WO2007126041A1

WO2007126041A1 - ベンゾイソオキサゾール化合物

Info

Publication number: WO2007126041A1
Application number: PCT/JP2007/059146
Authority: WO
Inventors: Atsushi Sasaki; Kohshi Ueno; Yuichi Suzuki; Shinichi Hamaoka; Daisuke Shimmyo; Yoshinori Takahashi; Toshiki Kurokawa; Yuji Kazuta; Hiroo Ogura; Tatsuto Fukushima
Original assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Current assignee: Eisai R&D Management Co Ltd
Priority date: 2006-04-28
Filing date: 2007-04-27
Publication date: 2007-11-08
Anticipated expiration: 2008-10-28
Also published as: EP2017275A1; JPWO2007126041A1; EP2017275A4; US20090318690A1

Abstract

　一般式（Ｉ）で表される化合物またはその塩。 [式中、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３のいずれか１つは、式－（ＣＨ２）ｍ－ＮＲ１１Ｒ１２（式中、ｍは、１または２であり、Ｒ１１及びＲ１２は、同一または異なって、水素原子もしくはＣ１－６アルキル基を示すか、または結合する窒素原子と一緒になって、４もしくは５員の環状基を形成する。）を表し、Ｒ１、Ｒ２及びＲ３の残りの２つは、同一または異なって式－（Ｏ）ｎ－Ｒ２１（式中、ｎは、０または１であり、Ｒ２１は、水素原子、Ｃ１－６アルキル基、Ｃ２－６アルケニル基、Ｃ２－６アルキニル基等を表す。）を表す。Ｒ４は、置換基を有していてもよいＣ１－６アルキル基等を表す。]

Description

明細書

ベンゾイソォキサゾール化合物

技術分野

[0001] 本発明は、アセチルコリンエステラーゼ阻害およびセロトニン再取り込み阻害作用を有するベンゾイソォキサゾール化合物に関する。

[0002] 老齢人口が増加する中、アルツハイマー病に代表される老人性痴呆の患者数は増加の一途をたどっており、その治療法や予防法の確立は患者やその家族のみならず

、社会経済的な見地からも切望されている。神経伝達物質であるアセチルコリンは学習や記憶、運動機能の制御や気分に関与しており、アルツハイマー病患者では脳内のコリン作動性神経の異常が認められることから (非特許文献 1 )、コリン作動性神経機能の賦活化を目的にした治療薬の研究開発が進められてきた。その中でァセチルコリンの分解を抑制するアセチルコリンエステラーゼ阻害剤がアルツハイマー病患者の中核症状である認知機能の障害に有効であることが、臨床応用の結果から明らかになっている（非特許文献 2)。また、アセチルコリンエステラーゼ阻害剤はァルツハイマー病以外の認知障害においても有用であるとの報告もある（非特許文献 3)。

[0003] 初期のアルツハイマー病では中核症状だけでなぐ周辺症状としてうつ症状を呈する患者が多いことが報告されており、アルツハイマー病患者ではセロトニン作動性神経の機能低下を示唆する報告がある（非特許文献 4及び非特許文献 5)。うつ症状は認知機能にも影響を与えることから、うつ症状の軽減により認知機能の改善が期待されるとともに、周辺症状の治療を目的にアルツハイマー病患者に抗うつ剤が用いられること力 Sある。うつ症状の改善についてはセロトニン作動性神経を賦活する薬剤が研究されてきたが、セロトニン再取込阻害剤はその治療効果と忍要性の高さから幅広い疾患で処方されている。アセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取込阻害作用を併せ持つ化合物は、それぞれの作用によって認知機能の障害の改善とうつ症状の軽減に効果を発揮するだけでなぐ両作用の相乗効果により、うつ症状の軽減からくる認知機能の改善も期待される。両作用を併せ持つ化合物は、単なるァセチルコリンエステラーゼ阻害剤よりも幅広い有効性が期待できるアルツハイマー病治療薬となりうる可能性が考えられる。 [0004] ところで、ベンゾイソォキサゾール誘導体がアセチルコリンエステラーゼ阻害作用を有することが開示されているが、当該特許文献にはセロトニン再取り込み阻害作用についての、あるいはセロトニン再取り込み阻害作用を示唆する開示はない（特許文献 1及び特許文献 2)。

ドーパミン及びセロトニン受容体拮抗作用を有するベンゾイソォキサゾール誘導体が開示されているが、当該特許文献にはセロトニン再取り込み阻害作用についての記載あるいはセロトニン再取り込み阻害作用を示唆する記載はない（特許文献 3)。構造は異なるが、アセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取り込み阻害作用を併せ持つ化合物が報告されてレ、る（特許文献 4)。

[0005] 非特許文献 1 : Lancet, 308, ppl403 (1976)

非特許文献 2 : Drugs 61， pp41 - 52 (2001)

非特許文献 3 : Am. J. Med. Genet. 116, ppl l l— 116 (2003)、 Neur ology 63, ppl 579— 1585 (2004)

非特許文献 4 :J. Neuropathol. Exp. Neurol. 43, pp359— 368 (1984 )

非特許文献 5 :J. Neurosci. Res. 27, pp576— 586 (1990)

特許文献 1 :国際特許出願公開 92/17475号パンフレット

特許文献 2 :国際特許出願公開 93/04063号パンフレット

特許文献 3：ヨーロッパ公開特許公報 0428437号

特許文献 4 :日本公開特許公報 2000— 219678号

発明の開示

発明が解決しょうとする課題

[0006] アセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取り込み阻害作用を併せ持つ薬剤は、両作用の効果により、アルツハイマー病の認知機能改善作用と異常行動等の抑制作用との両方を単一の薬剤で示すことができると考えられる。し力ながら、臨床で用レ、られる前記二重阻害作用を有する薬剤は未だに報告されていない。

課題を解決するための手段

[0007] 本発明者らは以上の点に鑑み、鋭意研究を重ねた結果、新規なベンゾイソォキサゾール化合物が優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取り込み阻害作用とを有しており、認知症もしくは認知障害、アルツハイマー病、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、パーキンソン症状を伴う認知症、軽度認知障害、前頭側頭型痴呆、ハンチントン舞踏病、頭部外傷、ダウン症、うつ病もしくはうつ症状を伴う疾患、不安、注意欠陥多動性障害、摂食障害の治療薬または予防薬 (特に治療薬）として有用であることを見出し、本発明を完成することができた。即ち、本発明は、 < 1 >下記一般式 (I)で表される化合物またはその塩、

[化 1]

{ここで、 Rl、 R2及び R3のいずれ力、 1つは、式一（CH ) m_NRl lR12 (式中、 m

2

は、 1または 2であり、 R11及び R12は、同一または異なって、水素原子もしくは C1 6アルキル基を示すカまたは結合する窒素原子と一緒になつて、 4もしくは 5員の環状基を形成する。）で表される基である。 Rl、 R2及び R3の残りの 2つは、同一または異なって式—（O) n— R21 [式中、 nは、 0または 1であり、 R21は、（1)水素原子、（2 ) Cl— 6アルキノレ基、（3) C2— 6アルケニル基、（4) C2— 6ァノレキエノレ基、（5) 2つの C1 6アルキル基で置換されたァミノ基、（6) C3— 7シクロアルキル基、（7) C4— 7 シクロアルケニル基、（8) 1 ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロー 2H ァゼピンー 1 ィル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基、（9 ) 3, 6 ジヒドロ一 2H—ビラニル基、（10) C6— 10ァリーノレ基、（11)フリル基、チェニル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基または（12)式—（CH ) p_X_ (CH ) q_R22 (式中、 X

2 2

は、一〇一、一 NHCO—または一 CONH—を表す。 R22は、下記 A1群力、ら選ばれるいずれかの置換基を表し、該置換基は、 B1群から選ばれる同一または異なった 1 つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 p及び qは、同一または異なって、 0 ないし 2である。但し、 Xが〇一基または NHCO 基であり、かつ nが 1の場合には、 pは 2である。）で表される基を表し、（2)ないし（11)の R21は、 A1群及び A2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよぐ該 A1群から選ばれる場合には、該置換基は B1群から選ばれる同一または異なった 1 つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ]で表される基を表し、当該残りの 2 つ,、 R2及び R3である場合には、 R2及び R3は、結合する炭素原子とともに互いに結合してベンゼン環を形成することができる。

R4は、（1) C1 _ 6アルキル基、（2) C2_ 6アルケニル基、（3) C2— 6ァノレキニノレ基、 (4)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、チアゾリル基、フリル基、チェニル基、イソォキサゾリル基及びォキサゾリル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基または（5) C6— 10ァリール基である。 R4力 S (1) C1 _ 6アルキル基、（2) C2— 6アルケニル基または（3) C2— 6アルキニル基である場合には、 T1群力、ら選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよぐ該置換基がホルミル基及び水酸基以外の場合には、該置換基は U1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基でさらに置換されていてもよい。 }

(A1群)

く（1) C3— 7シクロアルキル基、（2) C6— 10ァリーノレ基、（3)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチェニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（4) 1, 2 ジヒドロー 2 ォキソピリジル基、（5)テトラヒドロフリノレ基、（6) C3— 7シクロアルケニル基 >

(A2群）

く（1)ハロゲン原子、（2)シァノ基、（3) C1 _ 6アルコキシ基 >

(B1群)

< (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) Cl _ 6アルコキシメチル基、（5) 1つの水酸基で置換された C1— 6アルキル基、（6) C1 _ 6アルコキシ基、 (7) Cl -6 アルキル基、（8) 1つの C 1 _ 6アルコキシ基で置換されてレ、てもよレ、C2 _ 6アルキニル基 >

(T1群) く（1)C3— 7シクロアルキル基、（2)1, 3 ジォキソラエル基、 1, 3 ジォキサニノレ基、 1, 4ージ才キサニノレ基、テトラヒドロフリノレ基、 3, 4, 5, 6 テトラヒドロー 2H ピラニル基、 2—ォキソピロリジニル基及び 2—ォキソピベリジノレ基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルキル基、（3) C4— 7シクロアルケニル基、（4)1， 2—ジヒドロ一 2_ ォキソピラジュル基、 1, 2—ジヒドロ一 2_ォキソピリジル基、 1, 2—ジヒドロ _2—ォキソピリミジニル基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルケニル基、（5)C6_10ァリール基、（6)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チェニル基、イソォキサゾリル基、イミダゾ [1， 2_a]ピリジル基、ピラゾ口 [1, 5 _ a]ピリジル基、ベンゾ [b]チェニル基及びインドリル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（7)ホルミル基、 ( 8)水酸基、（9)4, 5, 6， 7—テトラヒドロベンゾチェニル基 >

(U1群）

<(1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C1 6アルキノレ基、（5)C3— 6 シクロアルキル基、（6) C1— 6アルコキシメチル基、（7)1つの水酸基で置換された C 1 6アルキノレ基、（8) C1— 6アルコキシィミノ基、（9) C1— 6アルコキシ基、（10)メチレンジォキシ基、（11)ピリジル基、（12)C6— 10ァリーノレ基、（13)N— (C1— 6ァルキル）力ルバモイル基、（14) C2— 6アルキニル基、（15)C2— 6アルケニル基、（1 6) C1 6アルキルチオ基、（17) 1つまたは 2つの C1 6アルキル基で置換されてレヽてもよいアミノ基〉

<2> Rl、 R2及び R3のいずれか一つ力式—（CH )m— NR11R12 [式中、 m

2

は、 1であり、 R11及び R12は、く 1>記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基である、 <1>に記載の化合物またはその塩、

<3> R1力式一（CH )m_NRllR12 [式中、 mは、 1であり、 R11及び R12は、

2

<1>記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基であり、 R2及び R3が、同一または異なって、式 _(〇）n_R21 [式中、 R21及び nは、く 1 >またはく 2 >記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基であるか、または、 R2及び R3が、結合する炭素原子とともに互いに結合してベンゼン環を形成する、 <2>に記載の化合物またはその塩、 <4> R1力式一（CH )m_NRllR12 [式中、 mは、 1であり、 R11及び R12は、 <1>記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基であり、 R2が、式—（〇)n—R21[ 式中、 R21及び nは、 <1>記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基であり、 R3 、水素原子である、 <1>に記載の化合物またはその塩、

<5> R1力式一（CH )m_NRllR12 [式中、 mは、 1であり、 R11及び R12は、

2

同一または異なって、（1)水素原子、（2)メチル基または（3)ェチル基を表す。 ]で表される基である、 <4>に記載の化合物またはその塩、

<6> R2が、式—（O)n— R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、（1)C1— 6アルキル基、（2)C2_6アルケニル基または（3)C2_6アルキニル基を表し、 R21は、 <1> に記載の A1群及び A2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよぐ該 A1群から選ばれる場合には、該置換基は、 <1>記載の B1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ]で表される基である、 <4>または < 5 >に記載の化合物またはその塩。

<7> R2が、式—（O)n— R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、 C1— 6アルキル基を表し、 R21は、く 1>に記載の A1群及び A2群力ら選ばれる 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよぐ該 A1群から選ばれる場合には、該置換基は、 <1>記載の B1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ]で表される基である、く 4 >またはく 5 >に記載の化合物またはその塩、 <8> R2力式一（O)n— R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式一（CH )t-R23

2

(ここにおいて、 tは、 1ないし 2であり、 R23は、（1)C6— 10ァリール基、（2)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチェニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（3) C3— 7シクロアルキル基または（4) C3— 7シクロアルケニル基を表し、 R23は、く 1>記載の B1群から選ばれる同一または異なつた 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。）で表される基である。 ]で表される基である、 <4>または < 5 >に記載の化合物またはその塩、

<9> R2が、式 _ (〇）n_R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式 _ (CH )t-R23

2

(ここにおいて、 tは、 1または 2であり、 R23は、 (1)C6_10ァリール基、 (2)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチェニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基または（3) C3— 7シクロアルキル基を表し、 R23は、 < 1 >記載の Bl群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。 ]で表される基である、く 4 >またはく 5 >に記載の化合物またはその塩、

<10> R2が、式 _ (0)n_R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式 _ (CH )t-R2

2

3(ここにおいて、 tは、 1または 2であり、 R23は、（1)フエニル基、（2)ピリジル基、（3) フリル基、（4)チェニル基、（5)シクロプロピル基または（6)シクロへキシル基を表し、 R23は、 <1>記載の B1群力選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。 ]で表される基である、く 4>または < 5 >に記載の化合物またはその塩。

<11> R2が、式 _ (0)n_R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式 _ (CH )t-R2

2

3(ここにおいて、 tは、 1または 2であり、 R23は、（1)フエニル基または（2)シクロプロピル基を表し、 R23は、 <1>記載の B1群力選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。）で表される基である。 ]で表される基である、く 4 >またはく 5 >に記載の化合物またはその塩、

<12> R2が、式一（O)n— R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、 1つないし 3つのシァノ基もしくは/及びハロゲン原子で置換されてレ、てもよい、（1) C6 10ァリール基、（2)フリル基、チェニル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（3)1—ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロー 2H—ァゼピン 1 ィル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基または（4) 3, 4, 5, 6 テトラヒドロ一 2H—ビラ二ル基を表す。 ]で表される基である、 <4>またはく 5 >に記載の化合物またはその塩、

<13> R2が、式一（〇）n_R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、 1つないし 3つのシァノ基もしくは Z及びハロゲン原子で置換されてレ、てもよレ、フエ二ル基を表す。 ]で表される基である、 <4>またはく 5 >に記載の化合物またはその塩、

<14> R2が、式一（〇）n_R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、 1つないし 3つのシァノ基もしくは Z及びハロゲン原子で置換されていてもよい、（1)ピリジノレ基、（2)チェニル基または（3)フリル基を表す。 ]で表される基である、 <4>または <5>に記載の化合物またはその塩、 <15> R2力式一（O)n— R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、（1)モルホリノ基または（2)ピペリジノ基を表す。 ]で表される基である、く 4 >またはく 5 >に記載の化合物またはその塩、

<16> R4力下記 T2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されており、該 T2群から選ばれる置換基は、下記 U2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、、（1)C1_6アルキル基、（2) C2— 6アルケニル基または（3) C2— 6アルキニル基を表す、 <4>、く 5> 、 < 6 >またはく 12 >に記載の化合物またはその塩

(T2群）

く（1)C3— 7シクロアルキル基、（2)1, 3—ジォキソラニル基、 1, 3—ジォキサニノレ基、 1, 4_ジォキサニル基、テトラヒドロフリル基、 3, 4， 5, 6—テトラヒドロ一2H—ピラニル基、 2_ォキソピロリジニル基及び 2—ォキソピベリジノレ基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルキル基、（3) C4— 7シクロアルケニル基、（4)1, 2—ジヒドロ一 2— ォキソピラジュル基、 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソピリジル基、 1, 2—ジヒドロー 2—ォキソピリミジニル基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルケニル基、（5)C6— 10ァリール基、（6)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジェル基、ビラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チェニル基、イソォキサゾリル基、イミダゾ [1, 2— a]ピリジル基、ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジル基、ベンゾ [b]チェニル基及びインドリル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（7)4, 5, 6, 7— テトラヒドロべンゾチェニル基 >

(U2群）

<(1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) Cl_ 6ァノレキノレ基、 (5)C3-6 シクロアルキル基、（6)C1_6アルコキシメチル基、（7)1つの水酸基で置換された C 1—6ァノレキノレ基、（8) C1— 6アルコキシィミノ基、（9) C1— 6アルコキシ基、（10)メチレンジォキシ基、（11)N_(C1_6アルキル）力ルバモイル基、（12)C2_6ァノレキニル基、（13)C2_6ァノレケニノレ基、（14) C1— 6アルキルチオ基、（15)1つまたは 2つの C1 - 6アルキル基で置換されてレ、てもよレ、ァミノ基 >、

<17> R4力 S、 < 16 >記載の T2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3 つの置換基で置換されており、該 T2群から選ばれる置換基は、く 16>記載の U2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよい C 1—6アルキル基を表す、 <4>、く 5>、 < 6 >またはく 12 >に記載の化合物またはその塩、

<18> R4が、式一（CH )u— R41 [式中、 uは、 1ないし 3であり、 R41は、 <16>

2

記載の T2群から選ばれる置換基であり、該 T2群から選ばれる置換基は、 <16>記載の U2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレヽ。 ]で表される基である、く 4>、く 5>、 <6>またはく 12>に記載の化合物またはその塩、

<19> R4が、式—（CH )u_R41 [式中、 uは、 1であり、 R41は、く 16>記載の

2

T2群から選ばれる置換基であり、該 T2群から選ばれる置換基は、 <16>記載の U 2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ]で表される基である、 <4>、く 5>、 < 6 >またはく 12 >に記載の化合物またはその塩、

<20> R4力式一（CH )u— R41 [式中、 uは、 1であり、 R41は、く 16>記載の

2

U2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、、（1)シクロペンチル基、（2)1, 3—ジォキソラニル基、（3)フエニル基、（4)ピリジル基または（5)チェ二ル基を表す。 ]で表される基である、く 4>、く 5>、 <6>またはく 12 >に記載の化合物またはその塩、

<21> R2力式一（O)n— R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式一（CH )t— R2

2

3(ここにおいて、 tは、 1または 2であり、 R23は、（1)フエニル基または（2)シクロプロピル基を表し、 R23は、 <1>記載の B1群力選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。）で表される基である。 ]で表される基であり

R4力式—（CH )u_R41 [式中、 uは、 1であり、 R41は、く 16 >記載の U2群から

2

選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよい、 (1) シクロペンチル基、（2)1, 3—ジォキソラニル基、（3)フエニル基、（4)ピリジル基または（5)チェ二ル基を表す。 ]で表される基である、 <4>または<5>に記載の化合物またはその塩、

<22> R2が、式一（O)n— R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、 1つないし 3つのシァノ基もしくは/及びハロゲン原子で置換されてレ、てもよい、（1) C6— 10ァリール基、（2)フリル基、チェニル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基なる群から選ばれるヘテロァリール基、（3) 1_ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロ _ 2H—ァゼピン _ 1 _ィル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルキル基または（4) 3， 4, 5, 6—テトラヒドロ一 2H ビラ二ル基を表す。 ]で表される基であり、

R4力式—（CH )u_R41 [式中、 uは、 1であり、 R41は、下記 U3群から選ばれる

2

同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、、（1)シクロペンチル基、（2)1， 3—ジォキソラニル基、（3)フエニル基、（4)ピリジル基または（5)チェ二ル基を表す。 ]で表される基である、 <4>または < 5 >に記載の化合物またはその塩、

(U3群）

<(1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4)1つの水酸基で置換された C1 6アルキル基、（5) C1— 6アルコキシ基〉

<23> (1)N, N ジメチル {3— [2— (1—ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチル ]—7—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィル }メチルァミン、（ 2)5-{4-{2-[7- (ァゼチジン 1 ィルメチル）ー6 シクロプロピルメトキシべンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ノレボニトリル、（3)N, N ジメチル{6 シクロプロピルメトキシー3— {2—[lー（4, 5, 6 , 7—テトラヒドロベンゾ [b]チォフェン一 4_ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン、（4)N， N—ジメチル {3_[2 - ( 1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル] _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 5—ィル }メチルァミン、（5)N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _3_[2_(1_ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン、 (6)4-{3-[2- (1—ベンジルピペリジン _ 4—ィル）ェチル ]_7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _6_ ィルォキシメチル }べンゾ二トリル、 (7)4-{7-(N, N ジメチルァミノメチル）ー3— { 2— [ 1— ( 1 , 3 ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン一 4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }べンゾ二トリル、（8)N, N ジメチル {3-[2- (1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] - 6—フヱニルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン、（9) 5_ {4_ {2_ [6—シクロプロピルメトキシ -7- (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _3_ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン _2_カルボ二トリル、 (10) { 1 - {4_ {2_ [6—シクロプロピルメトキシ _7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _3 —ィル]ェチル }ピペリジノメチル }シクロペンチル}メタノール、（11)N， N_ジメチル{ 6_シクロプロピルメトキシ_3_{2_[1_ (5_フルォロ_111_ィンドール_3_ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン、 (12)5-{4-{2-[7-(N, N—ジメチルァミノメチル）_ 6—ピペリジノべンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ノレボニトリル、（13)5— {4— {2— [7— (N, N ジメチルァミノメチル） 6 モルホリノベンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ルボニトリル、（14)N, N ジメチル{3— {2—[lー（l, 3 ジォキソラン 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル } 6—べンジルォキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 7 ィル }メチルァミン、（15)5—{4—{2—[9—(N, N ジメチルアミノメチル）ナフト [2, 3— d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ノレボニトリル、（16)5— {4 {2—[9ー（N—メチルァミノメチル）ナフト[2, 3— d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル、（17)N_メチル {3_{2_[1_ (1, 3—ジォキソラン一 2 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィノレ]ェチル } -6- (4-フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン及び（18)N， N—ジメチル {3_{2_[1_(1, 3—ジォキソラン一 2 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル } -6- (4 フルォ口べンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンよりなる群力、ら選ばれる化合物またはその塩、

<24> < 1 >なレ、しく 23>のレ、ずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、認知症または認知障害の治療薬。

< 25 > < 1 >なレ、しく 23 >のレ、ずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、うつ病もしくはうつ症状を伴う疾患、不安、注意欠陥多動性障害または摂食障害の治療薬。

< 26 > 認知症または認知障害が、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭部外傷もしくはダウン症候群に随伴する認知障害またはアルツハイマー病、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害もしくは前頭側頭型痴呆である、 < 23 > 記載の治療薬。

< 27 > 認知症または認知障害が、アルツハイマー病もしくは脳血管性認知症である、 < 24 >記載の治療薬。

< 28 > < 1 >なレ、しく 23 >のレ、ずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、医薬組成物。

発明の効果

[0009] 本発明の化合物（I)またはその塩は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取込阻害作用とを併せ持つため、認知症、認知障害、うつ病またはうつ症状を伴う疾患に有用であり、特にアルツハイマー病の治療薬として有用である。発明を実施するための最良の形態

[0010] 本明細書において、化合物の構造式が便宜上一定の異性体を表すことがあるが、本発明には化合物の構造上生ずる総ての幾何異性体、光学異性体、立体異性体、互変異性体等の異性体および異性体混合物を含み、便宜上の式の記載に限定されるものではなく、いずれか一方の異性体でも混合物でもよい。従って、本発明の化合物には、光学活性体およびラセミ体が存在することがありうる力 s、本発明においては限定されず、いずれもが含まれる。また、結晶多形が存在することもあるが同様に限定されず、いずれかの結晶形の単一物であっても混合物であってもよぐそして、本発明に係る化合物には無水物と水和物とが包含される。さらに、本発明に係る化合物（I

)が生体内で分解されて生じる、いわゆる代謝物も本発明に包含される。またさらに、生体内で酸化、還元、加水分解、抱合等の代謝を受けて本発明に係る化合物 (I)を生成する化合物（レ、わゆるプロドラッグ)も本発明に包含される。 [0011] 以下に、本明細書において記載する記号、用語等の意義を説明し、本発明を詳細に説明する。

[0012] 本明細書において、「C1— 6アルキル基」とは、炭素数 1〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキル基を意味し、具体例としては、例えばメチル基、ェチル基、 1 _プロピル基（n—プロピル基）、 2 _プロピル基（イソプロピル基）、 2_メチル_ 1 _プロピル基（イソブチル基）、 2_メチル _ 2—プロピル基（tert_ブチル基）、 1 _ブチル基（n —ブチル基）、 2 _ブチル基（sec ブチル基）、 1 _ペンチル基、 2 _ペンチル基、 3 —ペンチル基、 2_メチル _ 1 _ブチル基、 3_メチル _ 1 _ブチル基、 2 メチルー 2_ブチル基、 3 _メチル _ 2_ブチル基、 2， 2—ジメチル _ 1 _プロピル基、 1 _へキシル基、 2_へキシル基、 3_へキシル基、 2_メチル _ 1 _ペンチル基、 3 メチノレ _ 1 _ペンチル基、 4_メチル _ 1 _ペンチル基、 2_メチル _ 2_ペンチル基、 3 —メチル— 2_ペンチル基、 4_メチル _ 2_ペンチル基、 2_メチル _ 3_ペンチル基、 3 メチルー 3 ペンチル基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチル 1 ブチル基、 2, 2 ジメチルー 1 ブチル基、 2 ェチルー 1 ブチル基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチル基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチル基等が挙げられる。

[0013] 本明細書において、「C3— 7シクロアルキル基」とは、炭素数が 3ないし 7個の単環の飽和脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロプロピル基、シクロブチル基、シクロペンチル基、シクロへキシル基、シクロへプチル基等が挙げられる。

[0014] 本明細書において、「C3— 7ヘテロシクロアルキル基」とは、前記定義中の「C3— 7 シクロアルキル基」の環を構成する原子中に 1〜3個のへテロ原子を含有し、環中にカルボ二ル基を 1〜 2個含んでいてもよい単環式である環式基を意味し、具体例としては、例えばテトラヒドロフリル基、ジォキサニル基、ピベリジノレ基、テトラヒドロビラ二ル基、モルホリニル基、 2 _ォキソピロリジニル基等が挙げられる。

[0015] 本明細書において、「C2_6アルケニル基」とは、二重結合を 1または 2個含んでいる、炭素数 2〜6個の有する直鎖状または分枝鎖状のアルケニル基を意味し、具体例としては、例えばビュル基（ェテュル基）、 3_メチル _ 2—ブテュル基、ァリル基（2— プロぺニル基）、 1 _プロぺニル基、イソプロぺニル基 _メチルビュル基）、 1—ブテニル基、 2—ブテュル基、 3—ブテュル基、 1 , 3 _ペンタジェニル基、 1， 4_へキサジェニル基、 1 ペンテニル基、 1一へキセニル基等が挙げられる。

[0016] 本明細書において、「C2— 6アルキニル基」とは、三重結合を 1または 2個有する、炭素数 2〜6個の直鎖状または分枝鎖状のアルキニル基を意味し、具体例としては、例えばェチュル基、 ι _プロピニル基、 2 _プロピニル基、 1—ブチュル基、 1， 3 _ペンタンジィニル基、 1 , 4_へキサジィニル基、ペンチニル基、へキシュル基等が挙げられる。

[0017] 本明細書において、「C4 _ 7シクロアルケニル基」とは、炭素数が 4ないし 7個で、環中に 1または 2個の二重結合を含む、単環の脂肪族炭化水素基を意味し、具体例としては、例えばシクロペンテュル基、シクロへキセニル基、シクロヘプテュル基、シク口ペンタジェニル基、シクロへキサジェニル基等が挙げられる。

[0018] 本明細書において、「C4 _ 7ヘテロシクロアルケニル基」とは、前記定義中の、「C4 _ 7シクロアルケニル基」の環を構成する原子中に 1〜3個のへテロ原子を含有し、環中にカルボ二ル基を 1〜3個含んでいてもよい、単環式である環式基を意味し、具体例としては、例えば 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソピリジル基、 1 , 2—ジヒドロ一 2—ォキソピラジニル基、 3, 6 ジヒドロー 2H ビラニル基等が挙げられる。

[0019] 本明細書において、「C6— 10ァリール基」とは、炭素数が 6ないし 10個の芳香族の炭化水素環式基を意味し、具体例としては、例えばフエニル基、ナフチル基（1ーナフチル基、 2—ナフチル基)等が挙げられる。

[0020] 本明細書において、「5〜： 10員へテロァリール基」とは、環を構成する原子の数が 5 〜 10であり、環を構成する原子中に:!〜 5個のへテロ原子を含有する芳香族性の環式基を意味し、具体例としては、例えばフリル基、チェニル基、ピロリル基、イミダゾリル基、トリァゾリル基、テトラゾリル基、チアゾリル基、ピラゾリル基、ォキサゾリル基、ィソォキサゾリル基、イソチアゾリル基、チアジアゾリル基、ォキサジァゾリル基、ピリジル基、ピラジュル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、トリアジニル基、プリニル基、プテリジニル基、キノリル基、イソキノリル基、ナフチリジニル基、キノキサリニル基、シンノリニル基、キナゾリニル基、フタラジュル基、イミダゾピリジノレ基、ピラゾ口ピリジル基、ィミダゾチアゾリル基、イミダゾォキサゾリル基、ベンゾチアゾリル基、ベンゾォキサゾリル基、ベンゾイソォキサゾリル基、ベンゾイミダゾリル基、インドリル基、イソインドリノレ基、インダゾリル基、ピロ口ピリジル基、チェノビリジル基、フロピリジル基、ベンゾチアジァゾリル基、ベンゾイソチアゾリル基、ベンゾォキサジァゾリル基、ピリドピリミジニル基、ベンゾフリル基、ベンゾチェ二ル基、チエノフリル基等が挙げられる。

[0021] 本明細書において、「C1 _6アルコキシ基」とは前記定義の「C1 _ 6アルキル基」が結合したォキシ基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシ基、エトキシ基 1 _プロピルォキシ基、 2_プロピルォキシ基、 2_メチル _ 1 _プロピルォキシ基、 2 _メチル _ 2 _プロピルォキシ基、 1 _ブチルォキシ基、 2 _ブチルォキシ基、 1 _ ペンチルォキシ基、 2 _ペンチルォキシ基、 3 _ペンチルォキシ基、 2_メチル_ 1 _ ブチルォキシ基、 3_メチル_ 1 _ブチルォキシ基、 2 _メチル _ 2 _ブチルォキシ基 3_メチル _ 2_ブチルォキシ基、 2, 2—ジメチル _ 1 _プロピルォキシ基、 1 _へキシルォキシ基、 2_ キシルォキシ基、 3_ キシルォキシ基、 2_メチル _ 1 ンチルォキシ基、 3 _メチル _ 1 _ペンチルォキシ基、 4_メチル_ 1 _ぺンチルォキシ基、 2 メチルー 2 ペンチルォキシ基、 3 メチルー 2 ペンチルォキシ基、 4 メチルー 2 ペンチルォキシ基、 2—メチルー 3 ペンチルォキシ基、 3—メチノレー 3 ペンチルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 1 ブチルォキシ基、 3, 3 ジメチルー 1 ブチルォキシ基、 2, 2—ジメチルー 1 ブチルォキシ基、 2—ェチルー 1ーブチルォキシ基、 3, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシ基、 2, 3 ジメチルー 2 ブチルォキシ基等が挙げられる。

[0022] 本明細書において、「C1— 6アルコキシメチル基」とは前記定義の「C1— 6アルコキシ基」が結合したメチル基であることを意味し、具体例としては、例えばメトキシメチル基、エトキシメチル基等が挙げられる。

[0023] 本明細書において、「C1 _6アルキルチオ基」とは前記定義の「C1 _6アルキル基」が結合したチォ基であることを意味し、具体例としては、例えば、メチルチオ基、ェチチォ基、 1一プロピルチオ基、 2—プロピルチオ基、 1ーブチルチオ基、 1一ペンチルチオ基等が挙げられる。

[0024] 本明細書において、「ヒドロキシ Cl _ 6アルキル基」とは水酸基で置換された前記定義の「C1 _6アルキル基」であることを意味し、具体例としては、例えば、ヒドロキシメチル基、ヒドロキシェチル基等が挙げられる。 [0025] 本明細書において、「C1— 6アルコキシィミノ基」とは、前記定義の「C1— 6アルキル基」が結合したォキシィミノ基であることを意味し、具体例としては、例えば、メトキシィミノ基、エトキシィミノ基等が挙げられる。

[0026] 本明細書において、「N_ (Cl _ 6アルキル）力ルバモイル基」とは、力ルバモイル基の窒素原子上の水素原子が前記定義の「C1 _6アルキル基」で置換されたカルバモィル基であることを意味し、具体例としては、例えば、 N—メチルカルバモイル基、 N —ェチルカルバモイル基、 N， N_ジメチルカルバモイル基等が挙げられる。

[0027] 本明細書にぉレ、て、「ハロゲン原子」とは、フッ素原子、塩素原子、臭素原子またはョゥ素原子を意味する。

[0028] 本明細書において、「ヘテロ原子」とは、窒素原子、硫黄原子または酸素原子を意味する。

[0029] 本明細書において、「塩」とは、本発明に係る化合物と塩を形成し、かつ薬理学的に許容されるものであれば特に限定されず、例えば、無機酸塩、有機酸塩、無機塩基塩、有機塩基塩、または酸性アミノ酸塩などがあげられる。無機酸塩の好ましい例としては、例えば塩酸塩、臭化水素酸塩、硫酸塩、硝酸塩、リン酸塩などがあげられ、有機酸塩の好ましい例としては、例えば酢酸塩、コハク酸塩、フマル酸塩、マレイン酸塩、酒石酸塩、クェン酸塩、乳酸塩、ステアリン酸塩、安息香酸塩、メタンスルホン酸塩、エタンスルホン酸塩、 p—トルエンスルホン酸塩、ベンゼンスルホン酸塩などがあげられる。酸性アミノ酸との塩の好ましい例としては、例えば、ァスパラギン酸、ダルタミン酸等との塩が挙げられる。

[0030] 本明細書にぉレ、て、「認知症」とは、例えばアルツハイマー病、脳血管性認知症、レビー小体型認知症、軽度認知障害、前頭側頭型痴呆等が挙げられる。アルッハイマ一病の患者では中核症状である認知障害が認められる以外に、周辺症状として様々な精神症状や行動障害、例えば自発性低下、うつ症状、不安、焦燥、興奮、攻撃行動、幻覚、妄想、徘徊、せん妄、睡眠障害、不潔行為、尿失禁などの症状を伴うことがあるが、本発明に係る化合物（I)またはその塩を含有する医薬は、これらの周辺症状の治療薬でもある。

[0031] 本明細書において、「認知障害」とは、その原因により種々に分類され、例えばアルッハイマー病、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、ピック病、レビー小体型認知症、脳血管障害、脳卒中、 HIV感染症、 AIDS、てんかん、脳腫瘍、脳障害、多発性硬化症、ダウン症、レット症候群、進行性核上性麻痺、前頭葉症候群、前頭葉側頭葉変性症、統合失調症、胎児期アルコール症候群、コルサコフ症候群、低酸素脳症、冠動脈バイパス移植手術、化学療法、放射線治療、放射線被爆、電気ショック療法、心肺停止後の心肺機能蘇生、糖尿病、閉経、高コレステロール、頭部外傷、脊髄損傷に起因して見られる障害を意味する。また、「認知障害」には軽度認知障害や加齢に関連した認知障害も含まれる。

[0032] 本明細書において、「うつ症状を伴う疾患」には、大うつ病、双極性うつ病、単極性うつ病、再発性うつ病、気分変調性障害、神経症性うつ病、アルツハイマー病、脳血管性認知症、物質誘発性気分障害（アルコール、アンフェタミン、コカイン、幻覚剤、吸入剤、ァヘン様物質、フェンサイタリジン、鎮静剤、催眠剤、抗不安薬もしくはその他の物質によって誘発される）、統合失調症、適応障害が含まれ、精神病性、非定型、緊張病性、メランコリー型もしくは出産後の発症などの特徴を伴うことがある。本明細書において、「不安」には、不安症、強迫性障害、パニック障害、心的外傷後ストレス障害、全般性不安障害が含まれる。

[0033] 本明細書において、下式 (A)で表した炭素炭素二重結合は cis— trans異性体のどちらか片方または両異性体の混合物であることを示す。また、上式 (B)で表した炭素炭素二重結合は cis— trans異性体の混合物を示す。

[化 2]

(A) (B)

[0034] 本発明に係る化学式 (I)で表される化合物は、以下に記載した方法に従って製造すること力 Sできる。化合物（I)は、製法 1ないし製法 18を単独で、または製法 1ないし製法 18の工程を適宜組み合わせて、製造することができる。

[0035] [化 3] 59146

[0036] [製法 1]

[0037] [化 4]

[式中、 A ( 1— 1 )基は R21基を示す。 A ( 1— 4)，基は R4基を示す。工程 [ 1 10] を行わなレ、場合には、 A (l -4)基は R4基を示す。工程 [1 10]を行う場合には、 A (1 -4)基は脱保護によって R4基に変換される官能基を示す。 A (l— 2)基は Rl 1 基または R12基を示す。工程 [1— 11]を行わない場合には、 A(l— 3)基は R11基または R12基を示す。工程 [1— 11]を行う場合には、 A (1— 3)基は脱保護可能なァミノ基の保護基を示す。 P (1— 1)基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示す。 P (l— 2)基は脱保護可能なフエノール性水酸基保護基を示す。 P (l— 4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。 X (l - 5)基および X (l—6)基は脱離基を示す。 R11基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。 ]

[0038] [製法 1]は、化合物（1— 1)を出発物質として、 [工程 1— 1]〜[工程 1 _ 9]、または [ 工程 1— 1]〜[工程 1 _ 10]、または [工程 1— 1]〜[工程 1 9]および [工程 1— 11 ]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式（1 _ 11)、式（1 12)もしくは式（1 13)で表される化合物である。化合物（1 1)は公知であり、巿販化合物力公知の方法で合成することができ、合成法としては例えば、 KUMBH ARE, R. M. ； RAVINDRA, M, ； Ingle V. N. ； Asian J. Chem. , 2000, 12 (4) , 1317.、Bhat A. R. ； Guruswamy,； M. N. ； Indi an J. Pharm. Sci. , 1987, 49 (1) , 5·等の方法を挙げることができる。さらに、化合物（1 1)は実施例中の製造例記載の方法を用いて製造することもできる

[0039] [工程 1 1コ

[工程 1 1]は、化合物（1 1)からヒドロキシメチル化により化合物（1 2)を得るェ程である。本工程における反応は、 6—ヒドロキシイソォキサゾール誘導体とホルムァノレデヒド力、ら、フエノールのヒドロキシメチル化で通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。フエノール等のヒドロキシメチル化の例として、例えば、 DHA WAN, B. ； GUTSCHE, C. D. ；】. Org. Chem.， 1983, 48， P . 1536.、 MASSY, D. J. R. ； MCKILLOP, A. ； Synthesis, 198 9.、 SAIMOTO, H. ； YOSHIDA, K. ； MURAKAMI, T. ； MORIM OT〇， M. ； SASHIWA, H. ； SHIGEMASA, Y. ； J. Org. Chem. , 1996, 61 (20) , 6768.等の文献記載の方法を挙げることができる。本工程で用いるホルムアルデヒドは、好ましくは、ホルマリン（ホルムアルデヒド水溶液）を用いる。本工程の溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、水と、テトラヒドロフランもしくは Ν, Ν—ジメチルホルムアミド等の有機溶媒との混合溶媒、または水を用いることができ、好ましくは水を用いる。本工程の反応温度は、通常 0°C〜： 100°Cであり、より好ましくは室温〜 100°Cである。本工程の反応時間は特に限定されなレ、が、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜6時間である。

[工程 1一 2]

[工程 1一 2]は化合物（1一 2)の二つの水酸基を同一又は異なった保護基で保護することにより化合物（1— 3)を得る工程である。本工程におけるフエノール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M.

WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Tmrd Edition ", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 246— 292.等の文献【こ記載の条件）と同様の条件で行うことができる。また、アルコール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS,

"Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 17— 245·等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができ、さらに、実施例中の製造例記載の方法を用いて製造することもできる。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されないが、 tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフヱニルシリル基、トリェチルシリル基等を挙げること力 Sでき、好ましくは tert—ブチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフエニルシリル基を用いる。例えば保護基が tert—プチルジメチルシリル基の場合には、保護基導入は tert—ブチルクロロジメチルシラン等のシリル化試薬とイミダゾール等の塩基との組み合わせで行う。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、保護基が tert—ブチルジメチルシリル基の場合には N， N—ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を用いることができる。例えば、保護基が tert—プチルジメチルシリル基の場合には本工程の反応温度は、通常 0°C〜50°Cであり、より好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0041] [工程 1一 3]

[工程 1一 3]は化合物（1一 3)と化合物（1一 4)を、塩基を用いて縮合させることにより化合物（1 _ 5)を得る工程である。化合物（1 _4)については、市販化合物から当業者に公知の方法で製造することができ、さらに、実施例中の製造例記載の方法を用いて製造することもできる。公知の方法として、例えば、 VILLALOBOS, A. ； BUTLER, T. W. ； CHAPIN, D. S. ； CHEN, Y. L. ； DEMATT OS, S. B. ； IVES, J. L. ； JONES, S. B. ； LISTON, D. R. ； NAGEL, A. A. ； NASON, D. M. ； NIELSEN, J. A. ； RAMIR EZ， A. D. ； SHALABY, I. A. ； WHITE, W. F. ； J. Med. Ch em. , 1995, 38 (15) , 2802.を挙げること力 Sできる。ィ匕合物（1 4)の脱離基（X ( 1 5 ) )としてはメタンスルホナート、 p トルエンスルホナート等のスルホン酸エステル、クロリド、ブロミドおよびョージド等のハロゲンを挙げることができる力 S、好ましくはョージドである。塩基を用いた、化合物（1 3)と化合物（1 4)との縮合反応は、以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。本工程では、添加剤としてへキサメチルリン酸トリアミド、 N, N, Ν' ,Ν'—テトラメチルエチレンジァミン等を加えることにより、収率向上、反応時間短縮等の好ましい結果を与えることがある。公知の方法として、例えば、 OLIVER, J. E. ； WATE RS, R. M. ； LUSBY W. R. ； J. Org. Chem. , 1989, 54 (20) , 4970.、 VILLALOBOS, A. ； BUTLER, T. W. ； CHAPIN, D. S. ； CHEN, Y. L. ； DEMATTOS, S. B. ； IVES, J. L. ； JONE S， S. B. ； LISTON, D. R. ； NAGEL, A. A. ； NASON, D. M. ； NIELSEN, J. A. ； RAMIREZ, A. D. ； SHALABY, I. A. ； WHITE, W. F. ； J. Med. Chem. , 1995, 38 (15) , 2802.等の文献記載の条件を挙げることができる。

[0042] 本工程で用いる塩基は、例えばリチウムジイソプロピルアミド、リチウムジシクロへキシノレアミド、リチウムへキサメチノレジシラジド、ナトリウムへキサメチノレジシラジド、カリウムへキサメチルジシラジド、 n ブチルリチウムもしくは sec ブチルリチウム等の強塩基を挙げることができる力好ましくはリチウムジイソプロピルアミドを用いる。例えば本工程で用いるアミノ基保護基（P (1 _4)基）は、 tert_ブトキシカルボニル基等の力ルバマート基を挙げることができる力好ましくは tert—ブトキシカルボニル基である。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えばジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシエタンもしくはテトラヒドロフランを挙げることができる。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程の反応温度は、通常— 100°C〜室温であり、好ましくは _ 78°C〜_ 60°Cである。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[工程 1一 4]

[工程 1 4]は化合物（1 5)の選択的な脱保護で化合物（1 6)を得る工程である。フエノール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GRE ENE and P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Che mistry, Third Edition , John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 2 46 - 292.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができ、また、アルコール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE an d P. G. M. WUTS, Protective Groups m Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 17— 245. 等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、アミノ基保護基 (P (1— 4)基）が反応しなレ、脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくはァミノ基保護基は tert —ブトキシカルボニル基、二つの水酸基の保護基は tert—ブチルジメチルシリル基等のシリル基を用いる。この組み合わせでの水酸基保護基の選択的脱保護条件としては、ふつ化テトラブチルアンモニゥム、ふつ化カリウム、ふつ化ピリジニゥム等のふつ化水素酸塩、もしくは酢酸を用いる条件を挙げることができる。アミノ基、水酸基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン等を挙げることができる。アミノ基、水酸基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程の反応温度は、通常 0°C〜50 °Cであり、好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 25〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0044] [工程 1一 5]

[工程 1一 5]は化合物（1一 6)のフエノール性水酸基のアルキルィヒにより化合物（1一 7)を得る工程である。アルコール性水酸基の共存下で、フヱノール性水酸基のアルキル化は弱塩基を用レ、、通常用いられている条件と同様の条件 (例えば SHEN, X . ； VAN HEININGEN, A. ； Can. J. Chem. , 1992, 70 (6) , 17 54—1761. 、 MASCI, B. ； SACCHEO, S. ； Tetrahedron, 1993, 4 9 (46) , 10739— 10748. 、 ANELLI, P. _L. ； ASAKAWA, M. ； A SHTON, P. R. ； BROWN, G. R. ； HAYES, W. ； KOCIAN, 〇 . ； RODRIGUEZ PASTOR, S. ； STODDART, J. F. ； TOLLEY, M. S. ； WHITE, A. J. P. ； WILLIAMS, D. J. ； J. Chem. Soc . , Chem. Commun. , 1995, (24) , 2541— 2545. BRINGMANN, G. ； SAEB, W. ； RUEBENACKER, M. ； Tetrahedron, 1999, 5 5 (2) , 423— 432·等の文献記載の条件）で行うことができる。

[0045] 本工程で用いる塩基は、アルコール性水酸基が反応しないものであれば特に限定されないが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウムもしくは炭酸セシウム等のアルカリ金属炭酸塩を用いる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばアセトン、メチルェチルケトン、ァセトニトリル、テトラヒドロフラン、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチノレ一 2 _ピロリドン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常 0°C〜： 120°Cであり、好ましくは 0°C〜80°Cである。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0046] [工程 1一 6]

[工程 1一 6]は化合物（1一 7)のァミノ基の脱保護で化合物（1一 8)を得る工程である。ァミノ基の脱保護は、一般に用いられる条件 (例えば、 T. W. GREENE an d P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 494— 653 .等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。例えば、 P (l— 4)基が t ert_ブトキシカルボニル基の場合には、塩化水素（気体もしくはその溶液）等のハロゲン化水素、トリフルォロ酢酸等のハロゲノ酢酸、またはメタンスルホン酸、 p_トルェンスルホン酸等のスルホン酸を用いて脱保護し、化合物（1— 8)を得ることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えば本工程で脱保護する保護基が tert ブトキシカルボニル基の場合には、メタノーノレ、エタノール、酢酸ェチル、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等、およびこれらの溶媒の混合物を挙げることができる。例えば本工程で脱保護する保護基が tert ブトキシカルボニル基の場合には、本工程の反応温度は、通常 0°C〜40°Cであり、好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0047] [工程 1 7]

[工程 1 7]は化合物（1 8)の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（1 9)を得る工程である。本工程はアルキルィ匕もしくは還元的ァミノ化等の反応を用いる

[0048] 本工程がアルキル化の場合には、化合物（1 8)と脱離基を有する化合物との塩基の存在下での反応を用いる。脱離基を有する化合物は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、本工程の反応は実施例記載の方法で行うこともできる。本工程は、以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、 ISHIHARA, Y. ； KIYOTA, Y. ； GOTO, G. ； Chem. Pharm.

Bull. , 1990， 38 (11) , 3024.、 DUTTA, A. K. ； MELTZER, P . C. ； MADRAS, B. K. ； Med. Chem. Res.， 1993, 3 (4) , 2 09.を挙げること力 Sできる。本工程がアルキルィ匕の場合には、本工程で用レ、る塩基は特に限定されないが、例えばトリェチルァミン、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン、炭酸水素ナトリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を挙げることができる。本工程で用いる脱離基を有する化合物としては、クロリド、プロミド、ョージド等のハロゲン化物、メタンスルホナートもしくは p—トルエンスルホナート等のスルホン酸エステルを挙げることができる。本工程で用いる脱離基を有する化合物は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中に記載された方法を用いて製造することもできる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない、例えばテトラヒドロフラン、 1， 4—ジォキサン、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、 1 —ブタノール、 N， N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル _ 2 _ピロリドン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常— 10°C〜溶媒還流温度であり、好ましくは 0 °C〜120°Cである。本工程の反応時間は特に限定されなレ、が、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

本工程が還元的ァミノ化の場合は、化合物（1—8)と、アルデヒドもしくはケトンとを用レ、、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。アルデヒドまたはケトンは市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程の還元反応は、特に限定されないが、例えばボラン錯体 (ボランーテトラヒドロフラン錯体等）、または水素化ほう素錯体化合物等の還元剤による還元的ァミノ化反応を挙げることができる。好ましくは水素化ほう素錯体化合物を用いた還元的ァミノ化反応を用いる。水素化ほう素錯体化合物を用いた還元的ァミノ化反応の例として、例えば、 BAXTER, E. W. ； REITZ, A. B. ； Organic Reacti ons, 59, 1 (2002) .、 EMERSON, W. S. ； Organic Reactions, 4 , 174 (1948) .、 LANE, C. F. ； Synthesis, 1975, 135.、 CTOWE LL，】. C. ； PEDEGIMAS, S. J. ； Synthesis, 1974, 127.、 AB DEL-MAGID, A. F. ； CARSON, K. G. ； HARRIS, B. D. ； M ARYANOFF, C. A. ； SHAH, R. D. ； J. Org. Chem. , 1996， 61 , 1996， 384.等の文献記載の方法を挙げることができる。水素化ほう素錯体化合物として、例えば、水素化ほう素ナトリウム、シアン化水素化ほう素ナトリウム、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム等を用いることができる。還元剤として水素化ほう素錯体化合物を用いる場合、溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えば、メタノール、エタノール、テトラヒドロフラン、 N、 N ジメチルホルムアミド、ジクロロメタン、 1 , 2—ジクロロエタン等を用いることができる。本工程の反応温度は、通常 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0050] [工程 1一 8]

[工程 1一 8]は化合物（1一 9)のアルコール性水酸基を脱離基に変換して化合物（1 - 10)を得る工程である。化合物（1 _ 10)の脱離基 (X (l _ 6)基）はメタンスルホナート、 p—トルエンスルホナート等のスルホン酸エステル、クロリド、ブロミドおよびョージド等のハロゲンを挙げることができる。本工程は以下の文献に記載された、通常用レ、られている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、 ALT AMURA, M. ； PERROTTA, E. ； J. Org. Chem.， 1993, 58 (1 ) , 272.、 GMEINER, P. ; SOMMER, J. ； Arch. Pharm. (Weinhe im, Ger. ) 1990, 323 (12) , 991 ·等を挙げることができる。例えば、本ェ程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程は、塩基共存下で、化合物（1 9)とメタンスルホニルクロリド等との反応で行う。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程で用いる塩基は特に限定されない、例えば水素化ナトリウム、トリェチルァミンもしくは N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等を挙げることができ、好ましくはトリエチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルァミン、ピリジンを用いる。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、塩化メチレン、 N, N—ジメチルホルムアミド等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程の反応温度は、通常— 10°C〜50°Cであり、好ましくは 0°C〜室温である。例えば、本工程で用いる脱離基がメタンスルホナートの場合には、本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜： 12時間であり、好ましくは 0. 5〜6時間である。

[0051] [工程 1一 9]

[工程 1一 9]は化合物（1一 10)の脱離基を一級もしくは二級ァミンと反応させて化合物（1 11)を得る工程である。本工程で用いる一級もしくは二級アミンは市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、化合物（1— 10)の二倍以上の当量の一級もしくは二級アミンを用いる。または、本工程で用いる一級もしくは二級ァミンの当量を 1当量の小過剰量とし、本工程で用いるァミン以外の塩基を用いて反応してもよい。本工程は以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、 MELL〇NI， P. ； DELLA TORRE, A. ； MERONI, M. ； AM BROSINI, A. ； ROSSI, A. C. ； J. Med. Chem.， 1979, 22, 1 83.、 Anderson, W. K. ； Veysoglu, T. ； Synthesis, 1974, 665.、 JAROCH, S. ； REHWINKEL, H. ； HOELSCHER, P. ； SUELZLE , D. ； BURTON, G. ； HILLMANN, M. ； MCDONALD, F. M. ； MIKLAUTZ, H. ； Bioorg. Med. Chem. Lett.， 2004, 14 (3)， 743.を挙げることができる。

[0052] 一級もしくは二級アミン以外に本工程で用いることができる塩基は特に限定されない力例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、トリェチルァミンもしくは N, N —ジイソプロピルェチルァミン、ピリジン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない、例えばテトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 N, N ジメチルホルムアミド等を挙げること力 Sできる。本工程の反応温度は、通常 0°C〜120°Cであり、好ましくは室温〜 120 °Cである。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。また、本工程の反応では、例えば臭化テトラブチルァンモニゥム、塩化テトラプチルアンモニゥム、またはよう化テトラブチルアンモニゥム等のアンモニゥム塩をカ卩えて反応を行うことができ、反応時間短縮、収率向上等の良好な結果を得られることがある。また、密閉耐圧容器の使用が反応時間短縮、収率向上等の良好な結果を与えることがある。

[0053] [工程 1一 10]

[工程 1一 10]は所望により行う工程であり、化合物（1一 11)の A (1— 4)基を脱保護して Α (1 _4) '基に変換し、化合物（1 _ 12)を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "P rotective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wile y & Sons, Inc. (1999) ·等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。

[0054] [工程 1一 11]

[工程 1一 11]は化合物（1 _ 11)の A (1 _ 3)基がアミノ基保護基の場合、所望により行う工程であり、化合物（1 _ 11)を脱保護して化合物（1 _ 13)を得る工程である。本工程で用いるァミノ基の保護基は特に限定されなレ、が、例えば 2， 4—ジメトキシベンジノレ基を挙げることができる。本工程は、一般的に用レ、られる条件 (例えば、保護基が 2， 4—ジメトキシベンジル基の場合には、 NUSSBAUMER, P. ; BAUMAN N， K. ； DECHAT, T. ； HARASEK, M. ； Tetrahedron Lett. , 19 91 , 47 (26) , 4591.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で脱保護する保護基が 2, 4—ジメトキシベンジル基の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば塩化メチレン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24 時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0055] [製法 2]

[0056] [化 5]

[式中、 A (l— 1)基は R21基を示す。 A (l— 2)基は Rl 1基または R12基を示す。ェ程 [2— 6]を行わない場合には、 A (l— 3)基は、 R11基または R12基を示す。工程 [ 2— 6]を行う場合には、 A (l— 3)基は脱保護可能なァミノ基の保護基を示す。 P (l 4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。 X (l— 6)基は脱離基を示す。工程 [ 2- 5]を行わなレ、場合には、 A (2— 4)基は R4基を示す。工程 [2— 5]を行う場合には、 A(2 4)基は化学修飾によって R4基に変換される官能基を示す。 A (2 4) ' 基は、 R4基を示す。 R11基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。 ]

[0057] [製法 2]は、 [製法 1]で得られる化合物（1一 7)を出発物質として、 [工程 2— 1]〜[ 工程 2_4]、または [工程 2— 1]〜[工程 2_ 5]、または [工程 2— 1]〜[工程 2— 4] および [工程 2— 6]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (2_4)、式（2_ 5)もしくは式（2_6)で示される化合物である。

[0058] [工程 2— 1]

[工程 2— 1]は、化合物（1一 7)を用い、前記 [工程 1一 8]記載の方法により、化合物 (2- 1)を製造する工程である。

[0059] [工程 2— 2]

[工程 2— 2]は、化合物（2— 1)を用い、前記 [工程 1 9]記載の方法により、化合物 (2 _ 2)を製造する工程である。

[0060] [工程 2— 3]

[工程 2— 3]は、化合物（2— 2)を用レ、、前記 [工程 1一 6]記載の方法により、化合物 (2 _ 3)を製造する工程である。

[0061] [工程 2— 4]

[工程 2— 4]は、化合物（2— 3)の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（2 _4)を得る工程である。本工程は N_アルキル化、還元的ァミノ化、遷移金属錯体等を触媒とするカップリング、または芳香族求核置換 (SNAr反応)等の反応を用いる

[0062] 本工程がアルキル化または還元的ァミノ化の場合は、 [工程 1 7]記載の方法により行うことができる。

[0063] 本工程が遷移金属錯体等を触媒とするカップリングの場合は、化合物（2— 3)および、ハロゲン化ァリール誘導体、ハロゲン化へテロァリール誘導体、ァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体を用い、通常用いられている条件と同様の条件（例えば、 J. Tsuj 1, Palladium Reagents and Catalysts , John Wiley & Sons (199 5) . 、KW〇NG, F. Y. ； KLAPARS, A. ； BUCHWALD, S. L. ； O rg. Lett. , 2002, 4 (4) , 581 ·等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いるハロゲンィ匕ァリール誘導体、ハロゲンィ匕ヘテロァリール誘導体、ァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、巿販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる遷移金属錯体としては、例えばジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（11)、テトラキス（トリフヱニルホスフィン）パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0)、銅一ジオールリガンド錯体等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果 (反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、リン配位子 (好ましくはトリフエニルホスフィン、トリー o トリノレホスフィン、トリ一 tert ブチルホスフィン、 2, 2' -ビス（ジフエニルホスフイノ） 1 , 1，一ビナフチル、 1 , 1 '—ビス（ジフエニルホスフィノ）フヱロセン等）を添カ卩してもよレ、。本工程の反応は、遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば遷移金属錯体としてパラジウム錯体を用いる場合には、 N、 N —ジメチルホルムアミド、 1^_メチル_ 2_ピロリドン、 1 , 4-ジォキサン、トルエン、キシレン等を用いることができ、また、銅一ジオール錯体を用いる場合には、 2_プロパノ一ル等を用いることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜72時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

本工程が芳香族求核置換 (SNAr反応）の場合は、化合物（2— 3)とハロゲン化ァリール誘導体、ハロゲン化へテロァリール誘導体、ァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体とを用い、塩基共存下、通常用レ、られている条件と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるハロゲン化ァリール誘導体、ハロゲン化へテロァリール誘導体、ァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程で用いる芳香族求核置換 (SN Ar反応）は、一般に用いられる条件（例えば、 MITCHELL, L. H. ； BARVIA N， N. C. ； Tetrahedron Lett. , 2004, 45 (29) , 5669.、 MARSH , G. ； STENUTZ, R. ； BERGMAN, A. ； Eur. J. Org. Chem. , 2003, (14) , 2566.等の文献記載の方法）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、 N、 N—ジメチルホルムアミド、 N メチノレ _ 2_ピロリドン、ジメチルスルホキシド、ァセトニトリル等を用いることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム、ふつ化テトラプチルアンモニゥム等を挙げることができ、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、ふつ化テトラプチルアンモニゥムを用いる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0065] [工程 2— 5]

[工程 2— 5]は所望により行う工程であり、化合物（2— 4)を、当業者公知の反応により、 A (2— 4)基の化学的な修飾で A (2— 4) '基に変換して化合物（2— 5)を得るェ程である。本工程で用いる当業者公知の反応としては、（1)アルデヒドまたはケトンの、ヒドロキシルァミン塩と塩基を用いたォキシム化、（2)ォキシムを 1 , 1，_カルボニルジイミダゾールを用いた脱水による二トリルに変換する反応、ならびに（3)T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999)等の文献に記載の各種官能基の保護および脱保護が挙げられるが、これらの反応に限定されるものではない。

[0066] [工程 2— 6]

[工程 2— 6]は所望により行う工程であり、化合物（2— 4)の A (l— 3)基がアミノ基の保護基の場合、前記 [工程 1 11]記載の方法により、化合物（2— 6)を製造するェ程である。

[0067] [製法 3]

[0068] [化 6]

[式中、 A(3_ 1)基は R21基を示す。 A(l— 2)基、 A(l _ 3)基は Rl 1基または R1 2基を示す。 P(l_ 2)基は脱保護可能なフエノール性水酸基保護基を示し、 P(l- 4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 X(l_5)基は脱離基を示し、 A(l-4) 基は R4基を示す。 R11基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。 ]

[0069] [製法 3]は、化合物（1一 1)を出発物質として、 [工程 3— 1]〜[工程 3— 10]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式（3— 10)で表される化合物である。

[0070] [工程 3— 1] [工程 3 1]は、化合物（1 1)のフエノール性水酸基をァリル化して化合物（3 1) を得る工程である。本工程は、塩基の共存下で、ァリルプロミド等の脱離基を有するァリル誘導体と化合物（1 1)との反応で行う。本工程の反応条件は、以下の文献に記載された、通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。例えば、 SA TO, H. ； DAN, T. ； ONUMA, E. ； TANAKA, H. ； KOGA, H . ； Chem. Pharm. Bull. , 1990， 38 (5)， 1266.を挙げることができる。本工程で用いるァリル誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。

[0071] 本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、水素化ナトリウム等を挙げることができるが、好ましくは炭酸カリウム、炭酸ナトリウムを用いる。本工程で用レ、る溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えばアセトン、メチルェチルケトン、テトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 Ν, Ν ジメチルホルムアミドを挙げることができる。本工程の反応温度は、通常 0°C〜溶媒の還流温度であり、好ましくは室温〜溶媒の還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されなレ、が、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0072] [工程 3— 2]

[工程 3— 2]は、化合物（3— 1)を出発物質とし、 Claisen転移により、化合物（3— 2) を得る工程である。本工程は通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる力例えば、 NICHOLS, D. E. ； SNYDER, S. E. ； OBERLENDER , R. ； JOHNSON, M, P. ； HUANG, X. ； J. Med. Chem. , 19 91 , 34 (1)， 276.、 SATO, H. ： DAN, T. ； ONUMA, E. ； TAN AKA, H. ； A〇KI, B. ； KOGA, H. ； Chem. Pharm. Bull. , 199 1 , 39 (7) , 1760.等の文献記載の方法を挙げることができる。

[0073] 具体的には、化合物（3— 1)の溶液を加熱することにより化合物（3— 2)を得ることができる。本工程における反応は、無溶媒または、例えば、 N, N ジメチルァニリン、 N, N ジェチルァニリン、 N メチル _ 2_ピロリドン、ジクロロベンゼン等の有機溶媒中で行うことができる。本工程の反応温度は、通常、 100°C〜溶媒の還流温度であり、好ましくは 160〜210°Cである。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。また、本工程の反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等の良好な結果を得ることがある。

[0074] [工程 3— 3]

[工程 3— 3]は、化合物（3— 2)を出発物質とし、二重結合の異性化により、化合物 ( 3— 3)を得る工程である。本工程は、通常用いられている条件（例えば NICHOLS, D. E. ； SNYDER, S. E. ； OBERLENDER, R. ； JOHNSON, M . P. ; HUANG, X. ； J. Med. Chem. , 1991， 34 (1) , 276.、 T HACH, L. N. ； HANH, D. _L. ； HIEP, N. B. ； RADHAKRIS HNA, A. S. ； SINGH, B. B. ； LOUPY, A. ； Synth. Commun. , . 1993， 23 (10)， 1379.等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えば水酸化カリウム、水酸化ナトリウム、カリウム tert—ブトキシド、等を挙げることができる。本工程は無溶媒または、ジメチルスルホキシド、エタノール、 N, N—ジメチルホルムアミド等の有機溶媒中、もしくはこれらの有機溶媒と水との混合物中で行うことができる。用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。本ェ程の反応温度は、通常室温〜 150°Cであり、好ましくは室温〜 120°Cである。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜30時間であり、好ましくは 0. 5〜： 15 時間である。

[0075] [工程 3— 4]

[工程 3— 4]は、化合物（3— 3)のフエノール性水酸基を保護することにより化合物（ 3— 4)を得る工程である。本工程における反応は、一般に用いられる条件 (例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1 999) , p. 246— 292.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されないが、例えば tert—プチルジメチルシリル基、 tert—ブチルジフヱニルシリル基、トリェチルシリル基等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えば、本工程で保護に用レ、る保護基が tert ブチルジメチルシリル基の場合には、 N, N ジメチルホルムアミド等の有機溶媒を用レ、ることができる。例えば、本工程で保護に用いる保護基が tert—プチルジメチルシリル基の場合には、本工程の反応温度は、通常 0°C〜： 100°Cであり、より好ましくは 0 °C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0076] [工程 3— 5]

[工程 3— 5]は化合物（3— 4)と化合物（1一 4)を、塩基を用いて縮合させ、 [工程 1 一 3]記載の方法により化合物（3— 5)を得る工程である。

[0077] [工程 3— 6]

[工程 3_ 6]は、化合物（3— 5)を出発物質とし、フエノール性水酸基の選択的脱保護により、化合物（3_ 6)を製造する工程である。フエノール性水酸基の脱保護は、前記 [工程 1 4]記載の方法により行うことができる。

[0078] [工程 3— 7]

[工程 3— 7]は、化合物（3— 6)を出発物質とし、アルキル化、または芳香族求核置換（SNAr反応）により、化合物（3— 7)を製造する工程である。

[0079] 本工程がアルキル化の場合は、化合物（3— 6)と脱離基を有する化合物との反応であり、一般に用いられる条件（例えば、 SEHGAL, R. K. ； Liebigs. Ann. Chem. , 1990, (12) , 1269.、 STEALEY, Μ. Α. ； SHONE, R. L. ； MIYANO, M. ； Synth. Commun. , 1990, 20 (12) , 1869. 等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる脱離基を有する化合物は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに実施例中に記載された方法を用レ、て製造することもできる。本工程で用いる脱離基を有する化合物としては、クロリド、プロミド、ョージド等のハロゲン化物、メタンスルホナートもしくは p—トルエンスルホナート等のスルホン酸エステルをあげることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えば炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、ァセトニトリル、プロピオ二トリル、アセトン、メチルェチルケトン、 N, N ジメチルホルムアミド、 N メチルー 2—ピロリドン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常 10°C〜溶媒還流温度であり、好ましくは 0°C〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されない力通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0080] 本工程が芳香族求核置換の場合には、化合物（3— 7)とハロゲン化ァリール誘導体、ハロゲン化へテロァリール誘導体、ァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体もしくはヘテロァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体とを用い、塩基共存下、通常用レ、られている条件と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるハロゲン化ァリール誘導体、ハロゲン化へテロァリール誘導体、ァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体、もしくはヘテロァリールォキシトリフルォロメタンスルホナート誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中に記載された方法を用いて製造することもできる。本工程で用いる芳香族求核置換（SNAr反応）は、一般に用いられる条件（例えば、 SAWYER, J. S. ； SCHMITTLING, E. A. ； PALK OWITZ, J. A. ； SMITH, W. J. I. ； J. Org. Chem. , 1998, 6 3 (18) , 6338.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本ェ程で用いる溶媒は、反応を阻害せず出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば、ジメチルスルホキシド等を用いることができる。本工程で用いる塩基は特に限定されないが、ふつ化カリウムアルミナと 18 クラウンー6の組み合わせ等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜 150°Cである。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0081] [工程 3— 8]

[工程 3_ 8]は、化合物（3 _ 7)を出発物質とし、二重結合を酸化開裂することにより、化合物（3— 8)を得る工程である。ォレフィンからアルデヒドを得る酸化開裂反応に一般的に用レ、られている反応条件と同様の条件で反応を行うことができる。本工程の反応に用いられる酸化開裂反応は、特に限定されないが、例えば、オゾン酸化、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよレ、）、オスミウム (VI)酸カリウム（酸化剤を併用してもよい）等を用いた酸化開裂反応を挙げることができ、好ましくは四酸化ォスミゥム（酸化剤を併用してもよい)もしくはオスミウム (VI)酸カリウム（酸化剤を併用してもよレ、）を用いる。

[0082] また、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）、オスミウム (VI)酸カリウム（酸化剤を併用してもよい）、 AD-mix- α、もしくは AD_mix_ β等を用いた酸化開裂反応の例として、例えば、 LAI, G. ； ANDERSON, W. K. ； Tetrahedron Lett. , 1993， 34 (43)， 6849.等の方法を挙げることができる。ォレフィンの四酸化オスミウム等を用いた酸化開裂反応にぉレ、ては、一般的に用いられてレ、る反応条件と同様の条件 (例えば、前記の文献の条件)で反応を行うことができる。併用する酸化剤としては、特に限定されないが、例えば、過よう素酸ナトリウム等を挙げること力 Sできる。

[0083] 本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、水と、例えばジェチノレエーテル、テトラヒドロフラン、 1, 4 ジォキサン、アセトン等の有機溶媒との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。なお、四酸化オスミウムを用いる酸化開裂反応は、四酸化オスミウム（酸化剤を併用してもよい）でォレフインを 1 , 2—ジオールとして単離したのち、例えば、四酢酸鉛や過よう素酸ナトリウム等の酸化剤によってアルデヒドを得る 2 段階の反応で行うことも可能である。この 2段階で行う反応は、一般的に用いられてレヽる反応条件と同様の条件（例えば、 MASQUELIN, Τ. ； HENGARTNER, U. ； STREITH, J ; Synthesis, 1995, 780.、 BANFIELD, S. C . ； ENGLAND, D. B. ； KERR, M. A. ； Org. Lett.， 2001 , 3 (21) , 3325.等の記載の条件）で反応を行うことができる。ォレフィンから 1 , 2—ジオールへの酸化に併用する酸化剤としては、例えば、 N メチルモルホリン N—ォキシド、へキサシァノ鉄 (III)酸カリウム等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、水と、例えばァセトニトリル、アセトン、 tert—ブタノール、テトラヒドロフラン等の有機溶媒との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 2〜48時間であり、好ましくは 0. 2〜24 時間である。

[0084] さらに、 1 , 2 ジオールをアルデヒドとする際に併用する酸化剤としては、例えば、四酢酸鉛、過よう素酸ナトリウム等を挙げることができる。使用される溶媒としては、例えば、ベンゼン、トノレェン、ジクロロメタン、ジェチノレエーテノレ、テトラヒドロフラン、 1 , 4 —ジォキサン、アセトン等の有機溶媒、またはこれら有機溶媒と水との混合溶媒を挙げること力 Sできる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 5分〜 48時間であり、好ましくは 5分〜 24時間である。

[0085] [工程 3— 9]

[工程 3 _ 9]は、化合物（3 _ 8)と、一級もしくは二級ァミンとの還元的ァミノ化により、化合物（3 _ 9)を得る工程である。本工程は工程 [ 1 _ 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により行うことができる。

[0086] [工程 3— 10]

[工程 3 10]は、化合物（3— 9)を用い、前記 [工程 1 6]記載の方法により、化合物（3 10)を製造する工程である。

[0087] [工程 3— 11]

[工程 3— 11]は、化合物（3 10)の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（ 3 11)を得る工程である。本工程はアルキル化、還元的ァミノ化等の反応を用いる。本工程のアルキル化および還元的ァミノ化は、前記 [工程 1 7]記載の方法で行うこと力 Sできる。

[0088] [製法 4]

[0089] [化 7]

[式中、 A (l _ 1)基は R21基を示す。 A (l— 2)基、 A (4_ 3)基は Rl 1基または R1 2基を示す。 [工程 4— 7]〜[工程 4—10]を行わない場合には、 A(l _ 3)基は R11 基または R12基を示す。 [工程 4_ 7]〜[工程 4 _ 10]を行う場合には、 A (1 _ 3)基は水素原子を示す。 P (1 4)基および P (4- 3)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。 X ( 1 5)基は脱離基を示す。 A (4-4) '基は R4基を示す。 [工程 4 7]〜 [工程 4 10]を行わなレ、場合には、 A (4-4)基は R4基を示す。 [工程 4 7]〜[ェ程 4— 10]を行う場合には、 A (4— 4)基は R4基を示し、かつ、該 R4基は [工程 4— 8 ]で除去されるハロゲン原子を有する。 R11基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。 ] [0090] [製法 4]は、 [製法 3]で得られる化合物（3— 3)を出発物質として、 [工程 4 1]〜[ 工程 4 8]または [工程 4 1 ]〜 [工程 4 11 ]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (4_8)もしくは式 (4_ 11)で表される化合物である。

[0091] [工程 4一 1]

[工程 4一 1]は、化合物（3— 3)を用レ、、前記 [工程 1一 5]記載の方法により、化合物

(4- 1)を製造する工程である。

[0092] [工程 4一 2]

[工程 4一 2]は化合物 (4一 1)と化合物（1一 4)を、塩基を用いて縮合させ、 [工程 1

- 3]記載の方法により化合物（4一 2)を得る工程である。

[0093] [工程 4一 3]

[工程 4一 3]は、化合物 (4一 2)を用レ、、前記 [工程 1一 6]記載の方法により、化合物 (4 3)を製造する工程である。

[0094] [工程 4 4]

[工程 4— 4]は、化合物 (4— 3)を用い、遷移金属錯体等を触媒とするカップリング、または芳香族求核置換 (SNAr反応)等の反応により化合物 (4 4)を製造する方法である。本工程で導入される A (2— 4)基は置換してもよいァリール基もしくは置換してもよいへテロァリール基である。本工程が遷移金属錯体等を触媒とするカップリング、または芳香族求核置換（SNAr反応）を用いる場合には、前記 [工程 2 4]に記載の方法により行うことができる。

[0095] [工程 4 5]

[工程 4一 5]は、化合物 (4一 4)を用レ、、前記 [工程 3— 8]記載の方法により、化合物 (4一 5)を製造する工程である。

[0096] [工程 4一 6]

[工程 4_ 6]は、化合物 (4_ 5)と、一級もしくは二級ァミンとの還元的ァミノ化により、化合物（4_ 6)を得る工程である。本工程は工程 [1 _ 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により行うことができる。

[0097] [工程 4一 7]〜[工程 4一 10]は、化合物（4一 6)の A (4— 4)基がハロゲン原子で置換されたヘテロァリール基またはハロゲン原子で置換されたァリール基であり、かつ

A (1 3)基が水素原子の場合に所望により行う工程である。

[0098] [工程 4 7]

[工程 4一 7]は、所望により行う工程であり、化合物 (4一 6)の A (1— 3)基が水素原子の場合、化合物 (4 _ 6)の二級アミノ基を保護し、化合物 (4 _ 7)を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999)， p. 494— 653.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるァミノ基の保護基は特に限定されなレ、が、例えば tert—ブトキシカルボニル基、トリフルォロアセチル基等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる保護基が tert—ブトキシカルポニル基の場合には、保護基導入のための試薬としては、ジ— tert—ブチノレジカーボネートと塩基の組み合わせ等を用いることができる。保護基が tert ブトキシカルボニル基の場合には本工程で用いる塩基は特に限定されないが、例えばトリエチノレアミン、 N, N ジイソプロピルェチルアミン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、 1 , 4—ジォキサン、ァセトニトリル、 N, N ジメチノレホノレムアミド、 N メチルー 2—ピロリドン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常 10°C〜室温であり、好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0099] [工程 4一 8]

[工程 4一 8]は、所望により行う工程であり、化合物 (4一 7)の A (4— 4)基がハロゲン化ァリール基もしくはハロゲン化へテロァリール基の場合に、 A (4 _4)基を当業者公知の方法により、遷移金属触媒および還元剤を用いた脱ハロゲン化で A (4— 4) '基に変換し、化合物 (4 _ 9)を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件 (例ば、】. Tsuji, Palladium Reagents and Catalysts , John Wiley & Sons (1995) .等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いる遷移金属触媒としては、酢酸パラジウム、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジゥム（0)等を挙げることができる。触媒として塩化パラジウム、酢酸パラジウム等のパラジゥム塩を用いる場合には、リン配位子（好ましくはトリフエニルホスフィン、トリ— o トリルホスフィン、トリ一 tert—ブチルホスフィン、 2, 2 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1，一ビナフチル、 1 , 1，_ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン等）を添加する。本工程で用いる還元剤としては、蟻酸、蟻酸アンモニゥム等の蟻酸塩、蟻酸—トリェチルァミン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えば N, N—ジメチルホルムアミド、 N—メチル一2—ピロリドン、テトラヒドロフラン等を挙げることができる。本ェ程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[工程 4一 9コ

[工程 4 9]は、所望により行う工程であり、化合物 (4 8)の P (4— 3)基を脱保護し、化合物（4 9)を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件 (例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. ( 1999) , p. 494— 653.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。例えば、本工程で脱保護する保護基が tert ブトキシカルボニル基の場合には、塩化水素（気体もしくはその溶液）等のハロゲン化水素、トリフルォロ酢酸等のハロゲノ酢酸、またはメタンスルホン酸、 p—トルエンスルホン酸等のスルホン酸を用いて脱保護し、化合物 (4 9)を得ることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば本工程で脱保護する保護基が tert—ブトキシカルボニル基の場合には、メタノーノレ、ェタノール、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等、またはこれらの溶媒の混合物を挙げることができる。例えば本工程で脱保護する保護基が tert—ブトキシカルボニル基の場合には、本工程の反応温度は、通常 0°C〜40°Cであり、好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である [0101] [工程 4 10]

[工程 4 10]は、所望により行う工程であり、化合物 (4 9)の二級アミノ基を三級ァミンに変換して、化合物（4— 10)を製造する工程である。本工程はアルキル化、還元的ァミノ化等の反応を用レ、、好ましくは還元的アミノ化を用いる。本工程は前記 [工程 1 - 7]のアルキル化および還元的ァミノ化にっレ、て記載した方法により行うことができる。

[0102] [製法 5]

[0103] [化 8]

[式中、 A (l 1)基は R21基を示す。 A (l -4)基は R4基を示す。 R21基および R4 基は前記の通りである。 ]

[0104] [製法 5]は、 [製法 1]で得られる化合物（1 9)を出発物質として、 [工程 5— 1]〜[ 工程 5— 2]の二工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式（5— 2)で表される化合物である。

[0105] [工程 5— 1]

[工程 5— 1]は、化合物（1一 9)のアルコール性水酸基をアジド基に変換して化合物 (5— 1)を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件 (例えば、 SHUTO, S. ； ONO, S. ； HASE, Y. ； KAMIYAMA, N. ； MATSUDA, A. ； Tetrahedron. Lett. , 1996, 37 (5) , 641.、 DI GIOVANNI, M.

C. ； MISITI, D. ； VILLANI, C. ； ZAPPIA, G. ； Tetrahedron : A symmetry, 1996， 7 (8) , 2277.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが N, N—ジメチルホルムアミド、テトラヒドロフランを挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0106] [工程 5— 2]

[工程 5— 2]は、化合物（5— 1)のアジド基を還元して化合物（5 - 2)を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 STAUDINGER, H ; MEYER, 】. ； Helv. Chim. Acta, 1919, 2, 635.、 LEE, S. ； YI, K. Υ. ； HWANG, S. K. ； SUH, J. ； LEE, B. H. ； Y〇0， S. _E. ； B till. Korean Chem. Soc. , 2004, 25 (7) , 1003.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、テトラヒドロフラン、ピリジン等の有機溶媒、あるいはこれらの有機溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、氷冷〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0107] [製法 6]

[0108] [化 9]

[式中、 A(6— 1)基は—（CH )n— (〇）m— R21基を示す。 A(l 2)基および A(l

2

3)基は Rl 1基または R12基を示す。 P (1— 1)基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示し、 P (1— 2)基は脱保護可能なフエノール性水酸基保護基を示し、 P (1—4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 X(l— 6)基は脱離基を示す。 A (1 4)基は14基を示す。 R11基、 R12基、 R21基、 R4基、 mおよび nは前記の通りである。 ]

[0109] [製法 6]は、 [製法 1]で得られる化合物（1_5)を出発物質として、 [工程 6_1]〜[ 工程 6 - 8]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (I)即ち、式（6— 8)で表される化合物である。

[0110] [工程 6— 1]

[工程 6— 1]は、化合物（1一 5)のフエノール性水酸基の選択的脱保護で化合物（6 1)を得る工程である。フエノール性水酸基の脱保護は、一般に用レ、られる条件 (例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Group s in Organic Chemistry, Tmrd Edition", John Wiley & Sons, In c (1999) , p. 246— 292.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる力アルコール性水酸基保護基（P (1— 1)基）およびアミノ基保護基（P (1 4 )基）が反応しない脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくはァミノ基保護基は tert— ブトキシカルボニル基、二つの水酸基の保護基は tert—ブチルジメチルシリル基等のシリル基を用いる。この組み合わせでのフヱノール性水酸基保護基の選択的脱保護条件としては、公知の反応条件（例えば ANKALA, S. V. ； FENTEANY, G. ； Tetrahedron Lett, 2002, 43 (27) , 4729.、 SCHMITTLING, E. A. ； SAWYER, J. S. ； Tetrahedron Lett, 1991， 32 (49) , 7207.等の文献に記載の条件）を挙げることができる。

[工程 6— 2]

[工程 6 2]は、化合物（6 1)のフエノール性水酸基を、塩基の存在下でトリフルォロメタンスルホン酸エステルに変換して化合物（6— 2)を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 ROBL, J. A. ； Tetrahedron Lett. , 199 0, 31 (24) , 3421.、 KOTSUKI, H. ； KOBAYASHI, S. ； SUENA GA, H. ； NISHIZAWA, H. ； Synthesis, 1990, (12) , 1145.、GI LBERTSON, S. R. ； STARKEY, G. W. ； J. Org. Chem. , 199 6, 61 (9) , 2922.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、塩化メチレン、テトラヒドロフラン等を挙げること力 Sできる。トリフルォロメタンスルホニル化試薬としては、トリフルォロメタンスルホン酸無水物、 N— フエニルトリフルォロメタンスルホンイミド等を用いることができる力好ましくはトリフルォロメタンスルホン酸無水物を用いる。例えばトリフルォロメタンスルホン酸無水物を用いる場合には、用いる塩基としてはピリジン、トリェチルァミン、 N, N ジイソプロピルェチルアミン等を挙げることができる。例えばトリフルォロメタンスルホン酸無水物を用いる場合には、反応温度は、通常、 _ 20°C〜室温であり、好ましくは 0°C〜室温である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0 . 5〜： 12時間である。

[0112] [工程 6— 3コ

[工程 6 _ 3]は、化合物（6 _ 2)と、トリアルキルスズ誘導体またはアセチレン誘導体等を、遷移金属錯体および塩化リチウム等の塩ィ匕物の共存下で反応させて化合物（ 6 - 3)を得る工程である。本工程で用いるトリアルキルスズ誘導体およびアセチレン誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、一般に用いられる条件 (例えば、 J. Tsuji, "Palla dium Reagents and Catalysts" , John Wiley & Sons (1995) .等の文献記載の条件)で反応を行うことができる。本工程で用いる遷移金属錯体としては、例えばジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（II)、テトラキス（トリフエニルホスフイン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン)パラジウム（0)、等を挙げることができ、本工程で用いる塩ィ匕物としては塩化リチウム、塩化テトラプチルアンモニゥム等を挙げることができる。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば N メチル 2—ピロリドン、 N, N ジメチノレホノレムアミド、 1 , 4 ジォキサン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果 (反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、リン配位子（好ましくはトリフエニルホスフィン、トリ— o トリルホスフィン、トリ— t ert ブチルホスフィン、 2, 2 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1 , 1 '—ビナフチル、 1 , 1，一ビス（ジフヱニルホスフイノ）フエ口セン等）を添加してもよレ、。本工程の反応温度は、通常、室温〜 150°Cである。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜 48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0113] [工程 6 _4]

[工程 6— 4]は、化合物（6— 3)のアルコール性水酸基の選択的脱保護で化合物（6 _4)を得る工程である。アルコール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Gro tips in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 17— 245.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、アミノ基保護基 (P (1 4)基)が反応しなレ、脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくは、アミノ基保護基は tert ブトキシカルボニル基、アルコール性水酸基の保護基は tert—ブチルジメチルシリル基等のシリル基を用いる。この組み合わせでの水酸基保護基の選択的脱保護条件としては、ふつ化テトラプチルアンモニゥム、ふつ化カリウム、ふつ化ピリジニゥム等のふつ化水素酸塩、もしくは酢酸を用いる条件を挙げること力 Sできる力好ましくはふつ化テトラプチルアンモニゥムを用いる。アミノ基、水酸基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、ジェチルエーテル、 1 , 2—ジメトキシェタン等を挙げることができる。ァミノ基、水酸基の保護基が上記組み合わせの場合には、反応温度は、通常 0°C〜50 °Cであり、好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 25〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0114] [工程 6— 5コ

[工程 6— 5]は、化合物（6— 4)を用い、前記 [工程 1 8]記載の方法により、化合物 (6— 5)を製造する工程である。

[0115] [工程 6— 6]

[工程 6— 6]は、化合物（6— 5)を用い、前記 [工程 1 9]記載の方法により、化合物 (6 6)を製造する工程である。

[0116] [工程 6— 7]

[工程 6— 7]は、化合物（6— 6)を用い、前記 [工程 1 6]記載の方法により、化合物 (6— 7)を製造する工程である。

[0117] [工程 6— 8]

[工程 6 - 8]は、化合物（6 - 7)の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（6 _ 8)を得る工程である。本工程はアルキル化、還元的ァミノ化等の反応を用いる。本工程のアルキル化および還元的ァミノ化は、前記 [工程 1 _ 7]記載の方法で行うことができる。

[0118] [製法 7] [0119] [化 10]

[式中、 P (1— 1)基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示し、 P (l _4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。 A (l _ l)基は R21基を示す。 R21基は前記の通りである。 ]

[0120] [製法 7]は、 [製法 6]で得られる化合物 (6— 1)を出発物質として、 [製法 1]で得られる化合物（1 7)を得るための、 [製法 1]とは異なる製法である。 [製法 7]と [製法 1] の [工程 1 6]以降の工程との組み合わせ、もしくは [製法 7]と [製法 2]との組み合わせで、式（I)で示される化合物中、式（1 11)、式（1 12)、式（1 13)、式（2— 4)、式（2— 5)もしくは式（2— 6)で示される化合物を製造することができる。

[0121] [工程 7— 1コ

[工程 7 1]は、化合物（6 1)を出発物質とし、アルキル化、または Mitsunobu反応等の反応により、化合物（7 1)を製造する工程である。

[0122] 本工程がアルキル化の場合には、前記 [工程 3 _ 7]記載の方法で行うことができる。

[0123] 本工程が Mitsunobu反応の場合には、本工程はジェチルァゾジカルボキシラート等のァゾジカルボン酸誘導体、およびトリフエニルホスフィン等のトリアリールホスフィン誘導体もしくはトリアルキルホスフィン誘導体を用いて、化合物（6— 1)とアルコーノレ誘導体とを縮合させる反応である。本工程で用いるアルコール誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 PAQUETT, L. A. et al. ed. , Organic Reactions , John Wiley & Sons, Inc. (1992) , vol. 42, p. 335— 656.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるホスフィン誘導体としてはトリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を挙げることができ、また、ァゾジカルボン酸誘導体としては、ジイソプロピルァゾジカルボキシラート、ジェチルァゾジカルボキシラート、 1, 1 '一（ァゾジカルボニル) ジピペリジン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン

、 1 , 4—ジォキサン、塩化メチレン、トルエン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常— 10°C〜室温であり、好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0124] [工程 7— 2]

[工程 7— 2]は、化合物（7— 1)を用レ、、前記 [工程 6— 4]記載の方法により、化合物

(1一 7)を製造する工程である。

[0125] [製法 8]

[0126] [化 11]

[式中、 A (l— 1)基は R21基を示す。 P (1— 1)基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示し、 P (1—4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。 R21基は前記の通りである。 ] [0127] [製法 8]は、 [製法 1]で得られる化合物（1 2)を出発物質として、 [工程 8— 1]〜[ 工程 8 4]の多段階の工程を経由して [製法 1 ]で得られる化合物（ 1 7)を得るための、 [製法 1]とは異なる製法である。 [製法 8]と [製法 1]の [工程 1 6]以降の工程との組み合わせ、もしくは [製法 8]と [製法 2]との組み合わせで、式 (I)で示されるィ匕合物中、式（I)即ち、式（1— 11)、式（1— 12)、式（1— 13)、式（2— 4)、式（2— 5) もしくは式（2 _ 6)で表される化合物を製造することができる。

[0128] [工程 8— 1]

[工程 8— 1]は、化合物（1一 2)を用い、前記 [工程 1一 5]記載の方法により、化合物 (8_ 1)を製造する工程である。

[0129] [工程 8— 2]

[工程 8— 2]は、化合物（8— 1)のアルコール性水酸基を保護することにより化合物（ 8- 2)を得る工程である。本工程は前記工程 [ 1 _ 2]のアルコール性水酸基の保護につレ、て記載した方法により行うことができる。

[0130] [工程 8— 3コ

[工程 8— 3]は、化合物（8— 2)と化合物（1 4)を用い、前記 [工程 1 3]記載の方法により、化合物（8— 3)を製造する工程である。

[0131] [工程 8 4]

[工程 8— 4]は、化合物（8— 3)を用い、前記 [工程 1 4]記載の方法により、化合物

(1 - 7)を製造する工程である。

[0132] [製法 9]

[0133] [化 12]

[式中、 A(l_l)基は R21基を示す。 A(l_2)基、 A(l_3)基は R11基または R1 2基を示す。 P(l_ 2)基は脱保護可能なフエノール性水酸基保護基を示し、 P(l- 4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 X(l_6)基は脱離基を示し、 A(l-4) 基は R4基を示す。 R11基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。 ]

[0134] [製法 9]は、 [製法 1]で得られる化合物（1一 6)を出発物質として、 [製法 1]で得られる化合物（1— 11)を得るための、 [製法 1]とは異なる製法である。 [製法 9]のみ、または [製法 9]と [製法 1]の [工程 1 _ 10]との、または [製法 9]と [工程 1― 11]との組み合わせで、式 (I)で示される化合物中、式 (I)即ち式（1— 11)、式（1— 12)、もしくは式（1 _ 13)で示される化合物を製造することができる。

[0135] [工程 9 1]

[工程 9 1]は、化合物（1 6)のフエノール性水酸基の選択的保護で化合物（9 1)を得る工程である。フエノール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件 (例えば、T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Tmrd Edition", John Wiley & Sons, Inc. ( 1999), p. 246— 292.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる力アルコール性水酸基が反応しない保護条件を選ぶ必要がある。本工程で導入する保護基としては、 2—シクロへキセン 1 ィル基等のァリル基様保護基を挙げること力 Sできる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えばテトラヒドロフラン、ァセトニトリル、 1， 4_ジォキサン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0136] [工程 9一 2]

[工程 9一 2]は、化合物（9一 1)を用レ、、前記 [工程 1一 8]記載の方法により、化合物 (9 _ 2)を製造する工程である。

[0137] [工程 9一 3]

[工程 9一 3]は、化合物（9一 2)を用レ、、前記 [工程 1一 9]記載の方法により、化合物 (9 3)を製造する工程である。

[0138] [工程 9 4]

[工程 9 4]は、化合物（9 3)を出発物質とし、ァミノ基とフエノール性水酸基の脱保護で、化合物（9 4)を製造する工程である。フエノール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 246— 292·等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができ、ァミノ基の脱保護は、一般に用いられる条件 (例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1 999) , p. 494— 653.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。例えば、 P (1—4)基が tert—ブトキシカルボニル基、 P (1—2)基が 2—シクロへキセン— 1—ィル基の場合には、塩化水素（気体もしくはその溶液）を用いて脱保護し、化合物（9一 4)を得ることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えば本工程で脱保護する保護基が tert—ブトキシカルボニル基と 2—シクロへキセン _ 1—ィル基の場合には、メタノール、エタノール等を挙げることができる。例えば本工程で脱保護する保護基が tert—ブトキシカルボニル基と 2—シクロへキセン— 1ーィル基の場合には、本工程の反応温度は、通常 0°C〜40°Cであり、好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0139] [工程 9一 5]

[工程 9一 5]は、化合物（9一 4)の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（9 _ 5)を得る工程である。本工程は還元的ァミノ化等の反応を用いる。本工程の還元的ァミノ化は、前記 [工程 1 _ 7]記載の方法で行うことができる。

[0140] [工程 9一 6]

[工程 9一 6]は、化合物（9一 5)を用レ、、前記 [工程 7— 1]記載の方法により、化合物

(1 - 11)を製造する工程である。

[0141] [製法 10]

[0142] [化 13]

[式中、 P (l _ l)基、 P (10_ l)基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示し、 P (1—4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。 A(l— 2)基および A (l— 3) 基は R11基または R12基を示す。 A (6— 1)基および A(8— 1)基は—（CH ) n— (O

2

) 111 1 21基を示す。 X (l 6)基は脱離基を示す。 A (1— 4)基は R4基を示す。 R1 1基、 R12基、 R21基、 R4基、 mおよび nは前記の通りである。 ]

[0143] [製法 10]は、 [製法 6]で得られる化合物（6— 3)を出発物質として、 [工程 10— 1] 〜[工程 10— 6]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (I )即ち、式（10 _6)で表される化合物である。

[0144] [工程 10— 1]

[工程 10— 1]は、化合物（6— 1)を出発物質として化合物（10— 1)を得る工程である。本工程では、 A(6 _ l)基を当業者公知の反応による化学的修飾で A (8 _ l)基に変換する。また、さらに必要な場合には P (l _ l)基を P (10_ l)基に変換する。従つて P (l— 1)基と P (10— 1)基は同一でも異なっていてもよい。本工程で用いる当業者公知の反応としては、 (1)四酸化オスミウムあるいはオゾン分解等を用いた二重結合の開裂酸化、 (2)脱離基を有する化合物 (例えばョードメタン等）を用いたアルキル化反応、（3)亜塩素酸ナトリウム等の亜塩素酸塩を用いた、芳香族アルデヒドからカルボン酸への酸化反応、（4) 8〇？試薬、 1 , 1 ' カルボニルジイミダゾール等を用いた、カルボン酸とァミンの縮合によるアミド化、（5)水素化ほう素ナトリウム等の還元剤を用いた還元、（6)アジィ匕ナトリウム等の求核試薬を用いた求核置換、（7)トリフエニルホスフィン等のホスフィン試薬を用いたアジド基の還元（Staudinger反応）、（8) Wittig反応、（9) Mitsunobu反応、ならびに（10) T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, 'Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999)等の文献に記載の各種官能基の保護および脱保護が挙げられるが、これらの反応に限定されるものではない。また、上記当業者公知の反応は、必要に応じて組み合わせて用いてもよい。

[0145] [工程 10— 2]

[工程 10— 2]は、化合物（10— 1)のアルコール性水酸基の選択的脱保護により、化合物（10_ 2)を製造する工程である。アルコール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Prote ctive Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 17— 245·等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、アミノ基保護基 (P (1 _4)基）が反応しなレ、脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくは、アミノ基保護基は tert_ブトキシカルボニル基、水酸基の保護基はテトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル基のケタール性保護基、 tert—ブチノレジメチルシリル基等のシリル保護基等を用いる。例えばアミノ基保護基が tert—ブトキシカルボニル基、水酸基の保護基がテトラヒドロ _ 2H—ピラン— 2—ィル基の組み合わせでの水酸基保護基の選択的脱保護条件としては、弱酸共存化で行う公知の反応条件（例えば KLUTCHKO, S. ； HAMBY, J. M. ； REILY, M. ； TAYLOR, M. D. ； HODGES, J. C. ； Synth. Commun.， 1993， 23 (7) , 971.、 SASAKI, N. A. ； PAULY, R. ； FONTAINE, C . ； CHIARONI, A. ； RICHE, C. ； POTIER, P. ； Tetrahedron Let t. , 1994, 35 (2) , 241 ·等の文献に記載の条件）を挙げることができる。例えば上記の保護基の組み合わせの場合、本工程で用いる弱酸としてはピリジニゥム p—トノレエンスルホナート、酢酸等を挙げることができ、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、メタノール、エタノール等を挙げることができ、本工程の反応温度は、通常室温〜 100°Cであり、好ましくは室温〜 70°Cである。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0146] [工程 10— 3コ

[工程 10— 3]は、化合物（10— 2)を用い、前記 [工程 1— 8]記載の方法により、化合物（10— 3)を製造する工程である。

[0147] [工程 10_4]

[工程 10— 4]は、化合物（10— 3)を用い、前記 [工程 1— 9]記載の方法により、化合物（10— 4)を製造する工程である。

[0148] [工程 10— 5]

[工程 10— 5]は、化合物（10— 4)を用い、前記 [工程 1— 6]記載の方法により、化合物（10 5)を製造する工程である。

[0149] [工程 10— 6コ

[工程 10 6]は、化合物（10 5)を用い、前記 [工程] •7]記載の方法により、化合物（10— 6)を製造する工程である。

[0150] [製法 11]

[0151] [化 14]

[式中、 ΝΑ (11 7)Α (11-8)基は R21基を示す。 A (l— 2)基および A (l— 3) 基は Rl 1基または R12基を示す。 Ρ (1 4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 X (1— 5)基は脱離基を示す。 A (11—4)基は R4基を示す。 R11基、 R12基、 R21 基および R4基は前記の通りである。 ]

[0152] [製法 11]は、市販化合物（11 1)を出発物質として、 [工程 11 1]〜[工程 11 1 1]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式（11 12)で表される化合物である。

[0153] [工程 11一 1]

[工程 11 _ 1]は、化合物（11 _ 1)を用レ、、前記 [工程 3 _ 1]記載の方法により、化合物（11一 2)を製造する工程である。

[0154] [工程 11 _ 2]

[工程 11― 2]は、化合物（11 _ 2)を用レ、、芳香族求核置換 (SNAr反応)等の反応により化合物（11 - 3)を製造する工程である。本工程の芳香族求核置換 (SNAr反応）は、前記 [工程 2 _4]記載の条件で行うことができる。

[0155] [工程 11 _ 3]

[工程 11— 3]は、化合物（11— 3)を用い、前記 [工程 3 _ 2]記載の方法により、化合物（11 4)を製造する工程である。

[0156] [工程 11— 4]

[工程 11—4]は、化合物（11—4)を、塩基の共存下で、ヒドロキシノレアミンの塩と反応させることにより、化合物（11 5)を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 BEGER, J. ； BINTE, H. 一】. ； BRUNNE, L. ； N EUMANN, R. ； J. Prakt. Chem/Chem— Ztg. , 1992, 334 (3) , 269.、 NUHRICH, Α. ； VARACHE— LEMBEGE, M. ； RENARD, P. ； DEVAUX, G. ； Eur. J. Med. Chem. , 1994, 29 (1) , 75. 等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる塩基としては、例えば酢酸ナトリウム、水酸化ナトリウム、ピリジン等を挙げることができる。本ェ程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えばエタノール等のアルコールと水との混合溶媒等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは 50°C 〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜12 時間であり、好ましくは 0. 5〜6時間である。

[0157] [工程 11 _ 5] [工程 11 5]は、化合物（11 5)を出発物質として、化合物（11 6)を製造するェ程である。本工程は（1)ォキシムの水酸基のァシル化と、これに続く環化、 (2) Mitsu nobu反応による環化、等の反応により行うことができる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 BORSCHE, W. ； HAHN— WEINHEIMER, P. ; Justus Liebigs Ann. Chem. , 1950, 570, 155.、 POISSONNET, G. ； S ynth. Commun. , 1997, 27 (22) , 3839.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。例えば本工程がォキシムの水酸基のァシルイ匕と、これに続く環化の場合には、本工程で用いるアシノレ化のための試薬は無水酢酸一酢酸ナトリウムが好ましい。本工程がォキシムの水酸基のァシルイ匕と、これに続く環化の場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えば N， N—ジメチルホルムアミドを挙げることができる。本工程がォキシムの水酸基のァシルイ匕と、これに続く環化の場合には、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは 100°C〜溶媒還流温度である。本工程がォキシムの水酸基のァシル化と、これに続く環化の場合には、本ェ程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜6時間であり、好ましくは 0. 5〜3 時間である。また、本工程がォキシムの水酸基のァシル化と、これに続く環化の場合には、本工程の反応をマイクロ波反応装置で行うことにより、反応時間の短縮、収率の向上等の良好な結果を得ることがある。

[0158] [工程 11 6]

[工程 11 6]は、化合物（11 6)を用い、前記 [工程 3— 3]記載の方法により、化合物（11 7)を製造する工程である。

[0159] [工程 11 _ 7]

[工程 11— 7]は、化合物（11— 7)と化合物（1—4)とを用い、前記 [工程 1一 3]記載の方法により、化合物（11一 8)を製造する工程である。

[0160] [工程 11 _ 8]

[工程 11 _ 8]は、化合物（11 _8)を用レ、、前記 [工程 3 _8]記載の方法により、化合物（11一 9)を製造する工程である。

[0161] [工程 11 _ 9] [工程 11 9]は、化合物（11 9)と一級もしくは二級ァミンとを用レ、、前記 [工程 1 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により、化合物（11 10)を製造する工程である。

[0162] [工程 11— 10]

[工程 11— 10]は、化合物（11— 10)を用レ、、前記 [工程 1 _6]記載の方法により、化合物（11— 11)を製造する工程である。

[0163] [工程 11— 11]

[工程 11— 11]は、化合物（11— 11)を用レ、、還元的ァミノ化の方法あるいは芳香族求核置換（SNAr反応）等の反応により、化合物（11一 12)を製造する工程である。。本工程が還元的ァミノ化の場合には、前記 [工程 1 _ 7]記載の方法により行うことができる。本工程が芳香族求核置換 (SNAr反応）の場合には、前記 [工程 2— 4]記載の方法により行うことができる。

[0164] [製法 12]

[0165] [化 15]

[式中、 _NA(12_7)A(12_8)基は R21基を示す。 A(l_2)基および A(l_3) 基は Rl 1基または R12基を示す。 P (12— 7)基および P (1—4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 X (1— 5)基は脱離基を示し、 A(l_4)基は R4基を示す。 R1 1基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。 ]

[製法 12]は、化合物（12— 1)を出発物質として、 [工程 12— 1]〜[工程 12— 13]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (I)即ち、式（12— 14 )で表される化合物である。化合物（12— 1)は市販品をそのまま用いることもでき、巿販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。さらに、実施例中に記載された方法を用いて製造することもできる。 P (12— 7)基としては、例えばァセチル基等のアシノレ基を挙げることができる。例えば、 P(12— 7)基がァセチル基の場合には、化合物（12— 1)は公知であり、合成法としては例えば、 NERENBERG, J. B. ； ERB, J. L. ； BERGMAN, J. M. ； O' MALLEY, S. ； CHANG, R. S. L. ； RAYMOND, S. L. ； SCOTT, A. L. ； BROTE, T

. P. ； BOCK, M. G. ； Bioorg. Med. Chem. Lett.， 1999, 9 (

2) , 291.等の方法を挙げることができる。

[工程 12_ 1コ

[工程 12- - 1]は、化合物（12_ 1)を用い、前記 [工程 3— 1]記載の方法により、化合物（12-•2)を製造する工程である。

[0168] [工程 12-■2]

[工程 12- - 2]は、化合物（12— 2)を用い、前記 [工程 3— 2]記載の方法により、化合物（12-•3)を製造する工程である。

[0169] [工程 12-■3]

[工程 12- - 3]は、化合物（12 3)を用い、前記 [工程 11 4]記載の方法により、化合物（12- -4)を製造する工程である。

[0170] [工程 12-■4]

[工程 12- -4]は、化合物（12 4)を用い、前記 [工程 11 5]記載の方法により、化合物（12- - 5)を製造する工程である。

[0171] [工程 12-■5]

[工程 12- - 5]は、化合物（12 5)を出発物質とし、遷移金属触媒を用いた二重結合の異性化により、化合物（12— 6)を得る工程である。本工程は、通常用いられている条件（例えば、 GREEN, I. R. ； HUGO, V. I. ； OOSTHUIZEN, F. ； GILES, R. G. F. ； Synth. Commun. , 1996， 26 (5) , 867 .、 SINGH, V. ; SAMANTA, B. ； Synth. Commun. , 1997, 27 (24) , 4235.、JING， X. ； GU， W. ； BIE, P. ； REN, X. ； PAN, X. ； Synth. Commun. , 2001 , 31 (6) , 861.等に記載の条件）と同様の条件で反応を行うことができる。本工程で用いる遷移金属触媒は特に限定されないが、例えばビス（ァセトニトリル)ジクロロパラジウム（11)、塩ィ匕パラジウム（II)等を挙げること力 sできる。本工程は塩ィ匕メチレン、メタノール等の有機溶媒中で行うことができ、好ましくは塩化メチレンを用いる。用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない。本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0172] [工程 12_ 6]

[工程 12— 6]は、化合物（12— 6)と化合物（1—4)とを用レ、、前記 [工程 1— 3]記載の方法により、化合物（12— 7)を製造する工程である。

[0173] [工程 12_ 7]

[工程 12— 7]は、化合物（12— 7)を出発物質とし、選択的脱保護により、化合物（1

2— 8)を得る工程である。

ァミノ基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P . G. M. WUTS, Protective Groups in Organic Chemistry, Thir d Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 246— 292.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができるが、脂肪族ァミノ基の保護基 (P (1 4)基）は反応せず、ァニリン性ァミノ基の保護基 (P (12— 7)基）のみが脱保護される脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくは P (1 4)基は tert ブトキシカルボニル基、 P (12— 7)基はァセチル基等のアシノレ基を用いる。この組み合わせでのァ二リン性ァミノ基の選択的脱保護条件としては、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム等の塩基を用いる条件を挙げることができる。ァミノ基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばエタノール等のアルコールと水との混合溶媒等を挙げることができる。ァミノ基の保護基が上記組み合わせの場合には、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは 50°C〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されなレ、が、通常 0. 5〜： 12時間であり、好ましくは 0. 5〜6時間である。

[0174] [工程 12_ 8]

[工程 12— 8]は、化合物（12— 8)とケトンもしくはアルデヒドとを用レ、、前記 [工程 1 一 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により、化合物（12— 9)を製造するェ程である。（1)A (12— 7)基と A(12— 8)基が同一の場合、または（2)ケトンもしくはアルデヒドが 2価の場合（即ち、 R21がへテロシクロアルキル基の場合）には、本工程は [工程 12 9]と同時に行うこともできる。

[0175] [工程 12_ 9]

[工程 12— 9]は、化合物（12— 9)とケトンもしくはアルデヒドとを用レ、、前記 [工程 1 一 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により、化合物（12— 10)を製造するェ程である。 A (12_ 7)基と A(12_8)基が同一の場合、または（2)ケトンもしくはアルデヒドが 2価の場合（即ち、 R21がへテロシクロアルキル基の場合）には、本工程は [ 工程 12— 8]と同時に行うこともできる。

[0176] [工程 12— 10]

[工程 12— 10]は、化合物（12— 10)を用レ、、前記 [工程 1— 6]記載の方法により、化合物（12— 11)を製造する工程である。

[0177] [工程 12— 11]

[工程 12— 11]は、化合物（12— 11)と、アルデヒドもしくはケトンを用い、前記 [工程 1 7]記載の還元的ァミノ化の方法により、化合物（ 12— 12)を製造する工程である

[0178] [工程 12— 12]

[工程 12— 12]は、化合物（12— 12)を用い、前記 [工程 3— 8]記載の方法により、化合物（ 12— 13)を製造する工程である。

[0179] [工程 12— 13]

[工程 12— 13]は、化合物（12— 13)と、一級もしくは二級ァミンとを用い、前記 [ェ程 1一 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により、化合物（12— 14)を製造する工程である。

[0180] [製法 13]

[0181] [化 16]

[式中、 Α(13— 9)基は R21基を示す。 A(l— 2)基および A(l— 3)基は R11基または R12基を示す。 Ρ(13— 9)基は脱保護可能なフヱノール性水酸基保護基を示し、 P(l— 4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 X(l— 5)基は脱離基を示し、 Α( 1—4)基は R4基を示す。 R11基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。

] [0182] [製法 13]は、化合物（13— 1)を出発物質として、 [工程 13— 1]〜[工程 13— 15]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (I)即ち、式（13— 16 )で表される化合物である。化合物（13 _ 1)は市販化合物を用いることができる。さらに、化合物（13— 1)は公知であり、合成法としては例えば、 KHANNA, R. N. ； SINGH, K. P. ； SHARMA, J. ； Org. Prep. Proced. Int.， 19 92, 24 (6)， 687.、B〇YER, J. L. ； KRUM, J. E. ； MYERS, M. C. ； FAZAL, A. N. ； WIGAL, C. T. ； J. Org. Chem.， 2 000, 65 (15) , 4712.等の方法を挙げ、ること力 Sできる。

[0183] [工程 13— 1]

[工程 13_ 1]は化合物（13 _ 1)の二つの水酸基のうち、ァセチル基と分子内水素結合しなレ、水酸基のみを保護して化合物（ 13 _ 2)を得る工程である。本工程におけるフエノール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、 TAKAHASHI, K. ； SHIMIZU, S. ； OGATA, M. ； Heterocycles, 1985, 23 (6 ) , 1483.、 SHARMA, A. P. ; SAEED, A. ； DURANI, S. ； KAP IL, R. S. ； J. Med. Chem. , 1990, 33 (12) , 3222·等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されないが、好ましくは、テトラヒドロー 2H—ピランー2—ィル基を用いる。例えば保護基がテトラヒドロー 2H—ピランー2—ィル基の場合には、保護基導入のための試薬は 3, 4—ジヒドロー 2H—ピランと触媒としての酸の組み合わせを挙げることができ、触媒として用いる酸としては、 p—トルエンスルホン酸、ピリジニゥム p—トルェンスルホナート等を挙げることができ、好ましくは p—トルエンスルホン酸を用いる。例えば、保護基がテトラヒドロ— 2H_ピラン— 2—ィル基の場合には本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、 1， 4_ジォキサン等の有機溶媒を用いることができる。例えば、保護基がテトラヒドロ— 2H—ピラン— 2—ィル基の場合には本工程の反応温度は、通常 0°C〜50°C であり、より好ましくは室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0 . 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。 [0184] [工程 13— 2]

[工程 13— 2]は、化合物（13— 2)を用い、前記 [工程 3— 1]記載の方法により、化合物（13— 3)を製造する工程である。

[0185] [工程 13_ 3]

[工程 13— 3]は、化合物（13— 3)を用い、 Claisen転移およびフエノール性水酸基（ P (13— 9)基）の脱保護により、化合物（13— 4)を製造する工程である。 Claisen転移は前記 [工程 3 _ 2]記載の方法により、また、フエノール性水酸基の脱保護は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999)， p. 246— 292.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる力 P (13 _ 9)基にテトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィル基を用いた場合には、 Claisen転移の際に同時に脱保護を行うことができる。

[0186] [工程 13— 4]

[工程 13— 4]は、化合物（13—4)を用い、前記 [工程 11— 4]記載の方法により、化合物（13— 5)を製造する工程である。

[0187] [工程 13— 5]

[工程 13— 5]は、化合物（13— 5)を用い、前記 [工程 11 5]記載の方法により、化合物（13— 6)を製造する工程である。この工程では、ベンズイソォキサゾール環の環化と同時に、生成物のフエノール性水酸基がァセチル化される。

[0188] [工程 13— 6]

[工程 13— 6]は、酸もしくは塩基を用いた化合物（13— 6)のァセトキシ基の加水分解により、化合物（13— 7)を製造する工程である。本工程の加水分解は、一般的に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "P rotective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wile y & Sons, Inc. (1999)， p. 276— 278.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる酸としては、例えば塩酸等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる酸として塩酸を用いた場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない力例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコールと水との混合溶媒等を挙げること力 Sできる。例えば、本工程で用いる酸として塩酸を用いた場合には、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは 50°C〜溶媒還流温度である

。例えば、本工程で用いる酸として塩酸を用いた場合には、本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0189] [工程 13_ 7]

[工程 13— 7]は、化合物（13— 7)を用い、前記 [工程 3— 3]記載の方法により、化合物（ 13— 8)を製造する工程である。

[0190] [工程 13_ 8]

[工程 13_ 8]は、化合物（13 _8)のフエノール性水酸基の保護により、化合物（13 一 9)を製造する工程である。本工程は、前記 [工程 3— 4]記載の方法により行うことができる。

[0191] [工程 13— 9]

[工程 13— 9]は、化合物（13— 9)と化合物（1—4)とを用レ、、前記 [工程 1— 3]記載の方法により、化合物（13— 10)を製造する工程である。

[0192] [工程 13— 10]

[工程 13— 10]は、化合物（13— 10)を用い、前記 [工程 3— 8]記載の方法により、化合物（ 13— 11 )を製造する工程である。

[0193] [工程 13— 11]

[工程 13— 11]は、化合物（13— 11)を出発物質とし、フエノール性水酸基の選択的脱保護により、化合物（13— 12)を製造する工程である。フエノール性水酸基の脱保護は、前記 [工程 1 _4]記載の方法により行うことができる。

[0194] [工程 13— 12]

[工程 13— 12]は、化合物（13— 12)を用レ、、前記 [工程 7— 1]記載の方法により、化合物（ 13— 13)を製造する工程である。

[0195] [工程 13— 13]

[工程 13— 13]は、化合物（13— 13)と、一級もしくは二級ァミンとを用い、前記 [ェ程 1一 7]の還元的ァミノ化にっレ、て記載した方法により、化合物（13 _ 14)を製造する工程である。

[0196] [工程 13— 14]

[工程 13— 14]は、化合物（13— 14)を用い、前記 [工程] •6]記載の方法により、化合物（ 13— 15)を製造する工程である。

[0197] [工程 13— 15]

[工程 13— 15]は、化合物（13— 15)を用い、前記 [工程] ■7]記載の方法により、化合物（13— 16)を製造する工程である。

[0198] [製法 14]

[0199] [化 17]

[式中、 A (14— 10)基は R21基を示す。 A (14— l l)基および A (14—12)基は R1 1基または R12基を示す。 P (1—4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 X (l— 5)基は脱離基を示す。八（1ー4)基は尺4基を示す。 R11基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。 ]

[0200] [製法 14]は、化合物（14— 1)を出発物質として、 [工程 14—1]〜[工程 14— 13]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (I)即ち、式（14— 14 )で表される化合物である。化合物（14_ 1)および化合物（14_ 2)は公知であり、巿販化合物力、ら当業者に公知の方法（例えば、 KAGAWA, H. ； SHIGEMATS U, A. ； OHTA, S. ； HARIGAYA, Y. ； Chem. Pharm. Bull.， 2 005, 53 (5) , 547.の文献に記載の条件）で製造することができる。

[0201] [工程 14一 1]

[工程 14—1]は、化合物（14— 1)の酸を用いた脱保護により、化合物（14— 2)を製造する工程である。本工程は、一般的に用いられる条件 (例えば、 T. W. GREE NE and P. G. M. WUTS, Protective Groups m Organic Chemi stry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999) , p. 289. 等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる酸としては、例えば塩酸、臭化水素酸、酢酸等を挙げることができる力好ましくは塩酸もしくは臭化水素酸を用いる。例えば、臭化水素酸を用いた場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されない力例えば水を挙げることができる。例えば、臭化水素酸を用いた場合には、本工程の反応温度は、 50°C〜溶媒還流温度であり、好ましくは 70°C〜溶媒還流温度である。例えば、臭化水素酸を用いた場合には、本工程の反応時間は特に限定されない力通常 0. 5〜： 12時間であり、好ましくは 0. 5〜6時間である。

[0202] [工程 14一 2]

[工程 14_ 2]は、化合物（14_ 2)を用い、前記 [工程 11 _4]記載の方法により、化合物（14一 3)を製造する工程である。

[0203] [工程 14一 3]

[工程 14_ 3]は、化合物（14_ 3)を用い、前記 [工程 11 _ 5]記載の方法により、化合物（14— 4)を製造する工程である。この工程では、ベンズイソォキサゾール環の環化と同時に、生成物のフエノール性水酸基がァセチル化される。

[工程 14 4]

[工程 14 4]は、酸もしくは塩基を用いた化合物（14 4)のァセトキシ基の加水分解により、化合物（14一 5)を製造する工程である。本工程の加水分解は、一般的に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, "P rotective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wile y & Sons, Inc. (1999)， p. 276— 278.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用レ、る塩基としては、例えば水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム等を挙げることができる。例えば、本ェ程で用レ、る塩基として水酸化ナトリウムを用いた場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばメタノールもしくはエタノール等のアルコールと水との混合溶媒等を挙げることができる。例えば、本工程で用いる塩基として水酸化ナトリウムを用いた場合には、本ェ程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。例えば、本工程で用レ、る塩基として水酸化ナトリウムを用いた場合には、本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜6時間であり、好ましくは 0. 5〜2時間である。

[0205] [工程 14-■5]

[工程 14- •5]は、化合物（14 5)を用い、前記 [工程 3— 1]記載の方法により、化合物（14- - 6)を製造する工程である。

[0206] [工程 14-■6]

[工程 14- •6]は、化合物（14 6)を用い、前記 [工程 3— 2]記載の方法により、化合物（14-■7)を製造する工程である。

[0207] [工程 14-■7]

[工程 14- •7]は、化合物（14一 7)を用い、前記 [工程 7— 1]記載の方法により、化合物（14-■8)を製造する工程である。

[0208] [工程 14-■8]

[工程 14- •8]は、化合物（14一 8)を用レ、、前記 [工程 3— 3]記載の方法により、化合物（14-■9)を製造する工程である。 [0209] [工程 14 9]

[工程 14— 9]は、化合物（14— 9)と化合物（1—4)とを用レ、、前記 [工程 1— 3]記載の方法により、化合物（14 10)を製造する工程である。

[0210] [工程 14—10]

[工程 14—10]は、化合物（14— 10)を用レ、、前記 [工程 3— 8]記載の方法により、化合物（14一 11)を製造する工程である。

[0211] [工程 14—11]

[工程 14— 11]は、化合物（14— 11)と、一級もしくは二級ァミンとを用い、前記 [ェ程 1一 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により、化合物（14一 12)を製造する工程である。

[0212] [工程 14—12]

[工程 14—12]は、化合物（14— 12)を用レ、、前記 [工程 1— 6]記載の方法により、化合物（14 13)を製造する工程である。

[0213] [工程 14 13]

[工程 14— 13]は、化合物（14— 13)を用い、前記 [工程 1— 7]記載の方法により、化合物（14 14)を製造する工程である。

[0214] [製法 15]

[0215] [化 18]

(15-1) (15-2) (15-3)

[式中、 Α(1— 1)基は R21基を示す。 Α(15— 16)基および Α(15— 17)基は R11 基または R12基を示す。 Ρ (1—4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示す。 Ρ(15 13)基はカルボキシル基保護基を示し、該保護基はエステルをアルコールに還元する際に脱保護される。 Ρ (15— 14)基は脱保護可能なフエノール性水酸基保護基を示す。 Ρ(15_13)'基は脱保護可能なアルコール性水酸基保護基を示す。 X(l —5)基は脱離基を示す。八（1ー4)基は尺4基を示す。 R11基、 R12基、 R21基および R4基は前記の通りである。 ]

[0216] [製法 15]は、化合物（15— 1)を出発物質として、 [工程 15— 1]〜[工程 15— 16]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (I)即ち、式（15— 17 )で表される化合物である。 P (15— 13)基は特に限定されないが、好ましくは、 C1 - 6アルキル基を用いる。化合物（15— 1)は、例えば P (15— 13)基がメチル基、ェチル基等の場合には市販化合物であり、また、 2, 4—ジヒドロキシ安息香酸から公知の方法により製造することができる。公知の合成法としては例えば、 Tatsuta, K. ； Tanaka, Y. ； Kojima, M. ； Ikegami, H. ； Chem. Lett.， 2002, 262.、 GUO, W. ； LI, J. ； WU, W. ； ZHOU, P. ； XIA, C. ； Sy nth. Commun.， 2005, 35, 145.等の方法を挙げることができる。

[0217] [工程 15— 1]

[工程 15— 1]は化合物（15— 1)の二つの水酸基のうち、エステル基と分子内水素結合しなレ、水酸基のみを保護して化合物（ 15— 2)を得る工程である。本工程におけるフエノール性水酸基の保護は、一般に用いられる条件（例えば、 TAKAHASHI, K. ； SHIMIZU, S. ； OGATA, M. ； Heterocycles, 1985, 23 (6 ) , 1483.、 SHARMA, A. P. ; SAEED, A. ； DURANI, S. ； KAP IL, R. S. ； J. Med. Chem. , 1990, 33 (12) , 3222·等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる水酸基の保護基は特に限定されないが、好ましくは、メトキシメチル基を用いる。例えば保護基がメトキシメチル基の場合には、保護基導入のための試薬はクロロメチルメチルエーテルと塩基の組み合わせを挙げることができ、用いる塩基としては、炭酸ナトリウム、炭酸力リウム等を挙げることができる。例えば、保護基がメトキシメチル基の場合には本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、アセトン、メチルェチルケトン等の有機溶媒を用いることができる。例えば、保護基がメトキシメチル基の場合には本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0218] [工程 15— 2]

[工程 15— 2]は化合物（15— 2)を出発物質とし、芳香環の臭素化により、化合物（1 5 _ 3)を製造する工程である。本工程における臭素化は、一般に用いられる条件 (例えば、 BOX, V. G. S. ； YIANNIKOUROS, G. P. ； Heterocycles,

1990， 31 (7) , 1261.、SIMIG, G. ； SCHLOSSER, M. ； Acta. Chim. Hung. , 1994, 131 (2) , 217.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる臭素化試薬としては、 N—プロモスクシンィミド、臭素等を挙げることができる力 S、好ましくは N_プロモスクシンイミドを用いる。臭素化のために N—プロモスクシンイミドを用いる場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、ァセトニトリル、塩化メチレン、四塩ィ匕炭素等の有機溶媒を用いることができ、本工程の反応温度は、通常室温〜溶媒還流温度である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0219] [工程 15— 3]

[工程 15— 3]は、化合物（15— 3)を用い、前記 [工程 7— 1]記載の方法により、化合物（ 15— 4)を製造する工程である。

[0220] [工程 15— 4]

[工程 15— 4]は化合物（15—4)を出発物質とし、エステルの還元により、化合物（1 5— 5)を製造する工程である。本工程における還元は、一般に用いられる条件 (例えば、 BOX, V. G. S. ； YIANNIKOUROS, G. P. ； Heterocycles, 1 990, 31 (7) , 1261.、SIMIG, G. ； SCHLOSSER, M. ； Acta. Ch im. Hung. , 1994， 131 (2) , 217.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる還元剤としては、水素化リチウムアルミニウム、水素化ほう素リチウム、水素化ジイソブチルアルミニウム等を挙げることができる力好ましくは水素化リチウムアルミニウムを用いる。例えば、還元のために水素化リチウムァノレミニゥムを用いる場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、ジェチノレエーテル、テトラヒド口フラン等の有機溶媒を用いることができ、本工程の反応温度は、通常 50°C〜室温、好ましくは— 20°C〜0°Cである。本工程の反応時間は特に限定されなレ、が、通常 0. 25〜6時間であり、好ましくは 0. 25〜：!時間である。

[0221] [工程 15— 5]

[工程 15— 5]は化合物（15— 5)を出発物質とし、アルコール性水酸基の保護により、化合物（15_ 6)を製造する工程である。本工程は前記 [工程 1 _ 2]のアルコール性水酸基の保護について記載した方法により行うことができる。

[0222] [工程 15— 6]

[工程 15 _ 6]は化合物（15— 6)を出発物質とし、遷移金属触媒を用レ、た Stille反応により、化合物（15— 7)を製造する工程である。本工程で用いるトリアルキルスズ誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 J. Tsuji, "Palladi um Reagents and Catalysts , John Wiley & Sons (1995) .、 DHAR , T. G. M. ； IWANOWICZ, E. J. ； ET AL. ； Bioorg. Med. C hem. Lett. , 2003, 13 (20) , 3557.、 GAN, T. ； VAN ORNUM,

S. G. ； COOK, J. M. ； Tetrahedron Lett. , 1997, 38 (49) , 8 453.等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いる遷移金属触媒としては、例えばジクロロビス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（11)、テトラキス（トリフエニルホスフィン)パラジウム（0)、トリス（ジベンジリデンアセトン）パラジウム（0)等を挙げること力 Sできる。本工程の反応は、窒素またはアルゴン雰囲気下で行うことが好ましい。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、例えば N—メチル _ 2_ピロリドン、 N, N—ジメチノレホノレムアミド、 1， 4_ジォキサン、トルエン、キシレン等を挙げることができる。さらに本反応は良好な結果 (反応温度の低減、反応時間短縮または収率向上等）を得るため、リン配位子（好ましくはトリフエニルホスフィン、トリ一 o_トリルホスフィン、トリ一tert —ブチルホスフィン、 2， 2'—ビス（ジフエニルホスフイノ）一 1， 1，一ビナフチル、 1， 1 ，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン等）を添カ卩してもよレ、。本工程の反応温度は、通常、室温〜溶媒還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0223] [工程 15— 7]

[工程 15— 7]は化合物（15— 7)を出発物質とし、酸触媒を用いたケトンの脱保護により、化合物（15 _8)を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件 (例えば、 PENDRAK, I. ； CHAMBERS, P. A. ； J. Org. Chem. , 19 95, 60 (10) , 3249.、 ANDAPPAN, M. M. S. ； NILSSON, P. ; VON SCHENCK, H. ； LARHED, M. ； J. Org. Chem. , 2004, 69 (16) , 5212.等の文献記載の条件）で反応を行うことができる。本工程で用いる酸は特に限定されないが、塩酸が好ましい。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノール等のアルコール性溶媒と水との混合溶媒を挙げること力 Sできる。本工程の反応温度は、通常、室温〜溶媒還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0224] [工程 15— 8]

[工程 15— 8]は化合物（15— 8)を出発物質とし、フエノール性水酸基の選択的脱保護により、化合物（15— 9)を製造する工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 PENDRAK, I. ； CHAMBERS, P. A. ； J. Org. Chem. , 1995, 60 (10) , 3249.、 ANDAPPAN, M. M. S. ； NILSSON, P. ； VON SCHENCK, H. ； LARHED, M. ； J. Org. Chem. , 2 004, 69 (16) , 5212·等の文献記載の条件）で反応を行うことができる力ァルコール性水酸基保護基である P (15 - 13)基が反応しなレ、ような、保護基の組み合わせと脱保護条件を選ぶ必要がある。好ましくは、フエノール性水酸基保護基はメトキシメチル基、アルコール性水酸基保護基は tert_ブチルジメチルシリル基を用いる。上記のような保護基の組み合わせの場合には、酸触媒を用いた選択的脱保護が可能である。上記のような保護基の組み合わせの場合には、本工程で用いる酸は特に限定されないが、塩酸が好ましい。上記のような保護基の組み合わせの場合には、本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、メタノールもしくはエタノール等のアルコール性溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常、室温〜溶媒還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜2

4時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0225] [工程 15— 9]

[工程 15— 9]は、化合物（15— 9)を用い、前記 [工程 11—4]記載の方法により、化合物（15— 10)を製造する工程である。

[0226] [工程 15— 10]

[工程 15— 10]は、化合物（15— 10)を用い、前記 [工程 11— 5]記載の方法により、化合物（15— 11)を製造する工程である。

[0227] [工程 15— 11]

[工程 15— 11]は、化合物（15— 11)と化合物（1—4)とを用い、前記 [工程 1— 3] 記載の方法により、化合物（15— 12)を製造する工程である。

[0228] [工程 15— 12]

[工程 15— 12]は、化合物（15— 12)を用い、前記 [工程 6— 4]記載の方法により、化合物（ 15— 13)を製造する工程である。

[0229] [工程 15— 13]

[工程 15— 13]は、化合物（15— 13)を用い、前記 [工程 1— 8]記載の方法により、化合物（15— 14)を製造する工程である。

[0230] [工程 15— 14]

[工程 15— 14]は、化合物（15— 14)を用い、前記 [工程 1— 9]記載の方法により、化合物（ 15— 15)を製造する工程である。

[0231] [工程 15— 15]

[工程 15— 15]は、化合物（15— 15)を用レ、、前記 [工程 1— 6]記載の方法により、化合物（15— 16)を製造する工程である。

[0232] [工程 15— 16]

[工程 15— 16]は、化合物（15— 16)の二級アミノ基を三級アミノ基に変換して化合物（15— 17)を得る工程である。本工程はアルキル化、還元的ァミノ化等の反応を用いる。本工程のアルキル化および還元的ァミノ化は、前記 [工程 1 7]記載の方法で行うことができる。

[0233] [製法 16]

[0234] [化 19]

[A (16— 2)基および A(16— 3)基は Rl 1基または R12基を示す。 P (1— 4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 X (l— 5)基は脱離基を示し、 A(l— 4)基は R4 基を示す。 R11基、 R12基および R4基は前記の通りである。 ]

[0235] [製法 16]は、公知の市販化合物である化合物（16— 1)を出発物質として、 [工程 16 _ 1]〜[工程 16 _ 11]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式 (I)即ち、式（16— 12)で表される化合物である。

[0236] [工程 16— 1]

[工程 16— 1]はメチルリチウムとクロロトリメチルシランとを用いて、化合物（16— 1)のカルボキシノレ基をァセチル基に変換して化合物（16— 2)を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 RUBOTTOM, G. M. ； KIM, C. —W . ； J. Org. Chem. , 1983, 48 (9) , 1550·等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、テトラヒドロフランが好ましい

。本工程の反応温度は、 0°Cが好ましい。本工程の反応時間は特に限定されないが

、通常 0. 5〜24時間であり、好ましくは 0. 5〜： 12時間である。

[0237] [工程 16— 2]

[工程 16— 2]は、化合物（16— 2)を用い、前記 [工程 3— 1]記載の方法により、化合物（16— 3)を製造する工程である。

[0238] [工程 16— 3]

[工程 16— 3]は、化合物（16— 3)を用い、前記 [工程 3— 2]記載の方法により、化合物（16— 4)を製造する工程である。

[0239] [工程 16— 4]

[工程 16— 4]は、化合物（16— 4)を用い、前記 [工程 11 4]記載の方法により、化合物（16 5)を製造する工程である。

[0240] [工程 16— 5コ

[工程 16— 5]は、化合物（16— 5)を用い、前記 [工程 11 5]記載の方法により、化合物（ 16— 6)を製造する工程である。

[0241] [工程 16— 6]

[工程 16— 6]は、化合物（16— 6)を用い、前記 [工程 3— 3]記載の方法により、化合物（16— 7)を製造する工程である。

[0242] [工程 16— 7]

[工程 16— 7]は、化合物（16— 7)と化合物（1—4)とを用レ、、前記 [工程 1— 3]記載の方法により、化合物（16— 8)を製造する工程である。

[0243] [工程 16 _ 8]

[工程 16— 8]は、化合物（16 _8)を用い、前記 [工程 3— 8]記載の方法により、化合物（16— 9)を製造する工程である。

[0244] [工程 16 _ 9コ

[工程 16 _ 9]は、化合物（16 _ 9)と、一級もしくは二級ァミンとを用レ、、前記 [工程 1 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により、化合物（16— 10)を製造するェ程である。

[0245] [工程 16— 10]

[工程 16— 10]は、化合物（16— 10)を用レ、、前記 [工程 1— 6]記載の方法により、化合物（16— 11)を製造する工程である。

[0246] [工程 16— 11]

[工程 16— 11]は、化合物（16— 11)を用レ、、前記 [工程 1— 7]記載の方法により、化合物（ 16— 12)を製造する工程である。

[0247] [製法 17]

[0248] [化 20]

[A (16 - 2)基および A(16 _ 3)基は Rl 1基または R12基を示す。 P (1—4)基は脱保護可能なアミノ基保護基を示し、 A (l _4)基は R4基を示す。 R11基、 R12基および R4基は前記の通りである。 ]

[0249] [製法 17]は、 [製法 16]で得られる化合物（16— 8)を出発物質として、 [工程 17— 1

]〜[工程 17— 4]の多段階の工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式

(I)即ち、式（17— 4)で表される化合物である。

[0250] [工程 17— 1コ

[工程 17— 1]は、化合物（16— 8)を用い、前記 [工程 1— 6]記載の方法により、化合物（ 17 1 )を製造する工程である。

[0251] [工程 17 2]

[工程 17— 2]は、化合物（17— 1)を用レ、、前記 [工程 1— 7]記載の方法により、化合物（17— 2)を製造する工程である。

[0252] [工程 17— 3コ

[工程 17— 3]は、化合物（17— 2)を用い、前記 [工程 3— 8]記載の方法により、化合物（17— 3)を製造する工程である。

[0253] [工程 17— 4]

[工程 17— 4]は、化合物（17— 3)と、一級もしくは二級ァミンとを用レ、、前記 [工程 1 一 7]の還元的ァミノ化について記載した方法により、化合物（17— 4)を製造するェ程である。本工程で用いるァミンが一級ァミンの場合には、チタン (IV) イソプロポキシドを用いた還元的ァミノ化により、収率の向上等の良好な結果を得ることがある。チタン (IV) イソプロボキシドを用いた還元的アミノ化は通常用いられている条件と同様の条件で行うことができる。公知の方法として、例えば、 KUMPATY, H. J. ； BHATTACHARYYA, S. ； REHR, E. W. ； GONZALEZ, A. M. ； Synthesis, 2003, (14) , 2206. 、 KUMPATY, H. J. ； WILLIAM SON, J. S. ； BHATTACHARYYA, S. ； Synth. Commun. , 2003 , 33 (8) , 1411 ·等を挙げることができる。

[0254] [製法 18]

[0255] [化 21]

[式中、 A (l— 1)基は R21基を示す。 A (l -4)基は R4基を示す。 P (4— 2)基及び P (4— 3)基は脱保護可能なァシル基を示す。 R21基および R4基は前記の通りである。 ]

[製法 18]は、 [製法 1]で得られる化合物（1— 9)を出発物質として、 [工程 18— 1] 〜[工程 18— 2]の二工程を経由して、本発明による式 (I)の化合物を合成する方法である。但し、この製法で得られる化合物は、式 (I)で示される化合物中、式（5— 2) で表される化合物である。

[0257] [工程 18— 1]

[工程 18— 1]は、化合物（1 _ 9)のアルコール性水酸基をイミドに変換して化合物（ 18— 1)を得る工程である。化合物（18— 1)のイミド基としては、フタルイミド基が好ましレ、。本工程は、 Mitsunobu反応等の反応によって行うことができ、本工程が Mitsu nobu反応の場合には、本工程はジェチルァゾジカルボキシラート等のァゾジ力ノレボン酸誘導体、およびトリフエニルホスフィン等のトリアリールホスフィン誘導体もしくはトリアルキルホスフィン誘導体を用いて、化合物（1 _ 9)とイミド誘導体とを縮合させる反応である。本工程で用レ、るイミド誘導体は市販品をそのまま用いることもでき、市販品から当業者に公知の方法で製造することもできる。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 PAQUETT, L. A. et al. ed. , "Organic Reactions", J ohn Wiley & Sons, Inc. (1992) , vol. 42, p. 335— 656.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いるホスフィン誘導体としてはトリフエニルホスフィン、トリブチルホスフィン等を挙げることができ、また、ァゾジカルボン酸誘導体としては、ジイソプロピルァゾジカルボキシラート、ジェチノレァゾジカルボキシラート、 1, 1 ' （ァゾジカルボニル）ジピペリジン等を挙げることができる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されないが、例えばテトラヒドロフラン、 1 , 4 ジォキサン、塩ィ匕メチレン、トルエン等を挙げることができる。本工程の反応温度は、通常— 10°C〜室温であり、好ましくは 0°C〜室温である。本工程の反応時間は特に限定されないが、通常 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5〜24時間である。

[0258] [工程 18— 2]

[工程 18— 2]は、化合物（18— 1)のイミド基を脱保護して化合物（5— 2)を得る工程である。本工程は、一般に用いられる条件（例えば、 T. W. GREENE and P. G. M. WUTS, Protective Groups in Organic Chemistry, Third Edition", John Wiley & Sons, Inc. (1999)， p. 246— 292.等の文献に記載の条件）と同様の条件で行うことができる。本工程で用いる脱保護試薬としては、ヒドラジンを挙げること力 Sできる。本工程で用いる溶媒は反応を阻害せず、出発物質をある程度溶解するものであれば特に限定されなレ、が、エタノール、 1-プロパノール等の有機溶媒、あるいは有機溶媒と水との混合溶媒を挙げることができる。反応温度は、通常、室温〜溶媒還流温度であり、好ましくは 60°C〜溶媒還流温度である。反応時間は、特に限定されないが、通常、 0. 5〜48時間であり、好ましくは 0. 5 〜 24時間である。

[0259] 本発明に係る化合物（I)またはその塩は、慣用される方法により製剤化することが可能である。好ましい剤形としては錠剤、散剤、細粒剤、顆粒剤、被覆錠剤、カプセノレ剤、シロップ斉 ij、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等があげられる。製剤化には、通常用いられる賦形剤、結合剤、崩壊剤、滑沢剤、着色剤、矯味矯臭剤や、および必要により安定化剤、乳化剤、吸収促進剤、界面活性剤、 pH調整剤、防腐剤、抗酸化剤などを使用することができ、一般に医薬品製剤の原料として用いられる成分を配合して常法により製剤化可能である。これらの成分としては例えば（1)大豆油、牛脂、合成グリセライド等の動植物油；（2)流動パラフィン、スクヮラン、固形パラフィン等の炭化水素；（ 3)ミリスチン酸オタチルドデシル、ミリスチン酸イソプロピル等のエステル油；（4)セトステアリルアルコール、ベへニルアルコール等の高級アルコール；（5)シリコン樹脂；（6 )シリコン油；（7)ポリオキシエチレン脂肪酸エステル、ソルビタン脂肪酸エステル、グリセリン脂肪酸エステル、ポリオキシエチレンソルビタン脂肪酸エステル、ポリオキシェチレン硬化ひまし油、ポリオキシエチレンポリオキシプロピレンブロックコポリマー等の界面活性剤；（8)ヒドロキシェチルセルロース、ポリアクリル酸、カルボキシビュルポリマー、ポリエチレングリコール、ポリビュルピロリドン、メチルセルロースなどの水溶性高分子；（9)エタノール、イソプロパノールなどの低級アルコール；（10)グリセリン、プロピレングリコール、ジプロピレングリコール、ソルビトールなどの多価アルコール；（1 1)グノレコース、ショ糖などの糖；（12)無水ケィ酸、ケィ酸アルミニウムマグネシウム、ケィ酸アルミニウムなどの無機粉体；（13)精製水などがあげられる。

[0260] (1)賦形剤としては、例えば乳糖、コーンスターチ、白糖、ブドウ糖、マンニトール、ソルビット、結晶セルロース、二酸化ケイ素等；（2)結合剤としては、例えばポリビニルァノレコーノレ、ポリビニノレエーテノレ、メチノレセノレロース、ェチノレセノレロース、アラビアゴム、トラガント、ゼラチン、シェラック、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ポリビュルピロリドン、ポリプロピレングリコール.ポリオキシエチレン 'ブロックポリマー、メグノレミン、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン等；（3)崩壊剤としては、例えば澱粉、寒天、ゼラチン末、結晶セルロース、炭酸カルシウム、炭酸水素ナトリウム、クェン酸カルシウム、デキストリン、ぺクチン、カルボキシメチルセルロース'カルシウム等；（4)滑沢剤としては、例えばステアリン酸マグネシウム、タノレク、ポリエチレングリコール、シリカ、硬化植物油、等；（5)着色剤としては医薬品に添カロすることが許可されているものであれば、レ、かなるものでもよく；（6)矯味矯臭剤としては、ココア末、ハツ力脳、芳香散、ハツ力油、竜脳、桂皮末等；（7)抗酸化剤としては、ァスコルビン酸、ひ-トコフヱロール、等、医薬品に添加することが許可されているものがそれぞれ用いられる。

[0261] 本発明に係る化合物 (I)またはその塩を投与する場合、その形態は特に限定されず、通常用いられる方法により経口投与でも非経口投与でもよい。例えば錠剤、散剤、顆粒剤、カプセル剤、シロップ斉 lj、トローチ剤、吸入剤、坐剤、注射剤、軟膏剤、眼軟膏剤、テープ剤、点眼剤、点鼻剤、点耳剤、パップ剤、ローション剤等の剤として製剤化し、投与することができる。

[0262] 本発明に係る化合物 (I)またはその塩を医薬として投与する場合の投与量は、症状の程度、年齢、性別、体重、投与形態'塩の種類、疾患の具体的な種類等に応じて適宜選ぶことができる。投与量は患者の、疾患の種類、症状の程度、患者の年齢、性差、薬剤に対する感受性差等により著しく異なるが、経口剤の場合は、通常成人として 1曰あたり、 1〜： 10000mg、好ましくは 10〜： !OOOmgを 1曰 1回〜数回に分けて投与し、適宜増減することができる。

実施例

[0263] 以下、製造例、実施例および試験例を示し、本発明をさらに詳細に説明するが、本発明の範囲はこれらに限定されるものではない。以下の製造例及び実施例におけるプロトン核磁気共鳴スペクトル ^H-NMR)の測定には、 Varian Inc.製 Mercurv40 0を用いた。前記測定は重クロ口ホルム（CDC1 )溶液中、重メタノール（CD OD)溶液中、もしくは重ジメチルスルホキシド（DMSO-d )溶液中で測定した。測定に用いた溶媒は実施例中に示した。ピークの形は以下のように記載した； s、シングレット；d、ダブレット；!:、トリプレットお、力ノレテツト； m、マノレチプレット； br、ブロード。カップリング定数はへルツ単位で表記した。

[0264] 以下の製造例及び実施例における質量スペクトル（MS)の測定には、 Thermo Ele ctron Coloration製 SSQ7000を用いた。イオン化法は ESI (electrospray ion ization)法であった。測定された分子量は少数点以下を四捨五入して示した。

[0265] 以下の製造例及び実施例において、マイクロ波合成装置として、 Biotage AB製 Ini tiatorもしくは Emrys Liberatorを用いた。以下の製造例及び実施例において、 N Hシリカゲルとして、富士シリシァ社（Fuji Silysia Chemical Ltd. )製 NH PSQ 60または DM 2035を用レ、た。

[0266] 製造例 1

tert ブチノレ 4ーョードメチルピペリジン 1 カルボキシラートの合成

[0267] [化 22]

(1) tert ブチル 4—ヒドロキシメチルピペリジン _ 1 _カルボキシラートの合成ピぺリジンー4ーィルメタノール（100g)をクロ口ホルム（500mL)に溶解した。この溶液に氷冷下で二炭酸ジ— tert ブチル（190g)を 10分間かけてカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液（lOOmL)、水（300mL)を順次加え、クロ口ホルム（500mL)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。さらに水層をクロ口ホルム（300mL)で抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。二つの有機層を混ぜ、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にヘプタン（500mL)をカ卩えて懸濁液を得た。固体をろ取し、ヘプタン（500mL)で洗浄後、 50°Cで 19時間乾燥し、標記化合物（179g )を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.14 (ddd, J=4.4 Hz, 12.8 Hz, 23.8 Hz, 2H), 1.

3

46 (s, 9H), 1.56-1.75 (m, 3H), 2.70 (dt, J=2.0 Hz, 12.8 Hz, 2H), 3.50 (d, J=6.0 Hz, 2H)， 4.12 (br d, J=12.8 Hz, 2H).

(2) tert_ブチル 4—ョードメチルピペリジン _ 1 _カルボキシラートの合成

tert—ブチノレ 4—ヒドロキシメチルピペリジン一 1 _カルボキシラート（88g)及びトリェチルァミン（140mUをテトラヒドロフラン（900mUに溶解した。この溶液に氷冷下で塩化メタンスルホニル（38mL)を 10分間かけて加え、氷冷下で 1. 5時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣として tert—ブチル 4_メタンスルホニルォキシメチルピペリジン一 1 _力ルボキシラートの粗生成物（123g)を得た。粗 4 _メタンスルホ二ルォキシメチルピぺリジン _ 1 _カルボキシラートをァセトニトリル（900mUに溶解した。この溶液によう化ナトリウム（180g)をカ卩え、 70°Cで 14時間 20分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（12 Og)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.14 (ddd, J=4.4 Hz, 12.8 Hz, 24.6 Hz, 2H), 1.

3

45 (s, 9H), 1.52-1.68 (m, 1H), 1.83 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.68 (dt, J=2.0 Hz, 12.8 Hz, 2H), 3.10 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.11 (br d, J=12.8 Hz, 2H).

[0268] 製造例 2

tert—ブチノレ 4 _「2 _ (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ「d イソォキサゾール _ 3 _ィノレ）ェチル Ίピペリジン一 1 _カルボキシラートの合成

[0269] [化 23]

(1) (2) 3-メチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—オールの合成

2，， 4，一ジヒドロキシァセトフエノン（39· 6g)をエタノーノレ（400mL)、水（140mL) に溶解した。この溶液にヒドロキシノレアミン塩酸塩 (45. 2g)及び酢酸ナトリウム（55. 5g)をカ卩え、 1時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過した。残渣をエタノールで洗浄し、洗浄液とろ液を混ぜ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣を酢酸ェチル（1L)に溶解し、水（500mU、飽和塩化ナトリウム水溶液（300m L)で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧留去した。残渣として粗 2'， 4'—ジヒドロキシァセトフエノンォキシム（ 43. 5g)を得た。粗 2'， 4'—ジヒドロキシァセトフエノンォキシム（43. 5g)をさらに精製することなぐ N, N—ジメチルホルムアミド（200mL)に溶解した。この溶液に無水酢酸（134mL)及び酢酸ナトリウム（46. 9g)をカ卩え、混合物を 150°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、セライトろ過し、セライトは酢酸ェチルで洗浄した。ろ液と洗浄液を混ぜ、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をメタノール（200 mL)及び 5M塩酸（104mL)に溶解し、 90°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣に冷水（300m)を加えて懸濁液を得た。固体をろ取後、冷水（lOOmL)で洗浄し、 60°Cで一晩乾燥して標記化合物 (33. lg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 2.51 (s, 3H)， 6.85 (dd， J=2.0, 8.4 Hz, 1H)， 6.9

3

2 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.4 Hz, 1H).

(3) 7-ヒドロキシメチノレー 3 -メチルベンゾ「d イソォキサゾール _ 6 _オールの合成

3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 _オール（32. 8g)を水（500mL)に懸濁した。この懸濁液に 2M水酸化ナトリウム水溶液（l l OmL)を室温で加え、 70°Cで 35 分間撹拌した。この混合物に 37%ホルムアルデヒド水溶液（80. 4mL)をカ卩え、 70°C で 1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下、 5M塩酸（66mL)をカ卩え、酢酸ェチル（1 L)で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（300mL)で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸ェチル（200mL)を加えて懸濁液を得た。沈澱をろ取後、酢酸ェチル（200mL)で洗浄し、固体（29. 3g)を得た。また、ろ液を減圧下濃縮した。濃縮後の残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、固体（3. 5g)を得た。前述の固体と合わせ、減圧乾燥して標記化合物（32. 8g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD/CDC1 , 1 :5) δ (ppm): 2.51 (s, 3H), 5.08 (s， 2H), 6.87 (

3 3

d， J=8.4 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.4 Hz, 1H).

(4) 6 - (tert _ブチルジメチルシラニルォキシ）—Ί— (tert _ブチルジメチルシラ二ルォキシメチル） 3—メチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールの合成

7 -ヒドロキシメチル 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾール 6—オール（60. 8g) 及びイミダゾール（60· 2g)を N, N ジメチルホルムアミド（400mL)に溶解し、 tert —プチルクロロジメチルシラン（123g)をカ卩え、室温で 2. 5時間撹拌した。反応混合物に少量のメタノール、水（750mL)を順次加え、酢酸ェチル（750mL)で二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（500mL)で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣にヘプタン及び酢酸ェチルを加え、氷冷下で固化させ、固体をろ取した。この固体をヘプタン酢酸ェチルで洗浄し、固体（63. 5g)を得た。またろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、固体（61. 8g)を得た。前述の固体と合わせ、標記化合物（125. 3g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.11 (s， 6H)， 0.26 (s, 6H)， 0.90 (s， 9H), 1.04 (s

3

， 9H), 2.52 (s, 3H)， 4.96 (s, 2H), 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.35 (d， J=8.8 Hz, 1H).

(5) tert _ブチル 4- Ι 2- Γ6 - (tert ブチルジメチルシラニルォキシ） _ 7 _ (ter t _ブチルジメチルシラ二ルォキシメチノレ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—イノレ Ίェチル }_ピペリジン一 1 _カルボキシラートの合成窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（22. 4mL)をテトラヒドロフラン（400mL)に溶解した。この溶液に 78°Cで n—ブチルリチウム（2· 61M、 n—へキサン溶液、 56· 6mL)を 10分間で滴下し、 78°Cで 5分間、さらに氷冷下 10分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピノレアミドのテトラヒドロフラン溶液を再び— 78°Cに冷却し、 6 - (tert ブチルジメチルシラニルォキシ） _ 7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール（50. 2g)及び tert—ブチノレ 4—ョードメチルピペリジン一 1 —カルボキシラート（43. 9g)のテトラヒドロフラン（400mL)溶液に一 70°Cで 30分間で滴下し、さらに— 78°Cで 45分間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、室温まで昇温した。反応混合物に水（750mL)をカ卩え、酢酸ェチル（75 OmL)で二回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（500mUで洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（ 74. 4g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0. 12 (s, 6H)， 0.26 (s, 6H)， 0.91 (s, 9H), 1.04 (s

3

， 9H), 1. 10- 1.20 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.75-1.81 (m, 4H), 2.64 -2.71 (m, 2H), 2.92—2.97 (m, 2H), 4.03—4. 13 (m, 2H), 4.96 (s, 2H), 6.79 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 Hz, 1H).

(6) tert ブチル 4一「2—（6 ヒドロキシー 7 ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル）ェチル Ίピぺリジン 1 カルボキシラートの合成

tert ブチノレ 4 { 2—[6—（tert ブチルジメチルシラエルォキシ） 7—（tert— ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチルピペリジン一 1 _カルボキシラート（74. 5g)をテトラヒドロフラン（200mL)に溶解し、ふつ化テトラブチルアンモニゥム（1. OMテトラヒドロフラン溶液、 246mL)をカロえ、室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物に水（500mL)を加え、酢酸ェチル（500mL )で二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液（300mL)で洗浄し、硫酸マグネシゥム上で乾燥した。乾燥剤をろ去した後、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（41. 2g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.07-1.17 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.45-1.55 (m

3

1H), 1.70-1.78 (m, 4H), 2.63—2.69 (m, 2H), 2.90—2.94 (m， 2H), 4.06-4.09 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.87 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.37 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.43—8.50 (m, 1H).

[0270] 製造例 3

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「 2 _ (ピペリジン一 4 _ィル）ェチノレ Ίベンゾ「d イソォキサゾーノレ _ 7 _ィル）メチルァミンの合成

[0271] [化 24]

(l) tert—ブチル 4- Γ2- (6—シクロプロピルメトキシー7—ヒドロキシメチルベンゾ「d イソォキサゾール _ 3_ィル）ェチル Ίピペリジン一 1―カルボキシラートの合成 tert—ブチノレ 4_ [2_ (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（製造例 2で合成された化合物）（5. 3g)、およびシクロプロピルメチルブロミド（2. 05mL)をァセトニトリル（50 mL)に溶解し、炭酸カリウム（3. 51g)をカ卩えて 70°Cで 10時間加熱撹拌した。反応混合物に炭酸ナトリウム水溶液および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（5. 8) gを得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ： 0.37-0.41 (m, 2H), 0.65-0.70 (m, 2H), 1.08—1.22 (m

3

， 2H), 1.29-1.39 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)， 1.44-1.52 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4H)， 2.60 -2.72 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5 .04 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—(N, N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラートの合成

tert—ブチノレ 4_ [2_ (6—シクロプロピルメトキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（5. 08g)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に溶力た。この溶液にトリェチルァミン (4. 93mL)をカロえ、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（1. 3 7mL)をカ卩え、 30分間撹拌した。トリェチルァミン（1. 65mUをカ卩え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（0. 46mL)を加え、 65 分間撹拌した。次いでジメチルァミン（2. OMテトラヒドロフラン溶液）（59mL)を加え、 170分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液、水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（ 5. 30g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ： 0.35—0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.10-1.21 (m

3

， 2H), 1.28- 1.43 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.28-1.80 (m, 4H), 2.34 (s, 6H), 2.64-2.73 (m, 2H), 2.96 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 4.02 -4. 17 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H).

(3) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _「2—(ピペリジン _4_ィル）ェチノレ Ίベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンの合成

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ一 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラート（5. 30g)をメタノール（120mL)に溶かし、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物に塩化水素（4M酢酸ェチル溶液）（29mL)をカ卩え、室温で 7時間 20分撹拌した。溶媒を減圧下溜去し、残渣にクロ口ホルム、 5M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩えて撹拌した。有機層を分離し、水層をクロ口ホルムで 2 回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗標記化合物 (4. 56g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ： 0.36—0.39 (m, 2H)， 0.62—0.67 (m, 2H)， 1.18—1.36 (m

3

， 3H), 1.44-1.56 (m, 1H), 1.75-1.83 (m, 4H), 2.34 (s, 6H)， 2.58-2.65 (m, 2H)， 2.93 -2.97 (m, 2H), 3.10—3.16 (m, 2H), 3.83 (s， 2H), 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.91 (d， J=8 .6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H).

[0272] 実施例 1

{トランス一 2 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「ο!Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチル }ピぺリジン一 1―メチノレトンク口プロピル }メタノール二塩酸塩

[0273] [化 25]

( 1 ) Ν, Ν ジメチル 3— ί 2— 「トランス 2 (tert ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチル）シクロプロピルメチル Ίピぺリジン 4 イノレ}ェチル } 6—シクロプ口ピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

製造例 3—（3)で得た Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（89. 2 mg)及びトランス _ 2 _ (tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロプロパンカノレノノレデヒド i. Org. Chem. , 2002, 67, 1669— 1677.参照）（10 2mg)から実施例 21 _ (3)に準じて合成し、標記化合物（105mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.22-0.26 (m, 1H), 0.33-0.38 (m, 3H), 0.62-0

3

• 67 (m, 2H), 0.78-0.88 (m, 2H), 1.03 (s， 9H), 1.22-1.34 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 4H) ， 1.82-1.88 (m, 1H)， 1.92-2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.49 (dd, J=5.6, 11.6 Hz, IH) ， 2.91-2.97 (m， 3H)， 3.23-3.26 (m， 1H)， 3.38 (dd, J=7.2, 1 1.6 Hz, 1H)， 3.56 (dd, J= 5.6， 11.6 Hz, IH), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.88 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.3 3-7.40 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.63—7.67 (m, 4H).

(2) {トランス一 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1—メチルトンクロプロピノレ }メタノーノレ

N， N _ジメチル { 3 _ { 2_ { 1 _ [トランス _ 2_ (tert -ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロピルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル } _6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（88. 4mg)力、ら実施例 16— (5)に準じて合成し、標記化合物（38mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.38 (m, 3H), 0.43-0.48 (m, IH), 0.62-0

3

.67 (m, 2H), 0.82-0.87 (m, IH), 0.90-0.97 (m, IH), 1.25- 1.36 (m, 4H), 1.75- 1.79 ( m， 4H), 1.92-1.98 (m， 2H), 2. 15 (dd, J=7.6, 12.8 Hz, 1H)， 2.33 (s, 6H)， 2.39 (dd, J= 6.0， 12.8 Hz, IH), 2.91-2.96 (m, 2H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.34 (dd, J=7.2， 11.2 Hz, IH), 3.56 (dd, J=6.4, 11.2 Hz, IH), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J =8.8 Hz, IH), 7.43 (d, J=8.8 Hz, IH).

(3Mトランスー2— {4ー { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロプロピル }メタノール二塩酸塩

{トランス一 2— {4— { 2— [6—シクロプロピルメトキシ一 7— (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール - 3-ィル]ェチル }ピぺリジン _ 1 _メチル }シクロプロピル }メタノール（38mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（41 mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.41-0.45 (m, 2H), 0.63-0.73 (m, 4H), 1.03-

3

1. 10 (m, IH), 1. 14- 1.20 (m, IH), 1.35- 1.46 (m, IH), 1.56- 1.66 (m, 2H), 1.67- 1.77 (m, 1H)， 1.83-1.90 (m, 2H)， 2.07—2.12 (m, 2H)， 2.92—3.00 (m, 3H)， 2.96 (s, 6H), 3. 05-3.09 (m, 2H), 3. 12-3. 16 (m, IH), 3.23-3.29 (m, IH), 3.66-3.71 (m, 2H), 3.74-3. 77 (m, 1H)， 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.93 (d, J= 8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 221 [M+2H]²⁺, 442 [M+H]⁺.

[0274] 実施例 2

{シス _ 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—イノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口プロピル } メタノール二塩酸塩

[0275] [化 26]

( 1 ) N, N ジメチル 3— ί 2 「シス 2 （tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチノレ）シクロプロピルメチル Ίピぺリジンー4 イノレ}ェチル }ー6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（89. 2 mg)及びシス一 2— (tert ブチルジフエエルシラエルォキシメチル）シクロプロパン力ノレ/くノレデヒドひ. Org. Chem. 2002, 67, 1669— 1677.参照）（102mg

)から実施例 21—（3)に準じて合成し、標記化合物（170mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm):—0.02—0.04 (m, IH), 0.33—0.38 (m, 2H), 0.62—

3

0.66 (m, 2H), 0.70-0.76 (m, IH), 0.93-1.00 (m, IH), 1.05 (s， 9H), 1.10—1.16 (m, 1 H)， 1.24-1.32 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 4H), 1.78-1.93 (m, 2H), 2.01-2.08 (m, IH), 2

• 33 (s， 6H)， 2.64-2.70 (m, 1H)， 2.91—2.98 (m, 3H)， 3.04—3.07 (m, 1H)， 3.54 (dd, J=8

• 0， 11.2 Hz, IH), 3.75 (dd, J=5.6, 11.2 Hz, IH), 3.82 (s， 2H)， 3.93 (d， J=6.8 Hz, 2H )， 6.88 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.34-7.42 (m, 6H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.63-7.71 (m, 4H).

(2) {シス一 2— {4— { 2—「6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 メチノレトンク口プロピル }メタノール

Ν， Ν—ジメチル { 3 _ { 2_ { 1—[シス— 2_ (tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチル）シクロプロピルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（ 170mg)から実施例 16— (5)に準じて合成し、標記化合物（70mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 18-0.24 (m, 1H), 0.34-0.39 (m, 2H), 0.62-0

3

• 67 (m, 2H), 0.78-0.84 (m, 1H), 1. 13- 1. 17 (m, 1H), 1.22- 1.38 (m, 5H), 1.73- 1.84 ( m, 5H), 2.04-2.16 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H)， 2.62 (dd, J=5.2, 13.2 Hz, 1H)， 2.76-2.78 ( m, 1H), 2.91-2.95 (m, 2H)， 3.07 (dd, J=11.6, 12.4 Hz, 1H)， 3.30—3.33 (m, 1H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 3.98 (dd, J=5.2, 12.4 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(3) {シス一 2— {4— { 2—「6—シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロプロピル}メタノール二塩酸塩

{シス一 2— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 メチル }シク口プ口ピル }メタノール（70mg)から実施例 21—（4)に準じて合成し、標記化合物（65mg )を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.43-0.46 (m, 2H), 0.50-0.56 (m, 1H), 0.67-

3

0.73 (m, 2H), 1.02- 1.08 (m, 1H), 1.29- 1.47 (m, 3H), 1.50- 1.57 (m, 2H), 1.70- 1.78 (m, 1H)， 1.83-1.89 (m, 2H)， 2.10-2.17 (m, 2H)， 2.93-3.02 (m, 1H)， 2.94-3. 10 (m, 3 H)， 2.96 (s, 6H), 3. 19-3.33 (m, 2H), 3.59-3.63 (m, 1H), 3.81-3.85 (m, 1H), 4.01-4. 05 (m, 1H)， 4.12 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H)， 7.23 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J= 8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 221 [M+2H]²⁺, 442 [M+H]⁺. [0276] 実施例 3

トンス— 2— { 3—「2— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）ェチル Ί— 7— (N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール 6—ィルォ：

ル }メタノール二塩酸塩

[0277] [化 27]

(1) (2) tert ブチル 4 ί 2 ί 6 「シス 2—（tert ブチルジフエニルシラニルォキシメチル）シクロプロピルメトキシ Ί 7—ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

[シス 2—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロピノレ]メタノーノレ i. Org. Chem. 2002, 67, 1669— 1677参'照）（682mg)をジクロロメタン（10 mL)に溶解し、氷冷下トリフヱニルホスフィン（787mg)及び四臭化炭素（995mg)を加え、同温度で 30分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、（シス _ 2—ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）一tert—ブチルジフエニルシラン（806mg)を得た。（シス _ 2—ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）一tert—ブチルジフエニルシラン（752mg)及び製造例 2_ (6)で得た tert—ブチル 4- [2- (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルべンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル）ェチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラートから実施例 16 （ 1 )に準じて合成し、標記化合物（ 1. 13g)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.37-0.41 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 1H), 1.04-1

3

.61 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.63-2.70 (m, 2H)， 2.94 -2.98 (m, 2H), 3.61-3.66 (m, 1H), 3.89-3.92 (m, lH), 4.06-4.12 (m, 3H)， 4.21-4.26 (m, 1H)， 4.96 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.83 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.31-7.45 (m, 7H), 7.62-7. 65 (m, 4H).

(3) tert -ブチル 4_ ί 2_ ί6 _「シス _ 2_ (tert -ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチル）シクロプロピルメトキシ Ί— 7— (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート

tert -ブチル 4_ { 2_ {6—[シス一 2_ (tert -ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロピルメトキシ] _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 —ィル]ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（839mg)から実施例 21 _ (1)に準じて合成し、標記化合物（798mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36—0.39 (m, 1H), 0.82—0.88 (m, 1H), 0.88—1

3

.53 (m, 5H), 1.04 (s, 9H), 1.45 (s, 9H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.64-2.70 ( m， 2H), 2.86 (s, 2H)， 2.93-2.98 (m, 2H)， 3.65—3.70 (m, 1H)， 3.82—3.87 (m, lH), 4.0 1-4.21 (m, 4H), 6.82 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.30-7.42 (m, 7H), 7.62-7.64 (m, 4H).

(4) (シス— 2— { 7— (N. N ジメチルアミノメチル） 3—「2— (ピペリジン一 4—ィノレ）ェチル]ベンゾ「d イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }シク口プロピル }メタノール

tert -ブチル 4— { 2— {6— [シス— 2— (tert -ブチルジフエエルシラエルォキシメチル）シクロプロピルメトキシ]— 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（725mg)力、ら実施例 21 - (2)に準じて合成し、標記化合物（300mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.18-0.22 (m, 1H), 0.83-0.89 (m, 1H), 1.13-1

3

.27 (m, 2H), 1.36-1.60 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 2.23 (s, 6H), 2.55-2.61 (m, 2H) ， 2.92-2.98 (m, 2H)， 3.05—3.08 (m, 2H)， 3.14—3.20 (m, 1H)， 3.54—3.68 (m,2H), 3.84 -3.93 (m, 2H), 4.58-4.61 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.47 (d， J=8.8 Hz, 1H).

( 5) ίシス _ 2 _ ί 3 _「2 _ひ一ベンジルピぺ】2ジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 7- (Ν, Ν { 。 ci n 、 { ί^/ ^Λ^ -9- LP J ゝ { -^ ^ Λ(-^ ^ - Ν ' Ν) - Ζ - Ι ^ ^iy - - / (ι ^₀ ^ >^- 1 ) - S J - S } - 1 }

[u+n] sif _z[uz+n] β ζ :v^m sw-isa

•(HI '^ΖΗ 8'8=Γ 'P) G6'Z HZ '冚） 69 -99 '(HG '冚） WL-LVL '(H ΐ '^ΖΗ 8·8=Γ 'Ρ) LZ'l Ζ '冚） 0 'ト £9· '(Η2 ' W Ζ '冚） SO' -66Έ '(Η2 '冚） Ζ s's-6 ·ε '(HI ζζ - ζ '(HS ' εο·ε '(HS '(Ηε ^<s) wz Z ^<M)

60 - 90 HZ ^<m) W\-Z^\ '(Ηΐ '^) 9Γΐ-69'ΐ '(HS ^<m) S9'ト S'l '(Ηΐ '^) ζγ -W\ '(Ηΐ ' ) 86 -26 '(Ηΐ '^) ε ·0— 8ε·0： ( ^d) 9 (GO 03 'ZH画 )謂 N-H_T

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9M6S0/.00Zdf/X3d 00 V 09Z動 OAV [化 28]

(1) (2) tert -ブチル 4-Ι2-Ι6-Π- (tert -ブチルジフエニルシラニルォキシメチル）シクロプロピルメトキシ Ί—7—ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール _3 —ィル }ェチル }ピペリジン _1_カルボキシラート

実施例 45— (1)で得た [1— (tert—ブチルジフヱ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロピル]メタノール（1.02g)力実施例 3_(1)に準じて合成し、（1—ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）一 tert—ブチルジフエニルシラン（1. llg)を得た。（1—ブロモメチルシクロプロピルメトキシ）一tert—ブチルジフエニルシラン（826mg)及び製造例 2_ (6)で得た tert—ブチル 4-[2- (6—ヒドロキシ _7—ヒドロキシメチルべンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル）ェチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラートから実施例 16 （ 1 )に準じて合成し、標記化合物（ 1. 1 g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.53—0.61 (m, 4H), 1.03 (s, 9H)， 1.11—1.22 (m

3

， 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.45-1.54 (m, 1H)， 1.73-1.82 (m, 4H)， 2.39 (t, J=6.4 Hz, 1H)， 2 .64-2.70 (m， 2H), 2.95—2.99 (m， 2H), 3.68 (s, 2H), 4.03-4.10 (m, 4H)， 4.88 (d, J=6. 4 Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.25-7.29 (m, 4H), 7.34-7.38 (m, 2H)， 7.45 (d, J =8.8 Hz, IH), 7.57-7.59 (m, 4H).

(3) tert ブチル 4 ί2— ί6—「1 (tert ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチル）シクロプロピルメトキシ，一 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3 _ィノレ }ェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート

tert -ブチル 4_{2_{6_[1_ (tert -ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロピルメトキシ]— 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _3—ィル ]ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（838mg)から実施例 21 _ (1)に準じて合成し、標記化合物（650mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.53—0.62 (m, 4H), 1.03 (s, 9H)， 1.11—1.22 (m

3

， 2H), 1.45 (s, 9H), 1.45-1.55 (m, IH), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.25 (s, 6H), 2.64-2.70 ( m， 2H), 2.95-2.98 (m, 2H), 3.68 (s, 2H)， 3.70 (s, 2H), 4.03—4.14 (m, 4H), 6.91 (d, J =8.8 Hz, IH), 7.25-7.30 (m, 4H), 7.34-7.42 (m, 2H)， 7.43 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.57- 7.60 (m, 4H).

(4) 11 - 17- (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 3 _「2—(ピペリジン _4_ィル）ェチノレ Ίベンゾ「^イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレトンク口プロピル }メタノール tert -ブチル 4_ { 2_ {6 _ [1 _ (tert -ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロピルメトキシ] _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピぺリジン― 1—カルボキシラート（ 580mg)力ら実施例 21 - (2)に準じて合成し、標記化合物（305mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.59-0.67 (m, 4H), 1.12-1.23 (m, 2H), 1.45-1

3

.51 (m, IH), 1.74-1.80 (m, 4H), 2.26 (s, 6H), 2.55-2.62 (m， 2H), 2.92-2.97 (m， 2H) ， 3.05-3.09 (m, 2H), 3.59 (s, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.05 (s, 2H)， 6.89 (d, J=8.8 Hz, IH) ， 7.47 (d, J=8.8 Hz, IH).

(5) { 1 - Ι 3- Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル」 7—（N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィルォキシメチルトンクロプロピル }メタノール

{ 1 { 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル） 3— [2— (ピペリジン一 4—ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチルトンクロプロピル }メタノール（97m g)及びべンズアルデヒド（53. 1 μ L)から実施例 21 （3)に準じて合成し、標記化合物（82mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.59-0.66 (m, 4H), 1.24-1.35 (m, 3H), 1.73-1

3

• 80 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.25 (s， 6H), 2.87—2.95 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.58 (s， 2H), 3.77 (s， 2H)， 4.04 (s, 2H), 6.89 (d， J=8.8 Hz, 1H)， 7.21-7.34 (m, 5H)， 7.45 (d， J=8.8 Hz, IH).

(6) Ι 1 - Ι 3- Γ2- (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 7_ (Ν. Ν—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレトンク口プロピル }メタノール二塩酸塩

{ 1 { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }シクロプロピノレ }メタノール（82mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（88mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.68-0.76 (m, 4H), 1.53- 1.63 (m, 2H), 1.67-

3

1.77 (m, IH), 1.81- 1.89 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.93 (s， 6H), 2.97—3.10 (m, 4 H)， 3.47-3.52 (m, 2H), 3.64 (s， 2H), 4.23 (s, 2H)， 4.32 (s, 2H), 4.59 (s， IH), 4.63 (s ， 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46-7.49 (m, 3H)， 7.54-7.59 (m, 2SH), 7.91 (d, J=8. 8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 239 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

[0280] 実施例 5

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( 1—メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0281] [化 29]

( 1 ) tert ブチル一（ 1ーメトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ジフエニルシラン実施例 45 （1)で得た [ 1一（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロピル]メタノール（3· 4g)から実施例 14— (4)に準じて合成し、標記化合物（3· 5 g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.41-0.44 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)， 3.32 (s, 3H),

3

3.36 (s, 2H), 3.60 (s， 2H), 7.32-7.42 (m， 6H), 7.62-7.66 (m， 4H). (2) (3) (4) tert ブチル 4 ί 2—「 7 ヒドロキシメチル 6—（ 1ーメトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 一力ノレボキシラート

tert—ブチル一（1—メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ジフエニルシラン（1. 06g )から実施例 14— (5)に準じて合成し、（1—メトキシメチルシクロプロピル)メタノールを得た。この（1—メトキシメチルシクロプロピル)メタノールをさらに精製することなく用いて、実施例 3_ (1)に準じて合成し、 1 _ブロモメチル _ 1—メトキシメチルシクロプ口パンを得た。この 1—ブロモメチル一 1—メトキシメチルシクロプロパンをさらに精製することなく用いて、製造例 2_ (6)で得た tert ブチル 4_ [2— (6—ヒドロキシ一 7 -ヒドロキシメチルベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン _ 1 _ カルボキシラート（757mg)から実施例 16— (1)に準じて合成し、標記化合物（900 mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 0.66-0.72 (m, 4H), 1. 1 1- 1. 19 (m, 2H), 1.42- 1

3

.50 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.72-1.78 (m, 4H), 2.63—2.69 (m, 2H), 2.93—2.98 (m, 2H) ， 3.35 (s, 3H), 3.41 (s, 2H), 3.59 (t, J=7.2 Hz, IH), 3.99—4.16 (m, 2H), 4.03 (s, 2H)， 5.00 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 6.89 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.43 (d, J=8.4 Hz, IH).

(5) tert ブチル 4- ί2- Γ7- (Ν, N ジメチルァミノメチル）ー6—（1ーメトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート

tert ブチル 4 { 2— [7 ヒドロキシメチルー 6— ( 1ーメトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート（949mg)から、実施例 21 _ (1)に準じて合成し、標記化合物（650mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.62-0.73 (m, 4H), 1. 1 1- 1.20 (m, 2H), 1.45 (s

3

， 9H), 1.45- 1.54 (m, IH), 1.72- 1.80 (m, 4H), 2.33 (s, 6H)， 2.64—2.73 (m, 2H)， 2.93 -2.98 (m, 2H), 3.33 (s， 3H), 3.41 (s, 2H), 3.87 (s， 2H), 4.00 (s， 2H)， 4.02-4.14 (m, 2H), 6.92 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.46 (d, J=8.4 Hz, IH).

(6) N. N-ジメチル ί 6 - (1—メトキシメチノレシク口プロピノレ; Itキシ） - 3- Γ_2- ペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン tert ブチノレ 4—{ 2—[7—(N, N ジメチルァミノメチル）ー6—（1ーメトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン - 1 _カルボキシラート（151mg)から実施例 21 _ (2)に準じて合成し、標記化合物 (lOOmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.61-0.70 (m, 4H), 1.11-1.21 (m, 2H), 1.43-1

3

• 53 (m, 1H), 1.72-1.78 (m, 4H), 2.33 (s， 6H), 2.54—2.61 (m, 2H), 2.92—2.96 (m, 2H) ， 3.04-3.08 (m, 2H)， 3.35 (s, 3H), 3.42 (s， 2H), 3.81 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.92 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(7) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ (1 —メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「01 イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

Ν, Ν ジメチル {6— (1—メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）一 3— [2— (ピベリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（40. 2mg )及びべンズアルデヒド（21. 2 / L)から実施例 21—（3)に準じて合成し、標記化合物（19mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.60—0.64 (m, 2H), 0.66—0.70 (m, 2H), 1.25—1

3

.34 (m, 3H), 1.70-1.78 (m, 4H), 1.90—1.96 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86—2.95 (m, 4H) ， 3.35 (s, 3H), 3.42 (s, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.00 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (m, 1H)， 7.27-7.30 (m, 4H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(8) IN. N ジメチル ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（ 1—メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

{ Ν， Ν _ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] - 6 - (1 - メトキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（19mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物（13mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.58-0.67 (m, 4H), 1.38-1.48 (m, 2H), 1.57-

3

1.67 (m, 1H), 1.72-1.79 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, 2H), 2.87 (s， 6H), 2.87—2.98 (m, 4 H)， 3.27 (s, 3H), 3.37 (s, 2H), 3.37-3.42 (m, 2H), 4.08 (s, 2H), 4.21 (s, 2H), 4.54 (s ， 2H), 7.13 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.38-7.46 (m, 5H)， 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 492 [M+H]⁺.

[0282] 実施例 6

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—(テトラヒドロフラン _ 3 _ィルメトキシ）ベンゾ「1 イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二雄塩

[0283] [化 30]

(1)テトラヒドロフラン一 3—ィルメチル 4 _メチルベンゼンスルホナート

テトラヒドロ一 3 _フランメタノール（4. 09g)及びトリェチルァミン（7. 81mUをテトラヒドロフラン（30mL)に溶解し、氷冷下 p—トルエンスルホニルクロリド（9. 53g)を加え一時間撹拌後、室温まで昇温させ、さらに 18時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（8. 9g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.50—1.60 (m， 1H), 1.96—2.04 (m， 1H), 2.45 (s

3

， 3H), 2.53-2.64 (m, 1H), 3.47-3.51 (m, 1H), 3.65-3.81 (m, 3H), 3.88-3.93 (m, 1H) ， 3.96-4.00 (m， 1H)， 7.32-7.36 (m， 2H)， 7.76-7.79 (m, 2H).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「7 ヒドロキシメチルー 6—(テトラヒドロフランー3—ィルメトキシ）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

テトラヒドロフラン一 3—ィルメチル 4 _メチルベンゼンスルホナート（1. 03g)及び製造例 2—（6)で得た tert ブチル 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルべンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（752 mg)を N, N ジメチルホルムアミド（8mL)に溶解し、炭酸カリウム（829mg)及びよう化ナトリウム（600mg)を加え、 70°Cで 20時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（616mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08-1.20 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.49 (m, 1H)

3

， 1.75-1.82 (m, 5H)， 2.14—2.23 (m, 1H)， 2.63—2.70 (m, 2H)， 2.77—2.83 (m, 1H)， 2.9 2-2.98 (m, 2H), 3.76-4.14 (m, 8H), 5.00 (s， 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.47 (d， J= 8.8 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 483 [M+Na]⁺.

(3) tert ブチル 4-ί2-Γ7-(Ν. N ジメチルァミノメチル）ー6—(テトラヒドロフラン 3—ィルメトキシ）ベンゾ「イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4— {2— [7 ヒドロキシメチル一 6— (テトラヒドロフラン一 3—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート (461mg)から実施例 21— (1)に準じて合成し、標記化合物（256mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.45-1.55 (m

3

， 1H), 1.68-1.79 (m, 5H), 2.11—2.20 (m, 1H), 2.32 (s, 6H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.77 -2.86 (m, 1H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.72-3.83 (m, 4H), 3.90-4.20 (m, 6H), 6.91 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(4) N. N—ジメチル i3_「2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ (テトラヒドロフラン _3_ィルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン

tert—ブチノレ 4_{2_[7_(N， N—ジメチルァミノメチル） _6—(テトラヒドロフラン -3-ィルメトキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _ カルボキシラート（ 195mg)から実施例 21 _ (2)に準じて合成し、標記化合物（ 154 mg)を得た。 p [ 8Z0] •₊[H+PN] Slf

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9M6S0/.00Zdf/X3d 801· 09 動0 OAV N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 シクロペンチルォキシベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[化 31]

(1) tert ブチル 4一「2—（6 シクロペンチルォキシー 7 ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル）ェチル Ίピぺリジン 1 カルボキシラート

製造例 2_ (6)で得た tert ブチル 4- [2- (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（7 52mg)及びシクロペンチルブロミド（447mg)を N， N—ジメチルホルムアミド（5mL )に溶解し、炭酸カリウム（553mg)をカ卩え、 65°Cで 22時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（853mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.10-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.45-1.53 (m

3

， IH), 1.61-1.91 (m, 12H), 2.48 (t， J=6.8 Hz, IH), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.93—2.98 (m ， 2H), 4.08-4.12 (m, 2H), 4.92-4.95 (m, IH), 4.96 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.94 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.45 (d, J=8.8 Hz, IH).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「6 シクロペンチルォキシ—7— (N, N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 [2—（6 シクロペンチルォキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾール 3—ィル）ェチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート（798mg)力ら実施例 21— (1)に準じて合成し、標記化合物（565mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.10-1.20 (m， 2H), 1.44-1.54 (m， IH), 1.45 (s ， 9H), 1.63- 1.99 (m, 12H), 2.31 (s, 6H)， 2.64-2.70 (m, 2H), 2.92-2.97 (m, 2H), 3.7 6 (s, 2H), 4.03-4.13 (m, 2H), 4.86—4.90 (m, IH), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.42 (d, J= 8.8 Hz, IH).

(3) N. N—ジメチル i 6—シクロペンチルォキシ一 3 _「2 _ (ピペリジン _4_ィル）ェチノレ Ίベンゾ「dイソォキサゾール - 7 -ィル }メチルァミン

tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [6—シクロペンチルォキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラート（378mg)から実施例 21 _ (2)に準じて合成し、標記化合物（263mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 1 1- 1.22 (m, 2H), 1.43- 1.53 (m, IH), 1.61- 1

3

• 96 (m, 12H), 2.31 (s, 6H), 2.55—2.60 (m, 2H), 2.91—2.96 (m, 2H), 3.04—3.08 (m, 2 H)， 3.75 (s， 2H), 4.87-4.91 (m, IH), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.8 Hz, IH).

(4) N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—シクロペンチルォキシベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

Ν, Ν ジメチル { 6 シクロペンチルォキシー3— [2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（ 112mg)及びべンズアルデヒド（63. 7mg)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（58mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25- 1.38 (m， 3H), 1.61- 1.97 (m， 14H), 2.30 (

3

s, 6H), 2.86-2.94 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.75 (s, 2H)， 4.86-4.91 (m, 1H)， 6.91 (d, J =8.8 Hz, IH), 7. 19-7.24 (m, 1H)， 7.26-7.30 (m, 4H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, IH).

(6) N, N ジメチルί 3—「2—（lーベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 シクロペンチルォキシベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩 Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6—シクロペンチルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（ 132mg)力、ら実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（142mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.48- 1.60 (m, 2H), 1.70-2. 10 (m, 13H), 2.93

3

(s, 6H), 2.98-3.10 (m, 4H), 3.48—3.51 (m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.56 (s， 2H), 5.09-5. 1 2 (m, 1H)， 7.24 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.48-7.54 (m, 5H), 7.90 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 462 [M+H]⁺. [0286] 実施例 8

N, N ジメチル ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（2, 2 . 2 トリフルォロエトキシ）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0287] [化 32]

(1) tert ブチル 4 { 2—「7 ヒドロキシメチルー 6—（2, 2, 2 トリフルォロェトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル Ίピぺリジン 1 カルボキシラート製造例 2—（6)で得た tert ブチル 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（7 52mg)及び 2, 2, 2 トリフノレオロェチノレトリフノレオロメタンスノレホナート（928mg) を N， N—ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（829mg)を加え、 65 °Cで 19時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（235mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 1 1- 1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.45-1.53 (m

3

， IH), 1.73- 1.81 (m, 4H), 2.27 (t， J=6.8 Hz, IH), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.96—3.00 (m, 2H), 4.05-4. 15 (m, 2H), 4.48-4.56 (m, 2H), 5.04 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.53 (d, J=8.4 Hz, IH).

(2) tert ブチル 4- ί 2- Γ7- (Ν. N ジメチルァミノメチル）ー6—（2, 2. 2 トリフルォロエトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4— { 2— [7 ヒドロキシメチル一 6— (2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（1 38mg)から実施例 21—（1)に準じて合成し、標記化合物（85mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11—1.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.48-1.56 (m

3

， IH), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.32 (s, 6H)， 2.64—2.71 (m, 2H)， 2.95—2.99 (m, 2H)， 3.80 (s， 2H), 4.04-4.14 (m， 2H), 4.46-4.52 (m， 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.50 (d， J=8. 8 Hz, IH).

(3) N. N—ジメチル i3_「2—(ピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ (2. 2. 2_トリフルォロエトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

tert—ブチノレ 4_{2_[7_(N， N—ジメチルァミノメチル） _6_ (2, 2, 2_トリフルォロエトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチノレ }ピペリジン _1_カルボキシラート（77. 7mg)から実施例 21 _ (2)に準じて合成し、標記化合物（35mg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl) δ (ppm): 1.12-1.25 (m, 2H), 1.43-1.52 (m, IH), 1.73-1

3

.79 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.56-2.62 (m， 2H), 2.94-2.99 (m， 2H), 3.04—3.09 (m， 2H) ， 3.80 (s, 2H), 4.46-4.52 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.51 (d, J=8.8 Hz, IH).

(4) N. N ジメチル i3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（2 . 2. 2—トリフルォロエトキシ）ベンゾ「d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン N, N ジメチル {3—[2—(ピペリジンー4 ィル）ェチル ]ー6—（2, 2, 2 トリフルォロエトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（30· 8mg)及びべンズアルデヒド（63· 7mg)から実施例 21—（3)に準じて合成し、標記化合物（10mg )を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25-1.35 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.91-1

3

• 97 (m, 2H), 2.31 (s， 6H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (s， 2H), 4.45-4.51 ( m, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.23 (m, 1H)， 7.28—7.31 (m, 4H), 7.49 (d， J=8.4 Hz, IH).

(5) N. N—ジメチル i3_「2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ (2 .2.2_トリフルォロエトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _7—ィルチルァミン二塩酸塩 N, N ジメチル { 3— [2— (1—ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチル ]—6— (2, 2 , 2 -トリフルォロエトキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7 ィノレ }メチルァミン（ 1 Om g)から実施例 21 （4)に準じて合成し、標記化合物（12mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.40-1.50 (m, 2H), 1.70-1.80 (m, IH), 1.83-

3

1.87 (m, 2H), 2.07-2.10 (m, 2H), 2.31 (s， 6H), 3.00—3.10 (m, 4H), 3.48—3.52 (m, 2 H)， 4.30 (s， 2H), 4.63 (s, 2H)， 4.87-4.92 (m, 2H)， 7.32 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.47-7.5 4 (m, 5H)， 8.00 (d， J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 476 [M+H]⁺.

[0288] 実施例 9

N. N_ジメチルί 3 _ ί 2_「l _ (l . 3_ベンゾ「^ジォキソール _ 5 _ィルメチル）ピペリジン一 4—ィノレ Ίェチル } _6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0289] [化 33]

(1) N, N ジメチル 3 ί 2—「1一（1 , 3—べンゾ「(1Ίジォキソールー 5—ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（107m g)及び 3, 4— (メチレンジォキシ）ベンズアルデヒド（90· lmg)力実施例 21— (3) に準じて合成し、標記化合物（128mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.23-1

3

.34 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 1.91-2.04 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.84-2.87 (m, 2H) ， 2.90-2.95 (m, 2H)， 3.38 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.92 (s， 2H) ， 6.71-6.72 (m, 2H)， 6.83 (s, IH), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.42 (d， J=8.8 Hz, IH).

(2) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (1. 3 _ベンゾ「^ジォキソール _ 5—ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 3 { 2—[ 1 （1 , 3—べンゾ [d]ジォキソールー 5—ィルメチル）ピペリジン一 4—ィノレ]ェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール

_ 7—ィル }メチルァミン（128mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物

(135mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.67-0.70 (m, 2H), 1.35-

3

1.45 (m, IH), 1.50-1.59 (m, 2H), 1.66-1.76 (m, IH), 1.82-1.88 (m, 2H), 2.00-2.09 (m, 2H)， 2.95-3.00 (m, 2H)， 2.96 (s, 6H), 3.03-3.07 (m, 2H), 3.46-3.50 (m, 2H), 4. 12 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 4.21 (s, 2H), 4.63 (s， 2H), 6.01 (s, 2H)， 6.90 (d， J=8.0 Hz, IH )， 7.00 (dd，』=2.0， 8.0 Hz, 1H)， 7.04 (d， J=2.0 Hz, IH), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.91 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 492 [M+H]⁺.

[0290] 実施例 10

N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1一（2, 2 ジメチルプロピノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン二塩酸塩

[0291] [化 34]

(1) Ν, Ν ジメチル 6 シクロプロピルメトキシー 3— ί 2—「1一（2, 2 ジメチルプ口ピル）ピペリジン 4 ィノレ Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチル製造例 3 _ (3)で得た N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（107m g)及びトリメチルァセトアルデヒド（66. 3 z L)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（10mg)を得た。 H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m， 2H), 0.62—0.67 (m， 2H), 0.85 (s

3

， 9H), 1.19-1.37 (m, 4H), 1.73-1.77 (m, 4H), 2.01 (s, 2H), 2.12-2.18 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.76-2.80 (m, 2H), 2.90—2.95 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H) ， 6.88 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2)N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3_i2_「l_(2. 2—ジメチルプ口ピル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, ^^_ジメチル{6_シクロプロピルメトキシ_3_{2_[1_(2， 2—ジメチルプロピノレ）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン（10mg)から実施例 21_ (4)に準じて合成し、標記化合物（8mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H), 1.12

3

(s， 9H), 1.29-1.41 (m， 1H), 1.68-1.75 (m， 3H) 1.84-1.93 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H )， 2.96 (s, 6H), 3.04-3.13 (m, 6H), 3.61—3.66 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 214 [M+2H]²⁺, 428 [M+H]⁺.

[0292] 実施例 11

N, N ジメチル ί 3—「2—（1ーシクロへキシルメチルビペリジン 4ーィル Ίェチル —6—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0293] [化 35]

( 1 ) N . N _ジメチノレ 3 _「 2 _ ( 1 _シクロへキシルメチルピペリジン _ 4 _ィル Iェチル} 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（107m g)及びシクロへキサン力ルバノレデヒド（72· 4 L)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（51mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m， 2H), 0.62-0.67 (m， 2H), 0.82-0

3

.95 (m, 3H), 1.13-1.34 (m, 9H), 1.43-1.50 (m, 2H), 1.64-1.85 (m, 7H), 2.07 (d, J=6 • 8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)， 2.83—2.86 (m, 2H), 2.91—2.95 (m, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.93 ( d， J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.8 Hz, 1H).

(2)N. N—ジメチル i3_「2_ (1—シクロへキシルメチルピペリジン一 4—ィル Ίェチノレ } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _7_ィル）メチルァミン二雄塩

N, N—ジメチル {3_[2_ (1—シクロへキシルメチルビペリジン _4_ィル]ェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（ 12 8mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物（135mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.02-

3

1.11 (m, 2H), 1.16-1.43 (m, 5H) 1.56-1.89 (m, 10H), 2.05-2.10 (m, 2H)， 2.91-2.97 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.05—3.09 (m, 2H), 3.29—3.35 (m, 2H), 3.58—3.63 (m, 2H), 4. 11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H)， 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H). ESI— MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 454 [M+H]⁺.

[0294] 実施例 12

N. N ジメチル i3— i2—「l— (1, 3 べンゾ「(1Ίジォキソールー 4 ィルメチル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0295] [化 36]

(1)N. N—ジメチル i3_「2_{l_ (1. 3_ベンゾ「^ジォキソール _4—ィルメチル）ピペリジン一 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _シクロプロピノレメトキシベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィノレ）メチルァミン

製造例 3_ (3)で得た N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _3_[2_ (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（107m g)及び 2, 3 （メチレンジォキシ）ベンズアルデヒド（90· lmg)から実施例 21—（3) に準じて合成し、標記化合物（l lOmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.22-1

3

.33 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.90—2.94 (m, 4H) ， 3.50 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.93 (s， 2H), 6.71-6.83 (m， 3H) ， 6.87 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.8 Hz, IH).

(2) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (1. 3_ベンゾ「^ジォキソール _4—ィルメチノレ）ピペリジン一 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _シクロプロピノレメトキシベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル 1メチルァミン二塩酸塩

N, N—ジメチル { 3 _ { 2_ [1 _ (1 , 3 _ベンゾ [d]ジォキソール _4_ィルメチル）ピペリジン一 4—ィノレ]ェチル } _6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（128mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物 (135mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.45 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H), 1.33-

3

1.45 (m, IH), 1.50-1.60 (m, 2H), 1.65—1.75 (m, IH), 1.81—1.86 (m, 2H), 2.07—2.11 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.01-3.07 (m, 4H), 3.55—3.59 (m, 2H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H )， 4.28 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 6.05 (s, 2H)， 6.93—7.00 (m, 3H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, IH )， 7.91 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 492 [M+H]⁺.

[0296] 実施例 13

1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジノメチノレトンク口へキサンカルボ二トリル二塩酸塩

[0297] [化 37]

(1) (2) 1—ヒドロキシシクロへキサンカルボ二トリル

ェチルシァノアセタート（3. 39g)及び 1 , 5 ジブロモペンタン（4· 09mL)をァセトン（120mL)に溶解し、炭酸カリウム（12. 4g)をカ卩え、加熱還流下 3時間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、ェチル 1ーシァノシクロへキサンカルボキシラート（5. 4g)を得た。このェチル 1 シァノシクロへキサンカルボキシラート（5· 4g)をさらに精製することなぐテトラヒドロフラン（80mL)及び水（10mL)に溶解し、水素化ほう素ナトリウム（5. 64g)を加え、 50°Cで 30分間撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に 5M塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へブタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3. 65g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.07-1.31 (m, 4H), 1.56-1.68 (m, 2H), 1.73-1

3

• 81 (m, 2H), 1.94 (t， J=4.4 Hz, 1H), 2.00-2.04 (m, 2H), 3.61 (d, J=4.4 Hz, 2H). (3) (4) 1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「ο!Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレンク口へキサンカルボ二トリノレ

1—ヒドロキシシクロへキサンカルボ二トリル（418mg)及びトリェチルァミン（2. 51mL )をジメチルスルホキシド（20mL)に溶解し、サルファートリオキシドピリジン複合体 (1. 43g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、 1—ホルミルシクロへキサンカルボ二トリル（378mg) を得た。 1 ホルミルシクロへキサンカルボ二トリル（82. 3mg)及び製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— (ピペリジン一 4—ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（ 107mg)力ら実施例 21 - (3)に準じて合成し、標記化合物（122mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1. 13- 1

3

.34 (m, 10H), 1.58- 1.79 (m, 4H), 1.97-2.03 (m, 4H), 2.21-2.27 (m, 2H), 2.33 (s, 6 H)， 2.42 (s， 2H), 2.91-2.95 (m, 4H), 3.82 (s, 2H)， 3.93 (d， J=6.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(5) 1 - {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口へキサンカルボ二トリル二塩酸塩

1 - {4_ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル }ピペリジノメチノレ}シクロへキサンカルボ二トリル（122mg)から実施例 21—（4)に準じて合成し、標記化合物（132mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H), 0.68-0.73 (m, 2H), 1.31-

3

1.99 (m, 16H), 2.09—2. 13 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.05—3.09 (m, 2H), 3. 17—3.21 (m, 2 H)， 3.52 (s, 2H), 3.77-3.81 (m, 2H), 4. 12 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 479 [M+H]⁺.

[0298] 実施例 14

N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1ー（1 メトキシメチルシク口へキシルメチル）ピペリジン 4 ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7— ィル 1メチルァミン二塩酸塩

[0299] [化 38]

(1)ジェチノレシクロへキサンジカノレボキシラートマロン酸ジェチル（8· Og)及び 1, 5—ジブロモペンタン（4. 09mL)をエタノール（10 OmL)に溶解し、ナトリウムエトキシド（21 %エタノール溶液、 56mL)をカロえ、室温で 17時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（7. 6g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.24 (t， J=7.2 Hz, 6H), 1.40—1.46 (m, 2H), 1.

3

49- 1.56 (m, 4H), 1.95—1.99 (m, 4H), 4. 17 (q, J=7.2 Hz, 4H).

(2) (3)「1— (tert—ブチルジフヱニルシリルォキシメチル）シクロへキシル Ίメタノー k

ジェチノレシクロへキサン一1 , 1—ジカルボキシラート（2. 74g)を、氷冷下水素化リチウムアルミニウム（1. 02g)のテトラヒドロフラン（lOmL)懸濁液に加えた後、室温まで昇温し 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液、 5M塩酸を順次加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、（1ーヒドロキシメチルシクロへキシル）メタノール（1. 5g)を得た。（1—ヒドロキシメチルシクロへキシル）メタノール（1. 5g)及びイミダゾール（545mg)を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解した。この溶液に、 15°Cで 10分間で tert ブチルクロロジフエエルシラン（2· 08mL)を加え、同温度で 35分間撹拌した。反応混合物にメタノール、水を順次加え、酢酸ェチルで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（2. 25g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.05 (s, 9H)， 1.10—1.46 (m, 10H), 2.72 (t, J=5

3

• 6 Hz, 1H), 3.55 (s, 2H), 3.64 (d， J=5.6 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 6H), 7.64-7.67 (m, 4H).

(4) tert—ブチル _ (1—メトキシメチルシクロへキシルメトキシ）ジフエニルシラン

[ 1 _ (tert—ブチルジフエニルシリルォキシメチノレ）シクロへキシル]メタノール（459 mg)をテトラヒドロフラン（8mL)に溶解し、窒素雰囲気下、氷冷下 60%水素化ナトリゥム（62. 4mg)を加え、室温まで昇温させ 30分間撹拌した。反応混合物にョードメタン（150 i L)加えた後、加熱還流下 15時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液、 1M塩酸を順次カ卩え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（400mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.05 (s, 9H)， 1.34-1.42 (m, 10H), 3.33 (s, 3H)

3

， 3.34 (s, 2H), 3.51 (s， 2H), 7.33-7.42 (m, 6H), 7.64-7.68 (m, 4H).

(5) ( 1—メトキシメチルシクロへキシル）メタノール

tert—ブチル一（1—メトキシメチルシクロへキシルメトキシ）ジフエニルシラン（317m g)をテトラヒドロフラン（3mUに溶解し、ふつ化テトラプチルアンモニゥム（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 6mL)を加え、室温で 18時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（l OOmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.22—1.43 (m， 10H), 2.83 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3

3

.33 (s, 3H)， 3.34 (s, 2H), 3.51 (d, J=5.6 Hz, 2H).

(6) (7) N. N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー3— i 2—「l— ( 1ーメトキシメチルシクロへキシルメチノレ）ピぺリジン 4ーィル Ίェチノレ }ベンゾ「d イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

( 1—メトキシメチルシクロへキシル)メタノール（94. 9mg)力も実施例 13— (3)に準じて合成し、 1—メトキシメチルシクロへキサンカルバルデヒド（90mg)を得た。 1—メトキシメチルシクロへキサンカルバルデヒド（90mg)及び製造例 3 _ (3)で得た N， N—ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（107mg)力実施例 21 _ (3)に準じて合成し、標記化合物（21mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.20-1

3

.45 (m, 10H), 1.65-1.76 (m, 8H), 2.15-2.22 (m, 4H), 2.33 (s， 6H), 2.71-2.74 (m, 2 H)， 2.90-2.94 (m, 2H)， 3.20 (s, 2H), 3.28 (s, 3H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (d,』=6.8， 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(8) N. N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー 3— i 2—「1一（1ーメトキシメチルシクロへキシルメチノレ）ピペリジン一 4—ィノレ Ίェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 —ィル 1メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ一 3 - { 2 - [ 1 - (1—メトキシメチルシク口へキシルメチル）ピペリジン一 4 _ィノレ]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ ィル }メチルァミン（21mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（22mg

)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.45 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H), 0.88-

3

1.73 (m, 13H), 1.82-2.08 (m, 5H), 2.96 (s， 6H), 3.04—3.21 (m, 4H), 3.26 (s, 2H), 3. 44 (s， 2H), 3.53-3.63 (m, 5H), 4. 11 (d, J=7.2, 2H), 4.63 (s， 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 498 [M+H]⁺.

[0300] 実施例 15

1 {4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } N メチルシクロへキサンカルボキサミド二塩酸塩

[0301] [化 39]

(1) 1 _ (tert_ブチルジフヱ二ルシラニルォキシメチル）シクロへキサンカルバルデヒ H

[1— (tert—ブチルジフエニルシリルォキシメチノレ）シクロへキシル]メタノール（1. 92 g)及び 4 _メチルモルホリン _ 4 _ォキシド（878mg)をジクロロメタン（17mL)に溶解し、室温でテトラプロピルアンモニゥムぺルルテナート（87. 8mg)を加え、 1. 5時間撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、ろ液を減圧濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1 · 73g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.03 (s, 9H)， 1.18—1.38 (m, 6H)， 1.49—1.55 (m

3

， 2H), 1.93- 1.97 (m, 2H), 3.60 (s, 2H)， 7.35-7.44 (m, 6H)， 7.59—7.62 (m, 4H), 9.61 (s， 1H).

(2) 1 _ (tert_ブチルジフヱ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロへキサンカルボン酸 1 - (tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロへキサンカルバルデヒド（ 1. 52g)、 2_メチル _ 2—ブテン（212mL)及びりん酸二水素ナトリウム（480mg)をアセトン（8mU及び水（4mL)に溶解し、室温で亜塩素酸ナトリウム（1. 09g)を加え、 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1 · 43g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.02 (s, 9H)， 1.18—1.34 (m, 4H)， 1.39—1.57 (m

3

， 4H), 2.04-2. 11 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H)， 7.61-7.65 (m, 4H).

(3) 1—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） N メチルシクロへキサンカノレボキサミド

1一（tert ブチルジフエエルシラエルォキシメチル）シクロへキサンカルボン酸（595 mg)、メチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 5mL)及び 1—ヒドロキシベンゾトリァゾール（243mg)をジクロロメタン（10mL)に溶解し、室温で 1 _ェチル _ 3_ (3— ジメチルァミノプロピル)カルポジイミド塩酸塩 (431mg)を加え、 5. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（598mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.06 (s, 9H)， 1.25—1.35 (m, 3H)， 1.40—1.50 (m ， 5H), 1.93- 1.97 (m, 2H), 2.83 (d, J=4.8 Hz, 3H)， 3.57 (s, 2H), 6.36 (q, J=4.8 Hz, 1 H)， 7.36-7.45 (m, 6H)， 7.59-7.62 (m, 4H).

(4) 1ーヒドロキシメチルー N メチルシクロへキサンカルボキサミド

1 _ (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）一N—メチルシクロへキサン力ルボキサミド (492mg)から実施例 14— (5)に準じて合成し、標記化合物（l lOmg) を得た。

δ (ppm): 1.42- 1.56 (m, 8H), 1.78- 1.84 (m, 2H), 2.66 (t， J=4.0 Hz, 1H), 2.83 (d, J= 4.8 Hz, 3H), 3.61 (d, J=4.0 Hz, 2H), 6.07 (q, J=4.8 Hz, 1H).

(5) (6) 1 - {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } -N-メチノレシクロへキサンカルボキサミド

1—ヒドロキシメチル一N—メチルシクロへキサンカルボキサミド（85. 6mg)から実施例 13— (3)に準じて合成し、 1—ホルミル— N メチルシクロへキサンカルボキサミド (83mg)を得た。 1 ホルミル N—メチルシクロへキサンカルボキサミド（76· 2mg) 及び製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2— ( ピぺリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（ 1 07mg)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（73mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m, 2H), 0.62—0.67 (m, 2H), 1. 15—1

3

.32 (m, 8H), 1.43- 1.54 (m, 4H), 1.72- 1.78 (m, 4H), 1.87- 1.96 (m, 2H), 2. 18-2.24 ( m， 2H), 2.30 (s, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.71-2.75 (m, 2H), 2.78 (d, J=4.8 Hz, 3H)， 2.91 -2.95 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.36 (q, J= 4.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(7) 1 - {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } -N-メチルシクロへキサンカルボキサミド二塩酸塩

1 - {4_ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }—N—メチルシクロへキサンカルボキサミド（73mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（77m g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.45 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H), 1.40-

3

2.12 (m, 18H), 2.79 (s, 3H), 2.96 (s, 6H), 3.00-3.12 (m, 4H), 3.30 (s, 2H), 3.50—3.5 9 (m, 2H), 4.11 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H)， 7.23 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.91 (d, J=8 • 8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 511 [M+H]⁺, 534 [M+Na]⁺.

[0302] 実施例 16

4 - 1 7 - (N. N-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ ί 2_「1 _ (1—ヒドロキシメチルシクロプロピノレメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩

[0303] [化 40]

(l) tert ブチル 4一「2—（4 シァノベンジルォキシー 7 ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル）ェチル Ίピぺリジン 1 カルボキシラート

製造例 2_ (6)で得た tert ブチル 4- [2- (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（7 52mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、 4 _シァノベンジルブロミド (588mg)及び炭酸カリウム（553mg)をカ卩え、 50°Cで 2時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（980mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.20 (m， 2H), 1.41 (s, 9H)， 1.50-1.55(m,

3

IH), 1.72-1.80 (m, 4H), 2.25 (t, J=6.8 Hz, IH), 2.62—2.72 (m, 2H), 2.94—2.99 (m, 2H)， 4.06-4.16 (m, 2H)， 5.06 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.29 (s, 2H)， 6.92 (d, J=8.8 Hz, IH )， 7.48 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d， J=8.0 Hz, 2H).

(2) tert_ブチル 4- { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (4_シァノベンジルォキシ）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1—カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ [2— (4—シァノベンジルォキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（885mg)力、ら実施例 21— (1)に準じて合成し、標記化合物（598mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.21 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.50—1.55 (m

3

， IH), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.33 (s, 6H)， 2.64—2.64 (m, 2H)， 2.93—2.98 (m, 2H)， 3.82 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 5.26 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d, J=8.0 Hz, 2H).

(3) 4- 17- (N. N-ジメチノレアミノメチル） 3—「 2 (ピペリジン一 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ

tert ブチノレ 4—{ 2—[7—(N, N ジメチルァミノメチル）ー6—（4 シァノベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（520mg)から実施例 21—（2)に準じて合成し、標記化合物 (401mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.18-1.27 (m, 2H), 1.42-1.32 (m, IH), 1.71-1

3

• 80 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.57—2.63 (m, 2H), 2.93—2.97 (m, 2H), 3.09—3.12 (m, 2H) ， 3.82 (s, 2H), 5.26 (s， 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.47 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.69 (d， J=8.0 Hz, 2H).

(4) 4- { 3- { 2- { l - n - (tert -ブチルジフヱ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロピルメチル Ίピぺリジン一 4—ィル }ェチル } _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「^イソォキサゾール _6 _ィルォキシメチノレ}ベンゾニトリノレ

4- [7-ジメチノレアミノメチノレ _ 3 _ ( 2 _ピぺリジン _ 4 _ィル）ェチル }べンゾ [d]ィソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（104mg)及び実施例 45—（ 2)で得た 1一（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロパン力ルバルデヒド（127mg)から実施例 21—（3)に準じて合成し、標記化合物（154mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.24-0.26 (m, 2H), 0.45-0.47 (m, 2H), 1.03 (s

3

， 9H), 1.25-1.30 (m, 3H), 1.69-1.84 (m, 6H), 2.31 (s, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.92-2.97 ( m, 4H), 3.59 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 5.27 (s， 2H)， 6.93 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.41 ( m, 6H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58 (d， J=8.0 Hz, 2H)， 7.68—7.71 (m, 6H).

(5) 4-17- (N. N-ジメチノレアミノメチノレ） _3_ί2_「1_(1_ヒドロキシメチルシクロプロピルメチノレ）ピペリジン一 4—ィル Ίェチノレ }ベンゾ「dイソォキサゾール _6_ ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ

4-{3-{2-{1-[1- (tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロプロピルメチノレ]ピぺリジンー4ーィル }ェチル }ー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }べンゾ二トリル（11 lmg)をテトラヒド口フラン（3mL)に溶解し、ふつ化テトラブチルアンモニゥム（1.0Mテトラヒドロフラン溶液、 225 / L)をカロえ、室温で 15時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロロホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（24mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.33-0.35 (m, 2H), 0.48-0.50 (m, 2H), 1.24-1

3

.35 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.90—2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.45 (s, 2H)， 2.92 -2.96 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 2H), 3.53 (s， 2H), 3.82 (s, 2H), 5.26 (s， 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.57-7.59 (m， 2H), 7.68-7.71 (m， 2H).

(6) 4-17- (N. N—ジメチルアミノメチル） _3_ί2_「1_(1—ヒドロキシメチルシクロプロピルメチノレ）ピペリジン一 4—ィル Ίェチノレ }ベンゾ「dイソォキサゾール _6_ ィルォキシメチル }べンゾ二トリル二塩酸塩

4-{7- (N, N-ジメチルアミノメチル） _3_{2_[1_(1—ヒドロキシメチルシクロプロピルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル}ベンゾニトリル（24mg)から実施例 21—（4)に準じて合成し、標記化合物（26mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.65-0.73 (m, 4H), 1.49-1.59 (m, 2H), 1.66-

3

1.76 (m, 1H), 1.83-1.89 (m, 2H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.87-2.94 (m, 2H), 2.93 (s, 6 H)， 3.05-3.10 (m, 2H), 3.18 (s, 2H), 3.56 (s, 2H)， 3.81—3.85 (m, 2H)， 4.67 (s, 2H), 5.49 (s， 2H)， 7.30 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 2H)， 7.79 (d， J=8.0 Hz, 2H) ， 7.93 (d， J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 252 [M+2H]²⁺, 503 [M+H]⁺.

[0304] 実施例 17

シス _ 2 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルァミノメチル )ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口へキサノール二塩酸塩

[0305] [化 41]

( 1 ) N, N ジメチル 3— ί 2 「シス 2 tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシトンク口へキシルメチルピぺリジン 4 イノレ}ェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

実施例 32—（2)で得た（シス 2—tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）カルバルデヒド（165mg)及び製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピノレメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（107mg)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（212mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.08 (s

3

， 9H), 1. 1 1- 1.77 (m, 19H), 2.05 (d, J=6.0, 12.0 Ηζ, ΙΗ), 2.26 (dd, J=6.0, 12.0 Hz, 1 H)， 2.33 (s, 6H), 2.53-2.59 (m, 1H), 2.72-2.75 (m, 1H), 2.89—2.94 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.04—4,05 (m, 1H)， 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31-7.42 (m, 6H)， 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.66—7.71 (m, 4H).

ESI- MS m/z: 708 [M]⁺.

(2)シス _2_{4_{2_「6—シクロプロピルメトキシ _7_ (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「ο!Ίイソォキサゾール _ 3—イノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレンク口へキサノール

Ν， Ν _ジメチル {3_{2_{1—[シス— 2_ tert -ブチルジフエニルシラニルォキシ ]シクロへキシルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル } -6-シクロプロピルメトキシべンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン（141mg)をテトラヒドロフラン（3m L)に溶解し、ふつ化水素酸（70%ピリジン溶液、 lmL)をカ卩え、室温で 3. 5時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（70mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1

3

.86 (m, 18H), 2.04—2.10 (m, 1H), 2.17—2.25 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.85-2.92 (m, 3 H)， 3.15-3.17 (m, 1H)， 3.78—3.81 (m, 3H)， 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 H z, 1H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(3)シス一 2— {4— {2—「6—シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロへキサノール二塩酸塩

シス _2_{4_{2_[6—シクロプロピルメトキシ _7_ (Ν, Ν—ジメチルァミノメチル )ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチノレ }ピペリジノメチノレ}シクロへキサノール（70mg)から実施例 21_ (4)に準じて合成し、標記化合物（76mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.43-0.45 (m, 2H), 0.68-0.71 (m, 2H), 1.40-

3

2.13 (m, 17H), 2.93—3.00 (m, 2H), 2.96 (s， 6H), 3.05—3.09 (m, 2H), 3.26—3.34 (m, 2 H)， 3.60-3.68 (m, 2H), 3.93-3.94 (m, 1H)， 4.11 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.2 3 (d, J=8.8 Hz, IH) 7.92 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI— MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

[0306] 実施例 18

4-17- (N. N-ジメチルアミノメチル） _3_ί2_「1_ (フラン _2_イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ベンゾニトリル二塩酸塩

[0307] [化 42]

(1) 4-17- (Ν. Ν-ジメチノレアミノメチル） 3 ί2—「1— (フラン一 2—イノレメチノレ )ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル } ベンゾニトリノレ

実施例 16— (3)で得た 4_[7_ (N, N—ジメチルァミノメチル） _3_ (2—ピペリジン _ 4 _ィノレ）ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール -6-ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（83. 2mg)及び 2_フランカルバルデヒド（33. 1 μ L)から実施例 21 _ (3)に準じて合成し、標記化合物（56mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.24-1.35 (m, 3H), 1.67-1.75 (m, 4H), 1.94-2

3

.04 (m, 2H), 2.32 (s， 6H), 2.88—2.95 (m, 4H), 3.51 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 5.26 (s， 2H )， 6.16-6.18 (m, 1H)， 6.29—6.30 (m, 1H)， 6.92 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.35-7.36 (m, IH) ， 7.45 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H)， 7.68 (d， J=8.4 Hz, 2H).

(2) 4-17- (N. N—ジメチルアミノメチル） _3_ί2_「1—(フラン一 2—ィルメチル )ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル } ベンゾニトリル二塩酸塩

4— { 7— (N, N ジメチルアミノメチル） 3— {2— [1— (フラン一 2—ィルメチル）ピペリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（56mg)から実施例 21—（4)に準じて合成し、標記化合物（62mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.48- 1.58 (m, 2H), 1.65- 1.75 (m, 1H), 1.81-

3

1.87 (m, 2H), 2.08-2. 1 1 (m, 2H), 2.93 (s， 6H), 2.96—3.08 (m, 4H), 3.49—3.52 (m, 2 H)， 4.39 (s， 2H), 4.67 (s, 2H)， 5.49 (s, 2H), 6.52-6.54 (m, 1H), 6.72-6.74 (m, 1H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.66-7.68 (m, 1H)， 7.73 (d， J=8.0 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.0 H z, 2H), 7.93 (d， J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 250 [M+2H]²⁺, 499 [M+H]⁺.

[0308] 実施例 1 9

4- 17- (N. N-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリジン一 2 _イノレメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル } ベンゾニトリル三塩酸塩

[0309] [化 43]

(1) 4- 17- (Ν. Ν-ジメチノレアミノメチノレ） _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリジン一 2 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ

実施例 16— (3)で得た 4_ { 7_ (Ν, Ν—ジメチルァミノメチル） _ 3_ [2— (ピペリジン 4 ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ（83· 2mg)及び 2 ピリジンカルバルデヒド（37· 9mg)力も実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（56mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.26- 1.37 (m， 3H), 1.68- 1.76 (m， 4H), 2.02-2

3

.08 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.89-2.96 (m, 4H), 3.63 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 5.26 (s, 2H )， 6.92 (d, J=8.8 Hz, IH), 7. 12-7. 16 (m, IH), 7.38 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.46 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.61-7.65 (m, IH), 7.63-7.70 (m, 2H), 8.54 (IH, J=8.0 Hz, IH).

(2) 4- 17 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 3 _ ί 2 _「1 _ (ピリジン _ 2—ィルメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリル

4- { 7 - (Ν, Ν-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ (ピリジン一 2 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル } ベンゾニトリル（56mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（65mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.59- 1.71 (m, 2H), 1.72- 1.83 (m, IH), 1.85-

3

1.93 (m, 2H), 2.05—2. 12 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.06—3.17 (m, 4H), 3.56—3.59 (m, 2 H)， 4.48 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46—7.54 (m, 2 H)， 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.4 Hz, 2H)， 7.90—7.95 (m, 2H)， 8.68—8.75 ( m， IH).

ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

[0310] 実施例 20

トランス一 2— { 4— { 2—「6—シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロへキサノール二塩酸塩

[0311] [化 44]

( 1 )ェチル（トランス 2— tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）ァセタート

ェチル（トランス一 2 ヒドロキシシクロへキシル）ァセタート（172mg)力も実施例 32 _ (1)に準じて合成し、標記化合物（36 lmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.04 (s, 9H)， 1.06—1.30 (m, 3H)， 1.22 (t, J=7.

3

2 Hz, 3H), 1.33-1.44 (m， IH), 1.53-1.65 (m， 3H), 1.84-1.88 (m, IH), 2.42-2.50 (m, IH), 3.88-3.95 (m, IH), 4.00-4.13 (q, J=7.2 Hz, 2H), 7.33-7.42 (m, 6H)， 7.65-7.6 9 (m, 4H).

(2) (3) N. N—ジメチル i 3 _ { 2_ { 1 _「トランス _ 2_ (tert ブチルジフヱ二ルシラニルォキシ）シクロへキシルメチノレ Ίピぺリジン一 4—ィノレ）ェチル } _6 _シクロプロピノレメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

ェチル（トランス一 2— tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）ァセタート（287mg)から実施例 32— (2)に準じて合成し、（トランス— 2— tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）カルバルデヒド (210mg)を得た。（トランス 2— tert ブチルジフエエルシラエルォキシシクロへキシル）カルバルデヒド（110 mg)及び製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシー3— [2 —(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（107mg)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（212mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m， 2H), 0.62—0.67 (m， 2H), 1.05 (s

3

， 9H), 1.19-1.76 (m, 17H), 1.83-1.92 (m, 2H), 1.95-1.99 (m, IH), 2.33 (s, 6H)， 2.5 5-2.62 (m, 2H), 2.78-2.82 (m, IH), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.42-3.46 (m, IH), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.32-7.42 (m, 6H)， 7.43 (d， J= 8.8 Hz, IH), 7.65-7.69 (m, 4H).

(4)トランス一 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルァミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレンク口へキサノール

Ν， Ν _ジメチル { 3 _ { 2_ { 1 _ [トランス _ 2_ (tert -ブチルジフエ二ルシラニルォキシ）シクロへキシルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン（141mg)力ら実施例 17— (2 )に準じて合成し、標記化合物（80mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m， 2H), 0.63—0.67 (m， 2H), 1.22—1

3

.86 (m, 17H), 1.89- 1.93 (m, IH), 2.07-2. 13 (m, IH), 2.27-2.38 (m, 2H), 2.33 (s, 6 H)， 2.84-2.94 (m, 3H)， 3. 19—3.22 (m, 1H)， 3.34—3.39 (m, IH), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.8 Hz, IH).

(5)トランス一 2 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルァミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレンク口へキサノール二塩酸塩

トランス一 2 _ {4_ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (Ν， Ν—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィノレ]ェチル }ピペリジノメチノレ}シクロへキサノール（80mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（83mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.43-0.45 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H), 1.02-

3

1.99 (m, 15H), 2. 10-2. 14 (m, 2H), 2.84-2.91 (m, IH), 2.96 (s, 6H), 3.02-3.09 (m, 2 H)， 3. 17-3.23 (m, 1H)， 3.31-3.47 (m, 3H)， 3.57-3.61 (m, IH), 3.83-3.87 (m, IH), 4 . 1 1 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, IH) 7.92 (d, J=8.8 Hz, IH). ESI— MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

[0312] 実施例 21

N , N ジメチル ί 3 「 2—（ 1一べンジル 4 ィル）ェチル Ί 6—（4 フルォ口べンジルォキシ）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0313] [化 45]

(l) tert ブチル 4- ί2- Γ7- (Ν, Ν ジメチルアミノメチル） 6—（4 フルォロベンジルォキシ」ベンゾ [d ソォキせゾールー 3—ィル，ェチル]ピペリ _ジン 1一力ノレボキシラート

実施例 22—（4)で得た tert ブチル 4 [2—（4 フルォ口べンジルォキシ 7— ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（339mg)及びトリェチルァミン（140 μ L)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（81. 3 x L)をカ卩えた後、室温まで昇温させ 1時間撹拌した。反応混合物にジメチルァミン（2. 0Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 75 mL)をカ卩ぇ 17. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカロえ、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水をカ卩ぇクロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（358mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.18 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.45—1.53 (m

3

， 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.93-2.98 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 5.16 (s, 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.05—7.09 (m, 2H) ， 7.40-7.47 (m, 3H).

(2) N, N ジメチル i6— (4 フルォ口べンジルォキシ）— 3—「2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル Ίベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4—{ 2—[7—(N, N ジメチルァミノメチル）ー6—（4 フルォ口べンジルォキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（358mg)をメタノール（3mL)に溶解し、塩酸（4M酢酸ェチル溶液、 87 5 / L)をカロえ、室温で 19.5時間撹拌した。反応混合物に 5M水酸化ナトリウム水溶液をカ卩えて中和し、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して標記化合物（280mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23-1.32 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.69-1

3

• 90 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.60—2.66 (m, 2H), 2.93—2.97 (m, 2H), 3.13—3.17 (m, 2H) ， 3.80 (s, 2H), 5.16 (s， 2H), 6.97 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.05-7.09 (m, 2H), 7.40-7.47 ( m, 3H). (3) N. N ジメチル ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

Ν, Ν ジメチル [6—（4 フルォ口べンジルォキシ） 3—（2 ピペリジンー4ーィル )ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル]メチルァミン（61. 7mg)

及びべンズアルデヒド（22. 9 μ L)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (47. 7mg)をカ卩え、室温で 17時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液、水を順次加え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（53mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25- 1.34 (m, 3H), 1.75- 1.77 (m, 4H), 1.88- 1

3

.97 (m, 2H), 2.31 (s， 6H), 2.86—2.95 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.79 (s， 2H), 5. 16 (s， 2H )， 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.07 (m, 2H), 7.21—7.24 (m, 1H), 7.29—7.30 (m, 4H), 7.39 -7.43 (m, 2H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(4) N, N ジメチル i 3 「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6—（4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（53m g)のテトラヒドロフラン、メタノール混合溶液に室温で塩酸（4M酢酸ェチル溶液、 80 11 Dを加え、数回撹拌後、溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して標記化合物（56mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.55- 1.62 (m, 2H), 1.66- 1.74 (m, 1H), 1.80-

3

1.86 (m, 2H), 2.04-2.08 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.98—3.07 (m, 4H), 3.46—3.50 (m, 2 H)， 4.31 (s， 2H), 4.61 (s, 2H)， 5.37 (s, 2H), 7. 13-7. 18 (m, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 7.47-7.50 (m, 3H)， 7.55-7.61 (m, 4H)， 7.93 (d， J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 251 [M+2H]²⁺, 502 [M+H]⁺.

実施例 22 N. N ジメチル ί 3— { 2—「1 （1 , 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィノレ Ίェチル } 6 （4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンニ阜化水素酸塩

[化 46]

(1) 6 （4 フルォロベンジルォキシ） 7—ヒドロキシメチルー 3—メチルベンゾ「(1Ί イソォキサゾールの合成

製造例 2— (3)で得た 7 ヒドロキシメチルー 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 6 オール（2· 02g)をアセトン（50mL)に溶解した。この溶液へ炭酸カリウム（2· 32 _g)、 4 フルォ口べンジルブロミド（1. 63mL)を加えた後、 60〜70°Cで 4時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、セライトでろ過した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にヘプタン/ tert ブチルメチルエーテル（3/1)を加え、固化させた後、懸濁し濾取した。濾取した固体をヘプタン/ ブチルメチルエーテル（3 /1)で洗浄し、減圧下乾燥し、標記化合物（3. 05g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 2.30-2.40 (m， 1Η), 2.54 (s， 3H)， 5.03 (s, 2H), 5.20 (

3

s, 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.06-7.14 (m, 2H)， 7.38-7.46 (m, 2H)， 7.49 (d， J=8. 8 Hz, 1H).

(2) 6 - (4 _フルォロベンジルォキシ） _ 7_ (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチノレ） _ 3 _メチルベンゾ「dイソォキサゾールの合成

室温下、 6 _ (4—フルォロベンジルォキシ） _ 7—ヒドロキシメチル一 3_メチルベンゾ [d]イソォキサゾール（2. 63g)、イミダゾーノレ（3. l lg)を N， N ジメチルホルムァミド（30mL)に溶解した。この溶液に tert ブチルジメチルクロロシラン（1. 58g)を加えた後、室温で 19時間撹拌した。反応混合物に、水、酢酸ェチルを加え分配した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した（少量のメタノールを加え、濁りを除去した)。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣にヘプタンを加え、冷却した後、壁を擦り固化させた。この固体をろ取し、ヘプタンで洗浄した。ろ液を濃縮し、生じた固体にヘプタンを加え懸濁し、ろ取した。ろ取した固体はまとめて減圧下乾燥し、標記化合物（3. 26g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ : 0.08 (s， 6Η)， 0.89 (s, 9Η)， 2.53 (s， 3Η), 5.02 (s, 2H)

3

， 5.17 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.04-7.11 (m, 2H)， 7.40-7.46 (m, 2H)， 7.45 ( d， J=8.4 Hz, 1H).

(3) tert ブチル 4- Ι 2- Γ7 - (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 一（4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの合成

窒素雰囲気下、 6 （4 フルォロベンジルォキシ） 7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾール（2g)と tert ブチノレ 4 —ョードメチルピペリジン一 1 カルボキシラート（1. 86g)をテトラヒドロフラン（20mL )に溶解し、内温— 76°Cに冷却した。この溶液に別途調製した 1Mリチウムジイソプ口ピルアミドーテトラヒドロフラン溶液（5· 98mL)を 9分間かけて滴下した。滴下終了後、反応混合物を—66〜一 62°Cにて更に 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた後、室温に昇温し酢酸ェチルを加え分配した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し粗生成物として標記化合物（3. 58g)を得た。粗生成物はこれ以上精製することなく次の反応に用いた。

(リチウムジイソプロピルアミド一テトラヒドロフラン溶液の調製）

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（2mL)をテトラヒドロフラン（6. 35mL)に加え、この溶液を _ 20。Cへ冷却した。 n_ブチルリチウム（2. 55Mへキサン溶液、 5. 85m L)をこの溶液へ同温度にて加えた。この溶液を _ 5°Cで引き続き 20分間撹拌し、次いで再び 70°Cへ冷却し、 1Mリチウムジイソプロピルアミドーテトラヒドロフラン溶液とした。

(4) tert ブチル 4 ί 2—「6—（4 フルォロベンジルォキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラートの合成

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _ ( 4 -フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート (本実施例（3)で得られた粗生成物）（3. 58g)をテトラヒドロフラン（15mL)に溶解した。この溶液に 1Mふつ化テトラブチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液（5. 98mL)を滴下した。この反応混合物を 19時間室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液、酢酸ェチル加え分配した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣に酢酸ェチルを加えた後、固化させた。この固体を濾取し、酢酸ェチルで洗浄し、標記化合物を得た。一方、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）に供した後、 tert ブチルメチルエーテルから固化させ、濾取し標記化合物を得た。あわせて 1. 80gの標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08—1.24 (m， 2H), 1.36—1.64 (m， IH), 1.46 (s

3

， 9H), 1.68- 1.82 (m, 4H), 2.34 (br s, IH), 2.60—2.74 (m， 2H), 2.92—3.01 (m, 2H), 4. 00-4.20 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.20 (s, 2H)， 7.00 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.06—7. 14 (m, 2 H)， 7.38-7.45 (m, 2H)， 7.49 (d, J=8.6 Hz, IH).

(5) 16 - (4_フルォロベンジルォキシ） _ 3_「2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチル Ί ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノール

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6 _ (4 フルォロベンジルォキシ） _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（4 83mg)をメタノール（2. 5mL)及びテトラヒドロフラン（2. 5mL)に溶解した。この溶液にメタンスルホン酸（325 z L)をカ卩え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣に 5M水酸化ナトリウム水溶液（10mUを加え、クロ口ホルム（30 mL)で二回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸ェチル（5m L)をカ卩えて懸濁液を得た。この懸濁液をろ過し、固体をろ取した。ろ取した固体を酢酸ェチル（5mL)で洗浄し、減圧下で乾燥し、標記化合物（364mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.00—1. 1 1 (m, 2H)， 1.29—1.40 (m, 1H)， 1.6

6

1- 1.70 (m, 4H), 2.38-2.44 (m, 2H), 2.91-2.96 (m, 4H), 4.73 (s， 2H), 5.04 (br s， 1H) ， 5.26 (s, 2H), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7. 19—7.27 (m, 2H)， 7.53—7.58 (m, 2H)， 7.73 ( d， J=8.8 Hz, 1H).

(6) (7) N. N—ジメチル ί 3 _ { 2 _「1 _ (1. 3—ジォキソラン _ 2 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル） - 6 - (4 -フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン

[6 - (4-フルォロベンジルォキシ） _ 3 _ [2—(ピペリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル]メタノール（345mg)に N, N ジメチルホルムアミド（4mL)をカロえ、 80°Cに加熱して溶解した。この溶液に炭酸水素ナトリウム（227mg )及び 2 ブロモメチルー 1 , 3 ジォキソラン（140 し）を加え、 110°Cで 3. 5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（20mL)を加え、酢酸ェチル（50mL) で抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣として { 3 { 2— [ 1— (1， 3 -ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン一 4—ィル]ェチル }— 6— (4—フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メタノール（420mg)を得た。この { 3— { 2— [ 1— (1 , 3 ジォキソラン一 2—ィルメチル）ピぺリジン一 4—ィル]ェチル } _ 6 _ (4 _フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メタノール (420mg)をさらに精製することなぐテトラヒドロフラン (4mL)に溶解した。この溶液に、氷冷下でトリェチルァミン（251 μ L)、メタンスルホニルクロリド（104 μ L )を順次カ卩え、この混合物を同温度で 1時間撹拌した。反応混合物に氷冷下でジメチルァミン（2. 0Μテトラヒドロフラン溶液、 2. 25mL)を加え 30分間攪拌した。反応混合物を室温に昇温して、さらに 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水（20mL)を加え、クロ口ホルム (30mL)で二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（289mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.67-4.85 (m, 4H), 2.00-2

3

.12 (m, 2H), 2.32 (s， 6H), 2.57 (d, J=4.6Hz, 2H)， 2.90—3.05 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 3 .82-3.90 (m， 2H), 3.93-4.01 (m， 2H), 5.01 (t， J=4.6Hz, IH), 5.17 (s， 2H)， 6.98 (d， J =8.8Hz， IH), 7.05-7.11 (m， 2H), 7.41-7.47 (m， 2H), 7.47 (d, J=8.8Hz, IH).

(8) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (1. 3—ジォキソラン _ 2_ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _ (4 _フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ ₇_ィル)メチルァミンニ阜化水素酸塩

Ν, Ν—ジメチル { 3 _ { 2_ [1 _ (1 , 3—ジォキソラン一 2_ィルメチル）ピペリジン一 4 ィノレ]ェチル } 6 （4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール - 7 ィル }メチルァミン（104mg)を 2 プロパノール（2mL)及びテトラヒドロフラン（ 3mL)に溶解させ、室温で 48%臭化水素酸 (49. 7 / L)を加え、 2時間撹拌した。析出した結晶をろ取し、有機溶媒（2 プロパノール:テトラヒドロフラン、 2 : 3、 lmL)で洗浄後、 80°Cで 2日間乾燥し標記化合物の結晶（125mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.40—1.99 (m, 7H), 2.80 (s, 6H), 2.91—3.0

6

6 (m, 5H)， 3.38-3.62 (m, 3H)， 3.85—3.93 (m, 2H)， 3.95—4.03 (m, 2H)， 4.52 (s, 2H), 5.22—5.30 (m, IH), 5.36 (s, 2H), 7.23-7.30 (m, 2H), 7.37 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.59-7. 65 (m, 2H)， 8.00 (d, J=8.8Hz, IH), 9.43 (br s, IH), 9.58 (br s, IH).

ESI-MS m/z: 250 [M+2H]²⁺, 498 [M+H]⁺.

[0316] 実施例 23

5 _ { 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル」 _ 7 _ (N . N _ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _6—ィルォキシメチル }チォフェン一 2_力ルポ二トリル二塩酸塩

[0317] [化 47]

(1) 5-ヒドロキシメチルチオフェン一 2 -カルボ二トリノレ

実施例 155 _ ( 1 )で得た 5 -ホルミルチオフェン— 2—カルボ二トリル（ 274mg)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解し、室温で水素化ほう素ナトリウム（151mg)をカ卩ぇ 1. 5 時間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸、水を順次カ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（277mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.20 (t, J=5.6 Hz, 1H), 4.88 (d, J=5.6 Hz, 2H)

3

， 6.98 (d, J=3.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=3.6 Hz, 1H).

(2) (3) tert ブチル 4 { 2—「6—（5 シァノチォフェン 2 ィルメトキシ） Ί ヒドロキシメチルベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

5 ヒドロキシメチルチオフェン— 2 カルボ二トリル（278mg)及びトリェチルァミン（5 58 /i L)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（232 / L)を加え 30分撹拌後、室温まで昇温させ、さらに 17時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して 5 _メタンスルホニルォキシメチルチオフェン _ 2_カルボ二トリル（435mg)を得た。製造例 2 _ (6)で得た tert— ブチル 4_ [2_ (6—ヒドロキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（301mg)及び 5—メタンスルホ二ルォキシメチルチオフェン 2 カルボ二トリル（26 lmg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（166mg)を加え、 60°Cで 2時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩ぇ酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（38 lmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.12-1.24 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.45-1.53 (m

3

， 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.91-3.02 (m, 3H), 4.07-4.14 (m, 2H) ， 5.39 (d， J=1.2 Hz, 2H), 5.40 (s， 2H)， 6.97 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.6 Hz, 1 H)， 7.51 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.55 (d, J=3.6 Hz, 1H).

(4) tert -ブチル 4 _ ί 2 _「6 _ (5 _シァノチォフェン一 2 _ィルメトキシ） _ 7 _ (Ν . Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピベリジンー 1一力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4— { 2— [6— (5 シァノチォフェン一 2—ィルメトキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（381mg)から、実施例 21— (1)に準じて合成し、標記化合物（110mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.48-1.55 (m

3

， 1H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.78 (s, 2H), 4.06-4.16 (m， 2H), 5.38 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.09 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 7.48 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.54 (d, J=3.6 Hz, 1H).

(5) 5 - 17 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 3 _「2 _ (ピペリジン _4 _ィル）ェチノレ Ίベンゾ「dイソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレ }チォフェン _ 2 -カルボニトリル

tert ブチノレ 4— { 2— [6— (5—シァノチォフェン一 2 ィルメトキシ）一 7— (N, N -ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（105mg)から実施例 21 _ (2)に準じて合成し、標記化合物（3 6mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 12- 1.22 (m, 2H), 1.45- 1.51 (m, IH), 1.72- 1

3

.80 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.56-2.62 (m， 2H), 2.94-2.99 (m， 2H), 3.06—3.09 (m， 2H) ， 3.79 (s, 2H), 5.39 (s， 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.09 (d， J=3.6 Hz, IH), 7.51 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.56 (d， J=3.6 Hz, IH).

(6) 5- { 3- Γ2- (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル」 _ 7_ (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル }チォフェン _ 2 —カルボ二トリノレ

5- { 7- (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル） _ 3 _ [2— (ピペリジン _4_ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチノレ}チォフェン _ 2—カルボ二トリノレ (33. 9mg)及びべンズアルデヒド（12. 2 μ L)から実施例 21 _ (3)に準じて合成し、標記化合物（22mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.26- 1.35 (m, 3H), 1.73- 1.80 (m, 4H), 1.91- 1

3

.97 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.49 (s, 2H)， 3.79 (s, 2H), 5.39 (s, 2H )， 6.96 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.08 (dt, 』=3.6， 0.8 Hz, IH), 7.21-7.27 (m, IH), 7.29-7.3 1 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.55 (d, J=3.6 Hz, IH).

(7) 5— { 3—「2—（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチル Ί 7—（N, N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィルォキシメチル }チォフェン 2 カルボ二トリノレ二塩酸塩

5— { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 6 ィルォキシメチル }チォフェン 2 力ルポ二トリル（22mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（25mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.51- 1.60 (m, 2H), 1.67- 1.77- 1.80 (m, IH),

3

1.81- 1.90 (m， 2H), 2.04-2.09 (m， 2H), 2.94 (s, 6H)， 2.98—3.12 (m, 4H), 3.48—3.52 ( m, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.63 (s， 2H), 5.65 (s， 2H)， 7.36—7.39 (m, 2H)， 7.47-7.51 (m, 3 H)， 7.52-7.57 (m, 2H), 7.72-7.74 (m, 1H)， 7.97 (d， J=8.8 Hz, IH).

m/z: 258 [M+2H]²⁺, 515 [M+H]⁺. [0318] 実施例 24

{シスー2—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル）

}メタノール二塩酸塩

[0319] [化 48]

(1)「シス _ 2 _ (tert ブチルジフヱ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロへキシル Iメタノール

(シス _ 2—ヒドロキシメチルシクロへキシル）メタノール（1. 15g)から実施例 14— (3) に準じて合成し、標記化合物（1. 86g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.05 (s, 9H)， 1.23—1.38 (m, 4H), 1.41—1.52 (m

3

， 4H), 1.92-2.04 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, IH), 3.52-3.58 (m, 2H), 3.67-3.74 (m, IH) ， 3.79-3.84 (m， 1H)， 7.36-7.45 (m， 6H)， 7.64-7.68 (m, 4H).

(2) ( 3) N, N ジメチル ί 3— { 2 「シス 2 （tert ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチル）シクロへキシルメチノレ Ίピぺリジン 4 ィル }ェチル } 6—シクロプ口ピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

[シス 2— (tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロへキシル]メタノール（1. 15g)から実施例 15—（1)に準じて合成し、シス 2—（tert—プチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロへキサンカルバルデヒド（989mg)を得た。シス 2— (tert ブチルジフエエルシラエルォキシメチル）シクロへキサンカルバルデヒド（171 mg)及び製造例 3 _ (3)で得た N， N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ— 3 _ [2 - (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン（107mg)から実施例 21 _ (3)に準じて合成し、標記化合物（215mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.63-0.67 (m, 2H), 1.04 (s ， 9H), 1.17-1.76 (m, 17H), 1.83 (m, 1H), 1.90-1.94 (m, 2H), 2.02-2.16 (m, 2H), 2.3 4 (s, 6H), 2.74-2.78 (m, 2H), 2.90-2.94 (m, 2H), 3.56-3.67 (m, 2H), 3.81 (s, 2H)， 3 .82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.35-7.43 (m, 6H)， 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.66-7.70 (m, 4H).

(4) {シス _ 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「dlイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレンク口へキシノレ }メタノーノレ

N， N—ジメチル { 3 _ { 2_ { 1—[シス— 2_ (tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチル）シクロへキシルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（123mg)力、ら実施例 16 - (5)に準じて合成し、標記化合物 (43mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.60-0.67 (m, 2H), 1.22- 1

3

.56 (m, 13H), 1.72—1.87 (m, 5H), 1.93—1.97 (m, 1H), 2.04—2. 15 (m, 2H), 2.33 (s, 6 H)， 2.65-2.72 (m, 1H)， 2.81—2.85 (m, 1H)， 2.91—2.95 (m, 2H), 3.09-3. 13 (m, 1H), 3 .49-3.51 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(5)トンス一 2— {4— { 2—「6—シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロへキシル}メタノール二塩酸塩

{シス一 2— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチルトンクロへキシル }メタノール (43mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物 (45mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.43-0.45 (m, 2H), 0.66-0.72 (m, 2H), 1.37-

3

2. 14 (m, 17H), 2.25-2.35 (m, 1H), 2.87—3.09 (m, 5H), 2.96 (s， 6H), 3. 17—3.23 (m, 1 H)， 3.57-3.61 (m, 2H), 3.67-3.82 (m, 2H), 4. 1 1 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.2 4 (d, J=8.8 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 484 [M+H]⁺. [0320] 実施例 25

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 （チォフェン一 2 ィルメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0321] [化 49]

(1) (2) tert_ブチル 4_ { 2_「7_ヒドロキシメチル_6 _ (チォフヱン_ 2_ィルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラチォフェン一 2—メタノール（228mg)及びトリェチルァミン（558 /i L)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解し、氷冷下メタンスルホニルクロリド（232 μ L)を加え 30分撹拌後、室温まで昇温させ、さらに 1. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、減圧乾燥して 2 メタンスルホ二ルォキシメチルチオフェン（385m g)を得た。製造例 2—（6)で得た tert ブチノレ 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィノレ）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（301mg)及び 2_メタンスルホ二ルォキシメチルチオフェン（231mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（5mUに溶解し、炭酸カリウム（166mg)を加え、 60°Cで 1 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（172mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.20 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.45-1.55 (m ， IH), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.36 (t, J=6.8 Hz, IH), 2.64-2.70 (m, 2H), 2.93-2.99 (m, 2H)， 4.07-4.14 (m, 2H)， 4.99 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.38 (s, 2H)， 6.99-7.02 (m, 1H)， 7. 04 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.10-7.12 (m, 1H)， 7.32-7.35 (m, 1H)， 7.49 (d, J=8.8 Hz, IH)

(3) tert_ブチル 4-{2-Γ7-(Ν. N—ジメチルァミノメチル） _6_ (チォフェン _ 2 _イノレメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1― カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_{2_[7—ヒドロキシメチル一 6_ (チォフェン _2_ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（1 65mg)から実施例 21— (1)に準じて合成し、標記化合物（173mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.10-1.22 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.46—1.56 (m

3

， IH), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.32 (s, 6H)， 2.65—2.71 (m, 2H)， 2.94—2.98 (m, 2H)， 3.36 (s, 2H), 4.03-4.12 (m， 2H), 5.37 (s, 2H), 7.01 (dd,』=3.6， 5.2 Hz, 1H)， 7.04 (d, J=8. 8 Hz, IH), 7.10 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, IH), 7.33 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, IH), 7.48 (d, J=8. 8 Hz, IH).

(4) N. N ジメチル i3—「2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 （チォフェン 2 ィルメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4—{2—[7—(N, N ジメチルァミノメチル）ー6 （チォフェンー2 ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート（170mg)から実施例 21— (2)に準じて合成し、標記化合物（lOlmg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl) δ (ppm): 1.12-1.25 (m, 2H), 1.42-1.50 (m, IH), 1.72-1

3

• 79 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.54—2.61 (m, 2H), 2.91—2.97 (m, 2H), 3.05—3.09 (m, 2H) ， 3.79 (s, 2H), 5.36 (s， 2H), 7.00 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H)， 7.02 (d, J=8.4 Hz, IH), 7. 10 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, IH), 7.32 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, IH), 7.47 (d, J=8.4 Hz, IH).

(5) N. N—ジメチル i3_「2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ ( チォフェン一 2_ィルメトキシ）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン Ν, Ν—ジメチル {3_[2—(ピペリジン— 4_ィル）ェチル ]_6_ (チォフェン— 2_ ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（47· 9mg)及びべンズアルデヒド（18· 3 / L)から実施例 21—（3)に準じて合成し、標記化合物（55m g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25-1.35 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.91-1

3

.97 (m, 2H), 2.31 (s， 6H), 2.86—2.95 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.78 (s， 2H), 5.36 (s， 2H )， 6.99 (dd,』=3.6， 5.2 Hz, 1H)， 7.01 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.08 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, IH) ， 7.20-7.26 (m, 1H)， 7.28—7.30 (m, 4H), 7.31 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=8. 4 Hz, IH).

(6)N. N—ジメチル i3_「2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ ( チォフェン一 2_ィルメトキシ）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二雄塩

Ν, Ν—ジメチル {3_[2_(1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル ]_6_ (チォフェン一 2—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（55mg )から実施例 21 （4)に準じて合成し、標記化合物（59mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.45-1.55 (m, 2H), 1.67-1.77 (m, IH), 1.83-

3

1.88 (m, 2H), 2.06-2.10 (m, 2H), 2.88 (s, 6H), 3.00—3.09 (m, 4H), 3.44-3.49 (m, 2 H)， 4.31 (s, 2H), 4.58 (s, 2H), 5.58 (s, 2H), 7.03—7.05 (m, IH), 7.25-7.27 (m, IH), 7.41(d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.47-7.52 (m， 6H)， 7.94 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 270 [M+2H]²⁺, 490 [M+H]⁺.

[0322] 実施例 26

5-ί4-ί2-Γ7- (N, N ジメチルアミノメチル）ー6 （シス 2 ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチノレ Ίチォフェン _2_カルボ二トリル二塩酸塩

[0323] [化 50]

(1) 5- ί4- ί 2- Γ7 - (N. N ジメチルアミノメチル） 6 (シス一 2 ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレ Ίチォフェン 2—カルボ二トリノレ

実施例 3— (4)で得た {シス— 2— { 7— (Ν, Ν ジメチルァミノメチル）—3 [2— (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }シク口プロピル }メタノール（77. 6mg)及び実施例 155— (1)で得た 5—チォフェン _ 2_ カルボ二トリル (41. Img)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（68mg

)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 18-0.23 (m, IH), 0.84-0.90 (m, IH), 1.25- 1

3

.40 (m, 4H), 1.50- 1.60 (m, IH), 1.76- 1.81 (m, 4H), 2.01-2.07 (m, 2H), 2.23 (s， 6H) ， 2.89-2.96 (m, 4H), 3.14—3.21 (m, 1H)， 3.54—3.65 (m, 2H)， 3.68 (s, 2H), 3.84-3.93 (m, 2H), 4.60 (dd， J=5.2, 10.0 Hz, 1H)， 6.86-6.93 (m, 2H), 7.45-7.48 (m, 2H).

(2) 5- {4- { 2- Γ7 - (N. N-ジメチノレアミノメチノレ） _ 6 _ (シス _ 2—ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチル Ίチォフェン 2—カルボ二トリル二塩酸塩

5- {4- { 2- [7- (Ν, Ν-ジメチルアミノメチル） 6 (シス 2 ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピベリジノメチノレ]チォフェン 2 カルボ二トリル（68mg)力実施例 21—（4)に準じて合成し、標記化合物（70mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.35—0.39 (m, IH), 0.91—0.96 (m, IH), 1.32—

3

1.40 (m, IH), 1.51- 1.64 (m, 3H), 1.67—1.77 (m, IH), 1.82—1.90 (m, 2H), 2.09—2. 13 (m, 2H)， 2.82 (s, 3H), 2.95—3.08 (m, 5H), 3.04 (s， 3H), 3.23—3.34 (m, IH), 3.54-3.6 0 (m, 2H)， 3.98-4.05 (m, 2H)， 4.59-4.68 (m, 4H), 7.26 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J =3.6 Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 509 [M+H]⁺.

[0324] 実施例 27

5-Ι4-Ι2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (1—ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル Ίチォフェン _2_カルボ二トリノレ二塩酸塩

[0325] [化 51]

(1) 5_{4_{2_「7_(N. N_ジメチノレアミノメチノレ） _ 6 _ ( 1—ヒドロキシメチノレシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピベリジノメチノレ Ίチォフェン 2—カルボ二トリノレ

実施例 4一（4)で得た {1 {7 （N, N ジメチルァミノメチル） 3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }シク口プロピル }メタノール（77.6mg)及び実施例 155—（1)で得た 5 チォフェンー2 カルボニトリル (41· lmg)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（102mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.61-0.67 (m, 4H), 1.27-1.37 (m, 3H), 1.77-1

3

.82 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.90-2.97 (m, 4H), 3.59 (s, 2H)， 3.69 (s, 2H), 3.79 (s, 2H), 4.06 (s, 2H)， 6.88-6.92 (m, 2H), 7.47-7.49 (m, 2H).

(2) 5-{4-{2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (1—ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピベリジノメチル Ίチォフェン _2_カルボ二トリル二塩酸塩

5-{4-{2-[7- (N, N—ジメチルアミノメチル） _6_ (1—ヒドロキシメチルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール -3-ィル]ェチル }ピペリジノメチル]チオフヱン— 2_カルボ二トリル（102mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物（116mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ ( pm): 0.67-0.75 (m, 4H), 1.50- 1.60 (m, 2H), 1.67-

3

1.77 (m, IH), 1.81- 1.90 (m, 2H), 2.09-2. 13 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 3.01—3.08 (m, 4 H)， 3.54-3.58 (m, 2H), 3.64 (s， 2H), 4.23 (s, 2H)， 4.63 (s, 2H), 4.63 (s， 2H), 7.22 ( d， J=8.8 Hz, IH), 7.47 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 7.80 (d， J=3.6 Hz, IH), 7.92 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 509 [M+H]⁺.

[0326] 実施例 28

5 _ { 4 _ { 2 _「6 _ (4—シァノベンジル） - 7- (N. N-ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「d」イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノ }フラン _ 2 _カルボ二トリノレ二雄塩

[0327] [化 52]

(1) 5- ί4- ί 2- Γ6 - (4-シァノベンジノレ） 7—（Ν, Ν ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノ }フラン 2—カルボ二トリル実施例 16—（3)で得た 4 [7—（Ν, Ν ジメチルァミノメチル） 3—（2 ピベリジン 4 ィノレ）ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ベンゾニ卜リノレ（83. 2mg)及び 5 ホノレミノレフラン 2 力ノレボニ卜リノレ（48. 4mg) [CAS Re gistry No. ； 42061— 89— 2]から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物 (72mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.24- 1.38 (m, 3H), 1.76- 1.79 (m, 4H), 1.99-2

3

.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.56 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 5.26 (s, 2H )， 6.31 (d， J=3,2 Hz, IH), 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.02 (d， J=3,2 Hz, IH), 7.45 (d, J =8.8 Hz, IH), 7.57-7.59 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H).

(2) 5— {4 { 2—「6—（4 シァノベンジル） 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノ }フラン 2—カルボ二トリル二雄塩

5- {4- { 2- [6 - (4-シァノベンジル） - 7- (Ν, Ν-ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノ }フラン _ 2 _カルボ二トリル（72 mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（80mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.49-1.58 (m, 2H), 1.65-1.79 (m, IH), 1.82-

3

1.87 (m, 2H), 2.10-2.13 (m, 2H), 2.94 (s， 6H), 3.00—3.09 (m, 4H), 3.72-3.74 (m, 2 H)， 4.50 (s， 2H), 4.68 (s, 2H)， 5.49 (s, 2H), 6.31 (d, J=3,2 Hz, 1H)， 7.30 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.41 (d, J=3,2 Hz, 1H)， 7.72 (d， J=8.0 Hz, 2H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 2H)， 7. 93 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 524 [M+H]⁺.

[0328] 実施例 29

4— { 7— (N, N ジメチルアミノメチル） 3— ί 2— i l—「2— (2 ォキソ 2Η ピリジン 1 ィル）ェチル Ίピぺリジン 4ーィル }ェチル }ベンゾ「d イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル二塩酸塩

[0329] [化 53]

(1) 4- 17- (N. N ジメチルアミノメチル） 3— j 2—j 1—「2—（2 ォキソ 2H ピリジン 1 ィル）ェチル]ピペリジン 4 ィル }ェチル }ベンゾ「イソォキサゾ一ルー 6—ィルォキシメチノレ}ベンゾニトリル

実施例 16—（3)で得た 4 [7—（N, N ジメチルァミノメチル） 3—（2 ピベリジン 4 ィノレ）ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ（83· 2mg)及び（2—ォキソ 2H—ピリジン一 1—ィル）ァセトアルデヒド [CAS Registry No. ； 408530— 654] (68. 6mg)力ら実施 ί歹 (J21—（3)に準じて合成し、標記化合物（42mg)を得た。

'H-NMR (400 MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.22—1.37 (m, 3H)， 1.71-1.79 (m, 4H), 2.00-

3

2.06 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.63—2.67 (m, 2H), 2.88—2.96 (m, 4H), 3.82 (s, 2H), 4.0 0-4.04 (m, 2H), 5.26 (s， 2H), 6.10—6.14 (m, IH), 6.52—6.55 (m, IH), 6.92 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.28-7.32 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.57—7.59 (m, 2H)， 7.68—7.70 ( m, 2H).

(2) 4- 17- (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 3 _ ί 2_ ί 1 _「2_ (2 ォキソ _ 2Η -ピリジン _ 1 _ィル）ェチル Ίピペリジン _ 4 _ィル }ェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール— 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル二塩酸塩

4- { 7- (Ν, Ν ジメチルアミノメチル） 3— { 2— { 1— [2— (2 ォキソ 2Η ピリジン 1 ィル）ェチル]ピぺリジン 4ーィル }ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール - 6 ィルォキシメチル }べンゾ二トリル (42mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物 (46mg)を得た。

'H-NMR (400 MHz, CD OD) δ (ppm): 1.57—1.66 (m， 2H), 1.71—1.79 (m， IH), 1.83

3

-1.89 (m, 2H), 2.11-2.15 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.06-3.12 (m, 4H), 3.53-3.59 (m, 2 H)， 3.75-3.78 (m, 2H)， 4.51—4.57 (m, 2H)， 4.68 (s, 2H), 5.50 (s, 2H), 6.66-6.70 (m, IH), 6.77 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.31 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.74—7.80 (m, 4H), 7.91—7.96 (m, 3H).

ESI-MS m/z: 270 [M+2H]²⁺, 540 [M+H]⁺.

[0330] 実施例 30

4- 17- (N. N-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ ί 2_「1 _ (1—ヒドロキシメチルシクロペンチルメチノレ）ピペリジン一 4—イノレ Ίェチノレ }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル)ベンゾニトリル二塩酸塩

[0331] [化 54]

(!)4-{3-{2-{ΐ-Γΐ- (tert -ブチルジフヱ二ルシラニルォキシメチル）シクロペンチルメチル Ίピペリジン一 4—ィル }ェチル }_7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「^イソォキサゾール _6_ィルォキシメチノレ}ベンゾニトリノレ

実施例 16— (3)で得た 4_[7_ (N, N—ジメチルァミノメチル） _3_ (2—ピペリジン _ 4 _ィノレ）ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール -6-ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ（83.2mg)及び実施例 51— (3)で得た 1_ (tert—ブチルジフエニルシラニルォキシメチル)シクロペンタン力ルバノレデヒド（147mg)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（120mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.06 (s, 9H)， 1.21-1.59 (m, 13H), 1.62-1.64 (

3

m， 2H), 1.71-1.77 (m, 2H), 2.04—2.11 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.81-2.85 (m, 2H)， 2.9 1—2.96 (m, 2H), 3.45 (s, 2H), 3.82 (s, 2H)， 5.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.3

3- 7.42 (m, 6H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.57—7.59 (m, 2H), 7.65-7.70 (m, 6H).

(2)4-17- (N. N-ジメチノレアミノメチル） 3— ί2—「1— (1—ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）ピぺリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「dイソォキサゾール 6 ィルォキシメチノレ}ベンゾニトリル

4- {3-{2-{1-[1- (tert -ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロペンチルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル }_7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（115mg)力、ら実施例 16- (5)に準じて合成し、標記化合物（3 lmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.21-1.32 (m, 7H), 1.58-1.67 (m, 4H), 1.71-1

3

• 77 (m, 4H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.51 (s, 2H), 2.90—2.95 (m, 2H), 2.99 -3.03 (m, 2H), 3.50 (s， 2H), 3.82 (s, 2H), 5.26 (s， 2H), 6.93 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.57-7.59 (m, 2H), 7.68-7.70 (m, 2H).

(3)4-17- (N. N-ジメチノレアミノメチル） 3 ί2—「1— (1—ヒドロキシメチルシクロペンチルメチル）ピぺリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「dイソォキサゾール 6 —ィルォキシメチル }べンゾ二トリル二塩酸塩

4-{7- (N, N-ジメチルアミノメチル） _3_{2_[1_(1—ヒドロキシメチルシクロペンチルメチノレ）ピペリジン一 4—ィノレ]ェチノレ }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル}ベンゾニトリル（24mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（34mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.46-1.62 (m, 5H), 1.68-1.75 (m, 5H), 1.81-

3

2.09 (m, 5H), 2.94 (s， 6H), 3.00—3.11 (m, 4H), 3.24 (s, 2H), 3.60 (s， 2H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.68 (s， 2H), 5.49 (s， 2H)， 7.30 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.0 Hz, 2H)， 7.79 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.94 (d， J=8.8 Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 266 [M+2H]²⁺, 531 [M+H]⁺.

[0332] 実施例 31

1 {4 {2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロへキサノール二塩酸塩

[0333] [化 55]

(1)1—トリメチルシラニルォキシシクロへキサンカルボ二トリノレ

シクロへキサノン（2. 94g)及びトリメチルシリノレシアニド（4.4mL)をジクロロメタン（ 20mL)に溶解し、室温でよう化亜鉛 (479mg)をカ卩えた後、加熱還流下 22時間撹拌した。室温まで冷却後フロリジール及びセライトでろ過し、溶媒を減圧留去して、標記化合物（5. 92g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): -0.01 (s, 9H)， 0.95—1.05 (m, 1H), 1.26—1.42 (

3

m， 5H), 1.47-1.54 (m, 2H), 1.79-1.83 (m, 2H).

(2) (3) 1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレンク口へキサノ一ノレ

1 -トリメチルシラニルォキシシクロへキサンカルボ二トリル（1. 97g)をへキサン（10 mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 _ 50°Cで水素化ジイソブチルアルミニウム（1Mトルェン溶液、 15mL)を滴下してカ卩え、 0°Cまで昇温し、 1時間撹拌した。反応混合物をジェチノレエーテル（10mL)に加え、飽和塩化アンモニゥム水溶液、 0. 5M硫酸酸水溶液を順次カ卩え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、ジェチノレェ一テルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、 1ーヒドロキシシクロへキサンカルバルデヒド（200 mg)を得た。 1ーヒドロキシシクロへキサンカルバルデヒド（82. 3mg)及び製造例 3—

(3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— (ピペリジン一 4— ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（ 107mg)から実施例 21—（3)に準じて合成し、標記化合物（129mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m, 2H), 0.61—0.67 (m, 2H), 1.21—1

3

.78 (m, 18H), 2.26—2.32 (m, 2H), 2.28 (s, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.83-2.86 (m, 2H)， 2.9

0- 2.95 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 ( d， J=8.8 Hz, 1H).

(5) 1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口へキサノール二雄塩

1 - {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }シクロへキサノール（12 9mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（141mg)を得た。 H-NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.45 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H), 1.20-

3

2.05 (m, 18H), 2.96 (s, 6H), 3.04—3.12 (m, 6H), 3.70-3.73 (m, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.91 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

[0334] 実施例 32

4- 17- (N. N-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (シス _ 2 _ヒドロキシメチルシクロへキシルメチノレ）ピペリジン一 4—ィノレ Ίェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _6 —ィルォキシメチル }べンゾ二トリル二塩酸塩

[0335] [化 56]

(1)ェチノレ（シス一 2_tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）ァセェチル（シス _ 2—ヒドロキシシクロへキシル）ァセタート（1. 38g)及びイミダゾール（ 1. 04g)を N, N—ジメチルホルムアミド（lOmL)に溶解し、 tert—ブチルクロロジフエニルシラン (4. 16mL)をカ卩え、室温で 24時間撹拌した。反応混合物にメタノール、水を順次カ卩え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3· 3g)を得た

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.03 (s, 9H)， 1.10 (t, J=7.2 Hz, 3H)， 1.15-1.2

3

9 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 4H), 1.97-2.06 (m, IH), 2.30-2.35 (m, IH), 3.73-3.81 (m, IH), 3.99-4.06 (m, IH), 4.39—4.41 (m, IH), 7.32—7.42 (m, 6H), 7.59—7.61 (m, 2H), 7.66-7.69 (m, 2H).

(2) (3) 4- 17- (N. N-ジメチノレアミノメチノレ) - 3 - ί_2- Γ_1 - ：ンス _ 2 _ tert - ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチルシクロへキシルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ί ェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィルォキシメチノレ}ベンゾニトリル

ェチル（シス 2—tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）ァセタート（3. 29g)をジクロロメタン（15mUに溶解し、窒素雰囲気下、 _ 78°Cで水素化ジイソブチルアルミニウム（1. 01Mトルエン溶液、 8mL)を滴下し、同温度で 2. 5時間撹拌した。反応混合物にメタノールをカ卩えて室温まで昇温した。反応混合物に 1M 塩酸をカ卩え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、（シス一 2— tert -ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）カルバルデヒド（2. 62g)を得た。（シス _ 2 — tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）カルバルデヒド（110mg) 及び実施例 16— (3)で得た 4_ [7_ (N, N—ジメチルァミノメチル） _ 3_ (2—ピぺリジン 4 ィル）ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（83· 2mg)から実施例 21—（3)に準じて合成し、標記化合物（134mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.08 (s, 9H)， 1.11-1.77 (m, 18H), 2.04-2.08 (

3

m， IH), 2.24-2.29 (m, IH), 2.33 (s, 6H)， 2.54-2.57 (m, IH), 2.73-2.76 (m, IH), 2.9 1-2.95 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 4.03—4.06 (m, IH), 5.27 (s, 2H)， 6.92 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 7.31-7.41 (m, 6H)， 7.46 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H)， 7.66—7.72 ( m， 6H).

(4) 4— { 7 (N, N ジメチノレアミノメチル） 3 ί 2—「 1— (シス 2 ヒドロキシメチルシクロへキシルメチノレ）ピペリジン一 4—ィノレ Ίェチノレ }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ

4- { 7- (Ν, Ν-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ (シス _ 2 _ tert -ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチルシクロへキシルメチノレ）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル } ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（123mg)力、ら実施例 17— (2)に準じて合成し、標記化合物（82mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.22- 1.87 (m, 16H), 2.03-2.08 (m, 2H), 2. 10- 2.18 (m, IH), 2.22-2.26 (m, IH), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.16-3.19 (m, 1 H)， 3.79-3.82 (m, 3H)， 5.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.58-7.60 (m, 2H), 7.69-7.72 (m, 2H).

(5) 4- 17- (N. N-ジメチノレアミノメチノレ） _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (シス _ 2 _ヒドロキシメチルシクロへキシルメチノレ）ピペリジン一 4—ィノレ Ίェチノレ }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル二塩酸塩

4- { 7- (Ν, Ν-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ (シス _ 2 _ヒドロキシメチノレシクロへキシルメチノレ）ピぺリジン _ 4 _ィノレ]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール一 6 —ィルォキシメチル }ベンゾニトリル (82mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物（86mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.37-1.43 (m, 2H), 1.56-1.75 (m, 9H), 1.83-

3

1.88 (m, 2H), 2.03-2.01 (m, 3H), 2.90-2.99 (m, 3H), 2.93 (s, 6H), 3.05—3.09 (m, 2 H)， 3.26-3.29 (m, 1H)， 3.59—3.68 (m, 2H)， 3.92—3.95 (m, IH), 4.68 (s, 2H), 5.49 (s, 2H), 7.30 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.73 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.79 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.94 ( d, J=8.8 Hz, IH).

ESI— MS m/z: 266 [M+2H]²⁺, 531 [M+H]⁺.

[0336] 実施例 33

シスー2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルァミノメチル )ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロペンタノ一ル二塩酸塩

[0337] [化 57]

(1)ェチノレ（シス 2—tert ブチルジフエエルシニルォキシシクロペンチル)ァセタートェチル（シスー2 ヒドロキシシクロペンチル）ァセタート（1. 58g)から実施例 32—（ 1)に準じて合成し、標記化合物（3. 97g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.02 (s, 9H)， 1.23 (t, J=7.2 Hz, 3H)， 1.38-1.5

3

0 (m, 2H), 1.57-1.65 (m, 1H)， 1.70-1.88 (m, 2H), 2.16-2.26 (m, 1H)， 2.72-2.77 (m, IH), 3.95-4.04 (m, IH), 4.14-4.24 (m, IH), 4.50-4.54 (m， IH), 7.33-7.42 (m， 6H), 7.65-7.69 (m, 4H).

(2) ( 3) N. N _ジメチル {3_{2_{1_「シス _2_ tert -ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ Ίシクロペンチルメチノレ Ίピペリジン _ 4 _ィル }ェチル }_ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン

ェチル（シス _2_tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロペンチノレ）ァセタート（2. 38g)力実施例 32— (2)に準じて合成し、（シス— 2_tert_ブチルジフヱ二ルシラニルォキシシクロペンチル）カルバルデヒド（909mg)を得た。（シス _2_te rtーブチルジフエエルシラエルォキシシクロペンチル）カルバルデヒド（159mg)及び製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（107m g)から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（201mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m， 2H), 0.62—0.66 (m， 2H), 1.06 (s

3

， 9H), 1.21—1.89 (m, 17H), 2.28—2.33 (m, IH), 2.33 (s, 6H)， 2.55-2.62 (m, IH), 2.7 8-2.81 (m, IH), 2.87—2.96 (m, 3H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 4.30-4.32 (m, 1H)， 6.90 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.33—7.44 (m, 6H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.65-7. 74 (m, 4H).

(4)シス _2_{4_{2_「6—シクロプロピルメトキシ _7_ (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「ο!Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレンク口ペンタノール

Ν， Ν _ジメチル {3_{2_{1—[シス— 2_ tert -ブチルジフエニルシラニルォキシ ]シクロペンチルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル }_ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（ 174mg)から実施例 17 _ (2) に準じて合成し、標記化合物（89mg)を得た。 ^ (Λ(^^ ^^^Λί—^Λ(—^^Λ(-ί= -^^-^-^^) ^エ（"0

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9M6S0/.00Zdf/X3d 291- 09 動0 OAV ェチル（シス一 4 ヒドロキシシクロへキシル）ァセタート（1. 12g)力ら実施例 32— ( 1)に準じて合成し、標記化合物（2. 07g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08 (s, 9H)， 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H)， 1.32-1.4

3

0 (m, 2H), 1.62-1.70 (m, 4H), 1.99—2.09 (m, 2H), 2.24-2.30 (m, 1H)， 3.93-3.94 (m, 1H), 4.08 (q, J=7.2 Hz, 2H)， 7.34-7.44 (m, 6H)， 7.65—7.70 (m, 4H).

(2) (3) N. N—ジメチル ί 3 _ { 2_ { 1 -「シス _4_ (tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）シクロへキシルメチル Ίピぺリジン一 4—ィル }ェチル } _6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

ェチル（シス _4_tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）ァセタート（1. 85g)力実施例 32— (2)に準じて合成し、（シス— 4_tert_ブチルジフヱ二ルシラニルォキシシクロへキシル）カルバルデヒド（1. 25g)を得た。（シス _4_ter t—ブチルジフエ二ルシラニルォキシシクロへキシル）カルバルデヒド（165mg)及び製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（107m g)から実施例 21 （3)に準じて合成し、標記化合物（191mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m， 2H), 0.62—0.66 (m， 2H), 1.07 (s

3

， 9H), 1.21—1.84 (m, 17H), 2.12—2.22 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)， 2.87-2.95 (m, 4H)， 3.5 0-3.53 (m, 2H), 3.84 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 3.97-4.01 (m, 1H)， 6.88 (d, J= 8.8 Hz, 1H), 7.32-7.42 (m, 6H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.63—7.66 (m, 4H).

(4)シス一 4— {4— { 2—「6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロへキサノール

Ν， Ν—ジメチル { 3 _ { 2_ { 1—[シス— 4_ (tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）シクロへキシルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（ 177mg)から実施例 17 _ (2) に準じて合成し、標記化合物（78mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.23-1

3

• 79 (m, 17H), 1.83-1.91 (m, 2H), 2.15 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 2.34 (s, 6H)， 2.84-2.88 (m ， 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.96—3.97 (m, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(5)シス一 4— {4— {2—「6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N, N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「ο!Ίイソォキサゾール _ 3—イノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレンク口へキサノ一ル二塩酸塩

シス一 4_ {4_ {2_ [6—シクロプロピルメトキシ _7_ (Ν, Ν—ジメチルァミノメチル )ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチノレ }ピペリジノメチノレ}シクロへキサノーノレ（78mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物（85mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.44 (m, 2H), 0.68-0.72 (m, 2H), 1.33-

3

2.08 (m, 17H), 2.92-3.00 (m, 4H), 2.96 (s, 6H), 3.04—3.08 (m, 2H), 3.58—3.62 (m, 2 H)， 3.94-3.95 (m, 1H)， 4.11 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.23 (d， J=8.8 Hz, 1H) 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

[0340] 実施例 35

5-ί4-ί2-Γ7- (N. N ジメチルアミノメチル） 6— (テトラヒドロフラン一 3—ィルメトキシ）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル Ίチォフエンー 2—カルボ二トリル二塩酸塩

[0341] [化 59]

(1) 5_ {4_ {2_「7_ (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (テトラヒドロフラン _3_ ィルメトキシ）ベンゾ「01イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル Ίチォフェン一 2 _カルボ二トリノレ

実施例 6_ (4)で得た N, N—ジメチル {3_[2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチル ]_6 —(テトラヒドロフラン 3—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（116mg)及び実施例 155— (1)で得た 5 チォフェン— 2 カルボ二トリル (61. 7mg)から実施例 21—（3)に準じて合成し、標記化合物（82mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.24-1.39 (m， 3H), 1.74-1.82 (m， 5H), 2.00-2

3

.07 (m, 2H), 2.11-2.20 (m, IH), 2.33 (s, 6H), 2.79-2.87 (m, IH), 2.89—2.97 (m, 4H) ， 3.69 (s, 2H), 3.74-3.84 (m, 4H), 3.90-4.09 (m, 4H), 6.87-6.89 (m, IH), 6.92 (d, J =8.8 Hz, IH), 7.47-7.49 (m, 2H).

(2)5-{4-{2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (テトラヒドロフラン _3_ ィルメトキシ）ベンゾ「01イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル Ίチォフェン— 2 _カルボ二トリル二塩酸塩

5-{4-{2-[7- (N, N—ジメチルアミノメチル） _6_ (テトラヒドロフラン一 3—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル]チオフヱン _ 2_カルボ二トリル (82mg)から実施例 21 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（9 Omg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.55-1.65 (m, 2H), 1.69-1.74 (m, IH), 1.80-

3

1.90 (m, 4H), 2.08-2.12 (m, 2H), 2.17-2.27 (m, IH), 2.94 (s, 3H), 2.96 (s, 3H), 3.0 3-3.10 (m, 4H), 3.53-3.57 (m, 2H), 3.76-3.80 (m, 2H), 3.91-4.00 (m, 2H), 4.18-4.2 8 (m, 2H)， 4.61 (s, 2H), 4.65 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.51 (d, J=3.6 Hz, IH) ， 7.79 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.94 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 509 [M+H]⁺.

[0342] 実施例 36

5-ί4-ί2-Γ7- (N. N ジメチルアミノメチル） 6 (トランス一 2 ヒドロキシシク口へキシルメトキシ)ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル Ί チォフェン 2—カルボ二トリル二塩酸塩

[0343] [化 60]

(1)「トランス 2—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシ）シクロへキシル）メタノ一ノレ

実施例 20— (1)で得たェチル（トランス— 2— tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシシクロへキシル）ァセタート（1. 64g)をテトラヒドロフラン（10mUに溶解し、窒素雰囲気下、 _ 78°Cで水素化ジイソブチルアルミニウム（1. 01Mトルエン溶液、 10mL) を滴下し、同温度で 4時間撹拌した。反応混合物にメタノールを加えて室温まで昇温した。反応混合物に 1M塩酸を加え、酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩ィ匕ナトリゥム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（890mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.84—1.32 (m, 4H), 1.04 (s, 9H)， 1.47-1.70 (m

3

， 4H), 2. 15-2. 17 (m, 1H), 3.53-3.61 (m, 2H), 3.68-3.73 (m, 1H), 7.36-7.47 (m, 6H) ， 7.69-7.76 (m, 4H).

(2) (3) tert ブチル 4 { 2—{6—「トランスー2— (tert ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）シクロへキシルメトキシ Ί 7—ヒドロキシメチルベンゾ「d イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

[トランスー2—（tert ブチルジフエエルシラエルォキシ）シクロへキシル]メタノール（ 737mg)から実施例 3— (1)に準じて合成し、（トランス一 2—プロモメチルシクロへキシルォキシ） tert ブチルジフエニルシラン（693mg)を得た。（トランス 2 ブロモメチルシクロへキシルォキシ）—tert—ブチルジフエニルシラン（622mg)及び製造例 2— (6)で得た tert ブチル 4— [2— (6—ヒドロキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（451m g)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、炭酸カリウム（332mg)、よう化ナトリウム（216mg)及びへキサメチルりん酸トリアミド（lmL)を加え、 70°Cで 8. 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え酢酸ェチルで抽出後、有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（680mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.04 (s, 9H)， 1.11—1.96 (s， 16H), 1.46 (s， 9H)，

3

2.63-2.70 (m, 2H), 2.96—3.00 (m, 2H), 3.70—3.78 (m, 2H)， 4.08—4.15 (m, 3H)， 4.81 -4.88 (m, 2H), 6.79 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.32-7.45 (m, 7H), 7.62-7.73 (m, 4H).

(4) tert -ブチル 4_ ί 2_ ί6 _「トランス _ 2_ (tert -ブチルジフエニルシラニルォキシ）シクロへキシルメトキシ Ί 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチノレ }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチル 4 { 2—{6—[トランスー2— (tert ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）シクロへキシルメトキシ] 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3— ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（581mg)から、実施例 21—（1)に準じて合成し、標記化合物（389mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.01 (s, 9H)， 1.03—1.81 (s, 14H), 1.46 (s, 9H)，

3

1.94-2.00 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.65-2.72 (m, 2H)， 2.95-2.99 (m, 2H)， 3.61-3.73 (m, 3H)， 4.00-4.25 (m, 4H)， 6.80 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.31—7.43 (m, 7H), 7.61—7.67 ( m, 4H).

(5)トランス _ 2_ { 7_ (N, Ν—ジメチノレアミノメチノレ） _ 3 _「2_ (ピペリジン _4—ィノレ）ェチノレベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレトンク口へキサノール tert -ブチル 4_ { 2_ {6 _ [トランス _ 2_ (tert -ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）シクロへキシルメトキシ] _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（ 377mg)をメタノール（625 μ L)に溶解し、塩酸（4Μ酢酸ェチル溶液、 625 z L)をカロえ、室温で 23時間撹拌した。反応混合物にテトラヒドロフラン（1.9mL)、ふつ化水素酸（70%ピリジン溶液、 625 iL)を順次加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に水、 5M水酸化ナトリウム水溶液を順次カ卩え、クロ口ホルムで抽出後、有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（112mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.13-1.23 (m, 2H), 1.24-1.35 (m, 4H), 1.44-1

3

• 53 (m, 1H), 1.74-1.80 (m, 8H), 2.02-2.06 (m, 1H), 2.25 (s， 6H), 2.56-2.62 (m, 2H) ， 2.93-2.97 (m, 2H)，3.06— 3.10 (m, 2H), 3.57—3.62 (m, 1H)， 3.68 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.79 (d, J=12.0 Hz, 1H)， 4.06-4.10 (m, 1H)， 4.19-4.22 (m, 1H)， 6.99 (d， J=8.8 Hz, 1H)， 7.48 (d， J=8.8 Hz, 1H).

(6) 5-{4-{2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (トランス一 2—ヒドロキシシクロへキシルメトキシ)ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピベリジノメチノレ Ίチォフェン 2—カルボ二トリノレ

トランス一 2— {7— (N, N ジメチルアミノメチル） 3— [2— (ピペリジン一 4—ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6 ィルォキシメチルトンクロへキサノール（83

• 2mg)及び実施例 155— (1)で得た 5 チォフェン— 2 カルボ二トリル（41· 2mg )から実施例 21— (3)に準じて合成し、標記化合物（50mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.24-1.36 (m, 7H), 1.76-1.82 (m, 8H), 1.99-2

3

.07 (m, 3H), 2.27 (s, 6H), 2.90—2.97 (m， 4H), 3.56—3.63 (m， 1H), 3.69 (s, 2H)， 3.70 (d, J=12.0 Hz, 1H), 3.81 (d, J=12.0 Hz, 1H)， 4.06-4.11 (m, 1H)， 4.19—4.22 (m, 1H)， 6.87-6.89 (m, 1H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.47 (d， J=3.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(7) 5-{4-{2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (トランス一 2—ヒドロキシシクロへキシルメトキシ)ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル Ίチォフェン _2_カルボ二トリル二塩酸塩

5-{4-{2-[7- (N, N—ジメチルアミノメチル） _6_ (トランス一 2—ヒドロキシシク口へキシルメトキシ)ベンゾ [d]イソォキサゾール _3_ィル]ェチル }ピペリジノメチル] チォフェン— 2—カルボ二トリル（50mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物（55mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.23—2.11 (m, 14H), 2.85 (s, 3H)， 2.96 (s, 3

3

H)， 3.01-3.08 (m, 4H), 3.47-3.57 (m, 3H)， 4.26-4.33 (m, 2H), 4.59-4.63 (m, 4H), 7 .27 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.45 (d， J=4.0 Hz, 1H), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 7.93 (d， J=8. 8 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 537 [M+H]⁺.

[0344] 実施例 37

5-Ι4-Ι2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (シス _4—ヒドロキシシクロへキシルメトキシ)ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル Ίチォフェン _2_カルボ二トリノレ二塩酸塩

[0345] [化 61]

(1)「シス _4_ (tert ブチルジフヱ二ルシラニルォキシ）シクロへキシル）メタノール実施例 34— (1)で得たェチル（シス _ 2— tert—ブチルジフエニルシラニルォキシシクロへキシル)ァセタート (4. 93g)から実施例 36— (1)に準じて合成し、標記化合物（4. 23g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.07 (s, 9H)， 1.24—1.60 (m, 7H), 1.67—1.71 (m

3

， 2H), 3.52 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.01—4.04 (m, 1H)， 7.34-7.44 (m, 6H)， 7.64-7.69 (m, 4H).

(2) (3) tert—ブチノレ 4_{2_{6_「シス_4_ (tert—ブチノレジフエニノレシラニノレォキシ) _シクロへキシルメト_キシ] 7—ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾールー 3 ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

[シス 4 (tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシ）シクロへキシル]メタノール（73 7mg)力実施例 3— (1)に準じて合成し、（シス— 4—ブロモメチルシクロへキシルォキシ）一tert—ブチルジフエニルシラン（852mg)を得た。（シス _4—ブロモメチルシクロへキシルォキシ）—tert—ブチルジフエニルシラン（777mg)及び製造例 2_ (6) で得た tert—ブチル 4- [2- (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（564mg)から実施例 36 _ (3)に準じて合成し、標記化合物（710mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.06 (s, 9H)， 1.11—2.05 (s， 16H), 1.46 (s， 9H)，

3

2.39-2.47 (m, 2H), 2.93—2.97 (m, 2H), 3.99 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.06-4. 15 (m, 3H), 5.03 (s， 2H)， 6.97 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.34-7.45 (m, 6H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.6 5-7.70 (m, 4H).

(4) tert ブチル 4 ί 2 ί 6 「シス 4一（tert ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシ）シクロへキシルメトキシ Ί 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—イノレ}ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—{6—[シスー4 （tert ブチルジフエエルシラエルォキシ）シクロへキシルメトキシ ]ー7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル ]ェチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート（654mg)から実施例 21— (1)に準じて合成し、標記化合物 (420mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.95—2.05 (m， 14H), 1.08 (s, 9H)， 1.46 (s, 9H)

3

， 1.94-2.00 (m, 2H), 2.29 (s, 6H), 2.63-2.72 (m, 2H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.76-3.83 (m, 2H), 3.95 (d， J=5.6 Hz, 2H), 4.05-4. 14 (m, 3H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.35-7 .44 (m, 6H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.66—7.70 (m, 4H).

(5)シス一 4_ { 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 3 _「2_ (ピペリジン _4—ィル )ェチノレベンゾ「d イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレトンク口へキサノール tert—ブチノレ 4_ { 2_ {6 _ [シス_4_ (tert—ブチノレジフエニノレシラニノレオキシ）シクロへキシルメトキシ] _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピぺリジン― 1—カルボキシラート（ 302mg)力ら実施例 36 - (5)に準じて合成し、標記化合物（91mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl) δ (ppm): 1.19-1.28 (m, 2H), 1.43-1.53 (m, IH), 1.57-1

3

.98 (m, 13H), 2.33 (s, 6H), 2.57-2.63 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 3.08-3.12 (m, 2 H)， 3.80 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.05—4.07 (m, 1H)， 6.93 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.46 (d, J=8.8 Hz, IH).

(6) 5-{4-{2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (シス _4—ヒドロキシシクロへキシルメトキシ)ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピベリジノメチノレ Ίチォフェン _ 2 -カルボ二トリノレ

シス _4_{7_(N, N_ジメチルアミノメチル） _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチノレ}シクロへキサノール（70. 7mg)及び実施例 155— (1)で得た 5 チォフェン— 2 カルボ二トリル（35mg)力、ら実施例 21 _ (3)に準じて合成し、標記化合物（64mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl) 5 (ppm): 1.24-1.36 (m, 3H), 1.60-1.82 (m, 12H), 1.92-

3

1.99 (m, IH), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.89—2.97 (m, 4H), 3.69 (s, 2H)， 3.8 0 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 1H)， 3.94 (m, 1H)， 4.06—4.08 (m, 1H)， 6.87-6.89 (m, 1 H)， 6.93 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.48-7.49 (m, IH).

(7) 5-ί4-ί2-Γ7- (N, N ジメチルアミノメチル）ー6 （シスー4ーヒドロキシシクロへキシルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル Ίチォフェン 2—カルボ二トリル二塩酸塩

5-{4-{2-[7- (Ν, Ν ジメチルアミノメチル） 6— (シス一 4—ヒドロキシシクロへキシルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル] チォフェン— 2_カルボ二トリル（64mg)から実施例 21— (4)に準じて合成し、標記化合物（67mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.50-2.00 (m, 13H), 2.10-2.14 (m, 3H), 2.94

3

(s, 6H), 3.01-3.08 (m, 4H), 3.64—3.58 (m, 2H), 3.99—4.00 (m, IH), 4.12 (d, J=5.6 Hz, 2H), 4.61 (s， 2H), 4.64 (s, 2H), 7.27 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.45 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 7.92 (d， J=8.8 Hz, IH).

ESI— MS m/z: 537 [M+H]⁺. [0346] 実施例 38

N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリジン 2—ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン三雄塩

[0347] [化 62]

( 1 ) Ν , Ν ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリジン 2—ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

2 -ピリジンカルバルデヒドと Ν， Ν -ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ一 3 - [2 - (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミンを用いて、実施例 64 ( 1 )に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m

3 ， 2H), 1.22-1.

46 (m, 4H), 1.67-1.83 (m, 4H), 1.98-2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.98 (m， 4H), 3.63 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.87 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.11—7.1 6 (m, 1H)， 7.39 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.63 (dt, J=2, 7.6 Hz, IH )， 8.52-8.56 (m, IH).

(2) N. N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリジン 2—ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [ 1 （ピリジン 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾ一ノレ 7—ィル }メチルアミンより標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 0.37—0.44 (m, 2H), 0.58—0.64 (m, 2H), 1.2

6

8-1.40 (m, IH), 1.50—1.68 (m, 3H), 1.68—1.80 (m, 2H), 1.84—1.98 (m, 2H), 2.74—2. 82 (m, 6H)， 2.94-3.10 (m, 4H), 3.33-3.45 (m, 2H)， 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.40—4.5 2 (m, 4H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.45—7.50 (m， IH), 7.64 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.90- 8.00 (m, 2H), 8.64-8.70 (m, IH), 10.3 (br s, 2H).

ESI-MS m/z: 225 [M+2H]²⁺, 449 [M+H]⁺.

[0348] 実施例 39

N. N—ジメチル i 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _「2 _ (1—ベンジルピペリジン _4 —ィル)ヱチル Ίベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル 1メチルァミン二塩酸塩

[0349] [化 63]

( 1 ) N . N _ジメチノレ i 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「 2 _ ( 1 _ベンジルピペリジン -4-ィノレ）ェチル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7 -ィル }メチノレアミン

ベンズアルデヒドと Ν， Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルアミンを用いて、実施例 64 (1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m， 2H), 1.22-1.

42 (m, 4H), 1.66-1.81 (m, 4H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.84-2.96 (m， 4H), 3.48 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.88 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.18-7.3 2 (m, 5H)， 7.42 (d, J=8.4 Hz, IH).

(2) N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシ 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩実施例 55 (2)に準じて、 Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— (1 ベンジルピペリジン 4 ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 0.36—0.44 (m, 2H), 0.57—0.66 (m, 2H), 1.2

4-1.40 (m, IH), 1.44-1.64 (m, 3H), 1.64-1.80 (m, 2H), 1.82-2.00 (m, 2H), 2.68-2. 94 (m, 10H), 2.94-3.04 (m, 2H)， 4.06 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.18-4.30 (m, 2H), 4.46 (b r s, 2H)， 7.23 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.35-7.50 (m, 3H), 7.50-7.65 (m, 2H), 7.94 (d, J= 8.8 Hz, IH), 10.1 (br s, IH), 10.4 (br s, IH).

ESI-MS m/z: 225 [M+2H]²⁺, 448 [M+H]⁺.

[0350] 実施例 40

N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _3_i2_「l—(フラン一 2—ィルメチル )ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン二雄塩

[0351] [化 64]

(1)N, N ジメチル 6 シクロプロピルメトキシー3— ί2—「1 （フランー2 ィルメチル) _ピぺジン 4 ィノレ Ίェチル }_ベンゾ「(1Ίイソォキサゾーノレ 7—^ fル_]メチルァ

2 フランカルバルデヒドと N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— ( ピぺリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンを用いて、実施例 64(1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.4 (m, 2H), 0.60-0.68 (m， 2H), 1.22-1.4

3

3 (m, 4H), 1.67-1.85 (m, 4H), 1.90—2.04 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86-2.96 (m， 4H), 3.51 (s， 2H)， 3.81 (s, 2H), 3.93 (d， J=6.8 Hz, 2H)， 6.17 (d， J=3.2 Hz, IH), 6.30 (dd, J=2.0, 3,2 Hz, 1H)， 6.88 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.36 (dd, J=0.8， 2.0 Hz, IH), 7.42 (d, J =8.6 Hz, IH).

(2)N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3_i2_「l_ (フラン _2_ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール -7-ィル }メチルァミン二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 Ν， Ν—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ一 3_{2_[1 （フラン 2—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルアミンより標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 0.36—0.44 (m, 2H), 0.56—0.64 (m, 2H), 1.2 7-1.40 (m, 1H), 1.40-1.62 (m, 3H), 1.64-1.82 (m, 2H), 1.82-2.02 (m, 2H), 2.74-2. 92 (m, 10H), 2.94-3.04 (m, 2H)， 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.30-4.40 (m, 2H), 4.47 (b r s, 2H), 6.56 (dd， J=1.6, 3.2 Hz, 1H)， 6.72 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 7.81 (s， 1H), 7.94 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 10.2 (br s, 1H)， 10.4 (br s， 1H).

ESI-MS m/z: 220 [M+2H]²⁺, 438 [M+H]⁺.

[0352] 実施例 41

N. N_ジメチルί6_シクロプロピルメトキシ_3_ί2_「l_(l, 3—ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミンニフマル酸塩

[0353] [化 65]

(1)N. N—ジメチル 6—シクロプロピルメトキシ一 3_ί2_「1_(1. 3—ジォキソラン _ 2 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7— ィル }メチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（ 1 OOmg)、トリェチルァミン（ 59/iL)、 2 ブロモメチル 1, 3 ジォキソラン（35 し）をァセトニトリル（3mL)に溶解し、窒素雰囲気下、 65°Cで 4時間撹拌した。よう化ナトリウム（30mg)を反応混合物へ加え、更に加熱還流下で 13時間撹拌した。さらに 2 ブロモメチルー 1, 3— ジォキソラン（14 L)、トリエチルァミン（59 L)を加え、更に加熱還流下で 6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に酢酸ェチル、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン酢酸ェチル）に供し、標記化合物 (46mg)を得た。

1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34—0.4 (m, 2H), 0.60—0.68 (m， 2H), 1.22—1.4

3

4 (m, 4H), 1.67-1.82 (m, 4H), 1.99—2.12 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2 H)， 2.87-3.04 (m, 4H), 3.80-3.88 (m, 2H)， 3.81 (s, 2H), 3.91-4.00 (m, 4H), 4.99 (t, J=4.4 Hz, 1H)， 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2)N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— i2—「l—(l, 3 ジォキソラン _ 2 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7— イル^チルァミンニフマル酸塩

実施例 64 (2)に準じて、 N， N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ一 3_{2_[1 - (1, 3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル }ベンゾ [d]ィソォキサゾール— 7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 0.32—0.38 (m, 2H)， 0.54—0.61 (m, 2H)， 1.1

2-1.33 (m, 4H), 1.61—1.73 (m, 4H), 1.94-2.05 (m, 2H), 2.22 (s， 6H), 2.46 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.86-2.96 (m, 4H), 3.70-3.90 (m, 6H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 4.87 (t, J=4 .4 Hz, 1H), 6.58 (s, 4H),7.10 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 222 [M+2H]²⁺, 444 [M+H]⁺.

[0354] 実施例 42

N. N-ジメチル ί 6 -シクロプロピルメトキシ 3— ί2—「1— (テトラヒドロピラン一 4— ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0355] [化 66]

(1)N. N—ジメチル 6—シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1—(テトラヒドロピラン一 4 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン

テトラヒドロピラン _4_カルバルデヒドと Ν， Ν—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ -3-[2- (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール -7-ィル }メチルァミンを用いて、実施例 64(1)に準じて標記化合物を合成した。

1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34—0.4 (m, 2H), 0.60—0.68 (m, 2H), 1.18—1.4 1 (m, 6H)， 1.53-1.80 (m, 7H)， 1.81-1.92 (m, 2H)， 2.14 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6 H)， 2.80-2.88 (m, 2H)， 2.90-2.98 (m, 2H)， 3.33-3.42 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.91—3. 99 (m, 2H)， 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H). (2) N. N—ジメチル i 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2 _「l—(テトラヒドロピラン一 4 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 N， N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ { 2 _ [ 1 —(テトラヒドロピラン _4 _ィルメチル）ピぺリジン _4 _ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 0.36—0.44 (m, 2H)， 0.58—0.66 (m, 2H)， 1.1

4-2.16 (m, 15H), 2.74-3.08 (m, 12H), 3.44-3.54 (m, 2H), 3.80-3.88 (m, 2H), 4.07 ( d， J=7.2 Hz, 2H), 4.47 (br s, 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.95 (d， J=8.8 Hz, 1H), 9. 49 (br s, 1H)， 10.0 (br s, 1H).

ESI— MS m/z: 223 [M+2H]²⁺, 456 [M+H]⁺.

[0356] 実施例 43

N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシ 3—「2—（1ーシクロプロピルメチルビペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン二塩酸塩

[0357] [化 67]

( 1 ) N , N ジメチル j 6 シクロプロピルメトキシ 3—「 2—（ 1 シクロプロピルメチノレピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンシクロプロパンカルバルデヒドと N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 —(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンを用いて、実施例 64 (1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.06-0.12 (m, 2H), 0.34-0.41 (m， 2H), 0.46-0. 54 (m, 2H)， 0.60-0.68 (m, 2H)， 0.80—0.93 (m, 1H), 1.22—1.43 (m, 4H), 1.70—1.85 (m ， 4H), 1.85-1.98 (m, 2H), 2.22 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.89—2.99 (m， 2H), 3.00-3.12 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.4 3 (d, J=8.6 Hz, 1H).

(2) N. N -ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「 2 _ ( 1 _シクロプロピルメチノレピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ίベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン二雄塩

実施例 55 (2)に準じて、 Ν， Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ [2 _ ( 1 -シクロプロピルメチルピペリジン一 4—ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール一 7—ィル }メチルアミンより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 207 [M+2H]²⁺, 412 [M+H]⁺.

[0358] 実施例 44

N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3—「 2—（ 1 メチルビペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0359] [化 68]

( 1 ) Ν . Ν _ジメチノレ 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「 2 _ ( 1 _メチノレビペリジン _ 4 —ィル）ェチル]ベンゾ「ο!Ίイソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン

Ν, Ν -ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンから実施例 77 ( 1 )に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.

3

40 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.83-1.96 (m, 2H)， 2.25 (s, 3H), 2.33 (s, 6H), 2.78- 2.88 (m, 2H), 2.90—3.00 (m, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.89 (d, J=8. 6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H).

(2) N, N ジメチル【6 シクロプロピルメト _キシー 3—「_2 し1ーメチルビペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 Ν, Ν ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— (1 メチルビペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 187 [M+2H]²⁺, 372 [M+H]⁺.

[0360] 実施例 45

{ 1 _ {4_ { 2_「6 _シクロプロピルメトキシ_ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチルトンクロプロピル }メタノール二塩酸塩

[0361] [化 69]

(1)「1 _ (tert ブチルジフヱ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロプロピル，メタノール 1 , 1 _ビス（ヒドロキシメチル）シクロプロパン（2g)、イミダゾール（6. 67g)を N, N- ジメチルホルムアミド（lOOmL)に溶解し氷冷した。この溶液に tert ブチルジフエ二ルクロロシラン（5. 39g)を滴下した後、反応混合物を徐々に室温まで昇温し、 18時間撹拌した。反応混合物に tert ブチルメチルエーテル、飽和塩ィヒナトリウム水溶液をカ卩ぇ分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタンー酢酸ェチル）に供し、標記化合物（2. 62g)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.30-0.40 (m, 2H), 0.45-0.53 (m， 2H), 1.07 (s,

3

9H), 2.56 (t, J=5.6 Hz, 1H), 3.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.35-7.46 (m, 6 H)， 7.64-7.70 (m, 4H). (2) 1—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒ E

[1一（tert ブチルジフエエルシラエルォキシメチル）シクロプロピル]メタノール（34 lmg)をジメチルスルホキシド（6mL)、トリェチルァミン（2mL)に溶解した。この溶液にサルファートリオキサイドピリジンコンプレックス（477mg)を加えた後、激しく撹拌した。 1時間後、反応混合物に tert ブチルメチルエーテル、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩ぇ分配した。有機層を飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）に供し、標記化合物（300mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.04 (s， 9H)， 1.06—1.18 (m, 4H), 3.94 (s, 2H),

3

7.34-7.46 (m， 6H), 7.60-7.68 (m， 4H), 9.09 (s, 1H).

( 3) N, N ジメチル ί 3— ί 2 一「1 (tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチノレ）シクロプロピルメチルピぺリジン 4 イノレ}ェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

1一（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒドと N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンを用いて、実施例 64 (1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.22-0.28 (m, 2H), 0.34-0.40 (m, 2H), 0.42-0.

3

52 (m, 2H)， 0.61-0.68 (m, 2H)， 1.03 (s, 9H), 1.20—1.38 (m, 4H), 1.64—1.86 (m, 6H), 2.31 (s, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.90-2.98 (m， 4H), 3.59 (s， 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.94 (d， J =6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.32-7.44 (m, 6H), 7.45 (d， J=8.8 Hz, 1H)， 7. 62-7.73 (m, 4H).

(4) { 1 _ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口プロピル }メタノール

N， N—ジメチル { 3 _ { 2_ { 1 _ [1 _ (tert—ブチルジフエニルシラニルォキシメチル )シクロプロピルメチノレ]ピぺリジンー4 イノレ}ェチル } 6—シクロプロピルメトキシべンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（109mg)をテトラヒドロフラン（3m L)に溶解した。この溶液に 1Mふつ化テトラプチルアンモニゥムーテトラヒドロフラン溶液（185 z L)をカ卩え、室温で撹拌した。 1. 5時間後、反応混合物に 1Mふつ化テトラプチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液（600 x L)を追加した。更に 6時間後、 1 Mふつ化テトラプチルアンモニゥム一テトラヒドロフラン溶液 (400 μ L)を反応混合物に追加した。 12時間後、反応混合物に酢酸ェチル、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え分配した。水層を ρΗΙ Ο— 12に調整し、クロ口ホルムで抽出した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン一酢酸ェチル）に供し、標記化合物 (44mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.32-0.42 (m, 4H), 0.46-0.54 (m， 2H), 0.60-0.

3

68 (m, 2H)， 1.20-1.44 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.83-1.98 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.44 (s, 2H)， 2.89-2.98 (m, 2H)， 3.13—3.25 (m, 2H)， 3.53 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.9 4 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(5M l { 4— { 2—「6 シクロプロピルメトキシー7 (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロプロピル }メタノール二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 { 1— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν— ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピベリジノメチノレ }シクロプロピル }メタノールより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 222 [M+2H]²⁺, 441 [M+H]⁺.

[0362] 実施例 46

{ 1 _ { 4 _ { 2 _「6 _シクロプロピルメトキシ_ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチルトンクロブチル }メタノール二塩酸塩

[0363] [化 70]

(1) {1_{4_{2_「6—シクロプロピルメトキシ _7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルンクロブチル）メタノ一ノレ

(1—ヒドロキシメチルシクロブチル）メタノール [CAS Registry No. ； 4415— 73 —0]より実施例 45(1)— (2)に準じて合成した 1一（tert—プチルジフエ二ルシラ二ノレォキシメチル）シクロブタンカルバルデヒドと N, N ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル}メチルァミンを用いて、実施例 45 (3) (4)に準じて標記化合物を合成した。

1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.42 (m, 2H), 0.61-0.69 (m, 2H), 1.16-1.

3

40 (m, 4H), 1.42-2.06 (m, 12H), 2.33 (s, 6H), 2.49 (s, 2H), 2.87-2.96 (m, 4H)， 3.77 (s, 2H), 3.81 (s, 2H)， 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H).

(2) {1_{4_{2_「6—シクロプロピルメトキシ _7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルンクロブチル）メタノール二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 {1_{4_{2_[6_シクロプロピルメトキシ_7_( N— ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチノレ }シクロブチル }メタノールより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 229 [M+2H]²⁺, 456 [M+H]⁺.

[0364] 実施例 47

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1 _シクロペンチルメチルビペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί —6—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0365] [化 71]

( 1 ) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 シクロペンチルメチルビペリジン 4 ィル）ェチノレ Ί 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンシクロペンタンカルバルデヒドと N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー 3— [2 —(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンを用いて、実施例 64 (1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ ( pm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.59-0.68 (m, 2H), 1.10-1.

3

22 (m, 2H)， 1.23-1.41(m, 4H), 1.42-1.65 (m, 4H), 1.65-1.80 (m, 6H), 1.80-1.93 (m, 2H), 1.96-2.12 (m, 1H), 2.23 (d, J=7.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3 .81 (s， 2H)， 3.94 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.8 Hz, 1H).

(2) N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1 _シクロペンチルメチルビペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ Ί— 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミン二雄塩

実施例 55 (2)に準じて、 N， N—ジメチル { 3 _ [2— (1—シクロペンチルメチルビペリジン _ 4 _ィノレ）ェチル] - 6 -シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール - 7 —ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 221 [M+2H]²⁺, 440 [M+H]⁺.

[0366] 実施例 48

2—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ベンゾニトリル二塩酸 M

[0367] [化 72]

(1) 2— j4—」2— 16 シクロプロピルメヒキシ 7— N ._N ジメチルアミノメチル」ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ベンゾニトリル

2 -シァノベンズアルデヒドと Ν , Ν -ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ 3— [ 2— (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンを用いて、実施例 64 (1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.58-0.68 (m， 2H), 1.22-1.

3

45 (m, 4H), 1.68-1.81 (m, 4H), 2.03—2.12 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.82-2.90 (m， 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.89 (d， J=8. 6 Hz, IH), 7.29-7.36 (m， IH), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.50—7.57 (m, 2H), 7.60—7.6 4 (m, IH).

(2) 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }べンゾ二トリノレ二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 2— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N, N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル } ベンゾニトリルより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 473 [M+H]⁺.

[0368] 実施例 49

N, N ジメチル ί6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1 （チォフェンー2 ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィノレ Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0369] [化 73]

(1) Ν. Ν ジメチル ί6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1 （チォフェンー2—ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

チォフェン _ 2_カルバルデヒドと Ν， Ν—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンを用いて、実施例 64(1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.24-1.

3

40 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.92—2.02 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.88-2.97 (m， 4H), 3.70 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.86—6.91 (m, 1H)， 6.88 (d， J=8. 8 Hz, IH), 6.93 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, IH), 7.20 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, IH), 7.42 (d, J=8. 8 Hz, IH).

(2)N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3_i2_「l_ (チォフェン _2—ィノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 N， N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ一 3_{2_[1 - (チォフェン一 2_ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 228 [M+2H]²⁺, 454 [M+H]⁺.

[0370] 実施例 50

N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3— {2—「1ー（3 フルォロピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン三塩酸塩

[0371] [化 74]

( 1 ) Ν . Ν _ジメチノレ i 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_(3_フルォロピリジン _ 2 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7— ィル }メチルァミン

3_フルォロピリジン一 2_カルバルデヒド [CAS Registry No. ； 31224-43- 8]と N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _3_[2_ (ピペリジン一 4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンを用いて、実施例 64(1) に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ ( pm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.24-1.

3

44 (m, 4H), 1.66-1.82 (m, 4H), 2.02-2.14 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.88—3.00 (m， 4H), 3.73 (d, J=2.8 Hz, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d， J=8.4 Hz, IH )， 7.17-7.23 (m, 1H)， 7.32—7.39 (m, 1H)， 7.42 (d， J=8.4 Hz, IH), 8.38-8.44 (m, IH)

(2)N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_ (3_フルォロピリジン _ 2 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7— ィル 1メチルァミン三塩酸塩

実施例 55(2)に準じて Ν , Ν -ジメチノレ { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ ( 3 -フルォロピリジン一 2 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミンより標記化合物を得た。

ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 467 [M+H]⁺.

[0372] 実施例 51

ー{4 {2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロペンチル}メタノール二塩酸塩

[0373] [化 75]

(1)「1一（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロペンター 3—ェニル Ί メタノーノレ

実施例 45 ( 1 )に準じて、（ 1—ヒドロキシメチルシクロペンタ 3—ェニル）メタノーノレ [ CAS Registry No. ； 76910— 02— 6]より標記化合物を合成した。

1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.07 (s, 9H)， 2.10-2.28 (m, 4H)， 2.45 (t, J=6.0 Hz, 1H), 3.66 (s, 2H), 3.66 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.56 (s, 2H), 7.33—7.46 (m, 6H)， 7.6 2-7.72 (m, 4H).

(2)「1一（tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロペンチル，メタノール

[ 1 - (tert -ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロペンタ _ 3 _ェニノレ]メタノーノレ（5. 29g)をメタノール（80mL)に溶解した。この溶液に 10%パラジウム一炭素（50%含水）（500mg)をカ卩えた後、水素雰囲気下で激しく撹拌した。 21時間後、反応混合物をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（4. 63g)を得た。

1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.06 (s， 9H)， 1.32—1.64 (m, 8H)， 2.68 (t, J=6.0

3

Hz, 1H), 3.56 (s， 2H)， 3.59 (d， J=6.0 Hz, 2H), 7.35-7.46 (m， 6H), 7.63-7.72 (m， 4 H).

(3) 1 _ (tert—ブチルジフヱ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロペンタンカルバルデヒ E

実施例 45 (2)に準じて、 [1一（tert—ブチルジフエエルシラエルォキシメチル）シクロペンチル]メタノールより標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.03 (s, 9H)， 1.44-1.64 (m

3 ， 6H)， 1.87-1,99 (m，

2H), 3.72 (s, 2H), 7.34—7.46 (m, 6H)， 7.59—7.66 (m, 4H)， 9.65 (s, 1H).

(4M l— {4— { 2—「6—シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N—ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチルトンクロペンチル}メタノ一ノレ

1一（tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロペンタンカルバルデヒドと N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンを用いて、実施例 45 (3)、（4 )に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m

3 ， 2H), 1.16-1.

40 (m, 6H)， 1.48-1.80(m, 10H), 1.99-2.10 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.49 (s, 2H), 2.88 -2.96 (m, 2H), 2.96-3.04 (m, 2H), 3.49 (s， 2H), 3.81 (s, 2H), 3.94 (d， J=6.8 Hz, 2H )， 6.89 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H). (5) ー{4ー{2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチルトンクロペンチル}メタノール二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 {1_{4_{2_[6_シクロプロピルメトキシ_7_( Ν— ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチノレ }シクロペンチル}メタノールより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 236 [M+2H]²⁺, 470 [M+H]⁺.

[0374] 実施例 52

{2_{4_{2_「6_シクロプロピルメトキシ_7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジノメチノレ }フエニル }メタノール二雄塩

[0375] [化 76]

(1) {2—{4ー 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }フエ二ル}メタノ一 k

1, 2_ベンゼンジメタノールより実施例 45(1) (2)に準じて合成された 2_ (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）ベンズアルデヒドと N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3_ [2— (ピペリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンを用いて、実施例 45 (3)、（4)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m， 2H), 1.14-1.

3

48 (m, 4H), 1.68— 1.80(m, 4H), 1.94—2.09 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.86-2.98 (m, 4H), 3.57 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.59 (s, 2H)， 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 7.16-7.36 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2M2— {4— {2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチル }フエニル }メタノール二塩酸塩

実施例 55 (2)に準じて、 {2—{4 {2—[6—シクロプロピルメトキシー7— ， Ν— ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチノレ }フエ二ル}メタノールより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

[0376] 実施例 53

N. N_ジメチルί3_ί2_「l_ (l. 3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピペリジン一 4—ィノレ Ίェチル }_6_ (4 _フルオロフエノキシ）ベンゾ「0^イソォキサゾール _ 7 _ イル^チルァミンフマル酸塩

[0377] [化 77]

(1) N. N—ジメチル 3_ί2_「1_ (1. 3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピベリジン一 4—ィノレ Ίェチル }_6_ (4_フルオロフエノキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール一 7—ィル }メチルァミン

実施例 153 ( 1 )〜（4)に準じて合成した N, N ジメチル { 6—（4 フルオロフヱノキシ）ー3—[2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィルメチル]アミンを用いて、実施例 41 (1)に準じて標記化合物を合成した。

1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.30—1.44 (m, 3H), 1.68—1.82 (m, 4H), 2.00—2.

3

12 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H)， 3.83 (s, 2H), 3 .80-4.00 (m, 4H), 4.99 (t, J=4.4 Hz, IH), 6.80 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 6.92-7.06 (m, 4H) ， 7.42 (d, J=8.6 Hz, IH).

(2) N. N ジメチル i3— i2—「1一（1, 3 ジォキソラン 2 ィルメチル）ピベリジン一 4—ィノレ Ίェチル }_6_ (4_フルオロフエノキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール一 7—ィル }メチルァミンフマル酸塩実施例 64 (2)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 1.08-1.35 (m, 3H)， 1.62-1.74 (m, 4H)， 1.9

4-2.06 (m, 2H), 2.19 (s, 6H), 2.46 (d, J=4.8 Hz, 2H)， 2.86—3.00 (m, 4H), 3.68—3.88 (m, 6H)， 4.87 (t, J=4.4 Hz, 1H)， 6.59 (s, 2H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.02—7.09 (m, 2H), 7.18-7.26 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.6 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 243 [M+2H]²⁺, 484 [M+H]⁺.

[0378] 実施例 54

11 - Ι4- Ι 2- Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _ (4 フルオロフエノキシ）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口プロピル }メタノ一ル二塩酸塩

[0379] [化 78]

(1) 1 _ Ι4- Ι 2- Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _ (4 フルオロフエノキシ）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口プロピル } メタノーノレ

実施例 153 ( 1 ) _ (4)に準じて合成した N， N -ジメチル { 6 _ (4 _フルオロフヱノキシ）— 3_ [2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンを用いて、実施例 45 (3) (4)に準じて標記化合物を合成した。

1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.30-0.37 (m, 2H), 0.44-0.52 (m， 2H), 1.18-1.

50 (m, 3H)， 1.70-1.83 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.45 (s， 2H)， 2.89- 3.00 (m, 2H), 3.12-3.26 (m, 2H), 3.53 (s， 2H), 3.82 (s, 2H), 6.80 (d， J=8.6 Hz, 1H), 6.92-7.07 (m, 4H), 7.42 (d, J=8.6 Hz, 1H).

(2) ί 1 - ί4- ί 2- Γ7 - (N. N ジメチルアミノメチル） 6— (4 フルオロフエノキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロプロピル } メタノール二塩酸塩実施例 55 (2)に準じて、 {l-{4-{2-[7-(N, N ジメチルァミノメチル）—6— ( 4 フルオロフエノキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチルトンクロプロピル }メタノールより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 482 [M+H]⁺.

[0380] 実施例 55

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί -6- (4- フルオロフエノキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _イル^チルァミン二塩酸塩

[0381] [化 79]

(1) Ν. Ν—ジメチル 3_「2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ (4 フルオロフエノキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン実施例 153 ( 1 ) (4)に準じて合成した Ν, Ν -ジメチル { 6— (4—フルオロフヱノキシ）ー3—[2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンとベンズアルデヒドを用いて、実施例 64(1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ ( pm): 1.23—1.42 (m, 3H), 1.70—1.81 (m, 4H), 1.88—2.

3

00 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.84-3.00 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 6.80 (d, J=8 .6 Hz, 1H), 6.92-7.06 (m, 4H)， 7.19—7.32 (m, 5H)， 7.41 (d, J=8.6 Hz, 1H).

(2) N. N ジメチル i3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（4 -フルオロフエノキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン二塩酸

N， N _ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] -6- (4- フルオロフエノキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（54mg)をメタノール（3mL)に溶解した。この溶液に 4M塩化水素—酢酸ェチル溶液（139 xL) を加え溶解した後、濃縮した。この混合物にジェチルエーテル（5mL)を加え再び濃縮した。生成した固体にジェチルエーテル（3mL)を加え、固体を粉碎し、再度濃縮乾固し、標記化合物（63mg)を得た。

ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 488 [M+H]⁺.

[0382] 実施例 56

N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (5 _メチルイソォキサゾール _ 3 _ィルメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール一 7—ィル }メチルァミンフマル酸塩

[0383] [化 80]

(1) N, N ジメチル ί6 シクロプロピルメトキシー 3— ί 2—「1一（5—メチルイソォキサゾールー 3—ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾーノレ一 7—ィル }メチルアミン

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（120mg)、 Ν, N ジイソプ口ピルェチルァミン（158 /i L)、 3 （クロロメチル） 5 メチルイソォキサゾール（53 mg)をァセトニトリル（4mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（100 /i L)に溶解し、室温で 9時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、 2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（72mg)を得た

3

42 (m, 4H), 1.70-1.80 (m, 4H), 1.94—2.08 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.40 (d, J=0.8 Hz, 3H)， 2.82-2.98 (m, 4H), 3.53 (s， 2H), 3.81 (s, 2H)， 3.93 (d， J=6.8 Hz, 2H), 5.98 (d, J=0.8 Hz, 1H)， 6.88 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) N. N -ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ一 3 - ί_2- Γ_1 - [5 - ルイソォキ 8·0=Γ 'Ρ) OVZ '(Η9 's) Ζ£^ιΖ '(Ηΐ '冚） ΖΖ -ΟΥΖ ΗΖ '冚） 80·2-96Ί Hf '冚） 28'ΐ-Ο f \ '(HS 'ω) W\-QZ'\ '(Η9 '^ΖΗ 8·9=Γ 'Ρ)丄 ΟΊ ： ( ^d) 9 ( DOD '¾Η画 )謂 Ν-

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9M6S0/.00Zdf/X3d S6 V 09Z動 OAV Hz, 3H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.53 (s, 2H), 3.78 (s, 2H)， 3.83 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.99 (d, J=0.8 Hz, 1H)， 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

( 2) N, N ジメチル ί 6 イソブトキシ 3— ί2—「1一（5 メチルイソォキサゾール -3-ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル}メチルァミンニフマル酸塩

実施例 64(2)に準じて、 Ν， Ν ジメチル {6_イソブトキシ _3_{2_[1_(5 メチルイソォキサゾール _ 3 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 1.03 (d， J=6.8 Hz, 6H), 1.12-1.34 (m, 3H),

1.63-1.75 (m， 4H), 1.87-1.98 (m， 2H), 2.00-2.12 (m， 1H), 2.20 (s， 6H)， 2.37 (d， J=l .0 Hz, 3H), 2.74-2.83 (m, 2H)， 2.88—2.97 (m, 2H)， 3.44 (s, 2H), 3.71 (s， 2H), 3.88 ( d， J=6.0 Hz, 2H), 5.99 (d, J=1.0 Hz, 1H)， 6.59 (s, 4H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 228 [M+2H]²⁺, 455 [M+H]⁺.

[0386] 実施例 58

N. N ジメチル i3— i2—「l— (1, 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル } 6—イソブトキシベンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンニフマル酸塩

[0387] [化 82]

(1)N. N—ジメチル ί3_ί2_「1_ (1.3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _イソブトキシベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン

製造例 3の Ν, Ν ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— (ピペリジン一 4— ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンの合成に準じて合成した N, N—ジメチル {6_イソブトキシ _3_[2—(ピペリジン一 4_ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンを出発物質とし、実施例 41 (1) に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.07 (d, J=6.8 Hz, 6H)， 1.28—1.44 (m, 3H)， 1.6

4-1.82 (m, 4H), 1.96-2.11 (m, 2H), 2.11-2.23 (m, 1H), 2.32 (s， 6H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.79 (s， 2H), 3.80—4.02 (m, 6H)， 5.00 (t, J=4.4 Hz, 1H )， 6.90 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2 _「1 _ (1. 3—ジォキソラン _ 2 _ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _イソブトキシベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミンニフマル酸媳

実施例 64 (2)に準じて、 N， N ジメチル { 3 _ { 2 _ [ 1 _ (1， 3—ジォキソラン一 2 _ ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル } _ 6 _イソブトキシベンゾ [d]イソォキサゾ一ノレ _ 7 _ィル }メチルアミンより標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 1.03 (d, J=6.4 Hz, 6H), 1.10-1.33 (m, 3H),

1.60-1.73 (m, 4H), 1.95-2.13 (m， 3H), 2.21 (s, 6H)， 2.47 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.88-2. 97 (m, 4H), 3.69-3.80 (m, 4H), 3.80—3.92 (m, 4H), 4.87 (t, J=4.0 Hz, 1H), 6.59 (s, 4H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 224 [M+2H]²⁺, 446 [M+H]⁺.

[0388] 実施例 59

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 イソブトキシベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンニフマル酸塩

[0389] [化 83]

( 1 ) N , N ジメチル 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—ィソブトキシベンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

製造例 3の N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— (ピペリジン一 4— ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンの合成に準じて合成した N, N ジメチル { 6 イソブトキシー3— [2—(ピペリジンー4 ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンとベンズアルデヒドとを出発物質として、実施例 64 (1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.07 (d, J=6.8 Hz, 6H)， 1.20—1.40 (m, 3H)， 1.6

3

8-1.82 (m, 4H), 1.87-2.00 (m, 2H), 2.10-2.22 (m, 1H), 2.32 (s， 6H), 2.84-2.97 (m, 4H), 3.48 (s， 2H), 3.78 (s, 2H)， 3.83 (d， J=6.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.18 -7.35 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H).

(2) N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—ィソブトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィルチルァミンニフマル酸塩

実施例 64 (2)に準じて、 N， N—ジメチル { 3 _ [2— (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）ェチル ] _ 6 _イソブトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 1.03 (d, J=6.8 Hz, 6H), 1.12-1.40 (m, 3H),

1.64-1.76 (m, 4H), 1.89—2.00 (m, 2H), 2.00—2.13 (m, 1H), 2.19 (s, 6H), 2.78-2.86 ( m， 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.49 (s, 2H)， 3.70 (s, 2H), 3.87 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.58 (s, 4H), 7.11 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.20-7.34 (m, 5H)， 7.71 (d, J=8.8 Hz, 1H).

[0390] 実施例 60

N , N ジメチル ί 3— ί 2—「1一（3 クロ口イソォキサゾール 5 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7 ーィル }メチルァミンニフマル酸塩

[0391] [化 84]

( 1 ) Ν , Ν ジメチル 3— ί 2—「1一（3 クロ口イソォキサゾール 5 ィルメチル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

実施例 56 (1)に準じて、 N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— (ピペリジンー4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンと 5 —ブロモメチルー 3 クロ口イソォキサゾール [CAS Registry No. ； 118066— 90— 3]より標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m， 2H), 1.22-1.

3

42 (m, 4H), 1.72-1.84 (m, 4H), 2.04—2.13 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.83-2.97 (m， 4H), 3.64 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.20 (s, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.42 (d， J=8.6 Hz, 1H).

(2)N. N-ジメチノレ ί3_ί2_「1_(3_クロ口イソォキサゾール _ 5 _ィルメチル）ピペリジン一 4—ィノレ Ίェチル }_6—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾール _7—ィル }メチルァミンニフマル酸塩

実施例 64 (2)に準じて、 N， N—ジメチル { 3 -{2-[1- (3 _クロ口イソォキサゾール _5_ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル }_6—シクロプロピルメトキシベンゾ[ d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 473 [M+H]⁺.

[0392] 実施例 61

N. N-ジメチル ί 6 -シクロプロピルメトキシ 3— ί2—「1— (2 メトキシピリジン一 3 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミンフマル酸塩

[0393] [化 85]

( 1 ) N . N _ジメチノレ i 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_(2 メトキシピリジン -3-ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチノレアミン

実施例 56(1)に準じて、 Ν， Ν—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ一 3_ [2—(ピペリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミンと 3 —クロロメチル _2 メトキシピリジン [CAS Registry No. ； 162046— 62— 0] より標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ ( pm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.22-1.

3

44 (m, 4H), 1.69-1.84 (m, 4H), 1.96-2.09 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.84-2.98 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 3.94 (s, 3H), 6.85 (dd, J=5.2, 7. 2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.6 Hz, 1H), 7.60-7.66 (m， 1H), 8.03 (dd,』=2.0， 5.2 Hz, 1H).

(2)N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 -|2-Γΐ-(2-メトキシピリジン -3-ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル}メチルァミンフマル酸塩

実施例 64 (2)に準じて、 Ν， Ν—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ一 3_{2_[1 _ ( 2 メトキシピリジン _ 3 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [d]ィソォキサゾール— 7—ィル }メチルァミンより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

[0394] 実施例 62

N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3— {2—「1ー（6 フルォロピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミンニフマル酸塩

[0395] [化 86]

( 1 ) Ν . Ν _ジメチノレ i 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_(6_フルォロピリジン _ 2 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7— ィル }メチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン（ 1 OOmg)、 6 -フルォロピリジン一 2 _カノレノノレデヒド [CAS Registry No. ； 208110— 81— 0] (53mg)、酢酸（32 μ L)、ジクロロメタン（6mL)の混合液を室温で 10分間撹拌した後、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（89mg)をカ卩ぇ 3時間半撹拌した。反応混合物にクロロホルム（15mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（8mL)、 2M水酸化ナトリウム水溶液（ 3mL)を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（85mg)を得た。

1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m， 2H), 1.24-1.

3

46 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.86-2.98 (m， 4H), 3.57 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.76—6.81 (m, 1H)， 6.89 (d， J=8. 6 Hz, 1H), 7.28-7.33 (m， 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.69-7.77 (m, 1H).

(2) N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (6 _フルォロピリジン _ 2 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7— イル^チルァミンニフマル酸塩

Ν, Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3 - { 2 - [ 1 - (6 _フルォロピリジン一 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（84mg)とフマル酸（42mg)をメタノール（2mL)に溶解し減圧下濃縮乾固した。残渣にジェチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（1 18mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CD OD) δ (ppm): 0.39-0.47 (m, 2H)， 0.65-0.73 (m, 2H)， 1.30-

3

1.71 (m, 4H), 1.79-1.90 (m, 2H), 1.92—2.03 (m, 2H), 2.68—2.80 (m, 2H), 2.90 (s, 6 H)， 3.01-3.09 (m, 2H)， 3.20-3.40 (m, 2H)， 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (s, 2H)， 4.5 5 (s, 2H), 6.67 (s, 4H), 7.06-7.12 (m, 1H)， 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.39—7.44 (m, 1 H)， 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.95-8.04 (m, 1H).

ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 467 [M+H]⁺.

[0396] 実施例 63

N. N _ジメチルί 3 _ ί 2 _「l _ (6 _クロロピリジン_ 2 _ィルメチル）ピぺリジン_ 4 —ィルェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル } メチルァミンニフマル酸塩

[0397] [化 87]

( 1 ) N. N _ジメチノレ ί3_ί2_「1_(6_クロ口ピリジン _2_ィルメチル）ピペリジン _4—ィノレ Ίェチル }_6_シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール _7—ィル}メチルァミン

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（ 1 OOmg)、6—クロ口ピリジン 2—力ノレ/ ノレデヒド [CAS Registry No. ； 54087— 03— 5] (60mg)、醉酸（ 32 /i L)、ジクロロメタン（6mL)の混合液を室温で 10分間撹拌した後、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（89mg)をカ卩ぇ 5時間撹拌した。反応混合物にクロ口ホルム（15 mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（8mL)、 2M水酸化ナトリウム水溶液（3mL)を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（108mg)を得た。

1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m， 2H), 1.24-1.

3

45 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.00-2.12 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.84-2.98 (m， 4H), 3.61 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.89 (d， J=8.6 Hz, 1H), 7.16-7.2 0 (m, 1H)， 7.37-7.41 (m, 1H)， 7.43 (d， J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (t， J=7.6 Hz, 1H).

(2) N. N-ジメチノレ ί3_ί2_「1_(6_クロ口ピリジン _2_ィルメチル）ピペリジン _4—ィノレ Ίェチル }_6_シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール _7—ィル}メチルァミンニフマル酸塩

Ν, Ν-ジメチル {3_{2_[1_(6_クロ口ピリジン一 2_ィルメチル）ピペリジン _ 4 ィル]ェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミン（84mg)とフマル酸（42mg)をメタノール（2mL)に溶解し減圧下濃縮乾固した。残渣にジェチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（1 OOmg)を得た。

ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 483 [M+H]⁺. [0398] 実施例 64

N. N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 - Ι2- Γ1 - (6 メチルピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミンニフマル酸塩

[0399] [化 88]

( 1 ) N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1一（ 6 メチルピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール—7—ィノレ }メチノレアミン

N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（lOOmg)、 6 _メチルピリジン _ 2 _カルバルデヒド（51mg)、酢酸（32 z L)、ジクロロメタン（6mL)の混合液を室温で 10分間撹拌した後、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（89mg)を加え 5時間撹拌した。反応混合物にクロ口ホルム（15mL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（8m L)、 2M水酸化ナトリウム水溶液（3mL)を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン一酢酸ェチル）に供し、標記化合物（91mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ ( pm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.24-1.

3

44 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.97-2.00 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.54 (s, 3H), 2.87- 2.97 (m, 4H), 3.60 (s, 2H), 3.81 (s, 2H)， 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 6.97-7.02 (m, 1H)， 7.20-7.24 (m, 1H)， 7.43 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.49—7.55 (m, 1 H).

(2) N, N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー 3 ί 2—「 1一（6 メチルピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール—7—ィル}メチルァミンニフマル酸塩 N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [ 1— (6 メチルピリジン一 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミン（84mg)とフマル酸（42mg)をメタノール（2mL)に溶解し減圧下濃縮乾固した。残渣にジェチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（93mg)を得た。

ESI-MS m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

[0400] 実施例 65

5 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルメチル _ 1H—ピロール _ 2 _カルボ二 lノレニフマル酸塩

[0401] [化 89]

(1) 5—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジノメチノレ } _ 1 _メチル _ 1 Η _ ピロール _ 2 _カルボ二トリノレ

特願平 10— 509340に準じて合成された 5 _ホルミル— 1 _メチル—1H—ピロール _ 2 _カルボ二トリル（56mg)、 Ν, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ [2 - (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン（lOOmg)、酢酸（32 μ L)、ジクロロメタン（6mL)の混合液を室温で 10分間撹拌した後、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（89mg)をカ卩ぇ 15時間半撹拌した。反応混合物にクロ口ホルム（lOmL)、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液（8mL)、 2M水酸化ナトリウム水溶液（3mL)をカ卩ぇ分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥後、乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（47mg)を得 H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m, 2H), 1.17-1.

3

44 (m, 4H), 1.69-1.80 (m, 4H), 1.86-1.97 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.74-2.83 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 2H), 3.39 (s, 2H)， 3.76 (s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.99 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 6.68 (d， J=4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=

8.6 Hz, 1H).

(2) 5_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジノメチノレ } _ 1 _メチル _ 1 Η _ ピロール _ 2 _カルボ二トリノレニフマル酸塩

実施例 64 (2)に準じて、 5 _ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν， Ν—ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル } - 1—メチル— 1H—ピロール _ 2 _カルボ二トリルより標記化合物を得た。

ESI-MS m/z: 239 [M+2H]²⁺, 476 [M+H]⁺.

[0402] 実施例 66

5—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } 1ーェチルー 1H—ピロール 2—カルボ二トリルニフマル酸塩

[0403] [化 90]

(1) 5—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジノメチノレ } _ 1 _ェチル _ 1 Η _ ピロール _ 2 _カルボ二トリノレ

特願平 10— 509340に準じて合成された 1 _ェチル _ 5_ホルミル—1H—ピロール _ 2_カルボ二トリルと Ν, Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルアミンを用レヽて実施例 65 (1)に準じて標記化合物を合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.60-0.69 (m， 2H), 1.16-1. 46 (m, 4H), 1.40 (t, J=6.8 Hz, 3H)， 1.68—1.83 (m, 4H), 1.86—1.96 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H)， 2.75-2.84 (m, 2H)， 2.89—2.97 (m, 2H)， 3.39 (s, 2H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6. 8 Hz, 2H), 4.16 (q, J=6.8 Hz, 2H)， 5.97 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.69 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 6.88 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.6 Hz, 1H).

(2) 5_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジノメチノレ } _ 1 _ェチル _ 1 Η _ ピロール _ 2 _カルボ二トリノレニフマル酸塩

実施例 64 (2)に準じて、 5 _ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν， Ν—ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル } _ 1 _ェチル _ 1H—ピロール _ 2_カルボ二トリルより標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 490 [M+H]⁺.

[0404] 実施例 67

N. N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリジン 2 ィル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0405] [化 91]

( 1 ) N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリジン 2—ィル )ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（ 132mg)をァセトニトリル（ 1 mL)に溶解した。この溶液に 2 フルォロピリジン（143 μ L)、ふつ化テトラブチルァンモニゥム水和物（206mg)をカ卩えた後、 90°Cに加熱し 15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、 5M水酸化ナトリウム水溶液、酢酸ェチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン酢酸ェチル）に供し、標記化合物（125mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.23-1.

38 (m, 3H)， 1.50-1.70 (m, 1H)， 1.76-1.91 (m, 4H), 2.36 (s， 6H), 2.76-2.86 (m， 2H), 2.95-3.02 (m, 2H), 3.86 (br s， 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.25—4.33 (m, 2H), 6.5 3-6.58 (m, IH), 6.64 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 6.90 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.40-7.50 (m, 2H), 8.14-8.19 (m， IH).

(2) N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 - Ι 2- Γ1 - (ピリジン _ 2—ィル )ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン二雄塩

Ν, Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3 - { 2 - [ 1 - (ピリジン一 2 _ィル）ピペリジン _4 _ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（12 5mg)をメタノール（3mL)に溶解し、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液（400 L)をカロえた後、減圧下濃縮乾固した。残渣に酢酸ェチルとジェチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（145mg)を得た。

1H-NMR(400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 0.37—0.44 (m, 2H), 0.58—0.64 (m, 2H), 1.1

8-1.40 (m, 3H), 1.60-1.94 (m, 5H), 2.81 (s, 6H), 2.96—3.18 (m, 4H), 4.07 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.20-4.31 (m, 2H), 4.45-4.52 (m, 2H), 6.75-6.90 (m, IH), 7.20-7.50 (m, 1 H)， 7.24 (d, J=9.0 Hz, IH), 7.70-8.05 (m ,2H), 7.97 (d, J=9.0 Hz, 1H)， 9.90—10.0 ( m， IH).

ESI-MS m/z: 218 [M+2H]²⁺, 435 [M+H]⁺.

[0406] 実施例 68

N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 - Ι 2- Γ1 - (ピリミジン _ 2 _ィル）ピペリジン— 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミン二雄塩

[0407] [化 92]

( 1 ) N . N _ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「1 _ (ピリミジン一 2—ィル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミ

N， N _ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（165mg)をァセトニトリル（3 mL)に溶解した。この溶液に 2 クロ口ピリミジン（66. lmg)、ふつ化テトラブチルァンモニゥム水和物（214mg)をカ卩えた後、 90°Cに加熱し 15時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、 5M水酸化ナトリウム水溶液、酢酸ェチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン酢酸ェチル）に供し、標記化合物（98mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ ( pm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.17-1.

3

37 (m, 3H), 1.50-1.74 (m, 1H), 1.76-1.91 (m, 4H), 2.36 (s, 6H), 2.80-2.91 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.85 (br s， 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.71-4.80 (m, 2H), 6.4 2 (t, J=4.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.45 (d， J=8.8 Hz, 1H), 8.27 (d, J=4.8 Hz, 2H).

(2) N. N—ジメチル i 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ i 2 _「l _ (ピリミジン一 2—ィル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン二塩酸塩

N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3 - { 2 - [ 1 - (ピリミジン _ 2 _ィル）ピペリジン— 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（98 mg)をメタノール（3mUに溶解し、 4M塩化水素—酢酸ェチル溶液（300 μ L)を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣に酢酸ェチルとジェチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（96mg)を得た。 ESI- MS m/z: 436 [M+H]⁺.

[0408] 実施例 69

N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1 （チアゾールー 2 ィル) ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン二雄塩

[0409] [化 93]

( 1 ) N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1 （チアゾールー 2— ィル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァ

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（ 145mg)を N, N ジメチノレホルムアミド（3mL)に溶解した。この溶液に 2 _ブロモチアゾール (45 μ L)、炭酸力リウム（70mg)を加えた後、 150°Cに加熱し 6時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、 5M水酸化ナトリウム水溶液、酢酸ェチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（69mg) を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.60-0.70 (m， 2H), 1.22-1.

3

45 (m, 3H)， 1.45-1.74 (m, 1H)， 1.77-1.92 (m, 4H), 2.37 (s， 6H), 2.94-3.05 (m， 4H), 3.86 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 3.95—4.04 (m, 2H)， 6.52 (d, J=3.4 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.16 (d, J=3.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, 1H).

(2) N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1 （チアゾールー 2— ィル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩 N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシー3— {2—[1 （チアゾールー 2 ィル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（6 9mg)をメタノール（3mL)に溶解し、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液（200 L)をカロえた後、減圧下濃縮乾固した。残渣に酢酸ェチルとジェチルエーテルを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（56mg)を得た。

ESI-MS m/z: 441 [M+H]⁺.

[0410] 実施例 70

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_(2_フルォロピリジン一 6 -ィル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン塩酸塩

[0411] [化 94]

( 1 ) Ν . Ν _ジメチノレ i 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_(2_フルォロピリジン _ 6 _ィル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール—7—ィル } メチルァミン

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール— 7—ィル }メチルァミン（ 127mg)をァセトニトリル（ 1 . 5mL)に溶解した。この溶液に 2, 6 ジフルォロピリジン（96. 5 /iL)、ふつ化テトラプチルアンモニゥム水和物（198mg)を加えた後、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、 5M水酸化ナトリウム水溶液、酢酸ェチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシゥムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン酢酸ェチル）に供し、標記化合物（122mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.68 (m， 2H), 1.20-1. 37 (m, 3H)， 1.50-1.74 (m, 1H)， 1.74-1.90 (m, 4H), 2.35 (s, 6H), 2.76—2.87 (m， 2H), 2.94-3.01 (m, 2H), 3.84 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 4.21-4.30 (m, 2H)， 6.1 0 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, IH), 6.40 (dd, J=2.4, 8.0 Hz, IH), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.4

5 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.42—7.52 (m, IH).

(2) N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「1 _ (2 _フルォロピリジン _ 6 _ィル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール—7—ィル } メチルァミン塩酸塩

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ (2 _フルォロピリジン一

6 -ィル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン（122mg)をメタノール（3mL)に溶解し、 4M塩化水素—酢酸ェチル溶液（2 70 z L)を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣にアセトンとヘプタンを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（120mg)を得た。

ESI-MS m/z: 453 [M+H]⁺.

[0412] 実施例 71

N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 フエ二ルビペリジン 4 ィルェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンフマル酸塩

[0413] [化 95]

( 1 ) Ν , Ν ジメチル j 6 シクロプロピルメトキシ 3— ί 2—「 1 フエ二ルビペリジン 4 ィル Ίェチル }べンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン

以下の反応にはシールドチューブを用いた。 Ν, Ν ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ 3 [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル}メチルァミン（149mg)を 2 プロパノール（0· 5mL)に溶解した。この溶液にョードベンゼン（46· 5 L)、エチレングリコール（46· 5 L)、ようィ匕銅（I) (4mg)、りん酸カリウム（177mg)を加えた後、 80°Cに加熱し 12時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液、 28%アンモニア水、酢酸ェチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン酢酸ェチル）に供し、標記化合物（25mg)を得た。

1H-NMR(400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.20-1.93 (m, 8H), 2.36 (s, 6H)， 2 .63-2.74 (m， 2H), 2.94-3.03 (m， 2H), 3.63-3.72 (m， 2H), 3.85 (br s， 2H), 3.94 (d, J =6.4 Hz, 2H), 6.78-6.85 (m, 1H)， 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90—6.97 (m, 2H), 7.20- 7.28 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2_「l—フエ二ルビペリジン _4—ィノレ Ίェチノレ }ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンフマル酸

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [ 1—フエ二ルビペリジン 4 —ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン（25mg)とフマル酸（7mg)をアセトン（3mL)に溶解し減圧下濃縮乾固した。残渣にジェチルエーテルヘプタンをカ卩ぇ減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（31mg)を得た。

ESI-MS m/z: 434 [M+H]⁺.

[0414] 実施例 72

N. N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリジン 3 ィル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二雄塩

[0415] [化 96]

(1) N ジメチル{_6—シクロプロピルメキシ一 3 - \ 2-jl - ( ジン一 3—ィノレ )ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン窒素雰囲気下、 N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン —4—ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン（157mg)をトルエン (4mL)に溶解した。この溶液に 3 _ブロモピリジン（53. 4 μ L)、ナトリウム t ert—ブトキシド（61. 2mg)、ビス（トリ一 tert ブチルホスフィン）パラジウム（0) (22 . 4mg)を順次カ卩えた後、 40分間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、酢酸ェチルをカ卩ぇセライトろ過した後、分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NH シリカゲル、酢酸ェチル）に供し、標記化合物（147mg)を得た。

1H-NMR(400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.61-0.69 (m, 2H), 1.22-1.96 (m, 8H), 2.36 (s, 6H)， 2 .68-2.79 (m, 2H), 2.95—3.03 (m, 2H), 3.65-3.73 (m, 2H), 3.86 (br s, 2H), 3.95 (d, J =6.8 Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.10-7.20 (m, 2H), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 8. 05 (dd, J=1.6， 4.4 Hz, 1H), 8.30 (d, J=2.4 Hz, 1H).

(2) N. N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリジン 3—ィル )ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [ 1— (ピリジン一 3 ィル）ピペリジンー4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（14 7mg)をメタノール（5mL)に溶解し、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液（423 μ L)をカロえた後、減圧下濃縮乾固した。残渣にアセトン、ジェチノレエーテルを順次加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（172mg)を得た。

ESI-MS m/z: 218 [M+2H]²⁺, 435 [M+H]⁺.

実施例 73

Ν, Ν—ジメチル ί6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリジン _ 4 _ィル）ピペリジン— 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミン二雄塩 [化 97]

( 1 ) N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリジン 4ーィル )ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン窒素雰囲気下、 Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン -4-ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミン（ 160mg)を 2_エトキシエタノール（3mL)に溶解した。この溶液に 4_クロ口ピリジン.塩酸塩（73 . 9 z L)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（273 x L)を順次加えた後、 17時間カロ熱還流した。反応混合物を室温まで冷却し、反応混合物に水、 5M水酸化ナトリウム水溶液、酢酸ェチルを加え分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸ェチル）に供し、標記化合物（55mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.61-0.70 (m， 2H), 1.24-1.

3

39 (m, 3H), 1.54-1.98 (m, 5H), 2.36 (s, 6H), 2.79—2.89 (m, 2H), 2.94—3.03 (m, 2H), 3.82-3.92 (m, 2H), 3.85 (br s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.64 (dd, J=1.6， 5.2 Hz ， 2H), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.45 (d, J=8.6 Hz, IH), 8.22 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, 2H).

(2) N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1 （ピリジンー4ーィル )ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [1— (ピリジン一 4—ィル）ピペリジンー4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（55 mg)をメタノール（3mL)に溶解し、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液（159 _β L)を加えた後、減圧下濃縮乾固した。残渣にアセトンを加え減圧下濃縮することを繰り返すことで標記化合物（61mg)を得た。

ESI-MS m/z: 218 [M+2H]²⁺, 435 [M+H]⁺. [0418] 実施例 74

N メチル ί 6 シクロプロピルメトキシー 3 ί 2—「 1 （ピリミジン 2 ィル）ピペリジン 4 ィノレ Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンフマル酸塩

[0419] [化 98]

( 1 ) Ν メチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリミジン 2 ィル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

2 クロ口ピリミジンを用いて、実施例 76に準じて合成した。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.32-0.42 (m, 2H), 0.60-0.72 (m， 2H), 1.16-1.

3

37 (m, 3H)， 1.58-1.73 (m, 1H)， 1.74-1.96 (m, 4H), 2.44 (s， 3H), 2.80-2.93 (m， 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.95 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.13 (s， 2H), 4.71-4.80 (m, 2H), 6.43 (t ， J=4.8 Hz, IH), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.45 (d， J=8.4 Hz, IH), 8.29 (d, J=4.8 Hz, 2H).

(2) N-メチル ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリミジン _ 2 _ィル）ピペリジン— 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミンフマル酸塩

Ν -メチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ (ピリミジン _ 2 _ィル）ピペリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（107m g)とフマル酸（30mg)をメタノール（3mL)に溶解した後、減圧下濃縮した。残渣にァセトンをカ卩ぇ固化させた。これをろ取し、標記化合物（120mg)を得た。

1H-NMR(400MHz, CD OD) δ (ppm): 0.40-0.46 (m, 2H)， 0.66-0.72 (m, 2H)， 1.14-

3

1.27 (m, 2H), 1.33-1.44 (m, IH), 1.60-1.72 (m, IH), 1.76-1.90 (m, 4H), 2.77 (s, 3 H)， 2.80-2.90 (m, 2H)， 3.02—3.09 (m, 2H)， 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H)， 4.6 7-4.76 (m, 2H), 6.53 (t, J=4.8 Hz, IH), 6.67 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.86 ( d, J=8.8 Hz, IH), 8.28 (d, J=4.8 Hz, 2H).

ESI-MS. m/z: 422 [M+H]⁺.

[0420] 実施例 75

N_メチル ί6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2_「1 _ (ピリミジン _4_ィル）ピペリジン一 4 _ィノレ Ίェチノレ }ベンゾ「d イソォキサゾーノレ _ 7 _イノレ}メチノレアミンフマル

[0421] [化 99]

( 1 ) N _メチル ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリミジン _ 4 _ィル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

4, 6 ジクロロピリミジンを用いて、実施例 76に準じて合成した。

1H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.30-0.40 (m, 2H), 0.58-0.72 (m, 2H), 1.14-1.

38 (m, 3H)， 1.50-2.16 (m, 5H)， 2.46 (d, J=1.2 Hz, 3H), 2.80-2.94 (m, 2H), 2.94-3.0 4 (m, 2H)， 3.96 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.34-4.49 (m, 2H), 6.49 (dd, J=1.2, 6.4 Hz, IH), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.45 (d, J=8.6 Hz, IH), 8.16 (dd, J=0.4, 6.4 Hz, 1H)， 8.57 (d, J=0.4 Hz, IH).

( 2) N メチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリミジン 4 ィル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンフマル酸塩

N -メチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2_ [1 _ (ピリミジン _4_ィル）ピペリジン _ 4 _ィノレ]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（ 1 Omg )とフマル酸（3mg)をメタノール (0. 5mUに溶解した後、減圧下濃縮した。残渣に t ert—プチルメチノレエーテルを加え減圧下濃縮し、標記化合物（12mg)を得た。

[0422] 実施例 76

N_ £f レ^—シクロプロピルキシ一 3 _ ί_2_ [1 - ίピ! 2^ジン一 3_ィル〕ピぺリ_ ジン 4 ィノレ Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンフマル酸塩

[化 100]

( 1 ) 6 -ァリルォキシ _ 3 _メチルベンゾ「dイソォキサゾール

室温下、 6—ヒドロキシ一 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール（8. 00g)を N， N— ジメチルホルムアミド（l OOmL)に溶解した。この溶液へ炭酸カリウム（8. 89g)、ァリルプロミド（5. 57mL)を順次加えた後、 15時間撹拌した。反応混合物に水、 tert —プチルメチルエーテルをカ卩ぇ分配した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。この残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン —酢酸ェチル）に供し、標記化合物（9. 21g)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 2.53 (s， 3H)， 4.58—4.64 (m, 2H)， 5.31-5.37 (m,

3

1H), 5.42-5.50 (m, 1H), 6.02—6.14 (m, 1H), 6.94 (dd, J=2.0, 8.4 Hz, 1H), 6.98 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 7.46 (dd, J=0.6, 8.4 Hz, 1H).

(2) 7 -ァリノレー 6 ヒドロキシー 3 メチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール

窒素雰囲気下、 6—ァリルォキシー3—メチルベンゾ [d]イソォキサゾール（9 · 21g) を N, N—ジメチルァニリン（20mL)に溶解し、 3. 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に 5M塩酸、酢酸ェチルを加え分配した。有機層を 5M塩酸で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮した。残渣にヘプタンを加え、懸濁した後、ろ取した。ろ取した固体を加温下、減圧乾燥し、標記化合物（6. 76g)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 2.52 (s

3 ， 3H)， 3.66—3.74 (m, 2H)， 5.17—5.29 (m,

2H), 5.42 (br s, 1H), 6.00-6.12 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.35 (d， J=8.6 Hz, 1H).

(3) 6 -ヒドロキシ _ 3 -メチノレ一 7 _「（E) _ 1 _プロぺニル」ベンゾ「d」イソォキサゾ一ノレと 6 -ヒドロキシ _ 3 -メチノレ一 7 _「（Z) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「イソォキサゾールの混合物

室温下、 7—ァリル _ 6—ヒドロキシ一 3_メチルベンゾ [d]イソォキサゾール（6. 92g )にエタノール（50mL)、ジメチルスルホキシド（50mL)、粉状の水酸化カリウム（10 . 3g)を加えた後、 110°Cに加熱し 14時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、反応混合物に 5M塩酸を加え pH2— 3に調整し、酢酸ェチルにて抽出し、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ過した。ろ液を減圧下濃縮し、生じた固体を tert—ブチルメチルエーテル、へブタンに懸濁し、ろ取した。ろ液を濃縮し、析出した固体を同様にろ取した。これら固体を合わせて減圧下乾燥し、標記化合物（6. 35g)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 2.01 (d, J=1.6 Hz) and 2.02 (d, J=1.6 Hz) (tota

3

1 3H), 2.52 (s, 3H)， 5.55 (br s, 1H), 6.62—6.85 and 7.23—7.30 (m, 4H).

(4) 6 _シクロプロピルメトキシ_ 3_メチル_ 7_「 ) _ 1 _プロぺニル，べンゾ「(1 イソォキサゾールおよび 6—シクロプロピルメトキシ一 3 -メチノレー 7 - Γ (Z) - 1 -プロぺニル，ベンゾ「dイソォキサゾールの混合物

6 -ヒドロキシ - 3 -メチル _ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールと 6 _ヒドロキシ _ 3 _メチル _ 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物（5g)にアセトン（lOOmL)をカ卩ぇ加熱溶解した。この溶液に炭酸カリウム (5. 47g)、シクロプロピルメチルブロミド（3. 33mUを順次加えた後、 60°Cで加熱還流した。 18時間後、炭酸カリウム（3g)、シクロプロピルメチルブロミド（1. 8mL)を追加し、更に加熱撹拌を続けた。更に 4時間後、 N, N ジメチルホルムアミド（50m L)をカ卩え、 80°Cに昇温した後、更に 5時間加熱撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチル（300mL)、水（200mL)を加え分配した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液（250mL、 3回）で洗浄し、無水硫酸マグネシウム（25g)にて乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（6. 04g)を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.32-0.45 (m, 2H), 0.60-0.73 (m， 2H), 1.26-1.

3

39 (m, 1H)， 2.01 (d， J=1.6 Hz) and 2.02 (d， J=1.6 Hz)(total 3H), 2.53 (s， 3H), 3.93 ( d， J=6.8 Hz, 2H), 6.82-7.05 and 7.24-7.35 (m, 4H).

(5) tert_ブチル 4_ ί 2_ ί6—シクロプロピルメトキシ _ 7_「（E) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラートおよび tert ブチル 4 ί 2— { 6 シクロプロピルメトキシー 7 「（Ζ) 1 プロぺニル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの混合物

窒素雰囲気下、 6—シクロプロピルメトキシ 3—メチルー 7— [ (E)— 1 プロぺニル ]ベンゾ [d]イソォキサゾールおよび 6—シクロプロピルメトキシ 3—メチルー 7— [ (Z ) 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物（3g)と tert ブチル 4 ョードメチルピペリジン 1 カルボキシラート（4· 6g)をテトラヒドロフラン（35mL)に溶解し、内温— 73°Cに冷却した。この溶液に調整した 1Mリチウムジイソプロピルァミド溶液（14. 8mL)を 10分間で滴下した。滴下終了後— 63〜― 61°Cにて更に 2時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液（50mL)を加えた後に室温へ昇温した。反応混合物に酢酸ェチル（200mL)、飽和塩化ナトリウム水溶液（50 mL)をカ卩ぇ分配した。水層から更に酢酸ェチル（50mL)を用いて抽出した。有機層をまとめて飽和塩化ナトリウム水溶液（lOOmL X 2)で洗浄し、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（3. 57g)を得た H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.32-0.45 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 2H), 1.06-1.

3

23 (m, 2H)， 1.23-1.39 (m, IH), 1.42-1.58 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.68-1.84 (m, 4H), 2.00 (d, J=1.6 Hz) and 2.02 (d, J=1.6 Hz)(total 3H)， 2.58-2.77 (m， 2H), 2.96 (t, J=7 • 6 Hz, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.98-4.22 (m, 2H), 6.81-7.06 and 7.24-7.37 (m ， 4H).

(6) 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _「2— (ピペリジン一 4_ィル）ェチル， _ 7_「（E) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「d イソォキサゾールおよび 6 -シクロプロピルメトキシ一 3 - Γ2- (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 7 _「（Z) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールの混合物

tert -ブチル 4 _ { 2 _ { 6 _シクロプロピルメトキシ一 7 - [ (E) - 1 -プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートおよび tert—ブチノレ 4_ { 2_ {6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ [ (Z) - 1 _プロぺニル] ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの混合物（3. 57g)をメタノール（50mL)に溶解し氷冷した。この反応混合物へ 4M塩化水素酢酸ェチル溶液（26mL)を加えた後、室温へ昇温し 8時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣にクロ口ホルム、 2M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩え、分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥し、乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（2. 71g)を得た。

1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.32-0.45 (m, 2H), 0.60-0.73 (m, 2H), 1.12-1.

3

26 (m, 2H)， 1.26-1.39 (m, 1H)， 1.41-1.56 (m, 1H)， 1.70-1.92 (m, 4H), 2.00 (d, J=l. 6 Hz) and 2.02 (d, J=1.6 Hz)(total 3H)， 2.34-2.64 (m, 2H), 2.91-2.99 (m, 2H), 3.03 -3.13 (m, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.81—7.06 and 7.30-7.38 (m, 4H).

(7) 3_ { 2_「1— (6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル）ピペリジン— 4—ィル Ίェチル } - 6 -シクロプロピルメトキシ一 7 _「（E) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールおよび 3 _ { 2 _「 1 _ (6—クロ口ピリダジン _ 3 _ィル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル } - 6 -シクロプロピノレメトキシ _ 7 _「（Ζ) _ 1 _プロぺニル」ベンゾ「d」イソォキサゾールの

窒素雰囲気下、 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2— (ピペリジン— 4_ィル）ェチル ]一 7— [ (E)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールおよび 6—シクロプロピルメトキシ一 3— (2 ピペリジン一 4 ィル）ェチル 7— [ (Z)— 1—プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物（800mg)をァセトニトリル（13mL)に溶解した。この溶液に 3， 6—ジクロ口ピリダジン（421mg)、トリェチルァミン（493 Uを順次加えた後、 90°Cに加熱した。 5時間後、室温まで冷却し、反応混合物に酢酸ェチル、 1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩ぇ分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、有機層を無水硫酸マグネシウムにて乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルクロマトグラフィ一（NHシリカゲル、ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（556mg)を得た。 ¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.33-0.45 (m, 2H), 0.62-0.72 (m， 2H), 1.23-1.

3

40 (m, 3H)， 1.60-1.96 (m, 5H)， 2.01 (d， J = 1.6 Hz) and 2.02 (d， J = 1.6 Hz)(total 3 H)， 2.87-3.04 (m, 4H), 3.93 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.29—4.39 (m, 2H), 6.82—7.05, 7.17 (d, J=9.6 Hz) and 7.34 (d, J=8.4 Hz)(total 6H).

(8) (9) (10) N-メチル { 3—{ 2—「1ー（6—クロ口ピリダジン 3—ィル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

3— { 2— [1— (6 クロ口ピリダジン— 3—ィル）ピぺリジン— 4—ィル]ェチル } 6— シクロプロピルメトキシ 7— [ (Ε)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールおよび 3— { 2— [1一（6 クロ口ピリダジン 3 ィル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル } 6 ーシクロプロピルメトキシ 7— [ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物（556mg)、メタンスルホンアミド（117mg)をテトラヒドロフラン（8mL)、 tert— ブタノール（8mUに溶解した。この溶液に AD_mix_ β (1. 59g)をカロえた後、水（ 8mL)をカ卩え、室温で 58時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（1. 86g)を加え 30分間撹拌した後、酢酸ェチル、アセトン、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を力卩ぇ分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、 1 _ { 3_ { 2_ [1 _ (6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル）ピぺリジン _4 _ィル]ェチル } - 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }ェタン—1 , 2—ジオール（粗収量 604mg)を得た。このジオール体は更なる精製を行わず次の反応に用いた。このジオール体（604mg) をテトラヒドロフラン（19mL)と水（6· 8mL)の混合溶媒に溶解し、過よう素酸ナトリウム（973mg)を加え激しく 1時間撹拌した。反応混合物にクロ口ホルム、メタノーノレ、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ分配した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄したのち、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ過し、ろ液を減圧下濃縮し、 3_ { 2_ [1 _ (6 クロ口ピリダジン _ 3 _ィル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル } _ 6 -シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—カルバルデヒド（粗収量 5 OOmg)を得た。このアルデヒド体は更なる精製を行わず次の反応に用いた。このァルデヒド体（500mg)をジクロロメタン（17mL)に溶解した。氷冷下、この溶液に酢酸（ 326 μ L)、 2Mメチルアミン一テトラヒドロフラン溶液（3. 4mL)を順次カ卩えた後、室温下 15分間撹拌した。ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（500mg)を反応混合物に加え、更に室温で 3時間撹拌した。反応混合物にクロ口ホルム、 5M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を順次カ卩ぇ分配した。有機層に少量のメタノールをカ卩ぇ濁りを除いた後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、ろ液を減圧下濃縮し、粗生成物を得た。これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー (NHシリ力ゲル、ヘプタン酢酸ェチル）に供し、標記化合物（447mg)を得た。

1H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ ( pm): 0.32—0.42 (m, 2H), 0.62—0.74 (m, 2H), 1.22—2.

3

02 (m, 8H)， 2.51 (s, 3H), 2.87—3.04 (m, 4H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.24 (s, 2H), 4 .29-4.40 (m, 2H), 6.90 (d, J=9.4 Hz, 1H)， 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.17 (d, J=9.4 Hz ， 1H), 7.49 (d, J=8.8 Hz, 1H).

( 11 ) 7 「（N— tert -ブトキシカルボニル N メチノレアミノ）メチル Ί 3 ί 2—「 1 - (6 -クロ口ピリダジン _ 3 _ィル）ピペリジン一 4—ィル Ίェチル } - 6 -シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール

N -メチル { 3 _ { 2_ [1 _ (6 _クロ口ピリダジン _ 3 _ィル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル } - 6 -シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルアミン（447mg)、トリエチノレアミン（0. 21mL)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解した。この溶液にジ— tert—プチノレジカルボナート（300mg)をカ卩え、 15時間室温下撹拌した。反応混合物を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（505mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ ( pm): 0.33-0.43 (m, 2H), 0.58-0.72 (m, 2H), 1.23-1.

3

74 (m, 13H), 1.76—1.96 (m, 4H), 2.72-3.06 (m, 7H)， 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.28-4· 40 (m, 2H), 4.70-4.88 (m, 2H), 6.86—6.93 (m, 2H), 7.17 (d， J=9.6 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(12) ( 13) N—メチル { 6 -シクロプロピノレメトキシ一 3— ί 2—「 1— (ピリダジン一 3— ィル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァ

7— [ (Ν— tert -ブトキシカルボニル一 N—メチノレアミノ）メチル]— 3— { 2— [ 1— (6 —クロ口ピリダジン _ 3 _ィノレ）ピぺリジン _ 4 _ィノレ]ェチノレ } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール（382mg)、トリエチノレアミン（211 x L)、蟻酸（29 μ L)を Ν, Ν—ジメチルホルムアミド（6mL)に溶解した。この溶液にトリフエニルホスフィン（12mg)、酢酸パラジウム（5mg)をカ卩え、 120°Cで撹拌した。 4時間後、トリェチルァミン（211 / L)、蟻酸（29 / L)を追加した。更に 1時間後、反応混合物を室温まで冷却し、酢酸ェチル、飽和塩ィヒナトリウム水溶液、アンモニア水をカ卩ぇ分配した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（NHシリカゲル、ヘプタン酢酸ェチル）に供し、 7—[ (N— tert ブトキシカルボ二ルー N—メチルァミノ）メチル ] 6 シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [1—(ピリダジン 3—ィル）ピぺリジンー4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール（106mg) を粗生成物として得た。これは更に精製することなく次の反応に用いた。この粗生成物（106mg)をメタノール（2mUに溶解し、氷冷した。この溶液に 4M塩化水素—酢酸ェチル溶液（ImL)をカ卩えた後、室温で撹拌した。 1時間 40分後、 4M塩化水素— 酢酸ェチル溶液（ImL)を追加し、さらに 1時間撹拌した。反応混合物にクロ口ホルム、飽和塩化ナトリウム水溶液、 1M水酸化ナトリウム水溶液をカ卩ぇ分配した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、酢酸ェチル）に供し、標記化合物（34mg)を得た。 H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.32-0.44 (m, 2H), 0.60-0.72 (m, 2H), 1.22-1.

3

40 (m, 3H)， 1.60-1.75 (m, 1H), 1.75—1.97 (m, 4H), 2.46 (s, 3H), 2.86—3.05 (m, 4H), 3.96 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.15 (br s, 2H)， 4.36-4.46 (m, 2H)， 6.86—6.95 (m, 2H)， 7.1 7 (dd, J=4.4, 9.2 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 8.54 (dd， J=1.2, 4.4 Hz, 1H).

( 14) N _メチル ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリダジン _ 3 _ィル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミンフマル酸塩

Ν -メチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ (ピリダジン _ 3 _ィル）ピペリジン _ 4 _ィノレ]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（ 17mg )とフマル酸（5mg)をメタノール (0. 5mUに溶解した後、減圧下濃縮した。残渣に t ert—プチノレメチルエーテルを加え減圧下濃縮し、標記化合物（21mg)を得た。 ESI-MS m/z: 422 [M+H]⁺, 444 [M+Na]⁺.

[0424] 実施例 77

N. N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリダジン 3 ィル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンフマル酸塩

[0425] [化 101]

( 1 ) Ν, Ν ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1 （ピリダジン 3—ィル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミ

N -メチル { 6 シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [ 1— (ピリダジン 3 ィル）ピペリジン _ 4 _ィノレ]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（ 34mg )をメタノール（1. 5mL)に溶解した。この溶液に酢酸（10 z L)、ホルマリン（37%水溶液、 36 μ L)を加え、 5分間撹拌した後、ナトリウムトリァセトキシボロヒドリド（26mg )を加え、室温で撹拌した。 1時間 30分後、反応混合物にクロ口ホルム、飽和塩化ナトリウム水溶液、 1M水酸化ナトリウム水溶液を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン一酢酸ェチル）に供し、標記化合物（34mg)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.32-0.42 (m, 2H), 0.60-0.72 (m， 2H), 1.23-1.

3

40 (m, 3H)， 1.58-1.76 (m, 1H)， 1.76—1.96 (m, 4H), 2.40 (br s, 6H)， 2.86—3.05 (m, 4 H)， 3.90 (br s, 2H), 3.96 (d， J=6.8 Hz, 2H), 4.36-4.48 (m, 2H), 6.86—6.96 (m, 2H), 7.17 (dd, J=4.4, 9.2 Hz, IH), 7.43-7.55 (m, IH), 8.54 (dd, J=1.2, 4.4 Hz, IH). (2) N. N -ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリダジン _ 3—ィノレ）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミンフマル酸媳

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [ 1— (ピリダジン 3 ィル）ピぺリジンー4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（3 4mg)とフマル酸（9mg)をメタノール（0· 5mL)に溶解した後、減圧下濃縮した。残渣にアセトンを加え減圧下濃縮し、標記化合物を得た (43mg)を得た。

ESI-MS m/z: 436 [M+H]⁺, 458 [M+Na]⁺.

[0426] 実施例 78

N メチル ί 3— { 2—「1ー（1 , 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジンー4ーィノレェチル } 6 （4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7— ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0427] [化 102]

( 1 ) Ν _ ( 4 _ジ itキシベンジル) __ Ν - "ル ί_3— 2 _ [1 _ ί 1._3 _ジォキソランー 2 ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル } 6—（4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

{ 3- { 2- [1 - (1 , 3 -ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン一 4 ィル]ェチル } - 6 - (4—フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノーノレ（7. 06g)をテトラヒドロフラン（50mL)、 N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、トリェチルァミン（6. 27mL)を加え、氷冷した。この溶液へメタンスルホニルクロリド（1. 34mL)をカ卩え、更に 20分間撹拌した。反応混合物に N， N_ジメチルホルムアミド（15mUに溶解した N メチル（2, 4—ジメトキシベンジル）ァミン（4. 06g)を加えた後、 60°Cに昇温し更に撹拌した。 5時間後、 N メチル（2， 4—ジメトキシベンジル）ァミン（421mg)を N， N—ジメチルホルムアミド（ImL)に溶力、して反応混合物へ追加し、更に 2時間加熱撹拌を続けた。反応混合物を室温まで冷却し、減圧下濃縮した後、残渣に酢酸ェチル（200mL)、メタノール（10mL)、 2M水酸化ナトリウム水溶液（20mL)、水（lOOmL)を順次加え分配した。有機層を水（100mLx2)、飽和塩化ナトリウム水溶液（lOOmL)で洗浄した。有機層を無水硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（NHシリカゲル、ヘプタン—酢酸ェチル）に供し、標記化合物（7· 1 4g)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.30—1.44 (m, 3H), 1.66—1.88 (m, 4H), 2.00—2.

3

12 (m, 2H)， 2.22 (s, 3H), 2.57 (d, J=4.8 Hz, 2H), 2.88-3.04 (m, 4H)， 3.63 (s, 2H), 3 .70-4.00 (m, 4H), 3.74 (s, 3H)， 3.79 (s, 3H), 3.94 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.6 Hz, IH), 5. 15 (s, 2H), 6.36-6.50 (m, 2H), 6.97 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.00-7.10 (m, 2H)， 7.25-7.3 3 (m, 1H)， 7.36-7.44 (m, 2H), 7.44 (d， J=8.8 Hz, IH).

(2) N-メチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (1. 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 —ィルェチル } _ 6 _ (4 -フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール -

NN-- ((22,, 44__ジジメメトトキキシシべべンンジジルル））__^^^^__メメチチルル{{ 33 __ {{ 22__ [[11 __ ((11，， 33——ジジォォキキソソラランン一一 22 --ィィルルメメチチルル））ピピぺぺリリジジンン __ 44 __ィィルル]]ェェチチルル }} __ 66 __ ((44 __フフルルォォロロベベンンジジルルォォキキシシ））ベベンンゾゾ [[dd]]イイソソォォキキササゾゾーールル __ 77——ィィルル }}メメチチルルァァミミンン（（77.. 1144gg))、、トトリリェェチチルルァァミミンン（（22.. 44 mL)をジクロロメタン（50mL)に溶解し、氷冷した。この溶液にトリフルォロ酢酸無水物（2mL)を加え、氷浴につけたまま自然に室温まで昇温し、 12時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣にメタノール（50mL)、 5M水酸化ナトリウム水溶液（23mL)を加え室温下、 30分間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液（70mL)とクロ口ホルム（150mL)を加え分配した。有機層を無水硫酸マグネシウム（20g)で乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（NHシリカゲノレ、ヘプタン一酢酸ェチノレ）および（シリカゲル、酢酸ェチル一クロ口ホルム一メタノーノレ—アンモニア水）に供し、標記化合物（3. 89g)を得た。

¹H-NMR(400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.30-1.46 (m, 3H), 1.66-1.90 (m， 4H), 2.02-2.

3

16 (m, 2H), 2.42 (s， 3H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 2H)， 2.90—3.08 (m, 4H), 3.81—4.02 (m, 4H), 4.12 (s， 2H), 5.02 (t， J=4.6 Hz, IH), 5.17 (s, 2H)， 6.98 (d， J=8.6 Hz, IH), 7.05 -7.13 (m, 2H), 7.38—7.46 (m, 2H), 7.45 (d, J=8.6 Hz, IH).

(3) N メチル i 3— i 2—「1一（1 , 3 ジォキソラン一 2 ィルメチル）ピぺリジン一 4 ィル，ェチル } 6 （4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N—メチル{ 3— { 2—[lー（l , 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジンー4ーィノレ]ェチル } 6—（4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール 7— ィル }メチルァミン（166mg)をメタノール（3mL)に溶解し、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液（300 / L)をカ卩えた。この溶液を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣にアセトン（6 mL)を加え、再度、減圧下濃縮し、標記化合物（191mg)を得た。

ESI-MS m/z: 484 [M+H]⁺, 506 [M+Na]⁺.

[0428] 実施例 79

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—ェトキシメチルベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル 1メチルァミン二塩酸塩

[0429] [化 103]

(l)tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 -ヒドロキシベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート及び tert ブチル 4-Γ2- (6—ヒドロキシ _7—ヒドロキシメチルベンゾ「 d」イソォキサゾール _3_ィル）ェチル Ίピぺリジン一 1 _カルボキシラート

標記化合物は、 Tetrahedron Lett.， 2002, 43， 4729を参考にして合成した。製造例 2_ (5)に示した tert ブチル 4_ {2_ [6_ (tert—ブチルジメチルシラニルォキシ） _7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール一 3_ィル]ェチル }ピペリジン一 1_カルボキシラート（12.4g)を N， N —ジメチルホルムアミド（50mL)に溶解し、水酸化リチウム（0.6g)を加え、室温で 2 . 5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液、水を順次加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物 tert ブチル 4 {2

[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—ヒドロキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（5· 72g)及び te rtーブチノレ 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（2. 84g)をそれぞれ得た。 tert ブチノレ 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 ヒドロキシベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.20 (s， 6H)， 0.96 (s, 9H)， 1.15 (ddd, J=4.4 Hz

3

， 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.44—1.56 (m, 1H), 1.47 (s, 9H)， 1.69—1.81 (m, 4H), 2.67 ( br t， J=12.4 Hz, 2H), 2.93 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.99-4.20 (m, 2H), 5.26 (s, 2H)， 6.83 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.95 (s， 1H).

tert—ブチノレ 4_「2_ (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール一 3 _ィル）ェチル Ίピぺリジン一 1 _カルボキシラート

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.13 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.6 Hz, 2H)， 1.

3

44-1.52 (m, 1H), 1.45 (s， 9H), 1.68—1.78 (m, 4H), 2.58—2.73 (m, 2H), 2.92 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.97-4.15 (m, 2H), 5.25 (s, 2H), 6.86 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.36 (d, J=8.4 H z, 1H).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

窒素雰囲気下、 tert ブチル 4- { 2- [7- (tert ブチルジメチルシラエルォキシメチル） 6—ヒドロキシベンゾ [ d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（11 · 5g)及びピリジン（lOmL)を塩化メチレン（lOOmL)に溶解し、氷冷下でトリフルォロメタンスルホン酸無水物（5mL)を滴下後、室温で 55分間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水を pHが 7になるまでカ卩え、塩化メチレンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン-酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（14. 55g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.14 (s， 6H)， 0.91 (s, 9H)， 1.11-1.25 (m, 2H),

3

1.44-1.55 (m， 1H), 1.46 (s, 9H)， 1.75 (br d, J=14.4 Hz, 2H)， 1.81 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.0 6 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H).

(3)トリブチル (エトキシメチル）すず

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（5· 8mL)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に溶解し、 _ 78°Cで n_ブチルリチウム（2. 59Mへキサン溶液）（15mUを 6分間で滴下し、 _ 78。Cで 28分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。この溶液に、水素化トリブチルすず（lOmL)を _ 78°Cで 2分間で滴下し、 _ 78°Cで 8分間、氷冷下で 30分間撹拌した。クロロメチルェチルエーテル（3. 8 mL)を _ 78°Cで 5分間で滴下し、 _ 78°Cで 10分間、室温で 20時間 47分撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、水を順次カ卩え、ジェチノレエーテルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン―ジェチルエーテル)で精製し、標記化合物（12. 2g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.05—0.95 (m, 15H), 1. 16 (t, J=6.8 Hz, 3H), 1.

3

30 (tq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 6H)， 1.42-1.60 (m, 6H)， 3.35 (q, J=6.8 Hz, 2H), 3.71-3.7 5 (m, 2H).

(4) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 エトキシメチルベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1一力ルボキシラート及び tert ブチル 4 ί 2—「6 ブチノレー 7 （tert ブチルジメチルシラ二ルォキシメチノレ）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチノレ }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

窒素雰囲気下、実施例 79—（2)に示した tert ブチル 4 { 2— [7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1—カルボキシラート（ 1 g)、トリブチル（エトキシメチル）すず（0. 8g)、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（I I) (0. 15g)、塩化リチウム（0. 25g)及び 1 _メチル _ 2 _ピロリジノン（5mUの混合物を、 80°Cで 16時間 15分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈し、水、ふつ化カリウム（0. 2g)を順次カ卩え、室温で 5分間撹拌した。セライトろ過で沈澱をろ去し、沈澱を酢酸ェチルで洗浄した。ろ液と洗液を混ぜ、溶媒を減圧下で留去した。残渣の水懸濁液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、 t ert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6—ェトキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（ 207mg)及び tert -ブチル 4 _ { 2 _ [ 6 _ブチル _ 7 _ (tert _ブチルジメチルシラニルォキシメチル)ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3_ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（96mg)をそれぞれ得た。

tert—ブチノレ 4_ i 2_「7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6—ェトキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.09 (s， 6H)， 0.89 (s, 9H)， 1.09-1.22 (m, 2H),

3

1.28 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.42-1.52 (m， 1H), 1.45 (s, 9H)， 1.68—1.84 (m, 4H)， 2.60-2. 76 (m, 2H)， 3.00 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 4.02—4.17 (m, 2H), 4. 79 (s, 2H), 5.06 (s, 2H)， 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.4 Hz, 1H).

tert ブチノレ 4 ί 2—「6 ブチノレー 7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラ

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.11 (s, 6H)， 0.90 (s, 9H)， 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3

3

H)， 1.09-1.22 (m, 2H)， 1.24-1.40 (m, 4H), 1.39—1.48 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.69-1. 83 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H)， 2.86 (br t, J=8.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4. 01-4.16 (m, 2H), 5.01 (s， 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.44 (d， J=8.0 Hz, 1H).

(5) tert -ブチル 4 _「 2 _ (6—エトキシメチル - 7—ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル Ίピぺリジン一 1 _カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6—ェトキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（392mg)をテトラヒドロフラン（5mUに溶解し、ふつ化テトラブチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液）（1. lmL)を加え、室温で 50. 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（220mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

27 (t， J=7.2 Hz, 3H), 1.43- 1.54 (m, 1H), 1.45 (s， 9H)， 1.69—1.84 (m, 4H), 2.60-2.7 6 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.22 (t, J=6.4 Hz, 1H), 3.64 (q, J=7.2 Hz, 2H)， 4. 01-4. 18 (m, 2H), 4.75 (s， 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.29 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.53 (d， J=8.0 Hz, 1H).

(6) tert_ブチル 4- { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル） _ 6—ェトキシメチルベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート窒素雰囲気下、 tert_ブチル 4_ [2_ (6 _エトキシメチル— 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（2 18mg)及びトリェチルァミン（0. 145mL)をテトラヒドロフラン（4mL)に溶解し、塩化メタンスルホニル（60 L)を加え、室温で 40分間撹拌した。この反応混合物にジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（2mL)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（165mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.

3

27 (t， J=7.2 Hz, 3H), 1.45 (s， 9H), 1.48—1.56 (m, 1H)， 1.71-1.84 (m, 4H), 2.26 (s, 6 H)， 2.67 (br t, J= 12.4 Hz, 2H)， 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.77 (s， 2H), 4.02-4. 17 (m， 2H), 4.78 (s， 2H)， 7.44 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.51 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(7) N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—ェトキシメチルベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (N， N—ジメチルァミノメチル）_ 6 _エトキシメチルべンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（163 mg)をメタノール（lmL)に溶解し、塩化水素（4M酢酸ェチル溶液）（3mL)を加え、室温で 1時間 40分撹拌した。溶媒を減圧留去し、濃アンモニア水を pHが 7になるまで加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過し、溶媒を減圧留去して得た N， N—ジメチル {6 _エトキシメチル _ 3 _ [2_ (ピペリジン— 4 —ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンの粗生成物及びベンズアルデヒド（80mg)を塩化メチレン（4mL)に溶解し、酢酸（0. l lmL)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（160mg)を順次カ卩え、室温で 15時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、 2M塩酸を順次加え、有機層を 2M塩酸で抽出した。得られた水層を酢酸ェチルで洗浄し、 5M水酸化ナトリウム水溶液を pHが 7になるまで加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（137mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.27 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1.28—1.37 (m, 3H), 1.6

3

9—1.82 (m, 4H), 1.94 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.25 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2H) ， 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.60 (q, J=7.2 Hz, 2H), 3.76 (s, 2H)， 4.77 (s, 2H)， 7.22-7.32 (m, 5H)， 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.50 (d. J=8.0 Hz, 1H).

( 8) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 ェトキシメチルベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6 ェトキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミン（ 135mg)のメタノーノレ溶液に塩化水素 (4M酢酸ェチル溶液） (0. 3mL)を加え、溶媒を減圧留去後、減圧下乾燥し、標記化合物（147mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.32 (t, J=7.2 Hz, 3H)， 1.53 (ddd, J=4.0 Hz,

3

13.6 Hz, 25.6 Hz, 2H), 1.67-1.79 (m, 1H), 1.86 (dt， J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H)， 2.09 (b r d, J=14.4 Hz, 2H)， 2.94—3.06 (m, 2H)， 2.99 (s, 6H), 3.10 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.50 ( br d, J=12.4 Hz, 2H)， 3.77 (t, J=7.2 Hz, 2H)， 4.30 (s, 2H), 4.76 (s， 2H)， 4.86 (s, 2H )， 7.47-7.56 (m, 6H)， 7.95 (d， J=8.0 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 436 [M+H]⁺.

[0430] 実施例 80

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 ブチルベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル 1メチルァミン二塩酸塩

[0431] [化 104]

( 1 ) tert -ブチル 4 _「 2 _ (6 _ブチル _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル Ίピペリジン一 1―カルボキシラート

実施例 79 _ (4)に示した tert ブチル 4_ { 2 _ [6 _ブチル _ 7 _ (tert—ブチノレジメチルシラニルォキシメチル)ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン— 1—カルボキシラート（298mg)から、実施例 79— (5)に準じて合成し、標記化合物（165mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.95 (t, J=7.2 Hz, 3H), 1. 10- 1.24 (m， 2H), 1.2

3

5- 1.42 (m, 4H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.56 (m, IH), 1.70-1.83 (m, 4H), 2.00 (t, J=6.4 Hz, IH), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.86 (t, J=8.0 Hz, 2H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.01—4. 17 (m, 2H)， 5.03 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7. 15 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.47 (d, J=8.4 Hz, IH).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「6 ブチルー 7 （N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d」イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert—ブチノレ 4 _ [2 _ (6 ブチル _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（163mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（120mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.96 (t， J=7.2 Hz, 3H), 1. 16 (ddd, J=4.4 Hz, 1 2.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.36—1.47 (m, 2H), 1.45 (s, 9H), 1.47-1.57 (m, 1H), 1.54—1.6 5 (m, 2H)， 1.70-1.83 (m, 4H), 2.28 (s, 6H), 2.68 (br t, J=12.8 Hz, 2H)， 2.87 (t, J=8. 0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 7.14 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H).

( 3) N . N _ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—ブチルベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6 _ブチル _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（ 118mg)力、ら、実施例 79— (7)に準じて合成し、標記化合物（96mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.96 (t， J=7.2 Hz, 3H), 1.25-1.47 (m， 5H), 1.5

3

5-1.65 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.94 (br t, J=11.2 Hz, 2H)， 2,27 (s, 6H), 2.83-2 .91 (m, 4H), 2.95 (br t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.48 (s, 2H), 3.71 (s, 2H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.20—7.33 (m, 5H), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(4) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 ブチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6 ブチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（94mg)から、実施例 79— (8) に準じて合成し、標記化合物（98mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.98 (t, J=7.2 Hz, 3H)， 1.40—1.78 (m, 7H)， 1.

3

85 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.89-3.15 (m, 12H), 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.72 (s, 2H)， 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.47-7.5 7 (m, 5H)， 7.88 (d， J=8.0 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 218 [M+2H]²⁺, 434 [M+H]⁺.

[0432] 実施例 81

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( 3 メチル _ 2 -ブテュル) _べンゾ「d」イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンフマル酸

[0433] [化 105]

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 一（ 3 メチル 2 ブテュル）ベンゾ「イソォキサゾール 3 ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート

実施例 79 _ (2)に示した tert ブチル 4_ { 2_ [7 _ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート（ 1 g)及びトリブチノレ（ 3 - メチル _ 2—ブテニル)すず（0. 8g)から、実施例 79— (4)に準じて合成し、標記化合物（373mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.10 (s， 6H)， 0.90 (s, 9H)， 1.08-1.23 (m, 2H),

3

1.43-1.54 (m， IH), 1.45 (s， 9H)， 1.69—1.84 (m, 10H), 2.59-2.74 (m, 2H)， 2.97 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.60 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 5.02 (s， 2H), 5.24-5.32 (m, IH), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.44 (d, J=8.4 Hz, IH).

(2) tert-ブチル 4 ί 2—「 7 ヒドロキシメチル 6—（ 3 メチル 2 ブテュル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（ 3 メチル 2 ブテニル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピベリジン— 1—カルボキシラート（370mg)から、実施例 79 - (5)に準じて合成し、標記化合物（263mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.

3

45 (s, 9H), 1.46-1.54 (m， IH), 1.69—1.82 (m, 10H), 1.98 (t, J=6.4 Hz, 1H)， 2.60-2· 74 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.59 (d， J=6.8 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 5.22-5.29 (m, 1H)， 7.17 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 1 H).

(3) tert ブチル 4- ί 2- Γ7- (Ν, N ジメチルアミノメチル） 6—（3—メチルー 2 ブテュル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ [ 7—ヒドロキシメチノレ _ 6 _ ( 3 _メチル—2—ブテュル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（26 lm g)から、実施例 79 _ (6)に準じて合成し、標記化合物（247mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H)， 1.

3

45 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.70—1.83 (m, 10H), 2.28 (s, 6H)， 2.68 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.97 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.62 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 3.72 (s, 2H), 4.01-4.17 (m, 2H), 5.19-5.26 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.4 Hz, 1H).

(4) N. N—ジメチル i 3 _「2 _ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ (3 -メチル 2 ブテニル）ベンゾ「d イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4— { 2— [7— (N, N ジメチルァミノメチル） 6— (3—メチル 2— ブテニル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート（244mg)から、実施例 79— (7)に準じて合成し、標記化合物 (46mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.26-1.40 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.73 (s,

3

3H), 1.77 (s, 3H)， 1.94 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.27 (s, 6H)， 2.88 (br d, J=12.0 Hz, 2H)， 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.62 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 3.71 (s, 2H), 5.18 -5.25 (m, 1H), 7.13 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.19—7.32 (m, 5H)， 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(5) N. N—ジメチル i 3 _「2 _ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ (3 -メチノレー 2 -ブテュル）ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィノレ）メチノレアミンフマル酴塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ ( 3 メチル _ 2 -ブテュル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（44mg)のメタノール溶液にフマル酸（11. 5mg)を加え、溶媒を減圧留去後、減圧下減圧乾燥し、標記化合物（47mg)を得た。 H-NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm): 1.42-1.56 (m, 2H)， 1.57-1.68 (m, IH), 1.75 (

3

s, 3H), 1.78-1.88 (m, 2H), 1.79 (s, 3H), 2.01 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.51 (s, 6H)， 2. 85 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.39 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.64 (b r d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.10 (s, 2H), 4.18 (s， 2H), 5.20—5.26 (m, IH), 6.67 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.42-7.50 (m, 5H)， 7.70 (d， J=8.0 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 224 [M+2H]²⁺, 446 [M+H]⁺.

[0434] 実施例 82

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( 2 メトキシェチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン二塩酸塩

[0435] [化 106]

(l) tert ブチル 4 ί 2—「6 ァリル 7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート

実施例 79 _ (2)に示した tert ブチル 4_ { 2 _ [7 _ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル]ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（6g)及びァリルトリブチルすず（10g)から、実施例 79 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（2. 9g)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 10 (s， 6H)， 0.90 (s, 9H)， 1. 10- 1.21 (m, 2H),

3

1.43- 1.55 (m， IH), 1.45 (s, 9H)， 1.70—1.83 (m, 4H), 2.67 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.9 8 (t， J=7.6 Hz, 2H), 3.67 (ddd, J= 1.6 Hz, 1.6 Hz, 6.4 Hz, 2H)， 4.01—4.16 (m, 2H)， 5 .02 (s, 2H), 5.04 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H), 5.07 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H)， 5.99 (ddt, J=6.4 Hz, 10.4 Hz, 17.0 Hz, 1H)， 7.15 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(2) tert—ブチル 4- Ι2- Γ7 - (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 - (2-ヒドロキシェチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6—ァリル一 7_ (tert—ブチルジメチルシラ二ルォキシメチノレ)ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート (265mg)をテトラヒドロフラン（6mL)に溶解した。この溶液に水（1. 5mL)、四酸化オスミウム（2. 5%水溶液） (0. 16mL)を順次カ卩え、室温で 5分間撹拌後、メタ過よう素酸ナトリウム（280mg)を室温で加え、室温で 3. 5時間撹拌した。酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、 tert ブチル 4 { 2— [7—（tert ブチルジメチルシラエルォキシメチル） 6—（2 ホルミルメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの粗生成物（263mg)を得た。この粗生成物（261mg)をメタノール（5mL)に溶解し、氷冷下で水素化ほう素ナトリゥム（30mg)をカ卩え、氷冷下で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液、水を順次加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（133mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.18 (s， 6H)， 0.93 (s, 9H)， 1.10-1.23 (m, 2H),

3

1.43-1.54 (m， 1H), 1.45 (s， 9H)， 1.70—1.84 (m, 4H), 2.62-2.74 (m, 2H)， 2.72 (t, J=5 • 6 Hz, 1H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.13 (t, J=6.0 Hz, 2H)， 3.93 (dt, J=5.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 5.06 (s， 2H), 7.21 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.52 (d， J=8.0 Hz ， 1H).

(3) tert—ブチル 4- Ι2- Γ7 - (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 - (2—メトキシェチル）ベンゾ「dイソォキサゾール - 3 -ィル Ίェチル)ピぺリジン一 1一力ノレボキシラート

窒素雰囲気下、 tert ブチル 4- { 2- [7- (tert ブチルジメチルシラエルォキシメチル） 6—（2 ヒドロキシェチル)ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル } ピペリジン一 1 _カルボキシラート（130mg)及びよう化メチル（47 μ L)を Ν, Ν—ジメチノレホノレムアミド（2. 5mL)に溶解し、氷冷下で 60%水素化ナトリウム（15mg)をカロえ、室温で 1時間 25分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（128mg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 1 1 (s， 6H)， 0.90 (s, 9H)， 1. 10- 1.23 (m, 2H),

3

1.43- 1.55 (m， IH), 1.45 (s， 9H)， 1.70-1.84 (m, 4H), 2.61-2.73 (m, 2H)， 2.98 (t, J=8 .0 Hz, 2H), 3. 16 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.35 (s, 3H)， 3.65 (t, J=7.2 Hz, 2H)， 4.02-4. 16 ( m， 2H), 5.04 (s, 2H)， 7.19 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.46 (d, J=8.4 Hz, IH).

(4) tert ブチル 4 ί 2—「 7 ヒドロキシメチル 6—（2 メトキシェチル）ベンゾ「 d」イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2— [7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）

6—（ 2 メトキシェチノレ)ベンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピぺリジン - 1—カルボキシラート（127mg)から、実施例 79 - (5)に準じて合成し、標記化合物（97mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.

3

45 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, IH), 1.70—1.83 (m, 4H), 2.67 (br t， J=12.0 Hz, 2H), 2.99 ( t, J=7.6 Hz, 2H)， 3.12 (t, J=5.6 Hz, 2H)， 3.30 (s, 3H), 3.63 (t， J=6.4 Hz, IH), 3.68 ( t, J=5.6 Hz, 2H)， 4.02-4. 16 (m, 2H)， 4.97 (d， J=6.4 Hz, 2H), 7. 16 (d, J=8.0 Hz, IH) ， 7.51 (d， J=8.0 Hz, IH).

(5) tert_ブチル 4- { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (2 メトキシェチル）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート tert ブチル 4 { 2— [7 ヒドロキシメチルー 6—（2—メトキシェチル）ベンゾ [d] イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（96mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（92mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

45 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, IH), 1.71—1.83 (m, 4H), 2.27 (s, 6H)， 2.68 (br t, J= 1 1.6 H z, 2H), 2.97 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3. 17 (t， J=7.2 Hz, 2H), 3.35 (s， 3H), 3.64 (t, J=7.2 H z, 2H), 3.74 (s， 2H), 4.02-4. 16 (m, 2H), 7. 19 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.45 (d， J=8.0 Hz, IH).

(6) N. N—ジメチル i 3 _「2 _ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ (2 -メトキシェチル）ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン

tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [7 _ (N， N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (2 メトキシェチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート (91mg)から、実施例 79— (7)に準じて合成し、標記化合物（62mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.24—1.40 (m, 3H), 1.70—1.82 (m， 4H), 1.94 (b

3

r d, J= 1 1.2 Hz, 2H), 2.26 (s, 6H), 2.88 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H )， 3.16 (t, J=7.2 Hz, 2H)， 3.35 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.64 (t, J=7.2 Hz, 2H), 3.74 (s, 2H), 7. 18 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.19-7.33 (m, 5H)， 7.44 (d, J=8.4 Hz, IH).

(7) N, N ジメチル i 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（2 ーメトキシェチル）ベンゾ「d イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩 N, N ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6—（ 2—メトキシェチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（60mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（68mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.53 (ddd, J=3.6 Hz, 14.0 Hz, 24.8 Hz, 2H),

3

1.66- 1.79 (m， IH), 1.86 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.10 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.9 6-3.06 (m, 2H), 2.99 (s， 6H), 3.09 (t， J=8.0 Hz, 2H)， 3.21 (t, J=5.6 Hz, 2H)， 3.34 (s ， 3H), 3.51 (br d， J= 12.4 Hz, 2H), 3.76 (t， J=5.6 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.74 (s， 2H), 7.44-7.56 (m, 6H), 7.92 (d, IH).

ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 436 [M+H]⁺. [0436] 実施例 83

N- (4 フルオロフェニル）ー2—{ 3—「2—（1 ベンジルピペリジンー4ーィノレ）ェチル Ί 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィル }ァセトアミド' 二塩酸塩

[0437] [化 107]

(l) tert ブチル 4一「2—（6 ァリル 7 ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾ一ノレ 3—ィノレ）ェチノレ Ίピぺリジン 1一力ノレボキシラート

実施例 82—（ 1 )に示した tert ブチル 4 { 2— [6 ァリル 7— (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル)ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピベリジンー 1 カルボキシラート（2. 9g)から、実施例 79—（5)に準じて合成し、標記化合物（1· 43g)を得た。

3

43- 1.56 (m, IH), 1.45 (s， 9H), 1.69—1.83 (m, 4H), 2.00 (t, J=6.4 Hz, 1H)， 2.67 (br t ， J=12.4 Hz, 2H), 3.00 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.66 (ddd, J= 1.6 Hz, 1.6 Hz, 6.0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.01 (ddt, J= 1.6 Hz, 1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H)， 5.03 (d， J=6.4 Hz, 2 H)， 5. 10 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.0 Hz, IH), 6.02 (ddt, J=6.0 Hz, 10.0 Hz, 17.2 Hz, IH), 7. 17 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.50 (d， J=8.0 Hz, IH). (2) tert -ブチル 4 ί 2—「6 ァリル一 7 - (テトラヒドロ 2Η ピラン一 2 ィノレォキシメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチノレ }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

tert—ブチノレ 4_ [2_ (6—ァリル一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3_ィル）ェチル]ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート（1. 43g)及び 3, 4_ジヒド口 _ 2H—ピラン（ lmL)を塩化メチレン（ 15mL)に溶解し、（1S) _ ( + ) _ 10_カンファースルホン酸（70mg)をカ卩え、室温で 6時間 35分撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を順次カ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（1. 64g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.09- 1.21 (m, 2H), 1.45 (s， 9H)， 1.46—1.66 (m,

3

3H), 1.57- 1.66 (m, 2H), 1.68—1.84 (m, 6H), 2.67 (br t, J= 12.8 Hz, 2H), 2.98 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.58-3.68 (m, 3H)， 4.00 (ddd, J=3.2 Hz, 8.0 Hz, 11.2 Hz, 1H), 4.02 ( m， 2H), 4.80 (d, J=11.2 Hz, 1H), 4.82 (t, J=3.2 Hz, 1H), 5.03 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 H z, 16.8 Hz, 1H)， 5.08 (ddt, J= 1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.0 Hz, 1H)， 5.10 (d, J=11.2 Hz, 1H )， 5.99 (ddt, J=6.4 Hz, 10.0 Hz, 16.8 Hz, 1H)， 7. 16 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8. 0 Hz, 1H).

(3) tert ブチル 4 ί 2— ί6—「（4 フルオロフ工ニルカルバモイル）メチル Ί 7 （テトラヒドロ 2H—ピラン 2—ィルォキシメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3 ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4— { 2— [6 ァリル一 7— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2 ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（600mg)をテトラヒドロフラン（16mL)に溶解した。この溶液に、水（4mL)、四酸化オスミウム（2. 5%水溶液） (0. 4mL)を順次カ卩え、室温で 14分間撹拌後、メタ過よう素酸ナトリウム（700mg)を室温でカ卩え、室温で 2時間 40分撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、ジェチルエーテルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、 tert- ブチル 4— {2— [6— (2 ホルミルメチル） 7 (テトラヒドロ 2H ピラン一 2— ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの粗生成物（608mg)を得た。この粗生成物（606mg)をアセトン（1 2mL)に溶解し、水（6mL)、 2_メチル _2—ブテン（1.5mU、りん酸二水素ナトリゥム（160mg)、 80。/。亜塩素酸ナトリウム（280mg)を順次加え、室温で 19時間 50分撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去して得た tert—ブチル 4_{2_[6_カルボキシメチル— 7_ (テトラヒドロ一2H—ピラン _2_ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _3—ィル]ェチル }ピペリジン— 1_カルボキシラートの粗生成物、 4_フルォロア二リン（18

Omg)及びトリェチルァミン（0. 8mL)を塩化メチレン（10mL)に溶解し、へキサフルォロりん酸（ベンゾトリァゾール— 1—ィルォキシ）トリス（ジメチルァミノ）ホスホニゥム（

600mg)をカ卩え、室温で 67時間 50分撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（116mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.10-1.23 (m, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.46-1.63 (m,

3

5H), 1.69-1.84 (m, 6H), 2.59—2.75 (m, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.60—3.69 (m, 1H)， 3.89 (d, J=13.6 Hz, 1H), 3.96 (d, J=13.6 Hz, 1H)， 3.97-4.17 (m, 3H)， 4.81-4.8

7 (m, 1H)， 5.00 (d, J=11.2 Hz, 1H), 5.27 (d, J=11.2 Hz, 1H)， 6.93 (dd， J=8.8 Hz, 8.

8 Hz, 2H), 7.37 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.57 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.32 (s， 1H).

(4) tert -ブチル 4_ί2_ί6_「（4_フルオロフェニルカルバモイノレ）メチノレ Ί - 7 —ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール _3—ィル }ェチル }ピペリジン _1_ カルボキシラート

tert -ブチル 4_{2_{6_[(4_フルオロフヱ二ルカルバモイノレ）メチル] _ 7 _ ( テトラヒドロ _ 2H _ピラン _ 2 _ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 - ィノレ）ェチノレ }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（115mg)及び p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（12mg)をエタノール（5mL)に溶解し、 60°Cで 50分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水を順次加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へブタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（71mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08-1.21 (m, 2H), 1.45 (s， 9H)， 1.46-1.53 (m,

3

1H), 1.69-1.81 (m, 4H), 2.59-2.73 (m, 2H), 2.99 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.13 (t， J=5.2 Hz, 1H), 3.92 (s， 2H), 4.00—4.16 (m, 2H), 5.19 (d, J=5.2 Hz, 2H), 6.93 (dd, J=8.8 H z, 8.8 Hz, 2H)， 7.39 (dd, J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 2H)， 7.40 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J= 8.0 Hz, 1H), 8.62 (s, 1H).

(5) tert_ブチル 4-{2-{7-(N. N—ジメチルァミノメチル） _6_「（4_フルォ口フエ二ルカルバモイノレ）メチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—イノレ }ェチノレ）ピペリジン 1一力/レポキシラート

tert ブチル 4 {2—{6—[(4 フルオロフェニルカルバモイル）メチル] 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチノレ }ピペリジン 1 カルボキシラート（70mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（76mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.

3

45 (s, 9H), 1.46-1.57 (m，1H), 1.70—1.82 (m, 4H), 2.44 (s, 6H)， 2.61-2.73 (m ,2H)， 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.79 (s, 2H), 3.92 (s, 2H), 4.01-4.15 (m, 2H), 6.92 (dd, J=8. 8 Hz, 8.8 Hz, 2H)， 7.28-7.38 (m, 2H)， 7.50 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0 Hz, 1 H)， 11.06 (s， 1H).

(6) N-(4-フルオロフェニル） _2_{3_「2_(1—ベンジルピペリジン一 4—ィノレ )ェチル，_7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d」イソォキサゾール _6—ィノレ }ァセトアミド

tert—ブチノレ 4_{2_{7_(N， N—ジメチルァミノメチル） _6_ [ (4 フルオロフヱ二ルカルバモイノレ）メチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _イノレ}ェチノレ }ピペリジン _1_カルボキシラート（74mg)から、実施例 79— (7)に準じて合成し、標記化合物（28mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.24—1.40 (m, 3H), 1.68—1.82 (m， 4H), 1.94 (b

3

r t, J=11.2 Hz, 2H), 2.43 (s, 6H)， 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H) ， 3.48 (s, 2H), 3.77 (s， 2H), 3.90 (s, 2H)， 6.92 (dd， J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.19—7.3 7 (m, 5H)， 7.32 (dd， J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.47 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 1H), 11.08 (s， 1H).

( 7) N _ (4 _フルオロフェニル） _ 2 _ { 3 _「2 _ (1—ベンジルピペリジン一 4—ィノレ )ェチル，_ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d」イソォキサゾール _ 6—ィノレ }ァセトアミド二塩酸塩

N _ (4 _フルオロフヱニル） _ 2 _ { 3 _ [2 _ (1—ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル] _ 7 _ジメチルァミノメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィル }ァセトアミド（ 28mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（31mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.45—1.58 (m, 2H)， 1.66—1.78 (m, 1H), 1.87 (

3

dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.09 (br d, J=14.8 Hz, 2H), 2.94—3.06 (m, 2H), 3.03 (s, 6 H)， 3.11 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.15 (s, 2H), 4.30 (s, 2H)， 4. 80 (s, 2H), 7.07 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.46—7.54 (m, 5H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.59 (dd, J=4.8 Hz, 8.8 Hz, 2H)， 7.97 (d, J=8.0 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 265 [M+2H]²⁺, 529 [M+H]⁺.

[0438] 実施例 84

N （4 フルォロベンジル） 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 6—カルボキサミ二塩酸塩

[0439] [化 108]

(Ρ 3- Γ2- (1 -tert-ブトキシカルボ二ルビペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—(テトラヒドロ 2H ピラン 2 ィルォキシメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6 力ルボン酸

実施例 764— (4)に示した tert ブチル 4_ { 2 _ [6 ホルミル _ 7_ (テトラヒドロ —2H—ピラン _ 2_ィルォキシメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル}ピペリジン一 1 _カルボキシラート（472mg)をアセトン（10mL)に溶解し、水（5m L)、 2_メチル _ 2—ブテン（lmU、りん酸二水素ナトリウム（140mg)、 80。/。亜塩素酸ナトリウム（230mg)を順次加え、室温で 50分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（500mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 18 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

46 (s, 9H), 1.48-1.68 (m, 5H), 1.67-1.86 (m, 6H), 2.69 (br t, J=12.4 Hz, 2H), 3.04 ( t, J=8.0 Hz, 2H), 3.54-3.63 (m, IH), 3.88—3.97 (m, IH), 4.02-4.20 (m, 2H), 4.91 (d d, J=2.8 Hz, 2.8 Hz, 1H)， 5.15 (d, J=11.6 Hz, IH), 5.41 (d, J= 1 1.6 Hz, 1H)， 7.64 (d ， J=8.4 Hz, IH), 7.90 (d, J=8.4 Hz, IH).

(2) tert -ブチル 4— ί 2—「6— (4 フルォロベンジルカルバモイル） 7 (テトラ口 2Η ピラン一 2 ィルォキシメチル) _べンゾ「_dlイソォキサゾール 3 ィル Ί ェチノレ }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

3— [ 2— ( 1— tert ブトキシカルボ二ルビペリジン— 4 ィル）ェチル] 7 (テトラヒドロ 2H ピラン 2 ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6 カルボン酸（227mg)を塩化メチレン（5mUに溶解し、 4_フルォロベンジルァミン（80 μ L)、トリエチノレアミン（0. 2mL)、へキサフルォロりん酸（ベンゾトリアゾール _ 1—ィルォキシ）トリス（ジメチノレアミノ）ホスホニゥム（250mg)を順次カ卩え、室温で 120時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、塩化メチレンで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（195mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 10- 1.32 (m, 4H), 1.37- 1.64 (m， 5H), 1.45 (s,

3

9H), 1.74 (br d， J=13.2 Hz, 2H), 1.80 (dt， J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.67 (br t， J= 12.0 Hz, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.47-3.56 (m, IH), 3.76—3.84 (m， IH), 4.02—4.20 (m, 2H), 4.51 (dd, J=5.2 Hz, 10.4 Hz, 1H)， 4.59 (dd, J=2.4 Hz, 2.4 Hz, 1H)， 4.74 (d d, J=6.4 Hz, 10.4 Hz, 1H)， 4.84 (d, J=11.2 Hz, IH), 5. 15 (d, J= 1 1.2 Hz, 1H)， 7.03 ( dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.36 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.76 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.85 (br t, J=5.2 Hz, IH).

(3) tert ブチル 4 ί 2—「6—（4 フルォロベンジルカルバモイル） 7 ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert -ブチル 4— { 2— [6— (4 フルォロベンジルカルバモイル） 7 (テトラヒド口 _ 2H _ピラン _ 2 _ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン— 1 カルボキシラート（193mg)から、実施例 83— (4)に準じて合成し、標記化合物（124mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H)， 1.

3

42- 1.55 (m, IH), 1.45 (s， 9H), 1.73 (br d， J= 12.0 Hz, 2H)， 1.79 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.66 (br t, J= 12.0 Hz, 2H)， 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.88 (t, J=6.0 Hz, 1H)， 4.00-4. 18 (m， 2H), 4.65 (d, J=6.0 Hz, 2H)， 5.02 (d， J=6.0 Hz, 2H), 7.04-7. 10 (m， 1 H)， 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H)， 7.35 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.

4 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.4 Hz, 1H).

(4) tert ブチル 4 ί 2—「7 （N, N ジメチルァミノメチル）ー6—（4 フルォロベンジルカルバモイル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチル）ピペリジン一 1 _力ノレボキシラート

tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [6 _ (4 フルォロベンジルカルバモイル）一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチノレ }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（122mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（1 15mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 18 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

45- 1.57 (m, 1H), 1.46 (s, 9H), 1.75 (br d， J= 12.8 Hz, 2H)， 1.81 (dt, J=7.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.04 (s， 6H), 2.68 (br t， J=12.0 Hz, 2H), 3.01 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.72 (s, 2 H)， 4.02-4. 17 (m, 2H), 4.60 (d， J=4.8 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=8.4 Hz, 8.4 Hz, 2H)， 7.3

5 (dd, J=5.2 Hz, 8.4 Hz, 2H), 7.63 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.97 (d, J=8.4 Hz, 1H), 10.93 (t, J=4.8 Hz, 1H).

(5) N—（4 フルォロベンジル） 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 6—カルボキサミド

tert ブチノレ 4—{ 2—[7—(N, N ジメチルァミノメチル）ー6—（4 フルォ口べンジルカルバモイル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート（1 13mg)から、実施例 79— (7)に準じて合成し、標記化合物（8 9mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.28- 1.39 (m, 3H), 1.71- 1.83 (m， 4H), 1.94 (b

3

r t, J=10.4 Hz, 2H), 2.03 (s， 6H)， 2.89 (br d, J= 1 1.6 Hz, 2H)， 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H) ， 3.48 (s, 2H), 3.71 (s， 2H), 4.60 (d, J=5.2 Hz, 2H), 7.03 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H) ， 7.20-7.40 (m, 5H)， 7.35 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H)， 7.62 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.96 ( d， J=8.4 Hz, 1H), 10.94 (t， J=5.2 Hz, 1H).

(6) N - (4 -フルォロベンジル） _ 3 _「 2 _ ( 1 _ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί__ 7 _ (Ν^ Ν -ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 6 -カルボキサミド二塩酸塩

N- (4 フルォロベンジル）ー3—[2—（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチノレ ]ー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—カルボキサミド（87mg)から実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（102mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.49-1.63 (m, 2H), 1.69-1.82 (m, 1H)， 1.88 (

3

dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.10 (br d， J=14.0 Hz, 2H), 2.94 (s, 6H)， 2.96—3.07 (m, 2 H)， 3.14 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.51 (br d， J=11.6 Hz, 2H), 4.31 (s， 2H), 4.62 (s, 2H), 4. 67 (s， 2H), 7.08 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H)， 7.45- 7.57 (m, 5H), 7.80 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.09 (d， J=8.0 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 265 [M+2H]²⁺, 529 [M+H]⁺.

[0440] 実施例 85

N _ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 7- (Ν. Ν-ジメチルアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾールー 6—ィルメチル } -4-フルォロベンズアミド二塩酸塩

[0441] [化 109]

(l) tert ブチル 4— ί 2—「6 ヒドロキシメチル一 7— (テトラヒドロ一 2H ピラン一

一力ノレボキシラート

実施例 764—（4)に示した tert ブチル 4 { 2— [6 ホルミルー7 （テトラヒドロ 2H—ピラン 2 ィルォキシメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル}ピペリジン一 1 _カルボキシラート（500mg)をメタノール（10mUに溶解し、氷冷下で水素化ほう素ナトリウム（60mg)を加え、氷冷下で 1時間 20分撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、水を順次カ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン —酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（480mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.8 Hz, 2H)， 1.

3

42-1.67 (m, 5H), 1.45 (s， 9H), 1.70—1.85 (m, 6H), 2.68 (br d, J=12.0 Hz, 2H)， 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.27 (t, J=6.8 Hz, 1H)， 3.58-3.65 (m, 1H), 3.89-3.96 (m, 1H), 4. 02-4.18 (m, 2H), 4.80-4.84 (m, 1H), 4.84 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.98 (d, J=11.6 Hz, 1 H)， 5.23 (d, J=11.6 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(2) tert -ブチル 4 ί 2—「6 アジドメチル 7 (テトラヒドロ 2Η ピラン一 2 ーィルォキシメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチノレ }ピぺリジン 1 一力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4— { 2— [6 ヒドロキシメチル一 7— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2— ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（477mg)及びトリフエニルホスフィン（530mg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解し、氷冷下で四臭化炭素（670mg)、アジ化ナトリウム（330 mg)を順次カ卩え、室温で 116時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水（3回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（429mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.46 (s， 9H)， 1.47-1.67 (m,

3

5H), 1.68-1.85 (m, 6H), 2.68 (br t, J=11.6 Hz, 2H)， 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.61 (d dd, J=2.0 Hz, 5.2 Hz, 11.2 Hz, IH), 3.96 (ddd, J=3.2 Hz, 8.0 Hz, 1 1.2 Hz, 1H)， 4.0 2-4. 19 (m, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.80 (dd, J=2.8 Hz, 4.0 Hz, 1H)， 4.88 (d, J=11.2 Hz, 1H)， 5. 15 (d, J= 1 1.2 Hz, IH), 7.34 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.60 (d, J=8.0 Hz, IH).

(3) tert -ブチル 4 _ ί 2 _「6 _アミノメチル _ 7 - (テトラヒドロ _ 2Η _ピラン一 2 - ィルォキシメチル）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン _ 1 _ カルボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ [6 _アジドメチル—7— (テトラヒドロ _ 2H _ピラン一 2—ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _力ルボキシラート（397mg)をテトラヒドロフラン（6mL)に溶解し、トリフエニルホスフィン（ 210mg)をカ卩え、室温で 18時間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルムメタノール)で精製し、標記化合物（335mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.8 Hz, 2H), 1.

3

45 (s, 9H), 1.46-1.68 (m, 5H), 1.70-1.83 (m, 6H), 2.67 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 3.00 ( t, J=8.0 Hz, 2H), 3.58-3.66 (m, IH), 3.94—4.02 (m, IH), 4.01—4. 16 (m, 4H)， 4.84 (d d, J=2.8 Hz, 4.0 Hz, 1H)， 4.87 (d, J=11.6 Hz, IH), 5. 18 (d, J= 1 1.6 Hz, 1H)， 7.33 (d ， J=8.4 Hz, IH), 7.55 (d, J=8.4 Hz, IH).

(4) tert ブチル 4 ί 2— ί 6—「（4 フルォ口べンゾィルァミノ）メチル Ί 7 （テトラヒドロー 2H—ピラン 2 ィルォキシメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3 ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert -ブチル 4— { 2— [6—アミノメチル一 7 - (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィノレォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _力ノレボキシラート（162mg)及び 4_フルォロ安息香酸（70mg)から、実施例 84— (2)に準じて合成し、標記化合物（156mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.8 Hz, 2H)， 1.

3

42- 1.68 (m, 5H), 1.45 (s， 9H), 1.70—1.84 (m, 6H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.56-3.64 (m， IH), 3.92-4.00 (m， IH), 3.99-4. 19 (m, 2H), 4.75-4.80 (m, 1H)， 4.79 (dd, J=6.0 Hz, 10.0 Hz, 1H)， 4.88 (dd, J=6.0 Hz, 10.0 Hz, IH), 5.05 (d, J =11.2 Hz, IH), 5.26 (d, J=11.2 Hz, 1H)， 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.40 (br t ， J=6.0 Hz, IH), 7.48 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.56 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.79 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H).

(5) tert -ブチル 4_ί2_ί6_「（4_フルォロベンゾィルアミノ）メチノレ Ί _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ「イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート

tert -ブチル 4_{2_{6_[(4_フルォ口べンゾィルァミノ）メチル]—7— (テトラヒドロ _ 2H—ピラン _ 2 _ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン— 1 カルボキシラート（154mg)から、実施例 83— (4)に準じて合成し、標記化合物（102mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.14 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

42-1.53 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.68-1.82 (m, 4H), 2.58-2.73 (m, 2H), 2.99 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.15 (t, J=5.6 Hz, IH), 4.00-4.16 (m, 2H), 4.85 (d, J=6.0 Hz, 2H)， 5.18 ( d, J=5.6 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.29 (t, J=6.0 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.55 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.76 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H).

(6) tert ブチル 4-ί2-ί7-(Ν, N ジメチルアミノメチル） 6—「（4 フルォ口べンゾィルァミノ）メチル Ίベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピベリジンー 1一力ノレボキシラート

tert ブチル 4 {2—{6—[(4 フルォ口べンゾィルァミノ）メチル] 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（lOOmg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（102mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

45 (s， 9H), 1.47-1.56 (m, IH), 1.71-1.84 (m, 4H), 2.33 (s, 6H)， 2.62-2.75 (m, 2H), 3.00 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.87 (s, 2H)， 4.02-4.16 (m, 2H)， 4.77 (d， J=5.2 Hz, 2H), 7.0 5 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.54 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.74 ( dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H)， 9.76 (t, J=5.2 Hz, IH). (7) N— ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν, Ν ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィルメチル } 4 フルォロベンズアミド

tert—ブチノレ 4_ { 2_ { 7_ (N， N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ [ (4 フルォ口べンゾィルァミノ）メチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _イノレ }ェチル }ピペリジン一 1 —カルボキシラート（lOOmg)から、実施例 79— (7)に準じて合成し、標記化合物（6 7mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.28-1.38 (m, 3H), 1.70-1.82 (m， 4H), 1.90-1.

3

98 (m, 2H), 2.32 (s， 6H), 2.88 (br d， J=11.6 Hz, 2H), 2.98 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s ， 2H), 3.86 (s, 2H)， 4.77 (d， J=5.2 Hz, 2H), 7.05 (dd, J=8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.20-7 • 31 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.53 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.74 (dd, J=5.2 Hz, 8.8 Hz, 2H), 9.77 (t， J=5.2 Hz, IH).

(8) N— i 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν, Ν ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィルメチル } 4 フルォロベンズアミド二塩酸塩

Ν— { 3 [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（Ν , Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルメチル } -4-フルォロベンズアミド（66mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（70mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.46—1.59 (m, 2H)， 1.65—1.78 (m, IH), 1.85 (

3

dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.95—3.14 (m, 4H), 3.06 (s, 6 H)， 3.49 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.74 (s, 2H), 4.94 (s, 2H), 7.21 (dd, J= 8.8 Hz, 8.8 Hz, 2H), 7.46-7.55 (m, 5H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.93 (dd, J=5.2 Hz ， 8.8 Hz, 2H), 7.96 (d， J=8.4 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 265 [M+2H]²⁺, 529 [M+H]⁺.

実施例 86

N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2_「l _ (lH—インドール _ 5_ ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン二塩酸塩 [化 110]

(1) N, N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1—(1Η—インドールー 5 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

製造例 3— ( 3)に示した Ν , Ν -ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（ 10 Omg)及び 1H—インドール _ 5 _カルバルデヒド（80mg)をテトラヒドロフラン（3mL) に溶解し、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（130mg)をカ卩え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、 2M塩酸を順次加え、有機層を 2M塩酸で抽出した。得られた水層を酢酸ェチルで洗浄し、 5M水酸化ナトリウム水溶液を pHが 7になるまでカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（10 8mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.34—0.39 (m, 2H), 0.60—0.67 (m, 2H), 1.21—1.

3

39 (m, 4H), 1.67-1.80 (m, 4H), 1.95 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.88-2.97 ( m， 4H), 3.58 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.48-6.52 (m, 1H)， 6.88 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.15 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.18 (dd, J=2.8 Hz, 2.8 Hz, 1H)， 7.32 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.53 (s, 1H)， 8.18-8.24 (m, IH).

( 2) N, N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1—(1Η—インドール 5 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [ 1— (1H—インドール 5— ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（105mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（108mg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.41-0.46 (m, 2H)， 0.66-0.73 (m, 2H)， 1.34-

3

1.42 (m, IH), 1.42-1.57 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, IH), 1.83 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H )， 2.07 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2.93—3.08 (m, 4H), 2.96 (s， 6H), 3.52 (br d， J=12.4 H z, 2H), 4.11 (d， J=6.8 Hz, 2H)， 4.36 (s, 2H), 4.63 (s， 2H), 6.51 (d, J=3.2 Hz, 1H)， 7 .22 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, IH), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.33 (d， J=3.2 Hz, IH), 7.4 8 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.71 (d， J=1.2 Hz, IH), 7.90 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 487 [M+H]⁺.

[0444] 実施例 87

N. N—ジメチル i 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2 _「l _ (lH—インドール _ 3 _ ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0445] [化 111]

(1) N, N ジメチル 6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1—(1Η—インドールー 3 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

製造例 3— ( 3)に示した Ν , Ν -ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（ 10 Omg)及び 1H—インドールー 3 カルバルデヒド（80mg)から、実施例 86—（1)に準じて合成し、標記化合物 (81mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.33—0.39 (m, 2H), 0.61—0.67 (m, 2H), 1.24—1.

3

36 (m, 4H), 1.58-1.78 (m, 4H), 2.00 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H)， 2.91 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 2.98 (br d, J=11.2 Hz, 2H)， 3.71 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.11 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.13 (d， J=2.4 Hz ， IH), 7.18 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, IH), 7.35 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.42 (d, J=8.0 Hz, 1 H)， 7.70 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.13—8.17 (m, IH).

( 2) N, N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1—( 1Η—インドール 3 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν -ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ ( 1Η—インドール _ 3 _ ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（79mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（83mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.41-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.34-

3

1.44 (m, IH), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, IH), 1.82 (dt, J=7.2 Hz, 7.6 Hz, 2H )， 2.07 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.95 (s， 6H), 2.98-3.08 (m， 4H), 3.54-3.62 (m， 2H), 4 .10 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.50 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 7.15 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7 .20 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, IH), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.44 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.5 5 (s, IH), 7.71 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.89 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI— MS m/z: 358 [M_C H N⁺H]⁺, 487 [M+H]⁺, 509 [M+Na]⁺.

9 8

[0446] 実施例 88

N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー3 ί 2—「1一（5 フルオロー IH—ィンドール 3—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0447] [化 112]

( 1 ) Ν, Ν ジメチル 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1ー（5 フルオロー 1H インドールー 3—ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン製造例 3— ( 3)に示した N , N -ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（ 10 Omg)及び 5—フルォロ 1H—インドール— 3—カルバルデヒド（90mg)から、実施例 86— (1)に準じて合成し、標記化合物（8 lmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.61-0.67 (m， 2H), 1.24-1.

3

36 (m, 4H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.98 (br t， J=10.8 Hz, 2H)， 2.33 (s, 6H)， 2.89—2.98 ( m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.88 (d， J=8.8 Hz, IH), 6 .92 (ddd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 8.8 Hz, 1H)， 7.17 (d， J=2.4 Hz, IH), 7.23-7.27 (m, IH) ， 7.36 (d， J=2.8 Hz, 9.6 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.8 Hz, IH), 8.08-8.13 (m， IH).

(2) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2_「l _ (5 _フルオロー IH —インドール _ 3 _ィルメチル）ピペリジン一 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [1— (5 フルオロー 1H—ィンドール 3—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（79mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（82mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.47 (m, 2H)， 0.67-0.73 (m, 2H)， 1.34-

3

1.44 (m, IH), 1.44-1.56 (m, 2H), 1.63-1.75 (m, IH), 1.82 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H )， 2.08 (br d, J=14.4 Hz, 2H)， 2.95 (s, 6H), 2.98—3.08 (m, 4H), 3.53—3.60 (m， 2H), 4 .11 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.62 (s, 2H), 6.98 (ddd, J=2.0 Hz, 8.8 Hz, 8.8 Hz, IH), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.42 (dd, J=4.4 Hz, 8.8 Hz, 1H)， 7.44 (dd, J=2.0 H z, 9.6 Hz, 1H)， 7.61 (s, 1H)， 7.90 (d， J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 358 [M_C H FN⁺H]⁺， 527 [M+Na]⁺.

9 7

[0448] 実施例 89

N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ i 2_「l _ (ナフタレン一 1 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0449] [化 113]

(1) N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1 （ナフタレン 1ーィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

製造例 3 _ ( 3)に示した N， N -ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2—(ピペリジン一 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン（ 10 Omg)及びナフタレン一 1 _カルバルデヒド（80mg)を塩化メチレン（3mL)に溶解し、酢酸（0. lmL)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（130mg)を順次加え、室温で 143. 5時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、 2M塩酸を順次カ卩え、有機層を 2M塩酸で抽出した。得られた水層を酢酸ェチルで洗浄し、 5M水酸化ナトリウム水溶液を pHが 7になるまで加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（70mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.34—0.39 (m, 2H), 0.61—0.67 (m, 2H), 1.23—1.

3

44 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.98-2.07 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.89-2.98 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)， 3.92 (s, 2H), 3.94 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.36-7.52 (m, 5H)， 7.75 (d, J=7.2 Hz, IH), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8 .28 (d, J=8.0 Hz, IH).

(2) N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1 （ナフタレン 1ーィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ (ナフタレン一 1 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール - 7 -ィル }メチルァミン (68mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（67mg)を得た。 H-NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H)， 0.67-0.73 (m, 2H)， 1.34-

3

1.45 (m, IH), 1.44-1.60 (m, 2H), 1.71—1.87 (m, 3H), 2.06 (br d, J=14.0 Hz, 2H), 2. 96 (s, 6H), 3.05 (br t, J=7.6 Hz, 2H), 3.21 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.56 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.63 (s, 2H), 4.83 (s， 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.56-7.64 (m， 2H), 7.69 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, IH), 7.78 (d, J=6.4 Hz, 1H)， 7.90 (d ， J=8.8 Hz, IH), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.05 (d， J=8.8 Hz, IH), 8.25 (d, J=8.0 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 250 [M+2H]²⁺, 498 [M+H]⁺.

[0450] 実施例 90

N. N-ジメチル ί 3 - Ι2- Γ1 - (ベンゾ「b チォフェン一 3 _ィルメチル）ピぺリジン _4—ィノレ Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0451] [化 114]

(1) Ν. Ν—ジメチル ί 3 _ ί 2 _「1 _ (ベンゾ「b チォフェン _ 3 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7 - ィル }メチルァミン

製造例 3 _ ( 3)に示した Ν， Ν -ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（ 10 Omg)及びべンゾ [b]チォフェン 3 カルバルデヒド（80mg)から、実施例 89— (1 )に準じて合成し、標記化合物（58mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.61-0.66 (m, 2H), 1.24- 1.

3

40 (m, 4H), 1.71-1.79 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.71 (s, 2H)， 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.24-7.39 (m, 3H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.83 (d, J=7.2 Hz, 1H)， 7 .95 (d, J=7.2 Hz, IH).

(2) N. N ジメチル i 3— i 2—「1 （ベンゾ「Wチォフェン 3 ィルメチル）ピベリジンー 4 ィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7— ィル 1メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 - { 2- [1 - (ベンゾ [b]チォフェン一 3 _ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル } - 6 -シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチルァミン（56mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（52mg )を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.41-0.46 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H), 1.33-

3

1.44 (m, IH), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, IH), 1.83 (dt, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 2H )， 2.08 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.96 (s， 6H), 3.04 (t， J=7.6 Hz, 2H), 3.13 (br t, J=12. 4 Hz, 2H), 3.58 (br d， J=12.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.62 (s， 2H), 4.63 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.45 (dd， J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.52 (dd， J=8.0 Hz, 8.0 Hz, IH), 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.98 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.03 (s, 1H)， 8.05 (d, J =8.0 Hz, IH).

ESI— MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 504 [M+H]⁺.

[0452] 実施例 91

N, N ジメチル ί 3 ί 2—「 1 （ベンゾ「Wチォフェン 4 ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル}メチルァミン二塩酸塩

[0453] [化 115]

(1) 5—ブロモ 6. _7—ジヒ、口一 5Η—ベンゾ ¾Jチォフェン一 4—オン

標記化合物は、】. Chem. Soc. Perkin Trans. I, 1995, 197を参考にして合成した。 6, 7—ジヒドロ一 5H—ベンゾ [b]チォフェン一 4—オン（5g)、臭ィ匕銅（ II) (15g)、酢酸ェチル（80mL)及びクロ口ホルム（80mL)の混合物を、 80°Cで 1時間 20分撹拌した。反応混合物を酢酸ェチル（200mL)で希釈後セライトろ過し、酢酸ェチルで洗浄した。水を加えて酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（7. 63g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.50-2.63 (m, 2H), 3.06 (ddd, J=4.0 Hz, 4.0 H

3

z, 17.2 Hz, 1H)， 3.29 (ddd, J=5.2 Hz, 9.2 Hz, 17.2 Hz, IH), 4.62 (dd, J=4.0 Hz, 4.0 Hz, IH), 7.13 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=5.2 Hz, IH).

(2)ベンゾ「b チォフェン _4_オール

標記化合物は、 Synth. Commun. , 1995, 25, 507を参考にして合成した。 5—ブロモ一6， 7—ジヒドロ一 5Η—ベンゾ [b]チォフェン一 4—オン（7. 62g)、炭酸リチウム（2· 7g)、臭化リチウム（3. 2g)及び N, N ジメチルホルムアミド（200mL )の混合物を、 150°Cで 1時間 20分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後セライトろ過し、酢酸ェチルで洗浄後、溶媒を減圧下で留去した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製して得た固体を、ヘプタン及びジェチルエーテル 20 : 1混液に懸濁後ろ過し、ヘプタン及びジェチルエーテル 20： 1混液で洗浄し、標記化合物（4. 16g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 5.31 (s, 1H)， 6.71 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.19 (dd,

3

J=8.0 Hz, 8.0 Hz, IH), 7.35 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 7.45 (d， J=5.2 Hz, IH), 7.46 (d, J=8. 0 Hz, IH).

(3)ベンゾ「Wチォフェン一 4—ィルトリフルォロメタンスルホナート

ベンゾ [b]チオフヱン _4_オール（2g)から、実施例 79_ (2)に準じて合成し、標記化合物（3. 61g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.30 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.38 (dd, J=8.0 Hz, 8.0

3

Hz, IH), 7.45 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 7.58 (d， J=5.6 Hz, IH), 7.88 (d, J=8.0 Hz, IH). (4)ベンゾ「Wチォフェン 4 カルボ二トリル

窒素雰囲気下、ベンゾ [b]チォフェン 4ーィルトリフルォロメタンスルホナート（3. 6g)、テトラキス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（0) (740mg)、シアン化亜鉛（1. 5g)及び 1—メチル— 2_ピロリジノン (40mL)の混合物を、 100°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を酢酸ェチルで希釈後セライトろ過し、酢酸ェチルで洗浄後水をカロえ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 85g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.40 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.60 (d, J=5.6

3

Hz, 1H), 7.69 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 7.72 (d， J=8.0 Hz, 1H), 8.09 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(5)ベンゾ「Wチォフェン一 4 _カルバルデヒド

標記ィ匕合物は、 Chem. Pharm. Bull. , 1991, 39, 1440を参考にして合成した。ベンゾ [b]チォフェン一 4 カルボ二トリル（lg)をぎ酸（20mL)に溶解し、ラネーニッケル（50%水懸濁液）（3mL)をカ卩え、 80°Cで 2. 5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後セライトろ過し、メタノールで洗浄後溶媒を減圧下で留去した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（462mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.53 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.72 (d, J=5.6

3

Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.14 (d， J=8.0 Hz, 1H), 8.38 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 1 0.24 (s, 1H).

(6) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (ベンゾ「b チォフェン _4_ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7- ィル }メチルァミン

製造例 3 _ ( 3)に示した Ν， Ν -ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2—(ピペリジン一 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン（ 10 Omg)及びべンゾ [b]チォフェンー4 カルバルデヒド（90mg)から、実施例 89— (1 )に準じて合成し、標記化合物（84mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.33—0.39 (m, 2H), 0.61—0.66 (m, 2H), 1.23—1.

3

42 (m, 4H), 1.70-1.79 (m, 4H), 1.95—2.04 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.88-2.95 (m， 2H), 2.93 (t， J=8.0 Hz, 2H)， 3.77 (s, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.88 (d， J=8.8 Hz, 1H)， 7.20-7.31 (m, 2H), 7.42 (d， J=5.6 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7 .64 (dd, J=0.8 Hz, 5.6 Hz, IH), 7.76-7.79 (m， IH).

(7) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (ベンゾ「b チォフェン _4_ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7- ィル 1メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ { 2 _ [ 1 _ (ベンゾ [b]チォフェン一 4 -ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル } - 6 -シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル}メチルァミン（82mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（83mg )を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.41-0.46 (m, 2H)， 0.65-0.72 (m, 2H)， 1.33-

3

1.42 (m, IH), 1.43-1.56 (m, 2H), 1.59—1.69 (m, IH), 1.82 (dt, J=6.8 Hz, 8.0 Hz, 2H )， 1.94-2.02 (m, 2H)， 2.83 (s, 6H), 2.88 (br t, J=12.0 Hz, 2H)， 3.03 (t, J=8.0 Hz, 2 H)， 3.38 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.09 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.48 (s, 2H)， 4.88 (s, 2H), 7 .20 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.43 (dd, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.52 (d, J=7.2 Hz, IH), 7.7 2 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 7.74 (d, J=5.6 Hz, IH), 7.85 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 8.01 (d, J=8.0 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 504 [M+H]⁺.

[0454] 実施例 92

N. N-ジメチル ί 3 - Ι2- Γ1 - (ベンゾ「b チォフェン一 7 _ィルメチル）ピぺリジン _4—ィノレ Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0455] [化 116]

(1)メチノレ 2—（2, 2—ジェトキシェチルスルファニル）ベンゾアート

チォサリチル酸メチル（7· 5g)をテトラヒドロフラン（50mL)に溶解し、ナトリウムメトキシド（28%メタノール溶液）（10mL)を加え、室温で 10分間撹拌した。 2 ブロモー 1 , 1ージエトキシェタン（7. 3mL)を加え、 70°Cで 19時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（10. lg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.21 (t， J=7.2 Hz, 6H), 3.17 (d, J=5.6 Hz, 2H)，

3

3.57 (dq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H)， 3.71 (dq, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H)， 3.91 (s, 3H)， 4.7 3 (t, J=5.6 Hz, IH), 7.13-7.18 (m, IH), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.0 Hz, IH).

(2)メチルベンゾ「b チォフェン一 7 _カルボキシラート

ポリりん酸（20mL)を 130°Cで撹拌し、メチル 2_ (2， 2—ジェトキシェチルスルファニル）ベンゾアート（10. lg)のクロ口ベンゼン（30mL)溶液を加え、 130。Cで 2時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後氷水に注ぎ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（2· 9g)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 4.02 (s, 3H)， 7.39 (d, J=5.6 Hz, IH), 7.44 (dd,

3

J=7.6 Hz, 7.6 Hz, IH), 7.57 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 8.02 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.11 (d, J=7. 6 Hz, IH).

(3)ベンゾ「Wチォフェン 7—ィルメタノール

窒素雰囲気下、水素化リチウムアルミニウム（300mg)をテトラヒドロフラン（20mL)に懸濁し、メチルベンゾ [b]チォフェンー7—カルボキシラート（1. 5g)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液を氷冷下でカ卩え、氷冷下で 40分間撹拌した。反応混合物に 1M塩酸を氷冷下で滴下し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (1. 22g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.89 (t， J=6.0 Hz, 1H), 4.98 (t， J=6.0 Hz, 2H),

3

7.33-7.39 (m, 3H), 7.46 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 7.75-7.80 (m, 1H).

(4)ベンゾ「Wチォフェン一 Ί -カルバルデヒド

ベンゾ [b]チォフェン _ 7—ィルメタノール（1. 22g)をアセトン（30mL)に溶解し、 85 %二酸化マンガン（6g)を加え、室温で 39時間 40分撹拌した。反応混合物をセライトろ過し、アセトンで洗浄後溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（943mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.44 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 7.58 (dd， J=7.2 Hz, 8.0

3

Hz, 1H), 7.66 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 7.89 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8. 1 1 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 1 0.24 (s, 1H).

(5) N, N ジメチル i 3— i 2—「1 （ベンゾ「Wチォフェン 7 ィルメチル）ピベリジンー 4 ィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7— ィル }メチルァミン

製造例 3— ( 3)に示した Ν , Ν -ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン（ 10 Omg)及びべンゾ [b]チォフェン— 7 _カルバルデヒド（90mg)から、実施例 89 _ (1 )に準じて合成し、標記化合物 (72mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.67 (m， 2H), 1.25- 1.

3

48 (m, 4H), 1.60-1.72 (m, 4H), 2.00—2.09 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.90 (br d， J= 1 1.6 Hz, 2H), 2.94 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.74 (s， 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.23 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7. 33 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 7.42 (d， J=5.6 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.72 (d， J=8.0 Hz, IH).

(6) N, N ジメチル ί 3 ί 2—「1 （ベンゾ「Wチォフェン 7 ィルメチル）ピベリジンー 4 ィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7— ィル 1メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 - { 2- [1 - (ベンゾ [b]チォフェン一 7 _ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル } - 6 -シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチルァミン（70mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（77mg )を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.41-0.47 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H), 1.35-

3

1.44 (m, IH), 1.48-1.62 (m, 2H), 1.62-1.74 (m, IH), 1.84 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H )， 1.96-2.05 (m, 2H), 2.90—3.03 (m, 2H), 2.94 (s， 6H), 3.04 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.43 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.11 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.43 (s, 2H), 4.61 (s, 2H), 7.22 (d, J =8.8 Hz, IH), 7.48 (dd, J=6.8 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.48 (d, J=5.6 Hz, IH), 7.55 (d, J=6 .8 Hz, IH), 7.67 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.94 (d, J=8.0 Hz, IH). ESI— MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 504 [M+H]⁺.

[0456] 実施例 93

N, N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1一（4, 5, 6, 7 テトラヒド口べンゾ「Wチォフェン 4 ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίィソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0457] [化 117]

(1UE)_ 4—メ tキシメチレン一 4. 6ι 7—テト_2ヒロベンゾ^チォフェンと（Z).

—4—メト _キシメチレン一 4ュ 5ι 6 ,. 7—テトラヒドロベンゾ「Wチォフェンの混合物窒素雰囲気下、塩化 (メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥム（3. 7g)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解し、 tert ブトキシカリウム（1. 3g)を氷冷下で加え、氷冷下で 1 2分間撹拌した。 6, 7—ジヒドロー 5H—べンゾ [b]チォフェンー4 オン（1 · 5g)を氷冷下で加え、室温で 2時間 40分撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 32g) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.82- 1.93 (m, 2H), 2.25-2.31 (m， 0.5H), 2.44-

3

2.50 (m, 1.5H), 2.79 (t， J=6.0 Hz, 1.5H), 2.86 (t, J=6.0 Hz, 0.5H), 3.68 (s, 3H), 5.9 0 (s， 0.25H), 6.46 (s, 0.75H), 6.95 (d, J=5.2 Hz, 0.75H), 7.01 (d， J=5.2 Hz, 0.25H), 7.04 (d, J=5.2 Hz, 0.75H), 7.57 (d， J=5.2 Hz, 0.25H).

(2) 4. 5. 6. 7—テトラヒドロべンゾ「Wチォフェン一 4_カルバルデヒド

(E)— 4—メトキシメチレン一 4, 5, 6, 7—テトラヒドロべンゾ [b]チォフェンと（Z)—4 —メトキシメチレン一 4, 5, 6, 7 テトラヒドロべンゾ [b]チォフェンの混合物（1. 32g )をアセトン（15mL)に溶解し、水（5mL)をカ卩え、濃硫酸（1 · 5mL)を滴下し、室温で 30分間撹拌後、 1時間 55分加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後水をカロえ、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（724mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.84—2.00 (m, 3H), 2.08—2. 17 (m, 1H), 2.78—2.

3

84 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 1H)， 6.87 (d， J=5.2 Hz, 1H), 7. 14 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 9.66 (d, J=2.4 Hz, 1H).

(3) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2_「l _ (4. 5. 6. 7—テトラヒドロべンゾ「b]チォフェン一 4 -イノレメチノレ）ピペリジン一 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「 d Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン

製造例 3 _ ( 3)に示した N， N -ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2—(ピペリジン一 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン（ 10 Omg)及び 4, 5, 6, 7 テトラヒドロべンゾ [b]チォフェンー4 カルバルデヒド（90m g)から、実施例 89— (1)に準じて合成し、標記化合物（99mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.61-0.67 (m, 2H), 1.21-1.

3

39 (m, 4H), 1.57-1.68 (m, 2H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.82-2.03 (m, 4H), 2.29-2.37 (m ， IH), 2.34 (s, 6H)， 2.43—2.49 (m, 1H)， 2.72—2.77 (m, 2H)， 2.85—3.00 (m, 3H)， 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.89 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.02 (s, 2H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, IH).

(4) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ i 2_「l _ (4. 5. 6. 7—テトラヒドロべンゾ「b]チォフェン一 4 -イノレメチノレ）ピペリジン一 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「 d Ίイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, ^^_ジメチル{6 _シクロプロピルメトキシ_ 3 _ { 2_ [1 _ (4， 5, 6, 7—テトラヒド口べンゾ [b]チォフェン一 4 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [d]ィソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（97mg)から、実施例 79—（8)に準じて合成し、標記化合物（109mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.41-0.46 (m, 2H)， 0.66-0.72 (m, 2H)， 1.36-

3

1.44 (m, IH), 1.52-1.93 (m, 7H), 1.94-2.10 (m, 4H), 2.76-2.95 (m, 4H), 2.77 (s, 6 H)， 3.01-3.10 (m, 1H)， 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.21—3.30 (m, 2H), 3.44 (br d, J=12. 0 Hz, IH), 3.62 (br d, J=12.0 Hz, IH), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.41 (s, 2H), 6.93 (d ， J=5.2 Hz, IH), 7.16 (d, J=5.2 Hz, 1H)， 7.20 (d, J=8.8H, IH), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1 H).

ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 508 [M+H]⁺.

[0458] 実施例 94

N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ i 2_「l _ (イミダゾ「1. 2— &Ίピリジン _ 5 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール一 7 ーィル 1メチルァミン三塩酸塩

[0459] [化 118]

(1) 6 -ァセチノレアミノピリジン 2 力ノレボン酸

標記化合物は、】. Carbohydr. Chem. , 1994, 13, 715を参考にして合成した。 Ν— (6 メチルピリジンー2 ィル）ァセトアミド酢酸塩（34g)に、 5M水酸化ナトリウム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を順次加えて中和し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去して得た N—（6 メチルピリジン 2 ィル)ァセトアミド（24g)を水（400mL)に懸濁し、過マンガン酸カリウム（28g)を 80°Cで加え、 80°Cで 1時間撹拌後、さらに過マンガン酸カリウム（28g)を 80°Cで加え、 80°Cで 1 0. 5時間撹拌した。反応混合物をろ過し、ろ液をクロ口ホルムで 2回洗浄後、水層を 1 OOmLになるまで減圧留去し、濃塩酸を _PH4になるまで加えて得た懸濁液をろ過した。得られた固体を氷水で洗浄後、 60°Cで 45時間乾燥し、標記化合物（11. 9g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMS〇_d ) δ (ppm): 2.11 (s, 3H)， 7.72 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.92 (

6

dd， J=8.4 Hz, 8.4 Hz, 1H)， 8.26 (d， J=8.4 Hz, 1H), 10.78 (s， 1H)， 13.19 (br s， 1H).

(2) 6—ァミノピリジン一 2 _力ノレボン酸

6 -ァセチルァミノピリジン _ 2 _カルボン酸（13g)及び 2M水酸化ナトリウム水溶液（ lOOmL)の混合物を、 2時間 40分加熱還流した。反応混合物を氷冷し、濃塩酸を p H5〜6になるまでカ卩えて得た懸濁液をろ過した。ろ取した沈澱を氷水で洗浄後、 60 °Cで 17時間乾燥し、標記化合物（7. 5g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO—d ) δ (ppm): 6.68 (dd， J=0.8 Hz, 8.4 Hz, 1H)， 6.74 (br s

6

， 2H), 7.15 (dd, J=0.8 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.58 (dd, J=7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H).

(3)ェチル 6 アミノビリジン 2 カルボキシラート

6 アミノビリジン一 2 カルボン酸（5. lg)をエタノール（lOOmL)に溶解し、濃硫酸 (4mL)を加え、 23時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去して得た。残渣に水を加え、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液で氷冷下中和した。反応混合物をクロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣として標記化合物（4. 75g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.41 (t， J=7.2 Hz, 3H), 4.43 (q, J=7.2 Hz, 2H)，

3

4.68 (br s， 2H), 6.65 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.47 (dd, J=1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H), 7.53 (dd, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 1H).

(4)ェチノレイミダゾ「1. 2 ピリジン _ 5 _カルボキシラート

ェチル 6 _アミノビリジン一 2_カルボキシラート（2. 6g)をエタノール（lOOmUに溶解し、炭酸ナトリウム（2. 5g)、クロロアセトアルデヒド (40%水溶液）（15mL)を順次加え、 7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（2. 39g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.48 (q, J=7.2 Hz, 2H),

3

7.23 (dd, J=7.2 Hz, 8.8 Hz, 1H)， 7.78 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.80 (d, J=7.2 Hz, 1H)， 7. 89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 8.82-8.85 (m， 1H).

(5)イミダゾ「 1 , 2 &Ίピリジン 5 カルバルデヒド

ェチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー5 カルボキシラート（824mg)を塩化メチレン（ 40mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（1Mトルエン溶液）（5mL)を _ 7 8°Cで加え、 _ 78°Cで 2時間撹拌した。この混合物にさらに水素化ジイソブチルアルミニゥム（1Mトルエン溶液）（10mL)をカ卩え、 _ 78°Cで 2時間撹拌した。反応混合物にメタノール（lmUを _ 78°Cで加え、 20% ( + )—酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で撹拌後セライトろ過し、塩化メチレンで洗浄後、塩化メチレンで 2回抽出した。有機層を合わせ、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をアセトン（15mL )に溶解した。 80%二酸化マンガン（3g)をカ卩え、室温で 11時間 20分撹拌した。反応混合物をろ過し、アセトンで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（酢酸ェチルーメタノール)で精製し、標記化合物（9 6mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.35-7.44 (m, IH), 7.53 (d, J=6.8 Hz, 1H)， 7.8

3

8 (s， IH), 7.99 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 9.04 (s， IH), 9.92 (s, IH).

(6) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ i 2_「l _ (イミダゾ「1 , 2~ a1 ピリジン _ 5 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2_ [1 _ (イミダゾ [1 , 2_a]ピリジン一 5 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール一 7 —ィル }メチルァミン (製造例 3_ (3)で得られた化合物）（lOOmg)及びイミダゾ [1 , 2 — a]ピリジン— 5—カルバルデヒド（70mg)から、実施例 89— (1)に準じて合成し、標記化合物（64mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm) : 0.35-0.39 (m, 2H), 0.61—0.67 (m, 2H)， 1.23—1·

3

45 (m, 4H), 1.72-1.79 (m, 4H), 2.07 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H)， 2.85 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H)， 3.69 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8 H z, 2H)， 6.70 (d, J=6.8 Hz, 1H)， 6.88 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.13 (dd， J=6.8 Hz, 9.2 Hz, 1H)， 7.43 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.57 (d, J=9.2 Hz, 1H)， 7.64 (d, J=1.6 Hz, IH), 7.88 (d ， J=1.6 Hz, IH).

(7) N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1 （イミダゾ「1 , 2~ a1 ピリジン _ 5 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール一 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩

N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2_ [1 _ (イミダゾ [1 , 2_a]ピリジン一 5 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール一 7 —ィル }メチルァミン（62mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（7 Omg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.66-0.73 (m, 2H), 1.35- 1.45 (m, IH), 1.64-1.90 (m, 5H), 2.10 (br d, J=13.2 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H)， 3.04 (t, J =7.6 Hz, 2H), 3.31-3.41 (m, 2H), 3.69 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.11 (d, J=7.2 Hz, 2H )， 4.63 (s, 2H), 5.02 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.89—7.95 (m, 2H), 8.03—8.12 ( m, 2H), 8.22 (d, J=2.0 Hz, IH), 8.80 (d， J=2.0 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 488 [M+H]⁺.

[0460] 実施例 95

N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ i 2_「l _ (イミダゾ「1. 2— &Ίピリジン _ 8 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール一 7 ーィル 1メチルァミン三塩酸塩

[0461] [化 119]

( 1 )ェチル 2 _アミノビリジン一 3 _カルボキシラ一ト

2 ァミノニコチン酸（5. lg)から、実施例 94 (3)に準じて合成し、標記化合物（3. 16g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.38 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.34 (q, J=7.2 Hz, 2H),

3

6.40 (br s, 2H), 6.61 (dd, J=4.8 Hz, 8.0 Hz, IH), 8.13 (dd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, IH), 8.20 (dd, J=2.0 Hz, 4.8 Hz, IH).

(2)ェチルイミダゾ「1 , 2 ピリジン 8 カルボキシラート

ェチル 2 ァミノニコチナート（2g)から、実施例 94 (4)に準じて合成し、標記化合物（1. 54g)を得た。

H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.46 (t, J=7.2 Hz, 3H), 4.52 (q, J=7.2 Hz, 2H),

3

6.87 (dd, J=6.8 Hz, 7.2 Hz, 1H)， 7.65 (d, J=1.2 Hz, IH), 7.78 (d， J=1.2 Hz, 1H)， 7. 95 (dd, J=1.2 Hz, 7.2 Hz, IH), 8.30 (dd, J=1.2 Hz, 6.8 Hz, IH). (3)イミダゾ「1 , 2 ピリジン一 8—ィルメタノール

ェチルイミダゾ [1 , 2— a]ピリジンー8 カルボキシラート（1 · 54g)から、実施例 92 - (3)に準じて合成し、標記化合物 (422mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 4.10 (br s, IH), 5.03 (s， 2H), 6.77 (dd, J=6.8

3

Hz, 6.8 Hz, 1H)， 7.09 (dd, J=0.8 Hz, 6.8 Hz, 1H)， 7.58 (d， J=1.2 Hz, IH), 7.60 (d, J=1.2 Hz, 1H)， 8.06 (dd, J=0.8 Hz, 6.8 Hz, IH).

(4)イミダゾ「 1 , 2 _ &Ίピリジン— 8—カルバルデヒド

イミダゾ [1， 2 _ &]ピリジン_ 8 _ィルメタノール（420111_§)から、実施例 92— (4)に準じて合成し、標記化合物（146mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 6.97 (dd, J=6.8 Hz, 7.2 Hz, IH), 7.71 (d, J=1.2

3

Hz, IH), 7.79 (d, J=1.2H, 1H)， 7.82 (dd, J=1.2 Hz, 7.2 Hz, 1H)， 8.37 (dd, J=1.2 Hz ， 6.8 Hz, 1H)， 10.74 (s， IH).

(5) N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1 （イミダゾ「1 , 2~ a1 ピリジン 8—ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3—（3)で得られた化合物）（lOOmg)及びイミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 8 カルバルデヒド（70mg)から、実施例 89— (1)に準じて合成し、標記化合物（86mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.40 (m, 2H), 0.61—0.67 (m, 2H), 1.25—1.

3

45 (m, 4H), 1.73-1.82 (m, 4H), 2.14 (br t, J=10.8 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.94 (t, J= 8.0 Hz, 2H), 3.00 (br d, J=10.8 Hz, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (d， J=6.4 Hz, 2H), 3.94 (s， 2H), 6.78 (dd, J=6.8 Hz, 6.8 Hz, IH), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.23—7.27 (m, IH) ， 7.43 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.57 (d, J=1.6 Hz, 1H)， 7.60 (d， J=1.6 Hz, IH), 8.03 (d, J= 6.8 Hz, IH).

(6) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ i 2_「l _ (イミダゾ「1 , 2~ a1 ピリジン _ 8 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール一 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩 N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [1— (イミダゾ [1 , 2— a]ピリジン 8—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール Ί ーィル }メチルァミン（84mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（9 4mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.35-

3

1.45 (m, IH), 1.60-1.82 (m, 5H), 2.10 (br d， J=13.2 Hz, 2H), 2.96 (s， 6H)， 3.07 (t, J =8.0 Hz, 2H), 3.24-3.36 (m, 2H)， 3.68 (br d, J=10.8 Hz, 2H)， 4.11 (d， J=7.2 Hz, 2H )， 4.63 (s， 2H), 4.84 (s， 2H)， 7.23 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.60 (dd, J=6.8 Hz, 7.2 Hz, IH )， 7.92 (d， J=8.8 Hz, IH), 8.18 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 8.29 (d， J=7.2 Hz, IH), 8.35 (d, J =2.0 Hz, IH), 8.95 (d, J=6.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 488 [M+H]⁺, 510 [M+Na]⁺.

[0462] 実施例 96

6— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン 2—ィルアミン三塩酸塩

[0463] [化 120]

(1)ェチノレ 6 _tert_ブトキシカルボニルァミノピリジン _ 2_カルボキシラート実施例 94— (3)に示したェチル 6 アミノピリジン一 2 カルボキシラート（2g)、二炭酸ジー tert ブチル（3g)、トリェチルァミン（5mL)及びテトラヒドロフラン（40mL) の混合物を、 60°Cで 6時間撹拌した。この混合物に、さらに二炭酸ジー tert プチル（15g)をカ卩え、 3時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 9g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMS〇_d ) δ (ppm): 1.31 (t, J=7.2 Hz, 3H)， 1.46 (s, 9H), 4.32 (

6

q, J=7.2 Hz, 2H), 7.68 (d, J=7.2 Hz, 1H)， 7.90 (dd， J=7.2 Hz, 8.4 Hz, 1H)， 8.01 (d， J=8.4 Hz, 1H)， 10. 10 (s, 1H).

(2) tert _ブチル（6 _ホルミルピリジン _ 2 _ィル）力ルバマート

ェチル 6 _tert _ブトキシカルボニルァミノピリジン一 2 _カルボキシラート（1. 5g) を塩化メチレン（30mL)に溶解し、水素化ジイソブチルアルミニウム（1Mトルエン溶液）（5mL)を— 78°Cで 10分間で滴下し、 78°Cで 3時間撹拌した。反応混合物にメタノール（lmL)を一 78°Cで加え、 20% ( + )—酒石酸ナトリウムカリウム水溶液を加えて室温で撹拌後セライトろ過し、塩化メチレンで洗浄後、塩化メチレンで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（604mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.54 (s, 9H)， 7.40 (br s, 1H), 7.60 (d, J=7.6 Hz

3

， 1H), 7.83 (dd, J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8. 19 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 9.88 (s, 1H).

(3) tert _ブチル { 6 _ {4 _ { 2 _「6 _シクロプロピルメトキシ_ 7 _ (^ N _ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン一 2—ィノレ }力ルバマート

製造例 3 _ ( 3)に示した Ν， Ν -ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2—(ピペリジン一 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン（ 15 Omg)及び tert ブチル（6 ホルミノレビリジン _ 2—ィノレ）力ルバマート（150mg) から、実施例 89 _ ( 1 )に準じて合成し、標記化合物（168mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.35—0.40 (m, 2H), 0.61—0.67 (m, 2H), 1.27—1.

3

42 (m, 4H), 1.51 (s, 9H), 1.70—1.81 (m, 4H), 1.95—2.04 (m, 2H), 2.34 (s, 6H)， 2.88 ( br d, J=10.8 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J= 6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.00 (d， J=7.6 Hz, 1H)， 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H)

， 7.59 (dd， J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.76 (d， J=8.0 Hz, 1H).

(4) 6 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン _ 2 _ィルァ tert—ブチノレ { 6 _ {4 _ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N， N—ジメチルァミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィノレ]ェチル }ピペリジノメチノレ }ピリジン _ 2—ィル }力ルバマート（166mg)をメタノール（2mL)に溶解した。この溶液に塩化水素（4M酢酸ェチル溶液）（2mL)をカ卩え、室温で 16時間 40分撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水を pHが 7になるまで加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へブタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（93mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.40 (m, 2H), 0.61—0.67 (m, 2H), 1.27—1.

3

43 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.95-2.03 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.88—2.95 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.4 Hz, 2H), 4.40 (br s, 2H), 6.36 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 6.71 (d, J=7.6 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.37 (dd, J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(5) 6 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン _ 2 _ィルァミンョ贿

6 _ {4_ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }ピリジン _ 2 _ィルアミン（91mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（102mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.35- 1.45 (m, IH), 1.64-1.84 (m, 3H), 1.88 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.11 (br d, J=14. 0 Hz, 2H), 2.96 (s, 6H)， 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.19 (br t, J=12.0 Hz, 2H), 3.61 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.49 (s, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.10 (d, J=8. 8 Hz, IH), 7.13 (d, J=7.2 Hz, 1H)， 7.24 (d， J=9.2 Hz, IH), 7.93 (d, J=9.2 Hz, 1H)， 7.94 (dd, J=7.2 Hz, 8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 233 [M+2H]²⁺, 464 [M+H]⁺.

[0464] 実施例 97

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 6 - (1 - プロビュル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7 _イル^チルァミン二塩酸塩

[0465] [化 121]

(l) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 一（1 プロビュル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6 トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（実施例 79— (2)で得られた化合物）（1. 8g)及びトリブチル（1—プロピニル)すず（1. 46g)から、実施例 79— (4)に準じて合成し、標記化合物（385mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 13 (s， 6H)， 0.93 (s, 9H)， 1. 10- 1.21 (m, 2H),

3

1.45 (s， 9H)， 1.46-1.55 (m, 1H)， 1.69-1.82 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.61-2.73 (m, 2H )， 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.03-4. 16 (m, 2H), 5. 1 1 (s， 2H), 7.30 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7 .43 (d, J=8.4 Hz, IH). (2) tert ブチル 4 ί 2—「 7 ヒドロキシメチル 6—（ 1 プロビュル）ベンゾ「d] イソォキサゾール 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（ 1 _プロビュル）ベンゾ [d]イソォキサゾール - 3-ィル]ェチル }ピぺリジン _ 1 _力ルポキシラート（382mg)から、実施例 79— (5)に準じて合成し、標記化合物（228m g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 14.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

45 (s, 9H), 1.47-1.56 (m, IH), 1.71—1.80 (m, 2H), 1.78 (dt, J=7.2 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.15 (s， 3H)， 2.38 (t, J=6.8 Hz, 1H)， 2.67 (br d, J=12.0 Hz, 2H)， 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.12 (d， J=6.8 Hz, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.46 (d， J= 8.0 Hz, IH).

(3) tert_ブチル 4- { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (1 _プロピニノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート tert ブチル 4 { 2— [ 7 ヒドロキシメチル 6—（ 1 プロピニル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート（226mg)力も、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（210mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.

3

45 (s, 9H), 1.47-1.55 (m, IH), 1.72-1.80 (m, 2H), 1.78 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.14 (s, 3H)， 2.35 (s, 6H), 2.67 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.98 (d, J=8.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H), 4.03-4.15 (m, 2H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.43 (d, J=8.0 Hz, IH).

(4) N. N ジメチル i 3—「2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（1 プロピニル )ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィノレ）メチノレアミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (N， N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (1 _プロビュル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（1 66mg)から、実施例 96 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（126mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.12-1.23 (m, 2H), 1.42-1.53 (m， IH), 1.72-1.

3

81 (m, 4H), 2.14 (s， 3H), 2.35 (s, 6H)， 2.58 (br t， J=12.0 Hz, 2H), 2.97 (t， J=8.0 Hz ， 2H), 3.07 (br d， J=12.0 Hz, 2H), 3.89 (s, 2H)， 7.32 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.44 (d, J=8 .4 Hz, IH).

(5) N, N ジメチル i 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（1 プロビュル）ベンゾ「d イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ ( 1 _プロビュル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（5 lmg)及びべンズアルデヒド（30 mg)から、実施例 89 _ (1)に準じて合成し、標記化合物（56mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25-1.37 (m, 3H), 1.71-1.79 (m， 4H), 1.90-1.

3

97 (m, 2H), 2.14 (s， 3H), 2.35 (s， 6H)， 2.84—2.91 (m, 2H)， 2.95 (t, J=7.6 Hz, 2H)， 3. 48 (s， 2H), 3.88 (s, 2H), 7.21-7.30 (m, 5H)， 7.31 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.4 Hz, IH).

(6) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ (1 -プロビュル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6—（ 1 プロピエル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（54mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（58mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.49-1.61 (m, 2H)， 1.67-1.77 (m, IH), 1.86 (

3

dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 2.22 (s, 3H)， 2.97-3.06 (m, 2 H)， 3.00 (s, 6H), 3.10 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.31 (s, 2H)， 4. 79 (s, 2H), 7.46-7.57 (m, 6H), 7.93 (d, J=9.2 Hz, IH).

ESI— MS m/z: 209 [M+2H]²⁺, 416 [M+H]⁺.

[0466] 実施例 98

N. N-ジメチノレ ί 3 _ ί 2_「1 _ (2_ブチュル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _ シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィルチルァミン二 i

[0467] [化 122]

(1) tert ブチル 4- Γ2- (6—シクロプロピルメトキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ「d」イソォキサゾール _ 3_ィル）ェチル Ίピぺリジン一 1 _カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ [2_ (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3_ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（製造例 2_ (6)で得られた化合物） (2. 66g)及び臭化シクロプロピルメチル（lmL)から、実施例 874_ (1) に準じて合成し、標記化合物（2. 55g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.36—0.41 (m, 2H), 0.65—0.72 (m, 2H), 1. 15 (d

3

dd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.28—1.38 (m， IH), 1.42—1.53 (m， IH), 1.45 (s ， 9H), 1.70- 1.82 (m, 4H), 2.62—2.73 (m, 2H), 2.63 (t, J=6.8 Hz, IH), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.02—4.15 (m, 2H), 5.03 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d ， J=8.8 Hz, IH), 7.46 (d, J=8.8 Hz, IH).

(2) { 6 シクロプロピルメトキシー 3—「2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「(1Ί イソォキサゾールー 7—ィル }メタノール

tert ブチノレ 4 [2—（6 シクロプロピルメトキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（2. 34g)を塩化メチレン（30mL)に溶解した。この溶液にトリフルォロ酢酸（10mL)を加え、室温で 15分間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水を pHが 7になるまでカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール）で精製し、標記化合物（1. 5 5g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.65-0.71 (m， 2H), 1. 17 (d dd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.28—1.36 (m， IH), 1.39—1.54 (m， IH), 1.70—1 .80 (m, 4H), 2.57 (dt, J=2.8 Hz, 12.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.06 (br d, J= 12.0 Hz, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 5.03 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.47 (d, J=8.4 Hz, IH).

(3) Ι 3- Ι 2- Γ1 - (2-ブチュル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノール

{ 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノール（100mg)、 1 _ブロモ _ 2—ブチン（32 x L)、トリエチノレアミン（0. 2mL)及び N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)の混合物を、 50 °Cで 4時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へブタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（68mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36—0.41 (m, 2H), 0.65—0.71 (m, 2H), 1.28—1.

3

40 (m, 4H), 1.73-1.82 (m, 4H), 1.82 (t, J=2.4 Hz, 3H)， 2.08 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.59-2.72 (m, IH), 2.88—2.98 (m, 4H), 3.18 (q, J=2.4 Hz, 2H)， 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2 H)， 5.03 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d, J=8.8 Hz, IH).

(4) N , N ジメチル ί 3— ί 2—「1一（2 ブチュル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

{ 3- { 2- [1 - (2-ブチェル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メタノール（66mg)から、実施例 79— ( 6)に準じて合成し、標記化合物 (44mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m， 2H), 1.26-1.

3

40 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 4H), 1.82 (t, J=2.4 Hz, 3H)， 2.09 (br t, J=10.8 Hz, 2H)， 2 • 33 (s， 6H)， 2.88-2.97 (m, 4H), 3.18 (q, J=2.4 Hz, 2H), 3.82 (s， 2H)， 3.94 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.44 (d， J=8.8 Hz, IH).

( 5) N . N _ジメチノレ ί 3 _ ί 2_「1 _ (2_ブチュル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル } - 6 -シクロプロピル; キシベンゾ「d」イソォキサゾール _ 7—イル^チルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 3— { 2— [1— (2 ブチニル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル } 6— シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（42mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（44mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.47 (m, 2H), 0.67-0.73 (m, 2H), 1.33-

3

1.45 (m, IH), 1.46-1.59 (m, 2H), 1.66-1.78 (m, IH), 1.86 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H )， 1.93 (t, J=2.4 Hz, 3H)， 2.10-2.18 (m, 2H), 2.96 (s， 6H), 2.98-3.10 (m， 4H), 3.65 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 3.97 (q, J=2.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s， 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.92 (d， J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 206 [M+2H]²⁺, 410 [M+H]⁺.

[0468] 実施例 99

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2_「1 _ (2_プロビュル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0469] [化 123]

( 1 Μ 6 シクロプロピルメトキシ 3— { 2—「1— (2 プロビュル）ピぺリジン一 4—ィノレ]ェチル }ベンゾ「cHイソォキサゾール 7—ィル }メタノーノレ

{ 6 シクロプロピルメトキシー 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 7—ィル }メタノール（実施例 98—（2)で得られた化合物）（lOOmg) 及び臭化プロパルギル（35 x L)から、実施例 98—（3)に準じて合成し、標記化合物 (81mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.65-0.71 (m， 2H), 1.26-1.

3

38 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 4H), 2.18 (br t， J=11.2 Hz, 2H)， 2.22 (t, J=2.8 Hz, 1H)， 2 .60-2.67 (m， IH), 2.89 (br d， J=11.2 Hz, 2H), 2.95 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J=2.4 Hz, 2H), 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 5.02—5.06 (m, 2H), 6.90 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.46 ( d, J=8.8 Hz, IH).

( 2) N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3— {2—「1ー（2 プロビュル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

{ 6 -シクロプロピルメトキシ _3_{2_[1_(2_プロビュル）ピぺリジン _ 4 _ィル] ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノール（79mg)から、実施例 79 - (6)に準じて合成し、標記化合物 (43mg)を得た。

3

39 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.16-2.23 (m, 2H), 2.23 (t, J=2.4 Hz, 1H)， 2.33 (s， 6H)， 2.89 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.28 (d, J=2.4 Hz, 2H)， 3.8 2 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.44 (d, J=8.8 Hz, IH).

( 3) N . N _ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_(2_プロピエル）ピペリジン— 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— {2— [1— (2 プロピエル）ピペリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（ 27mg )から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（34mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.47 (m, 2H)， 0.67-0.74 (m, 2H)， 1.35-

3

1.46 (m, IH), 1.48-1.61 (m, 2H), 1.67—1.80 (m, IH), 1.87 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H )， 2.11-2.19 (m, 2H)， 2.96 (s, 6H), 3.04-3.13 (m, 4H), 3.40 (t, J=2.4 Hz, IH), 3.69 (br d, J=12.0 Hz, 2H)， 4.08 (d, J=2.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.92 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 199 [M+2H]²⁺, 396 [M+H]⁺.

[0470] 実施例 100

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_(3_メチル—2—ブテニル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン二塩酸塩

[0471] [化 124]

(1) 16 -シクロプロピルメトキシ _ 3_ { 2_「1 _ (3_メチル _ 2 _ブテュル）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7-ィル }メタノーノレ

{ 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノール（実施例 98— (2)で得られた化合物）（lOOmg) 及び 1 プロモー 3—メチルー 2 ブテン (45 _β L)から、実施例 98— (3)に準じて合成し、標記化合物（58mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.36—0.41 (m, 2H), 0.65—0.71 (m, 2H), 1.25—1.

3

37 (m, 4H), 1.61 (s, 3H), 1.63 (s, 3H)， 1.71-1.80 (m， 4H)， 1.88 (br t, J=11.2 Hz, 2H )， 2,60-2.71 (m, 1H)， 2.88-2.97 (m, 6H)， 3.97 (d, J=2.8 Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.22 -5.28 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー 3— i 2—「1一（3 メチルー 2 ブテュル）ピペリジン 4 ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

{ 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3_ { 2_ [1 _ (3_メチル _ 2 _ブテュル）ピぺリジン一 4_ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノール（56mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（38mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m， 2H), 1.25- 1.

3

37 (m, 4H), 1.63 (s， 3H), 1.73 (s, 3H)， 1.73—1.80 (m, 4H), 1.89 (br t， J=11.6 Hz, 2H )， 2.33 (s， 6H), 2.88-2.97 (m， 6H), 3.82 (s， 2H)， 3.94 (d， J=7.2 Hz, 2H), 5.23-5.29 ( m, 1H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d， J=8.8 Hz, 1H).

(3) N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (3 _メチル _ 2—ブテュル）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [1— (3—メチル 2 ブテ二ノレ）ピペリジン 4 ィノレ]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（36mg)から、実施例 79—（8)に準じて合成し、標記化合物（39mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.47 (m, 2H)， 0.67-0.73 (m, 2H)， 1.34-

3

1.44 (m, IH), 1.45- 1.59 (m, 2H), 1.66- 1.79 (m, IH), 1.80 (s, 3H), 1.80-1.89 (m, 2 H)， 1.87 (s， 3H), 2.06-2. 14 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 2.96 (s, 6H)， 3.07 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.54 (br d， J=12.8 Hz, 2H), 3.71 (d, J=8.0 Hz, 2H)， 4.12 (d， J=6.8 Hz, 2H) ， 4.63 (s, 2H), 5.31-5.37 (m, IH), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.92 (d， J=8.8 Hz, IH). ESI-MS m/z: 214 [M+2H]²⁺, 426 [M+H]⁺.

[0472] 実施例 101

3 _ { 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル」 _ 7 _ (N . N _ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ二雄塩

[0473] [化 125]

( 1 ) tert ブチル 4 ί 2—「6—（3 シァノベンジルォキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート tert ブチノレ 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ルー 3 ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（製造例 2— (6)で得られた化合物）（200mg)及び 3 （ブロモメチル）ベンゾニトリル（150mg)から、実施例 8 74- (1)に準じて合成し、標記化合物（260mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.

3

44- 1.53 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.71-1.79 (m, 4H), 2.25 (t, J=6.4 Hz, 1H)， 2.61-2.7 4 (m, 2H)， 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 4.02—4. 16 (m, 2H)， 5.06 (d, J=6.4 Hz, 2H), 5.25 ( s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.49 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.53 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.70 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.73 (s, 1H).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「6—（3 シァノベンジルォキシ） 7 （N, N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6 _ (3 シァノベンジルォキシ）_ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（258m g)から、実施例 79 _ (6)に準じて合成し、標記化合物（207mg)を得た。

3

45 (s， 9H), 1.48-1.55 (m, 1H), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.33 (s, 6H)， 2.62-2.74 (m, 2H), 2.96 (t， J=7.6 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)， 4.03—4.16 (m, 2H)， 5.23 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.51 (dd， J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.63 (d， J=7.6 H z, 1H)， 7.69 (d， J=7.6 Hz, 1H)， 7.81 (s, 1H).

(3) 3- 17- (N. N ジメチルアミノメチル）ー3—「2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ

tert ブチノレ 4— { 2— [6— (3 シァノベンジルォキシ） 7— (N, N ジメチルァミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（204mg)から、実施例 96—（4)に準じて合成し、標記化合物（139mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.

3

42-1.54 (m, 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.58 (dt, J=2.8 Hz, 12.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.81 (s, 2H)， 5.23 (s, 2H), 6.94

(d， J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.51 (dd， J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.63 (d， J=8.0 Hz, 1H)， 7.70 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H).

(4) 3_ { 3_「2_ (1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 7_ (N. N_ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _6—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ 3- { 7- (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル） _ 3 _ [2— (ピペリジン _4_ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾール _6 _ィルォキシメチノレ}ベンゾニトリノレ（68mg)及びべンズアルデヒド（50mg)から、実施例 89— (1)に準じて合成し、標記化合物（36mg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25-1.38 (m, 3H), 1.71-1.80 (m， 4H), 1.94 (b

3

r t, J=11.6 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)， 2.88 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H) ， 3.48 (s, 2H), 3.80 (s， 2H), 5.23 (s, 2H)， 6.93 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.21-7.31 (m， 5H) ， 7.46 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.50 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, IH), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7 .69 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.81 (s, IH).

(5) 3_ { 3_「2— (1 _ベンジルピペリジン— 4_ィル）ェチル Ί _ 7_ (Ν. Ν_ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _6—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ二雄塩

3- { 3- [2- (1—ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル] _ 7 _ (Ν , Ν _ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（36 mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（38mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.46-1.58 (m, 2H)， 1.65-1.76 (m, IH), 1.78-

3

1.86 (m, 2H), 2.01-2.11 (m, 2H), 2.92 (s, 6H), 2.94—3.08 (m, 4H), 3.44-3.53 (m, 2 H)， 4.30 (s, 2H), 4.66 (s, 2H), 5.45 (s, 2H), 7.32 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.45-7.55 (m, 5 H)， 7.63 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.75 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.87 (d, J=8.0 Hz, IH) ， 7.92-7.96 (m, 2H).

ESI— MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

[0474] 実施例 102

2— { 3—「 2— ( 1—ベンジルピペリジン一 4 ィル）ェチル」 7— (N , N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ二雄塩

[0475] [化 126]

( 1 ) tert ブチル 4 ί2—「6—（2 シァノベンジルォキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート tert ブチノレ 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3_ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（製造例 2_ (6)で得られた化合物）（200mg)及び 2_ (ブロモメチル）ベンゾニトリル（150mg)から、実施例 8 74- (1)に準じて合成し、標記化合物（246mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.10-1.23 (m, 2H), 1.45 (s， 9H)， 1.46-1.55 (m,

3

IH), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.37 (t， J=6.4 Hz, IH), 2.61-2.74 (m， 2H), 2.98 (t， J=8.0 Hz, 2H), 4.03-4.17 (m, 2H), 5.06 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 5.40 (s, 2H), 7.03 (d， J=8.8 Hz ， IH), 7.45-7.51 (m, IH), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.63-7.71 (m, 2H), 7.74 (d， J=8.4

Hz, IH).

(2) tert_ブチル 4_ί2_「6_(2_シァノベンジルォキシ） _7_(N, N_ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4— {2— [6— (2 シァノベンジルォキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート（244m g)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（203mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.48-1.56 (m，

3

IH), 1.71-1.83 (m, 4H), 2.32 (s, 6H)， 2.62-2.75 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3. 84 (s, 2H), 4.02-4.16 (m, 2H), 5.40 (s, 2H)， 7.04 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.45 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.50 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.65 (ddd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.72 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, IH), 7.77 (d, J=7.6 Hz, IH).

(3) 2-17- (N. N—ジメチルアミノメチル） _3_「2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチノレ Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ

tert—ブチノレ 4_{2_[6_(2_シァノべンジルォキシ）_7_( N—ジメチルァミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（200mg)から、実施例 96— (4)に準じて合成し、標記化合物（126mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.

3

43-1.53 (m, IH), 1.74-1.81 (m, 4H), 2.32 (s, 6H), 2.59 (dt, J=2.4 Hz, 12.0 Hz, 2H), 2.96 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H)， 5.40 (s, 2H), 7.04 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.45 (ddd, J=0.8 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.50 (d， J=8.8 Hz, IH) ， 7.65 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.71 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.77 (dd, J=0.8 Hz, 8.0 Hz, IH).

(4) 2- { 3- Γ2- (1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 7_ (Ν. Ν_ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _6—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ 2- { 7- (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル） _ 3 _ [2— (ピペリジン _4_ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾール _6 _ィルォキシメチノレ}ベンゾニトリノレ（62mg)及びべンズアルデヒド（50mg)から、実施例 89— (1)に準じて合成し、標記化合物 (44mg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25—1.39 (m, 3H), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.94 (b

3

r t, J=11.2 Hz, 2H), 2.32 (s, 6H)， 2.88 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H) ， 3.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 5.39 (s, 2H), 7.03 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.20-7.32 (m, 5H) ， 7.45 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.49 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.65 (ddd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.71 (dd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.77 (d, J=7.6 Hz, IH).

(5) 2- ί 3- Γ2- (1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ二塩酸塩

2— { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（44 mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（48mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.44-1.59 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, IH), 1.84 (

3

dt, J=7.6 Hz, 8.4 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m， 2H), 2.91 (s， 6H)， 2.94—3.07 (m, 2H)， 3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.50 (br d， J=12.8 Hz, 2H), 4.30 (s， 2H)， 4.66 (s, 2H), 5.56 (s， 2 H)， 7.42 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.47-7.55 (m, 5H), 7.59 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.7 6 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, IH), 7.80 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.87 (d， J=7.6 Hz, IH), 7.97 ( d, J=8.8 Hz, IH).

ESI— MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

[0476] 実施例 103

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _ (ピリジン _ 2 _ィルメトキシ）ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル Ίメチルァミン三塩酸塩

[0477] [化 127]

(l) tert ブチル 4 { 2—「7 ヒドロキシメチルー 6 （ピリジンー2 ィルメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート塩化 2 ピコリノレ塩酸塩（170mg)に 5M水酸化ナトリウム水溶液を加えて中和し、ジェチノレエーテル（0· 5mL)を加え、有機層を分離した。この有機層を tert ブチル 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3— ィル)ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（製造例 2—（6)で得られた化合物）（ 296mg)及び炭酸カリウム（270mg)の N ジメチルホルムアミド（5mL)溶液に加え、 60°Cで 9時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（2回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（263 mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.15 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

45 (s， 9H), 1.46-1.53 (m, IH), 1.69-1.80 (m, 4H), 2.61-2.73 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.16 (m， 2H), 4.15 (t， J=6.0 Hz, IH), 5.08 (d, J=6.0 Hz, 2H), 5.36 (s ， 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.24-7.29 (m, 1H)， 7.43 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.47 (d, J =8.8 Hz, 1H), 7.73 (ddd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.61 (d, J=4.8 Hz, 1H).

(2) tert ブチル 4- ί 2- Γ7- (Ν. N ジメチルァミノメチル）ー6—（ピリジン 2 ィルメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [7—ヒドロキシメチル一 6 _ (ピリジン一 2 _ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（26 lm g)から、実施例 79 _ (6)に準じて合成し、標記化合物（251mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 15 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

45 (s， 9H), 1.46-1.56 (m, 1H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.36 (s, 6H)， 2.61-2.73 (m, 2H), 2.95 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.88 (s, 2H)， 4.01—4.15 (m, 2H)， 5.34 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.22-7.26 (m， 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.58 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.73 ( ddd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.59 (d, J=4.8 Hz, 1H).

(3) N. N ジメチル { 3—「2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル Ί—6—（ピリジンー2— ィルメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4— { 2— [7— (N, N ジメチルァミノメチル） 6— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート（191mg)から、実施例 96— (4)に準じて合成し、標記化合物（107mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.01—1.23 (m, 2H), 1.41—1.53 (m, 1H), 1.72—1.

3

81 (m, 4H), 2.37 (s, 6H), 2.54—2.61 (m, 2H), 2.91—2.98 (m, 2H), 3.03—3.09 (m, 2H), 3.85 (s, 2H)， 5.35 (s, 2H), 6.99 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.22-7.26 (m, 1H)， 7.46 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 7.59 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J=2.0 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H), 8.59 ( d， J=4.8 Hz, 1H).

(4) N. N—ジメチル i 3 _「2 _ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( ピリジン _ 2_ィルメトキシ）ベンゾ「01 イソォキサゾール _ 7—ィル Ίメチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン— 2 _ィルメトキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール一 7—ィノレ }メチルァミン（ 52mg)及びべンズァルデヒド (40mg)から、実施例 89— (1)に準じて合成し、標記化合物（38mg)を得た H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.24-1.36 (m, 3H), 1.70-1.79 (m， 4H), 1.93 (b

3

r t, J=11.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)， 2.87 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.93 (t, J=7.6 Hz, 2H) ， 3.48 (s, 2H), 3.87 (s， 2H), 5.33 (s, 2H)， 6.98 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.20-7.32 (m， 6H) ， 7.45 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.73 (ddd, J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, IH), 8.59 (d, J=4.8 Hz, IH).

(5) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( ピリジン _ 2_ィルメトキシ）ベンゾ「01 イソォキサゾール _ 7—ィル Ίメチルァミン三雄塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン _ 2_ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7_ィル]メチルァミン（38mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（44mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.46—1.59 (m, 2H)， 1.66—1.78 (m, IH), 1.85 (

3

dd, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.04-2.12 (m, 2H), 2.95 (s, 6H), 2.96—3.08 (m, 2H), 3.0 7 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.50 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.75 (s, 2H)， 5.78 (s, 2H)， 7.37 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.47-7.56 (m, 5H), 8.00 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 8.06 (dd, J =5.2 Hz, 8.0 Hz, IH), 8.24 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.63 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 8.9 2 (d, J=5.2 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 243 [M+2H]²⁺, 485 [M+H]⁺.

[0478] 実施例 104

6— { 3—「 2— ( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）ェチル」 7— (N , N ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン一 3 _カルボニトリルフマル酸塩

[0479] [化 128]

( 1 ) 5—ブロモピリジン 2—カルバルデヒド

標記化合物は、 Tetrahedron Lett. , 2000, 41 , 4335.を参考にして合成した。窒素雰囲気下、 2, 5 ジブロモピリジン（10g)をトルエン（450mL)に溶解した。この溶液を 78°Cに冷却後、 n ブチルリチウム（2· 59Mへキサン溶液）（19mL) を— 78°Cで 13分間で滴下し、 78°Cで 2. 5時間撹拌した。 N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)を— 78°Cで加え、 78°Cで 50分間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液を— 78°Cで加えた後、水を室温で加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を、ヘプタン及びジェチルエーテルの 20： 1混液に懸濁後ろ取し、標記化合物（4. lg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.85 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.02 (dd, J=2.0 Hz, 8.4

3

Hz, 1H), 8.84 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 10.02 (s, 1H).

(2) 6 -ホルミルピリジン _ 3 _カルボ二トリノレ

5 _ブロモピリジン— 2 _力ルバノレデヒド（2g)から、実施例 91— (4)に準じて合成し、標記化合物（298mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.16 (dd, J=2.0 Hz, 8.0

3

Hz, 1H), 9.04 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 10.11 (s, 1H). (3) 6 -ヒドロキシメチルピリジン 3—カルボ二トリノレ

6 ホノレミルピリジン 2 カルボ二トリル（296mg)力ら、実施例 85— (1)に準じて合成し、標記化合物（200mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 3.23 (t， J=5.2 Hz, 1H), 4.85 (d, J=5.2 Hz, 2H)，

3

7.45 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.96 (dd， J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H), 8.84 (d， J=2.0 Hz, 1H).

(4) tert -ブチル 4 _ ί 2 _「6 _ (5 _シァノピリジン一 2 _イノレメトキシ） _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ「d イソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラ—卜

窒素雰囲気下、 tert—ブチル 4- { 2- [7- (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル） - 6 -ヒドロキシベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチルビペリジン一 1 —カルボキシラート（実施例 79— (1)で得られた化合物）（300mg)、 6—ヒドロキシメチルピリジン一 3 -カルボ二トリル（ 115mg)及びトリフエニルホスフィン（225mg)を、テトラヒドロフラン（7mL)に溶解後氷冷した。この溶液にァゾジカルボン酸ジイソプロピル（175mg)のテトラヒドロフラン（lmL)溶液を氷冷下で 20分間で滴下し、その混合物を室温で 20. 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、 tert ブチル 4 { 2— [7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（5 シァノピリジン 2 ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（210mg)を得た。この化合物（208mg)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解した。この溶液にふつ化テトラブチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液）（0. 5mL)をカ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（2回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（112mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 15 (ddd, J=3.6 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H)， 1. 44-1.53 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.61-2.74 (m, 2H), 2.88 (t, J=6.8 Hz, IH), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.00-4.17 (m, 2H), 5.10 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 5.42 (s ， 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.49 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.67 (dd, J=0.8 Hz, 8.4 Hz, 1 H)， 8.01 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H)， 8.88 (dd, J=0.8 Hz, 2.0 Hz, IH).

(5) tert_ブチル 4_{2_「6_(5_シァノピリジン_2_ィルメトキシ） _7_(N, N -ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「イソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _1_カルボキシラート

tert -ブチル 4_{2_[6_(5_シァノピリジン一 2 _ィルメトキシ） _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピぺリジン一 1—カルボキシラート（llOmg)から、実施例 79_ (6)に準じて合成し、標記化合物（76mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16 (ddd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H)， 1.

3

45 (s， 9H), 1.46-1.55 (m, IH), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.35 (s, 6H)， 2.62-2.74 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.86 (s, 2H), 4.02-4.17 (m, 2H), 5.38 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.81 (d, J=8.4 Hz, IH), 8.02 (dd, J=2.0 Hz, 8.4 H z, 1H)， 8.86 (d, J=2.0 Hz, IH).

(6) 6-ί3-Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν , Ν ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ピリジン 3—力ルボニトリル及びメチル 6 ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ピリジン 3—カルボキシラート

tert ブチノレ 4— {2— [6— (5 シァノピリジン一 2—ィルメトキシ）一 7— (N, N— ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 —カルボキシラート（74mg)及びべンズアルデヒド（40mg)から、実施例 79— (7)に準じて合成し、標記化合物 6_{3_[2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル J-7- (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィルォキシメチル }ピリジン _3_カルボ二トリル（28mg)及びメチル 6_{3_[2_ (1—ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル ]_7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル }ピリジン _ 3 _カルボキシラート（7mg)をそれぞれ得た。

6— { 3—「 2— ( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）ェチル」 7— (N , N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ピリジン 3—カルボニトリル

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25- 1.38 (m, 3H), 1.70- 1.81 (m， 4H), 1.91- 1.

3

98 (m, 2H), 2.35 (s， 6H), 2.89 (br d， J=12.0 Hz, 2H), 2.94 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.49 (s ， 2H), 3.86 (s, 2H)， 5.39 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.21-7.34 (m, 5H)， 7.48 (d ， J=8.8 Hz, IH), 7.82 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.03 (dd， J=2.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 8.88 (d， J =2.0 Hz, IH).

メチル 6 _ { 3_「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 7_ (Ν. Ν—ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン一 3 —力ノレボキシラート

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25—1.38 (m, 3H), 1.71- 1.81 (m, 4H), 1.94 (b

3

r t, J=11.2 Hz, 2H), 2.36 (s, 6H)， 2.88 (br d, J= 1 1.2 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H) ， 3.49 (s, 2H), 3.88 (s, 2H), 3.97 (s, 3H)， 5.39 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.12 -7.23 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.73 (d, J=8.4 Hz, IH), 8.35 (dd, J=2.4 Hz, 8.4 Hz, IH), 9.20 (d, J=2.4 Hz, IH).

(7) 6 - ί 3- Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν , Ν ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ピリジン 3—力ルボニトリルフマル酸塩

6— { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N , N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン _ 3 _カルボニトリル（28mg)から、実施例 81 _ (5)に準じて合成し、標記化合物（30mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.42- 1.53 (m, 2H), 1.54- 1.65 (m, 1H)， 1.81 (

3

dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 1.92-2.00 (m， 2H), 2.66-2.75 (m， 2H), 2.72 (s， 6H)， 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.26-3.36 (m, 2H), 4.07 (s， 2H)， 4.39 (s, 2H), 5.53 (s， 2H), 6.65 (s， 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.40-7.48 (m, 5H)， 7.81 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.81 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.25 (dd， J=2.0 Hz, 8.4 Hz, 1H), 8.95 (d, J=2.0 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 256 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

[0480] 実施例 105

6 - Ι 3 - Γ2 - (1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル Ί _ 7 _ (N . N _ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン一 2 _カルボニトリノレニフマル酸塩

[0481] [化 129]

( 1 ) 6 ブロモピリジン 2 カルバルデヒド

標記化合物は、 Tetrahedron Lett. , 1996, 37, 2537を参考にして合成した。窒素雰囲気下、 2, 6 _ジブロモピリジン（10g)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液を、 n_ブチルリチウム（2. 59Mへキサン溶液）（16mL)のテトラヒドロフラン（50mL) 溶液に、 _ 78°Cで 25分間で滴下し、 _ 78°Cで 20分間撹拌した。 N, N—ジメチルホルムアミド（7mUを _ 78°Cで加え、 _ 78。Cで 30分間撹拌した。飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を _ 78°Cで加えた後、水を室温で加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥下。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体を、ヘプタン及びジェチルエーテルの 20 : 1混液に懸濁後ろ取し、標記化合物（5. 4g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.70-7.77 (m, 2H), 7.92 (dd, J=1.6 Hz, 6.8 Hz

3

， 1H), 9.99 (s, 1H). (2) 6 -ホルミルピリジン 2—カルボ二トリル

6 ブロモピリジン一 2 力ルバノレデヒド（3g)から、実施例 91— (4)に準じて合成し、標記化合物（1. 02g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.92 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, IH), 8.06 (dd, J=8.

3

0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 8.15 (dd, J=1.2 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 10.05 (s， IH).

(3) 6—ヒドロキシメチルピリジン _ 2 _カルボ二トリノレ

6 _ホルミルピリジン— 2_カルボ二トリル（500mg)から、実施例 85— (1)に準じて合成し、標記化合物（374mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 3.15 (t， J=5.2 Hz, IH), 4.82 (d, J=5.2 Hz, 2H)，

3

7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.62 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.84 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, IH).

(4) tert -ブチル 4_ ί 2_「6 _ (6 _シァノピリジン _ 2 _ィルメトキシ）一 7—ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 ヒドロキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチルビペリジン 1 カルボキシラート（実施例 79—（1)で得られた化合物）（300mg)及び 6 ヒドロキシメチルピリジン 2 カルボ二トリル（115mg)から、実施例 104—（4)に準じて合成し、標記化合物 (231mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.

3

44-1.55 (m, IH), 1.45 (s, 9H), 1.71—1.81 (m, 4H), 2.49 (t, J=6.8 Hz, 1H)， 2.67 (br t ， J=12.0 Hz, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.03—4.17 (m, 2H), 5.10 (d, J=6.8 Hz, 2H) ， 5.39 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.50 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.67 (dd, J=0.8 Hz, 7 • 6 Hz, IH), 7.79 (dd, J=0.8 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.90 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, IH).

(5) tert_ブチル 4_ { 2_「6 _ (6 _シァノピリジン_ 2_ィルメトキシ） _ 7_ (N, N -ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「イソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート

tert -ブチル 4_ { 2_ [6 _ (6 _シァノピリジン一 2 _ィルメトキシ）一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピぺリジン一 1—カルボキシラート（229mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（147mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.16 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.

3

45 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, IH), 1.71-1.82 (m, 4H), 2.35 (s, 6H)， 2.61-2.73 (m, 2H)， 2.96 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H)， 4.02-4.16 (m, 2H)， 5.36 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.48 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.65 (dd, J=4.0 Hz, 5.2 Hz, 1H)， 7.89 (d， J=4.0 H z, 1H)， 7.89 (d， J=5.2 Hz, IH).

(6) 6-{3-Γ2- (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_7_(Ν. Ν_ジメチルアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン _2_力ルボニトリル

tert ブチノレ 4— {2— [6— (6 シァノピリジン一 2 ィルメトキシ）一 7— (N, N— ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 —カルボキシラート（145mg)及びべンズアルデヒド（40mg)から、実施例 79— (7) に準じて合成し、標記化合物 (8mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25-1.38 (m, 3H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.95 (b

3

r t, J=11.6 Hz, 2H), 2.35 (s, 6H)， 2.89 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H) ， 3.49 (s, 2H), 3.86 (s, 2H), 5.36 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.22—7.33 (m, 5H) ， 7.49 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.66 (dd, J=4.4 Hz, 4.8 Hz, IH), 7.90 (d, J=4.4 Hz, 1H)， 7 .90 (d, J=4.8 Hz, IH).

(7) 6-ί3-Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν , Ν ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィルォキシメチル }ピリジン 2 力ルボニトリルニフマル酸塩

6-{3-[2- (1—ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル] _ 7 _ (N , N _ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン _ 2 _カルボニトリル (8mg)から、実施例 81 _ (5)に準じて合成し、標記化合物（9mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.45-1.62 (m, 2H), 1.64-1.76 (m, 1H)， 1.84 (

3

dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.01-2.08 (m， 2H), 2.91-3.01 (m， 2H), 2.96 (s， 6H)， 3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.45 (br d， J=13.6 Hz, 2H), 4.27 (s， 2H)， 4.66 (s, 2H), 5.54 (s， 2 H)， 6.70 (s， 4H), 7.28 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46-7.52 (m, 5H)， 7.88 (d， J=7.6 Hz, IH), 7.89 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.08 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 256 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

[0482] 実施例 106

3-17- (N. N—ジメチルァミノメチル）_3_i2_「l_(l, 3—ジォキソラン一 2_ イノレメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }べンゾ二トリノレフマル酸塩

[0483] [化 130]

(1)3-17- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3— 2—「1— (1, 3—ジォキソラン一

2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィルォキシメチル }ベンゾニトリル

3- {7- (N, N ジメチルアミノメチル）ー3— [2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }べンゾ二トリル（実施例 101 （3 )で得られた化合物）（68mg)、 2 ブロモメチルー 1, 3 ジォキソラン（50/i L)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（0. 18mL)、よう化ナトリウム（30mg)及びァセトニトリル（2. 5mL)の混合物を、 70°Cで 34. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル )で精製し、標記化合物（34mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.32-1.43 (m, 3H), 1.71-1.81 (m， 4H), 2.02-2.

3

11 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H)， 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.00 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.81 (s， 2H), 3.83-3.90 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 5.01 (t， J=4.4 Hz, 1H), 5.24 (s， 2H)， 6.95 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.52 (dd, J=

7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.71 (d， J=7.6 Hz, 1H), 7.83 (s， 1H). (2)3-17- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3— i2—「1— (1, 3 ジォキソラン一

2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィルォキシメチル }ベンゾニトリルフマル酸塩

3- {7- (N, N ジメチルァミノメチル）一 3— {2— [1— (1， 3 ジォキソラン一 2— ィルメチノレ）ピぺリジン _ 4 _ィノレ]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（34mg)から、実施例 81 _ (5)に準じて合成し、標記化合物（40mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.44-1.62 (m, 3H)， 1.82 (dt, J=6.8 Hz, 8.0 H

3

z, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.67-2.76 (m, 2H), 2.73 (s， 6H), 3.04 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.06 (d, J=4.0 Hz, 2H)， 3.43 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 3.88—3.94 (m, 2H), 3.97—4.04 ( m, 2H), 4.41 (s, 2H), 5.14 (t, J=4.0 Hz, 1H)， 5.40 (s， 2H), 6.65 (s， 2H)， 7.28 (d， J=8 • 8 Hz, 1H), 7.62 (dd, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.74 (d， J=7.6 Hz, 1H), 7.85 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.86 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.93 (s, 1H).

ESI— MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 505 [M+H]⁺.

[0484] 実施例 107

2-17- (N. N ジメチルァミノメチル）ー3— i2—「l—(l, 3 ジォキソランー2— ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリルフマル酸塩

[0485] [化 131]

(1)2-17- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3— 2—「1— (1, 3—ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ

実施例 102— (3)に示した 2_{7_ (N, N—ジメチルアミノメチル） _3_ [2— (ピぺリジン _ 4 _ィノレ）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ベンゾニトリル (62mg)から、実施例 106— (1)に準じて合成し、標記化合物（26mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.32-1.43 (m, 3H), 1.72-1.82 (m, 4H), 2.02-2.

3

11 (m, 2H), 2.32 (s， 6H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H)， 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.01 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 5.01 (t， J=4.4 Hz, IH), 5.41 (s， 2H)， 7.05 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.46 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, IH), 7.5

1 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.66 (dd, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 7.73 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.78 ( d， J=7.6 Hz, IH).

(2) 2- 17- (N. N—ジメチルァミノメチル）_ 3 _ i 2_「l _ (l . 3—ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレフマル酸塩

2- { 7- (N, N—ジメチルァミノメチル）一 3— { 2— [1— (1， 3—ジォキソラン一 2— ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（26mg)から、実施例 81—（5)に準じて合成し、標記化合物（28mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.44—1.64 (m, 3H)， 1.83 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 H

3

z, 2H)， 1.90-1.98 (m, 2H), 2.68-2.78 (m, 2H), 2.74 (s, 6H), 3.05 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.07 (d, J=4.0 Hz, 2H), 3.44 (br d, J=12.4 Hz, 2H)， 3.88-3.94 (m, 2H)， 3.97-4.04 ( m， 2H), 4.46 (s, 2H)， 5.14 (t, J=4.0 Hz, 1H)， 5.52 (s, 2H), 6.56 (s, 2H), 7.38 (d, J=8 .8 Hz, IH), 7.58 (ddd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, IH), 7.75 (ddd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, IH), 7.79 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.85 (dd, J=0.8 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 7.9 1 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 505 [M+H]⁺.

[0486] 実施例 108

N. N_ジメチルί 3 _ ί 2_「l _ (l . 3—ジォキソラン _ 2_ィルメチル）ピペリジン一 4 -ィル Ίェチル } _ 6 _ (ピリジン _ 2 _イノレメトキシ）ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール一 7 —イル^チルァミンフマル酸塩

[0487] [化 132]

(1) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (1. 3—ジォキソラン _ 2_ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _ (ピリジン _ 2 _イノレメトキシ）ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン— 2 _ィルメトキシ)ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（実施例 103— (3)で得られた化合物）（52mg)から、実施例 106—（1)に準じて合成し、標記化合物（23mg

)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.31-1.41 (m, 3H), 1.70—1.79 (m, 4H), 2.02—2.

3

11 (m, 2H)， 2.36 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.00 (br d, J=11.2 Hz, 2H)， 3.83-3.90 (m, 2H)， 3.88 (s, 2H), 3.92—3.99 (m, 2H), 5.00 (t, J=4.4 Hz, IH), 5.35 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.21—7.28 (m, IH), 7.46 (d, J=8.8 H z, 1H)， 7.60 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.74 (dd, J=8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 8.60 (d, J=4.8 Hz,

IH).

(2) N. N ジメチル i 3— i 2—「1一（1 , 3 ジォキソラン一 2 ィルメチル）ピベリジンー 4 ィル Ίェチル } 6 （ピリジン 2 ィルメトキシ）ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンフマル酸塩

N, N—ジメチル { 3 _ { 2_ [1 _ (1 , 3—ジォキソラン一 2_ィルメチル）ピペリジン一 4 -ィル]ェチル } _ 6—(ピリジン _ 2_ィルメトキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール一 7 —ィル }メチルァミン（23mg)から、実施例 81 _ (5)に準じて合成し、標記化合物（2 6mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.42-1.61 (m, 3H)， 1.81 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 H

3

z, 2H), 1.91 (br d， J=12.0 Hz, 2H), 2.64 (br t, J=12.4 Hz, 2H)， 2.87 (s, 6H), 2.99 (d ， J=4.4 Hz, 2H), 3.03 (t， J=7.6 Hz, 2H), 3.38 (br d， J=12.4 Hz, 2H), 3.86-3.93 (m， 2 H)， 3.95-4.02 (m, 2H), 4.55 (s， 2H), 5.12 (t， J=4.4 Hz, IH), 5.50 (s, 2H)， 6.66 (s, 2 H)， 7.29 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.43 (ddd, J=1.2 Hz, 4.8 Hz, 7.6 Hz, IH), 7.64 (d, J=7. 6 Hz, IH), 7.87 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.93 (ddd, J=2.0 Hz, 7.6 Hz, 7.6 Hz, IH), 8.61 ( ddd, J=1.2 Hz, 2.0 Hz, 4.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 241 [M+2H]²⁺, 481 [M+H]⁺.

[0488] 実施例 109

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「1 _ (1—ェチュルシク口プロピルメチル）ピペリジン— 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0489] [化 133]

(1)「1 _ (tert ブチルジフヱ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロプロピル，メタノール窒素雰囲気下、 1 , 1 _ビス（ヒドロキシメチル)シクロプロパン（3. 6g)及びイミダゾール（2. 4g)を N， N—ジメチルホルムアミド（35mL)に溶解した。この溶液に、 _ 15°C で tert ブチルクロロジフエニルシラン（9. 2mL)を加え、 _ 15。Cで 1時間撹拌した。反応混合物にメタノール、水を順次加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（5. 58g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.34—0.38 (m, 2H), 0.47—0.51 (m, 2H), 1.06 (s,

3

9H), 2.57 (t, J=5.6 Hz, IH), 3.61 (d, J=5.6 Hz, 2H), 3.62 (s, 2H), 7.35-7.45 (m, 6 H)， 7.64-7.68 (m, 4H).

(2) 1—し tert ブチルジフエニルシニルォキシメチル _)シクロプロパンカルバル E

[1一（tert ブチルジフエエルシラエルォキシメチル）シクロプロピル]メタノール（5. 57g)から、実施例 874—（2)に準じて合成し、標記化合物（4. 91g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.04 (s， 9H)， 1.07-1.12 (m, 2H)， 1. 13-1.17 (m,

3

2H), 3.94 (s, 2H)， 7.34-7.45 (m, 6H)， 7.62—7.66 (m, 4H), 9.09 (s, 1H).

(3) tert_ブチル「1— (2. 2 _ジブロモビュル）シクロプロピルメトキシ Ίジフヱニルシ窒素雰囲気下、四臭化炭素（4g)を塩化メチレン（70mL)に溶解した。この溶液に、トリフエニルホスフィン（7. 5g)を— 10°Cで加え、氷冷下で 15分間撹拌した。 1— (ter t—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド（2. 4g)の塩化メチレン（10mL)溶液を氷冷下で 5分間で滴下し、氷冷下で 20分間撹拌した。トリェチルァミン（3mL)及びヘプタン（200mUを氷冷下で加えて得た懸濁液をセライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をジェチルエーテルに懸濁後セライトろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (ヘプタン)で精製し、標記化合物（3. 26g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.72—0.78 (m, 4H), 1.05 (s, 9H)， 3.60 (s, 2H)，

3

6.67 (s, 1H)， 7.34-7.45 (m, 6H)， 7.62-7.66 (m, 4H).

(4) tert ブチル（1ーェチュルシクロプロピルメトキシ）ジフエニルシラン

窒素雰囲気下、 tert ブチル [ 1一（2, 2—ジブロモビニル）シクロプロピルメトキシ] ジフエエルシラン（1. 6g)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解した。この溶液に、 n— ブチルリチウム（2· 71Mへキサン溶液）（3mL)を 78°Cで 3分間で滴下し、 78°C で 30分間、氷冷下で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、室温で 30分間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液、水を順次カ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 07g) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.79-0.83 (m, 2H), 0.85-0.89 (m， 2H), 1.05 (s, 9H), 1.88 (s, 1H)， 3.65 (s, 2H)， 7.34-7.44 (m, 6H)， 7.63—7.67 (m, 4H).

(5) (1—ェチュルシクロプロピル）メタノール

tert ブチル（1—ェチエルシクロプロピルメトキシ）ジフエエルシラン（1. 07g)力ら、実施例 79— (5)に準じて合成し、標記化合物（162mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.75-0.80 (m, 2H), 0.97- 1.02 (m， 2H), 1.74 (t,

3

J=6.4 Hz, 1H)， 1.96 (s， 1H), 3.50 (d, J=6.4 Hz, 2H).

(6) 1—ェチュルシクロプロピルメチルメタンスルホナート

(1—ェチュルシクロプロピル）メタノール（160mL)及びトリェチルァミン（0. 7mL)を塩化メチレン（8mL)に溶解した。この溶液に塩化メタンスルホニル（0. 2mUを氷冷下で加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、塩化メチレンで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へキサンージェチルエーテル)で精製し、標記化合物（207mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.93—0.97 (m, 2H), 1. 12—1. 16 (m, 2H), 1.98 (s,

3

1H), 3. 10 (s, 3H)， 4. 12 (s, 2H).

(7) { 6 シクロプロピルメトキシ 3— { 2—「1— (1ーェチュルシクロプロピルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メタノール実施例 98— (2)に示した { 6 シクロプロピルメトキシ— 3— [2— (ピペリジン— 4—ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メタノール（150mg)及び 1ーェチニルシクロプロピルメチルメタンスルホナート（lOOmg)から、実施例 106— (1)に準じて合成し、標記化合物（130mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 17-0.22 (m, 2H), 0.23-0.30 (m， 4H), 0.95-0.

3

99 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.88 (s， 1H), 1.94-2.02 (m， 2H), 2.34 (s, 2H), 2.54-2.72 (br s, 1H)， 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.08 (br d， J=11.6 Hz, 2 H)， 3.98 (d， J=6.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.91 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(8) N. N_i^ ル i 6 _シクロプロピル tキシ一 3 _ i_2 _「_l _ひ一ェチュルシクロプロピルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィノレ }メチルァミン

{ 6 シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [ 1一（ 1 ェチニルシクロプロピルメチル）ピぺリジン一 4—ィノレ]ェチノレ }ベンゾ [d]イソォキサゾール _7_イノレ}メタノール（127mg )から、実施例 79 _ (6)に準じて合成し、標記化合物（llOmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.69 (m， 4H), 0.94-0.

3

98 (m, 2H), 1.24-1.43 (m, 4H), 1.71—1.81 (m, 4H), 1.88 (s， IH), 1.97 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.33 (s, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (br d, J=11.6 Hz, 2 H)， 3.82 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.44 (d, J=8.8 Hz, IH).

(9)N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3_i2_「l_(l—ェチュルシクロプロピノレメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル}メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル{6 シクロプロピルメトキシー3— {2—[lー（lーェチニルシクロプロピルメチル）ピぺリジン 4—ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール -7-ィル }メチルァミン（108mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（127mg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.47 (m, 2H)， 0.68-0.73 (m, 2H)， 1.07-

3

1.12 (m, 2H), 1.18-1.22 (m, 2H), 1.36-1.45 (m, IH), 1.56-1.69 (m, 2H), 1.67-1.82 (m, IH), 1.88 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08—2.16 (m, 2H), 2.61 (s, IH), 2.97 (s, 6H)， 3.03-3.12 (m, 4H), 3.19 (s, 2H), 3.81 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.12 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.64 (s， 2H)， 7.24 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.93 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 436 [M+H]⁺.

[0490] 実施例 110

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_ί1_「1_(1_プロピエル）シクロプロピルメチノレ Ίピぺリジン _4_イノレ }ェチノレ }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7 —ィル 1メチルァミン二塩酸塩

[0491] [化 134]

(1) tert-ブチルジフエニル「 1一（ 1 プロビュル）シク口プロピルメトキシ Ίシラン

tert ブチル [1— (2， 2_ジブロモビュル）シクロプロピルメトキシ]ジフエ二ルシラン (実施例 109— (3)で得られた化合物）（1. 62g)及びよう化メチル（0. 6mL)から、実施例 109 _ (4)に準じて合成し、標記化合物（ 1. 1 g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.73-0.80 (m, 4H), 1.05 (s

3 ， 9H)， 1.76 (s, 3H)，

3.63 (s, 2H)， 7.33-7.43 (m, 6H)， 7.64-7.68 (m, 4H).

(2)「1 _ (1 _プロビュル）シクロプロピル Ίメタノール

tert—ブチルジフエニル [1— (1—プロビュル）シクロプロピルメトキシ]シラン（1. 07 g)から、実施例 79 _ (5)に準じて合成し、標記化合物（306mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.67-0.71 (m, 2H), 0.87—0.91 (m

3 ， 2H), 1.74 (t,

J=6.4 Hz, 1H)， 1.80 (s, 3H), 3.44 (d, J=6.4 Hz, 2H).

(3) 1一（1 プロビュル）シクロプロピルメチルメタンスルホナート

[1— (1 プロビュル）シクロプロピル]メタノール（180mg)から、実施例 109— (6)に準じて合成し、標記化合物（237mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.85—0.89 (m, 2H), 1.00—1.04 (m, 2H), 1.78 (s,

3

3H), 3.10 (s, 3H)， 4.08 (s, 2H).

(4) 16 -シクロプロピルメトキシ一 3 - 12- ί Ι - Γΐ - (1 -プロビュル）シクロプロピルメチル，ピペリジン 4 ィル }ェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メタノ一ノレ

{ 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノール（実施例 98— (2)で得られた化合物）（160mg) 及び 1— (1—プロピエル）シクロプロピルメチルメタンスルホナート（117mg)から、実施例 106—（1)に準じて合成し、標記化合物（138mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36—0.41 (m, 2H), 0.57—0.61 (m, 2H), 0.65—0.

3

71 (m, 2H), 0.83-0.86 (m, 2H), 1.24-1.42 (m, 4H), 1.68-1.81 (m, 4H), 1.76 (s， 3H), 1.94-2.03 (m, 2H), 2.30 (s, 2H), 2.63 (br t， J=4.4 Hz, 1H), 2.95 (t， J=8.0 Hz, 2H)，

3.06 (br d， J=11.6 Hz, 2H), 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.03 (d， J=4.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.47 (d， J=8.8 Hz, 1H).

( 5) N . N _ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _ ί 1 _「1 _ (1 _プロピニ k)シクロプロピル 2 ^ル]ピペリ _ジン _ 4 _ィル }ェチル }べンゾ「d イソォキサゾーノレ

{{ 66 --シシククロロププロロピピルルメメトトキキシシ一一 33 -- {{ 22 -- {{ 11 -- [[11 -- ((11 --ププロロビビュュルル））シシククロロププロロピピルルメメチチルル]]ピピぺぺリリジジンン __ 44 __ィィルル }}ェェチチルル }}ベベンンゾゾ [[ dd]]イイソソォォキキササゾゾーールル——77——ィィルル }}メメタタノノーーノノレレ（（ 113366mmgg))かからら、、実実施施例例 7799—— ((66))にに準準じじてて合合成成しし、、標標記記化化合合物物（（111166mmgg))をを得得たた。。

''HH--NNMMRR ((440000MMHHZZ,, CCDDCCll )) δδ ((ppppmm)):: 00..3355——00..4400 ((mm,, 22HH)),, 00..5577——00..6611 ((mm,, 22HH)),, 00..6611——00..

33

6677 ((mm,, 22HH))，， 00..8833--00..8877 ((mm,, 22HH))，， 11..2255--11..4422 ((mm,, 44HH)),, 11..7711-- 11..8811 ((mm,, 44HH)),, 11..7777 ((ss,, 33HH)),, 11..9944--22..0033 ((mm,, 22HH)),, 22..3300 ((ss,, 22HH))，， 22..3333 ((ss,, 66HH)),, 22..9944 ((tt,, JJ==77..66 HHzz,, 22HH)),, 33..0022——33..0099 ((mm ，， 22HH)),, 33..8822 ((ss,, 22HH)),, 33..9944 ((dd,, JJ==66..88 HHzz,, 22HH)),, 66..8899 ((dd,, JJ==88..88 HHzz,, 11HH))，， 77..4444 ((dd,, JJ==88..88 HH zz,, 11HH))..

((66)) NN.. NN ジジメメチチルル ii 66 シシククロロププロロピピルルメメトトキキシシーー 33—— ii 22—— ii ll一一「「11一一（（11 ププロロピピニニノノレレ））シシククロロププロロピピルルメメチチノノレレピピぺぺリリジジンン 44 イイノノレレ}}ェェチチノノレレ }}ベベンンゾゾ「「((11ΊΊイイソソォォキキササゾゾーールル 77——ィィルル }}メメチチルルァァミミンン二二塩塩酸酸塩塩

ΝΝ,, ΝΝ--ジジメメチチルル {{ 66 --シシククロロププロロピピルルメメトトキキシシ __ 33 __ {{ 22 __ {{ 11 __ [[ 11 __ ((11 __ププロロビビュュルル））シシククロロププロロピピルルメメチチルル]]ピピペペリリジジンン一一 44——ィィルル }}ェェチチルル }}ベベンンゾゾ [[dd]]イイソソォォキキササゾゾーールル __ 77 ——ィィルル }}メメチチルルァァミミンン（（111144mmgg))かからら、、実実施施例例 7799 __ ((88))にに準準じじてて合合成成しし、、標標記記化化合合物物（（ 113344mmgg))をを得得たた。。

' 'HH--NNMMRR ((440000MMHHZZ,, CCDD OODD)) δδ ((ppppmm)):: 00..4422--00..4477 ((mm,, 22HH)),, 00..6688--00..7733 ((mm,, 22HH)),, 00..9966--

33

11..0022 ((mm,, 22HH)),, 11..0077-- 11.. 11 11 ((mm,, 22HH)),, 11..3366-- 11..4444 ((mm,, 11HH)),, 11..5566-- 11..6688 ((mm,, 22HH)),, 11..6688-- 11..7788 ((mm,, 11HH))，， 11..8800 ((ss,, 33HH)),, 11..8899 ((ddtt，， JJ==77..22 HHzz,, 88..00 HHzz,, 22HH))，， 22..0088——22..1166 ((mm,, 22HH))，， 22..9977 ((ss,, 6H)， 3.01-3.12 (m, 4H), 3.12 (s, 2H), 3.79 (br d, J=12.8 Hz, 2H), 4.12 (d, ]=1.2 Hz 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 226 [M+2H]²⁺, 450 [M+H]⁺.

[0492] 実施例 111

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί -6- (1- ェチュルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0493] [化 135]

(1) tert—ブチル 4_ί2_「6_(1—ェチュルシクロプロピルメトキシ）一 7—ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_[2_ (6—ヒドロキシ _7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3_ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（製造例 2_ (6)で得られた化合物）（150mg)、 1ーェチュルシクロプロピルメチルメタンスルホナート（実施例 109— (6)で得られた化合物）（lOOmg)、炭酸カリウム（llOmg)及び N, N—ジメチルホルムアミド（4mL)の混合物を、 60°Cで 1時間 10分撹拌した。この混合物によう化ナトリウム（80mg)及びへキサメチルりん酸トリアミド（0· 4mL)を加え、 80°Cで 2. 5 時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（2回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（142mg)を得た。 H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.92—0.96 (m, 2H), 1.09—1.23 (m, 4H), 1.45 (s,

3

9H), 1.46-1.53 (m, IH), 1.70-1.81 (m, 4H), 2.00 (s, 1H)， 2.67 (br t, J=12.0 Hz, 2H )， 2.88 (t, J=7.2 Hz, 1H)， 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 4.02 (s, 2H), 4.02—4.16 (m, 2H), 5 • 06 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 6.86 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.47 (d, J=8.8 Hz, IH).

(2) tert_ブチル 4-{2-Γ7-(Ν. N—ジメチルァミノメチル） _6_ (1 _ェチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピぺリジン _1_カルボキシラート

tert -ブチル 4_{2_[6_(1_ェチュルシクロプロピルメトキシ） _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチノレ }ピペリジン _1_カルボキシラート（140mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（127mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.95-1.00 (m, 2H), 1.08-1.23 (m， 4H), 1.45 (s,

3

9H), 1.47-1.54 (m, IH), 1.69-1.82 (m, 4H), 1.94 (s， 1H)， 2.34 (s, 6H)， 2.62-2.73 ( m， 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.84 (s, 2H)， 3.98—4.15 (m, 2H)， 4.03 (s, 2H), 6.88 ( d, J=8.8 Hz, IH), 7.44 (d, J=8.8 Hz, IH).

(3) N. N ジメチル i3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（1 ェチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルアミヽ

tert ブチノレ 4—{2—[7—(N, N ジメチルァミノメチル）ー6—（1ーェチエルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（125mg)から、実施例 79— (7)に準じて合成し、標記化合物（7 6mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.94-0.99 (m, 2H), 1.08-1.12 (m， 2H), 1.25-1.

3

38 (m, 3H)， 1.70-1.80 (m, 4H), 1.90—1.97 (m, 2H), 1.94 (s， IH), 2.34 (s， 6H)， 2.88 ( br d, J=12.0 Hz, 2H)， 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.48 (s, 2H), 3.84 (s， 2H)， 4.03 (s, 2H )， 6.87 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.4 Hz, IH).

(4) N. N—ジメチル i3_「2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ (1 —ェチュルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _7—ィル }メチルアミン二塩酸塩 N, N ジメチル { 3 [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6 （ 1 ェチニルシクロプロピルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (74mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（82mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.00-1.06 (m, 2H), 1.08-1.16 (m, 2H), 1.48-

3

1.60 (m, 2H), 1.67-1.78 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H)， 2.04—2.12 (m, 2H )， 2.42 (s， 1H), 2.96-3.03 (m， 2H), 3.00 (s， 6H)， 3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H)， 3.50 (br d, J=12.8 Hz, 2H)， 4.17 (s, 2H), 4.31 (s， 2H)， 4.69 (s, 2H), 7.20-7.26 (m, 1H)， 7.47-7. 53 (m, 5H)， 7.91-7.95 (m, 1H).

ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 472 [M+H]⁺.

[0494] 実施例 112

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 6- Π - ( 1 -プロビュル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0495] [化 136]

( 1 ) tert -ブチル 4 _ ί 2 _ ί 7—ヒドロキシメチル _ 6 _「 1 _ ( 1 _プロピエル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _力ノレボキシラート

tert—ブチノレ 4_ [2_ (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3_ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（製造例 2_ (6)で得られた化合物）（160mg)及び 1 _ (1—プロビュル）シクロプロピルメチルメタンスルホナート（実施例 110—（3)で得られた化合物）（117mg)から、実施例 111一（1)に準じて合成し、標記化合物（97mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.84—0.89 (m, 2H), 1.03—1.07 (m, 2H), 1.15 (d

3

dd, J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.44-1.54 (m， 1H), 1.45 (s， 9H)， 1.70—1.81 (m ， 4H), 1.78 (s, 3H)， 2.66 (br t， J=12.8 Hz, 2H), 2.96 (t， J=7.6 Hz, 2H), 3.16 (t， J=7. 2 Hz, 1H), 3.97 (s， 2H)， 4.01-4.17 (m, 2H)， 5.06 (d， J=7.2 Hz, 2H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) tert_ブチル 4- { 2- { 7- (N. N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _「1 _ (1—プロビニル）シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン一 1 _力ノレボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ { 7—ヒドロキシメチノレー 6 _ [ 1 _ ( 1 _プロピニル）シクロプロピルメトキシ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート（95mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（95mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.86—0.91 (m, 2H), 0.96—1.01 (m, 2H), 1.15 (d

3

dd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H), 1.45 (s, 9H)， 1.47-1.54 (m, 1H)， 1.70-1.82 (m ， 4H), 1.77 (s, 3H)， 2.35 (s, 6H), 2.62—2.73 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.85 (s, 2H), 3.99 (s, 2H), 4.03-4.17 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1 H).

( 3) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—「 1 — ( 1—プロビュル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチノレアミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ { 7_ (N， N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ [1 _ (1 _プロピニル）シクロプロピルメトキシ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（93mg)から、実施例 79 - (7)に準じて合成し、標記化合物（67mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.86-0.90 (m, 2H), 0.96-1.00 (m， 2H), 1.24-1.

3

36 (m, 3H)， 1.70-1.79 (m, 4H), 1.77 (s， 3H), 1.93 (br d， J=11.2 Hz, 2H), 2.34 (s, 6 H)， 2.87 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.84 (s, 2H)， 3. 98 (s, 2H), 6.87 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.20—7.31 (m, 5H)， 7.42 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(4) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—「 1 _ ( 1 _プロビュル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ [ 1 _ ( 1 -プロビュル）シクロプロピルメトキシ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（65mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（77mg)を得た

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.91-0.96 (m, 2H), 0.97-1.02 (m, 2H), 1.47-

3

1.69 (m, 2H), 1.67-1.76 (m, 1H), 1.75 (s， 3H), 1.86 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.0 4-2.12 (m, 2H), 2.94-3.02 (m, 2H), 3.00 (s， 6H), 3.06 (t, J=7.6 Hz, 2H)， 3.50 (br d, J=13.2 Hz, 2H)， 4.11 (s, 2H), 4.31 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7. 47-7.55 (m, 5H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 244 [M+2H]²⁺, 486 [M+H]⁺.

[0496] 実施例 113

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—「 1一（ 3—メトキシー 1 プロピニル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「d]イソォキサゾールー 7 ーィル }メチルァミン二塩酸塩

[0497] [化 137]

(1) tert ブチル「1 _ (3—メトキシ一 1 _プロビュル）シクロプロピルメトキシ Ίジフエニノレシラン

tert ブチル [1— (2， 2 _ジブロモビュル）シクロプロピルメトキシ]ジフエ二ルシラン (実施例 109— (3)で得られた化合物）（1. 62g)及びクロロメチルメチルエーテル (0. 75mL)から、実施例 109— (4)に準じて合成し、標記化合物（1. 2g)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.82-0.87 (m, 4H), 1.05 (s， 9H)， 3.34 (s, 3H)，

3

3.65 (s， 2H)， 4.05 (s, 2H), 7.34-7.44 (m, 6H), 7.63-7.68 (m, 4H).

(2)「1— (3—メトキシ _ 1 _プロビュル）シクロプロピル，メタノール

tert ブチル [1 - (3—メトキシ一 1—プロピエル）シクロプロピルメトキシ]ジフエニルシラン（1. 07g)から、実施例 79—（5)に準じて合成し、標記化合物（353mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.76—0.80 (m, 2H), 0.96—1.01 (m, 2H), 1.77 (b

3

r t, J=5.2 Hz, 1H), 3.36 (s, 3H)， 3.49 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.08 (s, 2H).

(3) tert ブチル 4 - 12 - 17 - (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 一「1一（3—メトキシー 1 プロビュル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「d]イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

標記化合物は、 Tetrahedron Lett. , 1993, 34, 1639を参考にして合成した。窒素雰囲気下、 tert—ブチノレ 4_ { 2 _ [7 _ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6—ヒドロキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチルビペリジン 1 カルボキシラート（実施例 79—（1)で得られた化合物）（350mg)及び 1 , 1 ' (ァゾジカルボニル）ジピペリジン（270mg)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶解した。この溶液に [1 _ (3—メトキシ一 1 _プロピニル）シクロプロピル]メタノール（120mg)のテトラヒドロフラン（4mL)溶液を加えた後、トリブチルホスフィン（216mg)のテトラヒド口フラン（ImL)溶液を、氷冷下で 4分間で滴下し、氷冷下で 45分間、室温で 8. 5時間撹拌した。反応混合物をジェチルエーテルで希釈後セライトろ過し、溶媒を減圧留去した。残渣にジェチルエーテルをカ卩えて得た懸濁液をセライトろ過し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)及びシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（l lOmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 14 (s， 6H)， 0.92 (s, 9H)， 0.96- 1.00 (m, 2H),

3

1.05- 1.09 (m, 2H), 1.08- 1.22 (m, 2H), 1.43- 1.53 (m, 1H), 1.45 (s, 9H)， 1.70-1.78 ( m， 2H), 1.78 (dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.62-2.73 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.34 (s, 3H)， 4.02-4. 12 (m, 2H)， 4.04 (s, 2H), 4.06 (s, 2H), 5.02 (s, 2H)， 6.89 (d, J =8.4 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).

(4) tert ブチル 4 ί 2 ί 7 ヒドロキシメチル 6—「 1 3 メトキシ 1 プロビュル）シクロプロピルメトキシ，ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート

tert ブチル 4 { 2— { 7— (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6— [ 1 - (3—メトキシ一 1—プロピエル）シクロプロピルメトキシ]ベンゾ [d]イソォキサゾール— 3—ィル }ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（108mg)から、実施例 79—

(5)に準じて合成し、標記化合物（87mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.93-0.97 (m, 2H), 1.09- 1.21 (m， 4H), 1.44- 1.

3

52 (m, 1H)， 1.45 (s， 9H), 1.70- 1.81 (m， 4H), 2.62-2.73 (m， 2H), 2.93 (t， J=6.8 Hz, 1H)， 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.33 (s， 3H), 4.02 (s, 2H)， 4.04-4. 14 (m, 2H)， 4.05 (s, 2H), 5.05 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=8.8 Hz, 1H).

(5) tert-ブチル 4 _ ί2 _ ί7_ (Νι Ν_ジメチルアミノメチル) _ 6 _「_1— 3— キシー 1 プロピニル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert -ブチル 4— { 2— { 7 ヒドロキシメチルー 6— [ 1— (3 メトキシ一 1 プロピニノレ）シクロプロピルメトキシ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン _1_カルボキシラート（85mg)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物 (77mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.96-1.00 (m, 2H), 1.06-1.11 (m， 2H), 1.15 (d

3

dd， J=4.0 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.45 (s， 9H)， 1.47—1.53 (m, 1H)， 1.71—1.81 (m ， 4H), 2.34 (s, 6H)， 2.67 (br d, J=12.4 Hz, 2H)， 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.33 (s， 2H),

3.83 (s, 3H)， 4.03 (s， 2H), 4.03-4.15 (m， 2H), 4.05 (s， 2H)， 6.88 (d， J=8.4 Hz, 1H),

7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).

(6) N, N—ジメチル i3_「2_(l_ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί -6-Π 一（3—メトキシー 1 プロピニル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4— {2— {7— (N, N ジメチルァミノメチル） 6— [1— (3—メトキシ — 1—プロピエル）シクロプロピルメトキシ]ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（75mg)から、実施例 79 (7)に準じて合成し、標記化合物（57mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.96-1.00 (m, 2H), 1.06-1.10 (m, 2H), 1.24-1.

3

38 (m, 3H)， 1.70-1.80 (m, 4H), 1.93 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.33 (s, 6H)， 2.88 (br d, J=11.2 Hz, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.33 (s, 3H), 3.48 (s, 2H), 3.83 (s, 2H)， 4.0 3 (s, 2H), 4.05 (s, 2H), 6.87 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.21-7.31 (m, 5H), 7.43 (d, J=8.8 H z, 1H).

(7) N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί -6-Π - (3 メトキシ一 1 _プロピエル）シクロプロピルメトキシ Ίベンゾ「dイソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ [ 1 _ ( 3 メトキシ一 1 _プロピニル）シクロプロピルメトキシ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 ーィル }メチルァミン（55mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（6 4mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ ( pm): 1.02-1.07 (m, 2H)， 1.08-1.13 (m, 2H)， 1.46-

3

1.58 (m, 2H), 1.66-1.77 (m, 1H), 1.85 (dt, J=7.6 Hz, 8.0 Hz, 2H)， 2.05—2.13 (m, 2H )， 2.96-3.02 (m, 2H), 3.00 (s， 6H), 3.06 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.30 (s， 3H)， 3.50 (br d, J=12.4 Hz, 2H)， 4.05 (s, 2H), 4.17 (s， 2H)， 4.30 (s, 2H), 4.68 (s， 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.47-7.54 (m， 5H), 7.92 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 259 [M+2H]²⁺, 516 [M+H]⁺.

[0498] 実施例 114

5-Ι4-Ι2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_ (ピリジン一 2_ィルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _ 2 -力ルボュトリル

[0499] [化 138]

(1)5-ί4-ί2-Γ7- (Ν. Ν ジメチルアミノメチル） 6— (ピリジン一 2—ィルメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチノレ }チォフェン 2—カルボ二トリル

tert—ブチノレ 4_{2_[7_(N， N—ジメチルァミノメチル） _6_ (ピリジン _2—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート（実施例 103— (2)で得られた化合物）（130mg)から、実施例 96— (4)に準じて N， N -ジメチル { 3— [ 2— (ピペリジン一 4—ィル）ェチル]— 6— (ピリジン一 2— ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンを合成した。次いで、この化合物及び 5—ホルミルチオフェン _2_カルボ二トリル（実施例 155— (1)で得られた化合物）（70mg)から、実施例 86— (1)に準じて合成し、標記化合物（84m g)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.25—1.38 (m, 3H), 1.72—1.81 (m, 4H), 1.99—2.

3

07 (m, 2H)， 2.35 (s, 6H), 2.90 (br d, J=11.6 Hz, 2H), 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.68 (s ， 2H), 3.87 (s, 2H), 5.33 (s, 2H), 6.87 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 6.99 (d, J=8.8 Hz, IH), 7. 21-7.27 (m, IH), 7.46 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.74 (ddd, J=1.6 Hz, 8.0 Hz, 8.0 Hz, 1H)， 8.59 (dd, J=1.6 Hz, 4.8 Hz, IH). (2) 5 - {4- { 2 - Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 6 _ (ピリジン _ 2—ィルメトキシ）ベンゾ「01イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン一 2—カルボ二トリル三塩酸塩

5 - {4- { 2 - [7 - (N, N—ジメチルアミノメチル） _ 6 _ (ピリジン一 2 _ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン一 2 _力ルポ二トリル (82mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（98mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.53—1.65 (m, 2H)， 1.68—1.79 (m, IH), 1.85 (

3

dt, J=7.6 Hz, 7.6 Hz, 2H), 2.08—2.16 (m, 2H), 2.95 (s, 6H)， 3.02-3.13 (m, 4H)， 3.56 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.65 (s, 2H), 4.76 (s, 2H)， 5.80 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 7.49 (d, J=4.0 Hz, IH), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 8.01 (d, J=8.8 Hz, IH), 8.11 (dd ， J=4.8 Hz, 7.6 Hz, 1H)， 8.30 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.69 (ddd, J=1.2 Hz, 7.6 Hz, 7.6 H z, 1H)， 8.94 (dd, J=1.2 Hz, 4.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 516 [M+H]⁺.

[0500] 実施例 115

5— {4 { 2 「6—シクロプロピルメトキシ 7—ェチルァミノメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル Ίピペリジノメチル }チォフェン一 2 _カルボ二トリノレ二雄塩

[0501] [化 139]

(1) 5— {4一 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー 7—ヒドロキシメチルベンゾ「d イソォキサゾ一ルー 3 ィル）ェチル Ίピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル

{ 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノール（実施例 98— (2)で得られた化合物）（500mg) 及び 5—ホルミルチオフェン _ 2 _カルボ二トリル（実施例 155— (1)で得られた化合物）（300mg)から、実施例 86 _ (1)に準じて合成し、標記化合物（635mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.66-0.71 (m， 2H), 1.26- 1.

3

37 (m, 4H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.98—2.06 (m, 2H), 2.64 (t, J=6.4 Hz, 1H)， 2.90 (br d， J=11.6 Hz, 2H), 2.95 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.68 (s， 2H)， 3.97 (d， J=7.2 Hz, 2H), 5.0 3 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.87 (d， J=4.0 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=4.0 Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) 5— {4 { 2 「6—シクロプロピルメトキシ 7—ェチルァミノメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3 ィル）ェチノレ Ίピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル

5— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル（100m _g)及びェチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（1. 5mL)から、実施例 79—（6)に準じて合成し、標記化合物（72mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.40 (m, 2H), 0.63—0.69 (m, 2H), 1. 17 (t,

3

J=7.2 Hz, 3H)， 1.24- 1.37 (m, 4H), 1.71- 1.83 (m, 4H), 1.99-2.06 (m, 2H), 2.71 (q, J=7.2 Hz, 2H), 2.90 (br d, J=11.6 Hz, 2H)， 2.94 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.68 (s, 2H), 3.9 5 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4. 19 (s, 2H), 6.87 (d， J=4.0 Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7. 43 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=4.0 Hz, 1H). (3) 5— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシー7—ェチルァミノメチルべンゾ「(1ィソォキサゾールー 3 ィル）ェチノレ Ίピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル二塩酸塩

5 _ { 4 _ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ一 7—ェチルァミノメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チオフヱン _ 2 _カルボ二トリル（70 mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（72mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.43-0.47 (m, 2H), 0.67-0.72 (m, 2H), 1.36-

3

1.43 (m, IH), 1.40 (t， J=7.2 Hz, 3H), 1.51-1.63 (m, 2H), 1.66-1.79 (m, IH), 1.85 (d t, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.07-2.16 (m， 2H), 3.00-3.09 (m， 4H), 3.20 (t， J=7.2 Hz, 2H), 3.56 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 4.10 (d， J=7.2 Hz, 2H)， 4.50 (s, 2H), 4.64 (s， 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.47 (d， J=4.0 Hz, IH), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 7.87 (d， J=8 • 8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 479 [M+H]⁺.

[0502] 実施例 116

5— {4 { 2— { 6 シクロプロピルメトキシー 7—「（N メチルェチルァミノ）メチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3 ィル }ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ノレボニトリル二塩酸塩

[0503] [化 140]

(1) 5— {4 { 2— { 6 シクロプロピルメトキシー 7—「（Ν メチルェチルァミノ）メチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3 ィル }ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2— カルボ二トリノレ

5_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チオフヱン— 2 _カルボ二トリル（実施例 115- (1)で得られた化合物）（lOOmg)及びェチルメチルァミン（0. 5mL)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（95mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.35—0.40 (m, 2H), 0.62—0.67 (m， 2H), 1.20 (t,

3

J=7.2 Hz, 3H)， 1.24-1.38 (m, 4H), 1.72—1.82 (m, 4H), 2.03 (br t, J=11.2 Hz, 2H), 2.30 (s， 3H)， 2.60 (br q, J=7.2 Hz, 2H)， 2.90 (br d, J=11.2 Hz, 2H)， 2.94 (d， J=8.0 Hz, 2H), 3.68 (s， 2H), 3.89 (s, 2H), 3.93 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.87 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 6.88 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.46 (d, J=4.0 Hz, IH).

(2) 5_ {4_ { 2_ { 6—シクロプロピルメトキシ一 7_「（N—メチルェチルァミノ）メチル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン一 2 - カルボ二トリル二塩酸塩

5- {4- { 2- { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 7 _ [ (Ν _メチルェチルァミノ）メチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン一 2 _力ノレボニトリル（93mg)から、実施例 79_ (8)に準じて合成し、標記化合物（106mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.43-0.47 (m, 2H)， 0.68-0.73 (m, 2H)， 1.35-

3

1.44 (m, IH), 1.50 (dd, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 3H), 1.51—1.64 (m, 2H), 1.66—1.79 (m, 1 H)， 1.85 (dt, J=7.2 Hz, 7.2 Hz, 2H), 2.11 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 2.89 (s, 3H)， 3.01- 3.11 (m, 4H), 3.29 (dq, J=7.2 Hz, 12.8 Hz, IH), 3.45 (dq, J=7.2 Hz, 12.8 Hz, IH), 3.56 (br d, J=12.4 Hz, 2H), 4.08 (dd, J=7.2 Hz, 10.0 Hz, IH), 4.14 (dd, J=7.2 Hz, 1 0.0 Hz, IH), 4.52 (d, J=13.2 Hz, 1H)， 4.64 (s, 2H), 4.73 (d, J=13.2 Hz, 1H)， 7.22 (d ， J=8.8 Hz, IH), 7.48 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 7.80 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.91 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 493 [M+H]⁺.

[0504] 実施例 117

5- Ι 4 - Γ2 - (6 -シクロプロピルメトキシ一 7 -ジェチルァミノメチルベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィノレ）ェチル Ίピペリジノメチノレ }チォフェン _ 2 -カルボ二トリノレ二雄塩

[0505] [化 141]

(1) 5- 14- Γ2- (6—シクロプロピルメトキシ一 7—ジェチルァミノメチルベンゾ「ィソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル Ίピペリジノメチル }チォフェン一 2 _カルボ二トリノレ 5_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル（実施例 115—（1)で得られた化合物）（lOOmg)及びジェチルァミン（0· 5mL)から、実施例 79—（6)に準じて合成し、標記化合物（106mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34—0.39 (m, 2H), 0.62—0.70 (m, 2H), 1.11—1.

3

22 (m, 6H), 1.25-1.39 (m, 4H), 1.72-1.83 (m, 4H), 1.99-2.08 (m, 2H)， 2.56-2.74 (m ， 4H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.92—3.99 (m, 2H), 6.87 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 6.87 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.42 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.45 (d, J=3 .6 Hz, IH).

(2) 5- 14-「2 （6—シクロプロピルメトキシー 7—ジェチルァミノメチルベンゾ「(1Ίィソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル Ίピペリジノメチル }チォフェン一 2 _カルボ二トリノレ二雄塩

5- {4- [2- (6—シクロプロピルメトキシ一 7—ジェチルァミノメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ）ェチル]ピペリジノメチノレ}チオフヱン _ 2 _カルボ二トリノレ（ 104mg)から、実施例 79 _ (8)に準じて合成し、標記化合物（1 lOmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.43-0.48 (m, 2H), 0.68-0.74 (m, 2H), 1.34-

3

1.45 (m, IH), 1.49 (t， J=7.2 Hz, 6H), 1.50-1.64 (m, 2H), 1.67-1.80 (m, IH), 1.85 (d t, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.07-2.15 (m， 2H), 3.01-3.11 (m， 4H), 3.24-3.40 (m， 4H), 3.56 (br d， J=12.8 Hz, 2H)， 4.10 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.62 (s， 2H), 4.64 (s, 2H)， 7.22 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.48 (d, J=4.0 Hz, IH), 7.80 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 7.91 (d, J=8.8 H z, IH).

ESI— MS m/z: 507 [M+H]⁺. [0506] 実施例 118

5-ί4-ί2-Γ7- (ァゼチジン 1 ィルメチル） 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d」イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリノレフマル酸塩

[0507] [化 142]

(1) 5— {4 {2—「7 （ァゼチジン 1 ィルメチル） 6 シクロプロピルメトキシべンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3 ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ノレボニトリル

5_ {4_ {2_ [6—シクロプロピルメトキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チオフヱン— 2 _カルボ二トリル（実施例 115- (1)で得られた化合物）（lOOmg)及びァゼチジン塩酸塩（1. 2g)から、実施例 79— (6)に準じて合成し、標記化合物（28mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.68 (m， 2H), 1.23-1.

3

38 (m, 4H), 1.70-1.83 (m, 4H), 1.98—2.08 (m, 4H), 2.87-2.96 (m, 4H), 3.40 (br t, J =6.8 Hz, 4H), 3.68 (s, 2H), 3.92 (s， 2H), 3.93 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 6.87 (d， J=4.0 Hz, 1H)， 6.88 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=4.0 Hz, 1H).

(2) 5-{4-{2-Γ7- (ァゼチジン一 1—イノレメチノレ） _6—シクロプロピルメトキシべンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3 ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ノレボニトリルフマル酸塩

5-{4-{2-[7- (ァゼチジン 1 ィルメチル）ー6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル（28mg)から、実施例 81—（5)に準じて合成し、標記化合物（28mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.42-0.46 (m, 2H)， 0.67-0.73 (m, 2H)， 1.25-

3

1.44 (m, 4H), 1.75-1.87 (m, 4H), 2.15-2.23 (m, 2H), 2.50 (quintet, J=8.0 Hz, 2H), 2.98-3.05 (m, 4H), 3.87 (s, 2H), 4.10 (d, ]=1.2 Hz, 2H), 4.26 (t, J=8.0 Hz, 4H), 4.6 7 (s, 2H), 6.69 (s, 2H)， 7.09 (d, J=3.6 Hz, IH), 7.20 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.63 (d, J=3. 6 Hz, IH), 7.85 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 491 [M+H]⁺.

[0508] 実施例 1 19

4 _ { 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル」 _ 7 _ (N . N _ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 5—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ二雄塩

[0509] [化 143]

(Ρ 1 - Γ2-ヒドロキシ一 5 - (テトラヒドロ _ 2Η _ピラン _ 2 _ィルォキシ）フエニル Ί エタノン

窒素雰囲気下、 2 5 '—ジヒドロキシァセトフエノン（5g)を 1 , 4 ジォキサン（100m L)に溶解した。この溶液に p—トルエンスルホン酸一水和物（70mg)、 3, 4 ジヒドロ — 2H ピラン (6mL)を順次カ卩え、室温で 15時間撹拌した。この混合物に、さらに p トルエンスルホン酸一水和物（70mg)及び 3, 4 ジヒドロ 2H ピラン（ lmL)を加え、室温で 4時間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水を氷冷下でカ卩えた後、水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（ 7. 47g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.52-1.76 (m, 3H), 1.82-2.05 (m， 3H), 2.61 (s,

3

3H), 3.58-3.65 (m, 1H), 3.88—3.96 (m, 1H), 5.30 (dd, J=3.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 6.90 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.23 (dd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.40 (d, J=2.8 Hz, 1H)， 11.88 (s ， 1H).

(2) 1—「2—ァリルォキシ _ 5—(テトラヒドロ _ 2H—ピラン _ 2_ィルォキシ）フエ二ノレエタノン

1— [2—ヒドロキシ _ 5 - (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ）フエニル]エタノン（9. 3g)及び臭化ァリル（3. 8mUから、実施例 82_ (3)に準じて合成し、標記化合物（9. 83g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.54—1.72 (m, 3H), 1.80—2.03 (m, 3H), 2.63 (s,

3

3H), 3.56-3.62 (m, 1H), 3.86—3.94 (m, 1H), 4.58 (ddd, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 5.2 Hz, 2 H)， 5.30 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.33 (dd, J=3.2 Hz, 3.2 Hz, 1H), 5.4 1 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.06 (ddt, J=5.2 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz, 1H) ， 6.86 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=3.2 Hz, 8.8 Hz, 1H), 7.42 (d, J=3.2 Hz, 1H).

(3) 1— (3 ァリル 2, 5 ジヒドロキシフエニル）エタノン、

1—「3 ァリル一 2 ヒドロキシ一 5— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2—ィルォキシ）フェニルエタノン及び

1一（2 ァリルォキシー5 ヒドロキシフエニル）エタノン

1— [2—ァリルォキシ一5— (テトラヒドロ一 2H—ピラン一 2—ィルォキシ）フエニル] エタノン（9. 8g)の 1 _メチル _ 2_ピロリジノン（20mL)溶液を、マイクロ波（220W) 照射下で 180°Cで 30分間加熱した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（2回）、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシトグラフィー（ヘプタン—アセトン）で精製し、標記化合物 1— (3—ァリル— 2， 5—ジヒドロキシフエニル）エタノン（4g)、 1— [3—ァリル一 2—ヒドロキシ一 5— (テトラヒドロ一 2H ピラン一 2—ィルォキシ）フエニル]エタノン（230mg)及び 1— (2 ァリルォキシ 5 ヒドロキシフエニル）エタノン（680mg)をそれぞれ得た。

1— (3 ァリノレ一 2. 5 ジヒドロキシフエニル）エタノン

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.59 (s， 3H)， 3.39 (d， J=6.4 Hz, 2H), 4.48 (s, 1

3

H)， 5.06-5.13 (m, 2H), 5.97 (ddt, J=6.4 Hz, 9.6 Hz, 17.6 Hz, 1H), 6.92 (d, J=3.2 H z, 1H)， 7.06 (d， J=3.2 Hz, 1H)， 12.15 (s, 1H).

1 _「3—ァリル _ 2—ヒドロキシ一 5_ (テトラヒドロ一 2H—ピラン _ 2_ィルォキシ）フェニノレ]エタノン

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.56-1.74 (m, 3H), 1.82-2.03 (m， 3H), 2.60 (s,

3

3H), 3.40 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 3.58—3.64 (m, 1H)， 3.88—3.96 (m, 1H)， 5.08 (d， J=10.4 Hz, 1H), 5.09 (d, J=16.4 Hz, 1H)， 5.30 (dd， J=3.2 Hz, 3.2 Hz, 1H)， 5.98 (ddd, J=6. 8 Hz, 10.4 Hz, 16.4 Hz, 1H), 7.12 (d, J=3.2 Hz, 1H)， 7.29 (d, J=3.2 Hz, 1H), 12.26 (s， 1H).

1一（2 ァリルォキシー5 ヒドロキシフエニル）エタノン

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.64 (s, 3H)， 4.58 (ddd, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 5.2

3

Hz, 2H), 5.03 (br s, 1H), 5.30 (ddt, J=1.6 Hz, 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H), 5.41 (ddt, J=l. 6 Hz, 1.6 Hz, 17.2 Hz, 1H), 6.06 (ddd, J=5.2 Hz, 10.4 Hz, 17.2 Hz, 1H)， 6.85 (d, J =8.8 Hz, 1H), 6.96 (dd, J=2.8 Hz, 8.8 Hz, 1H)， 7.26 (d, J=2.8 Hz, 1H).

(4) 1— (3 ァリル 2, 5 ジヒドロキシフエニル）エタノンォキシム

1— (3 ァリノレ一 2, 5 ジヒドロキシフエニル）エタノン（4· 68g)をエタノール（50mL )に溶解した。この溶液に塩化ヒドロキシアンモニゥム (4g)及び酢酸ナトリウム（5g)の水（15mL)溶液を加え、 1. 5時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過し、残渣をエタノールで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去し、標記化合物（5. 08g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.32 (s， 3H)， 3.39 (d， J=6.8 Hz, 2H), 5.07 (dd, J= 1.6 Hz, 16.8 Hz, IH), 5.09 (dd, J= 1.6 Hz, 10.0 Hz, IH), 5.99 (ddd, J=6.8 Hz, 10. 0 Hz, 16.8 Hz, 1H)， 6.68 (d, J=2.8 Hz, IH), 6.81 (d, J=2.8 Hz, IH).

(5) 7—ァリル 3—メチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 5—ィルァセタート

1 _ (3—ァリル一2, 5—ジヒドロキシフエニル）エタノンォキシム（5. 08g)及び酢酸ナトリウム（5g)を N, N—ジメチルホルムアミド（50mL)に溶解した。この溶液に無水酢酸（6mL)を加え、 140°Cで 1. 5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後セライトろ過し、残渣を酢酸ェチルで洗浄した。ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸ェチルに溶解し、水（2回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (4. 7g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.33 (s， 3H)， 2.55 (s, 3H)， 3.67 (d， J=6.8 Hz, 2

3

H)， 5. 16 (dd, J= 1.6 Hz, 10.0 Hz, 1H)， 5. 19 (dd, J= 1.6 Hz, 17.2 Hz, IH), 6.02 (ddd, J=6.8 Hz, 10.0 Hz, 17.2 Hz, 1H)， 7.05 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.20 (d, J=2.0 Hz, IH).

(6) 7-ァリノレー 3—メチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 5—オール

7—ァリルー3—メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 5—ィルァセタート（4· 7g)、 5 M塩酸（8mL)及びメタノール（50mL)の混合物を、 7時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層をシリカゲルろ過し、ろ液の溶媒を減圧下で留去した。残渣を減圧下で乾燥し、標記化合物（3. 5 8g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.52 (s， 3H)， 3.63 (d， J=6.4 Hz, 2H), 4.88 (s, 1

3

H)， 5. 14 (dd, J= 1.6 Hz, 10.4 Hz, 1H)， 5. 17 (dd, J= 1.6 Hz, 16.8 Hz, IH), 6.03 (ddd, J=6.4 Hz, 10.4 Hz, 16.8 Hz, 1H)， 6.83 (d， J=2.4 Hz, IH), 6.90 (d, J=2.4 Hz, IH).

(7) 3-メチル _ 7 _「（E) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「d」イソォキサゾール _ 5—ォー窒素雰囲気下、 7 -ァリル— 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 5 -オール（ 1. 14g)、 tert—ブトキシカリウム（2. lg)、テトラヒドロフラン（15mL)及び N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)の混合物を、 60°Cで 1時間撹拌した。反応混合物に氷を加えた後、 5M塩酸を pH2になるまで加えた。酢酸ェチルで抽出し、水（2回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。得られた固体を、ヘプタン及びジェチルエーテルの 3 : 2混液に懸濁後ろ取し、標記化合物（1. 17g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.98 (d, J=6.8 Hz, 3H)， 2.52 (s, 3H), 4.87 (br s

3

， 1H), 6.50 (d, J=15.6 Hz, 1H)， 6.79 (d， J=2.0 Hz, 1H), 6.82 (dq, J=6.8 Hz, 15.6 Hz ， 1H), 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H).

(8) 5- (tert—ブチルジメチルシラニルォキシ） _ 3 _メチル _ 7_「（E) _ 1 _プロぺニノレ，ベンゾ「イソォキサゾール

3 -メチル _ 7 _ [ (Ε) _ 1 _プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 5 _オール（2 . 25g)及びイミダゾール（2g)を N, N—ジメチルホルムアミド（25mL)に溶解した。この溶液に氷冷下で tert ブチルクロロジメチルシラン（2. lg)をカ卩え、室温で 1時間 4 5分撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（3回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3. 31g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.21 (s, 6H)， 1.01 (s, 9H)， 1.97 (dd， J= 1.6 Hz,

3

6.8 Hz, 3H), 2.52 (s, 3H)， 6.50 (dq, J= 1.6 Hz, 16.0 Hz, 1H)， 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H) ， 6.81 (dq, J=6.8 Hz, 16.0 Hz, 1H)， 6.90 (d, J=2.4 Hz, 1H).

(9) tert ブチル 4 ί 2—「 5 (tert ブチルジメチルシラニルォキシ） 7 「（E ) _ 1 _プロぺニノレ Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1― カルボキシラート

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（2mUをテトラヒドロフラン（15mUに溶解した。この溶液に— 78°Cで n_ブチルリチウム（2. 59Mへキサン溶液）（5mL)を滴下し、 - 78。Cで 27分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミドの溶液を 5_ (tert—ブチルジメチルシラ二ノレォキシ）一 3—メチノレ一 7 - [ (E) - 1 -プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール（3 . 31g)及び tert ブチル 4ーョードメチルピペリジン 1 カルボキシラート（製造例 1— (2)で得られた化合物）（3· 9g)のテトラヒドロフラン（50mL)溶液に— 70°Cで 10分間で滴下し、 70°Cで 1. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、室温まで昇温した。酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（2回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (4. 73g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.21 (s， 6H)， 1.01 (s, 9H)， 1.08- 1.22 (m, 2H),

3

1.44- 1.54 (m， IH), 1.45 (s， 9H)， 1.71—1.81 (m, 4H), 1.97 (dd， J=1.6 Hz, 6.4 Hz, 3H )， 2.67 (br d, J=12.0 Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.00-4. 15 (m, 2H), 6.50 (dq, J = 1.6 Hz, 16.0 Hz, IH), 6.77 (d, J=2.4 Hz, 1H)， 6.81 (dq, J=6.8 Hz, 16.0 Hz, 1H)， 6 • 90 (d, J=2.4 Hz, IH).

(10) tert ブチル 4 ί 2—「 5 (tert ブチルジメチルシラニルォキシ） 7 ホルミルべンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラ標記化合物は、 Org. Lett. , 2004, 6, 3217を参考にして合成した。 tert— ブチル 4 { 2— [ 5— (tert ブチルジメチルシラニルォキシ） 7— [ (E)— 1ープロぺニル]ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（4. 72g)を 1 , 4 ジォキサン（80mL)に溶解した。この溶液に水（20mL)、 2, 6—ルチジン（2· 2mL)、四酸化オスミウム（2. 5%tert ブタノール溶液）（3· 3 mL)、メタ過よう素酸ナトリウム（5. 3g)を室温で順次カ卩え、室温で 2時間 50分撹拌した。反応混合物に水、 1M塩酸を順次加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水（2 回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（へブタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（4. 38g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.24 (s， 6H)， 1.02 (s, 9H)， 1. 18 (ddd, J=4.4 Hz

3

， 12.4 Hz, 24.8 Hz, 2H), 1.45—1.55 (m, IH), 1.46 (s, 9H)， 1.72—1.83 (m, 4H), 2.68 ( br d, J= 12.4 Hz, 2H)， 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 4.04-4. 17 (m, 2H), 7.24 (d， J=2.0 Hz, 1H)， 7.53 (d, J=2.0 Hz, IH), 10.42 (s, IH).

(11) tert ブチル 4一「2—（7 ホノレミノレー 5 ヒドロキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィノレ）ェチル Ίピぺリジン 1 カルボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ [ 5 _ (tert _ブチルジメチルシラニルォキシ） _ 7 _ホノレミノレベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（3 . 3g)から、実施例 79— (5)に準じて合成し、標記化合物（2. 36g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 17 (ddd, J=4.0 Hz, 12.0 Hz, 24.0 Hz, 2H)， 1.

3

46- 1.54 (m, IH), 1.48 (s, 9H), 1.72—1.83 (m, 4H), 2.71 (br t, J=11.6 Hz, 2H), 3.00 ( t, J=8.0 Hz, 2H)， 4.04-4. 16 (m, 2H)， 7.08 (s, IH), 7.33 (d, J=2.4 Hz, 1H)， 7.61 (d， J =2.4 Hz, IH), 10.42 (s, IH).

(12) tert -ブチル 4 _ ί 2 _「 5 _ (4—シァノベンジルォキシ） _ 7 _ホルミルべンゾ「d」イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート

tert ブチノレ 4 [2—（7 ホルミノレー 5 ヒドロキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン— 1 カルボキシラート（250mg)から、実施例 874— (1 )に準じて合成し、標記化合物（318mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 18 (ddd, J=4.4 Hz, 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.

3

45- 1.53 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.71-1.83 (m, 4H), 2.62-2.74 (m, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.05-4. 16 (m, 2H), 5.22 (s, 2H), 7.37 (d, J=2.4 Hz, IH), 7.58 (d, J=8.4 H z, 2H)， 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.72 (d, J=2.4 Hz, IH), 10.47 (s, IH).

(13) tert ブチル 4 { 2—「5—（4 シァノベンジルォキシ）一7—(N, N ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート

tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [5 _ (4 シァノベンジルォキシ） _ 7 _ホルミルべンゾ [d]ィソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（ 316mg)及びジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（0. 8mL)から、実施例 89— (1)に準じて合成し、標記化合物（31 lmg)を得た。

3

46 (s， 9H), 1.49-1.56 (m, IH), 1.70-1.82 (m, 4H), 2.37 (s, 6H)， 2.62-2.75 (m, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.04-4.16 (m, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.95 (s, 1H), 7.28-7.42 (br s, 1H), 7.58 (d, J=8.4 Hz, 2H)， 7.69 (d, J=8.4 Hz, 2H).

(14) 4- ί 3- Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν , Ν ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 5—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ tert—ブチノレ 4_ { 2_ [5 _ (4_シァノべンジルォキシ）_ 7_ ( N—ジメチルァミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（ 154mg)から、実施例 98 - (2)に準じて 4 _ { 7 _ (N， N _ジメチノレアミノメチル） _ 3_ [2—(ピペリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール - 5- ィルォキシメチル }ベンゾニトリルを合成した。この化合物及びべンズアルデヒド（80m g)から、実施例 89 _ (1)に準じて合成し、標記化合物（37mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25-1.46 (m, 3H), 1.70-2.12 (m， 6H), 2.33 (s,

3

6H), 2.90-3.06 (m, 2H), 2.95 (t， J=7.6 Hz, 2H), 3.55 (s， 2H)， 3.75 (s, 2H), 5.17 (s， 2H)， 6.93 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.24—7.40 (m, 6H), 7.59 (d, J=8.8 Hz, 2H)， 7.70 (d, J= 8.8 Hz, 2H).

(15) 4— { 3—「2— (1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）ェチル」 7 (N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 5—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル二塩酸塩

4 { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（Ν , Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 5—ィルォキシメチル }べンゾ二トリル（35 mg)から、実施例 79— (8)に準じて合成し、標記化合物（45mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.52-1.64 (m, 2H)， 1.70-1.82 (m, 1H), 1.88 (

3

dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.08-2.16 (m， 2H), 2.98 (s, 6H)， 3.05 (br t， J=12.0 Hz, 2 H)， 3.12 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.55 (br d， J=12.0 Hz, 2H), 4.35 (s， 2H), 4.68 (s, 2H), 5. 36 (s， 2H), 7.51-7.62 (m, 7H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.81 (d， J=8.8 Hz, 2H).

ESI-MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

実施例 120

N. N_ジメチルί 3 _「2_ (l _べンジルピぺリジン_4_ィル）ェチルΊ _ 6 _フヱニルベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル 1メチルァミン二塩酸塩 [化 144]

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 ヒドロキシベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[6—（tert ブチルジメチルシラエルォキシ） 7—（tert— ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル}ピペリジン 1 カルボキシラート（製造例 2—（5)で合成された化合物）（12· 4g )を N, N ジメチルホルムアミド（50mL)に溶解した。この溶液に水酸化リチウム（0· 6g)をカ卩え、室温で 2. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液、水を順次加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（5. 72g)、および tert—ブチノレ 4_ [2 _ (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィノレ）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（2. 84g)をそれぞれ得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.20 (s, 6H)， 0.96 (s, 9H)， 1.15 (ddd, J=4.4 Hz

3

， 12.4 Hz, 24.4 Hz, 2H), 1.44—1.56 (m, IH), 1.47 (s, 9H)， 1.69—1.81 (m, 4H), 2.67 ( br t， J=12.4 Hz, 2H), 2.93 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.99-4.20 (m, 2H), 5.26 (s, 2H)， 6.83 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.35 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.95 (s， IH).

(2) tert ブチル 4- Ι2- Γ7 - (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 —トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ「イソォキサゾール _ 3 _ィノレ Ίェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラート

窒素雰囲気下、 tert ブチル 4- { 2- [7- (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） - 6 -ヒドロキシベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（11. 5g)、およびピリジン（10mL)をジクロロメタン（lOOmL)に溶解した。この溶液に、氷冷下で無水トリフルォロメタンスルホン酸（5mL)を滴下後、室温で 55分間撹拌した。反応混合物に濃アンモニア水を pHが 7になるまでカ卩え、ジクロロメタンで抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（14· 5 5g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.14 (s, 6H)， 0.91 (s, 9H)， 1.11—1.25 (m, 2H)，

3

1.44-1.55 (m, IH), 1.46 (s, 9H)， 1.75 (br d, J=14.4 Hz, 2H), 1.81 (dt, J=7.2 Hz, 8.0 Hz, 2H), 2.69 (br t, J=12.4 Hz, 2H)， 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 4.02—4.18 (m, 2H)， 5.0 6 (s， 2H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.60 (d， J=8.4 Hz, IH).

(3) tert ブチル 4- Ι2- Γ7 - (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 -フエニルベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラ—卜

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6—トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（2. 4g)、フエニルトリブチルすず（1. 84g)、および塩化リチウム（245mg)を N—メチル 2 ピロリドン（30mL)に溶解し、ジクロロビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) (135mg)を加え、 80°Cで 2. 5時間加熱撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（2. 3g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 10 (s， 6H)， 0.90 (s, 9H)， 1. 10- 1.24 (m, 2H),

3

1.46 (s， 9H)， 1.48-1.60 (m, 1H)， 1.72-1.88 (m, 4H), 2.63-2.77 (m, 2H)， 3.04 (t, J=7 • 6 Hz, 2H), 4.03-4.19 (m, 2H)， 4.84 (s, 2H), 7.30 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.40-7.48 (m, 3H)， 7.53-7.61 (m, 3H).

(4) tert -ブチル 4 _「 2 _ (7—ヒドロキシメチル一 6—フエニルベンゾ「d イソォキサゾール一 3 _ィル）ェチル Ίピペリジン一 1 _カルボキシラ一ト

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 フェニルベンゾ [ d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（2· 3g)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解し、室温でふつ化テトラブチルアンモニゥム（1. 0Mテトラヒドロフラン溶液）（5· 5mL)を加え、ー晚室温で撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 6g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 16- 1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.48-1.58 (m,

3

IH), 1.74- 1.86 (m, 4H), 2. 17 (t， J=7.6 Hz, IH), 2.64-2.74 (m， 2H), 3.06 (t， J=7.6 Hz, 2H), 4.06-4. 18 (m, 2H), 4.93 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 7.31 (d， J=8.2 Hz, IH), 7.41-7 .49 (m, 5H), 7.61 (d, J=8.2 Hz, IH).

(5) tert—ブチル 4 - { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル）_ 6 _フエニルベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert—ブチノレ 4 _ [2 _ (7—ヒドロキシメチル _ 6—フエニルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル）ェチル]ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート（1. 6g)、およびトリェチルァミン（0. 41mL)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解した。この溶液に、氷冷下でメタンスルホニルクロリド（lmL)をカ卩え、 1時間撹拌した。この混合物に、ジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（18mL)、よう化ナトリウム（53mg)をカ卩え、さらに室温で 3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 7g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 14- 1.26 (m, 2H), 1.46 (s， 9H)， 1.48-1.62 (m,

3

1H), 1.74- 1.86 (m, 4H), 2. 18 (s， 6H)， 2.65—2.75 (m, 2H)， 3.04 (t, J=7.6 Hz, 2H)， 3. 65 (s， 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 7.28 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.38-7.46 (m, 3H)， 7.50-7.6 0 (m, 3H).

ESI-MS m/z: 464 [M+H]⁺, 486 [M+Na]⁺.

(6) N, N ジメチル i 6 フエ二ルー 3—「2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「d」イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4—{ 2—[7—(N, N ジメチルァミノメチル） 6 フエエルベンゾ [d ]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ーピペリジン 1 カルボキシラート（ 1 · 7g) をメタノール (40mL)に溶解した。この溶液に塩化水素（4M酢酸ェチル溶液） (9. 2 mL)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（1. 3g)を得た。

ESI-MS m/z: 364 [M+H]⁺.

(7) N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—フェニルベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィノレ）メチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 6 -フエニル - 3 - [2 - (ピペリジン一 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d] イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（120mg)、ベンズアルデヒド（40 μ L)をジクロロメタン（5mL)に溶解した。この溶液に、酢酸（38 z L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（105mg)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（120mg)を得た。

δ (ppm): 1.27- 1.48 (m， 3H), 1.76- 1.86 (m， 4H), 1.92-2.00 (m， 2H), 2. 18 (s， 6H)， 2. 86-2.94 (m, 2H), 2.99—3.03 (m, 2H), 3.49 (s， 2H), 3.64 (s, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H)， 7.28-7.36 (m， 3H), 7.38-7.48 (m， 3H), 7.52-7.60 (m， 3H).

ESI- MS m/z: 454 [M+H]⁺.

( 8) N . N _ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—フェニルベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル 1メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 3—[2—（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチル ]ー6 フエ二ノレべンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン（ 120mg)をメタノーノレ（3mL) に溶解した。この溶液に塩化水素（4M酢酸ェチル溶液） (0. 5mL)を加え、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で留去後、減圧下乾燥し、標記化合物（130mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.58—1.69 (m， 3H)， 1.71—1.83 (m， 2H), 1.8

6

8—2.00 (m, 2H), 2.50—2.55 (m, 6H), 2.83—2.95 (m, 2H), 3.09 (t, J=7.6 Hz, 2H), 3.27 -3.33 (m, 2H), 4.23—4.25 (m, 2H), 4.54—4.57 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.40- 7.57 (m, 8H), 7.60—7.66 (m, 2H), 8.07 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 10.29 (br s, 1H)， 10.85 (b r, 1H).

ESI- MS m/z: 454 [M+H]⁺.

[0512] 実施例 1 21

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _ (ピリジン _ 3 _ィル)ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル 1メチルァミン三塩酸塩

[0513] [化 145]

(1) tert ブチル 4-Ι2-Γ7- (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _6 - (ピリジン _ 3 _ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1_力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4 {2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6 トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（実施例 120—（2)で合成された化合物）、および（3 ピリジル）トリブチルすずを用い、実施例 120 (3)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.10 (s, 6H)， 0.90 (s, 9H)， 1.16-1.30 (m, 2H)，

3

1.46 (s, 9H)， 1.48-1.62 (m, 1H)， 1.74-1.88 (m, 4H)， 2.64-2.76 (m, 2H), 3.05 (t, J=8 .0 Hz, 2H), 4.07-4.17 (m, 2H), 4.84 (s, 2H)， 7.28 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.39 (ddd, J=0. 8， 4.8, 8.0 Hz, 1H), 7.64 (d, J=8.2 Hz, 1H)， 7.95 (ddd, J=2.0, 2.0, 8.0 Hz, 1H)， 8.6 7 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, 1H), 8.78 (dd, J=0.8, 2.0 Hz, 1H).

(2) tert -ブチル 4 _ ί 2 _「 7—ヒドロキシメチル _ 6 _ (ピリジン _ 3 _ィル）ベンゾ「 d」イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン _1_カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_{2_[7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _6_ ( ピリジン 3—ィル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 120 (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.16-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.48-1.60 (m,

3

IH), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.38 (t， J=6.0 Hz, IH), 2.65-2.75 (m， 2H), 3.07 (t， J=7.8 Hz, 2H), 4.08-4.18 (m, 2H), 4.91 (d, J=6.0 Hz, 2H)， 7.30 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.43 (d dd, J=0.8， 4.8, 8.0 Hz, IH), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.89 (ddd, J=2.0, 2.0, 8.0 Hz, 1 H)， 8.69 (dd, J=2.0, 4.8 Hz, IH), 8.74 (dd, J=0.8， 2.0 Hz, IH).

(3) tert ブチル 4-{2-Γ7-(Ν. N—ジメチルァミノメチル） _6_ (ピリジン一 3 —ィル）ベンゾ「イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_{2_[7—ヒドロキシメチル一 6_ (ピリジン一 3_ィル）ベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートを用レ、、実施例 120— (5)に準じて合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.14-1.28 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.30-1.45 (m,

3

IH), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.20 (s, 6H)， 2.67-2.77 (m, 2H), 3.05 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3. 56 (s, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 7.27 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.39 (ddd, J=0.8， 4.8, 8.0 Hz ， IH), 7.62 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.02 (ddd, J=1.6， 2.0, 8.0 Hz, 1H)， 8.65 (dd, J=2.4, 4 .8 Hz, IH), 8.77 (dd, J=0.8, 2.4 Hz, IH).

ESI— MS m/z: 465 [M+H]⁺, 487 [M+Na]⁺.

(4) N. N ジメチル {3—「2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル Ί—6—（ピリジンー3— ィル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

tert—ブチノレ 4_{2_[7_(N， N—ジメチルァミノメチル） _6_ (ピリジン _3—ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _3_ィル]ェチル }ピペリジン _1_カルボキシラートを用レ、、実施例 120— (6)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 183 [M+2H]²⁺, 365 [M+H]⁺.

(5) N. N—ジメチル ί3_「2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ ( ピリジン _3_ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _7_ィル）メチルァミン

N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン— 3 _ィル )ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7 ィル }メチルァミンを用い、実施例 120—（7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.28- 1.44 (m, 3H), 1.74- 1.86 (m, 4H), 1.92-2.

3

00 (m, 2H), 2.19 (s， 6H), 2.86-2.94 (m， 2H), 3.00-3.06 (m， 2H), 3.50 (s， 2H)， 3.58 ( s, 2H), 7.22-7.28 (m, 3H), 7.28-7.34 (m, 3H), 7.36-7.42 (m, IH), 7.62 (d, 1H， J=8. 0 Hz), 8.01-8.03 (m, 1H)， 8.64—8.66 (m, 1H)， 8.76—8.77 (m, IH).

ESI- MS m/z: 455 [M+H]⁺.

(6) N. N—ジメチル i 3 _「2 _ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( ピリジン _ 3 _ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン三塩酸塩 N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン _ 3 _ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _イノレ }メチノレアミンを用レヽ、実施例 12 0 - (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.61—1.73 (m， 3H)， 1.75—1.83 (m， 2H), 1.8

6

9-2.00 (m, 2H), 2.60-2.61 (m, 6H), 2.82-2.94 (m, 2H), 3.06—3. 15 (m, 2H), 3.23—3.3 5 (m, 2H)， 4.25 (d, J=5.2 Hz, 2H), 4.57-4.60 (m， 2H), 7.44-7.48 (m， 3H), 7.46 (d, J =8.2 Hz, IH), 7.63-7.69 (m, 2H), 7.98—8.03 (m, 1H)， 8. 18 (d, J=8.2 Hz, IH), 8.52- 8.58 (m, IH), 8.96 (d, J=5.6 Hz, 1H)， 9.04 (s, 1H)， 10.57 (br s, 1H)， 10.98 (br s, IH ).

ESI— MS m/z: 228 [M+2H]²⁺, 455 [M+H]⁺.

[0514] 実施例 1 22

N , N ジメチル ί 6 -フエニル 3— ί 2—「1— (ピリジン一 2—ィルメチル）ピペリジン _4—ィル Ίェチル }ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _イル^チルァミン三塩酸塩 [0515] [化 146]

( 1 ) N . N _ジメチノレ ί 6 -フエニル _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリジン一 2 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン Ν, Ν-ジメチル { 6 -フエニル - 3 - [2 - (ピペリジン一 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d] イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（実施例 120— (6)で合成された化合物）、および 2 _ピリジンカルバルデヒドを用レ、、実施例 120 _ (7)に準じて標記化合物を合成した。

δ (ppm): 1.35- 1.48 (m， 3H), 1.74- 1.88 (m， 4H), 2.02-2. 14 (m， 2H), 2. 18 (s， 6H)， 2. 86-2.98 (m, 2H), 3.00—3.04 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.64 (s, 2H)， 7.12-7.20 (m, 1H)， 7.24-7.28 (m, 2H), 7.37—7.47 (m, 3H), 7.50—7.58 (m, 3H), 7.63—7.67 (m, IH), 8.55— 8.57 (m, IH).

ESI-MS m/z: 455 [M+H]⁺, 477 [M+Na]⁺.

( 2) N , N ジメチル ί 6 フエニル 3 ί 2—「 1 （ピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6 -フエニル 3— { 2— [ 1— (ピリジン一 2—ィルメチル）ピペリジン 4 ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.60—1.75 (m, 3H)， 1.77-1.84 (m, 2H)， 1.8

6

9-2.00 (m, 2H), 2.51-2.53 (m, 6H), 3.00-3. 13 (m, 4H), 3.37-3.45 (m, 2H), 4.46 (s, • N+W] ZSf '₊[Η+ΡΝ] 09 ：V^m SPN-IS3

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9M6S0/.00Zdf/X3d 09 動0 OAV (2) N, N ジメチル ί6 フエ二ルー 3— ί 2—「1 （チォフェン 2 ィルメチル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N-ジメチル { 6—フエニル - 3 - { 2- [1 - (チォフェン一 2 -ィル）メチルピペリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルアミンを用レヽ、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.56—1.64 (m, 3H)， 1.70—1.84 (m, 2H)， 1.8

6

8-2.02 (m, 2H), 2.53-2.56 (m, 6H), 2.80-2.97 (m, 2H), 3.06-3. 16 (m, 2H), 3.34-3.3 8 (m, 2H), 4.49 (d， J=5.2 Hz, 2H), 4.55-4.58 (m, 2H), 7. 14 (dd, J=3.6, 4.8 Hz, 1H)， 7.38-7.46 (m, 2H), 7.48-7.60 (m, 5H), 7.70 (d, J=4.8 Hz, 1H), 8.08 (d， J=8.0 Hz, 1 H)， 10.30 (br s, 1H)， 10.92 (br s, 1H).

ESI- MS m/z: 460 [M+H]⁺.

[0520] 実施例 1 24

N. N ジメチル i 3— i 2—「l— (1 , 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィノレ Ίェチル } 6—フエニルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンフマル酸塩

[0521] [化 148]

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9M6S0/.00Zdf/X3d 09 動0 OAV (5)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.34-1.45 (m, 3H), 1.72-1.84 (m, 4H), 2.04-2.

3

12 (m, 2H)， 2.18 (s, 6H), 2.57 (d, d=4.4 Hz, 2H), 2.98-3.04 (m, 4H), 3.64 (s, 2H)， 3 .82-3.88 (m， 2H), 3.92-3.98 (m， 2H), 5.01 (t， J=4.4 Hz, IH), 7.24-7.28 (m, IH), 7. 38-7.46 (m, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H).

ESI-MS m/z: 450 [M+H]⁺, 472 [M+Na]⁺.

(4)N. N—ジメチル i3_「2_ (1.3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピペリジン一 4 -ィル）ェチル Ί -6-フエニルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィノレ）メチノレアミンフマル酸塩

Ν, Ν—ジメチル {3_{2_[1_ (1, 3—ジォキソラン一 2_ィルメチル）ピペリジン一 4 -ィノレ]ェチル } _ 6 _フエニルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン (250mg)をメタノール（2mUに溶解した。この溶液にフマル酸（65mg)のメタノーノレ (lmL)溶液を加え、室温で撹拌した。溶媒を減圧下で留去後、減圧下乾燥し、標記化合物（230mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.19—1.36 (m， 3H)， 1.69—1.75 (m， 4H)， 2.0

6

3- 2.12 (m, 2H), 2.50—2.54 (m, 6H), 2.94—3.05 (m, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.56 (s, 2H)， 3 .73-3.80 (m, 2H), 3.82—3.90 (m, 2H), 4.91 (t, J=7.2 Hz, IH), 6.61 (s, 2H), 7.31 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.42-7.52 (m, 3H)， 7.54-7.58 (m, 2H)， 7.85 (d, J=8.6 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 225 [M+2H]²⁺, 450 [M+H]⁺.

[0522] 実施例 125

N. N ジメチル i3— i2—「l— (1, 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジン

4—ィル Ίェチル }_6_ (ピリジン _3_ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _7—ィル } メチルァミンフマル酸塩

[0523] [化 149]

(1M 3—「2—（ピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（ピリジン 3—ィル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メタノール

tert ブチノレ 4 { 2—[7—ヒドロキシメチルー6—（ピリジンー3—ィル）べンゾ[(1] イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（実施例 121 一（2)で合成された化合物）を用い、実施例 120— (6)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.00-1.12 (m, 2H), 1.32-1.42 (m, IH), 1.6

6

4-1.76 (m, 4H), 2.39 (dt, 』=2.0， 12 Hz, 2H)， 2.86—2.95 (m, 2H)， 3.04 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.62 (d， J=4.8 Hz, 2H), 5.45 (t， J=4.8 Hz, 1H)， 7.38 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.54 (d d， J=5.2, 8.0 Hz, 1H)， 7.91 (d， J=8.0 Hz, IH), 8.00 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.66 (dd， J=2 • 0， 5.2 Hz, IH), 8.76 (d, J=2.0 Hz, IH).

(2) Ι 3- Ι 2- Γ1 - (1. 3—ジォキソラン _ 2_ィルメチル）ピペリジン一 4—ィル Ίェチル } _ 6 _ (ピリジン _ 3 _ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル）メタノール { 3 _ [ 2—(ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン _ 3 _ィル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノールを用レ、、実施例 124— (2)に準じて合成した。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.32-1.46 (m, 3H), 1.72-1.86 (m， 4H), 2.04-2.

3

10 (m, 2H)， 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.98-3.08 (m, 4H), 3.84-3.88 (m, 2H), 3.94-4.0 0 (m, 2H)， 4.90 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, IH), 7.29 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.43 (ddd, J =0.8, 4.8, 8.0 Hz, 1H)， 7.66 (d, J=8.4 Hz, IH), 8.90 (ddd, J=1.6, 2.4, 8.0 Hz, 1H)， 8.68 (dd, J=1.6, 4.8 Hz, IH), 8.74 (dd, J=0.8, 2.4 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 424 [M+H]⁺.

(3) N. N—ジメチル ί3_ί2_「1_ (1. 3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピベリジン一 4—ィル Ίェチル }_6_ (ピリジン _3_ィル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _7_ ィル }メチルァミン

{3-{2-[1- (1, 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル } -6- (ピリジン一 3_ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メタノールを用い、実施例 124— (3)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.36-1.46 (m, 3H), 1.74-1.86 (m， 4H), 2.03-2.

3

13 (m, 2H), 2.19 (s， 6H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 2H)， 3.00—3.08 (m, 4H), 3.58(s, 2H), 3. 83-3.88 (m, 2H), 3.95-4.00 (m, 2H), 5.01 (t， J=4.4 Hz, IH), 8.38 (ddd, J=0.8, 4.8, 8.0 Hz, IH), 8.02 (dd, J=2.0, 8.0 Hz, 1H)， 8.65 (dd, J=1.2, 4.8 Hz, 1H)， 8.77 (ddd, J=0.8, 1.2， 2.0 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 451 [M+H]⁺, 473 [M+Na]⁺.

(4) N. N ジメチル i3— i2—「1一（1, 3 ジォキソラン 2 ィルメチル）ピベリジンー 4ーィル Ίェチル } 6—（ピリジン 3—ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7— ィル }メチルァミンフマル酸塩

Ν, Ν ジメチル {3 {2— [1— (1, 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル）ピぺリジン一 4 ィル]ェチル }ー6—（ピリジンー3—ィル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル } メチルァミンを用い、実施例 124— (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.20—1.39 (m, 3H)， 1.68—1.78 (m, 4H), 2.0

6

3-2.15 (m, 2H), 2.50-2.55 (m, 6H), 2.95—3.07 (m, 4H), 3.17 (s， 2H), 3.55 (s, 2H), 3 .74-3.81 (m， 2H), 3.83-3.93 (m， 2H), 4.91-4.93 (m， IH), 6.61 (s， 2H)， 7.36 (d， J=8. 0 Hz, IH), 7.52 (dd, J=4.4, 8.0 Hz, IH), 7.91 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.03 (d， J=8.0 Hz, 1H)， 8.64 (d， J=4.4 Hz, IH), 8.75 (s, IH).

ESI-MS m/z: 226 [M+2H]²⁺, 451 [M+H]⁺.

実施例 126 N, N ジメチル ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 （フランー 2—ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン二塩酸塩

[化 150]

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 —(フラン _ 2 _ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン一 1 —力ノレボキシラート

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6—トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（実施例 120— (2)で合成された化合物）、および 2 - (トリプチルスタニル)フランを用レ、、実施例 120— (3)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.12 (s， 6H)， 0.90 (s, 9H)， 1.12-1.26 (m, 2H),

3

1.46 (s， 9H)， 1.46-1.56 (m, 1H)， 1.72-1.86 (m, 4H), 2.60-2.74 (m, 2H)， 3.02 (t, J=8 .0 Hz, 2H), 4.04-4.18 (m, 2H), 5.09 (s, 2H) 6.57 (dd,』=2.0， 3.4 Hz, 1H)， 7.14 (d, J =3.4 Hz, 1H), 7.58-7.61 (m, 2H), 7.74 (d, J=8.4 Hz, 1H). (2) tert ブチル 4 ί 2—「6 （フラン 2 ィル） 7 ヒドロキシメチルベンゾ「d Ίイソォキサゾール 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 {2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（フラン _ 2 _ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン— 1—力ルポキシラートを用い、実施例 120— (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s， 9H)， 1.46-1.58 (m,

3

IH), 1.72-1.84 (m, 4H), 2.37 (t， J=6.4 Hz, IH), 2.64-2.74 (m， 2H), 3.03 (t， J=7.8 Hz, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 5.15 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.59 (dd, J=2.0, 3.6 Hz, 1H)， 6 .94 (dd, J=0.8, 3.6 Hz, IH), 7.59 (d, J=8.2 Hz, 1H)， 7.62 (dd, J=0.8， 2.0 Hz, 1H)， 7. 65 (d, J=8.2 Hz, IH).

(3) tert_ブチル 4-{2-Γ7-(Ν. N—ジメチルァミノメチル） _6_ (フラン _2_ ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラ tert -ブチル 4— {2— [6 (フラン一 2—ィル） 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]ィソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 120— (5)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.47-1.62 (m,

3

IH), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.32 (s, 6H)， 2.64-2.76 (m, 2H), 3.02 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3. 81 (s, 2H), 4.04+4.20 (m, 2H), 6.57 (dd, J=2.0， 3.2 Hz, IH), 7.12 (dd, J=0.8, 3.2 Hz ， IH), 7.55-7.60 (m, 2H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, IH).

(4) N , N ジメチル ί6 （フラン 2 ィル） 3—「 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィノレ）メチノレアミン

tert—ブチノレ 4_{2_[7_(N， N—ジメチルァミノメチル） _6—(フラン一 2—ィル )ベンゾ [d]イソォキサゾール _3_ィル]ェチル }ピペリジン _1_カルボキシラートを用レ、、実施例 120_ (6)に準じて合成した。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

(5) N. N—ジメチル ί3_「2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ ( フラン一 2 ィノレ) _べンゾ「άΊイソォキサゾール 7 イノレルァミン N, N ジメチル {6— (フラン— 2—ィル）—3— [2— (ピペリジン— 4—ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミンを用い、実施例 120—（7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.32-1.42 (m, 3H), 1.72-1.84 (m， 4H), 1.92-1.

3

98 (m, 2H), 2.32 (s， 6H), 2.86-2.94 (m， 2H), 2.97-3.02 (m， 2H), 3.49 (s， 2H)， 3.81 ( s, 2H), 6.56 (dd, J=2.0, 3.2 Hz, 1H), 7.12 (dd, J=0.8, 3.2 Hz, 1H), 7.22-7.34 (m， 5 H)， 7.54-7.58 (m, 2H), 7.40 (d， J=8.4 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 444 [M+H]⁺, 466 [M+Na]⁺.

(6)N. N—ジメチル i3_「2_ (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ ( フラン _ 2 _ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩 N, N—ジメチル {3_[2_(1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル ]_6_ (フラン _ 2 _ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _イノレ }メチノレアミンを用レヽ、実施例 12 0— (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO—d ) δ (ppm): 1.58—1.70 (m， 3H)， 1.70—1.82 (m， 2H), 1.8

6

8-1.98 (m, 2H), 2.49-2.51 (m, 6H), 2.81-2.93 (m, 2H), 3.02—3.13 (m, 2H), 3.26—3.3 5 (m, 2H)， 4.23-4.26 (m, 2H)， 4.82-4.86 (m, 2H)， 6.75-6.48 (m, 1H), 7.35-7.37 (m, 1H), 7.43-7.48 (m, 3H), 7.60—7.67 (m, 2H), 7.90 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.03-8.06 (m, 2H)， 9.76 (br s, 1H)， 10.92 (br s, 1H).

ESI-MS m/z: 444 [M+H]⁺.

[0526] 実施例 127

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 （チォフェン _2_ィル）ベンゾ「1イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン二塩酸塩 [0527] [化 151]

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 （チォフェン 2 ィル）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6 トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（実施例 120— (2)で合成された化合物）、および 2 - (トリプチルスタニル)チォフェンを用レ、、実施例 120— (3)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 14 (s， 6H)， 0.92 (s, 9H)， 1. 14- 1.26 (m, 2H),

3

1.46 (s， 9H)， 1.43-1.60 (m, 1H)， 1.74-1.84 (m, 4H), 2.64-2.72 (m, 2H)， 3.03 (t, J=7 • 8 Hz, 2H), 4.03-4.19 (m, 2H)， 4.98 (s, 2H), 7.15 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H)， 7.44 (dd, J=1.2, 5.2 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=8.2 Hz, IH), 7.53 (dd, J= 1.2, 3.6 Hz, IH), 7.56 (d, J =8.2 Hz, IH).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「7 ヒドロキシメチルー 6 （チォフェンー2 ィル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（チォフェン 2 ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 120 (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s， 9H)， 1.46-1.60 (m,

3

IH), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.20 (t， J=6.4 Hz, IH), 2.63-2.73 (m， 2H), 3.04 (t， J=8.0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H), 5.06 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 7.16 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H)， 7 • 38 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, IH), 7.44-7.48 (m, 2H), 7.59 (d, J=8.0 Hz, IH).

(3) tert_ブチル 4- { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (チォフェン - 2 _ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ [ 7—ヒドロキシメチノレ _ 6 _ (チォフェン一 2 -ィノレ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3_ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートを用レ、、実施例 120— (5)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.47—1.62 (m,

3

IH), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.29 (s, 6H)， 2.66-2.74 (m, 2H), 3.02 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3. 72 (s, 2H), 4.05-4.19 (m, 2H), 7.15 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H)， 7.43 (dd, J=1.2, 5.2 Hz ， IH), 7.49 (d, J=8.2 Hz, 1H)， 7.55 (d, J=8.2 Hz, IH), 7.61 (dd, J=1.2, 3.6 Hz, IH).

(4) N. N ジメチル i 3—「2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 （チォフェン 2 ィル）ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4—{ 2—[7—(N, N ジメチルァミノメチル）ー6 （チォフェンー2 ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 120— (6)に準じて標記化合物を合成した。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

(5) N. N—ジメチル ί 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( チォフェン _ 2_ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

Ν, Ν—ジメチル { 3 _ [2—(ピペリジン— 4_ィル）ェチル ] _6 _ (チォフェン— 2_ ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンを用レ、、実施例 120—（7) に準じて標記化合物を合成した。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.30-1.42 (m, 3H), 1.72-1.86 (m, 4H), 1.90-2.

3

00 (m, 2H)， 2.89 (s, 6H), 2.86-2.92 (m, 2H), 2.98-3.02 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.72 ( s, 2H), 7.15 (dd, J=4.4, 5.1 Hz, 1H), 7.24—7.34 (m, 5H), 7.43 (dd, J=1.2, 5.1 Hz, 1 H)， 7.48 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.61 (dd, J=1.2, 4.0 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 460 [M+H]⁺, 482 [M+Na]⁺.

(6) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( チォフェン— 2_ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸

N， N—ジメチル { 3 _ [2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル ] _ 6 _ (チォフェン _ 2 _ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルアミンを用レ、、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.57—1.69 (m, 3H)， 1.70—1.83 (m, 2H)， 1.9

6

0-1.98 (m, 2H), 2.48-2.51 (m, 6H), 2.81-2.92 (m, 2H), 3.06—3.12 (m, 2H), 3.27—3.3 4 (m, 2H)， 4.23-4.26 (m, 2H)， 4.70-4.43 (m, 2H)， 7.27 (dd, J=3.6, 5.2 Hz, 1H), 7.4 3-7.47 (m, 3H), 7.48—7.53 (m, 1H), 7.54 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.60-7.67 (m, 2H), 7.83 (dd, J=1.2， 5.2 Hz, 1H), 8.08 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 10.35 (br s, 1H)， 10.80 (br s, 1H). ESI-MS m/z: 460 [M+H]⁺.

[0528] 実施例 128

N. N-ジメチル ί 3—「 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 （ピリジン 4 ィル )ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩

[0529] [化 152]

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 （ピリジン 4 ィル）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ [ 7 _ (tert _ブチルジメチルシラニルォキシキシメチル）一 6 -トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィノレ]ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（実施例 120- (2)で合成された化合物）、および（ 4一ピリジル）トリブチルすずを用い、実施例 120— (3)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 1 1 (s， 6H)， 0.90 (s, 9H)， 1. 14- 1.28 (m, 2H),

3

1.46 (s， 9H)， 1.48-1.60 (m, 1H)， 1.75-1.88 (m, 4H), 2.66-2.78 (m, 2H)， 3.05 (t, J=7 • 8 Hz, 2H), 4.05-4.20 (m, 2H)， 4.83 (s, 2H), 7.28 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.52 (dd, J=1.6 ， 4.4 Hz, 2H), 7.65 (d， J=8.4 Hz, 1H), 8.70 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 2H).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「 7 ヒドロキシメチル 6 （ピリジン 4 ィル）ベンゾ「 d」イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（ピリジン 4 ィル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 120 (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.15-1.30 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.48-1.62 (m,

3

IH), 1.76-1.86 (m, 4H), 2.30 (t， J=6.4 Hz, IH), 2.64-2.76 (m， 2H), 3.07 (t， J=7.6 Hz, 2H), 4.06-4.18 (m, 2H), 4.91 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 7.29 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.46 (d d，』=2.0， 4.4 Hz, 2H)， 7.67 (d， J=8.0 Hz, IH), 8.73 (dd, J=2.0, 4.4 Hz, 2H).

(3) tert ブチル 4- { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (ピリジン一 4 —ィル）ベンゾ「イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7—ヒドロキシメチル一 6 _ (ピリジン一 4_ィル）ベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートを用レ、、実施例 120— (5)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.15-1.27 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.50-1.64 (m,

3

IH), 1.77-1.89 (m, 4H), 2.02 (s, 6H)， 2.66-2.78 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3. 60 (s, 2H), 4.08-4.20 (m, 2H), 7.26 (d, J=8.2 Hz, 1H)， 7.56 (dd, J=1.6， 4.4 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H)， 8.69 (dd, J=1.6， 4.4 Hz, 2H).

ESI— MS m/z: 465 [M+H]⁺, 487 [M+Na]⁺.

(4) N. N ジメチル { 3—「2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル Ί—6—（ピリジンー4 ィル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4— { 2— [7— (N, N ジメチルァミノメチル） 6— (ピリジン一 4—ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用レ、、実施例 120— (6)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16-1.30 (m, 2H), 1.50-1.62 (m， IH), 1.76-1.

3

86 (m, 4H), 2.20 (s， 6H), 2.61 (dt, J=2.4, 12.0 Hz, 2H), 3.04 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.06 -3.13 (m, 2H), 3.60 (s， 2H), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.56 (dd, J=1.4， 4.4 Hz, 2H), 7 • 63 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.69 (dd, J=1.4, 4.4 Hz, 2H).

(5) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( ジン一 4—ィル）ベンゾ「イソォキサゾール— 7—ィル }メチルアミン N, N ジメチル { 3— [ 2 (ピペリジン— 4 ィル）ェチル] 6 (ピリジン— 4 ィル )ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンを用い、実施例 120—（7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.30- 1.44 (m, 3H), 1.74- 1.84 (m， 4H), 1.92-2.

3

00 (m, 2H), 2.20 (s， 6H), 2.84-2.94 (m， 2H), 3.20 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H)， 3. 59 (s， 2H), 7.22-7.33 (m, 6H), 7.55 (dd, J=1.6, 4.4 Hz, 2H)， 7.62 (d， J=8.0 Hz, 1H), 8.69 (dd, J=2.0, 4.4 Hz, 2H).

ESI-MS m/z: 455 [M+H]⁺, 477 [M+Na]⁺.

(6) N. N—ジメチル i 3 _「2 _ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( ピリジン _4 _ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _イル^チルァミン三塩酸塩 N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン _ 4 _ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _イノレ }メチノレアミンを用レヽ、実施例 12 0— (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO—d ) δ (ppm): 1.58—1.68 (m， 3H)， 1.70—1.82 (m， 2H), 1.9

6

0-2.00 (m, 2H), 2.59-2.62 (m, 6H), 2.83-2.95 (m, 2H), 3.07—3. 18 (m, 2H), 3.28—3.3 4 (m, 2H)， 4.23-4.27 (m, 2H)， 4.55-4.61 (m, 2H)， 7.44-7.48 (m, 4H), 7.61-7.68 (m, 2H), 7.97-8.04 (m, 2H), 8.20 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.96 (d, J=6.0 Hz, 2H), 10.40 (br s ， 1H), 10.82 (br s, 1H).

ESI-MS m/z: 455 [M+H]⁺.

[0530] 実施例 129

ί 1 - ί4- ί 2 - Γ7 - (N, N ジメチルアミノメチル） 6 フエニルベンゾ「1Ίイソォキサゾール一 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジノメチノレトンク口ペンチノレ }メタノール二塩酸

[0531] [化 153]

( 1 ) N, N ジメチル ί3— ί2 一「1一（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチノレ）シクロペンチルメチノレ Ίピぺリジン一 4—ィル }ェチル }_6—フエニルベンゾ「d イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン

N, N-ジメチル { 6 -フエニル -3-[2- (ピペリジン一 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d] イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン（実施例 120— (6)で合成された化合物）、および 1― (tert—ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチノレ）シクロペンタンカルバルデヒド (実施例 51— (3)で合成された化合物）を用レ、、実施例 120— (7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.05 (s, 9H)， 1.20-1.38 (m, 6H)， 1.40-1.60 (m,

3

5H), 1.63-1.70 (m, 2H), 1.76-1.84 (m, 2H), 2.06-2.16 (m， 2H), 2.19 (s， 6H)， 2.35 ( s, 2H), 2.83-2.89 (m, 2H), 3.01 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.65 (s, 2H)， 7.28 ( d, J=8.0 Hz, 1H), 7.33-7.46 (m, 9H), 7.52—7.55 (m, 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7. 68-7.72 (m, 4H).

ESI- MS m/z: 715 [M+H]⁺.

(2) ί1-ί4-ί2-Γ7- (N. N ジメチルアミノメチル） 6 フエニルベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル） Ίェチノレ }ピペリジノメチルトンクロペンチル}メタノール

N, N ジメチル {3— {2—{1 [1 （tert ブチルジフエエルシラエルォキシメチル )シクロペンチルメチノレ]ピぺリジンー4ーィル }ェチル }ー6—フエニルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンを用い、実施例 120— (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23-1.38 (m, 6H), 1.58-1.68 (m， 5H), 1.74-1. 86 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H)， 2.18 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.98-3.06 (m， 4H)， 3.51 ( s, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.34-7.44 (m, 3H)， 7.50—7.54 (m, 2H)， 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 476 [M+H]⁺.

(3) { 1 _ {4_ { 2_「7_ (N. N—ジメチルアミノメチル） _6—フエニルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロペンチル）メタノーノレ二塩酸塩

{ 1 - {4- { 2- [7- (Ν, Ν—ジメチルアミノメチル） _6—フエニルベンゾ [d]イソォキサゾール一 3—ィノレ]ェチル }ピペリジノメチノレ}シクロペンチノレ }メタノールを用レ、、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 476 [M+H]⁺.

[0532] 実施例 130

ί 1 - ί4- ί 2- Γ7 - (Ν, Ν ジメチルアミノメチル） 6 フエニルベンゾ「1Ίイソォキサゾ一ルー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロブチル }メタノール二塩酸塩

[0533] [化 154]

(1) Νι Ν ジメチル 12—」 1 J 1— (iert ブチルジフエエルシラエルォキシメ

ソソォォキキササゾゾーールルーー 77——ィィルル }}メメチチルルァァミミンン

NN,, NN ジジメメチチルル {{ 66 --フフエエニニルル 33—— [[ 22 ((ピピペペリリジジンン一一 44 ィィルル））ェェチチルル]]ベベンンゾゾ [[ dd]] イイソソォォキキササゾゾーールルーー 77——ィィルル }}メメチチルルァァミミンン（（実実施施例例 112200——（（66))でで合合成成さされれたた化化合合物物））、、おおよよびび 11一一（（tteerrtt ブブチチルルジジフフエエ二二ルルシシララニニルルォォ * ド（（1—ヒドロキシメチルシクロブチル）メタノール [CAS Registry No. ； 4415— 73— 0]より実施例 45— (1)、（2)に準じて合成）を用レ、、実施例 120— (7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.04 (s， 9H)， 1.22—1.38 (m, 2H)， 1.66—1.74 (m,

3

2H), 1.76-1.88 (m, 9H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.19 (s， 6H)， 2.43 (s, 2H), 2.70-2.76 ( m, 2H), 3.02 (t, J=7.6 Hz, 2H)， 3.65 (s, 2H), 3.73 (s， 2H), 7.28 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7 .36-7.48 (m， 9H), 7.52-7.56 (m， 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.75-7.79 (m, 4H). ESI- MS m/z: 701 [M+H]⁺.

(2) Ι1-Ι4-Ι2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6—フエニルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンクロブチノレ }メタノーノレ

Ν， Ν—ジメチル {3_{2_{1_[1_ (tert—ブチルジフエニルシラニルォキシメチル )シクロブチルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル } -6-フエニルベンゾ [d]イソォキサゾ一ルー 7—ィル }メチルァミンを用レ、、実施例 120— (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.20-1.32 (m, 2H), 1.73-1.86 (m, 9H), 1.93-2.

3

02 (m, 4H), 2.18 (s, 6H), 2.51 (s, 2H), 2.90-2.97 (m, 2H), 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3. 65 (s, 2H), 3.78 (s, 2H)， 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.34—7.47 (m, 3H), 7.51—7.54 (m, 2 H)， 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 462 [M+H]⁺.

(3) ί1-ί4-ί2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル）ー6—フエニルベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロブチル }メタノール二塩酸

{1-{4-{2-[7- (N, N—ジメチルアミノメチル） _6—フエニルベンゾ [d]イソォキサゾール一 3—ィノレ]ェチル }ピペリジノメチノレ}シクロブチノレ}メタノールを用レ、、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 462 [M+H]⁺.

実施例 131

丄 1—丄 4_j2_j7_ (N, N—ジメチルァル_)— 6—フエニルベンゾ Id^lソォキサゾ一ルー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロプロピル }メタノール二塩酸

( 1 ) Ν, Ν ジメチル ί3— ί2 一「1一（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチノレ）シクロプロピルメチル，ピペリジン 4 イノレ}ェチル } 6—フエニルベンゾ「(1Ί イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

Ν, Ν ジメチル { 6 -フエニル 3— [ 2 (ピペリジン一 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d] イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（実施例 120—（6)で合成された化合物）、および 1一（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）シクロプロパンカルバルデヒド (実施例 45— (2)で合成された化合物）を用レ、、実施例 120— (7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.23—0.27 (m, 2H), 0.42—0.46 (m, 2H), 1.04 (s,

3

9H), 1.25-1.37 (m, 3H), 1.69-1.79 (m, 2H), 1.80-1.87 (m， 4H), 2.19 (s， 6H)， 2.33 ( s, 2H), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.02 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.60 (s， 2H), 3.65 (s, 2H), 7.28 ( d， J=8.0 Hz, 1H), 7.35-7.48 (m， 9H), 7.52-7.55 (m， 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7. 71-7.74 (m, 4H).

(2) Ι1-Ι4-Ι2-Γ7- (N. N—ジメチルアミノメチル） _6_フエニルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口プロピル }メタノール

Ν， Ν—ジメチル {3_{2_{1_[1_ (tert—ブチルジフエニルシラニルォキシメチル )シクロプロピルメチル]ピペリジン一 4—ィル }ェチル }_6_フエニルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンを用い、実施例 120— (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.38 (m, 2H), 0.48-0.52 (m, 2H), 1.24-1.

3

44 (m, 4H), 1.78-1.86 (m, 4H), 1.86-1.96 (m, 2H)， 2.18 (s, 6H), 2.46 (s, 2H), 3.02 ( t, J=7.6 Hz, 2H)， 3.18-3.24 (m, 2H)， 3.54 (s, 2H), 3.65 (s, 2H), 7.26—7.29 (m, 1H)， 7.40-7.47 (m， 3H), 7.51-7.54 (m， 2H), 7.57 (d, J=8.0 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 448 [M+H]⁺.

(3) {1_{4_{2_「7_ (N. N—ジメチルアミノメチル） _6—フエニルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチノレトンク口プロピル }メタノール二塩酸塩

{1-{4-{2-[7- (Ν, Ν—ジメチルアミノメチル） _6—フエニルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル }ピペリジノメチノレ}シクロプロピル }メタノールを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 224 [M+2H]²⁺, 448 [M+H]⁺.

[0536] 実施例 132

3— { 3—「 2— ( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）ェチル」 7— (N , N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィル }ベンゾニトリル二塩酸塩

[0537] [化 156]

(1) tert ブチル 4-Ι2-Γ7- (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _6 _ ( 3—シァノフヱニル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン一 1_力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4 {2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6 トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（実施例 120—（2)で合成された化合物）、および 3 —トリブチルすず—ベンゾニトリル [CAS Registry No. ； 79062— 29— 6]を用レ、、実施例 120 (3)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.12 (s, 6H)， 0.91 (s, 9H)， 1.16-1.26 (m, 2H)，

3

1.46 (s, 9H)， 1.50-1.62 (m, 1H)， 1.74-1.88 (m, 4H)， 2.64-2.78 (m, 2H), 3.05 (t, J=7 .8 Hz, 2H), 4.80 (s, 2H)， 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.56—7.85 (m, 4H), 7.92 (s, 1H).

ESI- MS m/z: 598 [M+Na]⁺.

(2) tert -ブチル 4_ί2_「6_(3_シァノフエニル） _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ「 d」イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン _1_カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_{2_[7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _6_ ( 3 _シァノフエニル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _ カルボキシラートを用い、実施例 120 (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.16-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.50-1.62 (m,

3

IH), 1.45-1.89 (m, 4H), 2.64—2.76 (m, 2H), 3.07 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.06—4.22 (m, 2H), 4.87 (s， 2H), 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.60 (ddd， J=0.8， 7.6, 8.4 Hz, 1H)， 7.66 ( d， J=8.0 Hz, IH), 7.72-7.82 (m， 3H).

(3) tert_ブチル 4_ { 2_「6 _ (3 _シァノフェニル）_ 7_ ( N—ジメチルァミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート

tert -ブチル 4_ { 2_ [6 _ (3 _シァノフエニル） _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートを用レ、、実施例 120— (5)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.15-1.28 (m, 2H), 1.46 (s， 9H)， 1.52—1.66 (m,

3

IH), 1.74-1.88 (m, 4H), 2.22 (s, 6H)， 2.66-2.78 (m, 2H), 3.05 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3. 54 (s, 2H), 4.04-4.20 (m， 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.56 (dd, J=7.2, 7.6 Hz, IH), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.68-7.71 (m, 1H)， 7.84-7.87 (m, IH), 8.04-8.06 (m, IH).

(4) 3- 17- (N. N ジメチルアミノメチル）ー3—「2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィル }ベンゾニトリノレ

tert ブチノレ 4— { 2— [6— (3 シァノフエ二ル）一 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 120— (6)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 389 [M+H]⁺.

(5) 3_ { 3_「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 7_ (N. N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 6—ィノレ }ベンゾニトリノレ

3- { 7- (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル） _ 3 _ [2— (ピペリジン _4_ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィル }ベンゾニトリルを用レ、、実施例 120—（7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.76-1.86 (m， 4H), 1.94-2.

3

02 (m, 2H), 2.21 (s， 6H), 2.87-2.93 (m， 2H), 3.02 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 2H), 3.50 (s, 2H)， 3.54 (s, 2H), 7.22—7.27 (m, 2H), 7.29—7.33 (m, 4H), 7.55 (dd, ]=1.2, 8.0 Hz, 1 H)， 7.61 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.70 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H)， 7.86 (dd, J=1.2, 7.2 Hz, 1 H)， 8.05 (dd, J= 1.2， 1.6 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺, 501 [M+Na]⁺.

(6) 3- { 3- Γ2- (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル」 _ 7_ (N. N_ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 6—ィル }ベンゾニトリル二塩酸塩 3- { 3- [2- (1—ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル] _ 7 _ (Ν , Ν _ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィル }ベンゾニトリルを用レ、、実施例 1 20- (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.54—1.66 (m, 3H)， 1.72—1.83 (m, 2H)， 1.9

6

0- 1.99 (m, 2H), 2.55-2.58 (m, 6H), 2.84-2.92 (m, 2H), 3. 10 (t， J=7.6 Hz, 2H), 3.31 -3.38 (m, 2H), 4.23-4.27 (m, 2H), 4.54-4.57 (m, 2H), 7.41 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.43— 7.46 (m, 3H), 7.59-7.65 (m, 2H), 7.75 (dd, J=2.4, 7.6 Hz, IH), 7.84 (dd, J= 1.6, 6.6 Hz, IH), 7.97-8.01 (m, 2H), 8. 10 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 10.03 (br s, 1H)， 10.64 (br s, 1 H).

ESI-MS m/z: 479 [M+H]⁺.

[0538] 実施例 1 33

3- 17- (N. N ジメチルァミノメチル）ー3— i 2—「l—(l , 3 ジォキソランー2— ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 6—ィル }ベンゾニトリノレフマル酸塩

[0539] [化 157]

(1) 3— { 7 ヒドロキシメチルー 3—「2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「d」ィソォキサゾールー 6—イノレ}ベンゾニトリル

tert -ブチル 4_ { 2_ [6 _ (3 _シァノフエニル） _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1—カルボキシラート（実施例 132 _ (2)で合成された化合物）を用い、実施例 120— (6)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 18- 1.28 (m, IH), 1.48- 1.58 (m， IH), 1.74- 1.

3

88 (m, 4H), 2.56-2.65 (m, 2H), 3.02—3. 14 (m, 4H), 4.86 (s， 2H), 7.26 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.61 (ddd, J=0.8， 7.2, 8.0 Hz, 1H)， 7.66 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.73 (ddd, J= 1.2, 1. 6， 8.0 Hz, 1H)， 7.80 (ddd, J=0.8， 1.2, 7.2 Hz, 1H)， 7.82 (ddd, J=0.8, 0.8, 1.6 Hz, 1 H).

(2) 3- { 3- { 2- n - (1. 3 -ジォキソラン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ί ェチル } 7—ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィル }ベンゾニトリノレ 3— { 7 ヒドロキシメチル 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾ一ルー 6—ィル }ベンゾニトリルを用い、実施例 124— (2)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.37—1.47 (m, 3H), 1.75—1.87 (m, 4H), 2.03—2.

3

13 (m, 2H)， 2.58 (d, J=4.8 Hz, 2H), 3.00-3.08 (m, 4H), 3.83-3.89 (m, 2H), 3.94-4.0 0 (m, 2H)， 4.86 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.8 Hz, IH), 7.26 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.60 (dd， J= 7.2， 8.0 Hz, IH), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.72-7.82 (m, 3H).

(3) 3- 17- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3— i 2—「1— (1 , 3—ジォキソラン一

2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィル }ベンゾニトリノレ

3- { 3- { 2- [1 - (1 , 3 -ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル } - 7-ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 _イノレ}ベンゾニトリルを用い、実施例 124— (3)に準じて標記化合物を合成した。

3

13 (m, 2H), 2.21 (s， 6H), 2.58 (d, J=4.4 Hz, 2H)， 3.00—3.06 (m, 4H), 3.54 (s, 2H), 3 .83-3.89 (m， 2H), 3.94-4.00 (m， 2H), 5.02 (t， J=4.4 Hz, IH), 7.25 (d, J=8.0 Hz, IH) ， 7.56 (dd, J=7.6, 8.0 Hz, 1H)， 7.61 (d， J=8.0 Hz, IH), 7.70 (dd, J=1.6, 7.6 Hz, IH), 7.86 (dd, J=1.6, 8.0 Hz, 1H)， 8.06 (dd, J=1.6, 1.6 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 475 [M+H]⁺, 497 [M+Na]⁺.

(4) 3- 17- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3— i 2—「1— (1 , 3—ジォキソラン一

2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィル }ベンゾニトリノレフマル酸塩

3— { 7— (N, N ジメチルァミノメチル）一 3— { 2— [1— (1, 3 ジォキソラン一 2— ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 6—ィル }ベンゾニトリルを用レ、、実施例 124— (4)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 475 [M+H]⁺.

[0540] 実施例 134

4— {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル)ピペリジノメチル)フエノール二塩酸塩

[0541] [化 158]

( 1 ) 4 { 4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }フエノール

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）（120mg)、 4ーヒドロキシベンズアルデヒド（82mg)をジクロロメタン（5mL)に溶解した。この溶液に、酢酸（39 / L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（107mg) を順次カ卩え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に 5M水酸化ナトリウム水溶液、水およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル〜クロ口ホルム—メタノール—アンモニア水）で精製し、標記化合物（1 17mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.38 (m, 2H), 0.61-0.65 (m， 2H), 1.22- 1.

3

40 (m, 4H), 1.72-1.77 (m, 4H), 1.90-2.00 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.89-2.96 (m， 4H), 3.41 (s, 2H), 3.85 (s， 2H), 3.91 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.64 (d， J=8.4 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.08 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 486 [M+Na]⁺.

(2) 4— { 4— { 2—「6 シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }フエノール二塩酸塩 4 { 4 { 2—[6—シクロプロピルメトキシー7—（Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル }フエノールを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

[0542] 実施例 135

N. N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1一（6 メトキシピリジン 3 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル } メチルァミン二塩酸塩

[0543] [化 159]

( 1 ) Ν. Ν _ジメチル 6 -シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (6 _メトキシピリジン - 3-ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル}メチルァミン

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、および 6—メトキシピリジンー3 カルバルデヒドを用い、実施例 134— (1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.35—0.40 (m, 2H), 0.62—0.66 (m, 2H), 1.22—1.

3

38 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 2H)， 2.05 (s, 6H), 2.82-2.88 (m, 2H), 2.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.40 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)， 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.71 (d, J=8.4 Hz, IH), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.44 (d, J=8.4 Hz, IH), 7.56 (d d，』=2.0， 8.4 Hz, 1H)， 8.02 (d， J=2.0 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 479 [M+H]⁺.

(2) N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (6 _メトキシピリジン - 3-ィルメチル)ピペリジン— 4 _ィル Ί ^f レ )ベンゾ「d イソォキサゾーノレ _ 7— ル}メチルァミン三塩酸塩

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [1— (6—メトキシピリジン 3 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 7—ィル } メチルアミンを用レ、、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

[0544] 実施例 136

5_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } _ 2 (1H)—ピリドン二雄塩

[0545] [化 160]

(1) 5—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } 2 (1H)—ピリドン Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2_ [1 _ (6—メトキシピリジン一 3 -ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ィル } メチルァミン（実施例 135— (1)で合成された化合物）（lOOmg)をエタノール（5mL) に溶解した。この溶液に塩化水素（4M酢酸ェチル溶液）（2mL)を加え、 5時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（104mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m， 2H), 1.22- 1.

3

40 (m, 4H), 1.62-1.82 (m, 4H), 1.86-1.96 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.80-2.88 (m, 2H), 2.90-2.98 (m, 2H), 3.22 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.56 (d, J=8. 8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.23 (d, J=2.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.49 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 465 [M+H]⁺, 487 [M+Na]⁺.

(2) 5_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } - 2 (1H) -ピリドン二雄塩

5_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル } - 2 (1H) -ピリドンを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 233 [M+2H]²⁺, 465 [M+H]⁺.

[0546] 実施例 137

N, N ジメチル ί6 シクロプロピルメトキシー3—「2—（1 フエネチルビペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0547] [化 161]

( 1 ) Ν . Ν _ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「2_ (1—フエネチルピペリジン _ 4 _ィノレ）ェチル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、およびフエニルァセトアルデヒドを用い、実施例 134—（1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.35—0.39 (m, 2H), 0.62—0.67 (m, 2H), 1.28—1.

3

42 (m, 4H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.96-2.04 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.55—2.62 (m, 2H), 2.78-2.84 (m, 2H), 2.93—3.05 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (d， J=7.2 Hz, 2H), 6.91 ( d， J=8.4 Hz, 1H), 7.18-7.22 (m， 3H), 7.26-7.72 (m， 2H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H). ESI- MS m/z: 462 [M+H]⁺.

(2) N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「2_ (1—フエネチルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ίベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸

N， N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [2_ (1—フエネチルピペリジン一 4 -ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミンを用レ、、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 462 [M+H]⁺.

[0548] 実施例 138

N, N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3—「 2—（ 1 ピラジン 2 ィルメチノレピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン三塩酸塩

[0549] [化 162]

( 1 ) Ν. Ν _ジメチノレ 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「 2 _ ( 1 _ピラジン—2—ィルメルピぺ _リジン— 4 _ィル〕ェチル，ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミ N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、および 2_ピラジンカルバルデヒドを用レ、、実施例 134_ (1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m， 2H), 1.24-1.

3

42 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 4H), 2.02-2.12 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.86-2.95 (m， 2H), 2.94 (t， J=8.0 Hz, 2H)， 3.67 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.89 (d， J=8.8 Hz, 1H)， 8.43 (d， J=8.8 Hz, 1H), 8.44 (d, J=2.4 Hz, 1H)， 8.51 (dd， J=1.6， 2.4 Hz, 1H), 8.66 (d, J=1.6 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 450 [M+H]⁺, 472 [M+Na]⁺.

(2) N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「 2 _ ( 1—ピラジン _ 2 _ィルメチルピペリジン 4 ィノレ）ェチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン三塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2— ( 1—ピラジン 2 ィルメチノレピぺリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 225 [M+2H]²⁺, 450 [M+H]⁺.

[0550] 実施例 139

3—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } 2 (1H)—ピリドン二雄塩

[0551] [化 163]

( 1 ) N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1ー（2 メトキシピリジン 3—ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール—7—ィノレ }メチノレアミン

N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、および 2 メトキシピリジン _ 3 _カルバルデヒドを用レ、、実施例 134— (1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.66 (m， 2H), 1.26-1.

3

40 (m, 4H), 1.68-1.80 (m, 4H), 2.00-2.09 (m, 2H), 2.04 (s, 6H), 2.85-2.93 (m， 2H), 2.94 (t， J=7.8 Hz, 2H)， 3.47 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.935 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 3.937 ( s, 3H), 6.85 (dd, J=5.2, 7.2 Hz, IH), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.6 Hz, IH) ， 7.63 (dd, J=2.0, 7.2 Hz, 1H)， 8.04 (dd, J=2.0, 5.2 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 479 [M+H]⁺.

(2) 3— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } 2 (1H)—ピリドン Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— { 2— [ 1— (2—メトキシピリジン一 3 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミンを用い、実施例 136— (1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36—0.40 (m, 2H), 0.62—0.67 (m, 2H), 1.23—1.

3

43 (m, 4H), 1.76-1.82 (m, 4H), 2.03-2.12 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.47 (s, 2H), 3.83 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.33 (dd, J=6.4, 6.8 Hz, 1H)， 6. 90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.36 (d, J=6.4 Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.54 (dd, J=2. 0， 6.8 Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 233 [M+2H]²⁺, 465 [M+H]⁺.

(3) 3_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } - 2 (1H) -ピリドン二雄塩

3_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル } - 2 (1H) -ピリドンを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 233 [M+2H]²⁺, 465 [M+H]⁺.

[0552] 実施例 140

3_ { 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノ }ェチル }ベンゾニトリノレ二塩酸塩

[0553] [化 164]

(1) (Ε)—3—（2—メトキシビュル）ベンゾニトリル及び（Ζ) - 3 - (2—メトキシビュル）ベンゾニトリルの混合物

(メトキシメチル）トリフエニルホスホニゥムクロリド（2g)をテトラヒドロフラン（20mL)に懸濁させ、氷冷下、カリウム tert—ブトキシド（641mg)をカ卩えた。この反応混合物を 20分氷冷下撹拌し、さらに 3 ホルミルべンゾニトリル（500mg)のテトラヒドロフラン（ 10mL)溶液を加えた。滴下後、室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物 (495mg)を得た。

(2) 3- (2—ホルミルメチノレ）ベンゾニトリノレ

(E) _ 3_ (2—メトキシビュル）ベンゾニトリルと（Z) - 3 - (2—メトキシビュル）ベンゾ二トリルの混合物（496mg)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解し、 5M塩酸（3. ImL )を加え、 80°Cで 1. 5時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗生成物（551mg)を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

(3) 3—{ 2—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノ }ェチル }ベンゾニトリル Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、および 3—（2 ホルミルメチル）ベンゾニトリルを用レ、、実施例 134— (1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.24- 1.

3

42 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 4H), 1.95—2.05 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.52-2.59 (m， 2H), 2.80-2.86 (m, 2H), 2.93—3.01 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.95 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.91 ( d， J=8.8 Hz, 1H), 7.36-7.51 (m， 5H).

ESI-MS m/z: 244 [M+2H]²⁺, 487 [M+H]⁺.

(4) 3_ { 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「ο!Ίイソォキサゾール _ 3 _イノレ Ίェチノレ }ピペリジノ）ェチノレ }ベンゾニトリル二塩酸塩 3— { 2— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N, N ジメチルアミノメチル) ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノ }ェチル }ベンゾニトリルを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 244 [M+2H]²⁺, 487 [M+H]⁺.

[0554] 実施例 141

Ν, Ν—ジメチル ί6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2_ ί 1 _「2_ (ピリジン一 2—ィノレ）ェチル]ピぺリジン _ 4 _ィル }ェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミン三塩酸塩

[0555] [化 165]

(l) N, N ジメチルί6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—ί lー「2—（ピリジンー2— ィノレ）ェチノレピぺリジン 4ーィル }ェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミン

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）（120mg)、炭酸カリウム（36mg)をエタノール（5mL)に懸濁させ、 6時間加熱還流した。さらに酢酸ナトリウム（50mg)および水（lmL)をカ卩え、さらにー晚加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し残渣を得た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（47mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.35—0.41 (m, 2H), 0.62—0.68 (m, 2H), 1.24—1.

3

42 (m, 4H), 1.76-1.84 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.72-2.78 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 6H), 3.83 (s, 2H)， 3.95 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7. 12 (dd, J=4.8, 5.6 Hz, IH), 7.19 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.45 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.59 (dd ， J=5.6， 7.6 Hz, 1H)， 8.53 (d， J=4.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

(2) N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 -Ι2-Ι1-Γ2- (ピリジン一 2 - ィノレ）ェチノレピペリジン一 4—ィル }ェチノレ }ベンゾ「^イソォキサゾール _7—ィル } メチルァミン三塩酸塩

Ν, Ν—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _3_{2_{1_[2_ (ピリジン _2—ィノレ）ェチル]ピぺリジン _ 4 _ィル }ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール -7-ィル }メチルァミンを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

[0556] 実施例 142

N, N ジメチル ί6 シクロプロピルメトキシー 3— ί 2—「1一（2 メチルチアゾール 4 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール—7—ィル}メチルァミン二塩酸塩

[0557] [化 166]

(1)上 6 シクロプロピルメ上キシ— 3— 2—しピぺジン— 4—イレ）ェチル Ίベンゾ [(1Ί イソォキサゾールー 7—ィル }メタノール

tert ブチノレ 4 [2—（6 シクロプロピルメトキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（製造例 3— ( 1)で合成された化合物）（5g)をメタノール（50mL)に溶解した。この溶液に塩ィ匕水素（4M酢酸ェチル溶液）（14. 5mL)をカ卩え、室温で 24時間撹拌した。メタノーノレを減圧下留去し、残渣を得た。残渣に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水およびクロ口ホルムを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール一アンモニァ水)で精製し、標記化合物（2. 58g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.41 (m, 2H), 0.64-0.70 (m， 2H), 1.10-1.

3

23 (m, 2H), 1.25-1.38 (m, 1H)， 1.40-1.53 (m, 1H)， 1.71-1.81 (m, 4H), 2.58 (dt, J=2 .4, 12.2 Hz, 2H), 2.96 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.03—3.10 (m, 2H), 3.98 (d, J=6.4 Hz, 2H) ， 5.04 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.48 (d, J=8.6 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 331 [M+H]⁺.

(2) { 6 シクロプロピルメトキシ 3— { 2—「1— (2 メチルチアゾールー 4 ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メタノー JV

{ 6 シクロプロピルメトキシー 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メタノール（200mg)、および 4 クロロメチル一 2—メチルチアゾール（500mg)を N, N ジメチルホルムアミド（7mL)に溶解した。この溶液に炭酸カリウム（168mg)を加え、窒素雰囲気下、 90°Cで 1時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトダラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（96mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.37-0.40 (m, 2H), 0.66-0.70 (m， 2H), 1.28-1.

3

43 (m, 5H)， 1.63-1.83 (m, 4H), 1.96—2.03 (m, 2H), 2.70 (s, 3H), 2.81-2.98 (m， 4H), 3.59 (s, 2H)， 3.97 (d, J=6.8 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.93 (s, 1H)， 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 442 [M+H]⁺.

(3) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3_i2_「l_ (2—メチルチアゾーノレ _ 4 _ィルメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール一 7 —イル^チルァミン

{ 6 -シクロプロピルメトキシ _3_{2_[1_ (2_メチルチアゾール _ 4 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メタノールを用レ、、実施例 120— (5)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.40 (m, 2H), 0.62-0.66 (m， 2H), 1.24-1.

3

44 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.96—2.04 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.70 (s， 3H)， 2.90— 2.98 (m, 4H), 3.59 (s， 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d， J=6.4 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 6.93 (s, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 469 [M+H]⁺.

(4) N, N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー 3— i2—「1一（2 メチルチアゾーノレ 4 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール Ί ーィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル{6 シクロプロピルメトキシー3— {2—[lー（2—メチルチァゾール 4 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル}メチルァミンを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 469 [M+H]⁺.

[0558] 実施例 143

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「 2 _ ( 1 _チォフェン一 3 -ィルメチルピペリジン _4_ィル）ェチル Ίベンゾ「^イソォキサゾール _7_ィル）メチルアミン二塩酸塩

[0559] [化 167]

( 1 ) N. N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシ 3—「2— ( 1—チォフェンー3—ィルメチルピペリジン 4—ィル)ェチル Ίベンゾ「dイソォキサゾーノレ— 7—ィル }メチルァミン

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、およびチォフェン 3-カルバルデヒドを用い、実施例 134— ( 1 )に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m， 2H), 1.24- 1.

3

38 (m, 4H), 1.71-1.80 (m, 4H), 1.88-1.98 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.85-2.97 (m， 4H), 3.52 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.89 (d， J=8.4 Hz, IH), 7.05 (d, J=4.8 Hz, 1H)， 7. 10 (s, IH), 7.22-7.28 (m, IH), 7.44 (d, J=8.4 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 454 [M+H]⁺.

(2) N. N—ジメチル i 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _「2— ( 1—チォフェン一 3—ィノレメチノレビペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ίベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー 3— [2—（1ーチォフェン 3 ィルメチルピペリジン 4 ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 454 [M+H]⁺.

実施例 144

Ni N ジメチル丄 ⁶—シクロプロピルメ tキシ一 3—丄 2— (ユーフラン一 3—ィルメチルピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン二塩酸塩

[化 168]

(1) N, N ジメチル 6 シクロプロピルメトキシー3—「2—（1ーフランー3—ィルメルピぺ _リジン— 4 _ィル〕ェチル，ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミ

N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、およびフラン一 3—カルバルデヒドを用レ、、実施例 134— (1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m， 2H), 1.25- 1.

3

40 (m, 4H), 1.72-1.85 (m, 4H), 1.87-1.97 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.88-2.96 (m， 4H), 3.36 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.38 (d， J=1.2 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.32 (s, 1H), 7.37-7.38 (m, 1H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 438 [M+H]⁺.

(2) N, N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシ 3—「2— (1—フランー3 ィルメチルピペリジン 4 ィノレ）ェチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルアミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー 3— [2—（1 フラン 3—ィルメチルピぺリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。 ESI— MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 438 [M+H]⁺.

[0562] 実施例 145

N , N ジメチル ί 3— ί 2—「1一（4一クロ口ベンジル）ピペリジン一 4一ィル Ίェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィルチルァミン二雄塩

[0563] [化 169]

( 1 ) N . N _ジメチノレ 3 _ ί 2_「1 _ (4_クロ口ベンジル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチノレ } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7_ィル）メチルァミン N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、および 4一クロ口べンズアルデヒドを用レ、、実施例 134—（1)に準じて標記化合物を合成した。

3

40 (m, 4H), 1.70-1.81 (m, 4H), 1.88-1.96 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.81-2.87 (m, 2H), 3.93 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.43 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.22-7.34 (m, 4H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 241 [M+2H]²⁺, 482 [M+H]⁺.

(2) N, N ジメチル i 3— i 2—「1一（4一クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4ーィル Ίェチノレ } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 3 { 2—[1ー（4 クロ口ベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンを用レ、、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 241 [M+2H]²⁺, 482 [M+H]⁺.

[0564] 実施例 146

5 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル } - 2 _フルォロベンゾニトリル二塩酸塩

[0565] [化 170]

(1) 5 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (Ν. Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチル } - 2 -フルォロベンゾ二トリル

N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、および 2 _フルォロ 5 _ホルミルべンゾニトリルを用レ、、実施例 134— (1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.36—0.40 (m, 2H), 0.62—0.66 (m, 2H), 1.23—1.

3

43 (m, 4H), 1.69-1.81 (m, 4H), 1.92-2.00 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.77—2.83 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.44 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.15 (t, J=8.8 Hz, 1H)， 7.45 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.51—7.57 (m, IH), 7 .59-7.62 (m， IH).

ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 491 [M+H]⁺. (2) 5— {4— { 2—「6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチル } 2 フルォロベンゾ二トリル二塩酸塩

5 _ {4_ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル } - 2 _フルォ口べンゾニトリルを用レ、、実施例 120 _ (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.39—0.42 (m, 2H)， 0.58—0.63 (m, 2H)， 1. 1

6-1.24 (m, IH), 1.50-1.80 (m, 5H), 1.84-1.95 (m, 2H), 2.76-2.90 (m, 8H), 2.99 (t, J=7.6 Hz, 2H)， 3.28-3.35 (m, 2H), 4.07 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.29-4.31 (m， 2H), 4.43 -4.47 (m, 2H), 7.23 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.63 (dd， J=9.2, 9.2 Hz, 1H)， 7.95 (d， J=8.8 Hz, IH), 8.04-8.09 (m, IH), 8.21-8.24 (m, IH), 10.45 (br s, IH), 11.20 (br s, IH). ESI-MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 491 [M+H]⁺.

[0566] 実施例 147

6— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } 2 メチルスルファ二ルビリジン 3—カルボ二トリノレ二塩酸塩

[0567] [化 171]

(1) 6 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } - 2 -メチルスルファ二ルビリジン一 3 _カルボ二トリノレ

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、および 6 ホルミノレー 2 （メチルスルファニル）ピリジン 3 カルボ二トリルを用い、実施例 134— (1)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.42 (m, 2H), 0.62-0.67 (m， 2H), 1.25- 1.

3

42 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 4H), 2.04-2. 14 (m, 2H), 2.35 (s， 6H), 2.62 (s， 3H)， 2.84- 2.92 (m, 2H), 2.95 (t， J=7.8 Hz, 2H), 3.66 (s， 2H)， 3.84 (s, 2H), 3.95 (d， J=7.2 Hz, 2H), 6.91 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.46 (d， J=8.8 Hz, 1H) 7.74 (d, J=7.6 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 260 [M+2H]²⁺, 520 [M+H]⁺, 542 [M+Na]⁺.

(2) 6 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } - 2 -メチルスルファ二ルビリジン _ 3 _カルボ二トリル三塩酸塩

6— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル } 2—メチルスルファ二ルビリジン 3—カルボ二トリルを用レ、、実施例 120 (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO—d ) δ (ppm): 0.38—0.43 (m， 2H), 0.58—0.63 (m， 2H), 1.3

6

0- 1.36 (m, 1H), 1.57—1.80 (m, 5H), 1.82—2.00 (m, 2H), 2.68 (s, 3H), 2.77-2.80 (m, 6H)， 2.97-3.09 (m, 4H), 3.40-3.65 (m, 2H)， 4.70 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.45-4.53 (m, 4 H)， 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.53 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.96 (d, J=8.8 Hz, 1H), 8.30 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 10.31 (br s, 1H)， 10.67 (br s, 1H).

ESI-MS m/z: 260 [M+2H]²⁺, 520 [M+H]⁺.

[0568] 実施例 148

3 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル } - 6—ジメチノレアミノー 2 _フルォ口べンゾニトリル三塩酸塩

[0569] [化 172]

(1) 3_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } -6 -ジメチノレアミノ _ 2_フルォ口べンゾニトリノレ

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、および 6 ジメチルァミノ一 2 フルオロー 3 ホルミルべンゾニトリルを用い、実施例 134— (1)に準じて標記化合物を合成した。

3

40 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.94-2.02 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.83-2.89 (m, 2H), 2.93 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.09 (s, 6H)， 3.46 (d, J=0.8 Hz, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.90 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.36 (t, J=8.4 Hz, 1 H)， 7.44 (d， J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 534 [M+H]⁺, 556 [M+Na]⁺.

(2) 3_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } -6 -ジメチノレアミノ _ 2_フルォ口べンゾニトリル三塩酸塩

3_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル } - 6—ジメチルァミノ一 2_フルォ口べンゾニトリルを用レ、、実施例 120_ (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 534 [M+H]⁺. [0570] 実施例 149

5- ί4- ί 2- Γ7 - (Ν. Ν ジメチルアミノメチル） 6 (ピリジン一 2—ィル）ベンゾ「d」イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル三塩酸塩

[0571] [化 173]

(1) N_ (4—ァセチル _ 3—ヒドロキシフエニル）ァセトアミド

塩化アルミニウム（48. 4g)をジクロロメタン（400mL)に懸濁させ、氷冷下ァセチルクロリド（25. 8mL)を加え、 20分間撹拌した。その後、 N— (3 メトキシフヱニル）ァセトアミド [CAS Registry No. ； 588— 16— 9] (20g)のジクロロメタン（lOOmL) 溶液を 10分間で氷冷下滴下した。この反応混合物を氷冷下で 1. 5時間撹拌し、さらに 7時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を氷水中に注ぎ、析出物をろ取し、減圧下乾燥して標記化合物（26. 4g)を得た。ろ液は 10%メタノーノレ一ジクロロメタンを加えて有機層を分離し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した、乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へブタン—酢酸ェチル)で精製し、さらに標記化合物（3. 6g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMS〇_d ) δ (ppm): 2.08 (s, 3H)， 2.56 (s， 3H), 7.05 (dd, J=2.0,

6

8.8 Hz, IH), 7.35 (d, J=2.0 Hz, 1H)， 7.84 (d， J=8.8 Hz, 1H)， 10.29 (br s， IH), 12.32 (s, IH).

(2) N- (4 -ァセチル _ 3 -ァリルォキシフエニル）ァセトアミド

N— (4—ァセチル一 3—ヒドロキシフエニル）ァセトアミド（3. 5g)、およびァリルブロミド（3. 2mL)を N, N—ジメチルホルムアミド（30mL)に溶解し、炭酸カリウム（5g)を加え、 80°Cで 20時間加熱撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（2· 9 g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.21 (s, 3H)， 2.62 (s, 3H)， 4.65—4.68 (m, 2H)，

3

5.32—5.36 (m, IH), 5.43—5.50 (m, IH), 6.06—6. 15 (m, IH), 6.71 (dd, J=2.0, 8.8 Hz, 1H)， 7.35 (br s, 1H)， 7.76 (d, J=2.0 Hz, IH), 7.77 (d, J=8.8 Hz, IH).

(3) N—（4 ァセチルー 2 ァリル一 3 ヒドロキシフエニル）ァセトアミド

N— (4 ァセチルー 3 ァリルォキシフエニル）ァセトアミド（2. 7g)を N—メチル 2 —ピロリドン（25mL)に溶解し、マイクロウエーブ反応装置を用いて 180°Cで 10分間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、粗生成物（3. 9g)を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2. 18 (s, 3H)， 2.61 (s, 3H)， 3.49-3.53 (m, 2H),

3

5. 10-5.24 (m， 2H), 5.90-6.00 (m， IH), 7.48 (br s， IH), 7.63-7.68 (m， IH), 7.70-7.8 0 (m, 1H)， 12.92 (s, 1H).

(4) N—「2—ァリルー3—ヒドロキシ 4— (1ーヒドロキシイミノエチル）フエニル Ίァセトアミド

N _ (4 _ァセチル _ 2 -ァリル— 3 -ヒドロキシフエニル）ァセトアミドの粗生成物（3. 9g)をエタノール（lOOmL)に溶解し、ヒドロキシルァミン塩酸塩（2. lg)と酢酸ナトリゥム（2. 5g)を水（20mL)に溶解した水溶液を反応混合物に加え、 2時間加熱還流した。室温まで冷却後、反応混合物を減圧下濃縮した。残渣に水およびクロ口ホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した。有機層を減圧下濃縮し、粗生成物（2. 9g)を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

(5) N _ (7 _ァリノレ一 3 -メチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィル）ァセトアミド Ν— [2—ァリル _ 3—ヒドロキシ _4 _ (1—ヒドロキシイミノエチル）フエニル]ァセトァミドの粗生成物（2· 9g)、酢酸ナトリウム（2· 3g)、および無水酢酸（2· 5mL)を N, N ージメチルホルムアミド（30mL)に溶解し、 150°Cで 1時間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に飽和炭酸ナトリウム水溶液、水および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（2g) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 2.20 (s, 3H)， 2.56 (s, 3H)， 3.73 (dt, J=2.0, 6.0

3

Hz, 2H), 5.12-5.27 (m, 2H), 5.95—6.08 (m, 1H), 7.41 (br s, 1H), 7.50 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.98 (d， J=8.4 Hz, 1H).

(6) (E) _ 3 _メチル _ 7 _プロぺニルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルァミン及び（Z) _ 3 _メチル—7—プロぺニルベンゾ「イソォキサゾール _ 6 _イノレアミンの

N_ (7—ァリル— 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 _ィル）ァセトアミド（2g) を N， N _ジメチルスルホキシド（40mUに溶解した。この溶液に水酸化カリウム粉末 (1. 9g)のエタノール（40mL)溶液を加え、 110°Cでー晚加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 5g)を得た。

(7) (E) _ 6 _ョード _ 3 _メチル _ 7_プロぺニルベンゾ「dイソォキサゾール及び（ Z) _6 _ョード _ 3 _メチル _ 7 _プロぺニルベンゾ「dイソォキサゾールの混合物 (E) _ 3 _メチル _ 7 _プロぺニルベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _イノレアミン及び（ Z) - 3 -メチル _ 7 _プロぺニルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 _ィルァミンの混合物（1. 5g)、よう化銅（I) (lg)、およびジョードメタン（2. lmL)をテトラヒドロフラン（3 OmL)に溶解し、亜硝酸 tert ブチル（1. 9mL)を加え、 60°Cで 50分間加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に酢酸ェチルを加え、セライトでろ過した。ろ液をアンモニア水、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し

、標記化合物（690mg)を得た。

(8) 6—ョードー 3—メチルベンゾ「d]イソォキサゾールー 7—カルバルデヒド

(E)— 6—ョードー 3—メチルー 7—プロぺニルベンゾ [d]イソォキサゾール及び（Z) 6 ョードー 3—メチルー 7 プロぺニルベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物（69 Omg)をテトラヒドロフラン（24mL)、水（6mL)の混合溶媒に溶解し、四酸化ォスミゥム（2· 5%水溶液） (1. 2mL)、および過よう素酸ナトリウム（980mg)を加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム水溶液を加え、しばらく撹拌した後、クロ口ホルムをカ卩えて有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗生成物（739mg)を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

(9) (6 _ョード _ 3 _メチルベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィノレ）メタノール

6 _ョード _ 3 _メチルベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _カルバルデヒド ( 730mg)をメタノール（20mL)に溶解し、氷冷下水素化ほう素ナトリウム（96mg)をカ卩え、 30分間撹拌した。反応混合物に水およびクロ口ホルムを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗生成物 (716mg)を得た。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

(10) 7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 ョードー 3 メチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール

(6—ョード一 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィノレ）メタノーノレ（716mg) 、およびイミダゾール（405mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解した。この溶液に tert—ブチルジメチルクロロシラン（450mg)の N, N—ジメチルホルムァミド（20mL)溶液を加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に水および酢酸ェチルをカ卩え、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（552mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0. 15 (s， 6H)， 0.93 (s, 9H)， 2.57 (s， 3H), 5.05 (s

3

， 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.75 (d, J=8.4 Hz, IH).

(11) 7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 3—メチルー 6—（ピリジン 2—ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール

7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—ョードー 3—メチルベンゾ [d ]イソォキサゾール、およびトリブチル（2 ピリジル)すずを用い、実施例 120— (3) に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.08 (s, 6H)， 0.87 (s, 9H)， 2.62 (s, 3H), 5.00 (s

3

， 2H), 7.30-7.35 (m, IH), 7.56 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.64 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.77-7.84 (m, 2H)， 8.73-8.75 (m, IH).

(12) tert—ブチル 4- Ι 2- Γ7 - (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル）一 6 - (ピリジン _ 2 _ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（lmUをテトラヒドロフラン（7. 5mL)に溶解し、 _ 78。Cで n_ブチルリチウム（2. 71Mへキサン溶液）（2. 4mL)を滴下し、 _ 78。C で 10分間、氷冷下で 10分間、さらに一 78°Cで 10分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（2. 3mL)を調製した。このリチウムジイソプロピルァミド溶液を、 7- (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー3—メチルー 6—(ピリジンー2 ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール（394mg)、および tert ブチノレ 4 ョードメチルピペリジン 1 カルボキシラート (製造例 1で合成された化合物） (433 mg)のテトラヒドロフラン（20mL)溶液に一 70°Cで滴下し、さらに一 70°Cで 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液、水および酢酸ェチルをカロえ、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (317mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.09 (s， 6H)， 0.87 (s, 9H)， 1.14-1.24 (m, 2H),

3

1.46 (s， 9H)， 1.46-1.58 (m, 1H)， 1.74-1.86 (m, 4H), 2.62-2.76 (m, 2H)， 3.05 (t, J=8

• 0 Hz, 2H), 4.02-4.18 (m, 2H)， 4.99 (s, 2H), 7.31—7.35 (m, 1H)， 7.56 (d， J=8.0 Hz, 1H)， 7.64 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.78-7.85 (m, 2H), 8.73-8.75 (m, IH).

ESI— MS m/z: 574 [M+Na]⁺.

( 13) tert ブチル 4 ί 2—「7 ヒドロキシメチルー 6 （ピリジン 2 ィル）ベンゾ「d」イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（ピリジン 2—ィル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用い、実施例 120 (4)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.13-1.26 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.46-1.60 (m,

3

IH), 1.73-1.88 (m, 4H), 2.64—2.74 (m, 2H), 3.06 (t, J=7.8 Hz, 2H), 7.02—4.20 (m, 2H), 4.87 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.08 (t， J=6.8 Hz, 1H)， 7.40 (ddd, J=1.0, 5.2, 7.6 Hz, 1H)， 7.52 (d， J=8.2 Hz, IH), 7.65 (d, J=8.2 Hz, 1H)， 7.71 (dd， J=1.0, 8.0 Hz, IH), 7

• 91 (ddd, J=1.6, 7.6, 8.0 Hz, 1H)， 8.71 (dd， J=1.6， 5.2 Hz, IH).

(14) tert ブチル 4- { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (ピリジン一 2 _ィル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラ—卜

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7—ヒドロキシメチル一 6 _ (ピリジン一 2_ィル）ベンゾ [d] イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートを用レヽ、実施例 120— (5)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.46-1.60 (m,

3

IH), 1.73-1.86 (m, 4H), 2.17 (s， 6H)， 2.60-2.76 (m, 2H)， 3.05 (t, J=7.8 Hz, 2H)， 3. 80 (s， 2H), 4.04-4.22 (m, 2H), 7.32 (dd, J=4.0, 7.6 Hz, 1H)， 7.51 (d， J=8.6 Hz, IH), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.80 (ddd， J=1.6， 6.8, 7.6 Hz, 1H)， 7.88 (dd, J=0.8， 6.8 Hz, IH), 8.73 (ddd, J=0.8, 1.6， 4.0 Hz, IH).

(15) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ (ピリジン— 2 —ィル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—イル^チルァミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (N， N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _ (ピリジン _ 2—ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートを用レ、、実施例 120— (6)に準じて合成した。得られた粗生成物はこれ以上精製せずに次の反応に用いた。

(16) 5— {4— { 2—「7— (N. N ジメチルアミノメチル） 6— (ピリジン一 2—ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3 ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ルボニトリル

Ν, Ν ジメチル { 3— [ 2 (ピペリジン— 4 ィル）ェチル] 6 (ピリジン— 2 ィル )ベンゾ [d]イソォキサゾール— 7—ィル }メチルァミン、および 5 -ホルミルチオフェン — 2 カルボ二トリル [CAS Registry No. ； 21512— 16— 3]を用い、実施例 1 20— (7)に準じて合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.30-1.43 (m, 3H), 1.74-1.86 (m, 4H), 2.00-2.

3

10 (m, 2H), 2.17 (s， 6H), 2.86-2.94 (m， 2H), 3.04 (t， J=7.6 Hz, 2H), 3.69 (s, 2H)， 3. 80 (br s, 2H), 6.89 (d， J=3.6 Hz, IH), 7.32 (dd, J=4.4, 7.6 Hz, 1H)， 7.47 (d， J=4.4 H z, 1H)， 7.51 (d， J=8.0 Hz, 1H)， 7.63 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.81 (dd, 』=7.6， 7.6 Hz, IH) ， 7.88 (d， J=7.6 Hz, IH), 7.82 (d, J=3.6 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 486 [M+H]⁺.

(17) 5_ {4_ { 2_「7_ (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _ (ピリジン _ 2_ィル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _ 2 -力ルポ二トリル三塩酸塩

5- {4- { 2- [7- (N, N-ジメチルアミノメチル） 6 (ピリジン一 2 ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリルを用レ、、実施例 120_ (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.58—1.67 (m, 3H)， 1.65—1.83 (m, 2H)， 1.9

6

2-2.00 (m, 2H), 2.91-2.97 (m, 8H), 3.07-3.16 (m, 2H), 3.33-3.40 (m, 2H), 4.53-4.6 0 (m, 4H)， 7.58 (d， J=3.6 Hz, IH), 7.61-7.66 (m, IH), 7.88 (d, J=7.6 Hz, 1H)， 7.98 (d， J=3.6 Hz, IH), 8.03 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.11—8.15 (m, 1H)， 8.18 (d， J=8.0 Hz, IH )， 8.82 (d， J=4.0 Hz, IH), 10.09 (br s， IH), 11.38 (br s， IH).

ESI- MS m/z: 486 [M+H]⁺.

[0572] 実施例 150

N. N-ジメチノレ ί 3 _ ί 2_「1 _ (2_ピリジル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _ フエニルベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0573] [化 174]

( 1 ) N , N ジメチル ί 3— ί 2—「1一（2 ピリジル）ピペリジン一 4一ィル Ίェチル }一 6 フエニルベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

N, N ジメチル { 6 -フエニル 3— [ 2 (ピペリジン一 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d] イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（実施例 120—（6)で合成された化合物） ( 150mg)、および 2 フルォロピリジン（71 L)をァセトニトリル（3mL)に溶解し、ふっ化テトラブチルアンモニゥム水和物（519mg)をカロえ、 90°Cでー晚加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水および酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を得た。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物 (48mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.28-1.40 (m, 2H), 1.60-1.72 (m， 1H), 1.83-1.

3

94 (m, 4H), 2.18 (s， 6H), 2.80-2.86 (m， 2H), 3.07 (t， J=7.8 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H)， 4. 26-4.36 (m, 2H), 6.58 (dd, J=5.2, 6.8 Hz, 1H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.27 (d， J=8. 8 Hz, 1H), 7.38-7.48 (m， 4H), 7.50-7.55 (m， 2H), 7.58 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.16—8.2 0 (m, 1H).

ESI- MS m/z: 441 [M+H]⁺.

(2)N. N-ジメチノレ ί3_ί2_「1_(2_ピリジル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル } - 6 -フエニルベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン二塩酸塩

N, N-ジメチル {3_{2_[1_(2_ピリジル）ピペリジン _ 4 _ィル]ェチル } _ 6 _ フエニルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンを用レ、、実施例 120— ( 8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 221 [M+2H]²⁺, 441 [M+H]⁺.

[0574] 実施例 151

5-ί4-ί2-Γ9- (Ν. Ν ジメチルアミノメチル）ナフト「2, 3— (1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チオフヱンー 2 カルボ二トリル二塩酸塩

[0575] [化 175]

(1) 1— (3—ヒドロキシナフタレン一 2_ィル）エタノン

3 ヒドロキシナフタレン一 2 カルボン酸（lg)をテトラヒドロフラン（40mL)に溶解した。窒素雰囲気下、氷冷し、メチルリチウム（1. 14Mジェチルエーテル溶液） (21. 2mL)を加えた。この反応混合物を氷冷下で 30分間攪拌し、クロロトリメチルシラン（1 3. 6mL)を氷冷下で加え、さらに 50分間室温で攪拌した。反応混合物に 2M塩酸（ 15mL)を加え、 30分間攪拌した。反応混合物に水およびジェチルエーテルを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物（1. 07g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 2.81 (s, 3H) , 7.29 (s, 1H), 7.34 (ddd, J= 1.2， 6.

3

8， 8.4 Hz, 1H)， 7.53 (ddd, J= 1.2， 6.8, 8.4 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.37 (s, 1H), 1 1.56 (s, 1H).

(2) 1—（3 ァリルォキシナフタレン 2 ィル）エタノン 1— (3 ヒドロキシナフタレン一 2—ィル)エタノンを用い、実施例 149— (2)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.71 (s, 3H)， 4.73-4.76 (m， 2H), 5.36 (dd, J=2.

3

0， 10.6 Hz, 1H)， 5.50 (dd, J=2.0, 17.2 Hz, 1H)， 6. 10-6.21 (m, 1H)， 7. 18 (s， IH), 7. 37 (ddd, J=0.8， 6.8， 8.0 Hz, 1H)， 7.51 (ddd， J=1.2, 6.8, 8.0 Hz, IH), 7.72 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.84 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8. 18 (s, IH).

(3) 1— (4—ァリル一 3—ヒドロキシナフタレン _ 2_ィル）エタノン

1 _ (3—ァリルォキシナフタレン一 2_ィル）エタノンを用レ、、実施例 149— (3)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.81 (s, 3H)， 3.85—3.88 (m, 2H)， 4.98—5.04 (m,

3

2H), 6.00-6. 10 (m, IH), 7.35 (ddd, J= 1.0, 6.8， 8.0 Hz, 1H)， 7.57 (ddd, J= 1.2, 6.8, 8.6 Hz, IH), 8.84 (dd, J=1.2, 8.0 Hz, 1H)， 8.89 (dd, J=1.0, 8.6 Hz, 1H)， 8.31 (s, IH )， 11.93 (s, IH).

(4) 1一（4ーァリル 3—ヒドロキシナフタレン 2—ィル）エタノンォキシム

1— (4 ァリル一 3 ヒドロキシナフタレン一 2—ィル）エタノンを用い、実施例 149—

(4)に準じて標記化合物を合成した。粗生成物を次の反応に用いた。

(5) 9 ァリル 3 メチルナフト「2, 3— (1Ίイソォキサゾール

1— (4—ァリル一 3—ヒドロキシナフタレン一 2—ィル）エタノンォキシムを用い、実施例 149 (5)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.69 (s, 3H)， 4. 12—4.16 (m, 2H), 5.05—5.11 (m,

3

2H), 6.06-6. 17 (m, IH), 7.46 (ddd, J= 1.2, 6.8, 8.4 Hz, 1H)， 7.59 (ddd, J=0.8， 6.8, 8.8 Hz, IH), 8.02 (dd, J=0.8, 8.4 Hz, 1H)， 8.07 (s, 1H)， 8. 13 (dd, J= 1.2, 8.8 Hz, IH )·

(6) 3-メチノレ _ 9 _「（E) _ 1 _プロぺニル Ίナフト「2. 3 -dlイソォキサゾールと 3 - メチル _ 9 _「（Z) _ 1 _プロぺニル Ίナフト「 2. 3 _ イソォキサゾールの混合物

9—ァリル一 3 メチルナフト [2, 3 _d]イソォキサゾールを用レ、、実施例 149— (6) に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2. 13 and 2. 15 (d, J=1.6 Hz, total 3H)， 2.70 (s， 3H)， 6.98-7.06 (m, total IH), 7.14-7.18 (m, total IH), 7.44-7.49 (m, total IH), 7.5 6-7.61 (m, total IH), 7.98—8.01 (m, total IH), 8.03 (s, 1H)， 8.32 (dd, J=0.8, 8.8 Hz, IH).

(7) tert_ブチル 4_ί2_ί9_「（Ε) _1_プロぺニル Ίナフト「2.3_άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシレートと tert -ブチル 4 - {2_{9_「（Z)_1_プロぺニル Ίナフト「 2.3-dlイソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシレートの混合物

3_メチル _9_[(E)_1_プロぺニル]ナフト [2, 3_d]イソォキサゾールと 3—メチル _9_[(Z)_1_プロぺニル]ナフト [ 2 , 3 _ d]イソォキサゾールの混合物を用レヽ、実施例 149一 (12)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.18-1.26 (m, 2H), 1.46 (s， 9H)， 1.55-1.62 (m,

3

IH), 1.77-1.84 (m, 2H), 1.86-1.93 (m, 2H), 2.13 and 2.15 (d, J=1.6 Hz, total 3H)， 2.63-2.75 (m, 2H), 3.14 (t, J=7.8 Hz, 2H), 4.06-4.20 (m, 2H), 7.00—7.09 (m, total 1 H)， 7.15-7.19 (m, total IH), 7.44-7.49 (m, total IH), 7.57—7.62 (m, total IH), 7.99 (dd, J=0.6， 7.8 Hz, 1H)， 8.03 (s, IH), 8.32 (d, J=8.4 Hz, IH).

(8) tert ブチル 4一「2—（9 ホルミルナフト「2, 3 イソォキサゾールー 3—ィノレ）ェチノレ Ίピぺリジン 1一力ノレボキシレート

tert ブチノレ 4—{2—{9—[(E)—1 プロぺニル]ナフト [2, 3— d]イソォキサゾール 3 ィル }ェチル }ピぺリジン 1—カルボキシレートと tert -ブチル 4— { 2— {9 [(Z)— 1 プロぺニル]ナフト [2, 3— d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル } ピぺリジン 1 カルボキシレートの混合物を用い、実施例 149 (8)に準じて標記化合物を合成した。

(9) tert_ブチル 4-{2-Γ9-(Ν. Ν—ジメチルアミノメチル）ナフト「2.3_dイソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチノレ }ピぺリジン _1_カルボキシレート

tert—ブチノレ 4_ [2— (9—ホルミルナフト [2， 3_d]イソォキサゾール _3_ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシレート（533mg)、ジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（975 xL)をジクロロメタン（20mL)に溶解し、酢酸（149 μ L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム (468mg)を順次カ卩え、室温で 3時間攪拌した。反応混合物に 5M水酸化ナトリウム水溶液、水およびジクロロメタンを加え、有機層を分離した。得られた有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（287mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.17-1.26 (m, 2H), 1.46 (s， 9H)， 1.56-1.62 (m,

3

1H), 1.76-1.84 (m, 2H), 1.87-1.94 (m, 2H), 2.37 (br s, 6H), 2.66-2.76 (m, 2H), 3. 13 (t， J=7.8 Hz, 2H), 4.06-4.23 (m, 4H), 7.48 (ddd, J=1.2, 6.8， 8.4 Hz, 1H)， 7.64 (d d， J=6.8， 7.8 Hz, 1H)， 8.01 (d， J=7.8 Hz, 1H), 8.13 (s， 1H)， 8.39 (d， J=8.4 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 438 [M+H]⁺, 460 [M+Na]⁺.

(10) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチル Ίナフト「2. 3_άΊイソォキサゾール _ ₉—ィルメチノレ }アミン tert—ブチノレ 4_ { 2_ [9 _ (N， N—ジメチルアミノメチル）ナフト [2， 3 _d]イソォキサゾ一ルー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシレートを用い、実施例 12 0— (6)に準じて標記化合物を合成した。

(11) 5- ί4- ί 2- Γ9- (Ν. Ν ジメチルアミノメチル）ナフト「2, 3 (1Ίイソォキサゾ一ルー 3—ィノレ Ίェチノレ }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル

Ν, Ν ジメチル { 3— [2—(ピペリジンー4 ィル）ェチル]ナフト [2, 3— d]イソォキサゾールー 9ーィルメチル }ァミン、および 5 ホルミルチオフェン 2 カルボ二トリノレ [CAS Registry No. ； 21512— 16— 3]を用レヽ、実施例 120— (7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.32-1.48 (m, 3H), 1.78-1.85 (m, 2H), 1.86-1.

3

96 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.36 (s， 6H), 2.94 (br d， J=11.2 Hz, 2H), 3.12 (t， J= 7.8 Hz, 2H), 3.70 (s, 2H), 4.17 (s， 2H), 6.89 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 7.46—7.51 (m, 2H)， 7.60-7.66 (m， 1H), 8.01 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.13 (s, 1H), 8.39 (d, J=8.4 Hz, 1H). ESI-MS m/z: 459 [M+H]⁺, 481 [M+Na]⁺.

(12) 5_ {4_ { 2_「9_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ナフト「2. 3_dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリ_ジノ^ Vレ^:ォフェン一 2—カルボ二 Hfル二塩酸 5-{4-{2-[9- (N, N ジメチルアミノメチル）ナフト [2, 3— d]イソォキサノール 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリルを用い、実施例 120— (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 459 [M+H]⁺.

実施例 152

5-Ι4-Ι2-Γ9- (N_メチルアミノメチル）ナフト「2.3_άΊイソォキサゾール _3_ ル]ェチル Lピぺ！ 1ジノル }チォフェン— 2 -カルボ二トル二塩酸塩

3-dlイソォキサゾールと 3—「 2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 9一「（Z)— 1 プロべニル]ナフト「 2 , 3 イソォキサゾールの混合物

tert ブチノレ 4—{2—{9—[(E)—1 プロぺニル]ナフト [2, 3— d]イソォキサゾール 3 ィル }ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシレートと tert ブチル 4 { 2— {9_[(Z) _1_プロぺニル]ナフト [2, 3_d]イソォキサゾール _3—ィル }ェチル } ピペリジン— 1 _カルボキシレートの混合物（実施例 151 _ (7)で合成された化合物) を用レ、、実施例 120— (6)に準じて標記化合物を合成した。

(2) 5_ {4_ {2_ {9_「（E) - 1 _プロぺニル Ίナフト「2.3_dイソォキサゾール— 3—ィル }ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _2_カルボ二トリルと 5_ {4_ {2_ { 9-LLZ) -1-プロぺニル 1ナフ M 2._3- dMソォキサゾール _ 3 _ィル Lェチル |_ピペリジノメチル }チォフェン 2—カルボ二トリルの混合物

3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル] 9 [ (E) 1 プロぺニル]ナフト [ 2 , 3 d]イソォキサゾールと 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル] 9 [ (Z)— 1 プロぺニル]ナフト [2, 3 _d]イソォキサゾールの混合物、および 5_ホルミルチオフェン一 2 _カノレボニトリノレ [CAS Registry No. ； 21512— 16— 3]を用レヽ、実施例 120— (7)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.29-1.45 (m, 3H), 1.79-1.83 (m， 2H), 1.86-1.

3

95 (m, 2H), 2.00-2.08 (m, 2H), 2.13 and 2.15 (d, J=1.2 Hz, total 3H)， 2.93 (br d, J= 11.6 Hz, 2H), 3.13 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 3.69 (s, 2H), 6.88 (d， J=3.6 Hz, IH), 6.99—7.0 6 (m, total 1H)， 7.14-7.20 (m, total 1H)， 7.46-7.50 (m, 2H), 7.59 (ddd, J=1.6， 7.2, 8.4 Hz, IH), 7.99 (dd, J=0.8, 8.0 Hz, 1H)， 8.03 (s, 1H)， 8.32 (d， J=8.4 Hz, IH).

(3) 5_ {4_「2_ (9_ホルミルナフト「 2. 3-dlイソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル Ίピペリジノメチル }チォフェン 2—カルボ二トリル

5— (4- { 2- { 9- [ (E)—1 プロぺニル]ナフト [2, 3 d]イソォキサゾールー 3— ィル }ェチル }ピペリジノメチル）チォフェン 2 カルボ二トリルと 5— (4- { 2- { 9- [ (Z)— 1 プロぺニル]ナフト [2, 3— d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジノメチル）チォフェンー2 カルボ二トリルの混合物を用レ、、実施例 149 (8)に準じて標記化合物を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.29-1.49 (m, 3H), 1.70-1.86 (m, 2H), 1.86-1.

3

99 (m, 2H)， 2.00-2.14 (m, 2H)， 2.88—3.02 (m 2H), 3.10—3.20 (m, 2H), 3.71 (br s, 2 H)， 6.83-6.95 (m, 1H)， 7.48 (d, J=7.4 Hz, IH), 7.60 (dd, J=7.2, 7.4 Hz, 1H)， 7.82 ( ddd, J=1.2, 7.2, 8.4 Hz, IH), 8.06 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 8.45 (s， IH), 9.44 (d, J=8.4 H z, 1H)， 11.13 (s， IH).

(4) 5- {4- { 2 - Γ9 - (N メチノレアミノメチノレ）ナフト「2. 3_άΊイソォキサゾール一 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン一 2 -カルボ二トリノレ

5- {4- [2- (9-ホルミルナフト [ 2 , 3-d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チオフヱン _ 2 -カルボ二トリル（ 158mg)、メチルァミン（2Mテトラヒド口フラン溶液）（552mL)をメタノール（5mL)に溶解した。この溶液に、窒素雰囲気下、室温でチタニウム（IV) イソプロボキシド（141 μ L)を加え、 8時間攪拌した。さらに硫酸マグネシウム（58mg)を加え、室温で 1. 25時間攪拌した。反応混合物を氷冷し、水素化ほう素ナトリウム（15. 3mg)をカ卩え、室温でさらに 1時間攪拌した。反応混合物にアンモニア水、水および酢酸ェチルをカ卩え、セライトろ過し、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄した後、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（102mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.32-1.48 (m, 3H), 1.77-1.94 (m， 4H), 2.00-2.

3

57 (m, 2H), 2.56 (s， 3H), 2.93 (br d， J=12.0 Hz, 2H), 3.13 (t， J=7.8 Hz, 2H), 3.70 (s ， 2H), 4.53 (s, 2H)， 6.89 (d， J=3.6 Hz, 1H), 7.46-7.67 (m， 2H), 7.64 (dd, J=7.2, 8.4 Hz, 1H), 8.02 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 8.13 (s, 1H)， 8.29 (d， J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 445 [M+H]⁺, 467 [M+Na]⁺.

(5) 5— {4一 { 2—「9一（N メチルアミノメチル）ナフト「2, 3— (1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル二塩酸塩

5- {4- { 2- [9- (N—メチルアミノメチル）ナフト [2, 3— d]イソォキサゾールー 3— ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2—カルボ二トリルを用レ、、実施例 120 (8)に準じて標記化合物を合成した。

ESI-MS m/z: 445 [M+H]⁺.

[0578] 実施例 153

4— { 3—「 2— ( 1—ベンジルピペリジン一 4 ィル）ェチル」 7— (N , N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ二雄塩

[0579] [化 177]

( 1 ) tert -ブチル 4_ί2_「6_(4_シァノベンジルォキシ） _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン一 1_カルボキシラート tert—ブチノレ 4_[2_ (6—ヒドロキシ _7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール一 3_ィル）ェチル]ピぺリジン _1_カルボキシラート（0. 29g)をアセトン（15m L)に溶かした。この混合物に炭酸カリウム（160mg)、 4_シァノベンジルブロミド（1 90mg)をカ卩え、窒素雰囲気下、 9時間加熱還流した。不溶物をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣を酢酸ェチルー n—へキサンから再沈澱した。沈澱をろ取し、標記化合物（370mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11—1.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.45-1.55 (m

3

， 1H), 1.72-1.81 (m, 4H), 1.24 (t, J=6.7 Hz, 1H), 2.63-2.71 (m, 2H), 2.97 (t, J=7.6 Hz, 2H), 4.05-4.18 (m, 2H), 5.08 (d, J=6.7 Hz, 2H), 5.30 (s, 2H)， 6.94 (d, J=8.8 Hz ， 1H), 7.50 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.57 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H).

(2) tert ブチル 4 ί2—「6—（4 シァノベンジルォキシ） 7 メタンスルホニルォキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4— { 2— [6— (4 シァノベンジルォキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（305m g)をテトラヒドロフラン（10mUに溶力た。この溶液にトリェチルァミン（259 μ L)を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（7 2 z L)をカ卩え、氷冷下で 1時間半撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、飽和塩化ァンモニゥム水溶液、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、有機層を分離した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、水 (4回）、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、標記化合物 445mgを得た。これ以上の精製はせずに次の反応に用いた。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 1 1- 1.21 (m, 2H), 1.43 (s, 9H)， 1.43—1.56 (m

3

， 1H), 1.73- 1.81 (m, 4H), 2.66-2.72 (m, 2H), 2.98 (t， J=8.0 Hz, 2H), 3.07 (s, 3H)， 4 .05-4. 18 (m, 2H), 5.31 (s, 2H), 5.63 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.60—7.62 (m， 3H)， 7.72 (d, J=8.4 Hz, 2H).

(3) tert ブチル 4 ί 2—「6—（4 シァノベンジルォキシ） 7 （N, N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2— [6—（4 シァノベンジルォキシ） 7 メタンスルホニルォキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィノレ]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（350mg)、よう化ナトリウム（19mg)、ァセトニトリル（lOmL)の混合物にジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（6· 2mL)をカ卩え、封管中、 50°Cで 17時間撹拌した。室温まで冷却し、酢酸ェチル、 10%炭酸ナトリウム水溶液をカ卩え、有機層を分離した。有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（280mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 1 1- 1.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.46—1.56 (m

3

， 1H), 1.73- 1.71 (m, 4H), 2.33 (s, 6H)， 2.63—2.73 (m, 2H)， 2.94—2.98 (m, 2H)， 3.82 (s, 2H), 4.05-4. 16 (m, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.59 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.2 Hz, 2H).

(4) 4— { 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ー3—「2—(ピペリジンー4 ィル）ェチノレ Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ

tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [6 _ (4 _シァノべンジルォキシ）_ 7 _ ( N—ジメチルァミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（280mg)にメタノール（5mL)をカ卩え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物に塩化水素（4M酢酸ェチル溶液）（1. 35mUを加え、室温で 11時間 30 分撹拌した。さらに塩化水素 (4M酢酸ェチル溶液） (1. 35mL)を加え、室温で 10 時間 30分撹拌した。溶媒を減圧下で留去し、残渣に 5M水酸化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 4回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗標記化合物（ 260mg)を得た。それ以上の精製はせずに次の反応に用いた。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 17- 1.26 (m, 2H), 1.44- 1.56 (m, 1H), 1.75- 1

3

.80 (m, 4H), 2.33 (s, 6H), 2.58-2.64 (m， 2H), 2.94-2.98 (m， 2H), 3.08-3.15 (m， 2H) ， 3.83 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.48 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.59 (d, J=8.4 Hz, 2H)， 7.70 (d, J=8.4 Hz, 2H).

(5) 4- ί 3- Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル」 7—（Ν , Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリノレ 4- { 7 - (N, N ジメチルアミノメチル）ー3— [2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }べンゾ二トリル（90mg)、ベンズァノレデヒド（66 a L)を塩化メチレン（3mL)に溶かし、窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この混合物に酢酸（37 z L)をカ卩えて 10分間撹拌した。次いでトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（68mg)をカ卩え、 9時間 30分撹拌した。反応混合物に 5M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（79mg)を得た。 H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 1.26-1.35 (m, 3H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.91-1

3

.97 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.86—2.91 (m, 2H), 2.91—2.96 (m, 2H), 3.49 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 5.27 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.25—7.31 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.59 (d， J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H).

(6) 4- { 3- Γ2- (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 7_ (Ν. Ν_ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _6—ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ二雄塩

4- { 3- [2- (1—ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル] _ 7 _ (Ν , Ν _ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（79 mg)を酢酸ェチル（ImL)に溶かし、過剰の塩化水素（4M酢酸ェチル溶液）をカロえ、溶媒を減圧下で留去した。得られた沈澱をろ取し、減圧乾燥し、標記化合物（73m g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.56—3.48 (m, 19H), 4.23—4.25 (m, 2H)， 4.

6

54 (s, 2H), 5.48 (s, 2H)， 7.30-8.00 (m, 11H), 10.41 (br s, 1H)， 10.79 (br s, 1H). ESI— MS m/z: 255 [M+2H]²⁺, 509 [M+H]⁺.

[0580] 実施例 154

4- 17- (N. N ジメチルァミノメチル）ー3— i 2—「l—(l , 3 ジォキソランー2— ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリルフマル酸塩

[0581] [化 178]

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9M6S0/.00Zdf/X3d 90 09 動0 OAV 媒を減圧下で留去した。残渣に 1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム—炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（210 mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.26- 1.41 (m, 2H), 1.73- 1.79 (m, 4H), 2.03-2

3

• 08 (m, 2H), 2.22-2.28 (m, 1H), 2.56 (d, J=4.20 Hz, 2H)， 2.93—3.02 m, 4H), 3.82—4. 01 (m, 4H), 5.00 (t, J=4.2 Hz, 1H)， 5.06-5.08 (m, 2H), 5.30 (s， 2H), 6.93 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.57 (d， J=8.4 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.4 Hz, 2H). (3) 4- 17 - (N. N—ジメチルァミノメチル）_ 3 _ i 2 _「l _ (l . 3—ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチノレ }ベンゾニトリノレ

4- { 3 - { 2 - [1 - (1 , 3 -ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル } 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（210mg)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶力し、トリエチノレアミン（186 /i L)をカ卩えた。この溶液を窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（186 /i L)をカ卩え、 25分間撹拌した。さらにメタンスルホニルクロリド (ΙΟ / L)を加え、 20分間撹拌した。沈澱をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣にァセトニトリル（lOmL)を加えて溶かし、ジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液） (6. 2mL)を加え、封管中、 50°Cで撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸ェチル、 10%炭酸ナトリウム水溶液を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム—炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（150mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.32- 1.41 (m, 3H), 1.63- 1.79 (m ,4H), 2.03-2

3

•10 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.56 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.92-3.02 (m, 4H), 3.82 (s， 2H), 3.82-3.99 (m， 4H), 5.00 (t， J=4.4 Hz, 1H), 5.27 (s, 2H)， 6.94 (d， J=8.6 Hz, 1H), 7.4 7 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.59 (d， J=8.0 Hz, 2H), 7.70 (d, J=8.0 Hz, 2H). (4) 4- { 7- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3 i 2—「1— (1 , 3—ジォキソラン一 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィルォキシメチル }ベンゾニトリルフマル酸塩

4- { 7- (N, N ジメチルァミノメチル）一 3— { 2— [1— (1， 3 ジォキソラン一 2— ィルメチノレ）ピぺリジン _ 4 _ィノレ]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ベンゾニトリル（150mg)を酢酸ェチル（lmUに溶力した。この溶液にフマル酸（34mg)のメタノール（lmL)溶液をカ卩え、溶媒を減圧下で留去した。残渣にジェチノレエーテルをカ卩え、溶媒を減圧下で留去した。残渣を減圧乾燥し、標記化合物（147mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.17—1.33 (m, 3H)， 1.65—1.72 (m, 4H), 2.0

6

6-2.12 (m, 2H), 2.28 (s， 6H), 2.54 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.92-2.99 (m, 4H), 3.74-3.89 (m, 4H), 3.86 (s, 2H), 4.92 (t， J=4.4 Hz, IH), 5.40 (s， 2H)， 6.58 (s, 2H), 7.22 (d， J= 4.4 Hz, IH), 7.71 (d, J=8.2 Hz, 2H)， 7.80 (d, J=4.4 Hz, 1H)， 7.90 (d, J=8.2 Hz, 2H)

ESI— MS m/z: 253 [M+2H]²⁺, 505 [M+H]⁺.

[0582] 実施例 155

5— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル二塩酸塩

[0583] [化 179]

(1) 5-ホルミルチオフェン 2 カルボ二トリル

ジイソプロピルアミン（5· 75mL)をテトラヒドロフラン（15mL)に溶かし、窒素雰囲気下、ドライアイスアセトン浴中撹拌した。この混合物に n—ブチルリチウム（2· 5Mへキサン溶液）（16mL)を滴下した。反応混合物を氷冷下で 5分間撹拌し、再度ドライアイス一アセトン浴中撹拌し、リチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液を調整した。このリチウムジイソプロピルアミドの溶液にチオフヱン _ 2_カルボ二トリル (4. Og)のテトラヒドロフラン（lOmL)溶液を滴下した。その後同じ温度で 45分間撹拌した。 N, N—ジメチルホルムアミド（10mL)を加え、反応混合物を同じ温度で 10 分間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液、水をカ卩えた後、ドライアイス—アセトン浴を外し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（4. 05 g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 7.70 (d, J=4.0 Hz, 1H)， 7.76 (d, J=4.0 Hz, 1H

3

)， 9.99 (s, 1H).

(2) 5— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3 ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ノレボニトリル

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール— 7—ィル }メチルァミン（84mg)、 5—ホルミルチオフェン— 2 カルボ二トリル（65mg)を塩化メチレン（2. 2mL)に溶かした。酢酸（27 μ L)をカ卩え、窒素雰囲気下、反応混合物を室温で撹拌した。トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（76mg)を加え、反応混合物を 45分間撹拌した。 1M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム—炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（98mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.29- 1 .38 (m, 4H), 1.74- 1.81 (m, 4H), 2.00—2.06 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.88—2.97 (m, 4H) ， 3.69 (s. 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.88 (d, J=3.8 Hz, IH), 6.90 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.45 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.47 (d, J=3.8 Hz, IH).

(3) 5 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _ 2 -カルボニトリル二塩酸塩

5 _ {4_ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン一 2 -カルボ二トリルを実施例 153— 6に準じて塩酸塩とし、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.39—0.43 (m, 2H)， 0.58—0.63 (m, 2H), 1.2

6

9- 1.39 (m, IH), 1.54-3.39 (m, 6H), 2.78 (s， 6H), 2.78-3.50 (m, 7H), 4.07 (d, J=7.6 Hz, 2H), 4.46-4.47 (m, 2H), 4.58-4.60 (m, 2H), 7.25 (J=9.0 Hz, IH), 7.60 (d, J=3.8 Hz, IH), 7.96 (d, J=9.0 Hz, 1H)， 7.99 (d, J=3.8 Hz, IH), 10.52 (br s, IH), 1 1.52 (b r s, IH).

ESI— MS m/z: 479 [M+H]⁺, 501 [M+Na]⁺.

[0584] 実施例 1 56

4— { 3—「 2— ( 1—ベンジルピペリジン一 4 ィル）ェチル」 7— (N , N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 6—ィル }ベンゾニトリル二塩酸塩

[0585] [化 180]

(1) 4_トリブチルスタニルベンゾニトリノレ

4_ブロモベンゾニトリノレ（5. Og)にテトラヒドロフラン（30mL)、ジェチルエーテル（ 5mL)をカ卩えて溶かし、窒素雰囲気下、液体窒素浴中撹拌した。内温— 110°Cとし、ジェチノレエーテル（10mL)を追加した。この混合物に n_BuLi (2. 5Mへキサン溶液）（12mL)を滴下した。内温が _ 100°Cになるまで昇温し、 5分間撹拌した。次いで塩化トリブチルすず（7. 9mL)を滴下した。滴下の間、内温は _ 95°C以下に保つた。反応混合物を同温度で 5分間撹拌した後、内温を 40分間で約 _ 15°Cまで昇温させた。約 40°Cで溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸ェチル、 n—へキサン、水を加え、有機層を分離した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリ力ゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（ 8. 49g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.88 (t, J=7.2 Hz, 9H), 1.00—1.18 (m， 6H), 1.

3

28- 1.37 (m, 6H), 1.48—1.56 (m, 6H), 7.56 (s, 4H).

(2) tert ブチル 4 { 2—「6—（4 シァノフエニル） 7 ヒドロキシメチルベンゾ「 d」イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6 トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート（990mg)、 4ートリブチノレスタニノレべンゾニトリノレ（1 · 06g)、塩化リチウム（200mg)、ビス（トリフエニルフォスフィン）パラジウム（II) ジクロリド（56mg)、 N_メチル _ 2_ピロリドン（30mL)の混合物を窒素雰囲気下、 120。C で 1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸ェチル、水、ふつ化力リウムを加えて撹拌し、沈澱をろ去した。有機層を分離し、水 (4回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、溶媒を減圧下で留去した。酢酸ェチル、 n—へキサンを加え、沈澱をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。得られた残渣（590mg)をテトラヒドロフラン（5 mL)に溶かし、ふつ化テトラブチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液）（1. 39 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で 1時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸ェチルに溶かし、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗レ、、硫酸マグネシゥム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（290mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.46-1.56 (m

3

， 1H), 1.75-1.86 (m, 4H), 2.26 (t, J=6.4 Hz, 1H), 2.55-2.75 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H)， 4.07-4.18 (m, 2H)， 4.87 (d, J=6.4 Hz, 2H), 7.26-7.29 (m, 1H), 7.63-7.67 (m, 3 H)， 7.78 (d, J=8.4 Hz, 2H).

(3) tert ブチル 4 { 2—「6—（4 シァノフエニル）一7—(N, N ジメチルァミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert -ブチル 4_ { 2_ [6 _ (4_シァノフエニル） _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（ 290mg)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶力た。この混合物にトリェチルァミン（260 μ L)をカロえ、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（72 z L)を加えて 30分間撹拌した。さらに反応混合物を室温で 15分間撹拌した。反応混合物を氷冷して撹拌し、メタンスルホニルクロリド（14 μ L)をカ卩えてさらに 10分間撹拌した。沈澱をろ去し、残渣をテトラヒドロフラン（5mL)で洗った。ろ液と洗液を混ぜ、ジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（4· 7mL)をカ卩えた。この混合物を封管中、 50°Cで 11時間 20分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、溶媒を減圧下で溜去した。残渣に酢酸ェチル、 10%炭酸ナトリウム水溶液をカ卩え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム—炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（250mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.14-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.48-1.60 (m

3

， 1H), 1.75-1.86 (m,4H), 2.19 (s， 6H)， 2.67-2.75 (m, 2H)， 3.02—3.06 (m, 2H)， 3.56 ( s 2H), 4.08-4.16 (m, 2H), 7.24 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.74 (s， 4 H).

(4) 4-17- (N. N—ジメチルアミノメチル） _3_「2—(ピペリジン _4_ィル）ェチノレ Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 6—イノレ）ベンゾニトリノレ

tert ブチノレ 4— {2— [6— (4 シァノフエ二ル）一 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートから実施例 153— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl) δ (ppm): 1.20-1.30 (m, 2H), 1.48-1.56 (m, 1H), 1.80-1

3

.86 (m, 4H), 2.19 (s, 6H), 2.59—2.66 (m， 2H), 3.02—3.06 (m， 2H), 3.11-3.16 (m， 2H) ， 3.56 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.2 Hz, 1H)， 7.62 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.72—7.77 (m, 4H).

(5) 4-ί3-Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν , Ν ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾールー 6—ィル }ベンゾニトリル

4-{7- (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ー3— [2 （ピペリジンー4 ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィル }ベンゾニトリルから実施例 153— (5)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.29-1.38 (m, 3H), 1.75-1.85 (m, 4H), 1.93-1

3

• 99 (m, 2H), 2.19 (s， 6H), 2.88—2.93 (m, 2H), 3.00—3.04 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.55 (s， 2H), 7.22-7.32 (6H， m), 7.61 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.72-7.76 (m, 4H).

(6) 4-{3-Γ2- (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_7_(Ν. Ν_ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 6—ィル }ベンゾニトリル二塩酸塩 4 { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }ベンゾニトリルを実施例 153—（ 6)に準じて塩酸塩とし、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.52—3.31 (m, 19H), 4.24-4.35 (m, 4H), 7.

6

40-8.14 (m, 11H), 10.55 (br s, 1H)， 11.12 (br s, 1H).

ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

[0586] 実施例 157

N. N-ジメチノレ ί 6 -ベンジル _ 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ Ίベンゾ「イソォキサゾールー 7—ィル 1メチルァミン二塩酸塩

[0587] [化 181]

( 1 ) tert -ブチル 4 _「 2 _ (6 _ベンジル _ 7 _ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール一 3 _ィル）ェチル Ίピペリジン一 1 _カルボキシラ一ト

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6—トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート（1 · Olg)、ベンジルトリブチルスタナン（1. 05g)、塩化リチウム（210mg)、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) ジクロリド（l lOmg )、 N—メチルー 2 ピロリドン（30mL)の混合物を窒素雰囲気下、 120°Cで 18時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。酢酸ェチル、水、ふつ化カリウムを反応混合物に加えて撹拌し、沈澱をろ去した。有機層を分離し、水 (4回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、溶媒を減圧下で留去した。酢酸ェチル、 n—へキサンを加え、沈澱をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（150mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.09- 1.74 (m, 7H), 1.46 (s, 9H)， 2.39 (t, J=6.

3

8 Hz, 1H), 2.63-2.72 (m， 2H), 2.97-3.01 (m， 2H), 4.02-4. 18 (m, 2H), 4. 13 (s, 2H)， 4.76 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.73 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7. 1 1-7.29 (m， 5H), 7.63 (d, J=8.0 H z, 1H).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「6 べンジルー 7 （N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート tert ブチノレ 4 [2—（6 べンジルー 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3—ィル）ェチル]ピぺリジン— 1 カルボキシラートから実施例 153— (2)、 ( 3)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08—1. 18 (m， 2H), 1.45- 1.71 (m， 5H), 1.45 (s

3

， 9H), 2.23 (s, 6H)， 2.64-2.73 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.54 (s, 2H), 4.03—4. 16 ( m， 2H), 4. 11 (s, 2H)， 6.69 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09—7.29 (m， 5H), 7.62 (d, J=8.0 Hz, 1H).

( 3) N . N _ジメチノレ ί 6 -ベンジル _ 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ίベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [6 _ベンジル一 7 _ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ[ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート実施例 15 3—（3)、（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.25- 1.34 (m, 3H), 1.64- 1.72 (m, 4H), 1.91- 1

3

• 96 (m, 2H), 2.23 (s， 6H), 2.86—2.90 (m, 2H), 2.98—3.02 (m, 2H), 3.48 (s, 2H), 3.52 (s, 2H), 4.13 (s, 2H), 7.67 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.09—7.33 (m, 10H), 7.61 (d, J=8.0 Hz ， 1H).

(4) N, N ジメチル i6 べンジルー 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6 _ベンジル一 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ[ d]イソォキサゾール _ 3_ィル]ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラートから実施例 153- (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 468 [M+H]⁺.

[0588] 実施例 158

4 _ { 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル」 _ 7 _ (N . N _ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _6—ィルォキシ }べンゾ二トリル二塩酸塩

[0589] [化 182]

(1)6- (tert-ブチルジメチルシラニルォキシ） 3—メチル 7—「（E)— 1 プロぺニノレ]ベンゾ「dイソォキサゾールと 6 - [tert -ブチルジメチルシラニルォキシ）

：； -メチノレー 7 -Ϊ(Ζ) -1-プロぺニル Ίベンゾ「dイソォキサゾールの混合物

6 -ヒドロキシ -3-メチル _ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールと 6 _ヒドロキシ _ 3 _メチル _ 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物（実施例 76_ (3)で得られた化合物）（2.48g)、 tert ブチルジメチルクロロシラン（2. 37g)を N, N—ジメチルホルムアミド（40mL)溶液に溶かした。この溶液にイミダゾール（2. 23g)を加え、混合物を窒素雰囲気下、室温で 18時間 10分撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に酢酸ェチル、水を加え、有機層を分離した。有機層を水（3回）、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムク口マトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（250mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.24 (s, 6H)， 1.05 (s, 9H), 1.98-2.00 (m, 3H),

3

2.52 (s, 3H)， 6.71-6.76 (m, total 1H)， 6.80 (d， J=8.6 Hz, IH), 6.89-6.98 (m, total 1 H)， 7.25 (d， J=8.6 Hz, IH).

(2) tert_ブチル 4 - 12 - 16 - (tert ブチルジメチルシラニルォキシ） _ 7 _「（E ) _ 1 _プロぺニノレ Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3—ィル }ェチノレ }ピペリジン一 1― カルボキシラートと tert ブチル 4 _ ί 2 _ ί 6 _ (tert ブチルジメチルシラ二ルォキシ）一 7 _「（Z) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラートの混合物

Ν, Ν ジイソプロピルアミン（4· 9mL)をテトラヒドロフラン（26mL)に溶かし、窒素雰囲気下、ドライアイスアセトン浴中撹拌した。この混合物に n ブチルリチウム（2 . 5Mへキサン溶液） (9. 3mL)を滴下した。反応混合物を氷冷下で 5分間撹拌し、再度ドライアイスアセトン浴中撹拌してリチウムジイソプロピルアミドテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液に、 6—（tert ブチルジメチルシラニルォキシ） 3—メチノレー 7 - [ (E) - 1 -プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールと 6—（tert ブチルジメチルシラニルォキシ） 3—メチルー 7—[ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物（3· 64g)及び tert ブチル 4 —ョードメチルピペリジン一 1 カルボキシラート（4. 47g)のテトラヒドロフラン（80m L)溶液を滴下した。徐々に昇温させながら 35分間撹拌した。飽和塩化アンモニゥム水溶液、水、酢酸ェチルを加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（5. 94g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.24 (s, 6H)， 1.05 and 1.06 (s， total 9H), 1.46

3

(s, 9H), 1. 11-1.21 (m, 2H), 1.46-1.56 (m, IH), 1.71-1.81 (m, 4H), 1.98-1.99 (m, t otal 3H), 2.65-2.73 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 4.05-4.15 (m, 2H), 6.71-6.76 (m, t otal 1H), 6.79 (d, J=1H), 6.89—6.98 (m, total 1H), 7.25 (d, J=8.4 Hz, 1H).

(3) tert ブチル 4 ί 2 ί 6 ヒドロキシ 7 「（Ε)— 1 プロぺニル」ベンゾ「(1Ί イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートと tert—ブチル 4 _ { 2 _ { 6 _ヒドロキシ _ 7 _「（Z) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「dイソォキサゾーノレ _ 3 _ィル }ェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラートの混合物

tert -ブチル 4 _ { 2 _ { 6 _ (tert -ブチルジメチルシラニルォキシ） _ 7 _ [ (E) _ 1 -プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピぺリジン _ 1 _力ルボキシラートと tert ブチル 4_ { 2_ [6 _ (tert—ブチルジメチルシラニルォキシ ) _ 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラートの混合物（5. 94g)をテトラヒドロフラン（80mL)に溶かした。この溶液にふつ化テトラプチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液）（14. 3 mL)を加え、窒素雰囲気下、室温で 45分間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣を酢酸ェチルに溶かし、 5%硫酸水素ナトリウム水溶液、水（3回）、飽和塩化ナトリゥム水溶液で順に洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチル、 n—へキサンを加えてろ取した。得られた固体を減圧乾燥し、標記化合物（3. 96g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 10- 1.21 m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.46-1.55 (m,

3

1H), 1.73- 1.80 (m, 4H), 2.00—2.02 (m, 3H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.93—2.97 (m, 2H), 4.05-4.14 (m, 2H), 5.98 (s, 1H)， 6.06—6.71 (m, total 1H)， 6.78-6.87 (m, total 2H)， 7.27 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(4) tert -ブチル 4_ ί 2_ ί6 _ (4_シァノフヱノキシ） _ 7 _「（Ε) _ 1 _プロぺニノレ Ίベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートと tert _ブチル 4_ ί 2_ ί6 _ (4_シァノフエノキシ）_ 7_「（Z) _ 1 _プロぺニル Ί ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル }ェチノレ }ピペリジン一 1―カルボキシラートの

J. Org. Chem. , 1998， 63, 6338.記載の方法に準拠して以下の反応を行った。 tert -ブチル 4 _ { 2 _ { 6—ヒドロキシ _ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラートと tert ブチル 4 { 2— { 6 ヒドロキシー 7— [ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラートの混合物（ 11 Omg)、 4 フルォ口べンゾニトリル（340mg)、 18 クラウン一 6 (7mg)、ふつ化カリウム一アルミナ（11 Omg)、ジメチルスルホキシド（980 z L)の混合物を窒素雰囲気下 100°Cで 9. 5時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、沈澱をろ去した。ろ液を水（3回）、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順に洗レ、、硫酸マグネシゥム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（n -へキサン—酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（ 11 Omg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.13-1.24 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.49-1.57 (m

3

， 1H), 1.73-1.84 (m, 4H), 1.94-1.96 (m, total 3H), 2.66-2.74 (m, 2H), 3.00—3.04 (m ， 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 6.53—6.58 (m, total 1H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 6.97 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.03-7.12 (m, total 1H)， 7.43 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.62 (d, J=9.0 Hz, 2H).

(5) tert ブチル 4 { 2—「6—（4 シァノフエノキシ） 7 ホルミルべンゾ「άΊィソォキサゾール 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラ一ト

tert -ブチル 4— { 2— {6— (4 シァノフエノキシ） 7— [ (E)— 1—プロぺニル] ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートと t ert ブチル 4 { 2—{6—（4 シァノフエノキシ） 7— [ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの混合物（106mg)にテトラヒドロフラン（3mL)、水（0. 75mL)に溶力、した。この溶液に四酸化オスミウム（2. 5%水溶液）（66 z L)をカ卩え、反応混合物を室温で 5分間撹拌した。この溶液にメタ過よう素酸ナトリウム（116mg)をカ卩え、反応混合物を 6時間 30分撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、水を加え、有機層を分離した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（83mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.12—1.22 (m, 2H), 1.46 (s, 9H), 1.49-1.56 (m

3

， 1H), 1.72-1.83 (m, 4H), 2.64-2.73 (m, 2H), 3.01-3.05 (m, 2H), 4.07-4.16 (m, 2H) ， 6.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.16 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.72 (d, J=9.2 Hz, 2H), 7.82 (d, J= 8.4 Hz, 1H), 10.57 (s, 1H).

(6) tert_ブチル 4_ ί 2_「6 _ (4_シァノフェノキシ）_ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert -ブチル 4_ { 2_ [6 _ (4_シァノフエノキシ） _ 7 _ホルミルべンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（83mg)を塩化メチレン（2mL)に溶力た。この混合物にジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（35 0 ^し)及び酢酸(40 ^し）を加ぇ、窒素雰囲気下、室温で 15分間撹拌した。トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（78mg)をカ卩え、反応混合物を 12時間 15分撹拌した。 1 0%炭酸ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NH シリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（66mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.13-1.23 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.51-1.58 (m

3

， 1H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.29 (s, 6H), 2.65-2.75 (m, 2H), 2.99-3.03 (m, 2H), 3.73 (s, 2H), 4.06-4.16 (m, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H).

(7) 4- { 7- (N. N-ジメチノレアミノメチル） 3—「 2 (ピペリジン一 4 ィル）ェチノレ Ίベンゾ「dイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシ }べンゾ二トリノレ

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6 _ (4_シァノフェノキシ）_ 7_ (^^， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラートから実施例 153 _ (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.20-1.31 (m. 2H), 1.48-1.59 (m, 1H), 1.78-1

3

• 83 (m, 4H), 2.29 (s， 6H), 2.60—2.67 (m, 2H), 2.98—3.02 (m, 2H), 3.11—3.17 (m, 2H) ， 3.73 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.01 (d， J=9.0 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.6 Hz, 1 H)， 7.62 (d, J=9.0 Hz, 2H).

(8) 4- ί 3- Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν , Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィルォキシ }ベンゾニトリノレ

4- { 7 - (N， N—ジメチルアミノメチル） _ 3 _ [2— (ピペリジン _4 _ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィルォキシ }ベンゾニトリルから実施例 153— (5) に準じて合成して標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.31-1.43 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 4H), 1.92-1

3

• 99 (m, 2H), 2.28 (s， 6H), 2.87—2.92 (m, 2H), 2.97—3.01 (m, 2H), 3.49 (s, 2H), 3.72 (s， 2H), 6.94 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.00 (d， J=8.8 Hz, 2H), 7.22-7.32 (m， 5H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.62 (d， J=8.8 Hz, 2H).

(9) 4— { 3 _「2— (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 7 _ (Ν. Ν_ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 6—ィルォキシ }べンゾ二トリノレ二塩酸塩

4 { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシ }べンゾ二トリルから実施例 153 - (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO—d ) δ (ppm): 1.47—1.96 (m, 7H), 2.82-2.92 (m, 8H)， 3.0

6

0-3.19 (m, 2H), 3.27-3.32 (m, 2H), 4.22-4.58 (m, 4H), 7.04 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.39 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.43-7.47 (m, 3H)， 7.62-7.67 (m, 2H), 7.96 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8 .02 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 10.79 (br s, 1H)， 10.92 (br s, 1H).

ESI-MS m/z: 248 [M+2H]²⁺, 495 [M+H]⁺.

[0590] 実施例 159

6 - Ι 3- Γ2- (1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル」 _ 7 _ (N . N _ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 6—ィルォキシ }ピリジン一 3 -カルボニトリルフマル酸媳

[0591] [化 183]

H_00C〜^C0。^H

CN

(1) 6-ί3-Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν , Ν ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィルォキシ }ピリジン 3—カルボ二

Hk

実施例 158—（ 3)で得た tert ブチル 4 { 2— { 6 ヒドロキシ 7— [ (E)— 1ープロぺニノレ]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン一 1—カルボキシラートと tert—ブチノレ 4_{2_{6—ヒドロキシ一 7_[(Z) _1_プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _3—ィル }ェチル }ピペリジン _1_カルボキシラートの混合物から実施例 158 _ (4)〜（8)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23-1.46 (m, 3H), 1.74-1.83 (m, 4H), 1.93-1

3

• 99 (m, 2H), 2.22 (s， 6H), 2.87—2.92 (m, 2H), 2.97—3.01 (m, 2H), 3.50 (s, 2H), 3.66 (s， 2H), 7.06 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.14 (dd， J=0.8， 8.8 Hz, 1H)， 7.25—7.32 (m, 5H)， 7. 58 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.96 (dd， J=2.2, 8.6 Hz, 1H)， 8.41—8.42 (m, 1H).

(2) 6-{3-Γ2- (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_7_(Ν. Ν_ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィルォキシ }ピリジン 3—カルボ二トリノレフマル酸塩

6— { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシ }ピリジン 3—カルボニトリルから実施例 154—（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO—d ) δ (ppm): 1.23—1.42 (m, 3H)， 1.66—1.78 (m, 4H), 2.0 8 (s, 6H), 2.05-2.14 (m, 2H), 2.86-2.93 (m, 2H), 2.99-3.05 (m, 2H), 3.58 (s, 2H)， 3 .60 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.21 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.26—7.36 (m, 6H)， 7.86 (d, J=8.8 Hz, IH), 8.36 (dd, J=2.2， 8.8 Hz, IH), 8.61 (d, J=2.2 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 248 [M+2H]²⁺, 496 [M+H]⁺.

[0592] 実施例 160

4- 17- (N. N-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリジン一 2 _イノレメチノレ）ピぺリジン一 4—ィル，ェチル }ベンゾ「イソォキサゾーノレ— 6—イノレオキシ 1ベンゾ二トリル三

[0593] [化 184]

( 1) 4- 17- (Ν. Ν-ジメチノレアミノメチル） 3— ί 2—「 1— (ピリジン一 2—ィルメチノレ）ピぺリジン 4ーィル Ίェチノレ }ベンゾ「1Ίイソォキサゾールー 6—ィルォキシ }ベンゾニトリル

2 ホルミルピリジン及び実施例 53— (4)で得た 4— { 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル） 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィルォキシ}ベンゾニトリルから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.33-1.43 (m, 3H), 1.74-1.83 (m, 4H), 2.04-2 .11 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.89—2.94 (m, 2H), 2.97-3.01 (m, 2H), 3.64 (s, 2H)， 3.72 (s, 2H), 6.95 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.14—7.17 (m, IH), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.54 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H)， 7.63—7.67 (m, IH), 8.55-8.57 (m， IH).

(2)4-17- (N. N—ジメチルアミノメチル） _3_ί2_「1_ (ピリジン _2—ィルメチノレ）ピペリジン一 4—ィル Ίェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _6—ィルォキシ }ベンゾニトリル三塩酸塩

4-{7- (Ν, Ν-ジメチルアミノメチル） _ 3 _ { 2 _ [ 1 _ (ピリジン一 2 _ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチノレ }ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィルォキシ }べンゾ二トリルから実施例丄 53 _ (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.58—1.96 (m, 7H), 2.81—2.85 (m, 6H)， 3.0

6

0-3.08 (m, 4H), 3.34-3.44 (m, 2H), 4.45 (s， 2H), 4.57-4.58 (m, 2H), 7.04 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.39 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 1H)， 7.73-7.75 (m, 1H)， 7.94-7.97 ( m， IH), 7.96 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.03 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 8.67-8.69 (m, 1H)， 10.68 (b r s, 1H)， 10.90 (br s, IH).

ESI-MS m/z: 249 [M+2H]²⁺, 496 [M+H]⁺.

[0594] 実施例 161

4-17- (N. N ジメチルァミノメチル）ー3— i2—「l—(l, 3 ジォキソランー2— ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 6—ィルォキシ }べンゾ二トリル二塩酸塩

[0595] [化 185]

(1)4-17- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3— i2—「1— (1, 3—ジォキソラン一 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィルォキシ }ベンゾニトリル

実施例 53—（4)で得た 4 {7—（N, N ジメチルァミノメチル） 3— [2 （ピベリジンー4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルォキシ }べンゾ二トリル（ 157mg)、ようィ匕ナトリウム（62mg)、 2 ブロモメチル 1, 3 ジォキソラン（100 /i L)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（338 /i L)、ァセトニトリル（lOmL)の混合物を窒素雰囲気下、 6時間加熱還流した。 2_ブロモメチル _1, 3—ジォキソラン（20 zL)、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（68 zL)を加え、 14時間 10分加熱還流した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に飽和塩化ナトリウム水溶液、 10%炭酸ナトリゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。あわせた有機層を 10%チォ硫酸ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗レ、、硫酸マグネシウム—炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン—酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（80m g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.35-1.42 (m, 3H), 1.73-1.82 (m, 4H), 2.05-2 .11 (m, 2H), 2.28 (s, 6H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H)， 2.97—3.03 (m, 4H), 3.72 (s, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.93—4.01 (m, 2H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, IH), 6.95 (d, J=8.4 Hz, 1 H)， 8.00 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.54 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H).

(2)4-17- (N. N—ジメチルァミノメチル）_3_i2_「l_(l. 3—ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィルォキシ }ベンゾニトリノレフマル酸塩

4-{7- (N, N ジメチルァミノメチル）一 3— {2— [1— (1， 3 ジォキソラン一 2— ィルメチノレ）ピぺリジン _ 4 _ィノレ]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシ }べンゾ二トリルから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.16—1.38 (m, 3H)， 1.68—1.74 (m,4H), 2.0

6

9-2.16 (m, 2H), 2.16 (s， 6H), 2.55 (d, J=4.0 Hz, 2H), 2.97—3.05 (m, 4H), 3.68 (s， 2 H)， 3.74-3.81 (m, 2H), 3.83—3.90 (m, 2H), 4.93 (t， J=4.0 Hz, IH), 6.59 (s， 2H), 7.0 9 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.13 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.88 (d, J=8.8 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 246 [M+2H]²⁺, 491 [M+H]⁺, 513 [M+Na]⁺.

[0596] 実施例 162

6— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン 2 カルボ二トリノレフマル酸塩

[0597] [化 186]

Chem. Pharm. Bull.， 1990, 38， 2446.記載の方法で 6—ホノレミノレピリジン一 2 _カルボ二トリルを合成した N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3 - [2 - (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン、及び 6 _ホルミルピリジン— 2 _カルボ二トリルから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.28- 1

3

.46 (m, 4H), 1.73- 1.81 (m, 4H), 2.07-2. 13 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.83-2.87 (m， 2H) ， 2.93-2.97 (m, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.90 (d, J=8 .8 Hz, IH), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.57 (dd, J= 1.0, 7.4 Hz, IH), 7.72 (dd, J= 1.0, 8. 2 Hz, IH), 7.77-7.81 (m, IH).

(2) 6— { 4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン 2 カルボ二トリルフマル酸塩

6— { 4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }ピリジン 2 カルボ二トリルから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.34—0.37 (m, 2H), 0.56—0.60 (m, 2H)， 1.1

6

5- 1.36 (m, 4H), 1.66—1.74 (m, 4H), 1.99—2.04 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.77-2.81 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.62 (s， 2H), 3.75 (s, 2H)， 3.98 (d， J=7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 7. 12 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.77 (d， J=7.6 Hz, IH), 7.92 (d ， J=7.2 Hz, IH), 8.01-8.05 (m， IH).

ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺, 496 [M+Na]⁺.

[0598] 実施例 163

5 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル }チォフェン _ 3 -カルボ二トリルフマル酸媳

[0599] [化 187]

(1) 5 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _ 3 -カルボニトリル

Chem. Pharm. 特表平 2000— 516598記載の方法で 5—ホノレミルチオフェン _ 3 _カルボ二トリルを合成した。 N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 - (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン、及び 5—ホルミルチオフェン _ 3 _カルボ二トリルから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m， 2H), 0.62—0.67 (m， 2H), 1.27—1

3

.43 (m, 4H), 1.75- 1.80 (m, 4H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.86-2.96 (m, 4H) ， 3.65 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d， J=8.6 Hz, IH), 7.06 (d, J=0.6 Hz, 1H)， 7.45 (d， J=8.6 Hz, IH), 7.82 (d, J=0.6 Hz, IH).

(2) 5 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _ 3 -カルボニトリル二塩酸塩

5 _ {4_ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン一 3 -カルボ二トリルから実施例丄 53 _ (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.39—0.42 (m, 2H)， 0.58—0.63 (m, 2H), 1.3

6

0- 1.96 (m, 10H), 2.80 (s, 6H), 2.80—3.16 (m, 4H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.46-4.5 5 (m, 4H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.78 (s, 1H)， 7.97 (d, J=8.8 Hz, IH), 8.69 (s, IH) ， 10.33 (br s, 1H)， 1 1. 18 (br s, IH).

ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

[0600] 実施例 164

4 {4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N -ジメチ /レアミノメチル)ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリルフマル酸塩

[0601] [化 188]

(1) 4_ {4_ { 2_「6 _シクロプロピルメトキシ_ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _ 2 -カルボニトリル

特表平 2000 - 516598記載の方法で 4 -ホルミルチオフェン— 2 -カルボ二トリルを合成した。 N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3_ [2—(ピペリジン一 4_ ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン、及び 4 -ホノレミノレチォフェン _ 2_カルボ二トリルから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26-1

3

.34 (m. 4H), 1.74-1.80 (m, 4H), 1.91—1.97 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.81—2.85 (m, 2H) ， 2.92-2.96 (m, 2H), 3.47 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.90 (d, J=8 .6 Hz, IH), 7.37 (d, J=1.2 Hz, 1H)， 7.44 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.58 (d, J=1.2 Hz, IH).

(2) 4— {4— { 2—「6 シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3 ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 力ノレボニトリル二塩酸塩

4 {4 { 2—[6—シクロプロピルメトキシー7—（Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン一 2 -カルボ二トリルから実施例丄 53 _ (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。 H-NMR (400MHz, DMSO-d ) δ (ppm): 0.40-0.46 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H)， 1.2

9-1.96 (m, 8H), 2.78-3.34 (m, 12H)， 4.07 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.28-4.47 (m, 4H), 7.2 5 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.96 (d, J=8.8 Hz, IH), 8.21-8.22 (m, IH), 8.29 (s, IH), 10.42 (br s, 1H)， 11.20 (br s IH).

ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

[0602] 実施例 165

4- {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル }ピリジン一 2 -カルボ二トリノレフマル酸塩

[0603] [化 189]

(1) 4 {4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン 2 カルボ二トリル

Chem. Pharm. Bull. , 1990, 38, 2446.記載の方法で 4 ホノレミノレピリジン 2 カルボ二トリルを合成した。 Ν, Ν ジメチル {6 シクロプロピルメトキシー 3- [2- (ピペリジン— 4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン、及び 4_ホルミルピリジン— 2_カルボ二トリルから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。 H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.39 (m， 2H), 0.62-0.67 (m， 2H), 1.30-1

3

.42 (m, 4H), 1.76-1.82 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.77-2.81 (m, 2H) ， 2.94-2.97 (m, 2H), 3.52 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 6.91 (d, J=8 .6 Hz, IH), 7.46 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.47-7.48 (m, lH)， 7.74 (s， IH), 8.62 (d, J=5.2 Hz, IH).

(2) 4_ {4_ { 2_「6 _シクロプロピルメトキシ_ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレ }ピリジン一 2 -カルボ二トリルフマル酸媳

6 _ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }ピリジン一 2 -カルボ二トリルから実施例: L 54— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.34—0.37 (m, 2H)， 0.56—0.60 (m, 2H), 1.2

6

1-1.34 (m, 4H), 1.67—1.74 (m, 4H), 1.94—1.99 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.74-2.79 (m, 2H)， 2.92-2.96 (m, 2H)， 3.56 (s, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.98 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H)， 7.12 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.66—7.67 (m, IH), 7.73 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.93 (s, IH )， 8.68 (d, J=4.4 Hz, IH).

ESI- MS m/z: 474 [M+H]⁺.

[0604] 実施例 166

2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン 4 カルボ二トリノレフマル酸塩

[0605] [化 190]

(1) 2 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチノレ }ピリジン _4 _カルボ二トリル

Chem. Pharm. Bull.， 1990, 38， 2446.記載の方法で 2—ホノレミノレピリジン一 4_カルボ二トリルを合成した。 N， N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ一 3 - [2 - (ピペリジン— 4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン、及び 2 _ホルミルピリジン— 4 _カルボ二トリルから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.41 (m, 2H), 0.63-0.68 (m, 2H), 1.28- 1

3

.43 (m, 4H), 1.46- 1.84 (m, 4H), 2.06-2. 15 (m, 2H), 2.22 (s, 6H), 2.83-2.88 (m, 2H) ， 2.93-2.97 (m, 2H), 3.68 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.91 (d, J=8 .8 Hz, IH), 7.38 (dd, J=1.6, 5.0 Hz, 1H)， 7.46 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.71—7.72 (m, IH) ， 8.71 (d, J=5.0 Hz, IH).

(2) 2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ピリジン 4 カルボ二トリルフマル酸塩

2— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }ピリジン _ 4 _カルボ二トリルから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m, 2H), 0.62—0.67 (m, 2H)， 1.2

6

6-1.44 (m, 4H), 1.75-1.83 (m, 4H), 2.08-2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.79-2.84 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.65 (s， 2H), 3.76 (s, 2H)， 3.97 (d， J=6.4 Hz, 2H), 6.60 (s, 2H), 7.12 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.72-7.74 (m, 2H), 7.80 (s, 1H)， 8.75 (d， J=5.2 Hz, IH )·

ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺.

[0606] 実施例 167

N. N_ジメチルί6_シクロプロピルメトキシ_3_ί2_「l_(2_チォフェン_2_ィノレェチル）ピぺリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール -7-ィル }メチルァミンフマル酸媳

[0607] [化 191]

(1)Ν. Ν ジメチル ί6 シクロプロピルメトキシー3— {2—「1ー（2 チォフェンー2 ィルェチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル } メチルァミン

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン、及びチォフェン 2 ィルァセトァノレデヒド [CAS Registry No. ； 15022— 15— 8]力ら実施 ί列 153—（5) に準じて合成して標記化合物を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.36—0.39 (m， 2H), 0.62—0.67 (m， 2H), 1.27—1

3

.39 (m, 4H), 1.76-1.81 (m, 4H), 1.99-2.05 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.62-2.66 (m, 2H) ， 2.93-3.04 (m, 6H)， 3.83 (s, 2H), 4.12 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.81-6.82 (m, 1H)， 6.91 ( d， J=8.8 Hz, IH), 6.91-6.93 (m， IH), 7.12 (dd, J=1.6, 5.2 Hz, IH), 7.46 (d, J=8.8 H z, IH).

(2) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2_「l _ (2—チォフェン一 2 -ィルェチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7 _ィル } メチルァミンフマル酸塩

Ν, Ν—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ { 2_ [1 _ (2—チォフェン一 2—ィノレェチル）ピぺリジン _ 4 _ィノレ]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミンから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMS〇— d )

6

5 (ppm): 0.34-0.37 (m, 2H), 0.56-0.61 (m, 2H), 1.22-1.36 (m, 4H), 1.67-1.76 (m, 4H), 2.00-2.07 (m, 2H)， 2.21 (s, 6H), 2.55—2.62 (m, 2H), 2.93—2.99 (m, 6H), 3.74 ( s, 2H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.59 (s, 2H)， 6.86-6.95 (m, 2H)， 7.11-7.13 (m, 1H)，

7.30-7.32 (m, IH), 7.72-7.74 (m,lH).

0.35-0.39 (m, 2H), 0.62—0.67 (m, 2H), 1.26—1.44 (m, 4H), 1.75—1.83 (m, 4H), 2.08— 2.13 (m, 2H), 2.23 (s, 6H), 2.79—2.84 (m, 2H), 2.92—2.96 (m, 2H), 3.65 (s, 3H)， 3.7

6 (s, 3H), 3.97 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.60 (s, 2H), 7.12 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.72-7.74 ( m， 2H), 7.80 (s, 1H)， 8.75 (d, J=5.2 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 235 [M+2H]²⁺, 468 [M+H]⁺.

[0608] 実施例 168

4- {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル }べンゾ二トリノレ二塩酸

[0609] [化 192]

(1) 4 {4 {2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }べンゾ二トリノレ

N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _イノレ}メチルァミン、及び 4 -ホルミルベンゾニトリルから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m 2H), 0.62-0.67 (m， 2H), 1.26-1.

3

40 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.80-2.84 (m， 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.51 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 6.90 (d， J=8. 6 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.44 (d， J=8.6 Hz, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H).

(2) 4_{4_{2_「6_シクロプロピルメトキシ_7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ベンゾニトリル二塩酸塩

2— {4— {2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル }ピリジン 4 カルボ二トリルから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.38—0.43 (m, 2H), 0.59—0.64 (m, 2H)， 1.2

6

8-1.96 (m, 8H), 2.82 (s, 6H), 2.88—3.01 (m, 6H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.37 (s, 2 H)， 4.50 (s, 2H), 7.25 (d, J=9.2 Hz, 1H)， 7.77-7.81 (m, 2H)， 7.65-7.98 (m, 3H)， 9.8 4 (br s, 1H)， 10.27 (br s, IH).

ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 473 [M+H]⁺.

[0610] 実施例 169

3 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル }べンゾ二トリノレ二塩酸

[0611] [化 193]

(1) 3—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ベンゾニトリル

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール— 7—ィル }メチルァミン、及び 3 -ホルミルベンゾニトリルから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.26- 1

3

.42 (m, 4H), 1.74- 1.80 (m, 4H), 1.94-2.00 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.80-2.84 (m, 2H) ， 2.92-2.96 (m, 2H)， 3.49 (s, 2H), 3..82 (s， 2H)， 3.94 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J= 8.8 Hz, IH), 7.39-7.42 (m, 1H)， 7.45 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.64-7. 65 (m, IH).

(2) 3 - i_4- { 2 _「6 _シクロプロピルメトキシ_ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }ベンゾニトリル二塩酸塩

3— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }ベンゾニトリルから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.38—0.42 (m, 2H)， 0.59—0.63 (m, 2H), 1.3

6

0- 1.96 (m, 8H), 2.80 (s， 6H), 2.87—3.01 (m, 6H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.34 (s， 2 H)， 4.49 (s， 2H), 7.25 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.67—7.71 (m, 1H)， 7.91—8.00 (m, 3H)， 8.0 8 (s， 1H), 9.95 (br s， 1H), 10.42 (br s， 1H).

ESI-MS m/z: 237 [M+2H]²⁺, 473 [M+H]⁺.

[0612] 実施例 1 70

N. N_ジメチルί6_シクロプロピルメトキシ_ 3 _ ί 2_「l _ (l _メチル_ lH_ィミダゾールー 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩

[0613] [化 194]

(1) N, N ジメチル 6-シクロプロピルメトキシー3 { 2—「1ー（1ーメチルー 1H— イミダゾールー 2—ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル } ルァン J. Med. Chem. , 1991, 34, 1363·記載の方法で 1 メチル IH—イミダゾールー 2 カルバルデヒドを合成した。 N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル } メチルァミン、及び 1_メチル _1H_イミダゾール _2_カルバルデヒドから実施例 1 53- (5)に準じて合成して標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.66 (m, 2H), 1.19-1

3

.42 (m, 4H), 1.72-1.78 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.78-2.82 (m, 2H) ， 2.91-2.95 (m, 2H)， 3.56 (s, 2H), 3.70 (s， 3H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d， J=6.4 Hz, 2H) ， 6.83-6.84 (m, 1H)， 6.89 (d， J=8.6 Hz, IH), 6.91-6.92 (m， IH), 7.44 (d, J=8.6 Hz, IH).

(2)N. N—ジメチル i6 -シクロプロピルメトキシ一 3_i2_「l_(l_メチル _1H_ イミダゾール一 2 _イノレメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「dイソォキサゾ一ルー 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩

N, N ジメチル {6-シクロプロピルメトキシ一 3— {2— [1— (1—メチル 1H—イミダゾールー 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.39—0.43 (m, 2H), 0.58—0.63 (m, 2H)， 1.3

6

0-1.97 (m, 8H), 2.77—2.79 (m, 6H), 2.99—3.03 (m, 2H), 3.13—3.21 (m, 2H), 3.51—3.5 8 (m, 2H)， 4.02-4.09 (m, 5H)， 4.46-4.47 (m, 2H)， 4.66-4.68 (m, 2H)， 7.25 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.79 (d, J=1.8 Hz, 1H)， 7.83 (d, J=1.8 Hz, IH), 7.97 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 1 0.65 (br s, IH), 12.01 (br s, IH).

ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 452 [M+H]⁺， 474 [M+Na]⁺.

[0614] 実施例 171

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_ί1_「2_(1Η_ピラゾーノレ _1—ィノレ）ェチノレ Ίピペリジン一 4—ィル }ェチノレ }ベンゾ「^イソォキサゾール _7_ ィル 1メチルァミン三塩酸塩

[0615] [化 195]

(1) { 6-シクロプロピルメトキシ _ 3_ { 2_ { 1 _「2_ (1H—ピラゾール _ 1 _ィル）ェル Ί_ピぺリジン _ 4 _ィル }ェチル Lベンゾ「dイソォキサゾーノレ - 7-ィノレ }メタノー

Bioorg. Med. Chem. , 1999, 7, 517.記載の方法で 1 _ (2—ブロモェチル）一1H—ピラゾールを合成した。 [6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ (2—ピベリジン _ 4 _ィノレ）ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール - 7-ィノレ]メタノーノレ（ 103mg)、及び 1— (2 ブロモェチル）— 1H—ピラゾール（66mg)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン（136 L)、ァセトニトリル（5mL)の混合物を窒素雰囲気下、室温で 1. 5 時間、続けて 40°Cで 25時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に 5M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（69mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.40 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.24-1

3

.36 (m, 4H), 1.74-1.79 (m, 4H), 2.01—2.07 (m, 2H), 2.63 (br s, IH), 2.79 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.93—2.97 (m, 2H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 4.26 (t, J=7 • 0 Hz, 2H), 5.04 (s, 2H), 6.23—6.24 (m, 1H)， 6.91 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.45-7.50 (m, 3H).

(2) N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _ ί 1 _「 2 _ ( 1 Η _ピラゾ一ルー 1—ィノレ）ェチノレ Ίピペリジン一 4—ィル }ェチノレ }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン { 6-シクロプロピルメトキシ 3— { 2— { 1— [2— (1H—ピラゾーノレ 1—ィル）ェチル ]ピぺリジン 4ーィル }ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メタノール（6 9mg)をテトラヒドロフラン（3mL)に溶かした。この溶液にトリェチルァミン（68 μ L)を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（1 9 μ L)をカ卩えて 45分間撹拌した。反応混合物にトリェチルァミン (68 μ L)及びメタンスルホニルクロリド（19 μ L)をカ卩えて 65分間撹拌した。反応混合物にジメチルアミン（2Μテトラヒドロフラン溶液）（1. 22mL)をカ卩え、 2時間 50分撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（77mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.62-0.67 (m, 2H), 1.25- 1

3

.42 (m, 4H), 1.74- 1.79 (m, 4H), 2.02—2.07 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.79 (t, J=6.8 Hz, 2H)， 2.85-2.89 (m, 2H)， 2.92-2.96 (m, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 4. 26 (t, J=6.8 Hz, 2H), 6.23-6.24 (m, 1H), 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.43-7.50 (m, 3H). (3) N. N-ジメチル ί 6一シクロプロピルメトキシ一 3 ί 2 ί 1一「 2—（ 1 Η ピラゾ一ルー 1ーィノレ）ェチノレ Ίピぺリジン 4ーィル }ェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— { 2— { 1— [2— (1H ピラゾーノレ 1 ィノレ）ェチル]ピぺリジン 4 ィル }ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール 7— ィル }メチルァミンから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.38—0.43 (m, 2H)， 0.60—0.65 (m, 2H), 1.2

6

8- 1.96 (m, 8H), 2.78-3. 16 (m, 6H), 3.37-3.45 (m, 8H), 4.06-4.08 (m, 2H), 4.48 (s, 2H), 4.60-4.63 (m, 2H), 6.30 (s， 1H), 7.24 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.52 (s， 1H), 7.83 (s, 1H)， 7.96 (d， J=8.8 Hz, 1H), 10. 14 (br s， 1H), 10.45 (br s， 1H).

ESI-MS m/z: 227 [M+2H]²⁺, 452 [M+H]⁺， 474 [M+Na]⁺.

実施例 172

5 -]4- ί 2 - Γ6 -シクロプロピルキシ _ 7 - (N -メチノレアミノメチノレ）ベンゾ「_ l イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル二塩酸塩

[化 196]

(1) 5 - 14-「2 （6—シクロプロピルメトキシー7—ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾ一ルー 3 ィル）ェチル Ίピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル

[6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ (2—ピペリジン _4 _ィル）ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル]メタノールから実施例 155— (2)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.37-0.40 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.26-1

3

• 36 (m, 4H), 1.73-1.81 (m, 4H), 2.00-2.05 (m, 2H), 2.63 (t， J=6.8 Hz 1H)， 2.89-2.9 8 (m, 4H)， 3.68 (s， 2H), 3.98 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 5.04 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.88 (d, J=3

• 6 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.46-7.49 (m, 2H).

(2) 5 _ {4_ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N メチノレアミノメチノレ）ベンゾ「 dlイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二 Hzk

5 - {4- [2 - (6 シクロプロピルメトキシ一 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル（144m g)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶力た。この混合物にトリェチルァミン（133 μ L)を加え、窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この混合物にメタンスルホニルクロリド（3 7 / L)をカ卩えて 40分間撹拌した。反応混合物にトリェチルァミン（133 _β L)及びメタンスルホニルクロリド（37 Ai L)を加えて 70分間撹拌した。反応混合物をドライアイス —アセトン浴中冷却し、反応混合物にメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液）（3· 1 9mL)を加え、。反応混合物を氷冷下 10分間撹拌した後、室温で 12時間 20分撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル）で 2回精製した。得られた粗生成物を preparative TLC (NH シリカゲル）（n—へキサン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（69mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.39 (m, 2H), 0.63-0.68 (m, 2H), 1.26- 1

3

.35 (m, 4H), 1.76- 1.81 (m, 4H), 2.00-2.06 (m, 2H), 2.43 (s， 3H), 2.89—2.97 (m, 4H) ， 3.69 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4 Hz, 2H)， 4. 10 (s, 2H), 6.88-6.91 (m, 2H), 7.43 (d， J=8 .8 Hz, 1H), 7.47 (d, J=3.6 Hz, 1H).

(3) 5— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N メチルアミノメチル）ベンゾ「 dlイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル二塩酸塩

5— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N—メチルアミノメチル）ベンゾ [d] イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリルから実施例 154— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.39—0.43 (m, 2H), 0.59—0.63 (m, 2H)， 1.2

6

8- 1.98 (m, 8H), 2.61 (s, 3H), 2.80—3.10 (m, 6H), 4.06 (d, J=7.2 Hz, 2H)， 4.33 (s, 2 H)， 4.60 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.53 (s, 1H), 7.91 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.99 (s， 1H), 8.87-8.98 (m， 2H), 10.84 (br s, 1H).

ESI- MS m/z: 465 [M+H]⁺.

[0618] 実施例 1 73

5 - Ι 4 - Γ2 - (7—ァミノメチル _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 3 _ィル)ェチル Ίピペリジノメチル)チォフェン— 2 _カルボ二トリル二塩酸塩

[0619] [化 197]

(1) 5 - 14-「2 （7—アジドメチルー 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィノレ）ェチル Ίピペリジノメチノレ}チォフェン 2 カルボ二トリノレ

5 - {4- [2 - (6 シクロプロピルメトキシ一 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チオフヱン— 2 _カルボ二トリル（実施例 172— (1)で得られた化合物）（183mg)、トリフエニルホスフィン（159mg)、アジ化ナトリウム（132mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（5mUに溶かし、この溶液を窒素雰囲気下、氷冷下で撹拌した。この反応混合物に四臭化炭素（201mg)を加えた後、室温で 18時間 40分撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加えて希釈し、水（5回

)、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n_ へキサン-酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（164mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.38—0.41 (m, 2H), 0.66—0.70 (m, 2H), 1.28—1

3

.38 (m, 4H), 1.64- 1.82 (m, 4H), 2.01—2.06 (m, 2H), 2.89—2.98 (m, 4H), 3.69 (s, 2H) ， 3.97 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.68 (s, 2H), 6.88 (d, J=4.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 1 H)， 7.47 (d, J=4.0 Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) 5 - 14-「2—（7 アミノメチルー 6 シクロプロピルメトキシベンズ「(1Ίイソォキサゾールー 3 ィル）ェチノレ Ίピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル

5 - {4- [2 - (7 -アジドメチルー 6 シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チォフェン一 2—カルボ二トリル（ 164mg) をテトラヒドロフラン (4mL)に溶力た。この溶液を窒素雰囲気下、室温で撹拌した。この反応混合物にトリフエニルホスフィン（99mg)をカ卩え、室温で 15時間 30分撹拌した。反応混合物にトリフエニルホスフィン（18mg)を加えた後、この混合物を 5時間 30 分撹拌した。反応混合物に 28%アンモニア水（lmL)をカ卩えた後、この混合物を 15 分間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（クロ口ホルム一メタノール )で 2回精製し、標記化合物（93mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36-0.39 (m, 2H), 0.64-0.69 (m, 2H), 1.24- 1

3

• 36 (m, 4H), 1.75- 1.81 (m, 4H), 2.01-2.06 (m, 2H), 2.89-2.97 (m, 4H), 3.68 (s， 2H) ， 3.95 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4. 15 (s， 2H)， 6.87—6.91 (m, 2H)， 7.42 (d， J=8.8 Hz, IH), 7 .47 (d, J=3.6 Hz, IH).

(3) 5 _ {4_「2— (7—ァミノメチル _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾールー 3 ィル）ェチル Ίピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル二塩酸塩

5 - {4- [2 - (7 -アミノメチノレ 6 シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピペリジノメチル }チォフェンー2—カルボ二トリルから実施例 1 54- (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.40—0.46 (m, 2H), 0.60—0.65 (m, 2H)， 1.2

6

5-2.00 (m, 8H), 2.82—3.06 (m, 6H), 4.06 (d, J=6.8 Hz, 2H), 4.23 (s, 2H)， 4.62 (s, 2 H)， 7.22 (d, J=8.6 Hz, IH), 7.48-7.50 (m, IH), 7.89 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 8.00-8.01 ( m， IH), 8. 17-8.28 (m, 3H)， 10.21 (br s, IH).

m/z: 451 [M+H]⁺.

実施例 174

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「1 _ (3 _ピラゾーノレ _ 1—ィルプロピル）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン三塩酸塩

[化 198]

(1) 1- (3-ブロモプロピル） _ 1 H _ピラゾール

1H—ピラゾール（1.00g)、水酸化ナトリウム（1.86g)、及び臭化テトラブチルアンモニゥム（118mg)を水（5mL)に溶かした。この溶液に 1, 3—ジブロモプロパン（10 .4mL)をカ卩え、室温で 15時間 50分撹拌した。クロ口ホルムを加え、有機層を分離した。水層をクロ口ホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（n—へキサン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1.67g)を得た。

H-NMR (400MHz, CDCl ) δ (ppm): 2.40 (tt, J=6.3, 6.3 Hz, 2H), 3.31 (t, J=6.3 Hz

3

， 2H), 4.32 (t, J=6.3 Hz, 2H), 6.24—6.26 (m, IH), 7.45 (d, J=2.4 Hz, 1H)， 7.53 (d, J =1.6 Hz, IH).

(2) 16-シクロプロピルメトキシ _3_{2_{1_「3_(1H_ピラゾーノレ _ 1 _ィル）プロピル Ίピペリジン _ 4 _ィル }ェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィノレ }メタノール

[6—シクロプロピルメトキシ _3_ (2—ピペリジン _4_ィル）ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _7_ィル]メタノール（104mg)、 1_(3_ブロモプロピル） _1H—ピラゾール（75mg)、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（137 zL)、及びァセトニトリル（5mL)の混合物を窒素雰囲気下、 40°Cで 19時間 10分撹拌した。 1_(3—ブロモプロピル）—1H—ピラゾール（80mg)をァセトニトリル（0.5mUに溶かし、反応混合物に加えた。この反応混合物を 40°Cで 5時間 30分撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に 5M水酸化ナトリウム水溶液、飽和塩ィヒナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を硫酸マグネシウム—炭酸ナトリウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (n—へキサン—酢酸ェチル—メタノール)で精製し、標記化合物（123mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.37-0.40 (m, 2H), 0.66-0.71 (m, 2H), 1.24-1

3

• 38 (m, 4H), 1.73-1.79 (m, 4H), 1.85-1.91 (m, 2H), 2.03 (t， J=7.0 Hz, 2H), 2.27 (t, J=7.0 Hz, 2H)， 2.84-2.88 (m, 2H), 2.93—2.97 (m, 2H), 3.98 (d， J=7.2 Hz, 2H), 4.18 (t. J=7.0 Hz, 2H), 5.04 (s， 2H), 6.22-6.23 (m， 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.38—7.3 9 (m, 1H)， 7.47 (d， J=8.8 Hz, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H).

( 3) N . N _ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _ ί 1 _「 3 _ ( 1 Η _ピラゾール _ 1 _ィノレ）プロピル，ピペリジン _ 4 _ィル }ェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

{ 6 -シクロプロピルメトキシ 3— { 2— { 1— [3— (1H—ピラゾーノレ 1—ィル）プロピノレ]ピぺリジンー4 イノレ}ェチノレ }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メタノールから実施例 171—（2)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35—0.39 (m, 2H), 0.62—0.67 (m, 2H), 1.25—1

3

.37 (m, 4H), 1.74-1.81(m, 4H), 1.86-1.91 (m, 2H)， 2.03 (tt,』=7.0， 7.0 Hz, 2H), 2.2 7 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.84—2.88 (m， 2H), 2.92-2.96 (m， 2H), 3.82 (s, 2 H)， 3.94 (d, J=6.8H, 2H), 4.18 (t, J=7.0 Hz, 2H), 6.22-6.23 (m, 1H)， 6.90 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.38-7.39 (m, 1H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.49-7.50 (m, 1H).

(4) N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _ ί 1 _「3 _ (1Η_ピラゾール _ 1 _ィノレ）プロピル，ピペリジン _ 4 _ィル }ェチル }ベンゾ「イソォキサゾール一 7—ィル }メチルァミン三塩酸塩

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2 _ { 1 _ [3 _ (1Η_ピラゾーノレ _ 1 _ィル）プロピル]ピペリジン— 4—ィル }ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール― 7 —ィル }メチルァミンから実施例 154 _ (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.39—0.42 (m, 2H)， 0.58—0.63 (m, 2H), 1.2 5-1.38 (m, IH), 1.52—1.94 (m, 7H), 2.18—2.2.28 (m, 2H), 2.80 (s, 6H), 2.80-3.04 ( m， 6H), 3.41-3.47 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.22 (t, J=6.6 Hz, 2H), 4.47-4.4 8 (m, 2H)， 6.25-6.26 (m, 1H)， 7.25 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.47-7.47 (m, IH), 7.77-7.78 (m, 1H)， 7.97 (d， J=8.8 Hz, IH), 10.32 (br s， IH), 10.43 (br s， IH).

m/z: 234 [M+2H]²⁺, 466 [M+H]⁺.

[0622] 実施例 175

N. N_ジメチルί3_ί2_「l_(5_クロロチォフヱン_2_ィルメチル）ピぺリジン_ 4 -ィノレ Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミンニフマル酸塩

[0623] [化 199]

(1)Ν. Ν—ジメチル 3_ί2_「1_ (5_クロロチォフェン一 2_ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール -7- ィル }メチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン、及び 5 -クロロチォフェン一 2 カルバルデヒドから実施例 153— (5)に準じて合成して標記化合物を得た。

3

.37 (m, 4H), 1.73-1.80 (m, 4H), 1.94—2.00 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.90—2.96 (m, 4H) ， 3.59 (d, J=1.0 Hz, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.64 (td, J=1.0, 3.6 Hz, IH), 6.72 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 6.90 (d, J=8.8 Hz, IH), 7.44 (d, J=8.8 Hz, IH). (2)N, N ジメチル i3— i2—「1一（5 クロロチォフェン一 2 ィルメチル）ピベリジンー 4 ィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7— イル^チルァミンニフマル酸塩

Ν, Ν—ジメチル {3_{2_[1_ (5 クロロチォフェン一 2_ィルメチル）ピペリジン一 4—ィノレ]ェチル } -6-シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンから実施例 154 _ (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.34—0.38 (m, 2H)， 0.56—0.61 (m, 2H), 1.1

6

6-1.35 (m, 4H), 1.66-1.74 (m, 4H), 1.91-1.97 (m, 2H), 2.30 (s， 6H), 2.84—2.88 (m, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.60 (s， 2H), 3.86 (s, 2H)， 3.99 (d， J=6.8 Hz, 2H), 6.61 (s, 4H)， 6.82 (d， J=3.6 Hz, IH), 6.94 (d, J=3.6 Hz, 1H)， 7.13 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.76 (d ， J=8.8 Hz, IH).

ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 358 [M-C5H4C1S⁺2H]⁺, 488, 489 [M+H]⁺.

[0624] 実施例 176

N メチルί6 シクロプロピルメトキシー3— ί2—ίlー「2—（lH ピラゾールーl ィノレ）ェチノレピぺリジン 4ーィル }ェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミン三塩酸塩

[0625] [化 200]

(l) tert ブチル 4_ ί 2_ ί6—シクロプロピルメトキシ一 7— （2. 4—ジメトキシべンジル）メチノレアミノ Ίメチル }ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジンー 1一力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4 [2—（6 シクロプロピルメトキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d] イソォキサゾール 3—ィル）ェチル]ピぺリジン一 1 カルボキシラート（609mg)をテトラヒドロフラン（6mL)に溶かし、トリェチルァミン（591 L)を加えた。この反応混合物を窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド（ 131 / L)を加え、反応混合物を 35分間撹拌した。この混合物に N—メチルー 2, 4— ジメトキシペンジノレアミン [CAS Registry No. ； 102503— 23— 1] (564mg)の N, N ジメチルホルムアミド（6mL)溶液を加え、混合物を 60°Cで 11時間 50分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却した後、溶媒を減圧下で留去した。残渣に 10%炭酸ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル一メタノール)で精製し、標記化合物（701mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.32-0.37 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.11-1

3

.21 (m, 2H), 1.24-1.30 (m, IH), 1.46 (s, 9H), 1.46-1.56 (m, IH), 1.72-1.81 (m, 4H) ， 2.24 (s, 3H), 2.64-2.72 (m, 2H), 2.93—2.97 (m, 2H), 3.64 (s, 2H), 3.78 (s, 3H)， 3.8 0 (s, 3H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H)， 3.95 (s, 2H), 4.03—4.15 (m, 2H), 6.44—6.47 (m, 2 H)， 6.89 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.34 (d, J=8.4 Hz, 1H)， 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(2) N-(2. 4—ジメトキシベンジル） _N_メチル i6—シクロプロピルメトキシ _3_「 2 - (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール—7—ィル }メチルァ tert—ブチノレ 4_{2_{6_シクロプロピルメトキシ_7_{[(2， 4—ジメトキシベンジル）メチルァミノ]メチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピぺリジン - 1 _カルボキシラート（701mg)をテトラヒドロフラン（7mU、メタノール（7mL)に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下、氷浴中撹拌した。この反応混合物に塩化水素 (4 M酢酸ェチル溶液） (2. 95mL)を加えた。室温で 6時間撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗い、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮し、粗標記化合物（667mg)を得た。それ以上の精製はせずに次の反応に用いた。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.32—0.36 (m, 2H), 0.59—0.63 (， 2H), 1.23-1.3

3

1 (m, 1H), 1.40-1.58 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 4H), 2.24 (s, 3H), 2.68-2.75 (m, 2H), 2.94-2.97 (m, 2H), 3.27—3.32 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.79 (s, 3H), 3.80 (s, 3H), 3.92 (d, J=6.8 Hz, 2H), 3.96 (s, 2H)， 6.44-6.48 (m, 2H)， 6.94 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.35 (d ， J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(3) N- (2, 4ージメトキシベンジル） N メチル ί6-シクロプロピルメトキシー3— ί2 -Ι1-Γ2- (1H-ピラゾーノレ _ 1 _ィル）ェチル Ίピぺリジン _ 4 _ィル }ェチル }ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィノレ）メチノレアミン

Bioorg. Med. Chem. , 1999, 7, 517.記載の方法で 1 _ (2—ブロモェチル）一1H—ピラゾールを合成した。 Ν— (2, 4—ジメトキシベンジル）一 Ν—メチノレ { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン（583mg)、及び 1_(2—ブロモェチル）— 1H —ピラゾーノレ（248mg)、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（514 xL)、ァセトニトリル（20mL)の混合物を、窒素雰囲気下、 40°Cで 9時間 30分撹拌した。ここで 1一（2 ーブロモェチル） 1H ピラゾール（124mg)、 N, N ジイソプロピルェチルァミン (247 / L)を追加し、さらに 8時間 20分撹拌した。室温まで冷却し、溶媒を減圧下で留去した。残渣に 10%炭酸ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。合わせた有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（584mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.32-0.38 (m, 2H), 0.58-0.63 (m, 2H), 1.25-1

3

.43 (m， 4H), 1.74-1.80 (m， 4H), 2.02-2.08 (m， 2H), 2.24 (s, 3H)， 2.79 (t, J=6.9 Hz, 2H), 2.85-2.89 (m, 2H), 2.92-2.95 (m, 2H), 3.64 (s， 2H)， 3.78 (s, 3H)， 3.81 (s，3H)

， 3.92 (d， J=6.8 Hz, 2H), 3.95 (s， 2H)， 4.26 (t, J=6.8 Hz, 2H)， 6.23—6.24 (m, 1H)， 6.

44-6.48 (m, 2H), 6.89 (d, J=8.6 Hz, 1H)， 7.34 (d， J=8.4 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45-7.46 (m, 1H), 7.49-7.50 (m, 1H).

(4) N メチル ί 6—シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—ί 1—「2—(1Η—ピラゾーノレ 1ーィノレ）ェチノレ Ίピぺリジン 4ーィル }ェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7— ィル }メチルァミン

Ν— (2, 4—ジメトキシベンジル） Ν—メチル {6-シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— { 1— [ 2— ( 1 Η ピラゾーノレ 1—ィノレ）ェチル]ピぺリジン一 4—ィル }ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（584mg)を塩化メチレン（5mL)に溶かした。この溶液を窒素雰囲気下、氷冷して撹拌した。この溶液にトリフルォロ酢酸無水物（180 /i L)をカ卩え、同温度で 3時間 10分撹拌した。氷冷下、クロ口ホルムで希釈し、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えて撹拌した。有機層を分離し、水層をクロ口ホルムで抽出した。合わせた有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシゥム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣をメタノール (6 mL)に溶かし、 5M水酸化ナトリウム水溶液（1. 99mL)をカ卩えて 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を N Hシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (302mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 0.39—0.43 (m, 2H), 0.57—0.63 (m, 2H)， 1.2

6

8-1.39 (m, IH), 1.44-1.95 (m, 7H), 2.58—2.61 (m, 3H), 2.83—3.18 (m, 4H), 3.36—3.4 2 (m, 2H), 3.47-3.52 (m, 2H), 4.07 (d， J=6.8 Hz, 2H), 4.31-4.34 (m, 2H), 4.61-4.65 (m, 2H), 6.31-6.32 (m, 1H)， 7.24 (d， J=8.8 Hz, IH), 7.53—7.53 (m, IH), 7.84—7.85 (m, 1H)， 7.92 (d， J=8.8 Hz, IH), 9.00—9.01 (m， 2H), 10.56 (br s, IH).

ESI-MS m/z: 407 [M— CH4NH⁺H]+， 438 [M+H]⁺, 460 [M+Na]⁺.

[0626] 実施例 177

N _メチル ί 6 _ベンジルォキシ一 3 _ ί 2 _「1 _ ( 1 , 3—ジォキソラン _ 2—ィルメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミンフマル酸媳

[0627] [化 201]

( l ) tert ブチル 4一「2—（6 ベンジルォキシー 7 ヒドロキシメチルベンゾ「d」ィソォキサゾール 3—ィノレ）ェチル Ίピペリジン 1 カルボキシラ一ト

tert ブチノレ 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ルー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン一 1—カルボキシラート（2· 93g)をアセトン（30m L)に溶かした。この溶液に炭酸カリウム（1. 61g)、ベンジルブロミド（1. 20mL)を加えた。反応混合物を窒素雰囲気下、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水、飽和塩化ナトリウム水溶液を加え酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣に酢酸ェチルを加え、沈澱をろ去した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣にへキサン—ジェチルエーテル（10 : 1)の混合物を加えて沈澱をろ取し、同じ溶媒で洗った。沈澱を減圧下乾燥し、標記化合物（3. 38 g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1. 10- 1.21 (m, 2H), 1.46 (s, 9H)， 1.46-1.54 (m

3

， 1H), 1.71- 1.80 (m, 4H), 2.64-2.71 (m, 2H), 2.95-2.99 (m, 2H), 4.06-4. 15 (m, 2H) ， 5.04 (s, 2H), 5.24 (s， 2H), 7.02 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.34-7.45 (m, 5H)， 7.49 (d， J=8 • 8 Hz, 1H).

(2) { 6 _ベンジルォキシ一 3 _ i 2_「l _ (1. 3—ジォキソラン _ 2 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィル }メタノーノレ

tert ブチノレ 4 [2—（6 べンジルォキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ルー 3 ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（3· 38g)にメタノール（35mL)、テトラヒドロフラン（35mL)をカ卩えて溶力た。この溶液を窒素雰囲気下、氷浴中撹拌した。この溶液に塩化水素（4M酢酸ェチル溶液） (18. lmL)を加え、室温で 17時間 40分撹拌した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液、 5M水酸化ナトリウム水溶液を加えクロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。

得られた残渣を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶力た。この反応混合物に炭酸カリウム（4. 00g)、ブロモメチル一1 , 3—ジォキソラン（1. 5mL)を加え、窒素雰囲気下、 110°Cで 1時間 30分撹拌した。ブロモメチル—1， 3—ジォキソラン（0. 75mL)をカ卩え、 110°Cでさらに 1時間 20分撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、沈澱をろ去した。溶媒を減圧下で留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩えて撹拌し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗レ、、硫酸マグネシウム上乾燥した。乾燥剤をろ去後、有機層を減圧下濃縮した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 44g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.32—1.44 (m, 3H), 1.73—1.79 (m, 4H), 2.03—2

3

.12 (m, 2H), 2.39 (br s, IH), 2.56-2.59 (m, 2H), 2.93-2.97 (m, 2H), 2.97-3.05 (m, 2 H)， 3.82-3.90 (m, 2H), 3.93-4.02 (m, 2H), 5.01—5.05 (m, 3H), 5.24 (s， 2H), 7.01 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.36-7.45 (m, 5H)， 7.48 (d， J=8.8 Hz, IH).

(3) N_ (2. 4—ジメトキシベンジル） _ N _メチル ί 6 -ベンジルォキシ _ 3 _ ί 2 _「 1 - (1. 3—ジォキソラン _ 2_ィルメチル）ピペリジン一 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン

{ 6—ベンジルォキシ _ 3 _ { 2_ [1 _ (1 , 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _4_ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メタノールから実施例 1 76 - (1)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.34-1.42 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 2.04-2

3

.09 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 2.57 (d, J=4.4 Hz, 2H)， 2.91-2.95 (m, 2H)， 2.96-3.03 (m, 2H), 3.65 (s, 2H), 3.74 (s, 3H)， 3.78 (s, 3H), 3.78-4.00 (m, 6H), 5.01 (t, J=4.4 Hz, 1H)， 5.20 (s, 2H), 6.38-6.46 (m, 3H), 6.98 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.30-7.45 (m, 6H).

(4) N メチル ί 6 ベンジルォキシー3— { 2—「1ー（1 , 3—ジォキソラン 2 ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

Ν— (2, 4—ジメトキシベンジル） Ν—メチル {6 ベンジルォキシ— 3— { 2— [1— ( 1 , 3 ジォキソラン 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾ一ルー 7—ィル }メチルァミンから実施例 176—（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.37-1.46 (m, 3H), 1.73-1.80 (m, 4H), 2.07-2

3

.14 (m, 2H), 2.43 (s， 3H), 2.60 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.92-2.96 (m, 2H), 3.01—3.06 (m, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.17 (s， 2H)， 5.04 (t, J=4.4 Hz, 1H)， 5. 23 (s， 2H), 7.00 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.33-7.47 (m, 6H).

(5) N_メチル i6 _ベンジルォキシ _ 3 _ i 2_「l _ (l , 3—ジォキソラン一 2—ィルレ) _ピペリジン一 4 _ィル，ェチル }ベンゾ「 d」イソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミンフマル酸塩

N メチル { 6 ベンジルォキシー 3— { 2— [ 1一（1 , 3 ジォキソラン 2—ィルメチノレ）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンから実施例 154 _ (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 1.12—1.27 (m, 3H)， 1.64—1.70 (m, 4H), 1.2

6

3- 1.99 (m, 2H), 2.42 (s， 3H), 2.44 (d, J=4.4 Hz, 2H), 2.88-2.97 (m, 4H), 3.70—3.78 (m, 2H)， 3.81-3.90 (m, 2H)， 4.14 (s, 2H), 4.86 (t， J=4.4 Hz, 1H), 5.32 (s， 2H)， 6.54 (s， 2H), 7.27 (d, J=8.8 Hz, 1H)， 7.33—7.37 (m, 1H)， 7.39-7.44 (m, 2H)， 7.50—7.54 ( m, 2H), 7.82 (d, J=8.8 Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 345 [M_C8Hl lN⁺H]⁺， 466 [M+H]⁺.

[0628] 実施例 178

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 7—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0629] [化 202]

(1) 7 -ヒ、口キシ 3—メチルベンゾ「_d，インォキサゾル 1— (2, 3 ビスメトキシメトキシフエニル）エタノン（1. 6g) [CAS Registry No. ； 863191— 11— 1]を 48%臭化水素酸（lOmL)中、 80°Cで 2時間加熱した。混合物を室温に冷却し、水で希釈して、酢酸ェチルで抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、 1 - (2, 3—ジヒドロキシフヱニル)ェタノンの粗生成物（1. Og)を得た。得られた 1 _ (2, 3—ジヒドロキシフエニル）ェタノンの粗生成物（1. Og)、ヒドロキシルァミン塩酸塩（603mg)および酢酸ナトリウム（73 5mg)をメタノ一ル（20mL)に溶力た。この溶液を 60°Cで 2時間撹拌した。混合物を室温まで冷却した。反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮し、残渣を得た。得られた残渣、無水酢酸（1. 4mL) 、および酢酸ナトリウム（1. 19g)の N， N—ジメチルホルムアミド（10mL)溶液をマイクロ波合成装置中、 150°Cで 1時間加熱した。混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和塩ィヒナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。溶媒を減圧下で留去し、残渣のメタノ—ル溶液に 2M水酸化ナトリウム水溶液を加え、 45°Cで 0. 5時間撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧濃縮し、残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製して、標記化合物（530mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d ) δ (ppm): 2.52 (s, 3H), 6.99 (dd, J= 1.2, 7.6 Hz, 1H),

6

7. 17 (t， J=7.6 Hz, 1H)， 7.22 (dd, J=1.2, 7.6 Hz, 1H).

(2) 7 _シクロプロピルメトキシ_ 3 _メチル_ 6 _「 ) _ 1 _プロぺニル，べンゾ「(1 ィソォキサゾ_ルと7 _シクロプロピルメトキシ_ 3 _メチル_ 6 _「（2) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「d イソォキサゾールの混合物

7—ヒドロキシ一 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ル（530mg)、ァリノレブロミド（3 38mg)、炭酸カリウム（981mg)、及び N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)の混合物を室温で 3時間撹拌した。混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。酢酸ェチル層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィーによつて精製し、 7—ァリルォキシ 3—メチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ル（654mg)を得た。 7—ァリルォキシ _ 3_メチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ル（654mg)と N， N—ジメチルァニリン（3. 5mL)の混合物をマイクロ波合成装置中で、 220°Cで 1時間加熱した。反応混合物を酢酸ェチルに溶解し、 2M塩酸で洗浄した。酢酸ェチル層をさらに水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去し、ろ液を減圧濃縮した。残渣として 6—ァリル _ 7—ヒドロキシ _ 3—メチルベンゾ [d]イソォキサゾ—ルの粗生成物（640mg)を得た。得られた 6—ァリル— 7 —ヒドロキシ一 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ル粗生成物（400mg)、シクロプロピルメチルブロミド（0. 27mL)および炭酸カリウム（583mg)、 N, N—ジメチルホルムアミド（5mL)の混合物を室温で 3時間撹拌した。反応混合物を水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィーで精製し、 6—ァリル一 7—シクロプロピルメトキシ一 3—メチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ル（350mg)を得た。 6 -ァリル一 7 -シクロプロピノレメトキシ 3 メチルベンゾ [d]イソォキサゾール（350mg)と水酸化カリウム（202mg)のエタノール（3mL)溶液をマイクロ波合成装置中で 120°Cで 3時間加熱した。混合物を減圧下で濃縮した。残渣に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸工チル)で精製し、標記化合物（320mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.33-0.38 (m, 2H), 0.57-0.63 (m, 2H), 1.22-1

3

.34 (m, IH), 1.96 (dd, J=1.6， 7.2 Hz, 3H), 2.54 (s， 3H)， 4.25 (d， J=7.2 Hz, 2H), 6.3 8 (dq, J=6.8， 16.0 Hz, IH), 6.90 (dq, J=1.6, 16.0 Hz, IH), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7 • 38 (d, J=8.0 Hz, IH).

(3) tert_ブチル 4_ ί 2_ ί 7—シクロプロピルメトキシ _6 _「（E) _ 1 _プロぺニル 1ベンゾ「dイソォキサゾーノレ _ 3 _ィル } レ }_ピペジンカルボキシラートと tert - ブチル 4 { 2— { 7 シクロプロピルメトキシー 6 「（Z)— 1 プロぺニル Ίベンゾ「d Ίイソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジンカルボキシラートの混合物

7 -シクロプロピルメトキシ 3—メチル 6— [ (E)— 1—プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾ一ルと 7—シクロプロピルメトキシ _ 3 _メチル _ 6 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル] ベンゾ [d]イソォキサゾ一ルの混合物（ 31 Omg)及び tert -ブチル 4ーョードメチノレピぺリジン一 1—カルボキシラート（458mg)のテトラヒドロフラン（15mL)溶液を一 70 °Cに冷却した。この混合物に、 1. 5Mリチウム N， N—ジィソプロピルアミドシクロへキサン溶液（1. 7mL)を滴下した。混合物を _ 60°Cで 2時間撹拌した後、徐々に室温に戻した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物 (440mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.33—0.38 (m, 2H), 0.58—0.64 (m, 2H), 1.10—1

3

.24 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 1H), 1.40-1.60 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.71-1.87 (m, 4H) ， 1.96 (dd， J=1.6, 6.8 Hz, 3H)， 2.61-2.76 (m, 2H), 2.97 (t, J=8.0 Hz, 2H)， 4.02-4.2 0 (m, 2H)， 4.25 (d, J=6.8 Hz, 2H), 6.37 (dq, J=6.8, 16.0 Hz, 1H), 6.90 (dq, J=1.6, 1 6.0 Hz, 1H), 7.17 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.37 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(4) tert ブチル 4一「2—（7 シクロプロピルメトキシー 6 ホルミルべンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル）ェチル Ίピぺリジン 1 カルボキシラート

tert ブチル 4 { 2— { 7 シクロプロピルメトキシー 6— [ (E)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジンカルボキシラートと tert ブチル 4 _ { 2 _ { 7 _シクロプロピルメトキシ _ 6 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジンカルボキシラートの混合物（440mg) をテトラヒドロフラン（10mU—水（5mL)に溶解した。この溶液に 2. 5%四酸化ォスミゥム水溶液（508mg)を室温でカ卩え、撹拌した。 5分後、この混合物にメタ過よう素酸ナトリウム（535mg)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順に洗浄した。乾燥剤をろ去した。ろ液を減圧下濃縮し、標記化合物（330mg)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 0.37-0.42 (m, 2H), 0.62-0.68 (m, 2H), 1.10-1

3

.40 (m, 3H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.62 (m, 1H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.63-2.73 (m, 2H) ， 3.00 (t, J=8.0 Hz, 2H), 4.06—4.16 (m, 2H), 4.53 (d, J=7.6 Hz, 2H), 7.24 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.75 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 10.63 (s, 1H).

(5) tert_ブチル 4_ { 2_「7_シクロプロピルメトキシ_6 _ (^ N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ [2_ (7—シクロプロピルメトキシ一 6—ホルミノレべンゾ [d]イソォキサゾール一 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（330mg)、 2Mジメチルァミン—テトラヒドロフラン溶液（0. 77mL)および酢酸（0. 07mL)を酢酸ェチル (lOmL)中、室温で 15分間撹拌した。次に、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（3 26mg)を混合物に加え、室温で 1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、炭酸ナトリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順に洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製して、標記化合物（218mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.33—0.38 (m, 2H), 0.57—0.62 (m, 2H), 1.10—1

3

.24 (m, 2H), 1.24-1.35 (m, 1H), 1.45 (s, 9H), 1.48-1.57 (m, 1H), 1.71-1.84 (m, 4H) ， 2.30 (s, 6H), 2.61-2.75 (m, 2H), 2.98 (t, J=8.0 Hz, 2H), 3.65 (s, 2H), 4.03—4.19 ( m， 2H), 4.30 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.22 (d, J=8.0 Hz, 1H)， 7.32 (d, J=8.0 Hz, 1H).

(6) N, N—ジメチル i 3 _「2_ (l _ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 7—シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾール _ 6—ィルチルァミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7—シクロプロピルメトキシ一 6 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラート（218mg)のジクロロメタン（lOmL)溶液を氷冷し、トリフルォロ酢酸（0. 73mL) をカロえた。混合物を室温で 1時間撹拌した後、減圧濃縮した。残渣に水を加え、炭酸カリウムでアルカリ性とし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。得られた粗生成物は精製することなく次の反応に用いた。得られた粗生成物（160mg)、ベンズアルデヒド（0. 05mL )、および酢酸（0. 03mL)の混合物を酢酸ェチル（10mL)中、室温で 15分間撹拌した。この反応混合物にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（202mg)をカ卩え、室温で 1時間撹拌した。混合物を水で希釈し、炭酸カリウムを加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を分離し、水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（クロ口ホルム一メタノール)で精製して標記化合物（83mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.33-0.38 (m, 2H), 0.57-0.62 (m, 2H), 1.24- 1

3

.40 (m, 4H), 1.72- 1.83 (m, 4H), 1.92-2.02 (m, 2H), 2.31 (s, 6H), 2.68-2.90 (m, 4H) ， 3.51 (s, 2H), 3.67 (s， 2H), 4.29 (d, J=7.2 Hz, 2H), 7.21 (d， J=8.0 Hz, 1H), 7.30-7. 36 (m, 6H).

( 7) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7 シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾールー 6—ィル }メチルァミン二塩酸塩 N, N ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7 シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィル }メチルァミン（83mg)をメタノールに溶解し、 4M塩化水素酢酸ェチル溶液を加えた。混合物を濃縮し、減圧乾燥して標記化合物（92mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.36—0.41 (m, 2H), 0.59—0.65 (m, 2H), 1.25—

3

1.38 (m, 1H), 1.51- 1.65 (m, 2H), 1.65- 1.79 (m, 1H), 1.79- 1.86 (m, 2H), 2.02-2. 19 (m, 2H), 2.91 (s, 6H), 2.96-3. 10 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, 2H), 4.29 (s, 2H), 4.47 (d, J=7.6 Hz, 2H)， 4.51 (s, 2H), 7.43-7.58 (m, 7H).

ESI- MS m/z: 448 [M+H]⁺.

[0630] 実施例 1 79

N. N-ジメチノレ ί 3 _「2 _ ( 1 _ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル 1 _ 6—プロボキシベンゾ「11イソォキサゾール _ 7 _イノレ }メチルァミン二塩酸塩

[0631] [化 203]

(1) 7- (tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） 3—メチルー 6—プロポキシベンゾ「d イソォキサゾール

7 -ヒドロキシメチノレ _ 3 _メチルベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _オール（製造例 2 - (3)で合成された化合物） (1. 5g)をメチルェチルケトン（80mL)に溶解させ、炭酸カリウム（1. 74g)、 1 _ブロモプロパン（lmL)を順次加えた。 70°Cで 21時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去し、粗生成物を得た。

得られた粗生成物の全量を N， N—ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解させた。この溶液にイミダゾール（0· 84g)、 tert ブチルジフエエルクロロシラン（2· 4mL)を順次加え、室温で 20時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した。有機層を硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（2· 98g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.97 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.03 (s, 9H), 1.72—1.82

3

(m, 2H), 2.54 (s, 3H), 3.92 (t, J=6.6Hz, 2H)， 5.03 (s, 2H), 6.89 (d, J=8.4 Hz, 2H)， 7 .33-7.41 (m, 6H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.74-7.79 (m, 4H).

(2) tert ブチル 4- Ι 2- Γ7- (tert ブチルジフヱ二ルシラニルォキシメチル）― 6 -プロポキシベンゾ「dイソォキサゾーノレ - 3 -ィル Ίェチル Lピぺ JJジン _ 1 _カルボキシラート

7—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）ー3—メチルー 6—プロポキシベンゾ [d]イソォキサゾールから、製造例 2— (5)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.99 (t， J=7.6Hz, 3H), 1.03 (s， 9H), 1.10-1.23

3

(m, 2H)， 1.48 (s, 9H), 1.48-1.58 (m, 1H), 1.69-1.85 (m, 6H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2. 97 (t， J=7.8Hz, 2H), 3.97 (t, J=6.4Hz, 2H)， 4.00-4.21 (m, 2H), 5.02 (s, 2H), 6.88 (d ， J=8.8Hz, 1H)， 7.32-7.41 (m, 6H)， 7.45 (d， J=8.8Hz, 1H), 7.72-7.80 (m， 4H).

(3) tert -ブチル 4 _「 2 _ (7—ヒドロキシメチル _ 6 _プロポキシベンゾ「dイソォキサゾール一 3 _ィル）ェチル Ίピぺリジン一 1 _カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） _ 6 _ プロポキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（3. 77g)をテトラヒドロフラン（30mL)に溶解させた。この溶液にふつ化テトラブチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液， 9mL)を加え、室温で 9時間撹拌した。反応混合物を減圧下で濃縮した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（2. 61g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.04-1.33 (m, 6H), 1.44 (s, 9H)， 1.68—1.82 (m,

3

2H), 1.84-1.94 (m, 2H), 2.36—2.49 (m, 1H), 2.58—2.75 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2 H)， 3.95-4.19 (m, 4H), 5.01 (d, J=6.4Hz, 2H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.47 (d, J=8.8 Hz, 1H).

(4) tert ブチル 4 ί 2—「7 （N, N ジメチルアミノメチル） 6 プロポキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート tert—ブチノレ 4_ [2_ (7—ヒドロキシメチル一 6 _プロポキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（1. 06g)をテトラヒドロフラン（25mL)に溶解させた。この溶液にトリェチルァミン（1. lmL)を加え、反応混合物を氷冷した。メタンスルホニルクロリド（300 a L)を滴下し、撹拌した。ジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液， 15mL)を反応混合物に加えた。室温で反応混合物によう化ナトリウム (40mg)をカ卩え、 30分間撹拌した。反応混合物に水と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩えた。酢酸ェチルで 3回抽出後、水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、ろ液を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（0. 95g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.04-1.22 (m, 5H), 1.45 (s， 9H)， 1.47-1.55 (m,

3

1H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.82-1.92 (m, 2H), 2.32 (s， 9H)， 2.60—2.75 (m, 2H)， 2.95 ( t, J=7.8Hz, 2H)， 3.78 (s, 2H), 3.97—4.18 (m, 4H), 6.92 (d， J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J= 8.8Hz, 1H).

( 5) N . N _ジメチノレ ί 3 _「 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί -6 -プロポキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィルチルァミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (N， N—ジメチルァミノメチル）_ 6 _プロポキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3_ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（0. 95g) をメタノール（25mL)に溶解させた。この溶液を氷冷した後、反応混合物に塩化水素 (4M酢酸ェチル溶液， 7mL)をカ卩えた。反応混合物の温度を室温まで徐々に昇温させた。 25時間後反応混合物にトルエン（25mL)を加え、溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロ口ホルムで希釈し、 2N水酸化ナトリウム水溶液を用い中和した。この混合物に塩ィ匕ナトリウムをカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、ろ液を減圧留去し、標記化合物（800mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.13-1.27 (m, 2H), 1.42

3

-1.55 (m, 1H), 1.70-1.82 (m, 4H), 1.82—2.08 (m, 3H), 2.32 (s, 6H), 2.60 (dt, J=2.8 Hz, J=12.0Hz, 2H), 2.95 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.04-3.14 (m, 2H), 3.78 (s, 2H)， 4.04 (t, J=6.4Hz, 2H)， 6.92 (d， J=8.6Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.6Hz, 1H).

(6) N. N—ジメチル ί 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル 1 _ 6—プ口ポキシベンゾ ]イソォキサゾール _ 7—ィルチルァミン

N, N—ジメチル { 3 _ [2—(ピペリジン _4_ィル）ェチル ] _6 _プロポキシベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（71mg)をジクロロメタン（5mL)に溶解させた。この溶液にベンズアルデヒド（28 μ L)、酢酸（25 μ L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（92mg)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩ィヒナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、ろ液を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（61mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08 (t

3 ， J=7.6Hz, 3H), 1.22-1.38 (m, 3H), 1.70

-1.79 (m, 4H), 1.83-1.97 (m, 4H), 2.32 (s， 6H), 2.86—2.95 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3. 78 (s， 2H), 4.03 (t， J=6.4Hz, 2H), 6.91 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.21—7.30 (m, 5H)， 7.44 (d ， J=8.4Hz, 1H).

( 7) N. N -ジメチノレ ί 3 _「2 _ ( 1 _ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル 1 _ 6—プ口ポキシベンゾ「d1イソォキサゾール _ 7 _イル^チルァミン二塩酸塩

N, N -ジメチル { 3 _ [2 _ ( 1 _ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6—プロボキシベンゾ [d]イソォキサゾール一7—ィル }メチルァミン（6 lmg)をメタノールに溶解させた。この溶液に 2N塩酸（146 L)を加え、溶媒を減圧留去後、減圧乾燥し、標記化合物 (41mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.12 (t, J=7.4Hz, 3H)， 1.48—1.64 (m, 2H)， 1.6

3

6-1.79 (m, 1H), 1.79—1.89 (m, 2H), 1.89—2.00 (m, 2H), 2.03—2.13 (m, 2H), 2.94 (s, 6H)， 2.97-3.13 (m, 4H), 3.45-3.54 (m, 2H)， 4.22 (t, J=6.8Hz, 2H)， 4.31 (s, 2H), 4.6 1 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.46-7.51 (m, 3H)， 7.51-7.58 (m, 2H), 7.93 (d, J= 8.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 219 [M+2H]²⁺, 436 [M+H]⁺.

[0632] 実施例 180

2- Ι4- Ι 2- Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 6 _プロポキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾ一ルー 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル }べンゾ二トリノレ二塩酸塩

[0633] [化 204]

(1) 2- ί4- ί 2- Γ7 - (N. N ジメチルアミノメチル） 6 プロポキシベンゾ「(1Ίィソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジノメチノレ}ベンゾニトリル

Ν, Ν ジメチル { 3—[2—(ピペリジンー4 ィル）ェチル ]ー6 プロポキシベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (実施例 179— (5)で合成された化合物）と 2 _シァノベンズアルデヒドから、実施例 179 _ (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08 (t， J=7.2Hz, 3H), 1.24-1.44 (m, 3H), 1.71

3

-1.80 (m, 2H), 1.83-1.92 (m, 2H), 2.03-2.12 (m, 2H), 2.32 (s， 6H), 2.82—2.90 (m, 2 H)， 2.93 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.67 (s, 2H), 3.79 (s， 2H)， 4.04 (t, J=6.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.30-7.34 (m, 1H)， 7.44 (d， J=8.8Hz, IH), 7.50-7.66 (m, 3H).

(2) 2- {4- { 2 - Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _プロポキシベンゾ「イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル }べンゾ二トリノレ二塩酸塩

2- {4- { 2- [7- (N, N ジメチルアミノメチル） 6 プロポキシベンゾ [d]イソォキサゾール— 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル }ベンゾニトリルから、実施例 179— ( 7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.12 (t, J=7.4Hz, 3H)， 1.54—1.68 (m, 2H)， 1.7

3

0-1.89 (m, 3H), 1.89—2.00 (m, 2H), 2.06—2.16 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.06 (t, J=7.8 Hz, 2H), 3.11-3.24 (m, 2H), 3.55—3.68 (m, 2H), 4.23 (t, J=6.6Hz, 2H)， 4.55 (s, 2H) ， 4.61 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, IH), 7.64-7.73 (m, IH), 7.80-7.86 (m, IH), 7.88-7 .96 (m, 3H).

ESI— MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 461 [M+H]⁺.

[0634] 実施例 181

3- Ι4- Ι 2- Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _プロポキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノ） - 2. 2—ジメチルプロパン一 1—ォーノレ二雄塩

[0635] [化 205]

( 1 ) N , N ジメチル ί 3— ί 2 一「3 （tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシ） 2 , 2 ジメチルプ口ピル，ピぺリジン 4ーィル }ェチル } 6 プロポキシベンゾ「 d Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

N, N ジメチル { 3—[2—(ピペリジンー4 ィル）ェチル ]ー6 プロポキシベンゾ [d ]イソォキサゾ一ルー 7—ィル }メチルァミン（実施例 179—（5)で合成された化合物）と 3_ (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシ） _ 2， 2—ジメチルプロピオンアルデヒド [CAS Registry No. ； 136022— 55— 4]力ら実施伊 ijl 79_ (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.82 (s， 6H)， 1.02—1.12 (m, 9H)， 1.12—1.34 (m,

3

3H), 1.57-1.66 (m, 2H), 1.68-1.78 (m, 2H), 1.82-1.93 (m， 2H), 2.08-2.22 (m， 4H), 2.33 (s, 6H)， 2.74-2.82 (m, 2H), 2.92 (t, J=8.0Hz, 2H)， 3.36 (s, 2H), 3.80 (s， 2H),

4.04 (t， J=6.4Hz, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32-7.43 (m, 6H), 7.45 (d, J=8.8Hz,

1H)， 7.62-7.68 (m, 4H).

(2) 3- {4- { 2- Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _プロポキシベンゾ「イソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジノ } 2, 2 ジメチルプロパン 1ーォー JV

N, N ジメチル { 3— { 2—{ 1 [3—（tert ブチルジフエエルシラエルォキシ） 2 , 2 ジメチルプロピル]ピぺリジンー4ーィル }ェチル } 6 プロポキシベンゾ [d]ィソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（122mg)をテトラヒドロフラン（lmL)に溶解させた。この溶液にふつ化テトラプチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液， 1. 5 mL)を加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に酢酸ェチルを加え、 2N塩酸で 2 回抽出した。 5N水酸化ナトリウム水溶液で塩基性にした後、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を硫酸ナトリウムで乾燥した後、乾燥剤を濾過し、ろ液を減圧下で留去した。残渣を NH preparative TLC (ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（35mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.92 (s， 6H)， 1.08 (t, J=7.2Hz, 3H), 1.23-1.38

3

(m, 3H)， 1.61-1.78 (m, 5H)， 1.83—1.92 (m, 2H)， 2.08—2.17 (m, 2H)， 2.32 (s, 6H), 2. 36 (s， 2H), 2.90-3.00 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.78 (s， 2H), 4.04 (t， J=6.4Hz, 2H), 6.9

2 (d, J=8.6Hz, IH), 7.44 (d, J=8.6Hz, IH).

(3) 3- {4- { 2- Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _プロポキシベンゾ「イソォキサゾール— 3—ィル Ίェチル }ピペリジノ } _ 2. 2—ジメチルプロパン— 1—ォール二塩酸塩

3- {4- { 2- [7- (N, N—ジメチルアミノメチル） _6 _プロポキシベンゾ [d]イソォキサゾール一 3 _ィル]ェチル }ピペリジノ} - 2, 2—ジメチルプロパン一 1—ォーノレから、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.06 (s, 6H), 1.12 (t, J=7.4Hz, 3H), 1.50-1.7

3

3 (m, 3H), 1.78-2.06 (m, 6H), 2.76 (s, 6H), 2.92—3.10 (m, 6H), 3.42-3.57 (m, 4H), 4.19 (t, J=6.4Hz, 2H), 4.39 (s, 2H), 7.22 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.87 (d, J=8.8Hz, IH). ESI-MS m/z: 217 [M+2H]²⁺, 432 [M+H]⁺.

[0636] 実施例 182

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 （シク口へキサ 2 ェ二/レオキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンニフマル酸塩

[0637] [化 206]

( 1 ) tert ブチル 4 ί 2—「6 （シクロへキサ 2 ェニルォキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラ tert—ブチノレ 4 _ [2 _ (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（製造例 2で合成された化合物）（1. 05g)をプロピオ二トリル（50mL)に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（ 1. 2g)、 3—ブロモシクロへキセン（800 x L)を順次加え、 70°Cで 15時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤を濾過後、ろ液を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン —酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（866mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08- 1.22 (m, 2H), 1.33-2.24 (m， 20H), 2.46-

3

2.78 (m, 3H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H)， 3.82-4.26 (m, 2H)， 4.88-5.02 (m, 3H)， 5.83-5. 89 (m, 1H)， 5.98-6.04 (m, 1H)， 6.99 (d, J=8.8Hz, IH), 7.46 (d, J=8.8Hz, IH).

(2) tert ブチル 4 ί 2—「6—(シクロへキサー2 ェニルォキシ）—7—(N, N— ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 一力ノレボキシラート

tert -ブチル 4— { 2— [6 (シクロへキサ 2 ェニルォキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートから、実施例 179— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08—1.22 (m, 2H), 1.37—2.21 (m, 20H), 2.31 (

3

s, 6H), 2.58-2.76 (m, 2H), 2.95 (t， J=8.0Hz, 2H), 3.78 (s， 2H), 3.95-4.20 (m， 2H), 4.83-4.91 (m， IH), 5.82-5.89 (m， IH), 5.91-5.99 (m， IH), 6.97 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7. 43 (d, J=8.6Hz, IH).

(3) N. N—ジメチル i 3 _「2 _ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( シクロへキサ—2—ェニルォキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチノレアミ tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [6 _ (シクロへキサ_ 2 _ェニルォキシ）_ 7 _ ( N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1一力ルポキシラート（982mg)をメタノール（25mL)に溶解させた。この溶液を氷冷し、塩化水素（4M酢酸ェチル溶液， 7mL)を加えた。反応混合物を室温まで徐々に昇温させた。 23時間後反応混合物にトルエン（25mL)をカ卩えた後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロ口ホルムで薄めた後、 2N水酸化ナトリウム水溶液を用い中和し、塩化ナトリウムをカ卩え、クロ口ホルムで 4回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した。溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をジクロロメタン（20 mL)に溶解させた。この溶液にベンズアルデヒド（300 μ L)、酢酸（160 μ L)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム（840mg)を順次カ卩え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチノレ）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチルークロロホルムメタノール)で順次精製し、標記化合物（93mg)及び 3 [2—（1 ペンジノレビベリジンー4 ィル）ェチル ] 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾーノレ一 6 オール（ 150mg)を得た。

標記化合物： N, N ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6 （シクロへキサ 2 ェニルォキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7 イノレ }メチノレアミン

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.23—1.43 (m, 3H), 1.62—1.81 (m, 5H), 1.82—2.

3

21 (m, 7H), 2.32 (s, 6H), 2.85—2.96 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.84-4.92 ( m, 1H), 5.82-5.88 (m, 1H)， 5.96(dt， J=4.0Hz, 10.4Hz, 1H)， 6.96 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.20-7.32 (m， 5H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H).

副生成物： 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 7 _ (N , N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 -オール

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.22-1.40 (m, 3H), 1.66-1.81 (m， 4H), 1.88-1.

3

99 (m, 2H), 2.40 (s， 6H), 2.82-2.94 (m， 4H), 3.48 (s， 2H)， 3.96 (m, 2H), 6.79 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.18-7.31 (m， 5H), 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H). (4) N, N ジメチル ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6— ( シクロへキサ 2 ェニルォキシ）ベンゾ「d]イソォキサゾール 7 イノレ }メチノレアミンニフマル酸塩

N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (シク口へキサ _ 2—ェニルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（9 3mg)をメタノールに溶解させ、フマル酸（46mg)を加えた。溶媒を減圧下で留去後、減圧下で乾燥した。残渣として標記化合物（89mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.46-2.25 (m, 13H), 2.84-3.09 (m, 10H), 3.3

3

5 (s, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.54 (s， 2H), 5.13-5.20 (m， IH), 5.88-5.94 (m， IH), 6.02-6. 10 (m, 1H)， 6.70 (s， 4H), 7.30 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.44-7.53 (m, 5H)， 7.88 (d， J=8.8H z, IH).

ESI-MS m/z: 238 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺.

[0638] 実施例 183

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（ 3 メチル 2 ブテュルォキシ）ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0639] [化 207]

(1) Ν. Ν ジメチル ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（3 メチル 2 ブテニルォキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン 3— [ 2— ( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）ェチル] 7— (Ν , Ν ジメチノレアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6 オール（実施例 182—（3)で合成された化合物）（150mg)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解させた。この溶液に 3—メチル一 2—ブテン一 1 _オール（45 x L)、トリフエニルホスフィン（200mg)を加えた。この溶液にジイソプロピルァゾジカルボキシラート（150 μ L)を滴下した。反応混合物を室温で 2時間撹拌後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を ΝΗシリカクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）、 preparative TLC (クロ口ホルムメタノール）を用いて精製し、標記化合物（25mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.22—1.41 (m, 3H), 1.69—1.88 (m， 10H), 1.89-

3

1.98 (m, 2H), 2.31 (s， 6H), 2.84—2.96 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.77 (s， 2H), 4.64 (d, J =6.4Hz, 2H), 5.45-5.50 (m， 1H), 6.92 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.20—7.31 (m, 5H)， 7.43 (d， J=8.6Hz, 1H).

(2) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ (3 —メチル _ 2—ブテュルォキシ）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二雄塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ ( 3 メチル _ 2 _ブテュルォキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチルァミンから、実施例 179_ (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.45-1.60 (m, 2H)， 1.60-1.72 (m, 1H), 1.77-

3

1.89 (m, 8H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.75-2.90 (m, 8H), 3.04 (t, J=7.8Hz, 2H)， 3.33-3. 42 (m, 2H)， 4.17 (s, 2H), 4.42 (s, 2H), 4.81 (d, J=6.8Hz, 2H)， 5.52—5.58 (m, 1H)， 7. 23 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.42—7.53 (m, 5H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 462 [M+H]⁺.

[0640] 実施例 184

N, N ジメチル ί 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（3, 4 ージクロ口ベンジルォキシ）ベンゾ「dイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0641] [化 208]

(1) tert ブチル 4- ί 2- Γ6 - (3, 4ージクロ口べンジルォキシ）ー7—ヒドロキシメチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラー h

tert—ブチノレ 4_ [2_ (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル）ェチル]ピペリジン— 1 _カルボキシラート（製造例 2で合成された化合物）（854mg)をプロピオ二トリル（25mL)に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム（ 0. 5g)、 3， 4—ジクロロべンジノレクロリド（410 を順次加え、 70。Cで 13時間カロ熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（884mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.44-1.57 (m， 10H), 1.68-

3

1.83 (m, 4H), 2.25 (t, J=6.8Hz, 1H)， 2.66-2.76 (m, 2H)， 2.97 (t, J=7.8Hz, 2H)， 3.97 -4.20 (m, 2H), 5.05 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.18 (s, 2H), 6.93 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.22-7.3 0 (m, 1H)， 7.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.53 (d, J=2.0Hz, 1H).

(2) tert ブチル 4- ί 2- Γ6 - (3, 4 ジクロロベンジルォキシ）—7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4— { 2— [6— (3, 4 ジクロロベンジルォキシ） 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートから、実施例 179— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.42-1.58 (m， 10H), 1.68-

3

1.82 (m, 4H), 2.33 (s， 6H), 2.55—2.75 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.80 (s, 2H)， 3.91-4.22 (m， 2H), 5.16 (s， 2H)， 6.93 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.24-7.30 (m, 1H)， 7.45 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.46 (d， J=8.8Hz, 1H), 7.60 (d, J=2.0Hz, 1H).

(3) N. N—ジメチル i6 _ (3. 4—ジクロ口ベンジルォキシ） _ 3 _「2—(ピペリジン一 4 -ィノレ）ェチル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7-ィル }メチノレアミン

tert—ブチノレ 4— { 2— [6— (3， 4—ジクロロベンジルォキシ）一7— (N, N—ジメチ g8ip [ 90]

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[化 209]

(1) (3. 6—ジヒドロ一2H—ピラン _4 _ィル）トリメチルスタナン

3, 6—ジヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィルトリフルォロメタンスルホナート [CAS Regi stry No. ； 188975— 30— 6] (5. lg)をテトラヒドロフラン（135mL)に溶角军させた。この溶液にへキサメチル二すず（7. 92g)、塩化リチウム (4. 68g)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (760mg)を順次カ卩え、 60°Cで 10時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去して溶媒量を減らした。残つた反応混合物をセライト濾過（へキサンを用いて洗浄）した。得られたろ液を減圧下で濃縮し、残渣を得た。この残渣をセライト濾過し、へキサンで洗浄した。再度ろ液を減圧下で留去した。この操作を再度繰り返し、標記化合物（3. 27g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.20 (s, 9H)， 2.22-2.33 (m， 2H), 3.75-3.82 (m，

3

2H), 4.10-4.18 (m, 2H), 5.82-5.86 (m, 1H).

(2) tert ブチル 4 - ί 2- Γ6 - (3, 6 ジヒドロー 2H—ピランー4ーィル）ー7 ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピぺリジン 1 カルボキシラート

tert ブチル 4 { 2— [ 7— (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル) 6 トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィノレ]ェチル }ピぺリジン— 1—カルボキシラート（実施例 79— (2)で合成された化合物）（lg)、（3, 6 - ジヒドロ一 2H—ピラン一 4—ィル）トリメチルスタナン（ 1. 4g)をキシレン（30mL)に溶解させた。この溶液に塩ィ匕テトラブチルアンモニゥム（1. 8g)、テトラキストリフエニルホスフィンパラジウム（0) (190mg)を順次加え、 140°Cで 20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、ジェチルエーテルをカ卩ぇセライト濾過し、ろ液を得た。不溶物を酢酸ェチルに溶解させた。この溶液にジェチルエーテルを加え、セライトろ過し、ろ液を得た。再度不溶物を酢酸ェチルに溶解させた。この溶液にジェチルエーテルを加え、セライトろ過し、ろ液を得た。上記の三つのろ液を混合し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）及びシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製し、粗生成物（393mg)を得た。

上記の反応に準じて合成した粗生成物（407mg)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解させた。この溶液にふつ化テトラプチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液， 1 mL)を加え、室温で 8時間撹拌した。反応混合物を減圧留去し、残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（331mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.08—1.23 (m, 2H), 1.40—1.57 (m， 10H), 1.68-

3

1.84 (m, 4H), 2.42—2.50 (m, 2H), 2.58—2.76 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.8Hz, 2H)， 3.96 (t, J=5.6Hz, 2H), 4.00-4.21 (m, 2H)， 4.33 (dd, J=2.8Hz, 5.2Hz, 2H), 4.99 (s, 2H)， 5.8 3-5.87 (m, 1H), 7.14 (d, J=8.2Hz, 1H), 7.52 (d, J=8.2Hz, 1H).

(3) tert ブチル 4- ί 2- Γ6 - (3. 6 ジヒドロー 2H—ピランー4ーィル）ー7—（ Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4— { 2— [6— (3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル） 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィノレ]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートから、実施例 179— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.09-1.23 (m, 2H), 1.41-1.65 (m， 10H), 1.71-

3

1.84 (m, 4H), 2.26 (s， 6H), 2.41-2.48 (m, 2H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.70 (s， 2H)， 3.94 (t, J=5.4Hz, 2H), 3.98-4.20 (m, 2H), 4.33 (dd, J=2.6Hz, 5.4 Hz, 2H), 5.83-5.89 (m, 1H), 7.11 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.48 (d, J=8.0Hz, 1H).

(4) N. N—ジメチル「6— (3. 6—ジヒドロ一 2H_ピラン一 4—ィノレ） _ 3_ (2—ピぺ Jジン _ 4 _イレエテル 1ベンゾ「 d」イソォキサゾール - 7-ィル Ίメチノレアミン tert ブチノレ 4— { 2— [6— (3, 6 ジヒドロ一 2H ピラン一 4—ィル） 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラートから、実施例 179— (5)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.13-1.34 (m, 2H), 1.43-1.56 (m， IH), 1.66-1.

3

91 (m, 4H), 2.26 (s， 6H), 2.42-2.48 (m， 2H), 2.55-2.65 (m， 2H), 2.98 (t， J=7.8Hz, 2 H)， 3.05-3.13 (m, 2H), 3.70 (s， 2H), 3.94 (t， J=5.4Hz, 2H), 4.33 (dd, J=2.6Hz, 5.4H z, 2H), 5.84-5.88 (m, IH), 7.11 (d， J=8.0Hz, IH), 7.49 (d, J=8.0Hz, IH).

(5) N. N—ジメチル i 3 _「2 _ ( 1 _ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _ (3 . 6 -ジヒドロ _ 2Η _ピラン _ 4 _ィル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

Ν， Ν—ジメチル [6— (3， 6—ジヒドロ _ 2Η _ピラン一 4—ィル）_ 3 _ (2—ピペリジン _ 4 _ィルェチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール - 7 -ィノレ]メチルァミン、ベンズァルデヒドから、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.23—1.42 (m, 3H), 1.69—1.89 (m, 4H), 1.89—1.

3

99 (m, 2H)， 2.26 (s, 6H), 2.41—2.48 (m, 2H), 2.85—2.92 (m, 2H), 2.93—3.00 (m, 2H), 3.49 (s, 2H)， 3.69 (s, 2H), 3.94 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.32 (dd, J=2.8Hz, 5.6Hz, 2H), 5. 84-5.87 (m, IH), 7.10 (d, J=8.0Hz, IH), 7.20—7.32 (m， 5H), 7.47 (d, J=8.0Hz, IH).

(6) N, N ジメチル i 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—（3 , 6 -ジヒドロ 2Η ピラン一 4—ィル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 3—[2—（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチル ]ー6—（3, 6 —ジヒドロ _ 2Η—ピラン _ 4 _ィル）ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミンから、実施例 179 _ (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.48-1.63 (m, 2H), 1.66-1.80 (m, 1H)， 1.82-

3

1.94 (m, 2H), 2.06-2.14 (m, 2H), 2.41-2.50 (m, 2H), 2.94 (s， 6H), 2.97—3.08 (m, 2 H)， 3.12 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.45—3.55 (m, 2H), 3.99 (t, J=5.4Hz, 2H)， 4.26—4.38 (m, 4H)， 4.77 (s， 2H), 5.80—5.93 (m, IH), 7.37 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.46-7.60 (m, 5H)， 7.9 4 (d, J=8.0Hz, IH). ESI-MS m/z: 231 [M+2H]²⁺, 460 [M+H]⁺.

[0644] 実施例 186

N, N ジメチル（6 シクロプロピルメトキシー 3 ί 2—「 1一（3 フルォロベンジル) ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル）メチノレアミン二雄塩

[0645] [化 210]

( 1 ) Ν , Ν ジメチル 6 シクロプロピルメトキシー 3— ί 2—「1一（3 フルォロベンジル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミ

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3—（3)で合成された化合物）、 3 フルォロベンズアルデヒドから、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.35-0.40 (m, 2H), 0.61-0.68 (m， 2H), 1.28-1.

3

44 (m, 4H), 1.70-1.89 (m, 4H), 1.89—2.00 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.92-2.89 (m， 2H), 2.93 (t， J=7.8Hz, 2H), 3.46 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.8Hz， IH), 6.88-6.94 (m， IH), 7.02-7.08 (m， 2H), 7.21-7.26 (m， IH), 7.43 (d, J=8. 8Hz, IH).

(2) N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (3 _フルォ口べンジル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン二塩酸塩

Ν, Ν -ジメチル（6 -シクロプロピルメトキシ一 3 - { 2 - [ 1 - (3 -フルォロベンジル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル）メチルアミンカら、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.38-0.51 (m, 2H)， 0.62-0.76 (m, 2H)， 1.32- 1.47 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.64-1.80 (m, 1H), 1.80-1.96 (m, 2H), 1.96-2.13 (m, 2H), 2.88-3.13 (m, 10H), 3.44-3.55 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.24 (s, 2H )， 4.63 (s, 2H), 7.19-7.28 (m， 2H), 7.38-7.44 (m， 2H), 7.46-7.56 (m， 1H), 7.92 (d, J =8.8Hz， 1H).

ESI-MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 466 [M+H]⁺.

[0646] 実施例 187

N. N—ジメチル i6 _ (3. 4_ジクロロべンジルォキシ）_ 3 _ { 2_「1 _ (1 , 3—ジォキソラン _ 2 _ィルメチル）ピペリジン一 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンニフマル酸塩

[0647] [化 211]

(1) Ν. Ν ジメチル ί6—(3, 4 ジクロ口べンジルォキシ）ー3— { 2—「1ー（1 , 3— ジォキソラン 2—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「cHイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチノレアミン

N， N—ジメチル {6 _ (3， 4—ジクロ口べンジルォキシ）_ 3 _ [2—(ピペリジン一 4_ ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミン（実施例 184 _ ( 3) で合成された化合物）（222mg)をプロピオ二トリル（5mL)に溶解させた。この溶液に N, N—ジイソプロピルェチルァミン（510 x L)、 2 _ブロモメチル一1 , 3—ジォキソラン（150 z L)、よう化ナトリウム（72mg)をカ卩え、 90°Cで 1. 5日間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトダラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（115mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.23—1.43 (m, 2H), 1.69—1.84 (m, 4H), 2.00—2.

3

12 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.56 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.89-3.04 (m, 4H)， 3.80 (s, 2H)， 3. 82-3.89 (m, 2H), 3.91—4.00 (m, 2H), 5.00 (t, J=4.4Hz, 1H)， 5.15 (s, 2H), 6.93 (d, J

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9M6S0/.00Zdf/X3d !•8 09 動0 OAV (1) tert ブチル 4一「2—（7— tert ブチルジメチルシラ二ルォキシメチルー 6— ビュルべンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル）ェチル Ίピぺリジン 1 カルボキシラ tert -ブチル 4 _ { 2 _ [ 7 _ (tert -ブチルジメチルシラ二ルォキシメチノレ) _ 6 _トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート（実施例 79 _ (2)で合成された化合物）（4g)を N メチルピロリジン _ 2_オン（lOOmUに溶解させた。この溶液に塩化リチウム（800mg)、

2, 6 _ジ— tert ブチル _4_メチルフエノール（134mg)、ビュルトリブチルすず（

3. 8mL)、ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) ジクロリド（460mg)を順次加え、 100°Cで 30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）およびシリカゲルクロマトグラフィ一（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（2· 86g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.09 (s, 6H)， 0.89 (s, 9H)， 1.09—1.23 (m, 2H)，

3

1.44-1.59 (m， 10H), 1.69—1.86 (m, 4H), 2.58—2.78 (m， 2H), 2.99 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.93-4.24 (m， 2H), 5.06 (s, 2H), 5.47 (dd, J=1.2Hz, 11.2Hz， 1H), 5.83 (dd, J=1.2Hz ， 17.6Hz, 1H), 7.21-7.30 (m, 1H), 7.48-7.50 (m, 2H).

(2) tert ブチル 4一「 2—（7 ヒドロキシメチル 6 ビュルべンゾ「d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル Ίピぺリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 [2—（7— tert ブチルジメチルシラ二ルォキシメチルー 6 ビニルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（ 2. 86g)をテトラヒドロフラン（20mL)に溶解させた。この溶液にふつ化テトラブチルァンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液， 9mL)を加え、室温で一晩撹拌した。溶媒を減圧留去し、残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（2. 22g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.09-1.23 (m, 2H), 1.42-1.58 (m， 10H), 1.69-

3

1.83 (m, 4H), 1.88—1.98 (m, 1H), 2.68-2.77 (m, 2H), 3.00 (t， J=7.8Hz, 2H), 3.96-4. 23 (m, 2H)， 5.09 (d, J=4.8Hz, 2H), 5.53(dd， J=0.8Hz, 11.2Hz, 1H)， 5.85 (dd， J=0.8 Hz, 17.4Hz, 1H), 7.17-7.26 (m, 1H), 7.47-7.54 (m, 2H).

(3) tert ブチル 4 ί 2—「 7 （テトラヒドロ 2Η—ピラン 2 ィルォキシメチル） - 6 -ビュルべンゾ「ο!Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ [2_ (7—ヒドロキシメチル _6—ビュルべンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（2. 22g)をジクロロメタン（5 OmL)に溶解させ、 3, 4—ジヒドロ一 2H—ピラン（790〃、 p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（145mg)を順次加えた。反応混合物を室温で 19時間撹拌後、 3, 4_ ジヒドロ一 2H—ピラン（800 、（1R)— (― )— 10—カンファースルホン酸（70mg )を加え、更に室温で 1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣ラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（2. 76g)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.08—1.23 (m, 2H), 1.42—1.90 (m, 20H), 2.57-

3

2.77 (m, 2H), 2.99 (t, J=7.8Hz, 2H)， 3.46-3.65 (m, 1H)， 3.83-4.25 (m, 3H)， 4.82 (t, J=3.4Hz, 1H)， 4.86 (d, J=11.4Hz, 1H), 5.13 (d, J=11.4Hz, 1H), 5.50 (dd, J=0.8Hz, 11.2Hz, 1H), 5.84 (dd, J=0.8Hz, 17.6Hz, 1H)， 7.18—7.26 (m, 1H)， 7.48-7.53 (m, 2H ).

(4) tert ブチル 4 ί 2—「6 ホルミノレー 7 （テトラヒドロ 2Η ピラン 2—ィルォキシメチル）ベンゾ「01 イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン一 1 _力ノレボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ [ 7 _ (テトラヒドロ _ 2H—ピラン _ 2 _ィルォキシメチル）一 6 -ビュルべンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（2. 76g)をテトラヒドロフラン（50mL)、水（12. 5mUに溶解させた。この溶液に四酸化オスミウム（2. 5%水溶液， 2mL)、過ヨウ素酸ナトリウム（3. 2g)を順次加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトダラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（2· 48g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.10-1.24 (m, 2H), 1.38-1.86 (m， 20H), 2.58-

3

2.76 (m, 2H), 3.04 (t， J=7.8Hz, 2H), 3.56-3.64 (m, 1H)， 3.87-3.96 (m, 1H)， 3.98-4. 23 (m, 2H), 4.86 (t, J=3.2Hz, 1H)， 5.17 (d， J=11.8Hz, 1H), 5.45 (d, J=11.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.2Hz, 1H)， 7.89 (d， J=8.2Hz, 1H)， 10.59 (s， 1H).

(5) tert -ブチル 4 _ ί 2 _ ί 6 _「（Ζ) _ 2 _ (4 _シァノフエニル）ビュル Ί _ 7 _ (Ν . Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピぺリジン _ 1 _力ノレボキシラート

4_シァノベンジルトリフエニルホスホニゥムクロライド（450mg)をテトラヒドロフラン（ 4mL)に溶解させ、反応混合物を氷冷した。カリウム tert ブトキシド（130mg)を加え、 25分撹拌した。 tert ブチノレ 4 { 2—[6—ホルミルー7—（テトラヒドロー2^1 ピラン 2 ィルォキシメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（336mg)のテトラヒドロフラン（2mL)溶液を反応混合物に加えた。 1. 5時間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液をカ卩え、室温に戻した。反応混合物を酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）に供し、 tert ブチノレ 4 { 2—{ 6—[ (Z)— 2— (4 シァノフエニル）ビエル] 7 (テトラヒドロ 2H ピラン一 2 ィノレォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン一 1 _力ノレボキシラートの粗生成物を得た。この粗生成物の全量をメタノール（20mL)に溶解させた。この溶液に p—トルエンスルホン酸ピリジニゥム（15mg)を加え、 60°Cで 2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカロえ、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）にで精製し、 tert—ブチノレ 4-{2 — { 6 [ (Z) 2— (4—シァノフエニル）ビエル]— 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール— 3—ィル }ェチル }ピペリジン— 1—カルボキシレートの粗生成物を得た。この粗生成物の全量をテトラヒドロフラン（8mL)に溶解させた。この溶液にトリエチノレアミン（250 をカロえ、反応混合物を氷冷した。メタンスルホニルクロリド（65 z L)を反応混合物に滴下し、 5分間同温度で撹拌した後、ジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液， 3mL)及びよう化ナトリウム（7mg)をカ卩えた。反応混合物を室温で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3 回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）およびシリカゲノレクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチノレ一クロロホノレム一メタノーノレ）を用レ、て精製し、標記化合物（ 12 lmg)と tert -ブチル 4_ { 2_ { 6 _ [ (E) _ 2_ ( 4—シァノフエニル）ビニル ]—7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（93mg)を得た。標記化合物： tert ブチル 4 { 2— {6 [ (Z) 2—（4 シァノフエニル)ビュル] - 7- (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.10-1.23 (m, 2H), 1.40-1.62 (m, 10H), 1.70-

3

1.85 (m, 4H), 2.30 (s, 6H), 2.58—2.78 (m ,2H), 2.98 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.96-4.24 (m， 2H), 6.74 (d, J=12.4Hz， 1H)， 7.00 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.13-7.19 (m, 3 H)， 7.33 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.40-7.44 (m, 2H).

副生成物： tert -ブチル 4_ { 2_ {6 _ [ (E) _ 2_ (4_シァノフヱニル）ビュル] - 7- (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン一 1 _力ノレボキシラート

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.10-1.29 (m, 2H), 1.40-1.62 (m， 10H), 1.71-

3

1.97 (m, 4H), 2.33 (s， 6H), 2.60-2.76 (m, 2H), 3.01 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.85 (s, 2H)， 3.98-4.24 (m， 2H), 7.16 (d, J=16.4Hz, 1H)， 7.53 (d， J=8.0Hz, 1H)， 7.58—7.69 (m, 5 H)， 7.89 (d， J=16.4Hz, 1H). (6) 4— { (Z)— 2— { 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 7—（N , N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾールー 6—ィル }ビニル）ベンゾニ tert -ブチル 4_{2_{6_[(Z)_2_(4_シァノフヱニル）ビュル] _ 7 _ (N， N -ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン一 1_カルボキシラート（121mg)をメタノール（5mUに溶解させ、氷冷した。この溶液に塩化水素 (4M酢酸ェチル溶液， 1.4mL)を加えた後、室温まで徐々に昇温させた。 9時間後反応混合物にトルエン（5mL)を加えた後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をクロ口ホルムで希釈し、 2N水酸化ナトリウム水溶液を用い中和した。この混合物に塩ィ匕ナトリウムをカロえ、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン（5mL )に溶解させた。この溶液にベンズアルデヒド（36 μ L)、酢酸（20 μ L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（llOmg)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に酢酸ェチル、 2N塩酸と飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液の混合溶液を順次カ卩え、 2N塩酸で 2回抽出した。抽出した水層を 5N水酸化ナトリウム水溶液を用いて塩基性にした後、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（ 79mg :4-{(Ε)-2-{3-[2-(1-ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }ビエル }ベンゾニトリルを不純物として含む）を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.70-1.83 (m， 4H), 1.88-2.

3

07 (m, 2H), 2.29 (s， 6H), 2.86-3.00 (m， 4H), 3.49 (s， 2H)， 3.74 (s, 2H), 6.73 (d, J=l 2.4Hz, 1H), 6.98 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.16 (d， J=8.0Hz, 1H)， 7.16 (d， J=12.4Hz, 1H), 7.20-7.34 (m， 6H), 7.40-7.44 (m， 2H).

(7) 4-{(Ζ)-2-{3-Γ2- (1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_7_ (Ν . Ν -ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 6 _ィル }ビュル }ベンゾニトリル二塩酸塩 4-{ (Z) -2-{3-[2- (1—ベンジルピペリジン— 4—ィル）ェチル ]— 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }ビニル）ベンゾニトリルから、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物 (4 { (E)— 2— {3— [2—（ 1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル ]_7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィル }ビュル }ベンゾニトリノレ二塩酸塩を不純物として含む）を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.46-1.64 (m, 2H), 1.68-1.94 (m, 3H)， 2.02-

3

2.14 (m, 2H), 2.94 (s， 6H), 2.97—3.17 (m, 4H), 3.40—3.57 (m, 2H), 4.32 (s, 2H), 4.6 2 (s, 2H), 7.05 (d, J=12.4Hz, 1H)， 7.18 (d， J=12.4Hz, 1H), 7.47-7.57 (m, 7H), 7.83 (d， J=8.0Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 505 [M+H]⁺.

[0650] 実施例 189

4-ί(Ε)-2-ί3-Γ2- (1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチル Ί 7—（Ν, Ν ージメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 6—ィル }ビュル }ベンゾニトリル二塩酸塩

[0651] [化 213]

(1)4-1 (E)- 2-13- Γ2- (1-ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル Ί _ 7 _ (N . N -ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 6 _ィル }ビュル }ベンゾニ

Hk

tert -ブチル 4— {2— {6— [(E)— 2— (4 シァノフエニル）ビエル] 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート（実施例 188—（5)で合成された化合物）から、実施例 182— ( 3)に準じて合成し、標記化合物 (4 { (Z)— 2— { 3— [2—（1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル ] 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }ビエル }ベンゾニトリルを不純物として含む）を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) 5 (ppm): 1.24—1.44 (m, 3H), 1.71-1.91 (m, 4H), 1.91—2.

3

01 (m, 2H)， 2.32 (s, 6H), 2.86-3.02 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.84 (s, 2H), 7.15 (d, J=l 6.4Hz, 1H), 7.22-7.32 (m, 5H), 7.52 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.58-7.68 (m, 5H)， 7.88 (d, J=16.4Hz, 1H).

(2)4-1 (E)- 2-13- Γ2- (1-ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル Ί _ 7 _ (N . N -ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 6 _ィル }ビュル }ベンゾニトリル二塩酸塩

4-{(E)-2-{3-[2- (1—ベンジルピペリジン— 4_ィル）ェチル ]_7_ (N, N -ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 _ィル }ビュル }ベンゾニトリルから、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物 (4-{(Z)-2-{3-[2-( 1_ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル ]_7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィル }ビュル }ベンゾニトリノレ二塩酸塩を不純物として含む)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.46-1.64 (m, 2H)， 1.66-1.96 (m, 3H)， 2.03-

3

2.16 (m, 2H), 2.86 (s, 6H), 2.94-3.18 (m, 4H), 3.40-3.58 (m, 2H), 4.31 (s, 2H)， 4.7 6 (s, 2H), 7.46-7.56 (m, 6H), 7.74-7.79 (m, 2H), 7.83 (d, J=16.4Hz, 1H)， 7.87-7.97 (m, 4H).

ESI- MS m/z: 505 [M+H]⁺.

[0652] 実施例 190

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 「（Ε) 2 シクロプロピルビニル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン二雄塩

[0653] [化 214]

(1) tert ブチル 4 ί2— ί6—「（E)—2 シクロプロピルビュル Ί 7— (N, N— ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 一力ノレボキシラート

tert—ブチノレ 4_{2_[6—ホルミノレ一 7_ (テトラヒドロピラン一 2—ィルォキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _3_ィル]ェチル }ピペリジン _1_カルボキシラート (実施例 188— (4)で合成された化合物）、シクロプロピルメチルトリフヱニルホスホニゥムブロミド [CAS Registry No. ； 14799— 82— 7]力、ら、実施列 188— (5)に準じて合成し、標記化合物と tert ブチル 4_{2_{6_[(Z) _2—シクロプロピノレビュル] _7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _3—ィル } ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラート（tert _ブチル 4_{2_{6_[(E)_2_ シクロプロピルビュル] _7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン _1_カルボキシラートを不純物として含む）を得標記化合物： tert ブチル 4 {2— {6 [(E) 2 シクロプロピルビュル] 7—（ N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.50—0.63 (m, 2H), 0.81—0.94 (m, 2H), 1.08—1.

3

23 (m, 2H)， 1.39-1.57 (m, 10H), 1.60—1.94 (m, 5H)， 2.30 (s, 6H), 2.56-2.77 (m, 2H )， 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.75 (s, 2H), 3.94-4.22 (m, 2H), 5.80 (dd, J=9.2Hz, 15.6H z, 1H)， 7.01 (d, J=15.6Hz, 1H), 7.37—7.44 (m， 2H).

副生成物： tert ブチル 4—{2—{6—[(Z)—2 シクロプロピルビニル] 7—（N , N -ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピぺリジン一 1 _力ノレボキシラート

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.44-0.53 (m, 2H), 0.72-0.83 (m， 2H), 1.05-1.

3

31 (m, 2H), 1.36-2.03 (m, 15H)， 2.29 (s， 6H), 2.58-2.76 (m， 2H), 2.99 (t， J=7.8Hz, 2H), 3.76 (s， 2H), 3.94-4.23 (m, 2H), 5.20 (dd, J=10.0Hz, 11.2Hz, 1H)， 6.68 (d， J= 11.2Hz, 1H), 7.42-7.50 (m， 2H).

(2) N. N—ジメチル i3_「2— ( 1—ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _「（ E) 2 シクロプロピルビニノレ Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン tert ブチノレ 4— { 2— {6— [ (E)—2 シクロプロピルビエル]— 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1一力ルポキシラートから、実施例 182 _ (3)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.52-0.60 (m, 2H), 0.81-0.92 (m， 2H), 1.20-1.

3

43 (m, 3H)， 1.62-1.83 (m, 5H)， 1.86-2.10 (m, 2H), 2.30 (s， 6H), 2.84-2.98 (m， 4H), 3.49 (s, 2H), 3.75 (s， 2H), 5.80 (dd, J=9.2Hz, 15.8Hz, 1H)， 7.00 (d， J=15.8Hz, IH) ， 7.19-7.32 (m, 5H)， 7.37-7.42 (m, 2H).

( 3) N . N _ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _「（ Ε) - 2-シクロプロピルビュル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二雄塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ [ (Ε) 2 シクロプロピルビニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンから、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.62—0.71 (m, 2H)， 0.90—0.99 (m, 2H)， 1.47-

3

1.66 (m, 2H), 1.66-1.93 (m, 4H), 2.01-2.13 (m, 2H), 2.89 (s, 6H), 2.94—3.23 (m, 4 H)， 3.40-3.55 (m, 2H)， 4.30 (s, 2H), 4.69 (s, 2H), 6.06 (dd, J=9.2Hz, 15.2Hz， IH), 6.99 (d, J=15.2Hz, 1H)， 7.45-7.57 (m, 5H)， 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.82 (d, J=8.4Hz ， IH).

ESI— MS m/z: 223 [M+2H]²⁺, 444 [M+H]⁺.

[0654] 実施例 191

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _「（Ζ) _ 2—シクロプロピルビュル Ίベンゾ「01 イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二雄塩

[0655] [化 215]

( 1 ) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—「（ Ζ) 2 シクロプロピルビュル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン tert ブチノレ 4— { 2— {6— [ (Z)—2 シクロプロピルビニル ]—7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（実施例 190_ (1)で合成された化合物）から、実施例 182_ (3)に準じて合成し、標記化合物（N， N—ジメチル { 3 _ [2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル] _ 6 _ [ (E) _ 2 _シクロプロピルビュル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンを不純物として含む）を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.46-0.52 (m, 2H), 0.75-0.82 (m， 2H), 1.22-1.

3

44 (m, 3H)， 1.57-1.82 (m, 5H)， 1.82-2.00 (m, 2H), 2.28 (s， 6H), 2.84-3.00 (m， 4H), 3.48 (s, 2H), 3.75 (s， 2H), 5.19 (dd, J=10.0Hz, 11.2Hz, 1H)， 6.68 (d， J=11.2Hz, IH )， 7.20-7.32 (m, 5H)， 7.43-7.48 (m, 2H).

( 2) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6—「（ Ζ)— 2—シクロプロピルビュル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6 [ (Ζ) 2 シクロプロピルビニル] ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミンから、実施例 179—（7)に準じて合成し、標記化合物（N, N ジメチル { 3— [2—（1 ベンジルピペリジン 4ーィノレ）ェチル] 6— [ (E)— 2—シクロプロピルビニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩を不純物として含む）を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.53-0.61 (m, 2H), 0.80-0.88 (m, 2H), 1.44-

3

1.95 (m, 6H), 2.03-2.14 (m, 2H), 2.90 (s， 6H), 2.94—3.15 (m, 4H), 3.38—3.57 (m, 2 H)， 4.31 (s， 2H), 4.68 (s, 2H)， 5.44 (dd, J=10.6Hz, 11.2Hz, IH), 6.66 (d, J=11.2Hz, IH), 7.46-7.60 (m, 6H), 7.93 (d, J=8.4Hz, IH).

ESI-MS m/z: 223 [M+2H]²⁺, 444 [M+H]⁺.

実施例 192

2- ί4- ί 2_「6—シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν—ジメチルアミノメチル：)ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 3—カルボ二トリル二塩酸塩

[化 216]

(1) Ν. Ν ジメチル ί6 シクロプロピルメトキシー 3— ί 2— ί ΐ一「3—（1 , 3—ジォキゾラ、ノー 2—ィノレ）チォフェン 2—ィルメチル Ίピペリジン 4 ィル }ェチル }ベンゾ「 dlイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジンー4ーィルェチル )ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル]メチルァミン (製造例 3で合成された化合物 )、 3_ (1 , 3—ジォキソラン一 2_ィル）チォフェン _ 2_カルバルデヒド [CAS Regi stry No. ； 13250— 83— 4]から、実施例 179— (6}に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.32-0.41 (m, 2H), 0.59-0.69 (m， 2H), 0.84-0.

3

95 (m, 1H)， 1.20-1.44 (m, 3H)， 1.54-2.13 (m, 6H)， 2.34 (s， 6H), 2.88-3.00 (m， 4H), 3.73 (s, 2H), 3.83 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H)， 3.96—4.06 (m, 2H)， 4.06-4.17 (m, 2H), 5.93 (s， 2H)， 6.88 (d， J=8.4Hz, 1H)， 7.04 (d， J=5.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=5.4Hz,

1H)， 7.43 (d， J=8.4Hz, 1H).

(2) 2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 3—力ノレボニトリル

Ν, Ν ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— { 1— [3— (1 , 3 ジォキソラン 2 ィル）チォフェン 2 ィルメチル]ピペリジン 4ーィル }ェチル }ベンゾ [ d] イソォキサゾール— 7—ィル }メチルァミン（54mg)をアセトン（4mL)に溶解させた。この溶液に 5N塩酸（2mL)をカ卩え、 70°Cで 20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 5N水酸化ナトリウム水溶液と水をカ卩えて中和し、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣をエタノール (4m L)に溶解させた。この溶液にヒドロキシルァミン塩酸塩（26mg)、酢酸ナトリウム（16 mg)、水（lmL)を順次加え、 70°Cで 15分間加熱撹拌した。この反応混合物にヒドロキシルァミン塩酸塩（29mg)を加え、 70°Cで更に 10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた残渣を N， N—ジメチルホルムァミド（4mL)に溶解させた。この溶液に 1， 1 ' _カルボニルジイミダゾール（80mg)を加え、 60°Cで一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液、水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NH preparative TLC (ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（17mg)を合成した。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.32—0.44 (m, 2H), 0.58—0.71 (m, 2H), 1.18—1.

3

46 (m, 4H), 1.66-1.84 (m, 4H), 2.06-2.16 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.88-2.98 (m, 4H), 3.82 (s, 2H)， 3.85 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.11-7.13 (m, 1H)， 7.25-7.27 (m, 1H)， 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H).

(3) 2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 3—力ノレボニトリル二塩酸塩

2_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン一 3 -カルボ二トリルから、実施例 179_ (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.39-0.50 (m, 2H), 0.63-0.75 (m, 2H), 1.27-

3

1.47 (m, 1H), 1.47-1.73 (m, 3H), 1.73-1.94 (m, 2H), 1.94-2.16 (m, 2H), 2.78-2.99 (m, 8H)， 3.06 (t, J=7.8Hz, 2H)， 3.36—3.48 (m, 2H)， 4.12 (d， J=7.2Hz, 2H), 4.50 (s， 2 H)， 4.63 (s, 2H), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.39 (d, J=5.2Hz, 1H)， 7.79 (d, J=5.2Hz, 1 H)， 7.92 (d, J=8.8Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 479 [M+H]⁺.

[0658] 実施例 193

2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル }チォフェン _ 3 -力ルバルデヒド O—メチルォキシム二塩酸塩

[0659] [化 217]

( 1 ) tert -ブチル _「 3 _ ( 1 , 3 _ジォキソラン一 2 -ィル）チォフェン一 2 -ィルメトキシ Ίジフエニノレシラン

3— (1 , 3—ジォキソラン一 2—ィル）チォフェン一 2—カルバルデヒド [CAS Regist ry No. ； 13250— 83— 4] (4. 23g)をメタノーノレ（70mL)に溶角军させた。この溶液を氷冷後、水素化ほう素ナトリウム（1. 31g)をカ卩えて同温度で 25分間撹拌した。反応混合物にアセトンをカ卩え、室温に昇温させた。反応混合物をェヴアポレーシヨンにより濃縮した。濃縮された反応混合物に酢酸ェチル、水をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。

残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（50mL)に溶解させた。この溶液にイミダゾール (2. 4g)、 tert—ブチルジフエユルクロロシラン（7. lmL)を順次加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（9. 3g)を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 1.07 (s, 9H), 3.83—3.91 (m, 2H), 3.92-4.00 (m,

3

2H), 4.97 (s, 2H), 5.68 (s, 1H)， 7.03 (d, J=5.0Hz, 1H), 7.17 (d, J=5.0Hz, 1H)， 7.34 -7.45 (m, 6H), 7.68-7.72 (m, 4H).

(2) 2-ヒドロキシメチルチオフェン一 3 -カルバルデヒド〇一メチルォキシム

tert -ブチル _ [ 3 _ ( 1， 3 _ジォキソラン _ 2 _ィル）チォフェン一 2 -ィルメトキシ] ジフエニルシラン（6. 7g)をテトラヒドロフラン（62mL)に溶解させた。この溶液に 5N 塩酸（31mL)をカ卩え、室温で 6時間撹拌した。反応混合物を 5N水酸化ナトリウムと飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）に供し、 2_ (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）の粗生成物を得た。この粗生成物の全量をエタノール（lOOmL)に溶解した。この溶液にメトキシルァミン塩酸塩（1. 89g)、酢酸ナトリウム（2. 47g)と水（24mL)の混合溶液を順次加え、 70°Cで 20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）に供し、 2—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシ）チォフェン 3—カルバルデヒド O メチルォキシムの粗生成物を得た。得られた粗生成物の全量をテトラヒドロフラン（60mL)に溶解させた。この溶液に 5N塩酸（30mL)をカ卩え、 60°Cで 1時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 5N水酸化ナトリウム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）に供し、 2- ( tert -ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチノレ）チォフェン一 3—カルバルデヒド O —メチルォキシムの粗生成物と 2_ (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）チォフェン— 3 _カルバルデヒドの粗生成物を得た。ここで得た 2— (tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）チォフェン 3 カルバルデヒドの粗生成物全量は以下の操作で 2—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）チォフェン 3—カルバルデヒド O メチルォキシムの粗生成物へと変した。

2 - (tert -ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）チォフェン一 3 -カルバルデヒドの粗生成物全量をエタノール (42mUに溶解させた。この溶液にメトキシルァミン塩酸塩（790mg)、酢酸ナトリウム（1. 05g)と水（10mL)の混合溶液を順次カ卩え、 70 °Cで 10分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をテトラヒドロフラン (40mL)に溶解させた。この溶液に 5N塩酸（20mL)をカロえ、 60°Cで 30分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 5N水酸化ナトリゥム水溶液と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を用いて中和し、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）に供し、 2—（tert ブチルジフエ二ルシラ二ルォキシメチル）チォフェン 3—カルバルデヒド〇メチルォキシムの粗生成物を得た。上記の操作で得た 2—（tert ブチルジフエエルシラエルォキシメチル）チォフェン

3 カルバルデヒド O メチルォキシムの粗生成物の全量をテトラヒドロフラン（50m L)に溶解させた。この溶液にふつ化テトラプチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液， 15mL)をカ卩え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（1. 29g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 3.88 (t， J=7.2Hz, 1H), 3.97 (s， 3H), 4.76 (d, J=

3

7.2Hz, 2H), 7.11 (d, J=5.2Hz, 1H)， 7.17 (d， J=5.2Hz, 1H)， 8.18 (s， 1H).

(3)チォフェン _ 2. 3—ジカルバルデヒド 3 _ (O メチルォキシム）

2 -ヒドロキシメチルチオフェン一 3—カルバルデヒド〇一メチルォキシム（200mg) をジクロロメタン（15mL)に溶解させ、ピリジン（500 L)を加えた。この溶液を氷冷後、 Dess— Martin ペルョージナン（650mg)を加え、 30分間撹拌した。更にピリジン（170 /i L)、 Dess— Martin ペルョージナン（650mg)を順次加え、 40分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチォ硫酸ナトリウムを加えた。反応混合物を、室温で酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（153mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 4.01 (s， 3H)， 7.45 (d， J=5.0Hz, 1H)， 7.65 (dd，

3

J=0.6Hz, 5.0Hz, 1H)， 8.55 (s， 1H), 10.17 (d, J=0.6Hz, 1H).

(4) 2 _ { 4 _ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _ 3 -カルバルデヒド O メチ/レオキシム

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、チォフェン— 2, 3 ジカルバルデヒド 3— (〇—メチルォキシム）から、実施例 1 79— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31—0.43 (m, 2H), 0.57—0.71 (m, 2H), 1.23—1.

3

42 (m, 4H), 1.65-1.86 (m, 4H), 1.93-2.04 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.87-2.97 (m, 4H), 3.70 (s, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.93 (s, 3H)， 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H)， 6.88 (d, J=8.4Hz, 1 H)， 7.13-7.15 (m, 1H)， 7.28-7.29 (m, 1H)， 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.24 (s, 1H).

(5) 2 _ { 4 _ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン _ 3 -カルバルデヒド O メチルォキシム二塩酸塩

2 _ { 4 _ { 2 _ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン _ 3 -カノレバルデヒド O メチルォキシムから、実施例 179 _ (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。 H-NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm): 0.40-0.50 (m, 2H)， 0.65-0.75 (m, 2H)， 1.33-

3

1.47 (m, IH), 1.49-1.64 (m, 2H), 1.68—1.96 (m, 3H), 2.06—2.16 (m, 2H) 2.96 (s, 6H ) 3.02-3.19 (m, 4H)， 3.58—3.68 (m, 2H), 3.99 (s, 3H), 4.12 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.63 (s ， 2H), 4.69 (s, 2H)， 7.23 (d， J=8.8Hz, IH), 7.39 (d, J=5.4Hz, IH), 7.66 (d, J=5.4Hz, IH), 7.92 (d, J=8.8Hz, IH), 8.37 (s, IH).

ESI- MS m/z: 511 [M+H]⁺.

[0660] 実施例 194

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _「 2 _ ( 1—チアゾール - 2 -ィルメチルピペリジン _4_ィル）ェチル Ίベンゾ「^イソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルアミン二塩酸塩

[0661] [化 218]

(1) Ν. Ν ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー3—「2—（1 チアゾールー 2—ィルメチルピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、 2 _ホルミルチアゾールから、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.32-0.44 (m, 2H), 0.57-0.70 (m， 2H), 1.23-1.

3

46 (m, 4H), 1.71-2.20 (m, 6H)， 2.33 (s， 6H), 2.91-3.00 (m， 4H), 3.82 (s， 2H)， 3.84 ( s, 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.25—7.28 (m, 1H)， 7.44 (d， J =8.6Hz， IH), 7.68-7.70 (m， IH).

(2) N. N—ジメチル i 6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _「2 _ (1 _チアゾール _ 2—ィルメチルピペリジン 4 ィル）ェチル Ίベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩 N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ 3— [2— ( 1—チアゾールー 2 ィルメチルピペリジン 4 ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンから、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.76 (m, 2H), 1.36-

3

1.47 (m, 1H), 1.50-1.96 (m, 5H), 2.04-2.19 (m, 2H), 2.96 (s， 6H), 3.02—3.28 (m, 4 H)， 3.57-3.77 (m, 2H), 4.12 (d， J=7.2Hz, 2H), 4.63 (s， 2H)， 4.74 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.8Hz， 1H), 7.79 (d, J=3.4Hz, 1H)， 7.93 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.96 (d， J=3.4Hz, 1H). ESI- MS m/z: 455 [M+H]⁺.

[0662] 実施例 195

N. N -ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _「1 _ (2 _メトキシベンジル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミン二雄塩

[0663] [化 219]

( 1 ) Ν , Ν ジメチル j 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1ー（2 メトキシベンジル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミ

N， N _ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、 2 _メトキシベンズアルデヒドから、実施例 179 _ (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.71 (m， 2H), 1.22-1.

3

43 (m, 4H), 1.66-2.08 (m, 6H)， 2.33 (s, 6H), 2.87-2.96 (m， 4H), 3.54 (s, 2H)， 3.81 ( s, 3H), 3.81 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H)， 6.82—6.94 (m, 3H)， 7.18—7.23 (m, 1H)， 7.33 (dd, J=1.8Hz, 7.4Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.6Hz, 1H).

(2) N, N ジメチル（§ーシクロプロピルメトキシー3 i_²—「_l— (2—メヒキシベンジノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル）メチルアミン二塩酸塩

N, N ジメチル（6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [ 1— (2 メトキシベンジル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル）メチノレアミンカら、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.75 (m, 2H), 1.35-

3

1.46 (m, IH), 1.48-1.93 (m, 5H), 1.96-2.12 (m, 2H), 2.96 (s， 6H), 2.99—3.15 (m, 4 H)， 3.38-3.59 (m, 2H), 3.93 (s， 3H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H)， 4.32 (s, 2H), 4.63 (s, 2 H)， 7.04 (dt, J=0.8Hz, 7.6Hz, IH), 7.12 (d, J=7.6Hz, IH), 7.23 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7. 43-7.51 (m, 2H), 7.92 (d, J=8.8Hz, IH).

ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

[0664] 実施例 196

N , N ジメチル（6 シクロプロピルメトキシ 3— ί 2—「1一（3 メトキシベンジル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル）メチルアミン二塩酸塩

[0665] [化 220]

( 1 ) N , N ジメチル j 6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1ー（3 メトキシベンジル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミ

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、 3—メトキシベンズアルデヒドから、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31—0.44 (m, 2H)， 0.57—0.71 (m, 2H), 1.22—1.

3

44 (m, 4H), 1.68-2.05 (m, 6H)， 2.33 (s， 6H), 2.83-2.97 (m， 4H), 3.45 (s， 2H)， 3.80 ( s, 3H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.75-6.80 (m, 1H)， 6.85-6.91 (m, 3H)， 7. 17-7.23 (m, IH), 7.43 (d, J=8.8Hz, IH).

( 2) N, N ジメチル（6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1一（3 メトキシベンジノレ）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル）メチノレアミン二塩酸塩

Ν, Ν—ジメチル（6—シクロプロピルメトキシ一 3 - { 2 - [ 1 - (3 メトキシベンジル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル）メチノレアミンカら、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.39—0.49 (m, 2H)， 0.64—0.74 (m, 2H)， 1.27—1

3

.46 (m, IH), 1.51- 1.77 (m, 3H), 1.79- 1.91 (m, 2H), 1.97-2. 10 (m, 2H), 2.83-2.99 ( m, 8H), 3.04 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.35-3.46 (m, 2H), 3.83 (s, 3H)， 4.10 (d， J=7.2Hz, 2 H)， 4.20 (s， 2H), 4.51 (s, 2H)， 7.01 (ddd, J=0.8Hz, 2.4Hz, 8.0Hz, 1H)， 7.05—7.10 ( m， IH), 7. 12-7.16 (m, 1H)， 7.21 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.36 (dd, J=7.6Hz, 8.0Hz, IH), 7 .88 (d, J=8.8Hz, IH).

ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 478 [M+H]⁺.

[0666] 実施例 1 97

N, N ジメチル（6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2—「 1一（4ーメトキシベンジル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル）メチルアミン二塩酸塩

[0667] [化 221]

( 1 ) Ν , Ν ジメチル（6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1ー（4 メトキシベンジル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル）メチルアミ

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、 4ーメトキシベンズアルデヒドから、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31—0.44 (m, 2H), 0.57—0.70 (m, 2H), 1.21—1.

3

42 (m, 4H), 1.60-1.81 (m, 4H), 1.84—1.95 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.82-2.97 (m， 4H), 3.42 (s, 2H), 3.79 (s， 3H), 3.81 (s， 2H)， 3.93 (d， J=6.8Hz, 2H), 6.80—6.86 (m, 2H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.18—7.22 (m, 2H)， 7.42 (d， J=8.6Hz, 1H).

(2) N. N—ジメチル（6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (4 _メトキシベンジノレ）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル）メチノレアミン二塩酸塩

Ν, Ν—ジメチル（6—シクロプロピルメトキシ一 3 - { 2 - [ 1 - (4 メトキシベンジル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル）メチノレアミンカら、実施例 179— (7)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.48-0.58 (m, 2H)， 0.64-0.76 (m, 2H)， 1.28-

3

1.44 (m, 1H), 1.46-1.62 (m, 2H), 1.62—1.76 (m, 1H), 1.78—1.91 (m, 2H), 1.98—2.09 (m, 2H), 2.81 (s, 6H), 2.84-2.96 (m, 2H), 3.04 (t, J=7.8Hz, 2H)， 3.35-3.47 (m, 2H)， 3.82 (s, 3H)， 4.08 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.17 (s, 2H), 4.45 (s, 2H)， 6.96-7.03 (m, 2H)， 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.39-7.46 (m, 2H), 7.86 (d, J=8.8Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 478 [M+H]⁺.

[0668] 実施例 198

N, N ジメチル（6—シクロプロピルメトキシ 3 - Ι 2- Γ1 - (6—シクロプロピルピリジン 2—ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール Ί —ィル)メチルァミン二塩酸塩

[0669] [化 222]

(1) 2 ブロモー 6—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）ピリジン

2, 6 ジブロモピリジン力 Tetrahedron Lett. , 37 (15)— 2537, (1996) .を参考に合成した。

窒素雰囲気下、テトラヒドロフラン（30mL)をドライアイス一アセトン浴で冷却し、 n- ブチルリチウム（2. 71Mへキサン溶液， 18. 5mL)を加えた。この溶液の内温を— 7 0。C以下に保ちつつ、 2, 6 _ジブロモピリジン（11. 85g)のテトラヒドロフラン（70mL )溶液をカ卩えた。反応混合物を同温度で 15分間撹拌後、 N, N—ジメチルホルムアミド（6mL)をカ卩え、 15分間撹拌した。反応混合物にメタノール（50mL)、酢酸（3. 2m L)、水素化ほう素ナトリウム（1. 9g)を順次カ卩えた後、ドライアイス—アセトン浴を外し、徐々に室温まで昇温させた。 25分間撹拌後、反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を N, N ジメチルホルムアミド（50mL)に溶解させた。この溶液にイミダゾール (4. 08g)、 tert ブチルジフエニルクロロシラン（14mL)を順次加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（18· Olg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1. 13 (s, 9H)， 4.83 (s, 2H)， 7.30-7.46 (m, 7H)，

3

7.55-7.68 (m, 6H).

(2) 6 シクロプロピルピリジン 2 カルバルデヒド

窒素雰囲気下、トルエンを用いて共沸させ、減圧乾燥した 2 _ブロモ _ 6 _ (tert— ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）ピリジン（3g)をテトラヒドロフラン（14mL)に溶解させた。この溶液に [ 1， 1，一ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロニッケノレ (II) (250mg)をカ卩え、反応混合物を氷浴中で冷却した。この反応混合物にシク口プロピルマグネシウムブロミド（0. 5Mテトラヒドロフラン溶液， 35mUを添加した後、氷浴から外した。室温で 3. 5時間撹拌後、シクロプロピルマグネシウムブロミド（ 0. 5Mテトラヒドロフラン溶液， 15mL)をカ卩えた。 30分間撹拌後、反応混合物を氷浴中で冷却し、 [1 , 1 '—ビス（ジフエニルホスフイノ）フエ口セン]ジクロロニッケル（II) (2 50mg)をカ卩えた。反応混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル )に供し、 2— (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） _ 6—シクロプロピノレピリジンの粗生成物を得た。この粗生成物の全量をテトラヒドロフラン（15mUに溶解させた。この溶液にふつ化テトラプチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液， 10 mL)をカ卩え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）に供し、（6—シクロプロピルピリジン一 2 _ィル）メタノールの粗生成物（290mg)を得た。これ以上精製することなぐ次の反応に用いた。（6 シクロプロピルピリジン一 2—ィル）メタノールの粗生成物（180mg)をジクロ口メタン（15mL)に溶解させた。この溶液にピリジン（500 し）を加え、反応混合物を氷浴中で冷却した。この反応混合物に、 Dess - Martin ペルョージナン（770mg) を加え、 35分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液とチォ硫酸ナトリウムを加えた。室温で反応混合物をクロ口ホルムで 2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩ィヒナトリウム水溶液の混合溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリ力ゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（15 lmg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.02-1.15 (m, 4H), 2.07-2.16 (m， 1H), 7.32-7.

3

39 (m, 1H)， 7.66-7.70 (m, 2H), 9.96 (d， J=0.4Hz, 1H).

(3) N. N—ジメチル（6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (6 _シクロプロピノレピリジン _ 2 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、 6 シクロプロピルピリジンー2 カルバルデヒドから、実施例 179—（6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.40 (m, 2H), 0.64-0.68 (m， 2H), 0.92-0.

3

99 (m, 4H), 1.21-1.44 (m, 4H), 1.55-1.82 (m, 4H), 1.97-2.10 (m, 3H)， 2.33 (s， 2H), 2.86-2.97 (m, 4H), 3.58 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H)， 6.88 (dd， J=0. 8Hz, 7.6Hz, 1H), 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.15 (dd， J=0.8Hz, 7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J= 8.6Hz， 1H), 7.47 (d, J=7.6Hz, 1H).

(4) N. N—ジメチル（6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2 _「 1 _ (6 _シクロプロピノレピリジン _ 2 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル)メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν—ジメチル（6—シクロプロピルメトキシ一 3 - { 2 - [ 1 - (6—シクロプロピルピリジン 2—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール Ί ィル）メチルァミン（200mg)をメタノールに溶解させ、 5N塩酸（166 μ L)を加え、溶媒を減圧留去した。残渣を減圧乾燥し、標記化合物（186mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.40—0.50 (m, 2H)， 0.65—0.75 (m, 2H)， 1.04-

3

1.16 (m, 4H), 1.34-1.50 (m, 1H), 1.54—1.94 (m, 5H), 2.04—2.16 (m, 2H), 2.16—2.25 (m, 1H)， 2.97 (s, 6H), 3.02—3.25 (m, 4H), 3.51—3.67 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H) ， 4.44 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.30-7.37 (m, 2H), 7.79 (t, J=7. 8Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 489 [M+H]⁺.

[0670] 実施例 199

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2 _ ί「1 _ (2 _ピリジル）シク口プ口ピノレ Ίメチル }ピペリジン _ 4 _ィル }ェチル }ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0671] [化 223]

1— (2 ピリジル）シクロプロパンカルボン酸 [CAS Registry No. ； 162960— 2 6 - 1] (5. 40g)をテトラヒドロフラン（lOOmL)に溶解させた。この溶液にトリェチルァミン (6. lmL)を加え、反応混合物を 30°C以下に冷却した。反応混合物にクロロギ酸ェチル（3. 8mL)を添加後、 1時間撹拌した。水素化ほう素ナトリウム（3. 2g)の水 (27mL)溶液を反応混合物に滴下後、冷却浴から外し、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和炭酸水素ナトリゥム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルク口マトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）およびシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（2. 38g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.40- 1.44 (m, 4H), 3.83 (s， 2H)， 4.49 (br s, 1

3

H)， 6.86-6.92 (m, 1H)， 7.06-7. 1 1 (m, 1H)， 7.54-7.61 (m, 1H), 8.41-8.47 (m, 1H).

[1— (2 ピリジル)シクロプロピル]メタノールから、実施例 193— (3)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.63—1.75 (m, 4H), 7. 15—7. 19 (m, 1H), 7.52—7.

3

56 (m, 1H), 7.64-7.70 (m, 1H), 8.52-8.57 (m, 1H).

(3) N. N-ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシ 3 ί 2 ί「 1一（2 ピリジル）シク口プロピル Ίメチル }ピペリジン 4ーィル }ェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 7— ィル }メチルァミン

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、 1一（2—ピリジル)シクロプロパンカルバルデヒドから、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.31—0.43 (m, 2H), 0.58—0.68 (m, 2H), 0.75—0.

3

83 (m, 2H), 1.02-1.39 (m, 6H)， 1.60—1.96 (m, 6H)， 2.33 (s， 6H), 2.68 (s， 2H)， 2.90 ( t, J=7.8Hz, 2H)， 2.95-3.05 (m, 2H)， 3.81 (s, 2H), 3.93 (d， J=6.8Hz, 2H), 6.87 (d, J= 8.6Hz， IH), 6.98-7.04 (m， IH), 7.42 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.50—7.57 (m, 1H)， 7.61-7.6 7 (m, 1H)， 8.40-8.46 (m, IH).

(4) N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ ί 2_ ί「1 _ (2_ピリジル）シク口プロピノレ Ίメチノレ }ピペリジン一 4—イノレ }ェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ ィル 1メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2_ { [1 _ (2_ピリジル）シク口プ口ピル]メチル }ピペリジン _ 4 _ィル }ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミンから、実施例 198— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.39-0.51 (m, 2H)， 0.64-0.76 (m, 2H)， 1.28-

3

1.47 (m, 5H), 1.50-1.96 (m, 5H), 1.98-2.19 (m, 2H), 2.88-3.18 (m, 10H), 3.49-3.86 (m, 4H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.63 (s, 2H), 7.04-7.12 (m， 1H)， 7.24 (d, J=9.0Hz, 1H)， 7.26-7.34 (m, 1H)， 7.73—7.84 (m, 1H)， 7.94 (d, J=9.0Hz, IH), 8.49—8.56 (m, 1 H).

ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 489 [M+H]⁺.

[0672] 実施例 200

N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3— i 2—「1—(ビラゾロ「1 , 5— &Ίピリジン _ 7 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール一 7 —ィル 1メチルァミン二塩酸塩

[0673] [化 224]

( 1 ) Νι Ν _ジ ^ル ί6 -シクロプロピルキシ _ 3 -J 2-J1 - ( ¾ゾ口 [1._5 - al ピリジン 7—ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、ピラゾ口 [1， 5— a]ピリジン一 7—カルバルデヒド [CAS Registry No. ； 36 2661— 83— 4]から、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.58-0.72 (m， 2H), 1.21-1.

3

36 (m, 1H)， 1.36-1.52 (m, 2H), 1.76-2.30 (m, 6H)， 2.34 (s， 6H), 2.96 (t， J=7.8Hz, 2 H)， 3.01-3.11 (m, 2H), 3.83 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H)， 4.04 (s, 2H), 6.54 (d, J =2.2Hz, IH), 6.89 (d, J=8.6Hz, 1H)， 6.95 (dd， J=1.2Hz, 6.8Hz， IH), 7.13 (dd, J=6.8 Hz, 8.8Hz, IH), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.47 (d， J=8.6Hz, IH), 7.96 (d, J=2.2Hz, 1 H).

(2) N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1—(ビラゾロ「1 , 5 ~a1 ピリジン 7—ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [1—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン 7—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール Ί ーィル }メチルァミンから、実施例 198— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.37-0.50 (m, 2H)， 0.62-0.75 (m, 2H)， 1.34-

3

1.46 (m, IH), 1.50-1.91 (m, 5H), 1.96—2.11 (m, 2H), 2.96 (s, 6H), 3.06 (t, J=7.8Hz, IH), 3.14-3.26 (m, 2H), 3.46—3.58 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.63 (s, 2H)， 4. 84 (s， 2H), 6.76 (d, J=2.4Hz, 1H)， 7.16—7.31 (m, 3H)， 7.81 (dd, J=1.2Hz, 8.8Hz, IH )， 7.92 (d， J=8.8Hz, IH), 8.08 (d, J=2.4Hz, IH).

ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 488 [M+H]⁺.

実施例 201

N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2_「l—(ビラゾロ「1. 5— &Ίピリジン _ 2 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール一 7 —ィル 1メチルァミン二塩酸塩 [化 225]

( 1 )ピラゾ口「 1 , 5 &Ίピリジン一 2 -カルバルデヒド

ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジン一 2—ィルメタノール [CAS Registry No. ； 76943—

47— 0]から、実施例 193— (3)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 6.93 (dt， J=1.2Hz, 7.0Hz, IH), 7.03 (s， 1H)， 7.

3

14-7.22 (m, IH), 7.59-7.64 (m, IH), 8.46-8.51 (m, IH), 10.20 (s, IH).

(2) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2_「l—(ビラゾロ「1. 5 ~ a1 ピリジン _ 2 _ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

N, N-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、ピラゾ口 [1， 5 _a]ピリジン一 2_カルバルデヒドから、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.33—0.43 (m, 2H), 0.58—0.71 (m, 2H), 1.21—1.

3

45 (m, 4H), 1.68-1.82 (m, 4H), 1.97-2.13 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.88—3.05 (m, 4H), 3.73 (s, 2H)， 3.83 (s, 2H), 3.93 (t, J=6.8Hz, 2H), 6.41-6.45 (m, IH), 6.65—6.71 (m, IH), 6.88 (d, J=8.6Hz, IH), 7.02-7.08 (m, IH), 7.40-7.47 (m, 2H), 8.37-8.42 (m, 1

H).

(3) N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1—(ビラゾロ「1 , 5 ~ a1 ピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [1—(ビラゾロ [1 , 5— a]ピリジン一 2 _ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール一 7 ーィル }メチルァミンから、実施例 198— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.39—0.49 (m, 2H), 0.64—0.75 (m, 2H), 1.34—1

3

.46 (m, 1H), 1.48-1.64 (m, 2H), 1.64-1.79 (m, 1H), 1.79-1.96 (m, 2H), 2.04-2.15 ( m, 2H), 2.96 (s, 6H)， 3.02—3.15 (m, 4H), 3.60—3.68 (m, 2H), 4.11 (d， J=7.2Hz, 2H), 4.51 (s, 2H), 4.63 (s， 2H), 6.78-6.82 (m， 1H), 6.93-6.99 (m， 1H), 7.20-7.31 (m， 2 H)， 7.66-7.71 (m, 1H)， 7.91 (d， J=8.8Hz, 1H), 8.55-8.59 (m， 1H).

ESI-MS m/z: 245 [M+2H]²⁺, 488 [M+H]⁺.

[0676] 実施例 202

2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジノメチノレ }チアゾール _4 _カルボニトリノレニフマル酸塩

[0677] [化 226]

(1) 2—ブロモメチルチアゾールー 4一力ルポ二トリル

2—メチルチアゾール—4—カルボ二トリル [CAS Registry No. ； 21917— 76 -0] (300mg)を四塩化炭素（15mL)に溶解させた。 N—ブロモスクシンイミド（431 mg)、 2, 2'—ァゾビスイソブチロニトリル（5mg)を加え、 95°Cで 5. 5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルク口マトグラフィー（トルエン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（112mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 4.71 (s， 2H)， 8.04 (s, 1H).

3

(2) 2- ί4- Γ2- (6—シクロプロピルメトキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ「d イソォキサゾ一ルー 3—ィル）ェチル Ίピペリジノメチル }チアゾールー 4 カルボ二トリノレ { 6 シクロプロピルメトキシー 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 7—ィル }メタノール (製造例 3—（1)で合成された化合物） (160mg) にァセトニトリル（5mL)、トリェチルァミン（192 z Uを順次加えた。この混合物に 2_ ブロモメチルチアゾール _4_カルボ二トリノレ（93mg)のァセトニトリノレ（2. 5mL)の溶液をカ卩え、混合物を室温で 3日間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（168mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.43 (m, 2H), 0.63-0.73 (m

3 ， 2H), 1.26-1.

45 (m, 4H), 1.74-1.84 (m, 4H), 2.15-2.26 (m, 2H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.76 (s， 2H), 3.97 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.93 (s, 1H).

(3) 2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チアゾール 4一力ルボニトリル

2- {4- [2- (6 シクロプロピルメトキシ一 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチノレ]ピペリジノメチル }チアゾールー4 カルボ二トリルから、実施例 179— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31—0.44 (m, 2H), 0.57—0.72 (m, 2H), 1.22—1.

3

45 (m, 4H), 1.71-1.87 (m, 4H), 2.14-2.27 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.88-3.01 (m， 4H), 3.80 (s, 2H), 3.82 (s， 2H), 3.94 (d, J=6.8Hz, 2H)， 6.89 (d， J=8.6Hz, 1H)， 7.44 (d， J =8.6Hz， 1H), 7.93 (s, 1H).

(4) 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チアゾール _4_力ルポ二トリルニフマル酸塩

2_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チアゾールー 4 カルボニトリルから、実施例 182— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.40-0.46 (m, 2H)， 0.67-0.76 (m, 2H)， 1.28-

3

1.46 (m, 4H), 1.76-1.88 (m, 4H), 2.18-2.30 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 10H), 3.84-3.91 (m, 2H), 4.11 (d， J=7.2Hz, 2H), 4.61 (s， 2H)， 6.71 (s, 4H), 7.22 (d， J=9.0Hz, IH), 7 • 89 (d, J=9.0Hz, 1H)， 8.42 (s, IH).

ESI- MS m/z: 480 [M+H]⁺.

[0678] 実施例 203

N. N—ジメチル（3 _ i 2_「l _ (5_クロ口ピリジン _ 2_ィルメチル）ピペリジン一 4 —ィルェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「^イソォキサゾール _ 7_ィル）メチルァミン三塩酸塩

[0679] [化 227]

( 1 ) N , N ジメチル（3— { 2—「1一（5 クロ口ピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル）メチルァミン

Ν, Ν-ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、 5_クロ口ピリジン一 2_カルバルデヒド [CAS Registry No. ； 31181— 89 一 2]から、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.71 (m， 2H), 1.24-1.

3

45 (m, 4H), 1.66-1.85 (m, 4H), 1.97-2.10 (m, 2H), 2.33 (s, 6H), 2.81-2.90 (m， 2H), 2.93 (t， J=8.0Hz, 2H), 3.59 (s, 2H)， 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.88 (d, J= 8.8Hz， IH), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.43 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.61 (dd， J=2.4Hz, 8.4Hz ， IH), 8.49 (d, J=2.4Hz, IH).

(2) N, N-ジメチル（3— 2— [1— 5 クロ口ピリジン一 2—ィルメチル) _ピぺジン 4ーィルェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィノレ）メチルァミン三塩酸塩

Ν, Ν ジメチル（3 { 2— [1— (5—クロ口ピリジン一 2—ィルメチル）ピぺリジン一 4 —ィル]ェチル } - 6 -シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミンから、実施例 198 _ (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.40-0.50 (m, 2H), 0.65-0.74 (m, 2H), 1.35-

3

1.46 (m, 1H), 1.54-1.93 (m, 5H), 2.04-2.14 (m, 2H), 2.97 (s， 6H), 3.03-3.19 (m, 4 H)， 3.55-3.65 (m, 2H), 4.12 (d， J=7.2Hz, 2H), 4.48 (s， 2H)， 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.8Hz， 1H), 7.53-7.61 (m， 1H), 7.90-7.99 (m， 2H), 8.68 (d, J=2.6Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 483 [M+H]⁺.

[0680] 実施例 204

1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロプロパンカルボ二トリル二塩酸塩

[0681] [化 228]

(1) 1 {4ー「2—（6 シクロプロピルメトキシー 7 ヒドロキシメチルベンゾ「d イソォキサゾ一ルー 3—ィル）ェチル Ίピペリジノメチルトンクロプロパンカルボ二トリル

1—ヒドロキシメチルシクロプロパンカルボ二トリル [CAS Registry No. ； 98730 - 77- 9] (90mg)をジクロロメタン（4mL)に溶解させ、トリェチルァミン（390 μ L)を加えた。反応混合物を氷冷し、メタンスルホ二ノレクロリド（110 x L)を滴下した。反応混合物を 5分間撹拌後、飽和塩化アンモニゥム水溶液を加えた。室温で、反応混合物をクロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液と飽和塩化ナトリウム水溶液の混合溶媒で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣にプロピオ二トリル（10mL)、 N, N ジィソプロピルェチルァミン（320 し）、よう化ナトリウム（90mg)、 {6 シクロプロピルメトキシ 3— [ 2—(ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル}メタノール (製造例 3_ (1)で合成された化合物）（200mg)を順次カ卩え、 45°Cで 1日間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却し、水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（191mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.34-0.44 (m, 2H), 0.62-0.72 (m， 2H), 0.81-0.

3

89 (m, 2H), 1.15-1.49 (m, 6H)， 1.78-1.82 (m, 4H), 1.96-2.07 (m, 2H), 2.41 (s， 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.97 (d, J=7.2Hz, 2H)， 5.03 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.4 7 (d, J=8.4Hz, 1H).

(2) 1 - {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロプロパンカルボ二トリル

1 - {4- [2- (6 シクロプロピルメトキシ一 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピペリジノメチル }シクロプロパンカルボ二トリルから、実施例 179— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.32—0.43 (m, 2H), 0.58—0.71 (m, 2H), 0.78—0.

3

92 (m, 2H)， 1.22-1.44 (m, 6H), 1.68-1.84 (m, 4H), 1.96-2.11 (m, 2H)， 2.33 (s, 6H), 2.41 (s, 2H)， 2.90-3.06 (m, 4H), 3.81 (s, 2H), 3.93 (d, J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.41-7.46 (m, 1H).

(3) 1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチルトンクロプロパンカルボ二トリル二塩酸塩

1 - {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }シクロプロパンカルボ二トリルから、実施例 198— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。 Ή-NMR (400MHz, CD OD) δ (ppm): 0.40-0.50 (m, 2H)， 0.65-0.75 (m, 2H)， 1.34-

3

1.46 (m, 3H), 1.53—1.94 (m, 7H), 2.09—2.19 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.03—3.19 (m, 4 H)， 3.40 (s, 2H), 3.72-3.81 (m, 2H), 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.8Hz， 1H), 7.93 (d, J=8.8Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 437 [M+H]⁺.

[0682] 実施例 205

N. N—ジメチル（3 _ i 2_「l _ (4_クロ口ピリジン _ 2_ィルメチル）ピペリジン一 4 —ィルェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「^イソォキサゾール _ 7—ィノレ）メチルァミン三塩酸塩

[0683] [化 229]

( 1 ) N, N ジメチル（3 { 2—「1ー（4 クロ口ピリジン 2—ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル）メチルァミン

窒素雰囲気下、メチル 4 クロ口ピリジンー2—カルボキシラート [CAS Registry No. ； 24484— 93— 3] (200mg)をジクロロメタン（10mL)に溶解させた。反応混合物をドライアイス—アセトン浴で冷却した。反応混合物に水素化ジイソブチルアルミニゥム（1. 01Mトルエン溶液， 580 z L)を滴下し、 15分間撹拌した。冷却浴の温度を約 _45°Cに調整し、更に 15分間撹拌した。未反応の水素化ジイソブチルアルミ二ゥムが消費されるまで硫酸ナトリウム十水和物を反応混合物中に注意深く加えた。反応混合物をセライト濾過し、クロ口ホルムを用いて残渣を洗浄し、溶媒を減圧下で留去した。その残渣をジクロロメタン（8mL)に溶解させた。この溶液に N, N ジメチノレ { 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）（lOOmg)、酢酸（29 /i L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（180mg)を順次加え、室温で 2時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホノレムで 3 回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）および NH preparative TLC (ヘプタン酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（27mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.57-0.72 (m， 2H), 1.23-1.

3

48 (m, 4H), 1.77-2.13 (m, 6H)， 2.33 (s， 6H), 2.82-2.91 (m， 2H), 2.94 (t， J=7.8Hz, 2 H)， 3.61 (s， 2H), 3.82 (s, 2H)， 3.94 (d， J=6.8Hz, 2H), 6.89 (d， J=8.6Hz, IH), 7.16 (d d， J=2.2Hz, 5.4Hz, IH), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.45 (d， J=2.2Hz, 1H)， 8.42 (d， J=5. 4Hz, IH).

(2) N. N-ジメチノレ（3 _ ί 2 _「 1 _ (4 _クロ口ピリジン _ 2 _ィルメチル）ピペリジン _4—ィノレ Ίェチル } _ 6 _シクロプロピルメトキシベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィノレ)メチルァミン三塩酸塩

Ν, Ν ジメチル（3— { 2— [1— (4—クロ口ピリジン一 2—ィルメチル）ピぺリジン一 4 ィル]ェチル } 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル）メチルァミンから、実施例 198—（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.40-0.50 (m, 2H)， 0.65-0.75 (m, 2H)， 1.34-

3

1.47 (m, IH), 1.55-1.97 (m, 5H), 2.03-2.16 (m, 2H), 2.97 (s, 6H), 3.23—3.26 (m, 4 H)， 3.51-3.69 (m, 2H)， 4.12 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.52 (s, 2H), 4.64 (s, 2H), 7.24 (d, J =8.8Hz， IH), 7.56 (dd, J=2.0Hz, 5.2Hz, 1H)， 7.70-7.73 (m, 1H)， 7.94 (d, J=8.8Hz, 1H)， 8.61-8.65 (m, IH).

ESI-MS m/z: 242 [M+2H]²⁺, 483 [M+H]⁺.

[0684] 実施例 206

N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2_「1 _ (1 , 3_ジォキサン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル } メチルァミンニフマル酸塩

[0685] [化 230]

(1) 2—ョードメチル一 1. 3 _ジォキサン

(1 , 3 ジォキサン一 2 ィル）メタノール [CAS Registry No. ； 39239— 93— 5] (500mg)をジクロロメタン（30mL)に溶解させ、トリェチルァミン（1. 8mL)を加え、氷冷した。反応混合物にメタンスルホニルクロリド（500 μ L)をカロえ、同温度で 10 分間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロロホノレムで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。

残渣の全量をァセトニトリル (40mL)に溶解させ、よう化ナトリウム（3. 2g)をカ卩えた。この混合物を 70°Cで一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）に供し、 1 , 3—ジォキサン 2—ィルメチルメタンスルホナートの粗生成物を得た。得られた粗生成物の全量を N, N ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解させ、よう化ナトリゥム（2. 6g)を加え、 80°Cで 18時間加熱撹拌した。その後、 N, N ジメチルホルムアミド（lOmL)をカ卩え、 100°Cで一晩加熱撹拌した。室温まで冷却後、反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（497mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.29-1.36 (m, IH), 2.04-2.18 (m， IH), 3.19 (d,

3

J=4.4Hz, 2H)， 3.79-3.88 (m, 2H), 4.12-4.19 (m, 2H), 4.51 (t, J=4.4Hz, IH).

(2) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ一 3 _ ί 2_「1 _ (1. 3_ジォキサン - 2-ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチノレアミン N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）（l OOmg)を N, N ジメチルホルムアミド（5mL)に溶解させた。この溶液に 2—ョ一ドメチル一1 , 3 _ジォキサン（223mg)、 N， N—ジイソプロピルェチルァミン（250 z L)を加え、 100°Cで一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NH preparative TLC (ヘプタン—酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（34mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.30-0.44 (m, 2H), 0.57-0.72 (m， 2H), 1.21-1.

3

44 (m, 4H), 1.64-2.19 (m, 6H)， 2.38 (s, 6H), 2.50 (d, J=4.4Hz, 2H)， 2.98—3.01 (m, 4 H)， 3.71-3.84 (m, 4H), 3.93 (d， J=6.4Hz, 2H), 4.11 (dd, J=5.0Hz, 1 1.8Hz, 2H), 4.70 (t, J=4.4Hz, 1H)， 6.88 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.38—7.46 (m， 1H).

(3) N. N ジメチル i 6 シクロプロピルメトキシー 3— i 2—「1一（1 , 3—ジォキサン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール—7—ィノレ }メチルァミンニフマル酸塩

N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [ 1— ( 1 , 3 ジォキサン一 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミンから、実施例 182—（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.38-0.48 (m, 2H)， 0.66-0.74 (m, 2H)， 1.28-

3

1.47 (m, 2H), 1.53-1.74 (m, 3H), 1.79-1.89 (m, 2H), 1.95-2.14 (m, 3H), 2.90 (s, 6 H)， 2.93-3.09 (m, 4H), 3.19 (d， J=4.4Hz, 2H), 3.56-3.66 (m， 2H), 3.81-3.92 (m， 2H )， 4.04-4.17 (m, 4H), 4.56 (s， 2H), 5.01 (t， J=4.4Hz, 1H), 6.64 (s， 4H), 7.20 (d, J=8. 8Hz, 1H), 7.87 (d, J=8.8Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 230 [M+2H]²⁺, 458 [M+H]⁺.

実施例 207

2 _ { 4 _ { 2 _「6—シクロプロピルメトキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール一 3 £ノレ Ίェチル)ピぺリジノノレ 15^ァゾール— 5 _カルボニトリルニフマル酸塩

[化 231]

(1) 2 ブロモメチルチアゾールー 5 力ルポ二トリル

2—メチルチアゾール—5—カルボ二トリル [[CAS Registry No. ； 65735-10 一 6]から、実施例 202— (1)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 4.73 (s, 2H)， 8.22 (s, IH).

3

(2) 2-14- Γ2- (6—シクロプロピルメトキシ一 7—ヒドロキシメチルベンゾ「dイソォキサゾール一 3—ィノレ）ェチル Ίピペリジノメチノレ }チアゾール _ 5 -カルボ二トリノレ

{ 6 -シクロプロピルメトキシ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール _7—ィル }メタノール (製造例 3_ (1)で合成された化合物） (HOmg) をァセトニトリル（6mUに溶解させた。この溶液に N, N—ジイソプロピルェチルアミン（170/i L)、 2 ブロモメチルチアゾール—5 カルボ二トリル（65mg)のァセトニトリル（2mL)溶液を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリ力ゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（10 4mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.36—0.44 (m, 2H), 0.63—0.73 (m, 2H), 1.28—1.

3

45 (m, 4H), 1.74-1.87 (m, 4H), 2.18-2.32 (m, 2H)， 2.67 (br s, IH), 2.88-3.02 (m, 4 H)， 3.82 (s, 2H), 3.97 (d, J=7.2Hz, 2H), 5.03 (s, 2H), 6.91 (d, J=8.8Hz, IH), 7.47 (d ， J=8.8Hz, 1H)， 8.14 (s， IH).

(3) 2_ {4_ {2_「6—シクロプロピルメトキシ _7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル）チアゾール _ 5 -力ノレボニトリノレ

2- {4- [2- (6 シクロプロピルメトキシ一 7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチノレ]ピペリジノメチル }チアゾール 5—カルボ二トリルから、実施例 179— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 0.31-0.44 (m, 2H), 0.58-0.71 (m， 2H), 1.22-1.

3

48 (m, 4H), 1.64-1.98 (m, 4H), 2.20-2.31 (m, 2H), 2.35 (s， 6H), 2.89-3.01 (m， 4H), 3.83 (s, 2H), 3.83 (s， 2H), 3.95 (d, J=6.8Hz, 2H)， 6.91 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.46 (d， J =8.8Hz， 1H), 8.16 (s, 1H).

(4) 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル）チアゾール _ 5 -力ルポ二トリルニフマル酸塩

2_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チアゾール 5—カルボニトリルから、実施例 182— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.38-0.47 (m, 2H)， 0.63-0.73 (m, 2H)， 1.32-

3

1.53 (m, 4H), 1.74-1.82 (m, 4H), 2.36—2.48 (m, 2H), 2.94 (s, 6H), 3.02 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.06-3.17 (m, 2H), 3.99-4.06 (m, 2H), 4.09 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.61 (s, 2H)， 6. 68 (s, 4H), 7.20 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.88 (d, J=8.8Hz, 1H), 8.34 (s, 1H).

ESI— MS m/z: 230 [M+2H]²⁺.

[0688] 実施例 208

5- (4- Ι 2- Γ6 - (3. 6 ジヒドロー 2H—ピランー4ーィ/レ） 7— (N, N ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジノメチル）チォフェン _ 2_カルボ二トリノレ二塩酸塩

[0689] [化 232]

(1) 5- (4- ί 2- Γ_6 - (3, 6 _ジヒビ口 _ 21^_ピ¾ン_4—ィル _) _ 7_ (Ν._Ν—ジ^ チルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル）チォフェン 2—カルボ二トリノレ

Ν, Ν ジメチル [6— (3, 6 ジヒドロ一 2Η ピラン一 4—ィル） 3— (2 ピベリジン _ 4 _ィルェチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール - 7-ィル]メチルァミン（実施例 18 5- (4)で合成された化合物）（131mg)をジクロロメタン（8mL)に溶解させた。この溶液に 5—ホルミルチオフェン _ 2_カルボ二トリル [ [CAS Registry No. ； 215 12— 16— 3] (83mg)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（120mg)を順次加え、室温で 3時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（129 mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.20—1.46 (m, 3H), 1.71—1.85 (m, 4H), 1.97—2.

3

10 (m, 2H)， 2.28 (br s, 6H), 2.41-2.49 (m, 2H)， 2.86-2.95 (m, 2H)， 2.98 (t, J=7.8Hz ， 2H), 3.62-3.80 (m, 4H), 3.94 (t, J=5.4Hz, 2H), 4.33 (q, J=2.8Hz, 2H), 5.81—5.93 ( m， IH), 6.87 (d, J=3.4Hz, 1H)， 7.11 (d, J=8.2Hz, IH), 7.46 (d, J=3.4Hz, IH), 7.49 ( d, J=3.4Hz, IH).

(2) 5- (4- Ι 2- Γ6- (3. 6 ジヒドロー 2H—ピランー4ーィ/レ）一 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル）チォフェン 2—カルボ二トリル二塩酸塩

5— (4— { 2— [6— (3, 6 ジヒドロ一 2Η ピラン一 4—ィル） 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル）チォフェン _ 2_カルボ二トリルから、実施例 198 _ (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.52-1.67 (m, 2H), 1.67-1.81 (m, 1H)， 1.82-

3

1.94 (m, 2H), 2.07-2.17 (m, 2H), 2.42-2.50 (m, 2H), 2.94 (s， 6H), 3.00—3.18 (m, 4 H)， 3.50-3.60 (m, 2H), 3.99 (t， J=5.4Hz, 2H), 4.35 (dd， J=2.8Hz, 5.4Hz, 2H), 4.65 ( s, 2H), 4.77 (s， 2H), 5.88—5.92 (m, IH), 7.37 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.49 (d， J=3.8Hz, 1 H)， 7.80 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.4Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 491 [M+H]⁺.

[0690] 実施例 209

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 6 -ピペリジノベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル 1メチルァミン二塩酸塩

[0691] [化 233]

(1) 1— (2—ァリルォキシ _4_フルオロフヱニル）エタノン

4，_フルォロ _ 2，一ヒドロキシァセトフエノン（5g)を Ν， N—ジメチルホルムアミド（70 mL)に溶解させた。この溶液に炭酸カリウム (4. 48g)、ァリルプロミド（3. 5mL)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。得られた固体をへキサン一ジェチルエーテル混合溶媒を用いて洗浄し、標記化合物（5. 21g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 2.62 (s, 3H)， 4.62 (d, J=5.2Hz, 2H)， 5.36 (d, J

3

= 10.8Hz， 1H), 5.45 (d, J=17.2Hz, 1H)， 6.00—6.14 (m, 1H)， 6.59-6.65 (m, 2H), 7.76 -7.85 (m, 1H).

(2) 1— (2 ァリルォキシー4ーピペリジノフエニル）エタノン

1— (2 ァリルォキシ 4 フルオロフェニル）エタノン（5. 16g)をピペリジン（50mL )に溶解させ、 105°Cで 1日間加熱撹拌した。室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（6. 30g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.58-1.77 (m, 6H), 2.58 (s, 3H)， 3.26—3.37 (m,

3

4H), 4.63 (dt， J=1.6Hz, 5.2Hz, 2H), 5.32 (dq, J=1.6Hz, 10.4Hz, 1H)， 5.45 (dq, J=l. 6Hz, 17.2Hz, IH), 6.05—6.16 (m, IH), 6.25—6.36 (m, IH), 6.45—6.54 (m, IH), 7.80 ( d， J=8.8Hz, IH).

(3) 1— (3—ァリル _ 2—ヒドロキシ _4—ピペリジノフエニル）エタノン

1 _ (2—ァリルォキシ _4—ピペリジノフエニル）エタノン（6. 3g)を N メチルピロリジン _ 2_オン（30mL)に溶解させ、マイクロ波照射下で、 180°Cで 20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー (へプタン酢酸ェチル）、シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（6. 16g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.54-1.65 (m, 2H), 1.65-1.76 (m, 4H), 2.56 (s,

3

3H), 2.88-3.00 (m, 4H), 3.43 (dt, J=1.8Hz, 6.0Hz, 2H), 4.97-5.07 (m, 2H), 6.05—6. 16 (m, 1H)， 6.54 (d, J=8.8Hz, IH), 7.56 (d, J=8.8Hz, 1H)， 12.78 (s, IH).

(4) 7—ァリルー 3—メチノレー 6—ピペリジノベンゾ「d]イソォキサゾール

1— (3 ァリル一 2 ヒドロキシ一 4—ピペリジノフエニル）エタノン（6. 16g)にェタノール（60mL)、水（25mL)を加え、加温して溶解させた。この溶液にヒドロキシルアミン塩酸塩 (4. 13g)、酢酸ナトリウム（5. 08g)を順次加え、 100°Cで 2時間加熱撹拌した。ヒドロキシルァミン塩酸塩（2g)、酢酸ナトリウム（2. 5g)を順次加え、 100°Cで更に 3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去し、溶媒量を減らした。濃縮された反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 1回、クロ口ホルムで 3回順次抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（20mL)に溶解させた。この溶液に

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9M6S0/.00Zdf/X3d PZ 09 動0 OAV 及び 3—メチル 6—ピペリジノ 7— [ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物から、製造例 2— (5)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) 5 (ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.39-1.64 (m, 12H), 1.64-

3

1.82 (m, 8H), 1.98-2.05 (m, 3H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.87-3.05 (m, 6H), 3.95-4.22 (m, 2H)， 6.60-6.68 (m, 1H)， 6.87-7.01 (m, 2H)， 7.33 (d， J=8.4Hz, 1H).

(7) tert_ブチル 4- Γ2 - (7—ホルミノレ一 6—ピペリジノベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル）ェチル Ίピぺリジン一 1 _力ノレボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ [6 _ピペリジノ一 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチノレ }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート及び tert—ブチル 4 _ { 2 _ [6 _ピペリジノ一 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾーノレ一 3 _ィル]ェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート

の混合物（6. 13g)をテトラヒドロフラン（20mL)、 tert—ブタノール（60mL)、水（60 mL)に溶解させた。この溶液にメタンスルホン酸アミド（1. 28g)、 AD MIX— β (1 7. 4g)を順次加え、室温で 2日間撹拌した。反応混合物に亜硫酸ナトリウム（20g)を加え、更に 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をテトラヒドロフラン（180mL)、水（60mL)に溶解させた。この溶液に過ヨウ素酸ナトリウム（8. 66g)を加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物 (4. 85g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.08-1.22 (m, 2H), 1.42-1.60 (m， 12H), 1.62-

3

1.85 (m, 8H), 2.59-2.74 (m, 2H), 2.96 (t， J=7.8Hz, 2H), 3.27 (t, J=5.4Hz, 4H), 3.98 -4.18 (m, 2H), 7.01 (d, J=8.6Hz, 1H), 7.63 (d, J=8.6Hz, 1H)， 10.33 (s, 1H).

(8) tert_ブチル 4- { 2- Γ7- (Ν. N—ジメチルァミノメチル） _ 6—ピペリジノべンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン一 1 _カルボキシラート- tert ブチノレ 4 [2—（7 ホルミノレー 6 ピペリジノベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート、ジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液)から、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.09-1.24 (m, 2H), 1.42-1.67 (m， 12H), 1.69-

3

1.83 (m, 8H), 2.33 (s， 6H), 2.59—2.76 (m, 2H), 2.95 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.04 (t， J=5.2 Hz, 4H), 3.75 (s， 2H), 3.94-4.20 (m, 2H), 7.06 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.44 (d， J=8.4Hz, 1H).

( 9) N. N _ジメチル「6 -ピペリジノ _ 3 _ (2 _ピペリジン _ 4 _ィルェチル）ベンゾ「 d」イソォキサゾール _ 7—イル^チルァミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (N， N—ジメチルァミノメチル） _ 6—ピペリジノベンゾ[ d]イソォキサゾール _ 3_ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（415mg) をジクロロメタン（4. 5mL)に溶解させた。この溶液にトリフルォロ酢酸（1. 5mL)を加え、室温で 15分間撹拌した。反応混合物にクロ口ホルムをカ卩え、氷冷した後、アンモニァ水、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩化ナトリウム水溶液を順次加えた。反応混合物を、室温で、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣として標記化合物（374mg) を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.12—1.25 (m, 2H), 1.45—1.69 (m, 3H), 1.70—1.

3

82 (m, 8H), 1.90-2.04 (m, 1H), 2.33 (s, 6H), 2.55—2.65 (m, 2H), 2.91—2.99 (m, 2H), 3.00-3.14 (m, 6H), 3.75 (s, 2H)， 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.4Hz, 1H).

( 10) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6— ピペリジノベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

N, N-ジメチル { 6 -ピペリジノ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（実施例 209— (9)で合成された化合物）、ベンズアルデヒドから、実施例 179 _ (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.24-1.43 (m, 3H), 1.54-1.64 (m， 2H), 1.67-1.

3

81 (m, 8H)， 1.86-2.01 (m, 2H), 2.32 (s， 6H), 2.83-2.97 (m， 4H), 3.03 (t， J=5.2Hz, 4 H)， 3.48 (s， 2H), 3.74 (s, 2H)， 7.04 (d， J=8.4Hz, 1H), 7.19-7.32 (m, 5H), 7.43 (d, J =8.4Hz, IH).

( 11 ) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6— ピペリジノベンゾ「_d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] - 6 -ピペリジノベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンから、実施例 198— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.47-1.61 (m, 2H), 1.61-1.78 (m, 3H)， 1.78-

3

1.94 (m, 6H), 1.94-2.14 (m, 2H), 2.92-3.14 (m, 14H), 3.45-3.54 (m, 2H), 4.31 (s， 2 H)， 4.71 (s， 2H), 7.43 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.46-7.57 (m, 5H)， 7.92 (d， J=8.6Hz, IH). ESI— MS m/z: 209 [M+H-NMe

2 , 416 [M-NMe ]⁺, 461 [M+H]⁺.

2

[0692] 実施例 210

5 - Ι4- Ι 2 - Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 6—ピペリジノベンゾ「0^イソォキサゾ一ルー 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル二塩酸塩

[0693] [化 234]

(1) 5 _ {4_ { 2 _「7 _ (N. N—ジメチルアミノメチル） _ 6—ピペリジノベンゾ「0^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン一 2 _カルボ二トリノレ N, N-ジメチル { 6 -ピペリジノ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（実施例 209— (9)で合成された化合物）、 5—ホノレミノレチ才フェン一 2—力ノレボニ卜リノレ [GAS Registry No. ； 21512 - 1 6— 3]から、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23- 1.44 (m, 3H), 1.67- 1.89 (m

3 ， 8H), 1.97-2.

09 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.84-2.98 (m， 4H), 3.03 (t， J=5.0Hz, 4H), 3.68 (s， 2H)， 3. 75 (s, 2H), 6.87 (d, J=3.4Hz, 1H)， 7.05 (d, J=8.2Hz, IH), 7.44 (d, J=8.2Hz, IH), 7.4 5 (d, J=3.4Hz, IH). (2)5-ί4-ί2-Γ7- (N. N ジメチルアミノメチル）ー6—ピペリジノベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル二塩酸塩

5-{4-{2-[7- (Ν, Ν—ジメチルアミノメチル） _6—ピペリジノベンゾ [d]イソォキサゾール一 3—ィノレ]ェチル }ピペリジノメチノレ}チオフヱン _ 2 _カルボ二トリルから、実施例 198_ (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.48-1.94 (m, 11H), 1.94-2.15 (m, 2H), 2.88

3

-3.14 (m, 14H), 3.50-3.60 (m, 2H), 4.64 (s， 2H), 4.71 (s, 2H), 7.43 (d， J=8.6Hz, 1H )， 7.49 (d， J=3.8Hz, 1H), 7.80 (d, J=3.8Hz, 1H), 7.93 (d, J=8.6Hz, 1H).

ESI- MS m/z: 492 [M+H]⁺.

[0694] 実施例 211

N. N_ジメチルί3_ί2_「l_ (l. 3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピペリジン一

4 ィル Ίェチル } 6—ピペリジノベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルアミンフマル酸塩

[0695] [化 235]

(1)N. N—ジメチル ί3_ _「1_ (1. 3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィル Ί ^ ルヒー 6 _ピペリ _ジノベンゾ [d，ソォキサゾール _ 7 i レ }メチル

N, N-ジメチル [6 -ピペリジノ _ 3 _ (2 _ピペリジン _ 4 _ィルェチル）ベンゾ [d]ィソォキサゾール— 7—ィル }メチルァミン（実施例 209— (9)で合成された化合物） (1 56mg)をプロピオ二トリル（5mL)に溶解させ、 N, N—ジイソプロピルェチルァミン（4 50/i L)、 2 ブロモメチル 1, 3 ジォキソラン（130 し）、よう化ナトリウム（63mg )を順次カ卩え、 90°Cで一晩加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物 (80mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 1.29-1.44 (m, 3H), 1.54-1.64 (m, 2H), 1.78-1.

3

82 (m, 8H)， 1.87-2.01 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.56 (d, J=4.4Hz, 2H)， 2.84—3.13 (m, 8 H)， 3.75 (s， 2H), 3.81-3.90 (m, 2H), 3.91-3.99 (m, 2H), 5.00 (t， J=4.4Hz, 1H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.4Hz, 1H).

(2)N. N—ジメチル ί3_ί2_「1_ (1. 3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _ピぺリジノベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミンフマル酸媳

N, N—ジメチル {3_{2_[1_ (1, 3—ジォキソラン一 2_ィルメチル）ピペリジン一 4 -ィル]ェチル } _ 6 _ピペリジノベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチノレアミンから、実施例 182— (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.44-1.61 (m, 3H)， 1.61-1.71 (m, 2H)， 1.71-

3

1.88 (m, 6H), 1.88-1.99 (m, 2H), 2.61-2.71 (m, 2H), 2.76 (s, 6H), 2.92-3.08 (m, 8 H)， 3.36-3.46 (m, 2H)， 3.85—3.93 (m, 2H)， 3.96-4.04 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 5.14 (t, J=4.4Hz, 1H)， 6.64 (s, 2H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.83 (d, J=8.4Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 207 [M+H-NMe

2 , 457 [M+H]⁺.

[0696] 実施例 212

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 モルホリノべンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0697] [化 236]

(1) 1— (3 ァリル 2 ヒドロキシー4 モルホリノフエニル）エタノン

1 （2 ァリルォキシー4 フルオロフ工ニル）エタノン（7g)をモルホリン（70mL)に溶解させ、 125°Cで 1日間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）に供し、 1 _ (2—ァリルォキシ _4_モルホリノフエニル）エタノンの粗生成物を得た。この粗生成物を N メチルピロリジン _ 2_オン（33mL)に溶解させた。この溶液をマイクロ波照射下、 180°Cで 20分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水をカロえ、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残マトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（4. 13g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 2.59 (s, 3H)， 3.02 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.48 (dt, J

3

= 1.8Hz， 5.6Hz， 2H), 3.85 (t, J=4.6Hz, 4H), 4.94-5.07 (m, 2H), 6.03-6.15 (m, 1H)， 6.59 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.63 (d, J=8.8Hz, 1H)， 12.80 (s, 1H).

(2) 7-ァリル一 3 メチノレー 6 モノレホリノベンゾ「d]イソォキサゾール

1— (3 ァリル一 2 ヒドロキシ一 4—モルホリノフエニル）エタノンから、実施例 209 一（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.54 (s, 3H)， 2.99 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.76 (dt, J

3

=1.6Hz， J=6.0Hz, 2H)， 3.88 (t, J=4.6Hz, 4H), 5.00-5.08 (m, 2H)， 6.06-6.16 (m, 1H) ， 7.10 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H).

(3) 3-メチノレ一 6 -モノレホリノ _ 7 _「（E) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「d イソォキサゾール及び 3 -メチル _ 6 _モノレホリノ _ 7 _「（Z) _ 1 _プロぺニル」ベンゾ「ο!Ίイソォキサゾールの混合物

7—ァリル— 3_メチル _ 6 _モルホリノべンゾ [d]イソォキサゾールから、実施例 209 - (5)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.02 (dd, J=1.6Hz, 6.4Hz, 3H)， 2.54 (s， 3H), 3

3

.04 (t， J=4.6Hz, 4H), 3.90 (t， J=4.6Hz, 4H), 6.65-6.72 (m, 1H)， 6.92-7.06 (m, 2H), 7.38 (d, J=8.4Hz, 1H).

(4) tert ブチル 4 ί 2—「6 モルホリノー 7 「（Ε)— 1 プロぺニル Ίベンゾ「(1Ί イソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート及び tert ブチル 4 _ ί 2 _「6 _モルホリノ一 7 _「（Ζ) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「dイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラートの混合物

3 -メチル _ 6 _モノレホリノ _ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール及び 3 -メチル _ 6 _モノレホリノ _ 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールの混合物から、製造例 2— (5)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.09-1.23 (m, 2H), 1.40-1.67 (m， 10H), 1.70-

3

1.83 (m, 4H), 2.02 (dd, J=1.6Hz, 6.8Hz, 3H)， 2.61—2.74 (m, 2H)， 2.98 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.05 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.91 (t, J=4.6Hz, 4H), 4.02-4.16 (m, 2H)， 6.65—6.72 (m ， 1H), 6.91-7.05 (m, 2H), 7.39 (d, J=8.4Hz, 1H).

(5) tert ブチル 4- ί2- Γ7- (Ν, N ジメチルァミノメチル） 6—モルホリノべンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート tert ブチル 4 [ 2—（6 モルホリノー 7 プロぺニルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル）ェチル]ピぺリジンー1 カルボキシラートから Org. Lett. , 6 (19)— 3217, (2004) .を参考に合成した。

tert ブチル 4 { 2— [6 モルホリノー 7— [ (E)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート及び tert ブチル 4一 { 2— [6—モルホリノー 7— [ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジンー1 カルボキシラートの混合物（3· 62g)を 1, 4- ジォキサン（75mL)、水（25mL)に溶解させた。この溶液に 2， 6—ルチジン（1. 9m L)、四酸化オスミウム（2. 5 Q/₀tert_ブチルアルコール溶液， 3mL)、過ヨウ素酸ナトリウム (4. 38g)を順次カ卩え、混合物を室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をジクロロメタン（90mL)に溶解させた。この溶液にジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液， 20mU、酢酸（2. 3mL)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（3. 37g)を順次加え、混合物を室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（2. 71g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.09-1.22 (m, 2H), 1.39-1.66 (m， 10H), 1.69-

3

1.83 (m, 4H), 2.32 (s， 6H), 2.57-2.77 (m, 2H), 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.19 (t， J=4.6 Hz, 4H), 3.76 (s， 2H), 3.88 (t, J=4.6Hz, 4H), 3.95-4.22 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.49 (d， J=8.4Hz, 1H).

(6) N. N-ジメチノレ ί 6 -モノレホリノ _ 3 _「 2 _ (ピペリジン一 4 _ィル）ェチル Ίベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィルチルァミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (N， N—ジメチルァミノメチル） _ 6 _モルホリノベンゾ[ d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートから、実施例 209— (9)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.12—1.24 (m, 2H), 1.42—1.55 (m, 1H), 1.65—1.

3

86 (m, 4H), 2.31 (s, 6H), 2.54—2.65 (m， 2H), 2.96 (t, J=7.8Hz, 2H), 3.04—3.12 (m, 2 H)， 3.20 (t, J=4.4Hz, 4H), 3.75 (s, 2H), 3.88 (t, J=4.4Hz, 4H), 7.06 (d, J=8.6Hz, 1H )， 7.49 (d, J=8.6Hz, 1H).

( 7) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 モルホリノべンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

N, N ジメチル { 6 モルホリノ 3— [2—(ピペリジンー4 ィル）ェチル]ベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン、ベンズアルデヒドから、実施例 179— (6 )に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.67-1.85 (m， 4H), 1.88-2.

3

00 (m, 2H), 2.31 (s， 6H), 2.83-2.98 (m， 4H), 3.19 (t， J=4.6Hz, 4H), 3.48 (s， 2H)， 3. 74 (s， 2H), 3.87 (t， J=4.6Hz, 4H), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.19—7.32 (m, 5H)， 7.48 (d ， J=8.4Hz, 1H).

(8) N. N—ジメチル i 3 _「2— ( 1—ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—モルホリノべンゾ「d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 6 モルホリノべンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンから、実施例 198—（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.48-1.63 (m, 2H), 1.65-1.80 (m, 1H)， 1.80-

1.94 (m, 2H), 1.99-2.14 (m, 2H), 2.93-3.14 (m, 14H), 3.45-3.54 (m, 2H), 3.91 (t, J =4.4Hz, 4H), 4.31 (s， 2H)， 4.73 (s, 2H), 7.44-7.58 (m, 6H), 7.96 (d, J=8.4Hz, IH). ESI-MS m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

[0698] 実施例 213

5- Ι4- Ι 2- Γ7 - (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _モルホリノベンゾ「イソォキサゾール _ 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジノメチノレ }チォフェン _ 2 -カルボ二トリノレ二雄塩

[0699] [化 237]

(1) 5_ {4_ { 2_「7_ (N. N—ジメチルアミノメチル） _6 _モルホリノベンゾ「イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル }チォフェン一 2 _カルボ二トリノレ N, N—ジメチル { 6 _モルホリノ一 3 _ [2—(ピペリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（実施例 212— (6)で合成された化合物）

、 5—ホノレミノレチ才フェン一 2—力ノレボニ卜リノレ [GAS Registry No. ； 21512- 1

6— 3]から、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.57-1.84 (m， 4H), 1.97-2.

10 (m, 2H), 2.32 (s， 6H), 2.84-3.00 (m， 4H), 3.19 (t， J=4.4Hz, 4H), 3.68 (s， 2H)， 3. 75 (br s, 2H), 3.88 (t， J=4.4Hz, 4H), 6.87 (d， J=3.6Hz, IH), 7.06 (d, J=8.4Hz, IH), 7.46 (d, J=3.6Hz, 1H)， 7.49 (d, J=8.4Hz, IH).

(2) 5- ί4- ί 2- Γ7 - (N. N ジメチルアミノメチル） 6—モルホリノべンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチノレ }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二二塩酸塩

5-{4-{2-[7- (N, N ジメチルアミノメチル）ー6 モルホリノべンゾ [d]イソォキサゾ一ルー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリルから、実施例 198_ (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.48-1.78 (m, 3H)， 1.81-1.93 (m, 2H), 2.00-

2.14 (m, 2H), 2.86—3.13 (m, 14H), 3.40-3.57 (m, 2H), 3.91 (t， J=4.6Hz, 4H), 4.57 ( br s， 2H)， 4.73 (s, 2H), 7.42-7.49 (m, 2H), 7.78 (d， J=4.0Hz, IH), 7.97 (d, J=8.4Hz, IH).

ESI-MS m/z: 449 [M-NMe ]+， 494 [M+H]⁺.

[0700] 実施例 214

N. N-ジメチノレ（3_ί2_「1_ (4_クロ口ベンジル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル } -6-モノレホリノベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミン二塩酸塩

[0701] [化 238]

( 1 ) N. N _ジメチノレ（3_ί2_「1_ (4_クロ口ベンジル）ピぺリジン _ 4 _ィル Ίェチノレ } _ 6 _モルホリノベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィノレ）メチルァミン

Ν, Ν—ジメチル { 6 _モルホリノ一 3 _ [2—(ピペリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d ]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン（実施例 212— (6)で合成された化合物）、 4一クロ口べンズァノレデヒド力、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23—1.44 (m, 3H), 1.68—1.82 (m, 4H), 1.87—2.

00 (m, 2H)， 2.31 (s, 6H), 2.79—2.90 (m, 2H), 2.94 (t, J=8.0Hz, 2H), 3.19 (t, J=4.6H z, 4H), 3.44 (s, 2H), 3.74 (s, 2H), 3.87 (t, J=4.6Hz, 4H)， 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.1 9—7.29 (m, 4H), 7.48 (d, J=8.4Hz, IH).

(2) N, N ジメチル（3— i2—「1一（4一クロ口ベンジル）ピぺリジン一 4ーィル Ίェチ zkl-6-モルホ JJノベンゾ [dlインォキサゾール—7— ^klメチルァミン二塩酸塩 { ^エ

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9M6S0/.00Zdf/X3d 9C9 09 動0 OAV 6—ピペリジノベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミンから、実施例 19 8 (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.51—1.79 (m, 5H)， 1.79—1.96 (m, 6H)， 1.96-

3

2.12 (m, 2H), 2.92-3.15 (m, 14H), 3.44-3.54 (m, 2H), 4.31 (s， 2H), 4.72 (s, 2H), 7. 44 (d, J=8.6Hz, IH), 7.46-7.53 (m, 2H), 7.54-7.61 (m, 2H), 7.93 (d, J=8.6Hz, IH). ESI-MS m/z: 248 [M+2H]²⁺, 495 [M+H]⁺.

[0704] 実施例 216

N. N -ジメチノレ ί 6 -ピペリジノ _ 3 _ ί 2 _「1 _ (ピリジン一 2 _ィル）ピペリジン一 4 —ィル，ェチル }ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7 _イル^チルァミン二塩酸塩

[0705] [化 240]

( 1 ) N. N _ジメチノレ 6 -ピペリジノ _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリジン一 2 _ィル）ピペリジン - 4 -ィノレ Ίェチル }ベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7 -ィル }メチノレアミン

Ν, Ν -ジメチル { 6 -ピペリジノ _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d ]イソォキサゾ一ルー 7—ィル }メチルァミン（実施例 209—（9)で合成された化合物） ( 134mg)をプロピオ二トリル（lmL)に溶解させた。この溶液に 2 フルォロピリジン（ 140 /i L)、ふつ化テトラブチルアンモニゥム水和物（202mg)を順次加え、 90°Cで一晚加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、 5N水酸化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NH シリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチノレ）および NH preparative TL C (ヘプタン—酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（50mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23—1.38 (m, 3H), 1.53—1.69 (m, 3H), 1.69—1.

3

93 (m, 8H)， 2.33 (s， 6H), 2.75-2.84 (m， 2H), 2.98 (t， J=7.6Hz, 2H), 3.04 (t， J=5.2H z, 4H), 3.75 (s， 2H), 4.24-4.33 (m, 2H), 6.55 (dd, J=2.0Hz, 5.2Hz, IH), 6.64 (d, J= 8.8Hz， IH), 7.05 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.39-7.47 (m, 2H)， 8.16 (ddd, J=0.8Hz, 2.0Hz, 5.2Hz， IH).

( 2) N, N ジメチル ί 6 ピベリジノー 3 ί 2—「 1 （ピリジン 2 ィル）ピペリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩 Ν, Ν-ジメチル { 6 -ピペリジノ _ 3 _ { 2_ [1 _ (ピリジン一 2_ィル）ピペリジン一 4 —ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンから、実施例 19 8- (4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.36-1.49 (m, 2H), 1.63-1.73 (m, 2H), 1.76-

3

1.94 (m, 7H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.92-3.07 (m, 10H), 3.12 (t， J=7.6Hz, 2H), 3.22- 3.33 (m, 2H), 4.18-4.28 (m, 2H), 4.73 (s， 2H), 6.91—6.97 (m, IH), 7.40 (d, J=9.2Hz IH), 7.45 (d, J=8.4Hz, IH), 7.88—7.92 (m, IH), 7.95 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.97—8.03 ( m, IH).

ESI— MS m/z: 403 [M-NMe ], 448 [M+H]⁺.

2

[0706] 実施例 217

4- ί ί ί 7- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3— i 2—「1— (1 , 3 ジォキソラン一 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 6—ィル } メチルァミノ }メチル }ベンゾニトリルニフマル酸塩

[0707] [化 241]

( 1 ) N—（4 ァセチル 3—ァリルォキシフエニル）ァセトアミド

N— (4—ァセチル一 3—ヒドロキシフエニル）ァセトアミド [CAS Registry No. ； 4

0547— 58— 8]から、実施例 209—（1)に準じて合成し、標記化合物を得た。 Ή-NMR (400MHz, CDC1 ) δ (ppm): 2.20 (s, 3H)， 2.62 (s, 3H)， 4.61-4.68 (m, 2H)，

3

5.31-5.48 (m, 2H), 6.03—6.13 (m, IH), 6.70 (dd, J=2.0Hz, 8.4Hz, 1H)， 7.28-7.42 (m ， IH), 7.69-7.80 (m, 2H).

(2) N- (7-ァリノレ一 3 -メチルベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 6 _ィル）ァセトアミド Ν— (4—ァセチル一 3 -ァリルォキシフエニル）ァセトアミド（6. 36g)を N—メチルビ口リジン _ 2_オン（36mL)に溶解させた。この溶液をマイクロ波照射下、 180°Cで 3 5分間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣をエタノール（120m L)に溶解させ、ヒドロキシルァミン塩酸塩（4. 23g)、酢酸ナトリウム（5. 28g)と水（50 mL)の混合溶液を順次加え、 100°Cで 2. 5時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸ナトリウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を N, N—ジメチルホルムアミド（80mL)に溶解させ、無水酢酸（5. 7mL)、酢酸ナトリウム（4. 6g)を順次カ卩え、 145°Cで 2時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトダラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)を用いて精製し、標記化合物（4· 20g)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 2.20 (s, 3H)， 2.56 (s, 3H)， 3.71 (d, J=6.0Hz, 2

3

H)， 5.14 (d, J=17.2Hz, IH), 5.22 (d, J=10.0Hz, 1H)， 5.91-6.06 (m， 1H)， 7.37-7.56 ( m, 2H), 7.86-7.98 (m, IH).

(3) tert -ブチル 4 _ ί 2 _「6 _ァセチルアミノ _ 7 _「（Ε) _ 1 _プロぺニル」ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート及び te rt -ブチル 4 _ ί 2 _「6 _ァセチルアミノ— 7 _「（Ζ) _ 1 _プロぺニル」ベンゾ「άΊィソォキサゾール一 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラートの混合物

Ν— (7—ァリル _ 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール _6 _ィル）ァセトアミド（4. 2g)をジクロロメタン（lOOmL)に溶解させた。この溶液にビス（ァセトニトリル）ジクロロパラジウム (II) (840mg)をカ卩え、 40°Cで 22時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライト濾過し、不溶物を酢酸ェチル、クロ口ホルムを用いて洗浄した。残渣にクロ口ホルム、水、酒石酸ナトリウムカリウムをカ卩えて撹拌した。不溶物をろ去し、クロ口ホルムで 2回抽出した。ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤を濾去した。このろ液をセライトろ過後のろ液と混ぜた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、 N— { 7_ [ (E) _ 1 _プロぺニル ] _ 3_メチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィル }ァセトアミドと N _ { 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]― 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィル }ァセトアミドの粗混合物を得た。この粗混合物を、これ以上精製することなぐ次の反応に用いた。

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（900 μ L)をテトラヒドロフラン（4. 5mL)に溶解し、 _ 78。Cで n_ブチルリチウム（2. 71Mへキサン溶液、 2. lmL)を滴下した。この溶液を— 78°Cで 5分間撹拌し、さらに氷冷下で 5分間撹拌した後、再び— 78°Cに冷却し、リチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液（5. lmL)を前記の操作で得た N— { 7 - [ (E) - 1 -プロぺニル] 3—メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }ァセトアミドと N— { 7— [ (Z) 1 プロぺニル ] 3—メチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }ァセトアミド（300mg)、及び tert ブチル 4ーョードメチルピペリジン 1 —カルボキシラート（製造例 1で合成された化合物）（0· 48g)のテトラヒドロフラン（13 mL)溶液に— 70°Cで 5分かけて滴下した後、内温を— 70°Cから— 54°Cを維持しながら 1時間攪拌した。さらに、反応混合物を昇温させながら、 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩ィヒアンモニゥム水溶液を加え、室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（450mg)を得た。主生成物の異性体の NMRデータのみ示す

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.02-1.22 (m, 2H), 1.40-1.67 (m， 10H), 1.67-

3

1 .85 (m, 4H), 2.00-2.08 (m, 3H), 2.27 (s, 3H), 2.59—2.78 (m， 2H), 2.97 (t, J=7.6Hz, 2H)， 3.87-4.25 (m, 2H)， 6.35-6.49 (m, 1H)， 6.75—6.92 (m, 1H), 7.26—7.35 (m, 1H), 7.42 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H).

(4) tert -ブチル 4_ ί 2_ ί6 _「（4_シァノベンジル）メチノレアミノ Ί _ 7 _「（Ε) _ 1 -プロぺニノレ Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3—ィル }ェチノレ }ピペリジン一 1 _力ルボキシラート及び tert -ブチル 4 _ ί 2 _ ί 6 _「（4—シァノベンジル）メチノレアミノ Ί _ 7 _「（Ζ) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラートの混合物

tert -ブチル 4 _ { 2 _ [6 _ァセチルァミノ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート及び tert - ブチル 4 _ { 2 _ [6 _ァセチルァミノ 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートの混合物（lg)をェタノール（20mL)に溶力した。この溶液に 5N水酸化ナトリウム水溶液（20mL)に溶解させ、 80°Cで 3時間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去し、 tert プチノレ 4 { 2 { 6—ァミノー[7— ）ー1ープロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル } ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート及び tert ブチル 4 { 2—{6 アミノー [7—（Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピベリジン— 1—カルボキシラートの粗混合物（949mg)を得た。これ以上精製することなぐ次の反応に用いた。

tert -ブチル 4_ { 2_ {6—ァミノ一 [7_ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート及び tert _ブチル 4 _ { 2_ { 6—ァミノ _ [7_ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル}ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラートの粗混合物（949mg)をジクロロメタン（ 30mL)で溶解させた。この溶液に 4_シァノベンズアルデヒド（390mg)、酢酸（150 z L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（800mg)を順次加え、室温でー晚撹拌した。反応混合物に水をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和炭酸水素ナトリウム水溶液、飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、 tert ブチノレ 4 {2—{6—[(4ーシァノベンジリデン）ァミノ] _ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール -3-ィル }ェチル }ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート及び tert -ブチル 4 _ { 2 _ { 6-[(4-シァノベンジリデン）ァミノ ] _ 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール— 3—ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートの粗混合物（200m g)と、 tert ブチル 4_{2_{6_ァミノ_7_[ ）_1_プロぺニル]べンゾ[(1]ィソォキサゾール _ 3 _イノレ }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート及び tert _ブチル 4_{2_{6—ァミノ一 7_[(Z)_1_プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン— 1 _カルボキシラートの粗混合物（594mg)を得た。それぞれの混合物を以下のように反応させた。

tert -ブチル 4— {2— {6— [(4 シァノベンジリデン）ァミノ] 7— [ (E)— 1—プロぺニル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート及び tert ブチル 4 {2—{6—[(4 シァノベンジリデン）ァミノ] 7 [ (Z) 1 プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラートの粗混合物（200mg)をメタノールに溶解させた。反応混合物を氷冷し、水素化ほう素ナトリウムを原料の消失を確認するまでカ卩えた。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩えた後、氷浴から外し、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣として tert ブチル 4 {2— {6 - [ (4—シァノベンジル）ァミノ ] _7_ [ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピぺリジン― 1—カルボキシラート及び tert -ブチル 4 - {2-{6-[(4-シァノベンジル）ァミノ] _ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピぺリジン― 1—カルボキシラートの粗混合物を得た。

tert -ブチル 4_{2_{6—ァミノ一 7_[(E)_1_プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール— 3 _ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート及び tert _ブチル 4 { 2— { 6 アミノー 7— [ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル}ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの粗混合物（594mg)をメタノーノレ（10 mL)、酢酸（lmL)に溶解させた。この溶液に 4 シァノベンズアルデヒド（220mg)、ひ一ピコリンボラン（190mg)を順次加え、混合物を室温で 3時間撹拌した。反応混合物に 1N水酸化ナトリウム水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルク口マトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製した。 tert—ブチノレ 4_{2 -{6-[(4-シァノベンジル）ァミノ ] _ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _3_イノレ}ェチノレ }ピペリジン _1_カルボキシラート及び tert—ブチル

4-{2-{6-[(4-シァノベンジル）ァミノ ] _ 7 _ [ (E) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d ]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラートの混合物が得られた。

上記の二つの方法で得られた tert ブチル 4 {2— {6— [ (4 シァノベンジル）ァミノ ]ー7— [(E)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート及び tert ブチル 4 {2 {6—[(4 シァノベンジル）ァミノ] 7— [ (E)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート粗混合物を混ぜ、次の反応に用いた。

混ぜ合わせた粗混合物をメタノール（20mL)、酢酸（2mL)に溶解させた。この溶液にホルムアルデヒド（37%水溶液， 1· 5mL)、 α—ピコリンボラン（340mg)を加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に 1N水酸化ナトリウム水と飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで 2回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（690mg)を得た。主生成物の異性体の NMRデータのみ示す。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.09-1.22 (m, 2H), 1.42-1.59 (m， 10H), 1.70-

3

1.84 (m, 4H), 1.99 (dd, J=1.6Hz, 6.8Hz, 3H)， 2.59-2.78 (m, 5H)， 2.96 (t, J=7.6Hz, 2H), 3.99-4.19 (m, 2H), 4.28 (s， 2H), 6.70-6.77 (m, 1H), 6.89-6.99 (m, 2H), 7.32 ( d, J=8.6Hz, 1H)， 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58—7.63 (m, 2H).

( 5) 4 Πメチル { 3—（ 2 ピペリジン 4 ィルェチル） 7—「（E)— 1 プロぺニル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィル }アミノ }メチル }ベンゾニトリル及び 4 ί ίメチル _{3_(2—ピペリジン _4_イノレエチル） _ 7 _「（Ζ) _ 1 _プロぺニル Ίベンゾ「 d1イソォキサゾール _ 6—ィル }ァミノ）メチル }ベンゾニトリルの混合物

tert -ブチル 4_{2_{6_[(4_シァノベンジル）メチノレアミノ] _ 7 _ [ (E) _ 1 _ プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル }ェチル }ピぺリジン一 1—カルボキシラート及び tert -ブチル 4_{2_{6_[(4_シァノベンジル）メチノレアミノ]― 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピぺリジン _1—カルボキシラートの混合物から、実施例 209_ (9)に準じて合成し、標記化合物を得た。主生成物の異性体の NMRデータのみ示す。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.11-1.27 (m, 2H), 1.41-1.55 (m， 1H), 1.68-1.

3

84 (m, 4H), 1.99 (dd, J=1.6Hz, 6.8Hz， 3H)， 2.53-2.64 (m， 2H), 2.74 (s, 3H)， 2.95 (t ， J=8.0Hz, 2H)， 3.03-3.13 (m, 2H)， 4.28 (s, 2H), 6.71-6.78 (m, 1H), 6.89—7.00 (m, 2H)， 7.33 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.58-7.63 (m, 2H).

(6) 4-{{{3-ί2-Γΐ- (1.3 ジォキソラン一 2—ィルメチル）ピぺリジン一 4—ィル Ίェチル } 7—「（E)— 1 プロぺニル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 6—ィル }メチルァミノ }メチル }ベンゾニトリル及び4 {{{3— {2—「1ー（1, 3—ジォキソラン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル } 7—「（Ζ)— 1 プロぺニル」ベンゾ「 d Ίイソォキサゾールー 6—ィル }メチルアミノ}メチル }べンゾ二トリルの混合物

4- { {メチルー { 3—（2 ピペリジン 4ーィルェチル） 7 [ (E) 1 プロぺニル ]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィル }アミノ }メチル }ベンゾニトリル及び 4 _ { {メチル— { 3 _ ( 2 _ピぺリジン _ 4 _ィルェチル） _ 7 _ [ (Z) _ 1 _プロぺニル]ベンゾ [ d ]イソォキサゾール _6—ィル }ァミノ }メチル }ベンゾニトリルの混合物（608mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（10mUに溶解させた。この溶液に N， N—ジイソプロピノレェチノレアミン（820 xL)、 2—ブロモメチル一1, 3—ジォキソラン（230 xL)、よう化ナトリウム（220mg)を順次カ卩え、 80°Cで 1日間加熱撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を水、飽和塩化ナトリウム水溶液で順次洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー (ヘプタン酢酸ェチル）を用いて精製し、標記化合物（297mg)を得た。主生成物の異性体の NMRデータのみ示す。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.30-1.44 (m, 3H), 1.63-1.83 (m， 4H), 1.98 (d

3

d， J=1.6Hz, 6.4Hz, 3H), 2.01-2.12 (m， 2H), 2.57 (d, J=4.4Hz, 2H)， 2.73 (s, 3H), 2. 94 (t， J=8.0Hz, 2H), 2.97—3.05 (m, 2H), 3.80-3.89 (m, 2H), 3.92-4.01 (m, 2H), 4.2 8 (s, 2H), 5.00 (t， J=4.4Hz, 1H), 6.70-6.78 (m， 1H), 6.89—6.99 (m， 2H), 7.32 (d, J= 8.4Hz, 1H), 7.41 (d, J=8.8Hz, 2H)， 7.58—7.63 (m, 2H).

(7)4-{{{7- (N. N—ジメチルァミノメチル）_3_i2_「l_(l. 3—ジォキソラン -2-ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6—ィル }メチノレアミノ }メチル }ベンゾニトリノレ

以下の反応は、 Org. Lett. , 6(19)— 3217, (2004).記載の方法を参考にして行った。

4-{{{3-{2-[1- (1, 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル] ェチル } 7— [(E)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }メチルアミノ}メチル }ベンゾニトリル及び 4— {{{3-{2-[1- (1, 3 ジォキソラン一 2—ィルメチル）ピぺリジンー4 ィル]ェチル } 7— [ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }メチルアミノ}メチル }ベンゾニトリルの混合物（297mg)を 1 , 4 ジォキサン（6mL)、水（2mL)に溶解させた。この溶液に 2, 6—ルチジン（150 /i L)、四酸化オスミウム（2. 5%水溶液， 250/i L)、過ヨウ素酸ナトリウム（330mg) を順次カ卩え、室温で 1. 5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。 4-{{{3-{2-[1-(1, 3- ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }_7—ホルミルべンゾ [ d ]イソォキサゾール _ 6—ィル }メチルアミノ}メチル }ベンゾニトリルの粗生成物（443m g)を残渣として得た。これ以上精製せずに、この粗生成物を次の反応に用いた。 4-{{{3-{2-[1- (1, 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル] ェチル } 7—ホルミルべンゾ [ d]イソォキサゾール 6—ィル }メチルアミノ }メチノレ } ベンゾニトリルの粗生成物（254mg)をジクロロメタン（5mL)に溶解させた。この溶液にジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液， 850 i L)、酢酸（96 i L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（145mg)を順次加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NHシリカゲルクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）、 preparative TLC (クロ口ホルム—メタノール）を用いて精製し、標記化合物（45mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.23-1.44 (m, 3H), 1.51-1.83 (m， 4H), 2.00-2.

3

12 (m, 2H), 2.23 (s， 6H), 2.57 (d, J=4.4Hz, 2H)， 2.78 (s, 3H)， 2.94 (t, J=8.0Hz, 2H) ， 2.97-3.06 (m, 2H)， 3.74 (s, 2H), 3.82-3.90 (m, 2H), 3.92-4.00 (m, 2H), 4.63 (s, 2 H)， 5.00 (t, J=4.4Hz, 1H)， 7.03 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.48 (d, J= 8.2 Hz, 2H), 7.62 (d, J=8.2Hz, 2H).

(8) 4- { { { 7- (N. N ジメチルァミノメチル）一 3 i 2—「1— (1 , 3—ジォキソラン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィル}メチルァミノ）メチル Ίベンゾニトリノレニフマル酸塩

4- { { { 7- (N, N ジメチルァミノメチル）一 3— { 2— [1— (1, 3 ジォキソラン一 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 6—ィル } メチルァミノ)メチル]ベンゾニトリルから、実施例 182—（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.42-1.66 (m, 3H)， 1.69-1.80 (m, 2H), 1.85-

3

1.98 (m, 2H), 2.66 (s， 3H), 2.75 (s, 6H)， 2.84—3.00 (m, 4H), 3.14-3.22 (m, 2H), 3.4 4-3.56 (m, 2H), 3.78-3.88 (m, 2H), 3.89-3.99 (m, 2H), 4.20 (s， 2H), 4.54 (s, 2H), 5 .09-5.15 (m， 1H), 6.56 (s， 4H), 7.28 (d， J=8.6Hz, 1H)， 7.39 (d， J=8.0Hz, 2H), 7.60 ( d， J=8.0Hz, 2H), 7.76 (d， J=8.6Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 237 [M+H-NMe , 260 [M+2H]²⁺, 518 [M+H]⁺.

2

実施例 218 4-{{{3-ί2-Γΐ- (1.3 ジォキソラン 2 ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ί ェチル } 7—（Ν メチノレアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール 6—ィル }メチルァミノ }メチル }ベンゾニトリルニフマル酸塩

[化 242]

(1)4_{{{3_{2_「1_ (1.3—ジォキソラン _2_ィルメチル）ピペリジン一 4—ィル Ίェチル } 7—（N メチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィル }メチルァミノ }メチル }べンゾ二トリノレ

4-{{{3-{2-[1- (1, 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル] ェチル } 7— [(E)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }メチルアミノ}メチル }ベンゾニトリル及び 4— {{{3-{2-[1-(1, 3 ジォキソラン一 2—ィルメチル）ピぺリジンー4 ィル]ェチル } 7— [ (Z)— 1 プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィル }メチルアミノ}メチル }ベンゾニトリルの混合物（297mg)を 1 , 4_ジォキサン（6mU、水（2mL)に溶解させた。この溶液に 2, 6—ルチジン（150 zL)、四酸化オスミウム（2.5%水溶液， 250 zL)、過ヨウ素酸ナトリウム（330mg) を順次カ卩え、室温で 1.5時間撹拌した。反応混合物に水を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣として4_{{{3_{2_[1 _ ( 1 , 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン一 4 _ィル]ェチル } _ 7 _ホルミルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィル }メチルアミノ }メチル }ベンゾニトリルの粗生成物（443mg)を得た。この粗生成物を、これ以上精製せずに、次の反応に用いた。 4-{{{3-{2-[1- (1, 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル] ェチル } 7—ホルミルべンゾ [ d]イソォキサゾール 6—ィル }メチルアミノ }メチノレ } ベンゾニトリルの粗生成物（189mg)にメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液， 2mL )、硫酸マグネシウム（160mg)を順次カ卩え、室温で 30分間撹拌した。更にメタノール (2mL)、水素化ほう素ナトリウム（15mg)を反応混合物に加え、室温で一晩撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え、クロ口ホルムで 3回抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄した後、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧下で留去した。残渣を NH preparative TLC (ヘプタン一酢酸ェチル）、 preparative TLC (クロ口ホルム一メタノーノレ）を用いて精製し、標記化合物（18mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ (ppm): 1.28-1.44 (m, 3H), 1.66-1.86 (m， 4H), 2.00-2.

3

13 (m, 2H), 2.42 (s， 3H), 2.57 (d, J=4.4Hz, 2H)， 2.75 (s, 3H)， 2.90—3.05 (m, 4H), 3. 82-3.90 (m, 2H), 3.93-4.01 (m, 2H), 4.09 (s， 2H), 4.38 (s, 2H), 5.01 (t, J=4.4Hz, 1 H)， 7.06 (d， J=8.6Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.6Hz, 1H)， 7.47 (d， J=8.8Hz, 2H), 7.61—7.64 (m, 2H).

(2) 4- { { { 3- ί 2- Γΐ - (1. 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジンー4ーィノレ Ίェチル } 7—（N メチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィル }メチルァミノ }メチル }ベンゾニトリノレニフマル酸塩

4- { { { 3- { 2- [1 - (1 , 3 -ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル] ェチル }— 7— (N メチノレアミノメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 6—ィル }メチルァミノ }メチル }ベンゾニトリルから、実施例 182—（4)に準じて合成し、標記化合物を得た。

'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 1.59-1.75 (m, 3H)， 1.78-1.92 (m, 2H)， 1.96-

3

2.07 (m, 2H), 2.77 (s, 3H), 2.78 (s, 3H)， 2.92-3.11 (m, 4H), 3.24—3.29 (m, 2H)， 3.5

5- 3.66 (m, 2H), 3.88-3.98 (m, 2H), 4.00-4.08 (m, 2H), 4.30 (s, 2H), 4.60 (s, 2H), 5 .22 (t， J=4.0Hz, 1H), 6.63 (s， 4H), 7.36 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.51 (d， J=8.4Hz, 2H), 7. 66-7.72 (m, 2H), 7.82 (d, J=8.4Hz, 1H).

ESI-MS m/z: 237 [M+H-NHMe]²⁺, 504 [M+H]⁺.

実施例 219

3_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3 _ィル Ί ^f レ 1 ぺ' 2ジノ ^ル i _ 1 H—ピラジン _ 2 _ オン二塩酸塩

[化 243]

( 1 ) N . N _ジメチノレ（3 _ i 2_「l _ (3_tert_ブチルォキシピラジン _ 2 _イノレメチノレ）ピペリジン一 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _シクロプロピノレメトキシベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7 _ィノレ）メチノレアミン

N, N ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— [ 2 (ピペリジン 4 ィル）ェチノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン (製造例 3で合成された化合物）、 3— tert ブチルォキシピラジンー2 カルバルデヒド [CAS Registry No. ； 614729— 22— 5]から、実施例 179— (6)に準じて合成し、標記化合物を得た。 'H-NMR (400MHZ, CDCl ) δ ( pm): 0.32-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.24-1.

3

45 (m, 4H), 1.56-1.82 (m, 13H), 2.04-2.14 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.89-3.03 (m, 4H )， 3.63 (s, 2H), 3.82 (s, 2H), 3.94 (d, J=6.4Hz, 2H)， 6.89 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.91 (d, J=2.8Hz, 1H)， 8.04 (d, J=2.8Hz, 1H).

(2) 3— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジノメチル } _ 1H—ピラジン一 2—オン二塩酸塩

N, N—ジメチル（3 _ { 2_ [1 _ (3_tert—ブチルォキシピラジン _ 2_ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール— 7_ィル)メチルァミン（36mg)を酢酸ェチル（2mL)に溶解させ、反応混合物を氷冷した。反応混合物に塩化水素 (4M酢酸ェチル溶液）を原料が消失するまで加えた。溶媒を減圧下で留去した。残渣を減圧乾燥し、標記化合物（45mg)を得た。 'H-NMR (400MHZ, CD OD) δ (ppm): 0.44-0.51 (m, 2H), 0.70-0.78 (m, 2H), 1.37-

3

1.50 (m, 1H), 1.60-1.77 (m, 2H), 1.77-1.98 (m, 3H), 2.11-2.21 (m, 2H), 3.01 (s, 6 H)， 3.07-3.26 (m, 4H), 3.72-3.83 (m, 2H)， 4.16 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.45 (s, 2H), 4.68 (s, 2H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.50 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=4.0Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H).

ESI— MS m/z: 234 [M+2H]²⁺, 466 [M+H]⁺.

[0712] 実施例 220

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「^イソォキサゾール _ 5—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0713] [化 244]

(1)メチル 2—ヒドロキシ _4—メトキシメトキシベンゾアート

メチル 2, 4—ジヒドロキシベンゾアート（10g)をアセトン（200mUに溶解した。この溶液に室温で炭酸カリウム（20. 6g)およびクロロメチルメチルエーテル（5mL)を順次加えたのち、 50°Cで 2時間半撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、セライトろ過し、残渣をアセトンで洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。析出した不溶物をへプタン一酢酸ェチル（1： 1)の混合溶媒に懸濁させ、セライトろ過した。残渣を同溶媒で洗浄した。ろ液を減圧下濃縮した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（10. 4g)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ ( pm): 3.48 (s, 3H)， 3.92 (s, 3H)， 5.20 (s, 2H), 6.54 (d, J=8.8Hz, 1H)， 6.62 (s, 1H )， 7.75 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.90 (s, 1H).

(2)メチノレ 5—ブロモー 2—ヒドロキシー4ーメトキシメトキシベンゾアート

メチル 2—ヒドロキシ一 4—メトキシメトキシベンゾアート（10· 4g)をァセトニトリル（12 2mL)に溶解した。この溶液に氷冷下で N ブロモスクシンイミド（9· 6g)を加えたのち、室温で 1時間半撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出後、飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を分離し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（10. 9g)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 3.51 (s， 3H)， 3.93 (s, 3H)， 5.27 (s， 2H), 6.75 (s, 1H)， 8.01 (s, 1H), 10.84 ( s, 1H).

(3)メチノレ 5 _ブロモ _ 2—シクロプロピルメトキシ一 4 メトキシメトキシベンゾアートメチル 5 _ブロモ _ 2—ヒドロキシ _4 メトキシメトキシベンゾアート（3. lg)を N, N —ジメチルホルムアミド（27mL)に溶解した。この溶液に室温で炭酸カリウム（2. 9g) およびプロモメチルシクロプロパン（1. 2mL)を順次加えたのち、 70°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥、ろ過後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチルー塩化メチレン）で精製し、標記化合物（3. 5g)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.38-0.44 (m, 2H), 0.60-0.67 (m, 2H), 1.24-1.36 (m, 1H), 3.52 (s, 3H)， 3. 87 (s, 3H), 3.91 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.28 (s, 2H), 6.77 (s, 1H)， 8.05 (s, 1H).

(4) (5—ブロモー 2—シクロプロピルメトキシー4ーメトキシメトキシベンジルォキシ） te rt ブチノレジフエニノレシラン

メチル 5 _ブロモ _ 2—シクロプロピルメトキシ一 4 メトキシメトキシベンゾアート（3. 5g)をテトラヒドロフラン（34mUに溶解した。この溶液に、氷冷下、水素化リチウムァルミニゥム（380mg)をゆっくり加えたのち、同温で 30分間攪拌した。水（0， 38mL) 、 15。/。水酸化ナトリウム水溶液（0. 38mL)、水（1. lmL)を順次カ卩え、室温で 20分間攪拌した。セライトろ過し、酢酸ェチルで洗浄後、ろ液を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヘプタン—酢酸ェチル—塩化メチレン）で精製し、（5 ブロモ _ 2—シクロプロピルメトキシ一 4 メトキシメトキシフエニル)メタノール（2. lg)を得た。

得られた（ 5 ブロモ 2 シクロプロピルメトキシ 4 メトキシメトキシフエニル）メタノーノレ（2. lg)とイミダゾール（660mg)を N, N ジメチルホルムアミド（16mL)に溶解した。この溶液に室温で tert ブチルクロロジフエニルシラン（2mUを加えたのち、 3時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥し、乾燥剤をろ去した。溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（3. 6g)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.19-0.26 (m， 2H), 0.47-0.55 (m， 2H), 1.04-1.16 (m， 1H), 1.10 (s， 9H)， 3. 53 (s， 3H), 3.70 (d, J=6.8Hz, 2H)， 4.73 (s, 2H), 5.21 (s， 2H)， 6.65 (s, 1H)， 7.34-7.5 0 (m, 6H)， 7.65-7.80 (m, 5H).

(5) 1—「5—（tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）ー4ーシクロプロピルメトキシー 2—メトキシメトキシフヱニル Ίエタノン

(5 ブロモー 2 シクロプロピルメトキシー4ーメトキシメトキシベンジルォキシ） tert— ブチルジフエニルシラン（3· 6g)、トリブチル (1—エトキシビニル)すず（3· 5g)、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) (0. 46g)および 1—メチル 2 ピロリジノン（16mL)の混合物を、窒素雰囲気下、 140°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水および酢酸ェチルで希釈し、室温で 5分間撹拌した。セライトろ過後、ろ過残渣を酢酸ェチルで洗浄した。ろ液を酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で三回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）で精製し、 tert ブチル [2—シクロプロピルメトキシ _ 5 _ (1—エトキシビュル） _4 メトキシメトキシベンジルォキシ]ジフエニルシラン（1. 4g)を得た。得られた tert ブチル [2—シクロプロピルメトキシ _ 5_ (1—エトキシビュル） _4_ メトキシメトキシベンジルォキシ]ジフエニルシラン（1. 4g)をテトラヒドロフラン（13mL )に溶解し、室温で 2M塩酸（1. 4mL)を加え 10分間攪拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩ぇアルカリ性にしたのち、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. 2g)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.23-0.31 (m， 2H), 0.52-0.60 (m， 2H), 1.08-1.22 (m， 1H), 1.09 (s, 9H)， 2. 61 (s， 3H), 3.53 (s, 3H)， 3.79 (d， J=7.2Hz, 2H), 4.73 (s， 2H)， 5.26 (s, 2H), 6.60 (s， 1H)， 7.34-7.46 (m, 6H)， 7.69-7.76 (m, 4H), 8.05 (s， 1H).

(6) 1 _「5— (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） _4—シクロプロピノレメトキシ一 2—ヒドロキシフエニル Ίエタノン

1 - [5- (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） _4—シクロプロピルメトキシ一 2 メトキシメトキシフエニル]エタノン（1. 2g)をテトラヒドロフラン（23mL)に溶解し、室温で 5M塩酸（1. 4mUをカ卩えたのち、 50°Cで 30分間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水で希釈し、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィヒナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. Og)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.22-0.29 (m, 2H), 0.51—0.59 (m, 2H), 1.06—1.22 (m, 1H), 1.12 (s, 9H)， 2. 54 (S, 3H)， 3.77 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.76 (s, 2H), 6.31 (s, 1H)， 7.34-7.48 (m, 6H)， 7. 68-7.75 (m, 4H), 7.89 (s, 1H).

(7) 5- (tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル）ー6—シクロプロピルメトキシ - 3-メチルベンゾ「d イソォキサゾール

1 - [5- (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） _4—シクロプロピルメトキシ一 2—ヒドロキシフヱニル]エタノン（0. 99g)をエタノール（6mU、水（2mL)に溶解した。この溶液に塩化ヒドロキシルアンモニゥム（0. 36g)および酢酸ナトリウム（0. 45g)をカ卩え、 2時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却後、溶媒を減圧留去した。残渣に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去し、 1 - [5- (tert ブチルジフエエルシラエルォキシメチル） 4—シクロプロピルメトキシ一 2—ヒドロキシフエニル]エタノンォキシムの粗生成物（0. 99g)を得た。

この粗生成物（0. 99g)を N， N—ジメチルホルムアミド（4mUに溶解した。この溶液に酢酸ナトリウム（0. 36g)および無水酢酸（0. 44mL)をカロえ、 160°Cで 1時間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 2N水酸化ナトリウム水溶液および飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（0. 78g)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.23-0.30 (m， 2H), 0.51-0.59 (m， 2H), 1.10-1.25 (m， 1H), 1.13 (s， 9H)， 2. 54 (s, 3H), 3.81 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.86 (s, 2H), 6.86 (s, 1H)， 7.35-7.47 (m, 6H)， 7. 69-7.76 (m, 5H).

(8) tert-ブチル 4 ί 2—「5 （tert ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） 6 シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

窒素雰囲気下、ジイソプロピルアミン（0. 56mL)のテトラヒドロフラン（3mL)溶液に 78°Cで n ブチルリチウム（2· 59M n—へキサン溶液、 1 · 4mL)を加えたのち、氷冷下 15分間撹拌してリチウムジイソプロピルアミドのテトラヒドロフラン溶液を調製した。このリチウムジイソプロピルアミド溶液を一 78°Cに冷却し、 5- (tert—プチルジフェニルシラニルォキシメチル） _ 6 _シクロプロピルメトキシ _ 3 _メチルベンゾ [d]イソォキサゾール（0. 3g)および製造例 1 _ (2)で得た tert ブチル 4—ョードメチルピペリジン一 1 _カルボキシラート（0. 24g)のテトラヒドロフラン（5mL)溶液に一 70。C で 5分かけて滴下したのち、同温で 1時間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、室温まで昇温した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで二回抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヘプタン-酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（0. 25g)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.22-0.30 (m, 2H), 0.50—0.60 (m, 2H), 1.06—1.35 (m, 4H), 1.13 (s, 9H)， 1. 45 (s， 9H), 1.69-1.76 (m, 4H), 2.59-2.77 (m, 2H), 2.92—3.02 (m, 2H), 3.81 (d, J=7.2 Hz, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 4.88 (s， 2H), 6.87 (s, 1H)， 7.33—7.47 (m, 6H)， 7.68—7. 75 (m 4H), 7.81 (s, 1H).

(9) tert_ブチル 4_ { 2_「6 _シクロプロピルメトキシ_ 5 _ (^ N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1―カルボキシラート

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [5 _ (tert—ブチルジフエ二ルシラニルォキシメチル） _ 6 _ シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 —カルボキシラート（250mg)をテトラヒドロフラン（4mL)に溶解した。この溶液にふつ化テトラブチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液、 0. 49mL)を加え、室温で 3 0分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィ一（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、 tert ブチノレ 4 [2— (6 シクロプロピルメトキシー 5—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピベリジン一 1—カルボキシラート（ 161 mg)を得た。

この tert ブチル 4- [2- (6 シクロプロピルメトキシ一 5 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（161mg )およびトリェチルァミン（0. 156mL)をテトラヒドロフラン（2mL)に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩ィ匕メタンスルホニル (43 x L)をカ卩え、 1時間撹拌した。この反応混合物にジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液、 1. 9mL)およびよう化ナトリウム（6 mg)をカ卩え、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（145mg)を得 †

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.37-0.44 (m, 2H), 0.62—0.71 (m, 2H), 1.09—1.23 (m, 2H), 1.27—1.39 (m, 1 H)， 1.44-1.57 (m, 1H)， 1.46 (s， 9H), 1.69-1.84 (m, 4H), 2.32 (s, 6H)， 2.60—2.76 (m,

2H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.55 (s， 2H)， 3.90 (d， J=6.8Hz, 2H), 4.01—4.20 (m, 2H), 6. 92 (s, 1H), 7.53 (s, 1H).

( 10) N . N _ジメチル ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 6 - シクロプロピルメトキシベンゾ「dイソォキサゾール _ 5—ィルチルァミン

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ一 5 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラート（145mg)をメタノール（3. 8mL)に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化水素 (4 M酢酸ェチル溶液、 0. 95mL)を加え、室温で 12時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をクロ口ホルムで希釈したのち、 1N水酸化ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧留去し、 N, N ジメチル [6 シクロプロピルメトキシ— 3— (2 ピペリジン 4 ィルェチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 5—ィル]メチルァミンの粗生成物（105mg)を得た。

粗 N, N ジメチル [6 シクロプロピルメトキシー3—（2 ピペリジンー4ーィルェチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 5—ィル]メチルァミン（55mg)およびべンズアルデヒド（19 / L)をテトラヒドロフラン（2mL)に溶解した。この溶液に酢酸（18 μ L)、トリアセトキシ水素化ほう素ナトリウム (49mg)を順次カ卩え、室温で 5時間撹拌した。飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えて反応混合物をアルカリ性にしたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル）で精製し、標記化合物（50mg) を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.35-0.45 (m， 2H), 0.61-0.72 (m， 2H), 1.22-1.40 (m， 4H), 1.68-1.83 (m， 4

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9M6S0/.00Zdf/X3d 999 09 動0 OAV

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 ビュルべンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6 トリフルォロメタンスルホニルォキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン— 1—カルボキシラート（実施例 79— (2)で合成した化合物）（3· Og)、トリ— n—ブチルビュルすず（3. lg)、ジクロ口ビス（トリフエニルホスフィン）パラジウム（II) ( 0. 34g)、塩ィ匕リチウム（0. 59g)および 1 _メチル _ 2_ピロリジノン（60mL)の混合物を、 110°Cで 30分間撹拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水、酢酸ェチルで希釈した。この希釈された混合物を室温で 5分間撹拌後、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で 3回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（1. lg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.086 (s， 6H)， 0.89 (s, 9H)， 1.09-1.23 (m, 2H), 1.41-1.52 (m, 1H)， 1.45 (s ， 9H), 1.70-1.84 (m, 4H), 2.58-2.75 (m, 2H), 2.95-3.03 (m, 2H), 3.99-4.20 (m, 2H) ， 5.06 (s, 2H), 5.47 (d, J=11.0Hz, 1H), 5.83 (d, J=17.6Hz, 1H)， 7.26 (dd, J=11.0, 17 .6Hz， 1H), 7.49 (s, 2H).

(2) tert ブチル 4- [2- [7- (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 ホルミルべンゾ「イソォキサゾール 3—ィノレ Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2— [7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 ビニルベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィノレ]ェチル }ピペリジン _ 1—カルボキシラ一ト（1. lg)をテトラヒドロフラン（10mL)および水（2mL)に溶解した。この溶液に四酸化オスミウム（2. 5%水溶液、 1. lmL)をカ卩え、室温で 2分間撹拌後、メタ過よう素酸ナトリウム（0. 95g)をカ卩え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（0. 76g)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.10 (s， 6H)， 0.88 (s, 9H)， 1.11-1.25 (m, 2H), 1.45-1.58 (m, 1H)， 1.46 (s， 9H)， 1.50-1.86 (m, 4H), 2.61-2.75 (m, 2H)， 3.00—3.08 (m, 2H), 4.01-4.20 (m, 2H), 5.37 (s, 2H), 7.64 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.88 (d, J=8.0Hz, 1H), 10.65 (s, 1H).

(3) (4) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6—（4ーシァノフエノキシメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル } ピぺリジン 1一力/レポキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 ホノレミルべンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィノレ]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート (800mg)をメタノール（8mL)に溶解した。この溶液に、氷冷下、水素化ほう素ナトリウム（60mg)をカ卩え、室温で 10分間撹拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトダラフィー（ヘプタン—酢酸ェチノレ）で精製し、 tert ブチル 4- { 2- [7- (tert—ブチノレジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3_ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（840mg)を得た。

得られた tert ブチル 4_ { 2 _ [7_ (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル ) - 6 -ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1—カルボキシラート（410mg)、 4 シァノフエノール（97mg)およびトリフエニルホスフィン（234mg)をテトラヒドロフラン (4mL)に溶解した。この溶液に、氷冷下、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル（184 μ L)を 10分間で滴下したのち、室温で 14時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を ΝΗシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン —酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（285mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.09 (s， 6H)， 0.88 (s, 9H)， 1.09-1.25 (m, 2H), 1.41-1.58 (m, 1H)， 1.46 (s， 9H)， 1.69-1.87 (m, 4H), 2.59-2.77 (m, 2H), 2.96-3.06 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.13 (s， 2H)， 5.46 (s, 2H), 7.04 (d， J=8.8Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.56 (d， J= 8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.8Hz, 2H).

(5) tert_ブチル 4_ { 2_「6 _ (4_シァノフヱノキシメチル）_ 7_ ( N_ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（ 4 シァノフエノキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピベリジンー1 カルボキシラート（285mg)をテトラヒドロフラン（5mL)に溶解した。この溶液にふつ化テトラー n—ブチルアンモニゥム（1Mテトラヒドロフラン溶液、 0· 61mL)を室温で加え、室温で 30分間撹拌した。反応混合物に飽和塩化アンモニゥム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲル力ラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、 tert ブチノレ 4 { 2— [6 - (4—シァノフエノキシメチル）_ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール一 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（230mg)を得た。

tert—ブチノレ 4_ { 2_ [6 _ (4 シァノフエノキシメチル）_ 7—ヒドロキシメチルべンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート（230 mg)およびトリェチルァミン（0. 20mUをテトラヒドロフラン（5mUに溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化メタンスルホニル（54 x L)をカ卩え、 30分間撹拌した。反応混合物にジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液、 2. 3mL)およびよう化ナトリウム（7 mg)をカ卩え、室温で 3. 5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシゥムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル一塩ィ匕メチレン）で精製し、標記化合物（215mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.10-1.24 (m， 2H), 1.42-1.60 (m， 1H), 1.46 (s， 9H)， 1.70-1.86 (m, 4H), 2. 25 (s， 6H), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.95—3.05 (m, 2H), 3.81 (s, 2H), 4.00—4.20 (m, 2H), 5.48 (s， 2H)， 7.08 (d， J=8.8Hz, 2H), 7.44 (d， J=8.0Hz, 1H), 7.55 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7 • 59 (d, J=8.8Hz, 2H).

(6) (7) 4- { 3- Γ2 - (1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 7 _ (Ν . Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _6 _ィルメトキシ }ベンゾニトリノレ tert ブチノレ 4— { 2— [6— (4 シァノフエノキシメチル）一7— (N, N ジメチルァミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（215mg)をメタノール（6mL)に溶解した。この溶液に、氷冷下、塩化水素 (4 M酢酸ェチル溶液、 1. 25mL)を加え、室温で 14. 5時間撹拌した。溶媒を減圧留去した。残渣をクロ口ホルムで希釈したのち、 2M炭酸ナトリウム水溶液をカ卩ぇアルカリ性にし、クロ口ホルムで抽出した。有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧留去し、 4- { 7- (N, N ジメチルアミノメチル）—3— [2— (ピペリジンー4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルメトキシ}ベンゾニトリルの粗生成物（157mg)を得た。

得られた 4 _ { 7 _ (N， N _ジメチルアミノメチノレ） _ 3 _ [ 2 _ (ピペリジン一 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 _ィルメトキシ}ベンゾニトリルの粗生成物（7 9mg)およびべンズアルデヒド（23 μ L)を塩化メチレン（2mL)に溶解した。この溶液に酢酸（22 L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（60mg)を順次カ卩え、室温で 5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムをカロえアルカリ性にしたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去

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( Όαθ 'ZH画）謂 N- m

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9M6S0/.00Zdf/X3d 1-99 I 09ZIIL00Z OAV

( 1 ) tert -ブチル 4 _ ί 2 _ ί 7 _「（E) _プロぺニル Ί _ 6 _ (ピリジン一 2 _ィルォキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラートおよび tert—ブチノレ 4_{2_{7_「（∑)_プロぺニル，_6_(ピリジン_2_ィルォキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _ 3—ィル }ェチル }ピペリジン一 1―カルボキシラートの混合物

実施例 158—（ 3)で得られた tert ブチル 4 { 2— { 6 ヒドロキシ 7— [ (E)— プロぺニノレ]ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル }ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート及び tert ブチル 4 { 2— { 6 ヒドロキシ 7 [ (Z) プロぺニル]ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの混合物（300mg)および 2 フルォロピリジン（5mL)から実施例 158— (4)に準じて合成し、標記化合物（207mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, CDCl )

3

5 (ppm): 1.10-1.25 (m, 2H), 1.43-1.60 (m, 1H), 1.46 (s, 9H)， 1.70-1.86 (m, 4H)， 1. 93 (d, J=6.8Hz, 3H), 2.61-2.78 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 2H), 4.00-4.21 (m, 2H), 6.6 2 (d, J=16.0Hz, 1H), 6.97-7.05 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.04 (dq, J=6.8， 16. 0Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.70-7.78 (m, 1H), 8.15—8.21 (m, 1H).

(2) tert-ブチル 4 _ ί 2 _「 7 _ホルミノレ _ 6 _ (ピリジン _ 2 _ィルォキシ）ベンゾ「 d」イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン _1_カルボキシラート

tert -ブチル 4 _ { 2 _ { 7 _ [ (E) _プロぺニル] _ 6 _ (ピリジン— 2 _ィルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _3—ィル }ェチル }ピペリジン _1_カルボキシラートおよび tert ブチル 4_{2_{7_[(Z)—プロぺニル ]_6_ (ピリジン— 2—ィルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル }ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラートの混合物（357mg)から実施例 158— (2)に準じて合成し、標記化合物（263 mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.10-1.25 (m， 2H), 1.46 (s， 9H)， 1.45-1.60 (m, 1H)， 1.70-1.86 (m, 4H), 2. 60-2.78 (m, 2H), 2.98-3.08 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 7.12 (dd, J=5.2, 7.2Hz, 1H )， 7.14 (d， J=8.4Hz, 1H), 7.15 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.82 (dd, J=7.2, 8.4Hz, 1H), 7.83 ( d， J=8.4Hz, 1H)， 8.16 (d， J=5.2Hz, 1H), 10.50 (s， 1H).

(3) (4) N. N-ジメチル ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 6 - (ピリジン _ 2 _ィルォキシ）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—イル^チルァミン tert -ブチル 4 _ { 2 _ [ 7 _ホルミノレ _ 6 _ (ピリジン— 2_ィルォキシ）ベンゾ [d]ィソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（ 263mg)およびジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液、 1 · 2mL)を塩化メチレン（3· 9mL)に溶解した。この溶液に酢酸（0. 13mL)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（259m g)を順次加え、室温で 1時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムをカ卩ぇアルカリ性にしたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル）で精製し、 tert ブチル 4 { 2— [7 ジメチルアミノメチルー 6— ( ピリジン 2 ィルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート（265mg)を得た。

このものから実施例 221— (6)に準じて合成し、 N, N—ジメチル { 3_ [2—(ピベリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン _ 2_ィルォキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンの粗生成物（ 157mg)を得た。

N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン— 2 _ィルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンの粗生成物（75mg)から実施例 221 _ (7)に準じて合成し、標記化合物（73mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5 (ppm): 1.25-1.45 (m, 3H), 1.68—1.85 (m, 4H), 1.88—2.02 (m, 2H), 2.30 (s, 6H)， 2. 82-3.03 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.74 (s, 2H)， 6.99-7.08 (m, 2H)， 7.05 (d, J=8.8Hz, 1 H)， 7.20-7.36 (m, 5H)， 7.53 (d, J=8.4Hz, IH), 7.70-7.77 (m, IH), 8.12-8.17 (m, IH )·

(5) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( ピリジン _ 2 _ィルォキシ）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン二塩酸塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン一 2—ィルォキシ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール一 7—ィノレ }メチルァミン（ 73mg)力、ら実施例 220 _ (11)に準じて合成し、標記化合物（65mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 1.50-1.98 (m， 7H), 2.80 (s, 6H)， 2.30-2.95 (m, 2H)， 3.00-3.12 (m, 2H)， 3. 22-3.34 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.54 (s, 2H)， 7.18 (d, J=8.4Hz, IH), 7.27 (dd, J=5.2, 7.2Hz， IH), 7.33 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.40-7.48 (m, 3H)， 7.62-7.69 (m, 2H), 7.99 (dd,

J=7.2, 8.0Hz, IH), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H)， 8.19 (d, J=5.2Hz, 1H)， 10.92 (bs， IH), 1

1.14 (bs， IH).

ESI-MS

m/z: 236 [M+2H]²⁺, 471 [M+H]⁺.

[0718] 実施例 223

4— { 7— (N , N ジメチルアミノメチル） 3— ί 2 「 1— (ピリジン一 2—ィルメチル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチル }ベンゾ「d イソォキサゾールー 6—ィルメトキシ}ベンゾュトリルョ贿

[0719] [化 247]

(1) 4- 17- (N. N-ジメチノレアミノメチノレ） _ 3 _ ί 2 _「 1 _ (ピリジン一 2 _ィルメチノレ _}ピぺ 2ジン _ 4 _イルュェチノレュベンゾ Id½;ソォキサゾール _ 6 _ィノレキシ }_ベンゾニトリノレ

実施例 221— (6)で得られた 4— { 7— (N, N ジメチルアミノメチル）—3— [2— (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [ d]イソォキサゾール 6—ィルメトキシ }ベンゾニトリルの粗生成物（72mg)と 2 _ホノレミノレピリジン（23 μ L)を塩化メチレン（3mL)に溶解した。この溶液に酢酸（35 z L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（55mg)を順次加え、室温で 16時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムをカ卩ぇアルカリ性にしたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（58mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.31-1.48 (m， 3H), 1.70-1.86 (m， 4H), 2.00-2.12 (m， 2H), 2.25 (s， 6H)， 2. 86-3.04 (m, 4H), 3.64 (s, 2H), 3.81 (s, 2H)， 5.48 (s, 2H), 7.08 (d, J=8.4Hz, 2H), 7. 16 (dd, J=4.8, 7.2Hz, 1H)， 7.40 (d, J=7.6Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.55 (d, J= 8.0Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.4Hz, 2H), 7.65 (dd, J=7.2, 7.6Hz， 1H), 8.56 (d, J=4.8Hz, 1 H).

(2) 4- 17- (N. N-ジメチノレアミノメチル） 3 ί 2—「 1— (ピリジン一 2 ィルメチノレ）ピぺリジン 4ーィル Ίェチノレ }ベンゾ「1Ίイソォキサゾールー 6—ィルメトキシ}ベンゾニトリル三塩酸塩

4— { 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル） 3 { 2— [ 1— (ピリジン一 2—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾールー 6—ィルメトキシ}ベンゾ二トリル（58mg)から実施例 220_ (11)に準じて合成し、標記化合物（55mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 1.55-2.01 (m， 7H), 2.82 (s， 6H)， 2.97-3.16 (m, 4H), 3.22-3.46 (m, 2H)， 4. 46 (s， 2H), 4.74 (s, 2H), 5.78 (s， 2H), 7.32 (d, J=8.8Hz, 2H)， 7.54 (dd, J=5.0, 8.0Hz ， 1H), 7.64 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.81 (d， J=8.0Hz, 1H)， 7.84 (d， J=8.8Hz, 2H), 8.00 (d d， J=8.0， 8.0Hz, 1H)， 8.07 (d， J=8.4Hz, 1H)， 8.70 (d， J=5.0Hz, 1H), 10.86 (bs， 1H)， 11.25 (bs， IH).

ESI-MS

m/z: 255 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

[0720] 実施例 224

1 _ { 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル」 _ 7 _ (N . N _ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 6 _イノレメチノレ 1— —ピリジン _ 2—ォン二塩酸塩

[0721] [化 248]

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 一（ 2 ォキソ 2H ピリジン 1 ィルメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 3—ィノレェチノレ }ピぺリジン 1一力ノレボキシラート

実施例 221—（3)で得られた tert ブチル 4 { 2— [7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（0. 30g)および 2—ヒドロキシピリジン（51m g)から実施例 221— (4)に準じて合成し、標記化合物（200mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.13 (s， 6H)， 0.91 (s, 9H)， 1.08-1.22 (m, 2H), 1.41-1.56 (m, 1H)， 1.45 (s， 9H)， 1.68-1.72 (m, 4H), 2.59-2.65 (m, 2H), 2.94-3.04 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.18 (s， 2H)， 5.46 (s, 2H), 6.13 (dd, J=6.4, 6.8Hz, 1H)， 6.64 (d， J=9.2Hz, IH), 7.16 (d， J=8.2Hz, IH), 7.34 (dd, J=6.4, 9.2Hz, IH), 7.43 (d, J=6.8Hz, IH), 7.49 (d, J=8.2 Hz, IH).

(2) 1 - ί 3- Γ2- (1 ベンジルピペリジン 4 £ klェチル 1 7— N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィルメチル } 1 H—ピリジン 2— オン

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（ 2 -ォキソ _ 2H—ピリジン一 1 _ィルメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 3 _ィル] ェチル}ピぺリジン_ 1 _カルボキシラート（200111_§)カ、ら実施例221 _ (5) (6) (7)に準じて合成し、標記化合物（55mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.24-1.40 (m， 3H), 1.68-1.81 (m， 4H), 1.88-1.99 (m， 2H), 2.28 (s， 6H)， 2. 83-2.99 (m, 4H), 3.48 (s， 2H), 3.85 (s, 2H), 5.48 (s， 2H), 6.14 (dd, J=6.8, 6.8Hz, 1 H)， 6.64 (d， J=8.8Hz, IH), 7.16 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.20—7.33 (m, 5H)， 7.33 (dd, J=8. 8， 6.8Hz, 1H)， 7.46 (d， J=8.0Hz, 1H)， 7.52 (d， J=6.8Hz, IH).

(3) 1 _ { 3_「2_ (1 _ベンジルピペリジン— 4_ィル）ェチル Ί _ 7_ (Ν. Ν_ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6—ィルメチル } 1 H—ピリジン 2— オン二塩酸塩

1 { 3— [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—（N , N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 6 ィルメチル }— 1H—ピリジン一 2 ォン（55mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（50mg)を得た。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 (ppm): 1.44-1.81 (m, 5H), 1.83—1.98 (m, 2H), 2.78—3.11 (m, 4H), 2.89 (s, 6H)， 3. 21-3.32 (m, 2H), 4.22 (s, 2H), 4.87 (s, 2H)， 5.57 (s, 2H), 6.43 (dd, J=6.8, 6.8Hz, 1 H)， 6.48 (d, J=8.8Hz, IH), 7.08 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.37-7.50 (m, 3H)， 7.57 (dd, J=6. 8， 8.8Hz, 1H)， 7.60-7.70 (m, 2H)， 7.97 (d， J=8.0Hz, IH), 8.18 (d， J=6.8Hz, IH), 11 .00 (bs， 1H)， 11.09 (bs, IH).

ESI-MS

m/z: 243 [M+2H]²⁺, 485 [M+H]⁺.

実施例 225

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 6 - (4- フルオロフエノキシメチル)ベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン二塩酸塩

[化 249]

(1) tert ブチル 4- Ι 2- Γ7 - (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 - (4-フルオロフエノキシメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1一力/レポキシラート

実施例 221—（3)で得られた tert ブチル 4 { 2— [7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート（614mg)および 4 フルオロフェノール（12 3mg)から実施例 221— (4)に準じて合成し、標記化合物（571mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.092 (s, 6H)， 0.89 (s, 9H)， 1.10-1.25 (m, 2H)， 1.41-1.60 (m, 1H), 1.46 (s ， 9H), 1.70-1.88 (m, 4H), 2.58-2.78 (m, 2H), 2.95-3.09 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H) ， 5.12 (s, 2H), 5.36 (s， 2H), 6.88-7.02 (m, 4H), 7.49 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.56 (d， J=8. 0Hz, 1H).

(2) (3) (4) N. N-ジメチノレ { 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 6 - (4-フルオロフエノキシメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィル }メチル tert—ブチノレ 4_ { 2_ [7_ (tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _ ( 4 -フルオロフエノキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン_ 1 _カルボキシラート（68611^)から実施例221 _ (5) (6) (7)に準じて合成し、標記化合物（91mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 1.27-1.42 (m, 3H), 1.70—1.84 (m, 4H), 1.89—2.00 (m, 2H), 2.25 (s, 6H)， 2. 84-3.02 (m, 4H), 3.49 (s， 2H), 3.80 (s, 2H), 5.36 (s， 2H), 6.91-7.02 (m， 4H), 7.20- 7.35 (m, 5H), 7.47 (d, J=8.0Hz, 1H), 7.54 (d, J=8.0Hz, 1H).

(5) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ (4 -フルオロフエノキシメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン二雄塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] - 6 - (4- フルオロフエノキシメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（91m g)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（74mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 1.50-1.99 (m, 7H), 2.73—2.95 (m, 2H), 2.83 (s, 6H)， 2.99—3.12 (m, 2H), 3. 22-3.42 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.72 (s, 2H)， 5.57 (s, 2H), 7.11—7.24 (m, 4H), 7.41- 7.52 (m, 3H), 7.58-7.71 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.4Hz, 1H), 8.05 (d, J=8.4Hz, 1H)， 10. 64-10.89 (m, 2H).

ESI-MS

m/z: 251 [M+2H]²⁺, 502 [M+H]⁺.

[0724] 実施例 226

N. N ジメチル i6— (4—フルオロフエノキシメチル）ー 3— { 2—「1 （ピリジン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミン三塩酸塩

[0725] [化 250]

(1) Νι N—ジ ^ル 6 _ 4_フルオロフエノキシメノレ_} _ 3_ [2_[1 _ ( ジン

- 2-ィルチル) _ピぺ JJジン一 4 _ィル Ί ^ ル Jベンゾ [(1Ί ソォキせゾール _ 7—ィノレ }メチルァミン

実施例 225—（3)で得た N, N ジメチル { 6—（4 フルオロフエノキシメチル）ー3— [ 2 (ピペリジン— 4—ィル）ェチル]—ベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミンの粗生成物（92mg)から実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（9 5mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.30-1.48 (m， 3H), 1.70-1.87 (m， 4H), 1.99-2.12 (m， 2H), 2.25 (s， 6H)， 2. 85-3.05 (m, 4H), 3.64 (s， 2H), 3.80 (s, 2H), 5.36 (s， 2H), 6.90-7.03 (m， 4H), 7.15 ( dd, J=4.8, 7.6Hz, 1H)， 7.41 (d， J=7.6Hz, 1H)， 7.48 (d， J=8.0Hz, IH), 7.54 (d, J=8.0 Hz, IH), 7.64 (dd,』=7.6， 7.6Hz, 1H)， 8.56 (d， J=4.8Hz, IH).

(2) N. N-ジメチル ί 6 - (4-フルオロフエノキシメチル） _ 3 _ { 2 _「 1 _ (ピリジン - 2-ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル}メチルァミン三塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6— (4 フルオロフエノキシメチル） 3— { 2— [ 1— (ピリジン一 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミン（95mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（90mg) を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 (ppm): 1.52-1.69 (m, 3H), 1.70—1.84 (m, 2H), 1.86—2.00 (m, 2H), 2.83 (s, 6H)， 2. 95-3.12 (m, 4H), 3.32-3.46 (m, 2H), 4.44 (s, 2H), 4.72 (s, 2H)， 5.58 (s, 2H), 7.11- 7.22 (m, 4H), 7.49 (dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H)， 7.65 (d, J=8.0Hz, IH), 7.67 (d, J=7.6Hz,

IH), 7.94 (dd, J=7.6, 7.6Hz, IH), 8.06 (d, J=8.0Hz, IH), 8.68 (d, J=5.2Hz, 1H)， 10 .41 (bs， 1H)， 10.80 (bs, IH).

ESI-MS

m/z: 252 [M+2H]²⁺, 503 [M+H]⁺.

実施例 227

N. N—ジメチル i6 _ (4_フルオロフエノキシメチル）_ 3_ { 2_「1—(テトラヒドロフラン一 2 _イノレメチノレ)ピペリ _ジン _ 4 _ィノレ Ίェチノレ }ベンゾ「d イソォキサゾーノレ - 7 ーィル }メチルァミン二塩酸塩

[化 251]

(1) N. N—ジメチル（6— (4 フルオロフエノキシメチル） _3_ 2—「1—(テトラヒド口フラン _ 2 _イノレメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル）メチルァミン

実施例 225— (3)で得た N, N—ジメチル [6— (4—フルオロフエノキシメチル） _3_ ( 2 -ピぺリジン _ 4 _ィルェチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル]メチノレアミンの粗生成物（144mg)、テトラヒドロフルフリノレブロミド（99 L)、 N， N—ジィソプ口ピルェチルァミン（307 μ L)、よう化ナトリウム（53mg)およびァセトニトリル（5mL) の混合物を 21時間加熱還流した。反応混合物を室温まで冷却した。この混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液をカ卩ぇアルカリ性にしたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー (へブタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（123mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ ( pm): 1.30-1.55 (m, 4H), 1.68—2.05 (m, 9H), 2.25 (s, 6H)， 2.34—2.52 (m, 2H), 2. 93-3.07 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, IH), 3.80 (s, 2H), 3.83-3.92 (m, IH), 3.98-4.08 (m ， IH), 5.36 (s, 2H), 6.90-7.03 (m, 4H)， 7.48 (d, J=8.0Hz, IH), 7.54 (d, J=8.0Hz, IH ).

(2) N. N-ジメチノレ ί 6 _ (4 _フルオロフエノキシメチル） _ 3 _ { 2 _「 1 _ (テトラヒド口フラン _ 2 _イノレメチノレ）ピペリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν， Ν—ジメチル {6_(4_フルオロフエノキシメチル）_3_{2_[1—(テトラヒドロフラン _2_ィルメチル）ピぺリジン _4_ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 —ィル }メチルァミン（126mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（ 120mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 (ppm): 1.43-2.10 (m, 11H), 2.82 (s, 6H)， 2.83-3.12 (m， 4H)， 3.14-3.30 (m， 2H), 3.34-3.50 (m， 1H), 3.55-3.66 (m， 1H), 3.67-3.87 (m， 2H), 4.27-4.40 (m， 1H), 4.73 (s， 2H), 5.62 (s， 2H)， 7.09—7.23 (m, 4H), 7.65 (d， J=8.4Hz, 1H)， 8.06 (d， J=8.4Hz, 1 H)， 10.43 (bs， 1H), 11.06 (bs, 1H).

ESI-MS

m/z: 248 [M+2H]²⁺, 496 [M+H]⁺.

[0728] 実施例 228

3_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1—ィルメチル }チォフェン一 2—カルボ二トリル二塩酸塩

[0729] [化 252]

(1) 3_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }チォフェン _ 2_カルボ二トリノレ

製造例 3_ (3)で得た Ν, Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（100m g)および 3—ホルミルチオフェン _ 2_カルボ二トリル [CAS Registry No. ； 41 056— 99— 9] (50mg)から実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（77mg) を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.33-0.41 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.25-1.43 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4 H)， 1.98-2.10 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.80—2.98 (m, 4H), 3.65 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.15 (d, J=5.2Hz, 1H)， 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.50 (d, J=5.2Hz, IH).

(2) 3— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }チォフェン一 2—カルボ二トリル二塩酸塩

3_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1—ィルメチル }チォフェン _ 2_カルボ二トリル（77mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（ 76mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.36-0.46 (m， 2H), 0.55-0.67 (m， 2H), 1.28-1.42 (m， IH), 1.53-1.80 (m， 5 H)， 1.86-1.98 (m, 2H), 2.77 (s， 6H), 2.91-3.10 (m, 4H), 3.27-3.40 (m, 2H), 4.08 (d,

J=7.2Hz, 2H), 4.37 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.87 (d, J=5.2Hz, 1H)， 7.97 (d, J=8.8Hz, IH), 8.17 (d, J=5.2Hz, 1H)， 10.63 (bs, 1H)， 11.57 (bs, IH). ESI-MS

m/z: 239 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

[0730] 実施例 229

N, N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1一（2, 3 ジフルォロベンジル）ピぺリジン 4ーィル Ίェチノレ }ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0731] [化 253]

( 1 ) Νι Ν _ジ ^ル 6 -シクロプロピルキシ _ 3 _」 2 _J 1 _ ( 3 _ジフルォロベンシル_)ピペリジン _ 4 _ィル I ^ ル I f ンゾ IdMソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン

製造例 3_ (3)で得た N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリ

^ ^ ^{Λί^ ί y- I— ^ ί!> { ί^ - s - ^— ^^ .y LP」 /、

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9M6S0/.00Zdf/X3d P1 09 動0 OAV

(1) 1 - (ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボ二トリノレ

ェチル 1—シァノシクロペンタンカルボキシラート [CAS Regsitry No. ； 28247 - 14- 5] (500mg)をテトラヒドロフラン（10mL)に溶解した。この溶液に水素化ほう素ナトリウム（1. lg)、テトラヒドロフラン（6· 8mL)、水（0· 75mL)の懸濁液を室温で加えたのち、 50°Cで 1時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水（10mL)を加えた。さらに 5N塩酸を発泡が止まるまで滴下したのち、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣をシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（320mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.67-1.92 (m， 6H), 2.03-2.18 (m， 2H), 3.64 (s, 2H).

(2) (3) 1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }シク口ペンタンカルボ二トリノレ

1 - (ヒドロキシメチル）シクロペンタンカルボ二トリル（320mg)およびトリェチルァミン (2. lmL)をジメチルスルホキシド（6. 5mL)に溶解した。この溶液に三酸化硫黄ピリジン錯体（1. 2g)のジメチルスルホキシド（6. 5mL)溶液をゆっくり加えたのち、室温で 1時間攪拌した。反応混合物に水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を 1M塩酸で 2回、飽和塩化ナトリウム水溶液で 2回洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。有機層を少量のシリカゲルを通してろ過したのち、溶媒を減圧留去し、 1 ホルミルシク口ペンタンカルボ二トリルの粗生成物（140mg)を得た。

この 1 ホルミルシクロペンタンカルボ二トリルの粗生成物（lOOmg)と製造例 3—（3) で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシ一 3— [2— (ピペリジン一 4—ィル )ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（lOOmg)力ら実施例 2 23- (1)に準じて合成し、標記化合物（63mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.34-0.42 (m， 2H), 0.60-0.69 (m， 2H), 1.24-1.40 (m， 4H), 1.64-1.88 (m， 1 OH), 2.00-2.11 (m, 2H), 2.15-2.25 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.47 (s, 2H)， 2.89—3.04 ( m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.91—3.97 (m, 2H), 6.90 (d， J=8.4Hz, 1H), 7.45 (d, J=8.4Hz, 1 H).

(4) 1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレトンク口ペンタンカルボ二トリル二塩酸塩

1 - {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 ィルメチルトンクロペンタンカルボ二トリル (60mg)から実施例 220—（11)に準じて合成し、標記化合物（53m g)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 (ppm): 0.36-0.48 (m, 2H), 0.54-0.67 (m, 2H), 1.29-1.42 (m, 1H), 1.53-2.28 (s, 1 5H)， 2.76 (s, 6H), 2.95-3.17 (m, 4H), 3.18—3.69 (m, 4H), 4.08 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.4

6 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.97 (d, J=8.4Hz, 1H), 10.88 (bs， 2H).

ESI-MS

m/z: 465 [M+H]⁺.

[0734] 実施例 231

N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 - Ι2- Γ1 - (テトラヒドロフラン一 3 - ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0735] [化 255]

(1) N. N ジメチル ί6 シクロプロピルメトキシー3— ί 2—「1—(テトラヒドロフラン 3 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィルメチル }メチルァミン

製造例 3_ (3)で得た Ν, Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（100m g)およびテトラヒドロフラン _ 3_カルバルデヒド（50%水溶液、 168mg)を 1， 2—ジクロロェタン（3mL)に溶解した。この溶液にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（11 9mg)をカ卩え、室温で 22時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムをカ卩ぇアルカリ性にしたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（94mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.21-1.41 (m, 4H), 1.52-1.66 (m, 1 H)， 1.69-1.81 (m, 4H), 1.83—2.07 (m, 3H)， 2.24-2.52 (m, 3H), 2.34 (s, 6H), 2.82-2. 98 (m, 4H), 3.44-3.50 (m, IH), 3.69-3.78 (m, IH), 3.79-3.90 (m, 2H)， 3.82 (s, 2H),

3.92-3.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.45 (d, J=8.8Hz, IH).

(2) N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— { 2—「1—(テトラヒドロフラン 3 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— { 2— [1— (テトラヒドロフラン一 3— ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（94mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（65mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d ) 5 (ppm): 0.38-0.46 (m， 2H), 0.57-0.66 (m， 2H), 1.28-1.42 (m， IH), 1.49-1.79 (s, 5 H)， 1.81-1.97 (m, 2H)， 2.03-2.17 (m, 1H)， 2.60—2.92 (m, 3H), 2.77 (s, 6H), 2.95-3. 22 (m, 4H), 3.38-3.78 (m, 6H)， 3.80-3.90 (m, 1H)， 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.46 (s, 2 H)， 7.25 (d， J=8.8Hz, IH), 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H)， 10.65 (bs, 1H)， 10.79 (bs， IH). ESI-MS

m/z: 221 [M+2H]²⁺, 442 [M+H]⁺.

[0736] 実施例 232

1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1—ィルメチルンクロブタンカルボ二トリル二塩酸塩

[0737] [化 256]

(1) ( 2) 1 - {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }シクロブタンカルボ二トリノレ

ェチル 1—シァノシクロブタンカルボキシラート [CAS Registry No. ； 28246 - 87- 9] (1. 8g)から実施例 230— (1)に準じて合成し、 1—(ヒドロキシメチル)シクロブタンカルボ二トリル（1. lg)を得た。

この 1—(ヒドロキシメチル）シクロブタンカルボ二トリル（600mg)力も実施例 230— (2 ) (3)に準じて合成し、標記化合物 (9 lmg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.34-0.41 (m， 2H), 0.60-0.69 (m， 2H), 1.25-1.40 (m， 4H), 1.68-1.81 (m， 4 H)， 1.93-2.04 (m, 1H)， 2.07-2.27 (m, 5H)， 2.34 (s, 6H), 2.41—2.53 (m, 2H), 2.61 (s, 2H), 2.87-2.98 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.92—3.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7. 45 (d, J=8.8Hz, 1H).

(3) 1 - {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン一 1—ィルメチルンクロブタンカルボ二トリル二塩酸塩

1 - {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1—ィルメチル }シクロブタンカルボ二トリル（91mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（91mg

)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.35-0.47 (m， 2H), 0.56-0.67 (m， 2H), 1.28-1.41 (m， 1H), 1.51-2.20 (s, 1 1H)， 2.40-2.58 (m, 2H), 2.80 (s， 6H), 2.94-3.14 (m, 4H), 3.40-3.52 (m, 2H), 3.57 ( s, 2H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.48 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8Hz ， 1H), 10.34 (bs, 1H)， 10.57 (bs, 1H).

ESI-MS

m/z: 451 [M+H]⁺.

[0738] 実施例 233

2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1ーィルメチル }ニコチノニトリル二塩酸塩

[0739] [化 257]

(1) 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }ニコチノ二製造例 3_ (3)で得た N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（100m g)および 2 ホノレミルニコチノ二トリル [CAS Registry No. ； 405174— 98— 3] (74mg)から実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（93mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.33-0.43 (m， 2H), 0.60-0.70 (m， 2H), 1.22-1.46 (m， 4H), 1.68-1.82 (m， 4 H)， 2.12-2.25 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.87-3.00 (m, 4H), 3.818 (s, 2H)， 3.822 (s, 2H )， 3.90-4.00 (m, 2H), 6.90 (d， J=8.8Hz, IH), 7.32 (dd, J=5.2, 7.6Hz, IH), 7.44 (d, J =8.8Hz， IH), 7.96 (d, J=7.6Hz, 1H)， 8.76 (d， J=5.2Hz, IH).

(2) 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }ニコチノ二トリル二塩酸塩

2_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1ーィルメチル }ニコチノニトリル（93mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（89mg)を得た。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.37-0.46 (m, 2H), 0.55—0.67 (m, 2H), 1.29—1.42 (m, IH), 1.53—2.06 (m, 7 H)， 2.77 (s, 6H), 2.96-3.07 (m, 2H), 3.11—3.28 (m, 2H), 3.50—3.66 (m, 2H), 4.08 (d,

J=6.8Hz, 2H), 4.46 (s, 2H), 4.72 (s, 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.71 (dd, J=4.8, 8. 0Hz, IH), 7.98 (d, J=8.8Hz, IH), 8.47 (d, J=8.0Hz, 1H)， 8.94 (d, J=4.8Hz, IH), 10. 57 (bs, IH), 10.88 (bs, IH).

ESI-MS

m/z: 237 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺.

[0740] 実施例 234

6 _ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1—ィルメチル }ニコチノニト 'Jル二塩酸塩

[0741] [化 258]

(1) 6 _ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }ニコチノ二

H k

製造例 3_ (3)で得た N, N—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（100m g)および 6 ホノレミノレニコチノ二トリノレ [CAS Registry No. ； 206201— 64— 1] (74mg)から実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（90mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.33-0.42 (m， 2H), 0.60-0.69 (m， 2H), 1.25-1.45 (m， 4H), 1.71-1.85 (m， 4 H)， 2.03-2.16 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.80—2.89 (m, 2H), 2.91—3.00 (m, 2H), 3.69 (s,

2H), 3.82 (s, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H) ， 7.61 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H), 8.82 (s, 1H).

(2) 6— {4— { 2—「6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 ィルメチル }ニコチノ二トリル二塩酸塩

6— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジン 1ーィルメチル }ニコチノニトリル（90mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（94mg)を得た。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.35-0.50 (m， 2H), 0.55-0.70 (m， 2H), 1.27-1.43 (m， 1H), 1.50-2.08 (m， 7 H)， 2.78 (s， 6H), 2.92-3.15 (m, 4H), 3.32-3.55 (m, 2H), 4.07 (d, J=6.8Hz, 2H)， 4.46

(s, 2H), 4.53 (s, 2H), 7.25 (d， J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.4 Hz, 1H), 8.47 (d, J=8.4Hz, 1H), 9.13 (s, 1H)， 10.65 (bs, 1H), 10.95 (bs， 1H).

ESI-MS

m/z: 237 [M+2H]²⁺, 474 [M+H]⁺. [0742] 実施例 235

1— { 2— {4— { 2—「6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N. N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 ィル }ェチル } 1 Η —ピリジン一 2_オン二塩酸塩

[0743] [化 259]

(1) 1 { 2— {4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (Ν. Ν ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 ィル }ェチル } 1H—ピリジンー2—オン

製造例 3—（3)で得た Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（100m g)および（2—ォキソ _ 2H—ピリジン一 1 _ィル）ァセトアルデヒド [CAS Registry No. ； 408530— 65— 4] (97mg)力実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（78mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.33-0.42 (m， 2H), 0.60-0.69 (m， 2H), 1.18-1.43 (m， 4H), 1.71-1.81 (m， 4 H)， 2.01-2.11 (m, 2H), 2.34 (s， 6H), 2.65 (t， J=6.4Hz, 2H), 2.84-2.99 (m， 4H), 3.82

(s, 2H), 3.92-3.97 (m, 2H), 4.03 (t， J=6.4Hz, 2H), 6.10-6.16 (m， 1H), 6.52-6.58 ( m, 1H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.27—7.35 (m, 2H), 7.44 (d， J=8.8Hz, 1H).

(2) 1 { 2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 ィル }ェチル } 1H—ピリジン 2—オン二塩酸塩

1— { 2— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 ィル }ェチル } 1 H ピリジンー2—オン（78mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（ 78mg)を得た。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.37-0.47 (m, 2H), 0.55—0.67 (m, 2H), 1.28—1.42 (m, IH), 1.48—2.04 (m, 7 H)， 2.77 (s, 6H), 2.88-3.06 (m, 4H), 3.28-3.39 (m, 2H), 3.48-3.61 (m, 2H), 4.08 (d,

J=7.2Hz, 2H)， 4.29-4.39 (m, 2H), 4.46 (s, 2H), 6.31 (dd, J=6.4, 6.8Hz, IH), 6.44 ( d， J=8.8Hz, 1H)， 7.25 (d， J=8.8Hz, IH), 7.48 (dd, J=6.8, 8.8Hz, IH), 7.78 (d, J=6.4 Hz, IH), 7.98 (d, J=8.8Hz, IH), 10.73 (bs, 2H).

ESI-MS

m/z: 240 [M+2H]²⁺, 479 [M+H]⁺.

[0744] 実施例 236

2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル）ピペリジン一 1—ィルメチルトンクロペンタ _ 1—ェンカルボ二トリル二塩酸塩

[0745] [化 260]

(1) 2—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 ィルメチルトンクロペンター 1 ェンカルボ二トリル

製造例 3—（3)で得た Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（100m g)および 2—ホルミルシクロペンタ一 1—ェンカルボ二トリル [CAS Registry No. ； 261177- 50-8] (113mg)から実施例 223— ( 1 )に準じて合成し、標記化合物 ( 88mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.33-0.42 (m， 2H), 0.60-0.68 (m， 2H), 1.23-1.41 (m， 4H), 1.70-1.82 (m， 4 H)， 1.91-2.04 (m, 4H), 2.34 (s， 6H), 2.48-2.67 (m, 4H), 2.72-2.82 (m, 2H), 2.88-2. 98 (m, 2H)， 3.21 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.98 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7. 45 (d, J=8.8Hz, IH).

(2) 2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレトンク口ペンタ一 1—ェンカルボ二トリル二塩酸塩

2_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1—ィルメチル }シクロペンタ _ 1—ェンカルボ二トリル (88mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（95mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.37-0.47 (m， 2H), 0.57-0.67 (m， 2H), 1.28-1.42 (m， IH), 1.53-2.04 (m， 9 H)， 2.58-2.70 (m, 2H), 2.72-2.86 (m, 2H), 2.78 (s， 6H), 2.90-3.08 (m, 4H), 3.30-3. 56 (m, 2H)， 3.93 (s, 2H), 4.08 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.46 (s, 2H)， 7.25 (d, J=8.8Hz, IH) ， 7.97 (d, J=8.8Hz, 1H)， 10.65 (bs， IH), 11.19 (bs, IH).

ESI-MS

m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺.

[0746] 実施例 237

5— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン 1ーィルメチル }ピリジン 2 カルボ二トリノレ二塩酸塩

[0747] [化 261]

(1) 5—{4 { 2—「6—シクロプロピルメトキシー7—（N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1ーィルメチル }ピリジン 2—カルボ二トリル

製造例 3_ (3)で得た Ν, Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（100m g)および 5 ホルミルピリジン— 2 カルボ二トリル [CAS Registry No. ； 7041 6 - 53-4] (74mg)から実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（81mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.32-0.42 (m， 2H), 0.59-0.69 (m， 2H), 1.23-1.45 (m， 4H), 1.71-1.82 (m， 4 H)， 1.95-2.06 (m, 2H), 2.33 (s， 6H), 2.75-2.85 (m, 2H), 2.89-2.98 (m, 2H), 3.54 (s,

2H), 3.81 (s， 2H)， 3.90-3.97 (m, 2H)， 6.89 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.42 (d， J=8.8Hz, IH) ， 7.64 (d， J=7.6Hz, 1H)， 7.81 (d， J=7.6Hz, IH), 8.63 (s， IH).

(2) 5_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「d イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピペリジン一 1—ィルメチル }ピリジン一 2 _カルボ二トリル二塩酸塩

5— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピぺリジン 1 ィルメチル }ピリジン 2 カルボ二トリル（81mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（81 mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 (ppm): 0.33-0.49 (m, 2H), 0.54-0.69 (m, 2H), 1.27-1.42 (m, IH), 1.50-2.00 (m, 7 H)， 2.79 (s, 6H), 2.81-3.06 (m, 4H), 3.22-3.45 (m, 2H), 4.07 (d, J=6.8Hz, 2H), 4.42

(s, 2H), 4.47 (s, 2H)， 7.25 (d, J=8.8Hz, IH), 7.96 (d, J=8.8Hz, IH), 8.17 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.40 (d, J=8.0Hz, IH), 8.97 (s, 1H)， 10.41 (bs, IH), 11.41 (bs， IH).

ESI-MS

m/z: 474 [M+H]⁺.

[0748] 実施例 238

5_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }フラン _ 2 _ カルボ二トリル二塩酸塩

[0749] [化 262]

(1) 5_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }フラン一 2 —カルボ二トリノレ

製造例 3—（3)で得た Ν, Ν ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（100m g)および 5 ホルミルフラン一 2 カルボ二トリル [CAS Registry No. ； 42061 - 89- 2] (85mg)を塩ィ匕メチレン（3mL)に溶解した。この溶液にトリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（89mg)を加え、室温で 15. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えアルカリ性にしたのち、クロロホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（84mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.33-0.42 (m， 2H), 0.59-0.69 (m， 2H), 1.25-1.42 (m， 4H), 1.70-1.84 (m， 4 H)， 1.95-2.08 (m, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.82-2.98 (m, 4H), 3.56 (s, 2H)， 3.83 (s, 2H), 3.90-3.97 (m， 2H), 6.32 (d, J=3.6Hz, 1H)， 6.90 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.04 (d， J=3.6Hz, 1H)， 7.44 (d， J=8.8Hz, 1H).

(2) 5_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _イノレメチノレ }フラン一 2 一カルボ二トリル二塩酸塩

5_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν， Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピぺリジン 1 ィルメチル }フラン 2— カルボ二トリル（84mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（88mg

)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d ) 5 (ppm): 0.35-0.49 (m， 2H), 0.54-0.68 (m， 2H), 1.28-1.42 (m， 1H), 1.48-2.05 (m， 7 H)， 2.78 (s, 6H), 2.82-3.06 (m, 4H), 3.27-3.46 (m, 2H), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.45

(s, 2H), 4.46 (s, 2H)， 7.04 (d, J=3.2Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.68 (d, J=3.2 Hz, 1H), 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.66 (bs, 1H)， 11.41 (bs, 1H).

ESI-MS

m/z: 232 [M+2H]²⁺, 463 [M+H]⁺

[0750] 実施例 239

1 _ { 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン— 1—ィル }ェチル }ピペリジン一 2—オン二塩酸塩

[0751] [化 263]

(1) 1 _ { 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _ィル }ェチル }ピペリジン _ 2 _オン

製造例 3_ (3)で得た Ν, Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（100m g)および（2—ォキソ一ピペリジン一 1 _ィル）ァセトアルデヒド [CAS No. 376581 _ 12_ 3] (127mg)から実施例 238 _ (1)に準じて合成し、標記化合物（52mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.33-0.42 (m， 2H), 0.59-0.69 (m， 2H), 1.18-1.42 (m， 4H), 1.68-1.86 (m， 8 H)， 1.93-2.06 (m, 2H)， 2.31-2.41 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.49 (t, J=7.6Hz, 2H), 2.87 -3.00 (m, 4H), 3.28-3.38 (m, 2H), 3.48 (t, J=7.6Hz, 2H)， 3.82 (s, 2H), 3.91—3.98 ( m， 2H), 6.90 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.45 (d, J=8.4Hz, 1H).

(2) 1 - ί 2- ί4- ί_2— 6—シクロプロピルメ]:キシ一 7— (Ν, Ν—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 ィル }ェチル }ピペリジン 2—オン二塩酸塩

1— { 2— {4— { 2— [6 シクロプロピルメトキシ一 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピぺリジン _ 1 _ィル }ェチル }ピペリジン— 2_オン（52mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（41mg

)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.37-0.46 (m， 2H), 0.57-0.67 (m， 2H), 1.28-1.41 (m， 1H), 1.45-2.02 (m， 1 1H)， 2.18-2.29 (m, 2H), 2.80 (s， 6H), 2.80-3.07 (m, 4H), 3.11-3.71 (m, 8H), 4.08 ( d， J=6.8Hz, 2H), 4.48 (s， 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.98 (d， J=8.8Hz, 1H)， 10.00 ( bs, 1H), 10.18 (bs， 1H).

ESI-MS

m/z: 242 [M+2H]²⁺, 483 [M+H]⁺.

[0752] 実施例 240

N , N ジメチル ί 3— ί 2—「1一（3 クロ口ベンジル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル } —6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0753] [化 264]

( 1 ) N , N ジメチル 3 ί 2—「1一（3—クロ口ベンジル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル} 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン一 4 _ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（ 80mg )および 3_クロ口べンズアルデヒド（63mg)力実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（77mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5 (ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.24-1.43 (m, 4H), 1.70-1.84 (m, 4 H)， 1.88-2.01 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.80—2.98 (m, 4H), 3.45 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.97 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.16—7.25 (m, 3H)， 7.33 (s, 1H)， 7.45 (d, J=8.8Hz, IH).

(2) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (3_クロ口ベンジル）ピペリジン— 4—ィル Ίェチノレ } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7_ィル）メチルァミン二雄塩

N, N-ジメチル { 3 _ { 2_ [1 _ (3_クロ口ベンジル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル } _ 6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（77 mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（78mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.36-0.46 (m, 2H), 0.54-0.67 (m, 2H), 1.28-1.42 (m, IH), 1.49-1.81 (m, 5 H)， 1.83-1.97 (m, 2H)， 2.78 (s, 6H), 2.80-3.06 (m, 4H), 3.23-3.36 (m, 2H), 4.07 (d,

J=6.8Hz, 2H), 4.26 (s, 2H), 4.46 (s, 2H), 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.48 (dd, J=8.0, 8. 0Hz, IH), 7.52 (d, J=8.0Hz, IH), 7.62 (d, J=8.0Hz, 1H)， 7.80 (s, IH), 7.96 (d, J=8.8 Hz, IH), 10.64 (bs, IH), 11.14 (bs, IH).

ESI-MS

m/z: 241 [M+2H]²⁺, 482 [M+H]⁺.

[0754] 実施例 241

N, N ジメチル i6 ベンジルォキシー 3—「2—（1 ベンジルピペリジン 4ーィル )ェチル Ίベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0755] [化 265]

( 1 ) tert ブチル 4 _2—〔6 ベンジルォキシ 7 ヒロキシメチルベンゾ [(1Ίィソォキサゾール 3—ィノレ）ェチル Ίピペリジン 1 カルボキシラ一ト

製造例 2—（6)で得た tert ブチル 4 [2—（6 ヒドロキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソキサゾ一ルー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（220 mg)を N, N—ジメチルホルムアミド（3mL)に溶解した。この溶液に室温で炭酸力リウム（121mg)および臭化べンジル（83 x L)を順次加えた。この混合物を 70°Cで 1. 5 時間攪拌した。反応混合物を室温まで冷却後、水を加え、酢酸ェチルで抽出した。有機層を飽和塩ィ匕ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（200mg)を得た。

δ (ppm): 1.08-1.22 (m， 2H), 1.42-1.56 (m， 1H), 1.46 (s， 9H)， 1.68-1.82 (m, 4H), 2. 37 (t， J=6.8Hz, 1H)， 2.59-2.76 (m, 2H), 2.92-3.02 (m, 2H), 3.98-4.21 (m, 2H), 5.0 5 (d, J=6.8Hz, 2H), 5.24 (s, 2H), 7.02 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.32-7.47 (m, 5H), 7.48 (d,

J=8.8Hz, 1H).

(2) tert ブチル 4— ί 2—「6 ベンジルォキシ一 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート tert ブチノレ 4 [2—（6 べンジルォキシー7 ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソォキサゾ一ルー 3—ィル）ェチル]ピぺリジン 1 カルボキシラート（200mg)およびトリエチルァミン（180 μ L)をテトラヒドロフラン (4mL)に溶解した。この溶液に、氷冷下で塩化メタンスルホニル（50 /i L)をカ卩え、 20分間撹拌した。氷冷下、反応混合物にジメチルァミン（2Mテトラヒドロフラン溶液、 2· 2mL)およびよう化ナトリウム（6mg)を加えた。反応混合物を室温で 5時間攪拌した。反応混合物に飽和塩化ナトリウム水溶液をカ卩え、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去後、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（20 6mg)を得た。

δ (ppm): 1.08-1.23 (m， 2H), 1.42-1.60 (m， 1H), 1.46 (s， 9H)， 1.70-1.83 (m, 4H), 2. 33 (s, 6H), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.92-3.01 (m, 2H), 3.83 (s, 2H)， 4.00-4.20 (m, 2H)， 5.22 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.30-7.50 (m, 5H)， 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).

(3) (4) N , N ジメチル ί 6一べンジルォキシ 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン

4 -ィノレ）ェチル Ίベンゾ「άΊイソォキサゾール - 7 -ィル }メチノレアミン

tert—ブチノレ 4 _ { 2 _ [6 _ベンジルォキシ _ 7 _ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジン一 1 _カルボキシラート（2 06mg)から実施例 221 - (6) (7)に準じて合成し、標記化合物（55mg)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.24-1.41 (m， 3H), 1.70-1.81 (m， 4H), 1.88-1.99 (m， 2H), 2.33 (s， 6H)， 2. 84-2.98 (m, 4H), 3.48 (s， 2H), 3.83 (s, 2H), 5.21 (s， 2H), 6.99 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7. 21-7.49 (m, 10H), 7.45 (d, J=8.8Hz, 1H).

( 5) N . N _ジメチノレ ί 6 -ベンジルォキシ _ 3 _「 2 _ ( 1 _ベンジルピペリジン _ 4 _ ィル）ェチル]ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6—べンジルォキシー3—[2—（1 ベンジルピペリジンー4ーィル

)ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン（55mg)力ら実施例 22

0— ( 1 1 )に準じて合成し、標記化合物（57mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMSO-d )

6

5 (ppm): 1.48-1.81 (m, 5H), 1.83-1.97 (m, 2H), 2.77 (s, 6H), 2.78-2.93 (m, 2H), 2. 95-3.04 (m, 2H), 3.22—3.35 (m, 2H), 4.24 (s, 2H), 4.50 (s, 2H)， 5.37 (s, 2H), 7.32- 7.50 (m, 6H), 7.36 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.64—7.69 (m, 4H), 7.98 (d, J=8.8Hz, 1H)， 10. 45 (bs, 1H), 10.88 (bs, 1H).

ESI-MS

m/z: 242 [M+2H]²⁺, 484 [M+H]⁺.

[0756] 実施例 242

N. N—ジメチル i 6 _ベンジルォキシ _ 3 _ i 2 _「l _ ( l , 3—ジォキソラン一 2—ィノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミンフマル酸媳

[0757] [化 266]

(1) N. N—ジメチル ί6 _ベンジルォキシ _ 3 _ ί 2_「1 _ (1 , 3—ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル } メチルァミン

実施例 241— (3)で得られた Ν， Ν—ジメチル { 6 _ベンジルォキシ— 3 _ [2— (ピぺリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（90m g)および 2_ブロモメチル _ 1， 3—ジォキソラン（59 x L)から実施例 227— (1)に準じて合成し、標記化合物（52mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.30-1.44 (m， 3H), 1.70-1.81 (m， 4H), 2.00-2.11 (m， 2H), 2.33 (s， 6H)， 2. 56 (d, J=4.8Hz, 2H), 2.90-3.04 (m, 4H), 3.83 (s, 2H), 3.83-4.00 (m, 4H)， 5.00 (t, J =4.8Hz, IH), 5.22 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.30-7.48 (m, 5H)， 7.45 (d, J=8.4 Hz, IH).

(2) N. N ジメチル i6 べンジルォキシー3— i 2—「l—( l , 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾールー 7—ィル } メチルァミンフマル酸塩

N, N ジメチル {6 ベンジルォキシー 3— { 2— [1一（1, 3 ジォキソラン 2—ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（50mg)およびフマル酸（13. 3mg)をメタノールに溶解した。溶媒を減圧留去した。残渣を減圧下で乾燥し、標記化合物（50mg)を得た。

'H-NMR (400MHZ, DMS〇— d )

6

δ (ppm): 1.13-1.32 (m， 3H), 1.61-1.74 (m， 4H), 1.94-2.08 (m， 2H), 2.21 (s， 6H)， 2. 47 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.88-2.99 (m, 4H), 3.70-3.91 (m, 6H), 4.88 (t， J=4.4Hz, IH), 5.27 (s， 2H)， 6.59 (s, 2H), 7.24 (d， J=8.8Hz, IH), 7.31-7.37 (m, IH), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.47-7.53 (m, 2H), 7.76 (d， J=8.8Hz, IH).

ESI-MS m/z: 240 [M+2H]²⁺, 480 [M+H]⁺.

[0758] 実施例 243

N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 フエネチルォキシベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチルァミン二塩酸塩

[0759] [化 267]

(1) (2) tert-ブチル 4- Γ2- (7—ジメチルァミノメチル _6—フエネチルォキシベンゾ「dイソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル Ίピぺリジン一 1 _カルボキシラート製造例 2_ (6)で得た tert ブチル 4- [2- (6—ヒドロキシ _ 7—ヒドロキシメチルベンゾ [d]イソキサゾール一 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（250 mg)およびフヱネチルプロミド（155 z L)から実施例 241— (1) (2)に準じて合成し、標記化合物（155mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 1.07-1.22 (m, 2H), 1.43-1.57 (m, IH), 1.45 (s, 9H)， 1.68—1.82 (m, 4H)， 2. 28 (s, 6H), 2.60-2.76 (m, 2H), 2.91-3.00 (m, 2H), 3.17 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.70 (s, 2 H)， 4.00-4.20 (m, 2H)， 4.30 (t, J=6.8Hz, 2H)， 6.92 (d, J=8.4Hz, IH), 7.22—7.38 (m, 5H)， 7.44 (d, J=8.4Hz, IH).

(3) (4) N , N ジメチル ί 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί 6 フエネチルォキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン

tert ブチノレ 4 [2—（7 ジメチルアミノメチルー 6 フエネチルォキシベンゾ [d] イソォキサゾール _ 3 _ィル）ェチル]ピペリジン一 1 _カルボキシラート（155mg)力、ら実施例 221 - (6) (7)に準じて合成し、標記化合物（32mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 ) 5 (ppm): 1.23-1.41 (m, 3H), 1.68—1.81 (m, 4H), 1.88—1.99 (m, 2H), 2.28 (s, 6H)， 2. 83-2.98 (m, 4H), 3.17 (t, J=6.8Hz, 2H)， 3.48 (s, 2H), 3.69 (s, 2H), 4.30 (t, J=6.8Hz ， 2H), 6.91 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.21-7.37 (m, 10H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).

( 5) N . N _ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6—フエネチルォキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7—ィル }メチノレアミン二塩酸塩

N, N-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6—フエネチルォキシベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチルァミン（ 32mg)から実施例 220- (11)に準じて合成し、標記化合物（3 lmg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 1.47-1.80 (m， 5H), 1.82-1.98 (m， 2H), 2.65 (s, 6H)， 2.78—2.92 (m, 2H)， 2. 94-3.05 (m, 2H), 3.18 (t， J=6.2Hz, 2H), 3.22-3.35 (m, 2H), 4.23 (s， 2H), 4.34 (s, 2 H)， 4.43 (t, J=6.2Hz, 2H), 7.21-7.49 (m, 8H)， 7.30 (d， J=8.8Hz, 1H), 7.59-7.70 (m, 2H)， 7.96 (d, J=8.8Hz, 1H), 10.55 (bs， 1H)， 10.93 (bs, 1H).

ESI-MS

m/z: 249 [M+2H]²⁺, 498 [M+H]⁺.

[0760] 実施例 244

N. N ジメチル i 3— i 2—「l— (1 , 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル Ίェチル 6—フエネチルォキシベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 7—ィル }メチルァミンフマル酸塩

[0761] [化 268]

(1) Ν. Ν—ジメチル 3 _ ί 2_「1 _ (1. 3—ジォキソラン _ 2_ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _フエネチルォキシベンゾ「d イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン

実施例 243— (3)で得られた N， N—ジメチル [6—フエネチルォキシ _ 3 _ (2—ピぺリジン 4 ィルェチル）ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7—ィル]メチルアミン（68mg )から実施例 227— (1)に準じて合成し、標記化合物（35mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.22-1.44 (m， 3H), 1.67-1.82 (m， 4H), 1.98-2.13 (m， 2H), 2.28 (s， 6H)， 2. 57 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.88-3.05 (m, 4H), 3.17 (t， J=6.8Hz, 2H), 3.70 (s， 2H)， 3.81-4 • 03 (m, 4H), 4.30 (t， J=6.8Hz, 2H), 5.00 (t, J=4.4Hz, 1H)， 6.92 (d， J=8.8Hz, 1H), 7. 22-7.37 (m, 5H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).

(2) N. N—ジメチル ί 3 _ ί 2_「1 _ (1. 3—ジォキソラン _ 2_ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィノレ Ίェチル } _ 6 _フエネチルォキシベンゾ「dイソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミンフマル酸塩

N, N—ジメチル { 3 _ { 2_ [1 _ (1 , 3—ジォキソラン一 2_ィルメチル）ピペリジン一 4 -ィノレ]ェチル } _ 6 _フエネチルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール - 7-ィル }メチルァミン（35mg)から実施例 242— (2)に準じて合成し、標記化合物（31mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 (ppm): 1.12—1.32 (m, 3H), 1.60—1.74 (m, 4H), 1.95—2.07 (m, 2H), 2.14 (s, 6H)， 2. 48 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.87—2.98 (m， 4H), 3.08 (t, J=6.4Hz, 2H), 3.66 (s, 2H), 3.70—3 .91 (m, 4H), 4.34 (t, J=6.4Hz, 2H)， 4.88 (t, J=4.4Hz, 1H)， 6.59 (s, 2H), 7.17 (d, J=8 .8Hz， 1H), 7.20-7.26 (m, 1H), 7.29—7.40 (m, 4H), 7.74 (d, J=8.8Hz, 1H).

ESI-MS

m/z: 247 [M+2H]²⁺, 494 [M+H]⁺.

[0762] 実施例 245

N. N-ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _ (ピリジン _ 3 _ィルメトキシ）ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィノレ }メチルァミン二塩酸塩

[0763] [化 269]

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 （ピリジン 3—ィルメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _カルボキシラート

実施例 79 _ (1)で得られた tert ブチル 4_ { 2_ [7_ (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _ヒドロキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル } ピぺリジン _ 1 _カルボキシラート（200mg)、ピリジン一 3 _メタノール（52 μ L)およびトリフエニルホスフィン（145mg)をテトラヒドロフラン（2. 7mL)に溶解した。この溶液に氷冷下、ァゾジカルボン酸ジイソプロピル（112 を 5分かけて滴下した。反応混合物を、室温で 13時間攪拌した。溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲノレカラムクロマトグラフィー（ヘプタン一酢酸ェチル）およびシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン—酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（237mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.09 (s, 6H)， 0.89 (s, 9H)， 1.08-1.23 (m, 2H)， 1.45-1.55 (m, IH), 1.46 (s, 9H)， 1.69-1.85 (m, 4H), 2.60-2.77 (m, 2H)， 2.91—3.02 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.03 (s, 2H), 5.23 (s, 2H), 6.98 (d, J=8.4Hz, IH), 7.33 (dd, J=4.8, 8.0Hz, IH), 7.48 (d, J=8.4Hz, IH), 7.84 (d, J=8.0Hz, IH), 8.61 (d, J=4.8Hz, 1H)， 8.71 (s, IH).

(2) (3) (4) N , N ジメチル { 3—「 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル Ί - 6 - (ピリジン 3—ィルメトキシ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾールー 7—ィル }メチルアミ tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（ピリジン _ 3 _ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピベリジン— 1 _カルボキシラート（237mg)から実施例 221 _ (5) (6) (7)に準じて合成し、標記化合物（28mg)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 1.23-1.42 (m, 3H), 1.69—1.83 (m, 4H), 1.88—2.00 (m, 2H), 2.31 (s, 6H)， 2. 84-3.00 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.80 (s, 2H)， 5.23 (s, 2H), 7.00 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7. 21-7.36 (m, 5H), 7.35 (dd, J=4.8, 8.0Hz, 1H)， 7.48 (d， J=8.8Hz, IH), 7.82 (d, J=8.0 Hz, IH), 8.61 (d, J=4.8Hz, IH), 8.72 (s, IH).

(5) N. N—ジメチル「3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( ピリジン _ 3 _ィルメトキシ）ベンゾ「イソォキサゾール _ 7—ィル Ίメチルァミン二雄塩

Ν, Ν-ジメチル [ 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン _ 3_ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7_ィル]メチルァミン（28mg)から実施例 220 _ (11)に準じて合成し、標記化合物（35mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 (ppm): 1.47-2.00 (m, 7H), 2.76 (s, 6H), 2.80-3.07 (m, 4H), 3.20-3.40 (m, 2H), 4. 24 (s, 2H), 4.51 (s, 2H)， 5.44 (s, 2H), 7.39 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.41-7.51 (m， 3H)， 7. 56 (dd, J=5.2, 7.6Hz, 1H)， 7.57—7.68 (m, 2H)， 8.01 (d, J=8.8Hz, IH), 8.16 (d, J=7.6 Hz, IH), 8.64 (d, J=5.2Hz, IH), 8.88 (s, 1H)， 10.39 (bs, IH), 10.74 (bs， IH).

ESI-MS

m/z: 243 [M+2H]²⁺, 485 [M+H]⁺.

[0764] 実施例 246

5— { 3—「 2— ( 1—ベンジルピペリジン一 4—ィル）ェチル」 7— (N , N ジメチノレアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 6 ィルォキシメチル }ピリジン 2 カルボニトリル二塩酸塩

[0765] [化 270]

(1) tert ブチル 4 ί 2—「7 （tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6 一（6—シァノピリジン 3—ィルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾールー 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 カルボキシラート

実施例 79 _ (1)で得られた tert ブチル 4 _ { 2 _ [7 _ (tert—ブチルジメチルシラニルォキシメチル） _ 6 _ヒドロキシベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル } ピペリジン一 1 _カルボキシラート（300mg)および 5—ヒドロキシメチルピリジン一 2 _ カノレボニトリノレ [CAS Registry No. ； 58553— 48— 3] (123mg)力ら実施 ί列 24 5 - (1)に準じて合成し、標記化合物 (428mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.10 (s， 6H)， 0.89 (s, 9H)， 1.08-1.26 (m, 2H), 1.43-1.58 (m, 1H)， 1.46 (s， 9H)， 1.68-1.85 (m, 4H), 2.59-2.78 (m, 2H), 2.92-3.03 (m, 2H), 4.00-4.20 (m, 2H), 5.04 (s， 2H)， 5.31 (s, 2H), 6.94 (d， J=8.4Hz, IH), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7.74 (d， J= 7.6Hz， IH), 8.03 (d, J=7.6Hz, 1H)， 8.82 (s, IH).

(2) tert ブチル 4— ί 2—「6— (6 シァノピリジン一 3—ィルメトキシ） 7— (Ν, Ν ジメチルアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1一力ノレボキシラート

tert ブチノレ 4 { 2—[7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル）ー6—（ 6 シァノピリジン 3—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル } ピぺリジン 1 カルボキシラート（532mg)から実施例 221—（5)に準じて合成し、標記化合物（235mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.10-1.24 (m， 2H), 1.45-1.60 (m， IH), 1.46 (s， 9H)， 1.69-1.85 (m, 4H), 2. 32 (s， 6H), 2.60-2.77 (m, 2H), 2.92—3.03 (m, 2H), 3.80 (s, 2H), 4.00—4.20 (m, 2H), 5.31 (s， 2H)， 6.97 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.51 (d， J=8.8Hz, IH), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H)， 8 • 01 (d, J=8.0Hz, 1H)， 8.85 (s, IH).

(3) 5 _ { 3 _「2— (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 7 _ (Ν. Ν_ジメチルアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン _ 2 _力ルボ二]^ル tert ブチノレ 4— {2— [6— (6 シァノピリジン一 3—ィルメトキシ）一 7— (N, N— ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピぺリジン 1 カルボキシラート（200mg)を塩化メチレン（4mL)に溶解した。この溶液に室温で塩化水素（4M酢酸ェチル溶液、 lmUをカ卩え、 2. 5時間撹拌した。上清をデカンテーシヨンにより除いた。残渣にクロ口ホルムおよび飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加えアルカリ性にした。クロ口ホルムによる抽出後、有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧留去した。残渣として 5_{7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）一 3_[2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6 —ィルォキシメチル }ピリジン _2_カルボ二トリルの粗生成物（180mg)を得た。 5-{7- (N， N—ジメチルアミノメチル） _3_ [2— (ピペリジン _4_ィル）ェチル] ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 6—ィルォキシメチル }ピリジン一 2 -カルボ二トリルの粗生成物（80mg)およびべンズアルデヒド（27 μ L)を塩化メチレン（1. 9mL)に溶解した。この溶液に酢酸（16/ L)、トリァセトキシ水素化ほう素ナトリウム（61mg)を順次加え、反応混合物を室温で 18. 5時間撹拌した。反応混合物に飽和炭酸水素ナトリウム水溶液および炭酸ナトリウムを加えアルカリ性にしたのち、クロ口ホルムで抽出した。有機層を飽和塩化ナトリウム水溶液で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。乾燥剤をろ去し、溶媒を減圧留去した。残渣を NHシリカゲルカラムクロマトグラフィー（ヘプタン酢酸ェチル)で精製し、標記化合物（47mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 1.27-1.42 (m, 3H), 1.69—1.83 (m, 4H), 1.88—2.00 (m, 2H), 2.32 (s, 6H)， 2. 84-3.00 (m, 4H), 3.49 (s, 2H), 3.79 (s, 2H)， 5.31 (s, 2H), 6.96 (d, J=8.4Hz, 1H)， 7. 20-7.35 (m, 5H), 7.50 (d, J=8.4Hz, 1H), 7.76 (d, J=8.0Hz, 1H)， 8.01 (d， J=8.0Hz, 1 H)， 8.85 (s， 1H).

(4)5_{3_「2_ (1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _7_(N. N_ジメチルアミノメチル）ベンゾ「イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン _2_力ルポ二トリル二塩酸塩

5-{3-[2- (1—ベンジルピペリジン— 4 _ィル）ェチル] _ 7 _ (N , N _ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 6 _ィルォキシメチル }ピリジン _ 2 _カルボニトリル (47mg)から実施例 220— ( 1 1 )に準じて合成し、標記化合物（59mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 1.47-1.81 (m， 5H), 1.83-1.98 (m， 2H), 2.77 (s， 6H)， 2.78-2.93 (m, 2H)， 2. 95-3.07 (m, 2H), 3.21-3.38 (m, 2H), 4.24 (s， 2H), 4.54 (s, 2H), 5.52 (s， 2H), 7.36 ( d， J=8.8Hz, 1H)， 7.41-7.53 (m, 3H)， 7.57-7.69 (m, 2H), 8.02 (d， J=8.8Hz, IH), 8.1 3 (d, J=8.0Hz, IH), 8.31 (d, J=8.0Hz, 1H)， 9.00 (s, IH), 10.37 (bs, IH), 10.70 (bs, IH).

ESI-MS

m/z: 255 [M+2H]²⁺, 510 [M+H]⁺.

[0766] 実施例 247

N. N -ジメチノレ ί 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί _ 6 _ (ピリジンー 4 ィルメトキシ）ベンゾ「イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0767] [化 271]

( 1 ) (2) ( 3) N . N _ジメチノレ { 3 _「 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル Ί - 6 - (ピリジン _ 4 _ィルメトキシ）ベンゾ「01 イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルアミ実施例 79—（1 )で得られた tert ブチル 4 { 2— [7—（tert ブチルジメチルシラニルォキシメチル） 6—ヒドロキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル } ピぺリジン 1 カルボキシラート（320mg)およびピリジンー4 メタノール（107 μ L )から実施例 245— ( 1 ) (2) (3) (4)に準じて合成し、標記化合物（39mg)を得た。 1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 1.37-1.41 (m, 3H), 1.69—1.82 (m, 4H), 1.88—1.99 (m, 2H), 2.35 (s, 6H)， 2. 84-2.99 (m, 4H), 3.48 (s, 2H), 3.85 (s, 2H)， 5.23 (s, 2H), 6.92 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7. 21-7.34 (m, 5H), 7.39 (d, J=6.4Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.8Hz, 1H)， 8.64 (d, J=6.4Hz, 2 H).

(4) N. N—ジメチル i 3 _「2_ (1 _ベンジルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί _ 6 _ ( ピリジン _4_ィルメトキシ）ベンゾ「01 イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン二雄塩

Ν, Ν-ジメチル { 3 _ [ 2 _ ( 1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル] _ 6 _ (ピリジン _4_ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン（39mg)から実施例 220 _ (11)に準じて合成し、標記化合物（49mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 1.48-2.00 (m， 7H), 2.77-3.07 (m， 4H), 2.81 (s， 6H)， 3.18—3.40 (m, 2H)， 4. 24 (s， 2H), 4.59 (s, 2H), 5.49 (s， 2H), 7.29 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.41—7.52 (m, 3H)， 7. 57-7.65 (m, 2H), 7.67 (d, J=5.6Hz, 2H), 8.00 (d, J=8.8Hz, 1H)， 8.66 (d, J=5.6Hz, 2 H)， 10.35 (bs, 1H), 10.68 (bs, 1H).

ESI-MS

m/z: 243 [M+2H]²⁺, 485 [M+H]⁺.

[0768] 実施例 248

N. N ジメチル i 3— i 2—「l— (1 , 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル Ίェチル } 6—（ピリジン 3—ィルメトキシ）ベンゾ「イソォキサゾール 7 ーィル }メチルァミンフマル酸塩

[0769] [化 272]

(1) N. N ジメチル ί 3— ί 2—「1一（1 , 3 ジォキソラン一 2 ィルメチル）ピベリジン _ 4 _ィル Ίェチル } _ 6 _ (ピリジン _ 3 _イノレメトキシ）ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン

実施例 245— (3)で得られた Ν， Ν—ジメチル { 3 _ [2_ (ピペリジン _4_ィル）ェチノレ 6—（ピリジン 3—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン（60mg)および 2 ブロモメチル 1, 3 ジォキソラン（39 から実施例 22 7— (1)に準じて合成し、標記化合物（18mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 1.30-1.44 (m， 3H), 1.69-1.82 (m， 4H), 2.01-2.12 (m， 2H), 2.31 (s， 6H)， 2. 57 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.90—3.05 (m, 4H), 3.80 (s, 2H)， 3.83—4.00 (m, 4H), 5.01 (t, J =4.4Hz, IH), 5.23 (s， 2H)， 7.01 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.35 (dd， J=4.8, 7.6Hz, 1H)， 7.49

(d, J=8.8Hz, IH), 7.82 (d, J=7.6Hz, 1H)， 8.61 (d， J=4.8Hz, 1H)， 8.72 (s， IH).

(2)N. N—ジメチル i3_「2_ (1_「1.3Ίジォキソラン _2_ィルメチルピペリジン _4_ィル）ェチル Ί_6_ (ピリジン _3_ィルメトキシ）ベンゾ「dイソォキサゾール _7—ィル }メチルァミンフマル酸塩

N, ^^_ジメチル{3_[2_(1_[1, 3]ジォキソラン一 2 _ィルメチルピペリジン _ 4 ィル）ェチル ]ー6—（ピリジン 3—ィルメトキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 7 ーィル }メチルァミン（18mg)から実施例 242—（2)に準じて合成し、標記化合物（17 mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

5 (ppm): 1.10-1.31 (m, 3H), 1.60-1.74 (m, 4H), 1.92-2.06 (m, 2H), 2.18 (s, 6H)， 2. 46 (d, J=4.4Hz, 2H), 2.86-3.00 (m， 4H), 3.68-3.90 (m， 4H), 3.72 (s, 2H), 4.88 (t, J =4.4Hz, IH), 5.32 (s, 2H), 6.59 (s, 2H), 7.28 (d, J=8.8Hz, IH), 7.45 (dd, J=4.8, 8.0 Hz, IH), 7.78 (d, J=8.8Hz, IH), 7.92 (d, J=8.0Hz, 1H)， 8.56 (d, J=4.8Hz, IH), 8.72 (s, IH).

ESI-MS

m/z: 241 [M+2H]²⁺, 481 [M+H]⁺.

[0770] 実施例 249

N. N-ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_(5_フルォロピリジン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0771] [化 273]

( 1 ) N . N _ジメチノレ ί 6 -シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1_ (5_フルォロピリジン _ 2 _イノレメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7— ィル }メチルァミン

製造例 3_ (3)で得た Ν, Ν—ジメチル [6—シクロプロピルメトキシ _3_ (2—ピペリジン一 4 _ィルェチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィノレ]メチルァミン（ 1 OOmg )および 5_フルォロピリジン一 2_カルボアルデヒド [CAS No. 31181-88-1] ( 70mg)から実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（92mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.69 (m, 2H), 1.25-1.44 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4 H)， 1.98-2.10 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.82—3.00 (m, 4H), 3.61 (s, 2H), 3.83 (s, 2H), 3.91-3.98 (m， 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.36 (ddd, J=2.6, 8.4, 8.4Hz, IH), 7.41 ( dd， J=5.0, 8.4Hz， 1H)， 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H)， 8.41 (d, J=2.6Hz, IH).

( 2 ) N , N ジメチル ί 6 シクロプロピルメトキシー 3— {2—「1ー（5 フルォロピリジンー 2 ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7— ィル }メチルァミン二塩酸塩

Ν, Ν ジメチル { 6 -シクロプロピルメトキシ 3— {2— [1— (5 フルォロピリジン 2 -ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン（92mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（98mg) を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.36-0.45 (m， 2H), 0.57-0.67 (m， 2H), 1.28-1.40 (m， IH), 1.45-1.80 (m， 5 H)， 1.83-1.98 (m, 2H), 2.81 (s， 6H), 2.91-3.07 (m, 4H), 3.33-3.48 (m, 2H), 4.07 (d,

J=7.2Hz, 2H)， 4.43 (s, 2H), 4.49 (s， 2H)， 7.26 (d， J=8.8Hz, 1H)， 7.70-7.78 (m, IH) ， 7.85-7.94 (m, 1H)， 7.97 (d， J=8.8Hz, 1H)， 8.70 (d， J=2.4Hz, IH), 10.09 (bs， 1H)， 10.27 (bs， IH). ESI-MS

m/z: 234 [M+2H]²⁺, 467 [M+H]+.

[0772] 実施例 250

N. N—ジメチル ί 6—シクロプロピルメトキシ一 3 -Ι2-Γ1- (テトラヒドロフラン一 2 - ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0773] [化 274]

2HCI

(1) Ν. Ν—ジメチル 6—シクロプロピルメトキシ _3_ί2_「1—(テトラヒドロフラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル Ίェチル }ベンゾ「 (1Ίイソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン

製造例 3_ (3)で得た Ν, Ν—ジメチル [6—シクロプロピルメトキシ _3_ (2—ピペリジン 4 ィルェチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル]メチルァミン（ 1 OOmg )およびテトラヒドロフルフリルプロミド（79 μ L)から実施例 227- (1)に準じて合成し、標記化合物（35mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.22-1.53 (m, 5H), 1.68-2.05 (m, 9 H)， 2.32-2.53 (m, 2H)， 2.34 (s, 6H), 2.88—3.06 (m, 4H), 3.70-3.78 (m, 1H), 3.82 (s, 2H), 3.83-4.08 (m, 4H), 6.90 (d, J=8.8Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.8Hz, 1H).

(2) N. N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー3— {2—「1—(テトラヒドロフラン 2 ィルメチル）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン二塩酸塩

N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ一 3_{2_[1—(テトラヒドロフラン _2_ ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（35mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（33mg)を得た。 1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.37-0.47 (m, 2H), 0.55—0.67 (m, 2H), 1.28—1.42 (m, IH), 1.45—2.10 (m, 1 1H)， 2.78 (s, 6H), 2.82—3.08 (m, 4H), 3.10-3.30 (m, 2H), 3.38—3.50 (m, IH), 3.54- 3.65 (m, IH), 3.66-3.76 (m, IH), 3.77-3.87 (m, IH), 4.08 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.25—4. 39 (m, 1H)， 4.47 (s， 2H), 7.25 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.97 (d， J=8.8Hz, 1H)， 10.40 (bs， 1 H)， 10.64 (bs， IH).

ESI-MS

m/z: 221 [M+2H]²⁺, 442 [M+H]⁺.

[0774] 実施例 251

1 _ { 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ「^イソォキサゾール _ 3—ィル Ίェチル }ピぺリジン— 1—ィル }ェチル }ピロリジン一 2—オン二塩酸塩

[0775] [化 275]

(1) 1 _ { 2_ {4_ { 2_「6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (N. N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「άΊイソォキサゾール _ 3 _ィル Ίェチル }ピペリジン _ 1 _ィル }ェチル }ピ口リジン _ 2_オン

製造例 3_ (3)で得た Ν, Ν—ジメチル { 6—シクロプロピルメトキシ _ 3_ [2_ (ピペリジン _ 4 _ィノレ）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7 _ィル }メチルァミン（ 50mg )および 2_ (2—ォキソ—ピロリジン _ 1 _ィル）ェチル 4 _トルエンスルホナート [C AS No. 136452— 76— 1] (44mg)力も実施例 227- (1)に準じて合成し、標記化合物（20mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

5 (ppm): 0.33-0.42 (m, 2H), 0.60-0.70 (m, 2H), 1.19-1.42 (m, 4H), 1.70-1.82 (m, 4 H), 1.91-2.02 (m, 2H)， 2.01 (quin, J=8.0Hz, 2H), 2.34 (s, 6H), 2.37 (t, J=8.0Hz, 2H )， 2.47 (t, J=6.8Hz, 2H), 2.87-2.99 (m, 4H)， 3.41 (t, J=6.8Hz, 2H), 3.44 (t, J=8.0Hz ， 2H), 3.82 (s, 2H), 6.90 (d, J=8.8Hz, IH), 7.45 (d, J=8.8Hz, IH).

(2) 1 { 2— {4 { 2—「6 シクロプロピルメトキシ 7— (N. N ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ「(1Ίイソォキサゾール 3—ィル Ίェチル }ピペリジン 1 ィル }ェチル }ピ口リジン一 2—オン二塩酸塩

1 _ { 2_ {4_ { 2_ [6—シクロプロピルメトキシ _ 7_ (Ν, Ν—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピぺリジン _ 1 _ィル }ェチル }ピロリジン— 2_オン（20mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（20mg

)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.37-0.45 (m， 2H), 0.57-0.66 (m， 2H), 1.28-1.40 (m， IH), 1.50-1.78 (m， 5 H)， 1.82-2.02 (m, 4H), 2.19-2.30 (m, 2H), 2.79 (s， 6H), 2.79-2.93 (m, 2H), 2.96-3. 07 (m, 2H), 3.12-3.25 (m, 2H), 3.33—3.45 (m, 2H), 3.50-3.62 (m, 4H), 4.08(d, J=6.8 Hz, 2H), 4.47 (s, 2H), 7.26 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.98 (d, J=8.8Hz, IH), 10.37 (bs, IH) ， 10.44 (bs, IH).

ESI-MS

m/z: 235 [M+2H]²⁺, 469 [M+H]⁺.

[0776] 実施例 252

N, N ジメチル i6 シクロプロピルメトキシー 3— ί 2—「1一（5 フルォロチォフエンー 2 ィルメチノレ）ピペリジン 4 ィル Ίェチル }ベンゾ「イソォキサゾール 7— ィル }メチルァミン二塩酸塩

[0777] [化 276]

( 1 ) Νι Ν ジメチル 6 -シクロプロピルメヒキシ 3—」 2— J 1—し 5 フルォロチオフーィル }メチルァミン二塩酸塩

製造例 3—（3)で得た N, N ジメチル { 6 シクロプロピルメトキシー3— [2 （ピペリジン 4 ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール 7—ィル }メチルァミン（ 54mg )および 5 フルォロチォフェン一 2 カルバルデヒド [CAS No. 29669-49- 6] (40mg)から実施例 223— (1)に準じて合成し、標記化合物（26mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, CDC1 )

3

δ (ppm): 0.33-0.41 (m， 2H), 0.60-0.70 (m， 2H), 1.23-1.42 (m， 4H), 1.69-1.82 (m， 4 H)， 1.90-2.03 (m, 2H), 2.38 (bs, 6H), 2.86-2.99 (m, 4H), 3.54 (s, 2H)， 3.89 (bs, 2H )， 3.92-3.99 (m, 2H), 6.26 (dd， J=2.0, 4.0Hz, 1H)， 6.46 (dd， J=3.6， 4.0Hz, 1H)， 6.91

(d, J=8.8Hz, 1H), 7.46 (d, J=8.8Hz, 1H).

(2) N. N—ジメチル i6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ i 2_「l _ (5 _フルォロチオフェン _ 2 _ィルメチル）ピペリジン一 4—ィル Ίェチル }ベンゾ「^イソォキサゾール _ 7 —ィル 1メチルァミン二塩酸塩

N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _ 3 _ { 2_ [1 _ (5 _フルォロチォフエン 2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール 7— ィル }メチルァミン（26mg)から実施例 220— (11)に準じて合成し、標記化合物（22 mg)を得た。

1H-NMR (400MHz, DMSO-d )

6

δ (ppm): 0.35-0.46 (m, 2H), 0.53—0.67 (m, 2H), 1.26—1.40 (m, 1H), 1.55—2.04 (m, 7 H)， 2.70-3.07 (m, 4H), 2.78 (s, 6H), 3.25—3.47 (m, 2H), 4.07 (d, J=7.2Hz, 2H), 4.37

(s, 2H), 4.46 (s, 2H)， 6.75 (s, 1H), 7.08 (s, 1H)， 7.24 (d, J=8.8Hz, 1H)， 7.95 (d, J= 8.8Hz， 1H), 10.37 (bs, 1H), 10.94 (bs, 1H).

ESI-MS

m/z: 472 [M+H]⁺.

試験例 1

アセチルコリンエステラーゼ阻害活性

アセチルコリンエステラーゼ源として、 Wistar系雄性ラット大脳ホモジネートの遠心上？青を用レヽ、 Ellmanらの方法（Biochem. Pharmacol. , 1961， 7, 88— 95. ) に準拠してエステラーゼ活性を測定した。まず、ジメチルスルホキシド（DMSO)に溶解させた検体（10mM)を水に溶解して 30 μ Μとし、 30 μ Μを最高濃度として公比 3 で 8段階の希釈溶液を作製した。次に、ラット大脳に重量の 18倍量のリン酸緩衝液〔 0. 1Mリン酸緩衝液（0. 1M Na2HP〇4, 0. 1M KH2P04より調整： pH8. 0) with 0. 5%TritonX—100〕を加えてホモジナイズし、 3000rpmで 5分間の遠心分離を行った。上清をリン酸緩衝液（PH8. 0)で 30倍希釈して 96穴プレートに 165 μ Lずつ分注し、希釈検体 6 a Lを添カ卩して室温で約 10分間プレインキュベートさせた。続いて反応混合物 9 z L〔10mM 5, 5' _ジチォビス（2_ニトロ安息香酸）（D TNB) /0. 1Mリン酸緩衝液（pH7. 0) with 0. 15% NaHC03 6 x L + 90 mMヨウ化ァセチルチオコリン ZH〇 1 x L + 0. 1Mリン酸緩衝液（pH8. 0) 2

2

t L〕を加え、産生したチォコリンが DTNBの陰イオンと反応して生じる 5—チォ _ 2 —ニトロ安息香酸の陰イオン (黄色）の吸光度 (412nm)を室温で測定した。反応開始 2分後力 4分後までの吸光度変化からアセチルコリンエステラーゼ活性を求め、化合物無添カ卩時のアセチルコリンエステラーゼ活性を 100%としたときの試験化合物の阻害率（％)を求め 50%阻害濃度 (IC50)を算出した。

試験例 2

セロトニントランスポーター結合阳.害活性

被験物質のセロトニントランスポーター（SERT: Serotonin Transporter)に対する親和性は、 SERTに選択的に結合する [ ] Paroxetineとラット大脳皮質膜分画への結合に対する被験物質の阻害実験により求めた。一般にセロトニン再取り込み阻害剤は SERT結合阻害活性を示すことが知られており、被験物質の SERT結合阻害活性の強さが再取り込み阻害活性の強さを示すと考え被験物質の SERTに対する親和性を求め活性の強さを推定した（Marcusson, J. ； Eriksson, K ; J. Ne urochemistry, 1988， 51 (5) , 1477. の方法に準拠）。

ラット大脳皮質を氷冷した 0. 32Mの Sucrose中でホモジナイズした。懸濁液を 1， 0 00 X gで 10分間遠心した。得られた上澄み液をさらに 20， 000 X gで 20分間遠心した。得られた沈查を 50mM Tris -HCl (pH7. 4) containing 120mM NaCl a nd 5mM KC1 (以下緩衝液 Aとする）に懸濁し、 20, 000 X gで 20分間遠心した。同様の操作をさらにもう一回繰り返した。最終的に得られた沈查はラット大脳皮質湿重量のおよそ 100倍の緩衝液 Aで懸濁して膜分画とし、用時まで— 80°Cで保存したインキュベーション用の混和物（0· 5mL)は、 DMSO (Dimethyl Sulfoxide)に溶解させた所望の濃度の被験物質（コントロールは DMSOのみ）をさらに精製水で 500 倍に希釈した溶液（25 a L)とリガンドとして [³H] Paroxetine (最終濃度： 0. 05nM) 溶液（25 μ L)と上記通りに調整した膜分画 (450 μ L)を含有した。膜分画の添加により反応を開始し、室温で 90分間インキュベートした。インキュベーション後、混和物は Cell Harvesterを用いて GFZB filterを通して吸引ろ過した。フィルターを 50 mM Tris -HCl (pH7. 4)で洗浄した後、液体シンチレーシヨンカウンターを用いて SERTに結合した [³H] Paroxetineの放射活性を測定した。非特異結合は 1もしくは 10 μ Μの Fluoxetine存在下で検出される結合とした。

[0780] 上記試験例 1及び 2の結果を表 1に示す。

[0781] [表 1]

産業上の利用可能性

[0782] 本発明の化合物（I)またはその塩は、優れたアセチルコリンエステラーゼ阻害作用とセロトニン再取込阻害作用とを併せ持つため、認知症、認知障害、うつ病またはうつ症状を伴う疾患に有用である。特にアルツハイマー病の治療薬として有用な医薬となり得る。

Claims

請求の範囲

下記一般式 (I)で表される化合物またはその塩。

{ここで、 Rl、 R2及び R3のいずれ力、 1つは、式一（CH ) m_ NRl lR12 (式中、 m

2

は、 1または 2であり、 R1 1及び R12は、同一または異なって、水素原子もしくは C 1— 6アルキル基を示す力 \または結合する窒素原子と一緒になつて、 4もしくは 5員の環状基を形成する。）で表される基である。 Rl、 R2及び R3の残りの 2つは、同一または異なって式—（O) n— R21 [式中、 nは、 0または 1であり、 R21は、（1 )水素原子、（2 ) Cl— 6アルキノレ基、（3) C2— 6アルケニル基、（4) C2— 6ァノレキエノレ基、（5) 2つの C1 6アルキル基で置換されたァミノ基、（6) C3— 7シクロアルキル基、（7) C4— 7 シクロアルケニル基、（8) 1 ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロー 2H ァゼピンー 1 ィル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基、（9 ) 3, 6 ジヒドロ一 2H—ビラニル基、（10) C6— 10ァリーノレ基、（1 1 )フリル基、チェニル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基または（12)式—（CH ) p— X— (CH ) q— R22 (式中、 X

2 2

は、〇一、 NHCO または CONH を表す。 R22は、下記 A1群力ら選ばれるいずれかの置換基を表し、該置換基は、 B1群から選ばれる同一または異なった 1 つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 p及び qは、同一または異なって、 0 ないし 2である。但し、 Xが一〇一基または一 NHCO 基であり、かつ nが 1の場合には、 pは 2である。）で表される基を表し、（2)ないし（1 1 )の R21は、 A1群及び A2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよぐ該 A1群から選ばれる場合には、該置換基は B 1群から選ばれる同一または異なった 1 つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ]で表される基を表し、当該残りの 2 つ、 R2及び R3である場合には、 R2及び R3は、結合する炭素原子とともに互いに結合してベンゼン環を形成することができる。

R4は、（l) Cl— 6アルキル基、（2) C2— 6ァノレケニル基、（3) C2— 6アルキニル基、（4)ピリジノレ基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、ピラジュル基、チアゾリル基、フリル基、チェニル基、イソォキサゾリル基及びォキサゾリル基よりなる群から選ばれるへテロアリール基または（5) C6— 10ァリール基である。 R4力 S (1) C1 _ 6アルキル基、（ 2) C2— 6アルケニル基または（3) C2— 6アルキニル基である場合には、 T1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよぐ該置換基がホルミル基及び水酸基以外の場合には、該置換基は U1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基でさらに置換されていてもよレ、。 }

(A1群）

く（1) C3_ 7シクロアルキル基、（2) C6— 10ァリーノレ基、（3)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチェニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（4) 1, 2 ジヒドロー 2 ォキソピリジル基、（5)テトラヒドロフリノレ基、（6) C3— 7シクロアルケニル基 >

(A2群）

く（1)ハロゲン原子、（2)シァノ基、（3) Cl— 6アルコキシ基〉

(B1群）

< (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C1 6アルコキシメチル基、（5) 1つの水酸基で置換された C1— 6アルキル基、（6) C1— 6アルコキシ基、 (7) Cl -6 アルキル基、（8) 1つの C 1— 6アルコキシ基で置換されてレ、てもよレ、C2— 6アルキニル基 >

(T1群）

く（1) C3— 7シクロアルキル基、（2) 1 , 3—ジォキソラニル基、 1 , 3—ジォキサニノレ基、 1 , 4_ジォキサニル基、テトラヒドロフリル基、 3, 4， 5, 6—テトラヒドロ一2H—ピラニル基、 2_ォキソピロリジニル基及び 2—ォキソピベリジノレ基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルキル基、（3) C4— 7シクロアルケニル基、（4) 1， 2—ジヒドロ一 2_ ォキソピラジュル基、 1 , 2—ジヒドロ一 2_ォキソピリジル基、 1 , 2—ジヒドロ _ 2—ォキソピリミジニル基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルケニル基、（5)C6— 10ァリール基、（6)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジェル基、ビラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チェニル基、イソォキサゾリル基、イミダゾ [1， 2_a]ピリジル基、ピラゾ口 [1, 5 _ a]ピリジル基、ベンゾ [b]チェニル基及びインドリル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（7)ホルミル基、 ( 8)水酸基、（9)4, 5, 6， 7—テトラヒドロベンゾチェニル基 >

(U1群）

<(1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) Cl_ 6ァノレキノレ基、 (5)C3-6 シクロアルキル基、（6)C1_6アルコキシメチル基、（7)1つの水酸基で置換された C 1—6ァノレキノレ基、（8) C1— 6アルコキシィミノ基、（9) C1— 6アルコキシ基、（10)メチレンジォキシ基、（11)ピリジル基、（12)C6_10ァリーノレ基、（13)N— (C1— 6ァルキル）力ルバモイル基、（14)C2_6アルキニル基、（15)C2_6アルケニル基、（1 6) C1 6アルキルチオ基、（17) 1つまたは 2つの C1 6アルキル基で置換されてレヽてもよいアミノ基〉

[2] Rl、 R2及び R3のいずれか一つ力式—（CH )m NRllR12 [式中、 mは、 1で

2

あり、 R11及び R12は、請求項 1記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基である、請求項 1に記載の化合物またはその塩。

[3] R1力式—（CH )m—NRllR12 [式中、 mは、 1であり、 R11及び R12は、請求

2

項 1記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基であり、 R2及び R3が、同一または異なって、式一（O)n— R21 [式中、 R21及び nは、請求項 1記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基であるカまたは、 R2及び R3が、結合する炭素原子とともに互いに結合してベンゼン環を形成する、請求項 1または請求項 2に記載の化合物またはその塩。

[4] R1力式—（CH )m_NRllR12 [式中、 mは、 1であり、 R11及び R12は、請求

2

項 1記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基であり、 R2が、式一（〇)n— R21 [式中、 R21及び nは、請求項 1記載の定義と同意義を示す。 ]で表される基であり、 R3 が、水素原子である、請求項 1に記載の化合物またはその塩。

[5] R1力式一（CH )m_NRllR12 [式中、 mは、 1であり、 R11及び R12は、同一または異なって、）水素原子、（2)メチル基または（3)ェチル基を表す。 ]で表される基である、請求項 4に記載の化合物またはその塩。

[6] R2力式—（O) n— R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、（1) C1— 6アルキル基、（2

) C2_ 6アルケニル基または（3) C2_ 6アルキニル基を表し、 R21は、請求項 1に記載の A1群及び A2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよぐ該 A1群から選ばれる場合には、該置換基は、請求項 1記載の B 1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

[7] R2が、式一（0) n_R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、 C1 _6アルキル基を表し、

R21は、請求項 1に記載の A1群及び A2群から選ばれる 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよぐ該 A1群から選ばれる場合には、該置換基は、請求項 1記載の B1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩

[8] R2力式一（O) n— R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式一（CH ) t— R23 (ここ

2

において、 tは、 1なレヽし 2であり、 R23は、（1) C6— 10ァリール基、（2)ピリジノレ基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチェニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（3) C3— 7シクロアルキル基または（4) C3— 7シクロアルケ二ル基を表し、 R23は、請求項 1記載の B1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。）で表される基である。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

[9] R2力 S、式 _ (〇）n_R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式 _ (CH ) t_R23 (ここ

2

において、 tは、 1または 2であり、 R23は、（1) C6 _ 10ァリール基、（2)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジニル基、フリル基、チアゾリル基及びチェニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基または（3) C3— 7シクロアルキル基を表し、 R23は、請求項 1記載の B1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。）で表される基である。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。 [10] R2力式一（O) n— R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式一（CH ) t— R23 (ここ

2

において、 tは、 1または 2であり、 R23は、（1)フエニル基、（2)ピリジノレ基、 (3)フリル基、（4)チェニル基、（5)シクロプロピル基または（6)シクロへキシル基を表し、 R23 は、請求項 1記載の B1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

[11] R2力 S、式 _ (〇）n_R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式 _ (CH ) t_R23 (ここ

2

において、 tは、 1または 2であり、 R23は、（1)フエニル基または（2)シクロプロピル基を表し、 R23は、請求項 1記載の B1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3 つの置換基で置換されていてもよい。）で表される基である。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

[12] R2が、式一（〇）n_R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、 1つないし 3つのシァノ基もしくは/及びハロゲン原子で置換されていてもよレ、、（1) C6— 10ァリール基、（2)フリル基、チェニル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（3) 1—ピロリジニル基、ピペリジノ基、ペルヒドロー 2H—ァゼピン 1 ィル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシク口アルキル基または（4) 3, 4, 5, 6 テトラヒドロ一 2H—ビラ二ル基を表す。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

[13] R2が、式一（O) n— R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、 1つないし 3つのシァノ基もしくは/及びハロゲン原子で置換されてレ、てもよレ、フエ二ル基を表す。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

[14] R2が、式一（〇）n_R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、 1つないし 3つのシァノ基もしくは Z及びハロゲン原子で置換されていてもよレ、、（1)ピリジル基、（2)チェニル基または（3)フリル基を表す。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

[15] R2力 S、式 _ (〇）n_R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、（1)モルホリノ基または（2) ピペリジノ基を表す。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。 [16] R4が、下記 T2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されており、該 Τ2群から選ばれる置換基は、下記 U2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、、（1)C1 6アルキル基、（2) C2— 6アルケニル基または（3) C2— 6アルキニル基を表す、請求項 4、請求項 5、請求項 6または請求項 12に記載の化合物またはその塩。

(T2群）

く（1)C3— 7シクロアルキル基、（2)1, 3—ジォキソラニル基、 1, 3—ジォキサニノレ基、 1, 4_ジォキサニル基、テトラヒドロフリル基、 3, 4， 5, 6—テトラヒドロ一2H—ピラニル基、 2_ォキソピロリジニル基及び 2—ォキソピベリジノレ基よりなる群から選ばれるへテロシクロアルキル基、（3) C4— 7シクロアルケニル基、（4)1， 2—ジヒドロ一 2_ ォキソピラジュル基、 1, 2—ジヒドロ一 2_ォキソピリジル基、 1, 2—ジヒドロ _2—ォキソピリミジニル基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルケニル基、（5)C6_10ァリール基、（6)ピリジル基、ピリダジニル基、ピリミジェル基、ビラジニル基、ピロリル基、ピラゾリル基、イミダゾリル基、チアゾリル基、フリル基、チェニル基、イソォキサゾリル基、イミダゾ [1, 2— a]ピリジル基、ピラゾ口 [1, 5— a]ピリジル基、ベンゾ [b]チェニル基及びインドリル基よりなる群から選ばれるヘテロァリール基、（7)4, 5, 6, 7— テトラヒドロべンゾチェニル基 >

(U2群）

< (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4) C1 6アルキノレ基、（5)C3— 6 シクロアルキル基、（6) C1— 6アルコキシメチル基、（7)1つの水酸基で置換された C 1 6アルキノレ基、（8) C1— 6アルコキシィミノ基、（9) C1— 6アルコキシ基、（10)メチレンジォキシ基、（11)N_(C1_6アルキル）力ルバモイル基、（12)C2_6ァノレキニル基、（13)C2_6ァノレケニノレ基、（14) C1— 6アルキルチオ基、（15)1つまたは 2つの C1 - 6アルキル基で置換されてレ、てもよレ、ァミノ基 >

[17] R4が、請求項 16記載の T2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されており、該 T2群から選ばれる置換基は、請求項 16記載の U2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよい C1— 6 アルキル基を表す、請求項 4、請求項 5、請求項 6または請求項 12に記載の化合物またはその塩。

[18] R4力式—（CH ) u—R41 [式中、 uは、 1ないし 3であり、 R41は、請求項 16記載

2

の T2群から選ばれる置換基であり、該 T2群から選ばれる置換基は、請求項 16記載の U2群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ]で表される基である、請求項 4、請求項 5、請求項 6または請求項 12に記載の化合物またはその塩。

[19] R4力式—（CH ) u_R41 [式中、 uは、 1であり、 R41は、請求項 16記載の T2群

2

力選ばれる置換基であり、該 T2群から選ばれる置換基は、請求項 16記載の U2群力、ら選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、。 ] で表される基である、請求項 4、請求項 5、請求項 6または請求項 12に記載の化合物またはその塩。

[20] R4力式—（CH ) u_R41 [式中、 uは、 1であり、 R41は、請求項 16記載の U2群

2

力選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、、 ( 1)シクロペンチル基、（2) 1 , 3—ジォキソラニル基、（3)フエ二ル基、（4)ピリジル基または（5)チェ二ル基を表す。 ]で表される基である、請求項 4、請求項 5、請求項 6または請求項 12に記載の化合物またはその塩。

[21] R2力式一（O) n— R21 [式中、 nは、 1であり、 R21は、式一（CH ) t— R23 (ここ

2

において、 tは、 1または 2であり、 R23は、（1)フエニル基または（2)シクロプロピル基を表し、 R23は、請求項 1記載の B1群から選ばれる同一または異なった 1つないし 3 つの置換基で置換されていてもよレ、。）で表される基である。 ]で表される基であり、 R4力 S、式—（CH ) u— R41 [式中、 uは、 1であり、 R41は、請求項 16記載の U2群か

2

ら選ばれる同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、、 (1) シクロペンチル基、（2) 1 , 3—ジォキソラニル基、（3)フエニル基、（4)ピリジル基または（5)チェ二ル基を表す。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

[22] R2が、式一（〇）n_R21 [式中、 nは、 0であり、 R21は、 1つないし 3つのシァノ基もしくは Z及びハロゲン原子で置換されていてもよレ、、（1) C6 _ 10ァリール基、（2)フリル基、チェニル基、チアゾリル基、ォキサゾリル基、ピリジル基及びピリダジニル基なる群から選ばれるヘテロァリール基、（3) 1—ピロリジニル基、ピペリジノ基、ぺノレヒドロ 2H—ァゼピン 1 ィル基及びモルホリノ基よりなる群から選ばれるヘテロシクロアルキル基または（4) 3, 4, 5, 6 テトラヒドロ一 2H—ビラ二ル基を表す。 ]で表される基であり、

2

同一または異なった 1つないし 3つの置換基で置換されていてもよレ、、（1)シクロペンチル基、（2)1， 3—ジォキソラニル基、（3)フエニル基、（4)ピリジル基または（5)チェ二ル基を表す。 ]で表される基である、請求項 4または請求項 5に記載の化合物またはその塩。

(U3群）

< (1)ハロゲン原子、（2)水酸基、（3)シァノ基、（4)1つの水酸基で置換された C1 _ 6ァノレキノレ基、（5) C1— 6アルコキシ基〉

( 1 ) N, N ジメチル { 3 [ 2—（ 1 ベンジルピペリジン 4 ィル）ェチル] 7—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 6 ィル }メチルァミン、（2)5— {4 { 2— [7 （ァゼチジン 1 ィルメチル） 6 シクロプロピルメトキシベンゾ [d]ィソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリノレ、（3)N, N ジメチル {6 シクロプロピルメトキシ一 3— {2— [1— (4, 5, 6, 7 テトラヒドロべンゾ [b]チォフェン 4 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾールー 7 ィル }メチルァミン、（4)N, N ジメチル {3—[2—（1一べンジルビペリジンー4 ィル）ェチル ]ー6—シクロプロピルメトキシベンゾ [d]イソォキサゾールー 5—ィル }メチルァミン、（5)N, N ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ一 3-[2- (1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール一 7 -ィル }メチノレアミン、 (6)4-{3-[2- (1—ベンジルピペリジン _ 4 _ィル）ェチル J-7- (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル、 (7)4-{7-(N, 1^_ジメチルァミノメチル）_3_{2_[1_ (1, 3—ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピペリジン _ 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [ d]イソォキサゾール _6—ィルォキシメチル }ベンゾニトリル、（8)N, N—ジメチル {3_[2 - ( 1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル] -6-フエニルベンゾ [d]イソォキサゾール—7—ィル }メチルァミン、（9) 5— {4— {2— [6 シクロプロピルメトキシ— 7— (N, N ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェンー2—カルボ二トリル、（10){1—{4 {2—[6—シクロプロピルメトキシ _7_ (N, N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル }ピペリジノメチル }シクロペンチル}メタノール、（11)N， N—ジメチル {6_ シクロプロピルメトキシ _3_{2_[1_(5_フルォロ一1H—インドール _3_ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール -7-ィル }メチルァミン、（12)5_{4_{2_[7_ (N， N—ジメチルァミノメチル） _6—ピペリジノベンゾ[ d]イソォキサゾール _3_ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン _2_カルボ二トリル、 (13)5-{4-{2-[7-(N, N—ジメチルァミノメチル）_6_モルホリノベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン一 2 -カルボ二トリル、（14)N， N—ジメチル {3_{2_[1_(1， 3—ジォキソラン一 2—ィルメチル )ピぺリジン 4 ィル]ェチル } 6一べンジルォキシベンゾ [ d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン、（15)5—{4—{2—[9—(N, N ジメチルアミノメチル）ナフト [2, 3-d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチノレ }チォフェン 2— カルボ二トリル、（16)5— {4 {2— [9一（N メチルアミノメチル）ナフト [2, 3— d]ィソォキサゾールー 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリノレ、（17)N—メチル {3—{2—[1 （1, 3 ジォキソランー2 ィルメチル）ピぺリジン 4 ィノレ]ェチル } 6 （4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール — 7—ィル }メチルァミン及び（18)N, N ジメチル {3— {2— [1— (1, 3—ジォキソランー2—ィルメチノレ）ピぺリジンー4ーィノレ]ェチル }ー6—（4 フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミンよりなる群力、ら選ばれる化合物またはその塩。

[24] (1)N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _3_ [2— (1—ベンジルピベリジン _ 4 _ィル）ェチル]ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル }メチルァミン、（2)4_{ 3-[2- (1—ベンジルピペリジン一 4 _ィル）ェチル] _ 7 _ (N , N _ジメチノレアミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _6_ィルォキシメチノレ}ベンゾニトリル、 (3)4-{7 - (N, ^^_ジメチルァミノメチル）_3_{2_[1_(1， 3—ジォキソラン一 2 _ィルメチル）ピぺリジン 4 ィル]ェチル }べンゾ [d]イソォキサゾール 6—ィルォキシメチル }べンゾ二トリル、（4)N, N ジメチル {3—[2—（1 ベンジルピペリジンー4 ィル）ェチル] 6—フエエルベンゾ [d]イソォキサゾールー 7—ィル }メチルァミン、（5 ) 5_ {4_ {2_ [6—シクロプロピルメトキシ _7_ (N， N—ジメチルアミノメチル）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン一 2 -カルボ二トリル、（6) {1_{4_{2_[6_シクロプロピルメトキシ_7_( N—ジメチルアミノメチノレ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3—ィノレ]ェチル }ピペリジノメチノレ}シクロぺンチル }メタノール、（7)N, N—ジメチル {6—シクロプロピルメトキシ _3_{2_[1_ ( 5 -フルォロ—1H—インドール _3_ィルメチル）ピペリジン— 4 _ィル]ェチル }ベンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン、（8)5_{4_{2_[7_ (N, N— ジメチルアミノメチル） -6-ピペリジノベンゾ [d]イソォキサゾール _ 3 _ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チオフヱン一 2_カルボ二トリル、 (9)5-{4-{2-[7- (N, N— ジメチルアミノメチル） 6—モルホリノべンゾ [d]イソォキサゾールー 3—ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン 2 カルボ二トリル、（10) N, N ジメチル {3— {2— [ 1— ( 1 , 3 ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン一 4 ィル]ェチル } 6 ベンジルォキシベンゾ [d]イソォキサゾール 7 ィル }メチルァミン、（ 11 ) 5— { 4 { 2 -[9- (N, N ジメチルアミノメチル）ナフト [2, 3— d]イソォキサゾールー 3 ィル] ェチル }ピペリジノメチル }チォフェン一 2 カルボ二トリル、（12) 5— {4一 {2— [9一 ( N メチルアミノメチル）ナフト [ 2 , 3— d]イソォキサゾール 3 ィル]ェチル }ピペリジノメチル }チォフェンー2 カルボ二トリル、（13)N—メチル{3—{2—[1ー（1, 3— ジォキソランー2—ィルメチノレ）ピぺリジン 4ーィノレ]ェチル }ー6—（4 フルォ口べンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _7—ィル }メチルァミン及び（14) N, N— ジメチノレ {3_{2_[1_ (1, 3-ジォキソラン一 2 -ィルメチル）ピぺリジン _ 4 _ィル ]ェチル }_6_ (4—フルォロベンジルォキシ）ベンゾ [d]イソォキサゾール _ 7—ィル}メチルァミンよりなる群から選ばれる化合物またはその塩。

請求項 1ないし請求項 24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、認知症または認知障害の治療薬。

請求項 1ないし請求項 24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を有効成分とする、うつ病もしくはうつ症状を伴う疾患、不安、注意欠陥多動性障害または摂食障害の治療薬。

[27] 認知症または認知障害が、パーキンソン病、ハンチントン舞踏病、頭部外傷もしくはダウン症候群に随伴する認知障害またはアルツハイマー病、脳血管性認知症、レビ一小体型認知症、軽度認知障害もしくは前頭側頭型痴呆である、請求項 25記載の治療薬。

[28] 認知症または認知障害が、アルツハイマー病もしくは脳血管性認知症である、請求項 25記載の治療薬。

[29] 請求項 1ないし請求項 24のいずれか一項に記載の化合物またはその塩を含有する、医薬組成物。