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TWI337604B - Pyrrolioone derivatives as maob inhibitors - Google Patents

Pyrrolioone derivatives as maob inhibitors Download PDF

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TWI337604B
TWI337604B TW092125735A TW92125735A TWI337604B TW I337604 B TWI337604 B TW I337604B TW 092125735 A TW092125735 A TW 092125735A TW 92125735 A TW92125735 A TW 92125735A TW I337604 B TWI337604 B TW I337604B
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TW
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phenyl
compound
oxapyrrolidin
alkyl
doc
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TW092125735A
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TW200408624A (en
Inventor
Iding Hans
Jolidon Synese
Krummenacher Daniela
Maria Rodriguez-Sarmiento Rosa
William Thomas Andrew
Wirz Beat
Wostl Wolfgang
Wyler Rene
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
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Description

1337604 玖、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明有關消旋或鏡像異構純吡咯啶基衍生物，其製 備方法，包㈣等衍生物之醫藥組合物及其在預防和治療 疾病上之用途。 更特別地，本發明有關式I之化合物 R3
其中 Q為=N-或=C(R24)-; X-Y為-CH2，CH2-、-CH=CH-或-CH2-O-;
R、R丨.1和Ri·2各自獨立選自由氩、商素、由素KM 基、氰基、（car氧基或齒素-(Ci_C6)戈氧基組成之 群； R21、R22和R23各自獨立選自由氫和鹵素組成之群. R24為氫、鹵素或甲基； R3為-NHR6 ; R4為氫；及 R6 為-C(0)H、-C(〇HC|-C3)-烷基、C(0)-卣素、(C|C3)烷基、 -(:(0)0((:,-(:3)-烷基、·ί：(〇)ΝΗ2 或 _S〇2_(Ci_C3)·烷基； 以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物。 甚更特別地，本發明有關式P之化合物 8781 l.doc 1337604
(η 其中 R1為鹵素、函素-(CVc」—* ^ 素-(c,符坑氧基元基WC㈣氧基或由 揭互選自由氫和函素組成之群； R2丨、R22、R23和 R24各自 R3 為-NHR6 ; R4為氫； R6為，C0-(C「C3)-燒基或·叫瓜心·燒基；及 η為 0、1、2或 3 ; 以及其個別異構物 '消旋或非消旋混合物。 頃發現式I和I*化合物以及其個別異構物、消旋或非消旋 混合物（其後稱：活性化合物）為選擇性單胺氧化酶Β抑制劑。 【先前技術】 單胺氧化酶（MAO，EC 1.4.3.4)為含黃素酵素，負責内生 單胺神經傳遞素如多巴胺、企清素、腎上腺素或正腎上腺 素及少數胺類，例如苯乙胺以及多種非自然生物胺之氧化 去胺基作用。酵素以不同基因編碼[Bach等人，Pr〇c. NaU.
Acad. Sci. USA 85: 4934-4938 (1988)]及不同於組織分布、 結構和受質特異性之兩種形式ΜAO-A和MAO-B存在。 Μ AO-Α對血清素' 八巴胺、腎上腺素和正腎上腺素具有更 高之親和力；而MAO-B之天然受質為苯乙胺和酪胺。多巴 878ll.doc 1337604 胺被認為由兩種異構物氧化。MAO-B廣泛分布於一些器官 中，包括腦[Cesura 和 Pletscher，Prog. Drug Research 38: 171-297 (1992)]。腦MAO-B活性似乎隨年齡增加《此增加被 歸咎於與老化有關之神經膠瘤病[Fowler等人，J. Neural. Transm· 49: 1-20 (1980)]。此外，MAO-B活性更顯著高於阿 茲海默氏症病人之腦中[Dostert等人，Biochem. Pharmacol. 38: 555-561 (1989)]及頃見其高度表現於環老人斑之星型細 胞中[Saura等人，神經科學70: 755-774 (1994)]。在本文内 ，因為初級單胺由MAO之氧化去胺化作用產生Nh3、酸和 H2〇2 ’所以具建立或潛在毒性之藥劑經建議有使用選擇性 MAO-B抑制劑以治療癡呆症和帕金森氏症之原理^ 之抑制導致降低多巴胺之酵素性去活化及因此延長神經傳 遞素在與多巴胺有關神經元中之有效性。與年齡和阿兹海 默氏症及帕金森氏症有關之退化過程亦可歸咎於因為货加 MAO活性之氧化應力及其後由MAO-B增加之h2〇2形成。因 此，MAO-B抑制劑可由降低腦中形成氧基和升高單胺量而 作用。 給予上述神經學障礙中MAO-B之暗示，有著相當的興趣 以得到允許控制此效素活性之有效和選擇性抑制劑。—些 已知MAO-B抑制劑之藥理學例如討論於Bentu0_Ferrer等人 [CNS藥物6: 217-236 (1996)]。雖然不可逆和非選擇性ma〇 抑制劑活性之主要限制為需要觀察膳食預防措施，因為办 攝入膳食酪胺時，有誘導高血壓危機之危險，以及與其他 藥療交互作用之潛在性[Gardner等人，L CHn PsyehiaM' 878ll.doc 1337604 99-104 (1996)]，此些有害事件在可逆和選擇性MA〇抑制劑 ，特別是MAO-B上較不擔心。因此，對MA〇_B抑制劑之需 要為其具高度選擇性及無對酵素具低選擇性之不可逆ma〇 抑制劑之有害副作用。 【發明内容】 採用在此所用之一般術語之以下定義，不管是否問題之 術浯單獨或經組合。需註記，如用於本規格和隨附之申請 專利範圍，單數「a」、「an」和「thej包括複數形式，除非 文内另有說明。 「（c ^c：6)-烷基」一詞在本說明書中指具1至6個碳原予之 直鍵或分支飽和烴殘基’如甲基、乙基、正丙基、異丙基 、正丁基、第二丁基、第三丁基及類似物，較佳地具1至3 個碳原子。於是，「（C^C3)-烷基」一詞指具丨至3個碳原子 之直鏈或分支飽和烴殘基。 「鹵素」一 έ可指氟、氣、>臭和琪。 「鹵素-(CrC6)-烷基」或「面素氧基」分別指 在任何位置上以如在此界定之一或多個齒素原子取代之如 在此界定之低碳烷基殘基或低碳烷氧基殘基。南素烷基殘 基之實例包括，但不限於1，2-二氟丙基、u-二氣丙基、三 氣甲基' 2,2,2·三氟乙基、2,2,2-三氣乙基和丨丄丨·三氟丙基 及類似物。「函素烷氧基」包括三氟甲氧基。 「（CrC6)-燒氧基」指殘基-0-R，其中R為如在此界定之 低碳烷基。烷氧基之實例包括，但不限於甲氧基、乙氧基 、異丙氧基及類似物。 878 丨丨.doc -10- 1337604 其中-Χ-Υ-為-CH2-CH2-或-CH=CH-。 在具體實施例中，本發明提供式！化合物，其中r|、」 和R丨、自獨立選自由氩、齒素、甲基、齒素甲基、氛基、 甲氧基或㈣甲氧基組成之群。在另—個具體實施例中， 本發明提供式I化合物，其中Ri、r1、r1.2為由素，例如氟 ，例如 2,4’6-三乳、2,4,5_ 三氟、2,3,6_ 三氟、2,3,4_ 三氟或 3,4,5· 三氟。在另-個具體實施例中，本發明提供幻化合物，其 中R1.2為氩及Ri和Ri.i各自獨立選自由氫、齒素、烷 基、由素-(cvq)-燒基、氰基、（Cl_C6)_燒氧基或函素_(c心_ 燒氧基組成之群H個具體實施例中，本發明提供式： 化合物，其中Rl.2為氣及R>Rl.,各自獨立選自由自素和 (G-C：6)-烷基組成之群。在另一個具體實施例中，本發明提 供式1化合物，其中Rl.2為氫，R1.1為齒素及R1為^素和 (q-C6)-烷基。在另一個具體實施例中，本發明提供式丨化合 物，其中R、Rl.2為氫及Rl為函素、（C&)-燒基、由素 κ6)-垸基、氰基、（Ci_c6)·炫氧基或齒素_(C|_C心完氧基 。在^一個具體實施例中，本發明提供式〗化合物，其中Rll 和R為氫及R1為鹵素、甲基 '鹵素甲基、氰基、甲氧基或 卣素甲氧基。在另-個具體實施例中，本發明提供式工化合 ，其中R1·1和RU為氫及Rl為氟，例如2_氣、氣或心氣， 乳’例如3-氣，甲基’例如4·〒基，由素〒基，例如3·三氟 甲基，氰基、f氧基，例如2·甲氧基、3砰氧基或4_甲氧基 :齒素甲氧基，例如3-三氟f氧基。在另一個具體實施例 本發明提供式I化合物，其中Rl、rLI*r1·2為氫。 87811.doc •12- 1337604 在另一個要素中，本發明提供式i化合物，其中、R22 和R23為氫。 在另一個要素中’本發明提供式〗化合物，其中KM為氫。 在另—個要素中，本發明提供式I化合物，其中R3為_Nhr6 ，其中 R6為-C(0)H、-C(0)-CH3、-C(0)-CH2F、-c(0)- CHF2 ' -C(0)-CF3、-C(0)0-CH3、-c(o)-nh2或-so2-ch3。 在個要素中，本發明提供式I化合物，其中化合物具（s)_ 組態。 在一個要素中，本發明提供式〖化合物，其中9為=c(r24)_ ，其中R24為氫，X-Y為-ch2-0- ; W.ArU為氫；Rl為氫或 鹵素；R21、R22和 R23為氫；_NHR6; R4為氫；及 R64 _c(〇)H 、-C(0)-(CrC3)-烷基、烷基、_c(〇)〇(CrC3)_ 烷基、-C(0)NH2或-SOHC^-C3)-烷基。在另一個要素中，本 發明提供式I化合物，其中Qg=c(R24)_，其中R24為氫，χ_γ 為-CH2-0- ; R1’1和R1·2為氫；Ri為氩或③素；r21、^和… 為氫；R3為-NHR6 ; R4為氫；及 R6為 c(〇)H、_c(〇)_CH3、 -C(0)-CH2F、-C(0)-CHF2、_c(0)-CF3、7C(0)0-CH3、 -C(0)-NH2或-S02-CH3。 式I化合物之實例包括以下化合物 (RS)-N-U-[4-(3-氟笮氧基）-苯基]·5_氧吡咯啶_3•基卜乙醯 胺， (S)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-笨基]_5_氧吡咯啶_3·基卜乙醯胺， (R)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基卜5_氧吡咯啶_3_基卜乙醯胺， (RS)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）·苯基]·5_氧吡咯啶_3_基卜甲醯 878Il.doc •13· 1337604 胺， (S)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-甲醯胺， (R) -N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜甲醯胺， (RS)-{l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-胺甲酸甲 酯， (RS)-{l-[4-(3 -氣+氧基）-苯基]-5 -氧p比嘻淀-3-基}-脉， (RS)-N-{l-[4-(3 -氟节氧基）-苯基]-5 -氧ρ比p各淀-3-基}-甲績 醯胺， - (S) -2-氟-Ν-{1-[4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5 -氧ρ比p各淀-3-基}-乙 S盛胺， (S)-2,2-二 |t-N-{l-[4-(3 -氟节氧基）-苯基]-5 -氧 ι^(：ρ各咬-3-基} -乙酿胺^ (S)-2,2,2-三氟-N-{ 1-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙酿胺* (RS)-N-{l-[4-(4-氣卞氧基）-苯基]-5 -氧说鳴淀-3-基}-乙酿 胺， (R) -N-{l-[4-(4 -款节氧基）-苯基]-5 -氧p比哈淀-3-基}-乙醯胺， (S) -N-{l-[4-(4 -氣节氧基）-苯基]-5 -氧p比p各咬-3-基}-乙酿胺， (RS)-N-{l-[4-(4-氟辛氧基）-苯基]-5 -氧p比ρ各淀-3-基}-甲醯 胺， (尺5)-1^-[1-(4-爷氧基苯基）-5-氧ρ比17各咬-3-基]-乙酿胺， (RS)-N-{l-[4-(2-氟节氧基）-苯基]-5 -氧ρ比鳴咬-3-基}-乙酿 胺， (RS)-(E)-N-(l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙晞基]-苯基卜5-氧吡咯啶 87811.doc -14- 1337604 -3-基）-乙酿胺， (RS)-N-(l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-基）-乙醯胺， (RS)-N-{l-[6-(4-氟苄氧基）-吡啶-3-基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙醯胺， (S)-N-{l-[4-(3-氣芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜乙醯胺， (S)-N-{l-[4-(2,6 -二敦节氧基）-苯基]-5 -氧p比p各咬-3-基}-乙 S备胺， (S)-N-{5 -氧- l- [4-(2,4,6 -三氣节氧基）-笨基]-p比哈淀-3-基}-乙醯胺， (S)-N-{l-[4-(3-甲氧基芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜乙 醯胺， (S)-N-{5-氧-l-[4-(4-三氟笮氧基）-苯基]-吡咯啶-3-基}-乙醯 胺， (S)-N-{l-[4-(4-甲基芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙醯 胺及 (S)-N-{l-[4-(3_i基+乳基）-苯基]-5 -氧β比洛淀-3-基}-乙酿 胺。 在另一個具體實施例中，本發明提供製備式I化合物之方 法，包括將式II化合物
87811.doc -15 - 1337604 與異氰酸酯或式Z-C(0)-(CrC3)-烷基、Z_C(0)_函素_(CrC3) 坑基、Z-C(〇)〇(C|-C3)-炫基或Z-SOdCi-C〕)-炫*基之臨基供 給劑反應’其中Z為活化基，例如函素或酸酐。 圖式1顯示式I化合物之主要途徑。中間物和HIa可與純 亞甲基丁二酸IV在自801至20(TC範圍之溫度下反應。 式Va化合物可由威廉生氏-醚合成法烷化，使用未取代或 經取代之笮基衍生物，選自苄基自化物 '甲苯績酸鹽、甲 基％ Si鹽（甲績酸鹽）和三氟甲基績酸鹽（三氟甲績酸鹽）。可 用之鹼例如醇化物或碳酸鹽如碳酸鈉、鉀或铯。較佳溶劑 之實例包括低碳醇類、乙腈或低碳酮類在自2〇°c至迴流溫 度範圍之溫度下。 另一個途徑為光延-耦合反應：視情況經取代苯甲醇與式 Va化合物在惰性溶劑例如乙越或四氫咬喃中，使用二燒基 偶氮二叛酸酯在膦例如三丁基或三苯基膦存在下反應。Va 化合物之水解可由本質上已知之方法進行，如在酸性條件 ’例如以鹽酸或驗性條件，例如氫氧化链、納或钾在醇類 和水為溶劑之混合液中水解。 式II和Ila化合物可自式v酸衍生物獲得，由碳至氮原子之 親核性遷移，由霍夫曼或可提爾斯（Curtius)重组法，經形成 對應異氰酸鹽。異氰酸鹽其後直接由水性酸處理，生成式 II之胺。中間物異氰酸鹽以合適醇處理，得到式na之經保 護胺基衍生物。以異氰酸鹽之處理而言，選定之醇類生成 作為胺保護基之典型胺甲酸酯，如第三丁氧基談基、；氧 基羰基或築基甲氧基羰基β其裂解成胺依循著文獻中熟知 878ll.doc -16· 1337604 之實驗程序，生成式II化合物。 進一步轉化成式II化合物可由標準#呈皮 K昂進行，如與活化醯 基衍生物如驢基函化物或酸奸反應，或由與酸之縮合反應 ，使用例如碳化二亞胺為縮合試劑，或㈣氰酸鹽反應。一 在式I或Ila化合物中，其中_χ_Υ·具·CH2_〇_之意義，視情 況取代芊基殘基可作為可由氫解作用裂解之短暫基。生成 之式Via和VIb化合物然後可由不同苄基在前述條件下再烷 化。如熟諳技藝者已知，此方法僅可能在以下條件，即R6· 和PG(保護基）在氫解和烷化反應之前述反應條件下為穩定 之代表基。 圖式1
COOH
HO
coo烷基 烷化反應
V >
水解反應
8781 l.doc •17- 1337604
製備式I化合物之另一種方法包含芳基錫烷類[Lam等人， Tetrahedron Lett. 43: 3091 (2002)]、芳基蝴酸酯類[Lam等人 ，Synlett 5: 674 (2000); Chan等人，Tetrahedron Lett. 39: 2933 (1998)]或芳基鹵化物[Buchwald等人，J. Amer. Chem. Soc. 118: 7215 (1996)]與對應吡咯啶酮之交耦合反應（圖式2)。 圖式2
其中LG為脫離基’例如鹵素，例如c卜Br或I或SnR34B(〇H)2 及R”為-NHR6或烷氧基羰基。 與本發明一致，製備其中攻-丫為—匚％·。-之式in化合物， 即式nib化合物之可能性經示於圖式3 ··式χπ中間物可經含 對取代脫離基之式X][芳族硝基化合物以式X芊基醇之親核 性取代作用來獲得。對位置之脫離基可例如為鹵素（F、Ο 、Br、I)、甲笨磺酸鹽、甲磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽。此些取 878Il.doc -18 * 1337604 代反應可以純物質或在惰性溶劑如甲笨或二甲苯中進疒 較佳之反應溫度在自5(TC至150X：範圍内。或者，式χπ化 合物可由威廉生氏-醚合成法製備，自對式χιν硝基酚和式 XIII之笮基鹵化物、甲苯磺酸鹽、曱磺酸鹽或三氟甲磺酸鹽 開始。可用之驗例如醇化物或碳酸鹽（碳酸鈉、鉀或絶）。較 佳之溶劑包括低碳醇類、乙腈或低碳酮類在自2〇°c至迴洋 溫度範圍之溫度下。另一個途徑為笮基醇類與式對硝某 盼類之光延-耦合反應》反應如常在惰性溶劑例如乙趟或四 氣咬喃中’使用一燒基偶亂·一叛S旨在麟：，例如三丁美咬 三苯基膦存在下完成。 式XII之關鍵中間物經還原成式Illb胺基化合物，使用觸 媒氫化反應例如使用鉑在碳上為觸媒，在低碳醇類、乙酸 乙酯或四氩呋喃中。替代法為硝基由金屬如鐵、錫或辞在 酸性溶媒如稀鹽酸或乙酸中還原。金屬亦可由金屬鹽例如 氣化錫（II)置換》 圖式3
其中LG為脫離基例如鹵素、OTf等，及Y為脫離基例如由素 87811.doc • 19- 1337604 和OTf等或OH (供光延-耦合反應）β 製備其中-X-Υ-為-CH=CH-(亦即式IIIc化合物）或其中 -X-Y-為-CH^CH2-(亦即式IIId化合物）之式ΙΠ中間物可由 示於圖式4之程序製備。式χνΠ中間物可由式χν之视情況 取代芳族醛與二垸基_(4_硝基芊基）膦酸酯在鹼例如氫化鈉 存在下之晞化反應來獲得，生成對應之式xvn硝基烯。 式xvii之關鍵中間物可選擇性經還原成式111(^之胺基烯 ，由金屬或金屬鹽例如氣化錫（11)或由觸媒氫化反應，例如 使用鉑在碳上為觸媒，以低碳醇類、乙酸乙酯或四氫呋喃 為落劑。式Vlld之胺基衍生物可自式χνΠ之硝基衍生物或 自式IIIc之胺基烯由氫化反應，使用鈀在碳上為觸媒，在低 碳醇類、乙酸乙酯或四氫呋喃為溶劑中獲得。 圖式4
式I化合物亦可以光學純形式存在。分成正相反物可根據未 質上已知之方法作用，較佳地在以式V化合物開始之合成早 期’與光學活性胺例如（+)·或㈠-丨·苯乙胺或（十卜或㈠-卜笨乙 8781 l.doc -20- 知形成鹽及非鏡像異構鹽由區分結晶法分開 對掌輔助物質例如（+).或㈠_2_ 丁醇、（+).或（小^乙= (+)-或（-)-薄荷腦衍生化及非鏡像異構產物由層析法和/ j 0日3法刀開及其後裂解與對掌輔助物質之鍵結，戈在最s 步恭時’由層析法在對掌相上分開式i鏡像異構物。再者， 式I化合物亦可自鏡像純中間物自生物轉形得到，例如由式
Va酷由酵素例如自柱狀念珠菌之膽硬脂酶水解。以期測^ 得到吡咯啶酮衍生物之絕對組態，純非鏡像異構鹽或衍2 物可由傳統分光法分析，以χ_光分光法在單結晶上為特別 合適之方法》 式I化ό物正如上述而為單胺氧化酶β抑制劑及可用於治 療或預防其中ΜΑ〇_Β抑制劑會有利之疾病。此些包括急性 和k性神經障礙、認知障礙及記憶短缺。可治療之神經障 礙例如為神經系統之重傷或慢性退化過程，如阿茲海默氏 症、其他類型之癡呆、最小認知損傷或帕金森氏症。其他 指徵包括精神疾病如抑鬱、焦慮、驚懼攻擊、社交恐懼、 精神分裂症、飲食和代謝障礙如肥胖以及預防和治療由酗 酒、尼古丁和其他上癮藥物誘導之脫瘾症候群。其他可治 療之指徵為由癌症化學療法（W0 97/33,572)、報償缺乏症候 群（W0 〇 1/34,172)所致之周邊神經痛或多發性硬化（w〇 96/40,095)之治療》 式I化合物特別有用於治療和預防阿茲海默氏症和老人 庭呆症。 化合物之藥理活性使用以下方法測試： 1337604 編碼人類MAO-A和ΜAO-B之cDNA經短暫轉移感染至 EBN A細胞，使用由Sc hi aeger和Christensen戶斤述之程序[細胞 技術15·· 1-13 (1998)]。轉移感染後，細胞藉Polytron均質機 在含0.5 mM EGTA和0.5 mM苯甲績酿氟之20 mM Tris HC1 緩衝液，pH 8.0中均質。細胞膜由離心在45,000 χ g下及以 含0.5 mM EGTA之20 mM Tris HC1緩衝液，pH 8.0潤洗2次步 驟後得到，細胞膜最後再懸浮於以上緩衝液及一部份存於 -80°C下直至使用。 1^1八0-八和14八0-8酵素活性在96-格盤上分析，使用調適自 Zhou和Panchuk-Voloshina所述方法之分光光度分析法[分析 生物化學253: 169-174 (1997)]。簡言之，一部份膜在含有不 同濃度化合物之0· 1 Μ磷酸鉀緩衝液，pH 7.4中在37°C下培 養3 0分鐘。其後，酵素反應由加入]VIA0受質路胺與1單位/ 毫升辣根過氧化酶（羅氏生物化學物）和8〇 μΜ N-乙酿基 -3,7-二羥基啡咩畊（Amplex Red ’分子探針）一起開“。樣品 進一步在37 C下在最後體積200微升中培養30分鐘及吸光 值然後在5 7 0奈米下使用分光最大板閱讀機（分予裝置）測定 。背景（非特異）吸光值在對MAO-A之10 μΜ克洛吉林 (clorgyline)或對ΜΑ0-Β之L-抑鬱基劑（L-deprenyl)存在下測 定。ICw值自抑制曲線’使用二重複之9種抑制劑濃度，由 調適數據至4參數邏輯方程式，使用電腦程式測定。 本發明化合物為特異之MA0-B抑制劑。較佳式I化合物之 ICw值在上述分析法中在1 μΜ或更少，典型地0丨μΜ或更少 及理想地0.02 μΜ或更少之範圍測定<» 878ll.doc -22- ，式I化口物可作為藥劑，例如以醫藥製備物之形式。酱藥 製備物可口服投藥’例如以錠劑、塗布鍵劑、藥囊、硬和 权明膠膠囊H乳化液或懸浮液之形式。然而，投藥 亦可直腸施用’例如以栓劑之形式或腸外，例如以注 液之形式。 ' 义1化S物可與產生醫藥製備物之醫藥上惰性、無機或有 機載劑-起加工。乳糖、玉米澱粉或其衍生物、滑石、硬 月酸或其鹽及類似物可例如作為如此鍵劑、塗布鍵劑、藥 囊和硬明膠膠囊之載劑。軟明膠膠囊之合適載劑例如為植 物油、壌、脂防、半固體和液體多元醇及類似根據活 性物質之本質’然而在軟明膠膠㈣中，並不常需要栽劑 。產生溶液和糖漿之合適載劑例如為水、多元醇、蔗糖、 轉化糖、葡萄糖及類似物《佐劑如醇類、多元醇、甘油、 植物油及類似物可用於式丨化合物水溶性鹽之注射水溶液 ，但通常不需要。栓劑之合適載劑例如為天然或硬化油、 蠟、脂肪、半液體或液體多元醇及類似物。 此外，醫藥製備物可含有防腐劑、溶化劑、安定劑、濡 濕劑、乳化劑、甜味劑、著色劑、香味劑、改變滲透壓之 鹽、緩衝劑、掩蓋劑或抗氧化劑。其亦可含有其他治療上 有價值之物質》 如前述，含有式I化合物和醫藥上惰性賦形劑之藥劑亦為 本發明之目的物，如產生如此藥劑之方法，其包括將一或 多種式I化合物及在需要時，一或多種其他治療上有價值之 物質與一或多種治療惰性載劑一起帶入蓋倫劑量形式。 878ll.doc -23- 1337604 劑量可在廣限度内變化及當然地，將調適至各特殊例之 個別需要。通常，口服或腸外投藥之有效劑量在〇 〇卜20毫 克/公斤/天間，而0.1-10毫克/公斤/天之劑量為全部所述指 徵中較佳的。重70公斤成人之每天劑量於是落於每天 0.7-1400毫克，較佳地每天7至7〇〇毫克間。 【實施方式】 以下實施例經提供以說明本發明。其應不認為以限制本 發明範疇，但僅為其代表。「RT」簡寫指「室溫」。 實施例1 : (RS)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基卜苯基]_5_氧吡咯啶 -3-基卜乙酿胺 a) (RS)-1-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡洛咬_3_幾酸 18.8克（94.4毫莫耳）4-芊氧基苯胺與12 28克（94.4毫莫耳） 亞甲基丁二酸混合。固體混合物經熱至13〇。〇。20分鐘後， 熔融的物質固化。冷卻後，生成之固體以乙酸乙酯磨濕， 生成28.26克（96¾理論值）(1^)-1-(4-节氧基苯基）-5 -氧I»比哈 啶-3-羧酸為灰色固體。MS: m/e=311 (M)+。 b) (RS)-l-[4-节氧基）-苯基]-5-氧p比洛咬幾基氣 9.50克（30.5玄莫耳）(118)-1-[4-(3-节氧基）-苯基]-5-氧1»比哈 啶-3-羧酸在100毫升二氣甲烷之懸浮液以13.3毫升（183毫莫 耳）硫醯氣在RT下處理18小時。實驗繼續後，反應混合液在 減壓下蒸發至乾涸，然後殘留物在甲苯中分散及再蒸發至 乾涸，定量性生成（RS)-l-[4-芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-碳 基氣為黃色固體，其經用於下一步驟，而無進一步純化和 特性化。 878ll.doc -24- 1337604 〇(Κ^)-[1-(4-苄氧基苯基）_5_氧吡咯啶_3_基]-胺甲酸第三丁酯 〇·20克（〇·6毫莫耳）(rs)-1-(4-笮氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-幾·基氣在12毫升甲苯之溶液經冷至及加入〇 〇58克（0.9 宅莫耳）疊氮化鈉。反應混合液經溫至RT及攪拌繼續丨小時 。其後混合液經熱至8CTC，加入丨.88毫升（20毫莫耳）第三丁 醇及攪拌繼續1小時。實驗繼續後，混合液經冷卻，以乙酸 乙酉旨稀釋及連續以飽和碳酸氩鈉溶液、水和鹽水萃取。有 機層在硫酸鈉上脫水及在減壓下蒸發，生成粗化合物為棕 色固體。為著純化，得到之物質在矽膠上層析，使用正己 院和乙酸乙酯之2 : 1混合液為離析液。得到〇. 13克（55%理 論值）(RS)-[1-(4-苄氧基苯基）-5-氧吡咯啶-3-基]-胺甲酸第 三丁酯為白色固體。MS: m/e=400 (M+NH4)+。 d) (RS)-[ 1-(4-經基苯基）-5-氧ι»比咯淀-3-基]-胺甲酸第三丁酯 82毫克（0.2毫莫耳）(RS)-[ 1-(4-芊氧基苯基）-5-氧吡咯啶 -3-基]-胺甲酸第三丁酯在2毫升THF之溶液在7毫克鈀在碳 上（10%)存在下在常壓和RT下氩化18小時。實驗繼續後，反 應混合液在二鈣石（Dicalit)上過濾，然後在減壓下蒸發。得 到粗（RS)-[ 1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-基]-胺甲酸第三丁 g旨為無色油，其直接用於下一步驟，而無進一步純化和特 性化。 e) (RS)-{l-[4-(3 -氟节氧基）-苯基]-5 -氧p比洛咬-3-基}-胺甲 酸第三丁酯 62毫克（0.21毫莫耳）粗（RS)-[l-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶 -3-基]-胺甲酸第三丁酯在3毫升2-丁醇之溶液以0.031毫升 87811.doc -25- 1337604 (0.23¾莫耳）3-氟卞基溴和59毫克（〇‘42毫莫耳）碳酸鉀處理 及混合液在50°C下揽掉18小時。實驗繼續後，反應混合液 以乙酸乙醋稀釋及以水萃取。有機層在硫酸鈉上脫水及在 減壓下蒸發。為著純化，得到之物質在矽膠上層析’使用 正己烷和乙酸乙酯之2 : 1混合液為離析液^得到6丨毫克（72% 理論值）（RS)-{l-[4-(3-氟苄氧基）_笨基]_5_氧吡咯啶3基卜 胺甲§父第二丁 S旨為白色固體。MS: m/e=4〇l (μ+Η)+。 f) (RS)-4-胺基-1-[4-(3 -氟节氧基）_笨基]比洛咬_2_酮氫氣鹽 49毫克（0,12毫莫耳）(RS)-{l-[4-(3-氟苄氧基）·苯基]_5-氧 吡咯啶-3-基}-胺甲酸第三丁酯在1毫升二氧六園之溶液以 0.10毫升鹽酸（37%)處理。黃色溶液經溫至45乞下丨小時β實 驗繼續後’反應混合液在減壓下蒸發及固體殘留物以乙鍵 磨濕。過濾和乾燥後，得到33毫克（79%理論值）(RS)-4-胺基 -1-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-2-酮氩氣鹽為白色固體。 MS: m/e=301 (M+H)+。 g) (RS)-N- {1-[4·(3-^节氧基）_苯基]-5 -氧p比洛咬-3-基}-乙 醯胺 25毫克（0.07毫莫耳）(RS)-4-胺基-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基] -吡咯啶-2-酮氬氣鹽在I毫升二氣甲烷之溶液以22微升（0.16 毫莫耳）三乙胺處理及冷至〇°C »在此溶液中，加入6微升 (〇.〇8毫莫耳）乙醯氯及在〇°C下攪拌繼續30分鐘。實驗繼續 後，反應混合液以2毫升氫氧化銨溶液處理，有機層經分開 ，其後在硫酸鈉上脫水及在減壓下蒸發。為著純化，得到 之物質在矽膠上層析，使用二氣甲烷和甲眸之95 : 5混合液 87811.doc •26· 1337604 為離析液。得到20毫克（78%理論值）（RS)-N-{l-[4-(3-氟笮氧 基）-私基]-5-氧p比各咬-3-基}•乙驢胺為白色固體MS: m/e= 343 (M + H)+。 實施例2 : (S)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]_5-氧吡咯啶-3-基}-乙醯胺 a) (RS)-l-(4 -我基本基）-5 -乳p比**各咬-3 -叛酸 在金屬盤中，257.0克（2.355毫莫耳）4-胺基酚和301.75克 (2‘32毫莫耳）亞甲基丁二酸以固體形式混合。以金屬杓攪拌 後’混合液在加熱板上小心加熱。在11 (M20°C下，在沸騰 下開始放熱反應及同時溫度升至1501，反應物質轉成黃褐 色固體。沙狀產物在1-2小時内靜置冷至RT。粗（RS)-1-(4-經基苯基）-5-氧吡洛啶-3-幾酸經進行下一步驟，而無進一步 純化和特性化。 b) (RS)-1-(4-羥基苯基）-5·氧吡咯啶-3-羧酸甲酯 在裝有迴流冷凝管、溫度計和機械攪拌器之1 〇升4-頸燒 瓶中’粗（RS)-1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸經溶於 5000毫升曱醇、24毫升濃硫酸和400毫升2,2-二甲氧基丙烷 之混合液及在迴流下攪拌2小時。實驗繼續後，反應溶液由 蒸餾降至其一半體積’然後轉至2〇升容器。在40。(：下攪拌 ’加入2500毫升水/冰（1 :丨）之混合液。結晶立即開始，及 馬上在過濾漏斗上回收細白色結晶β其以總量2〇〇〇毫升冷 水清洗直至濾液變成無色和中性。自過濾漏斗之壓好且預 乾產物在減壓下乾燥’生成980克（84%理論值，2步驟） (RS)-l-(4-：^基苯基）·5·氧比咯啶·3·幾酸甲酯為白色固體； 878ll.doc -27· 1337604 MS: m/e=234 (M+H)+ ° C) (R)-1-(4_羥基笨基）-5_氧吡咯啶-3-羧酸甲酯及（S)-l-(4-羥 基笨基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸 50.22克（213.5毫莫耳）(RS)-丨-(4·羥基苯基）_5_氧吡咯啶_3_ 羧酸曱酯（98% HPLC)在500毫升環己烷之懸浮液經適度攪 ， 拌°藉加入2.0升0.1 Μ氯化鈉、50 mM硫酸鎂、3 mM磷酸鉀 緩衝液，pH 6‘0 ’形成乳化/懸浮液及再調至pH 6.0。溫度設 在30°C。水解由加入201毫克自柱狀念珠菌之膽硬脂酶開始 | 及pH保持在6.0 ’在適度授拌下由控制性加入〇 1 n NaOH溶 液（pH恆定）。在總消耗1016毫升滴定劑（過夜：48.6%轉換率） 後’反應混合液以3.5升和2x2.5升二氣曱烷及其後以3.5升 乙乙醋萃取。合併之·一氣甲燒層在硫酸納上脫水、蒸發 及在^^中乾燥，得到22.5克（95.6毫莫耳；44.8%)(11)-1-(4-經基苯基）-5-氧p比哈咬-3-幾酸乙g旨之白色結晶；純度：HPLC :>99% ;光學完整性：96.3% e.e. ; [a]D =-27.7。（c=1.02 ;
EtOH) ; MS: 235.1。 邏 水層以32%鹽酸調至pH 2.2及以3χ3·5升乙酸乙酯萃取。 合併之有機層在硫酸鈉上脫水、蒸發及在HV中乾燥，得到 ， 21.9克（99.0毫莫耳；46.4%)(5)-1-(4-羥基苯基）_5_氧吡咯啶 ; -3-羧酸；純度：HPLC: >99%;光學完整性：99.1%ee; [a]D =25.4。（c=l.〇5 ; EtOH) ; MS: 221.1 ° d) (S)-1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯 26克（1 Π.5毫莫耳）(S)-1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶_3·羧 酸、0.66毫升硫酸和1〇〇毫升二甲氧基丙燒在7〇〇毫升之混合 878U.doc • 28 - 1337604 液經熱至迴流3小時。實驗繼續後，反應混合液經降至其體 積之4/5 ’然後殘留物在攪拌下加至冰和水之混合液。沉殿 之產物在過滤漏斗上收集，以冷水清洗及最後在高真空中 乾燥，生成23.7克（86%理論值）（3)-1-(4-羥基苯基）_5-氧峨洛 啶-3-羧酸甲酯為白色固體；MS: m/e=234 (M-H)+ ;光學完 整性：97.4% e.e.。 e) (S)-l-[4-(3-氟爷氧基）-苯基]-5-氧p比略咬-3-幾酸甲g旨 14.23克（110.6毫莫耳）3-氟苯甲醇和27.19克（108.8毫莫耳) 三苯基膦在150毫升四氫呋喃之溶液在5〇分鐘内在氮氣壓 與0°(：下經逐滴加至23.65克（100.5毫莫耳）（3)-1-(4-幾基苯 基）-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯和21.62克（100.5毫莫耳）偶氮二 羧酸二異丙酯在200毫升四氩呋喃之溶液。混合液靜置溫至 RT及攪拌繼續18小時《實驗繼續後，混合液在減壓下蒸發 。固體殘留物在400毫升乙醚中磨濕，留下白色固體，主要 由產物和三苯基膦氧化物組成。過濾後，固體物質在丨〇〇毫 升冷甲醇中磨濕，生成23.5克（68%理論值-氟苄 氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-羧酸甲酯為白色固體[MS: m/e=344 (M+H)+]與少量三苯基膦氧化物和肼二羧酸二異丙 醋一起。 f) (S)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5·氧p比咯咬_3_幾酸 25.61克（74.6毫莫耳）甲醋（5)_1-[4_(3_氟苄氧基）_苯基]·5_ 氧吡咯啶-3-羧酸甲酯在650毫升二氧六園之溶液以175毫升 鹽酸（37%)處理。混合液在密閉燒瓶中在5〇它下加熱μ小時 。實驗繼續後，溶液在減壓下蒸發，生成粗酸為黃色固體 87811.doc -29- 1337604 。為著純化’粗酸在〇°C下在50毫升乙酸乙酯中磨濕。固體 在過滤漏斗上收集及然後在高真空中乾燥，生成20.3克 (82%理論值）(S)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基>5_氧吡咯啶-3-羧 酸為黃色固體；MS: m/e=330 (M+H)+。 g) (S)-4-胺基- l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-吡哈啶_2_酮氫氯鹽 20.0克（61毫莫耳）(S)-l-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5-氧吡咯 啶-3-羧酸在300毫升二氧六園之溶液以6.7毫升（61毫莫耳） N-甲基嗎淋處理《其後，反應混合液經冷至_8。匚及加入8. ^ 4 毫升（61毫莫耳）氣甲酸異丁酯。攪拌5分鐘後，加入7 98克 (121毫莫耳）疊氮化鈉在40毫升水之溶液，同時溫度升至〇°c 。在0°C下攪拌70分鐘後，懸浮液在二鈣石上過濾。濾液以 700毫升甲苯稀釋及轉至分液漏斗❶有機層經分開，然後以 250毫升飽和碳酸氩鈉溶液2次及飽和氣化鈉溶液2次清洗 。其後’有機層在硫酸鈉上脫水及在加入4〇〇毫升甲苯後， 溶劑和殘留之異丁醇經蒸發至約350毫升之體積。溶液經逐 漸熱至80°C及保持在此溫度下70分鐘。冷卻後，中間物異 氫酸酯之溶液經濃縮至約300毫升及逐滴加至25.4毫升鹽酸 (37%)在100毫升二氧六園之溶液，同時熱至45°c。最後， 完全添加後，溫度經升至6(TC下卜】、時及氫氣鹽已開始沉;殿 。混合液經冷至0°C及形成之固體物質在過濾漏斗上收集。 以第三丁基甲基醚清洗後’產物在高真空下乾燥。得到14 6 克（71%理論值）（S)-4-胺基-l-[4-(3-氟笮氧基）-苯基]-吡咯啶 •2_酮氫氣鹽為白色固體。MS: m/e=3〇l (M+H)+。 h) (S)-N-{l-[4-(3-氟苄氧基）·苯基]_5·氧吡咯啶_3_基卜乙醯胺 87811.doc • 30- 1337604 在颡似迷於實施例lg)之方式中，（s)-4胺基_1-[4_(3·氟芊 氧基）-苯基]-吡咯啶_2_酮氫氣鹽之乙醯化反應，生成s)_N_ U_[4-(3-氟笮氧基）-苯基]-5_氧吡咯啶胃3_基}•乙醯胺為結晶 白色固體。MS: m/e=343 。 貫施例3 .(幻4_{1_[4_(3_氟笮氧基）_笨基]_5·氧吡咯啶_3_ 基}-乙醯胺 )(R) 1 [4-(3-氟节氧基）-苯基]-5-氧υ比洛咬_3-幾酸甲g旨 在類似述於實施例2幻之方式中，（R)_i_(4•羥基苯基 氧吡咯啶-3-羧酸曱酯[實施例2〇]與3_氟苯甲醇之烷化反應 生成芊氧基）-苯基]-5-氡I»比洛咬-3-複酸甲S旨 為白色固體；MS: m/e=344 (Μ+Η)+。 b) -氟节氧基）-苯基]-5 -氧υ比洛咬·3·幾酸 在類似述於實施例2f)之方式中，（r)_卜[4-(3-氟芊氧基）_ 苯基]-5-氧吡咯啶_3·羧酸甲酯以鹽酸（37%)在二氧六圜之水 解作用’生成（R)-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶_3-羧 酸為白色固體；MS: m/e=330 (M+H)+。 0 (R)-4-胺基-1 -[4·(3-氟苄氧基）-苯基]•吡咯啶-2-酮氫氣鹽 在類似述於實施例2g)之方式中，（R)-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧〇比哈啶-3-叛酸之可提爾斯重組法，生成（r)_4-胺 基-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-2-酮氫氣鹽為白色固體 ；MS: m/e=301 (M+H)+ 0 d) (R)-N-{l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜乙醯胺 在類似述於實施例lg)之方式中，（R)-4-胺基-1-[4-(3-氟芊 氧基）-苯基]•吡咯啶-2-酮氩氯鹽之乙醯化反應，生成（R)_N- 8781 l.doc -31 · 1337604 {^[4-(3-氟笮氧基）_笨基]_5_氧吡咯啶-3_基卜乙醯胺為結晶 白色固體；MS: m/e=343 (M+H)+。 實施例4 : (RS)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶 -3-基卜甲醯胺 190毫克（1.9毫莫耳）乙酸酐和108毫克（2.3毫莫耳）甲酸之 品合液在0°C下製備，然後熱至6CTC下2小時。冷至RT後， 溶液在加入215毫克（0,7毫莫耳）(RS)-4-胺基-l-[4-(3-氟芊氧 基）-苯基]-吡咯啶_2-酮[實施例1 f)]在2毫升二氯甲烷之溶液 前’以1毫升無水四氩呋喃稀釋（胺自對應氫氯鹽在以三乙 胺處理及自二氣甲烷和水中萃取後得到）。形成之懸浮液經 攪拌1小時。實驗繼續後，反應混合液以二氣甲烷稀釋及以 水清洗2次》有機層經分開，在硫酸鈉上脫水及蒸發。得到 126毫克（54%理論值）(rS)-N-{1-[4-(3-氟芊氧基）·苯基]-5-氧 比咯啶-3-基卜甲醯胺為白色固體；MS: m/e=329 (M+H)+。 實施例5 : (S)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3· 基}-甲醯胺 在類似述於實施例4之方式中，（S)-4-胺基-1-[4-(3-氟芊氧 基）-苯基]-吡咯啶酮[實施例2g)]之醯化反應，生成（S)-N-{l-[4-(3-氟苄氧基）·苯基μ5_氡吡咯啶_3_基卜甲醯胺為白色 半固體^量^/^理論值）；！^:!^^〗〗”?^!·!)、 實施例6 : (R)-N-{l-[4-(3-氟苄氧基）_苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-甲醯胺 在類似述於實施例4之方式中，（R)_4_胺基_ι_[4-(3-氟苄氡 基）-苯基]-吡咯啶-2-酮[實施例3c)]之醯化反應，生成（R)-N- 87811.doc •32- 1337604 U-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5·氧吡咯啶_3_基卜甲醯胺為白色 半固體（產量94%理論值）；MS: m/e=329 (Μ+Η)+。 實施例7 : (RS)-{i-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜胺甲酸甲酯 250毫克（〇·74毫莫耳）(rS)-4_胺基-l-[4-(3-氟芊氧基）-苯 基]-吨p各啶-2-酮氫氯鹽[實施例if)]在12毫升二氣甲烷之溶 液經冷至〇t及連續以226微升（1.6毫莫耳）三乙胺和64微升 (〇·8毫莫耳）氣甲酸甲酯處理。混合液靜置溫至RT及攪拌1 小時。實驗繼續後，加入二氣甲烷和水至反應混合液中。 有機層經分開，在硫酸鈉上脫水及蒸發。得到203毫克（76% 理論值）(RS)-{1·[4·(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜 胺甲酸甲酯為白色固體；MS: m/e=359 (Μ+Η)+。 實施例8 : (RS)-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜脲 250毫克（0.74毫莫耳）(RS)-4-胺基-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯 基]-吡咯啶-2-酮氫氯鹽[實施例if)]在2毫升N，N-二甲基曱 酷胺之溶液經冷至〇eC及連續以386微升（2.2毫莫耳）Ν·乙基 二異丙基胺和307微升（2.2毫莫耳）三甲基矽烷基異氫酸酯 處理。混合液靜置溫至RT及攪拌4小時。實驗繼續後，反應 ί昆合液在減壓下蒸發。紅色殘留物經溶於二氣甲燒及有機 層以水清洗。分開有機層和在硫酸鈉上脫水後，其經蒸發 得到紅色油。為著純化，粗產物在矽膠上層析，使用二氣 甲烷和甲醇之95 : 5至90 : 10混合液為離析液之梯度。此外 ’層析後產物以乙酸乙酯和碳酸氫鈉在RT下磨濕。得到1 53 8781 丨doc -33- 1337604 毫克（60%理論值）（RS)-{l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯 啶-3-基卜脲為白色固體；MS: m/e=344 (M+H)+。 實施例9 : (RS)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶 -3 -基}-甲績酿胺 250毫克（0.74毫莫耳）(RS)-4-胺基-l-[4-(3-氟芊氧基）-笨 基]-吡咯啶-2-酮氫氣鹽[實施例if)]在8毫升二氣甲烷之溶 液經冷至0°C及連續以226微升（2_2毫莫耳）三乙胺和64微升 (2.2毫莫耳）甲磺醯胺處理。混合液在〇°c下攪拌3〇分鐘。實 驗繼續後，反應混合液以水清洗2次，有機層經分開及在硫 酸鈉上脫水。溶劑蒸發後，粗產物在矽膠上層析，使用二氣 甲烷和甲醇之98 : 2混合液為離析液。得到235毫克（84。/〇理 論值）(RS)-N-{l-[4-(3-氟节氧基）-苯基]_5_氧p比洛症_3-基}· 甲績醯胺為白色固體；MS: m/e=377 (M-H)+。 實施例10 : 〇)-2_氟-Ν-{1-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯 症-3-基}-乙酿胺 100毫克（0.3毫莫耳）(S)-4-胺基_ΐ-[4·(3-氟芊氧基）-苯基]- ρ比洛呢-2-嗣氫氣鹽[實施例2g)]在〇 3毫升Ν Ν_二甲基甲醯 胺之;谷液經連續以1 〇〇微升（〇6毫莫耳）Ν-乙基二異丙基胺 和55微升（0.6毫莫耳）氟乙酸甲酯處理。生成之黃褐色懸浮 液經熱至50 C下18小時。實驗繼續後，反應混合液經蒸發 ，其後殘留物經溶於二氣甲烷及溶液以1毫升鹽酸（1 Ν)清洗 。有機層經分開，在硫酸鈉上脫水及蒸發。為著純化，粗 產物在矽膠上層析，使用二氣甲烷和甲醇之98 : 2混合液為 離析液。得到30毫克（28。/。理論值）（S)_2·氟·Ν_ {〖^(3·氟芊 87811.doc •34· 1337604 氧基）-苯基]-5-氧咐哈啶_3_基卜乙醯胺為白色固體；ms: m/e = 378 (M+NH4)+。 實施例11 : (S)-2,2-二氟_Ν_{1·[4·(3·氟芊氧基）·苯基]_5_氧 峨洛啶-3-基卜乙醯胺 103¾克（0.3爱莫耳）(s)_4_胺基·[心(3·氟芊氧基）_苯基]-吡咯啶-2-酮氫氣鹽[實施例2§)]在〇 5毫升N，N二甲基甲醯 胺之溶液經連續以180微升（1.〇毫莫耳川_乙基二異丙基胺 、20微升（0.3毫莫耳）二氟乙酸和1〇2毫克（〇3)毫莫耳四氟硼 酸〇-(苯并二唑·1·基卜n，n，n，，n，·四甲基錁（丁BTU# rt下處 理及其後，攪拌6小時。實驗繼續後，反應混合液在減壓下 蒸發》生成之殘留物經溶於3毫升二氣甲烷及溶液以1 5毫升 飽和碳酸氩鈉溶液和以15毫升鹽酸（〇1 N)清洗。有機層在 硫酸納上脫水及蒸發。為著純化，粗產物在矽膠上層析，使 用二氣甲燒和甲醇之98: 2混合液為離析液。得到21毫克（18% 理論值）（S)-2,2-二氟-N-{ 1-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯 淀-3-基卜乙醯胺為白色固體；ms: m/e= 396 (M+NH4)+。 實施例12 : (S)-2,2,2-三氟-Ν-{1-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧 p比〃各咬-3-基}-乙酿胺 10毫克（0.3毫莫耳）(S)-4-胺基-l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-〇比哈咬-2-酮氫氣鹽[實施例2g)]在2 5毫升二氯甲烷之溶液 經冷至0°C及連續以90微升（0.6毫莫耳）三乙胺和50微升 (0.33毫莫耳）三氟乙酸酐處理。反應混合液靜置溫至尺丁及在 總3.5小時内攪拌β實驗繼續後，反應混合液以2毫升二氣甲 烷稀釋。生成之溶液以2毫升水清洗2次，有機層經分開， 878ll.doc -35- 1337604 在硫酸鈉上脫水及蒸發。為著純化，粗產物在碎膠上層析 ，使用二氣甲烷和甲醇之98: 2混合液為離析液。得到6〇毫 克（51%理論值）⑻-2,2,2•三氟·Ν十糾3.敗亨氧基）.苯基] -5_氧吡咯啶-3-基卜乙醯胺為白色固體；ms: (m+nh4)、 實施例13 : (RS)-N-{l-[4-(4-氟-氧基）_苯基]·5_氧吡咯啶 •3·基卜乙酿胺 a) (RS)-l-[4-(4-氟芊氧基）-笨基]_5•氧吡咯啶羧酸甲酯 5.0克（21_3毫莫耳）(RS)小(4_經基苯基）5_氧吡咯咬士叛 酸甲醋[實施例2b)]在200毫升2· 丁醇之溶液以3 55毫升（276 毫莫耳）4-氟节基漠和5.88克（42.5毫莫耳）碳酸钾處理及混 合液在9〇t下攪拌3小時。實驗繼續後，反應混合液以乙酸 乙酯稀釋及以水萃取。有機層經分開，在硫酸鈉上脫水及 在減壓下蒸發。為著純化，得到之物質在矽膠上層析，使 用二氣甲烷和甲醇之98 : 2混合液為離析液。得到7丨8克 (98%理論值）(RS)-l-[4-(4-氟芊氧基卜苯基】氧吡咯啶_3_ 複甲S旨為白色固體；MS: m/e=344 (M+H)+。 b) (RS)-l-[4-(4-氣+乳基）-苯基]-5-氧0比哈淀·3·叛酸 7.12克（20.7毫莫耳）(1^)-1-[4-(4-氟芊氧基）_苯基]_5_氧(?比 咯啶-3-羧酸甲酯在10.3毫升氩氧化鈉（1…之懸浮液經製備 及加入四氩玦喃直至得到澄清溶液。混合液經熱至5〇t下i 小時。實驗繼續後，四氩呋喃在減壓下蒸發。得到之白色 懸浮液以水稀釋，然後過濾。白色產物以甲苯處理及在減 壓下蒸發以除去大部份水。共沸蒸餾經重複3次。得到5 78 87811.doc -36- 1337604 克（85%理論值）(RS)-l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶 -3-幾酸為白色固體。 c) (RS)-{l-[4-(4·氣芊氧基苯基卜5_氧吡咯啶_3_基卜胺甲 酸第三丁酯 ^^克丨^刀毫莫耳从尺…-丨吖^^-氟芊氧基卜苯基卜^氧吡 洛β -3-羧酸在70毫升四氫呋喃之溶液以176毫升（15 7毫莫 耳）Ν-甲基嗎啉處理。其後反應混合液經冷至_1(rc及加入 2.08毫升（15.7毫莫耳）氣曱酸異丁酯。攪拌3分鐘後，加入 2.06克（31.3¾莫耳）疊氮化納在1〇毫升水之溶液，而同時溫 度升至0°C。在0°C下攪拌45分鐘後，懸浮液以200毫升甲苯 稀釋及轉至分液漏斗。有機層以1000毫升飽和碳酸氫鈉溶 液2次及1〇〇毫升飽和氣化鈉溶液2次清洗。其後，有機層在 毛IL 納上脫水及溶劑經蒸發至約8 〇毫升之體積。溶液逐漸 ‘為至8 0 C及在此溫度下保持3 〇分鐘。其後，加入3 5.3毫升 (376毫莫耳）第三丁醇及混合液在8〇°c下攪拌18小時。然後 溶劑在減壓下除去’及殘留物在矽膠上層析，使用二氣甲 燒和甲醇之98 : 2混合液為離析液。得到4.82克（77%理論值） (RS)-{ 1-[4-(4-氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3·基}_胺甲酸第 二丁 醋為白色固體。MS: m/e=401 (M+H)+。 d) (RS)-4-胺基·-氧基）·苯基]•吡咯啶_2_酮氫氣鹽 在類似述於實施例lf)之方式中’（1^)_{1_[4_(4_氟芊氧基） -笨基]-5-氧咐咯啶_3_基卜胺曱酸第三丁酯在酸性條件下裂 解，生成（RS)-4-胺基·ΐ-[4·(4-氟苄氧基）-苯基]_吡咯啶_2_酮氫 氣鹽為白色固體（產量80%理論值）》MS: m/e=301 (Μ + Η)+。 8781 丨.doc -37· 1337604 e) (RS)-N-{l-[4-(4-氟节氧基）-苯基]-今-氧^»比洛咬-3-基}-乙 醯胺 在類似述於實施例lg)之方式中，（R)-4-胺基-l-[4-(4-氟芊 氧基）-苯基]-吡咯啶-2-酮之乙醯化反應，生成（rs)-N-{1-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜乙醯胺為白色固 體（產量 98%理論值）。MS: m/e=343 (M+H)+。 實施例14 : (R)-N- {1 -[4-(4·氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙醯胺及（S)-N-{l-[4-(4-氟芊氧基）-苯基 ]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙醯胺 0.25克（0,7毫莫耳）兩種鏡像異構物（rs)-N-{1-[4-(4-氟苄 氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜乙醯胺（實施例13)在製備型 對掌HPLC管柱（CHIRALPAK® AD，壓力：17巴，流速：35 毫升/分）上分開’使用庚垸和乙醇之4: 1混合液為離析液。 得到100毫克（39%理論值）第一離析之（r)-(+)-N-{1-[4-(4-氟 苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3_基卜乙醯胺[MS: m/e=343 (M++H)]及90毫克（35%理論值）後離析異構物之（S)-(-)-Ν-{1-[4-(4-氟芊氧基）·苯基卜5_氧吡咯啶_3_基卜乙醯胺[MS: m/e = 343 (M+H) + ]，各為白色固體β 實施例15 : (RS)-N-{l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶 -3-基}-甲酿胺 在類似述於實施例4a)之方式中，（RS)-4-胺基-l-[4-(4-氟 苄氧基）-苯基]•吡咯啶·2_酮氫氣鹽[實施例nd)]之乙醯化反 應’生成（RS)-N- {1 -[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基} -甲酿胺為白色固體（產量77.5%理論值）。MS: m/e=328 8781l.doc •38- 1337604 (M + H)+。 實施例16 : (RS)-N-[ 1-(4-芊氧基苯基）-5-氧毗咯啶-3-基]•乙 醯胺 a) (RS)-4-胺基-1-(4 -节氧基苯基）-P比哈淀-2-酮氮氣鹽 在類似述於實施例If)之方式中，（RS)-[l-(4-芊氧基笨基） -5-氧吡咯啶-3-基]-胺甲酸第三丁酯[實施例lc)]之第三丁氧 羰基裂解，生成（RS)-4-胺基-1-(4-笮氧基苯基）-吡咯啶-2-酮 氩氯鹽為白色固體（產量84%理論值）。 b) (RS)-N-[l-(4-节氧基苯基）-5-氧u比I»各淀-3-基]-乙酿胺 在類似述於實施例lg)之方式中，（RS)-4-胺基-1-(4-苄氧 基苯基）-吡咯啶-2-酮氫氯鹽之乙醯化反應，生成（rs)-N-[1-(4-芊氧基苯基）-5-氧叶b 11 各咬-3-基]-乙酿胺為白色固體（產量 21%理論值）》MS: m/e=325 (M+H)+。 實施例17 : (RS)-N-{卜[4-(2·氟芊氧基）_苯基]-5-氧吡咯啶 -3-基}-乙醯胺 a) (RS)-l-[4-(2·氟苄氧基）-苯基]氧吡咯啶-3-羧酸甲酯 在類似述於實施例13a)之方式中，（rs)-1-(4-羥基苯基）_5_ 氧吡咯啶-3-羧酸甲酯[實施例213)]與2_氟笮基溴，使用碳酸 絶為鹼，在RT下烷化反應，生成氟芊氧基卜苯基] -5-氧峨洛呢-3-羧酸甲酯為淡黃色固體（產量82〇/〇理論值）。 1?)(1^)-1-[4-(2-氟芊氧基）_苯基]-5_氧1}比哈咬_3-叛酸 在類似述於實施例l3b)之方式中，氟苄氧基) -苯基]-5-氧吡咯啶_3_羧酸甲酯之水解作用，生成（rs)。-[4-(2-氟卞氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶_3_羧酸為混白色固體（產 8781 l.doc -39· 1337604 量82%理論值）。 c) (RS)-4-胺基-1 _[4-(2 -氟苄氧基）-苯基]比ρ各咬_2__氫氣鹽 在類似述於實施例2g)之方式中，（rs)-i_[4-(2-氟芊氧基）- 苯基]-5-氧吡咯啶_3-羧酸之可提爾斯重組法及中間物異氰 酸酯之水解作用’生成（RS)-4-胺基-l-[4-(2-氟芊氧基）-苯基] 比Ρ各咬，2·酮氫氣鹽為白色固體（產量85%理論值）。MS: m/e=301 (M+H)+。 d) (RS)-N-{ l-[4-(2-氟节氧基）-苯基]-5-氧^比哈咬_3_基卜乙 醯胺 在類似述於實施例lg)之方式中，（RS)_4-胺基-l-[4-(2-氟 苄氧基）-苯基]-吡咯啶-2-酮之乙醯化反應，生成（rs)-N-{1-[4-(2-氟芊氧基）-苯基]-5-氧叶b哈啶-3-基}-乙醯胺為白色固 體（產量 98%理論值）。MS: m/e=343 (M+H)+。 實施例18 : (RS)-(E)-N-(l-{4-〇(3-氟苯基）-乙烯基]-苯基} -5-氧吡咯啶-3-基）-乙醯胺 a) (E)-l-氟-3-[2-(4-硝基苯基）乙烯基]-苯 677毫克氩化鈉（55%在油之懸浮液）在10毫升N，N-二甲基 甲醯胺之懸浮液經冷至〇°C。接著分批加入5.61克（20.5毫莫 耳）二乙基（4·硝基芊基）膦酸酯。反應混合液經靜置溫至rT 及攪拌1.5小時。其後，混合液經冷至-l〇°C及逐滴加入1.5 克（12.1毫莫耳）3-氟苯甲醛在5毫升N，N-二甲基甲醯胺之溶 液。攪拌在0°C下繼續30分鐘，然後在RT下。實驗繼續後， 加入冰和乙酸乙酯至反應混合液中。有機層經分開，在硫 酸鎂上脫水及在減壓下蒸發，生成粗結晶產物，其在自乙 87811.doc • 40 - 1337604 謎和庚燒之混合液再結晶後，得到2.4 1克（82%理論值）（E)-1 - 氟- 3-[2-(4-硝基表基）乙缔基]_苯為黃色固體；ms: m/e=243 (M)+。 b) (E)-4-[2-(3-氟苯基）·乙晞基卜苯基胺 2.41克（10毫莫耳）(£)-!_氟_3_[2_(4_硝基苯基）乙烯基]_苯 在25毫升乙酸乙酯之溶液以氬氣沖洗及其後，在RT和常壓 下氫化4小時’使用0.241克鉑在碳上（5%)為觸媒《實驗繼續 後’觸媒在二鈣石上濾掉及生成之溶液在減壓下蒸發。得 到之固體物質自乙醚和庚烷之混合液結晶，生成丨32克 (62.5%理論值）(E)-4-[2-(3-氟苯基）-乙晞基]-苯基胺為橘色 固體；MS: m/e=213 (M)+。 〇(1^)-(£)-1-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基卜苯基卜5_氧吡17各咬 -3-羧酸 600毫克（2.8毫莫耳）(E)-4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]•苯基胺. 和366毫克（2.8毫莫耳）亞甲基丁二酸之混合液經熱至13〇<^ 。1小時後，熔融之物質經冷至RT及其後，生成之固體以乙 酸乙酯磨濕，生成568毫克+ ^ + 氟苯基）-乙晞基]-苯基}-5-氧吡洛啶-3-幾酸為細黃色粉末 ;MS: m/e=324 (M-H)+。 d) (RS)-(E)-(l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基卜笨基卜5•氧p比呜^ -3-基）-胺甲酸第三丁酯 150毫克（0.46毫莫耳）(RS)-(E)-l-{4-[2-(3-氟苯基)_乙埽基] -苯基卜5-氧被洛咬-3-羧酸在2毫升四氫呋喃之溶液經冷至 -15°C及逐滴加入63毫克（0.46毫莫耳）氣甲酸甲酯。5分鐘後 878 丨丨.doc -41 · 1337604 ’加入60毫克（0.92毫莫耳）叠氮化鈉在0.5毫升水之溶液。混 合液在0 C下攪掉45分鐘，然後靜置溫至rt。加入甲苯及稀 釋之溶液以飽和碳酸氫鈉溶液清洗。有機層經分開，在硫 鎂上脫水及在減壓·下蒸發。殘留物經溶於5毫升甲苯及溶 液經溫至8 0 C。3 0分鐘後，加入1 · 1毫升（1.2毫莫耳）第三丁 醇及加熱繼續18小時。實驗繼續後，反應混合液經蒸發及 粗產物直接在石夕膠上層析’使用二氣甲炫> 和甲醇之9 5 : 5混 合液為離析液。自乙醚結晶後，得到1 〇4毫克（57%理論值） (RS)-(E)-(l-{4-[2-(3-^笨基）-乙埽基]-苯基卜5-氧u比洛咬_3-基）-胺甲酸第三丁酯為淡黃色固體；MS: m/e=397 。 e) (RS)-(E)-4-胺基-l-{4-[2-(3 -氟苯基）-乙缔基]_苯基卜?比哈 淀-2 -酮氫氯鹽 104 毫克（0.26 毫莫耳）(RS)-(E)-(l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯 基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-基）-胺甲酸第三丁酯在2.5毫升四 氫呋喃之溶液以192毫克鹽酸（37%)處理。混合液經溫至45»C 下2小時’然後在RT下攪拌18小時。產物部份自反應混合液 中沉澱，其經蒸發生成粗氫氣鹽。此自乙醚再結晶，得到 74毫克（85%理論值）(RS)-(E)-4-胺基-1- {4-[2-(3-氟苯基）-乙 缔基]-笨基}-p比洛咬-2-網氫氯鹽為白色固體；MS: m/e= 297 (M+H)+。 f) (RS)-(E)-N-(l-{4-[2-(3 -氟私基）-乙缔基]-苯基}·5·氧 p 比洛 淀-3-基）-乙酿胺 61 毫克（0.18毫莫耳）(RS)-(E)-4-胺基-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙晞基]-笨基}-吡咯啶-2-酮氫氣鹽在2.5毫升二氣甲烷之懸 8781l.doc -42- 1337604 浮液以45毫克（0.44毫莫耳）三乙胺處理。混合液經冷至〇°C 及其後，加入20毫克（0.26毫莫耳）乙醯氣。在〇°C下1小時後 ，混合液經靜置溫至RT及二氣〒烷稀釋。以水清洗後，有 機層在硫酸銕上脫水及蒸發。粗產物自乙鍵再結晶，生成49 毫克（78%理論值）（RS)-(E)-N-(l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]· 苯基}-5 -氧吡洛啶-3-基）-乙醯胺為淡棕色固體；MS: m/e=339 (M+H)+ » 實施例19 : (RS)-N-(l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡 咯啶-3-基）-乙醯胺 a) 4-[2-(3-氟苯基）·乙基]•苯基胺 在類似述於實施例18b)之方式中，（E)-l-氟-3-[2-(4-硝基 苯基）-乙晞基]·苯[實施例18a)]使用鈀在碳上（10%)氫化5小 時，及同時還原雙鍵，定量地生成4_[2_(3·氟苯基乙基卜 苯基胺為黃色固體。MS: m/e=2l5 (M)+。 b) 氟苯基）-乙基]_苯基卜5·氧吡咯啶_3•羧酸 在類似述於實施例18c)之方式中，4·[2_(3_氟苯基）·乙基]· 笨基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)-l-{4-[2-(3-氟苯基）- 乙基]-苯基卜5-氧吡咯啶-3-羧酸為淡棕色固體；MS: m/e= 326 (M-H)+ 〇 C) (RS)-(1-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-基）-胺甲酸第三丁騎 在類似述於實施例18d)之方式中，（Κ5)1{4 [2_(3_氟苯基) -乙基]-苯基}-5_氧吡咯啶_3_羧酸之可提爾斯重組法及中 間物異氰酸酿以第三丁醇處理，生成(1屮-[2-(3·氟苯基)- 87811.doc •43· 1337604 乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-基）-胺甲酸第三丁酯為混白色 固體（產量 3 6%理論值）；MS: m/e=399 (M+H)+。 d) (RS)-4-胺基- l- {4-[2-(3 -氟苯基）-乙基]-苯基}-p比ρ各淀-2- 酮氫氣鹽 在類似述於實施例18e)之方式中，第三丁氧基羰基由鹽 酸之裂解，生成（RS)-4-胺基-l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基} -吡咯啶-2-酮氫氣鹽為混白色固體（產量67.5%理論值）。MS: m/e=299 (M+H)+ ° e) (RS)-N-(l-{4-[2-(3-氟苯基）·乙基]-苯基}·5_氧吡咯啶-3- 基）-乙醯胺 在類似述於實施例18f)之方式中，（rs)-4-胺基-1-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-ρ比哈读：-2-綱之乙酿化反應，在乙醜中 結晶後生成（RS)-N-(l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]_苯基卜5-氧 吡咯啶-3-基）-乙醯胺為白色固體（產量85 6〇/〇理論值）。MS: m/e= 341 (M+H)+ 0 實施例20 : (RS)-N-{l-[6-(4-氟芊氧基）_吡啶·3·基]_5·氧吡 洛咬-3-基}_乙酿胺 a) 2-(4-氟节氧基）-5-硝基ρ比咬 在類似述於醫藥化學會刊33: 2087-2093 (1990)之方式中 ，4-氟笨甲醇而非苯甲醇，與2_氣_5•硝基吡啶反應，生成 2-(4-氟苄氧基）-5·硝基p比咬為黃色固體。 b) 6-(4-氟节氧基）-ι»比咬_3-基胺 0.70克（2.8宅莫耳）2-(4-亂爷氧基）_5•硝基吡啶和2 36克 (4.2毫莫耳)鐵粉在35毫升和〇.7毫升乙酸之混合液在迴流下 87811.doc • 44· 1337604 加熱4小時。實驗躧續後，反應混合液在劇烈攪拌下以水和 乙酸乙s旨處理，其後在二_石層上過遽。有機層經分開， 在硫酸鈉上脫水及在減壓下蒸發。得到〇 28克（45%理論值） 6-(4-氟下氧基卜吡哫基胺為綠色固體，其經進行下一步 鄉，而無進一步純化。 c) (RS)-l-[6-(4-氟芊氧基）·吡啶_3_基]-5_氧吡咯啶_3_羧酸 在類似述於實施例la)之方式中，6_(4_氟芊氧基）_吡啶_3_ 基胺與亞甲基丁二酸反應，生成（RS)小[6爷氟爷氧基卜比 哫-3-基]-5-氧吡咯啶羧酸為綠色固體（產量47%理論值）^ d) (RS)-4-胺基·卜[6‘(4_氟年氧基）”比啶·3·基卜比咯啶_2·明 二氫氣鹽 在類似述於實施例2g)之方式中，•氟苄氧基）_ 吡哫-3-基]-5-氧吡咯啶羧酸之可提爾斯重組法，及中間 物異氰酸醋之處理，生成（RS)-4.胺基小[6-(Ή氧基）-α比 啶-3-基]-吡咯啶·2_酮二氫氣鹽為淡黃色固體。 勾（RS)-N-{1-[6'(4-氟苄氧基）-吡啶-3-基]-5-氧吡咯啶-3-基} -乙醯胺 在類似述於實施例lg)之方式中，（RS)-4-胺基-1-[6~(4-氟 下轧基）·吡哽·3'基卜吡咯啶-2-酮二氫氣鹽之乙醯化反應， 生成（RS)-N-{丨.[6_(4_氟苄氧基）·吡啶·3·基卜％氧吡咯啶·3· 基}-乙酿胺為白色固體（產量37〇/〇理論值）；MS: m/e=344 (M+H)+。 贯施例21 (S)'N-{ l-[4-(3 -氯苄氧基）-苯基]_5-氧？比洛咬- 3· 基'卜乙醯胺 87811.doc -45· 1337604 a) (S)-N-[ 1-(4-羥基苯基）-5-氧吡咯啶·3-基]·乙醯胺 4.67克（13.6毫莫耳）(3)氺-{1-[4-(3-氟苄氧基）-苯基卜5_氧 咕洛咬-3-基卜乙醯胺在500毫升四氫呋喃之溶液在726毫克 把在碳上（10%)存在下在常壓和RT下氫化丨8小時β反應未完 成’觸媒在二鈣石上過濾及加入另726毫克鈀在碳上（10%) 。實驗繼續後，反應混合液在二鈣石上過濾，然後在減壓 下過/慮。彳于到粗（S)-N-[l-(4-#k基苯基）-5-氧υ比洛淀_3-基]_ 乙醯胺為混白色固體，其直接進行下一步驟，而無進一步 純化。MS: m/e=235 (M+H)+。 b) (S)-N-{l-[4-(3-氣苄氧基）-苯基]·5·氧吡咯啶_3-基}-乙醯胺 15宅克（0.064¾:莫耳）（S)-N-[l-(4-經基苯基）-5 -氧ρ比落咬 -3-基]-乙醯胺在30毫升丙酮之溶液以〇.〇1毫升（〇 〇74毫莫 耳）2-氣苄基溴和22毫克（0.067毫莫耳）碳酸絶處理及混合液 在4〇 C下攪拌4小時。實驗繼續後，反應混合液經過濾及蒸 發至乾涸。殘留物在矽膠上層析，使用二氣甲烷和甲醇之 19 : 1混合液為離析液。得到17毫克（72%理論值）(S)_N_ {l-[4-(3-氣笮氧基）·苯基]_5_氧吡咯啶·3·基卜乙醯胺為白色 固體。MS: m/e=359.3 (Μ+Η)+。 實施例22 : (S)-N-{l-[4-(2,6-二氟芊氧基）-苯基]-5-氡吡咯 吃-3-基}-乙酿胺 在類似述於實施例21b)之方式中，自（S)-N-[l-(4-羥基苯 基）-5-氧被咯啶-3-基]-乙醯胺[實施例21a)]開始，標題化合 物由與2,6-二氟芊基溴和碳酸铯在4〇°C下烷化過夜而製備 。產量85%理論值為白色固體。ms: m/e=361.3 (M+H)+ » 87811.doc -46- 只把例23 : (S)-N-{5-氧-l-[4-(2,4,6-三氟苄氧基）-苯基]-吡 咯啶-3-基}-乙醯胺 在類似述於實施例2lb)之方式中，自（s)-N-[ 1-(4-羥基苯 基）-5-氧吡咯啶_3_基]_乙醯胺[實施例2U)]開始，標題化合 物由與2,4,6-三氟芊基溴和碳酸絶在4〇°c下烷化過夜而製 備。產量53%理論值為白色固體。ms: m/e=379.4 (M+H)+。 贯把例24 : (S)-N-{l-[4-(3-甲氧基苄氧基）-苯基]_5-氧吡咯 咬-3-基}-乙酿胺 在類似述於實施例21b)之方式中，自（s)-N-[ 1-(4-經基苯 基）-5-氧吡咯啶-3_基卜乙醯胺[實施例2U)]開始，標題化合 物由與3-甲氧基芊基溴和碳酸绝在4〇〇c下烷化過夜來製備 。產量580/〇理論值為白色固體。ms: m/e=355.2 (M+H)+。 只犯例25 : (S)-N-{5-氧-l-[4-(4-三氟芊氧基）-苯基]•吡咯啶 -3-基}-乙酿胺 在類似述於實施例2lb)之方式中，自（s)-N-[ 1-(4-羥基苯 基）-5·氧说嗜·咬-3-基]-乙醯胺[實施例21a)]開始，標題化合 物由與三氟甲基）-苄基溴和碳酸絶在4(TC下烷化過夜來 製備。產量55%理論值為白色固體Q ms: m/e=393.3 (M + H)+。 實施例26: (S)-N-{l-[4-(4-甲基芊氧基）_苯基]-5-氧吡咯啶 •3-基}-乙醯胺 在類似述於實施例21b)之方式中，自（s)-N-[l-(4-羥基苯 基）-5-氧说洛咬-3-基]-乙醯胺[實施例21a)]開始，標題化合 物由與4-甲基辛基溴和碳酸绝在4〇°C下烷化過夜來製備。 產量83%理論值為白色固體。ms: m/e=339.1 (M+H)+。 87811.doc -47- 1337604 實施例27 : (S)_N_ { 氰基爷氧基）_笨基卜5_氧吡咯啶 ·3·基卜乙醯胺 在類似述於實施例21b)之方式中，自（S)-N-[l-(4-羥基苯 基）-5-氧p比嘻咬_3- 基]-乙醯胺[實施例21a)]開始，標題化合 物由與·3-(;臭甲基）_苯曱腈和碳酸铯在4〇艽下烷化過夜來製 備。產量91。/〇理論值為淡黃色固體。ms: m/e=350.3 (Μ+Η)+。 實施例A :錠劑 以下組成之鍵劑 以傳統方式產生： 毫克/錠劑 活性組份 100 粉末乳糖 95 白玉米澱粉 35 聚乙缔基咕哈咬綱 8 羧甲基澱粉鈉 10 硬脂酸鎂 2 錠總重 實施例B :錠劑 250 以下組成之錠劑以傳統方式產生 毫克/鍵劑 活性組份 200 粉末乳糖 100 白玉米澱粉 64 聚乙烯基吡咯啶酮 12 羧曱基澱粉鈉 20 8781l.doc • 48- 1337604 硬脂酸鎂 4 錠總重 400 實施例C :膠囊 以下組成之膠囊經產生： 毫克/膠囊 活性組份 50 結晶乳糖 60 微晶纖維素 34 滑石 5 硬脂酸鎂 1 膠囊填充重 150 具合適粒度之活性組份、結晶乳糖和微晶纖維素彼此經 均質混合'過篩及其後滑石和硬脂酸鎂經混合。最後混合 物經填入合適大小之硬明膠膠囊。 實施例D :注射液 注射液可具以下組成及以傳統方式製造： 活性組份 1.0毫克 1 N HC1 20.0微升 乙酸 0.5毫克 NaCl 8.0毫克 酚 10.0毫克 1 N NaOH 適量至pH 5 H2〇 適量至1毫升 87811.doc -49-

Claims (1)

1337604 第092125735號專利申請案 中文申請專利範圍替換本(99年10月）、 拾、申請專利範圍： 1 · 一種式I之化合物， R*
其中 Q為=N-或=C(R24)-; X-Y為-CH2-CH2-、-CH=CH-或 _CH2-0-; -(C,-C6)-)、烧氡基 R1、R1·1和R1·2各自獨立選自由氫、鹵素、_素 烧基、氰基、（Ci-Ce)-烧氧基或鹵素 1 組成之群； R21、R22和R23各自獨立選自由氫和鹵素組成之群 R24為氫、鹵素或甲基； R3 為-NHR6 ; R4為氫；及 R6為-c(o)H、-C^OHCVC;)-烷基、c(o)-(cvC3)烷基（其 中該（C〗-C3)烷基係可在任何位置•上以—或多個鹵素 原子取代）、-(:(0)0((^-(:3)-烧基、-C(〇)nh2 或 -SOHCVC〕）-烧基； 以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物，及其醫藥上 可接受鹽。 2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中Q為=C(R24)-。 3. 如申請專利範圍第！項之化合物，其中乂_丫為_(：1^_〇_。 87811-991015.doc 4·如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1.1和R1 2為氣及 R為氮或齒素。 5. 如申5青專利範圍第1項之化合物，其中R21、R22和R23為氫。 6. 如申請專利範圍第i項之化合物，其中R24為氫。 7. 如申凊專利範圍第1項之化合物，其中R3為-NHR6，R6為 -c(o)H、-c(o)-ch3、-c(o)-ch2f、-c(o)-chf2、-c(o)-cf3 ' -C(〇)〇_ch3、-C(〇)-NH2或-so2-ch3。 8·如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物具（s)_組 態。 9.如申請專利範圍第1項之化合物，其中該化合物選自以下 (RS) Ν-{1-[4-(3-氟苄氧基）_笨基]_5_氧p比洛咬·3_基卜乙 醯胺， (S) Ν-{1-[4-(3-氟芊氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_基卜乙醯 胺， ()Ν {1 [4-(3 -說罕氧基）_苯基]_5_氧吨π各咬_3_基卜乙醯 胺， (RS)-N-{ l-[4-(3-氟芊氧基苯基]_5_氧吡咯啶基卜甲 醯胺， (SHMi-[4_(3-氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_基卜曱醯 胺， (){ 1 敦苄氧基）-苯基]-5-氡tr比洛咬_3-基}•曱醯 胺， (RS)-U-[4-(3·氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶基卜胺曱 酸甲酯， 87811-991015.doc (RS)-{l-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-脲， (RS)-N-{l-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜甲 石黃醯胺， (S)-2-氟-Ν-{1-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙醯胺， (S)-2,2-二氟-Ν-{1-[4-(3-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基卜乙醯胺， (5)-2,2,2-三氟-；^{1-[4-(3-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶 -3 -基}-乙龜胺’ (RS)-N-{l-[4-(4-氟苄氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙 醢胺， (R) -N-{ 1 -[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙醯 胺， (S) -N-{l-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙醯 胺， (RS)-N-{l-[4-(4-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-曱 醯胺， (RS)-N-[ 1-(4-苄氧基笨基）-5-氧吡咯啶-3-基]-乙醯胺， (RS)-N-{ 1-[4-(2-氟芊氧基）-苯基]-5-氧吡咯啶-3-基}-乙 醯胺， 、 (RS)-(E)-N-(l-{4-[2-(3-氟苯基）-乙烯基]-苯基}-5-氧吡咯 咬-3-基）-乙酸胺’ (RS)-N-( 1-{4-[2-(3-氟苯基）-乙基]-苯基}-5-氧吡咯啶-3-基）-乙醯胺， 87811-991015.doc 1337604 (RS)-N-{ l-[6-(4-氟苄氧基）_吡啶_3•基]_5_氧吡咯啶_3_基} -乙酿胺， (S)-N-{l-[4-(3-氣苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_基卜乙醯 胺， (3)-：^{1-[4-(2,6-二氟苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_基}_ 乙醯胺， (S)-N-{5-氧-ΐ_μ_(2,4,6-三氟芊氧基笨基]_吡咯啶_3•基} -乙酿胺， (S) Ν {1-[4-(3-’氧基羊氧基）_苯基]_5_氧ρ比洛咬_3_基卜 乙酿胺， (S)_N_{5_氧_1_[4_(4-三氟苄氧基）-苯基]-吡咯啶-3-基}- 乙酿胺， (S)-N-{ 1-[4-(4_ f基芊氧基）_笨基]_5•氧吡咯啶_3基卜乙 胺及 (S)-N-{l-[4-(3-氰基苄氧基）_苯基]_5_氧吡咯啶_3_基卜乙 醯胺。 1 0. —種製備如申請專利範圍第i至9項中任一項之化合物 之方法，其方法係包括： a)將下式化合物
與異氰酸酯或式z-chohcvc;)-烷基、z_c(〇HCi_C3) 烷基（其中該（C]-C：3)烷基係可在任何位置上以一或多個 87811-991015.doc -4- 1337604 鹵素原子取代）、Z-C^COCKCVCO-烷基或 Z-S〇2_(Cl-C3) 烷基之醯基供給劑反應，其中z為函素或酸針’ 或 b)將下式化合物
與下式之吡咯啶酮進行交耦合反應 R3
其中LG為脫離基。 11 ·如申請專利範圍第1 〇項之方法，其中為ci、Br或I或 SnR34B(〇H)2之脫離基。 12·如申請專利範圍第1項之化合物，其由如申請專利範圍第 10項之方法製備。 13.如申請專利範圍第1項之化合物，其具式〗*，
R1為_素、 約囹素、鹵素_(CrC6)-烷基、氰基、 南素-(Ci-Cd-烷氡基； R R 、R23和R24夂白想作溫6山& (Ci-C6)-烷氧基或 和R24各自獨立選自由 虱和鹵素組成之群； 87811-991015.doc 14. 15. 16. 17. 18. 19. 20. R3 為-NHR6 ; R為氫； R 為-co-(Ci-c3)·炫基或_s〇2_(c「C3)_烷基；及 π 為 〇、i、2 或 3 ; 以及其個別異構物、消旋或非消旋混合物，及其醫藥上 可接受鹽。 —種用於治療由單胺氧化酶Β抑制劑所中介之疾病之醫 藥k合物’其包含如申請專利範圍第1或13項之化合物及 醫藥上可接受賦形劑。 如申請專利範圍第14項之醫藥組合物，其係用於治療阿 知海默氏症或老人癡呆症。 如申μ專利範圍第14項之醫藥組合物，其係用於治療抑 繁 '焦慮、驚懼攻擊、社交恐懼、精神分裂症、飲食和 代謝障礙、或由酗酒、尼古丁和其他上癮藥物誘導之脫 癮症候群。 如申請專利範圍第16項之醫藥組合物，其中該飲食和代 謝障礙為肥胖。 =請專利範圍第biU3項之化合物，其係用於治療由單 胺氧化酶B抑制劑所中介之疾病。 2如^專利範圍第Q13項之化合物以及其個別異 :旋或非消旋混合物及其醫藥上可接受鹽之用途 之藥：用於製造治療由單胺氧化酶B抑制劑所中介疾病 如申請專利範圍第19項之用途， 其中該疾病為阿兹海默 87811-991015.doc 1337604 氏症或老人癡呆症。 21. 如申請專利範圍第19項之用途，其中該疾病為抑鬱、焦 慮、驚懼攻擊、社交恐懼、精神分裂症、飲食和代謝障 礙、或由齡酒、尼古丁和其他上瘾藥物誘導之脫瘾症候 群。 22. 如申請專利範圍第21項之用途，其中該飲食和代謝障礙 為肥胖。
87811-991015.doc
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