[go: up one dir, main page]

SK286007B6 - Triazolo[4,5-d]pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ichprípravy, medziprodukty, farmaceutická kompozícias ich obsahom a ich použitie - Google Patents

Triazolo[4,5-d]pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ichprípravy, medziprodukty, farmaceutická kompozícias ich obsahom a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK286007B6
SK286007B6 SK749-2001A SK7492001A SK286007B6 SK 286007 B6 SK286007 B6 SK 286007B6 SK 7492001 A SK7492001 A SK 7492001A SK 286007 B6 SK286007 B6 SK 286007B6
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
triazolo
amino
pyrimidin
dimethyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
SK749-2001A
Other languages
English (en)
Other versions
SK7492001A3 (en
Inventor
Simon Guile
David Hardern
Anthony Ingall
Brian Springthorpe
Paul Willis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26663448&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=SK286007(B6) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9804211A external-priority patent/SE9804211D0/xx
Priority claimed from SE9901271A external-priority patent/SE9901271D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of SK7492001A3 publication Critical patent/SK7492001A3/sk
Publication of SK286007B6 publication Critical patent/SK286007B6/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Triazolo[4,5-d]pyrimidínové zlúčeniny vzorca (I),kde R1 je alkylová skupina prípadne substituovanáatómami halogénu, R2 je fenylová skupina prípadnesubstituovaná atómami fluóru, R3 a R4 znamenajú hydroxyskupinu, R je XOH, kde X je CH2, OCH2CH2 alebo väzba, ich použitie ako liečiv, kompozície, ktoré ich obsahujú a spôsoby ich prípravy.

Description

Oblasť techniky
Predložený vynález sa týka triazolo[4,5-d]pyrimidínových zlúčenín, ich použitia ako liečiv, kompozícií, ktoré ich obsahujú a spôsobov ich prípravy.
Doterajší stav techniky
Adhézia a agregácia krvných doštičiek sú prípadmi, ktoré spúšťajú arteriálnu trombózu. I keď proces adhézie krvných doštičiek k subendoteliálnemu povrchu môže hrať významnú úlohu pri reparácii poškodených cievnych stien, agregácia doštičiek, ktorá toto iniciuje, môže spôsobiť akútnu trombotickú oklúziu vitálnych vaskulámych lôžok, čo vedie k prípadom s vysokou úmrtnosťou, ako je infarkt myokardu a nestabilná angína. Úspech intervencií používaných na prevenciu alebo zmiernenie týchto stavov, ako je trombolýza a angioplastika, je taktiež ohrozená oklúziou alebo re-oklúziou sprostredkovanou krvnými doštičkami.
Ku zrážaniu krvných doštičiek vedie celý rad zbiehavých ciest. Čokoľvek je počiatočným podnetom, konečným zvyčajným prípadom je vytvorenie priečnych väzieb krvných doštičiek prostredníctvom viazania fíbrinogénu ku miestu membránovej väzby, glykoproteínu Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Vysoká antidoštičková účinnosť, protilátok alebo antagonistov GPIIb/IIIa sa vysvetľuje ich interferenciou s týmto konečným zvyčajným prípadom. Ale, táto účinnosť môže tiež vysvetľovať problémy hemorágie, ktoré sa pozorovali pri tejto triede činidiel. Trombín môže vytvárať agregáciu doštičiek oveľa nezávislejšie od iných ciest, ale nie je pravdepodobné, že by značné množstvá trombínu boli prítomné bez predchádzajúcej aktivácie krvných doštičiek vplyvom iných mechanizmov. Inhibítory trombínu, ako je hirudin, sú vysoko účinnými antitrombotickými činidlami, ale znova vytvárajú nadmernú hemorágiu, pretože pôsobia jednak ako antidoštičkové a tiež ako protizrážacie činidlá (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624 - 1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GUSTO) Ha Investigators (1994), Circulation 90, str. 1631 - 1637; Neuhaus, K. L. a kol., (1994) Circulation 90, str. 1638 - 1642).
Zistilo sa, že adenozin-5'-disfosfát (ADP) pôsobí ako kľúčový mediátor trombózy. Ústredná úloha ADP je podporovaná skutočnosťou, že ďalšie činidlá, ako je adrenalín a 5-hydroxy tryptamín (5HT, sérotonín), budú spôsobovať agregáciu len v prítomnosti ADP. Obmedzená anti-trombotická účinnosť aspirínu môže odrážať skutočnosť, že blokuje iba zdroj ADP, ktorý sa uvoľňuje po adhézii krvných doštičiek, spôsobom závislým od tromboxánu (pozri napríklad Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81 - 106, a Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 159 - 168). Aspirín nemá žiaden účinok na agregáciu vytváranú ďalšími zdrojmi ADP, ako sú poškodené bunky alebo ADP uvoľňované pri podmienkach turbulentného prietoku krvi.
Agregácia krvných doštičiek vyvolaná ADP je sprostredkovaná prostredníctvom receptora podtypu P2t umiesteného na membráne doštičiek. Receptor P2t (tiež známy ako P2Yadp alebo P2TAc) sa primárne podieľa na sprostredkovávaní agregácie/aktivácie doštičiek a je G-proteínovým kopulovaným receptorom, ktorý sa zatiaľ neklonoval. Farmakologické charakteristiky tohto receptora boli opísané napríklad v nasledujúcich publikáciách: Humphries a kol., Br. J. Pharmacology (1994), 113, 1057 - 1063 a Fagura a kol., Br. J. Pharmacology (1998), 124, 157 - 164. Pred nedávnom bolo uvedené, že antagonisty' tohto receptora často poskytujú signifikantné zlepšenie v porovnaní s inými antitrombotickými činidlami (pozri J. Med. Chem. (1999), 42, 213). V súlade s uvedeným tu jestvuje potreba nájsť ďalšie antagonisty P2T (P2Yadp alebo P2TAC) ako antitrombotické činidlá.
Medzinárodná patentová prihláška WO 99/05143 druhovo opisuje série triazolo[4,5-d]pyrimidínových zlúčenín, ktoré vykazujú aktivitu ako antagonisty P2T (P2Yadp alebo P2TAC). Teraz sa zistilo, že určité zlúčeniny uvedené v medzinárodnej patentovej prihláške WO 99/05143, ale nie v nej špecificky opísané, vykazujú vysokú účinnosť spojenú s prekvapujúco vysokou metabolickou stabilitou a biologickou dostupnosťou, takže predpokladaná terapeutická dávka pre prolongovanú inhibíciu agregácie u človeka vykazuje výhodu.
Podstata vynálezu
Predložený vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca (I)
v ktorom
R1 znamená C3.5-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu;
R2 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
R13 a R4 obidva znamenajú hydroxyskupinu;
R znamená XOH, kde X predstavuje CH2, OCH2CH2 alebo väzbu;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty alebo solváty takýchto solí pod podmienkou, že: ak X znamená CH2 alebo väzbu, R1 neznamená propyl, ak X znamená CH2 a R1 znamená CH2CH2CF3, butyl alebo pentyl, fenylová skupina na R2 musí byť substituovaná fluórom, ak X znamená OCH2CH2 a R1 znamená propyl, fenylová skupina na R2 musí byť substituovaná fluórom.
Alkylové skupiny, buď samotné alebo ako súčasť inej skupiny, sú skupinami s lineárnym reťazcom a sú úplne nasýtené.
Vhodným substituentom R1 je C3.5-alkylová skupina, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru. Výhodne R1 znamená C3.5-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná na terminálnom uhlíku tromi atómami fluóru. Predovšetkým výhodne R1 znamená 3,3,3-trifluórpropyl, butyl alebo butyl.
Vhodným substituentom R1 je fenyl alebo fenyl substituovaný jedným alebo viacerými atómami fluóru. Výhodne substituent R1 predstavuje fenyl, 4-fluórfenyl alebo 3,4-difluórfenyl.
Vhodným substituentom R je XOH, kde X znamená CH2, OCH2CH2 alebo väzbu.
Výhodne substituent R znamená CH2OH alebo OCH2CH2OH.
Predovšetkým výhodné zlúčeniny zahrnujú: [lR-[la,2o,33(lR*,2S*),5/3]]-3-[7-[[2-(4-fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3.3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)-cyklopentan-l,2-diol;
[lR-[la,2a,3le(lR*,2S*),5/3]]-3-[7-[[2-(3,4-difiiórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-1,2-diol;
[lS-[la,2a,30(lS*,2R*),5/?]]-3-[7-[[2-(3,4-diííuórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-l,2-diol;
[lR-[la,2o,3|3(lR*,2S*),5|8]]-3-[5-butyltio)7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-l,2-diol;
[lS-[lo,2a,3/3(lS*,2R*),5/3]]-4-[5-butyltio)7-[[2-(4-fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l,2,3-triol;
[lS-[lo,2o,3|8(lS*,2R*),5|8]]-3-[7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)-cyklopentan-l,2,-diol; [lS-[lo,2a,3,50(lS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyetoxy)-5-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3.3,3-trifluórpropyljtio] -3H-1,2,3 -triazolo [4,5 -d]pyrimidin-3 -yl] cyklopentan-1,2-diol;
[lS-[la,2o,3/3,4o(lS*,2R*)]]-4-[5-(butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-1,2,3-triol;
[lS-[lo,2a,3l8(lS*,2R*),5/3]]-3-[5-(butyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)]amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-1,2-diol;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo ich solváty alebo solváty takýchto solí.
Predložený vynález sa ďalej týka spôsobu prípravy zlúčenín vzorca (I), ktorý zahrnuje:
(a) reakciu zlúčeniny vzorca (II) kde R, R1, R3 a R4 majú významy definované vo vzorci (I) alebo sú jej chránenými derivátmi, alebo
R3 a R4 spoločne tvoria väzbu v 5-člennom kruhu, alebo R znamená CH2CH2OR', kde R' znamená
Cj.6alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a L znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén alebo SR, so zlúčeninou vzorca (III)
kde R2 má význam definovaný vo vzorci (I) alebo znamená jeho chránený derivát, alebo kde X znamená väzbu;
(b) hydroxyláciu zlúčeniny vzorca (IV)
(W), kde R1 má význam definovaný vo vzorci (I) a R8 znamená H, alebo CH2CH2OP3, kde P3 znamená H alebo chrániacu skupinu, alebo R8 predstavuje CH2COOR', kde R' znamená C].6-alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a Z znamená NH2, alebo ·>
R’
kde R2 má význam definovaný vo vzorci (I), a tak pre (a), ako aj pre (b), prípadne potom a v akomkoľvek poradí: konvertovanie jednej alebo viacerých funkčných skupín na ďalšie funkčné skupiny; odstránenie všetkých chrániacich skupín;
vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, alebo solvátu takejto soli.
Zlúčeniny vzorca (II) sa môžu nechať reagovať s amínmi vzorca (III) v prítomnosti zásady, ako je terciámy organický amín, v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, pri teplote prostredia alebo pri zvýšenej teplote. Ďalšie vhodné zásady zahrnujú anorganické zásady, ako je uhličitan draselný.
Hydroxylové skupiny R3 a R4 sa môžu chrániť ako skupiny OP1 a OP2, kde P1 a P2 sú chrániacimi skupinami. Príkladmi vhodných chrániacich skupín v zlúčeninách vzorca (II) sú C|.(-alkylová skupina (výhodne metyl), benzylová skupina, skupina (C|_6-alkyl)3Si a C(O)C|.6-alkylová skupina, ako je acetyl. Výhodne dve skupiny P1 a P2 spolu s atómami, ku ktorým sú viazané, tvoria alkylidénový kruh, ako je metylidénový alebo izopropylidénový kruh. Alternatívne P1 a P2 môžu tvoriť alkoxymetylidénový kruh, ako je etoxymetylidénový kruh.
Chrániace skupiny sa môžu pridať a odstrániť s použitím známych reakčných podmienok. Použitie chrániacich skupín je komplexne opísané v „Protective Groups in Organic Chemistry“ Ed.: J. W. F. McOmie, Plénum Press (1973) a v „Protective Groups in Organic Synthesis“ 2nd Edition, T. W. Green & P. G. M. Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Esterové chrániace skupiny sa môžu odstrániť pomocou zásaditej hydrolýzy, napríklad s použitím hydroxidu kovu, výhodne hydroxidu alkalického kovu, ako je hydroxid sodný alebo hydroxidu lítneho, alebo hydroxidu kvartérneho amónia, v rozpúšťadle, ako je vodný etanol alebo vodný tetrahydrofurán, pri teplote od 10 °C do 100 °C, výhodne pri teplote, ktorá je blízka laboratórnej teplote; alebo pomocou kyslej hydrolýzy s použitím minerálnej kyseliny, ako je HCI alebo silná organická kyselina, ako je kyselina trichlóroctová, v rozpúšťadle, ako je vodný 1,4-dioxán. Trialkylsilylové chrániace skupiny sa môžu odstrániť s použitím napríklad zdroja fluoridových iónov, napríklad tetra-n-butylamóniumfluoridu alebo fluorovodíka. Ak jeden alebo obidva z P1 a P2 znamenajú C|.6-alkylovú skupinu, odstránenie chrániacej skupiny sa môže dosiahnuť s použitím bromidu boritého. Benzylové skupiny sa môžu odstrániť hydrogenolýzou s použitím katalyzátora prechodových kovov, napríklad paládia na aktívnom uhlí, pod atmosférou vodíka, pri tlaku od 1 do 5 bar, v rozpúšťadle, ako je kyselina octová.
Zlúčeniny vzorca (II) sa môže pripraviť diazotáciou zlúčeniny vzorca (V)
m , kde R1 má význam definovaný vo vzorci (I) a R má význam definovaný vo vzorci (I) alebo znamená jeho chránený derivát, alebo znamená OCH2CO2R', kde R' znamená Ci.6-alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, a L má vyššie definovaný význam, a R3 a R4 majú význam definovaný vo vzorci (I) alebo znamenajú jeho chránený derivát, alebo R3 a R4 spoločne tvoria väzbu v 5-člennom kruhu, s nitritom kovu, napríklad nitritom alkalického kovu, predovšetkým nitritom sodným, v zriedenej vodnej kyseline, napríklad 2 M HCI alebo s Ci_6-alkylnitritom, v inertnom rozpúšťadle, pri teplote od približne -20 °C do asi 100 °C. Výhodné podmienky sú izoamylnitrit v acetonitrile pri teplote približne 80 °C.
Zlúčenina vzorca (V), kde R znamená CH2OH, R3 a R4 znamenajú hydroxylovú skupinu alebo jej chránený derivát a L má definovaný význam, sa môžu pripraviť redukciou zlúčeniny vzorca (VI)
v ktorom R1, L, P1 a P2 majú definovaný význam.
Redukcia nitroskupiny sa môže uskutočňovať napríklad s použitím hydrogenácie s katalyzátorom prechodového kovu pri teplote, ktorá je blízka laboratórnej teplote, ako je napríklad paládium na aktívnom uhlí pod atmosférou vodíka, výhodne pri tlaku od 1 do 5 atmosfér, v rozpúšťadle, ako je napríklad etanol, alebo s použitím železa v kyslom rozpúšťadle, ako je kyselina octová, pri teplote približne 100 °C.
Redukcia laktámu sa môže uskutočňovať s použitím komplexného hydridu kovov, ako je lítiumaluminiumhydrid, v rozpúšťadle, ako je éter, alebo výhodne s použitím hydridoboritanu sodného vo vhodnom rozpúšťadle, ako je metanol.
Zlúčenina vzorca (VI) sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (VII)
?
kde L a R1 majú definované významy, a L1 znamená odstupujúcu skupinu, napríklad atóm halogénu, pričom L a L1 sú výhodne rovnaké, so zlúčeninou vzorca (VIII)
kde P1 a P2 majú definované významy, v prítomnosti zásady, ako je C].6-alkyl-M skupina alebo skupina MH, pričom M znamená kovový ión, napríklad n-butyllítium, v inertnom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán, pri teplote od približne -10 °C do asi 100 °C. Výhodne sa použije hydrid sodný v tetrahydrofuráne pri laboratórnej teplote.
Jedna alebo viac funkčných skupín sa môže konvertovať na ďalšie funkčné skupiny s použitím štandardných chemických postupov. Zlúčenina, v ktorej X znamená väzbu, sa môže konvertovať na zlúčeninu, v ktorej X znamená O(CH2)2 reakciou so zásadou a následne s LY, kde L znamená odstupujúcu skupinu a Y predstavuje (CH2)2OH alebo jej chránený derivát alebo Y znamená CH2COOR', kde R' znamená Cw-alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu. Zlúčenina, v ktorej R znamená CH2CH2OR', sa môže konvertovať na zlúčeninu, v ktorej R znamená O(CH2)2OH redukciou, napríklad s použitím DIBAL-H®. Skupina SR1 sa môže vnútorne konvertovať oxidáciou so sírou, napríklad s použitím oxónu™ alebo mCBPA, následnou reakciou so zlúčeninou Rb-SM, kde R1'je odlišné od skupiny R1 a M znamená kov, ako je sodík. Alternatívne sa produkt oxidáciu sírou môže nechať reagovať s MSH, kde M znamená kov, ako je sodík, s následnou reakciou so zásadou a R’’X, kde R1' je odlišné od skupiny R1 a X znamená odstupujúcu skupinu. Vhodné zásady zahrnujú N,N-diizopropyletylamín.
Zlúčenina vzorca (II), v ktorej R, R1, R3 a R4 majú významy definované vo vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, alebo R3 a R4 spoločne tvoria väzbu v 5-člennom kruhu, alebo R znamená OCH2CO2R', kde R' znamená Ci_6-alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu a L znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén, sa môžu konvertovať na zlúčeninu vzorca (II), v ktorej R, R1, R3 a R4 majú definované významy a L znamená NH2, reakciou s diazotačným činidlom v prítomnosti halogenačného činidla, výhodne izoamylnitritu a tetrabrómmetánu.
Zlúčenina vzorca (II), v ktorej R, R1, R3 a R4 majú definované významy a L znamená NH2, sa môže pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (II), v ktorej R, R1, R3 a R4 majú definované významy a L znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén, s amoniakom v rozpúšťadle, ako je metanol.
Zlúčeniny vzorca (V) sa môžu tiež pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XI)
NH, R R' (XI), v ktorej R, R3 a R4 majú významy definované vo vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, alebo R znamená OCH2CO2R', kde R1 znamená C|.6-alkylovú skupinu alebo benzylovú skupinu, alebo R3 a R4 spoločne tvoria väzbu v 5-člennom kruhu, so zlúčeninou vzorca (VII), ktorá je definovaná, s následnou redukciou nitroskupiny. Reakcia sa uskutočňuje v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán alebo 1,4-dioxán, v prítomnosti nenukleofilnej zásady, ako je Ν,Ν-diizopropylamín, pri teplote od približne -20 °C do asi 150 °C, výhodne pri laboratórnej teplote.
Zlúčeniny vzorca (II), v ktorých R má význam definovaný vo vzorci (I), R3 a R4 spoločne tvoria väzbu v 5-člennom kruhu a L znamená SR1 alebo jeho chránený derivát, sa môžu pripraviť reakciou zlúčeniny vzorca (XII)
ÍXU) , kde skupiny R1 majú významy definované vo vzorci (I), so zlúčeninou vzorca (XIII)
(XUI) , v ktorej R7 znamená H alebo jeho chránený derivát. Reakcia sa môže uskutočňovať v prítomnosti vhodného komplexu prechodového kovu, výhodne tetrakistrifenyl-fosfmpaládia(O).
Zlúčeniny vzorca (XII) sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca (XIV)
SH
H.
H.
reakciou so zlúčeninou R'X, kde R1 má význam definovaný vo vzorci (I) a X znamená odstupujúcu skupinu, ako je halogén, s následnou cyklizáciou.
Zlúčeniny vzorca (XI), v ktorom R znamená OH alebo jej chrániacu verziu a R3 a R4 majú významy definované vo vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca (XIII), kde R7 znamená H alebo chrániacu skupinu, reakciou s bis-esterom kyseliny imidokarbámovej s použitím paládiového katalyzátora s následnou hydroxyláciou dvojitej väzby a prípadne deprotekciou dusíka. Výhodne sa použije bis-(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny imidodikarbónovej a tetrakistrifenylfosfín-paládium(O) a následne oxid osmičelý a odstránenie chrániacej skupiny s použitím kyseliny chlorovodíkovej v metanole.
Zlúčeniny vzorca (XI), v ktorom R znamená OCH2CO2R', kde R' predstavuje C^-alkylovú skupinu a R3 a R4 spoločne tvoria väzbu v 5-člennom kruhu, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca (XIII), v ktorom R7 znamená H alebo chrániacu skupinu, reakciou s azidom v prítomnosti paládiového katalyzátora, s následnou redukciou azidu a alkyláciou alkoholu, ako bolo uvedené.
Zlúčeniny vzorca (XI), v ktorom R znamená OCH2CH2OH a R3 a R4 majú významy definované vo vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, sa môžu pripraviť zo zlúčenín vzorca (XI), kde R znamená OH a R3 a R4 majú významy definované vo vzorci (I) alebo sú ich chránenými derivátmi, chránením dusíka, alkyláciou alkoholu s použitím esteru kyseliny 2-halogénoctovej, s následnou redukciou esteru a deprotekciou dusíka. Uprednostňujeme chránenie dusíka vo forme karbobenzyloxylového derivátu, s použitím benzylesteru kyseliny chlórmravčej, s následnou alkyláciou alkoholu s použitím etylesteru kyseliny brómoctovej a íerc-butoxidu draselného, redukciou esteru s použitím hydridoboritanu litneho v tetrahydrofuráne a deprotekciou dusíka pomocou hydrogenácie v prítomnosti paládia na uhlíku. Okrem toho pokladáme za výhodný prípad, keď alkoholy R3 a R4 sú chránené ako izopropylidénový kruh.
Amíny vzorca (III) sa môžu pripraviť s použitím postupov, ktoré opísali H. Nyshiyama a kol., Bull. Chem. Soc, Jpn., 1995, 68, 1247; P. Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol. 1, Amines and Related Compound; Optival Resolution and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, str. 120; J. Vallgarda a kol., J. Chem. Soc. Perkin, 1, 1994, 461 alebo medzinárodná patentová prihláška WO 99/05143.
Nové medziprodukty tvoria ďalší predmet predloženého vynálezu.
Soli zlúčenín vzorca (I) môžu vznikať reakciou voľnej kyseliny alebo jej soli, alebo voľnej zásady, alebo jej soli alebo derivátu, s jedným alebo viacerými ekvivalentmi vhodnej zásady (napríklad hydroxidu amónneho prípadne substituovaného Cb6-alkylovou skupinou alebo hydroxidu alkalického kovu alebo kovu alkalickej zeminy) alebo kyseliny (napríklad kyseliny halogenovodikovej (predovšetkým HCI), kyseliny sírovej, kyseliny šťaveľovej alebo kyseliny fosforečnej). Reakcia sa môže uskutočňovať v rozpúšťadle alebo v médiu, v ktorom je soľ nerozpustná alebo v rozpúšťadle, v ktorom je soľ rozpustná, ako je napríklad voda, etanol, tetrahydrofurán alebo dietyléter, ktoré sa môže odstrániť vo vákuu alebo sušením vymrazením. Reakcia môže byť tiež metatetickým procesom alebo sa môže uskutočňovať na ionexovej živici. Netoxické fyziologicky prijateľné soli sú výhodné, hoci sa môžu použiť aj iné soli, napríklad pri izolovaní alebo čistení produktu.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu pôsobia ako antagonisty receptora P2T (P2YAdp alebo P2YAC). V súlade s uvedeným sú zlúčeniny využiteľné v terapii vrátane kombinovanej terapie, sú indikované predovšetkým na použitie ako: inhibítory aktivácie, agregácie a degranulácie krvných doštičiek, promótory disagregácie krvných doštičiek, antitrombotické činidlá alebo pri liečení alebo profy laxii nestabilnej angíny, primárnych arteriálnych trombotických komplikácii aterosklerózy, ako je trombotická alebo embolická mŕtvica, prechodné ischemické záchvaty, periferálne vaskuláme ochorenie, infarkt myokardu s trombolýzou alebo bez trombolýzy, arteriálne komplikácie spôsobené intervenciami pri aterosklerotickom ochorení, ako je angioplastia vrátane koronárnej angioplastie (PTCA), endartektómia, umiestnenie stentu, koronárna a iná vaskuláma transplantačná chirurgia, trombolytické komplikácie chirurgického alebo mechanického poškodenia, ako je záchrana tkaniva po úraze alebo chirurgickej traume, rekonštrukčná chirurgia vrátane neštepeného transplantátu pokožky a svalu, stavy s difúznou trombotickou/doštičkovou spotrebnou zložkou, ako je rozsev intravaskulámej koagulácie, trombotická trombocytopenická purpura, hcmolytický uremický syndróm, trombotická komplikácie septikémie, syndróm respiračnej nedostatočnosti dospelých, antifosfolipidový syndróm, heparínom vyvolaná trombocytopénia a pre-eklampsia/eklapsia alebo venózna trombóza, ako je trombóza hlbokých žíl, venookluzívne ochorenie, hematologické stavy, ako je myeloproliferačné ochorenie vrátane trombocytémie, ochorenie kosáčikovitých buniek; alebo prevencia mechanicky in vivo vyvolanej aktivácie krvných doštičiek, ako je kardiopulmonámy bypass a extrakorporeálna membránová oxidácia (prevencia mikrotrombo-embolizmu), mechanicky in vivo vyvolaná aktivácia krvných doštičiek, ako je použitie pri konzervovaní krvných produktov, napríklad koncentrátov krvných doštičiek, alebo oklúzia spojky, ako pri renálnej dialýze a plazmaferéze, trombóza sekundárna ku vaskulámemu poškodeniu/zápalu, ako je vaskulitída, arteritída, glomerulonefritída, zápalové črevné ochorenie a odmietnutie orgánového štepu, stavy, ako je migréna, Raynaudov fenomén, stavy, pri ktorých doštičky môžu prispievať k základnému zápalovému chorobnému procesu v cievnej stene, ako je tvorba/progresia ateromatózneho plaku, stenóza/restenóza a ďalšie zápalové stavy, ako je astma, pri ktorých sa doštičky a od doštičiek odvodené faktory podieľajú na chorobných procesoch. Ďalšie indikácie zahrnujú liečenie ochorení centrálnej nervovej sústavy a prevenciu rastu a rozširovania nádorov.
Predložený vynález sa ďalej týka použitia zlúčeniny podľa vynálezu ako účinnej zložky pri výrobe lieku na použitie pri liečení alebo prevencii uvedených ochorení. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa predovšetkým využiteľné na liečenie infarktu myokardu, trombotickej mŕtvice, prechodných ischemických záchvatov, periferálneho vaskulámeho ochorenia a stabilnej a nestabilnej angíny, najmä nestabilnej angíny. Predložený vynález poskytuje tiež spôsob liečenia alebo prevencie uvedených ochorení, ktorý zahrnuje podávanie osobe trpiacej takýmto ochorením alebo náchylnej na takéto ochorenie, terapeuticky účinného množstva zlúčeniny podľa predloženého vynálezu.
Zlúčeniny sa môžu podávať topicky, napríklad do pľúc a/alebo dýchacích ciest, vo forme roztokov, suspenzií, HFA aerosólov a prípravkov suchého prášku; alebo systémovo, napríklad orálnym podávaním vo forme tabliet, piluliek, kapsúl, sirupov, práškov alebo granúl, alebo parenterálnym podávaním vo forme sterilných parenterálnych roztokov alebo suspenzií, subkutánnym podávaním alebo rektálnym podávaním vo forme čapíkov alebo transdermálne.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať samotné alebo vo forme farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu podľa predloženého vynálezu v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou a/alebo nosičom. Predovšetkým výhodne sú kompozície, ktoré neobsahujú materiál schopný spôsobovať adverznú, napríklad alergickú reakciu.
Suché práškové prípravky a tlakové HFA aerosóly zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa môžu podávať orálne alebo nazálne. Na inhaláciu sa požaduje, aby zlúčenina bola jemne rozdelená. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa môžu tiež podávať pomocou inhalátora suchého prášku. Inhalátorom môže byť jednoduchý alebo viacdávkový inhalátor a môže ním byť inhalátor suchého prášku uvádzaný do činnosti dychom.
Jednou možnosťou je zmiešať jemne rozomletú zlúčeninu s nosnou látkou, ako je napríklad mono-, di alebo polysacharid, cukomý alkohol alebo iný polyol. Vhodné nosiče zahrnujú cukry a škrob. Alternatívne sa jemne rozomletá zlúčenina môže potiahnuť inou látkou. Prášková zmes sa môže tiež rozdeliť do tvrdých želatínových kapsúl, pričom každá kapsula obsahuje požadovanú dávku účinnej zlúčeniny.
Ďalšou možnosťou je spracovanie jemne rozomletého prášku do guľôčok, ktoré sa rozlomia v priebehu inhalačnej procedúry. Tento sféronizovaný prášok sa môže plniť do liekového zásobníka multidávkového inhalátora, napríklad zásobníka, ktorý je známy ako Turbuhaler®, v ktorom dávkovacia jednotka odmeriava požadovanú dávku, ktorú potom inhaluje pacient. S týmto systémom sa účinná zlúčenina spolu s nosnou látkou alebo bez nosnej látky dodáva pacientovi.
Farmaceutickou kompozíciou obsahujúcou zlúčeninu podľa predloženého vynálezu môžu byť vhodne tablety, pilulky, kapsuly, sirupy, prášky alebo granuly na orálne podávanie; sterilné parenterálne alebo subkutánne roztoky, suspenzie na parenterálne podávanie alebo čapíky na rektálne podávanie.
Na orálne podávame sa účinná zlúčenina môže zmiešať s pomocnou látkou alebo nosičom, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, ako je zemiakový škrob, kukuričný škrob ale bo amylopektin, deriváty celulózy, spojivom, ako je želatína alebo polyvinylpyrolidón, a mastivami, ako je stearát horečnatý, stearát vápenatý, polyetylénglykol, vosky, parafín a podobne, a potom sa lisovať do tabliet. Ak sa požadujú poťahované tablety, jadrá, pripravené ako je opísané, sa môžu potiahnuť s koncentrovaným cukomým roztokom, ktorý môže obsahovať napríklad arabskú gumu, želatínu, mastenec, oxid titaničitý a podobne. Alternatívne sa tablety môžu potiahnuť s vhodným polymérom rozpusteným buď v ľahko prchavom organickom rozpúšťadle, alebo vo vodnom rozpúšťadle.
Na prípravu mäkkých želatínových kapsúl sa zlúčenina môže zmiešať napríklad s rastlinným olejom alebo s polyetylénglykolom. Tvrdé želatínové kapsuly môžu obsahovať granuly zlúčeniny s použitím opísaných excipientov pre tablety, ako je napríklad laktóza, sacharóza, sorbitol, manitol, škroby, deriváty celulózy alebo želatína. Do tvrdých želatínových kapsúl sa môžu tiež plniť kvapalné alebo semi-kvapalné prípravky.
Kvapalné prípravky na orálne podávanie môžu byť vo forme sirupov alebo suspenzii, napríklad roztokov obsahujúcich zlúčeninu, pričom zvyšok predstavuje cukor a zmes etanolu, vody, glycerolu a propylénglykolu. Takéto kvapalné prípravky môžu prípadne, ako zahusťovacie činidlá, obsahovať farbiace činidlá, aromatické činidlá, sacharín a karboxymetylcelulózu alebo ďalšie excipienty, ktoré sú pre odborníkov v odbore dobre známe.
Príklady uskutočnenia vynálezu
Vynález je ďalej ilustrovaný pomocou nasledujúcich neobmedzujúcich príkladov.
V príkladoch sa NMR spektrá merali na spektrometri Varian Unity 300 alebo 400 a MS spektrá sa merali nasledovne: El spektrum sa získalo na spektrometri VG 70-250S alebo na spektrometri Finnigan Mat Incos-XL, FAB spektrá sa získali na spektrometri VG 70-2508EQ, ESI a APCI spektrá sa získali na spektrometri Finnigan Mat SSQ7000 alebo na spektrometri Micromass Platform. Preparatívne HPLC separácie sa vo všeobecnosti uskutočňovali s použitím kolóny Novapak®. Bondapak® alebo Hypersil® naplnenej s reverznou fázou oxidu kremičitého BDSC-18. Blesková chromatografla (uvedená v príkladoch ako (SiO2)) sa uskutočnila s použitím oxidu kremičitého Fisher Matrix, 35 až 70 pm. Pre príklady, ktoré vykazovali prítomnosť rotamérov v protónovom NMR spektre, sa zaznamenali len chemické posuny hlavného rotaméru.
Príklad 1 [lR-[la,2a,3/3(lR*,2S*),5/S]]-3-[7-[[2-(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-l,2-diol
a) [3aS-[l(E)-3aa,6a,7a/3]]-l-[3-(4-Fluórfenyl)-l-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,1 -benzizotiazol-2,2-dioxid
Zmes kyseliny 3-(4-fluórfenyl)-2-propénovej (3,0 g) a tionylchloridu (5,0 ml) sa miešala pri teplote 70 °C počas jednej hodiny, reakčná zmes sa potom zahustila pri zníženom tlaku. Zvyšok sa azeotropicky destiloval dvakrát s dichlórmetánom, potom sa rozpustil v toluéne (10 ml). K suspenzii hydridu sodného (50 % disperzia v oleji; 0,99 g) v toluéne (40 ml) sa pridal roztok [3aS-(3ao,6aa,7a/3)j-hexahydro-8,8-dimetyl-3H-3a.6-metano-2,l-benzizotiazol-2,2-dioxidu (3,89 g) v toluéne (40 ml) a zmes sa miešala počas 30 minút. K reakčnej zmesi sa potom pridal uvedený roztok a výsledná suspenzia sa miešala počas 16 hodín. Pridala sa voda (200 ml), organické podiely sa zachytili a vodné podiely sa extrahovali do dichlórmetánu (3 x 100 ml). Organické podiely sa spojili, vysušili a zahustili. Rekryštalizácia (etanol) poskytla zlúčeninu uvedenú v podnázve, vo forme bezfarebných ihličiek (5,92 g).
MS (APCI) 364 (M + H+ 100 %)
b) [3aS-[l(lS*,2S*),3act,6oí;,7a0]]-l-[[2-(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl]hexahydro-8,8-dimetyl-3 H-3 a,6-metano-2,1 -benzizotiazol-2,2-dioxid
Roztok diazometánu (2,9 g) v éteri (150 ml) (pripravený, ako je opísané vo Vogeľs Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Longman Scientific and Technical, str. 432) sa pridal k roztoku produktu z kroku a) (5,90 g) a octanu paládnatého (18 mg) v dichlórmetáne (350 ml) pri teplote 0 °C a reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 5 hodín. Pridala sa kyselina octová (5 ml) a reakčná zmes sa potom premyla s nasýteným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (200 ml) a organické podiely sa prefiltrovali cez vložku oxidu kremičitého. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok rekryštalizoval (etanol), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme bezfarebných ihličiek (3,81 g).
MS (APCI) 378 (M + H+, 100 %)
c) (lR-tra«s)-2-(4-Fluórfenyl)cyklopropánkarboxylová kyselina
Suspenzia produktu z kroku b) (3,74 g) a monohydrátu hydroxidu lítneho (4,11 g) v tetrahydrofuráne (100 ml)/voda (3 ml) sa miešala pri teplote 50 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil vo vode (100 ml), okyslil sa s 2 N HCI ad extrahoval do dichlórmetánu (3 x 75 ml). Organické podiely sa vysušili a zahustili. Prečistenie (SiO2, izohexán : dietyléter 2 : i ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve, vo forme bezfarebnej pevnej látky (1,78 g). MS (APCI) 179 (M-H+ 100 %)
d) (lR-/ram)-2-(4-Fluórfenyl)cyklopropanamín, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát (1 :1)
K roztoku produktu v kroku c) (1,78 g) a trietylamínu (2,7 ml) v zmesi acetón/voda (10 : 1,23 ml) sa pri teplote 0 °C v priebehu 5 minút pridal etylester kyseliny chlórmravčej (2,0 ml). Roztok sa udržiaval pri teplote 0 °C počas 30 minút a potom sa pridal azid sodný (1,52 g) vo vode (6 ml). Po ďalšej hodine sa pridala voda (350 ml) a reakčná zmes sa extrahovala s toluénom (3 x 100 ml). Organické extrakty sa spojili a vysušili, potom sa zahrievali pod refluxom počas 2 hodín. Po ochladení roztoku sa pridal 6 N KC1 (50 ml) a zmes sa zahrievala pod refluxom počas 3 hodín. Pridala sa voda (150 ml) a vodná fáza sa okyslila s 2 N NaOH (vodný), potom sa extrahovala do dichlórmetánu (3 x 100 ml). Organická fáza sa vysušila a zahustila. Amín sa rozpustil v etanole (5 ml) a pridal sa roztok kyseliny L-vínnej (1,48 g) v etanole (20 ml). Po 20 minútach sa pevná látka zachytila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme bezfarebných ihličiek (1,12 g).
NMR δΗ (d6-DMSO) 1,07 - 1,39(1 H, m), 1,22 - 1,29 (1H, m), 2,15 - 2,23 (1H, m), 2,64 - 2,70 (1 H, m), 3,95 (2H, s), 7,05 - 7,19 (4H, m)
e) [3aR-[3aa,4a6a(lR*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
N,N-Diizopropyletylamín (1,29 g) sa pridal k roztoku [3aR-(3ao,4o,6a,6aa)]-6-[7-chlór-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4II-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanolu (pripraveného, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/03084) (1,0 g) a produktu z kroku d) (0,75 g) v dichlórmetáne (25 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 3 hodín, potom sa premyla s vodou, vysušila a odparila. Zvyšok sa prečistil (SiO2, zmes etylacetátu : izohexánu v pomere 1 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,25 g).
MS(APCI)515(M + H+, 100 %)
f) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Kyselina 3-chlórperoxybenzoová (70 %, 1,8 g) sa pridala k suspenzii produktu z kroku e) (1,25 g) v etanole (25 ml) a výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 2 hodín. Reakčná zmes sa zahustila a zvyšok sa vytrepal do etylacetátu (500 ml), premyl sa s 10 % vodným roztokom metabisulfitu sodného (2 x 300 ml) a 10 % vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (2 x 100 ml), potom sa vysušil a zahustil, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,4 g).
MS(APCI)547(M + H+ 100 %)
g) [[3aR-[3aa,4ct.,6a(l R*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanol
Hydrát hydrosulfidu sodného (1,4 g) sa pridal k roztoku produktu z kroku f) (1,4 g) v dimetylsulfoxide (20 ml) a roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 1,5 hodín. Pridala sa soľanka (150 ml) a zmes sa okyslila s kyselinou octovou a potom sa extrahovala s etylacetátom (3 x 100 ml). Organická fáza sa vysušila a zahustila a zvyšok sa azeotropicky destiloval s toluénom (3 x 100 ml). Zvyšok sa rozpustil v N,N-dimetylformamide (20 ml), potom sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,33 g) a 3,3,3-trifluórpropylbromid (0,48 g). Po miešaní pri teplote 50 °C počas 30 minút sa reakčná zmes zriedila s etylacetátom (100 ml), potom sa premyla s vodnou soľankou (3 x 100 ml), vysušila sa a zahustila, zvyšok sa potom prečistil (SiO2, izohexán : etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,4 g).
MS (APCI) 569 (M + H+, 100 %)
h) [lR-[la,2a,3/3(lR*.2S*).5d]]-3-[7-[[2-(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-l,2-diol
Roztok produktu z kroku g) (1,4 g ) v kyseline trifluóroctovej (10 ml) a vode (2 ml) sa miešal pri laboratórnej teplote počas jednej hodiny. Reakčná zmes sa zriedila s etylacetátom (400 ml), potom sa premyla s roztokom hydrogenuhličitanu sodného (400 ml), vysušila sa a odparila. Zvyšok sa prečistil (SiO2, zmes metanol/chloroform v pomere 3 : 47 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,44 g).
MS (APCI) 529 (M + H+ 100 %)
NMR ÓH (dô-DMSO) 9,42 (IH, d), 7,27 - 7,22 (2H, m), 7,14 - 7,08 (2H, m), 5,01 - 4,95 (2H, m), 4,73 až 4,70 (2H, m), 4,44 - 4,4: (IH, m), 3,87 - 3,84 (IH, m), 3,50 - 3,45 (2H, m), 3,26 - 3,13 (3H, m),
2,60 - 2,55 (IH, m), 2,28 - 2,20 (2H, m), 2,10 - 2,06(1 H, m), 1,90 - 1,80(1 H, m), 1,49 - 1,46(1 H, m), 1,33 - 1,30(1 H, m).
Príklad 2 [lR-[la,2a,3/3(lR*,2S*),5/3]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidm-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyclopentan-l ,2-diol
a) [3aS-[l(E),3aa,6a,7a/3]]-l-[3-(3,4-Difluórfenyl)-l-oxo-2-propenyl]hexahydro-8,8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzizotiazol-2,2-dioxid
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu uvedeného v príklade 1, krok a), s použitím kyseliny 3-(3,4-difiuórfenyl)-2-propénovej.
MS (APCI) 382 (M + H+ 100 %)
b) [3aS-[l(lS*,2S*),3aoí,6a,7a(3]-l-[[2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]karbonyl]hexahydro-8.8-dimetyl-3H-3a,6-metano-2,l-benzizotiazol-2,2-dioxid
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu uvedeného v príklade 1, krok b), s použitím produktu z kroku a).
MS (APCI) 396 (M + H+ 100 %)
c) (lR-lra/?.s)-2-(3.4-Difluórfenyl)cyklopropánkarboxylová kyselina
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu uvedeného v príklade 1, krok c) s použitím produktu z kroku b).
NMR ÔH (CDClj) 7,06 (IH, dt, J = 10,0, J = 8,5 Hz), 6,93 - 6,80 (2H, m), 2,58 - 2,52 (IH, m), 1,88 -1,82 (IH, m), 1,66 (IH, dt, J = 9,2, J = 5,2 Hz), 1,34 (IH, ddd, J = 8,5, J = 6,5, J = 4,8 Hz).
d) (1 R-/ra«5)-2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropanamín, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioát(l : 1)
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu uvedeného v príklade 1, krok d), s použitím produktu z kroku c).
MS(APCI) 170(M + H+ 100 %)
e) [3aR-[3aa;4a,6o(lR*,2S*),6ao!]-6-[7-[[2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Izoamylnitrit (5,1 ml) sa pridal k roztoku [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6-chlór-2-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-4-pyrimidiy]]amino]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklo-penta-l,3-dioxol-4-metanolu (pripraveného, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/03084) (8,1 g) v acetonitrile (1000 ml) a roztok sa zahrieval pri teplote 70 °C počas jednej hodiny. Ochladená reakčná zmes sa zahustila a prečistila (SiO2, zmes dichlórmetán : etylacetát v pomere 4 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získal medziprodukt, ktorý sa konvertoval na zlúčeninu uvedenú v podnázve s použitím postupu uvedeného v príklade 1, krok e), pričom sa použil produkt z kroku d).
MS (APCI) 587 (M + IT 100 %)
f) [lR-[loí.2a,3l6(lR*,2S*),5/3]]-3-[7-[[2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-dlpyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)-cyklopentan-l,2-diol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu uvedeného v príklade 1, krok h) s použitím produktu z kroku e).
MS (APCI) 547 (M + H+ 100 %)
NMR ÓH (d6-DMSO) 9,43 (IH, d), 7,35 - 7,28 (2H, m), 7,14 - 7,02 (IH, m), 5,01 - 4,95 (2H, m), 4,72 - 4,69 (2H, m), 4,42 (IH, q), 3,87 - 3,84 (IH, m), 3,50 - 3,44 (2H, m), 3,25 - 3,12 (3H, m), 2,58 - 2,50 (2H, m), 2,28-2,21 (3H, m), 1,85 - 1,80 (IH, m), 1,52- l,50(lH,m), 1,39 - 1,37 (IH, m).
Príklad 3 [lS-(la,2a,3/?(l S*, 2R*),5/3)]-3-[7-[2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-l,2-diol
a) (1 R-cis)-Bis( 1,1 -dimetyletyl)-4-hydroxy-2-cyklopentenylimidodikarbonát
K suspenzii hydridu sodného premytého s éterom (60 % disperzia v oleji; 0,3 g) v tetrahydrofuráne (30 ml) sa pridal bis-(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny imidokarbónovej (1,84 g). Zmes sa miešala pri teplote 40 °C počas jednej hodiny. Ku zmesi sa potom pri laboratórnej teplote pridal (1 S-cw)-4-acetoxy-2-cyklopenten-l-ol (0,5 g) a tetrakis(trifenylfosfin)paládium(0) (0,18 g). Reakčná zmes sa miešala počas 24 hodín a potom sa prečistila (SiO2, etylacetát: hexáne v pomere 1 : 9 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve vo forme bezfarebnej pevnej látky (0,90 g). NMR δΗ (dg-DMSO) 1,43 (18H, s), 1,61 (IH, ddd, J = 12,3, 7,7, 6,4 Hz), 2,54 (IH, dt, J ~ 12,6, 7,4 Hz), 4,51 - 4,57 (IH, m), 4,86 (IH, tq, J = 8,0, 1,8 Hz), 4,91 (IH, d, J = 5,4 Hz), 5,71 - 5,77(2H, m).
b) Bis(l,l-dimetyletyl)ester kyseliny [lR-(la,2/3,3/S,4a)]-2,3,4-trihydroxycyklopentenyl-imidodikarbónovej
K roztoku produktu z kroku a) (17,1 g) v tetrahydrofuráne (500 ml) sa pridal N-metylmorfolín-N-oxid (9,4 g) a následne sa pridal oxid osmičelý (10 ml, 2,5 % roztok v terc-butanole). Táto zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 dní, potom sa spracovala s hydrosulfitom sodným (6,0 g). Suspenzia sa prefiltrovala cez celit a produkt sa prečistil (SiO2, zmes etylacetát: hexán v pomere 1 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (19,1 g).
NMR ÓH (d6-DMSO) 1,44 (18H, s), 1,46 - 1,60 (IH, m), 1,97 - 2,05 (IH, m), 3,55 - 3,58 (IH, m),
3,66 - 3,73 (IH, m), 4,11 - 4,21 (2H, m), 4,54 (IH, d, J = 4,8 Hz), 4,56 (IH, d, J = 5,9 Hz), 4,82 (IH, d, .1 = 4,6 Hz).
c) [3aR-(3ao,4a.6a,6aa)] -6-Aminotetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol, hydrochlorid
Produkt z kroku b) (17,4 g) v 6 M HCI (100 ml)/metanol (500 ml) sa miešal počas 18 hodín. Zmes sa odparila a potom sa azeotropicky destilovala s toluénom (4 x 200 ml), čím sa získal bezfarebný prášok (8,7 g). Táto pevná látka sa suspendovala v acetóne (250 ml) obsahujúcom 2,2-dimetoxypropán (25 ml) a cHCl (0,2 ml), potom sa zahrievala pod refluxom počas 2 hodín. Zmes sa ochladila, odparila a azeotropicky destilovala s toluénom (3 x 200 ml). Zvyšok sa rozpustil v 20 % vodnej kyseline octovej a miešal sa počas 2 hodín. Zmes sa odparila a azeotropicky destilovala s toluénom (4 x 200 ml), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (10,1 g).
MS(APCI) 174(M + H+ 100 %)
d) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[6-Chlór-5-nitro-2-(propyltio)pyrimidin-4-yl]amino]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Roztok produktu z kroku c) (10,0 g) a N,N-diizopropyletylamínu (35 ml) v tetrahydrofuráne (600 ml) sa miešal počas jednej hodiny. Zmes sa prefiltrovala a roztok sa v priebehu jednej hodiny pridal k roztoku 4,6-dichlór-5-nitro-2-(propyltio)-pyrimidínu (pripravenému, ako je opísané v medzinárodne patentovej prihláške WO 97/03084) (25,6 g) v tetrahydrofuráne (1000 ml) a miešala sa počas ďalších dvoch hodín. Objem rozpúšťadla sa zmenšil vo vákuu a pridal sa etylacetát (1000 ml). Zmes sa premyla s vodou a organické vrstvy sa vysušili, odparili a prečistili, (SiO2, zmes izohexán : etylacetát ako elučnc činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (14,2 g).
MS (APCI) 405 (M + H+100 %)
e) [3aR-(3a&,4a,6a,6aa)]-6-[[5-Amino-6-chlór-2-(propyltio)pyrimidin-4-yl]amino]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol
Železný prášok (3,0 g) sa pridal k miešanému roztoku produktu z kroku d) (2,7 g) v kyseline octovej (100 ml). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas dvoch hodín, zahustila sa na polovičný objem, zriedila sa s etylacetátom a premyla sa s vodou. Organická fáza sa vysušila a zahustila, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (2,0 g).
MS (APCI) 375 (M - H+ 100 %)
f) [3aR-(3aa,4a,6Q!,6aQ')]-6-[7-Chlór-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Izoamylnitrit (1,1 ml) sa pridal k roztoku produktu z kroku e) (2,0 g) v acetonitrile (100 ml) a roztok sa zahrieval pri teplote 70 °C počas jednej hodiny. Ochladená reakčná zmes sa zahustila a prečistila (SiO2, zmes etylacetát: izohexán 1 : 3 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (1,9 g).
MS (APCI) 386 (M + H+ 100 %)
g) [3aR-(3aa,4a;6a,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Produkt z kroku f) (13,2 g) v tetrahydrofuráne (200 ml) obsahujúci 0,88 g amoniaku (5 ml) sa miešal počas dvoch hodín, potom sa zahustil do sucha a zvyšok sa rozdelil medzi vodu a etylacetát. Organické podiely sa vysušili a potom sa zahustili, čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (12,5 g). MS (APCI) 367 (M + H+ 100 %)
h) Metylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-[[6-[7-Amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol]oxy]-octovej
K roztoku produktu z kroku g) (0,50 g) v tetrahydrofuráne (25 ml) sa pri teplote 0 °C pridalo butyllítium (0,62 ml 2,5 N v hexánoch). Po 20 minútach sa suspenzia nechala reagovať s roztokom metylesteru kyseliny trifluórmetánsulfonyloxyoctovej (0,34 g) (pripravenom podľa spôsobu Biton, Tetrahedron, 1995, 51, 10513) v tetrahydrofuráne (10 ml). Výsledný roztok sa nechal zahriať na laboratórnu teplotu a potom sa zahustil a prečistil (SiO2, zmesi etylacetát: hexán v pomere 4 : 5 ako elučné činidlo), čim sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,25 g).
MS (APCI) 439 (M + H+ 100 %)
i) Metylester kyseliny [3aR-(3aa,4a.6o,6aoí)]-[[6-[7-bróm-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4.5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol]oxy]-octovej
Produkt z kroku h) (1,1 g) a izoamylnitrit (2,4 ml) v bromoforme (30 ml) sa zahrieval pri teplote 80 °C počas 30 minút. Ochladená reakčná zmes sa prečistila (SiO2, zmes etylacetát: izohexán v pomere 1 : 4 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,44 g).
MS (APCI) 502/4 (M+H+), 504 (100 %)
j) Metylester kyseliny [3aR-[3aa,4«.6ct(lR*,2S*),6aa]]-[[6-[7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4Hcyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]octovej
K zmesi produktov z kroku i) (0,80 g) a príkladu 2, kroku d) (0,61 g) v dichlórmetáne (25 ml) sa pridal N,N-diizopropyletylamín (0,85 ml). Výsledný roztok sa miešal pri laboratórnej teplote počas 16 hodín a potom sa zahustil vo vákuu. Prečistenie (SiO2, zmes izohexán : etylacetát v pomere 3 : 1 ako elučné činidlo) poskytlo zlúčeninu uvedenú v podnázve, vo forme bezfarebnej peny (0,77 9). MS (APCI) 591 (M + H+ 100 %)
k) [3aR-[3aa,4ct,6o(lR*,2S*),6aa]]-2-[6-[[7-[2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H'-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]etanol
DIBAL-H® (11,0 M roztok v hexánoch, 5,15 m]) sa pridal k ľadom chladenému roztoku produktu z kroku j) (0,76 g) v tetrahydrofuráne (1 ml) a roztok sa miešal pri tejto teplote počas dvoch hodín. Reakčná zmes sa zahustila vo vákuu a zvyšok sa rozpustil v etylacetáte (75 ml). Pridal sa nasýtený vodný roztok vínanu sodno-draselného (75 ml) a zmes sa intenzívne miešala počas 16 hodín. Organické podiely sa zachytili a vodné podiely sa re-extrahovali s etylacetátom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa vysušili a zahustili a zvyšok sa prečistil (SiO2, zmes izohexán : etylacetát v pomere 1 : 1 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (0,63 g).
MS (APCI) 553 (M + H+ 100 %)
l) [lS-[la,2a,3|3(lS*,2R*),5/3]]-3-[7-(2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropylamino)-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidm-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-l,2-diol
Pripravil sa analogicky podľa postupu z príkladu 1, krok h) s použitím produktu z kroku k). MS (APCI) 523 (M + H+, 100 %)
NMR ÔH (d6-DMSO) 8,95 (IH, d, J = 3,3 Hz), 7,39 - 7,21 (2H, m), 7,10 - 7,00 (IH, m), 5,12 (IH, d, J = 6,4 Hz), 5,05 (IH, d, J = 3,6 Hz), 4,96 (IH, q, J = 9,0 Hz), 4,62 - 4,54 (2H, m), 3,95 (IH, br s), 3,79 - 3,73 (IH, m), 3,55 - 3,47 (4H, m), 3,20 - 3,13 (IH, m), 2,98 - 2,81 (2H, m), 2,63 (IH, dt, J = 13,5,
8,5 Hz), 2,29 - 2,21 a 2,16 - 2,09 (IH, m), 2,07 - 2,00 (IH, m), 1,73 - 1,33 (4H, m), 0,99 (3H, t, J =
7,4 Hz).
Príklad 4 [lR-[lo;2Q;3|3(lR*,2S*),5/3]]-3-[5-(Butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-I,2-diol
a) [3aR-(3aa,4a,6ct6aa)]-6-[7-AmÍno-5-(propyltio)-3H-l12,3-triazolo[4.5-d]pynmidin-3-yl]leirahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Pripravil sa analogicky podľa postupu uvedeného v príklade 3, krok g), s použitím [3aR-(3ao,4o;6o;6aa)]-6-[7-chlór-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanolu (pripravenom, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/03084).
Surový produkt sa prečistil (SiO2, zmes metanol: dichlórmetán v pomere 1:19 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve.
MS (APCI) 381 (M + H+, 100 %)
b) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu uvedeného v príklade 1, krok f), s použitím produktu z kroku a).
MS (APCI) 413 (M+ H+ 100 %)
c) [3aR-(3aa,4o;6o;6aa)]-6-[7-Amino-5-(butyltio)-3H-l,2,3-tnazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanol
1-Butantiol (2,38 ml) v DMF (25 ml) sa pridal k suspenzii hydridu sodného (60 %, 1,09 g) v DMF (50 ml). Po jednej hodine sa po kvapkách pridal roztok produktu z kroku b) (3,66 g) v DMF (65 ml) a výsledná zmes sa miešala cez noc. Reakčná zmes sa pomaly pridala k nasýtenému vodnému roztoku hydrogenuhličitanu sodného (1000 ml) a potom sa extrahovala do etylacetátu (3 x 200 ml). Organická fáza sa vysušila (MgSO4) a zahustila vo vákuu a zvyšok sa prečistil (SiO2, metanol : dichlórmetán v pomere 1:19 ako elučné činidlo), pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (3,32 g). MS (APCI) 395 (M + H+, 100 %)
d) [3aR-(3ac0cq6a,6aa)]-6-[7-Amino-5-(butyltio)-3H-l,2,3-tríazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydra-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol, acetát
K roztoku produktu z kroku c) (3,3 g) v dichlórmetáne (50 ml) sa pridal pyridín (2,7 ml), 4-dimetylaminopyridin (0,4 g) a anhydrid kyseliny octovej (2,0 ml). Zmes sa miešala pri laboratórnej teplote cez noc, zahustila sa vo vákuu a prečistila sa (SiO2, zmes dietyléter : izohexán v pomere 3 : 2 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (2,7 g).
MS (APCI) 437 (M + H' 100 %)
e) [3aR-(3aa,4a6a,6aa)]-6-[7-Bróm-5-(butyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanol, acetát
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok i), s použitím produktu z kroku d). MS (APCI) 500/502 (M + H+), 500 (100 %).
f) [3aR-[3aa;4a,6aQ(lR*,2S*),6aa]]-6-[5-(Butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol, acetát
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok j), s použitím produktu z príkladu 2, krok
d) a produktu z kroku e).
MS (APCI) 589 (M - H+, 100 %)
g) [lR-[la,2o'3ri(lR*,2S*),50]]-3-[5-(Butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-l,2-diol
Produkt z kroku f) (0,64 g) v 80 % vodnej kyseline octovej (30 ml) sa zahrieval pri teplote 80 °C počas jednej hodiny. Ochladená zmes sa vliala do nasýteného roztoku hydrogenuhličitanu sodného a extrahovala sa do etylacetátu. Organická fáza sa vysušila a zahustila vo vákuu, pričom sa získala gumovitá látka, ktorá sa rozpustila v metanole (50 ml)/10 % vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného (3 ml). Roztok sa miešal počas 30 minút, neutralizoval sa s kyselinou octovou, a zahustil sa vo vákuu. Prečistenie (SiO2, zmes metanol : dichlórmetán v pomere 1:19 ako elučné činidlo) poskytlo pevnú látku, ktorá sa rekryštalizovala (acetonitril), čím sa získala zlúčenina uvedená v názve (0,25 g). MS (APCI) 507 (M + H+ 100 %)
NMR δΗ (d6-DMSO) 9,34 (IH, br), 7,40 - 7,23 (2H, m), 7,12 - 7,00 (IH, m), 5,06 - 4,93 (2H, m),
4,75 - 4,67 (2H, m), 4,48 - 4,38 (IH, m), 3,91 - 3,84 (IH, m), 3,56 - 3,39 (2H, m), 3,21 - 3,08 (IH, m), 3,03 - 2,83 (2H, m), 2,32 -2,17 (IH, m), 2,17 -2,03 (2H, m), 1,91 - 1,77 (IH, m), 1,71 - 1,32 (4H, m), 1,32- 1,17 (2H, m), 0,81 (3H, t).
Príklad 5 [lS-[la2/?,3/3,4o(lS*,2R*)]]-4-[5-(Butyltio)-7-[[2-(4-fluórfenyl)cyklopropyl]armno]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-cyklopentan-l,2,3-triol
a) [3aR-[3aa,4o,6o,6aa(lS*,2R*)]]-6-[7-[[(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok e), s použitím produktu z príkladu 1, krok
d) a produktu z príkladu 3 krok f).
MS (APCI) 501 (M + H+, 100 %)
b) [3aR-[3aa,4o;6a,6aa(lS*,2R*)]]-6-[[7-[(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok f), s použitím produktu z kroku a).
MS (APCI) 532 (M + H+, 100 %)
c) [3aR-[3aa,4a,6o,6aa(lS*,2R*)]]-G-[7-[[(4-Fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(butyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 4, krok c), s použitím produktu z kroku b).
MS (APCI) 515 (M + H+, 100 %) [1S-[1 0,2/3,3/3,4α( 1 S*,2R*)]]-4-[5-(Butyltio)-7-[[2-(4-fluórfenyl}cyklopropyl]amino]-3H- 1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l,2,3-triol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 1 krok h) s použitím produktu z kroku c).
MS (APCI) 575 (M + H+, 100 %)
NMR δΗ (d6-DMSO) 7,26 - 7,22 (2H, m), 7,11 (2H, t), 4,99 - 4,90 (IH, m), 4,67 - 4,63 (IH, m), 3,93 (IH, s), 3,77 (IH, bs), 3,35 - 3,13 (IH, m), 3,00 - 2,80 (2H, m), 2,59 - 2,51 (IH, m), 2,15 - 2,11 (IH,
m), 1,91 - 1,86 (IH, m), 1,53 - 1,41 (3H, m), 1,35 - 1,30 (1 H, m), 1,22 (2H, sextet), 0,80 (3H, t).
Príklad 6 [lS-(lo'2o;3le(lS*,2R*),5/3)]-3-[7-[[2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-y]]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentán-l,2-diol
a) [lS-(la,2o,3|6(lS*,2R*),5/3)]-3-[7-[[2-(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yľ)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-l,2-diol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok f), s použitím produktu z príkladu 3, krok I.
MS(APCI) 555 (M + H+, 100 %)
b) [lS-(lo;2a,3li3(lS*,2R?*),5/3)]-3-[7-[[2-(3,4-DifluóiTenyl)cyklopiOpyl]amino]-5-[(3,3,3-triíluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)-cyklopentan-l,2-diol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok g), s použitím produktu z kroku a).
MS (APCI) 555 (M + H+, 100 %)
NMR δΗ (d6-DMSO) 9,45 (IH, d), 7,35 - 7,05 (3H, m), 5,05 (IH, d), 5,02 (IH, d), 4,95 (IH, m), 4,60 (2H, m), 3,95 (IH, m), 3,86 (IH, m), 3,47 (4H, m), 3,30 - 3,11 (3H, m), 2,63 - 2,49 (3H, m), 2,19 (IH, m), 2,00 (IH, m), 1,53 (IH, m), 1,40 (IH, m).
Príklad 7 [1S-[1 cu2a,3/3,5,fl(l S*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyetoxy)-5-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3-tri fluórpropyl)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l ,2-diol
a) Etylester (lS-czx)-2-[[4-[[6-chlór-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-4-pyrimidinyl]-amino]-2-cyklopenten-1 -yl]oxy] octovej kyseliny
Roztok azidu sodného (4,70 g) v odplynenej vode (25 ml) sa pridal k roztoku (lR,4S)-4hydroxy-2-cyklopenten-l-yl-acetátiu (9,99 g) v tetrahydrofuráne (60 ml) a miešal sa počas 10 minút. Pridalo sa tetrakis(irifenylfosfin)paládium(0) (365 mg) a zmes sa miešala počas 10 minút. Vodná vrstva sa odde lila a extrahovala sa dvakrát s etylacetátom. Spojené organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), zahustili a prečistili na krátkej kolóne (SiO2, zmes etylacetát: izohexán v pomere 1 : 2 ako elučné činidlo), čím sa získal žltý olej. Tento sa rozpustil v tetrahydrofuráne (25 ml) a pomaly sa pridal k suspenzii hydridu sodného (2,94 g, 60 % disperzia v oleji) v tetrahydrofuráne (60 ml) pri teplote -78 °C. Pridal sa roztok etylbromacetátu (8,2 ml) v tetrahydrofuráne (5 ml) a zmes sa nechala zahriať na teplotu 20 °C a miešala sa počas 30 minút. Pridal sa vodný roztok chloridu amónneho a zmes sa extrahovala s éterom. Organické vrstvy sa vysušili (MgSO4,), zahustili a prečistili (SiO2, zmes éter: izohexán v pomere 1 : 5 ako elučné činidlo), čím sa získal bezfarebný olej. Roztok tohto oleja a trifenylfosfinu (17,89 g) v tetrahydrofuráne (90 ml) sa miešal počas 10 minút. Pridala sa voda (15 ml) a roztok sa miešal počas 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa azeotropicky destiloval s toluénom, potom sa prečistil (SiO2, etylacetát, potom zmes etylacetát - metanol - amoniak (v pomere 90 : 9 : 1) ako elučné činidlo), čím sa získal bledožltý olej (7,14 g).
Roztok tejto zlúčeniny v tetrahydrofuráne (50 ml) sa pridal v priebehu 25 minút k roztoku 4,6-dichlór-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]pyrimidínu (pripravenom, ako je opísané v medzinárodnej patentovej prihláške WO 97/03084) (24,8 g) a N,N-diizopropyletylamínu (77,5 ml) v suchom tetrahydrofuráne (100 ml) a potom sa miešal počas 30 minút. Pridala sa voda a zmes sa extrahovala s éterom (trikrát). Organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), zahustili a prečistili (SiO2, zmes etylacetát: izohexán v pomere 1 : 4 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (7,39 g). MS (APCI) 367/9 (M-(EtO2CCH2O)+), 367 (100 %)
b) Etylester kyseliny (lS-c«)-2-[[4-[7-chlór-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3 -yl]-2-cyklopenten-1 -yljoxy] -octovej
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, kroky e) a f), s použitím produktu z kroku a). MS (APCI) 348/50 (M-(EtO2CCH2O)+), 348 (100 %)
c) Etylester kyseliny [lS-(c«)l 2-[[4-[7-amino-5-[(3.3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopenten-l-yl]oxy]-octovej
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok g), s použitím produktu z kroku b).
MS (APCI) 433 (M + H+, 100 %)
d) [1 S-(cis)] 2-[[4-[7-Amino-5.[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-2-cyklopenten-l-yl]oxy]-l-etanol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok k), s použitím produktu z kroku c).
MS (APCI) 391 (M + H+, 100 %)
e) [3a R-(3act4a, 6a, 6aa)]-2-[6-[7-Amino-5-[(3,3.3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yloxy]-etanol
Roztok produktu z kroku d) (454 mg), oxid osmičelý (0,17 ml 0,1 M roztoku v terc-butanole), N-metylmorfolín-N-oxid (210 mg) a pyridín (0,09 ml) v acetóne (5 ml) a voda (1 ml) sa zahrievali pri teplote 70 °C počas 5 hodín. Pridal sa hydrosulfit sodná (330 mg) vo vode (1 ml), rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu a zvyšok sa azeotropicky destiloval s toluénom. Tento roztok a kyselina p-toluénsulfónová (50 mg) v acetóne (5 ml) a 2,2-dimetoxypropán (2 ml) sa miešali počas 3 hodín. Rozpúšťadlo sa odstránilo vo vákuu, pridal sa vodný roztok hydrogenuhličitanu sodného a zmes sa extrahovala s etylacetátom. Organické vrstvy sa vysušili (MgSO4), zahustili a prečistili (SiO2, zmes izohexán : acetón v pomere 5 : 2 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve, vo forme bielej pevnej látky (357 mg).
MS (APCI) 455 (M + H+, 100 %)
f) [3aR-(3ao,4a,6a,6aa)]-2-[6-[7-Bróm-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidm-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yloxy]etanol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok i), s použitím produktu z kroku e).
MS (APCI) 528/30 (M-H1), 528 (100 %)
g) [3aR-[3a«,4o,6o(lR*,2S*),6aa]-2-[6-(7-Fenylcyklopropyl)armno]-5-[(3,3,3-trifluór-propyl)tio]-3H-1,2,3 -triazolo [4,5 -d]pyrimidin-3 -yl] tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-1,3-dioxol-4-yloxy] etanol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok j), s použitím produktu z kroku f) a (1R-traz?r)-2-fenylcyklopropanaminu, [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroxybutandioátu (v pomere 1 : 1) (pripravené ako opísali L. A. Mitscher a kol., J. Med. Chem. 1986. 29, 2044).
MS (APCI) 581 (M + H+, 100 %)
h) [1 S-[la,2a.3|S,5J8(lS*,2R*)]]-3-(2-Hydroxyetoxy)-5-[7-(2-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3-tri- fluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l,2-diol
Pripravil sa analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok h), s použitím produktu z kroku g). MS (APCI) 540 (M + H+, 100 %)
NMR ÔH (d6-DMSO) 7,35 - 7,16 (5H, m), 4,97 (IH, q), 4,62 - 4,54 (IH, m), 3,98 - 3,92 (IH, m), 3,78 až 3,72 (IH, m), 3,55 - 3,44 (4H, m), 3,26 - 3,19 (2H, m), 3,15 - 3,07 (IH, m), 2,70 - 2,61 (IH, m),
2,58 - 2,52(1H, m), 2, 23 - 2,18 (IH, m), 2,05 - 1,97 (IH, m), 1,86 (IH, s), 1,54 - 1,46 (IH, m), 1,38 -1,30 (1IH,m).
Príklad 8 [lR-[loa.2$,3/3,4o(lS*,2R*)]]-4-[5-(Butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l,2,3-triol
a) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S'*),6ao!]-6-[[7-[(3,4-Difiuórlényl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-12,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok e), s použitím produktu z príkladu 3, krok f) a produktu z príkladu 2, krok d).
MS (APCI) 519 (M+ H+, 100 %)
b) [3aR-[3aa,4a,6o(lR*,2S*))6aa]]-6-[[7-[(3,4-Difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl]-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok f), s použitím produktu z kroku a).
MS (APCI) 551 (M + H+, 100 %)
c) [3aR-[3aa,4o,6o(lR*,2S*),6aa]]-6-[5-(Butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 4, krok c), s použitím produktu z kroku b).
MS (APCI) 533 (M + H+, 100 %)
d) [lS-[la,2ft3/3,4o(lS*,2R*)]]-4-[5-(Butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l,2,3-trioI
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok h), s použitím produktu z kroku c).
NMR ÔH (d6-DMSO) 7,15 - 6,98 (3H, m), 6,57 (IH, s), 5,11 - 5,09 (IH, m), 4,82 - 4,76 (IH, m), 4,34 až 4,21 (3H, m), 3,7 (IH, s). 3,2 - 2,92 (4H, m), 2,77 (IH, m), 2,42 - 2,35 (IH, m), 2,2 - 2,18 (IH, m), 1,42 - 1,25 (5H,m), 0,9 (3H, q).
MS (APCI) 493 (M + H+, 100 %)
Príklad 9 [lS-[la,2a.3le(lS*,2R*),5/3]]-3-[5-(Butyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxetoxy)cyklopentan-l,2-diol
a) Fenylmetylester kyseliny [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[tetrahydro-6-hydroxy-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-yl]karbámovej
Uhličitan draselný (39,3 g) sa pridal k suspenzii hydrochloridu [3oR-(3aa,4o,6a,6att)]aminotetrahydro-2,2-dimctyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-olu, (ktorý sa pripravil, ako je opísané v medzinárodnom patentovom dokumente WO 99/05142) (27,1 g) v 4-metyl-2-pentanóne (500 ml). Potom sa pridala voda (150 ml) a následne sa po kvapkách pridal benzylester kyseliny chlórmravčej (23,1 g). Reakčná zmes sa miešala pri laboratórnej teplote počas 4 hodín a organická fáza sa potom oddelila. Vodná fáza sa extrahovala so 4-metyl-2-pentanónom (2 x 50 ml). Spojené organické podiely sa zahustili a zvyšok sa prečistil (SiO2, zmes dichlórmetán : metanol v pomere 95 : 5 až 90 : 10 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (39,23 g).
NMR ÔH (CDClj) 7,32 (5H, m), 5,65 (IH, brs), 5,10 (2H, br s), 4,59 (IH, d), 4,48 (IH, d), 4,27 (IH, m), 4,19 (IH, brm), 2,24 (IH, brs), 1,69 (IH, d), 1,41 (3H, s), 1,26 (3H,s).
b) Fenylmetylester kyseliny [3aS-(3aa,4a,6o,6aa)]-[2,2-dimetyl-6-(2-hydroxyetoxy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]karbámovej íerc-Butoxid draselný (3,6 g) v tetrahydrofuráne (20 ml) sa v priebehu 5 minút pridal k roztoku produktu z kroku a) (39,23 g) v tetrahydrofuráne (200 ml). Po 15 minútach sa po kvapkách pridal ctylbrómacctát (3,7 ml) v tetrahydrofuráne (10 ml). Zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas 10 minút, potom sa pridal ďalší etylbrómacetát (3,7 ml x 4). Reakčná zmes sa miešala pri teplote 0 °C počas ďalších 2 hodín. Potom sa k výslednej suspenzii po častiach pridal hydridoboritan lítny (2,79 g) a reakčná zmes sa miešala pri teplote <5 °C počas 16 hodín. K chladnej zmesi sa po kvapkách pridala ľadová kyselina octová (23 g). Po miešaní počas 30 minút sa po kvapkách pridala voda (100 ml) a výsledná zmes sa miešala počas 30 minút. Fázy sa potom oddelili a vodná fáza sa extrahovala s etylacetátom. Spojené organické podiely sa premyli s nasýteným hydrogenuhličitanom sodným a soľankou, vysušili sa a zahustili. Zvyšok sa prečistil (Si02, etylacetát : hexán v pomere 25 : 75 až 50 : 50 ako elučné činidlo), čím sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M + H+, 100 %)
c) [3aR-(3ao,4a,6a,6aa:)]-2-[[6-Amino-2,2-dimetyltetrahydro-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]etanol
Suspenzia 5 % paládia na aktívnom uhlí (4 g) v etanole sa pridala k roztoku produktu z kroku b) (39,95 g) v etanole (250 ml) a zmes sa hydrogenovala pri tlaku 1,2 bar počas 20 hodín. Katalyzátor sa odfiltroval a filtrát sa zahustil, pričom sa získala zlúčenina uvedená v podnázve (23,65 g).
MS (APCI) 160 (M+ H+, 100 %)
d) 2-(Butyltio)-4,6-dichlórpyrimidin-5-amín
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok e), s použitím 2-(butyltio)-4,6-dichlór-5-nitropyrimidínu (pripravenom, ako je opísané v nemeckom patentovom dokumente DE 2 223 644).
NMR ÓH (CDClj) 4,20 (2H, br s), 3,10 (2H, t), 1,70 (2H, m), 1,47 (2H, m), 0,95 (3H, t).
e) [3aR-(3aô,4ô,6<5,6aô)]-2-[[6-[[5-Ammo-2-(butyltio)-6-chlórpynmidm-4-yl]amino]-tetrahydro-2.2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]etanol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok d), s použitím produktov z krokov c) a d).
MS (APCI) 433 (M + H+, 100 %)
f) [3aR-[3aa,4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(Butyltio)-7-chlór-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrirmdin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]etanol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa postupu z príkladu 3.krok f), s použitím produktu z kroku e).
NMR ÓH (CDClj) 5,53 (IH, m), 5,21 (IH, m), 4,88 (IH, d), 4,05 (IH, m), 3,59 (4H, m), 3,24 (2H, t),
2,70 (IH, m), 2,53 (IH, m), 2,13 (IH. t), 1,79 (2H, m), 1,55 (5H, m), 1,37(3H, s), 0,98(3H, t).
g) [3aR-[3acč4o;6a(lR*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(Butyltio)-7-[2-fenylcyklopropyl]amino-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]etanol
Zlúčenina uvedená v podnázve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 3, krok j), s použitím produktu z kroku f).
MS (APCI) 541 (M + H+, 100 %)
h) [ 1 S-[lo;2a,3/8( 1 S*,2R*),5/3]]-3-[5-(Butyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxetoxy)cyklopentan-l,2-diol
Zlúčenina uvedená v názve sa pripravila analogicky podľa spôsobu z príkladu 1, krok h), s použitím produktu z kroku g).
MS (APCI) 501 (M + H+, 100 %)
NMR ÓH (d6-DMSO) 9,33 (;H, d), 7,30 (2H, m), 7,18 (3H, m), 5,12 (IH, d), 5,04 (IH, d), 4,96 (IH, q), 4,59 (2H, m), 3,94 (IH, s), 3,76 (IH, m), 3,51 (4H, m), 3,22 (IH, m), 2,98 (IH, m), 2,86 (IH, m), 2,55 (IH, m), 2,14 (IH, m), 2,05 (IH, m), 1,21 - 1,53(6H, m), 0,80(3H, t).
Farmakologické údaje
Príprava na skúšanie aktivity agonistu/antagonistu P2t (P2Yadp alebo P2TAC) receptora v ľudských krvných doštičkách na zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa uskutočnila nasledovne.
Ľudská venózna krv (100 ml) sa rozdelila do 3 skúmaviek, z ktorých každá obsahovala 3,2 % citrátu troj sodného (4 ml) ako anti-koagulačného činidla. Skúmavky sa centrifugovali počas 15 minút pri 240 g, na získanie plazmy bohatej na krvné doštičky (platelet-rich plasma, PRP), ku ktorým sa pridalo
300 ng/ml prostacyklínu na stabilizáciu krvných doštičiek počas obdobia premývania. Červené krvinky bez PRP sa získali centrifúgovaním počas 10 minút pri 125 g, a následne sa centriíugovali počas 15 minút pri 640 g. Supematant sa odhodil a peleta krvných doštičiek sa resuspendovala v modifikovanom roztoku tyrodu (Calcium Free Tyrode, CFT), (10 ml), so zložením: NaCl 137 mM, NaHCO3
11,9 mM, NaH2PO4 0,4 mM, KC1 2,7 mM, MgCl2 1,1 mM, dextróza 5,6 mM, prebublávaného s 95 % O2/5 % CO2 a udržiavala sa teplote 37 °C. Po pridaní ďalších 300 ng/ml PGI2 sa spojená suspenzia centrifugovala jedenkrát počas 15 minút pri 640 g. Supematant sa odhodil a krvné doštičky sa resuspendovali najskôr v 10 ml CFT, pričom sa pridal ďalší CFT na nastavenie konečného počtu doštičiek na 2 x 105/ml. Táto finálna suspenzia sa skladovala v 60 ml striekačke pri teplote 3 °C bez prístupu vzduchu. Aby bolo možné opätovné dosiahnutie normálnej funkcie pri PGI2 inhibícii, krvné doštičky sa v štúdiách agregácie nepoužili skôr ako 2 hodiny po konečnej resuspenzii.
Vo všetkých štúdiách sa 3 ml alikvotných podielov krvných doštičiek pridali do skúmaviek, ktoré obsahovali roztok CaCl2 (60 μΐ 50 mM roztoku s finálnou koncentráciou 1 mM). Pridal sa ľudský fibrinogén (Sigma, F 4883) a 8-sulfofenylteofilín (8-SPT, ktorý sa použil na blokovanie akejkoľvek aktivity Pi-agonistu zlúčenín), čím sa dosiahla finálna koncentrácia 0,2 mg/ml (60 μΐ 10 mg/ml roztoku koagulovateľného proteínu vo fyziologickom roztoku) a 300 nM (10 μΐ 15 mM roztoku v 6 % glukózy). Krvné doštičky alebo pufor sa podľa potreby pridali v objeme 150 μΐ k jednotlivým jamkám 96-jamkovej platničky. Všetky merania sa uskutočňovali trojmo v krvných doštičkách od každého darcu.
Účinnosť agonistu/antagonistu sa hodnotila nasledovne.
Reakcia agregácie v 96-jamkových platničkách sa merala s použitím zmeny v absorbancii, získanej pomocou čítača platničiek pri vlnovej dĺžke 660 nm. Ako čítač platničiek sa použil buď Bio-Tec Ceres 900C, alebo Dynatech MRX.
Absorbancia každej jamky v platničke sa čítala pri vlnovej dĺžke 660 nm na zavedenie základnej hodnoty. Fyziologický roztok alebo vhodný roztok testovanej zlúčeniny sa pridal do každej jamky v objeme 10 μΐ, čim sa dosiahla finálna koncentrácia 0, 0,01, 0,1, 1, 10 alebo 100 mm. Platnička sa potom pretrepávala počas 5 minút na orbitálnej trepačke nastavenej na 10 a absorbancia sa odčítala pri vlnovej dĺžke 660 nm. Agregácia v tomto bode poukazovala na agonistickú aktivitu testovanej zlúčeniny. Potom sa do každej jamky pridal fyziologický roztok alebo ADP (30 mM; 10 μΐ 450 mM) a platnička sa pretrepávala počas ďalších 5 minút predtým, ako sa znova odčítala absorbancia pri vlnovej dĺžke 660 nm.
Antagonistická účinnosť sa vyhodnotila ako percento inhibície regulovanej reakcie ADP, aby sa získala hodnota IC50. Zlúčeniny uvedené v príkladoch vykazovali hodnoty pIC50 vyššie ako 5,0.

Claims (17)

1. Triazolo[4,5-d]pyrimidínové zlúčeniny všeobecného vzorca (I) v ktorom
R1 znamená C3.5-alkylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami halogénu;
R2 znamená fenylovú skupinu, ktorá je prípadne substituovaná jedným alebo viacerými atómami fluóru;
R3 a R4 obidva znamenajú hydroxyskupinu;
R znamená XOH, kde X predstavuje CH2, OCH2CH2 alebo väzbu;
alebo ich farmaceutický prijateľné soli alebo solváty alebo solváty takýchto solí pod podmienkou, že: ak X znamená CH2 alebo väzbu, R1 neznamená propyl, ak X znamená CH2 a R1 znamená CH2CH2CF3, butyl alebo pentyl, fenylová skupina na R2 musí byť substituovaná fluórom, ak X znamená OCH2CH2 a R1 znamená propyl, fenylová skupina na R2 musí byť substituovaná fluórom.
2. Zlúčenina podľa nároku 1, v ktorej R1 znamená 3,3,3-trifluórpropyl, lineárny butylový reťazec alebo lineárny propylový reťazec.
3. Zlúčenina podľa nároku 1 alebo 2, v ktorej R2 znamená fenyl alebo 4-fluórfenyl alebo 3,4-difluórfenyl.
4. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 3, v ktorej R znamená CH2OH alebo OCH2CH2OH.
5. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou je [lR-[la,2a,3/S(lR*,2S*),5/3]]-3-[7-[[2-(4-fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3.3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-l,2-diol; [lR-[la,2a,3/3(lR*,2S*),5/8]]-3-[7-[[2-(3,4-difuórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-l,2-diol;
[lS-[ 1α,2α,3/3(1 S *,2R*),50]]-3-[7-[[2-(3,4-difiuórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-l,2-diol;
[lR-[la,2a,30(lR*,2S*),5/8]]-3-[5-butyltio)7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(hydroxymetyl)cyklopentan-l,2-diol;
[1 S-[l a,2«.3|3(l S*,2R*),5/3]]-4-[5-butyltio)7-[[2-(4-fluórfenyl)cyklopropyl|ammo|-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l,2.,3-triol;
[1 S-[ 10,20,3/3(1 S*, 2R*),5/3]]-3-[7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklo-pentan-l,2,-diol;
[lS-[lo;2o)3/3,5/3(lS*,2R*)]]-3-(2-hydroxyetoxy)-5-[7-(2-fcnylcyklopropyl)amino]-5-[(3.3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]cyklopentan-l,2-diol;
[lS-[la,2a,3ft4o(lS*,2R*)]]-4-[5-(butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo [4,5 -d]pyrimidin-3 -yljcyklopentan-1,2,3 -triol;
[lS-[ 1α,2α,3/3(1 S*,2R*),5/3]]-3-[5-(butyltio)-7-[(2-fenylcyklopropyl)]amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-l,2-diol;
kde alkylové skupiny sú skupiny s lineárnym reťazcom;
alebo jej farmaceutický prijateľné soli alebo jej solváty alebo solváty takýchto solí.
6. Zlúčenina podľa nároku 1, ktorou jc (lS-[la,2o;3/3(lS*,2R*),5|3]J-3-[7-[[2-(3,4-difiuórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-l,2-diol.
7. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, v kombinácii s farmaceutický prijateľným riedidlom, pomocnou látkou a/alebo nosičom.
8. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, na použitie pri liečení alebo prevencii infarktu myokardu, trombotickej mŕtvice, prechodných ischemických záchvatov a/alebo periferálneho vaskulámeho ochorenia.
9. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, na použitie pri liečení alebo prevencii nestabilnej alebo stabilnej angíny.
10. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, na použitie v terapii.
11. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, na použitie pri liečení alebo prevencii infarktu myokardu, trombotickej mŕtvice, prechodných ischemických záchvatov a/alebo periferálneho vaskulámeho ochorenia.
12. Zlúčenina podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, na použitie pri liečení alebo prevencii nestabilnej alebo stabilnej angíny.
13. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ako účinnej zložky pri výrobe lieku na liečenie alebo prevenciu infarktu myokardu, trombotickej mŕtvice, prechodných ischemických záchvatov a/alebo periferálneho vaskulámeho ochorenia.
14. Použitie zlúčeniny podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 6, ako účinnej zložky pri výrobe lieku na liečenie alebo prevenciu nestabilnej alebo stabilnej angíny.
15. Spôsob prípravy zlúčeniny vzorca (I), v y z n a č u j ú c i sa tým, že zahrnuje reakciu zlúčeniny vzorca (II) kde R, R1, R3 a R4 majú významy definované v nároku 1, alebo sú ich chránenými derivátmi, alebo R3 a R4 spolu tvoria väzbu v 5-člennom kruhu, alebo R znamená CH2CH2OR', kde R' znamená C|.6alkylovú skupinu alebo benzyl a L predstavuje odstupujúcu skupinu, so zlúčeninou vzorca (III) •J
H.
(DI) kde R2 má význam definovaný v nároku 1 alebo je jeho chráneným derivátom, v prítomnosti zásady v inertnom rozpúšťadle pri laboratórnej alebo zvýšenej teplote, a prípadne potom v akomkoľvek poradí konvertovanie jednej alebo viacerých funkčných skupín na ďalšie funkčné skupiny;
odstránenie všetkých chrániacich skupín;
vytvorenie farmaceutický prijateľnej soli alebo solvátu, alebo solvátu takejto soli.
16. Zlúčeniny, ako medziprodukty využiteľné v spôsobe podľa nároku 15, ktorými sú [3aR-[3act,4a;6a(lR*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(4-fluórfenyl)cyklopropylamino]-5-(propylsulfonyl)]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklo-penta-l,3-dioxol-4-metanol; [[3aR-[3aa,4a,6o(lR*,2S*).6ao!]]-6-[7-[[2-(4-fluórfenyl)cyklopropylamino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-ttiazolo[4,5-d]pyimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-[3ao,4a6a(lR*,2S*)6aQ!]-6-[7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-(3ac0a,6a,6aa]-6-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol;
metylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa’)]-[[6-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol]oxy]octovej;
metylester kyseliny [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-[[6-[7-bróm-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol]-oxy]octovej;
metylester kyseliny [3aR-[3act;4a,6a(lR*,2S*).6aa]]-[[5-[7-[[2-(3,4-difluórfenyl)-cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl] oxy] octovej;
3aR-[3ao,4a,6a(lR*,2S*).6aa]]-[[5-[7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]etanol;
[3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-amino-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-(3aa; 4 0,60,6aa)]-6-[7-amino-5-(propylsulfonyl)-3H-l, 2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-(3aa,4a,6a6aa)]-5-[7-amino-5-(butyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanol;
[3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-5-[7-amino-5-(butyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyimidin-3-y]]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-metanol, acetát;
[3aR-(3aa,4a,6a,6aa]-6-[7-bróm-5-(butyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-metanol, acetát;
[3aR-[3aa,4a6a(lR*,2S*),6aa]]-6-[5-(butyltio)-7-f[2-(3)4-difluórfenyl)cyklopropyI]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-d:oxol-4-metanol, acetát;
[3aR-[3aa,4a,6a,6aa(lS*,2R*)]]-6-[7-[[(4-Ffluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol; [3aR-[3aa,4o6o,6ao(lS*,2R*)]]-5-[[7-[(4-fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pyrmidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-1,3-dioxol-4-ol; [3aR-[3aa,4a,6a6aa(lS*,2R*)]]-5-[7-[[(4-fluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(butyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol;
[lS-(lo'2o3l8(lS*,2R*),5^)]-3-[7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl)-5-(2-hydroxyetoxy)cyklopentan-l,2-diol;
etylester kyseliny (lS-cw)-2-[[-4-[7-chlór-5-[(3.3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3 -yl] -2-cyklopenten-1 -yl]oxy]octovej;
etylester kyseliny [lS-(cw)]-2-[[4-[7-anňno-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl] -2-cyklopenten-1 -yl]oxy]octovej;
[lS-(cw)]-2-[[4-[7-amino-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyrimidin-3-yl]cyklopenten-1 -yljoxyj-1 -etanol;
[3aR-(3aa,4a,6a.6a«)]-2-[6-[7-amino-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-yloxy]-etanol;
[3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[6-[7-bróm-5-[(3,3,3-trifiuórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo-[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yloxy]-etanol;
[3aR-(3ao,4a.6a(lR*,2S*),6aa]-2-[6-(7-fenylcyklopropyl)amino]-5-[(3,3,3-trifluórpropyl)tio]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]-tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-l,3-dioxol-4-yloxy]etanol;
[3aR-[3ao,4ct,6o(lR*,2S*),6aa]-6-[[7-[(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propyltio)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol;
[3aR-[3ao,4o,6o(lR*,2S*),6aa]]-5-[[7-[(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]amino]-5-(propylsulfonyl)-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol;
[3aR-[3ao;4a,6o(lR*,2S*),6ao!]]-6-[5-(butyltio)-7-[[2-(3,4-difluórfenyl)cyklopropyl]-amino]-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-ol;
[3aR-[3aa;4a,6a(lR*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(butyltio)-7-chlór-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]-pyriimdin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]etanol;
[3aR-[3ao,4o,6o(lR*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(butyltio)-7-[2-fenylcyklopropyl]amino-3H-l,2,3-triazolo[4,5-d]pyrimidin-3-yl]tetrahydro-2,2-dimetyl-4H-cyklopenta-l,3-dioxol-4-yl]oxy]etanol;
17. Zlúčenina vzorca (II)
R
SR (H), kde R, R1, R3 a R4 majú významy definované v nároku 1, alebo sú ich chránenými derivátmi, alebo R3 a R4 spolu tvoria väzbu v 5-člennom kruhu, alebo R znamená CH2CH2OR', kde R' znamená Cb6-alkylovú skupinu alebo benzyl a L predstavuje odstupujúcu skupinu.
SK749-2001A 1998-12-04 1999-12-02 Triazolo[4,5-d]pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ichprípravy, medziprodukty, farmaceutická kompozícias ich obsahom a ich použitie SK286007B6 (sk)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9804211A SE9804211D0 (sv) 1998-12-04 1998-12-04 Novel compounds
SE9901271A SE9901271D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Novel compounds
PCT/SE1999/002256 WO2000034283A1 (en) 1998-12-04 1999-12-02 Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
SK7492001A3 SK7492001A3 (en) 2002-01-07
SK286007B6 true SK286007B6 (sk) 2008-01-07

Family

ID=26663448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK749-2001A SK286007B6 (sk) 1998-12-04 1999-12-02 Triazolo[4,5-d]pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ichprípravy, medziprodukty, farmaceutická kompozícias ich obsahom a ich použitie

Country Status (36)

Country Link
US (12) USRE46276E1 (sk)
EP (5) EP1135391B1 (sk)
JP (4) JP4202607B2 (sk)
KR (4) KR100742924B1 (sk)
CN (1) CN1128801C (sk)
AR (3) AR023920A1 (sk)
AT (3) ATE261970T1 (sk)
AU (1) AU766618B2 (sk)
BR (1) BRPI9915883B8 (sk)
CA (1) CA2351709C (sk)
CY (3) CY1110501T1 (sk)
CZ (3) CZ300373B6 (sk)
DE (4) DE69940171D1 (sk)
DK (3) DK1386917T3 (sk)
EG (1) EG24814A (sk)
ES (3) ES2318081T3 (sk)
FR (1) FR11C0016I2 (sk)
HK (1) HK1039933B (sk)
HU (2) HU228589B1 (sk)
ID (1) ID29927A (sk)
IL (6) IL143232A0 (sk)
LT (1) LTPA2011004I1 (sk)
LU (1) LU91819I2 (sk)
MY (1) MY121867A (sk)
NO (3) NO319806B1 (sk)
NZ (1) NZ511778A (sk)
PL (1) PL201283B1 (sk)
PT (2) PT1386921E (sk)
RU (3) RU2317990C2 (sk)
SA (1) SA99200848B1 (sk)
SI (3) SI1386917T1 (sk)
SK (1) SK286007B6 (sk)
TR (1) TR200101567T2 (sk)
TW (1) TWI229674B (sk)
WO (1) WO2000034283A1 (sk)
ZA (1) ZA200104094B (sk)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9903290D0 (sv) * 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
WO2005009971A1 (ja) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩
SE0400873D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0401001D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1598354A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Vasopharm Biotech GmbH Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation
JPWO2007020935A1 (ja) * 2005-08-17 2009-02-26 小野薬品工業株式会社 Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
US20080045548A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions
US7566722B2 (en) 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
TWI389913B (zh) * 2008-09-08 2013-03-21 Lg Life Sciences Ltd 并合雜環化合物
BRPI0918038B1 (pt) * 2008-09-09 2021-07-13 Astrazeneca Ab Processo para preparar um composto
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
ES2605625T3 (es) * 2009-07-27 2017-03-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de ciclopropilo del receptor P2Y12
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
KR20120123659A (ko) 2009-12-03 2012-11-09 아스트라제네카 아베 트리아졸로［4,5-ｄ］피리미딘 혈소판 응집 억제제의 공결정
EP2633857B1 (en) 2009-12-23 2015-08-12 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor and acetylsalicylic acid
WO2011101740A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
RU2599248C2 (ru) 2010-04-19 2016-10-10 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
AU2011244023A1 (en) 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
JP2013530209A (ja) 2010-06-30 2013-07-25 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ フェニルシクロプロピルアミン誘導体の新規調製方法及びチカグレロルを調製するためのそれらの使用
ME03085B (me) 2010-07-29 2019-01-20 Oryzon Genomics Sa Demetilaza inhibitori lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska primjena
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012085665A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Patc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN102653539B (zh) * 2011-03-01 2014-09-17 秦引林 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合
WO2012138981A2 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
CN102731510B (zh) * 2011-04-07 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的衍生物、制备方法及其药物用途
CZ303364B6 (cs) 2011-04-19 2012-08-15 Zentiva, K.S. Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
CA2834935A1 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of benzyl [(3as,4r,6s,6ar)-6-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol]-4-yl]carbamate and intermediates in the process
US20140296255A1 (en) * 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
US20140329833A1 (en) * 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
KR20140028011A (ko) 2011-06-01 2014-03-07 아스트라제네카 아베 신규한 티카그렐러 공결정
AU2012270017A1 (en) 2011-06-15 2014-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
CN102924457A (zh) * 2011-08-12 2013-02-13 上海恒瑞医药有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
WO2013037942A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
BR112014009238B1 (pt) 2011-10-20 2022-08-09 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, seus usos e composições farmacêuticas
BR112014009306B1 (pt) 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
PL2771326T3 (pl) 2011-10-27 2018-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Synteza związków triazolopirymidynowych
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
BR112014013085A2 (pt) 2011-11-30 2017-06-13 Actavis Group Ptc Ehf forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
CA2859580A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2607355A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-26 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
ITMI20121142A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Chemo Iberica Sa Processo chemoenzimatico per la produzione di fenil ciclopropilammine
BR112014032085A2 (pt) * 2012-06-29 2017-06-27 Zentiva Ks solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal
US9284320B2 (en) 2012-07-04 2016-03-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Ticagrelor adducts with divalent metal salts
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
CZ2012705A3 (cs) 2012-10-16 2014-04-23 Zentiva, K.S. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014102830A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN104045620B (zh) * 2013-03-12 2017-05-10 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
IN2013MU01111A (sk) * 2013-03-25 2015-05-01 Glenmark Generics Ltd
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN107573333B (zh) 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
WO2014170026A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
EP2813216A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Stabilized amorphous ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
EP2816043A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN104250251B (zh) * 2013-06-25 2017-05-17 上海京新生物医药有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015001489A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ticagrelor
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
WO2015110952A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
CN105272985B (zh) * 2014-06-24 2017-11-21 珠海联邦制药股份有限公司 三唑并[4,5‑d]嘧啶化合物及其合成方法、用途、组合物
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
JP6799530B2 (ja) 2014-10-01 2020-12-16 メディミューン リミテッド チカグレロルに対する抗体および使用方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN105985346B (zh) * 2015-03-06 2019-10-18 苏州朗科生物技术股份有限公司 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物
US9789087B2 (en) 2015-08-03 2017-10-17 Thomas Jefferson University PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism
CN105237540B (zh) * 2015-09-21 2017-10-03 南京正大天晴制药有限公司 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途
US20190002471A1 (en) 2016-01-05 2019-01-03 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Crystalline Form Of Ticagrelor
TR201601835A2 (tr) 2016-02-12 2017-08-21 Ali Raif Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ti̇kagrelor i̇çeren formülasyonlar i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇
US20170296666A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor
LT3445338T (lt) 2016-04-21 2025-02-25 Astrazeneca Ab Burnoje tirpstančios tabletės
TW201811782A (zh) * 2016-08-26 2018-04-01 日商田邊三菱製藥股份有限公司 二環式含氮雜環化合物
ES2731658T3 (es) 2016-09-09 2019-11-18 Univ Liege Derivados triazolo(4,5-d)pirimidina para uso en la prevención y tratamiento de infección bacteriana
US10905691B2 (en) 2016-09-09 2021-02-02 Université de Liège Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
CN107814772A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法
EP3527571A1 (en) * 2018-02-14 2019-08-21 Université de Liège Pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
EA202190328A1 (ru) 2018-07-27 2021-07-01 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор
CN109761785A (zh) * 2019-02-16 2019-05-17 安徽诺全药业有限公司 一种(1r，2r）-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸的合成方法
GB201910656D0 (en) * 2019-07-25 2019-09-11 Univ Liege New use of triazolo(4,5-d)Pyrimidine deerivatives
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
WO2023108363A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Beijing Honghui Meditech Co., Ltd Pyrimidine-annulated triazole derivatives and their use in platelet aggregation inhibition
WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂
CN119080782A (zh) * 2024-10-10 2024-12-06 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷的合成方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106578A (en) 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
SE329623B (sk) 1967-06-08 1970-10-19 C F Boehringer Soehne Gmbh
DE1670265A1 (de) 1967-08-25 1971-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH558137A (de) * 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
US4016204A (en) 1975-10-31 1977-04-05 Nelson Research & Development Company Method of synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine
US4543255A (en) 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US4742064A (en) 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
ES2010091A6 (es) 1988-01-20 1989-10-16 Univ Minnesota Un metodo para preparar compuestos analogos a nucleosidos didesoxicarbociclicos.
CA2005192A1 (en) 1988-12-12 1990-06-12 Peter M. Palese Methods and compositions for the prophylaxis and treatment of hepatitis b virus infections
US5110933A (en) 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
AU665184B2 (en) 1991-01-23 1995-12-21 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
EP0508687B1 (en) 1991-04-06 1995-09-13 Astra Pharmaceuticals Limited ATP analogues
EP0521463A3 (en) 1991-07-04 1993-04-14 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
US5817660A (en) 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
TW224044B (sk) * 1991-12-30 1994-05-21 Shell Internat Res Schappej B V
US5338725A (en) 1992-06-30 1994-08-16 The Research Foundation Of The State University Of New York Anti-aggregatory agents for platelets
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
PL175623B1 (pl) 1993-02-10 1999-01-29 Astra Pharma Prod N-alkilo-2-podstawione analogi ATP, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
US5688774A (en) 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5620676A (en) 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US5831099A (en) 1995-03-10 1998-11-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same
US5712258A (en) 1995-03-23 1998-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
TW427996B (en) 1995-07-11 2001-04-01 Astra Pharma Prod Novel triazolopyrimidines and their use as medicaments
EP0864572B1 (en) 1995-09-01 2001-04-25 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Crystal of hydrate and process for preparation thereof
EP1452600A1 (en) 1995-11-21 2004-09-01 Euroscreen S.A. Receptor and nucleic acid molecule encoding said receptor
US5948437A (en) 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
WO1998028300A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
JPH10258654A (ja) 1997-03-18 1998-09-29 Delta Tsuuring:Kk リクライニングシート
SE9702775D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
SE9702773D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704709D0 (sv) 1997-12-17 1997-12-17 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
DE60020010T2 (de) 1999-06-21 2006-01-19 Yamamoto Chemicals, Inc., Yao Polymethinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
EE200200248A (et) 1999-11-12 2003-06-16 Biogen, Inc. Adenosiini retseptori antagonistid ja nende valmistamise ja kasutamise meetodid
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
US7040429B2 (en) 2001-10-10 2006-05-09 Invacare Corporation Wheelchair suspension
WO2003053416A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
BRPI0918038B1 (pt) 2008-09-09 2021-07-13 Astrazeneca Ab Processo para preparar um composto
WO2011101740A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
JP2013530209A (ja) 2010-06-30 2013-07-25 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ フェニルシクロプロピルアミン誘導体の新規調製方法及びチカグレロルを調製するためのそれらの使用
WO2012085665A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Patc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
WO2012138981A2 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
AU2012270017A1 (en) 2011-06-15 2014-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
BR112014013085A2 (pt) 2011-11-30 2017-06-13 Actavis Group Ptc Ehf forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014102830A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
WO2014118808A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Hetero Research Foundation Ticagrelor solid dispersion
CN107573333B (zh) 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
WO2014195861A2 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2016001851A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN107530363A (zh) 2015-01-27 2018-01-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL198040A (en) 2015-06-30
KR20010081054A (ko) 2001-08-25
US7250419B2 (en) 2007-07-31
CZ300373B6 (cs) 2009-05-06
CY1111759T1 (el) 2015-10-07
HK1061684A1 (en) 2004-09-30
DE69915675D1 (de) 2004-04-22
IL143232A0 (en) 2002-04-21
DK1135391T3 (da) 2004-06-28
IL198040A0 (en) 2009-12-24
WO2000034283A1 (en) 2000-06-15
ID29927A (id) 2001-10-25
US6525060B1 (en) 2003-02-25
HUP0105081A2 (hu) 2002-05-29
ZA200104094B (en) 2002-08-19
SI1386917T1 (sl) 2011-09-30
EP1386921B1 (en) 2008-12-24
BR9915883A (pt) 2001-08-21
US20080214812A1 (en) 2008-09-04
CY2011005I2 (el) 2014-04-09
NO2022007I1 (no) 2022-03-23
ATE513816T1 (de) 2011-07-15
TR200101567T2 (tr) 2001-12-21
LU91819I2 (fr) 2011-08-01
RU2012121883A (ru) 2013-11-27
RU2317990C2 (ru) 2008-02-27
EG24814A (en) 2010-09-21
US20120165348A1 (en) 2012-06-28
NO2011007I2 (no) 2012-07-09
US20100069408A1 (en) 2010-03-18
AR058967A2 (es) 2008-03-05
DK1386917T3 (da) 2011-08-29
SA99200848B1 (ar) 2006-11-04
DE122011100004I1 (de) 2011-09-08
KR100742924B1 (ko) 2007-07-25
RU2007133926A (ru) 2009-03-20
IL210398A0 (en) 2011-03-31
JP2007084551A (ja) 2007-04-05
HK1039933B (en) 2004-10-08
EP2322513A2 (en) 2011-05-18
RU2593201C2 (ru) 2016-08-10
US20070265282A1 (en) 2007-11-15
EP1135391A1 (en) 2001-09-26
AR072756A2 (es) 2010-09-22
DE69915675T4 (de) 2012-08-30
NO2011007I1 (no) 2011-06-06
EP1386917B1 (en) 2011-06-22
KR100822602B1 (ko) 2008-04-16
US6974868B2 (en) 2005-12-13
CA2351709A1 (en) 2000-06-15
SI1135391T1 (en) 2004-08-31
NZ511778A (en) 2003-10-31
US20030144305A1 (en) 2003-07-31
USRE46276E1 (en) 2017-01-17
BRPI9915883B8 (pt) 2021-05-25
PT1386921E (pt) 2009-02-23
KR20070086540A (ko) 2007-08-27
JP2008266345A (ja) 2008-11-06
JP2002531567A (ja) 2002-09-24
NO20012725D0 (no) 2001-06-01
IL183969A (en) 2011-03-31
SI1386921T1 (sl) 2009-04-30
ATE261970T1 (de) 2004-04-15
KR20060091056A (ko) 2006-08-17
KR100776484B1 (ko) 2007-11-28
CN1334816A (zh) 2002-02-06
ES2366902T3 (es) 2011-10-26
CY2011005I1 (el) 2014-04-09
DK1386921T3 (da) 2009-03-23
PL201283B1 (pl) 2009-03-31
DE69940171D1 (de) 2009-02-05
SK7492001A3 (en) 2002-01-07
CN1128801C (zh) 2003-11-26
PT1135391E (pt) 2004-07-30
US20140296258A1 (en) 2014-10-02
NO20012725L (no) 2001-07-31
AR023920A1 (es) 2002-09-04
HU228589B1 (en) 2013-04-29
JP2011016831A (ja) 2011-01-27
EP1386917A1 (en) 2004-02-04
EP2322513A3 (en) 2011-08-24
AU766618B2 (en) 2003-10-23
KR100764417B1 (ko) 2007-10-05
EP1135391B1 (en) 2004-03-17
LTC1135391I2 (lt) 2022-04-11
IL169013A (en) 2015-10-29
US20130109702A1 (en) 2013-05-02
HUP0105081A3 (en) 2004-11-29
PL348724A1 (en) 2002-06-03
HK1061246A1 (en) 2004-09-10
LTPA2011004I1 (lt) 2022-04-11
CZ300280B6 (cs) 2009-04-08
ATE418547T1 (de) 2009-01-15
JP4202607B2 (ja) 2008-12-24
EP1386909A1 (en) 2004-02-04
ES2216623T3 (es) 2004-10-16
ES2318081T3 (es) 2009-05-01
NO319806B1 (no) 2005-09-19
CZ20011962A3 (cs) 2001-11-14
US20130072503A1 (en) 2013-03-21
JP5415383B2 (ja) 2014-02-12
DE69915675T2 (de) 2005-02-17
EP1386921A1 (en) 2004-02-04
CY1110501T1 (el) 2015-04-29
MY121867A (en) 2006-02-28
BRPI9915883B1 (pt) 2015-08-18
JP5043749B2 (ja) 2012-10-10
US20060025590A1 (en) 2006-02-02
US20150152111A1 (en) 2015-06-04
AU2016500A (en) 2000-06-26
IL183969A0 (en) 2009-02-11
KR20070007971A (ko) 2007-01-16
TWI229674B (en) 2005-03-21
CZ295234B6 (cs) 2005-06-15
FR11C0016I2 (fr) 2012-03-16
IL143232A (en) 2008-12-29
CA2351709C (en) 2010-04-06
FR11C0016I1 (sk) 2011-07-08
HK1039933A1 (en) 2002-05-17
HUS1300048I1 (hu) 2017-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK286007B6 (sk) Triazolo[4,5-d]pyrimidínové zlúčeniny, spôsob ichprípravy, medziprodukty, farmaceutická kompozícias ich obsahom a ich použitie
PL200325B1 (pl) Związek stanowiący pochodną triazolo[4.5d]pirymidynową, kompozycja farmaceutyczna zawierająca taką pochodna, zastosowanie oraz sposób wytwarzania takiej pochodnej
HK1061559A (en) Cyclopropane amines
MXPA01005531A (en) Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
HK1061684B (en) Intermediates for the preparation of certain triazolopyrimidines as p2t antagonists
HK1156953A (en) Intermediates

Legal Events

Date Code Title Description
SPCF Filing of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TIKAGRELOR ALEBO JEHO FARMACEUTICKY PRIJATELNA SOL; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/655/001 - EU/1/10/655/006 20101203

Spc suppl protection certif: 6-2011

Filing date: 20110523

SPCG Grant of an spc

Free format text: PRODUCT NAME: TIKAGRELOR ALEBO JEHO FARMACEUTICKY PRIJATELNA; REGISTRATION NO/DATE: EU/1/10/655/001 - EU/1/10/655/006 20101203

Spc suppl protection certif: 103 6-2011

Filing date: 20110523

Expiry date: 20191203

Extension date: 20241203

MK4A Patent expired

Expiry date: 20191202