TW200418497A

TW200418497A - 6-0-acyl ketolide antibacterials

Info

Publication number: TW200418497A
Application number: TW091135115A
Authority: TW
Inventors: Todd C Henninger; Mark J Macielag; Manomi A Tennakoon; Xiaodong Xu
Original assignee: Ortho Mcneil Pharm Inc
Priority date: 2001-12-05
Filing date: 2002-12-04
Publication date: 2004-10-01
Also published as: HUP0500018A3; WO2003050132A1; NZ533282A; RU2004117082A; AR038005A1; BR0214748A; IL162292A0; PL370714A1; US6825170B2; HUP0500018A2; JP2005511752A; CA2469304A1; US20030220272A1; AU2002346475A1; CN1585775A; MXPA04005424A; EP1453847A1

Description

200418497 A7 B7 五、發明說明（i) 本發明之相關交叉參考案本發明係根據美國專利法第119-35條之規定主張於2002年6月28曰申請之美國臨時專利申請案第 60/392.513號之優先權，兩者均合併於本文中作為參考：本發明之範疇本發明係關於具有抗細菌活性之大環内酯化合物，含有該化合物之製藥組成物，及用該化合物治療細菌感染之方法。本發明之背景經濟部智慧財產局員工消費合作社印製紅黴素為廣泛的被使用來治療及預防由革蘭氏陽性菌及革蘭氏陰性菌所造成之細菌感染的熟知抗細菌劑。然而，由於其在酸性環境之低穩定性，它們常附帶有例如不良及不穩定的經口吸收性。當與其他抗細菌劑一起使用時，這麼久來在罹患例如從社區傳染之肺炎，上及下呼吸道感染，皮膚和軟組織感染，腦膜炎，從醫院傳染之肺部感染，及骨骼和關節感染之疾病的患者體内檢驗出對紅黴素具有抗藥性或敏感性不足之細菌菌株。特別麻煩的病原包括對二甲氧基苯青黴素具抗藥性之金黃色葡萄球菌（MRSA)，對凡口黴素（vancomycin)具有抗藥性之腸球菌（VRE)及對青黴素及大環内酯類具有抗藥性之本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（2) 肺炎鏈球菌。因此，必須繼續努力來確認具有改良之抗細菌活性，及/或不可預期之選擇性的紅黴素衍生化合物以對抗各種目標微生物，特別是對紅黴素具有抗藥性之菌株。下列參考資料係關於多種已揭示之具有抗細菌活性的紅黴素衍生物：布萊恩等之EP 216，169及US 4,826,820係揭示具有抗細菌活性之6-胺基曱酸酯紅黴素衍生物其確定”具有抗細菌特性，特別為對抗革蘭氏陽性菌以及對抗一些革蘭氏陰性菌’’。歐葛瑞得等之US 5,444,05卜US 5,561，118，及US 5,770,579係揭示紅黴素化合物，例如那些具下式者

X

其中，取代基係說明於各參考資料中，其均被確定為有用之抗菌劑。歐氏等之US 5,866,549及W0 98/09978係揭示6-0-經取代之酮内酯，其經確定較紅黴素A及6-0-甲基 -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（3 ) 紅黴素A具有提高之酸穩定性且對於革蘭氏陰性菌及抗大環内酯之革蘭氏陽性菌具有提高的活性。 WO 97/17356(歐氏等）係揭示三環紅黴素衍生物，其確定可用來治療及預防細菌感染。 •W0 99/21871(范氏等）係揭示具下式之2·函素_6_〇_ 經取代之嗣内酯衍生物，

N, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，取代基係說明於各參考文獻資料中，其確定具有抗細菌活性。 WO 99/21864(歐氏等）係揭示具有抗細菌活性之 6，11·橋連紅徽素衍生物。 WO 〇〇/75丨56(范氏等）係揭示石办胺基甲酸酮内酯衍生物，其於治療及預防哺乳類感染時為有用之抗細菌劑。卡内可等之EP 1146051係說明具下式之大環内酯化合物’其於哺乳類體内為有用的抗細菌劑及抗原蟲本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（4 ) 劑，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，取代基係說明於各參考資料中。卡内可及麥米廉之EP 1114826係揭示可用作為抗細菌劑，抗原蟲劑及/或原動力劑之新穎的紅黴素衍生物。杜賴等之WO 00/71557係揭示13-曱基-紅黴素衍生物，其於哺乳類（包括人類），魚類及鳥類可用作為抗細菌劑及抗原蟲劑。馬氏等之US 6,355,620係揭示C-2經改良之紅黴素衍生物，其可用來治療細菌感染。哈思塔等之WO 02/032918係揭示一系列之紅黴素酮内酯，其具有抗感染活性且可用來治療細菌及原蟲感染。哈思塔等之WO 00/062783係揭示紅黴素類似物，其可用來治療細菌及原蟲感染且可用來治療涉及腸道能 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 ___B7 五、發明說明（5 ) 動性之其他狀況。歐氏等之US 5,922,683係揭示具有抗細菌活性之多環紅黴素化合物。歐氏等之US 6,034,069係揭示具有抗細菌活性之 3’-N-經改良之6-0-經取代之紅黴素酮内酯化合物。本發明之摘要本發明係提供式1化合物： XX，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中， R1係選自包括氫，鹵素，及羥基之基團； Z 係選自包括_NH-(CH2)n-，-((：Η2)η·，-0-(CH2)n_，-NH-CV c6 烯基-，-CrC6 烯基-，-0-CrC6 烯基-，NHCVC6 炔基-，-CrCVJ^基-，及-0-CrC6炔基-之基團，其中，η為由0至5 之整數； R2係選自包括氫，芳基，及雜芳基之基團； R3係選自包括氫，CrC1()烷基，C2-Cu)_烯基，C2-G。-炔 -7- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

五、發明說明（6 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基，芳基，雜芳基，雜環基， . 方基（Cl—Ci〇烷基，芳基（C2- (c2 C麻1: 基，雜環基(Cl~Cl。)烷基，雜環基 ^ 絲魏氧基具有B㈣軒禮氧基烧基’及於各絲或硫絲具有丨—6個碳原子之⑦基硫烧基之基團， R4為氫或一羥基保護基； W係選自包括下列之基團； (1 )具下式之經取代的吼U各 ,R5

—N 、R6 其中 R5及R6係各自獨立選自包括下列之基團：氫，CN，-C^NI^CHW1，硝基，_0(〇)化7，_ c(o)〇R7，-C(0)NR7R8，-S〇2R7，Cl-C8-烷基， C2-C8-稀基，C2-C8-炔基，c3-C8-環院基，c5-cs-環烯基，芳基，及雜芳基，其中， R7及R8係獨立選自包括下列之基團：氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，及雜環本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ·裴計線· 200418497 A7

燒基；且 ^及RU係獨立選自包括下列之基團：氣’ CrC8i基，OG-烯基，c3—c8—炔基，

I 環烷基，C5_C8—環烯基，芳基，及雜芳基，或R1。及R11與其所連接之原子一起形成一經任意取代之4-8員碳環基，其中，該取代基係選自包括CrC8_烷基，烯基，cr<V炔基，芳基，及雜芳基之基團； (2) -OR9，其中， R係獨立選自包括下列之基團：CrCV烷基， C3 Cs 稀基，c8—炔基，—環烧基，及 c5—c8— 壞細基； (3) -NR10〇rh，其中，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R 〇及R11係獨立選自包括下列之基團：氫， CrC8-燒基，c3-C8~烯基，G-G-炔基，G-G-環烷基，C5-(V環烯基，芳基，及雜芳基，或Rl0及 R與其所連接之原子一起形成一經任意取代之5-8員雜環基，其中，該取代基係選自包括 CrC8•烧基，c2_cv烯基，c2_c8_快基，芳基，及雜芳基之基團； (4) -NR12NRl3R14，其中， -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418497 A7 五、發明說明（8) R 氫 12 ’ R ，及Rl4係獨立選自包括下列之基團·· cvcRn，r,—C8-烯基，C3—Cs—炔基，G各環烷基，Cs-G-環烯基，芳基，及雜芳基或R12及Ri3與其所連接之氮原子一起形成一經住意取代之5-8員雜環基，其中，該取代基係選自包括CrC8-院基，C2-Cr稀基，C2-C8•炔基，芳基，及雜芳基之基團；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製或R及R與其所連接之氮原子一起形成一經任意取代之3-8員雜環基或一經任意取代之5-1〇員雜芳基環，其中，該取代基係選自包括Crc8_烷基，CVCV烯基，CrCV炔基，芳基，及雜芳基之基團； (5) -NR15N=CHR13a，其中， R15係獨立選自包括下列之基團：氫，CrCs•烧基， C3-C8-烯基，C3-C8-炔基，C3-Cs-環烧基，C5-C8-環烯基，芳基，及雜芳基；且 R13a係獨立選自包括下列之基團：CrC8-烧基，C2-c8-稀基，C2-C8-炔基，CrC8-環院基，c5-c8-環烯基，芳基，及雜芳基； (6) -NRluNRnC(0)R16，其中 R1D係獨立選自包括下列之基團：氫，CrC8-烷基 ’ C2-Cs-稀基，C2-C8-炔基，C3-C8-環烧基，C5- -10- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）裝計線 200418497 A7 B7

Cs-環稀基，芳基，及雜芳基 (7) -NR10NRnC(O)〇R17，其中， R17係獨立選自包括下列之基團：Ci_C8_烷基， Cs-C8-稀基，C3-C8-炔基，G-Ο環烷基，〇C8-環烯基’芳基，及雜芳基；(8) -NR10NRnC(O)NR18R19，其中， R及Rl9係獨立選自包括下列之基團：氫， CrC8-烧基，G-C8-稀基，C3-C8-炔基，c3~C8-環燒基，G-C8-環烯基，芳基，及雜芳基，或及 R19與其所連接之氮原子一起形成一經任意取代之3-8員雜環基或經任意取代之5_1〇員雜芳基環，其中，該取代基係選自包括Ci_Cr烷基’ c2-c8-稀基’ C2-CV炔基，芳基，及雜芳基之基團；

I 裝計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (9) -NR10NR21SO2R20，其中， R20係獨立選自包括下列之基團：CrCV烧基， C2-C8-稀基，C2-C8-炔基，G-C8-環燒基，C5—C8—環稀基，芳基，及雜芳基；且 R21係獨立選自包括下列之基團··氫，c广C8_烧基，C3-C8-烯基，C3-C8-炔基，G-C8-環统基，C5- -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（10)

Cs-環稀'基，C2-C6-醯基，芳基，及雜芳基； (10) -SR9，其中， R9係獨立選自包括下列之基團：CrC8-烷基， C3—C8—稀基，C3—C8-快基，C3—C8-環烧基，及 C5—C8— ' 環稀基； (11) -CHR10Rn，其中， R1G及R11係獨立選自包括下列之基團：氫， Cl-Cg-烧基，C3-C8-婦基，C3-C8-快基 ’ C3-C8-環烧基’ C5-C8-環稀基’芳基’及雜芳基’或R1G及 R11與其所連接之原子一起形成一經任意取代之4-8員碳環基，其中，該取代基係選自包括 CrC8-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，芳基，及雜芳基之基團；及 (12) 具下式之經取代之吡唑

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中， R22及R23係獨立選自包括下列之基團：氫，-c(o)or7，-C(0)NR7R8，crc8-烷基，c2-c8-烯基，c2-c8-炔基，c3-c8-環烷基，c5-c8-環烯基， -12- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（η) 芳基，及雜芳基，其中 R7及R8係獨立選自包括下列之基團：氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，及雜環烷基； X及X’與其所連接之碳原子一起形成C = 0，C = NRc，或C = NORc，其中，Rc係獨立選自氫，烷基，烯基及快基，且 Y及Y’與其所連接之碳原子一起形成c = 0，-CHOH， C = NRC，或C = NORc，其中，Rc係獨立選自氫，烷基9稀基及快基；或其光學異構物，鏡像異構物，非對映立體異構物，消旋物或消旋混合物，或其製藥上可接受的鹽，酯類或前藥。上式化合物於治療個體，例如人類及動物之細菌感染時為有用之抗細菌劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦關於一種治療具有由細菌感染所造成或促成之狀況之個體的方法，其包括將一治療上有效量之式L化合物給藥至該個體。本發明又關於一種預防個體罹患由細菌感染所造成或促成之狀況的方法，其包括將一預防上有效量之式I化合 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（12 ) 物給藥至該個體。經閱覽後附說明書之後，那些精於此方面技藝之人士應顯而易知其他目標及利益。詳細說明關於上述敘述，某些定義係引用如下。除非另有說明，在本說明書之全文中所用之標準命名法之下，所指定之側鏈的終端部分係最先說明，接著為對於連接點之鄰近官能基。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製除非另有說明，無論單獨使用或作為一取代基團之一部分，”烷基”，”烯基”，及”炔基”一詞係包括具有1 個至8個碳原子，或此區間之任何數字之直鏈及分支鏈。”烷基”一詞係指直鏈或分支烴基。”烯基”一詞係指具有至少一個碳-碳雙鍵之直鏈或分支烴基。”炔基”一詞係指具有至少一個碳-碳三鍵之直鏈或分支烴基。例如，烷基包括曱基，乙基，正丙基，異丙基，正丁基，異丁基，第二丁基，第三丁基，正戊基，3-(2-曱基）丁基，2-戊基，2-曱基丁基，新戊基，正己基，2-己基及 2-曱基戊基。”烷氧基”為由前述直鏈或分支烷基所形成之氧醚。”環烷基”含有3個至8個環碳且較佳為含有5 個至7個環碳。”環烯基”含有5個至8個環碳及至少一個碳-碳雙鍵。該烷基，烯基，炔基，環烷基，環烯 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（η) 基，及烷氧基可獨立的被一個或多個包括，但非侷限於下列之基團所取代：鹵素，烷基，烯基，炔基，環烷基，烷氧基，酮基，芳基，雜芳基，雜環基，CN，硝基 ’ -OCORa，-0Ra ’ -SRa ’ -SORa ’ -S〇2Ra ’ -COORa ， -NRaRb ，-CONRaRb ，-OCONRaRb ，-NHCORa，-NHCOORa，及-NHCONRaRb，其中，Ra 及 Rb係獨立選自H，烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，及雜環烷基。” 芳烷基”，”雜芳烷基”，及”雜環烷基”為分別被芳基，雜芳基，及雜環基所取代之烷基。”芳烯基”，”雜芳烯基”，及”雜環烯基”為分別被芳基，雜芳基，及雜環基所取代之烯基。”芳炔基”，”雜芳炔基”，及”雜環炔基” 為分別被芳基，雜芳基，及雜環基所取代之炔基。本文中所用之“醯基”一詞，無論單獨使用或作為一取代基團之一部分，係指一個藉由移除羥基而由有機酸所衍生之有2個至6個碳原子（分支或直鏈）之有機基團。本文中所用之”Ac”一詞，無論單獨使用或作為取代基團之一部分，係指乙醯基。 “鹵素，’一詞係指氟，氣，溴及碘。（單-，二-，三-，及全-)鹵素-烷基係指其中之氫原子獨立的被鹵素置換的烧基。 “芳基”或”Ar”，無論單獨使用或作為一取代基團之 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（Μ) 一部分，為包括，但非侷限於苯基，1-或2-萘基等之碳環芳族基團。該碳環芳族基團上之1個至3個氫原子可獨立的被鹵素，OH，CN，氫硫基，硝基，胺基，Q-C8-烷基，芳基，雜芳基，雜環基，CrC8-烷氧基，Cr C8-烷硫基，CrC8-烷基-胺基，二（CrC8-烷基）胺基，（單-，上-，三-，及全-)鹵素-烧基，甲醯基，魏基，炫氧罗炭基，CrC8-烷基-CO-0-，C「C8-烷基-CO-NH-，或羧醯胺基置換。用來說明之芳基包括，例如，苯基，萘基，聯苯基，氟笨基，二氟苯基，苄基，苯醯氧基苯基，碳化乙氧基苯基，乙醯基苯基，乙氧基苯基，苯氧基苯基，羥基苯基，羧基苯基，三氟曱基苯基，甲氧基乙基苯基，乙醯胺基苯基，甲苯基，二甲苯基，二甲基胺甲醯基苯基等。”Ph”或”PH”為苯基。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製無論單獨使用或作為一取代基團之一部分，”雜芳基”係指一完全不飽和之具有由5個至10個環原子之環基，其中，一個環原子係選自S，Ο，及N ; 0-3個環原子為獨立選自S，0,及N之其他雜原子；而其餘之環原子為碳。該基團可經由任何環原子而加入分子之其餘部分。用來舉例說明之雜芳基包括，例如，吡啶基，吡 σ井基，,σ定基，。荅σ井基，σ比11各基，σ比唾基，味σ坐基，喧 σ圭基，崎。坐基，異今。坐基，u塞二α坐基，三。坐基，三σ井基，哼二。坐基，0塞吩基，呋喃基，喳咁基，異喳咁基，吲哚基，異噻唑基，Ν-酮基-吡啶基，1，1_二酮基噻吩 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（15) 基，本並喧峻基，苯並号唾基，苯並嗔吩基，。奎咐基_ Ν-氧化物，苯並咪唑基，苯並哌喃基，苯並異噻唑基，苯並異哼唑基，苯並二畊基，苯並呋咕基，吲唑基，吲畊基，苯並呋喃基，咔喏咁基，喳喏咁基，吡咯並吡啶基，呋喃並吡啶基（例如，呋喃並[2 3-c]吡啶基，呋喃並 [3,2-b]吡啶基，或呋喃並[2,3-b]吡啶基），咪唑並吡啶基 (例如’咪唑並[4,5-b]吡啶基或咪唑並[4,5-c]吡啶基），萘吡啶基，呔畊基，嘌呤基，吡啶並吡啶基，喳唑咁基，噻吩並呋喃基，噻吩並吡啶基及噻吩並噻吩基。該雜芳基上之1個至3個氫原子可獨立的被鹵素，〇H， CN，氫硫基，硝基，胺基，CrCV烷基，芳基，雜芳基，雜環基，crcv烷氧基，CrCV烷硫基，CrCV烷基_ 胺基，二（CrC8-烷基）胺基，（單·，二_，三·，及全_)鹵素-烷基，甲醯基，羧基，烷氧羰基，CrCV烷基_ca〇_ ，烷基-CO-NH-，或羧醯胺基置換。雜芳基可被一個_基取代而得到例如4- _基-1 Η- σ奎σ林。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 “雜環”一詞係指一經任意取代，完全飽和，部分飽和，或非芳族環基，其為例如，一 3-至7-員單環，7_至 U-貝二環基，或1〇-至15_員三環環系，其於至少含有一個碳原子之環上至少含有一個雜原子。每一個含有雜原子之雜環基之環上可含有丨，2，或3個選自氮原子，氧原子，及硫原子之雜原子，其中，雜原子氮及硫亦可任意的被氧化。該氮原子可任意的被季化。該雜環 -17- 本紙張尺度“?規格(21〇χ297公幻-——- 200418497 A7 B7 五、發明說明（16) 基可連接到任何雜原子或碳原子上。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製舉例說明之單環雜環基包括吡咯啶基；哼坦基 (oxetanyl) ; u比唾咐基；味唾咐基；味唾咬基；今σ坐σ林基；啐唑啶基；異啐唑咁基；噻唑啶基；異噻唑啶基；四氫吱喃基；六氫吼唆基；六氫σ比σ井基；2-酮基六氫口比畊基；2-酮基六氫吡啶基；2-酮基吡咯啶基；4-六氫吡啶酮基；四氫哌喃基；四氫硫代哌喃基；四氫硫代哌喃基颯；嗎福咁基；硫代嗎福咁基；硫代嗎福啉基亞砜；硫代嗎福咁基砜；1，3-二啐茂；二畤烷基；噻坦基 (thietanyl);嗔瑞基(thiranyl) ; 2-崎氮雜輩基；氮雜輩基等。舉例說明之二環雜環基包括哏啶基；四氫異喳咁基；二氮異叫j σ朵基；二氫°奎ϋ坐σ林基（例如’ 3,4·二氫-4-酮基-喳唑啉基）；二氫苯並呋喃基；二氫苯並噻吩基、苯並硫代哌喃基；二氫苯並硫代哌喃基；二氫苯並硫代喻喃基礙；苯並喊°南基；二氫苯並喊喃基；,σ朵σ林基；色酮基；薰衣草基；異咣基；異吲哚咁基；向曰葵基；四氫喳咁基等。該雜環基上之1個至3個氳原子可被 OH，CN，氫硫基，硝基，胺基，CVCV烷基，芳基，雜芳基，雜環基，CrC8-烷氧基，CrC8-烷硫基，CrC8-烷基胺基，二(CrC8-烷基)胺基，（單-，二，三-，及全-)鹵素-烷基’甲酿基，魏基，烧氧魏基’ Ci-Cg-院基-C0-0- ’ Ci-Ce· 烷基-CO-NH-，或羧醯胺基獨立的置換而取代。 -18- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 Α7

指定之碳原子數目（例如，C1_8)係獨立的指於烷基或環烧基部分之碳原子數目或指其中烷基為其詞頭根之較大取代基的烧基部分。除非另有說明，於分子中之特定位置之任何取代基或變數乃獨立於該分子之其餘定義。應瞭解的是，本發明之化合物的取代基及取代型式可由精於此方面技藝之人士選擇以提供化合物，使其為化學穩定且可容易的藉由技藝已知之技術以及本文中明列之那些方法容易的合成。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製經基保護基” 一詞係指技藝已知之為此目的之基團。通常使用之羥基保護基係揭示於，例如，T Η格林及Ρ· G· IV[•伍茲，”於有機合成法中之保護基”，第二版，約翰威利父子公司，紐約（1991)，其係合併於本文中作為參考。用來說明之羥基保護基包括，但非侷限於，四氫哌喃基；苄基；甲基硫代曱基；乙基硫代甲基；苯基磺醯基；三苯基甲基；三取代之矽烷基，例如’二甲基石夕烧基，三乙基石夕烧基，三丁基石夕烧基，三-異丙基矽烷基，第三丁基二甲基矽烷基，三_第三丁基矽烷基，甲基二苯基矽烷基，乙基二苯基矽烷基，第二丁基一苯基石夕烧基；酿基及芳醢基，例如，乙醢基，三曱基乙醯基，苯曱醯基，4-甲氧基苯甲醯基，及4-確基苯曱醯基；烷氧羰基，例如，曱氧羰基，乙氧羰基，以及苄氧羰基。 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（當根據本發明之化合物具有至少一個立體結構中心時，其可因此以鏡像異構物存在。當化合物具有二個或多個立體結構中心時，其可另外的以非對映立體異構物存在。再者，化合物之一些結晶型式可以多晶型物存在且因此意欲包含在本發明中。此外，一些化合物可與水 (亦_即水合物）或一般有機溶劑形成溶劑合物，且此等溶劑合物亦將涵蓋在本發明之範圍中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明之一些化合物可具有反式及順式異構物。此外，當製備根據本發明之化合物的方法獲得立體異構混合物時，這些異構物可藉由習用技術，例如，製備性色層分離法予以分離。該化合物可以一單一立體異構物或以消旋物型式如一些可能之立體異構物之混合物來製備。非消旋型式可以藉由合成或解離而得到。該化合物可，例如，藉由標準技術而解離為其組份鏡像異構物，例如，藉由鹽形成法而形成非對映立體異構物對。該化合物亦可藉由共價連接到一手性輔助劑，接著藉由色層分離法及/或結晶分離，且將手性輔助劑移除而解離。或者，該化合物可用手性色層分離法予以解離。 “製藥上可接受的鹽”之用詞係指游離鹼之一種或多種鹽類，其具有該游離鹼之所要的藥理活性且其既非生物學上亦非其他方面所不欲者。這些鹽類可衍生物自無機酸或有機酸衍生。無機酸之例為氫氣酸，硝酸，氫溴 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（19) 酸，硫酸，或磷酸。有機酸之例為醋酸，丙酸，羥基醋酸，乳酸，丙酮酸，丙二酸，琥珀酸，羥基丁二酸，順式丁烯二酸，反式丁烯二酸，酒石酸，檸檬酸，苯甲酸，肉桂酸，扁桃酸，甲烷磺酸，乙烷磺酸，對甲苯磺酸，水楊酸等。再者，適當的鹽類為那些無機鹼或有機驗、例如，KOH，NaOH，Ca(OH)2，Al(OH)3，六氫吡啶，嗎福咁，乙胺，三乙胺等。包含於本發明範圍中者為具有多種含水量之水人物型式，例如，水合物，半水合物，及倍半水合物型气本發明之範圍内亦包括本發明化合物之前藥。i甬参，此等前藥為化合物的官能性衍生物，其可容易的於生體内轉化為所需要的化合物。因此，於本發明之處理方法中藥”一詞係包含用特別揭示之化合物或未經特別揭示… 合物（惟其於給藥至患者後於生體内轉化為特定之^化由H. 處理所敘述之各種疾病。適當前藥衍生物之選擇及製備）習用程序係敘述於，例如，”前藥之設計，，的

Bundgaard 編輯，Elsevier，1985 〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ’’個體” 一詞係包括，但非侷限於任何動物或經人改良之動物。特別的具體例，該個體為人類。工 ‘‘抗藥性”一詞係指在習用有效抗微生物試劑^在時，例如，具有例行、有效濃度之抗菌劑時，仍秋、之微生物的特性。一存〉舌 •21· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（2〇 ) 本發明中所說明之化合物，由於其新穎的結構，具有抗細菌活性，且於治療人類及動物之細菌感染上為有用之抗細®劑。式1化合物，其中，R2為氫且Z為-(CH2)n-，其中，η為0者，為本發明之較佳具體例。式1化合物，其中，W係選自如上說明之基團（1)， (2)，（3)，或（4)者，為本發明之其他較佳具體例。式1化合物，其中，R3為乙基者，亦為本發明之其他較佳具體例。式1化合物，其中，R4為氫者，亦為本發明之其他較佳具體例。R4亦可選自醯基及芳醯基。式1化合物，其中，R2為氫且Ζ為-(CH2)n-，其中，η為0，W係選自如上說明之基團（1)，(2)，（3)，或（4)者，亦為本發明之其他較佳具體例。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式1化合物之尤其佳之具體例為那些具有下式Γ 者：

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（2〇式1，其中，R1，R3，R4及W係說明如上。式Γ化合物，其中，R1係選自包括Η及F者，為本發明之較佳具體例。式Γ化合物，其中，R3為乙基者，亦為本發明之較佳具體例。式Γ化合物，其中，R4係選自包括Η及醯基者，亦為本發明之較佳具體例。式Γ化合物，其中，W係選自包括定義如上之基團 (1)，（2)，（3)，（4)，（10)，（11)及（12)者，亦為本發明之較佳具體例。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式Γ化合物，其中，R1為Η且R3為乙基者，亦為本發明之較佳具體例。式Γ化合物，其中，R1為F且R3為乙基者，亦為本發明之較佳具體例。式1’化合物，其中，R1為Η，R3為乙基且R4為Η 者，亦為本發明之較佳具體例。 -23- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 ___B7_ 五、發明說明（22 ) 式Γ化合物，其中，W係選自包括定義如上之基團 (1)及（2)者，亦為本發明之較佳具體例。本發明亦提供製備本發明化合物之方法。式1化合物可由容易取得之起始物質，例如紅黴素及技藝中所熟知之紅黴素衍生物製備。圖示1至13中所概述者係製備本發明之化合物的代表性過程。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（23 ) 圖示 0

Ac2〇〇 Et3N, DMAP CH2CI2

NaHMDS

THF 〇

CH2CI2

Et3N CH3OH, h2o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

Ac20

Et3N CH2CI2

O

〇

-25- ΚΟιΒυ

THF

HCI

h2o EtOH 〇

〇

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（24 ) 圖示1係闡述合成本發明化合物之2’,4”-二乙醯基-6-胺甲醯基-11，12-二脫氧-11，12-亞胺基羰基氧基紅黴素 A(VI)及2’-乙驢基-6-胺甲酿基-11，12 -二脫氧-3- Ο-脫二脫氧甲基己糖基-11，12-亞胺基羰基氧基紅黴素A(VII)先質的方法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將紅黴素A於第三胺鹼，例如，三乙胺，二異丙基乙胺，或吡啶，及一醯化劑，例如，4-(二甲基胺基）吡啶（DMAP)存在之下，於一適當溶劑，例如，二氣甲烷，氣仿或四氫呋喃（THF)中，於由-20°C至37°C之溫度範圍間用醋酸酐處理達2至48小時，而得到2’，4”，11-三乙醯基紅黴素A(I)。10，11-脫水衍生物（II)可容易的藉由將I用一鹼於一惰性溶劑，例如，THF，二哼烷， 1，2-二甲氧基乙烷（DME)，或二甲基甲醯胺（DMF)中，於由-78°C至80°C之溫度範圍間用一鹼處理達1-24小時而得到。使消去反應起動之適當的驗包括，但非侷限於六曱基二矽疊氮化鈉，六甲基二矽疊氮化鉀，二異丙基醯胺鋰（LDA)，四曱基piperidide鋰，1,8-二氮雜二環 [5.4.0]十一碳-7-烯（DBU)，及四甲基胍。凡精於此方面技藝者顯然可得到其他合成2’，4”-二乙醯基-10，11-脫水紅黴素A之方法，包括將紅黴素A用乙烯基碳酸酯轉化為11，12-環狀碳酸衍生物，接著為與四甲基胍之消去反應，如於賀斯克，J.R.及寇思科，G·，之有機化學期刊 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497

1982，4 ’ 1595中說明者。然後，2，及4”_經基之選擇性保護可輕㈣賴酸酐於第三祕存在之下完成。同樣的亦叮使用其他保護基策略。例如，紅黴素a可用苯甲酸酐，丙酸酐，或曱酸醋酸酐於與如上得到 2’，4”，11-二乙醯化紅黴素A衍生物所說明之相似條件下處理，接著藉由消去反應而得到相對應之1〇，u_脫水化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製一旦取得經適當保護之10，n—無水衍生物便可經由在-20C至37°C之度範圍内，以在惰性溶劑，例如，二氣甲烷，氣仿，或THF中之三氣乙醯基異氰酸酯處理 1 -24小時來進行二個第三經基之衍生作用，以產生二一 (N-三氣乙醯基）胺甲酸酯衍生物（羾）。N_三氣乙醯胺甲酸酯之官能可經由在20°C至8(TC之度範圍内，以在水溶性溶劑之混合物，例如，甲醇/水中的適當之驗，例如，三乙胺處理1-24小時，而水解成相對應之第一胺甲酸酯。亦可以同樣方式使用替換之鹼來產生此轉化反應，例如，氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉和碳酸鉀。在該反應條件下，在位置12上所形成之第一胺甲酸酯會進行自發性麥克反應（Michael)加至a，s-未飽和酮之親電子性位置11上，而2’-乙醯氧基則水解成相對應之羥基，以產生環形胺甲酸酯衍生物（IV)。化合物IV通常係以在C-10位置處之甲基差向異構體的混合物型式分離出，此混合物可經由在-78°C至80°C之度範圍 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26 ) 内，以在適當溶劑，例如，THF，二吟烧，DME，DMF或第三丁醇）中之平衡鹼，例如，第三丁醇鉀，四曱基胍或DBU處理1-24小時，很容易地轉化成所需之ClO-s-甲基差向異構體（V)。將2’-羥基去保護以產生VI之反應可經由在-20°C至37°C之度範圍内，於在一適當溶劑、例如，二氯曱烷、氣仿或THF中之三級胺鹼，例如，三乙胺、二異丙基乙胺或啶），和任意之醯化催化劑，例如，DMAP的存在下，以醋酸酐處理2至48小時來進行。吾人了解亦可使用糖羥基之直角保護策略，此係以替換試劑，例如，苯曱酸酐，氣甲酸苯甲酯，六甲基二矽胺烷，或三烷基甲矽烷基化氯處理V。最後，經由在醇和水之存在下，將VI與酸，例如，氫氯酸，硫酸，氣醋酸和三氟醋酸進行反應而選擇性地移除二脫氧曱基己糖，以得到W。在-10°C至37°C之度範圍内，反應時間典型的為0.5-24小時。圖示2

-28- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖不2係描述式M和汉之化合物，以及本發明之式 la化合物的合成方法。將通之3—羥基團氧化以產生化合物疆之反應可經由在-20°C至37°C之度範圍内，於在一適當溶劑，例如，二氯曱烷中之三氟醋酸紕錠的存在下，以二甲亞（DMS0)和一碳化二亞胺，例如，；ι 一乙基一 3 一（3 一二甲胺丙基）碳化二亞胺（EDCI)作用1至24小時來產生。替換之氧化方法包括：先使用N—氣琥珀醯亞胺和二甲基硫化物之複合物，然後，以一第三胺鹼，德斯-馬>丁過蛾烧（Dess-Martin periodinane)或草醯氣 /DMS0處理之’接著再以一第三胺驗處理之。化合物 VIII之2’-乙醯基可在-20°C至60°C之度範圍内，以曱醇進行酯基轉化反應2至48小時很容易地移除，以產生化合物IX。將2’ -乙醯基去保護之替換方法包括：在驗金屬氫氧化物或驗金屬碳酸化物，例如，氫氧化納或碳酸鉀之存在下進行的水解反應，或以在曱醇中之氨進行的氨解反應。式1 a之化合物可經由在一種酸之存在下，將IX與經適當取代之1，4_二醛或其同等物質反應來取得。1，4-二路類之相當於物包括：2, 5-二烧氧基四氫喃，1，4-二醛之單乙縮醛和1,4-二醛之二乙縮 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497

五、發明說明（28 醛。在-20°C至100X：之間用於產生此轉形作用之較佳的酸為在一適當溶劑（如乙、二氯甲烷或甲笨）中的二氟醋酸。通常，此反應係進行2_96小時。較佳之 1，4-二醛類或其同等物質包括：2〜甲醯基一4,4-二甲氧基丁，四氫-2, 5-二甲氧基-3-喃羧醛，四氫〜2,5〜二甲氧基-3_喃羧酸甲酯和四氫〜2, 5-二甲氧基〜3〜喃敌酸乙S旨。計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製準標家國國中用適度尺張紙本格規 4 )Α S) X ο

200418497 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（29 ) 圖示3 R5

-31- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497

式la之化合物可經由以肼，羥基胺和醇類來取代口各而轉化為本發明之其它化合物。此轉化反應之較佳受質為那些其中該咯被電子-撤回基團所取代者，包括，但不限於：氰基，甲醯基和烷氧羰基。特佳之受質為化合物la，其中R5=CNaR6=H。圖示3說明將化合物 la轉化為式lb、lc和Id的反應，其中，、R1()、rU、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12、R13和R14如前述之定義。式lb化合物可經由在一 2〇 C至120C之度範圍内，將la與在適當溶劑（如：乙、二甲基曱醯胺、二甲亞、或四氫喃）中之肼，或經適當取代的反應0. 5至72小時來製備。式ic之化合物可經由在-2(TC至12(TC之度範圍内，將ia與在適當溶劑（如：乙、二甲基甲醯胺、二甲亞、或四氫喃）中之羥基胺，或經適當取代的羥基胺反應0.5 至72小時來製備。在製備化合物η和ic時所使用之肼和羥基胺類可為酸加成鹽之型式，在此情況中，該反應宜在一種鹼，如：啶、三乙胺或鹼金屬碳酸鹽的存在下進行。式Id之化合物可經由在-20°C至120°C之度範圍内，將la與在適當溶劑，例如，乙、二曱基曱酿胺、二曱亞、或四氫喃中之經適當取代的醇，於一適當之鹼（如：DBU、DBN、第三-丁基四曱基胍、氫化鈉、氣化鉀或烷基鋰）的存在下反應〇·5至72小時來製備。預先形成之鹼或鹼土金屬醇鹽亦為適合用來製備式Id之化合物的試劑。 -32- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200418497 Α7 Β7 五、發明說明（μ 圖Tpc 〇

Ν'

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 3 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（32 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製依圖示3中之描述，經由將化合物1 a與胼反應來取得之式1 e之化合物可依，例如圖示4所示者，進一步轉化為本發明之其他化合物。式le之化合物可經由在-20°C至120°C之度範圍内，與在適當溶劑，包括，但非侷限於曱醇，乙醇，乙，THF或二氣甲烷）中之經適當取代的醛，R13aCHO，反應0. 5至72小時來轉化為式If之化合物，此反應宜在一種酸性催化劑，例如，醋酸，三氟醋酸或氫氣酸）之存在下進行。再者，在類似於上述之條件下，將式le之化合物與1，3-二醛或1，3-二醛之同等物（例如，2,5-二烷氧基四氩喃）反應可產生經任意取代之咯。化合物If可藉多種還原劑之處理來轉化為式lg之化合物，這些還原劑包括：在一種酸性催化劑（如：醋酸、在三氟醋酸中之三乙基矽烷，和氫氣酸）之存在下的氰基氫硼化鈉，以及在一種貴金屬催化劑（如：碳上把）之存在下的氫。將化合物le轉化為式lg之化合物的反應亦可在不將式If之中間體化合物分離出來的情況下進行。將化合物le轉化為式lg之化合物的較佳反應包含於在甲醇（其係作為溶劑）中之醋酸的存在下，以經適當取代的醛處理0.5 至24小時，再接著加入氰基氫硼化鈉，若需要時，再加入額外之醋酸，以在從0. 5至72小時的期間後產生式lg之化合物。在直接將化合物le轉化為式lg之化合物的反應中，根據所使用之醛的反應性和醛的當量 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）五、發明說明（33 ) 數，亦可將其中R】3a和Π目同之彳A从 Κ祁丨j之式1h的化合物（其亦為本發明之化合物）分離出。另外，亦可製備其中尺… 和R14a不-定相同之< lh的化合物，例如··於在、甲醇中之醋酸和氰基氫佩_存在下，將式lg之化合物與一種酿’ R14aCHO，反應。將化合物le轉化為式比之化合物的反應亦可在不將式lg之中間體化合物分離出來的情況下進行。例如：可於在甲醇（其係作為溶劑）中之醋酸的存在下，以經適當取代的醛，R13aCHO，處理式le 之化合物G.5至24小時，再接著加人氰基氫侧化納，而且，若需要時，再加入額外之醋酸。在反應〇·5至 72小時後，在額外之醋酸和額外之氰基氫硼化鈉的任意存在下，加入第二種經適當取代的醛，RUaCH〇，以在從〇· 5至72小時的期間後產生式lh之化合物。另外，若使用二醛，則可製備其中RiSa* RUa連接成一環的式 lh之化合物。例如，在三乙基矽烷和三氟醋酸之存在下，將化合物le與1，5—二醛，或1，5-二醛之同等物，例如，3, 4-二氫-2-烷氧基-2H—喃反應，可產生其中 R和R連接成六氫咬環的式化之化合物。 -35- 本紙張尺度適用中關家標準(CNS)A4規格（2ω χ 297公^ 200418497 A7 B7 五、發明說明（34 ) 圖示5

R 丨N k· 1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 6 3 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497

發明說明 MRa含有一可轉化為一釋籬其+ — 時，可在適當的條件下發生盥"—1之g犯基的情況而形成一雜環。此係說明於^氮原子之分子内反應物，其中，η為由卜以不可5二，，式lj，化合二醛於一適當還原劑，例如，着由將化合物Ik，與 ^例如’醋酸存在時，於：之巧| 適.當二_:例如，戊二衣丁備二：仃 ί美ϋϋ當?的^酿相^•當物，例如，3,4-二氫-2-^ 氡嗓1、2，，5一；^^基四氫吱喃或^1，3,3-四甲可am上a物成為<ik’ ·環之轉化反應由灵一，例如，對甲苯續醯氯或甲烧確醯虱，於一惰性〉谷劑中於一鹼存在時於由-2(rCs 60、士溫度範圍間-行反應達1至120小時而完成。進行^ 轉化反應之適當的驗包括，例如，三乙胺，二異丙美乙基胺，或吡啶。適當的溶劑包括，但非侷限於，二^ 燒，氣仿或四氫吱喃。 ' 圖示6 # 裝計〇

〇

11 線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

-37- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200418497

發明說明（36

圖示6係表示依上述方法所· 與所要的轉化反應同時發：。於適去作用可羥基化合物。日訂應為本發明之其他式lk，11，lm，及1式11化合物成應。於部份的這些轉化反應中，2，〜二勿之，，反之2, 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製式11化合物可藉由與過量醯化劑於一第二時進行反應：接著藉由上述方法，例如用甲第醇-:由存： C至=0 c之溫度乾圍間進行酯基轉移作用將2，、-_美進打去除醯基反應而轉化得到式lk化合物。或者 lk化合物可直接由式u化合物藉由與一醯化劑（1-4合量，根據醯化劑之反應性），任意的於一胺鹼，例如，吡啶存f時，於一惰性溶劑，例如，二氣曱烷，四氫呋喃或甲苯中於由一 20。〇至60°c之溫度範圍間進行反應達勺48小。時而製備。醯化劑包括，於活化劑，例如Γ二環己基碳化二亞胺，EDCI，B〇p_C1，B〇p，pyB〇p等存在時=醯基_，酸酐，及酸。式li化合物可藉由與過量之羰基化劑於一第三胺存在時進行反應，接著藉由上述方法’例如與甲醇於由—2〇。〇至6〇°c之溫度範圍間進行酯基轉移作用達2-48小時，而將2，-羥基進行去醯基 -38· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（37) 反應而轉化得到式11化合物。或者，式1丨化合物可直接由式li化合物藉由與一羰基化劑〇_15當量，根據焱基化劑之反應性），任意的於一胺鹼，例如，吡啶存在時，於一惰性溶劑，例如，二氯甲烷，四氫呋喃或甲苯中於由-20°c至60°c之溫度範圍間進行反應達卜48小日守而製備。羰基化劑包括氯甲酸酯，氟甲酸酯，疊氮基甲酸酯，及焦碳酸化物。式Η化合物可藉由與胺基甲醯氯於一第二胺存在時或與異氰酸酯（丨—當量，根據胺基甲醯氯或異氰酸酯之反應性），任意的於一胺鹼，例如，吡啶存在時，於一惰性溶劑，例如，二氯甲烷，四氫呋喃或甲苯中於由-20°c至60°c之溫度範圍間進行反應達1-120小時而轉化為式lm化合物。式π化合物可藉由與一績醯氣或項酸酐當量，根據績醯氣或磺酸酐之反應性），於一胺鹼，例如，吡啶存在時，於一惰性溶劑，例如，二氯曱烷，四氫呋喃或甲苯中，於由-20°C至6(TC之溫度範圍間進行反應達丨至48 小時而轉化為式ln化合物。圖示7 〇

-39- 本紙張尺度適种_家標準(CNs)a4規格⑽以7公髮）計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

200418497 A7 ---—------B7 五、發明說明（38 ) 式I"1’化合物，其中，R21.為CK：6醯基，可由式 11化合物於包括與—過量醯化劑於一胺鹼，例如，吡啶存在時進行反應，接著藉由上述方法，例如與曱醇於由— 2〇r至60°c之溫度範圍間進行酯基轉移作用達2—48小時（圖示7) ’而將2〜經基進行去醯基反應之兩步驟製法中製得。圖示8

經濟部智慧財產局員X消費合作、社印製圖不8係說明合成式1〇，[烷氧基胺基甲酸酯化合物，其中，Ar為芳基或雜芳基之替換方法。式匕，化合物 (如圖示3所敘述將式la化合物與〇—烯丙基羥基胺進行反應而製備）可在贺克（Heck)反應條件下，使用一芳基或雜芳基鹵化物或三氟曱烷磺酸化物（ArX)，於pd(〇)或pd(n)催化劑’一膦配基，及一胺或無機鹼存在時於由別它至12〇 -40- 張尺度適用巾國S家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）一 200418497 A7 B7 五、發明說明（39 ) °c之溫度範圍間進行反應達2至72小時而轉化為式1〇，化合物。進行此轉化反應之適當的鈀催化劑包括，例如，醋酸犯（II) ’四三（三苯基膦）鈀（〇)等。適當的膦配基包括，例如，三笨基膦，三—鄰曱苯基膦等。適當的鹼包括第三胺，例如，三乙胺，醋酸鈉或醋酸鉀，及碳酸氫鈉。適當的溶劑包括，但非侷限於N，N—二甲基曱醯胺，乙腈及二曱爻石風。圖禾9

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖示9係說明合成式ic化合物N—烷氧基胺基甲酸酯，其中，R1G為CKV·烧基，G-〇稀基及ο一仏一炔基且Ru係定義如前，之方法。式lp’化合物（將式la化合物與經適當取代之羥基胺進行反應而製備）可藉由與經適當取代之醛於一還原劑及一酸催化劑存在時，於一適當溶劑，例如，乙腈，二氣曱烷，或曱苯中於由0它至1〇(rC2溫度範圍間進行反應達2至72小時而轉化為式ic化合物。進行此轉化反應之較佳的還原劑為三乙基矽烷。較佳之酸催化劑為三 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公-- 200418497 A7 B7 五、發明說明（40 )氟醋酸。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 R6

五、發明說明（41 圖示10

C

R6 C

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（42 ) 凡精於此方面技藝之人士應明瞭，如果出現於分子中的官能基與所要的選擇性轉化反應相容時，於生成本發明化合物之合成過程中的步驟順序可以改變。此係說明於圖示 1〇，其中，W’ 為 W 但不為 /^^R5 。 —N | 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製例如，化合物VII可於上述將化合物IX轉化為化合物 la之反應（圖示2)中說明的類似條件下轉化為化合物 1〇。可如同將化合物VIII轉化為化合物IX之反應（圖示2)中所說明者將化合物1〇之2，-乙醯基移除而得到化合物lp。然後可藉由類似於上文圖示3-9中所說明之那些方法將化合物Ip轉化為化合物lq。或者，化合物1〇之3-羥基成為化合物lr之酮的氧化反應可如同類似於圖示2中將Vn轉化為VIII之反應中所說明者來進行。lr之2’ -乙醯基之去保護作用可容易的如將化合物VIII轉化為化合物之反應（圖示2)中所說明者進行而得到式la化合物。然後可將化合物la如上述圖示3-9中所說明者轉化為式“化合物。 -44- 200418497 A7 ---B7 五、發明說明（43 圖示11

OAc I Me〇 R5 VI R6 R6 Me〇

TFA CH3CN

CH〇〇v\ H

DMSO, CH2CI2 1o

EDCI，pyr TFA

1r ir5 、OAc , MeOH^ A λ -

1a 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖示11係說明製備本發明之化合物（la)的替換途控。將化合物VI與一經適當取代之1,4-二醛或其相當物於一酸，例如，三氟醋酸中，於一適當溶劑，例如，乙腈’二氣甲⑥’或甲苯中，於_20ti 100t之溫度範圍間進行反應達2-96小時可同時移除二脫氧甲基己糖並生成吡咯而得到化合物1〇。1 , _ 土紅9 R一- b ^ 〜酪之相當物包括2, 5- 一烧氧基四氫吱喃，1，二聪 ®乙縮醛，及 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） ^ 200418497 A7 B7 五、發明說明（44 ) 1，4-二醛二乙縮醛。然後依照說明於上之過程（圖示10) 進行化合物1〇成為化合物la之轉化反應。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 ___B7 五、發明說明（45 ) 圖不12 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製〇

IN 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 五、發明說明丨_广圖示12’其m㈣’係說藉以轉化為式Iv化合物之過程。化口物了化合物vm之氟化作料㈣多種氟㈣之任何一者來完成，包括於驗存在時之N-氣苯確醯亞胺，於鹼存在時之1-(氣曱基>4—^4 、 ^ 1，4 —重氮二環[2 2 2] 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製辛烧雙[四氟魏鹽](SELECTFLU〇R τ «)，於甲酸中之⑽ F2’ 3’5—二氣+氟紕錠四氟硼酸鹽，3,5_二氣+氟二旋三氣甲糾酸鹽’（⑽⑹蕭，於驗存在時之N_氟— N-甲，-對甲苯胺績醯，N_氟紙錠三㈣糾酸鹽，及於驗存在時之N—氣全氟六氫㈣，而得到X，1中，^ 為f。vm之氯化作用可用於驗存在時之六氯^乙烧，硫醯虱，亞硫醯(二)氣，三氟甲烷磺醯氣，氣，或於鹼存在時之次氯義來作用而生成x，其中Rla為ci。適冬的漠化劑包括紕錠漠化氫全漠化物，於醋酸中㈣，於鹼存在時之N-溴琥珀醯亞胺，於鹼存在時之丨，2-二溴乙烷，或於鹼存在時之四溴化碳，而得到χ，盆中Ria為 Br。適當的蛾化劑包括於驗存在時之N_蛾琥刺亞胺或埃，而得到X，其中π為I。經鹵化之衍生物X成為相對應式lv化合物之轉化反應可經由類似於合成上述非鹵化之化合物之途徑來完成。例如，將式X化合物與一經適當取代之丨，4—二醛或其相當物於一酸，例如三氟醋酸存在時，於一適當溶 d例如，乙腈，一氣甲烧，或甲苯中，於由—20 °c至 •48- 本紙張尺度適財國標準(CNS)A4規格（21G χ 297公爱） 200418497 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（47 ) ioo°c之溫度範圍間進行反應達2—96小時可得到式化合物。1，4-二醛之相當物包括2, 5—二烷氧基四氫^ 喃，1，4-二酸單乙縮酸，及丨，4_二醛二乙縮醛。式化合物之2’ -乙醯基團之去保護作用可容易的如同化合物VIII轉化為化合物ΙΧ(圖示2)之反應進行而得到式lu化合物。然後式iu化合物可藉由類似於上述圖示 3-9中說明之過程而轉化為式“化合物。 -4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（48 圖 13 ο

〇

Ν

Ν. 〇

Ν 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製再次，任何精於此方面技藝之人士可顯知當改變步驟之順序時，式It’化合物可藉由將適當的經保護之先質用一適當的氟化劑進行反應，接著去保護而得到。 -50· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200418497 五、發明說明（49 ) 此係說明於圖示為。 13，其中，你” 為 W，但不或-NRi2NRi3R14，其中，ru 式 p14 T K或R為虱。例如，式lq，化合物可藉由在-第三胺驗’例如’三乙胺，二異丙基乙基月女’或吡啶’及任意的醯化劑，例如，DMP存在時，於適當的溶劑，例如，二氣甲烧，氯仿或，中，於由-2(TC至37°C之溫度範圍間與醋酸酐進行反應而轉化為式lr’。如同說明於式νπι化合物成為式X化合物之轉化反應，其中，Rla為氟（圖示12)，式lr，之氟化作用可得到< ls，化合物。最後，藉由上述方法，例如與甲醇於由—20。〇至6(rc之溫度範圍間進行酯基轉移作用達2-48小時，可將2，-羥基進行去醯基反應而得到式It’化合物。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -51" 200418497 A7B7 五、發明說明（50

圖示14A 〇

NaHMDS SELECTFLUOR DMF or KOlBu (PhS02)2NF THF 〇

R6

O

圖示14B o 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

R6

1a·: R4 = H ]

NaH (PhS02)2NF DMF 〇

MeO 〇

R6 MeO R5 CH〇

TFA CH3CN 52- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7B7 五、發明說明（51 圖示14A及圖示14B係說明化合物VIII可藉以轉化為式XI及XII之2α~及2冷-氟衍生物之過程。式之氟化作用可如上所述來完成。化合物VIU成為2 α-氟衍生物 XI之轉化反應的試劑組合包括於DMF中之SELECTFLU0R及六甲基二矽疊氮化鈉及於THF中之Ν-氟笨亞胺磺醯及第三醇鉀。典型的，反應係於—78°C至-6(TC時進行5分鐘至24 小時。化合物VIII成為2yS-氟衍生物XII之轉化反應的試劑組合包括於DMF中之N-氟苯亞胺磺醯及氫化鈉。典型的，反應係於0°C至20°C時進行1至24小時。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製經氟化之衍生物XI及χΠ分別成為相對應之本發明ly及lb化合物的轉化反應可經由類似於上述合成途徑來完成。例如，式XI或χΠ化合物與一經適當取代之1，4-二醛或其相當物於酸，例如三氟醋酸存在時，於一適當溶劑，例如，乙腈，二氣甲烷，或甲苯中，於由-2(TC至loot之溫度範圍間進行反應達2一％ J %可刀別得到式lw或lz化合物。1，二酸之相當物包括2, 5-二烷氧基四氫呋喃，丨，4—二醛單乙縮醛，及 1，4-二醛二乙縮醛。式^或12化合物之2，—乙醯基團之去保護作用可容易的如同化合物νιπ轉化為化合物 IX(圖示2)之轉化反應進行而分別得到式1χ或，化合物。然後式lx或la，化合物可藉由類似於上述圖示 3-9中說明之過程而分別轉化為式以或沁，化合物。凡精於有機合成技藝之人士應瞭解的是該齒化反應 -53-

200418497 A7 B7 五、發明說明（52 ) 亦可於合成順序中於較後之階段來進行。例如，化合物 lr之鹵化作用（圖示10)可得到相對應之2-鹵素衍生物 It，其同樣的可如圖示12所示轉化為本發明之化合物。圖示15

Pd/C, HC02NH4 1c·

MeOH

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製含有一烯基或炔基官能基之化合物可轉化為相對應之飽和化合物。例如，如同圖示15所說明者，一經取代之0-丙稀基碳酸衍生物，例如，lc’可轉化為相對應之經取代之0-丙基碳酸化合物（Id’）。典型的，此轉化反應可經由催化性轉化氫化作用而進行，其中，該烯係與甲酸銨於一適當的催化劑，例如，彼鈀木炭存在時，於一適當溶劑，例如，甲醇或乙醇中，於由20°C 至60°C之溫度範圍間進行反應達15分鐘至24小時。亦可採用還原雙鍵之其他方法，例如，於一貴金屬催化劑，例如，鈀或鉑存在時用氫處理或與二醯亞胺進行反 -54- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（53 ) 應。凡精於此方面技藝者顯然知道類似之0-丙炔基碳酸化物同樣的可以於相似條件下還原為相對應之0-丙烯基碳酸化物。圖示16

ArCHO XIII

Ar ^^〇Me

XIV

A，CH〇 XV 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖示16係說明於製備本發明之一些化合物時所使用之某些芳基乙醛及雜芳基乙醛（XV)的製法。於此方法中，係將芳基或雜芳基醛XIII與（曱氧基亞甲基）三苯基鱗院（phosphorane)於一適當的溶劑中進行反應而形成相對應之烯醇醚XIV。該（曱氧基亞甲基）三苯基磷烷試劑通常係於原處藉由將相對應之鳞鹽與一強驗，例如烧基锂，驗金屬氫化物，或驗金屬酿胺進行反應而生成。此轉化反應中較佳之驗為六曱基二石夕疊氮化納。然後將烯醇醚藉由用含水酸處理而水解為想要的醛XV。該朱解步驟可於分離之烯醇醚上進行，或者可選擇將該含有烯醇醚之反應溶液直接用含水酸處理而進行水解作用。圖示17

RCHO XVI

R 0H XVII -55- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（54 ) 圖示17係說明於製備本發明之一些化合物時所使用之某些醇（XVII)的製造方法。於此方法中，係將醛 XVI還原為醇XVII。較佳之還原劑為於醇溶劑，例如曱醇或乙醇中之氫硼化鈉。其他較佳之還原劑為在一惰性溶劑，例如，二氣甲烷，甲苯，或四氫呋喃中之二異丁基紹氫化物。凡精於此方面技藝者顯然知道將酸還原為醇之多種方法係已知者，且如果該方法與可能出現在分子上之其他官能基為相容時，可適用任何的這些方法。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於本發明化合物之製法中所使用之特定醇中含有一烯基。此等烯醇，包括於其中之烯為經三取代之化合物，可藉由技藝已知之方法製造。技藝亦已知有製備烯基醇之方法，其中烯取代基中之一個為鹵素且特別為當該稀取代基為氟者。再者，技藝中已知有製備經三取代，包括經氟化之烯基酸，酯，及醛的方法，此等化合物可藉由用典型的氫化物還原劑，例如，氫硼化鈉或鋰，氫化鋁鋰，二異丁基鋁氫化物，及許多其他熟知於技藝中者進行還原反應而容易的轉化為所要的醇。參考部分係提供技藝已知之製備相關於本發明經氟化之烯之方法的實例，其係包含但非侷限於Synlett 1998, 777 ; J· Chem· Soc· Chem· Comm· 1989，1493 ;及 J·

Chem. Soc. Chem. Comm. 1985，961。此外，製備稀基 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（55 ) 醇，包括經氟化之烯基醇，之數個實例係包括在參考實例中。圖示18

R]1〇H XVIII

r11onh2

XX 圖示18係說明於製備本發明之一些化合物時所使用之某些羥基胺（XX)的製造方法。於此方法中，係首先將醇XVIII轉化為酞醯亞胺衍生物XIX。此轉化反應之較佳方法包括將醇用N-羥基酞醯亞胺於三苯基膦及偶氮基二羧酸二乙酯存在時處理。然後將該酞醯亞胺化合物XIX藉由與胼進行反應而轉化為羥基胺XX。此方法於例如醫藥化學期刊1997，40，2363中有更完整的說明。圖示19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

r9x XXI R9SAc

XXII

r9sh XXIII 圖示19係說明於製備本發明之一些化合物時所使用之某些硫醇（XXIII)的製造方法。於此方法中，係首 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（56 ) 先將烷基鹵XXI轉化為硫醇醋酸鹽衍生物XXII。此轉化反應之較佳方法包括將烷基溴與硫醇醋酸鉀於一適當溶劑，例如，N，N-二甲基乙醯胺（DMA)中於由0°c至100°C 之溫度範圍間進行反應達1至24小時。然後將該硫醇醋酸化物XXII藉由用含水鹼於一適當溶劑，例如甲醇中於由0°C至60°C之溫度範圍間處理而轉化為相對應之硫醇XXIII。凡精於此方面技藝者顯然知道將硫醇醋酸化物還原為硫醇之多種方法係已知者，且如果該方法與可能出現在分子上之其他官能基為相容時，可適用任何的這些方法。圖示20

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製圖示20係說明藉由將la與經適當取代之硫醇於一適當鹼，例如，DBU，DBN，第三丁基四曱基胍，氫化鈉，氫化鉀，或烷基鋰存在時進行反應而製備式le’ 硫醇碳酸化合物之方法，其中，R9係定義如前。此反應係在一適當溶劑，例如，乙腈，二甲基甲醯胺或四氫呋 -58- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 ___B7_ _ 五、發明說明（57 ) 喃中於由-20°C至120°C之溫度範圍間進行達0.5至72 小時。此轉化反應中較佳之作用物為其中la之吡咯係被電子-撤回基團，包括，但非侷限於，氰基，甲醯基，及烷氧羰基所取代之那些。特別好的作用物為化合物la，其中R5 = CN且R6=H。經壓片之驗金屬或驗土金屬硫醇化物亦為製備式le’化合物之適當試劑。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（58 圖示21

R 22 〇 ΗΝ-ΝΗ 〇 2 〇 R22、〇 Η Ν 〇 R23 〇 Ν

R 23 、' m，丫 ν' cr 丫、0 /1 、ί 1e Ο ό

OH Α 丄、· cr、、r、>〇〇、 1f 、0

R10R11CHMgX 〇-么 C〇OH , 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ig，圖示21係敘述本發明式If，及lg，化合物之合成法。式If化合物可藉由將le與一經適當取代之冷-二羰基化合物或其相當物，任意的在一酸存在時進行及應而得到。石-二羰基化合物之相當物包括，例如，召一^厌基化合物之单縮酮或單乙縮酸，；？-二幾基化合物 -60- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公茇） 200418497

之一縮酮或三乙縮酸，点-燒氧基或点一胺基一α，点〜未飽和之幾基化合物及H块屬幾基化合物。起動此轉化反應之較佳的酸為於別七至10(rc時在一適當溶劑，例如’乙腈’二氯甲烧，或甲苯中之三氟醋酸。該反應混合物中可任意的含有一吸附劑，例如，分子篩以移除可旎在反應中產生的醇或水。典型的，該反應係進行 15分鐘至24小時。較佳之丨，3—二羰基化合物或其相當物包括1,3-丙二酸，m3 —四甲氧基丙烷及3,3〜二甲氧基丙醛。式If化合物可藉由用碳親核劑，例如，格利雅試劑，有機鋰屬，或有機銅酸化物置換吡唑而轉化為式 lg之酯。較佳之碳親劑為格利雅試劑。此轉化反應中較佳之作用物為lf，衍生物，其中，該吡唑環係未經取代，亦即其中之R21 R22=H。典型的，此反應係於。一惰性溶劑，例如，THF，醚，二喝烷或甲笨中於由一78 C至65 C之溫度範圍間進行5分鐘至24小時。圖示22 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

〇A1、 Ν I R5 A 〆〆 c 〇 R5 ΝΗ °，'9u，丨人i、

PH 乂、 1h* 〇

R10R11CHMgX 、卜Ν ^ γΛ ·Λ N-J R,, 〇

、/Η、1r °〇η , "ο ο. J -61- 10

經濟部智慧財產局員X消費合作社印製圖示22係說明本發明丨·，中，R5為氫，-C(0)NR7R8 ,〜s〇r7 °物之合成法，其贫r r $ ’ Cl〜Cs〜烷基，C2〜c8咕基，CrG-炔基，C3—〇環烧基，C8, 芳基，其係將本發明之化合物lh, ，土 5 土，或雜 C(0)NRTR8 , -S〇2Rt > Cl-C8-^^ , C2-C8-^, ' oc「魏基，a-c8-環烯基1基，或㈣基，^^ 當取代之有機金屬制，例如，_雅試誠有機鋰= 行反應。此轉化反應中較佳之有機金屬試劑為格利推= 劑。典型的’此轉化反應係於—惰性溶劑，例如，‘: 鍵’二$燒’或曱苯中’於由，°C至25X：之溫度範圍間進行達5分鐘至24小時。本發明之化合物，其中，R4係不為醯基之羥基保護基，可藉著與上述圖示所示之類似方法用市售可得或可用已知方法製造之適當試劑來製備。本發明之化合物，其中，R3係不為乙基之基團，可先用於多個公開案，包括，但非侷限於W0 99/35157，W〇 00/62783，W0 00/63224，及 WO 00/63225(其全部合併於本文中作為參考）中說明所製造之經改良的紅黴素衍生物作& -62· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200418497 A7 ______ B7 五、發明說明（Η) 起始物質來製備。本發明之化合物，其中，R2-Z係不為氫之基團，可先用如W0 00/75156及EP114605K其全部合併於本文中作為參考）中說明所製造之起始物質來製備。這些化合物具有對抗敏感及具抗藥性之革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌的抗微生物活性。尤其是，其可作為用來治療人類和動物體内之細菌感染的廣譜抗菌劑。這些化合物在對抗下列菌種時特別有效：金黃色葡萄球菌、表皮葡萄球菌，肺炎鏈球菌，化膿性葡萄球菌，腸球菌，卡它莫拉氏菌，流行性感冒嗜血桿菌。這些化合物在治療從社區傳染之肺炎，上及下呼吸道感染，皮膚和軟組織感染，腦膜炎，從醫院傳染之肺部感染，及骨骼和關節感染時特別有用。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製最低抑制濃度（MIC)已為本技術中所廣泛使用之玻管内抗菌活性指示值。化合物之玻管内抗菌活性係依照臨床實驗室標準之國家委員會（NCCLS)的測試方法，藉微量稀釋肉湯法來測定。此方法描述於NCCLS Document M7-A4,Vol.17,No. 2, nMethods for Dilution Antimicrobial Susceptib ility Test for Bacteria that Grow Aerobically -Fourth Edition” 中，其併為本文之參考資料。此方法係將在經陽離子調整過之慕勒-英頓 (Mueller-Hinton)肉湯中之藥物的二倍連續稀釋液加入 -63- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 ___ B7 五、發明說明（62 ) 微量稀釋盤的槽中。然後，經由調整活躍生長之肉湯培養的濁度來製備測試有機體，以使測試有機體在加進槽中後的最終濃度約為5xl04CFU/槽。將測試有機體接種入微量稀釋盤後，將此盤在35°C 下培養16-20小時，再讀取數值。MIC為測試化合物能完全抑制該測試有機體之生長的最低濃度。將在含測試化合物之槽内的生長量與各盤中所使用之生長對照槽 (無測試化合物）内的生長量進行比較。如表1中所提出者，本發明之化合物係對多種革蘭氏陽性和革蘭氏陰性病原菌進行測試，根據所測試之有機體而產生一活性範圍。下列表1提出某些本發明之化合物的生物活性（MIC 微克/毫升）。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（63) 表1.某些式I之化合物的MIC值（微克/毫升） (A :大腸桿菌OC2605 ; B :金葡萄球菌 ATCC29213 ; C :糞便腸球菌 ATCC29212 ; D ··肺炎鏈球菌ATCC49619 ; E :流行性感冒嗜血桿菌 ATCC49247) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MIC (μα/mL) MIC (μ^τ nL) No. A B C D E No. A B C D E 2 >16 >16 8 0.5 >16 612 >16 1 0.25 0.06 4 3 >16 >16 4 1 >16 615 NDa 1 0.25 0.06 NDa 4 >16 >16 4 1 >16 616 NDa 0.5 0.25 0.06 NDa 5 >16 16 4 0.5 8 617 NDa 0.25 0.12 0.03 NDa 6 16 0.12 0.12 0.03 1 618 NDa 0.25 0.06 0.03 1 7 8 0.12 0.06 0.03 2 619 NDa 0.25 0.12 0.03 NDa 15 NDa 0.12 0.06 0.03 0.5 620 NDa 0.5 0.12 0.03 NDa 19 NDa 0.12 0.06 <0.015 NDa 621 NDa 1 0.25 0.12 NDa 20 8 0.12 0.06 0.03 2 622 NDa •0.25 0.25 0.03 4 21 NDa 0.12 0.06 <0.015 NDa 623 NDa 0.25 0.12 0.03 4 22 NDa 0.25 0.06 <0.015 0.5 624 >16 4 0.5 0.12 4 24 NDa 0.12 0.06 <0.015 1 625 >16 2 0.25 0.03 4 26 NDa 0.25 0.12 0.03 2 626 >16 0.25 0.12 0.03 4 30 NDa 0.12 0.06 <0.015 1 661 >16 0.5 0.12 0.03 2 31 NDa 0.12 0.06 0.03 1 675 16 0.5 0.12 0.06 2 33 NDa 0.25 0.12 0.06 1 676 8 0.25 0.12 0.03 4 34 NDa 0.25 0.12 0.03 1 744 >16 0.25 0.25 0.03 8 35 NDa 0.25 0.12 0.03 1 774 >16 2 0.25 0.06 4 37 NDa 0.12 0.06 <0.015 0.5 803 >16 0.25 0.12 0.03 4 40 NDa 1 0.12 0.06 0.06 NDa 804 >16 0.5 0.12 0.03 8 44 NDa 0.12 0.06 <0.015 NDa 805 16 0.25 0.25 0.06 2 47 NDa 0.12 0.06 <0.015 0.5 806 >16 2 1 0.12 16 48 NDa 0.12 0.12 0.03 1 i 807 >16 1 2 1 0.12 4 49 NDa 0.12 0.12 0.03 1 809 NDa 1 0.5 0.03 2 50 NDa 1 0.5 0.06 2 810 NDa 2 . 0.5 0.06 4 52 NDa 0.12 0.06 <0.015 1 811 NDa 2 0.5 0.06 4 55 NDa 0.25 0.12 0.03 1 812 NDa >16 4 2 >16 56 NDa 0.5 0.25 0.06 2 813 NDa 16 1 0.25 16 58 NDa 0.5 0.5 0.06 4 814 NDa 8 0.5 0.12 8 61 NDa 0.12 0.12 0.03 1 815 NDa 4 1 0.25 16 63 NDa 0.25 0.12 0.06 1 816 NDa 16 1 0.5 16 64 0.12 0.06 0.03 1 817 ND& 2 0.25 0.06 8 -65- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（64 ) 65 NDa 0.25 0.12 0.03 1 818 ND^ 4 0.25 0.06 8 72 NDa 0.25 0.06 0.03 2 819 NDa 16 1 0.25 >16 73 NDa 2 1 0.25 16 820 NDa 1 0.25 0.06 8 76 NDa 0.25 0.12 0.03 1 821 NDa 2 0.5 0.12 16 77 8 0.12 0.06 0.03 2 822 NDa 4 1 0.12 8 80 16 0.25 0.12 0.03 2 823 NDa 8 1 0.12 >16 86 8 0.12 0.06 0.03 2 824 NDa 2 1 0.12 16 87 8 0.12 0.06 0.03 1 825 NDa 4 0.5 0.12 16 122 hNDa 0.12 0.06 <0.015 1 826 NDa 8 2 0.25 8 137 NDa 0.25 0.12 0.03 4 827 NDa 1 1 0.12 8 139 NDa 0.12 0.06 0.12 ND 828 NDa 0.5 0.25 0.06 2 159 NDa 0.25 0.12 0.03 1 829 NDa 1 0.5 0.06 2 160 NDa 0.12 0.06 0.03 1 830 NDa 1 0.5 0.12 4 168 NDa 0.12 0.06 <0.015 0.5 831 NDa 2 0.25 0.06 8 224 NDa 0.12 0.06 <0.015 2 832 NDa 4 0.5 0.25 8 286 NDa 0.25 0.25 0.06 4 833 NDa 0.5 0.25 0.06 16 288 ND3 0.25 0.12 0.06~ ND 834 NDa 0.5 0.12 <0.015 8 570 >16 1 0.25 0.03 4 835 NDd 0.5 0.12 om 4 571 >16 0.5 0.12 0.03 4 836 NDa 0.25 0.12 0.03 1 578 NDa 0.5 0.25 0.12 NDa 837 NDa 2 0.25 0.12 8 599 16 0.5 0.25 0.06 2 838 NDa 0.25 0.12 0.06 1 601 NDa 0.25 0.12 0.03 2 839 NDa 1 0.12 0.06 2 602 NDa 0.25 0.12 0.03 NDa 840 NDa 0.5 0.12 0.06 2 603 NDa 0.25 0.12 0.03 2 841 NDa 0.5 0.12 0.03 2 605 16 0.25 0.25 0.06 4 843 NDa 8 2 0.5 16 606 NDa 0.25 0.12 0.06 NDa 844 NDa 0.5 0.12 0.03 4 607 NDa 0.25 0.25 0.03 NDa 845 NDa >16 >16 4 >16 608 >16 0.5 0.5 0.06 4 846 NDa 8 1 0.25 2 611 a >16 2 0.5 0.12 8 表示未檢驗經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本發明亦提供一種治療血動物體内之細菌感染，或增或促成其它抗菌劑之活性的方法，其包含單獨給予該動物本發明之化合物，或將本發明化合物與其它抗菌劑之混合物製成根據本發明之醫藥品型式來給予動物。當將化合物用於上述用途時’其可與一或多種製率上可接受之載體，例如，溶劑，稀釋劑等合併，並可以 -66- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 五、發明說明（65 下列型式經口給藥：鍵劑，膠囊，可分散之粉末，顆拉’或含有，例如約〇.5重量％至5重量％之懸浮劑的懸净液，含有，例如約10重量％至5〇重量％之糖的糖浆，和含有，例如約20重量%至5〇4量%之乙_劑等，或者，可町列型式非經腸胃給I錢注射溶液，或含有在等張介質中之約0.5重量％至5重量％的懸浮劑的懸=液。這些製藥製劑可含有，例如約〇 5重量％至9〇重量％之活性成分與載體，較常為介於5重量％和6〇重量％之間。供局部施藥之組成物可為液體，乳劑或凝膠型式，其含有一治療上有效之本發明化合物與皮膚學上可接受之載體的混合物濃度。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製在製備為口服劑型之組成物時，可使用任何有用之製藥介質。依活性成分之性質和所需之特殊給藥型式，適當之固態載體包括：澱粉，乳糖，磷酸二鈣，微晶纖維素，蔗糖和高嶺土，而液態載體包括··無菌水，聚乙二醇、非離子性界面活性劑和食用油，例如，玉米油，花生油和芝油。在製藥組成物之製備方法中常用的佐劑最好包括，例如，調味劑，染色劑，防腐劑，和抗氧化劑，例如，維他命E，菸鹼酸，BHT和BHA。從製備和給藥之容易性的觀點言，較佳之製藥組成物為固態組成物，尤其是錠劑和硬式-填充膠囊或液體一填充膠囊。本化合物以經口給藥較佳。這些活性化合物 -67- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（66 ) 亦可經腸胃道外或腹膜内給藥。這些為游離鹼或製藥上可接受之鹽的活性化合物的溶液或懸浮液可在水中製備，並與一界面活性劑，例如，經丙基纖維素適當地混合。分散液亦可在甘油，液態聚乙二醇，及其在油中之混合物中製備。在一般之貯存和使用條件下，這些製劑可含有防腐劑，以預防微生物之生長。適合注射用之製藥型式包括無菌水溶液或分散液，及用於無菌注射液或分散液之速成製劑的無菌粉末。在所有情況中，這些劑型必須是無菌，且必須為達到容易以針筒注射之程度的流體。其在製備和貯存條件下必須穩定，且必須經過防腐處理，以對抗微生物（如細菌和真菌）之污染作用。載體可為含有如下群體之溶劑或分散介質··水，乙醇，多元醇（例如：甘油，丙二醇和液態聚乙二醇），其適當之混合物和蔬菜油。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製所使用之活性成分的有效劑量可根據使用之特殊化合物，給藥模式和治療之情況的嚴重性而有所改變。然而，一般而言，當本發明化合物之每日給藥劑量為從約 0.1毫克/公斤動物體重至400毫克/公斤動物體重時，可獲得滿意的結果，而這些劑量可以分割劑量之型式，每曰給藥二至四次，或可為持續釋出之型式。對大部分大型哺乳動物而言，每日總服用量係從約0.07克至7.0 克，宜為從約100毫克至2000毫克。適合内用之劑型含有從約100毫克至1200毫克之活性化合物與固態或 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（67 ) 液態之製藥上可接受的載體的緊密混合物。此服用量養生法可加以調整，以提供理想的治療反應。例如，可每曰投服數個分開之劑量，或該劑量可依治療狀況之迫切需要而做比例性地減少。上述製藥組成物和醫藥品的製造可藉本技術中之任何已知方法來進行，例如：將活性成分與稀釋劑混合以形成一製藥組成物（例如顆粒），然後再將此組成物製成醫藥品（例如錠劑）。下列實施例詳細說明本發明之代表性化合物的化學合成法。這些步驟係用於說明，而本發明不應受限於其表達之化學反應和條件。在這些反應中並未經過任何嘗試來取得最理想之產量，而精於此方面技藝之人士可清楚了解改變反應時間，度，溶劑及/或試劑可增加產量。實例1 化合物IX 步驟A : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將三乙胺（42·0毫升，301毫莫耳），ΜΑΡ(0·6克， 4.9毫莫耳）和醋酸酐（28.5毫升，302毫莫耳）於0°C 下，加至含有紅黴素（36.7克，50毫莫耳）於二氣甲烷 (250毫升）之懸浮液中。將混合物回暖至室，並攪拌 18小時。加入曱醇（10毫升），並繼續攪拌5分鐘。以乙醚（750毫升）稀釋混合物，並以飽和水性NaHC〇3， -69- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（68) 水，和鹽水（各500毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)，並濃縮，得到無色泡珠之標的化合物。此物質不需進一步純化可直接用於下一步驟。MS 860(M+H)+。步驟B : 將六甲基二矽疊氫化鈉（1.0M在THF中，60.0毫升，60. 00毫莫耳）於0°C下，在25分鐘期間内加至含有來自步驟A的化合物（50.0毫莫耳）於THF(500毫升）之溶液中。在0°C下2小時後，以水（250毫升）和鹽水 (250毫升）稀釋混合物並用醋酸乙酯（3x250毫升）萃取。將合併的有機層乾燥（MgS〇4)並濃縮。此物質不需進一步純化可直接用於下一步驟。若需要，可藉色層分離法取得純物質（Si〇2，95 : 5 : 0.2，二氯甲烷/曱醇/濃 NH4〇H)。MS 800(M+H)+。步驟C : " 將三氯乙醯異氰酸酯（18.0毫升，151毫莫耳）於0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 °C時，在20分鐘期間内加至含有來自步驟B的化合物 (50毫莫耳）於二氯曱烷（350毫升）的溶液中。在0°C下 3小時後，將反應物經由加入甲醇（30毫升）驟冷並濃縮。將殘質溶解於含有甲醇（450毫升），水（45毫升）及三乙胺（18毫升）的混合物中，加熱至回流達2小時，並濃縮。將殘質溶解於醋酸乙酯（500毫升）中，以飽和水性NaHC〇3(250毫升）和鹽水（250毫升）清洗，乾燥 (MgS〇4)並濃縮。將所產生之C-10差向立體異構物於0 -70- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7

°c時溶解於THF(500毫升）中，並將第三丁醇鉀（i.⑽，在THF中，60.〇毫升，6〇·〇毫莫耳）在15分鐘期間加入其中。將所產生之混合物在〇它至15°c下授掉6 時。加入飽和水性NaHC〇3(250毫升），並在真空中移險大部分的THF，再以醋酸乙酯（3x250毫升）萃取。、示水（250亳升）清洗合併的有機萃出物，乾燥（MgSL)並濃縮。此物質不需進一步純化可直接用於下一步驟。若: 要時可藉色層分離法取得純物質（Si〇2，95 : 5 : 〇 2 , ^ 氣甲烷/ 曱醇/濃 NH4〇H)。MS 844(M+H) +。 — 步驟D : 將含有來自步驟C之化合物（50.0毫莫耳—乙胺 (13·0毫升，93.3毫莫耳）和醋酸酐（8.8毫升，⑽3毫莫耳）於二氣曱烷（250毫升）之溶液在室下攪拌2〇小時。將溶液用飽和水性NaHC〇3(2x250毫升）和_水（25〇毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)並濃縮。此物質不需進一步純化可直接用於下一步驟。MS 886(M+H)+。步驟E : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將來自步驟D的化合物（50.0毫莫耳）溶解於L2N HC1(400毫升）和乙醇（160毫升）中，並在室下攪拌2〇小時。將混合物冷卻至〇°C，以10%NaOH將其調為驗性，以醋酸乙酯（3x300毫升）萃取。以水（3〇〇毫升）和鹽水（300毫升）清洗合併的有機層，乾燥（MgS〇4)並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，94: 6: 0.5，二氣甲烧/甲醇/ -71- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 Α7

》辰闕）予以純化可得到1().4克（繼，色固體之標的化合物。MS 686(m)+。 ·'' ^ 步驟F : 將EDCK3.92克，20.45毫莫耳）於吖下，加至含有來自步驟E之化合物(2·00克，2·92毫莫耳)和二曱亞（3.70毫升，52.14毫莫耳）於二氣甲烧（1〇毫升）之溶液中。將含有三氟醋酸紕錠（3· 94克，20.40毫莫耳) 於二氯甲烷（10毫升）的溶液在1〇分鐘期間内加入其中，並將產生的溶液在〇。(：下攪拌2小時，再以水（2毫升）驟冷。5分鐘後，以二氣曱烷（5()毫升）稀釋混合物’並以水（50毫升）和鹽水（5〇毫升）清洗之，乾燥 (MgSO〇並濃縮。此物質不需進一步純化可直接用於下一步驟。若需要時可藉色層分離法取得純物質（Si〇2， 96 : 4 : 0· 2，二氯甲烷 / 甲醇 / 濃 NH4〇H) 。MS 684(M+H)+ 。

步驟G 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將來自步驟F之粗產物在甲醇（20毫升）中靜置24 小時且然後濃縮。藉色層分離法（Si〇2，94 : 6 : 0. 2，二氣甲烷/甲醇/濃NH4〇H)予以純化而得到1.39克（74%)無色固體之標的化合物。MS 642(M+H)+。實例2 化合物2C式R5為Η，R6為H) 將含有化合物1义（1.〇〇克，1.56毫莫耳）’2,5-二 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（71) 曱氧基四氫喃（0.40毫升，3.09毫莫耳）和三氟醋酸 (0.60毫升，7.79毫莫耳）於CH3CN(10毫升）之溶液在室溫下攪拌24小時。加入水（5毫升），並將溶液攪拌20 小時。以醋酸乙酯（75毫升）稀釋反應混合物，並以飽和水性NaHC〇3(50毫升）和鹽水（50毫升）清洗，乾燥 (Na'2S〇4)並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 0· 2，二氣曱烷/甲醇/濃NH4〇H)予以純化而得到550毫克（51°/〇) 標的化合物。MS 692(M+H)+。實例3 化合物3(式la·. R5為C(0)H，R6為H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將含有化合物11(500毫克，0.78毫莫耳），2,5-二曱氧基-3-四氫喃羧醛（625毫克，3.90毫莫耳）和三氟醋酸（0.60毫升，7. 79毫莫耳）於CH3CN (5毫升）的溶液在室溫下攪拌18小時。以醋酸乙酯（50毫升）稀釋反應混合物，並以飽和水性NaHC〇3(25毫升）和鹽水（25毫升）清洗，乾燥（Na2S〇4)並濃縮。藉色層分離法（Si〇2， 95 : 5 : 0.5，二氣曱烷/甲醇/濃NH4〇H)予以純化而得到 255毫克（45%)標的化合物。MS 720(M+H)+。實例4 化合物4(式la: R5為CN，R6為H) 將含有化合物IX(5.00克，7.79毫莫耳），2-甲醯基-4, 4-二甲氧基丁（5.40克，34.36毫莫耳，依參考實例68中之說明製備）和三氟醋酸（6.0毫升，77.88毫 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（72 ) 莫耳）於CH3CN(40毫升）的溶液在60°C下加熱24小時。以醋酸乙酯（250毫升）稀釋反應混合物，並以飽和水性 NaHC〇3(250毫升）和鹽水（250毫升）清洗，乾燥（Na2S〇4) 並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 0.5，二氯甲烷/ 甲醇/濃NH4〇H)予以純化而得到3.00克（54%)標的化合物。 MS717(M+H)+ 。實例5 化合物5(式lb: R12為Η，R13為Η，R14為H) 方法A : 將肼（105微升，3.34毫莫耳）加至含有化合物 4(475毫克，0.66毫莫耳）於CHsCN (5毫升）的溶液中，並將所產生的溶液攪拌30分鐘。藉色層分離法進行濃縮和純化（Si〇2，94 : 6 : 0.2，二氯甲烷/曱醇/濃NH4〇H) 可得到346毫克（80%)標的化合物。MS 657(M+H)+。方法B : 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將駢（110微升，3.50毫莫耳）加至含有化合物 3(500毫克，0.69毫莫耳）於DMSO (2.5毫升）的溶液中，並將所產生之溶液在室下攪拌24小時。再將額外之肼（110微升，3.50毫莫耳）加入其中，並在室下繼續攪拌4小時。以水（20毫升）稀釋反應混合物，並以醋酸乙酯（3x20毫升）萃取。將合併之有機層用水 (2x30毫升）和鹽水（30毫升）清洗，乾燥（MgS〇4)並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，94 : 6 : 0. 5，二氣甲烷/甲醇/ -74- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（73 ) -- 濃NHAH)予以純化而得到136毫克（30%)標的化合物。 MS 657(M+H)+ 。 ° 實例6 化合物3—笨基—2—丙稀u 將化合物4(25毫克，〇·〇35毫莫耳）加至含有肉桂醇C26毫克，0.19毫莫耳）和DBU(26微升，〇17毫莫耳) 於CH3CN(10毫升）的混合物中，並將所產生的溶液在室下攪拌90分鐘。將溶液用醋酸乙酯（1〇毫升）稀釋，並以10%水性NHKl，飽和水性NaHC〇3和鹽水（各1〇毫升）清洗，乾燥（NaaSO4)並濃縮。藉色層分離法（Si〇2， 96 : 4 : 0.2，二氣甲烷/甲醇/濃肫⑷耵予以純化而得到 11毫克（42%)標的化合物。MS 759(M+H)+。實例7 化m(式l.d : R9為嘧啶某）苯基1一2一丙烯基）將DBU(420微升，2·81毫莫耳）加至一含有（2E) 一3-[4-(2-°密°定基）苯基]-2-丙稀-1-醇（6〇〇毫克，2· 83毫經濟部智慧財產局員工消費合作社印製莫耳，依參考實例65中之說明製備）於THF(4· 5毫升）和DMSO (〇·5毫升）的溶液中，並將混合物在室下攪拌5分鐘，然後將其冷卻至〇°C。加入化合物4(5〇〇毫克，〇·7〇毫莫耳），再將所產生之溶液在下擾拌3 小時。將溶液用醋酸乙酯（50愛:升）稀釋，並用iq%水性 ΝΗΧ1(50毫升一丟棄）清洗，再用i.2NHCl(3xlO毫升） -75- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（74 ) 萃取。將合併之酸性萃出液冷卻至o°c，並以10%水性 NaOH將其調為鹼性，再用醋酸乙酯（3x25毫升）萃取。以鹽水（50毫升）清洗合併之有機層，乾燥（Na2S0〇並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，96: 4: 0. 2，二氣曱烷/甲醇/濃NHUOH)予以純化而得到243毫克（42%)標的化合物。MS 837(M+H)+ 。實例8-285 化合物8-285 根據實例7之過程，但使用式R9OH試劑取代實例 7之（2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯-1-醇，可製備列於下表之式Id化合物8-48，其中，R9係敘述於表中。化合物 R9 MS[(M+H)+] 號石馬_ 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 8 苯基曱基 733 9 2-苯基乙基 747 10 3-苯基-2-丙炔基 757 11 3-苯基丙基 761 12 4-苯基丁基 775 13 (2E)-3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 837 14 (2E)-3-[4-(5-嘧啶基）笨基]-2-丙烯基 837 15 (2Ε)-3-[3-(2·嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 837 -76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 836200418497 Α7 B7 五、發明說明（75 ) 16 17 18 19 20 21 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2E)-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 (2E)-3-[4-(3-吡啶基）笨基]-2-丙烯基 (2E)-3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 (2E)-3-(4-。比畊基苯基)-2-丙烯基 (2E)-3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基 (2Ε)-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 22 (2Ε)-3-[4-(1Η-1，2,4·三唑小基）苯基]-2-丙烯基 23 (2ΕΚΗ4-(4Η“，2,4-三唑-4-基）苯基]-2-丙烯基 24 (2Ε)-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]冬丙烯基 25 (2Ε)-3-[4-(1Η-咪唑-1-基）笨基]-2-丙烯基 26 (2Ε)-3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）苯基]-2-丙烯基 27 (2Ε)-3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基]-2-丙烯基 28 (2Ε)-3-[3-曱氧基-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基855 29 (2Ε)-3-[3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 843 30 (2Ε)-3-[2-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基. 843 31 (2Ε)-3-[3-氟-4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 843 32 (2Ε)-3-[6-(1Η-吡唑-1-基）-3-吡啶基]-2-丙烯基 826 33 (2Ε)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基）-2-丙烯基 825 34 (2Ε)-3-[1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-基]-2-丙烯基 827 35 (2Ε)-3-(1-吡畊基-1H-咪唑-4-基)-2-丙烯基 827 36 (2Ε)·3-(2-4 咁基)-2-丙烯基 810 37 (2E)-3-(3-4 咁基)-2-丙烯基 810 38 (2E)-3-(4-4 咁基）-2-丙烯基 810 836 836 837 837 825 826 826 826 825 839 839 計線 -77- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 810200418497 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製五、發明說明（76 39 (2E)-3-(5-喳咁基）-2-丙烯基 40 (2E)-3-(6-喳咁基)-2-丙烯基 41 (2E)-3-(7-喳咁基)-2-丙烯基 42 (2E)-3-(8-喳咁基)-2-丙烯基 43 (2Ε)-3·(2-喳喏。林基)-2-丙烯基 44 (2E)-3-(6-喳喏咁基)-2-丙烯基 45 (2E)-3-(4-異喳咁基)-2-丙烯基 46 (2E)-3-(6-漠-3-吼啶基）-2·丙烯基 47 (2E)-3-[4-(2-啐唑基）苯基]-2-丙烯基 48 (2E)-3-[4-(5“？唑基）苯基]-2-丙稀基 49 (2E)-3-[4-(2-噻唑基）苯基]-2-丙烯基 50 (2Ε)-3-[4-(2-σ塞吩基）苯基]-2-丙稀基 51 (2Ε)-3-[4-(3-異嘮唑基）苯基丙烯基 52 (2Ε)-3-[4-(1，3,4“号二唑-2-基）苯基]-2-丙烯基 53 (2Ε)-3-[4-(1，2,4-呤二唾-3-基）苯基]-2-丙缚基 54 (2Ε)-3-[4-(1，2,4-4 二唑-5-基）苯基]冬丙稀基 55 (2Ε)-3-(1-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基)-2·丙烯基 56 (2Ε)-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 57 (2Ε)-3-[4-(5-氟_2_嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 58 (2Ε)-3-[4-(5 -乙基-2-痛咬基）苯基]-2-丙婦基 59 (2Ε)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 60 (2Ε)-3-[4-(4-曱氧基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 61 (2Ε)·3-[4-(6-甲基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基 -78- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 810 810 810 811 811 810 838 、 840 826 826 842 841 826 827 827 827 813 915 、 917 855 865 851 867 851 867 867 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418497 A7 B7 五、發明說明（77 ) 62 (2E)-3-[4-(6-曱氧基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基 63 (2^6)-3-[5-(2-吼咬基）-2-嗔吩基]-2-丙婦基 64 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 65 (2Ε)-3-(5-σ比σ井基_2_〇塞吩基）-2-丙豨基 66 (2Ε)-3-[4-(2-σΐ^ 唆基）-2-ϋ塞吩基]-2-丙稀基 67 - (2Ε)-3-[4-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2·丙烯基 68 (2E)-3-(4-吡畊基-2-噻吩基]-2-丙烯基 69 (2Ε)-3-[5-(2-σΐ1：咬基）-3-σ塞吩基]·2-丙稀基 70 (2Ε)-3·[5-(2-嘧啶基）-3-噻吩基]-2_丙烯基 71 (2E)-3-(5-吡畊基-3-噻吩基]-2-丙烯基 72 (2E)-3-(2-苯基-5-°¾咬基)-2-丙稀基 73 (2E)-3-[2,2 ’-二喧吩基）-5-基-2-丙稀基 74 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]-2-丙烯基 75 (2E)-3-[2-氟-4-(2-嘴咬基）苯基]-2-丙婦基 76 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 77 [4-(2-嘧啶基）苯基]甲基 78 [4_(3_嗒畊基）苯基]甲基 79 [(4-吼畊基笨基）曱基 80 3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 81 3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 82 3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 83 3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙炔基 84 3-[4-(3-吡啶基）苯基]-2-丙炔基 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 842 843 843 842 843 843 842 843 843 837 847 853 855 851 811 811 811 835 835 835 834 834 200418497 A7 B7 五、發明說明（78 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 85 3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙炔基 834 86 3-(4-咐啡基苯基）-2-丙炔基 835 87 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基 835 88 3-[4-(111-吼峻-1-基）苯基]-2-丙炔基 823 89 3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙炔基 824 90 3-[4-(4Η-1，2,4-三唾-4-基）笨基]-2-丙炔基 824 91 3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-2-丙炔基 824 92 3-[4-(1Η·咪唑小基）苯基]-2-丙炔基 823 93 3-[4-(1-曱基-1Η-吡唑-3-基）苯基]-2-丙炔基 837 94 3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基]-2·丙炔基 837 95 3-(1-苯基-11{-°比唾-4-基)-2-丙炔基 823 96 3-(2·喳咁基)-2-丙炔基 808 97 3-(3-喳咁基)-2-丙炔基 808 98 3-(4-4咁基）-2-丙炔基 808 99 3-(5-喳唯基）-2-丙炔基 808 100 3-(6-喳啉基）-2-丙炔基 808 101 3-(7-喳咁基）-2-丙炔基 808 102 3-(8-喳唯基）-2-丙炔基 808 103 3-(2-4喏咁基）-2-丙炔基 809 104 3-(6-喳喏咁基）-2-丙炔基 809 105 3-(4-異喳咁基）-2-丙炔基 808 106 3-[4-(2-°号唑基）笨基]-2-丙炔基 824 107 3~[4-(5-σ号唑基）笨基]-2-丙炔基 824 -80·

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（79 ) 108 3-[4-(2-噻唑基）苯基]-2-丙炔基 840 109 3-[4-(2-噻吩基）苯基]-2-丙炔基 839 110 3-[4-(3-異呤唑基）苯基]-2-丙炔基 824 111 3-[4-(1，3,4-咩二唑-2-基）苯基]-2-丙炔基 825 112 3-[4-(1，2,4-哼二唑-3-基）苯基]-2-丙炔基 825 113· 3-[4-(1，2,4-π等二唑-5-基）苯基]-2-丙炔基 825 114 3-(1-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-2-丙炔基 811 115 3-[4-(5-溴-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 913、915 116 3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 853 117 3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 863 118 3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 849 119 3-[4-(4-甲氧基-2-癌嘴基）苯基]-2-丙快基 865 120 3-[4-(6-甲基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基 849 121 3-[4-(6-曱氧基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基 865 122 3-[3-(2-吡啶基）·5-異嘮唑基]-2-丙炔基 825 123 3-[5-(2-»比啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔基 840 124 3-[5-(3-吡啶基）-2-噻吩基）-2-丙炔基 840 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 125 3-[5-(4-吡啶基）-2-噻吩基）-2-丙炔基 840 126 3-[5-(2-嘧啶基）·2-噻吩基]-2-丙炔基 841 127 3-(5-吡畊基-2-噻吩基）-2-丙炔基 841 128 3-[4-(2-吡啶基）·2-噻吩基]-2-丙炔基 840 129 3-[4-(3-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔基 840 130 3-[4-(4-〇比咬基）-2-π塞吩基]-2-丙快基 840 -81- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（80 ) 131 3-[4-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔基 841 132 3-[5-(2-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙炔基 840 133 3-[5-(3-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙炔基 840 134 3-(2-苯基-5-嘧啶基）-2-丙炔基 835 135 3-[2,2’-二噻吩]-5-基-2·丙炔基 845 136 3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]-2-丙炔基 851 137 4-[4-(2-嘧啶基）苯基]-3-丁炔基 849 138 5-[4-(2-嘧啶基）苯基]-4-戊炔基 863 139 3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-丙基 839 140 3-(4-吡畊基苯基]丙基 839 141 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]丙基 839 142 3-[4-(2-吡啶基）苯基]丙基 838 143 3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]丙基 827 144 3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]丙基 828 145 3-[4-(111_1，2,3-三唑-1-基）苯基]丙基 828 146 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯基]丙基 841 147 3-(2-喳咁基）丙基 812 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 148 3-(3-喳咁基）丙基 812 149 3-(4-喳咁基）丙基 812 150 3-(5-喳咁基）丙基 812 151 3-(6-喳咁基）丙基 812 152 3-(7-喳咁基）丙基 812 153 3-(8-喳咁基）丙基 812 -82- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 813200418497 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（81) 154 3-(2-喳喏咁基）丙基 155 3-(6-喳喏咁基）丙基 156 3-[4-(2-噚唑基）苯基]丙基 157 3-[5-(2_吡啶基）·2-噻吩基]丙基 158 3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]丙基 159· 3-(1Η-苯並咪唑-1-基）丙基 160 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 161 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-喊咬基）苯基]-2-丙烯基 162 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 163 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 164 (2Z)-2-氟比唆基）苯基]-2-丙婦基 165 (2Z)-2-1-3-[4-(3-σ比唆基）笨基]-2-丙晞基 166 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 167 (2Ζ)-2-氟-3-(4-吡畊基）苯基]-2-丙烯基 168 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-塔11井基）苯基]-2-丙稀基 169 (2Z)-2-氟-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 170 (2Z)-2-氟-3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 171 (2Z)-2-氟-3-[4-(4Η_1，2,4-三唑-4-基）苯基]-2-丙烯基 172 (2Z)-2-氟-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]·2-丙烯基 173 (2Ζ)·2-氟-3-[4-(1Η-咪唑-1·基）苯基]-2-丙烯基 174 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1-曱基-1Η-吡唑-3-基）苯基]-2-丙烯基 175 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1·甲基-1Η-吡唑]-基）苯基]-2-丙烯基 176 (2Ζ)-2-氟-3-[3-甲氧基-4-(1Η·吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 177 (2Ζ)-2-氟-3-[3-氟-4-(1Η·吡唑_1_基）苯基]-2-丙烯基 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 813 828 844 845 801 855 855 855 855 854 854 854 855 855 843 844 844 844 843 857 857 873 861 200418497 A7 B7 五、發明說明（82 ) 178 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(1Η-吡唑小基）苯基]-2-丙烯基861 1 79 (2Z)-2-氣-3-[3-氟-4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]丙烯基 180 (2Z)-2-敗-3-(1-苯基-111-〇比。坐-4-基）-2-丙稀基 843 181 (2Z)-2-氟-3-[l-(2-鳴咬基）-1Η-味嗤-4-基]-2-丙稀基 845 182 (2Z)-2-氟-3-(1 -^比 σ井基-1H-咪唾-4-基）-2-丙烯基 845 183 (2Z)-2-氟-3-(2-喳咁基）-2-丙烯基 828 184 (2Z)-2-氟-3-(3-喳咁基)-2·丙烯基 828 185 (2Z)-2-氟-3-(4-喳啉基)-2-丙烯基 828 186 (2Z)-2-氟-3-(5-4 咁基)-2-丙烯基 828 187 (2Z)-2-氟-3-(6-4 啉基)-2-丙稀基 828 188 (2Z)-2-氟-3-(7-喳啉基)-2-丙烯基 828 189 (2Z)-2-氟-3-(8-4 啉基)-2-丙烯基 828 190 (2Z)-2-氟-3-(2-喳喏咁基)-2-丙烯基 829 191 (2Z)-2-氟-3-(6-4 喏啉基)-2-丙烯基 829 192 (2Z)-3-(4-異喳唯基)-2-丙烯基 828 193 (2Z)-2-氟-3-(6-溴-3-吼啶基）-2-丙烯基 856、858 194 (2Z)-2-氟-3-[4-(2·4 唑基）苯基]-2-丙烯基 844 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 195 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(5-哼唑基）苯基]-2-丙烯基 844 196 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(2-噻唑基）苯基]-2-丙烯基 860 197 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(2-噻吩基）苯基]-2-丙烯基 859 198 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(3-異嘮唑基）苯基]-2-丙烯基 844 199 (2Ζ)-2-氟·3-[4-(1，3,4-呤二唑-2-基）苯基]-2-丙烯基 845 200 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1，2,4-呤二唑-3-基）苯基]-2-丙烯基 845 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（83 ) 201 (2Z)-2-氟-3-[4-(l，2,4-吟二唑-5-基）苯基]-2-丙烯基 845 202 (2Z)-2-氟-3-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-丙烯基 831 203 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 873 204 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 869 205 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基885 206· (2Z)-2-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基869 207 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 860 208 (2Z)-2-氟-3-[5-(3-吡啶基）·2·噻吩基]-2-丙烯基 860 209 (2Ζ)-2-氟-3-[5-(4-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 860 210 (2Z)-2-氟-3·[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]·2·丙烯基 861 211 (2Ζ)-2-氟-3-(5-吡畊基-2-噻吩基)-2-丙烯基 861 212 (2Z)-2-氟-3·[4-(2-吡啶基）·2-噻吩基]-2-丙烯基 860 213 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基)-2·噻吩基]-2-丙烯基 860 214 (2Ζ)-2-氟-3·[4-(4-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 860 215 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基· 861 216 (2Z)-2-氟-3-(4-吡畊基-2-噻吩基]-2-丙烯基 861 217 (2Z)-2-氟-3-[5·(2-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙烯基 860 218 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-嘧啶基）-3-噻吩基]-2·丙烯基 861 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 219 (2Z)-2-氟-3-[5-吡啡基-3-噻吩基]-2-丙烯基 861 220 (2Z)-2-氟-3-(2-苯基-5-嘧啶基)2-丙烯基 855 221 (2Z)-2-氟-3-[2,2’二噻吩]-5-基-2-丙烯基 865 222 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶氧基）苯基]-2-丙烯基 871 223 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 873 -85- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418497 Α7 Β7 五、發明說明（84 ) 224 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 225 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-喊咬基）苯基]-2-丙稀基 226 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 227 (2Ζ)-3·氟-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 228 (2Z)-3-氣·3-[4-(3-σ比咬基）苯基]-2-丙婦基 229 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 230 (2Ζ)-3-氟-3-[4-吡畊基苯基]-2-丙烯基 231 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(3-°荅井基）苯基]-2-丙稀基 232 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 233 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 234 (2Z)-3-氟-3-[4-(4Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 235 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-2-丙稀基 236 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 237 (2Z)-3-氟-3-[4-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯基]-2-丙烯基 238 (2Z)-3-氟-3-[4-(l-曱基-1H-吡唑-5·基）苯基]-2-丙埽基 239 (2Z)-3 -氣-3-[l-苯基-1Η-σΗ:β坐-4-基）-2-丙稀基 240 (2Z)-3-氟-3-(2-喳啡基）-2-丙烯基 241 (2Z)-3-氟-3-(3-喳咁基)-2-丙烯基 242 (2Z)-3-氧-3-(4-4 σ林基)-2-丙歸基 243 (2Z)-3-氟-3-(5-喳咁基）-2-丙烯基 244 (2Z)-3-氟-3-(6-喳啉基)-2-丙烯基 245 (2Z)-3-氟-3-(7-喳啉基）-2-丙烯基 246 (2Z)-3-氟-3-(8-4 咁基)-2-丙烯基 247 (2Z)-3-氟-3-(2-啥°若σ林基)·2-丙稀基 -86- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 855 855 855 854 854 854 855 855 843 844 844 844 843 857 857 843 828 828 828 828 828 828 828 829 200418497 A7 B7 五、發明說明（85 ) 248 (2Z)-3-氟-3-(6-喳喏咁基）-2-丙烯基 249 (2Z)-3-氟-3-(4-異喳咁基）-2-丙烯基 250 (2Ζ)-3·氟-3-[4-(2-十全基）笨基-2-丙烯基 251 (2Ζ)-3_氟-3-[4-(5-啐唑基）苯基-2-丙烯基 252 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(2_噻唑基）苯基-2-丙烯基 253' (2Z)-3-|t-3-[4-(2-喧吩基）苯基-2-丙稀基 254 (2Z)-3-氟-3-[4_(3_異十坐基）苯基-2-丙烯基 255 (2Z)-3_|l-3-[4-(1，3,4』号二唑基）苯基-2-丙烯基 256 (2Z)-3H[4-(l，2,4-n号二唑-3-基）苯基-2·丙烯基 257 (22)-3-1-3-[4-(1，2,4-嘮二唾-5-基）苯基-2-丙烤基 258 (2Z)-3-氟-3-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-2-丙婦基 259 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-漠-2-咕咬基）苯基-2-丙稀基 933、935 260 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基-2-丙烯基 873 261 (2Z)-3-敗-3-[4-(5-乙基-2-°¾咬基）苯基-2-丙稀基 883 262 (2Z)-3-l-3-[4-(4-甲基-2-咕咬基）苯基-2-丙稀基 869 263 (2Z)-3-氣-3-[4-(4-曱氧基-2-喊咬基）苯基-2-丙婦基885 264 (2Z)-3-敗-3-[4-(6-甲基-3-°答σ井基）苯基-2-丙婦基 869 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 829 828 844 844 860 859 844 845 845 845 831 265 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-嗒畊基）苯基-2-丙烯基885 266 (2Ζ)-3-氟-3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2·丙烯基 860 267 (2Z)-3-氟-3-[5-(3-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 860 860 861 861 268 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 269 (2Z)-3-氟-3·[5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 270 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 -87- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（86 ) 271 (2Z)-3-氟-3-[5-(5-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 861 272 (2Z)-3-氣比σ井基-2-〇塞吩基]-2·丙烤基 861 273 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 860 274 (2Z)-3-氣-3-[4-(3-°比咬基）-2-°塞吩基]-2-丙稀基 860 275 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(4-吼啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 860 276 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 861 277 (2Ζ)-3·氟-3-[4-(4-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 861 278 (2Z)-3-氟-3-[4·(5-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 861 279 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙烯基 860 280 (2Z)-2-氟-3-[5-(3-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙烯基 860 281 (2Z)-3-氟-3-(2-苯基-嘧啶基)-2-丙烯基 855 282 (2Z)-3-氟-3-[2,2’-二噻吩]-5-基-2-丙烯基 865 283 (2Ζ)·3-氟-3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]-2-丙烯基 871 284 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-吡啶基）-5-異呤唑基]-2-丙烯基 845 285 (2Z)-3-氟-3-[3-(2-吡啶基）-5-異嘮唑基]-2-丙烯基 845 實例286 化合物286(式Id : R9為4-『4-(2-嘧啶基）笨基1 丁基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有化合物137(63毫克，0.074毫莫耳），10% Pd/C(30毫克），及甲酸銨（47毫克，0.074毫莫耳）於曱醇（1毫升）之混合物於室溫攪拌20分鐘。將固體經由寅氏鹽過濾出來。藉由色層分離法（Si02，96 : 4 : 0.2二氣曱烷/曱醇/濃NH4OH)予以純化得到43毫克（68% )之 -88- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（87 ) 標的化合物。MS 853(M+H)+。實例287 化合物2@7这Id :长9為^丨4々“密啶基）苯基1成基）標的化合物係藉由類似於實例286中說明之方法用化合物138代替實例286中之化合物137而製備。MS 867 (M+H)+。實例288 化合物28爸这ly : W’為0纪^且R9為r2E)_3_「4_〇密啶某）茉基1-2-丙嬌基、步驟A : 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將一含有化合物7(100毫克，〇12毫莫耳），三乙胺 (35微升，0.25耄莫耳），及醋酸酐(23微升，〇·24毫莫耳）於一氯曱烷（1毫升）之混合物於室溫攪拌達18小時。將反應混合物用二氣曱烷（15毫升）稀釋，用飽和水性NaHCO3(10毫升）清洗，乾燥⑽綱，並濃縮。ms 879 (M+H)+ 〇步驟B : 將六甲基二石夕疊氮化納(1.0M於卿，⑽微升，〇 i8毫莫耳)於鐵時’逐滴加到_含有來自步驟A之產物_毫莫 -89- 用適度尺張纸本 ^( 標家國國遞釐公 7 9 2 200418497 A7 B7 五、發明說明（88 ) 耳)於DMF(1.5毫升)之溶液中。將混合物於-60°c攪拌30分鐘且然後將SELECTFLUORtm(51毫克，0·η毫莫耳)加入。將產生的混合物於-60°C攪拌1〇分鐘且然後用醋酸乙酯(15毫升)及 10%水性NH4C1(10毫升）稀釋。將有機層用飽和水性 NaHCO/lO毫升)及鹽水(10毫升)清洗，乾燥(Na2S〇4)，並濃縮。MS 897 (Μ+Η)+。步驟C : 將來自步驟Β之物質予以靜置於甲醇中達18小時且然後濃縮。藉由色層分離法(Si〇2，96 ·· 4 ·· 0.2二氯甲烧/甲醇/濃 NH4〇H)予以純化得到66毫克(65% )標的化合物。祕855 (M+H)+ 〇實例 289-569 化合物289-569 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製根據類似於實例288之過程，可製備列於下表之式 ly化合物289-569，其中，W’為OR9，且R9係敘述於表中。 R9 751 765 化合物 ms[(m+h)+] 號碼 289苯基甲基 290 2-笨基乙基 -90· 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇 X 297公楚） 200418497 Α7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 291 3-笨基-2-丙炔基 292 3-苯基丙基 293 4-苯基丁基 294 (2E)-3-苯基-2-丙烯基 295 (2E)-3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 296’（2E)-3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 297 (2E)-3-[3-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 298 (2E)-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 299 (2E)-3-[4-(3-吡啶基）苯基]·2·丙烯基 300 (2Ε)-3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 301 (2Ε)-3-(4-吼畊基苯基)-2-丙烯基 302 (2E)-3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基 303 (2Ε)-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 304 (2Ε)-3-[4-(1Η-1，2,4-三唑小基）苯基]-2-丙烯基 305 (2Ε)-3-[4-(4Η-1，2,4-三唑-4-基）苯基]冬丙烯基· 306 (2Ε)-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑小基）苯基]-2-丙烯基 307 (2Ε)-3-[4-(1Η·咪唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 308 (2Ε)-3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）笨基]-2-丙烯基 309 (2Ε)-3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基]-2-丙烯基 310 (2Ε)-3-[3-曱氧基-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 311 (2Ε)-3-[3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 312 (2Ε)-3-〇氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 313 (2Ε)-3-[3-氟-4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 -91- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 775 779 793 777 855 855 855 854 854 854 855 855 843 844 844 844 843 857 857 873 861 861 861 200418497Α7Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（90 ) 314 (2Ε)-3-[6-(1Η-吡唑-1-基）-3-吡啶基]-2-丙烯基 844 315 (2Ε)-3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基）-2-丙烯基 843 316 (2Ε)-3-[1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-基]-2-丙烯基 845 317 (2Ε)-3-(1-吡畊基-1H-咪唑-4-基）-2-丙烯基 845 318 (2E)-3-(2-喳咁基）-2-丙烯基 828 319_ (2E)-3-(3-喳啉基）-2-丙烯基 828 320 (2Ε)_3-(4·喳啉基）-2-丙烯基 828 321 (2E)-3-(5-喳咁基)-2-丙烯基 828 322 (2E)-3-(6-喳咁基)-2·丙烯基 828 323 (2E)-3-(7-喳咁基)-2-丙烯基 828 324 (2E)-3-(8-喳啉基)-2-丙烯基 828 325 (2E)-3-(2-4 喏咁基)-2-丙烯基 829 326 (2E)-3-(6-4 喏咁基)-2-丙烯基 829 327 (2Ε)·3-(4-異喳啉基）-2-丙烯基 828 328 (2E)-3-(6-溴-3-吡啶基）-2-丙烯基 856、858 329 (2E)-3-[4-(2-嘮唑基）苯基]-2-丙烯基 844 330 (2E)-3-[4-(5-嘮唑基）苯基]-2-丙烯基 844 331 (2E)-3-[4-(2-噻唑基）苯基]-2-丙烯基 860 332 (2Ε)-3-[4-(2·噻吩基）苯基]-2-丙烯基 859 333 (2Ε)·3-[4-(3-異嘮唑基）苯基]-2-丙烯基 844 334 (2Ε)-3-[4-(1，3,4-4 二唑-2-基）苯基]-2-丙烯基 845 335 (2Ε)-3-[4-(1，2,4-4 二唑-3-基）苯基]-2-丙烯基 845 336 (2Ε)-3-[4-(1，2,4-4 二唑-5-基）苯基]-2-丙烯基 845 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

200418497 A7 B7 五、發明說明（91 ) 337 (2Ε)-3-(1-甲基-1H·苯並咪唑-2-基）-2-丙烯基 831 338 (2E)-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 933、835 339 (2E)-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 873 340 (2E)-3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 883 341 (2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 869 342' (2E)-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 885 343 (2E)-3-[4-(6-甲基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基 869 344 (2E)-3-[4-(6-甲氧基-3-嗒畊基）笨基]-2-丙烯基 885 345 (2E)-3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙晞基 860 346 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 861 347 (2E)-3-(5-吡畊基-2-噻吩基)-2-丙烯基 861 348 (2E)-3-[4-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 860 349 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 861 350 (2E)-3-(4-吡畊基-2-噻吩基]-2-丙烯基 861 351 (2E)-3-[5-(2-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙烯基 860 352 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基）-3-噻吩基]-2-丙烯基 861 353 (2E)-3-(5-吡畊基-3-噻吩基]-2-丙烯基 861 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 354 (2E)-3-(2-苯基-5-嘧啶基）-2-丙烯基 855 355 (2E)-3-[2,2’_二噻吩基）-5-基-2-丙烯基 865 356 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]-2-丙烯基 871 357 (2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙晞基 873 358 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 869 359 [4-(2-嘧啶基）苯基]甲基 829 -93- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（92 ) 360 [4-(3-嗒畊基）苯基]甲基 829 361 [(4-吡畊基苯基）甲基 829 362 3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 853 363 3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 853 364 3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 853 365, 3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙炔基 852 366 3-[4-(3-吡啶基）苯基]-2-丙炔基 852 367 3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙炔基 852 368 3-(4-吡畊基苯基)-2-丙炔基 853 369 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基 853 370 3-[4-(1Η-吼唑-1-基）苯基]-2-丙炔基 841 371 3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙炔基 842 372 3-[4-(4Η-1，2,4-三唑-4-基）苯基]-2-丙炔基 842 373 3-[4-(1只-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-2-丙炔基 842 374 3-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-丙炔基 841 375 3-[4-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）苯基]-2-丙炔基 855 376 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基>2-丙炔基 855 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 377 3-(1-苯基-1H-吡唑-4-基）-2-丙炔基 841 378 3-(2-喳咁基）-2-丙炔基 826 379 3-(3-喳咁基）-2-丙炔基 826 380 3-(4-喳咁基）-2-丙炔基 826 381 3-(5-喳咁基）-2-丙炔基 826 382 3-(6-喳咁基）-2-丙炔基 826 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（93 ) 383 3-(7-喳咁基）-2·丙炔基 826 384 3-(8-4 α林基）-2-丙炔基 826 385 3-(2-喳喏啡基）-2-丙炔基 827 386 3-(6-p奎σ若α林基）·2_丙炔基 827 387 3-(4-異σ奎u林基）_2-丙快基 826 388· 3-[4-(2』号β坐基）苯基]冬丙炔基料2 389 3-[4-(5-。号σ坐基）苯基]冬丙炔基 842 390 3-[4-(2-嗔唾基）苯基]-2-丙快基 858 391 3-[4-(2-嗔吩基）苯基]-2-丙快基 857 392 3-[4-(3-異嘮唑基）苯基]-2-丙炔基 842 393 3-[4·(1，3,4-嘮二唑-2-基）苯基]-2·丙炔基 843 394 3-[4-(1，2,4-呤二唑冬基）苯基]-2-丙炔基 843 395 3-[4-(1，2,4-嘮二唑-5-基）苯基]-2-丙炔基 843 396 3-(1-曱基-1Η-苯並咪唑-2-基）-2-丙炔基 829 397 3-[4-(5-溴-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 931、933 398 3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 871 399 3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基）笨基]-2-丙炔基 881 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 400 3-[4-(4-曱基-2-嘧啶基）笨基]-2-丙炔基 867 4〇1 3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 883 402 3-[4-(6-甲基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基糊 403 3-[4-(6-曱氧基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基 404 3-[3-(2-吡啶基）-5-異呤唑基]-2-丙炔基 405 3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔基 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨0 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（94 ) 406 3-[5-(3-吼啶基）-2-噻吩基）-2-丙炔基 858 407 3-[5-(4-吡啶基）-2-噻吩基）-2-丙炔基 858 408 3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔基 859 409 3-(5-。比17井基-2-σ塞吩基）-2-丙快基 859 410 3-[4·(2 -π比咬基）-2-11塞吩基]-2-丙快基 858 41Γ 3-[4-(3-吼啶基）-2·噻吩基]-2-丙炔基 858 412 咬基）-2塞吩基]-2-丙快基 858 413 3-[4-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔基 859 414 3-[5-(2-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙炔基 858 415 3-[5-(3-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙炔基 858 416 3-(2-笨基-5-嘧啶基)·2-丙炔基 853 417 [2,2、二噻吩]-5-基-2-丙炔基 863 418 3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]-2-丙炔基 869 419 4-[4-(2-嘧啶基）苯基]-3-丁炔基 867 420 5-[4-(2-嘧啶基）苯基]-4-戊炔基 881 421 3-[4-(2·嘧啶基）苯基]-丙基 857 422 3-(4-吡畊基苯基]丙基 857 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 423 3-[4-(3-嗒呼基）苯基]丙基 857 424 3-[4-(2-吡啶基）苯基]丙基 856 425 3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]丙基 845 426 3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]丙基 846 427 3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]丙基 846 428 3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯基]丙基 859 -96- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（95 ) 429 3-(2 -σ奎σ林基）丙基 830 430 3-(3-喳咁基）丙基 830 431 3-(4-喳咁基）丙基 830 432 3-(5-喳咁基）丙基 830 433 3-(6-喳咁基）丙基 830 434· 3-(7-喳咁基）丙基 830 435 3-(8-喳咁基）丙基 830 436 3-(2-4喏咁基）丙基 831 437 3-(6-喳喏咁基）丙基 831 438 3-[4-(2-嘮唑基）苯基]丙基 846 439 3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]丙基 862 440 3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]丙基 863 441 3-(1Η-苯並咪唑-1-基）丙基 819 442 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 873 443 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 873 444 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 873 445 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 873 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 446 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-。比啶基）苯基]-2-丙烯基 872 447 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 872 448 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 872 449 (2Z)-2-氟-3-(4-吼畊基）苯基]-2-丙烯基 873 450 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基 873 451 (2Z)-2-氟-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 861 -97- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（96 ) 452 (2Z)_2 -氟-3-[4-(1 H-1，2,4-三 σ坐-1-基）苯基]-2-丙晞基 862 453 (2Ζ)-2·氟-3-[4-(4Η-1，2,4-三唑-4·基）苯基]-2-丙烯基 862 454 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 862 455 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 861 456 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1-曱基-1Η-吡唑-3-基）苯基]-2-丙烯基 875 457· (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑小基）苯基]-2-丙烯基 875 458 (2Ζ)-2-氟-3·[3-曱氧基-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基891 459 (2Ζ)-2-氟-3-[3-氟-4-(1Η-吡唑小基）苯基]-2-丙烯基879 460 (2Ζ)-2-氟-3-[2-氟-4-(1Η-吡唑小基）苯基]-2-丙烯基879 461 (2Ζ)-2-氟-3-[3-氟·4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）笨基]-2-丙烯基 880 462 (2Ζ)-2-氟-3-(1-苯基嗤-4-基）-2-丙婦基 861 463 (2Z)-2-氟-3-[卜(2-嘧啶基）·1Η-咪唑-4-基]-2-丙烯基863 464 (2Ζ)-2-氟-3-(1-吡畊基-1Η-咪唑-4-基）-2-丙烯基 863 465 (2Z)-2-氟-3-(2-4 咁基）-2-丙烯基 846 466 (2Ζ)-2-氟-3-(3-喳咁基）-2-丙烯基 846 467 (2Z)-2-氟-3-(4-喳咁基）-2-丙烯基 846 468 (2Z)-2-氣σ林基）-2-丙婦基 846 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 469 (2Z)-2-氟-3-(6-喳咁基）-2-丙烯基 846 470 (2Z)-2-氟-3-(7-喳咁基)-2-丙烯基 846 471 (2Z)-2-氟-3-(8-°奎咐基)-2-丙缔基 846 472 (2Z)-2-氟-3-(2-喳喏咁基）-2-丙烯基 847 473 (2Z)-2-氟-3-(6-4 °若吨基)-2-丙稀基 847 474 (2Z)-3-(4-異 4 咁基)-2-丙烯基 846 475 (2Z)-2-H(6-漠-3-吼咬基)-2-丙稀基 874、876 -98· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（97) 476 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-呤唑基）苯基]-2-丙烯基 862 477 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-呤唑基）苯基]-2-丙烯基 862 478 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻唑基）苯基]-2-丙烯基 878 479 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻吩基）苯基]-2-丙烯基 877 480 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-異嘮唑基）苯基]-2-丙烯基 862 481- (2Z)-2-氟-3-[4-(l，3,4-吟二唑-2-基）苯基]-2-丙烯基 863 482 (2Z)-2-氟-3-[4-(l，2,4-嘮二唑-3-基）苯基]-2-丙烯基 863 483 (2Z)-2-氟-3-[4-(1，2,4』寻二唑-5-基）苯基]-2-丙烯基 863 484 (2Z)-2-氟-3-(1-曱基-1H-苯並咪唑-2-基)-2-丙烯基 849 485 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 891 486 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 887 487 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基903 488 (2Z)-2-氟-3-[4-(6-曱氧基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基887 489 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 878 490 (2Ζ)·2-氟-3-[5-(3-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基. 878 491 (2Z)-2-氟-3-[5-(4-吼啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 878 492 (2Ζ)-2·氟-3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 879 493 (2Z)-2-氟-3-(5-吡畊基-2-噻吩基)-2-丙烯基 879 494 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 878 495 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吼啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 878 496 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 878 497 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 879 498 (2Z)-2-氟-3-(4-吡畊基-2-噻吩基]-2-丙烯基 879 -99- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 B7 A7

878 879 879 873 883 889 891 873 873 873 872 872 872 873 873 861 499 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-σ比咬基）·3-嘆吩基]-2-丙稀基 500 (2Ζ)-2-敗-3-[5-(2-°¾ 咬基）-3-11塞吩基]-2-丙烤基 501 (2Z)-2-氟-3-[5-吡畊基-3-噻吩基]-2-丙烯基 502 (2Z)-2-氟-3-(2-苯基-5-喊咬基)2-丙稀基 503 (2Z)-2 -氟-3-[2,2’二11塞吩]-5-基-2-丙豨基 504' (2Z)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶氧基）苯基]-2-丙烯基 505 (2Z)-2-氟-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基）苯基>2-丙烯基 506 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 507 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 508 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 509 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 510 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 511 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 512 (2Z)-3-氟-3-[4-吡畊基苯基]-2-丙烯基 513 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯基 514 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 515 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 862 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 516 (2Z)-3-氟-3-[4-(4Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 862 517 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 862 518 (2Z)-3-氟-3·[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2_丙烯基 861 875 875 861 846 519 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）苯基]-2·丙烯基 520 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(1-曱基-1Η·吡唑-5-基）苯基]-2-丙烯基 521 (2Ζ)-3-氟-3-[1-苯基-1Η-吡唑-4-基）-2-丙烯基 522 (2Z)-3-氟-3-(2-喳啉基）-2-丙烯基 -100- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（99 ) 523 (2Z)-3-氟-3-(3-喳咁基）-2-丙烯基 846 524 (2Z)-3-氟-3-(4-喳咁基）-2-丙烯基 846 525 (2Z)-3-氟-3-(5-喳咁基）-2-丙烯基 846 526 (2Z)-3-氟-3-(6-喳咁基）-2-丙烯基 846 527 (2Z)-3-氟-3-(7-喳咁基）-2·丙烯基 846 528· (2Z)-3-氟-3-(8-喳咁基）-2-丙烯基 846 529 (2Z)-3-氟-3-(2-喳喏咁基）-2-丙烯基 847 530 (2Z)-3-氟-3-(6-喳喵咁基)_2_丙烯基 847 531 (2Z)-3-氟-3-(4-異喳咁基）-2-丙烯基 846 532 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘮唑基）苯基-2-丙烯基 862 533 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘮唑基）苯基-2-丙烯基 862 534 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻唑基）苯基-2-丙烯基 878 535 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻吩基）苯基-2-丙烯基 877 536 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-異呤唑基）苯基-2-丙烯基 862 537 (2Z)-3-氟-3-[4-(l，3,4-哼二唑-2-基）苯基-2-丙烯基 863 538 (2Z)-3-氟-3-[4-(l，2,4-哼二唑-3-基）苯基-2-丙烯基 863 539 (2Z)-3-氟-3-[4-(l，2,4-嘮二唑-5-基）苯基-2-丙烯基 863 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 540 (2Z)-3-氟-3-(1-曱基-1H-苯並咪唑-2-基）-2-丙烯基 849 541 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-溴-2-嘧啶基）苯基-2-丙烯基 951、953 542 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基-2-丙烯基 891 543 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基）苯基-2-丙烯基 901 544 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基-2-丙烯基 887 545 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-曱氧基-2-嘧啶基）苯基-2-丙烯基 903 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（100) 546 (2Z)-3-氟-3-[4-(6-曱基-3-嗒畊基）苯基-2-丙烯基 887 547 (2Z)-3_氟-H4-(6_曱氧基冬嗒畊基）苯基丙烯基903 548 (2Z)-3-氣-3-[5-(2-σ比咬基）-2-0塞吩基]-2-丙稀基 878 549 (2Ζ)-3-氟-3-[5-(3-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基 878 550 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-σ比咬基）-2-°塞吩基]-2-丙稀基 878 551 (2Ζ)-3-氟-3-[5-(2-嘴贫基）-2-°塞吩基]-2-丙稀基 879 552 (2Ζ)-3-氟-3-[5-(4-喊咬基)-2-σ塞吩基]-2-丙稀基 879 553 (2Ζ)-3-氟-3-[5-(5-响唆基）-2-°塞吩基]-2-丙烤基 879 554 (2Ζ)-3-氟吡畊基-2-噻吩基]-2-丙烯基 879 555 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯基 878 556 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-°比咬基）-2-喧吩基]-2-丙婦基 878 557 (2Z)-3 -氟-3-[4-(4-吼咬基）-2-ϋ塞吩基]-2-丙烯基 878 558 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(2-喊咬基）-2-σ塞吩基]-2-丙婦基 879 559 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(4-^咬基）-2-σ塞吩基]-2-丙稀基 879 560 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯基. 879 561 (2Z)-2-1-3-[5-(2-°比咬基）-3-口塞吩基]-2-丙稀基 878 562 (2Z)-2-氟-3-[5-(3-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙烯基 878 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 563 (2Z)-3-氟-3-(2-苯基-嘧啶基）-2-丙烯基 873 564 (2Z)-3-氟-3-[2,2’-二噻吩]-5-基-2-丙烯基 883 565 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]-2-丙烯基 889 566 4-[4-(2-嘧啶基）苯基]丁基 871 567 5-[4-(2-嘧啶基）苯基]丁基 885 568 (2Z)-2-氟-3-[3-(2-吡啶基）-5-異 4 唑基]-2-丙烯基 863 -102- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（101) 569 (2Z)-3-氟-3-[3-(2-咣啶基）_5_異呤唑基]-2_丙烯基g63 實例570 化合物_1?〇(式R10為Η，Rn為苯其上基）將一含有〇-苄基羥基胺(22毫克，〇·18毫莫斗）及化合物4(25毫克，0.070毫莫耳）於DMSO(0.25毫升）之混合物於60°C加熱達18小時。將溶液用醋酸乙酯（丨5毫升）稀釋，用水(2X10毫升）及鹽水（10毫升）清洗，乾燥 (Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法(si〇2，95 : 5 : 〇2二氣曱烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化得到8·3毫克(32% )之標的化合物。MS 748(Μ+Η)+。實例 571-619 化合物571-619 根據實例570之過程，但使用式Rn〇NH2試劑取代實例570之〇-苄基羥基胺，可製備列於下表之式卜化合物571-619，其中，Ri〇為H且Rn係敘述於表中經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物 MS[(M+H)+] 號 _______ 571 2-[4-(2-嘧啶基）笨基]乙基 572 2-[心(4_嘧啶基）笨基]乙基 573 2-[心(5-嘧啶基）笨基]乙基 -103- 本纸張尺度適用中國國豕標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200418497 A7 B7 五、發明說明（102) 574 2-[3-(2-嘧啶基）苯基]乙基 840 575 2-[4-(2-吡啶基）苯基]乙基 839 576 2-[4-(3-吼啶基）苯基]乙基 839 577 2-[4-(4-吡啶基）苯基]乙基 839 578 2-[4-(2^比畊基）苯基]乙基 840 579· 2-[4-(3-嗒畊基）苯基]乙基 840 580 2-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]乙基 828 581 2-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]乙基 829 582 2-[4-(1化1，2,3-三唑-1-基）苯基]乙基 829 583 2-[4-(1Η-咪唑-1·基）苯基]乙基 828 584 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯基]乙基 842 585 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]乙基 842 586 2-[3-氟-4-(1 H-吡唑-1-基）苯基]乙基 846 587 2-[2-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]乙基 846 588 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基）乙基 828 589 2-[1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-基]乙基 830 590 2-(2 -0奎σ林基）乙基 813 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 591 2-(3-喳咁基）乙基 813 592 2-(4-喳咁基）乙基 813 593 2-(5-喳咁基）乙基 813 594 2-(6-喳咁基）乙基 813 595 2-(7-喳咁基）乙基 813 596 2-(8-喳咁基）乙基 813 -104- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（1〇3) 597 2-(2-喳喏咁基）乙基 814 598 2-(6-喳喏咁基）乙基 814 599 [4-(2·嘧啶基）苯基]甲基 826 600 [4-(3-嗒畊基）苯基]甲基 826 601 (4-吡畊基苯基）曱基 826 602 3·[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 850 603 3-(4-吡畊基苯基）-2-丙炔基 850 6〇4 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基 850 605 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 852 606 (2Ε)-3-[4·吡畊基苯基]-2-丙炔基 852 607 (2Ε)-3-[4-(3-嗒畊基）苯基>2-丙炔基 852 608 3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 854 609 3-[4-吡畊基笨基]丙基 854 610 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]丙基 854 611 2-苯基乙基 762 612 3-苯基丙基 776 613 (2Ε)-3-苯基-2-丙烯基 774 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 614 3-苯基-2-丙炔基 772 615 (2Ε)-3-(3-吡啶基）-2-丙烯基 775 616 (2E)-3-[3-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 852 617 (2E)-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 851 618 3-(3-喳咁基)-2-丙烯基 823 619 (2Ε)-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 840 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（1〇4) 實例620 化合物620(式1〇’ ： Ar為3-口奎口林基）

步驟A 根據實例570之過程，但使用試劑0_烯丙基羥基胺氫氣化物取代實例570之0-苄基羥基胺，可製備式lc 化合物，其中，R1G為Η且R11為2·丙烯基。步驟Β 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將含有來自步驟Α之化合物（90毫克，0.13毫莫耳），三-鄰曱苯基膦（4毫克，0.013毫莫耳）及三乙胺（53 毫克，0.52毫莫耳）之3毫升DMF用氮氣脫氣達5分鐘。將醋酸鈀（2毫克，0.0065毫莫耳）及3-溴喳咁（81 毫克，0.39毫莫耳）加入。將反應混合物於100°C加熱達 24小時。將水（10毫升）加入並將該混合物用醋酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。將有機層收集，乾燥並濃縮。藉由色層分離法（Si02，95 : 5 : 0.2二氣甲烷/曱醇/濃NH4OH) 予以純化得到18毫克（17 % )標的化合物。MS 825(M+H)+ 〇實例621 化合物621(式lc : R1Q為CHi，R11為244-(2-嘧啶基）笨基1乙基） -106· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（105 將化合物571(100毫克，0.12毫莫耳）及仲曱搭(36 毫克，1.2毫莫耳）溶解於i毫升乙腈中。於此反應混合物中加入TFA(120微升，1.2毫莫耳）接著加入三乙基矽院（240微升’ 1.2耄莫耳）。將反應混合物於6〇它加熱達24小時。將飽和NaHC〇3加入並將混合物用醋酸乙酯專取。將有機層乾燥並濃縮。藉由色層分離法 (Si〇2 ’ 95 ·· 5 : 0·2二氣甲烧/甲醇/濃聰4〇印接著藉由 HPLC分離而純化得到6毫克（6% )標的化合物。MS 855(M+H)+ 〇實例622 化合物 622(式 ly : W’為 NR^OR11，& Η，曰 R11 戎 (2E):3-『(4-(2-嘧啶基）茉某η-2-丙嬌基2

步驟A 將化合物605(30毫克，0.034毫莫耳）藉由類似於實例1，步驟D之過程轉化為其2，-醋酸鹽衍生物。經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製

步驟B 將六甲基二矽疊氮化鈉（1·〇Μ於THF，51微升， 0·05 1耄莫耳）於_6〇°〇時，逐滴加到一含有來自步驟a 之產物（0.034毫莫耳）於DMF(1毫升）之溶液中。將混合物於此溫度攪拌20分鐘且然後將SELECTFLUORtm(15 毫克’ 0.041毫莫耳）加入。將產生的混合物於·6〇ι攪 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公爱） 200418497 A7 B7 五、發明說明（⑽）拌1小時，用醋酸乙g旨稀釋，用水及鹽水清洗，乾燥並濃縮。藉由色層分離法（Si02，95 : 5 : 0.2二氯甲烷/曱醇/濃NH4OH)予以純化得到18毫克（62% )標的化合物 ° MS 870(M+H)+。實例623 化合物 623(式 ly ·· W’為 NR1()ORn，R10 為 Η，且 R11 為 3-Π-唼咁基V2-丙炔基）標的化合物可藉由類似於實例622之過程用實例 618中之化合物取代實例605中之化合物而製備。MS 841(M+H)+。實例624 化合物624(式lb : R12為Η，R13為笨基，R14為H) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將苯基肼（70微升，0.71毫莫耳）添加到一含有化合物4(50毫克，0·070毫莫耳）於DMSO(0.5毫升）之溶液中並將產生的溶液攪拌5天。將溶液用醋酸乙酯（10毫升）稀釋，用水及鹽水（每次用5毫升）清洗，乾燥 (Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法（Si02，96 : 4 : 0.2 二氣曱烷/曱醇/濃NH4OH)予以純化得到15毫克（29% ) 標的化合物。MS 733(M+H)+。實例625 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（107 ) 化合物625dlb : 这12為技丄且13為策某甲基，R14>% % 將一含有化合物5(5〇毫克，0·076毫莫耳）笨醛(9微升，0·〇89毫莫耳），及醋酸（18微升，〇·31毫莫耳)於甲醇（0.5毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。將氰基氫硼化鈉（19毫克，〇·30毫莫耳）加入，接著將少量溴曱酚紅綠（19毫克，〇·3〇毫莫耳），且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色維持為黃色。於室溫18小時後，將溶液用醋酸乙酯（15毫升）稀釋’用IN NaOH，水，及鹽水(每次用10毫升）清洗’乾燥（Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法（Si02，95 : 5 : 0.2二氣甲烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化得到40毫克（70 % )標的化合物。MS 747(M+H)+。實例626 也舍物626(式lb : R12為Η，R13為2_『4:(2-嘧啶某、苯其1 i某，R14 為 Η) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有化合物5(200毫克，0.30毫莫耳），4_(2_嘴咬基）苯乙酸（72耄克，〇·36毫莫耳，如參考實例64中所述製備），及醋酸(75微升，1.31毫莫耳）於曱醇(2毫升）之混合物於室溫攪拌丨小時。將氰基氫硼化鈉（8〇毫克，1.27毫莫耳）加入，接著加入少量溴曱盼紅綠，且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色維持為黃色。於室 -109- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（1〇8) 溫18小時後，將溶液用醋酸乙酯（30毫升）稀釋，用1N NaOH及鹽水（每次用15毫升）清洗，乾燥（Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法（Si02，95 : 5 : 0.2二氣曱烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化得到186毫克（72% )標的化合物。MS 839(M+H)+。實例 627-743 化合物627-743 根據實例625之過程，但使用下列試劑取代實例 625之苯醛，可製備列於下表之式lb化合物627-743，其中，R12為Η，R14為Η，且R13係敘述於表中。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物號碼試劑 R13 MS[(M+ H)+] 627 4-(4-嘧啶基）苯乙醛 2-[4-(4-嘧啶基）苯基]乙基 839 628 4-(5-°¾°¾基）苯乙搭 2-[4-(5-嘧啶基）苯基]乙基 839 629 3-(2-嘧啶基）苯乙醛 2-[3-(2-嘧啶基）苯基]乙基 839 630 4-(2-吡啶基）苯乙醛 2-[4-(2-吼啶基）苯基]乙基 838 631 4-(3-吡啶基）苯乙醛 2-[4-(3-吼啶基）苯基]乙基 838 632 4-(4-吡啶基）苯乙醛 2-[4-(4-批啶基）苯基]乙基 838 633 4-(2-吡畊基）苯乙醛 2·(4-吼畊基苯基）乙基 839 634 4-(3-嗒畊基）苯乙醛 2-[4-(3-嗒畊基）苯基]乙基 839 635 4-(1Η-吡唑基）苯乙醛 2-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基] 827 -110- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（ι〇9) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製乙基 636 4-(1Η-1，2,4·三唑·ι·基）苯乙醛 2-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基1乙基 828 637 4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯乙醛 2-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]乙基 828 638 4-(1Η-咪唑-1-基）苯乙醛 2-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基] 乙基 827 639 4-(1-甲基·1Η·°Λ »坐-3·基）笨乙路 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-3-基）苯基]乙基 841 640 4-(1-甲基-1Η·°Λ峻·5·基）笨乙搭 2-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]乙基 841 641 3 -氣-4-( 1Η-吼峻-1-基）笨乙链 2-[3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]乙基 845 642 2-氟-4-(1 H-吡唑-1-基）苯乙醛 2-[2-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]乙基 845 643 2·( 1 -苯基-1 Η-0比唾-4-基）乙醛 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基）乙基 827 644 2-[1-(2-嘧啶基）-1Η-咪吐-4 -基]乙酸嘧啶基）-1Η-嘧唑-4-基]乙基 829 645 2-(2-喳啉基）乙醛 2<2-喳啡基）乙基 812 646 2-(3-喳啉基）乙醛 2-(3-喳咁基）乙基 812 647 2-(4-喳咁基）乙醛 2-(4-4咁基）乙基 812 648 2-(5-喳咁基）乙醛 2-(5-喳咁基）乙基 812 649 2-(6-喳咁基）乙醛 2-(6-喳啡基）乙基 812 650 2-(7-喳咁基）乙醛 2-(7-喳啉基）乙基 812 651 2-(8-喳咁基）乙醛 2-(8-喳啉基）乙基 812 652 2-(2-喳喏啡基）乙醛 2-(2-喳喏啩基）乙基 813 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（110) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ------ 653 2-(6-喳喏咁基）乙搭 2-(6-β奎°若咐基）乙基 813 654 3-[4-(2-嘧啶基）笨基]-2- 丙炔盤 3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 849 655 3-[4-(3-嗒畊基）苯基] 丙炔駿 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基 849 65-6 3-(4-吡唑基苯基）-2•丙炔醛 3-(4-吡畊基笨基）-2-丙炔基 849 657 4-(2-嘧咬基）苯丙醛 3-[4-(2-嘧啶基）笨基]丙基 853 658 4-(3-嗒畊基）苯丙醛 3-[4·(3-β荅啡基）苯基]丙基 853 659 4-吡畊基苯丙醛 3-[4-σ比啡基）苯基]丙基 853 660 4-苯基丁酸 4-苯基丁基 789 661 6-喳唯羧醛 6-喳啩基曱基 798 662 3-(1Η·吡唑-1-基）苯醛 [3-(1Η-吡唑-1-基）苯基] 曱基 813 663 4-(4-甲基-1Η-吡唑小基）苯醛 [4-(4-甲基-1Η·吡唑·1-基）苯基]甲基 827 664 3_甲氧基-4-(1Η-吡唑-1- 基）笨駿 [3-甲氧基-4-(1Η-σ比唾-1-基）苯基]甲基 843 665 3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛 [3-氟-4-(1 Η-吼《坐-1-基）苯基]曱基 831 666 3-氟 _4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯酸 [3-氟-4-(1Η-1，3,4一三唾· 1-基）苯基]甲基 832 667 2-氟-4-(1 H-吼嗤-1-基）苯醛 [2-氟-4-(1Η-β比峻-1-基）笨基]曱基 831 668 4-(2-嘧啶基氧基）苯醛 [4-(2-嘧啶基氧基）笨基] 甲基 841 669 1-(2-咕咬基）_+11*1-0米嗤-4-羧醛 [1-(2-嘧啶基）-lH-咪唑-4· 基]甲基 815 -112- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 五、發明說明（1Π) 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 4-羧醛 670 3-(2-吡啶基）苯醛 [3·(2-吡啶基）苯基]甲基 824 671 3-(2-嘧啶基）苯醛 [3-(2-嘧啶基）苯基]曱基 825 672 4-(4-甲氧基-2-嘧啶基）苯醛 [4-(4-曱氧基-2-嘧啶基）苯基]甲基 855 673 4-(4-甲基-2·嘧啶基）笨 [4-(4-曱基-2-喷啶基）苯基]甲基 839 674 2-氟-4-(2-嘴咬基）笨酸 [2-氟-4-(2-嘧啶基）笨基] 甲基 843 675 4-(3-嗒畊基）苯醛 [4·(3·嗒畊基）苯基]曱基 825 676 4^2-嘧啶基）苯醛 [4-(2-嘧啶基）苯基]甲基 825 677 4-。比畊基苯醛 [4-吡畊基苯基]甲基 825 678 4-(4-嘧啶基）笨醛 [4-(4-嘧啶基）苯基]曱基 825 679 4-(5-硝基-2-吡啶基）苯醛 [4-(5-硝基-2-吡啶基）苯基]甲基 869 680 3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙炔醛 3-[4-(1Η-吼 °坐-1-基）苯基]-2-丙炔基 837 681 3-(3-喳咁基）-2-丙炔醛 3-(3-喳啡基）·2-丙炔基 847 682 (2Ε)-3-[6-(1Η-吡唑-1-基）-3 -17比淀]-2 -丙稀盤 (2£)-3-[6-(111-°比嗤-1-基）-3-吡啶基]-2-丙烯基 840 683 (2E)-3-(6- >臭-3-ϋ比咬基）_ 2-丙烯醛 (2Ε)-3-(6-溴-3-吡啶基）-2-丙烯基 852,854 684 (2Ε)-3-[4-(3-吼啶基）苯基]-2-丙烯醛 (2E)-3-[4-(3-吡啶基）苯基]-2-丙烯基 850 685 (2Ε)-3-[2·氟-4-(1Η-吡唑-1-基）-苯基]-2-丙烯醛 (2E)-3-[2-氟-4-(1Η-吡唑-1·基）苯基]-2-丙烯基 857 686 (2Ε)-3·[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑笑篡>2-而嬙裕 (2Ε)-3-[3·甲氧基-4·(1Η-吼唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 869 -113- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（112) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製唑-1-基）-苯基1-2-丙烯醛 687 PE)-3-(6-4 嘮咁基）-2- 丙烯醛 (2Ε)-3-(6-σ奎 °寻 σ林基）-2-丙烯基 825 688 (2E)-3-(6-喳啉基）-2-丙烯醛 (2E)-3-(6-喳咁基）-2-丙烯基 824 689 (2Ε)-3-[4-(1Η- 口比唑-1-基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 839 690 (2Ε)-3·[6-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2-吡啶基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[6-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2-啦啶基]-2·丙烯基 841 691 (2Ε，4Ε)-5-[6-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）-2-吡啶基]-2,4·戊二烯醛 (2Ε，4Ε)-5-[6-(1Η-1，2,4-三 β坐-1-基）-2-n比咬基]-2,4· 戊二烯基 867 692 (2E)-3-[4-(2-^b 啶基）苯基]-2-丙稀酸 (2Ε)-3-[4-(2-吼啶基）笨基]-2-丙烯基 850 693 (2Ε)-3-[4-(4-α比啶基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(4-吡啶基）笨基]-2-丙烯基 850 694 (2Ε)-3-[4-(5·嘧啶基）笨基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙稀基 851 695 (2Ε)-3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）本基]-2-丙稀基 840 696 (2Ε)-3-[4-(1Η-1,2,3-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）本基]-2-丙稀基 840 697 ΡΕ)-3-[4-1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2·丙烯基 839 698 (2Ε)-3-(4-4 咐基）-2-丙烯醛 (2Ε)-3-(4-喳咁基）-2-丙稀基 824 699 (2Ε)-3-[3-(2-π比啶基）苯基]-2-丙烯醛 (2E)-3-[3-(2-吡啶基）苯基1·2-丙烯基 850 700 (2Ε)-3-[3·(2-喊咬基）苯 (2Ε)-3-[3-(2-哎咬基）苯 Τ7Π ------- 851 -114- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（m) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基]-2-丙烯醛基]-2-丙烯基 701 (2E)-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯醛 (2E)-3-[4-(4-曱基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 865 702 (2Ε)-3-[3-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烤酸 (2Ε)-3-[3-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 839 703 (2Ε)-3-[4-(1-曱基-1H-吼唑-3-基）苯基]-2-丙烯醛 ρΕ)-3-[4-(1·曱基-1H-吡唑-3-基）苯基]-2-丙烯基 853 704 (2Ε)-3-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(1-曱基-1Η·。比唑-5-基）苯基]-2-丙烯基 853 705 (2E)-3-[4-(5-硝基-2-吡啶基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(5-硝基-2-吡啶基）苯基]-2 -丙稀基 895 706 (2Ε)·3-(8-喳啉基）_2_ 丙烯醛 (2Ε)-3-(8-4 咁基）-2-丙烯基 824 707 (2Ε)-3-(7-4 咁基）-2-丙烯搭 (2E)-3-(7-咹啉基）-2-丙烯基 824 708 (2Ε)-3-[6-(1Η-吡唑-1-基）-2-°比咬基]-2-丙稀搭 (2Ε)-3-[6-(1Η-吡唑-1-基）-2-吡啶基]-2-丙烯基 840 709 (2E)-3-(4-異 4 咐基）-2-丙烯醛 (2Ε)-3-(4·異喳咁基)-2-丙烯基 824 710 (2E)-3-[3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯醛 (2E)-3-[3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯基 857 711 (2E)-3-[3-氟·4_(1Η·1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙烯醛 (2E)-3-[3-氟-4-(111-1,2,4-三 0坐-1-基）-苯基]-2-丙稀基 858 712 (2Ε)-3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯醛 (2E)-3-(5-吡啶基-2-噻吩基）-2-丙烯基 856 713 (2Ε，4Ε)-5-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2,4-戊二烯醛 (2£,4已)-5-[4-(11^-吡唑-1-基）苯基]-2,4-戊二烯基 865 714 (2Ε)-3-[1-笨基-1H-吡唑-4-基]-2-丙烯醛 (2Ε)·3-(1-苯基·1Η** 吡唑-4-基）-2-丙稀基 839 -115- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 五、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ___B7 發明說明（m) 715 (2E)-3-[4-(4-甲基-H-吡 °坐-1-基）苯基]-2-丙烤搭 (2E)-3-[4-(4-曱基-1H-吡峻-1-基）苯基]-2-丙稀基 853 716 (2E)-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯醛 (2E)-3-[4-(4-甲氧基-2-嘧啶基）苯基]·2-丙烯基 881 717 (2E)-3-(4-咐畊基苯基）-2-丙烯醛 (2E)-3-(4-0比畊基苯基）-2-丙烯基 851 718 (2Ε)-3-[4·(4-嘧啶基）苯基]-2 -丙烤酸 (2Ε)-3·[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 851 719 (2Ε)-3-[4-(2·嘧啶基氧基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2 -丙稀基 865 720 (2Ε)-3-[2-氟-4·(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯醛 (2Ε)-3-[2-氟-4-(2-°¾ 咬基）苯基]-2·丙烯基 869 721 (2Ε)-3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙稀^备 (2E)-3-[4-(3-嗒畊基)-2-丙歸基 851 722 (2Ε)-3-[1-(2-嘧啶基）_ 1Η-咪吐-4-基]-2-丙稀搭 (2Ε)-3·[ 1-(2-嘧啶基）-iH- 咪°坐-4-基-2-丙稀基 841 723 [[4-(2-嘧啶基）苯基]甲氧基]乙醛 [[4-(2-嘧啶基）苯基]甲氧基]乙基 869 724 (2Ε)-3-[4-(2·嘧啶基）苯基]-2-丙烯醛 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯基 851 725 4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛 [4-(1Η-吡唑-1-基）苯基] 曱基 813 726 4-(2-吡啶基）苯醛 [4-(2-吡啶基）苯基]甲基 824 727 4-(1Η-1,2,4-三唑-1-基）苯醛 [4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]甲基 814 728 3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2- 丙炔醛 3-[4-(2-吡啶基）苯基丙炔基 848 729 2-氟-4-(2-嘧啶基）苯乙醛 2-[2·氟-4-(2-喊咬基）苯基]乙基 857 -116- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418497 A7 B7 五、發明說明（ll5 ) 730 4-(2-噻唑基）苯乙醛 2·[4-(2-噻唑基）苯基]乙基 844 731 4-(2-呤唑基）苯乙醛 2-[4-(2-呤唑基）苯基]乙基 828 732 4-(4-嗎福咁基）苯乙醛 2~[4-(4-嗎福咁基）苯基] 乙基 846 733 2-苯基-5-嘧啶乙醛 2-(2 -本基- 5-°¾咬基）乙基 839 734 4-甲基-2-苯基-5-嘴咬乙搭 2-(4-曱基-2-苯基-5-嘧啶基）乙基 853 735 4-(5·乙基-2·嘧啶基）·苯乙醛 2-[4-(5-乙基-2-嘧啶基）苯基]乙基 867 736 5-曱基-3-苯基-4-異。号。坐乙醛 2-(5-甲基-3-苯基-4-異呤唑基）乙基 842 737 4-(5-氟-2-嘧啶基）-苯乙醛 2-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]乙基 857 738 5-(2-^咬基）-2-嗔吩基叛搭 [5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基] 曱基 831 739 5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基乙醛 [5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基] 乙基 845 740 5-(2-嘧啶基）-2·呋喃基羧醛 [5-(2-嘧啶基）-2-呋喃基] 甲基 815 741 5·(2-嘧啶基）-2-呋喃基乙醛 [5-(2-嘧啶基）-2-呋喃基] 乙基 829 742 1-(2-嘧啶基）·1Η-咪唑-4- 羧醛 2-[1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-基]甲基 815 743 1-(2-嘧啶基）-111-咪唑-4- 乙醛 2-[1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-基]乙基 829 實例744 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製化合物744(式lb : R12為Η，R13為(2EV3-丨4-(2-嘧啶基)苯基1-2-丙烯基，R14為CHd -117- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（11(5 ) 將一含有化合物5(5〇宅克’ 0.076宅莫耳）’（2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯醛（17毫克，0.081毫莫耳，如參考實例29中所述製備），及贈酸（1 $微升’ 〇·31宅莫耳）於甲醇（0.5毫井）之混合物於室溫擾拌1小時。將氰基氫硼化鈉（20毫克，0.32毫莫耳）加入，接著加入少量请曱紛紅綠，且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色維持為黃色。於室溪18小時後，將甲膝（37重量％溶液，12微升，0.16毫莫耳）及氰基氫硼化鈉（1〇毫克， 0.16毫莫耳）加入，接著加入少量溴甲酚紅綠，且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色維持為黃色。於2小時後，將溶液用醋酸乙酯（15毫升）稀釋，用IN NaOH，水，及鹽水（每次用10毫升）清洗，乾燥(Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法（Si〇2 ’ 95 : 5 : 〇·2二氣甲烧/甲醇/ 濃ΝΗ40Η)予以純化得到25毫克物質，將之再藉由 HPLC(C18 管柱，10-90% CH3CN/H2O+O」％ TFA)予以純經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化。將凍乾之餾份於二氣甲烷中提取，用飽和水性 NaHC03清洗，乾燥(Na2S04)並濃縮，得到8·3毫克(13% )標的化合物。MS 865(Μ+Η)+。實例 745-802 化合物745-802 根據實例744之過程，但使用下列試劑取代實例 744之（2Ε)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]_2_丙烯醛，可製備列於 -118- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418497 A7 B7 五、發明說明（m) 下表之式lb化合物745-802，其中，為為 CH3，且R13係敘述於表中。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製化合物號碼試劑 R13 MS[(M+ H)+] 745 4-(4-嘧啶基）苯乙醛 2-[4-(4-嘧啶基）苯基]乙基 853 746 4-(5-嘧啶基）苯乙醛 2-[4-(5-嘧啶基）苯基]乙基 853 747 3-(2-嘧啶基）苯乙醛 2-[3-(2-嘧啶基）苯基]乙基 853 748 4-(2-吡啶基）苯乙醛 2-[4·(2-吡啶基）苯基]乙基 852 749 4-(3-吡啶基）苯乙醛 2-[4·(3-吼啶基）苯基]乙基 852 750 4-(4-吡啶基）苯乙醛 2-[4-(4-吡啶基）苯基]乙基 852 751 4-吡畊基苯乙醛 2-(4·吡畊基苯基）乙基 853 752 4-(3-嗒畊基）苯乙醛 2-[4-(3·嗒畊基）笨基]乙基 853 753 4-(111-吡唑-1-基）苯乙醛 2-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基] 乙基 841 754 4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯乙醛 2-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]乙基 842 755 4-(1Η·1，2,3-三吐-1·基）苯乙酸 2-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]乙基 842 756 4-(1Η-咪唑-1-基）苯乙醛 2-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基] 乙基 841 757 4-(1-曱基-1Η·吡唑-3-基）苯乙醛 2-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）苯基]乙基 855 758 4-(1·曱基-1Η-σϋ：^-5-基）苯乙醛 2-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基]乙基 855 759 3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯乙醛 2-[3 -敗σ坐-1-基）苯基]乙基 1 859 -119- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公麓） 200418497 A7 B7 五、發明說明（ιι〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 760 2-氟-4-(1 H-吡唑-1-基）笨乙醛 2-[2-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]乙基 859 761 2-( 1 -苯基-1 H-吼《坐-4-基）乙醛 2-(1-苯基-1H-吡唑-4-基）乙基 841 762 2-[1-(2- σ密咬基）-ΐΗ- α米唑-4-基]乙醛 2-[1-(2-嘧啶基）-1Η·嘧唑-4-基]乙基 843 763 2-(2-喳咁基）乙醛 2-(2- 〇奎咐基）乙基 826 764 2-(3-喳咁基）乙醛 2-(3-喳啉基）乙基 826 765 2-(4-4咁基）乙醛 2-(4-喳啉基）乙基 826 766 2-(5-咬咐基）乙酸 2-(5-4啉基）乙基 826 767 2-(6-喳咁基）乙醛 2-(6-4啉基）乙基 826 768 2-(7-4咁基）乙醛 2-(7-4啉基）乙基 826 769 2-(8-°奎咐基）乙盤 2-(8-喳咁基）乙基 826 770 2-(2-4喏啉基）乙醛 2-(2-4喏咁基）乙基 827 771 2-(6-喳喏啉基）乙醛 2-(6-4喏咁基）乙基 827 772 (2E)-3-(4-吼畊基苯基）-2-丙烤酿 (2E)-3-(4-吼畊基苯基）-2-丙稀基 865 773 (2E)-3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙烤酸 (2E)-3-[4-(3-嗒 4 基）苯基]-2-丙稀基 865 774 4-(2-癌咬基）苯搭 [4-(2-嘧啶基）苯基]甲基 839 775 4-(3-嗒畊基）苯醛 [4-(3·嗒畊基）苯基]曱基 839 776 4-吡畊基苯醛 (4-吡畊基苯基）甲基 839 777 3-[4·(2-嘧啶基）苯基]-32-丙炔醛 3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔基 863 778 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔链 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔基 863 -120- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 119 779 3-(4-吡畊基）·2_丙炔醛 3·[4-(3-吼畊基）苯基]·2-丙炔基 863 780 4-(2-嘧啶基）苯丙醛嘧啶基）苯基]丙基 867 781 4-(3-塔畊基）苯丙酸 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]丙基 867 782 4-吡畊基笨丙醛 3-(4-吡畊基笨基）丙基 867 783 4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）笨醛 [4-(1Η-1，2,4·三唑-1-基）苯基]甲基 828 784 4-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）苯醛 [4-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）苯基]甲基 827 785 4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛 [‘（1H-吡唑-1-基）苯基] 曱基 827 786 4-(2-吡啶基）苯醛 [4-(2-吡啶基）苯基]甲基 838 787 3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2- 丙炔搭 3·[4-(2-吡啶基）苯基]_2· 丙炔基 862 788 2-氟-4-[2-嘧啶基]苯乙醛 2-[2-氟-4-(2-嘧啶基）苯基]乙基 871 789 4-(2-π塞唾基）苯乙搭 2-[4-(2·噻唑基）苯基]乙基 858 790 4-(2-嘮唑基）苯乙醛 2·[4·(2-呤唑基）苯基]乙基 842 791 4-(4-嗎福咁基）苯乙醛 2-[4-(4-嗎福咁基）苯基] 乙基 860 792 2-苯基-5-嘧啶乙醛 2-(2-苯基-5-嘧啶基）乙基 853 793 4-曱基-2-苯基-5-嘴咬乙路 2-(4·曱基-2-笨基-5-喷咬基）乙基 867 794 4-(5-乙基-2-嘧啶基）-苯乙醛 2-[4-(5-乙基-2-哺咬基）苯基]乙基 881 795 1 5-甲基-3-苯基-4-異呤唑乙醛 2-(5-甲基-3-苯基-4-異α夸唑基）乙基 856 -121- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（12〇) 796 4-(5-氟-2-嘧啶基）-苯乙醛 2-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]乙基 871 797 5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基羧醛 [5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基] 甲基 845 798 5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基乙醛 [5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基] 乙基 859 799 5-(2-°¾咬基）-2-咬鳴基叛搭 [5-(2-嘧啶基）-2·呋喃基] 甲基 829 800 5-(2-嘧啶基）-2-呋喃基乙醛 [5-(2-嘧啶基）-2-呋喃基] 乙基 843 801 1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4- 羧醛 2-[1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-基]甲基 829 802 1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4- 乙酿 2-[1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-基]乙基 843 實例803

化合物803(式lb : R12為Η，R13為2-『4-(2-嘧啶基)笨基1乙基， R14 為 CHQ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將氰基氫硼化鈉（19毫克，0.30毫莫耳）添加到一含有化合物626(50毫克，0.060毫莫耳），甲醛(37重量°/〇溶液，12微升，0.16毫莫耳），及醋酸（15微升，0.26 毫莫耳）於甲醇（0.5毫升）之混合物中並將產生的溶液於室溫攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（15毫升）稀釋，用 IN NaOH，水，及鹽水（每次用10毫升）清洗，乾燥 (Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法（Si02，95 : 5 : 0.2 -122- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（121 二氣曱烷/曱醇/濃ΝΗβΗ)予以純化得到38毫克（7外之標的化合物。MS 853(M+H)+。 ° 實例804 也金物 804(式 lb : R12 為 Η，R13 為恭 R14 為 CH2CH〇土將氰基氫蝴化納（19毫克’ 0.30毫莫耳）添加到一含有化合物626(50毫克’ 0.060毫莫耳），乙醛〇〇微升， 0.18毫莫耳），及醋酸（15微升，0.26毫莫耳）於曱醇(〇5 宅升）之混合物中並將產生的溶液於室溫攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（15毫升）稀釋，用m NaOH，水，及鹽水（每次用15毫升）清洗，乾燥(Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 0.2二氣甲烧/甲醇/濃 NHUOH)予以純化得到41毫克（79% )之標的.化合物。MS 867(M+H)+ 〇實例805 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物805(式lb : R12為Η，R13為(2EV3-丨4彳2-嘧啶某)茉基1-2-丙烯基，R14為Η)及化合物806(式lb : R12為Η，R13為(2EV3· 『4-(2-嘧啶某)茉基1—2-丙烯基，R14為(2EV344彳2-嘧啶基)茉基1- 2,丙缔基L) 將一含有化合物5(100毫克，0.15毫莫耳PGEVS- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（122) [‘(2-嘧啶基）苯基l·2-丙烯醛(37毫克，0.18毫莫耳，如參考實例29中所述製備）’及酷酸微升’ 0.61毫莫耳）於甲醇（1毫并）之混合物於室溫攪拌1小時。將氰基氫硼化鈉（1.0M於THF ’ 0·61毫升，〇.61毫莫耳）加入，接著加入少量漠甲紛紅綠’且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色維持為黃色。於18小時後，將氰基氫硼化鈉（20毫克，〇·32毫莫耳）加入並將混合物攪拌96 小時。將溶液用醋酸乙酯（15毫升）稀釋，用1N NaOH，水，及鹽水（每次用1〇毫升）清洗，乾燥 (Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 0.2 二氣曱烷/曱醇/濃NHaOH)予以純化得到47毫克（7〇。/0 ) 化合物之混合物。將此混合物再藉由HPLC(C18管柱， 10-90% CH3CN/H2〇+〇.l% TFA)予以純化。將凍乾之餾份於二氯曱烷中提取，用飽和水性NaHC03清洗，乾燥 (Na2S04)並濃縮，得到化合物235(14毫克，MS851(M+H)+及化合物 236(10 毫克，MS1045 (M+H)+。實例806 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物807及808

〇〇

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇χ297 &^) 200418497 A7 B7 五、發明説明（123) 化合物807 化合物808 將/含有化合物5(50毫克，〇〇76毫莫耳），2-丁氧基：3,心二氫l笨基-2H_哌喃（90毫克，〇·39毫莫耳，如參考實例67中所述製備），三乙基矽烷（125微升，〇·78 毫萁耳），及三氟醋酸(6〇微升，0.78毫莫耳）於乙腈(〇·5 毫弁）之混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物用醋酸乙酯（15耄升）稀釋，用飽和水性NaHC03(l〇毫升），及躁水（1〇宅升）清洗，乾燥（>ia2S04)，並濃縮。藉由色 % 層分離法（Sl〇2 ’ 95 : 5 : 〇·5二氣甲烷/甲醇/濃NH4〇h) 予以純化得到15毫克（25 % )化合物807，（MS 8〇1(Μ+Η))及 I5 毫克（25 % )化合物 808(MS 796(M+H)V 將化合物 8〇7 再藉由 HpLC (Si〇2，98 5 : I·5乙腈/浪NH4〇H)予以純化得到8毫克(B% )。實例807 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 : Rl1 為 4-曱基茉某 1 將一含有化合物5(150毫克，〇·23毫莫耳)於二氣曱烷(2毫升）之溶液於室溫時加入對曱笨磺醯氣(48毫克，〇·25毫莫耳）。將反應混合物攪拌過夜，用二氣甲烷稀釋，用飽和水性NaHC〇3清洗，用Na2S〇4乾燥，並於真 -125- 本纸張尺度適ϋ國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱Y----- 200418497 A7 B7 五、發明說明（l24) 空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si02，95 : 5 ·· 0·2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化得到123毫克(66% )標的化合物。MS811(M+H)+。實例808 化合物810「式lm’ ： R10為Η，R20為4-甲基笨其，R21’ 為乙酿基1 步驟A : 將醋酸酐（0·1毫升）添加到一含有化合物809(54毫克，0.07毫莫耳）於吡啶(〇·3毫升）之溶液中，並將反應混合物於室溫攪拌1小時。將過多的吡啶及醋酸酐於真空中移除，將殘質溶解於二氣甲烷中，用飽和水性 NaHC03清洗’用Na2S04乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 0.2二氣曱烧/甲醇/濃NH4〇H)予以純化得到50毫克（83% )產物。 MS895(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製步驟B : 將來自步驟A之產物（2〇毫克，0.02毫莫耳）於室溫攪拌至MeOH(l毫升）中達18小時。將溶劑於真空中蒸發’並將粗產物藉由中級壓力液體色層分離法（Si〇2， 95 : 5 : 0.2二氣甲烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化得到15 毫克(79% )標的化合物。MS853(M+H)+。 -126- ^紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公釐） '~ 200418497 A7 ___B7_______ 五、)

物 In : R13 為 Η，R20 為 4-ΠΗ-吡唑-1-基V 將，含有化合物5(100毫克，0.15毫莫耳）於二氣甲炫纟1.2毫升）之溶液於室溫時加入4-(1Η-吡唑-1_基）-苯磺酿氣（5丨耄克，〇·21毫莫耳）。將反應混合物授拌過夜，用 >氯甲烷稀釋，用飽和水性NaHC〇3清洗，用NaAO4 乾诱，旅於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法 (Si〇2，95 : 5 : 〇·2二氯曱烷/曱醇/濃NH4〇H)予以純化得到 45 毫克(35% )產物。MS863(M+H)+。式 lk : R13 為 Η，R16 為曱基1 方法Α: 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將醋酸酐（32微升，〇·33毫莫耳）於0°C時逐滴添加刻/含有化合物5(200毫克，0.30毫莫耳)於二氣甲烷(3 毫扑）之溶液中。將反應混合物於0°c挽拌1小時，用二氮甲嫁稀釋，用飽和水性NaHC〇3清洗，用]Sfa2S04乾燥，旅於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法 (Si〇2，95 : 5 : 0.2二氣甲烷/曱醇/濃NH4〇H)予以純化得到 186 毫克(88% )產物。MS699(M+H)+。 -127- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（l26) 方法B : 將醋酸針（3微升，45微莫耳）於室溫時逐滴添加到一含有化合物5(25毫克，38微莫耳）於二氯甲烷(〇·3毫升）之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時，用二氯甲院稀釋，用飽和水性NaHC03清洗，用Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法 (Si〇2，95 : 5 : 0.2二氣曱烷/甲醇/濃NH4〇H)予以純化得到 17 毫克(63% )產物。MS699(M+H)+。方法C : 將醋酸酐（0·1毫升，1·〇6毫莫耳）於室溫時添加到一含有化合物5(50毫克，0.08毫莫耳）於吡啶(〇 3毫升）之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌4小時，用二氯甲燒稀釋，用飽和水性NaHC〇3清洗，用NazSO4乾燥，並於真空中濃縮。將產生的產物於曱醇(1毫升)中攪拌過夜，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si〇2，95 · 5 · 〇·2二氣曱烷/曱醇/濃ΝΗβΗ)予以純化得到23毫克 °/〇 )產物。MS699(M+H)+。實例811 ik合物813(式lk : R13為Η，R16為笔υ 將笨酸酐（135毫克，0.60毫莫耳)於室溫時添加到 -含有化合物5,毫克’ 0.15毫莫耳)於二氣甲烷(〇 8 -128-本紙張尺度適用中國國家標準(〇^|5)八4規格（21〇χ297公釐） 200418497 Α7 -------- Β7 五、發明說明（127) 宅升）及吼咬（0.8宅升）之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌18小時，用二氣甲烷稀釋，用飽和水性NaHC(^ 清洗’用NajCU乾燥，並於真空中濃縮。將產生的產物於甲醇(3宅升）中回流7小時，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si02，95 : 5 : 0.2二氯甲烷/曱醇/濃 ΝΗβΗ)予以純化得到52毫克（45% )標的化合物。 MS761(M+H)+。實例812 式 Η，R17 為苄芒j 將氣甲酸午醋（16微升，114微莫耳）於室溫時添加到一含有化合物5(50毫克，76微莫耳)於二氣甲烧(〇·7 毫升）之溶液中。將反應混合物攪拌過夜，用二氣曱烷稀釋，用飽和水性NaHC03清洗1 Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法，％ : 5: 0.2二氣甲烷/曱醇予以純化得到I毫克 (52°/〇)標的化合物。MS791(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製實例813 (式 lm : R13 為 Η，R18 為 ^一將Ν-甲基-Ν-苯基胺基曱醯氣(34毫克，〇19毫莫耳於室溫時添加到一含有化合物5(100亳克，〇毫莫耳於二氣曱烷（2毫升）之溶液中。將反應混合物於室溫賴 -129- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) 200418497 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製發明説明（128) 样4天，用二氯甲烧稀釋，用飽和水性NaHCCb清洗，用Ma2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si〇2 ’ 95 : 5 : 〇·2二氣曱烷/曱醇/濃NH4OH)予以純牝得到56毫克(47% )標的化合物。MS79〇(M+H)+。 ^勿—816(式 ikJ R13a，—RW 為將戊二醛（50重量。/。於水，84毫克）及醋酸(〇·1毫升) 添加到一含有化合物5(100毫克，0·15毫莫耳）於甲醇（1 毫井）之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時，將氰基氫硼化鈉（100毫克，1.61毫莫耳）加入接著將少量的渗甲酚紅綠加入，且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色雉持為黃色。將反應混合物於室溫攪拌1小時，小心的用飽和水性NaHC03驟冷，用二氣甲烷萃取，用 Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 0.2二氯甲烷/曱醇/濃NH4OH)予以纯化得到55毫克(50% )標的化合物。MS725(M+H)+。宜AL815 化合物一―817『式lb : R12為Me，R13為（4-咄口井某笨其、f 篡，R14為HI及化合物776f式lb : R12為Η，今Μ-吡。井基笨基）甲某，R14爲Mel 步驟A :式lb化合物，其中，R12為Η，R13為Η，R14 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（m) 為Me及式lb化合物，其中，R12為H，R13為Η，R14 為Η] 將一含有甲基肼（0.30毫升，5.55毫莫耳）之溶液於〇°C時逐滴加至一含有化合物4(800毫克，1.11毫莫耳）於二氣曱烷之溶液中。將反應混合物於〇°C再攪拌15 分鐘，於室溫攪拌1小時，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si02，95 : 5 : 0.2二氣甲烷/甲醇/ 濃NH4OH)予以純化得到550毫克(67% )標的化合物之1 : 1 混合物。MS671(M+H)+。步驟B :化合物817及化合物776 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫時，於一含有來自步驟A(100毫克，0.15毫莫耳）於甲醇（1毫升）之1 : 1混合物的溶液中加入4-吼畊基苯醛(27毫克，0.15毫莫耳，如參考實例17製備）及醋酸(0.1毫升）。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘，將氰基氫硼化鈉（50毫克，0·80毫莫耳）加入接著加入少量溴甲酚紅綠，且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色維持為黃色。將反應混合物於室溫攪拌1小時，小心的用飽和水性NaHC03驟冷，用二氯甲烷萃取，用Na2S04 乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法 (Si02 ’ 95 : 5 ·· 0.2二氣曱烷/曱醇/濃NH4OH)予以純化得到46毫克（44% )標的化合物之i : i混合物。[ms 839(M+H)+]。將此混合物藉由逆相HPLC(C18管柱， -131- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（Π〇) 30-70% CH3CN/H2O+0.1% TFA)予以分離。將凍乾之餾份於二氯甲烷中提取，用飽和水性NaHC〇3清洗，用 Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮，得到10毫克化合物817及10 毫克化合物776。實例816 化合物818丨式lb : R12爲Me二為丨1^』比°定皋）苯皋1 甲基，R14為H}及化合物:旦-12為H，Rl3為 Γ4-(2-吡啶某）茉基1甲某，Rl4Ai^ 標的化合物可藉由類似於實例815中說明之過程，但用4-(2-吡啶基）苯醛代替4-吡岍基苯醛而製備。MS 838 (M+H)+ 〇實例817 化合物819(式lb : R12為比啡棊-主基）甲基，R14為Mel及化厶物776Γ^Ι^卫12為H，-^為（4-吡畊基笨基）甲基，R14為Mgj 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於-含有來自實例815梦驟A之化合物(100毫克，〇·15毫莫耳)於甲醇(1毫升)之1 : 1混綱溶液於室溫時加人4“比口井基苯酸（50 $克，〇·30毫莫耳，如參考實例17 +所述製備）及醋酸(0·1毫升）。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘，將氰基氫硼化鈉（5〇毫克，〇·80耄莫耳）加入，接著加入少量溴甲酚紅綠，且然後將醋酸逐 -132- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（m 滴加入直到〉谷液之顏色維持為黃色。將反應混合物於室溫攪拌1小時，小心的用飽和水性NaHC〇3驟冷，用二氣甲烷萃取，用NaACU乾燥，並於真空中濃縮。於含有此等粗反應混合物於曱醇(1毫升)之溶液中加入甲醛(37重量％於吐〇，ο·ι毫升)及醋酸(〇·ι毫升）。將反應混合物於室溫攪拌15 分鐘，將氰基氫硼化鈉（50毫克，〇·8〇毫莫耳）加入，接著加入少量溴曱酚紅綠，且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色維持為黃色。將反應混合物於室溫攪拌30分鐘，小心的用飽和水性NaHC03驟冷，用二氣甲烷萃取，用Na2S04乾燥，並於真空中濃縮。藉由色層分離法 (Si02，95 : 5 : 0·2二氣曱烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化得到7 6毫克標的化合物之1 : 1混合物。將此混合物藉由逆相 HPLC(C18 管柱，30-70% CH3CN/H2O+0.1% TFA) 予以分離。將凍乾之餾份於二氣甲烷中提取，用飽和水性NaHC〇3清洗，用Na2S04乾燥，並於真空中濃縮，得到 15毫克化合物776[(M+H)+839及15毫克化合物 819[(M+H)+853]。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製實例818 化合物820[式lb : R12為Me，R13為2-(4-吡畊基乙基，R14為H1及化合物751『式lb : R12為Η，R13^^ (4-吡畊基笨基）乙基，R14為Mel 標的化合物係藉由類似於實例815中說明之過程， -133- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 __________ B7 五、發明說明（m) 但用4-吼4基苯乙駿（如參考實例42〇中說明者製備）代替4 j比畊基苯酸而製備。MS853(M+H)+。實例819 化合物821|Ί.·lb 為Me，R13為2-(4·吡畊基茉基) 乙棊 ’ R14 為·物 751「式 ib ·· R12 為 η，R13 為 2-(4-吡畊基苯_羞）乙i上r14為Mei 標的化合物係藉由類似於實例817中說明之過程，但用4-吡畊基苯乙醛（如參考實例42〇中說明者製備）代替4_吼畊基苯酸而製備。化合物，MS867(M+H)+ ; 及化合物 751，MS853(M+H)+。實例820 化合物—·822丨式1.丨’ 1^^為2-(4-吡畊基茉某）甲某，n為 31 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製於室溫時’在含於曱醇U毫升）之化合物75 KUO毫克，0.14毫莫耳）中加入戊二醛（5〇重量％於水，5〇微升）及醋酸（0.1耄升）。將反應混合物於室溫攪拌1小時，將氰基氫硼化納（50毫克，〇·81毫莫耳)加入，接著加入少量溴曱酚紅綠，且然後將醋酸逐滴加入直到溶液之顏色維持為黃色。將反應混合物於室溫攪拌1小時，小心的用飽和水性NaHC〇3驟冷，用二氣甲烷萃取，將有機層用NaJO4乾燥，並於真空中濃縮，得到12〇毫克(91 -134- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱) ^ 一 200418497 A7 B7

% )標的化合物。MS925(M+H)+。實例821 也金並爸『式lk’ ： R13a為2_(4_吡畊篡笨基）甲卷」 31 於室溫時’在含於二氣甲烷（1·4毫升）之化合物 822(100耄克，0·11毫莫耳）中加入對甲苯績醯氣(27毫克’ 0.14 d：莫耳）及二乙胺(39微升，〇·28毫莫耳）。將反應合物於至溫稅摔4天，用飽和水性NaHC〇3驟冷，用二氣甲烷萃取，用NasSO4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 0.2二氯甲烷/曱醇/濃ISmUOH)予以純化得到60毫克(61。/。）標的化合物。MS907(M+H)+。實例822 式 lb : R12 為 Η，且 R13，R14 輿奚所氮原子一起形成3-f4-(2-啼唆基）茉基lp比口各1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將三氟醋酸(61微升，0.80毫莫耳）添加到一含有化合物5(39毫克，〇.〇6毫莫耳）及2-[4-(四氫-2,5_二甲氧基-3-吱喃基）苯基]哺咬(24毫克，〇·〇8毫莫耳，如參考實例441中所述製備）於乙腈（1毫开）之溶液中。將反應混合物於55°C攪拌3小時，冷卻奚室溫，用飽和水性 NaHC〇3驟冷，用二氣甲烷萃取，用i^SO4乾燥，並於真 -135- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418497 A7 _ B7 五、發明說明（134) 空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（si〇2，95 ·· 5 : 0·2二氣曱烷/曱醇/濃NH4OH)予以純化得到22毫克（7〇 % )標的化合物。MS861(M+H)+。實例823

i匕:尺⑴為4_(2_嘧嗦其、苹II 於室溫時將4-(2-嘧啶基）苯醛（34毫克，〇·18毫莫耳，如WO卯“264中說明者製備），及醋酸(50微升）添加到一含有化合物5(100毫克，0.15毫莫耳）於甲醇（1 毫升）之溶液中。將反應混合物於室溫授拌1小時，小心的用飽和水性NaHC03驟冷，用二氯甲烷萃取，用 Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si〇2，95 : 5 ·· 0.2二氣甲烷/曱醇/濃NH4OH)予以純化得到43毫克（34% )標的化合物。MS823(M+H)+。實例丄匕金渔:尺13&為「4-(2_嘧啶某、笨基1曱基} 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製於室溫時將4-(2-嘧啶基）苯乙醛(40毫克，0.20毫莫耳，如實例64中說明者製備），及醋酸(5〇微升）添加到一含有化合物5(100毫克，0.15毫莫耳)於曱醇（1毫升) 之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌1小時，小心的用飽和水性NaHC03驟冷，用二氣曱烷萃取，用Na2S04乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l35 氣甲烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化 (Si〇2，95 : 5 ·· 〇·2 得到48毫克（38%)梯的化合物。應37(疆)+ 實例為2-「4·(2_嘧啶基）笨基1乙烯基} 化合並827{式lf2 於室溫時將(2价3 W2·射基）苯基]·2·丙稀搭(32 毫克，（U5毫莫耳，如參考實例29中說明者製備），及醋酸(50微升）添加到〆含有化合物5(100毫克’ 〇.15毫莫耳)於曱醇(1毫升)之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌i小時，小心的用飽和水性NaHC〇3称冷’用二氣曱烧萃取，Na2SQ4^，錄Μ樣缩。料中級壓力液體色層分離法（Si〇2 ’ 95 : 5 : 〇.2二氣甲烧7甲醇/濃 NH4OH)予以純化得剡41毫克（32% )棕的化合物。 MS849(M+H)+ ° 實例826 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製化合物828{式H，： W，為1_甲基小丨井基苯基基ΊΜ基} 步驟A : 於室溫時將醋酸酐（113微升，1·2〇毫莫耳）及三乙胺（333微升，2.40毫莫耳）添加到/含有化合物5(1〇6 毫克，0.12毫莫耳）於二氣甲烷（1毫井）之溶液中。將反 -137- 本紙張尺度適財㈣家標準(CNS)A4 ^^Γ(21() χ 297公爱y 200418497 A7 ____B7 五、發明說明（136) 應物於室溫攪拌1小時，用二氯甲烷萃取，用飽和水性 ΝΗβΙ清洗’用NaAO4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 〇·2二氣曱烷/甲醇/ 濃ΝΗ4〇Η)予以純化得到82毫克（74% )產物。MS895 (Μ+Η)+。步驟Β : 將含於DMF(1毫升）之來自步驟a之產物（82毫克，〇.〇9毫莫耳）於氮氣中冷卻至—⑼它並將NaH]v[DS(420微升’ 0.42毫莫耳’ 1M溶液於丁册)逐滴加入。將反應物於-60°C攪拌30分鐘，將sELECTFLUORTM加入，將反應物再攪拌20分鐘，用飽和水性nh4C1驟冷，用 NajO4乾燥，並於真空中濃縮。於室溫時將粗反應混合物於曱醇中攪拌18小時，於真空中濃縮，並藉由中級壓力液體色層分離法（Si02，95 : 5 : 0.2二氣曱烷/曱醇/濃NH4OH) 予以純化得到29毫克（36% )標的產物。mS871(M+H)+。實例827 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製化合物829{式It’ ： W，為1-甲基^答畊基茉基）乙基1肼基1 才示的化合物係藉由貫例826中所使用之過程，但用化合物752代替化合物75丨而製備。MS871(M+H)+。實例828 -138- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（137) 化合物830(式le’ ： R9為（2EV3-茉基-2-¾蟬其、將DBU(64毫克，0.42毫莫耳）添加到一含有（2e)-3-苯基-2-丙稀-1-硫醇（63宅克’ 0.42毫莫耳，如參考實例 473中說明者製備）於THF(1毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻至〇它。將化合物 4(100毫克，0.14毫莫耳）加入並將產生的溶液於〇°c攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（20毫升）稀釋，用1〇% 水性NH4C1，飽和NaHC03及鹽水清洗。將有機層乾燥 (Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法(Si〇2，95 : 5 ·· 0·2二氯曱烷/曱醇/濃ΝΗ4ΟΗ)予以純化得到13毫克（12% )標的化合物。MS775(M+H)+。 f 例 829 化合物83U式le’ ： R9為茉某甲篡、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將DBU(78毫克，0.51毫莫耳）添加到，含有苄基硫醇（63毫克，0.51毫莫耳）於THF(2毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻奚〇°C。將化合物4(120毫克，0.17毫莫耳）加入並將產生的溶液於〇°C 授拌3小時。將溶液用醋酸乙g旨（2〇毫升）豨釋’用1〇 %水性ΝΗΚΙ，飽和NaHC03及鹽水清洗。將有機層乾燥(Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法(si〇2，95 : 5 : 0.2二氯甲烷/甲醇/濃NH4〇H)予以純化得到26毫克(20% )標的化合物。MS749(M+H)+。 -139- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复）經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 200418497 A7 B7 五、發明說明（I38 f 例 830 化合物832(式：急丙烯基) 將DBU(320毫克，2a毫莫耳）添加到一含有烯丙基硫醇（156毫克，2.1毫莫耳）於THF(25毫升）之溶液中-，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻至。將化合物4(500毫克，〇·7毫莫耳）加入並將產生的溶液於〇°C攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（6〇毫升）稀釋，用10%水性ivfflua，飽和NaHC〇3及鹽水清洗。將有機層乾燥（Na2S〇4) ’並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，95 : 5 · 0.2二氣曱烷/甲醇/濃NH4〇H)予以純化得到133毫克(27 % )標的化合物。MS699(M+H)+。實例831 i舍物 833(式 le’ ： R9 Κ2Ε)-3·ίΥ4-(2-嘧啶基）茉基Ή-2- 丙烯基）將DBU(110微升’ 0.75毫莫耳）添加到一含有（2E)-[(4-(2-嘧啶基）苯基)]-2-丙烯-1-硫醇（170毫克，〇·75毫莫耳，如參考實例472中說明者製備）於THF(2毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻奚〇 °C。將化合物4(180毫克，〇·25毫莫耳）加入並將產生的溶液於0°C攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（2〇毫升) 稀釋，用10%水性ΝΙ^α，飽和NaHC03及鹽水清洗。本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）

200418497 A7 B7 五、發明說明（139) 將有機層乾燥（Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法（Si02， 96 : 4 : 〇·2二氯甲烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化得到96 毫克(45% )標的化合物。MS854(M+H)+。 ΨΜ 832. 合物834(式le’ ： R9為『4彳2-嘧啶基）笨基1甲某）將DBU(75微升，0.5毫莫耳）添加到一含有4-(2-嘧啶基）苯甲烷硫醇（100毫克，0.5毫莫耳，如參考實例 464中說明者製備）於THF(2毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻至〇°C。將化合物 4(180毫克，〇·25毫莫耳）加入並將產生的溶液於〇°C攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（20毫升）稀釋，用10% 水性NH4C1，飽和NaHC03及鹽水清洗。將有機層乾燥 (Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法(Si〇2，95 : 5 : 0·2二氣甲烷/甲醇/濃ΝΗ4ΟΗ)接著藉HPLC分離法予以純化得到26毫克（13% )標的化合物。MS828(M+H)+。實例833 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製化合物835(式le’ ： R9為2-Γ4彳2-嘧啶基）笨基1乙基）將DBU(55微升，0.37毫莫耳）添加到一含有4-(2-嘧啶基）苯乙烷硫醇（80毫克，0.37毫莫耳，如參考實例 465中說明者製備）於THF(2毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻至〇°C。將化合物 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7

4032毫克，〇 18毫莫耳）加入並將產生的溶液於攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋，用1〇% 水性NhCl，飽和NaHC〇3及鹽水清洗。將有機層乾燥 (啊〇4)，並濃縮。藉色層分離法(Si02，95 : 5 : 〇·2二氣甲烷/甲醇/濃ΝΗ4〇Η)接著藉HpLC分離法予以純化得到10毫克(7% )標的化合物。MS842(M+H)+。實例 R9 為 Γ4-(1Η-1·2·4-三^笨基R 羞1) 將MU(4〇微升，〇·27毫莫耳）添加到一含有 1’2’4-二唑_丨_基）苯乙烷硫醇（55毫克，化27毫莫耳，如參考實例466中說明者製備）於THF(1毫升）之溶液中，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製；θ物於至溫搜拌5分鐘，且然後冷卻至。將化合物4000冑克，0·14 €莫耳)加入並將產生的溶液於〇 C攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（2〇毫升）稀釋，用 10%水性NH4C1，飽和NaHC〇3及鹽水清洗。將有機層乾燦(Na2S〇4)，並濃縮。藉色層分離法(Si02，95 : 5 : 0.2 一=曱烷/曱醇/濃NHUOH)接著藉HPLC分離法予以純化得到7毫克(热）標的化合物。Μ8831(Μ+Η)+。實例83$ R9 為（2EV3-(3-4 咁基）^烯基、 -142- 本紙張尺㈣❹㈣家標準(cn^75^7210 x 2_^;楚） 200418497 A7 B7_-- 五、發明說明（14!) 將DBU(40微升，0.27毫莫耳）添加到’含有（2E)-3-(3-喳咁基)-2-丙稀-1-硫醇（54毫克，0·27毫莫耳’如參考實例467中說明者製備）於THF(1毫开）之溶液中’將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻灵0◦。將化合物4(100毫克，0.14毫莫耳）加入並將產生的溶液於〇°C 攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（20毫升）豨釋’用10 0/〇水性NH4C卜飽和NaHC03及鹽水清洗。將有機層乾燥（Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法（Si02，95 : 5 : 0·2二氣曱烷/甲醇/濃ΝΗ4ΟΗ)予以純化得到6毫克(6% )標的化合物。MS827(M+H)+。實例836 ί匕合物838(式le’ ： R9為3-4喵基甲基）經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將DBU(94微升，0.63毫莫耳）添加到一含有3_喳咁基甲烷硫醇（110毫克，0.63毫莫耳，如參考實例468 中說明者製備）於THF(2毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻至0°C。將化合物4(225毫克，〇·32毫莫耳）加入並將產生的溶液於0°C攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（20毫升）稀釋，用水性 NH4C1，飽和NaHC03及鹽水清洗。將有機層乾燥 (Na2S〇4)，並濃縮。藉色層分離法（Si02，95 ·· 5 : 0.2二氣甲烷/甲醇/濃NH4OH)接著藉HPLC分離法予以純化得到27毫克（11% )標的化合物。MS800(M+H)+。 -143- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（142) 實例837 化合物839(式le’ ： R9為吡啶基將DBU(140微升，〇·92毫莫耳）添加到一含有5_(2-吡啶基)-2-噻吩甲烷硫醇（190毫克，0.92毫莫耳’如參考實例469中說明者製備）於THF(2毫开）之溶液中’將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻奚0°C °將化合物4(220毫克，0.31毫莫耳）加入並將產生的溶液於〇°C 攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（20毫升）豨釋，用1〇 %水性NH4C卜飽和NaHC03及鹽水清洗。將有機層乾燥（Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法（Si02，95 : 5 : 〇·2二氣曱烷/甲醇/濃ΝΗ4ΟΗ)接著藉HPLC分離法予以純化得到23毫克(9°/。）標的化合物。MS833(M+H)+。實例838 化合物 840(式 le’ ： R9 為「4_ΠΗ·1.2.4-三唑-1-暮^^ 曱基）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將DBU(120微升，0.84毫莫耳）添加到一含有‘ (1H-1，2,4-三唑·1_基）苯曱烷硫醇（16〇毫克，〇·84毫莫耳，如參考實例470中說明者製備）於THF(2毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻至〇 °C。將化合物4(200毫克，0.28毫莫耳）加入並將產生的溶液於Ot攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（2〇毫升 -144- 200418497 A7 B7 五、發明說明（I43) 稀釋，用10%水性NHUQ，飽和NaHC〇3及鹽水清洗。將有機層乾燥（NaAO4)，並濃縮。藉色層分離法（si〇2， 95 : 5 : 0.2二氣甲烷/甲醇/濃nh4OH)接著藉HPLC分離法予以純化得到20毫克（9 % )標的化合物。 MS816(M+H)+。實例839 化舍物841(式」e’ .UZAL1-(2-嘧啶基V1H-唑崦-4二基1甲經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將DBU( 120微升，〇·84毫莫耳）添加到一含有1-(2_ 嘧啶基）-1Η-咪唑-4-曱烷硫醇（160毫克，0.84毫莫耳，如參考實例471中說明者製備）於THF(2毫升）之溶液中，將混合物於室溫攪拌5分鐘，且然後冷卻至0°C。將化合物4(200毫克，0.28毫莫耳）加入並將產生的溶液於〇°C攪拌3小時。將溶液用醋酸乙酯（20毫升）稀釋，用10%水性NH4C1，飽和NaHC03及鹽水清洗。將有機層乾燥（Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，95 : 5: 0.2二氣甲烷/曱醇/濃NH4OH)接著藉HPLC分離法予以純化得到32毫克（13% )標的化合物。MS817(M+H)+。實例840 化合物842(式If，： R22及R23為H) 將1，1，3,3-四甲氧基丙烷(〇·49毫升，2.94毫莫耳）， -145- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 發明說明（144 ) 三氟醋酸(0·45毫升，6·1毫莫耳）’及4A分子篩（2·0克) 添加到一含有化合物5(1.280克，1·96毫莫耳）於二氣甲烷（8毫升）之溶液中。將混合物在密封培養管中於6〇t：力口熱30分鐘。’將反應混合物冷卻至室溫，用二氣甲燒稀釋，並將分子篩藉由過濾法移除。將濾出物用飽和水性·ΝαΗ0：〇3清洗，用NajO4乾燥，並於真空中濃縮。藉中級壓力液體色層分離法（Si〇2，95 : 5 : 0.2二氣甲烧/甲醇 /濃NHUOH)接著藉HPLC分離法予以純化得到854毫克 (63% )標的化合物。MS693(M+H)+。 t例 841 合物843(式lg’ ： R1Q為笨基，R11為fn 於室溫之氮氣中，將一含有苄基氣化鎂（2.〇M於 THF，0.22毫升，0.45毫莫耳）之溶液逐滴添加到一含有化合物842(100毫克，0.15毫莫耳)於THF(0.5毫升) 之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌5分鐘並小心的用饱和水性NH4C1驟冷，用二氣曱烷萃取三次，用Na2S〇4 乾燥，並於真空中濃縮。藉中級壓力液體色層分離法（si〇2， 95 : 5 : 〇·2二氣甲烷/甲醇/濃NH4OH)予以純化得到46 毫克(45% )標的化合物。MS717(M+H)+。式 lg’ ： R10 為 3-茉某 Λ 臬，R"為 Η) -146- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（I45 ) 將1-溴-3-苯基丙烷（丨.68毫升，11毫莫耳）逐滴添加到一含有鎂粉末(240毫克’ 1〇毫莫耳）於THF(5毫升) 之懸浮液中。將一滴二溴乙烷加入並將反應混合物於室溫攪拌直到所有的鎂粉末溶解(3〇分鐘）。於一分離燒瓶中，將如上製備之格利雅溶液（1毫升，2毫莫耳）於室溫逐滴加入一含有化合物842(80毫克，0.12毫莫耳）於 THF(1毫升）之溶液中。將此混合物於室溫攪拌15分鐘，小心的用飽和水性ΝΗβΙ驟冷，用二氣曱烷萃取三次，用Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉中級壓力液體色層分離法（Si02，95 : 5 : 0·2二氣甲烷/甲醇/濃NH4〇H) 予以純化得到20毫克(23% )標的化合物。mS745(M+H)+。實例843 化合物845(式li’ ： R5U，R1Q為1某，R11為m 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫之氮氣中將一含有苄基氯化鎂（2.01V[於 THF，0.54毫升，1.08毫莫耳）之溶液逐滴添加到〆含有化合物4(195毫克，0.27毫莫耳）於THF(2.0毫扑）之溶液中。將反應混合物於室溫攪拌5分鐘且小心的用飽和水性NH4C1驟冷，用二氣甲烷萃取三次，用Na2s〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉中級壓力液體色層分離法（si〇2， 95 : 5 : 0.5二氯甲烷/甲醇/濃NH4〇H)予以純化得剡46 毫克（33% ，以所回收之起始物質計）標的化合物。 (M+H)、 •147- 本紙張尺度適用中國國家榡準(CNS)A4規格（2丨Οχ297公爱） 200418497 A7 B7 五、發明說明（Μ6 ij^j844 ikiA846(式 li，： R5A ^Ri。為 2-茉某匕其_，R!

HI 將1-溴-3-苯基丙烷（168毫升，11毫莫耳）逐滴添加到一含有鎂粉末(240毫克，10毫莫耳)於THF(5毫升）之懸浮液中。將一滴二溴乙烷加入並將反應混合物於室溫攪拌直到所有的鎂粉末溶解(30分鐘）。於一分離燒瓶中，將如上製備之格利雅溶液(2毫升，4毫莫耳）於室溫逐滴加入一含有化合物4(丨65毫克，〇.23 ™F(1毫升）之溶液中。將此混合物於室溫授摔*小時^、心的⑽和纽NH4C1驟冷1二氯甲烧萃取一-人’用Na2S〇4乾燥，並於真空中冰層分離法(抓，95:5:().5二^縮°藉_力液體色予以純化得到51毫克(43%心似甲醇，濃_) 化合物。MS837(M+H)+。自收之起始物質計)標的皇·邊實例1 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4-苯基丁醇（700毫克，4 6 有德斯-馬汀試劑(2.40克，5.66 .复毫莫耳)添加到一含升)之溶液中。於室溫30分錢後耳)於二氣甲烧(35毫他灿3财，用飽和水性吨將/容液帛10%水性及鹽水清洗，乾燥 -148、本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公^' 200418497 A7 B7 五、發明說明（I47) (Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，9 : 1己烷/醋酸乙酯）予以純化得到標的化合物。mS149(M+H)+。參者實例2 4-吼咬丙酸將4-苯基丙醇（0.60毫升，4.65毫莫耳）添加到一含有德斯-馬汀試劑（2.37克，5.58莫耳）於二氣甲炫(30毫升）之溶液中。於室溫60分鐘後，將溶液用1〇%水性 Na2S203驟冷，用飽和水性NaHC03及鹽水清洗’乾燥 (Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，4 : 1己炫/醋酸乙酯）予以純化得到標的化合物。MS136(M+H)+。參者實例3 3-ΠΗ-吡唑-1_基）茉醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有3-曱醯基苯基二羥硼酸(2.00克，13·34毫莫耳），吡唑（0·46克，6.67毫莫耳），醋酸銅（Π)(1·82 克，10.01毫莫耳），吡啶（1·1〇毫升，13.34毫莫耳），及粉末狀4Α分子篩（2.5克)於二氣甲烧(20毫升）之混合物於大氣壓下攪拌24小時。然後將混合物經由寅氏鹽過濾，將過濾之固體用曱醇清洗，並將合併之濾液浪縮。藉色層分離法（Si〇2，3 : 1己烷/醋酸乙酯）予以純化得到標的化合物。MS173(M+H)+。 -149- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇 χ 297公釐） 200418497 A7 -- ---------B7 五、發明說明（^77""----- 參考實例4 μ m · 笨醛將3有4-曱笨基吡唑（1·98克，24.11毫莫耳）於 DMF(8毫升）之溶液添加到含有氫化納（_於油中，' 〇·97克，24·25毫莫耳)之DMF(6毫升）中並將產生的混合物於至溫授拌2小時。將心氟苯即％克，7·45毫莫耳）逐滴加入並將產生的混合物於8(rc加熱3小時。將反應混合物倒至冰水中並用醋酸乙酯萃取。將合併之有機層用水及鹽水清洗，乾燥(Na2S04)，並濃縮。藉色層分離法（Si〇2，4 : 1己烷/醋酸乙酯）接著藉著由己烷中再結晶出來而予以純化得到標的化合物。MS187(M+H)+。參考實例5 3-曱氧基-4-ΠΗ-咐.ϋφ-i-某）苯磁經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有心氟甲氧基苯醛(2.00克，12.98毫莫耳），吡唑（1.32克，ΐ9·39毫莫耳），及粉末狀 K2C03(2.68克，19.39毫莫耳）於DMF(2〇毫升）之混合物加熱至120°C達20小時。將冷卻之反應混合物用醋酸乙酯（200毫升）稀釋，用水(3χ2〇〇毫升）清洗，乾燥（NaACU)，並濃縮。藉色層分離法（si〇2，4 ·· 1己烷/gf 酸乙酯）予以純化得到1·52克（58% )呈黃色油之標的化合物。MS203(M+H)+。 •150- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497

參考實例6 氟_4_(1Η-ρ比β坐-1-某、苹略標的化合物係藉由類似於參考實例5中說明之過程但用 3,4-二氟-苯越代替參考實例5中之4_氟各甲氧基笨搭而製備。 MS191(M+H)+。參考實例7 3 _氟-4-凹-1」2,4-三唑-1-某、笨醛標的化合物係藉由類似於參考實例5中說明之過程，但分別用3,4-二氟-苯醛及I，2,4-三唑代替參考實例5中之4_氟_3_曱氧基苯酸及σ比吐而製備。MS192(M+H；)+。參考實例8 2-氣-4-(111-17比°坐-1-基）苯齡步驟A : 2-氣-4-(111-吼°坐小基)辛月青經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有2-氟-4-胼基苄腈(3·〇3克，2〇〇5毫莫耳。如 5,006，148中說明者製備），丙二醛雙(二乙基）乙縮醛(4·8〇毫升，20.02毫莫耳），及濃HC1(1毫升)於乙醇(2〇毫升)之混合物加熱至回流達1小時。於冷卻至室溫時，該反應混合物固化。將水(40毫升)加入並將混合物冷卻至〇艺並用10% Na〇H予以鹼化。將固體藉由過濾法移出，用水清洗，並於真空中乾燥得 -151 * 本紙張尺度適用中國國家標準(cNS)A4規格（2i〇x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（150) 到3.59克(96% )呈一淡棕色固體之標的化合物。步驟B : 2_氟冰(1H_吡唑+基)苯醛於-78°C時’將二異丁基氫化鋁(1014於曱苯，li.oo毫升’ 1L00莫耳)於1〇分鐘期間逐滴添加到一經劇烈攪拌之含有來自步驟Α(1·88克，ι〇·〇4毫莫耳)於曱苯(1〇〇毫升)之懸浮液中。於-78°C達1小時後，將曱醇(1毫升)加入，將混合物攪拌 5分鐘’且然後倒至一經攪拌之冷卻的（0°C)之含有1.2N HC1(100毫升)及醋酸乙酯(100毫升)之混合物中。於室溫攪拌 30分鐘後’將各層分離並將含水層再用醋酸乙酯(100毫升)萃取。將合併之有機層用飽和水性NaHC〇3(100毫升)及鹽水(1〇〇毫升)清洗’乾燥(Na2S04)，並濃縮。由IPA中再結晶出來接著藉由色層分離法(Si〇2，二氣甲烧)得到1.25克(65% )呈無色固體之標的化合物。Μ8191(：Μ+Η)+。參考實例9 4^2-嘧啶某氪^笑紘經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將氫化鈉(60%於油，1.44克，36.00毫莫耳)添加到一〇〇c 之含有4-羥基苯醛(4·40克，36.03毫莫耳)於DMF(16毫升)之溶液中。於0°C攪拌20分鐘後，將混合物予以回暖至室溫並將一含有2-氣嘧啶(4.12克，35_97毫莫耳)於DMF(8毫升)之溶液力σ入。將產生的混合物加熱至100°C達18小時。將溶劑蒸發。將殘質溶解於醋酸乙酯中，用水及鹽水清洗，乾燥(Na2S〇4>， -152-

200418497 Α7 Β7 五、發明說明（151) 並濃縮得到6.20克(86% )標的化合物。Μ8201(Μ+Η)+。春者實例10 1彳2-嘧啶某V1H-咪喹-4-羧醛標的化合物係藉由類似於參考實例9中說明之過桓，作用 1Η-味唾*4-緩盤代替參考實例9中之4_經基-苯酸而製備 MS175(M+H)、參考實例11 3-(2-吡啶基）策醛經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將2M水性NaeO#毫升)及一含有3_甲醯基苯基二經蝴酸(1.14克，7.60毫莫耳)於曱醇(5毫升)之溶液添加到一含有2_ 溴吡咬(1.00克，6.33毫莫耳)及四三(三笨基膦你⑼(〇·22克， 0·19愛莫耳)於曱苯(1〇毫升)之溶液中並將該混合物加熱至回流達18小時。將冷卻之反應混合物用二氣甲烷稀釋，用飽和水性NaHC〇3及鹽水清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。藉由色層分離法純化(Si〇2，4 : 1己烧/醋酸乙酯)得到ι·〇3克(89°/。）標的化合物 MS184(M+H)+。參考實例12 i-(2-嘴咬基齡將一含有Na2C03(4.74克，44·72毫莫耳)及3-甲醯基苯基 -153- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418497 A7 B7 152 五、發明說明二羥硼酸(3·40克，22·67毫莫耳)於水(15毫升)之混合物添加到一含有2-溴嘧啶(3·〇〇克，18·87毫莫耳)及四三(三苯基膦)鈀 (〇)(〇·72克，〇·62毫莫耳)於DME(3〇毫升)之溶液中並將該混合物加熱至回流達24小時。將冷卻之反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和水性NaHC03及鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮。藉由色層分離法純化(Si〇2，1 : 1己烧/醋酸乙酯)得到2.20 克(63% )標的化合物。MS185(M+H)+。參考貫例13 K4-甲氣基_2_嘧啶篡）苯舷經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將1M水性Na2C〇3(2〇毫升)及乙醇(1〇毫升)添加到一含有 2-氣-4-曱氧基嘧啶（2·9〇克，20.06毫莫耳，如 Tetrahedron^7，53，11W5中說明者製備），4_曱醯基苯基二經硼酸(3·90克，26.01毫莫耳)及[ι，4-雙(二苯基膦基)丁烧]鈀(11) 二氣化物(0.60克，0.99毫莫耳)於曱苯(40毫升)之溶液中並將該混合物加熱至回流達18小時。將冷卻之反應混合物用醋酸乙醋稀釋，用飽和水性NaHC03及鹽水清洗，乾燥(MgSCX〇，並濃縮。藉由色層分離法純化(Si〇2，4 : 1己烧/醋酸乙酯)得到 1.80 克(42% )標的化合物。MS215(M+H)+。參考實你丨Μ 4 - (4 -曱基-2-嘧咬某）苯酪標的化合物係藉由類似於參考實例12中說明之過程，但 -154- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l53) 分別用4-甲醯基笨基二羥硼酸及2_溴_4_甲基嘧啶(如Hdv· Chim· Acta 1992，75，1621中所述製備)代替參考實例12中之 3_曱基本基一經娜酸及2_溴u比唆而製備。msi"(m+h)+。參考實例15 L氟-4_(2-嘧啶基彳苯醛步驟A : 將二甲亞砜(70毫升)及4_溴1氟苯醛(2·44克，12·〇2毫莫耳)添加到一含有醋酸卸(3μ克’ ％ π毫莫耳），雙(頻那柯托 (pinacolato))二硼(3_36克，13.23毫莫耳），及⑴丨，雙(二苯基膦基)二茂(絡)鐵]二氣鈀(11)(294毫克，〇.36毫莫耳)之混合物中。將該混合物加熱至_達18小時。將騎之反航合物用苯稀釋，用水清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮。物質未經取進一步純化即使用於下個步驟中。步驟B : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例12中說明之過程，但用步驟A之細物η:巾之3韻絲基二細酸而製備。MS203(M+H)+。堯產實例16 答畊某）苯龄 -155- 本紙張尺度適家標準(CNS)A4規格（210x297gy 200418497 A7 B7 五、發明說明（154 標的化合物係藉由類似於參考實例13中說明之過程，作用3-氣嗒畊(如於WO 9724124中所述製備)代替參考實例13中之氣甲氧基嘧啶而製備。MS185(M+H)+。參考實例17 標的化合物係藉由類似於參考實例13中說明之過程，作用氣吼4代替參考實例13中之2_氣_4_甲氧基 MS185(M+H). 〇參考實例18 4-(4-嘧啶基）茉醛標的化合物係藉由類似於參考實例13中說明之過裎，伸用4-氣♦定氫氣化物(如於W0 9821188中所述製備)代^參^ 實例13中之2_氯-4-曱氧基嘧啶而製備。MS185(m+h)+。參考實例19 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(5-蝴基-2-吼咬基）笨盤標的化合物係藉由類似於參考實例U中說明之過程但分別用4·甲醯絲基二細酸及2|5•雜魏代替4實1 11中之3-甲醯基苯基二_酸及2-漠吼咬而製備: MS229(M+H)+。 -156- 200418497 A7

參考實例20 醇 Μ4·(1Η-π比唾小基篡丙炔^ 步驟A : 3-[4_(1Η_吡唾-1_基)苯基]1丙炔]_ 將一含有Κ4-溴苯基)_1Η-吡唑（如Buli· Soc· chim. Fr. 1966，2832中說明者製備χ2·24克，1〇〇4毫莫耳）， Pd(Ph3P)2Cl2(180毫克，〇·26毫莫耳），及碘化銅①(95毫克， 0.50毫莫耳)於TEA(20毫升)之混合物攪拌5分鐘，將丙炔醇 (0.70毫升，12.02毫莫耳)加入，並將混合物加熱至⑽它達48 小時。將揮發物質蒸發出來，將醋酸乙酯(5〇毫升)及水(5〇毫升)添加到殘質中，並將混合物經由一寅氏鹽墊過濾。將來自濾出物之有機層用鹽水(50毫升)清洗，乾燥(Na2s〇4)，並濃縮。藉由色層分離法(Si〇2，3 : 2己烧/醋酸乙S旨)予以純化得到〇 73 克(37% )呈一棕色固體之標的化合物。Μ8199(Μ+Η)+。步驟Β : 3-[4_(1Η-吡唑-1-基)苯基]-2-丙炔醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有來自步驟Α之化合物(0_71克，3.58毫莫耳)及 Μη〇2(3·10克，35.66毫莫耳)於丙酮(40毫升)之混合物加熱至回流達3小時。將冷卻之反應混合物經由寅氏鹽過濾並將據液濃縮。藉由色層分離法(Si〇2，6 : 1己烧/醋酸乙酯)予以純化得到0.19克（27 % )呈一蒼白色固體之標的化合物。 MS197(M+H)+。參考實例21 157- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 -----___ 五、發明說明（156) 1 ~~一 --- 3-(3-4咁基)-2-丙炔峰將-含有3-(3-七林基>2丙块小醇（如醫藥化學期刊 1996，39，3179中所述製備)(36〇毫克，i %毫莫馬汀試劑⑽克’ 2.36毫莫耳)於二氣甲郎〇毫升)之齡物於室溫餅1·5小時。將溶㈣飽和水性聰叫及鹽水清洗’乾燥(MgS〇4) ’並濃縮。藉由色層分離法⑸〇2，^ : 4己烧/ 醋酸乙酯）予以純化得到258毫克(72% )之標的化合物: MS182(M+H)+。。參考實例22 (2Ε )-3 -「6-( 1Η- 口比唾_ 1 -基)_3 _ 口比咬篡1 _2_丙蟑艇步驟A : 5-漠-2-(1Η-σ比嗤-1-基)σ比υ定將σ比嗤(2.05克’ 30.11毫莫耳)逐份的添加到含於dmp(4〇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製毫升)之氫化鈉(60%於油中，1.20克，30.00毫莫耳）中並將產生的混合物於室溫攪拌1小時。將2,5-二溴吡啶(4·75克，2〇〇5 毫莫耳)加入並將混合物加熱至100°C達2小時。將冰水(ι〇〇毫升)添加到經冷卻之反應混合物中並將沉澱之固體藉由過滤法移出並予以風乾。由己烷中再結晶出來得到3.31克(74% )呈褐色固體之標的化合物。MS224(M+H)+。步驟B : (2Ε)-3-([6-(1Η-吡唑-1-基)吡啶-3-基]-2-丙烯酸甲醋將一含有來自步驟A之化合物(450毫克，2.01毫莫耳)及 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 Α7 Β7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製發明說明（1S?) 三(鄰甲笨基)膦(123毫克，0.40毫莫耳)於DMF(8毫升)之溶液冷卻至並用氮氣清潔15分鐘。將ΤΕΑ(0·56毫升，4·02毫莫耳)及丙烯酸曱酯(0.36毫升，4.00毫莫耳)加入並繼續清潔5 分鐘。將醋酸鈀(45毫克，0.20毫莫耳)加入並將燒瓶塞住並加熱至120。(：達24小時。將經冷卻之反應混合物用乙醚(50毫升）稀_並用水(2X25毫升)及鹽水(25毫升)清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。藉由色層分離法(Si02，4 : 1己烧/醋酸乙酯)予以純化得到356毫克(77°/。）之標的化合物。MS230(M+H)+。步驟C ·· (2E)_3_[6-(1H-吡唑小基)-3-吡啶基]-2-丙烯小醇將DIBAL(1.0M溶液於甲苯中，3.10毫升，3.10毫莫耳）於-78°C時逐滴加至一含有來自步驟B之化合物(350毫克，1.53 毫莫耳)於曱苯(10毫升)及二氣曱烷(4毫升)之懸浮液中並將混合物於該溫度攪拌2小時。將曱醇(1毫升)加入並將混合物倒至一含有醋酸乙酯(20毫升)及10%水性酒石酸鈉鉀(20毫升)之攪拌的混合物中並於室溫攪拌1小時。將有機層用鹽水(20毫升）清洗，乾燥(Na2S04)，並濃縮。藉由色層分離法(Si02，1 ·· 1己烷/醋酸乙酯）予以純化得到185毫克(59% )之標的化合物。 MS202(M+H)、步驟D ·· (2Ε)-3_[6-(1Η-吡唑小基)-3』比啶基]冬丙烯醛將一含有來自步驟C之化合物(185毫克，〇·92毫莫耳)及 Μη〇2(1·60克，18·40毫莫耳)於丙_(15毫升)之混合物加熱至回流達1小時。將冷卻之反應混合物經由寅氏鹽過濾並將濾液 -159- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（wo χ 297公爱） 200418497

濃縮。藉由色層分離法(Si〇2，2 ·· 1己烧/醋酸乙酯)予以純化得到78毫克(43% )標的化合物。MS2〇〇(M+H)+。參考實命@ (2E)二二邊二3-吡啶某V2-丙烯齡將厶丙基氣化鎂(2·0Μ於THF，5.00毫升1〇·〇〇毫莫耳)於室溫時添加到一含有2,5-二溴吡啶(2.37克，1〇·〇〇毫莫耳)於 THF(5.0毫升)之溶液中。將產生的棕色懸浮液攪拌1小時且然後冷卻至0°C。將3-二甲基胺基丙烯醛(95%，1.30毫升，12.36 毫莫耳)加入並將混合物回暖至室溫並攪拌2小時。將2Ν Ηα 加入並於5分鐘後將混合物冷卻至。將沉殿之固體藉過濾法移出並於醋酸乙酯(75毫升)及10% NaOH(25毫升)之間分佈。將醋酸乙酯層用鹽水(25毫升)清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。由醋酸乙酯中再結晶出來得到550毫克(26% )亮棕色薄片之標的化合物MS211(；M+H)+。參考實例24 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 (2EV3-丨4-(3-0比°定基)笨基1-2-丙嫌酸將2M水性NaeCMl毫升)及一含有3-吡啶基二羥硼酸 (148毫克，1.20毫莫耳)於曱醇(1毫升)之溶液添加到一含有咎溴肉桂路(211宅克’ 1·00毫莫耳，如Tetrahedron 1998，54， 10761中所述製備)及四三(三苯基膦)鈀(0)(35毫克，0·030毫莫耳)於甲苯(2毫升)之溶液中並將混合物加熱至回流達36小時。 -160- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497

將冷卻之反應混合物用二氣曱烷稀釋，用飽和水性

NaHC03 及鹽水清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。藉纟色層分離法純化 (Si〇2，1 : 1己烷/醋酸乙酯)得到標的化合物。MS2l〇(M+H)+。參考實例25 氟-4-( 1 比唑-1 -纪蓋基[2_丙嬌醛將一含有2-氟-4-(1Η-吡唑巧-基)·苯醛(丨〇6克，5·57毫莫耳，如參考實例8中所述製備），号茂烷_厶基甲基)三苯基鱗溴化物(3.60克’ 8·39毫莫耳），及tdhq 8〇毫升，5·63 毫莫耳)於二氣曱烷(30毫升)及飽和水性K2C〇3(3〇毫升)之混合物加熱至回流達20小時。將各層分離並將含水層用二氯曱烧(2 X 15耄升)萃取。將合併之有機層用水(3〇毫升)及鹽水(3〇毫升) 清洗’乾燥(NajO4)，並濃縮。將THF(15毫升)及10% HC1(15 毫升)加入並將混合物於室溫攪拌i小時。將混合物冷卻至〇 C，將>儿殿之固體藉過濾法移出，用水清洗並於真空中乾燥。由IPA中再結晶出來得到〇·84克(7〇% )褐色針狀之標的化合物。MS217(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例26 氧基-4-(1Η-吡唑-1-基)茉基1_2_而締醢將一含有3-曱氧基-4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛(1·52克，7.52毫莫耳’如參考實例5中所述製備），（1，3-二哼茂烷-2-基甲基)三苯基鱗溴化物(4·85克，11.30毫莫耳），及TDA-1(2.40毫升， -161- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（160) 7.50毫莫耳)於二氣曱院(35毫升)及飽和水性K2C〇3(35毫升)之混合物加熱至回流達18小時。將各層分離並將含水層用二氯曱烷(2X20毫升)萃取。將合併之有機層用水(50毫升)及鹽水 (50毫升)清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。將THF(20毫升)及1〇 % HC1(20毫升)加入並將混合物於室溫攪拌1小時。將混合物冷抑至〇它，用10% NaOH予以鹼化，並用醋酸乙酯(3X25毫升)萃取。將合併之有機層用水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。藉由色層分離法(Si〇2，2 : 1己炫/醋酸乙酯）予以純化得到1·47克(86% )呈黃色固體之標的化合物。 MS229(M+H)+。參考實例27 若p林基丙嫌盤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有6-喳喏咁基羧醛(0.62克，3.92毫莫耳，如 Photochem. Phototbiol. 1991，54，7 中所述製備），（1，3-二喝茂烷-2-基甲基)三苯基鱗溴化物(2.50克，5.82毫莫卑），及TDA-1(1.20毫升，3.75毫莫耳)於二氣甲烷(20毫升)及飽和水性 K2CO3(20毫升)之混合物加熱至回流達4小時。將各層分離並將含水層用二氣甲烷(2X20毫升)萃取。將合併之有機層用水 (50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，乾燥(Na2S04)，並濃縮。將 THF(10毫升)及10% HC1(10毫升)加入並將混合物於室溫攪拌i 小時。將混合物冷卻至0°C，將沉澱之固體藉過濾法移出，用水清洗並於真空中乾燥得到0.47克(65% )呈褐色固體之標的化 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（合物。MS185(M+H)+。參考實例28 咁基V2-丙嬌醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有6-喳咁基羧醛(1.58克，10.05毫莫耳，如US 5,559,256中所述製備），（1，3-二呤茂烷冬基甲基)三苯基鱗溴化物(6.45克，15.02毫莫耳），及TDA_1(3.20毫升，10.00毫莫耳) 於二氣甲烷(50毫升)及飽和水性K2CO3(50毫升)之混合物加熱至回流達5小時。將各層分離並將含水層用^一乳甲烧(2X25毫升)萃取。將合併之有機層用水(50毫升)及鹽水(5〇毫升)清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。將THF(25毫升)及10% HC1(25毫升) 加入並將混合物於室溫攪拌1小時。將反應混合物冷卻至〇 °C，用10% NaOH予以鹼化，並用醋酸乙酯(3X25毫升）萃取。將合併之有機層用水(50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，乾燥 (MgS04)，並濃縮。色層分離(Si02，1 : 1己烷/醋酸乙酯+0.2 %三乙胺)得到一黃色固體，將其於醋酸乙酯(20毫升)及10% HC1(15毫升)之間分佈。將含水層用醋酸乙酯(2X20毫升)清洗且然後用10% NaOH予以鹼化。將沉澱之固體藉過濾法移出，用水清洗並於真空中乾燥得到1.20克(65% )呈淡黃色固體之標的化合物。MS184(M+H)+。參考實例29 (2E)-3-[4-(2_嘴咬基)策幕-2-丙嫌齡 -163- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公®) 200418497 A7 B7 五、發明說明（162) " '一·- 將一含有4-(2-喷咬基)笨酸(1·83克，994毫莫耳，如恥 9828264中所述製備），（1，3〇号茂龄基甲基)三苯基鱗漠化物(6·45克，15·02毫莫耳），及TDA-l(3.2〇毫升，1〇〇〇毫莫耳) 於二氣甲炫(50毫升)及飽和水性¥〇3(5〇毫升)之混合物加熱至回流達20小時。將各層分離並將含水層用二氯曱烷(2χ25 毫并)萃取。將合併之有機層用水(50毫升)及鹽水(5〇毫升)清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮。將THF(25毫升)及1〇% hc1(25毫升)加入並將混合物於室溫攪拌丨小時。將混合物冷卻至，將沉澱之固體藉過濾、法移出，用水清洗並風乾。由2_丙醇中再結晶出來得到1·20克(57% )呈淡黃色固體之標的化合物。 MS211(M+H)+ 〇參考實例30 (2Εν3-ΓΚ1Η-吡唑-1-某甚'高稀酪經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛(如醫藥化學期刊1998, 41，2390中所述製備)(1.65克，9·58毫莫耳），（1，3_二啐茂烷冬基曱基)三苯基鱗溴化物(6·45克，15.02毫莫耳），及TDA-1(3.20毫升，10.00毫莫耳)於二氣甲烷(50毫升)及飽和水性 K2CO3(50毫升)之混合物加熱至回流達20小時。將各層分離並將含水層用二氣甲烷(2X25毫升)萃取。將合併之有機層用水 (50毫升)及鹽水(5〇毫升)清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。將 THF(25毫升)及10% HC1(25毫升)加入並將混合物於室溫攪拌1 小時。將反應混合物冷卻至〇°C，用1〇% NaOH予以鹼化，並 -164- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公爱） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l63 ) 用醋酸乙酯(3X25毫升)清洗。合併之有機層用水(50毫升)及鹽水(50毫升）清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮。藉由色層分離法 (Si〇2，3 ·· 1己烧/醋酸乙g旨)予以純化得到1.69克(89% )呈黃色固體之標的化合物。MS199(：M+H)+。參考實例31 (2Εν346-ΠΗ-1·2·4-三唑小基V2-吡啶基1·2-丙烯醛及(2R4EV5-Ι^(1Η]·2·4-三崦-1-某V2-吡嘧棊1-2·4-戊二嬌醛步驟A : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有1，2,4_三唑(1.55克，22.35毫莫耳)於DMF(7毫升) 之溶液添加到含於DMF(7毫升)之氫化鈉(60%於油中，〇.9〇克’ 22.50毫莫耳)中並將產生的混合物於室溫攪拌2小時。將 2-(1，3-二啐茂烷基)各氟吡啶(126克，7·45毫莫耳，如醫藥化學期刊1998，41，5070中所述製備)逐滴加入並將產生的混合物加熱至80°C達3小時。將反應混合物倒至冰水中並用醋酸乙醋萃取。將合併之有機層用水及鹽水清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。將所得到之殘質溶解於甲酸(12毫升)及水(3毫升)之混合物中，加入CuS(V5H2〇(0.19克，0.76毫莫耳），並將混合物加熱至65°C達5小時。將反應混合物濃縮，用10%水性Na〇H 稀釋至ρΗ>1〇，並用醋酸乙酯萃取。將合併之有機萃出物用稀水〖生氫氧化錢及鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮。該物質未經進一步純化即使用於下個步驟。 _ ·165- 本紙張尺度適用"?297公爱)----- 200418497 A7 B7 五、發明說明（1M) 步驟B : 將一含有來自步驟A之產物(0.80克，4.59毫莫耳），（1，3-二崎茂燒r2-基甲基)三苯基鱗溴化物(3.00克，6.99毫莫耳），及 TDA-1(2.00毫升，6.25毫莫耳)於二氣甲烷(20毫升)及飽和水性 K2CO3(20毫升)之混合物加熱至回流達20小時。將各層分離並將含水層用二氣甲烷(2X20毫升)萃取。將合併之有機層用水 (50毫升)及鹽水(50毫升)清洗，乾燥(Na2S04)，並濃縮。將 THF(10毫升)及1〇°/d HC1(10毫升)加入並將混合物於室溫攪拌i 小時。將反應混合物冷卻至〇°C，用10% NaOH予以鹼化，並用醋酸乙酯(3X15毫升)萃取，乾燥(MgS04)，並濃縮。藉由色層分離法(Si02，2 : 1己烧/醋酸乙酯)予以純化得到0.40克(43 % )不能分離之3-[6-(1Η-1，2,4_三唑小基)-2_吡啶基]-2-丙烯趁 [MS201(M+H)+]及 5-[6_(1Η-1，2,4-三唑-1-基)-2-吡啶基]-2,4·戊二烯醛[MS227(M+H)+] 〇參考實例32 (2E)-3-『4-(2-pbb唆基）笨基1-2 -丙嫌酸經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(2-吡啶基)-苯醛代替參考實例30中之4-(1Η，咄唑-1-基)-苯醛而製備。MS210(M+H)+。參考實例33 (2E)-3-『4-(4-吡啶基）茉基1-2-丙嬌醛 -166- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l65 ____^ 標的化合物係藉由類似於參考實例3 〇中之過程但用4-(4-吡咬基)-笨盤（如w〇 9828264中戶斤述裝備）代替參考實例30中之4-(ih-吼嗤-1-基）-苯磁而製備。 MS210(M+H)+。參考實例34 (^)γ3-[_4；ι(_5 二嘴啶基丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例3〇中之過程，但用4-(5-嘧啶基)-笨醛（如w〇 9828264中所述製備）代替參考實例30中之4_〇沁吡唑-卜基卜苯醛而製備。 MS211(M+H)+。參考實例35 幽基）装某 1-2-雨嬌$ 標的化合物係藉由類似於參考實例3〇中之過程，但用4-即-1，2,4-三唾_1_基）-苯醛（如醫藥化學期刊，41，2390中所述製備）代替參考實例3〇中之各 (1H-吡唑-1-基）-笨醛而製備。MS2〇〇(M+H)+。參考實例36 (·:3-μ-(ΐΗ-ι，2 士丄重士基）茉某Ί_2-丙嬌虼標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程， 167- # 計線經濟部智慧財產局員工消費合作社印製本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇: 297公釐） 200418497 A7 __ B7 五、發明說明（l66) 但用4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）-苯醛（如醫藥化學期刊 1998，41，2390中所述製備）代替參考實例30中之4-(1H-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS200(M+H)+。參考實例37 (2Ε)-3-「4-ΠΗ-咪唑-1-基）茉基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(1Η·咪唑-1-基）-苯醛（如醫藥化學期刊1998， 41，2390中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS199(M+H)+。參考實例38 (2EV3-(4-唼咁基）-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-喳咁基羧醛代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)_笨醛而製備。MS184(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例39 (2E)-3-f3-(2-吡啶基）笨基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用3-(2-吡啶基）苯醛（如參考實例11中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。 -168- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l67 ) MS210(M+H)+。參考實例40 (2EV3-f3-(2-嘧啶基）笨基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用3-(2-嘧啶基）苯醛(如參考實例12中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。 MS211(M+H)、參考實例41 (2EV3-『4-(4-曱基-2-嘧啶基）笨基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯醛(如參考實例14中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基>苯醛而製備。MS225(M+H)+。參考實例42 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2EV3-『3-(lH-吡唑-1-基）苯基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用3-(1Η-吡唑-1_基)-苯醛（如參考實例3中所述製備) 代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。 MS199(M+H)+。 -169- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l68 ) 參考實例43 (2Ε)-3-「4-Π-甲基-1H-口比唑_3_基）苯基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(1-曱基-1Η-吼唑-3-基）苯醛（如醫藥化學期刊 1998，41，2390中所述製備）代替參考實例30中之4-(1H-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS213(M+H)+。參考實例44 (2E)-3-『4-( 1 -甲基_ 1Η-口比口坐-5-基）笨基1-2 -丙嫌酸標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯醛（如醫藥化學期刊 1998，41，2390中所述製備）代替參考實例30中之4-(1H-吡唑-1-基）-苯醛而製備。MS213(M+H)+。參考實例45 (2£)-3-[4-(5-石肖基-2-0比唆基）苯基1-2-丙婦备經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(5-硝基-2-吡啶基）苯醛（如參考實例19中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。MS255(M+H)+。參考實例46 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（169) (2EV3-(8-唼咁某）-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用8-喳咁羧醛（如美國化學協會期刊1997，119, 8891中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS184(M+H)+。參考實例47 (2E)-3-(7-唼咁基V2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-喳咁羧醛（如醫藥化學期刊1993，36，3308中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS184(M+H)+。參考實例48 (2EV3-『6-nH-吡唑-1-基V2-吡啶基1-2-丙烯醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用6-(1Η-吡唑-1-基）-2-吡啶羧醛（如醫藥化學期刊 1998，41，5070中所述製備）代替參考實例30中之4-(1H-吡唑-1-基）-苯醛而製備。MS200(M+H)+。參考實例49 (2EV3-(4-異4咁基）-2-丙烯醛 -171- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（17〇) 標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4_異喳咁羧醛代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。MS184(M+H)+。參考實例50 (2E)-3-「3-氟-4-ΠΗ-吡唑-1-基）笨基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛（如參考實例6中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。MS217(M+H)+。參考實例51 (2EV3-H-氟-4-ΠΗ·1,2,4-三唑-1-基）茉基 1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用3-氟-4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯醛（如參考實例7中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS218(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消费合作社印製參考實例52 (2E)-3-f 5 - (2- 口比。定基)-2 - 口塞口分基1-2-丙稀搭標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用5-(2•^比咬基）-2-嗔吩叛酿（如J. Chem Soc·，Perkin -172- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（m)

Trans· 2 1998，437中所述製備）代替參考實例30中之 4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS216(M+H)+。參考實例53 (2Ε，4Ε)-5-「4-ΠΗ_吡唑-1-基）茉基 1-2,4-成二烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用3-[4-(1Η-吡唑_1_基）苯基]-2-丙烯醛（如參考實例30 中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS225(M+H)+。參考實例54 (2EV3-(1-茉墓-1H-吡唑-4-基）-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用1-苯基-ΙΗ-吼0坐-4-基緩膝（如Synth. Commun· 1998, 28，1299中所述製備）代替參考實例30中之4-(1沁吡唑-1-基）-笨醛而製備。MS199(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例55 (2Ε)-3-Γ4-(4-曱基-1H-吡唑-1-基）茉基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(4-甲基-1Η-吡唑-1-基）苯醛（如參考實例4中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（m) 備。MS213(M+H)+。參考實例56 (2E)-3-「4-(4-甲氣基-2-嘧啶基）苯基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(4-甲氧基-2-嘧啶基）苯醛（如參考實例13中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS241(M+H)+。參考實例57 (2EV3-(4-吡畊基苯基V2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-吡畊基苯醛（如參考實例17中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。 MS211(M+H)+ 〇參考實例58 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 (2EV3-「4-(4-嘧啶基）笨基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(4-嘧啶基）苯醛(如參考實例18中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。 MS211(M+H)+。 -174- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）參考實例59 (2£)-3-『4-(1^变基惠丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過裎，但用4_(2_嘧啶基氧基）苯醛(如參考實例9中所述製備) 代·替參考實例30中之4-(1Η_吡唑_卜基>苯醛而製備。 MS227(M+H)、參考實例60 (2E)-3-丨啶某、裳某1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用2-氟-4-(2-嘧啶基）苯醛(如參考實例15中所述製備) 代替參考實例30中之4-(1Η·吼唆-1-基)-苯酸而製備。 MS229(M+H)、參考實例61 (2gm4_(3_嗒畊某、笨某1-2_丙烯醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用4-(弘嗒畊基）苯醛(如參考實例16中所述製備）代替參考實例30中之4_(1H_吼唾小基）.笨醛^製備。 MS211(M+H)+ 〇參考實例62 -175- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l74) (2Ε)-3-Π-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-基）-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30中之過程，但用1-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4-羧醛（如參考實例10中所述製備）代替參考實例30中之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS201(M+H)+。參考實例63 f「4-(2-嘧啶基）茉基1甲氧基1乙醛步驟A : 4-(2-嘧啶基）苯甲醇標的化合物係藉由類似於參考實例12中之過程，但用4-(羥基甲基）苯基二羥硼酸代替參考實例12中之 3_甲醯基苯基二羥硼酸而製備。MS187(M+H)+。步驟B : [[4-(2-嘧啶基）苯基]甲氧基]乙醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有來自步驟A之產物（559毫克，3.00毫莫耳) 於DMF(4毫升）之溶液於0°C時逐滴加至一含有氫化鈉 (60%於礦物油，144毫克，3.60毫莫耳）之懸浮液中。將溶液於0°C攪拌30分鐘，將溴乙醛二乙基乙縮醛 (0.55毫升，3.66毫莫耳）及四丁基峨化敍（111毫克， 0.30毫莫耳）加入，並將產生的混合物於70°C授拌12小時。再加入氫化鈉（60°/。於礦物油，70毫克，1.75毫莫耳）及溴乙醛二乙基乙縮醛（0.55毫升，3.66毫莫耳）並於 -176- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（175) 70°C繼續加熱12小時。將反應混合物濃縮，將殘質用水稀釋並用醋酸乙酯萃取，將合併之有機層乾燥 (MgS〇4)，並濃縮。藉色層分離法(Si〇2，1 : 1己烧/醋酸乙g旨) 予以純化得到物質，將其於乙醇(2毫升)及10%水性HC1(10毫升）中提取並攪拌12小時。將反應混合物用水性NaOH予以鹼化、用醋酸乙酯萃取，乾燥(MgS04)，並濃縮。藉色層分離法 (Si〇2，1 : 1己院/醋酸乙酯)予以純化得到80毫克(12% )之標的化合物。MS229(M+H)+。參者實例64 4-(2-嘧啶基）茉乙醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將六甲基二矽疊氮化鈉（1.0M於THF，2.65毫升， 2·65毫莫耳）於〇°C時添加到一含有曱氧基曱基三苯基鱗氣化物（0.93克，2.71毫莫耳）於THF(13毫升）之懸浮液中’並將該橘紅色混合物於擾拌15分鐘。將一含有4-(2-嘧啶基）苯醛（250毫克，ι·36毫莫耳，如 W09828264中所述製備）於THF(5毫升）之溶液加入，並於0C繼續攪拌1小時。將1〇%水性HCi(13毫升）加入並將混合物加熱至咒它達丨小時。然後將反應混合物冷卻至0 C並小心的將固體Na2C03加入直到溶液成為鹼性。將混合物用醋酸乙酯（2 X 25毫升）萃取，乾燥 (Na2S〇4)，並濃縮。藉由色層分離法(Si02，2 : 1己烷/醋酸乙 6旨）予以純化得到141毫克（52% )之標的化合物。 -177- 本紙張尺度適用中関家標準(CNS)A4規格（21Gx297公爱） 200418497 A7 B7 五、發明說明（176 ) MS199(M+H)、參考實例65 (2Ε)-3_「4-Γ2-嘧嘧基）茉基1-2-丙嬌-1-醇將DIBAL(1.0M於THF中，18.0毫升)於-78°C時1〇分鐘期間加至一含有(2E)-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(2.50克， 11.89毫莫耳，如參考實例29中所述製備)於二氣曱统(1〇〇毫升) 之懸浮液中。將產生的懸浮液於-78°C攪拌30分鐘，將甲醇(2 毫升)小心的加入，並於-78°C繼續攪拌5分鐘。將混合物倒至一含有10%水性擰檬酸(300毫升)及二氯甲炫(2〇〇毫升)之混合物中並予以攪拌1小時。將有機層分離，用飽和水性 NaHC〇3(200毫升)及鹽水(200毫升)清洗，乾燥(MgS〇4)，經由寅氏鹽過濾，並濃縮。將產生的物質用乙醚碾製並於真空中乾燥得到2·〇8克(82% )之標的化合物。MS213(M+H)+。垄:主實例66 率口井摹）笨基1_2·丙烯醇經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將氫硼化納(90耄克，2.38耄莫耳)添加到一於水浴中維持於室溫之含有(勒各㈣3-嗒啡基)苯基丙烯醛(4〇〇毫克， ^90耄莫耳，如參考實例61中所述製備)於乙醇(5毫升)之懸浮液中。於20分鐘後，將反應物用水(1〇毫升)驟冷，予以攪拌 =分鐘，且然後濃縮以移出乙醇。將隨藉猶法移出，用水 /月洗並於真空中乾燥得到360毫克(89% )標的化合物。 -178-

200418497 Α7 Β7 五、發明說明（177 MS213(M+H)+ 〇參者實例67 2-丁氧基·3,4-二氫4-苯基-2Η-口底喃將含有肉桂醛(0.66克，4.99毫莫耳），丁基乙烯基醚(13〇宅升’ 10.05 :¾:莫耳）’及Yb(f0(j)3(265毫克，〇·25毫莫耳)之純淨混合物於至溫祝摔72小時且然後加熱至50°C達18小時。由色層分離法(Si〇2，95 : 5己烧/醋酸乙酯）予以純化得到〇 89 克(77% )之標的化合物。MS233(M+H)+。參者實例68 2_甲醯基-4,4_二曱氣某丁 _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將二異丙基醯胺單(四氫呋喃)經(1.5M於環己烧，22.0毫升，33.00毫莫耳)於-30°C時添加到THF(100毫升)中並將產生的溶液於在5分鐘期間將3-氰基丙醛二甲基乙縮醛(3·9〇毫升， 29.90宅莫耳)逐滴加入之前攪拌1〇分鐘。於is分鐘後，將曱酸甲酯(2.80毫升，45.42毫莫耳)加入並將產生的溶液於-2〇。〇至-15°C時攪拌2小時。將反應混合物用水(1〇〇毫升)驟冷並用乙醚(2X50毫升，丟棄)清洗。將含水層用1〇% Ηα予以釀化並用乙醚(3X50毫升)萃取。將合併之乙醚萃出物用鹽水(3χ5〇毫升)清洗，乾燥(MgS04)，並濃縮。將殘質溶解於二氣甲烷中並濃縮以移除微量之THF並得到2·28克(49% )蒼黃色油之標的化合物。 -179- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（17〇參考實例69 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(5_氟·2_嘧啶某)苯醛將一含有2Μ水性Na2C03(7毫升)及4-甲醯基苯基二羥硼酸(1.35克’ 9.0耄莫耳)於乙醇(4毫升)之懸浮液添加到一含有 2_氣-5-氟寺定(922毫克，7·0毫莫耳，如〇rg prep pr〇c此 1995, 27, 600中所述製備），及。，心雙(二苯基膦基)丁炫]鈀(II)二氯化物(0.2〇9克，〇·35毫莫耳)於甲苯⑴毫升)之溶液中。將反應混合物加熱至回流達6小時，冷卻至室溫，用醋酸乙酯稀釋’用飽和水性NaHC〇3及鹽水清洗，用Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法(si〇2,2〇:丨己烧/ 醋酸乙酯）予以純化得到732毫克（52% )標的化合物。 MS203(M+H)+ 〇參考實例70 4-(5-乙基嘧啶某)苯醛將一含有飽和水性NafCMIO毫升)及4-甲醯基苯基二羥硼酸(1·80克，12·〇毫莫耳)於乙醇(5毫升)之懸浮液添加到一含有2-氣-5-乙基-♦定(ΐ·2〇毫升，10·0毫莫耳^[认雙(二笨基膦基)丁烧]鈀(II)二氣化物(〇.3〇〇克，〇·5毫莫耳)於曱苯(2〇毫升）之溶液中。將反應混合物加熱至回流達5小時，冷卻至室溫，用醋酸乙酯稀釋，用飽和水性NaHC03及鹽水清洗，用Na2S〇4 乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法(Si〇2， i 計線

I •180- 200418497 A7 B7 五、發明說明（Π9) 3 : 1己烷/醋酸乙酯)予以純化得到1·62克(76% )標的化合物。 MS213(M+H)+ 〇 f老實例71 g基-5-嘧啶基羧醛將一含有5-溴-2-笨基嘧啶(850毫克，3.65毫莫耳，如Org. Lett· 2002, 4, 513中所述製備)於Thf(15毫升)之溶液於-100°C 時逐滴加入正BuLi(1.60毫升，4·00毫莫耳，2.5M溶液於己烷）。將反應混合物於-l〇〇°C攪拌15分鐘，並將甲酸甲酯0.26 毫升，4.20毫莫耳)逐滴加入。將反應混合物於-100°C再攪拌15 分鐘，小心的用於二乙醚之1M HC1溶液(4.50毫升，4.50毫莫耳)驟冷，回暖至室溫，並於真空中濃縮。將粗反應混合物於二氯甲烷及飽和水性NaHC03之間分佈，將有機層用Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法(Si〇2， 4 ·· 1己烷/醋酸乙酯）予以純化得到226毫克(34% )標的化合物。MS185(M+H)+。參考實例72 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4-(2-噻唑基)茉醛將一含有NaHC〇3(3.83克，45.6毫莫鼻)及4_甲醯基苯基二經蝴酸(2.69克，18·〇毫莫耳)於水(6〇毫并)之混合物添加到一含有2-漠σ塞σ圭(2·5〇克，ΐ5·2毫莫耳)及四三(二笨基膦)把 (0)(500毫克，0.43毫莫耳)於DME(6〇毫升)之溶液中。將反應 -181- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇χ297公楚） 200418497 A7 B7 五、發明說明（18〇) 混合物加熱至回流達18小時，冷卻至室溫，用醋酸乙酯稀釋，用飽和水性NaHC〇3及鹽水清洗，用他8〇4乾燥，並於真空中濃縮。由己烧/醋酸乙酯之兩次連續再結晶得到9卯毫克 (35% )標的化合物。MS190(M+H)+。參考實圾21 4-(2_啐唾某、苹略步驟A : 2-(4_甲基苯基)十坐將聚磷酸(20克），乙烯基碳酸酯(5·73毫升，90.0毫莫耳）及對-曱苯醯胺(12.2克，90.0毫莫耳)合併且於i70°C加熱達2 小時。將反應混合物予以冷卻至，將水(〜1〇〇毫升)小心的加入’並攪拌〜10分鐘。將混合物用醋酸乙酯萃取3次，將合併之有機萃出物用NaAO4乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法(Si〇2，97 : 3己烧/醋酸乙g|)予以純化得到 6.41 克(45% )標的化合物。MS160(M+H)t。步驟B · 4-(2«·ι^σ坐基)苯盤經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於含有2-(4-甲基苯基)噚唑(6·41克，40.3毫莫耳)及Ν-溴破拍醯亞胺(14.7克，82·6毫莫耳)之四氣化碳(3〇〇毫升）中加入 2,2’-偶氮苯雙異丁腈(5〇〇毫克，3_1毫莫耳)並將反應混合物於 100°C加熱達12小時。將反應混合物冷卻至〇。〇，經由一多孔漏斗過濾，並於真空中濃縮。於此粗反應混合物中加入95%乙醇(300毫升)及硝酸銀(15·1克，88.8毫莫耳），並將反應混合物 -182- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497

:流達4小時，冷卻至室溫，、經由多孔漏斗過遽、，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法(si〇2，1〇 ·· 1己烧/醋酸乙酯）予以純化得到880毫克（13%，2步驟）之標的化合物。 MS174(M+H)+ 〇參考實例74 4-(3-異峄唑基)茉醛標的化合物係藉由類似於參考實例73步驟B中之過程’但3罐(心曱基笨基）異十坐（如j· 〇啊〇_

Chem· 1966, 6, 598中所述製備）代替參考實例73步驟b 之2_(‘曱基苯基）啐唑而製備。Msi74(m+h)+。參考實例75 4-( 1，2,冬呤二唑-3-1、羊破標的化合物係藉由類似於參考實例73步驟B中之過程，但用3-(4-曱基苯基^，心口号二唾（如滅以⑽· 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製

Soc· Jpn· 1978，51，1似中所述製備）代替參考實例73 步驟B之2-(4-甲基笨基)十坐而製備。msi75(m+h)+。參考實例76 4-( 1，2,4_pf 二吨-5-基)苯齡步驟A : 5-(4-甲基笨基)_1，2,4_啐二唑 •183- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297^57 200418497 A7 --- B7 五、發明說明（於一含有3·54克（0.0510莫耳）羥基胺氫氣化物於一含有10·2毫升（0.0510莫耳）5N NaOH，二哼烷(50毫升) 及70%水性醋酸（1〇〇毫升）之混合物的溶液中加入6.79 克（0.0424莫耳)N-[(二甲基胺基）伸曱基]-4-曱基苯醯胺 (如 J. Chem· Soc· Perkin. Trans· 1 1989，589 中所述製備)'。將混合物於90°C攪拌1.5小時並將產物於冷的反應混合物中分離出來。MS161(M+H)+。步驟B ·· 4-(1，2,4-π等二唑-5-基）苯醛標的化合物係藉由類似於參考實例73步驟Β中之過程，但用上述步驟Α之5-(4-甲基苯基)-1，2,4-啐二唑代替參考實例73步驟B之2-(4-曱基苯基）啤唑而製備。MS175(M+H)+。參考實例77 4-(1,3,4-峄二唑_2_某)茉醛步驟A:二曱氧基甲基苯甲酸醯肼經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將三乙胺（11.8毫升，84·6毫莫耳）於室溫時添加到一含有4-(二甲氧基甲基）笨曱酸（1克，56.4毫莫耳，如 Tetrahedron 1998，54，15679-15690 中所述製備) 於二氣曱烷（120毫升）之溶液中。將反應混合物冷卻至-40°C，將氣曱酸乙酯（6·7毫升，70·0毫莫耳）逐滴加入，並於-40°C繼續授拌3〇分鐘。將胼（8·85毫升，282 -184- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（183 ) 一 --- 毫莫耳）加入並將反應混合物回暖至室溫並再攪拌^小寺將反應混合物用二氣甲烷稀釋，用水清洗，用 2 4乾^，並於真空中激縮得到9.06克(77% )標的化合物，其未I進一步純化即使用於下個步驟中。MS211(M+H)+。步驟B : 2-[4-(二曱氧基曱基)苯基;M，3,4-噚二唑將原甲酸甲酯(2〇毫升)添加到來自步驟a之產物(9.06 克，43.1毫莫耳）中，並將混合物於丁斯達克條件下加熱達48 小時。將過量的原曱酸甲酯於真空中移除，並將殘質藉由中級壓力液體色層分離法(Si〇2，3 : 1己歡醋酸乙酯)予以純化得到 5.26 克(56% )標的化合物。MS221(M+H)+。步驟C : 4_(i，3,4_崎二唑冬基)苯醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製於室溫時，於含有來自步驟B之產物(175毫克，0·80毫莫耳)之1 : 1四氫呋喃/水(2毫升)混合物中加入對甲苯磺酸(50毫克’ 0.3毫莫耳）。將反應混合物於室溫攪拌丨小時，並於二氣曱烷及飽和水性NaHC03之間分佈。將有機層用Na2S04乾燥，並於真空中濃縮得到丨〇〇毫克(72°/。）標的化合物，其未經進一步純化即使用。MS175(M+H)+。參考實例78 (2E)-3-『4_( 1寻二吐-2-基）苯某1-2-丙稀酸標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但 -185- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l84) 用4-(l，3,4-啐二唑-2-基）苯醛（如參考實例77中所述製備）代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。 MS201(M+H)+。參考實例79 (2E)-3-f4-(5-咩唑基）笨基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用4-(5-畤唑基）苯醛（如醫藥化學期刊1998, 41，2390中所述製備）代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。MS200(M+H)+。參考實例80 (2Ε)-3-『4-〇-異畤唑基）笨基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用4-(3-異畤唑基）苯醛(如參考實例74中所述製備）代替參考實例30之4_(1H-吡唑-1-基）-苯醛而製備。 MS200(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例81 (2Ε)-3-『4-(1,2,4-咩二唑-3-基）茉基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用4-(1，2,4-啐二唑-3-基）苯醛（如參考實例75中所述製 -186- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（U5 備）代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。 MS201(M+H)+。參考貫例8 2 咩二唑-5_某）茉某1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用4-(1，2,4-噚二唑-5-基）苯醛（如參考實例76中所述製備）代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。 MS201(M+H)+ 〇 83 噻吩基）苯基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用M2-噻吩基）苯醛（如醫藥化學期刊1998, 41, 2390中所述製備）代替參考實例 30之4-(1Η-吡唑-1-基）-苯醛而製備。MS215(；M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製基-1H-茉後咪唑-2-基）-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用丨_曱基-1H-苯並咪唑-2-羧醛代替參考實例30之4-(1Η_σ比唑小基)-笨醛而製備。MS187(M+H)+。 -187-

規格（210x297公釐） 200418497

吩1-5-基-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，伸用[2,2、聯噻吩]_5_羧醛代替參考實例3〇之‘（1H_吡唑一 ^基)_笨盤而製備。MS221(M+H)+。噻吩羧醛將一含有Na2C〇3(3.16克)及5-甲醯基-2-噻吩二羥硼酸(2 4 克15.1毫莫耳)於水(15毫升)之混合物添加到一含有厶溴鳴唆 (2克’ 12.58毫莫耳)及四三(三笨基膦)把⑼(48〇毫克，ο%毫莫耳)於DME(30毫升)之溶液中並將該混合物加熱至回流達24 小時。將冷卻之反應混合物用二氣曱烷稀釋，用飽和水性 NaHC〇3及鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮。藉由色層分離法純化(Si〇2，1 : 1己炫/醋酸乙醋)得到620毫克(26% )標的化合物。MS191(M+H)、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例87 5-吡畊基-2-噻吩羧醛標的化合物係藉由類似於參考實例86之過程，但用2-氣吡讲代替參考實例86之2-漠喊啶而製備。 MS191 (M+H)+ 〇 -188- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 187 發明說明參考實例88 (2Ε)-3-〖5-(2“密喷1V2-4岭某V2-丙烯$ 標的化合物係藉由類似於參考實例3 〇之過^ 用5-(2-嘧啶基)-2-噻吩基羧醛（如參考實例86中所述製備）代替參考實例30之4-(1Η-σ比唾-K基）笨醛而製備。 MS217(M+H)+ 〇參考實例89 (2EV3-(5-吡畊某-2-唼办某V2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，_ 用5-批畊基-2-噻吩羧醛(如參考實例87中所述製備）代替參考實例30之4_(1Η-σ比吐-1-基）笨駿而製備。 MS217(M+H)+ 〇參考實例90 4-(2-嘧啶基V2-喳哈瀚醛將一含有Na2C〇3(3.16克)及5-曱醯基各噻吩二羥硼酸(2.4 克’ 15·1宅莫耳)於水(15毫升)之混合物添加到一含有2-演嘴咬 (2克，1Ζ58毫莫耳)及四三(三苯基膦)纪(〇)(480毫克，〇·46毫莫耳)於DME(30毫升)之溶液中並將該混合物加熱至回流達24 小時。將冷卻之反應混合物用二氣甲烷稀釋，用飽和水性 NaHC〇3及鹽水清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮。藉由色層分離法 -189- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418497 A7 B7 五、發明說明（l88) 純化得到標的化合物。MS191(M+H)+。參考實例91 4-(2-吡啶基）-2-噻吩羧醛標的化合物係藉由類似於參考實例90之過程，但用2-溴吡啶代替參考實例90之2-溴嘧啶而製備。 MS190(M+H)+ 〇參考實例92 4- 吡畊基-2-噻吩羧醛標的化合物係藉由類似於參考實例90之過程，但用氯吡畊代替參考實例90之2-溴嘧啶基而製備。 MS191(M+H)+ 〇參考實例93 5- (2-嘧啶基V3-噻吩羧醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例15之過程，但用 5-漠-3-σ塞吩叛搭（如 Chem· Pharm. Bull. 1999，47, 1393中所述製備）代替參考實例15之4-溴-2_氟苯醛而製備。MS191(M+H)+。參考實例94 5-(2-0比咬基）-3_0塞吩竣搭 -190- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 Α7 ----- Β7 五、發明說明（l89) 標的化合物係藉由類似於參考實例15之過程，但分別用 5->臭-3-嗔吩羧駿（如 Chem pharm Bull 1999, 47, 1393中所述製備）及2-溴吡啶代替參考實例15之4_溴_ 氟苯醛及2_溴嘧啶而製備。MS19〇(M+H)+。參考實例95 5-口比ρ井基塞吩羧齡標的化合物係藉由類似於參考實例15之過程，但分別用 5-漠-3_嗔吩羧駿（如 chem· Pharm· Bull· 1999, 47, 1393中所述製備）及氣呲畊代替參考實例15之4-溴_2-氟苯酸及2_溴嘧咬而製備。MS191(M+H)+。參考實例96 (2E)_3二[_4r(?_:p密啶基塞吩某i_2_丙嬙醛標的化合物係藉由類似於參考實例3〇之過程，但用4-(2-0密咬基)_2_噻吩羧醛(如於參考實例9〇中所述製經濟部智慧財產局員工消費合作社印製備）代替參考實例30之4_(1H-吡唑―丨—基)-苯醛而製備。 MS217(M+H)+。參考實例97 -『4-(2-吼唆棊ϋ嗔吩基1 -2-丙烯酸標的化合物係藉由類似於參考實例3〇之過程，但 -191- &張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（_) 用4-(2-吡啶基)_2_噻吩羧醛（如參考實例91中所述製備）代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛而製備。 MS216(M+H)+。參考實例98 (2E)-3-(4-吡畊基-2_噻吩基V2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用4-吡畊基-2-噻吩羧醛（如參考實例92中所述製備）代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛而製備。 MS217(M+H)+。參考實例99 (2E)-3_「5 _(2-喊唆基)-3 - 口塞口分基1-2細丙婦备標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用5-(2-嘧啶基)-3-噻吩羧醛（如參考實例93中所述製備) 代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛而製備。 MS217(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例100 (2Ε)-3-Γ5-(2-吡啶基）-3-噻吩基1-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用5-(2-吡啶基)-3-噻吩羧醛（如參考實例94中所述製備) -192- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 Α7 五、發明說明（代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛而製備。 MS216(M+H)+ 〇參考實例101 -(5.-咕畊基^π塞吩基）_2_丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用5-吡畊基-3-噻吩羧醛(如參考實例95中所述製備）代替參考實例30之4_(1H_吡唑+基）苯醛而製備。 MS217(M+H)+ 〇參考實例102 喳喏丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用林竣駿（如 j· chem· Soc. 1956，2052 中所述製備）代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基)-苯醛而製備。 MS185(M+H)、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例103 (2Ε)-3-『4-(4Η-1·2,4-三唑-4-基）茉某-2-丙烯醛標的化合物係藉由類似於參考實例30之過程，但用4-(4Η-1，2,4_三唑-4_基）-苯醛（如W0 98/03476中所述製備）代替參考實例30之4-(1Η-吡唑-1-基）苯醛而製 -193- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（192) 備。MS200(M+H)+。參考實例104 (2E)-3-「4-(2-吡啶基）茉基1-2-丙嬌-1-醇將（2E)-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙烯醛（500毫克， 2.4毫莫耳，如參考實例32中所述製備）於0°C時溶解於 THF(10毫升）及甲醇（10毫升）中。將氫硼化鈉（109毫克，2·9毫莫耳）加入並將混合物於0°C攪拌30分鐘。將反應混合物濃縮。將水（10毫升）加入並將混合物用醋酸乙酯（3 X 15毫升）萃取。將有機層收集，乾燥並濃縮。 MS212(M+H)+。參考實例105-126 列於下表中參考實例105-126之化合物係藉由參考實例104之方法，但用適當的醛代替參考實例104之 (2E)-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙烯醛而製備。- 參考實例化合物_ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MS『(M+H 广1 105 (2E)-3-[4-(5-啐唑基）苯基]-2-丙烯-1-醇 202 106 (2E)-3-[4-(2-噻吩基）苯基]-2-丙烯-1-醇 217 107 (2Ε)-3-(1-甲基-1H-苯並咪唑-2-基）-2-丙烯-1-醇 189 108 (2E)-3-[2,2，-聯噻吩]-5-基-2-丙烯-1-醇 223 109 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 219 -194- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 _ B7 五、發明說明（193 110 111 112 113 114 115 116 117 118 119 120 121 122 123 124 (2E)-3-(5-吡畊基-2-噻吩基]-2-丙烯-1-醇 (2E)-3-[5-(2-吡啶基>2-噻吩基丙烯、^醇 (2E)-3-[4-(2-噻唑基）笨基]_2_丙烯-i_醇 (2Ε)-3-(1-笨基-1H-吡唑-4-基）-2-丙烯-1·醇坐-4-基]-2,埽七醇 2〇3 (2Ε)-3-(1-吡畊基_1H-咪唑-4-基）-2-丙烯·丨、醇 2〇3 (2Ε)-3-[4-(1-曱基-ΐΗ·σ比吃·3·基）苯基]上丙缚七醇215 (2EKH4-U-曱基-1Η“比唾-5-基）苯基]-2-丙歸七醇215 三唑]•基）苯基]·2•丙埽+醇22〇 (2Ε)-3-[4-(1Η-1，2,4-三嗤小基）苯基]_2_丙歸·丨·醇搬 (2Ε)-3|(.1，2,4-三唾斗基）苯基]-2.丙歸+醇2〇2 (2ΕΚΚ4-(1Η-1，2,3·三嗤基）苯基]_2•丙婦 + 醇 2〇2 (2Ε)-3-[4-(1，3,44 二唾 1基）苯基]·2•丙歸]•醇加 (2Ε)-3-[4-(1，2,4“等二嗤冬基）苯基]-2-丙烯+醇2〇3 (2Ε)-3-[4-(1，2,4“号二唾-5-基）苯基]_2•丙烯]醇 2〇3 (2E)-3-[4-(3-異嘮唑基）苯基]-2-丙烯·丨_醇 2〇2 187 218 219 218 201 125 126 4-吡畊基笨甲醇參考實例127-154 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製列於下表中參考實例127-154化合物係由參考實例 65之方法，但用適當的醛代替參考實例65之 (2_0密咬基）苯基]-2-丙稀駿而製備。參者實例化合物 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公复） 200418497 A7 B7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 127 128 129 130 131 132* 133 134 135 136 137 138 139 140 141 142 143 144 145 146 147 148 149 (2幻-3-[4-(4-喊咬基）苯基]-2-内烯醇 (2E)-3-[4-(5-嘧啶基）笨基]+ _ (2Ε)-3·|>(2-喊咬基）苯基]埽·^醇 (2£)-3-[4-(3“比咬基）苯基]-2-内歸小醇 (2E)-3_[4-(4-nb咬基）苯基]_2-丙埽小醇 (2E)-3-(4-吡畊基苯基）-2-丙烯小醇 (2Ε)-3-[4-(1Η-吡唑小基）苯基)_2_丙、歸|醇 (2Ε)-3-[4-(1Η-咪唑-1-基）笨基)·2·丙歸七* (2Ε)-3-[3-甲氧基-4-(1Η-吡唑-ΐ·基）苯基）·2 (2Ε)-3-[3-氟-4-(1Η-吼唑-1-基）苯基 · 1、醇 (2Ε)·3·[2-氟-4_(1Η-吡唑-1-基）苯基)·2·丙缔 1 (2E)-3-(3-°^ σ林基）-2-丙稀-1-醇 (2E)-3-(4-喳啡基)-2·丙烯-1-醇 (2E)-3-(5-σ奎 ϋ林基）-2-丙婦-1-醇 (2Ε)-3-(6-σ奎啡基）-2-丙稀-1-醇 (2£)-3-(7-峰〇林基)-2-丙婦-1-醇 (2E)-3-(2-ni ^若 σ林基)-2-丙婦-1-醇 (2E)-3-(6-4 °若咐基）-2-丙稀-1-醇 (2E)-3-(4-異 4 σ林基)·2 -丙稀-1-醇 (2Ε)-3-[4-(2-4 β坐基）笨基-2-丙稀-1_醇 (2Ε)-3-[4-(2』比咬基）-2-喧吩基]·2·丙烯小醇 (2Ε)-3-[4-(2-嘧咬基）-2-噻吩基]-2-丙烯-卜醇 (2E)-3-[4-吡畊基-2-噻吩基]-2-丙烯]-醇醇 213 213 213 212 212 213 201 201 231 219 219 186 186 186 186 186 187 187 186 202 218 219 219

裴線 I I I 観 •196- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200418497 A7 B7 五、發明說明（⑼） 150 (2E)-3-[5-(2-吡啶基）-3-噻吩基卜2-丙烯小醇 218 151 (2E)-3-[5-(2-嘧啶基）-3-噻吩基卜2-丙烯-1-醇 219 152 (2E)-3-(5-吡畊基-3-噻吩基）_2_丙烯-卜醇 219 153 (2E)-3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]丙烯-1-醇 229 154 (2E)-3-[2-氟-4-(2-嘧啶基）笨基]冬丙烯-1-醇 231 參考實例15 5 生^资啶某彳装丙醇將一含有（2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2_丙烯-1-醇 (300毫克，ι·41毫莫耳，如參考實例65中所述製備），甲酸銨(445毫克，7·06毫莫耳），及1〇% Pd/C(100毫克) 於甲醇（5毫升）之混合物於室溫攪拌1小時。將固體經由寅氏鹽藉過濾法移出並再用甲醇(20毫升）清洗。將濾液濃縮並將殘質於醋酸乙酯（3〇毫升）中提取，用水（2〇毫升）清洗，乾燥（MgS04)並濃縮。藉色層分離法(si〇2，1 ··；[ 二氣曱燒/醋酸乙酯)予以純化得到240毫克(79% )呈無色油之標的化合物。MS215(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例〗56-〗70 列於下表中參考實例156-170化合物係由參考實例 155之方法，但用適當的烯代替參考實例155之(2幻_3_ 密咬基）苯基]-2-丙稀_i-醇而製備。參考實例化合物_ MSIYM+H、+1 ~~' ^- -197- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公楚)'---- 200418497

156 4-吼σ井基苯丙醇 215 157 4-(3-嗒畊基）笨丙醇 215 158 4-(2-吡啶基）笨丙醇 214 159 4-(1Η-吡唑-1-基）笨丙醇 203 160 4-(1Η-1，2,4-三唾小基）苯丙醇 204 16Γ 4_(1&1’2,3-三唾小基）苯丙醇 204 162 4-(1-甲基-1H-吡唑基）苯丙醇 217 163 3-(2-喳咁基）丙醇 188 164 3-(5-4咐基）丙醇 188 165 3-(6-咬σ林基）丙醇 188 166 3-(7-4 11林基）丙醇 188 167 3-(6-喳喏啡基）丙醇 189 168 4-(2-呤唑基）苯丙醇 204 169 5-(2-σ比咬基）-2-嗔吩丙醇 220 170 5-(2-嘴咬基）-2-嗔吩丙醇 221 參考實例171 (2Z)-2-|L-3-[4-(2-p密咬基）茉棊1-2-而婦-i-醇經濟部智慧財產局員工消费合作社印製步驟A : (2Z_)H3-f4-d唆基）笨某1_2-丙烯酸乙酯將2-氟冬膦酸基醋酸三乙酯(1.55毫升，7·64毫莫耳)添加到一含有MgBr2(1.68克，9.12毫莫耳)於THF(20毫升)之懸浮液中。將產生的混合物冷卻至〇°C，將三乙胺(1·20毫升，8.61 毫莫耳)加入，並於〇°C繼續攪拌1小時。將一含有4-(2-嘧啶 -198- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 197 五、發明說明基)-苯’·00克，5 43毫莫耳，如WO 98282料中所述製備)於 rHF(10宅升)之》谷液經由一插管加入並用另—份thF(5毫升)來潤屋輸送燒瓶及插管。將產生的混合物於〇它攪拌3小時，用 1〇%水性氣化銨(5毫升)驟冷，並濃縮成小體積。將雜物用醋酸乙酯(5〇毫升)稀釋，用10%水性氣化銨，飽和NaHC〇3 ,及鹽水(每次用50毫升)清洗，乾燥(MgS〇4)，並濃縮。藉由色層分離法(Si〇2，3 ·· 1己烧/醋酸乙酯)予以純化得到127克含其E 異構物之3 : 1混合物的標的化合物。由2_丙醇中再結晶出來得到0.76克(51% )含有約1% E異構物之標的化合物。 MS273(M+H)、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將二異丁基氫化鋁(1·〇Μ溶液於THF，5.5毫升，5.50毫莫耳)逐滴加至一 0°C之含有來自步驟A之產物(5〇〇毫克，L84· 莫耳)於二氣甲烷(15毫升)之溶液中。將產生的溶液於〇〇c攪掉 10分鐘，用曱醇(0.25毫升)接著用15%水性R〇cheUe鹽(2〇毫升)驟冷，並於室溫攪拌4小時。將各層分離並將含水層用二氯曱烷(20毫升)萃取。將合併之有機層乾燥(MgS〇4)並濃縮得到 415毫克(98% )呈一無色固體之標的化合物。MS231(M+H)+。參考f例172-234 列於下表中參考貫例172-234化合物係由參考實例 171之方法，但用適當的醛代替參考實例1?1之4_(孓嘧啶基）苯醛而製備。 •199- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418497 A7 B7 五、發明說明（兔考實例化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MSI(M+H)+1 172 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙缚_丨·醇 173 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙缚^ 174 (2Z)-2U-[3-(2-嘧啶基）苯基]-2,歸七醇 175 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙歸·丨 176 (2Z)-2-氣-3-[4-(3-°比咬基）苯基]-2-丙歸醇 177 (2冗)-2-氟-3-[4-(4-〇比咬基）苯基]-2-兩埽]醇 178 (2Z)-2-氟-3-(4-°比。井基苯基)-2-丙婦-1 ·醇 179 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-塔σ井基）苯基]-2-丙歸醇 180 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1Η-吡唑·1-基）苯基]-2-丙缔·丨醇 181 (2Ζ)-2 -氟-3-[4-(1^1-1，2,4-三°坐-1-基）苯基]-2-兩歸1 醇 1 82 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(4Η-1，2,4-三唾-4·基）苯基]-2-丙歸 q 上 183 (2Z)-2-氟-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-卜基）苯基]-2-丙歸 184 (2Ζ)-2-氟-3·[4·(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-丙烯醇 185 (2Z)-2-氟-3-[4-(l-甲基-1H-吡唑-3-基）苯基]-2-内稀· 186 (2Z)-2-氟-3-[4-( 1 -甲基-1 Η-σΛ β圭-5-基）苯基]-2-丙締 ·醇 187 (2Ζ)-2-氟-3-[3-甲氧基·4-(1Η-吡唑-1·基）笨基]-2-丙締_丨_醇 188 (2Ζ)-2-氟-3-[3-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯-丨_醇 189 (2Ζ)-2-氟-3-[2-氟-4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯-丨_醇 190 (2Ζ)-2·氣- 3- [3·氣- 4-(1Η-1，2,4 -三峻-1-基）笨基]-2 -两稀.I·醇 191 ρΖ)-2-氟-3-(1-笨基-1Η-吡唑-4-基）-2-丙烯-1-醇 192 (2Z)-2-氟-3·Π-(2-嘧啶基）-1Η-咪唑-4·基]-2·丙烯醇 193 (2Z)-2-氟-3-(1-吡畊基-1H-咪唑·4·基）-2-丙烯-1-醇 231 231 231 23〇 23〇 23〇 231 231 219 220 220 220 219 233 233 249 237 237 237 219 221 221 裴計線奮 I I 藤 _ -200- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（199) 194 (2Z)-2-氟-3-(2-喳咁基）-2-丙烯-1-醇 204 195 (2Z)-2-氟-3-(3-喳咁基）-2-丙烯-1-醇 204 196 (2Z)-2-氟-3-(4-喳咁基）-2-丙烯-1-醇 204 197 (2Z)-2-氟-3-(5-喳咁基）·2-丙烯-1-醇 204 198 (2Ζ)-2-氣-3-(6-11奎咐基）-2-丙稀-1 -醇 204 199 (2Z)-2-氟-3-(7-喳咁基）-2-丙烯-1-醇 204 200 (2Z)-2-氟-3-(8-喳啩基）·2-丙烯-1-醇 204 201 (2Ζ)-2-氟-3-(2-喳喏咁基）-2-丙烯-1-醇 205 202 (2Z)-2-氟-3·(6-喳喏咁基）-2-丙烯-1-醇 205 203 (2Z)-2-氟-3-(4-異喳啉基）-2-丙烯-1-醇 204 204 (2Z)-2-氟-3-(6-溴-3-吡啶基）-丙烯-卜醇 232,234 205 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-呤唑基）苯基]-2-丙烯-1-醇 220 206 (2Z)-2-氟-3-(4-(5-^ 唑基）苯基）-2-丙烯-1-醇 220 207 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻唑基）苯基]-2-丙烯-1-醇 236 208 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-噻吩基）苯基]-2-丙烯-1-醇 235 209 (2Z)-2-氟-3·[4·(3-異呤唑基）苯基]-2-丙烯-1-醇 220 210 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1，3,4-哼二唑-2-基）苯基]-2-丙烯-1-醇 221 211 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1,2,4-哼二唑-3-基）苯基]-2-丙烯-1-醇 221 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 212 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(1，2,4-哼二唑-5-基）苯基]-2-丙烯-1-醇 221 213 (2Ζ)-2-氟-3-(1-曱基-1Η-笨並咪唑-2-基）-2-丙烯-1-醇 207 214 (2Z)-2-氟-3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）笨基]-2-丙烯-1-醇 249 215 (2Z)-2-氟-3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）笨基]-2-丙烯-1-醇 245 216 (2Z)-2-氟-3·[4-(4-甲氧基·2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯-1-醇 261 217 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(6-甲氡基-3·基-嗒畊基）苯基]-2-丙烯-1-醇261 -201· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 Α7 Β7 五、發明說明（2〇〇) 218 (2Z)-2-氟-3-[5-(2-π 比咬基）-2-°¾ 吩基]-2-丙缚 _ι·醇 236 219 (2Z)-2-氟-3-[5-(3-® 比咬基）-2·°ί 吩基]·2 -丙締醇 236 220 (22)-2-氟-3-[5-(4-»»比咬基）-2-14吩基]-2-丙歸-1-醇 236 221 (2Ζ)-2-氟-3-[5·(2-嘧啶基）-2·噻吩基]-2-丙締小醇 237 222 (2Ζ)-2 -氟-3-[5-°比井基-2-°S吩基]-2 -丙歸-1_醇 237 223· (22)-2-乱-3-[4-(2-*1比咬基）-2-嗔吩基]-2-丙稀-1-醇 236 224 (2Z)-2-氟-3-[4-(3-吡啶基）·2·噻吩基】-2-丙稀小醇 236 225 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(4-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯·〖_醇 236 226 (2Z)-2-氟·3-[4-(2-喊咬基）-2-喧吩基]-2-丙稀_卜醇 237 227 (2Z)-2-氟-3-(4-吡畊基-2-噻吩基）-2-丙烯-κ醇 237 228 (2Ζ)-2·氟-3·[5-(2-吡啶基）-3-噻吩基】-2-丙稀醇 236 229 (2Z)-2H[5-(2-嘧啶基）-3-¾吩基】-2-丙稀]•醇 237 230 (2z)-2-氟-3-(5-吡畊基-3-噻吩基）-2-丙烯_ 1-醇 237 231 (2Z)-2-氟-3-(2-苯基-5-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯·ι_醇 231 232 (2Ζ)-2-氟·3·[2,2’-聯噻吩]-5-基-2-丙烯-1-醇 241 233 (2Ζ)-2-氟-3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]-2-丙烯醇 247 234 (2Z)-2-氟-3-[2-氣·4-(2-嘴咬基）苯基]·2-丙烤+醇 249 參考實例235 [4-(3- -丙炔基）笨某1-經棚酸經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將吼洛咬（100毫升）添加到一含有4-峨苯基二羥棚 S曼（19.83 克，80·01 莫耳)Pd(Ph3P)4(0.93 克，0.80 毫莫耳）之混合物中並將混合物攪拌5分鐘使成一溶液。將溶液冷卻至0C並將炔丙醇（9·4毫升，161.5莫耳）加 •202- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 χ 297公爱） 200418497 A7 ____ B7 五、發明說明（2〇i) 入。將產生的溶液於〇°C攪拌1小時且於室溫攪拌18 小時且然後於真空中濃縮。將殘質用2NNaOH(200毫升）稀釋，用二氣曱烷(2X100毫升）清洗，冷卻至，並用10% HC1予以酸化。將沉澱之固體藉過濾法分離出來’用水清洗並於真空中乾燥得到12.76克（91% )呈褐色固體之標的化合物。MS175(M-H)-。參考實例236 f 4-(_4:羥棊1-：]^块基）1基1二羥硼酸標的化合物係藉由類似於參考實例235之過程，但用3,丁炔-1-醇代替參考實例235之炔丙醇而製備。 MS189(M-H)· 〇參考實例237 『4-_(Ui基-1-戎炔某）苯某1二鞀獅西參標的化合物係藉由類似於參考實例235之過程，但經濟部智慧財產局員工消費合作社印製用3-戊炔-1-醇代替參考實例235之炔丙醇而製備。 MS203(M-H)、參考實例238 輕基二1-丙嫌基1茉某1二羥硼酸將氫化鋁鋰（1·〇Μ溶液於THF，19.0毫升，19.0亳 -203· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A7 £Z_---— 五、發明說明（202 ) 莫耳）於10分鐘期間劇烈攪拌的加到一含有[4-(弘羥基― 1 -丙快基）·苯基]二經棚酸（1.06毫克，6·〇2意莫耳如參考實例235中所述製備）於THF(50毫扑）之/合液中。將產生的懸浮液加熱至回流達3小時，冷卻矣〇C ’小心的用水(2毫升)驟冷，攪拌1〇分鐘，炎於真空中濃縮至乾。將水（20毫升）加到殘質上，將混合物冷卻至〇 °C，用20% H2S04(1〇毫升）酸化，並於（TC授拌1〇分鐘。將固體藉過濾法移出，用水清洗，炎予以風乾。由水中再結晶出來得到0.70克(69% )無色结晶之標的化合物。MS177(M-H)· 〇參考實例239 3-「4-(2-嘧啶某）茉基1-2-丙炔-1-醇經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將一含有2-溴嘧啶（1·00克，6.29毫莫耳）及 Pd(Ph3P)4(220毫克，0.19毫莫耳）於乙烯基乙二醇二甲醚（25毫升）之混合物攪拌10分鐘，將一含有碳酸氫鈉 (1·58克，18·81毫莫耳）及[4-(3-羥基-1-丙炔基）苯基]二羥硼酸（1.32克，7.50毫莫耳，如參考實例235中所述製備）於水（25毫升）之生料加入，並將混合物加熱至回流達4小時。將冷卻之反應混合物用二氣甲烧（1〇〇毫升) 稀釋並用水（1〇〇毫升）清洗。將含水層用二氣曱烷(25毫升）萃取並將合併之有機層乾燥（MgS〇4)並濃縮。藉由色層分離法(Si〇2，3 : 2己炫/醋酸乙醋)予以純化得到ΐ·〇4克(79% ) -204- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 200418497 A7 B7 五、發明說明（2〇3) 黃色固體之標的化合物。MS211(M+H)+。參考實例240 4-『4_-(_左"密啶某）装某1-3-丁炔-1-醢標的化合物係藉由類似於參考實例239之過程，但用[4-(4-羥基-1-丁炔基）苯基]二羥硼酸（如參考實例236 中說明之過程製備）代替參考實例239之4-(3-羥基-1-丙炔基）苯基]二羥硼酸而製備。MS225(M+H)+。參考實例241 5：：Li:_(grpl咬基）茉某1-4-戊炔-1-醢標的化合物係藉由類似於參考實例239之過程，但用[4-(5-羥基-1-戊炔基）苯基]二羥硼酸（如參考實例237 中說明之過程製備）代替參考實例239之4-(3-羥基-1-丙炔基）苯基]二羥硼酸而製備。MS239(M+H)+。參考實例242_?47 列於下表中參考實例242-247之化合物係藉由參考實例239之方法，但用適當的經溴化或碘化之雜環代替參考實例239之2-溴嘧啶而製備。參考實例化合物_ 242 3-[4·(5-嘧啶基）苯基]·2-丙炔-1-醇 211 -205- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚）

200418497 A7 B7 ^ 發明說明（2〇4 ) 243 比咬基）苯基]-2-丙炔-1-醇 210 吡啶基）苯基]-2-丙炔-1-醇 210 1以^心17比咬基）苯基]-2-丙炔-1-醇 245 3-L4 ^ 210 1 r4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]_2_丙炔-1-醇 246 3-L4 ^ 225 溴-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔-1-醇 289,291 ^基)-2i 炔-i-醇將氟毗4(〇·78毫升，8·73毫莫耳）， 1Μ水性

Ma 毫升），及乙醇（5毫升）連續的添加到一含有 4棒（二苯基膦基）丁烷]鈀（II)二氣化物（0·30克，0·50 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製毫莫界）及[4-(3-經基-1-丙炔基）苯基]二經獨酸（1·85克， 10 51毫莫斗，如參考實例235中說明之過程製備）於甲苯（20毫升）之混合物中並將該產生的混合物加熱至回流達3小時。將冷卻的反應混合物用醋酸乙酯（50毫升）稀釋並將有機層分離’用鹽水（50毫升）清洗’乾燥（％S〇4)並濃縮。藉由色層分離法(Si〇2 ’ 97 · 3 一氯曱烧/曱醇)接著一個第二色層分離法(Si〇2 ’ 1 ·· 1己烧/醋酸乙醋)予以純化得到1.22 克(66% )標的化合物。MS211(M+H)+。彖考f例249-255 列於下表中參考實例249-255之化合物係藉由參考實例2料之方法，但用適當的經氣化之雜環代替參考實例248之氣吡畊而製備。 -206- 200418497 A7 B7 五、發明說明（205 ) 參考實例化合物 MSrfM+H^] 249 3-[4·(3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔-1-醇 211 250 3-[4-(4-甲氧基-2-喊咬基）苯基]-2-丙炔-1-醇 241 251 3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔-1-醇 229 252 3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔-1-醇 239 253 3-[4-(6·曱基-3-塔_基）苯基]-2-丙炔-1-醇 225 254 3-[4-(6-甲氧基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔-卜醇 241 255 3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙炔-1-醇 211 參考實例256-2Q3 —列於下表中參考實例25(5-293之化合物係藉由參考實例20步驟A之方法，但用適當的經溴化或碘化之化合物代替參考實例20步驟A之1-(4-溴苯基)-1Η-吡嗤而製備。參考實例化厶你_ MSTiM+H^] 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 256 3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]丙炔-1-醇 199 257 3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2_ 丙炔醇 200 258 3_[4·(1Η·1，2,4·三唑·‘基）苯基丙炔+醇 200 259 3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-2-丙炔-1-醇 200 260 3-[4-(1Η-咪唑小基）苯基]-2-丙炔小醇 199 261 3-[4-(1-曱基-1Η-吼嗤-3-基）苯基]-2-丙炔-1-醇 213 262 3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-5-基）苯基]-2-丙炔-1-醇 213 263 3-(1-笨基-1Η-吡唑-4-基）笨基]-2-丙炔-1-醇 199 264 3-(5-喳咁基)-2-丙炔-1-醇 184 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇x297公爱） 200418497 A7

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 265 3-(6-喳唯基>2-丙炔-1-醇 184 266 3-(7-喳咁基）-2-丙炔-1-醇 184 267 3-(6-喳喏啩基）-2-丙炔-1-醇 185 268 3_[4_(2-啐唑基）笨基]-2-丙炔-1-醇 200 269 3-[4_(5-。寻σ坐基）本基]_2_丙快_丨_醇 200 270 3-[4-(2-噻唑基）苯基]-2-丙炔-1-醇 216 271 3-[4-(2-喧吩基）苯基]_2_丙炔小醇 215 272 3-[4-(3-異畤唑基）苯基]-2-丙炔-1-醇 200 273 3-[4_(1，3,4-嘮二唑-2_基）苯基]_2_丙炔_丨_醇 201 274 3-[4-(1，2,4』等二峻基）苯基]_2_丙块小醇2〇1 275 3-[4-(1，3,4“号二唑-5-基）苯基]_2_丙炔小醇 201 276 3-(1-甲基-1H-本並味哇-2-基）-2-丙块_ι_醇 187 277 3-[5-(2-11比咬基)-2-嗔吩基]-2-丙快-1 _醇 216 278 3-[5-(3-批咬基）-2-嗔吩基]-2-丙块_1_醇 216 279 3-[5-(4-吼σ定基）-2-17塞吩基]-2-丙块-1_醇 216 280 3-[5-(2-0密咬基)-2-喧吩基]-2-丙块_1_醇 217 281 3-[5-(4-喊咬基)-2-p塞吩基]-2-丙块_1_醇 217 282 3·[5-(5-喊°定基)-2-嗔吩基]-2-丙炔醇 217 283 3-(5-吡畊基-2-噻吩基）-2-丙炔-1-醇 217 284 3-[4-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔-丨_醇 216 285 3-[4-(3-比唆基)-2-σ塞吩基]-2-丙快_1_醇 216 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（2〇7 ) 3比咬基）-2-嗔吩基]-2-丙炔-1-醇 216 3 - [4-(2-0密唆基)-2-σ塞吩基]-2-丙快-1-醇 217 3-[4-(4-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 217 3-[4-(5-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 217 3-[5-(2-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216 3-[5-(3-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙炔-1-醇 216 3-(2-苯基-5-嘧啶基)-2-丙炔-1-醇 211 3-[4-(2-嘧啶基氧基）笨基]-2-丙炔-1-醇 227 參考實例294 3-『3-(2-吼咬基-異g坐基1_2_丙快-1 -醇經濟部智慧財產局員Η消費合作板印製 286 287 288 289 290 291 292 293 將一含有2-(5-碘-3-異噚唑基）吡啶(如w〇 0232919 中之說明製備）及二氣雙（三苯基膦）鈀(Π)(35毫克，0.05 毫莫耳）於8毫升三乙胺之溶液用氮氣脫氣。將炔丙醇 (560毫克，10宅莫耳）加入並將混合物於65 °C加熱達 16小時。將反應混合物冷卻至室溫，濃縮以移出溶劑。將殘質用醋酸乙酯（1〇〇毫升）稀釋，用飽和 NaHC03，水及鹽水清洗。將有機層乾燥並濃縮。藉由色層分離法(SiCb，1 : 1己烧/醋酸乙S旨)予以地化得到220毫克(22 % )標的化合物。MS201(M+H)+。參者實例295 (2£)_3-『4-(5->臭-2_喊咬基)策基1-2-巧兹· 1_醇 -209. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公 200418497 A7 B7 五、發明說明（2〇8 ) 將2M水性Na2C〇3(2毫升)添加到一含有5-溴-2-碘嘧啶 (0.57 克，2·00 毫莫耳），Pd(Ph3P)4(23 毫克，0.020 毫莫耳），及 [4-[(1Ε)-3-羥基-1-丙烯基]苯基二羥硼酸(360毫克，2.02毫莫耳，如參考實例238中之說明製備)於甲苯(5毫升)之混合物中並將產生的混合物加熱至回流達24小時。將冷卻之反應混合物用醋酸乙酯(20毫升)稀釋並將有機層分離，用鹽水(1〇毫升) 清洗，乾燥(MgS04)並濃縮。藉由色層分離法(Si02，3 ·· 1己烧/ 醋酸乙酯)予以純化得到104毫克(18% )呈一黃色固體之標的化合物。MS291，293(Μ+Η)+。參考實例296 (2Ε)-3-Γ4-(5-乙基-2-嘧啶基)茉基V2-丙嬌-1-醢經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將1Μ水性Na2C03(2毫升），及乙醇（1毫升）連續的添加到一含有2-氣-5-乙基嘧啶（0.30毫升，2.47毫莫耳），[1，4-雙（二苯基膦基）丁烷]鈀（II)二氣化物（61毫克，〇·1〇毫莫耳）及[4-[(1Ε)-3-羥基-1-丙烯基]苯基]二羥硼酸(360毫克，2.02毫莫耳，如參考實例238中之說明製備）於甲苯(4毫升）之混合物中並將產生的混合物加熱至回流達18小時。將冷卻之反應混合物用醋酸乙酯（10 毫升）稀釋並將有機層分離，用鹽水(1〇毫升）清洗，乾燥 (MgS04)並濃縮。藉由色層分離法(Si02，3 : 2己烷/醋酸乙酯）予以純化得到220毫克(45% )呈一黃色固體之標的化合物。 MS241(M+H)+ 〇 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（2〇9) 參者實例297-299 列於下表中參考實例297-299之化合物係藉由參考實例296之方法，但用適當的經氣化之雜環代替參考實例296之2-氣-5_乙基嘧啶而製備。春者實例化合物_ 一

MsrrM+ΗΠ 297 (2E)-3-[4-(6-甲基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯-1·醇 227 298 (2E)-3-[4-(6-甲氧基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯-1-醇243 299 (2Ε)-3-[4-(5·氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯-1-醇 231 參考實例300 『4-(2-嘧啶基）笨基1-2-丙炔醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有德斯-馬汀試劑（1·59克，3·75毫莫耳）及 3-[4-(2-嘧啶基）笨基]_2_丙炔-1-醇（525毫克，2.50毫莫耳，如參考實例239中之說明製備）於二氣甲烷（15毫升) 之混合物於室溫攪拌30分鐘。將水性10% Na2S203(25毫升)及水性飽和NaHC03(15毫升)加入，將混合物攪拌5分鐘，將各層分離，並將含水層用二氣甲烷(1〇毫升)萃取。將合併之有機層乾燥(MgS〇4)並濃縮得到465毫克(89% )呈黃色固體之標的化合物。MS209(M+H)+。參考實例301-356 列於下表中參考實例301-356之化合物係藉由參考 •211- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） -一 200418497 A7 B7 五、發明說明（210) 實例300之方法，但用適當的醇代替表考實心 [4-(2_嘴°定基）苯基]丙炔-1-醇而製備。化合物 300之彖者實例經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 MSr(M+Hri 301 3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛 209 302’ 3-[4-(5-,咬基）苯基]-2-丙炔路 209 303 3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙炔醛 208 304 3-[4-(3 - °比咬基）苯基]-2 -丙快路 208 305 3-[4-(4-°比咬基）苯基]-2-丙快酿 208 306 3-(4-吡畊基苯基)-2-丙炔醛 209 307 3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔醛 209 308 3·[4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯基]-2-丙炔醛 198 309 3-[4-(1Η-1，2,4-三唑-4-基）苯基]-2-丙炔醛 198 310 3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]·2·丙炔醛 198 311 3-[4-(1Η-咪唑-1-基）苯基]-2-丙炔醛 197 312 3-[4-(1-甲基-1Η-吡唑-3-基）苯基]-2-丙炔醛 211 313 3-[4-(1-曱基-1Η-吡唑-5-基）苯基]-2-丙炔醛 211 314 3-(1-苯基-1Η-吡唑-4-基）-2-丙炔醛 197 315 3-(2-4咁基）-2-丙炔醛 182 316 3-(4-喳咁基）-2-丙炔醛 182 317 3-(5-4啉基）-2-丙炔醛 182 318 3-(6-喳咁基）-2-丙炔醛 182 319 3-(7-喳咁基）-2-丙炔醛 182 -212- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 _ B7 五、發明說明（2 1 1 ) 320 3-(8-喳啩基）-2-丙炔酸 182 321 3-(2-喳喏唯基）-2-丙炔醛 183 322 3-(6-喳喏啩基）-2-丙炔醛 i 83 323 3-(4-異η奎。林基）_2_丙快搭 182 324 3-[4-(2-呤唑基）苯基]-2·丙炔醛 198 325 3-[4-(5-呤唑基）苯基]-2-丙炔醛 ι98 326 3-[4-(2-噻唑基）苯基]-2-丙炔醛 214 327 3-[4-(2-噻吩基）苯基]-2-丙炔醛 213 328 3-[4-(3-異崎σ坐基）苯基]_2_丙炔搭 198 329 3-[4-(1，3,4-η 等二唾-2-基）苯基]-2-丙炔酸 199 330 3-[4-(1，2,4-嘮二唑-3-基）苯基]-2-丙炔醛 199 331 3-[4-(1，2,4-嘮二唑-5-基）苯基]-2-丙炔醛 199 332 3-(1-甲基-1Η-苯並咪唑-2-基）-2-丙炔醛 185 333 3-[4-(5-溴-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛 287,289 334 3-[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛 227 335 3-[4-(5-乙基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛 237 336 3-[4-(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛 223 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 337 3-[4-(4-曱氧基-2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛 239 338 3-[4-(6-曱基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔醛 223 339 3-[4-(6-甲氧基-3-嗒畊基）苯基]-2-丙炔醛 239 340 3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214 341 3-[5-(3-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214 342 3-[5-(4-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明t兒明（212) 343 3-[5-(2-嘴咬基）-2-p塞吩基]-2-丙快酸 215 344 (4-°¾咬基）-2-ϋ塞吩基]-2 -丙快路 215 345 3_[5-(5-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔醛 215 346 3-(5-吡畊基-2-噻吩基）-2-丙炔醛 215 347 3·[4-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔醛 214 348' 3-(4-(3-17比咬基）-2-^吩基]-2 -丙快盤 214 349 3 - [4-(4-π比咬基）-2-11塞吩基]-2 -丙快路 214 350 3-[4-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙炔醛 215 351 3-[4-(4-嘧啶基）-2·噻吩基]-2-丙炔醛 215 352 3-[4-(5-°¾咬基）-2-ϋ塞吩基]-2-丙快搭 215 353 3 - [5-(2-吼咬基）-3-w塞吩基]-2-丙快酸 214 354 3-[5-(3-。比咬基）-3-嗔吩基]-2-丙炔路 214 355 3-(2-苯基-5-°¾咬基）-2-丙炔搭 209 356 3-[4-(2-响咬基氧基）苯基]-2-丙炔酸 225 例 357 ίΖΖΙύ LAzMMl"嘧啶基）笨基1-2-丙嬌-1-醢步驟A : (2ZV3-氟嘧啶基）策某1-2-丙嬌酪經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將一含有3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛（210毫克，1.01毫莫耳，如參考實例300中之說明製備）及四丁基銨二氫三氟化物（50重量％於1，2_二氣乙烷，1.8 克，3.0毫莫耳）之混合物加熱至110。(：達4小時。將冷卻之反應混合物用醋酸乙酯（30毫升）稀釋，用水性飽和 -214- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 x 297公釐） 200418497 A7 _ B7 五、發明說明（2丨3)

NaHCO3(30毫升）及鹽水（30毫升）清洗，並經由一 Sl〇2(5克）管塞過濾。將Si02管塞用另外的醋酸乙酯（30 毫升）潤溼並將合併之濾液濃縮。藉由色層分離法(Si〇2， 97 : 3二氯曱烧/醋酸乙酯)予以純化得到116毫克(51% )呈一無色固體之標的化合物。MS229(M+H)+。亦分離出(2Z)-3-氯-3-[4-(2-嘧啶基)苯基]-2-丙烯醛(1〇毫克，4%，MS245，247(M+H)+) 及回收之起始物質（15毫克，7% )。步驟B : (2ZV3-氟冬Γ4-(2-嘧啶某）笑H而蜂丄醇將二異丁基氫化鋁（1·0Μ溶液於THF，〇·7毫升，〇·70毫莫耳）逐滴加至一含有來自步驟a之產物（1〇8毫克，0.47毫莫耳）於二氣甲烷(5毫升）之懸浮液中。將產生的>谷液於〇C稅摔10分鐘，用曱醇（q.2毫升）接著用15%水性Rochelle鹽（1〇毫升）驟冷，且於室溫攪拌2小時。將各層分離並將含水層用二氣甲烷（ι〇毫升）萃取。將合併之有機層乾燥（MgS〇4)並濃縮得到1〇6毫克 (97% )無色固體之標的化合物。MS231(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例358-417 列於下表中參考實例358-417之化合物係藉由參考實例357之方法，但用適當的炔醛代替參考實例357之 [4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛而製備。參考實例化合物_ MSIYM+H 广} -215- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公麓） 200418497 A7 B7

五、發明說明（2U 358 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙歸·1 * 359 (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基）苯基]-2-丙埽·1含 S^· 360 (2Ζ)·3-氟-3-[4-(5-嘧啶基）苯基]-2-丙歸-κ # 361 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(2-吡啶基）苯基]-2-丙歸 ^ 362 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(3-吡啶基）苯基]-2-丙歸、 363· (2Ζ)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基）苯基]-2-丙烯七醇 364 (2Ζ)-3-氟-3-(4-吡畊基苯基)-2-丙烯-u醇 365 (2Z)-3-氟-3-[4-(3-嗒畊基）苯基]-2-丙烯·^醇 366 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-吡唑_1_基）笨基]-2_丙歸·ι 367 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η]，2,4-三唑小基）苯基]_2•丙缔·〖醇^ 368 (2Z)-3j-3-[4-(4H-l，2,4-三嗤-4-基）苯基]-2·丙歸·i•醇 2 369 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-1，2,3-三唑-1-基）苯基]-2-内歸·ι•醇 2 370 (2Z)-3-氟-3-[4-(1Η-咪唑小基）苯基]_2·丙埽·丨_醇工 371 (2Z)-3-氟-H4-(l-曱基-1H-吡唑|基）苯基]_2，歸小醇2 372 (2Z)-3-氟·3-[4·(1-甲基-1H-吡唑基）苯基]·2,豕1 醇 2 373 (2Ζ)-3-氟-3-(1-苯基-1Η-吡唑-4-基）-2-丙烯七醇 2 374 (2Z)-3-氟-3-(2-喳咁基)-2-丙烯-丨-醇 2 經濟部智慧財產局員工消费合作社印製 231 231 231 230 230 230 231 231 219 “醇 375 (2Z)-3-1-3-(3“奎 σ林基）-2-丙豨小醇 ^ 376 (2Z)-3-氟-3-(4-°奎咐基）-2-丙埽_ι•醇 ^ 377 (2Z)-3-氟-3-(5-喳咁基）-2-丙烯·卜醇 2 378 (2Z)-3-氣-3-(6-°奎0林基）-2-丙歸小醇 ^ 379 (2Z)-3-氟-3-(7-喳咁基)-2-丙晞·卜醇二 380 (2Z)-3-氟-3-(8-4 啡基)-2-丙歸·ι·醇之 381 (2Ζ)-3-氟若喷基>2·丙婦_卜醇 2 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x2^J^y 200418497 B7 A7

五、發明說明（2丨5 醇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 382 (2Z)-3-氟-3-(6-喳喏啉基）-2-丙婦小醇 383 (2Z)-3-氟-3-(4-異喳咁基）_2·丙烯-丨_醇 3 84 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-呤嗤基）苯基]_2_丙埽·、醇 385 (2Z)-3-氟冬[4-(5-呤唑基）苯基]-2_丙埽小醇 386 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-噻唑基）笨基]-2_丙埽·丨醇 387 (2Z)-3 -氟-3-[4-(2-嗔唾基）苯基]-2-丙婦“_醇 388 (2Z)-3-氟-3-[4-(3_異哼唑基）苯基]·2-丙歸·ι 389 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(1，3,4-4 二唑-2-基）苯基]丙婦^ * 390 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(l，2,4-呤二吐-3-基）苯基]-2-丙歸夏醇 391 (2Z)-3-氟-3-[4-(l，2,4-呤二唑-5-基）苯基]-2_丙歸小 * 392 (2Z)H3-(1-曱基-1H-苯並咪唑-2-基）-2,歸]

393 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(5-漠-2-喊咬基）苯基]-2-丙埽— I 394 (2Z)-3-氟-3·[4-(5-氟-2-嘧啶基）苯基]-2-丙歸 395 (2Z)-3-氟-3_[4-(5-乙基-2-嘧啶基）苯基]-2-内歸_丨醇 396 (2Z)-3-氟-3-[4·(4-甲基-2-嘧啶基）苯基]-2、丙歸 397 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(4-甲氧基-2·嘧啶基）苯基]-2-丙歸·丨_ 398 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(6-甲基-3-嗒畊基）苯基]-2、丙缚·u 399 (2Z)-3-氟-3-[4-(6-甲氧基-3-嗒畊基）苯基>2-丙埽 400 (2Ζ)-3-氟-3-[5-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙歸4·醇 401 (2Ζ)-3-氟-3·[5-(3-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯·丨醇 402 (2Z)-3-氟-3·[5-(4-咕啶基）-2-噻吩基]-2·丙歸 403 (2Z)-3-氟-3-[5-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯4•醇 404 (2Z)-3-氟-3-[5-(4-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙烯、^醇 405 (2Z)-3-氟-3-[5-(5-嘧啶基)-2-噻吩基]-2-丙烯·丨醇 -217· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 205 209 220 220 236 235 220 221 221 221 207 3〇9,3li 249 259 245 261 245 261 236 236 236 237 237 237 200418497 A7 B7 五、發明說明（216) 406 (2Z)-3-氟-3-(5-吡畊基-2-噻吩基）-2-丙烯一l醇如 407 (2Z)-2-氟-3-[4-(2-吡啶基）-2-噻吩基]-2-丙歸小醇之％ 408 (2Z)-2-氟-3-[4-(3』比咬基）-2-α塞吩基]-2,丙歸·卜醇 235 409 (2Ζ)-3-氟-3-[4-(4-吡啶基）-2-噻吩基]-2·丙歸.卜醇 236 410 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基）-2-噻吩基]-2、丙歸_卜醇如 411· (2Z)-3-氟-3-[4-(4-嘧啶基）-2-噻吩基]-2-丙歸_卜醇 237 412 (2Z)-3-氟-3-[4-(5-嘧啶基）-2-噻吩基]-厶丙缚_卜醇 237 413 (2Ζ)-3-氟-3-[5-(2-吡啶基）-3-噻吩基]-厶丙歸+醇 236 414 (2Z)-3-氟-3-[5-(3-吡啶基）-3-噻吩基]-2-丙烯-卜醇 236 415 (2Z)-3-氟-3-(2-苯基-5·嘧啶基）-2-丙烯-1-醇 23! 416(22)-3-1-3-[2,2’-二11塞吩]-5-基-2-丙稀-1.醇 241 417 (2Z)-3-氟-3-[4-(2-嘧啶基氧基）苯基]-2-丙缚·卜醇 247 參考實例418 (2E)-3-『4-(2-嘧啶基）茉某1-2-丁嬌 _1·$ 步驟A ·· (2E)-3-[4-(2-嘴唆基）笨基1_2_丁稀醢乙酯經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將二哼烷(2毫升）添加到一含有2-(4-溴苯基）哺唆 (0.59克，2.51毫莫耳，如US 5,780,473中所述製傷），三-第三丁基鱗四氟硼酸鹽（36毫克，〇·π毫莫耳），及四（二亞苄基丙酮）二鈀（0)(57毫克，〇·〇62毫莫耳）之混合物中。將N-甲基二環己基胺（〇·64毫升，2.99毫莫耳) 及巴豆酸乙酯（〇·62毫升，4·99毫莫耳）加入並將混合物於室溫攪拌18小時。將混合物用醋酸乙酯萃取，經由 -218- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） 200418497 A7 ____ B7 五經濟部智慧財產局員工消费合作社印製發明說明（ 217 ) 一矽膠小管塞過濾，將其用另外的醋酸乙酯清洗，並將合併之濾液濃縮。藉由色層分離法(Si02，5 : 1己院/醋酸乙醋）予以純化得到0.47克(70% )呈蒼白色固體之標的化合物。 MS269(M+H；)+。步驟B : (2EV3_「4-f2-嘧啶基）装篡1-2_丁嬌-1-醇將二異丁基氫化鋁（1.0M溶液於THF，3.4毫升， 3.40毫莫耳）逐滴加至一含有來自步驟A之產物（300毫克，1.12毫莫耳）於二氣甲烷（1〇毫升）之〇°C溶液中。將產生的溶液於0°C攪拌20分鐘，用甲醇（0.2毫升）接著用15%水性Rochelle鹽（20毫升）及二氣甲烷（1〇毫升）驟冷，且於室溫攪拌18小時。將各層分離並將含水層用二氣甲烷（10毫升）萃取。將合併之有機層用鹽水(20 毫升）清洗，乾燥（MgS04)，並濃縮。藉由色層分離法(Si〇2， 3 : 2己烧/醋酸乙酯)予以純化得到221毫克(87% )呈蒼白色固體之標的化合物。MS227(M+H)+。參考實例419 (2EV3_-(2-苯基-5-嘧啶基V2-丙嬌-1-醢步驟A ·· 茉基-5-嘧啶基）-2-丙烯酸曱酷將二哼烷（1.3毫升）添加到一含有5-溴-2-苯基嘧啶 (310 毫克，1.32 毫莫耳，如〇rg· Lett· 2002, 4, 513 中所述製備），三-第三丁基鱗四氟硼酸鹽（11毫克，〇〇38毫 -219- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） 200418497 A7

莫耳），及四（二亞苄基丙酮）二鈀（〇)(18毫克，〇〇2〇毫莫耳）之混合物中。將N-甲基二環己基胺（〇·3ΐ毫升， 1.45毫莫耳）及丙烯酸甲酯（〇·24毫升，2·67毫莫耳）加入並將混合物於室溫攪拌72小時。將混合物用醋酸乙酯萃取，經由一矽膠小管塞過濾，將其用另外的醋酸乙酯清洗，並將合併之濾液濃縮。將殘質用5 : 1己烷/醋酸乙醋碾製並將固體過濾出來且於真空中乾燥得到178毫克(56% )呈蒼白色固體之標的化合物。MS241(M+H：T。步驟B ·【2E)-3-(2-笨基-5-g¾咬基>)-2_丙嫌-l-醇經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將二異丁基氫化鋁（1.0M溶液於THF，2·1毫升， 2-10毫莫耳）逐滴加至一含有來自步驟a之產物（165毫克，0·69毫莫耳）於二氣甲烷(5毫升）之〇°c溶液中。將產生的溶液於0°C攪拌15分鐘，用甲醇(0.5毫升）接著用15%水性R0Chelle鹽（15毫升）及二氯甲烷（5毫升）驟冷，且於室溫攪拌18小時。將各層分離並將含水層用二氯曱烧（5毫升）萃取。將合併之有機層乾燥（MgS〇4)並濃縮得到140毫克（96% )呈無色固體之標的化合物。 MS213(M+H)、參考實例420 4_吡畊基菜乙酪步驟A : 2-[4-[(E)-2-甲氧基乙烯基]苯基]_吡畊 •220- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200418497 A7 B7

將六甲基二矽疊氮化鈉（1〇·8〇毫升，1〇·8〇毫莫耳，1 ·0Μ於THF)於-10 C時添加到一含有甲氧基甲基：苯基鎸氯化物（3.72克，10.80毫莫耳）於thf(2〇毫升）之懸浮液中，並將該橘紅色混合物於_1(rc授拌15分鐘。將一含有4-吡畊基笨醛〇·〇〇克，5·43毫莫耳，如參考實例17中所述製備）於THF(3毫升）之溶液逐滴加入，並於-10°C繼續攪拌1小時。將反應混合物用飽和水性NH4C1驟冷，用醋酸乙酯萃取，將有機層用乾燥，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法(Si02， 3 : 1己烧/醋酸乙酯)予以純化得到82〇毫克(71% )之標的化合物（E : Z= 1 : 1)。MS213(M+H)+。步驟B : 4-吡畊基苯乙醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將蛾三曱基矽烷(0·46毫升，3·30毫莫耳）於室溫時逐滴加到一含有來自步驟Α之產物（175毫克，〇·82毫莫耳）及固體NaHC〇3(100毫克，1.18毫莫耳）於二氣甲烷（5毫升）之懸浮液中。將反應混合物於室溫攪拌Μ小時，小心的用飽和水性NaHC〇3驟冷，用二氣甲烧萃取’用Na2S〇4乾燥，並於真空中濃縮得到110毫克(68% )標的化合物。由1H NMR光譜判定該產物為>95%純度，且未經進一步純化即立刻使用於下一個反應中。MS199(M+H)+。參考實例4214% 列於下表中參考實例421-440之化合物係藉由參考 -221- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱)~" 200418497 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（22〇 ) 實例420之方法，但用適當的醛代替參考實例420之4-咕σ井基苯酿而製備。參考實例化合物_ MSf(M+H)+1 421 3-(2-嘧啶基）苯乙醛 199 422' 2-氟-4-(2-嘧啶基）苯乙醛 217 423 4-(5 -乳- 2-°¾咬基）苯乙酸 217 424 4-(5-乙基-2-嘧啶基）苯乙醛 227 425 2-笨基-5-嘧啶乙醛 199 426 4-甲基-2-苯基-5-嘧啶乙醛 213 427 4-(2-吡啶基）苯乙醛 198 428 4-(1Η-吡唑-1-基）苯乙醛 187 429 4-(1^1-1，2,4-三唑-1-基）苯乙醛 188 430 4-(1-曱基-1H-吡唑-3-基）苯乙醛 201 431 4-(1-曱基-1H-吡唑-5-基）苯乙醛 201 432 3-喳咁乙醛 172 433 奎σ林乙酿 172 434 6-4 α若σ林乙酸 173 435 4-(3-嗒畊基）苯乙醛 199 436 4-(2-呤唑基）苯乙醛 188 437 4-(2-噻唑基）苯乙醛 204 438 4-(1，3,4-呤二唑-2-基）苯乙醛 189 439 5-甲基-3-笨基-4-異哼唑乙醛 202 -222- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 206200418497 A7 B7 五、發明說明（221 440 4-(4·嗎福啩基）苯乙醛參考實例44j 苯基1嘧啶步驟 A : 將-含有3_吱喃二細酸(π2毫克，6毫莫耳)於观水性 Na2CO3(10 ^:升’ 2〇宅莫耳)及乙醇(8冑升)之懸浮液添力口到一含有2普漠β笨基)倾(1·3〇克，5·55毫莫耳，如US 5,780,473 中所述製備)及四三(三苯基膦)鈀(693毫克，〇·6〇毫莫耳)於 DME(30毫升)之溶液中。將反應混合物回流達18小時，冷卻至室溫’用醋酸乙酯稀釋，用飽和水性NaHC〇3及鹽水清洗，用MgS〇4乾燥’並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法純化(Si〇2，3 : 1己燒/醋酸乙酯)得到793毫克(65% )標的化合物。MS223(M+Hy·。步驟B : 氫-2,5-二甲負.某-3-呋喃基）茉基1嘧經濟部智慧財產局員工消费合作社印製將溴（22微升，〇·4ΐ毫莫耳）於-10°C時逐滴加至一含有3-[4_(嘧啶-2-基）苯基]呋喃及Na2CXM46毫克，〇·44毫莫耳）於甲醇(〇·8毫升）及苯(〇·8毫升）之生料中。將反應混合物於-l〇°C授拌1小時，用醋酸乙酯稀釋，過濾，並於真空中濃縮。藉由中級壓力液體色層分離法 (Si〇2 ’ 2 : 1己烧/醋酸乙醋)予以純化得到95毫克(75% )標的化 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（ho x297公釐） 200418497 A7 ___ B7 五、發明說明（222 ) 合物。MS285(M+H)+。步驟C : Mi-(四氫甲氡某-3-4 $其、裝基1嘧啶將一含有2,5-二氫·2,5-二甲氧基-3-[4-(嘧啶-2-基）苯基]吱喃（70毫克’ 0.25毫莫耳），1〇% pd/c(2〇毫克），及甲酸銨（46毫克，〇·75毫莫耳）於甲醇（1毫升）之混合物攪拌過仪。將反應混合物經由一多孔漏斗過濾，並於真空中濃縮。於此粗產物於醋酸乙酯及飽和水性NaHC〇3之間分佈’將有機層用NaAO4乾燥，並於真空中濃縮得到6〇毫克(85 % )之標的化合物’其未經進一步純化即使用。 MS287(M+H)+ 〇參考實例442-447 列於下表中參考實例442-447之化合物係藉由參考實例1〇4之方法，但用適當的醛代替參考實例104之 (2E)-3-[4_(2K:咬基）笨基]_2_丙烯酸而製備。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實例化合物__ MSr(M+m+1 442 4-(2-嘧啶基）苯乙醇 201 443 4-吡畊基苯乙醇 201 444 5-(2-吡啶基）-2-噻吩甲醇 192 445 4-(111-1，2,4-三唑-1-基）苯乙醇 190 446 4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯甲醇 176 447 1-(2-嘧啶基）·1Η-咪唑-4-甲醇 177 -224- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 五、發明說明（223 ) 春者實例448 丙烯基喷啶步驟A : 將DEAD(0·95料，6冑莫耳)於〇。〇時逐滴加至一含有（2E)-3-[(4-(2-哺咬基）苯基)]_2•丙稀+醇（1〇6克，5 耄莫耳，如參考實例65中所述製備），三苯基膦（1·6 克，6毫莫耳）及Ν-羥基酞醯亞胺（1〇克，6毫莫耳）於 THF(50毫升）之經攪拌的懸浮液中。將反應混合物於室溫攪拌16小時。收集沉澱且未經進一步純化即使用於下一個反應中。步驟B : 將來自步驟A之粗產物溶解於1〇毫升二氣曱烷中並將一當量之甲基駢中逐滴加入。該反應係根據TLC 來進行。於反應之後，將沉澱過濾出來並將濾液濃縮。藉由色層分離法（Si〇2，醋酸乙酯/己烷=3/1)予以純化經濟部智慧財產局員工消费合作社印製得到500毫克(45% )之標的化合物。·228(Μ+Η)+。參考實例449 (M2-笨基乙篡、輜某g 標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過複但用笨基乙醇代替參考實例448之(2E)-3_(；4-d交義) -225- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2i〇x297公爱） 200418497 A7 B7 發明說明（224) 苯基]丙烯醇而製備。MS138(M+H)+。參考實例450 〇-【3二！基丙基上j座基胺 .才示的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用苯基-L丙醇代替參考實例448之(2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]_2-丙烯-醇而製備。MS152(m+H)+。參考實例451 2-L4ii>(胺棊急D乙基1笑篡〗嘧哈標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用4-(2-。密咬基）苯乙醇（如參考實例442中說明之過程製備）代替參考實例448之(2Ε)-3-[4·(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯_1_醇而製備。MS216(M+H)+。參考實例452 (胺基氧羞基1装其1嘧嘧經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用4-(2-嘧啶基）笨甲醇(如參考實例63步驟A中說明之過程製備）代替參考實例448之(2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙稀-1-醇而製備。ms2〇2(M+H)+。參考f例4S3 -226- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨〇乂297公爱） 200418497 A7

2-『4_氧基）乙基〗笨基]吡g井才示的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用心吡畊基苯乙醇（如參考實例443中說明之過程製備）代替參考實例448之(2E)_HM2_嘧啶基）笨基]2丙烯-1-醇而製備。MS216(M+H)+。參者實例45£ 2- [4-「(】五)-^：：£^基氧基)_卜丙稀基1羞基1吼〇井標的化合物係藉由類似於參考實例4銘中之過程，但用（2E)-3-(4-吡畊基苯基）-2-丙烯基_ι_醇（如參考實例 132中说明之過程製備）代替參考實例448之(2E)-3-[4_ (2_喊唆基）笨基]丙烯_1_醇而製備。MS228(m+H)+。參考實例 3- 『（ΐξι)ι.3-(胺基氧基)-1_丙嫌基~|p比哈經濟部智慧財產局貝工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用（2Ε)-(3-吡啶基）-2-丙烯+醇（如醫藥化學期刊 1997,40，1845中說明之過程製備）代替參考實例448之 (2E)-3-[(4-(2_ ♦咬基）苯基）]_2_丙稀-1-醇而製備。 MS151(M+H)+ 〇參考實例456 -227- 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公楚） 200418497 A7 B7 五、發明說明（ 226 ) 丙嬌基1茉甚1 標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用（2E)-3-[3-(2-嘧啶基）苯基]_2_丙烯_丨_醇（如參考實例 129中說明之過程製備）代替參考實例448之(2E)_3_[4_ (2_嘧啶基）苯基]-2-丙烯-i_醇而製備。MS228(M+H)+。參考實例457 胺基羞ΑΙ-1-丙烯某1笨基1吡啶標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用（2Ε)-3-[4-(2-吡啶基）苯基]_2_丙烯“―醇（如參考實例 104中說明之過程製備）代替參考實例448之(2幻_3_[4_ 〇嘧"疋基）苯基]丙烯小醇而製備。MS227(M+H)+。參考實例458 3二(胺基氣基）-1 -而块基14啡標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製但用3-(3-口奎啡基）-2-丙稀-1-醇（如醫藥化學期刊1996， 39, 3Π9中說明之過程製備）代替參考實例448之㈣各 [4_(2…密咬基）笨基]内烯小醇而製備。 MS199(M+H)+ 〇參考實例459 -228- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 x 297公-------------- 200418497 Α7 Β7 五、發明說明（227 ) 3_[4-f(nEV3-(胺基氧基VI-丙烯基1苯篡1忒口井標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用（2E)-3-[4-(3-各σ井基）笨基]-2·丙烤-1 -醇（如參考實例 66中說明之過程製備）代替參考實例448之(2Ε)-3_[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯-1-醇而製備。MS228(M+H)+。參考實例460 1- Γ4-ί(1Ε)_3-(胺基氧基）-1-丙烯基1茉某μη-吡唑標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用（2Ε)-3-[4-(1Η-吡唑-1-基）苯基]-2-丙烯-1-醇（如參考實例133中說明之過程製備）代替參考實例448之(2E)_ 3-[4-(2-嘧啶基）苯基；1-2-丙烯小醇而製備。 MS216(M+H)+。參考實例461 2- 『4-『3-(胺基氣基M-丙炔某1苯基1嘧啶經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔-1-醇（如參考實例239 中說明之過程製備）代替參考實例448之淀基）苯基]丙烯小醇而製備。MS226(M+H)+。春考實例462 -229- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2丨Οχ 297 ^3 " 200418497 A7 ---- B7 五、發明說明（228 ) 基）甲某II某1吡口井標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用比畊基苯甲醇（如參考實例126中說明之過程製備）代替參考實例448之(2Ε)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯-1-醇而製備。MS202(M+H)+。參考實复463 基氡基VI-丙炔某1茉某1吡畊標的化合物係藉由類似於參考實例448中之過程，但用3-(4-吡畊基苯基)-2-丙炔-1-醇（如參考實例248中說明之過程製備）代替參考實例448之(2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]_2_丙烯-1-醇而製備。MS226(M+H)+。參考實例464 苯甲烷硫醇步驟A : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將4-(2-嘧啶基）苯曱醇(400毫克，2.15毫莫耳，如參考實例63步驟A中所述製備）於0°C時溶解於二氯曱烷（8毫升）中。將pBr3(580毫克，2.15毫莫耳）逐滴加至此溶液中。將反應混合物於室溫攪拌2小時。將甲醇 (〇·5毫升）加入並將混合物攪拌5分鐘。於減壓下移除溶劑。將殘質溶解於醋酸乙酯（3〇毫升）中並用冷的5% -230- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7

水性NaHC〇3清洗。將有機層乾燥並濃縮。將粗產物 (450耄克）未經進一步純化即直接使用於下個步驟中。步驟B : 將來自步驟A之產物（450毫克，L8毫莫耳）溶解於 3耄升N，N-二甲基乙醯胺中。將硫代醋酸鉀（250毫克， 2·2毫莫耳）加入並將反應混合物於室溫攪拌4小時。將水（10耄升）加入並將混合物用二氣甲烷(2χ2〇毫升）萃取。將有機層合併，乾燥，並濃縮。藉由色層分離法 (Si〇2，醋酸乙酯/己烧=1/2)予以純化得到3〇〇毫克⑽ % )標的化合物。MS245(M+H；)+。 t

I

步驟C 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製將來自步驟B之產物（130毫克，〇·53毫莫耳）溶解於1〇毫升甲醇中。將溶液用&脫氣。將水性碳酸鉀 (0.45克於6毫升水）加入並將混合物於室溫攪拌3小時。將甲醇蒸發接著用二氯曱烷(3 xl0毫升）萃取得到產物（100 毫克，93% )。MS203(M+H)+。參免實例465 定基）装乙烷硫醇標的化合物係藉由類似於參考實例464中之過程，但用4-(2-喊唆基）苯乙醇（如參考實例442中說明之過程 -231- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公爱） ' ----- 200418497 A7 B7 五、發明說明（230 ) 〜 - 製備）代替參考實例464之4_(2^絲）苯甲醇而製備。 MS217(M+H)+。參考實例466 標的化合物係藉由類似於參考實例楊中之過程， 4用4(1H1，2,4-二吐-1-基）苯乙醇（如參考實丫列445中說明之過程製備）代替參考實例464之4 (2·射基）苯甲醇而製備。MS206(M+H)+。參考實例467 奎咁基烯碲巧才示的化合物係藉由類似於參考實例464中之過程，但用（2E)-3-(3-喳唯基)-2-丙烯-1-醇（如參考實例138中說明之過程製備）代替參考實例464之4-(2-嘧啶基）苯甲醇而製備。MS202(M+H)+。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製參考實你丨4 6只基甲烷碚醇標的化合物係藉由類似於參考實例464中之過程，但用3-喳口林曱醇（如Tetrahedron 2000，56, 2239中說明之過程製備）代替參考實例464之4-(2-嘧啶基）苯甲酵而 -232- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（231) 製備。MS176(M+H)+。參考實例469 5-(2-吡啶基）-2-噻吩基曱烷硫醇標的化合物係藉由類似於參考實例464中之過程，但用5-(2-吡啶基）-2-噻吩曱醇（（如參考實例444中說明之過程製備）代替參考實例464之4-(2-嘧啶基）苯甲醇而製備。MS208(M+H)+。參考實例470 4-(1Η-1,2,4_三唑-1-基）茉甲烷硫醇標的化合物係藉由類似於參考實例464中之過程，但用4-(1Η-1，2,4-三唑-1-基）苯甲醇（如參考實例446之說明製備）代替參考實例464之4-(2-嘧啶基）苯曱醇而製備。MS192(M+H)+。參考實例471 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 -(2-嘧啶基1H-咪唑-4-甲烷硫醇標的化合物係藉由類似於參考實例464中之過程，但用1-(2-嘧啶基)-1Η-咪唑-4-曱醇（如參考實例447中說明之過程製備）代替參考實例464之4-(2-嘧啶基）苯甲醇而製備。MS193(M+H)+。 -233- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 五、發明說明（232 ) 參考實例472 (2E)-3 - f 4-(2 -嘴口定基）笨基卜2 -丙婦_ 1 _石荒醇標的化合物係藉由類似於參考實例464中之過程，但用（2E)-3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙烯-1-醇（如參考實例 65·中說明者製備）代替參考實例464之4-(2-嘧啶基）苯甲醇而製備。MS229(M+H)+。參考實例473 (2E)-3-笨基-2-丙烯-1-硫醇標的化合物係藉由類似於參考實例464中之過程，但用（2E)-3-苯基_2_丙烯-1-醇代替參考實例464之4-(2-嘧啶基）苯曱醇而製備。MS151(M+H)+。參考實例474 3-(2-吡啶基V5-異畤唑羧醛經濟部智慧財產局員工消費合作社印製標的化合物係藉由類似於參考實例300中之過程，但用3-(2_吡啶基）-5-異呤唑曱醇（如有機化學期刊2000, 65，2225中說明之過程製備）代替參考實例300之3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔-1-醇而製備。MS175(M+H)+。參考實例475 (2ZV3-氟-3-丨3-(2-吡啶基V5-異崤唑基1-2-丙烯-1-醇 -234- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製五、發明說明（233 ) 標的化合物係藉由類似於參考實例171中之過程，但用3-(2-吡啶基）-5-異啐唑羧醛（如參考實例474中說明之過程製備）代替參考實例171之4-(2-嘧啶基）苯醛而製備。MS221(M+H)+。參考實例476 吡啶基V5-異啐唑基1-2-丙炔醛標的化合物係藉由類似於參考實例300中之過程，但用3-[3-(2-吡啶基)-5-異崎唑基]-2-丙炔-1-醇（如參考實例294中說明之過程製備）代替參考實例300之3-[4-(2-嘧啶基）苯基]_2_丙炔-1-醇而製備。MS199(M+H)+。參考實例477 (2E)-2-氟咐啶基）-5-異咩唑基1-2-丙烯-1-醇標的化合物係藉由類似於參考實例357中之過程，但用3-[3-(2-吡啶基)-5-異啐唑基]-2-丙炔-1-醇（如參考實例294說明之過程製備）代替參考實例357之3-[4-(2-嘧啶基）苯基]-2-丙炔醛而製備。MS221(M+H)+。本發明係特別參照上述具體例詳加說明。上述具體例及實例係提供來闡明本發明之範圍及精神。這些具體例及實例很明顯的可以讓那些精於此方面技藝者明瞭其他具體例及實例。這些其他具體例及實例係涵蓋在本發 -235- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）

200418497 A7 B7 五、發明說明（234 ) 明之範疇中。應瞭解的是在本發明之精神及範圍之内可產生各種變化及修正；因此，本發明僅設限於後附之申請專利範圍。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -236- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐）

Claims

200418497 A8 B8

L一種式I化合物

R係選自包括氫，_素，及羥基之基團； z 係選自包括，NH_(CH2)n_，（CH2)n_，_〇<cH^_，N c6 烯基-，-crC6 烯基-，_〇_crC6 烯基-，NHCrC6 炔基-，_ CrQ炔基-，及-〇_Ci-C6炔基-之基團，其中，。為由〇至$ 之整數； R2係選自包括氫，芳基，及雜芳基之基團；經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R3係選自包括氫，CrCu^基，心―稀基，c^—快土芳基，雜芳基，雜環基，芳基（Ci-C!。）烷基，芳基（c2-Cl°)一稀基，芳基(C2—Cl°)炔基，雜環基(G-ω烧基，雜環基 (〇Ch〇烯基，及雜環基（C2—Ci。）炔基，環垸基，C5—Cs- %稀基’於各錄魏氡基具有卜6個碳原子之絲基烧基，及於各烷基或硫烷基具有個碳原子之烷基硫烷基之基團， -237 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公缝） 200418497 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4為氫或一羥基保護基； W係選自包括下列之基團； (1)具下式之經取代的吡咯 . -CCR: R6 其中， R5及R6係各自獨立選自包括下列之基團：氫，CN，-C(NH)CHR1GRU，硝基，-(：(0)117，-C(0)OR7，-C(0)NR7R8，-S02R7，crc8-烷基， C2-C8-煉基 ’ C2-Cs·快基 ’ C3-C8-環烧基 ’ C5-c8-環烯基，芳基，及雜芳基，其中， R7及R8係獨立選自包括下列之基團：氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，雜芳基，雜環基，芳烷基，雜芳烷基，及雜環烷基；且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R1G及R11係獨立選自包括下列之基團：氫，Cl_C8_烧基，C3-C8-稀基，C3-C8-快基， C3 - C8-環烧基，C5-C8-環稀基，芳基，及雜芳基，或R1G及R11與其所連接之原子一起形成一經任意取代之4-8員碳環基，其中，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍該取代基係選自包括crc8-烷基，c2-c8-烯基，c2-c8-炔基，芳基，及雜芳基之基團； (2) -OR9，其中， R9係獨立選自包括下列之基團·· CrC8-烷基， • C3—C8—稀基，C3—C8—快基，C3—C8—環烧基’及 C5—C8 - 環烯基； (3) -NR10ORU，其中， R1G及R11係獨立選自包括下列之基團：氫， Cl-Cg-烧基，C3-C8-稀基，C3-C8-快基 ’ C3-C8-環烧基，a-c8-環烯基，芳基，及雜芳基，或r1g及 R11與其所連接之原子一起形成一經任意取代之5-8員雜環基，其中，該取代基係選自包括 Ci-Cg-院基’ C2-Cg-炼基’ C2-Cg-快基、’芳基’及雜芳基之基團； (4) -NR12NR13R14，其中，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R12，R13，及R14係獨立選自包括下列之基團：氫，Cl-Cg-烧基，C3-Cs-稀基，C3-C8-快基，C3-C8-環烷基，C5-C8-環烯基，芳基，及雜芳基，或R12及R13與其所連接之氮原子一起形成一經任意取代之5-8員雜環基，其中，該取代基本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A8 B8 C8 .................... 1 D8 六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 ' '--一"〜係選自包括crc8-燒基，c2_C8_稀基，基，芳基，及雜芳基之基團；、或R13及RM與其所連接之氮原子一起形成_經任思取代之3-8員雜環基或一經任意取代之$一 10員雜芳基環，其中，該取代基係選自包括 CrC8_烧基’ c2-C8-稀基，c2_C8-快基，芳基，及雜芳基之基團； (5) -NR15N=CHR13a,其中， R15係獨立選自包括下列之基團··氫，Ci_C8_烷基’ c3-c8-烯基，C3-C8-炔基，〇〇環烧基，c5-C8-環烯基，芳基，及雜芳基；且 R13a係獨立選自包括下列之基團：Ci_C8-烷基， c2-c8-烯基，c2-c8_炔基，C3_C8e烧基，& cv環烯基，芳基，及雜芳基； (6) -NR^NR14(0)1116，其中， R16係獨立選自包括下列之基團：氫，CrCV烷基，C2-Cs-烯基，G-G-炔基，G-Ο環院基，C5-C8-環稀基，芳基，及雜芳基； (7) -NR10NR"C(O)〇R17，其中， R17係獨立選自包括下列之基團：CrC8_烷基， -240 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公爱） 200418497 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍。3-。8-婦基，。3-。8-快基，。3-〇8-環炫基，。5-環稀基，芳基，及雜芳基； (8) -NR10NRnC(O)NR18R19，其中， R18及R19係獨立選自包括下列之基團：氫， • Ci_C8-烧基 ’ C3-C8-稀基 ’ C3-C8-快基 ’ C3-C8-環烧基，C5-G-環烤基，芳基，及雜芳基，或R18及 R19與其所連接之氮原子一起形成一經任意取代之3-8員雜環基或經任意取代之5-10員雜芳基環，其中，該取代基係選自包括CrC8-烷基，C2-C8-烯基，C2-C8-炔基，芳基，及雜芳基之基團； (9) -NR10NR21SO2R20，其中， R2G係獨立選自包括下列之基團：c.rc8-烷基， C2-C8-稀基，C2-C8-快基，。3 - C8-環烧基，。5 - C8-環稀基，芳基，及雜芳基；且經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R21係獨立選自包括下列之基團：氫，CrC8-烷基，C3-C8-婦基，C3-C8-快基，C3-G-環院基’ C5-c8-環烯基，C2-G-醯基，芳基，及雜芳基； (10) -SR9，其中， R9係獨立選自包括下列之基團：CrC8-烷基，本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 C3—C8—稀基，C3—C8—快基，C3—C8—環烧基，及 C5—〇8-環烯基； (11) -CHR10Rn，其中， R1G及R11係獨立選自包括下列之基團：氫， • Ci-Cg-烧基 ’ C3-C8-稀基 ’ C3-C8-快基 ’ C3-C8-環烧基，C5-C8-環烤基’芳基，及雜芳基’或R1G及 R11與其所連接之原子一起形成一經任意取代之4-8員碳環基，其中，該取代基係選自包括 CrC8-烷基，C2-Cr烯基，C2-C8-炔基，芳基，及雜芳基之基團；及 (12) 具下式之經取代之吡唑 R23

其中，經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R22及R23係獨立選自包括下列之基團··氳，-c(o)or7，-C(0)NR7R8，crc8-烷基，c2-c8-烯基，c2-c8-炔基，c3-c8-環烷基，c5-c8-環烯基，芳基，及雜芳基，其中 R7及R8係獨立選自包括下列之基團：氫，烷基，烯基，炔基，環烷基，芳基，雜芳 -242 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 六、申請專利範圍及雜環燒 ::雜環基，芳— =及與其所連接之碳原子一起形成C = 〇，C==Nr，絲'—，，其中’R。係獨立選自氫’烧基，締基及所連接之碳原子一起形成C=〇’ -CH0H， c~nrc，或 c = nor 基，稀基及炔基；中立選自氫’燒 f其光學異構物，鏡像異構物，非對映立體異構物，消旋鍵混合物，或其製藥上可接受的鹽，_或前藥。 2. -種包括如㈣專利範圍第丨項之化合物及—種製藥上可接受之載體的製藥組成物。 μ 3· 種用來治療罹患由細菌感染所引起或造·成之狀況之個體的方法，其包括將治療有效量之如申_請專利範圍第1項之式I化合物給藥至該個體。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4· 一種用來預防個體免於罹患由細菌感染所引起或造成之狀況的方法，其包括將預防有效量之如申請專利範圍第1項之式I化合物給藥至該個體。 5·如申請專利範圍第3或4項之方法，其中，該狀況係選自社區感染型肺炎，上及下呼吸道感染，皮膚及軟 —243 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製六申請專利範圍組織感染，腦膜炎，醫院感染型肺部感染，及骨及關節感染。 6. 如申請專利範圍第3或4項之方法，其中，該細菌係選自金黃色葡萄球菌，表皮葡萄球菌，肺炎鏈球菌，腸球菌屬，卡它莫拉氏菌及流行性感冒嗜血桿菌。 7. 如申請專利範圍第3或4項之方法，其中，該細菌為革蘭氏陽性球菌。 8. 如申請專利範圍第3項之方法，其中，該革蘭氏陽性球菌具有抗藥性。 9. 如申請專利範圍第8項之方法，其中，該革蘭氏陽性球菌為具有紅黴素抗藥性。 10· —種製備具下式之化合物的方法， R6

其中，R3，R4，R5及R6定義如前，其包括 a)將具有下式之化合物

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍用一適當的1，4-二搭或1，4-二搭相當物及一酸處理；及 b)當R4為羥基保護基時，任意的將2’-羥基去保護。 11. 一種製備具下式之化合物的方法，〇

其中，R3，R4及R9係定義如前，其包括 a)將具下式之化合物 R6

其中R5，及R6係定義如前，用具式R9OH之醇在一鹼存在之下處理；及 b)當R4為羥基保護基時，任意的將2’-羥基去保護。 12. —種製備具下式之化合物的方法， -245 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍〇 510 〇11

其中，R3，R4，R1G，及R11係定義如前，其包括 a)將具下式之化合物 - R6

N-O 其中R5及R6係定義如前，用具式 R10 R11之化合物處理；及 H b)當R4為羥基保護基時，任意的將2’-羥基去保護 13. —種製備具下式之化合物的方法，

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製其中，R3，R4，R12，R13，及R14係定義如前，其包括 a)將具下式之化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 申請專利範圍經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R6

其中R5及R6係定義如前，用胼或一單-，二，或三-取代之肼處理；及 b) 任意的將步驟(a)之產物，其中至少一個R13或R14為氫，用一酸，一酸催化劑，及一還原劑處理； c) 任意的將步驟(b)之產物，其中R13或R14中有一為氫，用一醛，一酸催化劑，及一還原劑處理； d) 當R4為羥基保護基時，任意的將2’-羥基去保護。 14. 一種製備具下式之化合物的方法，〇

其中，R3，R4，及R9係定義如前，其包括 a)將具下式之化合物〇

用一經適當取代之1，4-二醛或1，4-二醛相當物及一酸處本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 Α8 Β8 C8 D8 、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍理； b) 將步驟(a)中得到的化合物用具有式R9OH之醇於一鹼存在之下處理，其中，R9係定義如前；及 c) 當R4為羥基保護基時，任意的將2’-羥基去保護。 15. —種製備具下式之化合物的方法，

其中，R3，R4，R1G，及R11係定義如前，其包括 a)將具下式之化合物

用一經適當取代之1，4-二醛或1，4-二醛相當物及一酸處理； b)將步驟(a)中得到的化合物用具有下式之化合物處理； R10 R11 'N—0/ :及 Η 入 -248 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A8 B8 _ C8 --------------D8 六經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 C)當R4為羥基保護基時，任意的將2，_羥基去保護 16·種製備具下式之化合物的方法，

其中，R3，R4，R12，RU，及RH係定義如前，其包括 a)將具下式之化合物〇

用一經適當取代之丨，4_二醛或 1，4-二酸相關物及一酸處理； b)將步驟(a)之產物，用胼或用一經單-，二-，或三-取代之胼處理； 0任意的將步驟(b)之產物，其中，pH或pH中至少有一個為氫，用一醛，一酸催化劑，及一還原劑處理； d) 任意的將步驟c)之產物，其中，或pH中有一個為氮’用一酸，一酸催化劑，及一還原劑處理； e) 當R4為經基保護基時，任意的將羥基去保護。 17·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為氫，Z 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21() χ 297公楚） 200418497 Α8 Β8 C8 D8 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍為-(CH2)n-且 η 為 0。 18·如申請專利範圍第1項之化合物，其中，W係選自包括如申請專利範圍第1項中之基團（1)，（2)，（3)，及 (4)〇 19.如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R3為乙基。 20/如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R4為氳，醯基或芳醯基。 21. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中，R2為氫，Ζ 為-(CH2)n-，η為0，W係選自包括如申請專利範圍第 1項中之基團（1)，（2)，（3)，及(4)，R3為乙基，且R4 為氫。 22. 如申請專利範圍第1項中具式1’之化合物：

其中，R1，R3，R4及W係定義如申請專利範圍第1項中者。 23. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中，R1係選自包括Η及F之基團。 24. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中，R3為乙基。 25. 如申請專利範圍第22項之化合物，其中，R4係選自包 -250 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍括Η及醯基之基團。 26·如申請專利範圍第22項之化合物，其中，w係選自包括如申請專利範圍第i項中之基團（1)，（2)，（3)，（4)， (10) ，（11)，及(12)。 27·如申請專利範圍第22項之化合物，其中，R1為H且 R為乙基。 28·如申請專利範圍第22項之化合物，其中，r1為f且 R為乙基。 29·如申請專利範圍第22項之化合物，其中，“係選自包括Η及F之基團，R3為乙基且R4為η。 3〇·如申請專利範圍第29項之化合物，其中，貿係選自包括如申請專利範圍第1項中之基團（1)，（2)，（3)，（4)， U〇)，（11)及(12)。如申明專利範圍第30項之化合物，其中，w為基團（2) 且R係獨立選自包括CVCV烯基及C3_C8_炔基之基團。經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 32. 如申請專利範圍第31項之化合物，其中，該c3_c8_稀基或CVCV炔基係被芳基或雜芳基所取代。 33. 如申請專利範圍第32項之化合物，其中，該芳基或雜芳基係被雜芳基所取代。 34·如申請專利範圍第31項之化合物，其中，R9為被氟或選自包括芳基或雜芳基之基團的取代基所取代之C3、 CV烯基。 -251 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（2〖〇 χ 297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 -3-N 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 35·如申請專利範圍第34項之化合物，其中，該芳基或雜芳基係被雜芳基所取代。 36.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

37.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

38.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

39.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 200418497 A8 B8 C8 _____ D8 六、申請專利範圍

40·如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

41.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

42.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

43.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A8 B8 C8

44·如申請專利範圍第^之具有下式的化合物 Ο

、人

OH 45·如申請專利範圍第丨項之具有下式的化合物

46·如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物經濟部智慧財產局員工消費合作社印製

OH N-N 47·如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

OH —254 — 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A8 B8 C8 _________ D8 六、申請專利範圍 48·如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

49.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

50.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 51·如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A8 B8 C8 D8 、經濟部智慧財產局員工消費合作社印製申請專利範圍 52.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

53.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

54.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

55.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

56.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物 -256 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 A8 B8 C8 __D8 六、申請專利範圍

57.如申請專利範圍第1項之具有下式的化合物

經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5 2 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210x297公釐） 200418497 Iplll ㈠、本類泰壞»儀_-團: (二）、本代表圖之元件代表符號簡单說明：

無

第2-1頁