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MX2009000513A - Agentes antivirales. - Google Patents

Agentes antivirales.

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Publication number
MX2009000513A
MX2009000513A MX2009000513A MX2009000513A MX2009000513A MX 2009000513 A MX2009000513 A MX 2009000513A MX 2009000513 A MX2009000513 A MX 2009000513A MX 2009000513 A MX2009000513 A MX 2009000513A MX 2009000513 A MX2009000513 A MX 2009000513A
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MX
Mexico
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substituted
carbonylmethyl
methyl
amino
alkyl
Prior art date
Application number
MX2009000513A
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English (en)
Inventor
Ronald Conrad Griffith
Christopher Don Roberts
Franz Ulrich Schmitz
Janos Botyanszki
Son Minh Pham
Original Assignee
Genelabs Tech Inc
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Filing date
Publication date
Application filed by Genelabs Tech Inc filed Critical Genelabs Tech Inc
Publication of MX2009000513A publication Critical patent/MX2009000513A/es

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    • C07D495/00—Heterocyclic compounds containing in the condensed system at least one hetero ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
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Abstract

Compuestos y composiciones de Fórmula (I) y sus usos para tratar infecciones de virus de la familia Flaviviridae. (ver fórmula (I)).

Description

AGENTES ANTIVIRALES CAMPO DE LA INVENCIÓN La invención se relaciona con el campo de la química farmacéutica, en particular, con compuestos, composiciones y métodos para tratar infecciones virales en mamíferos, mediadas, al menos en parte, por un virus en la familia de virus Flaviviridae .
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La infección crónica por HCV es un problema importante para la salud asociado con la cirrosis hepática, el carcinoma hepatocelular y la insuficiencia hepática. Se estima que hay 170 millones de portadores crónicos en todo el mundo en riesgo de desarrollar enfermedades hepáticas1,2. Solamente en los Estados Unidos, más de 2,7 millones de personas están infectadas en forma crónica con HCV, y la cantidad de muertes relacionadas con HCV en el año 2000 ha sido estimada entre 8000 y 10000, una cifra que, según se estima, aumentará significativamente en los próximos años. La infección por el HCV es insidiosa en una proporción elevada de portadores infectados en forma crónica (e infecciosa) , que pueden no experimentar síntomas clínicos por muchos años. La cirrosis hepática puede conducir finalmente a la insuficiencia hepática. Actualmente se reconoce que la insuficiencia hepática que surge de la infección crónica de HCV es una causa preponderante de los transplantes de hígado. El HCV es un miembro de la familia de virus de ARN Flaviviridae, que afectan animales y seres humanos. El genoma es una única cadena de ARN de aproximadamente 9,6 k lobases, y consiste en un marco abierto de lectura que codifica una poliproteína de aproximadamente 3000 aminoácidos, rodeado por regiones no traducidas en los extremos 5' y 3' (UTR 5' y 3') . La poliproteína sirve como precursor para al menos 10 proteínas virales separadas, críticas para la replicación y el ensamblaje de las partículas virales de la progenie. La organización de las proteínas estructurales y no estructurales en la poliproteína del HCV es como se indica a continuación: C-El-E2-p7-NS2-NS3-NS4a-NS4b-NS5a-NS5b. Como el ciclo de replicación del HCV no comprende ningún intermediario de ADN y el virus no se integra en el genoma del huésped, es teóricamente posible curar la infección del HCV. Si bien la patología de la infección del HCV afecta principalmente el hígado, el virus se localiza en otros tipos celulares en el cuerpo, incluyendo los linfocitos de la sangre periférica3,4. En la actualidad, el tratamiento convencional para la infección crónica de HCV es el interferón alfa (IFN-alfa) en combinación con ribavirina, para lo que se necesitan al menos seis (6) meses de tratamiento. El IFN-alfa pertenece a una familia de proteínas pequeñas de ocurrencia natural con efectos biológicos característicos, tales como actividades antivirales, de regulación inmune y antitumorales , que son producidas y secretadas por la mayor parte de las células animales con núcleo en respuesta a diversas enfermedades, en particular infecciones virales. El IFN-alfa es un regulador importante del crecimiento y la diferenciación que afecta la comunicación celular y el control inmunológico . El tratamiento del HCV con interferón frecuentemente ha sido asociado con efectos colaterales adversos, tales como fatiga, fiebre, escalofríos, dolores de cabeza, mialgias, artralgias, alopecia leve, efectos psiquiátricos y trastornos asociados, fenómenos autoinmunes y trastornos asociados, y disfunción de la tiroides. La ribavirina, un inhibidor de la inosina 51 -monofosfato deshidrogenasa (IMPDH) , mejora la eficacia del IFN-alfa en el tratamiento del HCV. A pesar de la introducción de la ribavirina, más de 50% de los pacientes no eliminan el virus con la terapia convencional actual de interferón-alfa (IFN) y ribavirina. Más recientemente, la terapia estándar para la hepatitis C crónica ha sido cambiada por la combinación de IFN-alfa pegilado más ribavirina. Sin embargo, una cantidad de pacientes aún presenta efectos colaterales significativos, relacionados primariamente con la ribavirina. La ribavirina provoca una hemolisis significativa en 10-20% de los pacientes tratados con las dosis actualmente recomendadas, y la droga es teratogénica y embriotóxica . Aún con las mejoras recientes, una fracción sustancial de los pacientes no responde con una reducción sostenida en la carga viral5, y existe una necesidad clara de una terapia antiviral más efectiva para la infección de HCV. Se están estudiando una cantidad de abordajes para combatir el virus. Éstos incluyen, por ejemplo, la aplicación de oligonucleotidos antisentido o ribozimas para inhibir la replicación del HCV. Además, se considera que los compuestos de bajo peso molecular que inhiben directamente las proteínas del HCV e interfieren con la replicación viral constituyen estrategias atractivas para controlar las infecciones de HCV. Entre los blancos virales, se considera que la proteasa/helicasa NS3/4a y la ARN polimerasa dependiente de ARN NS5b son los blancos virales más prometedores para drogas nuevas6"8. Además a través del ataque de genes virales y sus productos de transcripción y traducción, también puede obtenerse actividad antiviral atacando proteínas de las células huésped que son necesarias para la replicación viral. Por ejemplo, Watashi y col. muestran cómo lograr actividad antiviral inhibiendo ciclofilinas9 de células huésped. Como alternativa, se ha demostrado que un potente agonista de TLR7 reduce los niveles de HCV en plasma en humanos . 10 Sin embargo, ninguno de los compuestos descriptos previamente ha progresado más allá de las pruebas clínicas 6 , 8. En vista del nivel epidémico mundial del HCV y otros miembros de la familia de virus Flaviviridae, y considerando además las opciones de tratamiento limitadas, existe una necesidad fuerte de nuevas drogas efectivas para tratar infecciones causadas por estos virus.
SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con nuevos compuestos, composiciones y métodos para el tratamiento de infecciones virósicas en mamíferos, mediadas, al menos parcialmente, por un miembro de la familia de los virus Flaviviridae, tales como el HCV. Específicamente, los compuestos de esta invención están representados por la Fórmula (I) o una sal aceptable para uso farmacéutico, éster, estereoisómero, prodroga o tautómero del mismo. en donde : Y se selecciona entre el grupo que consiste en arilo, heteroarilo, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido; HET se selecciona entre el grupo que consiste en un anillo arileno de 6 miembros, un anillo . heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2, o 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0, o S, y un anillo bicíclico de la fórmula en donde HET se sustituye opcionalmente con (X)t, X se selecciona entre el grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo, y nitro; t es un entero igual a 0, 1 ó 2; W1, W4 , y W5 son en forma independiente N ó CH; W3 es N, CH, ó es una unión a condición de que no más que un nitrógeno en el anillo bicíclico se oxida opcionalmente para formar un N-óxido; y cada línea punteada en forma independiente representa una unión simple o doble entre los dos átomos unidos, con la condición de que cuando una de las líneas punteadas es una unión simple, los dos átomos contiguos se sustituyen cada uno con 1 ó 2 átomos de hidrógeno para satisfacer su valencia; uno de D o E es C-Ra y el otro de D.o E es S; Ra y R se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; Q se selecciona del grupo que consiste en cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y Z se selecciona entre el grupo que consiste en (a) carboxi y carboxi éster; (b) -C(X4)NR8R9, en donde X4 es =0, ¦ =NH, ó =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido o, como alternativa, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo o heteroarilo sustituido; (c) -C(X3)NR21S(0)2R4, en donde X3 se selecciona entre =0, =NR24, y =S, en donde R24 es hidrógeno, alquilo, o alquilo sustituido; R4 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en donde R21, R22 y R23 son en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, ó cicloalquilo sustituido; ó como alternativa, R21 y R22 o R22 y R23 junto con los átomos unidos al mismo se unen para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C (X2) - (R3 ) CR2R2 'C ( =0) R1 , en donde X2 se selecciona entre =0, =S, y =NR1:L, donde R11 es hidrógeno o alquilo, R1 se selecciona entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se los define precedentemente; R2 y R2' se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; ó, como alternativa, R2 y R2' según se han definido se toman junto con el átomo de carbono unido al mismo para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico o heterocíclico sustituido, ó, como otra alternativa, uno de R2 ó R2' es hidrógeno, alquilo ó alquilo" sustituido, y el otro se une, junto con el átomo de carbono unido al mismo, con el R7 ó bien el átomo de oxígeno unido al mismo ó R8 y el átomo de nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico ó heterocíclico sustituido; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo ó, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 ó R2' y R7 ó R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico ó heterocíclico sustituido, luego R3 , junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, se puede tomar junto con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico ó heterocíclico sustituido; (e) -C(X2) -N(R3) CR25R26R27, en donde X2 y R3 se definen precedentemente, y R25, R26 y R27 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, ó R25 y R26 junto con el átomo de carbono unido al mismo forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico ó heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico en donde dicho isóstero no es como se define en (a) - (e) .
DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Debe comprenderse que la terminología usada en la presente documentación tiene el objeto de describir realizaciones particulares solamente, y no debe interpretarse como limitante del alcance de la presente invención. En la presente memoria descriptiva, y en las reivindicaciones que le siguen, se hará referencia a una cantidad de términos que se definen con los siguientes significados : Como se utiliza en la presente invención, "alquilo" se refiere a grupos alquilo monovalentes con entre 1 y 10 átomos de carbono, preferentemente entre 1 y 5 átomos de carbono y más preferentemente 1 a 3 átomos de carbono. Los ejemplos de este término incluyen grupos tales como metilo, etilo, n-propilo, iso-propilo, n-butilo, t-butilo, n-pentilo y semejantes.
"Alquilo sustituido" se refiere a un grupo alquilo con entre 1 a 3, y preferentemente 1 y 2, sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil éster, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterociclico, y heterociclico sustituido. "Alcoxi" hace referencia al grupo "alquilo-O- " , que incluye, a modo de ejemplo, metoxi, etoxi, n-propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, t-butoxi, sec-butoxi, p-pentoxi y semej antes . "Alcoxi sustituido" hace referencia al grupo " alquilo-O- sustituido" . "Acilo" se refiere a los grupos H-C(O)-, alquilo-C (O) -, alquilo-C (O) - sustituido, alquenilo-C (O) - , alquenilo-C(O)- sustituido, alquinilo-C (O) - , alquinilo-C (O) -sustituido, cicloalquilo-C (O) - , cicloalquilo-C (O) -sustituido, arilo-C(O)-, arilo-C(O)- sustituido, heteroarilo-C (O) - , heteroarilo-C (O) - sustituido, heterocíclico-C (O) - , y heterociclico -C(O)- sustituido. "Acilamino" se refiere al grupo -C(0)NRfR9 donde Rf y R9 se seleccionan independientemente del grupo consistente en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido y donde Rf y R9 se unen para formar junto con el átomo de nitrógeno un anillo heterocíclico ó heterocíclico sustituido. "Aciloxi" hace referencia a los grupos alquilo-C (0) 0- , alquilo-C (0) 0- sustituido, alquenilo-C (0) O- , alquenilo-C(0)0- sustituido, alquinilo-C (0) 0- , alquinilo-C (0) 0-sustituido, arilo-C (0) 0- , arilo-C(0)0- sustituido, cicloalquilo- (0) 0- , cicloalquilo-C (0) 0- sustituido, heteroarilo-C (0) O- , heteroarilo-C (O) O- sustituido, heterocíclico-C (O) 0- y heterocíclico-C (0) 0- sustituido. "Alquenilo" se refiere a grupos alquenilo que tiene desde 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente que tiene 2 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente 2 a 4 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferentemente desde 1-2 sitios de insaturación alquenilo. "Alquenilo sustituido" hace referencia a grupos alquenilo que tienen desde 1 a 3 sustituyentes , y preferiblemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil éster, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido, con la condición de que cualquier sustitución con hidroxilo no está unida a un átomo de carbono de vinilo (no saturado) . "Alquinilo" se refiere a grupos alquinilo que tiene desde 2 a 10 átomos de carbono, preferentemente que tiene desde 2 a 6 átomos de carbono, y más preferentemente 2 a 3 átomos de carbono y que tiene al menos 1 y preferentemente desde 1-2 sitios de insaturación alquinilo. "Alquinilo sustituido" hace referencia a grupos alquinilo que tienen desde 1 a 3 sustituyentes , y preferiblemente 1 a 2 sustituyentes, seleccionados del grupo que consiste en alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, carboxil éster, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico' y heterocíclico sustituido, con la condición de que cualquier sustitución con hidroxilo no está unida a un átomo de carbono de acetilenico . "Amino" hace referencia al grupo -NH2. "Amino sustituido" hace referencia al grupo - ^R1, donde Rh y R1 se seleccionan independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y donde Rh y R1 están unidos, junto con el nitrógeno unido a ellos, para formar un grupo heterocíclico ó heterocíclico sustituido, con la condición de que Rh y R1 no sean ambos hidrógeno. Cuando Rh es hidrógeno y R1 es alquilo, el grupo amino sustituido algunas veces se conoce en la presente documentación como alquilamino. Cuando Rh y R1 son alquilo, el grupo amino sustituido se conoce algunas veces en la presente documentación como dialquilamino . "Aminoacilo" se refiere a los grupos -NR^C (O) lquilo, -NRjC (O) alquilo sustituido, -NRjC (0) -cicloalquilo , NRjC (0) cicloalquilo sustituido, NRjC (0) alquenilo, -NRjC (0) alquenilo sustituido, NRjC (O) alquinilo, -NRjC (0) alquinilo sustituido, -NRjC (0) arilo, -NRjC (O) arilo sustituido, NRjC (O) heteroarilo, -NRjC (O) heteroarilo sustituido, -NRjC (O) heterocíclico, y -NR-'C (0) heterocíclico sustituido donde Rj es hidrógeno o alquilo. "Arilo" o "Ar" hace referencia a un grupo carbocíclico monovalente desde 6 a 14 átomos de carbono, que tiene un único anillo (por ejemplo, fenilo) ó múltiples anillos qondensados (por ejemplo, naftilo o antrilo) , donde los anillos condensados pueden ser ó no aromáticos (por ejemplo, 2-benzoxazolinona, 2H-1, 4 -benzoxazin-3 (4H) -ona-7-ilo, y semejantes) , con la condición de que el punto de unión es en un átomo de anillo aromático. Los arilos preferidos incluyen fenilo y naftilo. "Aralquilo" o "arilalquilo" se refiere al grupo arilo-alquilo- y comprende, por ejemplo, bencilo. "Arilo sustituido" se refiere a grupos arilo que están sustituidos con desde 1 a 3 sustituyentes , y preferentemente 1 a 2 sustituyentes, que se seleccionan del grupo que consiste en hidroxilo, acilo, acilamino, aciloxi, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, cicloalcoxi, cicloalcoxi sustituido, carboxilo, ásteres carboxílicos , ciano, tiol, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, halo, nitro, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterogíclico sustituido, heteroariloxi , heteroariloxi sustituido, heterocicloxi , y heterocicloxi sustituido. "Arileno" y "arileno sustituido" se refieren a grupos arilo divalentes y arilo sustituido divalentes como se definió precedentemente. "Fenileno" es un grupo arileno de 6 miembros optativamente sustituido y comprende, por ejemplo, 1 , 2 - fenileno, 1 , 3 - fenileno , y 1 , 4 - fenileno . "Ariloxi" hace referencia al grupo arilo-O-, que incluye, a modo de ejemplo, fenoxi, naftoxi y semejantes. "Ariloxi sustituido" hace referencia a grupos arilo-O-sustituidos . "Carboxilo" se refiere a -C(=0)OH o sales del mismo, "ásteres Carboxílieos " se refiere a los grupos -C(0)0-alquilo, -C (0) O-alquilo sustituido, -C (0) O-alquenilo, C (0) O-alquenilo sustituido, -C (O) O-alquinilo, -C(0)0-alquinilo sustituido, -C (0) O-arilo, -C(0)0-arilo sustituido, -C (0) 0-heteroarilo, -C (0) 0-heteroarilo sustituido, -C (0) 0-heterocíclico, y -C (0) 0-heterocíclico sustituido. Los ásteres carboxílieos preferidos son -C (0) 0-alquilo, -C (0) O-alquilo sustituido, -C(0)0-arilo, y -C(0)0-arilo sustituido. "Cicloalquilo" se refiere a grupos alquilo cíclicos de 3 a 10 átomos de carbono con anillos cíclicos únicos o múltiples que comprenden optativamente 1 a 3 grupos exocarbonilo o tiocarbonilo . Los grupos cicloalquilo apropiados incluyen, a título de ejemplo, adamantilo, ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclooctilo, 3 -oxociclohexilQ, y semejantes. En anillos múltiples condensados, uno o más de los anillos pueden ser diferentes de cicloalquilo (por ej . , arilo, heteroarilo o heterocíclico) con la condición que el punto de unión sea a un átomo de carbono del anillo del grupo cicloalquilo . En una realización, el grupo cicloalquilo no comprende 1 a 3 grupos exocarbonilo o tiocarbonilo . En otra realización, el grupo cicloalquilo comprende 1 a 3 grupos exocarbonilo o tiocarbonilo. Se entiende que el término "exo" se refiere a la unión de un carbonilo o tiocarbonilo a un átomo de carbono del anillo del grupo cicloalquilo. "Cicloalquilo sustituido" se refiere a un grupo cicloalquilo, que tiene desde 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, · acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido . "Cicloalquenilo" se refiere a grupos alquenilo cíclicos pero no aromáticos de 5 a 10 átomos de carbono, que tienen anillos cíclicos únicos ó múltiples que comprenden optativamente 1 a 3 grupos exocarbonilo ó tiocarbonilo. Los grupos cicloalquenilo apropiados incluyen, a título de ejemplo, ciclopentilo, ciclohexenilo, ciclooctenilo, 3 -oxociclohexenilo, y semejantes. En anillos múltiples condensados, uno ó más de los anillos pueden ser distintos que cicloalquenilo (por ej . , arilo, heteroarilo o heterocíclico) con la condición que el punto de unión sea a un átomo de carbono del anillo del grupo cicloalquilo . En una realización, el grupo cicloalquenilo no comprende 1 a 3 grupos exocarbonilo o tiocarbonilo . En otra realización, el grupo cicloalquenilo comprende 1 a 3 grupos exocarbonilo ó tiocarbonilo. Se entiende, que el término "exo" se refiere a la unión de un carbonilo ó tiocarbonilo a un átomo de carbono del anillo del grupo cicloalquenilo . "cicloalquenilo sustituido" se refiere a grupos cicloalquenilo que tiene desde 1 a 5 sustituyentes que se seleccionan del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido con la condición que para los sustituyentes hidroxilo el punto de unión no sea un átomo de carbono vinílico. "Cicloalcoxilo" hace referencia a grupos -O-cicloalquilo . "Cicloalcoxilo sustituido" hace referencia a grupos - O-cicloalquilo sustituidos. El término "guanidino" se refiere al grupo NHC (=NH) NH2 y el término "guanidino sustituido" se refiere a -NRPC (=NRP) N (Rp) 2 donde cada Rp es independientemente hidrógeno o alquilo. "Halo" o "halógeno" hace referencia a fluoro, cloro, bromo y iodo, y preferiblemente es fluoro o cloro. "Haloalquilo" se refiere a un grupo alquilo sustituido con 1 a 5 grupos halógeno. Un ejemplo de haloalquilo es CF3. "Heteroarilo" se refiere a un grupo aromático de 1 a 15 átomos de carbono, preferentemente de 1 a 10 átomos de carbono, y 1 a 4 heteroátomos que se seleccionan del grupo que consiste de oxígeno, nitrógeno y azufre, dentro del anillo. Dichos grupos heteroarilo pueden tener un anillo único (por ej . , piridilo o furilo) o anillos múltiples condensados (por ej . , indolizinilo o benzotienilo) . El (los) átomos (s) de azufre en el grupo heteroarilo puede (n) optativamente oxidarse a fracciones sulfóxido y sulfona. "Heteroarilo sustituido" hace referencia a grupos heteroarilo que están sustituidos con desde 1 a 3 sustituyentes seleccionados del mismo grupo de sustituyentes definidos para arilo sustituido. Cuando un heteroarilo específico es definido como "sustituido" , por ej . , sustituido con quinolina, se entiende que tal heteroarilo contiene los 1 a 3 sustituyentes como se especificó precedentemente. "Heteroarileno" y "heteroarileno sustituido" se refieren a grupos heteroarilo y heteroarilo sustituido divalentes como se definió precedentemente. "Heteroariloxi" hace referencia al grupo -Q-heteroarilo, y "heteroariloxi sustituido" hace referencia al grupo -O-heteroarilo sustituido. "Heterociclo" ó "heterocíclico" ó · "heterociclilo" se refiere a un grupo saturado o insaturado con un anillo único o anillos múltiples condensados, desde 1 a 10 átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo que consiste de nitrógeno, azufre u oxígeno dentro del anillo, el cual puede optativamente comprender de 1 a 3 grupos exocarbonilo o tiocarbonilo . Preferentemente, dichos grupos heterocíclicos son grupos saturados o insaturados con un anillo único o anillos múltiples condensados, entre 1 y 10 átomos de carbono y desde 1 a 4 heteroátomos seleccionados del grupo ' que consiste de nitrógeno, azufre, u oxígeno dentro del anillo. El (los) átomos (s) de azufre en el grupo heteroarilo puede (n) optativamente oxidarse a fracciones sulfóxido y sulfona. En anillos múltiples condensados, uno ó más de los anillos pueden ser distintos que heterocíclico (por ej . , arilo, heteroarilo o cicloalquilo) con la condición que el punto de unión sea a un átomo del anillo heterocíclico. En una realización, el grupo heterocíclico no comprende 1 a 3 grupos exocarbonilo ó tiocarbonilo . En una realización preferida, el grupo heterocíclico comprende de 1 a 3 grupos exocarbonilo o tiocarbonilo. Se entiende, que el término "exo" se refiere a la unión de un carbonilo ó tiocarbonilo a un átomo de carbono del anillo del grupo heterocíclico. "Heterocíclico sustituido" hace referencia a grupos heterocíclicos que están sustituidos con desde 1 a 3 de los mismos sustituyentes definidos para cicloalquilo sustituido. Los sustituyentes preferidos para los grupos heterocíclicos sustituidos incluyen grupos heterocíclicos que tienen desde 1 a 5 átomos que tienen sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aciloxi, amino, amino sustituido, aminoacilo, arilo, arilo sustituido, ariloxi, ariloxi sustituido, ciano, halógeno, hidroxilo, nitro, carboxilo, ésteres carboxílicos , cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido. Cuando un heterocíclico específico es definido como "sustituido", por ej . , morfolino sustituido, se entiende que dicho heterociclo contiene los 1 a 3 sustituyentes como se indicó precedentemente . Los ejemplos de heterociclos y heteroarilos incluyen, sin limitaciones, azetidina, pirrol, imidazol, pirazol, piridina, pirazina, pirimidina, piridazina, indolizina, isoindol, indol, dihidroindol , indazol, purina, quinolizina, isoquinolina, quinolina, ftalazina, naftilpiridina, quinoxalina, quinazolina, cinolina, carbazol, carbolina, fenantridina, acridina, fenantrolina, isotiazol, fenazina, isoxazol, fenoxazina, fenotiazina, imidazolidina, imidazolina, piperidina, piperazina, indolina, ftalimida, 1 , 2 , 3 , 4 -tetrahidroisoquinolina, 4 , 5 , 6 , 7-tetrahidrobenzo [b] tiofeno, tiazol, tiazolidina, tiofeno, benzo [b] tiofeno, morfolinilo, tiomorfolinilo (también conocido como tiamorfolinilo) , piperidinilo, pirrolidina, tetrahidrofuranilo y semejantes. "Heterocicliloxi" hace referencia al grupo -0-heterocíclico, y "heterocicliloxi .sustituido" hace referencia al grupo -O-heterocíclico sustituido. El término "tiol" se refiere al grupo -SH. "Isósteros" son diferentes compuestos que tienen distintas fórmulas moleculares pero exhiben las mismas o similares propiedades. Por ejemplo, el tetrazol es un isóstero del ácido carboxílico porque copia las propiedades del ácido carboxílico aún teniendo fórmulas moleculares muy diferentes. El tetrazol es uno de los muchos reemplazos isostéricos posibles para el ácido carboxílico. Otros isósteros del ácido carboxílico contemplados por la presente invención incluyen -COOH, -S03H, -S02HNRk, P02(Rk)2, -CN, -P03(Rk)2, -0Rk, -SRk, -NHCORk, -N(Rk)2, -CON(Rk) 2, -CONH(0)Rk, -CONHNHS02Rk, -COHNS02Rk, y -CONRkCN, donde Rk se selecciona entre hidrógeno, hidroxilo, halo, haloalquilo, tiocarbonilo, alcoxi, alquenoxi, alquiloariloxi , ariloxi, arilalquiloxi , ciano, nitro, imino, alquiloamino, aminoalquilo, tio, tioalquilo, alquiltio, sulfonilo, alquilo, alquenilo o alquinilo, arilo, aralquilo, cicloalquilo, heteroarilo, heterociclo, y C02Rm donde Rm es hidrógeno alquilo o alquenilo. Además, los isósteros de ácido carboxílico pueden incluir carbociclos o heterociclos de 5-7 miembros que contienen cualquier combinación de CH2, O, S, o N en cualquier estado de oxidación químicamente estable, donde cualquiera de los átomos de dicha estructura de anillo están optativamente sustituidos en una o más posiciones. Las siguientes estructuras son ejemplos no limitativos de isósteros preferidos contemplados en la presente invención: donde los átomos de dicha estructura de anillo pueden ser optativamente sustituidos en una o más posiciones con Rk. La presente invención contempla que cuando se agregan sustituyentes químicos a un isóstero carboxílico, entonces el compuesto de la invención retiene las propiedades de un isóstero carboxílico. La presente invención contempla que cuando un isóstero carboxílico es optativamente sustituido con una o más fracciones seleccionadas de Rk, entonces la sustitución no puede eliminar las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención. La presente invención contempla que la localización de uno ó más sustituyentes Rk sobre el isóstero del ácido carboxílico no será permitida en uno ó más átomos que mantienen ó son integrales a las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención, si dichos sustituyentes pudieran destruir las propiedades isostéricas de ácido carboxílico del compuesto de la invención.
"Bioisósteros de ácido carboxílico" son compuestos que se comportan como isósteros de ácidos carboxílicos bajo condiciones biológicas. Otros isósteros de ácido carboxílico no específicamente ejemplificados ó descritos en esta memoria descriptiva también están contemplados por la presente invención "Metabolito" se refiere a cualquier derivado producido en un sujeto después de la administración del compuesto de origen. El metabolito puede ser producido a partir del compuesto de origen por diversas transformaciones bioquímicas en el sujeto tales como, por ejemplo, la oxidación, reducción, hidrólisis ó conjugación. Los metabolitos incluyen, por ejemplo, los óxidos y derivados demetilados. "Tiocarbonilo" se refiere al grupo C(=S). "Sal aceptable farmacéuticamente" se refiere a sales aceptables farmacéuticamente de un compuesto, las cuales se derivan de una variedad de contraiones orgánicos e inorgánicos bien conocidos en el arte e incluyen, a modo de ejemplo solamente, sodio, potasio, calcio, magnesio, amonio, tetraalquilamonio, y semejantes; y cuando la molécula contiene una funcionalidad básica, sales de ácidos orgánicos ó inorgánicos, tales como clorhidrato, bromhidrato, tartrato, mesilato, acetato, maleato, oxalato y semejantes. "Prodroga" se refiere a las modificaciones reconocidas en el arte en uno ó más grupos funcionales que se metabolizan in vivo para dar un compuesto de esta invención ó un metabolito activo del mismo. Tales grupos funcionales son bien conocidos en el arte e incluyen grupos acilo para sustitución hidroxilo y/o amino, ésteres de mono-, di- y tri—fosfatos en los cuales uno ó más de los grupos hidroxilo colgantes han sido convertidos en un grupo alcoxi, un alcoxi sustituido, un ariloxi ó un ariloxi sustituido, y semejantes. "Tratar" o "tratamiento" de una enfermedad se refiere a l) la prevención de la enfermedad en un paciente que está predispuesto ó todavía no presenta síntomas de la enfermedad; 2) la inhibición de la enfermedad ó detención de su desarrollo, ó 3) mejoramiento ó regresión de la enfermedad. "Paciente" se refiere a mamíferos, que incluyen humanos y mamíferos no humanos. Un "tautómero" hace referencia a formas alternativas de un compuesto que difieren en la posición de un protón, tales como los tautómeros de enol-ceto e imina-enamina, ó las formas tautoméricas de grupos heteroarilo que contienen un átomo del anillo unido a una porción -NH- del anillo y una porción =N- del anillo, tales como pirazoles, imidazoles, benzimidazoles , triazoles y tetrazoles .
A menos que se indique lo contrario, la nomenclatura de los sustituyentes que no están específicamente definidos en la presente invención se determina nombrando la porción terminal de la funcionalidad seguida por la funcionalidad adyacente hacia el punto de unión. Por ejemplo, el sustituyente "arilalquiloxicarbonilo" se refiere al grupo (aril) - (alquil) -0-C (0) - ; el término "alquilariloxi" se refiere al grupo alquilo-arilo-O- ; el término "arilalquiloxi" se refiere al grupo arilo-alquilo-O- , "tioalquilo" se refiere a SH-alquilo-; "alquiltio" se refiere a alquilo-S-, etc. Varios sustituyentes pueden también tener nombres alternativos pero equivalentes . Por ejemplo, el término 2-oxo-etilo y el término carbonilmetil se refieren ambos al grupo -C(0)CH2-. Debe comprenderse que, en todos los grupos sustituidos definidos previamente, los polímeros obtenidos definiendo los sustituyentes con otros sustituyentes (por ejemplo, un arilo sustituido que tiene un grupo arilo sustituido como sustituyente, que a su vez está sustituido con un grupo arilo sustituido, que además está sustituido con un grupo arilo sustituido etcétera) no se incluyen en la presente documentación. En estos casos, la cantidad máxima de estas sustituciones es tres. Por ejemplo, las sustituciones en serie de grupos arilo sustituidos con dos otros grupos arilo sustituidos se limita a -arilo sustituido- (arilo sustituido) -arilo sustituido. De igual manera, se entiende que las definiciones precedentes no pretenden incluir patrones de sustitución no permitidos (por ej . , metilo substituido con 5 grupos fluoro ó un grupo hidroxilo alfa respecto de instauración etilénica o acetilénica. Estos patrones de sustitución no permitidos son bien conocidos para aquellos entrenados en la técnica. En forma acorde, se proveen compuestos de Fórmula (I) o una sal, éster, estereoisómero, prodroga o tautómero aceptable del mismo: (I) en donde : Y se selecciona entre el grupo que consiste de arilo, heteroarilo, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido; HET se selecciona entre el grupo que consiste de un anillo arileno de 6 miembros, un anillo heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados entre N, 0, o S, y un anillo bicíclico de la fórmula en donde HET se sustituye opcionalmente con (X)tí X se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo, y nitro; t es un entero igual a 0, 1 ó 2; W1, W4, y W5 son en forma independiente N ó CH; W3 es N, CH, ó es una unión con la condición de que no más que un nitrógeno en el anillo bicíclico se oxida opcionalmente para formar un N-óxido ; y cada línea punteada en forma independiente representa una unión simple ó doble entre los dos átomos unidos, con la condición de que cuando una de las líneas punteadas es una unión simple, los dos átomos contiguos se sustituyen cada uno con 1 ó 2 átomos de hidrógeno para satisfacer su valencia; uno de D ó E es C-Ra y el otro de D ó E es S; Ra y R se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; Q se selecciona entre el grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y Z se selecciona entre el grupo que consiste de (a) carbpxi y carboxi éster; (b) -C(X4)NR8R9, en donde X4 es =0, =NH, ó =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido ó como alternativa, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo ó heteroarilo sustituido; (c) -C (X3 ) NR21S (O) 2 4 en donde X3 se selecciona de =0, =NR24, y =S, en donde R24 es hidrógeno, alquilo, ó alquilo sustituido; R4 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en donde R21, R22 y R23 son en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, ó cicloalquilo sustituido; ó como alternativa, R21 y R22 ó R22 y R23 junto con los átomos unidos al mismo se unen para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido; (d) -C (X2 ) - (R3 ) CR2R 'C ( =0) R1 , en donde X2 se selecciona de =0, =S, y =NR11, donde R11 es hidrógeno óalquilo, R1 se selecciona entre -0R7 y -NR8R9 donde R7 se selecciona entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterociclico sustituido; R8 y R9 son como se define precedentemente; R2 y R2' se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; ó, como alternativa, R2 y R2 ' según se han definido se toman junto con el átomo de carbono unido al mismo para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, . heterocíclico ó heterocíclico sustituido, ó, como otra alternativa, uno de R2 ó R2' es hidrógeno, alquilo ó alquilo sustituido, y el otro se une, junto con el átomo de carbono unido al mismo, con el R7 ó bien el átomo de oxígeno unido al mismo ó R8 y el átomo de nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico ó heterocíclico sustituido; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo ó, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 ó R2' y R7 ó R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico ó heterocíclico sustituido, luego R3, junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, se puede tomar junto con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico ó heterocíclico sustituido; (e) -C (X2 ) -N (R3 ) CR25R26R27 , en donde X2 y R3 se definen precedentemente, y R25, R26 y R27 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, ó R25 y R26 junto con el átomo de carbono unido al mismo forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico ó heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico en donde dicho isóstero no es como se lo define en (a) - (e) . En otra realización, se provee un compuesto con la Fórmula (la) ó una sal ó tautómero aceptable para uso farmacéutico del mismo: (la) en donde : Y se selecciona entre el grupo que consiste de arilo sustituido y heteroarilo sustituido; X se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de amino, nitro, alquilo, haloalquilo, y halo; t es un entero igual a 0, 1 ó 2; Q se selecciona entre el grupo que consiste en ciclohexilo y ciclopentilo; R12 y R13 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, - (CH2) 0-3R16, y -NR17R18 , ó R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido ó no sustituido con la condición de que ambos R12 y R13 no sean ambos hidrógeno; en donde R16 es arilo, heteroarilo, ó heterocíclico; y R17 y R18 son en forma independiente hidrógeno ó alquilo ó R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo; uno de A ó B es C-R y el otro de A ó B es S; Ra se selecciona entre el grupo que consiste en hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y Z se selecciona del grupo que consiste en carboxilo, ésteres carboxílieos , y un isóstero de ácido carboxílico. En otras realizaciones, la presente invención provee compuestos de las Fórmulas (Ib)-(Is): (Ib) (le) (if ) 25 (Ih) 15 (ii) 25 (Ik) 15 (ID 25 (Iq) 15 (Ir) 25 (Is) en donde Z, Ra, y Y tienen los valores que se definen previamente en la Fórmula (I) y R12 y R13 tienen los valores que se definen previamente para la Fórmula (la) . En algunas realizaciones de cada una de Fórmula (I) y (la) E es S. En otras realizaciones, D es CH y E es S. En algunas realizaciones de cada una de Fórmula (I) y (Ia)-(Is) donde es apropiado, Ra es hidrógeno. En otras realizaciones, Ra es alquilo sustituido, amino sustituido, o aminoalquilo sustituido. En algunos aspectos, Ra se selecciona entre los siguientes sustituyentes : En algunas realizaciones de cada una de Fórmula (I) y (Ia)-(Is) donde es apropiado, Q es cicloalquilo ó cicloalquilo sustituido. En algunas realizaciones Q es cicloalquilo. En otras realizaciones, Q es cicloalquenilo . En otra realización Q es ciclohexilo. En otra realización Q es ciclohexenilo . En aún otra realización T es ciclopentilo . En algunas realizaciones de cada una de Fórmula (I) y (la) - (Is) donde es apropiado, Z es carboxilo ó ésteres carboxxlico . En otra realización Z se selecciona entre C(=0)OH, y -C(=0)OR" donde R" es alquilo. En otra realización Z se selecciona entre carboxilo, carboxilato de metilo, y carboxilato de etilo. En aún otra realización Z es -C(=0)OH. En otra realización Z es un isóstero de ácido carboxílico. En otra realización el isóstero de ácido carboxílico es un bioisóstero de ácido carboxílico. En otra realización el isóstero de ácido carboxílico se selecciona entre lH-tetrazol-5-ilo y 5 -oxo-4 , 5-dihidro-l , 2 , 4 -oxadiazol-3 -ilo . En otra realización Z es -C(=0)NR8R9 donde R8 es hidrógeno y R9 se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, R9 es alquilo sustituido. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, y R9 es alquilo sustituido, el alquilo sustituido comprende 1 a 2 sustituyentes se seleccionan del grupo que consiste de ácido sulfónico (S03H) , carboxilo, ésteres carboxílicos , amino, amino sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 es hidrógeno, y R9 es alquilo sustituido, el alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en 3 , 4 -dimetoxibencilo, 3,4-dihidroxibencilo, 3 -metoxi- -hidroxibencilo, 4 -aminosulfonilbencilo, 4 -metilsulfonilbencilo , (1-metil-piperidin-3 -il) metilo, ( 1-metil-pirrolidin-3 -il) metilo, fur-2-ilmetilo, 6-metilpiridin-2-ilmetilo, 2- (l-metil-pirrolidin-3-il) etilo, 1-feniletilo, l-(3- metoxifenil) -etilo, 1- (4-metoxifenil) -etilo, N' ,?' -dimetilaminoetilo, y 2- (lH-pirazol-l-il) etilo . En otra realización Z se selecciona de N-metilo carboxamida, N, N-dimetilcarboxamida, N-isopropil-carboxamida, N-allil-carboxamida, y 5-hidroxi- triptofan-carbonilo . En otra realización Z es -C(=0)NR8R9 en donde R9 es arilo ó arilo sustituido. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9, R9 es arilo sustituido. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9, R9 se selecciona del grupo que consiste de 7-hidroxinaft-l-ilo, 6-hidroxinaft-l-ilo, 5-hidroxinaft-l-ilo, 6-carboxinaft-2-ilo, (4-HOOCCH2- ) fenilo, ( 3 , 4 -dicarboxi ) fenilo , 3-carboxifenilo, 3-carboxi-4-hidroxifenilo y 2-bifenilo. En otra realización Z es -C(=0)NR8R9 donde R9 es heteroarilo ó heteroarilo sustituido. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9, R9 es heteroarilo sustituido. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9 y R9 es heteroarilo sustituido, el heteroarilo sustituido se selecciona del grupo que consiste en 4-metil-2-oxo-2H-cromen-7-ilo, 1-fenil-4-carboxi-lH-pirazol-5-ilo, 5-carboxipirid-2-ilo, 2-carboxipirazin-3-ilo, y 3 -carboxitien- 2 -ilo . En otra realización Z es -C(=0)NR8R9 donde R9 es heterocíclico . En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9 y R9 es heterocíclico, el grupo heterocíclico es N-morfolino, tetrahidrofuranilo, y 1 , 1-dioxidotetrahidrotienilo . En otra realización Z es -C(=0)NR8R9 donde R8 y R9 , junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un anillo heterocíclico ó heterocíclico sustituido. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo forman un anillo, los anillos heterocíclico y heterocíclico sustituido comprenden de anillos de 4 a 8 miembros que contienen de 1 a 3 heteroátomos . En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, los 1 a 3 heteroátomos comprenden 1 a 2 átomos de nitrógeno. En otra realización donde Z es -C ( =0) NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo heterocíclico ó heterocíclico sustituido se selecciona del grupo que consiste en piperidina, piperidina sustituida, piperazina, piperazina sustituida, morfolino, morfolino sustituido, tiomorfolino y tiomorfolino sustituido en donde el átomo de azufre del anillo tiomorfolino ó tiomorfolino sustituido se oxida opcionalmente para dar porciones sulfóxido y sulfona. En otra realización donde Z es -C(=0)NR8R9 y R8 y R9, junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo forman un anillo heterocíclico opcionalmente sustituido, el anillo heterocíclico ó heterocíclico sustituido se selecciona del grupo que consiste de 4-hidroxipiperidin-l-ilo, 1,2,3,4-tetrahidro-3-carboxi-isoquinolin-2-ilo, 4-metilpiperizin-l-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4 - ilo , 4 -metil-piperazin-1-ilo, y 2-oxo-piperazinilo. En otra realización, Z es -C (X) N (R3 ) CR2R2 C ( =0) R1. En otra realización, Z es -C (0) HCHR2C ( =0) R1. En otra realización cuando Z es -C (X) N (R3 ) CR2R2 C ( =0) R1 o -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R2 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En otra realización donde Z es -C (X) N (R3) CR2R2 ' C ( =0) R1 o -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, y cicloalquilo sustituido. En otra realización donde Z es -C (X) N (R3) CR2R2'c (=0) R1 o -C (0) NHCHRC (=0) R1, R2 se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, metilo, 1-metilprop-l-ilo, sec-butilo, hidroximetilo, 1-hidroxiet-l-ilo, 4 -amino-n-butilo, 2-carboxiet-l-ilo, carboximetilo, bencilo, (lH-imidazol-4-il)metilo, (4-fenil) encilo, (4-fenilcarbonil) bencilo, ciclohexilmetilo, ciclohexilo, 2-metiltioet-l-ilo, iso-propilo, carbamoilmetilo, 2-carbamoilet-l-ilo, (4-hidroxi) bencilo, y 3 -guanidino-n-propilo .
En otra realización cuando Z es -C ( ) N (R3 ) CRR2 ' C ( =0) R1 O -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino, y amino sustituido. en otra realización donde Z es -C(X)N(R3) CR^'C^OR1 ó -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R1 se selecciona entre el grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino, y amino sustituido, y R2 y R3, junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno unidos a los mismos respectivamente, se unen para formar un grupo heterocíclico o heterocíclico sustituido. En otra realización donde Z es -C (X) N (R3) CR2R2'C (-0) R1 ó -C (0) NHCHR2C (=0) R1, R1 se selecciona del grupo que consiste en hidroxilo, alcoxi, amino (N-morfolino) , amino, y amino sustituido y R2 y R3, junto con el átomo de carbono y el átomo de nitrógeno unidos a los mismos respectivamente, se unen para formar un grupo heterocíclico ó heterocíclico sustituido, los grupos heterocíclico y heterocíclico sustituido se seleccionan del grupo que consiste de pirrolidinilo, 2-carboxi-pirrolidinilo, 2-carboxi-4-hidroxipirrolidinilo, y 3-carboxi-l, 2 , 3 , 4-tetrahidroisoquinolin-3 -ilo . En otra realización, Z se selecciona de 1-carboxamidociclopent- 1- ilaminocarbonilo, 1-carboxamido- 1-metil-et-l-ilaminocarbonilo, 5-carboxi-l , 3-dioxan-5-ilaminocarbonilo, 1- (N-metilcarboxamido) -1- (metil) -et-1- ilaminocarbonilo, 1- ( , -dimetilcarboxamido) -1- (metil) -et-1-ilaminocarbonilo, 1-carboxi-l-metil-et-l-ilaminocarbonilo, 1- (N-metilcarboxamido) -ciclobutanaminocarbonilo , 1-carboxamido-ciclobutanaminocarbonilo, 1- (N, -dimetilcarboxamido) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- (N-metilcarboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 1- (N, -dimetilcarboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 1- (carboxamido) -ciclopentanaminocarbonilo, 3- [N- (4- (2-aminotiazol-4-il) fenil) aminocarbonil] -piperidin-3 -ilaminocarbonilo, 3-carboxamido-pirrolidin-3-ilaminocarbonilo, [1- (4- (ácido acrílico) -fenil) aminocarbonil) -ciclobutan- 1-il] aminocarbonilo, y [1-metil-l- (4- (ácido acrílico) -fenil) aminocarbonil) -et-l-il] aminocarbonilo. En otra realización, Z es -C (0) NR21S (O) 2R4. En otra realización donde Z es -C (0) NR21S (O) 2R4 , R4 se selecciona del grupo que consiste en alquilo, alquilo sustituido, arilo, rilo sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido. En otra realización donde Z es -C (0) NR21S (0) 2R , R4 es metilo, etilo, isopropilo, propilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, fenilo, bencilo, fenetilo, 4 -bromofenilo , 4 -nitrofenilo o 4 -metilfenilo , 4 -metoxifenilo, 2-aminoetilo, 2 - (dimetilamino) etilo, 2 -N-benciloxiaminoetilo, piridinilo, tienilo, 2-clorotien-5-ilo, 2-metoxicarbonilfenilo, naftilo, 3 -clorofenilo, 2- bromofenilo, 2-clorofenilo, 4 -trifluorometoxifenilo, 2,5-difluorofenilo, 4-fluorofenilo, 2-metilfenilo, 6-etoxibenzo [d] tiazo-2-ilo, 4 -clorofenilo, 3-metil-5-fluorobenzo [b] tiofen-l-ilo, 4 -acetilaminofenilo, quinolin-8-ilo, 4- t-butilfenilo, ciclopropilo, 2 , 5-dimetoxifenilo, 2.5-dicloro-4-bromo-tien-3-ilo, 2, 5 -dicloro-tien- 3 - ilo , 2.6-diclorofenilo, 1, 3-dimetil-5-cloro-lH-pirazol-4-ilo, 3.5-dimetilisoxazol-4-ilo, benzo[c] [1, 2, 5] tiadiazol-4-ilo, 2.6-difluorofenilo, 6-cloro-imidazo [2 , 1-b] tiazol-5-ilo, 2- (metilsulfonil) fenilo, isoquinolin-8-ilo, 2-metoxi-4-metilfenilo, 1, 3 , 5-trimetil-lH-pirazol-4-ilo, l-fenil-5-metil-lH-pirazol-4-ilo, 2 , 4 , 6-trimetilfenilo, y 2-carbamoil-et-l-ilo . En otra realización, Z se selecciona de hidrógeno, halo, alquilo, alcoxi, amino, amino sustituido, y ciano. En otra realización, Z es -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, en donde X2 y R3 se definen precedentemente, y R25, R26 y R27 son alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, ó R25 y R26 junto con el átomo de carbono unido al mismo forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico ó heterocíclico sustituido. En otra realización, Z se selecciona entre l-(6-(3-carboxiprop-2-en-l-il) -lH-benzo [d] imidazol-2- il) ciclobutanaminocarbonilo, 3- (6- (3-carboxiprop-2-en-l-il) -??-benzo [d] imidazol-2-il) -l-metilpirrolidin-3-aminocarbonilo, 1- (l-metil-6- (3-carboxiprop-2-en-l-il) -1H-benzo [d] imidazol-2-il) ciclobutanaminocarbonilo, 1-(benzofuran-2-il) - 5 -carboxi-ciclobutanaminocarbonilo, 1- (2-metiltiazol-4-il) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- (2-acetilamino-tiazol-4-il) -ciclobutanamino, 1- (2-metilamino-tiazol-4-il) -ciclobutanaminocarbonilo, 1- ( 2 -etiltiazol-4 -il) -ciclobutanaminocarbonilo, y 1- (ciano) -ciclobutanaminocarbonilo. En otras realizaciones de cada una de las Fórmulas (I) y (Ia)-(Is) donde es apropiado, Z es carboxilo, ásteres carboxílicos , isóstero de ácido carboxílico, -C(0)NR8R9, o -C (O) NHS (O) 2R4, en donde R8 y R9 son como se definen precedentemente y R4 es alquilo ó arilo. En otras realizaciones Z es carboxilo, carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, 6- (D-D-ácido glucurónico) éster, lH-tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4 -oxadiazol-3 - ilo , ?-2-ciano-etilamida, N-2- (lH-tetrazol-5-il) etilamida, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluorometilsulfonilaminocarbonilo, ó fenilsulfonilaminocarbonilo . En otras realizaciones más Z es carboxilo. En otras realizaciones más Z es -C(=0)OH. En algunas realizaciones de cada una de Fórmula (I) y (la) - (Is) donde es apropiado, Z1 se selecciona entre el grupo que consiste de hidrógeno, halo, alquilo, y haloalquilo. En algunas realizaciones de cada una de Fórmula (I) y (Ia)-(Is) donde es apropiado, R es CvH2v-C (O) -OR23 donde v es 1, 2 ó 3 ; y R23 es hidrógeno, alquilo ó alquilo sustituido. En otra realización donde R es CvH2v-C (O) -OR23 , v es 1. En otra realización donde R es CvH2v-C (O) -OR23 , R es carboximetilo ó metilcarboximetilo . En otra realización R es hidrógeno. En otra realización R es CvH2v-C (0) -NR12R13 donde v es 1, 2 ó 3; R12 y R13 se seleccionan entre hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido alcoxi, alcoxi sustituido y - (CH2) 0-3R16; y R16 es arilo, heteroarilo, heterocíclico, -NR17R18; y R17 y R18 se seleccionan en forma independiente entre hidrógeno, y alquilo, o como alternativa, R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo; o, como alternativa, R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico ó heterocíclico sustituido; con la condición de que ambos R12 y R13 no son alcoxi y/o alcoxi sustituido. En otra realización v es 1. En otra realización donde R es CvH2v-C (O) -NR1R13 , el grupo NR12R13 se selecciona de N, N-dimetilamino-carbonilmetilo, [N- (4-hidroxi-l, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) amino] -carbonilmetilo, (ciclopropilmetilamino) -carbonilmetilo, (prop-2-in-l-ilamino) -carbonilmetilo, (2- (morfolino) et-l-ilamino) -carbonilmetilo, ( fenilsulfonilamino) -carbonilmetilo, [N-bencilamino] -carbonilmetilo, (N-(4-metilsulfonil-bencil) amino) -carbonilmetilo, ( triptofanil) -carbonilmetilo, (tirosina) -carbonilmetilo, (N-(l-carboxiprop-l-ilamino) -carbonilmetilo, (N- (2-carboxiet-l-il) -amino) -carbonilmetilo, (N- (4 -carboxibencil) -amino) -carbonilmetilo, N- [3- (?' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) pirrolidin-3-il] amino-carbonilmetilo, N- [4- ( ' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) piperidin-4-il] amino-carbonilmetilo, [2- (N, -dimetilamino) et-l-ilamino] -carbonilmetilo, [ (1- (5-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) etil) amino] -carbonilmetilo, (1-metil-l- [N- (l-metil-2-carboxi- 1H- indol- 5 - il ) aminocarbonil] et- 1- ilamino-carbonilmetilo, [N- (l-metilpirrolidin-3-il-etil) -amino] -carbonilmetilo, (1-metil-l- [N- (4- (ácido acrílico) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetilo, (1-metil-l- [N- (4- (2-carboxi-furan-5-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetilo, (1-metil-1- [N- (4- (4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetilo, (2- (4-metilpiperazin-l-il) et-l-ilamino) -carbonilmetilo, [ (1-metilpirrolidin-3 -il) metilamino] -carbonilmetilo, [N-(l- metilpiperidin-3-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, (1-piperidin-l-ilciclopentil) metilamino] -carbonilmetilo, (1-(acetil) -pirrolidin-2-ilmetil) amino) -carbonilmetilo, [ (2-(N, N-dimetilamino) -carbonil) metilamino] -carbonilmetilo, [N-(1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) metilamino] -carbonilmetilo, (N-metil-N-ciclohexil-amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N-carboximetil-amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N-bencil-amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- (N ' , N ' -dimetilaminoacetil) -amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N-fenil-amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N-isopropil-amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- (N' -metilpiperidin-4 - il ) amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (l-metilpirazin-2-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2-(hidroxi) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (N ' , ' -dimetilamino) et-l-il] amino) -carbonilmeti , N-metil-N-[2- (?' , N ' -dietilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (piridin-2-il) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2- (piridin-4 - il ) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N- (1- (1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- [3- (?',?' -dimetilamino) rop-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- (l-carboxi-2-metilprop-l-il) - amino) -carbonilmetilo, (N-etil-N-propil-amino) carbonilmetilo, (N-etil-N- [2- (metoxi) et-l-il] amino) carbonilmetilo, (N-etil-N- [2- (?',?' -dietilamino) et-1 il] amino) -carbonilmetilo, [7-metil-2 , 7-diazaspiro [4,4] non 2-il] -carbonilmetilo, (5-metil-2, 5 diazabiciclo [2,2,1] heptil-2-il) -carbonilmetilo, (4-metil 1 , 4 -diazepan-l-il) -carbonilmetilo, (piperidinil) carbonilmetilo, (4-carboxi-piperidinil) -carbonilmetilo, (3 carboxipiperidinil) -carbonilmetilo, ( -hidroxipiperidinil) carbonilmetilo, (4- (2-hidroxiet-l-il) piperidin- 1 - il ) carbonilmetilo, [4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-l-il] carbonilmetilo, (3- (N, N-dimetilamino) -metilpiperidin-l-il) carbonilmetilo, (2- (2- (N, -dimetilamino) -et-l-il) piperidin 1-il) -carbonilmetilo, [4- (4 -metil -4H- 1 , 2 , 4-triazol-3 il) piperidin-l-il] -carbonilmetilo, (4 -pirrolidinil piperidinil) -carbonilmetilo, (3-pirrolidinil-piperidinil) carbonilmetilo, [4- ( , N-dietilamino) -piperidin-l-il] carbonilmetilo, (4- (azetidin-l-il) -piperidin-l-il) carbonilmetilo, (4- (piperidin-l-il) -piperidin-l-il) carbonilmetilo, (hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il) carbonilmetilo, [ (2- (N, N-dimetilamino) -metil) morfolino] carbonilmetilo, ( 3 , 5 -dimetilmorfolino) -carbonilmetilo ( tiomorfolino) -carbonilmetilo, morfolino-carbonilmetilo (pirrolidinil) -carbonilmetilo, (2-carboxi-pirrolidin-l-il) carbonilmetilo, (2- (carboxi) -4-hidroxi-pirrolidin-l-il) carbonilmetilo, (2-carboxamida-pirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, (2- (N, N-dimetilaminocarbonil) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3- (?' , N ' -dimetilamino) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3- (?' , N ' -dietilamino) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3- (piridin-3-il) -pirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, (2-piridin-4-ilpirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, piperazin-l-il-carbonilmetilo, (4-metilpiperazinil) -carbonilmetilo, (4- (carboximetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (2-hidroxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (isopropil) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (2-metoxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (etil) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (?' , N ' -dimetilaminoacetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetilo, y (4- (6-metoxipiridin-2-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo. En otra realización, R se selecciona de morfolinocarbonilmetilo, N, iV-dimetilaminocarbonilmetilo , (4 -pirrolidinil-piperidin-l-il) carbonilmetilo, piperazinilcarbonilmetilo . En algunos aspectos, R es un óxido de morfolinocarbonilmetilo, N,N-dimetilaminocarbonilmetilo, (4 -pirrolidinil-piperidin-l-il) carbonilmetilo, piperazinilcarbonilmetilo. En otra realización, R se selecciona de [ (N, N-dimetilamino) prop-2-en-l-il] -carbonilmetilo, (N,N-dimetilpiperidin-4-trifluoroacetato de -aminio) acetilo , 2- (N, N-dimetilpiperidin-4-trifluoroacetato de aminio) morfolino acetilo, (2- (diisopropil) et-l-il) -carbonilmetilo, (piridin-4 -ilcarbonilhidrazino) -carbonilmetilo, (N- (4 -carboxibencil) -amino) carbonilhidrazino) -carbonilmetilo, (acetilhidrazino) -carbonilmetilo, ( ( ' , N ' -dimetilaminometil-carbonil) hidrazino) -carbonilmetilo . En otras realizaciones más, R es alquilo sustituido, en donde dicho alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste de aminoalquilo, aminoalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, -CH2COOH, y -CH2CONR12R13 , en donde R12 y R13 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, - (CH2) O-BR15, y -NR17R18 , o R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heteroc clico sustituido ó no sustituido con la condicición de que ambos R12 y R13 no son los dos hidrógeno; en donde R16 es arilo, heteroarilo, ó heterocíclico; y R17 y R18 son en forma independiente hidrógeno ó alquilo o R11 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se unen para formar un anillo heterocíclico de 4 a 7 átomos de anillo .
En otras realizaciones, R es -CH2CONR12R13 y al menos uno de R12 o R13 es alquilo, alquilo sustituido, o heteroarilo. En algunos aspectos al menos uno de R12 ó R13 es metilo, carboximetilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolin-4 -iletilo, o tetrazoil-5-ilo. En otros aspectos R es 1-metil-piperidin-4-ilo, l-metil-piperidin-3-ilmetilo, y tiazol-2-ilo carbamoilo metilo. En otras realizaciones más, R es -CH2CONR12R13 y R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido o no sustituido. En algunos aspectos R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo morfolino sustituido o no sustituido, piperidinilo sustituido o no sustituido, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido. En otros aspectos el anillo morfolino, piperidinilo, o pirrolidinilo sustituido o no sustituido se selecciona entre el grupo que consiste en morfolino, 4-pirrolidin-l-il-piperidinilo, piperidinilo, 4 -hidroxipiperidinilo, 4 -carboxipiperidinilo, 4 -dimetilaminopiperidinilo, 4 -dietilaminopiperidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 4 -morfolin-4 -il-piperidinilo, 3 , 5-dimetil-morfolin-4-ilo, 4 -metilpiperidinilo . En algunas realizaciones, R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos juntos forman un grupo seleccionado entre N, N-dimetilamino, N- (4-hidroxi-l, 1-dioxidotetrahidro-3 -tienil) amino, ciclopropilmetilamino, prop-2-in-l-ilamino, 2- (morfolino) et-l-ilamino, fenilsulfonilamino, N-bencilamino, (4 -metilsulfonil bencil) mino, triptofanilo, tirosina, N-l-carboxiprop-1-ilamino, N- (2-carboxiet-l-il) -amino, N- (4 -carboxibencil) -amino , N- [3- (?' - (4- (ácido acrílico) -fenil ) carboxamido) pirrolidin-3 - il] amino, N- [4- ( ' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) piperidin-4 -il] amino, 2- (N, redimetilamino) et-l-ilamino, (1- (5-metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) etil) amino, 1-metil-l- [N- (l-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-l-ilamino, N- (l-metilpirrolidin-3-il-etil) -amino, 1-metil-l- [N- (4- (ácido acrílico) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 1-metil-l- [N- (4- (2-carboxi-furan-5-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 1-metil-1- [N- (4- (4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 2- (4-metilpiperazin-l-il) et-l-ilamino, ( l-metilpirrolidin-3 -il) metilamino, N-(l-metilpiperidin-3-il-metil) -amino, ( 1-piperidin-l-ilciclopentil) metilamino, 1- (acetil) -pirrolidin-2 -ilmetil) amino, (2- (N, -dimetilamino) -carbonil) metilamino, N- (1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil)metilamino, N-metil-N-ciclohexil-amino, N-metil-N-carboximetil-amino, N-metil-N-bencil-amino, N-metil-N- ( ' , N ' -dimetilaminoacetil) -amino, N-metil-N-fenil-amino, N-metil-N- isopropil-amino, N-metil-N- (?' -metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- (1-metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4 - il-metil) -amino, N-metil-N- (l-metilpiperidin-3-il-raetil) -amino, N-metil-N- (l-metilpirazin-2-il-raetil) -araino, N-metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino, N-metil-N- [2- (hidroxi) et-l-il] amino, N-metil-N- [2 - (N ' , N ' -dimetilaminp) et-l-il] mino, N-metil-N- [2- (?' , N ' -dietilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (piridin-2-il) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (piridin-4-il) et-l-il] amino, N-metil-N- (1- (1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino, N-metil-N- [3- ( ' , N ' -dimetilamino) prop-l-il] amino, N-metil-N- ( 1-carboxi-2-metilprop-l-il) -amino, N-etil-N-propil-amino, N-etil-N- [2- (metoxi) et-l-il] amino, N-etil-N- [2- (?' , N ' -dietilamino) et-l-il] amino, 7-metil-2 , 7-diazaspiro [4,4] non-2-ilo, 5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2 , 2 , 1] heptil-2-ilo, 4-metil-1, 4-diazepan-l-ilo, piperidinilo, 4-carboxi-piperidinilo, 3-carboxipiperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4- (2-hidroxiet-l-il) piperidin-l-ilo, 4- (N, N-dimetilamino) -piperidin-l-ilo, 3- (N, -dimetilamino) -metilpiperidin-l-ilo, 2- (2- (N, N-dimetilamino) -et-l-il) piperidin-l-ilo, 4- (4-metil-4H-l,2, 4 -triazol-3 -il) piperidin- 1- ilo, 4-pirrolidinil-piperidinilo, 3 -pirrolidinil-piperidinilo, 4-(N, N-dietilamino) -piperidin-l-ilo, 4- (azetidin-l-il) -piperidin-l-ilo, 4- (piperidin-l-il) -piperidin-l-ilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -ilo, (2- (N,N-dimetilamino) -metil) morfolino, 3 , 5-dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinilo, 2-carboxi- pirrolidin-l-ilo, 2- (carboxi) -4-hidroxi-pirrolidin-l-ilo, 2-carboxamida-pirrolidin-l-ilo, 2- (N,N-diraetilaminocarbonil) -pirrolidin-l-ilo, 3 - ( ' , N ' -dimetilamino) -pirrolidin-l-ilo, 3 - ( ' , N ' -dietilamino) -pirrolidin-l-ilo, 3- (piridin-3-il) -pirrolidin-l-ilo, 2-piridin-4-ilpirrolidin-l-ilo, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazinilo, 4- (carboximetil) -piperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxiet-l-il) piperazin-l-ilo, 4- (isopropil) piperazin-l-ilo, 4- (2-metoxiet-l-il) piperazin-l-ilo, 4- (etil) piperazin-l-ilo, 4- (?' , N ' -dimetilaminoacetil) -piperazin-l-ilo, 4- (6-metoxipiridin-2-il) piperazin-l-ilo, y 2-dimetilaminómetilmorfolin-4 -ilo . En algunas realizaciones HET se selecciona de quinolinileno y quinolinileno sustituido. En otra realización HET se selecciona de quinolinileno, isoquinolinileno, 7-metil-quinolinileno, 7-trifluorometil-quinolinileno, 8-fluoro-quinolinileno y 7-fluoro-quinolinileno . En aún otra realización HET es 2-[sustituido] -quinolin-6-ilo, 2- [e e^^???] -7-metil-quinolinilo, 2- [sustituido] - 7 - fluoro-quinolinilo , 2- [sustituido] -7-trifluorometil-quinolinilo, y 2- [sustituido] -8 -fluoro-quinolinilo . En algunas realizaciones HET es opcionalmente sustituido con (X)t donde X, t, W1, W3, W4, y 5 se definen previamente. En algunos aspectos, W1 es nitrógeno. En otros aspectos donde HET se selecciona del grupo que consiste de En algunas realizaciones, HET es 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con (X)t donde X y t se definen previamente. En algunas realizaciones, t es 0. En otra realización, t es 1 y X es amino, nitro, metilo, o halo. En otras realizaciones, HET se selecciona de los siguientes grupos: En algunas realizaciones, Y es arilo sustituido o heteroarilo sustituido. En algunas realizaciones, Y se selecciona del grupo que consiste de bifenilo sustituido, fenilo sustituido, anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de N, 0, o S en donde los heteroátomos N o S se oxidan opcionalmente, y anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en N, 0, o S en donde los heteroátomos N o S se oxidan opcionalmente. En algunas realizaciones Y es anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en N, O, o S en donde los heteroátomos N o S se oxidan opcionalmente. En otra realización -Y es -Ar1-(G1)q donde Ar1 se selecciona entre arileno y heteroarileno, G1 se selecciona entre halo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxilo y carboxil éster; y g es un entero de 1 a 3. En otra realización donde -Y es -Ar1- (G1) q, Ar1 se selecciona entre fenilo, tiazolilo, furanilo, tienilo, piridinilo, pirazinilo, oxazolilo, isoxazolilo, pirrolilo, imidazolilo, y pirrolidinilo . en otra realización donde -Y es -Ar1- (G1) q, G1 se selecciona entre bromo, cloro, metilo, hidroxi, metoxi, etoxi, acetilo, acetamida, carboxi, y amino. En otra realización Y se selecciona entre 2, 4-dimetiltiazol-5-ilo, 3-bromo-4-aminofenilo, 3-amido-4-hidroxi-fenilo, 2-hidroxi-6-metoxi-fenilo, 4- (acetilamino) -fenilo, 2, 4 -dihidroxifenilo , 2,4-dimetoxi-6-hidroxifenilo, y 7-hidroxibenzofuranilo . En otra realización Y es -Ar1-Ar2- donde el grupo -Ar1-Ar2- se selecciona entre el grupo que consiste en -aril-arilo, -aril-arilo sustituido, aril-arilo -sustituido , aril-arilo sustituido -sustituido, -aril-heteroarilo, aril-heteroarilo sustituido, aril-heteroarilo -sustituido , aril-heteroarilo sustituido -sustituido, heteroaril-arilo, heteroaril-arilo sustituido, heteroaril-arilo sustituido, heteroaril-arilo sustituido, -aril-cicloalquilo, -aril-cicloalquilo sustituido, aril-cicloalquilo -sustituido, aril-cicloalquilo sustituido -sustituido, -aril-heterocíclico, aril-heterocíclico sustituido, aril-heterocíclico sustituido, y aril-heterocíclico sustituido.
En otra realización donde Y es -Ar1-Ar2-, el grupo -Ar1-Ar2- se selecciona del grupo que consiste en 41 -cloro-4-metoxibifen-2-ilo, bifen-2-ilo, bifen-4-ilo, 4-amino-4'- clorobifen-2-ilo, 4 ' -aminometil-4 -metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4 -carbamoil-4 ' - fluorobifen-2-ilo, 4 -carbamoil-41 -metoxibifen-2-ilo, 4 -carbamoil-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetil-carbamoil) bifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetilcarbamoil) -4 ' -clorobifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 3-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 41 -carboxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4-carboximetoxibifen-2-ilo, 4-carboximetoxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 41 -clorobifen-2-ilo, 4'-cloro-4 -clorobifen-2-ilo, 4'-cloro-4- (dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (2-etoxietoxi) bifen-2-ilo, 3 ' -cloro-4 ' -fluoro-4 -metoxibifen-2 -ilo, 4 ' -cloro-4-fluorobifen-2-ilo, 41 -cloro-4 -hidroxibifen-2-ilo, 3 ' -cloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4'-cloro-4-metilcarbamoilbifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (2-metoxietoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-nitrobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -ciano-4-metoxibifen-2-ilo, 3 ' , 4 ' -dicloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4 , 4 ' -dimetoxibifen-2-ilo, 3 ' , 4 ' -dimetoxi-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) bifen-2 -ilo, 4 ' -dimetilamino-4 -metoxibifen-2-ilo, 4- (2 -dimetilaminoetilcarbamoil) bifen-2-ilo, 4 ' -etoxi-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4-hidroxibifenilo, 4-metoxibifenilo, 4-metoxi-4'- hidroxibifen-2-ilo, 4 - ( 2 -metoxietoxi ) bifen- 2 - ilo , 4-metoxi-41 -metilbifen-2-ilo, 4-metoxi-3 ' -nitrobifen-2-ilo, 4-metoxi-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4-metilcarbamoilbifen-2-ilo, 3 ' -metil-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -nitro-4- (pirrolidin- 1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) ifen-2-ilo, 4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-ilo, y 4 ' -trifluorometil-4-metoxibifen-2-ilo. En otra realización donde Y es -Ar1-Ar2-, el grupo -Ar1-Ar2 se selecciona entre el grupo que consiste en 4- (lH-imidazol-l-il) fenilo, 2-furan-2-il-5-metoxifenilo, 5-metoxi-2-tiofen-2-ilfenilo, 2- (2 , 4-dimetoxipiriraidin-5-il) -4 -metoxifenilo , 2- (pirid-4-il) fenilo, 3-amino-5-feniltiofen-2-ilo, 5- (4-clorofenil) -2-metilfuran-2-ilo, 3-(4-clorofenil) -5-metilisoxazol-4-ilo, 2- ( -clorofenil) -4-metiltiazol-5-ilo, 3- (3 , 4 -dicloro- fenil ) isoxazol- 5 -ilo, 3 , 5-dimetil-l-fenil-lJí-pirazol-4-ilo, 5-metil-2-feniltiofen-3-ilo, y l-fenil-lH-pirazol-4-ilo. En otra realización donde Y es -Ar1-Ar2-, el grupo -Ar1-Ar2- se selecciona del grupo que consiste en 2-ciclohexil-N, N-dimetilamino-carbonilmetil -5 -metoxifenilo, y 4 -morfolinofenilo . En otras realizaciones más, Y se selecciona del grupo que consiste de quinolilo sustituido, benzofurilo sustituido, tiazolilo sustituido, furilo sustituido, tienilo sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo sustituido, oxazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, pirrolilo sustituido, imidazolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, pirazolilo sustituido, isotiazolilo sustituido, 1 , 2 , 3 -oxadiazolilo sustituido, 1 , 2 , 3 -triazolilo sustituido, 1, 3 , 4-tiadiazolilo sustituido, pirimidinilo sustituido, 1 , 3 , 5-triazinilo sustituido, indolizinilo sustituido, indolilo sustituido, isoindolilo sustituido, indazolilo sustituido, benzotienilo sustituido, benztiazolilo sustituido, purinilo sustituido, quinolizinilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, cinnolinilo sustituido, ftalazinilo sustituido, quinazolinilo sustituido, quinoxalinilo sustituido, 1,8-naftiridinilo sustituido, y pteridinilo sustituido. En algunos aspectos, Y se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en alquilo, haloalquilo, halo, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxi, y carboxi éster. En otros aspectos, Y es 2 , 4-dimetiltiazol-5-ilo. En algunas realizaciones, Y se selecciona entre los grupos Y correspondientes en la Tabla 1. En algunas realizaciones, -Het-Y es: Los compuestos preferidos de esta invención o las sales, sales parciales, o tautómeros aceptables para uso farmacéutico de los mismos incluyen aquellos dispuestos en la siguiente Tabla I: Tabla I Compu Estructura Nombre esto Ácido 6-ciclopentil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- (2- 1 morfolin-4 -il-2-???- etil) -4H-tieno [3,2- b] pirrol-2- carboxílico Ácido 6 -Ciclopentil- 5- [2- (2 , 4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- Y) { [metil- (1-metil- j 2 piperidin-4 - il ) - carbamoil] -metil }- 4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxílico Ácido 6-ciclopentil- 4- [2- (2- dimetilaminometil- morfolin-4-il) -2- 5 oxo-etil] -5- [2- (2, 4- 3 dimetil-tiazol-5- il) -quinolin-6-il] - 4H-tieno [3,2- b] pirrol-2- 10 carboxilico Ácido 6-ciclopentil- 5-"[2- (3-metoxi- fenil) -quinolin-6- 15 il] -4- [ (2-morfolin- 4 4-il-etilcarbamoil) - metil] -4H-tieno [3 , 2- b] pirrol-2 - carboxilico 20 25 Ácido 6-ciclopentil- 4- [2- (3 , 5-dimetil- raorfolin-4 -il) -2- oxo-etil] -5- [2- (3- 5 5 metoxi-fenil) - quinolin-6-il] -4H- tieno [3 , 2-b] irrol- 2-carboxilico 10 Ácido 6-ciclopentil- 4 -piridin-4 -ilmetil- 5- [2- (3- trifluorometoxi- 6 fenil) -quinolin-6- il] -4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxilico 20 25 N- { 6 -Ciclohexil-4 - [2- (2- dimetilaminometil- morfolin-4 -il) -2- oxo-etil] -5- [2- (2,4- dimetil-tiazol-5- 11 il) -quinolin-6-il] - 4H-tieno [3,2- b] irrol-2 - carbonil } - metanosulfonamida 2- [6-Ciclohexil-2- metanosulfonilaminoc arbonil-5- (2-o- tolil-quinolin-6- il) - tieno [3,2- 12 b] pirrol-4 - il] -N- metil-N- (1-metil- piperidin-3 - ilmetil) -acetamida 25 Ácido 4 -Ciclohexil- 5- [2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -6- (2- L morfolin-4-il-2-oxo- etil) -6H-tieno [2,3- b] pirrol-2- carboxilico Ácido 4 -ciclohexil- 5- [2- (2-metoxi- fenil) -quinolin-6- il] -6- [2-???-2- (4- pirrolidin-l-il-r rr piperidin-l-il) - etil] -6H-tieno [2,3- b] pirrol-2- carboxilico 5 10 15 20 25 10 15 20 25 10 15 20 25 5 10 15 20 25 25 Ácido 6-ciclohexil- 5 5- [4- (3-metil- pirazin-2- il) - fenil] -4- [2- (2- -s 25 metil-pirrolidin-1- il) -2-oxo-etil] -4H- 10 tieno [3 , 2-b] pirrol- 2-carboxílico ácido 6-ciclohexil- 4- 15 dimetilcarbamoilmeti 1- 5- [4- (2-etoxi-4- 26 metil-pirimidin-5- il) -fenil] -4H- tieno [3 , 2-b] pirrol- 20 2-carboxílico 25 ácido 5-[2-(4'- cloro- -metoxi- bifenil-2-il) - quinolin-6-il] -6- ciclohexil-4 - (2- morfolin-4-il-2-oxo- etil) -4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxilico ácido 5- [2- (4 ' - cloro-4 -metoxi - bifenil-2-il) - quinolin-6-il] -6- ciclohexil-4- (3- metoxi-bencil) -4H- tieno [3 , 2-b] pirrol- 2-carboxilico 5 10 15 25 25 5 10 15 20 25 ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- piridin-4 -ilmetil- 4H"-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxilico ácido 6-Ciclohexil- 5- [2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- [ (2-morfolin-4-il- etilcarbamoil) - metil] -4H-tieno [3 , 2- b] pirrol-2- carboxilico 5 25 ácido 6-ciclohexil- 4- [2- (3, 5-dimetil- morfolin-4-il) -2- oxo-etil] -5- [2- (2,4- dimetil-tiazol-5- il) -quinolin-6-il] - 4H-tieno [3,2- b] pirrol-2- carboxilico ácido 6 -ciclohexil- 5- [2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il) - 0 N' quinolin-6-il] -4- (2- oxo-2-tiomorfolin-4 - il-etil) -4H- tieno [3 , 2-b] irrol- 2-carboxilico 25 10 25 ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- ( tiazol-2- ilcarbamoilmetil) - 4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxílico ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- { [metil- (1-metil- piperidin-4-il) - carbamoil] -metil }- 4H-tieno [3,2- b] irrol-2 - carboxilico ácido 5- [2- (5-Cloro- tiofen-2-il) - quinolin-6-il] -6- ciclohexil-4 - (2- morfolin-4-il-2-oxo- etil) -4H-tieno [3,2- b] irrol-2 - carboxilico ácido 5- [2- (5-Cloro- tiofen- 2 - il ) - quinolin- 6 - il] -6- ciclohexil-4 - piridin-4 -ilmetil- 4H-tieno [3,2- b] pirrol-2- carboxilico 2 25 25 5 20 25 1 1 20 25 ácido 6-ciclohexil- 4- [2- (4-hidroxi- piperidin-l-il) -2- oxo-etil] -5- [2- (4- 75 metil-tiofen-2-il) - quinolin-6-il] -4H- tieno [3 , 2-b] pirrol- 2 -carboxílico ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (5-metil- tiofen-2-il) - quinolin-6-il] -4- (2- 76 oxo-2-tiazolidin-3- il-etil) -4H- tieno [3 , 2-b] pirrol- 2-carboxílico 20 25 Ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (4-metil-2- trifluorometil - tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- 83 [ (2-morfolin-4-il- etilcarbamoil) - metil] -4H-tieno [3 , 2- b] pirrol-2- carboxilico Ácido 6-ciclohexil- 4- (3-metoxi-bencil) - 5- [2- (4-metil-2- trifluorometil- 84 tiazol - 5 - il ) - quinolin-6-il] -4H- tieno [3 , 2 -b] irrol- 2-carboxilico 5 10 15 20 25 1 1 20 25 25 10 20 25 25 25 ácido 4- (2-azetidin- l-il-2-oxo-etil) -6- <> ciclohexil-5- [2- (4- j metoxi-fenil) - quinolin-6-il] -4H- tieno [3 , 2 -b] pirrol- 2 -carboxílico ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2-fluoro- fenil) -quinolin-6- il] -4- [ (2-morfolin- 4-il-etilcarbamoil) - metil] -4H-tieno [3 , 2- b] pirrol-2- carboxílico 25 1 1 25 20 25 ácido 4- (2-azetidin- l-il-2-oxo-etil) -6- ciclohexil-5- [2- 5 (2, 4 -dimetil-oxazol- 129 5-il) -quinolin-6- il] -4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxílico 10 ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2 , 4-dimetil- oxazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- 15 { [metil- (1-metil- 130 piperidin-4-il) - carbamoil] -metil} - 4H-tieno [3 , 2- b] pirrol-2- 20 carboxilico 25 ácido 6-ciclohexil- 4- [2- (2- dimetilaminometil- morfolin-4 -il) -2- 5 ?? oxo-etil] -5- [2- (2,4- 131 dimetil-oxazol-5- il) -quinolin-6-il] - 4H-tieno [3,2- b] pirrol-2- carboxilico ácido 6 -ciclohexil- 4- V diraetilcarbamoilmeti 1-5- [2- (3-fluoro- 132 fenil) -quinolin-6- il] -4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxilico 20 25 ácido 4- carboximetil-6- 5 ciclohexil-5- [2- (4- OH trifluorometil- 137 fenil) -quinolin-6- il] -4H-tieno [3,2- b] irrol-2 - 10 carboxílico ácido 6-ciclohexil- 4- (3-metoxi-bencil) - 5- [2- (4- 15 trifluorometil- 138 fenil) -quinolin-6- il] -4H-tieno [3,2- b] irrol - 2 - carboxílico 20 25 ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (4-fluoro- fenil) -quinolin-6- il] -4 -piridin-4 - ilmetil-4H- tieno [3 , 2-b] pirrol- 2 -carboxilico ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (4-fluoro- fenil) -quinolin- 6 - il] -4- [ (2-morfolin- 4 - il-etilcarbamoil ) - metil] -4H-tieno [3 , 2- b] irrol-2- carboxilico 20 25 5 10 15 20 25 25 Ácido 6-Ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- (3- metoxi-bencil) -4H- tieno [3 , 2 -b] irrol- 2-carboxilico Ácido 6-Ciclohexil- 4- [2- (2- dimetilaminómetil- Cry morfolin-4 -il) -2- oxo-etil] -5- [2- (2, 4- dimetil- tiazol-5- il) -quinolin-6-il] - 4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxilico ácido 5- [2- (2 , 4- dimetil-tiazol-5- il) -quinolin-6-il] - 6- (2-metil- ciclohexil) -4- (2- morfolin-4-il-2-oxo- etil) -4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxílico ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il) -8- fluoro-quinolin-6- il] -4- (2-morfolin-4- il-2-oxo-etil) -4H- tieno [3 , 2-b] irrol- 2-carboxílico ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -3- (4- metil-piperazin-1- [181 ilmetil) -4- (2- morfolin-4-il-2-oxo- etil) -4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxílico ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il) -8- fluoro-quinolin-6- il] -4-metil-3- 182 pirrolidin-1- ilmetil-4H- tieno [3 , 2-b] pirrol- 2 -carboxílico 25 1 1 2 25 20 25 ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2, 4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- (2- morfolin-4-il-2-oxo- etil) -4H-tieno [3,2- b] irrol-2- carboxilico ácido 6-ciclohexil- 5- [2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il) - quinolin-6-il] -4- (2- oxo-2-tiomorfolin-4- il-etil) -4H- tieno [3 , 2-b] pirrol- 2 -carboxilico La presente invención provee además metabolistos de cualquiera de los compuestos de Fórmula (I), (Ia)-(Is), o de los compuestos en la Tabla 1. En algunos aspectos, el metabolito es un óxido. La presente invención también se destina a composiciones farmacéuticas que comprenden un diluyente aceptable para uso farmacéutico y una cantidad eficaz para fines terapéuticos de uno de los compuestos que se describen aquí o mezclas de uno o más de dichos compuestos.
La presente invención se destina además a métodos para tratar una infección viral mediada al menos en parte por un virus de la familia de virus Flaviviridae, tal como HCV, en mamíferos, cuyos métodos comprenden administrar a un mamífero que ha sido diagnosticado con dicha infección viral o se encuentra en riesgo de desarrollar dicha infección viral, una composición farmacéutica que comprende un diluyente aceptable para uso farmacéutico y una cantidad eficaz para fines terapéuticos de uno de los compuestos aquí descritos o mezclas de uno o más de dichos compuestos. En otro aspecto, la presente invención provee el uso de los compuestos de la presente invención para la preparación de un medicamento para tratar o prevenir 'dichas infecciones virales. En otros aspectos, el mamífero es un ser humano.
En otra realización de la presente invención, se proveen métodos para tratar o prevenir infecciones virales en mamíferos en los que los compuestos de la presente invención se administran en combinación con la administración de una cantidad eficaz para fines terapéuticos de uno o más agentes activos contra HCV. Los agentes activos contra HCV comprenden ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, un inhibidor de la NS3 serina proteasa, e inhibidor de ínosina monofosfato dehidrogenasa, interferón-alfa, interferón-alfa pegilado, solo o en combinación con ribavirina o viramidina. Preferentemente, el agente activo adicional contra HCV es interferón-alfa o interferón-alfa pegilado solo o en combinación con ribavirina o viramidina. Métodos sintéticos generales Los compuestos de esta invención pueden prepararse a partir de materiales iniciales de f cil ' acceso, usando los siguientes métodos y procedimientos generales. Se apreciará que, cuando se proporcionan condiciones de procesamiento típicas o preferidas (es decir, temperaturas de reacción, tiempos, relaciones molares de reactivos, solventes, presiones, etcétera), también pueden usarse otras condiciones de procesamiento, a menos que se indique lo contrario. Las condiciones de reacción óptimas pueden variar con los reactivos o los solventes particulares usados, pero estas condiciones pueden ser determinadas por aquél entrenado en la técnica utilizando procedimientos de optimización convencionales. Adicionalmente, como será evidente para aquellos entrenados en la técnica, pueden ser necesarios grupos protectores convencionales para evitar que determinados grupos funcionales se vean sometidos a reacciones indeseadas . Los grupos protectores apropiados para diversos grupos funcionales, así como condiciones apropiadas para proteger y desproteger grupos funcionales particulares, son bien conocidos en la técnica. Por ejemplo, se describen numerosos grupos protectores en T. W. Greene y P. G. M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, Tercera edición, Wiley, Nueva York, 1999, y las referencias citadas en dicha publicación.
Si los compuestos de esta invención contienen uno o más centros quirales, estos compuestos pueden prepararse o aislarse como estereoisómeros puros, es decir, como enantiómeros individuales o diastereómeros , o como mezclas enriquecidas en estereoisómeros. Todos estos estereoisómeros (y mezclas enriquecidas) están incluidos dentro del alcance de esta invención, a menos que se indique lo contrario. Pueden prepararse estereoisómeros puros (o mezclas enriquecidas) usando, por ejemplo, materiales iniciales con actividad óptica o reactivos estereoselectivos bien conocidos en la técnica. Como alternativa, pueden separarse mezclas racémicas de estos compuestos usando, por ejemplo, cromatografía en columna quiral, agentes de resolución quiral y semejantes. Esquema 1 En una realización, los compuestos de Fórmula (I) se preparan por medio de una reacción de acoplamiento cruzado catalizada por un metal de transición como se muestra precedentemente en el Esquema 1, donde L y L' son sustituyentes de acoplamiento cruzado adecuados, P' es hidrógeno, un grupo protector de nitrógeno o R, y Z, D, E, R, Q, HET, e Y tienen los valores antes definidos. Típicamente, uno de L o L' es un Metal basado en Sn, B, Zr, o Zn (por ejemplo -BOH2, Sn(CH3)3, etc.) y el otro de L o L' es un grupo saliente tal como halógeno o sulfonato. Los halógenos y sulfonatos adecuados incluyen Cl, Br, I, -OS02CF3, y -OSO2CH3. Los catalizadores de metal de transición adecuados incluyen Catalizadores basados en Pd y Ni (por ejemplo Pd ( PPh3 ) 2C12 , Pd[P(Ph3)]4, etc.) . En una realización, uno de 1.1 o 1.2 tiene L como -B(OH)2 y se prepara tratando un compuesto de 1.1 o 1.2 donde L o L' es halógeno con un exceso de bis (neopentilglicolato) diboro en la presencia de una cantidad catalítica de dicloruro de trifenilfosfinpaladio (II) . El ácido bórico resultante se acopla con el otro de 1.1 o 1.2 donde L es halógeno o un sulfonato bajo condiciones de acoplamiento de Suzuki para formar un compuesto de Fórmula (I) o un intermediario 1.3. Las condiciones de acoplamiento adecuadas incluyen la reacción de 1.1 y 1.2 en metanol al reflujo que contiene Pd[P(Ph)3]4 y NaHC03 por entre 10 y 20 horas. Cuando P' es H o un grupo protector, la remoción del grupo protector seguida por funcionalización del grupo NH resultante produce el compuesto (I) . Un ejemplo específico de esta transformación es el mostrado en el Esquema 5.
Esquema 2 En una realización, el compuesto 1.1 se puede sintetizar como se muestra en el Esquema 2 donde con fines ilustrativos D es CH, E es S, Z es COOP, Q es ciclohexilo, P es un grupo protector de hidroxilo tal como alquilo, P' es un grupo protector de nitrógeno, y L es halógeno. El tiofeno 2.1 se trata con una mezcla de ácido nítrico y sulfúrico para formar el compuesto nitro 2.2. La reducción del grupo nitro seguida por la protección de la amina resultante con un grupo protector P' tal como t-butiloxi carbonilo da el compuesto 2.3. El tiofeno 2.3 puede tratarse con un agente halogenante tal como N- bromosuccinimida (NBS) para formar bromuro 2.4. La exposición de 2.4 con trimetilsililacetileno, Cul, y PdCl2(PPh3)2 da acetileno 2.5 que entonces se trata con n- Bu4NF y se expone a radiación de microondas para formar 2.6. El compuesto 2.6 luego se hace reaccionar con ciclohexanona y etóxido de sodio en etanol bajo condiciones de reflujo para formar ciclohexeno 2.7 que luego se reduce a ciclohexano 2.8 con H2 y Pd(OH)2/C o con un agente reductor tal como trietilsilano . El compuesto 2.8 luego se puede funcionalizar para introducir el grupo R, o el nitrógeno del anillo se puede proteger seguido por el tratamiento con un agente halogenante tal como NBS para formar el compañero de acoplamiento 2.9. Esquema 3 PgO-HET-Br + (HO)2B-Y ? PgO-HET-Y ? 1.2 3.1 3.2 3.3 El grupo L' -HET-Y 1.2 que se describe en el Esquema 1 se puede preparar por procedimientos convencionales bien conocidos en el arte. El Esquema 3 ilustra un método genérico para preparar grupos HET-Y adecuados para usar en dicha síntesis convergente. En el Esquema 3 se emplea un compuesto arilo o heteroarilo sustituido con bromo e hidroxilo 3.1, que está opcionalmente sustituido además con uno o más grupos X (no mostrados) . Si es necesario, el grupo hidroxilo puede ser protegido con grupos protectores convencionales, Pg, que son bien conocidos en el arte. El compuesto 3.3 se forma con la reacción de 3.1 bajo condiciones de Suzuki convencionales con el ácido bórico 3.2, que se puede preparar en la manera que se describe en el Esquema 1 por encima del compuesto Y-Br correspondiente. Cuando Pg no es hidrógeno, el grupo protector se puede eliminar por procedimientos convencionales . El grupo hidroxilo resultante del compuesto 3.3 a continuación se puede convertir bajo condiciones convencionales en el compuesto 1.2 para usar en el paso de acoplamiento del Esquema 1. En el Esquema 4 siguiente se ilustra la preparación de un grupo quinolinilo HET-Y que tiene un grupo bromo adecuado para un acoplamiento de Suzuki con el compuesto 1.1. Se entiende que este grupo quinolinilo se muestra solamente con propósitos ilustrativos. Esquema 4 En el Esquema 4, amino 2-metil-4-nitrobenceno, el compuesto 4,1, disponible comercialmente, se convierte en el bromo-2-metil-nitrobenceno correspondiente, el compuesto 4,2, bajo condiciones convencionales utilizando cantidades equimolares de nitrito de sodio, un exceso de HBr y una cantidad catalítica de bromuro cúprico. La reacción se lleva a cabo preferentemente combinando el compuesto 4,1 con un exceso de bromuro de hidrógeno acuoso (por ej . , HBr 48%) en un solvente inerte a una temperatura de entre aproximadamente -10 y 10°C. Se agrega lentamente una cantidad equimolar de nitrito de sodio disuelto en agua a la mezcla de reacción manteniendo la temperatura de reacción. Luego se agrega una cantidad catalítica de bromuro cuproso sólido a la mezcla de reacción y la mezcla de reacción se deja entibiar hasta un poco menos que la temperatura ambiente. La reacción se monitorea hasta que el cese de la liberación de nitrógeno indica el completamiento de la reacción. A continuación, el producto resultante, bromo-2-metil-nitrobenceno, el compuesto 4,2, se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, alternativamente, utilizarse en el próximo paso sin purificación y/o aislamiento. Los ejemplos adecuados del compuesto 4,1 incluyen variantes disponibles comercialmente tales como 2 -nitro- 3- metilanilina, 4 -metil-3 -nitroanilina (ambos disponibles comercialmente de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, Wisconsin, USA) así como 3-metil-4-nitroanilina (disponible comercialmente de Lancaster Synthesis Inc.). El compuesto 4.2 a continuación se convierte en (E) -2- (bromo-2-nitrofenil) vinil dimetilamina, el compuesto 4.4, por la reacción con un exceso de N, -dimetilformamida dimetilacetal , el compuesto 4.3. La reacción típicamente se conduce en un solvente adecuado tal como DMF bajo una atmósfera inerte. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura elevada de entre aproximadamente 100 °C y aproximadamente 160 °C. La reacción se continúa hasta que está sustancialmente completa, lo que normalmente ocurre dentro de las aproximadamente 1 a 6 horas . Luego de completarse la reacción, el producto resultante se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, alternativamente, utilizarse en el próximo paso sin purificación y/o aislamiento. La oxidación de (E) -2- (bromo- 2 -nitrofenilo) vinildimetilamina , el compuesto 4,4, procede por medio del contacto con un gran exceso de peryodato de sodio para obtener bromo-2-nitrobenzaldehido . Esta reacción normalmente se lleva a cabo en un diluyente inerte tal como una mezcla acuosa de tetrahidrofurano, dioxano, y similares. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo en condiciones ambientes y se continúa hasta que está sustancialmente completa, lo que normalmente ocurre dentro de las aproximadamente 0,5 a 6 horas. Luego de completarse la reacción, el producto resultante, bromo 2-nitrobenzaldehido, el compuesto 4,5, se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, alternativamente, utilizarse en el próximo paso sin purificación y/o aislamiento. La reducción convencional del compuesto 4,5 permite obtener el correspondiente bromo 2 -aminobenzaldehido, el compuesto 4,10. Separadamente, se convierte cloruro de bromo- 5-metoxibenzoilo, el compuesto 4,7 (disponible de Maybridge) , al correspondiente bromo-3 -acetil-metoxibenceno, el compuesto 4,8, mediante reacción con dimetilzinc. La reacción normalmente se lleva a cabo en un diluyente inerte apropiado tal como benceno, tolueno, xileno y similares. Preferentemente, el dimetilzinc está presente en el solvente antes de agregar el compuesto 4,7, dado que el dimetilzinc es piróforo. Preferentemente, la reacción es inicialmente llevada a cabo a una temperatura de entre aproximadamente -10°C a aproximadamente 10°C y luego se la deja llegar lentamente hasta temperatura ambiente. La reacción se continúa hasta que está sustancialmente completa, lo que normalmente ocurre dentro de las aproximadamente 0,2 a 2 horas . Luego de completarse la reacción, el producto resultante, bromo-3-acetil-metoxi-benceno (compuesto 4,8) se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatografía, y similares; o, alternativamente, utilizarse en el próximo paso sin purificación y/o aislamiento. Alternativamente, se puede preparar cloruro de bromo- 5-metoxibenzoilo, el compuesto 4,7, a partir del correspondiente ácido bromo-5-metoxibenzoico disponible comercialmente tal como ácido 2 -bromo- 5 -metoxibenzoico (disponible de Aldrich Chemical Company, Milwaukee, isconsin, USA) mediante conversión en un haluro ácido. El haluro ácido se puede preparar poniendo en contacto el ácido carboxílico con un haluro ácido inorgánico, tal como cloruro de tionilo, tricloruro de fósforo, tribromuro de fósforo o pentacloruro de fósforo, o preferentemente, con cloruro de oxalilo bajo condiciones convencionales. En general, esta reacción se lleva a cabo utilizando aproximadamente de 1 a 5 equivalentes molares del haluro de ácido inorgánico o cloruro de oxalilo, ya sea puro o en un solvente inerte, tal como diclorometano o tetracloruro de carbono, a una temperatura en el rango de entre aproximadamente 0°C y aproximadamente 80°C durante entre aproximadamente 1 y aproximadamente 48 horas. Un catalizador, tal como DMF, se puede usar también en esta reacción . Se acopla ácido clorofenil bórico, obtenido en el comercio, el compuesto 4.9, con el compuesto 4.8 bajo condiciones de Suzuki convencionales para dar 3-acetil metoxi benceno sustituido con clorofenilo, el compuesto 4.6. Los ácidos 2-, 3- y 4-clorofenil bóricos se obtienen de Aldrich Chemical Company, supra. El compuesto 4.6 luego se acopla con el compuesto 4.10 bajo condiciones de condensación para dar 2-biaril-6-bromoquinolina, el compuesto 4.11. Esta reacción preferentemente se conduce combinando cantidades aproximadamente estequiométricas de ambos compuestos 4.6 y 4.10 un diluyente inerte adecuado tal como etanol, isopropanol y similares en la presencia de una base adecuada tal como hidróxido de potasio bajo una atmósfera inerte. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a una temperatura de entre aproximadamente 70 °C y aproximadamente 100 C y procede hasta que está sustancialmente completa, lo que normalmente ocurre dentro de aproximadamente las 2 a 16 horas. Luego de completarse la reacción, el producto resultante, el compuesto 4,11, se puede aislar mediante técnicas convencionales tales como evaporación, extracción, precipitación, filtración, cromatograf a, y similares; o, alternativamente, utilizarse en el próximo paso sin purificación y/o aislamiento. Esquema 5 los compuestos de Fórmula (I) también se pueden preparar por otros métodos . En el Esquema 5 se muestra uno de dichos métodos donde con fines ilustrativos Z es COOH, D es CH, E es S, Q es ciclohexilo, y los grupos Ra, y HET-Y tienen los valores definidos en el compuesto 5.14. El compuesto 5.1 se condensa con el obtenido en el comercio (Aldrich) 5.2 usando las condiciones de Friedlander para formar quinolina 5.3. Un ejemplo de tales condiciones se da en el Ejemplo 2 más adelante. El compuesto 5.3 se puede convertir en el alcohol correspondiente 5.4 usando métodos conocidos tal como con hidróxido de litio y aluminio seguido por re-oxidación al aldehido 5.5 usando Reactivo de Dess-Martin. El tiofeno adquirido en el comercio 5.6 se convierte en 5.7 por tratamiento con ácido nítrico/ ácido sulfúrico. Los compuestos 5.7 y 5.5 luego se reflujan juntos en MeOH en la presencia una cantidad catalítica de pirrolidina para formar la nitro-olefina 5.8. El compuesto 5.8 a continuación se refluja con trietil fosfito para dar el derivado tieno-pirrol 5.9. El anillo ciclohexilo se introduce como en el Esquema 2 calentando 5.9 con ciclohexanona en la presencia de ácido acético, anhídrido acético, y ácido fosfórico para dar 5.10. La reducción del compuesto 5.10 con trietilsilano da 5.11. La porción acetamido se introduce haciendo reaccionar 5.11 con con el 5.12 obtenido en el comercio en DMF usando condiciones de alquilación estándar para formar 5.13 que se saponifica con LiOH acuoso para dar el producto deseado 5.14.
Esquema 6 sintetizan como se muestra en el Esquema 6 donde con fines ilustrativos D es S, E es CH, Z es COOP, Q es ciclohexilo, P es un grupo protector de hidroxilo tal como alquilo, P' es un grupo protector de nitrógeno, L' es un grupo saliente tal como halógeno, y HET y Y tienen los valores previamente definidos. El compuesto 6.1 se hace reaccionar con cianoacetato de metilo en la presencia de una base tal como diisopropiletil amina para formar el producto alquilado 6.2. La exposición de 6.2 a gas HC1 da el pirrol 6.3 que luego se puede convertir al pirrol protegido tal como 6.4 donde P' es bencilo por reacción con bromuro de bencilo y NaH . A continuación se convierte el éster 6.4 en aldehido 6.5 tal como por un procedimiento de reducción en dos pasos de 6.4 con hidruro de diisobutilaluminio al alcohol correspondiente seguido por oxidación al aldehido 6.5 con un agente oxidante tal como (n-Pr)4N Ru04 / N-óxido de N-metilmorfolina . La reacción de aldehido 6.5 con tioglicolato de metilo y ter-butóxido de potasio en THF da el compuesto 6.6, que se puede funcionalizar para dar 6.7 en una manera similar a la que se describe en el Esquema 5 para introducir la porción ciclohexilo. En forma similar, el grupo protector P' se puede eliminar de 6.7 y el grupo R se puede introducir como se describe en el Esquema 5 para dar un compuesto de Fórmula (I) . Esquema 7 El Esquema 7 ilustra la síntesis del intermediario 7.8 formado a partir del acoplamiento del compuesto nitro 7.3 con aldehido 7.6. La nitración de tiofeno 7.1 bajo condiciones de nitración adecuadas tal como por adición a una solución de anhídrido acético y ácido nítrico forma el ácido 7.2 que luego se esterifica para dar el éster intermediario 7.3. El compañero de acoplamiento 7.6 se prepara a partir de 2-cloro-6-metilquinolina 7.4 que es halogenada luego del tratamiento con un reactivo adecuado tal como NBS (N-bromosuccinimida) para dar una mezcla de mono y dibromuros 7.5. La mezcla luego se refluja en un solvente acuoso tal como 50% etanol acuoso en la presencia de una amina tal como hexametilenetetramina para dar, después de un tratamiento ácido, el aldehido 7.6. El compuesto nitro 7.3 y el aldehido 7.6 se reflujan juntos en un solvente alcohólico tal como metanol al cual se agrega una cantidad catalítica de una amina tal como pirrolidina para dar la olefina 7.7, que entonces se trata con trietil fosfito para formar tienopirrol 7.8 ciclizado. En el Ejemplo 4 se dan detalles de la preparación de 7.8.
Esquema 8 8.3 8.4 8.6 86 El Esquema 8 ilustra el uso del intermediario 7.8 para preparar los compuestos 8.2-8.6 siguiendo los métodos que se describen en el Esquema 5.
Esquema 9 El Esquema 9 ilustra la preparación de compuestos tal como 9.3 siguiendo los métodos descritos en los Esquemas precedentes. Un ejemplo de la síntesis del compuesto 9.3 en donde R' y R" juntos forman un grupo cíclico se presente en los Ejemplos 9 y 10. Administración y composición farmacéutica La presente invención provee nuevos compuestos que poseen actividad antiviral, que incluye los virus de la familia Flaviviridae tal como el virus 'de la hepatitis C. Los compuestos de esta invención inhiben la replicación viral inhibiendo las enzimas involucradas en la replicación, que incluyen la ARN polimerasa dependiente de ARN. También pueden inhibir otras enzimas utilizadas en la actividad o proliferación de virus Flaviviridae . En general, los compuestos de esta invención se administrarán en una cantidad efectiva para el uso terapéutico a través de cualquiera de los modos de administración aceptados para agentes que tienen utilidades similares. La cantidad real utilizada del compuesto de esta invención, es decir, el ingrediente activo, dependerá de numerosos factores, tales como la severidad de la enfermedad a tratar, la edad y la salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto usado, la ruta y la forma de administración, y otros factores. La droga puede administrarse más de una vez por día, preferiblemente una o dos veces por día. Las cantidades eficaces para uso terapéutico de los compuestos de la presente invención pueden variar entre aproximadamente 0,01 y 50 mg por kilogramo de peso corporal del receptor por día; preferentemente aproximadamente 0,01-25 mg/kg/día, más preferentemente entre aproximadamente 0,1 y 10 mg/kg/día. Por consiguiente, para administrar a una persona de 70 kg, el rango de dosificación será preferiblemente de aproximadamente 7-70 mg por día. La presente invención no se limita a ninguna composición o vehículo farmacéutico en particular, dado que los mismos pueden variar. En general, los compuestos de esta invención se administrarán como composiciones farmacéuticas a través de cualquiera de las siguientes rutas: administración oral, sistémica (por ejemplo, transdérmica, intranasal o como supositorio) o parenteral (por ejemplo, intramuscular, intravenosa o subcutánea) . La forma de administración preferida es la oral, usando un régimen de dosificación diaria conveniente que pueda ajustarse de acuerdo con el grado de aflicción. Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisólidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elíxires, aerosoles o cualquier otra composición apropiada. Otra forma preferida para administrar los compuestos de esta invención es por inhalación . La elección de la formulación depende de diversos factores, tales como el modo de administración de la droga y la disponibilidad biológica de la sustancia de droga. Para una administración por inhalación, puede formularse el compuesto como soluciones líquidas, suspensiones, propelentes en aerosol o polvos secos, y puede cargárselo en un dispositivo apropiado para la administración. Existen diversos tipos de dispositivos de inhalación de sustancias farmacéuticas y nebulizadores para inhalación, inhaladores de dosis medidas (MDI) e inhaladores de polvos secos (DPI) . Los dispositivos nebulizadores producen una corriente de aire a alta velocidad que provoca que los agentes terapéuticos (que están formulados en una forma líquida) se rocíen como una niebla, que será transportada al tracto respiratorio del paciente. Los MDI típicamente comprenden formulaciones envasadas con un gas comprimido. Al accionarse, el dispositivo descarga una cantidad medida del agente terapéutico, merced a la acción del gas comprimido, por lo que constituyen un medio confiable para administrar una cantidad fija de un. agente. El DPI administra agentes terapéuticos bajo la forma de un polvo de flujo libre, que puede administrarse en la corriente de aire inspirado por el paciente cuando éste respira con el dispositivo. Con el fin de obtener un polvo de flujo libre, el agente terapéutico se Fórmula con un excipiente, tal como lactosa. Se almacena una cantidad medida del agente terapéutico bajo la forma de una cápsula, y se la administra con cada acción. Recientemente se han desarrollado formulaciones farmacéuticas especiales para drogas -que presentan una disponibilidad biológica pobre, basadas en el principio de que puede incrementarse la disponibilidad biológica aumentando el área superficial, es decir, disminuyendo el tamaño de partícula. Por ejemplo, en la Patente de los EEUU N° 4107288 se describe una formulación farmacéutica que tiene partículas con un tamaño en el rango de entre 10 y 1000 nm, en las que el material activo está sostenido en una matriz de macromoléculas reticuladas. En la Patente de los EEUU N° 5145684 se describe la producción de una formulación farmacéutica en la que se pulveriza la sustancia de droga en nanopartículas (con un tamaño de partícula promedio de 400 nm) en presencia de un modificador de superficie, y luego se la dispersa en un medio líquido para obtener una formulación farmacéutica que presenta una disponibilidad biológica destacablemente elevada . Las composiciones están compuestas, en general, por un compuesto de la presente invención en combinación con al menos un excipiente aceptable para el uso farmacéutico. Los excipientes aceptables no son tóxicos, contribuyen a la administración y no afectan en forma adversa el beneficio terapéutico de los compuestos reivindicados. Este excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, un excipiente gaseoso que generalmente está disponible para aquellos entrenados en la técnica. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sacarosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monoestearato de glicerol, cloruro de sodio, leche descremada seca y semejantes. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse entre glicerol, propilenglicol , agua, etanol y diversos aceites, incluyendo aquellos de petróleo, de origen animal, vegetal o sintético, por ejemplo, aceite de maní, aceite de soja, aceite mineral, aceite de sésamo, etcétera. Los vehículos líquidos preferidos, en particular para las soluciones inyectables incluyen agua, solución salina, dextrosa acuosa y glicoles. Pueden usarse gases comprimidos para dispersar un compuesto de esta invención en forma de aerosol. Los gases inertes apropiados para este propósito son nitrógeno, dióxido de carbono, etcétera. Se describen otros excipientes farmacéuticos apropiados y sus formulaciones en Remington's Pharmaceutical Sciences, editado por E. W. Martin (Mack Publishing Company, 18a edición, 1990). La cantidad del compuesto en una formulación puede variar dentro del rango completo empleado por aquellos entrenados en la técnica. Típicamente, la formulación contendrá, sobre una base de porcentaje en peso (% en peso), entre aproximadamente 0,01 y 99,99% en peso de un compuesto de la presente invención, sobre la base de la formulación total, donde el resto estará compuesto por uno o más excipientes farmacéuticos apropiados.
Preferiblemente, el compuesto está presente a un nivel de aproximadamente 1-80% en peso. Las formulaciones farmacéuticas representativas se describen en los Ejemplos de Formulación que siguen. Adicionalmente, la presente invención se relaciona con una composición farmacéutica que comprende una cantidad efectiva para el uso terapéutico de un compuesto de la presente invención, en combinación con una cantidad efectiva para el uso terapéutico de otro agente activo contra virus de ARN dependientes de ARN, y en particular, contra el HCV. Los agentes activos contra el HCV incluyen, sin limitaciones, ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, un inhibidor de la proteasa de serina NS3 del HCV, o un inhibidor de la inosina monofosfato deshidrogenasa, interferón- a, interferón- a pegilado (peginterferón- OÍ) , una combinación de interferón- a y ribavirina, una combinación de peginterferón- a y ribavirina, una combinación de interferón- a y levovirina, y una combinación de peginterferón- a -y levovirina. El interferón-a incluye, sin limitaciones, interferón- 2a recombinante (tal como el interferón ROFERON, disponible en Hoffman-LaRoche, Nutley, NJ) , interferón-a2b (tal como el interferón Intron-A, disponible en Schering Corp., Kenilworth, Nueva Jersey, EEUU) , un interferón consenso y un producto de interferón-a purificado. Para hallar una descripción de la ribavirina y su actividad contra el HCV, véase J. O. Saunders y S.A. Raybuck, "Inosine Monophosphate Dehidrogenase : Consideration de Structure, Kinetics y Therapeutic Potential," Ann. Rep. Med.' Chem. , 35:201-210 (2000) .
Los agentes activos contra el virus de la hepatitis C también incluyen agentes que inhiben las proteasas del HCV, la polimerasa del HCV, la helicasa del HCV, la proteína NS4B del HCV, la entrada del HCV, el ensamblaje del HCV, el egreso del HCV, la proteína NS5A del HCV o la inosina 5'-monofosfato deshidrogenasa . Otros agentes incluyen análogos de nucleósidos para el tratamiento de una infección de HCV. Aún otros compuestos incluyen aquellos descriptos en WO 2004/014313 y WO 2004/014852, y en las referencias citadas en dichas publicaciones. Las solicitudes de patentes WO 2004/014313 y WO 2004/014852 se incorporan por completo en la presente documentación a modo de referencia. Los agentes antivirales específicos incluyen Omega IFN (BioMedicines Inc.), BILN-2061 (Boehringer Ingelheim) , Summetrel (Endo Pharmaceuticals Holdings Inc.), Roferon A (F. Hoffman-La Roche) , Pegasys (F. Hoffman-La Roche) , Pegasys/Ribaravin (F. Hoffman-La Roche) , CellCept (F. Hoffman-La Roche) , Wellferon (GlaxoSmithKline) , Albuferon-ß (Human Genome Sciences Inc.), Levovirin (ICN Pharmaceuticals) , IDN-6556 (Idun Pharmaceuticals) , IP-501 (Indevus Pharmaceuticals), Actimmune (InterMune Inc.), Infergen A (InterMune Inc.), ISIS 14803 (ISIS Pharamceuticals Inc.), JTK-003 (Japan Tobacco Inc.), Pegasys/Ceplene (Maxim Pharmaceuticals) , Ceplene (Maxim Pharmaceuticals), Civacir (Nabi Biopharmaceuticals Inc.), Intron A/Zadaxin (RegeneRx) , Levovirin (Ribapharm Inc.), Viramidine (Ribapharm Inc.), Heptazyme (Ribozyme Pharmaceuticals) , Intron A (Schering-Plough) , PEG-Intron (Schering-Plough) , Rebetron (Schering-Plough) , Ribavirin (Schering-Plough) , PEG-Intron/Ribavirin (Schering-Plough) , Zadazim (SciClone) , Rebif (Serono) , IFN-D/EMZ701 (Transition Therapeutics) , T67 (Tularik Inc.), VX-497 (Vértex Pharmaceuticals Inc.), VX-950/LY-570310 (Vértex Pharmaceuticals Inc.), Omniferon (Viragen Inc.), XTL-002 (XTL Biopharmaceuticals) , SCH 503034 (Schering-Plough) , isatoribina y sus prodrogas A A971 y A A975 (Anadys) , R1479 (Roche Biosciences) , Valopicitabine (Idenix) , NIM811 (Novartis) , y Actilon (Coley Pharmaceuticals) . En algunas realizaciones, las composiciones y métodos de la presente invención contienen un compuesto de la presente invención e interferón. En algunos aspectos, el interferón se selecciona del grupo que consiste en interferón alfa 2B, interferón alfa pegilado, interferón consenso, interferón alfa 2A e interferón tau de linfoblasoides . En otras realizaciones las composiciones y métodos de la presente invención contienen un compuesto de la presente invención y un compuesto que tiene actividad anti-HCV, seleccionado del grupo consistente en interleuquina 2, interleuquina 6, interleuquina 12, un compuesto que promueve el desarrollo de una respuesta de las células helper T de tipo 1, ARN interférente ( ARN antisentido, Imiqimod, ribavirina, un inhibidor de inosina 5 ' monofosfato dehidrogenasa, amantadina, y rimantadina. En aún otras realizaciones, el compuesto con actividad anti-HCV Ribavirina, levovirina, viramidina, timosina alfa-1, un inhibidor de NS3 serina proteasa, y un inhibidor de inosina monofosfato dehidrogenasa, interferón-alfa, o interferón-alfa pegilado solo o en combinación con Ribavirina o viramidina. En otra realizaciones, el compuesto con actividad anti-HCV es dicho agente activo contra HCV es interferón-alfa o interferón-alfa pegilado solo o en combinación con Ribavirina o viramidina. Ejemplos En los ejemplos que siguen y en los esquemas de síntesis precedentes, las siguientes abreviaturas tienen los significados respectivos. Si una abreviatura no ha sido definida, se le asigna su significado generalmente aceptado . microlitros µ? micromolar microgramos NMR Resonancia nuclear magnética br amplio d double d Cambio químico dd Doble de dobles DMEM Dulbeco's Modified Eagle's Médium DMF ?,?-dimetil formamida DMSO Dimetil sulfóxido DTT ditiotreitol DTT EDTA ácido etilendiaminotetra- acético ( EDTA ) ESI Ionización por electrospray g Gramo h or hr horas HCV Virus de hepatites C HPLC cromatografía líquida de alta resolución Hz Hertz IPTG esopropil- ß-D- Unidades Internacionales Concentración de inhibición del 50% Constante de acoplamiento (en HZ, a no ser que se indique lo contrario) Múltiple molar Peak especto de masa padre mas H+ miligramo mililitro milimolar milimol especto de masa nanometro nanomolar nanogramo ácido nitrilotriacetico nucleósido trifosfato Reacción en cadena de la polimerasa Partes por millón psi Libras por pulgada cuadrada Rp-HPLC cromatografía líquida de alta resolución reversa simple triple tetrakes tetrakes ( trifenilfosfina) pal o tetrakes de adió (0) paladio TFA ácido trifluoroacético THF tetrahidrofurano Tres Tres (hidroximetil) aminometan UTP uridina trifosfato En los ejemplos que siguen se establecen los compuestos e intermediarios útiles para preparar los compuestos de la presente invención. Una guía general de los protocolos de síntesis empleados para preparar estos compuestos se indica más arriba. Ejemplo 1 6-bromo-2- (41 -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -quinolina 4.11 Paso 1. 4-bromo-2-metil-l-nitro-benceno (4.2): A una solución helada de 10,0 g (65,7 mmol) de 3- metil-4 -nitro-fenilamina en 200 mL de acetona, se agregaron 21 mL (197,2 mmol) de HBr 48%. Se disolvieron 4,54g (65,7 mmol) de NaN02 en 20 mL agua y se agregó por goteo la solución de amina a un ritmo como ' para mantener la temperatura por debajo de 5 °C. La mezcla se agitó a esta temperatura por otros 10 minutos luego se agregó 1,5 g (10 mmol) de CuBr sólido por porciones a un ritmo como para mantener la temperatura por debajo de 15 °C. La reacción se completó cuando no se detectó más nitrógeno (aproximadamente 15 minutos) . La mezcla de reacción se evaporó a sequedad; el residuo se disolvió en una mezcla de 500 mL de agua y 750 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó, se lavó con agua (2x) , NaCl saturado (2x) y se secó (Na2S04) . Luego se evaporó a sequedad para dar el producto crudo como un sólido amarillo el cual se purificó por filtrado a través de una almohadilla de 400 mL de gel de sílice usando elusión con tolueno; Rendimiento: 10,45g (73%); XH-RM (CDC13) : d (ppm) 7,87 (d, 1H, J=8,7Hz), 7,51-7,46 (m, 2H) , 2,61 (s, 3H) .
Paso 2. [ (E) -2- (5-bromo-2-nitro-fenil) -vinil] -dimetil-amina (4.4) : Una mezcla de 9,26 g (42,9 mmol) de compuesto 4,2, 14,3 mL (107,2 mmol) de N, N-dimetilformamida dimetilacetal 4,3 y 11 mL de DMF se calentó bajo un lento flujo de argón a 145 °C (baño) por dos horas. La mezcla de reacción luego se evaporó a sequedad. El producto rosado oscuro cristalizó al reposar; MS : 271,01 & 273,01 (M+H+) ; Hi-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 7,88 (d, 1H) , 7,68 (dd, 1H) , 7,58 (d, 1H) , 7,05 (d, 1H) , 5,59 (d, 1H) , 2,90 (s, 6H) . Paso 3. 5-bromo-2 -nitro-benzaldehido (4,5): El Compuesto 4,4 (11,63 g (42,9 mmol) ) se disolvió en 500 mL de una mezcla 1:1 de THF y agua. A esta solución se agregó 34,3 g (160 mmol) de NaI0 y la mezcla se agitó a temperatura ambiente durante 1 hr mientras la solución oscura se volvía amarilla pálida con un precipitado pesado. El material sólido se eliminó por filtración, se lavó dos veces con 100 mL acetato de etilo y las fases orgánicas se juntaron y se evaporó a sequedad. El residuo se filtró a través de una almohadilla de 400 mL de gel de sílice usando tolueno para la elusión para obtener 7,08 g (71%) del compuesto del título; 1H-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 10,10 (s, 1H) , 8, 09-7, 99 (m, 3H) . Paso 4. 2 -amino-5-bromo-benzaldehido (4,10): El Compuesto 4,10 se sintetizó a partir de 5,45 g (23,7 mmol) de compuesto 4,5 usando el procedimiento de L. I. Smith y J. . Opie (Org. Synth. Coll.Vol. 3, 56) en 55% de rendimiento (2,6 g) ; MS : 199,97 & 201,97 (M+H+) ; 1H-RMN (CDC13) : d (ppm) 9,75 (s, 1H) , 7,71 (s, 1H) , 7,39 (d, 1H, J=9,3Hz), 7,22 (s, 2H) , 6,72 (d, 1H, J=9,3Hz). Paso 5. 1- (2-bromo-5-metoxi-fenil) -etanona (4,8): A una solución helada de 8,75 g (35 mmol) de cloruro de 2-bromo-5-metoxi-benzoilo en 40 mL de tolueno, se agregó 9,63 mL (19,25 mmol) de una solución 2M en tolueno de dimetilzinc bajo una atmósfera de argón (el dimetilzinc es pirofórico - debe evitarse el contacto con el aire!) . El baño de hielo se eliminó y la mezcla lentamente se calentó a temperatura ambiente. Una vez que la reacción comienza, evoluciona rápidamente resultando en una solución turbia. La reacción se completó en 30 minutos. Luego se enfrió nuevamente a 0 °C y se detuvo agregando 10 mL de etanol. La mezcla se evaporó a sequedad, el residuo se disolvió en una mezcla de 50 mL de HC1 1M y 100 mL de acetato de etilo. La fase orgánica se separó y se lavó con 50 mL de agua (2x) , salmuera (2x) y se secó (Na2S04) . La solución final se evaporó y el aceite se secó durante la noche en alto vacío para dar 7,96 g (99%) del compuesto del título como un líquido incoloro; 1H-R N (CDC13) : d (ppm) 7,46 (d, 1H) , 6,96 (d, 1H) , 6,83 (dd, 1H) , 3,80 (s, 3H) , 2,63 (s, 3H) .
Paso 6. 1- (41 -cloro-4-metoxi-bifenil-2-il) -etanona (4.6): Una mezcla de compuesto 4.8 (6,0 g, 26,19 mmol), ácido 4-clorobencenobórico (4,51 g, 28,81 mmol) y Pd(PPh3)4 (0,303 g, 0,262 mmol) en tolueno (250 mL) , MeOH (60 mL) y 2 NaHC03 (25 mL) se agitó bajo argón a 80 °C durante 16 h. Después de la eliminación del solvente, el residuo seco se disolvió en CHC13 (150 mL) y se filtró. El solvente se evaporó y el residuo se purificó por cromatografía usando CHCl3-MeOH (70:1) como eluyente para dar el compuesto del título (6,33 g, 93%); XH RMN (CDC13): 7,36 (d, 2H, J = 8,4 Hz) , 7,27-7,21 (m, 4H) , 7,02 (d, 1H, J=2,7 Hz) , 3,86 (s, 3H) , 2,05 (S, 3H) . MS (ESI) 261,07 (M + H) . Paso 7. 6-bromo-2- (4 ' -cloro-4 -metoxi -bifenil-2-il) -quinolina (4.11): El Compuesto 4.11 (100 mg (0,5 mmol) ) y el compuesto 4.6 (130 mg (0,5 mmol)) se disolvieron en 5 mL de etanol, se agregó 800 DL de KOH 10% (1,5 mmol) y la mezcla se mantuvo en un baño a 90 °C bajo argón durante la noche. El solvente se evaporó y el residuo se trituró con agua. El compuesto 4.11 semisólido se purificó en una almohadilla de 400 mL de gel de sílice usando tolueno para la elución para dar 2,03 g (44%) de material gomoso amarillo MS : 424,03 & 426,03 (M+H+) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8,20 (d, 1H, J=2,lHz), 8,10 (d, 1H, J=9,0Hz), 7,93-7,83 (m , 2H) , 7,40 (d, 1H, J=8,4Hz), 7,26-7,23 (m, 3H0 , 7,16-7,03 (m, 4H) , 3,85 (s, 3H) . Ejemplo 2 Paso 1. 6-Bromo-2 - (2 , 4 -dimetil -tiazol- 5- il) -quinolina A una solución de KOH (10,32 (85%) g, 156,27 mmol) en EtOH anhidro (700 mL) se agregó 2-amino-5-bromobenzaldehido (10,42 g, 52,09 mmol) y 5-acetil-2 , 4 -dimetiltiazol (8,16 mL, 60,42 mmol) . La mezcla se agitó bajo Ar a 78 °C durante 16 h y luego se enfrió en un baño de hielo. Se neutralizó a pH 7 con HC1 5 N y luego se evaporó a aproximadamente 60 mL. Se agregó agua (500 mL) . El precipitado formado se recogió por filtración, se lavó a fondo con agua, y se secó para dar 6-bromo-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina (15, 62 g, 94%) . Paso 2. ácido 2 - (2 , 4 -dimetil-tiazol -5 -il) -quinolin- 6 -bórico Una mezcla de 6-bromo-2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolina ( 15 g, 46,99 mmol), bis (neopentilglucolato) diboro (31,83 g, 141 mmol), cloruro de bis ( trifenilfosfina) -paladio (II) (1,65 g, 2,35 mmol), y acetato de potasio (13,81 g, 141 mmol) en D SO anhidro (260 mL) se agitó bajo Ar a 90 °C durante 2 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla se vertió en agua (1,2 L) y el precipitado se recogió por filtración, se lavó con agua, y se secó. Al sólido secado se agregó EtOAc (600 mL) y el sólido insoluble se eliminó por filtración. El filtrado se evaporó y el producto se adsorbió en gel de sílice y se purificó mediante una almohadilla corta de gel de sílice eluyendo con EtOAc-hexano (5:2) para dar ácido 2- (2,4-dimetil- tiazol-5-il) -quinolin- 6 -bórico (16,4 g, que aún contenía aproximadamente 30% de bis (glucolato de neopentilo) diboro indicado por NMR- 94% de rendimiento) . Ejemplo 3 ácido 2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -8-fluoro-quinolin-6-bórico Paso 1. ácido 4-amino-3-fluoro-bórico Una mezcla de 4-bromo-2-fluoroanilina disponible en el comercio (500 mg, 2,6 mmol) , acetato de potasio (764 mg, 7,8 mmol), [P (Ph3) ] 2Pd (II) Cl2 (18 mg, 0,026 mmol) y bis (neopentilglicolato) diboro (1,76 g, 7,8 mmol) en 13 mL de DMSO se calentó a 60 °C bajo argón durante la noche. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) , y se concentró. El producto crudo se purificó usando RP-HPLC para dar ácido 4-amino-3-fluoro-bórico. Paso 2. Ácido 4-amino-3-fluoro- 5 -iodo-bórico Se trató ácido 4-amino-3-fluoro-bórico con N-yodosuccinimida en ácido acético. La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) , y se concentró para dar ácido 4 -amino-3 - fluoro-5 -yodo-bórico .
Paso 3. ácido 4-amino-3-fluoro-5-formil-bórico Se disolvió ácido 4-amino-3-fluoro-5-yodo-bórico en THF mientras se burbujeaba CO a través del recipiente de la reacción. Se agregó tetrakis ( trifenilfosfino) paladio y la reacción se calentó a 50 °C. Se agregó hidruro de tributilestaño . La mezcla de reacción se diluyó con acetato de etilo, se lavó con agua y salmuera, se secó (sulfato de sodio) , se concentró, y se purificó para dar ácido 4-amino-3-fluoro-5-formil-bórico. Paso 4. Ácido 2 - (2 , 4 -Dimetil-tiazol- 5-il) -8-fluoro-quinolin- 6 -bórico Una mezcla de compuesto ácido 4-amino-3-fluoro-5-formil-bórico, 5-acetil-2 , 4 -dimetiltiazol , y KOH/etanol en etanol 10 % se reflujo durante la noche. La reacción se concentró, se trituró con agua, y se purificó para dar ácido 2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) - 8 - fluoro-quinolin- 6 -bórico . Ejemplo 4 etiléster de ácido 5- (2-cloro-quinolin-6-il) -4H-tieno [3, 2-b] irrol-2-carboxílico (7.8) Paso 1. ácido 5-metil-4-nitro-tiofen-2-carboxílico (7.2) Anhidruro acético (17 mL, 176 mmol, 5 equiv ) se enfrió a -78 °C en un baño de hielo seco/acetona y lentamente se agregó ácido nítrico fumante ( 6 mL, 113 mmol, 3,2 equiv), y la mezcla se calentó a -20 °C. Se agregó ácido 5-metil-tiofen-2-carboxílico 7.1 (5 g, 35,2 mmol, 1 equiv) lentamente en porciones pequeñas (RÁPIDA EXOTERMIA) . La temperatura fluctuó entre -20 °C y +10 °C luego se estabilizó a -20 °C. La mezcla de reacción se agitó a -20 °C durante 10 min. Luego la mezcla de reacción se detuvo con hielo-agua para dar un precipitado el cual se recolectó por filtración y se lavó con hielo-agua. El sólido rosado se recristalizó a partir de EtOH/H20. Los cristales recogidos se lavaron con hielo-agua, se secó con aire, y se secó al vacío para dar ácido 5-metil-4-nitro-tiofen-2-carboxílico 7.2 (3,24 g, 50%) como un sólido rosado-marrón. La reacción se repitió en una escala de 15 gramos (rendimiento 9,82 g, 50%). MS : 188,70 (M+H+) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 13,77 (bs, 1H) , 8,00 (s, 1H) , 2,79 (s, 3H) . Paso 2. metiléster de ácido 5 -metil -4 -nitro-tiofen-2 -carboxílico (7.3) El Compuesto 7.2 (10 g, 53,4 mmol, 1 equiv) en eOH (100 mL) se trató con ácido sulfúrico (10 mL, 19 mmol, 3,5 equiv) y se calentó a reflujo durante 1 día. Después de la mezcla de reacción se enfrió a temperatura ambiente, el solvente se evaporó. El residuo se disolvió en EtOAc y se detuvo con NaHC03 saturado, luego las capas se separaron. La capa orgánica se lavó con salmuera, se secó (Na2S04) , se filtró, se concentró, y se secó al vacío para dar metiléster de ácido 5-metil-4-nitro-tiofen-2-carboxílico 7.3 (9,95 g, 93%) como un sólido marrón pálido. MS : 202,00 (M+H+) ; ^-RM (DMSO-d6) : d (ppm) 8,06 (s, 1H) , 3,84 (s, 3H) , 2,78 (s, 3H) .
Paso 3. 2-Cloro-6-bromometil-quinolina y 2-cloro-6-dibromometil-quinolina (7.5) A una solución de 2-cloro-6-metilquinolina 7.4 (2 g, 11,3 mmol, 1 equiv) en benceno (13 mL) bajo argón se agregó NBS (4 g, 23 mmol, 2 equiv) seguido por peróxido de benzoilo (0,365 g, 1,13 mmol, 0,10 equiv). La mezcla se calentó a reflujo durante 4 h. después de enfriar a temperatura ambiente, el solvente se evaporó, y el residuo se disolvió en DCM, y se lavó con NaHC03 saturado. La capa orgánica se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró. El producto crudo se purificó por ISCO (DCM:Hex = 4:1) para dar 2-cloro-6-bromometil-quinolina y 2-cloro-6-dibromometil-quinolina 7.5 (3 g, 80%) como un sólido blanco el cual consistía de una mezcla 1:8 de monobromo-quinolina : dibromo-quinolina según la HPLC. Gradiente de TLC DC : Hex = 4:1. 2 -Cloro- 6 -bromometil -quinolina : MS : 255,65 & 257,65 (M+H+) ; 2 -cloro- 6 -dibromometil -quinolina : MS: 333,80 & 335,80 & 337,80 (M+H+) . Paso 4. 2-Cloro-quinolin-6-carbaldehido (7.6) La mezcla 1:8 de quinolinas bromadas 7.5 (3 g, 9,24 mmol, 1 equiv) y hexametilentetramina (3,89 g, 28 mmol, 3 equiv) se calentaron a reflujo en etanol acuoso 50% (16 mL) por 1 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, se agregó agua (10 mL) seguido por la adición lenta de HC1 12N (1,50 mL) durante 5 min. La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante 0,5 h luego se enfrió a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se agregó a salmuera y se extrajo con DCM 4X. Los orgánicos recogidos se lavaron con salmuera 2X, se secó (Na2S04) , se filtró, y se concentró. El sólido se secó al vacío para dar 2-cloro-quinolin-6-carbaldehido 7.6 (1,63 g, 92%) como un sólido blanco que se usó sin purificación adicional. S : 192,00 (M+H+) ; 1H-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 10,17 (s, 1H) , 8,69 (m, 1H) , 8,68 (d, 1H, J = 8,4 Hz), 8,21 (dd, 1H, J = 9,0 Hz y 1,8 Hz) , 8,09 (dd, 1H, J = 8,4 Hz y 0,60 Hz) , 7,75 (d, 1H, J = 8,4 Hz) . Paso 5. Metiléster de ácido 5- [ (E) -2- (2 -cloro-quinolin- 6 -il) -vinil] -4-nitro-tiofen-2-carboxílico (7.7) Una solución de compuesto 7.3 (1,71 g, 8,51 mmol, 1 equiv) en MeOH (35 mL) se trató con compuesto 7.6 (1,63 g, 8,51 mmol, 1 equiv). La mezcla de reacción se calentó a reflujo hasta que se obtuvo una solución. Luego se agregó una cantidad catalítica de pirrolidina (70DL, 0,0605 g, 0,851 mmol, 0,10 equiv) . La mezcla de reacción se calentó a reflujo durante la noche. Después de enfriar a temperatura ambiente, la evaporación del solvente dio un residuo que se purificó por ISCO (gradiente Hex : EtOAc = 100:0 a 0:100) para dar metiléster de ácido 5- [ (E) -2- (2-cloro-quinolin-6-il) -vinil] -4-nitro-tiofen-2-carboxílico 7.7 (2,62 g, 82%) como un sólido anaranjado-rojo. Gradiente de TLC Hex:EtOAc = 1:1. MS: 375,70 (M+H+) ; ^-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8,50 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 8,34 (bs, 1H) , 8,18 (m, 1H) , 8,16 (bs, 1H) , 8,00 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,80 (d, 1H, J = 16,5 Hz), 7,65 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 7,30 (d, 1H, J = 17,4 Hz), 3,89 (s, 3H) . Paso 6. Metiléster de ácido 5- (2-cloro-quinolin-6-il) -4H-tieno [3,2 -b] pirrol-2 -carboxxlico (7.8) Una solución de compuesto 7.7 (2,62 g, 7,00 mmol, 1 equiv) en trietil fosfito (7 mL) se calentó a reflujo (160 °C) por 2 h. Después de enfriar a temperatura ambiente, los solventes [P(OEt)3 bp 153-157 °C; OP(OEt)3 bp 215 °C] se evaporaron bajo alto vacío manteniendo el baño de agua a 70 °C. El residuo se colocó en EtOAc y se precipitó con n-hexano. El sólido se recogió por filtración y se lavó con 5% EtOAc/n-hexano . Después de secar con aire por unos pocos minutos, el sólido se secó al vacío para dar el compuesto buscado 7.8 (960 mg, 40%) como un sólido marrón-amarillo. Gradiente de TLC Hex : EtOAc = 1:1. MS : 343,00 (M+H+) ; Hí-RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 12,3 (bs, 1H) , 8,39 (m, 2H) , 8,24 (d, 1H, J = 8,7 Hz) , 8,00 (d, 1H, J = 8,7 Hz), 7,71 (s, 1H) , 7,61 (d, 1H, J = 9,0 Hz), 7,16 (s, 1H) , 3,82 (s, 3H) . Ejemplo 5 Ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2 - fluoro- fenil) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4ff-tieno [3, 2-b] irrol-2-carboxílico (compuesto 186) Paso 1. etiléster de ácido 5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2 -b] irrol-2 -carboxilico (8.2a) Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 387 mg (1,13 mmol) de compuesto 7.8 (Ejemplo 4), 237 mg (1,69 mmol, 1,5 eq) de ácido 2 - fluorofenilo bórico y 65 mg (0,057 mmol, 0,05 eq) de Pd(PPh3)4. A esto se agregó 12 mL de dioxano y 4 mL de K3P04 acuoso 1M. El recipiente de la reacción se selló, y subsiguientemente se desgasificó y se purgó con Ar (2x) . La mezcla de reacción luego se calentó mediante microondas a 120 °C durante 10 min. El análisis por HPLC confirmó que se había consumido totalmente el compuesto 7.8. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, durante ese tiempo se formó un precipitado. El precipitado se recolectó por filtración, se lavó con H20 frío y se secó bajo vacío para dar 399 mg (88%) de metiléster de ácido 5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2 -carboxilico 8.2a como un polvo amarillo. MS : 403,1 (M+H+) . Paso 2. Metiléster de ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2 -b] pirrol-2 -carboxilico (8.3a) Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 245 mg (0,61 mmol) de compuesto 8.2a, 947 L (9,15 mmol, 15 eq) de ciclohexanona, 500 L de anhidruro acético, 500 L de H3PO4 85% y 4 mL de ácido acético. El recipiente de la reacción se selló y se calentó mediante microondas a 180 °C durante 75 min. El análisis por HPLC confirmó el total consumo del compuesto 8.2a. La mezcla de reacción se vertió en 50 mL de NH4OH (concentrado, acuoso) a 0 °C. La mezcla acuosa luego se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Los extractos combinados luego se lavaron con HC1 (1M, acuoso) , NaHC03 (saturado, acuoso) y salmuera. La fase orgánica luego se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar metiléster de ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2 -carboxilico 8.3a. El residuo crudo se secó al vacío y se usó sin purificación adicional. MS : 483,1 (M+H+) . Paso 3. Ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4H-tieno [3,2-b] irrol-2 -carboxilico (compuesto 186) Un recipiente de reacción se cargó con 75 mg (0,16 mmol) de compuesto 8.3a y se disolvió con 8 mL de DMF. Luego se agregó 11 mg (0,31 mmol, 2 eq) de NaH (67% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min se agregó 36 L (0,31 mmol, 2 eq) de 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona en 1 porción y la mezcla de reacción se dejó continuar agitando a temperatura ambiente. Después de 3 h, la HPLC y el análisis LC-MS confirmaron que se había consumido totalmente el compuesto 8.3a. La mezcla de reacción se detuvo agregando 0,1 mL de H20, se vertió en un recipiente de 50 mL y se concentró. Luego se agregó H20 fría al residuo crudo para precipitar el metiléster como un polvo oscuro. Los sólidos se recogieron mediante centrifugación y se lavó otra vez con H20. El metiléster luego se transfirió a un recipiente de reacción y se disolvió con 3 mL de THF, 1 mL de MeOH y 1 mL de LiOH (1M, acuoso) . La mezcla de reacción luego se calentó a 50 °C y se monitoreó cuidadosamente mediante Análisis por HPLC y LC-MS. Al completarse la conversión, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL de HC1 (2M, acuoso) y se concentró. El residuo crudo luego se disolvió con DMF y se acidificó con TFA. La mezcla luego se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 35 mg (37%) de ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxílico (compuesto 186) como un polvo anaranjado. MS : 596,2 (M+H+) ; XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8,55 (d, J = 8,1, 1H) , 8,17 (d, J = 8,7, 1H) , 8,09 (td, J = 7,9, 1,7, 1H) , 8,03-7,99 (m, 2H) , 7,91 (s, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,4, 1,7, 1H) , 7,65-7,58 (m, 1H) , 7,48-7,41 (m, 2H) , 5,81-5,78 (m, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,48-3,33 (m, 8H) , 2,12 (br s, 2H) , 1,99 (br s, 2H) , 1, 54 (br s, 4H) .
Ejemplo 6 Ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4ff-tieno [3,2-b]pirrol-2-carboxílico (compuesto 187) Paso 1. Metiléster de ácido 5- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2 -b] pirrol-2 -carboxílico (8.2b) Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 500 mg (1,46 mmol) de compuesto 7.8 (Ejemplo 4), 436 mg (1,82 mmol, 1,25 eq) de pinacoléster de ácido 2,4-dimetil-tiazol-5-bórico y 84 mg (0,073 mmol, 0,05 eq) de Pd(PPh3) . A esto se agregó 12 mL de dioxano y 4 mL de K3P04 (1M, acuoso) . El recipiente de la reacción se selló, y subsiguientemente se desgasificó y se purgó con Ar (2x) . La mezcla de reacción luego se calentó mediante microondas a 120 °C durante 10 min. El análisis por HPLC confirmó que se había consumido totalmente el compuesto 7.8. La mezcla de reacción se dejó enfriar a temperatura ambiente, durante ese tiempo se formó un precipitado. El precipitado se recolectó mediante centrifugación, se lavó con H20 fría y se secó bajo vacío para dar 506 mg (81%) de metiléster de ácido 5- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin- 6 - il] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2 -carboxílico 8.2b como un polvo amarillo. MS : 420,1 (M+H+) .
Paso 2. Metiléster de ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2 -b] pirrol-2 -carboxílico (8.3b) Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 200 mg (0,48 mmol) de compuesto 8.2b, 74D pL (7,16 mmol, 15 eq) de ciclohexanona, 400 pL de anhidruro acético, 400 pL de H3P04 85% y 4 mL de ácido acético. El recipiente de la reacción se selló y se calentó mediante microondas a 150 °C durante 100 min. El análisis por HPLC confirmó que se había consumido totalmente el compuesto 8.2b. La mezcla de reacción se vertió en 50 mL de NH4OH (concentrado, acuoso) a 0 °C. La mezcla acuosa luego se diluyó con H20 y se extrajo con acetato de etilo (3x) . Los extractos combinados luego se lavaron con HC1 (1M, acuoso) , NaHC03 (saturado, acuoso) y salmuera. La fase orgánica luego se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró para dar metiléster de ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxílico 8.3b. El residuo crudo se secó al vacío y se usó sin purificación adicional. MS : 500,1 (M+H+) . Paso 3. Ácido 6-ciclohex-l-enil-5 - [2 - (2 , 4 -dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4- (2 -morfolin-4 -il-2 -oxo-etil) -4H-tieno [3,2-b]pirrol-2-carboxílico (Compuesto 187) Un recipiente de reacción se cargó con 56 mg (0,11 mmol) de compuesto 8.3b y se disolvió- con 4 mL de DMF.
Luego se agregaron 9 mg (0,22 ramol, 2 eq) de NaH (60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min se agregaron 26 pL (0,22 mmol, 2 eq) de 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona en 1 porción y la mezcla de reacción se dejó continuar agitando a temperatura ambiente. después de 6 h, HPLC y el análisis LC-MS confirmaron que se había consumido totalmente el compuesto 8.3b. La mezc-la de reacción se detuvo agregando 0,1 mL de H20, se vertió en un recipiente de 50 mL y se concentró. Luego se agregó H20 fría al residuo crudo para precipitar el metiléster como un polvo oscuro. Los sólidos se recogieron mediante centrifugación y se lavó otra vez con H20. El metiléster luego se transfirió a un recipiente de reacción y se disolvió con 3 mL de THF, 1 mL de MeOH y 1 mL de LiOH (1M, acuoso) . La mezcla de reacción luego se calentó a 50 °C y se monitoreó cuidadosamente mediante Análisis por HPLC y LC-MS. Al completarse la conversión, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL de HC1 (2M, acuoso) y se concentró. El residuo crudo luego se disolvió con DMF y se acidificó con TFA. La mezcla luego se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 15 mg (22%) de ácido 6-ciclohex-l-enil-5- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxílico (Compuesto 187) como un polvo anaranjado. MS : 613,2 ( +?+) ; XU RMN (DMS0-d6): d (ppm) 8,51 (d, J = 8,7, 1H) , 8,04 (d, J = 8,7, 1H) , 7,97-7,90 (m, 3H) , 7,68 (dd, J = 8,7, 2,0, 1H) , 5,78 (br s, 1H) , 4,99 (s, 2H) , 3,46-3,32 (m, 8H) , 2,76 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 2,11 (br s, 2H) , 1,97 (br s, 2H) , 1,53 (br s, 4H) . Ejemplo 7 Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2 - fluoro- fenil) -quinolin-6-il] -4-(2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol -2-carboxílico (compuesto 188) Paso 1. Metiléster de ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2 -b] irrol -2 -carboxilico (8.4a) Un recipiente de reacción de microondas se cargó con 235 mg (0,49 mmol) de compuesto 8.3a (Ejemplo 5, Paso 2), 116 L (0,73 mmol, 1,5 eq) de trietilsilano y 5 mL de TFA. El recipiente de la reacción se selló y se calentó mediante microondas a 70 °C durante 5 min. El análisis por LC-MS confirmó que se había consumido totalmente el compuesto 8.3a. La mezcla de reacción se vertió en un recipiente de 50 mL y se concentró para dar metiléster de ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin- 6 - il] -4.H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxílico 8.4a como un polvo rojo. El residuo crudo se secó al vacío y se usó sin purificación adicional. MS : 485,1 (M+H+) . Paso 2. Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin- 6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4tf-tieno [3 , 2 -b] pirrol-2 -carboxílico (compuesto 188) Un recipiente de reacción se cargó con 307 mg (0,63 mmol) de compuesto 8.4a y se disolvió con 20 mL de DMF. Luego se agregó 50 mg (1,26 mmol, 2 eq) de NaH (60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min se agregó 146 L (1,26 mmol, 2 eq) de 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona en 1 porción y la mezcla de reacción se dejó continuar agitando a temperatura ambiente. Después de 75 min, HPLC y el análisis LC-MS confirmaron que se había consumido totalmente el compuesto 8.4a. La mezcla de reacción se detuvo agregando 0,5 mL de H20, se vertió en un recipiente de 50 mL y se concentró. Luego se agregó H20 fría al residuo crudo para precipitar el metiléster como un polvo oscuro. Los sólidos se recogieron mediante centrifugación y se lavó otra vez con H20. El metiléster luego se transfirió a un recipiente de reacción y se disolvió con 6 mL de THF, 2 mL de MeOH y 2 mL de LiOH (1M, acuoso) . La mezcla de reacción luego se calentó a 50 °C y se monitoreó cuidadosamente mediante Análisis por HPLC y LC-MS. Al completarse la conversión, la mezcla de reacción se neutralizó con 1 mL de HC1 (2M, acuoso) y se concentró. El residuo crudo luego se disolvió con DMF y se acidificó con TFA. La mezcla luego se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 107 mg (28%) de ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2-fluoro-fenil) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2 -carboxílico (compuesto 188) como un polvo anaranjado. MS : 598,2 (M+H+) ; XH RMN (DMS0-d6): d (ppm) 8,58 (d, J = 8,3, 1H) , 8,22 (d, J = 8,6, 1H) , 8 , 11-7 , 99 · (m, 3H) , 7,86 (s, 1H) , 7,73 (dd, J = 8,6, 2,0, 1H) , 7,65-7,58 (m, 1H) , 7,48-7,42 (m, 2H) , 5,01 (s, 2H) , 3,51-3,37 (m, 8H) , 2,59 (m, 1H) , 2, 53-1, 25 (m, 10H) . Ejemplo 8 Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2 , 4 -dimetil-tiazol-5 -il) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4H-tieno [3, 2-b] pirrol-2 -carboxílico (compuesto 189) Paso 1. Metiléster de ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2 -b] pirrol-2 -carboxílico (8.4b) Un balón de 100 mL se cargó con 360 mg (0,72 mmol) de compuesto 8.3b (Ejemplo 6, Paso 2), 172 pL (1,08 mmol, 1,5 eq) trietilsilano y 7 mL de TFA. La mezcla de reacción se tapó y se dejó agitar a temperatura ambiente durante 1 h. El análisis LC-MS confirmó que se había consumido totalmente el compuesto 8.3b. La mezcla de reacción se concentró para dar metiléster de ácido 6-ciclohexil-5- [2-(2 , 4 -dimetil-tiazol-5 -il) -quinolin-6-il] -4H- tieno [3,2-b] pirrol-2-carboxílico 8.4b. El residuo crudo se secó al vacío y se usó sin purificación adicional. MS : 502,1 (M+H+) . Paso 2. Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4H-tieno [3,2-b] irrol-2-carboxílico (compuesto 189) Un recipiente de reacción se cargó con 361 mg (0,72 mmol) de compuesto 8.4b y se disolvió con 20 mL de DMF. Luego se agregaron 58 mg (1,44 mmol, 2 eq) de NaH (60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min se agregaron 167 L (1,44 mmol, 2 eq) de 2-cloro-l-morfolin-4-il-etanona en 1 porción y la mezcla de reacción se dejó continuar agitando a temperatura ambiente. Después de 60 min, HPLC y el análisis LC-MS confirmaron que se había consumido totalmente el compuesto 8.4b. La mezcla de reacción se detuvo agregando 0,5 mL de H20, se vertió en un recipiente de 50 mL y se concentró. Luego se agregó H20 fría al residuo crudo para precipitar el metiléster como un polvo oscuro. Los sólidos se recogieron mediante centrifugación y se lavó otra vez con H20. El metiléster luego se transfirió a un recipiente de reacción y se disolvió con 6 mL de THF, 2 mL de MeOH y 2 mL de LiOH (1M, acuoso) . La mezcla de reacción luego se calentó a 50 °C y se monitoreó cuidadosamente mediante análisis por HPLC y LC-MS. Al completarse la conversión, la mezcla de reacción se neutralizó con 1 mL de HC1 (2M, acuoso) y se concentró. El residuo crudo luego se disolvió con DMF y se acidificó con TFA. La mezcla luego se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 178 mg (39%) de ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4- (2-morfolin-4-il-2-oxo-etil) -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2 -carboxilico (Compuesto 189) como un polvo anaranjado. MS : 615,2 (M+H+) ; ? RMN (DMS0-d6) : d (ppm) 8,53 (d, J = 8,3, 1H) , 8,08 (d, J = 8,6, 1H) , 7,96-7,93 (m, 2H) , 7,86 (s, 1H) , 7,68 (dd, J = 8,6, 1,8, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,51-3,36 (m, 8H) , 2,76 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 1,86-1,20 (m, 10H) . Ejemplo 9 Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4- (2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil) -4H-tieno [3,2-b]pirrol-2-carboxílico (compuestos 44 y 190) Paso 1. Metiléster de ácido 4-tert-butoxicarbonilmetil-6-ciclohexil-5- [2- (2 , 4 -dimetil- tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2 -carboxilico (9.1) Un recipiente de reacción se cargó con 191 mg (0,38 mmol) de compuesto 8.4b (Ejemplo 8, Paso 1) y se disolvió con 15 mL de DMF. Luego se agregó 30 mg (0,76 mmol, 2 eq) de NaH (60% en aceite mineral) y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min se agregó 112 pL (0,76 mmol, 2 eq) de 2-tert-butilbromoacetato en 1 porción y la mezcla de reacción se dejó continuar agitando a temperatura ambiente. La reacción se monitoreó mediante análisis por HPLC y LC-MS. Al completarse la conversión de compuesto 8.4b, la mezcla de reacción se detuvo agregando 0,5 mL de H20, se vertió en un recipiente de 50 mL y se concentró. Luego se agregó H20 fría al residuo crudo para precipitar el metiléster como un polvo oscuro. Los sólidos se recogieron mediante centrifugación y se lavó otra vez con H20. El metiléster de ácido 4- tert-butoxicarbonilmetil-6-ciclohexil-5- [2- (2,4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2 -carboxílico crudo 9.1 luego se secó bajo vacío y se usó sin purificación adicional. MS : 616,1 (M+H+) . Paso 2. Metiléster de ácido 4-carboximetil-6-ciclohexil-5- [2- (2, 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4H- tieno [3 , 2 -b] pirrol-2 -carboxílico (9.2) Un recipiente de 50 mL se cargó con 234 mg (0,38 mmol) de compuesto 9.1 y se disolvió con 5 mL de HC1 en dioxano 4M. Luego se agregaron 250 L (5% v/v) de anisol y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después que la HPLC y el análisis por LC-MS indicaron la conversión completa de compuesto 9.1, la mezcla de reacción se concentró. El metiléster de ácido 4-carboximetil-6-ciclohexil-5- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol - 2 -carboxílico crudo 9.2 luego se secó brevemente bajo vacío y se usó sin purificación adicional. MS : 560,1 (M+H+) . Paso 3. Ácido 6-ciclohexil-5- [2 - (2 , 4 -dimetil- tiazol -5-il) -quinolin-6-il] -4- (2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil) -4H-tieno [3 , 2 -b] pirrol-2 -carboxílico (compuesto 190) Un recipiente de reacción se cargó con 107 mg (0,19 mmol) de compuesto 9.2 y se disolvió con 3 mL de DMF. Luego se agregaron 86 mg (0,23 mmol, 1,2 eq) de HBTU y 73 µ?· (0,42 mmol, 2,2 eq) de DIEA y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min se agregaron 24 pL (0,24 mmol, 1,25 eq) de tiomorfolina en 1 porción y la mezcla de reacción se dejó continuar agitando a 35 °C. Después de que el análisis por HPLC y Lc-MS confirmaron que se había consumido totalmente el compuesto 9.2, la mezcla de reacción se concentró mediante alto vacío. Luego se agregó H20 fría al residuo crudo para precipitar el metiléster. Los sólidos se recogieron mediante centrifugación y se lavó otra vez con H20. El metiléster luego se transfirió a un recipiente de reacción y se disolvió con 3 mL de THF, 1 mL de MeOH y 1 mL de LiOH (1M, acuoso) . La mezcla de reacción luego se calentó a 50 °C y se monitoreó cuidadosamente mediante análisis por HPLC y LC-MS. Al completarse la conversión, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL de HC1 (2M, acuoso) y se concentró. El residuo crudo luego se disolvió con DMF y se acidificó con TFA. La mezcla luego se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 24 mg (20%) de ácido 6-ciclohexil-5- [2- ( 2 , 4 -dimetil- tiazol-5 - il) -quinolin- 6 - il] -4- (2-oxo-2-tiomorfolin-4-il-etil) -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxílico (compuesto 190) como un polvo anaranjado. S : 631,2 (M+H+) ; XH RMN (DMSO-d6) : d (ppm) 8,53 (d, J = 8,8, 1H) , 8,08 (d, J = 8,8, 1H) , 7,95-7,87 (m, 3H) , 7,68 (dd, J = 8,5, 2,0, 1H) , 5,00 (s, 2H) , 3,67-3,57 (m, 4H) , 2,76 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 2,47-2,35 (m, 4H) , 1,86-1,21 (m, 10H) . Ejemplo 10 Ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2 , 4-dimetil-tia'zol-5-il) -quinolin-6-il] -4- (2 -oxo-2 -piperidin-l-il-etil) -4H-tieno [3,2-b] irrol-2-carboxílico (compuestos 35 y 191) Un recipiente de reacción se cargó con 107 mg (0,19 mmol) de compuesto 9.2 (Ejemplo 9, Paso 2) y se disolvió con 3 mL de DMF. Luego se agregó 86 mg (0,23 mmol, 1,2 eq) de HBTU y 73 L (0,42 mmol, 2,2 eq) de DIEA y la mezcla de reacción se dejó en agitación a temperatura ambiente. Después de 15 min se agregó 24 pL (0,24 mmol, 1,25 eq) de piperidina en 1 porción y la mezcla de reacción se dejó continuar agitando a 35 °C. Después de que el análisis por HPLC y Lc-MS confirmaron que se había consumido totalmente el compuesto 9.2, la mezcla de reacción se concentró mediante alto vacío. Luego se agregó H20 fría al residuo crudo para precipitar el metiléster. Los sólidos se recogieron mediante centrifugación y se lavó otra vez con H20. El metiléster luego se transfirió a un recipiente de reacción y se disolvió con 3 mL de THF, 1 mL de MeOH y 1 mL de LiOH (1M, acuoso) . La mezcla de .reacción luego se calentó a 50 °C y se monitoreó cuidadosamente mediante Análisis por HPLC y LC-MS. Al completarse la conversión, la mezcla de reacción se neutralizó con 0,5 mL de HC1 (2M, acuoso) y se concentró. El residuo crudo luego se disolvió con DMF y se acidificó con TFA. La mezcla luego se filtró y se purificó por HPLC de fase inversa para dar 24 mg (21%) de ácido 6-ciclohexil-5- [2- (2 , 4-dimetil-tiazol-5-il) -quinolin-6-il] -4- (2-oxo-2-piperidin-l-il-etil) -4H-tieno [3 , 2-b] pirrol-2-carboxílico (compuesto 191) como un polvo anaranjado. MS : 613,2 (M+H+) ; XH RMN (DMSO-d6): d (ppm) 8,52 (d, J = 8,5, 1H) , 8,07 (d, J" = 8,5, 1H) , 7,95-7,92 (m, 2H) , 7,82 (s, 1H) , 7,69 (d, J = 8,2, 1H) , 5,96 (s, 2H) , 3,38-3,26 (m, 4H) , 2,76 (s, 3H) , 2,71 (s, 3H) , 1,86-1, 24 (m, 16H) . Los compuestos proféticos 1-34, 36-43, y 45-185 en la Tabla I se pueden preparar de manera similar de acuerdo con los métodos sintéticos generales y ejemplos según se ha descrito . Ejemplos biológicos Ejemplo biológico 1. Actividad Anti -Hepatitis C Los compuestos pueden exhibir actividad anti-hepatitis C mediante la inhibición de la polimerasa HCV, mediante la inhibición de otras enzimas necesarias para el ciclo de replicación, o mediante otras rutas. Varios ensayos se han publicado para determinar estas actividades. Un método general para determinar el gran incremento de virus HCV en cultivo se divulgó en la Patente de los E.E.U.U. No. 5.738.985 por Miles et al. Ensayos in vitro han sido descritos en Ferrari et al. Jnl . de Vir. , 73:1649-1654, 1999; Ishii et al., Hepatology, 29:1227-1235, 1999; Lohmann et al., Jnl de Bio. Chem. , 274:10807-10815, 1999; y Yamashita et al., Jnl. de Bio. Che ., 273:15479-15486, 1998. WO 97/12033, archivado en septiembre 27, 1996, por Emory University, listando a C. Hagedorn y A. Reinoldus como inventores, reivindican prioridad a United States Provisional Patent Application Serial No. 60/004,383, archivado en septiembre de 1995, el que describió un ensayo de polimerasa de HCV que se puede usar para evaluar la actividad de los componentes aquí descritos . Otro ensayo de polimerasa de HCV se reportó por Bartholomeusz, et al., Hepatitis C Virus (HCV) RNA polymerase assay usando cloned HCV non-structural proteins; Antiviral Therapy 1996:l(Supp 4) 18-24. Algunos estudios que miden reducciones en actividad quinasa a partir de drogas para HCV se divulgaron en la Patente de los E.E.U.U. No. 6.030.785, por Katze et al., Patente de los E.E.U.U. No. 6.228.576, Delvecchio, y Patente de los E.E.U.U. No. 5.759.795 por Jubin et al. Determinados estudios que miden la actividad inhibitoria de proteasa de drogas propuestas para HCV se divulgaron en la Patente de los E.E.U.U. No. 5.861.267 por Su et al., Patente de los E.E.U.U. No. 5.739.002 por De Francesco et al., y Patente de los E.E.U.U. No. 5.597.691 por Houghton et al . Ejemplo biológico 2. Ensayo de replicón Una línea celular , ET (Huh- lucubineo-ET) , se usó para los estudios de los compuestos para la inhibición de la polimerasa de ARN dependiente de ARN de HCV. La línea celular ET se transfectó establemente con transcriptos de ARN conteniendo un I389luc-ubi-neo/NS3 -3 ' /ET; replicón con proteína de fusión luciferasa de luciérnaga-ubiquitina-neomicina fosfotransferasa y poliproteína NS3-5B dirigida por E CV-IRES con las mutaciones adaptativas para cultivo de células (E1202G; T1280I; K1846T) (Krieger et al, 2001 y no publicadas) . Las células ET se crecieron en DMEM, suplementado con 10% de suero fetal de becerro, 2 mM de Glutamina, Penicilina (100 IU/mL) /Estreptomicina (100 g/mL) , aminoácidos no esenciales 1 x, y 250 g/mL de G418 ( "Geneticina" ) . Todo disponible en Life Technologies (Bethesda, MD) . Las células se plaquearon a 0,5-1,0 xlO4 células/fosa en placas de 96 fosas y se incubaron durante 24 hs antes de agregar el compuesto a probar. Los compuestos se agregaron a las células para conseguir una concertación final de 0,1 nM a 50 ym y una concentración final de DMSO de 0,5%. La actividad luciferasa se midió 48-72 horas después mediante el agregado de un buffer de lisis y el sustrato (Número de catálogo Glo-lysis buffer E2661 y Bright-Glo luciferase system E2620 Promega, Madison, WI) . Las células no debían estar muy confluentes durante el ensayo. La inhibición porcentual de la replicación se gráfico en relación a un compuesto control. Bajo la misma condición, la citotoxicidad de los compuestos se determinó usando un reactivo de proliferación celular WST-1 (Roche, Alemania) . Los compuestos que tienen actividad antiviral, pero sin citotoxicidades significativas, se seleccionaron para determinar EC50 y TC50, la concentración efectiva y la concentración tóxica a la cual se observa un 50% por ciento de la inhibición máxima. Para estas determinaciones, se usó una dilución serial de 2 veces, en 10 puntos, para cada compuesto, lo que abarca un rango de concentración de 1000 veces. Los valores de IC50 y TC50 se calcularon mediante el ajuste de la inhibición %, a cada concentración, a la siguiente ecuación : % inhibición = 100%/ [ ( IC50/ [I] ) b + 1] donde b es el coeficiente de Hill.
En algunos aspectos, los compuestos de Fórmula (I) tendrán un EC50 igual o menor que 50 DM cuando se los analiza de acuerdo con el ensayo del Ejemplo 2. En otros aspectos, el EC50 es igual o menor que 10 DM. En aún otros aspectos, el EC50 es igual o menor que 5.DM. Cuando se los ensaya a 6,25 DM, se encontró que los compuestos 186-191 tenían respectivamente los siguientes valores porcentuales de inhibición 75, 63, 99, 100, 98 y 97. Ejemplo biológico 3. Clonado y expresión de HCV-NS5b recombinante La secuencia codificante de la proteína NS5b se clonó mediante PCR a partir de pFKI389luc/NS3 -3 ' /ET como lo describió Lohmann, V., et al. (1999) Science 285, 110-113 usando los cebadores que se muestran en la página 266 de WO 2005/012288. El fragmento clonado carece de los 21 residuos aminoacídicos C terminales. El fragmento clonado se insertó en un plásmido de expresión inducible por IPTG que provee un epitope marcad o de (His)6 en el extremo carboxílico de la proteína. La enzima recombinante se expresó en células XL-1 y luego de la inducción de la expresión, la proteína se purificó usando cromatografía de afinidad en una columna de níquel-NTA. Las condiciones de almacenamiento fueron 10 mM de Tris-HCl pH 7,5, 50 mM de NaCl, 0,1 raM de EDTA, 1 mM de DTT, 20% de glicerol a -20 °C. Ejemplo biológico 4. Ensayo Enzimático HCV-NS5b La actividad de la polimerasa se ensayó mediante la medida de la incorporación de UTP radiomarcado en un producto de ARN usando un molde heteropolimérico biotinilado, que incluye una porción del genoma de HCV. De manera típica, la mezcla de ensayo (50 pL) contiene 10 mM de Tris-HCl (pH 7,5), 5 mM de MgCl2, 0,2 mM de EDTA, 10 mM de KC1, 1 unidad/pL de RNAsin, 1 mM de DTT, 10 µ? de cada NTP, incluyendo [3H] -UTP, y 10 ng/pL de molde heteropolimérico. Los compuestos ensayados inicialmente se disolvieron en DMSO al 100% y se volvieron a diluir en un búfer acuos que contenía DMSO al 5%. Típicamente, los compuestos se ensayaron a concentraciones entre 1 nM y 100 µ?. Las reacciones se iniciaron con la adición de la enzima y continuaron a 37 °C por 2 horas Las reacciones se extinguieron con 8 pL de EDTA 100 mM y las mezclas de reacción (30 pL) se transfirieron a placas de microtitulación por proximidad de centelleo cubiertas de estreptavidina (FlashPlates) y se incubaron a 4°C durante una noche. La incorporación de radiactividad se determinó mediante contador de centelleo (cpm) .
EJEMPLOS DE FORMULACIÓN Los siguientes son formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la fórmula (I) . Ejemplo de formulación 1 Formulación de tabletas Los siguientes ingredientes se mezclan de manera íntima y se prensan en tabletas individuales .
Ingrediente comprimido, mg compuesto 400 almidón de maíz 50 Croscarmelosa sódica 25 lactosa 120 Estearato de magnesio 5 Ejemplo de formulación 2 Formulación de cápsulas Los siguientes ingredientes se mezclan de manera íntima y se cargan en una cápsula de gelatina de cubierta rígida . Cantidad por Ingrediente cápsula, mg compuesto 200 Lactosa, secada por pulverización 148 Estearato de magnesio Ejemplo de formulación 3 Formulación para suspensión Los siguientes ingredientes se mezclan para formar una suspensión para administración oral. Ingrediente Cantidad compuesto 1,0 g Ácido fumárico 0.5 g cloruro de sodio 2.0 g Metil parabeno 0.15 g Propil parabeno 0.05 g Azúcar granulada 25.0 g Sorbitol (solución al 70%) 13.00 g Veegum K (Vanderbilt Co.) 1.0 g saborizante 0.035 mL colorantes 0.5 mg Agua destilada cant . suf . hasta 100 mi Ejemplo de formulación 4 Formulación inyectable Se mezclan los siguientes ingredientes para formar formulación inyectable.
Ingrediente Cantidad Compuesto 0.2 mg-20 mg Solución amortiguadora 2.0 mL de acetato de sodio, 0.4 M HC1 (1N) o NaOH (1N) cant . Suf . pH adecuado Agua (destilada, estéril) cant. suf. hasta 20 mi Ejemplo de formulación 5 Formulación de supositorio Se preparó un supositorio con un peso total de 2,5 g mezclando el compuesto de la invención con Witepsol® H-15 ( triglicéridos de ácidos grasos saturados vegetales; Riches-Nelson, Inc., New York), y con la siguiente composición: Ingrediente Cantidad compuesto 500 mg Witepsol® H-15 resto REFERENCIAS Las siguientes publicaciones se citan en esta solicitud por medio de superíndices : 1. Szabo, E. et al., Pathol . Oncol . Res . 2003, 9:215-221. 2. Hoofnagle J.H., Hepatology 1997 , 26:15S-20S. 3. Thomson B.J. and Finch R.G., Clin Mlcrobial Infect. 2005, 11:86-94. 4. Moriishi K. and Matsuura Y., Antivir. Che . Chemother. 2003, 14:285-297. 5. Fried, M.W., et al. N. Engl . J Med 2002, 347 : 975-982. 6. Ni, Z. J. and Wagman, A. S. Curr. Opin. Drug Discov. Devel. 2004, 7, 446-459. 7. Beaulieu, P. L. and Tsantrizos, Y. S. Curr. Opin. Investig. Drugs 2004, 5, 838-850. 8. Griffith, R. C. et al., Ann. Rep. Med. Chem 39, 223-237, 2004. 9. Watashi, K. et al., Molecular Cell, 19, 111- 122, 2005 10. Horsmans, Y. et al., Hepatology, 42, 724- 731, 2005

Claims (1)

  1. NOVEDAD DE LA INVENCION Habiendo descrito la presente invención, se considera como novedad, y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES : 1. Un compuesto de Fórmula (I) o una sal o tautómero aceptable para uso farmacéutico del mismo: (i) en donde : Y se selecciona del grupo que consiste de arilo, heteroarilo, arilo sustituido, y heteroarilo sustituido; HET se selecciona del grupo que consiste de un anillo arileno de 6 miembros, un anillo heteroarileno de 6 miembros que contiene 1, 2, ó 3 heteroátomos seleccionados de N, O, ó S, y un anillo bicíclico que tiene la fórmula en donde HET se sustituye opcionalmente con (X)t, X se selecciona del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, amino, amino sustituido, halo, hidroxilo, y nitro; t es un entero igual a 0, 1 ó 2; W1, 4, y W5 son en forma independiente N ó CH; W3 es N, CH, ó es una unión con la condición de que no más que un nitrógeno en el anillo bicíclico se oxida opcionalmente para formar un N-óxido; y cada línea punteada en forma independiente representa una unión simple ó doble entre los dos átomos unidos, con la condición de que cuando una de las líneas punteadas es una unión simple, los dos átomos contiguos se sustituyen cada uno con 1 ó 2 átomos de hidrógeno para satisfacer su valencia; uno de D ó E es C-Ra y el otro de D ó E es S ; Ra y R se seleccionan independientemente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; Q se selecciona del grupo que consiste de cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, cicloalquenilo, cicloalquenilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, y heteroarilo sustituido; y Z se selecciona entre el grupo que consiste de (a) carboxilo y carboxil éster; (b) -C(X4)NR8R9, en donde X4 es =0, =NH, o =N-alquilo, R8 y R9 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido ó, como alternativa, R8 y R9 junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, forman un grupo anillo heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo ó heteroarilo sustituido; (c) -C (X3) NR1S (0) 2R4 , en donde X3 se selecciona entre =0, =NR24, y =S, en donde R24 es hidrógeno, alquilo, ó alquilo sustituido; R4 se selecciona entre alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, y NR22R23 en donde R21, R22 y R23 son en forma independiente hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, cicloalquilo, ó cicloalquilo sustituido; ó como alternativa, R21 y R22 ó R22 y R23 junto con los átomos unidos al mismo se unen para formar un grupo heterocíclico opcionalmente sustituido ; (d) -C(X2) en donde X2 se selecciona de =0, =S, y =NR11, donde R11 es hidrógeno ó alquilo, R1 se selecciona de -0R7 y -NR8R9 donde R7 se selecciona de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico y heterocíclico sustituido; R8 y R9 son como se los define precedentemente; R2 y R2'se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, arilo, arilo sustituido, cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heteroarilo, heteroarilo sustituido, heterocíclico, y heterocíclico sustituido; ó, como alternativa, R2 y R2' según se han definido se toman junto con el átomo de carbono unido al mismo para formar un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico ó heterocíclico sustituido, ó, como otra alternativa, uno de R2 ó R2' es hidrógeno, alquilo ó alquilo sustituido, y el otro se une, junto con el átomo de carbono unido al mismo, con el R7 ó bien el átomo de oxígeno unido al mismo ó R8 y el átomo de nitrógeno unido al mismo para formar un grupo heterocíclico ó heterocíclico sustituido; R3 se selecciona entre hidrógeno y alquilo ó, cuando R2 y R2' no se toman juntos para formar un anillo y cuando R2 ó R2' y R7 ó R8 no se unen para formar un grupo heterocíclico 6 heterocíclico sustituido, luego R3, junto con el átomo de nitrógeno unido al mismo, se puede tomar junto con uno de R2 y R2' para formar un grupo anillo heterocíclico ó heterocíclico sustituido; (e) -C (X2) -N (R3) CR25R26R27, en donde X2 y R3 se definen precedentemente, y R25, R26 y R27 se seleccionan en forma independiente del grupo que consiste de alquilo, alquilo sustituido, arilo, arilo sustituido, heterocíclico, heterocíclico sustituido, heteroarilo y heteroarilo sustituido, ó R25 y R26 junto con el átomo de carbono unido al mismo forman un grupo cicloalquilo, cicloalquilo sustituido, heterocíclico ó heterocíclico sustituido; y (f) un isóstero de ácido carboxílico en donde dicho isóstero no es como se lo define en (a) - (e) . 2. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de bifenilo sustituido, fenilo sustituido, anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de N, 0, ó S en donde los heteroátomos N ó S se oxidan opcionalmente, y anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que contiene uno, dos, o tres heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de N, 0, ó S en donde los heteroátomos N ó S se oxidan opcionalmente . 3. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de 41 -cloro-4 -metoxibifen-2-ilo, bifen-2-ilo, bifen-4-ilo, 4-amino-41 -clorobifen-2-ilo, 4 ' -aminometil-4 -metoxibifen-2-ilo, 4 -carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -fluorobifen-2-ilo, 4-carbamoil-41 -metoxibifen-2-ilo, 4 -carbamoil-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetil-carbamoil) bifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetilcarbamoil) -4 ' -clorobifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 3-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4'-carboxi-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4 -carboximetoxibifen-2-ilo, 4-carboximetoxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 41 -clorobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-clorobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (2-etoxietoxi) bifen-2-ilo, 31 -cloro-4 ' -fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-fluorobifen-2-ilo, 4'-cloro-4-hidroxibifen-2-ilo, 3 ' -cloro-4 -metoxibifen-2 - ilo, 4'-cloro-4-metilcarbamoilbifen-2-ilo, 41 -cloro-4- (2-metoxietoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-nitrobifen-2-ilo, 4'-cloro-4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4 '-cloro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) ifen-2-ilo, 4 ' -ciano-4-metoxibifen-2-ilo, 31 , 4 ' -dicloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4,4'-dimetoxibifen-2-ilo, 3 ' , 41 -diraetoxi-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4 ' -dimetilamino-4 -metoxibifen-2-ilo, 4- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) bifen-2-ilo, 4'-etoxi-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4-hidroxibifen-2-ilo, 4 -metoxibifen- 2 - ilo , 4-metoxi-4'-hidroxibifen-2-ilo, 4 - ( 2 -metoxietoxi ) bifen- 2 - ilo , 4-metoxi-4 ' -metilbifen-2-ilo, 4-metoxi-3 ' -nitrobifen-2-ilo, 4-metoxi-41 -nitrobifen-2-ilo, 4 -metilcarbamoilbifen-2 -ilo, 3 ' -metil-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -nitro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-ilo, 4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-ilo, y 41 -trifluorometil-4 -metoxibifen-2-ilo. 4. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque dicho fenilo sustituido se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxilo, y ásteres carboxílicos . 5. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de quinolilo sustituido, benzofurilo sustituido, tiazolilo sustituido, furilo sustituido, tienilo sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo sustituido, oxazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, pirrolilo sustituido, iraidazolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, pirazolilo sustituido, isotiazolilo sustituido, 1.2.3 -oxadiazolilo sustituido, 1, 2 , 3-triazolilo sustituido, 1.3.4 -tiadiazolilo sustituido, pirimidinilo sustituido, 1.3.5-triazinilo sustituido, indolizinilo sustituido, indolilo sustituido, isoindolilo sustituido, indazolilo sustituido, benzotienilo sustituido, benztiazolilo sustituido, purinilo sustituido, quinolizinilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, cinnolinilo sustituido, ftalazinilo sustituido, quinazolinilo sustituido, quinoxalinilo sustituido, 1,8-naftiridinilo sustituido, y pteridinilo sustituido. 6. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque Y se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, halo, hidroxilo, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxilo, y ésteres carboxílieos . 7. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 6, caracterizado porque Y es 2 , 4-dimetiltiazol-5-ilo. 8. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Q es cicloalquilo o cicloalquenilo. 9. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado porque Q es ciclohexilo o ciclohexenilo . 10. Un compuesto de conformidad con la reivindicación I, caracterizado porque Z es carboxilo, carboxil éster, isóstero de ácido carboxílico, -C(0)NR8R9, ó -C (O) HS (O) 2 , en donde R8 y R9 son como se definen en la reivindicación 1 y R4 es alquilo ó arilo. 11. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado porque Z es carboxilo, carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, 6-( -D-ácido glucurónico) éster, 1H- tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4 , 5-dihidro-l, 2 , 4-oxadiazol-3 -ilo, N-2 -ciano-etilamida, N-2- (lH-tetrazol-5-il) etilamida, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluorometilsulfonilaminocarbonilo, ó fenilsulfonilaminocarbonilo . 12. Un compuesto de conformidad con la reivindicación II, caracterizado porque Z es carboxilo. 13. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque D es CH y E es S . 14. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es alquilo sustituido, en donde dicho alquilo sustituido se selecciona del grupo que consiste de aminoalquilo , aminoalquilo sustituido, arilalquilo, arilalquilo sustituido, heteroarilalquilo, heteroarilalquilo sustituido, heterociclilalquilo, heterociclilalquilo sustituido, -CH2COOH, y -CH2CONRi¿R1J , en donde R12 y R13 se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, - (CH2) 0-3R16, y -NR17R18, ó R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido ó no sustituido con la condición de que R12 y R13 no sean ambos hidrógeno; en donde R16 es arilo, heteroarilo, ó heterocíclico; y R17 y R18 son en forma independiente hidrógeno ó alquilo ó R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo. 15. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R es -CH2CONR12R13 y al menos uno de R12 ó R13 es alquilo, alquilo sustituido, ó heteroarilo. 16. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque al menos uno de R12 ó R13 es metilo, carboximetilo, 2-hidroxietilo, 2-morfolin-4-iletilo, o tetrazoil-5-ilo . 17. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R es -CH2CONR12R13 y R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido ó no sustituido. 18. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 17, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo morfolino sustituido ó no sustituido, piperidinilo sustituido 6 no sustituido, ó pirrolidinilo sustituido ó no sustituido. 19. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 18. Caracterizado porque dicho anillo morfolino, piperidinilo, o pirrolidinilo sustituidos o no sustituidos se seleccionan del grupo que consiste de morfolino, 4-pirrolidin-l-il-piperidinilo, piperidinilo, 4-hidroxipiperidinilo, 4-carboxipiperidinilo, 4-dimetilaminopiperidinilo, 4 -dietilaminopiperidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 4 -morfolin-4 - il-piperidinilo, 3 , 5-dimetil-morfolin-4-ilo, 4 -metilpiperidinilo . 20. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque R se selecciona de N,N-dimetilamino-carbonilmetilo, [N- (4-hidroxi-l, 1-dioxidotetrahidro-3 -tienil) amino] -carbonilmetilo, (ciclopropilmetilamino) -carbonilmetilo, (prop-2-in-l-ilamino) -carbonilmetilo, (2- (morfolino) et-l-ilamino) -carbonilmetilo, ( fenilsulfonilamino) -carbonilmetilo, [N-bencilamino] -carbonilmetilo, (N- (4 -metilsulfonil-bencil) amino) -carbonilmetilo, (triptofañil) -carbonilmetilo, (tirosina) -carbonilmetilo, (N- (1-carboxiprop-l-ilamino) -carbonilmetilo, (N- (2-carboxiet-l-il) -amino) -carbonilmetilo, (N- (4-carboxibencil) -amino) -carbonilmetilo, N- [3 - ( ' - (4 - (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) pirrolidin- 3-il] amino-carbonilmetilo, N- [4- (?' - (4- (ácido acrílico) fenil) carboxamido) iperidin-4-il] amino-carbonilmetilo, [2 (N, -dimetilamino) et-l-ilamino] -carbonilmetilo, [ (1- (5 metil-4H-l, 2, 4-triazol-3-il) etil) amino] -carbonilmetilo, (1 metil-1- [N- (l-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetilo, [N- (1 metilpirrolidin-3-il-etil) -amino] -carbonilmetilo, (1-metil 1- [N- (4- (ácido acrílico) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino carbonilmetilo, (1-metil-l- [N- (4- (2-carboxi-furan-5 il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetilo, (1-metil-1- [N- (4- (4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino-carbonilmetilo, (2- (4-metilpiperazin-l-il) et-l-ilamino) -carbonilmetilo, [ (1-metilpirrolidin-3-il)metilamino] -carbonilmetilo, [N- (1-metilpiperidin-3-il-metil) -amino] -carbonilmetilo, (1-piperidin-l-ilciclopentil) metilamino] -carbonilmetilo, (1- (acetil) -pirrolidin-2-ilmetil) amino) -carbonilmetilo, [ (2- (N, -dimetilamino) -carbonil) metilamino] -carbonilmetilo, [N-( 1 , 1-dioxidotetrahidro-3 - 1ienil ) metilamino] -carbonilmetilo , (N-metil-N-ciclohexil-amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N-carboximetil-amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N-bencil-amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- (N ' , N ' -dimetilaminoacetil) -amino) -carbonilmetilo, [N-metil-N-fenil-amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N-isopropil-amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- ( ' -metilpiperidin-4 - il ) amino) - carbonilmetilo, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il) amino] carbonilmetilo, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-4-il-metil) amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (l-metilpiperidin-3-il metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- ( l-metilpirazin-2 il-metil) -amino] -carbonilmetilo, [N-metil-N- (5-metil-lH imidazol-2-ilmetil) -amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2 (hidroxi) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- [2 ( ' , N ' -dimetilamino) et-l-il] amino) -carbonilmeti , N-metil-N [2 - (N ' , N ' -dietilamino) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N metil-N- [2- (piridin-2-il) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N metil-N- [2- (piridin-4-il) et-l-il] amino) -carbonilmetilo, [N metil-N- (1- (1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino] -carbonilmetilo, (N-metil-N- [3- (N ' , ' -dimetilamino) prop-l-il] amino) -carbonilmetilo, (N-metil-N- (l-carboxi-2-metilprop-l-il) amino) -carbonilmetilo, (N-etil-N-propil-amino) carbonilmetilo, (N-etil-N- [2- (metoxi) et-l-il] amino) carbonilmetilo, (N-etil-N- [2 - ( ' , N ' -dietilamino) et-1 il] amino) -carbonilmetilo, [7-metil-2 , 7-diazaspiro [4,4] non 2-il] -carbonilmetilo, (5 -metil-2 , 5 diazabiciclo [2 , 2 , 1] heptil-2-il) -carbonilmetilo, (4-metil 1 , 4 -diazepan- 1- il ) -carbonilmetilo, (piperidinil) carbonilmetilo, (4-carboxi-piperidinil) -carbonilmetilo, (3 carboxipiperidinil) -carbonilmetilo, ( 4 -hidroxipiperidinil ) carbonilmetilo, (4- (2-hidroxiet-l-il) piperidin-l-il) carbonilmetilo, [4- (N, -dimetilamino) -piperidin-l-il] carbonilmetilo, (3- ( , -diraetilamino) -metilpiperidin-l-il) -carbonilmetilo, (2- (2- (N, -dimetilamino) -et-l-il) piperidin-1-il) -carbonilmetilo, [4- (4-metil-4H-l , 2, 4-triazol-3-il) piperidin-l-il] -carbonilmetilo, (4 -pirrolidinil-piperidinil) -carbonilmetilo, (3-pirrolidinil-piperidinil) -carbonilmetilo, [4- (N, N-dieti lamino) -piperidin-l-il] -carbonilmetilo, (4- (azetidin-l-il) -piperidin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (piperidin-l-il) -piperidin-l-il) -carbonilmetilo, (hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -il) -carbonilmetilo, [ (2- (N, -dimetilamino) -metil) morfolino] -carbonilmetilo, (3 , 5-dimetilmorfolino) -carbonilmetilo, (tiomorfolino) -carbonilmetilo, morfolino-carbonilmetilo, (pirrolidinil) -carbonilmetilo, (2-carboxi-pirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, (2- (carboxi) -4-hidroxi-pirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, (2-carboxamida-pirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, (2- (N, -dimetilaminocarbonil ) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, ( 3 - (N ' , ' -dimetilamino) -pirrolidin- 1-il) -carbonilmetilo, (3- (?' , N ' -dietilamino) -pirrolidin-1-il) -carbonilmetilo, (3- (piridin-3-il) -pirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, (2-piridin-4-ilpirrolidin-l-il) -carbonilmetilo, piperazin-l-il-carbonilmetilo, (4-metilpiperazinil) -carbonilmetilo, (4- (carboximetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (2-hidroxiet-l-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (isopropil) piperazin-1-il) -carbonilmetilo, (4- (2-metoxiet-l-il) piperazin-l-il) - carbonilmetilo, (4- (etil) iperazin-l-il) -carbonilmetilo, (4- (N ' , N ' -dimetilaminoacetil) -piperazin-l-il) -carbonilmetilo, y (4- (6-metoxipiridin-2-il) piperazin-l-il) -carbonilmetilo . 21. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque t es 0. 22. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque 1 y X es amino, nitro, metilo o halo . 23. Un compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque HET es 1,4-fenileno opcionalmente sustituido con (X)t donde X y t son como se definen en la reivindicación 1. 24. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 23, caracterizado porque t es 0. 25. A compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-22, caracterizado porque HET es opcionalmente sustituido con (X)t donde X, t, W1, W3, W4, y 5 son como se definen en la reivindicación 1. 26. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque 1 es nitrógeno. 27. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque HET se selecciona del grupo que consiste de donde X y t son como se define en la reivindicación 1. 28. Un compuesto que tiene la fórmula (la) ó una sal o tautómero aceptable para uso farmacéutico del mismo: (la) en donde : Y se selecciona del grupo que consiste de arilo sustituido y heteroarilo sustituido; X se selecciona en forma independiente del grupo que consiste de amino, nitro, alquilo, haloalquilo, y halo; t es un entero igual a 0, 1 ó 2; Q se selecciona entre el grupo que consiste de ciclohexilo y ciclopentilo; R y R se seleccionan en forma independiente de hidrógeno, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alquenilo sustituido, alquinilo, alquinilo sustituido, alcoxi, alcoxi sustituido, - (CH2) 0-3R16, y -NR17R18 , ó R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido ó no sustituido con la condición de que R12 y R13 no sean ambos hidrógeno; en donde R16 es arilo, heteroarilo, ó heterocíclico; y R17 y R18 son en forma independiente hidrógeno ó alquilo ó R17 y R18 junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos se unen para formar un anillo heterocíclico con 4 a 7 átomos de anillo; uno de A ó B es C-Ra y el otro de A ó B es S; Ra se selecciona del grupo que consiste de hidrógeno, alquilo, y alquilo sustituido; y Z se selecciona del grupo que consiste de carboxilo, ésteres carboxílieos , y un isóstero de ácido carboxílico. 29. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de bifenilo sustituido, fenilo sustituido, anillo heteroarilo de 6 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que contiene uno, dos, ó tres heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste en N, O, ó S en donde los heteroátomos N ó S se oxidan opcionalmente, y anillo heteroarilo de 5 miembros sustituido opcionalmente fusionado a un anillo fenilo y que contiene uno, dos, ó tres heteroátomos seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de N, 0, ó S en donde los heteroátomos N ó S se oxidan opcionalmente . 30. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de 41 -cloro-4 -metoxibifen-2-ilo, bifen-2-ilo, bifen-4-ilo, 4 -amino-4 ' -clorobifen-2 -ilo, 4 ' -aminometil-4 -metoxibifen-2-ilo, 4 -carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4-carbamoil-4 ' -fluorobifen-2-ilo, 4 -carbamoil-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4 -carbamoil-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetil-carbamoil) bifen-2-ilo, 4- (carbamoilmetilcarbamoil) - ' -clorobifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 3-carboxi-41 -metoxibifen-2-ilo, 4-carboxi-4 ' -metoxibifen-2-ilo, 4'-carboxi-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4-carboximetoxibifen-2-ilo, 4 -carboximetoxi-4 ' -clorobifen-2-ilo, 4 ' -clorobifen-2 -ilo, 41 -cloro-4 -clorobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (dimetilaminoetilcarbamoilbifen-2-ilo, 41 -cloro-4- (2-etoxietoxi) bifen-2-ilo, 3 ' -cloro-41 -fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-fluorobifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-hidroxibifen-2-ilo, 3 ' -cloro-4-metoxibifen-2-ilo, 4'-cloro-4-metilcarbamoilbifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (2-metoxietoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4-nitrobifen-2-ilo, 4'-cloro-4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-ilo, 4 ' -cloro-4- (pirrolidin-l-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4 '-cloro-4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) ifen-2-ilo, 4 ' -ciano-4-metoxibifen-2-ilo, 3 ' , 4 ' -dicloro-4 -metoxibifen-2-ilo, 4,4'-dimetoxibifen-2-ilo, 3 ' , 41 -dimetoxi-4 - (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4 ' -dimetilamino-4-metoxibifen-2-ilo, 4- (2-dimetilaminoetilcarbamoil) bifen-2-ilo, 4'-etoxi-4-metoxibifen-2-ilo, 4 ' -fluoro-4-metoxibifen-2-ilo, 4-hidroxibifen-2-ilo, 4-metoxibifen-2-ilo, 4-metoxi-4'-hidroxibifen-2-ilo, 4- (2-metoxietoxi) bifen-2-ilo, 4-metoxi-41 -metilbifen-2-ilo, 4-metoxi-3 ' -nitrobifen-2-ilo, 4-metoxi-4 ' -nitrobifen-2-ilo, 4-metilcarbamoilbifen-2-ilo, 3 ' -metil-4 -metoxibifen-2-ilo, 41 -nitro-4- (pirrolidin-1-ilcarbonil) bifen-2-ilo, 4- (2-oxo-2-pirrolidin-l-iletoxi) bifen-2-ilo, 4- (3-pirrolidin-l-ilpropoxi) bifen-2-ilo, y 4 ' -trifluorometil-4-metoxibifen-2-ilo . 31. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque dicho fenilo sustituido se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados del grupo que consiste de halo, heteroarilo, hidroxilo, nitro, ciano, alquilo, alquilo sustituido, alquenilo, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxilo, y ésteres carboxílicos . 32. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 29, caracterizado porque Y se selecciona del grupo que consiste de quinolilo sustituido, benzofurilo sustituido, tiazolilo sustituido, furilo sustituido, tienilo sustituido, piridinilo sustituido, pirazinilo sustituido, oxazolilo sustituido, isoxazolilo sustituido, pirrolilo sustituido, imidazolilo sustituido, pirrolidinilo sustituido, pirazolilo sustituido, isotiazolilo sustituido, 1.2.3 -oxadiazolilo sustituido, 1, 2 , 3-triazolilo sustituido, 1.3.4 -tiadiazolilo sustituido, piriraidinilo sustituido, 1.3.5-triazinilo sustituido, indolizinilo sustituido, indolilo sustituido, isoindolilo sustituido, indazolilo sustituido, benzotienilo sustituido, benztiazolilo sustituido, purinilo sustituido, quinolizinilo sustituido, quinolinilo sustituido, isoquinolinilo sustituido, cinnolinilo sustituido, ftalazinilo sustituido, quinazolinilo sustituido, quinoxalinilo sustituido, 1,8-naftiridinilo sustituido, y pteridinilo sustituido. 33. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 32, caracterizado porque Y se sustituye con uno a tres sustituyentes seleccionados en forma independiente del grupo que consiste de alquilo, haloalquilo, halo, hidroxi, nitro, ciano, alcoxi, alcoxi sustituido, acilo, acilamino, aminoacilo, amino, amino sustituido, carboxilo, y ásteres carboxílicos . 34. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 33, caracterizado porque Y es 2 , 4 -dimetiltiazol - 5 - ilo . 35. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque Q es ciclohexilo o ciclohexenilo . 36. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 35, caracterizado porque Z es carboxilato de metilo, carboxilato de etilo, 6-^-D-ácido glucurónico) éster, lH-tetrazol-5-ilo, 5-oxo-4, 5-dihidro-l, 2, 4-oxadiazol-3-ilo, N-2 -ciano-etilamida, N-2- (lH-tetrazol-5-il) etilamida, metilsulfonilaminocarbonilo, trifluorometilsulfonilaminocarbonilo, ó fenilsulfonilaminocarbonilo . 37. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 36, caracterizado porque Z es carboxilo. 38. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque al menos uno de R12 ó R13 es alquilo, alquilo sustituido, ó heteroarilo. 39. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 38, caracterizado porque al menos uno de R12 ó R13 es metilo, carboxilmetilo, 2-hidroxietilo, 2 -morfolin-4 -iletilo, o tetrazoil-5-ilo . 40. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo heterocíclico sustituido ó no sustituido. 41. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 40, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos forman un anillo morfolino sustituido ó no sustituido, piperidinilo sustituido ó no sustituido, ó pirrolidinilo sustituido ó no sustituido. 42. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 41, caracterizado porque dicho anillo morfolino, piperidinilo, ó pirrolidinilo sustituidos ó no sustituidos se selecciona del grupo que consiste de morfolino, 4-pirrolidin-l-il-piperidinilo, piperidinilo, 4 -hidroxipiperidinilo, 4 -carboxipiperidinilo, 4-dimetilaminopiperidinilo, 4 -dietilaminopiperidinilo, 2-metilpirrolidinilo, 4 -morfolin-4 -il-piperidinilo, 3 , 5-dimetil-morfolin-4-ilo, 4 -metilpiperidinilo . 43. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque R12 y R13 y el átomo de nitrógeno al cual están unidos juntos forman un grupo seleccionado de N, N-dimetilamino, N- (4-hidroxi-l, l-dioxidotetrahidro-3 -tienil) amino, ciclopropilmetilamino, prop-2-in-l-ilamino, 2 - (morfolino) et-l-ilamino, fenilsulfonilamino, N-bencilamino, N- (4 -metilsulfonil-bencil) amino, triptofañilo, tirosina, N-l-carboxiprop-l-ilamino, N- (2-carboxiet-l-il) -amino, N- (4 -carboxibencil) -amino, N- [3 - ( ' - (4 - (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) pirrolidin-3-il] amino, N-[4-(N' - (4- (ácido acrílico) -fenil) carboxamido) piperidin-4-il] amino, 2- (N, -dimetilamino) et-l-ilamino, (1- (5-metil-4H-1,2, 4 -triazol-3 -il) etil) amino, 1-metil-l- [N- ( 1-metil-2-carboxi-lH-indol-5-il) aminocarbonil] et-l-ilamino, N- (1-metilpirrolidin-3-il-etil) -amino, 1-metil-l- [N- (4- (ácido acrílico) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 1-metil-l- [N- (4 (2-carboxi-furan-5-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 1 metil-1- [N- (4- (4-carboxi-tiazol-2-il) fenil) aminocarbonil] et-l-ilamino, 2- (4-metilpiperazin-l il) et-l-ilamino, (l-metilpirrolidin-3-il)metilamino, N-(l metilpiperidin-3-il-metil) -amino, (1-piperidin-l ilciclopentil) metilamino, 1- (acetil) -pirrolidin-2 ilmetil) amino, (2- (N, -dimetilamino) -carbonil) metilamino N- (1, l-dioxidotetrahidro-3-tienil) metilamino, N-metil-N ciclohexil-amino, N-metil-N-carboximetil-amino, N-metil-N bencil-amino, N-metil-N- (?' , N ' -dimetilaminoacetil) -amino N-metil-N- fenil-amino, N-metil-N-isopropil-amino, N-metil N- ( ' -metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- (1 metilpiperidin-4-il) amino, N-metil-N- ( l-metilpiperidin-4 il-metil) -amino, N-metil-N- (l-metilpiperidin-3-il-metil) amino, N-metil-N- (l-metilpirazin-2-il-metil) -amino, N metil-N- (5-metil-lH-imidazol-2-ilmetil) -amino, N-metil-N [2- (hidroxi) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (?' , N ' dimetilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2 - ( ' , N ' dietilamino) et-l-il] amino, N-metil-N- [2- (piridin-2-il) et-1 il] amino, N-metil-N- [2- (piridin-4 - il ) et-l-il] amino, N metil-N- (1- (1, 3-tiazol-2-il) etil) -amino, N-metil-N- [3 (N' ,N ' -dimetilamino) prop-l-il] amino, N-metil-N- (1-carboxi 2-metilprop-l-il) -amino, N-etil-N-propil-amino, N-etil-N [2- (metoxi) et-l-il] amino, N-etil-N- [2- (?' , N ' dietilamino) et-l-il] amino, 7-metil-2 , 7-diazaspiro [4,4] non-2-ilo, 5-metil-2 , 5-diazabiciclo [2 , 2 , 1] heptil-2-ilo, 4-metil-1, 4-diazepan-l-ilo, piperidinilo, 4-carboxi-piperidinilo, 3 -carboxipiperidinilo, 4 -hidroxipiperidinilo, 4- (2-hidroxiet-l-il) piperidin-l-ilo, 4 - (N, -dimetilamino) -piperidin-l-ilo, 3- (N, -diraetilaraino) -metilpiperidin-l-ilo, 2- (2- (N, -dimetilamino) -et-l-il) piperidin-l-ilo, 4- (4-metil-4H-l, 2 , 4-triazol-3-il) piperidin-l-ilo, 4-pirrolidinil-piperidinilo, 3 -pirrolidinil-piperidinilo, 4- (N, -dietilamino) -piperidin-l-ilo, 4- (azetidin-l-il) -piperidin-l-ilo, 4- (piperidin-l-il) -piperidin-l-ilo, hexahidropirrolo [1, 2-a] pirazin-2 (1H) -ilo, (2- (N,N-dimetilamino) -metil) morfolino, 3 , 5 -dimetilmorfolino, tiomorfolino, morfolino, pirrolidinilo , 2-carboxi-pirrolidin-l-ilo, 2- (carboxi) -4-hidroxi-pirrolidin-l-ilo, 2-carboxamida-pirrolidin-l-ilo, 2- (N,N-dimetilaminocarbonil) -pirrolidin-l-ilo, 3- (N ' , N ' -dimetilamino) -pirrolidin-l-ilo, 3- (N ' , N ' -dietilamino) -pirrolidin-l-ilo, 3- (piridin-3-il) -pirrolidin-l-ilo, 2-piridin-4-ilpirrolidin-l-y, piperazin-l-ilo, 4-metilpiperazinilo, 4- (carboximetil) -piperazin-l-ilo, 4- (2-hidroxiet-l-il) piperazin-l-ilo, 4- ( isopropil ) piperazin- 1-ilo, 4- (2-metoxiet-l-il)piperazin-l-ilo, .4- (etil) piperazin-l-ilo, 4 - ( ' , N ' -dimetilaminoacetil ) -piperazin- 1 - ilo, y 4-(6-metoxipiridin-2-il) piperazin-l-ilo. 44. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque t es 0. 45. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque t es 1 y X es amino, nitro, metilo o halo. 46. Un compuesto de conformidad con la reivindicación 28, caracterizado porque D es CH y E es S. 47. Un compuesto seleccionado a partir de la Tabla 1 o un tautómero, sal aceptable farmacéuticamente o sal parcial del mismo. 48. Una composición farmacéutica que comprende un vehículo aceptable farmacéuticamente y una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 28, ó 47. 49. El uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1, 28, ó 47 para preparar un medicamento para tratar o prevenir una infección viral en un mamífero mediada al menos en parte por un virus de la familia de virus Flaviviridae . 50. Un método para tratar o prevenir una infección viral en un mamífero mediada al menos en parte por un virus de la familia de virus Flaviviridae, que comprende administrar a dicho mamífero una composición de la reivindicación 48. 51. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque la infección viral es mediada por el virus de la hepatitis C. 52. El método de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque se lleva a cabo en combinación con una cantidad terapéuticamente efectiva de uno ó más agentes activos contra el virus de la hepatitis C. 53. El método de conformidad con la reivindicación 52, caracterizado porque dicho agente activo contra el virus de la hepatitis C es un inhibidor de proteasas HCV, polimerasa HCV, helicasa HCV, proteína NS4B HCV, la entrada del HCV, el ensamblaje del HCV, el egreso del HCV, la proteína NS5A del HCV, o la inosina 5 ' -monofosfato deshidrogenasa . ESUMEN DE LA INVENCIÓN Compuestos y composiciones de Fórmula (I) y sus usos para tratar infecciones de virus de la familia Flaviviridae . (i)
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