MX2007012762A - Composiciones de material nanoparticulado y de liberacion controlada que comprende ciclosporina. - Google Patents

Abstract

La presente invencion esta dirigida a una composicion que comprende una ciclosporina nanoparticulada que tiene biodisponibilidad mejorada. Las particulas de ciclosporina nanoparticulada de la composicion tienen un tamano de particula promedio efectivo menor de 200 nm aproximadamente de diametro y son utiles en la prevencion y tratamiento de rechazo transplante de organos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. La invencion tambien se refiere a una composicion de liberacion controlada que comprende una ciclosporina o una ciclosporina nanoparticulada que en funcionamiento suministra el farmaco en un modo por pulsos o bimodal para al prevencion y tratamiento de rechazo de transplante de organos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas.

Description

COMPOSICIONES DE MATERIAL NANOPARTICULADO Y DE LIBERACIÓN CONTROLADA QUE COMPRENDEN CICLOSPORINA CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición novedosa para uso en la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas y a métodos para elaborar y utilizar la composición. La composición comprende ciclosporina . La ciclospopna puede existir en forma nanoparticulada, es decir en partículas que tienen un tamaño de particula promedio efectivo menor de 2000 nm de diámetro. La composición se puede formular para permitir la liberación controlada de la ciclosponna .

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN A. Antecedentes referentes a ciclosporina Las composiciones de la invención comprenden una ciclosporina . Las ciclospopnas son una clase grande de compuestos peptidicos que tienen utilidad farmacéutica, por ejemplo actividad inmuno-supresora, anti-inflamatoria, y/o anti-parasitaria y/o actividad para abrogar la resistencia de tumor hacia la terapia con fármaco anti-neoplasico o citostatico. La ciclosporina es un agente mmuno-supresor polipeptidico no ribosomico cíclico que consiste de 11 aminoácidos. Este es producido como un metabolito por el hongo ascomiceto Bea uvepa nivea . Las ciclosporinas incluyen, por ejemplo, metabolitos fungicos de origen natural, tales como la ciclosponna A, B, C, D y G, asi como una amplia variedad de ciclosporinas sintéticas y semi-sinteticas , por ejemplo las dihidro-ciclospormas y las iso-ciclosporinas . Las ciclosponnas han sido descritas, por ejemplo, en las patentes E.U.A Nos. 5,756,450 para "Water Soluble Monoesters as Solubisers for Pharmacologically Active Compounds and Pharmaceutical Excipients and Novel Cyclosporine Galenic Forms"; 5,759,997 para "Cyclosporin Galenic Forms; 5,977,066 para "Cyclosponn Galenic Forms"; 6,239,124 para "Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Transplant Re ection or Autoimmune or Inflammatory Conditions Comprismg Cyclospopn A and 40-0- (2-hydroxyethyl) -rapamyein"; 6,262,022 para "Pharmaceutical Compositions Containing Cyclosponn as the Active Agent"; 6,306,825 para "Cyclosporin Galenic Forms"; 6,432,445 para "Pharmaceutical Capsules Comprismg a Cyclosponn" ; 6,455,518 para "Pharmaceutical Compositions for the Treatment of Transplant Rejection or Autoimmune or Inflammatory Conditions Comppsing Cyclosporm A and 40-0-(2-hydroxyethyl) -rapamycm"; 6,468,968 para "Cyclosporin Galenic Forms"; 6,475,519 para "Oil-free Pharmaceutical Compositions Contaming Cyclosporin A"; 6,486,124 para "Cyclosporin Compositions and Processes Therefor"; 6,582,718 para "Cyclosporin Compositions" ; 6,620,325 para "Purification Process for Cyclospopn"; y 6,723,339 para "Oil-free Pharmaceutical Compositions Contaming Cyclosporin A" . Se ha demostrado que ciclosporina suprime algo de inmunidad humoral y, en un grado mayor, reacciones mediadas por célula tales como rechazo de alomjerto, hipersensibilidad retardada, encefalomielitis alérgica experimental, artritis por coadyuvante de Freund, y enfermedad injerto contra hospedero en muchas especies animales para una variedad de órganos. Esta se ha utilizado después del trasplante de órgano alogénico para reducir la actividad del sistema inmune del paciente para disminuir el riesgo de rechazo de órgano en el caso de transplantes de piel, corazón, riñon, pulmón, páncreas, médula ósea e intestino delgado. Además de medicina para transplantes, la ciclosponna también se utiliza para tratar psoriasis y artritis reumatoide y enfermedades relacionadas, aunque solamente en casos graves, y se ha investigado para uso en el tratamiento de muchos otros trastornos autoinmunes. Esta con frecuencia se toma en conjunto con corticosteroides . Más recientemente, la ciclosponna ha sido utilizada con éxito en el tratamiento de pacientes que padecen de colitis ulcerante . La evidencia experimental sugiere que la efectividad de ciclosporina se debe a la inhibición especifica y reversible de lmfocitos inmuno-competentes en la fase G0 o Gi del ciclo celular. Los linfocitos T son inhibidos en forma preferente. La célula auxiliar T es el objetivo principal, aunque también se puede suprimir la célula supresora T. La ciclosponna también inhibe la producción y liberación de lmfocma incluyendo mterleuc?na-2 o factor de crecimiento de célula T (TCGF) . Se cree que la ciclospopna se une a la proteina citosólica cicloflima ( inmunofílina) de linfocitos inmuno-competentes, en especial linfocitos T. Este complejo de ciclosporma y ciclofilina inhibe calcmeuripa, la cual bajo circunstancias normales es la responsable de activar la transcripción de ?nterleucma-2. Esta también inhibe la producción de linfocina y la liberación de interleucina y por lo tanto conduce a una función reducida de las células efectoras. No se pueden detectar efectos funcionales sobre células fagociticas (cambios en las secreciones de enzima no alterados, migración quimiotáctica de granulocitos, migración de macrófago, eliminación de carbón m vivo) o tumorales (velocidad de crecimiento, metástasis^ en animales. La ciclospopna no ocasiona supresión de medula osea en modelos animales o en el hombre. Químicamente, la ciclospopna se designa como (L-alam1-D-alamí-N-metíl-L-leucil-N-metíl-L-leucil-N-metil-L-val?l-3-h?drox?-N, 4-d?met?l-L-2-ammo-6-octeno?l-L- (alfa) -ammo-butiril-N-metilglicil-N-metil-L-leucil-L-valil-N-metil-L-leucilo) [R- [R* , R*- (E) ]] -cíclico . La formula molecular formula de ciclospopna es C62H???NnO?2 con un peso molecular de 1202.63. La estructura química de ciclosporina (también conocida como ciclospopna A) es: El fármaco es vendido por Novartis ba o los nombres comerciales SANDIMMUNE® y NEORAL®. NEORAL® y SANDIMMUNE® difieren en que NEORAL® tiene biodispombilidad incrementada en comparación con SANDIMMUNE®. Se recomienda terapia auxiliar con corticosteroides adrenales. Los fármacos genéricos de ciclospopna han sido producidos por compañías tales como Sangstat , Abbott Laboratories y Gengraf . Una emulsión tópica de ciclospopna para tratar querato-conj untivitis seca se comercializa bajo la marca comercial RESTASIS®. La absorción de ciclosponna desde el tracto gastrointestinal es incompleta y variable. Las concentraciones máximas (Craáx) en sangre y plasma se logran en aproximadamente 3.5 horas. La Cmax y el área ba o la curva (ABC) en plasma o concentración en sangre/tiempo se incrementan con la dosis administrada; para sangre la relación es curvilínea (parabólica) entre 0 y 1400 mg . Cmax es de aproximadamente 1.0 ng/ml/mg de dosis para plasma y de 2.7-1.4 ng/ml/mg de dosis para sangre (para dosis bajas a elevadas) . En comparación con una infusión intravenosa, la biodispombilidad absoluta de la solución oral es de aproximadamente 30% tomando como base los resultados en 2 pacientes . Ciclospopna se distribuye en su mayoria fuera del volumen sanguíneo. En sangre la distribución depende de la concentración. Aproximadamente 33%-47% está en plasma, 4%-9% en lmfocitos, 5%-12% en granulocitos, y 41%-58% en eritrocitos. A concentraciones elevadas, la absorción por leucocitos y eritrocitos se satura. En plasma, aproximadamente el 90% está unida a proteínas, principalmente lipoproteinas . Las ciclospopnas son de elevado valor terapéutico para la prevención del rechazo de trasplante de órganos, y par el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como psoriasis y artritis reumatoide. Sin embargo, las ciclosporinas presentan dificultades altamente especificas con relación a la administración incluyendo en particular problemas de estabilidad, biodisponibilidad de fármaco, y variabilidad en la respuesta a la dosis entre pacientes y dentro del paciente. Además, debido a que ciclosponna es prácticamente insoluble en agua, las tabletas de ciclosponna convencionales disuelven el fármaco en co-solventes potencialmente tóxicos, por ejemplo, propilenglicol . La dosis diaria de ciclosponna se debe suministrar en dos dosis divididas, y se debe administrar en un horario consistente con respecto a la hora del dia y con relación a los alimentos. Por lo tanto, existe una necesidad en la técnica respecto a composiciones de ciclospopna que superen estos y otros problemas asociados con su uso. La presente invención por lo tanto se refiere a una composición para la liberación controlada de una ciclosponna . La presente invención también se refiere a una formulación de material nanoparticulado de ciclosponna que tiene biodisponibilidad mejorada. La presente invención se refiere ademas a una composición para la liberación controlada de una ciclosporina nanoparticulada . En particular, la presente invención se refiere a composiciones de liberación controlada que en funcionamiento suministran una ciclospopna en un modo por pulsos o en un modo de orden cero constante o una composición de material nanoparticulado de liberación inmediata con biodisponibilidad mejorada. La presente invención también se refiere a formas de dosificación oral sólidas que contienen dicha composición de liberación controlada o liberación inmediata.

B . Antecedentes referentes a composiciones de material nanoparticulado Las composiciones de material nanoparticulado, descritas por primera vez en la patente E.U.A. No. 5,145,684 ("la patente '684"), son partículas que consisten de un agente terapéutico o para diagnóstico muy poco soluble que tienen adsorbido sobre la superficie de las mismas un estabilizador de superficie no entrelazado. La patente ' 684 no describe composiciones de material nanoparticulado de ciclospopnas . Los métodos para elaborar composiciones de material nanoparticulado se describen en, por ejemplo, las patentes E.U.A. Nos. 5,518,187 y 5,862,999, ambas para "Method of Grindmg Pharmaceutical Substances"; patente E.U.A. No. 5,718,388, para "Contmuous Method of Grindmg Pharmaceutical Substances"; y patente E.U.A. No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Contaming Nanoparticles" . Las composiciones de material nanoparticulado también se describen, por ejemplo, en las patentes E.U.A. Nos. 5,298,262 para "Use of Ionic Cloud Point Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Steplization" ; 5,302,401 para "Method to Reduce Particle Size Growth During Lyophilization" ; 5,318,767 para "X-Ray Conlrast Compositions Useful m Medical Imaging"; 5,326,552 para "Novel Formulation For Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,328,404 para "Method of X-Ray Imaging Using Iodinated Aromatic Propanedioates"; 5,336,507 para "Use of Charged Phospholipids to Reduce Nanoparticle Aggregation"; 5,340,564 para "Formulations Comprismg Olm 10-G to Prevent Partióle Aggregation and Increase Stability"; 5,346,702 para "Use of Non-Ionic Cloud Point Modifiers to Mimmize Nanoparticulate Aggregation During Sterilizat Lon" ; 5,349,957 para "Preparation and Magnetic Properties of Very Small Magnetic-Dextran Particles"; 5,352,459 para "Use of Pupfied Surface Modifiers to Prevent Particle Aggregation During Sterilization" ; 5,399,363 y 5,494,683, ambas para "Surface Modified Anticancer Nanoparticles" ; 5,401,492 para "Water Insoluble Non-Magnetic Manganese Particles as Magnetic Resonance Enhancement Agents"; 5,429,824 para "Use of Tyloxapol as a Nanoparticulate Stabilizer"; 5,447,710 para "Method for Making Nanoparticulate X-Ray Blood Pool Contrast Agents Using High Molecular Weight Non-ionic Surfactants"; 5,451,393 para "X-Ray Contrast Compositions Useful ín Medical Imaging"; 5,466,440 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents m Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containmg Charged Phospholipids to Reduce Aggregation"; 5,472,683 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbamic Anhydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,500,204 para "Nanoparticulate Diagnostic Dimers as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,518,738 para "Nanoparticulate NSAID Formulations" ; 5,521,218 para "Nanoparticulate Iododipamide Derivatives for Use as X-Ray Contrast Agents"; 5,525,328 para "Nanoparticulate Diagnostic Diatrizoxy Ester X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Contaming Nanoparticles"; 5,552,160 para "Surface Modified NSAID Nanoparticles" ; 5,560,931 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions ín Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,565,188 para "Polyalkylene Block Copolymers as Surface Modifiers for Nanoparticles" ; 5,569,448 para "Sulfated Non-ionic Block Copolymer Surfactant as Stabilizer Coatings for Nanoparticle Compositions" ; 5,571,536 para "Formulations of Compounds as Nanoparticulate Dispersions ín Digestible Oils or Fatty Acids"; 5,573,749 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carboxylic Anydrides as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,573,750 para "Diagnostic Imaging X-Ray Contrast Agents"; 5,573,783 para "Redispersible Nanoparticulate Film Matrices With Protective Overcoats"; 5,580,579 para "Site-specifíc Adhesión Within the Gl Tract Using Nanoparticles Stabilized by High Molecular Weight, Linear Poly (ethylene Oxide) Polymers"; 5,585,108 para "Formulations of Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents ín Combination with Pharmaceutically Acceptable Clays"; 5,587,143 para "Butylene Oxide-Ethylene Oxide Block Copolymers Surfactants as Stabilizer Coatings for Nanoparticulate Compositions" ; 5,591,456 para "Milled Naproxen with Hydroxypropyl Cellulose as Dispersión Stabilizer"; 5,593,657 para "Novel Barium Salt Formulations Stabilized by Non-ionic and Amóme Stabilizers" ; 5,622,938 para "Sugar Based Surfactant for Nanocrystals" ; 5,628,981 para "Improved Formulations of Oral Gastrointestinal Diagnostic X-Ray Contrast Agents and Oral Gastrointestinal Therapeutic Agents"; 5,643,552 para "Nanoparticulate Diagnostic Mixed Carbonic Anhydpdes as X-Ray Contrast Agents for Blood Pool and Lymphatic System Imaging"; 5,718,388 para "Contmuous Method of Grinding Pharmaceutical Substances"; 5,718,919 para "Nanoparticles Contaming the R (-) Enantiomer of Ibuprofen"; 5,747,001 para "Aerosols Conta ning Beclomethasone Nanoparticle Dispersions" ; 5,834,025 para "Reduction of Intravenously Administered Nanoparticulate Formulation Induced Adverse Physiological Reactions"; 6,045,829 "Nanocrystalline Formulations of Human Immunodefíciency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers" ; 6,068,858 para "Methods of Making Nanocrystalline Formulations of Human Immunodefíciency Virus (HIV) Protease Inhibitors Using Cellulosic Surface Stabilizers" ; 6,153,225 para "Injectable Formulations of Nanoparticulate Naproxen"; 6,165,506 para "New Solid Dose Form of Nanoparticulate Naproxen"; 6,221,400 para "Methods of Treating Mammals Using Nanocrystalline Formulations of Human Immunodefic Lency Virus (HIV) Protease Inhibitors"; 6,264,922 para "Nebulized Aerosols Contaming Nanoparticle Dispersions" ; 6,267,989 para "Methods for Preventing Crystal Growth and Particle Aggregation ín Nanoparticle Compositions" ; 6,270,806 para "Use of PEG-Depvatized Lipids as Surface Stabilizers for Nanoparticulate Compositions" ; 6,316,029 para "Rapidly Dismtegrating Solid Oral Dosage Form," 6,375,986 para "Solid Dose Nanoparticulate Compositions Comprismg a Synergistic Combmation of a Polymeric Surface Stabilizer and Dioctyl Sodium Sulfosuccmate" ; 6,428,814 para "Bioadhesive Nanoparticulate Compositions Having Cationic Surface Stabilizers" ; 6,431,478 para "Small Scale Mili"; y 6,432,381 para "Methods for Targeting Drug Delivery to the Upper and/or Lower Gastrointestinal Tract", de las cuales todas se incorporan específicamente para referencia. Además, la solicitud de patente E.U.A. No. 20020012675 Al, publicada el 31 de enero de 2002, para "Controlled Reléase Nanoparticulate Compositions, " describe composiciones de material nanoparticulado, y se incorpora específicamente para referencia. Las composiciones de particula pequeña amorfa se describen, por ejemplo, en las patentes E.U.A. Nos. 4,783,484 para "Particulate Composition and Use Thereof as Antimicrobial Agent"; 4,826,689 para "Method for Making Uniformly Sized Partióles from Water-Insoluble Organic Compounds"; 4,997,454 para "Method for Making Uniformly-Sized Particles From Insoluble Compounds"; 5,741,522 para "Ultrasmall, Non-aggregated Porous Particles of Uniform Size for Entrapping Gas Bubbles Within and Methods"; y 5,776,496, para "Ultrasmall Porous Partióles for Enhancing Ultrasound Back Scatter." Debido a que la ciclosporina es prácticamente insoluble en agua, la biodisponibilidad significativa puede ser problemática. Existe una necesidad en la técnica respecto a formulaciones de ciclosponna nanoparticulada que superen estos y otros problemas asociados con el uso de ciclosporina en la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. La presente invención satisface esta necesidad. La presente invención por lo tanto, se refiere a una composición de ciclosponna nanoparticulada para la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. Como se describe en la presente, la presente invención también se refiere a una composición de liberación controlada que comprende dicha ciclosponna nanoparticulada.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención se refiere a una composición de material nanoparticulado que comprende ciclospopna . La composición comprende partículas de ciclosporina nanoparticulada y por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido en la superficie de las partículas de ciclosporma . Las partículas de ciclosporina nanoparticulada tienen un tamaño de particula promedio efectivo menor de aproximadamente 2,000 nm de diámetro . Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Otro aspecto de la invención está dirigido a una composición farmacéutica que comprende partículas de ciclosporina nanoparticulada y por lo menos un estabilizador de superficie, un vehiculo farmacéuticamente aceptable, asi como cualesquiera excipientes deseados. Otro aspecto de la invención está dirigido a una composición de ciclosporina nanoparticulada, que tiene un perfil farmacocinético mejorado en comparación con formulaciones de ciclospopna convencionales. Otra modalidad de la invención está dirigida a una composición de ciclosponna nanoparticulada que comprende uno o más compuestos adicionales útiles en la prevención y tratamiento de rechazo de transplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. Esta invención también describe un método para elaborar la composición de ciclospopna nanoparticulada de la invención. Dicho método comprende poner en contacto la ciclosponna nanoparticulada con por lo menos un estabilizador de superficie durante un tiempo y bajo condiciones suficientes para proveer una composición estabilizada de ciclosponna nanoparticulada . La presente invención también está dirigida a métodos de tratamiento incluyendo pero sin limitarse a, la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas utilizando la composición novedosa de ciclosponna nanoparticulada descrita en la presente invención. Dichos métodos comprenden administrar a un individuo una cantidad terapéuticamente efectiva de una ciclosporina nanoparticulada . Otros métodos de tratamiento que utilizan las composiciones nanoparticuladas de la invención son conocidos por los expertos en la técnica. La presente invención también se refiere a una composición de liberación controlada que comprende una ciclosponna o una ciclosponna nanoparticulada la cual en funcionamiento produce un perfil en plasma sustanclalmente similar al perfil en plasma producido por la administración de dos o más formas de dosificación de liberación inmediata (IR) administradas en forma secuencial. Los regímenes de dosificación frecuente convencionales en los cuales se administra una forma de dosificación de IR a intervalos periódicos típicamente dan origen a un perfil plasmático pulsátil. En este caso, se observa un pico en la concentración de fármaco en plasma después de la administración de cada dosis de IR con valles (regiones de baja concentración de fármaco) que se desarrollan entre puntos de tiempo de administración consecutivos. Dichos regímenes de dosificación (y sus perfiles pulsátiles en plasma resultantes) tienen efectos farmacológicos y terapéuticos particulares asociados con los mismos. Por ejemplo, se cree que el periodo de eliminación provisto por la caida de la concentración en plasma del ingrediente activo entre picos es un factor que contribuye a la reducción o prevención de la tolerancia por parte del paciente hacia varios tipos de fármacos. Las composiciones multiparticuladas de liberación controlada modificada similares a aquellas descritas en la presente invención se describen y reclaman en las patentes E.U.A Nos. 6,228,398 y 6,730,325 para Devane et al.; de las cuales ambas se incorporan en la presente invención para referencia. Toda la técnica antecedente relevante en este campo también se puede encontrar en las mismas. Es un objetivo adicional de la invención proveer una composición multiparticulada de liberación controlada la cual en operación suministra una ciclosporina o una ciclosporina nanoparticulada en una manera pulsátil o una manera de orden cero. Otro objetivo de la invención es proveer una composición de liberación controlada la cual sustanclalmente imita los efectos farmacológicos y terapéuticos producidos por la administración de dos o más formas de dosificación de IR administradas en Corma secuencial. Otro objetivo de la presente invención es proveer una composición de liberación controlada la cual sustanclalmente reduce o elimina el desarrollo de tolerancia del paciente hacia una ciclosporina o una ciclosporina nanoparticulada presente en la composición. Otro objetivo de la invención es proveer una composición de liberación controlada en la cual una primera porción de la composición, ?.e., una ciclosporina o una ciclospopna nanoparticulada, es liberada inmediatamente después de la administración y una segunda porción de] ingrediente activo es liberada rápidamente después de un periodo de retraso inicial en una manera bimodal. Otro objetivo de la invención es formular la dosis en forma de una formulación erosionable, una formulación controlada por difusión, o una formulación controlada por osmosis. Otro objetivo de la invención es proveer una composición de liberación controlada que pueda liberar una ciclosporina o una ciclospopna nanoparticulada, en un modo bimodal o multi-modal en la cual una primera porción del ingrediente activo es liberada ya sea inmediatamente o después de un tiempo de retraso para proveer un pulso de liberación de fármaco y una o más porciones adicionales de la ciclosporina o una ciclosponna nanoparticulada son liberadas, después de un tiempo de retardo respectivo, para proveer pulsos adicionales de liberación de fármaco durante un periodo de hasta veinticuatro horas. Otro objetivo de la invención es proveer formas de dosificación oral sólidas que comprenden una composición de liberación controlada que comprende una ciclosporina o una ciclosponna nanoparticulada . Otros objetivos de la invención incluyen la provisión de una forma de dosificación del tipo una vez por dia de una ciclosporina o una ciclospopna nanoparticulada la cual, en funcionamiento, produce un perfil en plasma sustanclalmente similar al perfil en plasma producido por la administración de dos formas de dosificación de liberación inmediata administradas en forma secuencial y un método para la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas basado en la administración de dicha forma de dosificación . Los objetivos anteriores se obtienen mediante una composición de liberación controlada que tiene un primer componente que comprende una primera población de una ciclosporina o una ciclospopna nanoparticulada, y por lo menos un componente o formulación subsiguiente que comprende una población subsiguiente de ciclosponna o una ciclospopna nanoparticulada . Las partículas que contienen ingrediente del componente subsiguiente también comprenden un constituyente de liberación modificada que comprende un recubrimiento de liberación o material de matriz de liberación, o ambos. Después del suministro por via oral, la composición en operación suministra una ciclospor-i na o una ciclospopna nanoparticulada, en un modo por pulsos o de orden cero. La presente invención utiliza el suministro de liberación controlada de ciclosponna o una ciclosporina nanoparticulada, a partir de una formulación de dosificación oral sólida para permitir una dosificación menos frecuente que antes, y de preferencia administración de tipo una vez por dia, lo que incrementa la conveniencia y aceptación por parte del paciente. El mecanismo de liberación controlada de preferencia puede utilizar, pero no se limita a, una formulación erosionable, una formulación controlada por difusión y una formulación controlada por osmosis. Se puede liberar una porción de la dosis total inmediatamente para permitir el inicio rápido del efecto. La invención podria ser útil para mejorar la aceptación y, por lo tanto, el resultado terapéutico para todos los tratamientos que requieren una ciclosporina o una ciclosporina nanoparticulada, incluyendo pero sin limitarse a, la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. Esta estrategia podria reemplazar las tabletas y solución de ciclospopna convencionales, las cuales se administran dos veces por dia como terapia auxiliar en la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. La presente invención también se refiere a una composición de liberación modificada controlada para la liberación controlada de una ciclosporma o una ciclospopna nanoparticulada . En particular, la presente invención se refiere a una composición de liberación controlada que en funcionamiento una ciclosponna o una ciclosponna nanoparticulada, en un modo por pulsos o de orden cero, de preferencia durante un periodo de hasta veinticuatro horas. La presente invención también se refiere a formas de dosificación oral sólidas que contienen una composición de liberación controlada. Las formulaciones de liberación controlada preferidas son formulaciones erosionables, formulaciones controladas por difusión y formulaciones controladas por osmosis. De conformidad con la invención, una porción de la dosis total se puede liberar inmediatamente para permitir el inicio rápido del efecto, y la porción remanente de la dosis total se libera a través de un periodo prolongado de tiempo. La invención podría ser útil para mejorar la aceptación y, por lo tanto, resultado terapéutico para todos los tratamientos que requieren una ciclospopna o una ciclospopna nanoparticulada incluyendo pero sin limitarse a, prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. Tanto la descripción general anterior como la siguiente descripción detallada son ejemplares y explicativas y pretenden proveer explicación adicional de la invención tal como se reclama. Otros objetivos, ventajas, y características novedosas serán fácilmente evidentes para los expertos en la técnica a partir de la siguiente descripción detallada de la invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN I . Composiciones de ciclosporma nanoparticulada La presente invención está dirigida a una composición nanoparticulada que comprende una ciclosporina. La composición comprende una ciclospopna y de preferencia por lo menos un estabilizador de superficie adsorbido en la superficie del fármaco. Las partículas de ciclosporina tienen un tamaño de particula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm de diámetro. Mediante "tamaño de particula promedio efectivo" menor de una cantidad especificada, se quiere decir que por lo menos el 50% de las partículas tienen un tamaño de particula menor de aproximadamente dicha cantidad. Como se enseña mediante la patente '684, y como se ejemplifica en los ejemplos más adelante, no toda combinación de estabilizador de superficie y agente activo da como resultado una composición nanoparticulada estable. Es sorpresivo descubrir que se pueden elaborar formulaciones de ciclospopna nanoparticulada, estables.

Las ventajas de la formulación de ciclospopna nanoparticulada de la invención incluyen, pero no se limitan a: (1) tableta u otra forma de dosificación solida de tamaño más pequeño; (2) dosis más pequeñas de fármaco requeridas para obtener el mismo efecto farmacológico en comparación con formas microcpstalmas convencionales de ciclosporina; (3) biodisponibilidad incrementada en comparación con formas microcristalinas convencionales ciclosporina; (4) perfiles farmacocinéticos mejorados; (5) una velocidad de disolución incrementada para las composiciones de ciclospopna en comparación con formas microcpstalmas convencionales de la misma ciclosporina; y (6) las composiciones de ciclospopna se pueden utilizar en conjunto con otros agentes activos útiles en la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. La presente invención también incluye una composición de ciclosponna nanoparticulada junto con uno o más portadores, coadyuvantes, o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos, colectivamente referidos como portadores. Las composiciones se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea) , administración por via oral en forma sólida, liquida, o en aerosol, administración por via vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos, o gotas), bucal, mtracisternal , intraperitoneal , o tópica, y similares. Una forma de dosificación preferida de la invención es una forma de dosificación sólida, aunque se puede utilizar cualquier forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Los ejemplos de forma de dosificación sólidas incluyen, pero no se limitan a, tabletas, cápsulas, bolsitas, pastillas, polvos, pildoras, o granulos, y la forma de dosificación sólida puede ser, por ejemplo, una forma de dosificación de fusión rápida, una forma de dosificación de liberación controlada, una forma de dosificación liofilizada, una forma de dosificación de liberación retardada, una forma de dosificación de liberación prolongada, una forma de dosificación de liberación por pulsos, una forma de dosificación mixta de liberación inmediata y liberación controlada, o una combinación de las mismas. Se prefiere una formulación de tableta para dosis sólida.

A. Características preferidas de las composiciones de ciclosponna nanoparticulada de la invención 1. Biodisponibilidad incrementada Se propone que la formulación de ciclosponna nanoparticulada de la invención presenta biodisponibilidad incrementada, y que requiere de dosis más pequeñas en comparación con formulaciones de ciclosporina convencionales anteriores. 2. Perfiles de disolución de las composiciones de ciclosporina de la invención Se propone que la composición de ciclosporina nanoparticulada de la invención tiene un perfil de disolución inesperadamente dramático. Es preferible la disolución rápida de un agente activo administrado, ya que una disolución más rápida generalmente conduce a inicio de acción más rápido y mayor biodisponibilidad. Para mejorar el perfil de disolución y biodispombilidad de la ciclospopna podria ser útil incrementar la disolución del fármaco de modo tal que éste pueda obtener un nivel cercano a 100%. Las composiciones de ciclosporina de la invención de preferencia tienen un perfil de disolución en el cual se disuelve dentro de 5 minutos aproximadamente por lo menos 20% aproximadamente de la composición. En otras modalidades de la invención, se disuelve por lo menos 30% aproximadamente o por lo menos 40% aproximadamente de la composición de ciclosponna dentro de 5 minutos aproximadamente. Incluso en otras modalidades de la invención, de preferencia se disuelve por lo menos 40% aproximadamente, por lo menos 50% aproximadamente, por lo menos 60% aproximadamente, por lo menos 70% aproximadamente, o por lo menos 80% aproximadamente de la composición de ciclosporina dentro de 10 minutos aproximadamente. Por último, en otra modalidad de la invención, de preferencia por lo menos 70% aproximadamente, 80% aproximadamente, 90% aproximadamente, o aproximadamente 100% de la composición de ciclosporina se disuelve dentro de 20 minutos. La disolución de preferencia se mide en un medio que sea discrimmador . Dicho medio de disolución produce dos curvas de disolución muy diferentes para dos productos que tienen perfiles de disolución muy diferentes en los jugos gástricos; es decir, el medio de disolución puede predecir la disolución ín vi vo de una composición. Un medio de disolución de ejemplo es un medio acuoso que contiene al agente tensioactivo laurilsulfato de sodio a 0.025 M. La determinación de la cantidad disuelta se puede efectuar mediante espectrofotometria . Se puede utilizar el método de cuchilla giratoria (Farmacopea Europea) para medir la disolución . 3. Capacidad de re-dispersión de las composiciones de ciclosponna de la invención Una característica adicional de la composición de ciclosporina de la invención es que la composición se vuelve a dispersar de modo tal que el tamaño de partícula promedio efectivo de las partículas de la ciclosponna vuelta a dispersar es menor de aproximadamente 2 mieras de diámetro. Esto es significativo porque, si después de la administración las composiciones de ciclosporina de la invención no se vuelven a dispersar hasta un tamaño sustanclalmente nanoparticulado, entonces la forma de dosificación puede perder los beneficios logrados por formular la ciclospopna en un tamaño nanoparticulado . Esto es porque las composiciones de agente activo nanoparticulado se benefician del tamaño pequeño de las partículas del agente activo; si el agente activo no se vuelve a dispersar en tamaños de particula pequeña después de la administración, entonces se forman "grumos" o partículas de agente activo aglomeradas, debido a la energía libre de superficie extremadamente alta del sistema nanoparticulado y la fuerza directriz termodinámica para lograr una reducción global en la energía libre. Con la formulación de dichas partículas aglomeradas, la biodisponibilidad de la forma de dosificación puede caer muy por debajo de la observada con la forma de dispersión liquida del agente activo nanoparticulado . En otras modalidades de la invención, las partículas de ciclosponna re-dispersas de la invención tienen un tamaño de particula promedio efectivo menor de 1900 nm aproximadamente, menor de 1800 nm aproximadamente, menor de 1700 nm aproximadamente, menor de 1600 nm aproximadamente, menor de 1500 nm aproximadamente, menor de 1400 nm aproximadamente, menor de 1300 nm aproximadamente, menor de 1200 nm aproximadamente, menor de 1100 nm aproximadamente, menor de 1000 nm aproximadamente, menor de 900 nm aproximadamente, menor de 800 nm aproximadamente, menor de 700 nm aproximadamente, menor de 600 nm aproximadamente, menor de 500 nm aproximadamente, menor de 400 nm aproximadamente, menor de 300 nm aproximadamente, menor de 250 nm aproximadamente, menor de 200 nm aproximadamente, menor de 150 nm aproximadamente, menor de 100 nm aproximadamente, menor de 75 nm aproximadamente, o menor de aproximadamente 50 nm de diámetro, según se mide mediante métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. 4. Ciclosporina utilizada en conjunto con otros agentes activos La composición de ciclospopna de la invención puede comprender de manera adicional uno o más compuestos útiles en la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas, o la composición de ciclospopna se puede administrar en conjunto con dicho compuesto. Los ejemplos de dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a corticosteroides, antralma, calcipotpeno, alquitrán de hulla, ácido siáclico, esferoides, tazaroteno, metotrexato, retmoides orales, fármacos anti-mflamatopos no esferoidales, azulfidma, corticosteroides, oro, e hidroxicoroquina .

B . Composición de ciclosponna nanoparticulada La invención provee una composición que comprende partículas de ciclosponna y por lo menos un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie de preferencia están adsorbidos sobre, o asociados con, la superficie de las partículas de ciclosporina . Los estabilizadores de superficie especialmente útiles en la presente invención de preferencia se adhieren físicamente sobre, o se asocian con, la superficie de las partículas de ciclosporina nanoparticulada, pero no reaccionan químicamente con las partículas de ciclosporma o consigo mismo. Las moléculas adsorbidas en forma individual del estabilizador de superficie están esencialmente libres de entrelazamientos mtermoleculares . La presente invención también incluye una composición de ciclospopna junto con uno o más portadores, coadyuvantes, o vehículos fisiológicamente aceptables no tóxicos, colectivamente referidos como portadores. La composición se pueden formular para inyección parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), administración por via oral en forma sólida, liquida, o en aerosol, administración por via vaginal, nasal, rectal, ocular, local (polvos, ungüentos, o gotas), bucal, intracisternal, mtraperitoneal, o tópica, y similares. 1. Estabilizadores de superficie La elección de un estabilizador de superficie para una ciclosporina no es trivial y requiere experimentación exhaustiva para obtener una formulación deseable. Por consiguiente, la presente invención está dirigida al descubrimiento sorpresivo de que se pueden elaborar composiciones de ciclosporma nanoparticulada . En la invención se pueden utilizar combinaciones de más de un estabilizador de superficie. Los estabilizadores de superficie útiles que se pueden emplear en la invención incluyen, pero no se limitan a, excipientes farmacéuticos orgánicos e inorgánicos conocidos. Di chos excipientes incluyen varios polimeros, oligómeros de peso molecular bajo, productos naturales, y agentes tensoactivos . Los estabilizadores de superficie incluyen agentes tensoactivos no iónicos, amónicos, catiónicos, iónicos, y zwitterionicos . Los ejemplos representativos de estabilizadores de superficie incluyen hidroxipropilmetilcelulosa (actualmente conocida como hipromelosa ) , hidroxipropilcelulosa, polivinilpirrolidona, laurilsulfato de sodio, dioctilsulfosuccmato, gelatina, caseína, lecitma ( fosfátidos) , dextrano, goma acacia, colesterol, tragacanto, acido esteárico, cloruro de benzalconio, estearato de calcio, monoestearato de glicerol, alcohol cetoestearilico, cera emulsificante cetomacrogol, esteres de sorbitán, éteres de polioxietilen-alquilo (por ejemplo, éteres macrogol tal como cetomacrogol 1000), derivados de polioxietileno de aceite de ricino, esteres de ácido graso de polioxietilen-sorbitán (por ejemplo, los productos comercialmente disponibles Tweens® tales como por ejemplo, Tween 20® y Tween 80® (ICI Speciality Chemicals)); poletilenglicoles (por ejemplo, los productos Carbowax 3550® y 934® (Union Carbide) ) , estearatos de polioxietileno, dióxido de silicio coloidal, fosfatos, carboximetilcelulosa de calcio, carboximetilcelulosa sódica, metilcelulosa, hidroxietilcelulosa, ftalato de hipromelosa, celulosa no cristalina, silicato de magnesio y aluminio, trietanolamma, alcohol polivinilico (PVA), polimero de 4- ( 1 , 1 , 3, 3-tetramet?lbut?l ) -fenol con óxido de etileno y formaldehido (también conocido como tiloxapol, supepone, y tritón), poloxámeros (por ejemplo, los productos Pluronics F68® y F108®, los cuales son copolimeros en bloque de oxido de etileno y óxido de propileno) ) ; poloxaminas (por ejemplo, Tetronic 908®, también conocido como Poloxamma 908®, el cual es un copolimero en bloque tetrafuncional obtenido a partir de la adición en secuencia de óxido de propileno y óxido de etileno a etilendiamma (BASF Wyandotte Corporation, Parsippany, N.J.)); Tetronic 1508® (T-1508) (BASF Wyandotte Corporation) , Tritons X-200®, el cual es un poliétersulfonato de alquilarilo (Rohm and Haas); Crodestas F-110®, el cual es una mezcla de estearato de sacarosa y diestearato de sacarosa (Croda Inc.); p-isononilfenoxipoli- (glicidol), también conocido como Olm-IOG® o Surfactant 10-G® (Olin Chemicals, Stamford, CT) ; Crodestas SL-40® (Croda, Inc.); y SA90HCO, el cual es C?8H37CH2 (CON (CH3) -CH2 (CHOH) 4 (CH2OH)2 (Eastman Kodak Co . ) ; decanoil-N-metilglucamida; ß-D-glucopiranósido de n-decilo; ß-D-maltopiranósido de n-decilo; ß-D-glucopiranósido de n-dodecilo; ß-D-maltósido de n-dodecilo; heptanoLl-N-metilglucamida; n-heptil-ß-D-glucopiranósido; ß-D-tioglucósido de n-heptilo; ß-D-glucopiranósido de n-hexilo; nonanoil-N-metilglucamida; ß-D-glucopiranosido de n-nonilo; octanoil-N-metilglucamida; n-octil-ß-D-glucopiranósido; ß-D-tioglucopiranosido de octilo; PEG-fosfolípido, PEG-colesterol, PEG-derivado de colesterol, PEG-vitamina A, PEG-vitamina E, lisozíma, copolímeros aleatorios de vmilpirrolidona y acetato de vinilo, y similares. Los ejemplos de estabilizadores de superficie catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, polímeros, biopolímeros, polisacápdos, materiales de celulosa, alginatos, fosfolípidos, y compuestos no poliméricos, tales como estabilizadores zwittepómcos, poli-n-metilpipdinio, cloruro de antriul piridinio, fosfolipidos catiónicos, quitosana, polilisina, polivinilimidazol, polibreno, bromuro de polimetilmetacrilato-bromuro de trimetilamonio (PMMTMABr), bromuro de hexildesiltrimetilamonio (HDMAB) , y dimetilsulfato de polivinilpirrolidona-metacrilato de 2-dimetilaminoetilo . Otros estabilizadores catiónicos útiles incluyen, pero no se limitan a, lipidos catiónicos, compuestos de sulfonio, fosfonio, y amonio cuaternario, tales como cloruro de esteariltpmetilamonio, bromuro de benc?l-d?(2-cloroetil) etilamonio, cloruro o bromuro de coco-trimetilamonio, cloruro o bromuro de coco-metil-dihidroxi-etilamonio, cloruro de decil-trietilamonio, cloruro o bromuro de decil-dimetil-hidroxietilamonio, cloruro o bromuro de dimetil hidroxietilamonio de C?2-C?5, cloruro o bromuro de coco-dimetilhidroxietilamonio, metilsulfato de mipstil-trimetilamonio, cloruro o bromuro de laupldimetilbencilamonio, cloruro o bromuro de lauril-dimetil (etenoxi) 4amon?o, cloruro de N-alquil (Cí2-i8) -dimetilbencilamonio, cloruro de N-alquil (C?4-?8) dimetil-bencilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio onohidratado, cloruro de dimetildidecilamonio, cloruro de N-alquil y (C?2-? ) d?met?l-1-naftilmetilamonio, halogenuro de trimetilamonio, sales de alquiltrimetilamonio y sales de dialquil-dimetilamonio, cloruro de lauriltrimetilamonio, sal etoxilada de alquilamidoalquildialquilamonio y/o una sal etoxilada de trialquilamonio, cloruro de dialquilbencen-dialquilamonio, cloruro de N-didecildimetilamonio, cloruro de N-tetradecildimetilbencilamonio monohidratado, cloruro de N-alquil (Ci2-?4) dimetil 1-naftilmetilamomo y cloruro de dodecildimetilbencilamonio, cloruro de dialquilbencen-alquilamonio, cloruro de lauriltpmetilamonio, cloruro de alquilbencilmetilamomo, bromuro de alquilbencil-dimetilamomo, bromuros de trimetilamomo de C?2, C?5, Cn, cloruro de dodecilbenciltrietilamonio, cloruro de poli-dialildimetilamonio (DADMAC), cloruros de dimetilamonio, halogenuros de alquildimetilamonio, cloruro de tpcetilmetilamonio, bromuro de deciltrimetilamonio, bromuro de dodeciltrietilamonio, bromuro de tetradeciltrimetilamonio, cloruro de metiltrioctilamonio (ALIQUAT 336™) , POLYQUAT 10™, bromuro de tetrabutilamomo, bromuro de benciltrimetilamonio, esteres de colina (tales como esteres de colina de ácidos grasos), cloruro de benzalconio, compuestos de cloruro de estearilalconio (tales como cloruro de esteariltrimonio y cloruro de di-estearildimomo) , bromuro o cloruro de cetilpipdinio, sales halogenuro de polioxietilalquilammas cuaternizadas, MIRAPOL™ y ALKAQUAT™ (Alkapl Chemical Company) , sales de alquilpiridinio; aminas, tales como alquilammas , dialquilaminas , alcanolaminas , polietilenpoliam nas, acplatos de N, N-dialquilaminoalquilo, y vmilpiridina, sales de amina, tales como acetato de laurilamma, acetato de estearilamina, sal de alquilpiridinio, y sal de alquilimidazolio, y óxidos de amina, sales de ímidazo] ínio; acplamidas cuaternarias protonadas; polímeros cuaternarios metilados, tales como poli [cloruro de dialildimetilamonio] y poli- [cloruro de N-metilvinil piridinio] ; y guar catiónica . Dichos ejemplos de estabilizadores de superficie cationicos y otros estabilizadores de superficie catiomcos útiles se describen en J. Cross y E. Singer, Ca ti oni c Surfa ctan ts : Analyti ca l and Biologi ca l Eva l ua tion (Marcel Dekker, 1994); P. y D. Rubmgh (Editor), Catiomc Surfactants: Physical Chemistry (Marcel Dekker, 1991); y J. Richmond, Cationic Surfactants : Organic Chemistry, (Marcel Dekker, 1990) . Los estabilizadores de superficie no poliméricos son cualquier compuesto no polimepco, tal como cloruro de benzalcomo, un compuesto de carbonio, un compuesto de fosfonio, un compuesto de oxonio, un compuesto de halonio, un compuesto organometálico catiónico, un compuesto fosforoso cuaternario, un compuesto de piridinio, un compuesto de anilinio, un compuesto de amonio, un compuesto de hidroxilamonio, un compuesto de amonio primario, un compuesto de amonio secundario, un compuesto de amonio terciario, y compuestos de amonio cuaternario de la fórmula NR?R2R3R4< +) . Para compuestos de la fórmula NR?R2R3R-, < + ) : (i) ninguno de R?-R son CH3; (n) uno de R?-R4 es CH3; (ni) tres de R1-R4 son CH3; (ív) todos de R]-R4 son CH3; (v) dos de R1-R son CH3, uno de R?-R es C6H5CH2, y uno de R1-R4 es una cadena alquilo de siete átomos de carbono o menos; (vi) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R?-R4 es una cadena alquilo de diecinueve átomos de carbono o mas; (vn) dos de R?~R son CH3 y uno de R?~R4 es el grupo C6H5(CH2)n. en el cual n>l; (vm) dos de R1-R4 son CH3, uno de R?~R es C6H5CH2, y uno de R?~R4 comprende por lo menos un heteroatomo; (íx) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R1-R4 comprende por lo menos un halógeno; (x) dos de R1-R4 son CH3, uno de R1-R4 es C6H5CH2, y uno de R?-R4 comprende por lo menos un fragmento cíclico; (xi) dos de R1-R4 son CH3 y uno de R?~R es un anillo fenilo; o (xn) dos de R1-R4 son CH3 y dos de R1-R son fragmentos puramente alifáticos. Dichos compuestos incluyen, pero no se limitan a, cloruro de behenalcomo, cloruro de bencetonio, cloruro de cetilpiridinio, cloruro de behentrimonio, cloruro de lauralconio, cloruro de cetalconio, bromuro de cetrimonio, cloruro de cetpmonio, fluorhidrato de cetilamina, cloruro de cloralilmetenamma (Quatern?um-15) , cloruro de diestearildimonio (Quatern?um-5 ) , cloruro de dodecildimetiletilbencilamonio (Quatern?um-14 ) , Quaternium- 22, Quatern?um-26, Quatern?um-18 hectopta, clorhidrato de cloruro de dimetilammoetilo, clorhidrato de cisteína, POE (10) -oletileterfosfato de dietanolamonio, POE (3)-oleileterfosfato de dietanolamonio, cloruro de seboalconio, dimetil-dioctadecilamonio-bentonita, cloruro de estearalconio, bromuro de domifen, benzoato de denatonio, cloruro de mipstalconio, cloruro de laurtrimonio, diclorhidrato de etilendiamma, clorhidrato de guanidina, clorhidrato de pi idoxma, clorhidrato de yofetamina, clorhidrato de meglumina, cloruro de metilbencetonio, bromuro de mirtrimonio, cloruro de oleiltrimonio, pol?quatern?o-1 , clorhidrato de procaina, cocobetaina, estearalconio-bentonita, estearalconio-hectonita, difluorhidrato de esteariltrihidroxietilpropilendiamina, cloruro de sebotrimonio, y bromuro de hexadeciltrimetilamonio . Los estabilizadores de superficie se pueden conseguir comercialmente y/o se pueden preparar utilizando técnicas conocidas en el campo. La mayoria de estos estabilizadores de superficie son excipientes farmacéuticos conocidos y se describen con mayor detalle en the Handbook of Pharma ceuti ca l Excipien ts, publicado en forma conjunta por la Asociación Farmacéutica Norteamericana (American Pharmaceutical Association) y la Sociedad Farmacéutica de Gran Bretaña (The Pharmaceutical Society of Great Britain) (The Pharmaceutical Press, 2000), incorporado específicamente para referencia. 2. Otros excipientes farmacéuticos La composición farmacéutica de conformidad con la invención también puede comprender uno o más agentes aglutinantes, agentes para relleno, agentes lubricantes, agentes para suspensión, edulcorantes, agentes saborizantes , conservadores, reguladores de pH, agentes humectantes, desintegrantes, agentes efervescentes, y otros excipientes. Dichos excipientes son conocidos en la técnica . Los ejemplos de agentes para relleno son lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y varios almidones; los ejemplos de agentes aglutinantes son varias celulosas y polivinilpirrolidona entrelazada, celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102, celulosa microcristalina, y celulosa microcristalma modificada con silicio (ProSolv SMCC™) . Los lubricantes apropiados, incluyendo agentes que actúan sobre la fluidez del polvo a ser compactado, son dióxido de sílice coloidal, tal como Aerosil® 200, talco, ácido esteárico, estearato de magnesio, estearato de calcio, y gel de sílice. Los ejemplos de edulcorantes son cualquier edulcorante natural o artificial, tal como sacarosa, xilitol, sacarina sódica, ciclamato, aspartame, y acsulfame. Los ejemplos de agentes saborizantes son Magnasweet® (marca registrada de MAFCO) , sabor chicle, y sabores de frutas, y similares. Los ejemplos de conservadores son sorbato de potasio, metilparabeno, propilparabeno, ácido benzoico y sus sales, otros esteres de acido parahidroxibenzoico tal como butilparabeno, alcoholes tales como alcohol etílico o bencílico, compuestos fenólicos tales como fenol, o compuestos cuaternarios tal como cloruro de benzalconio. Los diluyentes apropiados incluyen materiales de relleno inertes farmacéuticamente aceptables, tales como celulosa microcpstalina, lactosa, fosfato de calcio dibásico, sacáridos, y/o mezclas de cualquiera de los anteriores. Los ejemplos de diluyentes incluyen celulosa microcristalina, tal como Avicel® PH101 y Avicel® PH102; lactosa tal como lactosa monohidratada, lactosa anhidra, y Pharmatose® DCL21; fosfato de calcio dibásico tal como Emcompress®; manitol; almidón; sorbitol; sacarosa; y glucosa . Los desintegrantes apropiados incluyen polivinilpirrolidona ligeramente entrelazada, almidón de maíz, almidón de papa, almidón de maíz, y almidones modificados, croscarmelosa sódica, cros-povidona, almidón-glicolato de sodio, y mezclas de los mismos. Los ejemplos de agentes efervescentes son pares efervescentes tales como un acido orgánico y un carbonato o bicarbonato. Los ácidos orgánicos apropiados incluyen, por ejemplo, los ácidos cítrico, tartárico, málico, fumérico, adípico, succinico, y algínico y anhídridos y sales acidas. Los carbonatos y bicarbonatos apropiados incluyen, por ejemplo, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, carbonato de potasio, bicarbonato de potasio, carbonato de magnesio, carbonato de glicina sódico, carbonato de L-lisma, y carbonato de arginma. De manera alternativa, puede estar presente sólo el componente bicarbonato de sodio del par efervescente. 3. Tamaño de particula de la ciclosporma nanoparticulada Las composiciones de la invención contienen partículas de ciclospopna nanoparticulada que tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm (es decir, 2 mieras) de diámetro, menor de aproximadamente 1900 nm, menor de aproximadamente 1800 nm, menor de aproximadamente 1700 nm, menor de aproximadamente 1600 nm, menor de aproximadamente 1500 nm, menor de aproximadamente 1400 nm, menor de aproximadamente 1300 nm, menor de aproximadamente 1200 nm, menor de aproximadamente 1100 nm, menor de aproximadamente 1000 nm, menor de aproximadamente 900 nm, menor de aproximadamente 800 nm, menor de aproximadamente 700 nm, menor de aproximadamente 600 nm, menor de aproximadamente 500 nm, menor de aproximadamente 400 nm, menor de aproximadamente 300 nm, menor de aproximadamente 250 nm, menor de aproximadamente 200 nm, menor de aproximadamente 150 nm, menor de aproximadamente 100 nm, menor de aproximadamente 75 nm, o menor de aproximadamente 50 nm de diámetro, según se mide mediante métodos de dispersión de luz, microscopía, u otros métodos apropiados. Mediante "un tamaño de partícula promedio efectivo menor de" una cantidad especificada, se quiere decir que por lo menos el 50% de las partículas de ciclospopna tienen un tamaño de partícula menor de aproximadamente 2000 nm de diámetro, 1900 nm, 1800 nm, etc., cuando se mide utilizando las técnicas antes indicadas. De preferencia, por lo menos aproximadamente 70%, aproximadamente 90%, o aproximadamente 95% de las partículas de ciclosporina tienen un tamaño de partícula menor que el promedio efectivo, es decir, menor de aproximadamente 2000 nm de diámetro, 1900 nm, 1800 nm, 1700 nm, etc. En la presente invención, el valor para D50 de una composición de ciclosporma nanoparticulada es el tamaño de partícula por debajo del cual cae el 50% de las partículas de ciclospopna, en peso. De igual manera, D90 es el tamaño de partícula por debajo del cual cae el 90% de las partículas de ciclosporina, en peso. 4. Concentración de ciclosporina y estabilizadores de superficie Las cantidades relativas de la ciclosporina y uno o más estabilizadores de superficie pueden variar ampliamente. La cantidad óptima de los componentes individuales puede depender de, por ejemplo, la ciclosporina particular elegida, el balance hidrofílico-lipofilico (HLB) , punto de fusión, y de la tensión superficial de soluciones acuosas del estabilizador, etc. La concentración de la ciclosporina puede variar desde 99.5% aproximadamente hasta 0.001% aproximadamente, desde 95% aproximadamente hasta 0.1% aproximadamente, o desde 90% aproximadamente hasta 0.5% aproximadamente, en peso, tomando como base el peso total combinado de la ciclospopna y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. La concentración de dicho por lo menos un estabilizador de superficie puede variar desde 0.5% aproximadamente hasta 99.999% aproximadamente, desde 5.0% aproximadamente hasta 99.9% aproximadamente, o desde 10% aproximadamente hasta 99.5% aproximadamente, en peso, tomando como base el peso total combinado seco de la ciclosporina y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes. 5. Ejemplos de formulaciones de tableta de ciclosporina nanoparticulada A continuación se brindan varias formulaciones de ejemplo de tableta de ciclosporina . Estos ejemplos no pretenden limitar las reivindicaciones en ningún sentido, sino más bien pretenden proveer ejemplos de formulaciones de tableta de ciclospopna que se pueden utilizar en los métodos de la invención. Dichas tabletas de ejemplo también pueden comprender un agente para recubrimiento.

FORMULACIÓN # 1 DE EJEMPLO DE TABLETA DE CICLOSPORINA NANOPARTICULADA Componente g/kg Ciclospopna Apr . 50 hasta apr. 500 Hipromelosa, USP Apr . 10 hasta apr. 70 Docusato sódico, USP Apr . 1 hasta apr. 10 Sacarosa, NF Apr . 100 hasta apr. 500 Laurilsulfato de sodio, NF Apr . 1 hasta apr. 40 Lactosa monohidratada, NF Apr. 50 hasta apr. 400 Celulosa microcristalina Apr . 50 hasta apr. 300 modificada con sílice Crospovidona, NF Apr. 20 hasta apr. 300 Estearato de magnesio, NF Apr . 0. 5 hasta apr . 5 FORMULACIÓN # 2 DE EJEMPLO DE TABLETA DE CICLOSPORINA NANOPARTICULADA Componente g/kg Ciclosporina Apr. 100 hasta apr. 300 Hipromelosa, USP Apr . 30 hasta apr. 50 Docusato sódico, USP Apr. 0.5 hasta apr . 10 Sacarosa, NF Apr . 100 hasta apr. 300 Laurilsulfato de sodio, NF Apr . 1 hasta apr. 30 Lactosa monohidratada, NF Apr . 100 hasta apr. 300 Celulosa microcristalina Apr. 50 hasta apr. 200 modificada con sílice Crospovidona, NF Apr . 50 hasta apr. 200 Estearato de magnesio, NF Apr 0.5 hasta apr . 5 FORMULACIÓN # 3 DE EJEMPLO DE TABLETA DE CICLOSPORINA NANOPAR ICULADA Componente g/kg Ciclosporina Apr. 200 hasta apr . 225 Hipromelosa, USP Apr. 42 hasta apr . 46 Docusato sódico, USP Apr. 2 hasta apr . 6 Sacarosa, NF Apr. 200 hasta apr . 225 Laurilsulfato de sodio, NF Apr. 12 hasta apr . 18 Lactosa monohidratada, NF Apr. 200 hasta apr . 205 Celulosa microcpstalina Apr. 130 hasta apr . 135 modificada con sílice Crospovidona, NF Apr. 112 hasta apr . 118 Estearato de magnesio, NF Apr. 0. 5 hasta apr . 3 FORMULACIÓN # 4 DE EJEMPLO DE TABLETA DE CICLOSPORINA NANOPARTICULADA Componente g/kg Ciclosporma Apr. 119 hasta apr . 224 Hipromelosa, USP Apr. 42 hasta apr . 46 Docusato sódico, USP Apr. 2 hasta apr . 6 Sacarosa, NF Apr. 119 hasta apr . 224 Laurilsulfato de sodio, NF Apr. 12 hasta apr . 18 Lactosa monohidratada, NF Apr. 119 hasta apr . 224 Celulosa microcristalina Apr. 129 hasta apr . 134 modificada con sílice Crospovidona, NF Apr. 112 hasta apr . 118 Estearato de magnesio, NF Apr. 0. 5 hasta apr . 3 C . Métodos para elaborar composiciones de ciclospopna nanoparticulada La composición de ciclosporina nanoparticulada se puede elaborar utilizando, por ejemplo, técnicas de molienda, homogenización, precipitación, congelamiento, o emulsión en plantilla. Los métodos de ejemplo para elaborar composiciones de material nanoparticulado se describen en la patente '684. Los métodos para elaborar composiciones de material nanoparticulado se describen también en la patente E.U.A. No. 5,518,187 para "Method of Grindmg Pharmaceutical Substances", patente E.U.A. No. 5,718,388 para "Continuous Method of Grmdmg Pharmaceutical Substances", patente E.U.A. No. 5,862,999 para "Method of Grmding Pharmaceutical Substances"; patente E.U.A. No. 5,665,331 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente E.U.A. No. 5,662,883 para "Co-Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents with Crystal Growth Modifiers"; patente E.U.A. No. 5,560,932 para "Microprecipitation of Nanoparticulate Pharmaceutical Agents"; patente E.U.A. No. 5,543,133 para "Process of Preparing X-Ray Contrast Compositions Containing Nanoparticles"; patente E.U.A. No. 5,534,270 para "Method of Preparing Stable Drug Nanoparticles" ; patente E.U.A. No. 5,510,118 para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Contaming Nanoparticles" ; y patente E.U.A. No. 5,470,583 para "Method of Preparing Nanoparticle Compositions Containing Charged Phospholipids to Reduce Aggregation", de las cuales todas se incorporan específicamente para referencia. La composición o dispersión de ciclosporina nanoparticulada resultante se puede utilizar en formulaciones dosificación sólida o liquida, tal como dispersiones líquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofílizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación por pulsos, formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada, etc. 1. Molienda para obtener dispersiones de ciclosporina nanoparticulada La molienda de una ciclosporina para obtener una dispersión de material nanoparticulado comprende dispersar las partículas de ciclosporina en un medio de dispersión líquido en el cual la ciclosporina es muy poco soluble, seguido por aplicación de medios mecánicos en presencia de medios para molienda para reducir el tamaño de partícula de la ciclospopna hasta el tamaño de partícula promedio efectivo deseado. El medio de dispersión puede ser, por ejemplo, agua, aceite de cártamo, etanol, t-butanol, glicepna, polietilenglicol (PEG), hexano, o glicol. Un medio de dispersión preferido es agua. Las partículas de ciclosporina se pueden reducir en tamaño en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. De manera alternativa, las partículas de ciclosporina se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie después de la atrición. Se pueden agregar otros compuestos, tal como un diluyente, a la composición de ciclosporina/estabilizador de superficie durante el procedimiento de reducción de tamaño. Se puede fabricar una dispersión en forma continua o en un modo intermitente . 2. Precipitación para obtener una composición de ciclosporma nanoparticulada Otro método para formar la composición de ciclosporina nanoparticulada deseada es mediante microprecipitación . Este es un método para preparar dispersiones estables de agentes activos muy poco solubles en presencia de uno o más estabilizadores de superficie y uno o mas agentes tensoactivos mcrementadores de estabilidad de coloide libres de cualquier traza de solventes tóxicos o impurezas de metal pesado solubilizadas . Dicho método comprende, por ejemplo: (1) disolver la ciclosporina en un solvente apropiado; (2) agregar la formulación del paso (1) a una solución que comprenda por lo menos un estabilizador de superficie, y (3) precipitar la formulación del paso (2) utilizando un no solvente apropiado. El método puede ser seguido por remoción de cualquier sal formada, si estuviera presente, mediante diálisis o diafíltracion y concentración de la dispersión mediante medios convencionales. 3. Homogenización para obtener composiciones de c clospor na nanoparticulada Los ejemplos de métodos de homogenización para preparar composiciones nanoparticuladas de agente activo se describen en la patente E.U.A. No. 5,510,118, para "Process of Preparing Therapeutic Compositions Containmg Nanoparticles" . Dicho método comprende dispersar partículas de una ciclosporina en un medio de dispersión líquido, seguido por sometimiento de la dispersión a homogenización para reducir el tamaño de partícula de una ciclosporina hasta el tamaño de partícula promedio efectivo deseado. Las partículas de ciclospopna se pueden reducir en tamaño en presencia de por lo menos un estabilizador de superficie. De manera alternativa, las partículas de ciclospopna se pueden poner en contacto con uno o más estabilizadores de superficie ya sea antes o después de la atrición. Se pueden agregar otros compuestos, tal como un diluyente, a la composición de ciclosporina/estabilizador de superficie ya sea antes, durante, o después del procedimiento de reducción de tamaño. Las dispersiones se pueden fabricar en modo continuo o en modo intermitente. 4. Metodologías criogénicas para obtener composiciones de ciclosporina nanoparticulada Otro método para formar la composición de ciclosporma nanoparticulada deseada es mediante congelamiento por aspersión en un líquido (SFL por sus siglas en ingles). Esta tecnología comprende una solución orgánica u orgánico-acuosa de cefalosporina con estabilizadores, la cual se inyecta en un líquido criogénico, tal como nitrógeno líquido. Las gotas minúsculas de la solución de ciclosporina se congelan a una velocidad suficiente para reducir al mínimo la cristalización y crecimiento de partícula, formulando por lo tanto partículas nano-estructuradas de ciclosporina . Dependiendo de la elección del sistema de solventes y de las condiciones de procesamiento, las partículas de ciclospopna nanoparticulada pueden tener morfología variable de partícula. En el paso de aislamiento, se eliminan el nitrógeno y solvente bajo condiciones que eviten la aglomeración o maduración de las partículas de ciclosporma . Como una tecnología complementaria a SFL, también se puede utilizar congelamiento ultra-rápido (URF por sus siglas en inglés) para crear partículas nano-estructuradas de ciclospopna equivalentes con área de superficie incrementada en gran manera. URF comprende tomar una solución miscible en agua, anhidra, orgánica, u orgánico-acuosa de derivado de PG con estabilizadores y aplicarla sobre un substrato criogénico. El solvente se elimina después, utilizando medios tales como liofílización o secado por congelamiento a presión atmosférica quedando el derivado de PG nano-estructurado resultante 5. Metodologías de emulsión para obtener composiciones de c closporina nanoparticulada Otro método para formar la composición de ciclospo ina nanoparticulada deseada es mediante emulsión en plantilla. La emulsión en plantilla crea partículas nano-estructuradas de ciclosporina con distribución de tamaño de partícula controlada y desempeño de disolución rápida. El método comprende preparar una emulsión aceite en agua que se prepara, después se expande con una solución no acuosa que comprende la ciclosporina y estabilizadores. La distribución de tamaño de partícula de las partículas de ciclosporina es un resultado directo del tamaño de las gotitas de la emulsión antes de cargar la emulsión con la ciclosporma, una propiedad que se puede controlaría utilizar en este procedimiento. Asimismo, a través del uso selecto de solventes y estabilizadores, se logra la estabilidad de la emulsión sin maduración de Ostwald o con maduración de Ostwald suprimida. Posteriormente, se eliminan el solvente y el agua, y se recuperan las partículas nano-estructuradas de ciclosporina estabilizadas. Se pueden obtener diversas morfologías de partícula de ciclosporina mediante el control apropiado de las condiciones de procesamiento.

D. Métodos para utilizar las composiciones de ciclosporina nanoparticulada de la invención La invención provee un método para incrementar la biodisponibilidad de una ciclospo ina en un individuo. Dicho método comprende administrar por vía oral a un individuo una cantidad efectiva de una composición que comprende una ciclosporina . La composición de ciclospopna, de conformidad con la práctica farmacocinética estándar, tiene una biodisponibilidad que es aproximadamente 50% mayor que una forma de dosificación convencional, aproximadamente 40% mayor, aproximadamente 30% mayor, aproximadamente 20% o aproximadamente 10% mayor. La composición de la invención es útil en la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas. Los compuestos de ciclosporina de la invención se pueden administrar a un individuo a través de cualesquiera medios convencionales incluyendo, pero sin limitarse a, administración por vía oral, rectal, ocular, parenteral (por ejemplo, intravenosa, intramuscular, o subcutánea), mtracisternal, pulmonar, íntravagmal, intraperitoneal , local (por ejemplo, polvos, ungüentos o gotas), o como una aspersión bucal o nasal. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "individuo" se utiliza para indicar un animal, de preferencia un mamífero, incluyendo un humano o no humano. Los términos paciente e individuo se pueden utilizar de manera intercambiable. Las composiciones apropiadas para inyección parenteral pueden comprender soluciones acuosas o no acuosas, dispersiones, suspensiones o emulsiones estériles fisiológicamente aceptables, y polvos estériles para reconstitución en soluciones o dispersiones inyectables estériles. Los ejemplos de portadores, diluyentes, solventes o vehículos acuosos y no acuosos apropiados incluyen agua, etanol, polioles (propilenglicol, polietilenglicol , glicerol, y similares), mezclas apropiadas de los mismos, aceites vegetales (tal como aceite de oliva) y esteres orgánicos inyectables tales como oleato de etilo. La fluidez adecuada se puede mantener, por ejemplo, mediante el uso de un recubrimiento tal como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones, y mediante el uso de agentes tensoactivos . Las composiciones de ciclospopna nanoparticulada también pueden contener coadyuvantes tales como agentes conservadores, humectantes, emulsificantes, y dispersantes.

La prevención de crecimiento de microorganismos se puede asegurar utilizando varios agentes antibacterianos y antifúngicos, tales como parabenos, clorobutanol, fenol, ácido sorbico, y similares. También podría ser deseable incluir agentes isotónicos, tales como azucares, cloruro de sodio, y similares. La absorción prolongada de la forma farmacéutica inyectable se puede lograr mediante el uso de agentes que retrasen la absorción, tales como monoestearato de aluminio y gelatina. Las formas de dosificación sólidas para administración por vía oral incluyen, pero no se limitan a, cápsulas, tabletas, pildoras, polvos, y granulos. En dichas formas de dosificación solidas, el agente activo se mezcla con por lo menos uno de los siguientes: (a) uno o más excipientes (o portadores) inertes, tales como citrato de sodio o fosfato dicalcico; (b) materiales de relleno o extensores, tales como almidones, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol, y ácido silícico; (c) aglutinantes, tales como carboximetilcelulosa, alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa, y acacia; (d) humectantes, tales como glicerol; (e) agentes desintegrantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de papa o mandioca, ácido algínico, algunos silicatos complejos, y carbonato de sodio; (f) retardantes de disolución, tales como parafina; (g) aceleradores de absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (h) agentes humectantes, tales como alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (i) adsorbentes, tales como caolín y bentonita; y (j) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, laurilsulfato de sodio, o mezclas de los mismos. Para cápsulas, tabletas, y pildoras, las formas de dosificación también pueden comprender agentes reguladores de pH . Las formas de dosificación liquidas para administración por vía oral incluyen emulsiones, soluciones, suspensiones, jarabes, y elíxires farmacéuticamente aceptables. Además de una ciclospopna, las formas de dosificación líquidas pueden comprender diluyentes inertes comúnmente utilizados en la técnica, tales como agua u otros solventes, agentes para solubilización, y emulsificantes . Los emulsificantes de ejemplo son alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1, 3-but?lengl?col, dimetilformamida, aceites, tales como aceite de semilLa de algodón, aceite de cacahuate, aceite de germen de maíz, aceite de oliva, aceite de ricino, y aceite de ajonjolí, glicerol, alcohol tetrahidrofurfurílico, polietilenglicoles , esteres de ácido graso de sorbitán, o mezclas de estas sustancias, y similares.

Además de dichos diluyentes inertes, la composición puede incluir también coadyuvantes, tales como agentes humectantes, agentes emulsificantes y para suspensión, edulcorantes, sabopzantes, y esencias. "Cantidad terapéuticamente efectiva" tal como se utiliza en la presente invención con respecto a una dosificación de ciclosporina, significa la dosis que provee la respuesta farmacológica específica para la cual se administra una ciclosporina en un número significativo de individuos en necesidad de dicho tratamiento. Se enfatiza que la "cantidad terapéuticamente efectiva" administrada a un individuo particular en un caso particular no siempre será efectiva para tratar las enfermedades descritas en la presente invención, aun cuando dicha dosis sea considerada como una "cantidad terapéuticamente efectiva" por los expertos en la técnica. Se debe entender también que las dosis de ciclosporina se miden, en casos particulares, como dosis orales, o con referencia a niveles de fármaco como los medidos en sangre. El experto en la técnica apreciará que se pueden determinar empíricamente las cantidades efectivas de una ciclospopna y se pueden utilizar en forma pura o, en casos en los que dicha forma exista, en forma de sal, éster, o profármaco farmacéuticamente aceptable. Se pueden variar los niveles de dosis reales de una ciclosporina en las composiciones de material nanoparticulado de la invención para obtener una cantidad de una ciclospopna que sea efectiva para obtener una respuesta terapéutica deseada para una composición y método de administración particulares. Por lo tanto, el nivel de dosis seleccionado depende del efecto terapéutico deseado, la vía de administración, la potencia de la ciclosporina administrada, la duración de tratamiento deseada, y de otros factores. Las composiciones de dosis unitaria pueden contener dichas cantidades de dichos sub-múltiplos de la misma como las que se puedan utilizar para constituir las dosis diaria. Sin embargo, se entenderá que el nivel de dosis específico para cualquier paciente particular depende de una variedad de factores: el tipo y grado de la respuesta celular o fisiológica a obtener; la actividad del agente o composición específicos utilizados; los agentes o composición específicos empleados; la edad, peso corporal, salud general, género, y dieta del paciente; el tiempo de administración, via de administración, y velocidad de excreción del agente; la duración del tratamiento; los fármacos utilizados en combinación o en forma comcidente con el agente específico; y factores similares bien conocidos en las artes médicas.

II . Composiciones de ciclosporina de liberación controlada Se describen composiciones de liberación controlada que comprenden ciclospopna . También se describen composiciones de liberación controlada que comprenden ciclosporina nanoparticulada .

A. Composiciones multi-particuladas de ciclosporina de liberación controlada Los objetivos anteriores se obtienen mediante una composición de liberación controlada que tiene un primer componente que comprende una primera población de una ciclosporina o una ciclosporina nanoparticulada, y un componente subsiguiente que comprende una población subsiguiente de ciclosporina o ciclosporina nanoparticulada . Las partículas que contienen ingrediente del componente subsiguiente están recubiertas con un recubrimiento de liberación modificada. De manera alternativa o adicional, la población subsiguiente de partículas que contienen ciclosporina o ciclosporina nanoparticulada también comprende un material de matriz de liberación modificada. Después del suministro por vía oral, la composición en funcionamiento suministra la ciclosporina en un modo por pulsos o de orden cero. En una modalidad preferida, la composición de liberación controlada de la presente invención comprende un primer componente el cual es un componente de liberación inmediata . El recubrimiento de liberación modificada aplicado a la población subsiguiente de una ciclospopna o una ciclosporina nanoparticulada ocasiona un tiempo de retardo entre la liberación del ingrediente activo a partir de la primera población de partículas que contienen ciclosporina activa y la liberación de ingrediente activo a partir de la población subsiguiente de partículas que contienen ciclospopna activa. De manera similar, la presencia de un material de matriz de liberación modificada en la población subsiguiente de partículas que contienen ciclosporina activa ocasiona un tiempo de retardo entre la liberación de ciclospopna a partir de la primera población de partículas que contienen ciclosporma activa y la liberación de ingrediente activo a partir de la población subsiguiente de partículas que contienen ingrediente activo. Se puede variar la duración del tiempo de retardo alterando la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada y/o alterando la composición y/o cantidad de material de matriz de liberación modificada utilizado. Por lo tanto, se puede diseñar la duración del tiempo de retardo para imitar un perfil en plasma deseado. Debido a que el perfil en plasma producido por la composición de liberación controlada después de la administración es sustanclalmente similar al perfil en plasma producido por la administración de dos o más formas de dosificación de IR administradas en forma secuencia L, la composición de liberación controlada de la presente invención es particularmente útil para administrar una ciclospopna o una ciclospopna nanoparticulada para la cual la tolerancia por parte del paciente puede ser problemática. Por lo tanto, esta composición de liberación controlada es conveniente para reducir o minimizar el desarrollo de tolerancia del paciente hacia el ingrediente activo en la composición. En una modalidad preferida de la presente invención, la ciclosporina o una ciclosporina nanoparticulada y la composición en funcionam ento suministra la ciclosporina en una manera bimodal o pulsátil o de orden cero. Dicha composición en funcionamiento produce un perfil en plasma el cual sustanclalmente imita aquel obtenido mediante la administración en secuencia de dos dosis de IR como, por ejemplo, en un régimen típico de tratamiento . La presente invención también se refiere a una composición de liberación controlada que comprende una ciclosporina o una ciclosporina nanoparticulada la cual en funcionamiento produce un perfil en plasma que elimina los "picos" y "valles" producidos por la administración de dos o más formas de dosificación de IR administradas en forma secuencial si dicho perfil es benéfico. Este tipo de perfil se puede obtener utilizando un mecanismo de liberación controlada que permita el suministro de "orden cero". La presente invención también provee formas de dosificación oral sólidas que comprenden una composición de conformidad con la invención. El término "particulado" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a un estado de materia que se caracteriza por la presencia de partículas, pellas, glóbulos o granulos discretos sin tomar en cuenta su tamaño, forma o morfología. El término "multiparticulado" tal como se utiliza en la presente invención significa una pluralidad de partículas, pellas, glóbulos, granulos discretos, o agregados, o mezcla de los mismos, sin tomar en cuenta su tamaño, forma o morfología. El término "liberación modificada" tal como se utiliza en la presente invención con respecto al recubrimiento o al material de recubrimiento o utilizado en cualquier otro contexto significa liberación que no es liberación inmediata y se toma para abarcar liberación controlada, liberación sostenida y liberación retardada. El término "retraso en tiempo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a la duración de tiempo entre la administración de la composición y la liberación de la ciclosporma desde un componente particular . El término "tiempo de retardo" tal como se utiliza en la presente invención se refiere al tiempo entre el suministro de la ciclospopna desde un componente y el suministro subsiguiente de ciclospopna desde otro componente . El término "erosionable" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a formulaciones que pueden ser desgastadas, disminuidas, o deterioradas por la acción de sustancias dentro del cuerpo. El término "controlada por difusión" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a formulaciones que pueden ser distribuidas como resultado de su movimiento espontaneo, por ejemplo, desde una región de concentración mas alta hacia una región de concentración más baja. El termino "controlada por osmosis" tal como se utiliza en la presente invención se refiere a formulaciones que pueden ser distribuidas como resultado de su movimiento a través de una membrana semipermeable hacia una solución de concentración más alta que tiende a igualar las concentraciones de la formulación en los dos lados de la membrana . El ingrediente activo en cada componente puede ser el mismo o puede ser diferente. Por ejemplo, una composición puede comprender un primer componente que contenga ciclosporina, y el componente subsiguiente puede comprender un segundo ingrediente activo que podría ser deseable para terapias de combinación. En efecto, se pueden incorporar dos o mas ingredientes activos en el mismo componente cuando los ingredientes activos son compatibles entre sí. Un fármaco presente en un componente de la composición puede estar acompañado, por ejemplo, por un compuesto incrementador o un compuesto sensibilizador en otro componente de la composición, con el fin de modificar la biodisponibilidad o efecto terapéutico del fármaco. Tal como se utiliza en la presente invención, el término "incrementador" se refiere a un compuesto que puede incrementar la absorción y/o biodisponibilidad de un ingrediente activo promoviendo el transporte neto a través del tracto gastrointestinal en un animal, tal como un humano. Los mcrementadores incluyen pero no se limitan a ácidos grasos de cadena media; sales, esteres, éteres y derivados de los mismos, incluyendo glicéridos y tpglicépdos ; agentes tensoactivos no iónicos tales como aquellos que se pueden preparar haciendo reaccionar óxido de etileno con un ácido graso, un alcohol de ácido graso, un alquilfenol o un éster de ácido graso de sorbitán o de glicerol; inhibidores del citocromo P450, inhibidores de la glucoproteina P y similares; y mezclas de dos o mas de estos agentes. La cantidad del ingrediente activo contenido en la composición y en las formas de dosificación elaboradas a partir de la misma se puede asignar de manera uniforme o no uniforme a través de las diferentes poblaciones de partículas que constituyen los componentes de la composición y contenidos en las formas de dosificación elaboradas a partir de la misma. En una modalidad, el ingrediente activo contenido en las partículas del primer componente comprende una porción menor de la cantidad total de ingrediente activo en la composición o forma de dosificación, y la cantidad del ingrediente activo en los otros componentes constituye una porción mayor de la cantidad total de ingrediente activo en la composición o forma de dosificación. En una de dichas modalidades que comprende dos componentes, aproximadamente 20% de la cantidad total del ingrediente activo está contenido en las partículas del primer componente, y aproximadamente 80% de la cantidad total del ingrediente activo está contenido en las partículas del segundo componente. La proporción de la ciclospopna o la ciclospopna nanoparticulada contenida en cada componente puede ser igual o diferente dependiendo del régimen de dosificación deseado. La ciclosporina está presente en el primer componente y en el segundo componente en cualquier cantidad suficiente para inducir una respuesta terapéutica. La ciclosporma, cuando sea aplicable, puede estar presente ya sea en forma de un enantiómero sustanclalmente puro ópticamente o como una mezcla, racémica o no, de enantiómeros. La ciclospopna de preferencia está presente en una composición en una cantidad de 0.1 a 500 mg, de preferencia en una cantidad de 1 a 100 mg . La ciclosporina de preferencia está presente en el primer componente en una cantidad de 0.5 a 60 mg; de manera más preferida la ciclosporina está presente en el primer componente en una cantidad de 2.5 a 30 mg . La ciclosporina está presente en los componentes subsiguientes en una cantidad dentro de un intervalo similar a aquel descrito para el primer componente. Se pueden variar las características de liberación en tiempo para el suministro de la ciclosporina o la ciclosporina nanoparticulada a partir de cada uno de los componentes modificando la composición de cada componente, incluyendo modificar cualquiera de los excipientes o recubrimientos que puedan estar presentes. En particular, se puede controlar la liberación de la ciclosporina cambiando la composición y/o la cantidad del recubrimiento de liberación modificada sobre las partículas, si dicho revestimiento está presente. Si está presente más de un componente de liberación modificada, el recubrimiento de liberación modificada para cada uno de estos componentes puede ser el mismo o diferente. De manera similar, cuando la liberación modificada se facilita mediante la inclusión de un material de matriz de liberación modificada, se puede controlar la liberación del ingrediente activo mediante la elección y cantidad del material de matriz de liberación modificada utilizado. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el tiempo de retraso deseado para cada componente particular. El recubrimiento de liberación modificada puede estar presente, en cada componente, en cualquier cantidad que sea suficiente para producir el retardo en tiempo deseado entre los componentes. También se puede variar el tiempo de retardo o tiempo de retraso para la liberación de la ciclospopna o la ciclosporina nanoparticulada desde cada componente modificando la composición de cada uno de los componentes, incluyendo modificar cualesquiera excipientes y recubrimientos que pudieran estar presentes. Por ejemplo, el primer componente puede ser un componente de liberación inmediata en el cual la ciclosporina es liberada inmediatamente después de la administración. De manera alternativa, el primer componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata retrasada en tiempo en el cual la ciclospopna es liberada sustanclalmente en su totalidad inmediatamente después de un retraso en tiempo. El segundo componente puede ser, por ejemplo, un componente de liberación inmediata retrasada en tiempo como el recién descrito o, de manera alternativa, un componente de liberación sostenida o liberación prolongada retrasada en tiempo en el cual la ciclosporina es liberada en un modo controlado a través de un periodo extendido de tiempo. Como será apreciado por los expertos en la técnica, la naturaleza exacta de la curva de concentración en plasma se ve influenciada por la combinación de todos estos factores recién descritos. En particular, se puede controlar el tiempo de retardo entre el suministro (y por lo tanto también el inicio de acción) de la ciclosporina en cada componente variando la composición y recubrimiento (si está presente) de cada uno de los componentes. Por lo tanto, mediante variación de la composición de cada componente (incluyendo la cantidad y naturaleza del ingrediente o ingredientes activos) y mediante variación del tiempo de retardo, se pueden obtener numerosos perfiles de liberación y perfiles en plasma. Dependiendo de la duración del tiempo de retardo entre la liberación de la ciclosporina desde cada componente y la naturaleza de la liberación de la ciclospopna desde cada componente (es decir liberación inmediata, liberación sostenida, etc.), los pulsos en el perfil en plasma pueden ser picos bien separados y claramente definidos (por ejemplo cuando el tiempo de retardo es largo) o los pulsos pueden estar sobrepuestos hasta un grado (por ejemplo cuando el tiempo de retardo es corto) . En una modalidad preferida, la composición de liberación controlada de conformidad con la presente invención tiene un componente de liberación inmediata y por lo menos un componente de liberación modificada, el componente de liberación inmediata comprende una primera población de partículas que contienen ingrediente activo y los componentes de liberación modificada comprenden poblaciones subsiguientes de partículas que contienen ingrediente activo. Los componentes subsiguientes de liberación modificada pueden comprender un recubrimiento de liberación controlada. De manera adicional o alternativa, los componentes subsiguientes de liberación modificada pueden comprender un material de matriz de liberación modificada. En funcionamiento, la administración de dicha composición de liberación modificada multiparticulada que tiene, por ejemplo, un solo componente de liberación modificada da como resultado niveles de concentración en plasma pulsátiles característicos de la ciclospopna o la ciclosporina nanoparticulada en los cuales el componente de liberación inmediata de la composición da origen a un primer pico en el perfil en plasma y el componente de liberación modificada da origen a un segundo pico en el perfil en plasma. Modalidades de la invención que comprenden más de un componente de liberación modificada dan origen a picos adicionales en el perfil en plasma. Dicho perfil en plasma producido a partir de la administración de una sola dosis unitaria es conveniente cuando es deseable suministrar dos (o más) pulsos de ingrediente activo sin la necesidad de administración de dos (o más) dosis unitarias. De manera adicional, en el caso de tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes, es particularmente útil tener dicho perfil bimodal en plasma. Por ejemplo, un régimen de tratamiento típico con ciclospopna consiste de la administración de dos dosis de una formulación de dosificación de liberación inmediata administrada con una separación de cuatro horas. Se ha encontrado que este tipo de régimen es terapéuticamente efectivo y es ampliamente utilizado. Como se mencionó previamente, el desarrollo de tolerancia del paciente es un efecto adverso algunas veces asociado con tratamientos con ciclosporina . Se cree que el valle en el perfil en plasma entre los dos picos de concentraciones en plasma es conveniente en la reducción del desarrollo de tolerancia del paciente mediante provisión de un periodo de eliminación de la ciclosporina. Además, también se describe un sistema de suministro que tiene suministro de orden cero o de seudo-orden cero que elimina o reduce al minimo la relación "pico" a "valle". Se puede utilizar cualquier material para recubrimiento que modifique la liberación de la ciclosporina o la ciclosporina nanoparticulada en la manera deseada. En particular, los materiales de recubrimiento apropiados para uso en la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a materiales de recubrimiento poliméricos, tales como ftalato de acetato de celulosa, tpmaletato de acetato de celulosa, ftalato de hidroxi-propilmetilcelulosa, ftalato de acetato de polivinilo, copolimeros de metacplato de amonio tales como aquellos vendidos bajo la marca comercial Eudragit® RS y RL, copolimeros de ácido poliacrilico y poliacplato y metacrilato tales como aquellos vendidos ba o la marca comercial Eudragite S y L, acetato de polivinilacetaldietilamino, succinato de acetato de hidroxipropilmetilcelulosa, goma laca; hidrogeles y materiales formadores de gel, tales como polímeros de carboxivinilo, alginato de sodio, carmelosa de sodio, carmelosa de calcio, carboximetil-almidón sódico, alcohol polivinílico, hidroxietil-celulosa, metilcelulosa , gelatina, almidón, y polímeros entrelazados basados en celulosa - en los cuales el grado de entrelazamiento es ba o para facilitar la adsorción de agua y expansión de la matriz polimérica, hidroxipropil-celulosa , hidroxipropilmetilcelulosa, polivinilpirrolidona, almidón entrelazado, celulosa microcristalina, quitina, copolímeros de metacrilato de ammoacrilo (Eudragit® RS-PM, Rohm & Haas), pululano, colágena, caseína, agar, goma arábiga, carboximetilcelulosa de sodio, (polímeros hidrofílicos susceptibles de expansión) poli (metacrilato de hidroxi-alquilo) (peso molecular 5k-5,000k aproximadamente), polivmilpirrolidona (peso molecular 10k-360k aproximadamente), hidrogeles amónicos y catiónicos, alcohol polivmilico que tiene un contenido ba o de acetato residual, una mezcla susceptible de expansión de agar y carboximetil-celulosa, copolímeros de anhídrido maleico y estireno, etileno, propileno o isobutileno, pectina (peso molecular 30k-300k aproximadamente), polisacáridos tales como agar, acacia, karaya, tragacanto, alginas y guar, poliacrilamidas , óxidos de polietileno Poiyox® (peso molecular 100k-5,000k aproximadamente), polímeros de acplato AquaKeep®, diésteres de poliglucano, alcohol polivmílico y pol?-N-v?n?l-2-p?rrol?dona entrelazados, almidon-glicolato de sodio (por ejemplo Explotab®; Edward Mandell C. Ltd.); polímeros hidrofílicos tales como polisacapdos, metilcelulosa, carboximetilcelulosa de sodio o calcio, hidroxipropilmetil-celulosa, hidroxipropil-celulosa, hidroxietilcelulosa, nitrocelulosa , carboximetilcelulosa, éteres de celulosa, óxidos de polietileno (por ejemplo Poiyox®, Union Carbide), metiletilcelulosa, etil-hidroxietilcelulosa, acetato de celulosa, butirato de celulosa, propionato de celulosa, gelatina, colágena, almidón, maltodextrina, pululano, polivinil-pirrolidona, alcohol polivmílico, acetato de polivinilo, esteres de ácido graso y glicerol, poliacplamida, ácido poli-acrílico, copolímeros de ácido metacrílico o ácido metacrilico (por ejemplo Eudragit®, Rohm and Haas), otros derivados de acido acrílico, esteres de sorbitán, gomas naturales, lecitinas, pectma, alginatos, alginato de amoniaco, algmatos de sodio, calcio, potasio, alginato de propilenglicol, agar, y gomas tales como arábiga, karaya, algarrobo, tragacanto, carrageninas , guar, xantano, escleroglucano y mezclas y combinaciones de las mismas. Como sera apreciado por el experto en la técnica, se pueden agregar al recubrimiento excipientes tales como plastificantes , lubricantes, solventes y similares. Los plastificantes apropiados incluyen por ejemplo monoglicéridos acetilados; butilglicolato de butil-ftalilo; tartrato de dibutilo; ftalato de dietilo; ftalato de dimetilo; ftalil-etilglicolato de etilo; glicepna; propilenglicol ; triacetina; citrato; tppropioína ; diacetina; ftalato de dibutilo; monoglicepdo de acetilo; polietilenglicoles ; aceite de ricino; citrato de tpetilo; alcoholes polihidricos , glicerol, esteres de acetato, triacetato de glicerol, tpetil-citrato de acetilo, ftalato de dibencilo, ftalato de dihexilo, ftalato de butil-octilo, ftalato de di-isononilo, ftalato de butiloctilo, azelato de dioctilo, esteres de aceite de madera epoxidados, trimelitato de tri-isoctilo, ftalato de dietilhexilo, ftalato de di-n-octilo, ftalato de di-i-octilo, ftalato de d?-?-dec?lo, ftalato de di-n-undecilo, ftalato de di-n-tridecilo, trimelitato de tr?-2-et?lhex?lo, adipato de d?-2-et?lhex?lo, sebacato de d?-2-et?lhex?lo, azelato de d?-2-et?lhex?lo, sebacato de dibutilo. Cuando el componente de liberación modificada comprende un material de matriz para liberación modificada, se puede utilizar cualquier material de matriz de liberación modificada apropiado o combinación apropiada de materiales de matriz de liberación modificada. Dichos materiales son conocidos por los expertos en la técnica. El término "material de matriz de liberación modificada" tal como se utiliza en la presente invención incluye polímeros hidrofílicos, polímeros hidrofóbicos y mezclas de los mismos que puedan modificar la liberación de una ciclospopna o una ciclosporina nanoparticulada dispersa en el mismo m vi tro o ín vi vo . Los materiales de matriz de liberación modificada apropiados para la práctica de la presente invención incluyen pero no se limitan a celulosa microcpstalma, carboximetilcelulosa de sodio, hidroxialquilcelulosas tales como hidroxipropil-metilcelulosa e hidroxipropilcelulosa, oxido de polietileno, alquilcelulosas tales como metilcelulosa y etilcelulosa, polietilenglicol, polivinilpirrolidona, acetato de celulosa, acetato-butirato de celulosa, acetatoftalato de celulosa, acetato-trimelitato de celulosa, ftalato-acetato de polivinilo, polialquilmetacrilatos , acetato de polivinilo y mezclas de los mismos. Una composición de liberación controlada de conformidad con la presente invención puede estar incorporada en cualquier forma de dosificación apropiada que facilite la liberación del ingrediente activo en una manera pulsátil o de orden cero. Típicamente, la forma de dosificación puede ser una mezcla de las diferentes poblaciones de partículas que contienen ciclosporina las cuales constituyen los componentes de liberación inmediata y de liberación modificada, la mezcla se utiliza para llenar cápsulas apropiadas, tales como cápsulas de gelatina dura o blanda. De manera alternativa, las diferentes poblaciones individuales de partículas que contienen ingrediente activo se pueden compactar (opcionalmente con excipientes adicionales) como mini-tabletas las cuales se pueden utilizar posteriormente para llenar cápsulas en las proporciones apropiadas. Otra forma de dosificación apropiada es la de una tableta de capas múltiples. En este caso el primer componente de la composición de liberación controlada se puede compactar en una capa, y el segundo componente se agrega posteriormente como una segunda capa de la tableta de capas múltiples. Las poblaciones de partículas que contienen ciclosporina que constituyen la composición de la invención también se pueden incluir en formas de dosificación que se disuelvan rápidamente tales como una forma de dosificación efervescente o una forma de dosificación de fusión rápida. La composición de conformidad con la invención comprende por lo menos dos poblaciones de partículas que contienen ciclosporina las cuales tienen perfiles de disolución m vi tro diferentes. De preferencia, en funcionamiento la composición de la invención y las formas de dosificación oral sólidas que contienen la composición libera la ciclosporina o la ciclosporma nanoparticulada de tal manera que sustanclalmente toda la ciclosporina contenida en el primer componente es liberada antes de la liberación de la ciclospopna a partir del segundo componente. Cuando el primer componente comprende un componente de IR, por ejemplo, es preferible que la liberación de la ciclosporina desde el segundo componente se retrase hasta que sustanclalmente toda la ciclosporina en el componente de IR haya sido liberada. La liberación de la ciclospopna desde el segundo componente se puede retardar como se indicó en forma detallada anteriormente mediante el uso de un recubrimiento de liberación modificada y/o un material de matriz de liberación modificada. De manera más preferida, cuando se desea reducir al mínimo la tolerancia del paciente proveyendo un régimen de dosificación que facilite el lavado de una primera dosis de la ciclosporina o la ciclosporina nanoparticulada desde el sistema de un paciente, la liberación de la ciclospopna a partir del segundo componente se retarda hasta que sustanclalmente toda la ciclospopna contenida en el primer componente haya sido liberada, y se retrasa adicionalmente hasta que por lo menos una porción de la ciclosporina liberada desde el primer componente haya sido eliminada del sistema del paciente. En una modalidad preferida, la liberación de la ciclospopna a partir del segundo componente de la composición en funcionamiento se retrasa sustanclalmente, sino completamente, durante un periodo de por lo menos dos horas aproximadamente después de la administración de la composición.

La liberación de ciclospopna del fármaco a partir del segundo componente de la composición en funcionamiento se retrasa sustanclalmente, sino completamente, durante un periodo de por lo menos aproximadamente cuatro horas, de preferencia aproximadamente cuatro horas, después de la administración de la composición.

B . Otros mecanismos de suministro para composiciones de ciclosporina de liberación controlada Como se describe en la presente, la invención incluye varios tipos de sistemas de liberación controlada mediante los cuales el fármaco activo se puede suministrar en un modo pulsátil o de orden cero. Estos sistemas incluyen pero no se limitan a: películas con el fármaco en una matriz polimérica (dispositivos monolíticos); el fármaco contenido median te el polímero (dispositivos de depósito) ; partículas coloidales o microencapsulados polimépcos (micropartículas, microesferas o nanopartículas) en forma de dispositivos de depósito y de matriz; fármaco contenido por un polímero que contiene un aditivo hidrofílico y/o que se pueda lixiviar por ejemplo, un segundo polimero, agente tensoactivo o plastificante, etcétera, para producir un dispositivo poroso, o un dispositivo en el cual la liberación de fármaco se puede "controlar" osmóticamente (dispositivos tanto de deposito como de matriz); recubrimientos entéricos (se ionizan y se disuelven a un pH apropiado); polímeros (solubles) con moléculas de fármaco "colgantes" unidas (en forma covalente); dispositivos en los cuales la velocidad de liberación se controla en forma dinámica: por ejemplo, la bomba osmótica. El mecanismo de suministro de la invención puede controlar la velocidad de liberación del fármaco. Aunque algunos mecanismos liberan el fármaco a una velocidad constante (orden cero) , otros pueden variar como una función del tiempo dependiendo de factores tales como gradientes de concentración cambiantes o lixiviación del aditivo que conduzca a porosidad, etc. Los polímeros utilizados en los recubrimientos de liberación sostenida necesariamente son biocompatibles, y de manera ideal biodegradables . Los ejemplos de polímeros tanto de origen natural tales como Aquacoat® (FMC Corporation, Food & Pharmaceutical Products División, Filadelfia, EUA) (dispersiones de pseudo-latex de etilcelulosa mecánicamente esferonizada hasta un tamaño sub-micrónico, con base acuosa), como también polímeros sintéticos tales como la gama Eudragit® (Rohm Pharma, Weiterstadt . ) de copolimeros de poli (acrilato, metacrilato) son conocidos en la técnica. 1. Dispositivos de depósito Una estrategia típica para liberación controlada es encapsular o contener el fármaco completamente (por ejemplo, como un núcleo), dentro de una película o cubierta polimérica (es decir, microcápsulas o núcleos recubiertos por aspersión/charola) . Los diversos factores que pueden afectar el proceso de difusión se pueden aplicar fácilmente a los dispositivos de depósito (por ejemplo, los efectos de aditivos, funcionalidad del polímero (y, por lo tanto, pH de la solución absorbida (sink-solution pH) ) porosidad, condiciones de vaciado de película, etc.) y, por lo tanto, la elección del polímero debe ser una consideración importante en el desarrollo de dispositivos de depósito. El modelado de las características de liberación de los dispositivos de depósito (y los dispositivos monolíticos) en los cuales el transporte del fármaco es mediante un mecanismo de difusión en solución típicamente implica por lo tanto una solución a la segunda ley de Fick (condiciones de estado no constante; flujo dependiente de la concentración) para las condiciones de límite relevantes. Cuando el dispositivo contiene agente activo disuelto, la velocidad de liberación se reduce exponencialmente con el tiempo a medida que se reduce la concentración (actividad) del agente (es decir, la fuerza directriz para liberación) dentro del dispositivo (es decir, liberación de primer orden) . Sin embargo, si el agente activo está en una suspensión saturada, entonces la fuerza directriz para liberación se mantiene constante (orden cero) hasta que el dispositivo ya no este saturado. De manera alternativa, la cinética de velocidad de liberación puede ser controlada por desorción, y una función de la raíz cuadrada del tiempo . Las propiedades de transporte de las tabletas recubiertas, pueden estar incrementadas en comparación con películas libres de polímero, debido a la naturaleza envuelta del núcleo de la tableta (permeante) lo cual puede habilitar la acumulación interna de una presión osmótica la cual después actúa para obligar al permeante a salir de la tableta. Se ha investigado el efecto del agua desionizada sobre tabletas que contienen sal recubiertas con elastómero de silicón que contiene polietilenglicol (PEG), y también los efectos del agua sobre películas libres. Se encontró que la liberación de sal desde las tabletas es una mezcla de difusión a través de poros llenos con agua, formados por hidratación del recubrimiento, y bombeo osmótico. El transporte de KCl a través de películas que contienen sólo 10% de PEG es insignificante, a pesar del hinchamiento exhaustivo observado en películas libres similares, lo que indica que la porosidad es necesaria para la liberación del KCl lo cual ocurre después por "difusión a través de los poros". Se encontró que las tabletas de sal recubiertas, configuradas como discos, se expanden en agua desionizada y cambian de forma hasta un esferoide aplastado en los polos como resultado de la acumulación de presión hidrostatica interna: el cambio en la forma provee medios para medir la "fuerza" generada. Como se podría esperar, la fuerza osmótica disminuye al incrementarse los niveles de contenido de PEG. Los niveles de PEG más bajos permiten que el agua se pueda absorber a través del polímero hidratado, mientras que la porosidad que resulta de la disolución del recubrimiento a niveles más altos de contenido de PEG (20 a 40%) permite que la presión sea liberada por el flujo de KCl. Se han desarrollado métodos y ecuaciones, los cuales mediante monitoreo (en forma independiente) de la liberación de dos sales diferentes (por ejemplo, KCl y NaCl) permiten el cálculo de las magnitudes relativas con las que contribuyen tanto el bombeo osmótico como la difusión a través de los poros a la liberación de la sal desde la tableta. A niveles bajos de PEG, el flujo osmótico se incrementa hasta un grado mayor que el de la difusión a través de los poros debido a la generación de solamente una densidad con número bajo de poros: a una carga de 20%, ambos mecanismos contribuyen en forma aproximadamente igual a la liberación. Sin embargo, la acumulación de presión hidrostática reduce la afluencia osmótica, y el bombeo osmótico. A cargas más altas de PEG, la película hidratada es más porosa y menos resistente al flujo de salida de sal. Por lo tanto, aunque el bombeo osmótico se incrementa (en comparación con la carga más baja), la difusión a través de los poros es el mecanismo de liberación dominante. También se ha reportado un mecanismo de liberación osmótica para microcápsulas que contienen un núcleo soluble en agua. 2. Dispositivos monolíticos (dispositivos de matriz ) Los dispositivos (matriz) monolíticos son posiblemente el más común de los dispositivos para controlar la liberación de fármacos. Esto posiblemente se debe a que éstos son relativamente fáciles de fabricar, en comparación con los dispositivos de depósito, y no existe el riesgo de una dosis alta accidental que pueda resultar de la ruptura de la membrana de un dispositivo de depósito. En dicho dispositivo, el agente activo está presente como una dispersión dentro de la matriz de polímero, y éstas típicamente se forman mediante compactación de una mezcla polímero/fármaco o mediante disolución o fusión. Las propiedades de liberación de la dosis de los dispositivos monolíticos pueden depender de la solubilidad del fármaco en la matriz de polímero o, en el caso de matrices porosas, de la solubilidad en la solución absorbida dentro de la red de poros de la partícula, y también de la sinuosidad de la red (hasta un grado mayor que la permeabilidad de la película), puede depender de que el fármaco se disperse o no en el polímero o se disuelva o no en el polímero. Para cargas bajas de fármaco (0 a 5% p/v), el fármaco se libera mediante un mecanismo de difusión en solución (en ausencia de poros) . A cargas más altas (5 a 10% p/v) , el mecanismo de liberación se complica por la presencia de cavidades formadas cerca de la superficie del dispositivo a medida que se pierde fármaco: dichas cavidades se llenan con fluido proveniente del entorno lo que incrementa la velocidad de liberación del fármaco. Es común agregar un plastificante (por ejemplo, un poli (etilenglicol ) ) , o agente tensoactivo, o coadyuvante (es decir, un ingrediente que incremente la efectividad) , a los dispositivos de matriz (y dispositivos de depósito) como medios para incrementar la permeabilidad (aunque, en contraste, los plastificantes pueden ser fugitivos, y simplemente sirven para ayudar en la formación de película y, por lo tanto, reducen la permeabilidad - una propiedad normalmente más deseable en revestimientos de pintura poliméricos) . Se observa que la lixiviación de PEG incrementa la permeabilidad de películas de (etil celulosa) lmealmente como una función de la carga de PEG mediante incremento de la porosidad, sin embargo, las películas conservan sus propiedades de barrera, no permitiendo el transporte de electrolito. Se deduce que el incremento de su permeabilidad es resultado del decremento efectivo en espesor ocasionado por la lixiviación de PEG. Esto se demuestra a partir de gráficas del flujo de permeante acumulativo por unidad de área como una función del tiempo y del recíproco del espesor de película a una carga de PEG de 50% p/p: gráficas que muestran una relación linear entre la velocidad de permeación y el recíproco del espesor de película, como es de esperar para un mecanismo de transporte de tipo difusión en solución (Fickiano) en una membrana homogénea. La extrapolación de las regiones lineales de las gráficas al eje de tiempo produce intersecciones positivas en el eje de tiempo: cuya magnitud disminuye hacia cero al reducirse el espesor de película. Estos tiempos de retardo cambiantes se atribuyen a la aparición de dos flujos de difusión durante las etapas tempranas del experimento (el flujo del "fármaco" y también el flujo de PEG) , y también al tiempo de retardo más común durante el cual se acumula la concentración de permeante en la película. La cafeína, cuando se utiliza como un permeante, muestra tiempos de retardo negativos. No se tiene una explicación para esto, pero se observa que la cafeína presenta un ba o coeficiente de partición en el sistema, y que esto también es una característica de la permeación de anilina a través de películas de polietileno la cual muestra un retardo en tiempo negativo similar. Se han investigado los efectos de agentes tensoactivos agregados sobre los dispositivos de matriz (hidrofobicos ) . Se cree que el agente tensoactivo puede incrementar la velocidad de liberación del fármaco mediante tres posibles mecanismos: (i) solubilización incrementada, (n) "capacidad de humectación" mejorada hacia el medio de disolución, y (m) formación de poro como resultado de lixiviación del agente tensoactivo. Para el sistema estudiado (Eudragit® RL 100 y RS 100 plastificado con sorbitol, flurbiprofen como el fármaco, y una gama de agentes tensoactivos) se concluye que la humectación mejorada de la tableta conduce solamente a mejora parcial en la liberación de fármaco (lo que implica que la liberación es controlada por difusión, en lugar de disolución) , aunque el efecto es más grande para Eudragit® RS que para Eudragit® RL, mientras que la mayor influencia sobre la liberación es por los agentes tensoactivos que son más solubles debido a la formación de "disrupciones" en la matriz que permiten que el medio de disolución tenga acceso al interior de la matriz. Esto es de relevancia evidente para un estudio de películas de látex que podrían ser apropiadas para recubrimientos farmacéuticos, debido a la facilidad con la cual se puede preparar un látex de polímero con agente tensoactivo en oposición a sin agente tensoactivo. Se encentraron diferencias entre los dos polímeros en las que únicamente el Eudragit® RS muestra interacciones entre el agente tensoactivo aniónico/cationico y el fármaco. Esto se atribuye a los niveles diferentes de iones de amonio cuaternario en el polímero. También existen dispositivos mixtos que consisten de una matriz de polímero/fármaco aplicado como recubrimiento en un polímero que no contiene fármaco. Dicho dispositivo se construye a partir de redes de Eudragit® acuoso, y se encuentra que provee una liberación de orden cero mediante difusión del fármaco desde el núcleo hacia la cubierta. De manera similar, se produce un núcleo de polímero que contiene fármaco, pero recubierto con una cubierta que se erosiona con el fluido gástrico. Se encuentra que la velocidad de liberación del fármaco es relativamente lineal (una función del proceso de difusión limitante de la velocidad a través de la cubierta) e inversamente proporcional al espesor de la cubierta, mientras que se descubre que la liberación a partir del núcleo solo se reduce con el tiempo. 3. Microesferas Se han descrito métodos para la preparación de microesferas huecas ("microglobos") con el fármaco disperso en la cubierta de la esfera y también microesferas tipo matriz altamente porosas ( "microespon as" ) . Las microesponj as se preparan disolviendo el fármaco y polímero en etanol. Al agregar el agua, el etanol se difunde desde las gotas de emulsión para dejar una partícula altamente porosa . Las microesferas huecas se forman preparando una solución de etanol/diclorometano que contiene el fármaco y polímero. Al verter en agua, esto forma una emulsión que contiene las partículas de polimero/fármaco/solvente dispersas, mediante un proceso de tipo coacervación, a partir de la cual el etanol (un buen solvente para el polímero) rápidamente se difunde precipitando el poLímero en la superficie de la gota minúscula para producir una partícula de cubierta dura que encierra al fármaco, disuelto en el diclorometano . En este punto, se genera una fase gaseosa de diclorometano dentro de la partícula la cual, después que se difunde a través de la cubierta, se observa que burbujea hacia la superficie de la fase acuosa. La esfera hueca, a presión reducida, se llena después con agua la cual se puede remover mediante un periodo de secado. (No se encuentra fármaco en el agua) . Un uso que se sugiere para las microesferas es como dispositivos para suministro de fármaco flotantes para uso en el estómago. 4. Dispositivos colgantes Se han desarrollado medios para unir una gama de fármacos tales como analgésicos y antidepresivos, etc., por medio de un enlace tipo éster a partículas de látex de éster de poli (acrilato) preparadas mediante polimerización en emulsión acuosa. Estas redes, cuando se hacen pasar a través de una resina de intercambio iónico de modo tal que los grupos extremo del polímero se conviertan a su forma de ácido fuerte, pueden auto-catalizar la liberación del fármaco mediante hidrólisis del enlace tipo éster. Se han unido fármacos a polímeros, y también se han sintetizado monómeros con un fármaco colgante unido. El grupo de investigación también prepara sus propias formas de dosificación en las cuales el fármaco está unido a un polímero biocompatible mediante un enlace químico lábil por ejemplo, se utilizan polianhídridos preparados a partir de un anhídrido sustituido (por sí mismo preparado haciendo reaccionar un cloruro de acilo con el fármaco: cloruro de metacploilo y la sal sódica del ácido metoxibenzoico) para formar una matriz con un segundo polímero (Eudragit® RL) el cual libera al fármaco al hidrolizarse en el fluido gástrico. También se describe el uso de bases de Schiff poliméricas apropiadas para uso como portadores de aminas farmacéuticas . 5. Películas entéricas Los recubrimientos entéricos consisten de polímeros sensibles al pH . Típicamente, los polímeros están carboxilados e mteractúan (se expanden) muy poco con agua a pH bajo, mientras que a pH elevado los polímeros se ionizan ocasionando la expansión o disolución del polímero. Por lo tanto, los recubrimientos se pueden diseñar para que permanezcan intactos en el ambiente ácido del estómago, (protegiendo ya sea al fármaco contra este ambiente o al estómago contra el fármaco) , para que se disuelvan en el medio más alcalino del intestino. 6. Dispositivos controlados osmóticamente La bomba osmótica es similar a un dispositivo de depósito pero contiene un agente osmótico (por ejemplo, el agente activo en forma salina) que actúa para absorber agua desde el medio circundante a través de una membrana semipermeable. Se ha descrito dicho dispositivo, llamado la "bomba osmótica elemental". La presión se genera desde el interior del dispositivo la cual obliga al agente activo a salir del dispositivo a través de un orificio (de un tamaño diseñado para reducir al mínimo la difusión de soluto, al tiempo que evita la acumulación de una cabeza de presión hidrostatica la cual puede tener el efecto de reducir la presión osmótica y cambiar las dimensiones [volumenl del dispositivo) . Mientas que el volumen interno del dispositivo permanezca constante, y exista un exceso de sólido (solución saturada) en el dispositivo, entonces la velocidad de liberación permanece constante suministrando un volumen igual al volumen de absorción de solvente. 7. Dispositivos de liberación estimulada eléctricamente Se han preparado dispositivos monolíticos utilizando geles de poli-electrolito que se expanden cuando, por ejemplo, se aplica un estímulo eléctrico externo, que ocasiona un cambio en el pH. La liberación se puede modular, mediante la corriente aplicada, para producir un perfil de liberación pulsátil. 8. Hidrogeles Los hidrogeles encuentran uso en un número de aplicaciones biomédicas, además de su uso en matrices de fármaco (por ejemplo, lentes de contactos suaves, y varios implantes "suaves", y similares, etc).

C . Métodos para utilizar las composiciones de ciclospor na de liberación controlada La presente invención también provee un método para tratar a un paciente que padece de rechazo de trasplante de órganos o enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas utilizando una ciclosporina o una ciclosporma nanoparticulada que comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de una forma de dosificación oral sólida de una ciclosporina para proveer un suministro por pulsos o bimodal o de orden cero de la ciclosporina . Las ventajas de la presente invención incluyen reducción de la frecuencia de dosificación requerida por los regímenes de dosificación de IR múltiples convencionales y al mismo tiempo se mantienen los beneficios obtenidos a partir de un perfil pulsátil en plasma o la eliminación o reducción al mínimo de la relación "pico" a "valle". La frecuencia de dosificación reducida es conveniente en términos de aceptación del paciente para tener una formulación que se pueda administrar a una frecuencia reducida. La reducción en la frecuencia de dosificación hecha posible por la utilización de la presente invención podria contribuir a reducir los costos de cuidado de la salud mediante reducción de la cantidad del tiempo gastado por los profesionales del cuidado de la salud en la administración de fármacos. En los siguientes ejemplos, todos los porcentajes son peso en peso a menos que se indique de otra manera . El término "agua purificada" tal como se utiliza a través de los ejemplos se refiere a agua que se purifica haciéndola pasar a través de un sistema de filtración de agua. Se debe entender que los ejemplos son únicamente para propósitos ilustrativos, y no se deben interpretar como restrictivos del espíritu y alcance de la invención como queda definido por el campo de las reivindicaciones siguientes.

EJEMPLO 1 Composición de liberación modificada de material multiparticulado que contiene ciclosporina Se prepara una composición de material multiparticulado de liberación modificada de conformidad con la presente invención que comprende un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que contiene ciclosporina, de la siguiente manera . (a) Componente de liberación inmediata Se prepara una solución de ciclosporina (mezcla racémica 50:50) de conformidad con cualquiera de las formulaciones dadas en la tabla 1. La solución de metilfenidato se aplica después como revestimiento sobre semillas de núcleo redondas hasta un nivel de aproximadamente 16.9% de ganancia en peso de solidos utilizando, por ejemplo, un aparato para recubrimiento en lecho fluido Glatt GPCG3 (Glatt, Protech Ltd., Leicester, RU) para formar las partículas de IR del componente de liberación inmediata.

TABLA 1 Soluciones para componente de liberación inmediata Ingrediente ( i ) ( 1 1 ) Ciclosporina 13 . 0 13 . 0 Polietilenglicol 6000 0 . 5 0 . 5 Polivinilpirrolidona 3.5 Agua purificada 83.5 16.5 (b) Componente de liberación modificada Las partículas de liberación retardada que contienen ciclospopna se preparan recubriendo las partículas de liberación inmediata preparadas de conformidad con el ejemplo 1 (a) anterior con una solución de recubrimiento de liberación modificada como se muestra en forma detallada en la tabla 2. Las partículas de liberación inmediata se recubren a niveles variables de hasta aproximadamente 30% de ganancia en peso utilizando, por ejemplo, un aparato de lecho fluido.

TABLA 2 Soluciones de recubrimiento de componente de liberación modificada Cantidad, % (p/p) Ingrediente (i) (n) (m) (ív) (v) (vi) (vn) (vm) Eudragit® RS 12.5 49.7 42.0 47.1 53.2 40.6 -- -- 25.0 Eudragit® S 12.5 -- -- -- -- -- 54.35 46.5 Eudragit® L 12.5 -- -- -- -- -- -- 25.0 Polivinilpirrolidona -- -- -- 0.35 0.3 Ftalato de dietilo 0.5 0.5 0.6 1.35 0.6 1.3 1.1 Citrato de trietilo -- -- -- -- — -- -- 1.25 Alcohol isopropílico 39.8 33.1 37.2 45.1 33.8 44.35 49.6 46.5 Acetona 10.0 8.3 9.3 — 8.4 Talco1 -- 16.0 5.9 -- 16.3 -- 2.8 2.25 Talco1 se aplica en forma simultánea durante el recubrimiento para las formulaciones en la columna (i), (iv) y (vi) . (c) Encapsulación de partículas de liberación inmediata y retardada Las partículas de liberación inmediata y retardadas preparadas de conformidad con el ejemplo l(a) y (b) anterior se encapsulan en cápsulas de gelatina dura del número 2 hasta una concentración de dosis total de 20 mg utilizando, por ejemplo, un aparato para encapsulación Bosch GKF4000S. La concentración de dosis total de 20 mg de ciclospopna se constituye a partir de 10 mg del componente de liberación inmediata y 10 mg del componente de liberación modificada.

EJEMPLO 2 Composición de liberación modificada de material multiparticulado que contiene ciclosporina Se preparan composiciones de material multiparticulado de ciclospopna de liberación modificada de conformidad con la presente invención que tienen un componente de liberación inmediata y un componente de liberación modificada que tiene un material de matriz de liberación modificada, de conformidad con las formulaciones mostradas en la tabla 3 (a) y (b) .

TABLA 3 (a) Se encapsulan 100 mg de componente de IR con 100 mg de componente de liberación modificada (MR) para obtener un producto de concentración de dosis de 20 mg . (p/p) Componente de IR Ciclospopna 10 Celulosa microcpstalma 40 Lactosa 45 Povidona 5 Componente de MR Ciclosponna 10 Celulosa microcpstalina 40 Eudragit® RS 45 Povidona 5 TABLA 3(b) Se encapsulan 50 mg de componente de IR con 50 mg de componente de liberación modificada (MR) para obtener un producto de concentración de dosis de 20 mg % (P/p) Componente de IR Ciclosponna 20 Celulosa microcristalina 50 Lactosa 28 Povidona 2 Componente de MR Ciclosporina 20 Celulosa microcristalma 50 Eudragit® S 28 Povidona 2 Sera evidente para los expertos en la técnica que se pueden hacer varias modificaciones y variaciones en los métodos y composiciones de la presente invención sin alejarse del alcance o campo de la invención. Por lo tanto, se pretende que la presente invención cubra la modificación y variaciones de la invención con la condición que éstas caigan dentro del campo de las reivindicaciones anexas y sus equivalentes . Además, será evidente para los expertos en la técnica que se puede utilizar ciclosporina en forma nanoparticulada en lugar de ciclosporina en los ejemplos anteriores. También, las partículas de liberación modificada pueden incluir además una capa adicional de ciclosponna o ciclosponna nanoparticulada aplicada como revestimiento sobre la porción de liberación modificada, permitiendo la capa adicional la liberación inmediata de la ciclosponna o ciclosporina nanoparticulada .

Claims (26)

NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento se considera como novedad y por lo tanto se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes: REIVINDICACIONES

1.- Una composición de ciclosponna nanoparticulada estable que comprende: (a) partículas de una ciclosponna; y (b) asociado con la superficie de las mismas por lo menos un estabilizador de superficie, caracterizada porque las partículas de ciclosponna tienen un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm de diámetro.

2.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha partícula de ciclosponna nanoparticulada se selecciona a partir del grupo que consiste de una fase cristalina, una fase amorfa, una fase semi-cristalma, una fase semi-amorfa, y mezclas de las mismas.

3.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición se formula para administración en una forma que se selecciona a partir del grupo que consiste de tabletas, cápsulas, bolsitas, soluciones, dispersiones orales y mezclas de las mismas .

4. - La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la composición también comprende uno o más excipientes, vehículos farmacéuticamente aceptables, o una combinación de los mismos .

5. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque la ciclosporina está presente en una cantidad que consiste de aproximadamente 99.5% hasta aproximadamente 0.001% en peso, tomando como base el peso total combinado de ciclosporina y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes.

6.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque por lo menos un estabilizador de superficie está presente en una cantidad de aproximadamente 0.5% hasta aproximadamente 99.999% en peso tomando como base el peso seco total combinado de ciclosporina y por lo menos un estabilizador de superficie, sin incluir otros excipientes.

7. La composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque el estabilizador de superficie se selecciona a partir del grupo que consiste de un estabilizador de superficie amónico, un estabilizador de superficie catiomco, un estabilizador de superficie zwiteriomco, y un estabilizador de superficie iónico.

8. - Una composición de conformidad con la reivindicación 1 la cual comprende: (a) aproximadamente 50 hasta aproximadamente 500 g/kg de ciclosporina; (b) aproximadamente 10 hasta aproximadamente 70 g/kg de hipromelosa; (c) aproximadamente 1 hasta aproximadamente 10 g/kg de docusato de sodio; (d) aproximadamente 100 hasta aproximadamente 500 g/kg de sacarosa; (e) aproximadamente 1 hasta aproximadamente 40 g/kg de laurilsulfato de sodio; (f) aproximadamente 50 hasta aproximadamente 400 g/kg de lactosa monohidratada; (g) aproximadamente 50 hasta aproximadamente 300 g/kg de celulosa microcristalina modificada con silicio; (h) aproximadamente 20 hasta aproximadamente 300 g/kg de crospovidona; y (i) aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 g/kg de estearato de magnesio.

9.- La composición de conformidad con la reivindicación 8, que comprende también un agente para recubrimiento .

10.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1 que comprende los siguientes componentes: (a) aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 g/kg de ciclosponna ; (b) aproximadamente 30 hasta aproximadamente 50 g/kg de hipromelosa; (c) aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 10 g/kg de docusato de sodio; (d) aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 g/kg de sacarosa; (e) aproximadamente 1 hasta aproximadamente 30 g/kg de laurilsulfato de sodio; (f) aproximadamente 100 hasta aproximadamente 300 g/kg de lactosa monohidratada; (g) aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 g/kg de celulosa microcristalma modificada con silicio; (h) aproximadamente 50 hasta aproximadamente 200 g/kg de crospovidona ; y (i) aproximadamente 0.5 hasta aproximadamente 5 g/kg de estearato de magnesio.

11.- La composición de conformidad con la reivindicación 10, que comprende también un agente para recubrimiento .

12.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, formulada como una forma de dosificación que se selecciona a partir del grupo que consiste de dispersiones liquidas, geles, aerosoles, ungüentos, cremas, formulaciones de liberación controlada, formulaciones de fusión rápida, formulaciones liofílizadas, tabletas, cápsulas, formulaciones de liberación retardada, formulaciones de liberación prolongada, formulaciones de liberación pulsátil, y formulaciones mixtas de liberación inmediata y liberación controlada.

13.- La composición de conformidad con la reivindicación 1, que comprende adicionalmente uno o más agentes activos útiles para la prevención y tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes tales como psoriasis, artritis reumatoide, y otras enfermedades relacionadas.

14.- La composición de conformidad con la reivindicación 13, caracterizada porque dichos uno o más agentes activos se seleccionan a partir del grupo que consiste de corticosteroides , antralma, calcipotrieno, alquitrán de hulla, ácido siaclico, steroids, tazaroteno, metotrexato, retinoides orales, fármacos anti-mflamatorios no esferoidales, azulfidina, corticosteroides, oro, e hidroxicoroquma .

15.- Un método para preparar una ciclosporina nanoparticulada que comprende poner en contacto partículas de una ciclosporina con por lo menos un estabilizador de superficie durante un tiempo de bajo condiciones suficientes para proveer a composición de ciclosporina nanoparticulada que tenga un tamaño de partícula promedio efectivo menor de aproximadamente 2000 nm de diámetro.

16.- El método de conformidad con la reivindicación 15, caracterizado porque dicho paso de poner en contacto comprende: (a) disolver las partículas de ciclosporina en un solvente; (b) agregar por lo menos un estabilizador de superficie a las mismas; (c) precipitar la ciclospopna solubilizada con dicho por lo menos un estabilizador absorbido sobre la misma mediante adición de un no solvente.

17.- Un método de prevención y/o tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes que comprende la administración de una composición de ciclospopna nanoparticulada estable que comprende partículas de una ciclosporina y, asociado con la superficie de las mismas, por lo menos un estabilizador de superficie, caracterizado porque las partículas tienen un tamaño de partícula efectivo menor de aproximadamente 2000 nm de diámetro.

18.- Una composición de liberación controlada que comprende: (A) una primera población de partículas que contienen ciclosporina la cual permite la liberación inmediata o inmediata retardada de dicha ciclosponna a partir de las mismas; y (B) por lo menos una población subsiguiente de partículas que contienen ciclospopna las cuales permiten la liberación modificada de ciclospopna a partir de las mismas; permitiendo dicha composición el suministro de ciclosporina en un modo pulsátil después del suministro oral.

19.- Una composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque dicha liberación modificada se logra utilizando un recubrimiento de liberación modificada, un material de matriz de liberación modificada, o ambos.

20.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la cantidad de ingrediente activo contenida en la misma es de aproximadamente 0.1 mg hasta aproximadamente 1 g.

21.- La composición de conformidad con la reivindicación 18, caracterizada porque la composición está contenida en una cápsula de gelatina dura o de gelatina blanda .

22.- Un método para la prevención y/o tratamiento de rechazo de trasplante de órganos y enfermedades autoinmunes que comprende administrar a un paciente una cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de conformidad con la reivindicación 18.

23.- Una composición que comprende: (A) partículas que contienen ciclosporina las cuales permiten la liberación modificada de ciclosporina a partir de las mismas; y (B) una capa de ciclosponna aplicada como recubrimiento sobre dichas partículas la cual permite la liberación inmediata de la ciclosporina .

24.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, la cual permite la liberación modificada de dicha ciclosporina .

25.- Una composición de conformidad con la reivindicación 24, caracterizada porque dicha liberación modificada se logra utilizando un recubrimiento de liberación modificada, un material de matriz de liberación modificada, o ambos.

26.- Una composición de conformidad con la reivindicación 1, caracterizada porque dicha composición comprende partículas de liberación inmediata.