SK1692002A3 - Substituted pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxime derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and their use - Google Patents
Substituted pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxime derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and their use Download PDFInfo
- Publication number
- SK1692002A3 SK1692002A3 SK169-2002A SK1692002A SK1692002A3 SK 1692002 A3 SK1692002 A3 SK 1692002A3 SK 1692002 A SK1692002 A SK 1692002A SK 1692002 A3 SK1692002 A3 SK 1692002A3
- Authority
- SK
- Slovakia
- Prior art keywords
- formula
- trione
- substituted pyrrolidine
- medicament
- treatment
- Prior art date
Links
- 238000000034 method Methods 0.000 title claims abstract description 23
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 16
- DJYSQMKPKDPBCG-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical class ON=C1C(=O)CNC1=O DJYSQMKPKDPBCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 title abstract description 13
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title 1
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims abstract description 48
- 238000011282 treatment Methods 0.000 claims abstract description 41
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 claims abstract description 33
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 claims abstract description 21
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims abstract description 8
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims description 61
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 47
- 239000002585 base Substances 0.000 claims description 39
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 claims description 37
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 37
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 34
- 239000000243 solution Substances 0.000 claims description 28
- LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M sodium nitrite Chemical compound [Na+].[O-]N=O LPXPTNMVRIOKMN-UHFFFAOYSA-M 0.000 claims description 24
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 22
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 21
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 claims description 16
- -1 aliphatic isocyanates Chemical class 0.000 claims description 13
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 13
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 12
- 235000019441 ethanol Nutrition 0.000 claims description 12
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 12
- 235000010288 sodium nitrite Nutrition 0.000 claims description 12
- 229960000583 acetic acid Drugs 0.000 claims description 11
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 claims description 11
- 206010008118 cerebral infarction Diseases 0.000 claims description 11
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 claims description 11
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 claims description 11
- 239000002253 acid Substances 0.000 claims description 10
- 239000012362 glacial acetic acid Substances 0.000 claims description 10
- 208000006011 Stroke Diseases 0.000 claims description 9
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 9
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims description 8
- 208000007848 Alcoholism Diseases 0.000 claims description 6
- 206010002660 Anoxia Diseases 0.000 claims description 6
- 241000976983 Anoxia Species 0.000 claims description 6
- 206010048962 Brain oedema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010011224 Cough Diseases 0.000 claims description 6
- 206010012735 Diarrhoea Diseases 0.000 claims description 6
- 206010013654 Drug abuse Diseases 0.000 claims description 6
- 208000007882 Gastritis Diseases 0.000 claims description 6
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 claims description 6
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 claims description 6
- 208000028017 Psychotic disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010046543 Urinary incontinence Diseases 0.000 claims description 6
- 206010001584 alcohol abuse Diseases 0.000 claims description 6
- 208000025746 alcohol use disease Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007953 anoxia Effects 0.000 claims description 6
- 208000006752 brain edema Diseases 0.000 claims description 6
- 208000026106 cerebrovascular disease Diseases 0.000 claims description 6
- 206010015037 epilepsy Diseases 0.000 claims description 6
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 6
- 208000020016 psychiatric disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 claims description 6
- 201000000980 schizophrenia Diseases 0.000 claims description 6
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 claims description 6
- 208000030507 AIDS Diseases 0.000 claims description 5
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 5
- 201000006474 Brain Ischemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010008120 Cerebral ischaemia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010012289 Dementia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000023105 Huntington disease Diseases 0.000 claims description 5
- 206010028923 Neonatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000037212 Neonatal hypoxic and ischemic brain injury Diseases 0.000 claims description 5
- 208000018737 Parkinson disease Diseases 0.000 claims description 5
- 150000001413 amino acids Chemical class 0.000 claims description 5
- 208000033300 perinatal asphyxia Diseases 0.000 claims description 5
- UVJKSRVEYGJDIT-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxyimino-5-[methoxy(phenyl)methylidene]pyrrolidine-2,4-dione Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)=C1NC(=O)C(=NO)C1=O UVJKSRVEYGJDIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- ILYRIGNKAKASJF-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3-dichlorophenyl)methylidene]-3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)NC1=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl ILYRIGNKAKASJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- COLFPKQHKNWPKM-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dichlorophenyl)methylidene]-3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)NC1=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl COLFPKQHKNWPKM-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- YRCDUOQYYSRJLU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)NC1=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl YRCDUOQYYSRJLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- XYQHHFUQFWCZOB-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methylidene]-3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)NC1=CC1=CC=CC=C1Cl XYQHHFUQFWCZOB-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- DACSOMAXEFFRSQ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chlorophenyl)methylidene]-3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)NC1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 DACSOMAXEFFRSQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- AZBHGYUUTHMUHK-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methylidene]-3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)NC1=CC1=CC=C(Cl)C=C1 AZBHGYUUTHMUHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- UNNLVWAXFJOOFG-UHFFFAOYSA-N 5-[bromo(phenyl)methylidene]-3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)NC1=C(Br)C1=CC=CC=C1 UNNLVWAXFJOOFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 4
- 208000000323 Tourette Syndrome Diseases 0.000 claims description 4
- 208000016620 Tourette disease Diseases 0.000 claims description 4
- 239000013543 active substance Substances 0.000 claims description 4
- 150000005840 aryl radicals Chemical group 0.000 claims description 4
- 239000012298 atmosphere Substances 0.000 claims description 4
- 239000000460 chlorine Substances 0.000 claims description 4
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 claims description 4
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 claims description 4
- 150000005676 cyclic carbonates Chemical class 0.000 claims description 4
- 201000002491 encephalomyelitis Diseases 0.000 claims description 4
- 150000002170 ethers Chemical class 0.000 claims description 4
- 239000007789 gas Substances 0.000 claims description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 claims description 4
- 230000001681 protective effect Effects 0.000 claims description 4
- RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 3-hydroxy-1,2-dihydropyrrol-5-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1 RUXHWBMJNBBYNL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PQDJBEIHUIMYPY-UHFFFAOYSA-N 5-benzylidene-3-hydroxyiminopyrrolidine-2,4-dione Chemical compound O=C1C(=NO)C(=O)NC1=CC1=CC=CC=C1 PQDJBEIHUIMYPY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N Fluorine Chemical compound FF PXGOKWXKJXAPGV-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 150000004292 cyclic ethers Chemical class 0.000 claims description 3
- 239000011737 fluorine Substances 0.000 claims description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 claims description 3
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 claims description 3
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 claims description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 3
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 3
- KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N Chlorine Chemical compound ClCl KZBUYRJDOAKODT-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 201000004311 Gilles de la Tourette syndrome Diseases 0.000 claims description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 2
- 229910001860 alkaline earth metal hydroxide Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000000949 anxiolytic effect Effects 0.000 claims description 2
- 150000001649 bromium compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000001805 chlorine compounds Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 claims description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 claims description 2
- 239000012948 isocyanate Substances 0.000 claims description 2
- 150000002540 isothiocyanates Chemical class 0.000 claims description 2
- 150000005684 open-chain carbonates Chemical class 0.000 claims description 2
- 125000002524 organometallic group Chemical group 0.000 claims description 2
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 claims description 2
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 claims description 2
- VECCLQIBJSOYLN-UHFFFAOYSA-N pyrrolidine-2,3,4-trione Chemical class O=C1CNC(=O)C1=O VECCLQIBJSOYLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 44
- 208000020401 Depressive disease Diseases 0.000 claims 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 claims 1
- 150000001340 alkali metals Chemical class 0.000 claims 1
- 239000002249 anxiolytic agent Substances 0.000 claims 1
- AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N chlorocarbonic acid Chemical class OC(Cl)=O AOGYCOYQMAVAFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims 1
- 150000004679 hydroxides Chemical class 0.000 claims 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 claims 1
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 claims 1
- DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N Glycine Chemical compound NCC(O)=O DHMQDGOQFOQNFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 38
- WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N Formaldehyde Chemical compound O=C WSFSSNUMVMOOMR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 32
- 239000004471 Glycine Substances 0.000 description 19
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 15
- HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N N-Methyl-D-aspartic acid Chemical compound CN[C@@H](C(O)=O)CC(O)=O HOKKHZGPKSLGJE-GSVOUGTGSA-N 0.000 description 13
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 11
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 10
- 108090001041 N-Methyl-D-Aspartate Receptors Proteins 0.000 description 10
- 230000027455 binding Effects 0.000 description 10
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 10
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N DMSO Substances CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005684 Liebig rearrangement reaction Methods 0.000 description 9
- 239000008351 acetate buffer Substances 0.000 description 9
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 9
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 8
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 8
- PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N tris acetate Chemical compound CC(O)=O.OCC(N)(CO)CO PIEPQKCYPFFYMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 210000000287 oocyte Anatomy 0.000 description 7
- 239000006228 supernatant Substances 0.000 description 7
- RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 2-phenylcyclohexa-2,5-diene-1,4-dione Chemical compound O=C1C=CC(=O)C(C=2C=CC=CC=2)=C1 RLQZIECDMISZHS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 6
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 6
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 6
- 230000004044 response Effects 0.000 description 6
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 6
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 5
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 description 5
- 210000004556 brain Anatomy 0.000 description 5
- 239000003446 ligand Substances 0.000 description 5
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 5
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 5
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 5
- 230000001684 chronic effect Effects 0.000 description 4
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 4
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 4
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 4
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 4
- 238000001525 receptor binding assay Methods 0.000 description 4
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 208000000094 Chronic Pain Diseases 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000269370 Xenopus <genus> Species 0.000 description 3
- 150000007513 acids Chemical class 0.000 description 3
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 3
- 229940024606 amino acid Drugs 0.000 description 3
- 230000003502 anti-nociceptive effect Effects 0.000 description 3
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 3
- 238000006073 displacement reaction Methods 0.000 description 3
- 229940005483 opioid analgesics Drugs 0.000 description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 3
- 102000005962 receptors Human genes 0.000 description 3
- 108020003175 receptors Proteins 0.000 description 3
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 3
- 230000009870 specific binding Effects 0.000 description 3
- JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 2-[4-(2-hydroxyethyl)piperazin-1-yl]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+]1CCN(CCS([O-])(=O)=O)CC1 JKMHFZQWWAIEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N Chlorine atom Chemical compound [Cl] ZAMOUSCENKQFHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010010774 Constipation Diseases 0.000 description 2
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N Furan Chemical compound C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007995 HEPES buffer Substances 0.000 description 2
- 102000004310 Ion Channels Human genes 0.000 description 2
- 108090000862 Ion Channels Proteins 0.000 description 2
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N Pyrrole Chemical compound C=1C=CNC=1 KAESVJOAVNADME-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N Quinoline Chemical compound N1=CC=CC2=CC=CC=C21 SMWDFEZZVXVKRB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 2
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 2
- YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N Thiophene Chemical compound C=1C=CSC=1 YTPLMLYBLZKORZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 206010047700 Vomiting Diseases 0.000 description 2
- 239000005557 antagonist Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N bromine Substances BrBr GDTBXPJZTBHREO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229910052794 bromium Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 2
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 2
- 210000003169 central nervous system Anatomy 0.000 description 2
- 238000005119 centrifugation Methods 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000011260 co-administration Methods 0.000 description 2
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 2
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 2
- 239000003365 glass fiber Substances 0.000 description 2
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 2
- 210000001320 hippocampus Anatomy 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N isoquinoline Chemical compound C1=NC=CC2=CC=CC=C21 AWJUIBRHMBBTKR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N morphine Chemical compound O([C@H]1[C@H](C=C[C@H]23)O)C4=C5[C@@]12CCN(C)[C@@H]3CC5=CC=C4O BQJCRHHNABKAKU-KBQPJGBKSA-N 0.000 description 2
- 230000004770 neurodegeneration Effects 0.000 description 2
- 208000015122 neurodegenerative disease Diseases 0.000 description 2
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 2
- 230000003040 nociceptive effect Effects 0.000 description 2
- 238000011002 quantification Methods 0.000 description 2
- 238000000611 regression analysis Methods 0.000 description 2
- UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N streptomycin Chemical compound CN[C@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@](C=O)(O)[C@H](C)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@@H](NC(N)=N)[C@H](O)[C@H]1O UCSJYZPVAKXKNQ-HZYVHMACSA-N 0.000 description 2
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 2
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 2
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 2
- 230000008673 vomiting Effects 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 2-Butanone Chemical compound CCC(C)=O ZWEHNKRNPOVVGH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KYYQJWHCOIGQRT-UHFFFAOYSA-N 4-hydroxy-5-[methoxy(phenyl)methylidene]pyrrol-2-one Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(OC)=C1NC(=O)C=C1O KYYQJWHCOIGQRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ATPAGQPMXQEFEK-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,3-dichlorophenyl)methylidene]-4-hydroxypyrrol-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1=CC1=CC=CC(Cl)=C1Cl ATPAGQPMXQEFEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IUEDMMUVCUNINO-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,4-dichlorophenyl)methylidene]-4-hydroxypyrrol-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1=CC1=CC=C(Cl)C=C1Cl IUEDMMUVCUNINO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- IZZCXZWVROOPLU-UHFFFAOYSA-N 5-[(2,6-dichlorophenyl)methylidene]-4-hydroxypyrrol-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1=CC1=C(Cl)C=CC=C1Cl IZZCXZWVROOPLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SAICKSKFXAAOQS-UHFFFAOYSA-N 5-[(2-chlorophenyl)methylidene]-4-hydroxypyrrol-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1=CC1=CC=CC=C1Cl SAICKSKFXAAOQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YKAPBUDPEHRLRZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(3-chlorophenyl)methylidene]-4-hydroxypyrrol-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1=CC1=CC=CC(Cl)=C1 YKAPBUDPEHRLRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VUOWBSZIFLYJSZ-UHFFFAOYSA-N 5-[(4-chlorophenyl)methylidene]-4-hydroxypyrrol-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1=CC1=CC=C(Cl)C=C1 VUOWBSZIFLYJSZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MYSUXDFCOJUCJX-UHFFFAOYSA-N 5-[bromo(phenyl)methylidene]-4-hydroxypyrrol-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1=C(Br)C1=CC=CC=C1 MYSUXDFCOJUCJX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWSYNTAGAPWTDT-UHFFFAOYSA-N 5-benzylidene-4-hydroxy-3-nitrosopyrrol-2-one Chemical compound OC1=C(N=O)C(=O)NC1=CC1=CC=CC=C1 AWSYNTAGAPWTDT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJKYZBBQSRRHNU-UHFFFAOYSA-N 5-benzylidene-4-hydroxypyrrol-2-one Chemical compound OC1=CC(=O)NC1=CC1=CC=CC=C1 WJKYZBBQSRRHNU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000011437 Amygdalus communis Nutrition 0.000 description 1
- 241000269350 Anura Species 0.000 description 1
- COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N Busulfan Chemical compound CS(=O)(=O)OCCCCOS(C)(=O)=O COVZYZSDYWQREU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N Calcium Chemical compound [Ca] OYPRJOBELJOOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L Calcium chloride Chemical compound [Cl-].[Cl-].[Ca+2] UXVMQQNJUSDDNG-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 206010012335 Dependence Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 description 1
- 108091006027 G proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000030782 GTP binding Human genes 0.000 description 1
- 108091000058 GTP-Binding Proteins 0.000 description 1
- 206010065390 Inflammatory pain Diseases 0.000 description 1
- 238000000585 Mann–Whitney U test Methods 0.000 description 1
- 238000011785 NMRI mouse Methods 0.000 description 1
- 206010028813 Nausea Diseases 0.000 description 1
- 229930182555 Penicillin Natural products 0.000 description 1
- JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N Penicillin G Chemical compound N([C@H]1[C@H]2SC([C@@H](N2C1=O)C(O)=O)(C)C)C(=O)CC1=CC=CC=C1 JGSARLDLIJGVTE-MBNYWOFBSA-N 0.000 description 1
- 241000220304 Prunus dulcis Species 0.000 description 1
- CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N Pyrimidine Chemical compound C1=CN=CN=C1 CZPWVGJYEJSRLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010039897 Sedation Diseases 0.000 description 1
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000001793 Wilcoxon signed-rank test Methods 0.000 description 1
- 241000269368 Xenopus laevis Species 0.000 description 1
- 208000005298 acute pain Diseases 0.000 description 1
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 1
- 150000008044 alkali metal hydroxides Chemical class 0.000 description 1
- 235000020224 almond Nutrition 0.000 description 1
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 1
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 1
- 230000003042 antagnostic effect Effects 0.000 description 1
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 description 1
- 150000001502 aryl halides Chemical class 0.000 description 1
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N benzopyrazine Natural products N1=CC=NC2=CC=CC=C21 XSCHRSMBECNVNS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000011230 binding agent Substances 0.000 description 1
- 210000005013 brain tissue Anatomy 0.000 description 1
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 1
- 229910052791 calcium Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011575 calcium Substances 0.000 description 1
- 239000001110 calcium chloride Substances 0.000 description 1
- 235000011148 calcium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 229910001628 calcium chloride Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000004364 calculation method Methods 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 1
- 210000000078 claw Anatomy 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000007405 data analysis Methods 0.000 description 1
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 239000003085 diluting agent Substances 0.000 description 1
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 1
- 239000008298 dragée Substances 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 239000000975 dye Substances 0.000 description 1
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 230000007717 exclusion Effects 0.000 description 1
- 239000000945 filler Substances 0.000 description 1
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 1
- 235000011389 fruit/vegetable juice Nutrition 0.000 description 1
- 230000035929 gnawing Effects 0.000 description 1
- 239000001963 growth medium Substances 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 229930195733 hydrocarbon Natural products 0.000 description 1
- 150000002430 hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N hypofluorous acid Chemical compound FO AQYSYJUIMQTRMV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 238000007689 inspection Methods 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000005342 ion exchange Methods 0.000 description 1
- 208000028867 ischemia Diseases 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 1
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 1
- 239000002609 medium Substances 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960005181 morphine Drugs 0.000 description 1
- 210000004877 mucosa Anatomy 0.000 description 1
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001280 n-hexyl group Chemical group C(CCCCC)* 0.000 description 1
- 230000008693 nausea Effects 0.000 description 1
- 125000001971 neopentyl group Chemical group [H]C([*])([H])C(C([H])([H])[H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000001537 neural effect Effects 0.000 description 1
- 210000002569 neuron Anatomy 0.000 description 1
- 230000002981 neuropathic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 1
- 230000009871 nonspecific binding Effects 0.000 description 1
- 238000013421 nuclear magnetic resonance imaging Methods 0.000 description 1
- 239000000014 opioid analgesic Substances 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000012402 patch clamp technique Methods 0.000 description 1
- 239000008188 pellet Substances 0.000 description 1
- 230000035515 penetration Effects 0.000 description 1
- 229940049954 penicillin Drugs 0.000 description 1
- 230000002085 persistent effect Effects 0.000 description 1
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 1
- RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N phenanthrene-3,4-diol Chemical compound C1=CC=C2C3=C(O)C(O)=CC=C3C=CC2=C1 RLZZZVKAURTHCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N phthalazine Chemical compound C1=NN=CC2=CC=CC=C21 LFSXCDWNBUNEEM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 238000000159 protein binding assay Methods 0.000 description 1
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000001397 quillaja saponaria molina bark Substances 0.000 description 1
- 125000002294 quinazolinyl group Chemical group N1=C(N=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 1
- 230000026416 response to pain Effects 0.000 description 1
- 229930182490 saponin Natural products 0.000 description 1
- 150000007949 saponins Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 230000036280 sedation Effects 0.000 description 1
- 230000020341 sensory perception of pain Effects 0.000 description 1
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 1
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 229960005322 streptomycin Drugs 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 1
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 description 1
- 210000000225 synapse Anatomy 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N tes-adt Chemical class C1=C2C(C#C[Si](CC)(CC)CC)=C(C=C3C(SC=C3)=C3)C3=C(C#C[Si](CC)(CC)CC)C2=CC2=C1SC=C2 NYBWUHOMYZZKOR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 1
- 229930192474 thiophene Natural products 0.000 description 1
- 230000000699 topical effect Effects 0.000 description 1
- 239000005051 trimethylchlorosilane Substances 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
- C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
- A61P1/12—Antidiarrhoeals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/14—Antitussive agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
- A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
- A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/22—Anxiolytics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/24—Antidepressants
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/30—Drugs for disorders of the nervous system for treating abuse or dependence
- A61P25/32—Alcohol-abuse
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/12—Antivirals
- A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
- A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/08—Antiallergic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
- A61P7/10—Antioedematous agents; Diuretics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Psychiatry (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Heart & Thoracic Surgery (AREA)
- Addiction (AREA)
- Pulmonology (AREA)
- Cardiology (AREA)
- Psychology (AREA)
- Hematology (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Virology (AREA)
- Urology & Nephrology (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Anesthesiology (AREA)
- Vascular Medicine (AREA)
- AIDS & HIV (AREA)
- Tropical Medicine & Parasitology (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Reproductive Health (AREA)
- Rheumatology (AREA)
- Endocrinology (AREA)
Description
Oblasť techniky
Vynález sa týka substituovaných derivátov pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu, spôsobu ich výroby, liečiv tieto látky obsahujúcich a použitia týchto látok na výrobu liečiv.
Doterajší stav techniky
Ošetrenie chronických a nechronických bolestivých stavov má v medicíne veľký význam. V súčasnej dobe existuje celosvetová potreba účinnej terapie bolestivých stavov. Veľký dopyt po pre pacientov vhodnom a cieľovo orientovanom ošetrení chronických a nechronických bolestivých stavov, pričom sa pod tým chápe úspešné a k spokojnosti pacientov vedúce ošetrenie, je dokumentovaný vo veľkom počte vedeckých prác, ktoré sa v poslednej dobe objavili v oblasti užívaných analgetík, ako i v oblasti základného výskumu pre nocicepciu.
Klasické opioidy, ako je napríklad morfín, sú pri terapii silných až veľmi silných bolestí dobre účinné. Sú však limitované známymi vedľajšími účinkami, ako sú okrem iného napríklad dýchacie ťažkosti, zvracanie, útlmové stavy, obstipácia, návyk, závislosť, ako i vznik tolerancie. Môžu sa teda podávať dlhšiu dobu alebo vo vyšších dávkach iba za zvláštnych bezpečnostných opatrení, ako sú napríklad špeciálne predpisy pre ordinovanie (Goodman, Gilman, The Pharmacological Basis of Therapeutics, Pergamon Press, New York 1990). Okrem toho sú pri niektorých bolestivých stavoch, najmä pri neuropatických alebo incidenciálnych bolestiach, menej účinné.
Opioidy rozvíjajú svoj analgetický účinok väzbou na membránovo stále receptory, ktoré patria do skupiny tzv. G-proteín-väzbových receptorov. Okrem toho existujú ďalšie receptory a iónové kanály, ktoré sa podstatne zúčastňujú
31875/H na systéme vzniku bolesti a ďalšieho vedenia bolesti, ako je napríklad N-metylD-aspartát-(NMDA)-kanál, cez ktorý prebieha podstatná časť komunikácie synapsov a ktorým sa riadi výmena iónov medzi nervovou bunkou a jej okolím.
Poznatky o fyziologickom význame iónový kanál - selektívnych látok sa získali objavením patch-clamp-techniky, pomocou ktorej sa dá dokázať účinok NMDA-antagonistov na hospodárenie s vápnikom vo vnútri buniek.
Úlohou predloženého vynálezu je objavenie nových zlúčenín, ktoré by boli vhodné na terapiu bolestivých stavov alebo na anxiolýzu. Okrem toho by mali tieto účinné látky vykazovať pokiaľ možno málo vedľajších účinkov opioidných analgetík, ako je napríklad nevoľnosť, zvracanie, závislosť, dýchacie ťažkosti a obstipácia. Ďalšou úlohou je dať k dispozícii nové účinné látky na ošetrenie inflamatórnych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, hypoxie, anoxie, AIDS-demencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu alebo perinatálnej asfyxie.
Podstata vynálezu
Zistilo sa, že substituované deriváty pyrolidín-2-trión-3-oxímu ďalej uvedeného všeobecného vzorca I pôsobia selektívne ako NMDA-antagonisty na glycínové väzbové miesta a sú vhodné na ošetrenie inflamatórnych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, hypoxie, anoxie,
31875/H
AIDS-demencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu alebo perinatálnej asfyxie a okrem toho majú výrazné analgetické a anxiolytické účinky.
Predmetom predloženého vynálezu sú teda substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu všeobecného vzorca I:
v ktorom:
R1 znamená vodíkový atóm, skupinu OR8, COR5, CSR5, NRSR7, COOR5, CONR6R7 alebo CSNR6R7, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu ORÔ alebo SR8, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R4 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu OR8, SR8, COR5, COOR5, COCOR5, CONR6R7 alebo CSNR6R7, výhodne hydroxyskupinu alebo skupinu OR8, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3
31875/H uhlíkovými atómami,
R5 znamená vodíkový atóm, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami,
R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, skupinu OR8, COR5 alebo COOR5, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami a
R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami, výhodne cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami, vo forme racemátov, enantiomérov, diastereomérov alebo zodpovedajúcej bázy alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli.
Pod alkylovými zvyškami sa chápu tiež rozvetvené, nerozvetvené alebo cyklické nesubstituované alebo aspoň jednoducho, výhodne fluórom, chlórom, brómom, kyanoskupinou, nitroskupinou alebo skupinou CHO, SO2C1-6-alkylovou, SO2CF3, OR5, NR6R7, COR5, COOR5, COCOR5, CONR6R7 alebo CSNR6R7 substituované uhľovodíky, pričom zvyšky R5 až R7 majú významy uvedené pri vzorci I. Keď tieto alkylové zvyšky obsahujú viac ako jeden substituent, potom môžu byť tieto substituenty rovnaké alebo rôzne. Výhodné alkylové zvyšky sú metylová, etylová, propylová, izopropylová, nbutylová, sek-butylová, terc-butylová, neopentylová, n-hexylová, cyklopropylová, cyklobutylová, cyklopentylová alebo cyklohexylová skupina.
Pod arylovým zvyškom sa chápu tiež nesubstituované alebo aspoň jednoducho hydroxyskupinou, atómom fluóru, chlóru alebo brómu,
31875/H trifluórmetylovou skupinou, kyanoskupinou, nitroskupinou, skupinou CHO, SOaCve-alkylovou, SO2CF3, OR5, NR6R7, COR5, COOR5, COCOR5, CONR6R7 alebo CSNR6R7, alkylovou skupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkoxyskupinou s 1 až 6 uhlíkovými atómami, alkylénovou skupinou s 2 až 6 uhlíkovými atómami, heterocyklylovou skupinou a/alebo fenylovou skupinou substituované fenylové zvyšky, pričom zvyšky R5 až R7 majú významy uvedené pri vzorci I. Arylový zvyšok môže tiež znamenať prípadne substituovaný naftylový zvyšok. Fenylové zvyšky môžu byť tiež kondenzované s ďalšími kruhmi.
Pod heteroarylovým zvyškom sa chápu tiež päťčlenné alebo šesťčlenné nenasýtené, pripadne nakondenzovaným arylovým zvyškom opatrené heterocyklické zlúčeniny, ktoré obsahujú aspoň jeden heteroatóm, výhodne dusík a/alebo kyslík a/alebo síru. Výhodné heteroarylové zvyšky sú zvyšky furánu, tiofénu, pyrolu, pyridínu, pyrimidínu, chinolínu, izochinolínu, ftalazínu alebo chinazolínu.
Obzvlášť výhodné sú nasledujúce substituované deriváty pyrolidin-2,3,4trión-3-oxímu:
5-(metoxyfenylmetylén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,
5-(brómfenylmetylén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,
5-benzylidén-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,
5-(2-chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,
5-(4-chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,
5-(2,3-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,
5-(2,4-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,
5-(2,6-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím a
31875/H
5-(3-chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím.
Predmetom predloženého vynálezu je ďalej spôsob výroby substituovaných derivátov pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu všeobecného vzorca I, pri ktorom sa nechá reagovať tetramová kyselina všeobecného vzorca II:
v ktorom majú zvyšky R1 až R3 významy uvedené pri vzorci I, v ľadom chladenom roztoku, výhodne v ľadom chladenom roztoku ľadovej kyseliny octovej, s vodným roztokom dusitanu sodného na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená hydroxyskupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a tieto sa čistia výhodne
I kryštalizáciou z etylalkoholu a izolujú.
Syntéza východiskových zlúčenín, tetramových kyselín všeobecného vzorca II, sa môže vykonávať podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 až 394) a Stachela a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 až 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 až 1696), ako i podľa tu citovanej literatúry. Tieto citácie sa tu uvádzajú ako referencie a sú teda časťou tohto zverejnenia.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená hydroxyskupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I, sa výhodne nechajú reagovať pod atmosférou ochranného plynu v absolútnych rozpúšťadlách, výhodne v éteroch s otvoreným reťazcom a/alebo cyklických, pri nízkych teplotách za prítomnosti silných báz, výhodne hydroxidov alkalických kovov a/alebo hydroxidov kovov alkalických zemín a/alebo organokovových báz, s alkylhalogenidmi s 1 až 10 uhlíkovými atómami, výhodne s 1 až 6 uhlíkovými atómami, s arylhalogenidmi, heteroarylhalogenídmi alebo
31875/H s arylalkylhalogenidmi s 1 až 6 uhlíkovými atómami v alkyle, výhodne s arylalkylhalogenidmi s 1 až 3 uhlíkovými atómami, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R4 znamená skupinu OR8 a zvyšky R1 až R3 a R8 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I.
Zlúčeniny všeobecného vzorca i, v ktorom zvyšok R4 znamená skupinu OR8 a zvyšky R1 až R3 a R8 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I, sa môžu ďalej derivatizovať tak, že sa nechajú reagovať, výhodne pod atmosférou ochranného plynu, v absolútnom rozpúšťadle, výhodne v éteroch s otvoreným reťazcom a/alebo cyklických éteroch, s chloridmi kyselín všeobecného vzorca R5-(C=O)-CI a/alebo bromidmi kyselín všeobecného vzorca R5-(C=O)-Br alebo estermi kyseliny chlórmravčej všeobecného vzorca CI-(C=O)-O-R5, prípadne estermi kyseliny fluórmravčej všeobecného vzorca F-(C=O)-O-R5 alebo s karbonátmi s otvoreným reťazcom všeobecného vzorca R5-O-(C=O)-O-R5, prípadne so zodpovedajúcim spôsobom substituovanými cyklickými karbonátmi, výhodne so zodpovedajúcim spôsobom substituovanými cyklickými karbonátmi, ktoré majú 5 alebo 6 atómov v kruhu, pričom zvyšok R5 má významy, uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R4 znamená skupinu COR5 a COOR5 a zvyšky R1 až R3 a R5 majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a tieto sa potom čistia a izolujú pomocou bežných spôsobov.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená zvyšok R4 hydroxylovú skupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I, sa môžu nechať zreagovať s alifatickými, aromatickými, prípadne heteroaromatickými izokyanátmi alebo izotiokyanátmi pri nízkych teplotách v aprotických polárnych rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R4 znamená skupinu CONR6R7 alebo CSNR6R7, zvyšok R6 alebo R7 znamená vodíkový atóm a zvyšky R1 až R3 a R6 majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a tieto sa potom čistia a izolujú pomocou bežných spôsobov.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom znamená zvyšok R4 alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú
31875/H skupinu alebo cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami viazanú arylovú skupinu, sa môže vykonávať podľa metódy Maruoka a Yamamota, uvedenej vAngew. Chem., Vol. 105, str. 2831, 1985, prípadne Maruoka a kol., Org. Synth., Vol. 66, str. 185. Zodpovedajúce zverejnenia sú týmto zahrnuté ako referencie.
Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R4 znamená vodíkový atóm alebo skupinu SR8 alebo COCOR5 a zvyšky R5 a R8 majú významy, uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I, sa môžu získať pomocou rôznych odborníkom známych metód. Výroba zlúčenín všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R4 znamená skupinu CONR6R7 alebo CSNR6R7 a zvyšky R6 a R7 znamenajú buď vodíkový atóm alebo majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I, sa môžu rovnako získať pomocou rôznych odborníkom známych metód.
Skúšky pomocou 1H-NMR-spektroskopie ukázali, že sa deriváty pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu všeobecného vzorca I, získané pomocou vyššie opísaných spôsobov, môžu vyskytovať ako zmes syn- a anti-izomérov, ktoré sa nemôžu ďalej deliť.
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa dajú previesť pomocou kyselín, ako je napríklad kyselina chlorovodíková, bromovodíková, sírová, metánsulfónová, mravčia, octová, šťaveľová, jantárová, vínna, mandlová, fumárová, mliečna, citrónová, glutámová, asparágová alebo zmesi aspoň dvoch z týchto kyselín, známym spôsobom na zodpovedajúce fyziologicky prijateľné soli. Výhodne sa vykonáva tvorba solí v rozpúšťadle, ako je napríklad dietyléter, diizopropyléter, alkylestery kyseliny octovej, acetón, 2butanón alebo zmes z aspoň dvoch z týchto rozpúšťadiel. Na výrobu zodpovedajúcich hydrochloridov je okrem toho vhodný trimetylchlórsilán vo vodnom roztoku.
Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sú toxikologický neškodné a predstavujú teda vhodné farmaceutické účinné látky.
31875/H
Ďalším predmetom predloženého vynálezu sú teda liečivá, ktoré obsahujú ako účinnú látku aspoň jeden substituovaný derivát pyrolidín-2,3,4trión-3-oxímu všeobecného vzorca I a/alebo zodpovedajúcu bázu a/alebo zodpovedajúcu fyziologicky prijateľnú soľ, ako i prípadne ďalšie účinné a/alebo pomocné látky. Liečivo môže tiež obsahovať zmes z aspoň dvoch enantiomérov a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I, pričom enantioméry sa nevyskytujú v ekvimolárnom množstve.
Výhodne sa liečivá používajú na ošetrenie alebo liečenie bolestí, inflamatómych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení, neurodegeneratívnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, stavov nedostatočného zásobovania centrálneho nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDSdemencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu, perinatálnej asfyxie alebo na anxiolýzu.
Ďalším predmetom predloženého vynálezu je tiež použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu všeobecného vzorca I a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie alebo liečenie bolestí, inflamatómych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení, neurodegeneratívnych ochorení, epilepsie, schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, stavov nedostatočného
31875/H zásobovania centrálneho nervového systému, hypoxie, anoxie, AIDSdemencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu, perinatálnej asfyxie alebo na anxiolýzu.
Na prípravu zodpovedajúcich farmaceutických prípravkov sa použijú okrem aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu všeobecného vzorca I dodatočne bežné pomocné látky, ako sú napríklad nosiče, plnidlá, rozpúšťadlá, zried’ovacie činidlá, farbivá alebo spojivá. Voľba pomocných látok, ako i ich použité množstvá, závisí od druhu aplikácie, teda od toho, či sa má liečivo aplikovať orálne, intravenózne, intraperitoneálne, intradermálne, intramuskulárne, intranazálne, bukálne alebo miestne, napríklad na infekcie na koži, sliznici a do očí a tieto látky sú odborníkom známe. Na orálnu aplikáciu sú vhodné napríklad prípravky vo forme tabliet, dražé, kapsúl, granulátov, kvapiek, štiav a sirupov, ako i multipartikulárne prípravky, napríklad pelety alebo granuláty, ktoré sa môžu napríklad naplniť do kapsúl alebo zlisovať do tabliet. Na parenterálnu, topickú a inhalatívnu aplikáciu sú vhodné napríklad roztoky, suspenzie, ľahko rekonštituovateľné suché prípravky, ako i spreje. Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I v depote, v rozpustenej forme alebo v náplastiach, prípadne za prídavku prostriedkov podporujúcich penetráciu kožou, sú vhodné perkutánne aplikačné prípravky. Orálne alebo perkutánne aplikovateľné formy prípravkov môžu uvoľňovať zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predloženého vynálezu tiež spomalene.
Množstvo účinnej látky, aplikovanej u pacientov, sa mení v závislosti od hmotnosti pacienta, od aplikačnej formy, indikácie a závažnosti ochorenia. Zvyčajne sa aplikujú 2 mg/kg až 500 mg/kg telesnej hmotnosti pacienta aspoň jedného derivátu pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu všeobecného vzorca I.
31875/H
Farmakologické skúšky
a) Skúška väzby na receptory
Skúšky na zistenie afinity substituovaných derivátov pyrolidín-2,3,4~trión3-oxímu podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I pre glycínové väzbové miesta NMDA-receptorového kanálu sa vykonávali na homogenizátoch mozgových membrán (homogenizát z Cortex- a Hippocampus-Areal z mozgu samčích krýs, kmeň Wistar, Carles River, WIGA GmbH, Sulzbach, Nemecko) podľa Baróna, B. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, str. 62 až 68 (1995).
Kvôli tomu sa Cortex a Hippocampus vypreparovali z čerstvo odobratých krysích mozgov a homogenizovali v 5 mmol/l TRIS-acetátového pufra, 0,32 mol/l sacharózy pH 7,4 (10 ml/g čerstvej hmotnosti) pomocou Potterovho homogenizátora (firma Braun, Melsungen, Nemecko, 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu) za chladenia ľadom a potom odstred’ovali počas 10 minút pri 1 000 g a teplote 4 °C. Prvý supernatant sa spojí a sediment sa znova homogenizuje s 5 mmol/l TRIS-acetátového pufra, 0,32 mol/l sacharózy pH 7,4 (5 ml/g čerstvej hmotnosti Cortexu a Hippocampu krysieho mozgu) sa homogenizuje pomocou Potterovho homogenizátora (10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu) za chladenia ľadom a potom sa odstred’uje počas 10 minút pri 1 000 g a teplote 4 °C. Získaný supernatant sa spojí so supernatantom z prvého odstreďovania a odstred’uje sa pri 17 000 g počas 20 minút pri teplote 4 eC. Supernatant po tomto odstredení sa vyleje a sediment membrán sa vyberie 5 mmol/l TRIS-acetátového pufra pH 8,0 (20 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) a homogenizuje sa za 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu.
Potom sa membránový homogenizát inkubuje počas 1 hodiny pri teplote 4 °C a odstred’uje sa počas 30 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Supernatant sa vyleje a centrifugačné kyvety so sedimentom membrány sa uzatvoria parafínom a mrazia sa počas 24 hodín pri teplote -20 °C. Potom sa sediment membrán nechá roztopiť a vyberie sa pomocou 5 mmol/l TRIS-acetátového pufra, 0,1 % saponínu (hmotnosť/objem) pH 7,0 (10 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti), homogenizuje sa za 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu a
31875/H potom sa odstreďuje počas 20 minút pri 50 000 g a teplote 4 °C. Získaný supematant sa vyleje, sediment sa vyberie malým objemom 5 mmol/l TRISacetátového pufra pH 7,0 (asi 2 ml/g pôvodnej čerstvej hmotnosti) a znova sa homogenizuje za 10 zdvihov banky pri 500 otáčkach za minútu. Po stanovení obsahu proteínov sa membránový homogenizát upraví 5 mmol/l TRISI acetátového pufra pH 7,0 na koncentráciu proteínu 10 mg proteínu/ml a po rovnakých dieloch sa nechá zmraziť až do vykonávania pokusov.
Kvôli testu väzby na receptory sa vzorka nechá roztopiť, zriedi sa 1 : 10 5 mmol/l TRIS-acetátovým pufrom, homogenizuje sa za 10 zdvihov pri 500 otáčkach za minútu za chladenia ľadom v Potterovom homogenizátore a odstreďuje sa počas 60 minút pri 55 000 g pri teplote 4 °C. Supematant sa oddekantuje a membránový sediment sa nariedi pomocou ľadového 50 mmol/l TRIS-acetátového pufra pH 7,0 na koncentráciu proteínu 1 mg/ml a znova sa homogenizuje za 10 zdvihov pri 500 otáčkach za minútu a za miešania pomocou magnetického miešadla sa v ľadovom kúpeli udržiava v suspenzii. Z tohto membránového homogenizátu sa použije vždy 100 μΙ na 1 ml vsádzky v teste väzby na receptory (0,1 mg proteínu/ml v konečnej vsádzke).
Vo väzbovom teste sa ako pufor použije 50 mmol/l TRIS-acetátový pufor pH 7,0 a ako rádioaktívny ligand 1 nmol/l (3H)-MDL 105.519 (Barón, B. M. a kol., J. Pharmacol. Exp. Ther., Vol. 279, str. 62 - 68 (1996)). Podiel nešpecifickej väzby sa stanovuje za prítomnosti 1 mmol/l glycínu.
V ďalších vsádzkach sa pridávajú zlúčeniny podľa predloženého vynálezu v koncentračných radoch a zisťuje sa vytesňovanie rádioaktívneho ligandu z jeho špecifickej väzby na glycín-väzbové miesto NMDAreceptorového kanálu. Zodpovedajúce trojnásobné vsádzky sa inkubujú počas 120 minút pri teplote 4 °C a potom sa kvôli stanoveniu rádioaktívnych ligandov, viazaných na membránový homogenizát, získajú filtráciou cez filtračný materiál zo sklených vláken (typ Whatman GF/B, firma Adi Hassel, Mníchov, Nemecko). Rádioaktivita, získaná z filtra zo sklených vláken, sa meria po prídavku scintilátora (Ready Protein, firma Beckmann Coulter GmbH, Krefeld, Nemecko) v β-čítači (Packard TRI-CARB Liquid Szintillation Analyzer 2000CA, firma
31875/H
Packard Inštrument, Meriden, CT 06450, USA).
Afinita zlúčenín podľa predloženého vynálezu ku glycínovým väzbovým miestam NMDA-receptorového kanálu sa vypočíta ako IC50 (koncentrácia s 50 % vytesnenia rádioaktívneho ligandu z jeho špecifickej väzby) podľa zákona o vzájomnom pôsobení hmoty pomocou nelineárnej regresie a po prepočte (podľa Cheng-Prussoffovej rovnice (Z. Cheng, W. H. Prussoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol. 22, str. 3099 - 3108)) sa uvádza ako hodnota Ki.
b) NMDA/glycín-indukované Iónové prúdy na RNK - injikovaných Xenopus oocytoch
Pokusy o stanovenie funkčných zmien NMDA-receptorového kanálu zlúčeninami podľa predloženého vynálezu všeobecného vzorca I sa vykonávajú na oocytoch juhoafrickej pazúrovitej žaby Xenopus laevis. Kvôli tomu sa v oocytoch vytvoria neuronálne NMDA-receptorové kanály po injekcii RNK z myších mozgov a merajú sa prúdy iónov, vyvolané koaplikáciou NMDA a glycínu.
Oocyty Xenopus v štádiu V a VI (Dumont, J. N., J. Morphol., Vol. 136, str. 153 - 180 (1972)) sa mikroinjikujú celkovou RNK z mozgového tkaniva mláďat myší (100 - 130 ng/bunka) a až 10 dní sa udržiavajú v kultivačnom médiu (zloženie: 88,0 mmol/l NaCl, 1,0 mmol/l KCI, 1,5 mmol/l CaCI2, 0,8 mmol/l MgSO4, 2,4 mmol/l NaHCO3, 5 mmol/l HEPES, 100 lU/ml penicilín, 100 pg/ml streptomycín, pH 7,4) pri teplote 20 °C. Transmembránové iónové prúdy sa registrujú pomocou konvenčnej dvojelektródovej techniky napäťových svoriek pri potenciáli zotrvania -70 mV (Bloms - Funke, P. a kol. (1996), Neurosci. Lett., 205, str. 115 - 118 (1996)). Na zaznamenávanie dát a riadenie pokusnej aparatúry sa používa OTC-Inferface a Software Cellworks (firmy npi, Nemecko). Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa pridajú do nominálneho média, bez Mg2+ (zloženie: 89,0 mmol/l NaCl, 1,0 mmol/l KCI, 1,8 mmol/l CaCI2, 2,4 mmol/l NaHCO3, 5 mmol/l HEPES, pH 7,4) a aplikuje sa systemicky pomocou koncentračnej svorky (firma NPI, Nemecko). Aby sa otestovali efekty
31875/H substancie, ktoré sú sprostredkované cez glycín B-väzbové miesta NMDAreceptorového kanálu, zaznamená sa krivka účinku dávky glycínu s a bez zodpovedajúcej zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Na to sa kumulatívne koaplikuje NMDA vo fixnej koncentrácii 100 pmol/l s glycínom s narastajúcou koncentráciou (0 - 100 μιτιοΙ/l). Potom sa experiment opakuje rovnakým spôsobom s pevnou koncentráciou zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Prúdové amplitúdy sa normujú na amplitúdy odpoveďou kontroly na koaplikáciu NMDA (100 pmol/l) s glycínom (10 μίτιοΙ/Ι). Analýza dát sa vykonáva pomocou Software Igor-Pro (Version 3.1, WaveMetrics, USA). Všetky výsledky sa udávajú ako stredná hodnota z aspoň troch experimentov na rôznych oocytoch aspoň dvoch žiab. Signifikancia pre nepárové merané veličiny sa zisťuje pomocou Mann-Whitney U-testu a pre párové merané veličiny pomocou Wilcoxon-testu (Sysstat, SPSS Inc., USA). Hodnoty EC50 sa vypočítajú pomocou nasledujúceho vzorca:
Y = Ymin (Ymax Ymin ) / (1 + (X/ECso) - P) v ktorom znamenajú:
Ymin minimálna hodnota testu
Ymax maximálna hodnota testu
Y relatívna amplitúda prúdu
X koncentrácia testovanej substancie
P slope faktor.
Pri posunutí vpravo krivky účinku dávky glycínu sa graficky zistí na základe štítovej regresie pA2 - hodnota zlúčeniny podľa predloženého vynálezu. Koncentračné pomery sa kalkulujú na základe hodnoty EC5o, ktorá sa nezávisle vypočíta pre každú krivku účinku dávkovania.
31875/H
c) Formalínový test na myšiach
Pokusy o stanovenie antinociceptívneho účinku zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa vykonávajú pomocou formalínového testu na samcoch bielych myší (NMRI, 25 - 35 g, Iffa Credo, Belgicko).
Vo formalínovom teste sa rozlišuje prvá (skoršia) fáza (0-15 minút po formalínovej injekcii) a druhá (neskoršia) fáza (15-60 minút po formalínovej injekcii) (D. Dubuisson a kol., Pain, Vol. 4, str. 161 - 174 (1977)). Skoršia fáza predstavuje priamu reakciu na formalínovú reakciu model pre akútnu bolesť, zatiaľ čo neskoršia fáza sa pokladá za model pre perzistujúcu (chronickú) bolesť (T. J. Coderre a kol., Pain, Vol. 52, str. 259 - 285 (1993)).
Zlúčeniny podľa predloženého vynálezu sa skúšajú v druhej fáze formalínového testu, aby sa získali výpovede o účinkoch zlúčenín podľa predloženého vynálezu pri chronicko/zápalovej bolesti.
Jednorazovou subkutánnou formalínovou injekciou (20 μΙ, 1 % vodný roztok) do chrbtovej strany pravej zadnej labky sa u voľne pohyblivých pokusných zvierat indukuje nociceptívna reakcia, ktorá sa prejavuje zreteľným oblizovaním a ohrýzaním zodpovedajúcej labky.
Pre časovú oblasť pokusu v druhej (neskoršej) fáze formalínového testu sa kontinuálne zisťuje nociceptívna reakcia pozorovaním zvierat. Kvantifikácia reakcie na bolesť sa vykonáva sumarizáciou sekúnd, v ktorých zvieratá v časovej oblasti pokusu oblizujú a ohryzávajú zodpovedajúcu labku. Po injekcii zlúčenín, ktoré sú vo formalínovom teste antinociceptívne účinné, sa opísané reakcie zvierat redukujú, eventuálne dokonca zrušia. V súlade s pokusmi, pri ktorých zvieratá dostali pred aplikáciou formalínu injekčné zlúčeniny podľa predloženého vynálezu, sa kontrolným zvieratám pred aplikáciou formalínu vstreklo vehikulum, to znamená rozpúšťadlo (napríklad 0,9 % roztok NaCl). Reakcia zvierat po podaní substancie (10 myší na dávku substancie) sa porovnáva s kontrolnou skupinou (10 myší).
Na základe kvantifikácie reakcie na bolesť sa zisťuje účinok substancie vo formalínovom teste ako zmena v porovnaní s kontrolou v percentách.
31875/H
Výpočty ED50 sa vykonávajú pomocou regresnej analýzy. V závislosti od druhu aplikácie zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa volí doba aplikácie pred injekciou formalínu (intraperitoneálne: 15 min., intravenózne: 5 min.).
d) Skúška Writhingovým testom na myšiach
Analgetická účinnosť sa skúša fenylchinónom indukovaným Writhingtestom na myšiach (modifikovaným podľa I. C. Hendershota a kol., popísaným v J. Pharmacol. Expl. Ther., 125, 237 až 240 (1959)). Na to sa použijú samce NMRI - myší s hmotnosťou v rozmedzí 25 až 30 g (Iffa, Credo, Belgicko). Skupiny vždy po 10 zvieratách dostanú na dávku substancie 10 minút po intravenóznom podaní zodpovedajúcej zlúčeniny pre myš 0,3 ml 0,02 % vodného roztoku fenylchinónu (fenylbenzochinón, firma Sigma, Deisenhofen; výroba roztoku za prídavku 5 % etylalkoholu a udržiavanie vo vodnom kúpeli pri teplote 45 °C), aplikované intraperitoneálne. Potom sa zvieratá umiestnia jednotlivo do pozorovacích klietok. S pomocou tlačidlového počítadla sa zisťuje počet bolestí indukovaných naťahovacích pohybov (Writhingova reakcia = pretlačenie tela s vylúčením vedľajších extrémov) 5 až 20 minút po dávke fenylchinónu. Ako kontrola sa používajú zvieratá, ktoré dostanú len fyziologický roztok chloridu sodného. Všetky substancie sa testujú v štandardných dávkach 10 mg/kg telesnej hmotnosti myši. Percentuálna inhibícia (% inhibície) Writhingovej reakcie substancií sa vypočíta podlá nasledujúceho vzorca:
Writhingova reakcia ošetrených zvierat. 100 % inhibície = 100 -_
Writhingova reakcia kontrolných zvierat
Pre niektoré zo zlúčenín podľa predloženého vynálezu sa z od dávky závislého poklesu Writhingových reakcií v porovnaní s paralelne skúšanými fenylchinónovými kontrolnými skupinami vypočítajú pomocou regresnej analýzy (vyhodnocovací program Martens EDV Service, Eckental) hodnoty ED50 s 95 % oblasťou dôveryhodnosti Writhingovej reakcie.
31875/H
Príklady uskutočnenia vynálezu
Nasledujúce príklady slúžia na bližšie objasnenie spôsobu podľa predloženého vynálezu, neobmedzujú však nijako všeobecnú myšlienku vynálezu.
Výťažky vyrobených zlúčenín sa nijako neoptimalizujú.
Všetky teploty topenia sú nekorigované.
Príklad 1
5-(metoxyfenylmetylén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom ochladenému roztoku 2 mmol 4-hydroxy-5-(metoxyfenylmetylén)-1,5-dihydropyrol~2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5-(metoxyfenylmetylén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu je 60 %.
T.t.: 174 °C.
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(dô-DMSO, δ ppm): 11,95 (s, 1H), 10,74 (s, 0.66H), 10,71 (s, 0.33H), 7,46 (m, 5H), 3,42 (s, 1H), 3,41 (s, 2H).
Príklad 2
5-(brómfenylmetylén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom ochladenému roztoku 2 mmol 5-(brómfenylmetylén)-4-hydroxy1,5-dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm.
31875/H
Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5(brómfenylmetylén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu je 65 %.
T.t.: 158 °C.
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(de-DMSO, δ ppm): 14,46 (s, 1H), 11,06 (s, 0,70H), 11,00 (s, 0,30H), 7,40 7,26 (m, 5H).
Príklad 3
5-benzylidén-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom chladenému roztoku 2 mmol 5-benzylidén-4-hydroxy-1,5dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5-benzylidén-pyrolidín2,3,4-trión-3-oxímu je 65 %.
T.t.: 205 °C.
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(de-DMSO, δ ppm): 14,66 (s, 1H), 11,25 (s, 0.66H), 11,18 (s, 0.33H), 7,64 7,31 (m, 5H), 6,42 (s, 0,33H), 6,36 (s, 0,66H).
31875/H
Príklad 4
5-(2-chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom chladenému roztoku 2 mmol 5-(2-chlórbenzylidén)-4-hydroxy1,5-dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel a kol. (J; Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a LiebigsAnn. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5-(2chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu je 60 %.
T.t.: 176 °C.
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(d6-DMSO, δ ppm): 11,40 (s, 0,66H), 11,34 (s, 0.33H), 7,46 - 7,21 (m, 4H), 6,52 (s, 0.33H), 6,47 (s, 0,66H).
Príklad 5
5-(4-chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom chladenému roztoku 2 mmol 5-(4-chlórbenzylidén)-4-hydroxy1,5-dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel. a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5-(4chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu je 50 %.
T.t.: 190 °C.
31875/H
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(de-DMSO, δ ppm): 11,35 (s, 0,66H), 11,28 (s, 0,33H), 7,67 - 7,64 (m, 2H), 7,45 - 7,35 (m, 2H), 6,40 (s, 0.33H), 6,35 (s, 0.66H).
Príklad 6
5-(2,3-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom chladenému roztoku 2 mmol 5-(2,3-dichlórbenzylidén)-4hydroxy-1,5-dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5-(2,3-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu je 55 %.
T.t.: 180 °C.
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(de-DMSO, δ ppm): 11,43 (s, 0.66H), 11,37 (s, 0,33H), 7,63 - 7,37 (m, 3H), 6,50 (s, 0.33H), 6,45 (s, 0.66H).
Príklad 7
5-(2,4-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom chladenému roztoku 2 mmol 5-(2,4-dichlórbenzylidén)-4hydroxy-1,5-dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs
31875/H
Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5-(2,4-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu je 55 %.
T.t.: 180 °C.
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(de-DMSO, δ ppm): 11,38 (s, 0.66H), 11,32 (s, 0.33H), 7,68 - 7,65 (m, 2H), 7,45 - 7,43 (m, 1H), 6,42 (s, 0,33H), 6,36 (s, 0,66H).
Príklad 8
5-(2,6-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom chladenému roztoku 2 mmol 5-(2,6-dichlórbenzylidén)-4hydroxy-1,5-dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5-(2,6-dichlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu je 65 %.
T.t.: 232 °C.
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(de-DMSO, δ ppm): 11,12 (s, 0.66H), 11,08 (s, 0.33H), 7,50 - 7,48 (m, 2H), 7,39 - 7,35 (m, 1H), 6,27 (s, 0.33H), 6,22 (s, 0.66H).
31875/H
Príklad 9
5-(3-chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím
K ľadom chladenému roztoku 2 mmol 5-(3-chlórbenzylidén)-4-hydroxy1,5-dihydropyrol-2-ónu (vyrobený podľa H. Poschenriedera a kol. (Árch. Pharm. Pharm. Med. Chem., 1998, Vol. 331, str. 389 - 394) a H. D. Stachel a kol. (J. Heterocycl. Chem., 1980, Vol. 17, str. 1195 - 1199 a Liebigs Ann. Chem., 1985, str. 1692 - 1696)) v 5 ml ľadovej kyseliny octovej sa za miešania prikvapká vodný roztok 1,1 mmol (0,075 g) dusitanu sodného. Získaný roztok sa potom mieša počas 30 minút pri teplote miestnosti a vo vákuu sa zahustí. Získaný zvyšok sa čistí kryštalizáciou z etylalkoholu. Výťažok 5-(3chlórbenzylidén)pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxímu je 50 %.
T.t.: 185 °C.
Pri analýze tejto zlúčeniny pomocou 1H-NMR-spektroskopie sa získali nasledujúce signály:
(d6-DMSO, δ ppm): 14,69 (s, 0,66H), 14,53 (s, 0,33H), 11,47 (s, 0,66H), 11,40 (s, 0,33H), 7,72 - 7,20 (m, 4H), 6,38 (s, 0.33H), 6,33 (s, 0,66H).
Farmakologické skúšky
a) Skúšky pre receptorovú väzbu
Skúšky na stanovenie afinity zlúčenín podľa predloženého vynálezu podľa príkladu 1 a 2 ku glycínovému väzbovému miestu NMDA-receptorového kanála sa vykonávajú vyššie opísaným spôsobom.
Afinita glycínového väzbového miesta NMDA-receptorového kanálu sa vypočíta ako IC50 (koncentrácia s 50 % vytesnenia rádioaktívnych ligandov z ich špecifickej väzby) podľa zákona o vzájomnom pôsobení hmoty pomocou nelineárnej regresie a je uvedená v nasledujúcej tabuľke 1 po prepočte (podľa Cheng-Prussoffovej rovnice (Y. Cheng, W. H. Prussoff, 1973, Biochem. Pharmacol., Vol. 22, str. 3099 - 3108)) ako hodnota Ki.
31875/H
Tabuľka 1
| Príklad | Glycínové väzbové miesto NMDA-receptorového kanálu Ki (pmol/l) |
| 1 | 0,116 |
| 2 | 0,430 |
b) NMDA/glycín-indukované iónové prúdy na RNK-injikovaných Xenopus oocytoch
Skúška určenia funkčných zmien NMDA-receptorového kanálu zlúčeninou podľa predloženého vynálezu z príkladu 1 sa vykonáva spôsobom opísaným vyššie.
Výsledok skúšky zlúčeniny podľa predloženého vynálezu z príkladu 1 na iónové prúdy, vyvolané NMDA/glycínom na RNK-injikovaných oocytoch, je uvedený v nasledujúcej tabuľke 2.
Tabuľka 2
| Príklad | NMDA-indukovaná relatívna prúdová amplitúda n | Iónové prúdy | |
| NMDA | NMDA + glycín (0,3 μΜ) | NMDA + glycín (10 μΜ) | |
| Kontrola | 1,42 % | 70,23 % | 100% |
| Príklad 1 | -0,58 % | 0,08 % | 59,93 % |
Zo skúšok vyplýva antagonistický účinok zlúčeniny podľa príkladu 1.
c) Formalínový test na myšiach
Skúšky na zistenie antinociceptívneho účinku zlúčenín podľa
31875/H predloženého vynálezu sa vykonávajú spôsobom opísaným vyššie.
Zodpovedajúce výsledky formalínového testu na myšiach sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 3.
Tabuľka 3
| Príklad | % zmeny proti kontrole pri 10 mg/kg |
| 1 | 63,9 |
| 2 | 36,3 |
| 3 | 47,6 |
d) Writhingov test na myšiach
Skúška analgetického účinku sa vykonáva za indukcie fenylchinónom na myšiach spôsobom opísaným vyššie. Všetky skúšané zlúčeniny podľa predloženého vynálezu vykazujú výrazný analgetický účinok. Výsledky sú zhrnuté v nasledujúcej tabuľke 4.
Tabuľka 4
| Príklad | % inhibície Writhingovej reakcie pri 10 mg/kg intravenózne |
| 3 | 25 |
| 4 | 55 |
| 5 | 50 |
| 6 | 52 |
| 7 | 46 |
| 8 | 51 |
| 9 | 81 |
31875/H
Claims (56)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu všeobecného vzorca I:v ktorom:R1 znamená vodíkový atóm, skupinu OR8, COR5, CSR5, NR6R7, COOR5, CONR6R7 alebo CSNR6R7, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami alebo nesubstituovanú fenylovú skupinu,R2 a R3 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, atóm fluóru, chlóru alebo brómu, trifluórmetylovú skupinu, skupinu OR8 alebo SR8, alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami, arylovú skupinu, heteroarylovú skupinu alebo arylovú skupinu, viazanú cez alkylénovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami,R4 znamená vodíkový atóm, hydroxyskupinu, skupinu OR8, SR8, COR5, COOR5, COCOR5, CONR6R7 alebo CSNR6R7 alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami,R5 znamená vodíkový atóm alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami,R6 a R7 sú rovnaké alebo rôzne a znamenajú vodíkový atóm, skupinu OR8, COR5 alebo COOR5 alebo alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami áR8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 10 uhlíkovými atómami,31875/H vo forme racemátov, enantiomérov, diastereomérov alebo zodpovedajúcej bázy alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli.
- 2. Substituované deriváty pyroIidín-2,3,4-triónu podľa nároku 1 všeobecného vzorca I, v ktorom R1 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a zvyšky R2 až R8 majú významy uvedené v nároku 1.
- 3. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a/alebo R3 znamenajú alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a zvyšky R4 až R8, ako i prípadne R2 alebo R3 majú významy uvedené v nároku 1.
- 4. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa nároku 1 alebo 2 všeobecného vzorca I, v ktorom R2 a/alebo R3 znamenajú cez alkylénovú skupinu s 1 až 3 uhlíkovými atómami viazaný arylový zvyšok a zvyšky R4 až R8, ako i prípadne R2 alebo R3 majú významy uvedené v nároku 1.
- 5. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená hydroxyskupinu a zvyšky R5 až R8 majú významy uvedené v nároku 1.
- 6. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená skupinu OR8 a zvyšky R5 až R8 majú významy uvedené v nároku 1.
- 7. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa niektorého z nárokov 1 až 4 všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a zvyšky R5 až R8 majú významy uvedené v nároku 1.
- 8. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa niektorého z nárokov 1 až 7 všeobecného vzorca I, v ktorom R5 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a zvyšky R6 až R8 majú významy uvedené v nároku 1.
- 9. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa niektorého z nárokov 1 až 8 všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R6 a/alebo R7 znamená31875/H alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami a zvyšok R8, ako prípadne i R6 alebo R7 majú významy uvedené v nároku 1.
- 10. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa niektorého z nárokov 1 až 9 všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R8 znamená alkylovú skupinu s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
- 11. Substituované deriváty pyrolidín-2,3,4-triónu podľa nároku 1, ktorými sú:5-(metoxyfenylmetylén)-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,5-(brómfenylmetylén)-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,5-benzylidén-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,5-(2-chlórbenzylidén)-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,5-(4-chlórbenzylidén)-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,5-(2,3-dichlórbenzylidén)-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,5-(2,4-dichlórbenzylidén)-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím,5-(2,6-dichlórbenzylidén)-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím a5-(3-chlórbenzylidén)-pyrolidín-2,3,4-trión-3-oxím.
- 12. Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrolidín-2,3,4-triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať tetramová kyselina všeobecného vzorca II:v ktorom majú zvyšky R1 až R3 významy uvedené pri vzorci I, v ľadom chladenom roztoku s vodným roztokom dusitanu sodného na zlúčeniny31875/H všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená hydroxyskupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené vyššie pri všeobecnom vzorci I a tieto sa čistia a izolujú.
- 13. Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrolidín-2,3,4-triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená hydroxyskupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I, nechajú reagovať v absolútnych rozpúšťadlách pri nízkych teplotách za prítomnosti silných báz s alkylhalogenidmi s 1 až 10 uhlíkovými atómami na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R4 znamená skupinu OR8 a zvyšky R1 až R3 a R8 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I.
- 14. Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrolidín-2,3,4-triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená skupinu OR8 a zvyšky R1 až R3 a R8 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I, nechajú reagovať v absolútnom rozpúšťadle s chloridmi kyselín všeobecného vzorca R5-(C=O)-CI a/alebo bromidmi kyselín všeobecného vzorca R5-(C=O)-Br alebo estermi kyseliny chlórmravčej všeobecného vzorca CI-(C=O)-O-R5, prípadne estermi kyseliny fluórmravčej všeobecného vzorca F-(C=O)-O-R5 alebo s karbonátmi s otvoreným reťazcom všeobecného vzorca R5-O-(C=O)-O-R5, prípadne so zodpovedajúcim spôsobom substituovanými cyklickými karbonátmi, pričom zvyšok R5 má významy, uvedené pri všeobecnom vzorci I, na zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom zvyšok R4 znamená skupinu COR5 alebo COOR5 a zvyšky R1 až R3 a R5 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I a tieto sa potom čistia a izolujú pomocou bežných spôsobov.
- 15. Spôsob výroby substituovaných derivátov pyrolidín-2,3,4-triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom R4 znamená hydroxylovú skupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I, nechajú reagovať s alifatickými izokyanátmi alebo izotiokyanátmi pri nízkych teplotách v aprotických polárnych rozpúšťadlách na zlúčeniny všeobecného vzorca I,31875/H v ktorom zvyšok R4 znamená skupinu CONR6R7 alebo CSNR6R7, zvyšok R6 alebo R7 znamenajú vodíkový atóm a zvyšky R1 až R3 a R6 alebo R7 majú významy uvedené pri všeobecnom vzorci I a tieto sa potom čistia a izolujú pomocou bežných spôsobov.
- 16. Spôsob podľa nároku 12, vyznačujúci sa tým, že sa nechá reagovať kyselina tetramová všeobecného vzorca II v ľadom chladenom roztoku ľadovej kyseliny octovej s vodným roztokom dusitariu sodného.
- 17. Spôsob podľa nároku 12 alebo 16, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R4 hydroxylovú skupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené pri vzorci I, čistia a izolujú kryštalizáciou, výhodne kryštalizáciou z etylalkoholu.
- 18. Spôsob podľa nároku 13, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R4 hydroxylovú skupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené pri vzorci I, nechajú reagovať pod atmosférou ochranného plynu.
- 19. Spôsob podľa nároku 13 alebo 18, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R4 hydroxylovú skupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené pri vzorci I, nechajú reagovať v éteroch s otvoreným reťazcom a/alebo cyklických éteroch.
- 20. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13, 18 alebo 19, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R4 hydroxylovú skupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené pri vzorci I, nechajú reagovať za prítomnosti hydroxidov alkalických kovov a/alebo hydroxidov kovov alkalických zemín a/alebo organokovových báz.
- 21. Spôsob podľa niektorého z nárokov 13 alebo 18 až 20, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R4 hydroxylovú skupinu a zvyšky R1 až R3 majú významy uvedené pri vzorci I, nechajú reagovať s alkylhalogenidmi s 1 až 6 uhlíkovými atómami.
- 22. Spôsob podľa nároku 14, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R4 skupinu OR8 a zvyšky R1 až R3 a31875/HR8 majú významy uvedené pri vzorci I, nechajú reagovať pod atmosférou ochranného plynu.
- 23. Spôsob podľa nároku 14 alebo 22, vyznačujúci sa tým, že sa zlúčeniny všeobecného vzorca I, v ktorom znamená R4 skupinu OR8 a zvyšky R1 až R3 a R8 majú významy uvedené pri vzorci I, nechajú reagovať v éteroch s otvoreným reťazcom a/alebo cyklických éteroch.
- 24. Spôsob podľa niektorého z nárokov 14, 22 alebo 23, vyznačujúci sa tým, že použité cyklické karbonáty majú 5 alebo 6 kruhových atómov.
- 25. Liečivo, obsahujúce ako farmaceutický účinnú látku aspoň jeden substituovaný derivát pyrolidín-2,3,4-triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcu bázu a/alebo zodpovedajúcu fyziologicky prijateľnú soľ a prípadne ďalšie účinné látky a/alebo pomocné látky.
- 26. Liečivo podľa nároku 25 na ošetrenie alebo liečenie bolestí, inflamatórnych a/alebo alergických reakcií, depresií, zneužívania drog a/alebo alkoholu, gastritídy, hnačiek, močovej inkontinencie, kardiovaskulárnych ochorení, ochorení dýchacích ciest, kašľa, duševných ochorení alebo epilepsie.
- 27. Liečivo podľa nároku 25 na ošetrenie alebo liečenie schizofrénie, Alzheimerovej choroby, Huntingtonovej choroby, Parkinsonovej choroby, cerebrálnych ischémií, cerebrálnych infarktov, psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín, prípadov mŕtvice, mozgových edémov, hypoxie, anoxie, AIDS-demencie, encefalomyelitídy, Tourette-syndrómu, perinatálnej asfyxie alebo na anxiolýzu.
- 28. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/aiebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie bolestí.
- 29. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie inflamatórnych reakcií.31875/H
- 30. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca l podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie alergických reakcií.
- 31. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie depresií.
- 32. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie zneužívania drog a/alebo alkoholu.
- 33. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie gastritídy.
- 34. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie hnačiek.
- 35. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie močovej inkontinencie.
- 36. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie kardiovaskulárnych ochorení.
- 37. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy31875/H a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie ochorení dýchacích ciest.
- 38. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie kašľa.
- 39. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alébo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie duševných ochorení.
- 40. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie epilepsie.
- 41. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie schizofrénie.
- 42. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie Alzheimerovej choroby.
- 43. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie Huntingtonovej choroby.
- 44. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie Parkinsonovej choroby.31875/H
- 45. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie cerebrálnych ischémií.
- 46. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie cerebrálnych infarktov.
- 47. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podlá nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie psychóz spôsobených zvýšenou hladinou aminokyselín.
- 48. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na profylaxiu pri prípadoch mŕtvice.
- 49. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie mozgových edémov.
- 50. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie hypoxie.
- 51. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie anoxie.
- 52. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy31875/H a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie AIDS-demencie.
- 53. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie encefalomyelitídy.
- 54. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie Tourette-syndrómu.
- 55. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na ošetrenie perinatálnej asfyxie.
- 56. Použitie aspoň jedného substituovaného derivátu pyrolidín-2,3,4triónu všeobecného vzorca I podľa nároku 1 a/alebo zodpovedajúcej bázy a/alebo zodpovedajúcej fyziologicky prijateľnej soli na výrobu liečiva na anxiolytické ošetrenie.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| DE19936521A DE19936521A1 (de) | 1999-08-06 | 1999-08-06 | Substituierte Pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-Derivate |
| PCT/EP2000/007101 WO2001010831A1 (de) | 1999-08-06 | 2000-07-25 | Substituierte pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxim-derivate wirksam als nmda-rezeptor antagonistem |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| SK1692002A3 true SK1692002A3 (en) | 2002-07-02 |
Family
ID=7917036
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| SK169-2002A SK1692002A3 (en) | 1999-08-06 | 2000-07-25 | Substituted pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxime derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and their use |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US6716872B2 (sk) |
| EP (1) | EP1200400B1 (sk) |
| JP (1) | JP2003506436A (sk) |
| KR (1) | KR20020025215A (sk) |
| CN (1) | CN1378531A (sk) |
| AR (1) | AR030678A1 (sk) |
| AT (1) | ATE277901T1 (sk) |
| AU (1) | AU779187B2 (sk) |
| BR (1) | BR0013313A (sk) |
| CA (1) | CA2380973A1 (sk) |
| CO (1) | CO5190692A1 (sk) |
| DE (2) | DE19936521A1 (sk) |
| ES (1) | ES2226876T3 (sk) |
| HK (1) | HK1046404A1 (sk) |
| HU (1) | HUP0202433A3 (sk) |
| IL (1) | IL147978A0 (sk) |
| MX (1) | MXPA02001215A (sk) |
| NO (1) | NO20020578L (sk) |
| NZ (1) | NZ516905A (sk) |
| PE (1) | PE20010381A1 (sk) |
| PL (1) | PL353875A1 (sk) |
| PT (1) | PT1200400E (sk) |
| SK (1) | SK1692002A3 (sk) |
| WO (1) | WO2001010831A1 (sk) |
| ZA (1) | ZA200201789B (sk) |
Families Citing this family (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20040245477A1 (en) * | 2002-02-13 | 2004-12-09 | Hiroshi Matsuda | Automatic animal motion observation method and apparatus, and motion quantization apparatus |
| RU2232578C1 (ru) * | 2003-04-10 | 2004-07-20 | Ахапкина Валентина Ивановна | Вещество, обладающее антидепрессивной активностью |
| US7732162B2 (en) | 2003-05-05 | 2010-06-08 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase for treating neurodegenerative diseases |
| JP5379692B2 (ja) | 2006-11-09 | 2013-12-25 | プロビオドルグ エージー | 潰瘍、癌及び他の疾患の治療のためのグルタミニルシクラーゼの阻害薬としての３−ヒドロキシ−１，５−ジヒドロ−ピロール−２−オン誘導体 |
| DK2091948T3 (da) | 2006-11-30 | 2012-07-23 | Probiodrug Ag | Nye inhibitorer af glutaminylcyclase |
| AU2008220785B2 (en) | 2007-03-01 | 2013-02-21 | Vivoryon Therapeutics N.V. | New use of glutaminyl cyclase inhibitors |
| US9656991B2 (en) | 2007-04-18 | 2017-05-23 | Probiodrug Ag | Inhibitors of glutaminyl cyclase |
| EP2475428B1 (en) | 2009-09-11 | 2015-07-01 | Probiodrug AG | Heterocylcic derivatives as inhibitors of glutaminyl cyclase |
| JP6026284B2 (ja) | 2010-03-03 | 2016-11-16 | プロビオドルグ エージー | グルタミニルシクラーゼの阻害剤 |
| EA022420B1 (ru) | 2010-03-10 | 2015-12-30 | Пробиодруг Аг | Гетероциклические ингибиторы глутаминилциклазы (qc, ec 2.3.2.5) |
| WO2011131748A2 (en) | 2010-04-21 | 2011-10-27 | Probiodrug Ag | Novel inhibitors |
| RU2432949C1 (ru) * | 2010-08-26 | 2011-11-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Астраханская государственная медицинская академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО АГМА Росздрава) | Способ коррекции нарушений иммунного и психоэмоционального статуса организма при экспериментальном информационном стрессе |
| ES2570167T3 (es) | 2011-03-16 | 2016-05-17 | Probiodrug Ag | Derivados de benzimidazol como inhibidores de glutaminil ciclasa |
| ES2812698T3 (es) | 2017-09-29 | 2021-03-18 | Probiodrug Ag | Inhibidores de glutaminil ciclasa |
Family Cites Families (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2832790A (en) * | 1954-09-28 | 1958-04-29 | Du Pont | 4-negative functionally substituted 2, 3, 5-trichalcogenpyrrolidines, their salts, and methods for preparing them |
| DE4317651A1 (de) * | 1993-05-27 | 1994-12-01 | Hoechst Ag | Substituierte Bernsteinsäureimide |
| GB9418443D0 (en) * | 1994-09-13 | 1994-11-02 | Pfizer Ltd | Therapeutic agents |
| DE19732928C2 (de) * | 1997-07-31 | 2000-05-18 | Gruenenthal Gmbh | Verwendung substituierter Imidazolidin-2,4-dion-Verbindungen als Schmerzmittel |
-
1999
- 1999-08-06 DE DE19936521A patent/DE19936521A1/de not_active Withdrawn
-
2000
- 2000-07-25 EP EP00945950A patent/EP1200400B1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 CN CN00813962A patent/CN1378531A/zh active Pending
- 2000-07-25 NZ NZ516905A patent/NZ516905A/en not_active IP Right Cessation
- 2000-07-25 WO PCT/EP2000/007101 patent/WO2001010831A1/de not_active Ceased
- 2000-07-25 PT PT00945950T patent/PT1200400E/pt unknown
- 2000-07-25 MX MXPA02001215A patent/MXPA02001215A/es not_active Application Discontinuation
- 2000-07-25 SK SK169-2002A patent/SK1692002A3/sk unknown
- 2000-07-25 HK HK02107775.4A patent/HK1046404A1/zh unknown
- 2000-07-25 HU HU0202433A patent/HUP0202433A3/hu unknown
- 2000-07-25 CA CA002380973A patent/CA2380973A1/en not_active Abandoned
- 2000-07-25 PL PL00353875A patent/PL353875A1/xx not_active Application Discontinuation
- 2000-07-25 JP JP2001515298A patent/JP2003506436A/ja not_active Withdrawn
- 2000-07-25 AU AU59868/00A patent/AU779187B2/en not_active Ceased
- 2000-07-25 KR KR1020027001609A patent/KR20020025215A/ko not_active Withdrawn
- 2000-07-25 ES ES00945950T patent/ES2226876T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 AT AT00945950T patent/ATE277901T1/de active
- 2000-07-25 IL IL14797800A patent/IL147978A0/xx unknown
- 2000-07-25 DE DE50008020T patent/DE50008020D1/de not_active Expired - Lifetime
- 2000-07-25 BR BR0013313-2A patent/BR0013313A/pt not_active IP Right Cessation
- 2000-07-31 AR ARP000103962A patent/AR030678A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-01 PE PE2000000760A patent/PE20010381A1/es not_active Application Discontinuation
- 2000-08-03 CO CO00058415A patent/CO5190692A1/es not_active Application Discontinuation
-
2002
- 2002-02-05 NO NO20020578A patent/NO20020578L/no not_active Application Discontinuation
- 2002-02-06 US US10/066,801 patent/US6716872B2/en not_active Expired - Fee Related
- 2002-03-04 ZA ZA200201789A patent/ZA200201789B/xx unknown
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| PT1200400E (pt) | 2005-02-28 |
| JP2003506436A (ja) | 2003-02-18 |
| CA2380973A1 (en) | 2001-02-15 |
| PL353875A1 (en) | 2003-12-01 |
| WO2001010831A1 (de) | 2001-02-15 |
| CN1378531A (zh) | 2002-11-06 |
| NO20020578L (no) | 2002-03-25 |
| BR0013313A (pt) | 2002-04-16 |
| HUP0202433A2 (hu) | 2002-12-28 |
| AR030678A1 (es) | 2003-09-03 |
| MXPA02001215A (es) | 2002-07-02 |
| DE19936521A1 (de) | 2001-02-15 |
| NO20020578D0 (no) | 2002-02-05 |
| HUP0202433A3 (en) | 2003-06-30 |
| ATE277901T1 (de) | 2004-10-15 |
| KR20020025215A (ko) | 2002-04-03 |
| ZA200201789B (en) | 2003-06-25 |
| IL147978A0 (en) | 2002-09-12 |
| US6716872B2 (en) | 2004-04-06 |
| US20030027852A1 (en) | 2003-02-06 |
| CO5190692A1 (es) | 2002-08-29 |
| NZ516905A (en) | 2004-07-30 |
| HK1046404A1 (zh) | 2003-01-10 |
| EP1200400B1 (de) | 2004-09-29 |
| DE50008020D1 (de) | 2004-11-04 |
| AU779187B2 (en) | 2005-01-13 |
| AU5986800A (en) | 2001-03-05 |
| ES2226876T3 (es) | 2005-04-01 |
| EP1200400A1 (de) | 2002-05-02 |
| PE20010381A1 (es) | 2001-05-05 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US6642267B2 (en) | Substituted 1,5-dihydropyrrol-2-one derivatives active as NMDA receptor antagonists for treatment of states of pain | |
| SK1692002A3 (en) | Substituted pyrrolidin-2,3,4-trion-3-oxime derivatives, process for their preparation, pharmaceutical compositions comprising the same and their use | |
| JP2024501641A (ja) | 置換大環状化合物及び関連する治療方法 | |
| CZ20032696A3 (cs) | Thiohydantoiny a jejich použití při léčení cukrovky | |
| KR101133959B1 (ko) | 면역조절 헤테로고리 화합물 | |
| MX2015002357A (es) | Pirrol carboxamidas fluorometil sustituidas. | |
| CZ154699A3 (cs) | N-vázané močoviny a karbamáty heterocyklických thioesterů | |
| EA015175B1 (ru) | Соединения, проявляющие активность в отношении рецептора св | |
| JP6906449B2 (ja) | 複素環スルホンアミド誘導体及びそれを含有する医薬 | |
| MX2008013478A (es) | Compuestos biciclicos de tetrahidropirrol. | |
| EP3945091B1 (en) | Novel vdac1 inhibitors | |
| MX2008013476A (es) | Procedimiento de produccion para compuestos biciclicos de tetrahidropirrol. | |
| DE60107852T2 (de) | Thienopyrrolidinone | |
| EP1751101B1 (de) | Substituierte 5-Aminomethyl-1H-pyrrol-2-carbonsäureamide | |
| US20040224969A1 (en) | Salts of substituted 1,2,3,4-tetrahydroquinoline-2-carboxylic acid compounds |