ES2344557T3 - Derivados de pirrolidona como inhibidores de maob. - Google Patents
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Abstract
Un compuesto de la fórmula I **(Ver fórmula)** en donde Q es =N- o =C(R24)-; X-Y es -CH2-CH2-, -CH=CH- o -CH2-O-; R1, R1.1 y R1.2 independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno, halógeno, halógeno-(C1-C6)-alquilo, ciano, (C1-C6)-alcoxilo o halógeno-(C1-C6)-alcoxilo; R21, R22 y R23 independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente en hidrógeno y halógeno; R24 es hidrógeno, halógeno o metilo; R3 es -NHR6; R4 es hidrógeno; y R6 es -C(O)H, -C(O)-(C1-C3)-alquilo, C(O)-halógeno-(C1-C3)alquilo, -C(O)O(C1-C3)-alquilo, -C(O)NH2 o -SO2-(C1-C3)-alquilo; así como los isómeros individuales, mezclas racémicas o no racémicas tales como isómeros E y Z, sus mezclas así como isómeros configuracionales individuales y sus mezclas.
Description
Derivados de pirrolidona como inhibidores de
MAO-B.
La invención se refiere a derivados
4-pirrolidino racémicos o enantioméricamente puros,
procesos para su preparación, composiciones farmacéuticas que
comprenden dichos derivados, y su uso en la prevención y tratamiento
de enfermedades.
Más particularmente, la presente invención se
refiere a compuestos de la fórmula I
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en
donde
- Q
- es =N- o =C(R^{24})-;
- X-Y
- es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o -CH_{2}-O-;
R^{1}, R^{1.1} y R^{1.2}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que
consiste en hidrógeno, halógeno,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22} y R^{23}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo que
consiste de hidrógeno y
halógeno;
- R^{24}
- es hidrógeno, halógeno o metilo;
- R^{3}
- es NHR^{6}; y
- R^{4}
- es hidrógeno; y
- R^{6}
- es -C(O)H, -C(O)-(C_{1}-C_{3})-alquilo, C(O)-halógeno-(C_{1}-C_{3})alquilo, -C(O)O(C_{1}-C_{3})-alquilo, -C(O)NH_{2} o -SO_{2}-(C_{1}-C_{3})-alquilo;
así como isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Aún más particularmente, la presente invención
se refiere a compuestos de la fórmula I*
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
en
donde
- R^{1}
- es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo
que consiste de hidrógeno y
halógeno;
- R^{3}
- es NHR^{6}; y
- R^{4}
- es hidrógeno;
- R^{6}
- es -CO-(C_{1}-C_{3})-alquilo o -SO_{2}-(C_{1}-C_{3})-alquilo; y
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
así como los isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas de los mismos.
\vskip1.000000\baselineskip
Se ha encontrado que los compuestos de fórmula
general I y I* como isómeros individuales, mezclas racémicas o no
racémicas de los mismos (a partir de ahora: Compuestos activos) son
inhibidores selectivos de la monoamina oxidasa B.
La monoamina oxidasa (MAO, EC 1.4.3.4) es un
enzima que contiene flavina responsable de la desaminación oxidativa
de los neurotransmisores de monoamina endógenos como dopamina,
serotonina, adrenalina, noradrenalina y aminas traza, por ejemplo,
feniletil-aminas, como un número de aminas
xenobióticas. El enzima existe en dos formas, MAO-A
y MAO-B, codificado por diferentes genes [Bach et
al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA 85:4934-4938
(1988)] y difieren en la distribución en los tejidos, estructura y
especificidad de sustrato. MAO-A tiene una mayor
afinidad por la serotonina, octopamina, adrenalina, y noradrenalina;
mientras los sustratos naturales para MAO-B son
feniletilamina y tiramina. Se piensa que la dopamina se oxida
mediante ambas isoformas. MAO-B se distribuye
ampliamente en varios órganos incluyendo el cerebro [Cesura &
Pletscher, Prog. Drug Research 38:171-297 (1992)].
La actividad MAO-B en el cerebro parece aumentar con
la edad. Este aumento se atribuye a la gliosis asociada con la edad
[Fowler et al., J. Neural. Transm. 49:1-20
(1980)]. Adicionalmente, La actividad MAO-B es
significativamente mayor en los cerebros de pacientes con la
enfermedad de Alzheimer [Dostert et al., Biochem. Pharmacol.
38:555-561 (1989)] y se ha encontrado que está
altamente expresado en los astrocitos alrededor de las placas
seniles [Saura et al., Neuroscience
70:755-774 (1994)]. En este contexto, ya que la
desaminación oxidativa de monoaminas primarias por MAO produce
NH_{3}, aldehídos y H_{2}O_{2}, agentes con toxicidad
establecida o potencial, esto sugiere que existe un fundamento para
el uso de inhibidores de MAO-B selectivos para el
tratamiento de la demencia y la enfermedad de Parkinson. La
inhibición de MAO-B causa una reducción en la
inactivación enzimática de la dopamina y así prolongación de la
disponibilidad del neurotransmisor en las neuronas dopaminérgicas.
El proceso de degeneración asociado con la edad y enfermedades de
Parkinson y Alzheimer se puede atribuir al estrés oxidativo debido
al incremento de la actividad MAO y la consiguiente formación
aumentada de H_{2}O_{2} por MAO-B. Por
consiguiente, los inhibidores de MAO-B pueden
actuar tanto reduciendo la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de monoaminas en el cerebro.
actuar tanto reduciendo la formación de radicales de oxígeno como elevando los niveles de monoaminas en el cerebro.
Dada la implicación de MAO-B en
los trastornos neurológicos mencionados anteriormente, hay interés
considerable para obtener inhibidores selectivos y potentes que
permitirían el control sobre esta actividad enzimática. La
farmacología de algunos inhibidores MAO-B conocidos
es por ejemplo discutida por Bentué-Ferrer et al. [CNS Drugs
6:217-236 (1996)]. Mientras que una limitación
principal de la actividad inhibidora MAO no selectiva e
irreversible es la necesidad de tener precauciones dietéticas debido
al riesgo de inducir una crisis hipertensiva cuando se ingiere
tiramina, también existe potencial de interacción con otros
medicamentos [Gardner et al., J. Clin. Psychiatry
57:99-104 (1996)], estos efectos adversos son de
menor importancia con los inhibidores MAO selectivos y reversibles,
en particular de MAO-B. Así, hay una necesidad de
inhibidores de MAO-B con una alta selectividad y
sin los típicos efectos laterales adversos de los inhibidores MAO
irreversibles con baja selectividad para el enzima.
Las siguientes definiciones de términos
generales usadas aquí son independientes de si los términos en
cuestión aparecen solos o en combinación. Debería apuntarse que,
tal como se usa en la especificación y las reivindicaciones anexas,
las formas singulares "un", "una", y "el", "la",
incluyen formas plurales a menos que el contexto lo indique
claramente de otro modo.
El término "isómeros individuales, sus mezclas
racémicas o no racémicas" denota isómeros E y Z, sus mezclas así
como isómeros configuracionales individuales y sus mezclas.
El término
"(C_{1}-C_{6})-alquilo"
usado en la presente solicitud denota residuos hidrocarburo
saturados ramificados o de cadena lineal con de 1 a 6 átomos de
carbono, tales como metilo, etilo, n-propilo,
i-propilo, n-butilo,
sec-butilo, t-butilo, y similares,
preferiblemente con 1 a 3 átomos de carbono. Consecuentemente, el
término
"(C_{1}-C_{3})-alquilo"
significa un residuo de hidrocarburo saturado ramificado o de cadena
lineal con 1 a 3 átomos de carbono.
El término "halógeno" denota flúor, cloro,
bromo e yodo.
"Halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo"
o
"halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo"
significa el residuo alquilo inferior o residuo alcoxilo inferior,
respectivamente, como se define aquí sustituidos en cualquier
posición con uno o más átomos de halógeno tal como se define aquí.
Ejemplos de residuos de halógenoalquilo incluyen,
1,2-difluoropropilo,
1,2-dicloropropilo, trifluorometilo,
2,2,2-trifluoroetilo,
2,2,2-tricloroetilo, y
1,1,1-trifluoropropilo, y similares.
"Halógenoalcoxilo" incluye trifluorometiloxilo.
"(C_{1}-C_{6})-Alcoxilo"
significa el residuo -O-R, en donde R es un residuo
alquilo inferior como se define aquí. Ejemplos de radicales
alcoxilo incluyen, pero no se limitan a, metoxilo, etoxilo,
iso-propoxilo, y similares.
"Sales aceptables farmacéuticamente" de un
compuesto significa sales que son aceptables farmacéuticamente, que
son generalmente seguras, no tóxicas, ni biológicamente ni de otro
modo indeseables, y que poseen la actividad farmacológica deseada
del compuesto original. Estas sales derivan de una base o ácido
orgánico o inorgánico. Es posible, que los compuestos de fórmula I
se puedan convertir en sales aceptables farmacéuticamente. Debe ser
entendido que las sales aceptables farmacéuticamente se incluyen en
la presente invención.
En otra realización la invención proporciona
compuestos de fórmula I*, en donde R^{3} es -NHR^{6}, R^{6}
es -CO-(C_{1}-C_{6})-alquilo o
-SO_{2}-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
y R^{4} es hidrógeno. Un ejemplo de dicho compuesto es
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
Los Compuestos de fórmula I* pueden estar
sustituidos por n R^{1} seleccionado del grupo consistente en
halógeno,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo,
en donde n denota un número entero seleccionado de 0, 1, 2 y 3.
Preferiblemente n es 1 ó 2. Los compuestos preferidos de fórmula I*
son aquellos, en donde R^{1} es halógeno o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo.
Especialmente preferidos son aquellos compuestos de fórmula I*, en
donde R^{1} es flúor, cloro o trifluorometilo. En aún otro
aspecto la presente invención proporciona compuestos de fórmula I*
en donde n es cero ó 1. En aún otro aspecto la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I* en donde n es 1. Donde los
compuestos están sustituidos por dos o tres R^{1}, cada R^{1}
puede ser igual o diferente.
En una realización la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde Q es
=C(R^{24})-, en donde R^{24} es hidrógeno, halógeno o
metilo. En otra realización la invención proporciona compuestos de
fórmula I en donde Q es =CH-, =CF- o =C(CH_{3})-. En aún
otra realización la invención proporciona compuestos de fórmula I
en donde Q es =N-.
En una realización la invención proporciona
compuestos de fórmula I en donde -X-Y- es
-CH_{2}-O-. En otra realización la invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde -X-Y-
es -CH_{2}-CH_{2}- o -CH=CH-.
En una realización la invención proporciona
compuestos de fórmula I en donde R^{1}, R^{1.1} y y R^{1.2}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno, halógeno, metilo, halógenometilo, ciano, metoxilo o
halógeno-metoxilo. En una realización de la presente
invención se proporcionan compuestos de fórmula I en donde R^{1},
R^{1.1} y R^{1.2} son halógeno, por ejemplo flúor, por ejemplo
2,4,6-trifluoro, 2,4,5-trifluoro,
2,3,6-trifluoro, 2,3,4-trifluoro o
3,4,5-trifluoro. En aún otra realización de la
presente invención se proporcionan compuestos de fórmula I en donde
R^{1.2} es hidrógeno y R^{1} y R^{1.1} independientemente uno
del otro se seleccionan del grupo consistente de hidrógeno,
halógeno, (C_{1}-C_{6})-alquilo,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo.
En aún otra realización de la presente invención se proporcionan
compuestos de fórmula I en donde R^{1.2} es hidrógeno y R^{1} y
R^{1.1} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo
consistente en halógeno y
(C_{1}-C_{6})-alquilo. En aún
otra realización la presente invención proporciona compuestos de
fórmula I en donde R^{1.2} es hidrógeno, R^{1.1} es halógeno y
R^{1} es halógeno o
(C_{1}-C_{6})-alquilo. En aún
otra realización de la presente invención se proporcionan
compuestos de fórmula I en donde R^{1.1} y R^{1.2} son hidrógeno
y R^{1} es halógeno,
(C_{1}-C_{6})-alquilo,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo.
En aún otra realización la presente invención proporciona
compuestos de fórmula I en donde R^{1.1} y R^{1.2} son
hidrógeno y R^{1} es halógeno, metilo, halógenometilo, ciano,
metoxilo o halógeno-metoxilo. En aún otra
realización la presente invención proporciona compuestos de fórmula
I en donde R^{1.1} y R^{1.2} son hidrógeno y R^{1} es fluoro,
por ejemplo 3-fluoro o 4-fluoro,
cloro, por ejemplo 3-cloro, metilo, por ejemplo
4-metilo, halógenometilo, por ejemplo,
3-trifluorometilo, ciano, metoxilo, por ejemplo
2-metoxilo, 3-metoxilo o
4-metoxilo, o halógeno-metoxilo,
por ejemplo 3-trifluorometoxilo. En otra realización
la presente invención proporciona compuestos de fórmula I en donde
R^{1}, R^{1.1} y R^{1.2} son hidrógeno.
En otro aspecto la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{21}, R^{22} y
R^{23} son hidrógeno.
En otro aspecto la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{24} es
hidrógeno.
En aún otro aspecto la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde R^{3} es -NHR^{6}
en donde R^{6} es -C(O)H,
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-CH_{2}F,
-C(O)-CHF_{2},
-C(O)-CF_{3},
-C(O)O-CH_{3},
-C(O)-NH_{2} o
-SO_{2}-CH_{3}.
En un aspecto la presente invención proporciona
compuestos de fórmula I en donde los compuestos tienen la
configuración (S).
En otro aspecto la presente invención
proporciona compuestos de fórmula I en donde Q es
=C(R^{24})-, en donde R^{24} es hidrógeno,
X-Y es -CH_{2}-O-; R^{1.1} y
R^{1.2} son hidrógeno; R^{1} es hidrógeno o halógeno; R^{21},
R^{22} y R^{23} son hidrógeno; R^{3} es -NHR^{6}; R^{4} es
hidrógeno; y R^{6} es -C(O)H,
-C(O)-(C_{1}-C_{3})-alquilo,
C(O)-halógeno-(C_{1}-C_{3})alquilo,
-C(O)O(C_{1}-C_{3})-alquilo,
-C(O)NH_{2} o
-SO_{2}-(C_{1}-C_{3})-alquilo.
Aún en otro aspecto la presente invención proporciona compuestos de
fórmula I en donde Q es =C(R^{24})-, en donde R^{24} es
hidrógeno, X-Y es -CH_{2}-O-;
R^{1.1} y R^{1.2} son hidrógeno; R^{1} es hidrógeno o
halógeno; R^{21}, R^{22} y R^{23} son hidrógeno; R^{3} es
-NHR^{6}; R^{4} es hidrógeno; y R^{6} es -C(O)H,
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-CH_{2}F,
-C(O)-CHF_{2},
-C(O)-CF_{3},
-C(O)O-CH_{3},
-C(O)-NH_{2} o
-SO_{2}-CH_{3}.
\newpage
Ejemplos de compuestos de fórmula I incluyen
compuestos seleccionados de
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(R)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida,
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida,
(R)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida,
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbamato
de metilo,
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-urea,
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida,
(S)-2-fluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-2,2-difluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(RS)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(R)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(RS)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida,
(RS)-N-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida,
(RS)-N-{1-[4-(2-fluoro-benciloxi-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinyl]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida,
(RS)-N-(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida,
(RS)-N-{1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-pyridin-3-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(3-chloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}acetamida,
(S)-N-{5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{5-oxo-1-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(4-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
y
(S)-N-{1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
\newpage
En aún otra realización la presente invención
proporciona un proceso para la elaboración de compuestos de fórmula
I que comprende la reacción de un compuesto de fórmula II
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con un isocianato o un agente
donador de acilo de fórmula
Z-C(O)-(C_{1}-C_{3})-alquilo,
Z-C(O)-halógeno-(C_{1}-C_{3})alquilo,
Z-C(O)O(C_{1}-C_{3})-alquilo,
o
Z-SO_{2}-(C_{1}-C_{3})-alquilo
en donde Z es un grupo activador, por ejemplo halógeno o
anhídrido.
El Esquema 1 muestra las rutas principales para
obtener compuestos de fórmula I. Los intermedios III y IIIa pueden
reaccionar con ácido itacónico IV limpiamente a una temperatura en
el rango desde 80ºC a 200ºC.
Los compuestos de fórmula Va se pueden alquilar
mediante una síntesis de éteres de Williamson usando un derivado de
bencilo sustituido o sin sustituir seleccionado de haluros
bencílicos, tosilatos, metano sulfonatos (mesilatos) y
trifluorometano sulfonatos (triflatos). Las bases usadas pueden ser,
por ejemplo, alcoholatos o carbonatos, como carbonato de sodio,
potasio o cesio. Los disolventes preferidos son alcoholes
inferiores, acetonitrilo o cetonas inferiores a una temperatura en
el rango desde 20ºC a temperatura de reflujo.
Otro logro es el acoplamiento de Mitsunobu: un
alcohol bencílico opcionalmente sustituido reacciona con un
compuesto de fórmula Va en un disolvente inerte, por ejemplo, éter
dietílico o tetrahidrofurano, usando
dialquil-azo-dicarboxilatos en
presencia de fosfinas, por ejemplo, tributil- o
trifenil-fosfina. La hidrólisis de los compuestos de
fórmula Va se pueden elaborar mediante métodos conocidos per
se como hidrólosis bajo condiciones acídicas, por ejemplo con
ácido clorhídrico, o condiciones básicas, por ejemplo hidróxido de
litio, sodio o potasio en mezclas de alcoholes y agua como
solvente.
Los compuestos de fórmula II y IIa se puede
obtener partiendo de derivados de ácido de fórmula V mediante
migraciones nucleofílicas a partir de un átomo de carbono a un átomo
de nitrógeno, tal como por ejemplo mediante redisposición de
Hofmann o Curtius, vía la formación del correspondiente isocianato.
El posterior tratamiento del isocianato con ácido acuoso
directamente proporciona las aminas de fórmula II. El tratamiento
del intermediario isocianato con los alcoholes apropiados
proporcionan los derivados amino protegidos de fórmula IIa. Para el
tratamiento del isocianato, se seleccionan los alcoholes que
proporcionan los carbamatos usados normalmente como grupos
protectores de amina, por ejemplo
terc-butoxi-carbonilo,
benciloxicarbonilo, o fluorenilmetoxicarbonilo. Su escisión a amina
para proporcionar compuestos de fórmula II sigue los protocolos que
son bien conocidos a partir de la literatura.
Además la transformación a compuestos de fórmula
II se puede realizar mediante procedimientos estándar, tales como
por ejemplo por reacción con derivados de acilo activados, por
ejemplo halogenuros o anhídridos de acilo, o mediante reacciones de
condensación usando por ejemplo carbodiimidas como reactivo de
condensación o por reacción con isocianatos.
En compuestos de fórmula I o IIa en donde
-X-Y- tiene el significado de
-CH_{2}-O-, el residuo bencilo opcionalmente
sustituido puede funcionar como un grupo transitorio que se puede
escindir por hidrogenólisis. Los compuestos resultantes de fórmula
VIa o VIb pueden entonces ser re-alquilados por un
grupo bencilo diferente bajo las condiciones anteriormente
mencionadas. Tal como es conocido por aquellos entendidos en el
campo, este proceso es solo posible en las condiciones que R^{6*}
y PG (grupo protector) sean grupos que son estables bajo las
anteriormente mencionadas condiciones de reacción para la reacción
de hidrogenólisis y alquilación.
\newpage
Esquema
1
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Otro método de preparar compuestos de fórmula I
implica reacciones de acoplamiento cruzadas de arilestananos [Lam
et al., Tetrahedron Lett. 43:3091 (2002)], arilboronatos [Lam
et al., Synlett 5:674 (2000); Chan et al.,
Tetrahedron Lett. 39:2933 (1998)] o haluros de arilo [Buchwald et
al., J. Amer. Chem. Soc. 118:7215 (1996)] con las
correspondientes pirrolidonas (Esquema 2).
\newpage
Esquema
2
en donde LG es un grupo saliente,
por ejemplo, halógeno, por ejemplo, Cl, Br o I, o SnR_{3} o
B(OH)_{2}, y R^{3'} es -NHR^{6} o -CH_{2}CN o
alcoxicarbonilo.
De acuerdo con la presente invención, una
posibilidad de preparar los compuestos de fórmula general III, en
donde -X-Y-
es-CH_{2}-O-, es decir, un
compuesto de fórmula IIIb, se muestra en el esquema 3: Los
intermedios de fórmula XII son accessibles a través de
sustituciones nucleofílicas de compuestos nitro aromáticos de
fórmula XI que contienen grupos salientes
p-sustituidos con alcoholes bencílicos de fórmula X.
Ejemplos de grupos salientes en posición para pueden ser halógenos
(F, Cl, Br, I), tosilatos, mesilatos o triflatos. Estas reacciones
de sustitución pueden llevarse a cabo limpiamente o en disolventes
inertes, como por ejemplo, tolueno o xileno. La temperatura de
reacción preferida está en el rango de 50ºC a 150ºC.
Alternativamente, compuestos de fórmula XII pueden ser preparados
por síntesis de éteres de Williamson, partiendo de
p-nitrofenoles de fórmula XIV y haluros, tosilatos,
mesilatos o triflatos bencílicos de fórmula XIII. Las bases usadas
pueden ser, por ejemplo, alcoholatos o carbonatos (carbonato de
sodio, potasio o cesio). Los disolventes preferidos son alcoholes
inferiores, acetonitrilo o cetonas inferiores a una temperatura en
el rango de 20ºC a temperatura de reflujo. Otro logro es el
acoplamiento de Mitsunobu de alcoholes bencílicos con
p-nitrofenoles de fórmula XIV. La reacción se
realiza en disolventes inertes del tipo por ejemplo éter dietílico o
tetrahidrofurano, usando dialquil azo-dicarboxilatos
en presencia de fosfinas como por ejemplo tributil- o
trifenil-fosfina.
Los intermedios clave de fórmula XII se reducen
a compuestos amino IIIb usando hidrogenación catalítica, como por
ejemplo, usando platino en carbón como catalizador en alcoholes
inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano. Una alternativa es
la reducción del grupo nitro- por metales como hierro, estaño, o
zinc en medio acídico, como ácido clorhídrico o ácido acético
diluido. Los metales pueden reemplazarse por sales de metales como
por ejemplo, cloruro de estaño (II).
Esquema
3
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en donde LG es un grupo saliente,
por ejemplo, halógeno, OTf, etc., e Y es un grupo saliente, por
ejemplo, halógeno, OTf, etc. o OH (mediante acoplamiento de
Mitsunobu).
Los intermedios de fórmula III en donde
-X-Y- es -CH=CH-, es decir un compuesto de fórmula
IIIc, o en donde -X-Y- es
-CH_{2}-CH_{2}-, es decir un compuesto de
fórmula IIId, se pueden preparar mediante un procedimiento que se
muestra en el esquema 4: Los intermedios de fórmula XVII son
accesibles por reacción de olefinación de aldehídos aromáticos
sustituidos opcionalmente de fórmula XV con dialquil
(4-nitrobencil)-fosfonatos de
fórmula XVI en presencia de una base, como por ejemplo, hidruro
sódico, proporcionando las correspondientes
nitro-olefinas de fórmula XVII.
Los intermedios clave de fórmula XVII se pueden
reducir selectivamente a las amino-olefinas de
fórmula IIIc por metales o sales de metales, como por ejemplo.
clouro de estaño (II) o por hidrogenación catalítica como por
ejemplo, usando platino en carbón como catalizador en alcoholes
inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano como disolvente.
Los derivados de amino de fórmula IIId se pueden obtener
directamente a partir de los derivados nitro de fórmula XVII o a
partir de las amino-olefinas de fórmula IIIc por
hidrogenación usando paladio en carbón como catalizador en
alcoholes inferiores, acetato de etilo o tetrahidrofurano como
disolvente.
Esquema
4
Los compuestos de fórmula general I pueden
existir también en forma óptica pura. La separación en contrarios
puede realizarse de acuerdo con los métodos conocidos per se,
cualquiera en una primera etapa de la síntesis, por ejemplo,
partiendo de compuestos de fórmula IIa para la formación de sales
con una amina activa ópticamente como, por ejemplo, (+)- o
(-)-1-feniletilamina o (+)- o
(-)-1-naftiletilamina y separación
de las sales diastereoméricas por cristalización fraccional, o por
derivación con sustancias auxiliares quirales tal como, por ejemplo,
(+)- o (-)-2-butanol, (+)- o
(-)-1-feniletanol, o (+)- o
(-)-mentol y separación de los productos
diastereoméricos por cromatografía y/o cristalización y siguiente
escisión del enlace a la sustancia auxiliar quiral; o, en la última
etapa, por separación de los enantiómeros de fórmula I por
cromatografía en una fase quiral. Además, los compuestos de fórmula
I se pueden obtener también a partir de los intermedios enantiopuros
obtenidos por bio-transformación, por ejemplo, por
hidrólisis de ésteres de fórmula VIa por enzimas, como por ejemplo
colesterasa de Candida cylindracea. Para determinar la
configuración absoluta de los derivados de pirrolidinona obtenidos,
las sales diasteroméricas puras o derivados pueden analizarse por
métodos espectroscópicos convencionales, por ejemplo, con
espectroscopía de rayos X en cristales únicos.
Los compuestos activos son, según lo mencionado
anteriormente, inhibidores de la monoamina oxidasa B y se pueden
usar para el tratamiento o prevención de enfermedades en que los
inhibidores de la MAO-B podrían ser beneficiosos.
Éstos incluyen trastornos neurológicos crónicos y agudos,
transfornos cognitivos y déficits de memoria. Trastornos
neurológicos tratables son por ejemplo procesos degenerativos
crónicos o traumáticos del sistema nervioso, como enfermedad de
Alzehimer, otros tipos de demencia, deterioro cognitivo mínimo o
enfermedad de Parkinson. Otras indicaciones incluyen enfermedades
psiquiátricas, como depresión, ansiedad, ataques de pánico, fobia
social, esquizofrenia, trastornos metabólicos y alimentarios como
obsedidad; como la prevención y tratamiento de los síndromes de
dependencia inducidos por el abuso de alcohol, nicotina y otras
drogas adictivas. Otras indicaciones tratables pueden ser neuropatía
periférica causada por la quimioterapia de cáncer (WO 97/33,572),
síndrome de deficiencia de recompensa (WO 01/34,172), o el
tratamiento de la esclerosis múltiple (WO 96/40,095), y otras
enfermedades neuroinflamatorias.
Los compuestos activos son especialmente útiles
para el tratamiento y prevención de la enfermedad de Alzheimer y
demencia senil.
La actividad farmacológica de los compuestos se
probó usando el siguiente método:
Los cDNAs que codifican para
MAO-A y MAO-B humanas se
transfectaron transitoriamente en células EBNA usando el
procedimiento descrito por Schlaeger y Christensen
[Cyto-technology 15:1-13 (1998)].
Después de la transfección, las células se homogenizaron por medio
de un homogenizador Polytron en un tampón 20 mM Tris HCl, pH 8,0,
que contiene 0,5 mM EGTA y 0,5 mM de fluoruro de
sulfonilfenilmetano. Se obtuvieron por centrifugación las membranas
celulares a 45,000 x g y, después de dos pasos de aclarado con un
tampón de 20 mM Tris HCl, pH 8,0, que contienen 0,5 mM EGTA, las
membranas fueron eventualmente suspendidas en el tampón anterior y
las alicuotas se guardaron a -80ºC hasta su uso.
Se ensayó la actividad enzimática de
MAO-A y MAO-B en placas de 96
pocillos usando un ensayo espectofotométrico adaptado del método
descrito por Zhou y Panchuk-Voloshina [Analytical
Biochemistry 253:169-174 (1997)]. Resumiendo, las
alícuotas de las membranas se incubaron en un tampón 0,1 M de
fosfato de potasio, pH 7.4, durante 30 min a 37ºC que contienen
diferentes concentraciones de los compuestos. Después de este
periodo, la reacción enzimática empezó por la adición de tiramina
sustrato de MAO junto con 1 U/ml de peroxidasa de rábano picante
(Roche Biochemicals) y 80 \muM
N-acetil-3,7-dihidroxifenoxacina
(Amplex Red, Molecular Probes). Las muestras se incubarán más
durante 30 min a 37ºC en un volumen final de 200 \mul y la
absorbancia se determinó luego a una longitud de onda de 570 nm
usando un lector de placas SpectraMax (Molecular Devices). La
absorbancia de fondo (inespecífica) se determinó en presencia de 10
\muM de clorgilina para MAO-A o 10 \muM de
L-deprenilo para MAO-B. Los valores
de IC_{50} se determinaron a partir de las curvas de inhibición
obtenidas usando nueve concentraciones de inhibidores por
duplicado, ajustando los datos a una ecuación logística de cuatro
parámetros usando un programa de ordenador.
Los compuestos de la presente invención son
inhibidores MAO-B específicos. Los valores de
IC_{50} de los compuestos activos preferidos se midieron en el
ensayo descrito anteriormente en el rango de 1 \muM o menos,
normalmente 0,1 \muM o menos, e idealmente 0,02 \muM o
menos.
Los compuestos se pueden usar como medicamentos,
por ejemplo, en forma de preparaciones farmacéuticas. Las
preparaciones farmacéuticas se pueden administrar oralmente, por
ejemplo, en forma de comprimidos, comprimidos recubiertos, gragéas,
cápsulas de gelatina blanda y dura, soluciones, emulsiones o
suspensiones. Aunque, la administración también se puede efectuar
rectalmente, por ejemplo, en forma de supositorios, o
parenteralmente, por ejemplo en forma de soluciones
inyectables.
Los compuestos activos se puede procesar con
vehículos orgánicos o inorgánicos, inertes farmacéuticamente, para
la producción de preparaciones farmacéuticas. Lactosa, almidón de
maíz o derivados de los mismos, talco, ácido esteárico, sales de
estos y similares se pueden usar, por ejemplo, como vehículos para
comprimidos, comprimidos recubiertos, gragéas y cápsulas de
gelatina dura. Vehículos adecuados para cápsulas de gelatina blanda
son, por ejemplo, aceites vegetales, grasas, polioles líquidos y
semisólidos y similares, dependiendo de la naturaleza de la
sustancia activa, no obstante, puede ser que no se necesite vehículo
normalmente en el caso de cápsulas de gelatina blanda. Vehículos
adecuados para la producción de soluciones y jarabes son, por
ejemplo, agua, polioles, sacarosa, azúcar invertida, glucosa y
similares. Adyuvantes como alcoholes, polioles, glicerol, aceites
vegetales y similares, se pueden usar para soluciones de inyectables
acuosas de sales solubles en agua de compuestos de fórmula I, pero
como norma no es necesario, vehículos adecuados para suspositorios
son por ejemplo, aceites endurecidos o naturales, ceras, grasas,
polioles líquidos o semi-líquidos y similares.
Además, las preparaciones farmacéuticas pueden
contener conservantes, solubilizantes, estabilizantes, agentes
humectantes, emulsionantes, edulcorantes, colorantes, aromatizantes,
sales para variar la presión osmótica, tampones, agentes de
enmascaramiento o antioxidantes. Pueden también contener otras
sustancias valiosas terapéuticamente.
Como se mencionó al principio, los medicamentos
que contienen un compuesto activo y un excipiente inerte
terapéuticamente son también un objeto de la presente invención,
así como un proceso para la producción de tales medicamentos que
comprende llevar uno o más compuestos activos y, se desea, una o más
sustancias valiosas terapéuticamente en una forma de dosis galénica
junto con uno o más vehículos inertes terapéuticamente.
La dosis puede variar dentro de amplios límites,
y será, naturalmente, adecuada a los requisitos individuales en
cada caso en particular. En general. La dosis efectiva para la
administración oral o parenteral está entre 0,01-20
mg/kg/día, con un dosis de 0,1-10 mg/kg/día siendo
la preferida por todas las indicaciones descritas. La dosis diaria
par un adulto humano que pesa 70 kg consecuentemente consiste entre
0,7-1400 mg por día, preferiblemente entre 7 y 700
mg por día.
Los siguientes ejemplos se suministran para
ilustrar la invención. No deberían ser considerados como una
limitación del alcance de la invención, sino simplemente como
representativos de las mismas. La abreviación "TA" significa
temperatura ambiente.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezclaron 18,8 g (94,4 mmol) de
4-benciloxianilina con 12,28 g (94,4 mmol) de
4-benciloxianilina con 12,28 g (94,4 mmol) de ácido
itacónico. La mezcla sólida se calentó a 130ºC. Tras 20 min el
material fundido solidificó. Tras enfriar, el sólido resultante se
trituró con acetato de etilo para proporcionar 28,26 g (96% teórico)
del ácido
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido grisáceo. MS: m/e = 311 (M^{+}).
Se trató una suspensión de 9,50 g (30,5 mmol)
del ácido
(RS)-1-(4-(3-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 100 mL de diclorometano con 13,3 mL (183 mmol) de cloruro de
tionilo a TA durante 18 horas. para trabajar, la mezcla de reacción
se evaporó bajo presión reducida hasta sequedad, se dispersó el
residuo en tolueno y se evaporó a sequedad otra vez para
proporcionar cuantitativamente el cloruro
(RS)-1-[4-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina
carbonilo como un sólido amarillento usado en el paso siguiente sin
necesidad de purificación ni caracterización.
Una solución de 0,20 g (0,6 mmol) del cloruro
de
(RS)-1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carbonilo
en 12 mL de tolueno se enfrió a 0ºC y se añadieron 0,0058 g (0,9
mmol) de azida de sodio. La mezcla de reacción se llevó a TA y la
agitación continuó una hora. Después, la mezcla se calentó a 80ºC,
se añadieron 1,88 ml (20 mmol) de terc-butanol y la
agitación continuó durante 1 hora. Para trabajar, la mezcla se
enfrió, diluyó con acetato de etilo y, consecutivamente, se extrajo
con solución de hidrogenocarbonato de sodio, agua y salmuera. La
fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo
presión reducida para proporcionar el compuesto bruto como un sólido
pardo. Para purificar, el material obtenido se cromatografió en un
gel de silice usando una mezcla 2:1 de n-hexano y
acetato de etilo como el eluyente. Se obtuvieron 0,13 g (55%
teórico) de
(RS)-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]
carbamato de terc-butilo como un sólido blanco. MS:
m/e= 400 (M+ NH_{4})^{+}
Una solución de 82 mg (0,2 mmol) de
(RS)-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-car-bamato
de terc-butilo en 2 ml de THF se hidrogenó en
presencia de 7 mg paladio en carbono (10%) a presión ambiente y TA
durante 18 h. Para trabajar, la mezcla de reacción se filtró sobre
dicalite, luego se evaporó bajo presión reducida. Se obtuvo el
(RS)-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbamato
de terc-butilo bruto como un aceite incoloro, que
se usó directamente en el siguiente paso sin necesidad de
purificación ni caracterización.
Se trató Una solución de 62 mg (0,21 mmol) del
(RS)-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbamato
de terc-butilo bruto en 3 ml de
2-butanona con 0,031 ml (0,23 mmol) del bromuro de
3-fluorobencilo y 59 mg (0,42 mmol) de carbonato de
potasio y la mezcla se agitó a 50ºC durante 18 h. Para trabajar, la
mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo con
agua. La fase orgánica se secó sobre sulfato de sodio y se evaporó
bajo presión reducida. para purificar, el material obtenido se
cromatografió en gel de sílice usando una mezcla 2:1 de
n-hexano y acetato de etilo como eluyente. Se
obtuvieron 61 mg (72% teoría) de
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbamato
de terc-butilo como un sólido blanco. MS: m/e = 401
(M+H)^{+}.
Se trató una solución de 49 mg (0,12 mmol) de
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbamato
de terc-butilo en 1 ml de dioxano con 0.10 ml de
ácido clorhídrico (37%). La solución amarillenta se calentó a 45ºC
durante 1 h. para trabajar, la mezcla de reacción se evaporó bajo
presión reducida y el residuo sólido se trituró con éter. Después
de la filtración y secado, se obtuvieron 33 mg (79% teoría) del
hidrocloruro de
(RS)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
como un sólido blanco. MS: m/e = 301 (M+H)^{+}.
Se trató Una solución de 25 mg (0.07 mmol) de
hidrocloruro de
(RS)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
en 1 ml de diclorometano con 22 \mul (0.16 mmol) de trietilamina
y se enfrió a 0ºC. Se añadió a esta solución, 6 \mul (0.08 mmol)
de cloruro de acetilo y se agitó a 0ºC se continuó durante 30 min.
Para trabajar, la mezcla de reacción se trató con 2 ml de solución
de hidróxido de amonio, la fase orgánica se separó, después se secó
sobre sulfato de sodio y se evaporó bajo presión reducida. Para
purificar, el material obtenido se cromatografió en gel de sílice
usando 95:5 mezcla de diclorometano y metanol como el eluyente. Se
obtuvieron 20 mg (78% teoría) de
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-ace-tamida
como un sólido blanco. MS: m/e = 343
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Se mezcló en recipiente metálico, 257,0 g (2,355
mol) de 4-aminofenol y 301,75 g (2,32 mol) del ácido
itacónico en forma sólida. Bajo agitación con una espátula de
metal, la mezcla se calentó cuidadosamente en una placa
calefactora. A 110-120ºC la reacción exotérmica
empezó bajo ebullición y, mientras la temperatura alcanzó 150ºC, la
masa de reacción se volvió a un sólido beige. El producto arenoso se
dejó enfriar a TA durante 1-2 horas. El ácido
(RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
bruto se empleó en el siguiente paso sin necesidad de purificación
ni caracterización.
En un matraz de 10 L de 4 cuellos equipado con
un condensador de reflujo, un termómetro, y un agitador mecánico,
el ácido
(RS)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
bruto se disolvió en una mezcla de 5000 ml de metanol, 24 ml de
ácido sulfúrico concentrado y 400 ml de
2,2-dimetoxipropano y agitado bajo reflujo durante
2 h. Para trabajar, la solución de reacción se redujo a la mitad de
este volumen por destilación, luego se transfirió a una vaso de
precipitados de 20 L. Bajo agitación a 40ºC, se añadió una mezcla de
2500 ml de agua/hielo (1:1). La cristalización empezó
inmediatamente, y, acto seguido, los cristales blancos finos se
recogieron en un embudo con filtro. Se lavaron con un total de 2000
ml de agua fría hasta que el filtrado se convirtió en incoloro y
neutral. El producto presecado y prensado del filtro del embudo se
secó bajo presión reducida para proporcionar 980 g (84% teoría, 2
pasos) del
(RS)-1-(4-hidroxioxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo como un sólido blanco; MS: m/e = 234
(M+ H)^{+}.
(M+ H)^{+}.
Una suspensión de 50,22 g (213,5 mmol)
(RS)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo (98% HPLC) en 500 ml de ciclohexano se agitó
moderadamente. Por la adición de 2,0l de 0,1M cloruro de sodio, 50
mM sulfato de magnesio, 3 mM tampón de fosfato de potasio pH 6,0 se
formó una emulsión/suspensión y se reajustó a pH 6,0. La
temperatura se fijó a 30ºC. Se empezó la hidrólisis por la adición
de 201 mg de colesterasa de Candida cylindracea y el pH se
mantuvo constante a 6.0 por la adición controlada de una solución de
0.1N de NaOH- (pH-stat) bajo agitación moderada.
Después del consumo total de 1016 ml del agente del título (toda la
noche; 48,6% conversión) la mezcla de reacción se extrajo con 3,5l y
2x2,5l diclorometano y seguidamente con 3,5l acetato de etilo. Las
fases de diclorometano combinadas se secaron en sulfato de sodio, se
evaporó y se secó a un elevado vacío para dar 22,5 g (95,6 mmol;
44.8%) cristales blancos de
(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de etilo; pureza: HPLC: >99%; integridad óptica: 96,3% e.e.;
[\alpha]_{D} = -27,7º (c=1.02; EtOH); MS: 235.1.
La fase acuosa se ajustó a pH 2,2 con 32% del
ácido clorhídrico y se extrajo con 3x3,5l de acetato de etilo. Las
fases orgánicas combinadas se secaron sobre sulfato de sodio, se
evaporó y se secó a elevado vacío para dar 21,9 g (99,0 mmol;
46,4%) del ácido
(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico;
pureza HPLC: >99%; integridad óptica 99,1% e.e.;
[\alpha]_{D} = 25,4º (c=1.05; EtOH); MS: 221.1.
Se calentó una mezcla de 26 g (117.5 mmol) del
ácido
(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico,
0.66 ml de ácido sulfúrico, y 100 ml de dimetoxipropano en 700 ml
de metanol a reflujo durante 3 horas. Para trabajar, la mezcla de
reacción se redujo a 4/5 de este volumen, luego el residuo se añadió
bajo agitación a una mezcla de hielo y agua. El producto
precipitado se recogió en un embudo con filtro, se lavó con agua
fría y finalmente se secó bajo un alto vacío para proporcionar 23.7
g (86% teoría) de
(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo como un sólido blanco; MS: m/e=234
(M-H)^{+}; integridad óptica: 97.4%
e.e.
Una solución de 14,23g (110.6 mmol) de
3-fluoro-bencilalcohol y 27,19 g
(108.8 mmol) de trifenilfosfina en 150 ml de tetrahidrofurano se
añadió gota a gota durante 50 min bajo una atmósfera de nitrógeno a
0ºC a una solución de 23,65 g (100.5 mmol) de
(S)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo y 21,62 g (100.5 mmol) de diisopropilo azodicarboxilato
en 200 ml de tetrahidrofurano. La mezcla se dejó calentar a TA y la
agitación se continuó durante 18 horas. Para trabajar, la mezcla se
evaporó bajo presión reducida. El residuo sólido se trituró en 400
ml de éter para dar un sólido blanco que principalmente consiste del
producto y trifenilfosfinóxido. Después de la filtración, el
material sólido se trituró en 100 ml de metanol frío para
proporcionar 23,5 g (68% teoría) de
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo como un sólido blanco [MS: m/e=344 (M+H)^{+}]
junto con trazas de trifenilfosfina y diisopropilo
hydrazodicarboxilato.
Se trató una solución de 25,61 g (74,6 mmol) de
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en 650 ml de dioxano con 175 ml del ácido clorhídrico
(37%). La mezcla se calentó a 50ºC durante 18 h en un matraz
cerrado. Para trabajar, la solución se evaporó bajo presión reducida
para proporcionar el ácido bruto como un sólido amarillo. Para
purificar, el ácido bruto se trituró a 0ºC en 50 ml de acetato de
etilo. El sólido se recogió en un embudo con filtro y luego se secó
bajo alto vacío para proporcionar 20,3 g (82% teoría) del ácido
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
como un sólido amarillento; MS: m/e=330 (M+H)^{+}.
Una solución de 20,0 g (61 mmol) del ácido
(S)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 300 ml de dioxano se trató con 6,7 ml (61 mmol) de
N-metilmorfolina. Después, la mezcla de reacción se
enfrió a -8ºC y 8,14 ml (61 mmol) se añadieron el cloroformato de
isobutilo. Después de agitar durante 5 min, una solución de 7.98 g
(121 mmol) de azida de sodio en 40 ml agua se añadió mientras la
temperatura alcanzó 0ºC. Después de agitar durante 70 min a 0ºC, la
suspensión se filtró sobre dicalite. El filtrado se diluyó con 700
ml de tolueno y se transfirió a un embudo de separación. Se separó
el estrato orgánico, luego se lavó dos veces con 250 ml de una
solución saturada de hidrogenocarbonato de sodio y dos veces con 200
ml de una solución saturada de cloruro de sodio. Después, el
estrato orgánico se secó sobre sulfato de sodio y, después de la
adición de 400 ml de tolueno, el disolvente y el isobutilalcohol
residual se evaporó para finalizar con un volumen de cerca de 350
ml. La solución se calentó gradualmente a 80ºC y se guardó a esta
temperatura durante 70 min. Después de enfriar, se concentró la
solución de isocianato intermediario a cerca de 300 ml y se añadió
gota a gota a una solución de 25, ml de ácido clorhídrico (37%) en
100 ml de dioxano mientras se calentó a 45ºC. Finalmente, después
de la adición completa, la temperatura alcanzó 60ºC durante 1 hora y
El hidrocloruro ya empezó a precipitar. La mezcla se enfrió a 0ºC y
el material sólido formado se recogió en un embudo con filtro.
Después de lavar con terc-butilmetil éter, el
producto se secó bajo un alto vacío. Se obtuvieron 14,6 g (71%
teoría) de hidrocloruro de
(S)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
como un sólido blanco. MS: m/e= 301 (M+H)^{+}.
De una manera análoga a la descrita en el
ejemplo 1g), la acetilación del hidroclouro de
(S)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
proporcionó el
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
como un sólido blanco cristalino. MS: m/e= 343
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
ejemplo 2e), la alquilación de
(R)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 2c)] con 3-fluorobencilalcohol
proporcionó el
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo como un sólido blanco. MS: m/e=344
(M+H)^{+}.
De una manera análoga a esta descrita en el
ejemplo 2f), la hidrólisis de
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo con ácido clorhídrico (37%) en dioxano proporcionó el
ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
como un sólido blanco. MS: m/e=330 (M+H)^{+}.
De una manera análoga a la descrita en el
ejemplo 2g), la redisposición Curtis del ácido
(R)-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
proporcionó el hidrocloruro
(R)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
como un sólido blanco. MS: m/e=301 (M+H)^{+}.
De una manera análoga a la descrita en el
ejemplo 1g), la acetilación del hidrocloruro de
(R)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
proporcionó la
(R)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
como un sólido blanco cristalino. MS: m/e= 343
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una mezcla de 190 mg (1,9 mmol) de ácido acético
anhídrido y 108 mg (2,3 mmol) de ácido fórmico se preparó a 0ºC,
luego se calentó a 60ºC durante 2 horas. Después de enfriar a TA, la
solución se diluyó con 1 ml de tetrahidrofurano seco, antes se
añadió una solución de 215 mg (0,7 mmol) de
(RS)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
[Ejemplo 1f)] en 2 ml de diclorometano (la amina se obtuvo del
correspondiente hidrocloruro después de tratamiento con
trietilamina y extracción de una mezcla de diclorometano y agua). La
suspensión formada se agitó durante 1 hora. Para trabajar, la
mezcla de reacción se diluyó con diclorometano y se lavó dos veces
con agua. El estrato orgánico se separó, se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó. Se obtuvieron 126 mg (54% teoría) de
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida
como un sólido blanco. MS: m/e= 329 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
ejemplo 4, la acilación de
(S)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
[Ejemplo 2g)] proporcionó
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida
como un semisólido blanco (proporciona 81% teoría). MS: m/e= 329
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una manera análoga a la descrita en el
ejemplo 4, la acilación de
(R)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
[Ejemplo 3c)] proporcionó
(R)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida
como un sólido amarillo claro (proporciona 94% teoría). MS: m/e=
329 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 250 mg (0,74 mmol) de
hidrocloruro de
(RS)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
[Ejemplo 1f)] en 12 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC y
succesivamente se trató con 226 \mul (1,6 mmol) de trietilamina y
64 \mul (0,8 mmol) de cloroformiato de metilo. La mezcla se dejó
calentar a TA y se agitó durante 1 hora. Para trabajar, se añadió
diclorometano y agua a la mezcla de reacción. El estrato orgánico
se separó, se secó sobre sulfato de sodio, y se evaporó. Se
obtuvieron 203 mg (76% teoría) de
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbamato
de metilo como un sólido blanco. MS: m/e=359
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 250 mg (0,74 mmol) del
hidrocloruro de
(RS)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
[Ejemplo 1f)] en 2 ml de N,N-dimetil formamida se
enfrió a 0ºC y sucesivamente se trató con 386 \mul (2,2 mmol) de
N-etil-diisopropiloamina y 307
\mul (2,2 mmol) de trimetil sililisocianato. La mezcla se dejó
calentar a TA y se agitó durante 4 horas, Para trabajar, la mezcla
de reacción se evaporó bajo presión reducida. Se disolvió el
residuo rojo en diclorometano y la fase orgánica se lavó con agua.
Después de la separación del estrato orgánico, se secó sobre
sulfato de sodio, se evaporó para dar un aceite rojo. Para
purificar, el producto bruto se cromatografió en gel de sílice
usando un gradiente de mezcla de 95:5- a 90:10- de diclorometano y
metanol como el eluyente. Después de la cromatografía, además, el
producto se trituró en acetato de etilo y hidrógenocarbonato de
sodio a TA. Se obtuvieron 153 mg (60% teoría) de
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-urea
como un sólido blanco. MS: m/e=344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 250 mg (0,74 mmol) de
hidrocloruro de
(RS)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
[Ejemplo 1f)] en 8 ml de diclorometano se enfrió a 0ºC y
sucesivamente se trató con 226 \mul (2,2 mmol) de trietilamina y
64 \mul (2,2 mmol) de metanosulfocloruro. La mezcla se agitó
durante 30 min a 0ºC. Para trabajar, la mezcla de reacción se lavó
dos veces con agua, el estrato orgánico se separó y se secó sobre
sulfato de sodio. Después de la evaporación del disolvente, el
material bruto se cromatografió en gel de sílice usando una
98:2-mezcla de diclorometano y metanol como
eluyente. Se obtuvieron 235 mg (84% teoría) de
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida
como un sólido blanco. MS: m/e=377
(M-H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 100 mg (0,3 mmol) de
hidrocloruro de
(S)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
[Ejemplo 2g)] en 0,3 ml de N,N-dimetil formamida se
trató sucesivamente con 100 \mul (0,6 mmol) de
N-etil-diisopropiloamina y 55
\mul (0,6 mmol) de metil fluoroacetato. Se calentó La suspensión
beige resultante a 50ºC durante 18 horas. Para trabajar, la mezcla
de reacción se evaporó, después, el residuo se disolvió en
diclorometano y la solución se lavó con 1 ml de ácido clorhídrico
(1N). Se separó el estrato orgánico, se secó sobre sulfato de
sodio, y se evaporó. Para purificar, el producto bruto se
cromatografió en gel de sílice usando a 98:2-mezcla
de diclorometano y metanol como el eluyente. Se obtuvieron 30 mg
(28% teoría) de
(S)-2-fluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
como un sólido blanco. MS: m/e=378 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 103 mg (0,3 mmol) de
hidrocloruro de
(S)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
[Ejemplo 2g)] en 0,5 ml de N,N-dimetil formamida se
trató sucesivamente con 180 \mul (1,0 mmol) de
N-etil-diisopropiloamine, 20 \mul
(0,3 mmol) del ácido difluoroacético, y 102 mg (0,3 mmol) de
O-(benzotriazol-1-yl)-N,N,N',N'-tetrametil
uronio-tetrafluoroborato (TBTU) a TA, y después,
agitado durante 6 horas. para trabajar, la mezcla de reacción se
evaporó bajo presión reducida. El residuo resultante se disolvió en
3 ml de diclorometano y la solución se lavó con 1,5 ml de una
solución saturada de hidrogenato de sodio y con 1,5 ml de ácido
clorhídrico (0.1 N). La fase orgánica se secó sobre sulfato de
sodio y se evaporó. Para purificar, el material bruto se
cromatografió en gel de sílice usando una mezcla 98:2- de
diclorometano y metanol como eluyente. Se obtuvieron 21 mg (18%
teoría) de
(S)-2,2-difluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
como un sólido blanco. MS: m/e=396 (M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 10 mg (0,3 mmol) de
(S)-4-amino-1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
hidrocloruro [Ejemplo 2g)] en 2,5 ml de diclorometano se enfría a
0ºC y se trata sucesivamente con 90\mul (0,6 mmol) de
trietilamina y 50 \mul (0,33 mmol) de anhídrido del ácido
trifluoroacético. La mezcla de reacción se deja enfriar a TA y se
agitó durante un total de 3,5 horas. Para trabajar, la mezcla de
reacción se diluyó con 2 ml de diclorometano. La solución
resultante se lavó dos veces con 2 ml de agua, la fase orgánica se
separó, se secó sobre sulfato sódico, y se evaporó. Para la
purificación, el material bruto se sometió a cromatografía en gel
de sílice usando una mezcla 98:2-de diclorometano y
metanol como eluyente. Se obtuvieron 60 mg (51% teórico) de
(S)-2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
en forma de sólido de color blanco. MS: m/e=414
(M+NH_{4})^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 5,0 g (21,3 mmol) de
(RS)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 2b)] en 200 ml de 2-butanona se
trata con 3,55 ml (27,6 mmol) de bromuro de
4-fluorobencilo y 5,88 g (42,5 mmol) de carbonato
potásico y la mezcla se agitó a 90ºC durante 3 horas. Para trabajar,
la mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo y se extrajo
con agua. La fase orgánica se separó, se secó sobre sulfato sódico
y se evaporó bajo presión reducida. Para la purificación, el
material obtenido se sometió a cromatografía en gel de sílice
usando una mezcla 98:2-de diclorometano y metanol
como eluyente. Se obtuvieron 7,18 g (98% teórico) de
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en forma de sólido de color blanco. MS: m/e = 344
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Una suspensión de 7,12 g (20,7 mmol) de
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo en 10,3 ml de una solución de hidróxido sódico (1N) se
preparó y se añadió tetrahidrofurano hasta que se obtuvo una
solución clara. La mezcla se calentó a 50ºC durante 1 hora. Para
trabajar, el tetrahidrofurano se evaporó bajo presión reducida. La
suspensión de color blanco obtenida se diluyó con agua, entonces se
filtró. El producto blanco se trató con tolueno y se evapora bajo
presión reducida para eliminar la mayoría de agua. La destilación
azeotrópica se repitió tres veces. Se obtienen 5,78 g (85% teóricos)
del ácido
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color blanco.
Una solución de 5,16 g (15,7 mmol) de ácido
(RS)-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 70 ml de tetrahidrofurano con 1,76 ml (15,7 mmol) de
N-metilmorfolina. Después, la mezcla de reacción se
enfrió a -10ºC y se añadieron 2,08 ml (15,7 mmol) de isobutil
cloroformiato. Tras agitar durante 3 min, se añadió una solución de
2,06 g (31,3 mmol) de azida sódica en 10 ml de agua mientras que la
temperatura alcanzaba 0ºC. Tras agitar durante 45 min a 0ºC, la
suspensión se diluye con 200 ml de tolueno y se transfiere a un
embudo de decantación. La fase orgánica se lavó dos veces con 1000
ml de una solución saturada de hidrógenocarbonato sódico y dos
veces con 100 ml de una solución saturada de cloruro sódico. Por lo
tanto, la fase orgánica se secó sobre sulfato sódico y el solvente
se evaporó hasta el final con un volumen de alrededor de 80 ml. La
solución se calentó gradualmente a 80ºC y se mantuvo a esta
temperatura durante 30 min. Después, se añadieron 35,3 ml (376
mmol) de terc-butanol y la mezcla se agitó a 80ºC
durante 18 horas. Entonces el solvente se eliminó bajo presión
reducida, y el residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
usando una mezcla 98:2-de diclorometano y metanol
como eluyente. Se obtienen 4,82 g (77% teóricos) de
(RS)-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbamato
de terc-butilo en forma de sólido de color blanco.
MS: m/e= 401 (M+H)^{+}.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1f), la escisión del grupo terc-butoxicarbonilo del
(RS)-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbamato
de terc-butilo bajo condiciones acídicas
proporciona el
(RS)-4-amino-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
hidrocloruro como un sólido de color blanco (rendimiento 80%
teórico). MS: m/e = 301 (M+H)^{+}.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1g), la acetilación de
(R)-4-amino-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
proporciona la
(RS)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
en forma de un sólido de color blanco (rendimiento 98% teórico).
MS: m/e= 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
La separación de 0,25 g (0,7 mmol) de los dos
enantiómeros
(RS)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
(Ejemplo 13) se realiza en una columna HPLC preparativa quiral
(CHIRALPAK® AD, presión: 17 bares, flujo: 35 ml/min) usando una
mezcla 4:1 de n-heptano y etanol como eluyente. Se
obtienen 100 mg (39% teóricos) de la primera
(R)-(+)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
que eluye [MS: m/e = 343 (M^{+} + H)] y 90 mg (35% teóricos) del
último isómero que eluye
(S)-(-)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
[MS: m/e = 343 (M+H)^{+}], cada uno como un sólido de
color blanco.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
4a), la acilación de
(RS)-4-amino-1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
hidrocloruro [Ejemplo 13d)] proporciona
(RS)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida
en forma de un sólido de color blanco (rendimiento 77,5% teórico).
MS: m/e= 328
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la del Ejemplo 1f), la
escisión del grupo terc-butoxicarbonilo del
(RS)-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-carbamato
de terc-butilo [Ejemplo 1c)] proporciona el
hidrocloruro de
(RS)-4-amino-1-(4-benciloxi-fenil)-pirrolidin-2-ona
en forma de un sólido de color blanco (rendimiento 84%
teórico).
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1g), la acetilación del hidrocloruro de
(RS)-4-amino-1-(4-benciloxi-fenil)-pirrolidin-2-ona
proporciona la
(RS)-N-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
en forma de un sólido de color blanco (rendimiento 21% teórico).
MS: m/e= 325 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
13a), la alquilación del
(RS)-1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo [Ejemplo 2b)] con
2-fluorobencil-bromuro usando
carbonato de cesio como base a TA proporciona el
(RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidine-3-carboxilato
de metilo en forma de un sólido de color amarillo pálido
(rendimiento 82% teórico).
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
13 b), la hidrólisis del
(RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxilato
de metilo proporciona el ácido
(RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color blanco apagado (rendimiento 82%
teórico).
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
2g), la redisposición de Curtius del ácido
(RS)-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
y la hidrólisis del isocianato intermediario proporciona el
hidrocloruro de
(RS)-4-amino-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
en forma de sólido de color blanco (redimiento 85% teórico). MS:
m/e= 301 (M+H)^{+}.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1g), la acetilación de
(R)-4-amino-1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-2-ona
proporciona la
(RS)-N-{1-[4-(2-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
en forma de sólido de color blanco (rendimiento 98% teórico). MS:
m/e= 343 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una suspensión de 677 mg de hidruro sódico (55%
dispersión en aceite) en 10 ml de
N,N-dimetilformamida se enfría a 0ºC. Después, 5,61
g (20,5 mmol) de dietil
(4-nitro-bencil)fosfonato se
añade a porciones. La mezcla de reacción se deja atemperar a TA y
se agita durante 1,5 horas. Tras esto, la mezcla se enfría a -10ºC y
se añade gota a gota una solución de 1,5 g (12,1 mmol) de
3-fluoro-benzaldehído en 5 ml de
N,N-dimetilformamida. La agitación se continua
durante 30 min. a 0ºC, luego a TA. Para la elaboración, se añade
hielo y acetato de etilo a la mezcla de reacción. La fase orgánica
se separa, se seca sobre sulfato magnésico y se evapora bajo
presión reducida para obtener el producto bruto cristalino, que tras
la recristalización a partir de una mezcla de éter y heptano
proporciona 2,41 g (82% teóricos) de
(E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en forma de sólido de color amarillo; MS:
m/e=243(M)^{+}.
Una solución de 2,41 g (10 mmol) de
(E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)etenil]-benceno
en 25 ml de acetato de etilo se sometió a un flujo de argón y,
después, se hidrogenó a TA y presión atmosferica durante 4 horas
usando 0,241 g de platino en carbón (5%) como catalizador. Para
trabajar, el catalizador se filtró sobre Dicalite y la solución
resultante se evaporó bajo presión reducida. El material sólido
obtenido cristalizó a partir de una mezcla de éter y heptano para
proporcionar 1,32 g (62.5% teóricos) de
(E)-4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina
en forma de sólido de color naranja; MS: m/e = 213
(M)^{+}.
Una mezcla de 600 mg (2,8 mmol) de
(E)-4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenilamina
y 366 mg (2,8 mmol) de ácido itacónico se calienta a 130ºC. Tras 1
hora, el material fundido se enfría a TA y, después, el sólido
resultante se tritura con acetato de etilo para proporcionar 568 mg
(62% teóricos) de ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de polvo fino de color amarillo; MS: m/e = 324
(M-H)^{+}.
Una solución de 150 mg (0,46 mmol) de ácido
(RS)-(E)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en 2 ml de tetrahidrofurano se enfría a -15ºC y 63 mg (0,46 mmol)
de isobutil cloroformiato se añaden gota a gota. Tras 5 min, se
añadió una solución de 60 mg (0,92 mmol) de azida sódica en 0,5 ml
de agua. La mezcla se agitó a 0ºC durante 45 min, entonces se dejó
atemperar a TA. Se añade tolueno y la solución se lava con una
solución saturada de hidrogenocarbonato sódico. La fase orgánica se
separó, se secó sobre sulfato magnésico, y se evaporó bajo presión
reducida. El residuo se disolvió en 5 ml de tolueno y la solución se
calentó a 80ºC. Tras 30 min, se añadieron 1,1 ml (1,2 mmol) de
terc-butanol y se continua calentando durante 18
horas. Para trabajar, la mezcla de reacción se evapora y el
producto bruto se somete directamente a cromatografía en gel de
sílice usando una mezcla 95:5-de diclorometano y
metanol como eluyente. Tras la cristalización a partir de éter, 104
mg (57% teóricos) de
(RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-carbamato
de terc-butilo se obtuvieron en forma de sólido de
color amarillo pálido; MS: m/e=397 (M+H)^{+}.
Una solución de 104 mg (0,26 mmol) de
(RS)-(E)-(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-carbamato
de terc-butilo en 2,5 ml de tetrahidrofurano se
trata con 192 mg de ácido clorhídrico (37%). La mezcla se calienta
a 45ºC durante 2 horas, entonces se mantiene bajo agitación durante
18 horas a TA. El producto precipita parcialmente a partir de la
mezcla de reacción que se evapora para proporcionar el hidrocloruro
bruto. Éste se recristaliza a partir de éter para dar 74 mg (85%
teóricos) de
(RS)-(E)-4-amino-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-pirrolidin-2-ona
hidrocloruro en forma de sólido de color blanco; MS: m/e=297
(M+H)^{+}.
Una suspensión de 61 mg (0,18 mmol) de
(RS)-(E)-4-amino-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-pirrolidin-2-ona
hidrocloruro en 2,5 ml de diclorometano se trata con 45 mg (0,44
mmol) de trietilamina. La mezcla se enfría a 0ºC y, después, se
añaden 20 mg (0,26 mmol) de acetilcloruro. Tras 1 hora a 0ºC, la
mezcla se dejó atemperar a TA y se diluyó con diclorometano. Tras
lavar con agua, la fase orgánica se secó sobre sulfato magnésico y
se evaporó. El producto bruto cristalizó a partir de éter para
obtener 49 mg (78% teóricos) de
(RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida
en forma de un sólido de color marrón pálido; MS: m/e=339
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
18b), la hidrogenación de
(E)-1-fluoro-3-[2-(4-nitrofenil)
etenil]-benceno [Ejemplo 18a)] usando paladio en
carbón (10%) durante 5 horas y reducción simultánea del doble
enlace proporciona cuantitativamente
4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina
en forma de sólido de color amarillo. MS: m/e= 215
(M)^{+}.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
18c), la reacción de
4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenilamina
con ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color marrón pálido; MS: m/e= 326
(M-H)^{+}.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
18d), la redisposición de Curtius del ácido
(RS)-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
y el tratamiento del isocianato intermedio con
terc-butanol proporciona el
(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-carbamato
de terc-butilo en forma de sólido de color blanco
apagado (rendimiento 36% teórico); MS: m/e= 399
(M+H)^{+}.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
18e), la escisión del grupo terc-butoxicarbonilo
mediante ácido clorhídrico proporciona
(RS)-4-amino-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-pirrolidin-2-ona
hidrocloruro en forma de sólido de color blanco apagado
(rendimiento 67,5% teórico). MS: m/e= 299 (M+H)^{+}.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
18f), la acetilación de la
(RS)-4-amino-1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-pirrolidin-2-ona
proporciona la
(RS)-N-(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida
en forma de sólido de color blanco tras cristalización en éter
(rendimiento 85,6% teórico). MS: m/e= 341
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Journal
of Medicinal Chemistry 33:2087-2093 (1990), la
reacción del 4-fluorobencilalcohol en lugar de
bencilalcohol con
2-cloro-5-nitropiridina
proporciona la
2-(4-fluoro-benciloxi)-5-nitro-piridina
en forma de sólido de color amarillo.
Una mezcla de 0,70 g (2,8 mmol) de
2-(4-fluoro-benciloxi)-5-nitro-piridina
y 2,36 g (4,2 mmol) de hierro en polvo en 35 ml de agua y 0,7 ml de
ácido acético se calienta bajo reflujo durante 4 horas. Para
trabajar, la mezcla de reacción se trata bajo agitación enérgica
con agua y acetato de etilo, después, se filtra sobre una capa de
Dicalite. Se separa la fase orgánica, se seca sobre sulfato sódico y
se evapora bajo presión reducida. Se obtienen 0,28 g (45% teórico)
de
6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-ilamina
en forma de sólido verdoso que se utiliza en el siguiente paso sin
necesidad de purificación.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1a), la reacción de
6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-ilamina
con ácido itacónico proporciona el ácido
(RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
en forma de sólido de color verde (rendimiento 47% teórico).
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
2g), la redisposición de Curtius del ácido
(RS)-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidina-3-carboxílico
y tratamiento del isocianato intermedio proporciona
(RS)-4-amino-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-pirrolidin-2-ona
dihidrocloruro en forma de sólido de color amarillo pálido.
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
1g), la acetilación de
(RS)-4-amino-1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-pirrolidin-2-ona
dihidrocloruro proporciona
(RS)-N-{1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
en forma de sólido de color blanco (rendimiento 37% teórico). MS:
m/e= 344 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución de 4,67 g (13,6 mmol) de
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
en 500 ml de tetrahidrofurano se hidrogena en presencia de 726 mg
de paladio en carbón (10%) a presión y temperatura ambiente durante
18 horas. La reacción no se completó, el catalizador se filtró sobre
Dicalite y se añadieron 726 mg de paladio en carbón (10%). Para
trabajar, la mezcla de reacción se filtra sobre Dicalite, entonces
se evapora bajo presión reducida. La
(S)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
bruta se obtiene en forma de sólido de color blanco apagado, que se
utiliza directamente en el siguiente paso sin necesidad de
purificación. MS: m/e=235
(M+H)^{+}.
(M+H)^{+}.
Una solución de 15 mg (0,064 mmol) de
(S)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
en 30 ml de acetona se trata con 0,01 ml (0,074 mmol) de
2-clorobencil-bromuro y 22 mg (0,067
mmol) de carbonato de cesio y la mezcla se agita a 40ºC durante 4
horas. Para trabajar, la mezcla de reacción se filtra y se evapora
a sequedad. El residuo se sometió a cromatografía en gel de sílice
usando una mezcla 19:1 de diclorometano y metanol como eluyente. Se
obtienen 17 mg (72% teóricos) de
(S)-N-{1-[4-(3-cloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
en forma de sólido de color blanco. MS: m/e = 359,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
21b), partiendo de
(S)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
[ejemplo 21a] se preparó el compuesto del título mediante
alquilación con 2,6-difluorobencil bromuro y
carbonato de cesio a 40ºC durante toda la noche. Rendimiento 85%
teórico en forma de sólido de color blanco. MS: m/e= 361,3
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
21b), partiendo de
(S)-N-[1-(4-Hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
[ejemplo 21a] el compuesto del título se prepara por alquilación
con bromuro de 2,4,6-trifluorobencilo y carbonato
de cesio a 40ºC durante toda la noche. Rendimiento 53% teórico en
forma de un sólido de color blanco. MS: m/e= 379.4
(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
21b), partiendo de
(S)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
[ejemplo 21a] se preparó el compuesto del título por alquilación
con bromuro de 3-metoxibencilo y carbonato de cesio
a 40ºC durante toda la noche. Rendimiento 58% teórico en forma de
sólido de color blanco. MS: m/e= 355,2 (M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
21b), partiendo de
(S)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
[ejemplo 21a] se preparó el compuesto del título por alquilación
con bromuro de 4-(trifluorometil)bencilo y carbonato de
cesio a 40ºC durante toda la noche. Rendimiento 55% teórico en forma
de sólido de color blanco. MS: m/e=
393,3(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
21b), partiendo de
(S)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
[ejemplo 21a] se preparó el compuesto del título mediante
alquilación con bromuro de 4-metilbencilo y
carbonato de cesio a 40ºC durante toda la noche. Rendimiento 83%
teórico en forma de un sólido de color blanco. MS: m/e=
339.1(M+H)^{+}.
\vskip1.000000\baselineskip
De una forma análoga a la descrita en el Ejemplo
21b), partiendo de
(S)-N-[1-(4-hidroxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida
[ejemplo 21a] se preparó el compuestos del título mediante
alquilación con 3-(bromometil)benzonitrilo y carbonato de
cesio a 40ºC durante toda la noche. Rendimiento 91% teórico en forma
de un sólido de color amarillo pálido. MS: m/e=
350.3(M+H)^{+}.
\newpage
Los comprimidos de la siguiente composición se
producen mediante un método convencional:
\vskip1.000000\baselineskip
\vskip1.000000\baselineskip
Los comprimidos con la siguiente composición se
elaboran mediante un método convencional:
\newpage
Se elaboran las cápsulas con la siguiente
composición:
El ingrediente activo tiene un tamaño de
partícula apropiado, la lactosa cristalina y la celulosa
microcristalina se mezclan homogéneamente una con otra, se tamizan
y después se mezclan con el talco y el estearato magnésico. La
mezcla final de introduce en cápsulas de gelatina dura de tamaño
apropiado.
\vskip1.000000\baselineskip
Una solución inyectable puede tener la siguiente
composición y se elebora mediante un método usual:
Claims (16)
1. Un compuesto de la fórmula I
en
donde
- Q
- es =N- o =C(R^{24})-;
- X-Y
- es -CH_{2}-CH_{2}-, -CH=CH- o -CH_{2}-O-;
R^{1}, R^{1.1} y R^{1.2}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno, halógeno,
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo,
ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o
halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22} y R^{23}
independientemente uno del otro se seleccionan del grupo consistente
en hidrógeno y
halógeno;
- R^{24}
- es hidrógeno, halógeno o metilo;
- R^{3}
- es -NHR^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno; y
- R^{6}
- es -C(O)H, -C(O)-(C_{1}-C_{3})-alquilo, C(O)-halógeno-(C_{1}-C_{3})alquilo, -C(O)O(C_{1}-C_{3})-alquilo, -C(O)NH_{2} o -SO_{2}-(C_{1}-C_{3})-alquilo;
así como los isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas tales como isómeros E y Z, sus mezclas así
como isómeros configuracionales individuales y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
Q es =C(R^{24})-.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
X-Y es -CH_{2}-O-.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{1.1} y R^{1.2} son hidrógeno y R^{1} es hidrógeno o
halógeno.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{21}, R^{22} y R^{23} son hidrógeno.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{24} es hidrógeno.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
R^{3} es -NHR^{6} en donde R^{6} es -C(O)H,
-C(O)-CH_{3},
-C(O)-CH_{2}F,
-C(O)-CHF_{2},
-C(O)-CF_{3},
-C(O)O-CH_{3},
-C(O)-NH_{2} o
-SO_{2}-CH_{3}.
8. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
el compuesto tiene la configuración (S).
9. El compuesto de la reivindicación 1 en donde
el compuesto se selecciona de
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(R)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida,
(S)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida,
(R)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida,
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-carbamato
de metilo,
(RS)-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-urea,
(RS)-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-metanosulfonamida,
(S)-2-fluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-2,2-difluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-2,2,2-trifluoro-N-{1-[4-(3-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(RS)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(R)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(RS)-N-{1-[4-(4-fluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-formamida,
(RS)-N-[1-(4-benciloxi-fenil)-5-oxo-pirrolidin-3-il]-acetamida,
(RS)-N-{1-[4-(2-fluoro-benciloxi-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(RS)-(E)-N-(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-vinil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida,
(RS)-N-(1-{4-[2-(3-fluoro-fenil)-etil]-fenil}-5-oxo-pirrolidin-3-il)-acetamida,
(RS)-N-{1-[6-(4-fluoro-benciloxi)-piridin-3-il]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(3-chloro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(2,6-difluoro-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{5-oxo-1-[4-(2,4,6-trifluoro-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(3-metoxi-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{5-oxo-1-[4-(4-trifluorometil-benciloxi)-fenil]-pirrolidin-3-il}-acetamida,
(S)-N-{1-[4-(4-metil-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida
y
(S)-N-{1-[4-(3-ciano-benciloxi)-fenil]-5-oxo-pirrolidin-3-il}-acetamida.
\vskip1.000000\baselineskip
10. Un compuesto de la fórmula I*
en
donde
- R^{1}
- es halógeno, halógeno-(C_{1}-C_{6})-alquilo, ciano, (C_{1}-C_{6})-alcoxilo o halógeno-(C_{1}-C_{6})-alcoxilo;
R^{21}, R^{22}, R^{23} y
R^{24} independientemente uno del otro se seleccionan del grupo
consistente en hidrógeno y
halógeno;
- R^{3}
- es -NHR^{6};
- R^{4}
- es hidrógeno;
- R^{6}
- es -CO-(C_{1}-C_{3})-alquilo o -SO_{2}-(C_{1}-C_{3})-alquilo; y
- n
- es 0, 1, 2 ó 3;
así como los isómeros individuales, mezclas
racémicas o no racémicas, isómeros E y Z, sus mezclas así como
isómeros configuracionales individuales y sus mezclas.
\vskip1.000000\baselineskip
11. Una composición farmacéutica que contiene un
compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 ó 10 y excipientes
farmacéuticamente aceptables.
12. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11 para el tratamiento y prevención de
enfermedades que están mediadas por los inhibidores de la monoamina
oxidasa B.
13. La composición farmacéutica de acuerdo con
la reivindicación 11 para el tratamiento y la prevención de la
enfermedad de Alzheimer y demencia senil.
14. Un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 10 así como sus sales farmacéuticamente
aceptables para el tratamiento o prevención de enfermedades.
15. El uso de un compuesto de acuerdo con la
reivindicación 1 ó 10 así como sus sales farmacéuticamente
aceptables para la elaboración de medicamentos para el tratamiento
y prevención de enfermedades que están mediadas por los inhibidores
de la monoamina oxidasa B.
16. El uso de acuerdo con la reivindicación 15,
en donde la enfermedad es Alzheimer o demencia senil.
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| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| EP02021319 | 2002-09-20 | ||
| EP02021319 | 2002-09-20 |
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