +
271 N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-[2-(甲基胺基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.97 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.12 (dd, J =1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.94 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.57 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.45 (dt, J =2.0, 8.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J =2.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J =9.8 Hz, 1H), 7.03 (d, J =2.8 Hz, 1H), 6.62 (dd, J =4.8, 7.2 Hz, 1H), 6.35 (q, J =4.4 Hz, 1H), 5.41 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.77 (s, 2H), 2.76 (d, J =4.4 Hz, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.59 (d, J =6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 509.4 [M+H] +
272 1-(2-氟-3-吡啶基)-N-[(1R)-1-[5-[5-甲基-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.08 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.60 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.36 (dd, J =2.4, 8.4 Hz, 1H), 8.14 (br d, J =4.8 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 1H), 7.48 (dd, J =5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.37 (d, J =8.0 Hz, 1H), 7.31 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.20 - 7.10 (m, 3H), 7.02 (d, J =3.2 Hz, 1H), 5.49 - 5.41 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 1.61 (d, J =6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 477.4 [M+H] +
273 1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[5-[6-(甲基胺基甲基)茚烷-5-基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.47 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.42 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.04 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.00 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.58 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.35 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.86 (q, J= 7.2 Hz, 4H), 2.34 (s, 3H), 2.05 - 1.99 (m, 2H), 1.56 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 502.4 [M+H] +
274 1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[5-[6-(甲基胺基甲基)茚烷-5-基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.05 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.37 (m, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.21 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.97 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.36 (m, 1H), 3.33 (s, 3H), 2.84 (q, J= 6.8 Hz, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.04 - 1.97 (m, 2H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 503.4 [M+H] +
275 N-[(1R)-1-[5-[2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-1H-吡咯并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.16 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.48 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 7.49 (d, J= 6.4 Hz,1H), 7.42 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.32 (dq, J= 1.6, 7.6 Hz, 2H), 7.29 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 1.2, 3.6Hz, 1H), 6.78 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.67 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.73 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 488.4 [M+H] +
276 1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[5-[4-(甲基胺基甲基)-3-雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.73 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 2H), 7.49 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.05 - 6.92 (m, 3H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.39 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 3.14 (s, 4H), 2.24 (s, 3H), 1.55 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 488.4  [M+H] +
277 N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.09 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.60 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.36 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 8.14 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.01 - 7.94 (m, 1H), 7.53 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J= 5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.41 - 7.34 (m, 2H), 7.31 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.48 - 5.41 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 497.3 [M+H] +
278 N-[(1R)-1-[5-[2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.52 - 7.48 (m, 1H), 7.36 - 7.24 (m, 3H), 7.19 - 7.15 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.48 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.66 (s, 2H), 2.25 (s, 3H), 1.68 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 449.3 [M+H] +
279 N-[(1R)-1-[5-[4-氟-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.67 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.32 (m, 4H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.10 (dt, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.04 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.98 (m, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 481.4 [M+H] +
280 N-[(1R)-1-[5-[4-氟-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.74 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.36 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.51 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.32 (m, 3H), 7.12 (dt, J= 2.8, 8.4 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.34 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 480.3 [M+H] +
281 N-[(1R)-1-[5-[4-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ =  9.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.67 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.37 - 7.30 (m, 2H), 7.20 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.01 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 497.3 [M+H] +
282 N-[(1R)-1-[5-[4-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.75 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.36 (s, 1H), 8.00 (dd, J= 1.6, 9.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 3H), 7.12 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.02 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.33 (m, 1H), 3.69 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.56 (br d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H] +
283 N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.75 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.01 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.64 - 7.52 (m, 3H), 7.50 - 7.35 (m, 4H), 7.18 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 6.58 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.70 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.57 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H] +
284 N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-1-(3-吡啶基)吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.77 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 8.72 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 - 8.65 (m, 1H), 8.41 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.00 (dd, J = 2.0, 9.2 Hz, 2H), 7.61 (dd, J = 4.8, 8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 - 7.17 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 6.58 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.41 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.57 (d, J = 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H] +
285 N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-1-(3-吡啶基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.13 (d, J = 8.6 Hz, 1H), 8.95 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.64 (dd, J = 1.6, 4.8 Hz, 1H), 8.22 - 8.13 (m, 1H), 7.96 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.63 - 7.55 (m, 1H), 7.53 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.23 - 7.15 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 1.2, 3.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.37 (m, 1H), 3.62 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.62 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 480.2 [M+H] +
286 N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 2H), 7.50 - 7.43 (m, 1H), 7.40 - 7.29 (m, 2H), 7.19 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.14 - 7.06 (m, 2H), 7.04 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 6.99 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 3.78 (s, 2H), 2.30 (s, 3H), 1.67 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 481.3 [M+H] +
287 N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.75 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 8.01 (dd, J = 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.66 - 7.34 (m, 5H), 7.26 - 7.11 (m, 3H), 7.03 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.40 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.56 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 480.4 [M+H] +
288 N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.28 (m, 1H), 8.00 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J = 5.6, 7.2 Hz, 1H), 7.52 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.26 - 7.07 (m, 4H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J = 7.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 482.4 [M+H] +
289 N-[(1R)-1-[5-[2-(乙基胺基甲基)-5-氟-苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.37 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.28 - 8.15 (m, 1H), 8.11 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.22 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.15 - 7.04 (m, 3H), 7.01 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.52 (q, J = 7.2 Hz, 1H), 3.83 (s, 2H), 2.56 (q, J = 7.2 Hz, 2H), 1.69 (d, J = 7.2 Hz, 3H), 1.03 (t, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H] +
290 N-[(1R)-1-[5-[2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.28 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.22 (d, J= 5.6 Hz,1H), 7.73 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.36 - 7.26 (m, 3H), 7.17 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.09 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.59 - 5.52 (m, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.70 (s, 2H), 2.27 (s, 3H), 1.73 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 505.4 [M+H] +
291 1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-[2-(甲基胺基甲基)-3-噻吩基]苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.54-7.71 (m, 1H), 7.53-7.70 (m, 2H), 7.07-7.47 (m, 9H), 5.10-5.24 (m, 1H), 3.79 (s, 2H), 2.50 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.50 (d, J= 6.4 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 463.3 [M+H] +
292 (R)-N-(1-(5-(5-氯-2-((甲基胺基)甲基)苯基)噻吩-2-基)乙基)-1-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.11 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.53 (br d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.44 - 7.31 (m, 2H), 7.26-7.13 (m, 2H), 7.07 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.48 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.79 - 3.43 (m, 2H), 2.34 - 2.09 (m, 3H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; MS (ESI) m/z = 483.4 [M+H] +
293 N-[(1R)-1-[5-[2-氟-6-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.14 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.25 (m, 1H), 8.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 1H), 7.44 - 7.33 (m, 2H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.18 - 7.12 (m, 1H), 7.06 - 7.02 (m, 1H), 7.00 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.38 (m, 1H), 3.52 (s, 2H), 2.18 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.0 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 482.4 [M+H] +
實例 294 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-[3-[3-( 甲基胺基甲基 )-2- 噻吩基 ] 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸
向1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(20 g，80.58 mmol)於THF (180 mL)中之溶液中添加LiOH·H 2O(10.14 g，241.73 mmol)及H 2O (20 mL)。在20℃下攪拌混合物1小時。將反應混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。丟棄有機層，且隨後將反應混合物用1 N HCl水溶液調節至pH=3至4，且用EtOAc (200 mL×3)萃取，合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(18 g，92.36%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ 13.79 (br s, 1H), 7.95 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.65 - 7.53 (m, 2H), 7.46 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.42 - 7.36 (m, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H); LC/MS (ESI) m/z = 235.0 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
向(1R)-1-(3-溴苯基)乙胺(1 g，5.00 mmol)及1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(1.17 g，5.00 mmol)於DCM (15 mL)中之溶液中添加T 3P (2.97 mL，10.00 mmol)及三乙胺(2.09 mL，14.99 mmol)，隨後在N 2氛圍下在20℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(42% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(1.61 g，77.56%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 0.93 (m, 1 H) 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3 H) 5.11 (quin, J= 7.2 Hz, 1 H) 5.76 (s, 1 H) 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1 H) 7.28 (m, 1 H) 7.42 (m, 5 H) 7.59 (m, 3 H) 7.68 (t, J= 7.6 Hz, 1 H) 7.94 (m, 1 H) 8.96 (d, J= 8.0 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z = 416.05 [M+H] +。 步驟3：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-(3-甲醯基-2-噻吩基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
向N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(556.00 mg，1.34 mmol)及(3-甲醯基-2-噻吩基)酸(250 mg，1.60 mmol)於THF (15 mL)中之溶液中添加KF (143.94 μL，6.14 mmol)、Pd(dba) 2(38.40 mg，66.79 μmol)、H 2O (144.38 μL，8.01 mmol)及四氟硼酸參三級丁鏻(38.75 mg，133.58 μmol)，隨後在N 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(37% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色固體狀之1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-(3-甲醯基-2-噻吩基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(450 mg，70.02%產率)。MS (ESI) m/z = 448.0 [M+H] +。 步驟4：1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-[3-(甲基胺基甲基)-2-噻吩基]苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
向1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-(3-甲醯基-2-噻吩基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(150 mg，335.21 μmol)及甲胺鹽酸鹽(27.16 mg，402.25 μmol)於二㗁烷(4 mL)中之溶液中添加乙酸(38.34 μL，670.42 μmol)，隨後在20℃下攪拌30分鐘。所得混合物中添加NaBH 4(126.39 mg，2.01 mmol)且隨後在50℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：C18-6 100*30 mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：18%-48%，15分鐘)純化。ACN在減壓下移除，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例294之化合物(7.4 mg，4.31%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3 H) 2.29 (s, 3 H) 3.71 (s, 2 H) 5.18 (quin, J= 7.2 Hz, 1 H) 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 7.22 (d, J= 5.2 Hz, 1 H) 7.40 (m, 5 H) 7.52 (m, 2 H) 7.58 (m, 1 H) 7.67 (td, J= 7.6, 1.56 Hz, 1 H) 7.94 (d, J= 10.0 Hz, 1 H) 8.26 (br s, 1 H) 8.97 (d, J= 8.4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z = 463.3 [M+H] +。 實例 295 ： N-[(1R)-1-[5-[5- 氯 -2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向中間物DA (5 g，21.35 mmol)及中間物Z (5.18 g，21.35 mmol)於DMF (70 mL)中之溶液中添加EDCI (6.14 g，32.03 mmol)、DIEA (8.28 g，64.05 mmol，11.16 mL)及HOBt (4.33 g，32.03 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在15℃下攪拌15小時。將反應混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (50 mL×10)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 4)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/PE)純化，得到呈灰白色固體狀之N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(9.11 g，92.99%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.04 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.97 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.66 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.52 (m, 1H), 7.50 - 7.34 (m, 2H), 7.19 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.05 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 6.87 - 6.76 (m, 1H), 5.29 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.53 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 424.0 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(9 g，21.31 mmol)、(5-氯-2-甲醯基-苯基)酸(4.95 g，26.85 mmol)、K 2CO 3(7.36 g，53.28 mmol)及Pd(PPh 3) 4(2.46 g，2.13 mmol)於二㗁烷(90 mL)及H 2O (5 mL)中之混合物脫氣，用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在90℃下攪拌16小時。將反應混合物稀釋至H 2O (150 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用H 2O (100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(50% EtOAc/PE)純化，得到呈淡黃色固體狀之N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(5.3 g，47.00%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 10.04 (s, 1H), 9.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.87 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.66 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 (dd, J= 2.4, 4.4 Hz, 2H), 7.59 - 7.54 (m, 1H), 7.46 - 7.38 (m, 2H), 7.22 - 7.17 (m, 2H), 7.11 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.43 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.61 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 482.1 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-[5-(5-氯-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(5.3 g，11.00 mmol)及AcOH (1.32 g，22.00 mmol)於二㗁烷(55 mL)中之溶液中添加MeNH 2(46.12 g，445.50 mmol，30%純度)，隨後在N 2氛圍下在15℃下攪拌1小時。反應混合物中添加NaBH 3CN (2.07 g，32.99 mmol)且在N 2氛圍下在50℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入蒸餾水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色固體狀之實例295之化合物(2.05 g，36.22%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.33 (m, 4H), 7.22 - 7.14 (m, 2H), 7.02 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.45 - 5.36 (m, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 497.1 [M+H] +。 實例 296 ： N-[(1R)-1-[5-[5- 氟 -2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-1-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯
向甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(2 g，12.98 mmol)及(1-甲基吡唑-4-基)酸(1.96 g，15.57 mmol)於乙腈(100 mL)中之溶液中添加Cu(OAc) 2(707.10 mg，3.89 mmol)及吡啶(3.14 mL，38.93 mmol)，隨後在O 2氛圍下在85℃下攪拌56小時。過濾混合物，濾液在減壓下濃縮且藉由矽膠管柱層析(10% EA/DCM)純化，得到呈白色固體狀之甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(3.08 g，39.68%產率)。MS (ESI) m/z = 235.0 [M+H] +。 步驟2：1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸
向甲基-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(1.5 g，6.40 mmol)於THF (20 mL)及H 2O (7 mL)中之溶液中添加LiOH.H 2O (806.27 mg，19.21 mmol)，隨後在15℃下攪拌15小時。反應混合物用1 N HCl水溶液調節至pH=3至4且用EtOAc (50 mL×3)萃取。有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下過濾，得到呈白色固體狀之1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(840 mg，55.99%產率)。MS (ESI) m/z = 220.9 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸
將1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(300 mg，1.36 mmol)、中間物E (330.49 mg，1.36 mmol，HCl)、EDCI (522.39 mg，2.72 mmol)、HOBt (368.21 mg，2.72 mmol)及DIEA (711.97 μL，4.09 mmol)於DMF (6 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(4% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(210 mg，30.53%產率)。MS (ESI) m/z = 407.8 [M+H] +。 步驟4：N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
將N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(60 mg，146.96 μmol)、(5-氟-2-甲醯基-苯基)酸(37.02 mg，220.44 μmol)、K 2CO 3(50.78 mg，367.40 μmol)、Pd(PPh 3) 4(16.98 mg，14.70 μmol)及H 2O (0.4 mL)於二㗁烷(4 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。在減壓下過濾混合物，獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(48% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(75 mg，68.95%產率，61%純度)。MS (ESI) m/z = 452.0 [M+H] +。 步驟5：N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
將N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(75 mg，166.12 μmol)、甲胺(1.230 g，11.88 mmol，30%純度)、AcOH (19.00 μL，332.25 μmol)及NaBH 3CN (31.32 mg，498.37 μmol)於二㗁烷(3 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在50℃下攪拌2小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，36分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例296之化合物(5.3 mg，6.81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.4, 9.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 3H), 7.07 (dd, J = 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.54 - 5.40 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.62 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 467.1 [M+H] +。 實例 297 ： 1-[3-( 二甲基胺甲醯基 )-2- 氟 - 苯基 ]-N-[(1R)-1-[5-[5- 氟 -2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
將中間物AC之酯水解獲得的1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(30 mg，98.28 μmol)、中間物Z (23.84 mg，98.28 μmol)、HOBt (26.56 mg，196.55 μmol)、EDCI (37.68 mg，196.55 μmol)及DIEA (51.35 μL，294.83 μmol)於DMF (2 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(4% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(42 mg，66.70%產率)。MS (ESI) m/z = 515.0 [M+Na] +, 494.8 [M+H] +。 步驟2：1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
將N-[(1R)-1-(5-溴-2-噻吩基)乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(42 mg，85.13 μmol)、(5-氟-2-甲醯基-苯基)酸(17.16 mg，102.16 μmol)、Pd(PPh 3) 4(9.84 mg，8.51 μmol)、K 2CO 3(29.41 mg，212.83 μmol)及H 2O (0.3 mL)於二㗁烷(3 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。在減壓下過濾反應混合物，獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析純化，得到呈黃色油狀之1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，86.18%產率)。MS (ESI) m/z = 537.1 [M+H] +)。 步驟3：1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
將1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，93.19 μmol)、甲胺(330 mg，3.19 mmol，30%純度)、AcOH (10.66 μL，186.38 μmol)及NaBH 3CN (17.57 mg，279.56 μmol)於二㗁烷(2 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(4% MeOH/DCM)純化，得到黃色油狀殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：22%-62%，36分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例297之化合物(1.9 mg，3.66%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ ppm 9.12 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.76 (dt, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.42 (m, 3H), 7.23 - 7.12 (m, 4H), 7.02 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 3.61 (s, 2H), 3.01 (s, 3H), 2.87 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 552.4 [M+H] +。 實例 298 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-[5-[2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 以與實例266中相同之方式，藉由使用實例265之化合物作為起始材料獲得實例298之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.08 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.67 (dt, J = 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.54 (m, 1H), 7.48 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.46 - 7.35 (m, 2H), 7.35 - 7.24 (m, 3H), 7.20 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.12 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.01 - 6.97 (m, 1H), 5.47 - 5.35 (m, 1H), 3.63 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.0 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 463.3 [M+H] + 實例 299 ： 1-(2- 氟苯基 )-N-[(1R)-1-[5-[2-( 羥基甲基 ) 苯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺 實例299之化合物藉由使實例298之步驟2中所獲得之化合物的酮基用NaBH 4還原為醇而獲得。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.07 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.67 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.53 (m, 2H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.38 - 7.28 (m, 3H), 7.19 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.52 - 5.32 (m, 1H), 5.29 - 5.19 (m, 1H), 4.53 (d, J= 5.2 Hz, 2H), 1.64 - 1.56 (m, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 450.3 [M+H] + 實例 300 ： N-[(1R)-1-[5-[5- 氟 -2-[(2- 羥基乙基胺基 ) 甲基 ] 苯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺藉由改變酸衍生物，以與實例266步驟1中相同之方式獲得。 步驟2：N-[(1R)-1-[5-[5-氟-2-[(2-羥基乙基胺基)甲基]苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-[5-(5-氟-2-甲醯基-苯基)-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(56 mg，120.31 μmol)及2-胺基乙醇(36.74 mg，601.54 μmol)於DCE (3 mL)中之溶液中添加AcOH (21.67 mg，360.92 μmol)，且反應混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌30分鐘。在添加NaBH(OAc) 3(76.49 mg，360.92 μmol)之後，反應混合物在25℃下在N 2氛圍下攪拌15小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。殘餘物藉由急驟矽膠層析(7% MeOH/DCM)純化，得到粗產物。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：22%-62%，36分鐘)純化，且在減壓下移除大部分ACN。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例300之化合物(1.6 mg，2.60%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.66 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.51 (m, 2H), 7.47 - 7.37 (m, 2H), 7.21 (s, 1H), 7.20 - 7.12 (m, 3H), 7.02 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.48 (br t, J= 4.8 Hz, 1H), 3.69 (s, 2H), 3.43 (br s, 2H), 2.54 (t, J= 5.6 Hz, 2H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 511.4 [M+H] +。 實例 301 ： 1-(1- 乙醯基 -4- 哌啶基 )-N-[(1R)-1-[5-[5- 氯 -2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：(R)-1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(1-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
(R)-1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-N-(1-(5-溴噻吩-2-基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺以與實例265中相同之方式藉由使用中間物AR獲得。 步驟2及3：1-(1-乙醯基-4-哌啶基)-N-[(1R)-1-[5-[5-氯-2-(甲基胺基甲基)苯基]-2-噻吩基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例301之化合物以與實例266中相同之方式獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 7.52 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.48 - 6.36 (m, 1H), 6.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 6.01 - 5.86 (m, 2H), 5.82 - 5.71 (m, 1H), 5.60 (br d, J= 9.6 Hz, 2H), 4.06 - 3.94 (m, 1H), 3.63 - 3.50 (m, 1H), 3.12 (br dd, J= 3.6, 12.4 Hz, 1H), 2.59 - 2.46 (m, 1H), 2.20 (s, 2H), 1.79 - 1.71 (m, 1H), 1.25 - 1.17 (m, 1H), 0.81 (s, 3H), 0.71 - 0.43 (m, 6H), 0.42 - 0.29 (m, 2H), 0.22 (br d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 528.3 [M+H] +。 實例 302 ： N-[(1R)-1-[5-[5- 氟 -2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ]-2- 噻吩基 ] 乙基 ]-1-[2-( 甲基胺基 )-3- 吡啶基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
將實例288之化合物(25 mg，51.92 µmoL)、甲胺(7.01 mg，103.84 µmoL，HCl)及K 2CO 3(14.35 mg，103.84 µmoL)於DMSO (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在80℃下攪拌28小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由矽膠管柱層析(8% MeOH/DCM)純化以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-60%，36分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈黃色固體狀之實例302之化合物(1.8 mg，3.63 µmoL，7.00%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.97 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.12 (dd, J = 1.6, 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 4.0 Hz, 1H), 7.52 (dd, J = 6.4, 8.3 Hz, 1H), 7.46 (dd, J = 2.0, 7.6 Hz, 1H), 7.22 - 7.09 (m, 4H), 7.04 - 6.98 (m, 1H), 6.61 (dd, J = 5.2, 7.6 Hz, 1H), 6.35 (q, J = 4.4 Hz, 1H), 5.47 - 5.34 (m, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.76 (d, J = 4.4 Hz, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 493.4 [M+H] +。 實例 303 ： 1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -N-[(1R)-1-[3-(2- 側氧基 -1- 吡啶基 ) 苯基 ] 乙基 ] 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
將N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，120.12 μmol)、吡啶-2-醇(17.14 mg，180.18 μmol)、CuI (4.58 mg，24.02 μmol)、Cs 2CO 3(117.41 mg，360.37 μmol)及(2S)-吡咯啶-2-甲酸(2.77 mg，24.02 μmol)於DMSO (2 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在130℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (15 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由製備型TLC (DCM:MeOH = 10:1)純化以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：20%-50%，14分鐘)純化，且在減壓下移除大部分ACN。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈淡黃色固體狀之實例303之化合物(2.6 mg，4.97%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.97 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.68 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.62 - 7.56 (m, 2H), 7.51 (ddd, J= 2.0, 6.8, 9.2 Hz, 1H), 7.48 - 7.43 (m, 3H), 7.42 (s, 2H), 7.27 (dt, J= 2.0, 4.4 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.47 (d, J= 9.2 Hz, 1H), 6.31 (dt, J= 1.2, 6.8 Hz, 1H), 5.21 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 431.3 [M+H] +。 實例 304 ： 1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 -N-[(1R)-1-[3-(4- 吡啶基氧基 ) 苯基 ] 乙基 ] 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
向N-[(1R)-1-(3-溴苯基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(50 mg，120.12 μmol)及吡啶-4-醇(17.14 mg，180.18 μmol)於DMSO (2 mL)中之混合物中添加CuI (4.58 mg，24.02 μmol)、Cs 2CO 3(117.41 mg，360.37 μmol)及(2S)-吡咯啶-2-甲酸(2.77 mg，24.02 μmol)，且反應混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：16%-46%，11分鐘)純化。在減壓下移除大部分ACN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例304之化合物(3.3 mg，6.38%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.50 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 5.20 (m, 1 H) 6.23 (m, 2 H) 7.18 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.44 (m, 5 H) 7.58 (m, 2 H) 7.67 (td, J=7.6, 1.75 Hz, 1 H) 7.95 (m, 3 H) 8.94 (d, J=8.4 Hz, 1 H); MS (ESI) m/z = 431.2 [M+1+H] +。 實例 305 及實例 306
下表中所展示之化合物以與實例304中相同之方式獲得，同時適當改變實例304中之醇衍生物。 [表18]
編號 結構/名稱 頻譜資料
305 1-(2-氟苯基)-6-側氧基-N-[(1R)-1-[3-(3-吡啶基氧基)苯基]乙基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.45 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 5.12 (quin, J=7.6 Hz, 1 H) 6.89 (dd, J= 8.0, 2.0 Hz, 1 H) 7.12 (s, 1 H) 7.18 (m, 2 H) 7.40 (m, 5 H) 7.58 (m, 1 H) 7.65 (t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.36 (s, 2 H) 8.92 (br d, J= 8.4 Hz, 1 H); LC/MS (ESI) m/z: 431.3 [M+H] +
306 1-(2-氟苯基)-6-側氧基-N-[(1R)-1-(3-苯氧基苯基)乙基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 5.11 (quin, J=7.2 Hz, 1 H) 6.82 (dd, J=8.00, 1.75 Hz, 1 H) 6.98 (br d, J= 8.0 Hz, 2 H) 7.07 (s, 1 H) 7.15 (m, 3 H) 7.37 (m, 5 H) 7.58 (m, 1 H) 7.64 (br t, J=7.6 Hz, 1 H) 7.93 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 8.91 (br d, J=8.4 Hz, 1 H); LC/MS (ESI) m/z: 430.3 [M+H] +
實例 307 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-5-(1- 甲基吡唑 -4- 基 )-4- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲醯胺
實例307之化合物(1.7 mg，2.47%產率)以與實例76之步驟2中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ= 12.13 (br s, 1H), 8.96 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 7.39(d, J= 3.2 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.77 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 5.16 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.91(s, 3H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 446.4 [M+H] +。 實例 308 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-4- 側氧基 -5- 苯基 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲醯胺
實例308之化合物(10.4 mg，24.05%產率)以與實例76相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.08 (br s, 1H), 8.88 (br s, 1H), 7.65 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.52 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.45 - 7.38 (m, 2H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.75 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.10 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 442.3 [M+H] +。 實例 309 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-5-(2- 氟苯基 )-4- 側氧基 - 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲醯胺步驟1：5-(2-氟苯基)-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸的合成
中間物AG-1 (30 mg，94.24 µmol)及LiOH (11.28 mg，471.22 µmol)於THF (2 mL)及H 2O (1 mL)中之混合物在15℃下攪拌1小時。將反應混合物用1 N HCl水溶液酸化至pH=3-4且隨後用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈白色固體狀之5-(2-氟苯基)-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸(20 mg，73.11%產率)。MS (ESI) m/z = 291.0 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺的合成
向5-(2-氟苯基)-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲酸(20 mg，68.90 µmol)及中間物C (18.24 mg，75.79 µmol)於DMF (2 mL)中之溶液中添加TEA (20.92 mg，206.70 µmol)、EDCI (19.81 mg，103.35 µmol)及HOBt (13.96 mg，103.35 µmol)，且隨後反應混合物在50℃下攪拌16小時。將混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：39%-69%，11分鐘)純化，在減壓下移除MeCN溶劑，且凍乾產物，得到呈黃色固體狀之實例309之化合物(2.8 mg，8.44%產率)。 1H NMR (400MHz, 氯仿- d) δ = 7.75-7.88 (m, 2H), 7.42-7.55 (m, 3H), 7.27-7.38 (m, 2H), 7.03-7.16 (m, 2H), 5.26 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.53-1.62 (m, 3H); MS (ESI) m/z = 477.3 [M+H] +。 實例 310 及實例 311
以與實例309中相同之方式製備下表中所展示之化合物。 [表19]
編號 結構/名稱 頻譜資料
310 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-5-(2-氟苯基)-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.22 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.25 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.78 - 7.69 (m, 2H), 7.68 - 7.57 (m, 2H), 7.51 - 7.41 (m, 3H), 7.28 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.47 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.92 (br t, J = 14.4 Hz, 2H), 1.50 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 492.3 [M+H] +
311 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-(2-氟-3-吡啶基)-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.42 (br d, J= 4.4 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 8.28 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.74 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.65 (dd, J= 5.2, 7.2 Hz, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.10 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 478.3 [M+H] +
實例 312 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6-(2- 氟苯基 )-7- 側氧基 - 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -4- 甲醯胺
實例312之化合物(6.1 mg，8.36%產率)以與實例76相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.99 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.37 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.74 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.55-7.64 (m, 1H), 7.39-7.51 (m, 2H), 6.81 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.09 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 476.9 [M+H] +。 實例 313 ： 4- 乙醯胺基 -N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1- 苯基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例313之化合物(8.4 mg，16.75%產率)藉由按步驟2、步驟1及步驟3之次序進行實例113中所描述之製備方法呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.41 (s, 1H), 9.15 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.66 (d, J =8.0 Hz, 2H), 7.57 - 7.49 (m, 2H), 7.48 - 7.42 (m, 1H), 6.84 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.06 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 2.17 (s, 3H), 1.46 (d, J =7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 460.3 [M+H] +。 實例 314 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-5-(2- 氟苯基 )-4- 側氧基 -1H- 吡咯并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲醯胺
實例314之化合物(14.4 mg，27.64%產率)以與實例21之步驟2及3中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.13 (s, 1H), 9.07 (s, 1H), 7.62-7.71 (m, 2H), 7.52-7.60 (m, 1H), 7.35-7.47 (m, 4H), 7.23-7.31 (m, 1H), 6.76 (d, J= 2.8 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.48 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.92 (td, J= 14.4, 6.0 Hz, 2H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 475.2 [M+H] +。 實例 315 ： N-[(1R)-1-(3- 氯苯基 ) 乙基 ]-4- 側氧基 -5- 苯基 - 噻吩并 [2,3-d] 嗒 𠯤 -7- 甲醯胺
實例315之化合物(6.3 mg，7.75%產率)以與實例17之步驟2及3中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.75-7.65 (m, 3H), 7.57 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.52-7.45 (m, 2H), 7.37 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 7.32-7.24 (m, 1H), 5.26-5.14 (m, 1H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 410.1 [M+H] +。 實例 316 及實例 317
以與實例315中相同之方式，藉由基於製備實例33使用對應於所要化合物之各別結構的適當起始材料及適當中間物來製備下表中所展示之化合物。 [表20]
編號 結構/名稱 頻譜資料
316 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-(1-甲基吡唑-4-基)-4-側氧基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.07 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.20 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 7.72 (d, J= 5.4 Hz, 1H), 6.89 (s, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.59 (s, 2H), 5.20 - 5.14 (m, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.57 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 463.3 [M+H] +
317 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-側氧基-5-苯基-噻吩并[2,3-d]嗒𠯤-7-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 7.73 - 7.68 (m, 3H),7.56 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 7.50 - 7.45 (m, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.71 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.10 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.49 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 459.3 [M+H] +
實例 318 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(2- 甲基 -1,2,4- 三唑 -3- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-6-側氧基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯的合成
乙基-6-側氧基-1-(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基)-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯以與實例109之步驟1中相同之方式獲得。 步驟2：乙基-1-[3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
向乙基-6-側氧基-1-[3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)苯基]吡啶-3-甲酸酯(100 mg，270.84 μmol)及5-溴-1-甲基-1,2,4-三唑(65.81 mg，406.26 μmol)於二㗁烷(3 mL)及H 2O (0.75 mL)中之溶液中添加Pd(dppf)Cl 2(19.82 mg，27.08 μmol)及Na 2CO 3(86.12 mg，812.53 μmol)。在90℃下攪拌混合物15小時。將反應混合物傾入水(50 mL)中且用EtOAc (50 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。粗產物藉由急驟矽膠層析(32% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之乙基-1-[3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(30 mg，7.14%產率)。MS (ESI) m/z = 325.1 [M+H] +。 步驟3及4：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
實例318之化合物(15.2 mg，53.89%產率)以與實例76相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.58 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.98 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.95 - 7.84 (m, 2H), 7.79 - 7.72 (m, 1H), 7.72 - 7.63 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.70 (s, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.00 (s, 3H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 483.4 [M+H] +。 實例 319 及實例 320
下表中所展示之化合物以與實例318相同之方式製備。 [表21]
編號 結構/名稱 頻譜資料
319 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(5-甲基-1,3,4-㗁二唑-2-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4) δ = 8.37 (s, 1H), 8.16 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.94 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.80 - 7.73 (m, 1H), 7.21 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.92 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.82 (s, 1H), 5.16 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 485.4 [M+H] +
320 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基咪唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.89 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 7.70 - 7.65 (m, 1H), 7.64 - 7.57 (m, 2H), 7.19 - 7.11 (m, 2H), 6.80 (br d, J =13.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 3.73 (s, 3H), 1.44 (d, J =7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 483.4 [M+H] +
實例 321 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(2- 甲基吡唑 -3- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-1-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯的合成
將中間物K-1 (800 mg，2.48 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑(775.03 mg，3.72 mmol)、Pd(dppf)Cl 2(181.70 mg，248.33 μmol，0.1當量)及Na 2CO 3(789.60 mg，7.45 mmol)於二㗁烷(15 mL)及H 2O (1.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(60 mL)中且用EtOAc (40 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由急驟矽膠層析(35% EtOAc/PE)純化，得到呈白色固體狀之乙基-1-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲酸酯(710 mg，71.84%產率)。MS (ESI) m/z = 324.0 [M+H] +。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
實例321之化合物(15.2 mg，31.03%產率)以與實例76相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.57 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.97 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.65 (m, 3H), 7.59 - 7.53 (m, 1H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.56 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.01 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 482.4 [M+H] +。 實例 322 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(3- 異 㗁 唑 -4- 基苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
藉由使(R)-1-(3-溴苯基)-N-(1-(3-硝基-5-(三氟甲基)苯基)乙基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺作為起始材料經受與實例16之步驟2及實例321之步驟1中相同的反應，實例322之化合物(2.7 mg，5.33%產率)呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.52 (s, 1H), 9.22 (s, 1H), 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.80 (m, 1H), 7.64 - 7.59 (m, 2H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 407.3 [M+H] +。 實例 323 至實例 346
實例323至341之化合物以與實例321中相同之方式，藉由使用對應於所要化合物之各別結構的適當起始材料及中間物製備。 [表22]
編號 結構/名稱 頻譜資料
323 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.23 (t, J=1.6 Hz, 1H), 8.07 (td, J=1.2, 7.6 Hz, 1H), 7.91 (d, J=9.6 Hz, 1H), 7.71 - 7.67 (m, 1H), 7.66 - 7.61 (m, 1H), 7.16 (d, J=9.8 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J=7.2 Hz, 1H), 3.93 (s, 3H), 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 484.4 [M+H] +
324 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基-3-吡啶基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.86 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.49 (dd, J= 1.6, 4.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.81 - 7.70 (m, 2H), 7.70 - 7.59 (m, 2H), 7.51 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.33 (dd, J= 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (br s, 2H), 5.03 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.49 - 2.48 (m, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 494.4 [M+H] +
325 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(2-吡啶基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.69 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 8.33 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.19 (td, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H), 8.03 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.95 - 7.89 (m, 2H), 7.75 - 7.70 (m, 1H), 7.69 - 7.64 (m, 1H), 7.44 - 7.37 (m, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 480.4 [M+H] +
326 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.59 (br d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.43 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 - 7.93 (m, 2H), 7.81 (s, 1H), 7.77 - 7.70 (m, 2H), 7.63 (br d, J= 7.2 Hz, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.01 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.39 (br d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 483.4 [M+H] +
327 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-乙基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 7.93 - 7.88 (m, 2H), 7.85 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.68 (m, 1H), 7.67 - 7.62 (m, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.46 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.37 (t, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 498.4 [M+H] +
328 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.91 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.94 - 7.85 (m, 3H),7.77 - 7.71 (m, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.01 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 484.4 [M+H] +
329 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(1H-吡唑-5-基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 12.99 (br s, 1H), 8.89 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 7.95 - 7.88 (m, 2H), 7.77 (br s, 1H), 7.61 - 7.52 (m, 2H), 7.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (br s, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 1.44 (br d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 469.3 [M+H] +
330 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.01 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.91 - 7.85 (m, 2H), 7.77 (d, J= 2.0Hz, 1H), 7.64 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.60 - 7.54 (m, 2H), 7.45 - 7.40 (m, 1H), 7.26 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.15 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.76 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 - 3.91 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.88 (br s, 1H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 498.3 [M+H] +
331 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 2H), 7.76 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.58 - 7.51 (m, 2H), 7.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.75 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.07 - 4.99 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 483.4 [M+H] +
332 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.89 (d, J= 9.6 Hz, 2H), 7.78 (td, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.70 - 7.62 (m, 3H), 7.51 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.43 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.91 - 5.61 (m, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.95 (s, 1H), 3.92 (s, 3H), 3.88 (s, 1H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 498.3 [M+H] +
333 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(2-甲基吡唑-3-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.90 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.91 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 7.76 (td, J= 2.0, 7.2 Hz, 1H), 7.68 - 7.62 (m, 2H), 7.50 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.49 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.90 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 483.4 [M+H] +
334 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.80 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.66 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.51 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.16 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s,1H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 483.4 [M+H] +
335 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.47 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.74 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 7.66 - 7.62 (m, 1H), 7.57 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.36 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.91 (br t, J= 14.4 Hz, 2H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 498.4 [M+H] +
336 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-6-側氧基-1-(3-噻唑-2-基苯基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.25 (t, J= 2.0Hz, 1H), 8.06 (d, J= 7.6 Hz, 1H),7.99 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.93 - 7.85 (m, 2H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.72 - 7.62 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 501.3 [M+H] +
337 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(3-噻唑-2-基苯基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.24 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H),7.97 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 3.2 Hz, 1H), 7.81 - 7.76 (m, 1H), 7.71 - 7.66 (m, 1H), 7.17 (d, J=9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 486.3 [M+H] +
338 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(3-吡啶基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.91 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.13 (br d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.75 - 7.71 (m, 1H), 7.68 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.52 (dd, J= 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.79 (s, 1H), 6.69 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.07 - 5.01 (m, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 480.4 [M+H] +
339 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟苯基]乙基]-6-側氧基-1-(3-噻唑-5-基苯基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.90 (s, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.02 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.92 - 7.86 (m, 2H), 7.81 ( d, J= 9.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.51 (m, 3H), 7.47 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.24 - 7.20 (m, 1H), 7.12 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.47 - 5.37 (m, 1H),4.30 - 4.19 (m, 1H), 4.05 - 3.93 (m, 1H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 501.3 [M+H] +
340 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基吡唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.01 ( d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.92 (s, 1H), 7.89 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.81 (s, 1H), 7.69 - 7.61 (m, 2H), 7.53 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 7.48 - 7.39 (m, 2H), 7.29 - 7.23 (m, 1H), 7.15 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 5.73 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.40 (m, J= 7.2 Hz, 1H), 3.96 - 3.90 (m, 2H), 3.87 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 498.4 [M+H] +
341 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-(3-噻唑-5-基苯基)嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, 氯仿-d) δ = 8.85 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.04 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.82 - 7.78 (m, 1H), 7.69 - 7.63 (m, 1H), 7.57 (dd, J= 2.0, 3.8 Hz, 2H), 7.29 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.01 (s, 1H), 6.92 ( d, J= 17.6 Hz, 2H), 5.20 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 1.55 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 486.3 [M+H] +
342 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-異㗁唑-5-基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.93 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.71 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.19 (s, 1H), 7.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.78 (m, 1H), 7.75 - 7.69 (m, 1H), 7.19 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.80 (br d, J= 14.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (s, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 470.3 [M+H] +
343 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(3-㗁唑-5-基苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.85 - 7.81 (m, 1H), 7.78 (s, 1H), 7.68 - 7.65 (m, 2H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 14.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 470.3 [M+H] +
344 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 5.04 (quin, J=7.2 Hz, 1 H) 5.55 (s, 2 H) 6.69 (s, 1 H) 6.80 (br d, J=15.2 Hz, 2 H) 7.10 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.66 (m, 2 H) 7.72 (s, 1 H) 7.87 (s, 1 H) 7.92 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.99 (m, 1 H) 8.02 (s, 1 H) 8.14 (s, 1 H) 8.34 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 8.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 519.3 [M+H] +
345 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-[1-(二氟甲基)吡唑-3-基]苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.47 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 3.91 (br t, J=14.4 Hz, 2 H) 5.41 (quin, J=7.6 Hz, 1 H) 5.71 (m, 1 H) 7.12 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 7.17 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.27 (m, 1 H) 7.43 (m, 1 H) 7.67 (m, 3 H) 7.73 (s, 1 H) 7.88 (d, J=4.0 Hz, 1 H) 7.91 (s, 1 H) 8.00 (d, J=7.6 Hz, 1 H) 8.03 (s, 1 H) 8.16 (d, J=1.6 Hz, 1 H) 8.35 (d, J=2.8 Hz, 1 H) 9.03 (d, J=8.00 Hz, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 534.3 [M+H] +
346 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[3-(4-吡啶基)苯基]嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 1.44 (d, J=7.2 Hz, 3 H) 5.05 (q, J=7.2 Hz, 1 H) 5.54 (s, 2 H) 6.70 (s, 1 H) 6.81 (br d, J=14.0 Hz, 2 H) 7.18 (d, J=10.0 Hz, 1 H) 7.70 (m, 1 H) 7.76 (m, 3 H) 7.92 (m, 2 H) 8.09 (t, J=2.0 Hz, 1 H) 8.67 (m, 2 H) 8.91 (d, J=8.4 Hz, 1 H) ; LC/MS (ESI) m/z: 535.4 [M+H] +
實例 347 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(1- 甲基四唑 -5- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將中間物K-8 (100 mg，323.59 μmol)、1-甲基四唑(68.0 mg，808.76 μmol)、KOAc (47.62 mg，485.26 μmol)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(22.71 mg，32.35 μmol)於NMP (3 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在120℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中，用1 N HCl水溶液調節至pH=3至4，且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：C18-6 100*30 mm*5 μm；移動相：[水(FA)-ACN]；B%：0%-30%，15分鐘)純化，在減壓下移除大部分MeCN，且藉由凍乾完全移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之(1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(13 mg，12.26%產率)。MS (ESI) m/z = 299.1 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(13 mg，43.59 μmol)及中間物C (10.49 mg，43.59 μmol)於DMF (3 mL)中之溶液中添加DIEA (16.90 mg，130.76 μmol，22.78 μL)、EDCI (10.03 mg，52.30 μmol)及HOBt (7.07 mg，52.30 μmol)，且混合物在20℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(20 mL×2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(3% MeOH/DCM)及製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：18%-48%，10分鐘)純化，在減壓下藉由濃縮移除ACN溶劑，且凍乾產物，得到呈白色固體狀之實例347之化合物(3.6 mg，17.05%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.91 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.05 -7.89 (m, 3H), 7.85 - 7.77 (m, 1H), 7.20 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.05 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.21 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 485.3 [M+H] +。 實例 348 至實例 350
下表中所展示之化合物以與實例347中相同之方式製備。 [表23]
編號 結構/名稱 頻譜資料
348 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(4-甲基-1,2,4-三唑-3-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.62 (s, 1H), 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.90 - 7.86 (m, 2H), 7.76 - 7.71 (m, 1H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.01 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 3.78 (s, 3H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 483.4 [M+H] +
349 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(1-甲基四唑-5-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.59 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.04 - 7.95 (m, 3H), 7.85 - 7.77 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.20 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 484.4 [M+H] +
350 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3,5-二甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.88 - 7.81 (m, 2H), 7.72 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.63 - 7.58 (m, 1H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.80 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.98 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 498.4 [M+H] +
實例 351 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(1- 甲基 -6- 側氧基 -2- 吡啶基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
以與實例318之步驟2及4類似之方式製備實例351之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.81-7.95 (m, 3H), 7.69 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.48 (dd, J= 9.2, 7.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.81 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.48 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 6.22 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.05 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.31-3.32 (m, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 510.2 [M+H] + 實例 352 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2,4- 二氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：(2E)-2-[(2,4-二氟苯基)亞肼基]-3-側氧基-戊二酸二甲酯的合成
在5℃下將10 M HCl (10 mL)及水(20 mL)之混合溶液及2,4-二氟苯胺(2.58 g，19.98 mmol)添加至NaNO 2(1.38 g，19.98 mmol)於水(15 mL)中之溶液中。將反應混合物傾入3-側氧基戊二酸二甲酯(3.48 g，19.98 mmol，2.88 mL)於EtOH (12 mL)中及NaOAc (12.00 g，146.25 mmol)於水(40 mL)中之混合溶液中。在25℃下攪拌混合物0.5小時。將反應混合物傾入水(100 mL)中且用EtOAc (80 mL×3)萃取。有機層用鹽水(50 mL × 2)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾。呈黃色油狀之(2E)-2-[(2,4-二氟苯基)亞肼基]-3-側氧基-戊二酸二甲酯之粗產物(6.2 g，83.61%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 315.0 [M+H] +)。 步驟2：甲基-1-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
(2E)-2-[(2,4-二氟苯基)亞肼基]-3-側氧基-戊二酸二甲酯(6.2 g，19.73 mmol)於1,2-二氯苯(62 mL)中之溶液在空氣下在175℃下攪拌6小時。產物藉由矽膠管柱層析(25% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之甲基1-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(3.3 g，59.01%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm 12.21 (br s, 1H), 7.63 (dt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.53 - 7.48 (m, 1H), 7.28 -7.23 (m, 1H), 6.22 (s, 1H), 3.83 (s, 3H); MS (ESI) m/z = 282.9 [M+H] +。 步驟3：甲基-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
在-70℃下逐滴向甲基-1-(2,4-二氟苯基)-4-羥基-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(500 mg，1.77 mmol)於DCM (30 mL)中之溶液中添加Tf 2O (1.25 g，4.43 mmol，730.84 μL)及DCM (20 mL)之混合溶液，隨後在N 2氛圍下在25℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾以獲得粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之甲基-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸酯(600 mg，76.04%產率)。MS (ESI) m/z = 414.9 [M+H] +。 步驟4：甲基-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將甲基-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-4-(三氟甲基磺醯基氧基)嗒𠯤-3-甲酸酯(250 mg，603.48 μmol)、Pd(OAc) 2(20.32 mg，90.52 μmol)、DPPP (74.67 mg，181.05 μmol)及Et 3SiH (91.22 mg，784.53 μmol，125.31 μL)於DMF (3 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌1小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾以獲得粗產物。粗產物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/PE)純化，得到呈無色油狀之甲基-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸酯(70 mg，39.83%產率)。MS (ESI) m/z = 247.0 [M+H] +)。 步驟5：1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸
甲基-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(70 mg，262.96 μmol)及LiOH·H 2O (33.10 mg，788.88 μmol)於THF (2 mL)及H 2O (1 mL)中之溶液在空氣下在25℃下攪拌1小時。將反應混合物用1 N HCl調節至pH=3至4，且隨後用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾，得到呈白色固體之粗產物形式之1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(60 mg，77.10%產率)，其不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 253 [M+H] +。 步驟6：N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺
將1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(30 mg，118.97 μmol)、中間物E (31.29 mg，122.40 μmol，HCl)、EDCI (45.61 mg，237.93 μmol)、HOBt (32.15 mg，237.93 μmol)及DIEA (46.13 mg，356.90 μmol，62.17 μL)於DMF (2 mL)中之溶液脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在25℃下攪拌3小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用鹽水(30 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下過濾以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(20% EtOAc/PE)純化以獲得殘餘物，其藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：28%-58%，11分鐘)純化。在減壓下移除大部分CH 3CN，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例352之化合物(3.4 mg，6.21%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ ppm  9.03 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.79 (dt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.65 - 7.51 (m, 2H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.34 (t, J = 8.8 Hz, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.71 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J = 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 454.1 [M+H] +。 實例 353 至實例 362
以與實例352中相同之方式，藉由使用基於製備實例8之步驟1至3及製備實例29之步驟2製備的對應於所要化合物之各別結構的起始材料及中間物獲得下表中所展示之化合物。 [表24]
編號 結構/名稱 頻譜資料
353 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.82 - 7.74 (m, 1H), 7.62 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59 - 7.55 (m, 1H), 7.52 - 7.46 (m, 1H), 7.43 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.70 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 3.03 (s, 3H), 2.90 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 507.4 [M+H] +。
354 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(二甲基胺甲醯基)-2-氟-苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.94 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.84 - 7.69 (m, 1H), 7.61-7.52 (m, 1H), 7.51-7.42 (m, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.79 (br d, J= 12.8 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.53 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.02 (s, 3H), 2.89 (s, 3H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 492.3 [M+H] +。
355 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2,3-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.05 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.93 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.71 - 7.54 (m, 3H), 7.49 - 7.40 (m, 2H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.71 (br s, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.97 - 3.86 (m, 2H), 1.46 (d, J= 6.8 Hz, 3H) LC/MS (ESI) m/z: 454.3 [M+H] +
356 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2,5-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.04 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.72 (ddd, J= 3.2, 5.6, 8.4 Hz, 1H), 7.62 (br t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.52 (m, 1H), 7.51 - 7.46 (m, 1H), 7.46 - 7.41 (m, 1H), 7.30 - 7.25 (m, 1H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.71 (br t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 5.6, 14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 454.3 [M+H] +
357 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2,6-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.11 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.97 (d, J=10.0 Hz, 1H), 7.74 - 7.65 (m, 1H), 7.60 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.42 (br t, J= 8.4 Hz, 3H), 7.31 - 7.22 (m, 2H), 5.70 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.39 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H) LC/MS (ESI) m/z: 454.3 [M+H] +
358 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-[2-氟-3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) ) δ = 9.06 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.97 - 7.85 (m, 2H), 7.83 - 7.75 (m, 1H), 7.66 - 7.57 (m, 2H), 7.46 - 7.40 (m, 1H), 7.30 - 7.24 (m, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 3H), 3.91 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 517.4 [M+H] +
359 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-氟-3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.93 - 7.84 (m, 1H), 7.78 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.64 - 7.56 (m, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.79 (br d, J= 13.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.03 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.03 (s, 3H), 1.43 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 502.4 [M+H] +
360 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.95 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.41 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J= 1.6, 7.6, 9.6 Hz, 1H), 7.95 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.63 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.42 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 422.3 [M+H] +
361 N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(3-氟-4-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.08 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.86 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 8.70 (d, J = 5.2 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.88 (t, J = 5.6 Hz, 1H), 7.62 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.28 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.44 - 5.37 (m, 1H), 3.91 (dt, J = 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.46 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 437.3 [M+H] +
362 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2,4-二氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.77 (dt, J = 6.0, 8.8 Hz, 1H), 7.54 (t, J = 9.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.30 (m, 1H), 7.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (br s, 2H), 5.02 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 1.43 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 439.3 [M+H] +
實例 363 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
以與實例76中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例363之化合物(1.5 mg，2.81%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 13.46 - 11.56 (m, 1H), 10.28 - 9.58 (m, 1H), 7.55 - 7.49 (m, 2H), 7.42 - 7.32 (m, 2H), 6.78 (br d, J= 10.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.00 (br s, 1H), 5.77 - 5.37 (m, 2H), 5.01 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 437.1 [M+H] +。 實例 364 ： 4- 苯甲基氧基 -N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例364之化合物(2.4 mg，3.02%產率)以與實例76相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.25 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.59 - 7.50 (m, 2H), 7.46 - 7.34 (m, 9H), 7.03 (t, J= 7.6 Hz, 1H),6.68 (s, 1H), 5.71 (t, J= 6.4 Hz, 1H), 5.29 - 5.20 (m, 3H), 3.89 (dt, J= 6.4, 14.4 Hz, 2H), 1.36 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 542.4 [M+H] +。 實例 365 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-4- 羥基 -6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
藉由以與製備實例3相同之方式使實例364之化合物反應，實例365之化合物(6.1 mg，24.27%產率)呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 12.66 - 12.16 (m, 1H), 9.50 (br s, 1H), 7.62 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.59 - 7.52 (m, 2H), 7.48 - 7.35 (m, 3H), 7.32 - 7.26 (m, 1H), 6.21 (s, 1H), 5.71 (br t, J= 6.0 Hz, 1H), 5.37 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (dt, J= 5.2, 14.2 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 452.3 [M+H] +。 實例 366 ： 4- 環丙基 -N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟 -4- 甲氧基 - 苯基 )-6- 側氧基嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：4-環丙基-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸的合成
將中間物AL (300 mg，703.74 μmol)、環丙基酸(120.90 mg，1.41 mmol)、Pd(OAc) 2(23.70 mg，105.56 μmol)、K 3PO 4(746.90 mg，3.52 mmol)及P(Cy) 3(59.20 mg，211.12 μmol，68.44 μL)於甲苯(4 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後混合物在N 2氛圍下在100℃下攪拌12小時。將反應混合物傾入水(20 mL)中且用EtOAc (20 mL×3)萃取。丟棄合併之有機層，且用1 N HCl水溶液將水層調節至pH=3至4且用EtOAc (30 mL×3)萃取。有機層用水(30 mL)及鹽水(30 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥，過濾且在減壓下濃縮以獲得粗產物。呈黃色固體狀之4-環丙基-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(粗產物，200 mg，79.31%產率)不經進一步純化即用於下一步驟中。MS (ESI) m/z = 304.9 [M+H] +。 步驟2：4-環丙基-N-[(1R)-1-[3-(1,1-二氟-2-羥基-乙基)-2-氟-苯基]乙基]-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與實例76之步驟2中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例366之化合物(6 mg，11.83%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.26 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.58 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.51 - 7.40 (m, 2H),7.30 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.04 (dd, J= 2.4, 12.0 Hz, 1H), 6.93 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.62 (s, 1H), 5.72 (br s, 1H), 5.33 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (br t, J= 14.4 Hz, 2H), 3.83 (s, 3H), 1.98 - 1.90 (m, 1H), 1.44 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.04 - 0.94 (m, 2H), 0.93 - 0.88 (m, 1H), 0.87 - 0.80 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 506.4 [M+H] +。 實例 367 及實例 368
以與實例366中相同之方式，藉由基於製備實例38使用對應於所要化合物之各別結構的適當起始材料及中間物來獲得下表中所展示之化合物。 [表25]
編號 結構/名稱 頻譜資料
367 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-4-環丙基-1-(2-氟-4-甲氧基-苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.14 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.45 (t, J= 8.8 Hz, 1H), 7.03 (dd, J= 2.4, 12.0Hz, 1H), 6.91 (dd, J= 2.4, 8.8 Hz, 1H), 6.77 (d, J= 8.4 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 6.61 (s, 1H), 5.58 (s, 2H), 4.97 (quin, J= 7.2 Hz,1H), 3.82 (s, 3H), 1.97 - 1.90 (m, 1H), 1.39 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.02 - 0.82 (m, 4H); LC/MS (ESI) m/z: 491.3 [M+H] +
368 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1,4-二苯基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.28 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.67 (d, J= 7.6 Hz, 2H), 7.55 (t, J= 7.2 Hz, 2H),7.49 - 7.38 (m, 4H), 7.34 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.74 (s, 2H), 5.59 (s, 2H), 4.83 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.34(d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 479.3 [M+H] +
實例 369 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(3- 甲基三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷的合成
1-甲基三唑(3 g，36.10 mmol)於THF (30 mL)中之溶液冷卻至-78℃，隨後逐滴添加n-BuLi (2.5 M，899.66 μL)，且混合物在-78℃下攪拌2小時，其中逐滴添加三丁基(氯)錫烷(16.94 g，52.04 mmol，14 mL)，且隨後所得混合物在N 2氛圍下在-78℃下攪拌1小時。在0℃下反應混合物中緩慢逐滴添加H 2O且用EtOAc (70 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50×2 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈淡黃色油狀之三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷的粗產物(17.35 g，34.97 mmol，96.85%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.58 (br s, 1H), 4.06 - 4.00 (m, 3H), 1.50 - 1.44 (m, 4H), 1.28 (br d, J= 7.2 Hz, 8H), 1.19 - 1.12 (m, 6H), 0.87 - 0.82 (m, 9H)。 步驟2：甲基-1-(3-溴苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將(3-溴苯基)酸(15.64 g，77.86 mmol)、甲基-6-側氧基-1H-嗒𠯤-3-甲酸酯(10 g，64.88 mmol)、Cu(OAc) 2(3.54 g，19.46 mmol)及Py (33.36 g，421.74 mmol，34.04 mL)於乙腈(200 mL)中之混合物脫氣且用O 2吹掃3次，且隨後在O 2氛圍下在80℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入蒸餾水(100 mL)中且用EtOAc (100 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(100 mL)洗滌，經Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物，其藉由矽膠管柱層析(100% DCM)純化，得到呈白色固體狀之甲基-1-(3-溴苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(17.5 g，51.96 mmol，80.09%產率)。1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 7.93 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.83 (t, J = 2.0 Hz, 1H), 7.71 (d, J = 8.0 Hz, 1H),7.60 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 7.51 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 310.8 [M+H] +步驟3：1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基嗒𠯤-3-甲酸的合成
向於甲苯(100 mL)中的中間物K-8 (8.05 g，26.04 mmol)添加三丁基-(3-甲基三唑-4-基)錫烷(14.54 g，39.06 mmol)、TEA (2.64 g，26.04 mmol，3.62 mL)及Pd(PPh 3) 2Cl 2(1.83 g，2.60 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在100℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水(200 mL)中且用EtOAc (100 mL×4)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL×3)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(8% MeOH/DCM)純化，得到呈黃色油狀之1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(2.96 g，9.75 mmol，37.45%產率)。LC/MS (ESI) m/z = 298.0 [M+H] +步驟4：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向1-[3-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸(2.96 g，9.96 mmol)及中間物C (2.40 g，9.96 mmol)於DMF (40 mL)中之溶液中添加EDCI (2.86 g，14.94 mmol)、DIEA (3.86 g，29.87 mmol，5.20 mL)及HOBt (2.02 g，14.94 mmol)。將混合物脫氣且用N 2吹掃3次，且隨後在N 2氛圍下在15℃下攪拌15小時。將反應混合物傾入蒸餾水(100 mL)中且用EtOAc (50 mL×6)萃取。合併之有機層用鹽水(30 mL×5)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得呈黃色油狀之粗產物。產物藉由矽膠管柱層析(75% EtOAc/PE)純化，得到呈淡黃色固體狀之實例369之化合物(1.02 g，21.19%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.91 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.96 (s, 1H), 7.92 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.80 (m,1H), 7.75 - 7.68 (m, 2H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J = 13.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 5.04 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 4.12 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H)。LC/MS (ESI) m/z = 484.4 [M+H] +。 實例 370 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(3- 甲基三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
以與實例369中相同之方式，藉由使用中間物E製備實例370之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.87 - 7.81 (m,1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.64 (br t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.44 (br t, J = 6.8 Hz, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H),5.72 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.41 (br t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.14 (s, 3H), 3.91 (dt, J = 5.6, 14.0 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H) ; LC/MS (ESI) m/z: 499.4 [M+H] +。 實例 371 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[2- 氟 -5-(3- 甲基三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
藉由使用三丁基錫烷基衍生物作為中間物且相應地在實例318之步驟2中改變試劑及溶劑而獲得甲基-1-(2-氟-5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-氟-5-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
以與實例76中相同之方式獲得呈白色固體狀之實例371之化合物(4.9 mg，9.50 μmol，9.98%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.93 (d, J =8.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.92 (m, 3H), 7.85 (td, J =2.0, 8.8 Hz, 1H), 7.66 (t, J =9.2 Hz, 1H), 7.22 (d, J =10.0 Hz, 1H), 6.78 (br d, J =12.4 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.03 (br t, J =7.2 Hz, 1H), 4.11 (s, 3H), 1.42 (d, J =7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 502.4 [M+H] +。 實例 372 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-[2- 氟 -5-(3- 甲基三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例372之化合物(12.2 mg，20.26%產率)藉由用中間物E代替中間物C，以與實例371相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.05 (br d, J =8.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.95 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.89 - 7.79 (m, 1H), 7.71 - 7.57 (m, 2H), 7.43 (br t, J =6.8 Hz, 1H), 7.32 - 7.19 (m, 2H), 5.71 (t, J =6.4 Hz, 1H), 5.40 (quin, J =7.2 Hz, 1H), 4.13 (s, 3H), 3.91 (dt, J =6.4, 14.3 Hz, 2H), 1.46 (br d, J =7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 517.4 [M+H] +)。 實例 373 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(5- 甲基四唑 -1- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：甲基-1-[3-(5-甲基四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯的合成
將中間物K-4 (200 mg，696.21 μmol)、NaN 3(400 mg，6.15 mmol)及SiCl 4(354.85 mg，2.09 mmol，239.77 μL)於無水乙腈(4 mL)中之混合物在20℃下攪拌16小時且隨後在90℃下再攪拌30小時。將反應混合物傾入水(30 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(50 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得殘餘物。用NaOH水溶液將水層調節至pH=11且隨後添加NaClO (10 mL)。產物藉由矽膠管柱層析(57% EtOAc/PE)純化，得到呈黃色油狀之甲基-1-[3-(5-甲基四唑-1-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲酸酯(120 mg，30.62%產率)。MS (ESI) m/z = 312.9 [M+H] +。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[2-氟-5-(3-甲基三唑-4-基)苯基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例373之化合物(9.6 mg，12.27%產率)以與實例76中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.15 - 8.08 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.86 - 7.78 (m, 2H), 7.20 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.80 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.04 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 485.1 [M+H] +。 實例 374 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(5- 甲基四唑 -1- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺
以與實例373中相同之方式，藉由基於製備實例7使用對應於所要化合物之結構的起始材料獲得呈白色固體狀之實例374之化合物(23.7 mg，53.11%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.60 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 2H), 7.86 - 7.77 (m, 3H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.58 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.02 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.61 (s, 3H), 1.40 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 484.4 [M+H] +。 實例 375 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
藉由使中間物AJ與中間物DA以與實例89之步驟3及4中相同之方式反應來獲得呈白色固體狀之實例375之化合物(11.9 mg，30.97%產率)。H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.88 (br d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.94 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.62 - 7.54 (m, 1H), 7.48 - 7.38 (m, 2H), 7.18 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.95 (s, 1H), 6.81 (s, 1H), 6.68 - 6.65 (m, 2H), 6.57 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.00 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.41 (br d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 403.1 [M+H] +。 實例 376 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(3- 異 㗁 唑 -3- 基苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例376之化合物(7.9 mg，12.40%產率)以與實例76中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.06 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.18 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 8.01 (td, J= 1.2, 8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.84 - 7.77 (m, 1H), 7.74 - 7.66 (m, 1H), 7.21 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 470.3 [M+H] +。 實例 377 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(5- 甲基三唑 -1- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 -3- 甲醯胺步驟1：乙基-1-(3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯的合成
乙基-1-(3-(5-甲基-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯之化合物以與實例21之步驟1中相同之方式獲得。 步驟2及3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[3-(5-甲基三唑-1-基)苯基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺的合成
實例377之化合物(7.7 mg，11.82%產率)以類似於實例76之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.59 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.44 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 7.98 (dd, J= 2.8, 9.6 Hz, 1H), 7.84 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.79 - 7.76 (m, 1H), 7.75 - 7.70 (m, 2H), 6.76 (s, 2H), 6.69 (s, 1H), 6.57 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.02 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.40 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 483.4 [M+H] +。 實例 378 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(5- 甲基三唑 -1- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
以與實例377中相同之方式，藉由在步驟1中使用甲基-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸酯代替乙基-6-側氧基-1,6-二氫吡啶-3-甲酸酯獲得呈白色固體狀之實例378之化合物(11.1 mg，22.75%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.02 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.97 - 7.86 (m, 2H), 7.82 - 7.76 (m, 1H), 7.76 - 7.68 (m, 2H), 7.19 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.04 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 2.38 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 484.4 [M+H] +。 實例 379 ： 4- 胺基 -N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例379之化合物(7.8 mg，7.12% 5步產率)以與實例76類似之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.94 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.49-7.65 (m, 3H), 7.33-7.45 (m, 3H), 7.19-7.30 (m, 3H), 5.78 (s, 2H), 5.36 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 3.91 (t, J= 14.4 Hz, 2H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 451.1 [M+H] +。 實例 380 ： [2-[3-[(1R)-1-[[4- 乙醯胺基 -1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 羰基 ] 胺基 ] 乙基 ]-2- 氟 - 苯基 ]-2,2- 二氟 - 乙基 ] 乙酸酯
實例379之化合物(76 mg，168.74 µmol)於Ac 2O (5 mL)中之混合物在120℃下攪拌16小時。混合物用飽和NaHCO 3水溶液中和且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮以獲得粗產物。產物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：37%-67%，10分鐘)純化。所要部分在減壓下濃縮，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例380之化合物(5.7 mg，6.19%產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.37 (s, 1H), 9.31 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.67 (td, J= 7.6, 1.6 Hz, 2H), 7.55-7.62 (m, 1H), 7.39-7.52 (m, 3H), 7.30-7.36 (m, 1H), 5.42 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.61-4.76 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.04 (s, 3H), 1.48 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 535.3 [M+H] +。 實例 381 ： 4- 胺基 -N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例381之化合物(12.8 mg，18.13%產率)藉由用中間物C代替中間物E，以與實例379中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.84 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.46-7.62 (m, 2H), 7.32-7.41 (m, 2H), 7.25 (s, 2H), 6.77 (d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.79 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.94-5.04 (m, 1H), 1.41 (d, J= 7.2 Hz, 3H), 1.33-1.49 (m, 1H); MS (ESI) m/z = 436.3 [M+H] +。 實例 382 ： 4- 乙醯胺基 -N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1及2：4-胺基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
4-胺基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(36 mg，13.46%產率)以與實例379中相同之方式，藉由用中間物B代替中間物E呈白色固體狀獲得。MS (ESI) m/z = 466.2 [M+H] +。 步驟3：4-乙醯胺基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
4-胺基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(36 mg，77.36 µmol)於Ac 2O (3 mL)中之混合物在120℃下攪拌16小時。混合物在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之4-乙醯胺基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(粗產物，45 mg)。MS (ESI) m/z = 343.2 [M+H] +。 步驟4：4-乙醯胺基-N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
4-乙醯胺基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(45 mg，88.69 µmol)、Fe (49.53 mg，886.89 µmol)及NH 4Cl (47.44 mg，886.89 µmol)於EtOH (2.5 mL)及H 2O (0.5 mL)中之混合物在80℃下攪拌2小時。過濾粗產物，獲得濾液，且在減壓下濃縮濾液，獲得粗產物。殘餘物藉由製備型HPLC (管柱：Phenomenex C18 75*30 mm*3 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：30%-60%，14分鐘)純化。所要部分在減壓下濃縮，且藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例382之化合物(6.2 mg，20.73% 2步產率)。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 11.47 (s, 1H), 9.22 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.79 (s, 1H), 7.51-7.69 (m, 2H), 7.35-7.49 (m, 2H), 6.79 (d, J= 15.6 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.05 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 2.18 (s, 3H), 1.44 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 478.2 [M+H] +。 實例 383 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-4-( 甲基胺基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1及2：N-[3-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-4-基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯的合成
N-[3-[[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]胺甲醯基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-嗒𠯤-4-基]-N-甲基-胺基甲酸三級丁酯(139 mg，65.62%產率)以與實例76相同之方式呈黃色固體狀獲得。MS (ESI) m/z = 364.1 [M+H] +。 步驟3：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-4-(甲基胺基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例383之化合物(21.3 mg，18.00% 2步產率)以與實例79之步驟5中相同之方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.89 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 7.98-8.10 (m, 1H), 7.59 (td, J= 7.6, 1.6 Hz, 1H), 7.48-7.55 (m, 1H), 7.32-7.41 (m, 2H), 6.77 (d, J= 11.6 Hz, 2H), 6.69 (s, 1H), 5.64 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 4.98 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 2.77 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 1.41 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 450.2 [M+H] +)。 實例 384 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-4-( 甲磺醯胺基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺步驟1：1-(2-氟苯基)-4-(甲磺醯胺基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
在0℃下向自實例382之步驟2獲得的4-胺基-1-(2-氟苯基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(35 mg，75.21 µmol)及TEA (76.11 mg，752.11 µmol)於DCM (3 mL)中之混合物中添加MsCl (86.16 mg，752.11 µmol)，且混合物在15℃下攪拌2小時。在0℃下添加甲磺醯氯(129.23 mg，1.13 mmol)及DMAP (2.76 mg，22.56 µmol)之後，在15℃下攪拌混合物2小時。混合物用水(10 mL)稀釋且用EtOAc (10 mL×3)萃取。合併之有機層用鹽水(10 mL)洗滌、經無水Na 2SO 4乾燥且在減壓下濃縮，得到呈黃色固體狀之1-(2-氟苯基)-4-(甲磺醯胺基)-N-[(1R)-1-[3-硝基-5-三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(粗產物，44 mg)。MS (ESI) m/z = 544.2 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-氟苯基)-4-(甲磺醯胺基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
實例384之化合物(4.3 mg，10.02% 2步產率)以與實例382之步驟4中相同的方式呈白色固體狀獲得。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.21 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.15-8.24 (m, 1H), 7.52 (s, 2H), 7.32-7.44 (m, 2H), 6.81-7.30 (m, 3H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.56 (s, 2H), 4.98 (s, 1H), 3.18 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 514.3 [M+H] +。 實例 385 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-(2- 甲基噻唑 -5- 基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例385之化合物(8.4 mg，15.03%產率)以與實例76中相同之方式製備。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.05 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 8.66 (s, 1H), 7.94 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.27 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.87 (s, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.72 (s, 1H), 5.57 (s, 2H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 2.66 (s, 3H), 1.52 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 424.3 [M+H] + 實例 386 至實例 388
以與實例385中相同之方式，藉由基於製備實例7使用對應於所要化合物之各別結構的起始材料製備下表中之化合物。 [表26]
編號 結構/名稱 頻譜資料
386 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲基噻唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.02 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 424.3 [M+H] +
387 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(1-甲基吡唑-3-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.82 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.88 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (d, J = 2.4 Hz,1H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.83 (s, 1H), 6.78 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 6.50 (d, J = 2.4 Hz, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.02 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 3.88 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 407.3 [M+H] +
388 N-[(1R)-1-[3-胺基-5-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-(2-甲基噻唑-4-基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.87 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.90 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.15 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.82 (s, 1H), 6.77 (s, 1H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.02 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 2.70 (s, 3H), 1.44 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 422.2 [M+H] +
實例 389 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[4- 氟 -3-(3- 甲基三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例389之化合物以類似於實例76之步驟2的方式製備。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.89 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.03 - 7.96 (m, 2H), 7.96 - 7.87 (m, 2H), 7.63 (t, J= 9.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J= 11.2 Hz, 2H), 6.70 (s, 1H), 5.55 (s, 2H), 5.11 - 4.95 (m, 1H), 4.04 (s, 3H), 1.45 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 502.3 [M+H] +。 實例 390 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-[4- 氟 -3-(3- 甲基三唑 -4)- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例390之化合物以與實例389中相同之方式，藉由使用中間物E來製備。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 8.99 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.07 - 7.98 (m, 2H), 7.96 (ddd, J = 2.8, 4.8, 8.8 Hz, 1H), 7.89 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.61 (m, 2H), 7.44 (t, J = 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 7.18 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 5.71 (br t, J = 6.0 Hz, 1H), 5.41 (quin, J = 7.2 Hz, 1H), 4.06 (s, 3H), 3.91 (dt, J = 5.2, 14.4 Hz, 2H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 517.4 [M+H] + 。 實例 391 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[3- 氟 -5-(3- 甲基三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例391之化合物以與實例389中相同之方式，藉由使用中間物U-2製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6): δ = 8.92 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.04 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.88 (t, J= 1.6 Hz, 1H), 7.84 (td, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.68 (td, J= 2.0, 9.6 Hz, 1H), 7.20 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.80 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 6.71 (s, 1H), 5.54 (s, 2H), 5.09 - 5.02 (m, 1H), 4.14 (s, 3H), 1.46 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 502.4 [M+H] + 。 實例 392 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[5-(3- 甲基三唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例392之化合物以與實例76中相同之方式，藉由使用中間物U-3及中間物C來製備。 1H NMR (400 MHz, 甲醇-d 4): δ = 9.09 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.85 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.48 (t, J= 2.4 Hz, 1H), 8.05 - 8.02 (m, 2H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 6.90 (br d, J= 6.0 Hz, 2H), 6.81 (s, 1H), 5.15 (q, J= 7.2 Hz, 1H), 4.19 (s, 3H), 1.54 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 485.4 [M+H] + 實例 393 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-6- 側氧基 -1-[3-[3-( 三氘化甲基 ) 三唑 -4- 基 ] 苯基 ] 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例373之化合物以與實例21之步驟2及3中相同的方式，藉由使用中間物U-4及中間物E來製備。 1H NMR (400MHz, DMSO-d 6) δ = 9.02 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 7.97 (s, 1H), 7.90 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.85 (dt, J = 2.4, 4.8 Hz, 1H), 7.76 - 7.71 (m, 2H), 7.68 - 7.60 (m, 1H), 7.48 - 7.40 (m, 1H), 7.31 - 7.24 (m, 1H), 7.18 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 5.72 (t, J = 6.4 Hz, 1H), 5.41 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.79 (m, 2H), 1.48 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 502.4 [M+H] +。 實例 394 ： N-[(1S)-1-[4- 胺基 -6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例394之化合物(11.5 mg，8.2%產率)以與實例76之步驟2中相同之方式，藉由使用中間物AU-1呈黃色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.27 (m, 2H), 7.25 (s, 1H), 7.11 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 5.17 - 5.06 (m, 1H), 4.48 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 422.2 [M+H] +。 實例 395 ： N-[(1R)-1-[4- 胺基 -6-( 三氟甲基 )-2- 吡啶基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例395之化合物(6.27 mg，17.9%產率)以與實例76之步驟2中相同之方式，藉由使用中間物AU-2呈無色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.48 (d, J = 7.2 Hz, 1H), 8.05 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.56 - 7.45 (m, 2H), 7.37 - 7.28 (m, 2H), 7.12 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 6.79 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 6.60 (d, J = 2.0 Hz, 1H), 5.18 - 5.08 (m, 1H), 4.44 (s, 2H), 1.54 (d, J = 6.8 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 422.2 [M+H] +。 實例 396 ： N-[(1R)-1-[2-[5- 氟 -2-( 甲基胺基甲基 ) 苯基 ] 噻唑 -5- 基 ] 乙基 ]-1-(2- 氟苯基 )-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例396之化合物(7.49 mg，58%產率)以與實例132中相同之方式，藉由使用自實例76之步驟1獲得之1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲酸及中間物AA-1呈黃色固體狀獲得。 1H NMR (400 MHz, CDCl 3) δ = 8.54 (s, 1H), 8.08 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 7.63 - 7.56 (m, 1H), 7.55 - 7.45 (m, 2H), 7.43 - 7.38 (m, 1H), 7.36 - 7.31 (m, 2H), 7.21 - 7.12 (m, 2H), 5.65 - 5.52 (m, 1H), 4.14 (s, 2H), 2.63 (s, 3H), 1.76 (d, J = 7.2 Hz, 3H); MS (EI) m/z: 482.1 [M+H] +。 實例 397 ： N-[(1R)-1-[3-(1,1- 二氟 -2- 羥基 - 乙基 )-2- 氟 - 苯基 ] 乙基 ]-1-[3-(3- 甲基三唑 -4- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 - 嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例397之化合物以與實例242中相同之方式，藉由使用實例370之化合物來製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.98 (br d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.03 - 7.91 (m, 2H), 7.91 - 7.86 (m, 1H), 7.83 (dt, J= 2.0, 4.4 Hz, 1H), 7.71 (d, J= 4.8 Hz, 2H), 7.63 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.44 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.27 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.43 - 5.33 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 3.31 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 513.4 [M+H] +。 實例 398 ： (R)-1-(2,4- 二氟苯基 )-N-(1-(5-(2-(( 甲基胺基 ) 甲基 ) 苯基 ) 噻吩基 -2- 基 ) 乙基 )-6- 側氧基 -1,6- 二氫嗒 𠯤 -3- 甲醯胺
實例398之化合物以與實例265及266中相同之方式，藉由使用自實例352之步驟5獲得之產物及(2-甲醯基苯基)酸製備。 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.06 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.98 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.76 (dt, J= 6.4, 8.4 Hz, 1H), 7.59 - 7.45 (m, 2H), 7.36 - 7.24 (m, 4H), 7.20 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.6 Hz, 1H), 3.67 (s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 481.4 [M+H] + 實例 399 至實例 415
以類似於實例398之方式製備下表中之化合物。 [表27]
編號 結構/名稱 頻譜資料
399 N-[(1R)-1-(5-{5-氯-4-氟-2-[(甲基胺基)甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(2-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 5.2 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J= 2.0, 7.6,9.2 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 1.2, 5.6, 6.8 Hz, 1H), 7.58 - 7.44 (m, 2H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.11 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.04 - 7.00 (m, 1H), 5.44 - 5.36 (m, 1H), 3.65 - 3.63 (m, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 516.3 [M+H] +
400 N-[(1R)-1-(5-{4-氯-5-氟-2-[(甲基胺基)甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(2-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.35 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.18 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.53 (dd, J= 5.2, 6.8 Hz, 1H), 7.22 (dd, J= 10.0, 11.2 Hz, 2H), 7.04 (d, J= 4.0 Hz, 1H),7.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J= 6.8 Hz, 1H), 3.73 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.67 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 516.3 [M+H] +
401 N-[(1R)-1-(5-{4,5-二氟-2-[(甲基胺基)甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(2-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.31 (ddd, J= 2.0, 8.0, 9.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J= 1.2, 5.2, 7.6 Hz, 1H), 7.55 (dd, J= 8.8, 12.4 Hz, 1H), 7.39 (dd, J= 8.4, 11.6 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.12 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.02 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.40 (br t, J= 7.6 Hz, 1H), 3.60 (s, 2H), 2.22 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 500.3 [M+H] +
402 1-(2-氟吡啶-3-基)-N-[(1R)-1-(5-{5-甲基-2-[(甲基胺基)甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.42 (br s, 1H), 8.36 (br d, J = 4.8 Hz, 1H), 8.23 - 8.16 (m, 1H), 8.09 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 (dd, J = 5.2, 7.2 Hz, 1H), 7.45 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.34 - 7.27 (m, 2H), 7.21 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.07 (d, J = 3.2 Hz, 1H), 6.95 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 5.50 (q, J = 6.8 Hz, 1H), 4.27 (s, 2H), 2.60 (s, 3H), 2.38 (s, 3H), 1.68 (d, J = 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z:  478.4 [M+H] +
403 N-[(1R)-1-(5-{2-[(二甲基胺基)甲基]-5-氟苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(2-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.34 (br d, J= 3.6 Hz, 1H), 8.17 (br t, J= 8.0 Hz, 1H), 8.08 (br d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.60 - 7.45 (m, 2H), 7.17 (br dd, J= 9.6, 18.0 Hz, 3H), 7.03 (br s, 2H), 5.58 - 5.41 (m, 1H), 3.85 (br s, 2H), 2.35 (s, 6H), 1.66 (br d, J= 6.8 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 496.3 [M+H] +
404 N-[(1R)-1-(5-{2-[(胺基甲基)-5-氟苯基]噻吩-2-基)乙基]-1-(2-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.12 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.32 (ddd, J= 2.0, 7.6, 9.6 Hz, 1H), 8.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.66 - 7.56 (m, 2H), 7.27 - 7.06 (m, 4H), 7.03 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.6 Hz, 1H), 3.74 (s, 2H), 2.26 - 1.71 (m, 2H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 468.1 [M+H] +
405 N-[(1R)-1-(5-{5-氯-2-[(甲基胺基)[甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(1-乙基-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.52 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.44 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 2H), 7.15 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 4.0 Hz, 1H), 7.01 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.56 (q, J= 6.8 Hz,1H), 4.23 (q, J= 7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H), 2.29 (s, 3H), 1.75 (d, J= 6.8 Hz, 3H), 1.49 (t, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 497.4 [M+H] +
406 N-[(1R)-1-(5-{5-氯-2-[(甲基胺基)[甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-[1-(2-甲氧基乙基)-1H-吡唑-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.10 (d, J = 8.8 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.38 (s, 1H), 7.92 (d, J = 10.0 Hz, 1H), 7.53 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.42 - 7.31 (m, 2H), 7.21 (d, J = 3.6 Hz, 1H), 7.17 (d, J = 9.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J = 2.8 Hz, 1H), 5.56 - 5.39 (m, 1H), 4.32 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.70 (t, J = 5.2 Hz, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.22 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.05 (br d, J = 18.0 Hz, 1H), 1.68 (d, J = 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 527.4 [M+H] +
407 N-[(1R)-1-(5-{5-氟-2-[(甲基胺基)[甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(2-甲氧基吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.04 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.31 (dd, J= 2.0, 5.2 Hz, 1H), 8.01 - 7.91 (m, 2H), 7.55 - 7.48 (m, 1H), 7.22 - 7.16 (m, 3H), 7.16 - 7.12 (m, 2H), 7.01 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.40 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.60 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.58 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 494.4 [M+H] +
408 N-[(1R)-1-(5-{5-氟-2-[(甲基胺基)[甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(2-羥基吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 8.42 (td, J =1.2, 3.2 Hz, 1H), 8.25 (ddd, J =1.8, 7.6, 9.6 Hz, 1H), 7.99 (d, J =10.0 Hz, 1H), 7.62 (ddd, J =1.2, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.24 (d, J =10.0 Hz, 1H), 0.99 (t, J =7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 250.1 [M+H] +
409 N-[(1R)-1-(5-{3-氟-2-[(甲基胺基)[甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(2-氟吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.13 (d, J= 8.6 Hz, 1H), 8.40 (br d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.00 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 5.6, 7.1 Hz, 1H), 7.38 - 7.28 (m, 2H), 7.26 - 7.14 (m, 3H), 7.03 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.6 Hz, 1H), 3.59 (br s, 2H), 2.26 (s, 3H), 1.81 (br s, 1H), 1.59 (br d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 482.4 [M+H] +
410 N-[(1R)-1-(5-{5-氰基-2-[(甲基胺基)[甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(2-氟苯基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.10 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.99 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 - 7.75 (m, 2H),7.73 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (dt, J= 1.6, 7.6 Hz, 1H), 7.61 - 7.55 (m, 1H), 7.47 - 7.38 (m, 2H), 7.23 - 7.17 (m, 2H), 7.05 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.38 (m, 1H), 3.71 (s, 2H), 2.23 (s, 3H), 1.60 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 488.4 [M+H] +
411 N-[(1R)-1-(5-{5-氯-2-[(甲基胺基)[甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-(㗁烷-4-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.01 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.86 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.54 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 7.42 - 7.34 (m, 2H), 7.21 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.07 - 7.04 (m, 1H), 7.02 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.46 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 5.04 (tt, J= 4.0, 11.6 Hz, 1H), 4.04 - 3.94 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.60 (br t, J= 11.2 Hz, 2H), 2.30 - 2.16 (m, 5H), 2.16 - 1.94 (m, 1H), 1.71 - 1.63 (m, 5H); LC/MS (ESI) m/z: 487.4 [M+H] +
412 1-(2-氟吡啶-3-基)-N-[(1R)-1-(5-{2-[(甲基胺基)甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.09 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 8.43 - 8.35 (m, 1H), 8.35 - 8.26 (m, 1H), 8.04 - 7.97 (m, 1H), 7.62 (ddd, J= 1.2, 4.8, 7.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 7.35 - 7.26 (m, 3H), 7.25 - 7.20 (m, 1H), 7.14 - 7.09 (m, 1H), 7.00 (dd, J= 0.8, 3.6 Hz, 1H), 5.41 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 3.64 (s, 2H), 2.24 (s, 3H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 464.4 [M+H] +
413 N-[(1R)-1-(5-{5-氟-2-[(甲基胺基)[甲基]苯基}噻吩-2-基)乙基]-1-[3-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)苯基]-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.08 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.01 - 7.93 (m, 3H), 7.86 - 7.82 (m, 1H), 7.73 - 7.70 (m, 2H), 7.69 - 7.65 (m, 1H), 7.35 (dt, J= 2.8, 8.8 Hz, 1H), 7.24 (dd, J= 2.8, 10.0 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.14 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.09 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.49 - 5.39 (m, 1H), 4.12 (s, 3H), 4.10 (br s, 2H), 2.49 (br s, 3H), 1.63 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LC/MS (ESI) m/z: 544.4 [M+H] +
414 N-[(1R)-1-[5-[2-(2-胺基乙基)-5-氟-苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.11 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.31 (t, J= 8.4 Hz, 1H),8.00 (d, J= 10.0Hz, 1H), 7.62 (dd, J= 5.6, 7.2 Hz, 1H), 7.37 - 7.32 (m, 1H), 7.23 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.19 - 7.12 (m, 1H), 7.11 - 7.08 (m, 1H), 7.02 (s, 2H), 5.44 - 5.37 (m, 1H), 2.77 - 2.61 (m, 4H), 1.59 (d, J= 6.8 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 482.4 [M+H] +
415 N-[(1R)-1-[5-[2-(氰基甲基)-5-氟苯基]-2-噻吩基]乙基]-1-(2-氟-3-吡啶基)-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺 1H NMR (400 MHz, DMSO-d 6) δ = 9.13 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 8.40 (d, J= 4.8 Hz, 1H), 8.36 - 8.25 (m, 1H), 8.00 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.68 - 7.53 (m, 2H), 7.33 - 7.20 (m, 3H), 7.13 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 7.08 (d, J= 3.6 Hz, 1H), 5.42 (quin, J= 7.2 Hz, 1H), 4.04 (s, 2H), 1.60 (d, J=7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 478.3 [M+H] +
實例B01 ：N-[(1R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺
向中間物BA (40 mg，0.13 mmol，1當量)及中間物W (25.17 mg，0.1 mmol，0.8當量，HCl鹽)於DMF (8 mL)中之溶液中添加HOBt (26.34 mg，0.19 mmol，1.5當量)、DIEA (0.67 mL，0.39 mmol，3當量)及EDCI (37.38 mg，0.19 mmol，1.5當量)。隨後，將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且在N 2氛圍下在25℃下攪拌16小時。將反應混合物傾入水中且用EtOAc (10 mL × 2)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL × 2)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈白色固體狀之實例B01之化合物(24.7 mg，38.98%產率)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.16-9.10 (m, 2H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.83 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.68 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LCMS: t R= 2.105 min, MS (ESI) m/z = 488.1 [M+H] +。 實例B02 ：N-[(1R)-1-[3-( 二氟甲基)-2- 氟- 苯基] 乙基]-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺
除了使用中間物BB作為起始材料以外，以與實例B01相同之方式獲得實例B02之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6 ) δ 9.12 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 9.08 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.92 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.51 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.69 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.53 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.36 - 7.32 (m, 1H), 7.24 - 7.08 (m, 2H), 5.42 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H); LCMS: t R= 0.540 min, MS (ESI) m/z = 470.2 [M+H] +。 實例B03 ：N-[(1R)-1-[5- 胺基-2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-5- 甲基-1-[5-(3- 甲基三唑-4- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺 步驟1：N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向中間物BC (40 mg，128.09 μmol，1當量)及中間物AX (36.97 mg，128.09 μmol，1當量，HCl)於DMF (2 mL)中之溶液中添加HOBt (34.62 mg，256.18 μmol，2當量)、EDCI (49.11 mg，256.18 μmol，2當量)及DIEA (49.66 mg，384.27 μmol，66.93 μL，3當量)。隨後，將混合物脫氣且用N 2吹掃三次，且在N 2氛圍下在30℃下攪拌5小時。將反應混合物傾入水(10 mL)中且用EtOAc (30 mL×3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由矽膠管柱層析(2% MeOH/DCM)純化，得到呈棕色油狀之主要產物N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(98 mg，92%產率)。LCMS :t R= 1.026 min, MS (ESI) m/z = 497.1 [M+H] +。 步驟2：N-[(1R)-1-[5-胺基-2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺的合成
向N-[(1R)-1-[2-氟-5-硝基-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-5-甲基-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-嗒𠯤-3-甲醯胺(98 mg，179.34 μmol，1當量)於EtOH (5 mL)及H 2O (2 mL)中之溶液中添加Fe (50.08 mg，896.72 μmol，5當量)及NH 4Cl (95.93 mg，1.79 mmol，10當量)。將混合物脫氣且用N 2吹掃三次且在N 2氛圍下在80℃下攪拌5小時。將反應混合物在減壓下濃縮，傾入水(10 mL)中且用EtOAc (10 mL × 3)萃取。將合併之有機層用鹽水(10 mL × 3)洗滌，經無水Na 2SO 4乾燥，且在減壓下濃縮，得到粗產物。將粗產物藉由製備型HPLC (Welch Xtimate C18 150*30 mm*5 μm；移動相：[水(NH 3H 2O+NH 4HCO 3)-ACN]；B%：8%-48%，28分鐘)純化。藉由凍乾移除剩餘溶劑，得到呈白色固體狀之實例B03之化合物(29.4 mg，31.58%產率，99.5%純度)。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.22 (d, J =2.4 Hz, 1H), 9.05 (d, J =8.0 Hz, 1H), 8.99 (d, J =2.0 Hz, 1H), 8.60 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.96 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.91 (dd, J =2.4, 5.6 Hz, 1H), 6.81 (dd, J =2.8, 5.2 Hz, 1H), 5.49 (s, 2H), 5.37-5.31 (m, 1H), 4.25 (s, 3H), 2.30 (d, J =1.2 Hz, 3H), 1.51 (d, J =7.2 Hz, 3H); LCMS: t R= 1.929 min, MS (ESI) m/z = 517.1 [M+H] +。 實例B04 ：N-[(R)-1-[2- 氟-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-1-[ 間(1- 乙基-1H-1,2,3- 三唑-5- 基) 苯基]-6- 側氧基-1,6- 二氫菸鹼醯胺
除了在實例321之步驟1中，使用1-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)三唑代替1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜環戊硼烷-2-基)吡唑；在實例321之步驟3中，使用中間物W代替中間物C，以與實例321相同之方式製造實例B04之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 8.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.47 (s, 1H), 7.97 - 7.96 (m, 2H), 7.76 - 7.64 (m, 6H), 7.39 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 6.56 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.38 - 5.31 (m, 1H), 4.47 (q, J= 7.6 Hz, 2H), 1.45 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 1.39 (t, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 500.16 [M+H] +。 實例B05 ：N-[(1R)-1-[5- 胺基-2- 甲基-3-( 三氟甲基) 苯基] 乙基]-1-[5-(2- 甲基吡唑-3- 基)-3- 吡啶基]-6- 側氧基- 嗒 𠯤-3- 甲醯胺
藉由在實例B03中使用中間物BD代替中間物BC及中間物N代替中間物AX來製造實例B05之化合物。 1H NMR (400MHz, DMSO- d 6) δ 9.07 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.95 (d, J= 7.6 Hz, 1H), 8.84 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.42 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 7.56 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 7.22 (d, J= 10.0 Hz, 1H), 6.86 (s, 1H), 6.79 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 6.63 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 5.33 - 5.22 (m, 3H), 3.93 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 1.41 (d, J= 6.8 Hz, 3H); LCMS: t R= 1.876 min, MS (ESI) m/z = 498.2 [M+H] +。 實例 B06 ： N-[(R)-1-[2- 氟 -3-( 三氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-1-[4- 氟 -3-(1- 甲基 -1H-1,2,3- 三唑 -5- 基 ) 苯基 ]-6- 側氧基 -1,6- 二氫 -3- 嗒 𠯤 甲醯胺
藉由在實例369之步驟5中使用中間物U-1作為起始材料且在實例369之步驟4中使用中間物W代替中間物C來製造實例B06之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.05 (d, J =7.6 Hz, 1H), 8.01 - 7.89 (m, 3H), 7.87 (d, J =1.2 Hz, 1H), 7.81 (m, 1H) 7.67 - 7.62 (q, J =5.2 Hz, 2H), 7.39 (m, 1H), 7.17 (d, J =8 Hz, 1H), 5.46 - 5.39 (m, 1H), 4.17 (s, 3H), 1.51 (d, J= 7.2 Hz, 3H); MS (ESI) m/z = 505.1 [M+H] +。 實例 B07 ： N-[(1R)-1-[3- 胺基 -5-( 二氟甲基 ) 苯基 ] 乙基 ]-5- 甲基 -1-[5-(3- 甲基三唑 -4- 基 )-3- 吡啶基 ]-6- 側氧基 - 吡啶 𠯤 (pyridizine)-3- 甲醯胺
藉由在實例B03中使用中間物AJ代替中間物AX製造實例B07之化合物。 1H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ 9.11 (d, J =2.4 Hz, 1H), 8.90 - 8.86 (m, 2H), 8.50 (t, J =2.0 Hz, 1H), 8.12 (s, 1H), 7.88 (d, J =1.2 Hz, 1H), 6.94 (s, 1H), 6.80 (s, 1H), 6.69 (br s, 2H), 6.66 (s, 1H), 6.58 (s, 1H), 5.36 (s, 2H), 5.06 - 5.02 (m, 1H), 4.15 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 1.45 (d, J =7.2 Hz, 3H); LCMS: t R= 1.463 min, MS (ESI) m/z = 481.1 [M+H] +。 實例 B08 至實例 B11
以與實例B01中相同之方式，藉由使用製備實例中所述之對應中間物，經由一步醯胺偶合，製造下表28中所示之化合物。 [表28]
編號 化學名稱/結構 光譜(LCMS / 1H NMR)
B08  N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-1-[5-(3-甲基三唑-4-基)-3-吡啶基]-6-側氧基-吡啶-3-甲醯胺 LCMS:t R= 1.748 min, MS (ESI) m/z = 487.1 [M+H] +)。 1 H NMR (400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.75 (d, J= 7.2 Hz, 1H), 8.51 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.37 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.99 (dd, J= 2.4, 9.6 Hz, 1H), 7.77 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 8.0 Hz, 1H), 6.61 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.40-5.32 (m, 1H), 4.16 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
B09 (R)-N-(1-(2-氟-3-(1,1,2-三氟乙基)苯基)乙基)-1-(5-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)吡啶-3-基)-6-側氧基-1,6-二氫嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS: t R= 2.542 min, MS (ESI) m/z = 502.18 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 9.13-9.11 (m, 1H), 8.93 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.52 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.14 (s, 1H), 7.93 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 7.72 (t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.52 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.35 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 7.23 (d, J= 10 Hz, 1H), 5.42 (quint, J= 7.3 Hz, 1H), 5.05 (t, J= 13.8 Hz, 1H), 4.94 (t, J= 13.8 Hz, 1H), 4.18 (s, 3H), 1.50 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
B10 (R)-N-(1-(2-氟-3-(三氟甲基)苯基)乙基)-3-甲基-5'-(1-甲基-1H-1,2,3-三唑-5-基)-2-側氧基-2H-[1,3'-聯吡啶]-5-甲醯胺 LCMS: t R= 2.696 min, MS (ESI) m/z = 501.14 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, DMSO- d 6) δ = 8.95 (d, J= 2.0 Hz, 2H), 8.86 (d, J= 2.0 Hz, 1H), 8.73 (d, J= 6.8 Hz, 1H), 8.39 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.36 (t, J= 2.2 Hz, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.91-7.90 (m, 1H), 7.77 (t, J= 7.0 Hz, 1H), 7.67 (t, J= 6.8 Hz, 1H), 7.40 (t, J= 7.8 Hz, 1H), 5.36 (quint, J= 7.0 Hz, 1H), 4.16 (s, 3H), 2.11 (s, 3H), 1.47 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
B11  N-[(1R)-1-[2-氟-3-(三氟甲基)苯基]乙基]-6-側氧基-1-[5-[3-(三氘代甲基)三唑-4-基]-3-吡啶基]嗒𠯤-3-甲醯胺 LCMS:t R= 0.560 min, MS (ESI) m/z = 491.3 [M+H] +。 1 H NMR(400 MHz, 甲醇- d 4) δ = 9.10 (d, J= 2.4 Hz, 1H), 8.87 (d, J= 1.6 Hz, 1H), 8.50 (t, J= 2.0 Hz, 1H), 8.04 - 8.00 (m, 2H), 7.72 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.59 (br t, J= 7.2 Hz, 1H), 7.31 (t, J= 7.6 Hz, 1H), 7.21 (d, J= 9.6 Hz, 1H), 5.53 - 5.48 (m, 1H), 1.59 (d, J= 7.2 Hz, 3H)。
[ 實驗實例 ] 實驗實例 1 ： SOS 催化之核苷酸交換分析
藉由SOS1介導之KRAS G12D的GTP負載定量來量測SOS1活性。藉由均相時間解析螢光(HTRF)，使用抗GST鋱(法國Cisbio)作為供體及螢光GTP類似物(EDA-GTP-DY-647P1，[經DY-647P1標記之2'/3'-O-(2-胺基乙基-胺甲醯基)鳥苷-5'-三磷酸酯(德國Jena bioscience)])作為接受體來偵測GTP負載之KRAS G12D。
分析緩衝液由10 mM HEPES pH 7.4，150 mM NaCl，5 mM MgCl 2，1 mM DTT，0.05% BSA級分V pH 7.0 (Sigma)及0.0025% (v/v) Igepal (Sigma)構成。藉由將等量之GST-KRAS G12D(100 nM)及抗GST鋱(2 nM；法國Cisbio)添加至分析緩衝液中且在冰上培育10分鐘來製備KRAS G12D工作溶液。藉由將等量之HIS-SOS1 cat(160 nM；美國Cytoskeleton)及EDA-GTP-DY-647P1 (200 nM；德國Jena bioscience)添加至分析緩衝液中來製備SOS1 cat工作溶液。藉由添加等體積之EDA-GTP-DY-647P1及分析緩衝液來製備對照溶液，以用於正規化對照以排除非GEF依賴性GTP負載及背景信號。為了誘導反應，將5 μL SOS1 cat工作溶液或對照溶液注射至各孔中。將5 μL具有128 pM至10 μM之各種濃度的化合物添加至含有SOS1 cat工作溶液之孔中且在室溫下培育10分鐘以與SOS1結合。
將10 μL KRAS G12D溶液添加至各孔中且在震盪的同時在室溫下培育30分鐘。使用Thermo Varioskan (激勵334 nm，發射665 nm)量測HTRF。使用Graphad Prism分析各抑制劑之IC 50。
基於以下準則評估藉由以上方法量測之實例化合物之SOS1抑制活性，且結果展示於表29中。
IC 50範圍 ≤1,000 nM 1,000 nM ＜ IC 50≤ 10,000 nM ＞10,000 nM
等級 A B C
如下表29中所示，本文中之實例化合物展現極佳SOS1抑制活性。 [表29]
實例編號 SOS 催化之核苷酸交換分析 實例編號 SOS 催化之核苷酸交換分析
1 B 81 NA
2 B 82 NA
3 C 83 NA
4 B 84 NA
5 C 85 A
6 C 86 NA
7 C 87 NA
8 B 88 NA
9 B 89 A
10 B 90 NA
11 B 91 NA
12 C 92 NA
13 A 93 NA
14 B 94 A
15 A 95 A
16 A 96 A
17 B 97 B
18 B 98 NA
19 B 99 NA
20 A 100 NA
21 A 101 NA
22 A 102 NA
23 A 103 NA
24 B 104 NA
25 A 105 NA
26 A 106 NA
27 A 107 NA
28 C 108 NA
29 A 109 NA
30 A 110 NA
31 A 111 NA
32 A 112 NA
33 A 113 A
34 B 114 NA
35 A 115 B
36 A 116 B
37 A 117 B
38 A 118 B
39 A 119 C
40 A 120 B
41 A 121 NA
42 A 122 NA
43 A 123 NA
44 A 124 B
45 A 125 B
46 A 126 A
47 A 127 B
48 B 128 A
49 B 129 A
50 B 130 A
51 A 131 NA
52 B 132 NA
53 B 133 NA
54 A 134 NA
55 A 135 NA
56 A 136 NA
57 A 137 A
58 A 138 A
59 A 139 NA
60 C 140 A
61 B 141 A
62 A 142 A
63 B 143 A
64 B 144 B
65 A 145 NA
66 B 146 NA
67 A 147 NA
68 A 148 C
69 B 149 A
70 B 150 A
71 A 151 A
72 A 152 A
73 A 153 A
74 A 154 B
75 A 155 B
76 NA 156 B
77 NA 157 B
78 A 158 A
79 NA 159 A
80 NA 160 B
B01 A B07 A
B02 A B08 A
B03 A B09 A
B04 A B10 A
B05 A B11 A
B06 A
實驗實例 2 ：KRAS G12C:SOS1 蛋白質 - 蛋白質相互作用 (PPI) 抑制分析
使用來自CISBIO之KRAS G12C/SOS1結合套組(64KRASG12PEH，法國CISBIO)，根據製造商分析方法偵測SOS1與KRAS G12C之間的蛋白質-蛋白質相互作用。簡言之，將抑制劑樣品之最大濃度設定成3 μM，且抑制劑樣品以1/3稀釋7次，且製備具有總計8種濃度之樣品。在均相時間解析螢光(HTRF)專用96孔小容積白色盤(66PL96005，法國CISBIO)中，將2 μL針對各濃度製備之抑制劑樣品、5 μL經標籤1標記之KRAS G12C蛋白與經製造商提供之稀釋溶液稀釋之GTP的混合溶液，及5 μL經標籤2標記之SOS1蛋白進行混合，且添加8 μL其中抗標籤1 KRAS G12CXL665 (HTRF接受體)標記之抗體及抗標籤2 SOS1鋱穴狀化合物(HTRF供體)標記之抗體以相等比率混合的經稀釋溶液，且在室溫下培育2小時。其後，使用Thermo Varioskan多用途盤信號偵測器量測由抗體產生之HTRF信號，且將結果值計算為如下文所示在665 nm及620 nm下發射之信號的比率。 結果值=10 4×665 nm信號/620 nm信號
使用Graphad Prism 9.0軟體用三個重複實驗之結果值分析各抑制劑之IC 50值。
基於以下準則評估藉由以上方法量測之實例化合物對SOS1之抑製程度，且結果展示於表30中。
IC 50範圍 ≤1,000 nM 1,000 nM ＜ IC 50≤ 10,000 nM ＞10,000 nM
等級 A B C
NA = 不適用
如下表30中所示，本文中之實例化合物展現極佳SOS1抑制活性。 [表30]
實例編號 KRAS G12C:SOS1 PPI 分析 實例編號 KRAS G12C:SOS1 PPI 分析
140 A 278 A
141 A 279 A
142 A 280 A
143 A 281 A
144 A 282 A
145 A 283 A
146 A 284 A
147 A 285 A
148 C 286 A
149 A 287 A
150 A 288 A
151 A 289 A
152 A 290 A
153 A 291 A
154 A 292 A
155 A 293 A
156 B 294 A
157 B 295 A
158 A 296 A
159 A 297 A
160 A 298 A
161 A 299 B
162 A 300 A
163 A 301 A
164 A 302 A
165 A 303 C
166 A 304 C
167 A 305 C
168 A 306 C
169 A 307 A
170 A 308 A
171 A 309 A
172 A 310 A
173 A 311 A
174 A 312 A
175 B 313 A
176 C 314 A
177 A 315 B
178 A 316 A
179 A 317 A
180 A 318 A
181 A 319 A
182 A 320 A
183 A 321 A
184 A 322 A
185 A 323 A
186 A 324 A
187 A 325 A
188 A 326 A
189 A 327 A
190 A 328 A
191 A 329 A
192 A 330 A
193 A 331 A
194 A 332 A
195 A 333 A
196 A 334 A
197 A 335 A
198 A 336 A
199 A 337 A
200 A 338 A
201 A 339 A
202 A 340 A
203 A 341 A
204 A 342 A
205 A 343 A
206 A 344 A
207 A 345 A
208 A 346 A
209 A 347 A
210 A 348 A
211 A 349 A
212 B 350 A
213 A 351 A
214 A 352 A
215 A 353 A
216 B 354 A
217 A 355 A
218 A 356 A
219 A 357 B
220 A 358 A
221 A 359 A
222 A 360 A
223 A 361 A
224 A 362 A
225 A 363 C
226 A 364 B
227 A 365 C
228 A 366 B
229 B 367 B
230 A 368 A
231 A 369 A
232 A 370 A
233 A 371 A
234 A 372 A
235 A 373 A
236 A 374 A
237 A 375 A
238 A 376 A
239 B 377 A
240 A 378 A
241 A 379 A
242 A 380 A
243 A 381 A
244 A 382 A
245 A 383 A
246 A 384 A
247 A 385 A
248 A 386 A
249 A 387 A
250 A 388 C
251 A 389 A
252 A 390 A
253 A 391 A
254 A 392 A
255 A 393 A
256 A 394 C
257 A 395 B
258 A 396 A
259 A 397 A
260 A 398 A
261 C 399 A
262 B 400 A
263 A 401 A
264 A 402 A
265 A 403 A
266 A 404 A
267 A 405 A
268 A 406 A
269 A 407 A
270 A 408 A
271 A 409 A
272 A 410 A
273 A 411 A
274 A 412 A
275 A 413 A
276 A 414 A
277 A 415 A
B01 A B07 A
B02 A B08 A
B03 A B09 A
B04 A B10 A
B05 A B11 A
B06 A
實驗實例 3 ：根據組合投予之癌細胞生長抑制的評估
確認了當實例化合物與抗癌劑組合使用時，對表現KRAS變異體或EGFR變異體之癌細胞之生長能力的影響。為了確認實例化合物與MEK抑制劑或KRAS G12C抑制劑之組合在具有KRAS變異體之細胞株中的作用，在具有KRAS G12D變異體之胃癌細胞株SNU-1及胰臟癌細胞株KP4、具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358及胰臟癌細胞株MIA PaCa-2、具有KRAS G12V變異體之結腸直腸癌細胞株SW480、具有KRAS G12S變異體之肺癌細胞株A549、具有KRAS G13D變異體之結腸直腸癌細胞株LoVo中確認由實例化合物與MEK抑制劑或KRAS G12C抑制劑之組合進行之處理的細胞生長抑制作用。另外，為了確認實例化合物與EGFR抑制劑之組合在具有EGFR變異體之細胞株中的作用，在具有EGFR L858R/T790M變異體之肺癌細胞株H1975及具有EGFR Del19變異體之肺癌細胞株HCC827中確認由實例化合物與EGFR抑制劑之組合進行之處理的細胞生長抑制作用。 實驗實例3.1 ：細胞分配孔盤及測試溶液製備
取出儲存於液氮罐中之細胞株，在37℃下快速解凍，隨後用10倍體積之細胞培養基稀釋，且離心以移除冷凍儲存介質。將經回收之細胞集結粒與培養基充分混合，置於培養燒瓶中，且在37℃及5%二氧化碳之條件下培養以使細胞穩定化。在含有10% (v/v) FBS及1% (v/v)青黴素/鏈黴素之RPMI 1640培養基(1×)或杜爾貝科氏改良伊格爾氏培養基(Dulbecco Modified Eagle Medium，DMEM，1×)中培養各細胞。其後，自燒瓶獲得細胞，離心以移除培養基，且用磷酸鹽緩衝生理食鹽水(PBS)洗滌，且隨後再次離心以移除PBS。將細胞用培養基稀釋至1.25×10 4個細胞/mL且以40 μL/孔分配於384孔盤中。另外，將細胞用培養基稀釋至5×10 4個細胞/mL且以100 μL/孔分配於96孔盤中。其後，將上面分配有細胞之盤在37℃及5%二氧化碳之條件下培養24小時。
將實例46、實例295、實例B01、實例B02、實例369、實例352、實例B03、實例B04、實例326、實例B05、實例B06、實例B07、實例141、實例B08、實例B09、實例B10、實例B11、MEK抑制劑、KRAS G12C抑制劑及EGFR抑制劑(INK-128、索妥昔布、達格昔布、曲美替尼、奧希替尼、拉澤替尼等)各自溶解於99.5% (v/v)二甲亞碸(下文DMSO)中，直至10 mM之濃度。 實驗實例3.2 ： 根據與INK-128 組合投予之肺癌細胞NCI-H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358的孔盤用實例295之化合物及INK-128之測試溶液處理。
處理實例295之化合物，使得其最終濃度分別變為0 nM、4 nM、11 nM、33 nM、100 nM及300 nM/孔。對於實例295之化合物之各濃度，處理INK-128以使得其最終濃度分別變為3.2 nM、4.9 nM、7.5 nM、11.6 nM、17.9 nM、27.5 nM、42.3 nM、65 nM及100 nM/孔。
在37℃及5%二氧化碳之條件下培養經測試溶液處理之細胞72小時。其後，使其中培養細胞之盤適於室溫30分鐘，且隨後將每孔50 μL之Cell Titer-Glo試劑(CTG, Promega)施配至384孔盤及96孔盤中。藉由混合386孔盤中之內容物2分鐘且混合96孔盤中之內容物10分鐘來誘導細胞溶解，使冷光信號穩定化10分鐘，且隨後使用EnVision™ LUX多模式微量盤讀取器或Varioskan™ LUX微量盤讀取器量測冷光強度。基於量測值，計算當將未經測試物質處理之孔之最終值設定為100%時，經各化合物處理之孔的細胞生存力，藉此獲得圖1中所示之圖式。
參見圖1，確認了與單獨用INK-128處理時相比，當用INK-128及實例295之化合物之組合處理時，肺癌細胞NCI-H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.3 ： 根據與索妥昔布組合投予之肺癌細胞NCI-H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358的孔盤用實例295之化合物及索妥昔布之測試溶液處理。
處理實例295之化合物，使得其最終濃度分別變為0 nM、4 nM、11 nM、33 nM、100 nM及300 nM/孔。對於實例295之化合物之各濃度，處理索妥昔布以使得其最終濃度分別變成0.14 nM、0.24 nM、0.41 nM、0.70 nM、1.20 nM、2.04 nM、3.46 nM、5.88 nM及10 nM/孔。
另外，用索妥昔布及實例化合物之測試溶液處理分配有NCI-H358的孔盤。
藉由將10 μL之分別單獨的索妥昔布、實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03，或索妥昔布組合實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖2及圖3中的圖式。
參見圖2，確認了與單獨用索妥昔布處理時相比，當用索妥昔布及實例295之化合物之組合處理時，肺癌細胞NCI-H358的細胞生存力降低。
參見圖3，確認了與分別單獨用索妥昔布及實例化合物處理時相比，當用索妥昔布及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞NCI-H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.4 ： 根據與索妥昔布組合投予之胰臟癌細胞MIA PaCa-2 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之胰臟癌細胞株MIA PaCa-2的孔盤用索妥昔布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的索妥昔布、實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03，或索妥昔布組合實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖4中的圖式。
參見圖4，確認了與分別單獨用索妥昔布及實例化合物處理時相比，當用索妥昔布及實例化合物之組合處理時，胰臟癌細胞MIA PaCa-2的細胞生存力降低。 實驗實例3.5 ： 根據與達格昔布組合投予之肺癌細胞NCI-H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358的孔盤用達格昔布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的達格昔布、實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03，或達格昔布組合實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖5中的圖式。
參見圖5，確認了與分別單獨用達格昔布及實例化合物處理時相比，當用達格昔布及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞NCI-H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.6 ： 根據與達格昔布組合投予之胰臟癌細胞MIA PaCa-2 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之胰臟癌細胞株MIA PaCa-2的孔盤用達格昔布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的達格昔布、實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03，或達格昔布組合實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖6中的圖式。
參見圖6，確認了與分別單獨用達格昔布及實例化合物處理時相比，當用達格昔布及實例化合物之組合處理時，胰臟癌細胞MIA PaCa-2的細胞生存力降低。 實驗實例3.7 ： 根據與曲美替尼組合投予之肺癌細胞NCI-H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株NCI-H358的孔盤用曲美替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的曲美替尼、實例B01、實例B02、實例369、實例352、實例B03、實例B04、實例326、實例B05、實例B06及實例B07，或曲美替尼組合實例B01、實例B02、實例369、實例352、實例B03、實例B04、實例326、實例B05、實例B06及實例B07中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖7及圖8中的圖式。
參見圖7及圖8，確認了與分別單獨用曲美替尼及實例化合物處理時相比，當用曲美替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞NCI-H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.8 ： 根據與曲美替尼組合投予之胃癌細胞SNU-1 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12D變異體之胃癌細胞株SNU-1的孔盤用曲美替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的曲美替尼、實例B01、實例B02、實例369、實例352、實例B03、實例B04、實例326、實例B05、實例B06及實例B07，或曲美替尼組合實例B01、實例B02、實例369、實例352、實例B03、實例B04、實例326、實例B05、實例B06及實例B07中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖9及圖10中的圖式。
參見圖9及圖10，確認了與分別單獨用曲美替尼及實例化合物處理時相比，當用曲美替尼及實例化合物之組合處理時，胃癌細胞SNU-1的細胞生存力降低。 實驗實例3.9 ： 根據與曲美替尼組合投予之結腸直腸癌細胞SW480 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12V變異體之結腸直腸癌細胞株SW480的孔盤用曲美替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的曲美替尼、實例B01、實例B02、實例369、實例352、實例B03、實例B04、實例326、實例B05、實例B06及實例B07，或曲美替尼組合實例B01、實例B02、實例369、實例352、實例B03、實例B04、實例326、實例B05、實例B06及實例B07中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖11及圖12中的圖式。
參見圖11及圖12，確認了與分別單獨用曲美替尼及實例化合物處理時相比，當用曲美替尼及實例化合物之組合處理時，結腸直腸癌細胞SW480的細胞生存力降低。 實驗實例3.10 ： 根據與奧希替尼組合投予之肺癌細胞H1975 之細胞生存力之評估
將分配有具有EGFR L858R/T790M變異體之肺癌細胞株H1975的孔盤用奧希替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的奧希替尼、實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03，或奧希替尼組合實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖13中的圖式。
參見圖13，確認了與分別單獨用奧希替尼及實例化合物處理時相比，當用奧希替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H1975的細胞生存力降低。 實驗實例3.11 ： 根據與奧希替尼組合投予之肺癌細胞HCC827 之細胞生存力之評估
將分配有具有EGFR Del19變異體之肺癌細胞株HCC827的孔盤用奧希替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的奧希替尼、實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03，或奧希替尼組合實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖14中的圖式。
參見圖14，確認了與分別單獨用奧希替尼及實例化合物處理時相比，當用奧希替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞HCC827的細胞生存力降低。 實驗實例3.12 ： 根據與拉澤替尼組合投予之肺癌細胞H1975 之細胞生存力之評估
將分配有具有EGFR L858R/T790M變異體之肺癌細胞株H1975的孔盤用拉澤替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的拉澤替尼、實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03，或拉澤替尼組合實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖15中的圖式。
參見圖15，確認了與分別單獨用拉澤替尼及實例化合物處理時相比，當用拉澤替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H1975的細胞生存力降低。 實驗實例3.13 ： 根據與拉澤替尼組合投予之肺癌細胞HCC827 之細胞生存力之評估
將分配有具有EGFR Del19變異體之肺癌細胞株HCC827的孔盤用拉澤替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的拉澤替尼、實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03，或拉澤替尼組合實例B01、實例B02、實例369、實例352及實例B03中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。在96孔盤中，藉由以3倍處理濃度將各物質稀釋於培養基中，且添加50 μL/孔，使得各物質之最終濃度為150 μL溶液中120 nM至2 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖16中的圖式。
參見圖16，確認了與分別單獨用拉澤替尼及實例化合物處理時相比，當用拉澤替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞HCC827的細胞生存力降低。 實驗實例3.14 ： 根據與艾培昔布組合投予之乳癌細胞MCF7 之細胞生存力之評估
將分配有PIK3CA突變乳癌細胞株MCF7的孔盤用艾培昔布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的艾培昔布、實例B01、實例B03、實例B08、實例B09及實例B10，或艾培昔布組合實例B01、實例B03、實例B08、實例B09及實例B10中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中100 nM至97.7 pM來處理細胞。
在37℃及5%二氧化碳之條件下培養經測試溶液處理之細胞72小時。其後，使具有所培養細胞之盤適於室溫30分鐘。隨後，為定量細胞毒性，每孔將50 μL Cell Titer-Glo試劑(CTG，Promega) (其量測ATP之量)施配至384孔盤中。藉由混合內容物2分鐘誘導細胞溶解，使冷光信號穩定化10分鐘，且隨後使用Varioskan™ LUX微量盤讀取器量測冷光強度。計算當將未經測試物質處理之孔之最終值設定為100%時，經各化合物處理之孔中之細胞生存力。
參見圖17，確認了與分別單獨用艾培昔布及實例化合物處理時相比，當用艾培昔布及實例化合物之組合處理時，乳癌細胞MCF7的細胞生存力降低。 實驗實例3.15 ： 根據與JDQ443 組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用JDQ443及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的JDQ443及實例B01，或JDQ443組合實例B01之測試溶液添加至384孔盤中，以使得每孔50 μL溶液中JDQ443之最終濃度為100 nM至6.1 pM且實例B01之最終濃度為30 μM至13.7 nM，來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖18中的圖式。
參見圖18，確認了與分別單獨用JDQ443及實例化合物處理時相比，當用JDQ443及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.16 ： 根據與TNO155 組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用TNO155及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的TNO155、實例B01及實例B11，或TNO155組合實例B01及實例B11中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至41.1 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖19中的圖式。
參見圖19，確認了與分別單獨用TNO155及實例化合物處理時相比，當用TNO155及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.17 ： 根據與順鉑組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用順鉑及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的順鉑、實例B01及實例B11，或順鉑組合實例B01及實例B11中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中5 μM至156 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖20中的圖式。
參見圖20，確認了與分別單獨用順鉑及實例化合物處理時相比，當用順鉑及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.18 ： 根據與賴特基布組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用賴特基布及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的賴特基布、實例B01及實例B11，或賴特基布組合實例B01及實例B11中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中1 μM至31.3 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖21中的圖式。
參見圖21，確認了與分別單獨用賴特基布及實例化合物處理時相比，當用賴特基布及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.19 ： 根據與優立替尼組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用優立替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的優立替尼、實例B01及實例B11，或優立替尼組合實例B01及實例B11中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中1 μM至31.3 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖22中的圖式。
參見圖22，確認了與分別單獨用優立替尼及實例化合物處理時相比，當用優立替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.20 ： 根據與普拉替尼組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用普拉替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的普拉替尼、實例B01及實例B11，或普拉替尼組合實例B01及實例B11中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中1 μM至31.3 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖23中的圖式。
參見圖23，確認了與分別單獨用普拉替尼及實例化合物處理時相比，當用普拉替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.21 ： 根據與瑞普替尼組合投予之肺癌細胞H358 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的孔盤用瑞普替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的瑞普替尼、實例B01及實例B11，或瑞普替尼組合實例B01及實例B11中之一者之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中1 μM至31.3 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖24中的圖式。
參見圖24，確認了與分別單獨用瑞普替尼及實例化合物處理時相比，當用瑞普替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞H358的細胞生存力降低。 實驗實例3.22 ： 根據與特潑替尼組合投予之胃癌細胞SNU-5 之細胞生存力之評估
將分配有c-Met過度表現胃癌細胞株SNU-5的孔盤用特潑替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的特潑替尼及實例B01，或特潑替尼組合實例B01之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至9.77 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖25中的圖式。
參見圖25，確認了與分別單獨用特潑替尼及實例化合物處理時相比，當用特潑替尼及實例化合物之組合處理時，胃癌細胞SNU-5的細胞生存力降低。 實驗實例3.23 ： 根據與貝西替尼組合投予之肺癌細胞PC-9 之細胞生存力之評估
將分配有具有高AXL表現之肺癌細胞株PC-9的孔盤用貝西替尼及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的貝西替尼及實例B01，或貝西替尼組合實例B01之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至9.77 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖26中的圖式。
參見圖26，確認了與分別單獨用貝西替尼及實例化合物處理時相比，當用貝西替尼及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞PC-9的細胞生存力降低。 實驗實例3.24 ： 根據與阿佐馬林組合投予之肺癌細胞A549 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12S變異體之肺癌細胞株A549的孔盤用阿佐馬林及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的阿佐馬林及實例B01，或阿佐馬林組合實例B01之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至9.77 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖27中的圖式。
參見圖27，確認了與分別單獨用阿佐馬林及實例化合物處理時相比，當用阿佐馬林及實例化合物之組合處理時，肺癌細胞A549的細胞生存力降低。 實驗實例3.25 ： 根據與依維莫司組合投予之結腸直腸癌細胞LoVo 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G13D變異體之結腸直腸癌細胞株LoVo的孔盤用依維莫司及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將10 μL之分別單獨的依維莫司及實例B01，或依維莫司組合實例B01之測試溶液添加至384孔盤中，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中10 μM至9.77 nM來處理細胞。
以與實驗實例3.14中相同的方式評估經測試溶液處理的細胞，以獲得圖28中的圖式。
參見圖28，確認了與分別單獨用依維莫司及實例化合物處理時相比，當用依維莫司及實例化合物之組合處理時，結腸直腸癌細胞LoVo的細胞生存力降低。 實驗實例3.26 ： 根據與MRTX1133 組合投予之胰臟癌細胞AsPC-1 之細胞生存力之評估
將分配有具有KRAS G12D變異體之胰臟癌細胞株AsPC-1的孔盤用MRTX1133及實例化合物之測試溶液處理。
藉由將50 μL之分別單獨的MRTX1133、實例B01及實例B11，或MRTX1133組合實例B01及實例B11中之一者之測試溶液添加至96孔盤中，以使得每孔150 μL溶液中MRTX1133之最終濃度為100 nM至20 nM且實例化合物之最終濃度為5 μM，來處理細胞。
以與實驗實例3.1中相同之方式，評估用測試溶液處理之細胞，且評估單獨或以組合形式用測試溶液處理之孔的細胞生存力，以獲得圖29中之圖式。
參見圖29，確認了與分別單獨用MRTX1133及實例化合物處理時相比，當用MRTX1133及實例化合物之組合處理時，胰臟癌細胞AsPC-1的細胞生存力降低。 實驗實例4.1 ：藉由SynergyScreen™ 確定 組合濃度
藉由將5 μL/孔之實例B01之測試溶液添加至384孔盤中，以使得物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中31.6 µM至0.00316 µM來處理細胞，該盤中分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358。在37℃及5%二氧化碳之條件下培養經實例B01處理之細胞72小時或120小時。為量測細胞生存力，將各孔用24 μL ATPlite 1Step™ (PerkinElmer)溶液處理，隨後混合2分鐘，且藉由擋光反應5分鐘，且隨後使用Envision多標記讀取器(PerkinElmer)量測冷光信號。根據下式確定細胞生存力，且使用IDBS XLfit 5計算誘導20%細胞死亡之實例B01之濃度(EFFECT 20)。將透過實驗確定的實例B01之EFFECT 20濃度應用為在組合作用實驗期間之實例B01之最終處理濃度。
生長% = 100%×(經處理孔之冷光，t=結束/未經處理孔之冷光，t=結束)。 實驗實例4.2 ：藉由SynergyScreen™ 評估組合 功效
為了確認實例B01與各種抗癌劑組合之作用，使用總共42種抗癌劑，包括細胞毒性抗癌劑及靶向抗癌劑進行評估(表31)。將分配有具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞株H358的384孔盤分別用1854 nM之最終濃度之實例B01處理(當培養時間為72小時)，且用652 nM之最終濃度之實例B01處理(當培養時間為120小時)。在實例B01之處理之後，將盤用組合之抗癌劑處理，以使得各物質之最終濃度為每孔50 μL溶液中31.6 µM至0.00316 µM。將用測試溶液處理之細胞在37℃及5%二氧化碳之條件下培養表31中所指示之培養時間。為量測細胞生存力，將各孔用24 μL ATPlite Step™ (PerkinElmer)溶液處理，隨後混合2分鐘，且藉由擋光反應5分鐘，且隨後使用Envision多標記讀取器(PerkinElmer)量測冷光信號。以與實驗實例4.1中相同的方式確定細胞生存力，且藉由比較單獨的組合之抗癌劑或實例B01處理之組的細胞生存力與組合治療之細胞生存力，來評估組合治療之作用。
根據與實例B01組合使用時的細胞生存力(%)相較於單獨使用組合之抗癌劑時的細胞生存力(%)之降低(細胞死亡增加)來確定協同作用1 (方程式1)，且將協同作用2 (方程式2)確定為協同作用1與當單獨使用實例B01時之細胞死亡率(%)之間的差異。 [方程式1] 協同作用1 (%) = 當單獨使用組合之抗癌劑時之細胞生存力(%)-當與實例化合物組合使用時之細胞生存力(%) [方程式2] 協同作用2 (%) = 協同作用1 (%) -當單獨使用實例化合物時之細胞死亡率(%)
若用實例B01組合處理相較於單獨的組合之抗癌劑的協同作用為50%或更大，則其指示為「++++」，若其小於50%且大於30%，則其指示為「+++」，若其小於30%且大於10%，則其指示為「++」，且若其小於10%，則其指示為「+」。結果展示於圖30a至圖31c中。 [表31]
編號 抗癌劑 目標/機制 培養時間(h) 濃度(log M) 協同作用1 協同作用2
抗癌劑 實例 B01
1 太平洋紫杉醇 紫杉烷衍生物 72 -9.0 -5.9 ++ ++
2 阿糖胞苷 抗代謝物 72 -8.5 -5.9 ++ -
3 帕泊昔布 CDK4/6抑制 72 -8.5 -5.9 ++ -
4 尼達尼布 血管生成抑制或FGFR1/FGFR2/FGFR3抑制 72 -6.0 -5.9 ++ ++
5 瑞戈非尼(Regorafenib) 血管生成抑制 72 -8.5 -5.9 ++ +
6 SN-38 TOP1抑制 72 -10.5 -5.9 ++ -
7 阿黴素 TOP2抑制 72 -9.0 -5.9 ++++ ++
8 尼拉帕尼 PARP抑制 72 -8.5 -5.9 ++ -
9 JQ1 BET抑制 120 -8.5 -6.3 ++ -
10 NVP-ADW742 IGF1/2或IGF1-R抑制 72 -8.5 -5.9 ++ -
11 杜維昔布 PIK抑制 72 -7.0 -5.9 ++ +
12 吉非替尼 EGFR抑制 72 -7.0 -5.9 +++ ++
13 伊比替尼 (圖卡替尼) ErbB2 (HER2)抑制 72 -6.5 -5.9 ++ ++
14 來那替尼 HER2、EGFR抑制 72 -9.0 -5.9 +++ ++
15 艾樂替尼 ALK抑制 72 -6.0 -5.9 ++ -
16 考比替尼 MEK抑制 72 -8.0 -5.9 +++ ++
17 伊馬替尼 BCR-ABL抑制 72 -8.5 -5.9 ++ +
18 達沙替尼 72 -8.0 -5.9 +++ ++
19 達拉非尼 mutBRAF抑制 72 -8.5 -5.9 ++ +
20 索拉非尼 泛RAF 72 -8.5 -5.9 ++ +
21 AT-7519 CDK9抑制 72 -8.5 -5.9 ++ -
22 達魯舍替 泛Aurora 72 -7.0 -5.9 +++ +
23 依魯替尼 BTK 72 -8.0 -5.9 +++ +
24 MK-1775 WEE1 72 -7.0 -5.9 ++ ++
25 胺甲喋呤 DHFR 72 -7.5 -5.9 ++ +++
26 AMG-900 泛Aurora 72 -8.0 -5.9 +++ ++
27 BIIB021 HSP90 72 -9.5 -5.9 +++ +
28 6-硫鳥嘌呤 嘌呤抗代謝物 72 -7.0 -5.9 +++ +
29 瑞維新 A3AR拮抗，泛Aurora抑制 120 -8.0 -6.3 ++ +
30 MLN-7243 泛素E1酶 120 -7.5 -6.3 ++ +
31 ABT-737 Bcl-2 72 -7.0 -5.9 +++ ++
32 MK-5108 Aurora A 72 -7.5 -5.9 ++ ++
33 GSK-343 EZH2/ARID1A 120 -8.5 -6.3 ++ -
34 2-D08 SUMO化 120 -6.0 -6.3 +++ +
35 SCH-900776 Chk1 72 -7.5 -5.9 ++ +
36 恩替司他 HDAC1，HDAC3 72 -7.5 -5.9 ++ -
37 蘆可替尼 JAK1/2 72 -6.0 -5.9 ++ +
38 卡非佐米 蛋白酶體 72 -9.0 -5.9 ++ -
39 阿托昔布 PI3Kα/ß/δ/γ 72 -8.5 -5.9 +++ +
40 伊巴替布 Akt 72 -8.0 -5.9 ++ +
41 普賴蘇穠 GR 72 無濃度相依性變化 -5.9 NA NA
42 伏拉塞替 PLK1 72 -8.0 -5.9 ++ -
參見表31及圖30a至圖31c，當組合使用習知抗癌劑及實例化合物時，細胞死亡率高於單獨使用習知抗癌劑及實例化合物時的細胞死亡率之簡單求和結果。亦即，實例化合物在與抗癌劑組合使用時可展現提高之抗癌活性。
(無)
圖1為展示藉由評估根據將單獨的INK-128或INK-128組合實例295之化合物投予至肺癌細胞NCI-H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖2為展示藉由評估根據將單獨的索妥昔布或索妥昔布組合實例295之化合物投予至肺癌細胞NCI-H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖3為展示藉由評估根據將實例化合物及索妥昔布單獨或組合地投予至肺癌細胞NCI-H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖4為展示藉由評估根據將實例化合物及索妥昔布單獨或組合地投予至胰臟癌細胞MIA PaCa-2之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖5為展示藉由評估根據將實例化合物及達格昔布單獨或組合地投予至肺癌細胞NCI-H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖6為展示藉由評估根據將實例化合物及達格昔布單獨或組合地投予至胰臟癌細胞MIA PaCa-2之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖7及圖8為展示藉由評估根據將實例化合物及曲美替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞NCI-H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖9及圖10為展示藉由評估根據將實例化合物及曲美替尼單獨或組合地投予至胃癌細胞SNU-1之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖11及圖12為展示藉由評估根據將實例化合物及曲美替尼單獨或組合地投予至結腸直腸癌細胞SW480之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖13為展示藉由評估根據將實例化合物及奧希替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞H1975之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖14為展示藉由評估根據將實例化合物及奧希替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞HCC827之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖15為展示藉由評估根據將實例化合物及拉澤替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞H1975之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖16為展示藉由評估根據將實例化合物及拉澤替尼單獨或組合地投予至肺癌細胞HCC827之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖17為展示藉由評估根據將實例化合物及艾培昔布單獨或組合地投予至PIK3CA突變乳癌細胞MCF7之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖18為展示藉由評估根據將實例化合物及JDQ443單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖19為展示藉由評估根據將實例化合物及TNO155單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖20為展示藉由評估根據將實例化合物及順鉑單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖21為展示藉由評估根據將實例化合物及賴特基布單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖22為展示藉由評估根據將實例化合物及優立替尼單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖23為展示藉由評估根據將實例化合物及普拉替尼單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖24為展示藉由評估根據將實例化合物及瑞普替尼單獨或組合地投予至具有KRAS G12C變異體之肺癌細胞H358之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖25為展示藉由評估根據將實例化合物及特潑替尼單獨或組合地投予至c-Met過度表現胃癌細胞SNU-5之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖26為展示藉由評估根據將實例化合物及貝西替尼單獨或組合地投予至具有高AXL表現之肺癌細胞PC-9之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖27為展示藉由評估根據將實例化合物及阿佐馬林單獨或組合地投予至具有KRAS G12S變異體之肺癌細胞A549之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖28為展示藉由評估根據將實例化合物及依維莫司單獨或組合地投予至具有KRAS G13D變異體之結腸直腸癌細胞LoVo之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖29為展示藉由評估根據將實例化合物及MRTX1133單獨或組合地投予至具有KRAS G12D變異體之胰臟癌細胞AsPC-1之細胞生存力所獲得的結果的圖式。
圖30a至圖30c為展示藉由使用SynergyScreen評估將實例化合物組合投予至肺癌細胞H358的協同作用所獲得的結果的圖式。
圖31a至圖31c為展示藉由使用SynergyScreen評估將實例化合物組合投予至肺癌細胞H358的協同作用所獲得的結果的圖式。
(無)

Claims (51)

  1. 一種用於預防或治療癌症之藥學組成物，其包含一下式I化合物、其一溶劑合物、立體異構體或藥學上可接受之鹽以及一抗癌劑作為活性成分： [式I] 其中 為一單鍵或一雙鍵； Z 1為N或CH； 當Z 1為N時，則Z 2及Z 3均為CHR 1且 為一單鍵，或Z 2及Z 3均為CR 1且 為一雙鍵； 當Z 1為CH時，則Z 2為N或CR 1，Z 3為CR 1，且 為一雙鍵；或 當Z 1為N，Z 2及Z 3均為CR 1，且 為一雙鍵時，則二個R 1可任擇地與其所連接之碳原子一起彼此連接以形成一噻吩或吡咯環； 各R 1獨立地選自由以下組成之群：H、鹵素、CN、OH、NR bR c、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6醯基胺基、C 1-C 6烷基磺醯基胺基、C 1-C 6烷基、C 2-C 6烯基、C 2-C 6炔基、C 3-C 6環烷基、C 6-C 10芳基、C 6-C 10芳基氧基、(C 6-C 10芳基)-(C 1-C 6烷基)氧基及C 6-C 10芳基胺基； R'及R''各自獨立地為H或C 1-C 3烷基，或R'及R''可與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環烷基，且該C 1-C 3烷基及該C 3-C 4環烷基可任擇地經至少一個鹵素、OH、CN、C 1-C 3烷氧基或NR bR c取代； A為Cy 1或Cy 1-Y-Cy 2； Y為O、S或一直接鍵； Cy 1為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基； Cy 1可任擇地經1至3個R 2a取代； R 2a選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、SF 5、NR bR c、-Si(C 1-3烷基) 3、-SO 2R b、-C(O)R b、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 3-C 6環烷基及 ， R 21為H、鹵素、OH、NR bR c、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6醯基氧基，且R 22及R 23各自獨立地為H、鹵素或C 1-C 2烷基； Cy 2為C 6-C 10芳基、與C 3-C 6環烷基稠合之苯基；或含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基； Cy 2可任擇地經1至3個R 2b取代； R 2b選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、NR bR c；C 1-C 6烷基；經鹵素、CN、OH、NR bR c或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基；任擇地間雜有1至3個氧原子及/或氮原子之C 1-C 6烷基；及經羥基-(C 1-C 6烷基)胺基-取代之C 1-C 6烷基； B為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基；經NR bR c取代之C 1-C 6烷基；-(CH 2) o-Cy 3或-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4； W為NH、C(O)或一直接鍵； o為0或1之一整數； Cy 3選自由以下組成之群：C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烯基；含有1或2個選自N、O及S之雜原子的5或6員飽和或部分不飽和雜環烷基；橋連雙環C 5-10環烷基、C 6-C 10芳基；與含有1個選自N、O及S之雜原子的一5或6員環基稠合之苯基；及含有1至3個選自N、O及S之雜原子的5至10員雜芳基； Cy 3可任擇地經1至3個R 3a取代， R 3a選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、C 1-C 6烷基；經鹵素、OH、CN或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基；C 3-C 6環烷基、C 1-C 6烷氧基、C 1-C 6鹵基烷氧基、C 1-C 6鹵基烷基胺基、C 1-C 6羥基烷基胺基、(C 3-C 6環烷基)羰基胺基、-NR bR c、-NR bCOR c、-NR bC(O)OR c、-SO 2R b、-C(O)R b、-C(O)OR b、-NR bSO 2R c及-CONR b1R c1； Cy 4選自由以下組成之群：含有1或2個選自N、O或S之雜原子的飽和或部分不飽和4至10員雜環烷基；C 6-C 10芳基及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基； Cy 4可任擇地經1至3個R 3b取代， R 3b為H、氘、鹵素、OH、CN、側氧基、NR bR c、C 1-C 6烷基；經氘取代之C 1-C 6烷基；C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基、C 1-C 6烷氧基或C 1-C 6鹵基烷氧基； R b及R c各自獨立地為H或C 1-C 6烷基；以及 R b1及R c1中之一者為H或C 1-C 6烷基，且R b1及R c1中之另一者為H、C 1-C 6烷基、經NR bR c取代之C 1-C 6烷基或經C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基。
  2. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於在上式I中， 係選自由以下組成之群： 、 、 、 、 、 及 ，其中該R 1彼此相同或不同。
  3. 如請求項2之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於在上式I中， 為 或 ，其中該R 1彼此相同或不同。
  4. 如請求項3之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於各R 1獨立地選自由以下組成之群：H、F、Br、Cl、I、CN、OH、OCH 3、胺基、甲基胺基、二甲基胺基、乙基胺基、乙醯基胺基、甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基、甲基、乙基、乙烯基、乙炔基、環丙基、環丁基、環戊基、苯基、苯氧基、苯甲氧基及苯基胺基。
  5. 如請求項4之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於在同一環上取代之二個R 1中之一者為H且另一者不為H。
  6. 如請求項4之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於在同一環上取代之二個R 1均為H。
  7. 如請求項2之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於在上式I中， 為 、 或 。
  8. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於R'及R''各自為H或C 1-C 3烷基，且R'及R''可任擇地與其所連接之碳原子一起形成C 3-C 4環烷基。
  9. 如請求項8之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於在式I中， 為 、 或 ，且R'''為甲基或乙基。
  10. 如請求項9之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於該化合物為由以下式IA表示之一化合物： [式IA] 其中A、Z 1、Z 2、Z 3及B如請求項1中所定義。
  11. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於A為Cy 1。
  12. 如請求項11之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 1為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N及S之雜原子的5或6員雜芳基。
  13. 如請求項12之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於A為Cy 1，且Cy 1為苯基、萘基、噻吩基或吡啶基。
  14. 如請求項11之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 1具有任擇地經1至3個R 2a取代之以下環結構中之任一者： 。
  15. 如請求項11之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 1可任擇地經1至3個R 2a取代，且各R 2a獨立地選自由以下組成之群：F、Cl、Br、I、OH、CN、SF 5、-Si(CH 3) 3、CH 3SO 2-、甲基、乙基、丙基、異丙基、CF 3、CHF 2、CH 2F、NH 2、CH 3NH-、(CH 3) 2N-、甲氧基、乙氧基、OCF 3、OCHF 2、OCH 2F、環丙基、環丁基、環戊基、-CF 2CH 2F、 、 、 、 、 、 及 。
  16. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於A為Cy 1-Y-Cy 2。
  17. 如請求項16之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於 Cy 1為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N及S之雜原子的5或6員雜芳基； Y為O或一直接鍵；以及 Cy 2為C 6-C 10芳基、與C 3-C 5環烷基稠合之苯基；或含有1或2個選自N及S之雜原子的5或6員雜芳基。
  18. 如請求項17之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於 Cy 1為苯基，且Cy 2為苯基、吡咯基、吡唑基、噻吩基、吡啶基或2-側氧基-1,2-二氫吡啶基，或 Cy 1為噻唑基、噻吩基或吡唑基，且Cy 2為苯基、2,3-二氫茚基或雙環[4.2.0]辛-1,3,5-三烯基。
  19. 如請求項17之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Y為一直接鍵。
  20. 如請求項16至19中任一項之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 1-Y-Cy 2具有任擇地經R 2a及R 2b取代之以下環結構中之任一者： 。
  21. 如請求項16之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於 Cy 1任擇地經一個R 2a取代，其中R 2a選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、胺基、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6烷氧基及C 1-C 6鹵基烷氧基；以及 Cy 2任擇地經1至3個R 2b取代，其中R 2b選自由以下組成之群：H、鹵素、OH、CN、側氧基、NR bR c；C 1-C 6烷基；經鹵素、CN、OH、NR bR c或C 1-C 6烷氧基取代之C 1-C 6烷基；任擇地間雜有1至3個氧原子及/或氮原子之C 1-C 6烷基；及經羥基-(C 1-C 6烷基)胺基-取代之C 1-C 6烷基。
  22. 如請求項21之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於R 2a為H。
  23. 如請求項21之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於 R 2a為H；以及 各R 2b獨立地選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、側氧基、胺基、CH 3NH-、(CH 3) 2N-、(CH 3) 2NCH 2-   甲基、乙基、氰基甲基、羥基甲基、胺基甲基、CH 3NHCH 2-、C 2H 5NHCH 2-及HOC 2H 4NHCH 2-。
  24. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於式I中之A選自以下結構： 。
  25. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於B為H、C 1-C 6烷基、C 1-C 6鹵基烷基、C 1-C 6羥基烷基、C 1-C 6烷氧基-C 1-C 6烷基或經NR bR c取代之C 1-C 6烷基。
  26. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於B為-(CH 2) o-Cy 3，且o為0或1。
  27. 如請求項26之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 3選自由以下組成之群：C 3-C 8環烷基、C 3-C 8環烯基；含有一個N、O或S之6員飽和或部分不飽和雜環烷基；橋連雙環C 5-8環烷基、C 6-C 10芳基；與含有一個N、O或S之5員雜環烷基稠合之苯基；含有1或2個選自N或S之雜原子之5或6員雜芳基；及含有1至3個N之9或10員雙環雜芳基。
  28. 如請求項27之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 3為C 3-C 6環烷基、C 3-C 6環烯基、四氫哌喃基、二氫哌喃基、噻烷基(thianyl)、1,1-二側氧基噻烷基、哌啶基、二氫吡啶基、四氫吡啶基、雙環[1.1.1]戊基、雙環[2.2.1]庚基、C 6-10芳基、噻吩基、噻唑基、吡唑基、吡啶基、嘧啶基、二氫異苯并呋喃基、吲哚基、吲唑基或苯并三唑基。
  29. 如請求項26之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 3具有任擇地經1至3個R 3a取代的以下環結構中的任一者： 。
  30. 如請求項26之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於R 3a選自由以下組成之群：H、F、Cl、Br、I、OH、CN、側氧基、甲基、乙基、胺基、CH 3NH-、(CH 3) 2NH-、1,1,1-三氟丙-2-基胺基、CH 3CONH-、(CH 3CO)(CH 3)N-、CH 3OCONH-、環丙基羰基胺基、羥基甲基、1-羥基乙基、2-羥基丙-2-基、甲氧基、乙氧基、異丙氧基、甲氧基甲基、2-甲氧基乙基、OCHF 2、OCF 3、CH 3SO 2-、CH 3CO-、CH 3SO 2NH-、-COOH、-COOC(CH 3) 3、-CONH 2、-CONHCH 3、-CONHC 2H 5、-CON(CH 3) 2、-CONHC 2H 4OCH 3及-CONHC 2H 4N(CH 3) 2。
  31. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於B為-(CH 2) o-Cy 3-W-Cy 4，且o為0。
  32. 如請求項31之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於 Cy 3為C 6-C 10芳基或含有1或2個選自N或S之雜原子之5或6員雜芳基； W為NH、C(O)或一直接鍵；以及 Cy 4選自由以下組成之群：含有1或2個選自N、O或S之雜原子的飽和或部分不飽和4至7員雜環烷基；C 6-C 10芳基及含有1至4個選自N、O及S之雜原子的5或6員雜芳基。
  33. 如請求項32之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 3為C 6-C 10芳基，Cy 4為含有1或2個選自N、O或S之雜原子的飽和或部分不飽和4至7員雜環烷基，且W為NH或C(O)。
  34. 如請求項32之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於W為一直接鍵。
  35. 如請求項32之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於 Cy 3為苯基或吡啶基；以及 Cy 4為氧呾基(oxetanyl)、四氫呋喃基、吡咯啶基、2-側氧基-吡咯啶基、哌啶基、𠰌啉基、咪唑啶基、2-側氧基-咪唑啶基、哌𠯤基、2-側氧基-哌𠯤基、六氫嘧啶基、2-側氧基-六氫嘧啶基、苯基、㗁唑基、異㗁唑基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、㗁二唑基、三唑基、四唑基、吡啶基或2-側氧基-吡啶基。
  36. 如請求項31之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於Cy 3-W-Cy 4具有任擇地經R 3a及R 3b取代之以下環結構中之任一者： 。
  37. 如請求項31之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於 Cy 3可任擇地經一或二個R 3a取代，其中R 3a為H、鹵素、OH或CN；以及 Cy 4可任擇地經1至3個R 3b取代，其中R 3b為H、氘、鹵素、OH、CN、側氧基、C 1-C 6烷基；經氘取代之C 1-C 6烷基；或C 1-C 6鹵基烷基。
  38. 如請求項37之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於 R 3a為H或F；以及 R 3b選自由以下組成之群：H、F、側氧基、甲基、乙基、CHF 2及CD 3。
  39. 如請求項31之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於B為以下結構中之任一者： H、CH 3、 。
  40. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其特徵在於該化合物係選自： 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 、 及 。
  41. 如請求項1之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該抗癌劑為選自由以下組成之群的任一者：化學抗癌劑、靶向抗癌劑、抗癌病毒、抗體治療劑、細胞治療劑及免疫檢查點抑制劑。
  42. 如請求項41之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該化學抗癌劑為選自由以下組成之群的任一者：烷基化劑、微管抑制劑、抗代謝物及拓樸異構酶抑制劑。
  43. 如請求項42之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該化學抗癌劑為選自由以下組成之群的任一者：甲基二(氯乙基)胺(Mechlorethamine)、環磷醯胺(Cyclophosphamide)、依弗醯胺(Ifosfamide)、黴法蘭(Melphalan)、氯芥苯丁酸(Chlorambucil)、噻替派(Thiotepa)、六甲蜜胺(Altretamine)、丙卡巴肼(Procarbazine)、硫酸布他卡因(Busulfan)、鏈佐黴素(Streptozotocin)、卡莫司汀(Carmustine)、洛莫司汀(Lomustine)、達卡巴嗪(Dacarbazine)、順鉑、卡鉑、奧沙利鉑(Oxaliplatin)、多西他賽(Docetaxel)、維爾邦(Velban)、安可平(Oncovin)、溫諾平(Navelbine)、氟尿嘧啶(Fluorouracil)、卡培他濱(Capecitabine)、阿糖胞苷(Cytarabine)、吉西他濱(Gemcitabine)、氟達拉賓(Fludarabine)、胺甲喋呤、培美曲塞(Pemetrexed)、6-硫代鳥嘌呤、巰基嘌呤、衣康汀(Hycamtin)、開普拓(Camptosar)、維派德(Vepesid)、太平洋紫杉醇、博萊杉(Blenoxane)、阿德力黴素(Adriamycin)、SN-38、阿黴素(Doxorubicin)及色魯比定(Cerubidine)。
  44. 如請求項41之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該靶向抗癌劑靶向任一選自由以下組成之群的蛋白質：mTOR、PI3K、EGFR、VEGFR、CD20、CD38、RNAK-L、BTK、Bcr-abl、PDGFR/FGFR家族、MEK、KRAS、ERK1/2、HER2/Neu、泛素、JAK、ALK、PARP、TGFβR、蛋白酶體、Bcl-2、C-Met、VR1、VR2、VR3、c-kit、AXL、RET、BRAF、泛RAF、SHP2、SRC、LCK、DNMT、CDK4/6、CDK9、BET、MDM2、IGF1/2或IGF1-R、ROS1、NTRK1、PIK、DHFR、泛Aurora、Aurora A、WEE1、HSP90、A3AR、EZH2、ARID1A、Chk1、ATR、HDAC1/3、Akt、PLK1、SUMO化相關蛋白質及STING。
  45. 如請求項44之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該靶向抗癌劑為選自由以下組成之群的任一者：雷帕黴素(Rapamycin)、西羅莫司(Sirolimus)、坦西羅莫司(Temsilorimus)、依維莫司(Everolimus)、地磷莫司(Ridaforolimus)、INK-128、艾培昔布(Alpelisib)、西妥昔單抗(Cetuximab)、曲妥珠單抗(Trastuzumab)、帕妥株單抗(Pertuzumab)、吉非替尼(Gefitinib)、厄洛替尼(Erlotinib)、奧希替尼(Osimertinib)、拉澤替尼(Lazertinib)、帕尼單抗(Panitumumab)、阿西替尼(Axitinib)、樂伐替尼(Lenvatinib)、貝伐單抗(Bevacizumab)、雷莫蘆單抗(Ramucirumab)、阿柏西普(Aflibercept)、利妥昔單抗(Rituximab)、奧比珠單抗(Obinutuzumab)、達雷木單抗(Daratumumab)、德諾單抗(Denosumab)、依魯替尼(Ibrutinib)、達沙替尼(Dasatinib)、尼羅替尼(Nilotinib)、伊馬替尼(Imatinib)、伯舒替尼(Bosutinib)、高倫替布(Galunisertib)、瓦妥色替(Vactosertib)、富巴替尼(Futibatinib)、尼達尼布(Nintedanib)、舒尼替尼(Sunitinib)、索拉非尼(Sorafenib)、卡博替尼(Cabozantinib)、瑞戈非尼(Regorafenib)、馬賽替尼(Masitinib)、司馬沙尼(Semaxanib)、替沃紮尼(Tivozanib)、凡德他尼(Vandetanib)、帕佐泮尼(Pazopanib)、達拉非尼(Dabrafenib)、索妥昔布(Sotorasib)、達格昔布(Adagrasib)、JDQ443、MRTX1133、優立替尼(Ulixertinib)、阿法替尼(Afatinib)、拉帕替尼(Lapatinib)、來那替尼(Neratinib)、來那度胺(Lenalidomide)、伊沙佐米(Ixazomib)、蘆可替尼(Ruxolitinib)、來他替尼(Lestaurtinib)、帕瑞替尼(Pacritinib)、曲美替尼(Trametinib)、考比替尼(Cobimetinib)、司美替尼(Selumetinib)、貝美替尼(Binimetinib)、艾樂替尼(Alectinib)、勞拉替尼(Lorlatinib)、克卓替尼(Crizotinib)、維納妥拉(Venetoclax)、貝西替尼(Bemcentinib)、吉列替尼(Gilteritinib)、塞爾帕替尼(Selpercatinib)、普拉替尼(Pralsetinib)、恩拉非尼(Encorafenib)、維羅非尼(Vemurafenib)、貝伐拉非尼(Belvarafenib)、RMC-4630、巴普非布(Batoprotafib)、WH-4-023、奧拉帕尼(Olaparib)、拉唑帕尼(Talazoparib)、尼拉帕尼(Niraparib)、瑞卡帕尼(Rucaparib)、阿紮胞苷(Azacitidine)、地西他濱(Decitabine)、瓜達西汀(Guadecitabine)、阿貝力布(Abemaciclib)、利波西利(Ribociclib)、帕泊昔布(Palbociclib)、CDN、SB11285、賴特基布(Rineterkib)、瑞普替尼(Repotrectinib)、特潑替尼(Tepotinib)、阿佐馬林(Alrizomadlin)、JQ1、NVP-ADW742、杜維昔布(Duvelisib)、伊比替尼(Irbinitinib)、達魯舍替(Danusertib)、MK-1775、AMG-900、BIIB021、瑞維新(Reversine)、MLN-7243、ABT-737、MK-5108、GSK-343、2-D08、SCH-900776、恩替司他(Entinostat)、卡非佐米(Carfilzomib)、阿托昔布(Apitolisib)、伊巴替布(Ipatasertib)、伏拉塞替(Volasertib)、AT-7519、胺甲喋呤、渥曼青黴素(Wortmannin)、ERAS-007、PYR-41、MLN4924、RO-5503781、MK-8242、SAR-405838、CGM097、DS3032b、雷克塔西汀(Lactacystin)、二硫龍(Disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(Epigallocatechin-3-gallate)、馬瑞佐米(Marizomib)、奧普洛佐米(Oprozomib)、迪蘭佐米(Delanzomib)、埃普黴素(Epoxomicin)、MG132、β-甲基丁酸β-羥酯(Beta-hydroxy beta-methylbutyrate)、硼替佐米(Bortezomib)、納維克拉斯(Navitoclax)、那波拉非尼(Naporafenib)、PF-07284892、TNO155、赫司沛啶(Hesperadin)、LY3295668、陶紮色替(Tozasertib)、阿諾替布(Azenosertib)、ZNL-02-096、RP-6306、GSK-1520489A、BIIB028、MPC-3100、PU-H71、Debio093、SNX-5422、AUY922、KF-26777、MRS-545、CAY10498、DZNep、EPZ005687、EI1、GSK126、UNC1999、他澤司他(Tazemetostat)、西奈芬淨(Sinefungin)、GSK-343、大衛汀(Davidiin)、CID9549553、SRA737、V158411、PF-477736、AZD7762、普瑞替布(Prexasertib)、貝佐替布(Berzosertib)、加塞替布(Gartisertib)、色拉瑟替(Ceralasertib)、帕比諾他(Panobinostat)、莫塞諾他(Mocetinostat)、曲古黴素A (Trichostatin A)、CBUD‑1001、阿貝司他(Abexinostat)、VQD-002、哌立福新(Perifosine)、米替福新(Miltefosine)、MK-2206、AZD5363、利戈色替(Rigosertib)、I-BET 151、I-BET 762、OTX-015、TEN-010、CPI-203、CPI-0610、奧林酮(Olinone)、RVX-208、ABBV-744、LY294002、AZD5153、MT-1、MS645、芬妥木單抗(Figitumumab)、美卡舍明(Mecasermin)、rhIGF-1、BI 885578、布帕利塞(Buparlisib)、考班昔布(Copanlisib)、達托里昔布(Dactolisib)、艾德昔布(Idelalisib)、帕薩利司(Parsaclisib)、帕克薩昔布(Paxalisib)、他司利塞(Taselisib)、贊德昔布(Zandelisib)、伊納沃利昔布(Inavolisib)、AZD4573、阿圖昔布(Atuveciclib)、VIP152、A-1592668、JSH-150、SLS009、羅斯維汀(Roscovitine)及DMXAA。
  46. 如請求項41之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該抗癌病毒為塔里穆尼拉赫韋克(Talimogene Laherparepvec)。
  47. 如請求項41之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該抗體治療劑為選自由以下組成之群的任一者：西妥昔單抗、曲妥珠單抗、帕妥株單抗、帕尼單抗、利妥昔單抗、達雷木單抗、德諾單抗、替伊莫單抗(Ibritumomab)、托西莫單抗(Tositumomab)、本妥昔單抗(Brentuximab)、奧伐木單抗(Ofatumumab)、奧比珠單抗、耐昔妥珠單抗(Necitumumab)、貝伐單抗、雷莫蘆單抗、納武單抗(Nivolumab)、派立珠單抗(Pembrolizumab)、阿特珠單抗(Atezolizumab)、度伐魯單抗(Durvalumab)及伊匹單抗(Ipilimumab)。
  48. 如請求項41之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該細胞治療劑為選自由以下組成之群的任一者：替沙津魯(Tisagenlecleucel)及阿基侖賽(Axicabtagene Ciloleucel)。
  49. 如請求項41之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該免疫檢查點抑制劑為選自由以下組成之群的任一者：抗CTLA-4抗體、抗PD-1抗體、抗PD-L1抗體、抗PD-L2抗體、抗B7-H4抗體、抗HVEM抗體、抗TIM3抗體、抗GAL9抗體、抗LAG3抗體、抗VISTA抗體、抗KIR抗體、抗BTLA抗體及抗TIGIT抗體。
  50. 如請求項49之用於預防或治療癌症之藥學組成物，其中該免疫檢查點抑制劑為選自由以下組成之群的任一者：伊匹單抗、派立珠單抗、納武單抗、測米匹單抗(Cemiplimab)、阿特珠單抗、阿維魯單抗(Avelumab)及度伐魯單抗。
  51. 如請求項1之藥學組成物，其特徵在於該癌症係選自由以下組成之群：胰臟癌、肺癌、結腸直腸癌、膽道癌、多發性骨髓瘤、黑色素瘤、子宮癌、子宮頸癌、子宮內膜癌、甲狀腺癌、慢性淋巴球性白血病、急性骨髓性白血病、膀胱癌、尿道上皮癌、胃癌、頭頸部鱗狀細胞癌、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、食道癌、肝細胞癌、乳癌、卵巢癌、前列腺癌、神經膠母細胞瘤、腎癌及肉瘤。
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