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ES2338646T3 - Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. - Google Patents

Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. Download PDF

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ES2338646T3
ES2338646T3 ES03748052T ES03748052T ES2338646T3 ES 2338646 T3 ES2338646 T3 ES 2338646T3 ES 03748052 T ES03748052 T ES 03748052T ES 03748052 T ES03748052 T ES 03748052T ES 2338646 T3 ES2338646 T3 ES 2338646T3
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ES
Spain
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phenyl
oxo
pyrrolidine
benzyloxy
acid
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ES03748052T
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English (en)
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Hans Iding
Synese Jolidon
Daniela Krummenacher
Rosa Maria Rodriguez Sarmiento
Andrew William Thomas
Beat Wirz
Wolfgang Wostl
Rene Wyler
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F Hoffmann La Roche AG
Original Assignee
F Hoffmann La Roche AG
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Publication date
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Abstract

Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde Qes =N- o =C(R24)-; X-Y es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -CH2-O-; R1, R1 . 1 y R1 . 2 independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, (C1-C6)-alquilo, halógeno-(C1-C6)-alquilo, ciano, (C1-C6)-alcoxilo o halógeno-(C1-C6)-alcoxilo; R21, R22 y R23 independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno y halógeno; R24es hidrógeno, halógeno o metilo; R3es -C(O)N(H)CH3 o -CH2CN; y R4es hidrógeno; así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.

Description

Derivados de pirrolidona como inhibidores de MAO-B.
La invención se refiere a derivados 4-pirrolidino racémicos o enantioméricamente puros, procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que comprenden dichos derivados, y su uso en la prevención y tratamiento de enfermedades.
Más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I
1
en donde
Q
es =N- o =C(R^{24})-;
X-Y es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o -CH_{2}-O-;
R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste en hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22} y R^{23} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;
R^{24}
es hidrógeno, halógeno o metilo;
R^{3}
es -C(O)N(H)CH_{3} o-CH_{2}CN; y
R^{4}
es hidrógeno;
así como isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más particularmente, la presente invención se refiere a compuestos de la fórmula I*
2
en donde
R^{1}
es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno y halógeno;
R^{3}
es -CONHR^{5}, -CH_{2}CN o -CN;
R^{4}
es hidrógeno;
R^{5}
es metilo; y
n
es 0, 1, 2 ó 3;
así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula general I y I* como isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos (a partir de ahora: Compuestos activos) son inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa B.
La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es un enzima que contiene flavina responsable de la desaminación oxidativa de los neurotransmisores de monoamina endógenos como dopamina, serotonina, adrenalina, noradrenalina y aminas traza, por ejemplo, feniletil-aminas, como un número de aminas xenobióticas. El enzima existe en dos formas, MAO-A y MAO-B, codificado por diferentes genes [Bach et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938 (1988)] y difieren en la distribución en los tejidos, estructura y especificidad de sustrato. MAO-A tiene una mayor afinidad por la serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina; mientras los sustratos naturales para MAO-B son feniletilamina y tiramina. Se piensa que la dopamina se oxida mediante ambas isoformas. MAO-B se distribuye ampliamente en varios órganos incluyendo el cerebro [Cesura & Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)]. La actividad MAO-B en el cerebro parece aumentar con la edad. Este aumento se atribuye a la gliosis asociada con la edad [Fowler et al., J. Neural. Transm. 49:1-20 (1980)]. Adicionalmente, La actividad MAO-B es significativamente mayor en los cerebros de pacientes con la enfermedad de Alzheimer [Dostert et al., Biochem. Pharmacol. 38:555-561 (1989)] y se ha encontrado que está altamente expresado en los astrocitos alrededor de las placas seniles [Saura et al., Neuroscience 70:755-774 (1994)]. En este contexto, ya que la desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce NH_{3}, aldehídos y H_{2}O_{2}, agentes con toxicidad establecida o potencial, esto sugiere que existe un fundamento para el uso de inhibidores de MAO-B selectivos para el tratamiento de la demencia y la enfermedad de Parkinson. La inhibición de MAO-B causa una reducción en la inactivación enzimática de la dopamina y así prolongación de la disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas. El proceso de degeneración asociado con la edad y enfermedades de Parkinson y Alzheimer se puede atribuir al estrés oxidativo debido al incremento de la actividad MAO y la consiguiente formación aumentada de H_{2}O_{2} por MAO-B. Por consiguiente, los inhibidores de MAO-B pueden actuar
tanto reduciendo la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de monoaminas en el cerebro.
Dada la implicación de MAO-B en los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, hay interés considerable para obtener inhibidores selectivos y potentes que permitirían el control sobre esta actividad enzimática. La farmacología de algunos inhibidores MAO-B conocidos es por ejemplo discutida por Bentué-Ferrer et al. [CNS Drugs 6:217-236 (1996)]. Mientras que una limitación principal de la actividad inhibidora MAO no selectiva e irreversible es la necesidad de tener precauciones dietéticas debido al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando se ingiere tiramina, también existe potencial de interacción con otros medicamentos [Gardner et al., J. Clin. Psychiatry 57:99-104 (1996)], estos efectos adversos son de menor importancia con los inhibidores MAO selectivos y reversibles, en particular de MAO-B. Así, hay una necesidad de inhibidores de MAO-B con una alta selectividad y sin los típicos efectos laterales adversos de los inhibidores MAO irreversibles con baja selectividad para el enzima.
Las siguientes definiciones de términos generales usadas aquí son independientes de si los términos en cuestión aparecen solos o en combinación. Debería apuntarse que, tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones apendizadas, las formas singulares "un", "una," y "el", "la", incluye formas plurales a menos que el contexto lo indique claramente de otro modo.
El término "isómeros individuales, sus mezclas racémicas o no racémicas" denota isómeros E y Z, sus mezclas, así como isómeros configuracionales individuales y sus mezclas.
El término "(C_{1}-C_{6})-alquilo" usado en la presente solicitud denota residuos hidrocarburo saturados ramificados o de cadena lineal con de 1 a 6 átomos de carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo, i-propilo, n-butilo, sec-butilo, t-butilo, y similares, preferiblemente con 1 a 3 átomos de carbono. Consecuentemente, el término "(C_{1}-C_{3})-alquilo" significa un residuo de hidrocarburo saturado ramificado o de cadena lineal con 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota flúor, cloro, bromo e yodo.
"Halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo" o "halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo" significa el residuo alquilo inferior o residuo alcoxilo inferior, respectivamente, como se define aquí sustituidos en cualquier posición con uno o más átomos de halógeno tal como se define aquí. Ejemplos de residuos de halógenoalquilo incluyen, 1,2-difluoropropilo, 1,2-dicloropropilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 2,2,2-tricloroetilo, y 1,1,1-trifluoropropilo, y similares. "Halógenoalcoxilo" incluye trifluorometiloxilo.
"(C_{1}-C_{6})-Alcoxilo" significa el residuo -O-R, en donde R es un residuo alquilo inferior como se define aquí. Ejemplos de radicales alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo, iso-propoxilo, y similares.
"Sales aceptables farmacéuticamente" de un compuesto significa sales que son aceptables farmacéuticamente, que son generalmente seguras, no tóxicas, ni biológicamente ni de otro modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada del compuesto original. Estas sales derivan de una base o ácido orgánico o inorgánico. Es posible, que los compuestos activos se puedan convertir en sales aceptables farmacéuticamente. Debe ser entendido que las sales aceptables farmacéuticamente se incluyen en la presente invención.
En una realización la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde -X-Y- es -CH_{2}-O-. En otra realización la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde -X-Y- es -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-.
En una realización la invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{1}, R^{1 . 1} y y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo. En una realización de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula I en donde R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son halógeno, por ejemplo flúor, por ejemplo 2,4,6-trifluoro, 2,4,5-trifluoro, 2,3,6-trifluoro, 2,3,4-trifluoro o 3,4,5-trifluoro. En aún otra realización de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 2} es hidrógeno y R^{1} y R^{1 . 1} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente de hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo. En aún otra realización de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 2} es hidrógeno y R^{1} y R^{1 . 1} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en halógeno y (C_{1}-C_{6})-alquilo. En aún otra realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 2} es hidrógeno, R^{1 . 1} es halógeno y R^{1} es halógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo. En aún otra realización de la presente invención se proporcionan compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son hidrógeno y R^{1} es halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo. En aún otra realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son hidrógeno y R^{1} es halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo. En aún otra realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son hidrógeno y R^{1} es fluoro, por ejemplo 3-fluoro o 4-fluoro, cloro, por ejemplo 3-cloro, halógenometilo, por ejemplo 3-trifluorometilo, ciano, metoxilo, por ejemplo 2-metoxilo, 3-metoxilo o 4-metoxilo, o halógeno-metoxilo, por ejemplo 3-trifluorometoxilo. En otra realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son hidrógeno.
En una realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son hidrógeno. En otra realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{21} y R^{23} son hidrógeno y R^{22} es flúor.
En una realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}. En otra realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{3} es -CH_{2}CN.
En un aspecto la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde los compuestos tienen la configuración (R).
Un grupo más preferido de compuestos de fórmula I* son aquellos en donde R^{3} es -CO-NHR^{5} y R^{5} es metilo.
Ejemplos de tales compuestos son los siguientes:
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3- carboxílico
Metilamida del ácido (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico y
Metilamida del ácido (R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Un grupo más preferido de compuestos de fórmula I* son aquellos, en donde R^{3} es -CH_{2}CN y R^{4} es hidrógeno. (RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo es un ejemplo para tal compuesto.
Compuestos de fórmula I* se pueden sustituir por n R^{1} seleccionado del grupo que consiste de halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo, en donde n denota un entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3. Preferiblemente n es 1 ó 2. Compuestos preferidos de fórmula I* son aquellos, en donde R^{1} es halógeno o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo. Preferidos especialmente son aquellos compuestos de fórmula I*, en donde R^{1} es flúor, cloro o trifluorometilo. Donde los compuestos son sustituidos por dos o tres R^{1}, cada R^{1} puede ser el mismo o diferente.
En una realización la invención suministra compuestos de fórmula I en donde Q es =C(R^{24})-, en donde R^{24} es hidrógeno, halógeno o metilo. En otra realización la invención suministra compuestos de fórmula I en donde Q es =CH-, =CF- o =C(CH_{3})-. En todavía otra realización la invención suministra compuestos de fórmula I en donde Q es =N-.
En una realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde Q es =C(R^{24})-, en donde R^{24} es hidrógeno, halógeno o metilo; -X-Y- es -CH_{2}-O-; R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo; R^{21}, R^{22} y R^{23} son hidrógeno; y R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}.
En otra realización la presente invención suministra compuestos de fórmula I en donde Q es =CH-; -X-Y- es -CH_{2}-O-; R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que consiste de hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo; R^{21}, R^{22} y R^{23} es hidrógeno; y R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}. En todavía otra realización la presente invención suministra compuestos de fórmula I en donde Q es =CH-; -X-Y- es -CH_{2}-O-; R^{1 . 1} y R^{1 . 2} son hidrógeno y R^{1} es flúor, cloro, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo; R^{21}, R^{22} y R^{23} son hidrógeno; y R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}.
Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen compuestos seleccionados de
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metilo-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metilo-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido 1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
(RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
(RS)-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetonitrilo,
Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etilo]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico, y
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
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En otra realización la presente invención suministra un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I que comprenden reaccionar un compuesto de fórmula II
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3 
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en donde R^{1}, R^{1 . 1}, R^{1 . 2}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{4}, -X-Y- y Q tienen los significados anteriores y R* es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo
(a) con una amina de fórmula H_{2}N-CH_{3}, obteniendo compuestos de fórmula I en donde R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}; o
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(b) reduciendo un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula III
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4 
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en donde R^{1}, R^{1 . 1}, R^{1 . 2}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{4}, -X-Y- y Q tienen los significados anteriores y reaccionando este compuesto con una sal de cianuro, obteniendo compuestos de fórmula I en donde R^{3} es CH_{2}CN.
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Los compuestos de fórmula general I* se pueden elaborar reaccionando un compuesto de fórmula II*
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5 
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en donde R^{1}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{24} y n tienen los significados anteriores
con una amina de fórmula H_{2}N-R^{5}, en donde R^{5} tiene el significado anterior, para obtener un compuesto de fórmula Ia*
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6 
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o, alternativamente, reduciendo un compuesto de fórmula II* al correspondiente alcohol de fórmula III*
7 
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y reaccionar este compuesto con una sal de cianuro para obtener un compuesto de fórmula Ib*
8
o, alternativamente,
reaccionar un compuesto de fórmula IV*
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en donde X es halógeno, con una sal de cianuro, para obtener un compuesto de fórmula Ic*
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De acuerdo con la presente invención, el esquema 1 muestra las rutas principales para compuestos de la fórmula I en donde R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}, es decir compuestos de fórmula I**. La reacción de los intermediarios IV y IVa con ácido itacónico V se realiza preferentemente limpiamente a temperaturas entre 80ºC y 200ºC. Compuestos de fórmula IIa y IVa se transforman luego a ésteres de fórmula IIb y VIa por métodos conocidos per se. Compuestos de fórmula VIa pueden luego ser alquilados por la síntesis de éteres de Williamson usando opcionalmente haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos bencílicos sustituidos. Las bases usadas pueden ser, por ejemplo, alcoholatos o carbonatos, como por ejemplo, carbonato de sodio, potasio o cesio. Ejemplos de disolventes son alcoholes inferiores, acetonitrilo o cetonas inferiores. La temperatura puede estar, por ejemplo, en el rango desde 20ºC a temperatura de reflujo. Otro logro es el acoplamiento de Mitsunobu de alcoholes bencílicos opcionalmente sustituidos con fenol VIa. La reacción puede ser realizada con disolventes inertes del tipo, por ejemplo, de éter dietílico o tetrahidrofurano, usando dialquil-azo-dicarboxilatos en presencia de fosfinas (por ejemplo tributil- o trifenil-fosfina). La hidrólisis de compuestos de fórmula VIa puede ser realizada por métodos conocidos per se como hidrólisis bajo condiciones acídicas, por ejemplo, con ácido clorhídrico, o condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de litio, sodio o potasio en mezclas de alcoholes y agua como disolventes.
En compuestos de fórmula I** o IIb donde -X-Y- tiene el significado de -CH_{2}-O-, los residuos bencilo opcionalmene sustituidos pueden funcionar como grupo transitorio que puede escindirse por hidrogenólisis. Los fenoles resultantes VIa y VIb pueden luego ser realquilados por un grupo bencilo diferente bajo las condiciones mencionadas anteriormente. Como se conoce por aquellos experimentados en la materia, este proceso es sólo posible en las condiciones que otros sustituyentes son estables bajo condiciones de reacción mencionadas anteriormente como condiciones de reacción de alquilación e hidrogenólisis.
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Esquema 1
11
Las amidas de fórmula I** o VIb se pueden obtener por aminólisis de ésteres de fórmula IIb o VIa con aminas de fórmula R^{5}-NH_{2} a la temperatura en el rango desde temperatura ambiente (TA) a 120ºC, por ejemplo, en tubos sellados usando disolventes inertes bajo estas condiciones, como por ejemplo, dimetoxietano, dioxano, o metanol. Alternativamente, los ácidos de fórmula IIa se pueden transformar en compuestos de fórmula I** usando procedimientos estándar. Se pueden activar vía, por ejemplo, ácido clorhídrico o mezcla de anhídridos. Especialmente para la preparación de derivados enantiopuros, se pueden usar reactivos de condensación como carbodiimidas, por ejemplo, o benzotriazol derivados, por ejemplo, O-(benzotriazol-1-il)-N,N,N',N'-tetrametiluronio-hexafluorofosfato (HBTU).
Otro método de preparar compuestos de fórmula I implica reacciones de acoplamiento cruzadas de arilestananos [Lam et al., Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)], arilboronatos [Lam et al., Synlett 5:674 (2000); Chan et al., Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)] o haluros de arilo [Buchwald et al., J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)] con las correspondientes pirrolidonas (Esquema 2).
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Esquema 2
12
en donde LG es un grupo saliente, por ejemplo, halógeno, por ejemplo. Cl, Br o I, o SnR_{3} o B(OH)_{2}, y R^{3'} es -CONHR^{5} o -CH_{2}CN o alcoxicarbonilo.
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De acuerdo con la presente invención, una posibilidad de preparar los intermediarios de fórmula general IV, en donde -X-Y- es-CH_{2}-O-, es decir, un compuesto de fórmula IVb, se muestra en el esquema 3: Los intermediarios de fórmula XII son accessibles a través de sustituciones nucleofílicas de compuestos nitro aromáticos de fórmula XI que contienen grupos salientes p-sustituidos con alcoholes bencílicos de fórmula X. Grupos salientes en posición para pueden ser, por ejemplo, halógenos (F, Cl, Br, I), tosilatos, mesilatos o triflatos. Estas reacciones de sustitución pueden llevarse a cabo limpiamente o en disolventes inertes, como por ejemplo, tolueno o xileno. La temperatura de reacción puede estar en el rango de 50ºC a 150ºC. Alternativamente, compuestos de fórmula XII pueden ser preparados por síntesis de éteres de Williamson, partiendo de p-nitrofenoles de fórmula XIV y haluros, tosilatos, mesilatos o triflatos bencílicos de fórmula XIII. Las bases usadas pueden ser, por ejemplo, alcoholatos o carbonatos (carbonato de sodio, potasio o cesio). Ejemplos de disolventes son alcoholes inferiores, acetonitrilo o cetonas inferiores. La temperatura puede estar en el rango de 20ºC a temperatura de reflujo. Otra método es el acoplamiento de Mitsunobu de alcoholes bencílicos con p-nitrofenoles de fórmula XIV. La reacción se realiza en disolventes inertes del tipo por ejemplo éter dietílico o tetra-
hidrofurano, usando dialquil azo-dicarboxilatos en presencia de fosfinas como por ejemplo tributil- o trifenil-fosfina.
Los intermediarios clave de fórmula XII se reducen a compuestos amino de fórmula IVb usando hidrogenación catalítica, como por ejemplo, usando platino en carbón como catalizador en alcoholes inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano. Una alternativa es la reducción del grupo nitro- por metales como hierro, estaño, o zinc en medio acídico, como ácido clorhídrico o ácido acético diluido. Los metales pueden reemplazarse por sales de metales como por ejemplo, cloruro de estaño (II).
Esquema 3
13
en donde LG es un grupo saliente, por ejemplo. halógeno, OTf, etc., e Y es un grupo saliente, por ejemplo. halógeno, OTf, etc. o OH (mediante acoplamiento de Mitsunobu).
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De acuerdo con la presente invención, una posibilidad de preparar los intermediarios de fórmula IVd (en donde -X-Y- es -CH=CH-) y IVc (en donde -X-Y- es -CH_{2}-CH_{2}-) se muestra en el esquema 4: Los intermediarios de fórmula XVII son accesibles por reacción de olefinación de aldehídos aromáticos sustituidos opcionalmente de fórmula XV con dialquil (4-nitrobencil)-fosfonatos de fórmula XVI en presencia de una base, como por ejemplo, hidruro sódico, proporcionando las correspondientes nitro-olefinas de fórmula XVII.
Esquema 4
14
Los intermediarios clave de fórmula XVII se pueden reducir selectivamente a las amino-olefinas de fórmula IVd usando hidrogenación catalítica como por ejemplo. usando platino en carbón como catalizador en alcoholes inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano como disolvente, o, por metales o sales de metales, como por ejemplo. clouro de estaño (II). Los derivados de amino de fórmula IVc se pueden obtener directamente a partir de los derivados nitro de fórmula XVII o a partir de las amino-olefinas de fórmula IVd por hidrogenación usando paladio en carbón como catalizador en alcoholes inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano como disolvente.
Alternativamente, los compuestos de fórmula II se pueden reducir al compuesto intermediario de fórmula III. Se puede realizar convirtiendo primero los ácidos de fórmula II en sus ésteres (alcohol/catálisis ácida) seguido por reducción con reactivos tipo borohidruro sódico en disolventes como tetrahidrofurano a una temperatura en el rango a partir de 20ºC a 65ºC. La activación del alcohol de fórmula III vía triflato o mesilato y reacción con cianuro de potasio o sodio a una temperatura en el rango desde 40ºC a 80ºC conduciendo los compuestos deseados de fórmula I en donde R^{3} es CH_{2}CN, es decir nitrilos de fórmula Ib.
Esquema 5
15
Los compuestos de fórmula general I pueden existir también en forma óptica pura. La separación en contrarios puede realizarse de acuerdo con los métodos conocidos per se, cualquiera en una primera etapa de la síntesis, por ejemplo, partiendo de compuestos de fórmula IIa para la formación de sales con una amina activa ópticamente como, por ejemplo, (+)- o (-)-1-feniletilamina o (+)- o (-)-1-naftiletilamina y separación de las sales diastereoméricas por cristalización fraccional, o por derivación con sustancias auxiliares quirales tal como, por ejemplo, (+)- o (-)-2-butanol, (+)- o (-)-1-feniletanol, o (+)- o (-)-mentol y separación de los productos diastereoméricos por cromatografía y/o cristalización y siguiente escisión del enlace a la sustancia auxiliar quiral; o, en la última etapa, por separación de los enantiómeros de fórmula I por cromatografía en una fase quiral. Además, los compuestos de fórmula I se pueden obtener también a partir de los intermediarios enantiopuros obtenidos por biotransformación, por ejemplo, por hidrólisis de ésteres de fórmula VIa por enzimas, como por ejemplo colesterasa de Candida cylindracea. Para determinar la configuración absoluta de los derivados de pirrolidinona obtenidos, las sales diasteroméricas puras o derivados pueden analizarse por métodos espectroscópicos convencionales, por ejemplo, con espectroscopía de rayos X en cristales únicos.
Los compuestos activos son, según lo mencionado anteriormente, inhibidores de la monoamina oxidasa B y se pueden usar para el tratamiento o prevención de enfermedades en que los inhibidores de la MAO-B podrían ser beneficiosos. Éstos incluyen trastornos neurológicos crónicos y agudos, transfornos cognitivos y déficits de memoria. Trastornos neurológicos tratables son por ejemplo procesos degenerativos crónicos o traumáticos del sistema nervioso, como enfermedad de Alzehimer, otros tipos de demencia, deterioro cognitivo mínimo o enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades psiquiátricas, como depresión, ansiedad, ataques de pánico, fobia social, esquizofrenia, trastornos metabólicos y alimentarios como obesidad; como la prevención y tratamiento de los síndromes de dependencia inducidos por el abuso de alcohol, nicotina y otras drogas adictivas. Otras indicaciones tratables pueden ser neuropatía periférica causada por la quimioterapia de cáncer (WO 97/33,572), síndrome de deficiencia de recompensa (WO 01/34,172), o el tratamiento de la esclerosis múltiple (WO 96/40,095), y otras enfermedades neuroinflamatorias.
Los compuestos activos son especialmente útiles para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
La actividad farmacológica de los compuestos se probó usando el siguiente método:
Los cDNAs que codifican para MAO-A y MAO-B humanas se transfectaron transitoriamente en células EBNA usando el procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen [Cytotechnology 15:1-13 (1998)]. Después de la transfección, las células se homogenizaron por medio de un homogenizador Polytron en un tampón 20 mM Tris HCl, pH 8,0, que contiene 0,5 mM EGTA y 0,5 mM de fluoruro de sulfonilfenilmetano. Se obtuvieron por centrifugación las membranas celulares a 45,000 x g y, después de dos pasos de aclarado con un tampón de 20 mM Tris HCl, pH 8,0, que contienen 0,5 mM EGTA, las membranas fueron eventualmente suspendidas en el tampón anterior y las alicuotas se guardaron a -80ºC hasta su uso.
Se ensayó la actividad enzimática de MAO-A y MAO-B en placas de 96 pocillos usando un ensayo espectofotométrico adaptado del método descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina [Analytical Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Resumiendo, las alícuotas de las membranas se incubaron en un tampón 0,1 M de fosfato de potasio, pH 7.4, durante 30 min a 37ºC que contienen diferentes concentraciones de los compuestos. Después de este periodo, la reacción enzimática empezó por la adición de tiramina sustrato de MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante (Roche Biochemicals) y 80 \muM N-acetil-3,7-dihidroxifenoxacina (Amplex Red, Molecular Probes). Las muestras se incubarán más durante 30 min a 37ºC en un volumen final de 200 \mul y la absorbancia se determinó luego a una longitud de onda de 570 nm usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices). La absorbancia de fondo (inespecífica) se determinó en presencia de 10 \muM de clorgilina para MAO-A o 10 \muM de L-deprenilo para MAO-B. Los valores de IC_{50} se determinaron a partir de las curvas de inhibición obtenidas usando nueve concentraciones de inhibidores por duplicado, ajustando los datos a una ecuación logística de cuatro parámetros usando un programa de ordenador.
Los compuestos de la presente invención son inhibidores MAO-B específicos. Los valores de IC_{50} de los compuestos activos preferidos se midieron en el ensayo descrito anteriormente en el rango de 1 \muM o menos, normalmente 0,1 \muM o menos, e idealmente 0,02 \muM o menos.
Los compuestos activos se pueden usar como medicamentos, por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, gragéas, cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o suspensiones. Aunque, la administración también se puede efectuar rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones inyectables.
Los compuestos activos se puede procesar con vehículos orgánicos o inorgánicos, inertes farmacéuticamente, para la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico, sales de estos y similares se pueden usar, por ejemplo, como vehículos para comprimidos, comprimidos recubiertos, gragéas y cápsulas de gelatina dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda son, por ejemplo, aceites vegetales, grasas, polioles líquidos y semisólidos y similares, dependiendo de la naturaleza de la sustancia activa, no obstante, puede ser que no se necesite vehículo normalmente en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y similares. Adyuvantes como alcoholes, polioles, glicerol, aceites vegetales y similares, se pueden usar para soluciones de inyectables acuosas de sales solubles en agua de compuestos activos, pero como norma no es necesario, vehículos adecuados para supositorios son por ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas, polioles líquidos o semi-líquidos y similares.
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Además, las preparaciones farmacéuticas pueden contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes, sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de enmascaramiento o antioxidantes. Pueden también contener otras sustancias valiosas terapéuticamente.
Como se mencionó al principio, los medicamentos que contienen un compuesto activo y un excipiente inerte terapéuticamente son también un objeto de la presente invención, así como un proceso para la producción de tales medicamentos que comprende llevar uno o más compuestos activos y, se desea, una o más sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de dosis galénica junto con uno o más vehículos inertes terapéuticamente.
La dosis puede variar dentro de amplios límites, y será, naturalmente, adecuada a los requisitos individuales en cada caso en particular. En general. La dosis efectiva para la administración oral o parenteral está entre 0,01-20 mg/kg/día, con un dosis de 0,1-10 mg/kg/día siendo la preferida por todas las indicaciones descritas. La dosis diaria par un adulto humano que pesa 70 kg consecuentemente consiste entre 0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700 mg por día.
Los siguientes ejemplos se suministran para ilustrar la invención. No deberían ser considerados como una limitación del alcance de la invención, sino simplemente como representativos de las mismas. La abreviación "TA" significa temperatura ambiente.
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Ejemplo 1 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) Ácido (RS)-1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
18,8 g (94,4 mmol) de 4-benciloxianilina se mezclaron con 12,28 g (94,4 mmol) de ácido itacónico. La mezcla se calentó a 130ºC. Tras 20 min el material fundido solidificó. El sólido resultante se trituró con acetato de etilo para proporcionar 28,26 g (96%) de un sólido grisáceo. MS: m/e = 311 (M^{+}).
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b) (RS)-1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
7,46 g (24 mmol) de ácido (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico se disolvió en una mezcla de 40 ml de diclorometano y 7,5 ml de metanol. Se añadieron 0,13 ml de ácido sulfúrico concentrado y la mezcla de reacción se mantuvo bajo reflujo toda la noche. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con dietil éter para proporcionar 7,26 g (93%) de un sólido incoloro (usado en el próximo paso sin necesidad de purificación).
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c) (RS)-1-(4-Hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
7,26 g (22,3 mmol) de (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo se disolvieron en 200 ml de tetrahidrofurano. Tras la adición de 726 mg de paladio 10% en carbón, la hidrogenación se realizó a temperatura ambiente y presión normal. Tras 3 horas, el catalizador se filtró y el solvente se evaporó para proporcionar 6,04 g del producto bruto (usado en el próximo paso sin necesidad de purificación).
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d) (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
6,04 g de (RS)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo, 7,10 g (51,4 mmol) de carbonato potásico y 5,34 g de bromuro de 3-fluorobencilo se suspenden en 250 ml de etil metil cetona. La mezcla de reacción se calentó a 90ºC durante 5 horas, se enfrió y se puso en agua. La extracción con acetato de etilo proporcionó un material bruto que se sometió a cromatografía (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo 1:1). Esto proporciona 2,10 g (24%) de un sólido incoloro. MS: m/e = 344,3 (M+ H)^{+}.
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e) Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
300 mg (0,87 mmol) de (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo se disolvieron en una mezcla de 1 ml de N,N-dimetilformamida y 0,18 ml de una solución al 33% de metilamina en etanol. El recipiente de la reacción se paró ajustadamente y se mantuvo a 120ºC durante 48 horas. Se añadió agua y el producto se extrajo con acetato de etilo. El secado y la evaporación proporcionan 92 mg (31%) de un producto ligeramente amarillento. MS: m/e = 343,3 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 2 Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) Ácido (RS)-1-(4-Hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
En un recipiente metálico, 257,0 g (2,355 mol) de 4-aminofenol y 301,75 g (2,32 mol) de ácido itacónico se mezclaron en forma sólida. Bajo agitación con una espátula metálica, la mezcla se calentó cuidadosamente en una placa calefactora. La temperatura se midió mediante un termómetro. A 60ºC, el polvo empezó a hacerse viscoso, a 110-120ºC éste se volvió líquido y el color se volvió marrón oscuro mientras que el resto del material sólido también se disolvió. La reacción exotérmica empezó bajo ebullición y, mientras la temperatura alcanzaba los 150ºC, la masa de reacción se volvió un sólido beige. El producto arenoso se enfrió a temperatura ambiente 1-2 horas. El ácido (RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico se empleó en el próximo paso sin necesidad de purificación o caracterización.
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b) (RS)-1-(4-Hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
En un matraz de 10 l de 4 cuellos equipado con un condensador de reflujo, un termómetro, y un agitador mecánico, el ácido (RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico bruto se disolvió en una mezcla de 5000 ml de metanol, 24 ml de ácido sulfúrico concentrado y 400 ml de 2,2-dimetoxipropano y se agitó bajo reflujo durante 2 h. Para trabajar, la solución de reacción se redujo a la mitad de su volumen mediante destilación, entonces se transfirió a un vaso de 20 l. Bajo agitación a 40ºC, se añadió una mezcla de 2500 ml de agua/hielo (1:1). La cristalización empezó inmediatamente, y, una vez alcanzada, los finos cristales de color blanco se recogieron en un embudo de decantación. Se lavaron con un total de 2000 ml de agua helada hasta que el filtrado, en un principio de color rosa marronoso, se volvió incoloro y neutro. El producto bien presionado y pre-seco del embudo de filtración se secó bajo presión reducida para obtener 980 g (84% teórico, 2 pasos) del (RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido de color blanco; MS: m/e = 234 (M+ H)^{+}.
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c) (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1d), la alquilación del (RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con 4-fluoro-bencil-bromuro en presencia de carbonato potásico proporcionó (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un polvo de color amarillo pálido; MS: m/e = 344 (M+ H)^{+}.
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d) Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1e), la aminólisis del (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con metilamina en un tubo sellado a 80ºC en etanol durante 18 h proporcionó la metilamida del ácido (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de polvo de color blanco; MS: m/e = 343 (M+ H)^{+}.
Los compuestos de los Ejemplos 3 a 16 se obtienen de una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1d) y e), partiendo de (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo, preparado siguiendo el Ejemplo 1c) o Ejemplo 2b), mediante alquilación del fenol y a continuación aminólisis del éster:
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Ejemplo 3 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-Cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1d) y e), partiendo de (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 1c)] el compuesto del título se prepara por alquilación con cloruro de 3-clorobencilo para obtener el (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido incoloro y, una vez obtenido, tratar con metilamina en etanol a 80ºC durante 18 h para proporcionar la metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento : 73% de un sólido incoloro. MS: m/e = 359 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 4 Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(3,4-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una forma análoga a aquella descrita en el Ejemplo 1d) y e), partiendo de (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 1c)] se preparó el compuesto del título mediante alquilación con bromuro de 3,4-difluorobencilo para obtener el (RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido incoloro [85% teórico; MS: m/e = 362,2 (M^{+}+ H)] y, una vez alcanzado, tratamiento con metilamina para proporcionar la metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 7% de un sólido incoloro. MS: m/e = 361 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 5 Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(2,6-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1d) y e), partiendo de (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 1c)] se preparó el compuesto del título mediante la alquilación con bromuro de 2,6-difluorobencilo para obtener el (RS)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de aceite amarillento y, una vez alcanzado, tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC durante 18 h para proporcionar la metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 33% de un sólido incoloro. MS: m/e = 361 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 6 Metilamida del ácido (RS)-5-Oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con bromuro de 2,4,6-trifluorobencilo dando el (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo que, una vez obtenido, mediante tratamiento con metilamina proporciona la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 97% en teoría en forma de sólido de color blanco. MS: m/e = 379 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 7 Metilamida del ácido (RS)-5-Oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó mediante la alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con bromuro de 2,4,5-trifluorobencilo proporcionando el (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido de color blanco (83% teórico) que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina proporcionó la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido de color amarillo pálido; MS: m/e=379 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 8 Metilamida del ácido (RS)-5-Oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se preparó por alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con bromuro de 2,3,6-trifluorobencilo proporcionando el (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido de color amarillo pálido [73% teórico, MS: m/e=379 (M+H)^{+}],
que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina proporcionó la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 64% teórico en forma de sólido de color blanco. MS: m/e = 379 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 9 Metilamida del ácido (RS)-5-Oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con bromuro de 2,3,4-trifluorobencilo proporcionando el (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido de color blanco (94% teórico) que, una vez alcanzado, por tratamiento con metilamina en etanol a 50ºC proporciona la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento : 99% teórico en forma de sólido de color blanco; MS: m/e=379 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 10 Metilamida del ácido (RS)-5-Oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con bromuro de 2,4,6-trifluorobencilo proporcionando el (RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco (99% teórico) que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 50ºC proporciona la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 99% teórico en forma de sólido de color blanco; MS: m/e=379 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 11 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con bromuro de 5-fluoro-2-metilbencil proporcionando el (RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color blanco [71% teórico, MS: m/e=358 (M+H)^{+}] que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 60ºC durante 4 h proporcionó la metilamida del ácido (RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 53% teórico en forma de sólido incoloro. MS: m/e = 357 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 12 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-Metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1d) y e), partiendo de (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 1c)] se preparó el compuesto del título mediante alquilación con bromuro de 3-metoxibencilo para obtener el (RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de aceite amarillento, y una vez obtenido, tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC durante 18 h para proporcionar la metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 75% de un sólido incoloro. MS: m/e = 355 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 13 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(2-Metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con 2-metoxibencilbromuro proporcionando el (RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de aceite de color amarillo pálido [83% teórico, MS:m/e=355 (M+H)^{+} que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC proporciona el (RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilamida. Rendimiento: 47% teórico en forma de un sólido de color blanco. MS: m/e = 355 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 14 Metilamida del ácido (RS)-5-Oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con bromuro de 3-trifluorometoxibencilo proporcionando el (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxi-lato de metilo en forma de sólido de color blanco [40% teórico, MS: m/e=410 (M+H)^{+}]
que, una vez alcanzado, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC proporciona la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 59% teórico en forma de polvo de color blanco. MS: m/e = 409 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 15 Metilamida del ácido (RS)-5-Oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1d) y e), partiendo de (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 1c)] se preparó el compuesto del título mediante alquilación con cloruro de 3-(trifluorometil)bencilo para obtener el (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido amarillento y, una vez alcanzado, tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC durante 18 h para obtener la metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 54% de un sólido incoloro. MS: m/e = 393 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 16 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-Ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante la alquilación del (RS)-1-(4-hidroxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo con bromuro de 3-cianobencilo proporcionando el (RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido de color amarillo pálido [69% en teoría, MS: m/e=351 (M+H)^{+}] que, a su vez, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC proporcionó la metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 79% en teoría en forma de un polvo de color blanco. MS: m/e = 350 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 17 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) Ácido (RS)-1-(4-Hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo 2a), el 4-amino-o-cresol reacciona con el ácido itacónico a 140ºC durante 10 min para proporcionar el ácido (RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e = 234 (M-H)^{+} que se usó directamente en el próximo paso.
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b) (RS)-1-(4-Hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De forma análoga a la esterificación descrita en el Ejemplo 2b), el ácido (RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico reacciona con metanol en presencia de ácido sulfúrico para proporcionar el(RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e = 250 (M+H)^{+}.
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c) (RS)-1-[(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
En analogía a la alquilación descrita en el Ejemplo 1d), el (RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo reacciona con bromuro de 3-fluorobencilo en presencia de carbonato potásico en DMF a 80ºC para proporcionar el (RS)-1-[(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color marrón pálido; MS: m/e = 375 (M+NH_{4})^{+}.
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d) Metilamida del ácido (RS)-1-[(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
En analogía a la aminólisis descrita en el Ejemplo 1e), el (RS)-1-[(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo se trató en un tubo sellado con metilamina en etanol a 60ºC durante 18h para proporcionar la metilamida del ácido (RS)-1-[(4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color amarillo pálido; MS: m/e = 357 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 18 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante alquilación del ácido (RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico [Ejemplo 17b)] con 4-fluorobencilbromuro, en analogía al Ejemplo 1d), proporcionando el (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color marrón pálido [26% teórico, MS: m/e=358 (M+H)^{+}] que, a su vez, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 80ºC, en analogía al Ejemplo 1e), proporcionó la metilamida del ácido (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 79% en teoría en forma de un sólido de color blanco apagado. MS: m/e = 357 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 19 Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-Cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara mediante la alquilación del ácido (RS)-1-(4-hidroxi-3-metil-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico [Ejemplo 17b)] con 3-clorobencilcloruro, en analogía al Ejemplo 1d), dando el (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de aceite de color marrón pálido [47% en teoría, MS: m/e=374 (M+H)^{+}] que, a su vez, mediante tratamiento con metilamina en etanol a 60ºC, en analogía al Ejemplo 1e), proporciona la metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico. Rendimiento: 61% en teoría en forma de sólido de color blanco. MS: m/e = 373 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 20 Metilamida del ácido (RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) 2-fluoro-1-(3-fluoro-benciloxi)-4-nitro-benceno
Una mezcla de 10,0 g (63,7 mmol) 2-fluoro-4-nitrofenol, 17,6 g (127 mmol) carbonato potásico y 13,24 g (70,0 mmol) de bromuro de 3-fluorobencilo en 200 ml de etil metil cetona se mantiene durante toda la noche a 80ºC. La mezcla de reacción se diluye con agua y se extrae con acetato de etilo. La cristalización a partir de éter dietílico/n-hexano proporciona 12,68 g (75%) de un sólido de color ligeramente amarillo. MS: m/e = 265,1 (M^{+}).
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b) 3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
12,68 g (47,8 mmol) de 2-fluoro-1-(3-fluoro-benciloxi)-4-nitro-benceno se disuelven en 150 ml de acetato de etilo. Se añaden 1,27 g de platino 5% en carbón y la mezcla se hidrogena a temperatura ambiente y presión normal durante 6 horas. El catalizador se filtra y la solución se evapora para proporcionar 11,03 g (98%) de un líquido de color marrón oscuro. MS: m/e = 235,1 (M^{+}).
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c) Ácido (RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 1a) a partir de 3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina y ácido itacónico. Rendimiento: 86% de un sólido incoloro. MS: m/e = 346,1 (M-H).
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d) Metilamida del ácido (RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
500 mg (1,44 mmol) de ácido (RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico se suspenden en 5 ml de diclorometano. Se añaden 0,52 ml (7,2 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla de reacción se mantiene a 40ºC durante toda la noche. El solvente se evapora y el cloruro de ácido bruto se disuelve de nuevo en 5 ml de diclorometano. 0,76 ml (7,2 mmol) de una solución al 33% de metilamina en etanol se añade y la mezcla se calienta a 40ºC durante 6 horas. Se añade agua y el producto se extrae con acetato de etilo. La cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol) proporciona 348 mg (67%) de un sólido de color rosa. MS: m/e = 361,2 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 21 Metilamida del ácido (RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) 2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-1-nitro-benceno
El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 20a) a partir de 3-fluoro-4-nitrofenol y bromuro de 3-fluorobencilo. Rendimiento: 100% de un sólido incoloro. MS: m/e = 265,0 (M^{+}).
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b) 2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 20b) mediante hidrogenación de 2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-1-nitro-benceno. Rendimiento: 98% de un líquido de color marrón oscuro. MS: m/e = 235,0 (M^{+}).
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c) Ácido (RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a la del Ejemplo 20c) a partir de 2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina y ácido itacónico. Rendimiento: 67% de un sólido de color púrpura. MS: m/e = 346,1 (M+H)^{+}.
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d) Metilamida del ácido (RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 20d) a partir del ácido (RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico y metilamina. Rendimiento: 39% de un sólido marronoso. MS: m/e = 361,2 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 22 Metilamida del ácido 1-[2,5-Difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) 1,4-Difluoro-2-(3-fluoro-benciloxi)-5-nitro-benceno
Una mezcla de 2,35 g (18,6 mmol) de 3-fluorobencilalcohol y 0,55 g (1,7 mmol) de tris[2-(2-metoxietoxi)etil]amina se trata en porciones bajo agitación con 1,06 g (18,6 mmol) de hidróxido potásico. La agitación se continua durante 10 min si fuera necesario bajo ligero calentamiento para enriquecer una mezcla de reacción homogénea. Después, 3,0 g (16,9 mmol) de 2,4,5-trifluoronitrobenceno se añaden gota a gota. La mezcla de reacción solidifica y se calienta a 100ºC durante 2 horas. Para trabajar, la mezcla se enfría a temperatura ambiente, entonces se añaden 25 ml de agua y 25 ml de acetato de etilo y la agitación continua durante 30 min. La fase orgánica se separa y la fase acuosa se extrae dos veces con acetato de etilo. Las fases orgánicas combinadas se lavan con agua, entonces dos veces con ácido clorhídrico 2N y finalmente con agua. Tras secar sobre sulfato magnésico, la solución se evapora bajo presión reducida. Durante la evaporación, el biproducto, 1-fluoro-2,4-bis-(3-fluoro-benciloxi)-5-nitro-benceno precipita. Para la purificación, el material obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 4:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 2,63 g (55% en teoría) del 1,4-difluoro-2-(3-fluoro-benciloxi)-5-nitro-benceno en forma de sólido de color blanco apagado. MS: m/e = 283 (M)^{+}.
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b) 2,5-Difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina
Una solución de 2,63 g (9,3 mmol) de 1,4-difluoro-2-(3-fluoro-benciloxi)-5-nitro-benceno en 25 ml de acetato de etilo se hidrogena con Pt/C (5%) como catalizador bajo presión normal durante 3 horas. Para trabajar, el catalizador se filtra sobre una capa de Dicalite y la solución se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 2,25 g (95% en teoría) de 2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina en forma de sólido de color marrón; MS: m/e=253 (M)^{+}. El producto bruto se utiliza en el siguiente paso sin necesidad de purificación.
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c) Ácido (RS)-1-[2,5-Difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De forma análoga a la descrita en el Ejemplo 1a), la 2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenilamina reaccionó con ácido itacónico para proporcionar ácido (RS)-1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (34,5% en teoría) en forma de sólido de color gris; MS: m/e=363 (M-H)^{+}.
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d) Metilamida del ácido (RS)-1-[2,5-Difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Una solución de 365 mg (1,0 mmol) de ácido (RS)-1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico se trató con 178 mg (1,1 mmol) de 1,1'-carbonil-diimidazol, y la mezcla se calentó a 50ºC durante 2 horas. Después, la solución se enfría a temperatura ambiente y se añaden 47 mg (1,5 mmol) de metilamina (solución al 33% en etanol). Tras 18 horas la reacción no se completó, por lo que se añadieron 47 mg (1,5 mmol) de metilamina (33% solución en etanol) y la agitación continuó durante 24 horas a 50ºC. Para trabajar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida. Para la purificación, el material obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 95:5 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtienen, tras cristalización a partir de éter, 136 mg de (36% en teoría) de la metilamida del ácido (RS)-1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color blanco apagado. MS: m/e = 379 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 23 Metilamida del ácido (RS)-1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
El compuesto del título se prepara de forma análoga a la del Ejemplo 20d) a partir de ácido (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico y metilamina. Rendimiento: 73% de un sólido de color ligeramente amarillo. MS: m/e = 325,4 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 24 Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) Ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
3,5 g (10,2 mmol) de [Rac] 1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo (Ejemplo 1d) se dispersan en 11,2 ml de una solución 1N de hidróxido sódico, y se añade tetrahidrofurano de modo que se obtenga una solución clara. A su vez, la mezcla de reacción se calienta a 50ºC durante 1 h. Para trabajar, la solución enfriada se trata con 11,2 ml de ácido clorhídrico 1N y el THF se evapora bajo presión reducida mientras el producto empieza a precipitar. El producto se filtra y se seca al vacío para obtener 2,39 g (71% en teoría) de un sólido de color blanco que se usa sin necesidad de purificación.
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b) Cloruro de (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-(3RS)-carbonilo
Una dispersión de 2,37 g (7,2 mmol) de ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en 50 ml de diclorometano se trata con 3,1 ml (43,2 mmol) de cloruro de tionilo a temperatura ambiente durante 18 h. Para trabajar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida a sequedad, entonces el residuo se dispersa en tolueno y se evapora a sequedad de nuevo para obtener cuantitativamente el cloruro de ácido en forma de un sólido amarillento que se usa en el próximo paso sin necesidad de purificación.
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c) (3RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo
Una solución de 2,49 g (7,2 mmol) de cloruro de (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-(3RS)-carbonilo en 42 ml de diclorometano se prepara y se enfría a 0ºC. La solución de 0,73 g (6,0 mmol) de (R)-(+)-1-feniletanol en una mezcla de 10 ml de diclorometano y 0,48 ml de piridina se añade gota a gota. Tras completar la adición, la mezcla de reacción se lleva a temperatura ambiente y se continua agitando durante 20 min. Para trabajar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida y se obtienen 3,84 g de un residuo sólido amarillento. Para la purificación, el material obtenido se somete a cromatografía en gel de sílice mediante cromatografía flash usando un gradiente de n-hexano para una mezcla 4:1 de n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Se obtienen 1,96 g (76% en teoría) de la mezcla de los dos diastereómeros en forma de un sólido de color blanco. MS: m/e = 434 (M+H)^{+}.
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d) (3R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo y (3S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo
La separación de 1,80 g (4,2 mmol) de los dos isómeros (Ejemplo 24c) se realiza en una columna de HPLC quiral preparativa (CHIRALPAK® AD, presión: 17 bar, flujo: 35 ml/min) usando una mezcla 4:1 de n-heptano y etanol como eluyente. Se obtienen 763 mg (42,4% en teoría) del primer isómero que eluye (3R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo [MS: m/e = 434 (M^{+} + H)] y 860 mg (47,8% en teoría) del último isómero que eluye (3S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo [MS: m/e = 434 (M+H)^{+}], cada uno en forma de sólido de color blanco.
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e) Ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Una solución de 0,622 g (1,44 mmol) de (3R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo en 17 ml de dioxano se trata con 1,68 ml de ácido clorhídrico (37%) y la mezcla se calienta a 50ºC durante 18 h. Para trabajar, la mezcla de reacción se evapora bajo presión reducida y el residuo amarillento obtenido se tritura con acetato de etilo a -10ºC. La mezcla se filtra y el sólido de color blanco se seca al vacío para proporcionar 344 mg (73% en teoría) del (R)-ácido que se usa en el próximo paso sin necesidad de purificación. MS: m/e = 328 (M-H)^{+}.
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f) Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Una solución de 0,339 g (1,03 mmol) del ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en 21 ml de N,N-dimetilformamida, se enfrió a 0ºC, se trató consecutivamente con 0,15 ml (1,13 mmol) de trietilamina, 0,390 g (1,03 mmol) de HBTU, 0,085 g (1,24 mmol) de metilamina hidrocloruro, y 0,15 ml (1,13 mmol) de trietilamina. La reacción se paró tras 30 min y la solución de color naranja se evapora bajo presión reducida. El residuo obtenido se tritura bajo acetato de etilo, el producto sólido de color blanco se filtra, después se disuelve en diclorometano y la solución se lava tres veces con agua. La fase orgánica se seca sobre sulfato sódico, entonces se evapora bajo presión reducida para obtener 231 mg (66% en teoría) de un sólido de color blanco. MS: m/e = 343 (M+H)^{+}; [\alpha]_{589} = -25,48º (c= 0,954, CH_{2}Cl_{2}).
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Ejemplo 25 Metilamida del ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) Ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a esta descrita en el Ejemplo 24e), partiendo del (3S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo (Ejemplo 24d) por hidrólisis acídica del éster se obtiene el ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como un sólido blanco que se usará en el siguiente paso sin más purificación. MS: m/e = 328 (M-H)^{+}.
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b) Metilamida del ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a esta descrita en el Ejemplo 24f), por condensación de la metilamina del ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico usando HBTU como el agente de condensación se obtiene la metilamida del ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como un sólido blanco. MS: m/e = 343 (M+H)^{+}; [\alpha]_{589} = +28,17º (c= 0,831, CH_{2}Cl_{2}).
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Ejemplo 26 Metilamida del ácido (R)-1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (RS) Cloruro de -1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo
De una manera análoga a esta descrita en el Ejemplo 24b), empezando por el ácido (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (Ejemplo 1a) por tratamiento con cloruro de tionilo se obtiene el cloruro de (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo como un sólido amarillento que se usa directamente en el paso siguiente sin más purificación.
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b) (3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-feniletilo
(3S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-feniletilo.
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24c) y 24d), partiendo de cloruro de (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo por reacción con (R)-(+)-1-feniletanol se obtiene la mezcla de los dos isómeros (3RS)-1-(4-bencil-oxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato del (1R)-feniletilo que se separan en una columna HLPC quiral preparativa (condiciones ver Ejemplo 24d) para dar el primer eluyente (3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-feniletilo [MS: m/e = 416 (M^{+} + H)] y (3S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-feniletilo [MS: m/e = 416 (M+H)^{+}] como un sólido blanco cada uno.
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c) Ácido (3R)-1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24e), partiendo de (3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-feniletilo ester por hidrólisis acídica del éster se obtiene el ácido(3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como un sólido blanco que se usará en el siguiente paso sin más purificación. MS: m/e = 310 (M-H)^{+}.
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d) Metilamida del ácido (R)-1-(4-Benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24f), por condensación del ácido (R)-1-(4-benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico con metilamina usando HBTU como agente de condensación se obtiene la metilamida del ácido (R)-1-(4-benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como un sólido blanco. MS: m/e = 325 (M+H)^{+}; [\alpha]_{589} = -27,55º (c= 0,958, CH_{2}Cl_{2}).
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Ejemplo 27 (S) Metilamida del ácido-1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) Cloruro del (RS)-1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24b), partiendo del ácido (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (Ejemplo 1a) por tratamiento con cloruro de tionilo se obtiene el cloruro del (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo como un sólido amarillento que se usa directamente en el paso siguiente sin más purificación.
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b) (3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-feniletilo y (3S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-feniletilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24c y 24d, partiendo del cloruro de (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo por reacción con (R)-(+)-1-feniletanol se obtiene la mezcla de los dos isómeros (3RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo que se separan en una columna HLPC quiral preparativa (CHIRALPAK® AD, presión: 17 bar, flujo : 35 ml/min) usando una mezcla 4:1 de n-heptano e isopropanol como el eluyente) para dar el primer eluyente (3R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo [MS: m/e = 416 (M^{+} + H)] y (3S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico de (1R)-feniletilo [MS: m/e = 416 (M+H)^{+}] como un sólido blanco cada uno.
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c) Ácido (S)-1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24e, partiendo de (3S)-1-(4-benciloxifenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de (1R)-fenil-etilo por hidrólisis acídica del éster se obtiene el (3S) ácido -1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como un sólido blanco que se usará en el siguiente paso sin más purificación. MS: m/e = 310 (M-H)^{+}.
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d) Metilamida del ácido (S)-1-(4-Benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24f, por condensación del ácido (S)-1-(4-benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico con metilamina usando HBTU como agente de condensación se obtiene la metilamida del ácido (S)-1-(4-benciloxi)-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico como un sólido blanco. MS: m/e = 325 (M+H)^{+}; [\alpha]_{589} = +32,02º (c= 1,037, CH_{2}Cl_{2}).
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Ejemplo 28 Metilamida del ácido (R) -1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (R)-1-(4-Hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
Una suspensión de 2,51 g (10,6 mmol) del (RS)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en 10 ml de tampón de fosfato [c(KH_{2}PO_{4}) = 0,05 mol/l], 25 ml de solución de sulfato de sodio [c(Na_{2}SO_{4}) = 4 mol/l], 45 ml de agua desionizada, y 20 ml de terc-butilmetileter se ajustó a pH 6,0. Bajo agitación moderada, se añadieron 51,3 mg de colesterasa de Candida cilindracea (Roche Applied Science, Industrial Products, Enzyme Projects, Sandhofer Str. 116, D-68305 Mannheim, Alemania, orden nº 10129046103) en forma sólida. Por un pH-Stat-System automático, el pH se mantiene constante a 6,0 por adición de solución de hidróxido de sodio [c(NaOH) = 1,0 mol/l] a TA. El progreso de la reacción se sigue por el consumo de solución de hidróxido de sodio. Después de la adición de 5,21 ml de la solución de hidróxido de sodio, la reacción se paró por adición de diclorometano. Se separó el estrato orgánico, entonces se lavó tres veces con agua, después, secado sobre sulfato de sodio, y evaporado finalmente. El éster bruto es un aceite rosa suave que tras trituración en terc-butilmetiléter a TA se obtuvo como un sólido blanco. El producto se recoge en un embudo de decantación y proporciona tras el secado a un vacío elevado a TA 1,11 g (44,3% en teoría) de (R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo; p.f.: 122,9ºC; integridad óptica: 97,9% e.e.;
[\alpha]^{20}_{D} = -35,2 (c=1,162 g/100 ml CHCl_{3}).
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b) (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
Una solución de 550 mg (4,3 mmol) de 4-fluoro-bencilalcohol y 1,27 g (4,7 mmol) de trifenilfosfina en 7 ml de tetrahidrofurano se añadieron gota a gota a 0ºC a una solución de 1,11 g (4,7 mmol) de (R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo y 1,01 g (4,7 mmol) de diisopropil azodicarboxilato en 11 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó continuamente durante 18 horas. Para trabajar, tras la adición de 2 g de gel de sílice la mezcla de reacción se evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el material obtenido se sometió a cromatografía en gel de sílice usando primero una mezcla 2:1, entonces una mezcla 1:1 de heptano y acetato de etilo como eluyente. Se obtuvieron 1,39 g (95% en teoría) de (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco; MS: m/e=344 (M+H)^{+}.
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c) Ácido (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Una solución de 1,27 g (3,7 mmol) de (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en 77 ml de dioxano se trató con 8,64 ml de ácido clorhídrico (37%). La mezcla se calentó a 52ºC durante 18 h en un recipiente cerrado. Para trabajar, la solución se evaporó bajo presión reducida para proporcionar el ácido bruto en forma de sólido amarillento. Para la purificación, el ácido bruto se trituró a -5ºC en 10 ml de acetato de etilo. El sólido se recogió en un embudo de decantación y entonces se secó bajo un elevado vacío para obtener 0,624 g (51% en teoría) de ácido (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido blanco; MS: m/e=330 (M+H)^{+}.
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d) Metilamida del ácido (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24 f), por condensación del ácido (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico con metilamina usando HBTU como agente de condensación se obtuvo la metilamida del ácido (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido blanco. MS: m/e = 343 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 29 Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico (cf. Ejemplo 24) a) (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 28b), la alquilación del (R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 28 a)] con 3-fluorobencilalcohol proporciona el (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo como sólido blanco. MS: m/e = 344 (M+H)^{+}.
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b) Ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 28c), la hidrólisis acídica del (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona el ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido blanco. MS: m/e = 328 (M+H)^{+}.
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c) Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24 f), la condensación del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico con metilamina usando HBTU como agente de condensación proporciona la metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 343 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 30 Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-Cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (R)-1-[4-(3-Cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 28b), la alquilación del (R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 28 a)] con 3-clorobencilalcohol proporciona el (R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco. MS: m/e = 360 (M+H)^{+}.
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b) Ácido (R)-1-[4-(3-Cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 28c), la hidrólisis acídica del (R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona el ácido (R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido blanco. MS: m/e = 344 (M+H)^{+}.
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c) Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-Cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24f), la condensación del ácido (R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico con metilamina usando HBTU como agente de condensación proporciona la metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido blanco. MS: m/e = 359 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 31 Metilamida del ácido (R)-1-[4-(2,6-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (R)-1-[4-(2,6-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 28b), la alquilación del (R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 28a)] con 2,6-difluorobencilalcohol proporciona el (R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco. MS: m/e = 362 (M+H)^{+}.
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b) Ácido (R)-1-[4-(2,6-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 28c), la hidrólisis acídica del (R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona el ácido (R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido blanco. MS: m/e = 346 (M+H)^{+}.
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c) Metilamida del ácido (R)-1-[4-(2,6-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24f), la condensación del ácido (R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico con metilamina usando HBTU como agente de condensación proporciona la metilamida del ácido (R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 361 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 32 Metilamida del ácido (R)-5-Oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico a) (R)-5-Oxo-1-[4-(2,4,6-Trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 28b), la alquilación del (R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo [Ejemplo 28a)] con 2,4,6-trifluorobencilalcohol proporciona el (R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo como un sólido blanco. MS: m/e = 380 (M+H)^{+}.
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b) Ácido (R)-5-Oxo-1-[4-(2,4,6-Trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 28 c), la hidrólisis acídica del (R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona el ácido (R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 364 (M+H)^{+}.
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c) Metilamida del ácido (R)-5-Oxo-1-[4-(2,4,6-Trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 24 f), la condensación del ácido (R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico con metilamina usando HBTU como agente de condensación proporciona la metilamida del ácido (R)-5-Oxo-1-[4-(2,4,6-Trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco. MS: m/e = 379 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo 33 (RS)-1-[4-(3,4-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo a) (RS)-1-[4-(3,4-Difluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
2,0 g (5,54 mmol) de (RS)-1-[4-(3,4-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo se disuelve en 50 ml de THF. Se añaden 1,05 g (27,7 mmol) de borhidruro sódico y la mezcla de reacción hierve bajo reflujo durante 24 horas. Se añade agua y el producto se extrae con acetato de etilo para proporcionar 1,68 g (91%) de un sólido amarillento. MS: m/e = 334,3 (M+ H)^{+}.
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b) (RS)-1-[4-(3,4-Difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo
300 mg (0,9 mmol) de (RS)-1-[4-(3,4-Difluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona y 0,136 mg (1,35 mmol) de trietilamina se disuelven en 20 ml de diclorometano y se enfrían a 0ºC. Se añaden 155 mg (1,35 mmol) de cloruro de metanosulfonilo. La mezcla se agita a 0ºC durante 30 min entonces a temperatura ambiente durante 3 horas, diez lavados sucesivos con agua, ácido clorhídrico 1 M, 10% hidrogenocarbonato sódico y una solución saturada de cloruro sódico. El secado y evaporación proporciona el mesilato bruto, que se disuelve en 2 ml de N,N-dimetilformamida. Se añaden 110 mg (2,25 mmol) de cianuro sódico y la mezcla de reacción se mantiene a 100ºC durante 24 horas. La hidrólisis y extracción con acetato de etilo proporciona el nitrilo bruto, que se somete a cromatografía (gel de sílice, diclorometano/metanol). Rendimiento: 20% de un sólido marronoso. MS: m/e = 343,1 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 34 (RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo a) (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroxi-metil-pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 33a) a partir de (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo y borhidruro sódico. Rendimiento: 82% de un sólido incoloro. MS: m/e = 316,3 (M+ H)^{+}.
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b) (RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo
El compuesto del título se prepara en analogía al Ejemplo 33b) a partir de (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona, cloruro de metanosulfonilo y cianuro sódico. Rendimiento: 27% de un sólido incoloro. MS: m/e = 325,2 (M+ H)^{+}.
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Ejemplo 35 (RS)-[1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetonitrilo a) (RS)-1-(4-Benciloxi-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona
El compuesto del título se prepara de forma análoga al Ejemplo 33a) a partir de (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo y borhidruro sódico. Rendimiento: 82% de un sólido incoloro. MS: m/e = 298,3 (M+H)^{+}.
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b) (RS)-1-(4-Benciloxi-fenil)-4-clorometil-pirrolidin-2-ona
740 mg (2,49 mmol) de (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-4-hidroximetil-pirrolidin-2-ona se disuelven en 20 ml de tolueno. Se añade 1,08 ml (14,9 mmol) de cloruro de tionilo y la mezcla se somete a reflujo durante 6 horas. La evaporación y cromatografía (gel de sílice, n-hexano/acetato de etilo 1:1) proporciona 123 mg (16%) de un semi-sólido de color marronoso. MS: m/e = 315,2 (M^{+}).
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c) (RS)-[1-(4-Benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetonitrilo
123 mg (0,39 mmol) de (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-4-clorometil-pirrolidin-2-ona se disuelve en 2,5 ml de N,N-dimetilformamida. Tras la adición de 29 mg (0,58 mmol) de cianuro sódico y 6 mg (0,04 mmol) de yoduro sódico, la mezcla se conservó a 120ºC durante 15 min. La dilución con agua y la extracción con acetato de etilo proporciona 44 mg (37%) de un sólido marronoso. MS: m/e = 307,3 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 36 Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
Una suspensión de 677 mg de hidruro sódico (55% dispersión en aceite) en 10 ml de N,N-dimetilformamida se enfriaron a 0ºC. Una vez obtenido, se añaden a porciones 5,61 g (20,5 mmol) de dietil (4-nitrobencil)fosfonato. La mezcla de reacción se dejó atemperar a temperatura ambiente y se agitó durante 1,5 horas. Después, la mezcla se enfrió a -10ºC y se añadió una solución de 1,5 g (12,1 mmol) de 3-fluorobenzaldehído en 5 ml de N,N-dimetilformamida se añadieron a gotas. Se continuó agitando durante 30 min a 0ºC, entonces a TA. Para trabajar, se añade hielo y acetato de etilo a la mezcla de reacción. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó bajo presión reducida para obtener el producto cristalino bruto, que tras la recristalización a partir de la mezcla de éter y heptano proporciona 2,41 g (82% en teoría) de (E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno en forma de sólido de color amarillo; MS: m/e=243(M)^{+}.
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b) (E)-4-[2-(3-Fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina
Una solución de 2,41 g (10 mmol) de (E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno en 25 ml de acetato de etilo se trató con argon y, después, se hidrogenó a TA y a presión atmosférica durante 4 horas usando 0,241 g de platino en carbón (5%) como catalizador. Para trabajar, el catalizador se filtró sobre Dicalite y la solución resultante se evaporó bajo presión reducida. El material sólido obtenido se cristaliza a partir de una mezcla de éter y heptano para obtener 1,32 g (62,5% en teoría) de (E)-4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina en forma de un sólido de color naranja; MS: m/e = 213 (M)^{+}.
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c) Ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Una mezcla de 600 mg (2,8 mmol) de (E)-4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina y 366 mg (2,8 mmol) de ácido itacónico se calienta a 130ºC. Tras 1 hora, el material fundido se enfría a temperatura ambiente y, después, el sólido resultante se tritura con acetato de etilo para obtener 568 mg (62% en teoría) de ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un polvo fino de color amarillo; MS: m/e = 324 (M-H)^{+}.
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d) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Una suspensión de 300 mg (0,92 mmol) de ácido (E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en 5 ml de diclorometano se trató con 549 mg (4,6 mmol) de cloruro de tionilo y se calentó a 45ºC durante 18 horas. Después, la mezcla de reacción se evaporó a sequedad bajo presión reducida. El cloruro de ácido bruto obtenido se disolvió en 5 ml de diclorometano seco, entonces, a TA, se añadieron 0,58 ml (4,61 mmol) de una solución de metilamina en etanol (33%) y se continuó agitando durante 3 horas. Para trabajar, la mezcla de reacción se trató con agua y diclorometano. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato magnésico y se evaporó. Para la purificación, el producto bruto se sometió a cromatografía en gel de sílice usando una mezcla 95:5 de diclorometano y metanol como eluyente. Tras la cristalización a partir de una mezcla de diclorometano y éter, se obtuvieron 207 mg (66% en teoría) de metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e = 339 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 37 Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (E)-1-Metoxi-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36a), la reacción de dietil (4-nitrobencil)fosfonato con 4-metoxibenzaldehído proporciona el (E)-1-metoxi-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno en forma de sólido de color amarillo; MS: m/e= 255 (M+H)^{+}.
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b) (E)-4-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina
Una mezcla de 10,1 g (40 mmol) de (E)-1-metoxi-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno en 70 ml de etanol y 130 ml de ácido clorhídrico (25%) se calentó a 110ºC. A porciones, se añadieron 15 g de estaño se continuó agitando durante 4,5 horas a 110ºC. Para trabajar, la mezcla de reacción se enfrió y neutralizó con una solución de hidróxido sódico. La mezcla se transfiere a un embudo de decantación donde se extrajo con diclorometano. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó. El residuo se trituró en éter y, después, el sólido resultante se recogió en un embudo de decantación. Se obtuvieron 6,15 g (69% en teoría) de (E)-4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina en forma de cristales de color amarillo; MS: m/e= 226 (M+H)^{+}.
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c) Ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de (E)-4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina con ácido itacónico proporcionando el ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color marrón; MS: m/e= 336 (M-H)^{+}.
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d) (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
Una solución de 700 mg (2,1 mmol) de ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en 7 ml de diclorometano y 0,7 ml de metanol se trata con 1 gota de ácido sulfúrico y se calienta a 40ºC durante 20 horas. Para trabajar, el solvente se evapora, después, el residuo se trata con agua y acetato de etilo. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión reducida. Tras la cristalización a partir del éter del éster bruto, se obtuvieron 584 mg (80% en teoría) de (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e=352 (M+H)^{+}.
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e) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Una solución de 400 mg (1,1 mmol) de (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en 1,4 ml de una solución de metilamina en etanol (33%) se calienta a 90ºC durante 18 h en un vial sellado. Para trabajar, la solución enfriada se trata con agua para hacer precipitar el producto. El material sólido se recoge en un embudo de decantación, se lava con agua, finalmente, con heptano. Tras la cristalización de la amida bruta a partir de una mezcla de N,N-dimetilformamida y metanol, se obtuvieron 98 mg (25% en teoría) de metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido de color marrón pálido; MS: m/e = 351 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 38 Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-Metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (E)-1-Metoxi-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36a), la reacción de dietil (4-nitrobencil)fosfonate con 3-metoxibenzaldehído proporciona el (E)-1-metoxi-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno en forma de sólido de color amarillo; MS: m/e= 255 (M+H)^{+}.
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b) (E)-4-[2-(4-Metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37b), la reducción de (E)-1-metoxi-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno usando estaño proporciona la (E)-4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina en forma de aceite de color marrón; MS: m/e= 226 (M+H)^{+}.
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c) Ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-Metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de (E)-4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenilamina con ácido itacónico proporciona el ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color marrón; MS: m/e= 336 (M-H)^{+}.
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d) (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-Metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico proporciona el (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido de color marrón; MS: m/e= 352 (M+H)^{+}.
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e) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-Metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 e), la aminólisis de (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona la metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color amarillo pálido; MS: m/e= 351
(M+H)^{+}.
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Ejemplo 39 Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (E)-1-Fluoro-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 a), la reacción de dietil (4-nitrobencil)fosfonato con 4-fluorobenzaldehído proporciona el (E)-1-fluoro-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno en forma de un sólido cristalino de color amarillo; MS: m/e= 243 (M)^{+}.
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b) (E)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 b), la reducción de (E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno con estaño proporciona la (E)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina como un sólido de color blanco; MS: 214 (M+H)^{+}.
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c) Ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de (E)-4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil-amina con ácido itacónico proporciona el ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico que se utilizó directamente en el paso siguiente sin más purificación ni caracterización.
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d) (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico proporciona el (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo.
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e) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 e), la aminólisis de (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona la metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco; MS: m/e= 339 (M+H)^{+}.
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Ejemplo 40 Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (E)-1-Cloro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 a), la reacción de dietil (4-nitrobencil)fosfonato con 3-clorobenzaldehído proporciona el (E)-1-cloro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno en forma de un sólido cristalino de color naranja; MS: m/e= 259 (M)^{+}.
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b) 4-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-fenilamina
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 b), la hidrogenación de (E)-1-cloro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno usando platino en carbón (5%) como catalizador pero con un tiempo de reacción de 18 horas y la reducción simultánea del doble enlace proporciona la 4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenilamina en forma de aceite de color marrón oscuro; MS: m/e= 232 (M+H)^{+}.
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c) Ácido (RS)-1-{4-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de 4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenilamina con ácido itacónico proporciona el ácido (RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco apagado; MS: m/e= 342 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d) (RS)-1-{4-[2-(3-Cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico proporciona el (RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco; MS: m/e=358 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
e) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-Cloro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 e), la aminólisis del (RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona la metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color amarillo claro; MS: m/e= 357 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 41 Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) (E)-1-Cloro-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 a), la reacción de dietil (4-nitrobencil)fosfonato con 4-clorobenzaldehído proporciona el (E)-1-cloro-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno en forma de sólido cristalino de color amarillo; MS: m/e= 259 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b) 4-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-fenilamina
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 b), la hidrogenación de (E)-1-cloro-4-[2-(4-nitro-fenil)etenil]-benceno usando platino en carbón (5%) como catalizador pero con un tiempo de reacción de 18 horas y la reducción simultánea del doble enlace proporciona la 4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenilamina en forma de sólido de color amarillo pálido; MS: m/e= 232 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido (RS)-1-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de 4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenilamina con ácido itacónico proporciona el ácido (RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color blanco apagado; MS: m/e= 342 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d) (RS)-1-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico proporciona el (RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de sólido blanco; MS: m/e=357 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
e) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-Cloro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 e), la aminólisis del (RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona la metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco; MS: m/e= 357 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 42 Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) 4-[2-(3-Fluoro-fenil)-etil]-fenilamina
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 b), la hidrogenación de (E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno [Ejemplo 36 a)] usando paladio en carbón (10%) como catalizador proporciona 4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina en forma de sólido de color amarillo; MS: m/e= 215 (M)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido (RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de 4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina con el ácido itacónico proporciona el ácido (RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e= 326 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 d), la esterificación del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico y reacción del intermediario cloruro de ácido con metilamina proporciona la metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color amarillo pálido; MS: m/e= 341 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 43 Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) 4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-fenilamina
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 b), la hidrogenación de (E)-1-fluoro-4-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno [Ejemplo 39 a)] usando paladio en carbón (10%) como catalizador proporciona la 4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina como sólido de color rojo pálido; MS: m/e= 216 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de 4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina con ácido itacónico proporciona el ácido (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido de color blanco; MS: m/e= 326 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) (RS)-1-{4-[2-(4-Fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico proporciona el (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un sólido blanco; MS: m/e= 342 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 e), la aminólisis de (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona la metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e= 341 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 44 Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3Metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) 4-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-fenilamina
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 b), la hidrogenación de (E)-1-fluoro-4-[2-(4-nitro-fenil)etenil]-benceno [Ejemplo 38 a)] usando paladio en carbón (10%) como catalizador proporciona la 4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenilamina en forma de sólido de color rojo claro; MS: m/e= 228 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
b) Ácido (RS)-1-{4-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de 4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenilamina con ácido itacónico proporciona el ácido (RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de sólido blanco; MS: m/e= 338 (M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
c) (RS)-1-{4-[2-(3Metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 d), la esterificación del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico proporciona el (RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo en forma de un aceite de color amarillo claro; MS: m/e= 354 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
d) Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-Metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 37 e), la aminólisis de (RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato de metilo proporciona la metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de un sólido blanco; MS: m/e= 353 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo 45 Metilamida del ácido (RS)-1-[6-(4-Fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico a) 2-(4-Fluoro-benciloxi)-5-nitro-piridina
De una manera análoga a la descrita en el J. Medicinal Chem. 33:2087-93 (1990), la reacción de 4-fluoro-bencilalcohol en lugar del bencilalcohol con 2-cloro-5-nitropiridina proporciona la 2-(4-fluoro-benciloxi)-5-nitro-piridina en forma de sólido de color amarillo.
\vskip1.000000\baselineskip
b) 6-(4-Fluoro-benciloxi)-piridin-3-ilamina
Una mezcla de 0,70 g (2,8 mmol) de 2-(4-fluoro-benciloxi)-5-nitro-piridina y 2,36 g (4,2 mmol) de hierro en polvo en 35 ml de agua y 0,7 ml de ácido acético se calentó bajo reflujo durante 4 horas. Para trabajar, la mezcla de reacción se trató bajo agitación enérgica con agua y acetato de etilo, después, se diltró sobre una capa de Dicalite. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvieron 0,28 g (45% en teoría) de 6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-ilamina en forma de sólido de color verdoso que se utilizó en el paso siguiente sin más purificación.
\vskip1.000000\baselineskip
c) Ácido (RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
De una manera análoga a la descrita en el Ejemplo 36 c), la reacción de 6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-ilamina con el ácido itacónico proporciona el ácido (RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico bruto en forma de un sólido de color verde (rendimiento 47% en teoría).
\vskip1.000000\baselineskip
d) Metilamida del ácido (RS)-1-[6-(4-Fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
Una solución de 105 mg (0,3 mmol) del ácido (RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en 5 ml de N,N-dimetilformamida se trató con 58 mg (0,35 mmol) de N,N-carbonil-diimidazol, y la mezcla se agitó a TA durante 15 min. Después, se añadieron 26 mg (0,38 mmol) de metilamina hidrocloruro y 50 \mul (0,35 mmol) de trietilamina. Tras 30 min, el solvente se evaporó bajo presión reducida y el residuo se cromatografió en gel de sílice usando una mezcla 98:2 de diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron 15 mg (15% en teoría) de metilamida del ácido (RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico en forma de aceite verde que solidificó al reposar. MS: m/e= 344 (M+H)^{+}.
\newpage
Ejemplo A Comprimidos
Comprimidos de la siguiente composición se elaboran siguiendo un método convencional:
16 
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo B Comprimidos
Los comprimidos de la siguiente composición se elaboran mediante un método convencional:
17 
\newpage
Ejemplo C Cápsulas
Las cápsulas de la siguiente composición se elaboran:
18
El ingrediente activo tiene un tamaño de partícula apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa micro-cristalina se mezclan homogéneamente uno con otro, se tamizan y después se mezclan el talco y el estearato magnésico. La mezcla final se introduce en cápsulas de gelatina duras de tamaño apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Ejemplo D Solución inyectable
Una solución inyectable puede tener la siguiente composición y se elabora mediante un modo convencional:
19

Claims (17)

1. Un compuesto de la fórmula I
21
en donde
Q
es =N- o =C(R^{24})-;
X-Y es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o -CH_{2}-O-;
R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22} y R^{23} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno y halógeno;
R^{24}
es hidrógeno, halógeno o metilo;
R^{3}
es -C(O)N(H)CH_{3} o -CH_{2}CN; y
R^{4}
es hidrógeno;
así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde Q es =C(R^{24})-, en donde R^{24} es hidrógeno, halógeno o metilo.
3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde -X-Y- es -CH_{2}-O-.
4. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{1}, R^{1 . 1} y R^{1 . 2} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o halógeno-metoxilo.
5. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{21}, R^{22} y R^{23} son hidrógeno.
6. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}.
7. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto tiene la configuración (R).
8. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en donde el compuesto se selecciona de
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-[1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(2,3,4-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3,4,5-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(5-fluoro-2-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3- carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(2-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometoxi-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-5-oxo-1-[4-(3-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-3-metil-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[3-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[2-fluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido 1-[2,5-difluoro-4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (S)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (R)-5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidina-3-carboxílico,
(RS)-1-[4-(3,4-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetonitrilo,
(RS)-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetonitrilo,
Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-(E)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-cloro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(4-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-{4-[2-(3-metoxi-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
Metilamida del ácido (RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico, y
Metilamida del ácido (RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico.
\vskip1.000000\baselineskip
9. Un proceso para la preparación de compuestos de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II
22
en donde R^{1}, R^{1 . 1}, R^{1 . 2}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{4}, -X-Y- y Q tienen los significados definidos en la reivindicación 1 y R* es hidrógeno o (C_{1}-C_{6})-alquilo
(a) con una amina de fórmula H_{2}N-R^{5}, en donde R^{5} tiene el significado dado en la reivindicación 1, obteniendo compuestos de fórmula I en donde R^{3} es -C(O)N(H)CH_{3}; o
(b) reducir un compuesto de fórmula II a un compuesto de fórmula III
23
en donde R^{1}, R^{1 . 1}, R^{1 . 2}, R^{21}, R^{22}, R^{23}, R^{4}, -X-Y- y Q tienen los significados dados en la reivindicación 1,
y reacción de este compuesto con una sal de cianuro, obteniendo compuestos de fórmula I en donde R^{3} es CH_{2}CN.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, cuando se elabora mediante un proceso de acuerdo con la reivindicación 9.
11. Un compuesto de fórmula I*
\vskip1.000000\baselineskip
24 
\newpage
en donde
R^{1}
es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y R^{24} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente de hidrógeno y halógeno;
R^{3}
es -CONHR^{5}, -CH_{2}CN o -CN;
R^{4}
es hidrógeno;
R^{5}
es metilo; y
n
es 0, 1, 2 ó 3;
así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
12. Una composición farmacéutica que contiene un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 11 y excipientes farmacéuticamente aceptables.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para el tratamiento y la prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de la monoamina oxidasa B.
14. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 12 para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 11 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para el tratamiento o prevención de enfermedades.
16. El uso de un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 o 11 así como sus sales farmacéuticamente aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento o prevención de enfermedades que están mediadas por inhibidores de la monoamina oxidasa B.
17. El uso de acuerdo con la reivindicación 16, en donde la enfermedad es Alzheimer o demencia senil.
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