[go: up one dir, main page]

RS56583B1 - Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori - Google Patents

Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori

Info

Publication number
RS56583B1
RS56583B1 RS20171211A RSP20171211A RS56583B1 RS 56583 B1 RS56583 B1 RS 56583B1 RS 20171211 A RS20171211 A RS 20171211A RS P20171211 A RSP20171211 A RS P20171211A RS 56583 B1 RS56583 B1 RS 56583B1
Authority
RS
Serbia
Prior art keywords
methyl
pyrazol
trifluoromethyl
diamine
pyrimidine
Prior art date
Application number
RS20171211A
Other languages
English (en)
Inventor
Glenn Charles Baker
Daniel Jon Burdick
Mark Chambers
Huifen Chen
Anthony Estrada
Zachary Kevin Sweeney
Bryan K Chan
Original Assignee
Genentech Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Genentech Inc filed Critical Genentech Inc
Publication of RS56583B1 publication Critical patent/RS56583B1/sr

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Oxygen Or Sulfur (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Opis
OBLAST PRONALASKA
[0001] Ovaj pronalazak se odnosi na jedinjenja koja moduliraju funkciju LRRK2 i korisna su za lečenje bolesti koje posreduju LRRK2 i stanja kao što je Parkinsonova bolest.
STANJE TEHNIKE
[0002] Neurodegenerativne bolesti kao što su Parkinsonova bolest, demencija sa Levijevim telima i Hantingtonova bolest utiču na milione pojedinaca. Parkinsonova bolest je hronični, progresivni poremećaj sistema motorike koji utiče na približno jednu od 1000 osoba, uz naslednu Parkinsonovu bolest koja čini 5-10% svih pacijenata. Parkinsonova bolest je uzrokovana progresivnim gubitkom neurona dopamina srednjeg mozga, ostavljajući pacijente sa oštećenim sposobnostima da usmeravaju i kontrolišu svoje kretanje. Primarni simptomi Parkinsonove bolesti su treperenje, rigidnost, sporost kretanja i oštećeni balans. Mnogi bolesnici Parkinsonove bolesti doživljavaju i druge simptome kao što su emocionalne promene, gubitak pamćenja, problemi sa govorima i poremećaji spavanja.
[0003] Gen koji kodira protein ponovljene kinaza 2 bogate leucinom (LRRK2), identifikovan je u vezi sa naslednom Parkinsonovom bolešću (Paisan-Ruiz i dr., Neuron, Vol. 44(4), 2004, pp 595-600; Zimprich i dr., Neuron, Vol.44(4), 2004, 601-607). Studije in vitro pokazuju da je mutacija Parkinsonove bolesti dovela do povećane aktivnosti LRRK2 kinaze i smanjene brzine GTP hidrolize u poređenju sa divljim tipom (Guo i dr., Experimental Cell Research, Vol.313(16), 2007, pp.3658-3670. Anti-LRRK2 antitela su korišćena za označavanje sa Levijevim telima moždanog stabla povezanih sa Parkinsonovom bolešću i kortikalnih antitela povezanih sa demencijom sa Levijevim telima što ukazuje na to da LRRK2 može igrati važnu ulogu u formiranju sa Levijevim telima i patogeneze povezane sa ovim bolestima (Zhou i dr., Molecular Degeneration, 2006, 1:17 doi:10.1186/1750-1326-1-17). LRRK2 je takođe identifikovan kao gen potencijalno povezan sa povećanom osetljivošću na Kronovu bolest i osetljivost na lepru (Zhang i dr., New England J. Med. Vol.361 (2009) pp.2609-2618.
[0004] LRRK2 je takođe povezan sa tranzicijom blagog kognitivnog oštećenja u Alchajmerovu bolest (WO2007/149789); L-Dopa indukovanom diskinezijom (Hurley i dr., Eur. J. Neurosci., Vol. 26, 2007, pp. 171-177; poremećajima CNS povezanim sa diferencijacijom neuronskih progenitora (Milosevic i dr., Neurodegen., Vol. 4, 2009, p. 25); kancerima, kao što su karcinom bubrega, dojke, prostate, krvi i pluća i akutna mijelogena leukemija (WO2011/038572), papilarnim bubrežnim i karcinomom štitnjače Looyenga i dr., www.pnas.org/cgi/doi/10.1073/pnas.1012500108); višestrukim mijelomom (Chapman i dr., Nature Vol. 471, 2011, pp. 467-472); amiotrofičnom lateralnom sklerozom (Shtilbans i dr., Amyotrophic Lateral Sclerosis "Early Online 2011, pp. 1-7); i ankiloznim spondilitisom (Danoy i dr., PLoS Genetics, Vol.6(12), 2010, e1001195, pp.1-5). WO2009127642 opisuje N2, N4-difenilpirimidin-2,4-diamine koji se koriste kao inhibitori LRRK2.
[0005] Shodno tome, jedinjenja i sastavi efikasni u moduliranju LRRK2 aktivnosti mogu pružiti tretman za neurodegenerativne bolesti kao što su Parkinsonova bolest i demencija sa Levijevim telima, za poremećaje CNS kao što su Alchajmerova bolest i indukovana diskinezija izazvana L-Dopom, za kancere kao što su kancer bubrega, dojke, prostate, krvi, papilarni i plućni karcinom, akutne mijelogene leukemije i višestruki mijelom, kao i za upalne bolesti kao što su lepra, Kronova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, reumatoidni artritis i ankilozni spondilitis. Naročito, postoji potreba za jedinjenjima sa afinitetom LRRK2 koja su selektivna za LRRK2 u odnosu na druge kinaze, kao što je JAK2, što može pružiti efikasne lekove za lečenje neurodegenerativnih poremećaja kao što je PD.
SAŽETAK PRONALASKA
[0006] Pronalazak pruža jedinjenja formule I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli,
gde:
X je: -NR<a>-; ili -O- gde R<a>je vodonik;
R1 je: C1-6alkil;
R2 je: halo; cijano; ili halo-C1-6alkil;
R<3>je: vodonik; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano- C1-6alkil; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkilsulfonilC1-6alkil; amino-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; C3-6cikloalkil-sulfonil gde je C3-6cikloalkil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R7; heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; aril opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; aril-C1-6alkil gde je aril deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R8; heteroaril-C1-6alkil gde je heteroaril deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R8; ili -Y-C(O)-Rd;
Y je C2-6alkilen ili veza;
R<d>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, C1-6alkil-amino, di-C1-6alkil-amino, halo-C1-6alkilamino, dihalo-C1-6alkil-amino, halo-C1-6alkil, hidroksi-C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, cijano-C1-6alkil, C1-6alkilsulfonilC1-6alkil, aminoC1-6<alkil, C>3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6<, C cikloalkil-C>3-6 1-6alkil gde je C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>, ili heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>;
R<4>je: vodonik; C1-6alkil; halo; cijano; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C1-6alkoksi; C1-6alkoksi-C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; ili -Y-C(O)-Rd;
R<5>je: vodonik; ili C1-6alkil; svaki R6 je nezavisno: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksi; okso; cijano; halo; ili Y-C(O)-Rd;
svaki R7 je nezavisno: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; halo; okso; C1-6alkoksi; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano; -Y-C(O)-R<d>; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil; ili C3-6cikloalkilsulfonil; i
svaki R<8>je nezavisno: okso; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; halo; C1-6alkil-sulfonil; C1-6alkoksi; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; -Y-C(O)-Rd; C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-6alkil, ili C3-6cikloalkilsulfonil.
[0007] Pronalazak takođe pruža farmaceutske sastave koji obuhvataju jedinjenja, jedinjenja za primenu kao lekove, i postupke pripreme jedinjenja.
DETALJAN OPIS PRONALASKA
Definicije
[0008] Osim ako nije drugačije naznačeno, sledeći izrazi koji se koriste u ovoj prijavi, uključujući specifikaciju i zahteve, imaju definicije date u nastavku. Treba napomenuti da, kako se koristi u specifikaciji i priloženim zahtevima, oblici jednine obuhvataju i množinu osim ako kontekst jasno ne diktira drugačije.
[0009] „Alkil“ označava monovalentni linearni ili razgranati zasićeni ugljovodonični ostatak koji se sastoji isključivo od atoma ugljenika i vodonika, koji imaju od jednog do dvanaest ugljenikovih atoma. „Donji alkil“ se odnosi na alkil grupu od jednog do šest atoma ugljenika, tj. C1-C6alkil. Primeri alkilnih grupa obuhvataju, ali bez ograničenja, metil, etil, propil, izopropil, izobutil, sek-butil, terc-butil, pentil, n-heksil, oktil, dodecil i slično.
[0010] „Alkenil“ označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal od dva do šest atoma ugljenika ili razgranat monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, koji sadrže najmanje jednu dvostruku vezu, npr. etenil, propenil i slično.
[0011] „Alkinil“ označava linearni monovalentni ugljovodonični radikal od dva do šest atoma ugljenika ili razgranat monovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, koji sadrži najmanje jednu trostruku vezu, npr. etinil, propinil i slično.
[0012] „Alkilen“ označava linearni zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal od jednog do šest atoma ugljenika ili razgranati zasićeni dvovalentni ugljovodonični radikal od tri do šest atoma ugljenika, npr. metilen, etilen, 2,2-dimetiletilen, propilen, 2-metilpropilen, butilen, pentilen i slično.
[0013] „Alkoksi“ i „alkiloksi“, koji se mogu međusobno zameniti, označavaju deo formule -OR, gde je R alkil grupa kako je ovde definisano. Primeri alkoksi grupa uključuju, ali nisu ograničeni na, metoksi, etoksi, izopropoksi i slično.
[0014] „Alkoksialkil“ označava deo formule Ra-O-Rb-, gde Ra je alkil i Rb je alkilen kako je definisano ovde. Primerne alkoksialkil grupe uključuju, putem primera, 2-metoksietil, 3-metoksipropil, 1-metil-2-metoksietil, 1-(2-metoksietil)-3-metoksipropil, i 1-(2-metoksietil)-3-metoksipropil.
[0015] „Alkoksialkoksi“ označava grupu formule -O-R-R’ gde je R alkilen i R’ je alkoksi kako je definisano ovde.
[0016] „Alkilkarbonil“ označava deo formule -C(O)-R, gde je R alkil kako je definisano ovde.
[0017] „Alkoksikarbonil“ označava grupu formule -C(O)-R gde je R alkoksi kako je definisano ovde.
[0018] „Alkilkarbonilalkil“ označava grupu formule -R-C(O)-R gde je R alkilen i R’ je alkil kako je definisano ovde.
[0019] „Alkoksikarbonilalkil“ označava grupu formule -R-C(O)-R gde je R alkilen i R’ je alkoksi kako je definisano ovde.
[0020] „Alkoksikarbonilalkoksi" označava grupu formule -O-R-C(O)-R’ gde je R alkilen i R’ je alkoksi kako je definisano ovde.
[0021] „Hidroksikarbonilalkoksi“ označava grupu formule -O-R-C(O)-OH gde je R alkilen kako je definisano ovde.
[0022] „Alkilaminokarbonilalkoksi“ označava grupu formule -O-R-C(O)-NHR’ gde je R alkilen i R’ je alkil kako je definisano ovde.
[0023] „Dialkilaminokarbonilalkoksi“ označava grupu formule -O-R-C(O)-NR’R“ gde je R alkilen i R’ i R“ su alkil kako je definisano ovde.
[0024] „Alkilaminoalkoksi“ označava grupu formule -O-R-NHR’ gde je R alkilen i R’ je alkil kako je definisano ovde.
[0025] „Dialkilaminoalkoksi“ označava grupu formule -O-R-NR’R’ gde je R alkilen i R’ i R“ su alkil kako je definisano ovde.
[0026] „Alkilsulfonil“ označava deo formule -SO2-R, gde je R alkil kako je definisano ovde.
[0027] „Alkilsulfonilalkil označava deo formule -R’-SO2-R“ gde gde je R’ alkilen i R“ je alkil kako je definisano ovde.
[0028] „Alkilsulfonilalkoksi“ označava grupu formule -O-R-SO2-R’ gde je R alkilen i R’ je alkil kako je definisano ovde.
[0029] „Amino označava deo formule -NRR’ gde su R i R’ svaki nezavisno vodonik ili alkil kako je definisano ovde. „Amino stoga uključuje „alkilamino (gde je jedan od R i R’ alkil i drugi je vodonik) i „dialkilamino (gde su R i R’ oba alkil.
[0030] „Aminokarbonil“ označava grupu formule -C(O)-R gde je R amino kako je definisano ovde.
[0031] „Alkoksiamino“ označava deo formule -NR-OR’ gde je R vodonik ili alkil i R’ je alkil kako je definisano ovde.
[0032]„Alkilsulfanil“ označava deo formule -SR gde je R alkil kako je definisano ovde.
[0033] „Aminoalkil“ označava grupu -R-R’ gde je R’ amino i R je alkilen kako je definisano ovde. „Aminoalkil“ uključuje aminometil, aminoetil, 1-aminopropil, 2-aminopropil, i slično. Amino deo „aminoalkila“ može da bude supstituisan jednom ili dvaput sa alkilom kako bi dao „alkilaminoalkil“ i „dialkilaminoalkil“ respektivno. „Alkilaminoalkil“ uključuje metilaminometil, metilaminoetil, metilaminopropil, etilaminoetil i slično. „Dialkilaminoalkil“ uključuje dimetilaminometil, dimetilaminoetil, dimetilaminopropil, N-metil-N-etilaminoetil, i slično.
[0034] „Aminoalkoksi“ označava grupu -OR-R’ gde je R’ amino i R je alkilen kako je definisano ovde.
[0035] „Alkilsulfonilamido“ označava deo formule -NR’SO2-R gde je R alkil i R’ je vodonik ili alkil.
[0036] „Aminokarboniloksialkil“ ili „karbamilalkil“ označava grupu formule -R-O-C(O)-NR’R“ gde je R alkilen i R’, R“ svaki nezavisno je vodonik ili alkil kako je definisano ovde.
[0037] „Alkinilalkoksi“ označava grupu formule -O-R-R’ gde je R alkilen i R’ je alkinil kako je definisano ovde.
[0038] „Aril“ označava monovalentni ciklični aromatični ugljovodonik deo koji se sastoji od mono-, biili tricikličnog aromatičnof prestena. Aril grupa može biti opciono supstituisana kako je definisano ovde. Primeri aril delova uključuju, ali nisu ograničeni na, fenil, naftil, fenantril, fluorenil, indenil, pentalenil, azulenil, oksidifenil, bifenil, metilenedifenil, aminodifenil, difenilsulfidil, difenilsulfonil, difenilizopropilidenil, benzodioksanil, benzofuranil, benzodioksilil, benzopiranil, benzoksazinil, benzoksazinonil, benzopiperadinil, benzopiperazinil, benzopirolidinil, benzomorfolinil, metilenedioksifenil, etilenedioksifenil, i slično, uključujući njegove delimično hidrogenizovane derivate, gde je svaki opciono supstituisan.
[0039] „Arilalkil“ i „Aralkil", koji mogu da se koriste međusobno zamenjivo, označavaju radikal-R<a>R<b>gde je R<a>alkilen grupa i R<b>je aril grupa kako je definisano ovde; npr., fenilalkili kao što je benzil, feniletil, 3-(3-hlorofenil)-2metilpentil, i slično su primeri arilalkila.
[0040] „Arilsulfonil“ označava grupu formule -SO2-R gde je R aril kako je definisano ovde.
[0041] „Ariloksi“ označava grupu formule -O-R gde je R aril kako je definisano ovde.
[0042] „Aralkiloksi“ označava grupu formule -O-R-R“ gde je R alkilen i R’ je aril kako je definisano ovde.
[0043] „Karboksi“ ili „hidroksikarbonil", koji mogu da se koriste međusobno zamenjivo, označavaju grupu formule -C(O)-OH.
[0044] „Cijanoalkil“ označava deo formule -R’-R", gde je R’ alkilen kako je definisano ovde i R“ je cijano ili nitril.
[0045] „Cikloalkil“ označava monovalentni zasićeni karbociklični deo koji se sastoji od mono- ili bicikličnih prstenova. Posebno cikloalkil je nesupstituisan ili supstituisan sa alkilom. Cikloalkil može opciono biti supstituisan sa jednim ili više supstituentom, gde je svaki supstituent nezavisno hidroksi, alkil, alkoksi, halo, haloalkil, amino, monoalkilamino, ili dialkilamino, ako nije drugačije navedeno. Primeri cikloalkil delova uključuju, ali nisu ograničeni na, ciklopropil, ciklobutil, ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, i slično, uključujući njegove delimično nezasićene (cikloalkenil) derivate.
[0046] „Cikloalkilalkil“ označava deo formule -R’-R", gde je R’ alkilen i R“ je cikloalkil kako je definisano ovde.
[0047] „Cikloalkilalkoksi“ označava grupu formule -O-R-R’ gde je R alkilen i R’ je cikloalkil kako je definisano ovde.
[0048] „Heteroalkil“ označava alkil radikal kako je definisano ovde gde su jedan, dva ili tri atoma vodonika zamenjena sa supstituentom nezavisno izabranim iz grupe koja se sastoji od -OR<a>, -NR<b>R<c>, i -S(O)nR<d>(gde je n ceo broj from 0 do 2), uz razumevanje da je mesto vezivanja heteroalkil radikala kroz atom ugljenika, gde je Ra vodonik, acil, alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil; Rb i Rc su nezavisno jedan od drugog vodonik, acil, alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil; i kada je n 0, Rd je vodonik, alkil, cikloalkil, ili cikloalkilalkil, i kada je n 1 ili 2, R<d>je alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, amino, acilamino, monoalkilamino, ili dialkilamino. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-hidroksietil, 3-hidroksipropil, 2-hidroksi-1-hidroksimetiletil, 2,3-dihidroksipropil, 1-hidroksimetiletil, 3-hidroksibutil, 2,3-dihidroksibutil, 2-hidroksi-1-metilpropil, 2-aminoetil, 3-aminopropil, 2-metilsulfoniletil, aminosulfonilmetil, aminosulfoniletil, aminosulfonilpropil, metilaminosulfonilmetil, metilaminosulfoniletil, metilaminosulfonilpropil, i slično.
[0049] „Heteroaril“ označava monociklični ili biciklični radikal od 5 do 12 atoma prstena koji ima barem jedan aromatični prsten koji sadrži jedan, dva, ili tri heteroatoma prstena izabrana od N, O, ili S, gde je preostali atom prstena C, uz razumevanje da će mesto vezivanja heteroalkil radikala biti na aromatičnom prstenu. Heteroaril prsten može biti opciono supstituisan kako je definisano ovde. Primeri heteroaril delova uključuju, ali nisu ograničeni na, opciono supstituisan imidazolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, izotiazolil, oksadiazolil, tiadiazolil, pirazinil, tienil, benzotienil, tiofenil, furanil, piranil, piridil, pirolil, pirazolil, pirimidil, hinolinil, izohinolinil, benzofuril, benzotiofenil, benzotiopiranil, benzimidazolil, benzooksazolil, benzooksadiazolil, benzotiazolil, benzotiadiazolil, benzopiranil, indolil, izoindolil, triazolil, triazinil, hinoksalinil, purinil, hinazolinil, hinolizinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, azepinil, diazepinil, acridinil i slično, uključujući delimično njihove hidrogenizovane derivate, svaki opciono supstituisan.
[0050] Heteroarilalkil“ ili „heteroaralkil“ označava grupu formule -R-R’ gde je R alkilen i R’ je heteroaril kako je definisano ovde.
[0051] „Heteroarilsulfonil označava grupu formule -SO2-R gde je R heteroaril kako je definisano ovde.
[0052] „Heteroariloksi“ označava grupu formule -O-R gde je R heteroaril kako je definisano ovde.
[0053] „Heteroaralkiloksi“ označava grupu formule -O-R-R“ gde je R alkilen i R’ je heteroaril kako je definisano ovde.
[0054] Izrazi „halo", „halogen“ i „halid", koji mogu da se koriste međusobno zamenjivo, odnose se na supstituent fluoro, hloro, bromo, ili jodo.
[0055] „Haloalkil“ označava alkil kako je definisano ovde gde je jedan ili više vodonik zamenjen sa istim ili različitim halogenom. Primerni haloalkili uključuju -CH2Cl, -CH2CF3, -CH2CCl3, perfluoroalkil (npr., -CF3), i slično.
[0056] „Haloalkoksi“ označava deo formule -OR, gde je R haloalkil deo kako je definisano ovde. Primerni haloalkoksi je difluorometoksi.
[0057] „Heterocikloamino“ označava zasićeni prsten gde je barem jedan atom prstena N, NH ili N-alkil i preostali atom prstena formira alkilen grupu.
[0058] „Heterociklil“ označava monovalentni zasićeni deo, koji se sastoji od jedanog do tri prstena, koji uključuju jedan, dva, ili tri ili četiri heteroatoma (izabrana od azota, kiseonika ili sumpora). Heterociklil prsten može biti opciono supstituisan kako je definisano ovde. Primeri heterociklil delova uključuju, ali nisu ograničeni na, opciono supstituisan piperidinil, piperazinil, homopiperazinil, azepinil, pirolidinil, pirazolidinil, imidazolinil, imidazolidinil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, oksazolidinil, izoksazolidinil, morfolinil, tiazolidinil, izotiazolidinil, hinuclidinil, hinolinil, izohinolinil, benzimidazolil, tiadiazolilidinil, benzotiazolidinil, benzoazolilidinil, dihidrofuril, tetrahidrofuril, dihidropiranil, tetrahidropiranil, tiamorfolinil, tiamorfolinilsulfokside, tiamorfolinilsulfone, dihidrohinolinil, dihidrisohinolinil, tetrahidrohinolinil, tetrahidrisohinolinil, i slično.
[0059] „Heterociklilalkil“ označava deo formule -R-R’ gde je R alkilen i R’ je heterociklil kako je definisano ovde.
[0060] „Heterocikliloksi“ označava deo formule -OR gde je R heterociklil kako je definisano ovde.
[0061] „Heterociklilalkoksi“ označava deo formule -OR-R’ gde je R alkilen i R’ je heterociklil kako je definisano ovde.
[0062] „Hidroksialkoksi“ označava deo formule -OR gde je R hidroksialkil kako je definisano ovde.
[0063] „Hidroksialkilamino“ označava deo formule -NR-R’ gde je R vodonik ili alkil i R’ je hidroksialkil kako je definisano ovde.
[0064] „Hidroksialkilaminoalkil“ označava deo formule -R-NR’-R“ gde je R alkilen, R’ je vodonik ili alkil, i R“ je hidroksialkil kako je definisano ovde.
[0065] „hidroksikarbonilalkil“ ili „karboksialkil“ označava grupu formule -R-(CO)-OH gde je R alkilen kako je definisano ovde.
[0066] „Hidroksikarbonilalkoksi“ označava grupu formule -O-R-C(O)-OH gde je R alkilen kako je definisano ovde.
[0067] „Hidroksialkiloksikarbonilalkil“ ili „hidroksialkoksikarbonilalkil“ označava grupu formule -R-C(O)-O-ROH gde je svaki R alkilen i može biti isti ili različit.
[0068] „Hidroksialkil“ označava alkil deo kako je definisano ovde, supstituisan sa jednom ili više, na primer, jednom, dve ili tri hidroksi grupe, uz to da isti atom ugljenika ne nosi više od jedne hidroksi grupe. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, hidroksimetil, 2-hidroksietil, 2-hidroksipropil, 3-hidroksipropil, 1-(hidroksimetil)-2-metilpropil, 2-hidroksibutil, 3-hidroksibutil, 4-hidroksibutil, 2,3-dihidroksipropil, 2-hidroksi-1-hidroksimetiletil, 2,3-dihidroksibutil, 3,4-dihidroksibutil i 2-(hidroksimetil)-3-hidroksipropil
[0069] „Hidroksicikloalkil“ označava cikloalkil deo kako je definisano ovde gde su jedan, dva ili tri atoma vodonika u cikloalkil radikalu zamenjena sa hidroksi supstituentom. Reprezentativni primeri uključuju, ali nisu ograničeni na, 2-, 3-, ili 4-hidroksicikloheksil, i slično.
[0070] „Alkoksi hidroksialkil“ i „hidroksi alkoksialkil", koji mogu da se koriste međusobno zamenjivo, označavaju alkil kako je definisano ovde koji je supstituisan barem jednom sa hidroksi i barem jednom sa alkoksi. „Alkoksi hidroksialkil“ i „hidroksi alkoksialkil“ stoga obuhvata, na primer, 2-hidroksi-3-metoksi-propan-1-il i slično.
[0071] „Urea“ ili „ureido“ označava grupu formule -NR’-C(O)-NR"R"’ gde su R’, R“ i R’“ svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0072] „Karbamat“ označava grupu formule -O-C(O)-NR’R“ gde su R’ i R“ svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0073] „Karboksi“ označava grupu formule -O-C(O)-OH.
[0074] „Sulfonamido“ označava grupu formule -SO2-NR’ gde su R’, R“ i R’“ svaki nezavisno vodonik ili alkil.
[0075] „Opciono supstituisan“, kada se koristi zajedno sa „arilom“, „fenilom“, „heteroarilom“, „cikloalkilom“ ili „heterociklilom“ označava aril, fenil, heteroaril, cikloalkil ili heterociklil koji je opciono supstituisan nezavisno sa jednim do četiri supstituenta, na primer jednim ili dva supstituenta odabrana od alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, heteroalkil, hidroksialkil, halo, nitro, cijano, hidroksi, alkoksi, amino, acilamino, monoalkilamino, dialkilamino, haloalkil, haloalkoksi, heteroalkil, -COR, -SO2R (gde R je vodonik, alkil, fenil ili fenilalkil), - (CR'R")n-COOR (gde je n ceo broj od 0 do 5, R' i R" su nezavisno vodonik ili alkil, a R je vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, fenil ili fenilalkil) ili -(CR'R")n-CONR<a>R<b>(gde je n ceo broj od 0 do 5, R' i R" su nezavisno vodonik ili alkil, a R<a>i R<b>su, nezavisno jedan od drugog, vodonik, alkil, cikloalkil, cikloalkilalkil, fenil ili fenilalkil). Određeni posebni opcioni supstituenti za „aril“, „fenil“, „heteroaril“, „cikloalkil“ ili „heterociklil“ uključuju alkil, halo, haloalkil, alkoksi, cijano, amino i alkilsulfonil. U jednom otelotvorenju supstituenti su metil, fluoro, hloro, trifluorometil, metoksi, amino i metansulfonil.
[0076] „Odlazeća grupa“ označava grupu sa značenjem koje je konvencionalno povezano sa njom u sintetičkoj organskoj hemiji, tj. Aatomu ili grupi koja se može zameniti pod uslovima reakcije zamene. Primeri odlazećih grupa obuhvataju, bez ograničavanja, halogen, alkan ili arilensulfoniloksi, kao što su metansulfoniloksi, etansulfoniloksi, tiometil, benzensulfoniloksi, tosiloksi i tieniloksi, dihalofosfinoiloksi, opciono supstituisani benziloksi, izopropiloksi, aciloksi i slično.
[0077] „Modulator“ označava molekul koji u interakciji sa metom. Interakcije uključuju, ali nisu ograničene na, agoniste, antagoniste i slično, kako je ovde definisano.
[0078] „Opciono“ označava da se kasnije opisani događaj ili okolnost možda ne moraju dogoditi i da opis uključuje slučajeve u kojima se dogodi ili okolnost i slučajevi u kojima to ne postoji.
[0079] „Bolest“ i „bolesno stanje“ označavaju svaku bolest, stanje, simptom, poremećaj ili indikaciju.
[0080] „Inertni organski rastvarač“ ili „inertni rastvarač“ označava da je rastvarač inertan pod uslovima reakcije koja je opisana zajedno sa njim, uključujući na primer benzen, toluen, acetonitril, tetrahidrofuran, N, N-dimetilformamid, hloroform, metilen hlorid ili dihlorometan, dihloroetan, dietil etar, etil acetat, aceton, metil etil keton, metanol, etanol, propanol, izopropanol, terc-butanol, dioksan, piridin i slično. Osim ako nije naznačeno suprotno, rastvarači koji se koriste u reakcijama predmetnog pronalaska su inertni rastvarači.
[0081] „Farmaceutski prihvatljiv“ označava ono što je korisno za pripremu farmaceutske sastavi koji generalno bezbedan, netoksičan i nije ni biološki ni na drugi način nepoželjan i obuhvata ono šta je prihvatljivo za veterinarsku i ljudsku farmaceutsku upotrebu.
[0082] „Farmaceutski prihvatljive soli“ jedinjenja označavaju soli koji su farmaceutski prihvatljive, kako je ovde definisano, i koji poseduju željenu farmakološku aktivnost osnovnog jedinjenja. One se odnosi na soli koji su pogodne za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja. Primeri pogodnih soli sa neorganskim i organskim kiselinama su, ali bez ograničavanja, sirćetna kiselina, limunska kiselina, mravlja kiselina, fumarna kiselina, hlorovodonična kiselina, mlečna kiselina, maleinska kiselina, jabučna kiselina, metan-sulfonska kiselina, azotna kiselina, fosforna kiselina, p-toluensulfonska kiselina, jantarna kiselina, sukcinska kiselina, sumporna kiseline, vinska kiselina, trifluorosirćetna kiselina i slično. Izrazi „farmaceutski prihvatljiv nosač“ i „farmaceutski prihvatljiva pomoćna supstanca“ odnose se na nosače i pomoćne supstance kao što su razblaživači ili ekscipijenti koji su kompatibilni sa ostalim sastojcima formulacije. Jedinjenja formule I mogu da formiraju farmaceutski prihvatljive soli. Izraz „farmaceutski prihvatljive soli“ odnosi se na one soli koji zadržavaju biološku efikasnost i svojstva slobodnih baza ili slobodnih kiselina, koje nisu biološki ili na neki drugi način nepoželjne. Konkretno, farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I su kisele adicione soli sa fiziološki kompatibilnim mineralnim kiselinama, kao što su hlorovodonična kiselina, sumporna kiselina, sumporna kiselina ili fosforna kiselina; ili sa organskim kiselinama, kao što su metansulfonska kiselina, etansulfonska kiselina, p-toluensulfonska kiselina, mravljična kiselina, sirćetna kiselina, propionska kiselina, glikolna kiselina, piruvična kiselina, oksilna kiselina, mlečna kiselina, trifluorosirćetna kiselina, limunska kiselina, fumarna kiselina, maleinska kiselina, malonska kiselina, vinska kiselina, benzojeva kiselina, cimetova kiselina, mandelinska kiselina, sukcinska kiselina ili salicilna kiselina. Pored toga, farmaceutski prihvatljive soli mogu se dobiti od dodavanja neorganske baze ili organske baze slobodnoj kiselini. Soli dobijene od neorganske baze uključuju, ali nisu ograničene na, natrijum, kalijum, litijum, amonijum, kalcijum, magnezijumove soli i slično. Soli dobijene iz organskih baza uključuju, ali se ne ograničavaju na soli primarnih, sekundarnih i tercijarnih amina, supstituisanih amina uključujući prirodne supstituirane supstance, cikličke amine i osnovne ionske izmenične smole, kao što su izopropilamin, trimetilamin, dietilamin, trietilamin, tripropilamin, etanolamin, lizin, arginin, N-etilpiperidin, piperidin, poliminske smole i slično. Jedinjenje formule I takođe može biti prisutno u obliku cviteriona. Posebne farmaceutski prihvatljive soli jedinjenja formule I su kisele adicione soli kao što su hidrohloridne soli, soli formata ili trifluoroacetatne soli. Specifične su soli formata (soli mravlje kiseline).
[0083] Odgovarajuće farmaceutski prihvatljive soli sa kiselinama mogu se dobiti standardnim postupcima poznatim stručnjaku, npr. rastvaranjem jedinjenja formule I u pogodnom rastvaraču kao što je npr. dioksan ili THF i dodavanjem odgovarajuće količine odgovarajuće kiseline. Proizvodi se obično mogu izolovati filtriranjem ili hromatografijom. Pretvaranje jedinjenja formule I u farmaceutski prihvatljivu so sa bazom može se izvesti tretmanom takvog jedinjenja sa takvom bazom. Jedan mogući postupak za formiranje takve soli je npr. dodavanjem 1/n ekvivalenata bazne soli kao što je npr. M(OH)n, pri čemu je M = metalni ili amonijum katjon i n = broj anjona hidroksida u rastvoru jedinjenja u pogodnom rastvaraču (npr. etanol, etanol-voda smeša, smeša sa tetrahidrofuranom i vodom) i da se ukloni rastvarač isparavanjem ili liofilizacijom. Posebne soli su hidrohlorid, format i trifluoroacetat.
[0084] Ukoliko njihova priprema nije opisana u primerima, jedinjenja formule I, kao i svi međuproizvodi mogu se dobiti prema analognim postupcima ili prema postupcima koji su ovde navedeni. Početni materijali su komercijalno dostupni, poznati u struci ili mogu biti pripremljeni postupcima poznatim u struci ili po analogiji sa njima.
[0085] Prihvaćeno je da jedinjenja opšte formule I u ovom pronalasku mogu biti derivatizovana u funkcionalnim grupama kako bi se obezbedili derivati koji su sposobni da se konvertuju nazad u matično jedinjenje in vivo.
[0086] Izraz „polu maksimalna inhibitorna koncentracija“ (IC50) označava koncentraciju određenog jedinjenja potrebnog za dobijanje 50% inhibicije biološkog procesa in vitro. IC50 vrednosti se mogu logaritmički pretvoriti u vrednosti pIC50 (-log IC50), u kojima veće vrednosti ukazuju na eksponencijalno veću potenciju. Vrednost IC50 nije apsolutna vrednost, ali zavisi od eksperimentalnih uslova npr. koncentracije. Vrednost IC50 može se pretvoriti u konstantu apsolutne inhibicije (Ki) koristeći Cheng-Prusoff jednačinu (Biochem. Pharmacol. (1973) 22:3099). Izraz „konstanta inhibicije“ (Ki) označava apsolutni afinitet vezivanja određenog inhibitora za receptor. Izmeren je pomoću analiza konkurentskog vezivanja i jednak je koncentraciji u kojoj bi određeni inhibitor zauzeo 50% receptora ukoliko nije bio prisutan nikakav konkurentni ligand (npr. radioligand). Ki vrednosti se mogu logaritmički pretvoriti u vrednosti pKi (-log Ki), u kojima veće vrednosti ukazuju na eksponencijalno veću potenciju.
[0087] Izraz „kako je ovde definisan“ i „kako je ovde opisan“ kada se poziva na promenljivu uključuje po referenci široku definiciju promenljive, kao i poželjne, poželjnije i najpoželjnije definicije, ako ih ima.
[0088] Treba se shvatiti da sve reference na farmaceutski prihvatljive soli obuhvataju solventne oblike dodataka (solvate) ili kristalne forme (polimorfe) kako je ovde definisano, istih kiselih adicionih soli.
[0089] „Zaštitna grupa“ označava grupu koja selektivno blokira jedno reaktivno mesto u multifunkcionalnom jedinjenju tako da se hemijska reakcija može izvesti selektivno na drugom nezaštićenom reaktivnom mestu u značenju konvencionalno povezanom sa njim u sintetičkoj hemiji. Određeni postupci iz ovog pronalaska se oslanjaju na zaštitne grupe da blokiraju reaktivne atome azota i/ili kiseonika koji su prisutni u reaktantima. Na primer, izrazi „amino-zaštitna grupa“ i „azotna zaštitna grupa“ ovde su međusobno zamenjivi i odnose se na organske grupe namenjene zaštiti atoma azota od nepoželjnih reakcija tokom sintetičkih postupaka. Primeri zaštitnih grupe za zaštitu azota uključuju, ali nisu ograničeni na, trifluoroacetil, acetamido, benzil (Bn), benziloksikarbonil (karbobenziloksi, CBZ), p-metoksibenziloksikarbonil, p-nitrobenziloksikarbonil, terc-butoksikarbonil (BOC) i slično. Stručnjaci u oblasti će znati odabrati grupu na osnovu lakoće uklanjanja i sposobnosti da izdrži naredne reakcije.
[0090] „Solvati“ su oblici dodataka rastvarača koji sadrže ili stehiometrijske ili ne-stehiometrijske količine rastvarača. Neka jedinjenja imaju tendenciju da zamene fiksni molarni odnos molekula rastvarača u kristalnom čvrstom stanju, čime se formira solvat. Ako je rastvarač voda, formirani solvat je hidrat, kada je rastvarač alkohol, formirani solvat je alkoholat. Hidrati se formiraju kombinacijom jednog ili više molekula vode sa jednom od supstanci u kojima voda zadržava svoje molekularno stanje kao H2O, a takva kombinacija može da formira jedan ili više hidrata.
[0091] „Parkinsonova bolest“ označava degenerativni poremećaj centralnog nervnog sistema koji ugrožava motoričke veštine, govor i/ili kognitivnu funkciju. Simptomi Parkinsonove bolesti mogu uključiti, na primer, rigidnost mišića, tremore, usporavanje fizičkog pokreta (bradikinezija) i gubitak fizičkog pokreta (akinezija).
[0092] „Bolest sa Levijevim telima“, koja se takođe zove „demencija sa Levijevim telima“, „difuzna bolest sa Levijevim telima“, „kortikalna bolest sa Levijevim telima“, označava neurogenerativni poremećaj koji se anatomski karakteriše prisustvom sa Levijevim telima u mozgu.
[0093] „Pacijent“ označava sisare i ne-sisare. Sisari znači bilo koji član klase sisara koji uključuje, ali nije ograničen na ljude; primate osim čoveka, kao što su šimpanze i druge vrste majmuna; domaće životinje kao što su stoka, konji, ovce, koze i svinje; domaće životinje kao što su zečevi, psi i mačke; laboratorijske životinje uključujući glodare, kao što su pacovi, miševi i zamorci; i slično. Primeri nesisara uključuju, ali nisu ograničeni na, ptice i slično. Izraz „pacijent“ ne označava određenu starosnu dob ili pol.
[0094] „Terapeutski efikasna količina“ označava količinu jedinjenja koja je, kada se primenjuje kod pacijenta za lečenje stanja bolesti, dovoljna da efikasno tretira stanje bolesti „Terapeutski efikasna količina“ varira u zavisnosti od jedinjenja, stanja bolesti koji se leči, težine ili oboljenja koja se leči, starosti i relativnog zdravlja pacijenta, načina i oblika primene, odluke medicinskog ili veterinarskog lekara koji prisustvuje, i drugih faktora.
[0095] Pojmovi „koji su definisani gore“ i „koji su definisani ovde“ kada se pozivaju na promenljivu uključuju po referenci široku definiciju promenljivu, kao i određene definicije, ako ih ima.
[0096] „Lečenje“ ili „tretman“ stanja bolesti uključuje, između ostalog, inhibiranje stanja bolesti, odnosno zaustavljanje razvoja stanja bolesti ili njegovih kliničkih simptoma i/ili oslobađanje stanja bolesti, odnosno izazivanje privremene ili trajne regresiju stanja bolesti ili njegove kliničke simptome.
[0097] Izrazi „tretiranje“, „dovođenje u dodir“ i „reagovanje“ kada se govori o hemijskoj reakciji znače dodavanje ili mešanje dva ili više reagensa pod odgovarajućim uslovima kako bi se proizveli naznačeni i/ili željeni proizvodi. Treba imati u vidu da reakcija koja proizvodi naznačeni i/ili željeni proizvod ne mora nužno direktno rezultovati iz kombinacije dva reagensa koji su inicijalno dodati, tj. mogu postojati jedan ili više međuproizvoda koji se proizvode u smeši koja na kraju dovodi do formiranja navedenog i/ili željenog proizvoda.
Nomenklatura i strukture
[0098] Generalno, nomenklatura korišćena u ovoj aplikaciji zasnovana je na AUTONOM™ v.4.0, kompjuterizovanom sistemu Beilstein Instituta za generisanje sistemske nomenklature IUPAC. Prikazane hemijske strukture su pripremljene korišćenjem ISIS® verzije 2.2. Svaka otvorena valentnost koja se pojavljuje na atomu ugljenika, sumpora kisika ili azota u strukturama ovde označava prisustvo atoma vodonika, osim ako nije drugačije naznačeno. Kada je heteroarilni prsten koji sadrži azot sa otvorenom valencijom na atomu azota, a promenljive kao što su Ra, Rb ili Rc su prikazane na heteroarilnom prstenu, takve promenljive mogu biti vezane ili spojene sa azotom otvorene valence. Kada jedan ili više hiralnih centara postoje u strukturi, ali nemaju specifične stereohemije za hiralne centre, oba enantiomera povezana sa svakim takvim hiralnim centrom su obuhvaćena strukturom. Kada struktura prikazana ovde može postojati u više tautomernih oblika, svi takvi tautomeri su obuhvaćeni strukturom. Atomi predstavljeni u ovim strukturama imaju za cilj da obuhvate sve prirodno nastale izotope takvih atoma. Tako, na primer, atomi vodonika koji su ovde predstavljeni imaju za cilj da uključe deuterijum i tritijum, a atomi ugljenika su uključeni u uključivanje C<13>i C<14>izotopa.
Jedinjenja pronalaska
[0099] Pronalazak pruža jedinjenja formule I:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
X je: -NR<a>-; ili -O- gde R<a>je vodonik;
R1 je: C1-6alkil;
R<2>je: halo; cijano; ili halo-C1-6alkil;
R<3>je: vodonik; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano- C1-6alkil; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkilsulfonilC1-6alkil; amino-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; C3-6cikloalkil-sulfonil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; aril opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; aril-C1-6alkil gde je aril deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R8; heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R8; heteroaril-C1-6alkil gde je heteroaril deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R8; ili -Y-C(O)-Rd;
Y je C2-6alkilen ili veza;
Rd je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, C1-6alkil-amino, di-C1-6alkil-amino, halo-C1-6alkilamino, dihalo-C1-6alkil-amino, halo-C1-6alkil, hidroksi-C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, cijano-C1-6alkil, C1-6alkilsulfonilC1-6alkil, aminoC1-6<alkil, C>3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6<, C>6<cikloalkil>3-<-C>1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>, ili heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>;
R<4>je: vodonik; C1-6alkil; halo; cijano; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C1-6alkoksi; C1-6alkoksi-C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; ili -Y-C(O)-Rd;
R<5>je: vodonik; ili C1-6alkil;
svaki R6 je nezavisno: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksi; okso; cijano; halo; ili Y-C(O)-Rd; svaki R7 je nezavisno: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; halo; okso; C1-6alkoksi; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano; -Y-C(O)-R<d>; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil; ili C3-6cikloalkilsulfonil; i
svaki R8 je nezavisno: okso; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; halo; C1-6alkil-sulfonil; C1-6alkoksi; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano; hetoeriklil; heterociklil-C1-6alkil; -Y-C(O)-Rd; C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-6alkil, ili C3-6cikloalkilsulfonil.
[0100] U određenim otelotvorenjima pronalazak pruža jedinjenja formule II:
ili njegove farmaceutski prihvatljive soli, gde:
X je: -NRa-; ili -O- gde Ra je vodonik;
R<1>je: C1-6alkil;
R<2>je: halo; cijano; ili halo-C1-6alkil;
R<3>je: vodonik; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano-C1-6alkil; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkilsulfonilalkil; amino-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; aril; heteroaril; ili -C(O)-Rc gde Rc je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil; R<4>je: vodonik; C1-6alkil; halo; cijano; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; hidroksiC1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil; ili -C(O)-Rc gde Rc je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil; i
R5 je: vodonik; ili C1-6alkil.
[0101] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, X je -NRa-ili -O-.
[0102] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, X je -NRa.
[0103] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, X je -O-.
[0104] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, X je -NH-ili -O-.
[0105] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, X je -NH-[0106] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, X je -O-.
[0107] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Ra je vodonik.
[0108] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R1 je C1-6alkil.
[0109] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R1 je: metil; etil; n-propil; izopropil; ili izobutil.
[0110] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R1 je metil ili etil.
[0111] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R1 je metil.
[0112] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R1 je etil.
[0113] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je: halo; halo-C1-6alkil ili cijano.
[0114] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je: fluoro; bromo; hloro; jodo; trifluorometil; ili cijano.
[0115] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je: hloro; trifluorometil; ili cijano.
[0116] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je: halo; ili halo-C1-6alkil.
[0117] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je halo.
[0118] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je halo-C1-6alkil.
[0119] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je fluoro, hloro ili bromo.
[0120] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je hloro.
[0121] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je fluoro.
[0122] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je bromo.
[0123] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je jodo.
[0124] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je trifluorometil.
[0125] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R2 je cijano.
[0126] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano-C1-6alkil; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkilsulfonilC1-6alkil; amino-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R7; heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R7; aril opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; ili -Y-C(O)-R<d>.
[0127] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je: vodonik; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano-C1-6alkil; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkilsulfonilalkil; aminoC1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; aril; heteroaril; ili -C(O)-Rc.
[0128] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksiC1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; ili -C(O)-Rb gde je Rb C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil.
[0129] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; ili -C(O)-Rc gde je Rc C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil.
[0130] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je: C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R7; ili - C(O)-Rd.
[0131] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je: C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; ili -C(O)-Rc gde Rc je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil.
[0132] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je: C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; heterociklil; ili heterociklil-C1-6alkil.
[0133] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; ili C1-6alkoksi-C1-6alkil.
[0134] U otelotvorenjima formule I ili formula II gde je R3 heterociklil ili heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil može biti piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidropiranil, pirolidinil, tetrahidrofuranil ili oksetanil.
[0135] U otelotvorenjima formule I ili formula II gde je R3 heterociklil ili heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil može biti piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidropiranil, pirolidinil, azetidinil, tetrahidrofuranil ili oksetanil, svaki opciono supstituisan jednom ili više puta, ili jedan ili dva puta, sa R<7>kako je definisano ovde.
[0136] U otelotvorenjima formule I ili formula II gde je R3 heterociklil ili heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil može biti piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil ili oksetanil.
[0137] U otelotvorenjima formule I ili formula II gde je R3 heterociklil ili heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil može biti piperidinil, pirolidinil, azetidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil ili oksetanil, svaki opciono supstituisan jednom ili više puta, ili jedan ili dva puta, sa R<7>kako je definisano ovde.
[0138] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: metil; etil; n-propil; izopropil; 2-metoksi-etil; oksetan-3-il; 2-(morfolin-4-il)-etil; 2-hidroksi-2-metil-propan-1-il; tetrahidropiran-4-il; ili morfolin-4-il-karbonil.
[0139] U određenim otelotvorenjima formule I, R3 je: metil; etil; n-propil; izopropil; 2-metoksi-etil; oksetan-3-il; 2-(morfolin-4-il)-etil; 2-hidroksi-2-metil-propan-1-il; ili tetrahidropiran-4-il.
[0140] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je vodonik.
[0141] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je C1-6alkil.
[0142] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je halo-C1-6alkil.
[0143] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je C2-6alkenil.
[0144] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je C2-6alkinil.
[0145] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je hidroksi-C1-6alkil.
[0146] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je C1-6alkoksi-C1-6alkil.
[0147] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>.
[0148] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil.
[0149] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6.
[0150] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil.
[0151] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je heterociklil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>.
[0152] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je heterociklil.
[0153] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R7.
[0154] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je heterociklil-C1-6alkil.
[0155] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je -C(O)-R<c>.
[0156] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je cijano-C1-6alkil.
[0157] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je C1-6alkilsulfonil.
[0158] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je C1-6alkilsulfonil-C1-6alkil.
[0159] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je amino-C1-6alkil.
[0160] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je aril opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>.
[0161] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je aril.
[0162] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je fenil opciono supstituisan jednom ili više puta, ili jedan ili dva puta, sa R<8>.
[0163] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je heteroaril opciono supstituisan jednom ili više puta, ili jedan ili dva puta, sa R<8>.
[0164] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je heteroaril.
[0165] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je C3-6cikloalkil-sulfonil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6.
[0166] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: vodonik; metil; etil; propil; izopropil; butil; ciklopropil; ciklopropilmetil; ciklobutil; metansulfonil; etilsulfonil; ciklopropilsulfonil; sekbutilsulfonil; morfolin-4-il-etil; oksetan-3-il; 2-metoksietil; 2-hidroksi-2-metil-propil; 3-hidroksi-2-metil-propan-2-il; 2-metoksi-propil; tetrahidro-2H-piran-4-il; tetrahidrofuran-3-il; 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il; tetrahidro-2H-piran-3-il); fenil; 4-(metilsulfonil)fenil); 4-cijano-fenil; 4-fluoro-fenil; 4-hloro-fenil; 3,5-difluorofenil; 4-(dimetilaminokarbonil)-fenil); 4-(ciklopropilsulfonil)fenil; 2,2,2-trifluoroetil; 2-fluoroetil; difluorometil; 2-dimetil-1,3-dioksan-5-il; 1-metil-ciklopropilkarbonil; 3-metilpiridin-4-il; 2-metilpiridin-4-il; piridin-2-il; pirimidin-2-il; pirimidin-5-il; piridin-2-ilmetil; 1-(piridin-2-il)etil; ciklopropilsulfonil; 1-cijano-1-metil-etil (takođe nazvan 2-cijano-propan- 2-il); 2-cijano-etil; 1-cijano-etil; 2-cijano-2-metil-propil; 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il; 1-(metilsulfonil)azetidin-3-il; (3-metiloksetan-3-il)metil; (lS,5S)-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-il; 1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il; 1-acetil-piperidin-4-il; 1-(ciklopropil-karbonil)-piperidin-4-il; 1-metilpiperidin-4-il; 1-metil-2-okso-piperidin-5-il; 2-okso-piperidin-5-il; 1-(izopropil-karbonil)-piperidin-4-il; 1-(oksetan-3-il)azetidin-3-il; 1-(ciklopropil-karbonil)-piperidin-4-il; 2metoksiciklopentil; 3-metoksiciklopentil; 1-metoksi-2-metilpropan-2-il; tetrahidro-2H-1,1-diokso-tiopiran-4-il; 3- fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il; 1-metoksipropan-2-il; 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il); 1-(oksetan-3il)pirolidin-3-il; 1-izopropilazetidin-3-il; 3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il; 1-etil-3-fluoropiperidin-4-il; 1-metilpirolidin-3-il; 2metoksietil)piperidin-4-il); 1-metil-1-(metilamino-karbonil)-etil; 2-metil-2-morfolino-propil; 4,4-difluorocikloheksil; morfolin-4-il-karbonil; dimetilamino-karbonil-metil; metilamino-karbonil-metil; 1-metil-1-(dimetilamino-karbonil)-etil; pirolidin-1-il-karbonil; 1-cijanociklopropil; 1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil; 1-(dimetilami- no-karbonil)-etil; 1-(metoksi-karbonil)-etil; 1-(tert-butilamino-karbonil)-1-metil-etil; 1-(2,2,2-trifluoroetillamino-karbonil)-1-metiletil; 1-(etilamino-karbonil)-1-metil-etil; 1-(ciklopropilmetilamino-karbonil)-1-metiletil; 1-(etilaminokarbonil)-ciklobutil; 1-(izopropilamino-karbonil)-l-metil-etil; 1-cijano-ciklobutil; 2-metoksi-1metiletil; 1-metil-1-(metoksi-karbonil)-etil; 2-metoksi-2-metil-propan-1-il; 1-(oksetan-3-il)-pirolidin-3-il; izopropilsulfonil; butan-2-sulfonil; 1-(2-fluoroetil)-piperidin-4-il; 3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il; 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-il; piridin-3-ilmetil; 6-metil-piridin-2-ilmetil; 2-(morfolin-1-il)-1,1,dimetiletil; pirimdin-2-il-metil; 3fluoro-1-(oksetan-3-il)-piperidin-4-il; 1-(oksetan-3-il)-piperidin-3-il; 1-([1,3]Dioksolan-2-ilmetil)-piperidin-4-il; piridazin3-ilmetil; piperidin-3-il; pirazin-2-ilmetil; 2-hidroksi-3-metil-butan-1-il; 1-([1,3]Dioksolan-2-ilmetil)-pirolidin-3il; pirimidin-4-ilmetil; 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil; 1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil; 1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil; 3-fluoro-piperidin-4-il; 2-hidroksiciklopentil; dimetil-[1,3]dioksan-5-il, 2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il; 2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il; 2-(4H1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il; ili 1-metil-1H-pirazol-4-il.
[0167] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: metil; etil; propil; izopropil; butil; ciklopropil; ciklopropilmetil; ciklobutil; metansulfonil; etilsulfonil; ciklopropilsulfonil; sekbutilsulfonil; morfolin-4-il- etil; oksetan-3-il; 2-metoksietil; 2-hidroksi-2-metil-propil; 3-hidroksi-2-metil-propan-2-il; 2-metoksi-propil; tetrahidro-2H-piran-4-il; tetrahidrofuran-3-il; 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il; tetrahidro-2H-piran-3-il); fenil; 4-(metilsulfonil)fenil); 4-cijano-fenil; 4-fluoro-fenil; 4-hloro-fenil; 3,5-difluorofenil; 4-(dimetilamino-karbonil)-fenil); 4-(ciklopropilsulfonil)fenil; 2,2,2-trifluoroetil; 2-fluoroetil; difluorometil; 2-dimetil-1,3-dioksan-5-il; 1-metil-ciklopropil-karbonil; 3-metilpiridin-4-il; 2-metilpiridin-4-il; piridin-2-il; pirimidin-2-il; pirimidin-5- il; piridin-2-ilmetil; 1-(piridin-2-il)etil; ciklopropilsulfonil; 1-cijano-1-metil-etil (takođe nazvan 2-cijano-propan-2il); 2-cijano-etil; 1-cijano-etil; 2-cijano-2-metil-propil; 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il; 1-(metilsulfonil)azetidin-3-il; (3-metiloksetan-3-il)metil; (1S,5S)-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-il; 1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il; 1-acetil-piperidin-4-il; 1-(ciklopropil-karbonil)-piperidin-4-il; 1-metilpiperidin-4-il; 1-metil-2-okso-piperidin-5-il; 2-okso-piperidin-5-il; 1-(izopropil-karbonil)-piperidin-4-il; 1-(oksetan-3-il)azetidin-3-il; 1-(ciklopropil-karbonil)-piperidin-4-il; 2metoksiciklopentil; 3-metoksiciklopentil; 1-metoksi-2-metilpropan-2-il; tetrahidro-2H-1,1-diokso-tiopiran-4-il; 3fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il; 1-metoksipropan-2-il; 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il); 1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il; 1-izopropilazetidin-3-il; 3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il; 1-etil-3-fluoropiperidin-4-il; 1-metilpirolidin-3-il; 2metoksietil)piperidin-4-il); 1-metil-1-(metilamino-karbonil)-etil; 2-metil-2-morfolino-propil; 4,4-difluorocikloheksil; morfolin-4-il-karbonil; dimetilamino-karbonil-metil; metilamino-karbonil-metil; 1-metil-1-(dimetilamino-karbonil)-etil; pirolidin-1-il-karbonil; 1-cijanociklopropil; 1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil; 1-(dimetilamino-karbonil)-etil; 1-(metoksi-karbonil)-etil; 1-(tert-butilamino-karbonil)-1-metil-etil; 1-(2,2,2-trifluoroetillamino-karbonil)-1-metiletil; 1-(etilaminokarbonil)-1-metil-etil; 1-(ciklopropilmetilamino-karbonil)-1-metiletil; 1-(etilamino-karbonil)-ciklobutil; 1-(izopropilamino-karbonil)-1-metil-etil; 1-cijano-ciklobutil; 2-metoksi-1metil-etil; 1-metil-1-(metoksi-karbonil)-etil; 2-metoksi-2-metil-propan-1-il; 1-(oksetan-3-il)-pirolidin-3-il; izopropilsulfonil; butan-2-sulfonil; 1-(2-fluoroetil)-piperidin-4-il; 3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il; 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-il; piridin-3-ilmetil; 6-metil-piridin-2-ilmetil; 2-(morfolin-1-il)-1,1,dimetiletil; pirimdin-2-il-metil; 3fluoro-1-(oksetan-3-il)-piperidin-4-il; 1-(oksetan-3-il)-piperidin-3-il; 1-([1,3]Dioksolan-2-ilmetil)-piperidin-4-il; piridazin- 3-ilmetil; piperidin-3-il; pirazin-2-ilmetil; 2-hidroksi-3-metil-butan-1-il; 1-([1,3]Dioksolan-2-ilmetil)-pirolidin-3il; pirimidin-4-ilmetil; 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil; 1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil; 1-metil-1-(5-metil4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil; 3-fluoro-piperidin-4-il; 2-hidroksiciklopentil; dimetil-[1,3]dioksan-5-il; 2-(5-metil-1,3,4oksadiazol-2-il)propan-2-il; 2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il; 2-(4H 1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il; ili 1-metil-1H-pirazol-4-il.
[0168] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: vodonik; metil; etil; n-propil; izopropil; 2-metoksietil; oksetan-3-il; 2-hidroksi-2-metil-propan-1-il; tetrahidropiran-4-il; ili morfolin-4-il-karbonil.
[0169] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: metil; etil; n-propil; izopropil; 2-metoksi-etil; oksetan-3-il; 2-hidroksi-2-metil-propan-1-il; ili tetrahidropiran-4-il.
[0170] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: metil; etil; izopropil; 2-metoksi-etil; oksetan-3-il; ili 2-hidroksi-2-metil-propan-1-il.
[0171] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: metil; etil; izopropil; 2-metoksi-etil; oksetan-3-il; ili 2-hidroksi-2-metil-propan-1-il.
[0172] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je: metil; etil; ili izopropil.
[0173] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je vodonik.
[0174] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je metil.
[0175] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je etil.
[0176] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je n-propil.
[0177] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je izopropil.
[0178] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-metoksi-etil.
[0179] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je oksetan-3-il.
[0180] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-hidroksi-2-metil-propan-1-il.
[0181] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je tetrahidropiran-4-il.
[0182] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je morfolin-4-il-karbonil.
[0183] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je butil.
[0184] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je ciklopropil.
[0185] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je ciklopropilmetil.
[0186] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je ciklobutil.
[0187] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je metansulfonil.
[0188] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je etilsulfonil.
[0189] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je ciklopropilsulfonil.
[0190] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je sek-butilsulfonil.
[0191] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je morfolin-4-il-etil.
[0192] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-hidroksi-2-metil-propil.
[0193] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3-hidroksi-2-metil-propan-2-il.
[0194] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-metoksi-propil.
[0195] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je tetrahidro-2H-piran-4-il.
[0196] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je tetrahidrofuran-3-il.
[0197] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il.
[0198] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je tetrahidro-2H-piran-3-il).
[0199] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je fenil.
[0200] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 4-(metilsulfonil)fenil).
[0201] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 4-cijano-fenil.
[0202] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 4-fluoro-fenil.
[0203] U određenim otelotvorenjima formule Iv, R<3>je 4-hloro-fenil.
[0204] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3,5-difluorofenil.
[0205] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 4-(dimetilamino-karbonil)-fenil).
[0206] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 4-(ciklopropilsulfonil)fenil.
[0207] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2,2,2-trifluoroetil.
[0208] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-fluoroetil.
[0209] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je difluorometil.
[0210] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-dimetil-1,3-dioksan-5-il.
[0211] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-ciklopropil-karbonil.
[0212] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3-metilpiridin-4-il.
[0213] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-metilpiridin-4-il.
[0214] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je piridin-2-il.
[0215] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je pirimidin-2-il.
[0216] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je pirimidin-5-il.
[0217] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je piridin-2-ilmetil.
[0218] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(piridin-2-il)etil.
[0219] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je ciklopropilsulfonil.
[0220] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-cijano-1-metil-etil (takođe nazvan 2-cijano-propan-2-il).
[0221] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-cijano-etil.
[0222] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-cijano-etil
[0223] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-cijano-2-metil-propil.
[0224] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il.
[0225] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(metilsulfonil)azetidin-3-il.
[0226] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je (3-metiloksetan-3-il)metil.
[0227] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je (1S,5S)-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-il.
[0228] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il.
[0229] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-acetil-piperidin-4-il.
[0230] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(ciklopropil-karbonil)-piperidin-4-il.
[0231] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-piperidin-4-il.
[0232] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-2-okso-piperidin-5-il.
[0233] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-okso-piperidin-5-il.
[0234] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(izopropil-karbonil)-piperidin-4-il.
[0235] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(oksetan-3-il)azetidin-3-il.
[0236] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(ciklopropil-karbonil)-piperidin4-il.
[0237] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-metoksiciklopentil.
[0238] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3-metoksiciklopentil.
[0239] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metoksi-2-metilpropan-2-il.
[0240] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je tetrahidro-2H-1,1-diokso-tiopiran-4-il.
[0241] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il.
[0242] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metoksipropan-2-il.
[0243] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il).
[0244] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il.
[0245] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-izopropilazetidin-3-il.
[0246] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il.
[0247] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-etil-3-fluoropiperidin-4-il.
[0248] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metilpirolidin-3-il.
[0249] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-metoksietil)piperidin-4-il).
[0250] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-1-(metilamino-karbonil)etil.
[0251] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-metil-2-morfolino-propil.
[0252] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 4,4-difluorocikloheksil.
[0253] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je dimetilamino-karbonil-metil.
[0254] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je metilamino-karbonil-metil.
[0255] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-1-(dimetilamino-karbonil)-etil.
[0256] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je pirolidin-1-il-karbonil.
[0257] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-cijano-ciklopropil.
[0258] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil.
[0259] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(dimetilamino-karbonil)-etil.
[0260] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(metoksi-karbonil)-etil.
[0261] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(tert-butilamino-karbonil)-1-metiletil.
[0262] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(2,2,2-trifluoroetillaminokarbonil)-1-metil-etil.
[0263] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(etilamino-karbonil)-1-metil-etil.
[0264] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(ciklopropilmetilamino-karbonil)-1-metil-etil.
[0265] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(etilamino-karbonil)-ciklobutil.
[0266] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(izopropilamino-karbonil)-1-metil-etil.
[0267] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-cijano-ciklobutil.
[0268] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je dimetil-[1,3]dioksan-5-il.
[0269] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-metoksi-2-metil-propan-1-il.
[0270] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-metoksi-1-metil-etil.
[0271] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-1-(metoksi-karbonil)-etil.
[0272] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-oksetan-3-il-pirolidin-3-il.
[0273] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je izopropilsulfonil.
[0274] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R3 je butan-2-sulfonil.
[0275] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(2-fluoroetil)-piperidin-4-il.
[0276] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il.
[0277] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-il.In određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je piridin-3-ilmetil.
[0278] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 6-metil-piridin-2-ilmetil.
[0279] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-(morfolin-1-il)-1,1,dimetiletil.
[0280] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je pirimdin-2-il-metil.
[0281] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3-fluoro-1-(oksetan-3-il)-piperidin-4-il.
[0282] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-(oksetan-3-il)-piperidin-3-il.
[0283] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-([1,3]Dioksolan-2-ilmetil)-piperidin-4-il.
[0284] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je piridazin-3-ilmetil.
[0285] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je piperidin-3-il.
[0286] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je pirazin-2-ilmetil.
[0287] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-hidroksi-3-metil-butan-1-il.
[0288] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-([1,3]dioksolan-2-ilmetil)-pirolidin-3-il.
[0289] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je pirimidin-4-ilmetil.
[0290] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil.
[0291] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil.
[0292] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil.
[0293] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 3-fluoro-piperidin-4-il; 2-hidroksiciklopentil.
[0294] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il.
[0295] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il.
[0296] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il.
[0297] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il.
[0298] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il.
[0299] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il.
[0300] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<3>je 1-metil-1H-pirazol-4-il.
[0301] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<3>aril, takav aril može biti nesupstituisan fenil ili fenil supstituisan jedan ili više puta sa R8, ili u određenim otelotvorenjima, jednom, dvaput ili triput sa grupom ili grupama nezavisno izabranim od C1-6alkil, halo, halo-C1-6alkil, C1-6alkoksi, hidroksi ili cijano.
[0302] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<3>heteroaril ili heteroaril-C1-6alkil, takav heteroaril deo može biti pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, izoksazolil, izotiazolil, triazolil, oksadiaolil, tiadiazolil ili tetrazolil, svaki je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvaput sa R<8>, ili u određenim otelotvorenjima, supstituisan jednom ili dvaput sa C1-6alkilom.
[0303] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<3>heteroaril ili heteroaril-C1-6alkil, takav heteroaril deo može biti pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, triazolil ili oksadiaolil svaki je nesupstituisan ili supstituisan jednom ili dvaput sa R8, ili u određenim otelotvorenjima, supstituisan jednom ili dvaput sa C1-6alkilom.
[0304] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<3>heteroaril ili heteroaril-C1-6alkil, takav heteroaril deo može biti pirolil, pirazolil, imidazolil, tiazolil, oksazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil ili piridazinil, svaki je nesupstituisan ili supstituisan jedan ili više puta sa R<8>.
[0305] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<3>heterociklil, takav heterociklil deo može biti piperidinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azetidinil, [1,3]dioksolanil ili tetrahidrotiopiranil, svaki je nesupstituisan ili supstituisan jedan ili više puta sa R<7>.
[0306] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<3>heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil deo može biti piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azetidinil, [1,3]dioksolanil ili tetrahidrotiopiranil, svaki je nesupstituisan ili supstituisan jedan ili više puta sa R<7>.
[0307] je -Y-C(O)-Rd.
[0308] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je veza.
[0309] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je C2-6alkilen.
[0310] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je izopropilidin.
[0311] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je metilen.
[0312] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je etilen.
[0313] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je -C(CH3)2-.
[0314] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je -CH2-.
[0315] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je -CH(CH3)-.
[0316] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je -CH2-C(CH3)2-.
[0317] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, Y je -C(CH3)2-CH2-.
[0318] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil.
[0319] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je C1-6alkil.
[0320] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je C1-6alkoksi.
[0321] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je amino.
[0322] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je halo-C1-6alkil.
[0323] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je hidroksi-C1-6alkil.
[0324] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je C1-6alkoksi-C1-6alkil.
[0325] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je cijano-C1-6alkil.
[0326] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je C1-6alkilsulfonilC1-6alkil.
[0327] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je amino-C1-6alkil.
[0328] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>.
[0329] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>.
[0330] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je heterociklil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>.
[0331] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R7.
[0332] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je 1-metil-ciklopropil; metilamino; dimetilamino; pirolidin-1-il; metoksi; ciklopropil-metil; etil; 2,2,2-trifluoro-etil; tert-butil; ili izopropil.
[0333] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je 1-metil-ciklopropil.
[0334] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je metilamino.
[0335] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je dimetilamino.
[0336] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je pirolidin-1-il.
[0337] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je metoksi.
[0338] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je ciklopropil-metil.
[0339] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je etil.
[0340] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je 2,2,2-trifluoro-etil.
[0341] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je tert-butil.
[0342] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<d>je izopropil.
[0343] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<d>heterociklil ili heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil može biti piperidinil, piperazinil, morfolinil, tetrahidropiranil, pirolidinil, azetidinil, tetrahidrofuranil ili oksetanil, svaki opciono supstituisan jednom ili više puta, ili jedan ili dva puta, sa R7 kako je definisano ovde.
[0344] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<d>heterociklil, takav heterociklil deo može biti piperidinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azetidinil, [1,3]dioksolanil ili tetrahidrotiopiranil, svaki je nesupstituisan ili supstituisan jedan ili više puta sa R7.
[0345] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<d>heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil deo može biti piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azetidinil, [1,3]dioksolanil ili tetrahidrotiopiranil, svaki je nesupstituisan ili supstituisan jedan ili više puta sa R<7>.
[0346] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je: vodonik; C1-6alkil; halo; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksiC1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil; ili -C(O)-Rc gde Rc je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil.
[0347] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R4 je: C1-6alkil; halo; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil; ili -C(O)-R<c>gde R<c>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil.
[0348] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je: vodonik; C1-6alkil; halo; C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil; ili -C(O)-R<c>gde R<c>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil.
[0349] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je: vodonik; C1-6alkil; halo; ili C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil.
[0350] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je vodonik ili C1-6alkil.
[0351] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je vodonik.
[0352] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je C1-6alkil.
[0353] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je halo.
[0354] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je cijano.
[0355] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je halo-C1-6alkil.
[0356] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je C1-6alkoksi-C1-6alkil.
[0357] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je hidroksi-C1-6alkil.
[0358] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil.
[0359] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je vodonik ili metil.
[0360] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan sa C1-6alkil.
[0361] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je -C(O)-Rc gde Rc je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, ili heterociklil.
[0362] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je -C(O)-Rc gde Rc je heterociklil.
[0363] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde R<c>je heterociklil, takav heterociklil može biti pirolidinil, piperidinil, piperazinil ili morfolinil.
[0364] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde R<c>je heterociklil, takav heterociklil može biti piperidinil, piperazinil ili morfolinil.
[0365] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je: vodonik; metil; izopropil; ciklopropil; hloro; ili morfolin-4-il-karbonil. ili jedan ili dva puta, sa R<6>.
[0366] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je: vodonik; metil; izopropil; ciklopropil; ili hloro.
[0367] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je vodonik.
[0368] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je metil.
[0369] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je izopropil.
[0370] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je ciklopropil.
[0371] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je hloro.
[0372] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je morfolin-4-il-karbonil.
[0373] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je 2-fluoro-etil.
[0374] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta, ili jedan ili dva puta, sa R<6>.
[0375] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta, ili jedan ili dva puta, sa R6.
[0376] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<4>je -Y-C(O)-R<d>.
[0377] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, ili R<3>i R<4>zajedno sa atomima za koje su vezani mogu da formiraju 5- ili 6-očlani prsten koji opciono uključuje heteroatom izabran od O, N i S.
[0378] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<5>je vodonik.
[0379] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<5>je C1-6alkil.
[0380] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<5>je metil.
[0381] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, svaki R<6>je nezavisno C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksi; cijano; ili halo.
[0382] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<6>je C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksi; ili halo.
[0383] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R6 je C1-6alkil; halo-C1-6alkil; ili halo.
[0384] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R6 je C1-6alkil.
[0385] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R6 je halo-C1-6alkil.In određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<6>je C1-6alkoksi.
[0386] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<6>je cijano.
[0387] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<6>je halo.
[0388] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<6>je Y-C(O)-Rd.
[0389] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<6>je okso.
[0390] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, svaki R<7>je nezavisno C1-6alkil; halo-C1-6alkil; halo; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano; heterociklil; ili C3-6cikloalkilsulfonil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>.
[0391] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C1-6alkil.
[0392] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je halo-C1-6alkil.
[0393] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je halo.
[0394] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C1-6alkilsulfonil.
[0395] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C1-6alkoksi-C1-6alkil.
[0396] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je cijano.
[0397] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je -Y-C(O)-Rd.
[0398] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je heterociklil.
[0399] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C3-6cikloalkilsulfonil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>.
[0400] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je okso.
[0401] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C1-6alkoksi.
[0402] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je heterociklil-C1-6alkil.
[0403] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C3-6cikloalkil.
[0404] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C3-6cikloalkil-C1-6alkil.
[0405] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde R<7>je heterociklil, takav heterociklil deo može biti piperidinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azetidinil, [1,3]dioksolanil ili tetrahidrotiopiranil.
[0406] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde R<7>je heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil deo može biti piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azetidinil, [1,3]dioksolanil ili tetrahidrotiopiranil.
[0407] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, svaki R8 je nezavisno okso; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; halo; C1-6alkoksi; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>, C3-6cikloalkilC1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>, ili C3-6cikloalkil-sulfonil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6.
[0408] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je okso. U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C1-6alkil.
[0409] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je halo-C1-6alkil
[0410] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je halo.
[0411] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C1-6alkoksi.
[0412] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C1-6alkoksi-C1-6alkil.
[0413] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je cijano.
[0414] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je heterociklil.
[0415] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je -Y-C(O)-R<d>.
[0416] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>.
[0417] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>.
[0418] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<7>je C3-6cikloalkil-sulfonil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>.
[0419] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je okso.
[0420] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je C1-6alkil.
[0421] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je halo-C1-6alkil.
[0422] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je halo.
[0423] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je C1-6alkil-sulfonil.
[0424] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je C1-6alkoksi.
[0425] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je C1-6alkoksi-C1-6alkil.
[0426] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je cijano; heterocilil.
[0427] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je heterociklil-C1-6alkil.
[0428] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je -Y-C(O)-R<d>.
[0429] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je C3-6cikloalkil.
[0430] U određenim otelotvorenjima formule I ili formule II, R<8>je C3-6cikloalkil-C1-6alkil, C3-6cikloalkilsulfonil.
[0431] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<8>heterociklil, takav heterociklil deo može biti piperidinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azetidinil, [1,3]dioksolanil ili tetrahidrotiopiranil.
[0432] U otelotvorenjima formule I ili formule II gde je R<8>heterociklil-C1-6alkil, takav heterociklil deo može biti piperidinil, piperazinil, morfolinil, tiomorfolinil, pirolidinil, oksetanil, tetrahidropiranil, tetrahidrofuranil, azetidinil, [1,3]dioksolanil ili tetrahidrotiopiranil.
[0433] U određenim otelotvorenjima pronalaska, jedinjenja formula III, IV i V su data:
gde su X, R<1>, R, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je definisano ovde.
[0434] U određenim otelotvorenjima pronalaska, predmetna jedinjenja su od formule III.
[0435] U određenim otelotvorenjima pronalaska, predmetna jedinjenja su od formule IV.
[0436] U određenim otelotvorenjima pronalaska, predmetna jedinjenja su od formule V.
[0437] Gde je bilo koji od R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>, R<7>, R<8>R<a>, R<b>, R<c>i R<d>alkil ili zadrži alkil deo, gde takav alkil može biti niži alkil, tj. C1-C6alkil, i u mnogim otelotvorenjima može biti C1-C4alkil.
[0438] U određenom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je opisano ovde, koje je izabrano iz grupe koju čine
N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(1-(2-morfolinoetil)-1H-piramizol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-N2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-5-(trifluorometil)-N<2>-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin,
N<2>-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-N-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin,
N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(5-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-4-metoksi-N-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin,
5-hloro-4-metoksi-N-(1-(2-metoksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin,
5-hloro-4-metoksi-N-(1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin,
5-hloro-N-(5-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin,
2-metil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
2-metil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-hloro-pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, N<2>-(1-(2-metoksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin,
5-hloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 5-hloro-N2-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-N<2>-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N<4>-metil-pirimidin-2,4-diamin,
5-Fluoro- N<4>-metil-N2-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamin,
5-Fluoro-N<4>-metil-N<4>-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N<4>-metil-pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(3-izopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metoksipirimidin-2-amin,
N<2>-(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(3-izopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metoksipirimidin-2-amin,
5-hloro-N<2>-(5-izopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N<4>-metil-pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-4-metoksi-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin,
5-hloro- N<4>-metil- N<2>-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-N<2>-(5-ciklopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N<4>-metil-pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-oksetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-N-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin,
5-hloro-N<2>-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin,
N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-N<2>-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-4-metoksipirimidin-2-amin,
5-hloro-4-metoksi-N-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin,
N<2>-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-4-metoksi-N-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin,
N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil- N<2>-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-4-metoksi-N-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, N4-etil- N<2>-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-4-metoksi-N-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, (4-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)(1metilciklopropil)metanon,
(4-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)(1-metilciklopropil)metanon,
4-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)benzonitril,
5-hloro-4-metoksi-N-(3-metil-1-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, 5-hloro-N-(1-(ciklopropilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 5-hloro-N-(1-(ciklopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 2-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, 2-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, 5-hloro-4-etoksi-N-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-[1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-amin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-amin,
(4-metoksi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-amin,
(4-metoksi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-amin,
(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-(1-metansulfonil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-amin,
(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-[5-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-amin, 4-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N,N-dimetil-benzamid, 4-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-N,N-dimetil-benzamid,
4-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-benzonitril, N<2>-(5-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-[5-hloro-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-amin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-{1-[1-(2-fluoro-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-amin,
N<2>-[1-(1-[1,3]Dioksolan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin2,4-diamin,
N<2>-[1-(1-[1,3]Dioksolan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
5-Bromo- N<2>-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-iodo-N<4>-metil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N<2>-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4diamin,
N4-metil-N<2>-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4diamin,
5-bromo-N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N4-metil-N<2>-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N<2>-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N<2>-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N4-etil-N<2>-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N<2>-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2,4-diamin,
2-metil-1-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
5-hloro-N4-metil-N<2>-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N<2>-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N<2>-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N4-etil-N<2>-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-etil-N<2>-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N<2>-(1-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N4-metil-N<2>-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N4-metil-N<2>-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(metilsulfonil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N4-metil-N<2>-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
5-hloro-N4-metil-N<2>-(3-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N<2>-(1-(3,5-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N<2>-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N<2>-(3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N<2>-(3-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N<2>-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N<2>-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N<2>-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin,
5-bromo-N<2>-(1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-((1S,5S)-8-oksabiciklo[3.2.1]oktan-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(pirimidin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-(4-hlorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-(2-fluoroetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanon,
ciklopropil(4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1il)metanon,
ciklopropil(4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1il)metanon, 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanon,
N<2>-(5-hloro-1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(5-hloro-1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N<2>-(3-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(5-hloro-1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(5-hloro-1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzonitril, 4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzonitril, N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-on,
5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-on,
5-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-on,
5-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-on,
N<2>-(1-izopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N,N-dimetil-4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzamid,
4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-N,Ndimetilbenzamid,
N<4>-etil-N<2>-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-N<2>-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-N<2>-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-(4-(ciklopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzonitril, N<4>-etil-N<2>-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N,N-dimetil-4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzamid,
N<2>-(1-(ciklopropilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(ciklopropilmetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(4-(ciklopropilsulfonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(5-hloro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-etil-N<2>-(5-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(ciklopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(ciklopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(4-(ciklopropilsulfonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
2-metil-1-(4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1il)propan-1-on,
N4-etil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N2-(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N2-(5-hloro-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on,
N<4>-etil-N<2>-(3-metil-1-(1-(oksetan-3-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
ciklopropil(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1il)metanon,
ciklopropil(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1il)metanon,
1-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
N<4>-etil-N<2>-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
(S)-N<2>-(1-(2-metoksipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(2-metoksiciklopentil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
(S)-N<2>-(1-(2-metoksipropil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
(R)-N<2>-(1-(2-metoksipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(3-metoksiciklopentil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(1-metil-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-1,1-diokso-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
2-metil-1-(4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
2-metil-1-(4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol,
N<2>-(1-(3-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
(R)-N<2>-(1-(1-metoksipropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
1-(3-tert-butil-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4diamin,
N<2>-(1-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-y1)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
(R)-N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4diamin,
R)-N<2>-(1-(1-metoksipropan-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-etil-N<2>-(5-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N<2>-(3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
(R)-N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(1-izopropilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
1-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-5-karbonitril, N<4>-etil-N<2>-(1-(izopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(izopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(izopropilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(sek-butilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(sek-butilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
1-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
N<2>-(1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(1-piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(3-izopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(3-ciklobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(5-ciklobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
(R)-N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
1-(5-hloro-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2metilpropan-2-ol,
1-(3-ciklopropil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
1-(3-ciklopropil-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol,
2-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N,2-dimetilpropanamid,
N<2>-(1-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(1-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
(R)-N<4>-metil-N2-(5-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(5-hloro-1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N<2>-(5-hloro-1-(1-etil-3-fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-(1-(etilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(1-(etilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-metil-2-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N2-(1-(1-etil-3-fluoropiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin,
N2-(5-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 2-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol,
N2-(1-(etilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 2-metil-1-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propan-2-ol,
N2-[1-(2-metoksi-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-[1-(2-metoksi-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
5-Bromo-N2-(1-difluorometil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-(1-difluorometil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-pirimidin-2,4-diamin,
5-Bromo-N2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2,4-diamin,
5-Bromo-N2-[1-(4-hloro-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
5-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-piperidin-2-on, 4-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N,N-dimetilbenzamid,
N2-[1-(4-ciklopropansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
4-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-benzonitril, N4-etil-N2-[1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
1-{14-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-2-metil-propan-1-on,
1-{4-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-pipendin-1-il}-2-metil-propan-1-on,
N4-metil-N2-[3-metil-1-(3-metil-piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N2-[1-((R)-2-metoksi-propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N2-[1-(2,6-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4diamin,
N2-[1-(1,1-Diokso-heksahidro-1$1%6&-tiopiran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N2-[1-((R)-2-metoksi-1-metil-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N2-[1-((S)-2-metoksi-1-metil-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-[3-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N2-[1-(1-izopropil-azetidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-[5-metil-1-(propan-2-sulfonil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N2-(5-ciklobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-{1-[1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-{1-[1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N2-{1-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N2-{1-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N2-[5-hloro-1-(3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N2-(1-Etanesulfonil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-[5-metil-1-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-ciklopropansulfonil-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(5-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-{ 1-[1-(2-fluoro-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il} -amin,
N4-metil-N2-[3-metil-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-[1-(2-metoksi-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[1-(2-metoksi-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 1-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol,
1-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol,
N2-[1-(1,1-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometilpirimidin-2,4diamin,
N2-[1-(1,1-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4diamin,
1-[3-hloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol,
2-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N-metilizobutiramid,
N4-metil-N2-(3-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N2-[5-hloro-1-(3-fluoro-1-oksetan-3-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4- diamin,
N2-[5-hloro-1-(3-fluoro-1-oksetan-3-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometilpirimidin-2,4diamin,
N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-[3-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(5-metil-1-piridazin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-piridazin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-[3-metil-1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
3-[5-hloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropionitril,
N4-metil-N2-[5-metil-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(5-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(5-metil-1-pirazin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-pirazin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
3-[5-hloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropionitril,
N4-etil-N2-[1-(3-fluoro-1-oksetan-3-il-piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4diamin,
3-metil-1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-butan-2-ol,
3-metil-1-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-butan-2-ol,
N2-[1-(1-[1,3]Dioksolan-2-ilmetil-pirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin2,4-diamin,
N4-metil-N2-(5-metil-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-[5-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-[3-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
3-[3-hloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropionitril,
N4-etil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin,
N2-[1-(1-[1,3]Dioksolan-2-ilmetil-pirolidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N2-(5-Fluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidin2,4-diamin,
N4-etil-N2-[1-(3-fluoro-piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin,
2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciklopentanol, 2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciklopentanol, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) piri midin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin,
N2-(1’,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1’,3-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin2,4-diamin,
2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril,
2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(etilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(4-hlorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 4-(etilamino)-2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-5-karbonitril,
4-(etilamino)-2-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-5-karbonitril,
4-(etilamino)-2-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-izopropil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metoksipirimidin-5-karbonitril,
2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metoksipirimidin-5-karbonitril,
2-(1-(ciklopropilmetil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino) pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril,
2-(1-Difluorometil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-etilamino-pirimidin-5-karbonitril,
2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 4-metilamino-2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril,
4-metilamino-2-(5-metil-1-oksetan-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril, 4-metilamino-2-(3-metil-1-oksetan-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril, 2-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[1-(4,4-Difluoro-cikloheksil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril,
(5-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(morfolino)metanon, 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril,
N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamid,
N,N-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamid,
N-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamid,
N-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamid,
N,N,2-trimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1(pirolidin-1il)propan-1-on,
2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril,
1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitril,
(R)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on, (R)-N,N-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
(S)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on,
3-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril,
3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril,
metil 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanoat,
metil 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanoat,
2-(3-etil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril,
(R)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on,
(R)-N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
(S)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on,
(S)-N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
(S)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril,
(S)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril,
2-(4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, 2-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril,
2-(3-ciklopropil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril,
2,2-dimetil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril,
2,2-dimetil-3-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril,
1-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitril,
N-tert-butil-2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamid,
2-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-etil-2-metil propanamid,
N-(ciklopropilmetil)-2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
N-(ciklopropilmetil)-2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
N-etil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksamid,
N-izopropil-2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarbonitril,
N,2-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid,
1-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitril,
2-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propionska kiselina metil ester,
2-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propionska kiselina metil ester,
(S)-N,N-Dimetil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propionamid,
R)-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propionitril, 2-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopropil-pirazol-1-il]-2-metilpropionitril, (R)-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propionitril, N-etil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid,
N-etil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid,
1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciklobutankarboksilna kiselina etilamid,
2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-izobutiramid,
N-izopropil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid,
N-metil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid, 1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciklobutankarbonitril,
N-tert-Butil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid,
2-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-N-metilizobutiramid,
2-[4-(4-ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N-metilizobutiramid,
2-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-2-metilpropionitril, 2-(3-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, i
2-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N-metilizobutiramid,
ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
[0439] U određenom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je ovde opisano za upotrebu kao lek.
[0440] U određenom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je ovde opisano za upotrebu u terapijskom i/ili profilaktičkom tretmanu Parkinsonove bolesti.
[0441] U određenom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na upotrebu jedinjenja kako je ovde opisano za pripremu lekova za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti.
[0442] U određenom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na sastav koja sadrži:
(a) farmaceutski prihvatljiv nosač; i
(b) jedinjenje kako je ovde opisano.
[0443] U određenom otelotvorenju, pronalazak se odnosi na jedinjenje kako je ovde opisano za upotrebu za lečenje Parkinsonove bolesti, koje obuhvata davanje pacijentu kojem je to potrebno efikasne količine jedinjenja kako je ovde opisano.
[0444] Pronalazak takođe pruža jedinjenje kako je ovde opisano za upotrebu za lečenje bolesti ili stanja posredovanog ili drugačije povezanog sa LRRK2 receptorom, koji obuhvata davanje pacijentu kojem je to potrebno efikasne količina jedinjenja iz ovog pronalaska.
[0445] Bolest može biti neurodegenerativna bolest, kao što je Parkinsonova bolest, Hantingtonova bolest ili demencija sa Levijevim telima.
[0446] Bolest može biti CNS poremećaj kao što je Alchajmerova bolest ili diskinezija izazvana L-Dopom.
[0447] Bolest može biti rak ili proliferativni poremećaj kao što je karcinom bubrega, dojke, prostate, krvi, papilarni ili plućni karcinom, akutna mijelogena leukemija ili višestruki mijeloma.
[0448] Bolest može biti upalna bolest, kao što je lepura, Kronova bolest, amiotrofična lateralna skleroza, reumatoidni artritis ili ankilozioni spondilitis.
[0449] Pronalazak takođe pruža jedinjenje kako je ovde opisano za upotrebu za poboljšanje kognitivne memorije, koje obuhvata davanje pacijentu kojem je to potrebno efikasne količine jedinjenja pronalaska.
[0450] Reprezentativna jedinjenja u skladu sa postupcima pronalaska su prikazana u eksperimentalnim primerima u nastavku.
Sinteza
[0451] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se izvesti pomoću različitih postupaka prikazanih u ilustrativnim šemama sintetičkih reakcija koje su prikazane i opisane u nastavku.
[0452] Početni materijali i reagensi koji se koriste za pripremu ovih jedinjenja uglavnom su dostupni od komercijalnih dobavljača, kao što je Aldrich Chemical Co., ili su pripremljeni postupcima poznatim stručnjacima u oblasti prateći procedure navedene u referencama kao što su Fieser and Fieser’s Reagents for Organic Synthesis; Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-15; Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds, Elsevier Science Publishers, 1989, Volumes 1-5 and Supplementals; and Organic Reactions, Wiley & Sons: New York, 1991, Volumes 1-40. Sledeće šeme sintetičkih reakcija su samo ilustrativne za neke postupke pomoću kojih se jedinjenja iz ovog pronalaska mogu sintetizovati, i različite modifikacije ovih sintetičkih reakcionih šema mogu se napraviti i biće predloženi stručnjaku u oblasti pozivanjem na objelodanjivanje sadržano u ovoj prijavi.
[0453] Početni materijali i međuproizvodi šema sintetičkih reakcija mogu se izolovati i prečišćavati ako se to želi pomoću konvencionalnih tehnika, uključujući, ali ne ograničavajući se na, filtraciju, destilaciju, kristalizaciju, hromatografiju i slično. Takvi materijali se mogu okarakterisati koristeći konvencionalna sredstva, uključujući fizičke konstante i spektralne podatke.
[0454] Osim ako nije naznačeno suprotno, reakcije opisane ovde mogu biti izvedene u inertnoj atmosferi pri atmosferskom pritisku pri temperaturi reakcije od oko -78°C do oko 150°C, na primer od oko 0°C do oko 125°C, ili prikladno na temperaturi okoline (ili ambijenta), npr. oko 20°C.
[0455] Šema A ispod pokazuje jednu sintetičku proceduru koja se može upotrebiti za pripremu specifičnih jedinjenja formule I, gde su X, R1, R2, R3, R4 i R5 kako je ovde definisano.
[0456] U koraku 1 Šeme A, dihloropirimidinsko jedinjenje a reaguje sa reagensom b, dajući jedinjenje pirimidina c. Reakcija koraka 1 može se odvijati pod uslovima polarnog rastvarača. U izvođenjima pronalaska gde X je -O (reagens b je alkohol), reakcija koraka 1 može se izvesti u prisustvu baze.
[0457] Sledeći korak 1, sprovodi se jedan od koraka 2a, 2b i 2c. U koraku 2a, pirimidinsko jedinjenje c prolazi kroz reakciju sa jedinjenjem 4-amino-pirazola d1 kako bi se dobilo aminopirimidinsko jedinjenje formule III. U koraku 2b, jedinjenje pirimidina c reaguje sa jedinjenjem 5-amino-pirazola d2 kako bi se dobilo aminopirimidinsko jedinjenje formule IV. U koraku 2c, jedinjenje pirimidina c se tretira sa jedinjenjem 3-amino-pirazola d3 kako bi se dobilo aminopirimidinsko jedinjenje formule V. Reakcija koraka 2a-2c može se odvijati u polarnom protitelom i u prisustvu kiseline kao što je HCl.
[0458] Mnoge varijacije u postupku Šeme A su moguće i biće jasni onima koji su stručnjaci u ovoj oblasti. Specifični detalji za proizvodnju jedinjenja iz pronalaska su opisani u dole navedenim primerima.
Primena i farmaceutski sastav
[0459] Pronalazak obuhvata farmaceutske sastavi koje sadrže najmanje jedno jedinjenje predmetnog pronalaska ili pojedinačni izomer, racemsku ili ne-racemsku smešu izomera ili njegovu farmaceutski prihvatljivu so ili njegov solvat, zajedno sa najmanje jednim farmaceutski prihvatljivim nosačem, i opciono druge terapijske i/ili profilaktičke sastojke.
[0460] Generalno, jedinjenja prema pronalasku će se primenjivati u terapeutski efikasnoj količini bilo kojim od prihvaćenih režima primene za agense koji služe slične svrhe. Pogodni opsezi doziranja su tipično 1-500 mg dnevno, na primer 1-100 mg dnevno, a u nekim izvođenjima 1-30 mg dnevno, u zavisnosti od brojnih faktora kao što su težina bolesti koja se leči, starost i relativno zdravlje pacijenta, potencijal upotrebljenog jedinjenja, način i oblik primene, indikacija prema kojoj je primena usmerena, kao i preferencije i iskustvo uključenog lekara. Prosečan stručnjak u oblasti lečenja takvih bolesti moći će, bez nepotrebnog eksperimentisanja i oslanjanja na lično znanje i objavu ove prijave, utvrditi terapeutski efikasnu količinu jedinjenja iz ovog pronalaska za određenu bolest.
[0461] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se primenjivati kao farmaceutske formulacije uključujući i one pogodne za oralnu (uključujući bukalnu i podjezičnu), rektalnu, nazalnu, topikalnu, plućnu, vaginalnu ili parenteralnu (uključujući intramuskularnu, intraarterijalnu, intratekalnu, potkožnu i intravenoznu) primenu ili u obliku pogodnom za primenu inhalacijom ili insuflacijom. Poseban način primene je uglavnom oralni uz pomoć prikladnog dnevnog režima doziranja koji se može prilagoditi prema stepenu stresa.
[0462] Jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska, zajedno sa jednim ili više konvencionalnih adjuvanasa, nosača ili razblaživača, mogu se staviti u oblik farmaceutskih sastava i jediničnih doza. Farmaceutski sastavi i jedinične dozne forme mogu se sastojati od konvencionalnih sastojaka u konvencionalnim proporcijama, sa ili bez dodatnih aktivnih jedinjenja ili principa, a jedinični dozni oblici mogu sadržati bilo koju pogodnu efektivnu količinu aktivnog sastojka srazmerno sa predviđenim dnevnim opsegom doze koji treba da se primeni. Farmaceutski sastavi mogu se koristiti kao čvrsta supstanca, kao što su tablete ili ispunjene kapsule, poluproizvodi, praškovi, formulacije sa produženim oslobađanjem ili tečnosti kao što su rastvori, suspenzije, emulzije, eliksiri ili punjene kapsule za oralnu upotrebu; ili u obliku supozitorija za rektalnu ili vaginalnu primenu; ili u obliku sterilnih injekcionih rastvora za parenteralnu upotrebu. Formulacije koje sadrže oko jedan (1) miligrama aktivnog sastojka ili, u širem smislu, oko 0,01 do oko 100 (100) miligrama, po tableti, su u skladu sa odgovarajućim reprezentativnim doznim oblicima.
[0463] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati u širokom spektru doznih oblika za oralnu primenu. Farmaceutski sastavi i oblici doziranja mogu sadržati jedinjenje ili jedinjenja iz ovog pronalaska ili njihove farmaceutski prihvatljive soli kao aktivnu komponentu. Farmaceutski prihvatljivi nosači mogu biti ili čvrsti ili tečni. Preparati čvrstog oblika uključuju praškove, tablete, pilule, kapsule, kečete, supozitorije i disperzibilne granule. Čvrsti nosač može biti jedna ili više supstanci koje takođe mogu delovati kao razređivači, agensi za aromatizaciju, solubilizatori, agensi za podmazivanje, agensi za suspendovanje, veznici, konzervansi, agensi za dezintegraciju tableta ili materijal za kapsulizaciju. U praškovima, nosač je uglavnom fino podeljena čvrsta supstanca koja je mešavina sa fino podeljenom aktivnom komponentom. U tabletama, aktivna komponenta je uglavnom pomešana sa nosačem koji ima potrebnu sposobnost vezivanja u odgovarajućim proporcijama i upakovana je u željenom obliku i veličini. Praškovi i tablete mogu da sadrže od oko jedan (1) do oko sedamdeset (70) procenata aktivnog jedinjenja. Pogodni nosači uključuju ali nisu ograničeni na magnezijum karbonat, magnezijum stearat, talk, šećer, laktozu, pektin, dekstrin, skrob, želatin, tragakant, metilcelulozu, natrijum karboksimetilcelulozu, vosak sa niskim taljenjem, kakao-maslac i slično. Izraz „priprema“ ima za cilj da uključi formulaciju aktivnog jedinjenja sa materijalom za kapsulaciju kao nosač, pružajući kapsulu u kojoj je aktivna komponenta, sa ili bez nosača, okružena nosačem, koji je u vezi sa njim. Slično tome, uključeni su i keseti i pastile. Tablete, praškovi, kapsule, pilule, kesice i pastile mogu biti čvrsti oblici pogodni za oralnu primenu.
[0464] Ostali oblici pogodni za oralnu primenu uključuju pripreme u tečnom oblike, uključujući emulzije, sirupe, eliksire, vodene rastvore, vodene suspenzije ili pripreme u čvrstom obliku koje su namijenjene pretvaranju neposredno pre primene pripreme u tečnom obliku. Emulzije mogu biti pripremljene u rastvorima, na primer u vodenim rastvorima propilen glikola ili mogu sadržati agense za emulziju, na primer, kao što su lecitin, sorbitan monooleat ili akacija. Vodeni rastvori se mogu pripremiti rastvaranjem aktivne komponente u vodi i dodavanjem odgovarajućih boja, ukusa, stabilizatora i agenasa za zgušnjavanje. Vodene suspenzije se mogu pripremati dispergovanjem fino podeljene aktivne komponente u vodi sa viskoznim materijalom, kao što su prirodne ili sintetičke gume, smole, metilceluloza, natrijum karboksimetilceluloza i drugi dobro poznati agensi za suspendovanje. Pripreme čvrstog oblika uključuju rastvore, suspenzije i emulzije i mogu, pored aktivne komponente, sadržati i boje, arome, stabilizatore, pufera, veštačke i prirodne zaslađivaća, disperzante, agense za zgušnjavanje, solubilizatori i slično.
[0465] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati za parenteralnu primenu (npr. injekcijom, na primer bolus injekcijom ili kontinuiranom infuzijom) i mogu se dati u obliku jedinične doze u ampulama, napunjenim špricevima, infuziji male količine ili u više-doznim kontejnerima sa dodatnim konzervansom. Sastavi mogu imati oblike kao što su suspenzije, rastvori ili emulzije u uljnim ili vodenim vozilima, na primer rastvori u vodenom polietilen glikolu. Primeri uljanih ili ne-vodenih nosača, razređivača, rastvarača ili vozila obuhvataju propilen glikol, polietilen glikol, biljna ulja (npr. maslinovo ulje) i injekcione organske estre (npr. etil oleat) i mogu sadržati formulatorne agense kao što su agensi za čuvanje, emulgujući ili suspendujući, stabilišući i/ili agensi za dispergovanje. Alternativno, aktivni sastojak može biti u obliku praška, dobijen aseptičnom izolacijom sterilne čvrste materije ili liofilizacijom iz rastvora za sastav pre upotrebe sa odgovarajućim sredstvom, na primer, sterilnom vodom bez pirogena.
[0466] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati za topikalnu primenu na epidermis kao masti, kreme ili losioni, ili kao transdermalna zakrpa. Masti i kreme mogu, na primer, biti formulisane vodenom ili uljanom bazom uz dodatak odgovarajućih agenasa za zagađenje i/ili želiranje. Losioni se mogu formulisati vodenom ili uljanom bazom i uopšteno će sadržati i jedan ili više agens za emulgovanje, agens za stabilizaciju, agensza disperziju,agens za suspendovanje,agens za zgušnjavanje ili agens za bojenje. Formulacije koje su pogodne za lokalnu primenu u ustima uključuju pastile koje sadrže aktivne agense u aromatičnoj bazi, obično saharozu i akacija ili tragakant; pastile koje sadrže aktivni sastojak u inertnoj bazi kao što su želatin i glicerin ili saharoza i akacija; i sredstva za pranje usta koja se sastoje od aktivnog sastojka u odgovarajućem tečnom nosaču.
[0467] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati za primenu kao supozitorijumi. Nisko-topeći vosak, kao što je mešavina glicerida masnih kiselina ili kakao maslera, se prvo rastopi i aktivna komponenta se homogeno disperguje, na primer, mešanjem. Staklena homogena smeša se zatim sipa u odgovarajuće kalupe, ostavi da se ohladi i očvrsne.
[0468] Jedinjenja pronalaska mogu se formulisati za vaginalnu primenu. Pesarije, tamponi, kreme, gelovi, paste, pene ili sprejevi koji pored aktivnog sastojka sadrže takve nosače za koje se zna u struci da su prikladni.
[0469] Predmetna jedinjenja mogu biti formulisana za nazalnu primenu. Rastvori ili suspenzije se nanose direktno u nosnu šupljinu konvencionalnim sredstvima, na primer, sa kapalicom, pipetom ili sprejem. Formulacije mogu biti obezbeđene u jediničnom ili višedoznom obliku. U slučaju kapalice ili pipete, to se može postići davanjem pacijentu odgovarajuće, unapred određene zapremine rastvora ili suspenzije. U slučaju prskanja, to se može postići na primer pomoću raspršivača sa merenjem.
[0470] Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati za primenu kao aerosoli, naročito na respiratorni trakta, uključujući intranazalnu primenu. Jedinjenje će uglavnom imati malu veličinu čestica, na primer, reda od pet (5) mikrona ili manje. Takva veličina čestica može se dobiti sredstvima poznatim u struci, na primer mikronizacijom. Aktivni sastojak je obezbeđen u ambalaži pod pritiskom odgovarajućim pogonom kao što je hlorofluorougljenik (CFC), na primer, dihlorodifluorometan, trihlorofluorometan ili dihlorotetrafluoroetan, ili ugljen-dioksid ili drugi pogodni gas. Aerosol može takođe sadržati surfaktant kao što je lecitin. Dozu lekova može kontrolisati merni ventil. Alternativno, aktivni sastojci mogu biti obezbeđeni u obliku suvog praška, na primer praškaste mešavine jedinjenja u pogodnoj bazi praška kao što su laktoza, skrob, derivati skroba kao što su hidroksipropilmetil celuloza i polivinilpirolidin (PVP). Nosač praška formiraće gel u nosnoj` šupljini. sastava praška se može predstaviti u obliku jedinične doze, na primer, u kapsulama ili kartridžima, npr., želatinskim ili blister pakovanjem iz kojih se prašak može davati pomoću inhalatora.
[0471] Po želji, formulacije mogu biti pripremljene pomoću entričkih prevlaka prilagođenih za trajno ili kontrolisano puštanje aktivnog sastojka. Na primer, jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se formulisati u transdermalnim ili potkožnim uređajima za davanje leka. Ovi sistemi isporuke su povoljni kada je potrebno produženo oslobađanje jedinjenja i kada je kliničko pridržavanje režima lečenja ključno. Jedinjenja u sistemima transdermalnog davanja često su pričvršćena za kožu leplivom čvrstom podlogom. Jedinjenje od interesa takođe može biti kombinovano sa poboljšivačem penetracije, npr.
Azon (1-dodecilazacikloheptan-2-on). Sistemi isporuke sa održanim oslobađanjem se potkožno ubacuju u subdermalni sloj operacijom ili injekcijom. Subdermalni implanti inkapsuliraju jedinjenje u membranu koja se rastvara lipidom, npr. silikonska guma ili biorazgradivi polimer, npr., polilaktička kiselina.
[0472] Farmaceutske pripreme mogu biti u jediničnim doznim oblicima. U takvom obliku, priprema je podeljena u jedinične doze koji sadrže odgovarajuće količine aktivne komponente. Jedinični oblik doziranja može biti upakovana priprema, paket koji sadrži diskretne količine pripreme, kao što su upakovane tablete, kapsule i praškovi u bočicama ili ampulama. Takođe, jedinični oblik doziranja može biti kapsula, tableta ili lozenga ili može biti odgovarajući broj bilo čega od njih u pakovanju.
[0473] Drugi pogodni farmaceutski nosači i njihove formulacije opisani su u Remingtonu: Nauka i praksa farmacije 1995, uredili E. V. Martin, Mack Publishing Company, 19. izdanje, Easton, Pennsylvania. Reprezentativne farmaceutske formulacije koje sadrže jedinjenje iz ovog pronalaska su opisane u nastavku.
Korisnost
[0474] Jedinjenja iz ovog pronalaska su korisna za lečenje bolesti ili stanja posredovanih sa LRRK2, uključujući neurodegenerativne bolesti kao što su Parkinsonova bolest, demencija sa Levijevim telima i Hantingtonova bolest, kao i za poboljšanje kognitivne memorije uglavnom kod osoba koje imaju potrebu za tim.
Primeri
[0475] Sledeće pripreme i primeri su dati kako bi se stručnjacima omogućilo da jasno razumeju i primenjuju predmetni pronalazak. Ne trebaju se smatrati kao ograničavajući za predmetni pronalazak, već samo kao ilustrativni i reprezentativni.
[0476] Osim ako nije drugačije naznačeno, sve temperature, uključujući tačke topljenja (tj. MP) su u stepenima celzijusa (°C). Treba imati u vidu da reakcija koja proizvodi naznačeni i/ili željeni proizvod ne mora nužno direktno rezultovati iz kombinacije dva reagensa koji su inicijalno dodati, tj. može postojati jedan ili više međuproizvod koji se proizvode u smeši koja na kraju dovodi do formiranja navedenog i/ili željenog proizvoda. Sledeće skraćenice mogu se koristiti u Pripremama i Primerima. Skraćenice
[0477]
AcOH Sirćetna kiselina
AIBN 2,2’-Azobis(2-metilpropionitril)
Atm. Atmosfera
(BOC)2O di-terc-Butil dikarbonat
dba tris(dibenzilidenaceton)
DCM Dihlorometan/metilen hlorid
DIAD Diizopropil azodikarboksilat
DIPEA Diizopropiletilamin
DMAP 4-Dimetilaminopiridin
DME 1,2-Dimetoksietan
DMF N,N-Dimetilformamid
DMSO Dimetil sulfoksid
DPPF 1,1’-Bis(difenilfosfino)ferocen
Et2O Dietil eter
EtOH Etanol/etil alkohol
EtOAc Etil acetat
HATU 2-(1H-7-Azabenzotriazol-1-il)--1,1,3,3-tetrametil uronijum heksafluorofosfat metanaminijum
HBTU O-Benzotriazol-1-il-N,N,N’,N’-tetrametiluronijum heksafluorofosfat
HOBT 1-hidroksibenzotriazol
HPLC Tečna hromatografija visokog pritiska
RP HPLC Tečna hromatografija visokog pritiska obrnute faze
i-PrOH Izopropanol/izopropil alkohol
LCMS Tečna hromatografija/masena spektroskopija
MeOH Metanol/metil alkohol
MW Mikrotalasi
NBS N-Bromosukcinimid
NMP 1-metil-2-pirolidinon
PSI Funta po kvadratnom inču
RT Sobna temperatura
SFC Superkritična tečna hromatografija
TBDMS terc-Butildimetilsili
TFA Trifluorosirćetna kiselina
tF Tetrahidrofuran
TLC Hromatografija tankog sloja
Xfos 2-Dicikloheksilfosfino-2’,4’,6’-triizopropilbifenil
Tečna hromatografija-masena spektrometrija postupak A
[0478] LC-MS je obavljena na Agilent 1200 Series LC uparenim sa Agilent 6140 kvadrupolnim maseni spektrometrom koristeći Agilent SD-C18 kolonu (1,8 mm, 2,1 x 30 mm) sa linearnim gradijentom od 3-95% acetonitril/voda (sa 0,05% trifluorosirćetna kiselina svakoj mobilnoj fazi) unutar 8,5 minuta i držanje na 95% tokom 2,5 minuta.
Tečna hromatografija-masena spektrometrija postupak B
[0479] LC-MS je obavljena na Waters 2795 Alliance HT HPLC sa Waters 2996 Diode Array Detector uparenim sa Micromass ZQ, pojedinačnim kvadrupolnim maseni spektrometrom koristeći fenomenex Luna C18 (2) kolonu (5 um, 100 x 4,6mm plus zaštitni kertridž) sa linearnim gradijentom od 5-95% acetonitril/voda (sa 0,1% formic acid u svaki mobile fase) unutar 3,5 minuta i držanje na 95% tokom 2,0 minuta.
Tečna hromatografija-masena spektrometrija postupak C
[0480] LC-MS je obavljena na Waters 2795 Alliance HT HPLC sa Waters 2996 Diode Array Detector uparenim sa Micromass ZQ, pojedinačnim kvadrupolnim maseni spektrometrom koristeći Waters Xterra MS C18 kolonu (5 um, 100 x 4,6mm plus zaštitni kertridž) uz inicijelno držanje na 5% acetonitril/voda (sa 10mM amonijum bikarbonat u aqueous mobile fase) tokom 0,5 minuta, praćeno linearnim gradijentom od 5-95% unutar 3,5 minuta i zatim držanje na 95% tokom 1,5 minuta.
Analitičke metode
[0481] Spektroskopija<1>H nuklearne magnetne rezonance (NMR) izvedena je pomoću Brukerovog instrumenta koji radi na 400 ili 500 MHz korišćenjem navedenog rastvarača na sobnoj temperaturi, osim ako nije drugačije naznačeno. U svim slučajevima, NMR podaci su u skladu sa predloženim strukturama. Karakteristične hemijske promene (δ) date su u milionitim delovima koristeći konvencionalne skraćenice za označavanje glavnih vrhova: npr. s, singlet; d, dublet; t, triplet; q, kvartet; dd, dvostruki duplet; dt, duplet tripleta; br, široko. Gde se koristi tankoslojna hromatografija (TLC), ona se odnosi na silikagel TLC pomoću silikagel MK6F 60A ploča, R<°>f je rastojanje koje prelazi jedinjenje podeljeno sa rastojanjem koje prelazi rastvarač na TLC ploči. Flash hromatografija se odnosi na silika gel hromatografiju i vrši se pomoću SP4 ili Isolara 4 MPLC sistema (proizveden od Biotage); predpakovani silika gel kertridži (isporučuje Biotage); ili koristeći konvencionalnu hromatografiju staklenog stuba.
Priprema smeša
[0482] Kada priprema polaznih materijala nije opisana, oni su komercijalno dostupni, poznati u literaturi, ili koji se lako mogu dobiti od stručnjaka korišćenjem standardnih procedura. Tamo gde se navodi da su jedinjenja pripremljena analogno ranijim primerima ili međuproizvodima, stručnjacima u oblasti biće jasno da se vreme reakcije, broj ekvivalenata reagensa i temperature mogu modifikovati za svaku specifičnu reakciju i da može biti neophodno ili poželjno da koriste različite tehnike prerade ili prečišćavanja. Tamo gde se reakcije sprovode korišćenjem mikrotalasnog zračenja, mikrotalasna peć je Initiator 60 koji pruža Biotage. Stvarno snabdevanje snage varira u toku reakcije kako bi se održala konstantna temperatura.
[0483] Jedinjenja napravljena u sledećim primerima su sažeta u tabelama ispod, koji pokazuju vrednosti afiniteta za LRRK2 (Ki, mikromolar) za reprezentativna jedinjenja zajedno sa LCMS postupkom (M), LC vremenom zadržavanja (RT) u minutima i m/z vrednostima masene spektrometrije (molekulska težina).
Međuproizvod 12,5-Dihloro-4-metoksipirimidin
[0484]
[0485] 250 mL boci sa ravnim dnom opremljenoj sa šipkom za mešanje dodati su 2,4,5-trihloropirimidin (1 g), i dietil eter (15 mL). Smeša je ohlađena do 0°C u ledenoj kupki i zatim je 1 ekvivalent natrijum metoksida u metanolu (pripremljen od reagovanja 120 mg natrijuma sa 4 mL metanola na sobnoj temperaturi) polako dodat. Reakcija je mešana preko noći na sobnoj temperaturi i proverena sa LCMS. Beli talog je filtriranja i čvrsta materija je oprana sa hladnim metanolom. Nakon sušenja, 0,98 g čistog 2,5-dihloro-4-metoksipirimidina je dobijeno i ovaj materijal je korišćen bez daljeg pročišćavanja.<1>H-NMR (DMSO): δ 8,61 (s, 1H), 4,05 (s, 3H).
Međuproizvod 22,5-Dihloro-N-metilpirimidin-4-amin
[0486]
[0487] Ohlađenom (0°C) rastvoru 2,4,5-trihloropirimidina (2,0 g, 11 mmol) u metanolu (30 mL) dodati su kapanjem 2 M rastvora metilamina u metanolu (6,3 mL). Reakciji je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana i ponovo rastvorena u DCM. Rastvor je opran sa zasićenim NaHCO3, fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriranja i koncentrisan. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom (0-40% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio 2,5-dihloro-N-metilpirimidin-4-amin (0,9 g, 50%).<1>H-NMR (DMSO): δ 8,13 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 2,86 (d, J= 4,5, 3H).
Međuproizvod 35-Bromo-2-hloro-N-metilpirimidin-4-amin
[0488]
[0489] Ohlađenom (0°C) rastvoru 5-bromo-2,4-dihloropirimidin (5,0 g, 22 mmol) u metanolu (42 mL) dodat je kapanjem 33 wt% rastvor metilamina u etanolu (3,3 mL). Reakciji je dopušteno da se zagreje do sobne temperature. Reakcija je zatim koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom (0-10% metanol u DCM) kako bi se dobio 5-bromo-2-hloro-N-metilpirimidin-4-amin (1,8 g, 39%).<1>H-NMR (DMSO): δ 8,22 (s, 1H), 7,75 (s, 1H), 2,85 (d, J= 3,9, 3H).
Međuproizvod 45-Bromo-2-hloro-4-metoksipirimidin
[0490]
[0491] Ohlađenom (-78 °C) rastvoru 5-bromo-2,4-dihloropirimidin (1,7 g, 7,3 mmol) u tF (30mL) dodat je kapanjem 25 wt% rastvor metilamina u etanolu (1,7 mL). Reakcija je dopušteno da se zagreje do 0 °C i mešana je tokom 1 sata. Reakcija je zatim koncentrisana i ponovo rastvorena u EtOAc. Rastvor je opran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko Na2SO4, filtriranja i koncentrisan kako bi se dobio 5-bromo-2-hloro-4-metoksipirimidin (1,25 g, 76%).<1>H-NMR (CDCl3): δ 8,43 (s, 1H), 4,10 (s, 3H). Međuproizvod 52-hloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amin
[0492]
[0493] 250mL boci sa ravnim dnom opremljenoj sa šipkom za mešanje dodati su 5-fluoro-2,4-dihloropirimidin (9 g), metanol (40 mL) i 8M metilamin u etanolu (15 mL). Reakcija je zagrejana (umereni egzoterm) i dopušteno joj je da se meša na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta. Provera sa TLC (1:1 EtOAc: heptan) i LCMS pokazala je završenu reakciju. Reakcija je koncentrisana na dole kako bi se dobio 9,77g sirov materijal koji je pročišćen na silika koloni sa gradijentom od 1% do 10% MeOH u DCM tokom 35 minuta kako bi se dobio 2-hloro-5-fluoro-N-metilpirimidin-4-amin (6,77 g).
Međuproizvod 62-hloro-5-jodo-N-metilpirimidin-4-amin
[0494]
[0495] 2-hloro-5-jodo-N-metilpirimidin-4-amin je pripremljen prateći proceduru od Međuproizvoda 5 ali koristeći 2,4-dihloro-5-jodopirimidin.<1>H-NMR (DMSO): δ 8,26 (s, 1H), 5,47 (s, 1H), 3,07 (d, J = 4,9, 3H).
Međuproizvod 72-hloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin
[0496]
[0497] Ohlađenom (-10 °C) rastvoru 2,4-dihloro-5-trifluorometilpirimidina (20 g, 0,089 mol) u metanolu (100 mL) dodati su trietilamin (12,5 mL, 0,089 mol) i 2 M rastvor metilamina u metanolu (45 mL). Reakciji je dopušteno da se zagreje do sobne temperature i mešana je preko noći. Reakcija je zatim koncentrisana i ponovo rastvorena u etil acetatu. Rastvor je opran sa zasićenim NaHCO3, fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtriranja i koncentrisan. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom (5-25% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio 2-hloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin (8,6 g, 45%).<1>H-NMR (DMSO): δ 8,37 (s, 1H), 7,90 (s, 1H), 2,90 (s, 3H).
Međuproizvod 82-hloro-4-(pirolidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin
[0498]
[0499] 2-hloro-4-(pirolidin-1-il)-5-(trifluorometil)pirimidin je pripremljen prema proceduri opisanoj za međuproizvod 7 koristeći pirolidin.
Međuproizvod 92,5-Dihloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)pirimidin
[0500]
[0501] Rastvoru tetrahidro-4-piranola (0,36 g, 3,54 mmol) u DMF (5 mL) dodati su natrijum hidrid (60% disperzija, 0,17 g, 4,25 mmol). Rezultujuća smeša dodata je rastvoru 2,4,5-trihloropirimidina (650 mg, 3,5 mmol) u tF na 0 °C. Kombinovanoj smeši je zatim dopušteno da se zagreje do sobne temperature. Reakciji je zatim dodata voda i proizvod je ekstrakovan sa 1:1 EtOAc-Heptan smešom. Ekstrakt je zatim osušen preko Na2SO4, filtriranja i koncentrisan. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom (0-30% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio 2,5-dihloro-4-(tetrahidro-2H-piran-4-iloksi)pirimidin.1H-NMR (CDCl3): δ 8,33(s, 1H), 5,42 (m, 1H), 4,09 - 3,90 (m, 2H), 3,65 (m, 2H), 2,19-1,99 (m, 2H), 1,87 (m, 2H).
[0502] Dodatni međuproizvodi pripremljeni koristeći slične postupke onim opisanim gore navedeni su u Tabeli 1 u nastavku:
Tabela 1
Međuproizvodi 19 i 205-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-amin i 3-metil-1-oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-amin
[0503]
Korak 15-metil-4-nitro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol i 3-metil-4-nitro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol [0504] Smeši 3-metil-4-nitro-pirazola (0,80 g, 6,3 mmol), cezijum karbonata (4,1 g, 12 mmol) u DMF (10 mL) dodat je 3-jodo-oksetan (3,47 g, 19 mmol). Smeša je mešana na 100 °C tokom 3 sata.
Reakcija je rastvorena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom (20-100% EtOAc-heptan) kako bi se dobila smeša 5-metil-4-nitro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol i 3-metil-4-nitro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazola (0,85 g, 74%).
Korak 25-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-amin i 3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-amin [0505] Rastvoru 5-metil-4-nitro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol i 3-metil-4-nitro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazola (0,137 g, 0,75 mmol) u etanolu (2 mL) dodat je Pd-C (10 wt%, 0,10 g). Smeša je mešana pod atmosferom vodonika tokom 24 sata. Reakcija je filtrirana kroz Celite® i koncentrisana kako bi se dobila smeša 5-metil1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-amin i 3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-amin (83 mg, 73%), koji su korišćeni zajedno u narednim primerima.
[0506] Dodatni međuproizvodi napravljeni koristeći gore navedenu proceduru prikazani su u Tabeli 2 u nastavku.
Tabela 2
Međuproizvod 495-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-amin
[0507]
[0508] Suspenziji 5-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-karboksilne kiseline (1,0 g, 6,2 mmol) u toluenu (15 mL) dodati su trietilamin (1,7 mL, 12 mmol) i difenilfosfonski azid (2 mL, 9,3 mmol). Rezultujući rastvor je mešan na sobnoj temperaturi tokom 30 minuta pre zagrevanja na 95 °C tokom 1 sata. Nakon hlađenja do sobne temperature, reakcija je rastvorena sa vodom i ekstrakovana sa etil acetatom (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko Na2SO4, filtrirani i koncentrisani kako bi se dobio žuti sirup. Sirovi proizvod je pročišćen kolonskom hromatografijom (050% EtOAc u heptanu) kako bi se dobio 5-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-amin.<1>H-NMR (CDCl3): δ 7,90 (s, 1H), 3,88 (s, 2H), 1,55 (s, 3H).
Međuproizvodi 50 i 51 (S)-3-metil-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amin i (S)-5-metil-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-amin
Korak 1: (R)-terc-butil 3-(metilsulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilat
[0510] (R)-terc-butil 3-hidroksipirolidin-1-karboksilat (5,0 g, 26,7 mmol) i Et3N (8,0 g, 80,2 mmol) su rastvoreni u dihlorometanu (50 mL). Smeša je mešana na 0°C tokom 30 minuta, zatim je metansulfonil hlorid (4,5 g, 40,1 mmol) dodati kapanjem. Mešana je na sobnoj temperaturi tokom 2 sata i koncentrisana pod smanjenim pritiskom. DCM (50 mL) i voda (50 mL) su dodati. Organska faza je oprana sa zasićenim NaHCO3 (30 mL) i H2O (2 x 30 mL), i koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao ulje (6 g, 100%).
Korak 2: (S)-terc-butil 3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat i (S)-terc-butil 3-(5-metil-4-nitro1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat
[0511] Mikrotalasna bočica opremljena sa magnentom mešalicom napunjena je sa (R)-terc-butil 3-(metilsulfoniloksi)pirolidin-1-karboksilatom (6,0 g, 22,5 mmol), 5-metil-4-nitro-1H-pirazolom (2 g, 15,1 mmol), K2CO3 (6,2g, 45,3 mmol) i DMF (50 mL). Reakciona smeša je zagrejana na 100 °C tokom 1 sata pod mikrotalasnim zračenjem. Zatim je filtrirana kako bi se uklonio K2CO3 i filtrat je koncentrisan. Ostatak je pročišćen silika gel hromatografijom eluiranjem sa petroleum eterom/etil acetatom (2: 1) kako bi se dobila smeša dva jedinjenja iz naslova kao braon ulje (5 g, 100%). m/z (ES+APCI)<+>: [M+H]+ 241.
[0512] Alternativno, (S)-terc-butil 3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat (049-3) i (S)-tertbutil 3-(5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilat ili povezani analozi, kao što je terc-butil 3-fluoro-4-(3metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat, mogu biti pripremljeni prateći proceduru: rastvoru 5metil-4-nitro-1H-pirazol (0,99 g, 7,8 mmol), terc-butil 3-fluoro-4-hidroksipiperidin-1-karboksilata (1,7 g, 7,8 mmol) i trifenilfosfina (2,3 g, 8,5 mmol) u tF (8 mL) dodat je diizopropil azodikarboksilat (2 g, 9,3 mmol). Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata pre nego što je rastvorena sa vodom i ekstrakovana sa EtOAc (4x). organski ekstrakti su oprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani. Sirovi proizvod je pročišćen hromatografijom kako bi se dobio terc-butil 3-fluoro-4-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-karboksilat (2,25 g, 88%).
Korak 3: (S)-3-metil-4-nitro-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazol i (S)-5-metil-4-nitro-1-(pirolidin-3-il)-1Hpirazol
[0513] Smeša (S)-terc-butil 3-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata i (S)-terc-butil 3-(5-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)pirolidin-1-karboksilata (5 g, 16,9 mmol) je rastvorena u dihlorometanu (40 mL). CF3COOH (10 mL) je dodat i smeša je mešana na sobnoj temperaturi preko noći. Rastvarač je uklonjen pod smanjenim pritiskom kako bi se dobila smeša dva jedinjenja iz naslova kao braon ulje (4,0 g, 100%). m/z (ES+APCI)<+>: [M+H]+ 197.
Korak 4: (S)-3-metil-4-nitro-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol i (S)-5-metil-4-nitro-1-(1-(oksetan-3il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol
[0514] Smeši (S)-3-metil-4-nitro-1-(pirolidin-3-il)-1H-pirazola i (S)-5-metil-4-nitro-1-(pirolidin-3il)-1H-pirazola (4 g, 20,4 mmol), oksetan-3-ona (4,4 g, 61,2 mmol), i ZnCl2 (8,3 g, 61,2 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je NaBH4 (3,8 g, 61,2 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 5 sati. Zatim je rastvarač uklonjen u vakuumu. Dihlorometan (100 mL) je dodat i smeša je oprana sa vodom (2 x 50 mL). Zatim je koncentrisana u vakuumu i pročišćena silika gel hromatografijom eluiranjem sa dihlorometan/metanolom (25/ 1) kako bi se dobila smeša dva jedinjenja iz naslova kao žuto ulje (3,8 g, 75%). m/z (ES+APCI)<+>: [M+H]+ 253.
Korak 5: (S)-3-metil-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-aminand (S)-5-metil-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin3-il)-1H-pirazol-4-amin
[0515] Smeši (S)-3-metil-4-nitro-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazola i (S)-5-metil-4-nitro-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazola (500 mg, 1,98 mmol), i Zn (506 mg, 7,94 mmol) u metanolu (20 mL) dodati su tF (20 mL) i NH4Cl (841 mg, 15,9 mmol). Smeša je mešana na 50°C tokom 2 sata. Zatim je koncentrisana i pročišćena obrnutom fazom prep-HPLC kako bi se dobila smeša dva jedinjenja iz naslova kao žuta čvrsta materija (200 mg, 45%). m/z (ES+APCI)<+>: [M+H]+ 223.
[0516] Dodatni međuproizvodi napravljeni koristeći gore navedenu proceduru prikazani su u Tabeli 3 u nastavku.
Tabela 3
Međuproizvodi 67 i 68 : 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol jedinjenje sa 5-metil1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazolom
[0517]
Korak 1: 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol jedinjenje i 5-etil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)4-nitro-1H-pirazol
[0518] Smeša 3-metil-4-nitro-1H-pirazola (2,1 g, 17 mmol) i 4-metilsulfonilfenilboronske kiseline (5,0 g, 25 mmol), bakar (II) acetat monohidrata (0,91 g, 5,0 mmol) i piridina (0,5 g, 6,6 mmol) u DMF je mešana na 95 °C pod atmosferom kiseonika tokom 7 sati. Reakcija je rastvorena sa vodom, ekstrakovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani. Sirovi proizvod je pročišćen flash hromatografijom kako bi se dobila smeša 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol jedinjenja i 5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol (1,3 g, 28%).
Korak 2: 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol jedinjenje sa 5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazolom
[0519] Suspenzija 3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazol jedinjenja i 5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-4-nitro-1H-pirazola (0,57 g, 2,0 mmol) i paladijuma na ugljeniku (10 wt%, 0,2 g) u etanolu je mešana pod atmosferom vodonika na 55 °C tokom 18 sata. Reakciona smeša je filtrirana kroz celit i koncentrisana kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova kao smeša regioizomera (446 mg, 87%).
[0520] Dodatni međuproizvodi napravljeni koristeći gore navedenu proceduru prikazani su u Tabeli 4 u nastavku
Tabela 4
Međuproizvod 85: 5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amin
[0521]
Korak 1: 5-hloro-4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol
[0522] Rastvoru 4-nitro-1-tetrahidropiran-4-il-pirazola (1,32 g; 6,69 mmol) u tF (15 mL) dodat je kapanjem LHMDS (1 mol/L) u tF (2,0 equiv.; 13,4 mmol) na -78°C. Reakcija je mešana na -78°C tokom 30 minuta pre dodavanja heksahloroetana (2,4 g, 10 mmol) u tF (5 mL). Reakcija je mešana na -78°C pre zagrevanja do sobne temperature. Reakcija je rastvorena sa zasićenim NaCl i ekstrakovana sa EtOAc (3x). Kombinovani ekstrakti su oprani sa fiziološkim rastvorom, osušeni preko natrijum sulfata, filtrirani i koncentrisani. Sirovi proizvod je pročišćen flash hromatografijom kako bi se dobio 5-hloro-4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol (0,98 g, 63%).
Korak 2: 5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-amin
[0523] Rastvoru 5-hloro-4-nitro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazola (0,4 g, 2 mmol) u etanolu (10 mL) dodati su amonijum hlorid (0,3 g, 5 mmol) i gvožđe (0,3 g). Reakcija je mešana na 90 °C tokom 30 minuta pre filtriranja kroz Celite® i koncentrisanja. Ostatak je zdrobljen u EtOAc i filtrirana. Filtrat je koncentrisan kako bi se dobilo jedinjenje iz naslova (0,34 g, kvant.)
[0524] Dodatni međuproizvodi napravljeni koristeći gore navedenu proceduru prikazani su u Tabeli 5 u nastavku.
Tabela 5
Međuproizvod 96: 3-ciklopropil-4-nitro-1H-pirazol
[0525]
Korak 1: 3-ciklopropil-1H-pirazol
[0526] Etinilciklopropan (660 mg, 10 mmol) pomešan sa (diazometil)trimetilsilanom (5 mL, 2M u heksanu) u 30 mL mikrotalasnoj cevi je podvrgnut mikrotalasnom zračenju na 135 °C tokom 1 sata. Zatim je ta reakcija koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio svetlo žuti uljani proizvod (1,02 g, 94%). Taj proizvod je dovoljno čist da se koristi za naredni korak reakcije bez daljeg pročišćavanja. MS: [M+H]<+>109.
Korak 2: 3-ciklopropil-4-nitro-1H-pirazol
[0527] Ohlađenom (0 °C) rastvoru 3-ciklopropil-1H-pirazola (1,5 g, 13,89mmol) u koncentrisanom H2SO4 (20 mL, 98%) dodat je koncentrisan HNO3 (20 mL, 65%) tokom 2 minuta. Reakciona smeša je mešana tokom 1 sata na toj temperaturi. Zatim je rastvorena sa ledenom vodom i ekstrakovana sa EA (30 mL X 4). organska faza je kombinovana i oprana sa zasićenim natrijum bikarbonatom (50 mL). Osušena je preko Na2SO4 i koncentrisana u vakuumu kako bi se dobio sirovi proizvod (1,5 g, 70%). Taj sirovi proizvod je dovoljno čist da se isporuči ili koristi za naredni korak reakcije. MS: [M+H]<+>154.<1>H NMR (500 MHz, CDC13) δ 0,97 (m, 2H), 1,22(m, 2H), 2,66 (m, 1H), 8,20(s, 1H), 8,38 (s, 1H).
[0528] Međuproizvodi napravljeni koristeći gore navedenu proceduru prikazani su u Tabeli 6 u nastavku
Tabela 6
Primer 1 N2-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin [0529]
[0530] Mikrotalasnoj cevi dodati su 2-hloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin (112 mg, 0,53 mmol), 1-izopropil-1H-pirazol-4-amin (55 mg, 0,44 mmol), cezijum karbonat (0,287 g, 0,88 mmol), Xfos (21 mg, 0,044 mmol), Pd2(dba)3 (20 mg, 0,02 mmol) i dioksan (2,5 mL). Cev je zapečaćena i reakcija je zračena u mikrotalasnoj peći na 140 °C tokom 30 minuta. Reakciona smeša je zatim filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen reverznom fazom HPLC kako bi se dobio N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin2,4-diamin (22 mg, 16%). LCMS (postupak A):
[MH<+>] = 301,1 na 3,2 min.<1>H-NMR (DMSO): δ 9,43 (m, 2H), 8,08 (s, 1H), 7,89 (s, 1H), 7,54 (s, 1H), 6,96 (m, 2H), 4,43 (m, 1H), 2,92 (d, J = 8,0, 3H), 1,39 (d, J = 6,6, 6H).
[0531] Jedinjenja napravljena koristeći gore navedenu proceduru prikazana su u Tabeli 7 u nastavku, zajedno sa podacima masene spektrometrije niske rezolucije (M+H), proton NMR, i LRRK2 Ki (mikromolar) podacima za odabrana jedinjenja određena testom opisanim u nastavku u nastavku.
Tabela 7
Primer 895-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin
[0532] Smeši 5-bromo-2-hloro-N-metilpirimidin-4-amina (0,201 g, 0,903 mmol) i 1,5-dimetil-1H-pirazol-4-amina (0,12 g, 1,08 mmol) u 2-metoksietanolu (2 mL) dodat je TFA (0,070 mL, 0,9 mmol). Reakcija je mešana u zapečaćenoj cevi na 100 °C tokom 90 minuta. Rezultujući talog je prikupljen filtriranjem. Izolovana čvrsta materija je dalje pročišćen reverznom fazom HPLC kako bi se dobio 5-bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin (46 mg, 17%). LCMS (postupak A): [MH+] = 297,0 na 2,57 min.1H-NMR (DMSO): δ 8,28 (s, 1H), 7,84 (s, 1H), 7,49 (s, 1H), 6,79 (d, J = 3,4, 1H), 3,67 (s, 3H), 2,82 (d, J = 3,6, 3H), 2,14 (s, 3H). Ki = 0,017 mM.
[0533] Jedinjenja napravljena koristeći gore navedenu proceduru prikazana su u Tabeli 8 u nastavku, zajedno sa podacima masene spektrometrije niske rezolucije (M+H), proton NMR, i LRRK2 Ki (mikromolar) za odabrana jedinjenja određena testom opisanim u nastavku u nastavku.
Tabela 8
Primer 3492-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril
[0534]
[0535] Smeši 5-bromo-N<2>-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamina (95 mg, 0,32 mmol), cink cijanida (70 mg, 0,60 mmol), Pd2(dba)3 (11 mg, 0,012 mmol), DPPF (13 mg, 0,023 mmol) dodat je DMF (3,5 mL). Reakcija je zatim zagrejana u zapečaćenoj cevi na 105 °C tokom 18 sata. Reakciona smeša je filtrirana i koncentrisana. Sirovi proizvod je pročišćen reverznom fazom HPLC kako bi se dobio 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril (19 mg, 25%). LCMS (postupak A): [MH+] = 244,1 na 2,53 min.1H-NMR (DMSO): δ 8,96 (m, 1H), 8,21 (m, 1H), 7,49 (m, 2H), 3,69 (s, 3H), 2,84 (m, 3H), 2,14 (m, 3H). KI = 0,025mM.
[0536] Jedinjenja napravljena koristeći gore navedenu proceduru prikazana su u Tabeli 9 u nastavku, zajedno sa podacima masene spektrometrije niske rezolucije (M+H), proton NMR, i LRRK2 Ki (mikromolar) podacima za odabrana jedinjenja određena testom opisanim u nastavku u nastavku.
Tabela 9
Primer 393 (5-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(morfolino)metanon
[0537]
Korak 1 metil 5-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilat [0538] 30 mL mikrotalasnoj bočici dodato je 0,98 g 2,5-dihloro-N-metilpirimidin-4-amina, 0,78 g metil 5amino-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata, 10 mL 1-butanola i 0,13 mL 4M vodonik hlorida u dioksanu. Bočica je zatvorena i reakcija je zagrejana u mikrotalasnoj peći tokom 30 minuta na 130°C. Kako se reakcija ohladila, talog je otpao. Filtrirati talog i isprati sa malom količinom n-butanola. Sušenje kolača dalo je 0,964 g metil 5-(5hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata koji je korišćen bez daljeg pročišćavanja.
Korak 25-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilna kiselina [0539] 100 mL boci sa ravnim dnom opremljenoj sa šipkom za mešanje dodato je 0,964 g metil 5-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilata, 0,28 g LiOH, 15 mL tetrahidrofurana i 10 mL vode. Reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 18 sati. Tetrahidrofuran je uklonjen u vakuumu i vodeni sloj je zakiseljen do pH 5 sa 1N HCl. Vodeni sloj je podeljen sa etil acetatom i organski sloj je opran sa fiziološkim rastvorom, osušen preko MgSO4, filtrirana i koncentrisan kako bi se dobilo 0,58 g 5-(5-hloro-4-(metil amino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline koja je korišćena bez daljeg pročišćavanja.
Korak 3 (5-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(morfolino)metanon [0540] 100 mL boci sa ravnim dnom opremljenoj sa šipkom za mešanje dodato je 0,116 g 5-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-karboksilne kiseline, 0,19 g o-benzotriazol-1-il-tetrametiluronijum heksafluorofosfata, 0,14 mL diizopropiletilamina i 2 mL dimetilformamida. Nakon pre-aktiviranja tokom 10 minuta, 0,05 mL morfolina je dodati i reakcija je mešana na sobnoj temperaturi tokom 2 sata. Reakcija je koncentrisana i pročišćena pripremnom reverznom fazom HPLC kako bi se dobilo 53,2 mg (5-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-pirazol-3-il)(morfolino)metanona. LCMS (postupak A): [MH+] = 352,0 na 2,80 min,1H-NMR (DMSO): δ 9,47 (s, 1H), 7,86 (s, 1H), 7,15 (s, 1H), 6,78 (s, 1H), 3,74 (s, 3H), 3,61 (m, 8H), 2,88 (d, 3H). KI = 0,16mM. Primer 3942-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril
[0541]
Korak 1: 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanamid.
[0542] Rastvoru 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propionske kiseline (2,5 g, 11,7 mmol) u CH2Cl2 (50 mL) dodat je kapanjem oksalil hlorid (2,97 g, 23,4 mmol). Reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom oko 2 sata, zatim koncentrisana pod smanjenim pritiskom kako bi se uklonio rastvarač, preostala čvrsta materija je rastvorena u THF (30 mL) i dodata je kapanjem u NH4OH (50 mL), reakcija je mešana na temperaturi okruženja tokom 1 sata. Rastvor je koncentrisan pod smanjenim pritiskom i podeljen između EtOAc (50 mL) i vode (100 mL), vodena faza je ekstrakovana sa EtOAc, i kombinovana organska materija je oprana sa zasićenim NH4Cl (50 mL), osušena preko nevodenog Na2SO4, ustinjena i koncentrisana kako bi se dobio sirov 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanamid (2,5 g, 100%) kao bela čvrsta materija koja je korišćena u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak 2: 2-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamid.
[0543] Rastvoru 2-metil-2-(3-metil-4-nitro-1H-pirazol-1-il)propanamida (2,5g, 11,7 mmol) u MeOH (50 mL) dodat je Pd/C (1 g), zamenjen sa azotom tri puta zatim sa vodonikom, i reakcija je mešana pod atmosferom vodonika (1 atm) tokom 1 sata na temperaturi okruženja. Rastvor je filtriran i filtrat je koncentrisan pod smanjenim pritiskom kako bi se dobio sirov 2-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamid (2,0 g, 93%) koji je korišćen u sledećem koraku bez daljeg pročišćavanja.
Korak 3: 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid
[0544] Rastvoru 2-(4-amino-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropanamida (250 mg, 1,37 mmol) u 2-metoksietanolu (5 mL) dodati su 2-hloro-N-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-4-amin (290 mg, 1,37 mmol) i trifluorosirćetna kiselina (156 mg, 1,37 mmol), reakcija je mešana na 70 °C tokom oko 0,5 sati. Reakciona smeša je ohlađena do temperature okruženja što je praćeno sa dodavanjem vode (10 mL) i pH rastvora je prilagođen do 8 sa zasićenim Na2CO3 vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom (10 mL x 3), kombinovana organska faza je osušena preko nevodenog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrisana dok se nije osušila kako bi se dobio ostatak koji je pročišćen kolonskom hromatografijom na silika gelu (CH2Cl2:MeOH = 20: 1) kako bi se dobio 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2ilamino)-1H- pirazol-1-il)propanamid (250mg, 51%) kao bela čvrsta materija. LCMS (m/z) ES+ 358 (m+H).
Korak 4: 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril
[0545] Mešani rastvor 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamida (250 mg, 0,7 mmol) u POCl3 (5 mL) je mešana na 90 °C tokom 1 sata. POCl3 je uklonjen isparavanjem, smeša dodata je u led/H2O(10 ml) i pH rastvora je prilagođen do 8 sa zasićenim Na2CO3, vodena faza je ekstrakovana sa etil acetatom (5 mL x 3). Kombinovana organska faza je oprana sa zasićenim natrijum hloridom (10 mL), osušena preko nevodenog natrijum sulfata, filtrirana i koncentrisan dok se nije osušila kako bi se dobio ostatak koji je pročišćen rekristalizacijom kako bi se dobio 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)1H-pirazol-1-il)propannitril (100 mg, 42%) kao bela čvrsta materija. 1H-NMR (300 MHz, DMSO-d6) δ ppm 9,18 (s, 1H), 8,29 (s, 1H), 8,14 (s, 1H), 7,10 (s, 1H), 2,91 (d, 3H), 2,22 (s, 3H), 1,94 (s, 2H). LCMS (m/z) ES+ 340 (m+1). Čistoća, 99,3% (HPLC na 214 nm); Ki = 0,0005mM.
[0546] Jedinjenja napravljena koristeći gore navedenu proceduru prikazana su u Tabeli 10 u nastavku, zajedno sa podacima masene spektrometrije niske rezolucije (M+H), proton NMR, i LRRK2 Ki (mikromolar) podacima za odabrana jedinjenja određena testom opisanim u nastavku u nastavku.
Primer 454: u Vitro LRRK2 Lantascreen test vezivanja
[0547] Ovaj test je korišćen da se odredi potentnost jedinjenja pri inhibiranju aktivnosti LRRK2 određivanjem vrednosti Kiapp, IC50, ili procenta inhibicije. LRRK2, Eu-anti-GST-antitelo, Alexa Fluor® Kinaza tracer 236 i test jedinjenje su inkubirani zajedno u 384-komorične proksiploče pH crne, plitke komorične ploče.
[0548] Vezivanje Alexa Fluor® „tracera“ za kinazu je detektovano dodavanjem Eu-obeleženog anti-GST antitela. Vezivanje tracera i antitela za kinazu rezultuje u visokom stepenu FRET, gde uklanjanje tracera sa inhibitora kinaze rezultuje u gubitku FRET.
[0549] Uslovi testa i korišćeni materijali su kako sledi:
Konačni ulovi testa:
GST-LRRK2 G2019S 10 nM
Eu-anti-GST-antitelo 2nM
Kinaza tracer 236 8,5 nM
Vreme reakcije kinaze: 1 sat
Temperatura: okruženje
Ukupna zapremina: 15 ml
DMSO 1%
Materijali:
[0550] 384-komorične proksiploče pH crne, plitke komorične ploče Perkin Elmer cat# 6008260 Kinaza: LRRK2 G2019S, Invitrogen kat # PV4882(LOT 567054A).
Eu-obeleženog anti-GST antitelo Invitrogen kat # PV5594
Alexa Fluor® Kinaza tracer 236 Invitrogen kat #PV5592
TRIS- HCl Sigma kat # T3253
EGTA Sigma kat # E3889
Brij-35: Sigma kat # B4184(30% w/v)
DMSO: Sigma kat # D8418
MgCl2 Sigma kat # M9272
[0551] Reakcioni pufer:H2O/50 mM Tris, pH 7,4/10mM MgCl2/1 mM EGTA/0,01% Brij 35 Priprema ploče sa jedinjenjem:
[0552] Serijski rastvoriti test jedinjenje (10mM stok) 1:3,16 (20ul 43,2ul) u 100% DMSO.12pt kriva. Rastvoriti svaku koncentraciju 1:33,3 (3ul 97ul) u reakcioni pufer. Staviti 5ul na test ploču. Konačna gornja koncentracija testa 100uM
Ukupna i prazna priprema:
[0553] U reakcioni pufer, 5ul DMSO(3%) je dodato ukupnim i praznim komoricama i 5ul Euobeleženog anti-GST antitela(6nM) je dodato praznim komoricama. Dodati 5ul LRRK2(30nM)/ Euobeleženo anti-GST antitelo (6nM) mešavinu do jedinjenju i ukupnim komoricama.
Procedura testa:
[0554] Dodati 5ul kinaza tracer (25,5nM) svi komoricama. Inkubirati ploče na sobnoj temperaturi tokom 1 sata na mikseru ploča (nežno mešanje). Pročitati na Perkin Elmer EnVision čitaču HTRF protokol. Obrada podataka:
[0555] Izračunati odnos : (665/620)*10000. Oduzeti srednje pozadinske vrednosti od svih tačaka podataka. Izračunati % kontrole za svaku vrednost testa. Proceniti % koncentracije kontrol u odnosu na jedinjenje. Izračunati Ki vrednost (xlfit kriva- Morrison jednačine). Rezultati izraženi kao Ki u mM. Jednačina za Ki:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+s/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0,5)/(2*Et))) gde Et = 4nM
kd (Tracer) = 8,5nM
Koncentracija tracera (S) = 8,5nM
Primer 455: In Vitro LRRK2 test
[0556] Ovaj test je korišćen da se odredi potentnost jedinjenja pri inhibiranju aktivnosti LRRK2 određivanjem vrednosti Kiapp, IC50, ili procenta inhibicije. LRRK2, fluorescentno-obeležen peptid supstrat, ATP i test jedinjenje su inkubirani zajedno u polipropilen ploči. Koristeći LabChip 3000 (Caliper Life Sciences), nakon reakcije supstrat je razdvojen kapilarnom elektroforezom u dve populacije: fosforilisana i nefosforilisana. Relativni odnosu svake su kvanitifkovane po intenziteto fluorescencije. LRRK2 Ki je određen prema jednačini:
Y=V0*(1-((x+Ki*(1+s/Km)+Et)/(2*Et)-(((x+Ki*(1+S/Km)+Et)^2-(4*Et*x))^0,5)/(2*Et))) Ki vrednosti u Tabeli 4 i na drugim mestima ovde su date u µM.
[0557] Uslovi testa i korišćeni materijali su kako sledi:
Konačni ulovi testa:
LRRK2 G2019S u 5 mM MgCl2: 5,2 nM (Invitrogen lot # 567054A) LRRK2 G2019S u 1 mM MnCl2: 11 nM (Invitrogen lot # 567054A) LRRK2 divlji tip u 5 mM MgCl2: 15 nM (Invitrogen lot # 500607F) LRRK2 I2020T u 5 mM MgCl2: 25 nM (Invitrogen lot # 43594)
Supstrat: 1 µM
ATP: 130 µM
Vreme reakcije kinaze: 2 sata
Temperatura: okruženje
Ukupna zapremina: 20 µl
ATPapp Kms:
G2019S u 5 mM MgCl2: 130 mM
G2019S u 1 mM MnCl2: 1 mM
divlji tip u 5 mM MgCl2: 80 mM
I2020T u 5 mM MgCl2: 14 mM
Materijali:
Pomoćna čvrsta materija: Black 50 mL zapremina polipropilen 384-komorične ploče (MatriCal kat # MP 101-1-PP)
Kinaza: LRRK2 G2019S (Invitrogen kat # PV4882).
LRRK2 divlji tip (Invitrogen kat # PV4874).
Supstrat: 5FAM-GAGRLGRDKYKTLRQIRQ-CONH2
Ne-vezujuča ploča: 384-komorične čista V-dno polipropilen ploče (Greiner kat #
781280).
ATP: 10 mM ATP (Cell Signaling kat # 9804).
Triton X-100: Triton X-100.
Brij-35: Brij-35 (Pierce kat # 20150).
Reagens za oblaganje #3: Reagens za oblaganje #3 (Caliper).
DMSO: DMSO (Sigma kat # 34869-100ML).
Ukupni reakcioni pufer: H2O/25 mM Tris, pH 8,0/5 mM MgCl2/2 mM DTT/0,01% Triton X-100.
Zaustavni rastvor: H2O/100 mM HEPES, pH 7,2/0,015% Brij-35/0,2% Reagens za oblaganje #3/20 mM EDTA.
Razdvojnu pufer: H2O/100 mM HEPES, pH 7,2/0,015% Brij-35/0,1% Obloga Reagenst #3/1: 200 Reagens za oblaganje #8/10 mM EDTA/5% DMSO.
Priprema ploče sa jedinjenjem:
[0558] Za serijska rastvaranja, 34,6 ml DMSO je dodat kolonama 3-24. Tokom kontrole testa, 37,5 ml DMSO je dodat kolonama 1 i 2 redova A i P. a,d i 50 ml 25 mM G-028831 (Staurosporine) je dodato kolonama 1 i 2, red B. Za uzorke: za početak na 100 mM, 37,5 ml DMSO je kolonama 1 i 2, zatim 12,5 ml 10 mM jedinjenja; za početak na 10 mM, 78 ml DMSO je dodato kolonama 1 & 2, zatim 2 ml 10 mM jedinjenja; i za početak na 1 mM, 25 mM jedinjenja (2 ml 10 mM cmpd 798 ml DMSO) je dodato praznim kolonama 1 i 2. Precizan instrument je korišćen da se obave 1:3,16 serijska rastvaranja („PLK_BM_serial_halflog“).
ATP Priprema:
[0559] ATP je rastvoren do 282,1 mM u Ukupnom kinaza puferu (finalna koncentraciju je 130 mM). Ukupna i prazna priprema:
[0560] U Ukupnom reakcionom puferu, supstrat je rastvoren do 4 mM. Jednake zapremine Ukupnog reakcionog pufera i 4 mM supstrata su kombinovane kako bi se dobilo prazno. Jednake zapremine Ukupnog reakcionog pufera i 4 mM supstrata su kombinovane i kombinovanom rastvoru je dodato 2X finalne LRRK2 koncentracije.
Procedura testa:
[0561] 50 ml polipropilen ploči, 5 ml/komorica pufer/supstrat je dodat rukom praznim komoricama. Biomex FX je korišćen za početak reakcije kinaze („PLK SAR 23 ATP“). Naredno je dodato odgovarajućim komoricama:
2 µl jedinjenje 23 ml ATP;
5 µl/komorica jedinjenje/ATP u test ploči;
5 µl/komorica kinaza/supstrat u test ploči;
ploča je inkubirana tokom 2 sata u mraku. Biomex FX je korišćen do zaustavi reakciju kinaze („PLK kraj“), i 10 πl/komorica zaustavnog rastvora je dodato na test ploču. Rezultati su pročitani na LabChip 3000.
Lab Chip 3000 protokol:
[0562] LabChip 3000 je run koristeći „LRRK2 IC50“ sa narednim podešavanjima:
Pritisak: -1,4 psi
Nizvodni napon: -500 V
Uzvodni napon: -2350 V
Vreme kapanja pufera posle uzorka: 75 sekundi
Vreme kapanja pufera posle sušenja: 75 sekundi
Konačno vreme odlaganja: 200 sekundi
Primer 456 Mišji modela Parkinsonove bolesti
[0563] Parkinsonova bolest može se replicirati na miševima i primatima primenom 1-metil-4-fenil tetrahidropiridina (MPTP), selektivnog nigrostriatalnog dopaminergičnog neurotokina koji stvara gubitak markera steratalnih dopaminskih (DA) nervnih terminala. Jedinjenja iz ovog pronalaska mogu se proceniti za efikasnost u lečenju Parkinsonove bolesti koristeći neurodegeneraciju uzrokovanu MPTP, generalno protokolom opisanom od strane Saporito i dr., J. Pharmacology (1999) Vol.288, pp.421-427.
[0564] Ukratko, MPTP se rastvara u PBS u koncentracijama od 2-4 mg/ml, a miševima (muški C57 težine 20-25 g) se daje potkožna injekcija od 20 do 40 mg/kg. Jedinjenja iz ovog pronalaska solubilišu se sa polietilen glikol hidroksistearatom i rastvaraju u PBS. Miševima se daje 10 ml/kg jedinjenja rastvora pomoću potkožne injekcije od 4 do 6 sati pre primene MPTP, a zatim dnevno tokom 7 dana. Na dan poslednje injekcije, miševi se žrtvuju, i srednji mozak se blokira i postfiksira u paraformaldehidu. Striata se razdvajaju slobodno, mere i skladište na -70°C.
[0565] Tako sakupljena striata se procenjuje na sadržaj dopamina i njegovih metabolita dihidroksifenilocetne kiseline i homovanilične kiseline, pomoću HPLC sa elektrohemijskom detekcijom, kako je opisano kod Sonsalla i dr., J.Pharmacol. Exp. Ther. (1987) Vol. 242, pp.850-857. Striata se takođe može proceniti korišćenjem testa tirozin hidroksilaze od Okunu i dr., Anal Biochem (1987) Vol.129, pp.405-411 merenjem 14CO2 evolucije povezane sa konjukcijom označenog tirozina sa L-dopuom pomoću tirozin hidroksilaze. Striata se dalje može proceniti korišćenjem testa Monoamin oksidaze-B, kako je opisano od strane White i dr., Life Sci. (1984), Vol. 35, pp. 827-833, i praćenjem dopaminskog uzimanja, kako su opisali Saporito i dr.,(1992) Vol.260, pp.1400-1409.

Claims (21)

  1. Patentni zahtevi 1 Jedinjenje formule I:
    ili njihove farmaceutski prihvatljive soli, gde: X je: -NRa-; ili -O- gde Ra je vodonik; R<1>je: C1-6alkil; R<2>je: halo; cijano; ili halo-C1-6alkil; R<3>je: vodonik; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano-C1-6alkil; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkilsulfonilC1-6alkil; amino-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa Ra; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6; C3-6cikloalkil-sulfonil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; aril opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; aril-C1-6alkil gde je aril deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; heteroaril je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; heteroaril-C1-6alkil gde je heteroaril deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<8>; ili -Y-C(O)-R<d>; Y je C2-6alkilen ili veza; R<d>je C1-6alkil, C1-6alkoksi, amino, C1-6alkil-amino, di-C1-6alkil-amino, halo-C1-6alkil-amino, di-halo-C1-6alkilamino, halo-C1-6alkil, hidroksi-C1-6alkil, hidroksi, C1-6alkoksi-C1-6alkil, cijano-C1-6alkil, C1-6alkilsulfonilC1-6alkil, amino-C1-6alkil, C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R6, C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>, heterociklil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>, ili heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; R<4>je: vodonik; C1-6alkil; halo; cijano; halo-C1-6alkil; C2-6alkenil; C2-6alkinil; C1-6alkoksi; C1-6alkoksi-C1-6alkil; hidroksi-C1-4alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>; ili -Y-C(O)-R<d>; R<5>je: vodonik; ili C1-6alkil; svaki R6 je nezavisno: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; C1-6alkoksi; okso; cijano; halo; ili Y-C(O)-R<d>; svaki R<7>je nezavisno: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; halo; okso; C1-6alkoksi; C1-6alkilsulfonil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; cijano; -Y-C(O)-R<d>; heterociklil; heterociklil-C1-6alkil; C3-6cikloalkil; C3-6cikloalkil-C1-6alkil; ili C3-6cikloalkilsulfonil; i svaki R<8>je nezavisno: okso; C1-6alkil; halo-C1-6alkil; halo; C1-6alkil-sulfonil; C1-6alkoksi; C1-6alkoksiC1-6alkil; cijano; hetoeriklil; heterociklil-C1-6alkil; -Y-C(O)-R<d>; C3-6cikloalkil, C3-6cikloalkil-C1-6alkil, ili C3-6cikloalkil-sulfonil.
  2. 2. Jedinjenje patentnog zahteva 1, gde je R<2>: fluoro; bromo; hloro; jodo; trifluorometil; ili cijano.
  3. 3. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-2, gde je R<3>: C1-6alkil; halo-C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; C3-6cikloalkil opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>; C3-6cikloalkil-C1-6alkil gde C3-6cikloalkil deo je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<6>; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; ili -C(O)-R<d>.
  4. 4. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-3, gde R<3>je: C1-6alkil; hidroksi-C1-6alkil; C1-6alkoksi-C1-6alkil; heterociklil je opciono supstituisan jednom ili više puta sa R<7>; ili heterociklil-C1-6alkil gde je heterociklil deo opciono supstituisan jedan ili više puta sa R<7>.
  5. 5. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-2, gde je R<3>: metil; etil; propil; izopropil; butil; ciklopropil; ciklopropilmetil; ciklobutil; metansulfonil; etilsulfonil; ciklopropilsulfonil; sek-butilsulfonil; morfolin-4-il-etil; oksetan-3-il; 2-metoksietil; 2-hidroksi-2-metil-propil; 3-hidroksi-2-metilpropan-2-il; 2-metoksi-propil; tetrahidro-2H-piran-4-il; tetrahidrofuran-3-il; 2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il; tetrahidro-2H-piran-3-il); fenil; 4-(metilsulfonil)fenil); 4-cijano-fenil; 4-fluorofenil; 4-hlorofenil; 3,5-difluorofenil; 4-(dimetilaminokarbonil)-fenil); 4-(ciklopropilsulfonil)fenil; 2,2,2-trifluoroetil; 2-fluoroetil; difluorometil; 2-dimetil-1,3dioksan-5-il; 1-metil-ciklopropilkarbonil; 3-metilpiridin-4-il; 2-metilpiridin-4-il; piridin-2-il; pirimidin-2-il; pirimidin-5-il; piridin-2-ilmetil; 1-(piridin-2-il)etil; ciklopropilsulfonil; 1-cijano-1-metil-etil; 2-cijano-etil; 1-cijano-etil; 2-cijano-2-metil-propil; 1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il; 1-(metilsulfonil)azetidin-3-il; (3metiloksetan-3-il)metil; (1S,5S)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-il; 1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il; 1-acetil-piperidin-4il; 1-(ciklopmpil-karbonil)-piperidin-4-il; 1-metil-piperidin-4-il; 1-metil-2-okso-piperidin-5-il; 2-okso-piperidin-5il; 1-(izopropil-karbonil)-piperidin-4-il; 1-(oksetan-3-il)azetidin-3-il; 1-(ciklopropil-karboail)-piperidin-4-il; 2metoksiciklopentil; 3-metoksiciklopentil; 1-metoksi-2-metilpropan-2-il; tetrahidro-2H-1,1-diokso-tiopiran-4- il; 3-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidia-4-il; 1-metoksipropan-2-il; 1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il); 1-(oksetaa-3il)pirolidin-3-il; 1-izopropilazetidin-3-il; 3-fluaro-1-metilpiperidin-4-il; 1-etil-3-fluoropiperidin-4-il; 1-metilpirolidin-3-il; 2-metoksietil)piperidin-4-il); 1-metil-1-(metilamino-karbonil)-etil; 2-metil-2-morfolinopropil; 4,4-difluorocikloheksil; morfolin-4-il-karbonil; dimetilaminokarbonilmetil; metilamino-karbonil-metil; 1-metil-1-(dimetilamino-karbonil)-etil; pirolidin-1-il-karbonil; 1-cijano-ciklopropil; 1-(pirolidin-1-il-karbonil)-etil; 1-(dimetilamino-karbonil)-etil; 1-(metoksikarbonil)-etil; 1-(terc-butilamino-karbonil)-1-metil-etil; 1-(2,2,2-trifluoroetillamino-karbonil)-1-metil-etil; 1-(etilaminokarbonil)-1-metil-etil; 1-(ciklopropilmetilamino-karbonil)-1-metil-etil; 1-(etilamino-karbonil)-ciklobutil; 1-(izopropilamino-karbonil)-1metil-etil; 1-cijano-ciklobutil; 2-metoksi-1-metil-etil; 1-metil-1-(metoksi-karbonil)-etil; 2-metoksi-2metil-propan-1-il; 1-(oksetan-3-il)-pirolidin-3-il; izopropilsulfonil; butan-2-sulfonil; 1-(2-fluoroetil)-piperidin-4-il; 3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il; 1-etil-3-fluoro-piperidin-4-il; piridin-3-ilmetil; 6-metil-piridin-2-ilmetil; 2-(morfolin-1-il)-1,1,dimetil-etil; pirimdin-2-il-metil; 3-fluoro-1-(oksetan-3-il)-piperidin-4-il; 1-(oksetan-3il)-piperidin-3-il; 1-([1,3]Dioksolan-2-ilmetil)-piperidin-4-il; piridazin-3-ilmetil; piperidin-3-il; pirazin-2-ilmetil; 2-hidroksi-3-metil-butan-1-il; 1-([13]Dioksolan-2-ilmetil)-pirolidin-3-il; pirimidin-4-ilmetil; 1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil; 1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil; 1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil; 3-fluoro-piperidin-4-il; 2-hidroksi-ciklopentil; dimetil-[1,3]dioksan-5-il; 2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il; 2-(4metil-4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-1,2,4-niazol-3-il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-4il)propan-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propaa-2-il; 2-(1-metil-1H-pirazol-5-il; 2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il; ili 1-metil-1H-pirazol-4-il.
  6. 6. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-5, gde je R<4>vodonik; C1-6alkil; halo; ili C3-6cikloalkil opciono supstituisan sa C1-6alkil.
  7. 7. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-6, gde je R<4>vodonik ili C1-6alkil.
  8. 8. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-6, gde je R<4>hloro ili metil.
  9. 9. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-8, gde je R<5>C1-6alkil.
  10. 10. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-8, gde je R<5>vodonik ili metil.
  11. 11. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-10, gde navedena jedinjenja imaju formulu II
    i gde su X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je navedeno u bilo kom patentnom zahtevu 1-10.
  12. 12. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-10, gde navedeno jedinjenje ima formulu III
    i gde su X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je navedeno u bilo kom patentnom zahtevu 1-10.
  13. 13. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-10, gde navedeno jedinjenje ima formulu IV
    i gde su X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je navedeno u bilo kom patentnom zahtevu 1-10.
  14. 14. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-10, gde navedeno jedinjenje ima formulu V
    i gde su X, R<1>, R<2>, R<3>, R<4>i R<5>kako je navedeno u bilo kom patentnom zahtevu 1-10.
  15. 15. Jedinjenje patentnog zahteva 1, koje je izabrano iz grupe koju čine N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidino-2,4-diamin, N<2>-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil- N<2>-(1-(2-morfolinoehil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil- N<2>-(1-metil-1H-pira2ol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro- N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil- N<2>-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil- N<2>-(1-metil-1H pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-5-(trifluorometil)-N<2>-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, N<2>-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(13-dimetil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(5-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)primidin-2,4-diamin, 5-hloro-4-metoksi-N-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, 5-hloro-4.-metoksi-N-(1-(2-metoksictil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, 5-hloro-4-metoksi-N-(1-(2-metoksietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, 5-hloro-N-(5-hloro-1-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 2-metil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, 2-metil-1-(3-metil-4-(4-(metilamina)-5-hloro-pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazal-1-il)propan-2-ol, N<2>-(1-(2-metoksietil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-(2-mctoksietil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 5-hloro-N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 5-hloro-N<2>-(1,3-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N<2>-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(2-etil-2H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N<4>-metil-primidin-2,4-diamin, 5-Fluoro-N<4>-metil-N<2>-(2-metil-2H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamin, 5-Fluoro-N<4>-metil-N<4>-(2-propil-2H-pirazol-3-il)-pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(2,5-Dimetil-2H-pirazol-3-il)-5-fluoro-N<4>-metil-pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(3-izopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, N<2>-(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)primidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(3-izopropil-1-metil-1H-pirazol-5-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 5-hloro-N<2>-(5-izopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N<4>-metil-pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-4-metoksi-N-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, 5-hloro-N<4>-metil-N<2>-(1,3,5-trimetil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N<2>-(5-ciklopropil-2-metil-2H-pirazol-3-il)-N<4>-metil-primidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-oksetan-3-il-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 5-hloro-N<2>-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N<2>-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin, 5-Choro-N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N-(1-izopropil-1H-pirazol-5-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 5-hloro-4-metoksi-N-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, N<2>-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-N<4>-melhil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-4-metoksi-N-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, N<2>-(1-izopropil-1H-pirazol-3-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1-(2,2-dimetil-1,3-dioksan-5-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-(trifluorometil)pirimidino-2,4diamin, 5-hloro-4-metoksi-N-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, N<4>-etil-N<2>-(1-metil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-4-metoksi-N-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, (4-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)(1-metilciklopropil)metanon, (4-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)(1-metilciklopropil)metanon, 4-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)benzonitril, 5-hloro-4-metoksi-N-(3-metil-1-(3-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, 5-hloro-N-[1-(ciklopropilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 5-hloro-N-(1-(ciklopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-4-metoksipirimidin-2-amin, 2-(4-(5-hloro-4-metoksipirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, 2-(4-(5-hloro-4-metoksipirinudin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, 5-hloro-4-etoksi-N-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2-amin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-[1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-amin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-amin, (4-metoksi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-amin, (4-metoksi-5-trifluorometil-pirimidin-2-il)-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)-amin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-(1-metansulfonil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-amin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-[5-metil-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-amin, 4-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N,N-dimetil-benzamid, 4-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-N,N-dimetil-benzamid, 4-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-benzonitril, N<2>-(5-metoksi-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, (5-hloro-4-metoksi-pirmidin-2-il)-[5-hloro-1-(tetrahidro-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il]-amin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-{1-[1-(2-fluoro-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-amin, N<2>-[1-(1-[1,3]Dioksolan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N<4>-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N<2>-[1-(1-[1,3]Dioksolan-2-ilmetil-piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N<4>-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N<2>-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N<4>-metilpirimidin-2,4-diamin, N<2>-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-5-jodo-N<4>-metil-pirimidino-2,4-diamin, N<4>-metil-N<2>-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluoromctil)pirimidino-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)primidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidino-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N4-etil-N2-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-piraxol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)pirimidin-2,4-diamin, 2-metil-1-(5-metil-4-(4-(metilainino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, 5-hloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-etil-N2-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-y1}-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(difluorometil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-etil-N2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N2-(1-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(1-metil-1H-pirarazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(metilsulfonil)azetidia-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N4-metil-N2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4-diamin, 5-hloro-N4-metil-N2-(3-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)pirimidin-2,4diamin, 5-bromo-N2-(1-(3,5-difluorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N2-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidino-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluommetil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)primidin-2,4-diamin, 5-bromo-N2-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin, 5-bromo-N2-(1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metilpirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-((1S,5S)-8-oksabiciklo[3,2,1]oktan-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-butil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(pirimdin-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(4-hlorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)yrimidin-2,4-diamin, N2-(1-(2-fluoroetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidino-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(2-fluoroetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 1-(4-(4-(4-(etilamino-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanon, ciklopropil(4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metanon, ciklopropil(4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)pipeiidzn-1-il)metanon, 1-(4-(4-(4-(etilamino-5-(trifluommetil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)etanon, N2-(5-hloro-1-izopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-hloro-1-etil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(pirimidin-5-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4diamin, N4-metil-N2-(4-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-metilpiridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-hloro-1-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-hloro-1-(ciklopropilmetil)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzonitril, 4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzonitril, N4-metil-N2-(3-metil-1-(tetrahidrofuran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetrahidrofiuaa-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-on, 5-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-1-metilpiperidin-2-on, 5-(3-metil-4-(4-(metilamino-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-on, 5-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorametil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-2-on, N2-(1-izopropil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N,N-dimetil-4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)benzamid, 4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)-N,N-dimetilbeazamid, N4-etil-N2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidur-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidino-2,4-diamin, N2-(1-(4-(ciklopropilsulfonil)fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)benzonitril, N4-etil-N2-(5-metil-1-(4-(metilsulfonil)fenil)-1H-pirazol-4-il)-3-(trifluorometil)pirimidin2,4-diamin, N,N-dimetil-4-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-l-il)benzamid, N2-(1-(ciklopropilmetil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(ciklopropilmetil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluarometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(4-(ciklopropilsulfonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-hloro-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(5-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(ciklopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(ciklopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(4-(ciklopropilsulfonil)fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 2-metil-1-(4-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)propan-1-on, N4-etil-N2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(3-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-ciklopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-hloro-1-((3-metiloksetan-3-il)metil)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidino-2,4-diamin, 1-(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)-2-metilpropan-1-on, N4-etil-N2-(3-metil-1-(1-(oksetan-3-il)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, ciklopropil(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metanon, ciklopropil(4-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-metil-1H-pirazol-1-il)piperidin-1-il)metanon, 1-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, N4-etil-N2-(1-etil-1H-pirazol-3-il)-5-(trifluorometil)ppimidin-2,4-diamin, (S)-N2-(1-(2-metoksipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(2-metoksiciklopentil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, (S)-N2-(1-(2-metoksipropil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin2,4-diamin, N2-(1-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(2,6-dimetiltetrahidro-2H-piran-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, (R)-N2-(1-(2-metoksipropil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(3-metoksiciklopentil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidino-2,4-diamin, N4-metil-N2-(1-metil-5-(metilamino)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(metilsulfonil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-1,1-diokso-tiopiran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, 2-metil-1-(4-(4-(metilamino-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-5-(trifluorometil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, -2-metil-1-(4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-(trifluorametil)-1H-pirazol-1-il)propan-2-ol, N2-(1-(3-fluoro-1-(oksetan-3-il)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, (R)-N2-(1-(1-metoksipropan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 1-(3-terc-butil-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)azetidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(1-metoksi-2-metilpropan-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, (R)-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, (R)-N2-(1-(1-metoksipropan-2-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidino-2,4-diamin, N4-metil-N2-(4-metil-1H-pirazol-5-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(5-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-metilpipcridin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, (R)-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(oksetan-3-il)pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(1-izopropilazetidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 1-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-5-karbonitril, N4-etil-N2-(1-(izopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(izopropilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(izopropilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(sek-butilsulfonil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(sek-butilsulfonil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 1-(4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-3-izopropil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, N2-(1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-izopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)yrimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-(piridin-2-il)etil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(3-izopropil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-ciklobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, (R)-N4-metil-N2-(3-metil-1-(1-metilpirnolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 1-(5-hloro-4-(4-(etilamyno)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 1-(3-ciklopropil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 1-(3-ciklopropil-4-(4-(etilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-2-ol, 2-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N,2dimetilpropanamid, N2-(1-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(1-(2-metoksietil)piperidin-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, (R)-N4-metil-N2-(5-metil-1-(1-metilpirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-hloro-1-(3-fluoro-1-metilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-hloro-1-(1-etil-3-fluoropiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(1-(etilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(1-(etilsulfonil)-5-metil-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-metil-2-morfolinopropil)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(1-etil-3-fluoropiperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-(dimetilamino)-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 2-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropan-1-ol, N2-(1-(etilsulfonil)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 2-metil-1-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propan-2-ol, N2-[1-(2-metoksi-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-[1-(2-metoksi-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-[3-metil-1-(2,2,2-trifluoro-etil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluommetil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-(1-difluorometil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-(1-difluorometil-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-[1-(4-fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N4-metil-N2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-il)-pirimidin-2,4-diamin, 5-Bromo-N2-[1-(4-hloro-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 5-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-piperidin-2-on, 4-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N,N-dimetilbenzamid, N2-[1-(4-ciklopropansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, 4-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-benzonitril, N4-etil-N2-[1-(4-metansulfonil-fenil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 1-{4-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-2-metilpropan-1-on, 1-{4-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-piperidin-1-il}-2-metilpropan-1-on, N4-metil-N2-[3-metil-1-(3-metil-piridin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-[1-((R)-2-metoksi-propil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-[1-(2,6-Dimetil-tetrahidro-piran-4-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N2-[1-(1,1-dioksotian-4-il)-3-metil-pirazol-4-il]-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-[1-((R)-2-metoksi-1-metil-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N2-[1-((S)-2-metoksi-1-metil-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-[3-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-pirolidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N2-[1-(1-izopropil-azetidin-3-il)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[5-metil-1-(propan-2-sulfonil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-ciklobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(3-ciklobutil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-{1-[1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-{1-[1-(2-metoksi-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N2-{1-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N2-{1-[1-(2-Fluoro-etil)-piperidin-4-il]-3-metil-1H-pirazol-4-il}-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N2-[5-hloro-1-(3-fluoro-1-metil-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N2-(14-Etnesulfonil-5-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-[5-metil-1-(2-metil-2-morfolin-4-il-propil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-ciklopropansulfonil-3-ciklopropil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-piridin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, (5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-il)-{1-[1-(2-fluoro-etil)-piperidin-4-il]-5-metil-1H-pirazol-4-il}-amin, N4-metil-N2-[3-metil-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[1-(2-metoksi-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[1-(2-metoksi-etil)-5-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 1-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol, 1-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propan-2-ol, N2-[1-(1,1-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N2-[1-(1,1-Dimetil-2-morfolin-4-il-etil)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, 1-[3-hloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-primidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-2-metilpropan-2-ol, 2-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N-metilizobutiramid, N4-metil-N2-(3-metil-1-primidin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-[5-Chroro-1-(3-fluoro-1-oksetan-3-il-piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-[5-hloro-1-(3-fluoro-1-oksetan-3-il-piperidin4-il)-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[3-metil-1-((S)-1-oksetan-3-il-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin. N4-metil-N2-(5-metil-1-piridazin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-piridazin-3-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[5-metil-1-((S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[3-metil-1-[(S)-1-metil-piperidin-3-il)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, 3-[5-hloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropionitril, N4-metil-N2-[5-metil-1-(6-metil-piridin-2-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-pirimidin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-pirazin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-pirazin-2-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 3-[5-hloro-4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-dimetilpropionitril, N4-etil-N2-[1-(3-fluoro-1-oksetan-3-il-piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 3-metil-1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-butan-2-ol, 3-metil-1-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-butan-2-ol, N2-[1-(1-[13]Dioksolan-2-ilmetil-pirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-[5-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidino-2,4-diamin, N4-metil-N2-[3-metil-1-(1-metil-1H-pirazol-3-ilmetil)-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin, 3-[3-hloro-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-2,2-diimetilpropionitril, N4-etil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-[1-(1-[13]Dioksolan-2-ilmetil-pirolidin-3-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-N4-etil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-pirimidin-4-ilmetil-1H-pirazol-4-il)-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N2-(5-Fluorometil-1-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(5-metil-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-{3-metil-1-[1-metil-1-(4H-[1,2,4]triazol-3-il)-etil]-1H-pirazol-4-il}-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-[1-(3-fluoro-piperidin-4-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il]-5-trifluorometil-pirimidin-2,4-diamin, 2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciklopentanol, 2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciklopentanol, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(4-metil-4H-1,2,4-trlazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluommetil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(5-metil-1,3,4-oksadiazol-2-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(5-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-4-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N4-etil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) primidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-5-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N4-metil-N2-(3-metil-1-(2-(1-metil-1H-pirazol-3-il)propan-2-il)-1H-pirazol-4-il)-5-(trifluorometil) pirimidin-2,4-diamin, N2-(1’,5-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1’,3-dimetil-1’H-1,4’-bipirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, N2-(1-(2-(4H-1,2,4-triazol-3-il)propan-2-il)-3-metil-1H-pirazol-4-il)-N4-metil-5-(trifluorometil)pirimidin-2,4-diamin, 2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1,3-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-izopropil-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-etil-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(3-metil-1-fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(3-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(5-metil-1-(1-(2,2,2-trifluoroetil)piperidin-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(5-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidino-5-karbonitril, 2-(3-metil-1-(2,2,2-trifluoroetil)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(5-metil-1fenil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5karbonitril, 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(etilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(14-(4-fluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(difluorometil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(5-metil-1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(3,5-difluorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(4-hlorofenil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(4-hlorofenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(3-metil-1-(piridin-2-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 4-(etilamino)-2-(5-metil-1-(tetrahidro-2H--piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-5-karbonitril, 4-(etilamino)-2-(3-metil-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-5-karbonitril, 4-(etilamino)-2-(3-metil-1-(oksetan-3-il)-1H-pirazol-4-ilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-izopropil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino)pirimidin-5-karbonitril, 2-(1,5-dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)4-metoksipirimidin-5-karbonitril, 2-(1-etil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metoksipirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(ciklopropilmetil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino) pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-(4,4-difluorocikloheksil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino) pirimidin-5-karbonitril, 2-(5-hloro-1-(tetrahidro-2H-piran-4-il)-1H-pirazol-4-ilamino)-4-(metilamino) pirimidin-5-karbonitril, 2-(1-Difluorometil-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-(1,5-Dimetil-1H-pirazol-4-ilamino)-4-etilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[1-(4-Fluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 4-metilamino-2-(3-metil-1-propil-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril, 4-metilamino-2-(5-metil-1-oksetan-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril, 4-metilamino-2-(3-metil-1-oksetan-3-il-1H-pirazol-4-ilamino)-pirimidin-5-karbonitril, 2-[1-(3,5-Difluoro-fenil)-5-metil-1H-pirazol-4-ilaminol-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, 2-[1-(4,4-Difluoro-cikloheksil)-3-metil-1H-pirazol-4-ilamino]-4-metilamino-pirimidin-5-karbonitril, (5-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-1-metil-1H-gyrazol-3-il)(morfolino)metanon, 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamid, N,N-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamid, N-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamid, N-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)acetamid, N,N,2-trimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on, 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, 1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitril, (R)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on, (R)-N,N-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, (S)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on, 3-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, 3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, metil 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanoat, metil 2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanoat, 2-(3-etil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, (R)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on, (R)-N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, (S)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-1-(pirolidin-1-il)propan-1-on, (S)-N,N-dimetil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, (S)-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, (S)-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, 2-(4-(5-hloro-4-(metilamino)pirimidin-2-ilamino)-3-metil-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, 2-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, 2-(3-ciklopropil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)2-metilpropannitril, 2,2-dimetil-3-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, 2,2-dimetil-3-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propannitril, 1-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitril, N-terc-butil-2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, 2-metl-2-(3-metil-4-(4-metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-(2,2,2-trifluoroetil)propanamid, 2-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-N-etil-2-metil propanamid, N-(ciklopropymetil)-2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1Hpirazol-1-il)propanamid, N-(ciklopropilmetil)-2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-3-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1Hpirazol-1-il)propanamid, N-etil-1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarboksamid, N-izopropil-2-metil-2-(5-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, 1-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklobutankarbonitril, N,2-dimetil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)propanamid, 1-(5-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)ciklopropankarbonitril, 2-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propionska kiselina metil ester, 2-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-2-metil-propionska kiselina metil ester, (S)-N,N-Dimetil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propionamid, R)-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propionitril, 2-[4-(5-hloro-4-metoksi-pirimidin-2-ilamino)-3-ciklopropil-pirazol-1-il]-2-metilpropionitril, (R)-2-[5-metil-4-[4-metilamino-5-trifluorametil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-propionitril, N-etil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid, N-etil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid, 1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciklobutankarboksilna kiselina etilamid, 2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-N-(2,2,2-trifluoro-etil)-izobutiramid, N-izopropil-2-[3-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid, N-metil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid, 1-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-ciklobutankarbonitril, N-terc-Butil-2-[5-metil-4-(4-metilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pirazol-1-il]-izobutiramid, 2-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-5-metil-pirazol-1-il]-N-metilizobutiramid, 2-[4-(4-ciklopropilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N-metil-izobutiramid, 2-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-2-metilpropionitril, 2-(3-hloro-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)-1H-pirazol-1-il)-2-metilpropannitril, i 2-[4-(4-etilamino-5-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-3-metil-pirazol-1-il]-N-metilizobutiramid, ili njihove farmaceutski prihvatljive soli.
  16. 16. Jedinjenje patentnog zahteva 1, koje je N<2>-[5-hloro-1-(3-fluoro-1-oksetan-3-ilpiperidin-4-il)-1H-pirazol-4-il]-N4-metil-5-trifluorometilpirimidin-2,4-diamin ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  17. 17. Jedinjenje patentnog zahteva 1, koje je 2-metil-2-(3-metil-4-(4-(metilamino)-5-(trifluorometil)pirimidin-2-ilamino)1H-pirazol-1-il)propannitril ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
  18. 18. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-17, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za primenu kao lek.
  19. 19. Jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-17, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za primenu kao terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti.
  20. 20. Primena jedinjenja bilo kog patentnog zahteva 1-17, ili njegove farmaceutski prihvatljive soli za pripremu lekova za terapeutski i/ili profilaktički tretman Parkinsonove bolesti.
  21. 21. Sastav koji obuhvata: (a) farmaceutski prihvatljiv nosač; i (b) jedinjenje bilo kog patentnog zahteva 1-17 ili njegove farmaceutski prihvatljive soli.
RS20171211A 2010-11-10 2011-11-09 Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori RS56583B1 (sr)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US41227310P 2010-11-10 2010-11-10
US201161546613P 2011-10-13 2011-10-13
PCT/EP2011/069696 WO2012062783A1 (en) 2010-11-10 2011-11-09 Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
EP11782588.5A EP2638031B9 (en) 2010-11-10 2011-11-09 Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators

Publications (1)

Publication Number Publication Date
RS56583B1 true RS56583B1 (sr) 2018-02-28

Family

ID=44983512

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20171211A RS56583B1 (sr) 2010-11-10 2011-11-09 Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori
RS20191033A RS59106B1 (sr) 2010-11-10 2011-11-09 Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori

Family Applications After (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RS20191033A RS59106B1 (sr) 2010-11-10 2011-11-09 Derivati pirazol aminopirimidina kao lrrk2 modulatori

Country Status (28)

Country Link
US (1) US8815882B2 (sr)
EP (3) EP2638031B9 (sr)
JP (3) JP5986094B2 (sr)
KR (1) KR101566091B1 (sr)
CN (1) CN103313978B (sr)
AR (1) AR083813A1 (sr)
AU (1) AU2011328139A1 (sr)
BR (1) BR112013011600B1 (sr)
CA (2) CA2812669C (sr)
CY (1) CY1120073T1 (sr)
DK (2) DK2638031T3 (sr)
EC (1) ECSP13012611A (sr)
ES (2) ES2746134T3 (sr)
HR (2) HRP20172006T1 (sr)
HU (2) HUE046617T2 (sr)
IL (1) IL225234A0 (sr)
LT (2) LT3124483T (sr)
MA (1) MA34644B1 (sr)
MX (1) MX2013005199A (sr)
NO (1) NO2638031T3 (sr)
PH (1) PH12013500880A1 (sr)
PL (2) PL2638031T3 (sr)
PT (2) PT3124483T (sr)
RS (2) RS56583B1 (sr)
SG (1) SG189043A1 (sr)
SI (2) SI2638031T1 (sr)
TW (1) TW201302733A (sr)
WO (1) WO2012062783A1 (sr)

Families Citing this family (63)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BR112013030095A2 (pt) 2011-05-23 2019-09-24 Elan Pharm Inc inibidores de atividade de lrrk2 cinase
AR089182A1 (es) 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
CA2850594C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
WO2013079493A1 (en) 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
US20140228384A1 (en) * 2011-11-29 2014-08-14 Genentech, Inc. Assays and biomarkers for lrrk2
HRP20161396T1 (hr) * 2011-11-29 2016-12-02 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati 2-(fenil ili pirid-3-il)aminopirimidina kao modulatori lrrk2-kinaze za liječenje parkinsonove bolesti
RU2650641C2 (ru) 2011-11-30 2018-04-16 Дженентек, Инк. Фтор-18 и углерод-11 меченые радиолиганды для томографии с позитронной эмиссией (рет), визуализирующей lrrk2
MX363118B (es) * 2012-05-03 2019-03-11 Genentech Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de cinasa 2 de repeticion rica en leucina (lrrk2).
BR112014027117B1 (pt) * 2012-05-03 2022-09-06 Genentech, Inc Derivados de pirazol aminopirimidina como moduladores de lrrk2, seus usos, e composição
EP2867236B1 (en) 2012-06-29 2017-06-14 Pfizer Inc Novel 4-(substituted-amino)-7h-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as lrrk2 inhibitors
WO2014060381A1 (de) 2012-10-18 2014-04-24 Bayer Cropscience Ag Heterocyclische verbindungen als schädlingsbekämpfungsmittel
WO2017156493A1 (en) 2016-03-11 2017-09-14 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions, and methods
WO2014134772A1 (en) * 2013-03-04 2014-09-12 Merck Sharp & Dohme Corp. Compounds inhibiting leucine-rich repeat kinase enzyme activity
JP6527520B2 (ja) 2013-12-17 2019-06-05 メルク パテント ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツングＭｅｒｃｋ Ｐａｔｅｎｔ Ｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ ｍｉｔ ｂｅｓｃｈｒａｅｎｋｔｅｒ Ｈａｆｔｕｎｇ ピルビン酸脱水素酵素キナーゼの阻害剤としてのｎ１−（３，３，３−トリフルオロ−２−ヒドロキソ−２−メチルプロピオニル）−ピペリジン誘導体
WO2015092592A1 (en) 2013-12-17 2015-06-25 Pfizer Inc. Novel 3,4-disubstituted-1h-pyrrolo[2,3-b]pyridines and 4,5-disubstituted-7h-pyrrolo[2,3-c]pyridazines as lrrk2 inhibitors
ES2812605T3 (es) 2013-12-20 2021-03-17 Signal Pharm Llc Compuestos de diaminopirimidilo sustituidos, composiciones de los mismos y procedimientos de tratamiento con ellos
CN105980388B (zh) 2014-01-29 2018-01-16 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 化合物
SG11201605342UA (en) 2014-01-29 2016-08-30 Glaxosmithkline Ip Dev Ltd Compounds
JP6517318B2 (ja) * 2014-03-28 2019-05-22 キャリター・サイエンシーズ・リミテッド・ライアビリティ・カンパニーＣａｌｉｔｏｒ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ， Ｌｌｃ 置換されたヘテロアリール化合物および使用方法
US9859504B2 (en) * 2014-03-31 2018-01-02 Commonwealth Scientific And Industrial Research Organisation Diamine compounds for phosphorescent diazaborole metal complexes and electroluminescent devices
JP6637880B2 (ja) * 2014-05-08 2020-01-29 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
US10058559B2 (en) 2014-05-15 2018-08-28 The United States Of America, As Represented By The Secretary, Department Of Health & Human Services Treatment or prevention of an intestinal disease or disorder
JP6262079B2 (ja) * 2014-06-02 2018-01-17 東ソー・ファインケム株式会社 ４−（２，２，２−トリフルオロエトキシ）−５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造方法
JP6431294B2 (ja) * 2014-06-16 2018-11-28 東ソー・ファインケム株式会社 ５−（トリフルオロメチル）ピリミジン誘導体及びその製造法
US10059689B2 (en) 2014-10-14 2018-08-28 Calitor Sciences, Llc Substituted heteroaryl compounds and methods of use
KR102161364B1 (ko) 2015-09-14 2020-09-29 화이자 인코포레이티드 LRRK2 억제제로서 이미다조[4,5-c]퀴놀린 및 이미다조[4,5-c][1,5]나프티리딘 유도체
US11214565B2 (en) 2015-11-20 2022-01-04 Denali Therapeutics Inc. Compound, compositions, and methods
EP3436443B1 (en) 2016-03-29 2020-03-11 Merck Patent GmbH N1-(3,3,3-trifluoro-2-hydroxy-2-methylpropionyl)-piperidine derivatives as inhibitors of pyruvate dehydrogenase kinase
AU2017258697B2 (en) 2016-04-28 2021-04-15 Merck Patent Gmbh Piperidinyl derivatives
AU2017286653B2 (en) 2016-06-16 2021-11-04 Denali Therapeutics Inc. Pyrimidin-2-ylamino-1H-pyrazols as LRRK2 inhibitors for use in the treatment of neurodegenerative disorders
CN106588885B (zh) * 2016-11-10 2019-03-19 浙江大学 2-取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和应用
CN106588884B (zh) * 2016-11-10 2019-04-09 浙江大学 2-多取代芳环-嘧啶类衍生物及制备和医药用途
CN110678182B (zh) 2017-02-24 2022-08-23 大邱庆北尖端医疗产业振兴财团 含有能够穿透血脑屏障的化合物作为预防或治疗脑癌的有效成分的药物组合物
GB201705263D0 (en) * 2017-03-31 2017-05-17 Probiodrug Ag Novel inhibitors
US20200157081A1 (en) * 2017-05-24 2020-05-21 Denali Therapeutics Inc. Compounds, compositions and methods
SG10202111790YA (en) 2017-06-30 2021-12-30 Amgen Inc Synthesis of omecamtiv mecarbil
CN110891954A (zh) * 2017-07-14 2020-03-17 葛兰素史密斯克莱知识产权发展有限公司 富含亮氨酸的重复激酶2的抑制剂
WO2019099311A1 (en) 2017-11-19 2019-05-23 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Substituted heteroaryl compounds and methods of use
SG11202004733WA (en) * 2017-11-21 2020-06-29 Denali Therapeutics Inc Polymorphs and solid forms of a pyrimidinylamino-pyrazole compound, and methods of production
KR20200100757A (ko) 2017-12-20 2020-08-26 데날리 테라퓨틱스 인크. 피리미디닐-4-아미노피라졸 화합물의 제조를 위한 공정
WO2019160037A1 (ja) * 2018-02-14 2019-08-22 国立大学法人 東京大学 酸ハロゲン化物による化合物の製造方法
CA3121202A1 (en) 2018-11-30 2020-06-04 Nuvation Bio Inc. Pyrrole and pyrazole compounds and methods of use thereof
AR118641A1 (es) 2019-04-11 2021-10-20 Denali Therapeutics Inc Compuestos, composiciones y métodos
IL287795B2 (en) * 2019-05-10 2025-05-01 Deciphera Pharmaceuticals Llc Heteroarylaminopyrimidine amides as autophagy inhibitors and methods of using them
MX2021014705A (es) * 2019-05-31 2022-04-06 Denali Therapeutics Inc Formulacion de liberacion modificada de un compuesto de pirimidinilamino-pirazol y metodos de tratamiento.
CN110627810B (zh) * 2019-06-05 2024-05-10 中国医学科学院药用植物研究所 一种三氟甲基吡唑衍生物的制备方法
WO2020257180A1 (en) 2019-06-17 2020-12-24 Deciphera Pharmaceuticals, Llc Aminopyrimidine amide autophagy inhibitors and methods of use thereof
US11427558B1 (en) * 2019-07-11 2022-08-30 ESCAPE Bio, Inc. Indazoles and azaindazoles as LRRK2 inhibitors
AU2021230288A1 (en) * 2020-03-06 2022-09-01 National Health Research Institutes Pyrimidine compounds and their pharmaceutical uses
KR102342803B1 (ko) 2020-03-23 2021-12-24 환인제약 주식회사 신규한 피리미딘 유도체 및 이를 포함하는 신경퇴행성 질환 및 암의 예방 또는 치료용 조성물
BR112022018477A2 (pt) 2020-03-23 2022-11-01 Whan In Pharmaceutical Co Ltd Composto derivado de pirimidina, composição compreendendo o mesmo, e seus usos na prevenção ou tratamento de doenças neurodegenerativas e câncer
JP2023545566A (ja) 2020-10-20 2023-10-30 エフ・ホフマン－ラ・ロシュ・アクチェンゲゼルシャフト Ｐｄ－１軸結合アンタゴニストとｌｒｒｋ２阻害剤との併用療法
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US20240174679A1 (en) * 2021-03-17 2024-05-30 Merck Sharp & Dohme Llc Heteroaroyl amides as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
CA3213359A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Bettina FRANZ Alk-5 inhibitors and uses thereof
WO2023076404A1 (en) 2021-10-27 2023-05-04 Aria Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating systemic lupus erythematosus
WO2023174946A1 (en) 2022-03-15 2023-09-21 INSERM (Institut National de la Santé et de la Recherche Médicale) Early and non-invasive method for assessing a subject's risk of having parkinson's disease
EP4525875A1 (en) * 2022-05-20 2025-03-26 Merck Sharp & Dohme LLC Macrocycles as lrrk2 inhibitors, pharmaceutical compositions, and uses thereof
AU2023371948A1 (en) 2022-11-03 2025-05-15 Denali Therapeutics Inc. Solid and co-crystal forms of a pyrimidine triazole compound
KR20250102043A (ko) 2022-11-22 2025-07-04 데날리 테라퓨틱스 인크. 피리미딘 아미노피라졸 화합물의 제조 방법 및 중간체
CN115819405A (zh) * 2022-12-20 2023-03-21 沪渝人工智能研究院 嘧啶氨基吡唑衍生物及其作为富亮氨酸重复激酶2抑制剂的应用
CN118546132A (zh) * 2023-02-27 2024-08-27 科辉智药(深圳)新药研究中心有限公司 亚砜酰亚胺化合物及其作为lrrk2蛋白激酶抑制剂的应用
WO2025051214A1 (zh) * 2023-09-07 2025-03-13 上海翊石医药科技有限公司 一种芳杂环类化合物及其制备方法

Family Cites Families (132)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PL313973A1 (en) 1993-10-12 1996-08-05 Du Pont Merck Pharma 1 n-alkyl-n-arylopyrimidin amines and their derivatives
JP3398152B2 (ja) 1993-10-12 2003-04-21 ブリストル‐マイヤーズ・スクイブ・ファーマ・カンパニー １ｎ−アルキル−ｎ−アリールピリミジンアミンおよびその誘導体
DE69943247D1 (de) 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
US6172222B1 (en) 1998-06-08 2001-01-09 American Home Products Corporation Diaminopyrazoles
US6458823B1 (en) 1998-06-08 2002-10-01 Wyeth Diaminopyrazoles
HU227453B1 (en) 1998-11-10 2011-06-28 Janssen Pharmaceutica Nv Hiv replication inhibiting pyrimidines, and pharmaceutical compositions containing them
CA2381882C (en) 1999-08-13 2011-01-25 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
SI1225874T1 (sl) 1999-09-24 2006-06-30 Janssen Pharmaceutica Nv Protivirusne trdne disperzije
US6906067B2 (en) 1999-12-28 2005-06-14 Bristol-Myers Squibb Company N-heterocyclic inhibitors of TNF-α expression
ES2542326T3 (es) 2000-05-08 2015-08-04 Janssen Pharmaceutica Nv Inhibidores de la replicación del VIH
GB0016877D0 (en) 2000-07-11 2000-08-30 Astrazeneca Ab Chemical compounds
GB0021726D0 (en) 2000-09-05 2000-10-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US6613776B2 (en) 2000-09-15 2003-09-02 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
US7473691B2 (en) 2000-09-15 2009-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
ATE346064T1 (de) 2000-09-15 2006-12-15 Vertex Pharma Pyrazolverbindungen als protein-kinasehemmer
ATE407132T1 (de) 2000-12-05 2008-09-15 Vertex Pharma Inhibitoren von c-jun n-terminalen kinasen (jnk) und anderen proteinkinasen
US7122544B2 (en) 2000-12-06 2006-10-17 Signal Pharmaceuticals, Llc Anilinopyrimidine derivatives as IKK inhibitors and compositions and methods related thereto
IL156306A0 (en) 2000-12-21 2004-01-04 Glaxo Group Ltd Pyrimidineamines as angiogenesis modulators
WO2002068415A1 (en) 2000-12-21 2002-09-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Pyrazole compounds useful as protein kinase inhibitors
EP1404669A2 (en) 2001-05-16 2004-04-07 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heterocyclic substituted pyrazoles as inhibitors of src and other protein kinases
HRP20031081A2 (en) 2001-05-29 2005-10-31 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
GB0113041D0 (en) 2001-05-30 2001-07-18 Astrazeneca Ab Chemical compounds
EP1397142A4 (en) 2001-06-19 2004-11-03 Bristol Myers Squibb Co PYRIMIDINE PHOSPHODIESTERASE (PDE) INHIBITORS 7
EP1408978A4 (en) 2001-06-21 2005-07-13 Ariad Pharma Inc NOVEL PHENYLAMINO-PYRIMIDINES AND THEIR USE
HUP0401711A3 (en) 2001-06-26 2009-07-28 Bristol Myers Squibb Co N-heterocyclic inhibitors of tnf-alpha and pharmaceutical compositions containing them
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
WO2003040141A1 (en) 2001-09-28 2003-05-15 Bayer Pharmaceuticals Corporation Oxazolyl-phenyl-2,4-diamino-pyrimidine compounds and methods for treating hyperproliferative disorders
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
PT1438053E (pt) 2001-10-17 2008-09-25 Boehringer Ingelheim Int Derivados de pirimidina, medicamento contendo estes compostos, sua utilização e processo para a sua preparação
WO2003055489A1 (en) 2001-12-21 2003-07-10 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2,4-diamino-pyrimidine derivative compounds as inhibitors of prolylpeptidase, inducers of apoptosis and cancer treatment agents
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
GB0205688D0 (en) 2002-03-09 2002-04-24 Astrazeneca Ab Chemical compounds
US7288547B2 (en) 2002-03-11 2007-10-30 Schering Ag CDK-inhibitory 2-heteroaryl-pyrimidines, their production and use as pharmaceutical agents
AU2003212282A1 (en) * 2002-03-11 2003-09-22 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting 2-heteroaryl pyrimidine, the production thereof, and use thereof as a medicament
AR039540A1 (es) 2002-05-13 2005-02-23 Tibotec Pharm Ltd Compuestos microbicidas con contenido de pirimidina o triazina
GB0211019D0 (en) 2002-05-14 2002-06-26 Syngenta Ltd Novel compounds
GB0215844D0 (en) 2002-07-09 2002-08-14 Novartis Ag Organic compounds
BR0316680A (pt) 2002-11-28 2005-10-18 Schering Ag Pirimidinas inibidoras de chk, pdk e akt, sua produção e uso como agentes farmacêuticos
ATE440087T1 (de) 2003-01-30 2009-09-15 Boehringer Ingelheim Pharma 2,4-diaminopyrimidinderivate, die sich als inhibitoren von pkc-theta eignen
AU2004240720A1 (en) 2003-05-21 2004-12-02 Bayer Cropscience Aktiengesellschaft Iodopyrazolyl carboxanilides
WO2005009977A1 (en) 2003-07-15 2005-02-03 Neurogen Corporation Substituted pyrimidin-4-ylamina analogues as vanilloid receptor ligands
HRP20130602T1 (en) * 2003-07-30 2013-07-31 Rigel Pharmaceuticals, Inc. 2,4-pyrimidinediamine compounds for use in the treatment or prevention of autoimmune diseases
JP2007500178A (ja) 2003-07-30 2007-01-11 サイクラセル・リミテッド プロテインキナーゼ阻害剤としてのピリジニルアミノ−ピリミジン誘導体
ES2365223T3 (es) 2003-08-07 2011-09-26 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compuestos 2,4-pirimidindiamínicos y usos como agentes antiproliferativos.
DE10349423A1 (de) 2003-10-16 2005-06-16 Schering Ag Sulfoximinsubstituierte Parimidine als CDK- und/oder VEGF-Inhibitoren, deren Herstellung und Verwendung als Arzneimittel
GB0402653D0 (en) 2004-02-06 2004-03-10 Cyclacel Ltd Compounds
BRPI0510963A (pt) 2004-05-14 2007-11-20 Pfizer Prod Inc derivados pirimidina para o tratamento do crescimento anormal de células
WO2005118544A2 (en) 2004-05-18 2005-12-15 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cycloalkyl substituted pyrimidinediamine compounds and their uses
EP1598343A1 (de) 2004-05-19 2005-11-23 Boehringer Ingelheim International GmbH 2-Arylaminopyrimidine als PLK Inhibitoren
US7601714B2 (en) 2004-07-08 2009-10-13 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine derivatives useful as inhibitors of PKC-theta
US7521457B2 (en) 2004-08-20 2009-04-21 Boehringer Ingelheim International Gmbh Pyrimidines as PLK inhibitors
WO2006028833A1 (en) 2004-09-01 2006-03-16 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Synthesis of 2,4-pyrimidinediamine compounds
TW200628463A (en) 2004-11-10 2006-08-16 Synta Pharmaceuticals Corp Heteroaryl compounds
DK1814878T3 (da) 2004-11-24 2012-05-07 Rigel Pharmaceuticals Inc Spiro-2, 4-pyrimidindiamin-forbindelser og anvendelser deraf
AU2005315392B2 (en) 2004-12-17 2010-03-11 Astrazeneca Ab 4- (4- (imidazol-4-yl) pyrimidin-2-ylamino) benzamides as CDK inhibitors
US8211929B2 (en) 2004-12-30 2012-07-03 Exelixis, Inc. Pyrimidine derivatives as kinase modulators and method of use
DE102005008310A1 (de) 2005-02-17 2006-08-24 Schering Ag Verwendung von CDKII Inhibitoren zur Fertilitätskontrolle
EP1705177A1 (en) 2005-03-23 2006-09-27 Schering Aktiengesellschaft N-aryl-sulfoximine-substituted pyrimidines as CDK- and/or VEGF inhibitors, their production and use as pharmaceutical agents
JP2008540391A (ja) * 2005-05-05 2008-11-20 アストラゼネカ アクチボラグ ピラゾリルアミノ置換ピリミジン、および癌の処置におけるそれらの使用
CA2608367C (en) 2005-06-08 2014-08-19 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US7576053B2 (en) 2005-06-13 2009-08-18 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods and compositions for treating degenerative bone disorders
EA015890B1 (ru) 2005-06-14 2011-12-30 Тайджен Байотекнолоджи Ко. Лтд. Производные пиримидина
US20070032514A1 (en) 2005-07-01 2007-02-08 Zahn Stephan K 2,4-diamino-pyrimidines as aurora inhibitors
WO2007023382A2 (en) 2005-08-25 2007-03-01 Pfizer Inc. Pyrimidine amino pyrazole compounds, potent kinase inhibitors
CN101304736A (zh) 2005-09-07 2008-11-12 雪兰诺实验室公司 治疗子宫内膜异位症的ikk抑制剂
WO2007035309A1 (en) * 2005-09-15 2007-03-29 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
DE102005048072A1 (de) 2005-09-24 2007-04-05 Bayer Cropscience Ag Thiazole als Fungizide
WO2007129195A2 (en) 2006-05-04 2007-11-15 Pfizer Products Inc. 4-pyrimidine-5-amino-pyrazole compounds
PE20120006A1 (es) 2006-05-15 2012-02-02 Boehringer Ingelheim Int Compuestos derivados de pirimidina como inhibidores de la quinasa aurora
DE102006027156A1 (de) 2006-06-08 2007-12-13 Bayer Schering Pharma Ag Sulfimide als Proteinkinaseinhibitoren
KR20090023698A (ko) 2006-06-15 2009-03-05 베링거 인겔하임 인터내셔날 게엠베하 2-아닐리노-4-아미노알킬렌아미노피리미딘
WO2007149789A2 (en) 2006-06-22 2007-12-27 Applera Corporation Conversion of target specific amplification to universal sequencing
WO2008016675A1 (en) 2006-08-01 2008-02-07 Praecis Pharmaceuticals Incorporated P38 kinase inhibitors
DE102006041382A1 (de) 2006-08-29 2008-03-20 Bayer Schering Pharma Ag Carbamoyl-Sulfoximide als Proteinkinaseinhibitoren
US20080194575A1 (en) 2006-10-04 2008-08-14 Naiara Beraza Treatment for non-alcoholic-steatohepatitis
US20100069316A1 (en) 2006-11-27 2010-03-18 Ares Trading S.A. Treatment for multiple myeloma
PT2091918E (pt) 2006-12-08 2014-11-24 Irm Llc Compostos e composições como inibidores de proteína cinase
GB0625196D0 (en) 2006-12-18 2007-01-24 7Tm Pharma As Modulators of cannabinoid receptor
EP2099771A1 (en) 2006-12-19 2009-09-16 Genentech, Inc. Pyrimidine kinase inhibitors
EP1939185A1 (de) 2006-12-20 2008-07-02 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Neuartige Hetaryl-Phenylendiamin-Pyrimidine als Proteinkinaseinhibitoren zur Behandlung von Krebs
US20100144706A1 (en) 2006-12-22 2010-06-10 Boehringer Ingelheim International Gmbh Compounds
CA2676715A1 (en) 2007-02-12 2008-08-21 Merck & Co., Inc. Piperazine derivatives for treatment of ad and related conditions
DE102007010801A1 (de) 2007-03-02 2008-09-04 Bayer Cropscience Ag Diaminopyrimidine als Fungizide
WO2008132502A1 (en) 2007-04-25 2008-11-06 Astrazeneca Ab Pyrazolyl-amino-substituted pyrimidines and their use for the treatment of cancer
WO2008148889A1 (en) 2007-06-08 2008-12-11 Bayer Cropscience Sa Fungicide heterocyclyl-pyrimidinyl-amino derivatives
EP2183225A1 (en) 2007-07-17 2010-05-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
EP2610256B1 (en) 2007-09-28 2016-04-27 Cyclacel Limited Pyrimidine derivatives as protein kinase inhibitors
US8058279B2 (en) 2007-10-09 2011-11-15 Dow Agrosciences Llc Insecticidal pyrimidinyl aryl hyrdrazones
JP5480813B2 (ja) 2007-11-16 2014-04-23 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼ阻害剤としての置換複素環
JP2011505407A (ja) 2007-12-03 2011-02-24 ベーリンガー インゲルハイム インターナショナル ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング 過剰な又は異常な細胞増殖を特徴とする疾患を治療するためのジアミノピリジン
WO2009071701A1 (en) 2007-12-07 2009-06-11 Novartis Ag Pyrazole derivatives and use thereof as inhibitors of cyclin dependent kinases
AU2009214440B2 (en) 2008-02-15 2014-09-25 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidine-2-amine compounds and their use as inhibitors of JAK kinases
CL2009000600A1 (es) 2008-03-20 2010-05-07 Bayer Cropscience Ag Uso de compuestos de diaminopirimidina como agentes fitosanitarios; compuestos de diaminopirimidina; su procedimiento de preparacion; agente que los contiene; procedimiento para la preparacion de dicho agente; y procedimiento para combatir plagas de animales y/u hongos dañinos patogenos de plantas.
US20100056524A1 (en) 2008-04-02 2010-03-04 Mciver Edward Giles Compound
WO2009127642A2 (en) * 2008-04-15 2009-10-22 Cellzome Limited Use of lrrk2 inhibitors for neurodegenerative diseases
WO2009143389A1 (en) 2008-05-21 2009-11-26 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorous derivatives as kinase inhibitors
US8445505B2 (en) 2008-06-25 2013-05-21 Irm Llc Pyrimidine derivatives as kinase inhibitors
PE20100087A1 (es) 2008-06-25 2010-02-08 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
JP5798481B2 (ja) 2008-06-25 2015-10-21 エジソン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド 酸化ストレス疾患を治療するための２−ヘテロシクリルアミノアルキル−（ｐ−キノン）誘導体
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
PE20110403A1 (es) 2008-07-31 2011-07-04 Genentech Inc Compuestos biciclicos fusionados de pirimidina en el tratamiento del cancer
US20110159019A1 (en) 2008-09-01 2011-06-30 Akira Tanaka 2,4-diaminopyrimidine compound
EP2331524A1 (de) 2008-09-03 2011-06-15 Bayer CropScience AG Heterozyklisch substituierte anilinopyrimidine als fungizide
US20100144722A1 (en) 2008-09-03 2010-06-10 Dr. Reddy's Laboratories Ltd. Novel heterocyclic compounds as gata modulators
JP2012501983A (ja) 2008-09-03 2012-01-26 バイエル・クロップサイエンス・アーゲー ４−アルキル−置換ジアミノピリミジン類
WO2010025850A1 (de) 2008-09-03 2010-03-11 Bayer Cropscience Ag Heterozyklisch substituierte anilinopyrimidine als fungizide
EP2161259A1 (de) 2008-09-03 2010-03-10 Bayer CropScience AG 4-Halogenalkylsubstituierte Diaminopyrimidine als Fungizide
WO2010038081A2 (en) 2008-10-03 2010-04-08 Astrazeneca Ab Heterocyclic derivatives and methods of use thereof
UY32240A (es) 2008-11-14 2010-06-30 Boeringer Ingelheim Kg Nuevas 2,4-diaminopirimidinas, sus sales farmacéuticamente aceptables, composiciones conteniéndolas y aplicaciones.
GB0821307D0 (en) 2008-11-21 2008-12-31 Summit Corp Plc Compounds for treatment of duchenne muscular dystrophy
EP3255047B1 (en) 2009-01-06 2021-06-30 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Pyrimido-diazepinone kinase scaffold compounds and uses in treating disorders
US20110071158A1 (en) 2009-03-18 2011-03-24 Boehringer Ingelheim International Gmbh New compounds
WO2010113834A1 (ja) * 2009-03-30 2010-10-07 アステラス製薬株式会社 ピリミジン化合物
US20120040955A1 (en) 2009-04-14 2012-02-16 Richard John Harrison Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
JP5918693B2 (ja) 2009-05-05 2016-05-18 ダナ ファーバー キャンサー インスティテュート インコーポレイテッド Ｅｇｆｒ阻害剤及び疾患の治療方法
TW201100441A (en) 2009-06-01 2011-01-01 Osi Pharm Inc Amino pyrimidine anticancer compounds
CN102498110A (zh) * 2009-06-10 2012-06-13 雅培制药有限公司 作为激酶抑制剂的2-(lh-吡唑-4-基氨基)-嘧啶
US20120142667A1 (en) 2009-06-10 2012-06-07 Nigel Ramsden Pyrimidine derivatives as zap-70 inhibitors
TW201103904A (en) 2009-06-11 2011-02-01 Hoffmann La Roche Janus kinase inhibitor compounds and methods
US20120165332A1 (en) 2009-06-18 2012-06-28 Cellzome Limited Sulfonamides and sulfamides as zap-70 inhibitors
WO2010146133A1 (en) 2009-06-18 2010-12-23 Cellzome Limited Heterocyclylaminopyrimidines as kinase inhibitors
NZ620174A (en) 2009-09-16 2016-08-26 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
WO2011038572A1 (en) 2009-09-29 2011-04-07 Glaxo Group Limited Novel compounds
CA2780892C (en) 2009-11-13 2017-02-14 Genosco Kinase inhibitors
PT2519543T (pt) 2009-12-29 2016-10-07 Emergent Product Dev Seattle Proteínas de ligação de heterodímero e suas utilizações
US8470820B2 (en) 2010-01-22 2013-06-25 Hoffman-La Roche Inc. Nitrogen-containing heteroaryl derivatives
AU2011260323A1 (en) * 2010-06-04 2012-11-15 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
WO2013079493A1 (en) * 2011-11-29 2013-06-06 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
CA2850594C (en) * 2011-11-29 2020-03-10 F. Hoffmann-La Roche Ag Aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HRP20161396T1 (hr) * 2011-11-29 2016-12-02 F. Hoffmann - La Roche Ag Derivati 2-(fenil ili pirid-3-il)aminopirimidina kao modulatori lrrk2-kinaze za liječenje parkinsonove bolesti
AR089182A1 (es) * 2011-11-29 2014-08-06 Hoffmann La Roche Derivados de aminopirimidina como moduladores de lrrk2
RU2650641C2 (ru) * 2011-11-30 2018-04-16 Дженентек, Инк. Фтор-18 и углерод-11 меченые радиолиганды для томографии с позитронной эмиссией (рет), визуализирующей lrrk2

Also Published As

Publication number Publication date
HUE046617T2 (hu) 2020-03-30
EP3124483A1 (en) 2017-02-01
EP3590933A1 (en) 2020-01-08
PL3124483T3 (pl) 2020-03-31
SI2638031T1 (en) 2018-02-28
SG189043A1 (en) 2013-05-31
TW201302733A (zh) 2013-01-16
KR101566091B1 (ko) 2015-11-04
EP2638031B1 (en) 2017-10-11
AU2011328139A1 (en) 2013-04-04
HK1187605A1 (en) 2014-04-11
JP6524284B2 (ja) 2019-06-05
CA2812669A1 (en) 2012-05-18
IL225234A0 (en) 2013-06-27
EP3590933B1 (en) 2021-01-06
US20120157427A1 (en) 2012-06-21
CY1120073T1 (el) 2018-12-12
JP2017008074A (ja) 2017-01-12
RS59106B1 (sr) 2019-09-30
EP3124483B1 (en) 2019-07-10
LT3124483T (lt) 2019-09-25
JP2018109038A (ja) 2018-07-12
PH12013500880A1 (en) 2013-07-01
US8815882B2 (en) 2014-08-26
CA3017869C (en) 2021-07-27
ES2746134T3 (es) 2020-03-04
PL2638031T3 (pl) 2018-03-30
EP2638031A1 (en) 2013-09-18
PT3124483T (pt) 2019-10-02
WO2012062783A1 (en) 2012-05-18
MX2013005199A (es) 2013-06-28
BR112013011600A8 (pt) 2021-09-08
JP2013545741A (ja) 2013-12-26
ES2653967T3 (es) 2018-02-09
DK3124483T3 (da) 2019-09-02
BR112013011600A2 (pt) 2016-08-09
CN103313978A (zh) 2013-09-18
BR112013011600B1 (pt) 2022-01-11
KR20130093657A (ko) 2013-08-22
NO2638031T3 (sr) 2018-03-10
AR083813A1 (es) 2013-03-27
HRP20191781T1 (hr) 2019-12-27
CA3017869A1 (en) 2012-05-18
ECSP13012611A (es) 2013-07-31
JP6298115B2 (ja) 2018-03-20
CA2812669C (en) 2018-11-06
HRP20172006T1 (hr) 2018-02-09
JP5986094B2 (ja) 2016-09-06
CN103313978B (zh) 2015-04-15
PT2638031T (pt) 2018-01-03
DK2638031T3 (en) 2017-12-11
LT2638031T (lt) 2017-12-11
SI3124483T1 (sl) 2019-10-30
EP2638031B9 (en) 2020-01-08
HUE037844T2 (hu) 2018-09-28
MA34644B1 (fr) 2013-11-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP6524284B2 (ja) Ｌｒｒｋ２調節薬としてのピラゾールアミノピリミジン誘導体
CN104271569B (zh) 作为lrrk2调节剂的吡唑氨基嘧啶衍生物
HK40018794A (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK40018794B (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK1235767A1 (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK1187605B (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
HK1235767B (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators
AU2013203083A1 (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as LRRK2 modulators
HK1200820B (en) Pyrazole aminopyrimidine derivatives as lrrk2 modulators