CZ266399A3

CZ266399A3 - Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A

Info

Publication number: CZ266399A3
Application number: CZ992663A
Authority: CZ
Inventors: Armin Meinzer; Barbara Haeberlin
Original assignee: Novartis Ag
Priority date: 1997-01-30
Filing date: 1998-01-28
Publication date: 1999-10-13
Also published as: EP0988046B1; GB0024188D0; AU6214198A; EP0988046A1; BR9807528A; CA2278675A1; PT988046E; AU737053B2; DE29824679U1; GB2355195A; JP2005225897A; WO1998033512A1; US6723339B2; TR199901686T2; CZ295207B6; NZ336900A; CN1246058A; HUP0001013A2; KR20050084502A; SK285019B6

Description

(57) Anotace:

Je popsána tvrdá želatinová tobolka obsahující farmaceutický prostředek, který obsahuje cyklosporin A ve směsi s povrchově aktivním činidlem o hodnotě HLB nejméně 10, je v podstatě prostý oleje a když je přítomna hydrofllní fáze, tvoří hydrofilní fázi polyethylenglykol nebo/a nižší alkanol za podmínky, že pokud je přítomen alkanol, je tento přítomen v množství menším než 12 % celkové hmotnosti, prostředku nepočítaje v to tvrdou želatinovou tobolku.

·· ···· ·· ····

·· ·· • · · · ♦ • · · · • · · · · · · • ·

177 134/KB

Tvrdá želatinová tobolka obsahující cyklosporin A

Oblast techniky

Vynález se týká nových farmaceutických prostředků obsahujících jako účinnou látku cyklosporin A, známý také jako ciclosporine (dále uváděný jako cyklosporin).

Dosavadní stav techniky

Dosud bylo povoleno málo farmaceutických prostředků obsahujících cyklosporin ke komerčnímu využití pro lidi. Tak v USA byl schválen pouze SANDIMMUNE a NEORAL (cyklosporin pro mikroemulzi).

Tyto prostředky jsou dostupné pouze ve formě roztoku na pití nebo jako měkké želatinové tobolky. Takové měkké želatinové tobolky vyžadují speciální výrobní techniky.

Podstata vynálezu

Prostředky podle vynálezu jsou prostředky obsahující cyklosporin, které splňují požadavky pro schválení v USA nebo jinde, avšak mohou být vyrobeny ve formě aplikovatelné jako tvrdá želatinová tobolka. Takové tobolky jsou dobře známé v oboru a mohou být připraveny a naplněny obvyklým způsobem.

Podle jednoho význaku je předmětem vynálezu orální farmaceutický prostředek obsahující cyklosporin A ve směsi (i) s povrchově aktivním činidlem o hodnotě HLB nejméně 10 a popřípadě (ii) s prostředkem zvyšujícím viskozitu nebo/a (iii), s hydrofilní fází, přičemž hydrofilní fáze je polyethylenglykol nebo/a nižší alkanol, s výhradou, že jakýkoliv niž·· ·*·· ·» ·»·· ·· ·· • · · ·· · » · · · • · / ·· · ···· • ··· · · · ······

9 · · · · « ···· · 99 9 99 99 ši přítomný ai-kanol- je přítomen v množství menším než 12 %, s výhodou menším než 10 nebo 8 %' celkové hmotnosti prostředku, přičemž prostředek je uzpůsoben pro naplnění- do a aby sloužil jako středová náplň pro tvrdou želatinovou tobolku a je v podstatě prostý jakéhokoliv dodatečného oleje.

Prostředky podle vynálezu jsou založeny na použití velmi malého počtu komponent, například povrchově aktivního činidla (včetně s ním spojených vedlejších produktů normálně vznikajících při jeho přípravě), popřípadě činidla zvyšujícího viskozitu (zahúšťovadla) a popřípadě . dodatečné hydrofilní fáze (dodatečné k fázi přítomné v povrchově aktivním činidle) zvolené z polyethylenglykolu nebo/a nižšího alkanolu, přičemž uvedený nižší aikanol je přítomen v množství nižším než 12 %, například 8 % hmotnostních prostředku. .

Cyklospori nové prostředky, které byly navrženy dříve, mají tu nevýhodu, že nejsou stálé v tvrdých želatinových tobolkách například déle než 2 až 3 roky a mají biologickou dostupnost nebo variabilitu podobnou SANDXMMUNu nebo NEORALu. Prostředky podle vynálezu jsou vysoce stabilní. Tobolky nekřehnou.

Prostředek podle vynálezu obsahuje s výhodou několik jiných pomocných látek. To má tu výhodu, že to snižuje objem. Tak s výhodou je přítomno méně než 5 %, s výhodou méně než 2 % nebo 1 % lipofil.ních podílů (olejů) kromě těch přítomných v povrchově aktivním činidle, nebo hydrofilních podílů, například alkanolů, jako ethanolu nebo propylenglykolu.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat poiyethylenglykol. Ten může být součástí povrchově aktivního činidla, například když toto je připraveno polyethoxylací, nebo je přidán odděleně. Ten může být přítomen například od 1 do 40 % prostředku. Polyethylenglykol je s výhodou kapalný při 37 °C a má molekulovou hmotnost 200 až 600 daltonů.

99 • · · · • · · · ··· 999 ' 9 *

99

9999 ·»··

Cykiosporin.může být přítomen v obvyklé dávkovači formě pro cyklospori nový přípravek, například 25 mg, 50 mg, 100 mg na hmotnost dávkovači formy. Dávkovači forma je například tvrdá želatinová tobolka známá v oboru.

Vynález poskytuje nové cyklosporinové galenické přípravky, které odstraňují nebo podstatně omezují potíže s cyklcsporinem, které se dosud vyskytovaly v oboru. Zejména bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu umožňují' přípravu tuhých, polotuhých a kapalných prostředků obsahujících cyklospor in v dostatečně vysoké koncentraci umožňující vhodnou orální aplikaci, přičemž se současně dosahuje lepší účinnost, například vyjádřeno ve vlastnostech biologické dostupnosti.

Zejména bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu umožňují účinné dávkování cyklosporinu se současným zvýšením hladin resorpce/biologické dostupnosti, jakož i sníženou variabilitu hladin resorpce/biologické dostupnosti dosažených jak pro individuální pacienty, kteří dostávají cyklosporinovou terapii, tak i mezi jednotlivci. Aplikací poznatků podle vynálezu je¹ možno získat cyklosporinové dávkovači formy poskytující sníženou variabilitu v dosažených hladinách cyklosporinu v krvi/krevním seru mezi dávkováním pro individuální pacienty jakož i mezi jednotlivci/ skupinami jednotlivých pacientů. Vynález tak umožňuje snížení hladin dávkování cyklosporinu potřebných pro dosažení účinné léčby. Kromě toho umožňuje přesnější standardizaci, jakož i optimalizaci pokračujících denních potřebných dávek pro jednotlivé subjekty, kteří dostávají cyklosporinovou terapii, jakož i pro skupiny paci entů podrobených ekvivalentní terapii.

. Přesnější standardizací dávkovač ího množství pro jednotlivého pacienta a odpovědi hladiny krev/krevní sérum, jakož i parametrů dávkování a odpovědi pro skupiny pacientů mohou být sníženy požadavky na monitorování, čímž se podstatně »« ·»»· • · · « · • * • · 4444 ' 4 • 4 4444

4 4

4 4 • 4 44

4 4 4

444 444

4 • 4 «4 sníží náklady léčby.

Snížením potřebného dávkování cyklosporinu/standardizace dosažených vlastností biologické dostupnosti poskytuje vynález také prostředky- umožňující snížení výskytu nežádoucích vedlejších účinků, zejména nefrotoxické reakce u pacientů podrobených léčbě cykiosporinetn,

Prostředky podle vynálezu mají malý objem, nicméně jsou stabilní, čímž se stávají přijatelnější pro nemocného.

Povrchově aktivní činidlo je s výhodou schválené FDA, například povrchově aktivní činidló'GRAS, např.

1.1 polyethoxylovaný ricinový olej, například reakční produkty přírodních nebo hydrogenovaných rostlinných olejů a ethylenglykolu, t j . polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrogénované rostlinné oleje, například polyoxyethylenglykolované přírodní nebo hydrógenované ricinové oleje. Tyto produkty je možno získat známým způsobem, např. reakcí přírodního nebo hydrogenovaného ricinového oleje nebo jeho frakcí s ethýlenoxidem, např. v moiárním poměru asi od 1 : 35 asi do 1 : 60, s případným odstraněním volných polyethylenglykolových kompo.nent z produktu, např. podle metod popsaných v německých vyložených spisech 1,182.388 a 1,518,819. Zejména vhodné jsou různé tenzidy dostupné pod obchodním jménem Cremophor. Zvláště vhodné jsou produkty Cremophor'RH 40, které mají číslo zmýdelnení asi 50 až 60, číslo kyselosti = <1, jodové číslo = <1, obsah vody (Fischer) = <2 %, no⁶⁰ · = asi 1,453 až 1,457 a HLB = asi 14 až 16, Cremophor RH 60, který má> číslo zmýdelnení = asi 40 až 50, číslo kyselosti = <1 , jodové číslo = <2.1, obsah vody (Fischer) = asi 4,5 až 5,5 %, no²⁵ = asi 1,453 až 1,457 a HLB - asi 15 až 17 a Cremophor EL, který má molekulovou hmotnost (parní osmometrií) = asi 1630, číslo zmý99 9999 • · 9 9 9

9 9 9 * 9 9 9 9 • · · · • 99* · 99

9« 9999 ·· 99 • 9 9 9 9 • 9 9 9 9 • 9 999 999

9 9

99 99 c e í n e n: číslo = 1 er na ~ a s i o a z asi 28 až 3‘.

cxsio kyse a no citovaném místě = asi 1,471 (srovπe;

326 až i ')

Také vhodné pro použití v této kategorii jsou různé tenzidy dostupné pod obchodním názvem Nikkol, například Nikkol HCO-60. Uvedený produkt Nikkol NCO-60 je reakční produkt hydrogenovaneho ricinového oleje a ethylenoxidu, který má následující vlastnosti: číslo kyselosti = asi

0,.3, číslo zmýdelnění = asi = asi 42,5, pří (5 %) = asi 4 teplotu tání = asi 36,0 °C, °C, obsah vody (%, KF) = asi

47,4, hydroxylovou hodnotu 6, barevnou APHA = asi 40, teplotu tuhnutí = asi 32,4 0,03.

Tyto produkty obsahují hydrofilní podíl asi o 70 až 90 % esterů mastných kyselin s glycerolpolyethy1englykolem, jakož i esterů mastných kyselin s polyethylenglykoly a hydrofilní podíl poiyethylenglykolu a givcerolethoxylátů. Viz například Karl MÍíller, Tenside, ročník 3, vydání 2, str. 37 až 45.

Povrchově aktivním činidlem je s výhodou polyethoxylovaný hydrogenovaný ricinový olej Cremopiior RH.

1.2 Estery mastných kyselin s'polyoxyethylensorbitolem (polysorbáty), např. připravené kopolymerací ethylenoxidu s estery mastných kyselin a sorbitolu a jeho anhydridy, např. mono- a tri- lauryl, palmityl, stearyl a oleylestery např. typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem. Tween (srovnej Fiedler, na citovaném místě strany 1300 až 1304) zahrnujícím produkty Tween (polyoxyethyleh(20)sorb i tanmonolaurát), (polyoxyethylen ( 20.) sorb i tanmonopalm i tát) , 60 (polyoxyethy1en(20)sorbitanmonostearát), 80 (polyoxyethy1en(20 ) sorbitanmonooleát), (polyoxyethylen(20)sorbitantristearát) , *

• · · · • · € · • · · • · ···· • · · · · • · · · • · · · · · • · · · · ····· ·· ·

5 (polyóxyethy1en(20)s-orbi tan tr i o i eá t), i (polyoxyethylen(4)sorbitanmonolaurát), (polyoxyethylen(4)sorbitanmonostearát) a (polyoxyethylen( 5)sorbi tanmonooleát.

Zvláště výhodné produkty této třídy pro použití v prostředcích podle vynálezu jsou shora' uvedené produkty Tween 40 a Tween 80.

1.3 Estery mastných kyselin· s polyoxyethylenem, například vyrobené reakcí mastných kyselin s ethylenoxidem, např. polyoxyl 40 stearát, například estery stearové kyseliny s polyoxyethylenem typu známého a komerčně dostupného pod obchodním názvem Myrj (srovnej Fiedler, na citovaném místě, str. 834), jakož i estery mastných 'kyselin s polyoxyethylenem, známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Cetiol HE (srovnej Fiedler, na citovaném místě, str. 284). Zvláště výhodný produkt této třídy pro použití v prostředcích podle vynálezu je produkt Myrj 52, který má D²⁵= asi 1,1, teplotu tání = asi 40 až 44 °C, HLB - asi 16,9, kyselinové číslo = asi 0 až 1 a číslo zmýdelnění = asi 25 až 35.

1.4 Polyoxylované glyceryImonoestery mastných kyselin, např. kyseliny laurové, stearové, olejové nebo .isostearové, např. ty, které je možno získat pod názvem Tagat' 0 nebo L.

1.5 Polyoxyethylenmonoestery nasycené kyseliny, která obsahuje 10 až 22 atomů uhlíku, například substituované kyseliny obsahující 18 atomů uhlíku např. hydroxymastné kyseliny, např. 12-hydroxystearové'polyethylenglykoiové kyseliny, např. s polyethylenglykolem např. o molekulové hmotnosti asi např. 600 až 900, např. 660 daltonů, např. SOLUTOL H515 od BASF, Ludwigshafen, Německo.

• · • * ···· ·· ···· • · · · • · · · • · · · · • · 4» · • · 4 • · 4 • · · · · 4 ···· ·· ··

1.6 Kopolymery polyoxyethy íenů-poiýoxypropy len-u , poloxaaery, např. typu známého a komerčně dostupného pod ob,'chodními názvy pluronic a Emkaiyx (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 956 až 956). Zejména výhodný produkt této třídy pro použití v prostředcích podle vynálezu' je produkt Piuronic F68 (poloxamer 186).

1.7 Estery mono- a di-mastných kyselin a propylenglykolu jako propylenglykoldikaprylát, propylenglykoidilaurát, propylenglykolhydroxystearát, propylenglykoli sostearát, propylenglykol laurát, · propylenglykolricinoieát, propylenglykol stearát a tak dále (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 1013 a následující). Zejména výhodný je diester kyseliny kaprylové a kaprinové s propylenglykole.m, který je známý a komerčně dostupný pod obchodním názvem Mi.glyol 840 .(srovnej Fiedler, na citovaném.mí stě, str. 809). Miglyol 840 má obsah tuků = C6 max. asi 3 %, Ca asi 65 až 80 %, Cio asi 15 až 30 %, C12 max. 3 %, číslo kyselosti - max. 0,1, jodové číslo = asi 320 až 340, jodové číslo = max. 1.

Příklady iontových povrchově aktivních činidel zahrnují:

2.1' Dioktylsukcinát, dioktylsulfosukcinát sodný, di-(2-ethylh.exyl) sukcinát nebo laurylsulfát sodný.

2.2 Fosfolipidy, zejména lecithiny (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 731 až. 733). Lecithiny vhodné pro použití v prostředcích podle vynálezu zahrnují zejména sojové lecithiny.

2.3 Žlučové soli, např. soli alkalických kovů, například taurocholát sodný.

Příklady dalších lipofilních povrchově aktivních činidel pro použití jako povrchově aktivní komponenty, např.:

• · ···· • · · · · · • 9 • 9

9

9 9 9

99

9 9 · • 9 · ·

999 999

9

9 9

Transesterifikační produkty triglyceridů přírodních rostlinných olejů a.polyalkylenpoiyolů. kační produkty jsou známé v oboru a podle obecných postupů popsaných v US Zahrnují transesteri f i kační produkty (např. nehydrogenováných) rostlinných.

Takové transesterifimohou se získat např. patentu č. 3,288.824. různých přírodních olejů, například kukuřičného oleje, jádrového oleje, mandlového oleje, podzemnicového' oleje, olivového oleje- a palmového oleje, jakož i jejich směsi s polyethylenglykoly, zejména s polyethylenglykoly o průměrné molekulové hmotnosti od 200 do 8,0 0. Výhodné jsou produkty získané transesterifikací 2 molárních dílů triglyceridu přírodního rostlinného oleje s jedním.moiárním dílem polyethy lenglykolu (např. o molekulární hmotnosti od 200 do 800). Různé formy transesterifikačního produktu této definované třídy jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Lahrafil (viz Fiedler, na citovaném místě, 707). Zvláště užitečné jako komponenty prostředků podle vynálezu jsou produkty: Labrafil M 1944 CS, transesterifikační produkt jádrového oleje a polyethylenglykolu, který má číslo kyselosti = asi 2, číslo . zmýdelnění asi 145 až 175 a jodové číslo- = asi 60 až 90, a Labrafil M 2130 CS, transesterifikační -produkt Ci2-'az Ci8-glyceridu a polyethylenglykolu o teplotě tání = asi 35 až 40 °C, čísle kyselosti = <2, čísle zmýdelnění = asi 185 až 200 a jodovém čísle = <3.

2.2 Mono-, di- a mono/di-glyceridy, zejména esterifikační produkty kaprylové kyseliny nebo kaprinové kyseliny s glycerolem. Výhodné produkty této třídy jsou např.' ty, které obsahují nebo sestávají hlavně nebo v podstatě z mono- a di-glyceridů kaprylové kyseliny/kaprinové kyseliny, jaké jsou komerčně dostupné pod- obchodním názvem Imwitor (srovnej, na citovaném místě, strana 645). Zejména vhodný produkt této . třídy pro použití v prostředcích podle vynálezu je produkt Imwitor 742, • · · · · · • · e • · · « · 9 9 • · · ·· 9 ·· • · · · • · · · •·· 999 ·

9 9 což je esterifikační produkt směsi asi 60 hmotnostních dílů kaprylové kyseliny a asi 40 hmotnostních dílů kaprinové kyseliny s glycerolem. Imwitor 742 je typicky žlutavá krystalická hmota, kapalná asi při 26 °C, která má číslo kyselosti = max. 2, jodové číslo = max. 1, číslo zmýdelnení = asi' 235 až 275, % monoglyceridů =

asi 40	až 50 %,	volný glycerol = max,.. 2 %	, teplotu tá~
ní =	asi 24 až	26 °C, nezmýdelniteiných	podílů = 0,3
% max.	, peroxidové číslo = max. 1.
Estery	mastných	kyselin se sorbitolem např	. typu známé-
ho a	komerčně	dostupného pod obchodním	názvem Spán,

například . zahrnující sorbitan-monolauryl, -monopalmityl, -monostearyl, -tristearyl, -monooleyl a -trioleylestery (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 1139 až 1140).

2.4 Estery mastných kyselin a pentaerythritolu a polyalkylenglykolethery,, například pentaerythrit- -dioieát, -distearát, -monolaurát, -polygiykolether a -monostearát, jakož i estery mastných kyselin a pentaerythri tu (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 923 až 924).

2.5 Monoglyceridy, např. glycerolmonooleát, glycerolmonopalmitát a glycerolmonostearát, například ty, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodními názvy Myvatex, Myvaplex a Myverol (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strana 836),' a acetylované, například monoa diacetylované monoglyceridy, například jaké jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Myvacet (srovnej Fiedler, na citovaném místě, str. 835).

2.6 Glyceroltriacetát nebo (l,2,3)-triacetin (srovnej Fiedler, na citovaném místě, str. 952) a • · · · • ·

99 9

9

9 • · • · · ·»

2.7 Steroly a jejich deriváty, například cholesteroly a jejich deriváty, zejména fytosteroiy, např. produkty obsahující sitosteroi, kampesterol nebo sigmasterol, a produkty jejich adice s ethylenoxidem, například steroly sóji a jejich deriváty, jaké jsou známé pod . obchodním názvem Generol (srovnej Fiedler na citovaném místě, strany 554 a 555), zejména produkty Generol 122, 122 E5, 122 E10 a 133 E25.

Je třeba si uvědomit, že povrchově aktivní činidla mohou být komplexní směsi obsahující vedlejší produkty nebo nezreagované výchozí produkty použité při jejich přípravě provedené např. polyoxyethylací a mohou obsahovat jiný vedlejší produkt, například polyethylenglykol.

Prostředky podle vynálezu mohou rovněž obsahovat zahušťo.vadlo (uváděné také jako' činidlo zvyšující viskoziťu) .

Vhodná zahušťovací činidla mohou být ta, která jsou známá a používaná v oboru, zahrnující např. farmaceuticky přijatelné polymerní materiály a anorganická zahušťovací činidla, která umožňují snadné plnění prostředků podle vynálezu a odolávají unikání, například tixotropní.činidla. Ta by se také měla rychle rozpouštět (např. během 5 minut) v žaludečních šťávách nebo ve vodě nebo při pH 1 nebo 2,·například následujících typů:

3.1 Vodorozpustné estery kyseliny jantarové s tokoferylpólyethylenlykolem (TPGS), např. s polymeračním číslem asi 1000, např. dostupné od firmy Eastman Fine Chemicals Kingsport, Texas, USA.

3.2 Vodorozpustné celulosy a deriváty celulosy zahrnující:

• 0 0000 00 0000 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0 0

0 . 0 0

0 • 0 0 0 0

0

0 '0

0

0 0 0 alkyieeluiOs.v, např . methyl-, ethyl- a propyic.eiulosy, hydroxyal.ky lee lulosy, např. hydroxypropyicelulosy a hydroxypropylalkyLcelulosy jako hydroxypropyimethylceluiosy, acylované celulosy, např.acetáty celulosy, acetátftaláty .celulosy, acetátsukcináty celulosy a ftaláty hydroxypropylmethylcelulosy a jejich soli jako sodné soli karboxymethylcelulos. Příklady těchto produktů vhodných pro použití podle .vynálezu jsou produkty známé a komerčně dostupné, např. -pod obchodními názvy Klucel a Methocel (srovnej Fiedler, na citovaném místě,-strany 688 a 790) .

3.3 Vodorozpustné polyviny Ipyrrol idony z.ahrnující například poly-H-vinyIpyrroli dony a kopolymery vinylpyrrol idonu jako kopolymery vinylpyrrolidonu a vinylacetátu, zejména o nízké molekulové hmotnosti. Příklady těchto sloučenin vhodných pro použití podle vynálezu jsou ty, které jso'u známé a komerčně dostupné, např. pod obchodním názvem Kollidon (nebo v USA Providone) (srovnej Fiedler, na citovaném místě, strany 694 až 696), zejména produkty Kollidon 30 a 90.

3.4 Malá.množství anorganických zahušťovacich činidel jako atapulgitu, bentonitu a silikátů včetně hydrofilních produktů na bázi oxidu křemičitého, např·. alkylovaných (například methylovaných) silikagelů, zejména produktů na bázi koloidního oxidu křemičitého, které jsou známé a komerčně dostupné pod obchodním názvem Aerosil (srovnej Handbook oř Pharmaceutical Excipients, na citovaném místě, strany 253 až 256),^ zejména produkty Aerosil 130, 200, 300, 380, 0, 0X 50, TT 600, MOX 80, MOX 170,

LK 84 a methylovaný Aerosil R 972.

Prostředky podle vynálezu mohou obsahovat také jednu nebo více dalších ingrediencí, například v množství od 0,1 do 5 %, zejména antioxidanty (např. askorbylpalmi•9 9999

9«. 9 9*9

9

9 99 9 9999

9 9 9 9 9 99 9

9 99 99 9 999 999 • 9 9 9 9 9 9

9999« 49 9 9 « 9 9 tát., butylhydroxyanisol (BKA ) , .butylhydroxyto iuen· (BHT) a tokoferoly, např. -tokoferol (vitamin E), aromatizační' prostředky a tak dále. Použití 'antioxidantu, zejména tokoferolu, je zvláště výhodné.

Relativní podíl ingrediencí · v prostředcích podle vynálezu bude samozřejmě ve značné míře záviset na příslušném typu daného prostředku. Stanovení vyhovujících podílů v kterémkoliv daném případě bude obecně v rámci schopností odborníka v oboru. Všechny níže uvedené poměry a relativní rozmezí hmotností je třeba pokládat za indikativní výhodného nebo individuálně vynálezeckého návodu a ne jako omezení Vynálezu v jeho nejširším aspektu.

a) Cyklosporin bude obecně přítomen v množství od 5,do 30 %, účelně asi od 10. asi do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku podle vynálezu bez tvrdé žel.atinové tobolky.

b) Libovolné množství polyethylenglykolu, pokud je přítomen. bude obecně přítomno v množství asi od 15 % asi do 30 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku podle vynálezu bez tvrdé želatinové tobolky.

c) Případná další pomocná látka kromě povrchově aktivního činidla a jako zahuštovací činidlo je s výhodou přítomna v množství od 0,1 % do 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku podle vynálezu . bez tvrdé želatinové tobolky.

Shora uvedené prostředky mohou kromě toho obsahovat zahuštovací činidlo, ačkoliv, jak bylo dříve zmíněno, to bude obvykle méně výhodné. Množství různé, například v závislosti nečného produktu, např. má-li zahuštovacího činidla může být na požadované konzistenci kobýt v zahuštěné roztékavé for- ,13 • Φ φφφφ φ · φ φ φ φφφ « φ φφφφ φ

φφφφ φφ φ φ φ * φ φ φ φ φφφ φ ' . φ * ·♦ φφ φ

φ φφφ φ

φ φ mě,, například pro naplnění do tobólky. Množství bude také samozřejmě záviset na povaze zvoleného zahuštovacího činidla. Obecné budou přítomny záhušťovací komponenty (4), pokud budou přítomné, v množství až asi do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost·prostředku podle vynálezu, účelněji v množství až asi do, 15 nebo 20 % hmotnostních, např. v množství od 0,5 nebo 5 do 15 nebo 20 % hmotnostních·, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku podle vynálezu.

Prostředky· podle vynálezu mohou ' též obsahovat další přísady nebo ingredience, např. jak dříve popsáno. Zejména mohou obsahovat antioxidanty, např. v množství až asi do 0,5 nebo 1 % hmotnostní, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku, a sladidla nebo aromatizační- činidla, např. v množství až asi do 2,5 nebo 5 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku.

S výhodou nejsou přítomné žádné jiné pomocné látky. Objem může být tedy udržován nízký a prostředek může být plněn do tobolek o velikosti 1, 2 nebo 3.

Bylo zjištěno, že prostředky podle vynálezu mají zejména výhodné vlastnosti, když jsou aplikovány orálně, například pokud se týká jak konzistence, tak vysoké hladiny biologické dostupnosti dosažené, jak. definováno ve standardních testech na lidech nebo např. na psech plemene beagle. Zejména a na rozdíl od jiných gaienických systémů, např. známých z oboru, bylo zjištěno, že takové prostředky jsou kompatibilní s te.nzidovými materiály, např. žlučovými solemi, přítomnými v gastrointestinálním traktu. To znamená, že jsou plně dispergovatelné ve vodných systémech obsahujících takové přírodní tenzidy a jsou tedy schopné vytvořit mikroemulzní systémy in sítu, které jsou stabilní a nevytvoří sraženinu .nebo jiný rozklad struktury jemných částic. Funkce těchto systémů po orální aplikaci zůstává nezávislá nebo/a neovlivněná relativní přítomností nebo nepřítomností žlučových solí v určitém čase ·« ··»· ·« ····

· 4 « 4 • 4 4 4 • «44 4 4 *

Takové prostředky tedy představují zvláště výhodné nos t i b i o log i cké provedení vynálezu. Charakteristické viastdostupnosti je možno pozorovat ve standardních klinických testech nebo u psů za použití standardních radioimunologičkých testů pro cyklosporiny. Výhodné tobolky mají krátké Tmax. Prostředky podle vynálezu tvoří s výhodou po zředění vodou micelární roztoky., ve kterých je možno zjistit kapičky o průměru např. 10 až 150 nm.

Shora' uvedené prostředky se s výhodou uloží do pouzder orálně aplikovatelných tvrdých želatinových tobolek jako forem dávkovačích jednotek. Když jsou prostředky ve formě dávkovačích jedotek, každá dávkovači jednotka bude účelně obsahovat asi mezi 5 nebo 10 a asi 200 mg cyklosporinu, účelněji asi mezi 15’ nebo 25 a asi 150 mg, např. 25, 50 nebo 100 mg cyklosporinu. 'Formy dávkovačích jednotek podle vynálezu, vhodné pro aplikaci Ix, 2x nebo 3x až 5x denně (např. v závislosti na příslušném úč.elu léčby,' fázi léčby atd...) budou vhodně obsahovat např. asi 25 mg, asi 50 mg nebo asi 100 mg cyklosporinu na dávkovači jednotku

Další podrobnosti o pomocných látkách jsou uvedeny ve F i edi erovi.

Příklady provedení vynálezu

Následující příklady ilustrují vynález, aniž by ho omezovaly.

Příklad 1

Tvrdé želatinové tobolky

Cyklosporin A 100 mg

Povrchově aktivní činidlo (Cremophor RH nebo Tween)

300.mg ·· ·♦·<

·· ··«· to· «· « · to · · · to to • · to to » to · t · to · · · ·· · ··· *·« to· «to

Příklad?

Jako pro příklad 1, ale i obsahující navíc 10 mg TPGS.

Každý prostředek má profil biologické dostupnosti u lidí a psů podobný tomu, jaký má NEORAL, např. v hodnotách AUC Taiax a Cmax .

Tvrdé želatinové tobolky jsou stabilní nejméně po 2 roky a zachovávají si vynikající stav.

Příklad 3

Tvrdé želatinové tobolky

Cyklosporin A

Povrchově aktivní činido (Cremophor RH nebo Tween)

1,2-propylenglykol nebo- ethanol

0 mg

00 mg % hmotnostních celkového prostředku

Příklad 4

Tvrdé želatinoví tobolky

Cyklosporin A

Povrchově aktivní činidlo (Cremophox- RH nebo Tween) PEG 300

0 mg 300 mg % hmotnostních celkového prostředku

Claims

PATENTOVÉ NÁROKY

1. Tvrdá želatinová tobolka obsahující farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek obsahuje cyklosporin A ve směsi s. povrchově aktivním činidlem o hodnotě HLB nejméně 10, je v podstatě prostý jakéhokoliv oleje a pokud je přítomná hydrofilní fáze, hydrofilní fáze je polyéthy1englykol nebo/a nižší alkanol s výhradou, že libovolný přítomný nižší alkanol je přítomen v méně než 12 % celkové hmotnosti prostředku bez tvrdé želatinové tobolky,
2. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 1, v y z n a č u j í c í se t í m , že přítomný nižší alkanol je

I přítomen v méně než 8 % celkové hmotnosti prostředku, nepočítaje tvrdou želatinovou tobolku.
3. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím , že povrchově aktivním činidlem je reakční produkt přírodního nebo hydrogenovaného rostlinného oleje a 'ethylenglykolu.
4. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím. , že povrchově aktivním činidlem je ester mastné kyseliny s polyoxyethylensorbitolem.
5. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím , že povrchově aktivním činidlem je alfa-tokoferylpolyethylenglykol 1000-sukeinát (TPGS). >
6. Tvrdá želatinová tobolka, podle nároků 1 nebo 2, vyznačující se tím , že povrchově aktivním

99 9999

99 9999 • 9 99

99 9 99 9 9999

9 9 99 9 99*9

9 9 9 « 99 9 999 999

9 9 9 9 9 9 9

9999 9 999 99 99 činidlem je poiysorbát, traňsesterifikační produkt triglyceridú přírodního rostlinného oleje a polyalkylenpolyolů, mono-, di- a mono/di-glycerid, ester mastných kyselin a pentaerythritolu něho polyalkylengiykolether, monoglycerid, sterol nebo g 1 ycero1triacetát.
7. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 až 6, vyznačující se tím, že obsahuje dále zahušťovací činidlo, které je schopno rozpustit se v žaludečních šťávách nebo ve vodě .

$. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 až 7, vyznačující. se tím, že cyklosporin je přítomen v množství od 10 do 25 % hmotnostních, vztaženo na celkovou hmotnost prostředku bez tvrdé želatinové tobolky.

9. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 až 8, vyznačující se tím, že obsahuje dále pomocné látky kromě povrchově aktivního činidla a jako zahušťovací činidlo v množství od 0,1 až 5 % hmotnostních, vztaženo na

celkovou hmotnost prostředku bez tvrdé želatinové tobolky. 10. Tvrdá želatinová tobolka ] podle nároků 1 až.9, vyznačuj í c í se tím , že je přítomna hydřo- ř i 1ηí fáze. 11. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 10, vyznačuj í c í se' tím , že hydrofilní fáze je polyethylenglykol • 12. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 10, vyznačuj í c í se t í m . , že hydrofilní fáze je propylenglykol. 13. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 10, vyznačuj í c í se tím že hydrofilní fáze je

·· ···· • · · • · ♦ · • · ·· · · · ·* • · • · ♦ · • · »··· •· t

• · • · • · • · · • · .·· • · • · ··· ·· e t h a η o 1 .

14. Tvrdá želatinová. tobolka podle nároku 1, vy.značující se tím, že obsahuje hydrofilní fázi, která je polyethylenglykol nebo/a nižší alkanol podle nároku 1, a pokud je přítomen polyethylenglykol, je tento polyethylenglykol kapalný při zahřátí na 37 °C a povrchově aktivní činidlo je ester mastné kyseliny a polyoxyethylensorbitolu nebo polyethoxylovaný ricinový olej. nebo ester mastné kyseliny s polyoxyethylenem.
15. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 14, v y z n a č u j í c í se t í m , že farmaceutický prostředek je polotuhý nebo kapalný s rozpuštěným cyklosporinem.
16. Tvrdá želatinová tobolka podle nároků 1 až 15, vyznačující se tím, že farmaceutický prostředek tvoří po rozpuštění ve vodě micelární roztoky.
17. Tvrdá želatinová tobolka podle nároku 16, vyznačující se tím , že micelární roztoky obsahují kapičky o velikosti od 10 do 150 tun,