[go: up one dir, main page]

SK13682003A3 - Dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónové deriváty ako mGluR2 antagonisty II - Google Patents

Dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónové deriváty ako mGluR2 antagonisty II Download PDF

Info

Publication number
SK13682003A3
SK13682003A3 SK1368-2003A SK13682003A SK13682003A3 SK 13682003 A3 SK13682003 A3 SK 13682003A3 SK 13682003 A SK13682003 A SK 13682003A SK 13682003 A3 SK13682003 A3 SK 13682003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
phenyl
butyl ester
diazepin
mmol
methyl
Prior art date
Application number
SK1368-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Geo Adam
Erwin Goetschi
Vincent Mutel
Juergen Wichmann
Thomas Johannes Woltering
Original Assignee
F. Hoffmann-La Roche Ag
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by F. Hoffmann-La Roche Ag filed Critical F. Hoffmann-La Roche Ag
Publication of SK13682003A3 publication Critical patent/SK13682003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D243/00—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D243/06—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4
    • C07D243/10—Heterocyclic compounds containing seven-membered rings having two nitrogen atoms as the only ring hetero atoms having the nitrogen atoms in positions 1 and 4 condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D243/14—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines
    • C07D243/16—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals
    • C07D243/18—1,4-Benzodiazepines; Hydrogenated 1,4-benzodiazepines substituted in position 5 by aryl radicals substituted in position 2 by nitrogen, oxygen or sulfur atoms
    • C07D243/24—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings

Landscapes

  • Organic Chemistry (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka zlúčenín všeobecného vzorca I kde
X je jednoduchá väzba alebo etyndiylová skupina; kde v prípade, že X je jednoduchá väzba,
R1 je kyanoskupina, halogén, nižší alkyl,
C3 - C6 -cykloalkyl, nižšia alkoxyskupina, fluór-nižšia alkoxyskupina fluór-nižší alkyl, alebo je pyrrol-l-yl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným až tromi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí fluór, chlór, kyanoskupina, -(CH2)i-4hydroxyskupina, fluór-nižší alkyl, nižší alkyl, - (CH2)„-nižšia alkoxyskupina, - (CH2)n-C (O) 0-R'', - (CH2) 1-4-NR'R'' , hydroxynižšia alkoxyskupina a - (CH2)n-CONR'R , alebo je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, fluór-nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, fluór-nižšia alkoxyskupina a kyanoskúpina;
v prípade, že X je etyndiylová skupina,
R1 je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným aš tromi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, fiuór-nižši alkyl, C3-C6-cykloalkyl, nižšia alkoxyskupina a fluór-nižšia alkoxyskupina;
R2 je -NR'R'', fluór-nižšia alkoxyskupina alebo 3oxopiperazin-1-yl, pyrrolidin-l-yl alebo piperidin-1-yl, pričom tieto kruhy sú prípadne substituované R;
R' je vodík, nižší alkyl,
C3-C6-cykloalkyl, fluór-nižší alkyl alebo
2-nižší alkoxy nižší alkyl;
R'' je vodík, nižší alkyl,
C 3 -C5-cykloalkyl, fluór-nižší alkyl alebo
2- nižší alkoxy nižší alkyl;
- (CH2) 2-4-di-nižší alkylamínoskupina,
- (CH2) 2-4-morfolinyl,
- (CH2) 2-4-pyrrolidinyl,
- (CH2) 2-4-piperidinyl alebo
3- hydroxy-nižší alkyl;
Y je -CH= alebo =N-;
R3 je halogén, nižší alkyl, fluór-nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, kyanoskupina,
- (CH2)n-C(O) -OR' ' ,
- (CH2)n-C(O)-NR'R , • · · • ·· • · · · • · ·
·· alebo je prípadne substituovaný päťčlenný aromatický heterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom, fluórnižším alkylom, fluór-nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou,
- (CH2)n-NR'R , - (CK2) n-C (0)-OR'' , - (CH2) n-C (O)-NR'R , -(CH2)nSO2-NR'R, - (CH2)n-C (NH2) =NR'', hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkyltioskupinou alebo nižším alkylom, ktorý je prípadne substituovaný fluórom, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou alebo karbamoyloxyskupinou ,· n je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
a ich farmaceutický prijateľných adičných solí.
Prekvapivo bolo zistené, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú antagonisti metabotropného glutamátového receptora. Zlúčeniny podľa vynálezu sa vyznačujú cennými terapeutickými vlastnosťami.
V centrálnom nervovom systéme (CNS) sa prenos stimulov uskutočňuje interakciou neurotransmitera, ktorý je vyslaný neurónom, s neuroreceptorom.
Kyselina L-glutamová je najbežnejšie sa vyskytujúci neurotransmiter v CNS a hrá kľúčovú úlohu v rade fyziologických procesov. Stimulačné receptory závislé na glutamáte sú rozdelené do dvoch hlavných skupín. Prvú hlavnú skupinu tvoria iónové kanály regulované ligandmi. Metabotropné glutamátové receptory (mGluR) spadajú do druhej hlavnej skupiny a ďalej spadajú do rodiny G-proteín-spojených receptorov.
V súčasnosti je známych osem rôznych členov týchto mGluR, a niektoré z nich majú dokonca sub-typy. Na základe ich štruktúrnych parametrov, rôznych vplyvov na syntézy
• ♦ • · · sekundárnych metabolitov a zlúčeninám s nízkou molekulovou osem receptorov podrozdelených mGluR5 spadajú do skupiny I, skupiny II a mGluR4, mGluR6, skupiny III.
rôznej afinite k chemickým hmotnosťou, môže byť týchto do troch podskupín: mGluRl a mGiuR2 a mGluR3 spadajú do mGluR7 a mGluR8 spadajú do
Ligandy metabotorpných glutamatových receptorov spadajúcich do II skupiny môžu byť použité na liečenie alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických chorôb, ako je psychóza, schizofrénia, Alzheimerova choroba, kognitívne choroby a poruchy pamäti.
Ďalšími liečitelnými indikáciami sú v tejto súvislosti obmedzená funkcia mozgu spôsobená bypass operáciami alebo transplantátmi, špatným zásobovaním mozgu krvou, poraneniami miechy, poraneniami hlavy, hypoxiou spôsobenou tehotenstvom, zástavou srdca a hypoglykémiou. Ďalšími liečitelnými indikáciami sú Huntingtonova chorea, amyotrofná laterálna skleróza (ALS), demencia spôsobená AIDS, zranenie očí, retinopatia, idiopatický parkinsonizmus alebo parkinsonizmus spôsobený medikamentmi rovnako ako stavy, ktoré vedú k funkciám s glutamátovým deficitom, ako je svalový kŕč, konvulzia, migréna, neschopnosť udržať moč, návyk na nikotín, návyk na opiáty, úzkosť, zvracanie, diskinézia a depresia.
Predmety predkladaného vynálezu sú zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli ako takéto a ich farmaceutický aktívne substancie, ich príprava, liečivá založené na týchto zlúčeninách a ich príprava a tiež použitie zlúčenín podlá vynálezu na reguláciu a prevenciu vyššie uvedených chorôb, respektíve na prípravni príslušných liečiv.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I sa môžu použiť vo forme svojich preliečiv. Ako príklady sa uvádzajú estery, N-oxidy, fosfátové estery, glykoamidové estery, glyceridové konjugáty a podobne. Preliečivá môžu dodať zlúčeninám podlá predkladaného vynálezu cenné vlastnosti, ako výhodu v absorpcii, farmakokinetiky v distribúcii a transport do mozgu.
Všetky tautomérne formy zlúčenín podlá vynálezu sú zahrnuté do predkladaného vynálezu.
Výhodné sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X je jednoduchá väzba. Zvlášť výhodné sú zlúčeniny, kde R1 je trifluórmetyl a najmä tie, kde R3 je kyanoskupina, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
4-(4-oxo-8-pyrrolidin-l-yl-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridín-2-karbonitril,
4-[8-(cyklopropylmetylmetylamíno)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitril,
4-[8-(cyklopropylmetylamino)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitril,
4-[4-ΟΧΟ-8-(2,2,2-trifluóretoxy)-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitril, a 4- [8-(izopropylmetylamíno)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridin-2-karbonitril.
Ďalšie výhodné zlúčeniny sú tie, kde X je jednoduchá väzba, R1 je trifluórmetyl a R3 je prípadne substituovaný päťčlenný aromatický heterocyklus, ktorý môže byť substituovaný atómom halogénu, fluór-nižším alkylom, fluórnižším alkoxylom, kyanoskupinou, - (CH2) n-NR'R' ' , - (CH2)n-C (0) OR, - (CH2) n-C (O)-NR'R , - (CH2) n-SO2-NR' R , -(CH2)n(C(NH2)=NR, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou • · alkyltioskupinou alebo nižším alkylom, ktorý je prípadne substituovaný fluórom, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou alebo karbamoyloxyskupinou. Príklady takých zlúčenín sú nasledujúce:
7-dimetylamino-4 -[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
7-dimetylamíno-4-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l, 3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón, 7-dimetylamíno-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
4- [3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno)-8-trifluórmetyl-l, 3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
7-(izopropylmetylamíno)-4-[3-(3-metylizoxazol~5-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
7-(izobutylmetylamíno)-4-(3-{5-[(izopropylmetylamíno)metyl][1,2,3]triazol-1-yl}fenyl)-8-trifluórmetyl-l,3 -dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
-(izopropylmetylamíno)-4 -[3 -(5-pyrrolidin-1-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
7-(metylpropylamíno)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
7-(izobutylmetylamíno)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl -1 ,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
-(3 -imidazol-1-ylfenyl)- 7 - izobútylamino-8-trifluórmetyl-1,3 dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón,
7-dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
7-dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl] -8-tri6 • · fluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-díhydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón, a 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno) -8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2-ón.
Tiež sú výhodné zlúčeniny, kde X je jednoduchá väzba a R1 je chlór, napríklad nasledujúce zlúčeniny:
8-chlór-7-izobutylamíno-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-7-(metylpropylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2ón,
8-chlór-7-(izoprcpylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2ón,
8-chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1.2.3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2ón,
8-chlór-4-[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
4- [3-(5-azetidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlór7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón, 4-[3-(5-azetidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlór7- (izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
8- chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(5-piperidin-l-ylmetyl[1.2.3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]díazepin-2ón, • ·
8-chlór-7-(izopropylmetylamíno)-4-(3-{5- [(izoprcpylmetylamíno)metyl] [1,2,3]triazol-1-yl}fenyl )-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
8- chlór-4- (3 - {5 -[(izobutylmetylamíno)metyl] [1,2,3]triazol-1yl}fenyl)-7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-7-izopropylamíno-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]1.3- dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-(3-[1,2,3] triazol-1-ylfenyl)1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-4-(3-imidazol-l-ylfenyl)-7-izobutylamíno-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-7-(etylmetylamíno)-4- [3-(4-hydroxymetyltiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl) fenyl] -7-(izopropylmetylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno) -1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-7-(etylmetylamíno)-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
8-chlcr-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl] -7-(metylpropylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl] -7-(izopropylmetylamíno) -1, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón, a 8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl) fenyl] -7-(izobutylmetylamíno) -1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón.
Ďalej sú výhodné zlúčeniny, kde X je jednoduchá väzba a R1 je kyanoskupina. Príklady takých zlúčenín sú nasledujúce:
• · • · · • ··· · t ·
8-dietylamíno-2-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-karbonitril a 2-[3-(3-metylizoxazcl-5-yl)fenyl]-4-oxo-8-piperidin-l-yl-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-karbonitril.
Výhodné sú ďalej tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 je prípadne substituovaný 5-členný aromatický heterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom, fluór-nižšou alkylovou skupinou, fluór-nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou -(CH2)nNR'R, - (CH2) n-C (O)-OR , - (CH2)n-C(O)-NR'R, -(CH2)n-SO2NR'R, - (CH2) n-C (NH2) =NR hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkyltioskupinou alebo nižšou alkylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou alebo karbamoyloxyskupinou.
Zvlášť výhodné sú tie zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R3 je prípadne substituovaný 5-členný aromatický heterocylyl vybraný zo skupiny, ktorú tvorí tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, 2H-pyrazolyl, [1,2,3]triazolyl, [l,2,4]triazolyl, [l,3,4]tiadíazolyl a [1,3,4]oxadiazolyl. Príklady takých zlúčenín sú nasledujúce:
7- dimetylamíno-8-fenyletynyl-4-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
8- (2-fluórfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
7-(etylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
7-dimetylamíno-8-metyl-4-[3 -(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
• · ·« · • · · • · · · • · · · · · • · · • · ·
7-(izobutylmetylamíno)-8-metyl-4-(3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
7-(izobutylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(5-pyrrolidin-1-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [i,4]diazepin-2ón a
4-(3-{5-[(cyklopropylmetyiamíno)metyl] -[1,2,3] triazol-l-yl}fenyl)-7-(izobutylmetylamíno)-8-metyl-l,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-ón.
Výhodné sú ďalej zlúčeniny, kde R2 je -N(CH3)2 alebo pyrrolidín. Tiež sú ďalej výhodné zlúčeniny, kde R2 je izopropylamínoskupina, izopropylmetylamínoskupina, izobutylamínoskupina alebo izobutylmetylamínoskupina.
Výhodné zlúčeniny všeobecného vzorca I v rozsahu predkladaného vynálezu sú ďalej tie zlúčeniny, kde R3 je kyanoskupina alebo prípadne substituovaný päťčlenný aromatický heterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný s -CH2OH alebo -CH2N(CH3)2.
Výraz „nižší alkyl ako sa používa v predkladanom opise znamená nasýtený uhľovodíkový zvyšok s priamym alebo rozvetveným reťazcom a obsahujúci 1 až 7 atómov uhlíka, výhodne 1 až 4 atómy uhlíka, ako je metyl, etyl, n-propyl, izopropyl a podobne.
Výraz „nižšia alkoxyskupina znamená nižší alkylový zvyšok v zmysle vyššie uvedenej definície, viazaný cez atóm kyslíka. Príklady „nižších alkoxylových zvyškov zahŕňajú metoxyskupinu, etoxyskupinu, izopropoxyskupinu a podobne.
Výraz „halogén znamená fluór, chlór, bróm a jód.
·· · • ·
Výraz „fluór-nižší alkyl znamená nižší alkylový zvyšok, kde môže byť jeden alebo viacej atómov vodíka nahradených fluórom.
Výraz „fluór-nižšia alkoxyskupina znamená nižšiu alkoxyskupinu v zmysle vyššie uvedenej definície, kde môže byť jeden alebo viacej atómov vodíka nahradených fluórom.
Výraz „C3-C6-cykloalkyl znamená cykloalkylovú skupinu, obsahujúcu 3 až 6 atómov uhlíka, ako je cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl alebo cyklohexyl.
Výraz „nižšia alkyltioskupina znamená nižší alkylový zvyšok vo vyššie uvedenej definícii, viazaný cez atóm síry, napríklad metylsulfanyl.
Výraz „päť-členný aromatický heterocykl znamená furán, tiofén, tiazol, pyrrol, imidazol, pyrazol, oxazol, izoxazol, triazol, oxadiazol, tiadiazol a tetrazol. Výhodné heterocykly sú 1,2,3-triazol, 1,2,4-triazol, izoxazol, 1,3-oxazol, 1,3tiazol, 1,3,4-oxadiazol alebo imidazol.
„Prípadne substituovaná znamená, že skupina môže alebo nemusí byť substituovaná jednou alebo viacero, výhodnejšie jednou alebo dvoma substituentmi nezávisle vybranými zo špecifickej skupiny.
Výraz „farmaceutický prijateľná sol znamená akúkoľvek sol odvodenú od anorganickej alebo organickej kyseliny alebo bázy.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľné soli sa môžu pripraviť podľa metód, ktoré zahŕňajú
a) reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II
so zlúčeninou všeobecného vzorca IV alebo IVa
kde R je alkyl, výhodne etyl alebo butyl, so zlúčeninou všeobecného vzorca III
ktorá sa nasledovne podrobí reakcii, pri ktorej sa
odstráni chrániaca skupina aminoskupiny a cyklizácii za
získania zlúčeniny všeobecného vzorca
R\ X. H zP tV'í
R2X
kde R1, R2, R3, X a Y sú ako je opísané hore, a keď je to
žiadúce, uskutoční sa konverzia získanej zlúčeniny na
farmaceutický prijatelnú adičnú sol s kyselinou
·· ·
Podľa schémy A, zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X, Y, R1, R2 a R3 majú význam uvedený hore, sa môžu pripraviť zo zlúčenín všeobecného vzorca II cez sekvenciu acylácia odstránenie chrániacej skupiny - cyklizácia.
Napríklad reakciou zlúčenín všeobecného vzorca II s dioxinónom IV, kde Y a R3 sú ako je opísané hore, v inertnom rozpúšťadle, ako je toluén alebo xylén, za zvýšenej teploty medzi 80 °C a 160 °C sa získajú zlúčeniny všeobecného vzorca III.
Alternatívne, zlúčeniny všeobecného vzorca III sa môžu tiež pripraviť napríklad reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca II s β-ketoesterom (všeobecný vzorec IVa) , kde Y a R3 majú význam uvedený hore, za použitia rovnakých podmienok ako je opísané pre reakciu s dioxinónmi.
Potom nasleduje štiepenie chrániacej skupiny BOC v zlúčeninách všeobecného vzorca III a sprievodnou cyklizáciou zlúčeniny, v ktorej bola odstránená chrániaca skupina sa získajú žiadané zlúčeniny všeobecného vzorca I. Miesto BOC sa alternatívne môže použiť akákoľvek ďalšia vhodná chrániaca skupina pre amínovú skupinu, napríklad benzyloxykarbonylová skupina (Z).
Fmoc alebo
Stupeň odstránenia chrániacej skupiny - cyklizácia sa môže uskutočniť reakciou zlúčenín všeobecného vzorca III s napríklad Bronstedovou kyselinou, ako je kyselina trifluóroctová v inertnom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán (DCM). Reakcia sa výhodne uskutočňuje pri teplote medzi 0 °C a 50 °C. Môže byť výhodné použiť tiež anízol alebo 1,3dimetoxybenzén ako zachytávač karbokatiónu v reakčnej zmesi.
Schéma B
NHBoc ťxá
KOAc, PdCI2(PPh3)2 dioxan, 100 °C potom
R’-l, Na2CO3 PdCl^pph,), všeobecný postup D
R1' alebo R1B(OH)2 Pd(ll)-soľ, PPh3 báza všeobecný postup E
R2x^X^s'NHBoc
Via redukcia (všeobecný postup J):
a) katalytickou hydrogenáciou
b) Pd/C alebo Raney-Ni
b.) SnC^tpO
e.)Zn, NH.CI
R1 R2X\;ŕ?<NHBoc n
Podlá schémy B, sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R1 je fenyl, prípadne substituovaný ako je opísané zhora pre zlúčeniny kde X je jednoduchá väzba a R2 má význam opísaný hore, pripraviť rôznymi cestami, v závislosti na R1, z jódzlúčenín všeobecného vzorca V, kde R2 má význam opísaný hore. Ako je uvedené v schéme B, kľúčový stupeň je kopulačná reakcia Suzukiho typu, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca Via.
« ·
Zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R1, R2 a X sú opísané hore, sa môžu pripraviť podlá reakčnej schémy B, redukciou nitroskupiny v zlúčeninách všeobecného vzorca Via na amínovú skupinu. Redukcia sa môže napríklad uskutočniť za použitia plynného vodíka za prítomnosti vhodného katalyzátora, napríklad Raney niklu alebo palládia na uhlí. Ďalšia možná redukcia spočíva v použití chloridu cínatého (SnCl2.2 H20) v etanole, pri teplote medzi 7 0 °C a 80 °C (ako je opísané v Tetrahedron Lett. 1984, 26, 839) alebo alternatívne v polárnych aprotíckých rozpúšťadlách, ako je DMF, DMA alebo NMP a podobne, prípadne za prítomnosti bázy, napríklad pyridínu alebo trietylamínu a podobne, pri teplote medzi 0 °C a 80 °C. Ďalšia vhodná metóda spočíva v použití zinkového prášku za prítomnosti chloridu amónneho v protickom rozpúšťadle, napríklad vode alebo etanole, pri teplote medzi 20 °C a 80 °C. Presné podmienky pre príslušné zlúčeniny všeobecného vzorca II môžeme nájsť v experimentálnej časti.
Zlúčeniny všeobecného vzorca V, kde R2 má význam uvedený hore, sa môžu pripraviť rôznymi cestami, v závislosti na individuálnom zvyšku R2:
« ·
Schéma C
ICI
NaOAc/
HOAc
->
všeobecný postup B c,x^íANHBoc
BI všeobecný postup A
GB B, metóda a: difosgén, EtOAc, 77 °C; potom ferc-BuOH
GB B metóda b: BoCjO, CSjCOg. 2-butanón, 52 °C GB B metóda c: i) B0C2G, DMAP, THF; ii) TFA, DCM, 0 °C
NO2
NHBoc
VIb
R = C1, F všeobecný postup B
Ako je uvedené v schéme C, zlúčenina BI sa môže pripraviť z komerčne dostupného 5-chlór-2-nitroanilínu jodáciou za získania syntetického medziproduktu Al, ktorý môže byť zase chránený za získania zlúčeniny BI.
Jodačný stupeň sa môže uskutočniť napríklad za použitia monochloridu jódu v kyseline octovej, za prítomnosti octanu sodného. Reakcia sa môže uskutočniť napríklad pri teplote medzi 20 °C a 80 °C.
Chránenie amínovej funkčnej skupiny môže byť aplikované pre rad komerčne dostupných východzích materiálov alebo zlúčenín syntetizovaných odborníkom, za vzniku zodpovedajúcich 2-nitroanilínov všeobecného vzorca VII, kde X je jednoduchá väzba a R1 má význam opísaný hore. Táto transformácia vedie na kľúčové medziprodukty všeobecného vzorca
VIb presne podmienky pre príslušné zlúčeniny použité v predkladanom vynáleze môžeme nájsť v experimentálnej časti. Jedna z možnosti na ochranu amínovej funkcie je napríklad reakcia ·« · · • · · ♦ • · · · • · · · · • · · · ·· ·· zlúčenín, všeobecného vzorca VII s di-terc-butylkarbonátom za prítomnosti bázy, ako je uhličitan cesný. Reakcia sa môže uskutočniť v polárnych rozpúšťadlách, ako je acetón alebo butanón a podobne, pri teplotách medzi 20 °C a 60 °C.
Alternatívne sa ochrana amínovej skupiny môže dosiahnuť prípravou medziproduktového izokyanátu reakciou zlúčenín všeobecného vzorca VII s difosgénom, výhodne v aprotickom rozpúšťadle, ako je etylacetát alebo 1,4-dioxán, pri teplotách od 0 °C do 100 °C a následnou reakciou izokyanátu s tercbutanolom v rozpúšťadlách, ako je dichlórmetán alebo 1,2dichlóretán a podobne, pri teplotách medzi 20 °C a 85 °C, za získania žiadaných zlúčenín všeobecného vzorca VIb.
Ďalšia vhodná metóda dosiahnutia tohto ochranného stupňa je tvorba medziproduktu zlúčeniny di-BOC reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca VII s di-terc-butylkarbonátom za prítomnosti DMAP v aprotickom rozpúšťadle, ako je tetrahydrofurán a podobne a následným selektívnym odstránením jednej skupiny BOC pôsobením Bronstedovej kyseliny, ako je TFA, v aprotickom rozpúšťadle, ako je dichlórmetán, chlóroform alebo 1,2-dichlóretán pri teplotách medzi 0 °C a 20 °C za získania žiadaných zlúčenín všeobecného vzorca VIb.
Podľa schémy D, zlúčeniny všeobecného vzorca VI, kde R1 je pyrrol-l-yl, prípadne substituovaný ako je uvedené hore, X je jednoduchá väzba a R je chlór, sa môže pripraviť zo známeho 5-chlór-2-nitro-l,4-fenylendiamínu [CAS č. 26196-45-2] selektívnou kondenzáciou 4-amínoskupiny s vhodne substituovaným 2,5-dimetoxytetrahydrofuránom ako je opísané v J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003.
« · » · · · » · · « » · · « ·♦ ··
Schéma D
H,N, cr
YV
NO,
NH,
Δ všeo becný postup F
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v kyslom prostredí, ako je napríklad kyselina octová alebo kyselina propiónová a podobne, pri teplote medzi 40 °C až 100 °C. Presné podmienky pre príslušné zlúčeniny môžeme nájsť v experimentálnej časti.
Zodpovedajúce substituované 2,5-dimetoxytetrahydrofurány všeobecného vzorca VIII, kde Ra, Rb a Rc majú význam uvedený hore vo všeobecnom nároku pre pyrrol-1-ylové zlúčeniny sú buď komerčne dostupné alebo sa pripravia z vhodne substituovaného furánu, ako je ukázané v schéme E. Zodpovedajúce substituenty môžu byť prípadne chránené s vhodnými chrániacimi skupinami, ktoré sú odborníkovi známe alebo alternatívne môžu byť zavedené po syntéze pyrrolového kruhu. Dvojstupňová sekvencia sa skladá z reakcie furánu s brómom v MeOH pri nízkej teplote, napríklad pri -35 °C, hneď potom nasleduje spracovanie s bázou, napríklad trietylamínom a podobne alebo uhličitanom draselným alebo hydrogénuhličitanom sodným a podobne. Vzniknutý 2,5-dimetoxydihydrofurán všeobecného vzorca VIII, kde Ra, Rb a Rc majú význam uvedený hore sa môže redukovať katalytickou hydrogenáciou, výhodne v MeOH, s katalyzátormi, ako je napríklad palládium na uhlí alebo Raney nikel a podobne, za vzniku žiadaných 2,5-dimetoxytetrahydrofuránov • · • · · · • · · · « · ·· • · · · • · · ♦ «« ·· • « · • · · · • · · · · • · · ·· · všeobecného vzorca VIII. Príklad pre túto sekvenciu môžeme nájsť v Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996.
Schéma E
Br2, MeOH -35 *C potom báza
H2
Pd/C alsbo Raney-Ni
K
MeOH
vni
Presné podmienky na syntézu jednotlivých zlúčenín môžeme nájsť v experimentálnej časti.
Ako je uvedené v schéme F, zlúčeniny všeobecného vzorca VIc, kde skupina R2 je viazaná cez atóm dusíka a je opísaná hore, sa môžu pripraviť z medziproduktových zlúčenín všeobecného vzorca VIb - ktorých individuálne syntézy môžeme nájsť v experimentálnej časti - nukleofilnou substitučnou reakciou s príslušnými amínmi za prítomnosti vhodnej bázy.
Schéma F
R'R’NH DMSO or
R'^'^NHBoc EtjN/DMSO Δ
VIb všeobecný
R»CI, F postup C
FP-NRTt·
Reakcia sa výhodne uskutočňuje v polárnom aprotickom rozpúšťadle, ako je dimetylformamid, N-metyl-pyrrolidón alebo dimetylsulfoxid a podobne. Báza môže byť vybraná zo stericky bránených amínov, ako je trietylamín alebo Hunigova báza, alkoxidmi, ako je metoxid a terc-butoxid sodný a alebo hydridov, ako je hydrid sodný. Reakcia sa môže uskutočniť pri • · • · • · · • · · · · • · · · · · · · • · · · · • · · · * · • · · · · ·· ·· • · ♦ • · · · • · · · · • · · ·· · teplotách medzi 20 °C a 110 °C, v závislosti na jednotlivých zlúčeninách, ktoré sa majú syntetizovať.
AA
NHBoc pdcypphj, ρρκ Cul, Et,N
THF 60 *C všeobecný postup H
Vid
NO,
NHBoc
Me,Si—=a
Pdcypphj^ PPh, Cul, Eyy THF, 50’C všeobecný postup H
SnCI/^,0
EtOH 70’C všeobecný postup J, metóda b
Rx ji/NHs
R2>x^<NHBoc potom
NaOH, MeOH
Ar—X
PdCyPPty, PPh, cul, Εΐ,Ν
THF 60 ’C všeobecný postup H
NHBoc
Podlá schémy G, zlúčeniny všeobecného vzorca II, kde R1 má význam uvedený hore pre zlúčeniny, kde X je etyndiylová skupina, sa môžu pripraviť rôznymi cestami z jódzlúčenín V, v závislosti na povahe skupín R1 a R2. Ako je ukázané v schéme G, transformácia sa môže napríklad uskutočniť
a) priamym pripojením R1-alkyndiylového substituentu na zlúčeninu všeobecného vzorca V cez kopuláciu Sonogashirovho typu, za vzniku zlúčenín všeobecného vzorca Vid a následnou redukciou nitroskupiny alebo
b) dvojstupňovou kopuláciou Sonogashirovho typu, v ktorej sa najprv kopuluje trimetylsilylacetylén na zlúčeninu všeobecného vzorca V, za získania, po destilácii s hydroxidom sodným v metanole, medziprodukte X, ktorý sa potom prevedie cez druhú kopuláciu Sonogashirovho typu s vhodným reakčným činidlom R1I, R1-Br alebo R1-OSO2CF3 na zlúčeniny všeobecného vzorca Vid a redukciou nitrozlúčeniny sa získajú zlúčeniny všeobecného • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · • · · · • · · · · · · • · · • · · • · · • · · « • · · · · · • · · vzorca II. Presné podmienky pre príslušné zlúčeniny môžeme nájsť v experimentálnej časti.
.Q r* hôrna H metóda a) K*O’^CHjCN ir-aw metóda b)
LDAUOBu· OBu THF.-78 «0
IV»
R'-H,Et,Bu' Y «=CH, N
R = a. OH,OMe,°Et metóda c) i.)UBrJ^, O%CN alebo Z.) BuLi, EtjO
IVa
R' = H, Bi? Y - CH, N všeobecný postup K metóda a) izopropenyiacetát kone. HjSO, metóda b) TFAA, TFA, acetón všeobecný postup L
Podía schémy H sa môžu dioxinóny a β-ketoestery, stavebné bloky všeobecného vzorca IV a IVa pripraviť metódami, ktoré sú odborníkovi známe, zo zodpovedajúcich derivátov karboxylovej kyseliny R3-COR, napríklad volných kyselín, metyl alebo etylesterov a chloridov kyseliny. Presné podmienky pre príslušné zlúčeniny môžeme nájsť v experimentálnej časti.
Farmaceutický prijateiné soli sa môžu jednoducho pripraviť podlá známych spôsobov ako takých, pričom sa berie do úvahy povaha zlúčeniny, ktorá sa má prevádzať na sol. Vhodné kyseliny na tvorbu farmaceutický prijatelných solí bázických zlúčenín všeobecného vzorca I sú anorganické a organické kyseliny, napríklad kyselina chlorovodíková, kyselina bromovodíková, kyselina sírová, kyselina dusičná, kyselina fosforečná alebo kyselina citrónová, kyselina • · • · · • · · · · • · · • · · • · · · • · · · · • · · mravenčia, kyselina fumarová, kyselina maleinová, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina metánsulfónová, kyselina p-toluénsulfónová a podobne.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľné soli sú antagonisti metabotropných glutamátových receptorov a môžu sa použiť na liečbu alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických chorôb, ako sú psychóza, schizofrénia, Alzheimerova choroba, kognitívne choroby a poruchy pamäti. Ďalšie liečiteľné indikácie sú zamerané na obmedzenú funkciu mozgu spôsobenú bypassovcu operáciou alebo transplantátmi, obmedzenou dodávkou krvi do mozgu, poranením chrbtice, poranením hlavy, hypoxíou spôsobenou tehotenstvom, zástavou srdca a hypoglykémiou. Ďalšie liečiteľné indikácie sú chronická bolesť, Huntingtonova chorea, ALS, demencia spôsobená AIDS, poranenie oka, retinopatia, idiopatický parkinsonizmus alebo parkinsonizmus spôsobený liečivami a tiež stavmi, ktoré vedú k funkciám spôsobeným deficitom glutamátu, ako sú svalové spazmy, konvulzie, migréna, urinárne inkontinencie, závislosť na nikotíne, závislosť na opiátoch, úzkosť, zvracanie, diskinézie a depresie.
Zlúčeniny všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli môžu byť použité ako liečivá, napríklad vo forme farmaceutických prípravkov. Farmaceutické prípravky môžu byť podávané orálne, napríklad vo forme tabliet, poťahovaných tabliet, dražé, tvrdých a mäkkých želatínových kapsulí, roztokov, emulzií alebo suspenzií. Tiež môže byť účinné rektálne podávanie, napríklad vo forme čapíkov, alebo parenterálne, napríklad vo forme injekčných roztokov.
Zlúčeniny vzorca I a ich farmaceutický prijatelné soli môžu byť spracované s farmaceutický inertnými, anorganickými ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · ···· • · · ···· alebo organickými nosičmi na výrobu farmaceutických prípravkov. Laktóza, kukuričný škrob alebo jeho deriváty, mastenec, kyselina stearová alebo jej soli a podobne môžu byť napríklad použité ako nosiče v tabletách, poťahovaných tabletách, dražé a tvrdých želatínových kapsuliach. Vhodnými nosičmi pre mäkké želatínové kapsule sú napríklad rastlinné oleje, vosky, tuky, polotuhé a tekuté polyoly a podobne; v závislosti na povahe účinnej látky ale všeobecne nie sú požadované žiadne nosiče v prípade mäkkých želatínových kapsulí. Voda, polyoly, sacharóza, invertný cukor, glukóza a podobné sú napríklad vhodné nosiče na výrobu roztokov a sirupov. Adjuvans ako sú alkoholy, polyoly, glycerol, rastlinné oleje a podobne môžu byť použité pre vodné injekčné roztoky vo vode rozpustných solí zlúčenín vzorca I, ale nie je to dané pravidlo, Vhodné nosiče pre čapíky sú napríklad prírodné alebo stužené oleje, vosky, tuky, polotekuté alebo tekuté polyoly a podobne.
Navyše môžu farmaceutické prípravky obsahovať konzervačné látky, solubilizátory, stabilizátory, zvlhčovadlá, emulgátory, sladidlá, farbivá, chuťové prísady, soli na zmenu ozmotického tlaku, pufre, maskovacie látky alebo antioxidanty. Tiež môžu obsahovať ešte ďalšie liečebno hodnotné látky.
Ako bolo zmienené skôr, liečivá obsahujúce zlúčeninu všeobecného vzorca I alebo jej farmaceutický prijatelnú sol a terapeuticky inertný nosič sú tiež predmetom tohto vynálezu, ďalej aj postup výroby takých liečiv, ktorý je charakterizovaný prevedením jednej alebo viacero zlúčenín vzorca I alebo ich farmaceutický prijateľných solí, a, pokial je to potrebné, jednej alebo viacero terapeuticky hodnotných látok, do galenickej dávkovej formy spolu s jedným alebo viacerými terapeuticky inertnými nosičmi.
• · • · · • ·· ·· ·· ·· ► · · · ► ♦ ·· • · · · » · · · ·« ··
Dávka sa môže meniť v širokom rozmedzí a bude samozrejme závisieť na individuálnych požiadavkách v každom konkrétnom prípade. Všeobecne je účinná dávka na orálne alebo parenterálne podanie medzi 0,01-20 mg/kg/deň, pričom pre všetky opísané indikácie sa dáva prednosť dávke 0,1-10 mg/kg/deň. Denná dávka je podlá tohto pre dospelého človeka s telesnou hmotnosťou 70 kg v rozmedzí 0,7-1400 mg na deň, prednostne leží medzi 7 a 700 mg na deň.
Predkladaný vynález sa tiež týka použitia zlúčenín všeobecného vzorca I a ich farmaceutický prijateľných solí na prípravu liečiv, najmä na liečbu alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických chorôb uvedených hore.
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sú antagonisti receptora mGlu II skupiny. Zlúčeniny vykazujú aktivitu, ako je ukázané v skúške ďalej, 10 μΜ alebo menej, typicky 1 μΜ alebo menej a ideálne 0,3 μΜ alebo menej.
V tabuľke ďalej sú uvedené niektoré špecifické Kí hodnoty výhodných zlúčenín.
Zlúčenina Kí mGlu2 (μΜ)
3- (8-Dimetylamíno-4-oxo-7-fenyletynyl-4,5-di- hydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitril 0,030
8- (2,3-Difluórfenyl)-7-dimetylamíno-4-(3- 0,070
[1,2,3]triazol-1-yl- fenyl)-1,3-dihydrobenzo-
[b][1,4]diazepin-2-ón
8-Chlór-7-[(2-metoxyetyl)metylamíno]-4-[3- metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b]- [1,4]diazepin-2-ón 0, 025
• ·
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(2-metyl-2H-pyrazol- 3-yl) fenyl]-l, 3-dihydro[b][l, 4]diazepin-2-ón 0,023
8-Chlór-7-dimetylamino-4-[3-(4-hydroxymetyltia- zol-2-yl) fenyl-1,3 -dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin- 2-ón 0,030
8- (2-Fluórfenyl)-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)- fenyl]-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-1,3-dihydro- benzo [b][1,4]diazepin-2-ón 0,03
8-Chlór-7-dimetylamino-4-[3-(4-hydroxymetyl- oxazol-2-yl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-ón 0,039
8-Chlór-7- (metylpropylamíno) -4-[3- (5-hydroxy- metyl[l, 2,3]triazol-l-yl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo- [b][l, 4]diazepin-2-ón 0,030
8-Chlór-7-(dietylamino) -4-[3 -(5-hydroxymetyl- [1,2,3]triazol-l-yl) fenyl]-l, 3-dihydrobenzo- [b][l, 4]diazepin-2-ón 0,044
8-Chlór-4-[3- (5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl) - f enyl] - 7 -pyrrol idin-1 -yl -1,3 - dihydrobenzo[b][l, 4] - diazepin-2-ón 0,019
8-Chlór-7- (cyklopropylmetylamíno) - 4-[3- (5-hy-· droxymetyl[l, 2,3]triazol-l-yl) fenyl]-l, 3-dihy- drobenzo[b][l, 4]diazepin-2-ón 0,16
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-(3-pyrazol-1-ylfenyl)- 1,3 -dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2 -ón 0,11
7-Dimetylamíno-4-[3 -(3-morfolin-4-ylmetyl- izoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3-di- hydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2-ón 0,125
7-Dimetylamino-4-[3- (2-metylsulfanylimidazol-l- 0,019
·« »· ** β · · · * * • · ·· · · • · » · · » · • · · · · · «· »· »· • · »« · · « • β • · · • ·· ·
yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo- [fc>][l, 4]diazepin- 2 -ón
4-[8-(Cyklopropylmetylmetylamíno)-4-oxo-7-tri- fluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][l, 4]diazepin- 2 - yl]pyridí n-2 - karbonitril 0,05
4-[3-(5-Cyklopropylamínometyl[l, 2,3]triazol-1- yl)fenyl-7-dimetylamíno-8-trifluórmetyl-l,3- dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin- 2 - ón 0, 049
4-[4-Oxo-8-(2,2,2-trifluóretoxy)-7-trifluórmetyl -4 , 5 - dihydro - 3H-benzo[b][l, 4]diazepin-2- yl]pyridín-2-karbonitril 0,004
3-[7-Metyl-8- (metylpropylamíno)-4-oxo-4,5-di- hydro-3H-benzo[b][l, 4]diazepin-2-yl]benzonitril 0,025
8-Chlór-4 -[3 - (5-hydroxymetyl[l, 2,3]-triazol-1 - yl) fenyl]-7- (izobutylmetylamíno) -1,3-dihydro- benzo[b][l, 4]diazepin-2-ón 0,02
8-Dietylamíno-2-[3- (3-metylizoxazol-5-yl) fenyl]- 4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][, 4]diazepín-7- karbonitril 0,009
4-[3 -(5-Azetidin-l-ylmetyl[l, 2,3]triazol-l-yl)- fenyl]-8-chlór-7-(metylpropylamíno)-1,3-dihy- drobenzo[b][l, 4]diazepin-2-ón 0,015
8-Chlór-4-[3 - (5-hydroxymetyl[l, 2,4]triazol-l-yl) - fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-1,3-dihydro- benzo[b][l, 4]diazepin-2-ón 0,089
7-(Metylpropylamíno)-4-(3-[l, 2,4]triazol-1-yl- fenyl) - 8-trif luórmetyl-1,3 -dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-ón 0,027
7-Izobutylmetylamíno)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-yl- 0,012
·· · • · ·
44 • · 4 * · · ♦ · ·· ·
• 4 4 • 4 4 4 • ···· ·
4 4 ·
·· e • 4 4
4 « ·
4 4444 • 4 4 • 4 ·
fenyl) -8-trifluórmetyl-l, 3-dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-ón
8-Chlór-4-[3- (4-hydroxymetyltiazol-2-yl) fenyl]- 7- (izohutylmetylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]- diazepin-2-ón 0,003
8-Chlór-7-dimetylamino-4-[3- (2-etylamínotiazol- 4-yl) f enyl]-1,3-dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin-2-ón 0,48
7-Dimetylamíno-4-[3- (5-hydroxymetyl[l, 3,4]tia- diazol-2-yl) fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydro- benzo[b][l, 4]diazepin-2-ón 0,017
7-Dimetylamino- 4 -[3 -(2-metyl- 5-propyloxazol- 4 - yl) fenyl]-8-trifluórmetyl-l, 3-dihydrobenzo[b]- [1,4]diazepin-2-ón 0,046
4 -[3- (5-Hydroxymetyl[l, 3,4]tiadiazol-2-yl) f enyl]- 7-(metylpropylamíno)-8-trifluórmetyl-l,3- dihydrobenzo[b][l, 4]diazepin- 2 - ón 0,008
Väzba [3H]-LY354740 na CHO bunkové membrány transfektované na mGlu2
Transfekcia a bunková kultúra cDNA kódujúca krysí receptorový protein mGluRl v pBluescript II bola získaná od prof. S. Nakanishi (Kyoto, Japonsko) a bola subklonovaná do eukaryotického expresného vektora pcDNA I-amp od Invitrogén (NV Leek, Holandsko). Tento vektorový konštrukt (pcDlmGR2) hol kotransfektovaný s psvNeo plazmidom kódujúcim gén na odolnosť voči neomycínu, do CHO buniek modifikovanou metódou na báze fosforečnanu vápenatého, opísanou Chen & Okayama (1988). Bunky boli udržiavané • · • · · · • · · ·
I · · «
I · ·· v Dulbeccovom modifikovanom Eagle médii s redukovaným Lglutamínom (finálna koncentrácia 2 mM) a 10% dialyzovaným zárodkovým teľacím sérom od Gibco BRL (Basel, Švajčiarsko). Selekcia sa uskutočnila za prítomnosti G-418 (finálne 1000 pg/ml). Klony boli identifikované reverznou transkripciou 5 pg celkovej RNA, s následnou PCR reakciou za použitia mGlu2 receptorových špecifických primérov 5'-atcactgcttgggtttctggcactg-3' a 5'-agcatcactgtgggtggcataggagc-3' v 60 mM Tris HCI (pH 10), 15 mM (NH4)2SO4, 2 mM MgCl2, 25 jednotiek/ml Taq polymerázy v 30 cykloch zahrievania na 60 °C počas 1 minúty, extenzii pri 72 °C počas 30 sekúnd a denaturácii počas 1 min. Pri 95 °C.
Príprava membrány
Bunky kultivované ako je uvedené hore, sa zoberú a premyjú sa trikrát studeným PBS a zmrazia sa pri -80 °C. Pelety sa resuspendujú v studenom 20 mM HEPES-NaOH pufri, obsahujúcom 10 mM EDTA (pH 7,4) a homogenizujú sa polytrónom (Kinematica, AG, Littau, Švajčiarsko) počas 19 sekúnd pri 10 000 ot./minútu. Po odstreďovaní počas 30 minút pri 4 °C sa pelety premyjú raz rovnakým pufrom a raz studeným 20 mM HEPESNaOH pufrom obsahujúcim 0,1 mM EDTA (pH 7,4). Obsah proteínu sa meria za použitia Pierceho metódy (Socochim, Lausanne, Švajčiarsko) a za použitia hovädzieho sérumalbumínu ako štandardu.
Väzba [3H]-LY354740
Po roztavení sa membrány resuspendujú v studenom 50 mM Tris-HCl pufri obsahujúcom 2 mM MgCl2 a 2 mM CaCl2 (pH 7) (väzbový pufor). Finálna koncentrácia membrán v skúške bola 25 • · · • · · · • · · ···· • · · • · · • · · · • · · · · • · · • · · pg proteínu/ml.
Inhibičné pokusy sa uskutočňovali s membránami inkubovanými s 10 nM [3H]-LY354740 pri teplote miestnosti počas 1 hodiny, za prítomnosti rôznych koncentrácií zlúčeniny, ktorá sa má testovať. Po inkubácii sa membrány filtrujú na filtri zo sklenených vlákien Whatmann GF/C a premyjú sa päťkrát studeným väzbovým pufrom. Nešpecifická väzba sa meria za prítomnosti 10 μΜ DCG IV. Po prenesení obsahu filtrov do plastických nádobiek obsahujúcich 10 ml scintilačnej tekutiny Ultima-gold (Packard, Curych, Švajčiarsko) sa meria rádioaktivita kvapalnou scintiláciou v čítači Tri-Carb 2500 TR (Packard, Curych, Švajčiarsko) .
Analýza dát
Inhibičné krivky logistckou rovnicou koeficienty.
boli preložené so štvorparametrovou poskytujúc hodnoty Kí a HiÍlové
Príklady uskutočnenia vynálezu
Všeobecný postup A
Príprava 4-jód-2-nitroanilínov jodáciou 2-nitroanilínov [Podľa Wilson, J. Gerald; Hunt, Frederick C. Aust. J. Chem. 1983, 36, 2317-25]
Do miešaného roztoku 2-nitroanilínu (1,0 mol) v HOAC (500 ml) obsahujúceho bezvodný NaOAc (93-103 g, 1,125-1,25 mol), sa pridá počas 60 minút monochlorid jodný (59-66 ml, 1,125-1,25 mol) v HOAc (300 ml) . Reakčná zmes sa zahrieva na danú teplotu, dokiaľ chromatografia na tenkej vrstve (tlc) nevykazuje úplnú konverziu východzieho materiálu, mieša sa • · · • · · · · ďalších 30 minút pri 23 °C a potom sa pomaly zriedi s vodou (1000 ml), čím dôjde na oddelenie kryštalického produktu, miešanie pokračuje 1 hodinu a produkt sa odfiltruje, premyje sa HOAc a súši sa vo vákuu pri teplote 60 °C.
Príklad Al
5-Chlór-4-jód-2-nitrofenylamín
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 5-chlór-2-nitroanilínu jodáciou s chloridom jodným v HOAc/NaOAc podlá všeobecného postupu A (80 °C) . Získa sa oranžová pevná látka. MS (El) 298 (M+) a 300 [(M+2)+]; 1.1. 202 až 203 °C (rozklad).
Všeobecný postup B
Príprava terc-butylesterov (2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny z 2 nitroanilínov
Metóda a (z 2-nitroanilínov): do roztoku dífosgénu (4,1 ml, 34,1 mmol) v EtOAc (40 ml) sa pri teplote 0 °C pridá roztok 2-nitroanilínu (45,5 mmol)v EtOAc (200-250 ml) a zmes sa zahrieva pri spätnom toku 18 hodín. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa hnedá pevná látka, ktorá sa trituruje s horúcim hexánom (200 ml) . Pevná látka sa odfiltruje a filtrát sa koncentruje za zníženého tlaku a získa sa čistý 2nitrofenylizokyanát ako žltá pevná látka. Tento materiál sa zahrieva pri spätnom toku v zmesi prebytku terc-BuOH v CH2C12 počas 2,5 hodín. Po odstránení rozpúšťadla sa získa oranžová pevná látka, ktorá sa čistí stĺpcovou chrómatografiou zmesou hexán/EtOAc a získa sa terc-butylester (2nitrofenyl)karbamovej kyseliny ako žltá pevná látka.
• · · · • · · · • · ·· • · · · • · · · • · · · • · · • · · · ·· ······
Metóda b (z 2-nitroanilínov): do zmesi 2-nitroanilínu (142 mmol) a uhličitanu cesného (55,5 g, 170 mmol) v 2butanóne (740 ml) sa po kvapkách pridá roztok Boc20 (37,8 g, 173 mmol) v 2-butanóne (170 ml) a výsledná zmes sa mieša pri 50 °C až 80 °C dokiaľ tlc neindikuje úplnú konverziu. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa spracuje zmesou vody (240 ml) a MeOH (240 ml) a extrahuje sa s hexánom (3 x 500 ml). Spojená hexánová vrstva sa premyje solankou (200 ml) a všetky vodné vrstvy sa znovu extrahujú s hexánom (3 00 ml) . Všetky spojené hexánové vrstvy sa sušia nad MgSO4, filtrujú sa a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a získa sa oranžová pevná látka, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou zmesou hexán/EtOAc a získa sa terc-butylester (2nitrofenyl)karbamovej kyseliny ako žltá pevná látka.
Metóda c (z 2-nitroanilínov): do roztoku 2-nitroanilínu (550 mmol) a DMAP (1,22 g, 10 mmol) v THF (1000 ml) sa pri 23 °C pridá počas 70 minút po kvapkách roztok Boc20 (246 g, 1128 mmol) v THF (500 ml) a miešanie pokračuje pri 23 °C počas 75 minút. Zmes sa odparí do sucha a súši sa pri HV a získa sa tmavohnedá pevná látka. Tento materiál sa rozpustí v DCM (1100 ml), ochladí sa na 0 °C a po kvapkách sa pridá TFA (84 ml, 1100 mmol). Zmes sa mieša pri 0 °C počas 2 hodín, vleje sa do ladom chladeného nasýteného roztoku NaHC03, extrahuje s DCM, premyje sa solankou a suší sa nad MgSO4. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa tmavohnedá pevná látka, ktorá sa nanesie na silikagél a čistí sa stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/EtOAc a získa sa terc-butylester (2nitrofenyl)karbamovej kyseliny ako žltá pevná látka.
Metóda d (z 2-nitroacetanilidov): do roztoku 2nitroanilidu (100 mmol) a DMAP (122 mg, 1 mmol) v THF (100 ml) sa pri 23 °C pridá počas 15 minút po kvapkách roztok Boc20 (22,52 g, 105 mmol) v THF (100 ml) a miešanie pokračuje pri 23 °C dokial tlc neindikuje úplnosť konverzie. Zmes sa odparí do sucha a suší sa pri HV a získa sa žltá až tmavohnedá pevná látka. Tento materiál sa rozpustí v DCM (200 ml), a po kvapkách sa pridá 25% NH4OH (77 ml, 500 mmol). Zmes sa mieša pri 23 °C, dokial tlc neindikuje úplnosť konverzie, vleje sa do IN roztoku HCl, extrahuje sa s EtOAc, organická vrstva sa premyje nasýteným roztokom NaHC03 a solankou a suší sa nad MgSO4. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa žltá až hnedá pevná látka, ktorá je všeobecne dostatočne čistá na ďalšiu transformáciu alebo, keď je to nevyhnutné, nanesie sa na silikagél a čistí sa stĺpcovou chrómatografiou na silikagéli zmesou hexán/'EtOAc a získa sa terc-butylester (2nitrofenyl)karbamovej kyseliny ako žltá pevná látka.
Príklad BI terc-Butylester (5-chlór-4-j ód-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez izokyanát z 5chlór-4-jód-2-nitrofenylamínu (príklad Al) (7,0 g, 23,45 mmol) s difosgénom (2,12 ml, 17,6 mmol) v EtOAc (30 ml) a následným spracovaním s terc-BuOH (100 ml) v CH2Cl2 podlá všeobecnej metódy B (metóda a). Získa sa ako žltá pevná látka (7,1 g, 76 %) .
MS (EI) 398 (M+) a 400 [(M+2)+]; 1.1. 82 až 84 °C.
• · • ·
• · · · • · · · • · ·· • · · · • · « · • B ··
Príklad B2 terc-Butylester (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez di-Boczlúčeninu z komerčne dostupného 4,5-dichlóranilínu (15 g, 72,5 mmol) a Boc20 (32,4 g, 148,5 mmol) a následným spracovaním s 2 ekvivalentmi TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu B (metóda c). Získa sa hnedá pevná látka (21,63 g, 97 %).
MS (ISN) 305 [(M-H']; t.t. 68 až 73 °C.
Príklad B3 terc-Butylester (5-fluor-2-nitro-4-trifluormetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez Boe-zlúčeninu z 5-fluór-2-nitro-4-trifluórmetylfenylamínu; pripravený z komerčne dostupného 4-amíno-2-fluórbenzotrifluoridu acetyláciou s Ac20 v toluéne kyselinou dusičnou pri 10 až ; v THF pri 50 °C] (5,21 g, 23,2 mmol) a následným spracovaním všeobecnej metódy B (metóda c). látka (6,33 g, 84 %) .
MS (ISN) 323 [(M-H)’]; t.t. 104
pri 23 C, nitráciou 100%
3 °C a deacyláciou s 2N NaOH
mmol) a Boc20 (10,63 g, 48,7
s 2 ekv. TFA v CH2C12 podlá
Získa sa ako svetložltá pevná
Príklad B4 terc-Butylester [4-j ód-2-nitro-5 -(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]karbamovej kyseliny ·· ·· • · · · • · · · • · · · ’ • · * · ·· *· • · · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez Boe-zlúčeninu z 4 - j ód-2-nitro-5-(2,2,2 -1rifluóretoxy)fenylamínu [pripravený miešaním 5-c'nlór-4-j ód-2-nitrof enylamínu (príklad Al) (8,95 g, 30 mmol), 2,2,2-trif luóretanolu (30 ml) a KOH (4,36 g, 66 mmol) v DMSO (60 ml) pri 2 3 °C počas 3 5 dní] (10,41 g, 29 mmol) a Boc20 (12,87 g, 59 mmol) a následným spracovaním s 2 ekvivalentmi TFA v CH2C12 podľa všeobecnej metódy B (metóda c) . Získa sa ako žltá pevná látka (13,34 g, 100 %) .
MS (ISN) 461 [ (M-H) ’] .
Príklad B5 terc-Butylester (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez di-Boczlúčeninu z komerčne dostupného 5-chlór-2-nitro-4trifluórmetylfenylamínu [CAS-č. 35375-74-7] (22,61 g, 94 mmol) a Boc20 (42,06 g, 193 mmol) a následným spracovaním s 2 ekvivalentmi TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu B (metóda c). Získa sa ako svetložltá pevná látka (31,82 g, 99 %).
MS (ISN) 339,1 [(M-H’)] a 341 [ (M+2-H)’]; t.t. 113 až 115 °C.
Príklad B6 terc-Butylester (5-chlór-4-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez di-Boczlúčeninu z komerčne dostupného 3'-chlór-4'-fluór-6'nitroacetanilidu [CAS-č. 81962-58-5] (59 g, 254 mmol), a Boc20 ·· ·· ·· · • · · · · · ♦ • 9 «« · · · · (58,13 g, 266 mmol) a následným spracovaním s NH40H (25 %,
77,5 ml, 507 mmol) podlá všeobecného postupu B (metóda d).
Získa sa ako žltá pevná látka (73,53 g, 100 %) .
MS (ISN) 289 [(M-H)] a 291 [(M+2-H) ]; t.t. 73 až 74 °C.
Príklad B7 terc-Butylester [2-nitro-5-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetyl f enyl] karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez di-Boczlúčeninu z 4-jód-2-nitro-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenylamínu [pripravený miešaním 5-chlór-4-jód-2-nitrofenylamínu (príklad Al) , 2,2,2-trif luóretanolu a KOK v DMSO pri 23 °C počas 32,5 dňa] a Boc20 a následným spracovaním s 2 ekvivalentmi TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu B (metóda c) . Získa sa ako žltá pevná látka (18,955 g).
MS (ISN) 403 [ (M-H) ‘] .
Príklad B8 terc-Butylester (5-chlór-4-metyl-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez di-Boc zlúčeninu z komerčne dostupného 5-chlór-4-metyl-2-nitroanilínu (10,0 g, 53,6 mmol) a Boc20 (23,9 g, 109 mmol) a následným spracovaním s 2 ekvivalentmi TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu B (metóda c). Stĺpcovou chromatografiou (toluén/etylacetát 19:1) sa získa ako svetložltá pevná látka (14,6 g, 95 %) .
MS (ISN) 285,1 [(M-H) ].
·« · ·· ··
Príklad B9 fcerc-Butylester (4-kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví cez di-Boc zlúčeninu z 4-kyano-5-fluór-2-nitroanilínu (24,9 g, 137 mmol) [Ohmori a kol. J. Med. Chem. 1994, 37, 467-475] a Boc20 (61,5 g, 282 mmol) a následným spracovaním s 2 ekvivalentmi TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu B (metóda c) . Získa sa stĺpcovou chromatografiou (hexan/etylacetát 4:1) ako svetložltá pevná látka (14,5 g, 39 %) .
MS (ISN) 280,1 [ (M-H) '] .
Všeobecný postup C
Príprava terc-butylesteru 5-N-substituovanej-(2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny terc-Butylester (5-chlór alebo -fluór-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny sa mieša so žiadaným amínom, prípadne s DMSO, DMF, DMA, NMP alebo THF a/alebo DIPEA alebo Et3N pri teplotách od 23 °C do 130 °C dokiaľ tlc neindikuje úplné zmiznutie chlóru alebo fluóru. Reakčná zmes sa ochladí na 23 °C, vleje sa do ľadovej vody, zrazenina sa odfiltruje, premyje sa vodou a suší sa vo vákuu. V prípade, že sa produkt nezráža, zmes sa extrahuje s EtOAc, premyje sa vodou a solankou, suší sa nad Na2SO4. Filtráciou a odstránením rozpúšťadla vo vákuu sa získa surový produkt, ktorý sa, keď je to nutné, čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/EtOAc a získa sa čistá zlúčenina uvedená v názve.
• · · • · · · « · · · • · · · • · · · • ···· ·
Príklad Cl terc-Butylester (4-chlór-5-dimetylamíno-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a dimetylamínu (5,6 N v EtOH, 8,7 ml, 48,8 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote 23 °C podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (2,81 g).
MS (ISP) 316 [ (M+H)+] a 318 [(M+2+H)+); 1.1. 136 až 138 °C.
Príklad C2 terc-Butylester (5-dimetylamíno-4-j ód-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-4-jód-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad BI) (3 99 mg, 1 mmol) a dimetylamínu (5,6 N v EtOH, 0,3 6 ml, 2 mmol) v THF (3 ml) pri 65 °C počas 18 hodín v uzavrenej skúmavke podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (386 mg).
MS (EI) 407 (M+) ; 1.1. 120 až 122 °C.
Príklad C3 terc-Butylester {4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno] -2-nitrofenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (3,07 g, 10 mmol), N- (2-metoxyetyl) metylamínu (2,43 ml, 23 mmol) a Et3N (4,2 ml, 30 mmol) v DMSO (20 ml) pri teplote 23 °C podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako hnedý olej (3,57 g).
MS (ISP) 360 [ (M+H)+] a 362 [(M+2+H)+].
Príklad C4 terc-Butylester (5-dimetylamíno-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-f luór- 2-nitro- 4 -1 ri fluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
(príklad B3) (1,62 g, 5,0 mmol ) a dimetylamínu (5, 6 N v EtOH,
4,47 ml, 25,0 mmol) v DMSO (10 ml) pri 23 °C podlá všeobecného
postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,48 g).
MS (ISN) 348 [ (M-H)’] ; 1.1. 110 °C.
Príklad C5 terc-Butylester [4-chlór-5-(etylmetylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a N-etylmetylamínu (2,89 g, 48,8 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote miestnosti podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (3,21 g) .
MS (ISP) 330,3 [(M+H)+] ; 1.1. 94 °C.
·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· · · • · · • · · · • · ·· · • · · ·· ·
Príklad C6 terc-Butylester [4-chlór-5-(metylpropylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a N-metylpropylamínu (2,50 g, 34,2 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote miestnosti podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (3,58 g).
MS (ISP) 344,3 [(M+H)+]; t.t. 68 °C.
Príklad C7 fcerc-Butylester [4-chlór-5-(dietylamino)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (3,0 g, 9,77 mmol) a dietylamínu (3,57 g, 48,8 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote 60 °C podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (2,63 g) .
MS (ISP) 344,3 [(M+H)+]; t.t. 95 °C.
Príklad C8 terc-Butylester (4-chlór-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) a pyrrolidínu v DMSO pri teplote 23 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (6,65 g).
MS (ISP) 342 [(M+H)+] a 344 [(M + 2+H)']; 1.1. 157 až 158 °C.
Príklad C9 terc-Butylester [4-chlór-5-(cyklopropylmetylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (3,07 g, 10 mmol) a hydrochloridu cyklopropylmetylamínu (3,22 g, 30 mmol) a Et3N (6,97 ml, 50 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote 23 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (3,25 g).
MS (ISP) 342,2 [ (M+H)+] a 344 [(M+2+H)+]; 1.1. 104 až 106 °C.
Príklad CIO terc-Butylester (2-nitro-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad B5) (6,81 g, 20 mmol) a pyrrolidínu (8,27 ml, 100 mmol) v DMSO (70 ml) pri teplote 23 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (7,35 g).
MS (ISN) 374 [(M-H)]; 1.1. 138 až 141 °C.
• · · · • · · · ·· ·· • · • · · • ···· • · · ·· · • · · • · · · • · ·· ·· · ·
Príklad Cll terc-Butylester (5-dimetylamino-4-fluór-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butyiesteru (5-chlór-4-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B6) (4,94 g, 17 mmol) a Me2NH (40% v H2O, 7,9M, 10,9 ml, 86 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote 23 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (4,93 g).
MS (ISP) 303 [ (M+H)+] ; 1.1. 144 až 148 °C.
Príklad C12 terc-Butylester (4 -chlór-2-nitro-5-piperidin-1y1f eny1)ka rbamove j kys e1i ny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) a piperidínu v DMSO pri teplote 23 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,173 g).
MS (ISP) 356 [ (M+H)+] a 358 [(M+2+H)*]; 1.1. 132 až 133 °C.
Príklad C13 terc-Butylester (4-fluór-2-nitro-5-pyrrolidin-lylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-4-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B6) (5,81 g, 20 mmol) a pyrrolidínu (8,27 ml, 100 mmol) v DMSO (40 • · • · · • · · ·· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·♦ · · ml) pri teplote 23 °C podía všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (6,42 g).
MS (ISP) 326 [(M+H)4]; 1.1. 188 až 193 °C.
Príklad C14 terc-Butylester (5-azetidin-l-yl-4-chlór-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nítrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (6,14 g, 20 mmol), azetidínu (2,33 ml, 34 mmol) a Et3N (8,4 ml, 60 mmol) v DMSO (40 ml) pri teplote 23 °C podía všeobecného postupu C. Získa sa ako oranžová pevná látka (5,85 g)
MS (El) 327 (M4) a 329 [ (M+2)4] .
Príklad C15 terc-Butylester (5-azetidin-l-yl-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad B5), azetidínu a Et3N v DMSO pri teplote 23 °C podía všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (6,925 g) ·
MS (ISN) 360 [(M-H)’].
·· ·· ·· · • · · · · · · • · ·· · · · · • · · · · · · ···· • β · · · · · ·· ·· ·· ·
Príklad C16 terc-Butylester [5-(cyklopropylmetylmetylamíno) -2-nitro-4u-L xi íuuiuicLy ixcixy_l j jmcíixjcl
ΏονθΊ kyseli ny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad B5)(5,ll g 15 mmol), hydrochloridu cyklopropylmetylmetylamínu (5,47 g, 45 mmol) a Et3N (10,5 ml, 75 mmol) v DMSO (50 ml) pri teplote 23 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (5,73 g).
MS (ISN) 388 [(M-H)“]; t.t. 51 °C.
Príklad C17 terc-Butylester [5-(cyklopropylmetylamíno) -2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad B5) (3,40 g, 10 mmol) a hydrochloridu cyklopropylmetylamínu (3,22 g, 3 0 mmol) a Et3N (6,97 ml, 5 0 mmol) v DMSO (50 ml) pri teplote 23 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (3,74 g).
MS (ISP) 374,2 [(M+H)+],
Príklad C18 terc-Butylester (2-dimetylamíno-2'-fluór-5-nitrobifenyl-4-yl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-chlór-2'-fluór-5-nitrobifenyl-4-yl)karbamovej kyseliny (príklad D3) (9,568 g, cca 26 rnraol) a MejNH (6G% v H2O, 12 mi) v DMSO (87 ml) pri teplote 23 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (4,54 g).
MS (ISP) 376,3 [ (M+H)+] .
Príklad C19 terc-Butylester (5-dimetylamíno-4-metyl-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-4-metyl-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B8) (3,5 g, 12,2 mmol) a dimetylamínu (11 ml, 33% v EtOH, 61,0 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote 50 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (3,50 g, 97 %).
MS (ISP) 296,3 [(M+H)+].
Príklad C20 terc-Butylester (4-kyano-5-dimetylamíno-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B9) (2,0 g, 7,11 mmol) a dimetylamínu (6,3 ml, 3 3% v EtOH, 3 5,0 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote miestnosti podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,87 g, 86 %).
MS (ISP) 307,3 [(M+H)+] .
Príklad C21 terc-Butylester [4-metyl-5-(metylpropylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-4-metyl-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B8) (3,5 g, 12,2 mmol) a N-metylpropylamínu (6,5 ml, 61,0 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote 55 °C podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltý olej (3,89 g, 98 %).
MS (ISP) 324,4 [ (M+H)+] .
Príklad C22 terc-Butylester [5-(etylmetylamíno)-4-metyl-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-4-metyl-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B8) (3,5 g, 12,2 mmol) a N-etylmetylamínu (5,5 ml, 61,0 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote 55 °C podía všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (3,58 g, 95 %).
MS (ISP) 310,3 [ (M+H)+] .
Príklad C23 terc-Butylester [4-chlór-5-(izopropylmetylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (5,0 g, 16,3 mmol) a N-izopropylmetylamínu (5,95 g, 81,4 mmol) • · • · · v DMSO (50 ml) pri teplote 75 °C podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (4,07 g, 73 %) .
MS (ISP) 344,3 [ (M+H)+] .
Príklad C24 terc-Butylester [4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)-2-nitrofenyl] karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (5,0 g, 16,3 mmol) a N-izobutylmetylamínu (7,09 g, 81,4 mmol) v DMSO (50 ml) pri teplote miestnosti podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako hnedý olej (5,79 g, 99 %) .
MS (ISP) 358,2 [ (M+H)+] .
Príklad C25 terc-Butylester (4-kyano-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B9) (2,0 g, 7,11 mmol) a pyrrolidínu (2,94 ml, 35,6 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote miestnosti podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,97 g, 83 %).
MS (ISP) 331,2 [ (M-H) '] .
Príklad C26 terc-Butylester [4-kyano-5-(metylpropylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny • · • · · • ····
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B9) / n r < no ί\ — x- , „*1 ,η . t o r? n η π λ n n >
\ x , yo y, O , ? o mitikj-L/ a xv - itic i_y xjjx Opy xcxuixxiu. \o, /z mx , o*± , t luľtivxy v DMSO (20 ml) pri teplote miestnosti podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,75 g, 75 %).
MS (ISP) 333,3 [ (M-H) '] .
Príklad C27 terc-Butylester (4-kyano-5-dietylamíno-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kvano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B9) (1,95 g, 6,93 mmol) a N,N-dietylamínu (3,60 ml, 34,7 mmol) v DMSO (20 ml) pri teplote miestnosti podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,78 g, 77 %).
MS (ISP) 333,2 [ (M-H) ’] .
Príklad C28 terc-Butylester [4-kyano-5-(izopropylmetylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B9) (1,95 g, 6,93 mmol) a N-izopropyl-N-metylamínu (3,60 ml, 34,7 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote miestnosti podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,84 g, 79 %).
MS (ISP) 333,3 [ (M-H) '] .
·« · • * · • * 4 · • · · · · · • · · ·· ♦
Príklad C29 terc-Butylester [4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)-2-nitrofenyl]) — v* l*-\ —X W y—\ T Τ’ Z—\ Ιλί ΤΓ' ”1 π *i t T
Λοιχ xycrfit^ voj /νγ οοχχηγ
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B9) (1,95 g, 6,93 mmol) a N-izobutyl-N-metylamínu (3,02 g, 34,7 mmol) v DMSO (20 ml) pri teplote miestnosti podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,87 g, 77 %).
MS (ISP) 347,4 [ (M-H) '] .
Príklad C30 terc-Butylester (4-kyano-2-nitro-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B9) (2,0 g, 7,11 mmol) a piperidínu (3,51 ml, 35,6 mmol) v DMSO (20 ml) pri teplote miestnosti podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (1,94 g, 79 %).
MS (ISP) 345,3 [ (M-H) ’] .
Príklad C31 terc-Butylester (4-Chlór-5-izobutylamíno-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-díchlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (3,0 g, 9,7 7 mmol) a izobutylamínu (3,57 g, 4 8,8 mmol) v DMSO • · · e ··· • · ·· ·· ·· · • * · * · ·
• · · ·· · (20 ml) pri teplote 55 °C podľa všeobecného postupu C. Získa sa ako hnedá pevná látka (2,26 g, 67 %).
MS (ISP) 344,2 [ (M+H)+ ] .
Príklad C32 terc-Butylester [5-(metylpropylamíno)-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad Β5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-metylpropylamínu (1,89 ml,
17,6 mmol) a trietylamínu (5,73 ml, 41,1 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote miestnosti podía všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (4,04 g, 91 %) .
MS (ISP) 378,3 [ (M+H)+] .
Príklad C33 terc-Butylester [5-(izobutylmetylamíno)-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-2-nitro-4-trifluormetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad B5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-izobutylmetylamínu (1,54 g, 17,6 mmol) a trietylamínu (5,73 ml, 41,1 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote miestnosti podía všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (4,18 g, 91 %) .
MS (ISP) 390,3 [ (M-H) ’] .
·· ♦· • · · · • · ·· ♦ · · · • · · ·
99 ·· · • ·
9 9
9999 · • · ·· · • ·
Príklad C34 terc-Butylester [5-(izopropylmetylamíno)-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad B5) (4,00 g, 11,7 mmol), N-izopropylmetylamínu (3,67 ml, 35,2 mmol) a trietylamínu (5,73 ml, 41,1 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote 50 °C podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (3,27 g, 74 %) .
MS (ISP) 376,3 [(M-H)'] .
Príklad C35 terc-Butylester [5-(izobutylmetylamíno) -4-metyl-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-4-metyl-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B8) (3,01 g, 10,5 mmol) a N-izobutylmetylamínu (4,56 g, 52,3 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote 55 °C podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltý olej (1,84 g, 52 %).
MS (ISP) 336,3 [ (M-H) '] .
Príklad C36 terc-Butylester (4-metyl-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-4-metyl-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B8) (3,01 g, 10,5 mmol) a pyrrolidínu (4,33 ml, 52,3 mmol) v DMSO (30 ml) pri teplote 55 °C podlá všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (3,27 g, 97 %) .
MS (ISP) 320,3 [(M-H)’]; t.t. 145 °C.
Príklad C37 terc-Butylester (4-chlór-5-izopropylamíno-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4,5-dichlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad B2) (5,0 g, 16,3 mmol) a izopropylamínu (7,0 ml, 81,4 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote 55 °C podía všeobecného postupu C. Získa sa ako hnedá pevná látka (3,95 g, 73 %) .
MS (ISP) 330,2 [ (M+H)+] .
Príklad C38 terc-Butylester (5-izobutylamíno-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad B5) (5,00 g, 14,7 mmol), izobutylamínu (7,36 ml, 73,4 mmol) v DMSO (35 ml) pri teplote miestnosti podía všeobecného postupu C. Získa sa ako žltá pevná látka (5,39 g, 97 %) .
MS (ISP) 376,3 [(M-H)’].
• ·
Všeobecný postup D
Príprava terc-butylesterov (4-aryl-2-nitrofenyl)karbámovej kyseliny priamou Suzukiho kondenzáciou terc-butyiesterov (4jód-2-nitrofenyl)karbámovej kyseliny s arylborónovými kyselinami
Zmes terc-butylesteru (4-j ód-2-nitrofenyl)karbámovej kyseliny (3,0 mmol), arylborónovej kyseliny (4,5 mmol) a PdCl2(PPh3)2 (2 mol %) sa zahrieva pri spätnom toku s 1,4dioxánom (25 ml) a 2M roztokom Na2CO3 (7,5 ml) [alebo alternatívne s IM roztokom NaHCO3 (7,5 ml), LÍCI (6,0 mmol) a (Ph3P)4Pd (3 mol %) v DME (30 ml); je tiež možné použiť Et3N (9,0 mmol), Pd(OAc)2 (3 mol %) , PPh3 (6 mol %) v DME (10 ml) pri teplote 100 °C] dokiaľ tlc neindikuje kompletnú konverziu jódu. Zmes sa prenesie do deliaceho lievika, pridá sa voda (25 ml) a produkt sa extrahuje s éterom alebo EtOAc (3 x 3 0 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou (50 ml) a sušia sa nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa získa hnedý zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou cyklohexán/éter alebo cyklohexán/EtOAc a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Príklad Dl terc-Butylester (2-dimetylamíno-2',3'-difluór-5-nitrobifenyl4-yl)karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z (5-dimetylamíno4 - jód-2-nitrofenyl)karbámovej kyseliny (príklad C2) a 2,3difluórfenylborónovej kyseliny podlá všeobecného postupu D. Získa sa ako žltá pevná látka (3,096 g) .
• · · · • · · • · · · • · · « · · • ····
MS (ISN) 392 [(M-H)
Príklad D2 terc-Butylester [2'-fluór-5-nitro-2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4-yl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-j ód-2-nitro-5-(2,2,2-trifluóretoxy)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad B4) a 2-fluórfenylborónovej kyseliny podlá všeobecného postupu D. Získa sa ako žltá pevná látka (1,39 g). MS (ISP) 491 [(M+H)+]; 1.1. 73 až 75 °C.
Fríklad D3 terc-Butylester (2-chlór-2'-fluór-5-nitrobifenyl-4yl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-chlór-4-jód-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad BI) (30 g, 75,3 mmol) a 2-fluórfenylborónovej kyseliny (13,82 g, 98,8 mmol) podľa všeobecného postupu D. Získa sa ako svetložltá guma (1,39 g).
MS (ISN) 365,0 [(M-H)'].
Všeobecný postup E
Príprava terc-butylesterov (4-aryl-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny Suzukiho kondenzáciou terc-butylesterov (4-j ód-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny s bis(pinakoláto)diborónom a následnou reakciou s arylhalogenidmi • · • · · ·
I · · * » · · · β · · · · · · ·· ·· • « ·· ·
Zmes terc-butylesteru (4-j ód-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (2,0 ml), bis(pínakoláto)diborónu (2,2 mmol), KOAc (6,0 mmol) a PdCl2(PPh3)3 (3 mol %) v 1,4-dioxáne (25 ml) sa mieša pri teplote 100 °C dokial tlc neíndikuje kompletnú konverziu jódu [pozri Tetr. Lett. 1997, 38, 3841-3844]. Po pridaní arylhalogenidu (4,0 mmol), PdCl2(PPh3)2 (3 mol %) a roztoku 2 M Na2CO3 (7,5 ml) sa zmes mieša pri 100 °C dokiaľ tlc neíndikuje úplnú konverziu medziproduktového borónového esteru. Zmes sa prenesie do deliaceho lievika, pridá sa voda (30 ml)a produkt sa extrahuje s éterom alebo s EtOAc (3 x 50 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú solankou (100 ml) a sušia sa nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa získa hnedý zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou cyklohexán/éter alebo cyklohexán/EtOAc a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Všeobecný postup F
Príprava 5-chlór-2-nitro-4-pyrrol-l-ylfenylamínov kondenzáciou 5-chlór-2-nitro-l,4-fenylenediamínu s 2,5-dimetoxytetrahydrofuránmi [pozri J. Heterocycl. Chem. 1988, 25, 1003-1005]
Zmes 5-chlór-2-nitro-1,4-fenylendiamínu (4,69 g, 25 mmol), 2,5-dimetoxytetrahydrofuránu (26-32,5 mmol) v HOAc (150 ml) sa mieša pri 60 až 120 °C dokiaľ tlc neíndikuje kompletnú konverziu fenylendiamínu. Po ochladení na 23 °C sa zmes vleje do solanky (500 ml) a extrahuje sa s EtOAc (3 x 200 ml) . Ochladené organické vrstvy sa premyjú solankou (300 ml) a sušia sa nad MgSO4. Po odstránení rozpúšťadla sa získa hnedý zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou cyklohexán/EtOAc a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
···· • · • · V • ·· ·
Všeobecný postup G
Príprava 2,5-dimetoxydihydrofuránov bromáciou furánov v MeOH [pozri. Tetrahedron 1971, 27, 1973-1996]
Do roztoku furánu (177,5 mmol) v zmesi bezvodého éteru (54 ml) a abs. MeOH (79 ml) udržiavanom pri teplote -35 °C sa pridá pomaly a za miešania bróm (10,0 ml, 195 mmol) v MeOH (105 ml) . Reakčná zmes sa mieša 30 minút, plynným NH3 sa upraví na pH 8 a nechá sa zahriať na teplotu 23 °C. Zmes sa vleje do ľadovej vody, extrahuje sa s éterom (3 x 400 ml) , premyje sa solankou a suší sa nad Na2SO4. Po odparení rozpúšťadla sa získa žltá kvapalina, ktorá sa čistí vákuovou destiláciou a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Všeobecný postup H
Príprava terc-butylesterov (4-alkynyl-2nitrofenyl)karbamovej kyseliny Sonogashiraovou kopuláciou terc-butylesterov (4-jód-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny s acetylénovými zlúčeninami;
a tiež Sonagashiraovou kopuláciou terc-butylesteru (4-etynyl2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny s arylhalogenidmi
Zmes halogenidu (3,0-4,5 mmol), acetylénovej zlúčeniny (3,0-4,5 mmol), Et3N (13,5 mmol), PdCl2(PPh3)2 (5 mol %) a PPh3 (2,5 mol %) v THF (12 ml) [pokial sa jedná o velmi nerozpustný materiál, môže sa pridať do 12 ml DMF] sa mieša 20 minút pri 23 °C za preplachovania s argónom. Pridá sa Cul (1,2 mol %) a miešanie pokračuje pri 60 °C pod atmosférou argónu, dokiaľ tlc neindikuje úplnú konverziu minoritnej zložky [pozri J. Org.
Chem. 1998, 63, 8551]. Zmes sa prenesie do deliaceho lievika, pridá sa 5% kyselina citrónová (50 ml) a produkt sa extrahuje s EtOAc (2 x 100 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú s nasýteným roztokom NaHC03 (50 ml) a solankou (50 ml) a nasleduje sušenie nad MgSO4. Po odstránení rozpúšťadla sa získa žltý zvyšok, ktorý sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/EtOAc alebo sa trituruje s hexánom alebo s vodným EtOH a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
Príklad Hl terc-Butylester (5-hydroxymetyl-2-nitro-4-fenyletynylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5 - dimetylamíno-4-j ód-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad C2) (386 mg, 0,97 mmol) a fenylacetylénu (149 mg,
1,46 mmol) podlá všeobecného postupu H. Získa sa ako oranžová pevná látka (370 mg) .
MS (EI) 381 (M+) ; 1.1. 141 až 149 °C.
Všeobecný postup J
Príprava terc-butylesteru (2-amínofenyl)karbamovej kyseliny redukciou terc-butylesterov (2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny
Metóda a: Katalytická hydrogenácia
Zmes nitrozlúčeniny (1,0 mmol) v MeOH alebo EtOH a THF (1:1, cca 20 ml) [alebo len EtOAc pre aromatické chloridy] a 10% palládia na uhlí (20 mg) , Raney-Ni (20 mg) alebo 5% platiny na uhlí sa intenzívne mieša pri 23 °C pod atmosférou • ·
Katalyzátor EtOH a THF ·· ·* • · · · « ♦ ·· • · · * « · « · ·· ·· vodíka, dokiaľ tlc neindikuje kompletnú konverziu, sa odfiltruje, premyje sa dôkladne s MeOH alebo (1:1) [alebo EtOAc], rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa zlúčenina uvedená v názve, ktorá je dostatočne čistá na ďalšiu transformáciu, ale môže sa kryštalizovať z horúceho hexánu, pokial to je nevyhnutné.
Metóda b: Redukcia s SnCl2.2H2O
Zmes nitrozlúčeniny (1,0 mmol) a SnCl2.2H2O (5,0 mmol) sa buď mieša v EtOH (30 ml) pri teplote 70 až 80 °C alebo alternatívne v pyridíne (3 ml) a DMF (12 ml) pri teplote 23 ’C a pod argónom, dokial tlc nevykazuje kompletnú konverziu [pozri Tetr. Lett. 1984, 25, 839]. Do reakčnej zmesi sa pridá nasýtený roztok NaHCO3 na úpravu pH na 8 a zmes sa extrahuje s EtOAc (2 x 100 ml) . Spojená organická vrstva sa premyje solankou a suší sa nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla sa získa žltá pevná látka, ktorá sa, pokial to je nevyhnutné, čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli.
Metóda c: Redukcia Zn a NH4C1
Do zmesi nitrozlúčeniny (1,0 mmol) v EtOH/THF/nasýtený roztok NH4C1 (1:1:1, 30 ml) sa pridá zinkový prášok (3,0 ml) a zmes sa mieša pri 70 °C pod atmosférou argónu, dokial tlc nevykazuje úplný priebeh konverzie. Nasleduje spracovanie vo vodnom prostredí ako je opísané hore.
Príklad J1 terc-Butylester (2-amíno-4-chlór-5dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny • ♦ · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-dimetylamíno-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Cl) (2,76 g, 8,74 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako oranžová pevná látka (2,3 g).
MS (ISP) 286 [ (M+H)+] a 288 ľ (M+2+H) +] ; 1.1. 96 až 101 °C.
Príklad J2 terc-Butylester (2-amíno-5-dimetylamíno-4-fenyletynylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5 -dime tylamíno-2-nitro-4-feny1etyny1fenyl)karbamove j kys e1iny (príklad Hl) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako hnedá pevná látka (1,927 g).
MS (ISP) 352 [ (M+H)+] .
Príklad J3 terc-Butylester (5-amíno-2-dimetylamíno-2',3'-difluórbifenyl4-yl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-dimetylamíno-2',3'-difluór-5-nitrobifenyl-4-yl)karbamovej kyseliny (príklad Dl) redukciou s SnCl2.2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako oranžová pevná látka (2,206 g)
MS (ISP) 364 [ (M+H)+] .
Príklad J4 terc-Butylester {2-amíno-4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamino]fenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]-2-nitrofenyl}karbamovej kyseliny (príklad C3) (3,46 g, 9,62 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako žltá pevná látka (2,25 g).
MS (ISP) 330 [(M+H)+] a 332 [(M+2+H)+] ; t.t. 112 °C.
Príklad J5 terc-Butylester [5-amino-2'-fluór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4-yl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2'-fluór-5-nitro-2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4yl]karbamovej kyseliny (príklad D2) hydrogenáciou s 10% Pd/C podľa všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako šedá pevná látka (1,17 g).
MS (ISP) 401 [ (M+H)+] .
Príklad J6 terc-Butylester (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamíno-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny hydrogenáciou s 10% Pd/C podľa všeobecného postupu J • · · • · · ♦ • · · · · · • · · • · · (metóda a). Získa sa ako amorfná žltá látka (1,34 MS (ISP) 320 [ (M+H) +] .
g) ·
Príklad J7 terc-Butyiester [2-amíno-4-chiór-5-(etylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-chlór-5-(etylmetylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C5) (3,0 g, 9,09 mmol) redukciou s SnCl2.2H20 podľa všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (2,64 g).
MS (ISP) 300,3 [(M+H)+] ; 1.1. 81 °C.
Príklad J8 terc-Butylester [2-amíno-4-chlór-5-(metylpropylamíno)f enyl]ka rbamove j kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-chlór-5-(metylpropylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C6) (3,15 g, 9,16 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (2,58 g).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)+] ; 1.1. 92 °C.
Príklad J9 terc-Butylester 2-amino-4-chlór-5(dietylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · • · · · * · ···♦♦ • · · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-chlór-5-(dietylamino)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C7) (2,25 g, 6,54 mmol) redukciou s SnCi2.2HzO podía všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako oranžová pevná látka (1,55 g).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)+]; t.t. 110 °C.
Príklad J10 terc-Butylester (2-amíno-4-chlór-5-pyrrolidin-lylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad C8) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako červená pevná látka (4,80 g).
MS (ISP) 312 f (M+H)+] a 314 [ (M+2+H)+] ; 1.1. 136 až 138 °C.
Príklad Jll terc-Butylester [2-amíno-4-chlór-5-(cyklopropylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-chlór-5-(cyklopropylmetylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C9) (3,2 g, 9,36 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako hnedá pevná látka (2,00 g).
MS (ISP) 312 [(M+H)+] a 314 [(M+2+H)+]61
Príklad J12 terc-Butylester (2-amino-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylf enyl)karbamovej kyse1my
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-nitro-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad CIO) (7,35 g, 19,75 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podlá všeobecného postupu J (metóda a). Získa sa ako svetlá oranžová pevná látka (6,75 g).
MS (ISP) 346 [(M+H)4]; t.t. 101 až 103 °C.
Príklad J13 terc-Butylester (2-amíno-5-dimetylamíno-4-fluórfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamíno-4 -fluór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Cll) (4,88 g, 16 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podlá všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako zelená pevná látka (4,55 g) .
MS (ISP) 270 [(M+H)4]; t.t. 120 až 123 °C.
Príklad J14 terc-Butylester (2-amino-4-chlór-5-piperidín-1ylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-2-nitro-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny ·· ·· « · · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ♦ · · • · · • ♦ · ♦ • · · ··· • · · ·· · (príklad C12) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa svetlohnedá pevná látka (747 mg).
MS (ISP) 326 [(M+H)*] a 328 [ (M+2+H)+] ; t.t. 149 až 151 °C.
Príklad J15 terc-Butylester (2-amíno-4-fluór-S-pyrrolidin-lvlfenyl) karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-fluór-2-nitro-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad C13) (6,37 g, 20 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podlá všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako šedá pevná látka (5,92 g) .
MS (ISP) 296 [ (M+H)+] ; t.t. 75 až 76 °C.
Príklad J16 terc-Butylester (2-amíno-5-azetidin-l-yl-4chlórfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-azetidin-l-yl-4-chlór-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad C14) hydrogenáciou s 5% Pt/C podía všeobecného postupu J (metóda a). Získa sa ako biela pevná látka (3,664 g) ·
MS (ISP) 298 [(M+H)+] a 300 [(M+2+H)*) ; t.t. 176 až 179 °C.
Príklad J17 terc-Butylester (2-amino-5-azetidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny • e • · · • ···· • 4 4 4 4
4 4·· 4 4
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-azetidin-l-yl-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad C15) hydrogenáciou s 5% Pt/C podľa všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako biela pevná látka (5,173 g) .
MS (ISP) 332 [(M+H)+] ; 1.1. 166 až 167 °C.
Príklad J18 terc-Butylester [2-amíno-5-(cyklopropylmetylmetylamíno) -4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(cyklopropylmetylmetylamíno)-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad C16) (5,66 g, 14,5 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako žltá pevná látka (4,7 g).
MS (ISP) 360 [ (M+H)+ ] ; 1.1. 56 °C.
Príklad J19 terc-Butylester [2-amíno-5-(cyklopropylmetylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(cyklopropylmetylamíno)-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad C17) (3,74 g, 9,96 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako oranžová polotuhá pevná látka (2,00 g) .
MS (ISP) 346,4 [ (M+H)+] .
·· ·· « · · · • · ·« • · • · « • ···· • · · « · fr · • · · · · • · ·
Príklad J20 terc-Butylester (5-amíno-2-dimetylamíno-2'-fluórbifenyl-4-yl)ka rb arttove j kys e 1 i ny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-dimetylamino-2'-fluór-5-nitrobifenyl-4-yl)karbamovej kyseliny (príklad C18) (4,54 g, 12,1 mmol) hydrogenáciou s 10%
Pd/C podlá všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (3,324 g).
MS (ISP) 346,4 [ (M+H)+] .
Príklad J21 terc-Butylester [2-amino-5-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetylf enyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-nitro-5-(2,2,2-trifluóretoxy)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad B7) hydrogenáciou s 5% Pt/C podía všeobecného postupu J (metóda a). Získa sa ako žltá pevná látka (17,374 g) .
MS (ISP) 375 [ (M+H)+] .
Príklad J22 terc-Butylester (2-amíno-5-dimetylamíno-4metylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamino-4-metyl-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad C19) (3,22 g, 10,9 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podía všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako šedá pevná látka (2,05 g, 58 %).
MS (ISP) 266,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 78 °C.
Príklad J23 terc-Butylester (2-amino-4-kyano-5dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-dimetylamíno-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad C20) (3,9 g, 12,7 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podía všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (2,05 g, 58 %) .
MS (ISP) 277,2 [(M+H)+] ; 1.1. 120 °C.
Príklad J24 terc-Butylester [2-amíno-4-metyl-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-metyl-5-(metylpropylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C21) (3,59 g, 11,1 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podía všeobecného postupu J (metóda a). Získa sa ako purpurová pevná látka (3,23 g, 99 %).
MS (ISP) 294,4 [(M+H)4].
Príklad J25 terc-Butylester [2-amíno-5-(etylmetylamino)-4-metyifenyl]karbamovej kyseliny «· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · «· ·· ·· · • · · • « ♦ · • · ··· • · · ·· · · · • · · « · « · • · · ···· • · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(etylmetylamíno)-4-metyl-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C22) (3,28 g, 10,6 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podľa všeobecného postupu J (metóda a). Získa sa ako purpurová pevná látka (2,94 g, 99 %).
MS (ISP) 280,3 [(M+H)+] .
Príklad J26 terc-Butylester [2-amíno-4-chlór-5-(izopropylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-chlór-5-(izopropylmetylamíno)-2-nitrofenyl] karbamovej kyseliny (príklad C23) (4,07 g, 11,8 mmol) redukciou s SnCl2 · 2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (3,08 g, 83 %).
MS (ISP) 314,3 [(M+H)+]; t.t. 116 °C.
Príklad J27 terc-Butylester [2-amíno-4-chlór-5-(ízobutylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-chlór-5-(izobutylmetylamínc)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C24) (5,55 g, 15,5 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podía všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (3,98 g, 78 %).
MS (ISP) 328,3 [(M+H)+] .
• · ·· «· · • · · • e e • ·
• c
Príklad J28 terc-Butylester (2-amino-4-kyano-5-pyrrolidin-1y 1 f e ny 1) ka rb amo ve j ky s-e 1 i ny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-2-nitro-5-pyrrolidin-1-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad C25) (1,82 g, 5,48 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (1,27 g, 77 %).
MS (ISP) 303,2 [ (M+H)+] .
Príklad J29 terc-Butylester [2-amíno-4-kyano-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-kyano-5-(metylpropylamíno)-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C26) (1,64 g, 4,90 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako tmavočervený olej (1,24 g, 83 %) .
MS (ISP) 305,3 [(M+H)+] .
Príklad J30 terc-Butylester (2-amino-4-kyano-5-diétylamínofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-diétylamíno-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad C27) (1,66 g, 4,96 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podľa • · ·· · · • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • · · • · · · • · · · · · • · · všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (1,38 g, 91 %).
MS (ISP) 305,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 151 °C.
Príklad J31 terc-Butylester [2-amíno-4-kyano-5-(izopropylmetylamíno)fenyl]karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-kyano-5-(izopropylmetylamíno)-2-nitrofenyl]karbámovej kyseliny (príklad C28) (1,73 g, 5,17 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (1,56 g, 99 %).
MS (ISP) 305,3 [(M+H)+] ; 1.1. 77 °C.
Príklad J32 terc-Butylester [2-amíno-4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)fenyl]karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)-2-nitrofenyl]karbámovej kyseliny (príklad C29) (1,76 g, 5,05 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b). Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (1,55 g, 96 %).
MS (ISP) 319,5 [(M+H)+j; t.t. 88 °C.
Príklad J33 terc-Butylester (2-amíno-4-kyano-5-piperidin-lylfenyl)karbámovej kyseliny • ·
.......
• *· * 1 ··· · ··· : :··:··: :··:· ·..··..· ’·· · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-2-nitro-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad C3G) (2,G8 g, 5,7i mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (í,67 g, 99 %).
MS (ISP) 317,2 [(M+H)+]; t.t. 86 °C.
Príklad J34 terc-Butylester (2-amino-4-chlór-5izobutylamínofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5 - izobutylamíno-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad C31) (1,93 g, 5,61 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podľa všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako hnedá pevná látka (1,30 g, 74 %).
MS (ISP) 314,3 [ (M+H)+] .
Príklad J35 terc-Butylester [2-amíno-5- (metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(metylpropylamíno)-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad C32) (3,78 g, 10,0 mmol) hydrogenáciou s 10%
Pd/C podľa všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako ružový olej (3,40 g, 98 %) .
MS (ISP) 248,4 [(M+H)+] .
·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· · • · · • · · • · · · • · · ··· • · · ·« ·
Príklad J36 terc-Butylester [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4-trifluórmetylŕenyl] karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(izobutylmetylamíno)-2-nitro-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad C33) (3,88 g,
9,91 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podľa všeobecného postupu J (metóda a). Získa sa ako oranžový olej (2,70 g, 75 %).
MS (ISP) 362,3 [(M+H)4].
Príklad J37 terc-Butylester [2-amíno-5-(izopropylmetylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(izopropylmetylamíno)-2-nitro-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad C34) (2,98 g,
7,90 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podlá všeobecného postupu J (metóda a). Získa sa ako oranžový olej (2,42 g, 88 %).
[0324] MS (ISP) 348,5 [(M+H)4].
Príklad J38 terc-Butylester [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4-metylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(izobutylmetylamíno)-4-metyl-2-nitrofenyl]karbamovej kyseliny (príklad C35) (1,48 g, 4,39 mmol) hydrogenáciou s 10% • · · • · · ·
Pd/C podľa všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako biela pevná látka (1,08 g, 80 %) .
MS (ISP) 308,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 71 °C.
Príklad J39 terc-Butylester (2 -amino-4-metyl-5-pyrrolidín-1ylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-metyl-2-nitro-5-pyrrolidin-1-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad C36) (3,27 g, 10,2 mmol) hydrogenácíou s 10% Pd/C podľa všeobecného postupu J (metóda a) . Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (2,48 g, 83 %) .
MS (ISP) 292,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 115 °C.
Príklad J40 terc-Butylester (2-amíno-4-chlór-5izopropylamínofenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5 - i zopropylamíno-2-nitrofenyl)karbamovej kyseliny (príklad C37) (3,75 g, 11,3 mmol) redukciou s SnCl2.2H2O podlá všeobecného postupu J (metóda b) . Získa sa ako hnedá pevná látka (2,90 g, 86 %).
MS (ISP) 303,3 [(M+H)+] .
Príklad J41 terc-Butylester [2-amíno-5-(izobutylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny • · · · • · · · · • · · • · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(izobutylamíno)-2-nitro-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad C3S) (5,28 g, 13,99 mmol) hydrogenáciou s 10% Pd/C podlá všeobecného postupu J (metóda a). Získa sa ako svetložltá pevná látka (3,69 g, 76 %).
MS (ISP) 348,5 [(M+H)+]; t.t. 141 °C.
Nasledujúce príklady sa týkajú prípravy etyl- alebo tercbutyl- 3-aryl-3-oxopropionátov (všeobecný vzorec IVa) ktoré sa používajú ako stavebné bloky pri syntéze cieľových zlúčenín (syntetická schéma H):
Všeobecný postup K
Metóda a) Príprava etyl- alebo terc-butyl- 3-aryl-3-oxopropionátov
Etyl- alebo terc-butyl- 3-aryloxopropionáty sa pripravia z chloridov arylkyseliny a etyl- alebo terc-butylmalonátovej draselnej soli [CAS-č. 6148-64-7 a 75486-33-8] s Et3N a MgCl2 v CH3CN pri teplote 23 °C podľa Synthesis 1993, 290. Pokiaľ sa použije pri tejto reakcii voľná arylkarboxylová kyselina, aktivuje sa pred reakciou s malonátovou soľou spracovaním s etylchlórformiátom a Et3N v THF/CH3CN pri teplote 0 °C.
Metóda b) Príprava terc-buty-3-aryl-3-oxopropionátu terc-butyl-3-aryl-3-oxopropionáty sa alternatívne pripravia z metyl alebo etylarylesterov spracovaním s lítiumterc-butylacetátom [pripravený spracovaním tercbutylacetátu s lítiumdiizopropylamidom v THF pri teplote
-78 °C] za prítomnosti lítium terc-butoxidu podía Synthesis 1985, 45. Pokiaľ produkt obsahuje po spracovaní východzí materiál, tento materiál sa môže odstrániť selektívnym zmydlovatením s LiOH v THF/MeOH/H2O pri teplote 23 °C.
Metóda c) Príprava 3-aryl-3-oxopropiónových kyselín
3-Aryl-3-oxopropiónové kyseliny sa pripravia z arylchloridov a bis(trimetylsilyl)malonátu s Et3N a LiBr v CH3CN pri teplote 0 °C podľa Synth. Commun. 1985, 15, 1039 (metóda cl) alebo s n-BuLi v éteri pri teplote -60 °C až 0 °C podľa Synthesis 1979, 787 (metóda c2) .
Príklad KÍ
Etylester 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 3-[1,2,3]triazol1-ylbenzoovej kyseliny [pripravené zahrievaním pri spätnom toku metyl-3-azidobenzoátu [CAS-č. 93066-93-4] v trimetylsilylacetyléne a následným zmydlovatením s vodným NaOH zahrievaním v EtOH], aktiváciou s etylchlórformiátom/Et3N a reakciou s etylmalonátovou draselnou solou s Et3N a MgCl2 v CH3CN podlá všeobecnej metódy K (metóda a) . Získa sa svetložltá pevná látka (2,22 g).
MS (EI) 259 (M+) ; t.t. 72 až 74 °C.
Príklad K2 terc-Butylester 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny ·· ·· » · · ·
I · ·· • · · « ·· · • · · • · · · • · ·· · · • · · ·· · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metyl-3kyanobenzoátu [CAS-č. 13531-48-1] spracovaním s lítium tercbutylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa svetlohnedá olej ovitá polopevná látka.
MS (EI) 245 (M+) .
Príklad K3 terc-Butyiester 3- (2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z etylesteru 2kyanoizonikotínovej kyseliny [CAS-č. 58481-14-4] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (7,70 g). MS (ISN) 245 [ (M-H) ] .
Príklad K4 terc-Butyiester 3- [3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z etyl-3-(3-metylizoxazol-5-yl)benzoátu [pripravený reakciou etyl-3etynylbenzoátu [CAS-č. 178742-95-5] so zmesou NCS, acetaldoximu, Et3N a katalytického množstva pyridínu v CHC13 pri teplote 50 °C podlá Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b) . Získa sa ako žltá pevná látka (2,54 g) . MS (ISP) 302 [(M+H)+]ž 1.1. 50 až 56 °C.
< ·
Príklad K5 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-1-yl]fenyl}propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS) 3 -[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-[1,2,3]triazol-l-yl]benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i.) metyl-3azidobenzoát [CAS-č. 93066-93-4] (15,55 g, 88 mmol) a (RS)terc-butyldimetyl[3-(tetrahydropyran-2-yloxy)prop-l-ynyl]silán [CAS-č. 135294-85-8] (33,50 g, 132 mmol) sa zahrieva na 60 °C počas 10 dní; ii) Získaný materiál (48,2 g, cca 88 mmol) sa mieša v TBAF (300 ml, IM v THF) pri teplote 70 °C počas 6 dní a nasledovne sa zahrieva pri spätnom toku v IN HCI (400 ml) počas 2 hodín; iii) Získaný materiál (16,15 g, 74 mmol) sa mieša v MeOH (400 ml) a kone. H2SO4 (30 ml pri teplote 23 °C počas 11 dní; iv) Časť získaného materiálu (4,60 g, 19,7 mmol) sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2H-pyránom (2,67 ml, 29,5 mmol) a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM (38 ml) pri teplote 23 °C počas 20 hodín] (6,20 g, 19,5 mmol) spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako žltý olej (8,47 g).
MS (ISP) 402 [ (M+H) +] .
Príklad K6 terc-Butylester 3-[2-(3-metylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3oxopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru 2-(3metylizoxazol-5-yl)izonikotínovej kyseliny [pripravený i) reakciou metylesteru 2-jodizonikotínovej kyseliny [CAS-č.
• ·· t • · · · · • · · ·
134579-47-8] s trimetylsilylacetylénom podlá všeobecného postupu H; ii) desyláciou reakciou s K2CO3 v MeOH pri teplote 0 °C počas 4 hodín; iii) cykloadícíou so zmesou NCS, acétáldóxímu, Et3N a katalytického množstva pyridínu v CHC13 pri teplote 50 °C podlá Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b) . Získa sa ako hnedá pevná látka (5,17 g) . MS (EI) 302 (M+) ; 1.1. 59 až 67 °C.
Príklad K7 terc-Butylester 3-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru 3-(2metyl-2H-pyrazol-3-yl)benzoovej kyseliny [pripravený i) reakciou 1-(3-brómfenyl)-3-dimetylamínopropenónu [CAS-č. 163852-04-8] s metylhydrazínom v EtOH pri teplote 23 °C počas 2,5 dní; ii) chromatografickou separáciou získaných izomérov; iii) spracovaním čistého izoméru s nBu-Li v THF pri teplote -78 °C počas 1 hodiny, hneď potom sa reakcia zastaví prúdom C02 a uskutoční sa esterifikácia s MeOH a koncentrovanou H2S04 pri teplote 23 °C počas 48 hodín] spracovaním s lítium tercbutylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa žltý olej (5,96 g) .
MS (EI) 300 (M+) .
Príklad K8 terc-Butylester 3-[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-1yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru 3-(5dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-1-yl)benzoovej kyseliny [pripravený z metyl-3-azidobenzoátu podľa syntetických postupov i) až iii) ako je opísané v príprave príkladu K5 a reakciou získaného produktu s SOC12 v THF pri teplote 0 až 23 °C počas 1 hodiny a následným pridaním dimetylamínu (7,9 M v H20) a miešaním pri teplote 23 až 70 °C počas 1 hodiny (2,14 g, 8,22 mmol) spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako žltý olej (2,90 g)
MS (ISP) 345 [ (M+H)+] .
Príklad K9 terc-Butylester 3-[3-(3-metoxymetylizoxazol-5-yl)fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metyl-3-(3metoxymetylizoxazol-5-yl)benzoátu [pripravený reakciou etyl-3etynylbenzoátu [CAS-č. 178742-95-5] so zmesou NCS, 2-metoxyacetaldoxímu [CAS-č. 71494-93-4], Et3N a katalytického množstva pyridínu v CHC13 pri teplote 50 °C podía Tetrahedron 1984, 40, 2985-2988] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) . Získa sa ako svetložltá kvapalina (1,548 g).
MS (EI) 331 (M+) .
Príklad K10 terc-Butylester (RS)-3-OXO-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyljpropiónovej kyseliny ι· ·· • · · · • · ·· • · · · ·« ·· · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · ·· · • · · • · · » • · ···* • · · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvenciou: i) Zmes metylesteru 3-tiokarbamoylbenzoovej kyseliny [CAS-č. 10674827-0] (7,8 g), 1,3-dichlór-2-propanónu (8,4 g) a hydrogénuhličitanu sodného (8,4 g) v 1,4-dioxáne (180 ml) sa zahrieva na 60 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na 20 °C a pridá sa do miešaného roztoku metoxidu sodného (5,4 g) v metanole (200 ml). Miešanie pokračuje počas 0,5 hodiny. Zmes sa vleje do ladom chladenej 2N HCl (200 ml) a produkt sa extrahuje s etylacetátom. Organická vrstva sa premyje solankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi dichlórmetán/hexán a získa sa metylester 3 -(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)benzoovej kyseliny (7,5 g) ako svetlohnedé kryštály, 115 až 117 °C. ii) Zmes tohto materiálu (7,5 g), dihydropyránu (4,1 ml) hydrátu kyseliny p-toluénsulfónovej (0,19 g) v etylacetáte (50 ml) sa mieša pri 20 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi s etylacetátom, premyje sa 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyškový olej sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester (RS)-3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2yljbenzoovej kyseliny (9,6 g) ako svetložltý olej] (3,5 g, 11 mmol) spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako svetložltý olej (3,8 g).
MS (ISP) 418,2 [ (M+H)+] .
• 4 ·· » 4 4 · » 4 ·® · · *
4 4 « • · 4 4
4 4 4· 4 4 4 4
Príklad Kll terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl]fenyl}propiónovéj kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS) 3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl] benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i) zmes metylesteru 3-karbamoylbenzoovej kyseliny [CAS-č. 106748-24-7] (17,9 g) a 1,3-dichlór-2-propanónu (14,0 g) sa zahrieva na 140 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa ochladí na 20 °C a opatrne sa pridá koncentrovaná kyselina sírová (12 ml). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa vleje do ľadovej vody. Produkt sa extrahuje s etylacetátom a organická vrstva sa premyje solankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (1:1) ako eluentu a získa sa metylester 3-(4chlórmetyloxazolyl)benzoovej kyseliny (11,8 g) ako svetložltý olej. MS (ISP) 252,2 [(M+H)+] . ii) Roztok tohto materiálu (7,6
g) a monohydrát hydroxidu litného (5,0 g) v DMSO (30 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 7 hodín. Ochladená reakčná zmes sa vleje do ľadovej vody a zmes sa extrahuje s dietyléterom. Vodná vrstva sa okyslí na pH 1 pridaním 6N HCI a vzniknutá zrazenina sa zoberie filtráciou a kryštalizuje sa zo zmesi dichlórmetán/hexán. Svetložlté kryštály (5,5 g) sa rozpustia v DMSO (25 ml) a po pridaní N,N,N',N'-tetrametylguanidínu (4,4 ml) a metyljodidu (2,2 ml) sa zmes mieša pri 20 °C počas 1 hodiny. Pridá sa etylacetát a zmes sa premyje postupne vodou, IN HCI a solankou. Organická vrstva sa suší nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi etylacetátu a hexánu (1:1) ako eluentu a čistený produkt sa kryštalizuje zo zmesi ·· ·· • · · · • · ·· t · · · • · · · ·· ·· • · · · • · · · · • ······· • · · · ·· · • · • · · • ···· dietyléter/hexán a získa sa metylester 3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)benzoovej kyseliny (2,1 g) ako biele kryštály, teploty tavenia 118 až 119 °C. iii) Zmes tohto materiálu (2,1 g), dihy-d-ropyránu (1,2 ml) a hydrátu kyseliny ptoluénsulfónovej (0,1 g) v etylacetáte (15 ml) sa mieša pri teplote 20 °C počas i hodiny. Roztok sa zriedi s etylacetátom, premyje sa 5% roztokom hydrogénuhličitanu sodného a solankou, suší sa nad síranom sodným a odparí sa vo vákuu. Zvyškový olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi etylacetát/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester (RS) 3- [4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl] benzoovej kyseliny (3,5 g) ako svetložltý olej] (3,5 g, 11 mmol) spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako svetložltý olej (3,8 g).
MS (ISP) 402,5 [(M+H)4].
Príklad K12 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropánovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS) 3- [3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl] benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i.) metylester
4- (3-brómfenyl)-2,4-dioxobutánovej kyseliny [CAS-č. 151646-310] (7,55 g, 23 mmol) a hydrochlorid hydroxylamínu (4,74 g, 68 mmol) sa zahrievajú pri spätnom toku s EtOH počas 1 hodiny; ii) Získaný ester (5,94 g, 20 mmol) sa redukuje LiAlH4 (761 mg, 20 mmol) v THF pri teplote -10 °C počas 1 hodiny; iii) Získaný alkohol (4,90 g, 19 mmol) sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2-pyránom a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM pri teplote 23 °C počas 20 hodín, iv) Získaný THP-éter • · • · · · • · · · • · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · • · · • · · · • · · · · • · · (5,24 g, 15 mmol) sa spracuje s n-BuLi pri teplote -78 °C počas 45 minút a potom prúdom C02. v) Získaná surová kyselina sa mieša v MeOH (90 ml) a koncentrovanej H2SO4 (6,5 ml) pri teplote 50 °C počas 12 hodín, vi) Získaný materiál (2,01 g, 8,62 mmol) sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2H-pyránom (1,17 ml, 12,9 mmol) a katalytickým množstvom p-TsOK.H2O v DCM (17 ml) pri teplote 23 °C počas 5 hodín] (2,44 g, 7,7 mmol) spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako žltý olej (3,06 g).
MS (ISP) 402 [ (M+H)+] .
Príklad K13 terc-Butylester (RS)-3-{3-[3-metyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyl)-3-oxo-propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3- [3-metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou i.) etylester (3-brómfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny [CAS-č.
21575-91-7], pyrrolidín a TMSOTf v benzéne sa zahrievajú pri spätnom toku 16 hodín (Org. Synth. 53, 59); ii.) Získaný etylester 3-(3-brómfenyl)-3-pyrrolidin-l-yl-akrylovej kyseliny sa nechá reagovať s nitroetánom, POCl3 Et3W pri teplote 23 °C; iii) Získaný etylester 5-(3-brómfenyl)-3-metylizoxazol~
4- karboxylovej kyseliny sa redukuje LiAlH4 v THF pri teplote -10 °C počas 1 hodiny, iv.) Získaný [5-(3-brómfenyl)-3-metylizoxazol-4-yl]metanol sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2Hpyránom a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM pri teplote 23 °C počas 20 hodín. iv) Získaný THP-éter sa spracuje s n-BuLi pri teplote -78 °C počas 45 minút a potom prúdom CO2. v.) Získaná surová kyselina sa mieša v MeOH a koncentro82 • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • a « a a a a a a a a im»· • « · aa * a a a a a a a a a a • a · ···· a · · aa ♦ vanej H2SO4 pri teplote 50 °C počas 18 hodín, vi) Získaný metylester 3-(4-hydroxymetyl-3-metylizoxazol-5-yl)benzoovej kyseliny sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2H-pyránom a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM pri teplote 23 °C počas 1 hodiny] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako svetložltý olej (972 mg).
MS (EI) 416 [ (M+H)+] .
Príklad K14 terc-Butylester (RS)-3-{3-[2-metyl-5~(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3-oxo-propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3-[2-metyi-5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-2H-pyrazol-3-yl] benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i.) etylester 4-(3-brómfenyl)-2,4-dioxobutánovej kyseliny [CAS-č. 151646-31-0] (6,135 g, 21 mmol), MeNHNH2 (1,296 ml, 25 mmol) a
HCI (4M v dioxáne, 6,25 ml, 25 mol) v EtOH (35 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 1,5 hodiny; ii.) Získaný etylester 5-(3brómfenyl)-1-metyl-lH-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny (7,02 g, 22,7 mmol) sa redukuje s LiAlH4 (862 mg, 22,7 mmol) v THF (60 ml) pri teplote -10 °C počas 1 hodiny. Získaný [5-(3-brómfenyl)-l-metyl-lH-pyrazol-3-yl]metanol (6,34 g, 24 mmol) sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2H-pyránom (3,25 ml, 36 mmol) a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM (50 ml) pri teplote 23 °C počas 23 hodín, iv.) Získaný (RS)-[5-(3-brómfenyl)-1metyl-3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-IH-pyrazol (8,64 g, 25 mmol) sa spracuje s n-BuLi pri teplote -78 °C počas 45 minút a potom prúdom CO2. v.) Získaná surová kyselina sa mieša v MeOH (90 ml) a koncentrovanej H2SO4 (6,5 ml) pri teplote 50 °C •··· · * počas 5 hodín, vi) Získaný metylester 3-(5-hydroxymetyl-2metyl-2H-pyrazol-3-yl)benzoovej kyseliny (3,41 g, 13,85 mmol) sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2H-pyránom a katalytickým množstvom p-TsOH.HjO v DCM (28 ml) pri teplote 23 °C počas 18 hodín] (3,93 g, 11,9 mmol) spracovaním s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako žltý olej (4,90 g).
MS (ISP) 415 [ (M+H)+] .
Príklad K15 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl] benzoovej kyseliny [pripravený z metylesteru (z)-3(hydroxyimínometyl)benzoovej kyseliny [CAS-č. 91186-80-0] spracovaním s NCS, katalytickým množstvom pyridínu v CHC13 nasledované pridaním (RS)-tetrahydro-2-(2-propynyloxy)-2Hpyránu a pomalým pridávaním Et3N v CHC13 pri 23 °C] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecnej metódy K (metóda b) . Získa sa ako žltý olej (3,00 g) .
MS (ISN) 400,5 [ (M-H) '] .
Príklad K16 terc-Butylester 3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru 3pyrazol-l-yl-benzoovej kyseliny [CAS-č. 168618-35-7] ·· · • · ♦
·· · • · · • · * · • ···» · · • · · · • · ··· • · · ·· · spracovaním s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako žltý olej (5,00 g).
MS (EI) 286 (M+) .
Príklad K17 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-l-yl]fenyl}propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-l-yl]benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i.) Zmes hydrochloridu metylesteru 3-hydrazínobenzoovej kyseliny [CASč. 167626-26-8] (15,14 g, 75 mmol), benzylesteru 2-kyano-3etoxyakrylovej kyseliny [CAS-č. 32016-27-6] (17,36 g, 75 mmol) a Et3N (10,5 ml, 75 mmol) v izopropanole (115 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 1,5 hodiny, ii.) Získaný benzylester 5-amíno1- (3-metoxykarbonylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylovej kyseliny (26,0 g, 74 mmol) sa zahrieva pri spätnom toku s izopentylnitrilom (30 ml, 225 mmol; 10 ml) v THF (200 ml) počas 22 hodín. iii.) Získaný benzylester l-(3metoxykarbonylfenyl)-lH-pyrazol-4-karboxylovej kyseliny (18,98 g, 56 mmol) sa hydrogenuje za prítomnosti Pd/C (10% Pd/C, 600 mg, 1 mol %) v EtOAc (350 ml) a THF (250 ml) pri teplote 23 °C počas 16 hodín, iv.) Získaná 1-(3-metoxykarbonylfenyl)-1Hpyrazol-4-karboxylová kyselina (13,70 g, 55,6 mmol) sa redukuje s BH3.SMe2 (28,46 ml, 278,2 mmol) v THF (364 ml) pri teplote 5 až 23 °C počas 16 hodín, v.) Získaný metylester 3(4-hydroxymetylpyrazol-l-yl)benzoovej kyseliny (10,66 g, 45,9 mmol) sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2H-pyránom (6,24 ml, 68,9 mmol) a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM (91 ml) pri teplote 23 °C počas 22 hodín] (14,18 g, 44,8 mmol) ·· ·· . •••· í··· ···· : :·”· · · ···:· *: :·· ·..··..· - · - * spracovaním s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako žltý olej (15,87 g).
MS (ISN) 399 [(M-H)].
Príklad K18 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS) 3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i.) metylester (Z)-3 -(hydroxyimínometyl)benzoovej kyseliny [CAS-č. 91186-800] sa spracuje s NCS, katalytickým množstvom pyridínu v CHC13 a potom sa pridá terc-butylester (E)-3-pyrrolidin-l-ylakrylovej kyseliny [CAS-č. 340257-76-3] a pomaly sa pridá Et3N v CHC13 pri teplote 23 °C. ii.) Získaný terc-butylester 3-(3metoxykarbonylfenyl)izoxazol-4-karboxylovej kyseliny sa mieša v kyseline mravenčej pri teplote 50 °C počas 18 hodín, iii.) Získaná 3-(3-metoxykarbonylfenyl)izoxazol-4-karboxylová kyselina sa redukuje s BH3.SMe2 v THF pri teplote 5 až 23 °C počas 16 hodín, iv) Získaný metylester 3 -(4-hydroxymetylizoxazol-3-yl)benzoovej kyseliny sa nechá reagovať s 3,4-dihydro2H-pyránom a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM pri teplote 23 °C počas 1 hodiny] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) . Získa sa ako žltý olej (1,817 g).
MS (ISN) 400 [(M-H)’].
·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · * ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · • · · • · · • · ♦ · • · · ···· • · ·
Príklad ΚΙ9 terc-Butylester (RS)-3-{3-[2-metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl} - 3-oxopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3-[2-metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-2H-pyrazol-3-yl]benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i.) 3brómbenzoylchlorid a metylester 3-izopropylamínoakrylovej kyseliny [CAS-č. 89895-40-9] reaguje v toluéne a Et3N podlá Synthesis 1982, 318. ii.) Získaný metylester 2-(3brómbenzoyl)-3-izopropylamínoakrylovej kyseliny reaguje s metylhydrazínom v éteri pri 23 °C podľa Synthesis 1982, 318. iii.) Získaný metylester 5-(3-brómfenyl)-l-metyl-lH-pyrazol-4karboxylovej kyseliny sa redukuje s LíA1H4 v THF pri teplote -10 °C počas 1 hodiny. Získaný [5-(3-brómfenyl)-1-metyl-1Hpyrazol-4-yl]metanol sa nechá reagovať s 3,4-dihydro-2Hpyránom a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM pri teplote 23 °C počas 20 hodín, v.) Získaný (RS)-5-(3-brómfenyl)-1metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-ΙΗ-pyrazol sa spracuje s n-BuLii pri teplote -78 °C počas 45 minút a potom prúdom CO2. vi) Získaná surová kyselina sa mieša v MeOH a koncentrovanej H2SO4 pri 50 °C počas 18 hodín, vii.) Získaný metylester 3-(4metoxymetyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)benzoovej kyseliny sa nechá reagovať s IM roztokom BBr3 v DCM pri teplote -78 °C až 23 °C počas 1 hodiny. Získaný surový bromid reaguje s KOAc v DMF pri teplote 60 °C počas 30 minút. Získaný surový acetát reaguje s roztokom NaOMe v MeOH pri teplote 23 °C počas 20 minút, x.) Získaný metylester 3-(4-hydroxymetyl-2-metyl-2Hpyrazol-3-yl)benzoovej kyseliny reaguje s 3,4-dihydro-2Hpyránom a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM pri teplote 23 °C počas 1 hodiny] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) . Získa sa ako žltá pevná látka (11,106 g).
MS (ISN) 413 [ (M-H) ] .
Príklad K20 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-(3-{2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]-2H-pyrazol-3-yl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3-{2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]-2H-pyrazol-3yl}benzoovej kyseliny [pripravený i.) reakciou 1-(3brómfenyl)-3-dimetylamínopropenónu [CAS-č. 163852-04-8] s 2hydroxyetylhydrazínom v EtOH pri teplote 23 °C počas 2,5 dňa. ii) Získaná zmes pyrazolov (12,36 g, 35,19 mmol) reaguje s 3,4-dihydro-2H-pyránom (4,79 ml, 52,8 mmol) a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM (70 ml) pri teplote 23 °C počas 20 hodín, iii.) chromatografickou separáciou získaných izomérov, iv) spracovaním čistého izoméru (7,35 g, 73,7 mmol) s n-BuLi (13,08 ml, 20,9 mmol) v THF (42 ml) pri teplote -75 °C počas 45 minút a nasledovne prúdom CO2. v.) Získaná (RS)-3-{2-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)-etyl]-2H-pyrazol-3-yljbenzoová kyselina (4,56 g, 14,1 mmol) reaguje s KHCO3 (2,89 g, 28,8 mmol) a Mel (0,99 ml, 15,9 mmol) v DMF (29 ml) pri teplote 23 °C počas 2 hodín] (2,96 g, 8,96 mmol) spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) . Získa sa ako žltý olej (3,00 g).
S (ISP) 415 [(M+H)+] .
·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · • · · • · · • · · ♦ • · · ···· • · ·
Príklad K21 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3- (3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl] [1,2,3]triazol-l-yl}benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i.) metyl3-azidobenzoát [CAS č. 93066-93-4] a (RS)-terc-butyldimetyl[4(tetrahydropyran-2-yloxy)but-l-ynyl] silán [CAS č. 198411-20-0] sa zahrievajú na teplotu 60 °C počas 10 dní. ii.) Získaný materiál sa mieša v TBAF (IM v THF) pri teplote 70 °C počas 6 dní a nasledovne sa zahrieva pri spätnom toku v IN HCl počas 2 hodín. iii.) Získaná 3-[5-(2-hydroxyetyl)-[1,2,3]triazol-1yl]benzoová kyselina sa mieša v MeOH a koncentrovanej H2SO4 pri teplote 23 °C počas 11 dní. iv.) Získaný metylester 3-[5(2-hydroxyetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]benzoovej kyseliny reaguje s 3,4-dihydro-2H-pyránom a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM pri teplote 23 °C počas 20 hodín] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) . Získa sa ako žltý olej (6,748 g).
MS (ISP) 416 [ (M+H)+] .
Príklad K22
Etylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-l-yl]fenoljpropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z (RS)-3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-1-yl]benzoovej kyseliny [pripravená nasledujúcou sekvencou: i.) Zmes 3hydrazínobenzoovej kyseliny [CAS č. 38235-71-1], etylesteru 489 • · dimetylamíno-2-oxobut-3-enovej kyseliny [CAS č. 67751-14-8] v kyseline octovej sa zahrieva pri spätnom toku 15,5 hodiny, ii.) Získaný etylester 2-(3-karboxyfenyl)-2H-pyrazol-3 karboxylovej kyseliny sa mieša v zmesi DMF-di-terc-butylacetal v toluéne pri 80 °C počas 45 hodín, iii.) Získaný etylester 2(3-terc-butoxykarbonylfenyl)-2H-pyrazol-3-karboxylovej kyseliny sa zmydlovatie s 3N NaOH v THF pri teplote 0 až 23 °C počas 16 hodín, iv.) Získaná 2-(3-terc-butoxykarbonylfenyl)2H-pyrazol-3-karboxylová kyselina sa redukuje s BH3.SMe2 v THF pri 5 až 23 °C počas 18 hodín, v.) Získaný terc-butylester 3(5-hydroxymetylpyrazol-l-yl)benzoovej kyseliny (3,188 g, 11,62 mmol) sa mieša v kyseline mravenčej (22 ml) pri teplote 50 °C počas 5 hodín. Získaná surová kyselina sa mieša v MeOH (50 ml) a SOC12 (1,54 ml, 21,25 mmol) pri 23 °C počas 6,5 hodiny, vii.) Získaný metylester 3-(5-hydroxymetylpyrazol-1yl)benzoovej kyseliny (2,84 g, 12,2 mmol) reaguje s 3,4dihydro-2H-pyránom (1,66 ml, 18,3 mmol) a katalytickým množstvom p-TsOH.H2O v DCM (25 ml) pri teplote 23 °C počas 3 dni. viii.) Získaný metylester (RS)-3-[5-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)pyrazol-1-yl]benzoovej kyseliny (2,926 g, 9,25 mmol) sa zmydlovatie s 6N NaOH (5 ml) v THF (20 ml) pri teplote 23 °C počas 3 hodín] (1,90 g, 6,3 mmol) aktiváciou s ClCO2Et (0,63 ml, 6,6 mmol) a Et3N (1 ml, 7,0 mmol) v THF (9 ml)/CH3CN (7 ml) pri teplote 0 °C počas 2 hodín a potom nasleduje reakcia s draselnou monoetylmalonátovou solou (2,15 g, 12,6 mmol), MgCl2 (1,5 g, 15,8 mmol) a Et3N (2,9 ml, 20,8 mmol) pri teplote 0 až 23 °C počas 2 dní podľa všeobecného postupu K (metóda a) . Získa sa ako svetložltý olej (1,124 g) . MS (ISP) 373,4 [(M+H)+] .
• · ··
··
Príklad K23 terc-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1yl fenyl )prop iónové j kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 3 -[1,2,3]triazol1-ylbenzoovej kyseliny [pripravená zahrievaním pri spätnom toku metyl-3-azidobenzoátu [CAS
93066-93-4] v trimetylsilylacetyléne a následným zmydlovatením s vodným NaOH v refluxujúcom EtOH] (10,0 g, 52,86 mmol) aktiváciou zmesou etylchlórformiát/Et3N a reakciou s draselnou solou mono-terc-butylmalonátu s Et3N a MgCl2 v CH3CN podlá všeobecného postupu K (metóda a) . Získa sa ako oranžový olej (11,55 g).
MS (ISP) 288 [ (M+H)+] .
Príklad K24 terc-Butylester (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,4]triazol-l-yl]fenyljpropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metylesteru (RS)3 -[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,4]triazol-lyl] benzoovej kyseliny [pripravený nasledujúcou sekvencou: i.) metyl-3-(1H-1,2,4-triazol-l-yl)benzoát, [CAS č. 167626-27-9] (39,4 g, 194 mmol) sa zahrieva s 36% zmesou formaldehyd-voda (250 ml) v autokláve počas 41 hodín na teplotu 150 ’C.
Kryštalizáciou z vody a zmesi etylacetát/hexán (1:1) sa získa svetlohnedá pevná látka (24,3 g, 54 %) t.t. 164 °C; ii.) Získaný materiál (24,3 g, 104 mmol) reaguje s 3,4-dihydro-2Hpyránom (29,3 ml, 320 mmol) a katalytickým množstvom pTsOH.H2O v zmesi dichlórmetán (360 ml)/THF (300 ml) pri « · teplote 23 °C počas 20 hodín. Čistením stĺpcovou chromatografiou na silikagéli (toluén/etylacetát 1:1) sa získa svetlohnedý olej] (16,6 g, 52,3 mmol) spracovaním s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b) . Získa sa ako svetložltý olej (14,3 g, 68 %).
MS (ISP) 400,4 [(M-H)'] .
Príklad K25 terc-Butylester 3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-lylf enyl) propiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metyl-3[1,2,4]triazol-l-yl-benzoátu [CAS-č. 167626-27-9] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako oranžová kvapalina (2,41 g).
MS (EI) 287 (M+).
Príklad K26 terc-Butylester 3-(3-ímidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z metyl-3-(lH-imidazol-l-yl)benzoátu [pripravený z 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoovej kyseliny (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-č. [108035-47-8] zahrievaním pri spätnom toku so zmesou koncentrovaná kyselina sírová/MeOH] spracovaním s lítium terc-butylacetátom podía všeobecného postupu K (metóda b). Získa sa ako oranžovo-hnedý olej .
MS (ISP) 287 [ (M+H) +] .
• · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · ·
Μ ·· ·· · • · · • · · · • · · · · · · • · · ·· ·
Príklad K27 terc-Butyiester 3-oxo-3- [3- [4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazel-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
a) Metylester 3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-tiokarbamoylbenzoovej kyseliny (7,8 g), 1,3-dichlór-2-propanónu (8,4 g) a NaHCO3 (8,4 g) v 1,4dioxáne (180 ml) sa zahrieva na 60 °C počas 24 hodín. Reakčná zmes sa ochladí na teplotu 2 0 °C a pridá sa do miešaného roztoku NaOMe (5,4 g) v MeOH (200 ml). Miešanie pokračuje 0,5 hodiny. Zmes sa vleje do ladom chladenej 2N HCI (200 ml) a produkt sa extrahuje s AcOEt. Organická vrstva sa premyje solankou, suší sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi CH2Cl2/hexán a získa sa metylester 3-(4hydroxymetyltiazol-2-yl)benzoovej kyseliny (7,5 g) ako svetlohnedé kryštály, t.t. 115 až 117 °C.
b) Metylester 3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2yl]benzoovej kyseliny
Zmes materiálu pripravenom v a) (7,5 g), dihydropyránu (4,1 ml) a hydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (0,19 g) v AcOEt (50 ml) sa mieša pri 20 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa nad Na2SO4 a odparí sa vo vákuu. Vzniknutý zvyškový olej sa čistí chrómatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester 3-[4(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (9,6 g) ako svetložltý olej.
·· ··
B · · « • · ·· • · • · · • ····
c) terc-Butylester 3-oxo-3-[3 -[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
Vzorka materiálu pripravenom v b) (3,3 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa terc-butylester 3-oxo-3-[3-[4(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl] fenyl]propiónovej kyseliny (3,25 g) ako svetložltý olej, MS (ISP) 418,2 [ (M+H)+] .
Príklad K28 terc-Butylester 3-oxo-3-[3-(2-bróm-1,1-dimetoxyetyl)fenyl]propiónovej kyseliny
a) Metylester 3 -(2-bróm-l,1-dimetoxyetyl)benzoovej kyseliny
Zmes 3-(2-brómacetyl)benzoovej kyseliny [CAS-č. 62423-738] (2,43 g), hydrátu 4-toluénsulfónovej kyseliny (0,38 g) a trimetylortoformiátu (5,5 ml) v MeOH (40 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas 20 hodín. Ochladený roztok sa zriedi s EtOAc (0,15 1), premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solänkou, suší sa a po odparení vo vákuu sa získa metylester 3-(2-bróm1,1-dimetoxyetyl)benzoovej kyseliny (3,0 g) ako svetložltý olej .
b) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-(2-bróm-l, 1-dimetoxyetyl)fenyl]propiónovej kyseliny
Metylester 3 -(2-bróm-l,1-dimetoxyetyl)benzoovej kyseliny (3,9 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa terc-butylester • · • · · • · · · ·
3-οχο-3-[3- (2-bróm-1,1-dimetoxyetyl)fenyl]propiónovej kyseliny (2,8 g) ako žltý olej.
Príklad K2 9 terc-Butylester 3-oxo-3- [3-(2-metyloxazol-4yl)fenyl]propiónovej kyseliny
a) 3-(2-Metyloxazol-4-yl)benzoová kyselina
Zmes 3 -(2-brómacetyl)benzoovej kyseliny (2,43 g) a acetamidu (1,77 g) sa zahrieva za miešania na teplotu 130 °C počas 40 minút. Zmes sa ochladí a zriedi sa s H20 (30 ml) a vzniknutá zrazenina sa zoberie filtráciou a získa sa 3-(2metyl-oxazol-4-yl)benzoová kyselina (1,51 g) ako hnedá pevná látka.
b) Metylester 3-(2-metyloxazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Roztok 3-(2-metyloxazol-4-yl)benzoovej kyseliny (1,42 g) v zmesi MeOH (30 ml) a 4N HCl/Et20 (6 ml) sa zahrieva na teplotu 40 °C počas 4 hodín. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyškový olej sa mieša s H20 (30 ml) a pH zmesi sa upraví na okolo 6 pridaním nasýteného roztoku NaHC03. Zrazenina sa izoluje filtráciou a získa sa metylester 3-(2-metyloxazol-4yl)benzoovej kyseliny (1,18 g) ako svetlohnedá pevná látka. MS (ISP) 218,2 [(M+H)+].
c) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-(2-metyloxazol-4-yl)fenyl]propiónovej kyseliny
Metylester 3 -(2-metyloxazol-4-yl)benzoovej kyseliny (1,02 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného ·· · • · · · .
• · · · • · · ····· • · · · ·· · • · · · • · · · · • · · ·· · postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-oxo3-[3-(2-metyloxazol-4-yl)fenyl]propiónovej kyseliny (1,50 g) ako svetložltý olej.
Príklad K30 terc-Butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]fenyl[propiónovej kyseliny
a) Metylester 3-(N'-terc-butoxykarbonylhydrazínokarbotioyl)benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-(N'-tercbutoxykarbonylhydrazínokarbonyl)benzoovej kyseliny (1,47 g) a Lawessonovho činidla (1,62 g) v toluéne (30 ml) sa zahrieva na 70 °C počas 1,5 hodiny. Reakčná zmes sa zahustí vo vákuu a potom sa podrobí chromatografii na silikagéli za použitia zmesi EtOAc/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester 3(N'-terc-butoxykarbonylhydrazínokarbotioyl)benzoovej kyseliny (1,31 g) ako žltá pevná látka.
MS (ISP) 328,3 [ (M+NH4)+] .
b) Trifluóracetát metylesteru 3-hydrazínotiokarbonylbenzoovej kyseliny
Roztok metylesteru 3-(N'-tercbutoxykarbonylhydrazínokarbotioyl)benzoovej kyseliny (0,93 g) v TFA (9 ml)/anizol (2 ml) sa mieša pri teplote 0 °C počas 1 hodiny. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a získa sa surový trifluóracetát metylesteru 3-hydrazínotiokarbonylbenzoovej kyseliny (0,98 g) ako kryštalizujúci olej.
·· ·· • · ·· • · · • · · ·· · • · · ·
I I I t · • ······· • · · · ·· · • · • · » • »· ·
c) Metylester 3-(5-hydroxymetyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej kyseliny
Zmes trifluóracetátu metylesteru 3-hydrazínotiokarbonylbenzoovej kyseliny (0,49 g) a hydrochloridu etylesteru 2-chloracetimidovej kyseliny (0,47 g) v EtOH (6 ml) sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 2,5 hodiny. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa IN HCI a solankou. Organická vrstva sa suší a odparí. Zvyškový olej (0,8 g) sa rozpustí v MeOH (5 ml), pridá sa MeONa (0,08 g) a roztok sa zahrieva na 65 °C počas 0,5 hodiny. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa s IN HCI a solankou. Organická vrstva sa suší a odparí a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi AcOEt/hexán a získa sa metylester 3-(5hydroxymetyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)benzoovej kyseliny (0,15 g) ako biela pevná látka.
MS (ISP) 251,2 [ (M+H)+] .
d) Metylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]tiadiazol -2-yl] benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-(5-hydroxymetyl[1,3,4] tiadiazol-2-yl)benzoovej kyseliny (7,8 g), dihydropyránu (5,6 ml) a hydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (0,59 g) v AcOEt (80 ml) sa mieša pri teplote 20 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí sa vo vákuu. Zvyškový olej sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (5,85 g) ako svetložltý olej.
e) terc-Butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,3,4] tiadiazol-2-yl]fenyljpropiónovej kyseliny • · • · * • · · · · a· ·· • · · · • · · · • · · · * • · · · ·· ·· • · · « · · « t · · • · · · · · • · · »« ·
Metylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,3,4]tiadiazol -2 -yl] benzoovej kyseliny sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxyraetyl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]fenylJpropiónovej kyseliny (8,9 g) ako svetložltý olej.
Príklad K31 terc-Butylester 3-Oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy) etyl] [1,3,4] tiadiazol-2-yl}fenyl)propiónovej kyseliny
a) Metylester 3 -[5-(2-hydroxyetyl) [1,3,4] tiadiazol-2yl]benzoovej kyseliny
Zmes trifluóracetátu metylesteru 3-hydrazínotiokarbonylbenzoovej kyseliny (0,45 g) a hydrochloridu etylasteru 3hydroxypropionimidovej kyseliny (0,35 g) v pyridíne (5 ml) sa zahrieva na 100 °C počas 1,5 hodiny. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa s IN HCI a solankou. Organická vrstva sa suší a odparí a zvyškový olej sa chromatografuj e na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:1) ako eluentu a získa sa metylester 3-[5-(2-hydroxyetyl) [1,3,4] tiadiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (0,37 g) ako biela pevná látka.
MS (ISP) 265,3 [ (M+H)+] .
b) Metylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,3,4]tiadiazol-2-yl}benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-[5-(2-hydroxyetyl) [1,3,4]tiadiazol-2yl]benzoovej kyseliny (1,86 g), dihydropyránu (0,95 ml) a
• · · · • · · · ·« ·· »· · • · β · · • ···· • · · ·· · «· · • · · t · « • · · ·«· hydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (0,13 g) v AcOEt (25 ml) sa mieša pri teplote 20 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí sa vo vákuu. Zvyškový olej sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl](1,3,4]tiadiazol-2-yl}benzoovej kyseliny (1,60 g) ako svetložltý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3-(3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,3,4]tiadiazol-2-yl}fenylpropiónovej kyseliny
Metylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,3,4]tiadiazol-2-yl}benzoovej kyseliny (1,60 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda
b) a získa sa terc-butylester 3-oxo-3-(3-{5-[2(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl] [1,3,4]tiadiazol-2yl}fenyl)propiónovej kyseliny (2,1 g) ako svetložltý olej.
Príklad K32 terc-Butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]fenyljpropiónovej kyseliny
a) Metylester 3-(5-hydroxymetyl[1,3,4] oxadiazol-2-yl)benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-hydrazínokarbonylbenzoovej kyseliny (0,97 g) a hydrochloridu etylesteru 2-chloracetimidovej kyseliny (0,95 g) v EtOH (20 ml) sa zahrieva na 80 °C počas 1 hodiny. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa IN HCI a solankou.
·· ·*· ·· • ·· · • · ·
• · · · • • * • · · *
Organická vrstva sa suší a odparí a zvyškový olej (1,1 g) sa
rozpustí v DMF (4 ml). Po pridaní AcOK (0,59 g) a KI (0,07 g)
sa zmes mieša pri teplote 100 °C počas 0,5 hodiny. Po
ochladení na 20 °C sa pridá MeOH (10 ml) a NaOMe (8,14 g) Ô.
miešanie pokračuje počas 0,5 hodín pri teplote 65 °C. Zmes sa
zriedi s AcOEt a premyje sa IN HCI a solankou Organická
vrstva sa suší a odparí a zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi AcOEt/hexán a získa sa metylester 3-(5hydroxymetyl[1,3,4]oxadiazol-2-yl)benzoovej kyseliny (0,72 g) ako biela pevná látka.
MS (ISP) 235,3 [ (M+H)+] .
b) Metylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3 - (5-hydroxymetyl[1,3,4 joxadiazol-2-yl)benzoovej kyseliny (9,8 g), dihydropyránu (7,7 ml) a hydrátu p-toluénsulfdnovej kyseliny (0,80 g) v AcOEt (100 ml) sa mieša pri 20 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí sa. Zvyškový olej sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (12,6 g) ako svetložltý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxyraetyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]fenyljpropiónovej kyseliny
Metylester 3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[l,3,4]tiadiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (12,6 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podía všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový c) terc-butylester 3-oxo-3-{3 -[5 100 • · · · • · · · • · ·· • · · · • · · · • · · · • · · · · · « · · · · · • ··· · ··· • · ····· · · ····· • · · · · · ·· · ·· · (tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,3,4]oxadiazol-2yl] f enyl Jpropiónovej kyseliny (17,0 g) ako svetložltý olej.
Príklad K33 terc-Butylester 3-oxo-3- (3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy) etyl][1,3,4]oxadiazol-2-yl}fenyl)propiónovej kyseliny
a) Metylester 3-[5-(2-hydroxyetyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]benzoovej kyseliny
Zmes surového metylesteru 3-hydrazínokarbonylbenzoovej kyseliny (2,90 g) a hydrochloridu etylesteru 3-hydroxypropiónimidovej kyseliny (2,76 g) v pyridíne (10 ml) sa zahrieva na 100 °C počas 2 hodín. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa IN HCI a solankou. Organická vrstva sa suší a odparí a zvyškový olej sa kryštalizuje z Et2O a získa sa metylester 3-[5-(2hydroxyetyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (2,5 g) ako biela pevná látka, MS (ISP) 249,1 [(M+H)+] .
b) Metylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][l,3,4]tiadiazol-2-yl}benzoovej kyseliny
Zmes 3-[5-(2-hydroxyetyl) [1,3,4] oxadiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (7,45 g), dihydropyránu (4,1 ml) a hydrátu ptoluénsulfónovej kyseliny (0,57 g) v AcOEt (80 ml) sa mieša pri 20 °C počas 2 hodín. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí sa vo vákuu. Zvyšok sa čistí chrómatografiou na silikagéli, za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester 3{5- [2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl] [1,3,4]tiadiazol-2101 •
···· · · · · * • ·· ··· ······· ♦ ••••·· · ·· ·· ·· · · yljbenzoovej kyseliny (8,2 g) ako svetložltý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3- (3-{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl] [1,3,4]oxadiazol-2-yl}fenyl)propiónovej kyseliny
Metylester 3-{5-[2-(tetrahydropyran-2yloxy)etyl] [1,3,4]tiadiazol-2-yl}benzoovej kyseliny (8,2 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-oxo-3-(3-{5[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,3,4]oxadiazol-2yl}fenyl)propiónovej kyseliny (11,6 g) ako svetložltý olej.
Príklad K34 terc-Butylester 3-(3-oxazol-4-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny
a) Metylester 3-oxazol-4-ylbenzoovej kyseliny [Zmes 3-(2-brómacetyl)benzoovej kyseliny (1,94 g) a formamidu (1,08 g) sa zahrieva a mieša pri teplote 130 °C počas 3 hodín. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku, organická vrstva sa suší a odparí a zvyškový olej sa rozpustí v zmesí MeOH (30 ml) a 4N HCl/Et2O (8 ml). Zmes sa udržuje pri 20 °C počas 18 hodín, roztok sa zahustí vo vákuu, zriedi sa s EtOAc, premyje sa nasýteným roztokom NaHC03 a solankou, suší sa a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3-oxazol-4-ylbenzoovej kyseliny (0,85 g) ako nie celkom biela pevná látka.
MS (ISP) 204,1 [ (M+H)+] .
102 ·« · · • · · · · • · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · t · · · • · · · · · ·
9 9
b) terc-Butylester 3-(3-oxazol-4-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny
Metylester 3-oxazol-4-ylbenzoovej kyseliny (0,85 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-(3-oxazol-4ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (1,46 g) ako svetložltý olej .
Príklad K35 terc-Butylester 3-oxo-3-(3-tiazol-4-ylfenyl)propiónovej kyseliny
a) Metylester 3-tiazol-4-ylbenzoovej kyseliny
Roztok 3-(2-brómacetyl)benzoovej kyseliny (1,22 g) a tioformamidu (0,46 g) v EtOH (5 ml) sa zahrieva na 80 °C počas 1 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku, organická vrstva sa suší a odparí. Zvyškový olej sa rozpustí v zmesi MeOH (20 ml) a 4N HCl/Et2O (5 ml). Zmes sa udržuje pri 20 °C počas 18 hodín, roztok sa zahustí vo vákuu, zriedi sa s EtOAc, premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí sa. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3tiazol-4-ylbenzoovej kyseliny (0,98 g) ako nie celkom biela pevná látka.
MS (ISP) 220,2 [(M+H)+] .
b) terc-Butylester 3-oxo-3-(3-tiazol-4-ylfenyl)propiónovej kyseliny
103
Metylester 3-tiazol-4-ylbenzoovej kyseliny (0,91 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-oxo-3-(3-tiascl-4-ylfenyl)propiónovej kyseliny (1,54 g) ako svetložltý olej .
Príklad K3 6 terc-Butylester 3-[3-(5-metyloxazol-4-yl) fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny
a) Metylester 3-terc-butoxykarbonylacetylbenzoovej kyseliny
Dimetylizoftalát (67,9 g) sa spracuje s lítium tercbutylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový metylester 3 - terc-butoxykarbonylacetylbenzoovej kyseliny (74,5 g) ako svetložltý olej.
b) Metylester 3-propionylbenzoovej kyseliny
Do miešaného roztoku metylesteru 3-tercbutoxykarbonylacetylbenzoovej kyseliny (11,1 g) a Mel (2,2 ml) v DMF (40 ml) sa pridá po kvapkách pri teplote 0 “C NaH (55% disperzia v minerálnom olej, 1,4 g). Miešanie pokračuje pri 0 °C počas 15 minút a pri 20 °C počas 30 minút. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku a pH sa upraví na 7 pridaním 3N HCI. Organická vrstva sa suší a odparí. Zvyšok sa mieša v zmesi CH2C12 (30 ml) a TFA (30 ml) počas 40 minút pri teplote 20 °C. Po odparení rozpúšťadiel sa roztok zvyšku v EtOAc extrahuje ľadom chladeným roztokom Na2CO3 a vodné extrakty sa bezprostredne okyslia s 3N HCI a extrahujú sa s AcOEt. Rozpúšťadlo tohto extraktu sa odparí a zvyšok sa zahrieva v zmesi toluénu (40 ml) a 3N HCI (3 ml) na 100 “C počas 1
104 • « ···· ·· · · ·· ·· ·· · hodiny. Ochladená zmes sa zriedi s AcOEt, premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparením sa získa metylester 3-propionylbenzoovej kyseliny (3,87 g) ako biela pevná látka.
MS (ISP) 193,2 [ (M+H)+] .
c) Metylester rac-3-(2-brómpropionyl)benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-propionylbenzoovej kyseliny (3,6 g) a CuBr2 (7,45 g) v AcOEt (45 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 2 hodiny. Nerozpustný materiál sa odfiltruje a číry roztok sa premyje solankou, suší sa a po odparení sa získa surový metylester rac-3-(2-bróm-propióny1)benzoovej kyseliny (5,0 g) ako svetložltý olej.
d) Metylester 3-(5-metyloxazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Metylester rac-3-(2-brómpropionyl)benzoovej kyseliny (5,42 g) a formamid (3,6 ml) sa spolu zahrievajú na teplotu 130 °C počas 5 hodín. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku, organická vrstva sa suší a odparí a zvyškový olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:4) ako eluentu a získa sa metylester 3-(5-metyloxazol-4yl)benzoovej kyseliny (2,52 g) ako biela pevná látka.
e) terc-Butylester 3-[3-(5-metyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny
Metylester 3-(5-metyloxazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,87 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-[3(5-metyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (1,46 g) ako svetložltý olej.
105
Príklad K37 terc-Butylester 3-[3-(2-metyl-5-propyloxazoi-4-yi)fenyl]-3oxopropiónovéj kyseliny
a) Metylester 3-pent-4-enoylbenzoovej kyseliny
Do miešaného roztoku metylesteru 3-tercbutoxykarbonylacetylbenzoovej kyseliny (11,1 g) a allylbromidu (3,0 ml) v DMF (40 ml) sa pridá po častiach pri teplote 0 °C NaH (55% disperzia v minerálnom oleji, 1,44 g). Miešanie pokračuje pri 0 °C počas 20 minút a pri 20 °C počas 30 minút. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku a pH sa upraví na 7 pridaním 3N HCI. Organická vrstva sa suší a odparí. Zvyškový olej sa mieša v zmesi CH2C12 (30 ml) a TFA (30 ml) počas 40 minút pri teplote 20 °C. Po odparení rozpúšťadiel sa roztok zvyšku v AcOEt extrahuje ľadom chladeným roztokom Na2CO3 a vodné extrakty sa bezprostredne okyslia s 3N HCI a extrahujú sa s AcOEt. Rozpúšťadlo tohto extraktu sa odparí a zvyšok sa zahrieva v zmesi toluénu (40 ml) a 3N HCI (2 ml) na 100 °C počas 1 hodiny. Ochladená zmes sa zriedi s AcOEt, premyje sa nasýteným roztokom NaHC03 a solankou, suší sa a odparením sa získa metylester 3-pent-4-enoylbenzoovej kyseliny (5,11 g) ako svetložltý olej.
MS (ISP) 236,2 [(M+NH4)4].
b) Metylester rac-3-(2-brómpentanoyl)benzoovej kyseliny
Vzorka metylesteru 3-pent-4-enoylbenzoovej kyseliny (3,93 g) sa hydrogenuje v AcOEt (50 ml) za prítomnosti 5% Pd-C (190 mg) počas 30 minút pri teplote 20 °C. Katalyzátor sa odfiltruje, do roztoku sa pridá CuBr2 (4,44 g) a zmes sa
106 ·· ·· ·« · ·· · «··· ··· · · · • « ♦· · · · · B··» > · · ··· ······· ···· ···· · · · ··· • · · · ·· · ·· · zahrieva pri spätnom toku 1 hodinu. Nerozpustný materiál, sa odfiltruje z chladnej zmesi a číry roztok sa premyje IN HCl a solankou, suší sa a po odparení sa získa surový metylester rac-3-(2-brómpentanoyl)benzoovej kyseliny (3,6 g) ako svetložltý olej.
c) Metylester 3-(2-metyl-5-propyloxazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Vzorka metylesteru rac-3-(2-brómpentanoyl)benzoovej kyseliny (1,50 g) a acetamidu (0,89 g) sa zahrieva spoločne na teplotu 130 °C počas 15 hodín. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku, organická vrstva sa suší a odparí a zvyškový olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3-(2-metyl-5propyloxazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,47 g) ako svetložltý olej .
d) terc-Butylester 3-[3-(2-metyl-5-propyloxazol-4-yl)fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny
Metylester 3- (2-metyl-5-propyloxazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,47 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový tercbutylester 3- [3- (2-metyl-5-propyloxazol-4-yl)fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny (0,58 g) ako svetlohnedý olej.
Príklad K38 terc-Butylester 3-[3-(5-metyltiazol-4-yl)fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny
a) Metylester 3-(5-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny
107 • · • · • · · • · · • · · · • · · · · · • · · · • ·· ·
Roztok surového metylesteru rac-3-(2brómpropionyl)benzoovej kyseliny (2,71 g) a tioformamidu (1,83 g) v EtOH (2G ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas 1 hodiny. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku, organická vrstva sa suší a odparí a zvyškový olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:4) ako eluentu a získa sa metylester 3-(5-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (2,41 g) ako biela pevná látka.
b) ferc-Butylester 3-[3-(5-metyltiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny
Vzorka metylesteru 3-(5-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (1,05 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový tercbutylester 3-[3- (5-metyltiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (1,9 g) ako svetložltý olej.
Príklad K39 terc-Butylester 3-[3-(2,5-dimetyltiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny
a) Metylester 3-(2,5-dimetyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru rac-3-(2-brómpropionyl)benzoovej kyseliny (6,78 g) a tioacetamidu (5,63 g) sa zahrieva na teplotu 130 °C počas 20 minút. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a H2O, organická vrstva sa suší a odparí a zvyškový olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:4) ako eluentu a získa sa metylester 3 -(2,5-dimetyltiazol4-yl)benzoovej kyseliny (4,97 g) ako žltý olej.
108 ·· ·· · • · · · · · • ·· · · · · ·· · · · · ···· • « · · · · ·· ·· · • · · · · • · · ·· ·
b) terc-Butylester 3-[3-(2,5-dimetyltiazol-4-yl)fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny
Vzorka metylesteru 3 -(2,5-dimetyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,99 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa tercbutylester 3- [3-(2,5-dimetyltiazol-4-yl)fenyl] -3oxopropiónovej kyseliny (1,12 g) ako svetložltý olej.
Príklad K40 terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[5-metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) tiazol-4-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
a) Metylester 3-(2-hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Roztok metylesteru rac-3-(2-brómpropionyl)benzoovej kyseliny (2,71 g) a 2-(terc-butylkarbonyloxy)tioacetamidu (2,1 g) v EtOH (20 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 6 hodín. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku, organická vrstva sa suší a odparí. Roztok zvyškového oleja a NaOMe (0,54 g) v MeOH (20 ml) sa mieša pri teplote 60 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa IN HCl a solankou, suší sa a po odparení sa získa metylester 3-(2-hydroxymetyl-5-metyltiazol4-yl)benzoovej kyseliny (1,17 g) ako bílé kryštály.
MS (ISP) 264,1 [(M+H)+].
b) Metylester 3-[5-metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-(2-hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-yl)109 • · • · · · • · ·· • · · · • · · · • · ··· benzoovej kyseliny (1,05 g), dihydropyránu (0,73 ml) a hydrátu p-toluénsulfónovej kyseliny (0,07 g) v AcOEt (10 ml) sa mieša pri teplote 20 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí. Zvyškový olej sa čistí chrómatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3 -[5-metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol4-yl]benzoovej kyseliny (1,45 g) ako svetložltý olej.
c) terc-Butyiester 3-oxo-3-[3-[5-metyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)tiazol-4-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
Metylester 3-[5-metyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)tiazol-4-yl]benzoovej kyseliny (1,45 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podľa všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-oxo-3-[3-[5metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4yl]fenyl]propiónovej kyseliny (2,13 g) ako svetložltý olej.
Príklad K41 terc-Butyiester 3-oxo-3-[3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
a) Metylester 3 -(2-hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Vzorka metylesteru rac-3-(2-brómpentanoyl)benzoovej kyseliny (0,60 g) a 2-(terc-butylkarbonyloxy)tioacetamid (0,36 g) v EtOH (4 ml) sa zahrieva pri spätnom toku počas 5 hodín. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a 5% roztok NaHC03, organická vrstva sa premyje solankou, suší sa a odparí sa. Roztok zvyškového oleja a NaOMe (0,13 g) v MeOH (10 ml) sa mieša pri
110 • · ·· • · · · · • · · · teplote 60 °C počas 30 minút. Roztok sa zriedi premyje sa 1 N HCI a solankou, suší sa po odparení metylester 3-(2-hydroxymetyl-5-metyltíazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,44 g) ako olej.
b) Metylester 3 -[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]benzoovej kyseliny
Metylester 3-(2-hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,38 g), dihydropyrán (0,73 ml) a hydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,07 g) v AcOEt (10 ml) sa mieša pri teplote 20 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi AcOEt, premyje sa s 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí sa. Zvyškový olej sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol2-yl]benzoovej kyseliny (0,36 g) ako svetložltý olej.
c) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
Metylester 3-[5-propyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]benzoovej kyseliny (0,34 g) sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-oxo-3-[3-[5-propyl-4(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (0,42 g) ako svetložltý olej.
s AcOEt, sa získa
Príklad K42 terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[2-metyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
111
a) Metylester 3-(5-brómmetyl-2-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3 -(2,5-dimetyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (3,96 g), N-brómsukcinimidu (3,13 g) a a, a' bis(izobutyronitrilu) (0,02 g) v CC14 (60 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 30 minút. Ochladená zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa surový metylester 3-(5brómmetyl-2-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (6,2 g) ako olej .
b) Metylester 3-(5-hydroxymetyl-2-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Metylester 3- (5-brómmetyl-2-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny sa mieša v DMF (16 ml) spoločne s KOAc (2,35 g) pri teplote 20 °C počas 20 minút. Pridá sa MeOH (32 ml) a NaOMe (0,86 g) a miešanie pokračuje pri teplote 50 °C počas 30 minút. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a solanku a organická vrstva sa suší a odparí. Zvyškový olej sa chromatografuje na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:1) ako eluentu a získa sa metylester 3-(5-hydroxymetyl-2-metyltiazol-4yl)benzoovej kyseliny (2,93 g) ako biela pevná látka.
c) Metylester 3-[2-metyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]benzoovej kyseliny
Metylester 3-(5-hydroxymetyl-2-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (0,38 g), dihydropyrán (2,01 ml) a hydrát p-toluénsulfónovej kyseliny (0,21 g) v AcOEt (25 ml) sa mieša pri teplote 20 °C počas 1 hodiny. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí.
112 • ·· ·· • · · · • · · · ·· ·· tt · • · · · • · * · · ······· • · · · · · ·· · ·· · • · • « · • ····
Zvyškový olej sa čistí chromatografíou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3 -[2-metyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol4-yl] benzoovej kyseliny (3,8 g) ako svetložltý olej.
d) terc-Butylester 3-oxo-3-[3-[2-metyl-5-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)tiazol-4-yl]fenyl]propiónovej kyseliny
Metylester 3-[2-metyl-5-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)tiazol-4-yl]benzoovej kyseliny sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový terc-butylester 3-oxo-3-[3-[2-metyl-5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl] fenyl]propiónovej kyseliny (5,45 g) ako svetložltý olej.
Príklad K43 terc-Butylester 3-oxo-3-{[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]fenyl}propiónovej kyseliny
a) Metylester 3-(5-brómmetyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Zmes metylesteru 3-(5-metyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (2,40 g), N-brómsukcinimidu (2,01 g) a a,a'-bis(izobutyronitrilu) (0,02 g) v CC14 (40 ml) sa zahrieva pri spätnom toku 30 minút. Ochladená zmes sa filtruje a rozpúšťadlo sa odparí a získa sa surový metylester 3-(5-brómmetyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny (3,36 g) ako olej.
b) Metylester 3-(5-hydroxymetyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny
113 • ·
Metylester 3-(5-brómmetyltíazol-4-yl)benzoovej kyseliny sa mieša v DMF (10 ml) spoločne s KOAc (1,52 g) pri teplote
20 °C počas 30 minút. Pridá sa MeOH (20 ml) a NaOMe (0, ,84 g) a
miešanie pokračuje pri 50 °C počas 30 minút. Zmes sa rozdelí
medzi AcOEt a solanku a organická vrstva sa suší a odparí.
Zvyškový olej sa chromatografuje an silikagélu za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:2) ako eluentu a získa sa metylester 3(5-hydroxymetyltíazol-4-yl)benzoovej kyseliny (1,43 g) ako biela pevná látka.
c) Metylester 3 - [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4 yl]benzoovej kyseliny
Metylester 3-(5-hydroxymetyltiazol-4-yl)benzoovej kyseliny 1,25 g) , dihydropyrán (0,84 ml) a hydrát ptoluénsulfónovej kyseliny (0,10 g) v AcOEt (12 ml) sa mieša pri 20 °C počas 3 hodín. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa 5% roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí. Zvyškový olej sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako eluentu a získa sa metylester 3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]benzoovej kyseliny (1,60 g) ako svetložltý olej.
d) terc-Butylester 3-oxo-3-{[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]fenyljpropiónovej kyseliny
Metylester 3- [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4yl]benzoovej kyseliny sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový tercbutylester 3-oxo-3-{ [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4yl]fenyl}propiónovej kyseliny (2,3 g) ako svetložltý olej.
114
44 • · · · • · ·· • 4 4 · β • · 4 · ·· » 4 • 44
4 4 4« • 4 ·· ·
4 4 · 4 «
44444
4·4
Príklad Κ44 terc-Butylester 3- [3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]-3oxopropiónovéj kyseliny
a) Metylester 3-dihydroxyacetylbenzoovej kyseliny
Zmes 3-(2-brómacetyl)benzoovej kyseliny (2,43 g), DMSO (17 ml) a 48% HBr (3,4 ml) sa zahrieva na teplotu 55 °C počas 30 minút. Zmes sa rozdelí medzi AcOEt a H20 a organická vrstva sa premyje solankou, suší sa a po odparení sa získa metylester
3-dihydroxyacetylbenzoovej kyseliny (1,06 g) ako biela pevná látka.
b) Metylester 3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)benzoovej kyseliny
Roztok metylesteru 3-dihydroxyacetylbenzoovej kyseliny (0,36 g) a 2-metylpropionaldehydu (0,24 ml) v 5% vodnom amoniaku (6 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 1 hodiny. Zmes sa odparí vo vákuu a roztok zvyšku v zmesi MeOH (10 ml) a 4N HCl/Et2O (2 ml) sa zahrieva na teplotu 40 °C počas 18 hodín. Roztok sa zahustí vo vákuu, zriedi sa s AcOEt, premyje sa nasýteným roztokom Na2CO3 a solankou, suší sa a odparí. Zvyšok sa chromatografuje na silikagéli za použitia AcOEt ako eluentu a získa sa metylester 3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4yl)benzoovej kyseliny (0,37 g) ako svetložltý olej.
c) terc-Butylester 3-[3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4~yl)fenyl]3-oxopropiónovéj kyseliny
115 é* ·« • « · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · • · · · » * ·»··»* • · · ·♦ · ·· · ·· · • · · • · · « • · ···t • t ·
Metylester 3- (2-izopropyl-3H-iraidazol-4-yl)benzoovej kyseliny sa spracuje s lítium terc-butylacetátom podlá všeobecného postupu K (metóda b) a získa sa surový tercbutylester 3-[3-(2-izopropyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]-3oxopropiónovej kyseliny (0,25 g) ako svetložltý olej.
Nasledujúce príklady sa týkajú prípravy 6-aryl-2,2dimetyl-[1,3]dioxin-4-ónov (vzorec IV), ktoré sa používajú ako stavebné bloky v príprave cieľových zlúčenín (syntetická schéma H):
Všeobecný postup L
Príprava 6-aryl-2,2-dimetyl-[1,3]dioxin-4-ónov
Metóda a)
6-Aryl-2,2-dimetyl[1,3]dioxin-4-óny sa pripravia z 3-aryl-3oxopropiónových kyselín a katalytického množstva koncentrovanej kyseliny sírovej alebo kyseliny trifiuóroctovej (TFA) v izopropenylacetátu pri teplote 23 °C podía Chem. Pharm. Bull. 1983, 31, 1896. Finálne produkty sa čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi hexán/EtOAc.
Metóda b)
6-Aryl-2,2-dimetyl[1,3]dioxin-4-óny sa pripravia z terc-butyl3-aryl-3-oxopropionátov spracovaním s anhydridom kyseliny trifiuóroctovej (TFAA) v zmesi TFA a acetónu pri teplote 23 °C podľa Tetrahedron Lett. 1998, 39, 2253. Finálne produkty sa, pokiaľ to je nutné, čistia stĺpcovou chromatografiou na silikagéli zmesou hexán/EtOAc.
116
Príklad Ll
3-(2,2-Dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitril
3-(3-Kyanofenyl)-3-oxopropiónová kyselina sa pripraví z 3-kyanobenzoylchloridu (828 mg, 5 mmol) a bis(trimetylsilyl)malonátu (2,56 ml, 10 mmol) s n-BuLi (1,6M v hexáne, 6,25 ml) v éteri pri teplote -60 °C až 0 °C podlá všeobecného postupu M (metóda c). Surový materiál (1,04 g) sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve miešaním v izopropenylacetáte a TFA podľa všeobecného postupu L (metóda a). Získa sa ako svetložltá pevná látka (0,8 g).
MS (EI) 229 (M+) ; t.t. 138 °C (rozklad).
Príklad L2
4-(2,2-Dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)pyridín-2-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad M10) miešaním v zmesi TFA/acetón s TFAA podlá všeobecného postupu L (metóda b) . Získa sa ako hnedá pevná látka (3,30 g) . MS (EI) 230 (M+); t.t. 132 °C (rozklad).
Príklad L3
6-(3-Imidazol-1-ylfenyl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxin-4-ón
3-(3-Imidazol-1-ylfenyl)-3-oxopropiónová kyselina sa pripraví z hydrochloridu 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoylchloridu [pripravený spracovaním 3-(lH-imidazol-l-yl)benzoovej kyseliny (J. Med. Chem. 1987, 30, 1342; CAS-č. [108035-47-8] s SOC12) a bis (trimetylsilyl) malonátu s Et3N a LiBr v CH3CN pri teplote
117 • · • · • ·
O °C podía všeobecného postupu K (metóda cl). Surový materiál sa prevedie na zlúčeninu uvedenú v názve miešaním v izopropylacetáte a koncentrovanej kyseline sírovej podía všeobecnej
Príklad L4
2,2-Dimetyl-6-(3 -[1,2,3]triazol-1-ylfenyl) [1,3]dioxin-4-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru
3-ΟΧΟ-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K23) miešaním v zmesi TFA/acetón s TFAA podlá všeobecnej metódy L (metóda b) . Získa sa ako béžová pevná látka (7,80 g) .
MS (EI) 271 (M); t.t. 144 až 147 °C (rozklad).
Všeobecný postup M
Príprava terc-butylesteru {2-[3-aryl-3-oxopropionylamíno]fenyljkarbamovej kyseliny reakciou tercbutylesterov (2-amínofenyl)karbámovej kyseliny s etyl- alebo terc-butyl-3-aryl-3-oxo-propionátmi alebo 6-aryl-2,2dimetyl[1,3]dioxin-4-ónmi.
Zmes terc-butylesteru (2-amínofenyl)karbámovej kyseliny alebo (1,0-1,2 mmol) a (1,0-1,5 mmol) etyl- alebo terc-butyl3-aryl-3-oxopropionátu alebo 6-aryl-2,2-dimetyl[1,3]dioxin-4ónu sa zahrieva v toluéne (4-8 ml) na teplotu 80 °C až 120 °C dokial tlc neindikuje úplnú spotrebu minoritnej zložky. Roztok sa potom ochladí na teplotu 23 °C, hneď potom produkt obvykle
118 • · · · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·« 99
9
9 9
9 9 9
9 99999
9 9 kryštalizuje (v prípade, že ku kryštalizácii nedochádza, pridá sa ďalší hexán alebo éter alebo sa reakčná zmes podrobí priamo chromatografii na silikagéli). Pevná látka sa odfiltruje, premyje sa éterom alebo zmesou éteru a hexánu a po sušení vo vákuu sa získa terc-butylester {2-[3-aryl-3-oxopropionylamíno]fenyljkarbamovej kyseliny, ktorý sa použije priamo v nasledujúcom stupni alebo, keď je to nevyhnutné, čistí sa rekryštalizáciou alebo stĺpcovou chromatografiou.
Príklad Ml terc-Butylester {4-chlór-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamíno]-5-dimetylamínofenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (0,5 mmol) a etylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3oxopropiónovej kyseliny [CAS-č. 62088-13-5; pripravený z 3kyanobenzoylchloridu podľa všeobecného postupu K, metóda a] (0,55 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako biela pevná látka (160 mg).
MS (ISP) 457 [(M+H)+]; t.t. 159 až 163 °C.
Príklad M2 terc-Butylester {4-chlór-5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3- (3- [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]fenyljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (143 mg, 0,5 mmol) a etylesteru 3-oxo-3-(3[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad Kl)
119 (150 mg, 0,58 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako béžová pevná látka (160 mg).
MS (ISP) 499 [(M+H)+] a 501 [ (M+2+H)+] ; 1.1. 136 až 137 °C.
Príklad M3 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3- [5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-1-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1yl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (250 mg, 0,62 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltý olej (257 mg). MS (ISP) 613 [ (M+H)+] a 615 [(M+2+H)*].
Príklad M4 terc-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxo-propionylamíno]-5dimetylamíno-4-fenyletynylfenyljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4 -chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad J2) a 3 -(2,2-dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4yUbenzonitrilu. (príklad Ll) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako oranžová pevná látka (108 mg).
MS (ISP) 523 [ (M+H) +] .
120 • · • · · • · · · • · · • · · · ·· ·· • ·
Príklad Μ5 terc-Butylester {5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)propionylamíno] -4-fenyletynylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad J2) a etylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad Kl) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako oranžová pevná látka (148 mg).
MS (ISP) 565 [ (M+H)+] .
Príklad M6 terc-Butylester (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl) fenyl] -3-oxopropiónylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (450 mg, 0,75 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako biela pevná látka (136 mg).
MS (ISP) 513 [(M+H)+] a 515 [(M+2+H)4]; 1.1. 109 až 114 °C.
Príklad M7 terc-Butylester (RS)-[2-dimetylamíno-2',3'-difluór-5-(3-oxo-3{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)bifenyl-4-yl]karbamovej kyseliny
121 • · • · · • · · · • · · · · · a a a a a a · a a a a a a a a • a a
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-amíno-2-dimetylamíno-2 ', 3 ' -dif luórbif enyl-4-yl) karbamovej kyseliny (príklad J3) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (253 mg).
MS (ISP) 691 [(M+H)4].
Príklad M8 terc-Butylester {2-dimetylamino-2',3'-difluór-5-[3-oxo-3-(3[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propionylamíno] bifenyl-4yl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5amíno-2-dimetylamíno-2',3'-difluórbifenyl-4-yl)karbamovej kyseliny (príklad J3) a etylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol1-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad Kl) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (253 mg).
MS (ISP) 577 [(M+H)4].
Príklad M9 terc-Butylester {5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno] -2dimetylamíno-2',3'-difluórbifenyl-4-yl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-amino-2-dimetylamino-2',3'-difluórbifenyl-4-yl)karbamovej kyseliny (príklad J3) a 3-(2,2-dimetyl-6-oxo-6H-[1,3]dioxin-4yl)benzonitrilu (príklad Ll) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná lácka (145 mg).
122 • · • · · • · · · · • ·
MS (ISP) 535 [ (M+H)+] .
Príklad M10 terc-Butylester (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[2-(3-metylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylestéru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-(2-(3metylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K6) (170 mg, 0,56 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako hnedá pevná látka (206 mg).
MS (ISP) 514 [ (M+H)+] a 516 [(M+2+H)*] ; 1.1. 181 až 183 °C.
Príklad Mll terc-Butylester (4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]-2-(3-[3(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo-propionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]fenyl(karbamovej kyseliny (príklad J4) (165 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3- [3- (3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (165 mg, 0,55 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako amorfná žltá pevná látka (207 mg).
MS (ISP) 557 [ (M+H)+] a 559 [ (M+2+H)+] .
123 • · ·
Príklad M12 terc-Butylester (4-chlór-5- [ (2-metoxyetyl)metylamíno]-2-{3-[2(3-metylizoxazol- 5-yl)pyridin-4-yl]-3 -oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-amíno-4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]fenyl}karbamovej kyseliny (príklad J4) (165 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-[2-(3-metylizoxazol-5-yl)pyridin-4-yl] -3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K6) (151 mg, 0,5 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (190 mg) .
MS (ISP) 558 [ (M+H)+] a 560 [ (M+2+H)+] ; 1.1. 148 °C.
Príklad M13 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]-2(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-1yl] fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-amíno-4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]fenyl}karbamovej kyseliny (príklad J4) (165 mg, 0,5 mmol) a z terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1-yl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (200 mg, 0,5 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná žltá látka (160 mg).
MS (ISP) 657 [ (M+H)+] a 659 [(M+2+H)+]·
124 ·· ·· • · · · • · ♦· • · · · • · · · ·· ·· • · • · · • · · · ·
Príklad M14 terc-Butylester {4-chlór-5-[(2-metoxyetyl) metylamíno]-2- [3oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]fenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-amíno-4-chlór-5- [ (2-metoxyetyl)metylamíno]fenyl}karbamovej kyseliny (príklad J4) (165 mg, 0,5 mmol) a etylesteru 3-oxo-3(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad Kl) (165 mg, 0,5 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná žltá pevná látka (167 mg).
MS (ISP) 543 [(M+H)+] a 545 [ (M+2+H)+] ·
Príklad M15 terc-Butylester {4-chlór-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno] -5-dimetylamínofenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amino-4 -chiór- 5 -dimetylamínof enyl)karbamovej kyse1iny (príklad Jl) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) (123 mg, 0,5 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (155 mg).
MS (ISP) 458 [ (M+H) +] a 460 [(M+2+H)+j; t.t. 110 °C.
Príklad M16 terc-Butylester (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(2-metyl-2Hpyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl) karbamovej kyseliny
125 ·· · • · · • · · · • · · ·· · • · · • · · ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amíno-4- chlór-5 -dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (143 mg·, 0,5 mmol) a terc-butyiesteru 3-[3-(2metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K7) (180 mg, 0,6 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako amorfná žltá látka (160 mg).
MS (ISP) 512 [ (M+H) +] a 514 [(M+2+H)+],
Príklad M17 terc-Butyiester (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (160 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (201 mg, 0,5 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná žltá látka (247 mg).
MS (ISP) 647 [ (M+H) +] .
Príklad M18 terc-Butyiester (5-dimetylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxo-propionylamíno}-4trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej
126 ·· · • · · · • · · · · • ····· · · • · · · «· · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· kyseliny (príklad J6) (160 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovéj kyseliny (príklad K4) (151 mg, 0,5 mmol) podía všeobecného postupu M.
Získa sa ako amorfná žltá látka (94 mg).
MS (ISP) 547 [ (M+H) +] .
Príklad M19 terc-Butylester (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,3] triazol-1-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(5dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl] -3-oxopropiónovéj kyseliny (príklad K8) (172 mg, 0,5 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná žltá látka (176 mg).
MS (ISP) 556 [(M+H)+] a 558 [(M+2+H)+] .
Príklad M20 terc-Butylester (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(3-metoxymetylizoxazol-5-yl) fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylaminofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) a terc-butylesteru 3-[3-(3-metoxymetylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K9) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (205 mg) .
127 ·· ·· • · ♦ · • · ·· • · · · · • · · · • · · ·
MS (ISP) 543 [(M+H)+] a 545 [(M+2+H)4].
Príklad M21 terc-Butylester {2- [3-(2-kyanopyridin-4-yl)- 3-oxopropionylamino]-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (319 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) (246 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná žltá látka (297 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)4].
Príklad M22 terc-Butylester [2'-fluór-5-[3-(3-imidazol-1-ylfenyl)-3-oxopropionylamíno]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4-yl] karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-amino-2'-fluór-2 -(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4yl]karbamovej kyseliny (príklad J5) (200 mg, 0,5 mmol) a 6-(3imidazol-l-ylfenyl)-2,2-dimetyl-[1,3]dioxin-4-ónu (príklad L3) (160 mg, 0,5 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná hnedá látka (167 mg).
MS (ISP) 492 [(M+H)4].
Príklad M23 terc-Butylester [2'-fluór-5-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fe128 ·· *« • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · · • · ···· • · · ·· · • · · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· · nyl] -3-oxo-propionylamino} - 2 -(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4yl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-amíno-2'-fluór-2- (2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4yl]karbamovej kyseliny (príklad J5) (200 mg, 0,5 mmol) a tercbutylesteru 3- [3-(3-metylizoxazol-5-y 1) fenyl] -3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (160 mg, 0,53 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako biela pevná látka (40 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)’] ; 1.1. 121 až 123 °C.
Príklad M24 terc-Butylester [2'-fluór-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4-yl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-amino-2'-fluór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4yl]karbamovej kyseliny (príklad J5) (200 mg, 0,5 mmol) a etylesteru 3-oxo-3- (3- [1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad Kl) (150 mg, 0,57 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pevná látka (110 mg).
MS (ISP) 614 [(M+H)+]; t.t. 54 až 56 °C.
Príklad M25 terc-Butylester (RS)-[2'-fluór-5-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4-yl]karbamovej kyseliny
129
4· ·· • · · · • · · · • · · « · « · · · ·* · • « · • · « <
• · · · ·· • · · «· « • · · • < · * • · · · · · · • · · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-amino-2'-fluór-2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4yl]karbamovej kyseliny (príklad J5) (200 mg, 0,5 mmol) a tercbutylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1-yl]fenyl}propiónovéj kyseliny (príklad K5) (220 mg, 0,55 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltý olej (100 mg).
Príklad M26 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-(etylmetylamíno)-2-(3-oxo-3{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-1-yl]fenyl }prop i onylamino) fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(etylmetylamíno)fenyl] karbamovej kyseliny (príklad J7) (300 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3 - {3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-1-yl]f enyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (500 mg). MS (ISP) 627,1 [(M+H)+],
Príklad M27 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3{3 - [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-1-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J8) (310 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo130 ·* ·· • · · · • · ·· • · · e · • · · ·· ·· ·· · • · · • » · · • ···»* · • · · ·· · ·· · • · <
• · · · • · ··· • · ·
3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-l-yl]fény IJpropi ónovej kyseliny (príklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (410 mg).
MS (ISP) 641,3 [ (M+H)+] .
Príklad M28 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-(dietylamíno)-2-(3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(dietylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J9) (310 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3- [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (530 mg). MS (ISP) 641,3 [ (M+H)+] .
Príklad M29 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[3(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (143 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3-[3-tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5yl]fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K12) (201 mg, 0,5 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (530 mg).
131 • · · • · * * • · · · · ···· · · · · · • ·· · · · ·······
MS (ISP) 613,1 [ (M+H)+ ] a 615 [(M+2+H)4].
Príklad M30 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-2-(3-oxo-3-{3- [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-1-yl]fenyljpropionylamíno)5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlór-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J10) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-1-yl]fenyl [propiónovej kyseliny (príklad K5) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (228 mg).
MS (ISP) 639 [ (M+H)+] a 641 [(M+2+H)4].
Príklad M31 terc-Butylester (5-dimetylamíno-2-{3-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3yl)fenyl] -3-oxopropionylamíno[-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amino-5 -dimetylamíno-4 -tri fluórmetylf enyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (160 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3- [3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K7) (150 mg, 0,5 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako žltá pena (90 mg).
MS (ISP) 546,2 [(M+H)+] .
132 ···· · · · ··· ···· ···· · · · a • · · · · · ······· ···· ······· ··· • · ·· ·· · · · ·
Príklad M32 terc-Butylester (RS)- [4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-{3-[3-metyl4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxopropionylamino)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) a terc-butylesteru (RS)-3-{3-[3-metyl-4-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K13) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pevná látka (187 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)’] a 628 [(M+2-H)'].
Príklad M33 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-(cyklopropylmetylamino)-2-(3oxo-3-(3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(cyklopropylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad Jll) (156 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (250 mg,
0,62 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (215 mg).
MS (ISN) 637,1 [(M-H) ] a 639 [(M+2-H)'] ; 1.1. 47 až 49 °C.
Príklad M34 terc-Butylester (5-dimetylamíno-2-{3-[3-(5-dimetylamínometyl133 • · • · [1,2,3] triazol-1-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-4-trifluórmetylfenyl)karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-tri fluórmetylfenyl)karbámovej kyseliny (príklad J6) (160 mg, 0,5 mmol) a terc-butyleseru 3[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl] -3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K8) (172 mg, 0,5 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná žltá látka (195 mg) .
MS (ISN) 588 [(M-H)’].
Príklad M35 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-dimetylamino-2-(3-{3-[2-metyl 5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3oxopropionylamíno)fenyl]karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbámovej kyseliny (príklad Jl) (200 mg, 0,7 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-{3[2-metyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-2H-pyrazol-3yl] fenyl}-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K14) (290 mg, 0,7 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná žltá látka (329 mg).
MS (ISN) 624,0 [(M-H)*] a 626 [(M+2-H)'].
Príklad M36 terc-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)- 3-oxopropionyl amino]- 5-pyrrolidin-1-yl-4-trifluórmetylfenyl }karbamovej kyseliny
134 ·· ·· • · · · • · ·· • · · • · · · • · · · · · • · · · · · · » • ····· · · ····· • · · · · · ·· · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J12) (173 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru
3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) (150 mg, 0,61 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (140 mg).
MS (ISP) 518 [ (M+H)+] .
Príklad M37 terc-Butylester (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl fenyljpropionylamíno)-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J12) (173 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (250 mg,
0,62 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako oranžová pena (168 mg).
MS (ISP) 673 [(M+H)+] .
Príklad M38 terc-Butylester (RS)-[5-dimetylamíno-4-fluór-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1yl] fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 - amino-5-dimetylamino-4 - fluórfenyl)karbamovej kyseliny
135 • · • · · • ·· · · (príklad J13) (269 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3 -[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [l,2,3]tríazol-lyl]fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá amorfná látka (417 mg) .
MS (ISN) 595 [(M-H)'].
Príklad M39 terc-Butylester (5-dimetylamíno-2-{3-[3-(5-dimetylaminometyl[1,2,3] triazol-1-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-4-fluórfenyl) karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-fluórfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J13) (269 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(5dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K8) (344 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá amorfná látka (211 mg).
MS (ISN) 538 [(M-H)'].
Príklad M40 terc-Butylester (RS)-[5-dimetylamíno-4-fluór-2-(3-oxo-3-{3-[3(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-fluórfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J13) (269 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3 - {3 -[3 -(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol- 5-yl]fe 136 ·· ·· ·· * ··· ···· ··· · · · • · · · · · · · · · · · • · · ··· ···»··· ····· • · · · ··· · · · ·· ·· ·· · ·· · nyl}propiónovej kyseliny (príklad K12) (401 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá amorfná látka (360 mg).
MS (ISN) 595 í (M-H)‘j.
Príklad M41 terc-Butylester (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl) izoxazol-5-yl]fenyljpropionylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (565 mg, 1,77 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5yl]fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K12) (710 mg, 1,77 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá amorfná látka (721 mg).
MS (ISN) 645 [(M-H)'].
Príklad M42 terc-Butylester (RS)-[5-dimety1amino-4-fluór-2-(3-oxo-3-{3-[3(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) izoxazol-5-yl] fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-fluórfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J13) (269 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá amorfná látka (273 mg).
137
• · · · · « · · · · · • · · · · · · ·· · · · · ···· • · · · · · • · · · ·
MS (ISP) 497 [ (M+H)+] .
Príklad M43 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K15) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (232 mg).
MS (ISN) 611,1 [(M-H)'] a 613 [(M+2-H)'].
Príklad M44 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-2-(3-oxo-3-{3- [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1-yl]fenyl}propiónylamíno)5-piperidin-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-piperidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J14) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1-y1]fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (257 mg).
MS (ISP) 653,2 [ (M+H)+] a 655 [ (M+2+H) Ί .
138 • · ·· • ·
• · · • ·· · • · · · · • « · · · · * ····· · · ···· • · · · · • ·· ·
Príklad M45 terc-Butylester (RS)- [5-dimetylamino-2-(3-oxo-3-{3-[5- (tetrahydropyran-2-yloxymetyl) izoxazol-3-yl] fenyljpropionylamíno) -4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amino-5 -dimetylamino-4 -1 ri fluórmetylf enyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) izoxazol-3-yl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K15) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (224 mg).
MS (ISP) 647,2 [ (M+H)+] .
Príklad M46 terc-Butylester {4-chlór-5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol1-ylfenyl) propionylamíno] fenyljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) a terc-butylester 3-oxo-3-(3-pyrazol-1-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K16) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pevná látka (13 5 mg) . MS (ISP) 498 [ (M+H)+] a 500 [(M+2+H)+]; 1.1. 148 až 149 °C.
Príklad M47 terc-Butylester {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]-4-fluór-5-pyrrolidin-l-ylfenyl}karbamovej kyseliny
139
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-fluór-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J15) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yi)-3oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (196 mg) . MS (ISP) 468 [ (M+H)+] ; 1.1. 231 °C (rozklad).
Príklad M48 terc-Butylester (4-fluór-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]3-oxo-propionylamíno}-5-pyrrolidin-1-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-fluór-5-pyrrolidin-1-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J15) a terc-butylesteru 3-[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropiónovéj kyseliny (príklad K4) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pevná látka (126 mg).
MS (ISP) 468 [ (M+H)+] ; 1.1. 186 ’C.
Príklad M49 terc-Butylester (RS)-[4-fluór-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl }propionylamíno)5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-fluór-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J15) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1-yl]fenyljpropiónovej
140 ·· ·· ·· · · · · • · · · · · · · · · ···· · · · · · · · · • ·· ··· ······· · ··· ······· · · · tt »· ·· · ·· * kyseliny (príklad K5) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako oranžový viskózny olej (268 mg).
MS (ISP) 623 [ (M+H)+] .
Príklad M50 terc-Butyiester {5-azetidin-l-yl-4-chlór-2-[3-(2-kyanopyridin4-yl)-3-oxopropionylamíno]fenyljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-azetidin-l-yl-4-chlórfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J16) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (142 mg).
MS (ISP) 470 [ (M+H)+] a 472 [(M+2+H)4]; 1.1. 168 °C (rozklad).
Príklad M51 terc-Butyiester (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) izoxazol-3-yl]fenyl}propionylamíno)-5-pyrrolidin-lyl-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J12) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K15) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (522 mg).
MS (ISN) 671,2 [(M-H)'].
141 • · • · · · · · · « β ·· · · · · • · · · · · ····· • · · · · · · • · «* · · ·
Príklad Μ52 terc-Butylester {5-azetidin-l-yl-2-[3-(2-kyanopyrídín-4-yl) -3oxopropionylamíno]-4-trifluórmetylfenyljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-azetidin-1-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J17) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pevná látka (131 mg).
MS (ISP) 470 [ (M+H) +] ; 1.1. 166 až 167 °C.
Príklad M53 terc-Butylester (5-azetidin-l-yl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-azetidin-1-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J17) a terc-butylesteru 3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (218 mg).
MS (ISN) 557,2 [(M-H)']; 1.1. 83 až 84 °C.
Príklad M54 terc-Butylester (RS)-[5-azetidin-l-yl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)-4-trífluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
142 ·· ·· ·· » • · · · · · · • · · · · · · • · · · · · · ···· • · · · · · · ·· ·· ·* · • · · • · · ♦ • · · · · • · · • · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-azetidín-l-yl-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J17) a terc-butylesteru (ŔS)-3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (450 mg) .
MS (ISN) 657,1 [(M-H)]; t.t. 76 až 77 °C.
Príklad M55 terc-Butylester {5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (319 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3- OXO-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad
K16) (286 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá amorfná látka (485 mg).
MS (ISN) 530 [(M-H)'].
Príklad M56 terc-Butylester {5-dimetylamíno-2-[3-OXO-3-(3- [1,2,4]triazol4- ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (383 mg, 1,2 mmol) a etylesteru 3-oxo~3(3- [1,2,4]triazol-4-ylfenyl)propiónovej kyseliny [CAS-č.
143
R ·· • · a • ·· • · • · · • ·· ·· ·
335255-97-5] (259 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako žltá pevná látka (290 mg).
MS (ISP) 533,3 [(M+H)4]; 1.1. 56 až 62 °C.
Príklad M57 terc-Butylester {5-dimetylamíno-2-[3-(3-imidazol-1-ylfenyl)-3oxopropionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) a 6-(3-imidazol-1-ylfenyl)-2,2 dimetyl[1,3]dioxin-4-ónu (príklad L3) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako oranžový olej (238 mg).
MS (ISP) 432 [(M+H)4].
Príklad M58 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[4(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-1-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlór-5-dimetylamínof enyl) karbamove j kyse1iny (príklad Jl) (429 mg, 1,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3 -{3 -[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-1yl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K17) (601 mg, 1,5 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá amorfná látka (710 mg).
MS (ISN) 610 [(M-H)’] a 612 [(M+2-H)'].
144 ·· ·· ·· · ·· · · · · · « · · · · ···· · · · · · · · · • ·· · · · ······· · ·· · • · · · · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ·
Príklad M59 terc-Butylester (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amíno- 5-dimetylamíno-4-trifluórmetylf enyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (479 mg, 1,5 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-lyl]fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K17) (601 mg, 1,5 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako amorfná oranžová látka (641 mg).
MS (ISN) 644 [(M-H)'].
Príklad M60 terc-Butylester (RS)-[5-dimetylamino-2-(3-{3-[3-metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxopropionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-{3-[3-metyl-4(t e t rahydropyran- 2 -yloxyme ty1)i z oxa zol-5-y1]f eny1}-3 oxopropiónovej kyseliny (príklad K13) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako červený olej (424 mg).
MS (ISN) 626 [(M-H)'].
Príklad M61 terc-Butylester (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetra145 ·· • · · ♦ · * • ·« · · · · • · · · · · ···· • · · · · · • · · · · · · «· · • · · • · · · • · · · · · • · · • · · hydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyl}propionylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3 - [4 (tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K18) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pevná látka (145 mg).
MS (ISP) 647 [ (M+H) +] .
Príklad M62 terc-Butylester (RS)-(5-dimetylamíno-2-{3-[3-(2-metylsulfanylimidazol-1-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (319 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3- [3-(2-metylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny [CAS-č. 335256-01-4] (432 mg, 1,3 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá amorfná látka (493 mg).
MS (ISP) 333,2 [(M+H)+] .
Príklad M63 terc-Butylester (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-{3 -[2-metyl-4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}-3-oxo-propionylamíno) -4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
146 ·· ·· ·· · • · · · « · · • « «· · · · · • · · · · · ···· • · · · · · 9 ·· ·· · • 9 • · · « ·· · • ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dirnetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-{3-[2-metyl-4(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) -2H-pyrazol-3 -yl] fenyl} -3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K19) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako svetločervená pevná látka (576 mg) .
MS (ISN) 658 [(M-H)’].
Príklad M64 terc-Butylester {4-chlór-5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]fenyljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-lyl f enyl) propiónovej kyseliny [CAS-č. 335255-88-4] podía všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pevná látka (427 mg).
MS (ISN) 497 [(M-H)’] a 499 [(M+2-H)’].
Príklad M65 terc-Butylester {5-dimetylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol1-ylf eny1)propionylamíno]-4-1 ri fluórmetylf enyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny [CAS-č. 335255-88-4]
147 ·· ·· ·· · ·· · · · · · · · • ··· · ··· · ··· t ·· · · · · ···· · · · ···· ······· · · · «· ·· ·· · ·· * podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetločervená pevná látka (502 mg).
MS (ISN) 531 [(M-H)'].
Príklad M66 terc-Butylester {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-5dimety1amino-4 -1ri fluórmety1f enyl [karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamino-4-trífluormetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (320 mg, 1,0 mmol) a 3-(2,2-dimetyl-6oxo-6H-[1,3]dioxin-4-yl)benzonitrilu (príklad Ll) (275 mg, 1,2 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako červený viskózny olej (196 mg).
MS (ISN) 489,1 [ (M-H)'] .
Príklad M67 terc-Butylester (RS) -[5-(cyklopropylmetylmetylamíno)-2- (3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-1yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluormetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(cyklopropylmetylmetylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J18) (719 mg, 2,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-1-yl]fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (803 mg, 2,0 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako žltá amorfná látka (985 mg).
148 « ·· • · · * • · ·· « · · i ·· ··
MS (ISP) 687 [(M+H)4].
Príklad M68 terc-Butylester [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]-5-(cyklopropylmetylmetylamíno)-4-trifluórmetylfenylj ka rb amove j kys e1iny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(cyklopropylmetylmetylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J18) (180 mg, 0,5 mmol) a tercbutylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) (123 mg, 0,5 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako žltá amorfná látka (206 mg).
MS (ISP) 532 [(M+H)4].
Príklad M69 terc-Butylester (RS)-{5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3- (3-{2-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]-2H-pyrazol-3-yl}fenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (639 mg, 2,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-ΟΧΟ-3-(3-{2 -[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl]-2H-pyrazol-3-yl}fenyl)propiónovej kyseliny (príklad K20) (829 mg,
2,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako ružová amorfná látka (272 mg).
MS (ISN) 658 [(M-H)-].
149 • 4 ·*
O 4 4 · · 44
4 4 4 • 4 4 4
44
4 4
4
4 ·4· • 4444 4 4
4
4 4
4 4 4
4 444
4 4
4
Príklad M70 terc-Butylester [2-[3-(2-kyanopyridin-4-y1) - 3-oxopropionylamino] - 5- (cyklopropylmetylamíno} -4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(cyklopropylmetylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J19) (259 mg, 0,75 mmol) a tercbutylesteru 3 -(2-kyanopyridin-4-yl)- 3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) (192 mg, 0,78 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako žltá pevná látka (228 mg) .
MS (ISN) 516,2 [(M-H)']; t.t. 114 až 116 ’C.
Príklad M71 terc-Butylester {2-dimetylamino-2'-fluór-5-[3-oxo-3- (3[1.2.3] triazol-1-ylfenyl)propionylamino]bifenyl-4yljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-amíno-2-dimetylamíno-2'-fluórbifenyl-4-yl)karbamovej kyseliny (príklad J20) (691 mg, 2,0 mmol) a 2,2-dimetyl-6-(3[1.2.3] triazol-1-ylfenyl) [1,3]dioxin-4-ónu (príklad L4) (543 mg, 2,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pevná látka (820 mg).
1.1. 125 až 135 °C.
Príklad M72 terc-Butylester (RS)-{5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3- (3-{5-[2-(te150 ·· ·« • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· • · · • · · • · · · • · · · · · · • · · • · · ·· · trahydropyran-2-yloxy)etyl] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)propionylamíno] -4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-(3-{5[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,2,3]triazol-1yl}fenyl)propiónovej kyseliny (príklad K21) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetločervený olej (527 mg).
MS (ISP) 577 [ (M+H)+] .
Príklad M73 terc-Butylester (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran- 2 -yloxymetyl )pyrazol- 1-yl] fenyljpropionylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluór-metylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) a etylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-1-yl]fenyl[propiónovej kyseliny (príklad K22) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako hnedý olej (179 mg).
MS (ISP) 646 [(M+H)+].
Príklad M74 terc-Butylester {5-dimetylamíno-2-[3-OXO-3-(3-[1,2,3]triazoll-yl f enyl) propiony lamí no] -4-trifluórmetylfenyljkarbamovej kyseliny
151
• · · • · · · • · · · · · • · · • · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (633 mg, 2,0 mmol) a 2,2-dimetyi-6-(3[1,2,3]triazol-1-ylfenyl) [1,3]dioxin-4-ónu (príklad L4) (543 mg, 2,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako červená pevná látka (915 mg) .
MS (ISP) 533,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 79 až 81 °C.
Príklad M75 terc-Butylester [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3oxopropionylamíno]- 5 -(2,2,2-trifluóretoxy)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(2,2,2-trifluóretoxy)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J21) a tercbutylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (262 mg).
MS (ISN) 545,0 [(M-H)*]; t.t. 158 °C (rozklad).
Príklad M76 terc-Butylester (2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-4dimetylamíno-5-metylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-metylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J22) (300 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropiónovéj kyseliny (príklad K2) (245 mg, 1,0
152 • · · • ··· · ··· · · · · • ·· ··· ······· · ···· ···· ·· · ·· · ·· ·· ·· · ·· · mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (250 mg, 57 %) .
MS (ISP) 437,4 [ (M+H)+] .
Príklad M77 terc-Butylester (RS) -[5-dimetylamíno-4-metyl-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -ami no-5 -dimetylamino-4 -me ty1fenyl)ka rbamove j kys e1iny (príklad J22) (265 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (42 0 mg,
%) .
[0615] MS (ISP) 593,5 [ (M+H)+] .
Príklad M78 terc-Butylester {5-kyano-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-4-dimetylamínofenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-kyano-5-dimetylamínofenyl)karbámovej kyseliny (príklad J23) (276 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K2) (245 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako hnedá pena (290 mg, 65 %) .
MS (ISP) 448,3 [(M+H)+].
153
Príklad M79 terc-Butylester [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-5metyl-4-(metylpropylamíno)fenylj karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4~metyl-5-(metylpropylamíno)fenyl] karbamovej kyseliny (príklad J24) (293 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3kyanofenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K2) (245 mg,
1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedý olej (170 mg, 37 %) .
MS (ISP) 463,3 [ (M-H) '] .
Príklad M80 terc-Butylester (RS)-[4-metyl-5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-metyl-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J24) (293 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (350 mg, 56 %) .
MS (ISP) 621,2 [(M+H)4].
Príklad M81 terc-Butylester (RS)-[5-(etylmetylamíno)-4-metyl-2-(3-oxo-3154 • · • · · • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· ·· · · • · · · • · · · · · · • · · ·· · [3-[5-ítetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-l-yl]f enyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(etylmetylamíno)-4-metylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J25) (279 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-lyl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (400 mg, 66 %) .
MS (ISP) 607,1 [(M+H)+).
Príklad M82 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-kyano-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad J23) (276 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (402 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (360 mg, 59 %).
MS (ISP) 602,1 [(M-H)’] .
Príklad M83 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-(izopropylmetylamíno)-2-ΟΙ 55 οχο-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-1yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izopropylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J26) (300 mg, 0,96 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1-yl]fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (383 mg, 0,96 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetložltý olej (530 mg, 86 %) .
MS (ISP) 639,2 [ (M-H) '] .
Príklad M84 terc-Butylester [4-metyl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl) fenyl] 3-oxopropionylamíno}-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-metyl-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J24) (293 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (340 mg, 65 %).
MS (ISP) 519,3 [(M-H)'] .
Príklad M85 terc-Butylester (4-kyano-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]- 3-oxoproplonylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
156 ·· ·· • · · · • ♦ ·· • · · · · • · · · ·· · • 4 4 • · · · • · · e · · • · · ·· · «· · « · · • · 4 ·
4 · 4··· • 4 ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-kyano-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad J23) (276 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (320 mg, 64 %) .
MS (ISP) 504,3 [(M+H)+]·
Príklad M86 terc-Butylester (5-(etylmetylamíno)-4-metyl-2-{3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamínojfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(etylmetylamíno)-4-metylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J25) (279 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako hnedá pena (390 mg, 77 %).
MS (ISP) 505,3 [(M-H)’] .
Príklad M87 terc-Butylester (5-dimetylamíno-4-metyl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-metylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J22) (265 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-ΟΙ 57 • · ·· ·« · • · · · · · · • « ·· · »·· • ·· ··· ····· ♦ · · · · · · • · • · • · • · • · · ·· · • · ·· · · metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako hnedá pena (330 mg, 67 %) .
MS (ISP) 491,3 L (M-H) j .
Príklad M88 terc-Butylester (RS)- [4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)-2-(3-oxo3-{3-(5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)fenyl] karbamovej kyseliny (príklad J27) (328 mg, 1,0 mmol) a ter-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl] f enyljpropiónove j kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (330 mg, 50 %).
MS (ISP) 655,1 [(M+H)4].
Príklad M89 terc-Butylester (4-chlór-5- (izobutylmetylamíno)-2-{3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J27) (328 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3- [3- (3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetložltá pena (360 mg, 65 %).
158 u ·· • · · · • · ·♦ • · · · • » · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · ···· • · · • · · « · · • · · · • · ···· • · · ·· ·
MS (ISP) 555,1 [(M+H)+].
Príklad M90 terc-Butyiester (RS)-[4-kyano-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-kyano-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J28) (302 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3 -[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlooranžová pena (380 mg, 60 %).
MS (ISP) 630,1 [(M+H)+],
Príklad M91 terc-Butyiester (4-kyano-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]3 - oxopropionylamíno} - 5 -pyrrol idin-1 -ylfenyl) karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-kyano-5-pyrrolidín-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J28) (302 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (420 mg, 79 %).
MS (ISP) 530,2 [ (M+H)+] .
159 »« ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · n ·· ·· · • « · · • · · · · • · · · · · · · • · · · • · • · « • · · · · • ·
Príklad M92 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3{3-[5-(tetrahyaropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-kyano-5-(metylpropylamíno)fenyl] karbamovej kyseliny (príklad J29) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetločervená pena (440 mg, 70 %) .
MS (ISP) 630,1 [ (M+H)+] .
Príklad M93 terc-Butylester [4-kyano-2-{3- [3- (3-metylizoxazol-5-yl) fenyl] 3-oxo-propionylamíno}-5- (metylpropylamíno) fenyl] karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-kyano-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J29) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]- 3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (370 mg, 70 %).
MS (ISP) 532,3 [(M+H)+] .
Príklad M94 terc-Butylester (4-kyano-5-dietylamíno-2-{3-[3-(3-metylizo160 ·· ·* • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · • · · « • · ···· • · · t · • · « • · · • · · * • · · ·»·· • · · ·· · xazol-5-yl) fenyl] - 3-oxopropionylamíno}fenyl) karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-kyano-5-dietylamínofenyl)karbamove j kys e1iny (príklad J30) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (360 mg, 68 %).
MS (ISP) 530,2 [(M+H)+].
Príklad M95 terc-Butylester (4-kyano-5-(izopropylmetylamíno)-2-{3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-kyano-5-(izopropylmetylamíno) fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J31) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3- [3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetlohnedá pena (380 mg, 71 %).
MS (ISP) 530,2 [ (M-H)'] .
Príklad M96 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-5-(izopropylmetylamíno)-2- (3oxo-3- {3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
161 ·· ·* • · · * • · ·· « · · · · • · · · ·· *· *· · « · · • · · · « · ··· • · · ·♦ · ·· ·
9 ♦ • · » · • · ···· • » · ·« ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-kyano-5- (izopropylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J31) (304 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg,
1,0 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (460 mg, 73 %).
MS (ISP) 630,1 [ (M-H) '] .
Príklad M97 terc-Butylester (4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)-2-{3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamínojfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J32) (318 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podía všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetlohnedá pena (400 mg, 73 %).
MS (ISP) 544,3 [(M-H)Ú .
Príklad M98 terc-Butylester (RS)-[4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)-2-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J32) (318 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
162 ·· ·· ·· · | · · · · · · ζ · ·· · · · · ···· • ·« · · · ······· ····· ··<···· ··· (RS)-3-οχο-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl] f enyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (470 mg, 73 %).
MS (ISP) 644,2 [ (M-H)'] .
Príklad M99 terc-Butylester (4-kyano-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]3-oxo-propionylamíno}-5-piperidín-1-ylfenyl) karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4-kyano-5-piperidín-1-ylfenyl)karbamovej kyselinv (príklad J33) (316 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (420 mg, 77 %).
MS (ISP) 544,2 [(M+H)4].
Príklad M100 terc-Butylester (4-chlór-5-izobutylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amino-4 -chlór-5 -izohuty1amínof enyl)karbamovej kyseliny (príklad J34) (314 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako nie celkom biela pena (340 mg, 63 %).
163 ·· ·
·· ·· • · · ♦ • · · · • · · · • · · · ·· ·· • · · • · · · ·· ······ • · · • · ·
MS (ISP) 542,2 [ (M+H)4] .
Príklad M101 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-izobutylamíno-2-(3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amino-4 -chlór-5-i zobutylamínof enyl)karbamovej kyseliny (príklad J34) (314 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3 -[5 -(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-1yl]fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako červený olej (180 mg, 2 8 %) .
MS (ISP) 640,2 [(M-H)'].
Príklad M102 terc-Butylester (RS)-[5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl(propionylamíno) -4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J35) (380 mg, 1,09 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3 -[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (439 mg,
1,09 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako červená pena (150 mg, 20 %) .
164 • ···· ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · · • 9 9 9·· ·
9 · ·
MS (ISP) 675,4 [ (M-H) '] .
Príklad M103 terc-Butylester 12-{3 -[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-5-(metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbámovej kyseliny (príklad J35) (360 mg, 1,04 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (312 mg, 1,04 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetločervená pena (270 mg, 45 %).
MS (ISP) 573,2 [(M-H)’] .
Príklad M104 terc-Butylester (RS)-[5-(izobutylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbámovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbámovej kyseliny (príklad J36) (370 mg,
1,02 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-[1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (411 mg, 1,02 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (520 mg, 74 %) .
MS (ISP) 687,2 [ (M-H) ] .
165 ·· ·
Príklad M105 terc-Butylester (5- (izobutylmetylamíno)-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J36) (360 mg,
1,0 mmol) a terc-butylesteru 3 -[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (302 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (430 mg, 73 %).
MS (ISP) 587,3 [ (M-H) '] .
Príklad M106 terc-Butylester (RS)- [5- (izopropylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl] karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amino-5-(izopropylmetylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J37) (340 mg, 0,98 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (393 mg, 0,98 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (510 mg, 77 %) .
MS (ISP) 673,3 [ (M-H) ’] .
166 ·· · • · · • · · · * • » · ·······
Príklad M107 terc-Butylester (5-(izopropylmetylamíno)-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl) fenyl] -3-oxo-propionylamíno}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izopropylmetylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J37) (350 mg,
1,01 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (304 mg, 1,01 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (380 mg, 66 %).
MS (ISP) 573,2 [(M-H)'] .
Príklad M108 terc-Butylester (RS)-[5-(izobutylmetylamíno)-4-metyl-2-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4-metyifenyl]karbamovej kyseliny (príklad J38) (307 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl[propiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. získa sa ako svetložltá pena (330 mg, 52 %).
MS (ISP) 635,2 [(M+H)4].
167 • · · ·· ·· • · · · • · · · • t · · • · · · *« ·· • · · · • · · · • · · ·· ·
Príklad M109 terc-Butylester (5-(izobutylmetylamíno)-4-metyl-2-{3 -[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4-metylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J38) (307 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetložltápena (330 mg, 62 %) .
MS (ISP) 535,4 [ (M+H)+] .
Príklad M110 terc-Butylester (RS)-[4-metyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)5-pyrrolidin-1-ylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amí no- 4 -me ty1- 5 -pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamove j kys e1iny (príklad J39) (292 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3 -[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (410 mg, 66 %).
MS (ISP) 619,3 [ (M+H)+] .
Príklad Mlll terc-Butylester (4-metyl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]168 ·· • · · · · · • ·· ·
-oxopropionylamíno}- 5-pyrrolidin-1-ylfenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-metyl- 5-pyrrolidin-1-ylf enyl)karbamovej kyseliny (príklad J39) (291 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-[3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (330 mg, 64 %).
MS (ISP) 517,3 [ (M-H) '] .
Príklad M112 terc-Butylester (4-chlór-5-izopropylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]- 3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amino-4 -chlór-5 - i zopropylaminofenyl)karbamovej kyseliny (príklad J40) (300 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-(3-(3metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (301 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (169 mg, 32 %) .
MS (ISP) 525,2 [(M-H)’].
Príklad M113 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-izopropylamíno-2-(3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propíonylamíno) fenyl]karbamovej kyseliny
169 • · ·' ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · • · · • ·· · · • · · • · · · • · · ···· • · · • · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amíno-4-chlór-5- izopropylamínofeny1)karbamove j kyseliny (príklad J40) (300 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-lyl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K5) (401 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (375 mg, 60 %).
[0687] MS (ISP) 625,1 [(M-H)'].
Príklad M114 terc-Butylester (RS)-[4-chlór-5-(metylpropylamíno)-2- (3-ΟΧΟ-3{3- [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,4]triazol-l-yl]fenyl }propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J8) (1,0 g, 3,19 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,4] triazol-l-yl]fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K24) (1,28 g, 3,19 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako žltá pena (1,48 g). MS (ISP) 641,3 [ (M+H)+] .
Príklad M115 terc-Butylester (RS)- [4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)-2-(3-oxo3-{3- [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-lyl] f enyl }prop i onyl amíno)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)fenyl]karbamovej
170 ·· · ·· ·· « · · · • · ·· • · · · ·· · « · · • · · · • · · · · · • · · • · · • * · · • · ···· • · · ·· · kyseliny (príklad J24) (1,0 mg, 3,05 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2yloxymetyl) [1,2,4] triazol-l-yl] fenyljpropiónovej kyseliny (príklad K24) (1,22 g, 3,05 mmol) podía všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetlohnedá pena (620 mg, 31 %) .
MS (ISP) 655,1 t(M+H)+].
Príklad M116 terc-Butylester (RS)-[5-(izobutylmetylamíno)-4-metyl-2-(3-oxo3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,4]triazol-lyl] fenyl}propionylamino)fenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4-metylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J38) (1,0 g, 3,25 mmol) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,4]triazol-l-yl] fenyl}propiónovej kyseliny (príklad K24) (1,31 g,
3,25 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (970 mg, 47 %).
MS (ISP) 635,2 [(M+H)+].
Príklad M117 terc-Butylester {5-(metylpropylamíno) -2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno] -4t ri fluó rme tylf enyl}karbamovej kyse1iny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J35) (347 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-ΟΧΟ-3-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny
171 • · (príklad K25) (287 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetložltá pena (320 mg, 57 %).
MS (ISP) 561,4 [ (M+H) + ] .
Príklad M118 terc-Butylester {5-(metylpropylamíno) -2-[3-oxo-3-(3- [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J35) (347 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-oxo-3 -(3 -[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K23) (287 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetlohnedý olej (340 mg, 61 %).
MS (ISP) 561,3 [ (M+H)+] .
Príklad M119 terc-Butylester {5-(izobutylmetylamíno)-2-[3-OXO-3-(3-pyrazol1-ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J40) (361 mg,
1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-pyrazol-1ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K16) (286 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (500 mg, 87 %) .
172 ·· ·· • · · · « · ♦· • · · · • · · · »« ·· ·· · • · · • · · · • · ·«·· • · · ·· · • · · • · « · • · · · ·· • · · • 4 ·
MS (ISP) 574,2 [ (M+H)+]
Príklad M120 terc-Butylester [2- [3-(2-kyanopyridin-4-yl)- 3-oxopropionylamino]-5-(izopropylmetylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izoproylmetylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J37) (500 mg,
1,44 mmol) a terc-butylesteru 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) (355 mg, 1,44 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlooranžový olej (670 mg, SO %) .
MS (ISP) 518,1 [ (M-H) '] .
Príklad M121 terc-Butylester {4-chlór-5-(izohutylmetylamíno)-2-[3-oxo-3-(3[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]fenyljkarbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izohutylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J27) (500 mg, 1,53 mmol) a z tercbutylesteru 3-OXO-3-(3-[1,2,4] triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K25) (438 mg, 1,53 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlooranžová pena (700 mg, 85 %).
MS (ISP) 539,2 [ (M-H)'] .
173 ·· · > · · · » · · · ·· ·· • · • · · • ···« • · • · · • ·· ·
Príklad M122 terc-Butylester {5-(izobutylmetylamíno)-2-[3-oxo-3-(3- [1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J36) (361 mg,
1,0 mmol) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,4]triazol-lylfenyl) propiónovej kyseliny (príklad K25) (287 mg, 1,0 mmol) podía všeobecného postupu M. Získa sa ako svetločervená pena (490 mg, 85 %) .
MS (ISP) 575,2 [(M+H)4].
Príklad M123 terc-Butylester {4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)-2- [3-oxo-3- (3[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]fenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J27) (328 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru
3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K23) (287 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako oranžový olej (250 mg, 46 %).
MS (ISP) 539,2 [ (M-H) '] .
Príklad M124 terc-Butylester {5-(izobutylmetylamíno)-2- [3-oxo-3-(3 - [1,2,3]174 ··
• · · • ·· · · ·· ·· • · ·· · triazol-l-ylfenyl)propionylamíno] -4trif luórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylmetylamíno)-4trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J41) (460 mg,
1,27 mmol) a z terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-lylfenyl) propiónovej kyseliny (príklad K.23) (364 mg, 1,27 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedý olej (480 mg, 69 %).
MS (ISP) 573,1 [ (M-H) '] .
Príklad M125 terc-Butylester {2- [3- (3-imidazol-1-ylfenyl)-3-oxo-propionylamíno] - 5 -izobutylamino-4 -tri fluórme tylf eny 1}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J41) (347 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru
3-(3-imidazol-1-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad
K26) (286 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (430 mg, 77 %).
MS (ISP) 558,2 [ (M-H)'] .
Príklad M126 terc-Butylester {4-chlór-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamíno]-5-izobutylamínofenyl}karbamovej kyseliny
175
• · • 4 ·· ·
4 4 • · · « • 4 4444 4 · ·
4· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4 -chlór-5- i zobutylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad J34) (313 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru 3-(3imidazol-1-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K26) (286 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (330 mg, 63 %).
MS (ISP) 524,1 [ (M-H) ’] .
Príklad M127 terc-Butylester {4-chlór-5-(izobutylamíno)-2-[3-ΟΧΟ-3-(3[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]fenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izobutylamíno)fenyl] karbamovej kyseliny (príklad J34) (313 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru 3-oxo-3(3 -[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K23) (287 mg, 1,0 mmol) podľa všeobecného postupu M. Získa sa ako svetlohnedá pena (220 mg, 42 %).
MS (ISP) 525,1 [ (M-H) '] .
Príklad M128 terc-Butylester {5-(izobutylamíno)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-1-yl f enyl )propionylamino]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J41) (347 mg, 1,0 mmol) a terc-butylesteru
3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-1-ylfenyl)propiónovej kyseliny
176 (príklad K23) (287 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetložltá pena (340 mg, 60 %) .
MS (ISP) 559,2 [(M-H)’] .
Príklad M129 terc-Butylester {4-chlór-5-(izobutylamíno) -2-[3[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)propionylamíno]fenyl(karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izobutylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad J34) (313 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru 3-oxo-3(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K25) (287 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M. Získa sa ako svetložltá pena (390 mg, 74 %).
MS (ISP) 525,1 [(M-H)’] .
Príklad M130 terc-Butylester {5-(izobutylamíno)-2-[3-oxo-3-(3- [1,2,4] triazol-l-ylf enyl) propionylamíno] -4-trifluórmetylfenyl(karbamovej kyseliny
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(izobutylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad J41) (347 mg, 1,0 mmol) a z terc-butylesteru
3-oxo-3 -(3-[1,2,4] triazol-1-ylfenyl)propiónovej kyseliny (príklad K25) (287 mg, 1,0 mmol) podlá všeobecného postupu M.
Získa sa ako svetložltá pena (430 mg, 77 %).
MS (ISP) 559,2 [(M+H)4].
177 • · · · · · • · · · · · « · · · · · · « · · · · · ·« ·· ·· • · · · • · · · • · · · · ’ «··>·· · ··· · • · · · • *· ·
Všeobecný postup N
Príprava 4-aryl- 1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónov
Roztok alebo suspenzia terc-butylesteru {2 -[3-aryl-3oxopropionylamíno]fenyl}karbamovej kyseliny alebo tercbutylesteru {2- [3-aryl-3-oxopropionylamíno]fenyljkarbamovej kyseliny (1,0 mmol) v CH2C12 (5 ml) [pokiaľ to je nevyhnutné, môže sa pridať anizol alebo 1,3-dimetoxybenzén (5-15 mmol)] sa nechá reagovať s TFA (0,5-5,0 ml) pri teplote 0 °C a miešanie pokračuje pri 23 °C dokiaľ tlc neindikuje úplnú spotrebu východzích zložiek.
Pracovný postup a: Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa spracuje malým množstvom éteru, čím dôjde na kryštalizáciu. Pevná látka sa mieša s nasýteným roztokom NaHCO3 alebo IM roztokom Na2CO3, filtruje sa a premyje sa vodou a éterom alebo zmesou éter/THF/MeOH a po vysušení sa získa žiadaná zlúčenina, ktorá môže byť, pokial to je nevyhnutné, čistená kryštalizáciou z 1,4-doxanu alebo chrómatografiou na silikagéli zmesou cyklohexán/EtOAc alebo AetOAc/EtOH.
Pracovný postup b: Reakčná zmes sa zriedi s DCM alebo EtOAc, premyje sa nasýteným roztokom NaHC03 alebo IM roztokom Na2CO3, solankou a suší sa nad MgS04 alebo Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa materiál, ktorý sa môže triturovať s éterom alebo so zmesou éter/THF/MeOH a získa sa zlúčenina uvedená v názve alebo, pokial je to nutné, môže byť čistená kryštalizáciou z 1,4-dioxánu alebo stĺpcovou chrómatografiou na silikagéli zmesou cyklohexán/EtOAc alebo EtOAc/EtOH.
178
• a a • · t a · · · • · aae· • a
Príklad 1
3- (7-Chlór-8-dimetylamíno-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)benzonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru{4-chlór-2-[3-(3-kyanfenyl)-3-oxopropionylamíno]-5dimetylamínofenyl}karbamovej kyseliny (príklad Ml) spracovaním s TFA v CH2CI2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (85 mg).
MS (ISP) 339 [ (M+H)+] a 341 [ (M+2+H)+] ; t.t. >250 °C.
Príklad 2
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-lyl f enyl) propionylamíno] f enyl [karbamovej kyseliny (príklad M2) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (87 mg).
MS (ISP) 381 [ (M+H)+] a 383 [ (M+2+H)+] ; t.t. 222 až 225 °C.
Príklad 3
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyl-[1,2,3] triazol-lyl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] díazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydro179 pyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl }propionylamino)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M3) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako béžová pevná látka (60 mg).
MS (ISP) 411 [ (M+H)+] a 413 [ (M+2+H)+] ; t.t. 210 až 214 °C.
Príklad 4
-(8-Dimetylamíno-4-oxo-7-fenyletynyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]díazepin-2-yl)benzonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-5-dimetylamíno-4-fenyletynylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M4) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako oranžová pevná látka (65 mg).
MS (ISP) 405 [(M+H)*]; t.t. 215 až 216 °C.
Príklad 5
7-Dimetylamíno-8-fenyletynyl-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-triazol-lylfenyl)propionylamíno]-4-fenyletynylfenyljkarbamovej kyseliny (príklad M5) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako oranžová pevná látka (76 mg).
MS (ISP) 447 [(M+H)*]; t.t. 185 až 186 °C.
180 « ·
Príklad 6
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3dibydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M6) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (68 mg).
MS (EI) 394 (M+) and 396 í(M+2)+] ; 1.1. 212 až 215 °C.
Príklad 7
8-(2,3-Difluórfenyl)-7-dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[2-dimetylamíno-2',3'-difluór-5-(3-oxo-3-{3-[5-tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno) bifenyl-4-yl] karbamovej kyseliny (príklad M7) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (26 mg).
MS (ISP) 489 [ (M+H)+] .
Príklad 8
8- (2,3-Difluórfenyl)-7-dimetylamíno-4-(3-[1,2,3]triazol-1ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
181 ·· ·· • · · * • · ·· « · « · • · · · • · · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-dimetylamino-2',3'-difluór-5-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-lyl f enyl) prop ionyl amino] bi f enyl - 4 - yl} karbamovej kys e 1 iny (príklad M8) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (47 mg) .
MS (ISP) 459 [(M+H)+] ; t.t. 197 až 199 °C.
Príklad 9
-[7-(2,3-Difluórfenyl)-8-dimetylamíno-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepin-2-yl]benzonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno] -2-dimetylamíno2',3'-difluórbifenyl-4-yl}karbamovej kyseliny (príklad M9) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (75 mg).
MS (ISP) 417 [ (M+H) +] ; t.t. 228 až 229 °C.
Príklad 10
8-Chlór-7-dimetylamíno-4- [2-(3-metylizoxazol-5-yl)pyridin-4yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3- [2- (3-metylizoxazol-5-yl) pyridin4-yl]-3-oxopropionylamino} fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M10) spracovaním s TFA v CH2Cľl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (111 mg).
MS (ISP) 396 [ (M+H)+] a 398 [(M+H+2)+]; t.t. >250 °C.
182 ·· ·· ·· · • · · · · · · • · ·· · · · · • · · ··· · · · · · • · · · · · · • · · · · · *
Príklad 11
8-Chlór-7-[(2-metoxyetyl)metylamíno] -4-[3-(3-metylizoxazol-5zenyl] -1,3-dihydrobenzo [b·] [1,4] diazepin.-2-on
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbámovej kyseliny (príklad Mll) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (115 mg). MS (EI) 438 (M+) a 440 [(M+2)+] ; 1.1. 182 °C.
Príklad 12
8-Chlór-7-[(2-metoxyetyl)metylamíno]-4-[2-(3-metylizoxazol-5yl)pyridin-4-yl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]-2-{3-[2-(3-metylizoxazol-5-yl) pyridin-4-yl]- 3 -oxopropionylamino}fenyl)karbámovej kyseliny (príklad M12) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (106 mg). MS (ISP) 440 [ (M+H)+] a 442 [(M+H+2)*]; t.t. 213 °C.
Príklad 13
8-Chlór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-[(2metoxyetyl)metylamíno]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamíno]-2-(3-oxo-3-{3-[5183 (tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M13) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako béžová pevná látka (50 mg).
MS (ISP) 455 [ (M+H)+] a 457 [(M+H+2)+]; t.t. 185 °C.
Príklad 14
8-Chlór-7-[(2-metoxyetyl)metylamino]-4-(3-[1,2,3] triazol-1ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-[(2-metoxyetyl)metylamino]-2-[3-oxo-3-(3- [1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno] fenyl}karbamovej kyseliny (príklad M14) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (69 mg).
MS (ISP) 425 [(M+H)+] a 427 [(M+H+2)]; t.t. 156 °C.
Príklad 15
4-(7-Chlór-8-dimetylamíno-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)pyridín-2-karbonitrií
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]-5dimetylamínofenyl(karbamovej kyseliny (príklad M15) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (50 mg).
MS (ISP) 340 [ (M+H+) ] a 342 [(M+2+H)+]; t.t. 216 °C.
184 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · • · · • · · · • · ···· • · · • · · · • · ··· · • · · ·· ·
Príklad 16
8-Chlór-7-dimetylamíno-4- [3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]l, 3-di-hydrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-όη
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3yl) fenyl] - 3-oxopropionylamínojf enyl) karbamovej kyseliny (príklad M16) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (67 mg) . MS (ISP) 394 [ (M+H) +] a 396 [ (M+2+H)4] ; 1.1. 225 °C.
Príklad 17
7- Dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]8- trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-2- (3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl }propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M17) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (62 mg)..
MS (ISP) 445 [(M+H)4]; t.t. 210 °C.
Príklad 18
7-Dimetylamíno-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl) fenyl] -8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxo185 propionylamíno}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M18) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (28 mg). MS (ISP) 429 [(M+H)4]; t.t. 223 °C.
Príklad 19
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yi)fenyl] 1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 3-(7-chlór-8dimetylamíno-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2yl)tiobenzamidu {pripravený z 3-(7-chlór-8-dimetylamíno-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)benzonitrilu (príklad 1) nasledujúcim spôsobom: do roztoku hexametyldisiltiánu (0,55 ml, 2,6 mmol) v 1,3-dimetyl-2imidazolidinónu (2,6 ml) sa pridá pri 20 °C metoxid sodný (0,13 g, 2,5 mmol). Zmes sa mieša 15 minút a vzniknutý modrý roztok sa potom pridá do roztoku 3-(7-chlór-8-dimetylamíno-4oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)benzonitrilu (príklad 1) (0,34 g, 1,0 mmol) v 1,3-dimetyl-2-imidazolidinónu (2 ml). Zmes sa mieša 3 hodiny pri 20 °C a potom sa vleje do vody. Zrazenina sa izoluje filtráciou a trituruje sa s acetónom a získa sa 3- (7-chlór-8-dimetylamíno-4-oxo-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl)tiobenzamid (0,35 g) ako žltá pevná látka, 1.1. 234 °C (rozklad). MS (ISP) 373,3 [(M+H)4]} (0,71 g, 1,9 mmol), 1,3-dichlór-2-propanónu (0,36 g,
2,85 mmol) a hydrogénuhličitanu sodného (0,24 g, 2,85 mmol) v 1,4-dioxáne (15 ml) sa zahrieva na 60 °C počas 48 hodín. Číry roztok sa odparí vo vákuu. Do roztoku zvyšku v 1,4-dioxáne (5 ml) sa pridá 2N KOH (3,8 ml) a zmes sa mieša počas 0,5 hodiny.
186
Vzniknutá zrazenina sa zoberie filtráciou a kryštalizáciou z dichlórmetánu sa získa zlúčenina uvedená v názve (0,69 g) ako svetložltá pevná látka.
MS (ISP) 427,2 [(M+H)4]; t.t. 134 °C, rozklad.
Príklad 20
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3 -(5-dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M19) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako béžová pevná látka (34 mg) .
MS (ISP) 438 [(M+H)4] a 440 [(M+2+H)4]; t.t. 145 až 160 °C.
Príklad 21
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(3-metoxymetylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(3-metoxymetylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno(fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M20) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (157 mg) .
MS (ISP) 425 [(M+H)4] a 427 [(M+2+H)4]; 1.1. 191 °C.
187 • · ··
• · · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · • · · • · · · • · · · · • · ·
Príklad 22
4-(8-Dimetylamíno-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2 - yl)pyridín-2-karbonitrí1
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]-5-dimetylamíno-4-trifluormetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M21) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (158 mg).
MS (ISP) 374 [(M+H)+] ; t.t. 248 °C.
Príklad 23
8-(2-Fluórfenyl)-4-(3 -imidazol-1-ylfenyl)-7-(2,2,2-trifluóretoxy) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2'-fluór-5-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamíno]-2(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4-yl]karbamovej kyseliny (príklad M22) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako hnedá pevná látka (50 mg).
MS (EI) 494 (M+) ; t.t. 208 až 210 °C.
Príklad 24
8-(2-Fluórfenyl)-4- [3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(2,2,2trifluóretoxy)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2'-fluór-5-{3-[3-(3-metylizoxazo1- 5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno} -2 - (2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl- 4-yl]karbamovej kyseliny
188 ·· ·· k · · · » · ·· • · · · · • ♦ · · ·· ·· • · • · · • ···· * • · • · « • ·· (príklad M23) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (21 mg).
MS (El) 509 (M+) ; 1.1. 218 až 220 °C.
Príklad 25
8-(2-Fluórfenyl)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-7-(2,2,2-trifluóretoxy)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2'-fluór-5- [3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-lylfenyl) propionylamíno] -2-(2,2,2-trifluóretoxy)bifenyl-4yl]karbamovej kyseliny (príklad M24) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako oranžová pevná látka (45 mg).
MS (El) 495 (M+) .
Príklad 26
8-(2-Fluórfenyl)-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl] -7-(2,2,2-trifluóretoxy)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[2'-fluór-5-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-l-yl]f enyl}propionylamíno)-2-(2,2,2trifluóretoxy)bifenyl-4-yl]karbamovej kyseliny (príklad M25) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (10 mg).
MS (ISP) 526 [ (M+H)+] ; 1.1. 232 až 234 °C.
189 ·· ·· » · · · • · ··
Príklad 27
8-Chlór~7-dimetylamíno-4- [3- (4-hydroxymetyloxazol-2-yl) fenyl]
1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad J2) (170 mg) a terc-butylesteru (RS)-3-oxo-3-{3-[4(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl]fenyl[propiónovej kyseliny (príklad Kll) (270 mg) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a cyklizuje sa spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (110 mg).
MS (ISP) 411,2 [(M+H)+]; t.t. 193 až 195 °C.
Príklad 28
8-Chlór-7-(etylmetylamíno)-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazoll-yl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-(etylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran- 2 -yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl] karbamovej kyseliny (príklad M26) (0,5 g, 0,8 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (60 mg).
MS (ISP) 425,4 [(M+H)4]; t.t. 206 °C (rozklad).
Príklad 29
8-Chlór-7-(metylpropylamíno)-4-[3 -(5-hydroxymetyl [1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
190 *· ·· • · · · • a *· • · · « • · · ’ ·· ·· • · • a a • ···
• ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M27) (0,41 g, 0,64 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (110 mg).
MS (ISP) 439,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 178 °C (rozklad).
Príklad 30
8-Chlór-7-(dietylamíno)-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-lyl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-(dietylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M28) (0,53 g, 0,827 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (210 mg).
MS (ISP) 439,3 [(M+H)+] ; 1.1. 208 °C (rozklad).
Príklad 31
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(3-hydroxymetylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyl }propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M29) (81 mg, 0,13 mmol)
191 spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (38 mg).
MS (ISP) 411 [ (M+H) +] a 413 [<M+2+H)+]; 1.1. 132 °C.
Príklad 32
8-Chlór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl-1,3-dihydrohenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3] triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M30) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (58 mg).
MS (ISP) 437 [ (M+H)+] a 439 [(M+2+H)*]; 1.1. 193 až 197 °C.
Príklad 33
7-Dimetylamíno-4-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrohenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamino-2-{3-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl] - 3oxopropionylamino}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M31) (78 mg, 0,14 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (48 mg).
MS (ISP) 428 [(M+H)+] ; 1.1. 225 °C.
192 ·· · • · · • · · · • · · ·· · • · ·
Príklad 34
4-[7-Chlór-8-(cyklopropylmetylamíno)-4-oxo-4,5-dihydro-3Hbenzo [b] [1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitríl
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(cyklopropylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad Jll) (150 mg, 0,5 mmol) a 3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K3) (150 mg,
0,61 mmol) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (69 mg).
MS (ISN) 364,1 [ (M-H)'] a 366 [(M+2-H)']; 1.1. 199 až 201 °C.
Príklad 35
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetyl-3-metylizoxazol-5yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-{3-[3-metyl-4-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl) izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxopropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M32) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (60 mg).
MS (ISP) 425 [ (M+H)+] a 427 [(M+2+H)*]; 1.1. 232 až 233 °C.
Príklad 36
8-Chlór-7-(cyklopropylmetylamíno)-4-[3-(3-metylizoxazol-5193 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • « · · ·· ·· • « ···· • · · • · · • · · · • · ·· · · • · · yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amino-4 - chlór-5 -(cyklopropylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad Jll) (156 mg, 0,5 mmol) a terc-butylesteru 3- [3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl] -3-oxopropiónovej kyseliny (príklad K4) (170 mg, 0,56 mmol) podľa všeobecného postupu M.
V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a cyklizuje sa spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (49 mg).
MS (ISP) 421,3 [ (M+H)+] a 423 [(M+2+H)4]; t.t. 195 až 197 °C.
Príklad 37
8-Chlór-7 -(cyklopropylmetylamíno)-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-(cyklopropylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M33) (200 mg, 0,313 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (54 mg).
MS (ISP) 437.3 [ (M+H)+] a 439 [(M+2+H)4].
Príklad 38
7-Dimetylamino-4-[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,3] triazol-lyl) fenyl]- 8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2ón
194 • · · · • · ·· • · · · • · · · • · · · • · · • · · · • · · · · • · · ·· · • · • · · • ···
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamíno-2 -{3 -[3 -(5-dimetylaminometyl[1,2,3]triazol-1yl)fenyl] -3-oxopropionylamíno[-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M34) [126 mg, 0,214 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (23 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)4]; 1.1. 200 °C.
Príklad 39
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón •
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-{3 -[2-metyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl[-3-oxopropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M35) (278 mg, 0,44 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (129 mg).
MS (ISP) 424 [(M+H)4] a 426 [ (M+2+H)+] ; 1.1. 184 °C.
Príklad 40
4- (4-0xo-8-pyrrolidín-1-yl-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3Hbenzo[b][1,4]diazepín-2-yl)pyridín-2-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2- [3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]-5-pyrrolidinl-yl-4-trifluórmetylfenyl[karbamovej kyseliny (príklad M36) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako oranžová pevná látka (65 mg).
195 • · • · · • · · · • · ··· • · · • · ·
MS (ISP) 400,4 [(M+H)*]; t.t. 188 °C (rozklad).
Príklad 41
-[3 -(5-Hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-1 yl-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M37) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (33 mg).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)*]; t.t. 134 °C.
Príklad 42
7-Dimetylamíno-8-fluór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-lyl) fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-4-fluór-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)f enyl] karbamovej kyseliny (príklad M38) (375 mg, 0,63 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (115 mg).
MS (ISP) 395 [(M+H)*]; t.t. 75 °C.
Príklad 43
7-Dimetylamíno-4-[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-1196
4 4
4 4 • 4 · ·
4444«
4 4
4 • 4 ·· 44 ♦
4 4 4 · · · • · ·· · · · · • ·· 4 4 4 ······ • 4 4 · · 4 4
4« 44 44 4 yl)fenyl]- 8-fluór-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]díazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetyiamino-2-{3 -[3-(5-dimetyiamínometyi[1,2,3]triažol-1yl) fenyl] -3-oxopropionylamíno}-4-fluórfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M39) (170 mg, 0,32 mmol) spracovaním s TFA v
CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (34 mg).
MS (ISP) 422 [ (M+H)+] ; 1.1. 181 °C.
Príklad 44
7-Dimetylamíno-8-fluór-4-[3-(3-hydroxymetylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-4-fluór-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M40) (314 mg, 0,53 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (95 mg).
MS (ISP) 395 [(M+H)+]; 1.1. 187 °C.
Príklad 45
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 3) (123 mg,
0,3 mmol) spracovaním s SOC12 (0,044 ml, 0,6 mmol) v CH2C12 (2
197 ♦ · ml) pri teplote od 23 °C do teploty spätného toku počas 15 minút a potom sa uskutoční odparenie do sucha. Surový chlorid sa rozpustí v DMF (2 ml) a mieša sa s katalytickým množstvom Nal a pyrrolidínu (0,248 ml, 3,0 mmol) pri 23 °C, dokiaľ tlc neindikuje kompletnú konverziu chloridu. Reakčná zmes sa prenesie do EtOAc, premyje sa vodou a solankou a suší sa nad Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa získa žltá pevná látka, ktorá sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli. Získa sa ako žltá pevná látka (101 mg).
MS (ISP) 464 [(M+H)+] a 466 [ (M+2+H)+] ; t.t. 180 až 182 °C.
Príklad 46
7-Dimetylamíno-4-[3-(3-hydroxymetylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[3-(tetrahydropyran-2yloxymetyl) izoxazol-5-yl] fenyljpropionylamíno) -4-trif luórmetylf enyl] karbamovej kyseliny (príklad M41) (680 mg, 1,05 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (294 mg).
MS (ISP) 455 [(M+H)*] ; t.t. 219 °C.
Príklad 47
7-Dimetylamíno-8-fluór-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamíno-4-fluór-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]198 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · · • · · · ·· ·· • * · • · · • · · · » ····>· » · · • * · • · · · • · · ·· · • · · ·· ·
3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M42) (233 mg, 0,47 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltohnedá pevná látka (59 mg) .
MS (ISP) 379 [ (M+H)+] ; 1.1. 124 °C.
Príklad 48
4-[3-(5-Azetidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlór7-dimetylamíno-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 3) (123 mg,
0,3 mmol) spracovaním s SOC12 (3 ekv.) a trimetylénimínom (10 ekv.) ako je opísané v príklade 45. Získa sa ako žltá pevná látka (17 mg).
MS (ISP) 450 [(M+H)+]; t.t. 153 °C.
Príklad 49
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetylizoxazol-3-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl) izoxazol-3-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M43) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (113 mg).
MS (ISP) 411,3 [ (M+H)+] a 413 [(M+2+H)+]; 1.1. 211 °C (rozklad).
199 ♦♦ ·· • · · · • · ·· • · · · t • · · · ·· · • · · • · · · • · ···· • · · »· · • e · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· ·
Príklad 50 1 „ Γ O _ / C _ Τ-ι τ r v j rrp rl ΓΤ O Ô 1 : L J \ «> xi J 'xi rti^ c- s- \_ s. f f ú . J_ CX J ,,γΊ Ί fŕ ’yx; x. c “VJ peridin-l-yl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-5-piperidin-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M44) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (99 mg).
MS (ISP) 451,3 [ (M+H)+] a 453 [ (M+2+H) 4] ; 1.1. 246 °C (rozklad).
Príklad 51
7-Dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetylizoxazol-3-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) izoxazol-3-yl]fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl] karbamove j kyseliny (príklad M45) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (103 mg).
MS (ISP) 445,3 [(M+H)4]; t.t. 211 °C (rozklad).
Príklad 52
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-(3-pyrazol-1-ylfenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
200 • · • · · · · • · · · · · · • ··· · ··· · ··· • · · β · · · ···· · · · ··· ···· · · · · · · • · ·· ·· · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-lylfenyl) prop i onyl amino] fenyl[karbamovej kyseliny (príklad M46) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (75 mg).
MS (ISP) 380 [ (M+H)+] a 382 [ (M+2+H)+] ; t.t. 231 až 234 °C.
Príklad 53
7-Dimetylamíno-4-[3-(3-pyrrolidin-l-ylmetylizoxazol-5-yl)fenyl] -8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-dimetylamíno4-[3-(3-hydroxymetylizoxazol-5-yl)fenyl] - 8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 46) (111 mg, 0,25 mmol) spracovaním s SOC12 (3 ekv.) a pyrrolidínom (10 ekv.) ako je opísané v príklade 45. Získa sa ako žltá pevná látka (28 mg).
MS (ISP) 498 [ (M+H)+] ; t.t. 160 °C.
Príklad 54
7- Dimetylamíno-4-[3-(3-morfolin-4-ylmetylizoxazol-5-yl)fenyl]8- trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-dimetylamino4- [3-(3-hydroxymetylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 46) (53 mg, 0,12 mmol) spracovaním s SOCl2 (3 ekv.) a (10 ekv.) ako je opísané v príklade 45. Získa sa ako žltá pevná látka (33 mg).
201 • · · · • · · · • · · · • · · · • · · · ·« ··
MS (ISP) 514 [(M+H)4]; t.t. 165 °C.
Príklad 55
7- Dimetylamíno-4-[3-(3-dimetylamínometylizoxazol-5-yl)fenyl]8- trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-dimetylamíno4-[3-(3-hydroxymetylizoxazol-5-yl)fenyl] -8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 46) (53 mg, 0,12 mmol) spracovaním s SOCl2 (3 ekv.) a 40% vodným roztokom Me2NH (10 ekv.) ako je opísané v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (21 mg).
MS (ISP) 472 [(M+H)4]; t.t. 160 °C.
Príklad 56
4-(7-Fluór-4-oxo-8-pyrrolidin-l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo [b][1,4]diazepin-2-yl)pyridín-2-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2- [3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamino]-4-fluór-5pyrrolidin-l-ylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M47) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako oranžová pevná látka (54 mg).
MS (ISP) 350 [(M+H)4]; 1.1. 278 až 279 °C.
Príklad 57
8-Fluór-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2 ón
202 • · · · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-fluór-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3oxopropionylamíno}- 5-pyrrolidin-1-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M48) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako hnedá pevná látka (86 mg).
MS (ISP) 405 [(M+H)+] ; t.t. 236 °C.
Príklad 58
8-Fluór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-1-yl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS) - [4-fluór-2- (3-oxo-3-{3- [5- (tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-l-yl] fenylJpropionylamíno) -5-pyrrolidin-1-ylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M49) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako oranžová pevná látka (72 mg).
MS (ISP) 421 [ (M+H)+] ; t.t. 184 až 185 °C.
Príklad 59
4-(8-Azetidin-l-yl-7-chlór-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridín-2-karbonitrií
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-azetidin-l-yl-4-chlór-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]fenyl}karbamovej kyseliny (príklad M50) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako oranžová pevná látka (66 mg).
203
MS (ISP) 352 [(M+H)4] a 354 [(M+2+H)4]; 1.1. 276 °C.
Príklad 60
4-[3-(5-Hydroxymetylizoxazol-3-yl)fenyl]- 7-pyrrolidin-1-yl- 8 trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)- [2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol3- yl]fenyl}propionylamíno)-5-pyrrolidin-l-yl-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M51) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (224 mg).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)4]; 1.1. 206 až 208 °C.
Príklad 61
4- (8-Azetidin-l-yl-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridín-2-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-azetidin-l-yl-2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3oxopropionylamíno] -4-trifluórmetylfenyljkarbamovej kyseliny (príklad M52) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako oranžová pevná látka (51 mg).
MS (ISN) 384,2 [(M-H)']; t.t. 241 °C.
Príklad 62
7-Azetidin-l-yl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
204 • · • « • ·
• · · • · · · • · · · · * • · · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-azetidin-l-yl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylami.no} -4-trif luórmetylf enyl) karbamovej kyseliny (príklad M53) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (94 mg).
MS (ISP) 441,3 [(M+H)4]; 1.1. 239 °C (rozklad).
Príklad 63
7-Azetidin-l-yl-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl] -8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-azetidin-l-yl-2- (3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-l-yl] fenyl [propionylamíno) -4-trifluórmetyl f enyl] karbamovej kyseliny (príklad M54) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (182 mg).
MS (ISP) 457,4 [(M+H)4]; t.t. 202 °C (rozklad).
Príklad 64
7-Dimetylamíno-4-(3-pyrazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3 dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-1ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M55) (438 mg, 0,82 mmol) spracovaním s TFA v
CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (238 mg).
205 • · · · • · · · • · · · • · · · • · a · a a · · • · · · · • · · · · · · ····· · · ····
MS (ISP) 414 [ (M+H) +] ; 1.1. 176 °C.
Príklad 65
7-Dimetylamíno-4-(3 -[1,2,4]triazol-4-ylfenyl)- 8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-4-ylfenyl)propionylamíno] -4-trif luórmetylf enyl} karbamovej kyseliny (príklad M56) (280 mg, 0,526 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (121 mg). MS (ISP) 415,3 [(M+H)+] ; 1.1. 247 až 250 °C.
Príklad 66
7- Dimetylamíno-4-(3-imidazol-1-ylfenyl) -8-trífluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-dimetylamíno-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M57) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (132 mg).
MS (ISP) 414 [ (M+H)+] ; 1.1. 203 až 205 °C.
Príklad 67
8- Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetylpyrazol-l-yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
206 ·· ·· • · « • · ·· • · · • · · ·· ·· • · · • · ···· • · · ·· · • · · • · · « • · ··· • · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS) -[4-chlór-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)pyrazol-1yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M58) (642 mg, 1,05 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (365 mg). MS (ISP) 410 [(M+H)*]; t.t. 211 °C.
Príklad 68
7-Dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetylpyrazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)pyrazol-l-yl] fenyljpropionylamíno) -4-trifluórmetylfenyl] karbamovej kyseliny (príklad M58) (590 mg, 0,91 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (299 mg).
MS (ISP) 444 [(M+H)*]; t.t. 175 °C.
Príklad 69
7- Dimetylamíno-4-[3-(4-hydrometyl-3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]8- trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)- [5-dimetylamíno-2-(3-{3-[3-metyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymetyl)izoxazol-5-yl]fenyl}-3-oxopropionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M60) spracovaním
207 • · · · • · · · · • · · · « · · · ·· · • · · • · · · • · · · · • · · • · · s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (64 mg).
MS (ISP) 459 [(M+H)+]; 1.1. 207 až 208 °C.
Príklad 70
7-Dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetylizoxazol-3-yl) fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)izoxazol-3-yl]fenyljpropionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M61) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (50 mg).
MS (ISP) 445 [ (M+H)+] ; 1.1. 217 až 219 °C.
Príklad 71
7-Dimetylamíno-4-[3-(2-metylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamíno-2-{3-[3-(2-metylsulfanylimidazol-l-yl)fenyl]3 -oxoprop ionylamino}-4-trifluórme ty1f enyl)karbamove j kys e1iny (príklad M62) (450 mg, 0,78 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (253 mg).
MS (ISP) 460 [ (M+H)+] ; t. t. 192 °C.
208 • · · · » · · « » · · · • · · 8 » · · I
Príklad 72
7-Dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetyl-2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-2- (3-{3-[2-metyl-4-(tetrahydropyran-2yloxymetyl) -2H-pyrazol-3-yl] fenyl[-3-oxopropionylamíno) -4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M63) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (272 mg).
MS (ISP) 458 [ (M+H)+] ; t.t. 243 až 244 °C.
Príklad 73
8-Chlór-7-dimetylamino-4-(3 - [1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-dimetylamino-2- [3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-lylf enyl) propionylamíno] f enyl [karbamovej kyseliny (príklad M64) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (316 mg).
MS (ISP) 381 [ (M+H)+] a 383 [ (M+2+H)+] ; t.t. 239 až 241 °C.
Príklad 74
7-Dimetylamino-4 -(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-dimetylamíno-2-[3-oxo-3 -(3 -[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)propio209 • · · · • · · <
• · · · « · · « • · « ♦ «· ·· • · » • ϊ» · · • · · · · · • · « nylamíno] -4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M65) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (269 mg) .
MS (ISP) 415 [(M+H)4]; 1.1. 228 až 230 °C.
Príklad 75
3-(8-Dimetylamíno-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo [b] [1,4]diazepin-2-y1)benzonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamino] -5-dimetylamíno-4trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M66) (180 mg,
1,0 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (41 mg).
MS (ISN) 371 [(M-H)’]; t.t. 224 až 227 °C.
Príklad 76
7-Dimetylamino-4-(3-{5-[(2,2,2-trifluóretylamíno) metyl][1,2,3]triazol-1-yl}fenyl)-8-trifluórmetyl-1,3 -dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 7-dimetylamíno-4[3- (5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] -8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 17) (133 mg,
0,3 mmol) spracovaním s SOC12 (3 ekv.) a 2,2,2-trifluóretylamínom (10 ekv.) ako je opísané v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (19 mg).
MS (ISP) 526 [(M+H)4]; t.t. 168 až 170 °C.
210 • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· · · •· · ·· · • · · · · .
• ··· · ·· · • · ···· · · · ··· • · · · · ·
Príklad 77
7-(Cyklopropylmetylmetylamíno)-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrohenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(cyklopropylmetylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3- [5-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl ) [1,2,3] triazol-1-yl]fenyl}propionylamino)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M67) (939 mg, 1,37 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (544 mg).
MS (ISN) 483 [(M-H)']; 1.1. 212 °C.
Príklad 78
4-[8-(Cyklopropylmetylmetylamíno)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]-5-(cyklopropylmetylmetylamíno) -4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M68) (173 mg, 0,33 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (81 mg).
MS (ISN) 412 [(M-H)']; 1.1. 155 °C.
Príklad 79
4-[3-(4-Cyklopropylamínometylpyrazol-l-yl)fenyl]-7-dimetyl211 *
amíno-8-trifluórmetyl[1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 7-dimetylamíno-4[3- (4-hydroxymetylpyrazol-l-yI) fenyl] -8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 68) (133 mg, 0,3 mmol) spracovaním s SOCl2 (3 ekv.) a cyklopropylamínom (10 ekv.) ako je opísané v príklade 45. Získa sa ako žltá pevná látka (45 mg).
MS (ISP) 483 [ (M+H)+] ; 1.1. 135 °C.
Príklad 80
4-[3-(5-Cyklopropylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7- (cvklopropylmetylmetylamíno)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-(cyklopropylmetylmetylamino)-4-[3-(5-hydrometyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 78) (145 mg, 0,3 mmol) spracovaním s SOC12 (3 ekv.) a cyklopropylamínom (10 ekv.) ako je opísané v príklade 45. Získa sa ako žltá pevná látka (97 mg) .
MS (ISP) 524 [ (M+H)+] ; 1.1. 35 až 46 °C.
Príklad 81
7- Dimetylamíno-4-{3-[2-(2-hydroxyetyl)-2H-pyrazol-3-yl]fenyl}8- trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS) -{5-dimetylamíno-2- [3-OXO-3- (3-{2-[2-(tetrahydropyran-2yloxy)etyl]-2H-pyrazol-3-yl}fenyl)propionylamíno]-4-trifluór212 • · · • ·· • · · • · · • · · • · • · · • « · · · · • · ·· · • · · • ·· ·· metylfenyljkarbamovej kyseliny (príklad M69) (237 mg, 0,36 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (48 mg).
MS (ISP) 458 [(Μ+Η)Ί; t.t. 138 °C.
Príklad 82
4-[3-(5-Cyklopropylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-dimetylamino-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví zo 7-dimetylamíno4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8trífluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 17) (444 mg, 1,0 mmol) spracovaním s SOC12 (3 ekv.) a cyklopropylamínom (10 ekv.) ako je opísané v príklade 45. Získa sa ako žltá pevná látka (248 mg).
T.t. 145 až 148 °C.
Príklad 83
4-[8-(Cyklopropylmetylamíno)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-y1]pyridín-2-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)- 3-oxopropionylamíno]-5-(cyklopropylmetylamíno) -4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M70) (215 mg, 0,42 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (87 mg) .
MS (ISP) 400,4 [(M+H)+] ; t.t. 200 až 205 °C.
213 ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ··
Príklad 84
7-Dimetylamíno-8-(2-fluórfenyl)-4-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-dimetylamíno-2'-fluór-5-[3-OXO-3-(3-[1,2,3] triazol-1-ylfenyl)propionylamíno]bifenyl-4-yl}karbamovej kyseliny (príklad M70) (810 mg, 1,45 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (61 mg) . MS (ISP) 400,4 [(M+H)+]; t.t. 225 až 230 °C.
Príklad 85
7-Dimetylamíno-4-{3-[5-(2-hydroxyetyl) [1,2,3] triazol-l-yl]fenyl}-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-{5-dimetylamino-2-[3-OXO-3-(3-{5-[2-(tetrahydropyran-2yloxy) etyl] [I, 2,3] triazol-l-yl}fenyl)propionylamíno] -4-trifluormetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M72) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (179 mg).
MS (ISP) 459 [(M+H)+] ; t.t. 172 až 175 °C.
Príklad 86
7-Dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetylpyrazol-1-yl)fenyl]-8-trifluórmety1-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
214 « · • · · · • · ·· • · · · • · · · • · · · ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl ) pyrazol-l-yl] fenyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M73) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (109 mg).
MS (ISP) 444 [(M+H)4]; 1.1. 228 až 229 °C.
Príklad 87
7-Dimetylamino-4-(3-[1,2,3]triazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamino-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propionylamíno] -4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M74) (905 mg, 1,7 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (566 mg) . MS (ISN) 413,2 [(M-H)']; t.t. 210 až 212 °C.
Príklad 88
4-[4-Oxo-8-(2,2,2-trifluóretoxy)-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]-5-(2,2,2-trifluóretoxy)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M75) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (100 mg).
MS (El) 428,2 (M); t.t. 252 až 255 °C.
215 n ·
Príklad 89
3-(8-Dimetylamíno-7-metyl-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4] di a z ερ in- 2 -yl) ben zom tri 1
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-4-dimetylamíno-5metylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M76) (0,24 g, 0,55 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (114 mg, 59 %).
MS (ISP) 319,3 [(M+H)+]; 1.1. 257 °C.
Príklad 90
7- Dirnetylamino-4 -[3 -(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]8- metyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-dimetylamíno-4-metyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran- 2 -yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M77) (0,42 g, 0,71 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (200 mg, 72 %).
MS (ISP) 391,3 [(M+H)+] ; 1.1. 190 °C.
Príklad 91
2-(3-Kyanofenyl)-8-dimetylamíno-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-kyano-2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-4-dimetyl216 • · ·· • · · · · • · · · • · · · ·« · • · · • · · • « ·· · • · · ·· · amínofenyl[karbamovej kyseliny (príklad M78) (0,28 g, 0,63 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (36 mg, 59 %) .
MS (ISP) 328,3 [(M-H)’]; 1.1. 251 °C.
Príklad 92
3-[7-Metyl-8-(metylpropylamíno)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl] benzonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-[3-(3-kyanofenyl)-3-oxopropionylamíno]-5-metyl-4-(metylpropylamíno) f enyl] karbamovej kyseliny (príklad M79) (0,17 g,
0,3 7 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (74 mg, 58 %).
MS (ISP) 347,4 [(M+H)4]; t.t. 195 °C.
Príklad 93
4-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-metyl-7(metylpropylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS) -[4-metyl-5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl[propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M80) (0,42 g, 0,71 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (200 mg, 72 %).
MS (ISP) 419,4 [(M+H)4]; 1.1. 186 °C.
217 ·· · • B ·· ·· • · · * • · ··
Λ · · · ·· ·»
Príklad 94
7- (Etylmetylamíno)-4- [3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-8-metyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(etylmetylamíno)-4-metyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M81) (0,39 g, 0,64 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (159 mg, 61 %).
MS (ISP) 405,5 [(M+H)+]; 1.1. 207 °C.
Príklad 95
8- Dimetylamíno-2-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS) -[4-kyano-5-dimetylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M82) (0,35 g, 0,58 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (149 mg, 64 %).
MS (ISP) 402,5 [(M+H)+]; 1.1. 234 °C.
Príklad 96
8-Chlór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru
218 • · « • · ·· • · · • · · • · · • · · · • · · ···· • · · ·· · • · · • · · · • · · · · • · · (RS)-[4-chlór-5-(izopropylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran- 2 -yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M83) (0,53 g,
0,8 3 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa je ako nie celkom biela pevná látka (120 mg, 33 %) .
MS (ISP) 439,5 [(M+H)4]; t.t. 207 °C.
Príklad 97
8-Metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl] -7-(metylpropylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-metyl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-5-(metylpropylamino)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M84) (0,33 g, 0,63 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (163 mg, 64 %) .
MS (ISP) 403,4 [(M+H)4]; t.t. 194 °C.
Príklad 98
8-Dimetylamíno-2-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-dimetylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M85) (0,31 g, 0,62 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá
219 všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (171 mg, 72 %).
MS (ISP) 386,3 [(M+H)4]; 1.1. 248 °C.
Príklad 99
7-(Etylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-(etylmetylamíno)-4-metyl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl] -3-oxopropionylamínojfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M86) (0,38 g, 0,75 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (160 mg, 55 %).
MS (ISP) 389,5 [(M+H)4]; 1.1. 198 °C.
Príklad 100
7-Dimetylamíno-8-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-dimetylamíno-4-metyl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl] 3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M87) (0,32 g, 0,65 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (140 mg, 57 %) .
MS (ISP) 375,4 [(M+H)4]; t.t. 204 °C.
220 ·· ·· ·· · • · · • · · · • · ····· • · * • · · • · · · • ····· ·«
Príklad 101
8-Chlór-4 -[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS) -[4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M88) (0,32 g, 0,49 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (107 mg, 48 %).
MS (ISP) 453,4 [(M+H)+]; 1.1. 201 °C.
Príklad 102
8-Chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(3-metylizoxazol-5yl) fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5- (izobutylmetylamíno) -2-{3- [3- (3-metylizoxazol-5yl) fenyl] -3-oxopropionylamíno}fenyl) karbamovej kyseliny (príklad M89) (0,35 g, 0,63 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (114 mg, 41 %).
MS (ISP) 437,4 [ (M+H)+] ; 1.1. 194 °C.
Príklad 103
2-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-4-oxo-8-pyrrolidin- l-yl-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-karbonitríl
221 ·· • 4 4 · • 4 · 4 • · · · • · · · ·· · • 4 4 • 4 · * • 4 ····· • · · ·
·· 4 • ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)-5-pyrrolidin-l-ylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M90) (0,37 g, 0,59 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (140 mg, 56 %).
MS (ISP) 428,5 [(M+H)+] ; 1.1. 241 °C.
Príklad 104
2-[3-(3-Metylizoxazol-5-yl)fenyl] - 4-oxo-8-pyrrolidin-l-yl-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-karbonitril
Pripraví sa z (4-kyano-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl]-3-oxopropionylamíno}-5-pyrrolidin-1ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M91) (0,41 g, 0,77 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (90 mg, 28 %).
MS (ISP) 412,3 [(Μ+Η)Ί; 1.1. 267 °C.
Príklad 105
2-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(metylpropylamíno) -4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M92) (0,43 g, 0,68
222 ·· • ·
• · · · • · · · ·· • · ·· · • · · mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (100 mg, 34 %).
MS (ISP) 430,5 [(M+H)+] ; 1.1. 221 °C.
Príklad 106
2-[3-(3-Metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-(metylpropylamíno)-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [4-kyano-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl] -3-oxopropionylamíno}-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M93) (0,36 g, 0,68 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (94 mg,
%)
MS (ISP) 414,4 t(M+H)+]; 1.1. 133 °C.
Príklad 107
8-Dietylamíno-2-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-4,5dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-dietylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3oxopropionylamínojfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M94) (0,35 g, 0,66 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (209 mg, 77 %) .
MS (ISP) 414,4 [(M+H)+]; 1.1. 191 °C.
223 ·· ·» ι · · · » · ··
I · · <
I · · « ·« ·· · · ·· ♦ • · • * · ♦ • · · · · · • · · «· ·
Príklad 108
8-(IzopropyImetylamíno)-2-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-4oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[bj [1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-(izopropylmetylamíno)-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5yl) fenyl] -3-oxopropionylamínojfenyl) karbamovej kyseliny (príklad M95) (0,37 g, 0,70 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (219 mg, 76 %).
MS (ISP) 414,4 [(M+H)+] ; t.t. 197 °C.
Príklad 109
2-[3-(5-Hydroxymetyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(izopropylmetylamíno)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4] diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-5-(izopropylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran- 2 -yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M96) (0,45 g, 0,71 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (236 mg, 77 %).
MS (ISP) 430,5 [ (M+H)+] ; t.t. 206 °C.
Príklad 110
- (IzobutyImetylamíno)-2 -[3 -(3-metylizoxazol- 5-yl)fenyl]-4 oxo-4,5-dihydro-3H-benzo [b] [1,4]diazepín-7-karbonitril
224 ·· ·· • · · « • · ·· • * · · • · · · ·· ·· ·· · ·· · • « · · · · Λ • ··· * ·· * • · ···· · · · ♦ ♦·· • · · · · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5yl) fenyl] -3-oxopropionylamin.o}fenyl) karbamovej kyseliny (príklad M97) (0,39 g, 0,71 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (230 mg, 75 %).
MS (ISP) 428,5 [(M+H)4]; t.t. 170 °C.
Príklad 111
2-[3-(5-Hydroxymetyl [1,2,3]triazol-l-yl) fenyl] -8-(izobutylmetylamíno) -4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-kyano-5-(izobutylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-y1oxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M98) (0,46 g, 0,71 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (180 mg, 57 %).
MS (ISP) 444,4 [(M+H)4]; t.t. 199 °C.
Príklad 112
2-[3 -(3-Metylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-8-piperidín-1-yl-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-kyano-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-3oxop rop i onylamíno}-5-piperidin-l-ylf enyl)karbamove j kyseliny (príklad M99) (0,41 g, 0,75 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2
225 ·· · • · » « » I • « podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (226 mg, 70 %).
MS (ISP) 426,4 [(M+H)*]; 1.1. 246 °C.
Príklad 113
8-Chlór-7-izobutylamíno-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-izobutylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]3-oxopropionylamí no} fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M100) (0,34 g, 0,63 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (216 mg, 81 %) .
MS (ISP) 423,3 [(M+H)+] ; 1.1. 249 °C.
Príklad 114
8-Chlór-4-[3 -(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-izobutylamíno-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]díazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-izobutylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-1-yl]fenyl}propionylamino)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M101) (0,17 g, 0,27 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (41 mg, 35 %) .
MS (ISP) 439,4 [ (M+H)+] ; 1.1. 214 °C.
226 ·· ·· • · · · « · ·· • · · · • · · · ·· ··
Príklad 115
4-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl) fenyl] -7-(metylpropylamíno) -8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5- (tetrahydropyran2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]f enyl}propionylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M102) (0,15 g,
0,22 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (31 mg, 30 %) .
MS (ISP) 473,2 [(M+H)4]; 1.1. 230 °C.
Príklad 116
4-(3-(3-Metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl] -3-oxopropionylamíno}-5(metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M103) (0,26 g, 0,45 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (127 mg, 61 %).
MS (ISP) 457,4 [(M+H)4]; 1.1. 193 °C.
Príklad 117
4-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-7- (izobutylmetylamíno)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin227 ·· ·· • · · · • · · · • · · · · • · · · ·· e· • « · • · · · • · · · · · • · · ·· · • · · • · · • · · ·
- ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS) -[5-(izobutyimetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3- [5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}propionylamíno)4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M104) (0,51 g, 0,74 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (169 mg, 47 %) .
MS (ISP) 487,3 [(M+H)+] ; 1.1. 230 °C.
Príklad 118
7-(Izobutyimetylamíno)-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-(izobutyimetylamíno) -2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]3-oxopropionylamíno}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M105) (0,42 g, 0,71 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (161 mg, 48 %).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)4]; t.t. 195 °C.
Príklad 119
4- [3-(5-Hydroxymetyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin2 -ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(izopropylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydro228 • · · ·· ·· • · · ·· ·· • · · • · · · • · ···· · • · · • · · • · · · • · · · · • · · ·« · pyran-2-yloxymetyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropiónylamíno)4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M106) (0,50 g, 0,74 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (156 mg, 45 %) .
MS (ISP) 473,3 [(M+H)+] ; t.t. 234 °C.
Príklad 120
7- (Izopropylmetylamíno)-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-(izopropylmetylamíno)-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]3-oxopropionylamíno}-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad M107) (0,37 g, 0,64 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (74 mg, 25 %).
MS (ISP) 457,4 [ (M+H)+] ; t.t. 199 °C.
Príklad 121
8- Chlór-7-(metylpropylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-1-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7-(metylpropylamíno) -4- [3- (5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl] 1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 29) (220 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom
229 ···· ··· ··· «··· ···· ···♦ • ·· ··· ······· · ··· ······· · · · ·· ·· ·· · ·· · v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako žltá pena. (63 mg, 26%).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)+] .
Príklad 122
4-[3-(5-Azetidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlór7- (metylpropylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7-(metylpropylamíno)-4-[3 -(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 29) (118 mg,
0,27 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s trimetylimínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (65 mg, 50 %).
MS (ISP) 478,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 169 °C.
Príklad 123
8- Chlór-4-[3-(5-dietylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(metylpropylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7-(metylpropylamíno) -4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]1.3- dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 29) (219 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s dietylamínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (123 mg, 50 %).
MS (ISP) 494,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 151 °C.
230 •···· ·
Príklad 124
8-Chlór-4-(3-{5-[(izopropylmetylamíno)metyl] [1,2,3]triazol-1yl}fenyl)-7-(metylpropylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazeρίη-2-όη
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7-(metylpropylamíno) -4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 29) (219 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s Nizopropylmetylamínom v DMF podía metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (129 mg, 52 %) .
MS (ISP) 494,3 [(M+H)*]; t.t. 148 °C.
Príklad 125
8-Chlór-7-(izopropylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-1-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] -7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 96) (219 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (157 mg, 64 %).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)*]; t.t. 172 °C.
231 • · • · · · · · • · · • · · · • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ··
Príklad 126
8-Chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] - 7-(izobutylmetylamíno)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 101) (226 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (163 mg, 64 %) .
MS (ISP) 506,3 [(M+H)4]; 1.1. 190 °C.
Príklad 127
8-Chlór-4-[3-(5-dimetylamínometyl·[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 99) (219 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s dimetylaminom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (143 mg, 61 %).
MS (ISP) 566,3 [(M+H)4]; t.t. 225 °C.
Príklad 128
8-Chlór-4-[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-7232 ·· ·· • · t · • · ·· • · « · • · · «· ·· (izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] - 7-(izobutylmetylamíno)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 101) (226 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s dimetylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (134 mg, 56 %).
MS (ISP) 480,5 [(M+H)+]; t.t. 199 °C.
Príklad 129
4-[3-(5-Azetidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlór7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 99) (219 mg,0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s trimetylénimínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (102 mg, 43 %).
MS (ISP) 478,3 [(M+H)+]; t.t. 177 °C.
Príklad 130
4-[3-(5-Azetidin-l-ylmetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-8-chlór7-(izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] -7-(izobutylmetylamíno)233 • · • · · • · · · • · · · · «· · • · · • · · · • · · · · • · · ·· «
1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 101) (220 mg,
0,49 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s trimetylénimínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (125 mg, 52 %).
MS (ISP) 492,3 [ (M+H)+] ; t.t. 191 °C.
Príklad 131
8-Chlór-4-[3-(5-metylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(metylpropylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7-(metylpropylamíno)-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 29) (230 mg,
0,52 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s metylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (122 mg, 52 %).
MS (ISP) 452,4 [(M+H)+]; t.t. 185 °C.
Príklad 132
4-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno) -8-metyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[5-(izobutylmetylamíno)-4-metyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl ) [1,2,3] triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M108) (0,33 g, 0,52 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (188 mg, 79 %).
234 ·· ·· • · · · · • · ·· · • · « · · · • · · · ♦ · · ·· ··
MS (ISP) 431,4 [(M-H)]; 1.1. 198 °C.
Príklad 133
4-[3-(5-Hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-metyl-7pyrrolidin-l-yl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-metyl-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3] triazol-l-yl] f enyl [propionylamíno) -5-pyrrolidin1-ylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M110) (0,41 g, 0,66 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (239 mg, 86 %).
MS (ISP) 417,3 [(M+H)4]; 1.1. 202 °C.
Príklad 134
7-(Izobutylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (5-(izobutylmetylamíno)-4-metyl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5yl)fenyl] -3-oxopropionylamíno[fenyl)karbamovej kyseliny (príklad M109) (0,33 g, 0,62 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (136 mg, 53 %) .
MS (ISP) 417,3 [(M+H)4]; 1.1. 187 ’C.
Príklad 135
8-Metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-pyrrolidin-l-yl1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
235 • · • · · • · · · «· ·· ·· · • « · · · · * • · ·· · · · · , · « ♦ · · ···· . · · · · · · ·· ·· · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-metyl-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl) fenyl] - 3-oxopropionylaminoj-5-pyrrolidin-l-ylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad Mlll) (0,33 g, 0,64 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (223 mg, 87 %) .
MS (ISP) 401,5 [(M+H)+]; 1.1. 211 °C.
Príklad 136
4-[3-(5-Dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7- (izobutylmetylamíno) -8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 117) (300 mg, 0,62 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s dimetylamínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (110 mg, 35 %).
MS (ISP) 514,3 [(M+H)*]; t.t. 182 °C.
Príklad 137
8-(Izobutylmetylamíno)-4-oxo-2-[3-(5-pyrrolidin-1-ylmetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-4,5-dihydro-3Hbenzo[b] [1,4]diazepin-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 2- [3-(5-hydroxymetyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(izobutylmetylamíno)- 4-oxo236 «· ··
B · · « • · ·* • · · «
4,5-dihydro-3H-benzo [b] [1,4] diazepín-7-karbonitrilu (príklad lll) (200 mg, 0,45 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom v DMF podía metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (140 mg, 63 %).
MS (ISP) 497,3 [(M+H)4]; t.t. 174 °C.
Príklad 138
7-(Izobutylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 117) (300 mg, 0,62 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetlooranžová pena (80 mg, 24 %).
MS (ISP) 540,5 [(M+H)4].
Príklad 139
7-(Izobutylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4- [3- (5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-8metyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 132) (200 mg, 0,46 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne
237 ·· ·· ·· · -**· · « * · · · ··· · · · • ' · · · · · ·♦·· · · i ·' • · · · · * ! ..
.. «· ·· · ·· a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidinom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (50 mg, 22 %).
MS (ISP) 486,4 Ĺ(M+H)+J ; 1.1. 177 °C.
Príklad 140
8-(Izobutylmetylamíno)-2 - (3-{5-[(izobutylmetylamíno) metyl] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo [b] [1,4] diazepín-7-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 2-[3-(5-hydroxymetyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-(izobutylmetylamíno)-4-oxo4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-karbonitrilu (príklad 111) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetane a následnou reakciou zodpovedajúceho chloridu s N-izobutylmetylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (100 mg, 39 %).
MS (ISP) 513,4 [(M+H)+]; t.t. 169 °C.
Príklad 141
7- (Izobutylmetylamíno)-4- (3-{5-[(izopropylmetylamíno)metyl][1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-8-trifluórmetyl-1,3 -dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 117) (260 mg, 0,53 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s N-izopropylmetylamínom v DMF podlá metódy opísanej v
238 ·· ·· • · · • · ·· • · · • · · príklade 45. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (70 mg, 24 %)
MS (ISP) 542,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 157 °C.
Príklad 142
8-Chlór-4-[3-(5-cyklopentylamínometyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl] -7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] -7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s cyklopentylamínom v DMF podía metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (170 mg, 67 %).
MS (ISP) 506,3 [(M+H)+]; t.t. 174 °C.
Príklad 143
4- (3-{5-[(Cyklopropylmetylamíno)metyl] [1,2,3] triazol-l-yl}fenyl)-7-(izobutylmetylamíno)-8-metyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl [1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-8metyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ónu (príklad 132) (250 mg, 0,58 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s cyklopropylmetylamínom v DMF podlá metódy opísanej v
239
· · · · · príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (50 mg, 18
%) ·
MS (ISP) 486,4 [ (M+H) +] ; t.t. 184 °C.
Príklad 144
8-Chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(5-piperidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 101) (220 mg,
0,49 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s piperidínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (250 mg, 99 %) .
MS (ISP) 520,3 [(M+H)+]; t.t. 169 °C.
Príklad 145
8-Chlór-4-{3-[5-(izopropylamínometyl) [1,2,3] triazol-l-yl]fenyl}-7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ónu (príklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s izopropylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (160 mg, 67 %).
240
MS (ISP) 480,3 [(M+H)+] ; 1.1. 208 °C.
Príklad 146 ·· ·· • · · · • · « * • · · *
8-Chlór-7-(izopropylmetylamíno)-4-[3-(5-{[(2-metoxyetyl)metylamíno]metyl}[1,2,3] triazol-l-yl) fenyl] -1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl] -7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ónu (príklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s N-(2-metoxyetyl)metylamínom v DMF podía metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (120 mg, 47 %) .
MS (ISP) 510,4 [(M+H)+]; t.t. 119 °C.
Príklad 147
8-Chlór-4-(3-{5-[(cyklopropylmetylamíno)metyl][1,2,3]triazoll-yl}fenyl)-7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3 -(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s amínometylcyklopropánom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (150 mg, 61 %) ·
241 • · • · · • · ·· · ·· ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· * · · • · · « • · · ···♦ • · ·
MS (ISP) 592,2 [ (M+H)+] ; 1.1. 151 °C.
Príklad 148
8-Chlór-7-(izopropylmetylamíno)-4-(3-{5-[(izopropylmetylamíno)metyl] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl) -1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ónu (príklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s N-izopropylmetylamínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (120 mg, 49 %) ·
MS (ISP) 494,3 [(M+H)+] ; 1.1. 180 °C.
Príklad 149
8-Chlór-4- (3-{5-[(izobutylmetylamíno)metyl] [1,2,3]triazol-1yl}fenyl)-7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetvl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ónu (príklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s N-izobutylmetylamínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (190 mg, 75
242 • · • · · • ···· • · · · • · ·» • · · · • · · · ·· *· • · · • * · ’ • · · ··· • · · ·· ·
MS (ISP) 508,4 [(M+H)4]; t.t. 182 °C.
Príklad 150
4-[3-(5-Dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno) -8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 119) (200 mg, 0,42 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s dimetylamínom v DMF podía metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (80 mg, 38 %).
MS (ISP) 500,4 [(M+H)4]; t.t. 197 °C.
Príklad 151
7-(Izopropylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4- [3- (5hydroxymety-[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(i zopropylmetylamíno)- 8 - tri fluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 119) (200 mg, 0,42 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (140 mg, 63 %).
243 ·· · • · · · • · · · · • ······ • · · · • · · • · « • ·· · · • · ·· • · · · • · ·· • · · · • · « · ·· ··
MS (ISP) 526,2 [(M+H)+] ; 1.1. 175 °C.
Príklad 152
7-(Izopropylmetylamíno)-4 - (3-{5-[(izopropyImetylamino)metyl)] [1,2,3] triazol-l-yl}fenyl)-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]- 7 -(izopropylmetylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrohenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 119) (220 mg, 0,47 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s N-izopropylmetylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (110 mg, 45 %) .
MS (ISP) 528,4 [(M+H)+] ; 1.1. 182 °C.
Príklad 153
4- (3-{5-[(Cyklopropylmetylamíno)metyl] [1,2,3] triazol-l-yl}fenyl)-7-(izopropylmetylamíno)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[h] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl [1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrohenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 119) (210 mg, 0,44 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s amínometylcyklopropánom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (110 mg, 47
244 • · • · · • ····
MS (ISP) 526,2 [ (M+H)+] ; 1.1. 152 °C.
Príklad. 154
8-Chlór-4-[3 -(5-cyklopropylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s cyklopropylamínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (40 mg, 17 %).
MS (ISP) 478,4 [(M+H)+] ; 1.1. 144 °C.
Príklad 155
4-{3-[5-(Izopropylamínometyl)[1,2,3]triazol-l-yl]fenyl}-7(izopropylmetylamíno)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl [1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ónu (príklad 119) (236 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s izopropylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (100 mg, 39 %).
MS (ISP) 514,4 [(M+H)+]; 1.1. 191 °C.
245 • · • · « • ·· ·· ·· · · • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · • « · · • · · · · · · • · ·
Príklad 156
8-Chlór-4-{3-[5-(izobutylamínometyl) [1,2,3] triazol-l-yl]fenyl·}-7- (izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ónu (príklad 96) (220 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s izobutylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (160 mg, 65 %).
MS (ISP) 494,4 [(M+H)4]; 1.1. 182 °C.
Príklad 157
-[3 -(5-Cyklopropylamínometyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7 (izopropylmetylamíno)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4- [3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 119) (236 mg, 0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s cyklopropylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (70 mg, 27 %).
MS (ISP) 512,4 [(M+H)4]; t.t. 178 °C.
246 ·· ·· • · · > B ·· » · · · » · · « • · · · • * · • ♦ · · • · · » » · • · · ·« · ·· · • · · • · · · • · ·<·· • · · ·· ·
Príklad 158
7-(Izobutylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diäžépin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-8metyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 132) (180 mg, 0,42 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (106 mg, 52 %).
MS (ISP) 486,5 [(M+H)4]; t.t. 164 °C.
Príklad 159
4-[3-(5-Cyklopropylamínometyl[1,2,4] triazol-l-yl)fenyl]-7(izobutylmetylamíno)-8-metyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3] triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-8metyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 132) (180 mg, 0,42 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s cyklopropylamínom v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (108 mg, 55 %).
MS (ISP) 472,4 [(M+H)4]; t.t. 114 °C.
247 · · «· 9· » · · · ♦ · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · • ···· · • · • * • · < • ··· • · · ·· ·
Príklad 160
8-Chlór-7-izopropylamíno-4-[3-(3-metylízoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (4-chlór-5-izopropylamíno-2-{3-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl] - 3-oxopropionylamíno}fenyl)karbamovej kyseliny (príklad
M112) (0,16 g, 0,31 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (120 mg, 93 %) .
MS (ISP) 409,4 [ (M+H)+] ; t.t. 225 °C.
Príklad 161
8-Chlór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-7-izopropylamíno-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-izopropylamíno-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,3]triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M113) (0,37 g, 0,60 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (209 mg, 82 %).
MS (ISP) 425,4 [(M+H)+]; t.t. 250 °C.
Príklad 162
8-Chlór-7-(metylpropylamíno)-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
248 ·· ·· » · · · » · ·♦ • · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • ···♦· * · · »··· ··
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-(metylpropylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran- 2 -yloxymetyl) [1,2,4]triazol-l-yl]fenyljpropionylamínoj fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M114) (1,47 g, 2,29 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (1,0 g, 99 %).
MS (ISP) 439,5 [(M+H)4]; t.t. 192 °C.
Príklad 163
8-Chlór-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,4] triazol-l-yl)fenyl]-7(izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (RS)-[4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)-2-(3-oxo-3-{3-[5-(tetrahydropyran- 2 -yloxymetyl) [1,2,4] triazol-l-yl]fenyljpropionylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (príklad M115) (0,61 g, 0,93 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (290 mg, 69 %) .
MS (ISP) 453,5 [(M+H)4]; t.t. 195 °C.
Príklad 164
8-Chlór-7-(metylpropylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7-(metylpropylamíno) -4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 162) (220 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom
249
·· · ·· · • · · · ·« • ··· · ··· • t · ···· · · · ···· • · · · · · ·· · ·· · v DMF podľa metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (114 mg, 46 %).
MS (ISP) 492,3 [(M+H)*]; t.t. 183 °C.
Príklad 165
8-Chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-lylmetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-4-[3-(5hydroxymetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 163) (200 mg,
0,44 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s pyrrolidínom v DMF podía metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (99 mg, 44 %).
MS (ISP) 506,4 [(M+H)*]; t.t. 164 °C.
Príklad 166
8-Chlór-4-[3-(5-dimetylamínometyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-7(metylpropylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7-(metylpropylamíno) -4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (príklad 162) (220 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s dimetylamínom v DMF podlá metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (93 mg, 540 %).
250 ·· ·· • · · β • · ·· • ♦ · · · • · · · • · · · • · · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · • · · · • · · ♦ ·«· • · · ·· ·
MS (ISP) 466,4 [ (M+H)+] ; t.t. 170 °C.
Príklad 167
8-Chlór-4-[3-(5-cyklopropylamínometyl[1,2,4] triazol-l-yl)fenyl] -7-(metylpropylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z 8-chlór-7-(metylpropylamíno) -4-[3-(5-hydroxymetyl[1,2,4] triazol-l-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ónu (príklad 162) (220 mg,
0,50 mmol) reakciou s tionylchloridom v dichlórmetáne a následným spracovaním zodpovedajúceho chloridu s cyklopropylamínom v DMF podía metódy opísanej v príklade 45. Získa sa ako svetložltá pevná látka (95 mg, 40 %) .
MS (ISP) 478,4 [(M+H)+]; t.t. 123 °C.
Príklad 168
4-[3-Hydroxymetyl [1,2,4]triazol-l-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno) - 8-metyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Pripraví sa z (RS) - [5-(izobutylmetylamíno)-4-metyl-2-(3oxo-3-{3 -[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) [1,2,4]triazol-lyl] f enyljpropionylamíno) fenyl] karbamovej kyseliny (príklad
M116) (0,96 g, 1,51 mmol) spracovaním s TFA v CH2CI2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (480 mg, 73 %) .
MS (ISP) 433,6 [(M+H)+] ; t.t. 191 °C.
251 • · • · · • · · · ·
Príklad 169
7-(Metylpropylamíno)-4-(3-[1,2,4]triazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[bj [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-(metylpropylamíno)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M117) (0,31 g, 0,55 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (192 mg, 78 %).
MS (ISP) 443,4 [(M+H)4]; 1.1. 185 °C.
Príklad 170
7-(Metylpropylamíno)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [5-(metylpropylamíno)-2 -[3-oxo-3 -(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M118) (0,33 g, 0,59 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (115 mg, 44 %) .
MS (ISP) 443,4 [(M+H)4]; t.t. 147 °C.
Príklad 171
7-(Izobutylmetylamíno)-4-(3-pyrazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
252
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5-(izobutylmetylamíno)-2-[3-oxo-3-(3-pyrazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4-trifluórmetylfenyl[karbamovej kyseliny (príklad M119) (0,49 g, 0,85 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (324 mg, 83 %) .
MS (ISP) 454,4 [(M-H)']; t.t. 182 °C.
Príklad 172
4-[8-(Izopropylmetylamíno)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitril
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-[3-(2-kyanopyridin-4-yl)-3-oxopropionylamíno]-5-(izopropylmetylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (príklad M120) (0,67 g, 1,2 9 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (210 mg, 41 %) .
MS (ISP) 400,3 [(M-H)']; t.t. 189 °C.
Príklad 173
8-Chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-(3-[l,2,4]triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)-2-[3-OXO-3-(3-[1,2,4]triazoll-ylf enyl)propionylamíno]fenyljkarbamovej kyseliny (príklad
M121) (0,76 g, 1.41 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako svetlooranžová pevná látka (530 mg, 89 %) .
253 • · • · ·· • · · • · · • · · ·
MS (ISP) 423,4 [(M+H)4]; t.t. 213 °C.
Príklad 174
-(Izobutylmetylamíno)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Pripraví sa z {5-(izobutylmetylamíno)-2-[3-oxo-3-(3[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno]-4trifluórmetylfenyl(karbamovej kyseliny (príklad M122) (0,50 g,
0,87 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (350 mg, 88 %). MS (ISP) 457,5 [(M+H)4]; t.t. 198 °C.
Príklad 175
8-Chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-(izobutylmetylamíno)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazoll-ylfenyl ) propionylamíno] f enyljkarbamove j kyseliny (príklad
M123) (0,17 g, 0,31 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (100 mg, 75 %) .
MS (ISP) 423,5 [(M+H)]; t.t. 85 °C.
Príklad 176
7- (Izobutylmetylamíno)-4-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
254 • * •« · · · · • · · · · · · • · · · · · · • · · ··· ······· · ···· ···· · · · · · · ·· ·· ·· « ·· ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5 -(izobutylmetylamíno)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl) propionylamíno] -4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M124) (0,44 g, 0,77 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (170 mg, 49 %).
MS (ISP) 457,5 [(M+H)4]; 1.1. 202 °C.
Príklad 177
4-(3-Imidazol-1-ylfenyl)-7-izobutylamíno-8-trifluórmetyl-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {2-[3-(3-imidazol-1-ylfenyl)-3-oxopropionylamíno]-5-izobutylamíno-4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M125) (0,43 g, 0,77 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (260 mg, 76 %).
MS (ISP) 442,4 [(M+H)]; 1.1. 221 °C.
Príklad 178
8-Chlór-4-(3-imidazol-1-ylfenyl)-7-izobutylamíno-1,3-dihydrobenzo[b][I,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-2-[3-(3-imidazol-l-ylfenyl)-3-oxopropionylamíno]-5izobutylamínofenyljkarbamovej kyseliny (príklad M126) (0,33
255 • · • · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· ·· g, 0,6 3 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (240 mg, 94 %). MS (ISP) 408,4 [(M+H)+] ; 1.1. 212 °C.
Príklad 179
8-Chlór-7-(izobutylamíno)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-(izobutylamíno)-2-[3-oxo-3-(3 -[1,2,3]triazol-lylf enyl) propionylamíno] f enyl}karbamove j kyseliny (príklad M127) (0,22 g, 0,42 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (90 mg, 53 %) .
MS (ISP) 407,3 [(M-H)']; 1.1. 249 °C.
Príklad 180
7-(Izobutylamíno)-4-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1 ,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5- (izobutylamíno)-2- [3-oxo-3-(3-[1,2,3]triazol-l-ylfenyl)propionylamíno] -4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M128) (0,34 g, 0,61 mmol) spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (150 mg, 56 %) .
MS (ISP) 443,4 [(M+H)+] ; 1.1. 212 °C.
256 ·· ·· » · · • · ·· • · · ·
Príklad 181
8-Chlór-7-(izobutylamíno)-4-(3-(1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-1,3d-ihydrobenzo [b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {4-chlór-5-(izobutylamíno)-2-[3-oxo-3-(3-(1,2,4] triazol-lylfenyl) propionylamíno] f enyl}karbamovej kyseliny (príklad M129) (0,39 g, 0,74 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetlooranžová pevná látka (270 mg, 89 %).
MS (ISP) 407,3 [(M-H)']; 1.1. 222 °C.
Príklad 182
7-(Izobutylamíno)-4-(3-[1,2,4]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmety1-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru {5- (izobutylamíno)-2-[3-oxo-3-(3-[1,2,4] triazol-l-ylfenyl)propionylamíno] -4-trifluórmetylfenyl}karbamovej kyseliny (príklad M130) (0,43 g, 0,77 mmol) spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získaná ako svetlohnedá pevná látka (270 mg, 61 %).
MS (ISP) 441,3 [(M-H)'],· 1.1. 191 °C.
Príklad 183
8-Chlór-7-(etylmetylamíno)-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2 yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
257 ·« ·· • · · ·
9·· • · · · • · · · ·· ·· • · · • · · • · · · • · ♦ ··*· • · · « · · • 9 9» • · · 9 · · • · · • · ·
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(etylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (0,15 g) (príklad J7) a 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (0,23 g) (príklad K27) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,14 g) .
MS (ISN) 439,2 [(M-H)']; 1.1. 136 až 137 °C.
Príklad 184
8-Chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J8) a 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) tiazol-2-yl] fenyl]propiónovej kyseliny (0,23 g) (príklad K27) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,10 g) .
MS (ISN) 453,2 [(M-H)']; t.t. 211 až 213 °C.
Príklad 185
8-Chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amino-4-chlór-5-(izopropylmetylamíno) fenyl]karbamovej
258 ·· ·· • · · • · ·· • · ♦ • · · ·· ·· • · · • · · • · · * • · · · * · «· · • · · • · · · • · · · · · • · · ·· · kyseliny (0,17 g) (príklad J26) a 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2 -yloxymetyl) tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (príklad K27) (0,23 g) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetlohnedá pevná látka (0,05 g).
MS (ISP) 455,2 [ (M+H)+] ; t.t. 193 až 195 °C.
Príklad 186
8-Chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izobutylmetylamíno) fenyl] karbamovej kyseliny (0,23 g) (príklad J27) a 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (0,32 g) (príklad K27) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,06 g) .
MS (ISP) 469,1 [(M+H)+] ; t.t. 135 až 136 °C.
Príklad 187
8-Chlór-7-(etylmetylamíno)-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(etylmetylamíno)fenyl] karbamovej kyseliny (0,15 g) (príklad J7) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl] fenyl]propiónovej kyseliny
259 « ♦ · · • · · · · a « ·* · a * · · · · a · a · · • · · · a » · • · · a · · · • · · Λ · · · (0,22 g) (príklad Kll) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,10 g).
MS (ISN) 423,1 [(M-H)’]; t.t. 165 až 166 °C.
Príklad 188
8-Chlór-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl-7-(metylpropylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J8) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (0,22 g) (príklad Kll) podía všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,10 g).
MS (ISP) 437,2 [(M-H)']; t.t. 166 až 167 °C.
Príklad 189
8-Chlór-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno) -I,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izopropylmetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (0,17 g) (príklad J26) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3[4- (tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (0,22 g) (príklad Kll) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční
260 ·· ·· <* · · · • · ·· • · · · • * · · ·« ·· «· · ·· · • · · • · · · • · ·«·· · • · · ·· · « 9 · • · · « • · ··· ♦ · · ·« · sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,05 g).
MS (ISP) 439,3 [(M+H)4] ; 1.1. 143 až 145 °C.
Príklad 190
8-Chlór-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamino)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(izobutyimetylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (0,23 g) (príklad J27) a terc-butylesteru 3-oxo-3[3-[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2yl]fenyl]propiónovej kyseliny (0,31 g) (príklad Kll) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,18 g).
MS (ISP) 453,3 [(M+H)4]; t.t. 166 až 167 °C.
Príklad 191
8-Chlór-7-dimetylamino-4-[3-(4-metylamínometyltiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
a) 8-Chlór-4-[3-(4-chlórometyltiazol-2-yl)fenyl]-7dimetylamíno-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zmes 8-chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (0,38 g) (príklad 19) a tionylchloridu (0,1 ml) v CH2C12 sa zahrieva na teplotu 40 °C počas 2 hodín. Heterogénna zmes sa odparí vo
261 • · • · • · · · • · · · · • · · • · · vákuu a zvyšok sa trituruje s AcOEt a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,44 g) ako svetlohnedá pevná látka, MS (ISP) 445,1 [(M+H)+] .
b) 8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(4-metylamínometyltíazol-2yl)fenyl] -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zmes 8-chlór-4-[3-(4-chlórometyltiazol-2-yl)fenyl]-7dimetylamíno-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ónu (89 mg) a KI (3 mg) v 8M roztoku metylamínu v EtOH (1 ml) sa mieša pri teplote 20 °C počas 20 hodín. Pridá sa voda (25 ml) a pH zmesi sa upraví na 11 pridaním 2N NaOH. Zrazenina sa zoberie filtráciou a čistí sa chrómatografiou na silikagéli za použitia MeOH ako eluentu. Produkt sa mieša s 20% vodným MeOH (10 ml) a pevná látka sa izoluje filtráciou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (49 mg) ako žltý prášok.
MS (ISP) 440,2 [(M+H)+] ; 1.1. 129 až 130 °C.
Príklad 192
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(4-morfolin-4-ylmetyltiazol-2yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepín-2-ón
Zmes 8-chlór-4-[3-(4-chlórometyltiazol-2-yl)fenyl]-7dimetylamíno-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (89 mg) (príklad 191a), morfolínu (0,17 ml) a KI (3 mg) v EtOH (0,5 ml) sa mieša pri teplote 60 °C počas 3 hodín. Do studeného roztoku sa pridá voda (25 ml) a zrazenina sa zoberie filtráciou a čistí sa chrómatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/acetón (1:1)' ako eluentu. Produkt sa mieša s 20% vodným MeOH (20 ml) , pH zmesi sa upraví na 11 pridaním IN NaOH a pevná látka sa nasledovne izoluje
262 filtráciou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (55 mg) ako žltý prášok.
MS (ISP) 496,2 [(M+H)+); t.t. 138 až 143 °C.
Príklad 193
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(2-hydroxymetyltiazol-4-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
a) 4-(3-Brómoacetylfenyl)-8-chlór-7-dimetylamíno-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Roztok terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-(2-bróm-l,1-dimetoxyetyl)fenyl]propiónovej kyseliny (2,34 g) (príklad K28) a tercbutylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínoŕenyl)karbámovej kyseliny (príklad J2) (1,57 g) v toluéne (16 ml) sa zahrieva na teplotu 100 °C počas 5 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a surový produkt sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi CH2Cl2/AcOEt (1:20) ako eluentu. Roztok čisteného materiálu (2,4 g) v zmesi CH2C12/TFA (1:1, 30 ml) sa mieša pri 2 0 °C počas 15 minút a potom sa odparí. Zvyškový olej sa rozpustí v AcOEt a roztok sa premyje s IN HCI a solankou, suší sa a odparí. Zvyšok sa kryštalizuje zo zmesi AcOEt/EtO a získa sa 4-(3-brómoacetylfenyl)-8-chlór-7dimetylamíno-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón ako svetlohnedá pevná látka.
b) 8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(2-hydroxymetyltiazol-4-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zmes 4-(3-brómoacetylfenyl)-8-chlór-7-dimetylamino-1,3 dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (0,22 g) a 2-(terc-butyl263 • · 4 ·· • · · • 4
• · · • · · • · · · • · 4 « 4 · • · 4 karbonyloxy)tioacetamidu (0,11 g) v EtOH (3 ml) sa zahrieva na teplotu 80 °C počas 0,5 hodín. Roztok sa zriedi s AcOAt, premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí. Zvyšok sa mieša v zmesi MeOH (8 ml) a 1,5N KOH (8 ml) pri teplote 20 °C počas 20 minút. Pridá sa voda a vyzrážaný produkt sa zoberie filtráciou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,9 g) ako žltý prášok.
MS (ISP) 427,3 [(M+H)+ ] ; 1.1. 176 až 178 °C.
Príklad 194
4-[3-(2-Amínotiazol-4-yl)fenyl]-8-chlór-7-dimetylamíno-l,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zmes 4 -(3-brómoacetylfenyl)- 8-chlór-7-dimetylamino-1,3 dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (0,73 g) (príklad 193a) a tiomočoviny (0,13 g) v THF (10 ml) sa zahrieva na 60 °C počas 15 minút. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou. Organická vrstva sa suší a odparí a zvyšok sa mieša s CH2CI2 a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,14 g) ako žltá pevná látka.
MS (ISN) 410,2 [(M-H)+]; t.t. 247 až 248 °C.
Príklad 195
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-[3-(2-etylamínotiazol-4-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zmes 4-(3-brómoacetylfenyl)-8-chlór-7-dimetylamíno-l,3dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ónu (130 mg) (príklad 193a) a N-etyltiomočoviny (31 mg) v THF (3 ml) sa zahrieva na 60 °C počas 15 minút. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa s
264 • 4 • ·· • · · • 4444 nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou. Organická vrstva sa suší a odparí a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:1) ako eluentu. Čistený produkt sa tríturuje s Et2O a získa sa zlúčenina uvedená v názve (24 mg) ako žltá pevná látka.
MS (ISP) 440,3 [(M+H)+] ; 1.1. 122 až 123 °C.
Príklad 196
N-{4-[3-(7-Chlór-8-dimetylamíno-4-oxo-4,5-dihydro-3H-benzo[b] [1,4] diazepin-2-yl)fenyl]tiazol-2-yl}guanidín
Zmes 4-(3-brómacetylfenyl)-8-chlór-7-dimetylamíno-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (130 mg) (príklad 193a) N-amidinotiomočoviny (35 mg) v THF (3 ml) sa zahrieva na teplotu 60 °C počas 1 hodiny. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa s nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou. Organická vrstva sa suší a odparí a zvyšok sa čistí stĺpcovou chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/MeOH (20:1) ako eluentu. Čistený produkt sa kryštalizuje z acetónu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (22 mg) ako žltá pevná látka.
MS (ISP) 454,2 [(M+H)1]; t.t. 221 °C, rozklad.
Príklad 197
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-{3-[2-(pyridin-4-ylamíno)tiazol-4yl] fenyl}-l,3-dihydrohenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zmes 4-(3-brómoacetylfenyl)-8-chlór-7-dimetylamino-1,3díhydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ónu (130 mg) (príklad 193a) a 1-(4-pyridyl)-2-tiomočoviny (46 mg) v THF (3ml) sa zahrieva na
265 °C počas 45 minút. Zmes sa zriedi s AcOEt a premyje sa s nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou. Organická vrstva sa suší a odparí a zvyšok sa trituruje s Et2O a získa sa zlúčenina uvedená v názve.
MS (ISP) 489,2 [ (M+H)+] ; 1.1. 231 až 234 °C.
Príklad 198
8-Chlór-4-[3-(2-metyloxazol-4-yl)fenyl] -7-(metylpropylamíno)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-chlór-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J8) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-(2-metyloxazol-4-yl)fenyl]propiónovej kyseliny (0,17 g) (príklad K29) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,07 g).
MS (ISP) 423,2 [(M+H)*]; 1.1. 163 až 164 °C.
Príklad 199
4- [3- (4-Hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-8-metyl-7-(metylpropylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-metyl-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (0,21 g) (príklad J24) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3 -[4(tetrahydropyran-2-yloxymetyl) tiazol-2-yl] fenyl] propiónovej kyseliny (príklad K27) (0,31 g) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční
266 • · · · · * · ·· ·· ·· · sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,09 g).
MS (ISP) 435,3 [(M+H)4]; 1.1. 222 až 224 °C.
Príklad 200
4-[3-(4-Hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-metyl-7-(metylpropylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-4-metyl-5-(metylpropylamíno)fenyl]karbamovej kyseliny (0,21 g) (príklad J24) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-[4(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (príklad Kll) (0,31 g) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,16 g) .
MS (ISP) 419,3 [(M+H)4]; t.t. 200 až 202 °C.
Príklad 201
7-Dimetylamíno-4-[3 -(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2 -amino-5-dimetylamíno-4-1ri fluór-mety1f enyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3[4- (tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (príklad K27) (0,23 g) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,12 g).
267 ·· ·· ·· · • · · · · · · • · ·· · · · · • · · · ·· ··
MS (ISP) 461,2 [(M+H)4]; t.t. 198 až 199 °C.
Príklad 202
7-Dimetylamino-4 -[3 -(4-hydroxymetyloxazol-2-y1)fenyl] -8-trifluórmetyl-l, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3[4-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)oxazol-2-yl] fenyl]propiónovej kyseliny (0,22 g) (príklad Kll) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2CI2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,11 g) .
MS (ISP) 445,0 [(M+H)4]; 1.1. 197 až 198 °C.
Príklad 203
4- [3-(4-Hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno)-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (0,17 g) (príklad J35) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3[4- (tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-2-yl]fenyl]propiónovej kyseliny (príklad K27) (0,23 g) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,06 g) .
MS (ISP) 489,2 [(M+H)4]; 1.1. 177 až 180 °C.
268 ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· · • · • · · • · · · · • · • · · • · · • · · · • · · ·· ·· • · · ·· ·
Príklad 204
7-Dimetylamino-4-[3-(5-hydroxymetyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl] -8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluór-metylfenyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]fenyl [propiónovej kyseliny (0,23 g) (príklad K30) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklízácia spracovaním s TFA v CH2CI2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (0,06 g).
MS (ISP) 462,1 [(M+H)+j ; t.t. 242 až 246 °C.
Príklad 205
7-Dimetylamino-4-{3-[5-(2-hydroxyetyl) [1,3,4] tiadiazol-2-yl]f enyl}-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,3,4]tiadiazol-2yljfenyl)propiónovej kyseliny (0,24 g) (príklad K31) podía všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklízácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (0,06 g).
269
MS (ISN) 474,2 [(M-H)’]; t.t. 234 až 237 °C.
Príklad 206
7-Dimetylamíno-4-[3 -(5-hydroxymetyl[1,3,4] oxadiazol-2-yl)fenyl ] - 8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (1,44 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]oxadiazol-2-yl]fenyl}propiónovej kyseliny (2,17 g) (príklad K32) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (0,88 g).
MS (ISP) 463,2 [(M+NH4)+].
Príklad 207
7-Dimetylamino-4-{3-[5-(2-hydroxyetyl) [1,3,4]oxadiazol-2-yl]f enyl}-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3{5-[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,3,4]oxadiazol-2yl}fenyl)propiónovej kyseliny (0,23 g) (príklad K33) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (0,88 g).
270 ·« ·· ·· · ·· · ·«·· · · · · · · • ··· · · · · · · · • · · · « · ·····«· ····· ···· · · · · · · ·· ·· ·· · ·· ·
MS (ISP) 460,2 [(M+H)4]; t.t. 237 °C, rozklad.
Príklad 208
7-Dimetylamíno-4-(3-oxazol-4-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluór-metylfenyl)karbamovej kyseliny (96 mg) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-(3-oxazol4-ylfenyl)-3-oxopropiónovej kyseliny (103 mg) (príklad K34) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (50 mg).
MS (ISP) 415,2 [(M+H)4]; t.t. 218 až 219 °C.
Príklad 209
7-Dimetylamíno-4-(3-tíazol-4-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino- 5-dimetylamino-4-1ri fluórme tylf enyl)karbamove j kyseliny (96 mg) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-(3tiazol-4-ylfenyl)propiónovej kyseliny (109 mg) (príklad K35) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (61 mg).
MS (ISP) 431,2 [(M+H)4]; t.t. 200 °C, rozklad.
271 ·« · · ·· · • · · · · · · • ··« · ··· • · · ··· · · · · ·
Príklad 210
7-Dimetylamíno-4-[3-(2-metyloxazol-4-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-[3-(2metyloxazol-4-yl)fenyl]- 3-oxopropiónovej kyseliny (0,18 g) (príklad K29) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,04 g).
MS (ISP) 429,3 [ (M+H)+] ; 1.1. 192 až 193 °C.
Príklad 211
7-Dimetylamíno-4-[3-(5-metyloxazol-4-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4 -trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-[3-(5metyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (0,18 g) (príklad K36) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,13 g) .
MS (ISP) 429,3 [(M+H)4]; 1.1. 238 až 239 °C.
272 • · ·· • · · · • · · · • · · · • · · • « « • · * · • · · · · · · · • · · • · · • · · • · · · • ♦ ·· · · • · · ·· ·
Príklad 212
7-Dimetylamíno-4-[3-(2-metyl-5-propyloxazol-4-yl)fenyl]-8t ri fluermety1-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (80 mg) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-(3-(2metyl-5-propyloxazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (103 mg) (príklad K37) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (20 mg).
MS (ISP) 471,2 [(M+H)+] ; t.t. 211 až 212 °C.
Príklad 213
7-Dimetylamíno-4- [3-(5-metyltiazol-4-yl)fenyl] -8-trifluórmetyl-l, 3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl) karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-[3-(5metyltiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (0,19 g) postupu M. V získanom skupina a uskutoční sa (príklad K38) podlá všeobecného materiáli sa odstráni chrániaca cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,06 g) .
MS (ISP) 445,2 [(M+H)+]; t.t. 214 až 215 °C.
273 • ·
Príklad 214
7-Dimetylamíno-4-[3-(2,5-dimetyltiazol-4-yl)fenyl]-8-trífluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamino-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (48 mg) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-[3-(2,5metyltiazol-4-yl)fenyl]-3-oxopropiónovej kyseliny (50 mg) (príklad K39) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako svetložltá pevná látka (38 mg).
MS (ISP) 459,2 [(M+H)4]; t.t. 208 až 209 °C.
Príklad 215
7-Dimetylamíno-4-[3-(2-hydroxymetyltiazol-4-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
a) 4-(3-Brómoacetylfenyl)-7-dimetylamíno-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón
Roztok terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (príklad J6) (0,32 g) a terc-butylesteru 3-oxo-3-[3-(2-brómo-l,1-dimetoxyetyl)fenyl]propiónovej kyseliny (0,43 g) (príklad K28) v toluéne (3 ml) sa zahrieva na 100 °C počas 2 hodín. Rozpúšťadlo sa odparí vo vákuu a surový produkt sa čistí chrómatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/hexán (1:3) ako eluentu. Roztok čisteného materiálu (0,57 g) v zmesi CH2Cl2/TFA (1:1, 7 ml) sa
274 ·· · ·· ·· ·· · «··· · 4 · » · • · ·· ·«·· · · · · • · · · · · · ···· · · * ···· ·«····· » · · ·· ·· ·· · ·· · mieša pri 20 °C počas 15 minút a potom sa odparí. Zvyškový olej sa rozpustí v AcOEt a roztok sa premyje s IN HCI a solankou, suší sa a po odparení sa získa surový 4-(3brómoacetylf enyl)- 7-dimetylamino-8-tri fluórmetyl-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón (0,22 g) ako svetlohnedá pevná látka.
b) 7-Dimetylamíno-4-[3-(2-hydroxymetyltiazol-4-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zmes 4-(3-brómoacetylfenyl)-7-dimetylamíno-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónu (0,40 g) a 2-(terc-butylkarbonyloxy)tioacetamidu (0,21 g) v EtOH (5 ml) sa zahrieva na 80 °C počas 0,5 hodiny. Roztok sa zriedi s AcOEt, premyje sa nasýteným roztokom NaHCO3 a solankou, suší sa a odparí. Zvyšok sa mieša v zmesi MeOH (5 ml) a 1,5N KOH (5 ml) pri teplote 20 °C počas 20 minút. Pridá sa voda a vyzrážaný produkt sa zoberie filtráciou a čistí sa chromatografiou na silikagéli za použitia AcOEt ako eluentu a získa sa zlúčenina uvedená v názve (0,01 g) ako žltá pevná látka.
MS (ISP) 461,1 [(M+H)4].
Príklad 216
7- Dimetylamíno-4-[3-(2-hydroxymetyl-5-metyltiazol-4-yl)fenyl]8- trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluór-metylfenyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-metyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]fenyl}275 • · podía všeobecného chrániaca skupina propiónovej kyseliny (0,26 g) (príklad K40) postupu M. V získanom materiáli sa odstráni a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podía všeobecného poshupu N. Získa sa ako sveLj.oz±La pevná iatKa (0,11 g).
MS (ISP) 475,2 [(M+H)+] ; 1.1. 190 až 193 °C.
Príklad 217
7-Dimetylamíno-4-[3-(2-hydroxymetyl-5-propyltiazol-4-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (79 mg) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-propyl-2-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4-yl]fenyl}propiónovej kyseliny (138 mg) (príklad K41) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (45 mg) . MS (ISP) 503,2 [(M+H)+] ; 1.1. 112 až 114 °C.
Príklad 218
7- Dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyl-2-metyltiazol-4-yl)fenyl]8- trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amino-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[2-metyl-5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4yl] fenyl}propiónovej kyseliny (0,26 g) (príklad K42) podlá
276 • · · · • · · · · · ···· · · ····· všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,11 g) .
MS (ISN) 473,0 [(M-H)Ί ; t.t. 226 až 227 °C.
Príklad 219
7-Dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyltiazol-4-yl) fenyl] -8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-d ime t y1amino-4 -1 r i fluó rme t y1f enyl)karbamovej kyseliny (0,16 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-oxo-3{[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)tiazol-4yl]fenyljpropiónovej kyseliny (0,25 g) (príklad K43) podlá všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako nie celkom biela pevná látka (0,08 g).
MS (ISN) 459,3 [(M-H)'].
Príklad 220
4- (3-{5-[(Cyklopropylmetylamíno)metyl]tiazol-4-yl}fenyl) -7dimetylamíno-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2-ón
Zmes 7-dimetylamíno-4-[3-(5-hydroxymetyltiazol-4yl)fenyl]- 8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2ónu (príklad 219) (65 mg) a tionylchloridu (0,015 ml) v CH2C12 (0,3 ml) sa mieša pri 20 °C počas 1 hodiny. Heterogénna zmes
277 ·· ··
sa odparí vo vákuu a zvyšok sa suspenduje v EtOH (0,5 ml) . Pridá sa amínometylcyklopropán (0,12 ml) a KI (3 mg) a zmes sa mieša pri 8 0 °C počas 5 hodín. Zmes sa odparí vo vákuu a zvyšok sa čistí chromatografiou na silikagéli za použitia zmesi AcOEt/MeOH (50:1) ako eluentu. Vzniknutý produkt sa mieša s 20% vodným MeOH (10 ml) , pH zmesi sa upraví na 11 pridaním IN NaOH a pevná látka sa izoluje filtráciou a získa sa zlúčenina uvedená v názve (44 mg) ako nie celkom biela pevná látka.
MS (ISP) 514,3 [(M+H)+] ; 157 až 158 °C.
Príklad 221
7-Dimetylamíno-4-[3-(2-izopropyl-1H-imidazol-4-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-5-dimetylamíno-4-trifluórmetylfenyl)karbamovej kyseliny (0,13 g) (príklad J6) a terc-butylesteru 3-(3-(2izopropyl-3H-imidazol-4-yl)fenyl]- 3-oxopropiónovej kyseliny (0,20 g) (príklad K44) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu získa sa ako nie celkom biela pevná látka (0,10 g).
MS (ISP) 456,4 [(M+H)+]; 1.1. 150 °C, rozklad.
Príklad 222
4- [3-(5-Hydroxymetyl- [1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno) - 8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin2 - ón
278
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru [2-amíno-5-(metylpropylamíno)-4-trifluórmetylfenyl]karbamovej kyseliny (0,17 g) (príklad J35) a terc-butylesteru 3-oxo-3-{3[5-(tetrahydropyran-2-yloxymetyl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]fenyl}propiónovej kyseliny (0,23 g) (príklad K30) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2Cl2 podľa všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,02 g) . MS (ISP) 490,2 [(M+H)*]; t.t. 193 až 194 °C.
Príklad 223
8-Chlór-7-dimetylamíno-4-{3-[5-(2-hydroxyetyl)[1,3,4]tiadiazol-2-yl]fenyl}~l,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón
Zlúčenina uvedená v názve sa pripraví z terc-butylesteru (2-amíno-4-chlór-5-dimetylamínofenyl)karbamovej kyseliny (príklad Jl) (0,15) a surového terc-butylesteru 3-oxo-3-(3-{5[2-(tetrahydropyran-2-yloxy)etyl][1,3,4]tiadiazol-2-yl}fenyl)propiónovej kyseliny (0,24 g) (príklad K30) podľa všeobecného postupu M. V získanom materiáli sa odstráni chrániaca skupina a uskutoční sa cyklizácia spracovaním s TFA v CH2C12 podlá všeobecného postupu N. Získa sa ako žltá pevná látka (0,10 g). MS (ISN) 440,2 [(M-H'] ; 1.1. 198 až 200 °C.
279 • ·
Príklad I
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety nasledujúceho zloženia:
mg/tabletu
Aktívna zložka 100
Prášková laktóza 95
Biely kukuričný škrob 35
Polyvinylpyrrolidón 8
Karboxymetylovaný sodný škrob 10
Stearát horečnatý 2
Hmotnosť tablety 250
Príklad II
Obvyklým spôsobom sa pripravia tablety nasledujúceho zloženia:
Aktívna zložka mg/tabletu 200
Prášková laktóza 100
Biely kukuričný škrob 64
Polyvinylpyrrolidón 12
Karboxymetylovaný sodný škrob 20
Stearát horečnatý 4
Hmotnosť tablety 400
280 · · · • · · · • « ·· • · · · • · · · • · · · • · · · · · • · · · · · • · · · · ··· • ······· * ·· · • · · · · · ·· · ·· ·
Príklad III
Pripravia sa kapsule s nasledujúcim zložením:
mg/kapsulu
Aktívna zložka 50
Kryštalická laktóza 60
Mikrokryštálická celulóza 34
Mastenec 5
Stearát horečnatý 1
Hmotnosť naplnenej kapsule 150
Aktívna zložka s vhodnou veľkosťou častíc, kryštalická laktóza a mikrokryštálická celulóza sa homogénne navzájom zmiešajú, preosejú a potom sa primieša mastenec a stearát horečnatý. Finálna zmes sa plní do tvrdých želatínových kapsulí vhodnej veľkostí.
281 • ·
• · • · · • ···· ·

Claims (17)

  1. PATENTOVÉ NÁROKY
    1. Zlúčeniny všeobecného vzorca I
    I kde
    X je jednoduchá väzba alebo etyndiylová skupina; kde v prípade, že X je jednoduchá väzba,
    R1 je kyanoskupina, halogén, nižší alkyl,
    C3-Cs-cykloalkyl, nižšia alkoxyskupina, fluór-nižšia alkoxyskupina fluór-nižší alkyl, alebo je pyrrol-l-yl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným až tromi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí fluór, chlór, kyanoskupina, -(CH2)i-4hydroxyskupina, fluór-nižší alkyl, nižší alkyl, - (CH2) n-nižšia alkoxyskupina, - (CHZ) n-C (0) 0-R' ' , - (CH2) x-4-NR'R' ' , hydroxynižšia alkoxyskupina a - (CH2)n-CONR'R'' , alebo je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným alebo dvoma substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, fluór-nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, fluór-nižšia alkoxyskupina a kyanoskupina;
    282 • · • · • ···· · · · ···· • · · · · • · • · • · • · · v prípade, že X je etyndiylová skupina,
    R1 je fenyl, ktorý je nesubstituovaný alebo je substituovaný jedným až tromi substituentmi vybranými zo skupiny, ktorú tvorí halogén, nižší alkyl, fluór-nižší alkyl, C3-C6-cykloalkyl, nižšia alkoxyskupina a fluór-nižšia alkoxyskupina;
    R2 je -NR'R'', fluór-nižšia alkoxyskupina alebo 3oxopiperazin-l-yl, pyrrolidin-l-yl alebo piperidin-l-yl, pričom tieto kruhy sú prípadne substituované R'';
    R je vodík, nižší alkyl,
    C3-C6-cykloalkyl, fluór-nižší alkyl alebo
  2. 2-nižší alkoxy nižší alkyl;
    R' ' je vodík, nižší alkyl,
    C3-C6- cykloalkyl, fluór-nižší alkyl alebo
    2- nižší alkoxy nižší alkyl;
    - (CH2) 2-4-di-nižší alkylamínoskupina,
    - (CH2) 2_4-morfolinyl,
    - (CH2) 2.4-pyrrolidinyl,
    - (CH2) 2.4-piperidinyl alebo
  3. 3- hydroxy-nižší alkyl;
    Y je -CH= alebo =N-;
    R3 je halogén, nižší alkyl, fluór-nižší alkyl, nižšia alkoxyskupina, kyanoskupina,
    - (CH2)n-C(O) -OR' ' ,
    - (CH2)n-C(O) -NR'R' ' , alebo je prípadne substituovaný päťčlenný aromatický heterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom, fluór283 • · ·· ·· ·· · • · · · · · · • ··· * · · · » ·· · · · · ···· · · · ···
    ........... ;
    nižším alkylom, fluór-nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou, - (CH2)n-NR'R , - (CľH2)n-C(O)-OR , - (CH2) n-C (0)-NR'R , -(CH2)nSO2-NR'R, - (CH2) n-C (NH2) =NR , hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkyltioskupinou alebo nižším alkylom, ktorý je prípadne substituovaný fluórom, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou alebo karbamoyloxyskupinou;
    n je 0, 1, 2, 3 alebo 4;
    a ich farmaceutický prijateľné adičné soli.
    2. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde X je jednoduchá väzba.
    3. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde R1 je trifluórmetyl.
  4. 4. Zlúčeniny podľa nároku 3, kde R3 je kyanoskupina.
  5. 5. Zlúčeniny podlá nároku 4, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    4-(4-oxo-8-pyrrolidin-1-yl-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl)pyridín-2-karbonátril,
    4- [8-(cyklopropylmetylmetylamíno)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitrí1,
    4- [8-(cyklopropylmetylamíno)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro-3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonátril,
    4- [4-OXO-8-(2,2,2-trifluóretoxy)-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitril, a 4- [8- (izopropylmetylamíno)-4-oxo-7-trifluórmetyl-4,5-dihydro3H-benzo[b][1,4]diazepin-2-yl]pyridín-2-karbonitril.
  6. 6. Zlúčeniny podľa nároku 3, kde R3 je prípadne substituovaný päťčlenný aromatický heterocyklus, ktorý môže byť substituovaný atómom halogénu, fluór-nižším alkylom, fluór284 ·· · · • · · • · ·· • · · • · · ·· ·· (CH2)n-C(O) (CHo nižším alkoxylom, kyanoskupinou, - (CH2) n-NR'R'',
    OR, - (CH2) n-C (0)-NR'R , - (CH2)n-SO2-NR'R' (C (NH2)=NR'', hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkyltioskupinou alebo nižším aikyiom, ktorý je prípadne substituovaný fluórom, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou alebo karbamoyioxyskupinou.
  7. 7. Zlúčeniny podľa nároku 6, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    7-dimetylamíno-4- [3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón,
    7-dimetylamíno-4-[3-(2-metyl-2H-pyrazol-3-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    7-dimetylamíno-4-(3-imidazol-1-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3 dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón,
    7-(izopropylmetylamíno)-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón,
    7- (izobutylmetylamíno)-4-(3-{5[ (izopropylmetylamíno)metyl] [1,2,3]triazol-1-yl}fenyl)-8-trifluórmetyl-1, 3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón,
    7- (izopropylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidín-1-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    7- (metylpropylamíno)-4-(3-(1,2,3]triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    7-(izobutylmetylamíno)-4-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)-8-trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón,
    285 ·· ♦ · • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· • · · · • · · · · · • · « ·· · ·· · • · · « · · · • · · · · • · · •« ·
    4-(3-imidazol-1-ylfenyl)-7-izobutylamino-8-trifluórmetyl-1,3dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón,
    7-dimetylamíno-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l ,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    7-dimetylamíno-4-[3 -(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-8-trifluórmetyl-l ,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno]-8trifluórmetyl-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón, a 4-[3-(5-hydroxymetyl[1,3,4]tiadiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno)-8-trifluórmetyl-l,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin2 - ón.
  8. 8. Zlúčeniny podlá nároku 2, kde R1 je chlór.
  9. 9. Zlúčeniny podía nároku 8, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    8-chlór-7-izobutylamíno-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-7-(metylpropylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1.2.3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2ón,
    8-chlór-7-(izopropylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1.2.3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2ón,
    8-chlór-7-(izobutylmetylamíno)-4-[3-(5-pyrrolidin-l-ylmetyl[1.2.3] triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2ón,
    8 - chlór-4 -[3 -(5-dimetylamínometyl[1,2,3]triazol-1-yl)fenyl]-7 (izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    4-[3-(5-azetidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]- 8-chlór7- (izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    286 ·· ·· • · · · · • · ·· · • · · · · · • · · · · ·· ·· • ·· · • · · · · • · · · · · · • ···· · · ···· • · · · · • · · ·
    4-[3-(5-azetidin-1-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-8-chlór7- (izobutyimetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    8- chlór-7-(izobutyimetylamíno)-4-[3-(5-piperidin-l-ylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2ón,
    8-chlór-7-(izopropylmetylamíno)-4-(3-{5 -[(izopropylmetylamíno) metyl] [1,2,3]triazol-l-yl}fenyl) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-4-(3-{5-[(izobutyimetylamíno)metyl][1,2,3]triazol-1yl}fenyl)-7-(izopropylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]díazepin-2-ón,
    8-chlór-7-izopropylamíno-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]1.3- dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-7-(izobutyimetylamíno)-4-(3-[1,2,3] triazol-l-ylfenyl)1.3- dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-4-(3-imidazol-1-ylfenyl)-7-izobutylamíno-1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-7-(etylmetylamíno)-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno) -1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyltiazol-2-yl)fenyl]-7-(izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-7-(etylmetylamíno)-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4] diazepin-2-ón,
    8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(metylpropylamíno) -1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl)fenyl]-7-(izopropylmetylamíno) -1 , 3 -dihydrobenzo [b] [1,4]diazepin-2-ón, a
    287 ·« ·· • · · · • · ·· • · · · • · · · ·· ·· ·· · • · · • · · · • · · · · · • · · • · · • · • · · • · · · • ·
    8-chlór-4-[3-(4-hydroxymetyloxazol-2-yl) fenyl] -7-(izobutylmetylamíno)-1,3-dihydrohenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón.
  10. 10. Zlúčeniny podľa nároku 2, kde R1 je kyanoskupina.
  11. 11. Zlúčeniny podľa nároku 10, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí·.
    8-dietylamino-2-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-4,5-dihydro- 3H-benzo [b] [1,4]diazepín-7-karbonitril a
    2-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-4-oxo-8-piperidin-l-yl-4,5dihydro-3H-benzo[b] [1,4]diazepín-7-karbonitril.
  12. 12. Zlúčeniny podľa nároku 1, kde R3 je prípadne substituovaný 5-členný aromatický heterocyklyl, ktorý môže byť substituovaný halogénom, fluór-nižšou alkylovou skupinou, fluór-nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou - (CH2) n-NR'R , (CH2)n-C(O)-OR , - (CH2) n-C (0)-NR'R , - (CH2) n-S02-NR'R , (CH2) n-C (NH2) =NR hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, nižšou alkyltioskupinou alebo nižšou alkylovou skupinou, ktorá je prípadne substituovaná fluórom, hydroxyskupinou, nižšou alkoxyskupinou, kyanoskupinou alebo karbamoyloxyskupinou.
  13. 13. Zlúčeniny podľa nároku 12, kde R3 je prípadne substituovaný 5-členný aromatický heterocyklyl vybraný zo skupiny, ktorú tvorí tiazolyl, oxazolyl, izoxazolyl, imidazolyl, 2H-pyrazolyl, [1,2,3]triazolyl, [1,2,4]triazolyl, [1,3,4]tiadiazolyl a [1,3,4]oxadiazolyl.
  14. 14. Zlúčeniny podľa nároku 13, kde zlúčeniny sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
    288 • · · · • · · · • · ·· « · · · · • · · · ·· · • · · • · · · • · · ·· · • · · ·· · ·· · • · · • · · · • · · · é · • · · ·· ·
    7- dimetylamiηο-8-fenyletynyl-4-(3-[1,2,3] triazol-1-ylfenyl)1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    8- (2-fluórfenyl)-4-(3 - [1,2,3]triazol-1-ylfenyl)-7-(2,2,2-trífluóretoxy) -1,3-dihydrobenzo [b] [1,4]'diazepin-2-ón,
    7-(etylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón,
    7-dimetylamíno-8-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    7-(izobutylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(3-metylizoxazol-5-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ón,
    7-(izobutylmetylamíno)-8-metyl-4-[3-(5-pyrrolidin-lylmetyl[1,2,3]triazol-l-yl)fenyl]-1,3-dihydrobenzo[b] [1,4]diazepin-2-ón a
    4- (3-{5-[(cyklopropylmetylamíno)metyl] -[1,2,3]triazol-l-yl}fenyl)-Ί-(izobutylmetylamíno)-8-metyl-1,3-dihydrobenzo [b][1,4]diazepin-2-ón.
  15. 15. Liečivo, vyznačujúce sa tým, že obsahuje jednu alebo viacej zlúčenín podlá ktoréhokolvek z nároku 1 až 14 a farmaceutický prijatelné excipienty.
  16. 16. Liečivo podía nároku 15 na liečbu alebo prevenciu akútnych a/alebo chronických neurologických chorôb, zahŕňajúcich psychózu, schizofréniu, Alzheimerovu chorobu, kognitívne choroby a poruchy pamäti.
  17. 17. Spôsob prípravy zlúčenín všeobecného vzorca I, podlá nároku 1,vyznačujúci sa tým, že zahŕňa
SK1368-2003A 2001-04-12 2002-04-02 Dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónové deriváty ako mGluR2 antagonisty II SK13682003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
EP01109125 2001-04-12
PCT/EP2002/003644 WO2002083652A1 (en) 2001-04-12 2002-04-02 DIHYDRO-BENZO [b] [1, 4] DIAZEPIN-2-ONE DERIVATIVES AS MGLUR2 ANTAGONISTS II

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK13682003A3 true SK13682003A3 (sk) 2004-07-07

Family

ID=8177126

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1368-2003A SK13682003A3 (sk) 2001-04-12 2002-04-02 Dihydrobenzo[b][1,4]diazepin-2-ónové deriváty ako mGluR2 antagonisty II

Country Status (37)

Country Link
US (1) US6544985B2 (sk)
EP (1) EP1379511B1 (sk)
JP (1) JP4071115B2 (sk)
KR (1) KR100566171B1 (sk)
CN (1) CN1264825C (sk)
AR (1) AR035816A1 (sk)
AT (1) ATE299868T1 (sk)
AU (1) AU2002312788B2 (sk)
BG (1) BG108254A (sk)
BR (1) BR0208891A (sk)
CA (1) CA2442557C (sk)
CZ (1) CZ20033003A3 (sk)
DE (1) DE60205100T2 (sk)
DK (1) DK1379511T3 (sk)
EC (1) ECSP034797A (sk)
ES (1) ES2246012T3 (sk)
GT (1) GT200200073A (sk)
HR (1) HRP20030792A2 (sk)
HU (1) HUP0400851A3 (sk)
IL (2) IL157873A0 (sk)
JO (1) JO2285B1 (sk)
MA (1) MA27012A1 (sk)
MX (1) MXPA03009311A (sk)
MY (1) MY140271A (sk)
NO (1) NO20034576L (sk)
NZ (1) NZ528315A (sk)
PA (1) PA8543301A1 (sk)
PE (1) PE20021041A1 (sk)
PL (1) PL367064A1 (sk)
PT (1) PT1379511E (sk)
RU (1) RU2263112C2 (sk)
SI (1) SI1379511T1 (sk)
SK (1) SK13682003A3 (sk)
UY (1) UY27258A1 (sk)
WO (1) WO2002083652A1 (sk)
YU (1) YU79003A (sk)
ZA (1) ZA200307243B (sk)

Families Citing this family (53)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
NZ518037A (en) * 1999-10-15 2004-04-30 F Benzodiazepine derivatives useful as metabotropic glutamate receptors
KR100897970B1 (ko) * 2001-12-27 2009-05-18 다이쇼 세이야꾸 가부시끼가이샤 6-플루오로비시클로[3.1.0]헥산 유도체
EP1925614A1 (en) * 2002-03-28 2008-05-28 Wisys Technology Foundation, Inc. Anxiolytic agents with reduced sedative and ataxic effects
CN1642924A (zh) 2002-03-28 2005-07-20 威斯技术基金会公司 减少了镇静与共济失调效果的抗焦虑剂
PL1651234T3 (pl) * 2003-07-25 2008-02-29 Hoffmann La Roche Kompozycja antagonisty mGluR2 i inhibitora AChE do leczenia ostrych i/lub przewlekłych zaburzeń neurologicznych
US7329662B2 (en) 2003-10-03 2008-02-12 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrazolo-pyridine
US20060160823A1 (en) * 2004-05-28 2006-07-20 Leonore Witchey-Lakshmanan Particulate-stabilized injectable pharmaceutical compositions of Posaconazole
MXPA06014809A (es) * 2004-06-21 2007-02-12 Hoffmann La Roche Derivados de pirazol-pirimidina.
JP4708438B2 (ja) 2005-02-11 2011-06-22 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲー ｍＧｌｕＲ２アンタゴニストとしてのピラゾロピリミジン誘導体
AU2006226669B2 (en) 2005-03-23 2011-12-08 F. Hoffmann-La Roche Ag Acetylenyl-pyrazolo-pvrimidine derivatives as mGluR2 antagonists
CA2612419C (en) * 2005-06-23 2017-06-13 Array Biopharma Inc. Process for preparing benzimidazole compounds
AU2006298829B2 (en) 2005-09-27 2011-03-03 F. Hoffmann-La Roche Ag Oxadiazolyl pyrazolo-pyrimidines as mGluR2 antagonists
GB0600228D0 (en) * 2006-01-06 2006-02-15 Fermentas Uab Inactivation method
AR059898A1 (es) 2006-03-15 2008-05-07 Janssen Pharmaceutica Nv Derivados de 3-ciano-piridona 1,4-disustituida y su uso como moduladores alostericos de los receptores mglur2
TW200808751A (en) * 2006-04-13 2008-02-16 Astrazeneca Ab New compounds
BRPI0717587A2 (pt) 2006-09-20 2013-10-29 Hoffmann La Roche Derivados de 4-oxo-2,3,4,5-tetra-hidro-benzo[b][1,4]diazepina
TW200900065A (en) 2007-03-07 2009-01-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-pyridinyloxy-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
TW200845978A (en) 2007-03-07 2008-12-01 Janssen Pharmaceutica Nv 3-cyano-4-(4-tetrahydropyran-phenyl)-pyridin-2-one derivatives
ATE519751T1 (de) 2007-04-19 2011-08-15 Hoffmann La Roche Dihydro-benzoäbüä1,4üdiazepin-2-on- sulfonamidderivate
HRP20110278T1 (hr) 2007-09-14 2011-05-31 Ortho-Mcneil-Janssen Pharmaceuticals 1',3'-disupstituirani-4-fenil,3,4,5,6-tetrahidro-2h,1'h[1,4']bipiridinil-2'-oni
TW200927731A (en) * 2007-09-14 2009-07-01 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted-4-phenyl-1H-pyridin-2-ones
NZ584152A (en) 2007-09-14 2011-11-25 Ortho Mcneil Janssen Pharm 1,3-disubstituted 4-(aryl-x-phenyl)-1h-pyridin-2-ones
ES2637794T3 (es) 2007-11-14 2017-10-17 Janssen Pharmaceuticals, Inc. Derivados de imidazo[1,2-A]piridina y su uso como moduladores alostéricos positivos de receptores MGLUR2
JP5547194B2 (ja) 2008-09-02 2014-07-09 ジャンセン ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド． 代謝型グルタミン酸受容体の調節因子としての３−アザビシクロ［３．１．０］ヘキシル誘導体
MX2011003691A (es) 2008-10-16 2011-09-06 Ortho Mcneil Janssen Pharm Derivados de indol y benzomorfolina como moduladores de los receptores de glutamato metabotropico.
CN102232074B (zh) 2008-11-28 2014-12-03 奥梅-杨森制药有限公司 作为代谢性谷氨酸盐受体调节剂的吲哚和苯并噁嗪衍生物
CA2760259C (en) 2009-05-12 2018-05-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN102439008B (zh) 2009-05-12 2015-04-29 杨森制药有限公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其用于治疗或预防神经和精神病症的用途
MY153913A (en) 2009-05-12 2015-04-15 Janssen Pharmaceuticals Inc 7-aryl-1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
ES2603032T3 (es) 2010-07-15 2017-02-23 Bayer Intellectual Property Gmbh Compuestos de 3-piridil-heteroarilcarboxamida como pesticidas
WO2012059431A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg Benzenesulfonyl or sulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the serotonin 5-ht6 receptor
WO2012059432A1 (en) 2010-11-01 2012-05-10 Abbott Gmbh & Co. Kg N-phenyl-(homo)piperazinyl-benzenesulfonyl or benzenesulfonamide compounds suitable for treating disorders that respond to the modulation of the 5-ht6 receptor
CA2815002C (en) 2010-11-08 2019-10-22 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
CN103261195B (zh) 2010-11-08 2015-09-02 杨森制药公司 1,2,4-三唑并[4,3-a]吡啶衍生物及其作为MGLUR2受体的正变构调节剂的用途
CA2814996C (en) 2010-11-08 2019-10-01 Janssen Pharmaceuticals, Inc. 1,2,4-triazolo[4,3-a]pyridine derivatives and their use as positive allosteric modulators of mglur2 receptors
WO2012149540A1 (en) * 2011-04-28 2012-11-01 The Broad Institute Inc Inhibitors of histone deacetylase
JP5790195B2 (ja) * 2011-06-22 2015-10-07 セントラル硝子株式会社 ピラゾール化合物の製造方法
CA2847247C (en) 2011-08-29 2019-10-15 Sanford-Burnham Medical Research Institute Benzodiazepinones as modulators of metabotropic glutamate receptor functions and neurological uses thereof
US9790184B2 (en) 2012-07-27 2017-10-17 The Broad Institute, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
AR093077A1 (es) 2012-10-23 2015-05-20 Hoffmann La Roche ANTAGONISTAS DE mGlu2/3 PARA EL TRATAMIENTO DE LOS TRASTORNOS AUTISTAS
WO2014100438A1 (en) 2012-12-20 2014-06-26 The Broad Institute, Inc. Cycloalkenyl hydroxamic acid derivatives and their use as histone deacetylase inhibitors
RU2018138028A (ru) 2012-12-28 2019-03-21 Кристалдженомикс, Инк. Производные 2,3-дигидро-изоиндол-1-она и способы их применения в качестве ингибиторов тирозинкиназы брутона
JO3368B1 (ar) 2013-06-04 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 6، 7- ثاني هيدرو بيرازولو [5،1-a] بيرازين- 4 (5 يد)- اون واستخدامها بصفة منظمات تفارغية سلبية لمستقبلات ميجلور 2
JO3367B1 (ar) 2013-09-06 2019-03-13 Janssen Pharmaceutica Nv مركبات 2،1، 4- ثلاثي زولو [3،4-a] بيريدين واستخدامها بصفة منظمات تفارغية موجبة لمستقبلات ميجلور 2
EP3096790B1 (en) 2014-01-21 2019-07-10 Janssen Pharmaceutica, N.V. Combinations comprising positive allosteric modulators or orthosteric agonists of metabotropic glutamatergic receptor subtype 2 and their use
KR20200036063A (ko) 2014-01-21 2020-04-06 얀센 파마슈티카 엔.브이. 대사 조절형 글루탐산 작동성 수용체 제2아형의 양성 알로스테릭 조절제 또는 오르토스테릭 작동제를 포함하는 조합 및 그 용도
IL280785B2 (en) 2014-03-07 2024-09-01 Biocryst Pharm Inc Human plasma kallikrein inhibitors
JP2017513844A (ja) * 2014-04-23 2017-06-01 エフ．ホフマン−ラ ロシュ アーゲーＦ． Ｈｏｆｆｍａｎｎ−Ｌａ Ｒｏｃｈｅ Ａｋｔｉｅｎｇｅｓｅｌｌｓｃｈａｆｔ 知的障害の処置のためのｍＧｌｕ２／３アンタゴニスト
EP3154954B1 (en) 2014-06-10 2022-02-09 Sanford-Burnham Medical Research Institute Metabotropic glutamate receptor negative allosteric modulators (nams) and uses thereof
CN108727345B (zh) * 2017-04-25 2023-06-27 广东东阳光药业有限公司 一种咪唑环中间体的制备方法
CN112135610A (zh) 2018-01-12 2020-12-25 KDAc治疗股份有限公司 用于治疗癌症的选择性组蛋白去乙酰酶3(hdac3)抑制剂及免疫治疗剂的组合
CN108586447B (zh) * 2018-01-19 2021-01-29 中国人民解放军第四军医大学 一种苯二氮杂卓化合物及其制备方法和应用
TWI855088B (zh) * 2019-06-06 2024-09-11 美商阿克思生物科學有限公司 製備胺基嘧啶化合物的方法

Family Cites Families (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HU224435B1 (hu) * 1995-02-09 2005-10-28 EGIS Gyógyszergyár Rt. Benzodiazepin-származékok, eljárás előállításukra, alkalmazásukra és ezeket tartalmazó gyógyászati készítmények
SK283859B6 (sk) * 1995-02-09 2004-03-02 Egis Gy�Gyszergy�R Rt. 1-[2'-(Substituovaný)vinyl]-5H-2,3-benzodiazepínové deriváty, spôsob ich prípravy a medziprodukty na ich prípravu, liečivá ich obsahujúce a ich použitie
WO2001010846A2 (en) * 1999-08-05 2001-02-15 Igt Pharma Inc. 1,4-diazepine derivatives for the treatment of diseases related to the central nervous system
DK1224174T3 (da) * 1999-10-15 2004-01-26 Hoffmann La Roche Benzodiazepinderivater
NZ518037A (en) * 1999-10-15 2004-04-30 F Benzodiazepine derivatives useful as metabotropic glutamate receptors

Also Published As

Publication number Publication date
US20020193367A1 (en) 2002-12-19
CA2442557A1 (en) 2002-10-24
ES2246012T3 (es) 2006-02-01
CZ20033003A3 (cs) 2004-05-12
CN1264825C (zh) 2006-07-19
JO2285B1 (en) 2005-09-12
SI1379511T1 (en) 2005-10-31
CA2442557C (en) 2008-12-23
NO20034576L (no) 2003-11-12
KR100566171B1 (ko) 2006-03-29
JP2004529925A (ja) 2004-09-30
DE60205100D1 (de) 2005-08-25
HK1068888A1 (en) 2005-05-06
AU2002312788B2 (en) 2005-11-10
EP1379511B1 (en) 2005-07-20
DE60205100T2 (de) 2006-06-01
BG108254A (bg) 2004-09-30
BR0208891A (pt) 2004-04-20
IL157873A (en) 2008-11-26
AR035816A1 (es) 2004-07-14
NZ528315A (en) 2005-04-29
RU2263112C2 (ru) 2005-10-27
US6544985B2 (en) 2003-04-08
PE20021041A1 (es) 2002-11-19
JP4071115B2 (ja) 2008-04-02
NO20034576D0 (no) 2003-10-10
KR20030087076A (ko) 2003-11-12
ZA200307243B (en) 2004-12-16
HUP0400851A2 (hu) 2004-07-28
PL367064A1 (en) 2005-02-21
YU79003A (sh) 2006-05-25
CN1535266A (zh) 2004-10-06
IL157873A0 (en) 2004-03-28
WO2002083652A1 (en) 2002-10-24
MA27012A1 (fr) 2004-12-20
UY27258A1 (es) 2002-10-31
MXPA03009311A (es) 2004-02-12
PT1379511E (pt) 2005-10-31
MY140271A (en) 2009-12-31
RU2003130637A (ru) 2005-04-10
ECSP034797A (es) 2003-12-01
ATE299868T1 (de) 2005-08-15
GT200200073A (es) 2002-11-07
HRP20030792A2 (en) 2005-10-31
DK1379511T3 (da) 2005-11-07
PA8543301A1 (es) 2003-01-24
HUP0400851A3 (en) 2010-03-29
EP1379511A1 (en) 2004-01-14

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2263112C2 (ru) ПРОИЗВОДНЫЕ ДИГИДРОБЕНЗО[b][1,4]ДИАЗЕПИН-2-ОНА В КАЧЕСТВЕ АНТАГОНИСТОВ MGLUR2 II
US6548495B2 (en) Dihydro-benzo [B] [1,4] diazepin-2-one derivatives
AU2002312788A1 (en) Dihydro-benzo [b] [1, 4] diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists II
US6960578B2 (en) Glutamate receptor antagonists
AU2002310912A1 (en) Dihydro-benzo[b][1,4]diazepin-2-one derivatives as mGluR2 antagonists I
CZ20021653A3 (cs) Nové deriváty benzodiazepinu
RU45093U1 (ru) Пылеуловитель