PL190420B1

PL190420B1 - Twarda kapsułka żelatynowa zawierajaca kompozycjęfarmaceutyczną

Info

Publication number: PL190420B1
Application number: PL98334850A
Authority: PL
Inventors: Armin Meinzer; Barbara Haeberlin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 2005-12-30
Also published as: CA2278675A1; GB2335854A; US20040161458A1; DE29824679U1; GB9917521D0; HK1027745A1; GB2335854B; EP1331002A3; KR20050084502A; DE69826272D1; AU737053B2; EP0988046B1; US6723339B2; SK102099A3; TR199901686T2; KR20040004416A; DE19882037T1; GB2355195A; CN1679917A; GB2355195B

Abstract

1. Twarda kapsulka zelatynowa zawierajaca kompozycje farmaceutyczna, znamienna tym, ze kompozycja farmaceutyczna zawiera cyklosporyne A; srodek powierzchniowo czyn- ny o wartosci wspólczynnika HLB wynoszacej co najmniej 10, obejmujacy produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju roslinnego z glikolem etylenowym, przy czym srodek ten stanowi jedyny olejowy skladnik kompozycji; oraz faze hydrofilowa zawierajaca po- liglikol etylenowy) oraz co najmniej jeden nizszy alkanol wybrany sposród etanolu i glikolu propylenowego, przy czym zawartosc kazdego z nizszych alkanoli wynosi mniej niz 12% wagowych w odniesieniu do calkowitej masy kompozycji bez uwzgledniania masy twardej kapsulki zelatynowej. PL PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną, która zawiera cyklosporynę A; środek powierzchniowo czynny o wartości współczynnika HLB wynoszącej co najmniej 10, obejmujący produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju roślinnego z glikolem etylenowym, przy czym środek ten stanowi jedyny olejowy składnik kompozycji; oraz fazę hydrofitową zawierającą poli(glikol etylenowy) oraz co najmniej jeden niższy alkanol wybrany spośród etanolu i glikolu propylenowego, przy czym zawartość każdego z niższych alkanoli wynosi mniej niż 12% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

W jednym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku niższym alkanolem jest etanol.

W innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku niższym alkanolem jest glikol propylenowy.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku niższym alkanolem jest mieszanina etanolu i glikolu propylenowego.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji twarda kapsułka żelatynowa według przedmiotowego wynalazku zawiera cyklosporynę w ilości od 5 do 30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

W następnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku poli(glikol etylenowy) w temperaturze 37°C ma postać ciekłą.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku poli(glikol etylenowy) ma masę cząsteczkową od 200 do 600.

W innym korzystnym wariancie realizacji twarda kapsułka żelatynowa według przedmiotowego wynalazku zawiera poliglikol etylenowy) w ilości od 1 do 40% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku kompozycja farmaceutyczna ma postać półstałą z rozpuszczoną w niej eyklosporyną.

W następnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku kompozycja farmaceutyczna ma postać ciekłą z rozpuszczoną w niej eyklosporyną.

W kolejnym korzystnym wariancie realizacji przedmiotowego wynalazku po rozcieńczeniu wodą kompozycja farmaceutyczna tworzy roztwór micelamy. Korzystnie roztwór micelamy zawiera kropelki o wielkości od 10 do 150 nm.

W dalszym korzystnym wariancie realizacji twarda kapsułka żelatynowa według przedmiotowego wynalazku zawiera każdy z niższych alkanoli w ilości od 8 do mniej niż 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.

W innym korzystnym wariancie realizacji twarda kapsułka żelatynowa według przedmiotowego wynalazku zawiera mniej niż 5% grup lipofilowych oprócz grup obecnych w środku powierzchniowo czynnym.

W jeszcze innym korzystnym wariancie realizacji twarda kapsułka żelatynowa według przedmiotowego wynalazku tworzy układy mikroemulsyjne in situ.

Kompozycje według przedmiotowego wynalazku zawierają jedynie kilka składników, np. środek powierzchniowo czynny (łącznie z towarzyszącymi produktami ubocznymi pojawiającymi się w trakcie otrzymywania), ewentualnie środek podwyższający lepkość (zagęstnik) i, jeśli pożądane, dodatkową fazę hydrofitową (dodatkową poza tą obecną w środku powierzchniowo czynnym) wybraną spośród poli(glikolu etylenowego) oraz niższego alkanolu,

190 420 który to wymieniony niższy alkanol znajduje się w ilości mniejszej od 12%, np. 8% wagowych względem masy kompozycji.

Kompozycje cyklosporynowe, które uprzednio proponowano, były nietrwałe w postaci twardych kapsułek żelatynowych, np. przez 2 do 3 lat, i miały biodostępność lub zmienność podobną do preparatów SANDIMMUNE lub NEORAL. Przedmiotowa kompozycja ma doskonałą trwałość. Kapsułki nie stają się kruche.

Zawartość cyklosporyny może być taka, jak w typowej postaci dawkowania dla preparatów cyklosporynowych, np. 25 mg; 50 mg; 100 mg w całości postaci dawkowania. Postać dawki stanowi np. twardą kapsułkę żelatynową, znaną w dziedzinie.

Przedmiotowy wynalazek zapewnia nowe preparaty galenowe cyklosporyny, które spełniają wymagania, lub istotnie zmniejszają trudności w terapii cyklosporynowej dotychczas stosowanej w dziedzinie. W szczególności odkryto, że kompozycje według wynalazku umożliwiają otrzymanie stałych, półstałych lub ciekłych kompozycji zawierających cyklosporynę w stężeniu dostatecznie wysokim, aby umożliwić wygodne podawanie doustne, przy jednoczesnym uzyskaniu ulepszonej skuteczności, np. w kategoriach charakterystyk biodostępności.

Bardziej szczegółowo, stwierdzono, że kompozycje według wynalazku umożliwiają skuteczne dawkowanie cyklosporyny z jednoczesną poprawą poziomów resorpcji/biodostępności, jak również zmniejszonej zmienności w zakresie poziomów resorpcji/biodostępności, uzyskiwanych zarówno u indywidualnych pacjentów przyjmujących terapię cyklosporynową, jak i pomiędzy indywidualnymi pacjentami. Stosując sposób według przedmiotowego wynalazku można otrzymać postacie dawki zapewniające zmniejszoną zmienność uzyskiwanych poziomów cyklosporyny we krwi/surowicy pomiędzy dawkami u różnych pacjentów, jak również pomiędzy indywidualnymi pacjentami/grupami indywidualnych pacjentów. Wynalazek zatem umożliwia zmniejszenie poziomów dawek cyklosporyny w celu uzyskania skutecznej terapii. Dodatkowo umożliwia on dokładniejszą standaryzację, jak również optymalizację bieżących wymagań co do dziennej dawki dla konkretnych pacjentów poddawanych terapii cyklosporynowej, jak również dla grup pacjentów poddanych równoważnej terapii.

Poprzez standaryzację harmonogramu dawkowania dla indywidualnego pacjenta oraz reakcji poziomu we krwi/krwi-surowicy, jak również dawkowania i parametrów reakcji dla grup pacjentów, wymagania co do kontroli mogą być ograniczone, co znacząco zmniejsza koszt terapii.

Wskutek ograniczenia wymaganego dawkowania/standaryzacji cyklosporyny dla uzyskiwanych charakterystyk biodostępności, przedmiotowy wynalazek również zapewnia środki umożliwiające ograniczenie występowania niepożądanych efektów ubocznych, w szczególności reakcji nefrotoksycznej u pacjentów poddanych terapii cyklosporynowej.

Kompozycje według przedmiotowego wynalazku mają małą objętość, a zarazem są trwałe, przez co są dogodniejsze dla pacjenta.

Korzystnie środek powierzchniowo czynny jest dopuszczony przez FDA, np. środek powierzchniowo czynny całkowicie bezpieczny w stosowaniu (GRAS), np.:

1.1. OksyeOlenowann olaj rycynowy, np. produkty rećktcji natuialnych lny uw-odornionych olejów roślinnych i glikolu etylenowego, tj. polioksyetylnnowane glikolowane naturalne lub uwodornione oleje roślinne, tj. polioksyntylnnowann glikolowane naturalne lub uwodornione oleje rycynowe. Produkty takie mogą być otrzymane znanym sposobem, np. w reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju rycynowego lub jego frakcji z tlenkiem etylenu, np. w stosunku molowym od około 1:35 do około 1:60, z ewentualnym usuwaniem z produktu wolnych składników poli(glikolu etylenowego), np. według sposobów ujawnionych w niemieckich wyłożeniowych opisach patentowych 1182388 i 1518819. Szczególnie odpowiednie są rozmaite środki powierzchniowo czynne dostępne pod nazwą handlową Cremophor.

Szczególnie odpowiednie są produkty: Cremophor RH 40 mający liczbę zmydlenia ok. 50 - 60, liczbę kwasową = <1, zawartość wody (wyznaczaną metodą Fischera) = <2%, nD⁶⁰ = ok. 1,453 - 1,-457 i HLB = ok. 14 - 16; Cremophor RH 60 mający liczbę zmydlenia ok. 40 - 50, liczbę kwasową = <1, liczbę jodową = <1, zawartość wody (wyznaczaną metodą Fischera) = 4,5 - 5,5%, no 25 = ok. 1,453 - 1,-457 i HLB = ok. 15 - 17; i Cremophor eL mający ciężar cząsteczkowy (wyznaczany metodą osmometrii parowej) = ok. 1630, liczbę zmydlenia ok. 65 - 70, liczbę kwasową = ok. 2, liczbę jodową = ok. 28 - 32 i nD²⁵ = ok. 1,471 (patrz

190 420

Fiedler, str. 326 - 327). Również odpowiednie do zastosowania w tej kategorii są rozmaite środki powierzchniowo czynne dostępne pod nazwą handlową Nikkol, np. Nikkol HCO-60. Wymieniony produkt Nikkol HCO-60 jest produktem reakcji uwodornionego oleju rycynowego i tlenku etylenu i wykazuje następujące charakterystyki: liczba kwasowa = ok. 0,3; liczba zmydlenia = ok. 47,4; liczba wodorotlenowa = ok. 42,5; pH (5%) = ok. 4,6; kolor APHA = ok. 40; t.t. = ok. 36,0°C; temperatura krzepnięcia = ok. 32,4°C; zawartość H20 (%, KF) = ok. 0,03.

Produkty takie zawierają „część hydrofilową” ok. 70 do 90% estrów kwasów tłuszczowych glicerolowo-poli(glikolo-etylenowych), jak również estry kwasów tłuszczowych poli(glikoli etylenowych) oraz część hydrofilową poli(glikolu etylenowego) i oksyetylenowanej gliceryny. Patrz na przykład Karl Muller, Tenside, rok 3, wydanie 2, str. 37 - 45.

Korzystnie środkiem powierzchniowo czynnym jest polioksyetylenowany uwodorniony olej rycynowy Cremophor Rh.

1.2. Polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych, np. wytworzone w reakcji kwasów tłuszczowych z tlenkiem etylenu, np. stearynian polioksylu 40, na przykład polioksyetylenowe estry kwasu stearynowego znanego typu i dostępne na rynku pod nazwą handlową Myrj (patrz Fiedler, str. 834), jak również polioksyetylenowe estry kwasów tłuszczowych znane i dostępne na rynku pod nazwą handlową Cetiol HE (patrz Fiedler, str. 284); szczególnie korzystnym produktem z tej klasy do zastosowania w kompozycjach według wynalazku jest produkt Myrj 52 mający D²⁵ = ok. 1,1, t.t. = ok. 40 - 44°C i HLB = ok. 16,9, liczbę kwasową = ok. 0-1 i liczbę zmydlenia = ok. 25 - 35.

1.3. Polioksyetylenowane glicerolowe monoestry kwasów tłuszczowych, np. kwasu laurynowego, stearynowego, oleinowego lub izostearynowego, np. te otrzymywane pod nazwą Tagat O lub L.

1.4. Polioksyetylenowe estry nasyconych kwasów tłuszczowych zawierających od 10 do 22 atomów węgla w cząsteczce podstawionych grupą hydroksylową np. przy węglu Cl8; np. kwas 12-hydroksystcarynowy - PEG, np. dla PEG o ciężarze cząsteczkowym około np. 600 - 900, np. 660 Daltonów, np. SOLUTOL H515 z BASF, Ludwigshafen, Niemcy.

1.5. Kopolimery polioksyetyleno-polioksypropylenowe, poloksamery, np. typu znanego i dostępne na rynku pod nazwami handlowymi Pluronic i Emkalyx (patrz Fiedler, str. 956 - 958). Szczególnie preferowanym produktem z tej klasy do zastosowania w kompozycjach według wynalazku jest produkt Pluronic F68 (poloksamer 188).

1.6. Mono- i diestry kwasów tłuszczowych i glikolu propylenowego, takie jak dikaprylan glikolu propylenowego, dilaurynian glikolu propylenowego, hydroksystearynian glikolu propylenowego, izostearynian glikolu propylenowego, laurynian glikolu propylenowego, rycynooleinian glikolu propylenowego, stearynian glikolu propylenowego i tak dalej (patrz Fiedler, str. 1013 i następne). Szczególnie korzystny jest diester kaprylowo-kaprynowy glikolu propylenowego, znany i komercyjnie dostępny pod nazwą handlową Miglyol 840 (patrz Fiedler, str. 809). Miglyol 840 ma zawartość kwasu tłuszczowego C6 = maks. ok. 3%, Cs ok. 65 - 80%, C10 ok. 15 - 30%, C\₂ maks. 3%. Liczba kwasowa = maks. 0,1, liczba jodowa = ok. 320 - 340, liczba jodowa = maks. 1.

Przykłady jonowych środków powierzchniowo czynnych obejmują:

2.1. Dioktylobursztynian, dioktylosulfobursztynian sodowy, di-[2-etyloheksylo]bursztynian lub laurylosiarczan sodowy.

2.2. Fosfolipidy, w szczególności lecytyny (patrz Fiedler, str. 731 733). Lecytyny odpowiednie do zastosowania w kompozycjach według wynalazku obejmują w szczególności lecytynę sojową.

2.3. Sole kwasów żółciowych, np. sole metali alkalicznych, na przykład taurocholan sodowy.

Przykładami dalszych lipofilowych środków powierzchniowo czynnych do zastosowania jako komponent powierzchniowo czynny są np.:

2.1. Produkty transetriyfikacji trigjicerydów naturalntch olejów l^cjślumycli i polialkenylopolioli. Takie produkty transestryfikaoji są znane w dziedzinie i mogą być otrzymane np. zgodnie z ogólnymi procedurami ujawnionymi w zgłoszeniu patentowym US 3288824. Obejmują one produkty transestcnfikacji rozmaitych naturalnych (np. niecwoaomionycó) olejów roślinnych, np. oleju kukurydzianego, oleju z nasion, oleju migdałowego, oleju arachidowego, oleju z oliwek i oleju palmowego oraz ich mieszanin z potyglikolami etylenowymi),

190 420 w szczególności poli(glikolami etylenowymi) o średniej masie cząsteczkowej do 200 do 800. Korzystne są produkty otrzymywane przez transestryfikację dwóch części molowych triglicerydu z naturalnego oleju roślinnego z jedną częścią molową poli(glikolu etylenowego) (np. o średniej masie cząsteczkowej od 200 do 800). Rozmaite postacie produktu transestryfikacji definiowanej klasy są znane i dostępne na rynku pod nazwą handlową Labrafil (patrz Fiedler, str. 707). Szczególnie użyteczne jako składniki kompozycji według wynalazku są produkty: Labrafil M 1944 CS, produkt transestryfikacji oleju z nasion i polliglikolu etylenowego), mający liczbę kwasową = ok. 2, liczbę zmydlenia ok. 145 - 175 i liczbę jodową = ok. 60 - 90; oraz Labrafil M 2130 CS, produkt transestryfikacji glicerydu zawierającego od 12 do 18 atomów węgla w cząsteczce i polliglikolu etylenowego), mający temperaturę topnienia = ok. 35 - 40°C, liczbę kwasową = <2, liczbę zmydlenia = ok. 185 - 200 i liczbę jodową =<3;

2.2. Mono-, di- i mono/di-glicerydy, a zwłaszcza produkty estryfikacji kwasu kaprylowego lub kaprynowego i glicerolu. Korzystnymi produktami z tej klasy są np. te zawierające lub złożone głównie lub zasadniczo z mono- i diglicerydów kwasu kaprylowego/kaprynowego, takie jak dostępnie na rynku pod nazwą handlową Imwitor (patrz loc. cit. str. 645). Szczególnie odpowiednim produktem z tej klasy do zastosowania w kompozycjach według wynalazku jest produkt Imwitor 742, który jest produktem estryfikacji mieszaniny ok. 60 części wagowych kwasu kaprylowego i ok. 40 części wagowych kwasu kaprynowego z gliceryną. Imwitor stanowi zazwyczaj żółtawą, krystaliczną masę, ciekłą w ok. 26°C; liczba kwasowa = maks. 2; liczba jodowa = maks. 1; liczba zmydlenia = ok. 235 - 275; % monoglicerydów = ok. 40 - 50%; wolny glicerol = maks. 2%; t.t. = ok. 24 - 26°C; składniki niezmydlalne = 0,3% maks.; liczba nadtlenkowa = maks. 1;

2.3. Estry sorbitanowe kwasów tłuszczowych, np. znanego typu i dostępne komercyjnie pod nazwą handlową Span, na przykład łącznie z estrami sorbitanu: laurynowym, monopalmitynowym, monostearynowym, tristearynowym, monooleinowym i trioleinowym (patrz Fiedler, loc. cit., str. 1139 - 1140);

2.4. listy pentacrytrytolu i kwasów łiuszczovyych orzz etery poii(glikol i Ηΐΐίίΐοηονννοίι), na przykład dioleinian, disSertynian i monolautynirn pentaetySrySu i eter pkliglikklu oraz monosSertynian pentaeryStytu, jak również estry penSaerytrySkwe kwasów tłuszczowych (patrz Fiedler, loc. cit., str. 923 - 924);

2.5. Mknkglicatydy, np. monkoleiman glicerolu, monkprlmiSynian glicerolu i monostearynian glicerolu, na przykład znane i dostępne na rynku pod nazwami handlowymi Myvatex, Myvaplex i Myverol (patrz Fiedler, str. 836) oraz acaSylkwana, np. mono- i d(aceSylowane monoglicerydy, na przykład znane i dostępne na rynku pod nazwą handlową Myvacet (patrz Fiedler, loc. cit., str. 835);

2.6. Trioctan glicerolu lub (1,2,3)-triaceSin (patrz Fiedler, loc. cit., str. 952); oraz

2.7. Sterole i ich pochodne, na przykład cholesterole i ich pochodne, w szczególności fitosterole, np. produkty zawierające sitosSarol, kampesteeol lub sSigmasterol, oraz ich addukty z tlenkiem etylenu, na przykład sterole sojowe i ich pochodne, takie jak znane pod nazwą handlową Generol (patrz Fiedler, loc. cit., str. 554 i 555), w szczególności produkty General 122, 122 E5, 122 E10 i 122 E25.

Należy uwzględnić, że środki powierzchniowo czynne mogą stanowić złożone mieszaniny zawierające produkty uboczne, lub nieprzereagowane produkty wyjściowe użyte do ich otrzymywania dokonywanego przez np. poiikksyetyloa^owania mogą zawierać następny produkt uboczny, np. pol^glikol etylenowy).

Kompozycje według wynalazku mogą również zawierać środek zagęszczający (również określany jako środek podwyższający lepkość).

Odpowiednimi środkami zagęszczającymi są substancje znane i stosowane w dziedzinie, łącznie z np. farmaceutycznie dopuszczalnymi materiałami polimerowymi i nieorganicznymi środkami zagęszczającymi, które umożliwiają łatwe napełnianie kompozycją i zapobiegają wyciekaniu, np. środki SiksoSropowe. Powinny one również mieć właściwość szybkiego rozpuszczania się (np. w trakcie 5 minut) w sokach żołądkowych lub wodzie lub przy pH 1 do 2, na p^ts<r^l^^^^d następującego typu:

3.1. Rozpuszczasz wwadοi w kussa1yniany t^okofesklowo-politglikolo-elylenawot (Tog ST np. o stopniu polimeryzacji ok. 1000, np. dostępne z Eastman Fine Chemicals Kingsport, Teksas, USA.

190 420

3.2. Rozpuszczalne w wodzie celulozy i pochodne celulozy obejmujące: alkilocelulozy np. metylo-, etylo- i propylocelulozy; hydroksyalkilocelulozy np. hydroksypropylocelulozy i hydroksypropyloalkilocelulozy, takie jak hydroksypropylometylocelulozy; acetylowane celulozy, np. octany celulozy, ftalany acetylocelulozy, bursztyniany acetylocelulozy i ftalany hydroksypropylometylocelulozy; oraz ich sole, takie, jak sole sodowe karboksymetylocelulozy.

Przykładami produktów odpowiednich do zastosowania według przedmiotowego wynalazku są takie, które są znane i dostępne na rynku np. pod nazwą handlową Klucel i Methocel (patrz Fiedler, loc. cit, str. 688 i 790).

3.3. Rozpuszczalne w wodzie poliwinylopirolidony, obejmujące poli-N-winylopirolidony i kopolimery winylopirolidonu, takie jak kopolimery winylopirolidonu/octanu winylu, zwłaszcza o niskim ciężarze cząsteczkowym. Przykładami związków odpowiednich do zastosowania według przedmiotowego wynalazku są substancje, które są znane i dostępne na rynku, np. pod nazwą handlową Kollidon (lub w USA, Povidone)(patrz Fiedler, loc. cit., str. 694 - 696), w szczególności produkty Kollidon 30 i 90.

3.4. Niewielkie ilości nieorganicznych środków zagęszczających, takich jak atapulgit, bentonit i krzemiany, łącznie z hydrofilowymi produktami dwutlenku krzemu, np. alkilowanymi (na przykład metylowanymi) żelami krzemionkowymi, w szczególności produktami koloidalnego dwutlenku krzemu, znanymi i dostępnymi na rynku pod nazwą handlową Aerosil (patrz Handbook of Pharmaceutical Excipients, str. 253 - 256), w szczególności produkty Aerosil 130, 200, 300, 380, O, OX 50, TT 600, MOX 80, MOX 170, LK 84 i metylowany Aerosil R 972.

Kompozycje mogą również zawierać jeden lub większą liczbę dalszych składników, np. w ilości od 0,1 do 5%, w szczególności przeciwutleniacze [np. palmitynian askorbylu, butylohydroksyanizol (BHA), butylohydroksytołuen (BHT) i tokoferole, np. -tokoferol (witamina E)], środki zapachowe i tak dalej. Szczególnie korzystne jest zastosowanie przeciwutleniacza, w szczególności tokoferolu.

Względne udziały składników w kompozycjach według wynalazku są oczywiście istotnie zróżnicowane w zależności od szczególnego rodzaju rozważanej kompozycji. Określenie przydatnych proporcji w jakimkolwiek szczególnym przypadku generalnie mieści się w zakresie umiejętności specjalisty w dziedzinie. Wszystkie wskazane proporcje i względne zakresy ilości opisane poniżej winny być odpowiednio rozumiane jedynie jako orientacyjne, korzystne lub indywidualnie określane informacje, a nie jako ograniczające zakres wynalazku w jego najszerszym aspekcie;

a) Cyklosporyna ogólnie jest zawarta w ilości od 5 do 30%, korzystniej od około 10 do około 25% wagowych względem całkowitej masy kompozycji bez twardej kapsułki żelatynowej;

b) Ilość dowolnego poli(glikolu etylenowego), gdy ten składnik jest obecny, ogólnie wynosi od około 15 do około 30% wagowych względem całkowitej masy kompozycji bez twardej kapsułki żelatynowej ;

c) Jakakolwiek dalsza zaróbka poza środkiem powierzchniowo czynnym i środkiem zagęszczającym, korzystnie jest obecna w ilości od 0,1 do 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji bez twardej kapsułki żelatynowej.

Powyższe kompozycje mogą dodatkowo zawierać środek zagęszczający, aczkolwiek, jak podano, generalnie jest to mniej korzystne. Ilość zawartego środka zagęszczającego może różnić się, np. w zależności od wymaganej konsystencji produktu końcowego, np. jeśli stanowi zagęszczoną postać płynną, na przykład do napełniania kapsułki. Ilość ta oczywiście również zależy od rodzaju wybranego środka zagęszczającego. Ogólnie składniki zagęszczające (4), jeśli są obecne, znajdują się w ilości do około 25% wagowych względem całkowitej masy kompozycji, korzystniej w ilości do około 15% lub 20% wagowych, np. w ilości od 0,5 lub 5 do 15 lub 20% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.

Kompozycje mogą również zawierać dalsze dodatki lub składniki, np. ujawnione powyżej. W szczególności składniki te mogą obejmować przeciwutleniacze, np. w ilości do około 0,5 lub 1% wagowych względem całkowitej masy kompozycji oraz środki słodzące lub zapachowe, np. w ilości do około 2,5 lub 5% wagowych względem całkowitej masy kompozycji.

190 420

Korzystnie kompozycje według wynalazku nie zawierają innych zaróbek, przez co może być zachowana niewielka objętość i kompozycja może być wprowadzana do kapsułki o rozmiarze 1, 2 lub 3.

Stwierdzono, że kompozycje wykazują szczególnie dogodne właściwości, gdy są podawane doustnie, np. w kategoriach zarówno konsystencji, jak i wysokiego stopnia uzyskiwanej biodostępności, zdefiniowanej według standardowych testów u ludzi lub np. psów Beagle. W szczególności i w przeciwieństwie do innych układów galenowych, np. znanych w dziedzinie, stwierdzono, że kompozycje takie są kompatybilne ze środkami powierzchniowo czynnymi, np. solami kwasów żółciowych obecnymi w przewodzie pokarmowym. Oznacza to, że są one w pełni dyspergowalne w układach wodnych zawierających takie naturalne środki powierzchniowo czynne i dzięki temu są zdolne do tworzenia układów mikroemulsyjnych in situ, które są trwałe i nie ulegają wytrącaniu lub innemu zniszczeniu subtelnej struktury cząsteczkowej. Działanie takich układów przy podawaniu doustnym pozostaje niezależne i/lub niezmniejszone w obecności lub pod nieobecność soli kwasów żółciowych w jakimkolwiek szczególnym momencie lub dla danego indywiduum. Takie kompozycje stanowią zatem szczególnie korzystną praktyczną realizację wynalazku. Charakterystyki biodostępności mogą być śledzone w standardowych próbach klinicznych lub u psów z użyciem standardowych testów radioimmunologicznych dla cyklosporyn. Korzystnie kapsułki mają krótki T_mak_S· Korzystnie, kompozycje po rozcieńczeniu wodą tworzą roztwory micelame, w których można wykryć krople o średnicy np. od 10 do 150 nm.

Powyższe kompozycje korzystnie umieszcza się w łupinkach twardych kapsułek żelatynowych do podawania doustnego, stanowiących jednostkowe postacie dawkowania. Jeśli kompozycje są w jednostkowych postaciach dawkowania, to każda dawka jednostkowa odpowiednio zawiera około 5 lub 10 i około 200 mg cyklosporyny, korzystniej pomiędzy 15 lub 25 i około 150 mg, np. 25, 50 lub 100 mg cyklosporyny. Tak więc, jednostkowe postacie dawkowania według wynalazku odpowiednie do podawania jeden, dwa lub trzy do pięciu razy dziennie (np. w zależności do szczególnego celu terapii, fazy terapii, itd.) będą zawierały odpowiednio np. około 25 mg, około 50 mg lub około 100 mg cyklosporyny w dawce jednostkowej.

Dalsze szczegóły odnośne zaróbek są podane przez Fiedler'a. Następujące przykłady, nie ograniczając zakresu, ilustrują wynalazek.

Przykład 1

Twarde kapsułki żelatynowe

Cyklosporyna A 100 mg

Środek powierzchniowo czynny (Cremophor RH) 300 mg

Przykład 2

Jak w przykładzie 1, ale dodatkowo z zawartością 10 mg TRPGS. Każda kompozycja wykazuje profil biodostępności u ludzi i psów podobny do tego dla NEORAL'u, np. w kategoriach AUC, Tmaks- i C_maks. Twarde kapsułki żelatynowe są trwałe przez co najmniej 2 lata i pozostają w doskonałym stanie.

Przykład 3

Twarde kapsułki żelatynowe

Cyklosporyna A 50 mg

Środek powierzchniowo czynny (Cremophor RH) 300 mg

Glikol 1,2-propylenowy lub etanol 8% wagowych całości kompozycji

Przykład 4

Twarde kapsułki żelatynowe

Cyklosporyna A 50 mg

Środek powierzchniowo czynny (Cremophor RH) 300 mg

PEG 300 30% wagowych całości kompozycji

Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 50 egz. Cena 2,00 zł.

Claims

Zastrzeżenia patentowe

1. Twarda kapsułka żelatynowa zawierająca kompozycję farmaceutyczną, znamienna tym, że kompozycja farmaceutyczna zawiera cyklosporynę A; środek powierzchniowo czynny o wartości współczynnika HLB wynoszącej co najmniej 10, obejmujący produkt reakcji naturalnego lub uwodornionego oleju roślinnego z glikolem etylenowym, przy czym środek ten stanowi jedyny olejowy składnik kompozycji; oraz fazę hydrofilową zawierającą poli(glikol etylenowy) oraz co najmniej jeden niższy alkanol wybrany spośród etanolu i glikolu propylenowego, przy czym zawartość każdego z niższych alkanoli wynosi mniej niż 12% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.
2. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że niższym alkanolem jest etanol.
3. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że niższym alkanolem jest glikol propylenowy.
4. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że niższym alkanolem jest mieszanina etanolu i glikolu propylenowego.
5. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera cyklosporynę w ilości od 5 do 30% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.
6. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że poli(glikol etylenowy) w temperaturze 37°C ma postać ciekłą.
7. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że poli(glikol etylenowy) ma masę cząsteczkową od 200 do 600.
8. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera poli(glikol etylenowy) w ilości od 1 do 40% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.
9. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że kompozycja farmaceutyczna ma postać półstałą z rozpuszczoną w niej eyklosporyną.
10. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 6 albo 7, znamienna tym, że kompozycja farmaceutyczna ma postać ciekłą z rozpuszczoną w niej eyklosporyną.
11. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że po rozcieńczeniu wodą kompozycja farmaceutyczna tworzy roztwór micelamy.
12. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 11, znamienna tym, że roztwór micelarny zawiera kropelki o wielkości od 10 do 150 nm.
13. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera każdy z niższych alkanoli w ilości od 8 do mniej niż 10% wagowych w odniesieniu do całkowitej masy kompozycji bez uwzględniania masy twardej kapsułki żelatynowej.
14. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że zawiera mniej niż 5% grup lipofilowych oprócz grup obecnych w środku powierzchniowo czynnym.
15. Twarda kapsułka żelatynowa według zastrz. 1, znamienna tym, że tworzy układy mikroemulsyjne in situ.

Przedmiotowy wynalazek dotyczy nowych kompozycji farmaceutycznych zawierających cyklosporynę A, nazywaną również eykkosporyną, jako składnik aktywny (niniejszym cytowana jako cyklosporyna).

Jak dotychczas, kilka kompozycji farmaceutycznych zawierających cyklosporynę zostało dopuszczonych do zastosowania komercyjnego dla ludzi. W USA zostały dopuszczone tylko SANDIMMUNE i NEORAL (cyklosporyna do mikroemulsji).

190 420

Preparaty te są dostępne w postaci roztworu do picia lub miękkich kapsułek żelatynowych. Takie miękkie kapsułki żelatynowe wymagają specjalnych technik wytwarzania.

Inne preparaty zawierające cyklosporyny opisano np. w dokumencie GB 2230440, który dotyczy kompozycji zawierających sacharydowy monoester kwasu tłuszczowego oraz rozcieńczalnik lub nośnik.

Kompozycje według przedmiotowego wynalazku są kompozycjami zawierającymi cyklosporynę, które spełniają wymagania przy zatwierdzaniu w USA lub gdziekolwiek indziej, i mogą być wytwarzane w postaci twardych kapsułek żelatynowych. Kapsułki takie są dobrze znane w dziedzinie i mogą być przygotowywane i napełniane w tradycyjny sposób.