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TW201302733A - 作為ｌｒｒｋ２調節劑之吡唑胺基嘧啶衍生物 - Google Patents

作為ｌｒｒｋ２調節劑之吡唑胺基嘧啶衍生物 Download PDF

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TW201302733A
TW201302733A TW100140970A TW100140970A TW201302733A TW 201302733 A TW201302733 A TW 201302733A TW 100140970 A TW100140970 A TW 100140970A TW 100140970 A TW100140970 A TW 100140970A TW 201302733 A TW201302733 A TW 201302733A
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TW
Taiwan
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methyl
pyrazol
pyrimidine
trifluoromethyl
diamine
Prior art date
Application number
TW100140970A
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English (en)
Inventor
Charles Baker-Glenn
Daniel Jon Burdick
Mark Chambers
Bryan K Chan
Huifen Chen
Anthony Estrada
Zachary Kevin Sweeney
Original Assignee
Hoffmann La Roche
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Publication date
Application filed by Hoffmann La Roche filed Critical Hoffmann La Roche
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Abstract

本發明係關於式I化合物：□或其醫藥學上可接受之鹽，其中X、R1、R2、R3、R4及R5係如本文所定義。亦揭示製造該等化合物及使用該等化合物治療與LRRK2受體相關疾病(諸如帕金森氏病(Parkinson's disease))的方法。

Description

作為LRRK2調節劑之吡唑胺基嘧啶衍生物
本發明係關於調節LRRK2之功能且適用於治療LRRK2介導之疾病及病狀(諸如帕金森氏病)之化合物。
諸如帕金森氏病、路易體癡呆(Lewy body dementia)及亨廷頓氏病(Huntington's disease)之神經退化性疾病影響數百萬個體。帕金森氏病為慢性進行性運動系統病症，每1000人中約有一人罹患此病，而遺傳性帕金森氏病佔所有患者之5-10%。帕金森氏病由中腦多巴胺(dopamine)神經元的進行性損失引起，導致患者指引及控制其動作的能力降低。初期帕金森氏病之症狀為震顫、僵硬、動作緩慢及平衡降低。許多帕金森氏病患者亦經歷其他症狀，諸如情緒改變、記憶喪失、言語問題及睡眠障礙。
已鑑別出編碼富白胺酸重複激酶2蛋白(LRRK2)之基因與遺傳性帕金森氏病相關(Paisan-Ruiz等人,Neuron,第44(4)卷,2004,第595-600頁；Zimprich等人,Neuron,第44(4)卷,2004,601-607)。活體外研究顯示，帕金森氏病相關之突變與野生型相比，導致LRRK2激酶活性增強且GTP水解速率降低(Guo等人,Experimental Cell Research,第313(16)卷,2007,第3658-3670頁)。已使用抗LRRK2抗體來標記與帕金森氏病相關之腦幹路易體及與路易體癡呆相關之皮質抗體，表明LRRK2可能在與此等疾病相關之路易體形成及發病機制中起重要作用(Zhou等人,Molecular Degeneration,2006,1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17)。LRRK2亦已鑑別為與對克羅恩氏病(Crohn's disease)之易感性及對麻風之易感性增強可能相關之基因(Zhang等人,New England J. Med.第361卷(2009),第2609-2618頁)。
LRRK2亦與以下相關：輕度認知障礙轉變為阿茲海默氏病(Alzheimer's disease)(WO 2007/149789)；L-多巴(L-dopa)誘發之運動困難(Hurley等人,Eur. J. Neurosci.,第26卷,2007,第171-177頁)；與神經元祖細胞分化相關之CNS病症(Milosevic等人,Neurodegen.,第4卷,2009,第25頁)；癌症，諸如腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌及肺癌及急性骨髓性白血病(WO 2011/038572)；乳頭狀腎癌及甲狀腺癌(Looyenga等人,www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108)；多發性骨髓瘤(Chapman等人,Nature,第471卷,2011,第467-472頁)；肌萎縮性側索硬化(Shtilbans等人,Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011,第1-7頁)；類風濕性關節炎(Nakamura等人,DNA Res.第13(4)卷,2006,第169-183頁)；及僵直性脊椎炎(Danoy等人,PLoS Genetics,第6(12)卷,2010,e1001195,第1-5頁)。
因此，有效調節LRRR2活性之化合物及組合物可用於治療：神經退化性疾病，諸如帕金森氏病及路易體癡呆；CNS病症，諸如阿茲海默氏病及L-多巴誘發之運動困難；癌症，諸如腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌及肺癌、急性骨髓性白血病及多發性骨髓瘤；及發炎性疾病，諸如麻風、克羅恩氏病、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎及僵直性脊椎炎。特定言之，需要具有LRRK2親和力之對於LRRK2之選擇性超過其他激酶(諸如JAK2)的化合物，其可提供用於治療神經退化性病症(諸如PD)之有效藥物。
本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為：-NRa-；或-O-，其中Ra為氫或C1-6烷基；R1為：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；或視情況經R7取代一或多次之雜環基-C1-6烷基；或X及R1一起形成C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或R1及Ra與其所連接之原子一起可形成視情況經R7取代一或多次之三員至六員雜環；R2為：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；鹵基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷氧基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；-ORb，其中Rb為C1-6烷基、視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基、或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或視情況經R7取代一或多次之雜環基；R3為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；C3-6環烷基-磺醯基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；視情況經R8取代一或多次之芳基；芳基-C1-6烷基，其中該芳基部分視情況經R8取代一或多次；視情況經R8取代一或多次之雜芳基；雜芳基-C1-6烷基，其中該雜芳基部分視情況經R8取代一或多次；或-Y-C(O)-Rd；Y為C2-6伸烷基或一鍵；Rd為C1-6烷基；C1-6烷氧基；胺基；C1-6烷基-胺基；二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基-胺基；二-鹵基-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；羥基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；或雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；R4為：氫；C1-6烷基；鹵基；氰基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或-Y-C(O)-Rd；R5為：氫；或C1-6烷基；各R6獨立地為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；側氧基；氰基；鹵基；或Y-C(O)-Rd；各R7獨立地為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；側氧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；-Y-C(O)-Rd；雜環基；雜環基-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；或C3-6環烷基磺醯基；且各R8獨立地為：側氧基；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；雜環基；雜環基-C1-6烷基；-Y-C(O)-Rd；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；或C3-6環烷基-磺醯基。
本發明亦提供包含該等化合物之醫藥組合物、使用該等化合物之方法及製備該等化合物之方法。
 定義
除非另外說明，否則本申請案(包括說明書及申請專利範圍)中所用之以下術語具有下文給出之定義。須注意，除非上下文另外明確規定，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用之單數形式「一(a/an)」及「該」包括複數個(種)指示物。
「烷基」意謂僅由碳與氫原子組成、具有1至12個碳原子的單價直鏈或分支鏈飽和烴部分。「低碳烷基」係指具有一至六個碳原子之烷基，亦即C1-6烷基。烷基之實例包括(但不限於)甲基、乙基、丙基、異丙基、異丁基、第二丁基、第三丁基、戊基、正己基、辛基、十二烷基及其類似基團。
「烯基」意謂含有至少一個雙鍵且具有2至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例如乙烯基、丙烯基及其類似基團。
「炔基」意謂含有至少一個參鍵且具有2至6個碳原子之直鏈單價烴基或具有3至6個碳原子之分支鏈單價烴基，例如乙炔基、丙炔基及其類似基團。
「伸烷基」意謂具有1至6個碳原子之直鏈飽和二價烴基，或具有3至6個碳原子之分支鏈飽和二價烴基，例如亞甲基、伸乙基、2,2-二甲基伸乙基、伸丙基、2-甲基伸丙基、伸丁基、伸戊基及其類似基團。
「烷氧基(alkoxy/alkyloxy)」可互換使用，其意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之烷基部分。烷氧基部分之實例包括(但不限於)甲氧基、乙氧基、異丙氧基及其類似基團。
「烷氧基烷基」意謂式Ra-O-Rb-之部分，其中Ra為烷基且Rb為如本文所定義之伸烷基。例示性烷氧基烷基包括例如2-甲氧基乙基、3-甲氧基丙基、1-甲基-2-甲氧基乙基、1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基及1-(2-甲氧基乙基)-3-甲氧基丙基。
「烷氧基烷氧基」意謂式-O-R-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「烷基羰基」意謂式-C(O)-R之部分，其中R為如本文所定義之烷基。
「烷氧基羰基」意謂式-C(O)-R之基團，其中R為如本文所定義之烷氧基。
「烷基羰基烷基」意謂式-R-C(O)-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「烷氧基羰基烷基」意謂式-R-C(O)-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「烷氧基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷氧基。
「羥基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-OH之基團，其中R為如本文所定義之伸烷基。
「烷基胺基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-NHR'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「二烷基胺基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-NR'R"之基團，其中R為伸烷基且R'及R"為如本文所定義之烷基。
「烷基胺基烷氧基」意謂式-O-R-NHR'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「二烷基胺基烷氧基」意謂式-O-R-NR'R"之基團，其中R為伸烷基且R'及R"為如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基」意謂式-SO2-R之部分，其中R為如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基烷基」意謂式-R'-SO2-R"之部分，其中R'為伸烷基且R"為如本文所定義之烷基。
「烷基磺醯基烷氧基」意謂式-O-R-SO2-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「胺基」意謂式-NRR'之部分，其中R及R'各自獨立地為氫或如本文所定義之烷基。「胺基」因此包括「烷基胺基」(其中R及R'中之一者為烷基且另一者為氫)及「二烷基胺基」(其中R與R'均為烷基)。
「胺基羰基」意謂式-C(O)-R之基團，其中R為如本文所定義之胺基。
「烷氧基胺基」意謂式-NR-OR'之部分，其中R為氫或烷基且R'為如本文所定義之烷基。
「烷基硫基」意謂式-SR之部分，其中R為如本文所定義之烷基。
「胺基烷基」意謂基團-R-R'，其中R'為胺基且R為如本文所定義之伸烷基。「胺基烷基」包括胺基甲基、胺基乙基、1-胺基丙基、2-胺基丙基及其類似基團。「胺基烷基」之胺基部分可經烷基取代一次或兩次以分別產生「烷基胺基烷基」及「二烷基胺基烷基」。「烷基胺基烷基」包括甲基胺基甲基、甲基胺基乙基、甲基胺基丙基、乙基胺基乙基及其類似基團。「二烷基胺基烷基」包括二甲基胺基甲基、二甲基胺基乙基、二甲基胺基丙基、N-甲基-N-乙基胺基乙基及其類似基團。
「胺基烷氧基」意謂基團-OR-R'，其中R'為胺基且R為如本文所定義之伸烷基。
「烷基磺醯胺基」意謂式-NR'SO2-R之部分，其中R為烷基且R'為氫或烷基。
「胺基羰氧基烷基」或「胺甲醯基烷基」意謂式-R-O-C(O)-NR'R"之基團，其中R為伸烷基且R'、R"各自獨立地為氫或如本文所定義之烷基。
「炔基烷氧基」意謂式-O-R-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之炔基。
「芳基」意謂由單環、雙環或三環芳族環組成之單價環狀芳族烴部分。芳基可如本文所定義視情況經取代。芳基部分之實例包括(但不限於)苯基、萘基、菲基、茀基、茚基、幷環戊二烯基、薁基、氧基二苯基、聯苯、亞甲基二苯基、胺基二苯基、二苯基硫基、二苯基磺醯基、二苯基亞異丙基、苯并二噁烷基、苯并呋喃基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并哌喃基、苯并噁嗪基、苯并噁嗪酮基、苯并哌啶基、苯并哌嗪基、苯并吡咯啶基、苯并嗎啉基、亞甲基二氧基苯基、伸乙基二氧基苯基及其類似基團(包括其部分氫化之衍生物)，其各自視情況經取代。
「芳基烷基」及「芳烷基」可互換使用，其意謂基團-RaRb，其中Ra為伸烷基且Rb為如本文所定義之芳基；例如諸如苄基、苯乙基、3-(3-氯苯基)-2-甲基戊基及其類似基團之苯基烷基為芳基烷基之實例。
「芳基磺醯基」意謂式-SO2-R之基團，其中R為如本文所定義之芳基。
「芳氧基」意謂式-O-R之基團，其中R為如本文所定義之芳基。
「芳烷基氧基」意謂式-O-R-R"之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之芳基。
「羧基」或「羥基羰基」可互換使用，其意謂式-C(O)-OH之基團。
「氰基烷基」意謂式-R'-R"之部分，其中R'為如本文所定義之伸烷基且R"為氰基或腈。
「環烷基」意謂由單環或雙環組成之單價飽和碳環部分。特定環烷基未經取代或經烷基取代。除非另外特別指示，否則環烷基可視情況經一或多個取代基取代，其中各取代基獨立地為羥基、烷基、烷氧基、鹵基、鹵烷基、胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。環烷基部分之實例包括(但不限於)環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基及其類似基團，包括其部分不飽和(環烯基)衍生物。
「環烷基烷基」意謂式-R'-R"之部分，其中R'為伸烷基且R"為如本文所定義之環烷基。
「環烷基烷氧基」意謂式-O-R-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之環烷基。
「雜烷基」意謂如本文所定義之烷基，其中一個、兩個或三個氫原子經獨立地選自由-ORa、-NRbRc及-S(O)nRd(其中n為0至2之整數)組成之群的取代基置換，其中應瞭解雜烷基之連接點係經由碳原子，其中Ra為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；Rb及Rc彼此獨立地為氫、醯基、烷基、環烷基或環烷基烷基；且當n為0時，Rd為氫、烷基、環烷基或環烷基烷基，且當n為1或2時，Rd為烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基或二烷基胺基。代表性實例包括(但不限於)2-羥基乙基、3-羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丙基、1-羥基甲基乙基、3-羥基丁基、2,3-二羥基丁基、2-羥基-1-甲基丙基、2-胺基乙基、3-胺基丙基、2-甲基磺醯基乙基、胺基磺醯基甲基、胺基磺醯基乙基、胺基磺醯基丙基、甲基胺基磺醯基甲基、甲基胺基磺醯基乙基、甲基胺基磺醯基丙基及其類似基團。
「雜芳基」意謂具有至少一個芳族環且具有5至12個環原子的單環或雙環基團，該環含有一、二或三個選自N、O或S之環雜原子，其餘環原子為C，其中應瞭解雜芳基之連接點在芳族環上。雜芳基環可如本文所定義視情況經取代。雜芳基部分之實例包括(但不限於)視情況經取代之咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、噁二唑基、噻二唑基、吡嗪基、噻吩基(thienyl)、苯并噻吩基、噻吩基(thiophenyl)、呋喃基、哌喃基、吡啶基、吡咯基、吡唑基、嘧啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并硫哌喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并哌喃基、吲哚基、異吲哚基、三唑基、三嗪基、喹喏啉基、嘌呤基、喹唑啉基、喹嗪基、啶基、喋啶基、咔唑基、氮呯基、二氮呯基、吖啶基及其類似基團，包括其部分氫化衍生物，該等基團各自視情況經取代。
「雜芳基烷基」或「雜芳烷基」意謂式-R-R'之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之雜芳基。
「雜芳基磺醯基」意謂式-SO2-R之基團，其中R為如本文所定義之雜芳基。
「雜芳氧基」意謂式-O-R之基團，其中R為如本文所定義之雜芳基。
「雜芳烷氧基」意謂式-O-R-R"之基團，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之雜芳基。
術語「鹵基」、「鹵素」及「鹵化物」可互換使用，係指取代基氟、氯、溴或碘。
「鹵烷基」意謂一或多個氫已經相同或不同鹵素置換的如本文所定義之烷基。例示性鹵烷基包括-CH2Cl、-CH2CF3、-CH2CCl3、全氟烷基(例如-CF3)及其類似基團。
「鹵烷氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之鹵烷基部分。例示性鹵烷氧基為二氟甲氧基。
「雜環胺基」意謂飽和環，其中至少一個環原子為N、NH或N-烷基且其餘環原子形成伸烷基。
「雜環基」意謂由1至3個環組成且併有1個、2個或3個或4個雜原子(選自氮、氧或硫)的單價飽和部分。雜環基環可如本文所定義視情況經取代。雜環基部分之實例包括(但不限於)視情況經取代之哌啶基、哌嗪基、高哌嗪基、氮呯基、吡咯啶基、吡唑啶基、咪唑啉基、咪唑啶基、吡啶基、噠嗪基、嘧啶基、噁唑啶基、異噁唑啶基、嗎啉基、噻唑啶基、異噻唑啶基、啶基、喹啉基、異喹啉基、苯并咪唑基、噻二唑啶基、苯并噻唑啶基、苯并唑啶基、二氫呋喃基、四氫呋喃基、二氫哌喃基、四氫哌喃基、噻嗎啉基、噻嗎啉基亞碸、噻嗎啉基碸、二氫喹啉基、二氫異喹啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基及其類似基團。
「雜環基烷基」意謂式-R-R'之部分，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之雜環基。
「雜環基氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之雜環基。
「雜環基烷氧基」意謂式-OR-R'之部分，其中R為伸烷基且R'為如本文所定義之雜環基。
「羥基烷氧基」意謂式-OR之部分，其中R為如本文所定義之羥基烷基。
「羥基烷基胺基」意謂式-NR-R'之部分，其中R為氫或烷基且R'為如本文所定義之羥基烷基。
「羥基烷基胺基烷基」意謂式-R-NR'-R"之部分，其中R為伸烷基，R'為氫或烷基，且R"為如本文所定義之羥基烷基。
「羥基羰基烷基」或「羧基烷基」意謂式-R-(CO)-OH之基團，其中R為如本文所定義之伸烷基。
「羥基羰基烷氧基」意謂式-O-R-C(O)-OH之基團，其中R為如本文所定義之伸烷基。
「羥基烷基氧基羰基烷基」或「羥基烷氧基羰基烷基」意謂式-R-C(O)-O-R-OH之基團，其中各R為伸烷基且可相同或不同。
「羥基烷基」意謂經一或多個(例如一個、兩個或三個)羥基取代之如本文所定義之烷基部分，其限制條件為同一碳原子不帶有一個以上羥基。代表性實例包括(但不限於)羥基甲基、2-羥基乙基、2-羥基丙基、3-羥基丙基、1-(羥基甲基)-2-甲基丙基、2-羥基丁基、3-羥基丁基、4-羥基丁基、2,3-二羥基丙基、2-羥基-1-羥基甲基乙基、2,3-二羥基丁基、3,4-二羥基丁基及2-(羥基甲基)-3-羥基丙基。
「羥基環烷基」意謂如本文所定義之環烷基部分，其中環烷基中之一個、兩個或三個氫原子已經羥基取代基置換。代表性實例包括(但不限於)2-羥基環己基、3-羥基環己基或4-羥基環己基，及其類似基團。
「烷氧基羥基烷基」及「羥基烷氧基烷基」可互換使用，其意謂經羥基取代至少一次且經烷氧基取代至少一次的如本文所定義之烷基。因此，「烷氧基羥基烷基」及「羥基烷氧基烷基」涵蓋例如2-羥基-3-甲氧基-丙-1-基及其類似基團。
「脲」或「脲基」意謂式-NR'-C(O)-NR"R'''之基團，其中R'、R"及R'''各自獨立地為氫或烷基。
「胺基甲酸酯基」意謂式-O-C(O)-NR'R"之基團，其中R'及R"各自獨立地為氫或烷基。
「羧基」意謂式-O-C(O)-OH之基團。
「磺醯胺基」意謂式-SO2-NR'R"之基團，其中R'及R"各自獨立地為氫或烷基。
「視情況經取代」當與「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、「環烷基」或「雜環基」聯合使用時，意謂視情況獨立地經選自以下之一至四個取代基，例如一或兩個取代基取代之芳基、苯基、雜芳基、環烷基或雜環基：烷基、環烷基、環烷基烷基、雜烷基、羥基烷基、鹵基、硝基、氰基、羥基、烷氧基、胺基、醯基胺基、單烷基胺基、二烷基胺基、鹵烷基、鹵烷氧基、雜烷基、-COR、-SO2R(其中R為氫、烷基、苯基或苯基烷基)、-(CR'R")n-COOR(其中n為0至5之整數，R'及R"獨立地為氫或烷基且R為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)或-(CR'R")n-CONRaRb(其中n為0至5之整數，R'及R"獨立地為氫或烷基且Ra及Rb彼此獨立地為氫、烷基、環烷基、環烷基烷基、苯基或苯基烷基)。「芳基」、「苯基」、「雜芳基」、「環烷基」或「雜環基」之某些特定可選取代基包括烷基、鹵基、鹵烷基、烷氧基、氰基、胺基及烷基磺醯基。在一實施例中，取代基為甲基、氟、氯、三氟甲基、甲氧基、胺基及甲烷磺醯基。
「離去基」意謂具有通常在合成有機化學中與其有關之含義的基團，亦即，在取代反應條件下可置換之原子或基團。離去基之實例包括(但不限於)鹵素、烷磺醯氧基或伸芳基磺醯氧基，諸如甲烷磺醯氧基、乙烷磺醯氧基、硫甲基、苯磺醯氧基、甲苯磺醯氧基及噻吩氧基、二鹵基膦醯氧基、視情況經取代之苄氧基、異丙氧基、醯氧基及其類似基團。
「調節劑」意謂與目標相互作用之分子。相互作用包括(但不限於)如本文所定義之促效劑、拮抗劑及其類似物。
「可選」或「視情況」意謂隨後所述之事件或情形可能出現但不一定出現，且該描述包括該事件或情形出現之情況及該事件或情形不出現之情況。
「疾病」及「疾病病況」意謂任何疾病、病狀、症狀、病症或適應症。
「惰性有機溶劑」或「惰性溶劑」意謂溶劑在與其相結合描述之反應條件下為惰性的，包括例如苯、甲苯、乙腈、四氫呋喃、N,N-二甲基甲醯胺、氯仿、亞甲基氯或二氯甲烷、二氯乙烷、乙醚、乙酸乙酯、丙酮、甲基乙基酮、甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇、第三丁醇、二噁烷、吡啶及其類似物。除非相反規定，否則本發明反應中所用之溶劑為惰性溶劑。
「醫藥學上可接受」意謂適用於製備一般為安全、無毒且在生物學上或其他方面無不合需要之醫藥組合物且包括可為獸醫學以及人類醫藥使用所接受。
化合物之「醫藥學上可接受之鹽」意謂如本文所定義在醫藥學上可接受且具有母體化合物之所需藥理學活性之鹽。
應瞭解，所有提及醫藥學上可接受之鹽皆包括同一酸加成鹽的如本文所定義之溶劑加成形式(溶劑合物)或晶體形式(多晶型物)。
「保護基」意謂在合成化學中通常與其有關之含義中，選擇性阻斷多官能化合物中之一個反應位點以使得化學反應可在另一未保護反應位點處選擇性進行之基團。本發明之某些過程依賴於保護基來阻斷反應物中所存在之反應性氮及/或氧原子。舉例而言，術語「胺基保護基」及「氮保護基」在本文中可互換使用，且係指意欲在合成程序期間保護氮原子免於發生不合需要之反應的彼等有機基團。例示性氮保護基包括(但不限於)三氟乙醯基、乙醯胺基、苄基(Bn)、苄氧羰基(苯甲氧羰基，CBZ)、對甲氧基苄氧羰基、對硝基苄氧羰基、第三丁氧羰基(BOC)及其類似基團。熟習此項技術者將瞭解如何根據移除容易性及經受後續反應之能力來選擇基團。
「溶劑合物」意謂含有化學計量或非化學計量之量的溶劑之溶劑加成形式。一些化合物具有在結晶固體狀態下捕捉固定莫耳比之溶劑分子由此形成溶劑合物的趨勢。若溶劑為水，則所形成之溶劑合物為水合物；當溶劑為醇時，所形成之溶劑合物為醇化物。水合物係藉由一或多個水分子與一種水在其中保持其H2O之分子態的物質組合而形成，該組合能夠形成一或多種水合物。
「帕金森氏病」意謂損害運動技能、言語及/或認知功能之中樞神經系統退化性病症。帕金森氏病之症狀可包括例如肌肉僵硬、震顫、身體運動減慢(運動徐緩)及身體運動喪失(運動不能)。
「路易體病」亦稱為「路易體癡呆」、「彌漫性路易體病」、「皮質路易體病」，意謂在解剖學上特徵為腦中存在路易體之神經退化性病症。
「個體」意謂哺乳動物及非哺乳動物。哺乳動物意謂哺乳綱之任何成員，包括(但不限於)人類；非人類靈長類動物，諸如黑猩猩及其他猿及猴類物種；農畜，諸如牛、馬、綿羊、山羊及豬；家畜，諸如兔、犬及貓；實驗動物，包括齧齒動物，諸如大鼠、小鼠及天竺鼠；及其類似動物。非哺乳動物之實例包括(但不限於)鳥類及其類似動物。術語「個體」並不指示特定年齡或性別。
「治療有效量」意謂當投與個體以治療疾病病況時足以實現對該疾病病況之治療的化合物之量。「治療有效量」將視化合物、所治療之疾病病況、所治療之疾病的嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、投藥途徑及形式、主治醫師或獸醫從業者之判斷及其他因素而變化。
當提及變數時，術語「以上所定義者」及「本文中所定義者」以引用方式涵蓋變數之廣泛定義以及可能存在之特定定義。
疾病病況之「治療」尤其包括抑制疾病病況，亦即阻止疾病病況或其臨床症狀之發展，及/或減輕疾病病況，亦即使疾病病況或其臨床症狀暫時或永久消退。
當提及化學反應時，術語「處理」、「接觸」及「反應」意謂在適當條件下添加或混合兩種或兩種以上試劑以產生指定及/或所需產物。應瞭解，產生指定及/或所需產物之反應可能未必由最初添加之兩種試劑之組合直接產生，亦即，可能存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終導致形成指定及/或所需產物。
命名法及結構
一般而言，本申請案中所用之命名法係基於AUTONOMTM 4.0版，其為用於產生IUPAC系統命名之Beilstein Institute電腦化系統。本文所示之化學結構係使用 2.2版制定。除非另外指示，否則出現於本文結構中碳、氧、硫或氮原子上之任何開放價態表示存在氫原子。若含有氮之雜芳基環顯示在氮原子上具有開放價態，且諸如Ra、Rb或Rc之變數顯示於雜芳基環上，則該等變數可結合或連接至開放價態氮。若結構中存在一或多個對掌性中心，但未顯示該等對掌性中心之特定立體化學結構，則與各該對掌性中心相關之兩種對映異構體均由該結構涵蓋。若本文所示之結構可以多種互變異構形式存在，則所有該等互變異構體皆由該結構涵蓋。本文結構中所呈現之原子意欲涵蓋該等原子之所有天然存在的同位素。因此，舉例而言，本文中所呈現之氫原子意欲包括氘及氚，且碳原子意欲包括C13及C14同位素。
本文中標識之所有專利及公開案係以全文引用的方式併入本文中。
本發明之化合物
本發明提供式I化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為：-NRa-；或-O-，其中Ra為氫或C1-6烷基；R1為：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；或視情況經R7取代一或多次之雜環基-C1-6烷基；或X及R1一起形成C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或R1及Ra與其所連接之原子一起可形成視情況經R7取代一或多次之三員至六員雜環；R2為：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；鹵基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷氧基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；-ORb，其中Rb為C1-6烷基、視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基、或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或視情況經R7取代一或多次之雜環基；R3為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；C3-6環烷基-磺醯基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；視情況經R8取代一或多次之芳基；芳基-C1-6烷基，其中該芳基部分視情況經R8取代一或多次；視情況經R8取代一或多次之雜芳基；雜芳基-C1-6烷基，其中該雜芳基部分視情況經R8取代一或多次；或-Y-C(O)-Rd；Y為C2-6伸烷基或一鍵；Rd為C1-6烷基；C1-6烷氧基；胺基；C1-6烷基-胺基；二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基-胺基；二-鹵基-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；羥基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；或雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；R4為：氫；C1-6烷基；鹵基；氰基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或-Y-C(O)-Rd；R5為：氫；或C1-6烷基；各R6獨立地為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；側氧基；氰基；鹵基；或Y-C(O)-Rd；各R7獨立地為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；側氧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；-Y-C(O)-Rd；雜環基；雜環基-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；或C3-6環烷基磺醯基；且各R8獨立地為：側氧基；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；雜環基；雜環基-C1-6烷基；-Y-C(O)-Rd；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；或C3-6環烷基-磺醯基。
在某些實施例中，本發明提供式II化合物：
或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為：-NRa-；或-O-，其中Ra為氫或C1-6烷基；R1為：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；雜環基；或雜環基-C1-6烷基；或X及R1一起形成C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；或R1及Ra與其所連接之原子一起可形成三員至六員雜環；R2為：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；鹵基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷氧基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；-ORb，其中Rb為C1-6烷基、視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基、或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基；R3為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基磺醯基烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；雜環基；雜環基-C1-6烷基；芳基；雜芳基；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基；R4為：氫；C1-6烷基；鹵基；氰基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基；且R5為：氫；或C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，X為-NRa-或-O-。
在式I或式II之某些實施例中，X為-NRa-。
在式I或式II之某些實施例中，X為-O-。
在式I或式II之某些實施例中，X為-NH-或-O-。
在式I或式II之某些實施例中，X為-NH-。
在式I或式II之某些實施例中，X為-O-。
在式I或式II之某些實施例中，Ra為氫。
在式I或式II之某些實施例中，Ra為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；雜環基；或雜環基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；四氫呋喃基；四氫呋喃基-C1-6烷基；氧雜環丁烷基；或氧雜環丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；或C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為C1-6烷基或鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為胺基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代。
在式I或式II之某些實施例中，R1為雜環基或雜環基-C1-6烷基。
在R1為雜環基或雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基或氧雜環丁烷基，各自如本文所定義視情況經取代。
在R1為雜環基或雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為四氫哌喃基、哌啶基、四氫呋喃基或氧雜環丁烷基，各自如本文所定義視情況經取代。
在式I或式II之某些實施例中，R1為四氫呋喃基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為四氫哌喃基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為四氫呋喃基-C1-6烷基或氧雜環丁烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為四氫呋喃基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為氧雜環丁烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為氧雜環丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：甲基；乙基；正丙基；異丙基；異丁基；3,3-二甲基丙基；環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環丙基甲基；環丁基甲基；環戊基甲基；環丙基乙基；甲氧基乙基；氧雜環丁烷基；四氫哌喃基；2,2-二氟乙基；或四氫呋喃基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：甲基；乙基；正丙基；異丙基；異丁基；3,3-二甲基丙基；環戊基；環己基；環丙基甲基；環丁基甲基；環戊基甲基；環丙基乙基；甲氧基乙基；氧雜環丁烷基；四氫哌喃基；2,2-二氟乙基；或四氫呋喃基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：甲基；乙基；正丙基；異丙基；異丁基；3,3-二甲基丙基；環戊基；環己基；環戊基甲基；甲氧基乙基；氧雜環丁烷基；或四氫呋喃基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為2,2-二氟乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：甲基；乙基；正丙基；異丙基；或異丁基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為甲基或乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：環丙基；環丁基；環戊基；環己基；環丙基甲基；環丁基甲基；環戊基甲基；或環丙基乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：環戊基；環己基；或環戊基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R1為：環丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R1及Ra與其所連接之原子一起可形成三員至六員雜環。
在式I或式II之某些實施例中，R1及Ra與其所連接之原子一起可形成三員雜環。
在式I或式II之某些實施例中，R1及Ra與其所連接之原子一起可形成四員雜環。
在式I或式II之某些實施例中，R1及Ra與其所連接之原子一起可形成五員雜環。
在式I或式II之某些實施例中，R1及Ra與其所連接之原子一起可形成六員雜環。
在式I或式II之某些實施例中，X及R1一起形成C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代。
在式I或式II之某些實施例中，X及R1一起形成C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，X及R1一起形成視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，X及R1一起形成C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；鹵基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷氧基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；-ORb，其中Rb為C1-6烷基、視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基、或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；或-C(O)-Rc。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：鹵基；C1-6烷氧基；鹵基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷氧基；C3-6環烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-C1-6烷基；氧雜環丁烷基；或氧雜環丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：鹵基；C1-6烷氧基；鹵基-C1-6烷基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：鹵基；C1-6烷氧基；鹵基-C1-6烷基；氰基；C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：鹵基；C1-6烷氧基；鹵基-C1-6烷基；C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：鹵基；鹵基-C1-6烷基；或氰基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：氟；溴；氯；碘；三氟甲基；或氰基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：氯；三氟甲基；或氰基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為：鹵基；或鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為鹵基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為C1-6烷氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為鹵基-C1-6烷氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為C3-6環烷基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為四氫呋喃基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為四氫呋喃基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為氧雜環丁烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為氧雜環丁烷-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為氟、氯或溴。
在式I或式II之某些實施例中，R2為氯。
在式I或式II之某些實施例中，R2為氟。
在式I或式II之某些實施例中，R2為溴。
在式I或式II之某些實施例中，R2為溴。
在式I或式II之某些實施例中，R2為碘。
在式I或式II之某些實施例中，R2為三氟甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為甲氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為氰基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為C2-6炔基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為C2-6烯基。
在式I或式II之某些實施例中，R2為-ORb，其中Rb為C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代。
在式I之某些實施例中，R2為-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；視情況經R8取代一或多次之芳基；視情況經R8取代一或多次之雜芳基；或-Y-C(O)-Rd。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基磺醯基烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；雜環基；雜環基-C1-6烷基；芳基；雜芳基；或-C(O)-Rc。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；雜環基；雜環基-C1-6烷基；或-C(O)-Rb，其中Rb為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；雜環基；雜環基-C1-6烷基；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；或-C(O)-Rd。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；雜環基；雜環基-C1-6烷基；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；雜環基；或雜環基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；或C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在R3為雜環基或雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、四氫呋喃基或氧雜環丁烷基。
在R3為雜環基或雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環丁烷基，各自視情況經如本文所定義之R7取代一或多次或一或兩次。
在R3為雜環基或雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為哌啶基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁烷基。
在R3為雜環基或雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為哌啶基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、嗎啉基、四氫哌喃基、四氫呋喃基或氧雜環丁烷基，各自視情況經如本文所定義之R7取代一或多次或一或兩次。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：甲基；乙基；正丙基；異丙基；2-甲氧基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；2-(嗎啉-4-基)-乙基；2-羥基-2-甲基-丙-1-基；四氫哌喃-4-基；或嗎啉-4-基-羰基。
在式I之某些實施例中，R3為：甲基；乙基；正丙基；異丙基；2-甲氧基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；2-(嗎啉-4-基)-乙基；2-羥基-2-甲基-丙-1-基；或四氫哌喃-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為氫。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C2-6烯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C2-6炔基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為羥基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代。
在式I或式II之某些實施例中，R3為視情況經R7取代一或多次之雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R3為雜環基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為-C(O)-Rc。
在式I或式II之某些實施例中，R3為氰基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C1-6烷基磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為胺基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為視情況經R8取代一或多次之芳基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為芳基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為視情況經R3取代一或多次或一或兩次之苯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為視情況經R8取代一或多次或一或兩次之雜芳基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為雜芳基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為C3-6環烷基-磺醯基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：氫；甲基；乙基；丙基；異丙基；丁基；環丙基；環丙基甲基；環丁基；甲烷磺醯基；乙磺醯基；環丙基磺醯基；第二丁基磺醯基；嗎啉-4-基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；2-甲氧基乙基；2-羥基-2-甲基-丙基；3-羥基-2-甲基-丙-2-基；2-甲氧基-丙基；四氫-2H-哌喃-4-基；四氫呋喃-3-基；2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基；四氫-2H-哌喃-3-基；苯基；4-(甲磺醯基)苯基；4-氰基-苯基；4-氟-苯基；4-氯-苯基；3,5-二氟苯基；4-(二甲基胺基-羰基)-苯基；4-(環丙基磺醯基)苯基；2,2,2-三氟乙基；2-氟乙基；二氟甲基；2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基；1-甲基-環丙基-羰基；3-甲基吡啶-4-基；2-甲基吡啶-4-基；吡啶-2-基；嘧啶-2-基；嘧啶-5-基；吡啶-2-基甲基；1-(吡啶-2-基)乙基；環丙基磺醯基；1-氰基-1-甲基-乙基(亦稱為2-氰基-丙-2-基)；2-氰基-乙基；1-氰基-乙基；2-氰基-2-甲基-丙基；1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基；1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基；(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基；(1S,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基；1-乙醯基-哌啶-4-基；1-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基；1-甲基-哌啶-4-基；1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基；2-側氧基-哌啶-5-基；1-(異丙基-羰基)-哌啶-4-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基；1-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基；2-甲氧基環戊基；3-甲氧基環戊基；1-甲氧基-2-甲基丙-2-基；四氫-2H-1,1-二側氧基-硫哌喃-4-基；3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基；1-甲氧基丙-2-基；1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基；1-異丙基氮雜環丁烷-3-基；3-氟-1-甲基哌啶-4-基；1-乙基-3-氟哌啶-4-基；1-甲基吡咯啶-3-基；(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基；1-甲基-1-(甲基胺基-羰基)-乙基；2-甲基-2-(N-嗎啉基)-丙基；4,4-二氟環己基；嗎啉-4-基-羰基；二甲基胺基-羰基-甲基；甲基胺基-羰基-甲基；1-甲基-1-(二甲基胺基-羰基)-乙基；吡咯啶-1-基-羰基；1-氰基-環丙基；1-(吡咯啶-1-基-羰基)-乙基；1-(二甲基胺基-羰基)-乙基；1-(甲氧基-羰基)-乙基；1-(第三丁基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(2,2,2-三氟乙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(乙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(環丙基甲基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(乙基胺基-羰基)-環丁基；1-(異丙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-氰基-環丁基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；1-甲基-1-(甲氧基-羰基)-乙基；2-甲氧基-2-甲基-丙-1-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)-吡咯啶-3-基；異丙磺醯基；丁烷-2-磺醯基；1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基；3-氟-1-甲基-哌啶-4-基；1-乙基-3-氟-哌啶-4-基；吡啶-3-基甲基；6-甲基-吡啶-2-基甲基；2-(嗎啉-1-基)-1,1-二甲基-乙基；嘧啶-2-基-甲基；3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-哌啶-4-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)-哌啶-3-基；1-([1,3]二氧戊環-2-基甲基)-哌啶-4-基；噠嗪-3-基甲基；哌啶-3-基；吡嗪-2-基甲基；2-羥基-3-甲基-丁-1-基；1-([1,3]二氧戊環-2-基甲基)-吡咯啶-3-基；嘧啶-4-基甲基；1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基；1-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基；1-甲基-1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基；3-氟-哌啶-4-基；2-羥基-環戊基；二甲基-[1,3]二噁烷-5-基；2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基；2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基)-1H-吡唑-5-基；2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：甲基；乙基；丙基；異丙基；丁基；環丙基；環丙基甲基；環丁基；甲烷磺醯基；乙磺醯基；環丙基磺醯基；第二丁基磺醯基；嗎啉-4-基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；2-甲氧基乙基；2-羥基-2-甲基-丙基；3-羥基-2-甲基-丙-2-基；2-甲氧基-丙基；四氫-2H-哌喃-4-基；四氫呋喃-3-基；2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基；四氫-2H-哌喃-3-基；苯基；4-(甲磺醯基)苯基；4-氰基-苯基；4-氟-苯基；4-氯-苯基；3,5-二氟苯基；4-(二甲基胺基-羰基)-苯基；4-(環丙基磺醯基)苯基；2,2,2-三氟乙基；2-氟乙基；二氟甲基；2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基；1-甲基-環丙基-羰基；3-甲基吡啶-4-基；2-甲基吡啶-4-基；吡啶-2-基；嘧啶-2-基；嘧啶-5-基；吡啶-2-基甲基；1-(吡啶-2-基)乙基；環丙基磺醯基；1-氰基-1-甲基-乙基(亦稱為2-氰基-丙-2-基)；2-氰基-乙基；1-氰基-乙基；2-氰基-2-甲基-丙基；1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基；1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基；(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基；(1S,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基；1-乙醯基-哌啶-4-基；1-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基；1-甲基-哌啶-4-基；1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基；2-側氧基-哌啶-5-基；1-(異丙基-羰基)-哌啶-4-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基；1-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基；2-甲氧基環戊基；3-甲氧基環戊基；1-甲氧基-2-甲基丙-2-基；四氫-2H-1,1-二側氧基-硫哌喃-4-基；3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基；1-甲氧基丙-2-基；1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基；1-異丙基氮雜環丁烷-3-基；3-氟-1-甲基哌啶-4-基；1-乙基-3-氟哌啶-4-基；1-甲基吡咯啶-3-基；(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基；1-甲基-1-(甲基胺基-羰基)-乙基；2-甲基-2-(N-嗎啉基)-丙基；4,4-二氟環己基；嗎啉-4-基-羰基；二甲基胺基-羰基-甲基；甲基胺基-羰基-甲基；1-甲基-1-(二甲基胺基-羰基)-乙基；吡咯啶-1-基-羰基；1-氰基-環丙基；1-(吡咯啶-1-基-羰基)-乙基；1-(二甲基胺基-羰基)-乙基；1-(甲氧基-羰基)-乙基；1-(第三丁基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(2,2,2-三氟乙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(乙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(環丙基甲基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(乙基胺基-羰基)-環丁基；1-(異丙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-氰基-環丁基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；1-甲基-1-(甲氧基-羰基)-乙基；2-甲氧基-2-甲基-丙-1-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)-吡咯啶-3-基；異丙磺醯基；丁烷-2-磺醯基；1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基；3-氟-1-甲基-哌啶-4-基；1-乙基-3-氟-哌啶-4-基；吡啶-3-基甲基；6-甲基-吡啶-2-基甲基；2-(嗎啉-1-基)-1,1-二甲基-乙基；嘧啶-2-基-甲基；3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-哌啶-4-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)-哌啶-3-基；1-([1,3]二氧戊環-2-基甲基)-哌啶-4-基；噠嗪-3-基甲基；哌啶-3-基；吡嗪-2-基甲基；2-羥基-3-甲基-丁-1-基；1-([1,3]二氧戊環-2-基甲基)-吡咯啶-3-基；嘧啶-4-基甲基；1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基；1-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基；1-甲基-1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基；3-氟-哌啶-4-基；2-羥基-環戊基；二甲基-[1,3]二噁烷-5-基；2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基；2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基)-1H-吡唑-5-基；2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：氫；甲基；乙基；正丙基；異丙基；2-甲氧基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；2-羥基-2-甲基-丙-1-基；四氫哌喃-4-基；或嗎啉-4-基-羰基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：甲基；乙基；正丙基；異丙基；2-甲氧基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；2-羥基-2-甲基-丙-1-基；或四氫哌喃-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：甲基；乙基；異丙基；2-甲氧基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；或2-羥基-2-甲基-丙-1-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：甲基；乙基；異丙基；2-甲氧基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；或2-羥基-2-甲基-丙-1-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為：甲基；乙基；或異丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為氫。
在式I或式II之某些實施例中，R3為甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為正丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為異丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-甲氧基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為氧雜環丁烷-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-羥基-2-甲基-丙-1-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為四氫哌喃-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為嗎啉-4-基-羰基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為丁基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為環丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為環丙基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為環丁基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為甲烷磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為乙磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為環丙基磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為第二丁基磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為嗎啉-4-基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-羥基-2-甲基-丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3-羥基-2-甲基-丙-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-甲氧基-丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為四氫-2H-哌喃-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為四氫呋喃-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為四氫-2H-哌喃-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為苯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為4-(甲磺醯基)苯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為4-氰基-苯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為4-氟-苯基。
在式Iv之某些實施例中，R3為4-氯-苯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3,5-二氟苯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為4-(二甲基胺基-羰基)-苯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為4-(環丙基磺醯基)苯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2,2,2-三氟乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-氟乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為二氟甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-環丙基-羰基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3-甲基吡啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-甲基吡啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為吡啶-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為嘧啶-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為嘧啶-5-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為吡啶-2-基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(吡啶-2-基)乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為環丙基磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-氰基-1-甲基-乙基(亦稱為2-氰基-丙-2-基)。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-氰基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-氰基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-氰基-2-甲基-丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為(1S,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-乙醯基-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-側氧基-哌啶-5-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(異丙基-羰基)-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-甲氧基環戊基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3-甲氧基環戊基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲氧基-2-甲基丙-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為四氫-2H-1,1-二側氧基-硫哌喃-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲氧基丙-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-異丙基氮雜環丁烷-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3-氟-1-甲基哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-乙基-3-氟哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基吡咯啶-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-1-(甲基胺基-羰基)-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-甲基-2-(N-嗎啉基)-丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為4,4-二氟環己基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為二甲基胺基-羰基-甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為甲基胺基-羰基-甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-1-(二甲基胺基-羰基)-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為吡咯啶-1-基-羰基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-氰基-環丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(吡咯啶-1-基-羰基)-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(二甲基胺基-羰基)-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(甲氧基-羰基)-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(第三丁基胺基-羰基)-1-甲基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(2,2,2-三氟乙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(乙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(環丙基甲基胺基-羰基)-1-甲基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(乙基胺基-羰基)-環丁基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(異丙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-氰基-環丁基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為二甲基-[1,3]二噁烷-5-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-甲氧基-2-甲基-丙-1-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-甲氧基-1-甲基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-1-(甲氧基-羰基)-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-氧雜環丁烷-3-基-吡咯啶-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為異丙磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為丁烷-2-磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3-氟-1-甲基-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-乙基-3-氟-哌啶-4-基。在式I或式II之某些實施例中，R3為吡啶-3-基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為6-甲基-吡啶-2-基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-(嗎啉-1-基)-1,1-二甲基-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為嘧啶-2-基-甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-(氧雜環丁烷-3-基)-哌啶-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-([1,3]二氧戊環-2-基甲基)-哌啶-4-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為噠嗪-3-基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為哌啶-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為吡嗪-2-基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-羥基-3-甲基-丁-1-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-([1,3]二氧戊環-2-基甲基)-吡咯啶-3-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為嘧啶-4-基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為3-氟-哌啶-4-基；2-羥基-環戊基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-(1-甲基)-1H-吡唑-5-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基。
在式I或式II之某些實施例中，R3為1-甲基-1H-吡唑-4-基。
在R3為芳基之式I或式II之實施例中，該芳基可為未經取代之苯基或經R8取代一或多次之苯基，或在某些實施例中，經獨立地選自C1-6烷基、鹵基、鹵基-C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基或氰基之基團取代一次、兩次或三次。
在R3為雜芳基或雜芳基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜芳基部分可為吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、異噁唑基、異塞唑基、三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基，各自未經取代或經R8取代一次或兩次，或在某些實施例中，經C1-6烷基取代一次或兩次。
在R3為雜芳基或雜芳基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜芳基部分可為吡唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三唑基或噁二唑基，各自未經取代或經R8取代一次或兩次，或在某些實施例中，經C1-6烷基取代一次或兩次。
在R3為雜芳基或雜芳基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜芳基部分可為吡咯基、吡唑基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基或噠嗪基，各自未經取代或經R8取代一或多次。
在R3為雜環基之式I或式II之實施例中，該雜環基部分可為哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、[1,3]二氧戊環基或四氫硫哌喃基，各自未經取代或經R7取代一或多次。
在R3為雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基部分可為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、[1,3]二氧戊環基或四氫硫哌喃基，各自未經取代或經R7取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R3為-Y-C(O)-Rd。
在式I或式II之某些實施例中，Y為一鍵。
在式I或式II之某些實施例中，Y為C2-6伸烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Y為亞異丙基。
在式I或式II之某些實施例中，Y為亞甲基。
在式I或式II之某些實施例中，Y為伸乙基。
在式I或式II之某些實施例中，Y為-C(CH3)2-。
在式I或式II之某些實施例中，Y為-CH2-。
在式I或式II之某些實施例中，Y為-CH(CH3)-。
在式I或式II之某些實施例中，Y為-CH2-C(CH3)2-。
在式I或式II之某些實施例中，Y為-C(CH3)2-CH2-。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為C1-6烷氧基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為胺基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為羥基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為氰基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為C1-6烷基磺醯基C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為胺基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為視情況經R7取代一或多次之雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為1-甲基-環丙基；甲基胺基；二甲基胺基；吡咯啶-1-基；甲氧基；環丙基-甲基；乙基；2,2,2-三氟-乙基；第三丁基；或異丙基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為1-甲基-環丙基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為甲基胺基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為二甲基胺基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為吡咯啶-1-基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為甲氧基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為環丙基-甲基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為乙基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為2,2,2-三氟-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為第三丁基。
在式I或式II之某些實施例中，Rd為異丙基。
在Rd為雜環基或雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫哌喃基、吡咯啶基、氮雜環丁烷基、四氫呋喃基或氧雜環丁烷基，各自視情況經如本文所定義之R7取代一或多次或一或兩次。
在Rd為雜環基之式I或式II之實施例中，該雜環基部分可為哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、[1,3]二氧戊環基或四氫硫哌喃基，各自未經取代或經R7取代一或多次。
在Rd為雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基部分可為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、[1,3]二氧戊環基或四氫硫哌喃基，各自未經取代或經R7取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R4為：氫；C1-6烷基；鹵基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為：C1-6烷基；鹵基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為：氫；C1-6烷基；鹵基；視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為：氫；C1-6烷基；鹵基；或視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為氫或C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為氫。
在式I或式II之某些實施例中，R4為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為鹵基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為氰基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為羥基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為氫或甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代。
在式I或式II之某些實施例中，R4為-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為-C(O)-Rc，其中Rc為雜環基。
在Rc為雜環基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為吡咯啶基、哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
在Rc為雜環基之式I或式II之實施例中，該雜環基可為哌啶基、哌嗪基或嗎啉基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為：氫；甲基；異丙基；環丙基；氯；或嗎啉-4-基-羰基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為：氫；甲基；異丙基；環丙基；或氯。
在式I或式II之某些實施例中，R4為氫。
在式I或式II之某些實施例中，R4為甲基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為異丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為環丙基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為氯。
在式I或式II之某些實施例中，R4為嗎啉-4-基-羰基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為2-氟-乙基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為視情況經R6取代一或多次或一或兩次之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R4為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次或一或兩次。
在式I或式II之某些實施例中，R4為-Y-C(O)-Rd。
在式I或式II之某些實施例中，或R3及R4與其所連接之原子一起可形成5員或6員環，其視情況包括選自O、N及S之雜原子。
在式I或式II之某些實施例中，R5為氫。
在式I或式II之某些實施例中，R5為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R5為甲基。
在式I或式II之某些實施例中，各R6獨立地為C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；氰基；或鹵基。
在式I或式II之某些實施例中，R6為C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；或鹵基。
在式I或式II之某些實施例中，R6為C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；或鹵基。
在式I或式II之某些實施例中，R6為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R6為鹵基-C1-6烷基。在式I或式II之某些實施例中，R6為C1-6烷氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R6為氰基。
在式I或式II之某些實施例中，R6為鹵基。
在式I或式II之某些實施例中，R6為Y-C(O)-Rd。
在式I或式II之某些實施例中，R6為側氧基。
在式I或式II之某些實施例中，各R7獨立地為C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；雜環基；或C3-6環烷基磺醯基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為鹵基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C1-6烷基磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為氰基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為-Y-C(O)-Rd。
在式I或式II之某些實施例中，R7為雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C3-6環烷基磺醯基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R7為側氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C1-6烷氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為雜環基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C3-6環烷基-C1-6烷基。
在R7為雜環基之式I或式II之實施例中，該雜環基部分可為哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、[1,3]二氧戊環基或四氫硫哌喃基。
在R7為雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基部分可為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、[1,3]二氧戊環基或四氫硫哌喃基。
在式I或式II之某些實施例中，各R8獨立地為側氧基；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或C3-6環烷基-磺醯基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R8為側氧基。在式I或式II之某些實施例中，R7為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為鹵基-C1-6烷基。在式I或式II之某些實施例中，R7為鹵基。在式I或式II之某些實施例中，R7為C1-6烷氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為氰基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為-Y-C(O)-Rd。
在式I或式II之某些實施例中，R7為視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R7為C3-6環烷基-磺醯基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次。
在式I或式II之某些實施例中，R8為側氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為鹵基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為鹵基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為C1-6烷基-磺醯基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為C1-6烷氧基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為C1-6烷氧基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為氰基；雜環基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為雜環基-C1-6烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為-Y-C(O)-Rd。
在式I或式II之某些實施例中，R8為C3-6環烷基。
在式I或式II之某些實施例中，R8為C3-6環烷基-C1-6烷基、C3-6環烷基-磺醯基。
在R8為雜環基之式I或式II之實施例中，該雜環基部分可為哌啶基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、[1,3]二氧戊環基或四氫硫哌喃基。
在R8為雜環基-C1-6烷基之式I或式II之實施例中，該雜環基部分可為哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、硫嗎啉基、吡咯啶基、氧雜環丁烷基、四氫哌喃基、四氫呋喃基、氮雜環丁烷基、[1,3]二氧戊環基或四氫硫哌喃基。
在本發明之某些實施例中，提供式III、IV及V之化合物：
其中X、R1、R、R2、R3、R4及R5係如本文所定義。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物具有式III。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物具有式IV。
在本發明之某些實施例中，本發明化合物具有式V。
當R1、R2、R、R4、R5、R6、R7、R8、Ra、Rb、Rc及Rd中之任一者為烷基或含有烷基部分時，該烷基可為低碳烷基，亦即C1-C6烷基，且在許多實施例中可為C1-C4烷基。
本發明亦提供一種治療由LRRK2受體介導或以其他方式與LRRK2受體相關之疾病或病狀的方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。
該疾病可為神經退化性疾病，諸如帕金森氏病、亨廷頓氏病或路易體癡呆。
該疾病可為CNS病症，諸如阿茲海默氏病及L-多巴誘發之運動困難。
該疾病可為癌症或增生性病症，諸如腎癌、乳癌、前列腺癌、血癌、乳頭狀癌或肺癌、急性骨髓性白血病或多發性骨髓瘤。
該疾病可為發炎性疾病，諸如麻風、克羅恩氏病、肌萎縮性側索硬化、類風濕性關節炎或僵直性脊椎炎。
本發明亦提供一種增強認知記憶力之方法，該方法包含向有需要之個體投與有效量之本發明化合物。
本發明方法之代表性化合物展示於以下實驗實例中。
合成
本發明之化合物可由下文所示及描述之說明性合成反應流程中所述之多種方法來製備。
製備此等化合物中所用之起始物質及試劑一般可購自商業供應商，諸如Aldrich Chemical Co.，或者藉由熟習此項技術者已知之方法遵循參考文獻中所闡述之程序進行製備，參考文獻諸如Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis;Wiley & Sons: New York,1991,第1-15卷；Rodd's Chemistry of Carbon Compounds,Elsevier Science Publishers,1989,第1-5卷及增刊；及Organic Reactions,Wiley & Sons: New York,1991,第1-40卷。以下合成反應流程僅說明可藉以合成本發明化合物的一些方法，且可對該等合成反應流程作出各種修改，且熟習此項技術者應瞭解該等修改歸諸於本申請案中所含之揭示內容。
必要時，可使用習知技術分離及純化合成反應流程之起始物質及中間物，該等技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、層析及其類似技術。該等物質可使用習知方式(包括物理常數及光譜資料)進行表徵。
除非另有相反說明，否則本文所述之反應可在惰性氛圍下、在大氣壓力下、在約-78℃至約150℃(例如約0℃至約125℃)之反應溫度範圍下或宜在約室溫(或環境溫度)(例如約20℃)下進行。
以下流程A說明一種可用於製備特定式I化合物之合成程序，其中X、R1、R2、R3、R4及R5係如本文所定義。
在流程A之步驟1中，使二氯嘧啶化合物a與試劑b反應，產生嘧啶化合物c。步驟1之反應可在極性溶劑條件下進行。在X為-O-(試劑b為醇)之本發明實施例中，步驟1之反應可在鹼存在下進行。
在步驟1之後，進行步驟2a、2b及2c之一。在步驟2a中，使嘧啶化合物c與4-胺基-吡唑化合物d1反應以提供式III之胺基嘧啶化合物。在步驟2b中，使嘧啶化合物c與5-胺基-吡唑化合物d2反應以提供式IV之胺基嘧啶化合物。
在步驟2c中，用3-胺基-吡唑化合物d3處理嘧啶化合物c以產生式V之胺基嘧啶化合物。步驟2a-2c之反應可在極性質子性溶劑中且在諸如HCl之酸存在下進行。
關於流程A之程序之許多變化為可能的且本身應為熟習此項技術者所瞭解。製造本發明化合物之具體詳情描述於下文實例中。
投藥及醫藥組合物
本發明包括醫藥組合物，其包含至少一種本發明化合物或其個別異構體、異構體之外消旋或非外消旋混合物或醫藥學上可接受之鹽或溶劑合物，以及至少一種醫藥學上可接受之載劑，及視情況其他治療及/或預防成分。
一般而言，本發明之化合物將以治療有效量藉由投與提供類似效用之藥劑的任何接受方式投與。合適劑量範圍通常為每天1-500 mg，例如每天1-100 mg，在一些實施例中每天1-30 mg，視許多因素而定，諸如欲治療疾病的嚴重程度、個體之年齡及相對健康狀況、所用化合物之效能、投藥之途徑及形式、投藥所針對之適應症及相關醫師之偏好及經驗。一般熟習治療該等疾病之技術者無需過多實驗且依靠個人知識及本案之揭示內容即能夠確定本發明化合物用於指定疾病之治療有效量。
本發明之化合物可以醫藥調配物，包括適合經口(包括經頰及舌下)、直腸、經鼻、局部、經肺、陰道或非經腸(包括肌肉內、動脈內、鞘內、皮下及靜脈內)投與之醫藥調配物，或以適合吸入或吹入投藥之形式投與。特定投藥方式一般為使用可根據病痛程度調整的適宜每日劑量方案經口投藥。
可將一或多種本發明化合物以及一或多種習知佐劑、載劑或稀釋劑製成醫藥組合物及單位劑量之形式。醫藥組合物及單位劑型可包含習知比例之習知成分，其中有或無其他活性化合物或成分，且單位劑型可含有與欲使用之預定每日劑量範圍相稱的任何合適有效量之活性成分。醫藥組合物可以以下形式使用：經口使用之固體，諸如錠劑或填充膠囊，半固體，散劑，持續釋放調配物，或液體，諸如溶液、懸浮液、乳液、酏劑，或填充膠囊；或供直腸或陰道投藥之栓劑；或供非經腸使用之無菌可注射溶液。因此，每片錠劑含有約一(1)毫克活性成分或更廣泛約0.01毫克至約一百(100)毫克活性成分之調配物為合適之代表單位劑型。
本發明之化合物可調配成多種經口投藥劑型。醫藥組合物及劑型可包含一或多種本發明化合物或其醫藥學上可接受之鹽作為活性組分。醫藥學上可接受之載劑可為固體或液體。固體形式製劑包括散劑、錠劑、丸劑、膠囊、扁囊劑(cachets)、栓劑及可分散顆粒。固體載劑可為一或多種亦可用作稀釋劑、調味劑、增溶劑、潤滑劑、懸浮劑、黏合劑、防腐劑、錠劑崩解劑或囊封材料之物質。在散劑中，載劑一般為與細粉狀活性組分混合之細粉狀固體。在錠劑中，活性組分一般與具有必要黏合能力之載劑以合適比例混合且壓成所需形狀及尺寸。散劑及錠劑可含有約百分之一(1%)至約百分之七十(70%)之活性化合物。合適載劑包括(但不限於)碳酸鎂、硬脂酸鎂、滑石、糖、乳糖、果膠、糊精、澱粉、明膠、黃蓍膠、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、低熔點蠟、可可脂及其類似物。術語「製劑」意欲包括以囊封材料作為載劑之活性化合物的調配物，提供活性組分(有或無載劑)經由與其締合之載劑圍繞的膠囊。類似地，包括扁囊劑及口含錠(lozenges)。錠劑、散劑、膠囊、丸劑、扁囊劑及口含錠可呈適於經口投藥之固體形式。
其他適於經口投藥之形式包括液體形式製劑，包括乳液、糖漿、酏劑、水溶液、水性懸浮液；或欲在臨使用前轉化為液體形式製劑的固體形式製劑。乳液可製備成溶液，例如丙二醇水溶液，或可含有乳化劑，諸如卵磷脂、脫水山梨糖醇單油酸酯或阿拉伯膠。水溶液可由活性組分溶解於水中且添加合適著色劑、調味劑、穩定劑及增稠劑製備。水性懸浮液可由細粉狀活性組分以諸如天然或合成膠、樹脂、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉之黏性材料及其他熟知懸浮劑分散於水中製備。固體形式製劑包括溶液、懸浮液及乳液，且除活性組分以外亦可含有著色劑、調味劑、穩定劑、緩衝劑、人造及天然甜味劑、分散劑、增稠劑、增溶劑及其類似物。
本發明之化合物可經調配用於非經腸投與(例如藉由注射，例如快速注射(bolus injection)或連續輸注)且可以單位劑型於安瓿、預填充注射器、小容量輸注器中或於添加有防腐劑之多劑量容器中提供。組合物可採用以下形式：諸如於油性或水性媒劑中之懸浮液、溶液或乳液，例如聚乙二醇水溶液。油性或非水性載劑、稀釋劑、溶劑或媒劑之實例包括丙二醇、聚乙二醇、植物油(例如橄欖油)及可注射有機酯(例如油酸乙酯)，且可含有調配劑，諸如防腐劑、濕潤劑、乳化劑或懸浮劑、穩定劑及/或分散劑。或者，活性成分可呈粉末形式，藉由無菌分離滅菌固體或藉由溶液凍乾獲得，在使用前以合適媒劑(例如滅菌無熱原質水)復原。
本發明之化合物可經調配用於以軟膏、乳膏或洗劑形式或以經皮貼片形式局部投與至表皮。軟膏及乳膏可例如以添加有合適增稠劑及/或膠凝劑的水性或油性基質調配。洗劑可以水性或油性基質調配且一般亦將含有一或多種乳化劑、穩定劑、分散劑、懸浮劑、增稠劑或著色劑。適合於口中局部投與之調配物包括口含錠，其包含在調味基質(通常為蔗糖及阿拉伯膠或黃蓍膠)中之活性劑；片劑，其包含在諸如明膠及甘油或蔗糖及阿拉伯膠之惰性基質中之活性成分；及漱口劑，其包含在合適液體載劑中之活性成分。
本發明之化合物可經調配用於以栓劑形式投與。首先使諸如脂肪酸甘油酯或可可脂之混合物之低熔點蠟熔融且例如藉由攪拌使活性組分均勻分散。接著將熔融之均勻混合物傾入適宜尺寸之模具中，使其冷卻且凝固。
本發明之化合物可經調配用於陰道投與。除活性成分以外亦含有該等載劑的子宮托、衛生棉塞、乳膏、凝膠、糊劑、發泡體或噴霧劑在此項技術中已知為適當的。
本發明之化合物可經調配用於經鼻投與。藉由習知方式(例如用滴管、吸管或噴霧)將溶液或懸浮液直接施用於鼻腔。調配物可以單劑量或多劑量形式提供。在滴管或吸管之後一種狀況下，此舉可藉由患者投與適當預定體積之溶液或懸浮液來達成。在噴霧之狀況下，此舉可例如藉助於計量霧化噴霧泵來達成。
本發明之化合物可經調配用於氣霧劑投與，尤其向呼吸道投與且包括鼻內投與。化合物一般將具有例如約五(5)微米或5微米以下之小粒度。該種粒度可藉由此項技術中已知之方式，例如藉由微米尺寸化獲得。活性成分提供於具有合適推進劑之加壓包裝中，該推進劑為諸如氯氟碳化物(CFC)(例如二氯二氟甲烷、三氯氟甲烷或二氯四氟乙烷)或二氧化碳或其他合適氣體。氣霧劑亦宜含有諸如卵磷脂之界面活性劑。藥物劑量可由計量閥控制。或者，活性成分可以乾粉形式提供，例如化合物於合適粉末基質中之粉末混合物形式，該粉末基質為諸如乳糖、澱粉、澱粉衍生物(諸如羥丙基甲基纖維素)及聚乙烯吡咯啶酮(PVP)。粉末載劑將在鼻腔中形成凝膠。粉末組合物可以單位劑型提供，例如於可藉助於吸入器投與粉末之具有例如明膠或發泡包裝之膠囊或藥筒中提供。
必要時，調配物可製備成具有適於活性成分之持續或控制釋放投與的腸溶衣。舉例而言，本發明之化合物可於經皮或皮下藥物傳遞裝置中調配。當必需持續釋放化合物時且當患者對治療方案之順應性至關重要時，此等傳遞系統為有利的。經皮傳遞系統中之化合物常常附著於皮膚黏著性固體支撐物。相關化合物亦可與例如氮酮(Azone)(1-十二烷基氮雜環庚-2-酮)之穿透增強劑組合。持續釋放傳遞系統藉由手術或注射皮下插入皮下層中。皮下植入物將化合物囊封於脂質可溶性膜(例如聚矽氧橡膠)或生物可降解聚合物(例如聚乳酸)中。
醫藥製劑可呈單位劑型。在該形式中，製劑細分成含有適量活性組分之單位劑量。單位劑型可為諸如包裝錠劑、膠囊及小瓶或安瓿裝散劑之包裝製劑，該包裝含有個別量之製劑。單位劑型亦可為膠囊、錠劑、扁囊劑或口含錠本身，或其可為適當數目之呈包裝形式之此等單位劑型中的任一者。
其他適合醫藥載劑及其調配物描述於Remington: The Science and Practice of Pharmacy 1995,E. W. Martin編,Mack Publishing Company,第19版,Easton,Pennsylvania中。含有本發明化合物之代表性醫藥調配物描述於下文中。
效用
本發明之化合物一般適用於治療有需要之個體的LRRK2介導之疾病或病狀，包括神經退化性疾病，諸如帕金森氏病、路易體癡呆及亨廷頓氏病，且適用於增強有需要之個體之認知記憶力。
實例
給出以下製備及實例以使熟習此項技術者能夠更清楚地理解及實施本發明。其不應視為對本發明之範疇造成限制，而僅為本發明之說明及代表。
除非另外規定，否則包括熔點(意即MP)之所有溫度均為攝氏度(℃)。應瞭解，產生指定及/或所需產物之反應可能未必直接由最初所添加之兩種試劑之組合產生，亦即，可存在一或多種在混合物中產生之中間物，其最終形成指定及/或所需產物。製備及實例中可能使用以下縮寫。
縮寫
AcOH　乙酸
AIBN　2,2'-偶氮雙(2-甲基丙腈)
Atm.　大氣壓
(BOC)2O　二碳酸二第三丁酯
dba　參(二亞苄基丙酮)
DCM　二氯甲烷
DIAD　偶氮二甲酸二異丙酯
DIPEA　二異丙基乙胺
DMAP　4-二甲基胺基吡啶
DME　1,2-二甲氧基乙烷
DMF　N,N-二甲基甲醯胺
DMSO　二甲亞碸
DPPF　1,1'-雙(二苯膦基)二茂鐵
Et2O　乙醚
EtOH　乙醇
EtOAc　乙酸乙酯
HATU　六氟磷酸2-(1H-7-氮雜苯并三唑-1-基)-1,1,3,3-四甲甲銨
HBTU　六氟磷酸O-苯并三唑-1-基-N,N,N',N'-四甲
HOBT　1-羥基苯并三唑
HPLC　高壓液相層析
RP HPLC　逆相高壓液相層析
i-PrOH　異丙醇
LCMS　液相層析/質譜分析
MeOH　甲醇
MW　微波
NBS　N-溴丁二醯亞胺
NMP　1-甲基-2-吡咯啶酮
PSI　磅/平方吋
RT　室溫
SFC　超臨界流體層析
TBDMS　第三丁基二甲基矽烷基
TFA　三氟乙酸
THF　四氫呋喃
TLC　薄層層析
Xphos　2-二環己基膦基-2',4',6'-三異丙基聯苯
液相層析-質譜分析方法A
在與Agilent 6140四極質譜儀耦接之Agilent 1200系列LC上，使用Agilent SD-C18管柱(1.8 μm，2.1×30 mm)以在8.5分鐘內3-95%乙腈/水(各移動相中具有0.05%三氟乙酸)之線性梯度且在95%下維持2.5分鐘來進行LC-MS。
液相層析-質譜分析方法B
在與Micromass ZQ單四極質譜儀耦接之具有Waters 2996二極體陣列偵測器之Waters 2795 Alliance HT HPLC上，使用Phenomenex Luna C18(2)管柱(5 μm，100×4.6 mm外加保護筒)以在3.5分鐘內5-95%乙腈/水(各移動相中具有0.1%甲酸)之線性梯度且在95%下維持2.0分鐘來進行LC-MS。
液相層析-質譜分析方法C
在與Micromass ZQ單四極質譜儀耦接之具有Waters 2996二極體陣列偵測器之Waters 2795 Alliance HT HPLC上，使用Waters Xterra MS C18管柱(5μm，100×4.6 mm外加保護筒)，首先在5%乙腈/水(水性流動相中具有10 mM碳酸氫銨)下維持0.5分鐘，繼而為3.5分鐘內5-95%之線性梯度且隨後在95%下維持1.5分鐘來進行LC-MS。
分析方法
除非另作說明，否則使用在400或500 MHz下操作之Bruker儀器，使用規定溶劑，在約室溫下進行1H核磁共振(NMR)光譜法。在所有情況下，NMR資料與提出的結構一致。使用以下主要峰名稱之習知縮寫以百萬分份(parts-per-million)形式給出特徵性化學位移(δ)：例如s，單峰；d，二重峰；t，三重峰；q，四重峰；dd，雙二重峰；dt，雙三重峰；br，寬峰。當已使用薄層層析(TLC)時，其係指使用矽膠MK6F 60板之矽膠TLC，Rf為TCL板上化合物行進之距離除以溶劑行進之距離。急驟層析係指矽膠層析且使用SP4或Isolara 4 MPLC系統(由Biotage製造)；預填充矽膠筒(由Biotage供應)；或使用習知玻璃管柱層析來進行。
化合物製備
若未描述起始物質之製備，則此等起始物質可購得、在文獻中已知、或可易於由熟習此項技術者使用標準程序獲得。若陳述化合物之製備類似於先前實例或中間物，則熟習此項技術者應瞭解可針對各特定反應修改反應時間、試劑等效物之數目及溫度，且可能必需或需要採用不同處理或純化技術。若使用微波輻射進行反應，則所用微波為由Biotage供應之Initiator 60。所供應之實際功率在反應過程期間變化以便維持恆定溫度。
以下實例中所製得之化合物概述於下文之表格中，其展示代表性化合物對於LRRK2之親和力值(Ki，微莫耳濃度)以及LCMS方法(M)、以分鐘為單位之LC滯留時間(RT)及質譜m/z值(分子量)。
中間物1　2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶
向配備有攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中添加2,4,5-三氯-嘧啶(1 g)及乙醚(15 mL)。使混合物在冰浴中冷卻至0℃且隨後緩慢添加含1當量甲醇鈉之甲醇(在室溫下使120 mg鈉與4 mL甲醇反應來製備)。在室溫下攪拌反應物隔夜且藉由LCMS進行檢查。過濾白色沈澱物且用冷甲醇洗滌固體。乾燥後，獲得0.98 g純2,5-二氯-4-甲氧基嘧啶且此物質未經進一步純化即可使用。1H-NMR(DMSO): δ 8.61(s,1H),4.05(s,3H)。
中間物2　2,5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺
向2,4,5-三氯嘧啶(2.0 g，11 mmol)於甲醇(30 mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加甲胺於甲醇中之2 M溶液(6.3 mL)。使反應物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著濃縮反應物且再溶解於DCM中。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌溶液，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(含0-40% EtOAc之庚烷)純化粗產物，得到2,5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺(0.9 g，50%)。1H-NMR(DMSO): δ 8.13(s,1H),7.89(s,1H),2.86(d,J=4.5,3H)。
中間物3　5-溴-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺
向5-溴-2,4-二氯嘧啶(5.0 g，22 mmol)於甲醇(42 mL)中之冷卻(0℃)溶液中逐滴添加甲胺於乙醇中之33 wt%溶液(3.3 mL)。使反應物升溫至室溫。接著濃縮反應物。藉由管柱層析(含0-10%甲醇之DCM)純化粗產物，得到5-溴-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(1.8 g，39%)。1H-NMR(DMSO): δ8.22(s,1H),7.75(s,1H),2.85(d,J=3.9,3H)。
中間物4　5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶
向5-溴-2,4-二氯嘧啶(1.7 g，7.3 mmol)於THF(30 mL)中之冷卻(-78℃)溶液中逐滴添加甲胺於乙醇中之25 wt%溶液(1.7 mL)。使反應物升溫至0℃且攪拌1小時。接著濃縮反應物且再溶解於EtOAc中。用鹽水洗滌溶液，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到5-溴-2-氯-4-甲氧基嘧啶(1.25 g，76%)。1H-NMR(CDCl3): δ 8.43(s,1H),4.10(s,3H)。
中間物5　2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺
向配備有攪拌棒之250 mL圓底燒瓶中添加5-氟-2,4-二氯-嘧啶(9g)、甲醇(40 mL)及8 M甲胺之乙醇溶液(15 mL)。反應物升溫(輕微放熱)且在室溫下攪拌30分鐘。藉由TLC(1:1 EtOAc：庚烷)及LCMS進行檢查顯示完全反應。濃縮反應物得到9.77 g粗物質，其利用二氧化矽管柱以含1%至10% MeOH之DCM之梯度經35分鐘流動進行純化得到2-氯-5-氟-N-甲基嘧啶-4-胺(6.77 g)。
中間物6　2-氯-5-碘-N-甲基嘧啶-4-胺
除使用2,4-二氯-5-碘嘧啶之外，根據中間物5之程序製備2-氯-5-碘-N-甲基嘧啶-4-胺。1H-NMR(DMSO): δ 8.26(s,1H),5.47(s,1H),3.07(d,J=4.9,3H)。
中間物7　2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺
向2,4-二氯-5-三氟甲基嘧啶(20 g，0.089 mol)於甲醇(100 mL)中之冷卻(-10℃)溶液中添加三乙胺(12.5 mL，0.089 mol)及甲胺於甲醇中之2 M溶液(45 mL)。使反應混合物升溫至室溫且攪拌隔夜。接著濃縮反應物且再溶解於乙酸乙酯中。用飽和NaHCO3、鹽水洗滌溶液，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(含5-25% EtOAc之庚烷)純化粗產物，得到2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(8.6 g，45%)。1H-NMR(DMSO): δ 8.37(s,1H),7.90(s,1H),2.90(s,3H)。
中間物8　2-氯-4-(吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶
根據中間物7之所述程序，使用吡咯啶製備2-氯-4-(吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶。
中間物9　2,5-二氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)嘧啶
向四氫-4-哌喃醇(0.36 g，3.54 mmol)於DMF(5 mL)中之溶液中添加氫化鈉(60%分散液，0.17 g，4.25 mmol)。在0℃下將所得混合物添加至2,4,5-三氯嘧啶(650 mg，3.5 mmol)於THF中之溶液中。接著使合併之混合物升溫至室溫。接著向反應物中添加水且用1:1 EtOAc-庚烷混合物萃取產物。萃取物接著經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(含0-30% EtOAc之庚烷)純化粗產物，得到2,5-二氯-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)嘧啶。1H-NMR(CDCl3): δ 8.33(s,1H),5.42(m,1H),4.09-3.90(m,2H),3.65(m,2H),2.19-1.99(m,2H),1.87(m,2H)。
使用與如上所述類似的方法製備之其他中間物列於下表1中：
中間物19及20　5-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺及3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
步驟1 5-甲基-4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑及3-甲基-4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑
向3-甲基-4-硝基-吡唑(0.80 g，6.3 mmol)、碳酸銫(4.1 g，12 mmol)於DMF(10 mL)中之混合物中添加3-碘-氧雜環丁烷(3.47 g，19 mmol)。在100℃下攪拌混合物3小時。用水稀釋反應物且用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮。藉由管柱層析(20-100% EtOAc-庚烷)純化粗產物，得到5-甲基-4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑及3-甲基-4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑之混合物(0.85 g，74%)。
步驟2　5-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺及3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向5-甲基-4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑及3-甲基-4-硝基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑(0.137 g，0.75 mmol)於乙醇(2 mL)中之溶液中添加Pd-C(10 wt%，0.10 g)。在氫氣氛圍下攪拌混合物24小時。經由過濾反應物且濃縮得到5-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺及3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-胺之混合物(83 mg，73%)，其一起用於以下實例中。
使用上述程序製得之其他中間物展示於下表2中。
中間物49　5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺
向5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-甲酸(1.0 g，6.2 mmol)於甲苯(15 mL)中之懸浮液中添加三乙胺(1.7 mL，12 mmol)及二苯基膦酸疊氮化物(2 mL，9.3 mmol)。在室溫下攪拌所得溶液30分鐘，隨後在95℃下加熱1小時。在冷卻至室溫後，用水稀釋反應物且用乙酸乙酯(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到黃色漿液。藉由管柱層析(含0-50% EtOAc之庚烷)純化粗產物，得到5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-胺。1H-NMR(CDCl3): δ 7.90(s,1H),3.88(s,2H),1.55(s,3H)。
中間物50及51　(S)-3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺及(S)-5-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
步驟1：(R)-3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
將(R)-3-羥基吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(5.0 g，26.7 mmol)及Et3N(8.0 g，80.2 mmol)溶解於二氯甲烷(50 mL)中。在0℃下攪拌混合物30分鐘，接著逐滴添加甲烷磺醯氯(4.5 g，40.1 mmol)。將其在室溫下攪拌2小時且在減壓下濃縮。添加DCM(50 mL)及水(50 mL)。用飽和NaHCO3(30 mL)及H2O(2×30 mL)洗滌有機相，且濃縮得到呈油狀之標題化合物(6 g，100%)。
步驟2：(S)-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯
向配備有磁力攪拌器之微波瓶中裝入(R)-3-(甲磺醯基氧基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(6.0 g，22.5 mmol)、5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2 g，15.1 mmol)、K2CO3(6.2 g，45.3 mmol)及DMF(50 mL)。在微波輻射下在100℃下加熱反應混合物1小時。接著將其過濾以除去K2CO3且濃縮濾液。藉由矽膠層析用石油醚/乙酸乙酯(2:1)溶離純化殘餘物，得到呈棕色油狀之兩種標題化合物之混合物(5 g，100%)。m/z(ES+APCI)+:[M+H]+ 241。
或者，(S)-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯(049-3)及(S)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯或相關類似物，諸如3-氟-4-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯，可由以下程序製備：向5-甲基-4-硝基-1H-吡唑(0.99 g，7.8 mmol)、3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸第三丁酯(1.7 g，7.8 mmol)及三苯基膦(2.3 g，8.5 mmol)於THF(8 mL)中之溶液中添加偶氮二甲酸二異丙酯(2 g，9.3 mmol)。在室溫下攪拌反應物2小時，隨後用水稀釋且用EtOAc(4x)萃取。用鹽水洗滌有機萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由層析純化粗產物，得到3-氟-4-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-甲酸第三丁酯(2.25 g，88%)
步驟3：(S)-3-甲基-4-硝基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑及(S)-5-甲基-4-硝基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑
將(S)-3-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯及(S)-3-(5-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)吡咯啶-1-甲酸第三丁酯之混合物(5 g，16.9 mmol)溶解於二氯甲烷(40 mL)中。添加CF3COOH(10 mL)且在室溫下攪拌混合物隔夜。在減壓下移除溶劑得到呈棕色油狀之兩種標題化合物之混合物(4.0 g，100%)。m/z(ES+APCI)+:[M+H]+ 197。
步驟4：(S)-3-甲基-4-硝基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶- 3-基)-1H-吡唑及(S)-5-甲基-4-硝基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑
向(S)-3-甲基-4-硝基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑及(S)-5-甲基-4-硝基-1-(吡咯啶-3-基)-1H-吡唑(4 g，20.4 mmol)、氧雜環丁烷-3-酮(4.4 g，61.2 mmol)及ZnCl2(8.3 g，61.2 mmol)於MeOH(50 mL)中之混合物中添加NaBH4(3.8 g，61.2 mmol)。在50℃下攪拌混合物5小時。接著在真空中移除溶劑。添加二氯甲烷(100 mL)且用水(2×50 mL)洗滌混合物。其接著在真空中濃縮且藉由矽膠層析用二氯甲烷/甲醇(25/1)溶離進行純化，得到呈黃色油狀之兩種標題化合物之混合物(3.8 g，75%)。m/z(ES+APCI)+:[M+H]+253。
步驟5：(S)-3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺及(S)-5-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-胺
向(S)-3-甲基-4-硝基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑及(S)-5-甲基-4-硝基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑(500 mg，1.98 mmol)及Zn(506 mg，7.94 mmol)於甲醇(20 mL)中之混合物中添加THF(20 mL)及NH4Cl(841 mg，15.9 mmol)。在50℃下攪拌混合物2小時。接著將其濃縮且藉由逆相製備型HPLC純化，得到呈黃色固體狀之兩種標題化合物之混合物(200 mg，45%)。m/z(ES+APCI)+:[M+H]+223。
使用上述程序製得之其他中間物展示於下表3中。
中間物67及68：3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑化合物及5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑
步驟1：3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑化合物及5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑
在95℃下，在氧氣氛圍下攪拌3-甲基-4-硝基-1H-吡唑(2.1 g，17 mmol)及4-甲磺醯基苯基酸(5.0 g，25 mmol)、乙酸銅(II)單水合物(0.91 g，5.0 mmol)及吡啶(0.5 g，6.6 mmol)於DMF中之混合物7小時。用水稀釋反應物，用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑化合物及5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑之混合物(1.3 g，28%)。
步驟2：3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑化合物及5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑
在55℃下，在氫氣氛圍下攪拌3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑化合物及5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-4-硝基-1H-吡唑(0.57 g，2.0 mmol)及鈀/碳(10 wt%，0.2 g)於乙醇中之懸浮液18小時。經由矽藻土過濾反應混合物且濃縮，得到呈區位異構體混合物形式之標題化合物(446 mg，87%)。
使用上述程序製得之其他中間物展示於下表4中。
中間物85：5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺
步驟1：5-氯-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑
在-78℃下，向4-硝基-1-四氫哌喃-4-基-吡唑(1.32 g；6.69 mmol)於THF(15 mL)中之溶液中逐滴添加含LHMDS(1mol/L)之THF(2.0當量；13.4 mmol)。在-78℃下攪拌反應物30分鐘，隨後添加含六氯乙烷(2.4 g，10 mmol)之THF(5 mL)。在-78℃下攪拌反應物，隨後升溫至室溫。用飽和NaCl稀釋反應物且用EtOAc(3x)萃取。用鹽水洗滌合併之萃取物，經硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮。藉由急驟層析純化粗產物，得到5-氯-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(0.98 g，63%)。
步驟2：5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-胺
向5-氯-4-硝基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑(0.4 g，2 mmol)於乙醇(10 mL)中之溶液中添加氯化銨(0.3 g，5 mmol)及鐵(0.3 g)。在90℃下攪拌反應物30分鐘，隨後經由矽藻土過濾且濃縮。在EtOAc中濕磨殘餘物且過濾。濃縮濾液得到標題化合物(0.34 g，定量)。
使用上述程序製得之其他中間物展示於下表5中。
中間物96：3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑
步驟1：3-環丙基-1H-吡唑
在135℃下微波處理30 mL微波管中與(重氮甲基)三甲基矽烷(5 mL，2 M於己烷中)混合之乙炔基環丙烷(660 mg，10 mmol)1小時。接著在真空中濃縮此反應物，得到淡黃色油狀產物(1.02 g，94%)。此產物之純度足以未經進一步純化即用於下一步驟。MS:[M+H]+ 109。
步驟2：3-環丙基-4-硝基-1H-吡唑
歷時2分鐘向3-環丙基-1H-吡唑(1.5 g，13.89 mmol)於濃H2SO4(20 mL，98%)中之冷卻(0℃)溶液中添加濃HNO3(20 mL，65%)。在此溫度下攪拌反應混合物1小時。接著用冰-水將其稀釋且用EA(30 mL×4)萃取。合併有機相且用飽和碳酸氫鈉(50 mL)洗滌。其經Na2SO4乾燥且在真空中濃縮，得到粗產物(1.5 g，70%)。此粗產物之純度足以傳遞或用於下一步驟反應。MS:[M+H]+154。1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 0.97(m,2H),1.22(m,2H),2.66(m,1H),8.20(s,1H),8.38(s,1H)。
使用上述程序製得之中間物展示於下表6中。
實例1　N 2 -(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N 4 -甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
向微波管中添加2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(112 mg，0.53 mmol)、1-異丙基-1H-吡唑-4-胺(55 mg，0.44 mmol)、碳酸銫(0.287 g，0.88 mmol)、XPhos(21 mg，0.044 mmol)、Pd2(dba)3(20 mg，0.02 mmol)及二噁烷(2.5 mL)。密封該管且在140℃下以微波照射反應物30分鐘。接著過濾反應混合物且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到N2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺(22 mg，16%)。LCMS(方法A)：在3.2 min時[MH+]=301.1。1H-NMR(DMSO): δ 9.43(m,2H),8.08(s,1H),7.89(s,1H),7.54(s,1H),6.96(m,2H),4.43(m,1H),2.92(d,J=8.0,3H),1.39(d,J=6.6,6H)。
使用上述程序製得之化合物連同由如下所述之檢定測定之所選化合物的低解析度質譜分析(M+H)、質子NMR及LRRK2 Ki(微莫耳濃度)資料展示於下表7中。
實例89　5-溴-N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺
向5-溴-2-氯-N-甲基嘧啶-4-胺(0.201 g，0.903 mmol)及1,5-二甲基-1H-吡唑-4-胺(0.12 g，1.08 mmol)於2-甲氧基乙醇(2 mL)中之混合物中添加TFA(0.070 mL，0.9 mmol)。在100℃下攪拌密封管中之反應物90分鐘。藉由過濾收集所得沈澱物。藉由逆相HPLC進一步純化所分離之固體，得到5-溴-N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(46 mg，17%)。LCMS(方法A)：在2.57 min時[MH+]=297.0。1H-NMR(DMSO): δ 8.28(s,1H),7.84(s,1H),7.49(s,1H),6.79(d,J=3.4,1H),3.67(s,3H),2.82(d,J=3.6,3H),2.14(s,3H)。Ki=0.017 uM。
使用上述程序製得之化合物連同由如下所述之檢定測定之所選化合物的低解析度質譜分析(M+H)、質子NMR及LRRK2 Ki(微莫耳濃度)資料展示於下表8中。
表8
名稱　結構　1H NMR　M+H+　KI
90　N2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-碘-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺1H-NMR(DMSO): δ 8.24(s,1H),7.98(s,1H),7.73(s,1H),6.46(d,J=4.3,1H),3.70(s,3H),2.85(d,J=4.6,3H),2.08(s,3H)。345.0
91　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺438.2　0.0041
92　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺438.2　0.046
93　5-溴-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.56(s,1H),6.76(d,J=4.6,1H),4.12-4.00(m,1H),3.22(q,J=10.2,2H),3.00(d,J=11.9,2H),2.82(d,J=4.5,3H),2.56(d,J=11.9,2H),2.01(qd,J=12.3,3.7,2H),1.75(d,J=13.4,2H)。 0.0014
94　5-溴-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.28(s,1H),7.86(d,J=13.2,2H),6.80(d,J=4.6,1H),4.05-3.93(m,1H),3.21(dd,J=20.6,10.3,5H),2.98(d,J=12.0,2H),2.86(d,J=4.6,3H),2.00-1.80(m,5H)。　0.013
95　5-溴-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.45(s,1H),7.98(s,1H),7.91(s,1H),6.86(d,J=4.4,1H),4.96(q,J=9.2,2H),2.87(d,J=4.6,3H),2.15(s,3H)。　0.0012
96　5-溴-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.35(s,1H),7.86(s,1H),7.68(s,1H),6.80(d,J=4.5,1H),4.99(q,J=9.2,2H),2.81(d,J=4.5,3H),2.20(s,3H)。　0.0011
97　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.06*(br s,1H),8.69(br s,1H),8.33(s,1H),8.13*(s,1H),8.09*(br s,1H),7.94(br s,1H),7.09*(br s,1H),6.95(br s,1H),5.47(p,J=7.0,1H),4.92-4.85(m,4H),3.68-3.30(m,2H),2.21(s,3H),1.17(t,J=7.0,3H)。[*及表示旋轉異構體峰。]343　0.0016
98　5-氯-N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.44(br s,1H),8.01(s,1H),7.87(s,1H),7.10(s,1H),5.46(t,J=7.0,1H),4.89(dt,J=22.1,6.7,4H),3.44(p,J=6.7,2H),2.20(s,3H),1.18(t,J=7.1,3H)。309　0.0031
99　5-溴-N4-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.04(s,1H),8.29(s,1H),7.99(s,1H),7.32(d,J=2.0,1H),7.05(q,J=4.7,1H),6.23(d,J=2.0,1H),3.68(s,3H),2.86(d,J=4.7,3H)。注意：甲酸鹽283　0.0054
100　2-甲基-1-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.08(s,1H),7.76(br s,1H),6.69(br s,1H),5.15(s,1H),4.49(s,1H),3.97(s,2H),2.98(d,J=4.6,3H),2.21(s,3H),1.18(s,6H)。345　0.0085
101　5-氯-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.88(s,1H),8.43(s,1H),7.95(s,1H),7.22(d,J=4.3,1H),3.38(s,3H),2.91(d,J=4.6,3H),2.31(s,3H)。　0.0088
102　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.35(s,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.17(s,1H),3.41(s,3H),2.93(d,J=4.4,3H),2.32(s,3H)。　0.0029
103　N4-甲基-N2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 12.20(d,J=43.0,1H),8.81(s,1H),8.06(s,1H),7.79(d,J=67.1,1H),6.90(s,1H),2.86(s,3H),2.15(s,3H)。　0.0090
104　5-溴-N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.46(br s,1H),8.00(s,1H),7.94(s,1H),6.90(s,1H),5.47-5.45(m,1H),4.89(dt,J=22.8,6.7,4H),3.44(p,J=6.7,2H),2.20(s,3H),1.18(t,J=7.1,3H)。353　0.0014
105　N2-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.04(s,1H),8.09(s,1H),7.98(s,1H),7.71(t,J=58.1,1H),7.01(s,1H),2.84(s,3H),2.34(s,3H)。　0.0055
106　N2-(1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.20(s,1H),8.31(s,1H),8.15(s,1H),7.66(t,J=59.5,1H),7.15(s,1H),2.91(d,J=4.4,3H),2.24(s,3H)。　0.0019
107　5-溴-N4-乙基-N2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.20(s,1H),7.85(s,1H),7.49(s,1H),6.72(t,J=5.5,1H),4.00(q,J=7.2,2H),3.35(p,J=6.9,2H),2.15(s,3H),1.27(t,J=7.2,3H),1.10(t,J=7.1,3H)。　0.00043
108　5-溴-N2-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.47(s,1H),7.88(m,2H),7.60-7.49(m,2H),7.34(t,J=8.4,2H),6.84(s,1H),2.86(d,J=3.8,3H),2.23(s,3H)。0.0003
109　5-溴-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺360　0.0084
110　5-溴-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺360
111　5-溴-N4-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺
112　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(300MHz,CD3OD) δ 8.12(s,1H),7.93(s,1H),5.22-5.13(m,1H),4.35-4.30(m,4H),3.31(s,3H),3.31(s,3H),2.24(s,3H)
113　5-溴-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.22(s,1H),7.84(s,1H),7.51(s,1H),6.75(d,J=4.0,1H),3.92(t,J=7.0,2H),2.81(d,J=4.3,3H),2.15(s,3H),1.70(h,J=7.2,2H),0.83(t,J=7.4,3H)。0.012
114　5-氯-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.36(s,1H),7.84(s,1H),7.82(s,1H),7.04(q,J=4.7,1H),4.57(d,J=5.8,2H),4.20(d,J=6.0,3H),3.44(br s,2H),2.86(d,J=4.6,3H),2.11(s,2H),1.14(s,3H)。323　0.019
115　5-溴-N2-(1-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.67(s,1H),8.61(s,1H),7.96(s,1H),7.45(d,J=8.2,2H),7.06(t,J=9.2,1H),6.93(d,J=4.3,1H),2.91(d,J=4.5,3H),2.25(s,3H)。0.031
116　5-溴-N2-(1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.55(s,1H),7.96(s,1H),7.90(s,1H),7.40-7.20(m,3H),6.86(d,J=4.4,1H),2.86(d,J=4.5,3H),2.34(s,3H)。　0.0003
117　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.20(s,2H),8.40(d,J=4.7,1H),8.18(s,1H),7.91(t,J=7.8,1H),7.83(d,J=8.2,1H),7.29-7.19(m,1H),7.08(s,1H),2.96(d,J=3.9,3H),2.32(s,3H)。　0.0067
118　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.12(s,1H),7.83(s,1H),6.59(br s,1H),5.18(br s,1H),4.69(d,J=6.1,2H),4.39(d,J=6.1,2H),4.24(s,2H),3.05(d,J=4.7,3H),2.24(s,3H),1.28(s,3H)。357　0.0072
119　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.86(s,1H),8.07(s,1H),7.85(s,1H),6.93(s,1H),3.92(t,J=6.8,2H),2.87(d,J=4.0,3H),2.11(s,3H),1.73(h,J=7.1,2H),0.82(t,J=7.3,3H)。　0.0056
120　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.80(s,1H),8.04(s,1H),7.61(s,1H),6.88(s,1H),3.94(t,J=7.0,2H),2.82(s,3H),2.12(d,J=39.3,3H),1.71(h,J=7.3,2H),0.84(t,J=7.3,3H)。　0.0006
121　5-溴-N2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.28(s,1H),7.88(s,1H),7.83(s,1H),6.80(d,J=4.3,1H),4.39-4.26(m,1H),2.86(d,J=4.6,3H),2.10(s,3H),1.36(d,J=6.7,6H)。　0.0031
122　5-溴-N2-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.64(s,1H),8.55(s,1H),7.95(s,1H),7.72(d,J=8.9,2H),7.49(d,J=8.9,2H),6.92(d,J=4.4,1H),2.91(d,J=4.5,3H),2.25(s,3H)。0.014
123　N2-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.03(s,1H),8.05(d,J=33.8,2H),7.57(s,4H),6.76(d,J=171.5,2H),2.88(d,J=3.9,3H),2.28(s,3H)。　0.0003
124　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.12(s,1H),8.07(t,J=13.9,3H),7.84(d,J=11.0,2H),7.00(s,1H),3.28(s,3H),2.88(d,J=4.0,3H),2.37(s,3H)。　0.0003
125　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.16(s,1H),8.02-7.91(m,4H),7.09(s,1H),3.23(s,3H),2.95(d,J=4.3,3H),2.31(s,3H)。　0.0047
126　N2-(1-((1S,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(300 MHz,CD3OD) δ 8.05(s,2H),4.37-4.46(m,3H),3.00(s,3H),2.45-2.42(m,4H),2.25(s,3H),1.79-1.77(m,4H) 0.113
127　N2-(1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺329.2　0.0003
128　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.28(s,1H),8.96(s,1H),8.78(d,J=4.8,2H),8.19(s,1H),7.35(t,J=4.8,1H),7.11(s,1H),2.97(d,J=4.0,3H),2.33(s,3H)。0.0114
129　N2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.16(s,1H),8.60(s,1H),8.14(s,1H),7.74(d,J=8.8,2H),7.50(d,J=8.9,2H),7.05(s,1H),2.93(d,J=4.4,3H),2.26(s,3H)。0.028
130　N2-(1-(2-氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.97(s,1H),8.08(s,1H),7.93(s,1H),7.25-6.91(m,1H),4.77(t,J=4.7,1H),4.65(t,J=4.7,1H),4.33(t,J=4.7,1H),4.26(t,J=4.7,1H),2.88(d,J=4.3,3H),2.13(s,3H)。0.0011
131　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.90(s,1H),8.07(s,1H),7.93(s,1H),6.95(s,1H),4.54(t,J=6.5,2H),4.43(t,J=6.1,2H),4.00(s,1H),3.49-3.38(m,1H),2.88(d,J=4.4,3H),2.76(d,J=9.5,2H),2.12(s,3H),2.04-1.72(m,6H)。0.0374
132　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.84(s,1H),8.04(s,1H),7.71(s,1H),6.89(s,1H),4.55(t,J=6.3,2H),4.45(t,J=5.5,2H),4.07(s,1H),3.54-3.37(m,1H),2.84(t,J=19.1,5H),2.19(s,3H),1.99(td,J=23.4,11.5,4H),1.80(d,J=11.5,2H)。
133　N2-(1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.87(s,1H),8.05(s,1H),7.69(s,1H),6.91(s,1H),4.77(t,J=4.8,1H),4.66(t,J=4.8,1H),4.35(t,J=4.8,1H),4.28(t,J=4.8,1H),2.84(s,3H),2.18(s,3H)。　0.0018
134　1-(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.78(s,1H),8.05(s,1H),7.61(s,1H),6.87(s,1H),4.47(d,J=13.6,1H),4.42-4.25(m,1H),3.92(d,J=13.6,1H),3.38(m,2H),3.20(t,J=11.5,1H),2.70(m,1H),2.27(d,J=46.8,3H),1.83(m,4H),1.08(m,3H)。　0.0022
135　環丙基(4-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.85(s,1H),8.05(s,1H),7.71(s,1H),6.89(s,1H),4.55-4.23(m,3H),2.84(s,4H),2.22(s,3H),1.91(m,5H),0.79-0.62(m,4H)。　0.0010
136　環丙基(4-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.90(s,1H),8.10(s,1H),7.95(s,1H),6.95(s,1H),4.35(m,3H),3.24(m,1H),2.88(d,J=4.3,3H),2.74(m,1H),2.04(m,6H),1.75(m,2H),0.72(m,4H)。　0.0093
137　1-(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.78(s,1H),8.05(s,1H),7.61(s,1H),6.87(s,1H),4.47(d,J=13.6,1H),4.42-4.25(m,1H),3.92(d,J=13.6,1H),3.38(m,2H),3.20(t,J=11.5,1H),2.70(m,1H),2.27(d,J=46.8,3H),1.83(m,4H),1.08(m,3H)。　0.0004
138　N2-(5-氯-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.98(br s,1H),8.12(s,1H),7.85(s,1H),7.05(s,1H),4.65(p,J=6.6,1H),2.86(s,3H),1.42(d,J=6.6,6H)。335　0.0011
139　N2-(5-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.13(s,1H),8.08(s,1H),6.68(br s,1H),5.21(s,1H),4.18(q,J=7.3,2H),3.07(d,J=4.7,3H),1.44(t,J=7.3,3H)。321　0.0020
140　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.19(m,3H),9.06(s,1H),8.76(s,1H),8.16(s,1H),7.10(s,1H),2.96(d,J=4.3,3H),2.31(s,3H)。　0.0061
141　N4-甲基-N2-(4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺370.2　0.041
142　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.11(s,1H),8.52(d,J=5.5,1H),8.10(s,2H),7.50(s,1H),7.43(dd,J=5.5,1.9,1H),6.99(s,1H),2.87(d,J=3.5,3H),2.54(s,3H),2.40(s,3H)。　0.0003
143　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.19(s,1H),8.72(s,1H),8.42(d,J=5.6,1H),8.16(s,1H),7.59(s,1H),7.49(d,J=4.7,1H),7.09(s,1H),2.95(d,J=4.3,3H),2.29(s,3H)。　0.0069
144　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.12(s,1H),7.79(s,1H),6.58(br s,1H),5.10(br s,1H),4.69(d,J=6.0,2H),4.39(d,J=6.0,2H),4.24(s,2H),3.52(p,J=6.6,2H),2.23(s,3H),1.28(s,3H),1.28(t,J=6.6,3H)。371　0.0009
145　N2-(5-氯-1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.13(s,1H),8.04(s,1H),6.76(br s,1H),5.21(s,1H),3.48-3.42(m,1H),3.06(d,J=4.7,3H),1.23-1.19(m,2H),1.10-1.04(m,2H)。333　0.0017
146　N2-(5-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.13(s,1H),8.10(s,1H),6.72(br s,1H),5.21(s,1H),4.00(d,J=7.0,2H),3.07(d,J=4.7,3H),1.34-1.25(m,1H),0.62-0.56(m,2H),0.44-0.39(m,2H)。347　0.0003
147　4-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.20(s,1H),8.73(s,1H),8.16(s,1H),7.91(s,4H),7.09(s,1H),2.94(d,J=4.3,3H),2.29(s,3H)。0.017
148　4-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.07(s,1H),8.10(s,1H),7.98(d,J=8.6,2H),7.78(d,J=8.6,1H),6.99(s,1H),2.88(d,J=3.8,2H),2.36(s,2H)。　0.0003
149　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.95(s,1H),8.08(s,1H),7.99(s,1H),6.96(s,1H),4.88(m,1H),3.99-3.74(m,4H),2.89(d,J=4.4,3H),2.33(m,1H),2.13(m,4H)。　0.0068
150　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.87(s,1H),8.05(s,1H),7.61(d,J=92.3,1H),6.90(s,1H),5.10-4.58(m,1H),4.19-3.69(m,4H),2.84(m,3H),2.42-2.04(m,5H)。　0.0051
151　5-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.84(s,1H),8.05(s,1H),7.66(s,1H),6.89(s,1H),4.81-4.63(m,1H),3.61(m,1H),3.50(m,1H),3.38(m,2H),2.82(m,3H),2.49-2.09(m,6H),1.99(m,1H),1.08(m,3H)。　0.0011
152　5-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.90(s,1H),8.08(s,1H),7.90(s,1H),6.95(s,1H),4.58(m,1H),3.68-3.53(m,2H),3.42(m,2H),2.82(m,3H),2.45-2.18(m,3H),2.13(m,4H),1.12(m,3H)。　0.0073
153　5-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.95(s,1H),8.05(d,J=23.6,2H),7.50(s,1H),6.97(s,1H),4.49(m,1H),3.47(m,2H),2.88(d,J=4.3,3H),2.39-1.97(m,7H)。　0.0097
154　5-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.87(s,1H),8.05(s,1H),7.62(d,J=96.3,2H),6.90(s,1H),4.59(m,1H),3.55-3.42(m,1H),3.36(m,1H),2.84(m,3H),2.30(m,6H),1.99(m,1H)。　0.0022
155　N2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.08(s,1H),7.88(s,1H),6.80(s,1H),5.15(s,1H),4.39-4.44(m,1H),3.01(d,J=5,3H),2.22(s,3H),1.49(d,J=6.5,6H)。　315　0.0025
156　N,N-二甲基-4-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.07(s,1H),8.10(s,1H),7.57(q,J=8.5,4H),6.98(s,1H),2.99(s,6H),2.88(d,J=4.0,3H),2.31(s,3H)。　0.0003
157　4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.00(s,1H),8.24-7.78(m,2H),7.57(q,J=8.5,4H),6.95(s,1H),3.43(s,2H),2.99(s,6H),2.31(s,3H),1.12(t,J=6.7,3H)。　0.0003　
158　N4-乙基-N2-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.80(s,1H),8.05(s,1H),7.63(s,1H),6.87(s,1H),4.41-4.24(m,1H),3.95(dd,J=11.2,4.0,2H),3.47(t,J=11.2,2H),3.38(s,2H),2.20(s,3H),2.01(qd,J=12.4,4.5,2H),1.85-1.64(m,2H),1.08(s,3H)。　0.0003　
159　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.88(s,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),6.98(s,1H),4.42-4.15(m,1H),3.94(d,J=11.0,2H),3.44(t,J=11.0,3H),2.12(s,2H),1.89(s,3H),1.21-1.00(m,2H)。　0.0039　
160　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.38(s,1H),8.44(s,1H),8.20(s,1H),7.24(s,1H),3.47(p,J=6.8,2H),3.40(s,3H),2.32(s,3H),1.21-1.09(m,3H)。　0.0003
161　N2-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.12(s,1H),8.11(s,1H),8.02(d,J=8.6,3H),7.84(d,J=8.6,2H),7.00(s,1H),3.01-2.82(m,4H),2.37(s,3H),1.22-1.14(m,2H),1.14-0.94(m,2H)。　0.0003
162　4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.06(s,1H),8.10(s,1H),7.99(d,J=8.6,2H),7.78(d,J=8.6,2H),6.97(s,1H),3.43(s,2H),2.36(s,3H),1.12(t,J=6.8,3H)。　0.0003
163　N4-乙基-N2-(5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.09(s,1H),8.15-8.02(m,3H),7.84(d,J=8.7,2H),6.97(s,1H),3.43(s,2H),2.37(s,3H),1.12(t,J=7.0,3H)。　0.0003
164　N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.17(s,1H),8.65(s,1H),8.14(s,1H),7.76(d,J=8.5,2H),7.50(d,J=8.6,2H),7.06(s,1H),3.06-2.86(m,9H),2.28(s,3H)。　0.0057
165　N2-(1-(環丙基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.41(d,J=16.0,1H),8.04(s,1H),6.59(s,1H),6.59(s,1H),3.89(m,J=11.0,2H),3.85(d,J=7.5,3H),2.17(s,1H),1.13-1.18(m,1H),0.44-0.50(m,2H),0.28-0.32(s,2H)。　327　0.0012
166　N2-(1-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.46(d,J=2.0,1H),8.14(s,1H),8.04(s,1H),6.65(s,1H),3.82-3.84(m,2H),2.90(d,J=7.5,3H),1.89(s,1H),1.15-1.20(m,1H),0.47-0.53(m,2H),0.28-0.33(s,2H)。　0.0045
167　N2-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.24(s,1H),8.75(s,1H),8.16(s,1H),8.02-7.87(m,4H),7.09(s,1H),2.96(d,J=4.3,3H),2.92-2.81(m,1H),2.31(s,3H),1.21-1.11(m,2H),1.10-0.97(m,2H)。　0.0188
168　N2-(5-氯-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.25(s,1H),8.13(s,1H),6.89(br s,1H),5.56(p,J=7.1,1H),5.25(s,1H),5.19(t,J=6.6,2H),5.00(t,J=7.2,2H),3.08(d,J=4.7,3H)。　349　0.0095
169　N4-乙基-N2-(5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.09(s,1H),7.70(br s,1H),6.41(br s,1H),5.04(s,1H),4.78(d,J=6.1,2H),4.40(d,J=6.1,2H),4.22(s,2H),3.46(p,J=6.6,2H),2.20(s,3H),1.25(s,3H),1.21(t,J=7.0,3H)。371　0.0022
170　N2-(1-(環丙基磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO)δ 9.36(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.18(s,1H),3.07-2.96(m,1H),2.92(d,J=4.4,3H),2.32(s,3H),1.24-1.07(m,4H)。　0.002
171　N2-(1-(環丙基磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.36(s,1H),8.41(s,1H),8.19(s,1H),7.23(s,1H),3.47(m,2H),2.99(m,1H),2.32(s,3H),1.23-1.04(m,7H)。　0.0009
172　5-氯-N4-(2,2-二氟乙基)-N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺0.0070
173　5-氯-4-甲基-N-(3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.10(s,1H),8.31(s,1H),8.06(d,J=8.6,2H),7.93(s,1H),7.85(d,J=8.6,2H),3.28(s,6H),2.40(s,3H),2.34(s,3H)。　0.484
174　N2-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.21(s,1H),8.68(s,1H),8.17(s,1H),7.95(q,J=9.0,4H),7.09(s,1H),3.58-3.43(m,2H),2.95-2.79(m,1H),2.31(s,3H),1.12(ddd,J=34.8,14.3,8.6,7H)。　0.0011
175　2-甲基-1-(4-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮4260.0068
176　N4-乙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.011
177　N2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0067
178　N2-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.012
179　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.09(s,1H),7.73(br s,1H),6.50(br s,1H),5.13(s,1H),4.78(d,J=6.1,2H),4.40(d,J=6.1,2H),4.22(s,2H),2.99(d,J=4.7,3H),2.20(s,3H),1.25(s,3H)。357　0.0090
180　N2-(5-氯-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.13(s,1H),8.11(s,1H),6.68(br s,1H),5.22(s,1H),4.78(d,J=6.2,2H),4,40(d,J=6.2,2H),4.33(s,2H),3.06(d,J=4.7,3H),1.28(s,3H)。377　0.0056
181　1-(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.78(s,1H),8.05(s,1H),7.62(s,1H),6.88(s,1H),4.51(d,J=11.9,1H),4.45-4.30(m,1H),4.06(d,J=12.8,1H),3.37(s,2H),3.20(m,1H),2.92(m,1H),2.80-2.60(m,1H),2.21(s,3H),1.88(m,4H),1.02(m,8H)。　0.00082
182　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.83(s,1H),8.05(s,1H),7.73(s,1H),6.87(s,1H),4.98(p,J=7.2,1H),4.60(t,J=6.6,2H),4.43(t,J=5.8,2H),3.88-3.77(m,1H),3.70(t,J=7.3,2H),3.56(t,J=7.3,2H),3.39(s,2H),2.16(s,3H),1.09(s,3H)。　0.0015
183　環丙基(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮438.3　0.0006
184　環丙基(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮438.3　0.0047
185　1-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.16(s,1H),8.13(s,1H),6.81(br s,1H),5.23(s,1H),4.09(s,2H),3.99(s,1H),3.06(d,J=4.7,3H),1.19(s,6H)。365　0.0069
186　N4-乙基-N2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.66(s,1H),8.10(s,1H),7.58(d,J=2.0,1H),7.02(s,0H),7.00(s,1H),6.54(d,J=2.0,1H),4.02(q,J=7.2,2H),3.57-3.37(m,2H),1.35(t,J=7.2,3H),1.15(t,J=7.1,3H)。　0.0019
187　(S)-N2-(1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺345　0.0188
188　N2-(1-(2-甲氧基環戊基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.49(s,1H),8.07(s,1H),6.68(d,J=2.5,1H),4.41(m,1H),3.95(m,1H),3.18(s,1H),2.91(d,J=8.0,3H),2.09(s,3H),1.64-192(m,6H)。　0.012
189　(S)-N2-(1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.11(s,1H),7.90(s,1H),6.71(s,1H),5.20(s,1H),3.00~4.07(m,2H),3.68~3.74(m,1H),3.32(s,3H),3.00~3.06(t,J=3 Hz,3H),2.25(d,J=3 Hz,3H),1.14~1.18(m,3H)。　0.0118
190　N2-(1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 8.01(s,1H),7.79(s,1H),3.58(s,2H),3.27(s,3H),2.99(s,3H),2.22(s,3H),1.55(s,6H)。0.0069
191　N2-(1-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.54(s,1H),8.08(s,1H),7.98(s,1H),6.70(s,1H),4.47(s,1H),3.70-3.80(m,2H),2.90(d,J=7.5,3H),2.13-2.24(m,5H),1.56-1.66(m,2H),1.16(d,J=6.5,6H)。0.0846
192　(R)-N2-(1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺345　0.0063
193　N2-(1-(3-甲氧基環戊基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H-NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.46(brs,1H),8.04(s,1H),7.85(s,1H),6.85(brs,1H),4.48-4.54(m,1H),3.80-3.84(m,1H),3.20(s,3H),2.89(d,J=7.0,3H),2.35-2.45(m,1H),2.10(s,3H),1.84-2.08(m,3H),1.74-1.81(m,2H)。　0.019
194　N4-甲基-N2-(1-甲基-5-(甲基胺基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.75-8.24(m,1H),8.06(s,1H),7.56-7.06(m,1H),7.01-6.82(m,1H),4.89-4.66(m,1H),3.59(s,3H),2.87(br s,3H),2.68(d,J=5.1,3H)。302　0.0522
195　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.43(s,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.20(s,1H),3.41(s,3H),2.93(d,J=4.4,3H),2.32(s,3H)。0.010
196　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(四氫-2H-1,1-二側氧基-硫哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.45(d,J=12,1H),8.01(d,J=7.5,1H),7.59(s,1H),6.59-6.64(m,1H),4.49-4.56(m,1H),3.26-3.35(t,J=20.5,2H),3.16(d,J=20.5,2H),2.82(d,J=6.0,3H),2.34-2.45(m,2H),2.11-2.17(m,5H)。0.047
197　2-甲基-1-(4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇399.1　0.026
198　2-甲基-1-(4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇399.1　0.027
199　N2-(1-(3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺430.2　0.0022
200　(R)-N2-(1-(1-甲氧基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺345　0.0128
201　1-(3-第三丁基-4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇401.2　0.42
202　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.01(s,1H),8.13(d,J=36.8,2H),7.01(s,2H),4.93(p,J=6.9,1H),3.82(t,J=7.6,2H),3.58(d,J=6.9,2H),2.90(d,J=4.4,3H),2.15(s,4H)。0.034
203　N2-(1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,MeOD) δ 7.97(s,1H),7.49(s,1H),3.67(s,2H),3.31(s,3H),2.96(s,3H),2.36(s,3H),1.65(s,6H)。0.042
204　(R)-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 9.01(s,1H),8.12(d,J=19.5 Hz,2H),7.04(s,1H),4.75~4.80(m,1H),4.55~4.59(m,2H),4.42~4.47(m,2H),3.61(t,J=6.0Hz,1H),2.92(s,3H),2.75(s,3H),2.32-2.42(m,2H),1.97~2.14(m,4H)。0.029
205　(R)-N2-(1-(1-甲氧基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H-NMR(Bruker,500 MHz,MeOD) δ 7.98(s,1H),4.54-4.58(m,1H),3.60-3.72(m,2H),3.342(s,3H),2.96(s,3H),2.23(s,3H),1.45(d,J=6.5,3H)。0.019
206　N4-甲基-N2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.18(s,1H),7.33(s,1H),5.33(s,1H),3.08(d,J=4.8,3H),2.05(s,3H)。273　0.2324
207　N4-乙基-N2-(5-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.80(s,1H),8.04(s,1H),7.61(s,1H),6.90(s,1H),4.02(m,1H),3.39(m,2H),2、93-2.76(m,2H),2.20(m,6H),2.10-1.93(m,4H),1.75(m,2H),1.07(m,3H)。　0.0026
208　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.90(s,1H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.02(s,1H),4.01-3.83(m,1H),3.43(s,2H),2.82(d,J=11.6,2H),2.16-1.76(m,9H),1.12(t,J=7.0,3H)。　0.0102
209　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺370.2　0.041
210　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺370.2　0.0071
211　(R)-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 9.00(s,1H),8.12(d,J=18,1H),7.85(s,1H),7.05(s,1H),4.77-4.80(m,1H),4.46-4.59(m,2H),4.43-4.48(m,2H),3.62(t,J=5.5,1H),2.93(s,3H),2.76(s,3H),2.44(s,1H),2.36(t,J=2,1H),1.99-2.15(m,4H)。　0.0033
212　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.57(d,J=5,8.11(s,1H),7.97(s,1H),7.62-7.66(m,1H),7.21(t,J=1.5,1H),7.04(d,J=8,1H),6.62(s,1H),5.37(s,2H),5.16(d,J=4.5,1H),2.98(s,3H),2.29(s,3H)。　0.0029
213　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 8.56(d,J=4.5 Hz),8.09(s,1H),7.82-7.85(m,1H),7.60-7.64(m,1H),7.19-7.21(m,1H),7.89(3,1H),6.62(s,1H),5.42(s,2H),5.14(s,1H),2.98(d,J=4,3H),2.18(s,3H)。　0.0029
214　N2-(1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.91(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),6.93(s,1H),4.82(dd,J=14.4,7.2,1H),3.64(t,J=7.2,2H),2.84(s,2H),2.36(dt,J=12.4,6.2,1H),2.16(s,3H)。　0.064
215　1-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-甲腈1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.18(s,1H),8.14(s,1H),7.20(br s,1H),5.29(s,1H),4.01(s,3H),3.09(d,J=4.7,3H)。298　0.0032
216　N4-乙基-N2-(1-(異丙磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.41(s,1H),8.44(s,1H),8.19(s,1H),7.26(s,1H),3.76(m,1H),3.54-3.39(m,2H),2.31(s,3H),1.24-1.10(m,10H)。0.0039
217　N2-(1-(異丙磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.39(s,1H),8.47(s,1H),8.20(s,1H),7.20(s,1H),3.77(dq,J=13.6,6.8,1H),2.90(d,J=4.4,3H),2.31(s,3H),1.19(d,J=6.8,6H)。　0.0099
218　N2-(1-(異丙磺醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.08(s,1H),8.14(d,J=21.1,2H),7.06(s,1H),3.85-3.74(m,1H),2.82(s,3H),2.39(s,3H),1.20(d,J=6.8,6H)。　0.0081
219　N2-(1-(第二丁基磺醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.08(s,1H),8.13(d,J=14.5,2H),7.06(s,1H),3.70-3.57(m,1H),2.82(s,3H),1.84-1.69(m,1H),1.56-1.41(m,1H),1.16(d,J=6.8,3H),0.93(t,J=7.5,3H)。　0.0067
220　N2-(1-(第二丁基磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.39(s,1H),8.47(s,1H),8.19(s,1H),7.20(s,1H),3.60(dq,J=13.7,6.9,1H),2.90(d,J=4.3,3H),2.31(s,3H),1.87-1.70(m,1H),1.45(dt,J=14.0,7.7,1H),1.16(d,J=6.9,3H),0.92(t,J=7.5,3H)。　0.0117
221　1-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇0.0061
222　N2-(1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.88(s,1H),8.05(s,1H),7.78(s,1H),6.93(s,1H),4.91(m,1H),4.77(m,1H),4.35-4.05(m,1H),3.26-3.10(m,1H),2.83(s,4H),2.28(m,3H),2.26-2.00(m,5H),1.86(m,1H)。　0.0016
223　N2-(5-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺315.1　0.014
224　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H-NMR δ(500 MHz,CDCl3) δ 8.54(d,J=4.0,1H),7.97-8.12(m,2H),7.78-7.81(m,1H),7.32-7.35(m,1H),7.12(d,J=7.5,1H),5.53-5.57(m,1H),5.90-5.91(m,3H),2.23(s,3H),1.91(d,J=7.0,3H)。　0.0024
225　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H-NMR(500 MHz,CDCl3) δ 8.53(t,J=4.0,1H),7.98(s,1H),7.72-7.78(m,2H),7.31-7.34(m,1H),6.96(s,1H),5.62-5.67(m,1H),2.86-2.96(m,3H),2.15(s,3H),1.95(d,J=7.5,3H)。　0.0038
226　N2-(5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.91(s,1H),8.08(s,1H),7.82(s,1H),7.00(s,1H),4.50(tt,J=11.4,4.3,1H),3.97(dd,J=11.3,4.0,2H),3.49(t,J=11.4,2H),2.83(s,3H),2.01(qd,J=12.4,4.6,2H),1.81(dd,J=12.8,2.4,2H)。　0.0007
227　N2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺315.1　0.069
228　N2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺327.1　0.0034
229　N2-(5-環丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400MHz,CDCl3) δ 8.21-7.98(s,1H),7.82-7.34(s,1H),6.58-6.18(s,1H),5.22-5.01(s,1H),3.82-3.70(s,3H),3.67-3.50(m,1H),3.06-2.94(d,J=4.7 Hz,3H),2.54-2.26(m,4H),2.16-1.99(m,1H),1.97-1.81(m,1H) 327.1 0.011
230　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.95(s,1H),8.08(s,2H),6.98(s,1H),4.22-4.07(m,1H),3.92(dd,J=10.9,3.6,1H),3.77(d,J=11.1,1H),3.55(t,J=9.8,1H),3.41(t,J=9.7,1H),2.89(d,J=4.4,3H),2.21-1.92(m,5H),1.79-1.53(m,2H)。0.0096
231　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.89(s,1H),8.05(s,1H),7.73(s,1H),6.92(s,1H),4.26-4.11(m,1H),3.86(dd,J=10.7,2.4,2H),3.51(t,J=10.6,1H),2.83(s,3H),2.21(s,3H),2.12-1.94(m,2H),1.85-1.58(m,2H)。0.0018
232　N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0096
233　(R)-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(500 MHz,DMSO) δ 9.00(s,1H),8.13(s,1H),8.08(s,1H),7.03(s,1H),4.74(m,1H),2.90(d,J=4.5 Hz,3H),2.75-2.80(m,3H),2.30(m,5H),2.14(s,3H),1.96(s,2H)。0.061
234　1-(5-氯-4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.06(s,1H),8.02(s,1H),6.81(br s,1H),5.62(br s,1H),4.10(s,2H),3.84(s,1H),3.59(p,J=6.6,2H),1.31(t,J=7.2,3H),1.19(s,6H)。379　0.0031
235　1-(3-環丙基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.18-8.09(s,1H),7.93-7.82(s,1H),3.98-3.92(s,2H),3.10-3.01(d,J=4.7 Hz,3H),1.80-1.68(td,J=8.3,4.2 Hz,1H),1.19-1.09(s,6H),0.98-0.77(m,4H)　371.2　0.0051
236　1-(3-環丙基-4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇1H NMR(400 MHz,CDCl3) 8.15-8.10(s,1H),7.86-7.81(s,1H),3.95-3.92(s,2H),3.59-3.49(m,2H),1.77-1.67(td,J=8.3,4.1 Hz,1H),1.32-1.23(t,J=7.2 Hz,3H),1.18-1.12(s,6H),0.95-0.75(m,4H)　385.2　0.0015
237　2-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-N,2-二甲基丙醯胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.90(s,1H),8.09(s,1H),7.85(s,1H),7.67(d,J=4.4,1H),7.02(s,1H),2.84(d,J=3.8,3H),2.60(d,J=4.5,3H),1.66(s,6H)。0.045
238　N2-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.92(s,1H),8.07(s,1H),7.94(s,1H),6.97(s,1H),3.95(dt,J=15.5,5.6,1H),3.43(t,J=5.8,2H),3.24(s,3H),2.93(d,J=11.8,2H),2.88(d,J=4.4,3H),2.10(d,J=11.8,5H),2.02-1.72(m,4H)。　0.016
239　N2-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.86(s,1H),8.04(s,1H),7.71(s,1H),6.91(s,1H),4.12-3.88(m,1H),3.44(t,J=5.9,2H),3.24(s,3H),2.96(d,J=11.6,2H),2.84(s,3H),2.15(dd,J=22.8,10.9,4H),1.98(qd,J=12.2,3.4,2H),1.75(d,J=12.3,2H)。　0.006
240　(R)-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
241　N2-(5-氯-1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.94(s,1H),8.08(s,1H),7.85(s,1H),7.00(s,1H),4.87(dtd,J=49.9,9.8,5.1,1H),4.34(qd,J=11.2,4.9,1H),3.27-3.15(m,1H),2.82(s,4H),2.22-2.04(m,3H),1.91(s,1H)。　0.0018
242　N2-(5-氯-1-(1-乙基-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.95(s,1H),8.08(s,1H),7.87(s,1H),7.00(s,1H),4.86(m,1H),4.36(m,1H),3.08-2.71(m,4H),2.25-1.81(m,5H),1.03(t,J=7.1,3H)。　0.0021
243　N4-乙基-N2-(1-(乙磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.40(s,1H),8.45(s,1H),8.20(s,1H),7.28(s,1H),3.58(q,J=7.3,2H),3.53-3.37(m,2H),2.31(s,3H),1.16(t,J=7.0,3H),1.07(t,J=7.3,3H)。　0.0005
244　N4-乙基-N2-(1-(乙磺醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.07(s,1H),8.11(s,2H),7.05(s,1H),3.62(q,J=7.3,2H),3.37(s,2H),2.39(s,3H),1.09(t,J=7.3,6H)。　0.0047
245　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-甲基-2-(N-嗎啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺414.2
246　N2-(1-(1-乙基-3-氟哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.92(s,1H),8.05(s,1H),7.79(s,1H),6.95(s,1H),5.22-4.55(m,1H),4.22(dd,J=21.0,11.1,1H),2.85(d,J=21.1,3H),2.33-1.97(m,5H),1.03(t,J=7.1,3H)。402.2
247　N2-(5-(二甲基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,CDCl3) δ 8.10(s,1H),7.74(br s,1H),6.52(br s,1H),5.13(s,1H),3.74(s,3H),3.02(d,J=4.7,3H),2.80(s,6H)。316　0.0779
248　2-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.75(s,1H),8.08(s,1H),7.73(s,1H),6.99(s,1H),4.92(t,J=5.7,1H),3.77(d,J=5.6,2H),2.83(d,J=3.0,3H),1.57(s,6H)。365.1
249　N2-(1-(乙磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.41(s,1H),8.48(s,1H),8.20(s,1H),7.20(s,1H),3.58(q,J=7.3,2H),2.91(d,J=4.4,3H),2.31(s,3H),1.08(t,J=7.3,3H)。　365.1　0.0033
250　2-甲基-1-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇0.0122
251　N2-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0026
252　N2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0061
253　5-溴-N2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0022
254　N4-甲基-N2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0077
255　5-溴-N2-(1-二氟甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0007
256　5-溴-N2-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0022
257　5-溴-N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-嘧啶-2,4-二胺0.0015
258　5-溴-N2-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺
259　5-溴-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺0.0057
260　5-溴-N2-[1-(4-氯-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0003
261　N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0013
262　5-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-2-酮0.0013
263　4-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺0.0018
264　N2-[1-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0032
265　4-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-苯甲腈0.0048
266　N4-乙基-N2-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0021
267　1-{4-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮0.0008
268　1-{4-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮0.0077
269　N4-甲基-N2-[3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0091
270　N2-[1-((R)-2-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.017
272　N2-[1-(2,6-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0051
273　N2-[1-(1,1-二側氧基-六氫-1λ6-硫哌喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.037
274　N2-[1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0185
275　N2-[1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0089
276　N4-甲基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁烷-3-基-吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0039
277　N4-甲基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁烷-3-基-吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.058
278　N2-[1-(1-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0012
279　N4-乙基-N2-[5-甲基-1-(丙烷-2-磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0047
280　N2-(5-環丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0036
281　N2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0013
282　N4-乙基-N2-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0054
283　N4-乙基-N2-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.002
284　N2-{1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0042
285　N2-{1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0283
286　N2-[5-氯-1-(3-氟-1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.95(s,1H),8.08(s,1H),7.88(s,1H),7.00(s,1H),4.87(dtd,J=49.9,9.8,5.1,1H),4.34(qd,J=11.3,4.9,1H),3.29-3.13(m,1H),2.82(s,4H),2.28(s,3H),2.25-1.99(m,3H),1.92(d,J=6.8,1H)。0.0018
287　N2-(1-乙烷磺醯基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0072
288　N4-甲基-N2-[5-甲基-1-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0077
289　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.025
290　N2-(1-環丙烷磺醯基-3-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺
291　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺
292　(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-{1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-胺0.0042
293　N4-甲基-N2-[3-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0006
294　N4-乙基-N2-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0011
295　N4-乙基-N2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0004
296　1-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.75(s,1H),8.05(s,1H),7.57(s,1H),6.86(s,1H),4.63(s,1H),3.90(s,2H),3.36(s,2H),2.19(s,3H),1.08(s,7H)。　0.0023
297　1-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.83(s,1H),8.07(s,1H),7.85(s,1H),6.91(s,1H),4.60(s,1H),3.79(d,J=64.3,2H),3.42(s,2H),2.27-1.82(m,3H),1.35-1.05(m,3H),0.97(d,J=63.4,6H)。0.0021
298　N2-[1-(1,1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0506
299　N2-[1-(1,1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.228
300　N4-環丙基-N2-(1-甲烷磺醯基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.55(s,1H),8.83(s,1H),8.22(s,1H),7.27(s,1H),3.39(s,3H),2.79(s,1H),2.34(s,3H),0.95-0.58(m,4H)。　0.0004
301　N4-環丙基-N2-(1-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 9.25(s,1H),8.40(s,1H),8.14(s,1H),7.04(s,1H),3.46(s,3H),2.79(s,1H),2.43(s,3H),0.68(dd,J=13.9,9.3,4H)。　0.0021
302　1-[3-氯-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇0.016
303　2-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-N-甲基-異丁醯胺0.0013
304　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0051
305　N2-[5-氯-1-(3-氟-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.91(s,1H),8.08(s,1H),7.86(s,1H),7.00(s,1H),4.97(td,J=9.8,5.0,0H),4.90-4.74(m,1H),4.63-4.52(m,2H),4.46(dt,J=21.3,7.5,3H),3.71-3.53(m,1H),3.26-3.11(m,1H),2.94-2.71(m,4H),2.16-1.85(m,4H)。0.0022
306　N2-[5-氯-1-(3-氟-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.84(s,1H),8.08(s,1H),7.80(s,1H),6.98(s,1H),5.02-4.79(m,1H),4.56(t,J=6.5,3H),4.46(dt,J=20.4,7.0,4H),3.65-3.53(m,2H),3.24-3.15(m,1H),2.77(s,1H),2.20-1.85(m,5H),1.05(s,4H)。　0.0006
307　N4-乙基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0003
308　N4-乙基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0085
309　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-噠嗪-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0028
310　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-噠嗪-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0093
311　N4-乙基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0012
312　N4-乙基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0156
313　3-[5-氯-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙腈1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.92(s,1H),8.09(s,1H),7.86(s,1H),7.00(s,1H),4.29(s,2H),2.82(s,3H),1.38(s,6H)。　0.0017
314　N4-甲基-N2-[5-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0015
315　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0014
316　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-吡嗪-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0026
317　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-吡嗪-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0012
318　3-[5-氯-4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙腈1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.87(s,1H),8.09(s,1H),7.80(s,1H),6.98(s,1H),4.30(s,2H),3.35(s,2H),1.38(s,6H),1.05(s,3H)。　0.0007
319　N4-乙基-N2-[1-(3-氟-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.79(s,1H),8.05(s,1H),7.67(s,1H),6.87(s,1H),5.06-4.73(m,1H),4.56(td,J=6.5,2.5,2H),4.46(dt,J=12.0,6.1,2H),4.26(dd,J=21.1,11.2,1H),3.58(p,J=6.3,1H),3.38(s,2H),3.22-3.07(m,1H),2.77(d,J=9.0,1H),2.26-1.99(m,6H),1.90(s,1H),1.08(s,3H)。　0.0003
320　3-甲基-1-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丁-2-醇1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 8.82(s,1H),8.04(s,1H),7.65(s,1H),6.88(s,1H),4.71(d,J=5.2,1H),3.93(ddd,J=21.6,14.0,6.1,2H),3.59(dd,J=7.4,4.5,1H),2.83(s,3H),2.19(s,3H),1.58(dd,J=12.0,6.5,1H),0.90(t,J=7.0,6H)。　0.0030
321　3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丁-2-醇0.0108
322　N2-[1-(1-[1,3]二氧戊環-2-基甲基-吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0049
323　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0022
324　N4-甲基-N2-[5-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0006
325　N4-甲基-N2-[3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0038
326　3-[3-氯-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙腈0.0082
327　N4-乙基-N2-{3-甲基-1-[1-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0005
328　N2-[1-(1-[1,3]二氧戊環-2-基甲基-吡咯啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0004
329　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0052
330　N2-(5-氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺　0.0245
331　N4-乙基-N2-{3-甲基-1-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺1H NMR(400 MHz,DMSO) δ 13.49(d,J=53.3,1H),8.89(s,1H),8.07(s,1H),7.78(s,1H),6.96(s,1H),2.31(s,3H),2.13(s,3H),1.83(s,6H),1.06(s,3H)。　0.0008
332　N4-甲基-N2-{3-甲基-1-[1-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0023
333　N4-乙基-N2-[1-(3-氟-哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺0.0007
334　2-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-環戊醇0.0063
335　2-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-環戊醇0.0033
336　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0012
337　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0076
338　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0003
339　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0117
340　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0003
341　N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0061
342　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0217
343　N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0003
344　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.0014
345　N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺0.115
346　N2-(1',5-二甲基-1'H-1,4'-聯吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
347　N2-(1',3-二甲基-1'H-1,4'-聯吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
348　N2-(1-(2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺
實例349　2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈
向5-溴-N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺(95 mg，0.32 mmol)、氰化鋅(70 mg，0.60 mmol)、Pd2(dba)3(11 mg，0.012 mmol)、DPPF(13 mg，0.023 mmol)之混合物中添加DMF(3.5 mL)。接著在105℃下加熱密封管中之反應物18小時。過濾反應混合物且濃縮。藉由逆相HPLC純化粗產物，得到2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈(19 mg，25%)。LCMS(方法A)：在2.53 min時[MH+]=244.1。1H-NMR(DMSO): δ 8.96(m,1H),8.21(m,1H),7.49(m,2H),3.69(s,3H),2.84(m,3H),2.14(m,3H)。KI=0.025。
使用上述程序製得之化合物連同由如下所述之檢定測定之所選化合物的低解析度質譜分析(M+H)、質子NMR及LRRK2 Ki(微莫耳濃度)資料展示於下表9中。
實例393　(5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮
步驟1　5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯
向30 mL微波瓶中添加0.98 g 2,5-二氯-N-甲基嘧啶-4-胺、0.78 g 5-胺基-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、10 mL 1-丁醇及0.13 mL 4 M氯化氫之二噁烷溶液。將小瓶蓋上且在130℃下以微波加熱反應物30分鐘。當反應物冷卻時，出現沈澱物。過濾沈澱物且用少量正丁醇沖洗。乾燥濾餅產生0.964 g 5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯，其未經進一步純化即可使用。
步驟2　5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸
向配備有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中添加0.964 g 5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸甲酯、0.28 g LiOH、15 mL四氫呋喃及10 mL水。在室溫下攪拌反應物18小時。在真空中移除四氫呋喃且用1 N HCl使水層酸化至pH 5。水層用乙酸乙酯分配且用鹽水洗滌有機層，經MgSO4乾燥，過濾且濃縮，得到0.58 g 5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸，其未經進一步純化即可使用。
步驟3：(5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮
向配備有攪拌棒之100 mL圓底燒瓶中添加0.116 g 5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-甲酸、0.19 g六氟磷酸o-苯并三唑-1-基-四甲、0.14 mL二異丙基乙胺及2 mL二甲基甲醯胺。在預活化10分鐘後，添加0.05 mL嗎啉且在室溫下攪拌反應物2小時。濃縮反應物且藉由製備型逆相HPLC純化，產生53.2 mg(5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮。LCMS(方法A)：在2.80 min時[MH+]=352.0。1H-NMR(DMSO): δ 9.47(s,1H),7.86(s,1H),7.15(s,1H),6.78(s,1H),3.74(s,3H),3.61(m,8H),2.88(d,3H)。KI=0.16。
實例394　2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
步驟1：2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺
向2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙酸(2.5 g，11.7 mmol)於CH2Cl2(50 mL)中之溶液中逐滴添加乙二醯氯(2.97 g，23.4 mmol)。在環境溫度下攪拌反應物約2小時，接著在減壓下濃縮以移除溶劑，將剩餘固體溶解於THF(30 mL)中且逐滴添加至NH4OH(50 mL)中，在環境溫度下攪拌反應物1小時。在減壓下濃縮溶液且在EtOAc(50 mL)與水(100 mL)之間分配，用EtOAc萃取水相，且用飽和NH4Cl(50 mL)洗滌合併之有機相，經無水Na2SO4乾燥，過濾且濃縮，得到呈白色固體狀之粗2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(2.5 g，100%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟2：2-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺
向2-甲基-2-(3-甲基-4-硝基-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(2.5 g，11.7 mmol)於MeOH(50 mL)中之溶液中添加Pd/C(1 g)，用氮氣交換三次接著用氫氣交換，且在環境溫度下，在氫氣氛圍(1 atm)下攪拌反應物1小時。過濾溶液且在減壓下濃縮濾液，得到粗2-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺(2.0 g，93%)，其未經進一步純化即用於下一步驟。
步驟3：2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺
向2-(4-胺基-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙醯胺(250 mg，1.37 mmol)於2-甲氧基乙醇(5 mL)中之溶液中添加2-氯-N-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-4-胺(290 mg，1.37 mmol)及三氟乙酸(156 mg，1.37 mmol)，在70℃下攪拌反應物約0.5小時。冷卻反應混合物至環境溫度，隨後添加水(10 mL)且用飽和Na2CO3將溶液之pH值調節至8。用乙酸乙酯(10 mL×3)萃取水相，合併之有機相經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到殘餘物，藉由矽膠管柱層析(CH2Cl2:MeOH=20:1)純化該殘餘物，得到呈白色固體狀之2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(250 mg，51%)。LCMS(m/z) ES+358(m+H)。
步驟4：2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈
在90℃下攪拌2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺(250 mg，0.7 mmol)於POCl3(5 mL)中之攪拌溶液1小時。藉由蒸發移除POCl3，將混合物添加至冰/H2O(10 ml)中且用飽和Na2CO3將溶液之pH值調節至8，用乙酸乙酯(5 mL×3)萃取水相。用飽和氯化鈉(10 mL)洗滌合併之有機相，經無水硫酸鈉乾燥，過濾且濃縮至乾燥得到殘餘物，藉由再結晶純化該殘餘物，得到呈白色固體狀之2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈(100 mg，42%)。1H-NMR(300 MHz,DMSO-d6) δ ppm 9.18(s,1H),8.29(s,1H),8.14(s,1H),7.10(s,1H),2.91(d,3H),2.22(s,3H),1.94(s,2H)。LCMS(m/z) ES+340(m+1)。純度99.3%(214 nm下之HPLC)；Ki=0.0005。
使用上述程序製得之化合物連同由如下所述之檢定測定之所選化合物的低解析度質譜分析(M+H)、質子NMR及LRRK2 Ki(微莫耳濃度)資料展示於下表10中。
實例454：活體外LRRK2 Lanthascreen結合檢定
此檢定用於藉由測定Kiapp、IC50或抑制百分比值來測定化合物抑制LRRK2活性之效能。在384孔proxiplates F黑色淺孔板中，將LRRK2、Eu-抗GST抗體、Alexa Fluor激酶示蹤物236及測試化合物在一起培育。
藉由添加Eu標記之抗GST抗體偵測Alexa Fluor「示蹤物」與激酶之結合。示蹤物及抗體與激酶之結合引起高度FRET，而用激酶抑制劑置換示蹤物引起FRET損失。
所用之檢定條件及材料如下：
最終檢定條件：
GST-LRRK2 G2019S　10nM
Eu-抗GST抗體　2nM
激酶示蹤物236　8.5nM
激酶反應時間：1小時
溫度：環境溫度
總體積：15μl
DMSO　1%
材料：
384孔proxiplates F黑色淺孔Perkin Elmer目錄號6008260
激酶：LRRK2 G2019S　Invitrogen目錄號PV4882(批號567054A)
Eu標記之抗GST抗體　Invitrogen目錄號PV5594
Alexa Fluor激酶示蹤物236　Invitrogen目錄號PV5592
TRIS-HCl　Sigma目錄號T3253
EGTA　Sigma目錄號E3889
Brij-35：Sigma目錄號B4184(30% w/v)
DMSO：Sigma目錄號D8418
MgCl2　Sigma目錄號M9272
反應緩衝液：H2O/50mM Tris，pH 7.4/10 mM MgCl2/1 mM EGTA/0.01% Brij 35。
化合物板製備：
用100% DMSO以1:3.16(20 μl+43.2 μl)連續稀釋測試化合物(10 mM儲備液)。12點曲線。用反應緩衝液以1:33.3(3 μl+97 μl)稀釋各濃度。取5 μl至檢定板中。最終最高測試濃度為100 μM。
總體及空白對照製備：
在反應緩衝液中，添加5 μl DMSO(3%)至總體及空白孔且添加5 μl Eu標記之抗GST抗體(6 nM)至空白孔。添加5 μl LRRK2(30 nM)/Eu標記之抗GST抗體(6 nM)混合物至化合物及總體孔中。
檢定程序：
添加5 μl激酶示蹤物(25.5 nM)至所有孔中。在室溫下於板震盪器(輕緩震盪)上培育板1小時。利用Perkin Elmer EnVision讀取器HTRF方案進行讀取。
資料處理：
計算比率：(665/620)×10000。由所有資料點減去平均背景值。計算各測試值之對照%。繪製對照相對於化合物濃度之%。計算Ki值(xlfit曲線擬合-莫里森方程式(Morrison equation))。結果表示為Ki(μM)。Ki方程式：
Y=V0×(1-((x+Ki×(1+S/Km)+Et)/(2×Et)-(((x+Ki×(1+S/Km)+Et)2-(4×Et×x))0.5)/(2×Et)))
其中Et=4 nM
kd(示蹤物)=8.5 nM
示蹤物濃度(S)=8.5 nm。
實例455：活體外LRRK2檢定
此檢定用於藉由測定Kiapp、IC50或抑制百分比值來測定化合物抑制LRRK2活性之效能。在聚丙烯板中，將LRRK2、螢光標記肽受質、ATP及測試化合物一起培育。使用LabChip 3000(Caliper Life Sciences)，在反應後將受質藉由毛細管電泳分離為兩個群體：磷酸化受質及未磷酸化受質。藉由螢光強度定量各群體之相對量。根據以下方程式確定LRRK2 Ki：
Y=V0×(1-((x+Ki×(1+S/Km)+Et)/(2×Et)-(((x+Ki×(1+S/Km)+Et)2-(4×Et×x))0.5)/(2×Et)))。
表4及本文別處之Ki值係以μM為單位表示。
所用之檢定條件及材料如下：
最終檢定條件：
於5 mM MgCl2中之LRRM2 G2019S：5.2 nM(Invitrogen批號567054A)
於1 mM MnCl2中之LRRK2 G2019S：11 nM(Invitrogen批號567054A)
於5 mM MgCl2中之LRRK2野生型：15 nM(Invitrogen批號500607F)
於5 mM MgCl2中之LRRK2 I2020T：25 nM(Invitrogen批號43594)
受質：1 μM
ATP：130 μM
激酶反應時間：2小時
溫度：環境溫度
總體積：20 μl
ATP app Km：
於5 mM MgCl2中之G2019S：130 μM
於1 mM MnCl2中之G2019S：1 μM
於5 mM MgCl2中之野生型：80 μM
於5 mM MgCl2中之I2020T：14 μM
材料：
固體支撐物：黑色50 μL容量聚丙烯384孔板(MatriCal目錄號MP101-1-PP)
激酶：LRRK2 G2019S(Invitrogen目錄號PV4882)。
LRRK2野生型(Invitrogen目錄號PV4874)。
受質：5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
非結合板：384孔透明V形底聚丙烯板(Greiner目錄號781280)。
ATP：10 mM ATP(Cell Signaling目錄號9804)。
Triton X-100：Triton X-100。
Brij-35：Brij-35(Pierce目錄號20150)。
塗佈試劑#3：塗佈試劑#3(Caliper)。
DMSO：DMSO(Sigma目錄號34869-100ML)。
完全反應緩衝液：H2O/25 mM Tris，pH 8.0/5 mM MgCl2/2 mM DTT/0.01% Triton X-100。
終止溶液：H2O/100 mM HEPES，pH 7.2/0.015% Brij-35/0.2%塗佈試劑#3/20 mM EDTA。
分離緩衝液：H2O/100 mM HEPES，pH 7.2/0.015% Brij-35/0.1%塗佈試劑#3/1:200塗佈試劑#8/10 mM EDTA/5% DMSO。
化合物板製備：
對於連續稀釋液，添加34.6 μl DMSO至第3-24行中。對於檢定對照，添加37.5 μl DMSO至第A及P列之第1及2行中，補足且添加50 μl 25 μM G-028831(星形孢菌素(Staurosporine))至第1及2行第B列中。對於樣品：以100 μM起始，添加37.5 μl DMSO至第1及2行中，隨後添加12.5 μl 10 mM化合物；以10 μM起始，添加78 μl DMSO至第1及2行中，隨後添加2 μl 10 mM化合物；且以1 μM起始，添加25 μM化合物(2 μl 10 mM化合物+798 μl DMSO)至空的第1及2行中。使用精密儀器進行1:3.16連續稀釋(「PLK_BM_serial_halflog」)。
ATP製備：
將ATP於完全激酶緩衝液中稀釋至282.1 μM(最終濃度為130 μM)。
總體及空白對照製備：
在完全反應緩衝液中，將受質稀釋至4 μM。合併等體積完全反應緩衝液及4 μM受質以獲得空白對照。合併等體積完全反應緩衝液及4 μM受質且向合併之溶液中添加2×最終濃度LRRK2。
檢定程序：
向50 μL聚丙烯板中，手動添加5微升/孔緩衝液/受質至空白孔中。使用Biomek FX開始激酶反應(「PLK SAR 23 ATP」)。添加以下材料至適當孔中：2 μl化合物+23 μl ATP；5微升/孔化合物/ATP於檢定板中；5微升/孔激酶/受質於檢定板中；在黑暗中培育板2小時。使用Biomek FX終止激酶反應(「PLK Stop」)，且添加10微升/孔終止溶液至檢定板中。利用LabChip 3000讀取結果。
Lab Chip 3000方案：
使用工作「LRRK2 IC50」及以下工作設定操作LabChip 3000：
壓力：-1.4 psi
下游電壓：-500 V
上游電壓：-2350 V
後樣品緩衝液吸啜時間：75秒
後染料緩衝液吸啜時間：75秒
最終延遲時間：200秒
實例456　帕金森氏病小鼠模型
帕金森氏病可藉由投與1-甲基-4-苯基四氫吡啶(MPTP)(一種引起紋狀體多巴胺(DA)神經末端標記物損失之選擇性黑質紋狀體多巴胺激導性神經毒素)在小鼠及靈長類中複製。一般可根據Saporito等人,J. Pharmacology(1999)第288卷，第421-427頁描述之方案使用MPTP誘發之神經退化評估本發明化合物治療帕金森氏病之有效性。
簡言之，將MPTP以2-4 mg/ml之濃度溶解於PBS中，且對小鼠(體重為20-25 g之雄性C57)皮下注射20至40 mg/kg。將本發明化合物用聚乙二醇羥基硬脂酸酯增溶且溶解於PBS中。在MPTP投與前4至6小時，藉由皮下注射投與小鼠10 ml/kg化合物溶液，且隨後每天投與持續7天。在最後一次注射當天，處死小鼠且阻斷中腦並後固定於三聚甲醛中。剖取紋狀體，稱重且在-70℃下儲存。
如Sonsalla等人,J. Pharmacol. Exp. Ther.(1987)第242卷，第850-857頁所述，藉由HPLC及電化學偵測，評估由此收集之紋狀體中的多巴胺及其代謝物二羥基苯基乙酸及高香草酸(homovanillic acid)之含量。亦可使用Okunu等人,Anal Biochem(1987)第129卷，第405-411頁之酪胺酸羥化酶檢定，藉由量測與酪胺酸羥化酶介導之經標記酪胺酸轉化為L-多巴相關的14CO2析出來評估紋狀體。可另外使用如White等人,Life Sci.(1984)，第35卷，第827-833頁所述之單胺氧化酶-B檢定及如Saporito等人，(1992)第260卷，第1400-1409頁所述藉由監測多巴胺吸收來評估紋狀體。
儘管本發明已參考其特定實施例進行了描述，但熟習此項技術者應瞭解，在不脫離本發明之真實精神及範疇下可作出各種改變且可替代等效物。此外，可作出許多修改以使特定情況、材料、物質之組合物、方法、方法步驟或步驟適於本發明之客觀精神及範疇。所有此等修改皆意欲在隨附申請專利範圍之範疇內。

Claims (22)

  1. 一種式I化合物， 或其醫藥學上可接受之鹽，其中：X為：-NRa-；或-O-，其中Ra為氫或C1-6烷基；R1為：C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；視情況經C1-6烷基取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；或視情況經R7取代一或多次之雜環基-C1-6烷基；或X及R1一起形成C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或R1及Ra與其所連接之原子一起可形成視情況經R7取代一或多次之三員至六員雜環；R2為：C1-6烷基；鹵基；C1-6烷氧基；氰基；C2-6炔基；C2-6烯基；鹵基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷氧基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；-ORb，其中Rb為C1-6烷基、視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基，或C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或-C(O)-Rc，其中Rc為C1-6烷基、C1-6烷氧基、胺基或視情況經R7取代一或多次之雜環基；R3為：氫；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；C3-6環烷基-磺醯基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；視情況經R8取代一或多次之芳基；芳基-C1-6烷基，其中該芳基部分視情況經R8取代一或多次；視情況經R8取代一或多次之雜芳基；雜芳基-C1-6烷基，其中該雜芳基部分視情況經R8取代一或多次；或-Y-C(O)-Rd；Y為C2-6伸烷基或一鍵；Rd為C1-6烷基；C1-6烷氧基；胺基；C1-6烷基-胺基；二-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基-胺基；二-鹵基-C1-6烷基-胺基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；羥基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；或雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；R4為：氫；C1-6烷基；鹵基；氰基；鹵基-C1-6烷基；C2-6烯基；C2-6炔基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；或-Y-C(O)-Rd；R5為：氫；或C1-6烷基；各R6獨立地為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基；側氧基(oxo)；氰基；鹵基；或Y-C(O)-Rd；各R7獨立地為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；側氧基；C1-6烷氧基；C1-6烷基磺醯基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；-Y-C(O)-Rd；雜環基；雜環基-C1-6烷基；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；或C3-6環烷基磺醯基；及各R8獨立地為：側氧基；C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；鹵基；C1-6烷基-磺醯基；C1-6烷氧基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；氰基；雜環基；雜環基-C1-6烷基；-Y-C(O)-Rd；C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基；或C3-6環烷基-磺醯基。
  2. 如請求項1之化合物，其中X為-NH-或-O-。
  3. 如請求項1之化合物，其中R1為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；胺基-C1-6烷基；C1-6烷基磺醯基-C1-6烷基；C3-6環烷基；或C3-6環烷基-C1-6烷基。
  4. 如請求項1之化合物，其中R1為C1-6烷基。
  5. 如請求項1之化合物，其中R2為：鹵基；C1-6烷氧基；鹵基-C1-6烷基；鹵基-C1-6烷氧基；C3-6環烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經C1-6烷基取代；四氫呋喃基；四氫呋喃基-C1-6烷基；氧雜環丁烷基；或氧雜環丁烷-C1-6烷基。
  6. 如請求項1之化合物，其中R2為：鹵基；鹵基-C1-6烷基；或氰基。
  7. 如請求項1之化合物，其中R2為：氟；溴；氯；碘；三氟甲基；或氰基。
  8. 如請求項1之化合物，R3為：C1-6烷基；鹵基-C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；視情況經R6取代一或多次之C3-6環烷基；C3-6環烷基-C1-6烷基，其中該C3-6環烷基部分視情況經R6取代一或多次；視情況經R7取代一或多次之雜環基；雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次；或-C(O)-Rd。
  9. 如請求項1之化合物，其中R3為：C1-6烷基；羥基-C1-6烷基；C1-6烷氧基-C1-6烷基；視情況經R7取代一或多次之雜環基；或雜環基-C1-6烷基，其中該雜環基部分視情況經R7取代一或多次。
  10. 如請求項1之化合物，其中R3為：甲基；乙基；丙基；異丙基；丁基；環丙基；環丙基甲基；環丁基；甲烷磺醯基；乙磺醯基；環丙基磺醯基；第二丁基磺醯基；嗎啉-4-基-乙基；氧雜環丁烷-3-基；2-甲氧基乙基；2-羥基-2-甲基-丙基；3-羥基-2-甲基-丙-2-基；2-甲氧基-丙基；四氫-2H-哌喃-4-基；四氫呋喃-3-基；2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基；四氫-2H-哌喃-3-基；苯基；4-(甲磺醯基)苯基；4-氰基-苯基；4-氟-苯基；4-氯-苯基；3,5-二氟苯基；4-(二甲基胺基-羰基)-苯基；4-(環丙基磺醯基)苯基；2,2,2-三氟乙基；2-氟乙基；二氟甲基；2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基；1-甲基-環丙基-羰基；3-甲基吡啶-4-基；2-甲基吡啶-4-基；吡啶-2-基；嘧啶-2-基；嘧啶-5-基；吡啶-2-基甲基；1-(吡啶-2-基)乙基；環丙基磺醯基；1-氰基-1-甲基-乙基；2-氰基-乙基；1-氰基-乙基；2-氰基-2-甲基-丙基；1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基；1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基；(3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基；(1S,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基；1-乙醯基-哌啶-4-基；1-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基；1-甲基-哌啶-4-基；1-甲基-2-側氧基-哌啶-5-基；2-側氧基-哌啶-5-基；1-(異丙基-羰基)-哌啶-4-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基；1-(環丙基-羰基)-哌啶-4-基；2-甲氧基環戊基；3-甲氧基環戊基；1-甲氧基-2-甲基丙-2-基；四氫-2H-1,1-二側氧基-硫哌喃-4-基；3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基；1-甲氧基丙-2-基；1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基；1-異丙基氮雜環丁烷-3-基；3-氟-1-甲基哌啶-4-基；1-乙基-3-氟哌啶-4-基；1-甲基吡咯啶-3-基；(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基；1-甲基-1-(甲基胺基-羰基)-乙基；2-甲基-2-(N-嗎啉基)(morpholino)-丙基；4,4-二氟環己基；嗎啉-4-基-羰基；二甲基胺基-羰基-甲基；甲基胺基-羰基-甲基；1-甲基-1-(二甲基胺基-羰基)-乙基；吡咯啶-1-基-羰基；1-氰基-環丙基；1-(吡咯啶-1-基-羰基)-乙基；1-(二甲基胺基-羰基)-乙基；1-(甲氧基-羰基)-乙基；1-(第三丁基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(2,2,2-三氟乙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(乙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(環丙基甲基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-(乙基胺基-羰基)-環丁基；1-(異丙基胺基-羰基)-1-甲基-乙基；1-氰基-環丁基；2-甲氧基-1-甲基-乙基；1-甲基-1-(甲氧基-羰基)-乙基；2-甲氧基-2-甲基-丙-1-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)-吡咯啶-3-基；異丙磺醯基；丁烷-2-磺醯基；1-(2-氟乙基)-哌啶-4-基；3-氟-1-甲基-哌啶-4-基；1-乙基-3-氟-哌啶-4-基；吡啶-3-基甲基；6-甲基-吡啶-2-基甲基；2-(嗎啉-1-基)-1,1-二甲基-乙基；嘧啶-2-基-甲基；3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)-哌啶-4-基；1-(氧雜環丁烷-3-基)-哌啶-3-基；1-([1,3]二氧戊環-2-基甲基)-哌啶-4-基；噠嗪-3-基甲基；哌啶-3-基；吡嗪-2-基甲基；2-羥基-3-甲基-丁-1-基；1-([1,3]二氧戊環-2-基甲基)-吡咯啶-3-基；嘧啶-4-基甲基；1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基；1-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基；1-甲基-1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基；3-氟-哌啶-4-基；2-羥基-環戊基；二甲基-[1,3]二噁烷-5-基；2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基；2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基；2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基；2-(1-甲基)-1H-吡唑-5-基；2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基；或1-甲基-1H-吡唑-4-基。
  11. 如請求項1之化合物，其中R4為氫；C1-6烷基；鹵基；或視情況經C1-6烷基取代之C3-6環烷基。
  12. 如請求項1之化合物，其中R4為氫或C1-6烷基。
  13. 如請求項1之化合物，其中R4為氯或甲基。
  14. 如請求項1之化合物，其中R5為C1-6烷基。
  15. 如請求項1之化合物，其中R5為氫或甲基。
  16. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式II
  17. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式III， 其中X、R1、R、R2、R3、R4及R5如請求項1所述。
  18. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式IV， 其中X、R1、R、R2、R3、R4及R5如請求項1所述。
  19. 如請求項1之化合物，其中該化合物具有式V， 其中X、R1、R、R2、R3、R4及R5如請求項1所述。
  20. 一種組合物，其包含：(a)　醫藥學上可接受之載劑；及(b)　如請求項1之化合物。
  21. 一種如請求項1之化合物之用途，其係用於製造用於治療帕金森氏病(Parkinson's disease)之藥物。
  22. 如請求項1之化合物，其係選自由以下組成之群：N2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(1-(2-(N-嗎啉基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N2-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)嘧啶-2-胺，N4-甲基-5-(三氟甲基)-N2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-4-(四氫-2H-哌喃-4-基氧基)嘧啶-2-胺，5-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(吡咯啶-1-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-胺，N2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-4-甲氧基-N-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，5-氯-4-甲氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，5-氯-4-甲氧基-N-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，5-氯-N-(5-氯-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，2-甲基-1-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇，2-甲基-1-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-氯-嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇，N2-(1-(2-甲氧基乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(2-甲氧基乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，5-氯-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，5-氯-N2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(2-乙基-2H-吡唑-3-基)-5-氟-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，5-氟-N4-甲基-N2-(2-甲基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4-二胺，5-氟-N4-甲基-N4-(2-丙基-2H-吡唑-3-基)-嘧啶-2,4-二胺，N2-(2,5-二甲基-2H-吡唑-3-基)-5-氟-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，N2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，5-氯-N2-(5-異丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-N4-甲基-嘧啶-2，4-二胺，5-氯-4-甲氧基-N-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，5-氯-N4-甲基-N2-(1,3,5-三甲基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N2-(5-環丙基-2-甲基-2H-吡唑-3-基)-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-氧雜環丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，5-氯-N2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N2-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(1-異丙基-1H-吡唑-5-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，5-氯-4-甲氧基-N-(3-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，N2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-4-甲氧基-N-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，N2-(1-異丙基-1H-吡唑-3-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(2,2-二甲基-1,3-二噁烷-5-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-4-甲氧基-N-(5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，N4-乙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(氧雜環丁烷-3-基氧基)嘧啶-2-胺，5-氯-4-(2,2-二氟乙氧基)-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，5-氯-N-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-2-胺，5-氯-4-甲氧基-N-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，(4-(4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(1-甲基環丙基)甲酮，(4-(4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)(1-甲基環丙基)甲酮，4-(4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，5-氯-4-甲氧基-N-(3-甲基-1-(3-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，5-氯-N-(1-(環丙基磺醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，5-氯-N-(1-(環丙基磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-4-甲氧基嘧啶-2-胺，2-(4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，2-(4-(5-氯-4-甲氧基嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，5-氯-4-乙氧基-N-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-胺，(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑基)-胺，(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-胺，(4-甲氧基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基)-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)-胺，(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-(1-甲烷磺醯基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-胺，(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-[5-甲基-1-(四氫-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-胺，4-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺，4-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺，4-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-苯甲腈，N2-(5-甲氧基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-[5-氯-1-(四氫-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基]-胺，(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-{1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-胺，N2-[1-(1-[1,3]二氧戊環-2-基甲基-哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-(1-[1,3]二氧戊環-2-基甲基-哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，N2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基)-5-碘-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)嘧啶-2,4-二胺，2-甲基-1-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇，5-氯-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(二氟甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-乙基-N2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(甲磺醯基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1-(3,5-二氟苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-((1S,5S)-8-氧雜雙環[3.2.1]辛-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-丁基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(嘧啶-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(2-氟乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(2-氟乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，1-(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮，環丙基(4-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮，環丙基(4-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮，1-(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)乙酮，N2-(5-氯-1-異丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-乙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(嘧啶-5-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(4-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-甲基吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-(環丙基甲基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，4-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，4-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(四氫呋喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮，5-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-1-甲基哌啶-2-酮，5-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮，5-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-2-酮，N2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N,N-二甲基-4-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺，4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)-N,N-二甲基苯甲醯胺，N4-乙基-N2-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)苯甲腈，N4-乙基-N2-(5-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N,N-二甲基-4-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)苯甲醯胺，N2-(1-(環丙基甲基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(環丙基磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(環丙基磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-N4-(2,2-二氟乙基)-N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2,4-二胺，5-氯-4-甲基-N-(3-甲基-1-(4-(甲磺醯基)苯基)-1H-吡唑-4-基)嘧啶-2-胺，N2-(1-(4-(環丙基磺醯基)苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，2-甲基-1-(4-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)丙-1-酮，N4-乙基-N2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(3-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-環丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-((3-甲基氧雜環丁烷-3-基)甲基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，1-(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)-2-甲基丙-1-酮，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，環丙基(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮，環丙基(4-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-1H-吡唑-1-基)哌啶-1-基)甲酮，1-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，N4-乙基-N2-(1-乙基-1H-吡唑-3-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(S)-N2-(1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(2-甲氧基環戊基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(S)-N2-(1-(2-甲氧基丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(2,6-二甲基四氫-2H-哌喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(R)-N2-(1-(2-甲氧基丙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(3-甲氧基環戊基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(1-甲基-5-(甲基胺基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(甲磺醯基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(四氫-2H-1,1-二側氧基-硫哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，2-甲基-1-(4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-5-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇，2-甲基-1-(4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-(三氟甲基)-1H-吡唑-1-基)丙-2-醇，N2-(1-(3-氟-1-(氧雜環丁烷-3-基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(R)-N2-(1-(1-甲氧基丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，1-(3-第三丁基-4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)氮雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(1-甲氧基-2-甲基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(R)-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(R)-N2-(1-(1-甲氧基丙-2-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(4-甲基-1H-吡唑-5-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(5-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(R)-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(氧雜環丁烷-3-基)吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(1-異丙基氮雜環丁烷-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，1-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-5-甲腈，N4-乙基-N2-(1-(異丙磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(異丙磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(異丙磺醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(第二丁基磺醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(第二丁基磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，1-(4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-異丙基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇,N2-(1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-(吡啶-2-基)乙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(3-異丙基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-環丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-((四氫-2H-哌喃-4-基)甲基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(R)-N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，1-(5-氯-4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，1-(3-環丙基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，1-(3-環丙基-4-(4-(乙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-2-醇，2-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-N,2-二甲基丙醯胺，N2-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(1-(2-甲氧基乙基)哌啶-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，(R)-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(1-甲基吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-(3-氟-1-甲基哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氯-1-(1-乙基-3-氟哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(1-(乙磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(1-(乙磺醯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-甲基-2-(N-嗎啉基)丙基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(1-乙基-3-氟哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-(二甲基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，2-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙-1-醇，N2-(1-(乙磺醯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，2-甲基-1-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丙-2-醇，N2-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-[3-甲基-1-(2,2,2-三氟-乙基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1-二氟甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1-二氟甲基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N4-甲基-N2-(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基)-嘧啶-2,4-二胺，5-溴-N2-[1-(4-氯-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，5-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-2-酮，4-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-N,N-二甲基-苯甲醯胺，N2-[1-(4-環丙烷磺醯基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，4-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-苯甲腈，N4-乙基-N2-[1-(4-甲烷磺醯基-苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，1-{4-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮，1-{4-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-哌啶-1-基}-2-甲基-丙-1-酮，N4-甲基-N2-[3-甲基-1-(3-甲基-吡啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-((R)-2-甲氧基-丙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-(2,6-二甲基-四氫-哌喃-4-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-(1,1-二側氧基-六氫-1λ6-硫哌喃-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-((R)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-((S)-2-甲氧基-1-甲基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁烷-3-基-吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁烷-3-基-吡咯啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-(1-異丙基-氮雜環丁烷-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-[5-甲基-1-(丙烷-2-磺醯基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-環丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-(3-環丁基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-{1-[1-(2-甲氧基-乙基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-{1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-{1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-3-甲基-1H-吡唑-4-基}-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[5-氯-1-(3-氟-1-甲基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-乙烷磺醯基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-[5-甲基-1-(2-甲基-2-嗎啉-4-基-丙基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-環丙烷磺醯基-3-環丙基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-吡啶-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基)-{1-[1-(2-氟-乙基)-哌啶-4-基]-5-甲基-1H-吡唑-4-基}-胺，N4-甲基-N2-[3-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-[1-(2-甲氧基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-[1-(2-甲氧基-乙基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，1-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇，1-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇，N2-[1-(1,1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-(1,1-二甲基-2-嗎啉-4-基-乙基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-環丙基-N2-(1-甲烷磺醯基-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-環丙基-N2-(1-甲烷磺醯基-5-甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，1-[3-氯-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-2-甲基-丙-2-醇，2-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-N-甲基-異丁醯胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[5-氯-1-(3-氟-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[5-氯-1-(3-氟-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-噠嗪-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-噠嗪-3-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-[5-甲基-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-[3-甲基-1-((S)-1-甲基-哌啶-3-基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，3-[5-氯-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙腈，N4-甲基-N2-[5-甲基-1-(6-甲基-吡啶-2-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-嘧啶-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-吡嗪-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-吡嗪-2-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，3-[5-氯-4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙腈，N4-乙基-N2-[1-(3-氟-1-氧雜環丁烷-3-基-哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，3-甲基-1-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丁-2-醇，3-甲基-1-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丁-2-醇，N2-[1-(1-[1,3]二氧戊環-2-基甲基-吡咯啶-3-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-[5-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-[3-甲基-1-(1-甲基-1H-吡唑-3-基甲基)-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，3-[3-氯-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-2,2-二甲基-丙腈，N4-乙基-N2-{3-甲基-1-[1-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-[1-(1-[1,3]二氧戊環-2-基甲基-吡咯啶-3-基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基]-N4-乙基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-嘧啶-4-基甲基-1H-吡唑-4-基)-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N2-(5-氟甲基-1-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-{3-甲基-1-[1-甲基-1-(5-甲基-4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-{3-甲基-1-[1-甲基-1-(4H-[1,2,4]三唑-3-基)-乙基]-1H-吡唑-4-基}-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-[1-(3-氟-哌啶-4-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基]-5-三氟甲基-嘧啶-2,4-二胺，2-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-環戊醇，2-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-環戊醇，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(4-甲基-4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(5-甲基-1,3,4-噁二唑-2-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(5-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-乙基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N4-甲基-N2-(3-甲基-1-(2-(1-甲基-1H-吡唑-3-基)丙-2-基)-1H-吡唑-4-基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1',5-二甲基-1'H-1,4'-聯吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1',3-二甲基-1'H-1,4'-聯吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，N2-(1-(2-(4H-1,2,4-三唑-3-基)丙-2-基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基)-N4-甲基-5-(三氟甲基)嘧啶-2,4-二胺，2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1,3-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-甲基胺基-嘧啶-5-甲腈，2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-異丙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-乙基-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(3-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(3-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(5-甲基-1-(1-(2,2,2-三氟乙基)哌啶-4-基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(5-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(3-甲基-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(5-甲基-1-苯基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(乙基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-(4-氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-(二氟甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(5-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-(3,5-二氟苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-(4-氯苯基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-(4-氯苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(3-甲基-1-(吡啶-2-基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，4-(乙基胺基)-2-(5-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈，4-(乙基胺基)-2-(3-甲基-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈，4-(乙基胺基)-2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-異丙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈，2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(2,2,2-三氟乙基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-乙基-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-甲氧基嘧啶-5-甲腈，4-(2,2-二氟乙基胺基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(2,2,2-三氟乙氧基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-(環丙基甲基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-(4,4-二氟環己基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(3-甲基-1-(氧雜環丁烷-3-基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(2,2,2-三氟乙基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(5-氯-1-(四氫-2H-哌喃-4-基)-1H-吡唑-4-基胺基)-4-(甲基胺基)嘧啶-5-甲腈，2-(1-二氟甲基-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-甲基胺基-嘧啶-5-甲腈，2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-4-乙基胺基-嘧啶-5-甲腈，2-[1-(4-氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基]-4-甲基胺基-嘧啶-5-甲腈，4-甲基胺基-2-(3-甲基-1-丙基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-5-甲腈，4-甲基胺基-2-(5-甲基-1-氧雜環丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-5-甲腈，4-甲基胺基-2-(3-甲基-1-氧雜環丁烷-3-基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-5-甲腈，2-[1-(3,5-二氟-苯基)-5-甲基-1H-吡唑-4-基胺基]-4-甲基胺基-嘧啶-5-甲腈，4-(2,2-二氟-乙氧基)-2-(1,5-二甲基-1H-吡唑-4-基胺基)-嘧啶-5-甲腈，2-[1-(4,4-二氟-環己基)-3-甲基-1H-吡唑-4-基胺基]-4-甲基胺基-嘧啶-5-甲腈，(5-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-1-甲基-1H-吡唑-3-基)(N-嗎啉基)甲酮,2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，N,N-二甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，N-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，N-甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)乙醯胺，N,N,2-三甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，2-甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮，2-甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，1-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)環丙烷甲腈，(R)-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮，(R)-N,N-二甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，(S)-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮，3-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，3-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯，2-甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙酸甲酯，2-(3-乙基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，(R)-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮，(R)-N,N-二甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，(S)-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-1-(吡咯啶-1-基)丙-1-酮，(S)-N,N-二甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，(S)-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，(S)-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，2-(4-(5-氯-4-(甲基胺基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，2-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，2-(3-環丙基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，2,2-二甲基-3-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，2,2-二甲基-3-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙腈，1-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)環丙烷甲腈，N-第三丁基-2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-N-(2,2,2-三氟乙基)丙醯胺，2-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-N-乙基-2-甲基丙醯胺，N-(環丙基甲基)-2-甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，N-(環丙基甲基)-2-甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，N-乙基-1-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲醯胺，N-異丙基-2-甲基-2-(5-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，1-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)環丁烷甲腈，2-(4-(4-(環丙基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，N,2-二甲基-2-(3-甲基-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)丙醯胺，1-(5-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)環丙烷甲腈，2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲酯，2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙酸甲酯，(S)-N,N-二甲基-2-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丙醯胺，(R)-2-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丙腈，2-[4-(5-氯-4-甲氧基-嘧啶-2-基胺基)-3-環丙基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙腈，(R)-2-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-丙腈，N-乙基-2-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-異丁醯胺，N-乙基-2-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-異丁醯胺，1-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-環丁烷甲酸乙基醯胺，2-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-N-(2,2,2-三氟-乙基)-異丁醯胺，N-異丙基-2-[3-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-異丁醯胺，N-甲基-2-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-異丁醯胺，1-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-環丁烷甲腈，N-第三丁基-2-[5-甲基-4-(4-甲基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-吡唑-1-基]-異丁醯胺，2-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-[4-(4-環丙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-[4-(4-環丙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-5-甲基-吡唑-1-基]-N-甲基-異丁醯胺，2-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-2-甲基-丙腈，2-(3-氯-4-(4-(甲基胺基)-5-(三氟甲基)嘧啶-2-基胺基)-1H-吡唑-1-基)-2-甲基丙腈，及2-[4-(4-乙基胺基-5-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基)-3-甲基-吡唑-1-基]-N-甲基-異丁醯胺，或其醫藥學上可接受之鹽。
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Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013030095A2 (pt) 2011-05-23 2019-09-24 Elan Pharm Inc inibidores de atividade de lrrk2 cinase
AR089182A1 (es) 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CA2850594C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013079493A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US20140228384A1 (en) * 2011-11-29 2014-08-14 Genentech, Inc. Assays and biomarkers for lrrk2
HRP20161396T1 (hr) * 2011-11-29 2016-12-02 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati 2-(fenil ili pirid-3-il)aminopirimidina kao modulatori lrrk2-kinaze za liječenje parkinsonove bolesti
RU2650641C2 (ru) 2011-11-30 2018-04-16 Дженентек, Инк. Фтор-18 и углерод-11 меченые радиолиганды для томографии с позитронной эмиссией (рет), визуализирующей lrrk2
MX363118B (es) * 2012-05-03 2019-03-11 Genentech Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2).
BR112014027117B1 (pt) * 2012-05-03 2022-09-06 Genentech, Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seus usos, e composição
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
JP6527520B2 (ja) 2013-12-17 2019-06-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの阻害剤としてのｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキソ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン誘導体
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
ES2812605T3 (es) 2013-12-20 2021-03-17 Signal Pharm Llc Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos
CN105980388B (zh) 2014-01-29 2018-01-16 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化合物
SG11201605342UA (en) 2014-01-29 2016-08-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compounds
JP6517318B2 (ja) * 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US9859504B2 (en) * 2014-03-31 2018-01-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Diamine compounds for phosphorescent diazaborole metal complexes and electroluminescent devices
JP6637880B2 (ja) * 2014-05-08 2020-01-29 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
US10058559B2 (en) 2014-05-15 2018-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
JP6262079B2 (ja) * 2014-06-02 2018-01-17 東ソー・ファインケム株式会社 ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
JP6431294B2 (ja) * 2014-06-16 2018-11-28 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造法
US10059689B2 (en) 2014-10-14 2018-08-28 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR102161364B1 (ko) 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
EP3436443B1 (en) 2016-03-29 2020-03-11 Merck Patent GmbH N1-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionyl)-piperidine derivatives as inhibitors of pyruvate dehydrogenase kinase
AU2017258697B2 (en) 2016-04-28 2021-04-15 Merck Patent Gmbh Piperidinyl derivatives
AU2017286653B2 (en) 2016-06-16 2021-11-04 Denali Therapeutics Inc. Pyrimidin-2-ylamino-1H-pyrazols as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106588884B (zh) * 2016-11-10 2019-04-09 浙江大学 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途
CN110678182B (zh) 2017-02-24 2022-08-23 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 含有能够穿透血脑屏障的化合物作为预防或治疗脑癌的有效成分的药物组合物
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US20200157081A1 (en) * 2017-05-24 2020-05-21 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
SG10202111790YA (en) 2017-06-30 2021-12-30 Amgen Inc Synthesis of omecamtiv mecarbil
CN110891954A (zh) * 2017-07-14 2020-03-17 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 富含亮氨酸的重复激酶2的抑制剂
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SG11202004733WA (en) * 2017-11-21 2020-06-29 Denali Therapeutics Inc Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
KR20200100757A (ko) 2017-12-20 2020-08-26 데날리 테라퓨틱스 인크. 피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물의 제조를 위한 공정
WO2019160037A1 (ja) * 2018-02-14 2019-08-22 国立大学法人 東京大学 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AR118641A1 (es) 2019-04-11 2021-10-20 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
IL287795B2 (en) * 2019-05-10 2025-05-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Heteroarylaminopyrimidine amides as autophagy inhibitors and methods of using them
MX2021014705A (es) * 2019-05-31 2022-04-06 Denali Therapeutics Inc Formulacion de liberacion modificada de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de tratamiento.
CN110627810B (zh) * 2019-06-05 2024-05-10 中国医学科学院药用植物研究所 一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法
WO2020257180A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US11427558B1 (en) * 2019-07-11 2022-08-30 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as LRRK2 inhibitors
AU2021230288A1 (en) * 2020-03-06 2022-09-01 National Health Research Institutes Pyrimidine compounds and their pharmaceutical uses
KR102342803B1 (ko) 2020-03-23 2021-12-24 환인제약 주식회사 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물
BR112022018477A2 (pt) 2020-03-23 2022-11-01 Whan In Pharmaceutical Co Ltd Composto derivado de pirimidina, composição compreendendo o mesmo, e seus usos na prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas e câncer
JP2023545566A (ja) 2020-10-20 2023-10-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストとｌｒｒｋ２阻害剤との併用療法
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US20240174679A1 (en) * 2021-03-17 2024-05-30 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaroyl amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA3213359A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Bettina FRANZ Alk-5 inhibitors and uses thereof
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
WO2023174946A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Early and non-invasive method for assessing a subject's risk of having parkinson's disease
EP4525875A1 (en) * 2022-05-20 2025-03-26 Merck Sharp & Dohme LLC Macrocycles as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2023371948A1 (en) 2022-11-03 2025-05-15 Denali Therapeutics Inc. Solid and co-crystal forms of a pyrimidine triazole compound
KR20250102043A (ko) 2022-11-22 2025-07-04 데날리 테라퓨틱스 인크. 피리미딘 아미노피라졸 화합물의 제조 방법 및 중간체
CN115819405A (zh) * 2022-12-20 2023-03-21 沪渝人工智能研究院 嘧啶氨基吡唑衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用
CN118546132A (zh) * 2023-02-27 2024-08-27 科辉智药(深圳)新药研究中心有限公司 亚砜酰亚胺化合物及其作为lrrk2蛋白激酶抑制剂的应用
WO2025051214A1 (zh) * 2023-09-07 2025-03-13 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其制备方法

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL313973A1 (en) 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
JP3398152B2 (ja) 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
DE69943247D1 (de) 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
US6172222B1 (en) 1998-06-08 2001-01-09 American Home Products Corporation Diaminopyrazoles
US6458823B1 (en) 1998-06-08 2002-10-01 Wyeth Diaminopyrazoles
HU227453B1 (en) 1998-11-10 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines, and pharmaceutical compositions containing them
CA2381882C (en) 1999-08-13 2011-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
SI1225874T1 (sl) 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Protivirusne trdne disperzije
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE346064T1 (de) 2000-09-15 2006-12-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
IL156306A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
WO2002068415A1 (en) 2000-12-21 2002-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
HRP20031081A2 (en) 2001-05-29 2005-10-31 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
EP1408978A4 (en) 2001-06-21 2005-07-13 Ariad Pharma Inc NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE
HUP0401711A3 (en) 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
PT1438053E (pt) 2001-10-17 2008-09-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina, medicamento contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação
WO2003055489A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AU2003212282A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-22 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting 2-heteroaryl pyrimidine, the production thereof, and use thereof as a medicament
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
BR0316680A (pt) 2002-11-28 2005-10-18 Schering Ag Pirimidinas inibidoras de chk, pdk e akt, sua produção e uso como agentes farmacêuticos
ATE440087T1 (de) 2003-01-30 2009-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
AU2004240720A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Iodopyrazolyl carboxanilides
WO2005009977A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamina analogues as vanilloid receptor ligands
HRP20130602T1 (en) * 2003-07-30 2013-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
JP2007500178A (ja) 2003-07-30 2007-01-11 サイクラセル・リミテッド プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリジニルアミノ−ピリミジン誘導体
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
WO2005118544A2 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7601714B2 (en) 2004-07-08 2009-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
WO2006028833A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
AU2005315392B2 (en) 2004-12-17 2010-03-11 Astrazeneca Ab 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as CDK inhibitors
US8211929B2 (en) 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP1705177A1 (en) 2005-03-23 2006-09-27 Schering Aktiengesellschaft N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
JP2008540391A (ja) * 2005-05-05 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用
CA2608367C (en) 2005-06-08 2014-08-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7576053B2 (en) 2005-06-13 2009-08-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders
EA015890B1 (ru) 2005-06-14 2011-12-30 Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд. Производные пиримидина
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
CN101304736A (zh) 2005-09-07 2008-11-12 雪兰诺实验室公司 治疗子宫内膜异位症的ikk抑制剂
WO2007035309A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
PE20120006A1 (es) 2006-05-15 2012-02-02 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
KR20090023698A (ko) 2006-06-15 2009-03-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 2-아닐리노-4-아미노알킬렌아미노피리미딘
WO2007149789A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Applera Corporation Conversion of target specific amplification to universal sequencing
WO2008016675A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Praecis Pharmaceuticals Incorporated P38 kinase inhibitors
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
US20080194575A1 (en) 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
US20100069316A1 (en) 2006-11-27 2010-03-18 Ares Trading S.A. Treatment for multiple myeloma
PT2091918E (pt) 2006-12-08 2014-11-24 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
GB0625196D0 (en) 2006-12-18 2007-01-24 7Tm Pharma As Modulators of cannabinoid receptor
EP2099771A1 (en) 2006-12-19 2009-09-16 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
US20100144706A1 (en) 2006-12-22 2010-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
CA2676715A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
WO2008132502A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrimidines and their use for the treatment of cancer
WO2008148889A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Cropscience Sa Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
EP2183225A1 (en) 2007-07-17 2010-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
EP2610256B1 (en) 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US8058279B2 (en) 2007-10-09 2011-11-15 Dow Agrosciences Llc Insecticidal pyrimidinyl aryl hyrdrazones
JP5480813B2 (ja) 2007-11-16 2014-04-23 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
JP2011505407A (ja) 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
WO2009071701A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Novartis Ag Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases
AU2009214440B2 (en) 2008-02-15 2014-09-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of JAK kinases
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
WO2009143389A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
JP5798481B2 (ja) 2008-06-25 2015-10-21 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
PE20110403A1 (es) 2008-07-31 2011-07-04 Genentech Inc Compuestos biciclicos fusionados de pirimidina en el tratamiento del cancer
US20110159019A1 (en) 2008-09-01 2011-06-30 Akira Tanaka 2,4-diaminopyrimidine compound
EP2331524A1 (de) 2008-09-03 2011-06-15 Bayer CropScience AG Heterozyklisch substituierte anilinopyrimidine als fungizide
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2012501983A (ja) 2008-09-03 2012-01-26 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー ４−アルキル−置換ジアミノピリミジン類
WO2010025850A1 (de) 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag Heterozyklisch substituierte anilinopyrimidine als fungizide
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
UY32240A (es) 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
EP3255047B1 (en) 2009-01-06 2021-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and uses in treating disorders
US20110071158A1 (en) 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2010113834A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-07 アステラス製薬株式会社 ピリミジン化合物
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
CN102498110A (zh) * 2009-06-10 2012-06-13 雅培制药有限公司 作为激酶抑制剂的2-(lh-吡唑-4-基氨基)-嘧啶
US20120142667A1 (en) 2009-06-10 2012-06-07 Nigel Ramsden Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
US20120165332A1 (en) 2009-06-18 2012-06-28 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2010146133A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
WO2011038572A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
CA2780892C (en) 2009-11-13 2017-02-14 Genosco Kinase inhibitors
PT2519543T (pt) 2009-12-29 2016-10-07 Emergent Product Dev Seattle Proteínas de ligação de heterodímero e suas utilizações
US8470820B2 (en) 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
AU2011260323A1 (en) * 2010-06-04 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2013079493A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CA2850594C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HRP20161396T1 (hr) * 2011-11-29 2016-12-02 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati 2-(fenil ili pirid-3-il)aminopirimidina kao modulatori lrrk2-kinaze za liječenje parkinsonove bolesti
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
RU2650641C2 (ru) * 2011-11-30 2018-04-16 Дженентек, Инк. Фтор-18 и углерод-11 меченые радиолиганды для томографии с позитронной эмиссией (рет), визуализирующей lrrk2

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