SK138897A3

SK138897A3 - Metered dose inhaler for albuterol

Info

Publication number: SK138897A3
Application number: SK1388-97A
Authority: SK
Inventors: Ian C Ashurst; Craig S Herman; Li Li-Bovet; Michael T Riebe
Original assignee: Glaxo Wellcome Inc
Priority date: 1995-04-14
Filing date: 1996-04-10
Publication date: 1998-05-06
Also published as: BG64075B1; KR100496836B1; ATE373613T1; BG102021A; AP9701114A0; EP1870122A2; MX9707863A; CZ292578B6; CN1217654C; AP791A; DE69637257T2; SK281746B6; EP1870122A3; WO1996032099A1; GEP20002254B; DE69637257D1; HU219900B; CA2361954A1; PL322778A1; HUP9801526A3

Description

Oblasť techniky

Predkladaný vynález sa týka meracieho dávkovacieho inhalátora na inaláciu lieku do dýchacieho traktu. Predkladaný vynález sa ďalej týka inhalačného systému, ktorý zahrnuje inhalátor podlá vynálezu a použitie tohto systému na liečenie dýchacích ochorení.

Doterajší stav techniky

Lieky na liečenie respiračných a nosných ochorení sú často podávané vo forme aerosólu cez ústa alebo nos. Jedným široko používaným postupom na podávanie týchto aerosólových liekových foriem je vytvorenie suspenzie lieku ako jemne mletého prášku v skvapalnenom plyne, ktorý je označovaný ako hnacie činidlo. Suspenzia je uskladnená v utesnenom kontajneri, ktorý je schopný vydržať tlak požadovaný na udržanie hnacieho činidla v kvapalnom stave. Suspenzia je vydávaná prostredníctvom aktivácie dávkovacieho odmeriavacieho ventilu pripevneného ku kontajneru.

Odmeriavací ventil môže byť konštruovaný tak, aby konzistetntne uvoľňoval rovnaké vopred stanovené množstvo liekovej formy po každej aktivácii. Ako je suspenzia vytlačovaná z kontajnera cez dávkovací odmeriavací ventil prostredníctvom vysokého tlaku pár hnacieho činidla, hnacie činidlo sa rýchko odparuje, pričom so sebou nesie rýchlo sa pohybujúci mrak veľmi jemných častíc liekovej formy. Tento mrak častíc je vedený do nosa alebo do úst pacienta prostredníctvom usmerňujúceho zariadenia, ako je napríklad valec alebo kúžeľ s otvoreným koncom. Súčasne a aktiváciou aerosolového dávkovacieho odmeriavacieho ventilu pacient inhaluje častice lieku do pľúc alebo nosnej dutiny. Systémy podávania lieku týmto spôsobom sú známe ako meracie dávkovacie inhalátory (MDI). Všeobecný odborný základ pre túto formu terapie je možné nájsť, napríklad, v Respirátory Drug Delivery, Peter Byron, CRC Press, Boca Raton, FL (1990).

Pacienti často spoliehajú na liek podávaný prostredníctvom MDI pre rýchle liečenie respiračných ochorení, ktoré sú vyčerpávajúce a v niektorých prípadoch dokonca ohrozujú život. Preto je podstatné, aby predpísaná dávka aerosolového lieku podávaného pacientovi konzistetne spĺňala špecifickáciu uvádzanú výrobcom a spĺňala požiadavky FDA a ďalších kontrolných orgánov. To znamená, že každá dávka v nádobke musí byť rovnaká v rozsahu prísnych tolerancií.

Niektoré aerosólové lieky majú sklon priľnúť k vnútorným povrchom, t.j. stenám nádobky, ventilov a vrchnákov, v MDI. To môže viesť k tomu, že pacient dostane podstatne menej než je predpísané množstvo lieku po každej aktivácii MDI. Tento problém je najmä aktuálny u systémov hnacích činidiel na báze hydrofluóralkánu (taktiež anámy jednoducho fluórovaný uhľovodík), napríklad P134a a P227, ktoré boli vyvinuté .v posledných rokoch, aby nahradili chlórované a fluórované uhľovodíky, ako sú Pil, P114 a ,P12.

Prekvapivo bolo zistené, že potiahnutie vnútorných povrchov nádobky MDI fluorouhľovodíkovým polymérom podstatane obmedzí alebo v podstate odstráni problém prilnutia alebo ukladania albuterolu, alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, na stenách nádobky a tým zaistí konzistenciu podávania lieku v aerosóle z MDI.

Podstata vynálezu

Podľa vynálezu je teda navrhnutý merací dávkovací inhalátor, ktorý má časť alebo všetky zo svojich vnútorných kovových povrchov potiahnuté jedným aleboi viacerými fluorouhľovodíkovými polymérmi, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými nefluorouhľovodíkovými polymérmi, na podanie inhalačnej liekovej formy zahrnujúcej albuterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú sol, a fluorouhľovodíkové hnacie činidlo, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmakologicky aktívnymi činidlami alebo jedným alebo viacerými excipientmi.

Termín merací dávkovací inhalátor alebo MDI označuje jednotku zahrnujúcu nádobku, nasadeý vrchnál zakrývajúci ústie nádobky a odmeriavací ventil na liek umiestnený na vrchnáku, zatiaľ čo termín MDI systém zahrnuje aj vhodné usmerňovacie zariadenie. Termín MDI nádobka označuje kontajner bez vrchnáka a ventilu. Termín odmeriavací ventil na liek alebo MDI ventil označuje ventil a jemu pridružené mechanizmy, ktoré podávajú vopred stanovené množstvo liekovej formy z MDI po každej aktivácii. Usmerňovacie zariadenie môže zahrnovať, napríklad ovládacie zariadenie pre ventil a valcový alebo kúžeľový prechod, cez kotrý môže byť liek dopravovaný z naplnenej MDI nádobky cez MDI ventil do nosa alebo úst pacienta, napríklad ovládač s náustkom. Vzťah medzi časťami typického MDI je ilustrovaný v US patente č. 5,261,538, ktorý je začlenený do tohto opisu prostredníctvom odkazu.

Termín fluorouhľovodíkové polyméry označuje polymér, v ktorom bol jeden alebo viac atómov vodíka v uhľovodíkovom reťazci nahradených atómami fluóru. To znamená, že fluorouhlovodíkové polyméry zahrnujú polyméry perfluórovaného uhľovodíka, čiastočne fluórovaného uhľovodíka, chlórovaného a fluórovaného, čiastočne chlórovaného a fluórovaného uhľovodíka alebo ďalšie ich deriváty s halogénovými substituentmi. Fluorouhľovodíkové polyméry môžu byť rozvetvené, homopolyméry alebo kopolyméry.

US patent č. 3,644,363, začlenený do tohto spisu prostredníctvom odkazu, opisuje skupinu bronchodilatačných látok, ktoré sú zvlášť využiteľné pri liečení astmy a ďalších respiračných ochorení. Výhodnou látkou opisovanou v tomto spise je a -terc.butylaminometyl-4-hydroxy-m-xylén-a ,a diol, ktorá je v Amerike taktiež známa pod všeobecným názvom albuterol avo väčšine ostatných krajín ako salbutamol. Albuterol ako voľná báza a ako soli s pridaním kyseliny (najmä sulfátovej soli), najmä v aerosólovej forme, už bol prijatý šírkou lekárskou obcou ako použiteľný pri liečení astmy a je predávaný pod obchodnými názvami, ako je Vento4 lin a Proventil.

Termín lieková forma označuje albuterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú sol (najmä sulfátovú sol), prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými farmakologicky aktívnymi činidlami, ako sú protizápalové činidlá, analgetické činidlá, alebo s ďalšími respiračnými liekmi a prípadne obsahuje jeden alebo viac excipientov a fluorouhlovodíkové hnacie činidlo. Termín excipienty tu označuje chemické činidlá, ktoré majú malú alebo žiadnu farmakologickú aktivitu (na použité množstvo), ktoré ale zlepšujú liekovú formu alebo činnosť MDI systému. Tak napríklad excipienty zahrnujú, ale nie sú na ne obmedzené, povrchovo aktívne činidlá, konzervačné činidlá, príchute, antioxidačné činidlá, činidlá pôsobiace proti zhlukovaniu a pomocné rozpúšťadlá, ako je etanol a dietyléter. Albuterol alebo jeho soľ môže byť použitá vo forme R-izoméru.

Vhodné povrchové aktívne činidlá sú v odbore všeobecne známe, napríklad povrchovo aktívne činidlá opísané v európskej patentovej pruhláške č. 0327777. Množstvo použitého povrchovo aktvneho činidla je výhodné v rozsahu 0,001 % až 50 % hmotnostných zvhľadom na liek, zvlášť výhodne 0,05 % až 5 % hmotnostných. Zvlášť výhodným povrchovo aktívnym činidlom je 1,2-di-[7-(F-hexyl)hexanoyl]-glycero-3-fosfo-N,N,Ntrimetyletanolamín, ktoré je tiež známe ako 3,5,9-trioxa-4fosfadokosan-l-aminium, 17,17,18,18,19,19,20,20,21,21,22,22, 22,22-tridekafluór-7-[(8,8,9,9,10,10,11,11,12,12,13,13,13, 13-tridekafluór-l-oxotridecyl)oxy]-4-hydroxy-N,N,N-trimetyl10-oxo-vnútorná soľ-4-oxid.

Polárne pomocné rozpúšťadlo, ako sú C2_g alifatické alkoholy a polyoly, napríklad etanol, izopropanol a propylénglykol, výhodne etanol, môže byť zahrnuté v liekovej forme v požadovanom množstve buď ako jediný excipient alebo vedľa ďalších excipientov, ako sú povrchovo aktívne činidlá. Výhodne môže lieková forma obsahovať 0,01 až 5 % hmotnostných z hmotnosti hnacieho činidla polárneho pomocného rozpúšťadla, napríklad etanolu, zvlášť výhodne 0,1 až 5 % hmotnostných, napríklad približne 0,1 až 1 % hmotnostné.

Ako je odborníkom v danej oblasti techniky známe, môže lieková forma na použitie podlá predkladaného vynálezu obsahovať, pokial je to žiadúce, albuterol alebo jeho sol (napríklad sulfát) v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmakologicky aktívnymi činidlami. Tieto lieky môžu byť vybrané z akéhokoľvek vhodného lieku použitého pri inhalačnej terapii. Vhodné lieky teda môžu byť vybrané, napríklad z analgetík, ako je napríklad kodeín, dyhydromorfin, ergotamín, fentanyl alebo morfín; anginóznych prípravkov, ako je napríklad diltiazem; protialergických činidiel, ako je napríklad kromoglykát, ketotifen alebo nedokromil; protiinfekčných činidiel, ako sú napríklad cefalosporíny, penicilíny, streptomycín, sulfónamidy, tetracyklíny a pentamidín; antihistamínov, ako je napríklad metapyrilén; protizápalových činidiel, ako je napríklad beklometazón, (napríklad dipropionát), flunisolid, budesonid, tipredan alebo triamcinolónacetonid; antitusív, ako je napríklad noskapin; bronchodilatačných látok, ako je napríklad salbutamol, salmeterol, efedrín, adrenalín, fenoterol, formoterol, izoprenalín, metaproterenol, fenylefrín, fenylpropanolamín, pirbuterol, reproterol, rimiterol, terbutalín, izoetarín, tulobuterol, orciprenalín, alebo (-)-4-amino-3,5-dichlór-a-[[[6-[2-(2-pyridinyl)etoxyjhexyl]amino]metyl]benzénmetanol; diuretík, ako je napríklad amilorid; anticholinergentov, ako je napríklad ipratropium, atropín alebo oxitropium; hormónov, ako je napríklad kortizon, hydrokortizon alebo prednisolon; xantínov, ako je napríklad aminofylín, cholínteofyllinát, lyzínteofyllinát alebo teofyllín a terapeutických proteínov a peptidov, ako je napríklad inzulín a glukagon. Odborníkom v danej oblasti techniky by malo byť zrejmé, že tam kde je to vhodné môžu byť lieky použité vo forme soli (napríklad ako soli alkalických kovov alebo amínov alebo ako soli s kyselinou) alebo ako estery (napríklad nízkoalkylované estery) alebo ako solváty (napríklad hydráty) na optimalizáciu aktivity a/alebo stability lieku a/alebo na minimalizáciu rozpustnosti lieku v hnacom činidle.

Zvlášť výhodné liekové formy obsahujú albuterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ v kombinácii s protizápalovým steroidom, ako je flutikazónpropionát alebo beklometazóndipropionát alebo ich fyziologicky prijateľné solváty.

Zvlášť výhodnou liekovou kombináciou je albuterolsulfát a beklometazóndipropionát.

Tu použitý termín hnacie činidlá označuje farmakologicky inertné kvapaliny s teplotami varu od približne teploty miestnosti (25 °C) do približne -25 °C, ktoré samostatne alebo v kombinácii vytvárajú vysoký tlak pár pri teplote miestnosti. Po aktivácii MDI systému vytlačuje vysoký tlak pár hnacieho činidla v MDI odmerané množstvo liekovej formy von cez odmeriavaci ventil a potom sa hnacie činidlo veľmi rýchlo odparuje, pričom rozptyľuje častice lieku. Hnacie činidlá použité podľa predkladaného vynálezu sú fluórované uhľovodíky s nízkou teplotou varu, najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán taktiež známy ako hnacie činidlo 134a alebo P 134a a 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán taktiež známy ako hnacie činidlo 227 alebo P227. Výhodne sú však MDI nádobky použité podľa predkladaného vynálezu vyrobené z hliníka alebo jeho zliatiny.

Liekové formy na použitie podľa predkladaného vynálezu môžu byť bez alebo v podstate bez excipientov, napríklad povrchovo aktívnych činidiel a pomocných rozpúšťadiel a podobne. Takéto liekové formy sú výhodné, pretože môžu byť v podstate bez chuti a zafarbenia, môžu byť menej dráždivé a menej toxické než formy obsahujúce excipient. Teda výhodná lieková forma pozstáva v podstate z albuterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmakologicky aktívnymi činidlami, najmä salmeterolom (napríklad vo forme xinafoátovej soli) a fluorouhľovodíkového hnacieho činidla. Výhodnými hnacími činidlami sú 1,1,1,2-tetrafluóretán, 1,1,1,2,3,3,3heptafluór-n-propán alebo ich zmesi a najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán.

Ďalšie liekové formy na použitie podľa predkladaného vynálezu môžu byť bez alebo v podstate bez povrchovo aktívneho činidla. Teda ďalšia výhodná lieková forma zahrnuje alebo pozstáva v podstate z albuterolu (alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli), prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmakologicky aktívnymi činidlami, fluorouhlovodíkového hnacieho činidla a z 0,01 až 0,5 % hmotnostných z hmotnosti hnacieho činidla polárneho pomocného rozpúšžadla, pričom táto forma je v podstate bez povrchovo aktívneho činidla. Výhodnými hnacími činidlami sú 1,1,1,

2-tetrafluóretán, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluór-n-propán alebo ich zmesi a najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán alebo 1,1,2,3,3,3heptafluór-n-propán.

Najčastejšie sú MDI nádobky a vrchnák vyrobené z hliníka alebo zliatiny hliníka, hoci môžu byť použité aj iné kovy, ktoré nie sú nepriaznivo ovplyvnené liekovou formou, napríklad nerezová ocel, zliatina medi alebo pocínovaný plech. MDI môže byť tiež vyrobený zo skla alebo plastu. Výhodné sú ale MDI nádobky použité podlá predkladaného vynálezu vyrobené z hliníka alebo jeho zliatiny. Výhodne môže byť použitá MDI nádobka z tvrdeného hliníka alebo zliatiny hliníka. Takéto tvdrené MDI nádobky sú schopné .vydržať obzvlášť náročné pod^ mienky pri poťahovaní a vytvrdzovaní, napríklad zvlášť vysoké teploty, ktoré môžu byť požadované pre určité fluorouhlovodíkové polyméry. Tvrdené MDI nádobky, ktoré majú znížený sklon k poškodeniu pri vysokých teplotách, zahrnujú MDI nádobky s bočnými stenami a základôu so zväčšenou hrúbkou a MDI nádobky s v podstate eliptickou základňou (čo zväčšuje uhol medzi bočnými stenami a základňou nádobky) skôr než s polgulovou základňou štandardných MDI nádobiek. MDI nádobky majúce eliptickú základňu ponúkajú ďalšiu výhodu v tom, že uľahčujú proces poťahovania.

Fluorouhlovodíkové polyméry na použitie podlá predkladaného vynálezu zahrnujú fluorouhlovodíkové polyméry, ktoré sú vytvorené z nádobiek jednej alebo viacerých nasledujúcich monomerických jednotiek: tetrafluóretylén (PTFE), fluórovaný etylénpropylén (FEP), perfluóralkoxyalkán (PFA), etyléntetrafluóretylén (ETFE), vinyldiénfluorid (PVDF) a chlórovaný etyléntetrafluóretylén. Fluorované polyméry, ktoré majú relatívne velký pomer atómov fluóru k atómom uhlíka, ako sú perfluorohľovodíkové polyméry, napríklad PTFE, PFA a FEP, sú výhodné.

Fluorovaný polymér môže byť zmiešaný s nefluórovanými polymérmi, ako sú polyamidy, polyimidy, polyétersulfóny, polyfenylsulfidy a aminoformaldehydové termosetové živice. Tieto prídavné polyméry zlepšujú adhéziu polymérneho poťahu na steny nádobky. Výhodnými zmesmi polymérov sú PTFE/FEP/polyamidimid, PTFE/polyétersulfón (PES) a FEP/benzoguanamid. Výhodne sú fluorouhľovodíkové polyméry na použitie podľa predkladaného vynálezu poťahované ma MDI nádobky vyrobené z kovu, najmä na MDI nádobky vyrobené z hliníka alebo jeho zliatiny.

Zvlášť výhodnými poťahmi sú čistý PFA a zmesi PTFE a polyétersulfónu (PES).

Fluorouhľovodíkové polyméry sú predávané pod obchodnými názvami, ako Teflon^, Tefzel^, Halar^, Hostaflon^, Polyflon a Neoflon . Stupne polyméru zahrnujú FEP DuPont 856-200, PFA DuPont 857-200, PTFE-PES DuPont 3200-100, PTFE-FEP-polyamidimid DuPont 856P23485, FEP prášok DuPont 532 a PFA Hoechst 6900n. Hrúbka poťahu je v rozsahu od približne 1 gm do približne 100 gm, napríklad lgm až 25 gm. Poťahy môžu byť nanášané v jednej alebo viacerých poťahových vrstvách.

Veľkosť častíc časticového lieku (napríklad mikromletého) by mala byť taká, aby umožňovala inhalovanie v podstate všetkého lieku do pľúc pri podaní aerosólovej formy a teda bude menšia než 100 mm, výhodne menšia než 20 gm a zvlášť výhodne v rozsahu 1 až 10 gm, napríklad 1 až 5 gm.

Finálna lieková forma výhodne obsahuje 0,005 až 10 % hnmotnostných, najmä 0,005 až 5 % hmotnostných a zvlášť výhodne 0,01 až 1,0 % hmotnostného lieku vzhľadom na celkovú hmotnosť formy.

Podľa ďalšieho aspektu predkladaného vynálezu je navrhnutý merací dávkovací inhalátor, ktorý má časť alebo vštky zo svoj ich vnútorných kovových povrchov potiahnuté jedným alebo viacerými nefluorouhľovodíkovými polymérmi, na rozptýlenie inhalačnej liekovej formy zahrnujúcej albuterol alebo jeho soľ, a fluorouhľovodíkové hnacie činidlo, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmakologicky aktívnymi činidlami a jedným alebo viacerými excipientmi.

Zvláštnym aspektom predkladaného vynálezu je MDI, ktorý má časť alebo v podstate všetky zo svojich vnútorných kovových povrchov potiahnuté s PFA alebo FEP, alebo miešanými fluoropolymerickými živicovými systémami, ako je PTFE-PES, s alebo bez základného poťahu z polyamidimidu alebo polyétersulfónu na podávanie liekovej formy, ako je definované vyššie. Výhodné liekové formy na použitie v tomto MDI pozostávajú v podstate z albuterolu (alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, napríklad sulfátu), prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmakologicky aktívnymi činidlami, najmä beklometazóndipropionátom (alebo jeho solvátom), a fluorouhľovodíkového hnacieho činidla, najmä ako je 1,1,1,2-tetrafluóretán, 1,1,1,2,3,3,3-heptafluórpropán alebo ich zmesi, a najmä 1,1,1,2-tetrafluóretán. Výhodne je MDI nádobka vyrobená z hliníka alebo jeho zliatiny.

MDI nádobka môže byť potiahnutá prostredníctvom v danej oblasti etchniky známych kovových poťahov. Napríklad kov, ako je hliník alebo nerezová oceľ, môže byť vopred potiahnutý ako vinutý materiál a vytvrdený predtým, než je lisovaný alebo ťahaný do tvaru nádobky. Tento postup je veľmi vhodný na veľkoobjemovú výrobu a to z dvoch dôvodov. Po prvé oblasť techniky poťahovania vinutého materiálu je dobre rozvinutá a niekolko výrobcov môže dodať potiahnuté kovové vinuté materiály s vysokými štandardnými hodnotami stálosti a vo veľkom rozsahu hrúbok. Po druhé môže bťy vopred potiahnutý materiál lisovaný alebo ťahaný s výsokými rýchlosťami a presnoťou v podstate rovnakými postupmi, ktoré sú používané na potiahnutie alebo lisovanie nepotiahnutého materiálu.

Ďalšou technikou na získanie potiahnutých nádobiek je elektrostatické poťahovanie suchým práškom alebo rozprašovanie, ktoré sa vykonáva vo vnútri MDI nádobiek s poťahovanými zmesmi fluórovaného polyméru a potom vytvrdzovanie. Vopred vytvoremé MDI nádobky môžu byť taktiež ponorené do poťahovej zmesi fluorouhľovodíkového polyméru a polyméru a vytvrdené, čím sa stanú potiahnutými na vnútrajšku a vonkajšku. Zmes fluorouhľovodíkového polyméru a polyméru môže byť taktiež naliata do vnútra MDI nádobiek a potom odvedená von, pričom zanecháva vnútrajšky s polymerickým poťahom. Výhodne, na uľahčenie výroby, sú MDI nádobky poťahované rozprašovaním zmesi fluórovaného polyméru a polyméru.

Zmes fluorouhľovodíkového poltyméru a polyméru môže byť taktiež vytvorená na mieste na stenách nádobky za použitia plazmovej polymerizácie fluorouhľovodíkových monomérov. Film fluorouhľovodíkového polyméru môže byť nafúknutý dovnútra MDI nádobiek, aby tu tvoril vrecko. Rôzne fluorouhlovodíkové polyméry, ako je ETFE, FEP a PTFE, sú dostupné vo forme filmu.

Vhodná teplota vytvrdzovania je závislá na zmesi fluorouhľovodíkového polyméru a polyméru, vybraných na poťahovanie a na použitom spôsobe poťahovania. Avšak na poťahovanie vinutých materiálov a na poťahovanie rozprašovaním sú zvyčajne požadované teploty prekračujúce teplotu tavenia,polyméru, napríklad približne 50 ’C nad teplotu tavenia, po dobu až asi 20 minút, ako je asi 5 až 10 minút, napríklad asi 8 minút, alebo podľa požiadaviek. Pre vyššie uvedené výhodné a zvlášť výhodné zmesi fluorouhľovodíkového polyméru a polyméru sú vhodné teploty vytvrdzovania v rzosahu od približne 300 ’C do približne 400 ’C, napríklad asi 350 ’C až 380 ’C, pre plazmovú polymeráciu môžu bťy použité typicky teploty v rozsahu od približne 20 ’C do približne 100 ’C.

MDI opisované v tomto opise môžu byť vytvorené postupmi v danej oblasti techniky známymi (napríklad viď. Byron vyššie, a US patent č. 5,345,980) pri nahradení bežných nádobiek nádobkami potiahnutými zmesmi fluórovaného polyméru a polyméru. To znamená, že albuterol alebo jeho soľ a ďalšie zložky liekovej formy sú naplnené do aerosólovej nádobky potiahnutej zmesou fluórovaného polyméru a polyméru. Táto nádobka je osadená zostavov vrchnákov, ktorá je osadzovaná na mieste. Suspenzia lieku vo fluoruhlovodíkovom hnacom činidle v kvapalnej forme môže byť privádzaná cez odmerovací ventil, ako je opisované v US 5,345,980, ktorý je začlenený do tohto opisu prostredníctvom odkazu.

V tomto opise opisované MDI v vnútrajškami potiahnutými zmesou fluorouhľovodíkového polyméru a polyméru môžu byť v lekárskej praxi používané podobným spôsobom ako nepotiahnuté MDI, ktoré sú teraz klinicky používané. Avšak tu opisované MDI sú obzvlášť vhodné na to, aby obsahovali a vydávali inhalačné liekové formy s hnacími činidlami na báze čiastočne fluórovaného alkénfluorovaného uhľovodíka, ako je napríklad 134a, s málo alebo v podstate so žiadnym excipientom, ktoré majú sklon ukladať sa elebo priľnúť k vnútorným stenám a častiam MDI systému. V určitých prípadoch je výhodné podávať inhalačný liek s v podstate žiadnym excipientom, napríklad keď pacient môže byť alergický na excipient alebo keď liek reaguje s excipientom.

MDI obsahujúca liekové formy opísané vyššie, MDI systémy a použitie týchto MDI systémov na liečenie respiračných chorôb, napríklad astmy, zahrnujú ďalšie aspekty predkladaného vynálezu.

Odborníkom v danej oblasti techniky by malo byť zrejmé, že bez opustenia podstaty vynálezu môžu byť ľahko uskutočnené rôzne úpravy tu opísaného vynálezu. Ochrana sa samozrejme vzťahuje na celú podstatu opísanú v tomto opise vrátane akýchkoľvek takýchto úprav.

Nasledujúce neobmedzujúce príklady slúžia na lepšiu ilustráciu predkladaného vynálezu.

Príklady uskutočnenia vynálezu

Príklad 1

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním (Livingstone Coatings, Charlotte, NC) základným poťahom (DuPont 85.1-204) a vytvrdené podľa štandardnej maloobchodnej precedúry, potom boli ďalej potiahnuté rozprašovaním s buď FEP alebo s PFA (DuPont 856-200 respektíve 857-200) a vytvrdené podľa štandardnej maloobchodnej procedúry. Hrúbka poťahu je približne 10 μπι až 50 gm. Tieto nádobky boli potom zbavené vzduchu (viď. PCT prihláška č. VO94/22722 (PCT/EP94/00921)), ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 29 mg albuterolsulfátu v približne 18,2 g P134a.

Príklad 2

Štandardný 0,46 mm silný hliníkový plech (United Alumínium) bol potiahnutý rozprašovaním (DuPont, Vilmington, DE) s FEP (DuPont 856-200) a vytvrdený. Tento plech bol potom hlbokým ťahaním tvarovaný na nádobky (Presspart Inc., Čary, NC). Hrúbka poťahu bola približne 10 gm až 50 gm. Tieto nádobky boli potom zabvené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 12 mg albuterolsulfátu v približne 7,5 g P134a.

Príklad 3 » ’ ·

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním so zmesou PTFE-PES (DuPont) ako jeden poťah a vytvrdené podľa maloobchodnej štandardnej procedúry. Hrúbka poťahu bola medzi približne 1 gm a približne 20 gm. Tieto nádobky boli potom zbavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 31,8 mg alebo približne 15,4 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 19,8 g alebo v približne 9,6 g P134a.

Príklad 4

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním so zmesou PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrdené podľa moloobchodnej štandardnej procedúry. Hrúbka poťahu bola medzi približne lgm a približne 20 gm. Tieto nádobky boli potom zbavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 31,8 mg alebo približne 15,4 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 19,8 g alebo v približne 9,6 g P134a.

Príklad 5

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním s FEP práškom (DuPont FEP 532) za použitia elektrostatickej pištole. Hrúbka poťahu bola medzi približne 1 gm a približne 20 gm. Tieto nádobky boli potom zabavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 31,8 mg alebo približne 15,4 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne

19,8 g alebo v približne 9,6 g P134a.

Príklad 6

Štandardný 0,46 mm silný hliníkový plech bol potiahnutý 'rozprašovaním s FEP-benzoguánamínom a vytvrdený. Tento plech bol potom hlbokým ťahaním tvarovaný na nádobky. Tieto nádobky boli potom zbavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 31,8 mg alebo približne 15,4 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 19,8 g alebo v približne 9,6 g P134a.

Príklad 7

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním s vodnou disperziou PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrdené. Hrúbka poťahu bola medzi približne 1 gm a približne 20 gm. Tieto nádobky boli potom zabavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 31,8 mg alebo približne 15,4 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 19,8 g alebo v približne 9,6 g P134a.

Príklad 8

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním so zmesou PTFE-PES (DuPont) ako jeden poťah a vytvrdené podľa maloobchodnej štandardnej procedúry. Hrúbka poťahu bola medzi približne 1 gm a približne 20 gm. Tieto nádobky boli potom zabavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 28,9 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 18 g P134a.

Príklad 9

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním so zmesou PTFE-FEP-polyamidimid (DuPont) a vytvrdené podľa maloobchodnej štandardnej procedúry. Hrúbka poťahu bola medzi približne 1 gm a približne 20 gm. Tieto nádobky boli potom zabavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 28,9 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 18 g P134a.

Príklad 10

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním s FEP práškom (DuPont FEP 532) za použitia elektrostatickej pištole. Hrúbka poťahu bola medzi približne 1 gm a približne 20 gm. Tieto nádobky boli potom zabavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 28,9 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 18 g P134a.

Príklad 11

Štandardný 0,46 mm silný hliníkový plech bol potiahnutý rozprašovaním s FEP-benzoguánamínom a vytvrdený. Tento plech bol potom hlbokým ťahaním tvarovaný na nádobky. Tieto nádob15 ky boli potom zbavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ventil bola naplnená suspenzia približne 28,9 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 18 g P134a.

Príklad 12

Štandardné 12,5 ml MDI nádobky (Presspart Inc. Čary, NC) boli potiahnuté rozprašovaním s vodnou disperziou PFA (Hoechst PFA-6900n) a vytvrdené. Hrúbka poťahu bola medzi « približne 1 μ m a približne 20 gm. Tieto nádobky boli potom zabavené vzduchu, ventily boli usadené na miesto a cez ven• til bola naplnená suspenzia približne 28,9 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 18 g P134a.

Príklady 13 až 17

Boli opakované príklady 3 až 7 až na to, že cez ventil bola naplnená suspenzia 29 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 21,4 g P227.

Príklady 18 až 22 v

Boli opakované príklady 3 až 7 až na to, že cez ventil bolo naplnených 24 mg alebo 15 mg mikromletého albuterolsulfátu v približne 364 alebo 182 mg etanolu a približne 18,2 g P134a.

Príklady 23 až 42

Boli opakované príklady 3 až 22 až na to, že boli použité upravené 12,5 ml MDI nádobky, ktoré mali v podstate eliptickú základňu (Presspart Inc., Čary, NC).

Bolo zistené, že podávaná dávka z MDI testovaných za simulovaných podmienok použitia je konštantná v porovnaní s kontrolnými MDI naplnenými do nepotiahnutých nádobiek, ktoré vykazujú podstatné znižovanie podávanej dávky počas užívania.

Claims

1. Merací dávkovací inhalátor, vyznačujúci sa tým, že má časť alebo všetky zo svojich vnútorných povrchov potiahnuté jedným alebo viacerými fluorouhľovodíkovými polymérmi, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými nefluorouhľovodíkovými polymérmi, na podanie inhalačnej liekovej formy zahrnujúcej albuterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ a fluorouhľovodíkové hnacie činidlo, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmakologicky aktívnymi činidlami alebo jedným alebo viacerými excipientmi.

2. Inhalátor podľa nároku 1, vyznačujúci sa tým, že obsahuje uvedenú liekovú formu.

3. Inhalátor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že lieková forma ďalej zahrnuje povrchovo aktívne činidlo.

* * ₍

4. Inhalátor podľa nároku 2 alebo 3, vyznačuj úci sa tým, že lieková forma ďalej zahrnuje polárne pomocné rozpúšťadlo.

5. Inhalátor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že lieková forma ďalej zahrnuje 0,01 až 5 % hmotnostných z hmotnosti hnacieho činidla polárneho pomocného rozpúšťadla, pričom táto lieková forma je v podstate bez povrchovo aktívneho činidla.

6. Inhalátor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 5, vyznačujúci sa tým, že lieková forma zahrnuje albuterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ v kombinácii s protizápalovým steroidom alebo protialergickým činidlom .

7. Inhalátor podľa nároku 6, vyznačujúci sa tým, že lieková forma zahrnuje albuterol alebo jeho fyziologicky prijateľnú soľ v kombinácii s beklometazóndipropionátom alebo jeho fyziologicky prijateľným solvátom.

8. Inhalátor podľa nároku 2, vyznačujúci sa tým, že lieková forma pozostáva v podstate z albuterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, prípadne v kombinácii s jedným alebo viacerými ďalšími farmakologicky aktívnymi činidlami a z fluorouhlovodíkového hnacieho činidla.

9. Inhalátor podlá nároku 8, vyznačujúci sa tým, že lieková forma pozostáva v podstate z albuterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli v kombinácii s protizápalovým steroidom alebo protialergickým činidlom.

10. Inhalátor podľa nároku 9, vyznačujúci sa t ý m, že lieková forma pozostáva v podstate z albuterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli, prípadne v kombinácii s.beklometazóndipropionátom alebo jeho fyziologicky prijateľným solvátom.

11. Inhalátor podľa nároku 2, vyznačujúci sa t ý m, že lieková forma pozostáva v podstate z albuterolu alebo jeho fyziologicky prijateľnej soli a z fluorouhľovodíkového hnacieho činidla.

12. Inhalátor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 11, vyznačujúci sa tým, že albuterol je vo forme sulfátovej soli.

13. Inhalátor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 2 až 12, vyznačujúci sa tým, že fluorouhlovodíkovým hnacím činidlom je 1,1,1,2-tetrafluóretán alebo 1,1,1,2,3,

3,3-heptafluór-n-propán alebo ich zmesi.

14. Inhalátor podlá nároku 13, vyznačuj úci sa tým, že fluorouhlovodíkovým hnacím činidlom je

1,1,1,2-tetrafluóretán.

15. Inhalátor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 14, vyznačujúci sa tým, že zahrnuje nádobku vyrobenú z kovu, u ktorej časť alebo všetky vnútorné kovové po-

vrchy sú potiahnuté. 16. Inhalátor podľa nároku 15, vyznačuj úci sa t ý m, že kovom je hliník alebo jeho zliatina. 4 17. Inhalátor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16,

vyznačujúci sa tým, že fluorouhľovodíkovým polymérom je perfluorouhľovodíkový polymér.

18. Inhalátor podľa nároku 17, vyznačujúci sa tým, že fluorouhľovodíkový polymér je vyrobený z PTFE, PFA, FEP a ich zmesi.

19. Inhalátor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 18', vyznačujúci sa tým, že fluorouhľovodíkový polymér je v kombinácii s nefluorouhľovodíkovým polymérom vybraným z polyamidimidu a polyétersulfónu.

20. Inhalátor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 19, vyznačujúci sa tým, že má v podstate eliptickú základňu.

21. Inhalačný systém, vy.značujúci sa tým, že zahrnuje inhalátor podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 20 nasadený do vhodného usmerňovacieho zariadenia na orálnu alebo nosnú inhaláciu liekovej formy.

22. Použitie inhalačného podľa nároku 21 na liečenie respiračných ochorení.