[go: up one dir, main page]

PL201283B1 - Nowe związki triazolo(4,5-d)pirymidyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie w terapii oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki - Google Patents

Nowe związki triazolo(4,5-d)pirymidyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie w terapii oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki

Info

Publication number
PL201283B1
PL201283B1 PL348724A PL34872499A PL201283B1 PL 201283 B1 PL201283 B1 PL 201283B1 PL 348724 A PL348724 A PL 348724A PL 34872499 A PL34872499 A PL 34872499A PL 201283 B1 PL201283 B1 PL 201283B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
pyrimidin
amino
triazolo
dimethyl
tetrahydro
Prior art date
Application number
PL348724A
Other languages
English (en)
Other versions
PL348724A1 (en
Inventor
Simon Guile
David Hardern
Anthony Ingall
Brian Springthorpe
Paul Willis
Original Assignee
Astrazeneca Ab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=26663448&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=PL201283(B1) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from SE9804211A external-priority patent/SE9804211D0/xx
Priority claimed from SE9901271A external-priority patent/SE9901271D0/xx
Application filed by Astrazeneca Ab filed Critical Astrazeneca Ab
Publication of PL348724A1 publication Critical patent/PL348724A1/xx
Publication of PL201283B1 publication Critical patent/PL201283B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C211/00—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton
    • C07C211/33—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C07C211/39—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton
    • C07C211/40—Compounds containing amino groups bound to a carbon skeleton having amino groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings of an unsaturated carbon skeleton containing only non-condensed rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

Wynalazek dotyczy nowych zwi azków triazo- lo[4,5-d]pirymidynowych o wzorze I, ich zasto- sowania w terapii, kompozycji zawieraj acych te zwi azki i sposobów ich wytwarzania, w którym R 1 oznacza C 3-5 alkil ewentualnie podstawiony do trzech atomów fluoru; R 2 oznacza grup e fenylow a ewentualnie podstawion a przez jeden lub dwa atomy fluoru; R 3 i R 4 s a grupami hy- droksylowymi; R oznacza XOH, gdzie X ozna- cza CH 2 , OCH 2 CH 2 lub wi azanie; lub ich farma- ceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty albo solwaty takich soli; pod warunkiem, ze gdy X oznacza CH 2 lub wi azanie, to R 1 nie oznacza propylu; gdy X oznacza CH 2 a R 1 oznacza CH 2 CH 2 CF 3 , butyl lub pentyl, to grupa fenylowa w R 2 musi by c podstawiona fluorem; gdy X oznacza OCH 2 CH 2 a R 1 oznacza propyl, to grupa fenylowa w R 2 musi by c podstawiona fluorem. PL PL PL PL PL

Description

(12) OPIS PATENTOWY (19) PL (11) 201283 B1 (21) Numer zgłoszema: 348724 (22) Data zgłoszenia: 02.12.1999 (86) Data i numer zgłoszenia międzynarodowego:
02.12.1999, PCT/SE99/02256 (87) Data i numer publikacji zgłoszenia międzynarodowego:
15.06.2000, WO00/34283 PCT Gazette nr 24/00 (51) Int.Cl.
C07D 487/04 (2006.01) A61K 31/519 (2006.01) A61P 9/00 (2006.01) A61P 9/10 (2006.01)
Nowe związki triazolo(4,5-d)pirymidyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie w terapii oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
(30) Pierwszeństwo: 04.12.1998,SE,9804211-2 (73) Uprawniony z patentu: ASTRAZENECA AB,Sódertalje,SE
09.04.1999,SE,9901271-8 (72) Twórca(y) wynalazku: Simon Guile,Loughborough,GB David Hardern,Loughborough,GB
(43) Zgłoszenie ogłoszono: Anthony Ingall,Loughborough,GB
03.06.2002 BUP 12/02 (45) O udzieleniu patentu ogłoszono: Brian Springthorpe,Loughborough,GB Paul Willis,Loughborough,GB
31.03.2009 WUP 03/09 (74) Pełnomocnik: Płotczyk Leokadia, POLSERVICE, Kancelaria Rzeczników Patentowych Sp. z o.o.
(57) Wynalazek dotyczy nowych związków triazolo[4,5-d]pirymidynowych o wzorze I, ich zastosowania w terapii, kompozycji zawierających te związki i sposobów ich wytwarzania, w którym R1 oznacza C3-5 alkil ewentualnie podstawiony do trzech atomów fluoru; R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa atomy fluoru; R3 i R4 są grupami hydroksylowymi; R oznacza XOH, gdzie X oznacza CH2, OCH2CH2 lub wiązanie; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty albo solwaty takich soli; pod warunkiem, że gdy X oznacza CH2 lub wiązanie, to R nie oznacza propylu; gdy X oznacza CH2 a R1 oznacza CH2CH2CF3, butyl lub pentyl, to grupa fenylowa w r2 musi być podstawiona fluorem; gdy X oznacza OCH2CH2 a R1 oznacza propyl, to grupa fenylowa w r2 musi być podstawiona fluorem.
PL 201 283 B1
Opis wynalazku
Obecny wynalazek dotyczy nowych związków triazolo[4,5-d]pirymidyny, ich zastosowania jako leków, kompozycji farmaceutycznych zawierających te związki oraz sposobów ich wytwarzania.
Adhezja i skupianie się płytek krwi są inicjującymi zdarzeniami w zakrzepicy naczyń. Choć proces przylepiania płytek do śródbłonkowej powierzchni może mieć istotną rolę do odegrania w naprawianiu uszkodzeń naczyń, skupianie płytek, które to inicjuje może przyspieszać ostrą okluzję zakrzepową ważnych łożysk naczyniowych, prowadzącą do przypadków wysokiej chorobowości jak zawał serca i niestabilna dusznica bolesna. Powodzenie interwencji stosowanych do zapobiegania lub łagodzenia stanów takich jak tromboliza i angioplastyka jest również narażone za pośrednictwem płytek na okluzję lub reokluzję.
Do skupiania się płytek krwi prowadzi szereg zbieżnych ścieżek przemian. Przy jakimkolwiek bodźcu początkowym wspólnym końcowym zdarzeniem jest usieciowanie się płytek krwi przez wiązanie fibrynogenu do miejsca wiązania membrany, glikoproteiny Ilb/IIIa (GPIIb/IIIa). Wysoką skuteczność przeciw płytkom krwi przeciwciał lub antagonistów GPIIb/IIIa wyjaśnia się ich zakłócaniem tego wspólnego końcowego zdarzenia. Jednakże ta skuteczność może również wyjaśniać problemy z krwawieniem zaobserwowane dla tej klasy czynników.
Trombina może spowodować skupianie się płytek krwi w dużym stopniu niezależnie od innych ścieżek, lecz nie jest prawdopodobne występowanie znacznych ilości trombiny bez uprzedniej aktywacji płytek krwi przez inne mechanizmy. Inhibitory trombiny, takie jak hirudyna, są wysoce skutecznymi czynnikami antytrombotycznymi, lecz znowu mogą spowodować nadmierne krwawienie, ponieważ działają zarówno jako czynniki przeciwpłytkowe jak i antykoagulanty (The TIMI 9a Investigators (1994), Circulation 90, str. 1624-1630; The Global Use of Strategies to Open Occluded Coronary Arteries (GuSTO) IIa Investigators (1994) Circulation 90, str. 1631-1637; Neuhaus K. L. i in. (1994) Circulation 90, str. 1638-1642).
Stwierdzono, że difosforan 5'-adenozyny (ADP) działa jak kluczowy mediator zakrzepicy. Za kluczową rolą ADP przemawia fakt, że inne środki takie jak adrenalina i 5-hydroksytryptamina (5HT, serotonina) będą powodować agregację tylko w obecności ADP. Ograniczona skuteczność przeciwzakrzepowa aspiryny może odzwierciedlać fakt, że blokuje ona tylko jedno źródło ADP, który jest uwalniany w sposób zależny od tromboksanu, a następnie adhezję płytek (Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 81-106 i Antiplatelet Trialists' Collaboration (1994), Br. Med. J. 308, str. 159-168). Aspiryna nie ma wpływu na agregację powodowaną przez inne źródła ADP takie jak uszkodzone komórki lub ADP uwalniany w warunkach burzliwego przepływu krwi.
W agregacji płytek wywołane przez ADP pośredniczy podtyp receptora P2T ulokowany na błonie płytki. Receptor P2T (znany też jako P2Yadp lub P2Tac) w pierwszym rzędzie bierze udział w agregacji/aktywacji płytek i jest G-receptorem wiązanym przez G-proteinę, która jest dotąd nieklonowana. Farmakologiczna charakterystyka tego receptora jest opisana, przykładowo w odnośnikach Humphries et. Al. Br J. Pharmacology (1994), 113, 1057-1063 i Fagura i in. Br. J. Pharmacology (1998) 124, 157-164. Ostatnio wskazano, że antagoniści tego receptora dają znaczną poprawę w porównaniu z innymi środkami przeciwzakrzepowymi (patrz. J. Med. Chem. (1999) 42, 213). W związku z tym istnieje potrzeba znalezienia dalszych P2T (P2Yadp lub P2Tac) antagonistów jako środków przeciwzakrzepowych.
Międzynarodowe Zgłoszenie Patentowe WO 9905143 ujawnia ogólnie serię związków triazolo[4,5-d]pirymidyny o aktywności jako antagonistów P2T (P2Yadp lub P2Tac). Stwierdzono, że pewne związki z zakresu Międzynarodowego Zgłoszenia Patentowego WO 9905143, ale nie ujawnione szczegółowo w tym dokumencie, wykazują wysoką siłę działania, połączoną z nieoczekiwanie wysoką stabilnością metaboliczną i biodostępnością taką, że przewidziana dawka terapeutyczna do przedłużonego hamowania agregacji u człowieka jest korzystna.
W pierwszym aspekcie przedmiotem wynalazku jest nowy związek triazolo(4,5-d)pirymidyny o wzorze (I)
PL 201 283 Bi w którym
R1 oznacza C3_5 alkil ewentualnie podstawiony do trzech atomów fluoru;
R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa atomy fluoru;
R3 i R4 są grupami hydroksylowymi;
R oznacza XOH, gdzie X oznacza CH2, OCH2CH2 lub wiązanie;
lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty albo solwaty takich soli; pod warunkiem, że gdy X oznacza CH2 lub wiązanie, to Ri nie oznacza propylu; gdy X oznacza CH2 a Ri oznacza CH2CH2CF3, butyl lub pentyl, to grupa fenylowa w r2 musi być podstawiona fluorem;
gdy X oznacza OCH2CH2 a Ri oznacza propyl, to grupa fenylowa w r2 musi być podstawiona fluorem.
Korzystnie Ri oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, butyl lub propyl.
Korzystnie r2 oznacza fenyl lub 4-fluorofenyl lub 3,4-difluorofenyl.
Korzystnie R oznacza CH2OH lub OCH2CH2OH.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest:
[1R-[1a ,2a ,3β (1R*.2S*).5p]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino-5-(3.3.3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol;
[[1R-[1a ,2a .3e(1R*.2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylotio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol;
[[1R-[1a,2a,3e (1 R*,2S*),5p]]-3-[5-(butylotio)-7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo solwaty takich soli.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest również [[1S-[1a,2a,3P(1S*,2R*)5p]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]-amino]-5-(pro pylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1,2-diol; lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo solwaty takich soli.
Korzystnie związkiem według wynalazku jest również:
[1 S-[1 a,2p,3e,4a (1S*,2R*)]]-4-[5-(butylotio)-7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo[[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-cyklopentano-1,2,3-triol;
[1S-(1a ,2a .3p(1S*.2R*).5e)]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-cyklopentano-1,2-diol;
[1S-[1a ,2a ,3β ,5P(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-cyklopentano-1,2-diol;
[1S-[1a ,2p,3p,4a (1 S*.2R*)]]-4-[5-(butylotio)-7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol;
[1 S-[1 a ,2a ,3P(1S*,2R*),5e]]-3-[5-(butylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksetoksy)cyklopentano-1,2,diol; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo solwaty takich soli.
Nowymi związkami według wynalazku są również:
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1 R*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4N-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
[(3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ol;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-[[6-[7-amino-5-(propylotio)-3H-1.2.3ttπazolo[4.5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-olo]oksy]octan metylu;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-[[6-[7-Bromo-S-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.3-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-olo]oksy]octan metylu;
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]]-[(6-[7-[[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]octan metylu;
PL 201 283 B1
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1 R*,2S*),6aa]-6-[[7-[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]-etanol;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-Amino-5-(butylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
octan [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-Amino-5-(butylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo] -tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu;
octan [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-Bromo-5-(butylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d']pirymidyn-3-ylo] -tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu;
octan [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-6-[5-(Butylotio)-7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo)amino] -3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu
Nowymi związkami według wynalazku są także:
[3aR-[3aa ,4a ,6a ,6aa (1S*,2R*)]]-6-[7-[[4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol;
[3aR-[3aa ,4a ,6a ,6aa (1S*,2R*)]]-6-[[7-[(4-fluorofenylo)cyklopropylo)amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol;
[3aR-[3aa ,4a ,6a ,6aa (1S*,2R*)]]-6-[7-[[(4-flLiorofenylo)cyklopropylo)amino]-5-(butylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol;
[1S-(1a ,2a ,3p(1S*,2R*),5p)]-3-[7-[[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino)-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1,2-diol;
(1S-cis)-2-[[4-[[6-Chloro-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-4-pirymidynylo]amino]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]octan etylu;
(1S-cis)2-[[4-[7-Chloro-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo)oksy)-octan etylu;
[1S-(cis)]2-[(4-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifuoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]-octan etylu
[1S-(cis)]2-[[4-(7-Amino-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]-1-etanol;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-2-[6-[7-Amino-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-s]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-iloksy]-etanol;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-2-[6-[7-Bromo-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-iloksy]-etanol;
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1 R*,2S*),6aa]]-2-[6-(7-Fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-1,3-dioksol-4-iloksy]etanol;
[3aR-(3aa ,4a ,6a (1R*^^S*),6aa)]-6-[[7-[(3,4-Dffkic^r^of^r^yrk))c^y^l^k^p)n^p^yrk)^^mh^o--^^(Firc^F^^lo1tio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol;
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa ]]-6-[[7-[(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol;
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1 R*,2S*),6aa ]]-6-[5-(Butylotio)-7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo)amino)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol;
[3aS-(3aa ,4a ,6a .6aa)]-[Tetrahydro-6-hydroksy-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ylo]-karbaminian fenylometylu;
[3aS-(3aa ,4a ,6a .6aa)]-[2,2-Dimetylo-6((2-hydroksyetoksy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-karbaminian fenylometylu;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-2-[[6-Amino-2,2-dimetylotetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy)-etanol;
2-(Butylotio)-4,6-dichloropirymidyno-5-amina;
[3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-2-[[6-[[5-Amino-2-(butylotio)-6-chloro-pirymidyn-4-ylo]amino]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]etanol;
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(Butylotio)-7-chloro-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3 -ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo)oksy]-etanol;
[3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(butylotio)-7-[2-fenylocyklopropyl]amino-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]-etanol;
PL 201 283 B1
[3aR-(3aa,4a,6a,6aa )]-6-[[6-Chloro-5-nitro-2-(propylotio)-pirymidyn-4-ylo]amino]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol.
Przedmiotem wynalazku jest także kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, adjuwant i/lub nośnik, charakteryzująca się tym, że jako związek czynny zawiera związek jak określony wyżej.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek jak określony wyżej może być stosowana w leczeniu lub zapobieganiu zawałowi serca, zakrzepowemu udarowi mózgu, przejściowemu atakowi niedokrwiennemu i/lub chorobie naczyń obwodowych.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek jak określony wyżej może być także stosowana w leczeniu lub zapobieganiu niestabilnej lub trwałej dusznicy bolesnej.
Przedmiotem wynalazku jest także związek jak określony wyżej, do zastosowania w terapii, zwłaszcza do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu zawałowi serca, zakrzepowemu udarowi mózgu, przejściowemu napadowi niedokrwienia i/lub chorobie naczyń obwodowych, lub do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu niestabilnej lub trwałej dusznicy bolesnej.
Przedmiotem wynalazku jest także zastosowanie związku określonego jak wyżej, jako składnik aktywny do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zawałowi serca, zakrzepowemu udarowi mózgu, przejściowemu atakowi niedokrwienia i/lub chorobie naczyń obwodowych, jako składnika aktywnego do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania niestabilnej lub trwałej dusznicy bolesnej oraz do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniu agregacji płytek.
Przedmiotem wynalazku jest również sposób wytwarzania związku o wzorze (I), polegający na tym, że związek o wzorze (II)
gdzie R, R1, R3 i R4 są określone w zastrz. 1 lub są ich zabezpieczonymi pochodnymi lub R3 i R4 razem tworzą wiązanie w pierścieniu 5-członowym, a L oznacza grupę odchodzącą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
-ł
R*
v (Hi) gdzie R2 jest określony w zastrz. 1 lub jest jego zabezpieczoną pochodną, lub w obecności zasady w rozpuszczalniku obojętnym o temperaturze otoczenia lub podwyższonej i ewentualnie później w dowolnej kolejności przekształcenie jednej lub więcej grup funkcyjnych w inne grupy funkcyjne; usuwanie którychkolwiek grup funkcyjnych; tworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu takiej soli.
Przedmiotem wynalazku jest także sposób wytwarzania związku o wzorze (I), polegający na
PL 201 283 B1 gdzie R1, R3 i R4 są określone w zastrz. 1 lub są ich zabezpieczonymi pochodnymi a R oznacza grupę CH2CH2OR', gdzie R' oznacza C·^ alkil lub benzyl, a L oznacza grupę odchodzącą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
H2N
R* (iii) gdzie R2 jest określony w zastrz. 1, lub jest jego zabezpieczoną pochodną, w obecności zasady, w rozpuszczalniku obojętnym o temperaturze otoczenia lub podwyższonej i ewentualnie później w dowolnej kolejności przekształcenie jednej lub więcej grup funkcyjnych w inne grupy funkcyjne; usuwanie którychkolwiek grup funkcyjnych; tworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu takiej soli.
Związki o wzorze (II) mogą reagować z aminami o wzorze (III) w obecności zasady, takiej jak trzeciorzędowa amina organiczna, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak dichlorometan, w temperaturze otoczenia lub podwyższonej.
Innymi odpowiednimi zasadami są zasady nieorganiczne takie jak węglan potasu.
Hydroksylowe grupy R3 i R4 mogą być zabezpieczone jako grupy OP1 i OP2, gdzie P1 i P2 są grupami zabezpieczającymi. Przykładem odpowiednich grup zabezpieczających w związku o wzorze (II) są C1.6 alkil (korzystnie metyl), benzyl, (C1-6 alkil)3Si (korzystnie t-butylodimetylosilil) i C(O)1_6 alkil taki jak acetyl. Korzystnie dwie grupy P1 i P2 razem z atomem, do którego są przyłączone, tworzą pierścień alkilidenu taki jak metylidenowy lub izopropylidenowy. Alternatywnie P1 i P2 mogą tworzyć pierścień alkoksymetylidenowy taki jak etoksymetylidenowy.
Grupy zabezpieczające można wprowadzić i usuwać stosując znane warunki reakcji. Zastosowanie grup zabezpieczających jest opisane w pełni w Protective Groups in Organic Chemistry, wydane przez J W F McOmie, Plenum Press (1973) i Protective Groups in Organic Synthesis', wyd. II, T W Greene & P G M Wutz, Wiley-Interscience (1991).
Estrowe grupy zabezpieczające można usuwać przez hydrolizę zasadową np. przez stosowanie wodorotlenku metalu, korzystnie wodorotlenku metalu alkalicznego takiego jak wodorotlenek sodu lub litu, albo czwartorzędowy wodorotlenek amoniowy, w rozpuszczalniku takim jak wodny etanol lub wodny tetrahydrofuran, w temperaturze od 10° do 100°C, korzystnie w temperaturze pokojowej, lub przez hydrolizę kwaśną stosując kwas mineralny taki jak HCl lub mocny kwas organiczny taki jak trichlorooctowy w rozpuszczalniku takim jak wodny 1,4-dioksan. Trialkilisililowe grupy zabezpieczające można usuwać stosując przykładowo źródło jonu fluorkowego, przykładowo fluorek tetra-n-butyloamoniowy lub fluorowodór. Gdy jedna lub obie grupy P1 i P2 są C1-6 alkilami, odbezpieczanie można osiągnąć stosując tribromek boru. Grupy benzylowe można usunąć przez uwodornienie stosując katalizator z metalu przejściowego, przykładowo pallad na węglu drzewnym, w atmosferze wodoru, przy ciśnieniu od 1 do 5 barów, w rozpuszczalniku takim jak kwas octowy.
Związek o wzorze (II) można wytworzyć przez diazotowanie związku o wzorze (V)
gdzie R1 jest jak określono dla wzoru (I) i R jest jak określono dla wzoru (I) lub jest ich zabezpieczoną pochodną lub oznacza OCH2CO2R', gdzie R' jest C1-6 alkil lub benzyl, zaś L ma znaczenie podane wyżej, a R3 i R4 mają znaczenie jak dla wzoru I lub są ich zabezpieczonymi pochodnymi, lub R3 i r4 razem tworzą wiązanie w 5-członowym pierścieniu, z azotynem metalu, przykładowo azotynem metalu alkalicznego, zwłaszcza z azotynem sodu, w rozcieńczonym wodnym roztworze kwasu np. 2M
PL 201 283 B1
HCl lub z C1.6-alkiloazotynem, w rozpuszczalniku obojętnym, w temperaturze od około -20 do około 100°C.
Korzystnymi warunkami jest obecność azotynu izoamylu w acetonitrylu w temperaturze około 80°C.
Związek o wzorze (V), gdzie R oznacza CH2OH, R3 i R4 są hydroksylami lub ich zabezpieczonymi pochodnymi, a L ma wyżej podane znaczenie, można wytworzyć przez redukcję związku o wzorze (VI):
gdzie R1, L, P1 i P2 mają wyżej podane znaczenie.
Redukcję grupy nitrowej można prowadzić przykładowo stosując uwodornianie w obecności katalizatora z metalu przejściowego w temperaturze około temperatury otoczenia, przykładowo pallad na węglu drzewnym w atmosferze wodoru, korzystnie pod ciśnieniem od 1 do 5 atmosfer, w rozpuszczalniku przykładowo etanolu, lub stosując żelazo w rozpuszczalniku kwasowym takim jak kwas octowy w temperaturze około 100°C.
Redukcję laktamu można prowadzić stosując kompleksowe wodorki metali takie jak wodorek litowo-glinowy w rozpuszczalniku takim jak eter, lub korzystnie stosując borowodorek sodu w odpowiednim rozpuszczalniku takim jak metanol.
Związek o wzorze (VI) można wytworzyć w reakcji związku o wzorze (VII)
gdzie L i R1 mają wyżej podane znaczenie, a L1 jest grupą odchodzącą, np. atomem fluorowca, przy czym L i l1 są korzystnie takie same, ze związkiem o wzorze (VIII):
gdzie P1 i P2 mają znaczenie jak podano wyżej, w obecności zasady takiej jak C1-6 alkil-M lub MH, gdzie M jest jonem metalu np. n-butylolit, w rozpuszczalniku obojętnym takim jak tetrahydrofuran, w temperaturze od około -10 do około 100°C. Korzystnie stosuje się wodorek sodu w tetrahydrofuranie w temperaturze pokojowej.
Jedną lub więcej grup funkcyjnych można przekształcić w inną grupę funkcyjną stosując standardowe metody. Związek w którym X jest wiązaniem można przekształcić w związek, gdzie X oznacza grupę O(CH2)2 przez traktowanie zasadą a następnie LY, gdzie L jest grupą odchodzącą a Y oznacza grupę (CH2)2-OH lub jego zabezpieczoną wersję, lub Y oznacza grupę CH2COOR' gdzie R' oznacza grupę C1-6 alkilową lub benzyl. Związek w którym R oznacza grupę CH2CH2OR' można
PL 201 283 B1 przekształcić w związek, w którym R oznacza grupę O(CH2)2OH przez redukcję, przykładowo stosując DIBAL-H®. Grupę SR1 można przekształcić wewnętrznie przez utlenianie siarki przykładowo stosując okson™ lub mCBPA, a następNe trattując związtoem r1-sM, gdzte r1 jest mną grupą r1 a M jest metalem takim jak sód. Alternatywnie produkt utlenienia siarki można traktować za pomocą MSH, gdzie M jest metalem takim jak sód, a następnie traktując zasadą i r1x, gdzie R1 jest inną grupą R1 a X jest grupą odchodzącą. Odpowiednie zasady to N,N-diizopropyloetyloamina.
Związek o wzorze (II), gdzie R, R1, R3 i R4 mają znaczenie jak dla wzoru (I) lub są ich zabezpieczonymi pochodnymi, lub r3 i r4 razem tworzą wiązanie w 5-członowym pierścieniu, lub R jest OCH2CO2R, gdzie R oznacza grupę C1-6 alkil lub benzyl, a L jest grupą odchodzącą taką jak fluorowiec, można przekształcić w związek o wzorze (II), gdzie R, R1, r3 i r4 mają wyżej podane znaczenie, a L oznacza grupę NH2, przez traktowanie środkiem diazotującym w obecności środka halogenującego, korzystnie azotyn izoamylu i czterobromek węgla.
Związek o wzorze (II), gdzie R, R1, r3 i r4 są określone wyżej, a L oznacza NH2 mogą być wytworzone przez traktowanie związku o wzorze (II), gdzie R, R1, r3 i r4 są jak określono wyżej a L jest grupą odchodzącą taką jak fluorowiec, za pomocą amoniaku w rozpuszczalniku takim jak metanol.
Związki o wzorze (V) można także wytworzyć traktując związek o wzorze (XI)
gdzie R, r3 i r4 są jak określono we wzorze (I) lub są ich zabezpieczonymi pochodnymi lub R oznaczą OCH2CO2R, gdzie R oznacza C1-6 alkil lub benzyl, lub r3 i r4 razem tworzą wiązanie w 5-członowym pierścieniu, ze związkiem o wzorze (VII) jak określony wyżej, a następnie redukując grupę nitrową. Reakcję prowadzi się w rozpuszczalniku obojętnym takim jak dichlorometan lub 1,4-dioksan, w obecności zasady nienukleofilowej takiej jak N,N-diizopropyloamina, w temperaturze około -20°C do około 150°C, korzystnie w temperaturze otoczenia.
Związki o wzorze (II), gdzie R jest jak określono wzoru (I), r3 i r4 razem tworzą wiązanie w 5-członowym pierścieniu i L oznacza grupę SR1 lub ich zabezpieczoną pochodną, można otrzymać
gdzie grupy R1 są jak określono dla wzoru (I), ze związkiem o wzorze (XIII)
w którym R7 oznacza H, lub jego zabezpieczoną pochodną. Reakcję można prowadzić w obecności odpowiedniego kompleksu metalu przejściowego, korzystnie tetrakistrifenylofosfino-palladu (O).
PL 201 283 B1
Związki o wzorze (XII) można wytworzyć ze związku o wzorze (XIV):
w reakcji ze związkiem R1X, gdzie R1 jest jak określono we wzorze (I) a X jest grupą odchodzącą taką jak fluorowiec, a następnie prowadząc cyklizację.
Związki o wzorze (XI), gdzie R oznacza grupę OH lub jego zabezpieczoną wersję, a R3 i R4 są jak określono we wzorze (I) lub są zabezpieczonymi pochodnymi, mogą być wytworzone ze związków o wzorze (XIII), gdzie R7 oznacza H lub grupę zabezpieczającą, przez traktowanie bis estrem lub kwasem imidodiwęglowym, stosując katalizator palladowy, a następnie hydroksylowanie podwójnego wiązania i ewentualnie odbezpieczenie azotu. Korzystnie stosuje się kwas imidodiwęglowy, ester, bis-(1,1-dimetyloetylo)owy i tetrakistrifenylofosfinopallad (O), a następnie traktowanie czterotlenkiem osmu i odbezpieczenie kwasem chlorowodorowym w metanolu.
Związki o wzorze (XI) gdzie R oznacza grupę OCH2CO2R', gdzie R' oznacza grupę C1-6 alkilową a r3 i r4 razem tworzą wiązanie w 5-członowym pierścieniu, można wytwarzać ze związków o wzorze (XIII), gdzie r7 oznacza H lub grupę zabezpieczającą, przez traktowanie ich azydkiem w obecności katalizatora palladowego, a następnie redukcję azydku i alkilowanie alkoholu jak opisano wcześniej.
Związki o wzorze (XI) gdzie R oznacza grupę OCH2CH2OH a r3 i r4 są jak określono dla związku o wzorze (I) lub są zabezpieczonymi pochodnymi, mogą być wytwarzane ze związków o wzorze (XI), gdzie R oznacza grupę OH, a r3 i r4 są jak określono we wzorze (I) lub są ich zabezpieczonymi pochodnymi, przez zabezpieczenie azotu, alkilowanie alkoholu stosują ester kwasu 2-halogenooctowego, redukcję estru i odbezpieczenie azotu. Preferuje się zabezpieczenie azotu jako pochodna karbobenzyloksylowa stosując chloromrówczan benzylu, następnie allilowanie alkoholu bromooctanem etylu i t-butanolanem potasu, redukcję estru borowodorkiem litu w tetrahydrofuranie i odbezpieczenie azotu przez uwodornienie w obecności palladu na węglu. Ponadto korzystnie alkohole r3 i r4 są zabezpieczone jako pierścień izopropelidenu.
Aminy o wzorze (III) mogą być zabezpieczone z zastosowaniem procedur opisanych w H Nishiyama i inni, Bull, Chem. Soc. Jpn. 1995, 68, 1247, P.Newman, Optical Resolution Procedures for Chemical Compounds, Vol, 1, Amines and Related Compounds; Optical Resolutions and Information Centre: Manhattan College, Riverdale, NY, 1978, p120, J.Vallgarda et al., J. Chem.Soc.Perkin 1, 1994, 461 lub w International Patent Application WO 9905143.
Sole związków o wzorze (I) można wytwarzać w reakcji kwasu lub jego soli, albo wolnej zasady lub soli albo ich pochodnych, z jednym lub większą ilością równoważników odpowiedniej zasady (przykładowo wodorotlenek amonu ewentualnie podstawiony przez C1-6 alkil lub wodorotlenek metalu alkalicznego lub ziem alkalicznych lub kwas (przykładowo fluorowcowodorowy (zwłaszcza HCl), siarkowy, szczawiowy lub fosforowy). Reakcję można prowadzić w rozpuszczalniku lub w środowisku, w którym sól jest nierozpuszczalna, albo w rozpuszczalniku, w którym sól jest rozpuszczalna, np. woda, etanol, tetrahydrofuran lub eter dietylowy, który można usunąć w próżni lub przez wymrażanie. Reakcja może być także procesem podwójnej wymiany, lub może być prowadzona na żywicy jonowymiennej. Korzystne są nietoksyczne, fizjologicznie dopuszczalne sole, chociaż inne sole mogą być użyteczne, np. w izolowaniu lub oczyszczaniu produktu.
Związki według wynalazku działają jako antagoniści receptora P2T (P2Yadp lub P2Tac). Odpowiednio związki mogą być użyteczne w leczeniu, włącznie z kombinowaną terapią, zwłaszcza są wskazane do stosowania jako inhibitory aktywacji, agregacji i degranulacji płytek, promotory deagregacji płytek, środki przeciwkrzepliwe, lub w leczeniu lub zapobieganiu niestabilnej dusznicy bolesnej, pierwotnym powikłaniom zakrzepowym tętnic i zakrzepicy tętnic takim jak udar zakrzepowy lub zatorowy, przejściowe ataki niedokrwienne, choroba naczyń obwodowych, zawał serca, lub (np. bez trombolizy), powikłaniom zakrzepowym tętnic wskutek interwencji przy miażdżycy tętnic, takim jak angioplastyka, włącznie z angioplastyką naczyń wieńcowych (PTCA), wycięcie błony wewnętrznej tętnicy, udrożnienie przez umieszczenie rurki, chirurgia przeszczepów naczyń wieńcowych i innych naczyń, powikłaniom zakrzepowym lub uszkodzeniom chirurgicznym lub mechanicznym takim jak regeneracja
PL 201 283 B1 tkanki po urazie chirurgicznym lub wypadkowym, chirurgia odtwórcza włącznie z płatami skóry, stany przy rozmytym składniku zakrzepowym/zużycia płytek, takie jak rozsiane krzepnięcie wewnątrznaczyniowe, choroba Moschowitza, hemolityczny zespół mocznicowy, zakrzepowe powikłania posocznicy, zespół ostrego wyczerpania oddechowego dorosłych, zespól anty-fosfolipidowy, wywołana heparyną małopłytkowość i stan podrzucawkowy/rzucawka lub zakrzepicy żył takiej jak zakrzepica żył głębokich, zator żylny, stany hematologiczne takie jak choroba mieloproliferacyjna włącznie z trombocytozą, sierpowata choroba komórek; lub zapobieganiu in vivo aktywacji płytek wywołanej mechanicznie, takiej jak krążenie pozaustrojowe i utlenianie pozaustrojowe błony (zapobieganie zatorom mikrozakrzepowym), mechanicznie wywołane aktywacje płytek in vitro takie jak zastosowanie związków do konserwacji przetworów z krwi np. koncentratów płytek lub zatkanie przepływu zwrotnego, takiego jak dializa nerek i plazmaferezą, wtórnej zakrzepicy po uszkodzeniu/zapaleniu naczyń takim jak zapalenie naczyń, zapalenie tętnic, zapalenie kłębuszków nerkowych i odrzucenie przeszczepu narządu, stanom takim jak migrena, zjawisko Raybauda, stanom w których płytki mogą przyczyniać się do choroby powodującej zapalenie w ściance naczynia, takim jak tworzenie/progresja miażdżycowych płytek, zwężenie/nawrót zwężenia i innym stanom zapalnym jak astma, w których płytki i czynniki wywodzące się od płytek są zamieszane w proces chorobowy i immunologiczny. Dalsze wskazania obejmują leczenie chorób CNS i zapobieganie wzrostowi i rozszerzania nowotworów.
Wynalazek dostarcza również zastosowania związku według wynalazku jako składnika aktywnego do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania powyższym chorobom, w szczególności związki według wynalazku są użyteczne w leczeniu zawału serca, zakrzepowego udaru, przejściowych ataków niedokrwiennych, choroby naczyń obwodowych i stabilnej oraz niestabilnej dusznicy bolesnej, zwłaszcza niestabilnej.
Związki mogą być podawane miejscowo, np. do płuc i/lub dróg oddechowych, w postaci roztworów, zawiesin, aerozoli, aerozoli HFA i preparatów proszkowych, lub układowo np. przez podawanie doustne w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, proszków lub granulek, albo przez podawanie pozajelitowe w postaci sterylnych roztworów lub zawiesin pozajelitowych przez podawanie podskórne, albo doodbytniczo w postaci czopków albo poprzezskórnie.
Związki według wynalazku mogą być podawane jako takie lub jako kompozycje farmaceutyczne zawierające związek według wynalazku, w połączeniu z farmaceutycznie dopuszczalnym rozcieńczalnikiem, adjuwantem i/lub nośnikiem. Szczególnie korzystne są kompozycje nie zawierające materiałów powodujących reakcje niepożądane np. alergiczne.
Preparaty bezwodnego proszku i ciśnieniowe aerozole HFA zawierające związki według wynalazku mogą być podawane przez inhalacje doustne lub donosowe. Do inhalacji związku pożądane jest jego subtelne rozdrobnienie. Związki według wynalazku mogą być też podawane za pomocą inhalatora suchego proszku. Inhalator może być jedno- lub wielodozowym inhalatorem i może być napędzany przez oddech.
Jedną z możliwości jest mieszanie subtelnie rozdrobnionego związku z nośnikiem np. z mono-, di- lub polisacharydem, alkoholem cukrowym lub innym poliolem. Odpowiednimi nośnikami są cukry i skrobia. Alternatywnie subtelnie rozdrobniony związek może być powlekany inną substancją. Mieszanina proszku może być też dawkowana do twardych kapsułek żelatynowych, z których każda zawiera pożądaną dawkę związku aktywnego.
Inną możliwością jest wytworzenie subtelnie rozdrobnionego proszku do kuleczek, które rozdrabniają się w czasie inhalacji. Sferonizowany proszek może wypełniać zbiorniczek leku wielodawkowego inhalatora np. znanego jako Turbuhaler®, w którym jednostka dozująca odmierza pożądaną dawkę, która jest inhalowana przez pacjenta. W tym układzie związek aktywny z nośnikiem lub bez nośnika, jest dostarczony pacjentowi.
Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek według wynalazku może być dogodnie w postaci tabletek, pigułek, kapsułek, syropów, proszków lub granulek do podawania doustnego sterylnych roztworów pozajelitowych lub podskórnych, zawiesin do podawania pozajelitowego lub czopków do podawania doodbytnicznego.
Do podawania doustnego związek aktywny można wymieszać z adjuwantem lub nośnikiem np. laktozą, sacharozą, sorbitolem, mannitolem, skrobiami ziemniaczaną, kukurydzianą lub amylopektyną, pochodnymi celulozy, środkiem wiążącym jak żelatyna lub poliwinylopirolidon i środkiem poślizgowym jak stearynian magnezu, wapnia, glikol polietylenowy, woski, parafina itp. a następnie prasować w tabletki. Jeśli wymagane są tabletki powlekane to rdzenie wytworzone jak wyżej mogą być pokryte stężonym roztworem cukru, który może zawierać np. gumę arabską, żelatynę, talk, ditlenek tytanu itp.
PL 201 283 B1
Alternatywnie tabletka może być pokryta odpowiednim polimerem w łatwolotnym rozpuszczalniku organicznym lub w rozpuszczalniku wodnym.
Do wytworzenia miękkich kapsułek żelatynowych związek może być zmieszany przykładowo z olejem roślinnym lub polietylenoglikolem. Twarde kapsułki żelatynowe mogą zawierać granulki związku z zastosowaniem wyżej wymienionych substancji pomocniczych do tabletek np. laktozy, sacharozy, sorbitolu, mannitolu, skrobi, pochodnych celulozy lub żelatyny. Również ciekłe lub pozostałe preparaty leku mogą wypełniać twarde kapsułki żelatynowe.
Ciekłe preparaty do podawania doustnego mogą być w postaci syropów lub zawiesin np. roztworów zawierających związek, cukier i mieszaniny etanolu, wody, glicerolu i propylenoglikolu. Ewentualnie takie ciekłe preparaty mogą zawierać środki barwiące, smakowe, sacharynę i karboksymetylocelulozę jako środki zagęszczające lub inne znane substancje pomocnicze.
Wynalazek jest zilustrowany poniższymi nieograniczającymi przykładami.
W przykładach widma NMR uzyskiwano na spektrometrze Varian Unity Inova 300 lub 400, zaś widma MS uzyskiwano jak niżej: Widma El otrzymano na spektrometrze VG 70-250S lub Finnigan Mat Incos-XL, widma FAB uzyskano na spektrometrze VG70-250SEQ, widma ESI i APCI otrzymano na spektrometrze Finnigan Mat SSQ7000 lub Mikromass Platform. Separacje preparatywne HPLC były ogólnie prowadzone z zastosowaniem kolumny z wypełnieniem krzemionkowym Novapak®, Bondpak® lub Hypersil® w fazie odwróconej BDSC-18. Chromatografię rzutową wskazaną w przykładzie jako (SiO2) prowadzono stosując krzemionkę Fisher Matrix silica, 35-70 pm. Dla przykładów, które wskazały obecność rotamerów w widmie protonowego NMR podano jedynie przesunięcia chemiczne głównego rotameru.
P r z y k ł a d 1
[1R-[1a ,2a ,3P(1R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoro>pro>pylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentan-1,2-diol
a) [3aS-[1 (E),3a,6a,7ap]]-1 -[3-(4-fluorofenylo)-1 -okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzizotiazolo-2,2-ditlenek
Mieszaninę kwasu 3-(4-fluorofenylo)-2-propenowego (3,0 g) i chlorku tionylu (5,0 ml) mieszano w temp. 70°C przez 1h, mieszaninę reakcyjną zatężono pod zmniejszonym ciśnieniem. Pozostałość azeotropowano dwukrotnie z dichlorometanem, po czym rozpuszczono w 910 ml. Do zawiesiny wodorku sodu (60% dyspersja w oleju; 0,99 g) w toluenie (40 ml) dodano roztwór [3aS-(3aa ,6a ,7aP)]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-1-benzizotiazol-2,2-ditlenku (3,89 g) w toluenie (40 ml) i całość mieszano przez 30 minut. Do mieszaniny reakcyjnej dodano roztwór opisany wyżej i uzyskaną zawiesinę mieszano przez 16h. Dodano wodę (200 ml), fazę organiczną zebrano i fazę wodną ekstrahowano dichlorometanem (3x100 ml). Warstwy organiczne połączono, suszono i zatężono. Rekrystalizacja (etanol) dała podtytułowy związek jako bezbarwne igły (5,92 g).
MS (APCI) 364 (M+H+ 100%)
b) [3aS-[1 (1 S*,2S*),3aa ,6a ,7ap]]-1-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzotiazolo-2,2-ditlenek
Roztwór diazometanu (2,9 g) w eterze (150 ml) (wytworzony jak opisano w Vogel's Textbook of Practical Organic Chemistry, Fifth Edition, Longman Scientific and Technical, p432) dodano do roztworu produktu z etapu a) (5,90 g) i octanu palladu (II) (18 mg) w dichlorometanie (350 ml) w temperaturze 0°C po czym całość mieszano w temperaturze 0°C przez 5h. Dodano kwas octowy (5 ml) i mieszaninę reakcyjną przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu (200 ml) i fazy organiczne filtrowano przez warstwę krzemionki. Po zatężaniu w próżni, pozostałość rekrystalizowano (etanol) uzyskując podtytułowy związek jako bezbarwne igły (3,81 g).
MS (APCI) 378 (M+H*,100%)
c) kwas (1R-trans)-2-(4-fluorofenylo)cyklopropanokarboksyIowy
Zawiesinę produktu z etapu b) (3,74 g) i monohydrat wodorotlenku litu (4,11 g) w tetrahydrofuranie (100 ml) wodzie (3 ml) mieszano w temperaturze 50°C przez 24h. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni, a pozostałość rozpuszczono w wodzie (100 ml), zakwaszono 2N HCl i ekstrahowano dichlorometanem (3x75 ml). Warstwę organiczną suszono i zatężono. Oczyszczanie (SiO2, izoheksan:dietyloeter 2:1 jako eluent) dało podtytułowy związek jako bezbarwne ciało stałe (1,78 g).
MS (APCI) 179 (M-H+ 100%)
PL 201 283 B1
d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodioan 1R-trans)-2-(4-fluorofenylo)cyklopropanaminy (1:1)
Do roztworu produktu z etapu c) (1,78 g) i trietyloaminy (2,7 ml) w acetonie/wodzie (10:1,23 ml) w temperaturze 0°C dodawano chloromrówczan etylu (2,0 ml) w ciągu 5 min. Roztwór utrzymywano w temperaturze 0°C przez 30 min. przed dodaniem azydku sodu (1,52 g) w wodzie (6 ml). Po upływie godziny dodano wodę (350 ml) i mieszaninę reakcyjną ekstrahowano toluenem (3x100 ml). Ekstrakty organiczne połączono i suszono, po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2h za ekranem osłonowym. Po ochłodzeniu roztworu dodano 6N HCl (50 ml) i mieszaninę ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 3h. Dodano wodę (150 ml) i fazę wodną alkalizowano 2N NaOH (aq), po czym ekstrahowano dichlorometanem (3x100 ml). Fazę organiczną suszono i zatężono. Aminę rozpuszczono w etanolu (5 ml) i dodano roztwór kwasu L-winowego (1,48 g) w etanolu (20 ml). Po 20 minutach osad zebrano uzyskując podtytułowy związek jako bezbarwne igły (1,12 g).
NMR δΗ (ds-DMSO) 1,07-1,39 (1H, m), 1,22-1,29 (1H, m), 2,16-2,23 (1H, m), 2,64-2,70 (1H, m), 3,95 (2H, s), 7,06-7,19 (4H, m).
e) [3aR-[3aa ,4a ,6aa (1 R*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol
N,N-diizopropyloetyloaminę (1,29 g) dodano do roztworu [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-d ioksolo-4-metanolu (uzyskanego jak opisano w International Patent Application WO 9703084 (1,0 g) i produktu z etapu d) (0,75 g) w dichlorometanie (25 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 3h, po czym przemyto wodą, suszono i odparowano. Pozostałość oczyszczano (SiO2, octan etylu:izoheksan 1:1 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (1,25 g).
MS (APCI) 515 (M+H+ 100%)
f) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*).6aa]]-6-[7-[[2-(4-fluorOfenylo)cykloprOpylo]amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo]4,5-d]pirymidyn-3-ylo]--etrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol
Kwas 3-chloronadtlenobenzoesowy (70%, 1,8 g) dodano do zawiesiny produktu z etapu e) (1,25 g) w etanolu (25 ml) i całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2h. Mieszaninę reakcyjną zatężono i pozostałość przeniesiono do octanu etylu (500 ml), przemyto 10% wodnym roztworem metawodorosiarczanu sodu (2x100 ml) i 10% wodnym roztworem kwaśnego węglanu sodu (2x100 ml), po czym suszono i zatężano uzyskując podtytułowy związek (1,4 g).
MS (APCI) 547 (M+H+ 100%)
h) [1 R-[1 a,2a,3β(1 R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino-5-[(3,3,3-trifluoropropyl)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol
Roztwór produktu z etapu g) (1,4 g) w kwasie trifluorooctowym, (10 ml) i wodzie (2 ml) mieszano w temperaturze pokojowej przez 1h. Mieszaninę reakcyjną rozcieńczono octanem etylu (400 ml), przemyto roztworem kwaśnego węglanu sodu (400 ml), suszono i odparowano.
Pozostałość oczyszczano (SiO2, metanol:chloroform 3:47 jako eluent) uzyskując tytułowy związek (0,44 g).
MS (APCI) 529 (M+H+ 100%)
NMR δH (ds-DMSO) 9,42 (1H, d), 7,27-7,22 (2H, m), 7,14-7,08 (2H, m), 5,01-4,95 (2H, m), 4,73-4,70 (2H, m), 4,44-4,41 (1H, m), 3,87-3,84 (1H, m) 3,50-3,45 (2H, m), 3,26-3,13 (3H, m), 2,60-2,55 (1H, m), 2,28-2,20 (2H, m), 2,10-2,06 (1H, m), 1,90-1,80 (1H, m), 1,49-1,46 (1H, m), 1,33-1,30 (1H, m).
P r z y k ł a d 2
[1R-[1a ,2a ,3β (1R*,2S*),5e]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol
a) [3aS-[1 (E),3a,6a,7ap]]-1 -[3-(3,4-difluorofenylo)-1-okso-2-propenylo]-heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzizotiazolo-2,2-ditlenek
Podtytułowy związek wytworzono według metody z przykładu 1, etap a) stosując kwas 3-(3,4-difluorofenylo)-2-propenowy
MS (APCI) 382 (M+H+ 100%)
b) [3aS-[1(1S*,2S*),3aa ,6a ,7ap]]-1-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]karbonylo]heksahydro-8,8-dimetylo-3H-3a,6-metano-2,1-benzoizotiazolo-2,2-ditlenek
Podtytułowy związek wytwarzano według metody z przykładu 1, etap b) stosując produkt z etapu a).
MS (APCI) 396 (M+H+ 100%)
PL 201 283 B1
c) Kwas (1R-trans)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanokarboksylowy
Podtytułowy związek wytwarzano według metody z przykładu 1, etap c) stosując produktu etapu b).
NMR δΗ (CDCl3) 7,06 (1H, dt, J=10,0, J=8,5Hz), 6,93-6,80 (2H, m), 2,58-2,52 (1H, m), 1,88-1,82 (1H, m), 1,66 (1H, dt, J=9,2, J=5,2Hz), 1,34 (1H, ddd, J=8,5, J=6,5, J=4,8Hz).
d) [R-(R*,R*)]-2,3-dihydroksybutanodioan (1:1)1 R-trans)-2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropanoaminy
Podtytułowy związek wytworzono według metody z przykładu 1, etap d) stosując produkt z etapu c).
MS (APCI) 170 (M+H+. 100%)
e) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*.2S*)6aa]-6-[7-[[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3.3.3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol
Azotyn izoamylu (5,1 ml) dodano do roztworu [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[[5-amino-6-chloro-2-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-4-pirymidynylo]-aminOttetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanolu (wytworzonego jak opisano w International Patent Application Wo 9703084) (8,1 g) w acetonitriylu (1000 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężano i oczyszczano (SiO2, dichlorometan:octan etylu 4:1 jako eluent) uzyskując związek pośredni, który przekształcono w związek podtytułowy metodą z przykładu 1, etap e) stosując produkt z etapu d).
MS (APCI) 587 (M+H+,100%)
f) [1 R-[1 α,2α,3β(1 R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol
Wytworzono według metody z przykładu 1, etap h) stosując produkt z etapu e).
MS (APCI) 547 (M+H+, 100%)
NMR δH (de-DMSO) 9,43 (1H, d), 7,35-7,28 (2H, m), 7,14-7,02 (1H, m), 5,01-4,96 (2H, m), 4,72-4,69 (2H, m), 4,42 (1H, q), 3,87-3,84 (1H, m), 3,50-3,44 (2H, m), 3,25-3,12 (3H, m), 2,58-2,50 (2H, m), 2,28-2,21 (3H, m), 1,85-1,80 (1H, m), 1,52-1,50 (1H, m), 1,39-1,37 (1H, m).
P r z y k ł a d 3
[1S-(1a ,2a ,3β (1S*.2R*).5p)]-3-[7-[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo [4,5-d]pirymidyn-3-ylo)-5-(2-hydroksyetoksy)-cyklopentano-1,2-diol
a) (1R-cis)-bis(1,1-dimetyloetylo)-4-hydroksy-2-cyklopentenyloimidowęglan
Do zawiesiny wodorku sodu przemytego eterem (60% dyspersja w oleju; 0,31 g) w tetrahydrofuranie (30 ml) dodano imidodiwęglan bis-(1,1-dimetyloetylu) (1,84 g). Całość mieszano w temperaturze 40°C przez 1h. Do mieszaniny w temperaturze otoczenia dodano (1S-cis)-4-acetoksy-2-cyklopenten-1-ol (0,5 g) i tetrakis(trifenylofosfino)pallad (O) (0,18 g). Całość mieszano przez 24h, po czym oczyszczano (SiO2, octan etylu:heksan 1:9 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek bezbarwny, stały (0,90 g).
NMR δH (d6-DMSO) 1,43 (18H, s), 1,61 (1H, ddd, J=12,3, 7,7, 6,4Hz), 2,54 (1H, dt, J=12,6, 7,4Hz), 4,51-4,57 (1H, m), 4,86 (1H, tq, J=8,0, 1,8Hz), 4,91 (1H, d, J=5,4Hz), 5,71-5,77 (2H, m).
b) [1R-(1a ,2β ,3β ,4a)]-2,3,4-trihydroksy-cyklopentenyloimidodiwęglan bis(1,1-dimetyloetylu)
Do roztworu produktu z etapu a) (17,1 g) w tetrahydrofuranie (500 ml) wodzie (50 ml) dodano N-metylomorfolino-N-tlenek (9,4 g), a następnie czterotlenek osmu (10 ml, 2,5% roztwór w t-butanolu). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4 dni po czym potraktowano podsiarczynem sodu (6,0 g). Zawiesinę filtrowano przez celit a produkt oczyszczano (SiO2, octan etylu:heksan 1:1 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (19,1 g).
NMR δH (ds-DMSO) 1,44 (18H, s), 1,46-1,60 (1H, m), 1,97-2,05 (1H, m), 3,55-3,58 (1H, m), 3,66-3,73 (1H, m), 4,11-4,21 (2H, m), 4,54 (1H, d, J=4,8Hz), 4,56 (1H, d, J=5,9Hz), 4,82 (1H, d, J=4,6Hz).
c) [3aR-(3aa4a,6a.6aa)]-6-amino-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol, chlorowodorek
Produkt z etapu b) (17,4 g) 2 6M HCl (100 ml)/metanol (500 ml) mieszano przez 18h. Mieszaninę odparowano a następnie azeotropowano toluenem (4x200 ml) uzyskując bezbarwny proszek (8,7
g). Produkt ten zawieszono w acetonie (250 ml) zawierającym 2,2-dimetoksypropan (25 ml) i HCl (0,2 ml) po czym ogrzewano w temperaturze wrzenia przez 2h. Mieszaninę ochłodzono, odparowano i azeotropowano toluenem (3x200 ml). Pozostałość rozpuszczono w 20% wodnym kwasie octowym, mieszano przez 2h. Mieszaninę odparowano i azeotropowano toluenem (4x200 ml) uzyskując podtytułowy związek (10,1 g).
MS (APCI) 174 (M+H+. 100%)
PL 201 283 B1
d) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[6-chlorc>-5-nitrc>-2-(prc>pylotio)-pirymidyn-4-ylo]amino]-tetrahydrc>-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ol
Roztwór produktu z etapu c) (10,0 g) i N,N-diizopropyloetyloaminę (35 ml) w tetrahydrofuranie (600 ml) mieszano przez 1h. Mieszaninę filtrowano a roztwór dodawano przez 1h do roztworu 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylotio)-pirymidyny (wytworzonej jak opisano w International Patent Application WO 9703084) (25,6 g) w tetrahydrofuranie (1000 ml) i mieszano przez dalsze 2h. Objętość rozpuszczalnika zmniejszono w próżni i dodano octan etylu (1000 ml). Mieszaninę przemyto wodą, warstwy organiczne suszono, odparowano i oczyszczano (SiO2, izoheksan-octan etylu jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (14,2 g).
MS (APCI) 405 (M+H+,100%)
e) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[[5-amino-6-chloro-2-(propylotio)-pirymidyn-4-ylo]amino]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ol
Proszek żelaza (3,0 g) dodano do mieszanego roztworu produktu z etapu d) (2,7 g) w kwasie octowym (100 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 2h, zatężano do połowy objętości, rozcieńczono octanem etylu i przemyto wodą. Fazę organiczna suszono i zatężono uzyskując podtytułowy związek (2,0 g).
MS (APCI) 375 (M+H+J00%)
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ol
Azotyn izoarylu (1,1 ml) dodano do roztworu produktu z etapu e) (2,0 g) w acetonitrylu (100 ml) i roztwór ogrzewano w temperaturze 70°C przez 1h. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną zatężano i oczyszczano (SiO2, etylooctan:izoheksan 1:3 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (1,9 g).
MS (APCI) 386 (M+H+, 100%)
g) [3aR-(3aa ,4a ,6a .6aa)]-6-[7-a-amino-5-(propylotio)-3H11.2.3trriazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ol
Produkt z etapu f) (13,2 g) w tetrahydrofuranie (200 ml) zawierającym 0,88 amoniaku (5 ml) mieszano przez 2h po czym zatężano do sucha, a pozostałość rozdzielono między wodę i octan etylu. Fazę organiczną suszono i zatężono uzyskując podtytułowy związek (12,5 g).
MS (API) 367 (M+H+, 100%)
h) [3aR-(3aa,4a,6aOaa)]-[[6-[7-amino-5-(p)rG^p^ylk)tK))^^HH .2.3-triazolo[4.5-d]-pirymidyn-3-ylo-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ol]oksy]octan metylu
Do roztworu produktu z etapu g) (0,50 g) w tetrahydrofuranie (25 ml) w temperaturze 0°C dodano butylolit (0,62 ml 2,5N w heksanach). Po 20 minutach zawiesinę potraktowano roztworem trifluorometanosulfonyloksyoctanu metylu (0,34 g) (wytworzonego według metody Biton Tetrahedron, 1995, 51, 10513) w tetrahydrofuranie (10 ml). Uzyskany roztwór pozostawiono do ogrzania do temperatury pokojowej, po czym zatężano i oczyszczano (SiO2, octan etylu:heksan 4:6 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (0,25 g).
MS (APCI) 439 (M+H+J00%)
i) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-[[6-[7-bromo-5-(propylotio)-3H-1.2.3-rπazolo[4.5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ol]oksy]octan metylu
Produkt z etapu h) (1,1 g) i azotyn izoamylu (2,4 ml) w bromoformie (30 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 30 minut. Ochłodzoną mieszaninę oczyszczano (SiO2, octan etylu:izoheksan 1:4 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (0,44 g).
MS (APCI) 502/4 (M+H+ 504 (100%)
j) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-[[6-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydrc>-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ylo]oksy]octan metylu
Do mieszaniny produktów z etapu i) (0,80 g) i z przykładu 2 etap d) (0,61 g) w dichlorometanie (25 ml) dodano N,N-diizopropyloetyloaminę (0,85 ml). Uzyskany roztwór mieszano w temperaturze pokojowej przez 16h, po czym zatężono w próżni. Oczyszczanie (SiO2, izoheksan:etylooctan 3:1 jako eluent) dało podtytułowy związek jako bezbarwną piankę (0,77 g).
MS (APCI) 591 (M+H+, 100%)
PL 201 283 B1
k) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*.2S).6aa]]-2-[6-[[7-[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydiO-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]etanol
DIBAL-H® (1.0M roztwór w heksanach 5.15 ml) dodano do chłodzonego lodem roztworu produktu z etapu j) (0.76 g) w tetrahydrofuranie (1 ml) i roztwór mieszano w tej temperaturze przez 2h. Mieszaninę reakcyjną zatężono w próżni. a pozostałość rozpuszczono w octanie etylu (75 ml). Dodano nasycony wodny roztwór winianu sodowo-potasowego (75 ml) i całość energicznie mieszano przez 16h. Fazę organiczną zebrano. a wodną ponownie ekstrahowano octanem etylu (2x50 ml). Połączone fazy organiczne suszono i zatężano. a pozostałość oczyszczano (SiO2. izoheksan:octan etylu 1:1 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (0.63 g).
MS (APCI) 563 (M+H+. 100%)
l) [1 S-[1 a,2a.3p(1S*.2R*).5p]]-3-[7-(2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropyloamino)-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo)-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1.2-diol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap h) stosując produkt z etapu k).
MS (APCI) 523 (M+H+. 100%)
NMR ÓH (de-DMSO) 8.95 (1H. d. J=3.3Hz). 7.39-7.21 (2H. m) 7.10-7.00 (1H. m). 5.12 (1H. d. J=6.4Hz). 5.05 (1H. d. J=3.6Hz). 4.96 (1H. q. J=9.0Hz). 4.62-4.54 (2H. m). 3.95 (1H. br s). 3.79-3.73 (1H. m). 3.55-3.47 (4H. m). 3.20-3.13 (1H. m). 2.98-2,81 (2H. m). 2.63 (1H. dt. J=13.6. 8.5Hz). 2.29-2.21 i 2.16-2.09 (1H. m). 2.07-2.00 (1H. m). 1.73-1.33 (4H. m). 0.99 (3H. t. J=7.4Hz).
P r z y k ł a d 4
[1R[[1a.2a.3p (1R*,2Sη,5β]]-3-[5-(butylotio)-7-[[2-(3,4-difluoιΌfenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]-pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1.2-diol
a) [3aR-(3aa,4a,6a.6aa)]-6-[7-amino-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-metanol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 3. etap g) stosując [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-chloro-5-(propylotio)-3H-1^O-triazolo^^-dpirymidyn^-yloj-tetrahydro^^-dimetylo^H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol (wytworzony jak opisano w International Patent Application WO 9703084). Surowy produkt oczyszczano (SiO2 metanol:dichlorometan 1:19 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek.
MS (APCI) 381 (M+H+. 100%)
b) [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-amino-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap f) stosując produkt z etapu a).
MS (APCI) 413 (M+H+. 100%)
c) [3aR-(3aa,4a,6a.6aa)]-6-[7-amino-5-(butylotio)-3H-1,2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol
1-butanotiol (2,38 ml) w DMF (25 ml) dodano do zawiesiny wodorku sodu (60%. 1.09 g) w DMF (50 ml). Po 1h roztwór produktu z etapu b) (3,66 g) w DMF (65 ml) wkroplono i uzyskaną mieszaninę mieszano przez noc. Mieszaninę reakcyjną dodano powoli do nasyconego wodnego roztworu kwaśnego węglanu sodu (1000 ml) po czym ekstrahowano octanem etylu (3x200 ml). Fazę organiczną suszono (MgSO4) i zatężano w próżni. Pozostałość oczyszczano (SiO2, metanol:dichlorometan 1:19 jako eluent) uzyskując podtytulowy związek (3,32 g).
MS (APCI) 395 (M+H+. 100%)
d) [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[[7-amino-5-(butylotio)-3H-1,2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol, octan
Do roztworu produktu z etapu c) (3.3 g) w dichlorometanie (50 ml) dodano pirydynę (2.7 ml). 4-dimetyloaminopirydynę (0.4 g) i bezwodnik octowy (2.0 ml). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez noc. zatężano w próżni i oczyszczano (SiO2, eter dietylowy:izoheksan 3:2 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (2.7 g).
MS (APCI) 437 (M+H+. 100%)
e) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-6-[7-bromo-5-(butylotio)-3H-1,2.3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol, octan
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 3. etap i) stosując produkt z etapu d).
MS (APCI) 500/501 (M+H+). 500 (100%)
PL 201 283 B1
f) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-6-[5-(butylotio)-7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol, octan
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 3, etap j) stosując produkt z przykładu 2 etap d) i produkt z etapu e).
MS (APCI) 589 (M+H+ 100%)
g) [1 R-[1 a,2a,3P(1 R*.2S*).5p]]-3-[5-(butylotio)-7-[[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol
Produkt z etapu f) (0,64 g) w 80% wodnym kwasie octowym (30 ml) ogrzewano w temperaturze 80°C przez 1h. Ochłodzoną mieszaninę wylano do nasyconego roztworu kwaśnego węglanu sodu i ekstrahowano octanem etylu. Fazę organiczną suszono i zatężano w próżni uzyskując żywicę. którą rozpuszczono w metanolu (50 ml) 10% wodnym roztworze węglanu sodu (3 ml). Roztwór mieszano przez 30 min., neutralizowano kwasem octowym i zatężano w próżni. Oczyszczanie (SiO2, metanol:dichlorometan 1:19 jako eluent) dało stały produkt. który rekrystalizowano (acetonitryl) uzyskując tytułowy związek (0.25 g).
MS (APCI) 507 (M+H+ 100%)
NMR ÓH (de-DMSO) 9.34 (1H, br). 7.40-7.23 (2H. m). 7.11-7.00 (1H. m). 5.06-4.93 (2H. m). 4.76-4.67 (2H. m). 4.48-4.38 (1H. m). 3.91-3.84 (1H. m). 3.56-3.39 (2H. m). 3.21-3.08 (1H. m). 3.03-2.83 (2H. m). 2.32-2.17 (1H. m). 2.17-2.03 (2H. m). 1.91-1.77 (1H. m). 1.71-1.32 (4H. m). 1.32-1.17 (2H. m). 0.81 (3H. t).
P r z y k ł a d 5
[1 S-[1 a.2p.3p.4a(1 S*,2R*)]]-4-[5-(butylotio)-7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-cyklopentano-1.2.3-triol
a) [3aR-[3aa.4a,6a,6aa(1S*.2R*)]]-6-[7-[[(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-ol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap 3) stosując produkt z przykładu 1. etap d) i produkt z przykładu 3 etap f).
MS (APCI) 501 (M+H+ 100%)
b) [3aR-[3aa,4a,6a,6aa(1S*,2R*)]]-6-[[7-[(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2.3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-ol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap f) stosując produkt z etapu a).
MS (APCI) 532 (M+H+ 100%)
c) [3aR-[3aa.4a,6a,6aa(1S*.2R*)]]-6-[7-[[(4-fluorofenylo)-cyklopropylo]amino]-5-(butylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-ol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 4 etap c) stosując produkt z etapu b).
MS (APCI) 515 (M+H+ 100%)
[1 S-[1 a,2p.3p,4a (1S*,2R*)]]-4-[5-(butylotio)-7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-cyklopentano-1.2.3-triol
Wytwarzano zgodnie z metodą z przykładu 1 etap h) stosując produkt etapu c).
MS (APCI) 575. (M+H+ 100%)
NMR ÓH (d6-DMSO) 7.26-7.22 (2H. m). 7.11 (2H. t). 4.99-4.90 (1H. m). 4.67-4.63 (1H. m). 3.93 (1H. s). 3.77 (1H. bis). 3.35-3.13 (1H. m). 3.00-2.80 (2H. m). 2.59-2,51 (1H. m). 2.15-2.11 (1H. m). 1.91-1.86 (1H. m). 1,53-1,41 (3H. m). 1,35-1,30 (1H. m). 1,22 (2H. sześć). 0,80 (3H. t).
P r z y k ł a d 6
[1S-(1a.2a.3p(1S*.2R*).5p)]-3-[7-[[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3.3.3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1.2-diol
a) [1 S-(1 a,2a,3P(1S*,2R*).5P)]-3-[7-[[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentan-1.2-diol
Podtytułowy związek wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap f) stosując produkt z przykładu 3 etap l.
MS (APCI) 555 (M+H+ 100%)
b) [1 S-(1 a ,2a ,3p (1S*,2R*)5P)]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3.3.3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo)-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1.2-diol
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1 1m etap g) stosując produkt z etapu a).
MS (APCI) 555 (M+H+ 100%)
PL 201 283 B1
NMR δΗ (d6-DMSO) 9,45 (1H, d), 7,36-7,05 (3H, m), 5,05 (1H, d), 5,02 (1H, d), 4,95 (1H, m),
4,60 (2H, m), 3,95 (1H, m), 3,95 (1H, m), 3,86 (1H, m), 3,47 (4H, m), 3,30-3,11 (3H, m), 2,63-2,49 (3H, m),
2,19 (1H, m), 2,00 (1H, m), 1,53 (1H, m), 1,40 (1H, m).
P r z y k ł a d 7
[1S-[1a ,2a ,3p,5P(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-(2-fenylocyklopropylo)amino]5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol
a) (1S-cis)-2-[[4-[[6-chloro-5-nitro-2-(3,3,3-trifluoiOpiOpylo)tio]-4-pirymidynylo]amino]-2-cyklopenten1-ylo]oksy]-octan etylu
Roztwór sodu (4,70 g) w odgazowanej wodzie (25 ml) dodano do roztworu (1R,4S)-4-hydroksy-2-cyklopenten-1-yl octanu (9,99 g) w tetrahydrofuranie (60 ml) i mieszano przez 10 minut. Tetrakis(trifenylofosfino)pallad (O) (365 mg) dodano i mieszano przez 10 min. Oddzielono wodną fazę i ekstrahowano dwukrotnie octanem etylu. Połączone fazy organiczne suszono (MgSO4), zatężano i oczyszczano na krótkiej kolumnie (SiO2, octan etylu:izoheksan 1:2 jako eluent) uzyskując żółty olej, który rozpuszczono w tetrahydrofuranie (25 ml) i powoli dodano do zawiesiny wodorku sodu (2,94 g, 60% dyspersja w oleju) w tetrahydrofuranie (60 ml) w temperaturze -78°C. Roztwór bromooctanu etylu (8,2 ml) w tetrahydrofuranie (5 ml) dodano i dopuszczono do ogrzania mieszaniny do temperatury 20°C i mieszano przez 30 min. Dodano wodny roztwór chlorku amonu i mieszaninę ekstrahowano eterem. Warstwę organiczną suszono (MgSO4), zatężono i oczyszczano (SiO2 eter:izoheksan 1:5 jako eluent) uzyskując bezbarwny olej. Roztwór tego oleju i trifenylofosfinę (17,89 g) w tetrahydrofuranie (90 ml) mieszano przez 10 min. Dodano wodę (15 ml) i roztwór mieszano przez 18h. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość azeotropowano z toluenem i oczyszczano (SiO2, octan etylu, potem octan etylu:metanol:amoniak (90:9:1) jako eluent) uzyskując blado żółty olej (7,14 g).
Roztwór tego związku w tetrahydrofuranie (50 ml) dodawano przez 25 minut do roztworu 4,6-dichloro-5-nitro-2-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]pirymidyny (wytworzonej jak opisano w International Patent Application WO 9703084) (24,8 g) i N,N-diizopropyloetyloaminę (77,5 ml) w bezwodnym tetrahydrofuranie (100 ml) i mieszano przez 30 min. Dodano wodę i mieszaninę ekstrahowano eterem (trzy razy). Warstwy organiczne suszono (MgSO4), zatężano i oczyszczano (SiO2, octan etylu:izoheksan 1:4 jako eluent) otrzymując podtytułowy związek (7,39 g).
MS (APCI) 367/9 (M- (EtO2CCH2O)+), 367 (100%)
b) (1S-cis)-2-[[4-[7-chloro-5-[(3,3,3-trifluoro>pro>pylo)-tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]-octan etylu
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 3, etapy e) i f) stosując produkt z etapu a).
MS (APCI) 348/50 (M-(EtO2CCH2O)+), 348 (100%).
c) [1S-(cis)]-2-[[4-[7-amino-5-[(3,3,3-trifluoropropylo]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]-oksy]-octan etylu
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 3, etap g), stosując produkt z etapu b).
MS (APCI) 433 (M+H+ 100%).
d) [1S-(cis)]-2-[[4-[7-amino-5-[(3.3.3-triflιιoropropylo)tio]-3H11.2.3trriazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]-1-etanol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 3, etap k) stosując produkt z etapu c).
MS (APCI) 391 (M+H+, 100%).
e) [3aR-(3aa,4a,6a.6aa)]-2-[6-[7-amino-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-iloksy]etanol
Roztwór produktu z etapu d) (454 mg), czterotlenek osmu (0,17 ml 0,1 M roztwór w t-butanolu, N-tlenek N-metylomorfoliny (210 mg) i pirydynę (0,09 ml) w acetonie (5 ml) i wodę (1 ml) ogrzewano w temperaturze 70°C przez 5h. Dodano kwaśny siarczyn sodu (330 mg) w wodzie (1 ml), rozpuszczalnik usunięto w próżni, a pozostałość azeotropowano w toluenie. Roztwór tego i kwas p-toluenosulfonowy (50 mg) w acetonie (5 ml) i 2,2-dimetoksypropanie (2 ml) mieszano przez 3h. Rozpuszczalnik usunięto w próżni, dodano roztwór kwaśnego węglanu sodu i mieszaninę ekstrahowano octanem etylu. Warstwy organiczne suszono (MgSO4), zatężano, oczyszczano (SiO2 izoheksan:aceton 5:2 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek jako biały stały produkt (367 mg).
MS (APCI) 465 (M+H+, 100%)
f) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[6-[7-bromo-5-[(3,3,3-trifluoro>pro>pylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-iloksy]etanol
Przygotowano według metody z przykładu 3, etap i) stosując produkt z etapu e).
MS (APCI) 528/30 (M+H+), 528 (100%)
PL 201 283 B1
g) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1 R*,2S*),6aa ]-2-[6-(7-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo][4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-1,3-dioksol-4-iloksy]etanol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 3. etap j) stosując produkt z etapu f) i (1R-trans)-2-fenylo-cyklopropanoaminę. [R-(R*.R*)]-2.3-dihydroksybutanodioan (1:1) (wytworzony jak opisano w L.A.Mitscher et al.. J. Med. Chem. 1986. 29. 2044).
MS (APCI) 581 (M+H+ 100%)
h) [1 S-[1 α,2α,3β,5β(1 S*.2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-cyklopentano-1.2-diol
Wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap h) stosując produkt z etapu g).
MS (APCI) 540 (M+H+ 100%)
NMR ÓH (de-DMSO) 7.35-7.16 (5H. m). 4.97 (1H. q), 4.62-4.54 (1H. m). 3.98-3.92 (1H. m). 3.78-3.72 (1H. m). 3.55-3.44 (4H. m). 3.26-3.19 (2H. m). 3.16-3.07 (1H. m). 2.70-2,61 (1H. m). 2.58-2.52 (1H. m). 2.23-2.18 (1H. m). 2.05-1.97 (1H. m). 1.86 (1H. s). 1.54-1.464 (1H. m). 1.38-1.30 (1H. m).
P r z y k ł a d 8
[1S-[1a .2β .3β .4a .(1S*.2R*)]]-4-[5-(butylotio)-7-[[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentan-1.2.3-triol
a) [3aR-[3a ,4a ,6a (1R*.2S*)6aa]-6-[[7-[(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo-[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol
Podtytułowy związek wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap e) stosując produkt z przykładu 3. etap f) i produkt z przykładu 2. etap d).
MS (APCI) 519 (M+H+ 100%)
b) [3aR-[3aa,4a,6a,(1R*,2S*).6aa]]-6-[[7-[(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ol
Podtytułowy związek wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap f) stosując produkt z przykładu 3. etap f) i produkt z etapu a).
MS (APCI) 551 (M+H+ 100%)
c) [3aR-[3aa ,4a ,6a (1 R*,2S*)6aa ]]-6-[5-(butylotio)-7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1.2,3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol
Podtytułowy związek wytworzony zgodnie z metodą z przykładu 4. etap c) stosując produkt z etapu b).
MS (APCI) 533 (M+H+ 100%)
d) [1 S-[1 a ,2e.3e.4a (1 S*,2R*)]]-4-[5-(butylotio)-7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1.2.3-triol
Tytułowy związek wytworzono zgodnie z metodą z przykładu 1. etap h) stosując produkt z etapu c).
NMR ÓH (d6-DMSO) 7,15-6,98 (3H. m). 6,67 (1H. s). 5,11-5,09 (1H. m). 4,82-4,76 (1H. m). 4,34-4,21 (3H. m). 3.7 (1H. s). 3,2-2,92 (4H. m). 2,77 (1H. m). 2,42-2,36 (1H. m). 2,2-2,18 (1H. m). 1,42-1,25 (6H. m). 0.9 (3H. q).
MS (APCI) 492 (M+H+ 100%)
P r z y k ł a d 9
[1S-[1a,2a.3e(1S*.2R*),5e]]-3-[5-(butylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1.2.3-^riazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-cyklopentano-1,2-diol
a) [3aS-(3aa,4a,6a,6aa)]-[tetrahydro-6-hydroksy-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]węglan fenylometylu
Węglan potasu (39,3 g) dodano do zawiesiny chlorowodorku [3a R-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-amino-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-olu, (wyltworzonego według WO 9905142) (27,1 g) w 4-metylo-2-pentanonie (500 ml). Następnie dodano wodę (150 ml) po czym wkroplono dodatkowo chloromrówczan benzylu (23,1 g). Całość mieszano w temperaturze pokojowej przez 4h przed rozdzieleniem faz. Fazę wodną ekstrahowano 4-metylo-2-pentanonem (2x50 ml). Połączone fazy organiczne zatężono. a pozostałość oczyszczano (SiO2 dichlorometan:metanol, 95:5 do 90:10 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (39,23 g).
NMR ÓH (CDCla) 7.32 (5H. m). 5,65 (1H. br s). 5,10 (2H. br s). 4,59 (1H. d). 4,48 (1H. d). 4,27 (1H. m). 4.19 (1H. br m). 2,24 (1H. br s). 1.69 (1H. d). 1.41 (3H. s). 1.26 (3H. s).
b) [3aS-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-[2,2-dimetylo-6-(2-hydroksyetoksy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]-węglan fenylometylu
Tert-butanolan potasu (3.6 g) w tetrahydrofuranie (20 ml) dodano przez 5 min. Do roztworu produktu z etapu a) (39,23 g) w tetrahydrofuranie (200 ml). Po 15 min. Wkroplono bromooctan etylu (3.7 ml)
PL 201 283 B1 w tetrahydrofuranie (10 ml). Całość mieszano w temperaturze 0°C przez 10 min., po czym dodano bromooctan etylu. (3,7 mlx4). Mieszaninę mieszano w temperaturze 0°C przez następne 2h. Dodano borowodorek litu (2,79 g) porcjami do uzyskanej zawiesiny i całość mieszano w temperaturze <5°C przez 16h. Wkroplono lodowaty kwas octowy (23 g) do ochłodzonej mieszaniny. Po mieszaniu przez 30 min. Wodę (100 ml) wkroplono i uzyskaną mieszaninę mieszano przez 30 min. Następnie rozdzielono fazy, fazę wodną ekstrahowano octanem etylu. Połączone fazy organiczne przemyto nasyconym roztworem kwaśnego węglanu sodu i solanką, suszono i zatężono. Pozostałość oczyszczano (SiO2, octan etylu:heksan, 25:75 do 50:50 jako eluent) uzyskując podtytułowy związek (38,6 g).
MS (APCI) 218 (M+H+ 100%)
c) [3aR-(3aa ,4a ,6a .6aa)]-2-[[6-amino-2.2-dimetylOttetrahydro-4H-cyklopenta-1,3-d ioksol-4-ilo]oksy]-etanol
Zawiesinę 5% palladu na węglu drzewnym (4 g) w etanolu dodano do roztworu produktu z etapu b) (39,96 g) w etanolu (250 ml) i mieszaninę uwodorniano przy ciśnieniu 1,2 bar przez 20h. Katalizator odfiltrowano a filtrat zatężono uzyskując podtytułowy związek (23,65 g).
MS (APCI) 160 (M+H+ 100%)
d) 2-(butylotio)-4,6-dichloropirymidyno-5-amina
Podtytułowy związek wytworzono według metody z przykładu 3, etap e) stosując 2-(butylotio)-4,6-dichloro-5-nitro-pirymidynę (wytworzono jak opisano w DE 2223644).
NMR δΗ (CDCl3) 4,20 (2H, br s), 3,10 (2H, t), 1,70 (2H, m), 1,47 (2H, m), 0,95 (3H, t).
e) [3aR-(3aa,4a,6a,6aa)]-2-[[6-[[5-amino-2-(butylotio)-6-chloro-pirymidyn-4-ylo]amino]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]etanol
Podtytułowy związek wytworzono według metody z przykładu 3, etap d) stosując produkty z etapów c) i d).
MS (APCI) 433 (M+H+ 100%)
f) [3aR-[3aa,4a,6a)(1R*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(butylotio)-7-chloro-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]-etanol
Podtytułowy związek wytworzono według metody z przykładu 3, etap f) stosując produkt z etapu 3).
NMR ÓH (CDCl3) 5,53 (1H, m), 5,21 (1H, m), 4,88 (1H, d), 4,05 (1H, m), 3,59 (4H, m), 3,24 (2H, t), 2,70 (1H, m), 2,53 (1H, m), 2,13 (1H, t), 1,79 (2H, m), 1,55 (5H, m), 1,37 (3H, s), 0,98 (3H, t).
g) [3aR-[3aa,4a,6a(1R*,2S*),6aa]]-2-[6-[[5-(butylotio)-7-[2-fenylocyklopropylo]amino-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pii'ymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]-etanol
Podtytułowy związek wytworzono według metody z przykładu 3, etap j) stosując produkt z etapu f).
MS (APCI) 541 (M+H+ 100%).
h) [1S-[1a ,2a .3p(1S*.2R*),5p]]-3-[5-(butylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)-cyklopentano-1,2-diol
Tytułowy związek wytworzono według metody z przykładu 1, etap h) stosując produkt z etapu g).
MS (APCI) 501 (M+H+ 100%).
NMR ÓH (ds-DMSO) 9,33 (1H, d), 7,30 (2H, m), 7,18 (3H, m), 5,12 (1H, d), 5,04 (1H, d), 4,96 (1H, q), 4,59 (2H, m), 3,94 (1H, s), 3,76 (1H, m), 3,51 (4H, m), 3,22 (1H, m), 2,98 (1H, m), 2,86 (1H, m), 2,65 (1H, m), 2,14 (1H, m), 2,05 (1H, m), 1,21-1,53 (6H, m), 0,80 (3H, t).
Preparaty do oznaczania aktywności związków według niniejszego wynalazku jako agonistów/antagonistów receptora P2t(P2Yadp lub P2Tac) w przemytym preparacie ludzkich płytek krwi prowadzono jak niżej:
Ludzką krew żylną (100 ml) podzielono po równo do 3 probówek, z których każda zawierała 3,2% cytrynian trisodowy (4 ml) jako antykoagulant. Probówki wirowano przez 15 min. przy 240G otrzymując plazmę bogatą w płytki krwi (PRP), do której dodano 300 ng/ml prostacykliny w celu stabilizowania płytek podczas procedury przemywania. PRP wolną od krwinek czerwonych otrzymano metodą wirowania przez 10 min. przy 125G, a następnie przez 15 min. przy 640G. Supernatant odrzucono, a tabletkę płytek ponownie zawieszono w zmodyfikowanym, wolnym od wapnia, roztworze Tyrode (10 ml) CFT, skład: NaCl 137 mM, NaHCO3 11,9 mM, NaH3PO4 0,4 mM, KCl 2,7 mM, MgCh 1,1 mM, glukoza 5,6 mM, napowietrzono 95% O;/5% CO2 i utrzymywano w temperaturze 37°. Po dodaniu kolejnych 300 ng/ml PGI2 zlaną razem zawiesinę wirowano jeszcze raz przez 15 min. przy 640G. Supernatant odrzucono, a płytki ponownie zawieszono, początkowo w 10 ml CFT, przy dalszym dodawaniu CFT do osiągnięcia końcowej liczby płytek krwi 2x105/ml. Tę końcową zawiesinę przechowywano w strzykawce 60 ml w temperaturze 3° bez powietrza. Dla umożliwienia po hamowaniu PGI2 odzyskania normalnego
PL 201 283 Bi działania płytki krwi stosowano do badania skupiania się nie wcześniej niż po 2 godzinach od końcowego ponownego zawieszenia.
We wszystkich badaniach porcje 3 ml zawiesiny płytek dodawano do probówek zawierających roztwór CaCb (60 μΙ roztworu 50 mM, stężenie końcowe 1 mM). Dodawano ludzki fibrynogen (Sigma, F 4883) i 8-sulfofenyloteofilinę (8-SPT, w celu zablokowania jakiejkolwiek aktywności agonistów P-1 związków) do uzyskania końcowych stężeń odpowiednio 0,2 mg/ml (60 μl roztworu 10 mg/ml proteiny zdolnej do tworzenia skrzepu w roztworze soli fizjologicznej) i 300 nM (10 μl roztworu 15 mM w 6% glukozie). Płytki, lub bufor jeśli trzeba, dodawano w objętości 150 μl do poszczególnych zagłębień płytki o 96 zagłębieniach. Wszystkie pomiary wykonywano po trzy dla płytek od każdego dawcy.
Ocenę mocy agonistów/antagonistów prowadzono jak niżej.
Skupianie się jako reakcje w płytkach o 96 zagłębieniach mierzono wykorzystując zmianę absorbancji podawaną przez czytnik płytek przy 660 nm. Jako czytnik płytek stosowano aparaty Bio-Tec Ceres 900C lub Dynatech MRX.
Absorbancję każdego zagłębienia płytki odczytywano przy 660 nm dla ustalenia wartości linii podstawowej. Do każdego zagłębienia dodawano w objętości 10 μl roztwór soli fizjologicznej lub odpowiedni roztwór testowanego związku w celu uzyskania końcowego stężenia 0, 0,01, 0,1, 1, 10 lub 100 mM. Następnie płytkę wytrząsano przez 5 min. na działającej ruchem okrężnym wystrząsarce przy nastawieniu 10 i odczytywano absorbancję przy 660 nm. Skupianie się płytek w tym momencie wskazywało na aktywność agonistyczną testowanych związków. Następnie do każdego zagłębienia dodawano roztwór soli fizjologicznej lub ADP (30 mM: 10 μl roztworu 450 mM) i płytkę wytrząsano przez dalsze 5 min. przed ponownym odczytaniem absorbancji przy 660 nm.
Moc antagonistów szacowano jako % hamowania porównawczej reakcji na ADP dla otrzymania IC50. Związki wymienione wykazywały wartość IC50 większą niż 5,0.

Claims (20)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. NNwyzwiązekt riazolo(4,5-d)pirymidyyno wzorze( l( w którym
    R1 oznacza C3-5 alkil ewentualnie podstawiony do trzech atomów fluoru;
    R2 oznacza grupę fenylową ewentualnie podstawioną przez jeden lub dwa atomy fluoru;
    R3 i R4 są grupami hydroksylowymi;
    R oznacza XOH, gdzie X oznacza CH2, OCH2CH2 lub wiązanie;
    lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty albo solwaty takich soli; pod warunkiem, że gdy X oznacza CH2 lub wiązanie, to R1 nie oznacza propylu; gdy X oznacza CH2 a Ri oznacza CH2CH2CF3, butyl lub pentyl, to grupa fenylowa w Ri musi być podstawiona fluorem;
    gdy X oznacza OCH2CH2 a R1 oznacza propyl, to grupa fenylowa w Ri musi być podstawiona fluorem.
  2. 2. Związek według zastrz. 1, w którym Ri oznacza 3,3,3-trifluoropropyl, butyl lub propyl.
  3. 3. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym Ri oznacza fenyl lub 4-fluorofenyl lub 3,4-difluorofenyl.
  4. 4. Związek według zastrz. 1 albo 2, w którym R oznacza CH2OH lub OCH2CH2OH.
  5. 5. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    [1R-[1a,2a,3p(1R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino-5-(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol;
    PL 201 283 B1 [[1R-[1a,2a,3p(1R*,2S*),5p]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylotio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol;
    [[1R-[1a,2a,3p(1R*,2S*),5p]]-3-[5-(butylotio)-7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(hydroksymetylo)cyklopentano-1,2-diol; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo solwaty takich soli.
  6. 6. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    [[1S-[1a ,2a ,3p(1S*,2R*),5p]]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1,2-diol; lub jego farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo solwaty takich soli.
  7. 7. Związek według zastrz. 1, którym jest:
    [1S-[1 a,2p,3p,4a (1S*,2R*)]]-4-[5-(butylotio)-7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1,2,3-triazolo[[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-cyklopentano-1,2,3-triol;
    [1S-(1a,2a,3p(1S*,2R*),5p)]-3-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1,2-diol;
    [1S-[1a ,2a ,3p,5p(1S*,2R*)]]-3-(2-hydroksyetoksy)-5-[7-(2-fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2-diol;
    [1S-[1a,2p,3p,4a (1S*,2R*)]]-4-^^^uylkttk)-77-[^^-G^?4ddi^i^oo3fi^nykjcy^l<o^r)r^^yk^^£^miinc^]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]cyklopentano-1,2,3-triol;
    [1S-[1 a ,2a ,3p(1S*,2R*),5p]]-3-[5-(butylotio)-7-[(2-fenylocyklopropylo)amino]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1,2,diol; lub ich farmaceutycznie dopuszczalne sole lub solwaty, albo solwaty takich soli.
  8. 8. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek czynny oraz farmaceutycznie dopuszczalny rozcieńczalnik, adjuwant i/lub nośnik, znamienna tym, że jako związek czynny zawiera związek jak określony w zastrz. 1.
  9. 9. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek jak określony w zastrz. 1, do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu zawałowi serca, zakrzepowemu udarowi mózgu, przejściowemu atakowi niedokrwiennemu i/lub chorobie naczyń obwodowych.
  10. 10. Kompozycja farmaceutyczna zawierająca związek jak określony w zastrz. 1, do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu niestabilnej lub trwałej dusznicy bolesnej.
  11. 11. Związek według zastrz. 1, do zastosowania w terapii.
  12. 12. Związek według zastrz. 11, do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu zawałowi serca, zakrzepowemu udarowi mózgu, przejściowemu napadowi niedokrwienia i/lub chorobie naczyń obwodowych.
  13. 13. Związek według zastrz. 11, do stosowania w leczeniu lub zapobieganiu niestabilnej lub trwałej dusznicy bolesnej.
  14. 14. Zastosowanie związku według zastrz. 1 jako składnik aktywny, do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania zawałowi serca, zakrzepowemu udarowi mózgu, przejściowemu atakowi niedokrwienia i/lub chorobie naczyń obwodowych.
  15. 15. Zastosowanie związku według zastrz. 1 jako składnika aktywnego do wytwarzania leku do leczenia lub zapobiegania niestabilnej lub trwałej dusznicy bolesnej.
  16. 16. Zastosowanie związku według zastrz. 1 do wytwarzania leku do zastosowania w leczeniu lub zapobieganiu zaburzeniu agregacji płytek.
  17. 17. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), znamienny tym, że związek o wzorze (II) gdzie R, R1, R3 i R4 są określone w zastrz. 1 lub są ich zabezpieczonymi pochodnymi lub R3 i R4 razem tworzą wiązanie w pierścieniu 5-członowym, a L oznacza grupę odchodzącą,
    PL 201 283 B1 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III)
    R*
    H.N (HI) gdzie R2 jest określony w zastrz. 1 lub jest jego zabezpieczoną pochodną lub w obecnośti zasady w rozpuszczalniku obojętnym o temperaturze otoczenia lub podwyższonej i ewentualnie później w dowolnej kolejności przekształcenie jednej lub więcej grup funkcyjnych w inne grupy funkcyjne; usuwanie którychkolwiek grup funkcyjnych; tworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu takiej soli.
  18. 18. Sposób wytwarzania związku o wzorze (I), znamienny tym, że związek o wzorze (II) gdzie r1, r3 i r4 są określone w zasfrz. 1 lub są ich zabezpieczonymi pochodnymi a R oznacza grupę CH2CH2OR', gdzie R' oznacza Ci_6 alkil lub benzyl, a L oznacza grupę odchodzącą, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze (III) gdzie r2 jest określony w zas^ 1, lub jest jego zabezpieczoną pochodną w obecności zasady, w rozpuszczalniku obojętnym o temperaturze otoczenia lub podwyższonej i ewentualnie później w dowolnej kolejności przekształcenie jednej lub więcej grup funkcyjnych w inne grupy funkcyjne; usuwanie którychkolwiek grup funkcyjnych; tworzenie farmaceutycznie dopuszczalnej soli lub solwatu takiej soli.
  19. 19. Nowe związki:
    [3aR-[3aa,4a,6a (1R*,2S*),6aa]]-6-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4N-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
    [(3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa ]]-6-[7-[[2-(4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
    [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]-6-[7-[[2-(3,4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-[(3,3,3-trifluoropropylo)tio]-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
    [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa )]-6-[7-Amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-pitymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-ol;
    [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa )]-[[6-[7-amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]-piiymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-olo]oksy]octan metylu;
    [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa )]-[[6-[7-Bromo-S-(propylotio)-3H-1 ^y^n^3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-olo]oksy]octan metylu;
    [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]]-[(6-[7-[[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo-[4,5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2!2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]octan metylu;
    [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*,2S*),6aa]-6-[[7-[2-(3,4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ilo]oksy]-etanol;
    PL 201 283 B1 [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-amino-5-(propylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4,5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
    [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-Amino-5-(propylosulfonylo)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2,2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksolo-4-metanol;
    [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-Amino-5-(butylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-metanol;
    octan [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-6-[7-Amino-5-(butylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-metanolu;
    octan [3aR-(3aa.4a,6a,6aa)]-6-[7-Bromo-5-(butylotio)-3H-1,2,3-triazolo[4.5-d']pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-metanolu;
    octan [3aR-[3aa,4a,6a(1R*.2S*),6aa]]-6-[5-(Butylotio)-7-[[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo)amino]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksolo-4-metanolu.
  20. 20. Nowe związki:
    [3aR-[3aa .4a ,6a ,6aa (1S*.2R*)]]-6-[7-[[4-fluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol;
    [3aR-[3aa ,4a ,6a ,6aa (1S*.2R*)]]-6-[[7-[(4-fluorofenylo)cyklopropylo)amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol;
    [3aR-[3aa .4a ,6a ,6aa (1S*.2R*)]]-6-[7-[[(4-fliiorofenylo)cykloprc)pylo)ammo]-5-(butylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol;
    [1S-(1a .2a .3P(1S*.2R*).5P)]-3-[7-[[2-(3.4-Difluoro>fenylo)cyklopro>pylo]amino]-5-(pro>pylosulfonylo)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo)-5-(2-hydroksyetoksy)cyklopentano-1.2-diol;
    (1S-cis)-2-[[4-[[6-Chloro-5-nitro>-2-[(3.3.3-trifluoro>pro>pylo)tio]-4-pirymidynylo]amino]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]octan etylu;
    (1S-cis)-2-[[4-[7-Chloro-5-[(3.3.3-trifluoropropylo)tio]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]-octan etylu;
    [1S-(cis)]2-[(4-[7-Amino-5-[(3.3.3-trifuoropropylo)tio]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]-pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]-octan etylu [1S-(cis)]-2-[[4-[7-Amino-5-[(3.3.3-trifluoropropylo)tio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-2-cyklopenten-1-ylo]oksy]-1-etanol;
    [3aR-(3aa .4a ,6a .6aa)]-2-[6-[7-Amino-5-[(3.3.3-trifluoropropylo)tio]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-s]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-iloksy]-etanol;
    [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-2-[6-[7-Bromo-5-[(3.3.3-trifluoropropylo)tio]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]-pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-iloksy]-etanol;
    [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*.2S*).6aa]-2-[6-(7-Fenylocyklopropylo)amino]-5-[(3.3.3-trifluoropropylo)tio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-1.3-dioksol-4-iloksy]etanol;
    [3aR-(3aa ,4a ,6a (1R*.2S*).6aa)-6-[[7-[(3.4-Difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylotio)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol;
    [3aR-[3aa .4a ,6a (1R*.2S*).6aa ]]-6-[[7-[(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-5-(propylosulfonylo)-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol;
    [3aR-[3aa .4a ,6a (1 R*.2S*).6aa ]]-6-[5-(Butylotio)-7-[[2-(3.4-difluorofenylo)cyklopropylo]amino]-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol;
    [3aS-(3aa .4a ,6a .6aa)]-[Tetrahydro-6-hydroksy-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1,3-dioksol-4-ylo]-karbaminian fenylometylu;
    [3aS-(3aa ,4a ,6a .6aa)]-[2.2-Dimetylo-6((2-hydroksyetoksy)-tetrahydro-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ilo]-karbaminian fenylometylu;
    [3aR-(3aa ,4a ,6a ,6aa)]-2-[[6-Amino-2.2-dimetylo-tetrahydro-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ilo]oksy)-etanol;
    2-(Butylotio)-4.6-dichloropirymidyno-5-amina;
    [3aR-(3aa .4a ,6a ,6aa)]-2-[[6-[[5-Amino-2-(butylotio)-6-chloro-pirymidyn-4-ylo]amino]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ilo]oksy]etanol;
    [3aR-[3aa ,4a ,6a (1R*.2S*).6aa]]-2-[6-[[5-(Butylotio)-7-chloro-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ilo)oksy]-etanol;
    [3aR-[3aa .4a ,6a (1R*.2S*).6aa]]-2-[6-[[5-(butylotio)-7-[2-fenylocyklopropyl]amino-3H-1.2.3-triazolo[4.5-d]pirymidyn-3-ylo]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ilo]oksy]-etanol;
    [3aR-(3aa .4a ,6a ,6aa)]-6-[[6-Chloro-5-nitro-2-(propylotio)pirymidyn-4-ylo]amino]-tetrahydro-2.2-dimetylo-4H-cyklopenta-1.3-dioksol-4-ol.
PL348724A 1998-12-04 1999-12-02 Nowe związki triazolo(4,5-d)pirymidyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie w terapii oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki PL201283B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
SE9804211A SE9804211D0 (sv) 1998-12-04 1998-12-04 Novel compounds
SE9901271A SE9901271D0 (sv) 1999-04-09 1999-04-09 Novel compounds
PCT/SE1999/002256 WO2000034283A1 (en) 1998-12-04 1999-12-02 Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL348724A1 PL348724A1 (en) 2002-06-03
PL201283B1 true PL201283B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=26663448

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL348724A PL201283B1 (pl) 1998-12-04 1999-12-02 Nowe związki triazolo(4,5-d)pirymidyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie w terapii oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki

Country Status (36)

Country Link
US (12) USRE46276E1 (pl)
EP (5) EP1135391B1 (pl)
JP (4) JP4202607B2 (pl)
KR (4) KR100742924B1 (pl)
CN (1) CN1128801C (pl)
AR (3) AR023920A1 (pl)
AT (3) ATE261970T1 (pl)
AU (1) AU766618B2 (pl)
BR (1) BRPI9915883B8 (pl)
CA (1) CA2351709C (pl)
CY (3) CY1110501T1 (pl)
CZ (3) CZ300373B6 (pl)
DE (4) DE69940171D1 (pl)
DK (3) DK1386917T3 (pl)
EG (1) EG24814A (pl)
ES (3) ES2318081T3 (pl)
FR (1) FR11C0016I2 (pl)
HK (1) HK1039933B (pl)
HU (2) HU228589B1 (pl)
ID (1) ID29927A (pl)
IL (6) IL143232A0 (pl)
LT (1) LTPA2011004I1 (pl)
LU (1) LU91819I2 (pl)
MY (1) MY121867A (pl)
NO (3) NO319806B1 (pl)
NZ (1) NZ511778A (pl)
PL (1) PL201283B1 (pl)
PT (2) PT1386921E (pl)
RU (3) RU2317990C2 (pl)
SA (1) SA99200848B1 (pl)
SI (3) SI1386917T1 (pl)
SK (1) SK286007B6 (pl)
TR (1) TR200101567T2 (pl)
TW (1) TWI229674B (pl)
WO (1) WO2000034283A1 (pl)
ZA (1) ZA200104094B (pl)

Families Citing this family (127)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
SE9903290D0 (sv) * 1999-09-15 1999-09-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904129D0 (sv) 1999-11-15 1999-11-15 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9904377D0 (sv) * 1999-12-01 1999-12-01 Astra Pharma Prod Pharmaceutical combinations
GB0013488D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Chemical compound
GB0013407D0 (en) * 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
AR028110A1 (es) * 2000-06-02 2003-04-23 Astrazeneca Ab Nuevo proceso
US7018985B1 (en) 2000-08-21 2006-03-28 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7132408B2 (en) 2000-08-21 2006-11-07 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Composition and method for inhibiting platelet aggregation
US7452870B2 (en) 2000-08-21 2008-11-18 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Drug-eluting stents coated with P2Y12 receptor antagonist compound
US7115585B2 (en) 2000-08-21 2006-10-03 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions for treating epithelial and retinal tissue diseases
US6897201B2 (en) 2000-08-21 2005-05-24 Inspire Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for the treatment of glaucoma or ocular hypertension
SE0101932D0 (sv) * 2001-05-31 2001-05-31 Astrazeneca Ab Pharmaceutical combinations
US7435724B2 (en) 2002-02-27 2008-10-14 Inspire Pharmaceutical, Inc. Degradation-resistant mononucleoside phosphate compounds
WO2005009971A1 (ja) * 2003-07-24 2005-02-03 Astellas Pharma Inc. キノロン誘導体又はその塩
SE0400873D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
SE0401001D0 (sv) 2004-03-31 2004-03-31 Astrazeneca Ab Chemical process
EP1598354A1 (en) * 2004-05-18 2005-11-23 Vasopharm Biotech GmbH Compounds containing a N-heteroaryl moiety linked to fused ring moieties for the inhibition of NAD(P)H oxidases and platelet activation
JPWO2007020935A1 (ja) * 2005-08-17 2009-02-26 小野薬品工業株式会社 Ｐ２ｙ１２受容体および／またはｐ２ｙ１４受容体ブロッカーを含有してなる疼痛治療剤
TWI391378B (zh) 2006-03-16 2013-04-01 Astellas Pharma Inc 喹啉酮衍生物或其製藥學上可被容許之鹽
GB0615620D0 (en) 2006-08-05 2006-09-13 Astrazeneca Ab A process for the preparation of optically active intermediates
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
US20080045548A1 (en) * 2006-08-21 2008-02-21 Astrazeneca Ab Pharmaceutical Compositions
US7566722B2 (en) 2006-10-31 2009-07-28 Janssen Pharmaceutica, N.V. Triazolopyrimidine derivatives as ADP P2Y12 receptor antagonists
TWI496776B (zh) * 2007-11-15 2015-08-21 Astrazeneca Ab 製備(3aR,4S,6R,6aS)-6-胺基-2,2-二甲基四氫-3aH-環戊并[d][1,3]二氧雜環戊烯-4-醇之純非對映異構性之二苯甲醯-L-酒石酸鹽之方法
UA100864C2 (uk) * 2007-12-03 2013-02-11 Астразенека Аб Спосіб лікування або запобігання аневризмі черевної аорти
TWI389913B (zh) * 2008-09-08 2013-03-21 Lg Life Sciences Ltd 并合雜環化合物
BRPI0918038B1 (pt) * 2008-09-09 2021-07-13 Astrazeneca Ab Processo para preparar um composto
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
ES2605625T3 (es) * 2009-07-27 2017-03-15 Auspex Pharmaceuticals, Inc. Moduladores de ciclopropilo del receptor P2Y12
EP2305376A1 (en) 2009-09-23 2011-04-06 Lonza Ltd. Process and catalyst for the catalytic hydrogenation of aromatic and heteroaromatic nitro compounds
US8859555B2 (en) 2009-09-25 2014-10-14 Oryzon Genomics S.A. Lysine Specific Demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
KR20120123659A (ko) 2009-12-03 2012-11-09 아스트라제네카 아베 트리아졸로［4,5-ｄ］피리미딘 혈소판 응집 억제제의 공결정
EP2633857B1 (en) 2009-12-23 2015-08-12 ratiopharm GmbH Solid pharmaceutical dosage form of ticagrelor and acetylsalicylic acid
WO2011101740A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
WO2011106105A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Inhibitors for antiviral use
US9186337B2 (en) 2010-02-24 2015-11-17 Oryzon Genomics S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with Hepadnaviridae
RU2599248C2 (ru) 2010-04-19 2016-10-10 Оризон Дженомикс С.А. Лизинспецифические ингибиторы деметилазы-1 и их применение
AU2011244023A1 (en) 2010-04-20 2012-10-25 Actavis Group Ptc Ehf Novel process for preparing phenylcyclopropylamine derivatives using novel intermediates
JP2013530209A (ja) 2010-06-30 2013-07-25 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ フェニルシクロプロピルアミン誘導体の新規調製方法及びチカグレロルを調製するためのそれらの使用
ME03085B (me) 2010-07-29 2019-01-20 Oryzon Genomics Sa Demetilaza inhibitori lsd1 zasnovani na arilciklopropilaminu i njihova medicinska primjena
US9006449B2 (en) 2010-07-29 2015-04-14 Oryzon Genomics, S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as LSD1 inhibitors
US9061966B2 (en) 2010-10-08 2015-06-23 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
WO2012063126A2 (en) 2010-11-09 2012-05-18 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing pure (3ar,4s,6r,6as)-6-amino-2,2-dimethyltetrahdro-3ah-cyclopenta[d] [1,3]-dioxol-4-ol and its key starting material
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
WO2012085665A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Patc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
EP3981395A1 (en) 2011-02-08 2022-04-13 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
CN102653539B (zh) * 2011-03-01 2014-09-17 秦引林 一种抗血小板聚集化合物及其药物组合
WO2012138981A2 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
CN102731510B (zh) * 2011-04-07 2015-12-16 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 替卡格雷的衍生物、制备方法及其药物用途
CZ303364B6 (cs) 2011-04-19 2012-08-15 Zentiva, K.S. Opticky aktivní soli (3aR,4S,6R,6aS)-6-amino-2,2-dimethyltetrahydro-3aH-cyklopenta-[d][1,3]dioxol-4-olu a zpusob jejich prípravy
CA2834935A1 (en) * 2011-05-13 2012-11-22 Astrazeneca Ab A process for the preparation of benzyl [(3as,4r,6s,6ar)-6-hydroxy-2,2-dimethyltetrahydro-3ah-cyclopenta[d][1,3]dioxol]-4-yl]carbamate and intermediates in the process
US20140296255A1 (en) * 2011-05-19 2014-10-02 Oryzong Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for thrombosis and cardiovascular diseases
US20140329833A1 (en) * 2011-05-19 2014-11-06 Oryzon Genomics, S.A Lysine demethylase inhibitors for inflammatory diseases or conditions
KR20140028011A (ko) 2011-06-01 2014-03-07 아스트라제네카 아베 신규한 티카그렐러 공결정
AU2012270017A1 (en) 2011-06-15 2014-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
CN102924457A (zh) * 2011-08-12 2013-02-13 上海恒瑞医药有限公司 三唑并嘧啶类衍生物、其制备方法及其用途
EP2570405A1 (en) 2011-09-14 2013-03-20 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
WO2013037942A1 (en) 2011-09-14 2013-03-21 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
BR112014009238B1 (pt) 2011-10-20 2022-08-09 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina, seus usos e composições farmacêuticas
BR112014009306B1 (pt) 2011-10-20 2021-07-20 Oryzon Genomics S.A. Compostos de (hetero)aril ciclopropilamina como inibidores de lsd1
EP2586773A1 (en) 2011-10-27 2013-05-01 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Triazolopyrimidine Compounds
PL2771326T3 (pl) 2011-10-27 2018-06-29 Lek Pharmaceuticals D.D. Synteza związków triazolopirymidynowych
EP2589587A1 (en) 2011-11-04 2013-05-08 Chemo Ibérica, S.A. Synthesis of nitrogen substituted cyclopropanes
BR112014013085A2 (pt) 2011-11-30 2017-06-13 Actavis Group Ptc Ehf forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
CA2859580A1 (en) 2011-12-23 2013-06-27 Lek Pharmaceuticals D.D. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2607355A1 (en) * 2011-12-23 2013-06-26 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of triazolopyrimidine compounds
EP2628721A1 (en) 2012-02-20 2013-08-21 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanecarboxylic acid
WO2013144295A1 (en) 2012-03-30 2013-10-03 Sandoz Ag Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
EP2644590A1 (en) 2012-03-30 2013-10-02 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of 2-(3,4-difluorophenyl)cyclopropanamine derivatives and salts
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2013163892A1 (en) * 2012-05-02 2013-11-07 Sunshine Lake Pharma Co., Ltd. Novel triazolo pyrimidine compounds and a process of preparation thereof
CN102659815B (zh) * 2012-05-04 2013-07-17 开原亨泰制药股份有限公司 一种制备选择性抗凝血药替卡格雷及其中间体的方法
EP2666771A1 (en) 2012-05-24 2013-11-27 LEK Pharmaceuticals d.d. Synthesis of Aminocyclopentanetriol Derivatives
ITMI20121142A1 (it) * 2012-06-28 2013-12-29 Chemo Iberica Sa Processo chemoenzimatico per la produzione di fenil ciclopropilammine
BR112014032085A2 (pt) * 2012-06-29 2017-06-27 Zentiva Ks solvato de ticagrelor, processos para a preparação de um solvato e para a preparação de um cocristal, cocristal de ticagrelor, e, usos de um solvato e de um cocristal
US9284320B2 (en) 2012-07-04 2016-03-15 Lek Pharmaceuticals D.D. Ticagrelor adducts with divalent metal salts
CN103626743B (zh) * 2012-08-23 2018-06-08 广东东阳光药业有限公司 替卡格雷的新型中间体及其制备方法
CN102875537A (zh) * 2012-09-10 2013-01-16 常州制药厂有限公司 一种新的抗血栓药物的制备方法
CZ2012705A3 (cs) 2012-10-16 2014-04-23 Zentiva, K.S. Pevná orální farmaceutická formulace obsahující ticagrelor
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014102830A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
CN104045620B (zh) * 2013-03-12 2017-05-10 博瑞生物医药（苏州）股份有限公司 一种替卡格雷中间体的制备方法
CZ307217B6 (cs) 2013-03-14 2018-04-04 Zentiva, K.S. Zlepšený způsob výroby a nové intermediáty syntézy ticagreloru
IN2013MU01111A (pl) * 2013-03-25 2015-05-01 Glenmark Generics Ltd
ITMI20130487A1 (it) 2013-03-29 2014-09-30 Chemo Res S L Alchilazione selettiva di ciclopentilalcoli
CN107573333B (zh) 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
WO2014170026A1 (en) 2013-04-18 2014-10-23 Zentiva, K.S. Stabilized amorphous ticagrelor
EP2813216A1 (en) 2013-06-10 2014-12-17 Zentiva, a.s. Stabilized amorphous ticagrelor
CN104230818B (zh) * 2013-06-06 2018-01-12 郝聪梅 替卡格雷中间体的改进制备方法
EP2816043A1 (en) 2013-06-21 2014-12-24 LEK Pharmaceuticals d.d. Spherical ticagrelor particles
WO2014206187A1 (zh) 2013-06-24 2014-12-31 苏州明锐医药科技有限公司 替卡格雷及其中间体的制备方法
CN104250251B (zh) * 2013-06-25 2017-05-17 上海京新生物医药有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015001489A1 (en) 2013-07-01 2015-01-08 Ranbaxy Laboratories Limited Pharmaceutical compositions of ticagrelor
CZ2013866A3 (cs) 2013-11-08 2015-05-20 Zentiva, K.S. Způsob výroby a nová krystalická forma intermediátu syntézy ticagreloru
WO2015110952A1 (en) 2014-01-21 2015-07-30 Wockhardt Limited Solid oral pharmaceutical compositions comprising ticagrelor or salt thereof
CN103992323B (zh) * 2014-04-18 2017-03-29 南通常佑药业科技有限公司 一种替格瑞洛的制备方法
WO2015162630A1 (en) 2014-04-25 2015-10-29 Anlon Chemical Research Organization Novel processes for preparing triazolo [4,5-d]- pyrimidines, including ticagrelor, vianew intermediates and new route of synthesis.
DE102014108210A1 (de) 2014-06-11 2015-12-17 Dietrich Gulba Rodentizid
WO2015193165A1 (en) 2014-06-18 2015-12-23 Flamma Spa Process for the preparation of triazolo[4,5-d] pyrimidine cyclopentane compounds
CN105272985B (zh) * 2014-06-24 2017-11-21 珠海联邦制药股份有限公司 三唑并[4,5‑d]嘧啶化合物及其合成方法、用途、组合物
WO2016001851A1 (en) * 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
JP6799530B2 (ja) 2014-10-01 2020-12-16 メディミューン リミテッド チカグレロルに対する抗体および使用方法
WO2016116942A1 (en) 2015-01-20 2016-07-28 Anlon Chemical Research Organization Novel pharmaceutical compounds comprising ticagrelor with salts of aspirin
CN105985346B (zh) * 2015-03-06 2019-10-18 苏州朗科生物技术股份有限公司 一种新的替格瑞洛化合物制备方法及其中间体化合物
US9789087B2 (en) 2015-08-03 2017-10-17 Thomas Jefferson University PAR4 inhibitor therapy for patients with PAR4 polymorphism
CN105237540B (zh) * 2015-09-21 2017-10-03 南京正大天晴制药有限公司 一种替格瑞洛有关物质的制备方法、检测方法及用途
US20190002471A1 (en) 2016-01-05 2019-01-03 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Crystalline Form Of Ticagrelor
TR201601835A2 (tr) 2016-02-12 2017-08-21 Ali Raif Ilac Sanayi Ve Ticaret Anonim Sirketi Ti̇kagrelor i̇çeren formülasyonlar i̇çi̇n üreti̇m yöntemi̇
US20170296666A1 (en) 2016-04-18 2017-10-19 Amneal Pharmaceuticals Company Gmbh Stable Pharmaceutical Composition Of Amorphous Ticagrelor
LT3445338T (lt) 2016-04-21 2025-02-25 Astrazeneca Ab Burnoje tirpstančios tabletės
TW201811782A (zh) * 2016-08-26 2018-04-01 日商田邊三菱製藥股份有限公司 二環式含氮雜環化合物
ES2731658T3 (es) 2016-09-09 2019-11-18 Univ Liege Derivados triazolo(4,5-d)pirimidina para uso en la prevención y tratamiento de infección bacteriana
US10905691B2 (en) 2016-09-09 2021-02-02 Université de Liège Use of triazolo(4,5-d)pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
CN107814772A (zh) * 2017-11-24 2018-03-20 常州沃腾化工科技有限公司 4,6‑二氯‑5‑氨基‑2‑丙硫基嘧啶酯的精制方法
EP3527571A1 (en) * 2018-02-14 2019-08-21 Université de Liège Pyrimidine derivatives for prevention and treatment of bacterial infection
EA202190328A1 (ru) 2018-07-27 2021-07-01 КРКА, д.д., НОВО МЕСТО Фармацевтическая композиция, содержащая тикагрелор
CN109761785A (zh) * 2019-02-16 2019-05-17 安徽诺全药业有限公司 一种(1r，2r）-2-(3,4-二氟苯基)环丙烷羧酸的合成方法
GB201910656D0 (en) * 2019-07-25 2019-09-11 Univ Liege New use of triazolo(4,5-d)Pyrimidine deerivatives
EP3919497A1 (en) 2020-06-04 2021-12-08 Zaklady Farmaceutyczne Polpharma S.A. Process for the preparation of ticagrelor
CN112876485A (zh) * 2021-01-25 2021-06-01 郭丽伟 一种用于治疗子宫平滑肌高频率强直性收缩相关疾病的化合物
EP4070658A1 (de) 2021-04-06 2022-10-12 BIORoxx GmbH Verwendung von blutgerinnungshemmenden verbindungen als rodentizide
WO2023108363A1 (en) * 2021-12-13 2023-06-22 Beijing Honghui Meditech Co., Ltd Pyrimidine-annulated triazole derivatives and their use in platelet aggregation inhibition
WO2023213198A1 (zh) * 2022-05-04 2023-11-09 华东师范大学 芳香稠环化合物作为trek-1激活剂的用途、包含其的药物组合物、镇痛剂
CN119080782A (zh) * 2024-10-10 2024-12-06 重庆普佑生物医药有限公司 替卡格雷的合成方法

Family Cites Families (59)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US3106578A (en) 1960-09-16 1963-10-08 Smith Kline French Lab Nu-phenethyl-2-phenylcyclopropylamine derivatives
SE329623B (pl) 1967-06-08 1970-10-19 C F Boehringer Soehne Gmbh
DE1670265A1 (de) 1967-08-25 1971-01-28 Boehringer Mannheim Gmbh 2-Amino-Adenosinderivate und Verfahren zu deren Herstellung
CH558137A (de) * 1971-05-17 1975-01-31 Ciba Geigy Ag Mittel zur beeinflussung des pflanzenwachstums.
US4016204A (en) 1975-10-31 1977-04-05 Nelson Research & Development Company Method of synthesis of trans-2-phenylcyclopropylamine
US4543255A (en) 1984-05-10 1985-09-24 Southern Research Institute Carbocyclic analogs of purine 2'-deoxyribofuranosides
US4742064A (en) 1985-09-10 1988-05-03 Regents Of The University Of Minnesota Antiviral carbocyclic analogs of xylofuranosylpurines
ES2010091A6 (es) 1988-01-20 1989-10-16 Univ Minnesota Un metodo para preparar compuestos analogos a nucleosidos didesoxicarbociclicos.
CA2005192A1 (en) 1988-12-12 1990-06-12 Peter M. Palese Methods and compositions for the prophylaxis and treatment of hepatitis b virus infections
US5110933A (en) 1989-11-13 1992-05-05 Board Of Regents Of Oklahoma State University Salts of 3-azabicyclo[3.3.1]nonanes as antiarrhythmic agents, and precursors thereof
US5652366A (en) 1990-09-25 1997-07-29 Rhone-Poulenc Rorer Pharmaceuticals Inc. DI (1R)-(-)camphosulfonic acid) salt, preparation thereof and use thereof
AU665184B2 (en) 1991-01-23 1995-12-21 Gensia, Inc. Adenosine kinase inhibitors
EP0508687B1 (en) 1991-04-06 1995-09-13 Astra Pharmaceuticals Limited ATP analogues
EP0521463A3 (en) 1991-07-04 1993-04-14 Hoechst Aktiengesellschaft Substituted cyclic cycloalkyltriols, process, intermediates for their preparation and their use as antiviral and antiparasitic agents
FI101150B (fi) 1991-09-09 1998-04-30 Sankyo Co Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten tetrahydrotienopyridiinin johd annaisten valmistamiseksi
US5817660A (en) 1991-12-06 1998-10-06 Hoechst Marion Roussel, Inc. Trans cyclopentanyl purine analogs useful as immunosuppressants
TW224044B (pl) * 1991-12-30 1994-05-21 Shell Internat Res Schappej B V
US5338725A (en) 1992-06-30 1994-08-16 The Research Foundation Of The State University Of New York Anti-aggregatory agents for platelets
IL108523A0 (en) 1993-02-03 1994-05-30 Gensia Inc Pharmaceutical compositions containing adenosine kinase inhibitors for preventing or treating conditions involving inflammatory responses and pain
PL175623B1 (pl) 1993-02-10 1999-01-29 Astra Pharma Prod N-alkilo-2-podstawione analogi ATP, sposób ich wytwarzania i kompozycja farmaceutyczna je zawierająca
US5688774A (en) 1993-07-13 1997-11-18 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services A3 adenosine receptor agonists
US5620676A (en) 1994-03-08 1997-04-15 The United States Of America As Represented By The Department Of Health And Human Services Biologically active ATP analogs
US5831099A (en) 1995-03-10 1998-11-03 The United States Of America As Represented By The Secretary Of The Army Compounds of 1,5-disubstituted-3,7 diaza bicyclo 3.3.0! octanes and products containing the same
US5712258A (en) 1995-03-23 1998-01-27 The Trustees Of The University Of Pennsylvania Inotropic ADP and ATP analogues and their pharmaceutical compositions
US6143749A (en) 1995-06-07 2000-11-07 Abbott Laboratories Heterocyclic substituted cyclopentane compounds
TW427996B (en) 1995-07-11 2001-04-01 Astra Pharma Prod Novel triazolopyrimidines and their use as medicaments
EP0864572B1 (en) 1995-09-01 2001-04-25 Hokuriku Seiyaku Co., Ltd. Crystal of hydrate and process for preparation thereof
EP1452600A1 (en) 1995-11-21 2004-09-01 Euroscreen S.A. Receptor and nucleic acid molecule encoding said receptor
US5948437A (en) 1996-05-23 1999-09-07 Zeneca Limited Pharmaceutical compositions using thiazepine
WO1998028300A1 (en) 1996-12-20 1998-07-02 Astra Pharmaceuticals Ltd. Triazolo[4,5-d]pyrimidinyl derivatives and their use as medicaments
JPH10258654A (ja) 1997-03-18 1998-09-29 Delta Tsuuring:Kk リクライニングシート
SE9702775D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
AR017014A1 (es) * 1997-07-22 2001-08-22 Astrazeneca Ab Compuestos de triazolo [4,5-d]pirimidina, composiciones farmaceuticas, uso de los mismos para preparar medicamentos y procesos para la preparacionde dichos compuestos
SE9702773D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9702772D0 (sv) 1997-07-22 1997-07-22 Astra Pharma Prod Novel compounds
SE9704709D0 (sv) 1997-12-17 1997-12-17 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
TWI229674B (en) 1998-12-04 2005-03-21 Astra Pharma Prod Novel triazolo[4,5-d]pyrimidine compounds, pharmaceutical composition containing the same, their process for preparation and uses
DE60020010T2 (de) 1999-06-21 2006-01-19 Yamamoto Chemicals, Inc., Yao Polymethinverbindungen, Verfahren zu deren Herstellung und deren Verwendung
SE9903759D0 (sv) 1999-10-18 1999-10-18 Astra Ab Pharmaceutically active compounds
EE200200248A (et) 1999-11-12 2003-06-16 Biogen, Inc. Adenosiini retseptori antagonistid ja nende valmistamise ja kasutamise meetodid
GB0013407D0 (en) 2000-06-02 2000-07-26 Astrazeneca Ab Forms of a chemical compound
US7040429B2 (en) 2001-10-10 2006-05-09 Invacare Corporation Wheelchair suspension
WO2003053416A1 (en) 2001-12-21 2003-07-03 Pfizer Products Inc. Directly compressible formulations of azithromycin
TWI482772B (zh) 2006-08-21 2015-05-01 Astrazeneca Ab 適合口服且包含三唑并[4,5-d]嘧啶衍生物之組合物
BRPI0918038B1 (pt) 2008-09-09 2021-07-13 Astrazeneca Ab Processo para preparar um composto
WO2011101740A1 (en) 2010-02-16 2011-08-25 Actavis Group Ptc Ehf Improved processes for preparing ticagrelor intermediate, 4,6-dichloro-5-nitro-2-(propylthio)pyrimidine
JP2013530209A (ja) 2010-06-30 2013-07-25 アクタビス・グループ・ピーティーシー・イーエイチエフ フェニルシクロプロピルアミン誘導体の新規調製方法及びチカグレロルを調製するためのそれらの使用
WO2012085665A2 (en) 2010-12-20 2012-06-28 Actavis Group Patc Ehf Novel processes for preparing triazolo[4,5-d]pyrimidine derivatives and intermediates thereof
WO2012138981A2 (en) 2011-04-06 2012-10-11 Teva Pharmaceutical Industries Ltd. New intermediates and processes for preparing ticagrelor
AU2012270017A1 (en) 2011-06-15 2014-01-16 Actavis Group Ptc Ehf Improved process for preparing cyclopentylamine derivatives and intermediates thereof
BR112014013085A2 (pt) 2011-11-30 2017-06-13 Actavis Group Ptc Ehf forma cristalina do ticagrelor, processo para a preparação da forma cristalina do ticagrelor, composição farmacêutica e processo para preparar uma composição farmacêutica
WO2013150495A2 (en) 2012-04-05 2013-10-10 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2014083139A1 (en) 2012-11-29 2014-06-05 Actavis Group Ptc Ehf Novel amorphous form of ticagrelor
WO2014102830A1 (en) 2012-12-31 2014-07-03 Megafine Pharma (P) Ltd. A process for preparation of ticagrelor and intermediates thereof
WO2014118808A2 (en) 2013-02-04 2014-08-07 Hetero Research Foundation Ticagrelor solid dispersion
CN107573333B (zh) 2013-04-10 2019-10-18 江苏恒瑞医药股份有限公司 替格瑞洛的中间体及其制备方法和替格瑞洛的制备方法
WO2014195861A2 (en) 2013-06-04 2014-12-11 Dr. Reddy’S Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
WO2016001851A1 (en) 2014-07-02 2016-01-07 Dr. Reddy's Laboratories Limited Preparation of ticagrelor
CN107530363A (zh) 2015-01-27 2018-01-02 阿斯利康(瑞典)有限公司 治疗或预防具有心肌梗塞病史的患者的动脉粥样硬化血栓形成事件的方法

Also Published As

Publication number Publication date
IL198040A (en) 2015-06-30
KR20010081054A (ko) 2001-08-25
US7250419B2 (en) 2007-07-31
CZ300373B6 (cs) 2009-05-06
CY1111759T1 (el) 2015-10-07
HK1061684A1 (en) 2004-09-30
DE69915675D1 (de) 2004-04-22
IL143232A0 (en) 2002-04-21
DK1135391T3 (da) 2004-06-28
IL198040A0 (en) 2009-12-24
WO2000034283A1 (en) 2000-06-15
ID29927A (id) 2001-10-25
US6525060B1 (en) 2003-02-25
HUP0105081A2 (hu) 2002-05-29
ZA200104094B (en) 2002-08-19
SI1386917T1 (sl) 2011-09-30
EP1386921B1 (en) 2008-12-24
BR9915883A (pt) 2001-08-21
US20080214812A1 (en) 2008-09-04
CY2011005I2 (el) 2014-04-09
NO2022007I1 (no) 2022-03-23
ATE513816T1 (de) 2011-07-15
SK286007B6 (sk) 2008-01-07
TR200101567T2 (tr) 2001-12-21
LU91819I2 (fr) 2011-08-01
RU2012121883A (ru) 2013-11-27
RU2317990C2 (ru) 2008-02-27
EG24814A (en) 2010-09-21
US20120165348A1 (en) 2012-06-28
NO2011007I2 (no) 2012-07-09
US20100069408A1 (en) 2010-03-18
AR058967A2 (es) 2008-03-05
DK1386917T3 (da) 2011-08-29
SA99200848B1 (ar) 2006-11-04
DE122011100004I1 (de) 2011-09-08
KR100742924B1 (ko) 2007-07-25
RU2007133926A (ru) 2009-03-20
IL210398A0 (en) 2011-03-31
JP2007084551A (ja) 2007-04-05
HK1039933B (en) 2004-10-08
EP2322513A2 (en) 2011-05-18
RU2593201C2 (ru) 2016-08-10
US20070265282A1 (en) 2007-11-15
EP1135391A1 (en) 2001-09-26
AR072756A2 (es) 2010-09-22
DE69915675T4 (de) 2012-08-30
NO2011007I1 (no) 2011-06-06
EP1386917B1 (en) 2011-06-22
KR100822602B1 (ko) 2008-04-16
US6974868B2 (en) 2005-12-13
CA2351709A1 (en) 2000-06-15
SI1135391T1 (en) 2004-08-31
NZ511778A (en) 2003-10-31
US20030144305A1 (en) 2003-07-31
USRE46276E1 (en) 2017-01-17
BRPI9915883B8 (pt) 2021-05-25
PT1386921E (pt) 2009-02-23
KR20070086540A (ko) 2007-08-27
JP2008266345A (ja) 2008-11-06
JP2002531567A (ja) 2002-09-24
NO20012725D0 (no) 2001-06-01
IL183969A (en) 2011-03-31
SI1386921T1 (sl) 2009-04-30
ATE261970T1 (de) 2004-04-15
KR20060091056A (ko) 2006-08-17
KR100776484B1 (ko) 2007-11-28
CN1334816A (zh) 2002-02-06
ES2366902T3 (es) 2011-10-26
CY2011005I1 (el) 2014-04-09
DK1386921T3 (da) 2009-03-23
DE69940171D1 (de) 2009-02-05
SK7492001A3 (en) 2002-01-07
CN1128801C (zh) 2003-11-26
PT1135391E (pt) 2004-07-30
US20140296258A1 (en) 2014-10-02
NO20012725L (no) 2001-07-31
AR023920A1 (es) 2002-09-04
HU228589B1 (en) 2013-04-29
JP2011016831A (ja) 2011-01-27
EP1386917A1 (en) 2004-02-04
EP2322513A3 (en) 2011-08-24
AU766618B2 (en) 2003-10-23
KR100764417B1 (ko) 2007-10-05
EP1135391B1 (en) 2004-03-17
LTC1135391I2 (lt) 2022-04-11
IL169013A (en) 2015-10-29
US20130109702A1 (en) 2013-05-02
HUP0105081A3 (en) 2004-11-29
PL348724A1 (en) 2002-06-03
HK1061246A1 (en) 2004-09-10
LTPA2011004I1 (lt) 2022-04-11
CZ300280B6 (cs) 2009-04-08
ATE418547T1 (de) 2009-01-15
JP4202607B2 (ja) 2008-12-24
EP1386909A1 (en) 2004-02-04
ES2216623T3 (es) 2004-10-16
ES2318081T3 (es) 2009-05-01
NO319806B1 (no) 2005-09-19
CZ20011962A3 (cs) 2001-11-14
US20130072503A1 (en) 2013-03-21
JP5415383B2 (ja) 2014-02-12
DE69915675T2 (de) 2005-02-17
EP1386921A1 (en) 2004-02-04
CY1110501T1 (el) 2015-04-29
MY121867A (en) 2006-02-28
BRPI9915883B1 (pt) 2015-08-18
JP5043749B2 (ja) 2012-10-10
US20060025590A1 (en) 2006-02-02
US20150152111A1 (en) 2015-06-04
AU2016500A (en) 2000-06-26
IL183969A0 (en) 2009-02-11
KR20070007971A (ko) 2007-01-16
TWI229674B (en) 2005-03-21
CZ295234B6 (cs) 2005-06-15
FR11C0016I2 (fr) 2012-03-16
IL143232A (en) 2008-12-29
CA2351709C (en) 2010-04-06
FR11C0016I1 (pl) 2011-07-08
HK1039933A1 (en) 2002-05-17
HUS1300048I1 (hu) 2017-03-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201283B1 (pl) Nowe związki triazolo(4,5-d)pirymidyny, sposób ich wytwarzania i zastosowanie w terapii oraz kompozycja farmaceutyczna zawierająca te związki
MXPA01005531A (en) Novel triazolo(4,5-d)pyrimidine compounds
HK1061559A (en) Cyclopropane amines
HK1156953A (en) Intermediates
HK1061684B (en) Intermediates for the preparation of certain triazolopyrimidines as p2t antagonists
HK1061246B (en) Intermediates for the preparation of anti-thrombotic 4h-cyclopenta-1,3-dioxol derivatives