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TW202128685A - 作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 - Google Patents

作為ｆｇｆｒ抑制劑之雙環雜環 Download PDF

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TW202128685A
TW202128685A TW109135545A TW109135545A TW202128685A TW 202128685 A TW202128685 A TW 202128685A TW 109135545 A TW109135545 A TW 109135545A TW 109135545 A TW109135545 A TW 109135545A TW 202128685 A TW202128685 A TW 202128685A
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Abstract

本發明係關於作為FGFR酶之抑制劑且可用於治療諸如癌症之FGFR相關疾病的雙環雜環，及其醫藥組成物。

Description

作為FGFR抑制劑之雙環雜環
本發明係關於作為酶FGFR之抑制劑且可用於治療諸如癌症之FGFR相關疾病的雙環雜環，及其醫藥組成物。
纖維母細胞生長因子受體(FGFR)係結合於纖維母細胞生長因子(FGF)配位體之受體酪胺酸激酶。四種FGFR蛋白(FGFR1-4)能夠結合配位體且牽涉於包括組織發育、血管生成、傷口癒合及代謝調控在內之多種生理學過程之調控中。在配位體結合時，該等受體經歷二聚化及磷酸化，導致蛋白激酶活性之刺激及多種細胞內對接蛋白之募集。此等相互作用促進包括Ras-MAPK、AKT-PI3K及對於細胞生長、增生及生存至關重要之磷脂酶C在內的細胞內信號傳導路徑之陣列之激活(在Eswarakumar等人 Cytokine & Growth Factor Reviews, 2005,16 , 139-149中綜述)。經由FGF配位體或FGFR之過表現或FGFR中之激活突變引起的此路徑之異常激活可導致腫瘤發育、進展及抵抗習知癌症療法。在人類癌症中，已描述導致配位體獨立受體激活之基因改變，包括基因擴增、染色體易位及體細胞突變(在Knights及Cook, Pharmacology & Therapeutics, 2010,125 , 105-117；Turner及Grose, Nature Reviews Cancer, 2010,10 , 116-129中綜述)。數千個腫瘤樣品之大規模DNA測序已揭露，FGFR基因在多種癌症中發生改變(Helsten等人 Clin Cancer Res. 2016,22 , 259–267)。此等激活突變中之一些與導致骨骼發育不良症候群之生殖系突變一致(Gallo等人 Cytokine & Growth Factor Reviews 2015,26 , 425–449)。人類疾病中導致異常配位體依賴性信號傳導之機制包括FGF過表現，及產生具有更混亂配位體結合能力之受體的FGFR剪接變化。因此，靶向FGFR之抑制劑的開發可可用於具有提高之FGF或FGFR活性之疾病的臨床治療。
其中牽涉FGF/FGFR之癌症類型包括但不限於：癌瘤(例如，膀胱、乳房、結腸直腸、子宮內膜、胃、頭部及頸部、腎、肺、卵巢、前列腺)；造血系統惡性腫瘤(例如，多發性骨髓瘤、急性骨髓性白血病及骨髓增生性贅瘤)；及其他贅瘤(例如，神經膠母細胞瘤及肉瘤)。除了在致癌性贅瘤中之作用以外，FGFR激活亦已牽涉於包括但不限於軟骨發育不全及顱縫線封閉過早症候群之骨骼及軟骨細胞病症中。
持續需要開發用於癌症治療之新藥物，且本文所述之FGFR抑制劑幫助解決此需要。
本發明係有關具有式(I)之化合物：
Figure 02_image001
(I) 或其醫藥學上可接受之鹽，其中組成變數定義於本文中。
本發明進一步係有關包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽及至少一種醫藥學上可接受之載劑的醫藥組成物。
本發明進一步係有關抑制FGFR酶(例如FGFR3酶)之方法，其包含使該酶與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽接觸。
本發明進一步係有關一種治療與FGFR酶(例如FGFR3酶)之異常活性或表現相關的疾病之方法，其包含向有需要之患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
本發明進一步係有關用於治療與FGFR酶(例如FGFR3酶)之異常活性或表現相關的疾病之式(I)化合物。
本發明進一步係有關一種用於治療有需要之患者的藉由FGFR酶(例如FGFR3酶)或其突變體介導之病症的方法，其包含向該患者投與式(I)化合物或其醫藥學上可接受之組成物的步驟。
本發明進一步係有關一種用於治療有需要之患者的藉由FGFR酶(例如FGFR3酶)或其突變體介導之病症的方法，其包含向該患者投與與如本文所述之另一療法或治療劑組合的式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽或包含式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽之組成物的步驟。
本文亦提供一種治療有需要之患者的癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量之式I，其中該癌症之特徵在於FGFR2及/或FGFR3改變。
本發明進一步係有關式(I)化合物用於製備用於療法中之藥劑之用途。
化合物
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基及5-6員雜芳基；其中各5-6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2或3個成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5-6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基及5-6員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R1 係選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基及C1-6 烷氧基羰基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基及C1-6 烷氧基羰基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換； 各R2 及R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NORa2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或苯環上之兩個相鄰R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1或2個成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； n係選自0、1、2及3； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、C(=NRe1 )Rb1 、C(=NORa1 )Rb1 、C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 、NRc5 S(O)Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 S(O)Rb6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、NRc6 S(O)2 NRc6 Rd6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 及S(O)2 NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb1 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re1 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb2 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re2 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R12 之1、2或3個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc4 及Rd4 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R22 之1、2或3個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb4 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb5 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb6 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代；且 各Rg 係獨立地選自OH、NO2 、CN、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-2 伸烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、硫基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C1-6 烷基)胺基羰基胺基。
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶基及吡唑基；其中該苯基吡啶基及吡唑基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R1 係選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基之任何H原子均可經D原子置換； 各R2 及R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、CN、ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、NRc2 Rd2 及S(O)2 Rb2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或苯環上之兩個相鄰R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及獨立地選自O及N之1或2個成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； n係選自0及1； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 及S(O)2 Rb1 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、NRc4 Rd4 及S(O)2 Rb4 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2或3個取代基取代； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa6 及NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各Rb1 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各Rb2 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R12 之1、2或3個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb4 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb5 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb6 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代；且 各Rg 係獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基及C1-6 烷基羰基胺基。
在一態樣中，本發明提供式(I)化合物：
Figure 02_image001
I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中Cy1 之苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代； R1 係選自Cl、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基；其中該C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基各自視情況經1、2、3、4、5、6或7個氘取代； 各R2 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-3 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代； 或苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員或6員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代； n為0； 各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、F、Cl、D、CN、ORa1 、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、F、Cl、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-7員雜環烷基、F、Cl、D、CN、ORa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 及NRc5 Rd5 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1個取代基取代； R21 係獨立地選自C1-3 烷基、F、Cl、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； 各R22 係獨立地選自F、Cl、D、CN及ORa6 ； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-3 烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1個取代基取代； 各Ra2 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-3 烷基C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-3 烷基 C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代； 各Ra4 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1個取代基取代； 各Rb5 係獨立地選自C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1個取代基取代； 各Ra6 係獨立地選自H及C1-3 烷基；且 各Rg 係獨立地選自OH、CN、F、Cl、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基。
在一些實施例中，Cy1 係選自苯基、吡啶基及吡唑基；其中該苯基、吡啶基及吡唑基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代。在一些實施例中，Cy1 係選自苯基、吡啶基及吡唑基；其中該苯基、吡啶基及吡唑基各自視情況經獨立地選自R10 之1或2個取代基取代。在一些實施例中，Cy1 係選自苯基、吡啶基及吡唑基；其中該苯基、吡啶基及吡唑基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代。在一些實施例中，Cy1 係選自苯基、吡啶基及吡唑基；其中該苯基、吡啶基及吡唑基各自經選自R10 之1個取代基取代。
在一些實施例中，Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中該苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代。在一些實施例中，Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中該苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自經選自R10 之1個取代基取代。
在一些實施例中，Cy1 係視情況經選自R10 之1或2個取代基取代的5-6員雜芳基。在一些實施例中，Cy1 係選自吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中該吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代。
在一些實施例中，Cy1 係視情況經選自R10 之1或2個取代基取代的吡唑-4-基。在一些實施例中，Cy1 係選自吡唑-4-基及吡啶-3-基；其中該吡唑-4-基及吡啶-3-基各自視情況經選自R10 之1或2個取代基取代。在一些實施例中，Cy1 係視情況經選自R10 之1或2個取代基取代的吡啶-3-基。在一些實施例中，Cy1 係視情況經選自R10 之1或2個取代基取代的苯基。
在一些實施例中，R1 係選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換。
在一些實施例中，R1 係選自Cl、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基；其中該C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換。
在一些實施例中，R1 係選自Cl、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、環丙基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基；其中該C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、環丙基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基之一或多個H原子視情況經D原子置換。
在一些實施例中，R1 係選自Cl、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基；其中該C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換。
在一些實施例中，R1 係選自Cl、CH3 、OCH3 、OCD3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、NHCH3 、CHF2 及CH2 OH。
在一些實施例中，R1 為C1-2 烷氧基。在一些實施例中，R1 為OCH3 。在一些實施例中，R1 為OCD3 。
在一些實施例中，各R2 及R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、CN、ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、NRc2 Rd2 及S(O)2 Rb2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、鹵基、CN及ORa2 ；其中該C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵基及ORa2 ；其中該C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，苯環上之兩個相鄰R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及獨立地選自O及N之1或2個成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，苯環上之兩個相鄰R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自C3-6 環烷基、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R21 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-6 烷基視情況經選自R21 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R21 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-3 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自C1-2 烷基及F；其中該C1-2 烷基視情況經選自R21 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自F、甲基、CH2 CN及CD3 。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自F、甲基、CH2 CN、環丙基及CD3 。
在一些實施例中，各R2 係獨立地選自F、甲基、CH2 CN、CD3 、OH、OCH3 及環丙基。
在一些實施例中，各R2 為C1-2 烷基。在一些實施例中，各R2 為甲基。
在一些實施例中，苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員環烷基環或稠合5-雜環烷基環；其中該稠合5員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員環烷基環及該稠合5員雜環烷基環各自視情況經選自R21 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員或6員環烷基環或該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經選自R21 之1個取代基取代
在一些實施例中，R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合環戊基或稠合四氫呋喃基，其中每一者視情況經選自R21 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合環戊基、稠合四氫呋喃基、稠合1,4-二噁烷基或稠合四氫哌喃基，其中每一者視情況經選自R21 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，R2 取代基與其附接之原子合起來形成視情況經獨立地選自OH、CN、CH2 OH及F之1或2個取代基取代的稠合環戊基。
在一些實施例中，R2 取代基與其附接之原子合起來形成視情況經獨立地選自D、OH、CN、CH2 OH及F之1或2個取代基取代的稠合環戊基。
在一些實施例中，R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合環戊基或稠合環己基；其中該稠合環戊基及該稠合環己基具有至少一個成環碳原子且各自視情況具有1或2個成環O原子；且其中該稠合環戊基及該稠合環己基各自視情況經獨立地選自D、OH、CN、CH2 OH及F之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合環戊基。
在一些實施例中，n係選自0及1。
在一些實施例中，n為0。在一些實施例中，n為1。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 及S(O)2 Rb1 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4-6員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 及S(O)2 Rb1 ；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4-6員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4-6員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 及S(O)2 Rb1 ；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、苯基、5-6員雜芳基、C3-6 環烷基-C1-3 伸烷基、4-6員雜環烷基-C1-3 伸烷基、苯基-C1-3 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、ORa1 、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經選自R11 之1個取代基取代，且視情況經選自C1-2 烷基之第二取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、ORa1 、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經選自R11 之1個取代基取代，且視情況經選自C1-2 烷基之第二取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基；其中該C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮、F、Cl、D、CN及NRc1 Rd1 ；其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基及(吡啶基)甲基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C3-6 環烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基、硫代嗎啉基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基；其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基、硫代嗎啉基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基、硫代嗎啉基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基，其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基、硫代嗎啉基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代
在一些實施例中，當R10 為4-10員雜環烷基時，該雜環烷基環之雜原子在可接受之價態內經R11 取代。在一些實施例中，當R10 為4-6員雜環烷基時，該雜環烷基環之雜原子在可接受之價態內經R11 取代。在一些實施例中，該雜環烷基環之S原子經NR取代。在一些實施例中，該雜環烷基環之S原子經NR及O取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、D、CN及NRc1 Rd1 ；其中該C1-2 烷基視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、D、CN、ORa1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-2 烷基視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三嗪基)甲基及1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；其中該C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基及(吡啶基)甲基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三嗪基)甲基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮、F、Cl、D、CN、NRc1 Rd1 ；其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基及(吡啶基)甲基各自視情況經選自R11 之1個取代基取代，且視情況經選自C1-2 烷基之第二取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基及1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基及(三唑基)甲基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基及1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基及(三唑基)甲基各自視情況經選自R11 之1個取代基取代，且視情況經選自C1-2 烷基之第二取代基取代。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自甲基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-1-基、1-乙基吡咯啶-3-基、1-甲基氮雜環丁-3-基、1-乙基氮雜環丁-3-基、4-乙醯基哌嗪-1-基、3-氰基環丁基、1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基、1-乙醯基氮雜環丁-3-基、1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁-3-基、1-(環丙烷羰基)氮雜環丁-3-基、吡啶-4-基甲基、2-N-嗎啉基乙基、環丙基、2-氰基乙基、2-羥基乙基、吡啶-4-基、4-羥基環己基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、N-嗎啉基、4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、(R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基、(1S ,4S )-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基、4-羧基-4-甲基哌啶-1-基、(1S,4S)-4-乙醯胺基環己基、2,4-二甲基哌嗪-1-基、4-(乙基胺甲醯基)哌嗪-1-基、4-胺甲醯基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、吡啶-2-基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基)及1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自甲基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-1-基、1-乙基吡咯啶-3-基、1-甲基氮雜環丁-3-基、1-乙基氮雜環丁-3-基、4-乙醯基哌嗪-1-基、3-氰基環丁基、1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基、1-乙醯基氮雜環丁-3-基、1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁-3-基、1-(環丙烷羰基)氮雜環丁-3-基、吡啶-4-基甲基、2-N-嗎啉基乙基、環丙基、2-氰基乙基、2-羥基乙基、吡啶-4-基、4-羥基環己基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、N-嗎啉基、4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、(R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基、(1S ,4S )-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基、4-羧基-4-甲基哌啶-1-基、(1S,4S)-4-乙醯胺基環己基、2,4-二甲基哌嗪-1-基、4-(乙基胺甲醯基)哌嗪-1-基、4-胺甲醯基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、吡啶-2-基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基)、1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基、(四氫呋喃-3-基)氧基、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基、1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基、4-羧基環己基、3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基、(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、4-亞胺基-4-側氧基-4λ6 -哌嗪-1-基、(2-羥基-N-甲基乙醯胺基)吡咯啶-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、2-甲氧基乙氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基、環丙基及3-(2-羥基-N-甲基乙醯胺基)氮雜環丁-1-基。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基、1-乙醯基哌啶-3-基、1-(3’-吡咯啶-2’-酮)吡咯啶-3-基、1-(1’-甲基-(3’-吡咯啶-2’-酮))吡咯啶-3-基、1-(2-丙醯胺)吡咯啶-3-基、1-(甲基-L -脯胺醯基)哌啶-4-基、1-(4-甲基嗎啉-3-基)吡咯啶-3-基、3-氰基環丁-1-基、1-(羥基甲基羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)乙烷羰基)氮雜環丁-3-基、1-(二甲基胺基-甲基-乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-(4-羥基哌嗪-1-基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-甲基-乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-((反)-3-羥基環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((順)-3-羥基環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((4-甲基嗎啉-3-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-乙醯基)吡咯啶-3-基、1-((四氫呋喃-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((四氫呋喃-3-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-甲基-乙醯基)吡咯啶-3-基、1-(3-羥基丁醯基)氮雜環丁-3-基、1-((-3-羥基-3-甲基環丁基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-基)羰基)吡咯啶-3-基、1-((羥基甲基)環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-乙基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-異丙基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)羰基)吡咯啶-3-基、1-((反)-3-羥基環丁基羰基)吡咯啶-3-基、1-((順)-3-羥基環丁基羰基)吡咯啶-3-基、1-((3-羥基-3-甲基環丁基)羰基)吡咯啶-3-基、1-(2-甲氧基乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)-2-甲基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-((環丙烷-1-甲腈)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((乙-1-醇)磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-((N,N-二甲基乙-1-胺)磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-((2-甲氧基乙基)甲酸酯)氮雜環丁-3-基、1-((3-甲氧基環丁基)羰基)氮雜環丁-3-基、3-(2-羥基-N -甲基乙醯胺)環戊基、3-(2-羥基丙醯胺)環戊基、3-(2-羥基乙醯胺)環戊基、3-(2-羥基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基、(4-羥基哌啶-1-基)甲基、(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基、1-(嗎啉-4-基)乙基、(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-7-基)甲基、1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基-4-甲腈、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基-4-甲腈、2-甲氧基乙基哌嗪-1-基、1-(四氫-2H -哌喃-4-羰基)哌啶-4-基-4-d 、1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基、1-(四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-3-基、3-(2-羥基-N -甲基乙醯胺)氮雜環丁-1-基、1-((四氫呋喃-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基哌啶-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(3-羥基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基-N -甲基乙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)-3-d-氮雜環丁-3-基、1-甲酸酯哌啶-4-基、1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-乙醯基吡咯啶-3-基、1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基、氰基甲基、1-丙腈-氮雜環丁-3-基、1-(2-甲氧基-N -甲基乙醯胺)環丁-3-基、1-(3-羥基-N -甲基丙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基-N -甲基丙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-((4-甲基嗎啉-3-基)羰基)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(四氫-2H -哌喃-4-基)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(乙-1-醇)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-羰基)-3-甲腈-吡咯啶-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-羰基)-4-甲腈-哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)-3-甲腈-吡咯啶-3-基、(1,3-二甲基哌嗪-4-基-2-酮)甲基及(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基。
在一些實施例中，各R10 係獨立地選自甲基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-1-基、1-乙基吡咯啶-3-基、1-甲基氮雜環丁-3-基、1-乙基氮雜環丁-3-基、4-乙醯基哌嗪-1-基、3-氰基環丁基、1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基、1-乙醯基氮雜環丁-3-基、1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁-3-基、1-(環丙烷羰基)氮雜環丁-3-基、吡啶-4-基甲基、2-N-嗎啉基乙基、環丙基、2-氰基乙基、2-羥基乙基、吡啶-4-基、4-羥基環己基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、N-嗎啉基、4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、(R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基、(1S ,4S )-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基、4-羧基-4-甲基哌啶-1-基、(1S,4S)-4-乙醯胺基環己基、2,4-二甲基哌嗪-1-基、4-(乙基胺甲醯基)哌嗪-1-基、4-胺甲醯基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、吡啶-2-基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基)、1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基、(四氫呋喃-3-基)氧基、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基、1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基、4-羧基環己基、3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基、(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、4-亞胺基-4-側氧基-4λ6 -哌嗪-1-基、(2-羥基-N-甲基乙醯胺基)吡咯啶-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、2-甲氧基乙氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基、環丙基及3-(2-羥基-N-甲基乙醯胺基)氮雜環丁-1-基、1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基、1-乙醯基哌啶-3-基、1-(3’-吡咯啶-2’-酮)吡咯啶-3-基、1-(1’-甲基-(3’-吡咯啶-2’-酮))吡咯啶-3-基、1-(2-丙醯胺)吡咯啶-3-基、1-(甲基-L -脯胺醯基)哌啶-4-基、1-(4-甲基嗎啉-3-基)吡咯啶-3-基、3-氰基環丁-1-基、1-(羥基甲基羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)乙烷羰基)氮雜環丁-3-基、1-(二甲基胺基-甲基-乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-(4-羥基哌嗪-1-基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-甲基-乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-((反)-3-羥基環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((順)-3-羥基環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((4-甲基嗎啉-3-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-乙醯基)吡咯啶-3-基、1-((四氫呋喃-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((四氫呋喃-3-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-甲基-乙醯基)吡咯啶-3-基、1-(3-羥基丁醯基)氮雜環丁-3-基、1-((-3-羥基-3-甲基環丁基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-基)羰基)吡咯啶-3-基、1-((羥基甲基)環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-乙基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-異丙基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)羰基)吡咯啶-3-基、1-((反)-3-羥基環丁基羰基)吡咯啶-3-基、1-((順)-3-羥基環丁基羰基)吡咯啶-3-基、1-((3-羥基-3-甲基環丁基)羰基)吡咯啶-3-基、1-(2-甲氧基乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)-2-甲基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-((環丙烷-1-甲腈)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((乙-1-醇)磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-((N,N-二甲基乙-1-胺)磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-((2-甲氧基乙基)甲酸酯)氮雜環丁-3-基、1-((3-甲氧基環丁基)羰基)氮雜環丁-3-基、3-(2-羥基-N -甲基乙醯胺)環戊基、3-(2-羥基丙醯胺)環戊基、3-(2-羥基乙醯胺)環戊基、3-(2-羥基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基、(4-羥基哌啶-1-基)甲基、(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基、1-(嗎啉-4-基)乙基、(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪-7-基)甲基、1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基-4-甲腈、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基-4-甲腈、2-甲氧基乙基哌嗪-1-基、1-(四氫-2H -哌喃-4-羰基)哌啶-4-基-4-d 、1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基、1-(四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-3-基、3-(2-羥基-N -甲基乙醯胺)氮雜環丁-1-基、1-((四氫呋喃-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基哌啶-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(3-羥基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基-N -甲基乙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)-3-d-氮雜環丁-3-基、1-甲酸酯哌啶-4-基、1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-乙醯基吡咯啶-3-基、1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基、氰基甲基、1-丙腈-氮雜環丁-3-基、1-(2-甲氧基-N -甲基乙醯胺)環丁-3-基、1-(3-羥基-N -甲基丙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基-N -甲基丙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-((4-甲基嗎啉-3-基)羰基)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(四氫-2H -哌喃-4-基)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(乙-1-醇)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-羰基)-3-甲腈-吡咯啶-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-羰基)-4-甲腈-哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)-3-甲腈-吡咯啶-3-基、(1,3-二甲基哌嗪-4-基-2-酮)甲基及(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2或3個取代基取代。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 ；其中該C1-3 烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經選自R12 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、S(O)2 Rb3 ；及NRc3 S(O)2 Rb3 ，其中該C1-3 烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經選自R12 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自鹵基、C1-2 烷基、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 ，其中該C1-2 烷基視情況經ORa5 取代。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自鹵基、C1-2 烷基、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、S(O)2 Rb3 、1-甲基-吡咯啶-3-基-2-酮、吡咯啶-3-基-2-酮、2-丙醯胺、NRc3 S(O)2 Rb3 、D及四氫哌喃-4-基，其中該C1-2 烷基視情況經ORa5 取代。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、4-10員雜環烷基、F、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 及S(O)2 Rb3 ；其中該C1-3 烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自C1-2 烷基、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自甲基、乙基、異丙基、CN、OH、側氧基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、C(O)CH3 、C(O)N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH2 CH3 、C(O)OCH3 、C(O)OH、NHC(O)CH3 、S(O)2 CH3 、環丙烷羰基、吡啶-4-基、吡啶-2-基及N-嗎啉基。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自甲基、乙基、異丙基、CN、OH、側氧基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、C(O)CH3 、C(O)N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH2 CH3 、C(O)OCH3 、C(O)OH、NHC(O)CH3 、S(O)2 CH3 、環丙烷羰基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、N-嗎啉基、2-羥基丙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基乙基、F、NH2 及N(CH3 )C(O)CH2 OH。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自甲基、乙基、異丙基、CN、OH、D、側氧基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、C(O)CH3 、C(O)N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH2 CH3 、C(O)OCH3 、C(O)OH、NHC(O)CH3 、S(O)2 CH3 、環丙烷羰基、吡啶-4-基、吡啶-2-基及N-嗎啉基。
在一些實施例中，各R11 係獨立地選自D、甲基、乙基、異丙基、CN、OH、側氧基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、CH2 CH2 OH、C(O)CH3 、C(O)N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH2 CH3 、C(O)CH2 CH2 N(CH3 )2 、C(O)CH(CH3 )N(CH3 )2 、C(O)OCH3 、C(O)CH2 OH、CH(CH3 )C(O)NH2 、C(O)OH、NHC(O)CH3 、S(O)2 CH3 、環丙烷羰基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、N-嗎啉基、2-羥基丙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基乙基、F、NH2 、N(CH3 )C(O)CH2 OH、3’-吡咯啶-2’-酮、甲基-3’-吡咯啶-2’-酮、1-甲基-脯胺醯基、(4-甲基嗎啉-3-基)甲基-1-酮、(1-甲基氮雜環丁-2-基)甲基-1-酮、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1-酮、2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基-1-酮、2-羥基丙基-1-酮、(反)-3-羥基環丁基)甲基-1-酮、(順)-3-羥基環丁基)甲基-1-酮、(4-甲基嗎啉-3-基)甲基-1-酮、(四氫呋喃-2-基)甲基-1-酮、2-羥基丙基-1-酮、3-羥基丁基-1-酮、3-羥基-3-甲基環丁基)甲基-1-酮、(羥基甲基)環丁基)甲基-酮、(1-乙基氮雜環丁-2-基)甲基-1-酮、(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)甲基-1-酮、(1-異丙基氮雜環丁-2-基)甲基-1-酮、2-甲氧基乙基-1-酮、2-(二甲基胺基)-2-甲基丙基-1-酮、(環丙烷-1-甲腈)甲基-1-酮、S(O)2 CH2 CH2 OH、S(O)2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、2-甲氧基乙基-羧基、N -甲基甲烷磺醯胺基、2-羥基-N -甲基乙醯胺基、2-羥基丙醯胺基、四氫-2H -哌喃-4-甲基-1-酮、2-甲氧基乙醯基、2-羥基-N -甲基乙醯胺基、四氫呋喃-2-甲基-1-酮、(1-甲基哌啶-2-基)甲基-1-酮、2-(二甲基胺基)乙基-1-酮、3-羥基丙基-1-酮、甲氧基甲基-羧基、嗎啉-4-羰基、丙腈、2-甲氧基-N -甲基乙醯胺基、3-羥基-N -甲基丙醯胺基、2-羥基-N -甲基丙醯胺基、四氫-2H -哌喃-4-基及1,3-二甲基哌嗪基-2-酮。
在一些實施例中，各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa5 及NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代。
在一些實施例中，各R12 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-7員雜環烷基、F、Cl、D、CN、ORa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 及NRc5 Rd5 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R12 係獨立地選自C1-3 烷基、鹵基、D及ORa5 。
在一些實施例中，R12 為甲基。
在一些實施例中，R12 為OH。
在一些實施例中，各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、NRc4 Rd4 及S(O)2 Rb4 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2或3個取代基取代。
在一些實施例中，各R21 係獨立地選自C1-3 烷基、鹵基、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R21 係獨立地選自C1-2 烷基、F、Cl、D、CN及ORa4 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R22 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R21 係獨立地選自C1-2 烷基、鹵基、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R21 係獨立地選自C1-3 烷基、鹵基、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R21 係獨立地選自C1-3 烷基、F、Cl、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。在一些實施例中，各R21 係獨立地選自C1-2 烷基、F、D、CN及ORa4 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R22 之1個取代基取代。
在一些實施例中，各R21 係獨立地選自甲基、F、D、CN及OH；
在一些實施例中，各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa6 及NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各R22 係獨立地選自F、Cl、D、CN及ORa6 。
在一些實施例中，各R22 係獨立地選自鹵基、D、CN及ORa6 。
在一些實施例中，各R22 係獨立地選自F、Cl、CN及ORa6 。
在一些實施例中，R22 為ORa6 。在一些實施例中，R22 為OH。在一些實施例中，各R22 係獨立地選自F及Cl。在一些實施例中，R22 為CN。
在一些實施例中，各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2或3個取代基取代。
在一些實施例中，各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基及4-6員雜環烷基。
在一些實施例中，附接於同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R11 之1、2或3個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基。
在一些實施例中，各Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基。
在一些實施例中，Rc1 及Rd1 係獨立地選自H及C1-2 烷基。
在一些實施例中，各Rb1 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2或3個取代基取代。在一些實施例中，各Rb1 係獨立地選自C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代。
在一些實施例中，各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H及C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Ra2 係獨立地選自H及C1-3 烷基。
在一些實施例中，各Ra2 係獨立地選自H及C1-2 烷基。
在一些實施例中，附接於同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基。
在一些實施例中，各Rb2 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代。
在一些實施例中，各Rb2 係獨立地選自C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C3-6 環烷基；其中該C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及C3-5 環烷基。
在一些實施例中，各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H及C1-2 烷基。
在一些實施例中，附接於同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基。
在一些實施例中，各Rb3 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C3-6 環烷基；其中該C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各Rb3 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-3 烷基 C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各Rb3 係獨立地選自C1-3 烷基及C3-5 環烷基。
在一些實施例中，各Rb3 係獨立地選自C1-2 烷基及環丙基。在一些實施例中，各Rb3 係獨立地選自C1-2 烷基。
在一些實施例中，各Ra4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各Ra4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各Ra4 係獨立地選自H及C1-3 烷基。
在一些實施例中，Ra4 係獨立地選自H及C1-2 烷基。在一些實施例中，Ra4 為H。
在一些實施例中，各Rb4 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。在一些實施例中，各Rb4 係獨立地選自C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，Ra5 係選自H及C1-3 烷基。
在一些實施例中，各Rb5 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各Ra6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代。
在一些實施例中，各Ra6 係獨立地選自H及C1-3 烷基。
在一些實施例中，Ra6 係獨立地選自H及C1-2 烷基。
在一些實施例中，各Rb6 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代。在一些實施例中，各Rb6 係獨立地選自C1-6 烷基。
在一些實施例中，各Rg 係獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基及C1-6 烷基羰基胺基。
在一些實施例中，各Rg 係獨立地選自鹵基、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基。
在一些實施例中，各Rg 係獨立地選自OH、CN、F、Cl、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基。
在一些實施例中，式I化合物係式Ia化合物：
Figure 02_image006
Ia， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中Cy1 、R1 及各R2 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式IIa化合物：
Figure 02_image008
IIa， 或其醫藥學上可接受之鹽；其中Cy1 、各R2 、R3 及n係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式IIb化合物：
Figure 02_image010
IIb， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 及各R2 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式IIIa化合物：
Figure 02_image012
IIIa， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、各R2 及R10 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式IIIb化合物：
Figure 02_image014
IIIb， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、各R2 及R10 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式IIIc化合物：
Figure 02_image016
IIIc， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 、各R2 及R10 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式IVa化合物：
Figure 02_image018
IVa， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 及R1 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式IVb化合物：
Figure 02_image020
IVb， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式Va化合物：
Figure 02_image022
Va， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2；且其中Cy1 、R1 及R21 係如本文所定義。在一些實施例中，m為0。在一些實施例中，m為1。在一些實施例中，m為2。
在一些實施例中，式I化合物係式Vb化合物：
Figure 02_image024
Vb， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 及R1 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式Vc化合物：
Figure 02_image026
Vc， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 係如本文所定義。
在一些實施例中，式I化合物係式VI化合物：
Figure 02_image028
VI， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 及R1 係如本文所定義。 在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶基及吡唑基；其中該苯基吡啶基及吡唑基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R1 係選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換； 各R2 及R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、CN、ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、NRc2 Rd2 及S(O)2 Rb2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或苯環上之兩個相鄰R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及獨立地選自O及N之1或2個成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； n係選自0及1； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 及S(O)2 Rb1 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2或3個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa5 及NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、NRc4 Rd4 及S(O)2 Rb4 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2或3個取代基取代； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa6 及NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2或3個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R11 之1、2或3個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各Rb1 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2或3個取代基取代； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各Rb2 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C3-6 環烷基；其中該C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代； 各Rb3 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基及C3-6 環烷基；其中該C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代； 各Ra4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； 各Rb4 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代； 各Ra6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代； 且 各Rg 係獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基及C1-6 烷基羰基胺基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中Cy1 之苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代； R1 係選自Cl、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基；其中該C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換； 各R2 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-6 烷基視情況經選自R21 之1個取代基取代； 或苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員或6員環烷基環或該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經選自R21 之1個取代基取代； n為0； R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 ；其中該C1-3 烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經選自R12 之1個取代基取代； 各R12 係選自C1-3 烷基、鹵基、D及ORa5 ； 各R21 係獨立地選自C1-3 烷基、鹵基、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； 各R22 係獨立地選自鹵基、D、CN及ORa6 ； Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基； 各Ra2 係獨立地選自H及C1-3 烷基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及C3-5 環烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-3 烷基及C3-5 環烷基； 各Ra4 係獨立地選自H及C1-3 烷基； 各Ra5 係選自H及C1-3 烷基；且 各Ra6 係獨立地選自H及C1-3 烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中Cy1 之苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代； R1 係選自Cl、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基；其中該C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換； 各R2 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-6 烷基視情況經選自R21 之1個取代基取代； 或苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員或6員環烷基環或該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經選自R21 之1個取代基取代； n為0； R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 ；其中該C1-3 烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經選自R12 之1個取代基取代； 各R12 係選自C1-3 烷基、鹵基、D及ORa5 ； 各R21 係獨立地選自C1-3 烷基、鹵基、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； 各R22 係獨立地選自鹵基、D、CN及ORa6 ； Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基； 各Ra2 係獨立地選自H及C1-3 烷基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及C3-5 環烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-3 烷基及C3-5 環烷基； 各Ra4 係獨立地選自H及C1-3 烷基； 各Ra5 係選自H及C1-3 烷基；且 各Ra6 係獨立地選自H及C1-3 烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中Cy1 之苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代； R1 係選自Cl、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、環丙基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基；其中該C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、環丙基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換； 各R2 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R21 之1個取代基取代； 或苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員或6員環烷基環或該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經選自R21 之1個取代基取代； n為0； R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮、F、Cl、D、CN、NRc1 Rd1 ；其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基及(三唑基)甲基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 ； 各R21 係獨立地選自C1-2 烷基、F、Cl、D、CN及ORa4 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R22 之1個取代基取代； 各R22 係獨立地選自F、Cl、CN及ORa6 ； Rc1 及Rd1 係獨立地選自H及C1-2 烷基； 各Ra2 係獨立地選自H及C1-2 烷基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H及C1-2 烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-2 烷基及環丙基； 各Ra4 係獨立地選自H及C1-2 烷基；且 各Ra6 係獨立地選自H及C1-2 烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中Cy1 之苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自經選自R10 之1個取代基取代； R1 係選自Cl、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基；其中該C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換； 各R2 係獨立地選自C1-2 烷基及F；其中該C1-2 烷基各自視情況經選自R21 之1個取代基取代； 或苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員環烷基環或稠合5員雜環烷基環；其中各稠合5員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員環烷基環及該稠合5員雜環烷基環各自視情況經各自獨立地選自R21 之1或2個取代基取代； n為0； R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三嗪基)甲基及1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮；其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基及(吡啶基)甲基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-2 烷基、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 ； 各R21 係獨立地選自C1-2 烷基、F、D、CN及ORa4 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R22 之1個取代基取代； 各R22 為ORa6 ； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H及C1-2 烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-2 烷基及環丙基；且 各Ra6 係獨立地選自H及C1-2 烷基。
在一些實施例中，本文提供式(I)化合物或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中Cy1 之苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代； R1 係選自Cl、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、環丙基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基；其中該C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、環丙基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換； 各R2 係獨立地選自C3-6 環烷基、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R21 之1個取代基取代； 或苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員或6員環烷基環或該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經選自R21 之1個取代基取代； n為0； R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基、硫代嗎啉基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮、六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、F、Cl、D、CN、ORa1 及NRc1 Rd1 ，其中該C1-2 烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基、氮雜環丁基、吡咯啶基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、吡啶基、哌嗪酮基、二氮雜雙環[2.2.1]庚基(嗎啉基)乙基、(吡啶基)甲基、(三唑基)甲基、硫代嗎啉基、1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮及六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 及S(O)2 Rb3 ，其中該C1-2 烷基視情況經ORa5 取代； 各R21 係獨立地選自C1-2 烷基、F、Cl、D、CN及ORa4 ；其中該C1-2 烷基視情況經選自R22 之1個取代基取代； 各R22 係獨立地選自F、Cl、CN及ORa6 ； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-2 烷基及4-6員雜環烷基； 各Ra2 係獨立地選自H及C1-2 烷基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H及C1-2 烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-2 烷基及環丙基； 各Ra4 係獨立地選自H及C1-2 烷基； 各Ra5 係獨立地選自H及C1-2 烷基；且 各Ra6 係獨立地選自H及C1-2 烷基。
在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物： 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(1-((1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 2-(3-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； 1-(4-(5-(6-(二氟甲氧基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚； 4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； (4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲醇； 2-氟-4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)環丁烷甲腈； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-(1-乙基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-N ,N -二甲基哌啶-1-甲醯胺； 4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-N ,N -二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 環丙基(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)甲酮； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-乙氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 4-(2-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)嗎啉； 3-(1-環丙基-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)丙腈； 2-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)乙-1-醇； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶； (反)-4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-醇； 5-(2, 3-二甲基苯基)-N -甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-胺； 6-(二氟甲基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； (5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基)甲醇； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-N -甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺； (5-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基)甲醇； 4-(6-氯-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 1-(4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)嗎啉； 4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇； (R )-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-(甲氧基-d3 )-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(6-((1S ,4S )-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N ,N -二甲基哌啶-4-甲醯胺； 1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸； 3-(4-(5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-N ,N -二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N -((順)-4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)環己基)乙醯胺； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(6-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 2-(3-(3-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； 2-(3-(6-甲氧基-3-(6-N-嗎啉基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)嗎啉； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N -乙基哌嗪-1-甲醯胺； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺； 1-(4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 1-(4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 8-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 3-(1-環丙基-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 6-甲氧基-5-(2-甲基-3-(甲基-d3 )苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 1-(4-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮； 4-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯； 3-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；及 3-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-N ,N -二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物： 2-氟-4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 4-(6-甲氧基-3-(6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； 4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基) 2,3-二氫-1H -茚-2-d-2-酚； 4-(6-甲氧基-3-(6-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； (S )-1-(4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮； 1-(4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮； 4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲酸； (3S ,4R )-1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯啶-3-胺； (2S )-1-(4-(5-(5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮； 1-(4-(5-(5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； 5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶； (7S ,8aR )-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； 4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-亞胺基-1λ6 -硫代嗎啉1-氧化物； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (S )-N -(1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺； 2-(3-(3-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； (7R ,8aS )-2-(5-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二噁英-5-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2-環丙基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(色滿-5-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； 4-(6-甲氧基-3-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； 4-(6-甲氧基-3-(6-((四氫-2H -哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； 4-(3-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚；及N -(1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺； 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本文提供選自以下之化合物： 1-(4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮； 1-(4-(5-(5-(2, 3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮(峰1)； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮(峰2)； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(峰1)； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(峰2)； 3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-[1,3’-聯吡咯啶]-2’-酮(峰1)； 3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1’-甲基-[1,3’-聯吡咯啶]-2’-酮(峰1)； 2-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)丙醯胺(峰1)； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-(1-(甲基-L -脯胺醯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； (3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)((R )-4-甲基嗎啉-3-基)甲酮(峰2)； 4-(6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(1-(3-氰基環丁基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(6-(4-羥基環己基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(6-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基乙-1-酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-酮； (S )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(二甲基胺基)丙-1-酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-甲基氮雜環丁-2-基)甲酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙-1-酮； (R )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-甲基氮雜環丁-2-基)甲酮； (R )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙-1-酮； (S )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙-1-酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((反)-3-羥基環丁基)甲酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((順)-3-羥基環丁基)甲酮； (R )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； (S )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(四氫呋喃-3-基)甲酮； (R )-1-((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮； (S )-1-((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮； (R )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-羥基丁-1-酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((1r ,3r )-3-羥基-3-甲基環丁基)甲酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((1s ,3s )-3-羥基-3-甲基環丁基)甲酮； ((R )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((S )-4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((R )-4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-(羥基甲基)環丁基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-乙基氮雜環丁-2-基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-異丙基氮雜環丁-2-基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((S )-1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((反)-3-羥基環丁基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((順)-3-羥基環丁基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((1s ,3r )-3-羥基-3-甲基環丁基)甲酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-甲氧基乙-1-酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(二甲基胺基)-2-甲基丙-1-酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)環丙烷-1-甲腈； 2-((3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)磺醯基)乙-1-醇； 2-((3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基乙-1-胺； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((1s ,3s )-3-甲氧基環丁基)甲酮；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)-N -甲基甲烷磺醯胺；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺(峰1)； (2S )-N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)-2-羥基丙醯胺；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)-2-羥基乙醯胺； 2-(1-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇； 4-(3-(4-((1R ,5S )-3-(2-羥基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 1-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇； 5-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷； 4-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙基)嗎啉； 7-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-羥基乙基)哌啶-4-甲腈； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-甲腈； 2-(3-(6-甲氧基-3-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； 4-(6-甲氧基-3-(1-(1-(四氫-2H -哌喃-4-羰基)哌啶-4-基-4-d )-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(1-((S )-1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(1-((S )-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇；N -(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺； (3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮； (S )-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)(1-甲基哌啶-2-基)甲酮； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-3-羥基丙-1-酮； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基乙-1-酮； (S )-1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙-1-酮；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基-3-d)-2-羥基乙-1-酮； 4-(5-(5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯； 4-(6-甲氧基-3-(6-(1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈，峰2； 4-(3-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈，峰2； 4-(3-(6-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(6-(1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(1-(氰基甲基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲腈； 3-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)丙腈；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)-3-羥基-N -甲基丙醯胺； (S )-N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)-2-羥基-N -甲基丙醯胺； 1-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮； (R)1-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮，兩種對映異構體； (S)1-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮，兩種對映異構體； (1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基))((R )-4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-(3-(四氫-2H -哌喃-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶 2-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇； (R) 2-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇，兩種對映異構體； (S) 2-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇，兩種對映異構體； 3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-((R )-4-甲基嗎啉-3-羰基)吡咯啶-3-甲腈； (R )-4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-甲基嗎啉-3-羰基)哌啶-4-甲腈； 1-(1-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮； 3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-甲腈； (S )-4-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；及 (1R ,4R )-5-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷； 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
應進一步理解，出於清晰目的在獨立實施例之背景中描述的本發明之某些特徵亦可組合提供於單一實施例中。相反，出於簡潔目的在單一實施例之背景中描述的本發明之多種特徵亦可獨立地或呈任何合適之子組合經提供。
在本說明書中之多個位置處，本發明化合物之取代基分組或呈範圍形式加以揭示。特定地預期本發明包括該等組及範圍之成員的每一種個別子組合。例如，術語「C1-6 烷基」特定地意欲個別地揭示甲基、乙基、C3 烷基、C4 烷基、C5 烷基及C6 烷基。
在本說明書中之多個位置處，描述了多種芳基、雜芳基、環烷基及雜環烷基環。除非另外規定，否則此等環可在價態允許之情況下在任何環成員處附接於該分子之其餘部分。例如，術語「吡啶環」或「吡啶基」可指吡啶-2-基、吡啶-3-基或吡啶-4-基環。
術語「n員」(其中n為整數)典型地描述部分中的成環原子之數目，其中成環原子之數目為n。例如，哌啶基係6員雜環烷基環之實例，吡唑基係5員雜芳基環之實例，吡啶基係6員雜芳基環之實例，且1,2,3,4-四氫-萘係10員環烷基之實例。
關於其中變數出現超過一次之本發明化合物，各變數可為獨立地選自定義該變數之群的不同部分。例如，在描述具有同時存在於同一化合物上之兩個R基團之結構時，該兩個R基團可表示獨立地選自針對R定義之群的不同部分。
如本文所用，措辭「視情況經取代」意謂未經取代或經取代。
術語「經取代」意謂原子或原子團作為附接於另一基團之「取代基」在形式上置換氫。除非另外指示，否則術語「經取代」係指其中允許該取代之任何取代水準，例如單取代、二取代、三取代、四取代或五取代。取代基係獨立地經選擇，且取代可在任何化學上可接近之位置處。應理解，在既定原子處之取代受到價態限制。應理解，在既定原子處之取代產生化學穩定分子。單個二價取代基(例如側氧基)可置換兩個氫原子。
如本文所用，與化學基團組合使用之術語「Ci-j 」(其中i及j為整數)指明該化學基團中之碳原子數目之範圍，其中i-j定義該範圍。例如，C1-6 烷基係指具有1、2、3、4、5或6個碳原子之烷基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基」係指飽和烴基，其可為直鏈或分支鏈。烷基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該烷基與該化合物之剩餘部分的附接點置換之烷烴。在一些實施例中，烷基含有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。烷基部分之實例包括但不限於諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、第二丁基、第三丁基、正戊基、2-甲基-1-丁基、3-戊基、正己基、1,2,2-三甲基丙基及其類似基團之化學基團。在一些實施例中，烷基為甲基、乙基或丙基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「Ci-j 伸烷基」意謂具有i至j個碳之飽和二價連接烴基，其可為直鏈或分支鏈。在一些實施例中，伸烷基含有1至4個碳原子、1至3個碳原子或1至2個碳原子。伸烷基部分之實例包括但不限於諸如亞甲基、伸乙基、1,1-伸乙基、1,2-伸乙基、1,3-伸丙基、1,2-伸丙基、1,1-伸丙基、異伸丙基及其類似基團之化學基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「烯基」係指對應於具有一或多個碳-碳雙鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。烯基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該烯基與該化合物之剩餘部分的附接點置換之烯烴。在一些實施例中，烯基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例烯基包括但不限於乙烯基、正丙烯基、異丙烯基、正丁烯基、第二丁烯基及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「炔基」係指對應於具有一或多個碳-碳參鍵之烷基的直鏈或分支鏈烴基。炔基在形式上對應於其中一個C-H鍵由該烷基與該化合物之剩餘部分的附接點置換之炔烴。在一些實施例中，炔基部分含有2至6個或2至4個碳原子。實例炔基包括但不限於乙炔基、丙炔-1-基、丙炔-2-基及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵基」或「鹵素」包括氟、氯、溴及碘。在一些實施例中，鹵基為F或Cl。在一些實施例中，鹵基為F。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「鹵烷基」係指其中一或多個氫原子已經鹵素原子置換之烷基，具有高達鹵素原子取代基之全價，該等取代基可為相同或不同的。在一些實施例中，鹵素原子為氟原子。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實例鹵烷基包括CF3 、C2 F5 、CHF2 、CCl3 、CHCl2 、C2 Cl5 及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷氧基」係指式-O-烷基之基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實例烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基(例如正丙氧基及異丙氧基)、第三丙氧基及其類似基團。在一些實施例中，烷氧基為甲氧基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「鹵烷氧基」係指式-O-(鹵烷基)之基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個、1至4個或1至3個碳原子。實例鹵烷氧基為-OCF3 。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之「胺基」係指NH2 。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基胺基」係指式-NH(烷基)之基團。在一些實施例中，烷基胺基具有1至6個或1至4個碳原子。實例烷基胺基包括甲基胺基、乙基胺基、丙基胺基(例如正丙基胺基及異丙基胺基)及其類似基團。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「二烷基胺基」係指式-N(烷基)2 之基團。實例二烷基胺基包括二甲基胺基、二乙基胺基、二丙基胺基(例如二(正丙基)胺基及二(異丙基)胺基)及其類似基團。在一些實施例中，各烷基獨立地具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「烷基硫基」係指式-S-烷基之基團。在一些實施例中，烷基具有1至6個或1至4個碳原子。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「環烷基」係指非芳族環烴，包括環狀烷基及烯基。術語「Cn-m 環烷基」係指具有n至m個環成員碳原子之環烷基。環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合、橋接或螺環)環系統。環烷基之定義中亦包括具有稠合(亦即，共同具有一個鍵)至環烷基環之一或多個芳環(例如芳基或雜芳基環)的部分，例如環戊烷、環己烯、環己烷及其類似物之苯并衍生物，或環戊烷或環己烷之吡啶并衍生物。含有稠合芳環之環烷基可經由任何成環原子(包括該稠合芳環之成環原子)進行附接。環烷基之成環碳原子可視情況經側氧基取代。環烷基亦包括亞環烷基。術語「環烷基」亦包括橋頭環烷基(例如含有至少一個橋頭碳之非芳族環烴部分，諸如金剛烷-1-基)及螺環烷基(例如含有在單一碳原子處稠合之至少兩個環的非芳族烴部分，諸如螺[2.5]辛烷及其類似物)。在一些實施例中，環烷基具有3至10個環成員或3至7個環成員或3至6個環成員。在一些實施例中，環烷基為單環或雙環。在一些實施例中，環烷基為單環。在一些實施例中，環烷基為C3-7 單環環烷基。實例環烷基包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環戊烯基、環己烯基、環己二烯基、環庚三烯基、降冰片基、降蒎基(norpinyl)、降蒈基(norcarnyl)、四氫萘基、八氫萘基、茚滿基及其類似基團。在一些實施例中，環烷基為環丙基、環丁基、環戊基或環己基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜環烷基」係指非芳族環或環系統，其可視情況含有一或多個伸烯基或伸炔基作為環結構之部分，其具有獨立地選自氮、硫、氧及磷之至少一個雜原子環成員，且其具有4-14個環成員、4-10個環成員、4-7個環成員或4-6個環成員。術語「雜環烷基」內包括單環4員、5員、6員及7員雜環烷基。雜環烷基可包括單環或多環(例如，具有2、3或4個稠合、橋接或螺環)或螺環環系統。在一些實施例中，雜環烷基係具有獨立地選自氮、硫及氧之1、2、3或4個雜原子之單環或雙環基團。雜環烷基之定義中亦包括具有稠合(亦即，共同具有一個鍵)至非芳族雜環烷基環之一或多個芳環(例如芳基或雜芳基環)的部分，例如1,2,3,4-四氫-喹啉及其類似物。雜環烷基亦可包括橋頭雜環烷基(例如含有至少一個橋頭原子之雜環烷基部分，諸如氮雜金剛烷-1-基及其類似基團)及螺雜環烷基(例如含有在單一原子處稠合之至少兩個環的雜環烷基部分，諸如[1,4-二氧雜-8-氮雜-螺[4.5]癸-N-基]及其類似基團)。在一些實施例中，雜環烷基具有3至10個成環原子、4至10個成環原子或3至8個成環原子。在一些實施例中，雜環烷基具有1至5個雜原子、1至4個雜原子、1至3個雜原子或1至2個雜原子。雜環烷基之環中的碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他經氧化鍵聯)，或氮原子可經四級銨化。在一些實施例中，雜環烷基之環中的S原子可經氧化以形成亞胺基-λ6 -硫酮基團(亦即，S原子經=O基團及=NH基團取代)。在一些實施例中，雜環烷基部分為C2-7 單環雜環烷基。在一些實施例中，雜環烷基為嗎啉環、吡咯啶環、哌嗪環、哌啶環、二氫哌喃環、四氫哌喃環、四氫吡啶、氮雜環丁烷環或四氫呋喃環。在一些實施例中，雜環烷基係具有碳及獨立地選自N、O及S之1、2或3個雜原子之4-7員雜環烷基部分。在一些實施例中，雜環烷基係具有碳及獨立地選自N、O及S之1、2或3個雜原子之4-10員雜環烷基部分。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「芳基」係指單環或多環(例如，具有2個稠環)芳族烴部分，諸如但不限於苯基、1-萘基、2-萘基及其類似基團。在一些實施例中，芳基具有6至10個碳原子或6個碳原子。在一些實施例中，芳基為單環或雙環基團。在一些實施例中，芳基為苯基。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「基因改變」係指基因之突變、融合、重排(易位、缺失、倒置)及擴增。
如本文所用，單獨或與其他術語組合使用之術語「雜芳基」或「雜芳族」係指單環或多環(例如，具有2或3個稠環)芳族烴部分，具有獨立地選自氮、硫及氧之一或多個雜原子環成員。在一些實施例中，雜芳基係具有獨立地選自氮、硫及氧之1、2、3或4個雜原子之單環或雙環基團。實例雜芳基包括但不限於吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噻唑基、吲哚基、吡咯基(pyrryl)、噁唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吲唑基、1,2,4-噻二唑基、異噻唑基、嘌呤基、咔唑基、苯并咪唑基、吲哚啉基、吡咯基(pyrrolyl)、唑基、喹啉基、異喹啉基、苯并異噁唑基、咪唑并[1,2-b]噻唑基、吡啶酮或其類似基團。雜芳基之環中的碳原子或雜原子可經氧化以形成羰基、N-氧化物或磺醯基(或其他經氧化鍵聯)，或氮原子可經四級銨化，只要該環之芳族性質經保存。在一實施例中，雜芳基為5至10員雜芳基。在另一實施例中，雜芳基為5至6員雜芳基。在一些實施例中，雜芳基係具有碳及獨立地選自N、O及S之1、2或3個雜原子之5-6員雜芳基部分。在一些實施例中，雜芳基係具有碳及獨立地選自N、O及S之1、2或3個雜原子之5-10員雜芳基部分。在一些實施例中，雜芳基具有5-6個環原子及獨立地選自氮、硫及氧之1或2個雜原子環成員。在一些實施例中，5員雜芳基部分之僅2個雜原子為N。
五員雜芳基環係具有五個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。例示性五員環雜芳基包括噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基、異噻唑基、異噁唑基、1,2,3-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,2,4-三唑基、1,2,4-噻二唑基、1,2,4-噁二唑基、1,3,4-三唑基、1,3,4-噻二唑基及1,3,4-噁二唑基。
六員雜芳基環係具有六個環原子之雜芳基，其中一或多個(例如，1、2或3個)環原子係獨立地選自N、O及S。例示性六員環雜芳基為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、三嗪基、異吲哚基及噠嗪基。
術語「側氧基」係指作為二價取代基之氧原子，當附接於碳時形成羰基，或附接於雜原子時形成亞碸或碸基或N -氧化物基團。在一些實施例中，雜環基可視情況經1或2個側氧基(=O)取代基取代。
關於成環N原子之術語「經氧化」係指成環N-氧化物。
關於成環S原子之術語「經氧化」係指成環磺醯基或成環亞硫醯基。
術語「芳族」係指具有一或多個具有芳族性(亦即，具有(4n + 2)個離域π(pi)電子，其中n為整數)之多不飽和環之碳環或雜環。
在某些位置處，該等定義或實施例係指特定環(例如，氮雜環丁烷環、吡啶環等)。除非另外指示，否則此等環可附接於任何環成員，其限制條件在於未超過該原子之價態。例如，氮雜環丁烷環可在該環之任何位置處進行附接，而氮雜環丁-3-基環係在3-位置處進行附接。
本文所述之化合物可為不對稱的(例如，具有一或多個立體中心)。除非另外指示，否則預期所有立體異構體，諸如對映異構體及非對映異構體。含有經不對稱取代之碳原子之本發明化合物可以光學活性或外消旋形式經分離。此項技術中已知關於如何由光學無活性起始材料製備光學活性形式之方法，諸如藉由外消旋混合物之解析或藉由立體選擇性合成。烯烴、C=N雙鍵及其類似物之多種幾何異構體亦可存在於本文所述之化合物中，且所有該等穩定異構體均涵蓋於本發明中。本發明化合物之順式及反式幾何異構體加以描述且可作為異構體之混合物或作為經分離異構體形式經分離。
化合物之外消旋混合物之解析可藉由此項技術中已知的方法進行。實例方法包括使用對掌性解析酸之分步再結晶，該酸為光學活性、成鹽有機酸。用於分步再結晶方法之合適解析劑為例如光學活性酸，諸如酒石酸、二乙醯基酒石酸、二苯甲醯基酒石酸、扁桃酸、蘋果酸、乳酸或多種光學活性樟腦磺酸之D及L形式。用於分步結晶方法之其他解析劑包括甲基苄胺(例如S 及R 形式，或非對映異構體純形式)、2-苯基甘胺醇、去甲麻黃鹼、麻黃鹼、N-甲基麻黃鹼、環己基乙胺、1,2-二胺基環己烷及其類似物之立體異構體純形式。
外消旋混合物之解析亦可藉由在經光學活性解析劑(例如二硝基苯甲醯基苯基甘胺酸)填充之管柱上溶離來進行。合適之溶離溶劑組成可由熟習此項技術者測定。
在一些實施例中，本發明化合物具有(R )-組態。在其他實施例中，該等化合物具有(S )-組態。在具有超過一個對掌性中心之化合物中，除非另外指示，否則該化合物之各對掌性中心科獨立地為(R )或(S )。
本發明化合物亦包括互變異構體形式。互變異構體形式由於用相鄰雙鍵交換單鍵以及質子之伴隨遷移形成。互變異構體形式包括質子移變互變異構體，其為具有相同經驗式及總電荷之異構體質子化狀態。實例質子移變互變異構體包括酮-烯醇對、醯胺-亞胺酸對、內醯胺-內醯亞胺對、烯胺-亞胺對，及其中質子可佔據雜環系統之兩個或兩個以上位置之環狀形式(例如，1H-及3H-咪唑、1H-、2H-及4H- 1,2,4-三唑、1H-及2H-異吲哚及1H-及2H-吡唑)。互變異構體形式可呈平衡狀態或藉由適當取代在空間上鎖定於一種形式中。
本發明化合物亦包括存在於中間物或最終化合物中之原子的所有同位素。同位素包括具有相同原子序數但具有不同質量數之彼等原子。例如，氫之同位素包括氚及氘。本發明化合物之一或多個組成原子可經具有天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。例如，本發明化合物中之一或多個氫原子可經氘置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括兩個或兩個以上氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1、2、3、4、5、6、7、8、9、10、11或12個氘原子。此項技術中已知用於將同位素納入有機化合物中之合成方法(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於多種研究，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
用諸如氘之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性引起之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此可在一些情況下為較佳的。(A. Kerekes等人J. Med. Chem. 2011 ,54 , 201-210；R. Xu等人J. Label Compd. Radiopharm. 2015 ,58 , 308-312)。
如本文所用，術語「化合物」意欲包括所描繪之結構的所有立體異構體、幾何異構體、互變異構體及同位素。該術語亦意欲指本發明化合物，無論其如何製備，例如以合成方式、經由生物過程(例如代謝或酶轉化)或其組合。
所有化合物及其醫藥學上可接受之鹽可與諸如水及溶劑之其他物質一起發現(例如，呈水合物及溶劑合物形式)，或可經分離。當呈固態時，本文所述之化合物及其鹽可以多種形式出現且可例如採用溶劑合物之形式，包括水合物。該等化合物可呈任何固態形式，諸如多晶型物或溶劑合物，因此除非另外清楚地指示，否則本說明書中對於化合物及其鹽之提及應理解為涵蓋該化合物之任何固態形式。
在一些實施例中，本發明化合物或其鹽實質上經分離。「實質上經分離」意謂該化合物至少部分地或實質上自其中形成或偵測到該化合物之環境中分離。部分分離可包括例如本發明化合物經增濃之組成物。實質性分離可包括含有以重量計至少約50%、至少約60%、至少約70%、至少約80%、至少約90%、至少約95%、至少約97%或至少約99%本發明化合物或其鹽之組成物。用於分離化合物及其鹽之方法係此項技術中常規的。
措辭「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應或其他問題或併發症，與合理效益/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。
本發明亦包括本文所述之化合物的醫藥學上可接受之鹽。如本文所用，「醫藥學上可接受之鹽」係指所揭示之化合物的衍生物，其中親本化合物藉由將現有酸或鹼部分轉化為其鹽形式而經修飾。醫藥學上可接受之鹽的實例包括但不限於諸如胺之鹼性殘基的無機或有機酸鹽；諸如羧酸之酸性殘基的鹼金屬或有機鹽；及其類似物。本發明之醫藥學上可接受之鹽包括例如由無毒無機或有機酸形成的親本化合物之無毒鹽。本發明之醫藥學上可接受之鹽可藉由習知化學方法由含有鹼性或酸性部分的親本化合物合成。一般而言，該等鹽可藉由使此等化合物之游離酸或鹼形式與化學計量之量的適當鹼或酸在水中或在有機溶劑中或在兩者之混合物中反應來製備；一般而言，非水性介質為較佳的，如醚、乙酸乙酯、醇(例如甲醇、乙醇、異丙醇或丁醇)或乙腈(ACN)。合適鹽之清單發現於Remington’s Pharmaceutical Sciences , 第17版, Mack Publishing Company, Easton, Pa., 1985, 第1418頁及Journal of Pharmaceutical Science , 66, 2 (1977)中，其中每一者均以引用之方式整體併入本文中。
以下縮寫可用於本文中：AcOH (乙酸)；Ac2 O (乙酸酐)；aq. (水溶液)；atm. (大氣壓)；Boc (第三丁氧基羰基)；br (寬)；Cbz (羧基苄基)；calc. (計算)；d (雙重峰)；dd (雙重峰之雙重峰)；DCM (二氯甲烷)；DEAD (偶氮二甲酸二乙酯)；DIAD (N ,N’ -疊氮基二甲酸二異丙酯)；DIPEA (N ,N -二異丙基乙胺)；DMF (N ,N -二甲基甲醯胺)；Et (乙基)；EtOAc (乙酸乙酯)；g (公克)；h (小時)；HATU (六氟磷酸N ,N ,N’ ,N’ -四甲基-O -(7-氮雜苯并三唑-1-基)脲)；HCl (鹽酸)；HPLC (高效液相層析)；Hz (赫茲)；J (耦合常數)；LCMS (液相層析–質譜分析)；m (多重峰)；M (莫耳濃度)；m CPBA (3-氯過氧苯甲酸)；MgSO4 (硫酸鎂)；MS (質譜分析)；Me (甲基)；MeCN (乙腈)；MeOH (甲醇)；mg (毫克)；min. (分鐘)；mL (毫升)；mmol (毫莫耳)；N (當量濃度)；NaHCO3 (碳酸氫鈉)；NaOH (氫氧化鈉)；Na2 SO4 (硫酸鈉)；NH4 Cl (氯化銨)；NH4 OH (氫氧化銨)；NIS (N-碘丁二醯亞胺)；nM (奈莫耳濃度)；NMR (核磁共振光譜法)；OTf (三氟甲烷磺酸鹽)；Pd (鈀)；Ph (苯基)；pM (皮莫耳濃度)；PMB (對甲氧基苄基)，POCl3 (磷醯氯)；RP-HPLC (逆相高效液相層析)；s (單峰)；SEM (2-三甲基矽烷基乙氧基甲基)；t (三重峰或第三)；TBS (第三丁基二甲基矽烷基)；tert (第三)；tt (三重峰之三重峰)；t -Bu (第三丁基)；TFA (三氟乙酸)；THF (四氫呋喃)；µg (微克)；µL (微升)；µM (微莫耳濃度)；wt% (重量百分比)。合成
本發明化合物(包括其鹽)可使用已知之有機合成技術且根據多種可能合成途徑來製備。
用於製備本發明化合物之反應可在可容易地由熟習有機合成技術者選擇之合適溶劑中進行。合適溶劑可實質上不與起始材料(反應物)、中間物或產物在進行反應之溫度，例如可介於溶劑之凝固溫度至溶劑之沸騰溫度範圍內的溫度下反應。既定反應可在一種溶劑或超過一種溶劑之混合物中進行。視特定反應步驟而定，用於特定反應步驟之合適溶劑可由熟練技術人員選擇。
本發明化合物之製備可涉及多種化學基團之保護及保護基脫除。對於保護及保護基脫除之需要及適當保護基之選擇可容易地由熟習此項技術者確定。保護基之化學性質可發現於例如T.W. Greene及P.G.M. Wuts,Protective Groups in Organic Synthesis , 第3版, Wiley & Sons, Inc., New York (1999)中，其以引用之方式整體併入本文中。
反應可根據此項技術中已知之任何合適方法進行監測。例如，產物形成可藉由光譜手段，諸如核磁共振光譜法(例如1 H或13 C)、紅外光譜法、分光光度法(例如UV-可見光)或質譜分析，或藉由層析，諸如高效液相層析(HPLC)或薄層層析進行監測。
如本文所用，表述「環境溫度」、「室溫」及「r.t.」在此項技術中得到理解，且一般係指約為其中進行反應之房間的溫度之溫度，例如反應溫度，例如約20℃至約30℃溫度。
在位置Cy1 處具有多種取代之式(I) 化合物可使用如流程 1 中所述之製程製備。在流程 1 中描繪之製程中，式1-1 化合物中之鹵基取代基可經歷交叉偶合反應，包括鈴木(Tetrahedron2002 , 58, 9633-9695) (例如，在諸如Xphos Pd G2之鈀催化劑及諸如磷酸鉀之鹼存在下)、Negishi (ACS Catalysis2016 , 6, 1540-1552)或Stille (ACS Catalysis2015 , 5, 3040-3053) (例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)及其他，以生成式1-2 化合物。式1-2 化合物中之保護基可在酸性條件(例如，在TFA或HCl存在下)移除以生成式1-3 化合物。此等化合物可進一步用一種鹵化劑(例如NIS或碘)鹵化，隨後用合適保護基(例如Boc)進行NH保護，以提供式1-4 化合物。包括鈴木(例如，在諸如Xphos Pd G2之鈀催化劑及諸如磷酸鉀之鹼存在下)、Negishi或Stille (例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)在內的1-4 之交叉偶合反應、隨後保護基之脫除會提供式(I) 化合物。流程 1
Figure 02_image030
或者，式(I) 化合物可使用如流程 2 中所述之製程製備。式1-1 化合物中之保護基可在酸性條件(例如，在TFA或HCl存在下)移除以生成式2-1 化合物。此等化合物可用一種碘化劑(例如NIS或碘)碘化，隨後用合適保護基(例如Boc)進行NH保護，以提供式2-2 化合物。包括鈴木(例如，在諸如Pd(dppf)Cl2 之鈀催化劑及諸如磷酸鉀之鹼存在下)在內的2-2 之交叉偶合反應導致形成式2-3 化合物。包括鈴木(例如，在諸如Xphos Pd G2之鈀催化劑及諸如磷酸鉀之鹼存在下)、Negishi或Stille (例如，在諸如肆(三苯基膦)鈀(0)之鈀(0)催化劑存在下)在內的2-3 之第二交叉偶合反應、隨後保護基之脫除會提供式(I) 化合物。流程 2
Figure 02_image032
使用方法
本發明化合物可抑制FGFR酶之活性。例如，本發明化合物可藉由向需要FGFR酶之抑制的細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本發明化合物而用於抑制該細胞中或該個體或患者中該酶之活性。本發明化合物可藉由向需要FGFR3酶之抑制的細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本發明化合物而用於抑制該細胞中或該個體或患者中該酶之活性。本發明化合物可藉由向需要FGFR2酶之抑制的細胞、個體或患者投與抑制量之一或多種本發明化合物而用於抑制該細胞中或該個體或患者中該酶之活性。本發明化合物可藉由向需要FGFR3及FGFR2酶之抑制的細胞、個體或患者投與抑制量之本發明化合物而用於抑制該細胞中或該個體或患者中該酶之活性。
在一些實施例中，相對FGFR1，本發明化合物對酶FGFR3具有選擇性抑制活性。在一些實施例中，相對FGFR1，本發明化合物對FGFR3之選擇性為10倍至25倍或25倍至50倍。在一些實施例中，相對FGFR4，本發明化合物對酶FGFR3具有選擇性抑制活性。在一些實施例中，相對FGFR4，本發明化合物對FGFR3之選擇性為10倍至25倍、25倍至50倍或50倍至100倍。在一些實施例中，相對FGFR2，本發明化合物對酶FGFR3具有選擇性抑制活性。在一些實施例中，相對FGFR2，本發明化合物對FGFR3之選擇性為1.5倍至2倍或2倍至3倍。
在一些實施例中，相對US2018/0072718之化合物對FGFR3之抑制活性，實例1-98之化合物對FGFR3之抑制活性為10倍或10倍以上，例如50倍、100倍、250倍、500倍、750倍、1000倍等。
在一些實施例中，相對FGFR1，本發明化合物對酶FGFR3具有選擇性抑制活性。不受特定理論束縛，咸信FGFR1與某些副作用，諸如FGFR1驅動性低磷酸鹽血症相關。相對非選擇性FGFR抑制劑(例如，針對例如FGFR1及FGFR3兩者具有相似抑制活性之化合物)，本發明化合物可為有利的，因為本發明化合物具有幾乎無FGFR1驅動性低磷酸鹽血症副作用之潛力，且潛在地允許較高最大劑量，同時避免了與FGFR1相關之副作用。
在一些實施例中，相對FGFR1，本發明化合物對酶FGFR2具有選擇性抑制活性。在一些實施例中，相對FGFR1，本發明化合物對FGFR2之選擇性為10倍至25倍或25倍至50倍。在一些實施例中，相對FGFR4，本發明化合物對酶FGFR2具有選擇性抑制活性。在一些實施例中，相對FGFR4，本發明化合物對FGFR2之選擇性為10倍至25倍、25倍至50倍或50倍至100倍。
作為FGFR抑制劑，本發明化合物可用於治療與FGFR酶或FGFR配位體之異常表現或活性相關之多種疾病。抑制FGFR之化合物將可用於提供一種預防腫瘤之生長或誘導細胞凋亡的手段，尤其藉由抑制血管生成。因此，預期本發明化合物將證明可用於治療或預防增生性病症，諸如癌症。詳言之，具有受體酪胺酸激酶之激活突變體或受體酪胺酸激酶之上調的腫瘤可對該等抑制劑尤其敏感。
在某些實施例中，本發明提供一種用於治療有需要之患者的FGFR介導之病症之方法，該方法包含向該患者投與根據本發明之化合物或其醫藥學上可接受之組成物的步驟。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之疾病及適應症包括但不限於血液科癌症、肉瘤、肺癌、胃腸癌、泌尿生殖道癌症、肝癌、骨癌、神經系統癌症、婦科癌症及皮膚癌。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症係選自腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、甲狀腺癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症係選自肝細胞癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、胃癌、頭頸部癌、腎癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌、食道癌、膽囊癌、胰臟癌、甲狀腺癌、皮膚癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、伯基特氏淋巴瘤、神經膠母細胞瘤、黑色素瘤及橫紋肌肉瘤。
在一些實施例中，該癌症係選自腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、子宮內膜癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸部癌、肺癌、卵巢癌、白血病及多發性骨髓瘤。
在一些實施例中，可使用本發明化合物治療之癌症係選自肝細胞癌、乳癌、膀胱癌、結腸直腸癌、黑色素瘤、間皮瘤、肺癌、前列腺癌、胰臟癌、睾丸癌、甲狀腺癌、鱗狀細胞癌、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、子宮癌及橫紋肌肉瘤。
特徵在於FGFR2及/或FGFR3改變之癌症包括膀胱癌(FGFR3突變或融合)、膽管癌(FGFR2融合)及胃癌(FGFR2擴增)。
本發明化合物可用於治療具有FGFR2/3改變包括突變、融合、重排及擴增)之癌症患者。FGFR2/3改變發現於膽管癌、尿道上皮癌、多發性骨髓瘤、胃腺癌、神經膠質瘤、子宮內膜癌、卵巢癌、子宮頸癌、肺癌及乳癌之子集中。此外，本發明化合物可用於靶向歸因於獲得看門突變(FGFR3中之V555M/L/F/I、FGFR2中之V564M/L/F/I)而關於pan-FGFR抑制劑治療取得進展之患者。本發明化合物亦可用於治療其中FGFR2/3信號傳導牽涉於對其他靶向療法之抗性中之癌症，例如其在ER陽性乳癌中具有克服CDK4/6抑制劑抗性之潛力。
例示性血液科癌症包括淋巴瘤及白血病，諸如急性淋巴母細胞性白血病(ALL)、急性骨髓性白血病(AML)、急性早幼粒細胞性白血病(APL)、慢性淋巴細胞性白血病(CLL)、慢性骨髓性白血病(CML)、彌漫性大B-細胞淋巴瘤(DLBCL)、套細胞淋巴瘤、非霍奇金淋巴瘤(包括復發性或難治性NHL及復發性濾泡性)、霍奇金淋巴瘤、骨髓增生性疾病(例如原發性骨髓纖維化(PMF)、真性紅細胞增多症(PV)、原發性血小板增多症(ET)、8p11骨髓增生性症候群)、骨髓發育不良症候群(MDS)、T-細胞急性淋巴母細胞性淋巴瘤(T-ALL)、多發性骨髓瘤、皮膚T-細胞淋巴瘤、成人T-細胞白血病、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤、邊緣區淋巴瘤、慢性骨髓性淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
例示性肉瘤包括軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、骨肉瘤、橫紋肌肉瘤、血管肉瘤、纖維肉瘤、脂肪肉瘤、黏液瘤、橫紋肌瘤、橫紋肌肉瘤、纖維瘤、脂肪瘤、錯構瘤、淋巴肉瘤、平滑肌肉瘤及畸胎瘤。
例示性肺癌包括非小細胞肺癌(NSCLC)、小細胞肺癌、支氣管源性癌瘤(鱗狀細胞、未分化性小細胞、未分化性大細胞、腺癌)、肺泡(支氣管)癌、支氣管腺瘤、軟骨瘤性錯構瘤、間皮瘤、小細胞性及非小細胞性癌瘤、支氣管腺瘤及胸膜肺母細胞瘤。
例示性胃腸癌包括食道癌(鱗狀細胞癌、腺癌、平滑肌肉瘤、淋巴瘤)、胃癌(癌瘤、淋巴瘤、平滑肌肉瘤)、胰臟癌(外分泌性胰腺癌、導管腺癌、胰島素瘤、胰高血糖素瘤、促胃液素瘤、類癌瘤、VIP瘤)、小腸癌(腺癌、淋巴瘤、類癌瘤、卡波西氏肉瘤、平滑肌瘤、血管瘤、脂肪瘤、纖維神經瘤、纖維瘤)、大腸癌(腺癌、管狀腺瘤、絨毛狀腺瘤、錯構瘤、平滑肌瘤)、結腸直腸癌、膽囊癌及肛門癌。
例示性泌尿生殖道癌包括腎癌(腺癌、威爾姆氏腫瘤[腎母細胞瘤]、腎細胞癌)、膀胱及尿道癌(鱗狀細胞癌、移行細胞癌、腺癌)、前列腺癌(腺癌、肉瘤)、睾丸癌(精原細胞瘤、畸胎瘤、胚胎癌、畸胎癌、絨膜癌、肉瘤、間質細胞癌、纖維瘤、纖維腺瘤、腺瘤樣腫瘤、脂肪瘤)及尿道上皮癌。
例示性肝癌包括肝瘤(肝細胞癌)、膽管癌、肝胚細胞瘤、血管肉瘤、肝細胞腺瘤及血管瘤。
例示性骨癌包括例如骨源性肉瘤(骨肉瘤)、纖維肉瘤、惡性纖維性組織細胞瘤、軟骨肉瘤、尤文氏肉瘤、惡性淋巴瘤(網狀細胞肉瘤)、多發性骨髓瘤、惡性巨細胞腫瘤脊索瘤、骨軟骨瘤(骨軟骨性外生骨疣)、良性軟骨瘤、軟骨母細胞瘤、軟骨肌瘤樣纖維瘤、骨樣骨瘤及巨細胞腫瘤
例示性神經系統癌症包括顱骨癌(骨瘤、血管瘤、肉芽腫、黃瘤、畸形性骨炎)、腦膜癌(腦膜瘤、腦膜肉瘤、神經膠質瘤病)、腦癌(星形細胞瘤、髓母細胞瘤、神經膠質瘤、室鼓膜瘤、生殖細胞瘤(松果體瘤)、神經膠母細胞瘤、多形性神經膠母細胞瘤、少突神經膠質瘤、神經鞘瘤、視網膜母細胞瘤、先天性腫瘤、神經-外胚層腫瘤)及脊髓癌(纖維神經瘤、腦膜瘤、神經膠質瘤、肉瘤)、神經母細胞瘤、Lhermitte-Duclos疾病及松果體腫瘤。
例示性婦科癌症包括乳癌(導管癌、小葉癌、乳房肉瘤、三陰性乳癌、HER2陽性乳癌、發炎性乳癌、乳頭狀癌)、子宮癌(子宮內膜癌)、子宮頸癌(子宮頸癌、腫瘤前子宮頸發育不良)、卵巢癌(卵巢癌(漿液性囊腺癌、黏液性囊腺癌、未分類癌瘤)、顆粒-卵泡膜細胞腫瘤、Sertoli-Leydig細胞腫瘤、無性細胞瘤、惡性畸胎瘤)、外陰癌(鱗狀細胞癌、上皮內癌、腺癌、纖維肉瘤、黑色素瘤)、陰道癌(透明細胞癌、鱗狀細胞癌、葡萄狀肉瘤(胚胎性橫紋肌肉瘤)及輸卵管癌(癌瘤)。
例示性皮膚癌包括黑色素瘤、基底細胞癌、鱗狀細胞癌、卡波西氏肉瘤、梅克爾細胞皮膚癌、痣發育不良痣、脂肪瘤、血管瘤、皮膚纖維瘤及瘢痕瘤。
例示性頭頸部癌包括神經膠母細胞瘤、黑色素瘤、橫紋肌肉瘤、淋巴肉瘤、骨肉瘤、鱗狀細胞癌、腺癌、口腔癌、喉癌、鼻咽癌、鼻及副鼻癌、甲狀腺及副甲狀腺癌、眼腫瘤、唇及口腔腫瘤及鱗狀細胞頭頸部癌。
本發明化合物亦可用於抑制腫瘤轉移。
除了致癌性贅瘤以外，本發明化合物亦可用於治療骨骼及軟骨細胞病症，包括但不限於軟骨發育不全、軟骨發育低下、侏儒症、致死性發育不良(TD) (臨床形式TD I及TD II)、Apert症候群、Crouzon症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson環形皮紋症候群、Pfeiffer症候群及顱縫線封閉過早症候群。在一些實施例中，本發明提供一種用於治療罹患骨骼及軟骨細胞病症之患者之方法。
在一些實施例中，本文所述之化合物可用於治療阿爾茲海默氏病、HIV或肺結核。
如本文所用，術語「8p11骨髓增生性症候群」意欲指與嗜酸性粒細胞增多及FGFR1異常相關之骨髓/淋巴贅瘤。
如本文所用，術語「細胞」意欲指活體外、離體或活體內細胞。在一些實施例中，離體細胞可為自諸如哺乳動物之生物體切除的組織樣品之部分。在一些實施例中，活體外細胞可為細胞培養物中之細胞。在一些實施例中，活體內細胞係在諸如哺乳動物之生物體中生活之細胞。
如本文所用，術語「接觸」係指在活體外系統或活體內系統中使所指示之部分聯合。例如，使FGFR酶與本文所述之化合物「接觸」包括向具有FGFR的個體或患者(諸如人類)投與本文所述之化合物，以及例如將本文所述之化合物引入至含有含FGFR酶之細胞或經純化製劑的樣品中。
如本文所用，可互換使用之術語「個體」或「患者」係指任何動物，包括哺乳動物，較佳地小鼠、大鼠、其他齧齒動物、兔、犬、貓、豬、牛、綿羊、馬或靈長類動物，且最佳地人類。
如本文所用，措辭「治療有效量」係指在組織、系統、動物、個體或人類中引起正由研究人員、獸醫、醫生或其他臨床醫師尋求之生物或醫學反應的活性化合物或醫藥劑之量，諸如如本文所揭示之任何固體形式或其鹽之量。任何個體情況中之適當「有效」量均可使用熟習此項技術者已知之技術測定。
措辭「醫藥學上可接受」在本文中用於指在合理醫學判斷之範圍內適合與人類及動物組織接觸使用而無過量毒性、刺激、過敏性反應、免疫原性或其他問題或併發症，與合理效益/風險比率相稱之彼等化合物、材料、組成物及/或劑型。
如本文所用，措辭「醫藥學上可接受之載劑或賦形劑」係指醫藥學上可接受之材料、組成物或媒劑，諸如液體或固體填充劑、稀釋劑、溶劑或囊封材料。賦形劑或載劑一般為安全、無毒的且在生物學上或其他方面均合乎需要，且包括獸醫用途以及人類醫藥用途可接受之賦形劑或載劑。在一實施例中，各組分係如本文所定義「醫藥學上可接受的」。參見例如Remington: The Science and Practice of Pharmacy, 第21版; Lippincott Williams & Wilkins: Philadelphia, Pa., 2005；Handbook of Pharmaceutical Excipients, 第 6 版 ; Rowe等人編; The Pharmaceutical Press and the American Pharmaceutical Association: 2009；Handbook of Pharmaceutical Additives, 第 3 版 ; Ash及Ash編; Gower Publishing Company: 2007；Pharmaceutical Preformulation and Formulation, 第 2 版 ; Gibson編; CRC Press LLC: Boca Raton, Fla., 2009。
如本文所用，術語「治療(treating)」或「治療(treatment)」係指抑制該疾病；例如，抑制正在經歷或呈現疾病、疾患或病症之病理學或症狀學之個體的該疾病、疾患或病症(亦即，遏制病理學及/或症狀學之進一步發展)或改善該疾病；例如，改善正在經歷或呈現疾病、疾患或病症之病理學或症狀學之個體的該疾病、疾患或病症(亦即，逆轉病理學及/或症狀學)，諸如減少疾病之嚴重程度。
應理解，出於清晰目的在獨立實施例之背景中描述的本發明之某些特徵亦可組合提供於單一實施例中(同時該等實施例意欲如同以多重附屬形式書寫般經組合)。相反，出於簡潔目的在單一實施例之背景中描述的本發明之多種特徵亦可獨立地或呈任何合適之子組合經提供。組合療法
一或多種額外醫藥劑或治療方法，諸如抗病毒劑、化學治療劑或其他抗癌劑、免疫增強劑、免疫抑制劑、輻射、抗腫瘤及抗病毒疫苗、細胞因子療法(例如IL2、GM-CSF等)及/或酪胺酸激酶抑制劑可與本文所述之化合物組合用於治療FGFR相關疾病、病症或疾患，或如本文所述之疾病或疾患。該等劑可與本發明化合物組合成單一劑型，或該等劑可作為獨立劑型同時或依序投與。
本文所述之化合物可與一或多種其他激酶抑制劑組合用於治療受多種信號傳導路徑影響之疾病，諸如癌症。例如，組合可包括用於治療癌症之以下激酶之一或多種抑制劑：Akt1、Akt2、Akt3、TGF-βR、Pim、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、CSFIR、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。另外，如本文所述之FGFR抑制劑的固體形式可組合與PIK3/Akt/mTOR信號傳導路徑相關之激酶，諸如PI3K、Akt (包括Akt1、Akt2及Akt3)及mTOR激酶之抑制劑。
在一些實施例中，本文所述之化合物可與諸如HPK1、SBLB、TUT4、A2A/A2B、CD47、CDK2、STING、ALK2、LIN28、ADAR1、MAT2a、RIOK1、HDAC8、WDR5、SMARCA2及DCLK1之酶或蛋白質受體的一或多種抑制劑組合用於治療疾病及病症。例示性疾病及病症包括癌症、感染、發炎及神經退化性病症。
在一些實施例中，本文所述之化合物可與靶向表觀遺傳學調控劑之治療劑組合使用。表觀遺傳學調控劑之實例包括溴域抑制劑、組蛋白離胺酸甲基轉移酶、組蛋白精胺酸甲基轉移酶、組蛋白去甲基化酶、組蛋白去乙醯酶、組蛋白乙醯化酶及DNA甲基轉移酶。組蛋白去乙醯酶抑制劑包括例如伏立諾他。
關於治療癌症及其他增生性疾病，本文所述之化合物可與靶向療法，包括JAK激酶抑制劑(蘆可替尼，額外JAK1/2及JAK1選擇性，巴瑞替尼或INCB39110)、Pim激酶抑制劑(例如LGH447、INCB053914及SGI-1776)、PI3激酶抑制劑(包括PI3K-δ選擇性及廣譜PI3K抑制劑(例如INCB50465及INCB54707)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑))、MEK抑制劑、CSF1R抑制劑(例如PLX3397及LY3022855)、TAM受體酪胺酸激酶抑制劑(Tyro-3、Axl及Mer；例如INCB81776)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、細胞週期素依賴性激酶抑制劑、BRAF抑制劑、mTOR抑制劑、蛋白酶體抑制劑(硼替佐米、卡非佐米)、HDAC-抑制劑(帕比司他、伏立諾他)、DNA甲基轉移酶抑制劑、地塞米松、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如OTX015、CPI-0610、INCB54329或INCB57643)、LSD1抑制劑(例如GSK2979552、INCB59872及INCB60003)、精胺酸酶抑制劑(例如INCB1158)、吲哚胺2,3-二加氧酶抑制劑(例如埃帕卡司他、NLG919或BMS-986205)、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼或瑞卡帕布)、BTK抑制劑(諸如依魯替尼)、c-MET抑制劑(例如卡帕替尼)、ALK2抑制劑(例如INCB00928)；或其組合組合使用。
關於治療癌症及其他增生性疾病，本文所述之化合物可與化學治療劑、核受體之促效劑或拮抗劑或其他抗增生劑組合使用。本文所述之化合物亦可與醫學療法，諸如手術或輻射療法，例如γ-輻射、中子束輻射療法、電子束輻射療法、質子療法、近程療法及全身性放射性同位素組合使用。
合適化學治療劑之實例包括以下任一者：阿巴瑞克、阿比特龍、阿法替尼、阿柏西普、阿地介白素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌呤醇、六甲蜜胺、安多克(amidox)、安吖啶、阿那曲唑、艾弗迪隆、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿西替尼、阿紮胞苷、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、巴瑞替尼、苯達莫司汀、比卡魯胺、博萊黴素、硼替佐米、硼替佐米、布立尼布、布帕利司(buparlisib)、靜脈內白消安、經口白消安、卡魯睾酮、伊立替康、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西地尼布、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、克唑替尼、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、達克替尼、放線菌素D、達肝素鈉、達沙替尼、放線菌素D、道諾黴素、地西他濱、地加瑞克、地尼介白素、地尼介白素毒素連接物、去氧助間黴素、右雷佐生、迪多克斯、多西他賽、阿黴素、屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、依庫珠單抗、恩雜魯胺、表鬼臼毒素、表柔比星、埃博黴素、埃羅替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟他胺、氟維司瓊、吉非替尼、吉西他濱、奧英妥珠單抗(gemtuzumab ozogamicin)、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、替伊莫單抗、伊達比星、艾代拉利司、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α 2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛那法尼、洛莫司汀、氮芥(meclorethamine)、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林、光神黴素、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸南諾龍、諾維本、耐昔妥珠單抗、奈拉濱、來那替尼、尼洛替尼、尼魯米特、尼拉帕利、諾非單抗、戈舍瑞林(oserelin)、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽、帕尼單抗、帕比司他、帕唑帕尼、培加帕酶、非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、皮拉利司(pilaralisib)、哌泊溴烷、普卡黴素、普納替尼、卟吩姆鈉、潑尼松、丙卡巴肼、喹吖因、雷珠單抗、拉布立酶、瑞格菲尼、雷羅色分(reloxafine)、瑞複美、利妥昔單抗、瑞卡帕布、蘆可替尼、索拉非尼、鏈佐星、舒尼替尼、蘋果酸舒尼替尼、他莫昔芬、替加氟、替莫唑胺、替尼泊苷、睾內酯、特紮他賓(tezacitabine)、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、替吡法尼、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、曲安呯、曲美多、曲普瑞林、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、凡德他尼、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、長春瑞濱、伏立諾他、維利帕尼、他拉唑帕尼及唑來膦酸鹽。
癌細胞生長及生存可受多種信號傳導路徑之功能障礙影響。因此，適用的是組合在由其調節活性之標靶中展現不同偏好之不同酶/蛋白質/受體抑制劑，以治療該等疾患。靶向超過一種信號傳導路徑(或牽涉於既定信號傳導路徑中之超過一種生物分子)可降低在細胞群體中產生藥物抗性之可能性，及/或降低治療毒性。
一或多種額外醫藥劑(諸如化學治療劑、消炎劑、類固醇、免疫抑制劑、免疫-腫瘤劑、代謝酶抑制劑、趨化因子受體抑制劑及磷酸酯酶抑制劑)以及靶向療法(諸如Bcr-Abl、Flt-3、EGFR、HER2、JAK、c-MET、VEGFR、PDGFR、c-Kit、IGF-1R、RAF、FAK、CDK2及CDK4/6激酶抑制劑，諸如WO 2006/056399中所述之彼等)可與本發明之治療方法及方案組合用於治療癌症及實體腫瘤。諸如治療抗體之其他劑可與本發明之治療方法及方案組合用於治療癌症及實體腫瘤。該一或多種額外醫藥劑可同時或依序投與至患者。
如本文所揭示之治療方法可與一或多種其他酶/蛋白質/受體抑制劑療法組合用於治療疾病，諸如癌症及本文所述之其他疾病或病症。例如，本發明之治療方法及方案可與以下激酶之一或多種抑制劑組合用於治療癌症：Akt1、Akt2、Akt3、BCL2、CDK2、CDK4/6、TGF-βR、PKA、PKG、PKC、CaM-激酶、磷酸化酶激酶、MEKK、ERK、MAPK、mTOR、EGFR、HER2、HER3、HER4、INS-R、IDH2、IGF-1R、IR-R、PDGFαR、PDGFβR、PI3K (α、β、γ、δ及多重或選擇性)、CSF1R、KIT、FLK-II、KDR/FLK-1、FLK-4、flt-1、FGFR1、FGFR2、FGFR3、FGFR4、c-Met、PARP、Ron、Sea、TRKA、TRKB、TRKC、TAM激酶(Axl、Mer、Tyro3)、FLT3、VEGFR/Flt2、Flt4、EphA1、EphA2、EphA3、EphB2、EphB4、Tie2、Src、Fyn、Lck、Fgr、Btk、Fak、SYK、FRK、JAK、ABL、ALK及B-Raf。可與本發明之治療方法及方案組合用於治療癌症之抑制劑的非限制性實例包括FGFR抑制劑(FGFR1、FGFR2、FGFR3或FGFR4，例如培米替尼(INCB54828)、INCB62079)、EGFR抑制劑(亦稱作ErB-1或HER-1；例如埃羅替尼、吉非替尼、凡德他尼或奧希替尼、西妥昔單抗、耐昔妥珠單抗或帕尼單抗)、VEGFR抑制劑或路徑阻斷劑(例如貝伐珠單抗、帕唑帕尼、舒尼替尼、索拉非尼、阿西替尼、瑞格非尼、普納替尼、卡博替尼、凡德他尼、雷莫蘆單抗、樂伐替尼、阿柏西普(ziv-aflibercept))、PARP抑制劑(例如奧拉帕尼、瑞卡帕布、維利帕尼或尼拉帕利)、JAK抑制劑(JAK1及/或JAK2，例如蘆可替尼、巴瑞替尼、伊他替尼 (INCB39110)、LSD1抑制劑(例如INCB59872及INCB60003)、TDO抑制劑、PI3K-δ抑制劑(例如INCB50465及INCB50797)、PI3K-γ抑制劑(諸如PI3K-γ選擇性抑制劑)、Pim抑制劑(例如INCB53914)、CSF1R抑制劑、TAM受體酪胺酸激酶(Tyro-3、Axl及Mer)、腺苷受體拮抗劑(例如A2a/A2b受體拮抗劑)、HPK1抑制劑、趨化因子受體抑制劑(例如CCR2或CCR5抑制劑)、SHP1/2磷酸酯酶抑制劑、組蛋白去乙醯酶抑制劑(HDAC) (諸如HDAC8抑制劑)、血管生成抑制劑、介白素受體抑制劑、溴及額外末端家族成員抑制劑(例如溴域抑制劑或BET抑制劑，諸如INCB54329及INCB57643)、c-MET抑制劑(例如卡帕替尼)、抗CD19抗體(例如塔法塔單抗(tafasitamab))、ALK2抑制劑(例如INCB00928)；或其組合。
在一些實施例中，本文所述之治療方法係與PI3Kδ抑制劑之投與組合。在一些實施例中，本文所述之治療方法係與JAK抑制劑之投與組合。在一些實施例中，本文所述之治療方法係與JAK1或JAK2抑制劑(例如巴瑞替尼或蘆可替尼)之投與組合。在一些實施例中，本文所述之治療方法係與JAK1抑制劑之投與組合。在一些實施例中，本文所述之治療方法係與選擇性超過JAK2之JAK1抑制劑之投與組合。
可以組合療法投與之實例抗體包括但不限於曲妥珠單抗(例如抗HER2)、雷珠單抗(例如抗VEGF-A)、貝伐珠單抗(AVASTINTM ，例如抗VEGF)、帕尼單抗(例如抗EGFR)、西妥昔單抗(例如抗EGFR)、美羅華(例如抗CD20)及針對c-MET之抗體。
一或多種以下劑可與本發明之治療方法組合投與至患者且呈非限制性清單呈遞：細胞抑制劑、順鉑、阿黴素、泰索帝、紫杉醇、依託泊苷、伊立替康、坎姆思達(camptostar)、拓撲替康、太平洋紫杉醇、多西他賽、埃博黴素、他莫昔芬、5-氟尿嘧啶、甲胺喋呤、替莫唑胺、環磷醯胺、SCH 66336、R115777、L778,123、BMS 214662、IRESSATM (吉非替尼)、TARCEVATM (埃羅替尼)、EGFR抗體、內含子、ara-C、亞德裡亞黴素(adriamycin)、癌得星、吉西他濱、尿嘧啶氮芥、氮芥、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基三聚氰胺、三伸乙基硫代磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、奧沙利鉑、甲醯四氫葉酸、ELOXATIN™ (奧沙利鉑)、噴司他汀、長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、放線菌素D、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、伊達比星、光輝黴素、去氧助間型黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、替尼泊苷17.α.-乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睾酮、潑尼松、氟甲睾酮、丙酸屈他雄酮、睾內酯、乙酸甲地孕酮、甲潑尼龍、甲基睾酮、潑尼松龍、曲安奈德、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特、雌莫司汀、乙酸甲羥孕酮、亮丙瑞林、氟他胺、托瑞米芬、戈舍瑞林、卡鉑、羥基脲、安吖啶、甲基苄肼、米托坦、米托蒽醌、左旋咪唑、諾維本、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷羅色分、屈洛昔芬、六甲三聚氰胺、阿瓦斯汀、HERCEPTINTM (曲妥珠單抗)、BEXXARTM (托西莫單抗)、VELCADETM (硼替佐米)、ZEVALINTM (替伊莫單抗)、TRISENOXTM (三氧化二砷)、XELODATM (卡培他濱)、長春瑞濱、卟吩姆鈉、ERBITUXTM (西妥昔單抗)、噻替派、六甲蜜胺、美法侖、曲妥珠單抗、來曲唑、氟維司瓊、依西美坦、異環磷醯胺、利妥昔單抗、C225 (西妥昔單抗)、Campath (阿侖單抗)、氯法拉濱、克拉屈濱、艾弗迪隆、美羅華、舒尼替尼、達沙替尼、替紮他濱、Sml1、氟達拉濱、噴司他汀、曲安呯、迪多克斯、曲美多、安多克、3-AP及MDL-101,731。
本發明之治療方法及方案可進一步與例如藉由化學療法、照射療法、腫瘤靶向療法、佐劑療法、免疫療法或手術治療癌症之其他方法組合使用。免疫療法之實例包括細胞因子治療(例如干擾素、GM-CSF、G-CSF、IL-2)、CRS-207免疫療法、癌症疫苗、單株抗體、雙特異性或多特異性抗體、抗體藥物結合物、過繼性T細胞轉移、Toll受體促效劑、RIG-I促效劑、溶瘤病毒療法及免疫調節小分子(包括沙利度胺或JAK1/2抑制劑、PI3Kδ抑制劑及其他分子)。該等化合物可與一或多種抗癌藥物，諸如化學治療劑組合投與。化學治療劑之實例包括以下任一者：阿巴瑞克、阿地介白素、阿侖單抗、阿利維A酸、別嘌呤醇、六甲蜜胺、阿那曲唑、三氧化二砷、天冬醯胺酶、阿紮胞苷、貝伐珠單抗、貝沙羅汀、巴瑞替尼、博萊黴素、硼替佐米、靜脈內白消安、經口白消安、卡魯睾酮、卡培他濱、卡鉑、卡莫司汀、西妥昔單抗、苯丁酸氮芥、順鉑、克拉屈濱、氯法拉濱、環磷醯胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、達肝素鈉、達沙替尼、道諾黴素、地西他濱、地尼介白素、地尼介白素毒素連接物、右雷佐生、多西他賽、阿黴素、丙酸屈他雄酮、依庫珠單抗、埃帕卡司他、表柔比星、埃羅替尼、雌莫司汀、磷酸依託泊苷、依託泊苷、依西美坦、檸檬酸芬太尼、非格司亭、氟尿苷、氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟維司瓊、吉非替尼、吉西他濱、奧英妥珠單抗、乙酸戈舍瑞林、乙酸組胺瑞林、替伊莫單抗、伊達比星、異環磷醯胺、甲磺酸伊馬替尼、干擾素α 2a、伊立替康、二甲苯磺酸拉帕替尼、來那度胺、來曲唑、甲醯四氫葉酸、乙酸亮丙瑞林、左旋咪唑、洛莫司汀、氮芥、乙酸甲地孕酮、美法侖、巰基嘌呤、甲胺喋呤、甲氧沙林、絲裂黴素C、米托坦、米托蒽醌、苯丙酸南諾龍、奈拉濱、諾非單抗、奧沙利鉑、太平洋紫杉醇、帕米膦酸鹽、帕尼單抗、培加帕酶、非格司亭、培美曲塞二鈉、噴司他丁、哌泊溴烷、普卡黴素、丙卡巴肼、喹吖因、拉布立酶、利妥昔單抗、蘆可替尼、索拉非尼、鏈佐星、舒尼替尼、蘋果酸舒尼替尼、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾內酯、沙利度胺、硫鳥嘌呤、噻替派、拓撲替康、托瑞米芬、托西莫單抗、曲妥珠單抗、維甲酸、尿嘧啶氮芥、戊柔比星、長春花鹼、長春新鹼、長春瑞濱、伏立諾他及唑來膦酸鹽。
化學治療劑之額外實例包括蛋白酶體抑制劑(例如硼替佐米)、沙利度胺、瑞複美及DNA損壞劑(諸如美法侖、阿黴素、環磷醯胺、長春新鹼、依託泊苷、卡莫司汀及其類似物)。
實例類固醇包括皮質類固醇，諸如地塞米松或潑尼松。
實例Bcr-Abl抑制劑包括甲磺酸伊馬替尼(GLEEVAC™)、尼洛替尼、達沙替尼、博舒替尼及普納替尼以及醫藥學上可接受之鹽。合適Bcr-Abl抑制劑之其他實例包括美國專利第5,521,184號、WO 04/005281及U.S.第60/578,491號中所揭示的屬及種之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適Flt-3抑制劑之實例包括米哚妥林、來他替尼、利尼伐尼、舒尼替尼、舒尼替尼、順丁烯二酸鹽、索拉非尼、奎紮替尼、克萊拉尼、帕瑞替尼、坦度替尼、PLX3397及ASP2215及其醫藥學上可接受之鹽。合適Flt-3抑制劑之其他實例包括如WO 03/037347、WO 03/099771及WO 04/046120中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適RAF抑制劑之實例包括達拉非尼、索拉非尼及維羅非尼以及其醫藥學上可接受之鹽。合適RAF抑制劑之其他實例包括如WO 00/09495及WO 05/028444中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適FAK抑制劑之實例包括VS-4718、VS-5095、VS-6062、VS-6063、BI853520及GSK2256098以及其醫藥學上可接受之鹽。合適FAK抑制劑之其他實例包括如WO 04/080980、WO 04/056786、WO 03/024967、WO 01/064655、WO 00/053595及WO 01/014402中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
合適CDK4/6抑制劑之實例包括帕博西尼、瑞博西尼、曲拉西尼、樂若西尼(lerociclib)及玻瑪西尼以及其醫藥學上可接受之鹽。合適CDK4/6抑制劑之其他實例包括如WO 09/085185、WO 12/129344、WO 11/101409、WO 03/062236、WO 10/075074及WO 12/061156中所揭示之化合物及其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，本發明化合物可與包括伊馬替尼在內之一或多種其他激酶抑制劑組合使用，尤其用於治療抵抗伊馬替尼或其他激酶抑制劑之患者。
在一些實施例中，本發明之治療方法可與化學治療劑組合用於治療癌症，且如與對單獨化學治療劑之反應相比，可改良治療反應，而不加劇其毒性效應。在一些實施例中，本發明之治療方法可與本文所提供之化學治療劑組合使用。例如，用於治療多發性骨髓瘤之額外醫藥劑可包括但不限於美法侖、美法侖加上潑尼松[MP]、阿黴素、地塞米松及Velcade (硼替佐米)。用於治療多發性骨髓瘤之其他額外劑包括Bcr-Abl、Flt-3、RAF及FAK激酶抑制劑。在一些實施例中，該劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(POM)。相加或協同效應係組合本發明之治療方法與額外劑之所需結果。
該等劑可與本發明治療方法之化合物1及/或結合於人類PD-1或人類PD-L1之抗體或其抗原結合片段組合成單一或連續劑型，或該等劑可作為獨立劑型同時或依序投與。
在一些實施例中，諸如地塞米松之皮質類固醇與本發明之治療方法組合投與至患者，其中地塞米松間歇地經投與，而非連續地。
本文所述之治療方法可與另一免疫原劑，諸如癌細胞、經純化腫瘤抗原(包括重組蛋白、肽及碳水化合物分子)、細胞及經編碼免疫刺激細胞因子之基因轉染的細胞組合。可使用之腫瘤疫苗的非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞因子GM-CSF之腫瘤分子。
本文所述之治療方法可與用於治療癌症之疫苗接種方案組合使用。在一些實施例中，腫瘤細胞係經轉導以表現GM-CSF。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自牽涉於人類癌症中之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)之蛋白質。在一些實施例中，本發明之治療方法及方案可與腫瘤特異性抗原，諸如自腫瘤組織自身分離之熱休克蛋白組合使用。在一些實施例中，本文所述之治療方法可與經免疫化以激活有效抗腫瘤反應之樹突狀細胞組合。
本發明之治療方法及方案可與使表現Fe α或Fe γ受體之效應子細胞靶向腫瘤細胞之雙特異性巨環肽組合使用。本發明之治療方法及方案亦可與激活宿主免疫反應性之巨環肽組合。
在一些進一步實施例中，本發明之治療方法與在骨髓移植或幹細胞移植之前、期間及/或之後將其他治療劑投與至患者組合。本發明之治療方法及方案可與骨髓移植組合用於治療血液學起源之多種腫瘤。
當超過一種醫藥劑投與至患者時，如以上實施例中任一者所論述，其可同時、獨立地、依序或組合投與(例如，針對超過兩種劑)。
熟習此項技術者已知用於大多數此等化學治療劑之安全且有效投與之方法。另外，其投與描述於標準文獻中。例如，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians’ Desk Reference」(PDR，例如1996版本, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中，就如同整體陳述般。
在一些實施例中，本文所述之化合物可與免疫檢查點抑制劑組合使用。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子，諸如CD27、CD28、CD40、CD122、CD96、CD73、CD47、OX40、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、CD137 (亦稱作4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3 (例如INCAGN2385)、TIM3 (例如INCB2390)、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40 (例如INCAGN1949)、GITR (例如INCAGN1876)及CD137之刺激檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3及VISTA之抑制檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之一或多種劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為小分子PD-L1抑制劑。在一些實施例中，小分子PD-L1抑制劑在描述於美國專利公開案第US 20170107216號、第US 20170145025號、第US 20170174671號、第US 20170174679號、第US 20170320875號、第US 20170342060號、第US 20170362253號及第US 20180016260號中之PD-L1分析中具有小於1 µM、小於100 nM、小於10 nM或小於1 nM之IC50，該等美國專利公開案中的每一者出於所有目的以引用之方式整體併入。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1抑制劑，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012、納武單抗、派姆單抗(亦稱作MK-3475)、匹地利珠單抗、SHR-1210、PDR001、伊匹木單抗或AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為納武單抗。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為MGA012 (瑞弗利單抗)。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞蘆單抗、烏托魯單抗。
在一些實施例中，本發明化合物可與INCB086550組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為BMS-935559、MEDI4736、MPDL3280A (亦稱作RG7446)或MSB0010718C。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為MPDL3280A或MEDI4736。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、替西木單抗、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525或INCAGN2385。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為GITR抑制劑，例如抗GITR抗體。在一些實施例中，抗GITR抗體為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323或MEDI1873。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為MEDI0562、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998或BMS-986178。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD19抑制劑，例如抗CD19抗體。在一些實施例中，抗CD19抗體為塔法塔單抗。
本發明化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。
在一些實施例中，本發明化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括埃帕卡司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。
本發明化合物可與一或多種免疫檢查點抑制劑組合用於治療疾病，諸如癌症或感染。例示性免疫檢查點抑制劑包括針對免疫檢查點分子，諸如CBL-B、CD20、CD28、CD40、CD70、CD122、CD96、CD73、CD47、CDK2、GITR、CSF1R、JAK、PI3K δ、PI3K γ、TAM、精胺酸酶、HPK1、CD137 (亦稱作4-1BB)、ICOS、A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、LAG3、TIM3、TLR (TLR7/8)、TIGIT、CD112R、VISTA、PD-1、PD-L1及PD-L2之抑制劑。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自CD27、CD28、CD40、ICOS、OX40、GITR及CD137之刺激檢查點分子。在一些實施例中，免疫檢查點分子係選自A2AR、B7-H3、B7-H4、BTLA、CTLA-4、IDO、KIR、LAG3、PD-1、TIM3、TIGIT及VISTA之抑制檢查點分子。在一些實施例中，本文所提供之化合物可與選自KIR抑制劑、TIGIT抑制劑、LAIR1抑制劑、CD160抑制劑、2B4抑制劑及TGFR β抑制劑之一或多種劑組合使用。
在一些實施例中，本文所提供之化合物可與免疫檢查點分子，例如OX40、CD27、GITR及CD137 (亦稱作4-1BB)之一或多種促效劑組合使用。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為抗PD1抗體、抗PD-L1抗體或抗CTLA-4抗體。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-1或PD-L1抑制劑，例如抗PD-1或抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1或抗PD-L1抗體為納武單抗、派姆單抗、阿特珠單抗、德瓦魯單抗、阿維魯單抗、西米普利單抗、阿特珠單抗、阿維魯單抗、替雷利珠單抗、斯巴達珠單抗(PDR001)、賽曲利單抗(JNJ-63723283)、特瑞普利單抗(JS001)、卡瑞利珠單抗(SHR-1210)、信迪利單抗(IBI308)、AB122 (GLS-010)、AMP-224、AMP-514/MEDI-0680、BMS936559、JTX-4014、BGB-108、SHR-1210、MEDI4736、FAZ053、BCD-100、KN035、CS1001、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10、SHR-1316、CBT-502 (TQB2450)、A167 (KL-A167)、STI-A101 (ZKAB001)、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20、TSR-042或 LY3300054。在一些實施例中，PD-1或PD-L1抑制劑係揭示於美國專利第7,488,802號、第7,943,743號、第8,008,449號、第8,168,757號、第8,217, 149號或第10,308,644號；美國公開案第2017/0145025號、第2017/0174671號、第2017/0174679號、第2017/0320875號、第2017/0342060號、第2017/0362253號、第2018/0016260號、第2018/0057486號、第2018/0177784號、第2018/0177870號、第2018/0179179號、第2018/0179201號、第2018/0179202號、第2018/0273519號、第2019/0040082號、第2019/0062345號、第2019/0071439號、第2019/0127467號、第2019/0144439號、第2019/0202824號、第2019/0225601號、第2019/0300524號或第2019/0345170號；或PCT公開案第WO 03042402號、第WO 2008156712號、第WO 2010089411號、第WO 2010036959號、第WO 2011066342號、第WO 2011159877號、第WO 2011082400號或第WO 2011161699號中之抑制劑，該等文獻各自以引用之方式整體併入本文中。在一些實施例中，PD-L1抑制劑為INCB086550。
在一些實施例中，該抗體為抗PD-1抗體，例如抗PD-1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、賽曲利單抗、特瑞普利單抗、信迪利單抗、AB122、AMP-224、JTX-4014、BGB-108、BCD-100、BAT1306、LZM009、AK105、HLX10或TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗、派姆單抗、西米普利單抗、斯巴達珠單抗、卡瑞利珠單抗、賽曲利單抗、特瑞普利單抗或信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為派姆單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為納武單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為西米普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為斯巴達珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為卡瑞利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為賽曲利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為特瑞普利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為信迪利單抗。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AB122。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AMP-224。在一些實施例中，抗PD-1抗體為JTX-4014。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BGB-108。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BCD-100。在一些實施例中，抗PD-1抗體為BAT1306。在一些實施例中，抗PD-1抗體為LZM009。在一些實施例中，抗PD-1抗體為AK105。在一些實施例中，抗PD-1抗體為HLX10。在一些實施例中，抗PD-1抗體為TSR-042。在一些實施例中，抗PD-1單株抗體為納武單抗或派姆單抗。在一些實施例中，抗PD1抗體為SHR-1210。其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如4-1BB (例如烏瑞蘆單抗、烏托魯單抗)。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PD-L1抑制劑，例如抗PD-L1單株抗體。在一些實施例中，抗PD-L1單株抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗、替雷利珠單抗、BMS-935559、MEDI4736、阿特珠單抗(MPDL3280A；亦稱作RG7446)、阿維魯單抗(MSB0010718C)、FAZ053、KN035、CS1001、SHR-1316、CBT-502、A167、STI-A101、CK-301、BGB-A333、MSB-2311、HLX20或LY3300054。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗、阿維魯單抗、德瓦魯單抗或替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿特珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為阿維魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為德瓦魯單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為替雷利珠單抗。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BMS-935559。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MEDI4736。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為FAZ053。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為KN035。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CS1001。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為SHR-1316。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CBT-502。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為A167。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為STI-A101。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為CK-301。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為BGB-A333。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為MSB-2311。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為HLX20。在一些實施例中，抗PD-L1抗體為LY3300054。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合於PD-L1之小分子，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係結合於且內化PD-L1之小分子，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑係選自US 2018/0179201、US 2018/0179197、US 2018/0179179、US 2018/0179202、US 2018/0177784、US 2018/0177870、US第16/369,654號(2019年3月29日申請)及US第62/688,164號中之彼等之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，該等文獻中的每一者均以引用之方式整體併入本文中。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR、TIGIT、LAIR1、CD160、2B4及TGFR β抑制劑。
在一些實施例中，該抑制劑為MCLA-145。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CTLA-4抑制劑，例如抗CTLA-4抗體。在一些實施例中，抗CTLA-4抗體為伊匹單抗、替西木單抗、AGEN1884或CP-675,206。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為LAG3抑制劑，例如抗LAG3抗體。在一些實施例中，抗LAG3抗體為BMS-986016、LAG525、INCAGN2385或艾提拉莫德α (IMP321)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為奧克魯單抗(oleclumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIGIT抑制劑。在一些實施例中，TIGIT抑制劑為OMP-31M32。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為VISTA抑制劑。在一些實施例中，VISTA抑制劑為JNJ-61610588或CA-170。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為B7-H3抑制劑。在一些實施例中，B7-H3抑制劑為艾諾麗珠單抗(enoblituzumab)、MGD009或8H9。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為KIR抑制劑。在一些實施例中，KIR抑制劑為利瑞魯單抗或IPH4102。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為A2aR抑制劑。在一些實施例中，A2aR抑制劑為CPI-444。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TGF-β抑制劑。在一些實施例中，TGF-β抑制劑為曲貝德生、咖盧瑟替尼(galusertinib)或M7824。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為PI3K-γ抑制劑。在一些實施例中，PI3K-γ抑制劑為IPI-549。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD47抑制劑。在一些實施例中，CD47抑制劑為Hu5F9-G4或TTI-621。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD73抑制劑。在一些實施例中，CD73抑制劑為MEDI9447。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD70抑制劑。在一些實施例中，CD70抑制劑為庫薩珠單抗(cusatuzumab)或BMS-936561。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為TIM3抑制劑，例如抗TIM3抗體。在一些實施例中，抗TIM3抗體為INCAGN2390、MBG453或TSR-022。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為CD20抑制劑，例如抗CD20抗體。在一些實施例中，抗CD20抗體為阿托珠單抗或利妥昔單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之抑制劑為OX40、CD27、CD28、GITR、ICOS、CD40、TLR7/8及CD137 (亦稱作4-1BB)之促效劑。
在一些實施例中，CD137促效劑為烏瑞蘆單抗。在一些實施例中，CD137促效劑為烏托魯單抗。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為GITR抑制劑。在一些實施例中，GITR促效劑為TRX518、MK-4166、INCAGN1876、MK-1248、AMG228、BMS-986156、GWN323、MEDI1873或MEDI6469。在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為OX40促效劑，例如OX40促效劑抗體或OX40L融合蛋白。在一些實施例中，抗OX40抗體為INCAGN01949、MEDI0562 (他利昔珠單抗)、MOXR-0916、PF-04518600、GSK3174998、BMS-986178或9B12。在一些實施例中，OX40L融合蛋白為MEDI6383。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD40促效劑。在一些實施例中，CD40促效劑為CP-870893、ADC-1013、CDX-1140、SEA-CD40、RO7009789、JNJ-64457107、APX-005M或Chi Lob 7/4。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為ICOS促效劑。在一些實施例中，ICOS促效劑為GSK-3359609、JTX-2011或MEDI-570。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD28促效劑。在一些實施例中，CD28促效劑為塞瑞利珠單抗(theralizumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為CD27促效劑。在一些實施例中，CD27促效劑為瓦力魯單抗(varlilumab)。
在一些實施例中，免疫檢查點分子之促效劑為TLR7/8促效劑。在一些實施例中，TLR7/8促效劑為MEDI9197。
本發明化合物可與雙特異性抗體組合使用。在一些實施例中，雙特異性抗體之一個域靶向PD-1、PD-L1、CTLA-4、GITR、OX40、TIM3、LAG3、CD137、ICOS、CD3或TGFβ受體。在一些實施例中，雙特異性抗體結合於PD-1及PD-L1。在一些實施例中，結合於PD-1及PD-L1之雙特異性抗體為MCLA-136。在一些實施例中，雙特異性抗體結合於PD-L1及CTLA-4。在一些實施例中，結合於PD-L1及CTLA-4之雙特異性抗體為AK104。
在一些實施例中，本發明化合物可與一或多種代謝酶抑制劑組合使用。在一些實施例中，代謝酶抑制劑為IDO1、TDO或精胺酸酶之抑制劑。IDO1抑制劑之實例包括埃帕卡司他、NLG919、BMS-986205、PF-06840003、IOM2983、RG-70099及LY338196。精胺酸酶抑制劑之抑制劑包括INCB1158。
如本文所提供，額外化合物、抑制劑、劑等可與本發明化合物組合成單一或連續劑型，或其可作為獨立劑型同時或依序投與。
在一些實施例中，本文所述之化合物可與一或多種劑組合用於治療疾病，諸如癌症。在一些實施例中，該劑為烷基化劑、蛋白酶體抑制劑、皮質類固醇或免疫調節劑。烷基化劑之實例包括環磷醯胺(CY)、美法侖(MEL)及苯達莫司汀。在一些實施例中，蛋白酶體抑制劑為卡非佐米。在一些實施例中，皮質類固醇為地塞米松(DEX)。在一些實施例中，免疫調節劑為來那度胺(LEN)或泊馬度胺(POM)。
預期與本發明化合物組合使用之合適抗病毒劑可包含核苷及核苷酸逆轉錄酶抑制劑(NRTI)、非核苷逆轉錄酶抑制劑(NNRTI)、蛋白酶抑制劑及其他抗病毒藥物。
合適NRTI之實例包括齊多夫定(AZT)；去羥肌苷(ddl)；紮西他濱(ddC)；司他夫定(d4T)；拉米夫定(3TC)；阿巴卡韋(1592U89)；阿地福韋雙酯[雙(POM)-PMEA]；洛布卡韋(BMS-180194)；BCH-10652；恩曲他濱[(-)-FTC]；β-L-FD4 (亦稱作β-L-D4C且命名為β-L-2’, 3’-二去氧-5-氟-胞苷)；DAPD，((-)-β-D-2,6,-二胺基-嘌呤二氧戊環)；及洛德腺苷(FddA)。典型合適NNRTI包括奈韋拉平(BI-RG-587)；地拉韋啶(BHAP，U-90152)；依法韋侖(DMP-266)；PNU-142721；AG-1549；MKC-442 (1-(乙氧基-甲基)-5-(1-甲基乙基)-6-(苯基甲基)-(2,4(1H,3H)-嘧啶二酮)；及(+)-胡桐素A (NSC-675451)及B。典型合適蛋白酶抑制劑包括沙奎那韋(Ro 31-8959)；瑞托那韋(ABT-538)；印地那韋(MK-639)；奈非那韋(AG-1343)；安瑞那韋(141W94)；拉西那韋(BMS-234475)；DMP-450；BMS-2322623；ABT-378；及AG-1 549。其他抗病毒劑包括羥基脲、利巴韋林、IL-2、IL-12、噴他夫西及伊薩姆項目第11607號。
與本文所述之化合物組合用於治療癌症的合適劑包括化學治療劑、靶向癌症療法、免疫療法或輻射療法。本文所述之化合物可與抗激素劑組合有效用於治療乳癌及其他腫瘤。合適實例為抗雌激素劑(包括但不限於他莫昔芬及托瑞米芬)、芳香酶抑制劑(包括但不限於來曲唑、阿那曲唑及依西美坦)、腎上腺皮質類固醇(例如潑尼松)、黃體素(例如乙酸甲地孕酮)及雌激素受體拮抗劑(例如氟維司瓊)。用於治療前列腺及其他癌症之合適抗激素劑亦可與本文所述之化合物組合。此等包括抗雄激素(包括但不限於氟他胺、比卡魯胺及尼魯米特)、黃體激素釋放激素(LHRH)類似物(包括亮丙瑞林、戈舍瑞林、曲普瑞林及組胺瑞林)、LHRH拮抗劑(例如地加瑞克)、雄激素受體阻斷劑(例如恩雜魯胺)及抑制雄激素產生之劑(例如阿比特龍)。
本文所述之化合物可與尤其針對膜受體激酶之其他劑組合或依序用於已發展靶向療法的原發性或獲得性抗性之患者。此等治療劑包括針對EGFR、Her2、VEGFR、c-Met、Ret、IGFR1或Flt-3及針對諸如Bcr-Abl及EML4-Alk之癌症相關融合蛋白激酶之抑制劑或抗體。針對EGFR之抑制劑包括吉非替尼及埃羅替尼，且針對EGFR/Her2之抑制劑包括但不限於達克替尼、阿法替尼、拉帕替尼及來那替尼。針對EGFR之抗體包括但不限於西妥昔單抗、帕尼單抗及耐昔妥珠單抗。c-Met之抑制劑可與FGFR抑制劑組合使用。此等包括奧納珠單抗、替萬替尼及INC-280。針對Abl (或Bcr-Abl)之劑包括伊馬替尼、達沙替尼、尼洛替尼及普納替尼且針對Alk (或EML4-ALK)之彼等包括克唑替尼。
血管生成抑制劑與FGFR抑制劑組合可在一些腫瘤中有效。此等包括針對VEGF或VEGFR之抗體或VEGFR之激酶抑制劑。針對VEGF之抗體或其他治療蛋白包括貝伐珠單抗及阿帕西普。VEGFR激酶抑制劑及其他抗血管生成抑制劑包括但不限於舒尼替尼、索拉非尼、阿昔替尼、西地尼布、帕唑帕尼、瑞格非尼、布立尼布及凡德他尼
細胞內信號傳導路徑之激活在癌症中頻繁發生，且靶向此等路徑之組分的劑已與受體靶向劑組合以增強功效且降低抗性。可與本文所述之化合物組合的劑之實例包括PI3K-AKT-mTOR路徑抑制劑、Raf-MAPK路徑抑制劑、JAK-STAT路徑抑制劑以及蛋白伴侶蛋白及細胞週期進展之抑制劑。
針對PI3激酶之劑包括但不限於皮拉利司、艾代拉利司、布帕利司。諸如雷帕黴素、西羅莫司、坦西莫司及依維莫司之mTOR抑制劑可與FGFR抑制劑組合。其他合適實例包括但不限於維羅非尼及達拉非尼(Raf抑制劑)及曲美替尼、司美替尼及GDC-0973 (MEK抑制劑)。一或多種JAK (例如蘆可替尼、巴瑞替尼、托法替尼)、Hsp90 (例如坦螺旋黴素)、細胞週期素依賴性激酶(例如帕博西尼)、HDAC (例如帕比司他)、PARP (例如奧拉帕尼)及蛋白酶體(例如硼替佐米、卡非佐米)抑制劑亦可與本文所述之化合物組合。在一些實施例中，JAK抑制劑對JAK1之選擇性超過JAK2及JAK3。
與本文所述之化合物組合使用之其他合適劑包括化學療法組合，諸如用於肺癌及其他實體腫瘤的基於鉑之雙藥(順鉑或卡鉑加上吉西他濱；順鉑或卡鉑加上多西他賽；順鉑或卡鉑加上太平洋紫杉醇；順鉑或卡鉑加上培美曲塞)或吉西他濱加上太平洋紫杉醇結合粒子(Abraxane®)。
合適化學治療劑或其他抗癌劑包括例如烷基化劑(包括但不限於氮芥、乙烯亞胺衍生物、烷基磺酸鹽、亞硝基脲及三氮烯)，諸如尿嘧啶氮芥、氮芥、環磷醯胺(CytoxanTM )、異環磷醯胺、美法侖、苯丁酸氮芥、哌泊溴烷、三伸乙基-三聚氰胺、三伸乙基硫代磷醯胺、白消安、卡莫司汀、洛莫司汀、鏈佐星、達卡巴嗪及替莫唑胺。
與本文所述之化合物組合使用之其他合適劑包括類固醇，包括17α-乙炔基雌二醇、己烯雌酚、睾酮、潑尼松、氟甲睾酮、甲潑尼龍、甲基睾酮、潑尼松龍、曲安奈德、氯烯雌醚、羥孕酮、胺魯米特及乙酸甲羥孕酮。
與本文所述之化合物組合使用之其他合適劑包括：達卡巴嗪(DTIC)，視情況連同其他化學療法藥物，諸如卡莫司汀(BCNU)及順鉑；「達特茅斯方案」，其由DTIC、BCNU、順鉑及他莫昔芬組成；順鉑、長春花鹼及DTIC之組合；或替莫唑胺。本文所述之化合物亦可與免疫療法藥物，包括細胞因子，諸如干擾素α、介白素2及腫瘤壞死因子(TNF)組合。
合適化學治療劑或其他抗癌劑包括例如抗代謝物(包括但不限於葉酸拮抗劑、嘧啶類似物、嘌呤類似物及腺苷去胺酶抑制劑)，諸如甲胺喋呤、5-氟尿嘧啶、氟尿苷、阿糖胞苷、6-巰基嘌呤、6-硫鳥嘌呤、磷酸氟達拉濱、噴司他汀及吉西他濱。
合適化學治療劑或其他抗癌劑進一步包括例如某些天然產物及其衍生物(例如長春花生物鹼、抗腫瘤抗生素、酶、淋巴因子及表鬼臼毒素)，諸如長春花鹼、長春新鹼、長春地辛、博來黴素、放線菌素D、道諾黴素、阿黴素、表柔比星、伊達比星、ara-C、太平洋紫杉醇(TAXOLTM )、光輝黴素、去氧助間型黴素、絲裂黴素-C、L-天冬醯胺酶、干擾素(尤其IFN-a)、依託泊苷及替尼泊苷。
其他細胞毒性劑包括諾維本、CPT-11、阿那曲唑、來曲唑、卡培他濱、雷洛昔芬、環磷醯胺、異環磷醯胺及卓洛昔芬。
細胞毒性劑，諸如表鬼臼毒素；抗贅生酶；拓撲異構酶抑制劑；甲基苄肼；米托蒽醌；鉑配位複合物，諸如順鉑及卡鉑；生物反應修飾劑；生長抑制劑；抗激素治療劑；甲醯四氫葉酸；替加氟；及造血生長因子亦為合適的。
其他抗癌劑包括抗體治療劑，諸如曲妥珠單抗(Herceptin)、共刺激分子抗體(諸如CTLA-4、4-1BB、PD-L1及PD-1抗體)或細胞因子(IL-10、TGF-β等)抗體。
其他抗癌劑亦包括阻斷免疫分子遷移之彼等，諸如趨化因子受體(包括CCR2及CCR4)之拮抗劑。
其他抗癌劑亦包括增加免疫系統之彼等，諸如佐劑或過繼性T細胞轉移。
抗癌疫苗包括樹突狀細胞、合成肽、DNA疫苗及重組病毒。在一些實施例中，腫瘤疫苗包括來自牽涉於人類癌症中之病毒，諸如人類乳頭狀瘤病毒(HPV)、肝炎病毒(HBV及HCV)及卡波西氏疱疹肉瘤病毒(KHSV)之蛋白質。可使用之腫瘤疫苗的非限制性實例包括黑色素瘤抗原之肽，諸如gp100、MAGE抗原、Trp-2、MARTI及/或酪胺酸酶之肽，或經轉染以表現細胞因子GM-CSF之腫瘤分子。
本發明化合物可與骨髓移植組合用於治療血液學起源之多種腫瘤。
熟習此項技術者已知用於大多數此等化學治療劑之安全且有效投與之方法。另外，其投與描述於標準文獻中。例如，多種化學治療劑之投與描述於「Physicians’ Desk Reference」(PDR，例如1996版本, Medical Economics Company, Montvale, NJ)中，其揭示內容以引用之方式併入本文中，就如同整體陳述般。
如本文所提供，額外化合物、抑制劑、劑等可與本發明化合物組合成單一或連續劑型，或其可作為獨立劑型同時或依序投與。醫藥調配物及劑型
當作為醫藥品使用時，本文所述之化合物可呈醫藥組成物形式投與，該形式係指一或多種本文所述之化合物及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的組合。此等組成物可以醫藥技術中熟知之方式製備，且可藉由多種途徑投與，視需要局部或全身性治療而定且視欲治療之區域而定。投與可為表面(包括眼科及至黏膜，包括鼻內、陰道及直腸遞送)、肺(例如藉由散劑或氣霧劑之吸入或吹入，包括藉由噴霧器；氣管內、鼻內、表皮及經皮)、眼睛、經口或非經腸。用於眼睛遞送之方法可包括表面投與(滴眼劑)、藉由以手術方式置於結膜囊中之氣囊導管或眼科插入物進行的結膜下、眼周或玻璃體內注射或引入。非經腸投與包括靜脈內、動脈內、皮下、腹膜內或肌肉內注射或輸注；或顱內(例如鞘內或室內)投與。非經腸投與可呈單一推注劑量之形式，或可例如藉由連續輸注泵。用於表面投與之醫藥組成物及調配物可包括經皮貼片、軟膏、洗劑、乳膏、凝膠、滴劑、栓劑、噴霧劑、液體及散劑。習知醫藥載劑、水性、粉末或油性基質、增稠劑及其類似物可為必需或可需要的。
本發明亦包括含有與一或多種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑組合的作為活性成分之一或多種本文所述之化合物之醫藥組成物。在製備本文所述之組成物時，該活性成分典型地與賦形劑混合，藉由賦形劑稀釋或呈例如膠囊、藥包、紙或其他容器之形式封入該種載劑內。當賦形劑充當稀釋劑時，其可為固體、半固體或液體材料，該材料充當用於活性成分之媒劑、載劑或介質。因此，該等組成物可呈錠劑、丸劑、散劑、口含錠、藥包、扁囊劑、酏劑、懸浮液、乳液、溶液、糖漿、氣霧劑(作為固體或在液體介質中)、含有例如多達10重量%活性化合物之軟膏、軟及硬明膠膠囊、栓劑、無菌可注射溶液及無菌封裝散劑之形式。在一些實施例中，該組成物可用於表面投與。
在製備調配物時，在與其他成分組合之前，活性化合物可經研磨以提供適當粒徑。若活性化合物實質上為不溶性的，則其可經研磨至小於200目之粒徑。若活性化合物實質上為水溶性的，則粒徑可藉由研磨來調節以提供調配物中之實質上均一分佈，例如約40目。
本發明化合物可使用諸如濕磨之已知研磨程序經研磨以獲得可用於錠劑形成且可用於其他調配物類型之粒徑。本發明化合物之精細分散(奈米微粒)製劑可藉由此項技術中已知之製程來製備，參見例如WO 2002/000196。
合適賦形劑之一些實例包括乳糖、右旋糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露糖醇、澱粉、阿拉伯膠、磷酸鈣、褐藻酸鹽、黃蓍膠、明膠、矽酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯啶酮、纖維素、水、糖漿及甲基纖維素。該等調配物可另外包括：潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鎂及礦物油；濕潤劑；乳化及懸浮劑；防腐劑，諸如甲基-及丙基羥基-苯甲酸酯；甜味劑；及調味劑。本文所述之組成物可經調配以便在藉由使用此項技術中已知之程序投與至患者之後提供活性成分的快速、持續或延遲釋放。
在一些實施例中，該醫藥組成物包含矽化微晶纖維素(SMCC)及至少一種本文所述之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該矽化微晶纖維素包含約98%微晶纖維素及約2%二氧化矽w/w。
在一些實施例中，該組成物係包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及至少一種醫藥學上可接受之載劑或賦形劑的持續釋放組成物。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及選自微晶纖維素、乳糖單水合物、羥基丙基甲基纖維素及聚氧化乙烯之至少一種組分。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及微晶纖維素、乳糖單水合物及羥基丙基甲基纖維素。在一些實施例中，該組成物包含至少一種本文所述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及微晶纖維素、乳糖單水合物及聚氧化乙烯。在一些實施例中，該組成物進一步包含硬脂酸鎂或二氧化矽。在一些實施例中，微晶纖維素為Avicel PH102™。在一些實施例中，乳糖單水合物為Fast-flo 316™。在一些實施例中，羥基丙基甲基纖維素為羥基丙基甲基纖維2208 K4M (例如Methocel K4 M Premier™)及/或羥基丙基甲基纖維素2208 K100LV (例如Methocel K00LV™)。在一些實施例中，聚氧化乙烯為聚氧化乙烯WSR 1105 (例如Polyox WSR 1105™)。
在一些實施例中，使用濕式造粒製程來產生該組成物。在一些實施例中，使用乾式造粒製程來產生該組成物。
該等組成物可以單位劑型經調配，各劑量含有例如約5 mg至約1000 mg、約5 mg至約100 mg、約100 mg至約500 mg或約10至約30 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約10 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約50 mg活性成分。在一些實施例中，各劑量含有約25 mg活性成分。術語「單位劑型」係指適合作為單位劑量用於人類個體及其他哺乳動物之物理個別單位，各單位含有預定量之活性材料，該預定量經計算以產生與合適醫藥賦形劑相關之所需治療效應。
用於調配該等醫藥組成物之組分具有高純度且實質上不含潛在有害的污染物(例如至少國家食品級，一般地至少分析級，且更典型地至少醫藥級)。尤其關於人類消耗，該組成物較佳地在如美國食品及藥物管理局(U.S. Food and Drug Administration)之適用法規所定義之良好製造規範標準下經製造或經調配。例如，合適調配物可為無菌的及/或實質上等張的及/或完全遵守美國食品及藥物管理局之所有良好製造規範法規。
活性化合物可在寬劑量範圍內有效且一般地以醫藥學有效量投與。然而，應理解實際上投與之化合物的量通常將由醫師根據相關情況，包括欲治療之疾患、所選投與途徑、投與之實際化合物、個別患者的年齡、重量及反應、患者之症狀的嚴重程度及其類似情況來確定。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療所針對之特定用途、該化合物的投與方式、患者之健康及疾患以及處方醫師之判斷而變化。本發明化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視多種因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑而變化。例如，本發明化合物可在含有約0.1至約10% w/v該化合物之水性生理緩衝溶液中提供以供非經腸投與。一些典型劑量範圍為約1 μg/kg至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，該劑量範圍為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。該劑量有可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物的相對生物功效、賦形劑之調配及其投與途徑之變數。有效劑量可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線推斷。
關於製備諸如錠劑之固體組成物，主要活性成分與醫藥賦形劑混合以形成含有一或多種本文所述之化合物的均質混合物之預調配組成物。當提及此等預調配組成物均質時，活性成分典型地均勻分散於該組成物中，使得該組成物可容易地再分成同樣有效之單位劑型，諸如錠劑、丸劑及膠囊。此固體預調配物接著再分成上述類型之單位劑型，含有例如0.1至約500 mg本發明之活性成分。
本發明之錠劑或丸劑可包覆包衣或以其他方式混配以提供給予延長作用之優勢的劑型。例如，該錠劑或丸劑可包含內部劑量及外部劑量組分，後者係呈前者上方之包膜形式。該兩種組分可藉由腸層分離，該腸層用於抵抗胃中之崩解且允許內部組分完整傳遞至十二指腸中或延遲釋放。多種材料可用於該等腸層或包衣，該等材料包括多種聚合物酸及聚合物酸與諸如蟲膠、鯨蠟醇及乙酸纖維素之材料的混合物。
其中可併入如本文所述之化合物或組成物以供經口或藉由注射投與之液體形式包括水溶液、經適當調味之糖漿、水性或油性懸浮液及經諸如棉籽油、芝麻油、椰子油或花生油之食用油調味的乳液，以及酏劑及相似醫藥媒劑。
用於吸入或吹入之組成物包括醫藥學上可接受之水性或有機溶劑或其混合物中的溶液及懸浮液，及粉末。該等液體或固體組成物可含有如上文所述之合適的醫藥學上可接受之賦形劑。在一些實施例中，該等組成物藉由經口或鼻呼吸途徑投與以實現局部或全身性效應。組成物可藉由使用惰性氣體經霧化。霧化溶液可直接地自霧化器件呼吸，或霧化器件可附接於面罩帳篷或間歇正壓呼吸機。溶液、懸浮液或粉末組成物可經口或經鼻自以適當方式遞送該調配物之器件投與。
表面調配物可含有一或多種習知載劑。在一些實施例中，軟膏可含有水，及選自例如液體石蠟、聚氧乙烯烷基醚、丙二醇、白凡士林及其類似物之一或多種疏水性載劑。乳膏之載劑組成物可基於水與甘油及一或多種其他組分(例如單硬脂酸甘油酯、PEG-單硬脂酸甘油酯及鯨蠟硬脂醇)之組合。凝膠可使用適當地與諸如甘油、羥基乙基纖維素及其類似物之其他組分組合的異丙醇及水經調配。在一些實施例中，表面調配物含有至少約0.1、至少約0.25、至少約0.5、至少約1、至少約2或至少約5 wt%之本發明化合物。該等表面調配物可適當地封裝於例如100 g管中，該等管視情況與關於所選適應症(例如牛皮癬或其他皮膚疾患)之治療之說明書締合。
投與至患者之化合物或組成物的量將視正在投與之物、投與目的(諸如預防或治療)、患者狀態、投與方式及其類似因素而變化。在治療應用中，組成物可以足以治癒或至少部分地遏制疾病及其併發症之症狀的量投與至已經罹患該疾病之患者。有效劑量將取決於正在治療之疾病狀況，以及臨床醫師視諸如疾病之嚴重程度、患者的年齡、重量及一般狀況及其類似因素之因素做出的判斷。
投與至患者之組成物可呈上文所述之醫藥組成物形式。此等組成物可藉由習知滅菌技術經滅菌，或可經無菌過濾。水溶液可經封裝以供原樣使用，或經凍乾，凍乾製劑係在投與之前與無菌水性載劑組合。化合物製劑之pH將典型地在3與11之間，更佳地為5至9且最佳地為7至8。應理解，某些前述賦形劑、載劑或穩定劑之使用將導致醫藥鹽之形成。
本發明化合物之治療劑量可根據例如進行治療所針對之特定用途、該化合物的投與方式、患者之健康及疾患以及處方醫師之判斷而變化。該等化合物在醫藥組成物中之比例或濃度可視多種因素，包括劑量、化學特徵(例如疏水性)及投與途徑而變化。例如，本發明化合物可在含有約0.1至約10% w/v該化合物之水性生理緩衝溶液中提供以供非經腸投與。一些典型劑量範圍為約1 µg/kg至約1 g/kg體重/天。在一些實施例中，該劑量範圍為約0.01 mg/kg至約100 mg/kg體重/天。該劑量有可能取決於諸如疾病或病症之類型及進展程度、特定患者之總體健康狀況、所選化合物的相對生物功效、賦形劑之調配及其投與途徑之變數。有效劑量可自源於活體外或動物模型測試系統之劑量-反應曲線推斷。
本文所述之化合物亦可與一或多種額外活性成分組合經調配，該等額外活性成分可包括任何醫藥劑，諸如抗病毒劑、疫苗、抗體、免疫增強劑、免疫抑制劑、消炎劑及其類似物。經標記化合物及分析方法
本發明之另一態樣係關於本發明之經標記化合物(經放射性標記、經螢光標記等)，該等化合物將不僅可用於成像技術，而且可用於活體外及活體內分析，以供定位及定量組織樣品(包括人類)中之FGFR3蛋白，及供藉由經標記化合物之抑制結合來鑑別FGFR3配位體。本發明化合物之一或多個原子的取代亦可可用於產生經區分之ADME (吸附、分佈、代謝及排泄)。因此，本發明包括含有該等經標記或經取代化合物之FGFR結合分析。
本發明進一步包括經同位素標記之本發明化合物。「經同位素標記」或「經放射性標記」化合物係本發明化合物，其中一或多個原子由原子質量或質量數不同於典型地在自然界中發現(亦即，天然存在)之原子質量或質量數的原子置換或取代。可併入本發明化合物中之合適放射性核素包括但不限於2 H (關於氘，亦書寫為D)、3 H (關於氚，亦書寫為T)、11 C、13 C、14 C、13 N、15 N、15 O、17 O、18 O、18 F、35 S、36 Cl、82 Br、75 Br、76 Br、77 Br、123 I、124 I、125 I及131 I。例如，本發明化合物中之一或多個氫原子可由氘原子置換(例如，式(I)之C1-6 烷基的一或多個氫原子可視情況經氘原子取代，諸如–CD3 取代–CH3 )。在一些實施例中，式(I)中之烷基可經全氘化。
本文所呈遞之化合物之一或多個組成原子可經具有天然或非天然豐度之原子同位素置換或取代。在一些實施例中，該化合物包括至少一個氘原子。在一些實施例中，該化合物包括兩個或兩個以上氘原子。在一些實施例中，該化合物包括1-2、1-3、1-4、1-5或1-6個氘原子。在一些實施例中，化合物中之所有氫原子均可經氘原子置換或取代。
此項技術中已知用於將同位素納入有機化合物中之合成方法(Deuterium Labeling in Organic Chemistry, Alan F. Thomas (New York, N.Y., Appleton-Century-Crofts, 1971；The Renaissance of H/D Exchange, Jens Atzrodt, Volker Derdau, Thorsten Fey及Jochen Zimmermann, Angew. Chem. Int. Ed. 2007, 7744-7765；The Organic Chemistry of Isotopic Labelling, James R. Hanson, Royal Society of Chemistry, 2011)。經同位素標記之化合物可用於多種研究，諸如NMR光譜法、代謝實驗及/或分析。
用諸如氘之較重同位素取代可提供由較大代謝穩定性引起之某些治療優勢，例如增加之活體內半衰期或降低之劑量需求，且因此可在一些情況下為較佳的。(參見例如A. Kerekes等人 J. Med. Chem. 2011, 54, 201-210；R. Xu等人 J. Label Compd. Radiopharm. 2015, 58, 308-312)。詳言之，一或多個代謝位點處之取代可提供一或多種治療優勢。
併入本發明經放射性標記化合物中之放射性核素將取決於彼經放射性標記化合物之特定應用。例如，在活體外腺苷受體標記及競爭分析中，併入3 H、14 C、82 Br、125 I、131 I或35 S之化合物可為適用的。在放射性成像應用中，11 C、18 F、125 I、123 I、124 I、131 I、75 Br、76 Br或77 Br可為適用的。
應理解，「經放射性標記」或「經標記化合物」係已併入至少一種放射性核素之化合物。在一些實施例中，該放射性核素係選自由3 H、14 C、125 I、35 S及82 Br組成之群。
本發明可進一步包括用於將放射性同位素併入本發明化合物中之合成方法。此項技術中熟知用於將放射性同位素併入有機化合物中之合成方法，且普通熟習此項技術者將容易地識別可用於本發明化合物之方法。
本發明之經標記化合物可用於篩選分析以鑑別及/或評估化合物。例如，經標記之新近合成或鑑別化合物(亦即，測試化合物)可藉由經由標記之追蹤監測當與FGFR3蛋白接觸時之其濃度變化來評估其結合FGFR3之能力。例如，可評估測試化合物(經標記)降低已知結合於FGFR3蛋白(亦即，標準化合物)之另一化合物的結合之能力。因此，測試化合物與該標準化合物競爭結合於FGFR3蛋白之能力直接地與其結合親和力相關。相反，在一些其他篩選分析中，該標準化合物係經標記且測試化合物未經標記。因此，監測經標記標準化合物之濃度以便評估該標準化合物與該測試化合物之間的競爭，且因此確定該測試化合物之相對結合親和力。套組
本發明亦包括可用於例如治療或預防FGFR相關疾病或病症，諸如癌症及本文中所提及之其他疾病之醫藥套組，其包括含有包含治療有效量的本發明化合物之醫藥組成物之一或多個容器。該等套組必要時可進一步包括多種習知醫藥套組組分中之一或多者，諸如具有一或多種醫藥學上可接受之載劑的容器、額外容器等，如熟習此項技術者將顯而易知。作為插頁或作為標籤之說明書亦可包括於該套組中，指示欲投與之組分的量、關於投與之指導方針及/或關於混合該等組分之指導方針。
本發明將藉助於特定實例更詳細地加以描述。以下實例出於說明性目的提供，且不意欲以任何方式限制本發明。熟習此項技術者將容易地識別多種非關鍵參數，該等參數可發生變化或經修改以產生基本上相同結果。如下文所述，發現實例之化合物為FGFR3抑制劑。實例
關於本發明化合物之實驗程序提供於下文中。在Waters質量導向分級分離系統上執行所製備之一些化合物之製備型LC-MS純化。關於此等系統之操作之基礎設備設置、方案及控制軟體已詳細地描述於文獻中。參見例如「Two-Pump At Column Dilution Configuration for Preparative LC-MS」, K. Blom,J. Combi. Chem ., 4, 295 (2002 )；「Optimizing Preparative LC-MS Configurations and Methods for Parallel Synthesis Purification」, K. Blom, R. Sparks, J. Doughty, G. Everlof, T. Haque, A. Combs,J. Combi. Chem ., 5, 670 (2003 )；及「Preparative LC-MS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Combi. Chem ., 6, 874-883 (2004 )。所分離之化合物典型地在以下條件下經受分析型液相層析質譜分析(LCMS)以供純度分析：儀器；Agilent 1100系列，LC/MSD，管柱：Waters SunfireTM C18 5 µm，2.1 × 50 mm，緩衝液：移動相A：含0.025% TFA之水及移動相B：乙腈；梯度2%-80% B，3分鐘，流動速率2.0 mL/分鐘。
所製備之一些化合物亦藉由使用MS偵測器之逆相高效液相層析(RP-HPLC)或急驟層析(矽膠)以製備級經分離，如實例中所指示。典型製備型逆相高效液相層析(RP-HPLC)管柱條件如下：
pH = 2純化：Waters SunfireTM C18 5 µm，19 × 100 mm管柱，用移動相A：含0.1% TFA (三氟乙酸)之水及移動相B：乙腈溶離；流動速率為30 mL/分鐘，分離梯度使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案(Compound Specific Method Optimization protocol)針對各化合物最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. ,6 , 874-883 (2004)]。典型地，與30 × 100 mm管柱一起使用之流動速率為60 mL/分鐘。
pH = 10純化：Waters XBridge C18 5 µm，19 × 100 mm管柱，用移動相A：含0.15% NH4 OH之水及移動相B：乙腈溶離；流動速率為30 mL/分鐘，分離梯度使用如文獻中所述之化合物特異性方法最佳化方案針對各化合物最佳化[參見「Preparative LCMS Purification: Improved Compound Specific Method Optimization」, K. Blom, B. Glass, R. Sparks, A. Combs,J. Comb. Chem. ,6 , 874-883 (2004)]。典型地，與30 × 100 mm管柱一起使用之流動速率為60 mL/分鐘。實例 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image034
步驟 1. 6- 溴 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image036
NaH (60%於礦物油中，2.46 g，61.6 mmol)在0℃下緩慢地添加至6-溴-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10.16 g，51.3 mmol)於DMF (70 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續20 min之後，緩慢地添加(氯甲烷三基)三苯(15.73 g，56.4 mmol)且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。接著添加水且沉澱之產物藉由過濾加以收集，用水洗滌且空氣乾燥。其無需進一步純化即用於下一步驟。關於C25 H19 BrN3 (M+H)+ 之LC-MS計算值：m/z = 440.1及442.1；實驗值440.0及442.0。步驟 2. 6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image038
6-溴-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(25.0 g，56.8 mmol)、碳酸銫(25.9 g，79 mmol)、甲醇(6.89 ml，170 mmol)及t BuXPhos Pd G3 (1.52 g，1.7 mmol)於甲苯(150 ml)中之混合物在80℃下加熱持續1 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C26 H22 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 392.2；實驗值：392.1。步驟 3. 6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 4- 氧化物
Figure 02_image040
m-CPBA (14.5 g，64.6 mmol)在0℃下緩慢地添加至6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(16.8 g，43.0 mmol)於DCM (150 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌隔夜之後，該反應用Na2 S2 O3 溶液及1M NaOH溶液淬滅。在r.t.下攪拌持續30 min之後，分離有機相且用1M NaOH溶液洗滌3次且用鹽水溶液洗滌2次。接著，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H22 N3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 408.2；實驗值408.2。步驟 4. 5- 氯 -6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image042
草醯氯(5.36 ml，61.3 mmol)於DCM中之溶液在0℃下緩慢地添加至6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶4-氧化物(16.65 g，40.9 mmol)及DIPEA (14.27 ml，82 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液中。在0℃下攪拌持續1 h之後，該反應用DCM稀釋且小心地用水淬滅。分離有機相，用水洗滌3次，用飽和NaHCO3 溶液洗滌2次，用鹽水洗滌2次且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑之後，所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H21 ClN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 426.1；實驗值426.2。步驟 5. 5- 氯 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image044
TFA (29 ml，376 mmol)及水(1.35 ml，75 mmol)添加至5-氯-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(16 g，37.6 mmol)於DCM (75 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，添加CH3 CN及水且在真空中蒸發DCM。濾出沉澱之固體。該反應混合物進一步用水稀釋且用EtOAc/己烷1:1混合物洗滌3次。分離水相且在真空中移除所有溶劑。殘餘物再溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。有機相進一步用NaHCO3 溶液、鹽水洗滌2次且接著經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C7 H7 ClN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 184.0；實驗值184.1。步驟 6. 5- 氯 -3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image046
NIS (6.87 g，30.6 mmol)添加至5-氯-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(5.5 g，30.0 mmol)於DMF (60 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加三乙胺(6.26 ml，44.9 mmol)及Boc-酐(8.17 g，37.4 mmol)。在r.t.下再攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物。該固體產物經空氣乾燥且無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C12 H14 ClIN3 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 410.0；實驗值410.1。步驟 7. 5- 氯 -6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image048
5-氯-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.73 g，21.31 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑(5.32 g，25.6 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(3.48 g，4.26 mmol)及磷酸鉀(6.79 g，32.0 mmol)置於燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。接著添加1,4-二噁烷(150 ml)及水(15 ml)且該反應在80℃下攪拌持續1 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C16 H19 ClN5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 364.1；實驗值：364.0。步驟 8. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
5-氯-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(8 mg，0.022 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(4.95 mg，0.033 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(1.7 mg，2.2 µmol)及磷酸鉀(9.34 mg，0.044 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(100 µl)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。接著過濾該反應，且在真空中蒸發溶劑。添加DCM (1 ml)及TFA (0.5 ml)且該反應混合物在r.t.下攪拌持續30 min。其接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C19 H20 N5 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 334.2；實驗值：334.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.27 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 7.45(s, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 7.19 – 7.14 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 – 7.09 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.82 (s, 3H), 2.31 (s, 3H), 1.96 (s, 3H) ppm。實例 2. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image050
此化合物根據實例1中所述之程序，使用2-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環替代(2,3-二甲基苯基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 H20 N5 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 346.2；實驗值：346.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 – 8.29 (s, 1H), 8.09 – 8.01 (s, 1H), 7.51 – 7.44 (s, 1H), 7.30 – 7.25 (m, 2H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 3.94 – 3.90 (s, 3H), 3.90 – 3.84 (s, 3H), 2.99 – 2.91 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 – 2.75 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.02 – 1.91 (p,J = 7.4 Hz, 2H) ppm。實例 3. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(1-((1- 甲基 -1H -1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image052
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image054
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例69，100 mg，0.2 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑(118 mg，0.4 mmol)、磷酸鉀(128 mg，0.6 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (1:1) (16 mg，0.02 mmol)。該反應用N2 淨化且在80℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。其接著依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C26 H26 N5 O2 (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 440.2；實驗值440.2。步驟 2. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(1-((1- 甲基 -1H-1,2,4- 三唑 -5- 基 ) 甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(90 mg，0.2 mmol)於乙腈(3 mL)中之溶液中添加5-(氯甲基)-1-甲基-1H -1,2,4-三唑(70 mg，0.53 mmol)及碳酸銫(400 mg，1.23 mmol)。該反應在80℃下攪拌持續12 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。其接著依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於TFA (1 ml)中且加熱至80℃持續1 h。該反應混合物接著用MeOH稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C22 H23 N8 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 415.2；實驗值415.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.55 – 8.45 (s, 1H), 8.14 – 8.03 (s, 1H), 7.93 – 7.82 (s, 1H), 7.52 – 7.42 (s, 1H), 7.25 – 7.21 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.19 – 7.14 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 – 7.08 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 5.75 – 5.60 (s, 2H), 3.91 – 3.86 (s, 2H), 3.86 – 3.76 (s, 3H), 2.34 – 2.27 (s, 3H), 2.01 – 1.90 (s, 3H) ppm。實例 4. 5-(2,3- 二氫苯并呋喃 -7- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image056
此化合物根據實例1中所述之程序，使用(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)硼酸替代(2,3-二甲基苯基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C19 H18 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 348.1；實驗值：348.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 – 8.29 (s, 1H), 8.06 – 8.02 (s, 1H), 7.45 – 7.40 (s, 1H), 7.31 – 7.25 (d,J = 5.8 Hz, 1H), 7.21 – 7.16 (d,J = 6.3 Hz, 1H), 6.96 – 6.86 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.54 – 4.44 (t,J = 8.7 Hz, 2H), 3.94 – 3.90 (s, 3H), 3.87 – 3.82 (s, 3H), 3.29 – 3.20 (t,J = 8.7 Hz, 2H) ppm。中間物 1. 2-(2- 甲基 -3-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯基 ) 乙腈
Figure 02_image058
在氮氣下向4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2’]二[[1,3,2]二氧硼戊環基] (1.28 g，5.1 mmol)、乙酸鉀(0.57 g，5.83 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1:1) (0.318 g，0.389 mmol)的混合物中添加2-(3-碘-2-甲基苯基)乙腈(1 g，3.89 mmol)於1,4-二噁烷(30 mL)中之溶液。該反應混合物在氮氣下在100℃下攪拌持續3天。在冷卻至室溫之後，該混合物用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液且所得殘餘物藉由Biotage Isolera純化以生成所需產物。實例 5. 2-(3-(6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基苯基 ) 乙腈
Figure 02_image060
此化合物根據實例1中所述之程序，使用2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)乙腈(中間物1)替代(2,3-二甲基苯基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 H19 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 359.2；實驗值：359.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.33 – 8.22 (s, 1H), 8.05 – 7.95 (s, 1H), 7.53 – 7.48 (s, 1H), 7.47 – 7.41 (d,J = 6.8 Hz, 1H), 7.36 – 7.30 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.30 – 7.25 (d,J = 6.2 Hz, 1H), 4.13 – 4.05 (s, 2H), 3.92 – 3.87 (s, 3H), 3.85 – 3.80 (s, 3H), 2.08 – 2.01 (s, 3H) ppm。中間物 2. 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 酚
Figure 02_image062
在氮氣下向4,4,5,5,4’,4’,5’,5’-八甲基-[2,2’]二[[1,3,2]二氧硼戊環基] (626 mg，2.46 mmol)、乙酸鉀(322 mg，3.29 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II)與二氯甲烷之複合物(1:1) (201 mg，0.246 mmol)的混合物中添加4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酚(350 mg，1.643 mmol)於1,4-二噁烷(15 mL)中之溶液。該反應混合物在氮氣下在100℃下攪拌隔夜。在冷卻至室溫之後，該混合物用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液且所得殘餘物藉由Biotage Isolera純化以生成所需產物。實例 6. 1-(4-(5-(6-( 二氟甲氧基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image064
步驟 1. 1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -6- 醇
Figure 02_image066
6-溴-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例1，步驟1；20 g，45.4 mmol)、KOH (12.74 g，227 mmol)及t BuXPhos Pd G3 (0.727 g，0.908 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL) 水(100 mL)中之混合物在100℃下加熱持續3 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。粗材料無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C25 H20 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 378.2；實驗值：378.1。步驟 2. 6-( 二氟甲氧基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image068
在0℃下向1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-醇(17 g，45 mmol)及KOH (12.62 g，225 mmol)於乙腈(100 mL)及水(10 mL)中之混合物中添加(溴二氟甲基)-膦酸二乙酯(16.02 ml，90 mmol)。在添加之後，該反應在r.t.下攪拌隔夜。接著添加水且產物用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C26 H20 F2 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 428.2；實驗值：428.2。步驟 3. 5- 氯 -6-( 二氟甲氧基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image070
3-氯過氧苯甲酸(7.64 g，33.2 mmol)在0℃下緩慢地添加至6-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(7.1 g，16.61 mmol)於DCM (100 mL)中之溶液中。在r.t.下攪拌隔夜之後，該反應用Na2 S2 O3 溶液及1M NaOH溶液處理。在r.t.下攪拌持續30 min之後，分離有機相且用1M NaOH溶液洗滌3次且用鹽水溶液洗滌2次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。
所得產物溶解於DCM (100 mL)中。在0℃下依序向此溶液中添加DIEA (7.25 ml，41.5 mmol)及草醯氯(2.91 ml，33.2 mmol)。使該反應混合物溫至r.t.且在此溫度下攪拌隔夜。該反應混合物用DCM稀釋且小心地用水處理。分離有機相，用水洗滌3次，用飽和NaHCO3 溶液洗滌2次，用鹽水洗滌2次且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑之後，粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C26 H19 ClF2 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 462.1；實驗值：462.1。步驟 4. 6-( 二氟甲氧基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image072
5-氯-6-(二氟甲氧基)-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(2.2 g，4.76 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(1.072 g，7.14 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(0.38 g，0.47 mmol)及K3 PO4 (2.1 g，9.53 mmol)置於燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(20 mL)及水(2 mL)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。
粗材料溶解於TFA (2 mL)、DCM (10 mL)及水(2 mL)中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，添加CH3 CN及水且在真空中蒸發DCM。濾出沉澱之固體。該反應混合物進一步用水稀釋且用EtOAc/己烷1:1混合物洗滌3次。分離水相且在真空中移除所有溶劑。殘餘物溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。有機相用NaHCO3 溶液洗滌2次，用鹽水洗滌1次，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C15 H14 F2 N3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 290.1；實驗值：290.1。步驟 5. 6-( 二氟甲氧基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image074
1-碘吡咯啶-2,5-二酮(1.5 g，6.57 mmol)添加至6-(二氟甲氧基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(1.9 g，6.57 mmol)於DMF (25 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌持續1 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加Cs2 CO3 (5.35 g，16.42 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.714 ml，13.14 mmol)。在80℃下再攪拌持續1 h之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C23 H21 F2 IN3 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 536.1；實驗值：536.1。步驟 6. 1-(4-(5-(6-( 二氟甲氧基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
6-(二氟甲氧基)-5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(27 mg，0.050 mmol)、1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(56 mg，0.17 mmol)、Xphos Pd G2 (4 mg，5 µmol)、磷酸鉀(44 mg，0.21 mmol)於水(0.100 ml)及二噁烷(1 ml)中之溶液加熱至80℃持續2 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於三氟甲磺酸(0.5 mL)中。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h，用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H27 F2 N6 O2 (M+H)+，LCMS計算值：m/z = 493.2；實驗值493.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.47 (s, 1H), 9.16 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 9.0, 2.4 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 7.46-7.01 (m, 5H), 3.66 – 3.58 (m, 8H), 2.35 (s, 3H), 2.05 (s, 3H), 2.02 (s, 3H) ppm。實例 7 及實例 8. 4-(6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 酚，兩種對映異構體
Figure 02_image076
5-氯-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(35 mg，0.096 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚(32 mg，0.12 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(15 mg，0.02 mmol)及磷酸鉀(30 mg，0.14 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(2 ml)及水(200 µl)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。在冷卻至室溫之後，該混合物用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液且所得殘餘物藉由Biotage Isolera純化。
經純化之材料再溶解於1,4-二噁烷(2 ml)及水(2 ml)中。在添加碳酸銫(31.3 mg，0.096 mmol)及嗎啉(0.3 ml)之後，該反應混合物在100℃下加熱持續2 h。在冷卻至室溫之後，該混合物用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。
接著，兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex Lux 5um Amylose-1，21.2×250 mm，用25% EtOH/己烷溶離，流動速率20 mL/min，tR, 峰 1 = 15.4 min，tR, 峰 2 = 17.6 min)分離。在真空中蒸發溶劑之後，兩種對映異構體藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。
實例7. 峰1：關於C20 H20 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 362.2；實驗值：362.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.32 – 8.25 (s, 1H), 8.07 – 8.00 (s, 1H), 7.49 – 7.44 (s, 1H), 7.41 – 7.38 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.38 – 7.35 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.33 – 7.28 (m, 1H), 5.18 – 5.09 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.95 – 3.88 (s, 3H), 3.88 – 3.82 (s, 3H), 2.87 – 2.75 (m, 1H), 2.75 – 2.65 (m, 1H), 2.35 – 2.28 (m, 1H), 1.83 – 1.68 (m, 1H) ppm。
實例8. 峰2：關於C20 H20 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 362.2；實驗值：362.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6) δ 8.33 – 8.28 (s, 1H), 8.06 – 8.02 (s, 1H), 7.49 – 7.45 (s, 1H), 7.42 – 7.38 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.38 – 7.35 (m, 1H), 7.33 – 7.28 (m, 1H), 5.19 – 5.07 (t,J = 6.7 Hz, 1H), 3.93 – 3.89 (s, 3H), 3.89 – 3.85 (s, 3H), 2.86 – 2.75 (m, 1H), 2.75 – 2.66 (m, 1H), 2.36 – 2.22 (m, 1H), 1.82 – 1.67 (m, 1H) ppm。實例 9. 4-(6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image078
甲烷磺醯氯(5 mg，0.04 mmol)添加至三乙胺(6.04 µl，0.043 mmol)及5-(1-羥基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(實例8之中間物，10 mg，0.022 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，該反應混合物經由矽膠墊過濾，用DCM及甲醇洗滌濾液，組合有機部分且在真空中蒸發溶劑。所得殘餘物溶解於DMF (1 ml)中，且添加氰化鉀(2.82 mg，0.043 mmol)及18-冠-6 (11 mg，0.043 mmol)。該反應混合物在80℃下攪拌持續2 h，之後添加水且用DCM萃取所需產物。用鹽水洗滌有機相且在真空中蒸發溶劑。所得材料溶解於DCM (1 ml)及TFA (0.5 ml)中，且該反應混合物在r.t.下攪拌持續30 min。其接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C21 H19 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 371.2；實驗值：371.2。中間物 3. 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 酚
Figure 02_image080
此化合物根據中間物2中所述之程序，使用4-溴-2,3-二氫-1H -茚-2-酚替代4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酚作為起始材料來製備。實例 10. 4-(6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 酚
Figure 02_image082
5-氯-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(35 mg，0.096 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-酚(32 mg，0.12 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(15 mg，0.02 mmol)及磷酸鉀(30 mg，0.14 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(2 ml)及水(200 µl)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。在冷卻至室溫之後，該混合物用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液且所得殘餘物藉由Biotage Isolera純化。
兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex LUX Cellulose-1 5 um 21.2×250 mm，用20% IPA (含有2 mM NH3 )/己烷溶離，流動速率65 mL/min，tR, 峰 1 = 6.5 min，tR, 峰 2 = 7.5 min)分離。收集峰2且在真空中蒸發溶劑。所得材料再溶解於1,4-二噁烷(2 ml)及水(2 ml)中。在添加碳酸銫(31.3 mg，0.096 mmol)及嗎啉(0.3 ml)之後，該反應混合物在100℃下加熱持續2 h。在冷卻至室溫之後，該混合物用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 H20 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 362.2；實驗值：362.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.35 – 8.29 (s, 1H), 8.08 – 8.03 (s, 1H), 7.48 – 7.45 (s, 1H), 7.34 – 7.28 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 – 7.25 (m, 1H), 7.25 – 7.20 (m, 1H), 4.52 – 4.45 (m, 1H), 3.94 – 3.90 (s, 3H), 3.89 – 3.84 (s, 3H), 3.21 – 3.11 (dd,J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.09 – 3.00 (dd,J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.88 – 2.78 (dd,J = 16.0, 3.6 Hz, 1H), 2.71 – 2.64 (dd,J = 16.4, 3.6 Hz, 1H) ppm。中間物 4. (4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 基 ) 甲醇
Figure 02_image084
步驟 1. (4- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 甲醇
Figure 02_image086
LiHMDS (29.6 ml，29.6 mmol)之1M THF溶液在0℃下緩慢地添加至(甲氧基甲基)三苯基氯化鏻(10.15 g，29.6 mmol)於THF (150 ml)中之懸浮液中。此溶液在0℃下攪拌持續1 h之後，緩慢地添加4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(5.0 g，23.7 mmol)於THF (20 ml)中之溶液且該反應混合物在r.t.下攪拌持續2 h。該反應接著用水淬滅且用EtOAc萃取產物。經組合之有機相用鹽水洗滌，經無水Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗產物藉由Biotage Isolera純化。
BBr3 (21.2 ml，21.2 mmol)之1M DCM溶液在-78℃下添加至上述經純化材料於DCM (50 ml)中之溶液中。在彼溫度下攪拌持續1 h之後，該反應用水淬滅且用DCM萃取產物。有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗產物藉由Biotage Isolera純化。
NaBH4 (0.630 g，16.7 mmol)添加至所得上述材料於THF (15 ml)及MeOH (15 ml)之混合物中之溶液中。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h之後，添加水。用EtOAc萃取所需產物，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2. (4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 基 ) 甲醇
此化合物根據中間物2中所述之程序，使用(4-溴-2,3-二氫-1H-茚-1-基)甲醇替代4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酚作為起始材料來製備。實例 11 及實例 12. (4-(6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 基 ) 甲醇，兩種對映異構體
Figure 02_image088
此等化合物根據實例7中所述之程序，使用(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲醇(中間物4)替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚作為起始材料來製備。
兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex Lux 5um Amylose-1，21.2×250 mm，用60% EtOH/己烷溶離，流動速率20 mL/min，tR, 峰 1 = 4.2 min，tR, 峰 2 = 7.6 min)分離。在真空中蒸發溶劑之後，兩種對映異構體藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。
實例11. 峰1：關於C21 H22 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 376.2；實驗值：376.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 – 8.28 (s, 1H), 8.07 – 8.00 (s, 1H), 7.49 – 7.45 (s, 1H), 7.36 – 7.34 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.31 – 7.28 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.27 – 7.20 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.95 – 3.89 (s, 3H), 3.89 – 3.84 (s, 3H), 3.74 – 3.66 (dd,J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.58 – 3.51 (dd,J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.34 – 3.20 (p,J = 6.9 Hz, 1H), 2.83 – 2.74 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.23 – 2.06 (dq,J = 14.6, 7.3 Hz, 1H), 1.87 – 1.71 (dq,J = 14.4, 7.6 Hz, 1H) ppm。
實例12. 峰2：關於C21 H22 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 376.2；實驗值：376.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 – 8.29 (s, 1H), 8.09 – 8.01 (s, 1H), 7.48 – 7.44 (s, 1H), 7.37 – 7.34 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.32 – 7.27 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.20 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 3.94 – 3.87 (s, 3H), 3.88 – 3.83 (s, 3H), 3.74 – 3.67 (dd,J = 10.4, 5.8 Hz, 1H), 3.58 – 3.50 (dd,J = 10.4, 7.3 Hz, 1H), 3.35 – 3.23 (p,J = 6.8 Hz, 1H), 2.86 – 2.68 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.19 – 2.05 (dq,J = 14.5, 7.2 Hz, 1H), 1.86 – 1.73 (m, 1H) ppm。中間物 5. 2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 酚
Figure 02_image090
步驟 1. 4- 溴 -2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酚
Figure 02_image092
Selectfluor (671 mg，1.9 mmol)添加至4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(200 mg，0.948 mmol)於乙腈(15 ml)中之溶液中。該反應混合物在回流下攪拌隔夜之後，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。
NaBH4 (62 mg，1.6 mmol)添加至上述經純化材料於THF (2 ml)及MeOH (2 ml)之混合物中之溶液中。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h之後，添加水。用EtOAc萃取所需產物，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2. 2- 氟 -4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 酚
此化合物根據中間物2中所述之程序，使用4-溴-2-氟-2,3-二氫-1H -茚-1-酚替代4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酚作為起始材料來製備。中間物5作為順式異構體經分離，僅具有痕量反式異構體。實例 13. 2- 氟 -4-(6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 酚
Figure 02_image094
此化合物根據實例7中所述之程序，使用2-氟-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚(中間物5)替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚作為起始材料來製備。
兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex Lux 5um Amylose-1，21.2×250 mm，用35% EtOH/己烷溶離，流動速率20 mL/min，tR, 峰 1 = 7.8 min，tR, 峰 2 = 9.8 min)分離。收集峰2。在真空中蒸發溶劑之後，產物藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 H19 FN5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 380.2；實驗值：380.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.35 – 8.31 (s, 1H), 8.07 – 8.04 (s, 1H), 7.51 – 7.47 (s, 1H), 7.48 – 7.44 (m, 1H), 7.43 – 7.34 (m, 2H), 5.28 – 5.13 (m, 1H), 5.13 – 5.07 (m, 1H), 3.94 – 3.89 (s, 3H), 3.89 – 3.86 (s, 3H), 3.24 – 3.06 (ddd,J = 35.5, 17.3, 4.1 Hz, 1H), 2.97 – 2.86 (dd,J = 22.2, 17.0 Hz, 1H) ppm。對作為順式異構體之中間物5執行單晶x射線，且測定其絕對立體化學，從而確認標題化合物之絕對立體化學。在此實例中用作起始材料之 5- 氯 -6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯之製備描述於下文中：
Figure 02_image048
步驟 1. 6- 溴 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image036
NaH (60%於礦物油中，2.46 g，61.6 mmol)在0℃下緩慢地添加至6-溴-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10.16 g，51.3 mmol)於DMF (70 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續20 min之後，緩慢地添加(氯甲烷三基)三苯(15.73 g，56.4 mmol)且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。接著添加水且沉澱之產物藉由過濾加以收集，用水洗滌且空氣乾燥。其無需進一步純化即用於下一步驟。關於C25 H19 BrN3 (M+H)+ 之LC-MS計算值：m/z = 440.1及442.1；實驗值440.0及442.0。步驟 2. 6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image038
6-溴-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(25.0 g，56.8 mmol)、碳酸銫(25.9 g，79 mmol)、甲醇(6.89 ml，170 mmol)及t BuXPhos Pd G3 (1.52 g，1.7 mmol)於甲苯(150 ml)中之混合物在80℃下加熱持續1 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C26 H22 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 392.2；實驗值：392.1。步驟 3. 6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 4- 氧化物
Figure 02_image040
m-CPBA (14.5 g，64.6 mmol)在0℃下緩慢地添加至6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(16.8 g，43.0 mmol)於DCM (150 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌隔夜之後，該反應用Na2 S2 O3 溶液及1M NaOH溶液淬滅。在r.t.下攪拌持續30 min之後，分離有機相且用1M NaOH溶液洗滌3次且用鹽水溶液洗滌2次。接著，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H22 N3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 408.2；實驗值408.2。步驟 4. 5- 氯 -6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image042
草醯氯(5.36 ml，61.3 mmol)於DCM中之溶液在0℃下緩慢地添加至6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶4-氧化物(16.65 g，40.9 mmol)及DIPEA (14.27 ml，82 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液中。在0℃下攪拌持續1 h之後，該反應用DCM稀釋且小心地用水淬滅。分離有機相，用水洗滌3次，用飽和NaHCO3 溶液洗滌2次，用鹽水洗滌2次且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑之後，所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H21 ClN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 426.1；實驗值426.2。步驟 5. 5- 氯 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image044
TFA (29 ml，376 mmol)及水(1.35 ml，75 mmol)添加至5-氯-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(16 g，37.6 mmol)於DCM (75 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，添加CH3 CN及水且在真空中蒸發DCM。濾出沉澱之固體。該反應混合物進一步用水稀釋且用EtOAc/己烷1:1混合物洗滌3次。分離水相且在真空中移除所有溶劑。殘餘物再溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。有機相進一步用NaHCO3 溶液、鹽水洗滌2次且接著經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C7 H7 ClN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 184.0；實驗值184.1。步驟 6. 5- 氯 -3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image046
NIS (6.87 g，30.6 mmol)添加至5-氯-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(5.5 g，30.0 mmol)於DMF (60 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加三乙胺(6.26 ml，44.9 mmol)及Boc-酐(8.17 g，37.4 mmol)。在r.t.下再攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物。該固體產物經空氣乾燥且無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C12 H14 ClIN3 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 410.0；實驗值410.1。步驟 7. 5- 氯 -6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image048
5-氯-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(8.73 g，21.31 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑(5.32 g，25.6 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(3.48 g，4.26 mmol)及磷酸鉀(6.79 g，32.0 mmol)置於燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。接著添加1,4-二噁烷(150 ml)及水(15 ml)且該反應在80℃下攪拌持續1 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C16 H19 ClN5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 364.1；實驗值：364.0。實例 14. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image103
步驟 1. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image105
5-氯-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例1，步驟4，0.50 g，1.174 mmol)、2-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(0.32 g，1.31 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(102 mg，0.13 mmol)及磷酸鉀(274 mg，1.3 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(10 ml)及水(1 ml)之後，該反應混合物在80℃下攪拌持續2 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(0.59 g，99%)。關於C35 H30 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 508.2；實驗值508.1。步驟 2. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image107
DCM (10 ml)及TFA (4 ml)之混合物中的5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.58 g，1.143 mmol)在r.t.下攪拌持續1 h。該反應接著在真空中濃縮，溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(0.2 g，66%)。關於C16 H16 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 266.1；實驗值266.1。步驟 3. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image109
NIS (0.220 g，0.978 mmol)添加至5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.20 g，0.754 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中。在80℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加三乙胺(0.3 ml，2.2 mmol)及Boc-酐(0.411 g，1.885 mmol)。在r.t.下再攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物且空氣乾燥。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(0.29 g，78%)。關於C21 H23 IN3 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 492.1；實驗值492.1。步驟 4. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.10 g，0.204 mmol)、(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸(0.114 g，0.407 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(17 mg，22 µmol)及磷酸鉀(40 mg，0.18 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(3 ml)及水(300 µl)之後，該反應混合物在80℃下攪拌持續2 h。接著過濾該反應，且在真空中蒸發溶劑。HCl於二噁烷(2 ml)中之4N溶液添加至所得殘餘物中且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。該混合物接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C23 H25 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 401.1；實驗值：401.1。實例 15. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-3-(1-(1- 乙基吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image111
乙醛(11 mg，0.24 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(25 mg，0.12 mmol)添加至5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(25 mg，0.062 mmol)及一滴乙酸於DCE (1 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌隔夜之後，該反應接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H29 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 429.1；實驗值：429.1。實例 16. 3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 環丁烷甲腈
Figure 02_image113
此化合物根據實例14中所述之程序，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H23 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 411.2；實驗值：411.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.44 – 8.37 (s, 1H), 8.20 – 8.15 (s, 1H), 7.50 – 7.44 (s, 1H), 7.32 – 7.27 (m, 2H), 7.25 – 7.20 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 5.39 – 5.27 (p,J = 8.0 Hz, 1H), 3.92 – 3.82 (s, 3H), 3.02 – 2.88 (m, 4H), 2.85 – 2.73 (m, 4H), 2.06 – 1.91 (p,J = 7.4 Hz, 3H) ppm。實例 17. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image115
步驟 1. 3-(1-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image117
此化合物根據實例14中所述之程序，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。關於C32 H39 N6 O5 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 587.3；實驗值：587.3。步驟 2. 3-(1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image119
3-(1-(1-(第三丁氧基羰基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.14 g，0.239 mmol)於DCM (2 ml)及TFA (2 ml)之混合物中之溶液在r.t.下攪拌持續2 h。接著在真空中蒸發溶劑且粗產物無需進一步純化直接地用於下一步驟中。關於C22 H23 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 387.2；實驗值：387.2。步驟 3. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-(1- 甲基氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
甲醛溶液(0.02 ml)及三乙醯氧基硼氫化鈉(25 mg，0.12 mmol)添加至3-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(24 mg，0.062 mmol)及一滴乙酸於DCE (1 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌隔夜之後，該反應接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C23 H25 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 401.2；實驗值：401.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 12.97 – 12.91 (s, 1H), 8.50 – 8.39 (s, 1H), 8.16 – 8.10 (s, 1H), 7.51 – 7.45 (s, 1H), 7.33 – 7.27 (m, 2H), 7.26 – 7.18 (m, 1H), 5.16 – 5.00 (dt,J = 13.6, 6.7 Hz, 1H), 3.90 – 3.83 (s, 3H), 3.75 – 3.65 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 3.45 – 3.36 (m, 2H), 3.01 – 2.89 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.88 – 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.36 – 2.29 (s, 3H), 2.03 – 1.90 (dt,J = 14.8, 7.4 Hz, 2H) ppm。實例 18. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-3-(1-(1- 乙基氮雜環丁 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image121
此化合物根據實例17中所述之程序，使用乙醛替代甲醛作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H27 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 415.2；實驗值：415.2。實例 19. 4-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-N ,N - 二甲基哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image123
步驟 1. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image125
1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(0.149 g，0.951 mmol)添加至5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例14，步驟3，0.31 g，0.792 mmol)及碳酸銫(500 mg，1.54 mmol)於DMF (5 ml)中之混合物中。在80℃下攪拌持續1 h之後，該反應用DCM稀釋且用水及鹽水洗滌。有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera (0.40，99%)純化。關於C24 H23 IN3 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 512.1；實驗值512.1。步驟 2. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image127
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.200 g，0.391 mmol)、4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.177 g，0.469 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(17 mg，22 µmol)及磷酸鉀(100 mg，0.44 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(3 ml)及水(300 µl)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。接著過濾該反應，且在真空中蒸發溶劑。在藉由Biotage Isolera純化之後，DCM (1 ml)及TFA (1 ml)添加至經純化材料中且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。該反應混合物接著用DCM稀釋且用NaHCO3 溶液中和。用DCM萃取產物，且有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C32 H35 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 535.2；實驗值：535.2。步驟 3. 4-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基哌啶 -1- 甲醯胺
Figure 02_image129
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-(哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10 mg，0.019 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 ml)及Et3 N (0.02 ml)中之溶液中添加二甲基胺基甲醯氯(10 mg，0.094 mmol)。在r.t.下攪拌持續1 h之後，該反應在真空中濃縮。TFA (1 ml)添加至粗材料中且所得溶液在100℃下加熱持續2 h。該反應接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H32 N7 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 486.2；實驗值：486.2。實例 20. 4-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image131
此化合物根據實例19中所述之程序，使用氯甲酸甲酯替代二甲基胺基甲醯氯來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 473.2；實驗值：473.2。實例 21. 3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image133
步驟 1. 3-(1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image135
此化合物根據實例19中所述之程序，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯替代4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。關於C30 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 507.2；實驗值：507.2。步驟 2. 3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
此化合物根據實例19中所述之程序，使用3-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶替代5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-(哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶，且使用氯甲酸甲酯替代二甲基胺基甲醯氯來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H25 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 445.1；實驗值：445.1。實例 22. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image137
此化合物根據實例21中所述之程序，使用乙醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H25 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 429.1；實驗值：429.1。實例 23. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-(1-( 甲基磺醯基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image139
此化合物根據實例21中所述之程序，使用甲烷磺醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C23 H25 N6 O3 S (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 465.1；實驗值：465.1。實例 24. 3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-N ,N - 二甲基氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image141
此化合物根據實例21中所述之程序，使用二甲基胺基甲醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H28 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 458.1；實驗值：458.1。實例 25. 環丙基 (3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 甲酮
Figure 02_image143
此化合物根據實例21中所述之程序，使用環丙烷甲醯氯替代氯甲酸甲酯來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H27 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 455.1；實驗值：455.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.52 – 8.44 (s, 1H), 8.26 – 8.16 (s, 1H), 7.51 – 7.43 (s, 1H), 7.31 – 7.25 (m, 2H), 7.25 – 7.18 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 5.52 – 5.41 (m, 1H), 4.75 – 4.69 (m, 1H), 4.60 – 4.52 (m, 1H), 4.36 – 4.26 (t,J = 9.1 Hz, 1H), 4.21 – 4.11 (dd,J = 10.1, 5.1 Hz, 1H), 3.90 – 3.84 (s, 3H), 3.01 – 2.93 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.85 – 2.77 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.03 – 1.90 (p,J = 7.4 Hz, 2H), 1.66 – 1.53 (m, 1H), 0.82 – 0.70 (m, 4H) ppm。實例 26. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 乙氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image145
步驟 1. 6- 乙氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image147
6-溴-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(2.5 g，5.7 mmol)、碳酸銫(2.6 g，8 mmol)、乙醇(0.7 ml，12 mmol)及t BuXPhos Pd G3 (0.15 g，0.17 mmol)於甲苯(30 ml)中之混合物在80℃下加熱持續1 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C27 H24 N3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 406.1；實驗值406.1。步驟 2. 6- 乙氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 4- 氧化物
Figure 02_image149
在0℃下向6-乙氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(1.08 g，2.66 mmol)於10 mL DCM中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(1.5 g，6.52 mmol)。該反應在r.t.下攪拌持續2 h。該反應混合物用DCM稀釋且有機相用Na2 S2 O3 溶液、隨後NaHCO3 溶液洗滌。在真空中濃縮溶劑之後，粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(0.80 g，71%)。關於C27 H24 N3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 422.1；實驗值422.1。步驟 3. 5- 氯 -6- 乙氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image151
向6-乙氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶4-氧化物(0.80 g，1.9 mmol)於20 ml DCM中之溶液中添加1.0 ml Et3 N。該混合物在冰浴中冷卻至0℃，且緩慢地添加草醯氯(0.60 g，4.7 mmol)。該反應混合物在0℃下攪拌持續1 h，接著用NaHCO3 溶液中和。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(0.26 g，31%)。關於C27 H23 ClN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 440.2；實驗值440.2。步驟 4. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 乙氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image153
此化合物根據實例14中所述之程序，使用5-氯-6-乙氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶替代5-氯-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶來製備。關於C17 H18 N3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 280.1；實驗值280.1。步驟 5. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 乙氧基 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image155
此化合物根據實例21步驟2中所述之程序，使用5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-乙氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶替代5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶來製備。關於C22 H25 IN3 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 506.1；實驗值506.1。步驟 6. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 乙氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑(20 mg，0.096 mmol)、5-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-乙氧基-3-碘-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(7 mg，0.014 mmol)、X-Phos Pd G2 (4 mg，0.001 mmol)及K3 PO4 (10 mg，0.05 mmol)之混合物與二噁烷(1 ml)及水(0.1 ml)組合且該反應混合物在80℃下加熱持續2 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應且添加2 mL含4N HCl之二噁烷。該反應混合物在r.t.下再攪拌持續1 h，接著在真空中濃縮。殘餘物接著溶解於CH3 CN及水之混合物中，且產物用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C21 H22 N5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 360.1；實驗值：360.1。實例 27. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-( 吡啶 -4- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image157
此化合物根據實例14中所述之程序，使用4-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡啶替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。
產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H23 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 423.1；實驗值：423.1。實例 28. 4-(2-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 乙基 ) 嗎啉
Figure 02_image159
此化合物根據實例14中所述之程序，使用4-(2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)嗎啉替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H29 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 445.1；實驗值：445.1。實例 29. 3-(1- 環丙基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image161
此化合物根據實例14中所述之程序，使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C22 H22 N5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 372.1；實驗值：372.1。實例 30. 3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 丙腈
Figure 02_image163
此化合物根據實例14中所述之程序，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)丙腈替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C22 H21 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 385.1；實驗值：385.1。實例 31. 2-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image165
此化合物根據實例14中所述之程序，使用2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙-1-醇替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C21 H22 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 376.1；實驗值：376.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.38 – 8.30 (s, 1H), 8.11 – 8.04 (s, 1H), 7.50 – 7.42 (s, 1H), 7.33 – 7.26 (m, 2H), 7.25 – 7.17 (m, 1H), 4.29 – 4.17 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.92 – 3.83 (s, 3H), 3.79 – 3.73 (t,J = 5.5 Hz, 2H), 3.00 – 2.91 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.84 – 2.78 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.07 – 1.92 (p,J = 7.5 Hz, 2H) ppm。實例 32. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-( 吡啶 -4- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image167
此化合物根據實例14中所述之程序，使用4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)吡啶替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H21 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 409.1；實驗值：409.1。實例 33. ( 反 )-4-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己 -1- 醇
Figure 02_image169
此化合物根據實例14中所述之程序，使用((反)-4-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)環己基)-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑替代(1-(1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H28 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 430.1；實驗值：430.1。實例 34. 5-(2, 3- 二甲基苯基 )-N - 甲基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -6- 胺
Figure 02_image171
步驟 1. 6- 溴 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image173
向6-溴-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(8.0 g, 40.4 mmol)於60 ml DMF中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(7.69 g，44.4 mmol)，且該反應混合物在r.t下攪拌持續2 h。該混合物傾至水(300 ml)中且再攪拌持續10 min。所得固體藉由過濾加以收集且用水洗滌。其經空氣乾燥且無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C6 H4 BrIN3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 323.9；實驗值323.9。步驟 2. 6- 溴 -3- 碘 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image175
在0℃下向NaH (1.63 g，40.8 mmol)於DMF (100 ml)中之懸浮液中逐滴添加6-溴-3-碘-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(12.0 g，37.0 mmol)於20 ml DMF中之溶液。在添加完成之後，該反應混合物溫至r.t且在彼溫度下攪拌持續30 min。該混合物接著冷卻回0℃且用(氯甲烷三基)三苯(11.4 g，40.8 mmol)於20 ml DMF中之溶液處理。該反應混合物在r.t下攪拌持續2 h。接著添加水且用DCM萃取產物。有機相在真空中濃縮。所得固體藉由過濾加以收集且經空氣乾燥。關於C25 H18 BrIN3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 566.0；實驗值566.0。步驟 3. 6- 溴 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image177
6-溴-3-碘-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(5.0 g，8.83 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑(1.837 g，8.83 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.7 g，0.883 mmol)及磷酸鉀(2.81 g，13.25 mmol)置於圓底燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。接著添加1,4-二噁烷(100 ml)及水(10 ml)且該反應在70℃下攪拌持續1 h。接著添加水且產物用EtOAc萃取。該溶液用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C29 H23 BrN5 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 520.2；實驗值：520.2。步驟 4. N- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -6- 胺
Figure 02_image179
含有6-溴-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(0.460 g，0.884 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二-異丙氧基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II) (0.069 g，0.088 mmol)及碳酸銫(0.576 g，1.768 mmol)之微波小瓶經密封且抽真空且用氮氣回填三次。添加1,4-二噁烷(12 ml)及甲胺溶液(1.105 ml，2.210 mmol)。該反應混合物加熱至100℃持續2 h。接著添加水且產物用EtOAc萃取。經組合之有機相用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C30 H27 N6 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 471.2；實驗值471.2。步驟 5. 5- 溴 -N- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -6- 胺
Figure 02_image181
向N -甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺(300 mg，0.638 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液中添加NBS (125 mg，0.701 mmol)。該反應混合物在r.t下攪拌持續2 h且接著用水處理。用DCM萃取產物。有機相用水及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C30 H26 BrN6 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 549.2；實驗值549.2。步驟 6. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -6- 胺
Figure 02_image183
5-溴-N -甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺(100 mg，0.182 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(0.030 g，0.200 mmol)、Cs2 CO3 (0.089 g，0.273 mmol)、Xphos PdG2 (3.46 mg，9.10 µmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用氮氣回填三次。添加1,4-二噁烷(5 ml)及水(1.25 ml)且該反應混合物在70℃下攪拌持續1 h。該反應混合物用水淬滅且用乙酸乙酯萃取產物。有機相用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C38 H35 N6 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 575.2；實驗值：575.2。步驟 7. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-N- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -6- 胺
5-(2,3-二甲基苯基)-N -甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺(0.060 g，0.100 mmol)溶解於2 ml二氯甲烷中且添加2 ml TFA。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h。在真空中移除大部分溶劑且殘餘物用水處理。產物用乙酸乙酯萃取，且用飽和NaHCO3 溶液中和至pH~7。分離有機相，用水及鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C19 H21 N6 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 333.2；實驗值：333.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.25 – 8.19 (s, 1H), 7.98 – 7.94 (s, 1H), 7.31 – 7.26 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.25 – 7.20 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 – 7.05 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 6.80 – 6.73 (s, 1H), 3.91 – 3.86 (s, 3H), 2.75 – 2.68 (s, 3H), 2.36 – 2.31 (s, 3H), 1.99 – 1.88 (s, 3H) ppm。實例 35. 6-( 二氟甲基 )-5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image185
步驟 1. 6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 胺
Figure 02_image187
NBS (6.51 g，36.6 mmol)添加至5-氯-2-甲基吡啶-3-胺(4.97 g，34.9 mmol)於DMF (349 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物且在空氣中乾燥隔夜。粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C6 H7 N2 BrCl(M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 221.0；實驗值221.0。步驟 2. N-(6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image189
向6-溴-5-氯-2-甲基吡啶-3-胺(7.0 g，31.6 mmol)於乙酸(79 mL)中之溶液中添加乙酸酐(3.73 ml，39.5 mmol)。該反應在50℃下攪拌持續1 h，接著添加水且藉由過濾收集沉澱之產物。其無需進一步純化即用於下一步驟。關於C8 H9 N2 BrClO(M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 263.0；實驗值263.0。步驟 3. 1-(5- 溴 -6- 氯 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image191
向N-(6-溴-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(7.2 g，27.3 mmol)於甲苯(137 ml)中之懸浮液中添加乙酸酐(7.73 ml，82 mmol)、乙酸鉀(3.22 g，32.8 mmol)及亞硝酸異戊酯(5.87 ml，43.7 mmol)。該反應混合物在100℃下加熱持續2 h，接著用EtOAc稀釋。該混合物用飽和NaHCO3 及鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥。在真空下移除溶劑以提供作為粗產物之棕色固體，其無需純化直接地用於下一步驟中。關於C8 H6 N3 BrClO(M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 274.0；實驗值274.0。步驟 4. 5- 溴 -6- 氯 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image193
向1-(5-溴-6-氯-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-基)乙-1-酮(7 g，25.5 mmol)於THF (31.9 ml)及甲醇(31.9 ml)中之溶液中添加1M氫氧化鈉溶液(38.3 ml，38.3 mmol)。該混合物在50℃下攪拌持續1 h。完成之後，大部分溶劑蒸發，接著添加1N HCl (40 mL)，隨後添加200 mL水。在該反應之攪拌期間，緩慢地形成棕色固體。粗產物藉由過濾加以收集且無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C6 H4 N3 BrCl(M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 232.0；實驗值232.0。步驟 5. 5- 溴 -6- 氯 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image195
向5-溴-6-氯-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(4.0 g, 17.2 mmol)於30 ml DMF中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(4.3 g，19.0 mmol)，且該反應混合物在r.t下攪拌持續2 h。該混合物傾至水(200 mL)中且再攪拌持續10 min。過濾所得固體且空氣乾燥。所得材料無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C6 H3 BrClIN3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 358.0；實驗值358.0。步驟 6. 5- 溴 -6- 氯 -3- 碘 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image197
在0℃下向5-溴-6-氯-3-碘-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(5.0 g，14.0 mmol)於DMF (40 ml)中之懸浮液中添加60% NaH (0.72 g，18.0 mmol)。在添加完成之後，該反應溫至r.t且在r.t.下攪拌持續30 min。當添加(2-(氯甲氧基)乙基)三甲基矽烷(3.0 g，18.0 mmol)於10 mL DMF中之溶液時，該混合物冷卻回0℃。該反應在r.t下攪拌持續2 h。水添加至該反應混合物中且用DCM萃取產物。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C12 H17 BrClIN3 OSi(M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 488.2；實驗值：488.2。步驟 7. 5- 溴 -6- 氯 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image199
5-溴-6-氯-3-碘-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(1.50 g，3.07 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑(0.652 g，3.13 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.251 g，0.307 mmol)及磷酸鉀(912 mg，4.30 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。添加1,4-二噁烷(10 ml)及水(2.0 ml)且該反應在65℃下攪拌持續1 h。接著添加水且產物用EtOAc萃取。該溶液用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C16 H22 BrClN5 OSi (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 442.2；實驗值：442.2。步驟 8. 6- 氯 -5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image201
5-溴-6-氯-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(700 mg，1.58 mmol)、2-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(463 mg，1.9 mmol)、t BuXPhos Pd G3 (175 mg，0.22 mmol)及磷酸鉀(0.356 ml，4.30 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。添加1,4-二噁烷(10 ml)及水(2.0 ml)且該反應在80℃下攪拌持續1 h。接著添加水且產物用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C25 H31 ClN5 OSi (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 480.2；實驗值：480.2。步驟 9. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-6- 乙烯基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image203
6-氯-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(200 mg，0.42 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-乙烯基-1,3,2-二氧硼戊環(83 mg，0.542 mmol)、Cs2 CO3 (271 mg，0.833 mmol)及Xphos Pd G2 (31.7 mg，0.083 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。添加1,4-二噁烷(5 ml)及水(1 ml)且該反應在75℃下攪拌持續1 h。接著添加水且產物用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C27 H34 N5 OSi (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 472.2；實驗值：472.2。步驟 10. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -6- 甲醛
Figure 02_image205
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-6-乙烯基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.250 g，0.530 mmol)及高碘酸鈉(0.57 g，2.65 mmol)於四氫呋喃(5 ml)及水(1.5 ml)中之混合物中添加含4%四氧化鋨(VIII)之水(0.337 g，0.053 mmol)。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1小時。其用飽和硫代硫酸鈉溶液淬滅。產物用DCM萃取(3次)。經組合之萃取物用水、鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。粗材料無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H32 N5 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 474.2；實驗值：474.2。步驟 11. 6-( 二氟甲基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-甲醛(20 mg，0.042 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加二乙基胺基三氟化硫(11.22 µl，0.084 mmol)。在r.t.下攪拌隔夜之後，添加NaHCO3 溶液且產物用DCM萃取，有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。
所得殘餘物再溶解於含50% TFA之CH2 Cl2 中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，蒸發溶劑且添加氨水。在r.t.下再攪拌持續30 min之後，該反應用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 H18 F2 N5 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 366.2；實驗值：366.2。實例 36. (5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
Figure 02_image207
在0℃下向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-甲醛(實例35，步驟10) (20 mg，0.042 mmol)於THF (2.0 ml)及MeOH (1.0 ml)中之溶液中添加硼氫化鈉(8 mg，0.21 mmol)。在r.t下攪拌持續1 h之後，添加NaHCO3 溶液且用EtOAc萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。所得殘餘物溶解於含50% TFA之CH2 Cl2 中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，蒸發溶劑且添加氨水。在r.t.下再攪拌持續30 min之後，該反應用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 H20 N5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 346.2；實驗值：346.2。實例 37. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-N - 甲基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -6- 胺
Figure 02_image209
此化合物根據實例34中所述之程序，使用2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環替代(2,3-二甲基苯基)硼酸來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 H21 N6 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 345.2；實驗值345.2。實例 38. (5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -6- 基 ) 甲醇
Figure 02_image211
此化合物根據實例35及36中所述之程序，使用(2,3-二甲基苯基)硼酸替代2-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C19 H20 N5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 334.2；實驗值334.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.34 – 8.26 (s, 1H), 8.08 – 8.05 (s, 1H), 8.05 – 8.01 (s, 1H), 7.29 – 7.23 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.23 – 7.16 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.08 – 7.00 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 4.36 – 4.17 (m, 2H), 3.95 – 3.87 (s, 3H), 2.38 – 2.28 (s, 3H), 1.92 – 1.81 (s, 3H) ppm。實例 39. 4-(6- 氯 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 酚
Figure 02_image213
步驟 1. 6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 胺
Figure 02_image215
NBS (10.4 g，58.4 mmol)添加至5-氯-2-甲基吡啶-3-胺(7.9 g，55.6 mmol)於DMF (100 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續10 min之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物。所得產物用水洗滌且經空氣乾燥。其無需進一步純化即用於下一步驟。關於C6 H7 BrClN2 (M+H)，LC-MS計算值：m/z = 221.0及223.0；實驗值221.0及223.0。步驟 2. N-(6- 溴 -5- 氯 -2- 甲基吡啶 -3- 基 ) 乙醯胺
Figure 02_image217
乙酸酐(6.3 ml，66.3 mmol)添加至6-溴-5-氯-2-甲基吡啶-3-胺(11.75 g，53.1 mmol)於乙酸(130 ml)中之溶液中。在50℃下攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物。所得產物用水洗滌且經空氣乾燥。其無需進一步純化即用於下一步驟。關於C8 H9 BrClN2 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 263.0及265.0；實驗值263.0及265.0。步驟 3. 1-(5- 溴 -6- 氯 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image219
向N -(6-溴-5-氯-2-甲基吡啶-3-基)乙醯胺(12.7 g，48.2 mmol)於甲苯(120 ml)中之懸浮液中添加乙酸酐(13.6 ml，145 mmol)、乙酸鉀(5.7 g，57.8 mmol)及亞硝酸異戊酯(10.4 ml，77 mmol)。在110℃下加熱持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.且添加EtOAc。接著，有機相用NaHCO3 溶液洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中移除溶劑。所得粗產物藉由Biotage Isolera純化以生成所需化合物。步驟 4. 5- 溴 -6- 氯 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image221
碳酸鉀(7.40 g，53.6 mmol)添加至1-(5-溴-6-氯-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-基)乙-1-酮(13.37 g，48.7 mmol)於甲醇(100 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物。所得產物用水洗滌且經空氣乾燥。其無需進一步純化即用於下一步驟。關於C6 H4 BrClN3 (M+H)，LC-MS計算值：m/z = 232.0及234.0；實驗值232.0及234.0。步驟 5. 5- 溴 -6- 氯 -3- 碘 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image223
NIS (4.95 g，22 mmol)添加至5-溴-6-氯-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(5 g，21.55 mmol)於DMF (50 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加三乙胺(6.26 ml，44.9 mmol)及Boc-酐(8.17 g，37.4 mmol)。在r.t.下再攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之固體且空氣乾燥。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C11 H11 BrClIN3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 457.9及459.9；實驗值457.9及459.9。步驟 6. 5- 溴 -6- 氯 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image225
5-溴-6-氯-3-碘-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(5.36 g，11.69 mmol)、1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑(2.48 g，11.92 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.96 g，1.17 mmol)及磷酸鉀(3.47 g，16.37 mmol)置於燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。接著添加1,4-二噁烷(100 ml)及水(10 ml)且該反應在80℃下攪拌持續1 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C15 H16 BrClN5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 412.0及414.0；實驗值412.0及414.0。步驟 7. 4-(6- 氯 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 酚
Figure 02_image227
5-溴-6-氯-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(265 mg，0.642 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-酚(175 mg，0.674 mmol)、氯[(三-第三丁基膦)-2-(2-胺基聯苯基)]鈀(II) (33.0 mg，0.064 mmol)及磷酸鉀(204 mg，0.963 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(4 ml)及水(400 µl)之後，該反應混合物在80℃下攪拌持續1 h。該混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液且所得殘餘物藉由Biotage Isolera純化。
所得經純化材料溶解於1,4-二噁烷(6 ml)及水(6 ml)中。在添加碳酸銫(313 mg，0.96 mmol)及嗎啉(1 ml)之後，該反應混合物在100℃下加熱持續2 h。該混合物冷卻至室溫，用DCM稀釋，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，且在真空中移除溶劑。
產物之兩種對映異構體用對掌性SFC-PR-2 (Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5um 21.2×250 mm，用30% IPA/CO2 溶離，流動速率60 mL/min，tR, 峰 1 = 8.2 min，tR, 峰 2 = 9.9 min)分離。在真空中蒸發溶劑之後，峰2藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C19 H17 ClN5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 366.1；實驗值366.1。實例 40. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image229
向小瓶中添加6-氯-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.046 mmol，以與實例35步驟1-8相似之方式製備)、2,4,6-三甲基-1,3,5,2,4,6-三氧雜三硼烷(11 mg，0.09 mmol)、Cs2 CO3 (30 mg，0.091 mmol)、XPhos PdG2 (4 mg，0.009 mmol)。該小瓶經密封，接著抽真空且用N2 回填三次。在添加甲苯(1.0 ml)及水(0.2 ml)之後，該反應混合物在75℃下加熱持續1 h。接著添加水且產物用EtOAc萃取。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且濃縮。所得殘餘物溶解於含50% TFA之CH2 Cl2 中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，該反應用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C19 H20 N5 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 318.2；實驗值：318.2。實例 41. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image231
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(實例66，25 mg，0.052 mmol)、1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(47.4 mg，0.156 mmol)、Xphos Pd G2 (4.10 mg，5.22 µmol)、磷酸鉀(44.3 mg，0.209 mmol)於水(0.100 ml)及二噁烷(1 ml)中之溶液加熱至80℃持續20 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H29 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 429.2；實驗值429.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 – 7.05 (m, 2H), 4.46 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 – 3.46 (m, 2H), 3.25 – 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm。5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶之替代合成： 步驟 1. 6- 溴 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image036
NaH (60%於礦物油中，2.46 g，61.6 mmol)在0℃下緩慢地添加至6-溴-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10.16 g，51.3 mmol)於DMF (70 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續20 min之後，緩慢地添加(氯甲烷三基)三苯(15.73 g，56.4 mmol)且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。接著添加水且沉澱之產物藉由過濾加以收集，用水洗滌且空氣乾燥。其無需進一步純化即用於下一步驟。關於C25 H19 BrN3 (M+H)+ 之LC-MS計算值：m/z = 440.1及442.1；實驗值440.0及442.0。步驟 2. 6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image038
6-溴-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(25.0 g，56.8 mmol)、碳酸銫(25.9 g，79 mmol)、甲醇(6.89 ml，170 mmol)及t BuXPhosPd G3 (1.52 g，1.7 mmol)於甲苯(150 ml)中之混合物在80℃下加熱持續1 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C26 H22 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 392.2；實驗值：392.1。步驟 3. 6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 4- 氧化物
Figure 02_image040
m -CPBA (14.5 g，64.6 mmol)在0℃下緩慢地添加至6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(16.8 g，43.0 mmol)於DCM (150 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌隔夜之後，該反應用Na2 S2 O3 溶液及1M NaOH溶液處理。在r.t.下攪拌持續30 min之後，分離有機相且用1M NaOH溶液洗滌3次且用鹽水溶液洗滌2次。接著，有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H22 N3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 408.2；實驗值408.2。步驟 4. 5- 氯 -6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image042
草醯氯(5.36 ml，61.3 mmol)於DCM中之溶液在0℃下緩慢地添加至6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶4-氧化物(16.65 g，40.9 mmol)及DIPEA (14.27 ml，82 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液中。在0℃下攪拌持續1 h之後，該反應用DCM稀釋且小心地用水處理。分離有機相，用水洗滌3次，用飽和NaHCO3 溶液洗滌2次，用鹽水洗滌2次且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑之後，所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H21 ClN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 426.1；實驗值426.2。步驟 5. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image237
5-氯-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(11.29 g，26.5 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(11.93 g，80 mmol)、XphosPd G2 (4.17 g，5.30 mmol)及磷酸鉀(22.51 g，106 mmol)於二噁烷(100 ml)及水(10 ml)中之混合物加熱至85℃持續2 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾。所獲得之粗物質直接地用於下一步驟中。關於C34 H30 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 496.2；實驗值496.4。步驟 6. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image239
向5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(13 g，26.2 mmol)於100 mL CH2 Cl2 中之溶液中添加TFA (40 ml)及水(2 ml)且所得溶液在r.t下攪拌。1.5 h之後，添加250 mL MeCN:H2 O (1:1)溶液。該混合物再攪拌持續10 min且在真空中移除有機溶劑。濾出沉澱之固體且濾液用200 mL EtOAc/己烷(1:1)洗滌3次。分離水相且濃縮。所獲得之粗物質接著溶解於100 mL CH2 Cl2 及100 mL H2 O中。該混合物用NH4 OH水溶液中和。分離有機相且用水洗滌2次。所獲得之有機相接著經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮以獲得所需產物。關於C15 H16 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 254.1；實驗值254.2。步驟 7. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image241
N -碘丁二醯亞胺(20.38 g，91 mmol)添加至5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(15.3 g，60.4 mmol)於DMF (100 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續4 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加N ,N -二異丙基乙胺(31.6 ml，181 mmol)及二碳酸二第三丁酯(39.5 g，181 mmol)。所得反應混合物接著在r.t.下攪拌持續1.5 h。該反應混合物接著用水處理，用EtOAc萃取，用鹽水洗滌。經組合之有機相用水洗滌3次且濃縮。粗物質溶解於MeOH (約150 mL)中且藉由過濾收集沉澱之固體且乾燥以獲得所需產物。關於C20 H23 IN3 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 480.1；實驗值480.2。步驟 8. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(25 mg，0.052 mmol)、1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(47.4 mg，0.156 mmol)、XphosPd G2 (4.10 mg，5.22 µmol)、磷酸鉀(44.3 mg，0.209 mmol)於水(0.1 ml)及二噁烷(1 ml)中之溶液加熱至80℃持續20 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取產物。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。標題化合物作為TFA鹽經分離。關於C25 H29 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 429.2；實驗值429.0。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 10.02 (s, 1H), 9.21 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.50 (dd,J = 9.0, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.23 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.17 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.13 – 7.05 (m, 2H), 4.46 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.57 – 3.46 (m, 2H), 3.25 – 3.02 (m, 4H), 2.85 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm。實例 42. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image243
此化合物根據實例41中所述之程序，使用1-乙基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪替代1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H31 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 443.3；實驗值443.4。實例 43. 1-(4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image245
此化合物根據實例41中所述之程序，使用1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮替代1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H29 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 457.2；實驗值457.1。實例 44. 4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image247
此化合物根據實例41中所述之程序，使用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉替代1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H26 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 416.2；實驗值416.1。實例 45. 4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基哌嗪 -2- 酮
Figure 02_image249
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image251
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.313 mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(132 mg，0.939 mmol)、Xphos Pd G2 (24.62 mg，0.031 mmol)及磷酸鉀(266 mg，1.25 mmol)於二噁烷(5 ml)及水(0.500 ml)中之溶液加熱至80℃持續12 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (2 mL)中且添加TFA (2 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C20 H18 FN4 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 349.1；實驗值349.1。步驟 2. 4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 甲基哌嗪 -2- 酮
5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.057 mmol)、1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽(25.9 mg，0.172 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(100 µl，0.574 mmol)於DMSO (0.5 ml)中之溶液加熱至120℃持續20 h。該混合物冷卻至r.t.且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H27 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 443.2；實驗值443.2。實例 46. 1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 醇
Figure 02_image253
此化合物根據實例45中所述之程序，使用哌啶-4-醇替代1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H28 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 430.2；實驗值430.2。實例 47. (R )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6-(3,4- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image255
此化合物根據實例45中所述之程序，使用(R )-1,2-二甲基哌嗪二鹽酸鹽替代1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H31 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 443.3；實驗值443.4。實例 48. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6-( 甲氧基 -d3 )-3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image257
步驟 1. 6-( 甲氧基 -d3)-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image259
6-溴-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(實例1，步驟1；10.0 g，22.7 mmol)、碳酸銫(11.10 g，34.1 mmol)、甲醇-d 4 (6.89 ml)及t BuXPhos Pd G3 (0.18 g，0.22 mmol)於甲苯(70 ml)中之混合物在80℃下加熱持續1 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C26 H19 D3 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 395.2；實驗值：395.2。步驟 2. 6-( 甲氧基 -d3)-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 4- 氧化物
Figure 02_image261
3-氯過氧苯甲酸(9.33 g，40.6 mmol)在0℃下緩慢地添加至6-(甲氧基-d3 )-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(8 g，20.28 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液中。在r.t.下攪拌隔夜之後，該反應用Na2 S2 O3 溶液及1M NaOH溶液處理。在r.t.下攪拌持續30 min之後，分離有機相且用1M NaOH溶液洗滌3次且用鹽水溶液洗滌2次。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H19 D3 N3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 411.2；實驗值411.2。步驟 3. 5- 氯 -6-( 甲氧基 -d3)-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image263
草醯氯(2.65 ml，30.3 mmol)於DCM中之溶液在0℃下緩慢地添加至6-(甲氧基-d3 )-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶4-氧化物(8.3 g，20.22 mmol)及DIEA (10.59 mL，60.7 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液中。在0℃下攪拌持續1 h之後，該反應用DCM稀釋且小心地用水處理。分離有機相，用水洗滌3次，用飽和NaHCO3 溶液洗滌2次，用鹽水洗滌2次且經硫酸鈉乾燥。在真空中移除溶劑之後，所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C26 H18 D3 ClN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 429.1；實驗值429.2。步驟 4. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6-( 甲氧基 -d3)-1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image265
5-氯-6-(甲氧基-d3 )-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(1.1 g，2.56 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(0.577 g，3.85 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(0.205 g，0.256 mmol)及K3 PO4 (1.1 g，5.13 mmol)置於燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(10 mL)及水(1 mL)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C34 H27 D3 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 499.3；實驗值：499.2。步驟 5. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6-( 甲氧基 -d3)-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image267
TFA (10 mL)及水(1 mL)添加至5-(2,3-二甲基苯基)-6-(甲氧基-d3 )-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(1.0 g，2.0 mmol)於DCM (10 mL)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，添加CH3 CN及水且在真空中蒸發DCM。濾出沉澱之固體。該反應混合物進一步用水稀釋且用EtOAc/己烷1:1混合物洗滌3次。分離水相且在真空中移除所有溶劑。殘餘物溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。有機相進一步用NaHCO3 溶液、鹽水洗滌2次，接著經硫酸鈉乾燥。在真空中蒸發溶劑。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C15 H13 D3 N3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 257.1；實驗值257.1。步驟 6. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -6-( 甲氧基 -d3)-1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image269
碘吡咯啶-2,5-二酮(614 mg，2.73 mmol)添加至5-(2,3-二甲基苯基)-6-(甲氧基-d3 )-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(700 mg，2.73 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中。在80℃下攪拌持續1 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加Cs2 CO3 (1.7 g，5.46 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(535 µl，4.10 mmol)。在80℃下再攪拌持續1 h之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C23 H20 D3 IN3 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 503.1；實驗值：503.1。步驟 7. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6-( 甲氧基 -d3)-3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-(甲氧基-d3 )-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(25 mg，0.050 mmol)、1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(47.4 mg，0.156 mmol)、Xphos Pd G2 (4.10 mg，5.22 µmol)、磷酸鉀(44.3 mg，0.209 mmol)於水(0.100 mL)及1,4-二噁烷(1 mL)中之溶液加熱至80℃持續2 h。該反應混合物接著冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於三氟甲磺酸(0.5 mL)中。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h，用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H26 D3 N6 O (M+H)+，LCMS計算值：m/z = 432.2；實驗值432.3。實例 49. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(6-((1S ,4S )-5- 甲基 -2,5- 二氮雜雙環 [2.2.1] 庚 -2- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image271
此化合物根據實例45中所述之程序，使用(1S ,4S )-2-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷二氫溴酸鹽替代1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H29 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 441.2；實驗值441.3。實例 50. 1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N ,N - 二甲基哌啶 -4- 甲醯胺
Figure 02_image273
此化合物根據實例45中所述之程序，使用N ,N -二甲基哌啶-4-甲醯胺替代1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H33 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 485.3；實驗值485.3。實例 51. 1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 甲酸
Figure 02_image275
步驟 1. 1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image277
此化合物根據實例45中所述之程序，使用4-甲基哌啶-4-甲酸第三丁酯鹽酸鹽替代1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽來製備。關於C31 H38 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 528.3；實驗值528.5。步驟 2. 1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 甲基哌啶 -4- 甲酸
此化合物藉由用含TFA之DCM處理1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸第三丁酯，隨後藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H30 N5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 472.2；實驗值472.4。實例 52. 3-(4-(5-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-N ,N - 二甲基氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image279
步驟 1. 5-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image281
5-氯-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例14，步驟4；0.50 g，1.174 mmol)、(2-氟-3-甲基苯基)硼酸(0.217 g，1.41 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(0.094 g，0.117 mmol)及磷酸鉀(0.498 g，2.348 mmol)置於燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(5 ml)及水(500 µl)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。經組合之有機相用飽和NaCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C33 H27 FN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 500.2；實驗值500.2。步驟 2. 5-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image283
TFA (1.2 ml，16 mmol)及水(0.03 ml，1.6 mmol)添加至5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(400 mg，0.80 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，添加CH3 CN及水且在真空中蒸發DCM。濾出沉澱之固體。該反應混合物進一步用水稀釋且用EtOAc/己烷1:1混合物洗滌3次。分離水相且在真空中移除所有溶劑。殘餘物溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。有機相進一步用NaHCO3 溶液、鹽水洗滌2次，接著乾燥且在真空中蒸發溶劑。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C14 H13 FN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 258.1；實驗值258.2。步驟 3. 5-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image285
向5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(200 mg，0.777 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(192 mg，0.855 mmol)。該反應溫至80℃且在彼溫度下攪拌持續1 h。此後，該反應混合物冷卻至r.t，且添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(146 mg，0.933 mmol)及Cs2 CO3 (380 mg，1.166 mmol)。該反應混合物在90℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。經組合之有機相用飽和NaCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C22 H20 IFN3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 504.1；實驗值504.0。步驟 4. 3-(4-(5-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image287
向5-(2-氟-3-甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(320 mg，0.636 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(266 mg，0.763 mmol)、磷酸鉀(270 mg，1.272 mmol)及[二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(51.9 mg，0.064 mmol。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至r.t.，用EtOAc稀釋，依序用水、飽和NaCl洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C33 H36 FN6 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 599.3；實驗值599.3。步驟 5. 3-(4-(5-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-N,N- 二甲基氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺
向3-(4-(5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.033 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加0.5 ml TFA。該反應攪拌持續1 h，接著濃縮至乾。粗材料溶解於DCM (1 ml)中，接著向其中添加TEA (9.31 µl，0.067 mmol)及二甲基胺基甲醯氯(3.95 mg，0.037 mmol)。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h，隨後添加0.5 ml三氟甲磺酸。在r.t.下再攪拌持續2 h之後，該反應用水及MeOH稀釋，接著藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C23 H25 FN7 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 450.2；實驗值450.2。實例 53.N -(( 順 )-4-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 環己基 ) 乙醯胺
Figure 02_image289
步驟 1. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1- 三苯甲基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image291
5-氯-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例14，步驟4；0.50 g，1.174 mmol)、2-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(0.344 g，1.409 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(0.094 g，0.117 mmol)及磷酸鉀(0.498 g，2.348 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(5 ml)及水(500 µl)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。經組合之有機相用飽和NaCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C35 H30 N3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 508.2；實驗值508.2。步驟 2. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image293
TFA (1.23 ml，16 mmol)及水(0.028 ml，1.6 mmol)添加至5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(400 mg，0.80 mmol)於DCM (2 mL)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續30 min之後，添加CH3 CN及水且在真空中蒸發DCM。濾出沉澱之固體。該反應混合物進一步用水稀釋且用EtOAc/己烷1:1混合物洗滌3次。分離水相且在真空中移除所有溶劑。殘餘物溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。有機相進一步用NaHCO3 溶液、鹽水洗滌2次，接著乾燥且在真空中蒸發溶劑。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C16 H16 N3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 266.1；實驗值266.1。步驟 3. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image295
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(190 mg，0.74 mmol)於DMF(2 mL)中之溶液中添加1-碘吡咯啶-2,5-二酮(180 mg，0.81 mmol)。該反應溫至80℃且在彼溫度下攪拌持續1 h。此後，該反應混合物冷卻至r.t且添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(131 mg，0.90 mmol)及Cs2 CO3 (380 mg，1.166 mmol)。該反應混合物在90℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。經組合之有機相用飽和NaCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C24 H23 IN3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 512.1；實驗值512.0。步驟 4. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image297
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(300 mg，0.587 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-甲酸第三丁酯(207 mg，0.704 mmol)、磷酸鉀(249 mg，1.173 mmol)及[二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(47.9 mg，0.059 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至r.t.，且添加2 mL TFA。該反應再攪拌持續30 min，接著用EtOAc稀釋。有機溶液依序用水、飽和NaCl洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C27 H26 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 452.2；實驗值452.2。步驟 5. N-(( 順 )-4-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 環己基 ) 乙醯胺
在小瓶中，N -((反)-4-羥基環己基)乙醯胺(13.93 mg，0.089 mmol)及TEA (12.4 µl，0.089 mmol)溶解於DCM (1 ml)中。甲烷磺醯氯(6.90 µl，0.089 mmol)在0℃下經5 min逐滴添加至該反應混合物中。在r.t下攪拌持續30 min之後，飽和NaHCO3 溶液添加至該反應混合物中，隨後用二氯甲烷萃取。經組合之有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.044 mmol)及Cs2 CO3 (28.9 mg，0.089 mmol)之乙腈(1 ml)溶液添加至所得材料中。該反應混合物加熱至100℃。5 h之後，三氟甲磺酸(0.5 ml)在r.t下添加至該反應混合物中。10 min之後，該反應混合物用MeOH稀釋，接著藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H31 N6 O2 (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 471.2；實驗值471.2。實例 54. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-3-(6-(2,4- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image299
步驟 1. 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image301
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例53，步驟3；500 mg，0.98 mmol)於1,4-二噁烷(4 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加(6-氯吡啶-3-基)硼酸(185 mg，1.173 mmol)、磷酸鉀(415 mg，1.956 mmol)及[二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(80 mg，0.098 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續8 h。此後，其冷卻至r.t.，接著用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C29 H26 ClN4 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 497.2；實驗值497.2。步驟 2. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3-(6-(2,4- 二甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.040 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)中之溶液中添加1,3-二甲基哌嗪(4.6 mg，0.04 mmol)、第三丁醇鈉(7.7 mg，0.080 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2’,6’-二異丙氧基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(II) (3.29 mg，4.02 µmol)。該反應用N2 脫氣且在100℃下攪拌。1 h之後，三氟甲磺酸(0.5 mL)在r.t下添加至該反應混合物中。10 min之後，該反應混合物用MeOH稀釋，接著藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H31 N6 O (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 455.3；實驗值455.3。實例 55. 2-(3-(3-(6-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基苯基 ) 乙腈
Figure 02_image303
步驟 1. 5-(3-( 氰基甲基 )-2- 甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image305
此化合物根據實例14中所述之程序，使用2-(2-甲基-3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)乙腈(中間物1)替代2-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環作為起始材料來製備。關於C21 H22 IN4 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 505.1；實驗值505.0。步驟 2. 2-(3-(3-(6-(4- 乙醯基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基苯基 ) 乙腈
向5-(3-(氰基甲基)-2-甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.040 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮(16 mg，0.048 mmol)、磷酸鉀(16 mg，0.079 mmol)及[二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(3 mg，4 µmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至r.t.，且添加1 mL TFA。該反應再攪拌持續30 min，接著用MeOH稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H28 N7 O2 (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 482.2；實驗值482.3。實例 56. 2-(3-(6- 甲氧基 -3-(6-N- 嗎啉基吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基苯基 ) 乙腈
Figure 02_image307
此化合物根據實例55中所述之程序，使用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉替代1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H25 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 441.2；實驗值441.2。實例 57. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(6-( 吡咯啶 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image309
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例53，步驟3；20 mg，0.04 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加2-(吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(13 mg，0.047 mmol)、磷酸鉀(17 mg，0.078 mmol)及[二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(3 mg，4 µmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌。2 h之後，三氟甲磺酸(0.5 mL)在r.t下添加至該反應混合物中。10 min之後，該反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H26 N5 O (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 412.2；實驗值412.2。實例 58. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 嗎啉
Figure 02_image311
此化合物根據實例57中所述之程序，使用4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)嗎啉替代2-(吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H26 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 428.2；實驗值428.2。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.20 (s, 1H), 9.18 (d, J = 2.2 Hz, 1H), 8.55 (dd, J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.33 – 7.20 (m, 3H), 7.14 (s, 1H), 4.49 (bs, 3H), 3.85 (s, 3H), 3.75 (t, J = 4.9 Hz, 4H), 2.93 (t, J = 7.4 Hz, 2H), 2.79 (t, J = 7.3 Hz, 2H), 2.48 (s, 1H), 1.98 (m, 2H) ppm。實例 59. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N - 乙基哌嗪 -1- 甲醯胺
Figure 02_image313
步驟 1. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(6-( 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image315
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例53，步驟3；200 mg，0.4 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲酸第三丁酯(183 mg，0.469 mmol)、磷酸鉀(166 mg，0.78 mmol)及[二氯[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]鈀(II)二氯甲烷加合物(32 mg，0.039 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續8 h。此後，其冷卻至r.t.，且添加2 ml TFA。該反應再攪拌持續30 min，接著用EtOAc稀釋。該溶液依序用水、飽和NaCl洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C33 H35 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 547.3；實驗值547.3。步驟 2. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 乙基哌嗪 -1- 甲醯胺
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.037 mmol)於DCM(1 ml)中之溶液中添加TEA (10 µl，0.073 mmol)及異氰酸根乙烷(3 mg，0.040 mmol)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h，接著濃縮至乾。三氟甲磺酸(0.5 ml)添加至粗材料中且該反應在r.t.下攪拌持續10 min。該反應接著用水及MeOH稀釋，接著藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H32 N7 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 498.2；實驗值498.3。實例 60. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 甲醯胺
Figure 02_image317
此化合物根據實例59中所述之程序，使用異氰酸根三甲基癸烷替代異氰酸根乙烷來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H28 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 470.2；實驗值470.2。實例 61. 1-(4-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image319
此化合物根據實例57中所述之程序，使用1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮替代2-(吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H30 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 468.2；實驗值468.2。實例 62. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-3-(4-(4- 異丙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image321
此化合物根據實例57中所述之程序，使用1-異丙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)哌嗪替代2-(吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H34 N5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 468.3；實驗值468.3。實例 63. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-3-(4-(4- 乙基哌嗪 -1- 基 ) 苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image323
此化合物根據實例57中所述之程序，使用1-乙基-4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)哌嗪替代2-(吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H32 N5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 454.3；實驗值454.3。實例 64. 1-(4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image325
此化合物根據實例57中所述之程序，使用1-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮替代2-(吡咯啶-1-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H29 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 469.2；實驗值469.2。實例 65. 8-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 氧雜 -3,8- 二氮雜螺 [4.5] 癸 -2- 酮
Figure 02_image327
此化合物根據實例45中所述之程序，使用1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮鹽酸鹽替代1-甲基哌嗪-2-酮鹽酸鹽來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 485.2；實驗值485.2。實例 66. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(1-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image329
步驟 1. 6- 溴 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image331
6-溴-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10 g，50.5 mmol)、1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(8.7 g，55.5 mmol)、碳酸鉀(7.68 g，55.5 mmol)置於圓底燒瓶中。在添加DMF (168 ml)之後，該反應混合物在80℃下攪拌持續4 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C14 H13 BrN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 318.2；實驗值318.2。步驟 2. 6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image333
向250 mL圓底燒瓶中添加Cs2 CO3 (4.67 g，14.3 mmol)、第三丁基XPhos Pd G3 (0.47 g，0.6 mmol)、MeOH (10 ml)、甲苯(50 ml)及6-溴-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(3.8 g，11.9 mmol)。該混合物抽真空且用N2 回填三次且加熱至100℃持續4 h。所得混合物經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C15 H16 N3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 270.1；實驗值270.1。步驟 3. 6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 4- 氧化物
Figure 02_image335
向水浴中冷卻之6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(13.3 g，49.3 mmol)於DCM (100 ml)中之溶液中添加3-氯過氧苯甲酸(16.6 g，74 mmol)。該反應在r.t.下攪拌持續2 h。該混合物用Na2 S2 O3 飽和溶液洗滌，隨後用NaHCO3 飽和溶液洗滌。經組合之有機相用飽和NaCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C15 H16 N3 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 286.2；實驗值286.2。步驟 4. 5- 氯 -6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image337
向6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶4-氧化物(12 g，42.1 mmol)於DCM (90 ml)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(10.9 g，84 mmol)。該混合物在冰浴中冷卻且添加草醯氯(8.01 g，63.1 mmol)。所得混合物在0℃下攪拌持續1 h，接著用飽和NaHCO3 溶液淬滅。產物用DCM萃取，經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C15 H15 ClN3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 304.1；實驗值304.1。步驟 5. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image339
5-氯-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(3.5 g，11.52 mmol)、(2,3-二甲基苯基)硼酸(2.07 g，13.83 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(0.90 g，1.15 mmol)及碳酸銫(7.51 g，23.05 mmol)置於圓底燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(32 ml)及水(6.4 ml)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C23 H24 N3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 374.2；實驗值374.2。步驟 6. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image341
5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(3.87 g，10.36 mmol)溶解於TFA (12 ml)中。該混合物加熱至100℃持續1 h，接著其冷卻至0℃且用4N NaOH水溶液中和。產物用DCM (50 ml × 3)萃取且經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。向殘餘物中添加NIS (2.56 g，11.4 mmol)及DMF (20 ml)。所得混合物加熱至80℃持續2 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C15 H15 IN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 380.2；實驗值380.2。步驟 7. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image343
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(1.9 g，5.01 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中添加二碳酸二第三丁酯(2.19 g，10.02 mmol)、三乙胺(1.27 g，12.53 mmol)及4-二甲基胺基吡啶(6 mg，0.05 mmol)。所得混合物在r.t.下攪拌持續2 h。此後，其用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C20 H23 IN3 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 480.2；實驗值480.2。步驟 8. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(1-( 吡啶 -2- 基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg，0.031 mmol)於1,4-二噁烷(0.5 mL)及水(0.05 mL)中之溶液中添加2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡啶(18 mg，0.063 mmol)、磷酸鉀(19.9 mg，0.094 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(2.5 mg，0.003 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續3 h。此後，其冷卻至r.t.，用EtOAc稀釋，依序用水、飽和NaCl洗滌且經Na2 SO4 乾燥。組合有機相，過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於含4N HCl之二噁烷(1 ml)中且所得混合物在r.t下攪拌。10 min之後，該反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H23 N6 O (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 411.2；實驗值411.2。實例 67. 3-(1- 環丙基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image345
此化合物根據實例66中所述之程序，使用1-環丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑替代2-((4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)甲基)吡啶作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C21 H22 N5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 360.2；實驗值360.2。實例 68. 6- 甲氧基 -5-(2- 甲基 -3-( 甲基 -d3 ) 苯基 )-3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image347
步驟 1. 1- 溴 -2- 甲基 -3-( 甲基 -d3) 苯
Figure 02_image349
在-20℃下向1-溴-3-碘-2-甲基苯(300 mg，1 mmol)於THF(3 mL)中之溶液中緩慢地添加THF中之2.0 M異丙基氯化鎂溶液(0.76 ml，1.5 mmol)。該反應混合物在0℃下攪拌持續1 h，接著添加碘甲烷-d3 。該混合物在r.t.下攪拌隔夜且接著用EtOAc稀釋。該混合物依序用水及飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。步驟 2. 4,4,5,5- 四甲基 -2-(2- 甲基 -3-( 甲基 -d3) 苯基 )-1,3,2- 二氧硼戊環
Figure 02_image351
向1-溴-2-甲基-3-(甲基-d3 )苯(112 mg，0.6 mmol)於1,4-二噁烷(4 ml)中之溶液中添加雙(頻那醇基)二硼(302 mg，1.19 mmol)、乙酸鉀(175 mg，1.79 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (49 mg，0.06 mmol)。該反應用N2 淨化且在90℃下攪拌持續12 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。其接著依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C14 H19 D3 BO2 (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 236.2；實驗值236.2。步驟 3. 6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-5-(2- 甲基 -3-( 甲基 -d3) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image353
5-氯-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(155 mg，0.51 mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(2-甲基-3-(甲基-d3 )苯基)-1,3,2-二氧硼戊環(100 mg，0.43 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(33 mg，0.043 mmol)及碳酸銫(277 mg，0.85 mmol)置於圓底燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(2.5 ml)及水(0.5 ml)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。該反應混合物冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C23 H21 D3 N3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 377.2；實驗值377.2。步驟 4. 3- 碘 -6- 甲氧基 -5-(2- 甲基 -3-( 甲基 -d3) 苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image355
6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-5-(2-甲基-3-(甲基-d3 )苯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.3 g，0.8 mmol)溶解於TFA (1 ml)中。該混合物加熱至100℃持續1 h且接著冷卻至0℃且用4N NaOH水溶液中和。產物用DCM (5 ml × 3)萃取且經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。 向殘餘物中添加NIS (0.18 g，0.8 mmol)及DMF (4 ml)。所得混合物加熱至80℃持續2 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C15 H12 D3 IN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 383.2；實驗值383.2。步驟 5. 3- 碘 -6- 甲氧基 -5-(2- 甲基 -3-( 甲基 -d3) 苯基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image357
向3-碘-6-甲氧基-5-(2-甲基-3-(甲基-d3 )苯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(306 mg，0.8 mmol)於DMF (4 ml)中之溶液中添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(0.2 g，1.2 mmol)及碳酸銫(0.52 g，1.6 mmol)。所得混合物在80℃下攪拌持續1 h。此後，該混合物用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C21 H26 D3 IN3 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 513.2；實驗值513.2。步驟 6. 6- 甲氧基 -5-(2- 甲基 -3-( 甲基 -d3) 苯基 )-3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
向3-碘-6-甲氧基-5-(2-甲基-3-(甲基-d3 )苯基)-1-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(60 mg，0.12 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之溶液中添加1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(71 mg，0.23 mmol)、磷酸鉀(75 mg，0.35 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (1:1) (10 mg，0.012 mmol)。該反應用N2 淨化且在80℃下攪拌持續2 h。該混合物冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。其接著依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於TFA (0.5 ml)中且在r.t.下攪拌持續1 h。濃縮該混合物且添加氫氧化銨溶液(0.5 ml)。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h且接著濃縮。殘餘物溶解於MeOH中且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H26 D3 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 432.2；實驗值432.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.23 – 9.18 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.53 – 8.46 (dd,J = 8.9, 2.4 Hz, 1H), 7.54 – 7.49 (s, 1H), 7.26 – 7.21 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.20 – 7.14 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 – 7.06 (m, 2H), 4.50 – 4.42 (d,J = 13.2 Hz, 2H), 3.87 – 3.82 (s, 3H), 3.22 – 3.05 (dt,J = 24.7, 12.1 Hz, 4H), 2.88 – 2.82 (d,J = 3.7 Hz, 3H), 2.00 – 1.95 (s, 3H) ppm。實例 69. 1-(4-(4-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image359
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image361
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例66，1.9 g，5.01 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中添加1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(1.02 g，6.51 mmol)及碳酸鉀(1.04 g，7.52 mmol)。所得混合物在80℃下攪拌持續1 h。此後，其用水稀釋且產物用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C23 H23 IN3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 500.2；實驗值500.2。步驟 2. 4-(4-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image363
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(150 mg，0.3 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(227 mg，0.6 mmol)、磷酸鉀(191 mg，0.9 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(24 mg，0.03 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續3 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C36 H43 N6 O4 (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 623.2；實驗值623.2。步驟 3. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(1-( 哌啶 -4- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image365
4-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(156 mg，0.3 mmol)溶解於含4N HCl之二噁烷(3 ml)中且所得混合物在r.t下攪拌。10 min之後，該反應混合物濃縮至乾且粗物質直接地用於下一步驟。關於C31 H35 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 523.2；實驗值523.2。步驟 4. 1-(4-(4-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
向5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(1-(哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10 mg，0.019 mmol)於DCM (0.5 ml)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(24 mg，0.19 mmol)及乙醯氯(7.5 mg，0.096 mmol)。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用EtOAc稀釋，依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於DCM (0.5 ml)及三氟甲磺酸(0.5 ml)中。30 min之後，該反應混合物用MeOH稀釋，接著藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H29 N6 O2 (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 445.2；實驗值445.2。實例 70. 4-(4-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image367
此化合物根據實例69中所述之程序，使用氯甲酸甲酯替代乙醯氯作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 461.2；實驗值461.2。實例 71. 3-(4-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image369
步驟 1. 3-(4-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image371
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例69，150 mg，0.3 mmol)於1,4-二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之溶液中添加3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(210 mg，0.6 mmol)、磷酸鉀(191 mg，0.9 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(24 mg，0.03 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續3 h。此後，其冷卻至r.t.，接著用EtOAc稀釋。其接著依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C34 H39 N6 O4 (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 595.2；實驗值595.2。步驟 2. 3-(1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image373
3-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(178 mg，0.3 mmol)溶解於含4N HCl之二噁烷(3 ml)中且所得混合物在r.t下攪拌。10 min之後，該反應混合物濃縮至乾且粗物質直接地用於下一步驟中。關於C29 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 495.2；實驗值495.2。步驟 3. 3-(4-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸甲酯
向3-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10 mg，0.02 mmol)於DCM (0.5 ml)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(24 mg，0.19 mmol)及氯甲酸甲酯(9 mg，0.096 mmol)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用EtOAc稀釋，依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於DCM (0.5 ml)及三氟甲磺酸(0.5 ml)中。30 min之後，該反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C23 H25 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 433.2；實驗值433.2。實例 72. 3-(4-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-N ,N - 二甲基氮雜環丁烷 -1- 甲醯胺
Figure 02_image375
向3-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例71，10 mg，0.02 mmol)於DCM (0.5 ml)中之溶液中添加N ,N -二異丙基乙胺(24 mg，0.19 mmol)及二甲基胺基甲醯氯(11 mg，0.1 mmol)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用EtOAc稀釋，依序用水、飽和NaCl溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於DCM (0.5 ml)及三氟甲磺酸(0.5 ml)中。30 min之後，該反應混合物用MeOH稀釋，接著藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H28 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 446.2；實驗值446.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.53 – 8.31 (s, 1H), 8.26 – 8.10 (s, 1H), 7.55 – 7.40 (s, 1H), 7.24 – 7.19 (d,J = 8.1 Hz, 1H), 7.19 – 7.13 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 – 7.07 (dd,J = 7.4, 1.7 Hz, 1H), 5.47 – 5.24 (m, 1H), 4.32 – 4.26 (t,J = 8.4 Hz, 2H), 4.26 – 4.20 (dd,J = 8.7, 5.9 Hz, 2H), 3.91 – 3.70 (s, 3H), 2.82 – 2.76 (s, 6H), 2.36 – 2.27 (s, 3H), 2.01 – 1.92 (s, 3H) ppm。實例 73. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 酚
Figure 02_image377
步驟 1. 5-(2- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image379
5-氯-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.00 g，7.05 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-酚(2.2 g，8.46 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(120 mg，0.15 mmol)及磷酸鉀(4.6 g，14.1 mmol)置於燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(20 ml)及水(4 ml)之後，該反應混合物在80℃下攪拌持續2 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(2.40 g，89%)。關於C21 H24 N3 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 382.2；實驗值382.2。步驟 2. 4-(6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 酚
Figure 02_image381
DCM (20 ml)及TFA (10 ml)之混合物中的5-(2-羥基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(2.40 g，6.29 mmol)在r.t.下攪拌持續1 h。該反應混合物接著在真空中濃縮，溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。粗材料無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C16 H16 N3 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 282.1；實驗值282.1。步驟 3. 5-(2- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image383
NIS (2.1 g，9.38 mmol)添加至4-(6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚(2.40 g，8.53 mmol)於DMF (20 ml)中之溶液中。在80℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加三乙胺(1.50 ml，10.5 mmol)及Boc-酐(2.30 g，10.5 mmol)。在r.t.下再攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物且空氣乾燥。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體。關於C21 H23 IN3 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 508.3；實驗值508.3。
兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex LUX Amylose 5 um 21.2×250 mm，用35% MeOH (含有2 mM NH3 )/CO2 溶離，流動速率70 mL/min，tR, 峰 1 = 2.9 min，tR, 峰 2 = 3.6 min)分離。收集峰2且在真空中蒸發溶劑。步驟 4. 5-(2- 羥基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image385
5-(2-羥基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(100 mg，0.197 mmol)、2-((四氫呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(68.9 mg，0.237 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(17 mg，22 µmol)及磷酸鉀(85 mg，0.40 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(5 ml)及水(1.0 ml)之後，該反應混合物在80℃下攪拌持續2 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(90 mg，84%)。關於C30 H33 N4 O6 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 545.2；實驗值545.2。步驟 5. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(( 四氫呋喃 -3- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 酚
5-(2-羥基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(90 mg，0.197 mmol)之兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex LUX i-Cellulose-5 5 um 21.2×250 mm，用35% MeOH (2 nM NH3 )/CO2 溶離，流動速率65 mL/min，tR, 峰 1 = 11.1 min，tR, 峰 2 = 12.4 min)分離。收集峰2且在真空中蒸發溶劑。
所得材料溶解於1,4-二噁烷(2 ml)及水(2 ml)中。在添加碳酸銫(31.3 mg，0.096 mmol)之後，該反應混合物在100℃下加熱持續2 h。在冷卻至室溫之後，該混合物用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H25 N4 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 445.2；實驗值：445.2。實例 74. 4-(6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 ) 2,3- 二氫 -1H - 茚 -2-d-2- 酚
Figure 02_image387
步驟 1. 4- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2-d-2- 酚
Figure 02_image389
硼氘化鈉(0.397 g，9.48 mmol)添加至4-溴-1,3-二氫-2H -茚-2-酮(1.00 g，4.74 mmol)於THF (5 ml)及MeOH ( 5 ml)中之溶液中。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h之後，添加水。用EtOAc萃取所需產物，有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。所得粗產物無需進一步純化即用於下一步驟中。步驟 2. 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2-d-2- 酚
Figure 02_image391
此化合物根據中間物2中所述之程序，使用4-溴-2,3-二氫-1H -茚-2-d-2-酚替代4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酚作為起始材料來製備。步驟 3. 4-(6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )2,3- 二氫 -1H- 茚 -2-d-2- 酚
5-氯-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.05 g，2.89 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H-茚-2-d -2-酚(0.904 g，3.46 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(150 mg，0.20 mmol)及磷酸鉀(150 mg，7.00 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(10.0 ml)及水(2.0 ml)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。在冷卻至室溫之後，該混合物用DCM稀釋且過濾。在真空中濃縮濾液且所得殘餘物藉由Biotage Isolera純化。
兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex LUX Cellulose-1 5 um 21.2×250 mm，用10% EtOH/CO2 溶離，流動速率65 mL/min，tR, 峰 1 = 19.5 min，tR, 峰 2 = 21.8 min)分離。收集峰2且在真空中蒸發溶劑。
所得材料溶解於1,4-二噁烷(2 ml)及水(2 ml)中。在添加碳酸銫(31.3 mg，0.096 mmol)之後，該反應混合物在100℃下加熱持續2 h。在冷卻至室溫之後，該混合物用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 DH19 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 363.2；實驗值：363.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 8.35 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 7.50 (s, 1H), 7.34 – 7.28 (d,J = 7.2 Hz, 1H), 7.29 – 7.20 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.84 (s, 3H), 3.16-3.11 (d,J = 16.0, 1H), 3.08 – 3.00 (d,J = 16.0, 1H), 2.88 – 2.80 (d,J = 16.0, 1H), 2.70 – 2.64 (d,J = 16.0, 1H) ppm。實例 75. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(1- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image393
步驟 1. 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-2- 側氧基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image395
向配備有攪拌棒之30-mL帶螺旋蓋的小瓶中饋入2,6-二甲基-1,4-二氫吡啶-3,5-二甲酸二乙酯(413 mg，1.629 mmol)、5-溴-2-碘吡啶(300 mg，1.057 mmol)、[Ir{dF(CF3 )ppy}2 (dtbbpy)]PF6 (28.1 mg，0.025 mmol)及2-側氧基-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁酯(689 mg，3.76 mmol)。該小瓶經密封且藉由施加真空且用N2 回填來交換空氣。在N2 氛圍下，經由注射器向該管饋入脫氣溶劑(3:1 DMSO: H2 O，15 mL)。所得懸浮液在用藍色LED照射下攪拌持續18小時。該反應混合物接著用飽和碳酸氫鈉溶液(60 mL)處理且用乙酸乙酯(3 × 40 mL)萃取。組合有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C14 H18 BrN2 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 341.0；實驗值341.0。步驟 2. 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-1- 甲基吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image397
4-(5-溴吡啶-2-基)-2-側氧基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(294 mg，0.865 mmol)溶解於1 mL TFA中且所得混合物在r.t下攪拌。10 min之後，該反應混合物濃縮至乾。所得殘餘物溶解於2 mL DMF中且用冰浴冷卻至0℃。添加氫化鈉(41.5 mg，1.73 mmol)且所得溶液在0℃下攪拌持續30 min。接著添加MeI (108 µl，1.73 mmol)，且所得混合物溫至r.t.且攪拌持續2 h。該反應用飽和NH4 Cl溶液處理且用DCM萃取。組合有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C10 H12 BrN2 O (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 255.0；實驗值255.0。
兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex LUX Amylose-1 5 um 21.2×250 mm，用35% MeOH/CO2 溶離，流動速率65 mL/min，tR, 峰 1 = 3.6 min，tR, 峰 2 = 4.7 min)分離步驟 3. 1- 甲基 -4-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -2- 酮
Figure 02_image399
4-(5-溴吡啶-2-基)-1-甲基吡咯啶-2-酮(60 mg，0.235 mmol)之兩種對映異構體個別地添加至雙(頻那醇基)二硼(65.7 mg，0.259 mmol)、乙酸鉀(69.2 mg，0.706 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(19.21 mg，0.024 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)中之混合物中。該混合物加熱至100℃持續8 h。此後，其冷卻至r.t。粗產物溶液無需進一步純化直接地用於下一步驟中。關於C16 H24 BN2 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 303.2；實驗值303.2。步驟 4. 4- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image401
在0℃下向4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-酮(10 g，47.4 mmol)於DME (250 mL)及t BuOH (40 mL)中之溶液中添加第三丁醇鉀(10.63 g，95 mmol)及對甲基磺醯甲基異腈(11.10 g，56.9 mmol)。該混合物攪拌隔夜，接著用水及1N HCl處理。該混合物用EtOAc萃取，組合有機相，經硫酸鎂乾燥，過濾，且在真空下濃縮。殘餘物藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C10 H9 BrN (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 222.0；實驗值222.2。步驟 5. 4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image403
4-溴-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(5.8 g，26.5 mmol)、乙酸鉀(7.81 g，80 mmol)、雙(頻那醇基)二硼(8.09 g，31.8 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(1.083 g，1.327 mmol)於1,4-二噁烷(100 mL)中之混合物加熱至100℃持續8 h。此後，其冷卻至r.t。粗產物溶液無需進一步純化直接地用於下一步驟中。關於C16 H21 BNO2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 270.2；實驗值270.2。步驟 6. 4-(6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image405
5-氯-6-甲氧基-1-三苯甲基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例1，步驟4) (8.52 g，20 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(6.46 g，24.00 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(0.80 g，1.0 mmol)及K3 PO4 (8.48 g，40.0 mmol)置於圓底燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(30 mL)及水(6 mL)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取3次。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。向殘餘物中添加20 mL TFA，該溶液冷卻至0℃，接著緩慢地添加三乙基矽烷(6.39 ml，40.0 mmol)。所得溶液在rt.下攪拌持續4 h，接著濃縮至乾，用飽和NaHCO3 洗滌且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾且藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C17 H15 N4 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 291.1；實驗值291.1。步驟 7. 5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image407
NIS (4.26 g，18.94 mmol)添加至4-(6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(5.0 g，17.22 mmol)於DMF (60 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加DIEA (6.02 ml，34.4 mmol)及Boc-酐(5.64 g，25.8 mmol)。在r.t.下再攪拌持續1 h之後，添加水且用EtOAc萃取產物。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾且藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C22 H22 IN4 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 517.1；實驗值517.1。步驟 8. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(1- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(50 mg，0.097 mmol)、1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮(來自步驟5之峰1，35.1 mg，0.116 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(7.91 mg，9.68 µmol)及K3 PO4 (41.1 mg，0.194 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(100 µl)之後，該反應混合物在80℃下攪拌持續1 h。接著過濾該反應，且在真空中蒸發溶劑。添加DCM (1 ml)及TFA (0.5 ml)且該反應混合物在r.t.下攪拌持續30 min。該混合物接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。
產物用飽和NaHCO3 洗滌且進一步用對掌性製備型HPLC (Phenomenex Lux 5 um Cellulose-2，21.2×250 mm，用80% EtOH/己烷溶離，流動速率20 mL/min，tR, 峰 1 = 13 min，tR, 峰 2 = 16 min)分離。峰1為所需產物。關於C27 H25 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 465.2；實驗值：465.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.46 (s, 1H), 9.55 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.68 (dd,J = 8.2, 2.2 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.56 – 7.46 (m, 3H), 7.41 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 4.58 (t,J = 8.1 Hz, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.86 – 3.71 (m, 2H), 3.52 (dd,J = 9.2, 6.4 Hz, 1H), 3.02 – 2.84 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.68– 2.53 (m, 3H), 2.21 (dq,J = 12.5, 8.3 Hz, 1H) ppm。實例 76. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(1- 甲基 -5- 側氧基吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image393
此化合物根據實例75中所述之程序，使用1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)吡咯啶-2-酮對映異構體峰2替代來自步驟3之峰1來製備。產物作為TFA鹽經分離。
兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex LUX Amylose-1 5 um 21.2×250 mm，用45% EtOH/己烷溶離，流動速率20 mL/min，tR, 峰 1 = 9.7 min，tR, 峰 2 = 12.7 min)分離，其中峰2為所需產物。關於C27 H25 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 465.2；實驗值：465.2。實例 77. (S )-1-(4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
Figure 02_image409
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image411
在0℃下向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(1.5 g，3.90 mmol)之DMF (10 mL)溶液中添加DIEA (1.363 ml，7.80 mmol)及SEM-Cl (1.04 ml，5.85 mmol)。在攪拌隔夜之後，該反應用水處理且用EtOAc萃取產物。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾且藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C21 H29 IN3 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 510.1；實驗值510.1。步驟 2. 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image413
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(761 mg，1.493 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加(6-氯吡啶-3-基)硼酸(282 mg，1.792 mmol)、K3 PO4 (633 mg，2.99 mmol)及PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(119 mg，0.149 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續3 h。此後，其冷卻至r.t.，用EtOAc稀釋，依序用水、飽和NaCl洗滌且經Na2 SO4 乾燥。組合有機相，過濾，濃縮至乾且藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C26 H32 ClN4 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 495.2；實驗值495.2。步驟 3. 5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3’,6’- 二氫 -[2,4’- 聯吡啶 ]-1’(2’H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image415
向3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(99 mg，0.201 mmol)於1,4-二噁烷(2 mL)及水(0.4 mL)中之溶液中添加4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(124 mg，0.402 mmol)、K3 PO4 (85 mg，0.402 mmol)及氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(16 mg，0.02 mmol)。該反應用N2 脫氣且在100℃下攪拌持續3 h。此後，其冷卻至r.t.，用EtOAc稀釋，依序用水、飽和NaCl洗滌且經Na2 SO4 乾燥。組合有機相，過濾，濃縮至乾且藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C36 H48 N5 O4 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 642.3；實驗值642.2。步驟 4. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -3-(6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image417
向5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H )-甲酸第三丁酯(100 mg，0.156 mmol)之MeOH (5 mL)溶液中添加Pd/C (16.58 mg，0.016 mmol)。該反應用H2 淨化且在r.t.下攪拌，連接至填充有氫氣之氣球持續4 h。完成之後，該反應經由短矽藻土移液管過濾且濃縮該反應。粗產物溶解於DCM (2 mL)中且在r.t下用TFA (0.5 mL)處理。該混合物接著濃縮至乾且無需純化即用於下一反應中。關於C31 H42 N5 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 544.3；實驗值544.2。步驟 5. (S)-1-(4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
向5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.037 mmol)之THF (1 mL)溶液中添加(S )-2-羥基丙酸(3.31 mg，0.037 mmol)、DIEA (6.42 µl，0.037 mmol)及HATU (13.98 mg，0.037 mmol)。在攪拌隔夜之後，1 mL 4 N HCl添加至該反應中，該反應接著加熱至50℃持續30 min。添加MeOH且該反應藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H32 N5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 486.2；實驗值486.2。1 H NMR (400 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.41 (s, 1H), 9.49 (s, 1H), 8.67 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.49 (d, J = 8.2 Hz, 1H), 7.17 (m, 3H), 4.47 (m, 2H), 4.11 (d, J = 13.4 Hz, 1H), 3.86 (s, 3H), 3.14 (m, 1H), 3.08 – 3.00 (m, 1H), 2.72 (m, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H), 1.91 (d, J = 12.5 Hz, 2H), 1.80 – 1.54 (m, 2H), 1.20 m, 3H) ppm。實例 78. 1-(4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image419
此化合物根據實例77中所述之程序，使用2-羥基乙酸替代(S )-2-羥基丙酸來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H30 N5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 472.2；實驗值472.2。1H NMR (600 MHz, DMSO-d6) δ 13.77 (s, 1H), 9.67 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 9.07 – 8.97 (m, 1H), 7.84 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.73 (s, 1H), 7.41 – 7.21 (m, 3H), 4.64 (d,J = 12.8 Hz, 1H), 4.28 (m, 1H), 3.99 (s, 3H), 3.98 – 3.92 (m, 2H), 3.29 – 3.20 (m, 2H), 2.87 (m, 1H), 2.44 (s, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.06 (d,J = 13.1 Hz, 2H), 1.82 (m, 2H) ppm。實例 79. 4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image421
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image423
N -碘丁二醯亞胺(0.586 g，2.61 mmol)添加至5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.82 g，2.17 mmol)於DMF (6 ml)中之溶液中且該反應在60℃下攪拌持續1 h。在用冰浴冷卻之後，該混合物相繼用DIPEA (0.455 ml，2.61 mmol)、SEM-Cl (0.385 ml，2.17 mmol)處理。該反應混合物在r.t.下攪拌持續2 h，接著用水處理且用EtOAc萃取產物。有機相用飽和Na2 S2 O3 、鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C21 H29 IN3 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 510.1；實驗值510.0。步驟 2. 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image425
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.500 g，0.981 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(0.232 g，1.472 mmol)、雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (75 mg，0.09 mmol)及K3 PO4 (0.417 g，1.96 mmol)置於具有隔膜之小瓶中。該小瓶抽真空且用N2 回填三次，添加1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)，且該反應在60℃下攪拌持續1 h。過濾該混合物。濾液分配於水與EtOAc之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C26 H32 ClN4 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 495.2；實驗值495.3。步驟 3. 4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環己 -3- 烯 -1- 甲酸乙酯
Figure 02_image427
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(430 mg，0.869 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-甲酸酯(365 mg，1.3 mmol)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2’-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(68 mg，0.087 mmol)及K3 PO4 (221 mg，1.042 mmol)置於具有隔膜之小瓶中。該小瓶抽真空且用N2 回填三次，添加1,4-二噁烷(5 mL)及水(1.0 mL)且該反應混合物在80℃下攪拌持續7 h。在冷卻至r.t.之後，該反應用水處理且用EtOAc萃取產物。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C35 H45 N4 O4 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 613.3；實驗值613.5。步驟 4. 4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸
Figure 02_image429
4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲酸乙酯(0.53 g，0.865 mmol)及氧化鉑(IV)水合物(0.068 g，0.259 mmol)於乙酸乙酯(10 ml)中之混合物在氫氣球下在r.t.下攪拌隔夜。該反應接著經矽藻土墊過濾且用EtOAc沖洗。在真空中濃縮之後，殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供酯中間物。該酯溶解於THF (2 ml)、MeOH (2 ml)及水(2 ml)混合物中。1M氫氧化鈉(4.32 ml, 4.32 mmol)溶液添加至所得溶液中。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。在真空中移除有機溶劑，且用1N HCl溶液將所得溶液之pH調節至4-5。所形成之固體藉由過濾加以收集，用水洗滌，且經空氣乾燥以生成所需產物。關於C33 H43 N4 O4 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 587.3；實驗值587.4。步驟 5. 4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環己烷 -1- 甲酸
TFA (0.5 ml，2.60 mmol)添加至4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲酸(20 mg，0.034 mmol)於DCM (0.5 ml)中之溶液中且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。在真空中濃縮之後，殘餘物用水(28%) (0.5 ml)及MeOH (1 ml)中之氫氧化銨溶液處理。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。該反應接著用水及MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H29 N4 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 457.2；實驗值457.2。實例 80. (3S ,4R )-1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 氟吡咯啶 -3- 胺
Figure 02_image431
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image433
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.830 g，1.629 mmol)、(6-氟吡啶-3-基)硼酸(0.344 g，2.444 mmol)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2’-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(0.128 g，0.163 mmol)及K3 PO4 (0.69 g，3.26 mmol)置於具有隔膜之小瓶中。該小瓶抽真空且用N2 回填三次，添加1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)，且該反應混合物在60℃下攪拌持續1 h。過濾該混合物。濾液分配於水與EtOAc之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C26 H32 FN4 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 479.2；實驗值479.1。步驟 2. (3S,4R)-1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-4- 氟吡咯啶 -3- 胺
5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)-乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.042 mmol)、((3S, 4R )-4-氟吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(8.53 mg，0.042 mmol)及DIPEA (21.89 µl，0.125 mmol)於DMSO (0.2 ml)中之混合物在110℃下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，該混合物分配於水與EtOAc之間。分離有機相，用鹽水洗滌，乾燥且濃縮。殘餘物溶解於DCM (0.5 ml)中，用TFA (0.5 ml，2.60 mmol)處理且在r.t.下攪拌持續1 h。在真空中濃縮之後，殘餘物用水(28%) (0.5 ml)及MeOH (1 ml)中之氫氧化銨溶液處理。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h。該反應接著用水及MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H26 FN6 O(M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 433.2；實驗值433.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.18 (s, 1H), 8.66 (s, 2H), 8.53 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.53 (s, 1H), 7.25 – 7.21 (m, 1H), 7.17 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.80 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 5.50 (dt,J = 53.9, 3.5 Hz, 1H), 4.25 – 4.08 (m, 1H), 4.05 – 3.98 (m, 1H), 3.95 – 3.86 (m, 1H), 3.85 (s, 3H), 3.78 (dd,J = 13.2, 3.5 Hz, 1H), 3.48 (t,J = 9.7 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm。實例 81. (2S )-1-(4-(5-(5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
Figure 02_image435
步驟 1. 4- 溴 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 酚之對掌性分離
Figure 02_image437
市售4-溴-2,3-二氫-1H -茚-2-酚之兩種對映異構體藉由對掌性製備型SFC (ChiralTech IG 5 um 21×250 mm，用15% EtOH (含有2 mM氨)溶離，流動速率70 mL/min，tR, 峰 1 = 3.2 min，tR, 峰 2 = 3.9 min)分離。收集峰2且在真空中蒸發溶劑。步驟 2. 4- 溴 -2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚
Figure 02_image439
4-溴-2,3-二氫-1H -茚-2-酚(0.50 g，2.3 mmol) (來自步驟1中之對掌性分離的峰2)於DCM (5 mL)中之溶液在乾冰/丙酮浴中冷卻，接著緩慢地添加DAST (0.4 mL，3.03 mmol)。30 min之後，使該混合物溫至r.t。該反應用冰處理且用DCM萃取產物。分離有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中移除溶劑。所獲得之粗材料藉由Biotage Isolera純化。步驟 3. 2-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環
Figure 02_image441
4-溴-2-氟-2,3-二氫-1H -茚(0.20 g，0.930 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (0.472 g，1.9 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II) (25 mg，0.03 mmol)及乙酸鉀(0.5 g)於二噁烷(5 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。步驟 4. 5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image443
2-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(0.25 g，0.95 mmol)、5-氯-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.27 g，0.954 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(25 mg，33 mmol)及K3 PO4 (300 mg)於二噁烷(4 mL)及水(0.4 mL)中之混合物在80℃下在氮氣下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。
含4N HCl之二噁烷(2 mL)接著添加至所需產物中且該反應混合物在r.t.下攪拌持續2 h。其用乙酸乙酯萃取且用NaHCO3 溶液中和。分離有機相，用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥，過濾且在真空中移除溶劑。關於C16 H15 FN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 284.1；實驗值284.2。步驟 5. 5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image445
NIS (0.206 g，0.918 mmol)添加至5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.26 g，0.918 mmol)於DMF (5 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加三乙胺(0.23 ml，1.64 mmol)及Boc-酐(0.30 g，1.37 mmol)。在r.t.下再攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物，空氣乾燥且無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C21 H22 FIN3 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 510.1；實驗值510.1。步驟 6. 5- 溴 -3’,6’- 二氫 -[2,4’- 聯吡啶 ]-1’(2’H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image447
4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(1.85 g，5.98 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(250 mg，0.330 mmol)、K3 PO4 (1.0 g)於二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。該反應混合物接著冷卻至r.t.，過濾，且在真空中蒸發溶劑。所獲得之粗材料藉由Biotage Isolera純化兩次以生成0.23 g白色固體。關於C11 H11 BrN2 O2 (M-tBu+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 282.1，284.1；實驗值282.1，284.1步驟 7. 5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-3’,6’- 二氫 -[2,4’- 聯吡啶 ]-1’(2’H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image449
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (0.275 g，1.085 mmol)、5-溴-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H )-甲酸第三丁酯(0.23 g，0.678 mmol)、乙酸鉀(0.2 g)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (50 mg，0.06 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C21 H32 BN2 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 387.2；實驗值387.2。步驟 8. 3-(1’-( 第三丁氧基羰基 )-1’,2’,3’,6’- 四氫 -[2,4’- 聯吡啶 ]-5- 基 )-5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image451
5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H)-甲酸第三丁酯(0.050 g，0.130 mmol)、5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.066 g，0.130 mmol) 氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(8 mg，11 µmol)及K3 PO4 (0.050 g)於二噁烷(3 mL)及水(0.3 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物且在真空中蒸發溶劑。粗材料溶解於甲醇中且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C36 H41 FN5 O5 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 642.3，實驗值642.3。步驟 9. 5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(6-( 哌嗪 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image453
3-(1’-(第三丁氧基羰基)-1’,2’,3’,6’-四氫-[2,4’-聯吡啶]-5-基)-5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.010 g，0.016 mmol)及鈀/碳(5 mg，10%)於甲醇(5 mL)中之混合物連接至填充有氫氣之氣球且該反應混合物在r.t.下攪拌持續3 h。接著過濾該反應混合物且在真空中濃縮。接著添加二噁烷中之4N HCl溶液且該反應在r.t.下攪拌持續30 min。其接著用甲醇稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C26 H27 FN5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 444.1；實驗值444.1。步驟 10. (2S)-1-(4-(5-(5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
HATU (35 mg，0.09 mmol)添加至(S )-2-羥基丙酸(32 mg，0.355 mmol)、5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(5 mg，10.15 µmol)及DIPEA (0.05 mL)於DMF (1 mL)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續1 h之後，該反應混合物用甲醇稀釋，過濾且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H31 FN5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 516.3；實驗值516.3。實例 82. 1-(4-(5-(5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image455
此化合物根據實例81中所述之程序，使用2-羥基乙酸替代(S )-2-羥基丙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H29 FN5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 502.2；實驗值502.2。實例 83. (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image457
步驟 1. (7R,8aS)-2-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image459
(7R ,8aS )-八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇(0.045 g，0.316 mmol)、5-溴-2-氟吡啶(0.056 g，0.316 mmol)及Cs2 CO3 (120 mg，0.369 mmol)於DMF (1 mL)中之混合物在80℃下攪拌持續4 h。接著在真空中蒸發溶劑且殘餘物藉由Biotage Isolera純化。關於C12 H17 BrN3 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 298.1，300.1；實驗值297.9，299.9。步驟 2. (7R,8aS)-2-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image461
4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (0.061 g，0.241 mmol)、(7R ,8aS )-2-(5-溴吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇(0.045 g，0.151 mmol)、乙酸鉀(0.050 g)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (16 mg，0.02 mmol)於二噁烷(2 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C18 H29 BN3 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 346.2；實驗值346.2。步驟 3. (7R,8aS)-2-(5-(5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
(7R ,8aS )-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇(0.027 g，0.079 mmol)、5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.020 g，0.039 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三異丙基-1,1’-聯苯基)[2-(2’-胺基-1,1’-聯苯基)]鈀(8 mg，10 µmol)及K3 PO4 (10 mg)於二噁烷(1 mL)及水(0.1 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在真空中濃縮該混合物。在添加甲醇(1 mL)及含4N HCl之二噁烷(1 mL)之後，所獲得之反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。其接著用甲醇稀釋，過濾且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H30 FN6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 501.3；實驗值501.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.30 – 9.19 (m, 1H), 8.52 (dd,J = 8.8, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.43 – 7.35 (m, 2H), 7.32 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.91 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 5.49 (dt,J = 53.5, 4.8 Hz, 1H), 4.71 (dd,J = 102.1, 13.9 Hz, 1H), 4.47 (d,J = 4.0 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 14.5, 4.5 Hz, 1H), 4.18 – 4.04 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.85 – 3.75 (m, 1H), 3.73 – 3.59 (m, 2H), 3.56 – 3.11 (m, 6H), 2.96 (dd,J = 25.8, 17.8 Hz, 1H), 2.15 – 1.94 (m, 2H) ppm。實例 84. 5-(2- 氟 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1- 甲基 -1H - 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image463
此化合物根據實例83中所述之程序，使用1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑替代(7R ,8aS )-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C20 H19 FN5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 364.1；實驗值364.1。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.29 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 7.49 (s, 1H), 7.40 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.38 – 7.34 (m, 1H), 7.33 – 7.29 (m, 1H), 5.62 – 5.36 (m, 1H), 3.91 (s, 3H), 3.89 (s, 3H), 3.45 – 3.13 (m, 3H), 3.01 (dd,J = 25.9, 17.8 Hz, 1H) ppm。實例 85. (7S ,8aR )-2-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image465
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image467
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.417 mmol)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(186 mg，0.835 mmol)、XphosPd G2 (32.8 mg，0.042 mmol)及磷酸鉀(354 mg，1.669 mmol)於二噁烷(5 ml)及水(0.5 ml)中之混合物加熱至80℃持續2 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C25 H26 FN4 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 449.2；實驗值449.2。步驟 2. (7S,8aR)-2-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.045 mmol)、(7S ,8aR )-八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇二鹽酸鹽(28.8 mg，0.134 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(78 µl，0.45 mmol)於DMSO (1 ml)中之溶液在100℃下加熱持續20 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 471.2；實驗值471.5。實例 86. 4-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1- 亞胺基 -1 λ 6 - 硫代嗎啉 1- 氧化物
Figure 02_image469
此化合物根據實例85中所述之程序，使用1-亞胺基-1λ6 -硫代嗎啉1-氧化物鹽酸鹽替代(7S ,8aR )-八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇二鹽酸鹽作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H27 N6 O2 S (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 463.2；實驗值463.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 9.23 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.52 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 – 7.14 (m, 3H), 7.11 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 4.59 (dt,J = 15.1, 4.1 Hz, 2H), 3.85 (s, 3H), 3.81 – 3.72 (m, 2H), 3.72 – 3.64 (m, 2H), 3.60 – 3.52 (m, 2H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm。實例 87. (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image471
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image467
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(200 mg，0.417 mmol) (實例41，步驟7)、2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(186 mg，0.835 mmol)、XphosPd G2 (32.8 mg，0.042 mmol)及磷酸鉀(354 mg，1.669 mmol)於二噁烷(5 ml)及水(0.5 ml)中之混合物加熱至80℃持續2 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C25 H26 FN4 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 449.2；實驗值449.2。步驟 2. (7R,8aS)-2-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(20 mg，0.045 mmol)、(7R ,8aS )-八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇(19.0 mg，0.134 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(38.9 µl，0.223 mmol)於DMSO (1 ml)中之溶液在100℃下加熱持續20 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 471.2；實驗值471.5。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 , 針對游離鹼形式) δ 9.15 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.41 (dd,J = 9.1, 2.4 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.22 (d,J = 7.4 Hz, 1H), 7.16 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.46 – 4.35 (m, 1H), 4.29 – 4.20 (m, 2H), 3.83 (s, 3H), 3.45 – 3.18 (m, 2H), 3.00 – 2.92 (m, 1H), 2.84 (td,J = 12.2, 3.4 Hz, 1H), 2.47 (t,J = 11.1 Hz, 1H), 2.32 (s, 3H), 2.30 – 2.14 (m, 2H), 1.99 – 1.94 (m, 4H), 1.69 – 1.58 (m, 2H)。實例 88. (S )-N -(1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-2- 羥基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image473
步驟 1. (S)- 甲基 (1-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image475
此化合物根據實例83步驟1-2中所述之程序，使用(S )-甲基(吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯替代(7R ,8aS )-八氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-7-醇作為起始材料來製備。關於C21 H35 BN3 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 404.3；實驗值404.2。步驟 2. (S)-1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基吡咯啶 -3- 胺
Figure 02_image477
5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.20 g，0.42 mmol)、(S )-甲基(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)胺基甲酸第三丁酯(0.26 g，0.81 mmol)、XPhosPd G2 (20 mg，25 µmol)及K3 PO4 (0.050 g，0.24 mmol)於二噁烷(5 mL) 水(0.5 mL)中之混合物在80℃下加熱隔夜。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應，在真空中蒸發溶劑且殘餘物藉由Biotage Isolera純化。組合含有所需產物之部分且在真空中濃縮。含4N HCl之二噁烷(2 mL)添加至所獲得之材料中且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。其接著在真空中濃縮且無需進一步純化直接地用於下一步驟中。關於C25 H29 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 429.2，實驗值429.1步驟 3. (S)-N-(1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-2- 羥基 -N- 甲基乙醯胺
HATU (100 mg，0.263 mmol)添加至(S )-1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N -甲基吡咯啶-3-胺(0.078 g，0.18 mmol)、2-羥基乙酸(0.100 g，1.32 mmol)及DIPEA (0.05 mL，0.29 mmol)於DMF (2 mL)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續1 h之後，該反應混合物用甲醇稀釋，過濾且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 487.3，實驗值487.2實例 89. 2-(3-(3-(6-(4-(2- 羥基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基苯基 ) 乙腈
Figure 02_image479
步驟 1. 2-(4-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image481
向1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(25 mg，0.086 mmol)及碳酸銫(85 mg，0.26 mmol)於1,4-二噁烷(0.62 mL)中之溶液中添加2-溴乙-1-醇(12 μL，0.18 mmol)。該反應在50℃下攪拌持續3 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C11 H19 BN3 O3 (硼酸，M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 252.2，實驗值：252.3。步驟 2. 2-(3-(3-(6-(4-(2- 羥基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基苯基 ) 乙腈
向5-(3-(氰基甲基)-2-甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(實例55，步驟1；30 mg，0.059 mmol)於1,4-二噁烷(0.27 mL)及水(27 μL)中之溶液中添加2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇(25 mg，0.074 mmol)、磷酸鉀(19 mg，0.089 mmol)及XphosPd G2 (9 mg，0.01 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.，且添加1 mL TFA。該反應再攪拌持續30 min，接著其用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min，隨後第二C18管柱，用乙腈/含有0.15% NH4 OH之水梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H30 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 484.3，實驗值484.4。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.30 – 13.10 (s, 1H), 9.74 – 9.64 (s, 1H), 9.19 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.47 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.44 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.33 (t,J = 7.6 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 7.7, 1.5 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 13.9 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.76 (dd,J = 6.1, 4.3 Hz, 2H), 3.58 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.33 – 3.18 (m, 4H), 3.17 – 3.08 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。實例 90. (7R ,8aS )-2-(5-(6- 甲氧基 -5-(3- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image483
步驟 1. 5- 氯 -3-(6-((7R,8aS)-7- 羥基六氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -2(1H)- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image485
此化合物根據實例1步驟1-7中所述之程序，使用(7R ,8aS )-2-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇(實例83，步驟1-2)替代1-甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑作為起始材料來製備。關於C24 H30 ClN6 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 501.2，實驗值：501.2。步驟 2. (7R,8aS)-2-(5-(6- 甲氧基 -5-(3- 甲氧基 -2- 甲基苯基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a] 吡嗪 -7- 醇
5-氯-3-(6-((7R ,8aS )-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-2(1H )-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(8 mg，0.02 mmol)、(3-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸(5.30 mg，0.032 mmol)、XphosPd G2 (1.9 mg，2.4 µmol)及磷酸鉀(5.1 mg，0.024 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(100 µl)之後，該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。接著過濾該反應，且在真空中蒸發溶劑。添加DCM (1 ml)及TFA (0.5 ml)且該反應混合物在r.t.下攪拌持續30 min。其接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 487.3，實驗值：487.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 – 9.16 (m, 1H), 8.51 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.52 (s, 1H), 7.25 (t,J = 7.9 Hz, 1H), 7.03 (dd,J = 8.4, 1.2 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 6.90 (dd,J = 7.6, 1.1 Hz, 1H), 4.52 – 4.43 (m, 1H), 4.35 – 4.23 (m, 1H), 4.16 – 4.00 (m, 1H), 3.89 – 3.83 (m, 6H), 3.82 – 3.75 (m, 1H), 3.73 – 3.60 (m, 3H), 3.56 – 3.47 (m, 1H), 3.47 – 3.40 (m, 2H), 2.19 – 1.95 (m, 2H), 1.92 (s, 3H) ppm。實例 91. (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3- 二氫苯并 [b ][1,4] 二噁英 -5- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image487
此化合物根據實例90中所述之程序，使用2-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二噁英-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環替代(3-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H29 N6 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 501.2；實驗值：501.2。實例 92. (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2- 環丙基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image489
此化合物根據實例90中所述之程序，使用(2-環丙基苯基)硼酸替代(3-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 483.2；實驗值：483.3。實例 93. (7R ,8aS )-2-(5-(5-( 色滿 -5- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image491
此化合物根據實例90中所述之程序，使用2-(色滿-5-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環替代(3-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 499.3；實驗值：499.2。實例 94. (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2- 氟 -3- 甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image493
此化合物根據實例90中所述之程序，使用(2-氟-3-甲基苯基)硼酸替代(3-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H28 FN6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 475.2；實驗值：475.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.25 – 9.18 (m, 1H), 8.50 (dd,J = 8.9, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.37 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 7.35 – 7.31 (m, 1H), 7.21 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 4.47 (s, 1H), 4.30 (dd,J = 14.0, 4.3 Hz, 1H), 4.16 – 4.06 (m, 1H), 3.88 (s, 3H), 3.84 – 3.76 (m, 1H), 3.73 – 3.60 (m, 3H), 3.58 – 3.46 (m, 1H), 3.46 – 3.39 (m, 2H), 2.31 (s, 3H), 2.17 – 1.91 (m, 2H) ppm。實例 95. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 酚
Figure 02_image495
步驟 1. 2-(2- 甲氧基乙氧基 )-5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶
Figure 02_image497
5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶(250 mg，1.08 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (356 mg，1.4 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II) (88 mg，0.11 mmol)及乙酸鉀(159 mg，1.62 mmol)於二噁烷(5 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C14 H23 BNO4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 280.2；實驗值：280.2。步驟 2. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(2- 甲氧基乙氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -2- 酚
此化合物根據實例73中所述之程序，使用2-(2-甲氧基乙氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶替代2-((四氫呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H25 N4 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 433.2；實驗值：433.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.23 (d,J = 2.3 Hz, 1H), 8.62 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d,J = 7.3 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.97 (d,J = 8.7 Hz, 1H), 4.52 – 4.45 (m, 1H), 4.45 – 4.41 (m, 2H), 3.89 (s, 3H), 3.71 – 3.64 (m, 2H), 3.31 (s, 3H), 3.16 (dd,J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.03 (dd,J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.65 (dd,J = 16.4, 3.9 Hz, 1H) ppm。實例 96. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 ) 氧基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 酚
Figure 02_image499
此化合物根據實例95中所述之程序，使用5-溴-2-((四氫-2H -哌喃-4-基)氧基)吡啶替代5-溴-2-(2-甲氧基乙氧基)吡啶作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H27 N4 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 459.2；實驗值：459.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.22 (d,J = 2.4 Hz, 1H), 8.61 (dd,J = 8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.55 (s, 1H), 7.32 (d,J = 5.9 Hz, 1H), 7.28 (d,J = 6.1 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 6.94 (d,J = 8.6 Hz, 1H), 5.24 (tt,J = 8.9, 4.2 Hz, 1H), 4.53 – 4.43 (m, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.88 – 3.83 (m, 2H), 3.57 – 3.45 (m, 2H), 3.16 (dd,J = 16.0, 6.1 Hz, 1H), 3.01 (dd,J = 16.4, 6.0 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 15.9, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd,J = 16.4, 3.8 Hz, 1H), 2.09 – 2.01 (m, 2H), 1.75 – 1.60 (m, 2H) ppm。實例 97. 4-(3-(6- 環丙基吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -2- 酚
Figure 02_image501
此化合物根據實例73中所述之程序，使用(6-環丙基吡啶-3-基)硼酸替代2-((四氫呋喃-3-基)氧基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H23 N4 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 399.2；實驗值：399.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.47 (d,J = 2.2 Hz, 1H), 8.74 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.52 (d,J = 8.4 Hz, 1H), 7.36 – 7.31 (m, 1H), 7.29 (d,J = 7.1 Hz, 1H), 7.25 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 – 4.44 (m, 1H), 3.90 (s, 3H), 3.16 (dd,J = 16.0, 6.0 Hz, 1H), 3.04 (dd,J = 16.4, 5.9 Hz, 1H), 2.84 (dd,J = 16.1, 3.8 Hz, 1H), 2.64 (dd,J = 16.3, 3.8 Hz, 1H), 2.29 – 2.17 (m, 1H), 1.15 – 0.94 (m, 4H) ppm。實例 98.N -(1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 羥基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image503
步驟 1. 5-(2,3- 二甲基苯基 )-3-(6- 氟吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image505
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例69，步驟1，255 mg，0.511 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(0.5 mL)中之溶液中添加2-氟-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶(219 mg，0.940 mmol)、磷酸鉀(312 mg，1.47 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (40 mg，0.049 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續3 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C28 H26 FN4 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 469.2；實驗值469.2。步驟 2. (1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image507
向5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-氟吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(120 mg，0.256 mmol)於DMSO (2.5 mL)中之溶液中添加氮雜環丁-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(114 mg，0.512 mmol)及碳酸銫(417 mg，1.22 mmol)。該反應用N2 脫氣且在100℃下攪拌持續5 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C37 H43 N6 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 635.2；實驗值635.2。步驟 3. 1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基氮雜環丁 -3- 胺
Figure 02_image509
向(1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(163 mg，0.256 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(0.5 mL)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C32 H35 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 535.3；實驗值535.2。步驟 4. N-(1-(5-(5-(2,3- 二甲基苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 羥基 -N- 甲基乙醯胺
向1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N -甲基氮雜環丁-3-胺(10 mg，0.019 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加2-羥基乙酸(7 mg，0.09 mmol)、三甲胺(22 mg，0.17 mmol)及HATU (11 mg，0.028 mmol)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於二氯甲烷(0.5 mL)及三氟甲烷磺酸(0.2 mL)中。該反應在r.t下攪拌。30 min之後，該反應混合物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 473.2；實驗值473.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.41 (s, 1H), 9.07 (d,J = 2.0 Hz, 1H), 8.66 (d,J = 9.2 Hz, 1H), 7.57 (s, 1H), 7.24 (dd,J = 7.6, 1.4 Hz, 1H), 7.18 (t,J = 7.5 Hz, 1H), 7.12 (dd,J = 7.6, 1.5 Hz, 1H), 6.98 (t,J = 9.9 Hz, 1H), 5.30 (td,J = 8.1, 3.8 Hz, 1H), 4.44 (t,J = 9.0 Hz, 2H), 4.35 – 4.29 (m, 2H), 4.17 (s, 1H), 4.12 (s, 1H), 3.86 (s, 3H), 2.99 (s, 3H), 2.32 (s, 3H), 1.98 (s, 3H) ppm。實例 99. 1-(4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image511
步驟 1. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image513
5-氯-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(6.4 g，22.5 mmol)、2-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環(6.0 g，24.7 mmol)、氯(2-二環己基膦基-2’,4’,6’-三-異丙基-1,1’-聯苯基)(2’-胺基-1,1’-聯苯-2-基)鈀(II) (0.89 g，1.124 mmol)及Cs2 CO3 (14.65 g，45.0 mmol)置於250 ml圓底燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。二噁烷(80 ml)及水(20 ml)添加至該混合物中且該反應混合物在70℃下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(7.20 g，88%)。關於C21 H24 N3 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 366.2；實驗值366.2。步驟 2. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image515
DCM (30 ml)及TFA (15.0 ml)之混合物中的5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(7.20 g，19.7 mmol)在r.t.下攪拌持續1 h。該反應接著在真空中濃縮，殘餘物溶解於DCM中且用NaHCO3 溶液中和。分離有機相，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。所獲得之粗材料無需進一步純化即用於下一步驟。關於C16 H16 N3 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 266.1；實驗值266.1。步驟 3. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image517
1-碘吡咯啶-2,5-二酮(6.11 g，27.1 mmol)添加至5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(6.00 g，22.61 mmol)於DMF (60 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續1 h之後，該混合物冷卻至r.t.，隨後添加碳酸銫(14.74 g，45.2 mmol)及1-(氯甲基)-4-甲氧基苯(3.66 ml，27.1 mmol)。該反應混合物在80℃下攪拌持續1 h。該反應混合物冷卻至r.t.，添加水，且用EtOAc萃取產物。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以生成黃色固體。關於C24 H23 IN3 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z 512.2；實驗值512.2。步驟 4. 3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image519
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(6.0 g，11.73 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(2.2 g，14.08 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(0.96 g，1.173 mmol)及磷酸鉀(3.24 g，15.25 mmol)置於250 ml圓底燒瓶中且該燒瓶抽真空且用N2 回填三次。二噁烷(80 ml)及水(20 ml)轉移至該燒瓶中，且該反應混合物在70℃下攪拌持續2 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成黃色固體(5.0 g，86%)。關於C29 H26 ClN4 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 497.2，實驗值497.2。步驟 5. 5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3’,6’- 二氫 -[2,4’- 聯吡啶 ]-1’(2’H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image521
3-(6-氯吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(3.75 g，7.55 mmol)、XPhos Pd G2 (0.6 g，0.76 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(3.03 g，9.81 mmol)及Cs2 CO3 (4.92 g，15.09 mmol)置於具有隔膜之250 ml圓底燒瓶中。在該燒瓶抽真空且用N2 回填三次之後，二噁烷(80 ml)及水(20 ml)轉移至該燒瓶中。該反應混合物在70℃下攪拌持續2 h。在冷卻至r.t.之後，添加水且用EtOAc萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中蒸發溶劑。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成油狀物(4.0 g，82%)。關於C39 H42 N5 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 644.2；實驗值644.2。步驟 6. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image523
5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H )-甲酸第三丁酯(0.80 g，1.2 mmol)及Pd-C (0.132 g，0.124 mmol)於MeOH (10 ml)及乙酸乙酯(10 ml)中之混合物在Parr-震盪器中在30 psi H2 下攪拌隔夜。接著過濾該反應混合物，且在真空中濃縮濾液以生成呈無色油狀之所需產物(0.80 g，99%)。關於C39 H44 N5 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 646.2；實驗值646.2。步驟 7. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image525
HCl於二噁烷(10 ml)中之4N溶液添加至4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.80 g，1.24 mmol)於EtOAc (5 ml)及甲醇(5 ml)之混合物中之溶液中。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h，接著在真空中濃縮至乾以生成作為HCl鹽之產物(0.80 g，＞98%)。關於C34 H36 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 546.2；實驗值546.2。步驟 8. 1-(4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(0.80 g，1.466 mmol)及三乙胺(0.511 ml，3.67 mmol)於DCM (5 ml)中之溶液冷卻至0℃且經由注射器逐滴添加乙醯氯(2.2 ml，2.2 mmol)。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h，接著用水淬滅。用DCM萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且在真空中移除溶劑。
殘餘物溶解於DCM (2 ml)中，且添加三氟甲烷磺酸(0.66 g，4.4 mmol)。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h。接著，該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。該混合物用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H30 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 468.2；實驗值：468.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 9.56 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.80 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.65(d,J =8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.55 (d,J =13.2 Hz, 1H), 4.53 (d,J = 13.2 Hz, 1H), 3.89 (s, 3H), 3.17 (td,J = 13.1, 2.7 Hz, 1H), 3.12 (m, 1H), 2.96 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.65 (td,J = 12.8, 2.8 Hz, 1H), 2.04 (s, 3H), 2.02 – 1.86 (m, 4H), 1.74 (qd,J = 12.6, 4.2 Hz, 1H), 1.59 (qd,J = 12.6, 4.3 Hz, 1H) ppm。實例 100. 1-(4-(5-(5-(2, 3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image527
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(1.0 g，1.83 mmol) (來自實例99，步驟7)、2-羥基乙酸(0.14 g，1.8 mmol)、HATU (1.22 g，2.75 mmol)及DIPEA (0.960 ml，5.50 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液在r.t.下攪拌持續2 h。接著添加水且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在真空中濃縮該溶液。
殘餘物溶解於DCM (2 ml)中，且添加三氟甲烷磺酸(0.660 g，4.40 mmol)。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h。接著，該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和，且用DCM萃取所需產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。殘餘物再溶解於CH3 CN中且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H30 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 484.2；實驗值：484.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.49 (s, 1H), 9.56 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.82 (dd,J = 8.1, 2.1 Hz, 1H), 7.63 (d,J = 8.3 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.30 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.51 (d,J = 13.1 Hz, 1H), 4.14 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 4.05 (s, 3H), 3.90 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.15 – 2.80 (m, 4H), 2.96 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 2.83 – 2.71 (m, 3H), 2.03 – 1.90 (m, 4H), 1.80 – 1.69 (m, 1H), 1.69 – 1.58 (m, 1H) ppm。實例 101. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮 ( 峰 1)
Figure 02_image529
步驟 1. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image531
此化合物根據實例99步驟5中所述之程序，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁酯替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯來製備。關於C38 H40 N5 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 630.3；實驗值630.2。步驟 2. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 峰 1 及峰 2)
Figure 02_image533
此化合物之外消旋混合物根據實例99步驟6中所述之程序，使用3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯替代5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H )-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。關於C38 H42 N5 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 632.3；實驗值632.2。
兩種對映異構體用對掌性製備型SFC (Phenomenex Cellulose-5 5 um 21.2×250 mm，用15% MeOH/CO2 溶離，流動速率90 mL/min，tR, 峰 1 = 4.9 min，tR, 峰 2 = 5.6 min)分離。收集峰1及峰2且在真空中蒸發溶劑。關於C38 H42 N5 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 632.3；實驗值：632.2。步驟 3. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(6-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 ( 峰 1 及峰 2)
Figure 02_image535
此等化合物根據實例99步驟7中所述之程序，使用3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。關於C33 H34 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 532.3；實驗值532.2。步驟 4. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮 ( 峰 1)
此化合物根據實例100中所述之程序，使用5-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(峰1)替代5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶作為起始材料來製備。關於C27 H28 N5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 470.2；實驗值470.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.43 (s, 1H), 9.56 (d,J = 2.1 Hz, 1H), 8.73 (td,J = 8.1, 7.5, 2.2 Hz, 1H), 7.57 (d,J = 15.1 Hz, 2H), 7.30 (t,J = 7.0 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 4.10 – 3.98 (m, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.90 – 3.81 (m, 1H), 3.73 – 3.60 (m, 3H), 3.51 – 3.36 (m, 1H), 2.96 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.40 – 2.13 (m, 2H), 1.98 (p,J = 7.4 Hz, 2H) ppm。實例 102. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮 ( 峰 2)
Figure 02_image537
此化合物根據實例 100 中所述之程序，使用5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(峰2)替代5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶來製備。關於C27 H28 N5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 470.2；實驗值470.2。實例 103. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 峰 1)
Figure 02_image539
此化合物根據實例99步驟8中所述之程序，使用5-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶(峰1)替代5-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶來製備。關於C27 H28 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 454.2；實驗值454.2。實例 104. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮 ( 峰 2)
Figure 02_image541
此化合物根據實例99步驟8中所述之程序，使用5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(峰2)替代5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶來製備。關於C27 H28 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 454.2；實驗值454.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.45 (s, 1H), 9.57 (t,J = 2.1 Hz, 1H), 8.76 (ddd,J = 10.2, 8.1, 2.2 Hz, 1H), 7.62 – 7.56 (m, 2H), 7.30 (t,J = 7.1 Hz, 2H), 7.24 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 3.95 – 3.83 (m, 4H), 3.74 – 3.50 (m, 3H), 3.46 (dd,J = 11.5, 8.3 Hz, 1H), 3.34 (ddd,J = 11.6, 9.3, 7.0 Hz, 1H), 2.96 (d,J = 14.7 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.38 – 2.15 (m, 2H), 2.14 – 1.94 (m, 4H) ppm。實例 105. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-[1,3’- 聯吡咯啶 ]-2’- 酮 ( 峰 1)
Figure 02_image543
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(峰1) (15 mg，0.028 mmol)、3-溴吡咯啶-2-酮(7 mg，0.042 mmol)及碳酸銫(18 mg，0.056 mmol)於1,4-二噁烷(1 ml)及DMF (0.2 ml)中之混合物在70℃下攪拌持續2 h。該混合物冷卻至r.t.，用NaHCO3 溶液淬滅，且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌且經Na2 SO4 乾燥。在真空中濃縮該溶液。
殘餘物溶解於DCM (0.5 ml)中，且添加三氟甲烷磺酸(00.16 g，1.0 mmol)。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h。接著，該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。該混合物用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 495.2；實驗值：495.2。實例 106. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1’- 甲基 -[1,3’- 聯吡咯啶 ]-2’- 酮 ( 峰 1)
Figure 02_image545
此化合物根據實例105中所述之程序，使用3-溴-1-甲基吡咯啶-2-酮替代3-溴吡咯啶-2-酮來製備。關於C30 H33 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 509.3；實驗值509.2。實例 107. 2-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 ) 丙醯胺 ( 峰 1)
Figure 02_image547
此化合物根據實例105中所述之程序，使用2-溴-丙醯胺替代3-溴吡咯啶-2-酮來製備。關於C28 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 483.2；實驗值483.2。實例 108. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(6-(1-( 甲基 -L - 脯胺醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image549
此化合物根據實例100中所述之程序，使用甲基-L -脯胺酸替代2-羥基乙酸來製備。關於C32 H37 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 537.3；實驗值537.3。實例 109. (3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )((R )-4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲酮 ( 峰 2)
Figure 02_image551
此化合物根據實例102中所述之程序，使用(R )-4-甲基嗎啉-3-甲酸替代2-羥基乙酸來製備。關於C31 H35 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 539.3；實驗值539.3。實例 110. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image553
步驟 1. 4-(3- 碘 -6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image555
NIS (2.01 g，8.96 mmol)添加至4-(6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(2.6 g，8.96 mmol)於DMF (60 ml)中之溶液中。在60℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加DIEA (3.13 ml，17.91 mmol)及SEM-Cl (2.4 ml，13.43 mmol)。在r.t.下再攪拌持續12 h之後，添加水且用EtOAc萃取產物。經組合之有機相用飽和NaCl溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾，濃縮至乾且藉由急驟管柱層析純化以提供所需產物。關於C23 H28 IN4 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 547.1；實驗值547.1。步驟 2. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
4-(3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(50 mg，0.091 mmol)、1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪(42 mg，0.137 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(8 mg，9.68 µmol)及Na2 CO3 (20 mg，0.183 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(100 µl)之後，該反應混合物在80℃下攪拌持續1 h。接著過濾該反應，且在真空中蒸發溶劑。添加DCM (1 ml)及TFA (0.5 ml)且該反應混合物在r.t.下攪拌持續30 min。接著濃縮該反應且添加1 mL MeOH及氫氧化銨溶液，該混合物攪拌持續10 min且接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H28 N7 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 466.2；實驗值466.2。實例 111. 4-(3-(1-(3- 氰基環丁基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image557
此化合物根據實例110中所述之程序，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)環丁烷-1-甲腈替代步驟2中之1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H22 N7 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 436.2；實驗值：436.2。實例 112. 4-(3-(1-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image559
此化合物根據實例110中所述之程序，使用1-(4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮替代步驟2中之1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H28 N7 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 482.2；實驗值：482.2。實例 113. 4-(3-(6-(4- 羥基環己基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image561
步驟 1. 4-(3-(6- 氯吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image563
4-(3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(400 mg，0.732 mmol)、(6-氯吡啶-3-基)硼酸(127 mg，0.805 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(60 mg，0.073 mmol)及K3 PO4 (310 mg，1.46 mmol)置於具有隔膜之小瓶中。該小瓶抽真空且用N2 回填三次，添加1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)，且該反應混合物在80℃下攪拌持續1 h。過濾該混合物。濾液分配於水與EtOAc之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C28 H31 ClN5 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 532.2；實驗值532.1。步驟 2. 4-(3-(6-(4- 羥基環己 -1- 烯 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image565
4-(3-(6-氯吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(50 mg，0.094 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)環己-3-烯-1-醇(32 mg，0.141 mmol)、Xphos-PdG2 (8 mg，9.40 µmol)及K3 PO4 (40 mg，0.188 mmol)置於具有隔膜之小瓶中。該小瓶抽真空且用N2 回填三次，添加1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.2 mL)，且該反應混合物在100℃下攪拌持續1 h。過濾該混合物。濾液分配於水與EtOAc之間。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C34 H40 N5 O3 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 594.3；實驗值594.3。步驟 3. 4-(3-(6-(4- 羥基環己基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
4-(3-(6-(4-羥基環己-1-烯-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(35 mg，0.059 mmol)及鈀/碳(6 mg，10%)於甲醇(5 mL)中之混合物連接至填充有氫氣之氣球且該反應混合物在r.t.下攪拌持續3 h。接著過濾該反應混合物且在真空中濃縮。接著添加二噁烷中之4N HCl溶液且該反應在r.t.下攪拌持續30 min。其接著用甲醇稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C28 H28 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 466.2，實驗值466.2。實例 114. 4-(3-(6-(4-(2- 羥基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image567
此化合物根據實例110中所述之程序，使用2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇替代步驟2中之1-甲基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H30 N7 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 496.2；實驗值：496.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.2 (1H, s), 9.22 (d, J = 1.6 Hz, 1H), 8.52 (dd, J = 8.9, 1.9 Hz, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.49 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 7.11 (d, J = 8.9 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.44 (d, J = 13.6 Hz, 2H), 3.90 (s, 3H), 3.81 – 3.75 (m, 2H), 3.60 (d, J = 11.6 Hz, 2H), 3.31 (m, 4H), 3.17 – 3.12 (m, 2H), 2.90 (m, 2H), 2.56 (m, 1H), 2.21 (m, 1H) ppm。實例 115. 4-(3-(6-(1-(2- 羥基乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image569
步驟 1. 5-(5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-3’,6’- 二氫 -[2,4’- 聯吡啶 ]-1’(2’H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image571
4-(3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(600 mg，1.098 mmol)、5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H )-甲酸第三丁酯(467 mg，1.208 mmol)、PdCl2 (dppf)-CH2 Cl2 加合物(90 mg，0.110 mmol)及K3 PO4 (466 mg，2.2 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(0.6 mL)中之混合物在80℃下攪拌隔夜。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物且在真空中蒸發溶劑。粗材料溶解於甲醇中且藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C38 H47 N6 O4 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 679.3；實驗值679.3。步驟 2. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image573
5-(5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H )-甲酸第三丁酯(150 mg，0.221 mmol)及鈀/碳(23 mg，10%)於甲醇(5 mL)中之混合物連接至填充有氫氣之氣球且該反應混合物在r.t.下攪拌持續3 h。接著過濾該反應混合物且在真空中濃縮。接著添加二噁烷中之4N HCl溶液且該反應在r.t.下攪拌持續30 min。其接著用甲醇稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C27 H27 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 451.2，實驗值451.2。步驟 3. 4-(3-(6-(1-(2- 羥基乙醯基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
HATU (63 mg，0.166 mmol)添加至2-羥基乙酸(13 mg，0.166 mmol)、4-(6-甲氧基-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(50 mg，0.111 mmol)及DIEA (39 µl，0.222 mmol)於DMF (1 mL)中之溶液中。在r.t.下攪拌持續1 h之後，該反應混合物用甲醇稀釋，過濾且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 509.2，實驗值509.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 13.5 (s, 1H), 9.53 (s, 1H), 8.76 (d, J = 7.9 Hz, 1H), 7.62 (s, 1H), 7.57 (d, J = 8.0 Hz, 1H), 7.50 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.41 (t, J = 7.5 Hz, 1H), 4.57 (t, J = 8.0 Hz, 1H), 4.51 (d, J = 11.9 Hz, 1H), 4.13 (q, J = 14.8 Hz, 2H), 3.91 (s, 3H), 3.82 (d, J = 12.6 Hz, 1H), 3.13 – 3.03 (m, 2H), 2.93 (m, 2H), 2.75 (t, J = 12.4 Hz, 1H), 2.56 (m, 1H), 2.22 (dd, J = 12.5, 8.2 Hz, 1H), 1.93 (d, J = 12.3 Hz, 2H), 1.62 (m, 2H) ppm。實例 116. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image575
步驟 1. 3-(1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image577
此化合物根據實例129中所述之程序，使用3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯替代(S )-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。關於C22 H23 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 387.2；實驗值387.2。步驟 2. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
3-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10 mg，0.026 mmol)、2-羥基乙酸(2 mg，0.026 mmol)、BOP試劑(17 mg，0.04 mmol)及DIPEA (14 µl，0.078 mmol)於DMF (0.4 ml)中之溶液在r.t.下攪拌持續1小時。接著向該混合物中添加0.1 ml 1N NaOH溶液。該反應混合物在40℃下攪拌持續1 h。該反應混合物接著用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H25 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 445.2；實驗值445.1。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 8.22 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.7 Hz, 2H), 7.25 – 7.19 (m, 1H), 5.44 (ddd,J = 12.7, 7.7, 4.9 Hz, 1H), 4.65 (t,J = 8.8 Hz, 1H), 4.51 (dd,J = 9.7, 5.3 Hz, 1H), 4.36 (t,J = 9.2 Hz, 1H), 4.20 (dd,J = 10.3, 5.3 Hz, 1H), 3.97 (d,J = 1.8 Hz, 2H), 3.87 (d,J = 1.8 Hz, 3H), 2.95 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p,J = 7.3 Hz, 2H) ppm。實例 117. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-3-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 酮
Figure 02_image579
此化合物根據實例116中所述之程序，使用3-(二甲基胺基)丙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H32 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 486.2；實驗值486.3。實例 118. (S )-1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2-( 二甲基胺基 ) 丙 -1- 酮
Figure 02_image581
此化合物根據實例116中所述之程序，使用二甲基-L -丙胺酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H32 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 486.2；實驗值486.3。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 9.81 (s, 1H), 8.52 (dd,J = 8.3, 1.8 Hz, 1H), 8.25 (d,J = 1.8 Hz, 1H), 7.49 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.28 (dd,J = 12.5, 7.4 Hz, 2H), 7.22 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 5.48 (m, 1H), 4.80 (t,J = 8.9 Hz, 1H), 4.74 – 4.63 (m, 1H), 4.58 – 4.41 (m, 1H), 4.29 (m, 1H), 4.13 (q,J = 6.8 Hz, 1H), 3.87 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 2.95 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (d,J = 4.0 Hz, 6H), 1.98 (p,J = 7.4 Hz, 2H), 1.44 (dd,J = 7.0, 1.8 Hz, 3H) ppm。實例 119. (S )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(1- 甲基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image583
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-1-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H30 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 484.2；實驗值484.2。實例 120. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image585
此化合物根據實例116中所述之程序，使用2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H35 N8 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 527.3；實驗值527.3。實例 121. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2-(4- 羥基哌啶 -1- 基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image587
此化合物根據實例116中所述之程序，使用2-(4-羥基哌嗪-1-基)乙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H34 N7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 528.3；實驗值528.2。實例 122. (R )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(1- 甲基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image589
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(R )-1-甲基氮雜環丁烷-2-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H30 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 484.2；實驗值484.2。實例 123. (R )-1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
Figure 02_image591
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(R )-2-羥基丙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H27 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 459.2；實驗值459.21 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (d,J = 1.6 Hz, 1H), 7.48 (d,J = 1.7 Hz, 1H), 7.28 (t,J = 7.9 Hz, 2H), 7.22 (t,J = 7.1 Hz, 1H), 5.43 (m, 1H), 4.72 (m, 1H), 4.62 – 4.53 (m, 1H), 4.33 (dt,J = 17.0, 9.2 Hz, 1H), 4.23 – 4.12 (m, 2H), 3.87 (d,J = 1.7 Hz, 3H), 2.95 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 1.98 (p,J = 7.3 Hz, 2H), 1.21 (dd,J = 6.7, 1.7 Hz, 3H)。實例 124. (S )-1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
Figure 02_image593
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-2-羥基丙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H27 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 459.2；實驗值459.2實例 125. (3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(( 反 )-3- 羥基環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image595
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(反)-3-羥基環丁烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H28 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 485.2；實驗值485.2實例 126. (3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(( 順 )-3- 羥基環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image597
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(順)-3-羥基環丁烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。關於C27 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 485.2；實驗值485.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t,J = 8.2 Hz, 2H), 7.22 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.52 (t,J = 8.5 Hz, 1H), 4.38 (dd,J = 9.1, 5.3 Hz, 1H), 4.29 (dd,J = 9.9, 8.2 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.56 – 2.46 (m, 1H), 2.31 (m, 2H), 2.02 – 1.90 (m, 4H)。實例 127. (R )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲酮
Figure 02_image599
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(R )-4-甲基嗎啉-3-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H32 N7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 514.2；實驗值514.2實例 128. (S )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲酮
Figure 02_image601
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-4-甲基嗎啉-3-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H32 N7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 514.2；實驗值514.2實例 129. (S )-1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image603
步驟 1. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image605
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(2.20 g，8.29 mmol)於DMF (26 ml)中之溶液中添加N -碘丁二醯亞胺(2.80 g，12.44 mmol)，且該反應混合物在60℃下攪拌持續1 h。在用冰浴冷卻之後，向該反應混合物中相繼添加DIPEA (1.7 ml，9.95 mmol)、SEM-Cl (1.62 ml，9.12 mmol)。該反應混合物在r.t.下攪拌持續2 h。接著，其用水淬滅，且用EtOAc萃取所需產物。有機相用飽和Na2 S2 O3 溶液洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，且殘餘物藉由Biotage Isolera純化。該純化生成呈油狀物之所需產物。關於C22 H29 IN3 O2 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 522.1；實驗值522.1。步驟 2. (S)-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image607
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(440 mg，0.844 mmol)、(S )-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，1.1 mmol)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2’-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (66 mg，0.084 mmol)及K3 PO4 (358 mg，1.688 mmol)置於具有隔膜之小瓶中。在3次真空/N2 之後，添加1,4-二噁烷(6 mL)及水(1 mL)，且該反應混合物在60℃下攪拌持續1 h。接著，其冷卻至r.t.且用EtOAc/水稀釋。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，且殘餘物藉由Biotage Isolera純化。
TFA (5 ml)及DCM (5 ml)添加至所獲得之材料中且該反應在r.t.下攪拌持續1 h。接著，其在真空中濃縮且再溶解於MeOH (5 ml)中。添加濃氨水溶液(1 ml)且該反應在r.t.下攪拌持續1 h。接著添加水，且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以生成所需產物。關於C23 H25 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 401.2；實驗值401.2。步驟 3. (S)-1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶替代3-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶作為起始材料來製備。產物作為TFA經分離。關於C25 H27 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 459.2；實驗值459.2。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.41 (m, 1H), 8.14 (m, 1H), 7.48 (d,J = 1.9 Hz, 1H), 7.29 (d,J = 7.4 Hz, 2H), 7.26 – 7.19 (m, 1H), 5.18-5.12 (m, 1H), 4.04 (s, 1H), 4.00 (s, 1H), 3.90 (t,J = 5.6 Hz, 2H), 3.87 (s, 3H), 3.78-3.61 (m, 2H), 3.57 – 3.52 (m, 1H), 3.52 – 3.46 (m, 1H), 2.95 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.81 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.46 – 2.24 (m, 2H), 1.98 (p,J = 7.4 Hz, 2H)。實例 130. (S )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image609
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-四氫呋喃-2-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 485.2；實驗值485.4實例 131. (S )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )( 四氫呋喃 -3- 基 ) 甲酮
Figure 02_image611
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-四氫呋喃-3-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 485.2；實驗值485.4實例 132. (R )-1-((S )-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
Figure 02_image613
此化合物根據實例129中所述之程序，使用(R )-2-羥基丙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 473.2；實驗值473.2實例 133. (S )-1-((S )-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
Figure 02_image615
此化合物根據實例129中所述之程序，使用(S )-2-羥基丙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 473.2；實驗值473.2實例 134. (R )-1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 羥基丁 -1- 酮
Figure 02_image617
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(R )-3-羥基丁酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 473.2；實驗值473.2實例 135. (3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )((1r ,3r )-3- 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image619
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(1r ,3r )-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸作為起始材料來製備。關於C28 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 499.2；實驗值499.2實例 136. (3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )((1s ,3s )-3- 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image621
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(1s ,3s )-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 499.2；實驗值499.2。1 H NMR (600 MHz, DMSO-d 6 ) δ 8.47 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.28 (t,J = 7.5 Hz, 2H), 7.22 (t,J = 7.4 Hz, 1H), 5.41 (m, 1H), 4.52 (t,J = 8.6 Hz, 1H), 4.39 (dd,J = 9.1, 5.2 Hz, 1H), 4.30 (dd,J = 10.0, 8.1 Hz, 1H), 4.14 (dd,J = 10.1, 5.3 Hz, 1H), 3.87 (s, 3H), 2.95 (t,J = 7.4 Hz, 2H), 2.80 (t,J = 7.3 Hz, 2H), 2.67 – 2.58 (m, 1H), 2.15 (m, 2H), 2.04 (m, 2H), 1.98 (p,J = 7.4 Hz, 2H), 1.25 (s, 3H)。實例 137. ((R )-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )((S )-4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲酮
Figure 02_image623
步驟 1. (R)-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(1-( 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image625
此化合物根據實例129 (步驟2)中所述之程序，使用(R )-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸酯替代(S )-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸酯作為起始材料來製備。關於C23 H25 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 401.2；實驗值401.2步驟 2. ((R)-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )((S)-4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲酮
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(R )-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶替代3-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H-茚-4-基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶且使用(S )-4-甲基嗎啉-3-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA經分離。關於C29 H34 N7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 528.3；實驗值528.3實例 138. ((S )-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )((R )-4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲酮
Figure 02_image627
此化合物根據實例129中所述之程序，使用(R )-4-甲基嗎啉-3-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H34 N7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 528.3；實驗值528.3實例 139. (3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(1-( 羥基甲基 ) 環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image629
此化合物根據實例116中所述之程序，使用1-(羥基甲基)環丁烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 499.2；實驗值499.3實例 140. (S )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(1- 乙基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image631
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-1-乙基氮雜環丁烷-2-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H32 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 498.2；實驗值498.2實例 141. (S )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(1-(2- 氟乙基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image633
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-2-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 FN7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 516.2；實驗值516.2實例 142. (S )-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(1- 異丙基氮雜環丁 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image635
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(S )-1-異丙基氮雜環丁烷-2-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H34 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 512.3；實驗值512.3實例 143. ((S )-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )((S )-1-(2- 氟乙基 ) 氮雜環丁 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image637
此化合物根據實例129中所述之程序，使用(S )-1-(2-氟乙基)氮雜環丁烷-2-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H33 FN7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 530.3；實驗值530.3實例 144. ((S )-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(( 反 )-3- 羥基環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image639
此化合物根據實例129中所述之程序，使用(反)-3-羥基環丁烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 499.2；實驗值499.3實例 145. ((S )-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 吡咯啶 -1- 基 )(( 順 )-3- 羥基環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image641
此化合物根據實例129中所述之程序，使用(順)-3-羥基環丁烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 499.2；實驗值499.2實例 146. ((S )-3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )((1s ,3r )-3- 羥基 -3- 甲基環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image643
此化合物根據實例129中所述之程序，使用(1s ,3s )-3-羥基-3-甲基環丁烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H33 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 513.2；實驗值513.2實例 147. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 甲氧基乙 -1- 酮
Figure 02_image645
此化合物根據實例116中所述之程序，使用2-甲氧基乙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C25 H27 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 459.2；實驗值459.2實例 148. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2-( 二甲基胺基 )-2- 甲基丙 -1- 酮
Figure 02_image647
此化合物根據實例116中所述之程序，使用2-(二甲基胺基)-2-甲基丙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H34 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 500.2；實驗值500.2實例 149. 1-(3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 羰基 ) 環丙烷 -1- 甲腈
Figure 02_image649
此化合物根據實例116中所述之程序，使用1-氰基環丙烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H26 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 480.2；實驗值480.2實例 150. 2-((3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 磺醯基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image651
步驟 1. 3-(1-( 氮雜環丁 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image653
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.8 g，1.56 mmol)、3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(0.71 g，2.03 mmol)、二環己基(2’,4’,6’-三異丙基聯苯-2-基)膦- (2’-胺基聯苯-2-基)(氯)鈀(1:1) (0.12 g，0.156 mmol)及碳酸銫(0.66 g，2.03 mmol)置於具有隔膜之小瓶中。在3次真空/N2 之後，添加1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)，且該反應混合物在60℃下攪拌持續1 h。接著，其冷卻至r.t.且用EtOAc/水稀釋。分離有機相，用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥，在真空中濃縮，且殘餘物藉由Biotage Isolera純化。
TFA (5 ml)及DCM (5 ml)添加至所獲得之中間物中，且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。接著，其在真空中濃縮，且該反應用飽和NaHCO3 溶液中和。用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經Na2 SO4 乾燥且濃縮以生成所需產物。關於C30 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 507.2；實驗值507.2步驟 2. 2-((3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 磺醯基 ) 乙 -1- 醇
在0℃下向3-(1-(氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶(10 mg，0.020 mmol)及TEA (6 µl，0.04 mmol)於DCM (1 ml)中之溶液中添加2-羥基乙烷-1-磺醯氯(3 mg，0.020 mmol)。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。接著，其用鹽水淬滅，且用DCM萃取產物。有機相經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。
殘餘物溶解於DCM (0.5 ml)中，且添加三氟甲烷磺酸(0.2 ml)。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h。接著，該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。該混合物用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C24 H27 N6 O4 S (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 495.2；實驗值495.1實例 151. 2-((3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 磺醯基 )-N,N- 二甲基乙 -1- 胺
Figure 02_image655
此化合物根據實例150中所述之程序，使用2-(二甲基胺基)乙烷-1-磺醯氯替代2-羥基乙烷-1-磺醯氯作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H32 N7 O3 S (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 522.2；實驗值522.2實例 152. 3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸 2- 甲氧基乙酯
Figure 02_image657
此化合物根據實例150中所述之程序，使用氯甲酸2-甲氧基乙酯替代2-羥基乙烷-1-磺醯氯作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H29 N6 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 489.2；實驗值489.2實例 153. (3-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )((1s ,3s )-3- 甲氧基環丁基 ) 甲酮
Figure 02_image659
此化合物根據實例116中所述之程序，使用(1s ,3s )-3-甲氧基環丁烷-1-甲酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 499.2；實驗值499.2實例 154.N -(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 )-N - 甲基甲烷磺醯胺
Figure 02_image661
步驟 1. 3-(6- 溴吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image663
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(3.5 g，6.84 mmol)、(6-溴吡啶-3-基)硼酸(2.5 g，12.32 mmol)、Pd(dppf)2 Cl2 (1.5 g)及Cs2 CO3 (3.5 g)在二噁烷(35 mL)及水(8 mL)中混合在一起。該反應混合物用氮氣淨化且在70℃下加熱持續4 h。過濾所得溶液，且用DCM洗滌固體。組合濾液部分，在真空中濃縮，且產物藉由Biotage Isolera純化。關於C29 H26 BrN4 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 541.3；實驗值：541.3步驟 2. (3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊 -3- 烯 -1- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image665
3-(6-溴吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(1.06 g，2.0 mmol)、(3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(0.73 g，2.35 mmol)、Cs2 CO3 (1.0 g)及X-Phos Pd G2 (250 mg)在1,4-二噁烷(20 mL)及水(2 mL)中混合在一起且用氮氣沖洗。該混合物經密封且在80℃下加熱持續3 h。過濾該反應且在真空中濃縮濾液。粗材料用Biotage Isolera純化以生成所需產物。關於C39 H42 N5 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 644.3；實驗值：644.4。步驟 3. (3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image667
(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊-3-烯-1-基)胺基甲酸第三丁酯(1.2 g，1.86 mmol)及Pd/C (0.30 g)於甲醇(20 mL)及1,4-二噁烷(20 mL)之溶液中之混合物在50 psi氫氣下攪拌隔夜。其接著經過濾且在真空中濃縮。粗材料用Biotage Isolera純化以生成所需產物。關於C39 H44 N5 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 646.3；實驗值：646.4。步驟 4. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基環戊 -1- 胺
Figure 02_image669
LAH於THF (2 ml)中之2 M溶液緩慢地添加至在乾冰-己烷浴中冷卻的(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(0.70 g，1.084 mmol)於THF (5 ml)中之溶液中。使該反應混合物溫至r.t.且攪拌隔夜。該反應小心地用冰淬滅。向其中添加20 mL 1N NaOH溶液。用DCM 2×20 mL萃取產物。分離有機相，經由矽藻土過濾，經Na2 SO4 乾燥且在真空中濃縮。所得處理無需進一步純化即用於下一步驟。關於C35 H38 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 560.3；實驗值：560.4。步驟 5. N-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 )-N- 甲基甲烷磺醯胺
甲烷磺醯氯(8 mg，0.071 mmol)添加至3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N -甲基環戊-1-胺(4 mg，7.2 µmol)及DIPEA (50 mg)於THF (0.5 mL)中之溶液中，且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。向此溶液中添加0.5 ml三氟甲磺酸/DCM (1:1)混合物且該反應再在r.t.下攪拌持續1 h。接著，該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。該混合物用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C28 H32 N5 O3 S (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 518.2；實驗值：518.3實例 155.N -(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 )-2- 羥基 -N - 甲基乙醯胺 ( 峰 1)
Figure 02_image671
步驟 1. (3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image673
Boc-酐(0.20 g)添加至3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N-甲基環戊-1-胺(0.10 g，0.18 mmol)及三乙胺(0.5 mL)於二氯甲烷(5 mL)中之溶液中，且該反應混合物在r.t.下攪拌隔夜。水添加至該反應混合物中，且用DCM萃取所需產物。組合有機相，經硫酸鈉乾燥，在真空中濃縮，且藉由Biotage Isolera純化。關於C40 H46 N5 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 660.3；實驗值：660.4
兩種對映異構體在具有對掌性管柱Phenomenex Lux 5 um i-Amylose-1 (21.2×250 mm)，用25%甲醇/CO2 溶離(65 ml/min)之對掌性製備型SFC上分離。步驟 2. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基環戊 -1- 胺 ( 峰 1)
Figure 02_image675
2 mL於二噁烷中之4N HCl溶液添加至(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(10 mg，0.015 mmol) (來自對掌性分離之峰1)於0.5 mL甲醇中之溶液中。在該反應混合物在r.t.下攪拌隔夜之後，在真空中移除溶劑，且所獲得的所需產物之HCl鹽無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C35 H38 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 560.3；實驗值：560.4步驟 3. N-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 )-2- 羥基 -N- 甲基乙醯胺 ( 峰 1)
HATU (10 mg)添加至3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N -甲基環戊-1-胺(5 mg，8.93 µmol，峰1)、2-羥基乙酸(7 mg，0.089 mmol)及DIPEA (50 mg)於DMF (0.5 mL)中之溶液中。該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h，接著添加水，且用DCM萃取所需產物。組合有機部分，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。
殘餘物溶解於DCM (2 ml)中，且添加三氟甲烷磺酸(0.66 g，4.4 mmol)。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h。接著，該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。該混合物用CH3 CN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C29 H32 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 498.2；實驗值：498.3實例 156. (2S )-N -(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 )-2- 羥基丙醯胺
Figure 02_image677
步驟 1. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊 -1- 胺
Figure 02_image679
(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)胺基甲酸第三丁酯(0.10 g，0.155 mmol)溶解於DCM (2 ml)中，且添加三氟甲烷磺酸(0.66 g，4.4 mmol)。該反應混合物在r.t下攪拌持續1 h。接著，該混合物用飽和NaHCO3 溶液中和且用DCM萃取產物。有機相用鹽水洗滌，經硫酸鈉乾燥且在真空中濃縮。關於C26 H28 N5 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 426.3；實驗值：426.4步驟 2. (2S)-N-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 )-2- 羥基丙醯胺
HATU (10 mg)添加至3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊-1-胺(0.005 g，11.7 µmol)、(S )-2-羥基丙酸(8.25 mg，0.092 mmol)及DIPEA (50 mg)於DMF (0.5 mL)中之溶液中，且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。該反應混合物接著用4.5 mL甲醇稀釋，過濾且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C29 H32 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 498.2；實驗值：498.3實例 157. N -(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環戊基 )-2- 羥基乙醯胺
Figure 02_image681
HATU (10 mg)添加至3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊-1-胺(5 mg，11.7 µmol)、2-羥基乙酸(7 mg，0.092 mmol)及DIPEA (50 mg)於DMF (0.5 mL)中之溶液中，且該反應混合物在r.t.下攪拌持續1 h。該反應混合物接著用4.5 mL甲醇稀釋，過濾且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C28 H30 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 484.2；實驗值：484.4實例 158. 2-(1-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image683
步驟 1. 1-(4- 溴苯基 )-3-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷
Figure 02_image685
向1-(4-溴苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1.0 g，4.20 mmol)及2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(3.66 g，21.00 mmol)於DCM (42.0 ml)中之溶液中添加三乙醯氧基硼氫化鈉(2.67 g，12.60 mmol)，且所得混合物在r.t.下攪拌持續20 h。此後，該溶液用水稀釋且用DCM萃取產物。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C19 H31 BrNOSi (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 396.1；實驗值396.3。步驟 2. 3-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷
Figure 02_image687
1-(4-溴苯基)-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(1.62 g，4.09 mmol)、雙(頻那醇基)二硼(1.45 g，5.72 mmol)、PdCl2 dppf*DCM (0.501 g，0.613 mmol)及乙酸鉀(1.2 g，12.26 mmol)於二噁烷(30 ml)中之混合物加熱至85℃持續20 h。該反應混合物接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且濃縮。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C25 H43 BNO3 Si (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 444.3；實驗值：444.5。步驟 3. 2-(1-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，0.061 mmol)、3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷(54 mg，0.122 mmol)、Xphos Pd G2 (10 mg，0.012 mmol)及磷酸鉀(39 mg，0.183 mmol)於二噁烷(1 ml)及水(0.1 ml)中之混合物加熱至80℃持續20 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C29 H31 N4 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 467.2；實驗值467.3。實例 159. 4-(3-(4-((1R ,5S )-3-(2- 羥基乙基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 ) 苯基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image689
步驟 1. (1R,5S)-3-(2-(( 第三丁基二甲基矽烷基 ) 氧基 ) 乙基 )-1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 苯基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷
Figure 02_image691
此化合物根據實例158中所述之程序，使用(1R ,5S )-1-(4-溴苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷替代1-(4-溴苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷來製備。關於C25 H43 BNO3 Si (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 444.3；實驗值：444.5步驟 2. 4-(3-(4-((1R,5S)-3-(2- 羥基乙基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 ) 苯基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
此化合物根據實例158中所述之程序，使用4-(3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈及(1R ,5S )-3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷替代5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯及3-(2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙基)-1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷作為起始材料來製備。關於C30 H30 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 492.2；實驗值：492.4實例 160. 1-((5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 醇
Figure 02_image693
步驟 1. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3-(6-( 羥基甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image695
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(1.5 g，3.05 mmol)、(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)甲醇(1.8 g，7.63 mmol)、XPhos Pd G2 (0.48 g，0.61 mmol)及磷酸鉀(2.59 g，12.21 mmol)於二噁烷(20 ml)及水(2.0 ml)中之混合物加熱至80℃持續20 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取產物。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C27 H29 N4 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 473.2；實驗值：473.1。步驟 2. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(6-((( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 甲基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image697
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(6-(羥基甲基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(400 mg，0.846 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(591 µl，3.39 mmol)於DCM (10 ml)中之溶液中添加甲烷磺醯氯(200 µl，2.54 mmol)。所得溶液在r.t.下攪拌持續1.5 h。該反應接著用飽和NaHCO3 水溶液淬滅，用DCM萃取，經Na2 SO4 乾燥且濃縮。粗產物直接地用於下一步驟中。關於C28 H31 N4 O6 S (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 551.2；實驗值：551.0。步驟 3. 1-((5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 ) 哌啶 -4- 醇
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-(((甲基磺醯基)氧基)甲基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，0.054 mmol)、哌啶-4-醇(11 mg，0.109 mmol)及碳酸鉀(23 mg，0.163 mmol)於DMF (0.5 ml)中之混合物加熱至50℃持續2 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用DCM萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中，且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C27 H30 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 456.2；實驗值456.2。實例 161. 5-((5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
Figure 02_image699
此化合物根據實例160中所述之程序，使用2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷鹽酸鹽替代哌啶-4-醇來製備。關於C27 H28 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 454.2；實驗值454.1。實例 162. 4-(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 嗎啉
Figure 02_image701
步驟 1. 3-(6- 乙醯基吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image703
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(0.30 g，0.611 mmol)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)乙-1-酮(0.27 g，1.093 mmol)、SPhos Pd G3 (0.095 g，0.122 mmol)及碳酸銫(0.6 g，1.832 mmol)於二噁烷(4 ml)及水(0.4 ml)中之混合物在80℃下加熱持續2 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C28 H29 N4 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 485.2；實驗值：485.0。步驟 2. 4-(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 乙基 ) 嗎啉
3-(6-乙醯基吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(30 mg，0.062 mmol)、嗎啉(11 mg，0.124 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(26 mg，0.124 mmol)於DCM (1 ml)中之混合物在r.t.下攪拌持續20 h。此後，該溶液用水稀釋且用DCM萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中，且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C27 H30 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 456.2；實驗值456.2。實例 163. 7-((5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-5,6,7,8- 四氫 -[1,2,4] 三唑并 [1,5-a ] 吡嗪
Figure 02_image705
此化合物根據實例160中所述之程序，使用5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪替代哌啶-4-醇來製備。關於C27 H27 N8 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 479.2；實驗值479.0。實例 164. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -4- 甲腈
Figure 02_image707
步驟 1. 4-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-4- 氰基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image709
在0℃下向4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，9.51 mmol)於THF (48 ml)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉於THF中之溶液(1.0 M，12.4 mL，12.4 mmol)。所得溶液在r.t下攪拌。1 h之後，逐滴添加5-溴-2-氟吡啶(2.5 g，14.27 mmol)且所得溶液在r.t.下攪拌持續20 h。此後，該溶液用水淬滅且用DCM萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C12 H13 BrN3 O2 (M-C4 H7 )+ ，LCMS計算值：m/z = 310.0；實驗值：309.9。步驟 2. 4- 氰基 -4-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image711
4-(5-溴吡啶-2-基)-4-氰基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.50 g，6.83 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (2.4 g，9.6 mmol)、PdCl2 dppf.DCM (0.836 g，1.02 mmol)及乙酸鉀(2.01 g，20.5 mmol)於二噁烷(50 ml)中之混合物在85℃下加熱持續20 h。該反應混合物接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且濃縮。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C18 H25 BN3 O4 (M-C4 H7 )+ ，LCMS計算值：m/z = 358.2；實驗值：358.1。步驟 3. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -4- 甲腈
Figure 02_image713
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(265 mg，0.539 mmol)、4-氰基-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(446 mg，1.08 mmol)、SPhos Pd G3 (84 mg，0.108 mmol)及碳酸銫(527 mg，1.618 mmol)於二噁烷(3 ml)及水(0.3 ml)中之混合物加熱至80℃持續20 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (3 mL)中，且添加TFA (2 mL)。該溶液在r.t.下攪拌持續1 h。接著移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C27 H27 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 451.2；實驗值：451.2。步驟 4. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2- 羥基乙基 ) 哌啶 -4- 甲腈
4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈(30 mg，0.067 mmol)、2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(35 mg，0.200 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(28 mg，0.133 mmol)於DCM (1 ml)中之混合物在r.t.下攪拌持續20 h。此後，該溶液用水稀釋且用DCM萃取。經組合之有機相用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中，且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C29 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 495.2；實驗值495.0。實例 165. 4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2- 羥基乙醯基 ) 哌啶 -4- 甲腈
Figure 02_image715
4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-甲腈(30 mg，0.067 mmol)、2-羥基乙酸(5 mg，0.067 mmol)、HATU (38 mg，0.10 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(23 µl，0.133 mmol)於DMF (0.5 ml)中之混合物在r.t.下攪拌持續1 h。該混合物接著用MeCN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C29 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 509.2；實驗值509.0。實例 166. 2-(3-(6- 甲氧基 -3-(6-(4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基苯基 ) 乙腈
Figure 02_image717
步驟 1. 1-(2- 甲氧基乙基 )-4-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌嗪
Figure 02_image719
此化合物根據實例89步驟1中所述之程序，使用1-溴-2-甲氧基乙烷替代2-溴乙-1-醇作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C12 H21 BN3 O3 (硼酸，M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 266.2，實驗值：266.3。步驟 2. 2-(3-(6- 甲氧基 -3-(6-(4-(2- 甲氧基乙基 ) 哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2- 甲基苯基 ) 乙腈
此化合物根據實例89步驟2中所述之程序，使用1-(2-甲氧基乙基)-4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪替代2-(4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-醇作為起始材料來製備。該混合物藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H32 N7 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 498.3，實驗值498.4。1 H NMR (500 MHz, DMSO-d6 ) δ 13.40 – 12.90 (s, 1H), 9.89 – 9.71 (s, 1H), 8.48 (d,J = 9.0 Hz, 1H), 7.54 (s, 1H), 7.45 (d,J = 7.5 Hz, 1H), 7.35 – 7.30 (m, 1H), 7.28 (d,J = 7.6 Hz, 1H), 7.08 (d,J = 8.9 Hz, 1H), 4.42 (d,J = 14.0 Hz, 2H), 4.09 (s, 2H), 3.84 (s, 3H), 3.69 (t,J = 4.9 Hz, 2H), 3.57 (d,J = 12.1 Hz, 2H), 3.39 – 3.32 (m, 5H), 3.25 (t,J = 13.0 Hz, 2H), 3.17 – 3.07 (m, 2H), 2.05 (s, 3H) ppm。實例 167. 4-(6- 甲氧基 -3-(1-(1-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 -4-d )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image721
步驟 1. 4- 羥基哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 -4-d
Figure 02_image723
在0℃下向4-側氧基哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.0 g，10 mmol)於甲醇(20 mL)中之溶液中逐份添加硼氘化鈉(0.84 g，20 mmol)。在添加完成之後，該反應混合物在氮氣下在0℃下攪拌持續2 h。接著使該反應混合物溫至室溫持續45分鐘，接著用鹽水淬滅。該水溶液用乙酸乙酯萃取3次。經彙集之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中移除溶劑。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C6 H11 DNO3 (M-tBu+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 147.1，實驗值：147.1。步驟 2. 4-(( 甲基磺醯基 ) 氧基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 -4-d
Figure 02_image725
在0℃下藉由注射器向4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯-4-d (2.1 g，10 mmol)於無水二氯甲烷(103 mL)中之溶液中添加三乙胺(2.2 g，15 mmol)。藉由注射器逐滴向經攪拌之反應混合物中添加甲烷磺醯氯(0.97 mL，12 mmol)。使該反應溫至室溫持續1 h，接著在真空中移除溶劑。所得殘餘物溶解於100 mL乙醚中。該乙醚溶液依序用15 mL 1 M鹽酸水溶液、15 mL水及15 mL飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌。有機相接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中移除溶劑。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C7 H13 DNO5 S (M-tBu+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 225.1，實驗值：225.0。步驟 3. 4-(4- 碘 -1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 -4-d
Figure 02_image727
在0℃下向4-碘-1H -吡唑(1.46 g，7.54 mmol)於DMF (26 mL)中之溶液中逐份添加氫化鈉(0.362 g，60 wt%，9.04 mmol)。在添加完成之後，該反應混合物在氮氣下在0℃下攪拌持續1 h。接著，向此溶液中添加含4-((甲基磺醯基)氧基)哌啶-1-甲酸第三丁酯-4-d (2.32 g，8.29 mmol)之DMF (3 mL)。該反應混合物接著加熱至100℃持續3 h，之後其冷卻回室溫且用50 mL水淬滅。該水溶液用50 mL乙酸乙酯萃取4次。經彙集之有機相接著經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中移除溶劑。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C9 H12 DIN3 O2 (M-tBu+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 323.0，實驗值：323.0。步驟 4. 4-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 -4-d
Figure 02_image729
向4-(4-碘-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯-4-d (1.95 g，5.15 mmol)於DMSO (22 ml)中之溶液中添加雙(頻那醇基)二硼(1.83 g，7.21 mmol)、乙酸鉀(2.02 g，20.6 mmol)及肆(三苯基膦)鈀(0) (595 mg，0.515 mmol)。該反應用N2 淨化且在80℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。該有機溶液接著用鹽水洗滌兩次，經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C19 H32 DBN3 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 379.3，實驗值：379.3。步驟 5. 3-(1-(1-( 第三丁氧基羰基 ) 哌啶 -4- 基 -4-d)-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image731
向5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(實例75，步驟7；287 mg，0.555 mmol)於1,4-二噁烷(4.6 mL)及水(0.93 mL)中之溶液中添加4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯-4-d (252 mg，0.666 mmol)、磷酸鉀(236 mg，1.11 mmol)及XphosPd G2 (44 mg，0.055 mmol)。該反應用N2 脫氣且在60℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C35 H41 DN7 O5 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 641.3，實驗值：641.4。步驟 6. 4-(6- 甲氧基 -3-(1-( 哌啶 -4- 基 -4-d)-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image733
在室溫下向3-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基-4-d )-1H -吡唑-4-基)-5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(15 mg，0.023 mmol)於二氯甲烷(82 μL)中之溶液中添加TFA (82 μL，1.1 mmol)。該反應混合物攪拌持續30 min，接著在真空中濃縮。殘餘物藉由添加飽和碳酸氫鈉水溶液經調節至pH 7，接著用10%甲醇/二氯甲烷萃取兩次。經彙集之有機萃取物經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中濃縮。所得產物無需進一步純化即用於下一步驟中。關於C25 H25 DN7 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 441.2，實驗值：441.2。步驟 7. 4-(6- 甲氧基 -3-(1-(1-( 四氫 -2H- 哌喃 -4- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 -4-d)-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
在室溫下在攪拌下向4-(6-甲氧基-3-(1-(哌啶-4-基-4-d )-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(10 mg，0.023 mmol)、四氫-2H -哌喃-4-甲酸(3.0 mg，0.023 mmol)及BOP (15 mg，0.035 mmol)於DMF (0.36 mL)中之溶液中添加二異丙基乙胺(10 μL，0.058 mmol)。該反應混合物繼續攪拌持續80 min，接著其用MeOH稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C31 H33 DN7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 553.3，實驗值553.3。實例 168. 4-(6- 甲氧基 -3-(1-((S )-1-(2- 甲氧基乙醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image735
步驟 1. 3-(1-((S)-1-( 第三丁氧基羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image737
此化合物根據實例167步驟5中所述之程序，使用(S )-3-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯替代4-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯-4-d 作為起始材料來製備。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。非對映異構體之分離藉由對掌性製備型SFC (ChiralPak IH 5 um 21.2×250 mm，用15% EtOH (含有2 mM氨)溶離，40℃，流動速率70 mL/min，tR, 峰 1 = 4.6 min，tR, 峰 2 = 5.8 min)來實現。收集峰2且在真空中蒸發溶劑。關於C30 H32 N7 O5 (M-tBu+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 570.3，實驗值：570.3。步驟 2. 4-(6- 甲氧基 -3-(1-((S)- 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image739
此化合物根據實例167步驟6中所述之程序，使用3-(1-((S )-1-(第三丁氧基羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯替代3-(1-(1-(第三丁氧基羰基)哌啶-4-基-4-d )-1H -吡唑-4-基)-5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。關於C24 H24 N7 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 426.2，實驗值：426.2。步驟 3. 4-(6- 甲氧基 -3-(1-((S)-1-(2- 甲氧基乙醯基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
此化合物根據實例167步驟7中所述之程序，使用4-(6-甲氧基-3-(1-((S )-吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈替代4-(6-甲氧基-3-(1-(哌啶-4-基-4-d )-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈且使用2-甲氧基乙酸替代四氫-2H -哌喃-4-甲酸作為起始材料來製備。關於C27 H28 N7 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 498.2，實驗值：498.2。實例 169. 4-(6- 甲氧基 -3-(1-((S )-1-((S )- 四氫呋喃 -2- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image741
此化合物根據實例167步驟7中所述之程序，使用4-(6-甲氧基-3-(1-((S )-吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈替代4-(6-甲氧基-3-(1-(哌啶-4-基-4-d )-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈且使用(S )-四氫呋喃-2-甲酸替代四氫-2H -哌喃-4-甲酸作為起始材料來製備。關於C29 H30 N7 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 524.2，實驗值：524.2。實例 170. (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 八氫吡咯并 [1,2-a ] 吡嗪 -7- 醇
Figure 02_image743
此化合物根據實例90中所述之程序，使用2-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環替代(3-甲氧基-2-甲基苯基)硼酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 483.3；實驗值：483.3。實例 171.N -(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 羥基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image745
步驟 1. (1-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image747
向5-溴-2-氟吡啶(2 g, 11.36 mmol)於DMSO (10 mL)中之溶液中添加氮雜環丁-3-基(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.18 g, 11.36 mmol)及碳酸銫(7.4 g, 22.73 mmol)。該反應用N2 脫氣且在100℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C14 H21 BrN3 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 342.1；實驗值342.1。步驟 2. 甲基 (1-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image749
(1-(5-溴吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.96 g，8.65 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (3.3 g，12.97 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II) (706 mg，0.865 mmol)及乙酸鉀(1.66 g，17.3 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在100℃下攪拌持續90分鐘。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C20 H33 BN3 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 390.2；實驗值：390.2。步驟 3. (1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image751
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例53，步驟3；1 g，1.96 mmol)於1,4-二噁烷(6 mL)及水(1.2 mL)中之溶液中添加甲基(1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)胺基甲酸第三丁酯(1.14 g，2.93 mmol)、磷酸鉀(1.25 g，5.87 mmol)及[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (160 mg，0.196 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C38 H43 N6 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 647.3；實驗值647.3。步驟 4. 1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基氮雜環丁 -3- 胺
Figure 02_image753
向(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.01 g，1.56 mmol)於二氯甲烷(3 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(4 mL)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C33 H35 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 547.3；實驗值547.3。步驟 5. N-(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 )-2- 羥基 -N- 甲基乙醯胺
向1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N -甲基氮雜環丁-3-胺(200 mg，0.37 mmol)於二氯甲烷(4 mL)中之溶液中添加2-羥基乙酸(42 mg，0.55 mmol)、三甲胺(95 mg，0.73 mmol)及HATU (181 mg，0.48 mmol)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於二氯甲烷(3 mL)及三氟甲烷磺酸(1.5 mL)中。該反應在r.t下攪拌。30 min之後，該反應混合物用4N NaOH水溶液淬滅且用二氯甲烷稀釋。所得混合物依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H29 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 485.2；實驗值485.2。實例 172. (3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image755
步驟 1. 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image757
向鋅粉(1.73 g, 26.5 mmol)於THF (30 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(332 mg，1.77 mmol)及氯三甲基矽烷(192 mg, 1.77 mmol)。該反應用N2 脫氣且在60℃下攪拌持續15分鐘，接著添加含3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(5 g，17.7 mmol)之DMA (30 mL)。該混合物加熱至60℃且攪拌持續15分鐘，接著冷卻至r.t。向經冷卻之混合物中添加2,5-二溴吡啶(4.6 g，19.4 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (1:1) (721 mg，0.88 mmol)及碘化亞銅(168 mg，0.88 mmol)。該混合物加熱至80℃持續2 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C13 H18 BrN2 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 313.0；實驗值313.0。步驟 2. 甲基 (1-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -3- 基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image759
(1-(5-溴吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.96 g，8.65 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (3.3 g，12.97 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II) (706 mg，0.865 mmol)及乙酸鉀(1.66 g，17.3 mmol)於二噁烷(20 mL)中之混合物在100℃下攪拌持續90分鐘。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C20 H33 BN3 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 390.2；實驗值：390.2。步驟 3. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image761
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例53，步驟3；545 mg，1.07 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(499 mg，1.39 mmol)、磷酸鉀(521 mg，1.60 mmol)及甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)(83 mg，0.11 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C37 H40 N5 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 618.3；實驗值618.3。步驟 4. 3-(6-( 氮雜環丁 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image763
向3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(527 mg，0.85 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C32 H32 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 518.2；實驗值518.2。步驟 5. (3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )( 四氫呋喃 -2- 基 ) 甲酮
向3-(6-(氮雜環丁-3-基)吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.039 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加四氫呋喃-2-甲酸(9 mg，0.077 mmol)、三乙胺(10 mg，0.077 mmol)及HATU (22 mg，0.058 mmol)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於二氯甲烷(0.5 mL)及三氟甲烷磺酸(0.1 mL)中。該反應在r.t下攪拌。30 min之後，該反應混合物用4N NaOH水溶液淬滅且用二氯甲烷稀釋。所得混合物依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H30 N5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 496.2；實驗值496.2。實例 173. (S )-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )(1- 甲基哌啶 -2- 基 ) 甲酮
Figure 02_image765
此化合物根據實例172步驟5中所述之程序，使用(S )-1-甲基哌啶-2-甲酸替代四氫呋喃-2-甲酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C31 H35 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 523.3；實驗值：523.3。實例 174. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2-( 二甲基胺基 ) 乙 -1- 酮
Figure 02_image767
此化合物根據實例172步驟5中所述之程序，使用二甲基甘胺酸替代四氫呋喃-2-甲酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 483.2；實驗值：483.2。實例 175. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-3- 羥基丙 -1- 酮
Figure 02_image769
此化合物根據實例172步驟5中所述之程序，使用3-羥基丙酸替代四氫呋喃-2-甲酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H28 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 470.2；實驗值：470.2。實例 176. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image771
此化合物根據實例172步驟5中所述之程序，使用2-羥基乙酸替代四氫呋喃-2-甲酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H26 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 456.2；實驗值：456.2。實例 177. (S )-1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 )-2- 羥基丙 -1- 酮
Figure 02_image773
此化合物根據實例172步驟5中所述之程序，使用(S )-2-羥基丙酸替代四氫呋喃-2-甲酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H28 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 470.2；實驗值：470.2。實例 178. N -(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 )-2- 羥基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image775
步驟 1. (3-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 環丁基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image777
向鋅粉(892 mg, 13.64 mmol)於THF (20 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(171 mg，0.91 mmol)及氯三甲基矽烷(99 mg, 0.91 mmol)。該反應用N2 脫氣且在60℃下攪拌持續15分鐘，接著添加含(3-碘環丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(2.83 g，9.09 mmol)之DMA (20 mL)。該混合物加熱至60℃且攪拌持續15分鐘，接著冷卻至r.t。向經冷卻之混合物中添加2,5-二溴吡啶(2.37 g，10 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (1:1) (371 mg，0.46 mmol)及碘化亞銅(87 mg，0.049 mmol)。該混合物加熱至80℃持續2 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C15 H22 BrN2 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 341.1；實驗值341.1。步驟 2. 甲基 (3-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image779
(3-(5-溴吡啶-2-基)環丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(1.34 g，3.93 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (1.5 g，5.89 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II) (320 mg，0.393 mmol)及乙酸鉀(754 mg，7.85 mmol)於二噁烷(14 mL)中之混合物在80℃下攪拌持續2 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑，且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C21 H34 BN2 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 389.3；實驗值：389.3。步驟 3. (3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 )( 甲基 ) 胺基甲酸第三丁酯
Figure 02_image781
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例53，步驟3；456 mg，0.89 mmol)於1,4-二噁烷(5 mL)及水(1 mL)中之溶液中添加甲基(3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)環丁基)胺基甲酸第三丁酯(450 mg，1.16 mmol)、碳酸銫(436 mg，1.34 mmol)及甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)(70 mg，0.089 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續2 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C39 H44 N5 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 646.3；實驗值646.3。步驟 4. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-N- 甲基環丁 -1- 胺
Figure 02_image783
向(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)(甲基)胺基甲酸第三丁酯(461 mg，0.71 mmol)於二氯甲烷(2 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(2 mL)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C34 H36 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 546.3；實驗值546.3。步驟 5. N-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 )-2- 羥基 -N- 甲基乙醯胺
向3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N -甲基環丁-1-胺(20 mg，0.037 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加2-羥基乙酸(6 mg，0.073 mmol)、三甲胺(9 mg，0.073 mmol)及HATU (21 mg，0.055 mmol)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於二氯甲烷(0.5 mL)及三氟甲烷磺酸(0.1 mL)中。該反應在r.t下攪拌。30 min之後，該反應混合物用4N NaOH水溶液淬滅且用二氯甲烷稀釋。所得混合物依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H30 N5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 484.2；實驗值484.2。實例 179. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 -3-d)-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image785
步驟 1. 3- 羥基氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 -3-d
Figure 02_image787
在0℃下向3-側氧基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯(420 mg，2.45 mmol)於MeOH (5 mL)中之溶液中逐份添加硼氘化鈉(124 mg，2.94 mmol)。該混合物溫至r.t.且攪拌持續30分鐘。此後，所得溶液濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C8 H15 DNO3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 175.1；實驗值175.1。步驟 2. 3- 碘氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 -3-d
Figure 02_image789
向3-羥基氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯-3-d (180 mg，1.03 mmol)於THF (4 mL)中之溶液中添加咪唑(141 mg，2.07 mmol)、三苯基膦(677 mg，2.58 mmol)及碘(394 mg，1.55 mmol)。該混合物加熱至50℃且攪拌隔夜。此後，所得溶液濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C8 H14 DINO2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 285.0；實驗值285.0。步驟 3. 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 -3-d
Figure 02_image791
向鋅粉(97 mg, 1.48 mmol)於THF (3 mL)中之溶液中添加1,2-二溴乙烷(19 mg，0.1 mmol)及氯三甲基矽烷(11 mg, 0.1 mmol)。該反應用N2 脫氣且在60℃下攪拌持續15分鐘，接著添加含3-碘氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯-3-d (280 mg，0.99 mmol)之DMA (3 mL)。該混合物加熱至60℃且攪拌持續15分鐘，接著冷卻至r.t.。向經冷卻之混合物中添加2,5-二溴吡啶(257 mg，1.08 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]二氯鈀(II) (1:1) (40 mg，0.049 mmol)及碘化亞銅(9 mg，0.049 mmol)。該混合物加熱至80℃持續2 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C13 H17 DBrN2 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 314.1；實驗值314.1。步驟 4. 3-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 -3-d
Figure 02_image793
3-(5-溴吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯-3-d (206 mg，0.66 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (250 mg，0.98 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)-二茂鐵]-二氯鈀(II) (54 mg，0.066 mmol)及乙酸鉀(126 mg，1.31 mmol)於二噁烷(3 mL)中之混合物在80℃下攪拌持續2 h。在冷卻至r.t.之後，過濾該反應混合物，在真空中蒸發溶劑且粗材料藉由Biotage Isolera純化。關於C19 H29 DBN2 O4 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 362.2；實驗值：362.2。步驟 5. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 )- 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image795
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(實例53，步驟2；2.5 g，6.39 mmol)於DMF (5 mL)中之溶液中添加N -碘丁二醯亞胺(2.87 g，12.78 mmol)。所得混合物在60℃下攪拌持續1 h。該混合物冷卻至r.t.，且添加2-(三甲基矽烷基)乙氧基甲基氯化物(1.39 g，8.31 mmol)及Cs2 CO3 (3.12 g，9.59 mmol)。該反應混合物在80℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.，用水稀釋且用EtOAc萃取三次。經組合之有機相用飽和NaCl洗滌，經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C22 H29 IN3 O2 Si (M+H)+，LC-MS計算值：m/z = 522.1；實驗值522.1。步驟 6. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-((2-( 三甲基矽烷基 ) 乙氧基 ) 甲基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁烷 -1- 甲酸第三丁酯 -3-d
Figure 02_image797
向5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)-甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(70 mg，0.13 mmol)於1,4-二噁烷(1 mL)及水(0.2 mL)中之溶液中添加3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯-3-d(63 mg，0.17 mmol)、碳酸銫(66 mg，0.20 mmol)及甲烷磺酸(2-二環己基膦基-2′,6′-二甲氧基聯苯) [2-(2′-胺基-1,1′-聯苯基)]鈀(II)(10 mg，0.013 mmol)。該反應用N2 脫氣且在80℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至r.t.且用EtOAc稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物藉由Biotage Isolera純化以提供所需產物。關於C35 H45 DN5 O4 Si (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 629.3；實驗值629.3。步驟 7. 3-(6-( 氮雜環丁 -3- 基 -3-d) 吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image799
向3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-((2-(三甲基矽烷基)乙氧基)甲基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁烷-1-甲酸第三丁酯-3-d (84 mg，0.134 mmol)於二氯甲烷(1 mL)中之溶液中添加三氟乙酸(1 mL)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物無需純化直接地用於下一步驟中。關於C24 H23 DN5 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 399.2；實驗值399.2。步驟 8. 1-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 -3-d)-2- 羥基乙 -1- 酮
向3-(6-(氮雜環丁-3-基-3-d)吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.05 mmol)於二氯甲烷(0.5 mL)中之溶液中添加2-羥基乙酸(4 mg，0.05 mmol)、三甲胺(14 mg，0.106 mmol)及BOP (21 mg，0.048 mmol)。該反應在r.t.下攪拌持續1 h。之後，其用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C26 H25 DN5 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 457.2；實驗值457.2。實例 180. 4-(5-(5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯
Figure 02_image801
步驟 1. 5- 氯 -3’,6’- 二氫 -[2,4’- 聯吡啶 ]-1’(2’H)- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image803
向2-溴-5-氯吡啶(2 g，10.39 mmol)、4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯(3.21 g，10.39 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (0.85 g，1.04 mmol)及K3 PO4 (4.41 g，20.79 mmol)於二噁烷(20 ml)及水(4.00 ml)中之混合物噴射N2 且加熱至80℃持續2 h。該反應混合物用EtOAc/MeOH稀釋，經由矽藻土過濾，且殘餘物藉由ISCO NextGen純化。關於C11 H12 ClN2 O2 (M-C4 H9 +H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 239.1；實驗值239.0。步驟 2. 4-(5- 氯吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image805
5% Rh/C (0.5 g，4.86 mmol)添加至5-氯-3’,6’-二氫-[2,4’-聯吡啶]-1’(2’H )-甲酸第三丁酯(1.5 g，5.09 mmol)於EtOH (10 mL)及EtOAc (10 mL)中之溶液中。該反應用H2 淨化且在r.t.下攪拌，連接至填充有氫氣之氣球持續16 h。在完成之後，該反應經由矽藻土使用EtOAc過濾。濾液接著濃縮至乾且無需純化即用於下一反應中。關於C11 H14 ClN2 O2 (M-C4 H9 +H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 241.1；實驗值241.2。步驟 3. 4-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image807
向4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.75 g，2.53 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (0.96 g，3.79 mmol)、乙酸鉀(0.74 g，7.58 mmol)、XPhos (0.18 g，0.379 mmol)及乙酸鈀(II) (0.085 g，0.379 mmol)於1,4-二噁烷(8 mL)中之混合物噴射N2 且加熱至80℃持續1 h。在冷卻至r.t.之後，使用EtOAc/MeOH過濾該反應混合物且在真空中蒸發溶劑。粗材料無需進一步純化即用於下一反應中。關於相應硼酸C15 H24 BN2 O4 (M-C6 H10 +H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 307.2；實驗值307.2。步驟 4. 4-(3- 碘 -6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image809
此化合物根據實例53步驟3中所述之程序，使用4-(6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(實例75，步驟6)替代5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶作為起始材料來製備。關於C25 H22 IN4 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 537.1；實驗值537.1。步驟 5. 4-(5-(5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image811
向4-(3-碘-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(1.2 g，2.237 mmol)、4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(0.96 g，2.46 mmol)、[1,1’-雙(二苯基膦基)二茂鐵]-二氯鈀(II) (0.183 g，0.224 mmol)及K3 PO4 (1.43 g，6.71 mmol)於1,4-二噁烷(10 mL)及水(2 mL)中之混合物噴射N2 且加熱至80℃持續2 h。該反應混合物用EtOAc/MeOH稀釋，經由矽藻土過濾且殘餘物藉由ISCO NextGen純化。關於C40 H43 N6 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 671.3；實驗值671.3。步驟 6. 4-(6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image813
向4-(5-(5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(69 mg，0.103 mmol)中添加DCM (0.5 mL)及TFA (1 mL)且該混合物在r.t.下攪拌持續30 min。在真空中蒸發過量TFA，殘餘物用DCM稀釋且接著使用飽和NaHCO3 溶液中和。有機相經硫酸鈉乾燥，過濾，且在真空中蒸發除溶劑。粗材料無需進一步純化即用於下一反應中。關於C35 H35 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 571.3；實驗值571.3。步驟 7. 4-(5-(5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸甲酯
向4-(6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(12 mg，0.021 mmol)及三乙胺(18 µl，0.126 mmol)於二噁烷(1 ml)中之溶液中添加氯甲酸甲酯(8 µl，0.105 mmol)。該混合物在r.t下攪拌持續1 h。該反應用水淬滅，用DCM萃取。有機相經Na2 SO4 乾燥，過濾且濃縮。殘餘物溶解於DCM (1 mL)中且添加三氟甲磺酸(0.1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續30 min，接著用MeOH淬滅且在真空中蒸發過量DCM。殘餘物用CH3 CN稀釋且經由SiliPrep Thiol筒過濾且藉由製備型LCMS (Waters SunFire C18管柱，5 um粒徑，30×100 mm)用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H29 N6 O3 (M+H)+，LCMS計算值：m/z = 509.2；實驗值509.2。實例 181. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(1-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈，峰 2
Figure 02_image815
步驟 1. 4-(5-(5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 哌啶 -1- 甲酸第三丁酯 ( 峰 1 及峰 2)
Figure 02_image817
該外消旋混合物根據實例180步驟5中所述之程序來製備。關於C40 H43 N6 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 671.3；實驗值671.3。接著，兩種對映異構體用製備型FSC (ChrialPAK IH，21 × 250 mm，用30% MeOH/CO2 溶離，流動速率65 mL/min，tR, 峰1 = 3.7 min，tR, 峰 2 = 4.1 min)分離。收集峰2且在真空中蒸發溶劑且殘餘物無需進一步純化直接地用於下一步驟中。步驟 2. 4-(6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(6-( 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈 ( 峰 2)
Figure 02_image819
此化合物根據實例180步驟6中所述之程序，使用4-(5-(5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯峰2作為起始材料替代該外消旋材料(實例180，步驟5)來製備。關於C35 H35 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 571.3；實驗值571.3。步驟 3. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(1-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈 ( 峰 2)
此化合物根據實例180步驟7中所述之程序，使用4-(6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈峰2及嗎啉-4-碳醯氯作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C32 H34 N7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 564.3；實驗值564.2。實例 182. 4-(3-(6-(1- 乙醯基哌啶 -4- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈，峰 2
Figure 02_image821
此化合物根據實例180及181步驟7中所述之程序，使用4-(6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈(實例181，步驟2，峰2)及乙醯氯作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H29 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 493.2；實驗值493.2。實例 183 ： 4-(3-(6-(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image823
步驟 1. 3-(5- 氯吡啶 -2- 基 )-2,5- 二氫 -1H- 吡咯 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image825
此化合物根據實例180步驟1中所述之程序，使用3-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-2,5-二氫-1H -吡咯-1-甲酸第三丁酯替代4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-3,6-二氫吡啶-1(2H )-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。關於C10 H10 ClN2 O2 (M-C4 H9 +H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 225.0；實驗值225.0。步驟 2. 3-(5- 氯吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯，峰 1 及峰 2
Figure 02_image827
5% Rh/C (0.58 g，5.64 mmol)添加至3-(5-氯吡啶-2-基)-2,5-二氫-1H-吡咯-1-甲酸第三丁酯(1.9 g，6.77 mmol)於THF (10 mL)、EtOH (10 mL)及EtOAc (20.00 mL)中之溶液中。該反應用H2 淨化且在r.t.下攪拌，連接至填充有氫氣之氣球持續20 h。在完成之後，該反應經由矽藻土使用EtOAc過濾。濾液接著濃縮至乾以提供外消旋混合物。關於C10 H12 ClN2 O2 (M-C4 H9 +H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 227.1；實驗值227.1。
兩種對映異構體用製備型FSC (Phenomenex Lux 5 um Amylose-1，21.2 × 250 mm，用20% MeOH/CO2 溶離，流動速率70 mL/min，tR, 峰1 = 2.9 min，tR, 峰 2 = 3.4 min)分離。收集峰2且在真空中蒸發溶劑且殘餘物無需進一步純化直接地用於下一步驟。步驟 3. 3-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯，峰 2
Figure 02_image829
此化合物根據實例180步驟3中所述之程序，使用3-(5-氯吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯峰2替代4-(5-氯吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。關於相應硼酸C14 H22 BN2 O4 (M-C6 H10 +H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 293.2；實驗值293.1。步驟 4. 3-(5-(5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯峰 A 及峰 B
Figure 02_image831
該非對映異構體混合物根據實例180步驟5中所述之程序，使用3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(峰2)替代4-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯作為起始材料來製備。關於C39 H41 N6 O4 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 657.3；實驗值657.2。接著，兩種非對映異構體用製備型FSC (Phenomenex Cellulose-1 5 um 21.2×250 mm，用45% MeOH/CO2 溶離，流動速率100 mL/min，tR, 峰 A = 5.7 min，tR, 峰 B = 6.1 min)分離。收集峰A且在真空中蒸發溶劑。殘餘物無需進一步純化直接地用於下一步驟。步驟 5. 4-(6- 甲氧基 -1-(4- 甲氧基苄基 )-3-(6-( 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈，峰 A
Figure 02_image833
此化合物根據實例180步驟6中所述之程序，使用3-(5-(5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯峰A作為起始材料替代4-(5-(5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯來製備。關於C34 H33 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 557.3；實驗值557.2。步驟 6. 4-(3-(6-(1- 乙醯基吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈，峰 A
此化合物根據實例180步驟7中所述之程序，使用4-(6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈峰A及乙醯氯作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C28 H27 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 479.2；實驗值479.2。實例 184. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(1-( 嗎啉 -4- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image835
此化合物根據實例180步驟7中所述之程序，使用4-(6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-3-(6-(哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲腈峰A及嗎啉-4-碳醯氯作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C31 H32 N7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 550.3；實驗值550.2。實例 185. 4-(3-(1-( 氰基甲基 )-1H - 吡唑 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H - 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image837
步驟 1. 5-(1- 氰基 -2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3-(1-( 氰基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image839
向5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(實例75，步驟7；150 mg，0.291 mmol)於1,4-二噁烷(1.2 mL)及水(0.24 mL)中之溶液中添加2-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)乙腈(81 mg，0.35 mmol)、磷酸鉀(123 mg，0.581 mmol)及XphosPd G2 (23 mg，0.029 mmol)。該反應用N2 脫氣且在60℃下攪拌持續1 h。此後，其冷卻至室溫且經由矽藻土墊過濾，用乙酸乙酯沖洗。殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。對映異構體之分離藉由對掌性製備型SFC (ChiralPak IB-N 5 um 20×250 mm，用20% MeOH溶離，40℃，流動速率70 mL/min，tR, 峰 1 = 7.1 min，tR, 峰 2 = 7.7 min)來實現。收集峰1且在真空中蒸發溶劑。關於C27 H26 N7 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 496.2，實驗值：496.2。步驟 2. 4-(3-(1-( 氰基甲基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
在室溫下向5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-(氰基甲基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-1-甲酸第三丁酯(36 mg，0.073 mmol)於二氯甲烷(50 μL)中之溶液中添加TFA (50 μL，6.5 mmol)。該反應混合物攪拌持續30 min，接著在真空中濃縮。殘餘物用MeOH稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C22 H18 N7 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 396.2，實驗值396.2。實例 186. 4-(6- 甲氧基 -3-(6-(4- 甲基哌嗪 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -5- 基 )-2,3- 二氫 -1H- 茚 -1- 甲腈
Figure 02_image841
5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(峰1，50 mg，0.097 mmol) (單一對映異構體藉由在對掌性製備型HPLC Phenomenex Lux 5 um Amylose-1，21.2×250 mm上進行對掌性分離而獲得，用15% EtOH/己烷溶離，流動速率20 mL/min，tR, 峰 1 = 17.5 min，tR, 峰 2 = 23.3 min，50 mg，0.097 mmol)、(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)硼酸(25.1 mg，0.116 mmol)、Xphos-PdG2 (7.6 mg，9.68 µmol)及NaHCO3 (16 mg，0.194 mmol)置於小瓶中且該小瓶抽真空且用N2 回填三次。在添加1,4-二噁烷(1 ml)及水(100 µl)之後，該反應混合物在70℃下攪拌持續1 h。接著過濾該反應，且在真空中蒸發溶劑。添加DCM (1 ml)及TFA (0.5 ml)且該反應混合物在r.t.下攪拌持續30 min。該混合物接著用CH3 CN及水稀釋且用製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H28 N7 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 466.2；實驗值466.2實例 187. 3-(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 氮雜環丁 -1- 基 ) 丙腈
Figure 02_image843
向3-(6-(氮雜環丁-3-基)吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1-(4-甲氧基苄基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.039 mmol，實例172)於MeCN (1 mL)中之溶液中添加3-溴丙腈(15 mg，0.12 mmol)及碳酸銫(63 mg，0.19 mmol)。該反應在50℃下加熱持續2 h。此後，其用二氯甲烷稀釋。所得溶液依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌，且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物溶解於二氯甲烷(0.5 mL)及三氟甲烷磺酸(0.1 mL)中。該反應在r.t下攪拌。30 min之後，該反應混合物用4N NaOH水溶液淬滅且用二氯甲烷稀釋。所得混合物依序用水、飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥。有機相經過濾且濃縮至乾。殘餘物用TFA及MeOH酸化且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。產物作為TFA鹽經分離。關於C27 H27 N6 O (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 451.2；實驗值451.2。實例 188. N -(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 )-2- 甲氧基 -N - 甲基乙醯胺
Figure 02_image845
此化合物根據實例178中所述之程序，使用2-甲氧基乙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H32 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 498.2；實驗值：498.2。實例 189. N -(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 )-3- 羥基 -N - 甲基丙醯胺
Figure 02_image847
此化合物根據實例178中所述之程序，使用3-羥基丙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H32 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 498.2；實驗值：498.2。實例 190. (S )-N -(3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 環丁基 )-2- 羥基 -N - 甲基丙醯胺
Figure 02_image849
此化合物根據實例178中所述之程序，使用(S )-2-羥基丙酸替代2-羥基乙酸作為起始材料來製備。產物作為TFA鹽經分離。關於C29 H32 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 498.2；實驗值：498.2。實例 191A. 1-(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image851
步驟 1. 5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-3- 碘 -6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image109
NIS (0.220 g，0.978 mmol)添加至5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(0.20 g，0.754 mmol)於DMF (10 ml)中之溶液中。在80℃下攪拌持續2 h之後，該反應混合物冷卻至r.t.，且添加三乙胺(0.3 ml，2.2 mmol)及Boc-酐(0.411 g，1.89 mmol)。在r.t.下再攪拌持續1 h之後，添加水且藉由過濾收集沉澱之產物且空氣乾燥。粗材料藉由Biotage Isolera純化以生成白色固體(0.29 g，78%)。關於C21 H23 IN3 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 492.1；實驗值492.1。步驟 2. 1-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image854
2,5-二溴吡啶(0.49 g，2.075 mmol)、1-(三氟-l4-硼烷基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯, 鉀鹽(0.30 g，1.04 mmol)、碳酸銫(1.01 g，3.11 mmol)及cataCXium® A Pd G3 (0.076 g，0.104 mmol)於甲苯(20 ml)及水(2 ml)中之混合物加熱至80℃持續40 h。此後，該溶液用水稀釋且用EtOAc萃取產物。經組合之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C11 H12 BrN2 O2 (M-C4 H7 )+ ，LCMS計算值：m/z = 283.0；實驗值：283.1。步驟 3. 1-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image856
1-(5-溴吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(85 mg，0.25 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (89 mg，0.35 mmol)、PdCl2 dppf. DCM (31 mg，0.038 mmol)及乙酸鉀(74 mg，0.75 mmol)於二噁烷(2.5 ml)中之混合物在85℃下加熱持續20 h。該反應混合物接著冷卻至r.t.且經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且濃縮。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C15 H22 BN2 O4 (M-C6 H9 )+ ，LCMS計算值：m/z = 305.2；實驗值：305.1。步驟 4. 3-(6-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image858
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(450 mg，0.916 mmol)、1-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(531 mg，1.374 mmol)、SPhos Pd G3 (107 mg，0.137 mmol)及碳酸銫(895 mg，2.75 mmol)於二噁烷(5 ml)及水(0.5 ml)中之混合物加熱至80℃持續20 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋，且用EtOAc萃取產物。經組合之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (3 mL)中，且添加TFA (2 mL)。該溶液在r.t.下攪拌持續1 h。接著在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C26 H26 N5 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 424.2；實驗值：424.4。步驟 5. 1-(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
3-(6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.047 mmol)、2-羥基乙酸(4 mg，0.052 mmol)、HATU (20 mg，0.052 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(25 µl，0.142 mmol)於DMF (0.5 ml)中之混合物在r.t.下攪拌持續2 h。該混合物接著用MeCN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C28 H28 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 482.2；實驗值482.4。實例 191B 及實例 191C. 1-(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮，兩種對映異構體
Figure 02_image860
1-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮之兩種對映異構體用對掌性SFC (Phenomenex Cellulose-3，2×250 mm，用40% MeOH/CO2 溶離，流動速率65 mL/min)分離。實例191B：峰1，tR = 3.4 min。實例191C：峰2，tR = 4.1 min。關於C28 H28 N5 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 482.2；實驗值482.4。實例 192. (1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ))((R )-4- 甲基嗎啉 -3- 基 ) 甲酮
Figure 02_image862
此化合物根據實例191中所述之程序，使用(R )-4-甲基嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽替代2-羥基乙酸來製備。關於C32 H35 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 551.3；實驗值551.3。實例 193. 5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -3-(6-(3-( 四氫 -2H - 哌喃 -4- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 ) 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶
Figure 02_image864
3-(6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(20 mg，0.047 mmol)、四氫-4H -哌喃-4-酮(14 mg，0.142 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(20 mg，0.094 mmol)於DCM (1 ml)中之混合物在r.t.下攪拌持續20 h。此後，該溶液用TFA (0.5 mL)淬滅。該混合物用MeCN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C31 H34 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 508.3；實驗值508.4。實例 194A. 2-(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙 -1- 醇
Figure 02_image866
3-(6-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)吡啶-3-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(30 mg，0.071 mmol)、2-((第三丁基二甲基矽烷基)氧基)乙醛(37 mg，0.213 mmol)及三乙醯氧基硼氫化鈉(30 mg，0.142 mmol)於DCM (1 ml)中之混合物在r.t.下攪拌持續20 h。此後，該溶液用水稀釋，且用DCM萃取產物。經組合之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (1 mL)中且添加TFA (1 mL)。該混合物在r.t.下攪拌持續1 h且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C28 H30 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 468.2；實驗值468.4。實例 194B 及實例 194C. 2-(1-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 ) 乙 -1- 醇，兩種對映異構體
Figure 02_image868
2-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇之兩種對映異構體用對掌性製備型HPLC (Phenomenex Lux 5 um Cellulose-2，21.2×250 mm，用30% EtOH/己烷溶離，流動速率20 mL/min)分離。實例194B：峰1，tR = 14.4 min。實例194C：峰2，tR = 16.1 min。關於C28 H30 N5 O2 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 468.2；實驗值468.4。實例 195. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-((R )-4- 甲基嗎啉 -3- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 甲腈
Figure 02_image870
步驟 1. 3-(5- 溴吡啶 -2- 基 )-3- 氰基吡咯啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image872
在0℃下向3-氰基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.18 g，6.01 mmol)及5-溴-2-氟吡啶(1.06 g，6.01 mmol)於THF (30 ml)中之溶液中逐滴添加雙(三甲基矽烷基)胺化鈉(6.6 ml，6.6 mmol)。所得溶液在0℃下攪拌持續1 h，接著溫至r.t.且再攪拌持續2 h。此後，該溶液用水淬滅，且用DCM萃取產物。經組合之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C11 H11 BrN3 O2 (M-C4 H7 )+ ，LCMS計算值：m/z = 296.0；實驗值：296.0。步驟 2. 3- 氰基 -3-(5-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶啶 -1- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image874
3-(5-溴吡啶-2-基)-3-氰基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(1.72 g，4.88 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (1.74 g，6.84 mmol)、PdCl2 dppf. DCM (0.6 g，0.732 mmol)及乙酸鉀(1.44 g，14.65 mmol)於二噁烷(30 ml)中之混合物在85℃下加熱持續20 h。該反應混合物接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且濃縮。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C17 H23 BN3 O4 (M-C4 H7 )+ ，LCMS計算值：m/z = 344.2；實驗值：344.1。步驟 3. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 吡咯啶 -3- 甲腈
Figure 02_image876
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(500 mg，1.02 mmol)、3-氰基-3-(5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(813 mg，2.04 mmol)、SPhos Pd G3 (159 mg，0.204 mmol)及碳酸銫(995 mg，3.05 mmol)於二噁烷(6 ml)及水(0.6 ml)中之混合物加熱至80℃持續2 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋，且用EtOAc萃取產物。經組合之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (3 mL)中且添加TFA (2 mL)。該溶液在r.t.下攪拌持續1 h。接著在真空中移除溶劑，且殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C26 H25 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 437.2；實驗值：437.4。步驟 4. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-((R)-4- 甲基嗎啉 -3- 羰基 ) 吡咯啶 -3- 甲腈
3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-甲腈(20 mg，0.046 mmol)、(R )-4-甲基嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽(9 mg，0.050 mmol)、HATU (19 mg，0.050 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(24 µl，0.137 mmol)於DMF (0.5 ml)中之混合物在r.t.下攪拌持續20 h。該混合物接著用MeCN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C32 H34 N7 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 564.3；實驗值564.3。實例 196. (R )-4-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(4- 甲基嗎啉 -3- 羰基 ) 哌啶 -4- 甲腈
Figure 02_image878
此化合物根據實例165中所述之程序，使用(R )-4-甲基嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽替代2-羥基乙酸來製備。關於C33 H36 N7 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 578.3；實驗值578.3。實例 197. 1-(1-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 )-1H - 吡唑 -1- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
Figure 02_image880
步驟 1. 1-(4-(4,4,5,5- 四甲基 -1,3,2- 二氧硼戊環 -2- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己烷 -3- 甲酸第三丁酯
Figure 02_image882
1-(4-氯-1H -吡唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(150 mg，0.529 mmol)、4,4,4’,4’,5,5,5’,5’-八甲基-2,2’-二(1,3,2-二氧硼戊環) (188 mg，0.740 mmol)、Pd2 dba3 (48 mg，0.053 mmol)、XPhos (50 mg，0.106 mmol)及乙酸鉀(156 mg，1.586 mmol)於二噁烷(5.3 ml)中之混合物在100℃下加熱持續20 h。該反應混合物接著經由矽藻土過濾，用EtOAc洗滌，且濃縮。殘餘物接著藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C15 H23 BN3 O4 (M-C4 H7 )+ ，LCMS計算值：m/z = 320.2；實驗值：320.1。步驟 2. 3-(1-(3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -1- 基 )-1H- 吡唑 -4- 基 )-5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶
Figure 02_image884
5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-碘-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-1-甲酸第三丁酯(150 mg，0.305 mmol)、1-(4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧硼戊環-2-基)-1H -吡唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷-3-甲酸第三丁酯(172 mg，0.458 mmol)、SPhos Pd G3 (48 mg，0.061 mmol)及碳酸銫(298 mg，0.916 mmol)於二噁烷(2 ml)及水(0.200 ml)中之混合物在80℃下加熱持續2 h。此後，該溶液冷卻至r.t.，用水稀釋，且用EtOAc萃取產物。經組合之有機層用飽和NaCl水溶液洗滌且經Na2 SO4 乾燥，接著過濾且濃縮至乾。殘餘物接著溶解於DCM (3 mL)中且添加TFA (2 mL)。該溶液在r.t.下攪拌持續1 h。接著移除溶劑且殘餘物藉由矽膠層析純化以提供所需產物。關於C24 H25 N6 O (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 413.2；實驗值：413.4步驟 3. 1-(1-(4-(5-(2,3- 二氫 -1H- 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H- 吡唑并 [4,3-b] 吡啶 -3- 基 )-1H- 吡唑 -1- 基 )-3- 氮雜雙環 [3.1.0] 己 -3- 基 )-2- 羥基乙 -1- 酮
3-(1-(3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶(10 mg，0.024 mmol)、2-羥基乙酸(2 mg，0.024 mmol)、HATU (14 mg，0.036 mmol)及N ,N -二異丙基乙胺(9 µl，0.048 mmol)於DMF (0.5 ml)中之混合物在r.t.下攪拌持續1 h。該混合物接著用MeCN稀釋且藉由製備型LCMS (XBridge C18管柱，用乙腈/含有0.1% TFA之水的梯度溶離，流動速率60 mL/min)純化。關於C26 H27 N6 O3 (M+H)+ ，LCMS計算值：m/z = 471.2；實驗值471.2。實例 198. 3-(5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 )-1-(2- 羥基乙醯基 ) 吡咯啶 -3- 甲腈
Figure 02_image886
此化合物根據實例195中所述之程序，使用2-羥基乙酸替代(R )-4-甲基嗎啉-3-甲酸鹽酸鹽來製備。關於C28 H27 N6 O3 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 495.2；實驗值495.1。實例 199. (S )-4-((5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-1,3- 二甲基哌嗪 -2- 酮
Figure 02_image888
此化合物根據實例160中所述之程序，使用(S )-1,3-二甲基哌嗪-2-酮替代哌啶-4-醇來製備。關於C28 H31 N6 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 483.2；實驗值483.2。實例 200. (1R ,4R )-5-((5-(5-(2,3- 二氫 -1H - 茚 -4- 基 )-6- 甲氧基 -1H - 吡唑并 [4,3-b ] 吡啶 -3- 基 ) 吡啶 -2- 基 ) 甲基 )-2- 氧雜 -5- 氮雜雙環 [2.2.1] 庚烷
Figure 02_image890
此化合物根據實例160中所述之程序，使用(1R ,4R )-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷替代哌啶-4-醇來製備。關於C27 H28 N5 O2 (M+H)+ ，LC-MS計算值：m/z = 454.2；實驗值454.4。實例 A FGFR 酶分析
在使用FRET量測來量測肽磷酸化以偵測產物形成之酶間斷分析中測定所例示化合物之抑制劑效能。抑制劑連續稀釋於DMSO中且0.2 µL體積轉移至384孔板之孔中。5 µL/孔體積之稀釋於分析緩衝液(50 mM HEPES、10 mM MgCl2 、1 mM EGTA、0.01% Tween-20、5 mM DTT，pH 7.5)中之FGFR酶同功異型物(-1、-2、-3野生型及突變體同功異型物-4，包括磷酸化及未磷酸化蛋白)添加至該板中且在環境溫度下用抑制劑預培育持續5至15分鐘。適當對照物(酶空白及不具有抑制劑之酶)包括於該板上。該反應藉由添加5 µL/孔體積之含有生物素化EQEDEPEGDYFEWLE肽受質(SEQ ID NO. 1)及ATP兩者之分析緩衝液來起始。該肽受質之10 µL/孔反應濃度為500 nM，而ATP濃度維持於ATP Km附近或下方。ATP Km值在一系列獨立實驗中經預測定。該反應板在25℃下培育持續1 h且該等反應藉由添加5 µL/孔之淬滅溶液(50 mM Tris、150 mM NaCl、0.5 mg/mL BSA，pH 7.8；45 mM EDTA、600 nM星形孢菌素，在3.75 nM Eu-抗體PY20及180 nM APC-抗生蛋白鏈菌素下具有Perkin Elmer Lance試劑)來終止。使該板在環境溫度下平衡持續約10分鐘，接著在PheraStar板式讀取器(BMG Labtech)儀器上進行掃描。
使用GraphPad prism或XLfit來分析數據。藉由使數據擬合至四參數邏輯方程，從而產生具有可變希爾係數之S型劑量-反應曲線來導出IC50 值。Prism方程：Y=底部 + (頂部-底部)/(1+10^((LogIC50 -X)*希爾斜率))；XLfit方程：Y = (A+((B-A)/(1+((X/C)^D))))，其中X為抑制劑濃度之對數且Y為反應。具有1 µM或更小之IC50 之化合物被視為具活性。
使用GraphPad prism3來分析數據。藉由使數據擬合至針對具有可變斜率之S型劑量-反應之方程來導出IC50 值。Y=底部 + (頂部-底部)/(1+10^((LogIC50 -X)*希爾斜率))，其中X為濃度之對數且Y為反應。具有1 µM或更小之IC50 之化合物被視為具活性。
表1提供稀釋於分析緩衝液中、添加至該板且經預培育持續4小時之後在FGFR酶分析中分析之本發明化合物的IC50 數據。符號：「+」指示小於6 nM之IC50 ；「++」指示大於或等於6 nM但小於40 nM之IC50 ；「+++」指示大於或等於40 nM但小於100 nM之IC50 ；且「++++」指示大於或等於100 nM之IC50 。
表1中之數據係在野生型未磷酸化FGFR1、FGFR2、FGFR3及FGFR4蛋白中經量測。表 1
實例編號 FGFR3 FGFR1 FGFR4 FGFR2
1 + ++++ ++++ ++
2 + +++ +++ +
3 + +++ +
4 + ++++ ++++ ++
5 + ++++ ++++ ++
6 + ++++ +
7 + +++
8 + ++++
9 + +++
10 + +++ ++++ ++
11 + +++ +
12 + +++ +
13 + ++++
14 + +++
15 + +++
16 + +++ ++++ +
17 + +++ ++++ +
18 + +++ ++++ +
19 + +++ ++++ +
20 + +++ ++++ +
21 + +++ +++ +
22 + +++ +++ +
23 + ++++ ++++ +
24 + ++ ++ +
25 + ++ +++ +
26 + ++++
27 + +++ +++ +
28 + +++ ++++ +
29 + +++ +++ +
30 + ++++ +++ ++
31 + +++ +++ +
32 + ++++
33 + +++ ++++ +
34 + +++ ++++ +
35 + +++
36 + +++ ++++ ++
37 + ++++
38 + ++++ ++++ ++
39 + +++ ++
40 + ++++ ++++ ++
41 + +++ +++ +
42 + +++ ++++ +
43 + ++++ +
44 + ++++ ++++ ++
45 + ++++ +
46 + ++++ +
47 + +++
48 + +++ +
49 + +++
50 + ++++ +
51 + +++ +
52 + ++++ ++++ ++
53 + +++
54 + +++
55 + ++++
56 + ++++ ++++ ++
57 + ++++ ++++ +
58 + +++ +++ +
59 + ++ ++ +
60 + ++ ++ +
61 + +++ ++++ +
62 + ++ ++++ +
63 + ++ +++ +
64 + ++
65 + ++++ +
66 + ++++ ++++ +
67 + ++++
68 + +++ +
69 + ++++
70 + ++++
71 + ++++
72 + +++ +++ +
73 + +++    ++
74 + ++ ++++ +
75 + ++    +
76 + ++    +
77 + ++++ ++++ +
78 + ++++ ++++ +
79 + +++    +
80 + +++    +
81 + ++    +
82 + ++    +
83 + ++    +
84 + +++ ++++ +
85 + +++ +++ +
86 + ++++    +
87 + +++ +++ +
88 + +++      
89 + ++++    +
90 + ++++    ++
91 + ++++    ++
92 + ++++    ++
93 + ++++    ++
94 + ++++    ++
95 + +++ ++++ ++
96 + +++ ++++ ++
97 + +++ ++++ ++
98 + +++ ++++ +
99 + ++ ++ +
100 + ++ ++ +
101 + ++ ++ +
102 + ++ ++ +
103 + ++ ++ +
104 + ++ ++ +
105 + ++ ++ +
106 + ++ ++ +
107 + ++ ++ +
108 + ++ ++ +
109 + ++ ++ +
110 + ++ ++ +
111 + + +++ +
112 + +++ +++ +
113 + ++ +++ +
114 + ++ ++ +
115 + ++ ++ +
116 + ++ +++ +
117 + ++ +++ +
118 + ++ +++ +
119 + ++ +++ +
120 + ++ +++ +
121 + ++ +++ +
122 + ++ +++ +
123 + ++ ++ +
124 + ++ +++ +
125 + ++ ++ +
126 + ++ ++ +
127 + ++ +++ +
128 + ++ +++ +
129 + ++ ++ +
130 + ++ ++ +
131 + ++ ++ +
132 + ++ +++ +
133 + ++ +++ +
134 + ++ +++ +
135 + ++ ++ +
136 + ++ ++ +
137 + ++ +++ +
138 + ++ +++ +
139 + ++ ++ +
140 + ++ +++ +
141 + ++ ++ +
142 + ++ +++ +
143 + ++ ++ +
144 + ++ ++ +
145 + ++ ++ +
146 + ++ ++ +
147 + ++ +++ +
148 + ++ +++ +
149 + ++ ++ +
150 + +++ +++ +
151 + ++ +++ +
152 + +++ +++ +
153 + ++ +++ +
154 + +++ ++++ +
155 + ++ ++ +
156 + ++ ++ +
157 + +++ +++ +
158 + ++ +++ +
159 + ++ ++ +
160 + +++ +++ +
161 + +++ +++ +
162 + +++ ++++ +
163 + +++ +++ +
164 + +++ +++ +
165 + ++ ++ +
166 + +++ +++ +
167 + +++ +++ +
168 + ++ ++ +
169 + ++ +++ +
170 + ++ ++ +
171 + ++ ++ +
172 + +++ +++ +
173 + ++ ++ +
174 + ++ +++ +
175 + ++ ++ +
176 + ++ +++ +
177 + +++ +++ +
178 + ++ ++ +
179 + ++ ++ +
180 + +++ +++ +
181 + ++ ++ +
182 + ++ ++ +
183 + ++ ++ +
184 + ++ ++ +
185 + +++ ++ +
186 + ++ ++ +
187 + ++ ++ +
188 + ++ ++ +
189 + ++ ++ +
190 + ++ +++ +
191A + ++ ++ +
191B + ++    +
191C + ++    +
192 + ++    +
193 + ++ ++ +
194A + ++ ++ +
194B + ++    +
194C + ++    +
195 + ++    +
196 + ++    +
197 + ++    +
198 + ++ +++ +
199 + +++ +++ +
200 + +++ +++ +
* 空白條目未進行測試。
亦根據上文所述之方案評估揭示於US 2018/0072718中之化合物的FGFR3抑制活性。相應地，表2提供針對US 2018/0072718之化合物的IC50 數據。符號：「+」指示小於6 nM之IC50 ；「++」指示大於或等於6 nM但小於60 nM之IC50 ；「+++」指示大於或等於60 nM但小於200 nM之IC50 ；且「++++」指示大於或等於200 nM之IC50 。表 2
來自US2018/0072718 之實例編號 結構 FGFR3 抑制
2
Figure 02_image892
 +++
3
Figure 02_image894
 +++
4
Figure 02_image896
 ++++
19
Figure 02_image898
 ++++
54
Figure 02_image899
 ++++
62
Figure 02_image901
 ++++
64
Figure 02_image903
 ++++
74
Figure 02_image905
 ++++
75
Figure 02_image907
 ++++
76
Figure 02_image909
 ++++
77
Figure 02_image911
 ++++
實例 B ：發光活力分析
自ATCC (Manassas, VA)購買RT112細胞(細胞株及基因譜進一步詳述於表3中)且維持於RPMI, 10% FBS (Gibco/Life Technologies)中。為了量測測試化合物對細胞活力之影響，該等細胞在50 ul某一濃度範圍之測試化合物存在或不存在下用RPMI 10% FBS (5×103個細胞/孔/50 μL)接種於黑色96孔Greiner聚苯乙烯中。3天后，添加100 ul CellTiter-Glo試劑(Promega)。用TopCount (PerkinElmer)讀取發光。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合百分比抑制對抑制劑濃度log之曲線來執行IC50 測定。表 3
細胞株 組織學 FGFR2/3改變
RT-112/84 膀胱 FGFR3-TACC3
RT112 膀胱 FGFR3-TACC3
RT-112 V555M* 膀胱 FGFR3-TACC3 V555M
UM-UC-14 膀胱 FGFR3 S249C
RT-4 膀胱 FGFR3-TACC3
SW-780 膀胱 FGFR3-BAIAP2L1
KMS-11 多發性骨髓瘤 IgH-FGFR3易位+ FGFR3 Y373C
OPM-2 多發性骨髓瘤 IgH-FGFR3易位+ FGFR3 K650E
KATO-III 胃 FGFR2擴增
SNU-16 胃 FGFR2擴增
AN3CA 子宮內膜 FGFR2 N310R/N549K
Ba/F3-FGFR2-BICC1 經工程改造之系統 FGFR2-BICC1**
Ba/F3-TEL-FGFR3 經工程改造之系統 TEL-FGFR3
Ba/F3-TEL-FGFR3 V555M 經工程改造之系統 TEL-FGFR3 V555M
Ba/F3-TEL-FGFR3 V555L 經工程改造之系統 TEL-FGFR3 V555L
*RT112 V555M：V555M突變使用CRISPR介導之基因組編輯經工程改造。 **FGFR2-BICC1融合表示膽管癌中最流行之FGFR2改變實例 C ： pFGFR2 及 pFGFR1,3 功能性細胞 HTRF 分析
為了量測磷酸化纖維母細胞生長因子受體2 (FGFR2)，自ATCC購買KATOIII細胞(Human Gastric Carcinoma)且維持於具有20% FBS之Iscove氏(Gibco/Life Technologies)中。關於pFGFR2分析，KATOIII細胞在5% FBS及Iscove氏培養基中以5×104 個細胞/孔接種於Corning 96孔平底組織培養物處理板中隔夜。次日早晨，50 µl具有0.5% FBS之新鮮培養基在37℃、5% CO2下在另外50 ul某一濃度範圍之測試化合物存在或不存在下培育持續1小時。細胞用PBS洗滌，在室溫下用具有標準蛋白酶抑制劑之Cell Signaling溶解緩衝液溶解持續45 min。總計4 µl Cis Bio Anti Phospho-YAP d2及Cis Bio Anti Phospho-YAP Cryptate一起添加至溶解產物中且充分混合(根據套組之指令)。16 µl接著轉移至384孔Greiner白板且在暗處在4℃下儲存隔夜。板在Pherastar板式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀數。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制劑百分比抑制對抑制劑濃度log之曲線來執行IC50 測定。
為了量測磷酸化纖維母細胞生長因子受體3 (FGFR3)，內部穩定細胞株BAF3-TEL-FGFR1或BAF3-TEL-FGFR3維持於具有10% FBS及1 ug/ml嘌呤黴素之RPMI (Gibco/Life Technologies)中。關於該分析，無血清及無嘌呤黴素RPMI培養基中之12 nl BAF3-TEL-FGFR1或BAF3-TEL-FGFR3細胞以1 × 106 個細胞/ml添加至已經含有20 nl在某一濃度範圍下之化合物點的384 Greiner白板。該等板在室溫下輕柔地震盪(100 rpm)持續2分鐘以充分混合且在37℃、5% CO2下在單層中培育持續2小時。4 µl/孔之溶解緩衝液#3 (Cis Bio)之1/25稀釋液與標準蛋白酶抑制劑一起添加且在室溫下在200 rpm下震盪持續20分鐘。總計4 µl Cis Bio Tb-pFGFR Ab (10 ng)及d2-FGFR3 (1 ng)添加至溶解產物中且充分混合。該等板經密封且在室溫下在暗處培育隔夜。該等板在Pherastar板式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀數。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制劑百分比抑制對抑制劑濃度log之曲線來執行IC50 測定。實例 D ： pFGFR3 功能性全血 HTRF 分析
為了在全血分析中量測磷酸化纖維母細胞生長因子受體3 (FGFR3)，內部穩定細胞株BAF3-TEL-FGFR3維持於具有10% FBS及1 µg/ml嘌呤黴素之RPMI (Gibco/Life Technologies)中。關於該分析，10% FBS及無嘌呤黴素RPMI培養基中之100 ul BAF3-TEL-FGFR3細胞在37℃、5% Co2下以5 × 104 個細胞/孔添加至經纖維連接蛋白塗佈之96孔組織培養板中(5 ug/ml)隔夜。次日，藉由低速旋轉(1200 RPM)自血液之頂部分離血清，且藉由在56℃下培育持續15分鐘使其熱不活化。30 µl經冷卻之血清添加至用在某一濃度範圍下之70 nM化合物點預打點之96孔板中。細胞板用培養基輕柔地洗滌，所有血液/化合物混合物均添加至該等板中，且該等板在37℃、5% CO2下培育持續2小時。添加培養基至孔之側面且接著傾瀉該板中之培養基，且使該板短暫地擱置於紙巾上進行排放，藉此輕柔地洗滌該板中之血液兩次。70 µl/孔之1x溶解緩衝液#1 (Cis Bio)與標準蛋白酶抑制劑一起添加，且在室溫下在400 rpm下震盪持續30分鐘。在溶解之後，該板經短暫離心持續5分鐘且16 uL溶解產物轉移至384孔小體積板中。總計4 µl Cis Bio Tb-pFGFR Ab (10 ng)及d2-FGFR3 (1 ng)添加至溶解產物中且充分混合。該等板經密封且在室溫下在暗處培育隔夜。板在Pherastar板式讀取器上在665 nm及620 nm波長下讀數。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制劑百分比抑制對抑制劑濃度log之曲線來執行IC50 測定。實例 E ： KATOIII 全血 pFGFR2α ELISA 分析
為了在KATO III加強全血分析中量測酪胺酸磷酸化纖維母細胞生長因子受體2 α (FGFR2α)，自ATCC購買KATO III細胞且維持於具有20% FBS之Iscove氏培養基(Gibco/Life Technologies)中。為了量測測試化合物之FGFR2α活性的抑制，該等細胞以5×106 個細胞/ml再懸浮於Iscove氏, 0.2% FBS中。50 µL細胞接著在某一濃度範圍之測試化合物及300 ul人類肝素化全血(Biological Specialty Corp, Colmar PA)存在或不存在下摻加至96-深孔2 ml聚丙烯分析塊(Costar)中。在37℃下4小時培育之後，使用Qiagen EL緩衝液溶解紅血球且細胞溶解產物再懸浮於含有標準蛋白酶抑制劑混合液(Calbiochem/EMD)及PMSF (Sigma)之溶解緩衝液(Cell Signaling)中持續30分鐘冰。溶解產物轉移至標準V型底丙烯組織培養板且在-80℃下冷凍隔夜。在R & D Systems DuoSet IC Human Phospho-FGF R2α ELISA中測試樣品且使用設定至450 nm且波長校正為540之SpectraMax M5微板量測該板。藉由使用GraphPad Prism 5.0軟體擬合抑制劑百分比抑制對抑制劑濃度log之曲線來執行IC50 測定。實例 F ： FGFR 路徑之抑制
藉由量測具有FGFR2/3改變之細胞株中的FGFR或FGFR下游效應子纖維母細胞生長因子受體受質2 (FRS2)及細胞外-信號-經調控激酶(ERK)之磷酸化來測定化合物之細胞效能。
為了量測磷酸化纖維母細胞生長因子受體、纖維母細胞生長因子受體受質2 (FRS2)及細胞外-信號-經調控激酶(ERK)，細胞(關於細胞株及所產生之數據的類型之詳情進一步詳述於表4中)在10% FBS及RPMI培養基中以5-7.5×105 個細胞/孔進入Corning 6孔組織培養物處理板中接種於6孔板中隔夜。次日早晨，2 ml具有10% FBS之新鮮培養基在37℃、5% CO2下在某一濃度範圍之測試化合物存在或不存在下培育持續4小時。細胞用PBS洗滌且用具有標準蛋白酶抑制劑之Cell Signaling溶解緩衝液溶解。20-40 µg總蛋白溶解產物應用於western印跡分析，使用抗體：來自R&D Systems (Minneapolis, MN))之磷酸化FRS2 Tyr436 (AF5126)、來自Cell Signaling Technologies (Danvers, MA))之磷酸化FGFR-Tyr653/654 (#2476S)、磷酸化ERK1/2-Thr202/Tyr204 (#9101L)及總ERK1/2 (#9102L)。表 4
細胞株 組織學 FGFR2/3改變 讀出
RT-112/84 膀胱 FGFR3-TACC3 pFRS2、pERK
RT112 V555M 膀胱 FGFR3-TACC3 V555M pFRS2、pERK
UM-UC-14 膀胱 FGFR3 S249C pFRS2、pERK
KMS-11 多發性骨髓瘤 IgH-FGFR3易位+ FGFR3 Y373C pFRS2、pERK
KATO-III 胃 FGFR2擴增 pFGFR、pERK
SNU-16 胃 FGFR2擴增 pFGFR、pERK
實例 G ：具有 FGFR2/3 改變之活體內腫瘤模型上之活性
藉由量測FGFR2/3改變模型中當經多種劑量之化合物處理時之腫瘤生長來測定化合物之活體內活性。
RT112/84腫瘤細胞(85061106, ECACC, UK)如來源所推薦進行維持(腫瘤模型進一步詳述於表5中)。在實驗之第0天，2.0 × 106 個RT112/84細胞用1:1 PBS:Matrigel (354263, Corning)經皮下接種至雌性NSG小鼠(Jackson)之右後側腹中。在腫瘤接種之後第7天，當腫瘤平均為約200 mm3 時，起始使用0 (媒劑)、100 mg/kg、30 mg/kg或10 mg/kg化合物之PO QD治療，且繼續直至研究結束。在該實驗之過程中，監測小鼠之腫瘤生長及明顯耐受性。使用式(L × W2 )/2計算腫瘤體積，其中L及W分別係指長度及寬度尺寸。使用式(1-(VT /VC ))*100計算腫瘤生長抑制(TGI)，其中VT 係在治療之最後一天治療組之腫瘤體積，且VC 係在治療之最後一天對照組之腫瘤體積。使用單因素ANOVA來測定該研究結束時在治療組之間的統計學差異。表 5
腫瘤模型 組織學 FGFR2/3改變
RT-112/84 膀胱 FGFR3-TACC3
RT112 V555M 膀胱 FGFR3-TACC3 V555M
UM-UC-14 膀胱 FGFR3 S249C
KMS-11 多發性骨髓瘤 IgH-FGFR3易位+ FGFR3 Y373C
KATO-III 胃 FGFR2 擴增
SNU-16 胃 FGFR2擴增
Ba/F3-TEL-FGFR3 V555M 經工程改造之系統 TEL-FGFR3 V555M
除了本文所述之彼等以外，熟習此項技術者亦將由前述描述顯而易知本發明之多種修改。該等修改亦意欲在隨附申請專利範圍之範圍內。本申請案中所引用之各參考文獻，包括所有專利、專利申請案及公開案，均以引用之方式整體併入本文中。
Figure 12_A0101_SEQ_0001
Figure 109135545-A0101-11-0001-3

Claims (59)

  1. 一種具有式(I)之化合物：
    Figure 03_image001
    I 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基及5-6員雜芳基；其中各5-6員雜芳基具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1、2或3個成環雜原子；其中N及S視情況經氧化；其中5-6員雜芳基之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該苯基及5-6員雜芳基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R1 係選自鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基及C1-6 烷氧基羰基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基及C1-6 烷氧基羰基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換； 各R2 及R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、CN、NO2 、ORa2 、SRa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、OC(O)Rb2 、OC(O)NRc2 Rd2 、NRc2 Rd2 、NRc2 C(O)Rb2 、NRc2 C(O)ORa2 、NRc2 C(O)NRc2 Rd2 、C(=NRe2 )Rb2 、C(=NORa2 )Rb2 、C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 C(=NRe2 )NRc2 Rd2 、NRc2 S(O)Rb2 、NRc2 S(O)2 Rb2 、NRc2 S(O)2 NRc2 Rd2 、S(O)Rb2 、S(O)NRc2 Rd2 、S(O)2 Rb2 及S(O)2 NRc2 Rd2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或苯環上之兩個相鄰R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及獨立地選自N、O及S之1或2個成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； n係選自0、1、2及3； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、NO2 、ORa1 、SRa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、OC(O)Rb1 、OC(O)NRc1 Rd1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 、NRc1 C(O)ORa1 、NRc1 C(O)NRc1 Rd1 、C(=NRe1 )Rb1 、C(=NORa1 )Rb1 、C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 C(=NRe1 )NRc1 Rd1 、NRc1 S(O)Rb1 、NRc1 S(O)2 Rb1 、NRc1 S(O)2 NRc1 Rd1 、S(O)Rb1 、S(O)NRc1 Rd1 、S(O)2 Rb1 及S(O)2 NRc1 Rd1 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)Rb3 、S(O)NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、NRc5 C(O)ORa5 、NRc5 S(O)Rb5 、NRc5 S(O)2 Rb5 、NRc5 S(O)2 NRc5 Rd5 、S(O)Rb5 、S(O)NRc5 Rd5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa4 、SRa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、NRc4 Rd4 、NRc4 C(O)Rb4 、NRc4 C(O)ORa4 、NRc4 S(O)Rb4 、NRc4 S(O)2 Rb4 、NRc4 S(O)2 NRc4 Rd4 、S(O)Rb4 、S(O)NRc4 Rd4 、S(O)2 Rb4 及S(O)2 NRc4 Rd4 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-10員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa6 、SRa6 、C(O)Rb6 、C(O)NRc6 Rd6 、C(O)ORa6 、NRc6 Rd6 、NRc6 C(O)Rb6 、NRc6 C(O)ORa6 、NRc6 S(O)Rb6 、NRc6 S(O)2 Rb6 、NRc6 S(O)2 NRc6 Rd6 、S(O)Rb6 、S(O)NRc6 Rd6 、S(O)2 Rb6 及S(O)2 NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb1 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re1 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb2 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Re2 係獨立地選自H、CN、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷基胺基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基及二(C1-6 烷基)胺基磺醯基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R12 之1、2或3個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc4 及Rd4 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R22 之1、2或3個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb4 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基、C2-6 炔基、C3-6 環烷基、苯基、5-6員雜芳基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb5 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基 C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb6 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基及C2-6 炔基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代；且 各Rg 係獨立地選自OH、NO2 、CN、鹵基、C1-6 烷基、C2-6 烯基、C2-6 炔基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C3-6 環烷基-C1-2 伸烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷氧基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、硫基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基亞磺醯基、C1-6 烷基磺醯基、胺甲醯基、C1-6 烷基胺甲醯基、二(C1-6 烷基)胺甲醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基、C1-6 烷基羰基胺基、C1-6 烷基磺醯基胺基、胺基磺醯基、C1-6 烷基胺基磺醯基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基、胺基磺醯基胺基、C1-6 烷基胺基磺醯基胺基、二(C1-6 烷基)胺基磺醯基胺基、胺基羰基胺基、C1-6 烷基胺基羰基胺基及二(C1-6 烷基)胺基羰基胺基。
  2. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 係選自苯基、吡啶基及吡唑基；其中該苯基、吡啶基及吡唑基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代。
  3. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中該苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代。
  4. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 係視情況經選自R10 之1或2個取代基取代的5-6員雜芳基。
  5. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中Cy1 係選自吡唑-4-基及吡啶-3-基；其中該吡唑-4-基及吡啶-3-基各自視情況經選自R10 之1或2個取代基取代。
  6. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換。
  7. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自Cl、C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基；其中該C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、羥基甲基、C1-2 烷氧基、C1-2 鹵烷氧基及C1-2 烷基胺基之一或多個H原子視情況經一或多個D原子置換。
  8. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 係選自Cl、CH3 、OCH3 、OCD3 、OCH2 CH3 、OCHF2 、NHCH3 、CHF2 及CH2 OH。
  9. 如請求項1至5中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R1 為OCH3 。
  10. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R2 係獨立地選自C1-6 烷基、C3-6 環烷基、鹵基及ORa2 ；其中該C1-6 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代。
  11. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中苯環上之兩個相鄰R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代。
  12. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R2 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-3 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代。
  13. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R2 係獨立地選自F、甲基、CH2 CN、CD3 、OH、OCH3 及環丙基。
  14. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合環戊基、稠合四氫呋喃基、稠合1,4-二噁烷基或稠合四氫哌喃基，其中每一者視情況經選自R21 之1或2個取代基取代。
  15. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 取代基與其附接之原子合起來形成視情況經獨立地選自D、OH、CN、CH2 OH及F之1或2個取代基取代的稠合環戊基。
  16. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合環戊基或稠合環己基；其中該稠合環戊基及該稠合環己基具有至少一個成環碳原子且各自視情況具有1或2個成環O原子；且其中該稠合環戊基及該稠合環己基各自視情況經獨立地選自D、OH、CN、CH2 OH及F之1或2個取代基取代。
  17. 如請求項1至9中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合環戊基。
  18. 如請求項1至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n係選自0及1。
  19. 如請求項1至17中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中n為0。
  20. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 及S(O)2 Rb1 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代。
  21. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
  22. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
  23. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R10 係獨立地選自C1-2 烷基、C1-2 鹵烷基、F、Cl、D、CN、ORa1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-2 烷基視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代。
  24. 如請求項1至19中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R10 係獨立地選自甲基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、吡咯啶-3-基、吡咯啶-1-基、1-乙基吡咯啶-3-基、1-甲基氮雜環丁-3-基、1-乙基氮雜環丁-3-基、4-乙醯基哌嗪-1-基、3-氰基環丁基、1-(二甲基胺甲醯基)哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基、1-(甲氧基羰基)氮雜環丁-3-基、1-乙醯基氮雜環丁-3-基、1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-(二甲基胺甲醯基)氮雜環丁-3-基、1-(環丙烷羰基)氮雜環丁-3-基、吡啶-4-基甲基、2-N-嗎啉基乙基、環丙基、2-氰基乙基、2-羥基乙基、吡啶-4-基、4-羥基環己基、4-甲基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、N-嗎啉基、4-甲基-3-側氧基哌嗪-1-基、4-羥基哌啶-1-基、(R)-3,4-二甲基哌嗪-1-基、(1S ,4S )-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、4-(二甲基胺甲醯基)哌啶-1-基、4-羧基-4-甲基哌啶-1-基、(1S,4S)-4-乙醯胺基環己基、2,4-二甲基哌嗪-1-基、4-(乙基胺甲醯基)哌嗪-1-基、4-胺甲醯基哌嗪-1-基、4-異丙基哌嗪-1-基、4-乙基哌嗪-1-基、2-側氧基-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-8-基、吡啶-2-基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基)、1-(甲氧基羰基)哌啶-4-基、(四氫呋喃-3-基)氧基、1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基、1-(2-羥基丙醯基)哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基、4-羧基環己基、3-胺基-4-氟吡咯啶-1-基、(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、(7R,8aS)-7-羥基六氫吡咯并[1,2-a]吡嗪-2(1H)-基、4-亞胺基-4-側氧基-4λ6 -哌嗪-1-基、(2-羥基-N-甲基乙醯胺基)吡咯啶-1-基、4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基、2-甲氧基乙氧基、(四氫-2H-哌喃-4-基)氧基、環丙基及3-(2-羥基-N-甲基乙醯胺基)氮雜環丁-1-基、1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-基、1-乙醯基哌啶-3-基、1-(3’-吡咯啶-2’-酮)吡咯啶-3-基、1-(1’-甲基-(3’-吡咯啶-2’-酮))吡咯啶-3-基、1-(2-丙醯胺)吡咯啶-3-基、1-(甲基-L-脯胺醯基)哌啶-4-基、1-(4-甲基嗎啉-3-基)吡咯啶-3-基、3-氰基環丁-1-基、1-(羥基甲基羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)乙烷羰基)氮雜環丁-3-基、1-(二甲基胺基-甲基-乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-(4-羥基哌嗪-1-基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-甲基-乙醯基)氮雜環丁-3-基、1-((反)-3-羥基環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((順)-3-羥基環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((4-甲基嗎啉-3-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-乙醯基)吡咯啶-3-基、1-((四氫呋喃-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((四氫呋喃-3-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(羥基-甲基-乙醯基)吡咯啶-3-基、1-(3-羥基丁醯基)氮雜環丁-3-基、1-((-3-羥基-3-甲基環丁基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-基)羰基)吡咯啶-3-基、1-((羥基甲基)環丁基羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-乙基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-異丙基氮雜環丁-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)羰基)吡咯啶-3-基、1-((反)-3-羥基環丁基羰基)吡咯啶-3-基、1-((順)-3-羥基環丁基羰基)吡咯啶-3-基、1-((3-羥基-3-甲基環丁基)羰基)吡咯啶-3-基、1-(2-甲氧基乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)-2-甲基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-((環丙烷-1-甲腈)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((乙-1-醇)磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-((N,N-二甲基乙-1-胺)磺醯基)氮雜環丁-3-基、1-((2-甲氧基乙基)甲酸酯)氮雜環丁-3-基、1-((3-甲氧基環丁基)羰基)氮雜環丁-3-基、3-(2-羥基-N-甲基乙醯胺)環戊基、3-(2-羥基丙醯胺)環戊基、3-(2-羥基乙醯胺)環戊基、3-(2-羥基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基、(4-羥基哌啶-1-基)甲基、(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基、1-(嗎啉-4-基)乙基、(5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a]吡嗪-7-基)甲基、1-(2-羥基乙基)哌啶-4-基-4-甲腈、1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基-4-甲腈、2-甲氧基乙基哌嗪-1-基、1-(四氫-2H-哌喃-4-羰基)哌啶-4-基-4-d、1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基、1-(四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-3-基、3-(2-羥基-N-甲基乙醯胺)氮雜環丁-1-基、1-((四氫呋喃-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-((1-甲基哌啶-2-基)羰基)氮雜環丁-3-基、1-(2-(二甲基胺基)乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(3-羥基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基丙-1-酮)氮雜環丁-3-基、1-(2-羥基-N-甲基乙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)-3-d-氮雜環丁-3-基、1-甲酸酯哌啶-4-基、1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基、1-乙醯基吡咯啶-3-基、1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基、氰基甲基、1-丙腈-氮雜環丁-3-基、1-(2-甲氧基-N-甲基乙醯胺)環丁-3-基、1-(3-羥基-N-甲基丙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基-N-甲基丙醯胺)環丁-3-基、1-(2-羥基乙-1-酮)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-((4-甲基嗎啉-3-基)羰基)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(四氫-2H-哌喃-4-基)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(乙-1-醇)氮雜雙環[3.1.0]己-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-羰基)-3-甲腈-吡咯啶-3-基、1-(4-甲基嗎啉-3-羰基)-4-甲腈-哌啶-4-基、1-(2-羥基乙醯基)-3-甲腈-吡咯啶-3-基、(1,3-二甲基哌嗪-4-基-2-酮)甲基及(2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚-5-基)甲基。
  25. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代。
  26. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基、4-6員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、S(O)2 Rb3 ；及NRc3 S(O)2 Rb3 ，其中該C1-3 烷基、C3-4 環烷基、5-6員雜芳基及4-6員雜環烷基各自視情況經選自R12 之1個取代基取代。
  27. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R11 係獨立地選自鹵基、C1-2 烷基、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、S(O)2 Rb3 、1-甲基-吡咯啶-3-基-2-酮、吡咯啶-3-基-2-酮、2-丙醯胺、NRc3 S(O)2 Rb3 、D及四氫哌喃-4-基，其中該C1-2 烷基視情況經ORa5 取代。
  28. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、4-10員雜環烷基、F、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 及S(O)2 Rb3 ；其中該C1-3 烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代。
  29. 如請求項1至24中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R11 係獨立地選自D、甲基、乙基、異丙基、CN、OH、側氧基、(1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基、CH2 CH2 OH、C(O)CH3 、C(O)N(CH3 )2 、C(O)NH2 、C(O)NHCH2 CH3 、C(O)CH2 CH2 N(CH3 )2 、C(O)CH(CH3 )N(CH3 )2 、C(O)OCH3 、C(O)CH2 OH、CH(CH3 )C(O)NH2 、C(O)OH、NHC(O)CH3 、S(O)2 CH3 、環丙烷羰基、吡啶-4-基、吡啶-2-基、N-嗎啉基、2-羥基丙醯基、2-羥基乙醯基、2-羥基乙基、F、NH2 、N(CH3 )C(O)CH2 OH、3’-吡咯啶-2’-酮、甲基-3’-吡咯啶-2’-酮、1-甲基-脯胺醯基、(4-甲基嗎啉-3-基)甲基-1-酮、(1-甲基氮雜環丁-2-基)甲基-1-酮、2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙基-1-酮、2-(4-羥基哌啶-1-基)乙基-1-酮、2-羥基丙基-1-酮、(反)-3-羥基環丁基)甲基-1-酮、(順)-3-羥基環丁基)甲基-1-酮、(4-甲基嗎啉-3-基)甲基-1-酮、(四氫呋喃-2-基)甲基-1-酮、2-羥基丙基-1-酮、3-羥基丁基-1-酮、3-羥基-3-甲基環丁基)甲基-1-酮、(羥基甲基)環丁基)甲基-酮、(1-乙基氮雜環丁-2-基)甲基-1-酮、(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)甲基-1-酮、(1-異丙基氮雜環丁-2-基)甲基-1-酮、2-甲氧基乙基-1-酮、2-(二甲基胺基)-2-甲基丙基-1-酮、(環丙烷-1-甲腈)甲基-1-酮、S(O)2 CH2 CH2 OH、S(O)2 CH2 CH2 N(CH3 )2 、2-甲氧基乙基-羧基、N -甲基甲烷磺醯胺基、2-羥基-N -甲基乙醯胺基、2-羥基丙醯胺基、四氫-2H -哌喃-4-甲基-1-酮、2-甲氧基乙醯基、2-羥基-N -甲基乙醯胺基、四氫呋喃-2-甲基-1-酮、(1-甲基哌啶-2-基)甲基-1-酮、2-(二甲基胺基)乙基-1-酮、3-羥基丙基-1-酮、甲氧基甲基-羧基、嗎啉-4-羰基、丙腈、2-甲氧基-N -甲基乙醯胺基、3-羥基-N -甲基丙醯胺基、2-羥基-N -甲基丙醯胺基、四氫-2H -哌喃-4-基及1,3-二甲基哌嗪基-2-酮。
  30. 如請求項1至29中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rb3 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-3 烷基 C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代。
  31. 如請求項1至30中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中附接於同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基。
  32. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代。
  33. 如請求項1至31中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R12 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-7員雜環烷基、F、Cl、D、CN、ORa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 及NRc5 Rd5 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1個取代基取代。
  34. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、NRc4 Rd4 及S(O)2 Rb4 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2或3個取代基取代。
  35. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R21 係獨立地選自C1-3 烷基、鹵基、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。
  36. 如請求項1至33中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R21 係獨立地選自C1-3 烷基、F、Cl、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代。
  37. 如請求項1至36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R22 係獨立地選自鹵基、D、CN及ORa6 。
  38. 如請求項1至36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各R22 係獨立地選自F、Cl、D、CN及ORa6 。
  39. 如請求項1至36中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中R22 為ORa6 。
  40. 如請求項1至39中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中各Rg 係獨立地選自OH、CN、F、Cl、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基。
  41. 如請求項1至5、10至17及20至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIb：
    Figure 03_image010
    IIb， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  42. 6至17及20至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIa：
    Figure 03_image012
    IIIa， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  43. 6至17及20至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIb：
    Figure 03_image014
    IIIb， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  44. 6至17及20至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IIIc：
    Figure 03_image016
    IIIc， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  45. 如請求項1至9及20至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式IVa：
    Figure 03_image018
    IVa， 或其醫藥學上可接受之鹽。
  46. 如請求項1至9及20至40中任一項之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其具有式Va：
    Figure 03_image022
    Va， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中m為0、1或2。
  47. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶基及吡唑基；其中該苯基吡啶基及吡唑基各自視情況經獨立地選自R10 之1、2、3或4個取代基取代； R1 係選自鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基；其中該C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-5 環烷基、4-5員雜環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、C1-6 烷基胺基及二(C1-6 烷基)胺基之任何H原子均可經D原子置換； 各R2 及R3 係獨立地選自C1-6 烷基、C2-6 烯基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-6員雜環烷基、鹵基、CN、ORa2 、C(O)Rb2 、C(O)NRc2 Rd2 、C(O)ORa2 、NRc2 Rd2 及S(O)2 Rb2 ；其中該C1-6 烷基、C2-6 烯基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或苯環上之兩個相鄰R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及獨立地選自O及N之1或2個成環雜原子；其中各稠合5員或6員雜環烷基環之成環碳原子視情況經側氧基取代以形成羰基；且其中該稠合5員或6員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； n係選自0及1； 各R10 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基、5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基、鹵基、D、CN、ORa1 、C(O)Rb1 、C(O)NRc1 Rd1 、C(O)ORa1 、NRc1 Rd1 、NRc1 C(O)Rb1 及S(O)2 Rb1 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-12員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、C3-10 環烷基-C1-3 伸烷基、4-12員雜環烷基-C1-3 伸烷基、C6-10 芳基-C1-3 伸烷基及5-10員雜芳基-C1-3 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基、5-10員雜芳基、鹵基、D、CN、ORa3 、SRa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 C(O)ORa3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、NRc3 S(O)2 NRc3 Rd3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基、4-10員雜環烷基、C6-10 芳基及5-10員雜芳基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-7員雜環烷基、鹵基、D、CN、ORa5 、SRa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 、C(O)ORa5 、NRc5 Rd5 、NRc5 C(O)Rb5 、S(O)2 Rb5 及S(O)2 NRc5 Rd5 ；其中該C1-6 烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各R21 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa4 、C(O)Rb4 、C(O)NRc4 Rd4 、C(O)ORa4 、NRc4 Rd4 及S(O)2 Rb4 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2或3個取代基取代； 各R22 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、鹵基、D、CN、ORa6 及NRc6 Rd6 ；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1或2個取代基取代； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc1 及Rd1 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各Rb1 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基，其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra2 、Rc2 及Rd2 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc2 及Rd2 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各Rb2 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基；其中該C1-6 烷基、C3-10 環烷基及4-10員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R12 之1、2或3個取代基取代的4員、5員、6員或7員雜環烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基；其中該C1-6 烷基 C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra4 、Rc4 及Rd4 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb4 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自R22 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb5 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Ra6 、Rc6 及Rd6 係獨立地選自H、C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代； 各Rb6 係獨立地選自C1-6 烷基及C1-6 鹵烷基；其中該C1-6 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1、2、3或4個取代基取代；且 各Rg 係獨立地選自OH、CN、鹵基、C1-6 烷基、C1-6 鹵烷基、C3-6 環烷基、C1-6 烷氧基、C1-6 鹵烷氧基、C1-3 烷氧基-C1-3 烷基、HO-C1-3 烷基、氰基-C1-3 烷基、H2 N-C1-3 烷基、胺基、C1-6 烷基胺基、二(C1-6 烷基)胺基、C1-6 烷基硫基、C1-6 烷基磺醯基、羧基、C1-6 烷基羰基、C1-6 烷氧基羰基及C1-6 烷基羰基胺基。
  48. 如請求項1之化合物，或其醫藥學上可接受之鹽，其中： 或其醫藥學上可接受之鹽，其中： Cy1 係選自苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基；其中Cy1 之該苯基、吡啶-3-基及吡唑-4-基各自視情況經選自R10 之1個取代基取代； R1 係選自Cl、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基；其中該C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、環丙基、氮雜環丁基、羥基甲基、C1-3 烷氧基、C1-3 鹵烷氧基及C1-3 烷基胺基各自視情況經1、2、3、4、5、6或7個氘取代； 各R2 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、F、Cl、CN及ORa2 ；其中該C1-3 烷基及C3-6 環烷基各自視情況經獨立地選自R21 之1、2或3個取代基取代； 或苯環上之R2 取代基與其附接之原子合起來形成稠合5員或6員環烷基環或稠合5員或6員雜環烷基環；其中各稠合5員或6員雜環烷基環具有至少一個成環碳原子及1或2個成環O原子；且其中該稠合5員或6員環烷基環及該稠合5員或6員雜環烷基環各自視情況經獨立地選自R21 之1或2個取代基取代； n為0； 各R10 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-2 伸烷基、5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基、F、Cl、D、CN、ORa1 、C(O)NRc1 Rd1 及NRc1 Rd1 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、4-10員雜環烷基-C1-2 伸烷基及5-6員雜芳基-C1-2 伸烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1或2個取代基取代； 各R11 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基、5-6員雜芳基、F、Cl、D、CN、ORa3 、C(O)Rb3 、C(O)NRc3 Rd3 、C(O)ORa3 、NRc3 Rd3 、NRc3 C(O)Rb3 、NRc3 S(O)2 Rb3 、S(O)2 Rb3 及S(O)2 NRc3 Rd3 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基、4-10員雜環烷基及5-6員雜芳基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代； 各R12 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基、4-7員雜環烷基、F、Cl、D、CN、ORa5 、C(O)Rb5 、C(O)NRc5 Rd5 及NRc5 Rd5 ；其中該C1-3 烷基、C3-6 環烷基及4-7員雜環烷基各自視情況經獨立地選自Rg 之1個取代基取代； R21 係獨立地選自C1-3 烷基、F、Cl、D、CN及ORa4 ；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自R22 之1或2個取代基取代； 各R22 係獨立地選自F、Cl、D、CN及ORa6 ； 各Ra1 、Rc1 及Rd1 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-3 烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R11 之1個取代基取代； 各Ra2 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基； 各Ra3 、Rc3 及Rd3 係獨立地選自H、C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-3 烷基C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代； 或附接於同一N原子之任何Rc3 及Rd3 與其附接之N原子合起來形成視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代的4員、5員或6員雜環烷基； 各Rb3 係獨立地選自C1-3 烷基、C1-3 鹵烷基、C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基；其中該C1-3 烷基 C3-6 環烷基及4-6員雜環烷基各自視情況經獨立地選自R12 之1或2個取代基取代； 各Ra4 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基； 各Ra5 、Rc5 及Rd5 係獨立地選自H、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1個取代基取代； 各Rb5 係獨立地選自C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基；其中該C1-3 烷基視情況經獨立地選自Rg 之1個取代基取代； 各Ra6 係獨立地選自H及C1-3 烷基；且 各Rg 係獨立地選自OH、CN、F、Cl、C1-3 烷基及C1-3 鹵烷基。
  49. 如請求項1之化合物，其選自： 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(1-((1-甲基-1H -1,2,4-三唑-5-基)甲基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫苯并呋喃-7-基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 2-(3-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； 1-(4-(5-(6-(二氟甲氧基)-5-(2,3-二甲基苯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚； 4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； (4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-基)甲醇； 2-氟-4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-(1-乙基吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)環丁烷甲腈； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(1-甲基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-(1-乙基氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-N ,N -二甲基哌啶-1-甲醯胺； 4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)乙-1-酮； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(1-(甲基磺醯基)氮雜環丁-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-N ,N -二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 環丙基(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)甲酮； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-乙氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡啶-4-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 4-(2-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)乙基)嗎啉； 3-(1-環丙基-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)丙腈； 2-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)乙-1-醇； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-(吡啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶； (反)-4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H-吡唑-1-基)環己-1-醇； 5-(2, 3-二甲基苯基)-N -甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-胺； 6-(二氟甲基)-5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶； (5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基)甲醇； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-N -甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-6-胺； (5-(2,3-二甲基苯基)-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-6-基)甲醇； 4-(6-氯-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-(4-乙基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 1-(4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)嗎啉； 4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-甲基哌嗪-2-酮； 1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-4-醇； (R )-5-(2,3-二甲基苯基)-3-(6-(3,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-(甲氧基-d3 )-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(6-((1S ,4S )-5-甲基-2,5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶； 1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N ,N -二甲基哌啶-4-甲醯胺； 1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-甲基哌啶-4-甲酸； 3-(4-(5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-N ,N -二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺；N -((順)-4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)環己基)乙醯胺； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(6-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 2-(3-(3-(6-(4-乙醯基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； 2-(3-(6-甲氧基-3-(6-N-嗎啉基吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-(吡咯啶-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)嗎啉； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-N -乙基哌嗪-1-甲醯胺； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-甲醯胺； 1-(4-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)苯基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(4-(4-異丙基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-3-(4-(4-乙基哌嗪-1-基)苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 1-(4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌嗪-1-基)乙-1-酮； 8-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-氧雜-3,8-二氮雜螺[4.5]癸-2-酮； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(1-(吡啶-2-基甲基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 3-(1-環丙基-1H -吡唑-4-基)-5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 6-甲氧基-5-(2-甲基-3-(甲基-d3 )苯基)-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 1-(4-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙-1-酮； 4-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸甲酯； 3-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸甲酯；及 3-(4-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-N ,N -二甲基氮雜環丁烷-1-甲醯胺； 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  50. 如請求項1之化合物，其選自： 2-氟-4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-酚； 5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； 4-(6-甲氧基-3-(6-((四氫呋喃-3-基)氧基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； 4-(6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基) 2,3-二氫-1H -茚-2-d-2-酚； 4-(6-甲氧基-3-(6-(1-甲基-5-側氧基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； (S )-1-(4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮； 1-(4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮； 4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環己烷-1-甲酸； (3S ,4R )-1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-4-氟吡咯啶-3-胺； (2S )-1-(4-(5-(5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮； 1-(4-(5-(5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； 5-(2-氟-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(1-甲基-1H -吡唑-4-基)-1H-吡唑并[4,3-b ]吡啶； (7S ,8aR )-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； 4-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-亞胺基-1λ6 -硫代嗎啉1-氧化物； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (S )-N -(1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-3-基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺； 2-(3-(3-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； (7R ,8aS )-2-(5-(6-甲氧基-5-(3-甲氧基-2-甲基苯基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3-二氫苯并[b ][1,4]二噁英-5-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2-環丙基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(色滿-5-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2-氟-3-甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇； 4-(6-甲氧基-3-(6-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； 4-(6-甲氧基-3-(6-((四氫-2H -哌喃-4-基)氧基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚； 4-(3-(6-環丙基吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-2-酚；及N -(1-(5-(5-(2,3-二甲基苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺； 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  51. 如請求項1之化合物，其選自： 1-(4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)乙-1-酮； 1-(4-(5-(5-(2, 3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮(峰1)； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮(峰2)； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(峰1)； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)乙-1-酮(峰2)； 3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-[1,3’-聯吡咯啶]-2’-酮(峰1)； 3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1’-甲基-[1,3’-聯吡咯啶]-2’-酮(峰1)； 2-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)丙醯胺(峰1)； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-(1-(甲基-L -脯胺醯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶； (3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)吡咯啶-1-基)((R )-4-甲基嗎啉-3-基)甲酮(峰2)； 4-(6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(1-(3-氰基環丁基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(1-(1-乙醯基哌啶-4-基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(6-(4-羥基環己基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(6-(4-(2-羥基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(6-(1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基乙-1-酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-(二甲基胺基)丙-1-酮； (S )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(二甲基胺基)丙-1-酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-甲基氮雜環丁-2-基)甲酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙-1-酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(4-羥基哌啶-1-基)乙-1-酮； (R )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-甲基氮雜環丁-2-基)甲酮； (R )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙-1-酮； (S )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙-1-酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((反)-3-羥基環丁基)甲酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((順)-3-羥基環丁基)甲酮； (R )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； (S )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基乙-1-酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(四氫呋喃-3-基)甲酮； (R )-1-((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮； (S )-1-((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)-2-羥基丙-1-酮； (R )-1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-3-羥基丁-1-酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((1r ,3r )-3-羥基-3-甲基環丁基)甲酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((1s ,3s )-3-羥基-3-甲基環丁基)甲酮； ((R )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((S )-4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((R )-4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-(羥基甲基)環丁基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-乙基氮雜環丁-2-基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)甲酮； (S )-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)(1-異丙基氮雜環丁-2-基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((S )-1-(2-氟乙基)氮雜環丁-2-基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((反)-3-羥基環丁基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)吡咯啶-1-基)((順)-3-羥基環丁基)甲酮； ((S )-3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((1s ,3r )-3-羥基-3-甲基環丁基)甲酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-甲氧基乙-1-酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)-2-(二甲基胺基)-2-甲基丙-1-酮； 1-(3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-羰基)環丙烷-1-甲腈； 2-((3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)磺醯基)乙-1-醇； 2-((3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)磺醯基)-N,N-二甲基乙-1-胺； 3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁烷-1-甲酸2-甲氧基乙酯； (3-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)氮雜環丁-1-基)((1s ,3s )-3-甲氧基環丁基)甲酮；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)-N -甲基甲烷磺醯胺；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺(峰1)； (2S )-N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)-2-羥基丙醯胺；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環戊基)-2-羥基乙醯胺； 2-(1-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇； 4-(3-(4-((1R ,5S )-3-(2-羥基乙基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)苯基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 1-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)哌啶-4-醇； 5-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷； 4-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)乙基)嗎啉； 7-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)-5,6,7,8-四氫-[1,2,4]三唑并[1,5-a ]吡嗪； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-羥基乙基)哌啶-4-甲腈； 4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-羥基乙醯基)哌啶-4-甲腈； 2-(3-(6-甲氧基-3-(6-(4-(2-甲氧基乙基)哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2-甲基苯基)乙腈； 4-(6-甲氧基-3-(1-(1-(四氫-2H -哌喃-4-羰基)哌啶-4-基-4-d )-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(1-((S )-1-(2-甲氧基乙醯基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(1-((S )-1-((S )-四氫呋喃-2-羰基)吡咯啶-3-基)-1H -吡唑-4-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； (7R ,8aS )-2-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)八氫吡咯并[1,2-a ]吡嗪-7-醇；N -(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-3-基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺； (3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)(四氫呋喃-2-基)甲酮； (S )-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)(1-甲基哌啶-2-基)甲酮； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-2-(二甲基胺基)乙-1-酮； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-3-羥基丙-1-酮； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基乙-1-酮； (S )-1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)-2-羥基丙-1-酮；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)-2-羥基-N -甲基乙醯胺； 1-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基-3-d)-2-羥基乙-1-酮； 4-(5-(5-(1-氰基-2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)哌啶-1-甲酸甲酯； 4-(6-甲氧基-3-(6-(1-(嗎啉-4-羰基)哌啶-4-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈，峰2； 4-(3-(6-(1-乙醯基哌啶-4-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈，峰2； 4-(3-(6-(1-乙醯基吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(6-(1-(嗎啉-4-羰基)吡咯啶-3-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(3-(1-(氰基甲基)-1H -吡唑-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H -茚-1-甲腈； 4-(6-甲氧基-3-(6-(4-甲基哌嗪-1-基)吡啶-3-基)-1H-吡唑并[4,3-b]吡啶-5-基)-2,3-二氫-1H-茚-1-甲腈； 3-(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)氮雜環丁-1-基)丙腈；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)-2-甲氧基-N -甲基乙醯胺；N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)-3-羥基-N -甲基丙醯胺； (S )-N -(3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)環丁基)-2-羥基-N -甲基丙醯胺； 1-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮； (R)1-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮，兩種對映異構體； (S)1-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮，兩種對映異構體； (1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基))((R )-4-甲基嗎啉-3-基)甲酮； 5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-3-(6-(3-(四氫-2H -哌喃-4-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-1-基)吡啶-3-基)-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶 2-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇； (R) 2-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇，兩種對映異構體； (S) 2-(1-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)乙-1-醇，兩種對映異構體； 3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-((R )-4-甲基嗎啉-3-羰基)吡咯啶-3-甲腈； (R )-4-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-(4-甲基嗎啉-3-羰基)哌啶-4-甲腈； 1-(1-(4-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)-1H -吡唑-1-基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己-3-基)-2-羥基乙-1-酮； 3-(5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)-1-(2-羥基乙醯基)吡咯啶-3-甲腈； (S )-4-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)-1,3-二甲基哌嗪-2-酮；及 (1R ,4R )-5-((5-(5-(2,3-二氫-1H -茚-4-基)-6-甲氧基-1H -吡唑并[4,3-b ]吡啶-3-基)吡啶-2-基)甲基)-2-氧雜-5-氮雜雙環[2.2.1]庚烷； 或前述任一者之醫藥學上可接受之鹽。
  52. 一種醫藥組成物，其包含如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽，及醫藥學上可接受之載劑或賦形劑。
  53. 一種抑制FGFR3酶之方法，其包含使該酶與如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52之組成物接觸。
  54. 一種治療患者之癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52之組成物。
  55. 一種治療患者之癌症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52之組成物，與另一療法或治療劑組合。
  56. 如請求項54或55之方法，其中該癌症係選自腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、結腸直腸癌、子宮內膜癌、食道癌、膽囊癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸部癌、肝細胞癌、腎癌、肝癌、肺癌、黑色素瘤、卵巢癌、胰臟癌、前列腺癌、橫紋肌肉瘤、皮膚癌、甲狀腺癌、白血病、多發性骨髓瘤、慢性淋巴細胞性淋巴瘤、成人T細胞白血病、B-細胞淋巴瘤、急性骨髓性白血病、霍奇金氏或非霍奇金氏淋巴瘤、華氏巨球蛋白血症、毛細胞淋巴瘤及伯基特氏淋巴瘤。
  57. 如請求項54或55之方法，其中該癌症係選自腺癌、膀胱癌、乳癌、子宮頸癌、膽管癌、子宮內膜癌、胃癌、神經膠質瘤、頭頸部癌、肺癌、卵巢癌、白血病及多發性骨髓瘤。
  58. 一種用於治療患者之骨骼或軟骨細胞病症之方法，其包含向該患者投與治療有效量的如請求項1至51中任一項之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或如請求項52之組成物。
  59. 如請求項58之方法，其中該骨骼或軟骨細胞病症係選自軟骨發育不全、軟骨發育低下、侏儒症、致死性發育不良(TD)、Apert症候群、Crouzon症候群、Jackson-Weiss症候群、Beare-Stevenson環形皮紋症候群、Pfeiffer症候群及顱縫線封閉過早症候群。
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