ES2229473T3

ES2229473T3 - Composiciones farmaceuticas sin aceite que contienen ciclosporina a.

Info

Publication number: ES2229473T3
Application number: ES98904156T
Authority: ES
Inventors: Armin Meinzer; Barbara Haeberlin
Original assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Current assignee: Novartis Pharma GmbH Austria; Novartis AG
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2005-04-16
Anticipated expiration: 2018-01-28
Also published as: JP2005225897A; EP1331002A3; IL130797A; KR20050084502A; BR9807528A; HUP0001013A2; HK1027745A1; IL130797A0; GB9917521D0; US20020119190A1; RU2211047C2; GB2335854B; AU737053B2; DE29824679U1; TR199901686T2; EP1331002A2; ATE275963T1; CY2548B1; PL334850A1; CN1679917A

Abstract

La presente invención proporciona una cápsula de gelatina dura que contiene una composición farmacéutica que comprende ciclosporina A en un mezcla con un tensioactivo de valor HLB de al menos 10, sustancialmente libre de cualquier aceite y cuando está presente una fase hidrofílica, la fase hidrofóbica es un polietilen glicol y/o un alcohol bajo con la condición de que cualquier alcanol bajo presente esté presente en una proporción menor del 12% del peso total de la composición sin tener en cuenta la cápsula de gelatina dura.

Description

Composiciones farmacéuticas sin aceite que contienen ciclosporina A.

La presente invención se refiere a nuevas composiciones farmacéuticas que comprenden ciclosporina A, también conocidas como ciclosporina, como agente activo (denominado en lo sucesivo ciclosporina).

Hasta ahora, pocas composiciones farmacéuticas que contienen ciclosporina se han aceptado para uso comercial para seres humanos. De esta manera, en los Estados Unidos sólo se han aprobado SANDIMMUNE y NEORAL (ciclosporina para microemulsión).

Estas formulaciones están disponibles en forma de una solución que se puede beber o una cápsula de gelatina blanda. Tales cápsulas de gelatina blanda requieren técnicas de fabricación especiales.

Las composiciones de la presente invención son composiciones que contienen ciclosporina que satisfacen los requisitos para la aprobación en los Estados Unidos o en otras partes, y que también pueden producirse en una forma administrable como una cápsula de gelatina dura. Tales cápsulas son bien conocidas en la técnica y pueden fabricarse y rellenarse de una manera convencional.

En un aspecto, la presente invención proporciona una cápsula de gelatina dura que contiene una composición farmacéutica que comprende a) ciclosporina A, b) un tensioactivo con un valor de HLB de al menos 10 que comprende un producto de reacción de un aceite vegetal natural o hidrogenado y etilenglicol, y c) una fase hidrófila que comprende un polietilenglicol y al menos un alcanol inferior seleccionado entre etanol y propilenglicol, donde cada alcanol inferior presente está presente en una cantidad menor del 12% del peso total de la composición, sin contar la cápsula de gelatina dura, careciendo substancialmente la composición de cualquier aceite adicional. Preferiblemente, cada alcanol inferior presente está presente en una cantidad menor del 10 o el 8%.

Las composiciones de la presente invención se basan en el uso de muy pocos componentes, por ejemplo, un tensioactivo (incluyendo productos secundarios asociados que normalmente se producen en su preparación), opcionalmente un agente para aumentar la viscosidad (espesante) y una fase hidrófila adicional (además de la presente en el tensioactivo) que comprende polietilenglicol y al menos un alcanol inferior seleccionado entre etanol y propilenglicol, donde cada alcanol inferior está presente en una cantidad menor del 12%, por ejemplo, del 8% en peso de la composición.

Las composiciones de ciclosporina propuestas anteriormente sufren el inconveniente de que no son estables en cápsulas de gelatina dura, por ejemplo, más de 2 a 3 años, y tienen una biodisponibilidad o variabilidad similares a las de SANDIMMUNE o NEORAL. Las composiciones de la presente invención tienen una estabilidad excelente. Las cápsulas no se vuelven frágiles.

Preferiblemente, la composición contiene otros excipientes. Esto tiene la ventaja de reducir el volumen. De esta manera, preferiblemente está presente menos de un 5%, preferiblemente menos de un 2% o un 1% de restos lipófilos (aceites) aparte de los presentes en el tensioactivo, o restos hidrófilos, por ejemplo alcanoles tales como etanol o propilenglicol.

Las composiciones contienen polietilenglicol. Éste puede ser parte del tensioactivo, por ejemplo, si se produce por polietoxilación o puede añadirse por separado. Puede estar presente en una cantidad de, por ejemplo, el 1 al 40% de la formulación. Preferiblemente, el polietilenglicol es líquido a 37ºC, por ejemplo, teniendo un peso molecular de 200 a 600 daltons.

La ciclosporina puede estar presente en la forma de dosificación habitual para una formulación de ciclosporina, por ejemplo, 25 mg; 50 mg; o 100 mg con respecto al peso de la forma de dosificación. La forma de dosificación es, por ejemplo, una cápsula de gelatina dura conocida en la técnica.

Por medio de la presente invención se proporcionan nuevas formulaciones galénicas de ciclosporina, que satisfacen o reducen substancialmente las dificultades encontradas en la técnica con la terapia con ciclosporina. En particular, se ha descubierto que las composiciones de la invención permiten la preparación de composiciones sólidas, semisólidas y líquidas que contienen una ciclosporina en una concentración suficientemente alta como para permitir una administración oral conveniente, mientras que al mismo tiempo consiguen una eficacia mejorada, por ejemplo, en términos de las características de biodisponibilidad.

Más particularmente, se ha descubierto que las composiciones de acuerdo con la presente invención permiten una dosificación eficaz de ciclosporina con un aumento concomitante de los niveles de resorción/biodisponibilidad, así como una menor variabilidad en los niveles de resorción/biodisponibilidad conseguidos tanto para pacientes individuales que reciben terapia de ciclosporina como entre individuos. Por medio de la aplicación de las enseñanzas de la presente invención, se pueden obtener formas de dosificación de ciclosporina que proporcionen una menor variabilidad en la obtención de niveles de ciclosporina en sangre/suero sanguíneo entre dosificaciones para pacientes individuales así como entre individuos/grupos de pacientes individuales. De esta manera, la invención permite reducir los niveles de dosificación de ciclosporina requeridos para conseguir una terapia eficaz. Además, permite una estandarización más exacta así como la optimización de los requisitos de dosificación diarios en curso para sujetos individuales que reciben una terapia de ciclosporina así como para grupos de pacientes sometidos a una terapia equivalente.

Por medio de una estandarización más exacta de la proporción de dosificación para pacientes individuales y de la respuesta de nivel en sangre/suero sanguíneo, así como los parámetros de dosificación y respuesta para grupos de pacientes, pueden reducirse los requisitos de control, reduciéndose de esta manera substancialmente el coste de la terapia.

Por medio de la reducción de la dosificación de ciclosporina/estandarización requerida de las características de biodisponibilidad conseguidas, la presente invención también ofrece una manera para permitir la reducción de la aparición de efectos secundarios indeseables, en particular reacción nefrotóxica, en pacientes sometidos a una terapia con ciclosporinas.

Las presentes composiciones son de un pequeño volumen, aunque estable, lo cual aumenta el cumplimiento de la terapia por parte del paciente.

El tensioactivo es

1.1 un producto de reacción de aceite vegetal natural o hidrogenado y etilenglicol, es decir, aceites vegetales naturales o hidrogenados glicolados polietoxilados, por ejemplo, aceite de ricino natural o hidrogenado glicolado polietoxilado. Tales productos pueden obtenerse de una manera conocida, por ejemplo, por reacción de un aceite de ricino natural o hidrogenado o fracciones del mismo con óxido de etileno, por ejemplo, en una relación molar de aproximadamente 1:35 a aproximadamente 1:60, con la eliminación opcional de componentes de polietilenglicol libre del producto, por ejemplo, de acuerdo con los métodos descritos en German Auslegeschriften 1.182.388 y 1.518.819. Son especialmente adecuados los diversos tensioactivos disponibles con el nombre comercial Cremophor. Son particularmente adecuados los productos Cremophor RH 40, que tiene un índice de saponificación de aprox. 50-60, un índice de acidez = < 1, un índice de yodo = < 1, un contenido de agua (Fischer) = < 2%, un n_{D}^{60} = aprox. 1,453-1,457 y un HLB = aprox. 14-16; Cremophor RH 60 que tiene un índice de saponificación = aprox. 40-50, un índice de acidez = < 1, un índice de yodo = < 1, un contenido de agua (Fischer) = aprox. 4,5-5,5%, un n_{D}^{25} = aprox. 1,453-1,457 y un HLB = aprox. 15-17; y Cremophor EL que tiene un peso molecular (por osmometría de presión de vapor) = aprox. 1630, un índice de saponificación = aprox. 65-70, un índice de acidez = aprox. 2, un índice de yodo = aprox. 28-32 y un n_{D}^{25} = aprox. 1,471 (c.f. Fiedler loc. cit. páginas 326-327). También son adecuados para uso en esta categoría los diversos tensioactivos disponibles con el nombre comercial Nikkol, por ejemplo, Nikkol HC0-60. Dicho producto Nikkol HC0-60 es un producto de reacción de aceite de ricino hidrogenado y óxido de etileno que presenta las siguientes características: índice de acidez = aprox. 0,3; índice de saponificación = aprox. 47,4; índice de hidroxi = aprox. 42,5; pH (5%) = aprox. 4,6; APHA de color = aprox. 40; p.f. = aprox. 36,0ºC; punto de congelación = aprox. 32,4ºC; contenido de H_{2}O (%, KF) = aprox. 0,03.

Tales productos contienen una "porción hidrófila" de aproximadamente un 70 a un 90% de ésteres de ácidos grasos de glicerol polietilenglicol, así como ésteres de ácidos grasos de polietilenglicoles y una porción hidrófila de polietilenglicol y etoxilatos de glicerol. Véase, por ejemplo, Karl Müller, Tenside, 3^{er} Año, Número 2, p. 37-45.

Preferiblemente, el tensioactivo es un aceite de ricino hidrogenado polietoxilado Cremophor RH.

Se apreciará que los tensioactivos pueden ser mezclas complejas que contienen productos secundarios o que los productos de partida que no han reaccionado implicados en su preparación obtenidos, por ejemplo, por polioxietilación pueden contener otro producto secundario, por ejemplo, polietilenglicol.

Las composiciones de la invención también pueden comprender un agente espesante (también denominado agente para aumentar la viscosidad).

Los agentes espesantes adecuados pueden ser los conocidos y empleados en la técnica, incluyendo, por ejemplo, materiales poliméricos farmacéuticamente aceptables y agentes espesantes inorgánicos que permiten que las composiciones se rellenen fácilmente y que resisten a las fugas, por ejemplo, agentes tixotrópicos. Éstos también deben tener la propiedad de disolverse rápidamente (por ejemplo, en 5 minutos) en los jugos del estómago o en agua o a un pH de 1 a 2, por ejemplo, de los siguientes tipos:

3.1 Ésteres de ácido succínico de tocoferil polietilenglicol (TPGS) solubles en agua, por ejemplo, con un índice de polimerización de aproximadamente 1000, por ejemplo, disponibles en Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.

3.2 Celulosas y derivados de celulosa solubles en agua incluyendo: alquil celulosas, por ejemplo, metil-, etil- y propil-celulosas; hidroxialquil-celulosas, por ejemplo, hidroxipropil-celulosas e hidroxipropilalquil-celulosas tales como hidroxipropil-metil-celulosas; celulosas aciladas, por ejemplo, acetatos de celulosa, acetatoftalatos de celulosa, acetatosuccinatos de celulosa y ftalatos de hidroxipropilmetil-celulosa; y sales de los mismos tales como carboximetilcelulosas sódicas. Son ejemplos de tales productos adecuados para uso de acuerdo con la presente invención los conocidos y disponibles en el mercado, por ejemplo, con los nombres comerciales Klucel y Methocel (c.f. Fiedler, loc. cit., páginas 688 y 790).

3.3 Polivinilpirrolidonas solubles en agua, incluyendo, por ejemplo, poli-N-vinilpirrolidonas y copolímeros de vinilpirrolidona tales como copolímeros de vinilpirrolidona-acetato de vinilo, especialmente de bajo peso molecular. Son ejemplos de tales compuestos adecuados para uso de acuerdo con la presente invención los conocidos y disponibles en el mercado, por ejemplo, con el nombre comercial Kollidon (o, en Estados Unidos, Povidone) (c.f. Fiedler, loc. cit., páginas 694-696), en particular los productos Kollidon 30 y 90.

3.4 Pequeñas cantidades de agentes espesantes inorgánicos tales como atapulgita, bentonita y silicatos, incluyendo productos de dióxido de silicio hidrófilos, por ejemplo, geles de sílice alquilados (por ejemplo, metilados), en particular productos de dióxido de silicio coloidal tales como los conocidos y disponibles en el mercado con el nombre comercial Aerosil [c.f. Handbook of Pharmaceutical Excipients, loc. cit., páginas 253-256], en particular los productos Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 y el Aerosil R 972 metilado.

Las composiciones también pueden incluir uno o más ingredientes adicionales, por ejemplo, en una cantidad del 0,1 al 5%, en particular antioxidantes [por ejemplo, palmitato de ascorbilo, butil hidroxi anisol (BHA), butil hidroxi tolueno (BHT) y tocoferoles, por ejemplo, tocoferol (vitamina E)], agentes aromatizantes y similares. Es particularmente ventajoso el uso de un antioxidante, particularmente un tocoferol.

Por supuesto, la proporción relativa de ingredientes en las composiciones de la invención variará considerablemente dependiendo del tipo particular de composición. La determinación de las proporciones manejables en cualquier caso particular generalmente estará dentro de la capacidad del especialista en la técnica. Por consiguiente, se entenderá que todas las proporciones indicadas y los intervalos de pesos relativos descritos más adelante son sólo indicativos de las enseñanzas preferidas o individuales de la invención y que no limitan la invención en su aspecto más amplio.

a) La ciclosporina generalmente estará presente en una cantidad del 5 al 30%, convenientemente de aproximadamente un 10 a aproximadamente un 25% en peso con respecto al peso total de la composición sin la cápsula de gelatina dura.

b) El polietilenglicol generalmente estará presente en una cantidad de aproximadamente un 15% a aproximadamente un 30% en peso con respecto al peso total de la composición sin la cápsula de gelatina dura.

c) Cualquier excipiente adicional aparte del tensioactivo y del agente espesante estará presente preferiblemente en una cantidad del 0,1 al 5% en peso con respecto al peso total de la composición sin la cápsula de gelatina dura.

Las composiciones anteriores pueden incluir además un agente espesante, aunque, como se ha indicado previamente, esto generalmente será menos preferido. La cantidad de agente espesante presente puede variar, por ejemplo, dependiendo de la consistencia requerida del producto final, por ejemplo, de si va a estar en una forma fluida espesada, por ejemplo, para introducirse en una cápsula. Por supuesto, la cantidad también dependerá de la naturaleza del agente espesante elegido. En general, los componentes espesantes (4), cuando están presentes, estarán presentes en una cantidad de hasta aproximadamente un 25% en peso con respecto al peso total de la composición, más convenientemente en una cantidad de hasta aproximadamente un 15 o un 20% en peso, por ejemplo, en una cantidad desde un 0,5 o 5 hasta un 15 o 20% en peso con respecto al peso total de la composición.

Las composiciones también pueden incluir otros aditivos o ingredientes, por ejemplo, como se han descrito anteriormente en este documento. En particular, pueden comprender antioxidantes, por ejemplo, en una cantidad de hasta aproximadamente un 0,5% o un 1% en peso con respecto al peso total de la composición, y agentes edulcorantes o aromatizantes, por ejemplo, en una cantidad de hasta aproximadamente un 2,5 o un 5% en peso con respecto al peso total de la composición.

Preferiblemente no está presente ningún otro excipiente. De esta manera, el volumen puede mantenerse bajo y la composición puede introducirse en una cápsula de tamaño 1, 2 o 3.

Se ha descubierto que las composiciones presentan propiedades especialmente ventajosas cuando se administran por vía oral, por ejemplo, en términos tanto de la consistencia como del alto nivel de biodisponibilidad conseguido como se define en ensayos convencionales en seres humanos o, por ejemplo, en perros beagle. En particular, y a diferencia de lo que ocurre en otros sistemas galénicos, por ejemplo, como los conocidos en la técnica, se ha descubierto que tales composiciones son compatibles con materiales tensioactivos, por ejemplo, sales biliares presentes en el tracto gastrointestinal. Es decir, son totalmente dispersables en sistemas acuosos que comprenden tales tensioactivos naturales y de esta manera son capaces de proporcionar sistemas de microemulsión in situ que son estables y no presentan precipitación ni otra alteración de la estructura de partículas finas. La función de tales sistemas tras la administración oral sigue siendo independiente y/o no se ve afectada por la presencia o ausencia relativa de sales biliares en cualquier momento particular o para cualquier individuo dado. Por consiguiente, tales composiciones representan una realización especialmente preferida de la invención. Las características de biodisponibilidad pueden observarse en ensayos clínicos convencionales o en perros usando radioinmunoensayos convencionales para ciclosporinas. Las cápsulas preferidas tienen un bajo valor de Tmax. Preferiblemente, las composiciones forman, tras la dilución con agua, soluciones micelares en las que se pueden detectar gotitas, por ejemplo, de 10 a 150 nm de diámetro.

Las composiciones anteriores típicamente se compondrán en cápsulas de gelatina dura administrables por vía oral como formas de dosificación unitaria. Cuando las composiciones están en forma de dosificación unitaria, cada dosificación unitaria convenientemente contendrá entre aproximadamente 5 o 10 y aproximadamente 200 mg de ciclosporina, más convenientemente entre aproximadamente 15 o 25 y aproximadamente 150 mg, por ejemplo, 25, 50 o 100 mg de ciclosporina. De esta manera, las formas de dosificación unitaria de acuerdo con la invención, adecuadas para administrarse 1 vez, 2 veces o 3 veces hasta 5 veces al día (por ejemplo, dependiendo del fin particular de la terapia, la fase de terapia, etc...) comprenderán de manera apropiada, por ejemplo, aproximadamente 25 mg, aproximadamente 50 mg o aproximadamente 100 mg por dosificación unitaria.

En Fiedler se proporcionan detalles adicionales de los excipientes.

Los siguientes ejemplos se proporcionan sólo son con fines ilustrativos y no están dentro del alcance de la invención.

Ejemplo 1

Cápsulas de gelatina dura
Ciclosporina A	100 mg
Tensioactivo (Cremophor RH o Tween)	300 mg

Ejemplo 2

Como el Ejemplo 1, pero que contiene además 10 mg de TPGS.

Cada composición muestra un perfil de biodisponibilidad en seres humanos y perros similar al de NEORAL, por ejemplo, en términos de AUC, Tmax y Cmax.

Las cápsulas de gelatina dura son estables durante al menos 2 años y mantienen una estado excelente.

Ejemplo 3

Cápsulas de gelatina dura
Ciclosporina A	50 mg
Tensioactivo (Cremophor RH o Tween)	300 mg
1,2-Propilenglicol o Etanol	8% en peso de la composición total

Ejemplo 4

Cápsulas de gelatina dura
Ciclosporina A	50 mg
Tensioactivo (Cremophor RH o Tween)	300 mg
PEG 300	30% en peso de la composición total

Claims

1. Una cápsula de gelatina dura que contiene una composición farmacéutica que comprende

a): ciclosporina A,

b): un tensioactivo con un valor de HLB de al menos 10 que comprende un producto de reacción de aceite vegetal natural o hidrogenado y etilenglicol, y

c): una fase hidrófila que comprende un polietilenglicol y al menos un alcanol inferior seleccionado entre etanol y propilenglicol, donde cada alcanol inferior presente está presente en una cantidad menor del 12% del peso total de la composición sin contar la cápsula de gelatina dura,

careciendo substancialmente la composición de cualquier aceite adicional.

2. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en la reivindicación 1, donde el alcanol inferior comprende etanol.

3. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en la reivindicación 1, donde el alcanol inferior comprende propilenglicol.

4. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en la reivindicación 1, donde el alcanol inferior comprende etanol y propilenglicol.

5. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, donde la ciclosporina está presente en una cantidad del 5 al 30% en peso con respecto al peso total de la composición sin contar la cápsula de gelatina dura.

6. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, donde el polietilenglicol es líquido cuando se calienta a 37ºC.

7. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, donde el polietilenglicol tiene un peso molecular de 200 a 600 daltons.

8. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, donde el polietilenglicol está presente en una cantidad del 1 al 40% en peso con respecto al peso total de la composición sin contar la cápsula de gelatina dura.

9. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en la reivindicación 6 o 7, donde la composición farmacéutica es semisólida con la ciclosporina disuelta.

10. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en la reivindicación 6 o 7, donde la composición farmacéutica es líquida con la ciclosporina disuelta.

11. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en cualquiera de las reivindicaciones anteriores, donde la composición farmacéutica forma, tras la dilución con agua, una solución micelar.

12. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en la reivindicación 8, donde la solución micelar comprende gotitas de un tamaño de 10 a 150 nm.

13. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, donde cada alcanol inferior presente está presente en una cantidad del 8 a menos del 10% del peso total de la composición, sin contar la cápsula de gelatina dura.

14. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, que comprende menos de un 5% de restos lipófilos aparte de los presentes en el tensioactivo.

15. Una cápsula de gelatina dura como se ha definido en cualquier reivindicación anterior, capaz de proporcionar sistemas de microemulsión in situ.