SK285019B6 - Tvrdá želatínová tobolka - Google Patents
Tvrdá želatínová tobolka Download PDFInfo
- Publication number
- SK285019B6 SK285019B6 SK1020-99A SK102099A SK285019B6 SK 285019 B6 SK285019 B6 SK 285019B6 SK 102099 A SK102099 A SK 102099A SK 285019 B6 SK285019 B6 SK 285019B6
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- hard gelatin
- gelatin capsule
- cyclosporin
- present
- composition
- Prior art date
Links
- 239000002775 capsule Substances 0.000 title abstract description 13
- 239000001828 Gelatine Substances 0.000 title abstract description 7
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 title abstract description 7
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 title abstract description 7
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 58
- PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N Cyclosporin A Chemical compound CC[C@@H]1NC(=O)[C@H]([C@H](O)[C@H](C)C\C=C\C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@@H](C)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)N(C)C(=O)CN(C)C1=O PMATZTZNYRCHOR-CGLBZJNRSA-N 0.000 claims abstract description 37
- 108010036949 Cyclosporine Proteins 0.000 claims abstract description 36
- 229960001265 ciclosporin Drugs 0.000 claims abstract description 33
- DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N Propylene glycol Chemical compound CC(O)CO DNIAPMSPPWPWGF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 32
- 229930105110 Cyclosporin A Natural products 0.000 claims abstract description 26
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 claims abstract description 22
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 claims abstract description 22
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 claims abstract description 20
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 14
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 13
- 239000003921 oil Substances 0.000 claims abstract description 6
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 claims abstract description 6
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000007795 chemical reaction product Substances 0.000 claims abstract description 5
- 239000008172 hydrogenated vegetable oil Substances 0.000 claims abstract description 4
- 239000007903 gelatin capsule Substances 0.000 claims description 28
- 229930182912 cyclosporin Natural products 0.000 claims description 24
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 claims description 5
- 239000007787 solid Substances 0.000 claims description 3
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 claims description 2
- 239000000693 micelle Substances 0.000 claims description 2
- 239000004530 micro-emulsion Substances 0.000 claims description 2
- 239000000047 product Substances 0.000 description 26
- -1 polyoxyethylene Polymers 0.000 description 24
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerine Chemical compound OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 description 13
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 12
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 description 12
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 description 12
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 11
- 239000002562 thickening agent Substances 0.000 description 10
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical compound [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 8
- 239000011630 iodine Substances 0.000 description 8
- 238000007127 saponification reaction Methods 0.000 description 8
- GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N Decanoic acid Natural products CCCCCCCCCC(O)=O GHVNFZFCNZKVNT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 7
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 7
- 229920000136 polysorbate Polymers 0.000 description 6
- 238000005809 transesterification reaction Methods 0.000 description 6
- IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide Chemical compound C1CO1 IAYPIBMASNFSPL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 5
- 239000005632 Capric acid (CAS 334-48-5) Substances 0.000 description 4
- 239000005635 Caprylic acid (CAS 124-07-2) Substances 0.000 description 4
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 4
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 4
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 description 4
- 239000004615 ingredient Substances 0.000 description 4
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 4
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 4
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 4
- GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N (±)-α-Tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 2-[2,3-bis(2-hydroxyethoxy)propoxy]ethanol;hexadecanoic acid;octadecanoic acid Chemical compound OCCOCC(OCCO)COCCO.CCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O OIQOAYVCKAHSEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 3
- 239000003963 antioxidant agent Substances 0.000 description 3
- 235000006708 antioxidants Nutrition 0.000 description 3
- OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N batilol Chemical class CCCCCCCCCCCCCCCCCCOCC(O)CO OGBUMNBNEWYMNJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003833 bile salt Substances 0.000 description 3
- 229940093761 bile salts Drugs 0.000 description 3
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 3
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 3
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 3
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 230000002708 enhancing effect Effects 0.000 description 3
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 3
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 3
- 239000000787 lecithin Substances 0.000 description 3
- 235000010445 lecithin Nutrition 0.000 description 3
- 238000000034 method Methods 0.000 description 3
- 229940063121 neoral Drugs 0.000 description 3
- 229920001983 poloxamer Polymers 0.000 description 3
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 3
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 3
- 239000011732 tocopherol Substances 0.000 description 3
- 235000015112 vegetable and seed oil Nutrition 0.000 description 3
- 239000008158 vegetable oil Substances 0.000 description 3
- QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 1-monopalmitoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO QHZLMUACJMDIAE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxyethyl octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCCO RFVNOJDQRGSOEL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N Butylhydroxytoluene Chemical compound CC1=CC(C(C)(C)C)=C(O)C(C(C)(C)C)=C1 NLZUEZXRPGMBCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N D-Glucitol Natural products OC[C@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-FSIIMWSLSA-N 0.000 description 2
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920001214 Polysorbate 60 Polymers 0.000 description 2
- 229930182558 Sterol Natural products 0.000 description 2
- AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N Tocophersolan Chemical compound OCCOC(=O)CCC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C AOBORMOPSGHCAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 2
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 2
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 2
- CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N butylated hydroxyanisole Chemical compound COC1=CC=C(O)C(C(C)(C)C)=C1.COC1=CC=C(O)C=C1C(C)(C)C CZBZUDVBLSSABA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 description 2
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 2
- 229920002301 cellulose acetate Polymers 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N decanoic acid;octanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O.CCCCCCCCCC(O)=O PWEOPMBMTXREGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000032050 esterification Effects 0.000 description 2
- 238000005886 esterification reaction Methods 0.000 description 2
- 239000000796 flavoring agent Substances 0.000 description 2
- 235000013355 food flavoring agent Nutrition 0.000 description 2
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000000463 material Substances 0.000 description 2
- 229960002446 octanoic acid Drugs 0.000 description 2
- WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N pentaerythritol Chemical compound OCC(CO)(CO)CO WXZMFSXDPGVJKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229920000191 poly(N-vinyl pyrrolidone) Polymers 0.000 description 2
- 235000010482 polyoxyethylene sorbitan monooleate Nutrition 0.000 description 2
- 229920000053 polysorbate 80 Polymers 0.000 description 2
- 230000004044 response Effects 0.000 description 2
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 2
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 239000000600 sorbitol Substances 0.000 description 2
- 150000003432 sterols Chemical class 0.000 description 2
- 235000003702 sterols Nutrition 0.000 description 2
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N succinic acid Chemical compound OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229930003799 tocopherol Natural products 0.000 description 2
- 229960001295 tocopherol Drugs 0.000 description 2
- URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N triacetin Chemical compound CC(=O)OCC(OC(C)=O)COC(C)=O URAYPUMNDPQOKB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229960002622 triacetin Drugs 0.000 description 2
- KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N (-)-beta-Sitosterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@@H](C(C)C)CC)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 KZJWDPNRJALLNS-VPUBHVLGSA-N 0.000 description 1
- CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N (22E)-(24xi)-24-ethyl-5alpha-cholest-22-en-3beta-ol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)C=CC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 CSVWWLUMXNHWSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N (2r,3r,4s)-2-[(1r)-1,2-dihydroxyethyl]oxolane-3,4-diol Chemical compound OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O JNYAEWCLZODPBN-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 1-oleoylglycerol Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(O)CO RZRNAYUHWVFMIP-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 12-hydroxyoctadecanoic acid Chemical compound CCCCCCC(O)CCCCCCCCCCC(O)=O ULQISTXYYBZJSJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940114069 12-hydroxystearate Drugs 0.000 description 1
- FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 2-Hydroxypropyl stearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(C)O FKOKUHFZNIUSLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 2-hydroxypropyl (z,12r)-12-hydroxyoctadec-9-enoate Chemical compound CCCCCC[C@@H](O)C\C=C/CCCCCCCC(=O)OCC(C)O JZSMZIOJUHECHW-GTJZZHROSA-N 0.000 description 1
- KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 24xi-n-propylcholesterol Natural products C1C=C2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CCC)C(C)C)C1(C)CC2 KLEXDBGYSOIREE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 6-chloro-2-n,2-n-diethylpyrimidine-2,4-diamine Chemical compound CCN(CC)C1=NC(N)=CC(Cl)=N1 XZIIFPSPUDAGJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910002012 Aerosil® Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910002014 Aerosil® 130 Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019489 Almond oil Nutrition 0.000 description 1
- SRVOTUJXQBGBQP-UHFFFAOYSA-J C(C)C(CC(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])CCCC.C(C)C(CC(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])CCCC.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] Chemical compound C(C)C(CC(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])CCCC.C(C)C(CC(C(=O)[O-])CC(=O)[O-])CCCC.[Na+].[Na+].[Na+].[Na+] SRVOTUJXQBGBQP-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N Campesterol Natural products O[C@@H]1CC=2[C@@](C)([C@@H]3[C@H]([C@H]4[C@@](C)([C@H]([C@H](CC[C@H](C(C)C)C)C)CC4)CC3)CC=2)CC1 SGNBVLSWZMBQTH-FGAXOLDCSA-N 0.000 description 1
- 229920000623 Cellulose acetate phthalate Polymers 0.000 description 1
- LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N Citrostadienol Natural products CC=C(CC[C@@H](C)[C@H]1CC[C@H]2C3=CC[C@H]4[C@H](C)[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@H]3CC[C@]12C)C(C)C LPZCCMIISIBREI-MTFRKTCUSA-N 0.000 description 1
- 108010036941 Cyclosporins Proteins 0.000 description 1
- FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N D-glucitol Chemical compound OC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO FBPFZTCFMRRESA-JGWLITMVSA-N 0.000 description 1
- ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N Dehydro-beta-sitosterol Natural products C1C(O)CCC2(C)C(CCC3(C(C(C)CCC(CC)C(C)C)CCC33)C)C3=CC=C21 ARVGMISWLZPBCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N Ethylene oxide/propylene oxide copolymer Chemical compound CCCOC(C)COCCO CTKXFMQHOOWWEB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 244000068988 Glycine max Species 0.000 description 1
- 235000010469 Glycine max Nutrition 0.000 description 1
- BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N Haliclonasterol Natural products CC(C=CC(C)C(C)(C)C)C1CCC2C3=CC=C4CC(O)CCC4(C)C3CCC12C BTEISVKTSQLKST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N L-ascorbyl-6-palmitate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)C(O)=C1O QAQJMLQRFWZOBN-LAUBAEHRSA-N 0.000 description 1
- 239000011786 L-ascorbyl-6-palmitate Substances 0.000 description 1
- 229920003091 Methocel™ Polymers 0.000 description 1
- WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N N-Vinyl-2-pyrrolidone Chemical compound C=CN1CCCC1=O WHNWPMSKXPGLAX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019482 Palm oil Nutrition 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 229920002556 Polyethylene Glycol 300 Polymers 0.000 description 1
- 229920002685 Polyoxyl 35CastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002690 Polyoxyl 40 HydrogenatedCastorOil Polymers 0.000 description 1
- 229920002701 Polyoxyl 40 Stearate Polymers 0.000 description 1
- 229920002700 Polyoxyl 60 hydrogenated castor oil Polymers 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- 229920001219 Polysorbate 40 Polymers 0.000 description 1
- 229920003081 Povidone K 30 Polymers 0.000 description 1
- HZYXFRGVBOPPNZ-KAFSRORWSA-N Sigmasterol Natural products CC[C@H](CC=C(C)[C@H]1CC[C@@H]2[C@H]3CC=C4C[C@@H](O)CC[C@]4(C)[C@@H]3CC[C@]12C)C(C)C HZYXFRGVBOPPNZ-KAFSRORWSA-N 0.000 description 1
- DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M Sodium laurylsulphate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCOS([O-])(=O)=O DBMJMQXJHONAFJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000004141 Sodium laurylsulphate Substances 0.000 description 1
- HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N Sorbitan monostearate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](O)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1O HVUMOYIDDBPOLL-XWVZOOPGSA-N 0.000 description 1
- 239000004147 Sorbitan trioleate Substances 0.000 description 1
- PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N Sorbitan trioleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC PRXRUNOAOLTIEF-ADSICKODSA-N 0.000 description 1
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930003427 Vitamin E Natural products 0.000 description 1
- IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N [(2R)-2-[(2R,3R,4S)-4-hydroxy-3-octadecanoyloxyoxolan-2-yl]-2-octadecanoyloxyethyl] octadecanoate Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC)[C@H]1OC[C@H](O)[C@H]1OC(=O)CCCCCCCCCCCCCCCCC IJCWFDPJFXGQBN-RYNSOKOISA-N 0.000 description 1
- BJXXCOMGRRCAGN-XPWSMXQVSA-N [2,2-bis(hydroxymethyl)-3-[(e)-octadec-9-enoyl]oxypropyl] (e)-octadec-9-enoate Chemical compound CCCCCCCC\C=C\CCCCCCCC(=O)OCC(CO)(CO)COC(=O)CCCCCCC\C=C\CCCCCCCC BJXXCOMGRRCAGN-XPWSMXQVSA-N 0.000 description 1
- ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N [2,5,7,8-tetramethyl-2-[(4R,8R)-4,8,12-trimethyltridecyl]-3,4-dihydrochromen-6-yl] acetate Chemical group CC(=O)OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C ZAKOWWREFLAJOT-ADUHFSDSSA-N 0.000 description 1
- IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N acetic acid;butanedioic acid Chemical class CC(O)=O.OC(=O)CCC(O)=O IYKJEILNJZQJPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229920013820 alkyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 239000008168 almond oil Substances 0.000 description 1
- 150000008064 anhydrides Chemical class 0.000 description 1
- 235000010385 ascorbyl palmitate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000892 attapulgite Drugs 0.000 description 1
- 239000000440 bentonite Substances 0.000 description 1
- 229910000278 bentonite Inorganic materials 0.000 description 1
- SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N bentoquatam Chemical compound O.O=[Si]=O.O=[Al]O[Al]=O SVPXDRXYRYOSEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N beta-Sistosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2C3CC=C4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC12C)C(C)C MJVXAPPOFPTTCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N beta-Sitostanol Natural products C1CC2CC(O)CCC2(C)C2C1C1CCC(C(C)CCC(CC)C(C)C)C1(C)CC2 LGJMUZUPVCAVPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N beta-sitosterol Natural products CCC(CCC(C)C1CCC2(C)C3CC=C4CC(O)CCC4C3CCC12C)C(C)C NJKOMDUNNDKEAI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N campesterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](C)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 SGNBVLSWZMBQTH-PODYLUTMSA-N 0.000 description 1
- 235000000431 campesterol Nutrition 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 150000001768 cations Chemical class 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 235000012000 cholesterol Nutrition 0.000 description 1
- 150000001841 cholesterols Chemical class 0.000 description 1
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 1
- 238000007334 copolymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000002285 corn oil Substances 0.000 description 1
- 235000005687 corn oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 1
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 1
- KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N dioctyl butanedioate Chemical compound CCCCCCCCOC(=O)CCC(=O)OCCCCCCCC KWABLUYIOFEZOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019329 dioctyl sodium sulphosuccinate Nutrition 0.000 description 1
- YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L disodium;2,2-dioctyl-3-sulfobutanedioate Chemical compound [Na+].[Na+].CCCCCCCCC(C([O-])=O)(C(C([O-])=O)S(O)(=O)=O)CCCCCCCC YHAIUSTWZPMYGG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N dodecanoic acid;propane-1,2-diol Chemical compound CC(O)CO.CCCCCCCCCCCC(O)=O LLRANSBEYQZKFY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000035622 drinking Effects 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 239000012847 fine chemical Substances 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 230000009969 flowable effect Effects 0.000 description 1
- 235000003599 food sweetener Nutrition 0.000 description 1
- 230000006870 function Effects 0.000 description 1
- WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N gamma-tocopherol Natural products CC(C)CCCC(C)CCCC(C)CCCC1CCC2C(C)C(O)C(C)C(C)C2O1 WIGCFUFOHFEKBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 210000001035 gastrointestinal tract Anatomy 0.000 description 1
- 239000000499 gel Substances 0.000 description 1
- 235000021474 generally recognized As safe (food) Nutrition 0.000 description 1
- 235000021473 generally recognized as safe (food ingredients) Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N glycerol monolinoleate Natural products CCCCCCCCC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@H](O)CO RZRNAYUHWVFMIP-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001087 glyceryl triacetate Substances 0.000 description 1
- 235000013773 glyceryl triacetate Nutrition 0.000 description 1
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 1
- 229920003088 hydroxypropyl methyl cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229920003132 hydroxypropyl methylcellulose phthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000002563 ionic surfactant Substances 0.000 description 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 230000003589 nefrotoxic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000381 nephrotoxic Toxicity 0.000 description 1
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N oleic acid group Chemical group C(CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC)(=O)O ZQPPMHVWECSIRJ-KTKRTIGZSA-N 0.000 description 1
- 125000001117 oleyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])/C([H])=C([H])\C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N oleyl oleate Chemical compound CCCCCCCC\C=C/CCCCCCCCOC(=O)CCCCCCC\C=C/CCCCCCCC BARWIPMJPCRCTP-CLFAGFIQSA-N 0.000 description 1
- 239000004006 olive oil Substances 0.000 description 1
- 235000008390 olive oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 239000008203 oral pharmaceutical composition Substances 0.000 description 1
- 238000002103 osmometry Methods 0.000 description 1
- QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N oxirane;propane-1,2,3-triol Chemical compound C1CO1.OCC(O)CO QUANRIQJNFHVEU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000002540 palm oil Substances 0.000 description 1
- 125000000913 palmityl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 229910052625 palygorskite Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- 150000002978 peroxides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- 150000003904 phospholipids Chemical class 0.000 description 1
- 229940068065 phytosterols Drugs 0.000 description 1
- 229920001993 poloxamer 188 Polymers 0.000 description 1
- 229940044519 poloxamer 188 Drugs 0.000 description 1
- 229920001281 polyalkylene Polymers 0.000 description 1
- 229920001521 polyalkylene glycol ether Polymers 0.000 description 1
- 229920000151 polyglycol Polymers 0.000 description 1
- 239000010695 polyglycol Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 229920005862 polyol Polymers 0.000 description 1
- 150000003077 polyols Chemical class 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- 229920002503 polyoxyethylene-polyoxypropylene Polymers 0.000 description 1
- 229940099429 polyoxyl 40 stearate Drugs 0.000 description 1
- 229940068965 polysorbates Drugs 0.000 description 1
- 229920000036 polyvinylpyrrolidone Polymers 0.000 description 1
- 235000013855 polyvinylpyrrolidone Nutrition 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N propylene Natural products CC=C QQONPFPTGQHPMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004805 propylene group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 229940063122 sandimmune Drugs 0.000 description 1
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 1
- 150000004760 silicates Chemical class 0.000 description 1
- 235000012239 silicon dioxide Nutrition 0.000 description 1
- KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N sitosterol Chemical compound C1C=C2C[C@@H](O)CC[C@]2(C)[C@@H]2[C@@H]1[C@@H]1CC[C@H]([C@H](C)CC[C@@H](CC)C(C)C)[C@@]1(C)CC2 KZJWDPNRJALLNS-VJSFXXLFSA-N 0.000 description 1
- 235000015500 sitosterol Nutrition 0.000 description 1
- 229950005143 sitosterol Drugs 0.000 description 1
- NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N sitosterol Natural products CC=C(/CCC(C)C1CC2C3=CCC4C(C)C(O)CCC4(C)C3CCC2(C)C1)C(C)C NLQLSVXGSXCXFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019812 sodium carboxymethyl cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920001027 sodium carboxymethylcellulose Polymers 0.000 description 1
- 235000019333 sodium laurylsulphate Nutrition 0.000 description 1
- JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M sodium taurocholate Chemical compound [Na+].C([C@H]1C[C@H]2O)[C@H](O)CC[C@]1(C)[C@@H]1[C@@H]2[C@@H]2CC[C@H]([C@@H](CCC(=O)NCCS([O-])(=O)=O)C)[C@@]2(C)[C@@H](O)C1 JAJWGJBVLPIOOH-IZYKLYLVSA-M 0.000 description 1
- 229940035044 sorbitan monolaurate Drugs 0.000 description 1
- 235000011076 sorbitan monostearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001587 sorbitan monostearate Substances 0.000 description 1
- 229940035048 sorbitan monostearate Drugs 0.000 description 1
- 235000019337 sorbitan trioleate Nutrition 0.000 description 1
- 229960000391 sorbitan trioleate Drugs 0.000 description 1
- 235000011078 sorbitan tristearate Nutrition 0.000 description 1
- 239000001589 sorbitan tristearate Substances 0.000 description 1
- 229960004129 sorbitan tristearate Drugs 0.000 description 1
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 1
- 125000004079 stearyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000001384 succinic acid Substances 0.000 description 1
- 239000013589 supplement Substances 0.000 description 1
- 239000003765 sweetening agent Substances 0.000 description 1
- 239000013008 thixotropic agent Substances 0.000 description 1
- 235000010384 tocopherol Nutrition 0.000 description 1
- 235000019149 tocopherols Nutrition 0.000 description 1
- 150000003626 triacylglycerols Chemical class 0.000 description 1
- UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N triformin Chemical compound O=COCC(OC=O)COC=O UFTFJSFQGQCHQW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019165 vitamin E Nutrition 0.000 description 1
- 239000011709 vitamin E Substances 0.000 description 1
- 229940046009 vitamin E Drugs 0.000 description 1
- GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N α-tocopherol Chemical compound OC1=C(C)C(C)=C2O[C@@](CCC[C@H](C)CCC[C@H](C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1C GVJHHUAWPYXKBD-IEOSBIPESA-N 0.000 description 1
- QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N γ-tocopherol Chemical class OC1=C(C)C(C)=C2OC(CCCC(C)CCCC(C)CCCC(C)C)(C)CCC2=C1 QUEDXNHFTDJVIY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
- A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
- A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
- A61K38/13—Cyclosporins
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4858—Organic compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/48—Preparations in capsules, e.g. of gelatin, of chocolate
- A61K9/4841—Filling excipients; Inactive ingredients
- A61K9/4866—Organic macromolecular compounds
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Gastroenterology & Hepatology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
- Physical Education & Sports Medicine (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Transplantation (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
Abstract
Tvrdá želatínová tobolka obsahujúca farmaceutickú kompozíciu, pozostáva z cyklosporínu A, povrchovo aktívneho činidla s hodnotou HLB najmenej 10, obsahujúceho reakčný produkt prírodného alebo hydrogenovaného rastlinného oleja a etylénglykolu, a hydrofilnej fázy zahŕňajúcej polyetylénglykol a najmenej jeden nižší alkanol vybratý zo skupiny zahŕňajúcej etanol a propylénglykol. Kompozícia v podstate neobsahuje prídavný olej.
Description
Vynález sa týka nových farmaceutických kompozícií obsahujúcich ako účinnú látku cyklosporín A, známy tiež ako ciclosporine (ďalej uvádzaný ako cyklosporín).
Doterajší stav techniky
Doteraz bolo povolených na komerčné použitie pre ľudí iba málo prostriedkov obsahujúcich cyklosporín. V USA bol schválený iba SANDIMMUNE a NEORAL (cyklosporin pre emulziu).
Tieto kompozície sú dostupné iba vo forme roztoku na pitie alebo ako mäkké želatínové tobolky. Takéto mäkké želatínové tobolky vyžadujú špeciálnu výrobnú techniku.
Podstata vynálezu
Kompozície podľa vynálezu sú kompozíciami obsahujúcimi cyklosporín, ktoré spĺňajú požiadavky na schválenie v USA alebo inde, ale môžu sa vyrobiť vo forme aplikovateľnej ako tvrdá želatínová tobolka. Takéto tobolky sú dobre známe v odbore a môžu sa pripraviť a naplniť zvyčajným spôsobom
Podľa jedného aspektu je predmetom vynálezu orálna farmaceutická kompozícia obsahujúca cyklosporín A v zmesi (i) s povrchovo aktívnym činidlom s hodnotou HLB najmenej 10 a prípadne (ii) s prostriedkom zvyšujúcim viskozitu a/alebo (iii) s hydrofilnou fázou, pričom hydrofilná fáza je polyetyléglykol a/alebo nižší alkohol, s výhradou, že akýkoľvek nižší prítomný alkohol je prítomný v množstve menšom ako 12 %, výhodne menšom ako 10 alebo 8 % celkovej hmotnosti kompozície, pričom kompozícia je prispôsobená na doplnenie a aby slúžila ako stredová náplň pre tvrdú želatínovú tobolku a je v podstate bez akéhokoľvek dodatočného oleja.
Kompozície podľa vynálezu sú založené na použití veľmi malého počtu komponentov, napríklad povrchovo aktívneho činidla (vrátane s ním spojených vedľajších produktov normálne vznikajúcich pri jeho príprave), pripadne činidla zvyšujúceho viskozitu (zahusťovadla), a prípadne dodatočnej hydrofílnej fázy (dodatočná k fáze prítomnej v povrchovo aktívnom činidle) vybratej z polyetylénglykolu a/alebo nižšieho alkanolu, pričom uvedený nižší alkanol je prítomný v množstve nižšom ako 12 %, napríklad 8 % hmotnostných z kompozície.
Cyklosporínové prostriedky, ktoré boli navrhnuté skôr, majú tú nevýhodu, že nie sú v tvrdých želatínových tobolkách stále napríklad dlhšie ako 2 až 3 roky a majú biologickú dostupnosť alebo variabilitu podobnú SAND1MMUNU alebo NEORALU. Kompozície podľa vynálezu sú vysoko stabilne. Tobolky nekrehnú.
Kompozícia podľa vynálezu obsahuje výhodne niekoľko iných pomocných látok, čo sa prejavuje v znížení celkového objemu. Výhodne je prítomných menej ako 5 %, výhodne menej ako 2 % alebo 1 % lipofilných podielov (olejov) okrem tých prítomných v povrchovo aktívnom činidle, alebo hydrofilných podielov, napríklad alkanolov, ako etanol alebo propylénglykol.
Kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať polyetylénglykol. Ten môže byť súčasťou povrchovo aktívneho činidla, napríklad ak je toto pripravené polyetoxyláciou, alebo je pridané oddelene. Ten môže byť prítomný napríklad v množstve od 1 do 40 % kompozície. Polyetylénglykol je výhodne kvapalný pri 37 °C a má molekulovú hmotnosť 200 až 600 daltonov.
Cyklosporín môže byť prítomný v zvyčajnej dávkovacej forme pre cyklosporínový prípravok, napríklad 25 mg, 50 mg, 100 mg na hmotnosť dávkovacej formy. Dávkovacia forma je napríklad tvrdá želatínová tobolka známa v odbore.
Vynález poskytuje nové cyklosporínové galenické prípravky, ktoré odstraňujú alebo podstatne obmedzujú ťažkosti s cyklosporínom, ktoré sa doteraz v odbore vyskytovali. Konkrétne sa zistilo, že kompozície podľa vynálezu umožňujú prípravu tuhých, polotuhých a kvapalných prostriedkov obsahujúcich cyklosporín v dostatočne vysokej koncentrácii umožňujúcej vhodnú orálnu aplikáciu, pričom súčasne dosahuje lepšiu účinnosť, vyjadrenú napríklad vo vlastnostiach biologickej dostupnosti.
Konkrétne sa zistilo, že kompozície podľa vynálezu umožňujú účinné dávkovanie cyklosporínu so súčasným zvýšením hladín resorpcie/biologickej dostupnosti, ako aj znížeou variabilitou hladín resorpcic/biologickej dostupnosti dosiahnutých tak pre individuálnych pacientov, ktorí dostávajú cyklosporínovú terapiu, ako aj medzi jednotlivcami. Aplikáciou poznatkov podľa vynálezu sa môžu získať cyklosporínové dávkovacie formy poskytujúce zníženú variabilitu v dosiahnutých hladinách cyklosporínu v krvi/krvnom sére medzi dávkovaním pre individuálnych pacientov ako aj medzi jednotlivcami/skupinami jednotlivých pacientov. Vynález týmto umožňuje zníženie hladín dávkovania cyklosporínu nutných na dosiahnutie účinnej liečby. Okrem toho umožňuje presnejšiu štandardizáciu ako aj optimalizáciu konštantných denných potrebných dávok pre jednotlivé subjekty, ktoré dostávajú cyklosporínovú terapiu, ako aj pre skupiny pacientov s ekvivalentnou terapiou.
Presnejšou štandardizáciou dávkovacieho množstva pre jednotlivého pacienta a odpovede hladiny krv/krvné sérum, ako aj parametrov dávkovania a odpovede pre skupiny pacientov, sa môžu znížiť požiadavky na monitorovanie, čím sa podstatne znížia náklady liečby.
Znížením potrebného dávkovania cyklosporínu/štandardizácie dosiahnutých vlastností biologickej dostupnosti vynález poskytuje tiež kompozície umožňujúce zníženie výskytu nežiaducich vedľajších účinkov, konkrétne nefrotoxickej reakcie u pacientov liečených cyklosporínom.
Kompozície podľa vynálezu majú malý objem, napriek tomu sú stabilné, čím sa stávajú prijateľnejšie pre pacienta.
Povrchovo aktívne činidlo je výhodne schválené s FDA, napríklad povrchovo aktívne činidlo GRAS, napr.:
1.1. polyetoxylovaný ricínový olej, napríklad reakčné produkty prírodných alebo hydrogenovaných rastlinných olejov a etylénglykolu, t. j. polyoxyetylénglykolované prírodné alebo hydrogenované rastlinné oleje, napríklad polyoxyetylénglykolované prírodné alebo hydrogenované ricínové oleje. Tieto produkty sa môžu získať známym spôsobom, napr. reakciou prírodného alebo hydrogenovaného ricínového oleja alebo jeho frakcií s etylénoxidom, napr. v molámom pomere asi od 1 : 35 do 1 : 60, s prípadným odstránením voľných polyetylénglykolových komponentov z produktu, napr. podľa metód opísaných v nemeckých vyložených spisoch 1,182.388 a 1,518.819. Mimoriadne vhodné sú rôzne tenzidy dostupné pod obchodným menom Cremophor. Osobitne vhodné sú produkty Cremophor RH 40, ktoré majú číslo zmydelnenia asi 50 až 60, číslo kyslosti < 1, jódové číslo < 1, obsah vody (Fischer) < 2 %, nD60 = asi 1,453 až 1,457 a HLB = asi 14 až 16, Cremophor RH 60, ktorý má číslo zmydelnenia = asi 40 až 50, číslo kyslosti < 1, jódové číslo < 1, obsah vody (Fischer) < 4,5 až
5,5 %, nD25 = asi 1,453 až 1,457 a HLB = asi 15 až 17 a Cremophor EL, ktorý má molekulovú hmotnosť (pamú osmometriu) = asi 1630, číslo zmydelnenia = asi 65 až 70, číslo kyslosti = asi 2, jódové číslo = 28 až 32, nD25 = asi 1,471 (porovnaj Fiedler na citovanej str. 326 až 327). Na použitie v tejto kategórii sú dostupné tiež tenzidy pod obchodným názvom Nikkol, napríklad Nikkol HCO-60. Uvedený produkt Nikkol HCO-60 je reakčný produkt hydrogenovaného ricínového oleja a etylénoxidu, ktorý má nasledovné vlastnosti: číslo kyslosti = asi 0,3, číslo zmydelnenia = asi 47,4, hydroxylovú hodnotu = asi 42,5, pH 5 %) = asi 4,6, farebnú PHA = asi 40, teplotu topenia = asi 36,0 °C, teplotu tuhnutia = asi 32,4 °C, obsah vody (%, KF) = asi 0,03.
Tieto produkty obsahujú „hydrofilný podiel“ asi so 70 až 90 % esterov mastných kyselín s glycerolpolyetylénglykolom, ako aj esterov mastných kyselín s polyetylénglykolmi a hydrofilný podiel polyetylénglykolu a glyceroletoxylátov. Pozri napríklad Karí Mííller, Tenside, ročník 3, vydanie 2, str. 37 až 45.
Povrchovo aktívnym činidlom je výhodne polyetoxylovaný hydrogenovaný ricínový olej Cremophor RH.
1.2. Estery mastných kyselín s polyoxyetylénsorbitanom (polysorbáty), pripravené napr. kopolymerizáciou etylénoxidu s estermi mastných kyselín a sorbitolu a jeho anhydridmi, napr. s mono- a tri- lauryl, palmityl, stearyl a oleylestermi, napr. typ známy a komerčne dostupný pod obchodným názvom Tween (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste strany 1300 až 1304) zahrnujúcim produkty Twccn (polyoxyetylén (20) sorbitánmonolaurát), 40 (polyoxyetylén (20) sorbitánmonopalmitát), (polyoxyetylén (20) sorbitánmonostearát), (polyoxyetylén (20) sorbitánmonooleát), 65 (polyoxyetylén (20) sorbitántristearát), (polyoxyetylén (20) sorbitántrioleát), (polyoxyetylén (4) sorbitánmonolaurát), (polyoxyetylén (4) sorbitánmonostearát) a (polyoxyetylén (5) sorbitánmonooleát).
Osobitne výhodné produkty tejto triedy na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu sú uvedené produkty Tween 40 a Tween 80.
1.3 Estery mastných kyselín s polyoxyetylénom, napríklad vyrobené reakciou mastnej kyseliny s etylénoxidom, napr. polyoxyl 40 stearát, napríklad estery steárovej kyseliny s polyoxyetylénom typu známeho a komerčne dostupného pod obchodným názvom Myrj (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, str. 834), ako aj estery mastných kyselín s polyoxyetylénom, známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Cetiol HE (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, str. 284). Osobitne výhodný produkt tejto triedy na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu je produkt Myrj 52, ktorý má D25 = asi 1,1, teplotu topenia = asi 40 až 44 °C, HLB = asi 16,9, kyselinové číslo = asi 0 až 1 a číslo zmydelnenia = asi 25 až 35.
1.4 Polyoxylované glycerylmonoestery mastných kyselín, napr. kyseliny laurovej, steárovej, olejovej alebo izosteárovej, napr. tie, ktoré možno získať pod názvom Tagat O alebo L.
1.5 Polyoxyetylénmonoestery nasýtenej kyseliny, ktorá obsahuje 10 až 22 atómov uhlíka, napríklad substituovanej kyseliny obsahujúcej 18 atómov uhlíka, napr. hydroxymastnej kyseliny, napr. 12-hydroxysteárovej polyetylénglykolovej kyseliny, napr. s polyetyléngiykolom, napr. s molekulovou hmotnosťou asi napr. 600 až 900, napr. 660 daltonov, napr. SOLUTOL H515 od BASF, Ludwigshafen,
Nemecko.
1.6 Kopolyméry polyoxyetylénu-polyoxypropylénu, poloxaméry, napr. typ známy a komerčne dostupný pod obchodnými názvami Pluronic a Emkalyx (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strany 956 až 958). Špeciálne výhodný produkt tejto triedy na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu je produkt Pluronic (poloxamer 188).
1.7 Estery mono- a di- mastných kyselín a propylénglykolu ako propylénglykoldikaprylát, propylénglykoldilaurát, propylénglykolhydrostearát, propylénglykoizostearát, propylénglykollaurát, propylénglykolricinoleát, propylénglykolstcarát a tak ďalej (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strany 1013 a nasledujúce). Mimoriadne výhodný je diester kyseliny kaprylovej a kaprinovej s propylénglykolom, ktorý je známy a komerčne dostupný pod obchodným názvom Miglyol 840 (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strana 809). Miglyol 840 má obsah tukov = C6 max. asi 3 %, C8 asi 65 až 80 %, Clo asi 15 až 30 %, C12 max. 3 %, číslo kyslosti = max. 0,1, jódové číslo = asi 320 až 340, jódové číslo = max. 1.
Príklady iónových povrchovo aktívnych činidiel zahrnujú:
2.1 Dioktylsukcinát, dioktylsulfosukcinát sodný, di-(2-ethylhexyljsukcinát alebo laurylsulfát sodný.
2.2 Fosfolipidy, konkrétne lecitíny (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strany 731 až 733). Lecitíny vhodné na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu zahrnujú najmä sójové lecitíny.
2.3 Žlčové soli, napr. soli alkalických kovov, napríklad taurocholát sodný.
Príklady ďalších lipofilných povrchovo aktívnych činidiel na použitie ako povrchovo aktívnych komponentov, napr.:
2.1 Transesteriflkačné produkty triglyceridov prírodných rastlinných olejov a polyalkylénpolyolov. Takéto transesterifikačné produkty sú známe v odbore a môžu sa získať napr. podľa všeobecných postupov opísaných v US patente č. 3,228.284. Zahrnujú transesteriflkačné produkty rôznych prírodných (napr. nehydrogenovaných) rastlinných olejov, napríklad kukuričného oleja, jadrového oleja, mandľového oleja, podzemnicového oleja, olivového oleja a palmového oleja, ako aj ich zmesi s polyetylénglykolmi, konkrétne s polyetylénglykolmi s priemernou molekulovou hmotnosťou od 200 do 800. Výhodne sú produkty získané transesterifikáciou 2 molámych dielov triglyceridu prírodného rastlinného oleja s jedným molámym dielom polyetylénglykolu (napr. s molekulovou hmotnosťou od 200 do 800). Rôzne formy transesterifikačného produktu tejto definovanej triedy sú známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Labrafil (pozri Fiedler, na citovanom mieste, strana 707). Osobitne užitočné ako komponenty prostriedkov podľa vynálezu sú produkty: Labrafil M 1944 CS, transesterifikačný produkt jadrového oleja a polyetylénglykolu, ktorý má číslo kyslosti = asi 2, číslo zmydelnenia = asi 145 až 175 a jódové číslo = asi 60 až 90, a Labrafil M 2130 CS, transesterifi3
SK 285019 Β6 kačný produkt C|2. až C18-glyceridov a polyetylénglykolu s teplotou topenia = asi 35 a až 40 °C, číslom kyslosti < 2, číslom zmydelnenia = asi 185 až 200 a jódovým číslom <3.
2.2 Mono-, di- a mono/di-glyceridy, konkrétne esterifikačné produkty kyseliny kaprylovej alebo kaprinovej s glycerolom. Výhodné produkty tejto triedy sú napr. tie, ktoré obsahujú alebo pozostávajú hlavne alebo v podstate z mono- a di-glyceridov kaprylovej kyseliny/kaprinovej kyseliny, ktoré sú komerčne dostupné pod obchodným názvom Imwitor (porovnaj, na citovanom mieste, strana 645). Obzvlášť vhodný produkt tejto triedy na použitie v prostriedkoch podľa vynálezu je produkt Imwitor 724, čo je esterifikačný produkt zmesi asi 60 hmotnostných dielov kaprylovej kyseliny a asi 40 hmotnostných dielov kaprinovej kyseliny s glycerolom. Imwitor 742 je typicky žltkastá kryštalická hmota, kvapalná pri 26 °C, ktorá má číslo kyslosti = = max. 2, jódové číslo = max. 1, číslo zmydelnenia = asi 235 až 275, % monoglyceridov = asi 40 až 50 %, voľný glycerol = max. 2 %, teplotu topenia = asi 24 až 26 °C, nezmydelniteľné podiely = 0,3 % max., peroxidové číslo = = max. 1.
2.3 Estery mastných kyselín so sorbitolom napr. typu známeho typu a komerčne dostupného pod obchodným názvom Span, napríklad zahrnujúcich sorbitán-monolauryl, -monopalmityl, -monostearyl, -tristearyl, -monooelyl a -trioleyl-estery (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strany 1139 až 1140).
2.4 Estery mastných kyselín a pentaerythritolu a polyalkylénglykoléterov, napr. pentaerythrit-dioleát, -distearát, -monolaurát, -polyglykoléter a -monostearát, ako aj estery mastných kyselín a pentaerythritu (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strany 923 až 924).
2.5 Monoglyceridy, napr. glycerolmonooleát, glycerolmono-palmitát a glycerolmonostearát, napríklad tie, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod obchodnými názvami Myvatex, Myvaplex a Mycerol (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strana 836), a acetylované, napríklad mono a diacyetylované monoglyceridy, napríklad aké sú známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Myvacet (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strana 835).
2.6 Glyceroltriacetát alebo (1,2,3)-triacetin (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strana 952) a
2.7 Steroly a ich deriváty, napríklad cholesteroly a ich deriváty, konkrétne fytosteroly, napr. produkty obsahujúce sitosterol, kampesterol alebo sigmasterol, a produkty ich adície s etylénoxidom, napríklad steroly solí a ich deriváty, aké sú známe pod obchodným názvom Generol (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strany 554 až 555)., konkrétne produkty Generol 122, 122 E5, 122 E10 a 133 E25.
Je potrebné si uvedomiť, žc povrchovo aktívne činidlá môžu byť komplexné zmesi obsahujúce vedľajšie produkty alebo nezreagované východiskové produkty použité pri ich príprave uskutočnené napr. polyoxyetyláciou a môžu obsahovať iný vedľajší produkt, napr. polyetylénglykol.
Kompozície podľa vynálezu môžu tiež obsahovať zahusťovadlo (uvádzané tiež ako činidlo zvyšujúce viskozitu).
Vhodné zahusťovacic činidlá môžu byť tie, ktoré sú známe a používané v odbore, zahrnujúce napr. farmaceutický prijateľné polyméme materiály a anorganické zahusťovacie činidlá, ktoré umožňujú ľahké plnenie prostriedkov podľa vynálezu a odolávajú unikaniu, napríklad tixotropného činidla. Tie by sa tiež mali rýchlo rozpúšťať (napr. počas 5 minút) v žalúdočných šťavách alebo vo vode pri pH 1 alebo 2, napríklad nasledovné typy:
3.1. Vodorozpustnč estery kyseliny jantárovej s tokoferylpolyetyléngiykolom (TPGS), napr. s polymerizačným číslom asi 1000, napr. dostupné od firmy Eastman Fine Chemical Kingsport, Texas, USA.
3.2 Vodorozpustné celulózy a deriváty celulózy zahrnujúce: alkylcelulózy, napr. metyl-, etyl- a propylcelulózy, hydroxylalkylcelulózy, napr. hydroxylpropylcelulózy a hydroxypropylalkylcelulózy ako hydroxylpropylmetylcelulózy, acylovanej celulózy, napr. acetátmi celulózy, acetátftalátmi celulózy, acetátsukcinátmi celulózy, a ftalátmi hydroxypropylmetylcelulózy a ich soľami, ako sú sodné soli karboxymetylcelulóz. Príklady týchto produktov vhodných na použitie podľa vynálezu sú produkty známe a komerčne dostupné, napr. pod obchodnými názvami Klucel a Methocel (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strany 688 až 790).
3.3 Vodorozpustné polyvinylpyrolidóny zahrnujúce napríklad poly-N-vinylpyrolidóny a kopolyméry vinylpyrolidónu ako kopolyméry vinylpyrolidónu a vinylacetátu, konkrétne s nízkou molekulovou hmotnosťou. Príklady týchto zlúčenín vhodných na použitie podľa vynálezu sú tie, ktoré sú známe a komerčne dostupné, napr. pod obchodným názvom Kollidon (alebo v USA Providone) (porovnaj Fiedler, na citovanom mieste, strany 694 až 696), konkrétne produkty Kollidon 30 a 90.
3.4 Malé množstvá anorganických zahusťovacích činidiel ako atapulgitu, bentonitu a silikátov, vrátane hydrofilných produktov na báze oxidu kremičitého, napr. alkylovaných (napr. metylovaných) silikagélov, konkrétne produktov na báze oxidu kremičitého, ktoré sú známe a komerčne dostupné pod obchodným názvom Aerosil (porovnaj Handbook of Pharmaceutical Excipients, na citovanom mieste, strany 253 až 256), konkrétne produkty Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 a metylovaný Aerosil R 972.
Kompozície podľa vynálezu môžu obsahovať tiež jednu alebo viac ďalších prísad, napríklad v množstve od 0,1 do 5 %, konkrétne antioxidanty (napr. askorbylpalmitát, butylhydroxyanisol (BHA), butylhydroxytoluén (BHT) a tokoferoly, napr. -tokoferol (vitamín E), aromatizačné prostriedky, a tak ďalej. Použitie antioxidantov, konkrétne tokoferolu, je mimoriadne výhodné.
Relatívny podiel prísad v kompozíciách podľa vynálezu bude samozrejme v značnej miere závisieť od príslušného typu danej kompozície. Stanovenie vyhovujúcich podielov v ktoromkoľvek danom prípade bude všeobecne v rámci schopností odborníka v odbore. Všetky uvedené pomery a relatívne rozsahy hmotností je treba pokladať za indikatívne výhodného alebo individuálne návodu vynálezu a nie ako obmedzenie vynálezu v jeho najširšom aspekte.
a) Cyklosporín bude všeobecne prítomný v množstve od 5 do 30 %, výhodne asi od 10 do 25 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedkov podľa vynálezu bez tvrdej želatínovej tobolky.
účelu liečby, fázy liečby atď.) budú vhodne obsahovať napr. asi 25 mg, asi 50 mg alebo asi 100 mg cyklosporinu na dávkovaciu jednotku.
Ďalšie podrobnosti o pomocných látkach sú uvedené vo
Fiedlerovi.
b) Ľubovoľné množstvo polyetylénglykolu, pokiaľ je prítomný, bude všeobecne prítomné v množstve asi od 15 % do asi 30 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedkov podľa vynálezu bez tvrdej želatínovej tobolky.
c) Prípadná ďalšia pomocná látka okrem povrchovo aktívneho činidla a ako zahusťovacie činidlo je výhodne prítomná v množstve od 0,1 do 5 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedkov podľa vynálezu bez tvrdej želatínovej tobolky.
Uvedené kompozície môžu okrem toho obsahovať zahusťovacie činidlo, aj keď sa už skôr uviedlo, bude to zvyčajne menej výhodné. Množstvo zahusťovacieho činidla môže byť rôzne, napríklad v závislosti od žiadanej konzistencie konečného produktu, napr. ak má byť v zahustenej roztekavej forme, napríklad pre naplnenie tobolky. Množstvo bude tiež samozrejme závisieť od povahy zahusťovacicho činidla. Všeobecne budú prítomné zahusťovacie komponenty (4), pokiaľ budú prítomné, v množstve až asi 25 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedkov podľa vynálezu, výhodnejšie v množstve až asi do 15 alebo 20 % hmotnostných, napríklad v množstve od 0,5 alebo 5 do 15 alebo 20 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť prostriedkov podľa vynálezu.
Kompozície podľa vynálezu môžu tiež obsahovať ďalšie prísady alebo ingrediencie, napr. ako je už skôr opísané. Konkrétne môžu obsahovať antioxidanty, napr. v množstve až asi do 0,5 alebo 1 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície a sladidla alebo aromatizačného činidla, napr. v množstve až asi do 2,5 alebo 5 % hmotnostných, vztiahnuté na celkovú hmotnosť kompozície.
Výhodne nie sú prítomné žiadne iné pomocné látky. Objem sa môže teda udržiavať nízky a kompozícia sa môže plniť do toboliek s veľkosťou 1,2 alebo 3.
Zistilo sa, že kompozície podľa vynálezu majú obzvlášť výhodné vlastnosti, keď sa aplikujú orálne, napríklad pokiaľ sa týka tak konzistencie, ako aj vysokej hladiny biologickej dostupnosti dosiahnutej, ako je definované v štandardných testoch na ľuďoch alebo napr. na psoch plemena beagle. Najmä, a na rozdiel od iných galenických systémov, napr. známych v odbore, sa zistilo, že takéto kompozície sú kompatibilné s tenzidovými materiálmi, napr. žlčovými soľami prítomnými v gastrointestinálnom trakte. To znamená, že sú úplne dispergované vo vodných systémoch obsahujúcich takéto prírodné tenzidy a sú teda schopné vytvoriť mikroemulzné systémy in situ, ktoré sú stabilné a nevytvoria zrazeninu alebo iný rozklad štruktúry jemných častíc. Funkcia týchto systémov po orálnej aplikácii zostáva nezávislá a/alebo neovplyvniteľná relatívnou prítomnosťou alebo neprítomnosťou žlčových solí v určitom čase alebo pre daného jedinca. Takéto kompozície teda predstavujú osobitne výhodné uskutočnenie vynálezu. Charakteristické vlastnosti biologickej dostupnosti sa môžu pozorovať v štandardných klinických testoch alebo pri psoch s použitím štandardných rádioimunologických testov pre cyklosporíny. Výhodné tobolky majú krátky Tmax. Kompozície podľa vynálezu tvoria výhodne po zriedení s vodou miceláme roztoky, v ktorých sa môžu zistiť kvapôčky s priemerom napr. 1 až 150 nm.
Uvedené kompozície sa výhodne uložia do puzdier orálne aplikovateľných tvrdých želatínových toboliek ako foriem dávkovacích jednotiek. Keď sú kompozície vo forme dávkovacích jednotiek, každá dávkovacia jednotka bude výhodne obsahovať okolo 5 až 10 a asi 200 mg cyklosporínu, výhodnejšie asi medzi 15 alebo 25 a asi 150 mg, napr. 25, 50 alebo 100 mg cyklosporinu. Formy dávkovacích jednotiek podľa vynálezu, vhodné na aplikáciu lx, 2x alebo 3 x až 5 x denne (napr. v závislosti od príslušného
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady ilustrujú vynález, pričom ho nijako neobmedzujú.
Príklad 1
Tvrdé želatínové tobolky
Cyklosporín A 100 mg
Povrchovo aktívne činidlo (Cremophor RH alebo Tween) 300 mg
Príklad 2
Ako pre príklad 1, ale navyše obsahujúci navyše 10 mg TPGS.
Každá kompozícia profil biologickej dostupnosti u ľudí a psov podobný ako má NEORAL, napríklad v hodnotách AUC, Tmax a Cmax.
Tvrdé želatínové tobolky sú stabilné najmenej 2 roky a zachovávajú si vynikajúci stav.
Príklad 3
Tvrdé želatínové tobolky
Cyklosporín A
Povrchovo aktívne činidlo (Cremophor RH alebo Tween) 1,2-propylénglykol alebo etanol
Príklad 4
Tvrdé želatínové tobolky
Cyklosporín A
Povrchovo aktívne činidlo (Cremophor RH alebo Tween) PEG 300 mg
300 mg % hmotnostných celkovej kompozície mg
300 mg % hmotnostných celkovej kompozície
Claims (15)
1. Tvrdá želatínová tobolka obsahujúca farmaceutickú kompozíciu pozostávajúcu z a) cyklosporinu A, b) povrchovo aktívneho činidla s hodnotou HLB najmenej 10, obsahujúceho reakčný produkt prírodného alebo hydrogenovaného rastlinného oleja a etylénglykolu, vyznačujúca sa tým, že farmaceutická kompozícia ďalej obsahuje c) hydrofilnú fázu zahŕňajúcu polyetylénglykol a najmenej jeden nižší alkanol vybratý zo skupiny zahŕňajúcej etanol a propylénglykol, pričom každý prítomný nižší alkanol je prítomný v množstve nižšom ako 12 % celkovej hmotnosti kompozície, nerátajúc tvrdú želatínovú tobolku, pričom ďalej kompozícia v podstate neobsahuje prídavný olej.
2. Tvrdá želatínová tobolka podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že nižší alkanol zahŕňa etanol.
SK 285019 Β6
3. Tvrdá želatínová tobolka podľa nároku 1, vyznačujúca sa tým, že nižší alkanol zahŕňa propylénglykol.
4. Tvrdá želatínová tobolka podľa nároku 1, vyznačujúca sa t ý m , žc nižší alkanol zahŕňa ctanol a propylénglykol.
5. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v niektorom z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že cyklosporín je prítomný v množstve od 5 do 30 % hmotnostných vzťahujúc na celkovú hmotnosť kompozície, nerátajúc tvrdú želatínovú tobolku.
6. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v niektorom z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že polyetylénglykol je pri zahriatí na 37 °C tekutý.
7. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v niektorom z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že polyetylénglykol má molekulovú hmotnosť od 200 do 600 daltonov,
8. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v niektorom z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že polyetylénglykol je prítomný v množstve od 1 do 40 % hmotnostných vzťahujúc na celkovú hmotnosť kompozície, nerátajúc tvrdú želatínovú tobolku.
9. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa t ý m, že farmaceutická kompozícia je polotuhá s cyklosporínom v nej rozpustenom.
10. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v nároku 6 alebo 7, vyznačujúca sa tým, že farmaceutická kompozícia je tekutá s cyklosporínom v nej rozpustenom.
11. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v niektorom z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa t ý m , že pri riedení s vodou tvorí micelárny roztok.
12. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v nároku 8, vyznačujúca sa tým že micelámy roztok obsahuje kvapky s veľkosťou od 10 do 150 nm.
13. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v niektorom z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že každý prítomný nižší alkanol je prítomný v množstve od 8 do 10 % celkovej hmotnosti kompozície nerátajúc tvrdú želatínovú tobolku.
14. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v niektorom z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že obsahuje menej ako 5 % lipofilných zvyškov, s výnimkou tých, ktoré sú prítomné v povrchovo aktívnom činidle.
15. Tvrdá želatínová tobolka ako je definovaná v niektorom z predchádzajúcich nárokov, vyznačujúca sa tým, že je schopná poskytnúť mikroemulzný systém in situ.
Applications Claiming Priority (3)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9701881.6A GB9701881D0 (en) | 1997-01-30 | 1997-01-30 | Organic compounds |
| GBGB9702594.4A GB9702594D0 (en) | 1997-02-07 | 1997-02-07 | Organic compounds |
| PCT/EP1998/000453 WO1998033512A1 (en) | 1997-01-30 | 1998-01-28 | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK102099A3 SK102099A3 (en) | 2000-01-18 |
| SK285019B6 true SK285019B6 (sk) | 2006-04-06 |
Family
ID=26310891
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK1020-99A SK285019B6 (sk) | 1997-01-30 | 1998-01-28 | Tvrdá želatínová tobolka |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US6475519B1 (sk) |
| EP (2) | EP1331002A3 (sk) |
| JP (2) | JP2000516256A (sk) |
| KR (3) | KR20040004416A (sk) |
| CN (2) | CN1679917A (sk) |
| AT (1) | ATE275963T1 (sk) |
| AU (1) | AU737053B2 (sk) |
| BR (1) | BR9807528A (sk) |
| CA (1) | CA2278675A1 (sk) |
| CY (1) | CY2548B1 (sk) |
| CZ (1) | CZ295207B6 (sk) |
| DE (3) | DE69826272T2 (sk) |
| ES (1) | ES2229473T3 (sk) |
| GB (2) | GB2335854B (sk) |
| HU (1) | HUP0001013A3 (sk) |
| ID (1) | ID26696A (sk) |
| IL (2) | IL130797A0 (sk) |
| NZ (1) | NZ336900A (sk) |
| PL (1) | PL190420B1 (sk) |
| PT (1) | PT988046E (sk) |
| RU (1) | RU2211047C2 (sk) |
| SG (1) | SG115386A1 (sk) |
| SK (1) | SK285019B6 (sk) |
| TR (1) | TR199901686T2 (sk) |
| WO (1) | WO1998033512A1 (sk) |
Families Citing this family (54)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US5858401A (en) * | 1996-01-22 | 1999-01-12 | Sidmak Laboratories, Inc. | Pharmaceutical composition for cyclosporines |
| KR20040004416A (ko) * | 1997-01-30 | 2004-01-13 | 노파르티스 아게 | 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물 |
| SI0969856T1 (en) * | 1997-03-12 | 2005-06-30 | Abbott Laboratories | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| GB2326337A (en) * | 1997-06-20 | 1998-12-23 | Phares Pharma Holland | Homogeneous lipid compositions for drug delivery |
| ATE262916T1 (de) * | 1998-08-18 | 2004-04-15 | Panacea Biotec Ltd | Zusammensetzung enthalten cyclsoporin in einem hydrophilen träger |
| US7026290B1 (en) | 1998-12-30 | 2006-04-11 | Dexcel Ltd. | Dispersible concentrate for the delivery of cyclosprin |
| GB9903547D0 (en) | 1999-02-16 | 1999-04-07 | Novartis Ag | Organic compounds |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
| US7919113B2 (en) | 1999-12-30 | 2011-04-05 | Yissum Research Development Company Of The Hebrew University Of Jerusalem | Dispersible concentrate lipospheres for delivery of active agents |
| AR033711A1 (es) * | 2001-05-09 | 2004-01-07 | Novartis Ag | Composiciones farmaceuticas |
| WO2003022853A1 (en) * | 2001-09-10 | 2003-03-20 | Tibotec Pharmaceuticals Ltd. | Method for the preparation of hexahydro-furo[2,3-b]furan-3-ol |
| DE60233150D1 (de) | 2001-10-19 | 2009-09-10 | Isotechnika Inc | Neue cyclosporin-analoge mikroemulsionsvorkonzentrate |
| AR038681A1 (es) * | 2002-02-14 | 2005-01-26 | Solvay Pharm Bv | Formulacion oral de solucion solida de una sustancia activa pobremente soluble en agua |
| MY139721A (en) * | 2002-04-19 | 2009-10-30 | Cpex Pharmaceuticals Inc | Pharmaceutical composition |
| US7101566B2 (en) * | 2002-06-28 | 2006-09-05 | Ethicon, Inc. | Polymer coated microparticles for sustained release |
| GB2391471B (en) * | 2002-08-02 | 2005-05-04 | Satishchandra Punambhai Patel | Pharmaceutical compositions |
| CA2518265A1 (en) * | 2003-03-17 | 2004-09-30 | Albany Molecular Research, Inc. | Novel cyclosporins |
| KR101152470B1 (ko) | 2003-08-13 | 2012-06-01 | 바이오콘 리미티드 | 치료제용 마이크로-입자 지방산 염 고형 투약 제형 |
| US20050059583A1 (en) | 2003-09-15 | 2005-03-17 | Allergan, Inc. | Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components |
| US7498309B2 (en) * | 2003-11-29 | 2009-03-03 | Sangstat Medical Corporation | Pharmaceutical compositions for bioactive peptide agents |
| JP2005255677A (ja) * | 2004-02-12 | 2005-09-22 | Nof Corp | シクロスポリン製剤 |
| US7511013B2 (en) * | 2004-09-29 | 2009-03-31 | Amr Technology, Inc. | Cyclosporin analogues and their pharmaceutical uses |
| JP2008514701A (ja) * | 2004-09-29 | 2008-05-08 | エーエムアール テクノロジー インコーポレイテッド | シクロスポリンアルキン類似体およびそれらの薬学的使用 |
| WO2006041631A2 (en) * | 2004-10-06 | 2006-04-20 | Amr Technology, Inc. | Novel cyclosporin alkynes and their utility as pharmaceutical agents |
| MX2007012762A (es) | 2005-04-12 | 2008-01-14 | Elan Pharma Int Ltd | Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina. |
| US20060240051A1 (en) * | 2005-04-26 | 2006-10-26 | Singleton Andy H | Eutectic blends containing a water soluble vitamin derivative |
| US7297679B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-11-20 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015691A1 (en) | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US20070015693A1 (en) * | 2005-07-13 | 2007-01-18 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7288520B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-10-30 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7276476B2 (en) * | 2005-07-13 | 2007-10-02 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7202209B2 (en) | 2005-07-13 | 2007-04-10 | Allergan, Inc. | Cyclosporin compositions |
| US7501393B2 (en) * | 2005-07-27 | 2009-03-10 | Allergan, Inc. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US7745400B2 (en) * | 2005-10-14 | 2010-06-29 | Gregg Feinerman | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US9839667B2 (en) | 2005-10-14 | 2017-12-12 | Allergan, Inc. | Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin |
| US7696166B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne/alkene analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| US7696165B2 (en) * | 2006-03-28 | 2010-04-13 | Albany Molecular Research, Inc. | Use of cyclosporin alkyne analogues for preventing or treating viral-induced disorders |
| WO2008103712A2 (en) * | 2007-02-20 | 2008-08-28 | Bisco, Inc. | Polymerizable dental pulp healing, capping, and lining material and method for use |
| WO2008145728A1 (en) * | 2007-06-01 | 2008-12-04 | Novo Nordisk A/S | Spontaneously dispersible preconcentrates including a peptide drug in a solid or semisolid carrier |
| US20090130198A1 (en) * | 2007-11-21 | 2009-05-21 | Innopharmax Inc. | Pharmaceutical composition with enhanced bioavailability |
| JP5749155B2 (ja) | 2008-03-18 | 2015-07-15 | ノボ・ノルデイスク・エー／エス | プロテアーゼ安定化アシル化インスリンアナログ |
| SA109300195B1 (ar) | 2008-03-28 | 2013-04-20 | Astrazeneca Ab | تركيبة صيدلانية جديدة مضادة للسرطان |
| US11304960B2 (en) | 2009-01-08 | 2022-04-19 | Chandrashekar Giliyar | Steroidal compositions |
| US9358241B2 (en) | 2010-11-30 | 2016-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US9034858B2 (en) | 2010-11-30 | 2015-05-19 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20180153904A1 (en) | 2010-11-30 | 2018-06-07 | Lipocine Inc. | High-strength testosterone undecanoate compositions |
| US20120148675A1 (en) | 2010-12-10 | 2012-06-14 | Basawaraj Chickmath | Testosterone undecanoate compositions |
| CA2870313A1 (en) | 2012-04-11 | 2013-10-17 | Novo Nordisk A/S | Insulin formulations |
| WO2016033556A1 (en) | 2014-08-28 | 2016-03-03 | Lipocine Inc. | BIOAVAILABLE SOLID STATE (17-β)-HYDROXY-4-ANDROSTEN-3-ONE ESTERS |
| US20170246187A1 (en) | 2014-08-28 | 2017-08-31 | Lipocine Inc. | (17-ß)-3-OXOANDROST-4-EN-17-YL TRIDECANOATE COMPOSITIONS AND METHODS OF THEIR PREPARATION AND USE |
| US20160361322A1 (en) | 2015-06-15 | 2016-12-15 | Lipocine Inc. | Composition and method for oral delivery of androgen prodrugs |
| US11559530B2 (en) | 2016-11-28 | 2023-01-24 | Lipocine Inc. | Oral testosterone undecanoate therapy |
| US20180169190A1 (en) | 2016-12-16 | 2018-06-21 | Novo Nordisk A/S | Insulin containing pharmaceutical compositions |
| CA3107214A1 (en) | 2018-07-20 | 2020-01-23 | Lipocine Inc. | Liver disease |
Family Cites Families (95)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| DE738604C (de) | 1935-07-09 | 1943-08-23 | Rudolf Degkwitz Dr | Verfahren zur Herstellung von Hydrosolen mit waehlbarer Gestalt und waehlbarer Groesse der kolloiden Teilchen |
| CH240789A (de) | 1942-01-28 | 1946-01-31 | Reichstein Tadeus Dr Professor | Verfahren zur Herstellung einer neuen Verbindung der Cyclopentanopolyhydrophenanthren-Reihe. |
| GB616190A (en) | 1945-11-06 | 1949-01-18 | Procter & Gamble | Improvements in application of low temperature inter-esterification or alcoholysis to glycerides |
| FR1274354A (fr) | 1956-03-10 | 1961-10-27 | Agents tensio-actifs obtenus à partir de triglycérides et polyéthylène glycol | |
| GB1171125A (en) | 1966-06-08 | 1969-11-19 | Glaxo Lab Ltd | Improvements in or relating to Injectable Preparations |
| US3954967A (en) | 1971-08-05 | 1976-05-04 | Vanguard Chemical Company, Inc. | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic insecticidal compounds |
| US3813345A (en) | 1971-08-05 | 1974-05-28 | Vanguard Chem Co Inc | Method of producing microcolloidal aqueous emulsions of unsaturated organic compounds |
| US4073943A (en) | 1974-09-11 | 1978-02-14 | Apoteksvarucentralen Vitrum Ab | Method of enhancing the administration of pharmalogically active agents |
| US4107288A (en) | 1974-09-18 | 1978-08-15 | Pharmaceutical Society Of Victoria | Injectable compositions, nanoparticles useful therein, and process of manufacturing same |
| CH614931A5 (sk) | 1975-11-04 | 1979-12-28 | Sandoz Ag | |
| US4210581A (en) | 1975-11-04 | 1980-07-01 | Sandoz Ltd. | Organic compounds |
| US4146499A (en) | 1976-09-18 | 1979-03-27 | Rosano Henri L | Method for preparing microemulsions |
| JPS53107408A (en) | 1977-02-28 | 1978-09-19 | Yamanouchi Pharmaceut Co Ltd | Micellar preparation for rectal infusion |
| DE2819094A1 (de) | 1977-05-10 | 1978-11-23 | Sandoz Ag | Cyclosporin-derivate, ihre verwendung und herstellung |
| DE2907460A1 (de) | 1978-03-07 | 1979-09-13 | Sandoz Ag | Neue resorbierbare galenische kompositionen |
| CH641356A5 (en) | 1979-02-27 | 1984-02-29 | Sandoz Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| US4571926A (en) | 1979-06-22 | 1986-02-25 | Pneumatic Scale Corporation | Apparatus for forming, filling and depositing filled bags into cartons |
| JPS6033429B2 (ja) | 1980-04-28 | 1985-08-02 | 小野薬品工業株式会社 | プロスタグランジン類似化合物 |
| NZ199915A (en) | 1981-03-11 | 1985-07-12 | Unilever Plc | Treating edible oils to raise melting point thereof |
| FR2502951B1 (fr) | 1981-04-06 | 1985-12-06 | Sandoz Sa | Compositions pharmaceutiques topiques sous forme d'une micro-emulsion |
| PH19156A (en) | 1982-02-01 | 1986-01-15 | Sandoz Ltd | Dihydrocyclosporin d in the treatment of multiple sclerosis |
| JPS58208215A (ja) | 1982-05-31 | 1983-12-03 | Sato Seiyaku Kk | 脂溶性ビタミン配合油溶組成物 |
| DE3225706C2 (de) | 1982-07-09 | 1984-04-26 | A. Nattermann & Cie GmbH, 5000 Köln | Flüssige Wirkstofformulierungen in Form von Konzentraten für Mikroemulsionen |
| DE3235612A1 (de) | 1982-09-25 | 1984-03-29 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Mikroemulsionen |
| DE3237814A1 (de) | 1982-10-12 | 1984-04-12 | Warner-Lambert Co., 07950 Morris Plains, N.J. | Wasserfreie emulsionen und verwendung derselben |
| DE3315805A1 (de) | 1983-04-30 | 1984-11-08 | Bayer Ag, 5090 Leverkusen | Wirkstoffzubereitungen |
| JPS6061535A (ja) | 1983-08-24 | 1985-04-09 | エフ・ホフマン・ラ・ロシユ・ウント・コンパニ−・アクチエンゲゼルシヤフト | 製薬学的組成物 |
| FR2553661B1 (fr) | 1983-10-19 | 1985-12-20 | Rhone Poulenc Sante | Nouvelles microemulsions pharmaceutiquement acceptables |
| DE3406497A1 (de) | 1984-02-23 | 1985-09-05 | Mueller Bernhard Willi Werner | Hochdisperse pharmazeutische mehrkomponentensysteme und verfahren zu ihrer herstellung |
| US4963367A (en) | 1984-04-27 | 1990-10-16 | Medaphore, Inc. | Drug delivery compositions and methods |
| US4794000A (en) | 1987-01-08 | 1988-12-27 | Synthetic Blood Corporation | Coacervate-based oral delivery system for medically useful compositions |
| GB8903804D0 (en) | 1989-02-20 | 1989-04-05 | Sandoz Ltd | Improvements in or relating to organic compounds |
| US5639724A (en) | 1984-07-24 | 1997-06-17 | Sandoz Ltd. | Cyclosporin galenic forms |
| EP0170623B1 (en) | 1984-08-02 | 1990-11-28 | Sandoz Ag | Novel pharmaceutical use of (nva)2-cyclosporine |
| CH662944A5 (it) | 1984-10-18 | 1987-11-13 | Pier Luigi Prof Dr Luisi | Procedimento per la preparazione di biocompatibili di micelle inverse di biocompatibili e loro utilizzazione. |
| DE3444893A1 (de) | 1984-12-08 | 1986-06-12 | Henkel KGaA, 4000 Düsseldorf | Verfahren zur herstellung von fettsaeuremethylestern |
| JPS61280435A (ja) | 1985-04-04 | 1986-12-11 | Kanji Takada | サイクロスポリン類のリンパ指向性製剤 |
| JPS61249918A (ja) | 1985-04-26 | 1986-11-07 | Yutaka Mizushima | 点眼剤 |
| JPS6224776A (ja) | 1985-07-25 | 1987-02-02 | Matsushita Electric Works Ltd | 画像デ−タの圧縮方式 |
| IL78929A0 (en) | 1985-07-29 | 1986-09-30 | Abbott Lab | Microemulsion compositions for parenteral administration |
| US5023271A (en) | 1985-08-13 | 1991-06-11 | California Biotechnology Inc. | Pharmaceutical microemulsions |
| US4797272A (en) | 1985-11-15 | 1989-01-10 | Eli Lilly And Company | Water-in-oil microemulsions for cosmetic uses |
| SE8601624D0 (sv) | 1986-04-11 | 1986-04-11 | Haessle Ab | New pharmaceutical preparations |
| SE457693B (sv) | 1986-07-01 | 1989-01-23 | Drilletten Ab | Komposition med reglerad frigoering vari ett biologiskt material aer loest eller dispergerat i en l2-fas |
| CA1318589C (en) | 1986-08-14 | 1993-06-01 | Bernard Ecanow | Drug delivery system |
| DE3629386A1 (de) | 1986-08-29 | 1988-03-03 | Scherer Gmbh R P | Gelatinekapseln und verfahren zu ihrer herstellung |
| DE3707711A1 (de) | 1987-03-11 | 1988-09-22 | Hoechst Ag | Oel-in-wasser-emulsionen, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung |
| CA1301642C (en) | 1987-03-30 | 1992-05-26 | Howard Bernard Dawson | Chemical formulations |
| US4798823A (en) | 1987-06-03 | 1989-01-17 | Merck & Co., Inc. | New cyclosporin analogs with modified "C-9 amino acids" |
| JP2577049B2 (ja) | 1987-06-04 | 1997-01-29 | 三共株式会社 | シクロスポリン製剤 |
| DE3884470T2 (de) | 1987-06-17 | 1994-03-10 | Sandoz Ag | Cyclosporine und deren Benutzung als Arzneimittel. |
| GB2206119B (en) | 1987-06-22 | 1990-10-31 | Merck & Co Inc | A new cyclosporin derivative with modified "8-amino acid" |
| US4835002A (en) | 1987-07-10 | 1989-05-30 | Wolf Peter A | Microemulsions of oil in water and alcohol |
| US5756450A (en) | 1987-09-15 | 1998-05-26 | Novartis Corporation | Water soluble monoesters as solubilisers for pharmacologically active compounds and pharmaceutical excipients and novel cyclosporin galenic forms |
| HU205010B (en) | 1987-09-15 | 1992-03-30 | Sandoz Ag | Process for producing pharmaceutical compositions comprising compounds soluble up to 1 per cent and having medical activity |
| IL88076A (en) | 1987-10-28 | 1993-01-14 | Nippon Shinyaku Co Ltd | Fat emulsions as drug carriers |
| US4914188A (en) | 1987-11-16 | 1990-04-03 | Merck & Co., Inc. | Novel 6-position cyclosporin analogs as non-immunosuppressive antagonists of cyclosporin binding to cyclophilin |
| HU203564B (en) | 1987-12-21 | 1991-08-28 | Sandoz Ag | Process for producing new orthorombos cyclosporin without solvatation |
| EP0327280B1 (en) | 1988-01-29 | 1992-03-18 | Sankyo Company Limited | Cyclosporin compositions |
| CH679119A5 (sk) | 1988-05-13 | 1991-12-31 | Sandoz Ag | |
| HU201567B (en) | 1988-07-21 | 1990-11-28 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for production of intravenous medical compositions containing cyclosphorin |
| US5342625A (en) * | 1988-09-16 | 1994-08-30 | Sandoz Ltd. | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| GB2222770B (en) | 1988-09-16 | 1992-07-29 | Sandoz Ltd | Pharmaceutical compositions containing cyclosporins |
| US6007840A (en) | 1988-09-16 | 1999-12-28 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins |
| US5338761A (en) | 1988-09-29 | 1994-08-16 | Shiseido Company Ltd. | Emulsified composition |
| FR2638089A1 (fr) | 1988-10-26 | 1990-04-27 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions ophtalmiques a base d'une cyclosporine |
| JPH0738771B2 (ja) | 1989-01-17 | 1995-05-01 | 花王株式会社 | 液状食用油組成物 |
| WO1990008537A1 (en) | 1989-02-06 | 1990-08-09 | Abbott Laboratories | Pharmaceutical compositions for oral administration |
| FR2642650B1 (fr) | 1989-02-09 | 1994-12-09 | Sandoz Sa | Nouvelles compositions pharmaceutiques a base de cyclosporines |
| US4996193A (en) | 1989-03-03 | 1991-02-26 | The Regents Of The University Of California | Combined topical and systemic method of administration of cyclosporine |
| DD298351A5 (de) | 1989-11-06 | 1992-02-20 | Jenapharm Gmbh,De | Verfahren zur herstellung einer carrierabhaengigen arzneiform |
| AU6785490A (en) | 1989-12-18 | 1991-06-20 | Kraft General Foods, Inc. | Low-saturate edible oils and transesterification methods for production thereof |
| HU208491B (en) | 1990-11-27 | 1993-11-29 | Gyogyszerkutato Intezet | Process for producing oral pharmaceutical composition containing cyclosporin |
| US6262022B1 (en) | 1992-06-25 | 2001-07-17 | Novartis Ag | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin as the active agent |
| RU2053764C1 (ru) * | 1991-07-19 | 1996-02-10 | Эгиш Дьедьсердьяр | Мягкая желатиновая капсула и способ ее получения |
| FR2683225B1 (fr) | 1991-10-31 | 1993-12-31 | Gattefosse Sa | Procede pour ameliorer une huile glycerolysee. |
| US5206219A (en) | 1991-11-25 | 1993-04-27 | Applied Analytical Industries, Inc. | Oral compositions of proteinaceous medicaments |
| JP3631490B2 (ja) | 1992-05-13 | 2005-03-23 | ノバルティス ファーマ株式会社 | シクロスポリン含有眼科用組成物 |
| PT589843E (pt) * | 1992-09-25 | 2002-04-29 | Novartis Ag | Composicoes farmaceuticas contendo ciclosporinas |
| JP3862273B2 (ja) * | 1993-04-20 | 2006-12-27 | ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト | 経口投与用シクロスポリン含有新規製剤 |
| DE4412201A1 (de) * | 1993-04-20 | 1994-11-10 | Rentschler Arzneimittel | Neue pharmazeutische Zubereitungen zur oralen Verabreichung enthaltend Cyclosporin |
| PT1033128E (pt) | 1993-09-28 | 2008-08-08 | Scherer Gmbh R P | Fabrico de cápsulas de gelatina mole |
| DE4340781C3 (de) | 1993-11-30 | 2000-01-27 | Novartis Ag | Cyclosporin enthaltende flüssige Zubereitungen und Verfahren zu ihrer Herstellung |
| EP0697214A1 (en) * | 1994-07-19 | 1996-02-21 | Vestar, Inc. | Liposomal cyclosporin pharmaceutical formulations |
| SK164796A3 (en) * | 1994-11-03 | 1997-06-04 | Dresden Arzneimittel | Novel cyclosporine preparation forms for oral administration of and process for producing them |
| KR0167613B1 (ko) | 1994-12-28 | 1999-01-15 | 한스 루돌프 하우스, 니콜 케르커 | 사이클로스포린-함유 연질캅셀제 조성물 |
| WO1996036316A1 (en) * | 1995-05-19 | 1996-11-21 | Abbott Laboratories | Self-emulsifying formulations of lipophilic drugs |
| US5827822A (en) | 1996-03-25 | 1998-10-27 | Sangstat Medical Corporation | Cyclosporin a formulations as nanoparticles |
| US5834017A (en) | 1995-08-25 | 1998-11-10 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclopsporin formulations |
| US5962019A (en) | 1995-08-25 | 1999-10-05 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| US5766629A (en) * | 1995-08-25 | 1998-06-16 | Sangstat Medical Corporation | Oral cyclosporin formulations |
| KR20040004416A (ko) * | 1997-01-30 | 2004-01-13 | 노파르티스 아게 | 오일을 함유하지 않은 사이클로스포린 ａ 함유 제약 조성물 |
| SI0969856T1 (en) * | 1997-03-12 | 2005-06-30 | Abbott Laboratories | Hydrophilic binary systems for the administration of cyclosporine |
| US6008191A (en) | 1997-09-08 | 1999-12-28 | Panacea Biotec Limited | Pharmaceutical compositions containing cyclosporin |
| GB9912476D0 (en) * | 1999-05-28 | 1999-07-28 | Novartis Ag | Organic compounds |
-
1998
- 1998-01-28 KR KR10-2003-7005807A patent/KR20040004416A/ko not_active Ceased
- 1998-01-28 US US09/284,391 patent/US6475519B1/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 CN CNA2005100666723A patent/CN1679917A/zh active Pending
- 1998-01-28 WO PCT/EP1998/000453 patent/WO1998033512A1/en not_active Ceased
- 1998-01-28 HU HU0001013A patent/HUP0001013A3/hu unknown
- 1998-01-28 PL PL98334850A patent/PL190420B1/pl not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 JP JP10532524A patent/JP2000516256A/ja not_active Withdrawn
- 1998-01-28 IL IL13079798A patent/IL130797A0/xx active IP Right Grant
- 1998-01-28 EP EP03007982A patent/EP1331002A3/en not_active Withdrawn
- 1998-01-28 EP EP98904156A patent/EP0988046B1/en not_active Revoked
- 1998-01-28 NZ NZ336900A patent/NZ336900A/en unknown
- 1998-01-28 GB GB9917521A patent/GB2335854B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 RU RU99118508/14A patent/RU2211047C2/ru not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 GB GB0024188A patent/GB2355195B/en not_active Expired - Fee Related
- 1998-01-28 CZ CZ19992663A patent/CZ295207B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 BR BR9807528-4A patent/BR9807528A/pt not_active Application Discontinuation
- 1998-01-28 AU AU62141/98A patent/AU737053B2/en not_active Ceased
- 1998-01-28 DE DE69826272T patent/DE69826272T2/de not_active Revoked
- 1998-01-28 TR TR1999/01686T patent/TR199901686T2/xx unknown
- 1998-01-28 CN CN98802163A patent/CN1246058A/zh active Pending
- 1998-01-28 SG SG200104053A patent/SG115386A1/en unknown
- 1998-01-28 PT PT98904156T patent/PT988046E/pt unknown
- 1998-01-28 DE DE29824679U patent/DE29824679U1/de not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 DE DE19882037T patent/DE19882037T1/de not_active Ceased
- 1998-01-28 KR KR1020057012172A patent/KR20050084502A/ko not_active Ceased
- 1998-01-28 CA CA002278675A patent/CA2278675A1/en not_active Abandoned
- 1998-01-28 ES ES98904156T patent/ES2229473T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1998-01-28 AT AT98904156T patent/ATE275963T1/de not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 SK SK1020-99A patent/SK285019B6/sk not_active IP Right Cessation
- 1998-01-28 KR KR1019997006094A patent/KR20000069900A/ko not_active Ceased
- 1998-01-29 ID IDW990766A patent/ID26696A/id unknown
-
1999
- 1999-07-05 IL IL130797A patent/IL130797A/en not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-11-06 US US09/992,584 patent/US6723339B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2004
- 2004-02-18 US US10/781,069 patent/US20040161458A1/en not_active Abandoned
-
2005
- 2005-05-12 JP JP2005139910A patent/JP2005225897A/ja active Pending
-
2006
- 2006-02-13 CY CY0600002A patent/CY2548B1/xx unknown
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| AU737053B2 (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A | |
| US8722664B2 (en) | Spontaneously dispersible N-benzoyl staurosporine compositions | |
| HUP0201372A2 (en) | Pharmaceutical compositions comprising cyclosporin | |
| US20020049158A1 (en) | Oral drug composition containing a verapamil derivative as a drug-absorption promotor | |
| AU762247B2 (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A | |
| MXPA99006916A (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a | |
| AU2007201773A1 (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin A | |
| HK1027745B (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a | |
| HK1083007A (en) | Oil-free pharmaceutical compositions containing cyclosporin a | |
| PL191919B1 (pl) | Twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of maintenance fees |
Effective date: 20100128 |