TW200813070A - Antiviral agents - Google Patents
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200813070 九、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 本發明係關於醫藥化學領域，尤其係關於用於治療哺乳 動物中至少部分由黃病毒科病毒所介導之病毒感染的化合 物、組合物及方法。 參考文獻 本申請案中以上標數字形式引用以下公開案： 1· Szabo，E·等人，户aih/· 02003，9:21 5-221 〇 ( 2. Hoofnagle J.H·，1997，26:1 5S-20S。 3. Thomson B.J.及 Finch R.G·，C/ζ.π M/crc^z.a/ /w/eci. 2005, 11:86-94 。 4. Moriishi K.及 Matsuura Y·，Χπίζ·νζ>. C/zem. C/zemW/^r· 2003, 14:285-297 ° 5. Fried，M.W.等人见五叹/· J Med 2002, 347:975-982。 6. Ni，Z. J.及 Wagman，A. S. Cwrr·
Deve/· 2004, 7, 446-459 ° I 7. Beaulieu，P. L.及 Tsantrizos，Y. S. Curr· Opin· Investig.
Drwgs 2004, 5, 838-850 o 8. Griffith, R. C·等人，d⑽·及印· Md. 39, 223-237, 2004 ° 9. Watashi，K.等人，Molecular Cell，79, 111-122,2005。 10. Horsmans，Υ·等人，42，724-731，2005 o 【先前技術】 慢性HCV感染為與肝硬化、肝細胞癌及肝衰竭相關的主 122416.doc 200813070 要健康問題。攄估_ ,人u w ^ 4 王世界有一億七千萬慢性攜帶者正 處於發展肝病之風时。M僅在美國，就有270萬人遭受 HCVfe性感染，且在2〇〇〇年，據估計與hcv相關的死亡人 數在8,000與10，_之間，帛期此數字將逐年顯著增加。 HCV感染在大部分慢性感染（及傳染性）攜帶者體内潛伏， 料攜帶者可能在許多年裏均不會經歷臨床症狀。肝硬化 取終會導致肝衰竭。現公認由慢性Hcv感染所引起的肝衰 竭為進行肝移植的主導原因。 HCV係侵染動物及人類之rna病毒中黃病毒 (F/aWWdw)科的成員。基因組為具有約96千鹼基之單鏈 RNA，且係由一個在5,端及3,端側接非轉譯區（5,七丁汉及3，_ UTR)之編碼具有約3〇〇〇個胺基酸之聚合蛋白質的開放閱 讀框組成。該聚合蛋白質充當至少1〇種對於複製及後代病 毒顆粒之組裝至關重要的單獨病毒蛋白質之前驅體。HCV 聚合蛋白質中結構蛋白質與非結構蛋白質的構成如下：c-
El-E2-P7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b。由於 Hcv 之 複製週期不涉及任何DNA中間體且病毒並不整合至宿主美 因組中，故在理論上HCV感染可以治癒。儘管Hcv感染1 病理學主要影響肝，但在體内其他細胞類型（包括周圍血 淋巴細胞）中亦發現病毒。3,4 目前，對於慢性HCV之標準治療方法為干擾素α (iFN_a) 與病毒唑（ribavirin)之組合治療，且此需要至少六個月 的治療期。IFN_a屬於具有諸如抗病毒、免疫調節及抗腫 瘤活性之特徵性生物作用的天然存在之小蛋白質家族，該 122416.doc 200813070 等天然存在之小蛋白質係由大部分動物有核細胞對若干疾 病、尤其病毒感染起反應而產生及分泌。IFN_a為影響細 胞通訊及免疫控制之重要的生長及分化調節劑。用干擾素 /口療HCV通常與不利副作用相關，諸如疲乏、發熱、寒 戰、頭痛、肌痛、關節痛、輕度脫髮、精神病作用及相關 病症、自體免疫現象及相關病症及甲狀腺功能異常。病毒 唑（一種肌苷5’-單磷酸脫氫酶（IMPDH)抑制劑）增強IFN_a在 治療HCV中之功效。儘管引入病毒。坐，但超過之患者 仍未因干擾素-a (IFN)及病毒唑之當前標準療法而根除病 毒。截至目前，已將慢性C型肝炎之標準療法改成聚乙二 醇化IFN-ct加病毒唑之組合。然而，許多患者仍具有明顯 田1J作用’此田彳作用主要與病毒ϋ坐有關。病毒嗤在1 q_2Q%經 當前推薦劑量治療之患者體内引起顯著的溶血作用，同時 該藥物亦具有致畸性及胚胎毒性。甚至隨著近來的不斷改 進，仍有相當一部分患者並未產生病毒負載量持續降低之 反應5，且顯然需要對HCV感染之更有效的抗病毒療法。 當前正尋求多種方法以對抗病毒。其例如包括應用反義 寡核苷酸或核糖酶抑制HCV複製。此外，認為直接抑制 HCV蛋白質且干擾病毒複製之低分子量化合物為引人關注 之控制HCV感染的策略。在病毒標靶中，認為NS3/4a蛋白 酶/解旋酶及NS5b RNA依賴性RNA聚合酶為新藥的最具前 景之病毒標靶。 除靶向病毒基因及其轉錄與轉譯產物外，亦可藉由乾向 病毋複製所必需之伯主細胞蛋白質來獲得抗病毒活性。舉 122416.doc 200813070 例而言，Watashi等人展示如何藉由抑制宿主細胞親環素 (cyclophilin)來獲得抗病毒活性。9或者，亦已證明有效的 TLR7促效劑可降低人類體内之HCV血漿含量。10 然而’上述化合物在臨床試驗中均未取得進展。is 蓉於HCV及黃病毒科其他成M在全世界範圍内之流行程 度’且亦鑒於有限的治療選擇，迫切需要心治療由該等 病毒所引起之感染的新穎有效藥物。【發明内容】
本發明侧於肢治療錢動物巾至少部分由黃病毒科 病毒（諸如HCV)所介導之病毒感染的新賴化合物、、組合物 及方法。具體而言，本發明龜風L ^ 料月之化合物係由式⑴表示或其醫 樂子上可接受之鹽、酯、 體· 體”構體、前藥或互變異構 其中：
Y係選自由芳基、 組成之群； 雜芳基、經取代芳基及經取代雜芳基 係選自由以下各基g 有1、2或3個選自N、〇或心 具有下式之雙環·· 之群·· 6員伸芳基環 子之6員伸雜芳基環 含 及 122416.doc 200813070
其中ΗΕΤ視情況經（X)t取代，χ係選自由烷基、經取代烷 基、烧氧基、經取代燒氧基、胺基、經取代胺基、齒基、 羥基及硝基組成之群；，為等於〇、之整數；wl、w4 ί 及W5獨立地為N或CH; W、N、CH或一鍵，其限制條件 為該雙環中不超過-個氮視情況經氧化形㈣·氧化物；且 每一虛線獨立地表示兩個相鄰原子之間的單鍵或雙鍵，其 限制條件為當虛線中之-條為單鍵時，該等相_原子各自、 經1或2個氫原子取代以滿足其價態； D或E中之一者為C-Ra且D或E中之另一者Ας · 組成 之
Ra及R係獨立地選自由氫、烷基及經取代烷基 群； Q係選自由環烧基、經取代環職、環烯基、經取代環 烯基、雜環基' 經取代雜環基、芳基、經取代芳基、雜： 基及經取代雜芳基組成之群；且 ” z係選自由以下各基團組成之群： (a)羧基及鲮基酯； R〜中x、=0、，或喻燒基，❼ R獨立地選自*氫、燒基、經取钱基、埽基、經取代 稀基、块基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、 基、經取代料基、雜環基及絲代雜環Μ成 或料8及❿同其侧接之氮原子—起形成雜環、經取代 雜％、雜芳基環或經取代雜芳基環基團； 122416.doc -10 - 200813070 (C) -C(X3)NR21S(0)2R4，其中 X3 係選自=〇、=NR24 及 —S ’其中R24為氫、烷基或經取代烷基；R4係選自烷 基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代 雜芳基、雜環基、經取代雜環基及NR22R23，其中R21、 R及R23獨立地為氫、烷基、經取代烷基、環烷基或經 取代環烷基；或者R21與尺22或尺22與R23連同其所結合之 原子連接在一起形成視情況經取代之雜環基； ( ⑷{(XVNCRbcW’COCOR1，其中 X2係選自=〇、=s 及=NRn，其中R"為氫或烷基；Rl係選自_〇R7及 -NR R9 ’其中R7係選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、 經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、 雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基；…及 R9係如上文所定義； R及R係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯 基、經取代烯基、炔基 '經取代炔基、芳基、經取代 U 芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜環基及經取代雜環基； 或者如所定義之…及^連同其侧接之碳原子一起形 成環烧基、經取代環院基、雜環基或經取代雜環基； 或者R2或R2中之一者為氫、烷基或經取代烷基，且 另一者連同其側接之碳原子、R7及其側接之氧原子或 R8及其側接之氮原子連接在一起形成雜環基或經取代 雜環基； R3係選自氫及烷基，或當R2&R2， 4田及R不一起形成環時且 122416.doc -11 - 200813070 當R2或R2,及R7或R8不連接在一起形成雜環基或經取 代雜環基時，則R3連同其侧接之氮原子可連同“及 R中之一者一起形成雜環基或經取代雜環基； ⑷，其中x^r3已於上文定 義，且R25、R26及R27係獨立地選自由烷基、經取代烷 基、芳基、經取代芳基、雜環基、經取代雜環基、雜芳 基及經取代雜芳基組成之群，或R25及R26連同其側接之 碳原子一起形成環烷基、經取代環烷基、雜環基或經取 代雜環基；及 (f)羧酸同電子排列體，其中該同電子排列體並非如（a)_ (e)中所定義。 【實施方式】 定義 應瞭解，本文所使用之術語僅為出於描述特定實施例之 目的且不意欲限制本發明之範疇。在本說明書及隨附申請 專利範圍中將提及多個術語，其應經定義而具有以下含 義： 如本文所使用，”烷基”係指具有1至10個碳原子、較佳i 至5個碳原子且更佳1至3個碳原子之一價烧基。此術語可 由諸如甲基、乙基、正丙基、異丙基 '正丁基、第三丁 基、正戊基及其類似基團例示。 ••經取代烷基"係指具有1至3個且較佳1至2個選自由以下 各基團組成之群之取代基的烷基··烷氧基、經取代烷氧 基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺醯 122416.doc -12- 200813070 基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、 鹵素、經基、確基、魏基、叛基酯、環烧基、經取代環烧 基、環烯基、經取代環烯基、雜芳基、經取代雜芳基、雜 環基及經取代雜環基。 ’’烷氧基’’係指基團”烷基其例如包括甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、第三丁氧基、第二 丁氧基、正戊氧基及其類似基團。 ’’經取代烷氧基”係指基團”經取代烷基。 π醯基’’係指基團H-C(O)-、烷基-C(O)-、經取代烷基-c(o)-、烯基-c(o)-、經取代烯基-c(o)-、炔基-c(o)-、經 取代炔基-c(o)-、環烷基-c(o)-、經取代環烷基-c(o)-、 芳基-c(o)-、經取代芳基-c(o)-、雜芳基-c(o)-、經取代 雜芳基-c(o)、雜環基-c(o)-及經取代雜環基-c(o)-。 ’’醯胺基”係指基團-C(0)NRfRg，其中Rf&Rg係獨立地選 自由以下各基團組成之群：氫、烷基、經取代烷基、烯 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳 基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜 環基、經取代雜環基，且其中R/及Rg連同氮原子連接在一 起形成雜環或經取代雜環。 π醯氧基M係指基團烷基-C(0)0-、經取代烷基-C(0)0-、 烯基-c(o)o-、經取代烯基-c(o)o-、炔基-c(o)o-、經取 代炔基-c(o)o-、芳基-c(o)o-、經取代芳基-c(o)o-、環 烷基-c(o)o-、經取代環烷基-c(o)o-、雜芳基-c(o)o-、 經取代雜芳基-c(o)o-、雜環基-C(0)0-及經取代雜環基- 122416.doc -13- 200813070 C(0)〇- 〇 "稀基"係指具有…。個碳原子、較佳具有2至6個礙原 子且更佳具有2至4個碳原 且 ’、 基不飽和部位的稀基。/、有至^個且較W烯
"經取代婦基"係指具有1至3個且較佳⑴個選自由以7 各基團組成之群之取代基㈣H氧基、經取代燒氧 4基I胺基、醯氧基、胺基、經取代胺基、胺酿 基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氛基、 齒素.基、㉚基、m基 '㈣S旨、環燒基、經取代環燒 基雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，其 限制條件為任何經基取代均不與乙烯基碳原子侧接。 、、基係礼具有2至10個碳原子、較佳具有2至6個碳原 子且更佳具有2至3個碳原子且具有至少“固且較佳"個炔 基不飽和部位的炔基。 、 ”經取代炔基，，係指具有1至3個且較佳1至2個選自由以下 各基團組成之群之取代基的炔基··減基、經取代燒氧 基、醯基、醯胺基、醯氧基、胺基'經取代胺基、胺醯 基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧基、氰基、 鹵素、搜基、硝基、羧基、羧基酯、環烷基、經取代環烷 土雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基，其 限制條件為任何羥基取代均不與乙炔碳原子侧接。 ’’胺基"係指基團-NH2。 經取代胺基”係指基團_NRhRi，其中妒及Ri係獨立地選 由以下各基團組成之群：氫、烷基、經取代烷基、烯 1224l6.doc -14· 200813070 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳 基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳基、雜 環基、經取代雜環基，且其中Rh& f連同其所結合之氮連 接在一起形成雜環基或經取代雜環基，其限制條件為Rh及 Ri不同為氫。當Rh為氫且R1為烷基時，經取代胺基在本文 中有時被稱為烷基胺基。當Rh及Ri均為烷基時，經取代胺 基在本文中有時被稱為二烷基胺基。 ’’胺醯基’’係指基團-NRjC(0)烷基、-NRjC(0)經取代烷 基、-NRjC(0)-環烷基、-NRjC(0)經取代環烷基、 -NRjC(0)稀基、-NRjC(0)經取代烯基、-NRjC(0)炔基、 -NRjC(0)經取代炔基、-NRjC(0)芳基、-NRjC(0)經取代芳 基、-NRjC(0)雜芳基、-NRjC(0)經取代雜芳基、-NRjC(0) 雜環基及-NRjC(0)經取代雜環基，其中Rj為氫或烷基。 ”芳基”或”Ar”係指具有單環（例如苯基）或多個稠合環（例 如萘基或蒽基）之具有6至14個碳原子的一價芳族碳環基， 該等稠合環可為芳族環或可不為芳族環（例如，2-苯幷噁唑 啉酮、2H-1，4-苯幷噁嗪-3(4H)-酮-7-基及其類似基團），其 限制條件為連接點為芳族環原子。較佳之芳基包括苯基及 萘基。 ’’芳烷基’’或’’芳基烷基”係指基團芳基-烷基-，且包括例 如苯甲基。 π經取代芳基π係指經1至3個且較佳1至2個選自由以下各 基團組成之群之取代基取代的芳基：羥基、醯基、醯胺 基、醯氧基、烧基、經取代烧基、烧氧基、經取代烧氧 122416.doc •15· 200813070 :七^ ▲經取代稀基、块基、經取代炔I、胺基、經取 土班胺^基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳 :土 ：％烷氧基、經取代環烷氧基、羧基、羧基酯、氰 ^ 、坑基、經取代環烷基、鹵基、硝基、雜芳 t、經取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基、雜芳氧基、 &取代雜錢基、雜環基氧基及經取代雜環基氧基。 — 及纟二取代伸芳基’’係指如上文所定義之二價芳 J<取代芳基。”伸苯基"為視情況經取代之6員伸芳 土，, π且^括例如丨，2_伸苯基、1,3·伸苯基及丨，4-伸苯基。 芳氧基係指基團芳基_〇_，其包括例如苯氧基、萘氧 基及其類似基團。 經取代芳氧基”係指經取代芳基_〇_基團。 "竣基’’係指-C(=〇)〇H或其鹽。 -C(0)0-烯基、_c(0)0_經取代烯基、_c__快基、 _c(0)0-經取代快基、_c(0)0_芳基、<(〇)〇_經取代芳 基c(〇)〇-雜芳基、-c(〇)〇-經取代雜芳基、 環基及-c(0)0-經取代雜環基。較佳羧基酯為_c(〇)〇_烷 基、-c(0)0-經取代烷基、_c(0)〇_芳基及_c(〇)〇_經取代 芳基。 "環烷基”係指具有3至10個碳原子且具有視情況包含工至 3個外部羰基或硫羰基之單環或多環的環烷基。適當環烷 基包括例如金剛烷基、環丙基、環丁基、環戊基、環己 基、環辛基、3-側氧基環己基及其類似基團。在多個稠合 122416.doc •16- 200813070 環中，該等環中之-或多者可不為環炫基（例如芳基、雜 芳基或雜環基），其限制條件為：連接點為環烧基之碳環 原子。在-實施例中，環燒基不包含⑴個外部幾基或硫 幾基。在另-實施例中’環貌基包含⑴個外部録或硫 μ基。應瞭解’術語"外部"係指幾基或硫幾基與環烧基之 碳環原子的連接。 "經取代環烷基"係指具有丨至5個選自由以下各基團組成 ， 之群之取代基的環烧基：燒基、經取代烧基、烧氧基、經 取代院氧基、喊、醯胺基、醯氧基、胺基、經取代胺 基、胺醯基、芳基、經取代芳基、芳氧基、經取代芳氧 基、氰基、鹵素、經基、硝基、羧基、叛基醋、環院基、 經取代環炫基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代 雜每·基。 "環烯基"係指具5至10個碳原子且具有視情況包含丨至3 個外部幾基或硫艘基之單環或多環的環烤基。適當之環稀 ；基包括例如環戊稀基、環己稀基、環辛稀基、3-側氧基環 ^烯基及其類似基團。在多個稠合環中，該等環中之一或 多者可不為環烯基（例如芳基、雜芳基或雜環基），其限制 條件為：連接點為環烧基之碳環原子。在一實施例中環 7基不包含1至3個外部羰基或硫羰基。在另一實施例中， =一 土匕έ 1至3個外部羰基或硫羰基。應瞭解，術語，，外 部’’係指羰基或硫羰基與環烯基之碳環原子的連接。 ”經取代環稀基•’係指具有！至5個選自由以下各基團組成 之群之取代基的環烯基：炫氧基、經取代院氧基、酿基、 122416.doc 17 200813070 :=二氧基，，代胺基、胺醯基、芳基、經 麟基、二方乳基t經：代芳氧基、氰基、齒素、經基、 經取代心A竣基醋、環燒基、經取代環炫基、雜芳基、 就羥基^ “基，其關條件為·· 二代基而，，連接點不為乙婦基碳原子。 衣烷氧基"係指-〇_環烷基。 、、二取代％烷氧基”係指_〇'經取代環烷基。 術語”胍基，，係指基團_Nfic卜 H)NH2，且術語，，經取代胍 二…R C(曹)叫其中各R，立地為氯或炫 卷° =基”或係指氟、氯、漠及輕較佳為氟或氯。 齒燒基”係指經！至5㈣基取代之烧基。㈣基之實例 為 CF3。 " 係扣環内具有1至1 5個碳原子、較佳1至1 〇個碳 f子且具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之雜原子的 方基。該等雜芳基較佳為環内具有1至15個碳原子、較佳i 至1〇個碳原子且具有1至4個選自由氧、氮及硫組成之群之 雜原子的方基。該等雜芳基可具有單個環(例如，吡啶基 $呋喃基）或多個稠合環（例如，吲嗪基或苯幷噻吩基）。雜 芳基中之硫原子可視情況經氧化成亞砜及砜部分。 ’’經取代雜芳基”係指經丨至3個選自與關於經取代芳基所 疋義相同的取代基群組之取代基取代的雜芳基。 當將特定雜芳基定義為”經取代”（例如，經取代喹啉） 時，應瞭解此雜芳基含有1至3個如上文所述之取代基。 1224l6.doc -18- 200813070 伸雜方基”及”經取代伸雜芳基”係指 價雜芳基及經取代雜芳基。 文所疋義之二 ’’雜芳氧基”係指基團-〇_雜 基團_〇·經取代雜芳基。 經取代雜芳氧基，，係指 "雜環"或|，雜環狀"或"雜環 或氧組成之群之雜盾'、 至4個選自由氮、硫 ί 況包含1至3個外#基團’ _可視情 單個環 A 土 3瓜绫土。此等雜環基較佳為具有 早调％或多個稠合環、在 〜、’ 4個選自由氮、碌或片έ Γ 、 ，、 1至10個碳原子及1至 基團。雜芳Α φΊ、且之群之雜原子的飽和或不飽和 分。中之硫原子可視情況經氧化成亞硬及颯部 個該等環一或多者可不為雜_ 原子。在—實%基=坑基）’其限制條件為連接點為雜環 幾基。在雜環基不包含1至3個外部幾基或硫 在車父it實施例中，雜夢其 幾基。t ㈣基包含1至3個外部幾基或硫 碳環料2接部"係指録W與雜環基之 義= 取代雜環基”係指經⑴個與關於絲代環烧基所定 5之取代基取代的雜環基。經 代基包括具有⑴個、… 基之較佳取 的雜产其 、自由以下各基團組成之群之取代基 基、取代烧氧基'酿基、酿胺基、酿氧 氧基^經取代胺基、胺醯基、芳基、經取代芳基、芳 土、、！取代芳氧基、氰基、函素、經基、硝基、缓基、 1224l6.ci〇i •19- 200813070 羧基酯、環烷基、經 其她抑 气展烷基、雜芳基、經取代雜芸 基二雜環基及經取代雜環基。 取代雜方 當定雜環基定義為”經取代"(例如經 時’應瞭解此雜環含有山個如上文所述之取代基。土） :壤及雜芳基之實例包括(但不限於)四氣，矣、対、 乐X?坐、口比σ坐、 _ 〃 、°嗪、嘴咬、建嗓"引嗪、異α弓卜朵、 J、 一氣口引°朵' 口引口坐、口Φ 口人 ^ ± w nA 示呤、喹嗪、異喹啉、喹啉、酞
*牙m㈣琳、㈣淋、4琳、㈣"卡琳、徘 :定、吖啶、啡琳、異噻唑、啡嗪、異噁唑、啡噁嗪、啡噻 、' ;A疋米唑琳、π辰啶、派°秦、吲哚淋、鄰苯二甲醯 胺1，2,3,4-四氫·異喹啉、up，氫苯幷㈤噻吩、噻 ,土坐定、噻吩、苯幷[b]噻吩、嗎啉基、硫嗎啉基（亦 稱為嘆嗎琳基）、㈣基、料咬、四氫。夫喃基及其類似 基團。 雜％基氧基係指基團_〇-雜環基且”經取代雜環基氧基， 係指基團_〇-經取代雜環基。 術語’，硫醇，，係指基團-SH。 Π電子排列體為具有不同分子式但展現相同或相似特 性的不同化合物。舉例而言，儘管四唑與羧酸具有極其不 同之分子式，但由於四唑模擬羧酸之特性，故四唑為羧酸 之同電子排列體。四唑為對羧酸之多種可能的同電子排列 替換物中之一種。本發明所涵蓋之其他羧酸同電子排列體 包括-COOH、-S03H、-S02HNRk、-P02(Rk)2、-CN、 -P〇3(Rk)2、-〇Rk、-SRk、-NHCORk、-N(Rk)2、-CON(Rk)2、 122416.doc 200813070 -C0NH(0)Rk 、 -CONHNHS02Rk 、 -COHNS02Rk 及 -CONRkCN，其中Rk係選自氫、羥基、鹵基、鹵烷基、硫 羰基、烧氧基、烯氧基、烷基芳氧基、芳氧基、芳基烷氧 基、氰基、硝基、亞胺基、烷基胺基、胺基烷基、硫基、 硫烷基、烷基硫基、磺醯基、烷基、烯基或炔基、芳基、 芳烷基、環烷基、雜芳基、雜環及C〇2Rm，其中為氫、 烷基或烯基。此外，羧酸同電子排列體可包括5_7員碳 環’或含有處於任何化學穩定氧化態之CH2、〇、S或N之 任何組合的5-7員雜環，其中該環結構中之任何原子視情 況在一或多個位置處經取代。以下結構為本發明所涵蓋之 較佳同電子排列體的非限制性實例··
=中虡％尨構中的原子視情況在一或多個位置處經…取 戈本毛月預期s將化學取代基添加至叛酸同電子排列體 上時，本發明之化合物仍保持羧酸同電子排列體的特性。 本，日〔預期當羧酸同電子排列體視情況經-或多個選自Rk 之P刀取代時，則該取代不能消除本發明化合物之缓酸同
電子排列體特性。太森^ aB 發月預期’若Rk取代基將破壞本發明 122416.doc •21 · 200813070 化合物之羧酸同電子排列體特性，則將不允許羧酸同電子 排列體上一或多個該等取代基之位置處於保持本發明化合 物之羧酸同電子排列體特性或為對於構成本發明化合物之 敌酸同電子排列體特性完整性所需的一或多個原子處。 ’’魏酸生物同電子排列體"為在生物條件下表現為羧酸同 電子排列體的化合物。 本發明亦涵蓋本說明書中未特別例示或描述之其他羧酸 同電子排列體。 π代謝物”係指投與母體化合物後於受檢者體内產生的任 何衍生物。代謝物可由母體化合物在受檢者體内經生化轉 化（諸如，氧化、還原、水解或接合）產生。代謝物例如包 括氧化物及脫甲基衍生物。 ’’硫羰基•’係指基團c(=s)。 π醫藥學上可接受的鹽”係指化合物之醫藥學上可接受的 鹽，該等鹽係衍生自多種此項技術中所熟知之有機及無機 抗衡離子，且其包括例如鈉、鉀、鈣、鎂、銨、四烷基銨 及其類似物；且當該分子含有鹼性官能基時為有機或無機 酸鹽，諸如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、酒石酸鹽、甲磺酸鹽、乙 酉文鹽順丁烯一酸鹽 '草酸鹽及其類似鹽。 則藥係指對一或多個官能基進行之業内公認之改質， 該等官能基在體内代謝，從而提供本發明之化合物或其活 性代谢物。此等官能基已為此項技術所熟知，其包括供羥 基及/或胺基取代之醯基；單磷酸酯、二磷酸酯及三磷酸 酉曰，其中一或多個侧接羥基已經轉化成烷氧基、經取代烷 122416.doc -22· 200813070 氧基、方氧基或經取代芳氧基，及其類似基團。 、/治療，’疾病或疾病之，，治療，，係指υ防止傾向於患疾病或 =4 Τ疾病症狀之患者^現疾病；2)抑制疾病或阻滞其 發展’或3)改善疾病或使疾病恢復。，，患者，，係指哺乳動物 且包括人類及非人類哺乳動物。 ▲互變異構體”係指質子位置不同之化合物之交替形式， 諸如烯醇’基互變異構體及亞胺.烯胺互變異構體，或含 有與環福-部分及環，部分連接之環原子的雜芳基之互 變異構形式(諸如吡唑、咪唑、笨幷咪唑、三唑及四唑卜 除非另作說明’否則本文中未明確定義之取代基的命名 係f由命名官能基的末端部分隨後朝向連接點之相鄰官能 基得出。舉例而言，取代基”芳基烷氧基羰基”係指基團(芳 土）（烧基）O C(o)-，術語”烧基芳氧基，，係指基團烷基-芳 基術語，，芳基燒氧基”係指基團芳基_烧基”硫烧 基”係指SH-院基；，，燒基硫基”係指烷基_s_等。各種取代基 亦可有替代但等效的名稱。舉例而言，術語側氧基-乙 基及術語羰基甲基均指-c(0)ch2-基團。 應瞭解’在上文所定義之所有經取代基时，本文不意 <包括猎由定義本身又具有其他取代基之取代基而獲得的 聚合物（例如’經取代芳基具有經取代芳基作為取代基， 而違作為取代基者本身由經取代芳基取代，其進一步由經 取代芳基取代等）。扃#梦& )在此專h形下，此等取代之最大數目 為3。舉例而言，經取代芳基與兩個其他經取代芳基之連 續取代限於絲代芳基·(經取代芳基）絲代芳基。 122416.doc -23- 200813070
類似地，應瞭解上文之定義並不意欲包括不允許之取代 模式（例如’經5個氟基取代之甲基或在稀系或块系不Z 之α位的羥基）。此類不允許之取代模式為熟習此項技術者 所熟知。 ' 因此’提供式（I)之化合物或其醫藥學上可接受之趟、 酉旨、立體異構體、前藥或互變異構體： 1
R
其中： Υ係選自由芳基、雜芳基、經取代芳基及經取代雜芳基 組成之群； 土
ΗΕΤ係選自由以下各基團組成之群：6員伸芳基埽·八 有1、2或3個選自Ν、〇或S之雜原子之6員伸雜芳基環；1 具有下式之雙環： 丫 W WS W； 其中HET視情況經（x)t取代，X係選自由烷基、經取代烷 基、烷氧基、經取代烷氧基、胺基、經取代胺基、齒基、 羥基及硝基組成之群；ί為等於〇、丨或2之整數；wl、W4 及W5獨立地為^戈^; W、N、⑶或一鍵；其限制條件 為該雙環中不超過一個氮視情況經氧化形成…氧化物；且 122416.doc -24- 200813070 每一虛線獨立地表+ A/ 表不兩個相鄰原子之間之單 限制條件為當虛線中之一 次雙鍵，其 卜上 條為早鍵時，該等相鄰为工々 、、、坐1或2個氫原子取代以滿足其價態； ’、各自
DfE中之一者為cm或E中之另一者為S; R及R係獨立地選自由 群； 飞烷基及經取代烷基組成之 Q係選自由環烷基、經 /. 1... 稀基、雜環基、經取代ί _基、經取代環 I „, 代雜基、方基、、經取代芳基、雜娑 基及經取代雜芳基組成之群；且 方 Z係選自由以下各基團組成之群： 0)綾基及羧基酯； (b) -C(X4)NR8R9 , J: ψ "、中為-〇、=ΝΗ或烷基，r8 R獨立地選自由、、卜A ^ 由虱烷基 '經取代烷基、婦 烯基、炔基、經取代炔A、#其取代 代炔基方基、經取代芳基、雜芳 土、經取代雜芳基、雜絲及經取代雜環基組成之群； 或^及v連同其側接之氮原子—起形成雜環、經取代 雜％、雜芳基環或經取代雜芳基環基團； ⑷-C(x3)NR、(0)2R4,其中 χ3係選自=〇、=NR24 及 -S ’其中R24為氫、烷基或經取代烷基；…係選自烷 基、經取代院基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經取代 雜2芳基、雜環基、經取代雜環基及Nr22r23,其中Ru、 及R獨立地為氫、烷基、經取代烷基、環烷基或經 取代環烷基；或者與r22或r22與r23連同其所結合之 原子連接在一起形成視情況經取代之雜環基，· 122416.doc -25- 200813070 (d) -C^Xi^RqcWceCOR1，其中 X2係選自=〇、=s 及=NRn，其中R11為氫或烷基；R1係選自_〇r7及 -NR8R9，其中R7係選自氫、烷基、經取代烷基、稀基、 經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代芳基、 雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基；汉8及 R9係如上文所定義； f
R及R係獨立地選自氫、烧基、經取代燒美、稀 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取代 芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經取代雜芳 基、雜環基及經取代雜環基； 或者如所定義之R2及R2,連同其側接之碳原子一起形 成環烷基、經取代環烷基、雜環基或經取代雜環基； 或者r2或r2.巾之-個為氫、m經取代烧基，且 另-個連同其側接之碳原子、r7及其側接之氧 R8及其側接之氮原子連接在-起形成雜環基或經取代 雜環基； \ 合:;：自2,氫及烧基，或當R2及R2_不一起形成環時且 :雜二及R或尺8不連接在-起形成雜環基或經取 二雜：w連同其側接之氮原子可連同❼ 之者起形成雜環基或經取代雜環基. =)-C的娜3)cr25r26r27，其中 xyR3 已於 義，且w、r26及r27係獨 、_疋 基、芳基、經取代芳基、…:广經取代院 基及經取代雜芳基組成之群:::及二、雜芳 及R連同其側接之 122416.doc '26- 200813070 碳原子一起形成環烷基、經取代環烷基、雜環基或經取 代雜環基；及 (f)緩酸同電子排列體，其中該同電子排列體並非如（a)_ (e)中所定義。 在另一實施例中，提供具有式（Ia)之化合物或其醫藥學 上可接受之鹽或互變異構體：
(la) 其中： Y係選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成之群； X係獨立地選自由胺基、硝基、烷基、鹵烷基及_基組 成之群； ί為等於0、1或2的整數； Q係選自由環己基及環戊基組成之群； 及R13係獨立地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、 經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧 基、_(CH2V3Ri6及_NRiV8 ;或尺^及…3與其所連接之氮 原子形成經取代或未經取代之雜環，其限制條件為rU及 R"不同為氫；其中R16為芳基、雜芳基或雜環基；且r17及 R18獨立地為氫或烷基；或r17&ris連同其所連接之氮原子 122416.doc -27- 200813070 連接在一起形成具有4至7個環原子之雜環； A或B中之一者為C_Ra且A*B中之另一者為$ ;
Ra係選自由氫、烷基及經取代烷基組成之群；且 係^自由綾基、羧基酯及羧酸同電子排列體組成之 在其他實 %例中，本發明提供式（Ib)-(Is)之化合物
N 一 R13
Y N 一 R13
Y Μ 一 R13
122416.doc -28. 200813070 RV-
n-R13
r Vr13
122416.doc
-29- 200813070 R \-R13
RV-
RV-
122416.doc •30- 200813070 R V^13
(Im) RV-
n-R13
n-R13
122416.doc -31 - 200813070 R12、 n/r 13
N/R13 ή
其中Z、Ra及Y係如前文式（I)中所定義；且R12及R13 文式（la)中所定義。 在式（I)及式（la)中每一者之一些實施例中，EgS 他實施例中，D為CH且E為S。 在式（I)及式（Ia)-(Is)中每一者之一些實施例中 係如前 。在其 ，適當 122416.doc -32- 200813070 時，Ra為氫。在其他實施例中，Ra為經取代烷基、經取代 胺基或經取代胺基院基。在一些態樣中，Ra係選自以下取 代基：
在式⑴及式（IaHls)中每一者之—些實施例中，適當 Q為環烧基或經取代環烧基。在—些實施例中，㈣ 環烷基。在其他實施例中，Q為環烯基。 中，Q為環己基。在另一實施例中，㈣環己另稀基實 一實施例中，T為環戊基。 在式（I)及式（Ia)-(Is)中每一者之一些實施例中，適當 時，z為羧基或羧基酯。在另一實施例中，z係選自 •C卜0)〇H及-C卜0)OR，，，其中R，，為烷基。在另一實施例 中’ z係選自羧基、羧酸甲酯及羧酸乙酯。在又一例 122416.doc •33 - 200813070 中，Z為-C(=0)0H。 在另一實施例中，Z為叛酸同電子排列體。在另一實施 例中，叛酸同電子排列體為羧酸生物同電子排列體。在另 一實施例中，羧酸同電子排列體係選自777-四唑_5_基及5_ 側氧基-4,5-二氫-1，2,4·噁二唑-3-基。 / 在另一實施例中，Ζ為-C(=0)NR8R9，其中R8為氫，且R9 係選自由烧基、經取代烧基、芳基、經取代芳基、雜芳 基、經取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基組成之群。在 Z為-C( = 〇)NR8R9且R8為氫之另一實施例中，R9為經取代烷 基。在Z為- C(=0)NR8R9且R8為氫且R9為經取代燒基之另一 實施例中，經取代烷基包含1至2個選自由磺酸（s〇3H)、魏 基、羧基酯、胺基、經取代胺基、芳基、經取代芳基、雜 芳基及經取代雜芳基組成之群的取代基。在Z為 -C卜〇)NW且V為氫且R9為經取代烷基之另一實施例 中，經取代烷基係選自由以下各基團組成之群：3,4-二甲 氧基苯甲基、3,4_二羥基苯甲基、3_甲氧基_4_羥基苯甲 基、4-胺磺醯基苯甲基、4_甲磺醯基苯甲基、（1_曱基-哌 啶·3_基）甲基、（1-甲基-吡咯啶_3_基）甲基、 甲 基、”基—曱一甲基〜二=曱 卜苯乙基、卜（3-甲氧基苯基）_乙基、叫甲氧基苯基）_乙 基、iVj’-二甲基胺基乙基及2-(iH-吡唑小基）乙美 在另一實施例中，Z係選自N-甲基羧醯胺、恳尽二甲基 缓酿胺基、N.異丙基賴胺基、N_烯丙基，酿胺基及^ 羥基-色胺酸-羰基。 122416.doc -34- 200813070 在另一實施例中，Z為-c(=o)nr8r9，复“ /、肀R為芳基或經 取代芳基。在ζ為-c(=o)nr8r9之另一實施例中，R9為敏取 代芳基。在Z為-c(=o)nr8r9之另一實施例中，R9係選I由 以下各基團組成之群：7-羥基萘-1-基、經基萃_丨_芙、5 羥基萘-1-基、6-羧基萘·2_基、（4_H00CCH2-)苯基、（3 4 二羧基）苯基、3-羧基苯基、3-羧基_4_羥基苯基及孓聯苯 基。 ' 在另一實施例中，Z為-C卜0)NR8R9,其中R9為雜芳基或 經取代雜芳基。在Z為-C(=0)Nr8r9之另一實施例中，y為 經取代雜芳基。在Z為-C(=0)NR8R9iR9為經取代雜芳基之 另一實施例中，經取代雜芳基係選自由以下各基團組^之 群· 4-甲基-2-側氧基K烯-7-基、：[_苯基|致基]仏吡 唑-5-基、5-魏基H2-基、2邊基吨嗪_3_基及羧基嗟 吩· 2 -基。 在另一實施例中，Z為-c(=〇)nr8r9,其中R9為雜環基。 在z為-c(=o)NR8R9且R9為雜環基之另—實施例中，雜環基 為N-嗎啉基、四氳呋喃基及丨’卜二氧離子基四氫噻吩基。 在另一實施例中，Z為其中尺8及尺9連同其 側接之氮原子一起形成雜環或經取代雜環。在z為 -C(=〇)NR¥且R9連同其側接之氮原子—起形成環的另 一實施例中，雜環及經取代雜環包含含有⑴個雜原子的 4員至8員環。在Z為-C(=0)NR8RiR8及r9連同其側接之氮 原子一起形成視情況經取代之雜環的另一實施例中，丨至3 個雜原子包合1至2個氮原子。在2為_(：(=〇)]^118尺9且R8及R9 122416.doc -35- 200813070 =其側接之氮原子-起形成視情況經取代 實施例中，雜環或經取代雜環係選自由㈣— ::辰.、經取代娘嘻、嗎琳基、經取代嗎琳基:硫:: 土經取代硫嗎琳基組成之群，其中該硫嗎琳基或該 代硫嗎琳基環的硫料視情論氧化錢供 ς
\ 分。似為_c(=寧心且hR9連同其側接之氮原子= 形成視情況經取代之雜環的另—實施财，雜環或經 雜環係選自由以下各基團組成之群··肛羥基哌啶小基、 1，2,3,4-四氳-3-羧基_異喹啉-2_基、4_甲基哌嗪小基、嗎 啉-4-基、硫嗎琳_4_基、4_甲基-派嗓_丨_基及2_侧氧基_旅嗪 基。 、 在另一實施例中，Z為·0(Χ)Ν(Ι13)0Κ2Κ2，(：(=Ο)Κι。 在另一實施例中，Ζ為-CCCONHCHI^CPCOR1。 在另一實施例中，當Z為_C(X)n(r3)cr2r2.c(=〇)r1或 /(CONHCHRkpcOR1時，R2係選自由氫、烷基、經取代 烷基、環烷基、經取代環烷基、芳基、經取代芳基、雜芳 基及經取代雜芳基組成之群。在2為-C(x)n(r3)cr2r2，c (=〇)ν或/(CONHCHVCPCOR1之另一實施例中，R2係選 自由氫、烷基、經取代烷基、環烷基及經取代環烷基組成 之群。在 Z為-CCX^CRbcW’CpCOR1 或-c(o)nhchr2c (==0)111之另一實施例中，r2係選自由以下各基團組成之 群··氫、甲基、1-曱基丙-1-基、第二丁基、羥甲基、1-羥 基乙-1-基、4-胺基-正丁基、2-羧基乙-1-基、羧曱基、笨 曱基、（1H-咪唑-4-基）甲基、（4·苯基）苯曱基、（4-苯基羰 122416.doc -36· 200813070 基）苯甲基、環己基甲基、環己基、2_甲基硫乙_丨_基、異 丙基、胺甲醯基甲基、2-胺甲醯基乙基、（4_經基）苯甲 基及3-脈基-正丙基。 在另一實施例中，當Z為-C^Xjl^R^cWcpCOR1或 -CCCONHCHR^Ci^COR1時，R1係選自由羥基、烷氧基、胺 基（N-嗎啉基）、胺基及經取代胺基組成之群。在z為 /(XWCRicW cpCOR1 或-C^CONHCHRkpcOR1之另一 實施例中，R1係選自由羥基、烷氧基、胺基（N_嗎啉基）、 胺基及經取代胺基組成之群，且R2及R3連同其分別結合之 碳原子及氮原子連接在一起形成雜環基或經取代雜環基。 在 Z 為-C^XjNCRbcW’ChCOR1 或-CCC^NHCHR^CpCOR1 之另一實施例中，R1係選自由羥基、烷氧基、胺基（N—嗎 啉基）、胺基及經取代胺基組成之群，且R2及R3連同其分 別結合之碳原子及氮原子連接在一起形成雜環基或經取代 雜環基，該雜環基及經取代雜環基係選自由以下各基團組 成之群：吡咯啶基、2-羧基-吡咯啶基·、2-羧基-4-羥基吡 咯啶基及3-羧基-1，2,3,4-四氫異喹啉-3-基。 在另一實施例中，Z係選自1-羧醯胺基環戊-1-基胺基羰 基、1-羧醯胺基-1-甲基-乙-1-基胺基羰基、5-羧基·1，3·二 噁烷-5-基胺基羰基、l-(N-甲基羧醯胺基）-1-(甲基）_乙-1-基胺基羰基、1-(N，N-二甲基羧醯胺基）-1-(甲基）-乙-1-基胺 基羰基、1-羧基-1-甲基-乙-1-基胺基羰基、1-(N-甲基羧醯 胺基）-環丁胺基羰基、1-羧醯胺基-環丁胺基羰基、1-(N，N-二甲基羧醯胺基）-環丁胺基羰基、1-(N-甲基羧醯胺基）_環 122416.doc •37- 200813070 戍胺基羰基、1-(N，N-二曱基羧醯胺基）-環戊胺基羰基、1-(羧醯胺基）-環戊胺基羰基、3-[N-(4-(2-胺基噻唑-4-基）苯 基）胺基魏基]-旅°定-3-基胺基黢基、3 -叛醯胺基各π定_3_ 基胺基羰基、[1-(4-(丙烯酸）-苯基）胺基羰基）-環丁-1-基] 胺基羰基及[1-曱基-1-(4-(丙烯酸）-苯基）胺基羰基）-乙-1-基]胺基魏基。 基、2_氯苯基、4·三氟甲氧基苯基、 在另一實施例中，Z為-C(0)NR21S(0)2R4。在z為 -c(o)NR21s(o)2R4之另一實施例中，R4係選自由烷基、經 取代烧基、芳基、經取代芳基、雜芳基及經取代雜芳基組 成之群。在2為-(：(0州11218(0)2尺4之另一實施例中，以4為 甲基、乙基、異丙基、丙基、三氟甲基、2,2,2_三氟乙 基、苯基、苯甲基、苯乙基、4_溴苯基、4_硝基苯基或4_ 甲基苯基、4_甲氧基苯基、2-胺基乙基、2-(二甲基胺基） 乙基、2-N-苯甲氧基胺基乙基、吡啶基、噻吩基、2•氯噻 为基甲氧基幾基苯基、萘基、3-氯苯基、2-溴苯 苯基2_甲基苯基、6-乙氧基苯幷[d]噻唑_2_基、4-氯苯
4 -乙酿胺基苯基、喧 甲氧基-4-甲基苯基、 122416.doc 2,5 - 一氟苯基、4-氟 、環丙基、2,5-二甲氧基苯基、 、2,5-二氯 _ 噻吩 _3_ 基、2,6_ 二氯 1H-吡唑基、3,5_二甲基異噁唑_ 二唑-4-基、2,6-二氟苯基、6_氯_咪 2-(甲續醯基）苯基、異喹琳-8_基、 1’3,5-二甲基-1{^-〇比嗤-4_基、^苯 -38- 200813070 基-5-甲基-1H-吼唑-4-基、2,4,6-三甲基苯基及2_胺甲醯基· 乙-1-基。 在另一實施例中，Z係選自氫、齒基、烷基、烧氧基、 胺基、經取代胺基及氰基。 在另一實施例中，Z為-C(X2)-N(R3)CR25R26r27，其中 X2 及R3已於上文定義，且R25、R26及R27為烷基、經取代烷 基、芳基、經取代芳基、雜環基、經取代雜環基、雜芳基 及經取代雜芳基；或R25及R26連同其侧接之碳原子一起形 成環烷基、經取代環烷基、雜環基或經取代雜環基。 在另一實施例中，Z係選自1-(6-(3-羧基丙-2-烯-丨-基）· 1H-苯幷[d]咪唑-2-基）環丁胺基羰基、3_(6_(3_羧基丙 烯-1-基）-1Η-苯幷[d]咪。坐-2-基）-1-甲基η比洛咬胺基幾 基、1-(1-甲基-6-(3-羧基丙_2·烯-1-基）-1Η·苯幷[d]咪唑_2_ 基）環丁胺基羰基、1·(苯幷呋喃-2-基）-5-羧基-環丁胺基幾 基、1-(2-甲基σ塞嗤-4-基）-環丁胺基幾基、1-(2-乙醯胺基· 售。坐-4-基）-環丁胺基、1-(2 -甲基胺基-嗟峻-4-基）-環丁胺 基幾基、1-(2_乙基嗟n坐-4-基）_環丁胺基羰基及1_ (氰基）_環 丁胺基羰基。 在式（I)及（la)-(Is)中每一者之其他實施例中，適當時，z 為羧基、羧基酯、羧酸同電子排列體、_C(〇)NR8R9或 -C(0)NHS(0)2R4，其中R8及R9係如上文所定義，且R4為燒 基或芳基。在其他實施例中，Z為羧基、羧酸甲酯、竣酸 乙酉旨、6-(β-ϋ-葡萄糖搭酸）酉旨、1H-四0圭-5·基、5-側氧基_ 4,5-二氳-1，2,4-噁二唑-3-基、Ν-2-氰基-乙醯胺、 122416.doc -39- 200813070 四唑-5-基）乙醯胺、甲磺醯胺基羰基、三氟甲磺醯胺基魏 基或苯磺醯胺基羰基。在其他實施例中，Z為羧基。在其 他實施例中，Z為-C(=0)0H。 在式⑴及（Ia)-(Is)中每一者之一些實施例中，適當時， Z1係選自由氫、鹵基、烷基及_烷基組成之群。 在式⑴及（Ia)-(Is)中每一者之一些實施例中，適當時，r 為CVH2V-C(0)-0R23，其中v為1、2或3;且R23為氫、烧基 或經取代烷基。在R為CVH2V-C(0)-0R23之另一實施例中， v為1。在R為CvH2v-C(0)-0R23之另一實施例中，r為魏甲 基或甲基羧甲基。 在另一實施例中，R為氫。 在另一實施例中，R為CVH2V-C(0)-NR12R13，其中¥為 1、2或3 ; R12及R13係選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、 經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經取代燒氧基 及-(CHdodR16，·且R16為芳基、雜芳基、雜環基、 -NR17R18 ;且R17及Ri8獨立地選自氫及烷基，或者r17及Ri8 連同其所連接之氮原子連接在一起形成具有4至7個環原子 的雜環；或者R12及Ri3與其所連接之氮原子形成雜環或經 取代雜環，其限制條件為以^與]^3不為烷氧基及/或經取代 烷氧基。在另一實施例中，¥為i。在 12 12 ’ NR R之另一實施例中，NRi2R"基團係選自n，n_二甲基 胺基-羰基甲基、[N-(4-羥基-1山二氧離子基四氫噻吩 基）胺基]-羰基甲基、（環丙基甲基胺基>羰基甲基、（丙 炔小基胺基基甲基、（2_(嗎琳基）乙小基胺基炭基甲 122416.doc -40- 200813070 基、（苯磺醯胺基）-羰基甲基、[N-苯甲基胺基]-羰基甲基、 (N-(4-甲磺醯基-苯甲基）胺基）_羰基甲基、（色胺醯基）-羰基 甲基、（酪胺酸）-羰基甲基、（N-(l-羧基丙-1-基胺基）-羰基 甲基、（Ν-(2·羧基乙-1-基）-胺基）-羰基甲基、（Ν·(4-羧基笨 甲基）-胺基）-羰基甲基、Ν-[3-(Ν^(4-(丙烯酸）-苯基）羧醯胺 基）°比咯啶-3-基]胺基-羰基甲基、Ν-[4-(Ν’-(4-(丙烯酸）-苯 基）羧醯胺基）哌啶-4-基]胺基-羰基甲基、[2-(Ν，Ν-二甲基 胺基）乙-1-基胺基]-羰基甲基、[(1·(5-甲基-4Η-1，2,4-三唑· 3-基）乙基）胺基]•羰基甲基、（1-甲基-ΐ-[Ν-(1-甲基-2-羧基-1Η - 0弓丨°木-5-基）基幾基]乙-1 -基胺基-幾基甲基、[Ν-( 1 -甲 基处咯啶-3-基-乙基）-胺基]-羰基甲基、（1-曱基-1·[Ν-(4-(丙烯酸）苯基）胺基羰基]乙-1-基胺基-羰基甲基、（1-甲基· 1- [N-(4-(2-叛基-咬喃-5-基）苯基）胺基幾基]乙-1-基胺基-罗炭 基曱基、（1-甲基-1-[Ν-(4-(4-叛基-嗟唆-2-基）苯基）胺基幾 基]乙-1-基胺基-羧基甲基、（2-(4-甲基娘嗓-1-基）乙-1-基 胺基）-羰基甲基、[(1-甲基处咯啶-3-基）曱基胺基]-羰基曱 基、[N-(l-甲基哌啶-3-基-甲基）-胺基]-羰基甲基、（1-哌 σ定-1-基環戊基）甲基胺基]-幾基甲基、（1-(乙酿基）-吼略淀_ 2- 基甲基）胺基）-羰基曱基、[(2-(Ν，Ν-二甲基胺基）-羰基）甲 基胺基]-羰基甲基、[N-(l，l-二氧離子基四氫-3-噻吩基）甲 基胺基]-幾基甲基、（Ν-曱基環己基-胺基）-魏基甲基、 (Ν-甲基-Ν-羧甲基-胺基）-羰基甲基、[Ν-甲基-Ν-苯曱基-胺 基]-羰基甲基、（Ν-甲基-Ν-(Ν’，Ν’-二甲基胺基乙醯基）-胺 基）-戴基甲基、[Ν-甲基苯基-胺基]-幾基甲基、（Ν-甲 122416.doc •41 · 200813070 基-N-異丙基-胺基）-羰基甲基、（N-甲基-N-(N’-甲基哌啶-4-基）胺基）-幾基甲基、[N-甲基-N-(l -甲基旅咬-4-基）胺基]-羰基甲基、[N-甲基-N-(L·甲基哌啶-4-基-曱基）_胺基]-羰基 甲基、[N-甲基-N-( 1 -甲基旅咬-3-基-甲基）-胺基]-魏基曱 基、[N-甲基-N-(l-甲基哌嗪-2-基-甲基）-胺基]-羰基曱基、 [N-曱基-N-(5-甲基-1H-咪唑-2-基甲基）-胺基]-羰基甲基、 (N-甲基-N-[2_(羥基）乙·1-基]胺基）_羰基甲基、（N-甲基-N-[2-(N、N’_二甲基胺基）乙-1-基]胺基）-羰基甲基、N_曱基- N- [2-(N ,N --一乙基胺基）乙-1-基]胺基）-幾基曱基、（Ν-甲 基-Ν-[2十比啶-2-基）乙小基]胺基）羰基曱基、甲基-Ν-[2-(吼啶-4-基）乙-1-基]胺基）_羰基甲基、[Ν-甲基·n-G-UJ-噻嗤 -2-基） 乙基 ）_ 胺基]_羰基 甲基、 （Ν- 甲基 _Ν_[3_ (N^N’-工甲基胺基）丙_1_基]胺基）_幾基甲基、（Ν_甲基善 (1-羧基-2-甲基丙基）_胺基）_羰基甲基、（Ν·乙基·沁丙 基·胺基）·羰基甲基、（Ν_乙基-Ν_[2_(甲氧基）乙基]胺基）_ 羰基甲基、（Ν-乙基·Ν·[2·(Ν，，Ν，_二乙基胺基）乙]基]胺 基）-羰基甲基、[7-甲基_2,7_二氮雜螺[4.4]壬-2-基]-羰基甲 基、（5-甲基-2,5-二 氮雜雙環[2·2·1]庚-2-基）-羰基甲基、 (4-甲基-1，4-二氮雜環庚烷-1-基）_羰基甲基、（哌啶基）-羰 基甲基、（4-叛基+定基魏基甲基、（3-敌基娘咬基）幾 基甲基、（4-經基派咬基）_Μ基甲基、（4必經基乙小基㈣ 啶小基)-羰基甲基、[4_(N，N二甲基胺基)_哌啶·卜基]-羰 基甲基、（3-(Ν，Ν-基、 二甲基胺基）-甲基哌啶-1 —基）·羰基甲
122416.doc -42- 200813070 基、[4-(4•甲基-4H-1，2,4 -三唾-3 -基）旅咬-1·基]-魏基甲 基、（4-吡咯啶基-哌啶基）_羰基甲基、（3_吡咯啶基-哌啶 基）-羰基甲基、[4-(Ν，Ν-二乙基胺基）_哌啶-1-基]-羰基曱 基、（4-(四氫吖唉-1-基）-哌啶_i_基兴羰基甲基、（4_(哌啶_ 1-基）-哌啶-1-基）-羰基甲基、（六氫σ比咯幷[l，2-a]吡嗪_ 2(1H)-基）-羰基曱基、[(2-(N，N-二甲基胺基）-甲基）嗎啉 基]-羰基甲基、（3，5-二甲基嗎啉基）_羰基甲基、（硫嗎啉 基）-羰基甲基、嗎啉基-羰基甲基、（吡咯啶基）_羰基甲基、 (2-羧基-吡咯啶-1-基）-羰基曱基、（2_(羧基）_4_羥基-吡咯 咬-1-基）-羰基甲基、（2-羧醯胺- π比洛咬-i_基）_幾基甲基、 (2-(N，N-二甲基胺基羰基）-吼洛。定-1-基）羰基甲基、（3_ (Ν’,Ν’-工甲基胺基）-口比洛幾基甲基、（3_(N，，N，-二 乙基胺基）-σ比洛唆-1-基）-艘基甲基、（3-(η比淀-3-基）-η比略 咬-1-基）-幾基甲基、（2-吼咬-4-基π比洛咬-1-基）-羰基甲 基、哌嗪-1-基-羰基甲基、（4-甲基哌嗪基）_羰基甲基、（4-(竣甲基）-旅嗓-1-基）-幾基甲基、（4-(2-經基乙-1-基）旅嗓-1-基）-幾基甲基、（4-(異丙基）派嗓_1_基）_幾基甲基、（4-(2-甲氧基乙-1-基）哌嗪-1-基）-羰基甲基、（4-(乙基）哌嗪_1_ 基）-羰基甲基、（4-(Ν、Ν·-二甲基胺基乙醯基）_哌嗪-；^基）_ 羰基甲基及（4-(6-曱氧基啦啶-2-基）哌嗪-1-基）_羰基甲基。 在另一實施例中，R係選自嗎啉基羰基甲基、N，N_二甲 基胺基羰基甲基、（4-吼洛唆基-旅咬_1_基）羰基甲基、旅嗓 基羰基甲基。在一些態樣中，R為嗎啉基羰基甲基、N，N-二甲基胺基羰基甲基、（4-吡咯啶基-哌啶_；[_基）羰基甲基、 122416.doc -43 - 200813070 哌嗪基羰基甲基之氧化物。 在另一實施例中，R係選自[(N，N_二甲基胺基）丙_2_烯-i — 基l·羰基甲基、（N，N-二甲基哌啶-4-三氟乙酸銨）乙醯基、 2-(N，N-二甲基哌啶-4-三氟乙酸銨）嗎啉基乙醯基、（2_(二 異丙基）乙-1-基）-羰基甲基、（吡啶基羰基肼基）_羰基甲 基、（N-(4-羧基苯甲基）-胺基）幾基肼基）_羰基甲基、（乙醯 肼基）-羰基甲基、（(N，，N，-二甲基胺基甲基-羰基）肼基）_羰 基甲基。 在其他實施例中，R為經取代烷基，其中該經取代烷基 係選自由以下各基團組成之群：胺基烷基、經取代胺基烷 基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基烷基、經取代雜 芳基烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烷基、_CH2C〇〇h 及-CH2CONR12R13，其中R12及Ri3係獨立地選自氫、烷 基、經取代烧基、烯基、經取代烯基、炔基、經取代快 基、烷氧基、經取代烷氧基、-(CH2)G.3R16&_NR17R18，或 R及R13與其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代 之雜環，其限制條件為R12與rU不同為氫；其中Rl6為芳 基、雜芳基或雜環基；且R17及R18獨立地為氫或烷基，或 R17及R18連同其所連接之氮原子連接在一起形成具有4至7 個環原子的雜環。 在其他實施例中，R為-CH2CONR12R13，且汉12或Rl3中至 少一者為烷基、經取代烷基或雜芳基。在_些態樣中， R或R13中至少一者為甲基、羧甲基、2-羥乙基、2_嗎啉_ 心基乙基或四唑-5-基。在其他態樣中，r為^甲基—旅咬-心 122416.doc -44- 200813070 基、甲基-…-基甲基及嗟唾_2_基胺甲醯基尹基。 團組成之群：嗎啉基、4_吡咯啶-1-基-哌啶基、哌啶基、 4-羥基哌啶基、4-羧基哌啶基、4_二甲基胺基哌啶基、4. 一乙基胺基哌啶基、2-甲基吡咯啶基、4_嗎啉_4_基_哌啶 基、3,5_—甲基-嗎琳-4-基、4 -甲基旅π定基。 在其他實施例中，R為_CH2C〇nr12r13，且r12及Ri3與盆 所連接之氮原子-起形成絲代或未經取狀雜環。^ 些態樣中HR"與其所連接之氮原子—起形成經取代 或未經取代之嗎琳基、經取代或未經取代之㈣基或餐取 代或未經取代之吡咯咬基環。在其他態樣中，經取代或未 經取代之嗎琳基"辰#基或料咬基環係選自由以下各基 f 在一些實施例中，R12及Ri3與其所連接之氮原子一起形 成選自以下各基團的基團·· N，N-二甲基胺基、N_(4_羥基_ 1，1-二氧離子基四氫_3_噻吩基）胺基、環丙基甲基胺基、 丙-2-快-1-基胺基、2气嗎啉基）乙-丨-基胺基、苯磺醯胺 基、N-苯甲基胺基、N_(4-甲磺醯基-苯甲基）胺基、色胺醯 基、酪胺酸、N-1-羧基丙-1-基胺基、N-(2-羧基乙-1-基）- 胺基、N-(4-羧基苯甲基胺基、N-[3-(N，-(4-(丙烯酸）-苯 基）羧醯胺基）吼咯啶-3-基]胺基、N-[4-(N，-(4-(丙烯酸）-笨 基）羧醯胺基）哌啶-4-基]胺基、2-(N，N-二甲基胺基）乙-1-基 胺基、（1-(5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）乙基）胺基、卜甲基-1-[N-(1-甲基-2-羧基-1H-吲哚-5-基）胺基羰基]乙-卜基胺 基、Ν·(1-甲基η比洛咬-3_基-乙基）·胺基、1·曱基- i-[N-(4-(丙稀酸）本基）胺基幾基]乙-1 -基胺基、1 -甲基-1 - [N-(4-(2- 122416.doc • 45- 200813070 羧基-呋喃-5-基）苯基）胺基羰基]乙-1-基胺基、1-曱基-1-[N-(4-(4 -竣基-嗟11 坐-2-基）苯基）胺基魏基]乙-1-基胺基、2· (4-甲基哌嗪-1-基）乙-1-基胺基、（1_甲基吡咯啶-3-基）甲基 胺基、N-(l-甲基哌啶-3-基-甲基）-胺基、（1_哌啶-1-基環戊 基）甲基胺基、1-(乙醯基）-吡咯啶-2_基甲基）胺基、（2-(N，N-二甲基胺基）-羰基）甲基胺基、N-(l，l-二氧離子基四 氫-3-噻吩基）曱基胺基、N-甲基-N-環己基-胺基、N-甲基-N-羧甲基-胺基、N-甲基-N-苯甲基-胺基、N-甲基-N-(N’，N’_二甲基胺基乙醯基）_胺基、N_甲基_N_苯基·胺基、 N-甲基異丙基-胺基、N-甲基-N_(N，-甲基哌啶-4-基）胺 基、N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基）胺基、N-甲基·Ν-(1-曱基 旅唆-4-基-甲基）_胺基、甲基屮-(1-甲基哌啶-3_基-曱 基）·胺基、Ν-甲基-N-(l_甲基，比嗪-2-基-甲基）-胺基、Ν-甲 基-Ν-(5-甲基_ΐΗ-咪唑-2-基甲基）·胺基、Ν-甲基-Ν-[2-(羥 基）乙_1_基]胺基、Ν-甲基-Ν-[2-(Ν，，Ν，-二曱基胺基）乙-1-基]胺基、Ν-甲基-Ν-[2·(Ν，，Ν，-:乙基胺基）乙-1·基]胺基、 Ν-甲基-Ν-[2十比啶-2-基）乙小基]胺基、Ν-甲基-Ν·[2-〇匕 0定_4-基）乙+基]胺基、Ν-甲基_Ν-(1-(1，3_噻唑_2_基）乙基）-胺基、Ν-甲基·Ν_[3_(ν，，ν，_二甲基胺基）丙小基]胺基、Ν_ 甲基羧基·2_甲基丙_^基）_胺基、Ν•乙基_Ν_丙基_胺 基、Ν-乙基-Ν_[2·(甲氧基）乙-1-基]胺基、Ν-乙基-Ν-[2-(Ν，Ν-一乙基胺基）乙-1-基]胺基、7-甲基·2,7_二氮雜螺 [4.4]壬-2-基、5_甲基_2,5-二氮雜雙環[221]庚_2-基、‘甲 土 I’4 一鼠雜環庚烧_1_基、派咬基、4_叛基辰唆基、3_ 122416.doc -46- 200813070 羧基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-(2-羥基乙-1-基）哌啶-1-基、4-(N，N-二甲基胺基）-哌啶-1-基、3-(N，N_二甲基胺基）_ 甲基哌啶-1-基、2·(2-(Ν，Ν·二甲基胺基）-乙-卜基）哌啶-1-基、4-(4-甲基·4Η-1，2,4-三嗤-3_基）口辰唆-1 —基、4_D比洛唆 基-哌啶基、3-吡咯啶基-哌啶基、4-(N，N-二乙基胺基）-哌 口定-1-基、4-(四氫σ丫唉-1_基）-派咬-1-基、4-(略σ定-1-基）-口辰 啶-1-基、六氫吡咯幷[l，2-a]吼嗪-2(1Η)-基、（2-(Ν，Ν-二甲 基胺基）-曱基）嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉基、硫嗎啉基、嗎 啉基、吡咯啶基、2-羧基-吡咯啶-1-基、2-(羧基V4-羥基-吡咯啶-1-基、2-羧醯胺-吡咯啶-1-基、2-(Ν，Ν-二甲基胺基 羰基）-吡咯啶·1-基、3-(Ν’，Ν’-二甲基胺基）-吡咯啶-1-基、 3 - (Ν *，Ν1 _二乙基胺基）-ϋ比洛咬-1 -基、3 - ( °比唆-3 -基）-°比洛 °定-1 ·基、2 -。比唆-4 -基吼洛唆-1 -基、旅嗓-1 -基、4 -甲基旅 σ秦基、4-(叛甲基）-旅唤-l -基、4-(2-經基乙-1-基）旅唤-1-基、4-(異丙基）略嗓-1-基、4-(2_甲氧基乙-1_基）旅唤_1_ 基、4-(乙基）哌嗪-1-基、4-(N’，N’-二甲基胺基乙醯基）_哌 嗓-1-基、4-(6 -甲氧基°比0定-2-基）旅0秦-1-基及2 -二甲基胺基 甲基嗎琳-4-基。 在一些實施例中，HET係選自伸喹琳基及經取代之伸噎 啉基。在另一實施例中，HET係選自伸喹啉基、伸異喹啉 基、7-甲基-伸喹啉基、7-三氟甲基-伸喹啉基、8-氟_伸喹 琳基及7-氟-伸喧琳基。在另一實施例中’ HET為2_[經取 代]-喹啉-6-基、2-[經取代]-7-甲基-喹啉基、2-[經取代]_7_ 氟-喹啉基、2-[經取代三氟甲基-喹啉基及2-[經取代]_ 122416.doc -47- 200813070 8-氟-喹啉基。 HET為視情況經（x)t取代之 在一些實施例中
其中X、t、w 中，W1為氮。 團組成之群： w、W及W5已於先前定義。在一些態樣 在其他態樣中，其中HET係選自由以下各基
基，其中X及t已於先前定義。 在一些實施例中，t為0。 在另一實施例中，t為1且X為胺基、硝基、曱基或鹵 基。 在其他實施例中，HET係選自以下基團··
在一些實施例中，Y為經取代之芳基或經取代之雜务 122416.doc -48 - 200813070 基。 在一些實施例中，γ係選自由以下各基團組成之群：經 取代聯苯基；經取代苯基；視情況與苯環稠合且具有1、2 或3個獨立地選自由Ν、〇或8組成之群之雜原子之經取代6 員雜芳基環’其中該等雜原子N4S視情況經氧化；及視情 況與苯環稠合且具有1、2或3個獨立地選自、〇或S組
成之群之雜原子的經取代5員雜芳基環，其中該等雜原子N 或S視情況經氧化。在一些實施例中，γ為視情況與苯環稠 合且具有1、2或3個獨立地選自由N、〇或S組成之群之雜 原子的經取代5員雜芳基環，其中該等雜原子N或S視情況 經氧化。 在另一實施例中，-Y為，其中Ar1係選自伸芳 基及伸雜芳基，G1係選自鹵基、經基、硝基、氰基、燒 基、經取代烷基、烷氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺 基、胺醯基、胺基、經取代胺基、羧基及羧基酯；且^為1 至3的整數。在-γ為_Arl_(Gl)q之另一實施例中，係選自 苯基、噻唑基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、吡嗪基、噁唑 基、異噁唑基、u比咯基、咪唑基及吨咯啶基。在_丫為-八土 (G、之另一實施例中，Gi係選自溴、氯、甲基、羥基、甲 氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯胺基、羧基及胺基。在另一 實施例中，γ係選自2,4_二甲基噻唑_5_基、3_溴_4_胺基苯 基、3-醯胺基_4_羥基-苯基、2-羥基-6-甲氧基-苯基、4-(乙 醯胺基）-苯基、2,4-二羥基苯基、2,4-二甲氧基-6-羥基苯 基及7 -纟里基苯幷σ夫喃基。 122416.doc -49- 200813070 在另—實施例中，¥為 係選自由以下各基 ；卜、、中該、基團 代芳基、-經取代芳基_芳義群…方基-芳基、-芳基-經取 -芳基'雜芳基、-芳基-經：代二取：芳基·經取代芳基、 基、-經取代若Α 代雜方基、-經取代芳基·雜芳 代方基-經取代雜 — 經取代芳基、經取代雜芳武：其雜，基-方基、雜芳基_ 芳基、-芳基.環烧基、_芳;了 取代雜芳基.經取代 環烧基、-經取代芳取代壞烧基、'經取代芳基- 土 、、、工取代環烷基、_芳基·、 基-經取代雜環基、經取将4 ^ ^ 方 \方基-雜裱基及經取代芳基-經取 代雜環基。 在Υ為·Αγ1-α，之另-實施例巾，該士1士、基團係選 自由以下各基團組成之群：4，_氯_4_甲氧基聯苯·2_基、聯 苯-2-基、聯苯-4-基、4_胺基_4，_氣聯笨_2_基、4·_胺基曱 基_4_甲氧基聯苯·2·基、4_胺甲酿基·4’_甲氧基聯苯_2_基、 4-胺甲醯基-4，-氟聯苯一2_基、心胺甲酿基本甲氧基聯苯-2· 基、4-胺？醯基-4，-確基聯苯_2-基、4_(胺甲醯基甲基-胺甲 醯基）聯苯-2-基、4-(胺甲醯基甲基胺甲醯基）_4，_氣聯苯_2_ 基、4-羧基-4，-氯聯苯-2-基、3_羧基_4，_甲氧基聯苯_2_基、 4-羧基-4’-甲氧基聯苯_2_基、4，_羧基_4_(吡咯啶_丨_基羰基） 聯苯-2-基、4-羧基甲氧基聯苯_2_基、4·羧基甲氧基_4,_氣 聯苯_2_基、4’-氯聯苯-2-基、4，_氯_4_氯聯苯_2_基、4，_氯_ 4-(二甲基胺基乙基胺甲醯基聯苯_2_基、4,_氯_4_(2_乙氧基 乙氧基）聯苯-2-基、3’-氯-4、氟_4_甲氧基聯苯·2-基、4，_氯_ 4-氟聯苯-2-基、4’-氣-4-羥基聯苯_2·基、3，-氯-4-甲氧基聯 122416.doc -50- 200813070 苯-2-基、4’-氯-4-甲基胺甲醯基聯苯-2-基、4，_氣_4_(2_甲 乳基乙氧基）聯苯-2-基、4’-氯_4-硝基聯苯_2_基、4，_氯_4 (2-側氧基-2-吼略啶-1-基乙氧基）聯苯_2·基、4，_氣_4_〇比洛 啶-1-基羰基）聯苯-2-基、4’-氣-4-(3-吡咯啶-:^基丙氧基）聯 f
苯-2-基、4’-氰基-4-甲氧基聯笨-2-基、3，，4，-二氯_4_甲氧基 聯本-2-基、4,4- 一甲乳基聯苯-2-基、3、4’_-甲氧基_4_(吼 咯啶-1-基羰基）聯苯-2-基、4’-二甲基胺基甲氧基聯苯_ 2-基、4_(2_二甲基胺基乙基胺$醯基）聯苯_2_基、4，_乙氧 基-4-甲氧基聯苯-2-基、4’-氟-4-曱氧基聯笨基、4-羥基 聯苯基、4-甲氧基聯苯基、‘甲氧基_4，_羥基聯苯_2_基、 4-(2-甲氧基乙氧基）聯苯_2-基、4-甲氧基-4，-甲基聯苯 基、4-甲氧基-3·-硝基聯苯基、4-甲氧基-4，-硝基聯苯_2_ 基、4_甲基胺甲醯基聯苯-2-基、3，-甲基甲氧基聯苯_2_ 基、4’-硝基-4-(喃咯啶_1_基羰基）聯苯_2_基、4_(2_側氧基_ 2-吡咯啶-1·基乙氧基）聯笨_2_基、4-(3-吡咯啶-卜基丙氧 基）聯笨-2-基及4 -二氟甲基_4_曱氧基聯苯基。 在Y為-Ar^Ar2-之另一實施例中，該-Arl_Ar2·基團係選 自由以下各基團組成之群：4_(1H_咪唑―卜基）苯基、2_呋 喃_2_基-5-甲氧基苯基、5_甲氡基_2_噻吩·2基苯基、2_ (2,4-一甲氧基癌唆-5-基）_4_甲氧基苯基、2_卜比唆·4_基）苯 基、3-胺基士苯基嗟吩4基、5♦氯苯基）-2-曱基咬喃一 2-基、3-(4-乳本基）-5·甲基異噁唑心基、2_(4_氣苯基）_4_ 甲基噻唑-5-基、3-(3,4-二氣_笨基)異噁唑_5_基、3,5_二曱 基小苯基-1H_吼唆-4-基、％甲基苯基嘆吩冬基及卜笨 122416.doc -51 · 200813070 基比唑-4-基。 在Y為-Ar^Ar2-之另一實施例中，該_ArLAr2_基團係選 自由以下各基團組成之群：2-環己基-Ν，Ν·二曱基胺基-羰 基甲基-5-甲氧基苯基及4-嗎啉基苯基。 在其他實施例中，Y係選自由以下各基團組成之群：經 取代喧啉基、經取代苯幷呋喃基、經取代噻唑基、經取代 咬喃基、經取代噻吩基、經取代吡啶基、經取代吡嗪基、 經取代噁嗤基、經取代異。惡唑基、經取代啦σ各基、經取代 口米峻基、經取代吨σ各唆基、經取代σ比唾基、經取代異σ塞峻 基、經取代1，2,3-噁二唑基、經取代^%三唑基、經取代 1，3,4-噻二唑基、經取代嘧啶基、經取代三嗪基、經 取代吲嗪基、經取代吲哚基、經取代異吲哚基、經取代叫丨 唑基、經取代苯幷噻吩基、經取代苯幷噻唑基、經取代嘌 呤基、經取代喹嗪基、經取代喹啉基、經取代異喹啉基、 經取代碎琳基、經取代酜嗪基、經取代喹唾琳基、經取代 喧嗜琳基、經取代Μ-喑啶基及經取代喋啶基。在一些態 樣中，Υ係經1至3個獨立地選自由以下各基團組成之群的 取代基取代：烧基、_燒基、_基、經基、瑣基、氛基、 烷氧基、經取代烷氧基、醯基 '醯胺基、胺醯基、胺基、 經取代胺基、羧基及羧基酯。在其他態樣中，¥為2,4_二 甲基噻唑-5-基。 在一些實施例中，Υ係選自表丨中之相應γ基團。 在一些實施例中，-Het-Y為： 122416.doc -52- 200813070
本發明之較佳化合物或其醫藥學上可接受之鹽、部分鹽 或互變異構體包括下表I中所述者：
表I 化合物 結構 名稱 1 。〇 6-壤戍基-5-[2-(2,4-二甲 基-嗟唾-5-基)-喧琳-6-基]-4-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b]。比 咯-2-甲酸 122416.doc -53 - 200813070 2 6-環戊基-5-[2-(2,4-二甲 基-u塞u坐-5-基)-啥嚇^-6-基]-4-{[甲基-(1-甲基-旅σ定-4-基)-胺甲醯基]-甲基}-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 3 0> s H：K^d^iY 6-壤戊基-4_[2-(2-二甲基 胺基甲基-嗎琳-4-基)-2·侧 氧基-乙基]-5-[2-(2,4-二甲 基-tr塞σ坐-5-基)-啥琳-6-基]_ 4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 4 n υ 6-if $ ^-5-γ?-π-ψ ϋ 其- ^ 冒 L一 ν | >* ^j-r- 苯基)-喹啉-6-基]-4·[(2-嗎 琳-4-基-乙基胺甲酿基)-甲 基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 5 6-壞戍基-4-[2-(3,5-二甲 基-嗎琳-4·基)-2-側氧基-乙基]-5-[2-(3-甲氧基-苯 基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-曱酸 6 Q 6-壞戍基-4-11比淀-4-基甲 基-5-[2-(3_二氟甲氧基-苯 基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 7 0 6- ί哀戍基-5-[2-(2-氣-苯 基)-嗤琳-6-基]-4-(2-嗎琳_ 4-基-2-側氧基-乙基)-4H-σ塞吩幷[3,2-bp比洛-2-甲酸 122416.doc -54- 200813070 8 OH {6·環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-σ塞ϋ坐-5-基)-喧琳-6-基]_ 2_甲烷磺醯基胺基羰基-噻 吩幷[3,2-bp比咯-4·基卜 乙酸 9 十 2-{6-環己基-5-[2-(2,4-二 甲基-σ塞唆-5-基)-喧淋-6-基]-2-甲烧石黃酿基胺基罗炭 基-噻吩幷[3,2-bp比咯-4-基}_N，N-二甲基-乙醯胺 10 U ύ °+K^d^ Ν-{6-環己基-4-[2-(4-二乙 基胺基-旅咬-1-基)-2-側氧 基-乙基]·5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4Η-σ塞吩幷[3,2-b]吼洛-2-罗炭 基}-甲烷磺醯胺 11 fry 。+ N-{6-環己基-4-[2_(2_二甲 基胺基甲基-嗎琳-4-基)-2_ 側氧基-乙基]-5-[2-(2,4-二 甲基-嗟°坐-5-基)-啥琳-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-羰基卜甲烷磺醯胺 12 2-[6-壞己基-2-甲烧石黃酿基 胺基羰基-5-(2-鄰曱苯基-喹啉-6-基)-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-4·基]-N-甲基-N-(l_ 甲基-旅σ定-3-基甲基)-乙 醯胺 13 0 κ hot^〇 4-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-6-(2-嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基)-6Η·噻吩幷[2,3-b]吡 咯-2-曱酸 122416.doc -55- 200813070 14 0 %Χϋ9 4-¾己基-5-[2-(2-曱氧基· 苯基)-喹啉-6-基]-6-[2-侧 氧基-2-(4- ntb洛ϋ定-1 -基-旅 σ定-1-基)-乙基]-6Η-σ塞吩幷 [2,3-b]吡咯-2·甲酸 15 0 λ , 6-環己基-5-[4-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)-苯基]-4-(2-嗎啉-4-基·2·侧氧基-乙 基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2_甲酸 16 U ό 0J) 6-環己基-5-[4-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)-苯基]-4-[2-(4-嗎啉斗基-哌啶-1-基)-2-侧氧基-乙基]-4H-噻吩 幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 17 Η 0 6-¾己基-5-(3*-甲乳基-聯 苯-4-基)-4-(2-側氧基-2-哌 σ秦-1-基-乙基)-4Η-σ塞吩幷 [3,2-b]吡咯-2-曱酸 18 ΟΗ 4-羧曱基-6-環己基-5-(2*-曱基·聯苯-4-基)-4H-噻吩 幷[3,2七]吡咯-2·甲酸 122416.doc -56- 200813070 19 OH 〇 F F H：Kiga^〇F 4-竣甲基-6-壞己基-5-(3’_ 三氣甲氧基-聯苯-4-基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 20 、 。ί f H：Kiga^〇F 6-己基-4-[2-(2-甲基比 洛σ定-1 -基)-2-側氧基-乙 基]-5-(3’-三氟甲氧基-聯 苯-4-基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 21 0 6-¾己基_5-[4-(4·甲基-π比 咬-2,基)_苯基]胃4-(2-嗎啦_ 4-基-2-側氧基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 22 6-環己基-5-(2’-亂-聯苯-4_ 基)-4-吡啶-4_基甲基-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 23 u ό A 6-壞己基·4-[2-(4-二乙基 胺基-旅咬-1 -基)-2-側氧 基-乙基]-5-(2*-氣-聯苯-4-基)-4H_噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 24 6-環己基-5-[4-(2,4·二曱 基-噁唑-5-基)-苯基]-4-{[甲基-(1-甲基-旅淀-3-基 甲基)-胺甲醯基]_甲基}-4Η_噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -57- 200813070 25 -ο 6-¾己基-5-[4-(3-甲基-n比 嗓-2-基)-苯基]-4-[2-(2-甲 基-°比洛σ定-1 -基)-2-侧乳 基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 26 6-環己基-4-二甲基胺甲醯 基甲基-5-[4-(2-乙氧基-4-甲基-哺σ定-5-基)-苯基]-4Η·噻吩幷[3,2七]吡咯-2-甲酸 27 r-\ ci 0 HK^d^。 5-[2-(4’-氣-4-甲氧基-聯苯-2-基)-喧嚇^ -6-基]-6-壤己 基-4-(2-嗎啉-4-基_2-侧氧 基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 28 Cl c\ ^ 5-[2-(4’-氣-4-甲氧基-聯苯_ 2-基)-啥嚇^ -6-基]-6-壞己 基-4-(3-甲氧基-苯曱基)-4H_噻吩幷[3,2七]吡咯-2-甲酸 29 K^d^。 5-[2-(4’-氣-4-甲氧基-聯苯-2-基)-ρ奎嚇^ -6-基]-6-壤己 基-4-[2-(4-二乙基胺基旅 σ定-1-基)-2-側氧基-乙基]-4H-嗟吩幷[3,2-b] °比洛-2-甲酸 122416.doc -58 - 200813070 30 。〇 6-環己基-5-[2-(4-咪唑-1-基-苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎琳-4-基-2-側氧基-乙 基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 31 6-環己基-5-[2-(4-咪唑-1-基-苯基)-喹啉-6-基]-4-[2-(2-甲基-σ比洛咬-1_基)-2-側 氧基-乙基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 32 OH 4-竣甲基-6-壞己基-5·「2_ (2,4·二甲基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2七] 吡咯-2-甲酸 33 6-¾己基-4-二甲基胺甲酿 基甲基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 34 0 ό 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-α塞σ坐-5-基)-喧咐^-6-基]_ ‘[2-侧氧基-2-(4-吼咯啶-1-基-旅唆-1-基)-乙基]-4H_ 噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 35 0 ：Kigd>1r 6_ 環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-u塞ϋ坐-5-基)-啥琳-6-基]_ 4-(2-側氧基-2-哌啶小基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡 咯-2-甲酸 122416.doc -59- 200813070 36 OH ό 6-環己基-5_[2-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4-[2-(4-經基-派咬-1-基)-2-侧氧基-乙基]-4H-噻吩幷 [3,2七]°比洛_2_曱酸 37 Q 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基塞ϋ坐-5-基)-喧嚇6-基]· 4-吡啶-4-基甲基-4Η-噻吩 幷[3,2-b]u比咯-2-甲酸 38 /? 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)-喹琳-6-基]-4-[(2-嗎琳-4-基-乙基胺甲 醯基)-甲基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-曱酸 39 ά s 6-移》己基-5-[2-(2,4-二甲 基-σ塞ϋ坐-5-基)-啥琳-6-基]-4-(3-曱氧基-苯甲基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 40 u 。0 ：K^d^ 6-環己基-4-[2-(4-二乙基 胺基-哌啶小基>2-側氧 基-乙基]-5·[2-(2,4-二甲基· 噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 41 ~0 s 6-環己基-5-[2-(2,4·二甲 基-嗟嗤-5-基)-啥琳-6-基]· 4-[2-(2-曱基-13比洛°定-1_ 基)-2•側氧基-乙基]-411-嗟 吩幷[3,2-b]吼洛-2-曱酸 122416.doc -60- 200813070 42 0 6-環己基·5-[2·(2,4_ 二甲 基-嗟^1坐-5-基)-哇嚇^-6-基]-4-Ρ·(4-嗎琳-4-基-。辰咬-1-基)-2-側氧基-乙基]-4Η-σ塞 吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 43 <X 6-環己基-4-[2-(3,5·二甲 基-嗎琳-4·基)-2-側乳基-乙基]-5-[2-(2,4-二甲基-噻 唑-5-基)_喹啉-6-基]-4H-噻 吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 44 n N， K^d1^ 6-壞己基-5-f2-(2,4-二甲 基-σ塞0坐_5-基)-喧嚇^-6-基]· 4-(2-側氧基-2-硫嗎琳-4-基·乙基)-4H-噻吩幷[3,2_b] 吡咯-2-甲酸 45 v° 0 ：K^d>iY 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-嗟。坐-5-基)-喧琳-6-基]_ 4-[2-(1，1-二側氧基-1-硫嗎 琳-4-基)-2-側乳基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-曱酸 46 如 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-tI塞σ坐-5-基)-喧琳-6-基]-4-(2-側氧基-2-吡咯啶-l-基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 47 。0 6- ί哀己基-5-[2-(2,4-二甲 基-σ塞哇-5-基)-喧琳-6-基]_ 4-(2-側氧基-2-111 底唤_1_基· 乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡 咯-2-甲酸 122416.doc -61 - 200813070 48 0s s 6-壤己基-5-[2-(2,4-二甲 基-tj塞ϋ坐-5-基)-喧嚇^-6-基]-4_(2_側氧基-2-噻唑啶-3-基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 49 0 s 4-(2-四氫吖唉-1-基-2-側 氧基-乙基)-6-環己基-5-P-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吼洛-2-甲酸 50 0 0 6- ϊ哀己基-5-[2-(2,4-二甲 基-π塞嗤-5-基)_喧琳-6-基J-4-[2-側乳基-2-(1-側氧基-l-硫嗎啉-4-基)-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 51 ζχ。 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基·噻唑_5_基 > 喹啉-6-基]-4-(噻唑-2-基胺甲醯基甲 基)·4Η·噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 52 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-。塞。坐-5-基)-啥嚇^-6-基]_ 4-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺甲醯基]-甲基}-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 53 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-ϋ塞ϋ坐-5-基)-喧琳-6-基]_ 4-{[甲基-(1-甲基-哌啶-3-基甲基)-胺甲醯基]-甲基卜 4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-曱酸 122416.doc -62- 200813070 54 6-環己基-4-[2-(2-二甲基 胺基甲基-嗎淋-4-基)-2-側 乳基·乙基]-5-[2-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 55 0 5-[2-(5-氯-σ塞吩-2-基)-啥 琳-6-基]-6-¾己基-4-(2-嗎 琳-4-基-2-側氧基-乙基)_ 4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 56 n 5-[2-(5-氣-口塞吩-2-基)-喹 嚇^-6-基]-6-ί^ 己基 基甲基-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 57 0 ό ^ 6-環己基-5-[2-(3-甲氧基-苯基)-唾琳-6-基]-4-[2·侧 乳基-2-(4- ntb 洛17定-1 -基-啶-1·基)-乙基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 58 0 一 6-¾己基-5-[2-(3-甲氧基_ 苯基)-啥嚇^ -6-基]-4·(2-側 氧基-2-旅咬-1 ·基-乙基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 59 OH ό 6-¾己基-4-[2-(4-經基-略 唆-1-基)-2-側氧基-乙基]-5-[2-(3-曱氧基·苯基)-喧 啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b] °比洛-2-甲酸 122416.doc -63 - 200813070 60 0 6-¾己基-5-[2-(3-曱乳基_ 苯基)-啥嚇^-6·基]-4-[2-(4-嗎1^-4-基-娘咬-1-基)-2-側 氧基-乙基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-曱酸 61 。0 ^ 6 6-¾己基·5·[2-(3-曱氧基_ 苯基)-喧琳-6-基]-4-(2-側 氧基-2-旅唤-1 -基-乙基)· 4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 62 / K^d^。 6-環己基-4-[2-(2-二甲基 胺基曱基-嗎琳-4-基)_2-側 氧基-乙基]-5-[2-(3-甲氧 基-苯基)-喧淋-6-基]-4H-σ塞吩幷[3,2七]吨洛-2-甲酸 63 0 ό 6-環己基-5-[2·(2,5-二甲 基-咬0南_3·基)-喧琳_6·基]_ 4-[2-側氧基-2-(4-吼咯啶-1-基-嘛^定-1-基)-乙基]-411-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 64 Q、。 6·壞己基-5-[2-(2,5-二甲 基-σ夫喃-3-基)-喧琳-6-基]-4·[(2-嗎琳-4-基-乙基胺甲 醯基)-甲基]-4Η-噻吩幷 [3,2七]吡咯-2-甲酸 122416.doc -64- 200813070 65 6-環己基-5-[2-(2,5-二甲 基-ϋ夫喃-3-基)-啥淋-6-基]-4-[2-(2·甲基-吡咯啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-4Η·^ 吩幷[3,2七]。比嘻-2·甲酸 66 0 ό 0 6-壤己基-4-[2-側氧基-2-(4-吨洛唆-1-基-旅。定-1-基)-乙基]-5-(2-間甲苯基_ 喹啉-6-基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 67 0 6-環己基-4-(2-側氧基-2-旅σ定-1-基-乙基)-5-(2-間甲 苯基-喹啉-6-基)-4H-噻吩 幷[3,2-b]吨咯-2-甲酸 68 0 6-壤己基-4-(2-侧乳基-2_ 略σ定-1·基-乙基)-5-(2-鄰甲 苯基-喧嚇^ -6-基)-4H-嗟吩 幷[3,2-b]吼咯-2-甲酸 69 0 ό ：Hp^d>P 6-壤己基-4-[2-(4·嗎琳-4_ 基-旅σ定-1 -基)_2_側氧基_ 乙基]-5-(2-鄰甲苯基-喧 啉-6-基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2_甲酸 122416.doc -65- 200813070 70 0 6-壞己基-4-(2-側氧基-2_ 11比洛咬-1-基-乙基)-5-(2-鄰 甲苯基-喧琳-6-基)-411-0塞 吩幷[3,2-b]°比洛-2-曱酸 71 OH ό 0以） K^d^P 6-壤己基·4_ [2-(4-經基-旅 咬-1·基)-2-侧氧基-乙基]-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-啥 啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 72 >^d>p 6-玉哀己基-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-喧琳-6-基]-4-吼咬-4-基甲基-4H-噻吩幷[3,2-b]11比洛-2-甲酸 73 6-環己基-5-[2-(2-甲氧基-苯基)-喹啉-6-基]-4-[2·(2-甲基-π比洛17定-1-基)-2-側氧 基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 74 0 s ：Kigd^ 6-¾己基-5-[2-(4-甲基-嗟 吩-2-基)-啥琳-6-基]-4-(2· 側氧基-2-旅。定-1 -基-乙 基)·4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -66- 200813070 75 OH ύ s 6-壤己基-4_[2-(4-經基-嘛》 °定-1-基)-2-側氧基-乙基]· 5-[2-(4-甲基-σ塞吩-2-基)_ 喹啉-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 76 0s 6-壞己基-5-[2-(5-甲基-嗟 吩-2-基)-唾嚇^6-基]-4-(2-側乳基-2-^ϋ坐唆-3-基·乙 基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 77 OH f 4-竣甲基-6-壤己基-5-[2-(3·三氟曱氧基-苯基)-啥 啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 78 0 ό 。丨「 6- 己基·4-[2·側氧基-2-(4- °比 ϋ定 -1 - 基 - 。定 -1 -基)·乙基]-5·[2-(3-三氟甲 氧基-苯基)-喹啉-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-曱酸 79 c\ Ki^d^ 6-ί哀己基-4-(3-甲乳基-苯 甲基)-5-[2-(3-三氟甲氧基· 苯基)-喹啉-6-基]-4H_噻吩 幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -67- 200813070 80 6-環己基-4-二甲基胺甲醯 基甲基-5-[2-(3-三氟曱基-苯基)-啥嚇^-6-基]-411-嗟吩 幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 81 0 ύ 0 6-壞己基-4-[2-側氧基-2· (4-11 比 咬_ -1 -基 _ 。定-1 -基)-乙基]-5-[2_(3-三氟甲 基-苯基)喹啉-6-基]-4H_ 噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 82 0 ό ^ 6-環己基-4-[2-(4·嗎啉-4-基-旅咬-1-基)-2-侧氧基-乙基]-5-[2-(3-三氟曱基-苯 基)-喧琳-6-基]·4Η-σ塞吩幷 [3,2_b]吡咯-2-甲酸 83 〇 6-¾ 己基-5-[2-(4-甲基-2_ 三氟甲基-噻唑-5_基)-喹 啉_6_基]-4-[(2-嗎啉-4-基-乙基胺曱醯基)_甲基]-4H-σ塞吩幷[3,2-b]吼洛-2-甲酸 84 x〇^ \ 6-ί哀己基-4-(3-甲乳基-苯 甲基)-5-[2-(4-甲基-2-三氟 甲基-σ塞峻-5-基)-啥琳-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -68 - 200813070 85 ύ 6- 己基-4-[2-(4-二乙基 胺基-哌啶-1-基)-2-側氧 基-乙基]-5-[2-(4-曱基-2-三氟曱基-噻唑-5-基)-喹 啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b] °比洛-2-甲酸 86 。0 ：K^d^ 6-¾己基-5-[2·(4-甲基-17比 σ定-2-基)-啥嚇^-6-基]-4-(2-側氧基-2-ϋ辰唤_ 1 -基-乙 基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 87 0 6-ϊ辰己基-5-[2-(4-曱基-σ比 17定·2-基)-喧嚇^-6-基]-4-(2-侧乳基0定-3-基-乙 基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯· 2-甲酸 88 0 4-(2-四鼠ϋ丫唉-1 -基：-2-側 乳基-乙基)-6-¾己基-5-[2· (4-甲基-σ比σ定-2-基)-喧淋_ 6-基]-4Η·噻吩幷[3,2-b]。比 咯-2-甲酸 89 C(。 ：K^d=H^ 6-環己基-5-[2_(4-甲基-吼 啶-2-基)-喹啉-6-基]-4-(噻 唑-2-基胺甲醯基甲基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2- 甲酸 122416.doc 69- 200813070 90 0 ^ 6-環己基-5-[2-(3,5-二甲氧 基-苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-側氧基-2-硫嗎琳-4-基-乙 基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 91 v° 0 ^ 6-¾ 己基-5-[2-(3,5-二甲氧 基-苯基)_喹啉-6-基]-4-[2-(1，1-二側氧基-1-硫嗎琳-4-基)-2-側氧基-乙基]-4Η-ϋ塞 吩幷[3,2-b]°比洛-2-甲酸 92 o 一 K^d^。 6-環己基-5·[2-(3,5-二甲氧 基-苯基)-啥琳-6-基]-4-(2· 側氧基-2- °比洛咬-1 _基-乙 基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 93 6-環己基-4-[2-(3,5-二甲 基-嗎琳-4-基)-2-側氧基_ 乙基]-5-[2-(3,4-二甲基-苯 基)-喧琳基]-4Η_σ塞吩幷 [3,2七]吡咯-2-甲酸 94 0 ：K^d>^ 6-玉哀己基_4-(2-側氧基-2_ 派咬-l-基-乙基)-5-(2-對甲 苯基-喹啉-6-基)-4H-噻吩 幷[3,2-bp比咯-2-甲酸 122416.doc -70- 200813070 95 OH ό 6-環己基-4-[2-(4·羥基·哌 咬-1·基)-2·側氧基-乙基]-5-(2-對甲苯基-喹啉-6-基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯_2-甲酸 96 A 6-¾己基-4-(3-甲氧基-苯 甲基)-5-(2-對曱苯基-啥 啉各基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 97 u ό 6-環己基-4-[2-(4-二乙基 胺基-略咬-1_基)-2-側氧 基-乙基]-5-(2-對甲苯基- 喹啉-6-基)-4H-噻吩幷[3,2- b]11比洛-2-甲酸 98 0 ύ qJ) & A 6-¾ 己基·5-[2-(3,4-二甲氧 基-苯基)-喹啉-6-基]-4-[2-側乳基-2-(4- ntb洛咬-1 -基- 哌啶-1-基)-乙基]-4H-噻吩 幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 99 0 ^ 6-ί哀己基-5-[2-(3,4-二甲氧 基-苯基)_喹啉·6·基]-4-(2-側氧基-2-旅咬-1-基-乙 基)-4H-噻吩幷[3,2七]吡咯· 0 2-甲酸 122416.doc -71 - 200813070 100 OH ό ^ 6-環己基-5-[2_(3,4-二甲氧 基-苯基)-喹啉-6-基]-4·[2-(4-經基-旅咬-l-基)-2-侧氧 基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2七] 吡咯-2-曱酸 101 0 ^ 6-環己基-5·[2-(3,4-二曱氧 基-苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-側氧基-2-硫嗎琳-4-基-乙 基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 102 0 6-Jf P.其-5-17-(4-帀 ϋ 其- _ · κ、 ， l_ \ - V ·丨 ’-λ—— 苯基)_喹啉-6·基]-4-(2-侧 氧基-2-旅σ定-1 -基-乙基)_ 4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 103 OH ό 6-壞己基-4- [2-(4-經基-咬-1_基)-2-側氧基-乙基]_ 5-[2-(4-甲氧基-苯基)-喧 啉-6_基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯_2_甲酸 104 N^\ 6-玉哀己基-5-[2-(4-甲乳基_ 苯基)-喧咐^-6-基]-4-σΛσ定-4-基甲基-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -72- 200813070 105 ό 6-壤己基-4-[2-(4-二乙基 胺基-旅咬-1 -基)-2-側氧 基-乙基]-5-[2-(4-甲乳基-苯基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩 幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 106 0 0 0 6-¾己基-5-[2-(4-甲乳基_ 苯基)-喹啉-6-基]-4-[2-(4-嗎琳·4-基-派σ定-1 -基)-2-側 氧基-乙基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 107 o . 4-(2-四鼠11丫唉-1 -基-2·側 乳基-乙基)-6-¾己基-5-[2_ (4-甲氧基-苯基)·啥琳-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 108 Q、。 HH^d^ 6-環己基-5-[2-(2_氟-苯 基)-啥琳-6-基]-4-[(2-嗎淋_ 4-基-乙基胺甲醯基)-甲 基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 109 0 ό K^d^P 6-壤己基-5-[2-(2-氣-苯 基)·喹啉-6-基]-4-[2-(4-嗎 琳-4-基-旅°定-1-基)-2-側氧 基-乙基]-4Η-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 122416.doc •73 - 200813070 110 v° 0 6-¾ 己基-4-[2-(l，l-二侧氧 基-1-硫嗎琳-4-基)-2-侧氧 基-乙基]-5-[2-(2-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-曱酸 111 0 4-(2-四鼠口丫唉-1 -基-2-侧 氧基-乙基)-6-¾己基-5-[2· (2_氣-苯基)-喧琳_6_基]-4Η-噻吩幷[3,2七]吡咯_2-甲酸 112 O-r 6-壤己基-4-[2-(2-二曱基 胺基甲基-嗎琳-4-基)-2-侧 氧基-乙基]-5-[2-(2_氟·苯 基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 113 Q、。 6-ί哀己基-5-[2-(2-氣-4-甲 氧基-苯基)-喹啉-6-基]-4-[(2-嗎琳-4-基-乙基胺甲酿 基)-甲基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-曱酸 114 。0 K^d^\ 6-¾ 己基-5-[2-(2-亂-4·曱 氧基-苯基)-唾淋-6-基]-4-(2-側乳基-2-11辰唤-1-基-乙 基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -74- 200813070 115 ζχ〇 6-環己基-5-[2·(2-氟-4-甲 氧基-苯基)-啥淋-6-基]-4-(噻唑-2-基胺甲醯基甲基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 116 0 ό 6-壞己基-5-[2-(2,5_ 二甲 基-σ塞吩-3-基)-喧嚇^-6_基]_ 4-[2-側氧基-2-(4-吼咯啶-1 -基·哌啶-1 -基)-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 117 ύ 6_環己基-4-[2-(4-二乙基 胺基-旅咬-1·基)-2-側氧 基-乙基]-5-[2-(2,5-二甲基-噻吩-3-基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 118 v° 。〇 ：K^d^ 6-壞己基-5-[2-(2,5-二甲 基塞吩-3-基)_啥咐^·6-基]_ 4-[2-(1，1-二側乳基-1-硫嗎 琳-4-基)-2·側氧基-乙基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 119 0 0 K^cP^ 6-環己基-5-[2-(2,5-二甲 基-a塞吩-3-基)-喧淋-6-基]_ 4_[2_側氧基-2-(1-側氧基· 1-硫嗎嚇^-4-基)-乙基]-4H· 噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -75- 200813070 120 6-環己基-5-[2-(2,6_ 二氟-苯基)-啥琳-6-基]-4-二甲 基胺甲醯基曱基-4H-噻吩 幷[3,2-b]吼咯-2-甲酸 121 0 ό f 6-壞己基-5-[2-(2,6-二氣-苯基)-啥嚇^ -6-基]-4-[2-側 乳基-2-(4-口比洛淀-1-基-旅 啶小基)-乙基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 122 ow 0 F ：K^d^ 6-壞己基-5-[2-(2,6-二亂_ 苯基)-喹啉-6-基]-4-[2-(4-經基-旅ϋ定-1-基)-2-側氧 基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 123 〇 f 6-環己基-5-[2-(2,6-二氟-苯基)-啥琳_6_基]-4-(2-側 氧基-2- σ比ϋ定-1 -基乙 基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-曱酸 124 0 F ：K^d^ 6-壞己基-5-[2-(2,6-二氣-苯基)-啥嚇^ -6-基]-4-(2-侧 氧基-2-嗟唾咬-3-基-乙 基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -76- 200813070 125 (χ〇 f 6-環己基-5-[2-(2,6-二氟-苯基)-喹啉-6-基]-4-(噻唑-2-基胺甲醯基甲基)-4Η-噻 吩幷[3,2-b]吡咯-2-曱酸 126 OH ό 6-壞己基-5-[2-(2,4·二甲 基-噁唑-5·基)-喹啉-6-基]-4-[2-(4-羥基·哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-4Η-噻吩幷 [3,2-b] 口比咯-2-甲酸 127 0^· Λ 0-環巳丞0-μ·μ，4-二甲 基-°惡嗤-5-基)-啥琳-6-基]· 4-(3-甲氧基-苯曱基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 128 0 6-環己基-5-[2_(2,4-二甲 基-°惡°坐-5-基)-啥淋-6-基]-4-(2-側氧基-2-吡咯啶-1-基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2•甲酸 129 ◊ 4-(2-四氫吖唉小基-2-側 氧基·乙基)-6-¾己基-5-[2-(2,4-二甲基-噁唑-5-基)-喹 啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 130 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-°惡峻-5-基)-喧琳-6-基]_ 4-{[甲基-(1-甲基-哌啶-4-基)-胺曱酿基]-甲基}-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -77- 200813070 131 〇Ύ 6- !哀己基-4-[2-(2-二甲基 胺基甲基-嗎琳-4-基)-2-侧 乳基-乙基]-5-[2-(2,4-二甲 基-噁唑-5-基)-喹啉-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-曱酸 132 ：K^d^F 6_環己基斗二甲基胺甲醯 基甲基_5-[2-(3-氟-苯基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2· b]吡咯-2-甲酸 133 0 ό 6-壤己基-5-[2-(3-氣-苯 基)-喧琳-6-基]-4-[2-側氧 基-2-(4-11比洛σ定-1 -基-旅唆-1-基）-乙基]-4Η-噻吩幷 P，2-b]吡咯-2-曱酸 134 Q 6-壞己基-5-[2·(3-氣-苯 基)-啥嚇^ -6-基]-4-ϋ比唆-4· 基甲基-4Η-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 135 6-環己基-5-[2-(3-氟-苯 基)-喧淋·6_基]-4-[2-(2-甲 基-π比洛σ定-1 -基)-2-側氧 基_乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 122416.doc -78 - 200813070 136 0 6-壤己基-5-[2-(3-氣-苯 基)-喧淋-6-基]-4-(2-側氧 基-2-旅嘻-1-基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 137 OH 4-竣甲基-6-環己基-5-[2_ (4-二1曱基-苯基)-哇琳-6_基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡 咯-2-甲酸 138 0〆 ό 1援A其-4-Π-田翁其-贫 ν w# <jxjt 、一 r 丁u ^-|— 甲基)-5-[2-(4-三氟i甲基-苯 基)_啥嚇^ -6-基]-4H-σ塞吩幷 [3,2_b]吡咯-2-甲酸 139 ^ F 6-環己基-4-[2-(3,5-二曱 基-嗎琳-4-基)-2-側乳基-乙基]-5-[2-(4-三氟甲基-苯 基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-曱酸 140 OH ό 5- [2-(3-胺基-苯基)-喧琳_ 6- 基]-6-環己基_4-[2·(4-羥 基-旅咬-1-基)-2-侧氧基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡 咯-2-甲酸 122416.doc 79- 200813070 141 ύ 5- [2_(3-胺基-苯基)-喹啉- 6- 基]-6-環己基-4-[2-(4-嗎 嚇^-4-基-旅σ定-1-基)-2-側乳 基-乙基]-4H-噻吩幷p，2-b] 吡咯-2-甲酸 142 5- [2-(3-胺基-苯基)-喧琳_ 6- 基]-6·環己基-4-(2-側氧 基-2-硫嗎咐^ -4-基-乙基)_ 4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 143 5- [2-(3-胺基·苯基)-喧淋_ 6- 基]-6-¾ 己基-4-[2·(1，1-二側氧基硫嗎琳基)-2-側氧基-乙基]-4Η-嘆吩 幷[3,2七]。比咯-2-甲酸 144 0 ό 6-壞己基-5-[2-(4-氣-苯 基)-啥淋-6·基]-4-[2-側氧 基-2-(4-°比洛σ定-1-基-娘咬-1-基）-乙基]-4Η-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 145 K^d^F 6-壞己基-5-[2-(4-氣-苯 基)-哇嚇^-6-基]-4- ntb σ定-4-基甲基-4Η-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-甲酸 122416.doc -80 - 200813070 146 6-壤己基-5-[2-(4-氣·苯 基)-啥咐^-6-基]-4-[(2-嗎嚇^ 4-基-乙基胺甲醯基)-甲 基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 147 c\ 6-壞己基-5-[2-(4-氣-苯 基)-啥琳-6_基]-4-(3-曱氧 基-苯甲基)-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-曱酸 148 u 。0 ：K^d^F 6-環己基-4-[2-(4-二乙基 胺基-旅咬-l -基)-2-侧氧 基-乙基]-5-[2-(4-氣-苯基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 149 ：K^d:m_F 6-環己基-5-[2-(4-說-苯 基)-啥琳基]-4-[2-(2_甲 基-11比洛σ定-1 -基)-2-側氧 基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 叶匕口各-2-甲酸 150 0 ύ 6-環己基-5-[2-(4-氣-苯 基)-啥淋-6-基]-4·[2·側氧 基-2-(1-側氧基-硫嗎琳-4-基)-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b]u比洛_2-曱酸 122416.doc -81 - 200813070 151 0 ό 6-壤己基-5-[2-(3,4-二鼠_ 苯基)唾琳-6-基]-4-[2-側 氧基-2-(4-ϋ比嘻σ定-1 -基-啶-1-基)-乙基]-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 152 6-環己基-5-[2-(3,4-二氣· 苯基)-喧嚇^-6-基]-4-ntb σ定_ 4-基甲基-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 153 ：Kigd^F — ο·，1 今 « * · <* ««« # A_.· …環已丞4-μΗ·3,4-二亂-苯基)-喹啉-6-基]-4-[2-(2-甲基-σ比洛°定-1·基)-2-側氧 基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-曱酸 154 Q 0 6-環己基-5-[2-(3,4-二氣_ 苯基)-喧琳-6·基]-4-(σ塞峻-2-基胺甲醯基甲基)-4Η-噻 吩幷[3,2-b]°比洛-2-甲酸 155 0 ό ：Kx^d^ 6-壞己基·4-[2-侧乳基-2_ (4· ° 比鳴^σ定-1 -基-11定-1 -基)-乙基]-5-[2-(2_三氟曱 基·苯基)-喹啉-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -82- 200813070 156 6-環己基-4-吡啶-4-基甲 基-5-[2-(2-三氟甲基-苯 基)-啥嚇基]-4Η-σ塞吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 157 F( ：Kivd^ 6-環己基-4-Ρ·(2-甲基-吼 洛咬-1 -基)-2·側氧基-乙 基]-5-[2-(2-三氟甲基-苯 基)-喹啉-6-基]-4Η·噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 158 ：Κΐ^Φ 6-環己基-4-二曱基胺甲醯 基甲基_5-[2·(3-甲基-°比0秦-2_基)-喹啉-6-基]-4Η-噻吩 幷[3,2七]吡咯-2-甲酸 159 。0 K^d^P 6·ί^己基·5-[2-(3-甲基_口比 嗓-2-基)-喧嚇^ -6-基]-4_(2· 側乳基-2-旅唆-1-基-乙 基)·4Η-噻吩幷[3,2七]吡咯-2-甲酸 160 。0 6-環己基-5-[2-(2-乙氧基-4-甲基-。密咬^-基)-哇琳-6-基]-4-(2-嗎琳-4-基-2-側氧 基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吡咯-2-曱酸 161 OH ：K^d^ 4-竣甲基_6_壞己基-5-[2_ (2-氟-5-甲氧基-苯基)-喹 啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2七] 吡咯-2-甲酸 122416.doc -83 - 200813070 162 0 ^ 6-環己基-5-[2-(2-氟-5-甲 氧基-苯基)-啥淋-6-基]-4-(2-側氧基基-乙 基)-4H_噻吩幷[3,2_b]吡咯-2-甲酸 163 ：K^d^ 6-環己基-5-[2-(2-氟-5-甲 氧基-苯基)-啥淋-6-基]-4-[(2-嗎琳-4-基·乙基胺甲酿 基)-甲基]-4H-噻吩幷[3,2-bp比洛·2·甲酸 164 r τ班^曾 r m 客 cm 像 u 签-」_1_二弗\a-J- T 氧基-苯基)-喹啉-6-基]-4-[2-(2_甲基-σ比洛淀-1-基)-2-側氧基-乙基]-4Η-噻吩 幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 165 0 0 ^ ：K^d^ 6-¾ 己基-5-[2-(2-氟-5·甲 氧基-苯基)-喹啉-6-基]-4-[2-(4-嗎啉_4_基-哌啶-1-基)-2-側氧基-乙基]-4Η-σ塞 吩幷[3,2-bp比洛-2-甲酸 166 A 6-環己基-5·[2·(1_曱基_1H-口比 -2-基)-啥嚇^ -6-基]-4-吡啶-4-基甲基-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -84- 200813070 167 ύ 6-環己基-4·[2-(4-二乙基 胺基-旅。定-1 -基)-2-側氧 基-乙基]-5-[2-(l-甲基-1H-吡咯-2-基)-喹啉-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 168 6-環己基-4-[2-(2-甲基·。比 洛σ定-1 -基)-2-側氧基-乙 基]-5-[2-(l-甲基-1H-吡咯-2-基)-啥 ^^-6-基]-4H-口塞口分 幷[3,2七]吡咯-2-曱酸 169 N^\ K^d1^' 6-環己基-5-[2-(3-氟-4-甲 氧》基-苯基)-喧琳-6-基]-4-°比咬-4-基甲基-4Η~σ塞吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 170 Q、。 f 6-環己基-5-[2-(3-氟-4·甲 氧基-苯基)-喹啉-6-基]-4-[(2-嗎琳-4-基乙基胺甲酿 基)-甲基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 171 F 6-ί辰己基-5-[2-(3-氟-4-甲 氧基-苯基)-喹啉-6-基]-4-[2·(2-甲基·啦咯啶小基)_ 2-側氧基-乙基]-4Η-噻吩 幷[3,2-b]吼咯-2-甲酸 122416.doc -85- 200813070 172 OH ό 5-[2-(2-氯苯基)-喧淋-6_ 基]-6-環己基·4-[2-(4-羥 基-旅σ定-1 -基)-2-側乳基-乙基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡 咯-2-甲酸 173 5-[2-(2-氣-苯基)-喧淋-6_ 基]-6-¾己基-4-(3-甲乳基-苯甲基)-4Η-噻吩幷[3,2-b] °比洛-2-甲酸 174 K^d1^ 6-環己基_4_二甲基胺甲醯 基甲基·5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喹啉-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 175 0^ ό 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基·σ塞峻-5-基)-喧琳-6-基]_ 4-(3-甲氧基-苯甲基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 176 〇τγ 6- ί哀己基-4-[2-(2-二曱基 胺基甲基·"嗎淋-4-基)-2-側 氧基-乙基]-5-[2-(2,4-二甲 基·嗟嗤-5-基)-喧琳-6-基]-4H-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 122416.doc -86 - 200813070 177 。0 5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基)-喧琳-6-基]·6-(2_甲基_ 環己基啉-4-基-2-側氧基-乙基)-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 178 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-噻唑-5-基)各氟·喹啉-6-基]-4-(2-嗎1^木-4-基 氧基-乙基)-4H-噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸 179 。Γ, 士十田甘田甘 UA*甘、田 J-LV+ T I· T 你C在T 基]-6-壞己基-5-[2-(2,4-二 甲基-嗟唾-5-基)-啥琳-6-基]-4-甲氧基甲基-411_噻 吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 180 6-ί哀己基-3-二曱基胺基甲 基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-喹啉-6-基]-4-(2-^¾ 琳-4-基-2-側氧基-乙基)_ 4H·噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 181 6-環己基-5-[2-(2,4·二甲 基-σ塞ϋ坐-5-基)-啥琳-6-基]_ 3- (4-甲基-哌嗪-1-基甲基)- 4- (2-嗎琳-4-基-2-侧氧基-乙基)·4Η-噻吩幷[3,2七]吡 咯-2-甲酸 182 6-環己基-5-[2-(2,4-二曱 基-嗟11 坐-5-基)-8-亂-啥琳-6-基]-4-甲基-3-0比洛°定-1-基甲基-4H-噻吩幷[3,2-b] 。比口各-2-甲酸 122416.doc -87- 200813070 183 o^° ^ 3-[(苯甲酿基甲基-胺基)-甲基]·6·環己基-4·二曱基 胺曱醯基甲基-5-[2-(2,4-二 甲基-嗟σ坐-5-基)-啥嚇^-6-基]-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 184 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-嗟唾-5-基)-喧嚇^-6-基]_ 3-(異丁基胺基-甲基)-4-(2-嗎琳-4-基-2-側氧基-乙 基)-4H_噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 185 0 6-環己基-3-[(環丙基曱基-胺基)-甲基]-5-[2-(2,6-二 氣-苯基)-喧琳-6-基]-4-(2-嗎琳-4-基-2-側乳基-乙 基)-4H-噻吩幷[3,2-b]处咯-2-甲酸 186 0 6-¾ 己-1-稀基·5-[2-(2_氣· 苯基)-喹啉-6-基]-4-(2-嗎 琳-4-基-2-侧氧基-乙基)· 4H-噻吩幷[3,2七]吡咯_2_ 甲酸 187 。0 6_ 環己-1-烯基-5-[2_(2,4·二 甲基-嗟。坐-5-基)-哇琳-6_ 基]-4-(2嗎琳-4-基-2-側氧 基-乙基)-4H-噻吩幷[3,2-b] 吨洛-2·甲酸 122416.doc -88 - 200813070 188 y 6-環己基·5-[2-(2-氟-苯 基)-喧琳 _6-基] 基-2· 側氧基-乙基)-4Η-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 f \ 189 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-ϋ塞ϋ坐-5-基)-啥琳冬基]_ 4-(2-嗎啉-4-基冬側氧基-乙基)·4Η-噻吩幷[3,2-b]吡 洛-2-甲酸 190 0 ：ΚΪ^%^Λ 6_ 環己基 _5_[2-(2,4-二甲 基塞嗤_5_基)_啥琳各基]_ 4-(2-侧氧基-2-硫嗎啉-4_ 基乙基)-4H-噻吩幷[3,2七] 吡洛-2-曱酸 〆 %、 191 一 Ρ 6_ 環己基-5-[2-(2,4-二甲 基-嗟嗤-5-基)-啥琳-6-基]-4-(2-側氧基-2·哌啶小基_ 乙基)_4Η-σ塞吩幷[3，2-b]σ比 咯-2-甲酸 本發明進一步提供式（I)、（Ia)-(Is)之化合物或表1中之化 合物之任一者的代謝物。在一些態樣中，該代謝物為氧化 物0 本發明亦係關於包含醫蘂與 ^ #糸學上可接受之稀釋劑及治療有 效篁的本文所述化合物中一 者或一或多種此等化合物之 122416.doc -89- 200813070 混合物的醫藥組合物。 本發明進一步係關於治療哺 用礼動物中至少部分由音佐主 科病毒（諸如HCV)所介導之 只病毋 .,P^. ^^ u木的方法，該方法包含 ^已㈣出w錢染或處於發展該病 = 中的哺乳動物投與包含醫藥學上可接受之稀釋劑及二 、人 — 之者或一或多種此等化合物之 混δ物的醫藥組合物。在另一離 为態樣中，本發明提供本發明 / \ k. 之化合物用於製備供治療或預 縻及預防忒專感染之藥物的用途。 在其他態樣中，哺乳動物為人類。 在本發明之另一實施例中’提供治療或預防哺乳動物中 病毒感染的m中將本發明之化合物與治療有效量之 -或多種具有抗hCV活性之藥劑組合投與。抗hcv活性劑 包括病毒唑、左旋韋林（levovidn)、韋拉米啶 (Vlramidine)、胸腺素心丨、NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑及肌 苷單磷酸職酶抑制劑、單獨或與病毒唾或韋拉米咬組合 之干擾素-«、聚乙二醇干擾素·α。其他具有抗hcv活性之 藥劑較佳為單獨或與病毒唑或韋拉米啶組合之干擾素_α或 5^乙一醉干擾素-α。 通用合成方法 本發明之化合物可使用以下通用方法及程序由易於獲得 的起始物質製備。應瞭解，當給定典型或較佳處理條件 (亦即反應溫度、時間、反應物之莫耳比、溶劑、壓力等） 時，除非另作說明，否則亦可使用其他處理條件。最佳反 應條件可隨所使用之特定反應物或溶劑而變化，但此等條 122416.doc -90- 200813070 件可由熟習此項技術者根據常規優化程序確定。 另外，如熟習此項技術者顯而易見，習知保護基可為防 止某些官能基免於經歷不合需要之反應所必需。此項技術 中熟知用於各種官能基之適當保護基及用於對特定官能基 進行保護及去保護的適當條件。舉例而言，多種保護基已 描述於T. W. Greene及P.G_ M. Wuts,户⑽如⑽.啊〜 Orgam.c 办价以，第 3版，Wiley，New York，1999及其中 所引用之參考文獻中。 若本發明之化合物含有一或多個對掌性中心，則此等化 合物可經製備或分離為純立體異構體，亦即個別對映異構 體或非對映異構體，或為立體異構體富集的混合物。除非 另作說明，否則所有此等立體異構體（及立體異構體富集 之混合物）均包括在本發明之範疇内。純立體異構體（或立 體異構體§集之混合物）可使用（例如）此項技術中熟知之光 學活性起始物質或立體選擇性試劑來製備。或者，此等化 合物之外消旋混合物可使用（例如）對掌性管柱層析法、對 掌性拆分劑及其類似方法進行分離。 流程1
L·—HET-Y 1.2
HET—Y 1.3
在一實施例中，式（I)之化合物係經由如上述流程1中所 示之過渡金屬催化的交叉偶合反應製備，在該流程1中，L 122416.doc -91- 200813070 及L’為適當之交叉偶合取代基，Ρ’為氫、氮保護基’或R 及Z、D、E、R、Q、HET及Y係如先前所定義。通常，L 或L’中之一者為Sn、B、Zr或基於Zn之金屬（例如-B〇H2、 Sn(CH3)3等）且L或L’中之另一者為離去基團，諸如鹵素或 磺酸酯基。適當鹵素及磺酸酯基包括Cl、Br、I、 -0S02CF3及-0S02CH3。適當過渡金屬催化劑包括基於Pd 及 Ni之催化劑（例如，Pd(PPh3)2Cl2、Pd[P(Ph3)]4等）。在一
ί 實施例中，1.1或1.2中之一者具有為-B(OH)2之L，且其係 藉由在催化量之三笨基膦二氯化鈀（II)存在下用過量雙（新 戊二醇根基）二硼處理1.1或1.2之化合物（其中l或L，為自素） 來製備。在鈴木偶合條件（Suzuki coupling condition)下， 使所得S朋酸與1.1或1.2中之另一者（其中！^為_素或磺酸酯 基）偶合以形成式（I)之化合物或中間體丨3。適當偶合條件 包括使1.1及1.2在含有Pd[P(Ph)3]4及NaHC〇3之回流甲醇中 反應iO至2叫時。當pi為η或保護基時，移除保護基隨後 使所得ΝΗ基團官能化得到化合物（1)。此轉化之特定奋 展示於流程5中。 貝， 122416.doc 92- 200813070
流程2 °> —〇> _^ύνηρ' PO PO 2.2 2.3 2.1
在一實施例中，可如流程2中所示合成化合物丨· 1，其中 出於說明之目的，D為CH，E為S，z為C00P，q為環己 基，P為羥基保護基（諸如烷基），P，為氮保護基，且L為鹵 素。用硝酸與硫酸之混合物處理噻吩2·丨形成硝基化合物 2.2。還原硝基隨後用保護基p，（諸如第三丁氧羰基）保護所 得胺得到化合物2.3。可用鹵化劑（諸如N_溴代琥珀醯亞 胺，NBS)處理噻吩2.3得到漠化物2·4。使2·4暴露於三甲基 石夕烧基乙块、Cu!及PdCl2(PPh3)2得到乙炔2·5，其隨後用卜 BqNF加以處理且曝露於微波輻射形成26。接下來，在回 流條件:，使化合物2.6與環己_及乙醇鈉於乙醇中反應 以形成環己婦2.7，隨後用HjPd(QH)2/c或用諸如三乙基 石夕烧之還原劑將其還原成環己院2.8。接著，可將化合物 2·8目能化以引人基團R’或環氮可在㈣化劑（諸如麵） 122416.doc -93 - 200813070 處理後得以保護，從而形成偶合搭配物2· 9。 流程3
PgO - HET-Br + (Η〇)2β-Υ 3·1 3.2
PgO-HET-Y 3.3 1.2 可藉由此項技術中熟知之習知程序製備流程丨中所述之 L ΗΕΤ-Υ基團I·2。流程3說明一種製備適當基團供 此茱集合成使用之通用方法。流程3使用經溴及羥基取代 之芳基或雜芳基化合物3」，其視情況經—或多個X基團進 -步取代(未圖示）。必要時，可以此項技術中熟知之習知 保濩基Pg保護經基。藉由在習知鈐木條件下使31與3.2反 應以形成化合物3.3，該_3.2可以上文流程i中所述之方 =相應的Y_Br化合物製備。當巧不為氯時，可藉由習知 程序移除保護基。接下來， 3.3之條件T將所得化合物 基轉化成用於流程1之偶合步驟中的化合物1-2。 下文之流程4說明適於與化合物u進行铃木偶合 土之喹啉基ΗΕΤ-Υ基團的製備。應瞭 僅： 於說明之目的加以描述。 —基僅為出 122416.doc 94- 200813070 流程4
在流程4中，在習知條件下，使用等莫耳量之亞硝酸 鈉、過量之HBr及催化量之溴化銅將市售胺基甲基_4_硝 基笨（化合物4.1)轉化成相應的溴-2-甲基-硝基苯（化合物 4.2)。較佳在約-:^艺至⑺它之溫度下藉由使化合物彳^與過 量溴化氫水溶液（例如，48% HBr)組合於惰性溶劑中來進 行反應。將溶解於水中之等莫耳量的亞硝酸鈉緩慢添加至 反應混合物中，同時維持反應溫度。接著，將催化量之固 體溴化銅添加至反應混合物中，並使反應混合物溫至略低 於室溫的溫度。監控反應直至氮逸出停止為止，表明反應 完成。此後，可藉由習知技術（諸如，蒸發、萃取、沈 澱、過濾、層析法及其類似技術）分離所得產物溴_2_甲基-硝基苯（化合物4.2);或者不經純化及/或分離即將其用於 下一步驟中。 122416.doc -95- 200813070 化合物4·1之適當實例包括市售變體，諸如2_硝基_3-甲 基苯胺、4_甲基-3-硝基苯胺（均購自AWrich Chemical Company，Milwaukee，Wisconsin，USA)及 3-甲基-4_确基苯 胺（購自 Lancaster Synthesis Inc.)。 接下來，藉由使化合物4·2與過量之n，N-二甲基甲醯胺 二甲基縮酸（化合物4.3)反應而將化合物4·2轉化成（E)-2-(溴-2-硝基苯基）乙烯基二甲胺（化合物4·4)。該反應通常在 惰性氣氛下於諸如DMF之適當溶劑中進行。反應較佳係在 約100°C至約160°C之高溫下進行。持續反應直至其大體上 完成為止，此通常在約1小時至約6小時内發生。反應完成 後’可藉由習知技術（諸如，蒸發、萃取、沈澱、過濾、 層析及其類似技術）分離所得產物；或者不經純化及/或分 離即將其用於下一步驟中。 經由使（E)-2-(溴-2-硝基苯基）乙烯基二甲胺（化合物4·4) 與大量過量之高碘酸鈉接觸來進行化合物4·4的氧化，以 提供溴-2-硝基苯甲醛。此反應通常在惰性稀釋劑（諸如四 氫呋喃、二噁烷及其類似物之水性混合物）中進行。反應 較佳在環境條件下進行且持續反應直至其大體上完成為 止，此通常在約0 · 5小時至6小時内發生。反應完成後，可 藉由習知技術（諸如，蒸發、萃取、沈殿、過濾、層析及 其類似技術）分離所得產物演-2 -石肖基苯甲酸（化合物4 · 5); 或者不經純化及/或分離即將其用於下一步驟中。 化合物4 · 5之習知還原提供相應的漠-2 -胺基笨甲駿（化合 物 4·1〇) 〇 122416.doc -96- 200813070 精由與二甲基鋅反應單獨地將漠丄甲氧基苯甲酿氯（化 合物4·7)(購自Maybridge)轉化成相應的漠_3_乙醯基-甲氧 基化合物4.8)。反應通常在適當惰性稀釋劑（諸如苯、 甲苯、二甲苯及其類似物）中進行。由於二甲基辞可自 燃，故在添加化合物4.7之前二甲基鋅較佳存在於溶劑 中。反應較佳最初在約-1〇。(：至約1〇t之溫度下進行且接著 使其緩慢達至室溫。持續反應直至其大體上完成為止，此 通常在約0.2小時至約2小時内發生。反應完成後，可藉由 習知技術（諸如，蒸發、萃取、沈澱、過濾、層析及其類 似技術）分離所得產物溴_3_乙醯基-甲氧基-苯（化合物 4.8);或者不經純化及/或分離即將其用於下一步驟中。 或者，可由相應之市售溴_5_甲氧基苯甲酸（諸如2_溴_5_ 甲氧基苯甲酸（購自 Aldrich Chemical Company，Milwaukee，
Wisconsin，USA))藉由轉化成酸鹵化物來製備溴_5_甲氧基 苯甲醯氯（化合物4.7)。可藉由使羧酸與無機酸鹵化物（諸 如亞硫醯氣、三氣化磷、三溴化磷或五氣化磷）或較佳與 草酿氯在習知條件下接觸來製備酸_化物。該反應通常在 約0°C至約80°C範圍内之溫度下，使用約1至5莫耳當量之 無機酸鹵化物或卓酿鼠早獨或在諸如二氯甲烧或四氯化碳 之惰性溶劑中進行約1小時至約48小時。該反應中亦可使 用催化劑，諸如DMF。 經由習知之鈴木條件，使市售氣苯基|朋酸（化合物4.9)與 化合物4.8偶合以提供氯苯基取代之3·乙醯基甲氧基苯（化 合物4·6)。2-、3-及4-氯苯基麵酸係購自Aldrich Chemical 122416.doc -97- 200813070
Company，同上文。
Ik後，在縮合條件下，使化合物4·6與化合物4.1〇偶合以 提供2-聯芳基-6-溴喹啉（化合物4·ιι)。該反應較佳在適當 驗（諸如虱氧化鉀）存在下，在惰性氣氛中藉由使約化學計 量量之化合物4.6與4.10兩者在適當惰性稀釋劑（諸如乙 醇、異丙醇及其類似物）中組合來進行。反應較佳在約 70°C至約100°C之溫度下進行且持續反應直至其大體上完 成為止，此通常在約2小時至16小時内發生。反麻完成 後，可藉由習知技術（諸如，蒸發、萃取、沈澱、過渡、 層析及其類似技術）分離所得產物化合物4·ιι;或去 4芊不經純 化及/或分離即將其用於下一步驟中。 122416.doc -98- 200813070 流程5
f
除流程1中所述之合成法外，亦π丄^ v了由其他方法製備式⑴ 之化合物。流程5展不一種此類方沬 戍，其中出於說明之目 的’ Ζ為COOH ’ D為CH，Ε為s ’ Q為環己基且Ra及服_ Y基團係如關於化合物S.14中所述。使用Friedlande， 件，使化合物5.1與市售（Aldrich)5.2縮合以形成喹啉5.3。 此等條件之實例提供於下文之實例2中。使用已知之方法 諸如用氫化鋁鋰可將化合物5.3轉化成相應之醇5.4，隨後 使用Dess-Martin試劑將其再氧化成醛5·5。藉由用硝酸/硫 酸處理來將市售噻吩5·6轉化成5·7。隨後，在催化量之吡 122416.doc -99- 200813070 ί 洛咬存在下，使化合物5·7與5·5—起在MeOH中回流以形成 硝基-烯烴5.8。接下來，使化合物5·8與亞磷酸三乙酯一起 回流以得到噻吩幷吡咯衍生物5.9。如流程2中所述，藉由 在乙酸、乙酸酐及磷酸存在下加熱5.9與環己酮引入環己 基環’從而得到5·10。用三乙基矽烷還原化合物5.10得到 5·11 °藉由使用標準烷基化條件使5.U與市售532在DMF 中反應來引入乙醯胺基部分以形成5.13，用Li〇H水溶液使 其皂化得到所需產物5.14。
Κ 在另一實施例中，可如流程6中所示合成式（I)之化合 物’其中出於說明之目的，D為S，E為CH，Z為COOP，Q 為環己基，P為羥基保護基（諸如烷基），P，為氮保護基，L， 為離去基團（諸如鹵素）且HET及Y已於先前定義。在諸如 二異丙基乙胺之鹼存在下，使化合物6.1與氰基乙酸甲酯 反應以形成烷基化產物6.2。將6.2暴露於HC1得到吡咯 6·3 ’隨後可藉由與苯甲基溴及NaH反應將其轉化成經保護 122416.doc -100- 200813070 之料(諸如其中P’為苯甲基。接下來，諸如經具兩 個步驟之程序將自旨6·4轉化成—.5:用二異丁基氫化紹將 6.4還原成相應的醇，隨後用t化劑（諸如，（n_p灿 RU〇4/N_甲基嗎琳N-氧化物）將其還原成搭6.5。使搭6.5與 巯基乙酸甲酯及第三丁氧化鉀在THF中反應得到化合物 可以與流程5中所述之方式類似的方式引人環己基部 分使其官能化以得到6·7。同樣，可將p，保護基自6.7中移 除且可如流程5中所述引入R基團以得到式⑴之化合物。 流程7
流程7說明藉由使硝基化合物7·3與醛7·6偶合所形成之中 間體7·8的合成。在適當硝化條件下，諸如藉由將噻吩 添加至乙酸酐及硝酸之溶液中使硝化形成酸7·2，隨後 使其酯化以得到中間體酯7·3。偶合搭配物7·6係由2_氯_6_ 曱基喹啉7.4起始製備，在經適當鹵化試劑（諸如，nbs， 亦即N-溴代琥珀醯亞胺）處理後使該7.4_化得到單溴化物 122416.doc -101- 200813070 及二溴化物之混合物7·5。隨後，在胺（諸如六亞甲基四胺） 存在下’使該混合物在諸如50。/〇乙醇水溶液之水性溶劑中 回流，於酸處理後得到醛7·6。使硝基化合物7·3及醛7·6一 起在添加有催化量之胺（諸如吡咯啶）之醇性溶劑（諸如甲 醇）中回流得到烯烴7·7，隨後用亞磷酸三乙酯處理該烯烴 得到環化之噻吩幷吡咯7·8。製備7·8之細節提供於實例4 中〇 流程8
122416.doc
7.8
8.2
流程8說明遵循流程5中所述之 化合物8.2-8.6。 方法使用中間體7.8製備 -102- 200813070 流程9
9.3 化 實 流程8說明遵循上述流程中所述之方法製備諸如^之 合物。合成化合物9.3(其中m"—起形成環狀基團）之 例提供於實例9及實例丨〇中。 投藥及醫藥組合物 本發明提供具有抗病毒（包括黃病毒科病毒，諸如C型肝 炎病毒）活性之新穎化合物。本發明之化合物係藉由抑制 複製所牵涉到之酶（包括RNA依賴性RNA聚合酶）來抑制病 毒複製。其亦可抑制黃病毒之活性或增殖所利用之兑他 -般而言’本發明之化合物將藉由任何對於用於類似效 用之藥劑可接受的投藥模式以治療有效量進行投與。本發 明化合物（亦即活性成分）之實際量將視多種因素而定，諸 如欲治療之疾病的嚴重程度、受檢者之年齡與相對健康狀 況、所使用之化合物的效力、投藥途徑與形式及其他因 素。該藥物可一天投與一次以上，較佳為一 天一 次或兩 122416.doc • 103 - 200813070 次。 本發明化合物之治療有效量可處於每天每公斤接受者體 重約0.01至50 mg、較佳約〇 〇1_25毫克/公斤/天、更佳約 〇·1至1〇毫克/公斤/天之範圍内。因此，對於對7〇0的人投 藥而言，劑量範圍最佳為每天約7_7〇 mg。 本發明不限於任何特定組合物或醫藥載劑，因而可變 化。一般而言，本發明之化合物將以醫藥組合物形式藉由 下列途徑中之任一種投與··經口、全身性（例如經皮、鼻 内或經栓劑）或非經腸（例如肌肉内、靜脈内或皮下）投與。 較佳之投藥方式為使用可根據病痛程度調整的便利每日劑 里方案口服。組合物可採用旋劑、丸劑、膠囊、半固體、 散劑、持續釋放調配物、溶液、懸浮液、酏劑、氣霧劑或 任何/、他適^組合物之形式。另一投與本發明之化合物的 較佳方式為吸入。 調配物之選擇視多種因素而定，諸如藥物投與模式及藥 物物質的生物可用性。對於經由吸入傳遞而言，可將該化 合物調配成液體溶液、懸浮液、氣霧劑推進劑或乾粉並且 裝載至適當的分配器中以用於投藥。存在若干種類型之醫 藥吸入裝置·噴霧器吸入器、定劑量吸入器（MDI)及乾粉吸 入器（DPI)。噴霧器裝置產生高速氣流，其使治療劑（其經 調配成液體形式）以薄霧形式喷射而被帶入患者的呼吸道 中。MDI通常為以壓縮氣體封裝之調配物。致動後，該裝 置係經由壓縮氣體排出所量得量之治療劑，由此提供投與 定量藥劑的可靠方法。DPI分配呈自由流動粉末形式之治 122416.doc 200813070 療J，該粉末可在患者呼吸過程中經該裝置分散於患者之 吸氣氣流中。為獲得自由流動粉末，將治療劑以諸如乳糖 之賦形劑進行調配。將所量得量之治療劑以膠囊形式健存 並利用每次致動分配。 近來，基於可藉由增加表面積（亦即降低粒度）來增加生 物可用性之原S，已研發出尤其用於展示出不良生物可用 性之藥物的醫藥調配物。舉例而言，美國專利第4，107,288 諕祂述具有1〇至1000 nm尺寸範圍内之顆粒的醫藥調配 物，其中活性物質係支撐於大分子交聯基質上。美國專利 第5,145,684號描述一種醫藥調配物之製造，其中在表面改 枭Μ存在下將藥物物質粉碎成奈米顆粒（平均粒度4〇〇 nm) 且隨後將其分散於液體介質中以得到展現顯著高生物可用 性之醫藥調配物。 組合物一般包含本發明化合物以及至少一種醫藥學上可 接受之賦形劑。可接受之賦形劑無毒、有助於投藥並對所 主張之化合物之治療益處無不利影響。此類賦形劑可為任 何固體、液體、半固體，或對於氣霧劑組合物之情形而 a ’可為熟悉此項技術者通常可用之氣態賦形劑。 固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳 糖、蔗糖、明膠、麥芽、稻米、麵粉、白堊、石夕膠、硬脂 酉文鎮、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氣化納、脫脂乳粉及 其類似物。液體及半固體賦形劑可選自甘油、丙二醇、 水、乙醇及各種油，包括石油、動物、植物或合成來源之 彼專油’例如花生油、大豆油、鑛物油、芝麻油等。尤其 122416.doc -105- 200813070 用於可注射溶液之較佳液體載劑包括水、鹽水、右旋糖水 溶液及二醇。 可使用壓縮氣體分散氣霧劑形式之本發明化合物。適於 該目的之惰性氣體為氮氣、二氧化碳等。其他適當醫藥賦 形劑及其調配物描述於Remington’s Pharmaceutical Sciences, E. W· Martin編輯（Mack Publishing Company，第 18版，1990)中。 調配物中化合物之量可在熟習此項技術者所使用之全範 圍内變化。通常，該調配物將含有以重量百分比（wt%)計 佔總調配物約0.01-99.99 wt%之本發明化合物，餘量為一 或多種適當醫藥賦形劑。該化合物較佳以約1-80 wt%之含 量存在。代表性醫藥調配物描述於下文之調配物實例部分 中0 此外，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含治療有效 量之本發明化合物以及治療有效量之另一種抗RNA依賴性 RNA病毒（且尤其為抗HCV)的活性劑。具有抗HCV活性之 藥劑包括（但不限於）病毒唑、左旋韋林、韋拉咪定、胸腺 素α-l、HCV NS3絲胺酸蛋白酶抑制劑或肌苷單磷酸脫氫 酶抑制劑、干擾素·α、聚乙二醇化干擾素-a(peginterferon_ 〇0、干擾素-α與病毒嗤之組合、聚乙二酵化干擾素-α與病 毒唑之組合、干擾素-α與左旋韋林之組合及聚乙二醇化干 擾素-α與左旋韋林之組合。干擾素-α包括（但不限於）重組 干擾素-a2a(諸如購自 Hoffman-LaRoche，Nutley，NJ 之 ROFERON干擾素）、干擾素-a2b(諸如購自Schering Corp·， 122416.doc -106- 200813070
Kenilworth，New Jersey，USA 之 Intron-A干擾素）、複合干 擾素及經純化之干擾素-α產品。關於病毒唑及其抗HCV活 性之討論請參看 LO. Saunders 及 S.A· Raybuck，’’Inosine Monophosphate Dehydrogenase: Consideration of Structure, Kinetics and Therapeutic Potential,M Ann, Rep. Med, Chem., 35:201-210 (2000)。
具有抗C型肝炎病毒之藥劑亦包括抑制HCV蛋白酶、 HCV聚合酶、HCV解旋酶、HCV NS4B蛋白、HCV進入、 HCV組裝、HCV釋出、HCV NS5A蛋白及肌苷5’-單磷酸脫 氫酶之藥劑。其他藥劑包括用於治療HCV感染之核苷類似 物。其他化合物包括WO 2004/014313及WO 2004/014852 及本文所引用之參考文獻中所揭示的彼等化合物。專利申 請案WO 2004/014313及WO 2004/014852均係以其全文引 用之方式併入本文中。 特定抗病毒劑包括 IFN-ω (BioMedicines Inc·)、BILN-2061 (Boehringer Ingelheim)、Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.)、Roferon A (F. Hoffman-La Roche)、派羅欣 (Pegasys) (F· Hoffman-La Roche)、派羅欣 / 病毒嗤（F· Hoffman-La Roche)、CellCept (F. Hoffman-La Roche)、惠 福仁（Wellferon) (GlaxoSmithKline)、Albuferon-α (Human Genome Sciences Inc·)、左旋韋林（ICN Pharmaceuticals)、 IDN-65 5 6 (Idun Pharmaceuticals) 、 IP-501 (Indevus
Pharmaceuticals) ^ Actimmune (InterMune Inc.)、幹複津 A (Infergen A) (InterMune Inc·) 、 ISIS 14803 (ISIS 122416.doc -107- 200813070
Pharamceuticals Inc·)、JTK-003 (Japan Tobacco Inc.)、派 羅欣/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals)、Ceplene (Maxim Pharmaceuticals) 、 Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.)、Intron A/ 曰達仙（Zadaxin) (RegeneRx)、左旋韋林 (Ribapharm Inc.)、韋拉米口定（Ribapharm Inc.)、Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals)、Intron A (Schering-Plough)、 PEG-Intron (Schering-Plough) 、 Rebetron (Schering-Plough) Λ (Schering-Plough) ^ PEG-Intron/病毒口坐 (Schering-Plough)、Zadazim (SciClone)、Rebif (Serono)、 IFN-P/EMZ701 (Transition Therapeutics) > T67 (Tularik Inc.)、VX_497 (Vertex Pharmaceuticals Inc·)、VX_950/LY， 570310 (Vertex Pharmaceuticals Inc·)、Omniferon (Viragen Inc.)、XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals)、SCH 503034 (Schering-Plough)、艾沙托立賓（isatoribine)及其前藥 ANA971 與 ANA975 (Anadys) 、 R1479 (Roche
Biosciences)、Valopicitabine (Idenix)、NIM811 (Novartis) 及 Actilon (Coley Pharmaceuticals) o 在一些實施例中，本發明之組合物及方法含有本發明之 化合物及干擾素。在一些態樣中，干擾素係選自由以下各 物組成之群：干擾素α2Β、聚乙二醇化干擾素α、複合干擾 素、干擾素α2 Α及類淋巴母細胞干擾素τ。 在其他實施例中，本發明之組合物及方法含有本發明化 合物及選自由以下各物組成之群的具有抗HCV活性之化合 物：介白素2、介白素6、介白素12(增強1型Τ輔助細胞反 122416.doc • 108 - 200813070 應發展之化合物）、干擾RNA、反義RNA、咪奎莫特 (Imiqimod)、病毒峻、肌苷5’-單填酸脫氫酶抑制劑、金剛 烷胺及金剛乙胺。 在其他實施例中，具有抗HCV活性之化合物為病毒唑、 左旋韋林、韋拉咪定、胸腺素α-l、NS3絲胺酸蛋白酶抑制 劑及肌苷單磷酸脫氫酶抑制劑、單獨或與病毒唑或韋拉咪 定組合之干擾素-α或聚乙二醇化干擾素_α。 在另一實施例中，具有抗HCV活性之化合物為該具有抗 " HCV活性之藥劑，亦即單獨或與病毒唑或韋拉咪定組合之 干擾素- α或聚乙二醇化干擾素- α。 實例 在下文之實例及上文之合成流程中，以下縮寫具有以下 含義。若未對縮寫加以定義，則其具有其通常可接受之含 義。
pL μΜ μ8 NMR br d δ dd DMEM DMF DMSO DTT EDTA ESI 微升 微莫耳濃度 微克 核磁共振 寬峰 雙重峰 化學位移 兩組雙重峰 杜貝卡氏經改質依格氏培養基(Dulbeco’s Modified Eagle’s Medium) N，N-二甲基甲醯胺 二甲亞砜 二硫蘇糖醇 乙二胺四乙酸 電喷霧電離 122416.doc -109- 200813070 g =公克 h or hr = 小時 HCV = C型肝炎病毒 HPLC = 高效液相層析
Hz =赫茲
IPTG IU IC50 J /
mmol MS
nm nM \
ng NTA NTP PCR ppm psi Rp-HPLC s t TC5〇 tetrakis 或 tetrakis palladium TFA THF Tris UTP =異丙基-β-D-硫代半乳糖哌喃糖苷 = 國際單位 =5 0%抑制時的抑制濃度 =偶合常數(除非另作說明，否則以Hz為單位 提供） = 多重峰 =莫耳濃度 =母離子質譜峰加ET = 毫克 =毫升 =毫莫耳濃度 =毫莫耳 =質譜 =奈米 =奈莫耳濃度 =奈克 = 氮基三乙酸 = 三磷酸核苷 = 聚合酶鏈反應 =百萬分率 =每平方吋之磅數 =逆相高效液相層析 = 單峰 = 三重峰 =50%細胞毒性時之毒性濃度 = 四(三苯基膦)鈀(0) = 三氟乙酸 = 四氫吱喃 =參(羥甲基)胺基甲烷 =三磷酸尿苷 下文實例中闡述適用於製備本發明之化合物的化合物及 122416.doc -110- 200813070 中間體。製備此等化合物之合成方案之綜述已於上文闡 述0 實例1 6-演-2_(4’-氣_4_甲氧基-聯苯-2-基）-喹啉4.11 步驟I 4_溴_2_曱基_1_硝基-苯（4.2): 在冰冷之10·0 g (65_7 mmol)3-甲基-4-硝基-苯胺於200 mL丙’中的溶液中添加21 mL (197.2 mmol) 48% HBr。將 4·54 g (65.7 mmol)NaN02溶解於20 mL水中，且以使温度 保持在5 C以下之速率將其逐滴添加至胺溶液中。在此溫 度下再攪拌混合物1〇分鐘，隨後以使溫度保持在^它以下 之速率逐份添加1.5 g (1〇 mm〇l)固體CuBr。當再無氮逸出 時反應完成（約15分鐘）。將反應混合物蒸發至乾燥；將殘 餘物溶解於500 mL水與750 mL乙酸乙酯之混合物中。分離 有機相，用水（2χ)、飽和NaCl(2x)洗滌並乾燥（Na2S04)。 接著將其蒸發至乾燥以得到呈黃色固體狀之粗產物，藉由 使其過濾通過400 mL矽膠墊（使用甲苯溶離）加以純化； 產量：10.45 g(73%); ^-NMR (CDC13)： δ (ppm) 7.87 (d5 1H5 J=8.7Hz), 7.51-7·46 (m，2H)，2.61 (s，3H)。 步称2· [(E)-2-(5-溴-2-頌基-苯基乙稀基卜二曱基_胺 (4.4)： 在緩慢氬氣流下，於145°C(熱浴）下將9·26 g(42.9 mmol) 化合物4·2、14.3 mL(107.2 mmol)N，N-二甲基甲醯胺二甲 基縮膝4·3及11 mL DMF之混合物加熱2小時。隨後，將反 122416.doc -111 - 200813070 應混合物蒸發至乾燥。靜置後結晶析出暗粉紅色產物； MS: 271.01 & 273.01 (M+H+) ； ^-NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 7.88 (d，1Η)，7·68 (dd，1Η)，7.58 (d，1Η)，7·05 (d， 1H)，5·59 (d，1H)，2.90 (s，6H)。 步驟3· 5-溴-2-硝基-苯甲醛（4·5): 將化合物 4.4(11.63 g (42·9 mmol))溶解於 500 mL THF 與 水之1:1混合物中。在此溶液中添加34.3 g (16〇 mm〇1) NaI04，且在室溫下擾拌混合物i小時，同時暗色溶液變為 淺黃色並伴隨大量沈澱。濾出固體物質，用丨〇〇 mL乙酸乙 醋洗滌兩次且彙集有機相並蒸發至乾燥。使殘餘物過濾、通 過400 mL矽膠墊（使用曱苯溶離）以得到7 〇8 g (71%)標題化 合物；111"]\411(〇]^8〇-(16):5(卩0111)1〇.1〇(8，1^)，8.〇9-7·99 (m，3H) 〇 步驟4· 2 -胺基-5-澳-苯曱搭（4.10): 化合物 4·10係使用 L· I. Smith 及 J. W· Opie((9rg.办价/ζ. Coll.第3卷，56)之程序由5.45 g (23.7 mmol)化合物4.5合 成’產率為 55% (2.6 g) ; MS: 199.97 & 201.97 (M+H+); tNMR (CDC13)·· δ (ppm) 9.75 (s，1H)，7·71 (s，1H)，7·39 (d，1H，J-9.3Hz)，7.22 (s，2H)，6.72 (d，1H，J=9.3Hz)。 步驟S· 1-(2-溴-5-甲氧基-苯基）·乙酮（4·8) ·· 在氬氣氛下，在冰冷之8.75 g (35 mm〇l)2_溴甲氧基· 苯甲醯氯於40 mL甲苯中之溶液中添加9·63 mL (1925 mm〇1)二甲基辞之2 μ甲苯溶液（因二甲基辞自燃，故應避 免與空氣接觸！）。移除冰浴且將混合物緩慢加溫至室 122416.doc -112- 200813070 溫。反應開始後即迅速進行，產生渾濁溶液。反應在3〇分 鐘内完成。接著，將反應冷卻回至且藉由添加1〇 mL乙 醇中止反應。將反應混合物蒸發至乾燥；將殘餘物溶解於 50 mL 1 M HC1與1〇〇 mL乙酸乙酯之混合物中。分離有機 相，用50 mL水（2x)、鹽水（2χ)洗滌並乾燥（Na2S〇4)。蒸發 最終溶液，並在高真空中乾燥油狀物隔夜以得到7 96 g(99%)呈無色液體狀的標題化合物；iH-NMR (Cdci3): § (ppm) 7.46 (d，1Η)，6.96 (d，1Η)，6.83 (dd，1Η)，3.80 (s， 3H)，2.63 (s，3H)。 步驟6· l-(4，-氣-4-甲氧基-聯苯-2-基）-乙酮（4.6): 在氫氣下’在80C下將化合物4.8(6.0 g，26.19 mmol)、 4-氣苯 g朋酸（4.51 g，28.81 mmol)及 Pd(PPh3)4(0.303 g， 0.262 mmol)於甲苯（250 mL)、MeOH(6〇 mL)& 2 M NaHC03(25 mL)中之混合物攪拌16 h。移除溶劑後，將乾 燥殘餘物溶解於CHC13(150 mL)中並過濾。蒸發溶劑並藉 由使用CHCl3-MeOH(70:l)作為溶離劑之層析法純化殘餘物 以得到標題化合物（6.33 g，93%); 4 NMR (CDC13): 7.36 (d，2H，J=8.4 Hz)，7.27-7.21 (m，4H)，7.02 (d，1H，J=2.7 Hz)，3.86 (s，3H)，2.05 (s，3H)。MS (ESI) 261.07 (M+H)。 步驟7· 6_溴-2-(4，-氣-4-甲氧基-聯苯-2-基）-喹啉（4.11):
將化合物 4·11 (1〇〇 mg((K5 mmol))及化合物 4.6(130 mg (0·5 mmol))溶解於 5 mL乙醇中，添加 800 pL 10% KOH (1.5 mmol)，且在氬氣下，將混合物保持於9(rc熱浴中隔 夜。蒸發溶劑且用水濕磨殘餘物。經400 mL矽膠墊（使用 122416.doc -113 - 200813070 甲苯溶離）純化半固體化合物4·11以得到2·03 g (44%)黃色 黏性物質；MS: 424.03 & 426.03 (M+H+) ; iH-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.20 (d，1H，J=2.1Hz)，8·1〇 (d，1H， J=9.0Hz)，7.93-7.83 (m，2H)，7.40(d，lH，J=8.4HZ)，7.26· 7.23 (m，3H)，7.16-7.03 (m，4H)，3.85 (s, 3H)。 實例2 步称1· 6-演。-(之—-二甲基-噻唾^^-基卜啥琳 在 ΚΟΗ(10·32 (85%) g’ 156.27 mmol)於無水 EtOH(700 mL)中之溶液中添加2_胺基_5_溴苯曱醛（1〇·42 g，52 〇9 mmol)及 5_ 乙醯基 _2,4_ 二甲基嗟唑（8 16 mL，6〇·42 mmol)。78°C下，在Ar下攪拌混合物16 h，且隨後在冰浴 中加以冷卻。用5 N HC1將其中和至pH 7且隨後將其蒸發 至約60 mL。添加水（500 mL)。經過濾收集所形成之沈 澱，用水充分洗滌且乾燥得到6_溴-2_(2,4_二甲基-噻唑_5_ 基）-喹啉（15.62 g，94%)。 步驟2· 2-(2,4·二甲基-噻唑-5-基）-喹淋-6-S朋酸 90°C下，在Ar下將6-溴-2-(2,4-二甲基-嗟唑_5_基）·喹啉 (15 g，46.99 mmol)、雙（新戊二醇根基）二硼（31 83 g，ι41 mmol)、雙（三苯基膦）_氯化鈀（π)(1·65 g，2·35 mm〇1)及乙 酸鉀（13.81 g，141 mmol)於無水DMSO(260 mL)中之混合 物攪拌2 h，隨後將其冷卻至室溫。將混合物傾入水（1 ·2 L) 中且將沈殿物藉由過濾收集，用水洗滌，且乾燥。在經乾 爍之固體中添加EtOAc(600 mL)且濾出不溶固體。蒸發濾 液且將產物吸附於矽膠上，且經短二氧化矽墊（用Et〇Ac_ 122416.doc -114- 200813070 己烧（5:2)溶離）純化得到2-(2，4-二甲基-嗟唆-5-基）-啥琳-6_ 酉朋酸（16·4 g，NMR表明仍含有約30%雙（新戊二醇根基）二 硼，產率為94%)。 實例3 2·(2,4-二甲基-噻唑-5_基）-8-氟-喹啉-6-_酸 步驟1. 4•胺基-3_氟-S朋酸 在氬下，於60°C下將市售4-溴-2-氟苯胺（500 mg，2.6 mmol)、乙酸鉀（764 mg，7·8 mmol)、[P(Ph3)]2Pd(II)Cl2(18 ' mg，0.026 mmol)及雙（新戊二醇根基）二棚（1·76 g，7.8 mmol)於13 mL DMSO中之混合物加熱隔夜。將反應混合物 以乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉）且濃 縮。使用RP-HPLC純化粗產物得到4-胺基-3-氟-國酸。 步驟2. 4 -胺基-3-氣-5-埃-蝴酸 用於乙酸中之N-硪代琥珀醯亞胺處理4-胺基-3-氟-賴 酸。將反應混合物以乙酸乙酯稀釋，用水及鹽水洗滌，乾 燥（硫酸鈉）且濃縮得到4-胺基-3-氟-5-碘-晒酸。 、 步驟3· 4-胺基-3-氟-5-甲醯基-g朋酸 將4-胺基_3_氟-5-碘-S朋酸溶解於THF中，同時將CO起泡 經過反應容器。添加肆（三苯基膦）鈀且將反應加熱至 50°C。添加三丁基氫化錫。將反應混合物以乙酸乙酯稀 釋，用水及鹽水洗滌，乾燥（硫酸鈉），濃縮且純化得到4· 胺基-3-氟-5-甲醯基-I朋酸。 步驟4· 2-(2,4·二甲基·噻唑-5-基）-8-氟-喹啉-6-_酸 使化合物4-胺基-3-氟-5-曱醯基·釀酸、5_乙醯基-2,4-二 122416.doc -115- 200813070 甲基噻唑及10% KOH/乙醇於乙醇中之混合物回流隔夜。 將反應濃縮，用水濕磨且純化得到2_(2,4_二曱基塞嗤_5 基）-8 -襄-喧淋-6-蝴酸。 實例4 5-(2_氣-喹琳-6-基）-4H_噻吩幷[3,2_b]吡咯-2·甲酸曱酯（7.8) 步驟1· 5-甲基4-硝基-隹吩-2-甲酸（7.2) 在乾冰/丙酮浴中，將乙酸酐（17 mL，176 mmol，5當 量）冷卻至_78°C，且緩慢添加發煙硝酸（6 mL，113 mmol，
3 ·2當量），並將混合物溫至_2〇°Γ。以小份緩慢添加5_甲基-噻吩-2-甲酸7.1 (5 g，35.2 mmol，1當量）（迅速放熱）。溫 度在-20C與+10°C之間波動，隨後穩定在-2〇°C。在-20°C 下擾拌反應混合物10 min。隨後用冰水中止反應混合物得 到沈澱物，經過濾收集該沈澱物並用冰水加以洗滌。自
EtOH/HzO再結晶粉紅色固體。將所收集之結晶以冰水洗 滌’空氣乾燥且在真空中乾燥以得到呈紅褐色固體狀之5 _ 甲基·4·硝基-噻吩-2-甲酸7·2 (3·24 g，5〇%)。以15公克之 量重複反應（產量9.82§，50%)。]\^:188.70 (]^+11+);11·!- NMR (DMSO-d6)： δ (ppm) 13.77 (bs5 1H), 8.00 (s5 1H)? 2.79 (s5 3H) 〇 步驟2· 5_甲基4-硝基-噻吩_2·甲酸甲酯（7.3) 用硫酸（10 mL，19 mmol，3·5 當量）處理於 Me〇H (1〇〇 niL)中之化合物7·2 (1〇 g，53·4 mm〇1，j當量）且加熱至回 流歷時1天。將反應混合物冷卻至環境溫度後，蒸發溶 劑。將殘餘物溶解於Et〇Ac中並用飽和NaHC〇3中止，隨後 122416.doc -116- 200813070 分離各層。將有機層以鹽水洗滌，乾燥（Na2S〇4)，過濾， 濃縮且在真空中乾燥以得到呈淺褐色固體狀之5-甲基-4-硝 基-嗟吩-2-甲酸甲酉旨 7·3 (9 95 g，93〇/〇)。ms: 202.00 (M+H ); ^-NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.06 (s5 1H)5 3.84 (s, 3H)，2.78 (s，3H) 〇 步驟3· 2-氣-6_溴甲基_喹啉及氣_6_二溴甲基_喹啉（7.5) 在氮下’在2-氣-6-甲基喹啉7.4(2 g，11·3 mmol，1當 量）於苯（13 mL)中之溶液中添加NBS(4 g，23 mmol，2當 / 量）’隨後添加過氧化笨曱醯（〇 365 g，1·13 mmol，〇·ι〇當 量）。將混合物加熱至回流歷時4 h。冷卻至室溫後，蒸發 溶劑且將殘餘物溶解於DCM中並用飽和NaHC03加以洗 務。將有機層乾燥（Na2s〇4)，過濾且濃縮。藉由ISC〇 (DCM:Hex=4:l)純化粗產物得到呈白色固體狀之2_氯·6_溴 曱基_喹啉及2-氣-6-二溴曱基·喹啉7.5(3 g，80%)，如由 HPLC判斷，該固體係由1:8比例之單漠_喧啉··二漠·喧啉組 , 成。TLC 梯度 DCM:Hex=4:l。2-氯-6-溴甲基- 255·65 & 257.65 (M+H+) ; 2-氣-6-二溴甲基-喹啉：MS: 333.80 & 335.8G & 337.8G (M+H+)。 步驟4· 2-氣-喹琳-6-甲醛（7.6) 將 >臭化喧琳7.5 (3 g，9.24 mmol，1當量）及六亞曱基四 胺（3.89 g，28 mmol，3當量）之1:8混合物在50%乙醇水溶 液（16 mL)中加熱至回流歷時1 h。冷卻至室溫後，添加 水，隨後經5 min緩慢添加12 N HC1 (1.50 mL)。將反應混 合物加熱至回流歷時〇·5 h，隨後將其冷卻至室溫。將反應 122416.doc -117- 200813070 混合物添加至鹽水中並用DCM萃取4次。將所收集之有機 物以鹽水洗滌2次，乾燥（NadCU)，過濾且濃縮。在真空 中乾燥固體得到呈白色固體狀之氣-喹啉_6-甲醛7.6 (163 g ’ 92%) ’其不經進一步純化即加以使用。mS: 192 〇〇 (M+H+) ; Ih-NMR (DMSO-d6): 5 (ppm) 10.17 (s，1H)，8.69 (m，1H)，8·68 (d，1H，J=8.4 Ηζ)，8·21 (dd，1H，J=9.0 Hz及 1·8 Hz)，8.09 (dd5 1H，J=8.4 Hz及 0·60 Hz)，7.75 (d，1H， J=8.4 Hz) 〇 步驟5· 5-[(E)_(2-氦喹琳-6-基）乙婦基】_4_硝基-嗟吩_2 -甲 酸甲酯（7.7) 用化合物7.6 (1.63 g，8.51 mmol，1當量）處理化合物7.3 (1·71 g，8·51 mmol，1當量）於MeOH (35 mL)中之溶液。 將反應混合物加熱至回流直至獲得溶液。隨後添加催化量 之 比洛淀（70 pL ’ 0.0605 g，0.851 mmol，〇· 1〇 當量）。將 反應混合物加熱至回流隔夜。冷卻至室溫後，蒸發溶劑得 到殘餘物’藉由ISCO(梯度Hex:EtOAc=100:0至0:100)加以 純化得到呈橙紅色固體狀之5_[(E)-2气2_氯—喹啉_6_基卜乙 烯基硝基-噻吩_2_甲酸甲酯7·7(2.62 g，82〇/〇)。tLc梯 度仏又此〇八。=1:1。1^:375.70 (]^+11+);111^]\411(〇乂8〇- 心)：^ (ppm) 8.50 (d，1H，J=8.7 Hz)，8.34 (bs，1H), 8.18 (m， 1H)，8.16 (bs，1H)，8.00 (d，1H，J=9.0 Hz)，7.80 (d，1H， J=16.5 Hz)，7·65 (d，1H，J=8.7 Hz)，7.30 (d，1H，J=17.4 Hz)，3.89 (s，3H)。 步驟6· 5_(2_氣·喹啉基）-4H-噻吩幷[3,2-b】吡咯_2_甲睃 122416.doc -118- 200813070 甲酯（7·8) 將化合物7·7 (2.62 g，7.00 mmol，1當量）於亞磷酸三乙 酉曰（7 mL)中之溶液加熱至回流（16〇。〇)歷時2 h。冷卻至室 溫後’在高真空下蒸發溶劑[P(0Et)3沸點為l53-l57〇C ; OP(OEt)3沸點為215°C]，同時將水浴維持在7(rc以下。將 殘餘物溶解於Et〇Ac中並用正己烷進行沈澱。將固體經過 濾收集且用5% EtOAc/正己烷洗滌。空氣乾燥數分鐘後， 在真空中乾燥固體得到呈黃褐色固體狀之目標化合物 7.8(960 mg，40%)。TLC 梯度 Hex:Et〇Ac=l:l。MS: 343.00 (M+H+) ； ^-NMR (DMSO-d6): ^ (ppm) 12.3 (bs5 1H)5 8.39 (m，2H)，8·24 (d，1H，J=8.7 Hz)，8.00 (d，1H, J=8.7 Hz)， 7.71 (s，1H)，7.61 (d，1H，J=9.0 Hz)，7.16 (s，1H)，3.82 (s， 3H)。 實例5 6-環己-1-婦基-5_[2·(2-氟-苯基）-啥琳·6_基]_4_(2·嗎琳-4-基-2·側氧基·乙氧基嗓吩幷[3,2-1>]«比洛-2·甲酸（化合 物 186) 步驟1· 5-[2_(2_氟-苯基）-喹啉_6_基卜4丑_噻吩幷[3,2-b]吡 咯-2-甲酸甲酯（8.2a) 將 387 mg (1.13 mmol)化合物 7.8(實例 4)、237 mg (1.69 mmol，1.5 當量）2 -氟苯基 _ 酸及 65 mg (0.05 7 mmol，0.05 當量）Pd(PPh3)4裝入微波反應容器。在其中添加12 mL二噁 烷及4 mL 1 Μ K3P〇4水溶液。密封反應容器，且隨後使其 脫氣並用Ar淨化2次。隨後，藉由微波將反應混合物加熱 122416.doc -119· 200813070 至12(TC歷時10 min。HPLC分析證實化合物7.8已完全消 耗。使反應混合物冷卻至室溫，在此期間沈澱形成。將沈 ;殿物經過渡收集，用冷H2〇洗滌且在真空下乾燥得到399 mg (88%)呈黃色粉末狀之5-[2-(2-氟-苯基）·喧琳冬基]-4丹_ σ塞吩幷[3,2-1)]〇比洛-2 -甲酸甲酉旨 8.2a。MS: 403 · 1 (M+H+)。 步称2· 6_環己-1·烯基-5-[2-(2-氣-苯基）-喹琳_6_基]_4及嗔 吩幷[3,2_b]吡咯_2·曱酸甲酯（8.3a) 將 245 mg (0·61 mmol)化合物 8.2a、947 μί (9.15 mmol， 15 當量）環己酮、500 uL 乙酸 if、500 uL 85% Η3Ρ〇4 及 4 mL乙酸裝入微波反應容器。密封反應容器且藉由微波將 其加熱至180°C歷時75 min。HPLC分析證實化合物8.2a已 完全消耗。0°C下，將反應混合物傾入50 mL NH4OH(濃水 溶液）中。再用HzO稀釋水性混合物且用乙酸乙酯萃取3 次。隨後用HC1 (1 Μ，水溶液）、NaHC03(飽和水溶液）及 鹽水洗滌已合併之萃取液。接著將有機相以Na2S04乾燥， 過濾且濃縮得到6-環己-1-烯基-5-[2-(2-氟-苯基）-喹啉-6-基]-4//-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸甲酯8.3a。真空乾燥粗殘 餘物且其不經進一步純化即加以使用。MS: 483.1 (M+H+) 〇 步驟3· 6_環己-1_婦基-5-[2-(2-氟-苯基）_喹啉_6•基卜4-(2-嗎 琳_4·基_2_側氧基-乙氧基）-4及·嘆吩幷[3,2_b] °比略-2·甲酸 (化合物186)
將75 mg (0.16 mmol)化合物8.3a裝入反應容器且用8 mL DMF進行溶解。隨後添加11 mg (Q.3i mmol，2當量）NaH 122416.doc -120- 200813070
(67%於礦物油中）且在室溫下對反應混合物進行授掉。 min後，一次性添加3 6 pL (0.3 1 mmol，2當量）2_氯1嗎 啉-4-基-乙酮且在室溫下對反應混合物進行持續攪拌。3卜 後，HPLC及LC-MS分析證實化合物8.3a已完全消耗。夢由 添加0·1 mL H2〇中止反應混合物，將其傾入5〇 mL燒瓶中 並進行/辰縮。接著將冷Η2 Ο添加至粗殘餘物中以沈殺呈深 色粉末狀之甲酯。藉由離心收集固體且用HA洗滌一次以 上。隨後’將甲酯轉移至反應瓶中且用3 THF、1 mL
MeOH及1 mL LiOH (1 Μ，水溶液）加以溶解。隨後，將反 應混合物加熱至5〇°C且藉由HPLC及LC-MS分析小心加以 監控。轉化完成後，用〇·5 mLHC1(2M，水溶液）中和反應 作匕&物並進行/辰縮。隨後將粗殘餘物以溶解且用TFA 加以ί文化。接著將混合物過濾且藉由逆相HpLc加以純化 ^到35 mg(37%)呈燈色粉末狀之6_環己小烯基_5-[2_(2_氟_ 笨基）圭琳6-基]-4-(2-嗎啉_4·基-2-側氧基-乙氧基）-4开·噻 为幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸（化合物 186)。MS: 596.2 (M+H+); H NMR (DMSO-d6)·· δ (ppm) 8 55 (d，J=8」，1H)，8 17 (d， J 8.7’ 1H)，8.09 (td，>7.9，1.7，1H)，8.03-7.99 (m，2H)， 7.91 (s, 1H), 7.73 (dd，>8.4，1.7，1H)，7.65-7.58 (m，1H)， 7.48 7.41 (m5 2H)5 5.81-5.78 (m5 1H)3 5.00 (s? 2H), 3.48- 3.33 (m，8H)，2.12 (br s，2H)，1.99 (br s，2H)，1·54 (br s， 4H) 〇 實例6 6-環己-1-烯基_5_[八(24 二甲基-噻唑-5-基）-喹啉-6-基】-4- 122416.doc -121 - 200813070 (2_嗎啉-4-基-2-側氧基-乙基）-4丑-噻吩幷[3,2-b】吡咯-2·甲 酸（化合物187) 步驟1· 5-[2_(2,4-二甲基-噻唑基）_喹啉-6-基】-4及-噻吩幷 [3,2-b】吡咯·2-甲酸甲酯（8.2b) 將 500 mg (1.46 mmol)化合物 7·8(實例 4)、436 mg (1.82 mmol，1.25當量）2,4-二甲基-噻唑-5-g朋酸四曱基乙二醇酯 及84 mg (0.073 mmo卜0.05當量）Pd(PPh3)4裝入微波反應 容器。在其中添加12 mL二噁烷及4 mL Κ3Ρ〇4(1 Μ，水溶 液）。密封反應容器，且隨後使其脫氣並用Ar淨化2次。隨 後’藉由微波將反應混合物加熱至120°C歷時1〇 min。 HPLC分析證實化合物7.8已完全消耗。使反應混合物冷卻 至室溫，在此期間沈澱形成。將沈澱物以離心收集，用冷 &0洗滌且在真空下乾燥得到506 mg( 8 1%)呈黃色粉末狀之 5- [2-(2,4-二甲基塞唆-5-基）·啥琳-6-基]-4/7-售吩幷[3,2-b] 吡咯-2-曱酸甲酯 8.2b。MS: 420.1 (M+H+)。 步称2· 6-環己-1-浠基-5_[2-(2,4-二甲基-嗟嗤-5-基）-啥琳· 6- 基]_4丑_噻吩幷[3,2-b】吡咯-2·甲酸甲酯（8.3b) 將 200 mg (0.48 mmol)化合物 8.2b、740 μ!^ (7.16 mmo 卜 15當量）環己酮、400 μί乙酸酐、400 pL 85% H3P〇4及4 mL乙酸裝入微波反應容器。密封反應容器且藉由微波將 其加熱至150°C歷時1〇〇 min。HPLC分析證實化合物8.2b已 完全消耗。0°C下’將反應混合物傾入50 mL NH4〇H(濃水 溶液）中。再用HzO稀釋水性混合物且用乙酸乙醋萃取3 次。隨後用HC1 (1 Μ，水溶液）、NaHC03(飽和水溶液）及 122416.doc -122- 200813070 爲X洗滌已合併之萃取液。接著將有機相經Na2S〇4乾燥， 過濾、且濃縮得到6_環己-1-稀基-5-〇(2,4-二甲基-嗟唑-5- 基）圭啉6-基]·4仏噻吩幷[m]口比口各I甲酸甲醋&外。真 空乾燥粗殘餘物且其不經進—步純化即加以使用。紙 500.1 (M+H+) 〇 步称3· 6-環己·i稀基_5崎[2麵(2,4二甲基-嗟唆_5基卜喧琳· 6-基]_4-(2-嗎琳-4备2·側氧基-乙基M//_喧吩幷[3,2钟比 洛-2-甲酸（化合物187)
將56 mg (〇·η mm〇1)化合物8.3b裝入反應容器且用4 DMF進行溶解。隨後添加9 mg (〇·22顧〇1，2當量）NaH (60 /〇於礦物油中）且在室溫下對反應混合物進行攪拌。^ $ min後，夂性添加26 pL (0.22 mmol，2當量）2-氣_1_嗎 啉-4-基-乙酮且在室溫下對反應混合物進行持續攪拌。6 h 後，HPLC及LC-MS分析證實化合物8.31>已完全消耗。藉由 添加0.1 mL HW中止反應混合物，將其傾入5〇 mL燒瓶中 並進行、/辰縮。接著將冷H2〇添加至粗殘餘物中以沈殿呈深 色粉末狀之甲酯。藉由離心收集固體且用h2〇洗滌一次以 上。隨後’將甲酯轉移至反應瓶中且用3 mL THF、1 mL MeOH及1 mL LiOH (1 Μ，水溶液）加以溶解。隨後，將反 應混合物加熱至50°C且藉由HPLC及LC-MS分析小心加以 監控。轉化完成後，用0.5 mL HC1 (2 Μ，水溶液）中和反 應混合物並進行濃縮。隨後將粗殘餘物以DMF溶解且用 TFA加以酸化。接著將混合物過濾且藉由逆相HpLC加以純 化得到15 mg (22%)呈橙色粉末狀之6_環己-丨_烯基·5-[2- 122416.doc -123 - 200813070 (2,4-二甲基-°塞°坐-5-基）-啥琳-6-基]-4-(2-嗎琳-4-基-2-侧乳 基-乙基）-4汉-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2·甲酸（化合物187)。MS: 613.2 (M+H+) ； lU NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.51 (d? J=8.7，1H)，8.04 (d，J=8.7，1H)，7.97-7.90 (m，3H)，7.68 (dd，J=8.7，2.0，lH)，5.78(brs，lH)，4.99(s，2H)，3.46-3.32 (m，8H)，2.76 (s，3H)，2.71 (s，3H)，2.11 (br s，2H)， 1.97 (br s，2H)，1.53 (br s，4H)。 實例7 6 -環己-1 _婦基- 5-[2-(2 -氣-本基）_唉嚇► -6_基】_4-(2 -嗎被- 4_ 基-2 -側氧基-乙基）-4丑-嗟吩幷[3,2-b]e比洛-2-甲酸（化合物 188) 步驟1· 6-環己基-5-[2-(2-氟-苯基）-喹啉_6_基】-47ϊ_噻吩幷 [3,2-b]吡咯-2-甲酸甲酯（8.4a) 將 235 mg (0.49 mmol)化合物8.3a(實例 5，步驟2)、116 pL(0.73 mmo卜1.5當量）三乙基矽烷及5 mL TFA裝入微波 反應谷為。遂封反應谷且精由微波將其加熱至7 〇。〇歷時 5 min。LC-MS分析證實化合物8.3a已完全消耗。接著將反 應混合物傾入50 mL中且濃縮得到呈紅色粉末狀之卜環己 基-5-[2-(2-氟-苯基）_喹啉-6_基]-4//-噻吩幷[3,2斗]吡咯_2· 曱酸甲酯8.4a。真空乾燥粗殘餘物且其不經進一步純化即 加以使用。MS: 485.1 (Μ+Η+)。 步驟2. 6_環己基·5·[2_(2_氟.苯基）_啥琳+基】_4_(2_嗎琳·心 基_2_側氧基·乙基）-4丑-噻吩幷[3,2_b】吡咯_2曱睃（化合物 188) 122416.doc -124- 200813070 將307 mg (0·63 mmol)化合物8.4a裝入反應容器且用2〇 mL DMF進行溶解。隨後添加50 mg (1.26 mmol，2當 量）NaH (60%於礦物油中）且在室溫下對反應混合物進行擾 拌。15 min後，一次性添加 146 pL (1.26 mmol，2當量）2- 氯-1-嗎啉-4-基-乙酮且在室溫下對反應混合物進行持續攪 拌。75 min後，HPLC及LC-MS分析證實化合物8e4a已完全 消耗。藉由添加0.5 mL HA中止反應混合物，將其傾入5〇 mL燒瓶中並進行濃縮。接著將冷添加至粗殘餘物中以 沈殿呈深色粉末狀之甲醋。藉由離心收集固體且用〇洗 條一次以上。隨後，將甲酯轉移至反應瓶中且用6 mL THF、2 mL MeOH及2 mL LiOH(l Μ，水溶液）加以溶解。 隨後，將反應混合物加熱至5〇°C且藉由HPLC及LC-MS分 析小心加以監控。轉化完成後，用1 mL HC1 (2 Μ，水溶 液）中和反應混合物並進行濃縮。隨後將粗殘餘物以dMF 溶解且用TFA加以酸化。接著將混合物過濾且藉由逆相 HPLC加以純化得到107 mg (28%)呈橙色粉末狀之卜環己 基-5-[2-(2-氟-苯基）_喹啉_6_基]_4_(2_嗎啉基_2_侧氧基_ 乙氧基）-4//-嗟吩幷[3，2_b]吡咯-2-甲酸（化合物188)。MS: 598.2 (M+H+) ； !H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.58 (d? >8.3, 1H)，8.22 (d，J=8.6, 1H)，8.11-7.99 (m5 3H)，7.86 (s， 1H)，7.73 (dd，J=8.6, 2·0, 1H)，7·65·7·58 (m5 1H)，7.48-7.42 (m，2H)，5.01 (s，2H)，3.51-3.37 (m，8H)，2.59 (m，1H)， 2.53-1.25 (m，10H)。 實例8 122416.doc -125- 200813070 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲基·噻唑_5_基）-喹啉-6-基]-4·(2·嗎 啉-4-基-2-側氧基·乙基）_4及-噻吩幷[3,2-b]吡咯甲酸（化 合物189) 步驟1· 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）_喹啉-6-基卜 4丑-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸甲酯（8.4b) 將 360 mg (0.72 mmol)化合物 8.3b(實例6，步驟 2)、172 μΐ^ (1.08 mmol，1.5當量）三乙基矽烷及7 mL TFA裝入微波 反應容器。將反應混合物蓋住且在室溫下攪拌1 h。LC-MS 分析證實化合物8.3b已完全消耗。濃縮反應混合物得到6-環己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-喹啉-6-基]-4开_噻吩 幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸甲酯8.4b。真空乾燥粗殘餘物且其不 經進一步純化即加以使用。MS: 502.1 (Μ+Η+)。 步称2· 6-環己基_5-[2-(2,4-二甲基-咳嗤-5-基）-啥琳基】_ 4-(2-嗎啉-4-基-2-侧氧基·乙基）-4丑-噻吩幷[3,2-b】吡咯-2-甲酸（化合物189) 將361 mg (0.72 mmol)化合物8.4b裝入反應容器且用20 mL DMF進行溶解。隨後添加58 mg (1.44 mmol，2當 量）NaH (60%於礦物油中）且在室溫♦下對反應混合物進行攪 拌。15 min後，一次性添加 167 pL (1.44 mmol，2 當量）2- 氣-1 -嗎琳-4-基-乙酮且在室溫下對反應混合物進行持續授 拌。60 min後，HPLC及LC_MS分析證實化合物8.4b已完全 消耗。藉由添加0.5 mL Ηβ中止反應混合物，將其傾入5〇 mL燒瓶中並進行濃縮。接著將冷只2〇添加至粗殘餘物中以 沈澱呈深色粉末狀之甲酯。藉由離心收集固體且用Η2〇洗 122416.doc -126- 200813070 條一次以上。隨後，將甲酯轉移至反應瓶中且用6 mL THF、2 mL MeOH及2 mL LiOH (1 Μ，水溶液）加以溶解。 隨後，將反應混合物加熱至50°C且藉由HPLC及LC-MS分 析小心加以監控。轉化完成後，用i mL HC1 (2 Μ，水溶 液）中和反應混合物並進行濃縮。隨後將粗殘餘物以dmf 溶解且用TFA加以酸化。接著將混合物過濾且藉由逆相 HPLC加以純化得到178 mg (39%)呈橙色粉末狀之6-環己 基-5-[2_(2,4-二甲基-噻唑-5·基喹啉_6_基]_4_(2_嗎啉_4_ 基-2-側氧基-乙基塞吩幷[3,2-b] °比洛-2-甲酸（化合物 189)。MS: 615.2 (M+H.); 4 NMR (DMSO-d6)·· δ (ppm) 8·53 (d，J=8.3, 1H)，8·08 (d，J=8.6, 1H)，7.96-7.93 (m，2H)， 7.86(s，lH)，7.68(dd，J=8.6，1.8，lH)，5.00(s，2H)，3.51- 3.36 (m，8H)，2_76 (s，3H)，2.71 (s，3H)，1.86-1.20 (m， 10H) 〇 實例9 6-環己基 氧基-2-硫嗎啉·4·基-乙基）-4ΛΓ-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸 (化合物44及化合物190) 步驟1· 4-第三丁氧羰基甲基-6-環己基·5_[2-(2,4-二甲基-噻 唑-5-基）·喹啉-6·基]-4仏噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸甲酯 (9.1) 將191 mg (0.38 mmol)化合物8.4b(實例8，步驟1)裝入反 應容器且用15 mL DMF進行溶解。隨後添加30 mg (0.76 mmol，2當量）NaH (60%於礦物油中）且在室溫下對反應混 122416.doc -127· 200813070 合物進行攪拌。15 min後，一次性添加112叫（0 76 mmol，2當量）溴乙酸2_第三丁酯且在室溫下對反應混合物 進行持續攪拌。藉由HPLC及LC-MS分析監測反應。化合 物8.4b轉化完成後，藉由添加0.5 mL H2〇中止反應混合 物，將其傾入50 mL燒瓶中並進行濃縮。接著將冷h2〇添 加至粗殘餘物中以沈殿呈深色粉末狀之甲酯。藉由離心收 集固體且用H2〇洗滌一次以上。接著在真空下乾燥4-第三 丁氧羰基甲基-6-環己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-喹 啉-6-基]-4//-噻吩幷[3，2-b]吡咯-2-甲酸曱酯9·1粗品瓦其不 經進一步純化即加以使用。MS: 616.1 (Μ+Η+)。 步驟2· 4-羧曱基-6-環己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-喹 啉-6-基】·4/7·噻吩幷[3,2-b】吡咯_2_甲酸曱酯（9·2) 將234 mg (0.3 8 mmol)化合物9·1裝入50 mL燒瓶中且用5 mL於二噁烷中之4 M HC1加以溶解。隨後添加250 μι (5% v/v)苯甲醚且在室溫下對反應混合物進行攪拌。pjPLC及 LC-MS分析表明化合物9el已完全轉化後，濃縮反應混合 物。接著簡單地在真空下乾燥4-羧甲基-6-環己基-5-[2-(2,4·二甲基-噻唑-5-基）·喹啉-6-基]-4//-噻吩幷[3,2-b]吡咯- 2-甲酸甲酯9.2粗品且其不經進一步純化即加以使用。MS: 560.1 (M+H+) 〇 步驟3· 6-環己基-5-[2-(2,4-二甲基-噻唑-5-基）-喹啉-6-基】-4_(2_側氧基_2_硫嗎啉_4·基-6基）-4丑-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2_甲酸（化合物190)
將107 mg (0.19 mm〇i)化合物9.2裝入反應容器且用3 mL 122416.doc -128- 200813070 DMF進行溶解。隨後添加86 mg (0.23 mmol，1.2當 量）HBTU及73 pL (0.42 mmol，2.2當量）DIEA且在室溫下 對反應混合物進行攪拌。15 min後，一次性添加24 μί (0.24 mmol，1.25當量）硫嗎啉且在35°C下對反應混合物進 行持續攪拌。HPLC及LC-MS分析證實化合物9.2已完全轉 化後，藉由快速真空濃縮反應混合物。接著將冷H20添加 至粗殘餘物中以沈澱甲酯。藉由離心收集固體且用H20洗 滌一次以上。隨後，將甲酯轉移至反應瓶中且用3 mL THF、1 mL MeOH及1 mL LiOH (1 Μ，水溶液）加以溶解。 隨後，將反應混合物加熱至50°C且藉由HPLC及LC-MS分 析小心加以監控。轉化完成後，用0.5 mL HC1 (2 Μ，水溶 液）中和反應混合物並進行濃縮。隨後將粗殘餘物以DMF 溶解且用TFA加以酸化。接著將混合物過濾且藉由逆相 HPLC加以純化得到24 mg (20%)呈橙色粉末狀之6-環己基-5_[2_(2,4_二甲基-σ塞°坐-5-基）-11奎淋-6-基]_4·(2側氧基 2-硫 嗎啉-4-基-乙基）-4//-噻吩幷[3，2-b]吡咯-2-甲酸（化合物 190)。MS: 631.2 (M+H+) ； lH NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.53 (d，J=8.8，1H)，8.08 (d，J=8.8，1H)，7.95-7.87 (m，3H)， 7.68 (dd，J=8.5, 2.0，1H)，5.00 (s，2H)，3.67-3.57 (m，4H)， 2.76 (s，3H)，2.71 (s，3H)，2.47-2.35 (m，4H)，1.86-1.21 (m， 10H)。 實例10 6_環己基- 5_[2-(2,4 -二甲基-嗟嗤-5-基）-啥淋-6_基]-4_(2·側 氧基-2-哌啶-1-基-乙基）-4/Γ-噻吩幷[3,2-b]吡咯-2-甲酸（化 122416.doc -129- 200813070 合物35及化合物191) 將107 mg(0.19 mmol)化合物9·2(實例9，步驟2)裝入反應 容器且用3 mL DMF進行溶解。隨後添加86 mg(0.23 mmol，1.2 當量）HBTU 及 73 pL(0.42 111111〇1，2.2當量）01丑八 且在室溫下對反應混合物進行攪拌。15 min後，一次性添 加24 kL(0.24 mmol，1.25當量）哌啶且在35°C下對反應混 合物進行持續攪拌。HPLC及LC-MS分析證實化合物9.2已 完全轉化後，藉由快速真空濃縮反應混合物。接著將冷 H20添加至粗殘餘物中以沈澱甲酯。藉由離心收集固體且 用H20洗滌一次以上。隨後，將甲酯轉移至反應瓶中且用3 mL THF、1 mL MeOH及 1 mL LiOH (1 Μ，水溶液）加以溶 解。隨後，將反應混合物加熱至50°C且藉由HPLC及LC-MS分析小心加以監控。轉化完成後，用0.5 mL HC1 (2 Μ，水溶液）中和反應混合物並進行濃縮。隨後將粗殘餘物 以DMF溶解且用TFA加以酸化。接著將混合物過濾且藉由 逆相HPLC加以純化得到24 mg (21%)呈橙色粉末狀之6-環 己基-5-[2-(2,4-二甲基_噻唑-5-基）-喹啉-6-基]-4-(2-側氧基-2 -嗓咬-1 -基-乙基）-4 σ塞吩幷[3，2 · b ] ntb洛-2 -甲酸（化合物 191)。MS: 613.2 (M+H+) ； !H NMR (DMSO-d6): δ (ppm) 8.52 (d5 J=8.5, 1H)5 8.07 (d5 J=8.5, 1H)5 7.95-7.92 (m5 2H)? 7.82 (s，1H)，7.69 (d，J=8.2，1H)，5_96 (s，2H)，3.38-3.26 (m，4H)，2.76 (s，3H)，2.71 (s，3H)，1.86-1.24 (m，16H)。 表I中之預示化合物1-34、3 6-43及45-185可根據通用合 成方法及上述實例類似地加以製備。 122416.doc -130- 200813070 生物學實例 生物學實例ι·抗c型肝炎之活性 化合物可藉由抑制HCV聚合酶、藉由抑制複製循環中所 需的其他酶或藉由其他路徑展現抗C型肝炎活性。多種可 用以評估此等活性之檢定已公開。評估培養物中HCV病毒 總體增加之通用方法已揭示於Miles等人之美國專利第 5,738,985號中。活體外檢定法已報導於卩6^14等人。州/· of Vir·，73:1649-1654，1999 ; Ishii 等人，灯, 29:1227-1235, 1999 ; Lohmann等人，Jw/· (9/5/(9. C/^m·， 274:10807-10815，1999 及 Yamashita 等人，J>?/· ο/ C/2em.，273:15479-15486, 1998 中。
Emory University於1996年9月27曰所申請（列出C· Hagedorn與A. Reinoldus為發明者）並主張1995年9月所申請 之美國臨時專利公開案第60/004,383號之優先權的WO 97/12033中已描述可用於評估本文所述化合物之活性的 HCV聚合酶檢定法。另一種HCV聚合酶檢定法已由 Bartholomeusz等人報導於Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay using cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:1(增版4)18-24 中。 量測由於HCV藥物導致之激酶活性降低之篩選法已揭示 於Katze等人之美國專利第6,030,785號、Delvecchio之美國 專利第6,228,576號及Jubin等人之美國專利第5,759,795 中。量測所提出之HCV藥物之蛋白酶抑制活性的篩選法已 揭示於Su等人之美國專利第5,861，267號、De Francesco等 122416.doc -131- 200813070 人之美國專利第5,739,002號及Houghton等人之美國專利第 5,597,691號中。 生物學實例2.複製子檢定 使用細胞株ET(Huh-lucubineo-ET)篩選抑制HC V RNA依 賴性RNA聚合酶之化合物。用含有I389luc-ubi-neo/NS3-37ET(具有螢火蟲螢光素酶-泛素-新黴素磷酸轉移酶融合 蛋白及含有細胞培養物適應性突變（E1202G、T1280I、 K1846T)的EMCV-IRES驅動型NS3-5B聚合蛋白質之複製 子）的RNA轉錄物穩定轉染ET細胞株（Krieger等人，2001且 未公開）。使ET細胞生長於補充有10%胎牛血清、2 mM麩 醯胺酸、盤尼西林（Penicillin)(100 IU/mL)/鏈黴素（100 pg/mL)、lx非必需胺基酸及250 pg/mL G418(’·遺傳黴素 (Geneticin)’’）之 DMEM 中。其均購自 Life Technologies (Bethesda，MD)。以每孔0·5-1·0χ104個細胞將細胞塗佈於96 孔板中並培育24小時，隨後添加測試化合物。將化合物添 加至細胞中以達成〇·1 ηΜ至50 μηι之最終濃度及0.5%之最 終DMSO濃度。48-72小時後藉由添加溶解緩衝液及受質 (目錄號Glo-溶解緩衝液Ε2661及Bright-Glo螢光素酶系統 E2620，Promega，Madison，WI)來量測螢光素酶活性。檢 定期間細胞不應過於融合。繪製相對於無化合物對照之複 製資料的抑制百分比圖。在相同條件下，使用細胞增殖試 劑WST-1 (Roche，Germany)測定化合物之細胞毒性。選擇 展示抗病毒活性但無顯著細胞毒性之化合物以測定EC50及 TC5G，其為觀察到50°/。最大抑制下之有效濃度及毒性濃 122416.doc -132- 200813070 度就此等測定而言，對各化合物使用10點、2倍連續稀 釋此跨越1 000倍之濃度範圍。藉由將各濃度下之抑制％ 擬。至以下等式中來計算EC5G值且類似計算TC5G值·· 抑制 ％=100%/[(EC5〇/[I])b+l]， 其中b為Hill係數。 在些怨樣中，當根據實例2之檢定法進行測試時，式 ⑴之化合物將具有等於或小於50 μΜ之EC5G。在其他態樣 中’ EC”等於或小於1〇 μΜ。在其他態樣中，ec5〇等於或 小於5 μΜ。 當在6.25 μΜ下進行測試時，分別發現化合物186_191具 有以下抑制％值：75、63、99、100、98及97。 生物學實例3·重組HCV-NS5b之選殖與表現 如 Lohmann，V·等人（1999) 285, 1HM13 所述，使 用展示於WO 2005/012288第266頁之引子藉由PCR自 pFKI3 89luc/NS3-37ET選殖NS5b蛋白之編碼序列。 所選瘦之片段缺失C末端21個胺基酸殘基。將所選殖之 片段插入在蛋白質之羧基末端處提供抗原決定基標記 (His)6的IPTG_誘導型表現質體。 在XL-1細胞中表現重組酶，並於誘導表現之後，使用親 和層析法在鎳-NTA柱上純化蛋白質。儲存條件為於_2(rc
下，10 mM Tris-HCl(pH 7·5)、50 mM NaCl、Oj mM EDTA、1 mM DTT、20%甘油。 生物學實例4· HCV_NS5b酶檢定 藉由量測使用經生物素化之雜聚模板（其包括一部分 122416.doc -133- 200813070 HCV基因組）而併入RNA產物中之經放射性標記的UTP來檢 定聚合酶活性。通常，檢定混合物（50 μ!〇含有10 mM Tris-HCl (pH 7.5)、5 mM MgCl2、0.2 mM EDTA、10 mM KC 卜 1 單位 / 微升 RNAsin、1 mM DTT、10 μΜ 各種 NTP(包 括[3H]-UTP)及10 ng/pL雜聚模板。最初將測試化合物溶解 於100% DMSO中且進一步在含有5% DMSO之水性緩衝液 中進行稀釋。通常，於1 nM與100 μΜ之間的濃度下測試 化合物。反應以添加酶起始且使反應在37°C下持續2小 時。用8 pL 100 mM EDTA中止反應，且將反應混合物（3 0 μΙ〇轉移至經抗生蛋白鏈菌素塗覆之閃燦親近微量滴定板 (FlashPlates)中，並在4°C下培育隔夜。藉由閃燦計數 (cpm)測定放射性的併入。 調配物實例 以下為含有式（I)化合物之代表性醫藥調配物。 調配物實例1 錠劑調配物 精細混合以下成分並將其壓製成單刻痕錠劑。 成分 每片錠劑之量， 化合物 400 玉米澱粉 50 交聯羧甲基纖維素鈉 25 乳糖 120 硬脂酸鎂 5 調配物實例2 膠囊調配物 精細混合以下成分並將其裝入硬殼明膠膠囊中。 122416.doc -134- 200813070 成分 _ 每粒膠囊之量，mg
化合物 200 乳糖，經喷霧乾燥 148 硬脂酸鎂 2 調配物實例3 懸浮液調配物 混合以下成分以形成用於經口投藥之懸浮液。 成分 量 化合物 1.0 g 反丁烯二酸 0.5 g 氯化納 2.0 g 對羥基苯甲酸甲酯 0.15 g 對羥基苯甲酸丙酯 0.05 g 砂糖 25.0 g 山梨糖醇(70%溶液） 13.00 g Veegum K(Vanderbilt Co.) 1.0 g 調味劑 0.035 mL 著色劑 0.5 mg 蒸餾水 補足至100 mL 調配物實例4 可注射調配物 混合以下成分以形成可注射調配物。 成分 量 化合物 0.2 mg-20 mg 乙酸鈉緩衝溶液，0.4 Μ 2.0 mL HC1(1 Ν)或NaOH(l Ν) 補足至適當pH 水(蒸餾、無菌） 補足至20mL 調配物實例5 栓劑調配物 藉由混合本發明之化合物與Witepsol® H-15(飽和植物脂 122416.doc -135- 200813070 肪酸之甘油三S旨；Riche s-Ne Is on，Inc.，New York)來製備總 重量為2.5 g的栓劑，且其具有以下組成： 成分_*_ 化合物 500 mg
Witepsol® Η-15 餘量 122416.doc 136-
Claims (1)
- 200813070 十、申請專利範圍： 1. 一種式（I)之化合物或其醫藥學上可接受之鹽或互變異構 體：γ ί糸選自由方基' 雜方基'經取代方基及經取代雜 芳基組成之群； ΗΕΤ係選自由以下各基團組成之群：6員伸芳基環； 含有1、2或3個選自Ν、Ο或S之雜原子之6員伸雜芳基 環；及具有下式之雙環：其中ΗΕΤ視情況經（X)t取代，X係選自由烷基、經取代烷 基、烧氧基、經取代烧氧基、胺基、經取代胺基、鹵 基、羥基及硝基組成之群；〖為等於0、1或2之整數； W1、W4及W5獨立地為N或CH ; W3為N、CH或一鍵，其 限制條件為該雙環中不超過一個氮視情況經氧化形成N-氧化物；且每一虛線獨立地表示兩個相鄰原子之間之單 鍵或雙鍵，其限制條件為當虛線中之一者為單鍵時，該 等相鄰原子各自經1或2個氫原子取代以滿足其價態； 122416.doc 200813070 D或E中之一者為C-Ra且1)或£中之另一者為s ; Ra及R係獨立地選白士与 ^ , 必、自由虱、烷基及經取代烷基組成 之群； Q係選自由環烧基、經取代環烧基、環烯基、經取 代環稀基、雜環基、經取代雜環基、芳基、經取代芳 基、雜芳基及經取代雜芳基組成之群；且 z係選自由以下各基團組成之群·· Ο)羧基及羧基酯； (b) _C(X4)NR8r9，其中 χ4為=〇、=NH或=N-烷基， R及R獨立地選自由氫、烷基、經取代烷基、烯 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經取 代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基及經取代 雜環基組成之群，或者R8&R9連同其側接之氮原子 一起形成雜環基、經取代雜環基、雜芳基環或經取 代雜芳基環基團； (C) -C(X3)NR21S(0)2R4，其中 χ3係選自=〇、=nr24及 =S，其中R24為氫、烷基或經取代烷基；r4係選自烷 基、經取代烷基、芳基、經取代芳基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基、經取代雜環基及NR22R23，其 中R21、R22及R23獨立地為氫、烷基、經取代烷基、 衣燒基或經取代壞烧基，或者R2l與R22或R22愈R23連 同其所結合之原子連接在一起形成視情況經取代之 雜環基； (d) ，其中 χ2 係選自 122416.doc 200813070 =〇、=s及=NRn，其中Ru為氫或烷基；Rl係選自 -OR7及-NR8r9，其中R7係選自氫、烷基、經取代烷 基、稀基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳 基、經取代芳基、雜芳基、經取代雜芳基、雜環基 及經取代雜環基；…及反9係如上文所定義； 土 R及R係獨立地選自氫、烧基、經取代燒基、歸 基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、芳基、經 取代芳基、環烷基、經取代環烷基、雜芳基、經 取代雜芳基、雜環基及經取代雜環基； 或者如所定義之以2及R2,連同其側接之碳原子一起 形成環烷基、經取代環烷基、雜環基或經取代雜 環基； 或者R或R2中之一者為氫、烷基或經取代烷基， 且另一者連同其侧接之碳原子、R7及其侧接之氧 原子或R8及其側接之氮原子連接在一起形成雜環 基或經取代雜環基； R3係選自氫及烷基，或當R2及R2,不一起形成環時 且當R2或R2及R7或R8不連接在一起形成雜環基或 經取代雜環基時，則R3連同其側接之氮原子可連 同R2及R2'中之一者一起形成雜環基或經取代雜環 基； < ⑷-C(X2)-N(R3)Cr25r26r27，其中x2&r3 已於上文 定義，且R25、R26及R27係獨立地選自由烷基、經取 代烷基、芳基、經取代芳基、雜環基、經取代雜環 122416.doc 200813070 基、雜芳基及經取代雜艺甘 八雊方基組成之群 連同其側接之碳原子一鈕你少 τ 丁 起形成環烷基 基、雜環基或經取代雜環基；及 (0羧酸同電子排列體， (a)-(e)中所定義。 / 或R25及R26 經取代環烷 其中該同電子排列體並非如 2.如請求们之化合物，其中γ係選自由以下各基團組成之 群：經取代聯苯基；經取代苯基；視情況與苯環稠合且 具有1、2或3個獨立地選自由Ν、〇或8組成之群之雜原子 的經取代之6員雜芳基環，其中該等雜原子s視情況 經氧化；及視情況與苯環稠合且具有丨、2或3個獨立地 t自由N、〇或S組成之群之雜原子的經取代之5員雜芳基 環’其中該等雜原子N或s係視情況經氧化。 3·如凊求項2之化合物，其中γ係選自由以下各基團組成之 群：4’_氯_4-甲氧基聯苯-2-基、聯苯_2_基、聯苯_4_基、 4_胺基_4，_氯聯苯-2-基、4，-胺基甲基_4·甲氧基聯苯_2-基、4_胺甲醯基_4，_甲氧基聯苯_2_基、4_胺甲醯基_4,_氟 聯苯-2-基、4-胺甲醯基_4，_甲氧基聯苯_2_基、4_胺甲醯 基_4 _硝基聯苯-2-基、4-(胺甲醯基甲基-胺甲醯基）聯苯_ 2-基、4_(胺甲醯基甲基胺甲醯基）_4，_氯聯苯_2_基、扣羧 基氣聯苯_2_基、3-羧基-4，_甲氧基聯苯基、‘羧 基4 β甲氧基聯苯-2-基、4’-羧基-4-(吼。各咬_丨_基羰基）聯 苯基、4-羧基甲氧基聯苯-2-基、心羧基甲氧基_4，-氯 聯本2-基、4-氯聯苯-2-基、4’-氯-4·氯聯苯_2_基、4，一 氣·‘（二甲基胺基乙基胺甲醯基聯苯_2_基、4，_氯·4_(2_乙 122416.doc 200813070 氧基乙氧基）聯苯基、3m心甲氧基聯苯I 基、4’-氯-4-氟聯苯_2_基、4、氣_4_羥基聯苯々·基、3、 氣-4-甲氧基聯苯士基、4，_氣冰甲基胺甲醯基聯苯^ 基、4，备4^甲氧基乙氧基）聯苯I基、4K硝基 苯_2·基、4’-氯^十比心定」·基^炭基）聯苯_2•基、4，_氯_心 …定小基丙氧基)聯苯_2_基、4，_氰基_4•甲氧基聯 苯-2-基、3·，4’-二氯甲氧基聯苯_2·基、4,4，_二甲氧基 聯本-2·基、3’，4’-二甲氧基_4卜比略0定小基羯基）聯苯_2· 基、4’_二甲基胺基-私甲氧基聯苯-2-基、4-(2•二甲基胺 基乙基胺曱醯基）聯苯I基、4，_乙^基·‘甲氧基聯苯I 基4 _氟-4-甲氧基聯苯_2_基、4-經基聯苯_2_基、4-甲 氧基聯苯-2-基、4-甲氧基-4，-羥基聯苯-2-基、4-(2-甲氧 基乙氧基）聯苯-2_基、4-甲氧基-4，-甲基聯苯_2_基、4_甲 氧基_3’_硝基聯苯-2-基、4-甲氧基-4，-硝基聯苯_2_基、4_ 甲基胺甲醢基聯苯-2-基、3’ -曱基-4 -曱氧基聯笨_2_基、 V-硝基-4-(吡咯啶-1-基羰基）聯苯_2_基、4-(2-側氧基_2-比各咬-1-基乙氧基）聯苯_2_基、各咬-1-基丙氧 基）聯苯-2·基及4，-三氟甲基-4-甲氧基聯苯_2·基。 如請求項2之化合物，其中該經取代苯基係經一至三個 選自由以下各基團組成之群之取代基取代··鹵基、雜芳 基、羥基、硝基、氰基、烷基、經取代烷基、烯基、烧 氧基、經取代烷氧基、醯基、醯胺基、胺醯基、胺基、 經取代胺基、叛基及緩基酯。 122416.doc 200813070 5·如請求項2之化合物，其中γ係選自由以下各基團組成之 群·經取代啥琳基、經取代苯幷吱喃基、經取代嗟0坐 基、經取代呋喃基、經取代噻吩基、經取代吡啶基、經 取代吼嗪基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代 ϋ比洛基、經取代咪唑基、經取代吡咯啶基、經取代吡唑 基、备取代異噻唑基、經取代噁二唑基、經取代 i，2,3-三嗤基、經取代1，3,4-噻二唑基、經取代嘧啶基、 經取代1，3,5-三嗪基、經取代吲嗪基、經取代吲哚基、 經取代異叫丨哚基、經取代吲唑基、經取代笨幷噻吩基、 經取代苯幷噻唑基、經取代嘌呤基、經取代喹嗪基、經 取代圭琳基、經取代異喹琳基、經取代碎淋基、經取代 酞嗪基、經取代喹唑啉基、經取代喹喏啉基、經取代 1，8-喑啶基及經取代喋啶基。 6 ·如明求項5之化合物，其中γ係經一至三個獨立地選自由 以下各基團組成之群之取代基取代：烷基、鹵烷基、鹵 基、搜基、硝基、氰基、烷氧基、經取代烷氧基、醯 基醯胺基、胺醯基、胺基、經取代胺基、羧基及羧基 酯。 7·如1求項6之化合物，其中¥為2,4•二甲基噻唑巧·基。 8·如明求項丨之化合物，其中Q為環烷基或環烯基。 9.如請求項8之化合物，其中⑽環己基或環己稀基。 1〇·如請求項1之化合物，其中Z為羧基、羧基_、羧酸同電 子排列體、-C(0)NR8R9 或-C(〇)NHS(〇)2R4,其中 R8 及 r9 係如請求項i中所定義且R4為烷基或芳基。 122416.doc 200813070 11 ·如請求項1 〇之化合物，其中Z為羧基、羧酸甲酯、竣酸 乙酉曰、葡萄糖酸酸）酯、1H-四嗤-5-基、5 -側氧 基·4,5·二氫·1，2,4-噁二唑-3-基、N-2-氰基-乙基醯胺、Ν· 2-(1Η-四唾_5_基）乙基醯胺、甲磺醯胺基羰基、三氟甲石黃 醯胺基羰基或苯磺醯胺基羰基。 12·如請求項丨！之化合物，其中ζ為羧基。 13. 如請求項1之化合物，其中〇為CH且E為S。 14. 如請求項丨之化合物，其中r為經取代烷基，其中該經取 代烧基係選自由以下各基團组成之群：胺基烷基、經取 代胺基烷基、芳基烷基、經取代芳基烷基、雜芳基烧 基、經取代雜芳基烷基、雜環基烷基、經取代雜環基烧 基、-CH2COOH 及 _CH2CONR12R13，其中R12&R13 係獨立 地選自氫、烷基、經取代烷基、烯基、經取代烯基、炔 基、經取代炔基、烷氧基、經取代烷氧基、-(CH2)g.3r16 及-Nr17r18，或尺12及R13與其所連接之氮原子一起形成經 取代或未經取代之雜環，其限制條件為以^與化^不同為 氫’其中R16為芳基、雜芳基或雜環基；且Ri7&Rl8獨立 地為氫或烷基，或Rl7及Rl8連同其所連接之氮原子連接 在一起形成具有4至7個環原子之雜環。 15. 如靖求項化合物，其中，且尺12 R中之至少一者為烧基、經取代烧基或雜芳基。 16·如請求項15之化合物，其中尺^或尺^中之至少一者為甲 基綾甲基、孓羥乙基、2-嗎啉-4-基乙基或四唑_5•基。 17·如明求項14之化合物，其中R為-CH2CONR12R13，且 122416.doc 200813070 及R13與其所連接之氮原子一 雜環。 起幵> 成經取代或未經取代之 a如w之化合物’其中Rl2及r13與其所 子一起形I録心未絲狀㈣基、經取代或未經 取代之Μ基或經取代或未經取狀料咬基淨。19.如請求項18之化合物，其中該經取代或未經取代之嗎琳 基、派咬基或吼°各咬基環係選自由以下各基團組成之 群：嗎琳基、4“比°各咬-1-基-派咬基、旅咬基、4-經基旅 。疋基、4-羧基哌啶基、4_二甲基胺基哌啶基、4_二乙基 胺基哌啶基、2-甲基吡咯啶基、‘嗎啉_4_基-哌啶基、 3，5_二曱基-嗎琳-4-基、4 -甲基π辰σ定基。 20·如請求項14之化合物，其中R係選自：Ν，Ν•二甲基胺基_ 羰基甲基、[Ν-(4-羥基]j-二氧離子基四氫-3_噻吩基）胺 基]_羰基甲基、（環丙基曱基胺基兴羰基甲基、（丙_2_炔_ 1-基胺基）-羰基曱基、（2-(嗎啉基）乙·ι_基胺基羰基甲 基、（苯磺醯胺基）-羰基甲基、[Ν_苯甲基胺基羰基甲 基、（Ν-(4-甲磺醯基-苯甲基）胺基羰基甲基、（色胺醯 基）-羰基甲基、（酪胺酸）-羰基甲基、（N-(l-羧基丙-1-基 胺基）-羰基曱基、（Ν-(2-羧基乙-1-基）-胺基）-羰基甲基、 (Ν·(4·羧基苯甲基）-胺基）-羰基甲基、Ν-[3-(Ν’-(4-(丙烯 酸）-苯基）羧醯胺基）吨咯啶-3-基]胺基-羰基甲基、Ν-[4-(Nf-(4-(丙烯酸）-苯基）羧醯胺基）哌啶-4-基]胺基-羰基曱 基、[2-(N，N-二甲基胺基）乙-1-基胺基]-羰基甲基、[(1-(5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）乙基）胺基]-羰基甲基、（1- 122416.doc 200813070 甲基-1-[N-(1-甲基-2-羧基-1H-吲哚-5-基）胺基羰基]乙-1_ 基胺基-羰基甲基、[N-(l-甲基吼咯啶-3-基-乙基）-胺基]-羰基甲基、（1-甲基-1-[Ν-(4-(丙烯酸）苯基）胺基羰基]乙-1-基胺基-羰基甲基、（1-甲基-1-[Ν-(4·(2-羧基-呋喃-5-基）苯基）胺基羰基]乙-1-基胺基-羰基甲基、（1-甲基-1-[Ν-(4-(4-羧基-噻唑-2-基）苯基）胺基羰基]乙-1-基胺基-羰 基甲基、（2-(4-曱基哌嗪-1-基）乙-1-基胺基）-羰基甲基、 [(1-甲基吡咯啶-3-基）甲基胺基]-羰基甲基、[N-(l-甲基 哌啶-3-基-甲基）-胺基]-羰基甲基、（1-哌啶-1-基環戊基） 甲基胺基]-羰基甲基、（1-(乙醯基）-啦咯啶-2-基甲基）胺 基）-羰基甲基、[(2-(N，N-二曱基胺基）-羰基）甲基胺基]-罗炭基甲基、[N_( 1，1-二氧離子基四氫-3 -ϋ塞吩基）甲基胺 基]-羰基甲基、（Ν-甲基-Ν-環己基-胺基）-羰基甲基、（Ν-甲基-Ν-羧甲基-胺基）-羰基甲基、[Ν-甲基-Ν-苯甲基-胺 基]•羰基甲基、（Ν·甲基-Ν-(Ν’，Ν’·二甲基胺基乙醯基）-胺 基）-羰基甲基、[Ν-甲基-Ν-苯基-胺基]-羰基甲基、（Ν-甲 基-Ν-異丙基-胺基）·叛基甲基、（Ν-甲基-Ν-(Ν’ -甲基旅淀-4-基）胺基）-羰基甲基、[Ν-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基）胺 基]-幾基甲基、[Ν-甲基·Ν·( 1 -曱基旅唆-4-基-甲基）-胺 基]-羰基甲基、[Ν-甲基-N-(l -曱基略唆-3-基-甲基）-胺 基]•幾基甲基、[Ν-甲基->1-(1-甲基°比唤-2·基-甲基）-胺 基]-羰基甲基、[Ν-甲基-Ν-(5 -甲基-1Η-咪嗤-2-基曱基）-胺基]-羰基甲基、（Ν-曱基-Ν-[2-(經基）乙-1-基]胺基）-羰 基甲基、（Ν-甲基-N-[2-(Nf，N*_二甲基胺基）乙-1-基]胺 122416.doc 200813070 基）羰基甲基、N-甲基-N-[2-(N’，N，·二乙基胺基）乙小基] 胺基）-羰基甲基、（N-甲基-N-[2-(吼啶-2-基）乙-1-基]胺 基）-羰基甲基、（N-甲基-N-[2-(吡啶-4-基）乙_1_基]胺基）-幾基甲基、[N-甲基->^-(1-(1，3-噻唑-2-基）乙基）-胺基]-羰 基甲基、（N·甲基-Ν·[3-(Ν，，Ν，-二甲基胺基）丙-1-基]胺 基）-羰基甲基、（Ν-甲基-N-(l-羧基-2-甲基丙-1-基）-胺 基）-羰基甲基、（Ν-乙基-Ν_丙基-胺基）-羰基甲基、（Ν-乙 基-Ν-[2-(甲氧基）乙小基]胺基）_羰基甲基、（Ν_乙基-Ν-[2_(Ν、Ν’-二乙基胺基）乙-1-基]胺基）-羰基甲基、[7-甲基-2,7-二氮雜螺[4.4]壬-2-基]•羰基甲基、（5-甲基_2,5_二氮 雜雙環[2·2·1]庚-2-基）-羰基甲基、（4·甲基-1，4·二氮雜環 庚烧-1-基）-羰基甲基、（哌啶基羰基甲基、（4_羧基-哌 咬基）-魏基甲基、（3-羧基哌啶基）-羰基甲基、（4-羥基哌 啶基）-羰基甲基、（4-(2-羥基乙-卜基）哌啶-1-基）-羰基甲 基 [4-(N，N- 一甲基胺基）·旅咬_1_基]·魏基甲基、（3_ (N，N-二甲基胺基甲基哌啶小基）_羰基甲基、（2_(2_ (N，N-二甲基胺基）_乙_卜基）哌啶^基卜羰基甲基、[4_(扣 甲基-4H-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基]-羰基甲基、（4-吡咯 啶基-略啶基）-羰基甲基、（3_吡咯啶基-哌啶基）_羰基曱 基 [4-(N，N- 一乙基胺基）-旅咬-1-基]幾基甲基、（4-(四 氫外唉-1-基）-哌啶-丨_基兴羰基曱基、（4_(哌啶-^基）·哌 咬-1-基）-羰基曱基、（六氫吼咯幷[l，2-a]吼嗪-2(1H)-基）-魏基甲基、[(2_(Ν，Ν·二曱基胺基）-甲基）嗎啉基]-羰基甲 基、（3,5-二甲基嗎啉基）_羰基甲基、（硫嗎啉基）_羰基甲 122416.doc -10- 200813070 基、嗎啉基-羰基甲基、（吡咯啶基羰基甲基、（2-羧基· 吼咯啶-1-基）-羰基甲基、（2_(羧基）_4_羥基-吡咯啶_；μ 基）-羰基甲基、（2-羧醯胺-咄咯啶―卜基）-羰基甲基、（2_ (Ν，Ν-二甲基胺基羰基吡咯啶-]L_基卜羰基甲基、（3· (Ν’，Ν’_二甲基胺基）-吡咯啶羰基曱基、（3·(Ν，，Ν，_ 二乙基胺基）-吼咯啶_1-基）_羰基曱基、（3_(ϋ比啶_3-基）_吼 略唆-1·基）-幾基曱基、（2_吡啶-4-基吡咯啶基）_羰基甲 基、旅嗪-1-基-羰基曱基、（‘甲基哌嗪基羰基甲基、 (4-(羧甲基）-哌嗪-1_基）_羰基曱基、（4-(2-羥基乙-^基）哌 嗪-1-基）-幾基甲基、（4_(異丙基）哌嗪―卜基）—羰基曱基、 (4-(2-曱氧基乙_1_基）哌嗪^―基分羰基甲基、（4 —(乙基）哌 唤-1-基）-羰基甲基、（4-(N，，N，_二甲基胺基乙醯基哌嗪_ 1-基）-羰基甲基及（4-(6-甲氧基吨啶-2-基）哌嗪-1-基）_羰 基曱基。 21·如请求項1之化合物，其中t為0。 22·如請求項1之化合物，其中t為1且X為胺基、硝基、甲基 或鹵基。 23·如請求項1至22中任一項之化合物，其中het為視情況經 (X)t取代之1，4-伸苯基，其中X及t係如請求項1中所定 義。 24·如請求項23之化合物，其中t為0。 25·如請求項1至22中任一項之化合物，其中hET為視情況經 (x)t取代之 122416.doc -11 - 200813070W4及W5係如請求項 ’其中W1為氮。 ，其中HET係選自由 1中所定義。 以下各基團組 其中 X、t、w1、w3、 26. 如請求項25之化合物 27. 如請求項26之化合物 成之群：其中X及t係如睛求項1中所定義。 28_ -種具有式（Ia)之化合物或其醫藥學上可接受之互 變異構體： 1 R' N—R13其中= γ係選自由經取代芳基及經取代雜芳基組成之群； X係獨立地選自由胺基、硝基、烷基、_烷基及鹵 122416.doc -12- 200813070 基組成之群； t為等於0、1或2之整數； Q係選自由環己基及環戊基組成之群； R12及R13係獨立地選自：氫、烷基、經取代烷基、 烯基、經取代烯基、炔基、經取代炔基、烷氧基、經 取代燒氧基、-(CH2)〇_3R16 及-NR17R18 ;或 R12 及 R13 與 其所連接之氮原子一起形成經取代或未經取代之雜 環’其限制條件為R12與不同為氫；其中r16為芳 基、雜芳基或雜環基，·且R!7及R!8獨立地為氫或烷 基’或R17及R18連同其所連接之氮原子連接形成具有4 至7個環原子之雜環； A或B中之一者為c_Ra且a或b中之另一者為s ; Ra係選自由氫、烷基及經取代烷基組成之群；且 Z係選自由羧基、羧基酯及羧酸同電子排列體組成 之群。 29·如請求項28之化合物，其中γ係選自由以下各基團組成 之群·、經取代聯苯基；經取代苯基；視情況與苯環祠合 ”有1 2或3個獨立地選自由N、〇或s組成之群之雜原 子的經取代6員雜芳基環，其中該等雜原子係視情 況經氧化；及視情況與苯環稠合且具有i、2或3個獨立 班、自由N、〇或S組成之群之雜原子的經取代5員雜芳基 ^ /、中該專雜原子N或S係視情況經氧化。 3〇·如請求物之化合物，其中¥係選自由以下各基團組成 群4 K甲氧基聯苯_2_基、聯苯_2_基、聯苯_心 122416.doc -13 - 200813070氯-Μ二甲基胺基乙基胺甲醯基聯苯_2•基、4，_氯_4|乙 氧基乙氧基）聯苯_2·基、3，_氯_4，_氟_4_甲氧基聯苯 基、4’-氣冰版聯苯-2·基、4，-氯-4-經基聯苯_2_基、3，_ 虱-4-甲氧基聯苯-2-基、4··氣_4_甲基胺甲醯基聯苯-2_ 基、4，-氯-4-(2·甲氧基乙氧基）聯苯_2_基、4，_氯_4_硝基 :苯_2_基、41-氯-4_(2·側氧基_2•吡咯啶小基乙氧基）耳= 苯-2-基、4'-氯-4-(吡咯啶_丨·基羰基）聯苯_2_基、4,_氯·4· (3-吼咯啶-1-基丙氧基）聯苯_2_基、4，_氰基_4·甲氧基聯 苯-2-基、3，，4，-二氣_4_甲氧基聯苯_2_基、4,4，_二甲氧基 基、心胺基-4，-氯聯苯-2-基、4.·胺甲基_4_甲氧基聯苯_2 基、心胺甲醯基冬甲氧基聯苯_2_基、4_胺甲酿基_4,_氣 聯苯·2·基、4-胺甲醢基-4’-甲氧基聯苯_2•基、4_胺甲醢 基-4·-硝基聯苯-2-基、4_(胺甲醯基甲基_胺甲醯基）聯苯_ 基、4-(胺甲醯基甲基胺甲醯基）_4，_氯聯笨基、‘羧 基-4’-氯聯苯-2-基、3_敌基_4，_甲氧基聯苯_2_基、4_幾 基-4’-甲氧基聯苯-2-基、4’-叛基-4十比洛咬小基幾基）聯 苯-2-基、4_缓基曱氧基聯苯_2_基、4·缓基甲氧基_4，_氣 聯苯-2-基、4，-氯聯苯-2_基、4，_氯_4_氣聯苯_2_基、仏 聯苯-2-基、3，，4’_二甲氧基·4_(吡咯啶基羰基）聯苯-2_ 基、4’_二甲基胺基-4-甲氧基聯苯-2-基、4-(2-二曱基胺 基乙基胺甲醯基）聯苯-2-基、4，-乙氧基-4-甲氧基聯苯-2-基、4 -氟-4-甲氧基聯苯_2_基、4_羥基聯苯_2_基、4_曱 氧基聯苯基、4-甲氧基-4，-羥基聯苯-2-基、4-(2-曱氧 基乙氧基）聯苯-2-基、4-曱氧基_4，_曱基聯苯-2-基、4-曱 122416.doc -14- 200813070 氧基- 3’-確基聯苯-2-基、4-甲氧基-4’-确基聯苯-2-基、4-甲基胺甲醯基聯苯-2-基、3^甲基-4-甲氧基聯苯-2-基、 41-硝基-4-(吡咯啶-1-基羰基）聯苯-2-基、4-(2-側氧基-2-°比0各淀-1 -基乙氧基）聯苯-2·基、4-(3- σ比洛咬-1 -基丙氧 基）聯苯-2-基及4’-三氟甲基·4-曱氧基聯苯-2-基。 3 1 ·如請求項29之化合物，其中該經取代苯基係經一至三個 選自由以下各基團組成之群之取代基取代：_基、雜芳 基、羥基、硝基、氰基、烷基、經取代烷基、烯基、烷 氧基、經取代烧氧基、醯基、醯胺基、胺醯基、胺基、 經取代胺基、羧基及羧基酯。 32.如請求項29之化合物，其中γ係選自由以下各基團組成 之群：經取代喹啉基、經取代苯幷呋喃基、經取代噻唑 基、經取代呋喃基、經取代噻吩基、經取代吡啶基、經 取代吡嗪基、經取代噁唑基、經取代異噁唑基、經取代 吡咯基、經取代咪唑基、經取代吡咯啶基、經取代吡唑 基、經取代異噻唑基、經取代^弘噁二唑基、經取代 1，2,3-二唑基、經取代153,4_噻二唑基、經取代嘧啶基、 經取代1，3,5-三嗪基、經取代吲嗪基、經取代吲哚基、 經取代異^卜朵基、經取代十坐基、經取代苯幷嘆吩基、 經取代苯幷噻唑基、經取代嘌呤基、經取代喹嗪基、經 取代啥琳基、經取代異㈣基、經取代吟琳基、經取= 駄嗪基、經取代喧㈣基、經取代㈣琳基、經取代 1，8-嗉啶基及經取代喋啶基。 33.如請求項32之化合物，其中後經—至三個獨立地選自 122416.doc -15- 200813070 由以下各基團組成之群之取代基取代：烷基、函烷基、 齒基、經基、硝基、氰基、烷氧基、經取代烷氧基、醯 基、酿胺基、胺醯基、胺基、經取代胺基、羧基及羧基 酯0 34·如請求項33之化合物，其中γ為2,4_二甲基噻唑_5_基。 35.如清求項28之化合物，其中Q為環己基或環己烯基。f 36·如凊求項35之化合物，其中ζ為羧酸甲酯、羧酸乙酯、 6-(β-〇-葡萄糖醛酸）酯、1Η•四唑_5_基、％侧氧基_4,5_二 氫-1，2,4-噁二唑_3_基、Ν_2_氰基-乙基醯胺、ν_2_(ιη_四 坐基）乙基醯胺、甲磺醯胺基羰基、三氟甲磺醯胺基 羰基或苯磺醯胺基羰基。 37·如請求項36之化合物，其中2為羧基。 38·如請求項28之化合物，其中Rl24Rn中之至少一者為烷 基、經取代烷基或雜芳基。 39·如請求項38之化合物，其中尺^或尺〗3中之至少一者為甲 基、竣甲基、2-經乙基、2•嗎淋_4_基乙基或四嗤_5-基。 40.如請求項28之化合物，豆中u ^ 具甲凡及11與其所連接之氮原 子起形成經取代或未經取代之雜環。 札如:求項4〇之化合物，其中Rl2及r13與其所連接之氮原 子一起形成絲代或未經取狀料基、絲代或未經 取代之哌啶基或經取代或未經取代之吡咯啶基環。 42·如請求項41之化合物， 八节δ亥經取代或未經取代之嗎啉 基 '嘛：啶基或吡各喷其 谷定基％係選自由以下各基團組成之 群·嗎琳基、4 - 口比疼喷】糞ρ &甘 疋-1-基·哌啶基、哌啶基、4_羥基哌 122416.doc -16- 200813070 啶基、4-羧基哌啶基、4_二甲基胺基哌啶基、4_二乙基 胺基哌啶基、2-甲基吡咯啶基、4_嗎啉_心基-哌啶基、 3,5-«—甲基-嗎琳-4-基、4 -甲基〇辰。定基。 43.如請求項28之化合物，其中Ri2&Rl3與其所連接之氮原 子一起形成選自以下基團的基團：N，N_二甲基胺基、N_ (4-羥基-1，1-二氧離子基四氫_3_噻吩基）胺基、環丙基甲 基胺基、丙_2-炔-1-基胺基、2-(嗎啉基）乙基胺基、苯 磺酸胺基、N-苯甲基胺基、甲磺醯基-苯甲基）胺 基、色胺醯基、酪胺酸、N-l_羧基丙_1_基胺基、n-(2-羧 基乙-1-基）-胺基、N-(4-羧基苯甲基）_胺基、n-[3-(N，-(4-(丙烯酸）-苯基）羧醯胺基）n比π各咬_3_基]胺基、N-[4-(N，-(4-(丙烯酸）-苯基）羧醯胺基）哌啶_4_基]胺基、2_(n，N-二 甲基胺基）乙-1-基胺基、（1-(5-甲基-4H-1，2,4-三唑-3_基） 乙基）胺基、1-甲基-1·[Ν-(1-甲基·2-羧基-1H-吲哚-5-基） 胺基羰基]乙-1-基胺基、N-(l-甲基吡咯啶-3-基-乙基）-胺 基、1-甲基-1-[Ν-(4-(丙烯酸）苯基）胺基羰基]乙-ΐ_基胺 基、1-甲基-1-[Ν-(4-(2-羧基-呋喃-5-基）苯基）胺基羰基] 乙_1_基胺基、1-甲基-1-[Ν-(4-(4-羧基-噻唑-2-基）苯基） 胺基羰基]乙-1-基胺基、2-(4-甲基哌嗪-1-基）乙-1-基胺 基、（1-甲基吡咯啶-3-基）甲基胺基、N-(l-甲基哌啶-3· 基-甲基）-胺基、（1·哌啶-1-基環戊基）甲基胺基、1-(乙醯 基）-吼咯啶-2-基甲基）胺基、（2-(N，N-二甲基胺基）-羰基） 甲基胺基、N-(l，l -二氧離子基四氫-3-σ塞吩基）甲基胺 基、Ν-甲基_Ν-環己基-胺基、Ν-曱基-Ν-羧甲基·胺基、 122416.doc -17· 200813070 N-甲基苯甲基-胺基、N-甲基-N-(N’，N’-二甲基胺基乙 醯基）-胺基、N-甲基苯基-胺基、N-甲基-N-異丙基-胺 基、N-甲基-Ν·(Ν’·甲基旅咬-4-基）胺基、N-甲基_N_(1_甲 基哌啶-4-基）胺基、N-甲基-N-(l-甲基哌啶-4-基-甲基）-胺基、N-甲基-N-( 1 -甲基派咬-3·基-甲基）-胺基、N-甲基-N-(l_甲基吡嗪-2-基-曱基）-胺基、N·甲基-N-(5-甲基-1H_ 咪嗤-2-基曱基）-胺基、N-甲基-N-[2-(羥基）乙_1_基]胺 基、N-甲基-Ν_[2·(Ν，，Ν，-二甲基胺基）乙]基；|胺基、N_ 甲基-N-[2-(N，，N，-二乙基胺基）乙-1-基]胺基、N_曱基-N_ [2-(啦啶-2-基）乙-1-基]胺基、N-甲基-Ν·[2-(吡啶-4_基） 乙-卜基]胺基、N_甲基-N-(l-(l，3-嚷峻·2 -基）乙基）-胺 基、Ν_甲基-Ν-[3-(Ν’，Ν’·二甲基胺基）丙-1-基]胺基、Ν_ 甲基-Ν-( 1-緩基-2-甲基丙_1_基）-胺基、Ν-乙基-Ν-丙基· 胺基、Ν-乙基-Ν-[2-(甲氧基）乙-1-基]胺基、Ν-乙基-Ν·* [2-(Ν·，：ΝΓ-二乙基胺基）乙-1-基]胺基、7-甲基-2,7·二氮雜 螺[4.4]壬-2-基、5-曱基_2,5_二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基、 4-甲基-1，4-二氮雜環庚烧-1-基、旅咬基、4-緩基_派。定 基、3-羧基哌啶基、4-羥基哌啶基、4-(2-羥基乙-1-基）哌 啶-1-基、4-(N，N-二甲基胺基）哌啶-1-基、3-(N，N-二甲 基胺基）-甲基哌啶-1-基、2-(2-(N，N-二曱基胺基）-乙-κ 基）哌啶-1·基、4-(4-甲基·4Η-1，2,4-三唑-3-基）哌啶-1-基、4-σ比洛咬基-娘咬基、3-°比洛咬基-派咬基、4-(Ν，Ν-二乙基胺基）-哌啶-1-基、4-(四氫吖唉-1-基）-哌啶-1-基、 4-(哌啶-1-基）-哌啶-1-基、六氫吡咯幷[l，2-a]吡嗪-2(1Η)· 122416.doc -18- 200813070 基、（2-(N，N-二甲基胺基）-甲基）嗎啉基、3,5-二甲基嗎啉 基、硫嗎琳基、嗎琳基、°比洛咬基、2-叛基-σ比17各唆-1-基、2·(魏基）-4-經基比洛咬-1·基、2-魏醢胺比洛°定-1-基、2-(Ν，Ν-二甲基胺基羰基）_吡咯啶-1-基、3_(Ν’，Ν’-二 甲基胺基）-°比洛°定-1-基、3-(Nf，N’_二乙基胺基）-°比洛咬-1-基、3-(吼咬-3 -基）-ff比洛淀-1-基、S-Ab17定-4-基11比洛咬-1-y、哌嗪-1-基、4-曱基哌嗪基、4-(羧甲基）_哌嗪-1-基、4-(2-羥基乙_1-基）哌嗪_1_基、4彳異丙基）哌嗪_卜 基、4-(2-甲氧基乙-卜基）哌嗪-；[_基、4_(乙基）哌嗪-^ 基、4·(Ν’，Ν’-二甲基胺基乙醯基）_哌嗪]_基及4·(6_甲氧 基吼啶-2·基）哌嗪-1-基。 44·如請求項28之化合物，其中t為〇。 45·如請求項28之化合物，其中t為iax為胺基、硝基、甲 基或ώ基。 46. 如請求項28之化合物，其中d為ch且Ε為S。 47. —種選自表}之化合物或其互變異構體、醫藥學上可接 受之鹽或部分鹽。 48. -種醫藥組合物，其包含醫藥學上可接受之載劑及治療 有效量之如請求項卜28或47中任一項之化合物。 49. -種如請求項中任一項之化合物的用途，盆 係用於製備用以治療或預防哺乳動物 :科一™)病毒所介導之病毒感IS藥 物。 50. 如请求項49之用】伞，立φ兮 用途/、中该病毒感染係由c型肝炎病毒 122416.doc -19. 200813070 介導。 5 1 ·如請求項49之用途，其中該藥物係與治療有效量之一或 多種具有抗C型肝炎病毒活性之藥劑組合使用。 52_如請求項51之用途，其中該具有抗C型肝炎病毒活性之 藥劑為HC V蛋白酶、HC V聚合酶、HC V解旋酶、HC V NS4B蛋白、HCV進入、HCV組裝、HCV釋出、：HCV NS5A蛋白及肌苷5f-單磷酸脫氫酶之抑制劑。122416.doc -20- 200813070 七、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 八、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式：122416.doc
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