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WO2004078771A1 - ２－フルオロ－６－ｏ－置換ケトライド誘導体 - Google Patents

２－フルオロ－６－ｏ－置換ケトライド誘導体 Download PDF

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WO2004078771A1
WO2004078771A1 PCT/JP2004/002829 JP2004002829W WO2004078771A1 WO 2004078771 A1 WO2004078771 A1 WO 2004078771A1 JP 2004002829 W JP2004002829 W JP 2004002829W WO 2004078771 A1 WO2004078771 A1 WO 2004078771A1
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WO
WIPO (PCT)
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acid
compound
fluoro
test
erythromycin
Prior art date
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Ceased
Application number
PCT/JP2004/002829
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English (en)
French (fr)
Inventor
Toshifumi Asaka
Yoichi Shimazaki
Akira Manaka
Tetsuya Tanikawa
Tomohiro Sugimoto
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Original Assignee
Taisho Pharmaceutical Co Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
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Publication of WO2004078771A1 publication Critical patent/WO2004078771A1/ja
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Ceased legal-status Critical Current

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Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07H—SUGARS; DERIVATIVES THEREOF; NUCLEOSIDES; NUCLEOTIDES; NUCLEIC ACIDS
    • C07H17/00—Compounds containing heterocyclic radicals directly attached to hetero atoms of saccharide radicals
    • C07H17/04—Heterocyclic radicals containing only oxygen as ring hetero atoms
    • C07H17/08—Hetero rings containing eight or more ring members, e.g. erythromycins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents

Definitions

  • the present invention relates to novel derivatives of the antibiotic erythromycin. Background art
  • Erythromycin A is an antibiotic that is widely used as a treatment for infections caused by gram-positive bacteria, mycoplasma, and others.
  • erythromycin has the disadvantage that its pharmacokinetics are unstable because it is decomposed by gastric acid. Therefore, derivatives with increased acid stability have been studied, and as a result, macrolides with stable pharmacokinetics, such as clarithromycin, azithromycin, and oral xithromycin, have been developed.
  • These macrolides, which are used for treatment of exogenous respiratory tract infections need to have strong antibacterial activity against Haemophilus influenzae and pneumococci, which have high frequency of clinical isolation. Furthermore, it is important that macrolide-resistant pneumococci are effectively isolated from middle pneumonia because they are frequently isolated from pneumonia.
  • HMR3647 Teithromycin, EP680967
  • HMR3647 Teithromycin, EP680967
  • et al. -773 Seslomycin, No. 809978
  • W002 / 32919 2-fluoroketolide attractant
  • 14-membered macrolide antibiotics are known to cause drug interactions. Therefore, it is of course very important that the drug is a macrolide that does not easily cause drug interaction, as well as exerts a sufficient therapeutic effect in clinical practice.
  • the drug interaction caused by the 14-membered macrolide antibiotic is caused by the fact that the metabolic species (Cyp3A4) metabolizes the 14-membered macrolide and the metabolized macrolide binds irreversibly to Cyp3A4. Has been triggered. Therefore, it is important to be stable against human Cyp3A4. Disclosure of the invention
  • An object of the present invention has excellent antibacterial activity against the Infuruenza bacteria and Erisu port hygromycin highly resistant pneumococci is to provide a new ketolide derivative conductor is stable to human Cy P 3A4 metabolism.
  • the present inventors have found that a ketolide derivative in which a propargyl group having a specific condensed heterocyclic group at position 6 has been introduced, and further a fluorine atom has been introduced at position 2, has excellent antibacterial activity. And found to be stable to human Cyp3A4, and completed the present invention.
  • the present invention provides a formula
  • the compound of the present invention was prepared by the method described in W09921871 and US Pat. No. 6,124,269.
  • 5-Polydesosaminyl-3,11 didoxy_2-fluoro-11-amino-3-year-old kiso 6-0-propargylerythronolide
  • a 1 1,1 2—Cyclic carbamate is obtained by mixing 5-reaction 3- (2-pyrimidyl) isoxazole, bis (triphenylphosphine) palladium chloride ( ⁇ ), acetonitrile and triethylamine and reacting. be able to.
  • a pharmaceutically acceptable salt means a salt used in chemotherapy and prevention of bacterial infection.
  • They include, for example, acetic acid, propionic acid, butyric acid, formic acid, trifluoroacetic acid, maleic acid, tartaric acid, cunic acid, stearic acid, succinic acid, ethylsuccinic acid, lactobionic acid, dalconic acid, dalcoheptonic acid, benzoic acid, methanesulphonic acid , Ethanesulfonic acid, 2-hydroxyethanesulfonic acid, benzenesulfonic acid, P-Toluenesulfonic acid, lauryl sulfate, malic acid, aspartic acid, glutamic acid, adipic acid, cysteine, N-acetylcystine, hydrochloric acid, hydrobromic acid, phosphoric acid, sulfuric acid, hydroiodic acid, nicotinic acid, oxalic acid,
  • the compound of the present invention is orally or parenterally administered, and is 50 to 1000 mg for treating an adult, and is administered in 2 to 3 times a day. This dosage may be adjusted as appropriate according to the patient's age, weight and condition.
  • excipients for oral administration, excipients, binders, lubricants, antioxidants, coating agents, surfactants, plasticizers, coloring agents, flavoring agents, etc. are mixed, and powders, granules, capsules
  • parenteral administration it is administered as preparations such as injections and infusions.
  • a usual formulation method can be used.
  • Example 1 Example 1
  • test compound was a compound described in Example 23 of WO02 / 32919 (5-O-desosaminyl 3,11-dideoxy-2-fluoro-11-amino-6-0_ [3 — [3- (5-Pyrimidyl) isoxazolyl-5-yl] -1-2-propier] -3-oxoerythronolide A 1 1,12-cyclic power and erythromycin azithromycin as comparative compound 2
  • MIC minimum inhibitory concentration
  • NCCLS Guidelines for Clinical Laboratory Standards
  • MHB Mueller-Hint on broth
  • a bacterial solution for inoculation 5 ml of these bacterial solutions were inoculated into a susceptibility test microplate at a concentration of about 5 ⁇ 10 5 CFU / ml in MHB and Haemophilus test medium in which divalent ion concentration was adjusted with the addition of 3% horse lysate. After culturing them at 35 ° C under normal environment for 20 hours, the MIC of each compound was measured.
  • the results are shown in Table 1.
  • the compound of Example 1 showed strong antibacterial activity against erythromycin-resistant streptococci as the comparative compound.
  • Influenza bacteria showed antibacterial activity which was 1/2 that of comparative compound 2 and twice that of comparative compound 1.
  • the compounds of the present invention have been shown to be useful against both erythromycin resistant pneumococci and influenza bacteria.
  • Test Example 2 Therapeutic effect on pneumonia caused by Haemophilus influenzae
  • Haemophilus influenzae pneumonia was evaluated in a mouse pneumonia model caused by Haemophilus influenzae.
  • the test compound and Influenza bacteria are the same as in Test Example 1.
  • Haemophilus influenzae was cultured overnight at 37 ° C. in Brain Heart Infusion Broth supplemented with 5% horse defibrinated blood, and this was used as an inoculum (about 5.0 ⁇ 10 8 CFU / ml).
  • Infection was induced by intraperitoneally inoculating 0.05 ml of the inoculated bacterial solution into anesthetized ICR male mice weighing 18-22 g.
  • each test compound was orally administered at 100 mg / kg using an oral probe (5 animals per group). Each test compound was suspended and diluted in a 5% gum arabic solution before use. The control group received only a 5% gum arabic solution. Twenty-four hours after the final administration, the mice were sacrificed, the lungs were removed, and homogenized by adding 2 ml of sterile physiological saline. A 10-fold dilution series was prepared with sterile physiological saline, applied to a chocolate agar medium, and cultured overnight. The number of viable bacteria was calculated from the number of colonies formed. The detection limit is 2.30 l og 10 CFU / ml. Table 2 shows the results.
  • the compound of Example 1 of the present invention In the test compound 100 mg / kg administration group, the compound of Example 1 of the present invention, Comparative Compound 1 and Comparative Compound 2 all showed stronger antibacterial activity than the control. Therefore, the compound of the present invention was shown to be useful for treating pneumonia caused by Haemophilus influenzae, like Comparative Compound 1 and Comparative Compound 2. LI Lung bacteria count (loglO CFU / lung)
  • the erythromycin-resistant pneumococci used in Test Example 1 were cultured at 37 ° C for several hours in Todd-Hewi 11 Broth supplemented with 30% horse serum, diluted 300-fold with the same medium, and the inoculated bacterial solution (about 5 ⁇ 10 5 CFU / ml). Infection was induced by intranasally inoculating 0.05 ml of the inoculated bacterial solution into anesthetized male CBA / J mice weighing 18-22 g. At 42 and 68 hours after the inoculation of the bacterial solution, 100 mg / kg of each test compound was orally administered using an oral probe (5 mice per group). Each test compound was suspended in a 5% gum arabic solution before use and diluted.
  • the control group received only a 5% gum arabic solution. Twenty-four hours after the final administration, the mice were sacrificed, the lungs were removed, and homogenized by adding 2 ml of sterile physiological saline. A 10-fold dilution series was prepared with sterile physiological saline, applied to sheep blood agar medium, cultured overnight at 37 ° C in the presence of 5% carbon dioxide, and the number of viable bacteria was calculated from the number of colonies formed. The detection limit is 1.30 1 ⁇ CFU / lung. Table 3 shows the results.
  • Example 1 of the present invention showed as excellent a therapeutic effect as the comparative compound in the 100 mg / kg administration group.
  • Pulmonary bacteria count (log 1D CFU / lung)
  • Test example 4 Human Cyp inhibition test
  • test compound is the same as in Test Example 3. Clarithromycin was used as a control. The results are shown in Table 4.
  • the compound of the present invention has excellent antibacterial activity against erythromycin-resistant pneumococci and influenzae bacteria, and also has excellent therapeutic effects using infected animals. Because they are stable against metabolic enzymes, the compounds of the present invention are extremely useful as therapeutic agents for erythromycin-resistant pneumococci and influenzae infections in humans.

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Description

2—フルオロー 6—〇一置換ケトライド誘導体
技術分野
本発明は、 抗生物質ェリス口マイシンの新規誘導体に関する。 背景技術
エリスロマイシン Aはグラム陽性菌、 マイコプラズマなどに起因する感染症の治療 薬として広く使用されている抗生物質である。 しかし、 エリスロマイシンは胃酸で分 解されるため、 体内動態が一定しないという欠点があった。 そこで酸に対する安定性 を増した誘導体が検討され、 その結果、 クラリスロマイシン、 ァジスロマイシン、 口 キシスロマイシンなどの体内動態の安定したマクロライド剤が開発されてきた。 外来 の呼吸器感染症を治療領域とするこれらマクロライド剤は、 特に臨床分離頻度の高い インフルエンザ菌並びに肺炎球菌に対し強い抗菌活性を有する必要がある。 更に、 巿 中肺炎からマクロライド耐性の肺炎球菌が高頻度に分離されている事から耐性肺炎球 菌に有効である事も重要となっている。
近年、 広範な研究の結果、 インフルンザ菌並びにエリスロマイシン耐性肺炎球菌の 両方に対し有効なマクロライドとして Agour i dasらは 1995年に HMR3647 (テリスロマ イシン， EP680967号）を、次いで Orらは 1998年に ABT- 773 (セスロマイシン，醫 809978 号） を相次いで見出した。 その後、 更に薬効増強が図られた 2—フルォロケトライド 誘尊体 （W002/32919号） が報告されている。 一方、 14員環マクロライド抗生物質は、 薬物相互作用を起こす事が知られている。 従って、 臨床において十分な治療効果を発 揮することは勿論であるが、 それと同時に薬物相互作用を起こし難いマクロライド剤 である事も非常に重要となっている。 14員環マクロライド抗生物質が引き起こす薬物 相互作用は、 代謝に関与する分子種 （Cyp3A4) が 14員環マクロライドを代謝し、 この 代謝されたマクロライドが Cyp3A4と不可逆的な結合をする事により引き起こされてい る。 従って、 ヒト型 Cyp3A4に対して安定である事が重要とされている。 発明の開示
本発明の目的は、 ィンフルェンザ菌並びにェリス口マイシン高度耐性肺炎球菌に対 する優れた抗菌活性を有し、 ヒト型 CyP3A4代謝に対し安定である新たなケトライド誘 導体を提供することである。 本発明者等は、 ケトライド誘導体について種々検討した結果、 6位にある特定の縮 合複素環基を有するプロパルギル基を導入し、 更に 2位にフッ素原子を導入したケト ライド誘導体が優れた抗菌活性を有し、 そしてヒ卜型 Cyp3A4に対して安定であること を見出し、 本発明を完成した。
すなわち、 本発明は、 式
Figure imgf000004_0001
で表される 2一フルオロー 6—〇一置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される 塩である。 発明を実施するための最良の形態
本発明の化合物は、 W09921871号および US6124269号に記した方法により合成した 5 一〇—デソサミニル— 3， 1 1ージデォキシ _ 2—フルオロー 1 1 _アミノー 3 -才 キソー 6—0—プロパルギルエリスロノリド A 1 1， 1 2—サイクリックカーバメ 一卜に 5—ョードー 3— ( 2—ピリミジル) イソキサゾール、 ビス (トリフエニルホ スフイン） パラジウムクロリド （Π) 、 ァセトニトリル及び卜リエチルァミンを混合 し、 反応させることにより、 得ることができる。
本発明において、 医薬上許容される塩とは、 細菌感染症の化学療法および予防にお いて使用される塩を意味する。それらは、 たとえば酢酸、 プロピオン酸、酪酸、 ギ酸、 トリフルォロ酢酸、 マレイン酸、 酒石酸、 クェン酸、 ステアリン酸、 コハク酸、 ェチ ルコハク酸、 ラクトビオン酸、 ダルコン酸、 ダルコヘプトン酸、 安息香酸、 メタンス ルホン酸、エタンスルホン酸、 2 -ヒドロキシエタンスルホン酸、ベンゼンスルホン酸、 パラトルエンスルホン酸、 ラウリル硫酸、 リンゴ酸、 ァスパラギン酸、 グルタミン酸、 アジピン酸、 システィン、 N—ァセチルシスティン、 塩酸、 臭化水素酸、 リン酸、 硫 酸、 ヨウ化水素酸、 ニコチン酸、 シユウ酸、 ピクリン酸、 チォシアン酸、 ゥンデカン 酸、 アクリル酸ポリマー、 力ルポキシビ二ルポリマーなどの酸との塩を挙げることが できる。
本発明の化合物は、経口投与又は非経口投与され、成人を治療する場合で 50〜1000mg であり、 これを 1日 2〜 3回に分けて投与する。 この投与量は、 患者の年齢、 体重お よび症状によつて適宜増減することができる。
経口投与する場合は、 賦形剤、 結合剤、 滑沢剤、 抗酸化剤、 コーティング剤、 界面活性剤、 可塑剤、 着色剤、 矯味矯臭剤などを混合して、 散剤、 顆粒剤、 カプセル 剤、 錠剤などの製剤として投与され、 非経口投与する場合は、 注射剤、 点滴剤などの 製剤として投与される。 製剤化する際には、 通常の製剤化の方法が使用できる。 実施例
次に、 実施例及び試験例にて本発明を更に詳細に説明する。 実施例 1
5— O—デソサミニル— 3 , 1 1—ジデォキシ一 2—フルオロー 1 1—アミノー 6 一 0— [ 3— [ 3— （2—ピリミジル） イソキサゾリルー 5—ィル]一 2—プロピニル] 一 3—ォキソエリスロノリド A 1 1 , 1 2—サイクリックカーバメートの合成
W09921871号および US6124269号に記した方法により合成した 5 _〇一デソサミニル — 3 , 1 1一ジデォキシー 2—フルオロー 1 1—アミノー 3—ォキソー6—〇一プロ パルギルエリスロノリド A 1 1 , 1 2—サイクリックカーバメート 5. 5g (8. 4mmol)、 5—ョ一ドー 3— ( 2—ピリミジル） イソキサゾール 2. 4g (8. 8mmol)、 ビス （トリフ ェニルホスフィン）パラジウムクロリド (I I) 0. 29g (0. 4mniol)、ァセトニトリル 45ml、 トリェチルァミン 9mlを混合し、 系内をアルゴン置換した後室温で 1時間、 6 0度で 1 4時間攪拌した。 反応混合物を減圧濃縮して得られた残渣を、 シリカゲルカラムク 口マトグラフィー （クロ口ホルム：メタノール： 2 5 %アンモニア水 = 19： 1： 0. 1) 、 次いで NH型シリカゲルカラムクロマトグラフィー （酢酸ェチル） により精製し、 イソ プロピルエーテルにて固化、 濾取、 乾燥して標記化合物 5. 6g (収率 83%) を得た。 MR (300MHz, CDC13) <5 (ppm) ： 0. 93 (t, J=7. 46 Hz, 3 H) 1. 13-1. 19 (m, 3 H) 1. 18 (d， J=7. 01 Hz, 3 H) 1. 20-1. 70 (m, 2 H) 1. 25 (d， J=6. 09 Hz, 3 H) 1. 34 (d， J=7.31 Hz, 3 H) 1.52 (s， 3 H) 1.56 (s, 3 H) 1.62-2.05 (m， 2 H) 1.
68-1.88 (m, 2 H) 1.81 (d, J=21.32 Hz, 3 H) 2.27 (s, 6 H) 2.46 (ddd, J=12 .26, 10.28, 3.65 Hz, 1 H) 2.69 (m， 1 H) 2.94 (m, 1 H) 3.19 (dd, J=10.05, 7.31 Hz, 1 H) 3.55 (m， 1 H) 3.66 (m, 1 H) 3.71 (s, 1 H) 3.84 (dd, J=44.
77, 17.36 Hz, 2 H) 4.17 (dd, J=10.20, 1.37 Hz, 1 H) 4.34 (d， J=7.31 Hz, 1 H) 5.07 (dd, J=10.05, 2.74 Hz, 1 H) 5.65 (s, 1 H) 7.32 (s, 1 H) 7.35 ( t, J=4.87 Hz, 1 H) 8.89 (d, J=4.87 Hz, 2 H) 試験例 1 ：試験管内抗菌活性測定
被験化合物は、 実施例 1の化合物と比較化合物 1として WO02/32919号の実施例 23 記載の化合物 (5— O—デソサミニルー 3, 1 1一ジデォキシ— 2—フルオロー 1 1 —アミノー 6— 0_[3— [3— (5—ピリミジル) イソキサゾリル— 5—ィル]一 2— プロピエル]一 3—ォキソエリスロノリド A 1 1, 12—サイクリック力一バメー ト） 及び比較化合物 2としてアジスロマイシンのェリス口マイシン耐性肺炎球菌及び ィンフルェンザ菌に対する抗菌活性を、 National Coniini ttee for Clinical Laboratory Standards (NCCLS) guidelinesに準じた微量液体希釈法による最小発育阻止濃度（MIC) で評価した。 各々羊血液寒天培地およびチヨコレート寒天培地で一夜培養した肺炎球 菌及びィンフルェンザ菌を Mueller-Hint on broth (MHB) で 0.5 McFarand相当に懸濁 し、 これらを 10倍に希釈 (約 107 CFU/ml) して接種用菌液とした。 これらの菌液 5 ml を 3%馬溶血液添加の 2価イオン濃度調整済み MHBおよび Haemophilus test mediumに 約 5X105 CFU/mlの菌量となるように感受性試験用マイクロプレートに接種した。 これ らを 35°C、通常環境下で 20時間培養後に各化合物の MICを測定した。結果を表 1に示 す。 実施例 1の化合物はエリスロマイシン耐性 炎球菌に対し比較化合物と同様強い 抗菌活性を示した。 ィンフルェンザ菌に対しては比較化合物 2の 1/2であって比較 化合物 1の 2倍の抗菌活性を示した。 本発明の化合物は、 エリスロマイシン耐性肺炎 球菌及びィンフルェンザ菌の両方に有用であることが示された。
Figure imgf000007_0001
試験例 2 ：インフルエンザ菌による肺炎に対する治療効果
インフルエンザ菌による肺炎に対する治療効果について、 インフルエンザ菌による マウス肺炎モデルで評価した。 被験化合物及びィンフルェンザ菌は、 試験例 1と同様 である。インフルエンザ菌を、 5%馬脱繊維血液添加 Brain Hear t Infus ion Bro thで 37°C 一夜培養し、 これを接種菌液 （約 5. 0 X 108 CFU/ml) とした。 麻酔した体重 18〜22 g の ICR系雄性マウスに接種菌液 0. 05 mlを経気道的に接種することにより、 感染を惹 起した。菌液接種 18および 42時間後に経口ゾンデを用いて各被験化合物 100mg/kgを 経口投与した （各群 5匹） 。 各被験化合物は 5%アラビアゴム溶液に用時懸濁し、 希釈 した。 なお、 コントロール群には 5%アラビアゴム溶液のみを投与した。最終投与 24時 間後にマウスを屠殺し、 肺を摘出後、 2 mlの滅菌生理食塩液を加えてホモジナイズし た。滅菌生理食塩液で 10倍希釈系列を作製し、チョコレート寒天培地に塗布して 37 一夜培養後、 生じたコロニー数から生菌数を算出した。 なお、 検出限界は 2. 30 l og10 CFU/mlである。 結果を表 2に示す。 被験化合物 100 mg/kgの投与群において、 本発明 の実施例 1の化合物、 比較化合物 1及び比較化合物 2はコントロールに比べいずれも 強い抗菌活性を示した。 よって、 本発明の化合物は、 比較化合物 1及び比較化合物 2 と同様にインフルエンザ菌による肺炎の治療に有用であることが示された。 ^り 肺内生菌数 （loglO CFU/lung)
化合物 100 mg/kg
コン卜口ール 5. 44
実施例 1の化合物 2. 36
比較化合物 1 2. 3
比較化合物 2 2. 3
試験例 3
エリス口マイシン耐性肺炎球菌による肺炎に対する治療効果について、 耐性肺炎球 菌によるマウス肺炎モデルで評価した。 被験化合物としては、 実施例 1の化合物及び 比較化合物 1として WO02/32919号の実施例 2 3記載の化合物 ( 5—〇一デソサミニル - 3 , 1 1 _ジデォキシ— 2—フルオロー 1 1—ァミノ— 6—0—[ 3— [ 3— ( 5 - ピリミジル） ィソキサゾリル一 5 _ィル]— 2—プロピニル]— 3 _ォキソエリスロノ リド A 1 1 , 1 2 _サイクリックカーバメート） を用いた。 試験例 1で用いたエリ スロマイシン耐性肺炎球菌を 30%馬血清添加 Todd- Hewi 11 Brothで 37°C数時間培養後、 同培地で 300倍に希釈し、 接種菌液 （約 5 X 105 CFU/ml) とした。 麻酔した体重 18〜22 gの CBA/J系雄性マウスに接種菌液 0. 05 mlを経鼻的に接種することにより、 感染を惹 起した。 菌液接種 42および 68時間後に経口ゾンデを用いて各被験化合物 100 mg/kg を経口投与した （各群 5匹） 。 各被験化合物は 5%アラビアゴム溶液に用時懸濁し、 希 釈した。 なお、 コントロール群には 5%アラビアゴム溶液のみを投与した。 最終投与 24 時間後にマウスを屠殺し、 肺を摘出後、 2 mlの滅菌生理食塩液を加えてホモジナイズ した。滅菌生理食塩液で 10倍希釈系列を作製し、 羊血液寒天培地に塗布して 37°C、 5¾ 炭酸ガス存在下で一夜培養後、 生じたコロニー数から生菌数を算出した。 なお、 検出 限界は 1. 30 1ο CFU/lungである。 結果を表 3に示す。
本発明の実施例 1の化合物は、 100mg/kg投与群において比較ィヒ合物と同程度の優れ た治療効果を示した。 肺内生菌数 （log1D CFU/lung)
化合物 100 mg/kg
コン卜口ール 8. 13
実施例 1の化合物 2. 77
比較化合物 1 2. 72
試験例 4：ヒト型 Cyp阻害試験
Cyp阻害試験は被験化合物を添加した後、 蛍光基質を添加する前に 45分間のプレイ ンキュベ一ションを行った。 その他は Crespiらの方法 (Crespi CL, e t aし， Analy t . Bi ochem. 1997, 248, 188-190) に準拠して行った。
被験化合物としては、 試験例 3と同様である。 コントロールとして、 クラリスロマ イシンを用いた。 その結果を表 4に示す。
表 4
Figure imgf000009_0001
実施例 1の化合物の相互作用の強さはコン卜ロールと比べほぼ同程度であつたが、 比較化合物の阻害作用は実施例 1の化合物の約 86倍と非常に強かった。 よって、 比較 化合物 1に比べて、 実施例 1の化合物は Cyp3A4に対する IC5Q値が高く、 薬物相互作用 を起こす可能性が低いことが示された。 産業上の利用可能性
本発明の化合物は、 エリス口マイシン耐性肺炎球菌及びィンフルェンザ菌に対して 優れた抗菌活性を有し、 感染動物を用いた治療効果にも優れていること、 更にはヒト 代謝酵素に対しても安定な事から、 本発明の化合物はヒトにおけるエリスロマイシン 耐性肺炎球菌及びィンフルェンザ菌感染症の治療剤として極めて有用である。

Claims

請求の範囲
式
Figure imgf000011_0001
で表される 2—フルオロー 6一〇一置換ケトライド誘導体又はその医薬上許容される 塩。
PCT/JP2004/002829 2003-03-07 2004-03-05 ２－フルオロ－６－ｏ－置換ケトライド誘導体 Ceased WO2004078771A1 (ja)

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