MX2008013476A - Procedimiento de produccion para compuestos biciclicos de tetrahidropirrol. - Google Patents
Procedimiento de produccion para compuestos biciclicos de tetrahidropirrol.Info
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Abstract
La presente invención se relaciona con un procedimiento que utiliza la reacción de Pauson-Khand para producir compuestos de tetrahidropirrol bicíclicos sustituidos de la fórmula general (I) (ver fórmula (I)).
Description
PROCEDIMIENTO DE PRODUCCION PARA COMPUESTOS BICÍCLICOS DE TETRAHIDROPIRROL
DESCRIPCIÓN CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona con un proceso de producción basado en la reacción de Pauson-Khand para compuestos de tetrahidropirrol bicíclicos sustituidos, especialmente aquellos que tienen actividad farmacológica hacia el receptor sigma (s).
ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno cerebral progresivo e irreversible sin causa ni cura conocidas. Los síntomas de la enfermedad incluyen pérdida de memoria, confusión, deterioro del juicio, cambios de personalidad, desorientación, y pérdida de la capacidad para el lenguaj e. Siempre mortal, la enfermedad de Alzheimer es la forma más común de demencia irreversible. Según la American Health Assistance Foundation (AHAF), se cree que más de 4,5 millones de estadounidenses padecen la enfermedad de Alzheimer y que para 2050, el número podría aumentar hasta 1 3 ,2 millones. En todos los países en los que ha aumentado la esperanza de vida, también lo hecho la incidencia de enfermedad de Alzheimer. La enfermedad de
Alzheimer se está volviendo trágicamente común. Se calcula que actualmente hay 1 8 millones de personas en todo el mundo con enfermedad de Alzheimer. S e prevé que esta cifra sea de casi el doble en 2025 con 34 millones de personas. Considerando el hecho de que en la actualidad no existe un tratamiento eficaz para esta enfermedad mortal, es un imperativo encontrar nuevas soluciones para tratar la EA. El receptor sigma tiene por lo menos dos subtipos, que pueden distinguirse mediante los isómeros estereoselectivos de estos fármacos activos. SKF 1 0047 tiene afinidad nanomolar por el sitio sigma 1 (s- l ), y tiene afinidad micromolar por el sitio sigma (s-2). El haloperidol tiene afinidades similares por ambos subtipos . Los ligandos endógenos de sigma no se conocen, aunque se ha sugerido que la progesterona es uno de ellos. Los posibles efectos farmacológicos mediados por el sitio sigma incluyen la modulación de la función del receptor del glutamato, la respuesta de los neurotransmisores, la neuroprotección, el comportamiento y el conocimiento (Quirion, R. et al. Trends Pharmacol. Sci. , 1 992, 1 3 : 85-86). La mayor parte de los estudios han supuesto que los sitios de unión de sigma (receptores) son elementos de plasmalema de la cascada de transducción de señales. Los fármacos de los que se ha notificado que son ligandos selectivos de sigma se han evaluado como antipsicóticos (Hanner, M. et al. Proc. Nati. Acad. Sci. , 1 996, 93 : 8072-8077) . La existencia de
receptores sigma en el SNC y en los sistemas inmunológico y endocrino ha sugerido la posibilidad de que pueda servir como nexo entre los tres sistemas. Por tanto, los compuestos que se unen al receptor sigma y que son adecuados para modular estos receptores son útiles en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades asociadas con el receptor sigma. Recientemente se ha encontrado que el receptor sigma- 1 puede estar implicado en la patogenia de la enfermedad de Alzheimer (Uchida et al. , Am J Geriatr Psychiatry 2005 ; 1 3 : 1 062-1 066). Por lo tanto, un obj etivo de la presente invención es proporcionar compuestos, especialmente tetrahidropirrolbicíclico, o un procedimiento de producción basado en la reacción de Pauson-Khand para obtener una manera elegante de sintetizar estos compuestos susceptibles de producir productos farmacéuticos, especialmente aquellos que tienen una actividad farmacológica hacia el receptor sigma (s). Estos se pueden utilizar como ingredientes activos en medicamentos y particularmente, estos ingredientes activos pueden ser adecuados para modular el receptor sigma, de manera más particular el receptor sigma- 1 . Dicho obj etivo se logró al proporcionar procesos de producción basados en la reacción de Pausn-Khand para compuestos bicíclicos sustituidos de tetrahidropirrol de fórmula (I) general facilitada más adelante, sus estereoisómeros, las sales correspondientes y los solvatos
correspondientes de los mismos. Por lo tanto, un aspecto de la presente invención se relaciona con un proceso — utilizando la reacción de Pauson-Khand — para la produccón de compuestos de tetrahidropirol bicíclicos sustituidos de la fórmula general (I) .
(i) en la que representa un átomo de hidrógeno; un radical alifát co ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o
policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo (C=0)-R2; un grupo (C=0)-OR3 ; un grupo (S02)-R4; un grupo (C=0)-NR5R5a; Z representa C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C-(C=0)-R8 ; un grupo C-CH2(S02)-R9; un grupo C-CH2(SO2)-NR1 0R1 0a; o un grupo C-(C=O)-NR1 0R1 0a; R2' R3, R4, y R6 representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico ; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro si stema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o
policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico ; R5, R5a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico ; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico; R7, R7a, idénticos o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico ; R8 y R9 representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro
del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico; R1 0, R1 0a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el
que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico ; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos; en donde un compuesto pirrolina sustituida de fórmula (II) general
(?) en la que R1 tiene el significado dado anteriormente, se hace reaccionar — usando un aditivo de Pauson-Khand en cualquier momento
durante la reacción — con un compuesto acetileno de fórmula (III) general ,
(III)
en donde Z tiene el significado dado anteriormente, para proporcionar los compuestos de l a fórmula (I) general,
(I) en la cual R1 y Z tienen el significado indicado antes. En una modalidad preferida de la presente invención se cumplen las siguientes condiciones para los compuestos de fórmula general (I) si Z representa CH, R l puede no representar un grupo bencilo . La reacción de Pauson-Khand es una reacción química bien conocida que es conocida del libro de texto para cualquier persona experta en la técnica. Las referencias incluyen lo siguiente, la totalidad de las cuales incluyen como referencia en esta descripción: Coordination Chemistry Reviews, 1 88 ( 1 999), 297-341 : Tetrahedron, 56 (2000), 3263 -3283 ; Synlett 1 999, 6, 768- 770;
Chem. Eur. J. 2001 , 7(8), 1 589- 1 695 ; Journal of Organometallic Chemistry, 354 (1988) 233 -242 ; Synlett 1 999, 6, 771 -773 ; Org. Biomol. Chem. , 2005 , 3 , 2396-2398. No obstante, la reacción de Pauson-Khand nunca ha sido utilizada para la síntesis descrita en lo anterior y sorprendentemente proporciona una manera muy elegante de sintetizar los compuestos (nuevos) de la fórmula general I. A menos que se establezca de otra manera, los compuestos sintetizados de acuerdo con la invención también significa que incluyen compuestos los cuales difieran únicamente la presencia de una o más formas enriquecidas isotópicamente. Por ej emplo, los compuestos que tienen las presentes estructuras, excepto para la sustitución de un hidrógeno por un deuterio o tritio o la sustitución de un carbono por carbono enriquecido con 1 3 C o 14C o nitrógeno enriquecido con 1 5N están dentro del alcance de esta invención. El término "sal" debe entenderse que significa cualquier forma del compuesto activo utilizado de acuerdo con la invención en el cual adquiere una forma iónica o está cargado y se acopla con un contraión (un catión o anión) o está en solución. Mediante esto también se deben entender complej os del compuesto activo con otras moléculas y iones, en particular complejos los cuales forman complej os por medio de interacciones iónicas.
El término "sal fisiológicamente aceptable" significa en el contexto de esta invención cualquier sal que es tolerada fisiológicamente (la mayor parte del tiempo significa que no es tóxica, especialmente no causada por un contraión) si se utiliza apropiadamente para un tratamiento, especialmente si se utiliza en o se aplica a humanos y/o mamíferos. Estas sales fisiológicamente aceptables se pueden formar con cationes o bases y en el contexto de esta invención se entiende que significan sales de por lo menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención -habitualmente un ácido (desprotonado)- como un anión con por lo menos un catión preferiblemente inorgánico el cual es tolerado fisiológicamente -especialmente si se utiliza en humanos y/o mamíferos. Las sales de los metales alcalinos y metales alcalinotérreos son preferidas particularmente, y en especial aquellas con NH4 pero en particular sales (mono) o (di)-sódicas, (mono)- o (di)potásicas, de magnesio o de calcio . Estas sales fisiológicamente aceptables también se pueden formar con aniones o ácidos y en el contexto de está invención se entiende que significan sales de por lo menos uno de los compuestos utilizados de acuerdo con la invención -habitualmente protonados, por ej emplo en el nitrógeno- como el catión con por lo menos un anión los cuales son tolerados fisiológicamente -específicamente si se utilizan en humanos y/o mamíferos. Mediante esto se entiende en particular, en el contexto de esta
invención, la sal formada con un ácido fisiológicamente tolerado, es decir, sales del compuesto activo particular con ácidos inorgánicos u orgánicos los cuales son tolerados fisiológicamente -especialmente si se utilizan en humanos y/o mamíferos. Los ej emplos de sales toleradas fisiológicamente de ácidos particulares son sales de: ácido clorhídrico, bromhídrico, sulfúrico, metansulfónico, fórmico, acético, oxálico, succínico, málico, tartárico, mandélico, fumárico, láctico o cítrico . Los compuestos de la invención pueden estar en forma cristalina o ya sea como compuestos libres o como solvatos y se entiende que estas formas estén dentro del alcance de la presente invención. Los métodos de solvatación generalmente se conocen dentro de la técnica. Los solvatos adecuados son solvatos farmacéuticamente aceptables. De acuerdo con esta invención, el término "solvato " se entiende que significa cualquier forma de compuesto activo adecuado con la invención en el cual el compuesto se ha unido a vía una unión no covalente a otra molécula (de manera más probable un solvente polar) que incluye especialmente hidratos y alcoholatos, por ej emplo metalonato . El término "condensado" según la presente invención significa que un anillo o sistema de anillo está unido a otro anillo o sistema de anillo, por lo que los términos "anillado" o "anulado" también los utilizan los expertos en la técnica para designar este tipo de unión. El término "sistema de anillo" según la presente invención se
refiere a sistemas de anillo que comprenden sistemas de anillo carbocíclico aromático, saturado o insaturado que contienen opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo y que están opcionalmente por lo menos monosustituidos. Dichos sistemas de anillo pueden estar condensados a otros sistemas de anillo carbocíclicos tales como grupos arilo, grupos naftilo, grupos heteroarilo, grupos cicloalquilo, etc. "Opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo" se define que no tiene heteroátomos como miembros del anillo, un heteroátomo como miembro del anillo o más de un heteroátomo como miembro del anillo. "Opcionalmente por lo menos mono-sustituido se define sin radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. , o un radical hidrógeno en el radical mencionado está sustituido por otro radical, por ej emplo Cl, F, etc. , o más de un radical hidrógeno en el radical mencionado está sustituido por otro radical, por ej emplo Cl, F, etc. (polisustituido). "Opcionalmente monosustituido o polisustuido " se define como sin radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ejemplo Cl, F, etc. , o un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical, por ej emplo Cl, F, etc. , o más de un radical hidrógeno en el radical mencionado está sustituido por otro radical, por ej emplo Cl, F, etc. (polisustituido).
"Opcionalmente sustituido " se define como un radical hidrógeno en el radical mencionado que está sustituido por otro radical por ej emplo Cl, F, etc. , o un radical hidrógeno en el radical mencionado está sustituido por otro radical, por ej emplo Cl, F, etc. , o más de un radical hidrógeno en el radical mencionado está sustituido por otro radical, por ej emplo Cl, F, etc. (polisustituido). Los grupos / radicales ciclilo, tal como se definen en la presente invención, comprenden cualquier sistema de anillo carbocíclico aromático, saturado o insaturado, que contienen opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo y que están opcionalmente por lo menos monosustituidos. Los grupos ciclilo comprenden preferiblemente sistemas de anillo arilo, heteroarilo, cicloalquilo, ciclilo, heterociclilo y/o espiro. Los grupos / radicales heterociclilo, tal como se definen en la presente invención, comprenden cualquier sistema de anillo carbocíclico aromático, saturado o insaturado que están opcionalmente por lo menos monosustituidos y que contienen por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo. Heteroátomos preferidos para estos grupos heterociclilos son N, S u O. Los grupos / radicales alifáticos, tal como se denominan en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos y pueden ser ramificados o no ramificados, saturados o insaturados. Los grupos
alifáticos insaturados, como se definen en la presente invención, incluyen radicales alquenilo y alquinilo . Los grupos alifáticos saturados, como se definen en la presente invención, incluyen radicales alquilo. Los grupos alifáticos insaturados, tal como se definen en la presente invención, incluyen radicales alquenilo y alquinilo . Los radicales alifáticos preferidos según la presente invención incluyen, pero no se limitan a, metilo, etilo, vinilo (etenilo), etinilo, propilo, n-propilo, isopropilo, alilo (2-propenilo), 1 -propinilo, metiletilo, butilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, tere-butilo butenilo, butinilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, pentilo, n-pentilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, n-heptilo, n-octilo, n-nonilo y n-decilo . Los sustituyentes preferidos para los radicales alifáticos, según la presente invención, son un grupo alquilo C l -4, un grupo alcoxilo C l -6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=0)R\ SR' , SOR ' , S02R' , NHR' , NR'R" por lo que R ' y opcionalmente R " para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C l -6 lineal o ramificado. Los radicales alquilo, tal como se denominan en la presente invención, son radicales alifáticos saturados. Pueden ser lineales o ramificados y están opcionalmente sustituidos. En estos radicales, alquilo de 1 a 2 átomos de carbono representa alquilo de un átomo de carbono o de 2 átomos de carbono, alquilo de 1 a 3 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de
carbono, de 2 átomos de carbono o de 3 átomos de carbono, alquilo de 1 a 4 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono o de 4 átomos de carbono, alquilo de 1 a 5 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono o de 5 átomos de carbono, alquilo de 1 a 6 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono o de 6 átomos de carbono, alquilo de 1 a 7 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono o de 7 átomos de carbono, alquilo de 1 a 8 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, de 7 átomos de carbono o de 8 átomos de carbono, alquilo de 1 a 1 0 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, de 7 átomos de carbono, de 8 átomos de carbono, de 9 átomos de carbono o de 10 átomos de carbono y alquilo de 1 a 1 8 átomos de carbono representa alquilo de 1 átomo de carbono, de 2 átomos de carbono, de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, de 7 átomos de carbono, de 8 átomos de carbono,
de 9 átomos de carbono, de 1 0 átomos de carbono, de 1 1 átomos de carbono, de 12 átomos de carbono, de 1 3 átomos de carbono, de 14 átomos de carbono, de 1 5 átomos de carbono, de 1 6 átomos de carbono, de 1 7 átomos de carbono o de 1 8 átomos de carbono . Los radicales alquilo preferiblemente son metilo, etilo, propilo, metiletilo, butilo, 1 -metilpropilo, 2-metilpropilo, 1 , 1 -dimetiletilo, pentilo, 1 , 1 -dimetilpropilo, 1 ,2-dimetilpropilo, 2,2-dimetilpropilo, hexilo, 1 -metilpentilo, si está sustituido también CHF2, CF3 o CH2OH, etc. El término (CH2)3 -6 debe entenderse que significa -CH2- CH2-CH2-, -CH2- CH2-CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-; (CH2) i -4 se debe entender que significa -CH2-, -CH2-CH2-, -CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-; (CH2)4-5 se debe entender que significa -CH2-CH2-CH2-CH2- y -CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-, etc. Los radicales cicloalquilo, tal como se denominan en la presente invención, se entiende que se refieren a hidrocarburos cíclicos, saturados y insaturados (pero no aromáticos), que pueden estar opcionalmente no sustituidos, mono o polisustituidos. En estos radicales, por ej emplo cicloalquilo C3 -4 representa cicloalquilo C3 o C4, cicloalquilo C3 - 5 representa cicloalquilo C3, C4 o C5, etc. Con respecto al cicloalquilo, el término también incluye cicloalquilos saturados en los que opcionalmente por lo menos un átomo de carbono puede sustituirse por un heteroátomo, preferiblemente S , N, P o O. Sin embargo, cicloalquilos mono o
poliinsaturados, preferiblemente monoinsaturados, sin un heteroátomo en el anillo, también caen en particular baj o el término cicloalquilo, siempre que el cicloalquilo no sea un sistema aromático. Además, cicloalquilo de 3 a 4 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono o de 4 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 5 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono o de 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono o de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 7 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono o de 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 3 a 8 átomos de carbono representa cicloalquilo de 3 átomos de carbono, de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono, de 7 átomos de carbono o de 8 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 5 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4 átomos de carbono o de 5 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono o de 6 átomos de carbono, cicloalquilo de 4 a 7 átomos de carbono representa cicloalquilo de 4 átomos de carbono, de 5 átomos de carbono, de 6 átomos de carbono o de 7 átomos de carbono, cicloalquilo de 5 a 6 átomos de carbono representa cicloalquilo de 5 átomos de carbono o de 6 átomos de carbono y cicloalquilo de 5 a 7 átomos de carbono representa cicloalquilo de 5 átomos
de carbono, de 6 átomos de carbono o de 7 átomos de carbono. Ejemplos para los radicales cicloalquilo incluyen preferiblemente, pero no se limitan a, ciclopropilo, 2-metilciclopropilo, ciclopropilmetilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilo, cicloheptilo, ciclooctilo, acetilo, tere-butilo, adamantilo, pirrolina, pirrolidina, pirrolidinona, pirazolina, pirazolinona, oxopirazolinona, aziridina, acetidina, tetrahidropirrol, oxirano, oxetano, dioxetano tetrahidrofurano, dioxano, dioxolano, oxatiolano, oxazolidina, tiirano, tietano, tiolano, tiano, tiazolidina, piperidina, piperazina o morfolina. Los radicales cicloalquilo, tal como se definen en la presente invención, están opcionalmente mono o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C l -4, un grupo alcoxilo C l -6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=0)R\ SR' , S OR' , S02R' , NHR ' , NR' R" por el que R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C l -6 lineal o ramificado . Un radical arilo, tal como se denomina en la presente invención, se entiende que significa sistemas de anillo con por lo menos un anillo aromático pero sin heteroátomos ni siquiera en sólo uno de los anillos. Estos radicales arilo pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente de un grupo alquilo C l -4, un grupo alcoxilo C l -6 lineal o ramificado, un grupo
fenilo opcionalmente por lo menos monosustituido, F, Cl, I, Br, CF3 , CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=0)R' , SR' , SOR' , S02R' , N(C=0)-OR ' , NHR' , NR' R" por lo que R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C l -6 lineal o ramificado . Ej emplos preferidos de radicales arilo incluyen, pero no se limitan a, radicales fenilo, naftilo, fluorantenilo, fluorenilo, tetralinilo o indanilo o antracenilo, que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos, si no se define lo contrario. Un radical alquil-arilo, tal como se define en la presente invención, comprende una cadena de alquilo, lineal o ramificada, opcionalmente por lo menos monosustituida que está unida a un grupo arilo, tal como se definió anteriormente. Un radical alquil-arilo preferido es un grupo bencilo, en el que la cadena de alquilo está opcionalmente ramificada o sustituida. Los sustituyentes preferidos para los radicales alquil-arilo, según la presente invención, son F, Cl , Br, I, NH2 , SH, OH, S02, CF3, carboxilo, amido, ciano, carbamilo, nitro, fenilo, bencilo, -S02NH2, alquilo C l -6 y/o alcoxilo C l -6. Un radical heteroarilo se entiende que significa sistemas de anillo heterocíclico que tienen por lo menos un anillo aromático y que pueden contener opcionalmente uno o más heteroátomos del grupo que consiste en nitrógeno, oxígeno y/o azufre y que pueden estar opcionalmente mono o polisustituidos por sustituyentes seleccionados independientemente
de un grupo alquilo C l -4, un grupo alcoxilo C l -6 lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3 , CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, oxo, (C=0)R\ SR' , SOR' , S02R' , NHR' , NR' R" por lo que R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representan independientemente un grupo alquilo C l -6 lineal o ramificado . Ej emplos preferidos de heteroarilos incluyen, pero no se limitan a, furano, benzofurano, tiofeno, benzotiofeno, pirrol, piridina, pirimidina, piridazina, pirazina, quinolina, isoquinolina, ftalazina, benzo- 1 ,2,5 -tiadiazol, benzotiazol, indol, benzotriazol, benzodioxolano, benzodioxano, bencimidazol, carbazol y quinazolina. Un radical alquil-heteroarilo (o alquil-heterociclilo), como se define en la presente invención, comprende una cadena alquilo lineal o ramificada, opcionalmente por lo menos monosustituida la cual se une a un grupo heteroarilo (heterociclilo) como se define en lo anterior. Un esquema general de la reacción del intermediario (las 1 -sustituido-3 -pirrolinas) a compuestos de fórmula general (I) - vía la reacción de Pauson- hand- se proporciona en lo siguiente, en el esquema (I) : ESQUEMA (I)
orgánico (la)
La síntesis de 3-pirrolinas 1 -sustituidas de fórmula (II) general es bien conocida por los expertos en la técnica y se describe por ejemplo en los documentos JP2001278857, JP2001270862, Synthetic Communications 1990, 20(2), 227-230, Synthetic Communications 2004, 34(23), 4421 o JP2005120067. Los compuestos de la fórmula general (Ib) se pueden obtener al realizar una reacción de adición 1,4 con un compuesto de la fórmula general (I),
(I) en donde R1 y Z tienen el significado como se describe anterior, para proporcionar un compuesto de fórmula general (Ib),
(Ib) donde R1 y Z tienen el significado como se define en lo anterior, e Y representa un grupo CH2; un grupo C-RnR12; un grupo CH-(C=0)-R16; un grupo CH-(S02)-R17; un grupo CH-(S02)-NR18R18a; o un grupo CH-(C=0)-NR18R18a; 11 1 R y R , idénticos o diferentes, representan un átomo de
hidrógeno ; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico ; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico ; un grupo -(S02)-R1 3-; o un grupo -NR14R1 5- ; R1 3 , R 14, R 1 5, R1 6 y R1 7 representan un átomo de hidrógeno ; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos
monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono- o policíclico ; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono- o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono- o policíclico ; R 1 8 y R1 8a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono
o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico ; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos. La realización de dicha reacción de adición 1 ,4 es bien conocida por los expertos en la técnica y se lleva a cabo preferiblemente en presencia de un catalizador tal como yoduro de cobre y un sustrato apolar tal como por ej emplo, Et20. Los reactivos en esta adicción 1 ,4 pueden ser metálicos o no metálicos . Preferiblemente, los reactivos son metálicos. Ej emplos preferidos de reactivos metálicos son Y-Li y Y-Mgx, en los que Y representa un grupo CH2; un grupo C-R R 1 2; un grupo
CH-(C=0)-R1 6; un grupo CH-(S02)-R1 7; un grupo CH-(S02)-NR1 8R1 8a; o un grupo CH-(C=0)-NR 1 8R1 8 a; y x se refiere a la valencia de Mg, dependiendo del ligando Y. A continuación se facilita un esquema general para los compuestos de fórmula (Ib) general con Y y Z formando un enlace saturado (Y-Z) en el esquema (II) : ESQUEMA (II)
(Ib) Durante los procedimientos descritos anteriormente puede ser necesaria y/o deseable la protección de los reactivos o grupos sensibles. La introducción de grupos protectores convencionales, así como su eliminación, puede realizarse mediante métodos bien conocidos para los expertos en la técnica. Si los propios compuestos de fórmula (I) general se obtienen en forma de una mezcla de estereoisómeros, particularmente enantiómeros o diastereómeros, dichas mezclas pueden separarse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica, por ej emplo, métodos cromatográficos o cristalización fraccionada con reactivos quirales. Si hay centros quirales, los compuestos pueden prepararse en forma racémica, o
los enantiómeros individuales pueden prepararse o bien mediante síntesi s enantioespecífica o mediante resolución. Los solvatos, preferiblemente los hidratos, de los compuestos de fórmula (I) general, de los estereoisómeros correspondientes, o de las sales correspondientes de los mismos también pueden obtenerse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. La purificación y el aislamiento de los compuestos inventivos de fórmula (I) general, de un estereoisómero, o sal, o solvato correspondiente, o cualquier producto intermedio de los mismos puede llevarse a cabo, si se requiere, mediante métodos convencionales conocidos por los expertos en la técnica, por ej emplo, métodos cromatográficos o de recristalización. Se prefiere un procedimiento de acuerdo con la invención, en el que • la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico y/o • la temperatura de reacción está entre 20°C y 1 20°C, de manera preferible entre 60°C y 1 00°C, de manera más preferible entre 75 °C y 95 °C y/o • el tiempo de reacción está entre 1 hora y 48 horas, preferiblemente entre 2 horas y 24 horas y/o • se agrega Co2(CO)8 en cualquer momento durante esta reacción.
Se prefiere especialmente una procedimiento de acuerdo con la invención en donde, en un procedimiento : en la etapa A) en un solvente orgánico, un compuesto de fórmula general(III),
(III)
(en donde Z tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1 ) y Co2(CO)8 se disuelve/suspende y se agita entre 0.5 y 4 horas a una temperatura entre 4°C y 1 00°C, después, en una en la etapa B) un compuesto de conformidad con la fórmula general (II)
(?) (en el que R1 tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1 ) es agregado junto con un aditivo Pauson-Khand y se agita entre 1 hora y 48 horas a una temperatura entre 20°C y 1 00°C . Se prefiere especialmente un procedimiento de acuerdo con la invención en el que el compuesto de acuerdo con la fórmula general II y/o el aditivo de Pauson-Khand se disuelve en un solvente orgánico antes de
agregar en la etapa B) al compuesto de acuerdo con la fórmula general III. Se prefiere especialmente un procedimiento de acuerdo con la invención en el que el solvente orgánico está halogenado y/o es alifático, preferiblemente está halogenado y es alifático, de manera más preferible es 1 ,2-dicloroetano. Se prefiere especialmente un procedimiento de acuerdo con la invención en el que en la etapa A) • la temperatura de reacción está entre 1 0°C y 40°C, preferiblemente entre 20°C y 30°C, más preferiblemente a temperatura ambiente y/o • el tiempo de reacción está entre 0.75 horas y 1 2 horas, preferiblemente entre 1 hora y 4 horas, más preferiblemente entre 1 .5 horas y 2.5 horas. Se prefiere especialmente un procedimiento de acuerdo con la invención en el que en la etapa B) • la temperatura de reacción está entre 50°C y 1 20°C, preferiblemente entre 60°C y 90°C, más preferiblemente entre 75°C y 85°C y/o • el tiempo de reacción está entre 6 horas y 48 horas, preferiblemente entre 1 2 horas y 36 horas, más preferiblemente entre 1 8 horas y 24 horas. Se prefiere especialmente un procedimiento de acuerdo con la
invención en el que el compuesto de acuerdo con la fórmula general III y el compuesto de acuerdo con la fórmula general II se hacen reaccionar en cantidades equimolares ± 20%. Se prefiere especialmente un procedimiento de acuerdo con la invención en el que el compuesto de acuerdo con la fórmula general III y el compuesto de acuerdo con la fórmula general II y Co2(CO)8 se hacen reaccionar en cantidades equimolares ± 20%. Se prefiere especialmente un procedimiento de acuerdo con la invención en el que el aditivo Pauson-Khand se selecciona de: • N-óxidos de amina (R3NO) • N-óxido de 4-metilmorfolina • N-óxido de trimetilamina • aminas • ciclohexilamina • bencilamina • a-metilbencilamina • ciclooctilamina • óxidos fosfina (R3PO) • óxido de tributilfosfina • sulfóxidos (R-SO-R) • sulfóxido de dimetilo • (-)-metil-p-tolilsulfóxido
• dialquilsulfuros (R-S -R) • sulfuro de n-butilmetilo • sulfuro de metilfenilo • sulfuro de terbutilmetilo • sulfuro de dodecilmetilo • N-óxido de 4-metilmorfolina
• sulfuro de metilfenilo • ciclohexilamina • sulfóxido de dimetilo • óxido de trioctilfosfina • ciclopentilamina • trans- 1 ,2-diaminociclohexano
• 2-aminobutanol ; preferiblemente de • N-óxido de 4-metilmorfolina
• N-óxido de trimetilamina • ciclohexilamina • bencilamina • a-metilbencilamina • ciclooctilamina • óxido de tributilfosfina • sulfóxido de dimetilo
• (-)-metil-p-tolilsulfóxido • sulfuro de n-butilmetilo • sulfuro de metilfenilo • sulfuro de terbutilmetilo • sulfuro de dodecilmetilo • N-óxido de 4-metilmorfolina
• sulfuro de metilfenilo • ciclohexilamina • sulfóxido de dimetilo • óxido de trioctilfosfina • ciclopentilamina; más preferiblemente a partir de • N-oxido de 4-metilmorfolina
• sulfuro de metilfenilo • ciclohexilamina • sulfóxido de dimetilo • óxido de trioctilfosfina • ciclopentilamina; más preferiblemente • ciclohexilamina • sulfóxido de dimetilo • óxido de trioctilfosfina
• ciclopentilamina.
Aditivos en la reacción de Pauson-Khand Los siguientes aditivos se han utilizado como promotores en las reacciones de Paudon-Khand como se describen en la técnica. (Para una revisión de este tema, véase, por ejemplo, Coordination Chemistry Reviews, 188 (1999), 297-341. Tetrahedron, 56 (2000), 3263-3283).
N-óxidos de amina (R3NO) Ejemplos: N-óxido de 4-metilmorfolina N-óxido de trimetilamina
Aminas Ejemplos: ciclohexilamina bencilamina a-metilbencil amina ciclooctilamina Y otros... (véase por ejemplo: Synlett 1999, 6, 768-770. Chem. Eur. J. 2001, 7 (8), 1589-1595).
Fosfina-óxidos (R3PO) Oxido de tributilfosfina (en condiciones de irradiación ultrasónica) (Ref. Journal of Organometallic Chemistry, 354 ( 1 988) 233-242.
Sulfóxidos (R-SO-R) Sulfóxido de dimetilo (-)-metil-p-tolilsulfóxido
Dialquilsulfóxidos (R-S-R) Ejemplos : sulfuro de n-butilmetilo sulfuro de metilfenilo sulfuro de terbutilmetilo sulfuro de dodecilmetilo y otros... (véase Synlett 1 999, 6, 771 -773. Org. Biomol. Chem. , 2005, 3 ,
2396-2398. Se prefiere espacialmente un procedimiento conforme a la invención en el que se produzcan compuestos acordes con la fórmula general I.
en donde R1 representa un grupo alquil-arilo en el cual ya sea el grupo alquilo y/o el grupo arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SN, NH2, C(=0)R', SR', S OR', S02R', NHR', NR'R" en donde R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y en el cual el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente por lo menos mono-sustituido; un grupo benzhidrilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH; Z representa C-R6; y/o R6 representa hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste
de F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2 ; un grupo arilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono ; un grupo fenilo opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=0)R\ SR', SOR', S02R', N(C=0)-OR', NHR', NR'R" por lo que R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado ; un grupo alquil-arilo en el cual cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=0)R\ SR', SOR', S02R', NHR', NR'R" en donde R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado; o trimetilsililo. Se prefiere especialmente la síntesis de compuestos de la
fórmula general (I) como se describe en lo anterior, que se seleccionan del
grupo que consiste de:
[ 1 ] 2-bencil-5-fenil-(3 a,6a-cis)- l ,2,3 ,3 a-
tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [2] 5-fenil-2-((S)-l-feniletil)-(3a,6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [3] 2-(4-metoxibencil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-l ,2,3,3 a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [4] 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [5] 2-bencil-5-(4-etilfenil)-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [6] 2-bencil-5-(2-clorofenil)-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [7] 2-bencil-5-(4-clorofenil)-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [8] 2-bencil-5-(3-clorofenil)-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [9] 2-bencil-5-(4-metoxifenil)-(3a,6a,cis)- 1 ,2,3,3 a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [10] 2-bencil-5-(bifenil-4-il)-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [11] 2-bencil-5-(4-terbutilcarbamatofenil)-(3a,6a,cis)-1 ,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [12] 2 -bencil-5-butil-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a-
tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [13] 2-benzhidril-5-fenil-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [14] 2,5-dibencil-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [15] 2-(4-fluorobencil)-5-fenil-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [16] 2-bencil-5-(trimetilsilil)-(3a,6a,cis)- 1,2,3,3 a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona; [17] 2-bencil-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona; o [18] 2-bencil-5-terbutil-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
Muchos de los compuestos de la fórmula general (I) y que se proporcionan en lo siguiente, estereoisómeros de los mismos, sales correspondientes y solvatos correspondientes tiene alta afinidad a receptores de sigma, es decir, son ligandos selectivos para el receptor sigma
y actúan como moduladores, por ej emplo antagonistas, agonistas inversos o agonistas en estos receptores. Los compuestos de fórmula (I) general facilitados más adelante,
sus estereoisómeros, las sales correspondientes de los mismos y los solvatos
correspondientes son toxicológicamente aceptables y, por tanto son
adecuados como principios activos farmacéuticos para la preparación de
medicamentos.
Una forma farmacéuticamente aceptable preferida es la forma
cristalina, incluyéndose tal forma en la composición farmacéutica. En el
caso de las sales y los solvatos, los restos de disolvente e iónicos
adicionales, también deben ser no tóxicos. Los compuestos de la invención
pueden presentar formas polimórficas diferentes ; se pretende que l a
invención englobe la totalidad de tales formas.
En una realización según la invención, el medicamento es para
la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.
En una realización según la invención, el medicamento es para
la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del
grupo que consiste en diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad,
artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaj e, la
memoria y la atención, trastornos del conocimiento, enfermedades
neurodegenerativas, enfermedades desminielinizantes, adicción a drogas y
sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina;
discinesia tardía, accidente isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad, psicosis o esquizofrenia; inflamación, o enfermedades autoinmunitarias . En una realización según la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia. En otra realización según la invención, el medicamento es para la profilaxis y/o el tratamiento de uno o más trastornos seleccionados del grupo que consiste en dolor, preferiblemente dolor neuropático, dolor inflamatorio u otros estados de dolor que supongan alodinia y/o hiperalgesia. Dicho medicamento también puede comprender cualquier combinación de uno o más de los compuestos de fórmula (I) general facilitada anteriormente, estereoisómeros de los mismos, sales fisiológicamente aceptables de los mismos o solvatos fisiológicamente aceptables de los mismos. Otro aspecto de la presente invención es el uso de por lo menos un compuesto de fórmula (I) general facilitada anteriormente como
principios activos adecuados, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos, y opcionalmente uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables, para la preparación de un medicamento para la modulación de los receptores sigma, preferiblemente para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer. El medicamento según la presente invención puede estar en cualquier forma adecuada para su aplicación a seres humanos y/o animales, preferiblemente seres humanos incluyendo bebés, niños y adultos y pueden producirse mediante procedimientos habituales conocidos por los expertos en la técnica. La composición del medicamento puede variar dependiendo de la vía de administración. El medicamento de la presente invención puede administrarse, por ej emplo, por vía parenteral en combinación con vehículos líquidos inyectables convencionales, tales como agua o alcoholes adecuados . En tales composiciones inyectables pueden incluirse excipientes farmacéuticos convencionales para inyección, tales como agentes estabilizantes, agentes solubilizantes y tampones. Estos medicamentos pueden inyectarse, por ej emplo, por vía intramuscular, intraperitoneal o intravenosa.
Las composiciones orales sólidas (que se prefieren al igual que las líquidas) pueden prepararse mediante métodos convencionales de mezclado, carga o preparación de comprimidos . Pueden utilizarse operaciones de mezclado repetidas para distribuir el principio activo por todas estas composiciones que emplean grandes cantidades de cargas. Tales operaciones son convencionales en la técnica. Por ej emplo, los comprimidos pueden prepararse mediante granulación en húmedo o en seco y recubrirse opcionalmente según métodos bien conocidos en la práctica farmacéutica normal, en particular con un recubrimiento entérico . Las formulaciones mencionadas se prepararán utilizando métodos habituales, tales como los descritos o mencionados en la Farmacopea Española y de los Estados Unidos y en textos de referencia similares. Los medicamentos según la presente invención también pueden formularse en composiciones administrables por vía oral que contienen uno o más vehículos o excipientes fisiológicamente compatibles, en forma sólida o líquida. Estas composiciones pueden contener componentes convencionales tales como agentes aglutinantes, cargas, lubricantes y agentes humectantes aceptables. Las composiciones pueden tomar cualquier forma conveniente tal como comprimidos, grageas, cápsulas, pastillas, disoluciones acuosas o aceitosas, suspensiones, emulsiones, o formas en polvo seco adecuadas para su reconstitución con agua u otro medio líquido
adecuado antes de su uso, para liberación inmediata o sostenida. Las formas líquidas orales para la administración también pueden contener ciertos aditivos tales como agentes edulcorantes, aromatizantes, conservantes y emulsionantes. También pueden formularse composiciones líquidas no acuosas para la administración oral , que contienen aceites comestibles. Tales composiciones líquidas pueden encapsularse convenientemente en, por ej emplo, cápsulas de gelatina en una cantidad de dosis unitaria. Las composiciones de la presente invención también pueden administrarse por vía tópica o mediante un supositorio . La dosis diaria para seres humanos y animales puede variar dependiendo de factores que tienen su base en las especies respectivas o en otros factores, tales como la edad, el sexo, el peso o el grado de enfermedad, etcétera. La dosis diaria para seres humanos puede estar preferiblemente en el intervalo de desde 1 hasta 2000, preferiblemente de 1 a 1 500, más preferiblemente de 1 a 1 000 miligramos de principio activo que debe administrarse durante una o varias ingestas por día. Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, comprendiendo el método administrar al suj eto por lo menos un compuesto de fórmula (I) general tal como se ha descrito anteriormente y opcionalmente por lo menos un principio activo adicional y/o
opcionalmente por lo menos una sustancia auxiliar al suj eto . Otro aspecto de la presente invención se refiere a un método para la profilaxis y/o el tratamiento de diarrea, trastornos lipoproteicos, migraña, obesidad, niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta, hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y disbetalipoproteinemia, artritis, hipertensión, arritmia, úlcera, deficiencias en el aprendizaj e, la memoria y la atención, trastornos del conocimiento, enfermedades neurodegenerativas, enfermedades desminielinizantes, adicción a drogas y sustancias químicas incluyendo cocaína, anfetaminas, etanol y nicotina; discinesia tardía, accidente isquémico, epilepsia, accidente cerebrovascular, estrés, cáncer o estados psicóticos, en particular depresión, ansiedad o esquizofrenia; inflamación, o enfermedades autoinmunitarias, comprendiendo el método administrar al sujeto por lo menos un compuesto de fórmula (I) general tal como se ha descrito anteriormente y opcionalmente por lo menos un principio activo adicional y/o opcionalmente por lo menos una sustancia auxiliar al suj eto. Una realización preferida de la presente invención se refiere a un método para la profilaxis y/o el tratamiento de niveles elevados de triglicéridos, quilomicronemia, disbetalipoproteinemia, hiperlipoproteinemia, hiperlipidemia, hiperlipidemia mixta,
hipercolesterolemia, trastornos lipoproteicos, hipertrigliceridemia, hipertrigliceridemia esporádica, hipertrigliceridemia heredada y/o disbetalipoproteinemia. Otro aspecto preferido de la invención se relaciona con un proceso de producción usando la reacción de Pauson-Khand, caracterizado porque el aditivo usado en la reacción de Pauson-Khand es cualquiera de: • óxido de trioctilfosfina o • ciclopentilamina, preferiblemente, óxido de trioctilfosfina. Ninguno de estos aditivos han sido utilizados como aditivos para reacciones de Pauson-Khand, pero proporcionan resultados sorprendentemente buenos. Como se establece en lo anterior, la reacción de Pauson-Khand es una reacción química bien conocida que es conocida de un libro de texto para cualquier persona experta en la técnica. Las referencias incluyen lo siguiente, la totalidad de las cuales se incluyen como referencia en esta descripción: • Coordination Chemistry Reviews, 1 88 ( 1 999), 297-341 : • Tetrahedron, 56 (2000), 3263 -3283 ; • Synlett 1 999, 6, 768 -770; • Chem. Eur. J. 2001 , 7(8), 1 589- 1695 ; • Journal of Organometallic Chemistry, 354 (1988) 233 -242 ;
• Synlett 1 999, 6, 771 -773 ; • Org. Biomol. Chem. , 2005, 3 , 2396-2398. Todas las condiciones de reacción para la reacción de Pauson-Khand descritas en lo anterior para el primer aspecto de la invención (el procedimiento para producir compuestos de fórmula general I) son aplicables (si es necesario con modi ficaciones) también para esta reacción. Esto abarca especialmente: • la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico y/o • la temperatura de reacción está entre 20°C y 120°C, de manera preferible entre 60°C y 100°C, de manera más preferible entre 75°C y 95°C y/o • el tiempo de reacción está entre 1 hora y 48 horas, preferiblemente entre 2 horas y 24 horas y/o • se agrega Co2(CO)8 en cualquer momento durante esta reacción y/o • el solvente orgánico está halogenado y/o es alifático, preferiblemente está halogenado y es alifático, de manera más preferible es 1 ,2-dicloroetano y/o • la temperatura de reacción está entre 50°C y 1 20°C, preferiblemente entre 60°C y 90°C, más preferiblemente entre 75 °C y 85°C o a temperatura ambiente y/o • el tiempo de reacción está entre 6 horas y 48 horas,
preferiblemente entre 1 2 horas y 36 horas, más preferiblemente entre 1 8 horas y 24 horas.
La presente invención se ilustra a continuación con ayuda de los ejemplos. Estas ilustraciones se facilitan únicamente a modo de ej emplo y no limitan el espíritu general de la presente invención.
EJEMPLOS Procedimiento general para la síntesis de aductos de Pauson-Khand . A una disolución de acetileno ( 1 , 1 eq) (de la fórmula general III (véase lo anterior)) en 1 ,2-dicloroetano, se añadió Co2(CO)8 ( 1 , 1 eq) y la mezcla se agitó 2 horas a temperatura ambiente. Se añadieron una disolución de pirrolina ( 1 eq) (de la fórmula general II (vésae lo anterior y diferentes ej emplos 0 abajo) en 1 ,2-dicloroetano y el aditivo (sulfóxido de dimetilo o ciclohexilamina) (3 ,5 eq) y la mezcla se calentó a 83 °C durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con CH2C12. El filtrado se concentró y el producto crudo de purificó mediante cromatografía ultrarrápida. Como aditivos adicionales se probaron exitosamente: • óxido de trioctilfosfina y • ciclopentilamina.
Síntesis de los productos intermedios (de acuerdo con la fórmula general II): Ejemplo 0: l-bencil-3-pirrolina
Se sintetizó según los métodos publicados con ligeras modificaciones: a) documento EP0985664, b) Synthetic Communications 13(13), 1117-1123 (1983). A una disolución de cis-l,4-dicloro-2-buteno (0,76 g, 5,77 mmol) en diclorometano anhidro (4 mi) enfriada a 5°C, se añadió bencilamina (3,75 g, 34,66 mol) gota a gota. La mezcla se agitó a 5°C durante 10 min y después a t.a.24 horas. El sólido blanco se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se enfrió a 0°C y se añadió HC1 al 37% (0,6 mi). El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró para dar un aceite naranja que se purificó mediante cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1) para dar el producto (0,76 g, 82%) como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,38-7,21 (m, 5H), 5,78 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,81 (s, 2H), 3,48 (s, 4H).13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 139,67, 128,69, 128,34, 127,78, 126,96, 60,40, 59,70.
Ejemplo 0-A: l-(4-metoxibencil)-3-pirrolina.
A una disolución de 1 ,4-dimetilsulfonil-2-buteno (2,15 g, 11,64 mmol) en diclorometano (40 mi), se añadió gota a gota 4-metoxibencilamina (6 mi, 44,24 mmol) y la disolución se agitó 20 horas a t.a. El sólido se filtró y el filtrado se lavó con agua (2 x 30 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo de purificó mediante cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano : acetato de etilo de 3:1 a 1:1, para dar el producto (1,4 g, 63%) como un aceite amarillo. *H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,29 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 5,79 (s, 2H), 3,80 (s, 3H), 3,76 (s, 2H), 3,48 (s, 4H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 158,83, 131,85, 129,83, 128,03, 114,31, 59,69, 59,56, 55,23.
Ejemplo 0-B: l-((S)-alfa-metilbencil)-3-pirrolina.
Se sintetizó según los métodos publicados con ligeras modificaciones: a) documento EP0985664, b) Synthetic Communications
34(23), 4421-4430 (2004). A una disolución de 1 ,4-dimetilsulfonil-2-buteno (0,52 g, 2,86 mmol) en diclorometano (10 mi), se añadió (S)-alfa-metilbencilamina (1,31 g, 10,87 mmol) y la disolución se agitó 20 horas a t.a. El sólido obtenido se filtró y el filtrado se lavó con agua (2 x 30 mi), se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo de purificó mediante cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de hexano con respecto a hexano : acetato de etilo 1:1 para dar el producto (0,45 g, 90%) como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,42-7,25 (m, 5H), 5,80
(s, 2H), 3,53 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,44 (m, 2H), 3,36 (m, 2H), 1,44 (d, J = 6,5 Hz, 3H). ,3C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 145,90, 128,47, 127,67, 127,28, 127,07, 65,30, 58,55, 23,50.
Ejemplo 0-C :l-(Benzhidril)-3-pirrolina
A una disolución de aminodifenilmetano (9,70 g, 51,46 mmol) en diclorometano (6 mi) se añadió cis-1 ,4-dicloro-2-buteno (1,18 g, 9,02
mmol). La mezcla se agitó a t.a. 20 horas. El sólido blanco se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se enfrió a 0°C y se añadió cuidadosamente HCl al 37% (2,5 mi) y la suspensión se agitó durante la noche. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con diclorometano y el filtrado se lavó con disolución saturada de NaHC03, agua, se secó sobre Na2S04, se filtró y se concentró. El producto crudo de purificó mediante cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, gradiente de diclorometano con respecto a diclorometano:metanol 4% para dar el producto (0,90 g, 43%) como un sólido blanco. P.f.90-91°C. ]H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,54 (d, J = 7 Hz, 4H),
7,31 (t, J = 7 Hz, 4H), 7,19 (t, J = 7 Hz, 2H), 5,81 (s, 2H), 4,62 (s, 1H), 3,43 (s, 4H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 144,12, 128,56, 127,62, 127,50, 127,00, 76,00, 59,37.
Ejemplo 0-D: l-(4-fluorobencil)-3-pirrolina.
A una disolución de cis-1 ,4-dicloro-2-buteno (0,50 g, 3,8 mmol) en diclorometano anhidro (4 mi) enfriada a 0°C, se añadió gota a gota 4-fluorobencilamina (2,94 g, 22,8 mol). La mezcla se agitó a 0°C durante 10 min y después a t.a.24 horas. El sólido blanco se filtró y se lavó
con diclorometano. El filtrado se enfrió a 0°C y se añadió HC1 al 10% hasta obtener un pH ligeramente ácido. El sólido blanco resultante se filtró y se lavó con diclorometano. El filtrado se concentró y el residuo se purificó mediante cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1) para dar el producto (353 mg, 52%) como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,31 (m, 2H), 6,99 (m, 2H), 5,78 (s, 2H), 3,77 (s, 2H), 3,46 (s, 4H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 161,91 (d, JCF = 243 Hz), 135,41, 130,14 (d, JCF = 8 Hz), 127,78, 115,05 (d, JCF= 21Hz), 59,59, 59,52. EM (ES+) m/z: 178,1 (M+H+).
Ejemplo 1: 2-bencil-5-fenil-(3a, 6a-cis)-l,2,3 a-tetrahidrociclopenta [c]pirrol-4(6aH)-ona.
A partir de fenilacetileno (5,0 g, 48,3 mmol), Co2(CO)8 (16,5 g, 48,3 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (7,0 g, 43,9 mmol), sulfóxido de dimetilo (12,0 g, 153,8 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (200 mi). Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano con respecto a diclorometano:metanol 1%, dio el producto (5,9 g, 46%) como un aceite amarillo. lH RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,72 (m, 2H), 7,65 (d, J =
3 Hz, 1H), 7,40-7,18 (m, 8H), 3,49-3,63 (sistema AB, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 208,94, 159,74, 143,79, 138,30, 131,47, 128,45, 128,38, 128,34, 128,18, 58,91, 56,79, 55,89, 50,24, 42,58. EM (EI+) m/z: 289,14 (M+).
Ejemplo 2: 5-fenil-2-((S)-l-feniletil) -(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahid rocíelo penta[c]pirrol-4(6a -r)-ona-
A partir de fenilacetileno (37 mg, 0,35 mmol), Co2(CO)8 (121 mg, 0,35 mmol), 1 -(S)-alfa-metil-bencil-3-pirrolina (56 mg, 0,32 mmol), sulfóxido de dimetilo (72 µ?, 1,01 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (2 mi). Purificación: gel de sílice, gradiente: diclorometano con respecto a diclorometano:metanol 1%, dio el producto (70 mg, 71%) como un aceite amarillo, como una mezcla de dos diastereómeros (1:1). ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,76-7,71 (m, 4H), 7,70 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,59 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,44-7,16 (m, 16H), 3,41 (d, J = 9 Hz), 3,38 (m, 1H), 3,28 (m, 1H), 3,21 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,18 (q, J = 6,5 Hz, 1H), 3,01 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,96 (m, 1H), 2,94 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,88
(m, 1H), 2,63 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,42 (m, 2H), 2,31 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,21 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,30 (d, J = 6,5 Hz, 3H), 1,29 (d, J = 6,5 Hz, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 209,33, 208,88, 160,05, 159,82, 143,72, 143,60, 131,51, 128,89, 128,50, 128,37, 128,31, 128,27, 127,93, 127,92, 127,16, 127,14, 126,90, 126,88, 126,84, 126,20, 64,31, 64,13, 55,53, 55,28, 55,16, 54,44, 50,11, 50,03, 42,39, 42,27, 41,74, 23,07, 22,65. EM (EI+) m/z: 304,15 (M+H+).
Ejemplo 3: 2-(4-metoxibencil)-5-fenil-(3a, 6a-cis)-l,2,3»3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
A partir de fenilacetileno (930 mg, 8,93 mmol), Co2(CO)8 (3,0 g, 8,93 mmol), 1 -(4-metoxi)-bencil-3-pirrolina (1,3 g, 6,86 mmol), sulfóxido de dimetilo (2,1 g, 27,47 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (30 mi). Tiempo de reacción 48 horas. Purificación: gel de sílice, gradiente de diclorometano con respecto a diclorometano:metanol 1%, dio el producto (985 mg, 45%) como un aceite amarillo. JH RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,75-7,71 (m, 2H), 7,66 (d, J - 3 Hz, 1H), 7,42-7,31 (m, 3H), 7,12 (d, J = 8,7 Hz, 2H), 6,80 (d, J =
8,7 Hz, 2H), 3,78 (s, 3H), 3,57-3,44 (sistema AB, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 209,07, 159,87, 158,53, 143,70, 131,46, 130,42, 129,56, 128,36, 127,14, 113,53, 58,25, 56,68, 55,77, 55,16, 50,22, 42,56. EM (EI+) m/z: 319,15 (M+).
Ejemplo 4: 2-bencil-5-(4-fIuorofenil-(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
A partir de 1 -etinil-4-fluorobenceno (151 mg, 1,25 mmol),
Co2(CO)8 (472 mg, 1,38 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), ciclohexilamina (436 mg, 4,39 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (20 mi).
Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1), dio el producto
(126 mg, 33%) como un aceite amarillo. '? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,75-7,71 (m, 2H), 7,63
(d, J = 3 Hz, 1H), 7,29-7,24 (m, 3H), 7,21 (m, 2H), 7,07 (m, 2H), 3,63-3,50 (sistema AB, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (t, J = 9 Hz,
1H), 2,84 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 9 Hz, 1H).
13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 208,92, 164,04, 159,37, 142,72,
138,28, 128,99, 128,91, 128,45, 128,24, 128,19, 126,94, 115,41, 115,19,
58,91, 56,80, 55,87, 50,18, 42,53. EMAR (ES+) m/z: calculado para C20Hi9NOF (M+H+): 308,1451; encontrado: 308,1446.
Ejemplo 5: 2-bencil-5-(4-etilfenil) -(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6a//)-ona.
A partir de 1 -etil-4-etinilbenceno (168 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)8 (472 mg, 1,38 mmol), l-bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), ciclohexilamina (436 mg, 4,39 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (20 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1), para dar el producto (40 mg, 10%) como un aceite amarillo. *H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,65 (m, 2H), 7,61 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29-7,17 (m, 7H), 3,64-3,49 (sistema AB, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,66 (c, J = 8,5 Hz, 2H), 2,44 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,37 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,24 (t, J = 8,5 Hz, 3H). ,3C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 209,17, 159,03, 144,69, 143,73, 138,49, 128,90, 128,45, 128,19, 127,90, 127,16, 126,89, 58,98, 56,89, 56,03, 50,27, 42,59, 28,70, 15,54. EMAR (ES+) m/z: calculado para
C22H24NO (M+H+): 318,1858; encontrado: 318,1854.
Ejemplo 6: 2-bencil-5-(2-clorofenil) -(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
A partir de 1 -cloro-2-etinilbenceno (171 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)8 (472 mg, 1,38 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), sulfóxido de dimetilo (343 mg, 4,39 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (20 ml). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1), dio el producto (128 mg, 32%) como un aceite amarillo. *H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,68 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,45-7,18 (m, 9H), 3,68-3,44 (sistema AB, 2H), 3,46 (m, 1H), 3,20 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,46 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 208,26, 163,70, 143,22, 138,65, 133,05, 130,80, 129,80, 129,25, 128,29, 128,18, 126,89, 126,49, 58,73, 56,95, 55,66, 49,17, 43,37. EMAR (ES+) m/z: calculado para C20Hi9NOCl (M+H+): 324,1155; encontrado: 324,1140.
Ejemplo 7: 2-bencil-5-(4-clorofenil) -(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a-
tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
A partir de 1 -cloro-4-etinilbenceno (171 mg, 1,25 mmol), C02(CO)8 (472 mg, 1,38 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), sulfóxido de dimetilo (343 mg, 4,39 mmol), y 1 ,2-dicloroetano (20 mi) Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1), dio el producto (148 mg, 36%) como un aceite amarillo. !H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,74 (m, 1H), 7,69 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,63 (m, 1H), 7,32-7,19 (m, 7H), 3,63-3,50 (sistema AB, 2H), 3,38 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,95 (m, 1H), 2,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,43 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 208,53, 160,63, 142,63, 138,30, 134,36, 133,21, 129,65, 128,48, 128,26, 127,24, 127,00, 125,33, 58,94, 56,87, 55,84, 50,27, 42,69. EMAR (ES+) m/z: calculado para C20Hi9NOCl (M+H+): 324,1155; encontrado: 324,1144.
Ejemplo 8: 2-bencil-5-(3-clorofenil) -(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6a f)-ona.
A partir de 3-cloro-l-etinilbenceno (171 mg, 1,25 mmol),
Co2(CO)8 (472 mg, 1,38 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), sulfóxido de dimetilo (343 mg, 4,39 mmol), y 1 ,2-dicloroetano (20 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1), dio el producto (143 mg, 35%) como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,69 (m, 2H), 7,67 (d, J =
3 Hz, 1H), 7,35 (m, 2H), 7,26-7,18 (m, 5H), 3,64-3,50 (sistema AB, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,19 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,85 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,44 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,38 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 208,78, 159,93, 142,67, 138,31, 134,36, 129,89, 128,59, 128,47, 128,22, 126,97, 58,92, 56,85, 55,86, 50,24, 42,64. EMAR (ES+) m/z: calculado para C20H19NOC1 (M+H+): 324,1155; encontrado: 324,1150.
Ejemplo 9: 2-bencil-5-(4-metoxifeníl) -(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH]-ona.
A partir de 1 -etinil-4-metoxibenceno (166 mg, 1,25 mmol), Co2(CO)8 (472 mg, 1,38 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), sulfóxido de dimetilo (343 mg, 4,39 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (20 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1), dio el producto (166 mg, 41%) como un aceite amarillo. !H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,71 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 7,58 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,29-7,19 (m, 5H), 6,92 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 3,83 (s, 3H), 3,64-3,50 (sistema AB, 2H), 3,36 (m, 1H), 3,18 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94 (m, 1H), 2,83 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,42 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 209,35, 159,78, 157,98, 143,09, 138,43, 128,47, 128,43, 128,19, 126,90, 124,12, 113,81, 59,00, 56,84, 56,08, 55,28, 50,26, 42,49. EMAR (ES+) m/z: calculado para C2iH22N02 (M+H+): 320,1651; encontrado: 320,1649.
Ejemplo 10: 2-bencil-5-(bifenil-4-il) -(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahídrociclopenta[c]pirrol-4(6a^T)-ona.
A partir de 4-etinil- 1 , 1 '-bifenilo (246 mg, 1,38 mmol), Co2(CO)8 (472 mg, 1,38 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (200 mg, 1,25 mmol), sulfóxido de dimetilo (343 mg, 4,39 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (20 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (2:1), dio el producto (163 mg, 35%) como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,82 (m, 2H), 7,71 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,64-7,59 (m, 4H), 7,47-7,20 (m, 8H), 3,65-3,50 (sistema AB, 2H), 3,39 (m, 1H), 3,21 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,97 (m, 1H), 2,86 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,45 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,39 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 209,10, 159,65, 143,40, 141,21, 138,43, 131,80, 130,46, 128,78, 128,46, 128,22, 127,58, 127,41, 127,10, 127,05, 126,94, 58,98, 56,91, 50,32, 42,70. EMAR (ES+) m/z: calculado para C26H24NO (M+H+): 366,1858; encontrado: 366,1848.
Ejemplo 11: 2-bencil-5-(4-/erc-butilcarbamatofeni-) -(3a, 6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopen a[c]pirrol-4(6aH)-ona.
A partir de 4-etinil-Boc-anilina (202 mg, 0,93 mmol), Co2(CO)8 (319 mg, 0,93 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (135 mg, 0,84 mmol), sulfóxido de dimetilo (232 mg, 2,96 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (14 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (10:1), dio el producto (50 mg, 15%) como un aceite amarillo. !H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,62 (m, 2H), 7,53 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,32-7,10 (m, 7H), 3,55-3,43 (sistema AB, 2H), 3,27 (m, 1H), 3,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,85 (m, 1H), 2,76 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,29 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,45 (s, 9H). ,3C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 215,15, 158,64, 152,60, 143,05, 138,63, 138,41, 128,55, 128,27, 127,86, 126,95, 126,64, 126,21, 118,14, 81,20, 59,08, 56,81, 56,03, 50,34, 42,56, 28,38. EM (ES+) m/z: 405,21 (M+H+).
Ejemplo 12: 2-bencil-5-butil-(3a, 6a-cis)-l,2,3>3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6a -r]-ona.
A partir de 1-hexino (26 mg, 0,31 mmol), Co2(CO)g (118 mg, 0,34 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,31 mmol), sulfóxido de dimetilo (86 mg, 1,1 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (2 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (1:1), dio el producto (45 mg, 53%) como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,30-7,16 (m, 5H), 7,11 (m, 1H), 3,61-3,46 (sistema AB, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,07 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,75 (m, 1H), 2,71 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,28 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,19 (m, 2H), 1,50 (m, 2H), 1,36 (m, 2H), 0,92 (t, J = 7 Hz, 3H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 211,29, 158,46, 146,98, 138,62, 128,38, 128,13, 126,84, 58,91, 56,67, 55,98, 49,19, 43,03, 29,83, 24,42, 22,28, 13,83. EM (ES+) m/z: 270,2 (M+H+).
Ejemplo 13: 2-benzhidril-5-feniI-(3a, 6a-cis)-l,2,353a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aHr)-ona.
A partir de fenilacetileno (22 mg, 0,21 mmol), Co2(CO)8 (90 mg, 0,26 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,31 mmol), sulfóxido de dimetilo (58 mg, 1,1 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (2 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (10:1), dio el producto (16 mg, 21%) como un aceite amarillo. 'H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,77 (m, 2H), 7,67 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,55-7,35 (m, 4H), 7,32-7,11 (m, 9H), 4,17 (s, 1H), 3,34 (m, 1H), 3,16 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,92 (m, 1H), 2,80 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,31 (m, 2H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 208,91, 159,72, 144,01, 143,35, 142,99, 131,63, 128,51, 128,48, 127,30, 127,23, 127,02, 126,96, 74,38, 56,08, 55,46, 50,10, 42,35. EM (ES+) m/z: 366,2 (M+H+).
Ejemplo 14: 2,5-dibencil-(3a, 6a-cis)-l,2,3>3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6a T)-ona.
A partir de 3-fenil- 1 -propino (37 mg, 0,31 mmol), Co2(CO)8 (107 mg, 0,31 mmol), 1 -bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,31 mmol), sulfóxido de dimetilo (86 mg, 1,1 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (2 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (10:1), dio el producto (44 mg, 46%) como
un aceite amarillo. *H RMN (400 MHz, CDC13): 5 (ppm) 7,33-7,15 (m, 10H), 7,01 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,55 (sistema AB, 2H), 3,49 (sistema AB, 2H), 3,23 (m, 1H), 3,10 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,79 (m, 1H), 2,70 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,36 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,25 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 210, 51, 160,12, 146,32, 138,92, 138,59, 128,80, 128,43, 128,36, 128,17, 126,88, 126,18, 58,84, 56,71, 55,77, 49,21, 43,13, 31,13. EM (ES+) m/z: 304,2 (M+H+). Ejemplo 15: 2-(4-fluorobencil)-5-fenil-(3a, 6a-cis)-l,2,353a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
A partir de fenilacetileno (29 mg, 0,28 mmol), Co2(CO)8 (107 mg, 0,31 mmol), 1 -(4-fluoro)bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,28 mmol), sulfóxido de dimetilo (77 mg, 1,1 mmol) y 1 ,2-dicloroetano (2 mi). Purificación: gel de sílice, hexano : acetato de etilo (5:1), dio el producto (41 mg, 47%) como un aceite amarillo. ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,72 (d, J = 7 Hz, 12H), 7,65 (d, J = 3 Hz, 1H), 7,41-7,31 (m, 3H), 7,15 (m, 2H), 6,93 (t, J = 8,5 Hz, 2H), 3,58-3,45 (sistema AB, 2H), 3,37 (m, 1H), 3,17 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,94
(m, 1H), 2,82 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,40 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 9 Hz, 1H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 208,95, 159,58, 143,74, 134,22, 131,50, 129,96, 129,85, 128,50, 128,35, 127,21, 115,14, 114,81, 58,32, 56,87, 56,02, 50,05, 42,48. EM (ES+) m/z: 308,2 (M+H+).
Ejemplo 16: 2-bencil-5-(trimetilsilil)-(3a,6a-cis)-l,2,353a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)ona
Se prepara a partir de trimetilsililacetileno (283 mg, 2.82 mmoles), Co2(CO)8 (96 mg, 2.82 mmoles), l-bencil-3-pirrolina (300 mg, 1.88 mmoles), sulfóxido de dimetilo (588 mg, 7.53 mmoles) y 15 mi de 1,2-dicloroetano. Purificación: gradiente en gel de sílice, diclorometano a metanol 8%, lo que proporciona el producto (150 mg, 28%) como un aceite café. ? RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7.62 (d, J = 2.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 5H), 3.57 (sistema AB, 2H), 3.35 (m, 1H), 3.11 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.74 (m, 1H), 2.37 (m, 2H), 0.24 (s, 9H). RMN 13C (75 MHz, CDCI3) d (ppm) 215.10, 172.72, 147.88, 138.99, 128.29, 128.22, 126.86, 58.67, 56.84, 55.90, 49.80, 48.65, -1.76. HREM calculado para M+H+: 286.1627, obs: 286.1619.
Ejemplo 17: 2-bencil-(3a,6a-cis)-l,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona
A una solución de 2-bencil-5-(trimetilsilil)-l ,2,3,3a-tetraciclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona (50 mg, 0.17 mmoles) en 3 mi de metanol, se agregan K2C03 (25 mg, 0.17 mml) y la mezcla se agita a temperatura ambiente durante 18 horas. Se agrega agua y se extrae con acetato de etilo, se lava con una solución saturada de NaCl, se seca sobre Na2S04, se filtra y se concentra. Purificación por cromatografía instantánea: gel de sílice, gradiente de diclorometano a metanol 1% lo que proporciona el producto (18 mg, 48%) como un aceite amarillo. *H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7.56 (dd, J, = 2.8 Hz, J2
= 5.6 Hz, 1H), 7.26 (m, 5H), 6.24 (dd, J, = 1.7 Hz, J2 = 5.6 Hz, 1H), 3.55 (sistema AB, 2H), 3.38 (m, 1H), 3.10 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.79 (d, J = 9 Hz, 1H), 2.73 (m, 1H), 2.35 (m, 2H). RMN 13C (75 MHz, CDC13) d (ppm) 211.93, 165.69, 138.40, 134.92, 128.51, 128.26, 127.02, 58.90, 56.52, 55.49, 48.58, 45.58. HREM calculado para M+H+: 214.1232, obs: 214.1230.
Ejemplo 18: 2-bencil-5-/erc-butil-(3a, 6a-cis)-l,2,3»3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona.
A una disolución de 3,3-dimetil-l-butino (29 mg, 0,34 mmol) in 1 ,2-dicloroetano (1 mi) enfriada a 0°C se añadió Co2(CO)8 (118 mg, 0,34 mmol) y la mezcla se agitó 15 min a 0°C y 40 minutos a temperatura ambiente. Se añadieron una disolución de 1 -bencil-3-pirrolina (50 mg, 0,31 mmol) en 1 ,2-dicloroetano (1 mi) y sulfóxido de dimetilo (72 µ?, 1,01 mmol) y la mezcla se calentó a 83°C durante 20 horas. La mezcla de reacción se filtró a través de celite y se lavó con CH2C12. El filtrado se concentró y el producto crudo de purificó mediante cromatografía ultrarrápida: gel de sílice, diclorometano, para dar el producto (11 mg, 13%) como un aceite amarillo. !H RMN (400 MHz, CDC13): d (ppm) 7,29-7,17 (m, 5H), 7,08 (d, J = 3 Hz, 1H), 3,59-3,47 (sistema AB, 2H), 3,17 (m, 1H), 3,04 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,72 (m, 1H), 2,68 (d, J = 9 Hz, 1H), 2,35 (t, J = 9 Hz, 1H), 2,30 (t, J = 9 Hz, 1H), 1,20 (s, 9H). 13C RMN (75 MHz, CDC13) d (ppm) 209,28, 156,44, 154,52, 128,27, 128,19, 126,88, 58,69, 58,78, 56,15, 50,23, 42,00, 31,72, 28,33. EM (EI+) m/z: 269,17 (M+).
ACTIVIDAD BIOLÓGICA Se probaron algunos compuestos representativos de la invención para determinar su actividad como inhibidores de sigma (sigma- 1 y sigma-2). Se siguieron los siguientes protocolos : Sigma-1 La preparación de la membrana cerebral y los ensayos de unión para el receptor s ? se realizaron tal como se ha descrito (DeHaven-Hudkins et al . , 1 992) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron cerebros de cobaya en 1 0 volú-menes (p/v) de Tris-HCl 50 mM, sacarosa 0,32 M, pH 7,4, con un homogeneizador Politron PT 3000 de Kinematica a 1 5000 r.p.m. durante 30 s. El homogeneizado se centrifugó a 1 000 g durante 1 0 min a 4°C y los sobrenadantes se recogieron y se centrifugaron de nuevo a 48000 g durante 1 5 min a 4°C. El sedimento se resuspendió en 1 0 volúmenes de tampón Tris-HCl (50 mM, pH 7,4), se incubó a 37°C durante 30 min y se centrifugó a 48000 g durante 20 min a 4°C. Tras esto, el sedimento se resuspendió en tampón Tris-HCl reciente (50 mM, pH 7,4) y se almacenó sobre hielo hasta su uso. Cada tubo de ensayo contenía 1 0 µ?, de [3H] (+)-pentazocina (concentración final de 0,5 nM), 900 µ? de la suspensión tisular hasta un volumen de ensayo final de 1 mL y una concentración tisular final de aproximadamente 30 mg de peso neto de tej ido/mL. Se definió la unión no específica mediante la adición de una concentración final de 1 µ? de
haloperidol . Todos los tubos se incubaron a 37°C durante 1 50 min antes de la terminación de la reacción mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente sumergidos en una disolución de polietilenimina al 0,5 % durante por lo menos 1 h] . Los filtros se lavaron entonces cuatro veces con 4 mL de tampón Tris-HCl frío (50 mM, pH 7,4). Tras la adición del cóctel de centelleo, se dej ó que las muestras se equilibraran durante la noche. La cantidad de radiactividad unida se determinó mediante espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinaron por el método de Lowry et al. ( 1 95 1 ). Sigma-2 Los estudios de unión para el receptor ol se llevaron a cabo tal como se ha descrito (Radesca et al . , 1 991 ) con algunas modificaciones. En resumen, se homogeneizaron cerebros de ratones deficientes en el receptor sigma de tipo I (s ? ) en un volumen de 1 0 mL/g de peso neto de tej ido de Tris-HCl 1 0 mM helado, pH 7,4, que contenía sacarosa 320 mM (tampón Tris-sacarosa) con un homogenizador Potter-Elvehj em ( 1 0 golpes a 500 r.p.m.). Los homogeneizados se centrifugaron entonces a 1 000 g durante 1 0 min a 4°C, y se guardaron los sobrenadantes. Los sedimentos se resuspendieron mediante agitación con vórtex en 2 mL/g de tampón Tris-sacarosa helado y se centrifugaron de nuevo a 1000 g durante 1 0 min. Los sobrenadantes combinados a 1 000 g se centrifugaron a 3 1 000 g durante 1 5
min a 4°C. Los sedimentos se resuspendieron mediante agitación en vórtex en 3 mL/g de Tris-HCl 10 mM, pH 7,4, y la suspensión se mantuvo a 25°C durante 15 min. Tras la centrifugación a 31000 g durante 15 min, los sedimentos se resuspendieron mediante homogeneización suave en el Potter Elvehjem hasta un volumen de 1,53 mL/g en Tris-HCl 10 mM, pH 7,4. Los tubos de ensayo contenían 10 iL de [3H]-DTG (concentración final de 3 nM), 400 de la suspensión tisular (5,3 mL/g en Tris-HCl 50 mM, pH 8,0) hasta un volumen de ensayo final de 0,5 mL. La unión no específica se definió mediante la adición de una concentración final de 1 µ? de haloperidol. Todos los tubos se incubaron a 25°C durante 120 min antes de la terminación de la reacción mediante filtración rápida sobre filtros de fibra de vidrio Schleicher & Schuell GF 3362 [previamente sumergidos en una disolución de polietilenimina al 0,5% durante por lo menos 1 h]. Los filtros se lavaron tres veces con volúmenes de 5 mL de tampón Tris-HCl frío (10 mM, pH 8,0). Tras la adición del cóctel de centelleo, se dejó que las muestras se equilibraran durante la noche. La cantidad de radiactividad unida se determinó mediante espectrometría de centelleo líquido utilizando un contador de centelleo líquido Wallac Winspectral 1414. Las concentraciones de proteína se determinaron por el método de Lowry et al. (1951). Bibliografía DeHaven-Hudkins, D. L., L.C. Fleissner y F. Y. Ford-Rice,
1992, "Characterization of the binding of [3H](+)pentazocine to s recognition sites in guinea pig brain", Eur. J. Pharmacol.227, 371-378. Radesca, L., W.D. Bowen y L. Di Paolo, B.R. de Costa, 1991, Synthesis and Receptor Binding of Enantiomeric N-Substituted cis-N-[2-(3,4-Dichlorophenyl)ethyl]-2-(l -pyrrolidinyl)cyclohexylamines as High-Affinity s Receptor Ligands, J. Med. Chem.34, 3065-3074. Langa, F., Codony X., Tovar V., Lavado A., Giménez E., Cozar P., Cantero M., Dordal A., Hernández E., Pérez R., Monroy X., Zamanillo D., Guitart X., Montoliu Ll., 2003, Generation and phenotypic analysis of receptor sigma type I (Sigmal) knockout mice, European Journal of Neuroscience, Vol. 18, 2188-2196. Lowry, O.H., N.J. Rosebrough, A.L. Farr, y R.J. Randall, 1951, Protein measurement with the Folin phenol reagent, J. Biol. Chem, 193,265.
Algunos de los resultados obtenidos se muestran en la tabla (I).
Tabla (I)
% de unión a s? % de unión a o\ Ejemplo 10"7M 10"8M 1 79,4 46,8
2 40,1 38 3 47,3 11,3
4 88,9 57,4
5 102,3 54
6 92,7 45,5 7 67,5 46,9 8 104,1 68,3 9 97,5 73,4
10 57,0 34,2
11 23,3 17,7
12 101,7 53,2
13 27,6 4,8 14 85,7 31,0
15 71,7 29,8
18 54,1 33,3
Claims (14)
1 . Un procedimiento — usando la reacción de Pauson- Khand — para la producción de compuestos tetrahidropirrol bicíclicos sustituidos de la fórmula general (I) (I) en la que R representa un átomo de hidrógeno ; un radical alifático ramificado o no ramificado, saturado o insaturado opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo benzhidrilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo (C=0)-R2; un grupo (C=0)-OR3 ; un grupo (S02)-R4; un grupo (C=0)-NR5R5a; Z representa C-R6; C-CHR7R7a; un grupo C-(C=0)-R8 ; un grupo C-CH2(S02)-R9; un grupo C-CH2(SO2)-NR 1 0R 1 0a; o un grupo C-(C=O)-NR1 0R1 0a; R2' R3, R4, y R6 representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico; R5, R5a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico; R7, R7a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico ; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico ; R8, y R9 representan un átomo de hidrógeno ; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido ; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico; R 1 °, R1 0a, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un grupo alifático lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido; un radical alcoxilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo ciclilo que contiene opcionalmente por lo menos un heteroátomo como miembro del anillo, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-cicloalquilo ramificado o no ramificado en el que cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo cicloalquilo está opcionalmente por lo menos monosustituido ; un grupo alquil-arilo, ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo arilo puede estar condensado con otro si stema de anillo opcionalmente por lo menos monosustituido mono o policíclico; un grupo alquil-heterociclilo ramificado o no ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente por lo menos monosustituido en el que el grupo heterociclilo está opcionalmente condensado con otro sistema de anillo por lo menos monosustituido mono o policíclico; opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos; en donde un compuesto pirrolina sustituida de fórmula (II) general en la que R1 tiene el significado dado anteriormente, se hace reaccionar — usando un aditivo de Pauson-Khand en cualquier momento durante la reacción — con un compuesto acetileno de fórmula (III) general, (III) en donde Z tiene el significado dado anteriormente, para proporcionar los compuestos de la fórmula (I) general, (I) en la que R 1 y Z tienen el significado indicado anteriormente.
2. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque la reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico y/o la temperatura de reacción está entre 20°C y 1 20°C, de manera preferible entre 60°C y 100°C, de manera más preferible entre 75°C y 95°C y/o el tiempo de reacción está entre 1 hora y 48 horas, preferiblemente entre 2 horas y 24 horas y/o se agrega Co2(CO) 8 en cualquer momento durante esta reacción.
3. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 1 , caracterizado porque en un procedimiento : etapa A) en un solvente orgánico, un compuesto de fórmula general(III), (III) (en donde Z tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1 ) y Co2(CO)8 se disuelve/suspende y se agita entre 0.5 y 4 horas a una temperatura entre 4°C y 1 00°C, después, en una etapa B) un compuesto de conformidad con la fórmula general (?) (II) (en el que R1 tiene el significado de conformidad con la reivindicación 1 ) es agregado junto con un aditivo Pauson- hand y se agita entre 1 hora y 48 horas a una temperatura entre 20°C y 1 00°C .
4. El procedimiento de conformidad con la reivindicación 3 , caracerizado porque el compuesto de acuerdo con la fórmula general II y/o el aditivo de Pauson-Khand se disuelve en un solvente orgánico antes de agregar en la etapa B) al compuesto de acuerdo con la fórmula general III.
5. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2, 3 ó 4, caracterizado porque el solvente orgánico está halogenado y/o es alifático, preferiblemente está halogenado y es alifático, de manera más preferible es 1 ,2-dicloroetano .
6. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 3 , 4 ó 5 , caracterizado porque en la etapa A) la temperatura de reacción está entre 1 0°C y 40°C, preferiblemente entre 20°C y 30°C, más preferiblemente a temperatura ambiente y/o el tiempo de reacción está entre 0.75 horas y 12 horas, preferiblemente entre 1 hora y 4 horas, más preferiblemente entre 1 .5 horas y 2.5 horas.
7. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado en la etapa B) la temperatura de reacción está entre 50°C y 1 20°C, preferiblemente entre 60°C y 90°C, más preferiblemente entre 75°C y 85°C y/o el tiempo de reacción está entre 6 horas y 48 horas, preferiblemente entre 1 2 horas y 36 horas, más preferiblemente entre 1 8 horas y 24 horas.
8. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el compuesto de acuerdo con la fórmula general III y el compuesto de acuerdo con la fórmula general II se hacen reaccionar en cantidades equimolares ± 20%.
9. El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 2 a 7, caracterizado porque el compuesto de acuerdo con la fórmula general III y el compuesto de acuerdo con la fórmula general II y Co2(CO)8 se hacen reaccionar en cantidades equimolares ± 20%.
1 0. El procedimiento de conformidad con cualquiera de reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque el aditivo Pauson-Khand selecciona de: N-óxidos de amina (R3NO) N-óxido de 4-metilmorfolina N-óxido de trimetilamina aminas ciclohexilamina bencilamina a-metilbencilamina ciclooctilamina óxidos fosfina (R3PO) • óxido de tributilfosfina • sulfóxidos (R-SO-R) • sulfóxido de dimetilo • (-)-metil-p-tolilsulfóxido • dialquilsulfuros (R-S-R) • sulfuro de n-butilmetilo • sulfuro de metilfenilo • sulfuro de terbutilmetilo • sulfuro de dodecilmetilo • N-óxido de 4-metilmorfolina • sulfuro de metilfenilo • ciclohexilamina • sulfóxido de dimetilo • óxido de trioctilfosfina • ciclopentilamina • trans- 1 ,2-diaminociclohexano • 2-aminobutanol; preferiblemente de • N-óxido de 4-metilmorfolina • N-óxido de trimetilamina • ciclohexilamina • bencilamina • a-metilbencilamina • ciclooctilamina • óxido de tributilfosfina • sulfóxido de dimetilo • (-)-metil-p-tolilsulfóxido • sulfuro de n-butilmetilo • sulfuro de metilfenilo • sulfuro de terbutilmetilo • sulfuro de dodecilmetilo • N-óxido de 4-metilmorfolina • sulfuro de metilfenilo • ciclohexilamina • sulfóxido de dimetilo • óxido de trioctilfosfina • ciclopentilamina; más preferiblemente a partir de • N-oxido de 4-metilmorfolina • sulfuro de metilfenilo • ciclohexilamina • sulfóxido de dimetilo • óxido de trioctilfosfina • ciclopentilamina; más preferiblemente • ciclohexilamina • sulfóxido de dimetilo • óxido de trioctilfosfina • ciclopentilamina.
1 1 . El procedimiento de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 1 0, caracterizado porque el aditivo Pauson-Khand se agrega en una cantidad molar igual a 1 .5 a 5 vece, preferiblemente 3 a 4 veces la cantidad de la cantidad molar del compuesto de acuerdo a la fórmula general III.
1 2. El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 1 1 , caracterizado porque, para los compuestos producidos de acurdo con la fórmula general I : R1 representa un grupo alquil-arilo en el cual ya sea el grupo alquilo y/o el grupo arilo están opcionalmente sustituidos por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SN, NH2, C(=0)R', SR', SOR', S02R\ NHR', NR'R" en donde R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado y en el cual el grupo arilo puede estar condensado con otro sistema de anillo mono- o policíclico opcionalmente por lo menos mono-sustituido ; un grupo benzhidrilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH o SH ; Z representa C-R6; y/o R6 representa hidrógeno; un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono no ramificado o ramificado el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2; un grupo arilo el cual está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono; un grupo fenilo opcionalmente por lo menos monosustituido; un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado ; F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=0)R', SR\ SOR', S02R\ N(C=0)-OR', NHR', NR'R" por lo que R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado; un grupo alquil-arilo en el cual cualquiera del grupo alquilo y/o el grupo arilo está opcionalmente sustituido por uno o más sustituyentes que se seleccionan independientemente del grupo que consiste de un grupo alquilo de 1 a 4 átomos de carbono, un grupo alcoxi de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado, F, Cl, I, Br, CF3, CH2F, CHF2, CN, OH, SH, NH2, (C=0)R\ SR', SOR', S02R', NHR', NR'R" en donde R' y opcionalmente R" para cada sustituyente representa independientemente un grupo alquilo de 1 a 6 átomos de carbono lineal o ramificado; o trimetilsililo.
13. El procedimiento de conformidad con una o más de las reivindicaciones 1 a 12, caracterizado porque los compuestos producidos se seleccionan del grupo que consiste de: [ 1 ] 2-bencil-5-fenil-(3a,6a-cis)-l ,2,3,3 a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [2] 5-fenil-2-((S)-l-feniletil)-(3a,6a-cis)- 1,2, 3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [3] 2-(4-metoxibencil)-5-fenil-(3a,6a-cis)-l ,2,3,3 a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [4] 2-bencil-5-(4-fluorofenil)-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [5] 2-bencil-5-(4-etilfenil)-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [6] 2-bencil-5-(2-clorofenil)-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [7] 2-bencil-5-(4-clorofenil)-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [8] 2-bencil-5-(3-clorofenil)-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [9] 2-bencil-5-(4-metoxifenil)-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [10] 2-bencil-5-(bifenil-4-il)-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [11] 2-bencil-5-(4-terbutilcarbamatofenil)-(3a,6a,cis)- 1 ,2,3,3a-tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [12] 2-bencil-5-butil-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [13] 2-benzhidril-5-fenil-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [14] 2,5-dibencil-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [15] 2-(4-fluorobencil)-5-fenil-(3a,6a,cis)-l,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, [16] 2-bencil-5-(trimetilsilil)-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona; [17] 2-bencil-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3 a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona; o [18] 2-bencil-5-terbutil-(3a,6a,cis)-l ,2,3,3a- tetrahidrociclopenta[c]pirrol-4(6aH)-ona, opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de por lo menos dos de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezclado, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
14. El procedimiento de producción usando la reacción de Pauson-Khand, caracterizado porque el aditivo usado en la reacción de Pauson-Khand es cualquiera de: • óxido de trioctilfosfina o • ciclopentilamina, preferiblemente, óxido de trioctilfosfina.
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