[go: up one dir, main page]

RU2597364C2 - Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ - Google Patents

Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ Download PDF

Info

Publication number
RU2597364C2
RU2597364C2 RU2012103851/04A RU2012103851A RU2597364C2 RU 2597364 C2 RU2597364 C2 RU 2597364C2 RU 2012103851/04 A RU2012103851/04 A RU 2012103851/04A RU 2012103851 A RU2012103851 A RU 2012103851A RU 2597364 C2 RU2597364 C2 RU 2597364C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
mmol
compound
mixture
methyl
filtered
Prior art date
Application number
RU2012103851/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2012103851A (ru
Inventor
Жиангуо КАО
Джон ХУД
Дэниель ЛОХС
Чи Чинг МАК
ФЕРСОН Эндрю МАК
Гленн НОРОНА
Вед ПЭТЕК
Джоэл РЕНИК
Ричард М. Солл
Бинки ЗЕНГ
Original Assignee
Таргеджен, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Таргеджен, Инк. filed Critical Таргеджен, Инк.
Publication of RU2012103851A publication Critical patent/RU2012103851A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2597364C2 publication Critical patent/RU2597364C2/ru

Links

Images

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/506—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim not condensed and containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/16—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for liver or gallbladder disorders, e.g. hepatoprotective agents, cholagogues, litholytics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/18—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for pancreatic disorders, e.g. pancreatic enzymes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/02—Nasal agents, e.g. decongestants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/12—Keratolytics, e.g. wart or anti-corn preparations
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/14—Drugs for disorders of the nervous system for treating abnormal movements, e.g. chorea, dyskinesia
    • A61P25/16—Anti-Parkinson drugs
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/16—Otologicals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/14—Antivirals for RNA viruses
    • A61P31/18—Antivirals for RNA viruses for HIV
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/12—Antivirals
    • A61P31/20—Antivirals for DNA viruses
    • A61P31/22—Antivirals for DNA viruses for herpes viruses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A61P35/02—Antineoplastic agents specific for leukemia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P39/00—General protective or antinoxious agents
    • A61P39/02—Antidotes
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P41/00—Drugs used in surgical methods, e.g. surgery adjuvants for preventing adhesion or for vitreum substitution
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/02—Antithrombotic agents; Anticoagulants; Platelet aggregation inhibitors
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/04—Antihaemorrhagics; Procoagulants; Haemostatic agents; Antifibrinolytic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P7/00—Drugs for disorders of the blood or the extracellular fluid
    • A61P7/06—Antianaemics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with radicals, containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/46—Two or more oxygen, sulphur or nitrogen atoms
    • C07D239/48—Two nitrogen atoms
    • C07D239/49—Two nitrogen atoms with an aralkyl radical, or substituted aralkyl radical, attached in position 5, e.g. trimethoprim
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Virology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychology (AREA)
  • Biotechnology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • AIDS & HIV (AREA)

Abstract

Настоящее изобретение относится к новому соединению формулы 33 и к способу получения соединения формулы LVII с использованием соединения формулы 33 в качестве исходного соединения. Соединение формулы LVII обладает способностью ингибировать киназы из семейства JAK-киназ, в частности JAK2 киназ. Соединение LVII может быть использовано для лечения миелопролиферативного заболевания, при лечении истинной полицитемии, первичной тромбоцитопении, миелоидного фиброза, пролиферативной диабетической ретинопатии, рака или заболевании глаз. Соединение формулы 33 соответствует нижеуказанной структурной формуле
Figure 00000649
Figure 00000652
Способ получения соединения формулы LVII заключается во взаимодействии 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фениламина с соединением формулы 33. Способ включает очистку реакционной смеси, полученной на стадии взаимодействия соединения формулы 33 с 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фениламином, для выделения соединения формулы XLV. 2 н и 1 з п. ф-лы, 2 ил., 3 табл., 246 пр.

Description

ОБЛАСТЬ ТЕХНИКИ
Настоящее изобретение относится к ингибиторам протеин-тирозинкиназ, фармацевтически доступным композициям, содержащим соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, и способам использования указанных композиций для лечения различных заболеваний. В частности, настоящее изобретение относится к ингибиторам протеин-тирозинкиназ из семейства JAK.
ПРЕДПОСЫЛКИ СОЗДАНИЯ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Протеинкиназы представляют собой семейство ферментов, которые катализируют фосфорилирование специфических остатков белков, их условно классифицируют на тирозин- и серин/треонин киназы. Нарушение активности киназ, которое обычно является следствием мутации, их гипер-экспрессия или нарушенная регуляция, дисрегуляция или дерегуляция, а также гиперпродукция или пониженная продукция факторов роста или цитокинов, характерно для многих заболеваний, включая, без ограничений указанными, раковые заболевания, заболевания сердечнососудистой системы, аллергические заболевания, астму и другие респираторные заболевания, аутоиммунные заболевания, воспалительные заболевания, заболевания костей, метаболические нарушения и неврологические и нейродегенеративные заболевания, такие, как болезнь Альцгеймера. Нарушение активности киназ запускает различные биологические клеточные ответы, включая клеточный рост, дифференцировку клеток, выживаемость клеток, апоптоз, митогенез, контроль клеточного цикла и клеточную мобильность; указанные процессы участвуют в патогенезе перечисленных выше заболеваний.
Протеинкиназы - очень важный класс ферментов и мишени действия различных лекарственных агентов. В частности, клеточные тирозинкиназы из семейства JAK (Jak1, Jak2, Jak3 и Tyk2) играют центральную роль в передаче сигналов цитокинов (Kisseleva et al. Gene, 2002,285,1; Yamaoka et al. Genome Biology 2004, 5,253)). Путем связывания со своими рецепторами, цитокины активируют JAK, которые затем фосфорилируют цитокиновый рецептор, что приводит к формированию участков "причаливания" для сигнальных молекул, в частности, членов семейства переносчиков сигнала и активаторов транскрипции (STAT, от англ. Signal Transducer and Activator of Transcription), что в конце концов приводит к экспрессии генов. Известно, что многие цитокины активируют JAK семейство. К указанным цитокинам относятся, интерфероны (IFN-α/β/ω/ Лимитин, INF-γ, IL-10, IL-19, IL-20, IL-22), члены семейства gpl30 (IL-6, IL-11, OSM, LIF. CNTF, NNT-1/BSF-3, G-CSF, СТ-1, лептин, IL-12, IL-23), члены семейства γС (IL-2, IL-7, TSLP, IL-9, IL-15, IL-21, IL-4, IL-13), члены IL-3 семейства (IL-3, 11-5, GM-CSF), члены семейства одноцепочечных молекул (ЕРО, GH, PRL, ТРО), рецепторы тирозинкиназ (EGF, PDGF, CSF-1, HGF) и рецепторы, связанные с G-белком (ATI).
До настоящего времени, терапевтический потенциал ингибиторов JAK изучали главным образом в отношении различных заболеваний, поражающих иммунную систему. К ним относятся, без ограничений указанными, атопии (аллергическая астма, атопический дерматит, аллергический ринит), клеточно-опосредованная гриперчувствительность (аллергический контактный дерматит, гиперчувствительный пневмонит), ревматические заболевания (системная красная волчанка (СКВ), ревматоидный артрит, ювенильный артрит, синдром Шегрена, склеродермия, полимиозит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит), иммунные реакции после трансплантации (отторжение трансплантата, реакция трансплантат против хозяина), вирусные заболевания (заболевания, вызванные вирусом Эпштейн-Барр, гепатит В, гепатит С, ВИЧ, заболевания, вызванные вирусом Т-клеточного лейкоза человека 1, вирусом ветряной оспы, вирусом папилломы человека), раковые заболевания (лейкемии, лимфомы), заболевания сердечно-сосудистой системы (гипертрофия миокарда, атеросклероз и артериосклероз), нейродегенеративные заболевания (болезнь моторных нейронов), пищевые аллергии, воспалительные заболевания кишечника, болезнь Крона, воспалительные заболевания кожи и иммунная супрессия, вызванная солидными опухолями. В настоящее время ингибирование JAK3 рассматривается как мишень для иммуносупрессии, например при трансплантации органов и приживаемости трансплантатов (см, например, Borie et al. Current Opinion in Investigational Drugs, 2003, 4(11), 1297).
Совсем недавно были сделаны два открытия, касающиеся роли сигнального пути EPO-JAK2 в патогенезе миелопролиферативных заболеваний и пролиферативной диабетической ретинопатии. Во-первых, было обнаружено, что соматическая (приобретенная) мутация JAK2 киназы (V617F), проявляющаяся повышением ее функции, является причиной различных "типичных" миелопролиферативных заболеваний, включая истинную полицитемию, первичную тромбоцитемию, мелофиброз с миелоидной метаплазией, кроме того, данную мутацию обнаружили у пациентов, страдающих "атипичными" миелопролиферативными заболеваниями и миелодиспластическим синдромом (см, например, Tefferi and Gilliland, Cell Cycle 2005, 4(8), e61; Pesu et al. Molecular Interventions 2005, 5(4), 211). Кроме того, ученые обнаружили, что (а) мутация V617F JAK2 ассоциирована с конститутивным фосфорилированием JAK2 и эффекторных молекул пониженной регуляции, а также с индукцией гиперчувствительности к эритропоэтину, что было показано в экспериментах на клеточном уровне, (b) V167F-JAK-2-индуцированная клеточная пролиферация ингибируется синтетическими ингибиторами JAK2 и (с) введение ретровируса, несущего V617F JAK2 в костный мозг мышей индуцирует у животных развитие эритрозитоза.
Кроме того, недавно было показано, что мутации в гене EPO-R также приводят к постоянной активации JAK пути передачи сигнала, что стимулирует развитие миелопролиферативных заболеваний.
Во вторых, было показано, что ЕРО является потенциальным ангиогенным фактором в патогенезе прлиферативной диабетической ретинопатии, которая является основной причиной потери зрения больных сахарным диабетом трудоспособного возраста, (см., например, Aiello, New England Journal of Medicine, 2005, 353 (8), 839; Watanabe et al. New England Journal of Medicine 2005 353 (8), 782).
Кроме того, в исследовании Watanabe были сделаны следующие открытия (а) интраокулярный уровень ЕРО и VEGF (другой хорошо известный ангиогенный фактор в патогенезе пролиферативной диабетической ретинопатии) был значительно выше у людей с пролиферативной диабетической ретинопатией, чем у людей с неактивной формой заболевания или у людей в контрольной группе, (b) уровни ЕРО и VEGF строго между собой не коррелируют, (с) уровни ЕРО более строго коррелируют с наличием пролиферативной диабетической ретинопатии, чем уровни VEGF, (d) ЕРО стимулирует рост и внутриклеточную передачу сигналов в эпителиальных клетках сетчатки, и (е) ингибирование как ЕРО, так и VEGF приводит к уменьшению индуцированной гипоксией неоваскуляризации сетчатки у модельных грызунов.
Не так давно было показано, что мутации ЕРО рецептора также могут влиять на передачу сигнала по JAK-пути, а это, в свою очередь, может играть роль в патогенезе тех заболеваний, для которых передача сигнала по JAK-пути является важным фактором.
Существует еще одна особенность, касающаяся ингибиторов JAK-пути передачи сигнала. Было показано, что JAK-путь необходим также для выживания и пролиферации клеток. Например, для клеток, которые являются положительными по Филадельфийской хромосоме, что является причиной хронического миелогенного лейкоза (CML, от англ. Chronic Myelogenous Leukemia), доказано участие JAK-пути в конститутивной активации. Соответственно, использование JAK ингибитора может быть полезным для лечения CML, при котором доказано, что филадельфийская хромосома продуцирует гибридный Bcr-Abl, что поддерживает конститутивную активность клеток.
Кроме того, считается, что в случае устойчивых мутаций, которые возникают вследствие воздействия специфических ингибиторов к BCR-ABL, а также в случае T315I мутаций контрольных генов, или любых других мутаций, возможно использование JAK ингибиторов, поскольку именно этот путь активации сигнала "используют" BCR-ABL мутанты (как в случае BCR-ABL (T315I). Таким образом, JAK ингибиторы могут использоваться для лечения пациентов с устойчивостью к известным способам лечения, при этом прямой мишенью является BCR-ABL; в настоящее время доказано, что именно эта мутация является доминантной (50-90%) у пациентов с устойчивостью к существующим способам лечения.
Использование JAK ингибиторов также может найти применение при других заболеваниях миелоидного ростка, как заболеваниях крови, так и других заболеваниях при которых страдает миелоидный росток, а также при других заболеваниях, в патогенезе которых напрямую или косвенно участвует JAK-путь передачи сигнала.
Таким образом, существует необходимость разработать соединения, полезные в качестве ингибиторов киназ, в частности, JAK киназ, которые можно использовать вместо существующих неадекватных способов лечения указанных выше заболеваний, при которых происходит дисрегуляция JAK-пути передачи сигнала, который напрямую или косвенно задействован в патогенезе указанных заболеваний.
СУЩНОСТЬ ИЗОБРЕТЕНИЯ
Согласно одному варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединению, имеющему структуру (А):
Figure 00000001
Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к способу лечения заболеваний, ассоциированных с ангиогенезом, заключающемуся во введении нуждающемуся субъекту терапевтически эффективного количества, по крайней мере, одного соединения, имеющего структуру (А), или его фармацевтически доступных солей, гидратов, сольватов, полиморфных модификаций, кристаллических форм, N-оксидов, и индивидуальных энантиомеров и диастереомеров.
Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтическим композициям и изделиям промышленного производства, содержащим, по крайней мере, одно соединение, имеющее структуру (А), или его фармацевтически доступные соли, гидраты, сольваты, кристаллические формы и индивидуальные диастереомеры.
ПОДРОБНОЕ ОПИСАНИЕ ИЗОБРЕТЕНИЯ
А. Термины и определения
Приведенные ниже термины и определения, которые используются в данном описании, в целом имеют значения, рекомендованные Международным Союзом Теоретической Прикладной Химии (IUPAC):
Термин "гетероатом" относится к неуглеродному атому, например, атому N, О или S.
Термин "ароматический" относится к циклически конъюгированной молекуле, обладающей стабильностью за счет делокализации, которая существенно превышает таковую гипотетической локализованной структуры, такой, как, например, структура Kekule.
Термин "гетероциклический", в том случае, когда он используется для описания ароматического кольца, относится к ароматическим кольцам, содержащим, по крайней мере, один гетероатом, как определено выше.
Термин "гетероциклический" в том случае, когда он не используется для описания ароматического кольца, относится к циклическим (то есть, содержащим кольцо) группам, отличным от ароматических групп, при этом указанная циклическая группа сформирована, приблизительно, из 3-14 атомов углерода и, по крайней мере, одного гетероатома, как определено выше.
Термин "замещенный гетероцикл" относится как к ароматическим, так и не к ароматическим стуктурам, к гетероциклическим группам, которые дополнительно содержит один или более заместитель, описанный ниже.
Термин "алкил" относится к моновалентной, прямой или разветвленной углеводородной цепочке, сформированной, приблизительно, из 1-12 атомов углерода, например, метилу, этилу, n-пропилу, изо-пропилу, n-бутилу, изо-бутилу, терт-бутилу, n-пентилу (также известен как n-амил), n-гексилу и им подобным соединениям. Термин "низший алкил" относится к алкильным группам, состоящим, приблизительно, из 1-6 атомов углерода.
Термин "замещенный алкил" относится к алкильным группам, которые дополнительно включают один или более заместитель, такой, как гидрокси-, алкокси-, меркапто-, циклоалкил-, замещенный циклоалкил, гетероцикл, замещенный гетероцикл, арил, замещенный арил, гетероарил, замещенный гетероарил, арилокси, замещенный арилокси, галоген, циано, нитро, амино, амидо, альдегид, ацил, оксиацил, карбоксил, сульфонил, сульфонамид, сульфурил и им подобные соединения.
Термин "алкенил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепочке, имеющей, по крайней мере, одну двойную связь углерод-углерод, и включающей, приблизительно, от 2 до 12 атомов углерода, а термин "замещенный алкенил" относится к алкенильной группе, которая дополнительно содержит один или более заместитель, описанный выше.
Термин "алкинил" относится к прямой или разветвленной углеводородной цепочке, имеющей, по крайней мере, одну тройную связь углерод-углерод и включающей, приблизительно, от 2 до 12 атомов углерода, а термин "замещенный алкинил" относится к алкинильной группе, которая дополнительно содержит один или более заместитель, описанный выше.
Термин "арил" относится к ароматическим группам, включающим, приблизительно, от 5 до 14 атомов углерода, а термин "замещенный арил" относится к арильным группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.
Термин "гетероарил" относится к ароматическому кольцу, при этом структура кольца включает от 3 до, приблизительно, 14 атомов углерода, и, по крайней мере, один гетероатом, описанный выше, а термин "замещенный гетероарил" относится к гетероарильным группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.
Термин "алкокси" относится к молекуле -O-алкил, при этом алкил определен выше, а термин "замещенная алкокси-группа" относится к алкокси-группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.
Термин "циклоалкил" относится к алкильным группам, включающим от 3 до, приблизительно, 8 атомов углерода, которые сформированы в кольцо, а термин "замещенный циклоалкил" относится к циклоалкильным группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.
Термин "алкиларил" относится к алкил-замещенным арильным группам, а термин "замещенный алкиларил" относится к алкилариловым группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.
Термин "арилалкил" относится к арил-замещенным алкильным группам, а термин "замещенный арилалкил" относится к арилалкильным группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.
Термин "арилалкенил" относится к арил-замещенным алкенильным группам, а термин "замещенный арилалкенил" относится к арилалкенильным группам, которые дополнительно содержит один или более заместитель, описанный выше.
Термин "арилалкинил" относится к арил-замещенным алкинильным группам, а термин "замещенный арилалкинил" относится к арилалкинильным группам, которые дополнительно содержит один или более заместитель, описанный выше.
Термин "арилен" относится к дивалентным ароматическим группам, включающим от 5 до, приблизительно, 14 атомов углерода, а термин "замещенный арилен" относится к ариленовым группам, которые дополнительно содержат один или более заместитель, описанный выше.
Термин "химически связанный" относится к химическому соединению, в котором две молекулы связаны между собой прямой химической связью.
Термин "киназа" относится к любому ферменту, который катализирует добавление фосфатной группы к белковому остатку, например, серин и треонин-киназы катализируют добавление фосфатной группы к остаткам серина и треонина.
Термин "JAK-киназа" относится к ферменту, который находится в клетках иммунной системы и участвует в клеточной передаче сигнала, которая приводит к развитию белых кровяных клеток.
Термин "терапевтически эффективное количество" относится к такому количеству соединения или фармацевтически активной композиции, которое вызывает биологический или терапевтический ответ в тканях или органах животного или человека, регистрируемый исследователем, ветеринаром, врачом или другим клиницистом, такой, как например, восстановление или поддержание васкулостаза, или профилактика нарушения или уменьшения васкулостаза; уменьшение объема опухоли; снижение смертности и/или заболеваемости.
Термин "фармацевтически доступный" означает, что носитель, растворитель или наполнитель является совместимым с другим ингредиентом композиции и не оказывает вредного действия на организм реципиента.
Термин "введение соединения" обозначает, что соединение или фармацевтически доступная композиция, заявленная в соответствии с настоящим изобретением, поступает в организм субъекта, нуждающегося в этом.
Термин "антитело" относится к интактным молекулам поликлональных или моноклональных антител, а также к их фрагментам, таким, как Fab и F(ab')2, Fv и SCA фрагменты, которые обладают способностью связывать эпитопную детерминанту.
Термин "сосудистый стаз или васкулостаз" относится к поддержанию гомеостатического функционирования сосудов, что приводит к их нормальному функционированию.
Термин "васкулостатические агенты" относится к агентам, которые создают условия, при которых поддерживается васкулостаз.
В. Варианты осуществления изобретения
Согласно одному варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим структуру (А) и предназначенным для лечения различных заболеваний, нарушений и патологических состояний:
Figure 00000001
В структуре (А), Х может быть любой связью. О, С=O, SO2 или CH2, a Y может быть любой связью или NR9; или Х и Y вместе могут представлять собой связь. Кроме того, в структуре (А) каждый R1 и R2 может представлять собой Н, C1-С6 замещенный или незамещенный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил; или R1 или R2 вместе могут представлять собой связь; или R1 или R2 вместе могут формировать молекулу, такую, как (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m или (CH2)r-O(CH2)m, при этом каждый из p, q, r, n, m независимо друг от друга представляют собой целое число от 0 до 6.
Кроме того, в структуре (А), R9 может представлять собой Н, C1-С6алкил, C1-С6циклоалкил, C1-С6 разветвленный алкил, C1-С6 замещенный алкил, C1-С6аминоалкил, или C1-С6гидроксиалкил; G0 может представлять собой N, О, Н или СН, с той оговоркой, что если Go представляет собой N, тогда каждый из R3 и R4 может представлять собой Н, C1-С6алкил, C1-С6 замещенный или незамещенный гидроксиалкил или аминоалкил, C1-С6 замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, или R или R вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (СН2)r-SO-(СН2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR-(CH2)m или (CH2)r-О-(СН2)m.
Кроме того, существует несколько дополнительных оговорок, касающихся G0 в структуре (А). Более специфически, если G0 представляет собой N, в том случае R1 и R9 вместе могут формировать молекулу, такую, как (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(СН2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m или (СН2)r-O-(СН2)m; или R1 и R4 вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (СН2)r-SO2-(СН2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m, или (CH2)r-O-(CH2)m; или R9 и R4 вместе могут формировать молекулу, такую, как (СН2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (СН2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m или (CH2)r-O-(CH2)m; или R3 и R4 вместе могут формировать молекулу, такую, как (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (СН2)r-SO2-(CH2)m, (СН2)r-NR9-(CH2)m, или (СН2)r-O-(СН2)m.
В том случае, если в структуре (A) G0 представляет собой О, тогда R3 может представлять собой Н, C1-С6алкил и C1-С6 замещенный или незамещенный гидроксиалкил или аминоалкил, замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный гетероцикл, соединенный через углерод или азот, замещенный или незамещенный арил, или замещенный или незамещенный гетероарил, соединенный через углерод или азот, без группы R4; R1 и R9 вместе могут формировать молекулу, такую, как (CH2)m, (CH2)r-S-(СН2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (СН2)r-SO2-(СН2)m, (CH2)r-NR9(CH2)m, или (CH2)r-O-(CH2)m; или R1 и R3 вместе могут формировать молекулу, такую, как (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(CH2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2),-NR9-(CH2)m или (СН2)r-O-(СН2)m; или R9 и
R3 вместе могут формировать молекулу, такую, как (CH2)m, (CH2)r-S-(CH2)m, (CH2)r-SO-(СН2)m, (CH2)r-SO2-(CH2)m, (CH2)r-NR9-(CH2)m ИЛИ (СН2)r-O-(СН2)m.
В том случае, если в структуре (A) Go представляет собой СН, тогда R3 и R4 могут представлять собой H, C1-С6алкил, C1-С6 замещенный или незамещенный гидроксиалкил или аминоалкил, C1-С6 замещенный или незамещенный разветвленный алкил, замещенный или незамещенный арил, C1-С6 замещенный или незамещенный гетроцикл, соединенный через углерод или азот, или замещенный или незамещенный гетероарил, соединенный через углерод или азот, или R3 и R4 вместе могут формировать молекулу, такую, как (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-(CHR9)m; (CHR9)r-SO-(CHR9)m; (CHR9)r-SO2-(CHR9)m; (CHR9)r-NR9-(CHR9)m или (CHR9)r-O-(CHR9)m.
Кроме того, если в структуре (A) G представляет собой N или CR6, и каждый G не зависит от другого G, с той оговоркой, что не более, чем две группы G представляют собой N, с дополнительной оговоркой, что для каждого CR6, каждый R6 не зависит от каждой другой группы R6.
Кроме того, в структуре (А) R5 представляет собой метил, a Q представляет собой молекулу, представленную ниже
Figure 00000002
В структуре Q, каждый из R6, R7, R8 может представлять собой Н, C1-С6 замещенный или незамещенный алкил, C1-С6 замещенный или незамещенный алкенил, C1-С6 замещенный или незамещенный алкинил, C1-С6 замещенный или незамещенный гидроксиалкил или аминоалкил, C1-С6 замещенный или незамещенный разветвленный алкил, C1-С6 замещенный или незамещенный циклоалкил, замещенный или незамещенный арил, соединенный через углерод или гетероатом, замещенный или незамещенный гетероарил, соединенный через углерод или гетероатом, C1-С6 алкокси, галоген, CF3-OCF3, CHR3R4, SR3, SO R3, SO2R3, SO2NR3R4, SO3R3, POR3, PO2R3, PO2NR3R4, PO2CR3R4, PO3R3, NR3R4, NO2, CN, OH, CONR3R4, COR3, COOR3, NR3R4, NR3CONR3R4, OCONR3R4, CSNR3R4, CSR3, NR3CSNR3R4, SCONR3R4, SCSNR3R4 или SCSNR3R4; или каждый из R6 и R7 вместе, или R7 и R8 вместе, или R6 и R8 вместе могут формировать молекулу, независимо выбранную из группы, включающей: -NH-СН=СН-, -NH-N-CH-, -NH-N=N-, -O(CH2)nO-, -S(CH2)nS-, -N-CH-S, -CH=N-O-, -CH=N-S-, -N-CH-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -C=N-O-, -CH=CH-CH=CH-, -N=CH-CH=CH-, -CH=N-CH=CH-, -O-CH=CH, и S-CH=CH-; или R3 и R4 вместе могут формировать молекулу, такую, как (CHR9)r-(CHR9)m-(CHR9)p, (CHR9)r-S-(CHR9)m, (CHR9)r-SO-(CHR9)m, (CHR9)r-SO2-(CHR9)m, (CHR9)r-NR9-(CHR9)m или (CHR9)r-O-(CHR9)m.
Кроме того, в структуре (А), А может представлять собой О, NR3, CR3R4, S, SO и SO2; а в молекуле Q, G1 может представлять собой СН, N, NH, S и О, и G2 может представлять собой CR7, N, NH, S и О, при этом каждая R7 группа не зависит от другой R7 группы; в том случае, если G1 или G2 представляют собой NH, S или О, тогда Q представляет собой пятичленное гетероароматическое кольцо, возможно объединенное с шестичленным ароматическим или неароматическим кольцом; а если G1 или G2 представляет собой N, тогда Q представляет собой пяти- или шестичленное ароматическое кольцо, возможно объединенное с шестичленным ароматическим или неароматическим кольцом, с дополнительной оговоркой, что Х или G0 включает, по крайней мере, один гетероатом, включенный в Х и выбранный из группы, включающей О, S и N, или G0 включает, по крайней мере, четыре не-водородных атома, включая гетероатом, и R3 и R4, или R1 или R9, или R1 и R4, или R9 и R4 вместе могут формировать ароматическую, гетероароматическую, циклическую или гетероциклическую кольцевую систему, либо, если присутствует нециклическая система, тогда в структуре присутствует более одного гетероатома, а если А представляет собой NR3, тогда любой R6, R7 или R8, или любая их комбинация независимо включает, по крайней мере, два не-водородных атома, или если А представляет собой NR3, тогда Q формирует объединенное кольцо из R6-R7, или из R7-R8.
Некоторые примерные соединения, имеющие структуру (А), которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, являются соединения с I по CLXII, представленные ниже (без ограничений указанными):
Figure 00000003
  
Figure 00000004
  
Figure 00000005
  
Figure 00000006
  
Figure 00000007
  
Figure 00000008
  
Figure 00000009
  
Figure 00000010
  
Figure 00000011
  
Figure 00000012
  
Figure 00000013
  
Figure 00000014
  
Figure 00000015
  
Figure 00000016
  
Figure 00000017
  
Figure 00000018
  
Figure 00000019
  
Figure 00000020
  
Figure 00000021
  
Figure 00000022
  
Figure 00000023
  
Figure 00000024
  
Figure 00000025
  
Figure 00000026
  
Figure 00000027
  
Figure 00000028
  
Figure 00000029
  
Figure 00000030
  
Figure 00000031
  
Figure 00000032
  
Figure 00000033
  
Figure 00000034
  
Figure 00000035
  
Figure 00000036
  
Figure 00000037
  
Figure 00000038
  
Figure 00000039
  
Figure 00000040
  
Figure 00000041
  
Figure 00000042
  
Figure 00000043
  
Figure 00000044
  
Figure 00000045
  
Figure 00000046
  
Figure 00000047
  
Figure 00000048
  
Figure 00000049
  
Figure 00000050
  
Figure 00000051
  
Figure 00000052
  
Figure 00000053
  
Figure 00000054
  
Figure 00000055
  
Figure 00000056
  
Figure 00000057
  
Figure 00000058
  
Figure 00000059
  
Figure 00000060
  
Figure 00000061
  
Figure 00000062
  
Figure 00000063
  
Figure 00000064
  
Figure 00000065
  
Figure 00000066
  
Figure 00000067
  
Figure 00000068
  
Figure 00000069
  
Figure 00000070
  
Figure 00000071
  
Figure 00000072
  
Figure 00000073
  
Figure 00000074
  
Figure 00000075
  
Figure 00000076
  
Figure 00000077
  
Figure 00000078
  
Figure 00000079
  
Figure 00000080
  
Figure 00000081
  
Figure 00000082
  
Figure 00000083
  
Figure 00000084
  
Figure 00000085
  
Figure 00000086
  
Figure 00000087
  
Figure 00000088
  
Figure 00000089
  
Figure 00000090
  
Figure 00000091
  
Figure 00000092
  
Figure 00000093
  
Figure 00000094
  
Figure 00000095
  
Figure 00000096
  
Figure 00000097
  
Figure 00000098
  
Figure 00000099
  
Figure 00000100
  
Figure 00000101
  
Figure 00000102
  
Figure 00000103
  
Figure 00000104
  
Figure 00000105
  
Figure 00000106
  
Figure 00000107
  
Figure 00000108
  
Figure 00000109
  
Figure 00000110
  
Figure 00000111
  
Figure 00000112
  
Figure 00000113
  
Figure 00000114
  
Figure 00000115
  
Figure 00000116
  
Figure 00000117
  
Figure 00000118
  
Figure 00000119
  
Figure 00000120
  
Figure 00000121
  
Figure 00000122
  
Figure 00000123
  
Figure 00000124
  
Figure 00000125
  
Figure 00000126
  
Figure 00000127
  
Figure 00000128
  
Figure 00000129
  
Figure 00000130
  
Figure 00000131
  
Figure 00000132
  
Figure 00000133
  
Figure 00000134
  
Figure 00000135
  
Figure 00000136
  
Figure 00000137
  
Figure 00000138
  
Figure 00000139
  
Figure 00000140
  
Figure 00000141
  
Figure 00000142
  
Figure 00000143
  
Figure 00000144
  
Figure 00000145
  
Figure 00000146
  
Figure 00000147
  
Figure 00000148
  
Figure 00000149
  
Figure 00000150
  
Figure 00000151
  
Figure 00000152
  
Figure 00000153
  
Figure 00000154
  
Figure 00000155
  
Figure 00000156
  
Figure 00000157
  
Figure 00000158
  
Figure 00000159
  
Figure 00000160
  
Figure 00000161
  
Figure 00000162
  
Figure 00000163
and		  
Figure 00000164
.		  
Согласно другому варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к соединениям, имеющим общую структуру (Z):
Figure 00000165
и предназначенным для лечения различных заболеваний, нарушений и патологических состояний.
Общая структура (Z) включает две химически связанные структуры B и C. Структура B в общей структуре (Z) включает любую молекулу, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
  
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
  
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217
Figure 00000218
Figure 00000219
Figure 00000220
Figure 00000221
Figure 00000222
Figure 00000223
Figure 00000224
Figure 00000225
Figure 00000226
Figure 00000227
Figure 00000228
Figure 00000229
Figure 00000230
Figure 00000231
Figure 00000232
Figure 00000233
Figure 00000234
Figure 00000235
Figure 00000236
Figure 00000237
Figure 00000238
Figure 00000239
Figure 00000240
Figure 00000241
, and
Figure 00000242
      
Структура С в общей структуре (Z), см. выше, включает любую молекулу, выбранную из группы, включающей:
Figure 00000243
Figure 00000244
Figure 00000245
Figure 00000246
Figure 00000247
Figure 00000248
Figure 00000249
Figure 00000250
Figure 00000251
Figure 00000252
Figure 00000253
Figure 00000254
Figure 00000255
Figure 00000256
Figure 00000257
Figure 00000258
Figure 00000259
Figure 00000260
Figure 00000261
Figure 00000262
Figure 00000263
Figure 00000264
Figure 00000265
Figure 00000266
Figure 00000267
Figure 00000268
Figure 00000269
Figure 00000270
Figure 00000271
Figure 00000272
Figure 00000273
Figure 00000274
Figure 00000275
Figure 00000276
Figure 00000277
Figure 00000278
Figure 00000279
Figure 00000280
Figure 00000281
Figure 00000282
Figure 00000283
Figure 00000284
Figure 00000285
Figure 00000286
Figure 00000287
, and
Figure 00000288
Соединения и способы, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, или фармацевтически доступные соли, сольваты, кристаллические формы и индивидуальные диастереомеры заявленных соединений, которые могут вводиться как самостоятельно, так и в комбинации с другими агентами (например, химиотерапевтическими агентами или белковыми лекарственными агентами, описанными ниже), являются полезными для лечения различных заболеваний, включая, без ограничений указанными, миелопролиферативные заболевания, пролиферативную диабетическую ретинопатию и другие заболевания, ассоциированные с ангиогенезом, включая солидные опухоли и другие типы рака, заболевания глаз, воспалительные заболевания, псориаз и вирусные инфекции. К типам рака, для лечения которых могут использоваться заявленные соединения, относятся, без ограничений указанными, опухоли желудочно-кишечного тракта, рак толстого кишечника, рак печени, рак кожи, рак молочной железы, рак яичников, рак предстательной железы, лимфома, лейкозы (включая острый миелогенный лейкоз и хронический миелогенный лейкоз), рак почек, рак легких, опухоли мышечной ткани, опухоли костей, рак мочевого пузыря или опухоли головного мозга.
Некоторыми примерами заболеваний и патологических состояний, для лечения которых могут использоваться заявленные соединения, являются, без ограничений указанными, неоваскуляризация глаз, гемангиомы у детей, гипоксия органов, сосудистая гиперплазия, реакции отторжения трансплантатов, волчанка, рассеянный склероз, ревматоидный артрит, псориаз, сахарный диабет 1-го типа и его осложнения, воспалительные заболевания, острый панкреатит, хронический панкреатит, астма, аллергии, острый респираторный дистресс синдром, заболевания сердечно-сосудистой системы, заболевания печени, другие заболевания крови, астма, ринит, атопии, дерматиты, аутоиммунные заболевания щитовидной железы, язвенный колит, болезнь Крона, метастатическая меланома, саркома Калоши, рассеянная миелома, патологические состояния, ассоциированные с цитокинами, и другие аутоиммунные заболевания, включая гломерулонефрит, склеродермию, хронический тиреоидит, болезнь Грейвса, аутоиммунный гастрит, аутоиммунная гемолитическая анемия, аутоиммунная нейтропения, тромбоцитопения, атопии (например, аллергическая астма, атопический дерматит или аллергический ринит), хронический активный гепатит, миастениягравис, рассеянный склероз, воспалительные заболевания толстого кишечника, реакция трансплантат против хозяина, нейродегенеративные заболевания, включая заболевания моторных нейронов, болезнь Альцгеймера, болезнь Паркинсона, амиотрофический боковой склероз, болезнь Гантингтона, церебральная ишемия или нейродегенеративные заболевания, вызванные травматическим повреждением, ударом, глутаматной нейротоксичностью или гипоксией; ишемическое/реперфузионное повреждение, миокардиальная ишемия, ренальная ишемия, сердечные атаки, гипертрофия миокарда, атеросклероз и артериосклероз, гипоксия органов и агрегация тромбоцитов.
Примерами других заболеваний и патологических состояний, для лечения которых могут использоваться заявленные соединения, являются также клеточноопосредовання гипечувствительность (аллергический контактный дерматит, гиперчувствительный пневмонит), ревматические болезни (например, системная красная волчанка, ювенильный артрит, синдром Шегрена, склеродермия, полимиозит, анкилозирующий спондилит, псориатический артрит), вирусные заболевания (вызванные вирусом Эпштейн-Барр, Гепатит В, Гепатит С, ВИЧ, вирусом Т-клеточного лейкоза человека, вирусом ветряной оспы, вирусом папилломы человека), пищевые аллергии, воспалительные заболевания кожи и иммунная супрессия, вызванная солидными опухолями.
Кроме того, некоторые варианты осуществления настоящего изобретения относятся к промышленным изделиям, которые включают упаковочный материал и фармацевтические композиции, заключенные в указанный упаковочный материал. Упаковочный материал может включать метку, которая указывает, что фармацевтическая композиция может использоваться для лечения одного или более заболевания, указанного выше.
Фармацевтическая композиция может включать соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением. Помимо соединения, заявленного в соответствии с настоящим изобретением, фармацевтическая композиция может также включать другие терапевтические агенты и быть сформирована, например, при использовании традиционных твердых или жидких носителей или растворителей, а также фармацевтических добавок, подходящих для желаемого пути введения (например, таких добавок, как наполнители, связующие агенты, консерваторы, стабилизаторы, ароматизаторы и т.д.), при помощи технологий, хорошо известных специалистам в данной области.
Таким образом, согласно одному варианту своего осуществления, настоящее изобретение относится к фармацевтической композиции, включающей лекарственный агент и соединение, заявленное в соответствии с настоящим изобретением. Соединение присутствует в концентрации, эффективной для лечения, например, рака или другого заболевания или патологического состояния из указанных выше.
Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут входить в состав лекарственных композиций в натуральной форме или в форме солей. К фармацевтически доступным нетоксичным солям относятся основные аддитивные соли (сформированные при участии свободного карбоксила или другой анионной группы), которые могут быть получены из неогранических оснований, таких, как гидроксиды натрия, калия, аммиака, кальция или железа, а также из таких органических оснований, таких, как изопропиламин, триметиламин, 2-этиламино-этанол, гистидин, прокаин и т.п. Такие соли также могут представлять собой аддитивные соли кислот с любой из свободных катионных групп и в целом могут быть сформированы с участием неорганических кислот, таких, как соляная, серная или фосфорная кислота, или органических кислот, таких, как уксусная, лимонная, p-толуолсульфоновая кислота, метансульфоновая кислота, щавелевая кислота, тартаровая кислота, миндальная кислота и т.п.
К солям, заявленным в соответствии с настоящим изобретением, относятся также аминные соли, сформированные путем протонирования амино-группы неорганическими солями, такими, как соляная кислота, бромисто-водородная кислота, йодисто-водородная кислота, серная кислота, фосфорная кислота и т.п. К солям, заявленным в соответствии с настоящим изобретением, также аминные соли, сформированные путем протонирования амино группы подходящими органическими солями, такими, как p-толуолсульфоновая кислота, уксусная кислота, метансульфоновая кислота и т.п. Дополнительные наполнители, которые могут использоваться в соответствии с настоящим изобретением, хорошо известны специалистам в данной области и описаны, например, в Фармакопее США том XXII и Национальном Формуляре, том XVII, Фармакопея США, Inc., Rockville, MD (1989), указанные источники включены в настоящее описание в качестве ссылок. Кроме того, настоящее изобретение относится к полиморфным модификациям заявленных соединений.
Фармацевтические композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут вводиться любым из известных способов, например, перорально, то есть в форме таблеток, капсул, гранул или порошков; сублингвально; буккально; парентерально, путем подкожных, внутривенных, внутримышечных, интратрахеальных или интрацистернальных инъекций или инфузий (например, в форме стерильных растворов или суспензий на водной или другой основе); назально, в форме аэрозольного спрея; местно, например, в форме кремов или мазей; или ректально в форме суппозиторий; при этом используются лекарственные формы, содержащие нетоксичные, фармацевтически доступные носители или наполнители. Заявленные соединения могут вводиться, например, в лекарственных формах с немедленным или замедленным высвобождением активного вещества. Немедленное или замедленное высвобождение может быть достигнуто за счет использования подходящих фармацевтических композиций, содержащих заявленные соединения, или, в случае замедленного высвобождения, за счет использования специальных устройств, таких, как подкожные импланты или осмотические помпы. Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, также могут вводиться при помощи липосом.
Способы, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут использоваться для лечения различных млекопитающих, помимо приматов, таких, как человек. В частности, к таким млекопитающим относятся, без отграничений указанными, коровы, овцы, козы, лошади, собаки, кошки, морские свинки, крысы или различные виды указанных животных. Однако, заявленный способ может использоваться также и у других организмов, например, у птиц (например, кур).
Фармацевтические композиции, предназначенные для введения заявленных соединений, как по отдельности, так и в комбинации с другими лекарственными средствами, могут быть представлены в единичной лекарственной форме и получены при помощи любого способа, хорошо известного специалистам в области фармакологии. Все указанные способы включают объединение активного ингредиента и носителя, который представляет собой один из возможных дополнительных ингредиентов. В целом, фармацевтические композиции получают путем равномерного и тщательного перемешивания активного ингредиента с жидким носителем или измельченным твердым носителем, или с обоими веществами, и затем, если это необходимо, путем придания продукту желаемой формы. Активный ингредиент в составе фармацевтической композиции находится в количестве, достаточном для обеспечения желаемого эффекта в отношении заболевания или патологического состояния. Фармацевтические композиции, содержащие активный ингредиент, могут иметь форму, подходящую для перорального использования, например, форму таблеток, пастилок, таблеток для рассасывания, водных или масляных суспензий, дисперсных порошков или гранул, эмульсий, мягких или твердых капсул, а также сиропов и эликсиров.
Композиции, предназначенные для перорального введения, могут быть получены при помощи любого известного способа приготовления фармацевтических композиций; при этом указанные композиции могут содержать один или более агент, выбранный из группы, включающей: подсластители, ароматизаторы, красители и консерванты, для того, чтобы придать фармацевтической композиции приятный вид и форму. Таблетки содержат активный ингредиент в смеси с нетоксичными фармацевтически доступными наполнителями, которые подходят для приготовления таблеток. Указанные наполнители могут, например, представлять собой инертные растворители, такие, как карбонат кальция, карбонат натрия, лактоза, фосфат кальция или фосфат натрия; гранулирующие и дезинтегрирующие агенты, например, кукурузный крахмал или алгиновая кислота; связующие агенты, например, крахмал, желатин или камедь, или любриканты, например, стеарат магния, стеариновая кислота или тальк. Таблетки могут не иметь оболочки, либо быть покрыты оболочками при помощи методик, хорошо известных специалистам в данной области, что замедляет их разрушение и абсорбцию в желудочно-кишечном тракте и обеспечивает замедленное действие активного ингредиента в течение более продолжительного периода времени. Например, может использоваться специальный материал с отсроченным действием, такой, как глицерин моностеарат или глицерин дистеарат. Таблетки также могут быть покрыты специальной оболочкой для формирования осмотических лекарственных таблеток с контролируемым высвобождением активного ингредиента.
Композиции для перорального введения также могут иметь форму твердых желатиновых капсул, при этом активный ингредиент находится в смеси с инертным твердым наполнителем, например, карбонатом кальция, фосфатом кальция или каолином; или мягких желатиновых капсул, при этом активный ингредиент находится в смеси с водой или масляной средой, например, кокосовым маслом, жидким парфином или оливковым маслом.
Водные суспензии содержат активные материалы в смеси с наполнителями, подходящими для получения водных суспензий. Указанные наполнители представляют собой суспендирующие агенты, такие, как например, натриевая карбоксиметилцеллюлоза, метилцеллюлоза, гидрокси-пропилметилцеллюлоза, альгинат натрия, поливинил-пирролидон, трагакантовая камедь и гуммиарабик; диспергирующие или увлажняющие агенты, такие, как природные фосфатиды, например, лецитин, или продукты конденсации алкиленоксида и жирных кислот, например, полиоксиэтилен стеарат, или продукты конденсации этиленоксида и длинноцепочечных алифатических спиртов, например, гептадекаэтиленоксиэтанол, или продукты конденсации этиленоксида с частичными эфирами, полученными на основе жирных кислот и гекситола, такие, как полиоксиэтилен-сорбитол-моноолеат, или продукты конденсации этиленоксида с частичными сложными эфирами, полученными на основе жирных кислот и гекситол ангидридов, например, полиэтилен-сорбитан-моноолеат. Также в качестве солюбилизатора может использоваться полиэтиленгликоль. Водные суспензии также могут содержать один или более консервирующий агент, например, этил или n-пропил, p-гидроксибензоат; один или более краситель, один или более ароматизатор и один или более подсластитель, такой, как сахароза или сахарин.
Масляные суспензии могут быть получены путем суспендирования активного ингредиента в овощном масле, например, арахисовом масле, оливковом масле, кунжутном масле или кокосовом масле, или в минеральном масле, таком, как жидкий парафин. Масляные суспензии могут содержать загущающий агент, например, пчелиный воск, твердый парафин или цетиловый спирт. Для получения приятной на вкус композиции могут использоваться подсластители, указанные выше, и ароматизаторы. Указанные композиции могут быть консервированы путем добавления антиоксиданта, такого, как аскорбиновая кислота.
Дисперсные порошки или гранулы, подходящие для приготовления водных суспензий путем добавления воды, представляют собой смесь активного ингредиента с диспергирующим или увлажняющим агентом, суспендирующим агентом или одним и более консерватором. Подходящие диспергирующие или увлажняющие агенты и суспендирующие агенты описаны выше. Также могут использоваться дополнительные наполнители, такие, как подсластители, ароматизаторы и красители.
Сиропы и эликсиры могут включать подсластители, например, глицерол, пропиленгликоль, сорбитол или сахарозу. Указанные лекарственные формы также могут содержать смягчающий агент, консерватор, ароматизатор и краситель.
Фармацевтические композиции могут быть представлены в форме стерильных водных или масляных суспензий. Указанные суспензии могут быть получены при помощи способов, хорошо известных специалистам в данной области, которые подразумевают использование подходящих диспергирующих, увлажняющих и суспендирующих агентов, упомянутых выше. Стерильная форма для инъекций может также представлять собой стерильный раствор для инъекций или стерильную суспензию в растворителе, совместном растворителе или комплексообразующем агенте или диспрегирующем агенте или наполнителе, или их комбинации, например, 1,3-бутандиоле, полиэтиленгликоле, полипропиленгликоле, этаноле и других спиртах, повидонах, различных вариантах TWEEN сурфактанта, додецилсульфате натрия, деоксихолате натрия, жиметилацетамиде, полисорбате, полоксамерах, циклодекстринах, липидах и наполнителях, таких, как неорганические соли (например, хлорид натрия), буферные агенты (например, цитрат натрия, фосфат натрия) и сахара (например, сахароза и декстроза). К подходящим носителям или растворителям также относятся вода, растворы декстрозы, раствор Рингера и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, в качестве растворителей или суспендирующих сред могут использоваться стерильные жирные масла. Для этой цели может использоваться любое мягкое жирное масло, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, для приготовления лекарственных форм для инъекций могут использоваться жирные кислоты, такие, как олеиновая кислота.
В зависимости от заболевания, заявленные фармацевтические композиции могут вводиться системно или местно. Методики получения фармацевтических композиций и способы их введения описаны в последнем издании "Remington's Pharmaceuticals Sciences" (Mack Publishing Co, Easton Pa). Подходящие пути введения включают, например, пероральный или чресслизистый путь введения; а также парентеральный путь введения, включая внутримышечное, подкожное, интрамедуллярное, интратекальное, интравентрикулярное, внутривенное, интраперитонеальное или интраназальное введение. Для инъекционного введения фармацевтические композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут быть представлены в форме водных растворов, предпочтительно, в физиологических буферных растворах, таких, как раствор Ханка, раствор Рингера или физиологический буферный солевой раствор. Для тканевого или клеточного введения, в композициях используются специальные смачивающие реагенты, обеспечивающие проникновение композиции через определенные барьеры. Указанные реагенты хорошо известны специалистам в данной области. К фармацевтическим композициям для парентерального введения относятся водные растворы активных соединений. Кроме того, суспензии активных соединений могут быть приготовлены в форме масляных инъекционных суспензий. Подходящие липофильные растворители или носители включают жирные кислоты, такие, как кунжутное масло, или синтетические сложные эфиры жирных кислот, такие, как этилолеат или триглицериды, или липосомы.
Водные инъекционные суспензии могут содержать вещества, которые увеличивают вязкость супензии, такие, как натриевая карбоксиметилцеллюлоза, сорбитол или декстран. Суспензии также могут содержать подходящие стабилизаторы или агенты, которые увеличивают растворимость соединений, что позволяет получить композиции с высокой концентрацией раствора.
Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, также могут входить в состав лекарственных форм для ректального введения, таких, как суппозитории. Указанные композиции могут быть получены путем смешивания лекарственного агента с подходящим нетоксичным наполнителем, который является твердым при обычной температуре, а при ректальной температуре расплавляется и растворяется в прямой кишке с высвобождением активного соединения. Указанными материалами являются кокосовое масло и полиэтиленгликоли.
Для местного применения используются крема, мази, гели, растворы или суспензии и т.д, содержащие активные соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, (для этих целей, композиции для местного применения должны содержать жидкости для полоскания рта).
Согласно одному варианту осуществления настоящего изобретения, заявленные соединения вводятся субъекту, нуждающемуся в этом, в комбинации с противовоспалительными агентами, антигистаминами, химиотерапевтическими агентами, иммуномодуляторами, лекарственными антителами или ингибиторами протеинкиназ, например, ингибиторами тирозинкиназ. Без ограничений указанными, к химиотерапевтическим агентам относятся антиметаболиты, такие, как метотрексат, ДНК-перекрестно-связывающие агенты, такие, как цисплатин/карбоплатин; алкилирующие агенты, такие, как канбустил; ингибиторы топоизомеразы I, такие, как дактиномицин; микротубулярные ингибиторы, такие, как таксол (паклитаксол) и т.п. К другим химиотерапевтическим агентам относятся, например, алкалоиды винки, антибиотики митомицинового типа, антибиотики типа блеомицина, антифолаты, колхицин, демеколин, этопозид, таксан., антрациклиновые антибиотики, доксарубицин, даунорубицин, карминомицин, эпирубицин, идарубицин, митоксантрон, 4-диметокси-дауномицин, 11-деоксидаунорубицин, 13-деоксидаунорубицин, адриамицин-14-бензоат, адриамицин-14-октаноат, адриамицин-14-нафталенацетат, амсакрин, кармустин, циклофосфамид, цитарабин, этопозид, ловастатин, мелфалан, топетекан, оксалаплатин, хлорамбуцил, метатрексат, ломустин, тиогуанин, аспарагиназа, винбластин, виндестин, тамоксифен, или мехлорэтамин. Без ограничений указанными, к лекарственным антителам относятся антитела к HER2 белку, такие, как трастузумаб; антитела к факторам роста и рецепторам фактора роста, такие, как бевацизумаб, который направлен к против эндотелиального фактора роста, и OSI-774, который направлен против эпидермального фактора роста; антитела к интегриновым рецепторам, такие, как Витаксин (также известный как MEDI-522) и т.д. В композициях и способах, заявленных в соответствии с настоящим изобретением, могут использоваться следующие классы противоопухолевых агентов (без ограничений указанными): 1) алкалоиды, включая ингибиторы микротрубочек клеток (например, Винкристин, Винбластин и Виндестин, и т.д.) и ингибиторы функции хроматина, включая ингибиторы топоизомераз, такие, как эпидофиллотоксины (например, Этапозид [VP-16] и Тенипозид [VM-26] и т.д.) и агенты, которые направлены против топоизомеразы I (например, Камптотецин и Изиринотекан [СРТ-11] и т.д); 2) ковалентные ДНК-связывающие агенты [алкилирующие агенты], включая азотистые иприты (например, Мехлоретамин, Хлорамбуцил, Циклофосфамид, Ифосфамид и Бусульфан [Милеран] и. т.д), нитрозомочевина (например, Кармустин, Ломустин и Семусин и т.д.) и другие алкилирующие агенты (например, Дакарбазин, Гидроксиметилмеламин, Тиотепа и Митоцицин, и т.д.); 3) нековалентные ДНК-связывающие агенты [противоопухолевые антитела], включая ингибиторы нуклеиновых кислот (например, Дактиномицин [Актиномицин D], и т.д.), антрациклины (например, Даунорубицин [Дауномицин и Церубидин], Доксорубицин [Адриамицин] и Идарубицин [Идамицин] и т.д.), антрацендионы (например, аналоги антрациклинов, такие, как [Митоксантрон], и т.д), блеомицины (Бленоксан), и т.д. и пликамицин (Митрамицин), и т.д 4) Антиметаболиты, включая, антифолаты (например, Метотрексат, Фолекс и Мексат, и т.д.), пуриновые антиметаболиты (например, 6-меркаптопурин [6-МР, Пуринэтол], 6-тиогуанин [6-TG], Азатиоприн, Ацикловир, Ганцикловир, Хлордеоксиаденозин, 2-Хлородеоксиаденозин [Cda] и 2'-Деоксикоформицин [Пентостатин] и т.д.), антагонисты пиримидина (например, фторпиримидины [например, 5-фторурацил (Адруцил), 5-фтордеоксиуридин (FdUrd) (Флоксуридин)] и т.д.) и цитозин арабинозиды (например, Циозар [ара-С] и Флударабин, и т.д.; 5) Ферменты, включая L-аспарагиназу; б) Гормоны, включая глюкокортикоиды, такие, как антиэстрогены (например, Тамоксифен, и т.д.), нннестероидные антиандрогены (например, Флутамид, и т.д.) и ингибиторы ароматазы (например, анастрозол [Аримидекс] и т.д.); 7) Соединения платины (например, Цисплатин и Карбоплатин, и т.д); 8) Моноклональные антитела, конъюгированные с противоопухолевыми лекарственными средствами, токсинами и/или радионуклидами, и т.д.; 9) Модификаторы биологического ответа (например, интерфероны [например, IFN-альфа, и т.д.] и интерлейкины [например, IL-2, и т.д.] и т.д.;) 10) Адоптивная иммунотерапия; 11) Гемопоэтические факторы роста; 12) Агенты, индуцирующие дифференцировку опухолевых клеток (например, полностью-транс-ретиноевая кислота, и т.д.); 13) Методики генной терапии; 14) Агенты для антисмысловой терапии; 15) Опухолевые вакцины; 16) Лекарственные средства, направленные против опухолевого метастазирования (например, Батимустат и т.д); и 17) Ингибиторы ангиогенеза.
Фармацевтические композиции, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут дополнительно включать другие лекарственные агенты, упомянутые в описании, которые обычно используются для лечения указанных выше патологических состояний. Примерами дополнительных лекарственных агентов являются: циклоспорины (например, циклоспорин A), CTLA4-Ig, антитела, такие, как ICAM-3, анти-1b-2 рецептор (Анти-Тас), анти-CD45RB, анти-CD2, анти-CD3 (ОКТ-3), анти-CD4, анти-CD8, анти-CD86, агенты, блокирующие взаимодействия между CD40 и gp39, такие, как антитела, специфичные для CD40 и/или gp39 (то есть, CD154), белки слияния CD40 и gp39 (CD40Ig и CD8gp39), ингибиторы, например, ингибиторы транслокации белков, ингибиторы функции NF-каппа В, такие, как деоксиспергулиан (DSG), ингибиторы биосинтеза холестерола, такие, как ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы (ловастатин и симвастатин), нестероидные противовоспалительные средства (НПВС), такие, как ибупрофен и ингибиторы циклооксигеназы, такие, как рофекоксиб, стероиды, такие, как преднизолон или дексаметазон, соединения золота, антипролиферативные агенты, такие, как метотрексат, FK506 (такролимус, Prograf), микофенолата мофетил, цитотоксические лекарственные средства, такие, как азатиоприн и циклофосфамид, ингибиторы TNF-альфа, такие, как тенидап, анти-TNF антитела или растворимый TNF рецептор, и рапамицин (сиролимус или рапамун) или их производные.
К другим агентам, которые могут вводиться в комбинации с соединениями, заявленными в соответствии с настоящим изобретением, относятся белковые терапевтические агенты, такие, как цитокины, иммуномодулирующие агенты и антитела. Используемый здесь термин "цитокин" объединяет хемокины, интерлейкины, лимфокины, монокины, колониестимулирующие факторы, рецептор-ассоциированные белки и их функциональные фрагменты. Используемый здесь термин "функциональный фрагмент" относится к полипептиду или пептиду, который обладает биологической функцией или активностью, которая определяется в специфическом функциональном исследовании.
К цитокинам относятся эндотелиальный моноцитарный активирующий полипептид II (EMAP-II), гранулоцитарно-макрофагальный-колониестимулирующий фактор (GM-CSF), гранулоцитарный-колониестимулирующий фактор (M-CSF), IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-12 и IL-13, интерфероны и им подобные соединения, ассоциированные с определенным механизмом биологического, морфогенетического или фенотипического изменения клеток.
В том случае, когда заявленные соединения вводятся в комбинации с другими лекарственными агентами, указанные агенты используются в дозировках, представленных во врачебных справочниках, либо указанные дозировки могут быть легко определены специалистом.
Для лечения или профилактики патологических состояний, ассоциированных с клеточной пролиферацией, подходящие дозы, в общем, составляют, приблизительно, от 0.01 до, приблизительно, 1000 мг на 1 кг массы тела пациента в день, и могут вводиться как однократно, так и многократно. Например, подходящая доза может составлять, приблизительно, от 0.01 до, приблизительно, 250 мг/кг в день; более узкий предел составляет, приблизительно, от 0.5 до, приблизительно, 100 мг/кг в день. Подходящая доза может варьировать, приблизительно, от 0.01 до, приблизительно, 250 мг/кг в день; приблизительно, от 0.05 до, приблизительно, 100 мг/кг в день, или, приблизительно, от 0.1 до, приблизительно, 50 мг/кг массы тела в день, или, приблизительно, 1.0 мг/кг в день. Например, в указанном промежутке, доза может составлять, приблизительно, от 0.05 до, приблизительно, 0.5 мг/кг в день, или, приблизительно, от 0.5 до, приблизительно, 5 мг/кг в день, или, приблизительно, от 5 мг/кг до 50 мг/кг в день. Для перорального введения композиции представлены в форме таблеток, содержащих, приблизительно, от 1.0 до, приблизительно, 1000 мг активного ингредиента, например, приблизительно, 1.0, приблизительно, 5.0, приблизительно, 10.0, приблизительно, 15.0, приблизительно, 20.0, приблизительно, 25.0, приблизительно, 50.0, приблизительно, 75.0, приблизительно, 100.0, приблизительно, 150.0, приблизительно, 200.0, приблизительно, 250.0, приблизительно, 300.0, приблизительно, 400.0, приблизительно, 500.0, приблизительно, 600.0, приблизительно, 750.0, приблизительно, 800.0, приблизительно, 900.0 и, приблизительно, 1000.0 мг активного ингредиента при симптоматическом подборе дозы для каждого пациента. Соединения могут вводиться в режиме, включающем от 1 до 4-х введений в день, например, один раз в день или дважды в день. Между режимами лечения могут быть перерывы, когда композиция не вводится.
Должно быть понятно, что специфическая доза и частота введения для каждого конкретного пациента своя и зависит от различных факторов, включая активность специфического лекарственного соединения, его метаболическую стабильность и продолжительность действия; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и диету пациента, путь и время введения соединения, скорость экскреции лекарственного средства, комбинацию с другими лекарственными препаратами, тяжесть заболевания, и субъект, нуждающегося в лечении.
Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, могут использоваться самостоятельно или в комбинации с эффективным количеством лекарственного антитела (или его фрагмента), химиотерапевтического агента или иммунотоксичного агента, предназначенного для лечения опухолей. Иллюстративными примерами химиотерапевтических агентов, которые могут использоваться для этих целей, являются доксорубицин, доцетаксел или таксол. Также должно быть понятно, что настоящее изобретение также относится к комбинированной терапии, включающей введение заявленного соединения в комбинации с (без ограничений указанными) васкулостатическими агентами, такими, как ингибиторы тирозин-, серин- или треонинкиназ, и любыми химиотерапевтическими агентами или лекарственными антителами.
С. Примеры
Представленные ниже примеры дополнительно иллюстрируют преимущества и особенности настоящего изобретения и ни коим образом не ограничивают его сущности.
ПРИМЕР 1: Общие методы
Все эксперименты осуществляют в безводных условиях (т.е. в сухих растворителях) в атмосфере аргона, за исключением, если это оговорено, с применением специальных осушающих устройств и стандартных процедур по работе с чувствительными к воздуху материалами. Водные растворы бикарбоната натрия и хлорида натрия (физ. раствор) насыщают. Осуществляют аналитическую тонкослойную хроматографию на планшетах Merck Kieselgel 60 F 254 с визуализацией в ультрафиолете и/или при погружении в анисальдегид, перманганат калия или фосфомолибденовую кислоту. Обратно-фазовую хроматографию (HPLC)осуществляют в жидкостном держателе Gilson 215, оснащенном картриджем Waters Symmetry Shield RP18 7 мкм (40×100 мм) Prep-Pak. Добавляют подвижную фазу, состоящую из ацетонитрила и DI воды, к которым добавлено 0,1% TFA. Очистку проводят при скорости потока 40 мл/мин. Данные ЯМР-спектра: 1H-ЯМР-спектр регистрируют при 500 МГц. Данные представлены следующим образом: химический сдвиг, мультиплетность (s - синглет, t - триплет, q - квартет, qn - квинтет, dd - дуплет дуплетов, m - мультиплет, brs - широкий синглет), константа взаимодействия (J/Hz) и интеграция. Константы взаимодействия определяют непосредственно по данным спектра и не корректируют. Масс-спектр низкого разрешения: используют ионизацию путем электровпрыска (ES+). Фиксируют протонированный родительский ион (М+Н) или фрагмент наибольшей массы. Если не указано иное, используют аналитический градиент от 10%-ного водного ACN до 100%-ного водного ACN в течение 5 мин.
ПРИМЕР 2: N4-(4-метокси-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение I)
Figure 00000289
Смесь 4-хлор-пиримидин-2-иламина (0.30 г, 2.3 ммоль) и 4-метокси-фениламина (0.30 г, 2.4 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают при 100°С в течение 2 ч. Смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре, а уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют до рН ~ 7 с 7М раствора NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме, а сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к EtOAc) с получением нужного промежуточного соединения 1 (0.23 г, 45%) в форме твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 3.9 (s, ЗН), 5.84 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.78 (d, J=5.8 Hz, 1H), 8.65 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 217 (M+H)+.
ПРИМЕР 3: N4-(4-Метокси-фенил)-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение I)
Figure 00000003
Для синтеза соединения I используют промежуточное соединение 1, описанное выше, и промежуточное соединение 2. Промежуточное соединение 2, 1-[2-(4-бромо-фенокси)-этил]-пирролидин, представленное ниже, является коммерчески доступным и используется в том виде, в котором его получают.
Figure 00000290
Суспензию промежуточного соединения 1 (74 мг, 0.34 ммоль), промежуточного соединения 2 (0.10 г, 0.37 ммоль), Pd (OAc)2 (5 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (26 мг, 0.05 ммоль) и калий терт-бутоксид (80 мг, 0.71 ммоль) в диоксане/DMF (3/1; 4 мл) помещают в реакционную пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, а отфильтрованное твердое вещество отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения I (20 мг TFA соли, 11%) в виде твердого коричневого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.80-1.95 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.29 (t, J=4.9 Hz, 2H), 6.30 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.96 (d, J=8.3 Hz, 2H), 6.98 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.41 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.55 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.89 (d,=6.2 Hz, 1H), 9.87 (br s, 1H), 10.22 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 406 (M+H)+.,
ПРИМЕР 4; 4-[4-(4-Метокси-фениламино')-пиримидин-2-иламино]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензолсульфонамид (Соединение II)
Figure 00000004
Для синтеза соединения II, используют промежуточное соединение 1, описанное выше, и промежуточное соединение 3. Промежуточное соединение 3, 4-бромо-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензолсульфонамид, формула которого представлена ниже, синтезируют из 4-бромофенилсульфонилхлорида и 2-аминоэтилпирролидина при помощи хорошо известных методик синтеза.
Figure 00000291
Суспензию промежуточного соединения 1, описанного выше (70 мг, 0.32 ммоль), промежуточного соединения 3 (0.12 г, 0.36 ммоль), Pd(OAc)2 (5 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (26 мг, 0.05 ммоль) и калий терт-бутоксид (80 мг, 0.71 ммоль) в диоксане/DMF (3/1; 4 мл) помещают в реакционную пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, а отфильтрованное твердое вещество отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения II (0.16 г TFA соли, 85%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.80-1.95 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.23 (q, J=5.8 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.79 (s, 3H), 6.41 (d, J=6.8 Hz, 1H), 6.99 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.85-7.95 (m, 2H), 7.96 (t, J=6.1 Hz, 1H), 8.02 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.64 (br s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 10.71 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 469 (M+H)+.
ПРИМЕР 5. 4-[4-(4-Гидрокси-фениламино)-пиримидин-2-иламино]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)- сульфонамид (Соединение III)
Figure 00000005
К раствору соединения II, описанного выше, (50 мг, 0.09 ммоль) в DCM (6 мл) при комнатной температуре добавляют BBr3 (0.1 мл) и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO3 пока pH смеси не достигнет ~7, после чего смесь экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой сепарируют и отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество повторно растворяют в минимальном количестве EtOAc. Добавляют гексан до тех пор, пока не произойдет распад твердого вещества, желаемое соединение III отфильтровывают в виде твердого белого вещества (25 мг, 64%) без дополнительной очистки:
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.55-1.65 (m, 4H), 2.30-2.40 (m, 4H), 2.43 (t, J=7.0 Hz, 2H), 2.82 (t, J=6.6 Hz, 2H), 6.20 (d, J=5.8 Hz, 1H), 6.70 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.64 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.92 (d, J=8.4 Hz, 2H), 8.03 (d, J=5.5 Hz, 1H), 8.93 (s, 1H), 9.08 (br s, 1H), 9.70 (s. 1H); MS (ESI+): m/z 455 (M+H)+.
ПРИМЕР 6. 4-(4-Хлор-пиримидин-2-иламино)-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензолсульфонамид (Промежуточное соединение 4).
Figure 00000292
Смесь 4-хлор-пиримидин-2-иламина (1.0 г, 7.8 ммоль), описанного выше промежуточного соединения 3 (2.6 г, 7.8 ммоль), Pd (ОАс)2 (90 мг, 0.40 ммоль), Xantphos(0.50 г, 0.86 ммоль) и калий-терт-бутоксид (2.2 г, 20 ммоль) суспендируют в диоксане (30 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 16 ч. Смесь выливают в воду (30 мл) и экстрагируют EtOAc (60 мл). Органический слой сепарируют и отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют.Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 25% MeOH/DCM) с получением промежуточного соединения 4 (0.15 г, 5%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ESI+): m/z 382 (M+H)+.
ПРИМЕР 7. 4-[4-(3-Метокси-фениламино)-пиримидин-2-иламино]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензолсульфонамид (Соединение IV)
Figure 00000006
Смесь описанного выше промежуточного соединения 4 (0.10 г, 0.26 ммоль) и 3-метокси-фениламин (0.05 мл, 0.45 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (6 мл) и нагревают до 100°C в течение 1.5 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок собирают в воду (20 мл) и нейтрализуют pH ~ до 7. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения IV (55 мг TFA соли, 36%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.80-1.90 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.24 (q, J=6.0 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 6.40 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.68 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.18 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.26 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.30 (s, 1H), 7.72 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.91 (t, J=6.1 Hz, 1H), 7.95 (d, J=8.7 Hz, 2H), 8.10 (d, J=6.2 Hz, 1H), 9.59 (br s, 1H), 9.87 (br s, 1H), 10.38 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 469 (M+H)+.
ПРИМЕР 8. 4-[4-(3-Гидрокси-фениламино)-пиримидин-2-иламино]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензолсульфонамид (Соединения V)
Figure 00000007
К раствору описанного выше соединения VI (30 мг, 0.05 ммоль) в DCM (6 мл) при комнатной температуре добавляют BBr3 (0.1 мл) и полученную смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2.5 ч. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO3 пока pH смеси не достигнет ~7, после чего смесь экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой сепарируют и отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения V (13 мг соли TFA, 46%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.80-1.90 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.95-3.05 (m, 4H), 3.20-3.30 (m, 2H), 6.39 (d, J=6.3 Hz, 1H), 6.53 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.2 Hz, 1H), 7.09 (s, 1H), 7.14 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.73 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90 (t, J=6.2 Hz, 1H), 7.97 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.08 (d. J=6.4 Hz, 1H), 9.48 (br s, 1H), 9.57 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 10.41 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 455 (M+H)+.
ПРИМЕР 9. Бензо[1,3]диоксол-5-ил(2-хлоро-5-метил-пиримидин-4-ил)-амин (Промежуточное соединение 5).
Figure 00000293
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламин (0.30 г, 2.1 ммоль), 5-бромо-бензо[1,3]диоксол (0.45 г, 2.2 ммоль), Pd(ОАс)2 (30 мг, 0.13 ммоль), Xantphos (0.15 г, 0.26 ммоль) и калий терт-бутоксид (0.45 г, 4.0 ммоль) суспендируют в диоксане (15 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и растворяют в DMC (20 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к 50% EtOAc/гексан) с получением нужного промежуточного соединения 5 (0.10 г, 18%) в виде твердого белого вещества. MS (ESI+): m/z 264 (M+H)+.
ПРИМЕР 10: N4-Бензо-[1,3]диоксол-5-ил-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение VI)
Figure 00000008
Для синтеза соединения VI используют промежуточное соединение 5, описанное выше, и промежуточное соединение 6. Промежуточное соединение 6, 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламин, формула которого приведена ниже, синтезируют в два этапа, путем алкилирования 4-нитрофенола с использованием 2-хлорэтилпирролидона, с последующим восстановлением с получением анилинового производного.
Figure 00000294
Для синтеза промежуточного соединения 6 используются известные методики синтеза. Смесь описанного выше промежуточного соединения 5 (90 мг, 0.34 ммоль), промежуточного соединения 6 (95 мг, 0.46 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.02 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.05 ммоль) и карбоната цезия (0.30 г, 0.9 ммоль) суспендируют в диоксане (10 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и растворяют в DMC (20 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения VI (40 мг соли TFA., 21%) в виде твердого коричневого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.85-1.95 (m, 2H), 1.95-2.05 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 4.26 (t, J=5.0 Hz, 2H), 6.07 (s, 2H), 6.90-7.00 (m, 4H), 7.19 (s, 1H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 9.60 (br s, 1H), 9.89 (br s, 1H), 10.32 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 455 (M+H)+.
ПРИМЕР 11. (4-Хлоро-3-метокси-фенил)-(2-хлоро-5-метил-пиримидин-4-ил)-амин
(Промежуточное соединение 7)
Figure 00000295
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.50 г, 3.5 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-метокси-бензола (0.65 мл, 4.8 ммоль), Pd2(dba)3 (0.17 г, 0.1119 ммоль), Xantphos (0.22 г, 0.38 ммоль) и карбоната цезия (0.30 г, 0.9 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и растворяют в DMC (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к 40% EtOAc/гексан) с получением нужного промежуточного соединения 7 (0.55 г, 55%) в виде желтого твердого вещества. 1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.18 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.35 (dd, J=8.6, J=2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 455 (M+H)+.
ПРИМЕР 12. (4-Хлоро-3-метокси-фенил)-(2-хлоро-5-метил-пиримидин-4-ил)-метил-амин (Промежуточное соединение 8).
Figure 00000296
Суспензию промежуточного соединения 7 (0.50 г, 1.8 ммоль) и гидрида натрия (60% в минеральном масле, 0.15 г, 3.8 ммоль) в THF (10 мл) перемешивают в атмосфере аргона при 0°C в течение 5 минут. В полученную смесь впрыскивают метилиодид (0.15 мл, 2.4 ммоль) при той же температуре. Полученный раствор перемешивают при нагревании от 0°C до комнатной температуры в течение 15 минут и дополнительно перемешивают при комнатной температуре еще 17 часов. Реакцию гасят водой (10 мл) и затем экстрагируют EtOAc (30 мл). Органический слой сепарируют и отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к 20% EtOAc/гексан) с получением нужного промежуточного соединения 8 (0.20 г, 38%) в виде твердого белого вещества. MS (ESI+): m/z 298 (M+H)+.
ПРИМЕР 13. N2-(4-(2-пирролидин-1-ил)этокси)фенил-N4-(4-хлоро-3-метоксифенил)-N4,5-диметилпиримидин-2,4-диамин (Соединение VII)
Figure 00000009
Смесь промежуточного соединения 8 (0.15 г, 0.49 ммоль) и промежуточного соединения 6 (0.15 г, 0.73 ммоль), оба соединения описаны выше, суспендируют в уксусной кислоте (8 мл) и нагревают при 100°C в течение 17 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (15 мл) и нейтрализуют до pH ~7 с 7М раствора NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют.Фильтрат концентрируют в вакууме, а сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного промежуточного соединения VII (0.14 г соли TFA, 49%) в форме твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.85-1.95 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 3.08-3.18 (m, 2H). 3.46 (s, 3H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.85 (s, 3H), 4.27 (t, J=5.0 Hz, 2H), 6.86 (d, J=7.4Hz, 1H), 7.01 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.58 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.83 (s, 1H) 9.85 (br s, 1H), 10.04 (br s, 1H), 10.32 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 468 (M+H)+.
ПРИМЕР 14. (2-Хлоро-5-метил-пиримидин-4-ил)-(4-хлоро-фенил)-амин (Промежуточное соединение 9).
Figure 00000297
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.30 г, 2.1 ммоль), 1-бром-1-хлорбензола (0.6 г, 3.1 ммоль), Pd2(dba)3 (95 мг, 0.10 ммоль), Xantphos (0.12 г, 0.20 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4.0 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуре и растворяют в DMC (20 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к 30% EtOAc/гексан) с получением нужного промежуточного соединения 9 (0.15 г, 28%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI+): m/z 254 (М+Н)+.
ПРИМЕР 15. N4-(4-Хлор-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение VIII)
Figure 00000010
Смесь описанных выше промежуточных соединений 9 (0.15 г, 0.60 ммоль) и 6 (0.20 г, 0.97 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (8 мл) и нагревают до 100°C в течение 6 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (15 мл) и нейтрализуют до pH ~7 с 7М раствора NaOH. Полученное коричневое твердое вещество фильтруют и дополнительно очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения VIII (38 мг соли TFA, 12%) в виде коричневого масла.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.80-1.95 (m, 2H), 2.00-2.10 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 3.77 (s, 3H), 4.28 (t, J=5.0 Hz, 2H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.38 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7,62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H) 9.84 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 424 (M+H)+.
ПРИМЕР 16: 2-(4-Амино-фенокси)-этанол (Промежуточное соединение 10).
Figure 00000298
Раствор 2-(4-нитро-фенокси)-этанола (2.1 г, 12 ммоль) в МеОН (30 мл) насыщают аргоном и затем заряжают Pd/C (10% по об.). Смесь эвакуируют в вакууме и затем наполняют водородом из водородного баллона. Цикл повторяют, и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 12 ч. Гетерогенную реакционную смесь фильтруют через подушку с целлитом, отмывают МеОН и концентрируют в вакууме с получением нужного промежуточного вещества 10 (1.8 г, 99%) в виде твердого коричневого вещества. MS (ESI+): m/z 154 (M+H)+.
ПРИМЕР 17. 2-{4-[4-(4-Хлоро-3-метокси-фениламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино1-фенокси}-этанол (Соединение IX)
Figure 00000011
Суспензию описанных выше промежуточных соединений 7 (50 мг, 0.17 ммоль), 10 (40 мг, 0.26 ммоль), Pd2(dba)3 (8 мг, 0.01 ммоль), Xantphos (10 мг, 0.02 ммоль) и карбоната цезия (0.13 г, 0.40 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в реакционную пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, а отфильтрованное твердое вещество отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к EtOAc) с получением нужного соединения IX (14 мг, 21%) в виде твердого светло-коричневого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.10 (s, 3H), 3.69 (t, J=5.3 Hz, 2H). 3.75 (s, 3H), 3.92 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.83 (t, J=5.6 Hz, 1H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.6 Hz, J=2.2 Hz, 1H), 7.48 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 8.31 (s, 1H). 8.80 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 401 (M+H)+.
ПРИМЕР 18. 6-Метпл-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение 11)
Figure 00000299
Смесь 2-хлоро-5-метил-пиримидин-4-иламин (0.13 г, 0.87 ммоль) и описанного выше промежуточного соединения 6 (0.30 г, 1.5 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (8 мл) и нагревают до 100°C в течение 2 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (15 мл) и нейтрализуют до pH ~7 с 7М раствора NaOH. Полученное твердое вещество фильтруют (30 мг) и отмывают сложным эфиром. Фильтрат экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над Mg2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением дополнительного твердого вещества (0.2 г), которое объединяют с первым с получением желаемого промежуточного вещества 11 (0.23 г, 85%) в виде светло-желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.65-1.70 (m, 4H), 1.89 (s, 3H), 2.74 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.98 (t, J=6.1 Hz, 2H), 6.30 (s, 2H), 6.78 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.62 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.64 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 8.50 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 314 (M+H)+.
ПРИМЕР 19. 5-Метил-N4-фенил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение X)
Figure 00000012
Суспензию описанного выше промежуточного соединения 11 (25 мг, 0.08 ммоль), бромбензола (0.05 мл, 0.50 ммоль), Pd2(dba)3 (5 мг, 0.006 ммоль), Xantphos (10 мг, 0.02 ммоль) и карбоната цезия (70 мг, 0.21 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в реакционную пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, а отфильтрованное твердое вещество отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 30% MeOH/DCM) с получением нужного соединения Х (10 мг, 32%) в виде твердого светло-коричневого вещества.
1Н-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.65-1.72 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.48-2.58 (m, 4H), 2.75-2.82 (m, 2H), 4.00 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.04 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.32 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.54 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.84 (s, 1H), 8.20 (s, 1H), 8.76 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 390 (M+H)+.
ПРИМЕР 10: (4-Хлоро-3-фтор-фенил)-(2-хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-амин (Промежуточное соединение 12)
Figure 00000300
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.50 г, 3.5 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-фтор-бензола (1.0 г, 4.8 ммоль), Pd2(dba)3 (0.16 г, 0.17 ммоль), Xantphos (0.20 г, 0.34 ммоль) и карбоната цезия (2.3 г, 7.0 ммоль) суспендируют в диоксане (25 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 15 ч. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к 40% EtOAc/гексан) с получением нужного соединения 12 (0.75 г, 80%) в виде грязно-белого вещества. MS (ESI)+: m/z 272 (M+H)+.
ПРИМЕР 21. N4-(4-Хлор-3-фтор-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-l-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XI).
Figure 00000013
Смесь описанных выше промежуточных соединений 12 (0.20 г, 0.74 ммоль) и 6 (0.20 г, 0.097 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (8 мл) и нагревают до 100°C в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (15 мл) и нейтрализуют до pH ~7 с 7М раствора NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 30% MeOH/DCM) с получением нужного соединения XI (90 мг, 28%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.65-1.71 (m, 4H), 2.10 (s. 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.77 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.82 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.55 (dd, J=8.9 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.07 (dd, J=12.5 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 8.43 (s, 1H), 8.90 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 442 (M+H)+.
ПРИМЕР 22: N4-(4-Хлоро-3-метокси-фенил)-5-метил-N4-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XII).
Figure 00000014
Суспензию описанного выше промежуточного соединения 7 (50 мг, 0.17 ммоль), 4-морфолин-4-илметил-фениламина (50 мг, 0.26 ммоль), Pd2(dba)3 (8 мг, 0.009 ммоль), Xantphos (10 мг, 0.02 ммоль) и карбоната цезия (0.13 г, 0.40 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в реакционную пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, а отфильтрованное твердое вещество отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XII (40 мг соли TFA, 43%) в виде твердого светло-желтого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.16 (s, 3H), 3.05-3.15 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 3.60-3.70 (m, 2H), 3.90-4.00 (m, 2H), 4.28 (s, 2H), 4.01 (t, J=6.0 Hz, 2H), 7.25-7.35 (m, 3H), 7.35-7.41 (m, 2H), 7.65 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 9.10 (br s, 1H), 9.86 (br s, 1H), 9.95 (br s, 1H); MS (ESI+): m/z 440 (M+H)+.
ПРИМЕР 23. Бензо[b]тиофен-5-ил-(2-хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-амин (Промежуточное соединение 13).
Figure 00000301
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.30 г, 2.1 ммоль), 4-бром-бензо[b]тиофена (0.6 г, 2.8 ммоль), Pd2(dba)3 (95 мг, 0.10 ммоль), Xantphos (0.12 г, 0.20 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4.0 ммоль) суспендируют в диоксане (25 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 3 ч. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к 30% EtOAc/гексан) с получением нужного соединения 13 (0.23 г, 40%) в виде белого твердого вещества. MS (ESI)+: m/z 276 (M+H)+.
ПРИМЕР 24. N4-Бензо[b]тиофен-5-ил-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XIII).
Figure 00000015
Смесь описанных выше промежуточных соединений 13 (0.23 г, 0.83 ммоль) и 6 (0.35 г, 1.7 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (8 мл) и нагревают до 100°C в течение 6 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (15 мл) и нейтрализуют до pH ~7 с 7М раствора NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 15% MeOH/DCM) с получением нужного соединения XIII (0.13 г, 35%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.65-1.75 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.50-2.62 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 2H). 3.99 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.70 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.36 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.51 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.61 (dd, J=8.7 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.74 (d, J=5.4 Hz, 1H), 7.85 (d, J=0.8 Hz, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.92 (d, J=1.7 Hz, 1H), 8.34 (s, 1H), 8.76 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 446 (M+H)+.
ПРИМЕР 25. Бензо[b]тиофен-3-ил-(2-хлоро-5-метил-пиримидин-4-ил)-амии (Промежуточное соединение 14).
Figure 00000302
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.30 г, 2.1 ммоль), 3-бром-бензо[b]тиофена (0.6 г, 2.8 ммоль), Pd2(dba)3 (95 мг, 0.10 ммоль), Xantphos (0.12 г, 0.20 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4.0 ммоль) суспендируют в диоксане (25 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 3 ч. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к 30% EtOAc/гексан) с получением нужного соединения 14 (65 мг, 11%) в виде желтого твердого вещества. MS (ESI)+: m/z 276 (M+H)+.
ПРИМЕР 26. N4-Бензо[b]тиофен-3-ил-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XIV)
Figure 00000016
Смесь описанных выше промежуточных соединений 14 (50 мг, 0.18 ммоль) и 6 (0.10 г, 0.48 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (8 мл) и нагревают до 100°C в течение 15 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (15 мл) и нейтрализуют до pH ~7 с 7М раствора NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (20 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 15% MeOH/DCM) с получением нужного соединения XIV (10 мг, 13%) в виде твердого грязно-белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.70-1.80 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.65-2.80 (m, 4H), 2.85-3.00 (m, 2H), 3.98-4.03 (m, 2H), 6.63 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.37 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.38-7.45 (m, 2H), 7.79-7.83 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.90-8.03 (m, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.78 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 446 (M+H)+.
ПРИМЕР 27. (2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-(3-хлоро-фенил)-амин (Промежуточное соединение 15)
Figure 00000303
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.30 г, 2.1 ммоль), 1-бром-3-хлорбензола (0.06 г, 3.1 ммоль), Pd2(dba)3 (95 мг, 0.10 ммоль), Xantphos (0.12 г, 0.20 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4.0 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 4 ч. Затем реакционную смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и разводят DCM (20 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к 40% EtOAc/гексан) с получением нужного соединения 15 (0.30 г, 56%) в виде бледно-желтого твердого вещества. MS (ESI)+: m/z 254 (M+H)+.
ПРИМЕР 28. N4-(3-Хлор-фенил)-5-метил-N4-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XV)
Figure 00000017
Смесь описанных выше промежуточных соединений 15 (0.15 г, 0.59 ммоль) и 6 (0.25 г, 1.2 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (8 мл) и нагревают до 100°C в течение 21 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (15 мл) и нейтрализуют до pH ~7 с 7М раствора NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют.Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 10% MeOH/DCM) с получением нужного соединения XV (60 мг, 24%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.65-1.72 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.50-2.60 (m, 4H), 2.78-2.83 (m, 2H), 4.01 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05-7.08 (m, 1H), 7.32 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.85 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.89 (d, J - 0.7 Hz, 1H), 8.33 (s, 1H), 8.86 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 424 (M+H)+.
ПРИМЕР 29. 3-Бром-N-метил-бензамид (Промежуточное соединение 16)
Figure 00000304
Раствор 3-бром-бензоилхлорида (2.93 г, 13.3 ммоль, 1 экв) в 30 мл THF тщательно перемешивают и обрабатывают 2.0М метиламина в THF (15 мл, 29.4 ммоль, 2.2 экв). Наблюдают образование белого преципитата и реакционную смесь дополнительно перемешивают в течение 20 минут. Затем реакционную смесь вливают в этилацетат (100 мл) и отмывают водой (2×150 мл) и физиологическим раствором (1×150 мл). Органическую фазу отделяют от водной фазы и высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают с получением нужного соединения 16 в виде белого порошка. (2.29 г, 82% выход).
ПРИМЕР 30. 3-(2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-иламино)-N-метил-бензамид (Промежуточное соединение 17)
Figure 00000303
В сухой круглой колбе объемом 50 мл объединяют 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламин (0.3 г, 2.09 ммоль, 1 экв), 3-бром-М-метил-бензамид (0.489 г, 2.20 ммоль, 1.1 экв), карбонат цезия (2.04 г, 6.27 ммоль, 3 экв), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0.242 г, 0.418 ммоль, 0.2 экв) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0.191 г, 0.209 ммоль, 0.1 экв.). Реагирующие вещества разводят диоксаном (20 мл), насыщают аргоном и помещают в обратный конденсатор. Реакцию нагревают при дефлегмации в течение 16 часов. Затем реакционную смесь переносят в пробирку для центрифугирования, прокручивают, сливают с осадка и выпаривают до получения сухого вещества. Полученное твердое вещество разводят DMC и абсорбируют на силикагеле. При помощи хроматографии (градиент 50% этилацетат в гексане вплоть до 100% этилацетата) получают нужное промежуточное соединение 17 в виде светло-желтого порошка (0.25 г, 43% выход). MS (ESI+) 277.01 (М+Н), r.t.=1.92 мин.
ПРИМЕР 31. N-Метил-3-{5-метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино1-пиримидин-4-иламино)-бензамида TFA соль (Соединение XVI)
Figure 00000018
Описанное выше промежуточное соединение 17 (0.068 г, 0.246 ммоль, 1 экв), 4-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-фениламин (0.061 г, 0.296 ммоль, 12 экв), карбонат цезия (0.241 г, 0.74 ммоль, 3 экв), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0.029 г, 0.05 ммоль, 0.2 экв) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0.023 г, 0.025 ммоль, 0.1 экв) объединяют в пробирке для микроволновой печи объемом 15 мл. Реагенты затем разводят 7 мл диоксана и облучают микроволнами в течение 15 минут при 160°C. Реакционную пробирку центрифугируют, сливают с осадка и выпаривают до получения сухого вещества. При помощи HPLC получают TFA соль нужного соединения XVI (0.084 г, 76%). MS (ESI+): 447.20 (М+Н), r.t=1.53 мин.
1Н-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.91 (m, 2H), 2.02-2.06 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.79 (d, J=4. Hz, ЗН), 3.11-3.15 (m, 2H), 3.57-3.61 (m, 5H), 4.23 (t, J=5.0 Hz, ЗН), 6.84 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.47 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.68-7.70 (m, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.46-8.47 (m, 1H), 9.80 (bs, 1H), 9.93 (bs, 1H) 10.41 (bs, 1H).
ПРИМЕР 32. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин TFA соль (Соединение XVII).
Figure 00000019
Описанное выше промежуточное соединение 7 (0.083 г, 0.293 ммоль, 1 экв), 4-(2-Пирролидин-1-ил-этокси)-фениламин (0.073 г, 0.352 ммоль, 1.2 экв), карбонат цезия (0.287 г, 0.879 ммоль, 3 экв), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0.034 г, 0.059 ммоль, 0.2 экв) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0.027 г, 0.029 ммоль, 0.1 экв) объединяют в пробирке для микроволновой печи объемом 15 мл. Реагенты затем разводят 7 мл диоксана и облучают микроволнами в течение 15 минут при 160°C. Реакционную пробирку центрифугируют, сливают с осадка и выпаривают до получения сухого вещества. При помощи HPLC получают TFA соль нужного соединения XVII (0.1 г, 75%). MS (ESI+): 454.13 (M+H), r.t=1.82 мин.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.87-1.90 (m, 2H), 2.02-2.05 (m, 2H), 2.15 (s, 3Н), 3.11-3.14 (m, 2H), 3.58-3.61 (m, 5H), 3.70 (s, 3Н), 4.26 (t, J=5.0 Hz, 3Н), 6.91 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.23 (m, 1H), 7.34-7.4 (m, 4H), 7.93 (s, 1H), 9.63 (bs,lH), 9.96 (bs, 1H), 10.40 (bs, 1H).
ПРИМЕР 33. N-(2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-N',N'-диметил-бензол-1,3-диамин (Промежуточное соединение 18).
Figure 00000305
2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-иламин (0.343 г, 2.38 ммоль, 1 экв), (3-бром-фенил)-диметил-амин (0.524 г, 2.62 ммоль, 1.1 экв), карбонат цезия (2.3 г, 7.15 ммоль, 3 экв), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0.218 г, 0.238 ммоль, 0.1 экв) объединяют в пробирке для микроволновой печи объемом 30 мл. Реагенты затем разводят 12 мл диоксана и облучают микроволнами в течение 25 минут при 160°C. Затем реакционную смесь переносят в пробирку для центрифугирования, прокручивают, сливают с осадка и выпаривают до получения сухого вещества. Полученное твердое вещество разводят DMC и абсорбируют на силикагеле. При помощи хроматографии (градиент 0% метанола в DMC вплоть до 25% метанола в DMC) получают нужное промежуточное соединение 18 в виде оранжевого твердого вещества (0.184 г, 29% выход). MS (ESI+) 263.02 (M+H), r.t.=1.72 мин.
ПРИМЕР 34. N4-(3-Диметиламино-фенил)5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин TFA соль (Соединение XVIII)
Figure 00000020
Описанное выше промежуточное соединение 18 (0.092 г, 0.35 ммоль, 1 экв), 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламин (0.087 г, 0.42 ммоль, 1.2 экв), карбонат цезия (0.343 г, 1.05 ммоль, 3 экв), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0.041 г, 0.0702 ммоль, 0.2 экв) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0.032 г, 0.035 ммоль, 0.1 экв) объединяют в пробирке для микроволновой печи объемом 15 мл. Реагенты затем разводят 7 мл диоксана и облучают микроволнами в течение 15 минут при 160°C. Реакционную пробирку центрифугируют, сливают с осадка и выпаривают до получения сухого вещества. При помощи HPLC получают TFA соль нужного соединения XVIII (0.035 г, 23%). MS (ESI+): 433.21 (М+Н), r.t=1.52 мин.
1Н-NMR (500 MHz, DMSO-d3): δ 1.87-1.90 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 2H), 3.57-3.60 (m, 4H), 3.70 (s, 3H), 4.25 (t, J=5.0 Hz, 3H), 6.34 (dd, J=8.4 Hz, J=2.3 Hz, 2H), 6.28-6.90 (m, 4H), 7.20 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.39 (d. J=9.1 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 9.63 (bs, 1H), 9.90 (bs, 1H), 10.39 (bs, 1H).
ПРИМЕР 35. (2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-(3,4-дихлор-фенил)-амин (Промежуточное соединение 19).
Figure 00000306
2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламин (0.408 г, 2.83 ммоль, 1 экв.), 4-Бром-1,2-дихлор-бензол (0.704 г, 3.12 ммоль, 1.1 экв), карбонат цезия (2.8 г, 8.49 ммоль, 3 экв), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0.328 г, 0.57 ммоль, 0.2 экв) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0.26 г, 0.283 ммоль, 0.1 экв) объединяют в пробирке для микроволновой печи объемом 30 мл. Реагенты затем разводят 12 мл диоксана и облучают микроволнами в течение 25 минут при 160°C. Реакционную пробирку центрифугируют, сливают с осадка и выпаривают до получения сухого вещества. Полученное твердое вещество растворяют в DMC и абсорбируют на силикагеле. При помощи хроматографии (градиент 15% этилацетата в гексане вплоть до 80% этилацетата в гексане) получают нужное промежуточное соединение 19 в виде светло-желтого порошка (0.036 г, 45% выход). MS (ESI+): 287.97, r.t=3.12 мин.
ПРИМЕР 36. N4-(3,4-Дихлор-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин TFA соль (Соединение XIX)
Figure 00000021
Описанное выше промежуточное соединение 19 (0.09 г, 0.313 ммоль, 1 экв), 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламин (0.078 г, 0.376 ммоль, 1.2 экв), карбонат цезия (0.307 г, 0.941 ммоль, 3 экв), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0,036 г, 0.063 ммоль, 0.2 экв) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0.029 г, 0.0314 ммоль, 0.1 экв) объединяют в пробирке для микроволновой печи объемом 15 мл. Реагенты затем разводят 7 мл диоксана и облучают микроволнами в течение 15 минут при 160°C. Реакционную пробирку центрифугируют, сливают с осадка и выпаривают до получения сухого вещества. При помощи HPLC получают TFA соль нужного соединения Х IX (0.056 г, 39%). MS (ESI+): 458.1 (М+Н), r.t=1.93 мин.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 1.87-1.91 (m, 2H), 2.03-2.06 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 3.12-3.15 (m, 3H), 3.57-3.60 (m, 4H), 4.26 (t, J=5.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.40 (d, J=9 Hz. 2H), 7.60 (s, 2H), 7.97 (d, J=15.35 Hz, 2H), 9.46 (bs, 1H), 9.89 (bs, 1H), 10.17 (bs, 1H).
ПРИМЕР 37. Tert-бутиловый сложный эфир 4-{3-[4-(4-Хлор-3-метокси-фениламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино1-бензил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 20).
Figure 00000307
(4-Хлор-3-метокси-фенил)-(2-хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-амин (0.092 г, 0.325 ммоль, 1 экв), tert-бутиловый сложный эфир 4-(3-амино-бензил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.114 г, 0.39 ммоль, 1.2 экв), карбонат цезия (0.318 г, 0.975 ммоль, 3 экв), 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (0.038 г, 0.065 ммоль, 0.2 экв) и трис(дибензилиденацетон)дипалладий (0.03 г, 0.0325 ммоль, 0.1 экв) объединяют в пробирке для микроволновой печи объемом 15 мл. Реагенты затем разводят 7 мл диоксана и облучают микроволнами в течение 15 минут при 160°C. Реакционную пробирку центрифугируют, сливают с осадка и выпаривают до получения сухого вещества. При помощи HPLC получают TFA соль нужного промежуточного соединения 20 (0.075 г, 43%). MS (ESI+): 539.32 (M+H), r.t=2.09 мин.
ПРИМЕР 38. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(3-пиперазин-1-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин TFA соль (Соединение XX)
Figure 00000022
Тщательно перемешанный раствор описанного выше промежуточного соединения 20 (0.075 г, 0.14 ммоль, 1 экв) в DCM (6 мл) обрабатывают TFA (2 мл). Через 2 ч. Растворители выпаривают и полученный осадок растирают в порошок вместе со сложным эфиром с получением нужного соединения XX в виде белых, гигроскопичных твердых частиц соли TFA (0.05 г.82%). MS (ESI+): 439.13 (М+Н), r.t=1.67 мин.
1H-NMR (DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 2.89 (bs, 4H), 3.2 (bs, 4H), 3.68 (s, 3H), 3.82 (bs, 3H), 7.16-7.20 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.7 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.42 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49-7.51 (m, 1H), 7.98 (s,lH), 8.87 (bs, 1H, 9.79 (bs, 1H) 10.57 (bs, 1H).
ПРИМЕР 39. 2-(4-(2-Пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-4-аминопиримидин-5-карбонитрил (Промежуточное соединение 21)
Figure 00000308
К раствору 2,4-диаминопиримидин-5-карбонитрила (135 мг, 1.00 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 1-(2-(4-бромфенокси)этил)пирролидин (270 мг, 1.0 ммоль), CS2CO3 (1.3 г, 4.0 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 174 мг, 0.3 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×100 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют до 5 мл и добавляют гексан (50 мл), твердые частицы собирают путем фильтрации. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения 21 (32 мг, 10%).
ПРИМЕР 40. 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифениламино)-2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил-амино)пиримидин-5-карбонитрил (Соединение XXI)
Figure 00000023
К раствору описанного выше промежуточного соединения 21 (32 мг, 0.1 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют 1-бром-2,4-дихлор-5-метоксибензол (28 мг, 0.11 ммоль), Cs2CO3 (97 мг, 0.3 ммоль), Pd2(dba)3 (7 мг, 0.0074 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 13 мг, 0.022 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×50 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи хроматографии (SiO2/CH2Cl2: MeOH: NH3.Н2О, DMSO-d6) с получением нужного соединения XXI (35 мг, 67%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.88-1.90 (m, 2H), 2.00-2.03 (m, 2H), 3.07-3.11 (m, 2H), 3.54-3.56 (m, 4H), 3.81 (s, 3H), 4.25 (br, 2H), 6.68 (br, 2H), 7.32 (br, 2H), 7.33 (s, 1H), 7.75 (s, 1H), 8.50 (s, 1H), 9.73 (br, 1H), 9.94 (br, 1H), 10.60 (br, 1H). MS (EI):499.0
ПРИМЕР 41. 2-(3-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-4-аминопиримидин-5-карбонитрил (Промежуточное соединение 22)
Figure 00000309
К раствору 2,4-диаминопиримидин-5-карбонитрила (145 мг, 1.07 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 1-(2-(3-бромфенокси)этил)пирролидин (290 мг, 1.07 ммоль), Cs2CO3 (1.43 г, 4.4 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 174 мг, 0.3 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×100 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют до 5 мл и добавляют гексан (50 мл), твердые частицы собирают путем фильтрации. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения 22 (55 мг, 16%).
ПРИМЕР 42. 4-(2,4-Дихлор-5-метоксифениламино)-2-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил-амино)пиримидин-5-карбонитрил (Соединение XXII)
Figure 00000024
К раствору описанного выше промежуточного соединения 22 (50 мг, 0.15 ммоль) в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют 1-бром-2,4-дихлор-5-метоксибензол (44 мг, 0.17 ммоль), Cs2CO3 (200 мг, 0.62 ммоль), Pd2(dba)3 (14 мг, 0.015 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 27 мг, 0.05 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×50 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXII (6 мг, 8%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.87-1.89 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.23 (br, 2H), 6.62 (d, J=6.4 Hz, 2H), 6.97 (br, 1H), 7.14 (br, 2H), 7.34 (s, 1H), 7.74 (s, 1H), 8.54 (s, 1H), 9.70 (br, 1H), 9.95 (br, 1H); 10.83 (br, 1H). MS (EI): 499.0
ПРИМЕР 43. 2-Хлор-N-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-5-метилпиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 23)
Figure 00000310
К раствору 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (44.8 мг, 0.31 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 1-бром-2,4-дихлор-5-метоксибензол (96 мг, 0.37 ммоль), Сз2СОз (408 мг, 1.25 ммоль), Pd2(dba)3 (37 мг, 0.04 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 70 мг, 0.12 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×100 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 44. N2-(3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(2,4-дихлор-5-метоксифенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин (Соединение XXIII)
Figure 00000025
К раствору описанного выше промежуточного соединения 23 в 1,4-диоксане (10 мл) добавляют 3-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламин (77.3 мг, 0.38 ммоль), Cs2CO3 (488 мг, 1.25 ммоль), Pd2(dba)3 (28 мг, 0.03 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 53 мг, 0.09 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×50 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXIII (25 мг, 15%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.87-1.89 (m, 2H), 1.90-2.03 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.80 (s, 3H), 4.24 (t, J=5.0 Hz, 2H), 6.71 (d, J=7.65 Hz, 1H), 6.91 (s, 1H), 6.96 (d, J=8.5 Hz 1H), 7.02 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.37 (s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.02 (s, 1H); 10.09 (br, 1H), 10.66 (br, 1H) 10.82 (br, 1H). MS (EI): 488.2.
ПРИМЕР 45. 2-Хлор-N-(3-метоксифенил)-5-метилпиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 24)
Figure 00000311
К раствору 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (320 мг, 2.23 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют 1-бром-3-метоксибензол (458.5 мг, 2.45 ммоль), Cs2CO3 (2.9 г, 8.9 ммоль), Pd2(dba)3 (201 мг, 0.22 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 382 мг, 0.66 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×100 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют до 5 мл и добавляют гексан (100 мл), твердые частицы собирают путем фильтрации. Сырой продукт, нужное промежуточное соединение 24 (500 мг, 90%), используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 46. N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(3-метоксифенил)-5-метил-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XXIV)
Figure 00000026
К раствору описанного выше промежуточного соединения 24 (240 мг, 0.96 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламин (200 мг, 0.96 ммоль), Cs2CO3 (1.3 мг, 4.0 ммоль), Ра2(dba)3 (82 мг, 0.09 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 156 мг, 0.27 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×50 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXIV (85 мг, 20%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.89-1.91 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.52-3.56 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 4.33 (t, J=4.5 Hz, 2H), 6.83-6.85 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.17 (s, 1H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.41 (t. J=7.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 10.96 (br, 1H) MS (EI): 420.2.
ПРИМЕР 47. 3-(2-(4-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-фенол (Соединение XXV)
Figure 00000027
К раствору описанного выше соединения XXIV (50 мг, 0.1 ммоль) в безводном CH2Cl2 (10 мл) добавляют 1.0 М BBr3 в CH2Cl2 (0.3 мл, 0.3 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 3 ч. Добавляют насыщенный NaHCO3 (20 мл) и органический слой сепарируют. Водный слой экстрагируют CH2Cl2 (3×10 мл). Комбинированный органический раствор высушивают (Na2SO4). Продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXV (17 мг, 35%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.89 (br, 2H), 2.00 (br, 2H), 2.14 (s, 3Н), 3.09 (br, 2H), 3.42 (br, 4H), 4.33 (br, 2H), 6.72 (d, J=7.1 Hz, 1H), 6.91 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.96 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.00 (s, 1H), 7.18 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.88 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 9.74 (s, 1H), 10.55 (s, 1H), 11.09 (br, 1H) MS (EI): 406.2.
ПРИМЕР 48. 2-Хлор-5-метил-N-(3-нитрофенил)пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 25)
Figure 00000312
К раствору 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (232 мг, 1.61 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют 1-бром-3-нитробензол (359 мг, 1.78 ммоль), Cs2CO3 (2.1 г, 6.4 ммоль), Pd2(dba)3 (146 мг, 0.16 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 278 мг, 0.48 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×100 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют до 5 мл и добавляют гексан (100 мл), твердые частицы собирают путем фильтрации. Сырой продукт, нужное промежуточное соединение 25, используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 49. N2-(4-(2-[пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-(3-нитрофенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение XXVI)
Figure 00000028
К раствору описанного выше промежуточного соединения 25 в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламин (367 мг, 1.78 ммоль), Cs2CO3 (2.1 мг, 6.4 ммоль), Pd2(dba)3 (146 мг, 0.16 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 218 мг, 0.48 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×50 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXVI (51 мг, 7%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.89-1.92 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.10-3.12 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 4H), 4.33 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.67 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.99 (s, 1H), 7.56 (dd, J=8.4 Hz, J=1.8 Hz, 1H), 8.09 (d, J=7.4 Hz,lH), 8.45 (s, 1H), 10.14 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 11.17 (br, 1H) MS (El): 435.2.
ПРИМЕР 50. 4-(2-Хлор-метилпиримидин-4-иламино)-2-хлорбензонитрил (Промежуточное соединение 26)
Figure 00000313
К раствору 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (144 мг, 1.0 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-бром-2-хлорбензонитрил (217 мг, 1.0 ммоль), Cs2CO3 (1.3 г, 4.0 ммоль), Pd2(dba)3 (91 мг, 0.1 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 173 мг, 0.3 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×100 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют до 5 мл и добавляют гексан (100 мл), твердые частицы собирают путем фильтрации. Сырой продукт, нужное промежуточное соединение 26, используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 51. 4-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2-хлорбензонитрил (Соединение XXVII)
Figure 00000029
К раствору описанного выше промежуточного соединения 26 (140 мг, 0.5 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламин (113 мг, 0.55 ммоль), Cs2CO3 (660 мг, 2.0 ммоль), Pd2(dba)3 (46 мг, 0.05 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 87 мг, 0.15 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×50 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXVII (11.5 мг, 5%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.89-1.92 (m, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.20 (s, 3H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.56-3.59 (m, 4H), 4.36 (t, J=4.9 Hz, 2H), 7.03 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.87 (br, 1H), 7.92 (d, J=8.6 Hz, 1H), 8.03 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 9.82 (br, 1H), 10.37 (br, 1H), 10.90 (br,lH).MS(EI):449.1.
ПРИМЕР 52. N2-(4-(2-пирролидин-l-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-p-толуолпиримидин-2,4-диамин (Соединение XXVIII).
Figure 00000030
К раствору описанного выше промежуточного соединения 11 (50 мг, 0.16 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 1-бром-4-метилбензол (28 мг, 0.16 ммоль), Cs2CO3 (210 мг, 0.64 ммоль), Pd2(dba)3 (10 мг, 0.01 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 18 мг, 0.03 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXVIII (15.7 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.85-1.89 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.31 (s, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 4H), 4.32 (br, 2H), 6.89 (br, 2H), 7.18 (br, 2H), 7.31 (br. 2H), 7.41 (br, 2H), 7.84 (s, 1H), 9.71 (s, 1H), 10.46 (s, 1H), 11.13 (br, 1H). MS (EI): 404.2.
ПРИМЕР 53. N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин (Соединение XXIX)
Figure 00000031
К раствору описанного выше промежуточного соединения 11 (80 мг, 0.25 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-бром-1-хлор-2-метилбензол (63 мг, 0.30 ммоль), Cs2CO3 (326 мг, 1.0 ммоль), Pd2(dba)3 (18 мг, 0.02 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 36 мг, 0.06 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXIX (17.5 мг, 6%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.85-1.89 (m, 2H), 1.96-2.01 (m, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.25 (s, 2H), 3.04-3.08 (m, 2H), 3.51-3.55 (m, 4H), 4.32 (br, 2H), 6.91 (br, 2H), 7.04 (br, 2H), 7.31 (br, 1H), 7.41 (br, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.89 (br, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.54 (s, 1H), 11.13 (br, 1H). MS (EI): 438.1.
ПРИМЕР 54. N-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-4-бензил-5-
метилпиримидин-2-амин (Соединение XXX)
Figure 00000032
К раствору 4-бензил-2-хлорпиримидина (286 мг, 1.4 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламин (288 мг, 1.4 ммоль), Cs2CO3 (1.82 г, 5.6 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 173 мг, 0.3 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают. Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXX (42 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.89 (br, 2H), 2.00 (br, 2H), 3.09 (br, 2H), 3.54 (br, 4H), 4.31 (br, 2H), 6.71 (d, J=5.0 Hz, 1H), 6.93 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.24 (m. 1H), 7.32 (m, 4H), 7.62 (d, J=8.8 Hz, 2H), 8.32 (d, J=5.0 Hz, 1H), 9.66 (s, 1H), 10.92 (br, 1H). MS (El): 375.2.
ПРИМЕР 55. 4-((1Н-индол-4-ил)мстил)-N-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метилпиримидин-2-амин (Соединение XXXI)
Figure 00000033
К раствору описанного выше промежуточного соединения 11 (460 мг, 1.46 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-бром-1Н-хлор-2-индол (288 мг, 1.46 ммоль), Cs2CO3 (1.95 мг, 6.0 ммоль), Pd2(dba)3 (128 мг, 0.14 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 243 мг, 0.42 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение ночи в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают.Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXXI (66 мг, 10%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.87 (br, 2H), 1.98-2.05 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.15 (br, 2H), 3.52 (br, 2H), 3.69 (br, 2H), 4.24 (br, 2H), 6.33 (s, 1H), 6.60 (br, 2H), 6.82 (br, 1H), 6.92 (br, 1H), 7.02 (br, 2H), 7.16 (br, 1H), 7.26 (br, 1H), 7.43 (m, 1H), 7.88 (m, 1H), 10.11 (s, 1H). MS (EI): 429.1.
ПРИМЕР 56. 2-Хлор-5-метил-N-(нафтален-1-ил)пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 27)
Figure 00000314
К раствору 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (144 мг, 1.0 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют 1-бромнафтален (227 мг, 1.1 ммоль), Cs2CO3 (1.3 г, 4.0 ммоль), Pd2(dba)3 (91 мг, 0.1 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 183 мг, 0.3 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×100 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (NaSO4). Растворитель удаляют до 5 мл и добавляют гексан (100 мл), твердые частицы собирают путем фильтрации. Сырой продукт, нужное промежуточное соединение 27, используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 57. N-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-4-(нафтален-1-ил)пиримидин-2-амин (Соединение XXXII)
Figure 00000034
К раствору описанного выше промежуточного соединения 27 (235 мг, 0.87 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламин (183 мг, 0.87 ммоль), Cs2CO3 (1.3 мг, 4.0 ммоль), Pd2(dba)3 (46 мг, 0.05 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 87 мг, 0.15 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×50 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXXII (89 мг, 21%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.88-1.90 (m, 2H), 1.97-2.03 (m, 2H), 2.30 (s, 3H), 3.03-3.08 (m, 2H), 3.56-3.53 (m, 4H), 4.21 (t, J=4.9 Hz, 2H), 6.50 (d, J=7.2 Hz, 2H), 6.82 (d, J - 8.6 Hz, 2H), 7.54 (d, J=7.8 Hz, 2H), 7.57-7.61 (m, 1H), 7.63 (t, J=7.4 Hz, 1H), 7.89 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.95 (s, 1H), 8.02 (d, J=8.3 Hz, 1H), 8.08 (d. J=7.7 Hz, 1H), 10.37 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 10.93 (br, 1H). MS (El): 440.1.
ПРИМЕР 58. 1-(2-Хлор-5-метилпиримидин-4-ил)изохинолин (Промежуточное соединение 28)
Figure 00000315
К раствору 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (144 мг, 1.0 ммоль) в 1,4-диоксане (40 мл) добавляют 1-хлоризохинолин (164 мг, 1.0 ммоль), Cs2CO3 (1.3 г, 4.0 ммоль), Pd2(dba)3 (91 мг, 0.1 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 183 мг, 0.3 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×100 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (NaSO4). Растворитель удаляют до 5 мл и добавляют гексан (100 мл), твердые частицы собирают путем фильтрации. Сырой продукт, нужное промежуточное соединение 28, используют для следующей реакции без дополнительной очистки.
ПРИМЕР 59. N-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-4-(изохинолин-1-ил)-5 метилпиримидин-2-амин (Соединение XXXIII)
Figure 00000035
К раствору описанного выше промежуточного соединения 28 (90 мг, 0.33 ммоль) в 1,4-диоксане (20 мл) добавляют 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламин (76 мг, 0.37 ммоль), Cs2CO3 (391 мг, 1.2 ммоль), Pd2(dba)3 (28 мг, 0.03 ммоль) и 4,5-бис(дифенилфосфино)-9,9-диметилксантен (Xant Phos, 52 мг, 0.09 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в течение 4 ч в атмосфере аргона. Твердые частицы отфильтровывают, и фильтрат отмывают физиологическим раствором (1×50 мл). Органический раствор сепарируют и высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXXIII (21 мг, 15%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.64-1.70 (m, 6H), 2.23 (s, 3Н), 2.78 (t, J=5.9 Hz, 2H), 4.04 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.38 (d, J=7.2 Hz, 1H), 6.93 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.97 (d, J=7.2 Hz, 1H), 7.45 (br, 1H), 7.57 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.58-7.62 (m, 1H), 7.70-7.78 (m, 2H), 8.04 (s, 1H), 8.75 (d, J=8.1 Hz, 1H), 9.06 (s, 1H), 9.19 (s, 1H). MS (El): 441.2.
ПРИМЕР 60. N2-(4-(2(пирролидин-1-ил)этокси)фенил-N4-(3-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин (Соединение XXXIV)
Figure 00000036
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (143 мг, 1.0 ммоль), 1-бром-3-(трифторметил)бензол (225 мг, 1.0 ммоль), Pd2(dba)3 (9.0 мг, 0.01 ммоль), Xantphos (12 мг, 0.02 ммоль) и карбоната цезия (650 мг, 2.0 ммоль) суспендируют в диоксане (15 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 15 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят DMC (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Очищение осадка при помощи HPLC приводит к получению N4-(3-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина в виде грязно-белого твердого вещества (192 мг, 67%). MS (ESI+): m/z 288 (М+Н)+ Смесь N4-(3-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина (28.7 мг, 0.1 ммоль) и 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламин (22 мг, 0.12 ммоль) растворяют в уксусной кислоте (5 мл) и нагревают в микроволновой печи до 150°C в течение 10 минут. Смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения XXXIV в виде твердого коричневого вещества (16 мг, 35%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.65-1.71 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.74 (t, J=6.0 Hz, 2H), 3.98 (d, J=6.0 Hz, 2H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.35 (d, J=5.1 Hz, 1H), 7.45-7.57 (m, 3H), 7.9-7.97 (m, 2H), 8.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.41 (s, 1H), 8.85 (s, 1H), m/z 458 (M+H)+.
ПРИМЕР 61. 2-Хлор-N-(4-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 29)
Figure 00000316
Суспензию 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (159 мкл, 1.2 ммоль), 1-бром-4-(трифторметил)бензол (150 мг, 1.0 ммоль), tert-бутоксид калия (224 мг, 2.0 ммоль), Xantphos (120 мг, 0.2 ммоль) и ацетат палладия (26 мг, 0.1 ммоль) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают при 160°C в течение 15 минут. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, твердые частицы отфильтровывают с использованием DMC для промывания, а раствор концентрируют при пониженном давлении. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексан к EtOAc) с получением нужного промежуточного соединения 29 (128.7 мг, 43%) в виде твердого белого вещества. MS (ESI+): m/z 288 (М+Н)+.
ПРИМЕР 62. N2-(4-(2(пирролидин-1-ил)этокси)фенил-N4-(4-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин (Соединение XXXV)
Смесь описанных выше промежуточных соединений 29 (128 мг, 0.5 ммоль) и 6 (212 мг, 1.0 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (5 мл) и нагревают до 75°C в течение 18 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок превращают в основание при помощи насыщенного, водного NaHCO3 (50 мл) и экстрагируют DCM (2×50 мл). Органический слой концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии с обращенной фазой на С 18 (вода к CH3CN, 0.1% TFA). Водные фракции нейтрализуют насыщенным водным NaHCO3 и экстрагируют EtOAc. Органическую фазу концентрируют в вакууме и осадок поглощают DCM. Добавляют HCl в диоксане вместе с эфиром и полученные твердые частицы отфильтровывают с получением хлористоводородной соли нужного соединения XXXV (166 мг, 70%) в виде серого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.80-1.95 (m, 2H), 1.95-2.10 (m, 2H), 2.19 (s, 3H), 3.05-3.20 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 6H), 4.33 (t. J=4.7 Hz, 2H), 6.97 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.34 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.73 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.83 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 9.92 (br s, 1H), 10.44 (br s, 1H), 10.85 (br s, 1H): MS (ESI+): m/z 458.5 (M+H)+.
ПРИМЕР 63. Бензо[1,3]диоксол-4-ил(2-хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-амин (Промежуточное соединение 30).
Figure 00000037
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (1.4 г, 9.7 ммоль), 4-бром-бензо[1,3]диоксола (2.0 г, 10 ммоль), Pd2(dba)3 (0.80 г, 0.87 ммоль), Xantphos (1.0 г, 1.7 ммоль) и карбоната цезия (6.3 г, 19 ммоль) суспендируют в диоксане (40 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексаны к 50% EtOAc/гексаны) с получением нужного соединения (1.0 г, 39%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.13 (s, 3H), 5.99 (s, 2H), 6.80-6.90 (m, 3H), 8.01 (s, 1H), 8.92 (s, 1H): m/z 264 (M+H)+.
ПРИМЕР 64. N4-Бензо[1,3]диоксол-4-ил-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XXXVI)
Figure 00000038
Смесь описанного выше промежуточного соединения 30 (0.25 г, 0.95 ммоль) и 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламина (0.40 г, 1.9 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (15 мл) и нагревают до 100°C в течение 20 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют до pH ~7 10% раствором NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 20% MeOH/DCM) с получением нужного соединения XXXVI (0.14 г, 34%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.75 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.55-2.65 (m, 4H), 2.78-2.88 (m, 2H), 3.98 (t, J=5.8 Hz, 2H), 5.89 (s, 2H), 6.65 (d, J=9.0 Hz, 2H), 6.79-6.84 (m, 2H), 6.89 (dd, J=7.7,1.7 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.73 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 434 (M+H)+.
ПРИМЕР 65. N4-Бензо[1,3]диоксол-4-ил-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XXXVII)
Figure 00000039
Смесь промежуточного соединения 30 (0.10 г, 0.38 ммоль) и 4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламина (0.12 г, 0.51 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и смесь концентрируют. Осадок поглощают водой (20 мл) и смесь нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. Твердые частицы отфильтровывают и затем очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 15% MeOH/DCM) с получением нужного соединения (22 мг, 14%) в виде светло-красного твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.06 (s, 3H), 2.06 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.97 (t, J=4.9 Hz, 4H), 5.89 (s, 2H), 6.67 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.80-6.86 (m, 2H), 6.91 (dd, J=7.6, 1.7 Hz, 1H), 7.41 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.79 (s, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.63 (s, 1H).; MS (ESI+): m/z 419 (M+H)+.
ПРИМЕР 66. (4-Хлор-3-метокси-фенил)-(2-хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)амин (Промежуточное соединение 31)
Figure 00000317
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (1.50 г, 3.5 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-метокси-бензол (0.65 мл, 4.8 ммоль), Pd2(dba)3 (0.17 г, 0.19 ммоль), Xantphos (0.22 г, 0.38 ммоль) и карбоната цезия (2.3 г, 7.1 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексаны к 40% EtOAc/гексаны) с получением нужного соединения (0.55 г, 55%) в виде твердого желтого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.18 (s, 3H), 3.85 (s, 3H), 7.35 (dd, J=8.6, 2.3 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.56 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.09 (d, J=0.9 Hz, 1H), 8.91 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 419 (M+H)+.
ПРИМЕР 67. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-пиразол-l-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XXXVIII)
Figure 00000040
Суспензию промежуточного соединения 31 (0.20 г, 0.70 ммоль), 4-пиразол-1-илметил-фениламина (0.14 г, 0.81 ммоль), Pd2(dba)3 (40 мг, 0.044 ммоль), Xantphos (50 мг, 0.086 ммоль) и карбоната цезия (0.50 г, 1.5 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (40 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученные твердые частицы растворяют в минимальном количестве EtOAc и добавляют гексан до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого вещества (0.13 г, 44%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 5.22 (s, 2H), 6.25 (t, J=2.1 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.27 (d, J=9.3 Hz, 1H), 7.40-7.45 (m, 3H), 7.60 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.75 (d, J=1.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.04 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 421 (M+H)+.
ПРИМЕР 68. 5-Метил-N2-[4-(4метил-пиперазин-1-ил-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение 23)
Figure 00000318
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (1.0 г, 6.9 ммоль) и 4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламина (1.5 мл, 7.8 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) нагревают до 100°C в течение 2.5 ч. Смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок помещают в воду (20 мл) и смесь нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. После фильтрации и отмывания водой, получают нужное соединение в виде серого твердого вещества (1.3 г, 63%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.88 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.00 (d, J=4.8 Hz, 4H), 6.27 (s. 2H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.63 (s, 1H), 8.42 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 299 (M+H)+.
ПРИМЕР 60. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(4метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XXXIX)
Figure 00000041
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.30 г, 1.0 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-метокси-бензола (0.20 мл, 1.5 ммоль), Pd2(dba)3 (50 мг, 0.055 ммоль), Xantphos (65 мг, 0.11 ммоль) и карбоната цезия (0.70 г, 2.1 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 8 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (40 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок измельчают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/5, 30 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого вещества (0.20 г, 46%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.45 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.02 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.79 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42-7.47 (m, 3H), 7.49 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.72 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 439 (M+H)+.
ПРИМЕР 70. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-морфолин-4ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XL)
Figure 00000042
Смесь промежуточного соединения 31 (0.10 г, 0.35 ммоль) и 4-морфолин-4-ил-фениламина (80 мг, 0.45 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и смесь концентрируют. Осадок поглощают водой (20 мл) и смесь нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. Твердые частицы отфильтровывают и затем очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 10% MeOH/DCM) с получением нужного соединения (55 мг, 37%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 3.00 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.71-3.76 (m, 7H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.45 (dd, J=8.7, 2.2 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 426 (M+H)+.
ПРИМЕР 71. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-пиразол-1-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XLI)
Figure 00000319
Смесь промежуточного соединения 31 (90 мг, 0.32 ммоль) и 4-пиразол-1-ил-фениламина (70 мг, 0.44 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и смесь концентрируют. Осадок поглощают водой (20 мл) и смесь нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. Твердые частицы отфильтровывают и затем очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и концентрируют с получением нужного соединения (40 г соли TFA, 24%) в виде твердого белого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 3.75 (s, 3H), 6.54 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.30 (d, J=6.6 Hz, 1H), 7.39 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.40 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.71 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.73 (d, J=1.6 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.41 (d, J=2.5 Hz, 1H), 9.41 (s, 1H), 10.05 (s, 1H). MS (ESI+): m/z407 (M+H)+.
ПРИМЕР 72. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-пиперидин-l-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XLII)
Figure 00000320
Смесь промежуточного соединения 31 (0.11 г, 0.39 ммоль) и 4-пиперидин-1-ил-фениламина (90 мг, 0.51 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и смесь концентрируют. Осадок поглощают водой (20 мл) и смесь нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. Твердые частицы отфильтровывают и затем очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексаны к 70% EtOAc/гексаны) с получением нужного соединения (10 мг, 6%) в виде светло-коричневого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.48-1.53 (m, 2H), 1.59-1.65 (m, 4H), 2.09 (s. 3H), 3.00 (t, J=5.4 Hz, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.78 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.40-7.47 (m, 3H), 7.50 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.28 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 424 (M+H)+.
ПРИМЕР 73. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XLIII)
Figure 00000321
Суспензию промежуточного соединения 31 (50 мг, 0.18 ммоль), 4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фениламина (50 мг, 0.24 ммоль), Pd2(dba)3 (10 мг, 0.011 ммоль), Xantphos (13 мг, 0.022 ммоль) и карбоната цезия (0.12 г, 0.37 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 10% MeOH/DCM) с получением нужного соединения (35 мг, 44%) в виде грязно-белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20-2.45 (m, 8H), 3.35 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.28 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.7, 2.3 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.57 (d. J=8.5 Hz, 2H), 7.91 (s. 1H), 8.36 (s, 1H), 8.98 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 453 (M+H)+.
ПРИМЕР 74. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[(4-пиперазин-1-ил-фенил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XLIV)
Figure 00000322
Суспензию промежуточного соединения 31 (0.20 г, 0.70 ммоль), tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.22 г, 0.79 ммоль), в уксусной кислоте (4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и смесь концентрируют. Осадок очищают при помощи HPLC и нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (40 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученные твердые частицы растворяют в минимальном количестве EtOAc и добавляют гексаны до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 3.16 (s, 8H), 3.73 (s,3H), 6.83 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=8.7, 2.1 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 3H), 7.88 (s, 1H), 8.32 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). MS (ESI+): m/z425 (M+H)+.
ПРИМЕР 75. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение XLV)
Figure 00000323
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.3 0 г, 1.0 ммоль), 3-бром-N-tert-бутил-бензолсульфонамида (0.35 г, 1.2 ммоль), Pd2(dba)3 (60 мг, 0.066 ммоль), Xantphos (70 мг, 0.12 ммоль) и карбоната цезия (0.70 г, 2.1 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 8 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°С в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (40 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют.Фильтрат концентрируют и осадок измельчают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/7, 40 мл). После фильтрации, нужное соединение получают в виде грязно-белого твердого вещества (0.30 г, 59%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.02 (t, J=4.8 Hz, 4H), 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H), 8.51 (s, 1H), 8.70 (s, 1H); MS (ESI+): m/z 510 (M+H)+.
ПРИМЕР 76. N-tert-Бутил-3-(2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламино)-бензолсульфонамид (Промежуточное соединение 33)
Figure 00000324
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.4 г, 2.8 ммоль), 3-бром-N-tert-бензолсульфонамида (1.0 г, 3.4 ммоль), Pd2(dba)3 (0.17 г, 0.19 ммоль), Xantphos (0.2 г, 3.5 ммоль) и карбоната цезия (2.0 г, 6.1 ммоль) суспендируют в диоксане (25 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в EtOAc и добавляют гексаны, до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение (1.2 г, 98%) в виде светло-желтого твердого вещества. Его используют на следующем этапе синтеза без дополнительной очистки. MS (ESI+): m/z 355 (М+Н)+.
ПРИМЕР 77. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-морфолин-4-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение XLVI)
Figure 00000325
Смесь промежуточного соединения 33 (0.50 г, 1.4 ммоль), 4-морфолин-4-илметил-фениламина (0.35 г, 1.8 ммоль), Pd2(dba)3 (0.10 г, 0.11 ммоль), Xantphos (0.12 г, 0.21 ммоль) и карбоната цезия (1.0 г, 3.1 ммоль) суспендируют в диоксане (25 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 3 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC, нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (50 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×50 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют, а полученное твердое вещество растворяют в минимальном количестве EtOAc и добавляют гексаны до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого вещества (0.23 г, 31%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.28-2.34 (m, 4H), 3.35 (s, 2H), 3.55 (t, J=4.8 Hz, 4H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.59 (d, J -8.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.95 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 511 (M+H)+.
ПРИМЕР 78. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-окси-морфолин-4-илметил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение XLVII)
Figure 00000326
Раствор описанного выше соединения XLVI (30 мг, 0.06 ммоль) и 3-хлорбензойной кислоты (77%, 14 мг, 0.06 ммоль) в хлороформе (30 мл) перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Растворитель удаляют путем вращения с выпариванием, а полученную смесь очищают на колонке с силикагелем с 20% СН3ОН/CHCl3 в качестве элюента с получением нужного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (15 мг, 48%).
1H-NMR (500 MHz, DMSOO): δ 1.12 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.71 (d, J=10.9 Hz, 2H), 3.63 (d, J=9.9 Hz, 2H), 4.08 (t, J=11.6 Hz, 2H), 4.28 (s, 2H), 7.38 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.50 (d, J=5.0 Hz, 2H), 7.61 (s, 1H), 7.66 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.13 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.13 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 527 (M+H)+.
ПРИМЕР 79. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиразол-1-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино1-бензолсульфонамид (Соединение XLVIII)
Figure 00000327
Суспензию промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль) и 4-пиразол-1-ил-фениламина (50 мг, 0.31 ммоль) в уксусной кислоте помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 130°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и концентрируют полученную смесь. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют 10% раствором NaOH до преципитации твердых частиц. Коричневые твердые частицы отфильтровывают и затем очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (15 мг, 11%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 6.49 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.62 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.68 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.77 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H), 8.11 (s, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.33 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.17 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 478 (M+H)+.
ПРИМЕР 80. N-tret-Бутил-3-[5-метил-2-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3-иламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение XLIX)
Figure 00000328
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(5-амино-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (90 мг, 0.32 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 130°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и смесь концентрируют. Осадок растворяют в DCM (5 мл) и добавляют 30% TFA/DCM. Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Комбинированные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (10 мг, 7%).
1H-NMR (500 MHz. DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.11 (s, 3H), 2.83 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.28-3.33 (m, 4H), 6.73 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.40-7.49 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.86 (dd, J=9.1, 2.7 Hz, 1H), 7.88 (s, 1H), 8.10-8.16 (m, 2H), 8.28 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 497 (M+H)+.
ПРИМЕР 81. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиразол-1-илметил-фениламина)-пиримидин-4-иламино1-бензолсульфонамид (Соединение L)
Figure 00000329
Суспензию промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль) и 4-пиразол-1-илметил-фениламина (50 мг, 0.29 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 130°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и концентрируют полученную смесь. Осадок очищают при помощи HPLC и нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (15 мг, 9%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 5.21 (s, 2H), 6.24 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.08 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.27-7.50 (m, 3H). 7.56 (s, 1H), 7.60 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.75 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.9 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 9.01 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 492 (M+H)+.
ПРИМЕР 82. 5-Метил-N2-[3-(пиперидин-1-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение 34)
Figure 00000330
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина(0.25 г, 1.74 ммоль) и 3-(пиперидин-1-сульфонил)-фениламина (0.50 г, 2.1 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 130°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и концентрируют полученную смесь. Осадок поглощают водой (20 мл) и доводят pH смеси приблизительно до 9 при помощи 10% раствора NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и органический слой сепарируют. Объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт (~0.6 г) используют на следующем этапе синтеза без дополнительной очистки. MS (ESI+): m/z 348 (M+H]+.
ПРИМЕР 83. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[3-(иперидин-1-сульфонил)--фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LI)
Figure 00000331
Суспензию промежуточного соединения 34 (0.10 г, 0.29 ммоль), 3-бром-N-tert-бутил-бензолсульфонамида (84 мг, 0.29 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0.016 ммоль), Xantphos (20 мг, 0.035 ммоль) и карбоната цезия (0.18 г, 0.55 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 12%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 1.30-1.40 (m, 2H), 1.50-1.56 (m, 4H), 2.16 (s, 3H), 2.88 (t, J=5.3 Hz, 4H), 7.17 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.43 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.59-7.60 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 7.16 (dd, J=7.9,1.9 Hz, 1H), 8.18-8.22 (m, 1H), 8.67 (s, 1H), 9.37 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 559 (M+H)+.
ПРИМЕР 84. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LII)
Figure 00000332
Суспензию промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фениламин (65 мг, 0.32 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.18 г, 0.55 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 170°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (53 мг, 36%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.20-2.45 (m, 4H), 3.25-3.40 (m, 6H). 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.56 (s. 1H), 7.57 (d, J=8.6 Hz, 2H). 7.94 (s, 1H). 8.09 (s, 1H), 8.13-8.26 (m, 1H), 8.58 (s, 1H), 8.94 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 524 (M+H)+.
ПРИМЕР 85. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-[4-пиперазин-1-ил-3-трифторметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение LIII)
Figure 00000333
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-2-трифторметил-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.1 г, 0.29 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.18 г, 0.55 ммоль) в диоксане/DMF (3/1,4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 170°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM и фильтрат концентрируют. Осадок растворяют в DCM (5 мл) и добавляют 50% TFA/DCM (6 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч, концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.14 (s, 3H), 2.70-2.75 (m, 4H), 2.80-2.85 (m, 4H), 7.36 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.63 (s, 1H), 9.22 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 564 (M+H)+.
ПРИМЕР 86. 3-{2-[4-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-3-трифторметил-фениламино1-5-метил-пиримидин-4-иламино}-N-tert-бутил-бензолсульфонамид (Соединение LIV)
Figure 00000334
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 1-[4-(4-амино-2-трифторметил-фенил)-пиперазин-1-ил]-этанона (0.1 г, 0.35 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0.016 ммоль), Xantphos (20 мг, 0.035 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM и фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (64 мг, 38%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.04 (3, Н), 2.14 (s, 3H), 2.73 (t, J=4.9 Hz, 2H), 2.79 (t, J=4.7 Hz, 2H), 3.50-3.60 (m, 4H), 7.40 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.90-8.00 (m, 3H), 8.07 (s, 1H), 8.14 (d, J=7.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 9.26 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 606 (M+H)+.
ПРИМЕР 87. 5-Метил-N2-[3-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение 35)
Figure 00000335
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина(0.25 г, 1.74 ммоль) и 3-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фениламина (0.50 г, 2.0 ммоль) в уксусной кислоте (4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 130°С в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и концентрируют полученную смесь. Осадок поглощают водой (20 мл) и доводят pH смеси приблизительно до 9 при помощи 10% раствора NaOH. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и органический слой сепарируют. Объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт (~0.42 г) используют на следующем этапе синтеза без дополнительной очистки. MS (ESI+): m/z 363 (М+Н)+.
ПРИМЕР 88. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[3-(4-метил-пиперазин-1-сульфонил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LV)
Figure 00000336
Суспензию промежуточного соединения 35 (0.10 г, 0.28 ммоль), 3-бром-N-tert-бутил-бензолсульфонамида (80 мг, 0.27 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0.016 ммоль), Xantphos (20 мг, 0.035 ммоль) и карбоната цезия (0.18 г, 0.55 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (10 мг, 6%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 2.33-2.40 (m, 4H), 2.85-2.94 (m, 4H), 7.18 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.49-7.54 (m, 2H), 7.58 (s, 1H), 8.00-8.03 (m, 2H), 8.13 (s, 1H), 8.15 (dd. J=8.6,1.6 Hz, 1H), 8.18-8.23 (m, 1H), 8.66 (s, 1H). 9.38 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 574 (M+H)+.
ПРИМЕР 89. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиперазин-1-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино1-бензолсульфонамид (Соединение LVI)
Figure 00000337
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), tert-бутиловый сложный эфир 4-(4-амино-бензил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.1 г, 0.34 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0.016 ммоль), Xantphos (20 мг, 0.035 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 170°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM и фильтрат концентрируют. Осадок растворяют в DCM (6 мл) и добавляют TFA (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество измельчают в порошок со смесью гексаны/EtOAc (10/1, 55 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого белого вещества (32 мг, 22%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 4H), 2.85 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.38 (s, 2H), 7.09 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.59 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.10 (s, 1H), 8.13-8.16 (m, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.96 (s. 1H) MS (ESI+): m/z 510 (M+H)+.
ПРИМЕР 90. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LVII)
Figure 00000338
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль) и 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламина (0.10 г, 0.49 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 150°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и концентрируют полученную смесь. Осадок очищают при помощи HPLC, нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (40 мг, 27%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 1.65-1.70 (m, 4H), 2.12 (s, 3H), 2.45-2.55 (m, 4H), 2.76 (t, J=5.8 Hz, 2H), 3.99 (t, J=6.0 Hz, 2H), 6.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46-7.53 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10 - 8.15 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 525 (M+H)+.
ПРИМЕР 91. 3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LVIII)
Figure 00000339
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), 3-бром-бензолсульфонамида (0.10 г, 0.42 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°С в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением нужного соединения в виде твердого серого вещества (10 мг, 7%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.44 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.03 (t, J=4.9 Hz, 4H), 6.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.45-7.50 (m, 4H), 7.89 (s, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.13-8.18 (m, 1H), 8.54 (s, 1H), 8.70 (s, 1H). MS (ESI+): m/z 454 (M+H)+.
ПРИМЕР 92. N-Метил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино)-бензолсульфонамид (Соединение LIX)
Figure 00000340
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), 3-бром-N-метил-бензолсульфонамида (0.11 г, 0.44 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок истирают в порошок со смесью DCM/Et2O (1/5, 30 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого светло-коричневого вещества (65 мг, 42%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.44 (d, J=5.0 Hz. ЗН), 2.45-2.50 (m, 4H), 3.03 (t, J=4.9 Hz, 4H), 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.40-7.43 (m, 2H), 7.46 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.52 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.94 (t, J=1.8 Hz, 1H). 8.29 (br d, J=8.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 8.72 (s, 1H). MS (ES+): m/z 468 (M+H)+.
ПРИМЕР 93. N,N-Диметил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LX)
Figure 00000341
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.13 г, 0.43 ммоль), 3-бром-N.N-диметил-бензолсульфонамида (0.14 г, 0.53 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0.027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.33 г, 1.0 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO2 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок истирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/5, 30 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого грязно-белого вещества (60 мг, 29%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.44 (d, J=5.0 Hz, 3H), 2.45-2.50 (m, 4H), 2.63 (s, 6H), 3.03 (t, J=4.9 Hz, 4H), 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.36 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.54 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.84 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.46 (br d, J=7.8 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 482 (M+H)+.
ПРИМЕР 94. N-Изопропил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LXI)
Figure 00000342
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), 3-бром-N-изопропил-бензолсульфонамида (0.11 г, 0.39 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок истирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/10, 33 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого грязно-белого вещества (47 мг, 29%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.98 (d, J=6.6 Hz, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 2.45-2.50 (m, 4H), 3.03 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.20-3.27 (m, 1H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.40-7.52 (m, 4H), 7.59 (d, J=7.1 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.21 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 496 (M+H)+.
ПРИМЕР 95. N4-(3-Метансульфонил-4-метил-фенил)-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXII)
Figure 00000343
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), 4-бром-2-метансульфонил-1-метил-бензола (0.10 г, 0.40 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок истирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/5, 30 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого светло-коричневого вещества (41 мг, 27%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.09 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.61 (s, 3H), 3.03 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.20 (s, 3H), 6.80 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.87 (s, 1H), 8.05 (d, J=2.4 Hz, 1H), 8.21 (br d, J=7.0 Hz, 1H), 8.55 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 467 (M+H)+.
ПРИМЕР 96. N-Циклогексил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LXIII)
Figure 00000344
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), 3-бром-N-циклогексил-бензолсульфонамида (0.13 г, 0.41 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок истирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/10, 33 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого светло-коричневого вещества (45 мг, 25%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.07-1.17 (m, 6H), 1.53-1.63 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.22 (s, ЗН), 2.45 (t, J=4.7 Hz, 4H), 2.90-3.00 (m, 1H), 3.02 (t, J=4.8 Hz, 4H), 6.80 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.43-7.53 (m, 4H), 7.65 (d, J=7.3 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.18 (br d, J=7.7 Hz, 1H), 8.52 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 536 (M+H)+.
ПРИМЕР 97. N,N-Диметил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперизип-1-ил)-фепиламино}-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LXIV)
Figure 00000345
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), 3-бром-N,N-диэтил-бензолсульфонамида (0.12 г, 0.41 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок истирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/10, 33 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого грязно-белого вещества (45 мг, 27%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.06 (t, J=7.1 Hz, 6H), 2.11 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.44 (t, J=4.7 Hz, 4H), 3.03 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.16 (q, J=7.1 Hz, 4H), 6.80 (d. J=9.1 Hz, 2H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.45 (d. J=9.0 Hz, 2H), 7.50 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.89 (t. J=1.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.39 (br d, J=7.9 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H). 8.74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 510 (M+H)+.
ПРИМЕР 98. 6-Метил-N2-[4-(4метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-[3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXV)
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), 4-(3-бром-бензолсульфонил)-морфолина (0.12 г, 0.39 ммоль), Ра2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок истирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/10, 33 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого светло-красного вещества (90 мг, 52%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.12 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.45 (t, J=4.8 Hz, 4H), 2.89 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.03 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.64 (t, J=4.7 Hz, 4H), 6.81 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.45 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.56 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.47 (br d, J=8.4 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). MS (ES+): m/z 524 (M+H)+.
ПРИМЕР 99. Этиловый эфир 3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензойной кислоты (Промежуточное соединение 36)
Figure 00000346
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), этиловый эфир 3-бром-бензойной кислоты (0.07 мл, 0.44 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 10% MeOH/DCM) с получением нужного соединения (0.10 г, 68%). MS (ES+): m/z 447 (M+H)+.
ПРИМЕР 100. 3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензамид (Соединение LXVI)
Figure 00000347
Смесь промежуточного соединения 36 (0.10 г, 0.22 ммоль) в концентрированном NH4OH помещают в реакционную пробирку и нагревают до 50°C в течение 3 ч. Смесь вливают в воду (15 мл) и экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок растирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/10, 33 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (10 мг, 11%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.10 (s, 3H), 2.22 (s, 3H), 2.40-2.50 (m, 4H), 2.95-3.05 (m, 4H), 6.75 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.30-7.40 (m, 2H), 7.45 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.53-7.58 (m, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.90 (br s, 2H), 8.03 (s, 1H), 8.37 (s, 1H). MS (ES+): m/z 418 (M+H)+.
ПРИМЕР 101. Этиловый эфир 2-Метил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензойной кислоты (Соединение LXVII)
Figure 00000348
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.10 г, 0.33 ммоль), этиловый эфир 3-бром-2-метил-бензойной кислоты (0.10 мл, 0.41 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (DCM к 30% МеОН и 1% TEA в DCM) с получением нужного соединения (0.14 г, 92%) в виде светло-коричневого масла.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.32 (t, J=7.1 Hz, 3H), 2.10 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.32 (s, 3Н), 2.40-2.45 (m, 4H), 2.94 (t, J=4.8 Hz, 4H), 4.30 (q, J=7.1 Hz, 2H), 6.57 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48 (dd, J=7.9,1.0 Hz, 1H), 7.70 (dd, J=7.8,1.1 Hz, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.58 (s, 1H). MS (ES+): m/z 461 (M+H)+.
ПРИМЕР 102. 2-Метил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензамид (Соединение LXVIII)
Figure 00000349
К смеси описанного выше соединения LXVII (0.10 г, 0.22 ммоль) и формамида (0.05 мл, 1.3 ммоль) в DMF (5 мл) при 100°C добавляют NeOMe (0.10 г, 0.46 ммоль) в атмосфере аргона. Смесь перемешивают при такой же температуре в течение 2 ч, а затем при комнатной температуре еще 15 часов. Смесь вливают в воду (15 мл) и экстрагируют EtOAc (2×15 мл). Объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок растирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/5, 30 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (20 мг, 21%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.40-2.45 (m, 4H), 2.97 (t, J=4.8 Hz, 4H), 6.69 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.24-7.28 (m, 2H), 7.35 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.39-7.43 (m, 2H), 7.69 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.01 (s, 1H), 8.53 (s, 1H). MS (ES+): m/z 432 (M+H)+.
ПРИМЕР 103. (2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-амин (Промежуточное соединение 37)
Figure 00000350
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.30 г, 2.1 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-трифторметил-бензола (0.40 мл, 2.7 ммоль), Pd2(dba)3 (0.10 г, 0.11 ммоль), Xantphos (0.13 г, 0.22 ммоль) и карбоната цезия (1.5 г, 4.6 ммоль) в диоксане/DMF (6/1, 7 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°С в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют, отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексаны к 50% EtOAc/гексаны) с получением нужного соединения (0.65 г, 96%) в виде белого твердого вещества. MS (ES+): m/z 322 (М+Н)+.
ПРИМЕР 104. N4-(4-Хлор-3-трифторметил-фенил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXIX)
Figure 00000351
Смесь промежуточного соединения 37 (0.10 г, 0.31 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.12 г, 0.41 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры удаляют пробку с пробирки и смесь концентрируют. Затем осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. Полученные твердые частицы фильтруют и очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 20%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.69-1.77 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.90-3.00 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 4.40-4.48 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.21 (br d, J=8.2 Hz, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.64 (s, 1H), 8.93 (s, 1H). MS (ES+): m/z 478 (M+H)+.
ПРИМЕР 105. 5-Метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение 38).
Figure 00000352
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.50 г, 3.5 ммоль) и 4-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламина (1.1 г, 5.3 ммоль) в уксусной кислоте (8 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 минут. После охлаждения до комнатной температуры удаляют пробку пробирки, полученную смесь концентрируют. Осадок поглощают водой (30 мл) нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока pH не достигнет ~10. Полученный водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенн органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением нужного соединения виде серого твердого вещества (0.80 г, 73%). Полученное соединение используют следующем этапе синтеза без дополнительной очистки. MS (ES+): m/z 314 (М+Н)+.
ПРИМЕР 106. 3-{5-Метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино}-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение LXX)
Figure 00000353
Смесь промежуточного соединения 38 (0.10 г, 0.32 ммоль) и 3-бром-бензолсульфонамида (0.10 г, 0.42 ммоль), Pd2(dba)3 (20 мг, 0.022 ммоль), Xantphos (25 мг, 0.043 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.16 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 170°C в течение 25 минут. После охлаждения до комнатной температуры удаляют пробку с пробирки, полученную смесь фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл), а объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок растирают в порошок со смесью EtOAc/гексанов (1/10, 33 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (11 мг, 7%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.72 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.49-2.52 (m, 4H), 2.75-2.80 (m, 2H), 4.00 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.80 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.34 (s, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.90 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 469 (M+H)+.
ПРИМЕР 107. 5-Метил-N2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-пиримидин-2.4-диамин (Промежуточное соединение 39).
Figure 00000354
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.40 г, 2.8 ммоль) и 4-морфолин-4-илметил-фениламина (0.60 г, 3.1 ммоль) в уксусной кислоте (15 мл) нагревают до 70°C в течение 17 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют. Осадок поглощают водой (30 мл) и нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока pH не достигнет ~10. Полученный водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением нужного соединения в виде коричневого сиропа (0.70 г, 83%). Полученное соединение используют на следующем этапе синтеза без дополнительной очистки. MS (ES+): m/z 300 (М+Н)+.
ПРИМЕР 108 N4-(1H-Индол-4-ил)5-метил-N2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXI)
Figure 00000355
Смесь промежуточного соединения 39 (0.40 г, 1.3 ммоль), 4-бром-1-триизопропилсиланил-1H-индола (0.50 г, 1.4 ммоль), Ра2(dba)3 (0.10 мг, 0.11 ммоль), Xantphos (0.12 мг, 0.21 ммоль) и карбоната цезия (0.90 г, 2.8 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексаны к EtOAc) с получением TIPS защищенного предшественника в виде желтого масла.
К описанному выше TIPS защищенному предшественнику (50 мг, 0.088 ммоль) в THF (5 мл) добавляют TBAF (0.5 мл, 1М в THF). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч и затем вливают в воду (20 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×20 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и твердые частицы растворяют в минимальном количестве EtOAc, после чего добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде светло-коричневого твердого вещества (6 мг, общий выход 1%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 2.25-2.30 (m, 4H), 3.29 (s, 2H), 3.54 (t, J=4.5 Hz, 4H), 6.40 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.0 Hz. 1H), 7.27 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.30 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.14 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.10 (s, 1H). MS (ES+): m/z 415 (M+H)+.
ПРИМЕР 109. Tert-бутиловый сложный эфир 4-[4-(4-Амино-5-метил-пиримидин-2-иламино)-бензил]-пиперазин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 40).
Figure 00000356
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.35 г, 2.4 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-бензил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.80 г, 2.8 ммоль) в уксусной кислоте (20 мл) нагревают до 70°C в течение 1 ч. После охлаждения до комнатной температуры смесь концентрируют. Осадок поглощают водой (30 мл) и нейтрализуют 10% раствором NaOH до тех пор, пока pH не достигнет ~10. Полученный водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют с получением нужного соединения, которое используют на следующем этапе синтеза без дополнительной очистки. MS (ES+): m/z 399 (М+Н)+.
ПРИМЕР 110. N4-(1H-Индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-пиперазин-1-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXII)
Figure 00000357
Смесь промежуточного соединения 40 (0.78 г, 2.0 ммоль), 4-бром-1-триизопропилсиланил-1H-индола (0.70 г, 2.0 ммоль), Pd2(dba)3 (0.15 мг, 0.16 ммоль), Xantphos (0.19 мг, 0.32 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4.0 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 4.5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM (30 мл). Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексаны к 30% EtOAc/гексаны) с получением TIPS защищенного предшественника.
К описанному выше TIPS защищенному предшественнику (0.10 г, 0.15 ммоль) в DCM (8 мл) добавляют TFA (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч и концентрируют. Осадок очищают при помощи HPLC, а нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Водный слой экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и твердые частицы растирают в порошок со смесью EtOAc/гексаны (1/5, 30 мл). После фильтрации получают нужное соединение в виде твердого белого вещества (25 мг, 3% общий выход).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 4H), 2.73 (t, J=4.6 Hz, 4H), 3.28 (s, 2H), 6.41 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.89 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.09 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.24 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.27 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.31 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.13 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), 11.10 (s, 1H). MS (ES+): m/z 414 (M+H)+.
ПРИМЕР 111. 5-Метил-N4-(7-метил-1H-индол-4-ил)-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXIII).
Figure 00000358
Смесь промежуточного соединения 32 (674 мг, 2.25 ммоль), 4-бром-7-метил-1Н-индола (522 мг, 2.48 ммоль), Pd2(dba)3 (182 мг, 0.2 ммоль), Xantphos (360 мг, 0.6 ммоль) и карбоната цезия (2.6 г, 8 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (136 мг в форме соли HCl,13%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3Н), 2.55 (s, 3Н), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.00-3.05 (m, 2H), 3.10-3.16 (m, 2H), 3.45-3.48 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 2H). 6.33-6.34 (m, 1H), 6.63 (br, 2H), 6.92-6.97 (m, 4H). 7.35 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 10.04 (s, 1H), 10.24 (s, 1H). 11.08 (br s, 1H), 11.34 (s, 1H), 12.12 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 428 (M+H)+.
ПРИМЕР 112. N4-(7-Хлор-1H-индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXIV)
Figure 00000359
Смесь промежуточного соединения 32 (298 мг, 1.0 ммоль), 4-бром-7-хлор-1H-индола (231 мг, 1.04 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (251 мг в форме соли HCl, 51%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.01-3.05 (m, 2H), 3.08-3.13 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 6.46-6.47 (m, 1H), 6.64 (br s, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.05 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.87 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.00 (br s, 1H), 11.70 (s, 1H), 12.23 (brs, H). MS (ES+): m/z 448 (M+H)+.
ПРИМЕР 113. N2-(4-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-(7-метил-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXV)
Figure 00000360
Смесь промежуточного соединения 38 (410 мг, 1.3 ммоль), 4-бром-7-метил-1Н-индола (274 мг, 1.3 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (92 мг в форме соли HCl,15%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-1.90 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 2.55 (s, 3H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 4H), 4.26 (t, J=4.9 Hz, 2H), 6.33-6.34 (m, 1H), 6.61 (br d, 2H), 6.93-6.95 (m, 2H), 7.03 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.34 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.85 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.33 (s, 1H), 10.91 (br s, 1H), 11.34 (s, 1H), 12.15 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 443 (M+Hf.
ПРИМЕР 114. N2-(4-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-(7-хлор-1H-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXVI)
Figure 00000361
Смесь промежуточного соединения 38 (270 мг, 0.86 ммоль), 4-бром-7-хлор-1H-индола (198 мг, 0.86 ммоль), Pd2(dba)3 (72 мг, 0.08 ммоль), Xantphos (140 мг, 0.24 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (33 мг в форме соли HCl, 8%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-1.90 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.51-3.54 (m, 4H), 4.27 (t, J=4.9 Hz, 2H), 6.46-6.47 (m, 1H), 6.63 (br d, 2H), 6.95 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.06 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.43 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.90 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.40 (s, 1H), 10.94 (br s, 1H), 11.70 (s, 1H), 12.33 (br s, H). MS (ES+): m/z 463 (M+H)+.
ПРИМЕР 115. N2-(4-(2-(Пирролидин-1-ил)этоеси)фенил)-5-метил-N4-(7-фтор-1H-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXVII)
Figure 00000362
Смесь промежуточного соединения 38 (413 мг, 1.3 ммоль), 4-бром-7-фтор-1H-индола (310 мг, 1.45 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (10 мг в форме соли HCl, 1.5%) в виде коричневого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.88-1.90 (m, 2H), 1.93-2.02 (m, 2H), 2.21 (s, 3H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 4H), 4.26 (t, J=4.9 Hz, 2H), 6.42-6.43 (m, 1H), 6.63 (br d, 2H), 6.95-7.04 (m, 3H), 7.35 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.42 (t, J=2.8 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 10.08 (s, 1H), 10.41 (s, 1H), 10.90 (br s, 1H), 11.85 (s, 1H), 12.33 (br s, H). MS (ES+): m/z 447 (M+H)+.
ПРИМЕР 116. N4-(3-tert-Бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXVIII)
Figure 00000363
Смесь промежуточного соединения 32 (298 мг, 1.0 ммоль), 1-tert-бутил-3-бромбензола (256 мг, 1.2 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (27 мг в форме соли HCl, 6 %) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.25 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.04-3.16 (m, 4H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.65-3.67 (m, 2H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.28-7.35 (m, 2H), 7.45 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 10.37 (s, 1H), 11.01 (br s, 1H), 12.34 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 431 (M+H)+.
ПРИМЕР 117. N-(3-tert-Бутилфенил)2-хлор-5-метилпиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 41)
Figure 00000364
Смесь 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (670 мг, 4.7 ммоль), 1-tert-бутил-3-бромбензола (1.5 г, 7 ммоль), Pd2(dba)3 (366 мг, 0.4 ммоль), Xantphos (695 мг, 1.2 ммоль) и карбоната цезия (6.1 г, 19 ммоль) суспендируют в диоксане (150 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в EtOAc (10 мл) и добавляют гексаны (100 мл). Твердые частицы собирают путем фильтрации и отмывают гексанами с получением сырого нужного соединения (1.2 г, 99%) в виде желтого твердого вещества.
ПРИМЕР 118. N4-(3-tert-Бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXIX)
Figure 00000365
Смесь промежуточного соединения 41 (720 мг, 2.68 ммоль) и tert-бутил-4-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоксилата (500 мг, 1.71 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают до 100°C в течение 4 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют pH смеси до ~7. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и сепарируют органический слой. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (276 мг соли HCl, 35%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.22 (s, 9H), 1.77-1.81 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 3H), 2.14 (s, 3H), 3.00-3.04 (m, 2H), 3.18 (br s, 2H), 4.56-4.57 (m. 1H), 6.86 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.26-7.31 (m, 4H), 7.40 (s, 1H), 7.44 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.93 (br s, 1H), 8.99 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.31 (s, 1H). MS (ES+): m/z 432 (M+H)+.
ПРИМЕР 119. tert-Бутил-4-(4-(4-амино-5-метилпиримидин-2-иламино)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 42)
Figure 00000366
Смесь 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (540 мг, 3.7 ммоль) и tert-бутил-4-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоксилата (1.1 г, 3.7 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (20 мл) и нагревают до 70°C в течение 1 ч. Смесь охлаждают до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют pH смеси до ~7. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и сепарируют органический слой. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме с получением нужного соединения (1.4 г, 95%) в виде желтого твердого вещества.
ПРИМЕР 120. N4-(1H-Индазол-4-ил)-5-метил-N2-(4-пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXX)
Figure 00000367
Смесь промежуточного соединения 42 (480 мг, 1.2 ммоль), 4-бром-1H-индазола (236 мг, 1.2 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют, полученный фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (27 мг в форме соли HCl, 6%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.75-1.80 (m, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.24 (s, 3H), 3.05-3.09 (m, 2H), 3.17-3.21 (m, 2H), 4.52 (br s, 1H), 6.63 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H). 7.14 (d, J=7.3 Hz, 2H), 7.38-7.44 (m, 2H), 7.62 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.92 (s, 1H), 9.70 (s, 1H), 8.02 (s, 1H), 9.00 (br s, 1H), 9.04 (br s, 1H), 10.20 (s, 1H), 10.33 (s, 1H). MS (ES+): m/z 416 (M+H)+.
ПРИМЕР 121. Tert-бутиловый сложный эфир 4-{3-[4-(4-Хлор-3-метокси-фениламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино]-бензил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 43)
Figure 00000368
Смесь промежуточного соединения 31 (0.092 г, 0.33 ммоль) tert-бутилового сложного эфира 4-(3-амино-бензил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.11 г, 0.39 ммоль), Pd2(dba)3 (0.03 г, 0.033 ммоль), Xantphos (0.038 г, 0.065 ммоль) и карбоната цезия (0.32 г, 0.98 ммоль) суспендируют в диоксане (5 мл) и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют. Реакцию сливают с осадка и органическую фазу концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (0.075 г, 43%) в виде коричневого твердого вещества.
ПРИМЕР 122. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(3-пиперазин-l-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXXI)
Figure 00000369
Раствор промежуточного соединения 43 (0.075 г, 0.14 ммоль) в DCM (8 мл) обрабатывают TFA (2 мл). Через 2 часа перемешивания удаляют растворители и полученный осадок растирают в порошок с диэтиловым эфиром, что приводит к получению белого гигроскопического порошка (0.05 г, 82%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 2.89 (br s, 4H), 3.2 (br s, 4H), 3.68 (s, 4H), 3.82 (br s, 3H), 7.16-7.19 (m, 2H), 7.28 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.33 (d, J=2.3 Hz, 1H), 7.39 (s, 1H), 7.43 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.49 (d, 8.6 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.8 (br s, 2H), 9.78 (br s, 1H), 10.57 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 439 (M+H)+.
ПРИМЕР 123. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXXII)
Figure 00000370
Смесь промежуточного соединения 31 (0.66 г, 2.3 ммоль) tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.88 мг, 3.0 ммоль) в укусной кислоте (15 мл) облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. Смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок помешают в воду (20 мл) и смесь нейтрализуют 10% раствором NaOH до преципитации твердых частиц. При помощи фильтрации с последующей флэш-хроматографии на колонке с получением нужного соединения в виде твердых частиц бежевого цвета (0.51 г, 50%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.37-1.44 (m, 2H), 1.86-1.89 (m, 2H), 2.09 (s, 3H), 2.50-2.56 (m, 2H), 2.91-2.95 (m, 2H), 3.16 (s, ЗН), 3.32 (br s, ЗН), 3.72 (s, 3H), 4.09 (br s, 1H), 4.21-4.26 (m, 1H), 6.77 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40-7.42 (m, 1H), 7.46-7.49 (m, 3H), 7.87 (s, 1H), 8.31 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). MS (ES+): m/z 440 (M+H)+.
ПРИМЕР 124. Tert-бутиловый сложный эфир 4-{3-[4-(4-Хлор-3-метокси-фениламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино1-фенил}-пиперазин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 44)
Figure 00000371
Смесь промежуточного соединения 31 (0.13 г, 0.46 ммоль) tert-бутилового сложного эфира 4-(3-амино-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.19 мг, 0.68 ммоль) в укусной кислоте (8 мл) облучают микроволнами при 80°C в течение 15 минут. Смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок помешают в воду (20 мл) и смесь нейтрализуют 10% раствором NaOH. Затем реакционную смесь экстрагируют этилацетатом, отмывают физиологическим раствором и выпаривают до получения масляного осадка. При помощи флэш-хроматографии на колонке получают нужное соединение в виде твердого белого вещества (0.12 г, 48%).
ПРИМЕР 125. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(3-пиперазин-l-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамина (Соединение LXXXIII)
Figure 00000372
Раствор промежуточного соединения 44 (0.11 г, 0.21 ммоль) в DCM (8 мл) обрабатывают TFA (1 мл). Через 3 часа перемешивания удаляют растворители и полученный осадок поглощают этилацетатом и отмывают 10% раствором бикарбоната натрия. Затем органическую фазу высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до получения белого порошка. Его разводят DCM (5 мл) и обрабатывают 4М HCl в диоксане (0.5 мл).Растворители немедленно удаляют с получением НС1 соли нужного соединения в виде твердого белого вещества (0.06 г, 67%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.18 (s, ЗН), 3.12 (br s, 4H), 3.22 (br s, 4H), 3.65 (s, 3H), 6.80 (d, J=8.1 Hz, 1H), 6.95 (s, 2H), 7.14 (t, J=8.2 Hz, 1H), 7.23 (d, J=7.0 Hz, 1H), 7.37-7.40 (m, 2H), 7.95 (s, 1H), 9.33 (br s, 2H), 9.88 (s, 1H), 10.62 (s, 1H). MS (ES+): m/z 425 (M+H)+.
ПРИМЕР 126. 2-[4-(3-Бром-фенил)-пиперидин-1-ил]-этанол (Промежуточное соединение 45)
Figure 00000373
4-(3-Бром-фенил)-пиперидин (1.2 г, 4.8 ммоль) и 2-бромэтанол (0.72 мл, 10 ммоль) растворяют в DMF (20 мл) и обрабатывают карбонатом калия (2.7 г, 20 ммоль). Полученную реакционную смесь перемешивают при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем вливают в воду и экстрагируют этилацетатом. Органические фазы отмывают физиологическим раствором, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до получения прозрачного масла (0.6 г, 44%).
ПРИМЕР 127. 2-[4-(3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-фенил)-пиперидин-1-ил]-этанол (Соединение LXXXIV)
Figure 00000086
Смесь промежуточного соединения 32 (0.11 г, 0.38 ммоль), промежуточного соединения 45 (0.21 г, 0.75 ммоль), Pd2(dba)3 (0.0034 г, 0.037 ммоль), Xantphos (0.043 г, 0.075 ммоль) и карбоната цезия (0.37 г, 1.1 ммоль) суспендируют в диоксане (10 мл) и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют. Реакцию сливают с осадка и органические фазы концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (0.075 г, 43%) в виде твердого вещества пурпурного цвета (0.02 г, 11%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.60-1.67 (m, 2H), 1.73 (d, J=11.3 Hz, 2H), 2.02-2.07 (m, 2H), 2.08 (s. 3H), 2.21 (s, 3H), 2.39-2.45 (m, 7H), 2.95 (d, J=11.4 Hz 2H), 3.00 (t, J=4.66 Hz, 4H), 3.50 (t, J=6.44 Hz, 2H), 6.76 (d, J=9.0 Hz. 2H), 6.92 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.22 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.45-7.49 (m, 3H), 7.66 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 502 (M+H)+.
ПРИМЕР 128. Tert-бутиловый сложный эфир 4-(3-бром-бензолсульфониламин)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 46)
Figure 00000374
3-Бром-бензолсульфонилхлорид (2.2 г, 8.7 ммоль) и tert-бутиловый сложный эфир 4-амино-пиперидин-1-карбоновой кислоты (2 г, 10 ммоль) объединяют и разводя-DCM (50 мл) и TEA (3.6 мл, 26 ммоль). Через 16 ч, реакционную смесь вливают в сепарационную воронку и отмывают водой. Органические фазы отмывают физиологическим раствором, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до получения прозрачного масла, которое затвердевает, если его оставить (3.6 г, 98%).
ПРИМЕР 129. Tert-бутиловый сложный эфир 4-(3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфониламино)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 47)
Figure 00000375
Смесь промежуточного соединения 32 (0.15 г, 0.518 ммоль), промежуточного соединения 46 (0.28 г, 0.67 ммоль), Pd2(dba)3 (0.024 г, 0.026 ммоль), Xantphos (0.03 г, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.34 г, 1 ммоль) суспендируют в диоксане (10 мл) и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют. Реакцию сливают с осадка на лед. Полученный преципитат высушивают и используют на следующем этапе удаления защитных групп (0.2 г).
ПРИМЕР 130. 3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-N-пиперидин-4-ил-бензолсульфонамид (Соединение LXXXV)
Figure 00000376
Промежуточное соединение 47 (0.2 г, 0.32 ммоль) разводят в DCM (10 мл) и обрабатывают TFA (0.3 мл). Через 3 часа удаляют растворители и полученный осадок очищают при помощи HPLC (0.01 г, 6%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.35 (m, 2H), 1.56-1.58 (m, 2H), 1.98 (s, 2H), 2.11 (s, 3H), 2.21 (s, ЗН), 2.43-2.45 (m, 4H), 2.84-2.87 (m, 2H), 3.02 (t, J=4.6 Hz, 2H). 6.80 (d, J=9 Hz, 2H), 7.45-7.51 (m, 4H), 7.78 (br s, 1H). 7.88 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.20 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.53 (s, 1H), 8.71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 537(M+H)+.
ПРИМЕР 131. N4-(4-Трифторметил)-3-метилфенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина гидрохлорид (Соединение LXXXVI)
Figure 00000377
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.12 г, 0.40 ммоль), 1-бром-3-(трифторметил)-2-метилбензола (0.14 г, 0.59 ммоль), Pd2(dba)3 (37 мг, 0.04 ммоль), Xantphos (47 мг, 0.08 ммоль) и карбоната цезия (0.39 г, 1.20 ммоль) в диоксане (20 мл) дегазируют аргоном в течение 2 минут и затем подвергают дефлегмации в запаянной колбе в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляют путем вращения с выпариванием, а полученную смесь очищают на колонке с силикагелем с 10% СН3ОН/CHCl3 в качестве элюента с получением нужного соединения в виде грязно-белого твердого вещества. Полученное белое вещество растворяют в CHCl3 (30 мл) и титруют 2М HCl в диоксане до pH 1. Растворитель удаляют путем вращения с выпариванием и твердое вещество рекристаллизовывают из ацетона (25 мг, 13%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.20 (s, 3H), 2.26 (s, 3H), 2.77 (d, J=4.5 Hz, ЗН), 3.00-3.20 (m. 4H), 3.45 (d. J=11.6 Hz, 2H), 3.63 (d, J=12.2 Hz, 2H), 6.71 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.55 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.63 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.77 (d, J=7.77 Hz, 1H), 7.94 (s, 1H), 10.13 (s, 1H), 10.60 (s, 1H), 11.28 (s, 1H). MS (ES+): m/z 457 (M+H)+.
ПРИМЕР 132. 5-Метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(3-(метилфульфонил)фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение LXXXVII)
Figure 00000378
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.13 г, 0.44 ммоль), 1-бром-3-(метилсульфонил)бензола (0.24 г, 1.0 ммоль), Pd2(dba)3 (40 мг, 0.04 ммоль), Xantphos (50 мг, 0.08 ммоль) и карбоната цезия (0.43 г, 1.32 ммоль) в диоксане (50 мл) дегазируют аргоном в течение 2 минут и затем подвергают дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляют путем вращения с выпариванием, а полученную смесь очищают на колонке с силикагелем с 10% СН3ОН/CHCl3 в качестве элюента с получением нужного соединения в виде бледно-желтого твердого вещества (35 мг, 15%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.23 (s, 3H), 2.46 (br s, 4H), 3.03 (t, J=4.4 Hz, 4H), 3.19 (s, 3H), 6.81 (d. J=9.0 Hz, 2H), 7.45 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.5-7.6 (m, 2H), 7.91 (s, 1H), 8.05 (s, 1H), 8.36 (d, J=6.7 Hz, 1H), 8.06 (s, 1H), 8.77 (s, 1H). MS (ES+): m/z 453 (M+H)+.
ПРИМЕР 133.1-Бром-3-(пропилсульфонил)бензол (Промежуточное соединение 48)
Figure 00000379
К раствору 3-бромбензолэтиола (0.50 г, 2.6 ммоль) в диоксане (50 мл) добавляют 1-йодопропан (1.1 г, 6.5 ммоль) и карбонат цезия (2.2 г, 6.8 ммоль), полученную смесь перемешивают при дефлегмации, пока не произойдет реакция 3-бромбензолэтиола. Реакцию гасят насыщенным раствором NaHCO3 (25 мл) и смесь экстрагируют CHCl3 (60 мл). Продукт в CHCl3 подвергают дефлегмации с mCPBA (2.9 г, 13 ммоль) пока все исходные соединения не прореагируют. Органический слой отмывают 2М NaOH для удаления избыточного количества mCPBA, высушивают над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и сырой продукт очищают на колонке с силикагелем со смесью гексаны/CHCl3 1:1 в качестве элюента с получением бесцветного масла (0.30 г, 43% в 2 этапа).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.92 (t, J=7.4 Hz, 3H), 1.52-1.60 (m, 2H), 3.35-3.38 (m, 2H), 7.63 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.88-7.91 (m, 1H), 7.95-7.98 (m, 1H), 8.04 (t, J=1.8 Hz, 1H).
ПРИМЕР 134. 5-Метил-N4-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(3-пропилсульфонил)фенил)-пиримидин-2,4-диамина гидрохлорид (Соединение LXXXVIII)
Figure 00000380
Суспензию промежуточного соединения 32 (0.25 г, 0.84 ммоль), промежуточного соединения 48 (0.26 г, 1 ммоль), Pd2(dba)3 (8 мг, 0.01 ммоль), Xantphos (16 мг, 0.03 ммоль) и карбоната цезия (0.82 г, 2.52 ммоль) в диоксане (50 мл) дегазируют аргоном в течение 2 минут и затем подвергают дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляют путем вращения с выпариванием, а полученную смесь очищают на колонке с силикагелем с 10% СН3ОН/CHCl3 в качестве элюента с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества. Полученное белое вещество растворяют в CHCl3 (30 мл) и титруют 2М HCl в диоксане до pH 1. Растворитель удаляют путем вращения с выпариванием и твердое вещество рекристаллизовывают из метанола (65 мг, 15%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 0.90 (t, J=7.4 Hz, 3Н), 1.50-1.60 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.81 (s, 3H), 3.00-3.13 (m, 4H), 3.27 (t, J=7.7 Hz, 2H), 3.48 (d, J=10.9 Hz, 2H), 3.75 (d, J=11.4 Hz, 2H). 6.95 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.64 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.73 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H). 8.00 (s, 1H), 8.07 (s, 1H), 9.92 (s, 1H). 10.36 (s, 1H), 10.99 (s, 1H). MS (ES+): m/z 481 (M+H)+.
ПРИМЕР 135. 3-(Морфолинометил)бензоламин (Промежуточное соединение 49)
Figure 00000381
К раствору 3-нитробензальдегида (5.9 г, 39.02 ммоль), морфолина (3.4 г, 39.02 ммоль), цианоборогидрида натрия (2.7 г, 43 ммоль) в метаноле (50 мл) при комнатной температуре добавляют хлорид цинка (0.1 г, 0.73 ммоль). Раствор нагревают при дефлегмации в течение 1 часа. После охлаждения реакцию гасят водой (2 мл), а метанол удаляют путем выпаривания с вращением. Сырой продукт растворяют в 2М NaOH (50 мл) и экстрагируют CHCl3, высушивают над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме.
Полученный сырой продукт в метаноле (200 мл) восстанавливают при помощи никеля Рене и гидразина при комнатной температуре. Реакцию контролируют при помощи TLC в этилацетате. После того, как прореагирует весь исходный материал, метанол удаляют путем выпаривания с вращением. Сырой продукт очищают на колонке с силикагелем с этилацетатом в качестве элюента с получением желтого твердого вещества (1.5 г, 50% в 2 этапа).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 2.31 (s, 4H), 3.28 (s, 2H), 3.56 (t, J=4.6 Hz, 4H), 4.97 (s, 2H), 6.40-6.45 (m, 2H), 6.53 (t, J=1.8 Hz, 1H), 6.93 (t, J=7.7 Hz, 1H).
ПРИМЕР 136. 3-Метил-N2-(3-(морфолинометил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение 50)
Figure 00000382
Смесь 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (0.17 г, 1.17 ммоль) и промежуточного соединения 49 (0.25 г, 1.30 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают до 100°C в течение 2 часов. Смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют pH приблизительно до 8. Полученный раствор экстрагируют CHCl3 (100 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают на колонке с силикагелем с 10% СН3ОН/EtOAc в качестве элюента с получением нужного соединения в виде масла (0.15 г, 43%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.91 (s, 3H), 2.35 (s, 4H), 3.17 (s, 2H), 3.57 (t, J=4.4 Hz, 4H), 6.37 (s. 2H), 6.78 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.13 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.69 (s, 1H), 7.74 (d, J=9.3 Hz, 1H), 8.86 (s, 1H).
ПРИМЕР 137. tert-Бутил-3-[5-метил-2-(3-морфолин-4-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамида гидрохлорид (Соединение LXXXIX)
Figure 00000383
Суспензию промежуточного соединения 50 (1.0 г, 3.42 ммоль), 3-бром-N-tert-бутил-бензолсульфонамида (1.28 г, 4.28 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0.03 ммоль), Xantphos (40 мг, 0.07 ммоль) и карбоната цезия (3.34 г, 10.24 ммоль) в диоксане (50 мл) дегазируют аргоном в течение 2 минут и затем подвергают дефлегмации в течение ночи. После охлаждения до комнатной температуры, растворитель удаляют путем вращения с выпариванием, а полученную смесь очищают на колонке с силикагелем с 10% СН3ОН/CHCl3 в качестве элюента с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества. Полученное белое вещество растворяют в диоксане (150 мл) и титруют 2М HCl в диоксане до pH 1. Растворитель удаляют путем вращения с выпариванием и твердое вещество рекристаллизовывают из метанола (0.15 мг, 8%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): 1.08 (s, 9H), 2.20 (s, 3H), 3.03-3.2 (m, 4H), 3.7-4.0 (m, 4H), 4.23 (s, 2H), 7.33 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d. J=7.7 Hz, 1H), 7.48 (s, 1H), 7.55-7.65 (m, 3H), 7.71 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.90 (d, J=7.4 Hz, 1H), 8.01 (s, 1H), 9.96 (br s, 1H), 10.61 (br s, 1H),11.31 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 511 (M+H)+.
ПРИМЕР 138. 2-Хлор-5-метил-N-(3,5-диметилфенил)пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 51)
Figure 00000384
Смесь 1-бром-3,5-диметилбензола (104 мкл, 0.77 ммоль), 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламин (104 мг, 0.72 ммоль), Pd(OAC)2 (15 мг, 0.07 ммоль), Xantphos (83 мг, 0.14 ммоль) и fert-бутоктд, калия (159 мг, 1.42 ммоль) в диоксане (8 мл) облучают микроволнами 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь оставляют при комнатной температуре и фильтруют, промывая DCM и метанолом. Фильтрат концентрируют и очищают при помощи градиентной флэш-хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением нужного соединения в виде желтого масла (89 мг, 50%). MS (ES+): m/z 248 (М+Н)+.
ПРИМЕР 139. 5-Метил-N4-(3,5-диметилфенил)-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение ХС)
Figure 00000385
Смесь промежуточного соединения 51 (89 мг, 0.36 ммоль) и tert-бутиловый сложный эфир 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (139 мг, 0.47 ммоль) в уксусной кислоте перемешивают при комнатной температуре в течение 16 ч, затем нагревают до 95°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме, очищают при помощи препаративной HPLC. Повышают основность продукта при помощи NaHCO3 (водн.) (10 мл) и экстрагируют этилацетатом (3×30 мл). Объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором (5 мл), высушивают (Na2SO4) и концентрируют. Свободное основание поглощают МеОН (5 мл) и конц. HCl (5 капель) и через 2 минут концентрируют в вакууме в присутствии DCM и гексанов с получением HCl соли нужного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (63 мг, 40%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.72-1.83 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 2H), 2.14 (d, J=0.6 Hz, 3H), 2.24 (s, 6H), 3.04-3.15 (m, 2H), 3.21-3.31 (m, 2H), 4.57-4.60 (m, 1H), 6.85 (s, 1H), 6.91 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.20 (s, 2H), 7.37 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.85 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H). 8.56 (br s, 1H),9.36 (br s, 1H), 10.10 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 404 (M+H)+.
ПРИМЕР 140. 2-Хлор-N-(3,5-диметоксифенил)-5-метилпиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 52)
Figure 00000386
Смесь 1-бром-3,5-диметоксибензола (436 мг, 2.01 ммоль), 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (287 мг, 2.00 ммоль), Pd(0ac)2 (44 мг, 0.20 ммоль), Xantphos (237 мг, 0.41 ммоль) и tert-бугоксида. калия (448 мг, 3.99 ммоль) в диоксане (15 мл) и DMF (5 мл) облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывая DCM и метанолом. Фильтрат концентрируют и очищают при помощи градиентной флэш-хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением нужного соединения в виде желтого твердого вещества (182 мг, 33%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.17 (s, 3H), 3.74 (s, 6H), 6.27 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.99 (d, J=2.2 Hz, 2H), 8.06 (s, 2H), 8.71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 280 (M+H)+.
ПРИМЕР 141. N4-(3,5-Диметоксифенил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение ХСГ)
Figure 00000387
Смесь промежуточного соединения 52 (100 мг, 0.36 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (106 мг, 0.36 ммоль) в уксусной кислоте нагревают до 95°C в течение 2 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают при помощи препаративной HPLC с получением TFA соли нужного соединения в виде коричневого твердого вещества (75 мг, 39%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.74-1.83 (m, 2H), 2.03-2.11 (m, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.06-3.15 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 3.69 (s, 6H), 4.57-4.60 (m, 1H), 6.39 (t, J=2.2 Hz, 1H), 6.80 (d, J=2.2 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.37 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.86 (s, 1H), 8.53 (br s, 1H), 8.58 (br s, 1H), 9.49 (br s, 1H), 10.24 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 436 (M+H)+.
ПРИМЕР 142. 5-Метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение XCII)
Figure 00000388
Смесь 1-(3-бромфенил)пиперидина (91 мг, 0.38 ммоль), промежуточного соединения 32 (99 мг, 0.33 ммоль), Pd2(dba)3 (15 мг, 0.02 ммоль), Xantphos (24 мг, 0.04 ммоль) и карбоната цезия (219 мг, 0.67 ммоль) в диоксане (4 мл) и DMF (5 мл) облучают микроволнами при 160°С в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме, поглощают метанолом и фильтруют, промывая DCM и метанолом. Фильтрат концентрируют и очищают при помощи градиентной хроматографии с получением TFA соли нужного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (14 мг, 8%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.47-1.53 (m, 2H), 1.56-1.61 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.44 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.01 (t, J=4.9 Hz, 4H). 3.08 (t, J=5.4 Hz, 4H), 6.63 (dd, J=8.2, 2.3 Hz, 1H), 6.76 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.12 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.14 (s, 1H), 7.27 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.50 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.81 (s, 1H), 8.00 (s, 1H), 8.67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 458 (M+H)+.
ПРИМЕР 143. N4-(3-(1H-Пиррол-1-ил)фенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение XCIII)
Figure 00000389
Смесь 1-(3-бромфенил)-1Н-пиррола (86 мг, 0.39 ммоль), промежуточного соединения 32 (99 мг, 0.33 ммоль), Pd2(dba)3 (16 мг, 0.02 ммоль), Xantphos (26 мг, 0.05 ммоль) и карбоната цезия (215 мг, 0.66 ммоль) в диоксане (4 мл) облучают микроволнами при 160°C в течение 15 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, концентрируют в вакууме, поглощают метанолом и фильтруют, промывая DCM и метанолом. Фильтрат концентрируют и очищают при помощи градиентной хроматографии с получением TFA соли нужного соединения в виде грязно-белого твердого вещества (32 мг, 18%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3Н), 2.21 (s, 3H), 2.42 (t, J=4.9 Hz, 4H), 2.95 (t, J=4.9 Hz, 4H), 6.24 (t, J=2.2 Hz, 2H), 6.58 (d, J - 8.9 Hz, 2H), 7.23 (dd, J=7.8, 1.8 Hz, 1H), 7.31 (t, J=2.2 Hz, 2H), 7.37 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.60 (d, J=8.8 Hz, 1H), 7.86 (t, J=2.2 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.30 (s, 1H), 8.74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 440 (M+H)+.
ПРИМЕР 144. Tert-бутиловый сложный эфир 5-{2-[4-(1-tert-Бутоксикарбонил-пиперидин-4-илокси)-фениламино1-5-метил-пиримидин-4-иламино}-индол-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 53)
Figure 00000390
Смесь tert-бутил-5-бром-1Н-индол-1-карбоксилата (161 мг, 0.54 ммоль), промежуточного соединения 42 (202 мг, 0.50 ммоль), Pd2(dba)3 (29 мг, 0.03 ммоль), Xantphos (36 мг, 0.07 ммоль) и карбоната цезия (321 мг, 0.98 ммоль) в диоксане (5 мл) облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывая DCM. Фильтрат концентрируют и очищают при помощи градиентной флэш-хроматографии (0-20% МеОН в DCM) с получением нужного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (290 мг, 94%). MS (ES+): m/z 615 (M+H)+.
ПРИМЕР 145. N4-(1H-Индол-5-ил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение XCIV)
Figure 00000391
К раствору ацетилхлорида (670 мкл, 9.42 ммоль) в метаноле (22 мл) добавляют промежуточное соединение 53 (290 мг, 0.47 ммоль) и реакционную смесь нагревают до 60°С в течение 4 ч. Смесь концентрируют в вакууме и очищают при помощи препаративной HPLC с получением TFA соли нужного соединения в виде твердого коричневого вещества (6 мг, 2%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.70-1.78 (m, 2H), 1.98-2.07 (m, 2H), 2.16 (s, 3H). 3.02-3.11 (m, 2H), 3.21-3.30 (m, 2H), 4.44-4.53 (m, 1H), 6,43 (s, 1H), 6.75 (d, J=8.2 Hz, 2H), 7.16 (d, J=8.4 Hz, 1H), 7.31 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.40-7.42 (m, 2H), 7.71 (s, 1H), 7.78 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 9.65 (br s, 1H), 9.99 (br s, 1H), 11.18 (s, 1H). MS (ES+): m/z 415 (M+H)+.
ПРИМЕР 146. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение XCV)
Figure 00000392
Смесь промежуточного соединения 31 (0.10 г, 0.35 ммоль), tert-бутиловый сложный эфир 4-(5-амино-пиридин-2-ил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.10 г, 0.36 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0.033 ммоль), Xantphos (35 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (0.23 мг, 0.71 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 170°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM и фильтрат концентрируют. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны к EtOAc) с получением Boc-защищенного предшественника. К раствору предшественника в DCM (5 мл) добавляют TFA (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 30 минут, концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и полученное твердое вещество растирают в порошок со смесью гексаны/EtOAc (10/1, 55 мл). После фильтрации, получают нужное соединение в виде твердого белого вещества (20 мг, 13%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.09 (s, 3H), 2.81 (t, J=5.0 Hz, 4H), 3.29-3.31 (m, 4H), 3.73 (s, 3H), 6.70 (d, J=9,1 Hz, 1H), 7.26 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.42 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.49 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.76 (dd, J=9.1, 2.6 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.29 (s, 1H), 8.31 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.71 (s, 1H). MS (ES+): m/z 426 (M+H)+.
ПРИМЕР 147. Tert-бутиловый сложный эфир 4-(4-Амино-2-метоксикарбонил-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты
Figure 00000393
К раствору tert-бутилового сложного эфира 4-(2-метоксикарбонил-4-нитро-фенил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (1.0 г, 2.7 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют 10 вес% Pd/C (0.1 экв по весу) в атмосфере аргона. Смесь эвакуируют и затем насыщают водородом (3 цикла), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Гетерогенную реакционную смесь фильтруют через подушку с целлитом, отмывают МеОН и концентрируют в вакууме. Сырое амино-соединение используют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS (ES+): m/z 336 (М+Н)+.
ПРИМЕР 148. Метиловый сложный эфир 5-[4-(4-Хлор-3-метокси-фениламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино1-2-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты (Соединение XCVI)
Figure 00000394
Смесь промежуточного соединения 31 (0.10 г, 0.35 ммоль), промежуточного соединения 54 (0.14 г, 0.42 ммоль), Ра2(dba)3 (30 мг, 0.033 ммоль), Xantphos (35 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (0.23 мг, 0.71 ммоль) суспендируют в диоксане (15 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 2.5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем (гексаны к 60% EtOAc/гексаны) с получением Boc-защищенного предшественника. К раствору предшественника в DCM (5 мл) добавляют TFA (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до тех пор, пока не произойдет преципитация твердых частиц. После фильтрации, получают нужное соединение в виде твердого белого вещества (40 мг, 24%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.80-2.90 (m, 8H), 3.73 (s, 3H), 3.74 (s, 3H), 6.98 (d, J=8.9 Hz, 1H), 7.25 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.40-7.48 (m, 2H), 7.69 (dd, J=8.9, 2.6 Hz, 1H), 7.90 (d, J=2.6 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.36 (s, 1H), 9.04 (s, 1H). MS (ES+): m/z 483 (M+H)+.
ПРИМЕР 149. Метиловый эфир 5-Амино-2-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-бензойной кислоты (Промежуточное соединение 55)
Figure 00000395
Смесь метилового эфира 5-амино-2-гидрокси-бензойной кислоты (1.0 г, 6.0 ммоль), 1-(2-хлор-этил)-пирролидин гидрохлорида (1.2 г, 7.1 ммоль) и карбоната цезия (5.0 г, 15 ммоль) в DMF (40 мл) нагревают при 60°C в течение 17 ч. Смесь оставляют охлаждаться при комнатной температуре, вливают в воду (60 мл) и экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (DCM к 30% MeOH/DCM) с получением нужного соединения (0.2 г, 13%) в виде светло-коричневого твердого вещества. MS (ES+): m/z 265 (М+Н)+.
ПРИМЕР 150. Метиловый эфир 5-[4-(Бензо[1,3]диоксол-4-иламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино1-2-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-бензойной кислоты (Соединение XCVII)
Figure 00000396
Смесь промежуточного соединения 30 (0.15 г, 0.57 ммоль), промежуточного соединения 55 (0.20 г, 0.75 ммоль), Pd2(dba)3 (50 мг, 0.055 ммоль), Xantphos (60 мг, 0.10 ммоль) и карбоната цезия (0.30 г, 0.92 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM и фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого вещества (30 мг, 11%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.72 (m, 4H), 2.07 (s, 3H), 2.50-2.62 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.73 (s, 3H), 4.02 (t, J=5.8 Hz, 2H), 5.88 (s, 2H), 6.78-6.88 (m, 3H), 6.92 (dd, J=8.0, 2.1 Hz, 1H), 7.75-7.80 (m, 2H), 7.83 (s, 1H), 8.22 (s, 1H), 8.89 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.
ПРИМЕР 151. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фениламино1-пиримидин-4-иламин}-бензолсульфонамид (Соединение XCVIII)
Figure 00000397
Смесь промежуточного соединения 33 (0.15 г, 0.42 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.15 г, 0.51 ммоль) в уксусной кислоте (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 150°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры удаляют пробку с пробирки и смесь концентрируют. Осадок поглощают водой (20 мл) и доводят pH смеси 10% раствором NaOH до преципитации твердых частиц. Твердые частицы отфильтровывают и затем очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют, вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл) и экстрагируют EtOAc (2×30 мл). Объединенные экстракты отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого вещества (20 мг, 9%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 1.65-1.73 (m, 2H). 1.95-2.05 (m, 2H), 2.12 (s. 3H), 2.89-2.95 (m, 2H), 3.10-3.20 (m, 2H), 4.40-4.45 (m, 1H), 6.84 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.45-7.60 (m, 6H), 7.90 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 2H), 8.55 (s, 1H), 8.81 (s, 1H). MS (ES+): m/z 511(M+H)+.
ПРИМЕР 152. 2-(5-Амино-пиридин-2-илокси)-этанол (Промежуточное соединение 56)
Figure 00000398
К раствору 2-(5-нитро-пиридин-2-илокси)-этанола (1.0 г, 5.4 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют 10 вес% Pd/C (0.1 экв по весу) в атмосфере аргона. Смесь эвакуируют и затем насыщают водородом (3 цикла), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Гетерогенную реакционную смесь фильтруют через подушку с целлитом, отмывают МеОН и концентрируют в вакууме. Сырое амино-соединение используют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS (ES+): m/z 155 (М+Н)+.
ПРИМЕР 153. 2-{5-[4-Бензол[1,3]диоксол-4-иламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино]-пиридин-2-илокси}-этанол (Соединение XCIX)
Figure 00000399
Смесь промежуточного соединения 30 (0.10 г, 0.38 ммоль), промежуточного соединения 56 (0.10 г, 0.65 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0.033 ммоль), Xantphos (35 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (0.26 г, 0.80 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого вещества (50 мг, 35%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.06 (s, 3H), 3.66 (q, J=5.4 Hz, 2H), 4.15 (t, J=5.2 Hz, 2H), 4.77 (t, J=5.5 Hz, 2H), 5.91 (s, 2H), 6.52 (d, J=9.0 Hz, 1H), 6.78-6.90 (m, 3H), 7.82 (s, 1H), 7.96 (dd, J=8.9,2.7 Hz, 1H), 8.22 (d, J=2.6 Hz, 1H), 8.27 (s, 1H), 8.84 (s, 1H). MS (ES+): m/z 382 (M+H)+.
ПРИМЕР 154.1-[2-(2-Метокси-4-нитро-фенокси)-этил]-пирролидин (Промежуточное соединение 57)
Figure 00000400
Суспензию 2-метокси-4-нитро-фенолата калия (2.0 г, 9.7 ммоль), 1-(2-хлор-этил)-пирролидин гидрохлорида (2.0 г, 12 ммоль) и карбоната цезия (7.0, 22 моль в DMF (35 мл) нагревают до 80°C в течение 16 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, вливают в воду (60 мл) и экстрагируют EtOAc (2×50 мл). Объединенные экстракты отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и используют на следующем этапе синтеза без дополнительной очистки. MS (ES+): m/z 267 (М+Н)+.
ПРИМЕР 155. 3-Метокси-4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламин (Промежуточное соединение 58)
Figure 00000401
К раствору промежуточного соединения 37 (1.7 г, 6.4 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют 10 вес% Pd/C (0.1 экв по весу) в атмосфере аргона. Смесь эвакуируют и затем насыщают водородом (3 цикла), после чего перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Гетерогенную реакционную смесь фильтруют через подушку с целлитом, отмывают МеОН и концентрируют в вакууме. Сырое амино-соединение используют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS (ES+): m/z 237 (М+Н)+.
ПРИМЕР 156. N4-Бензо[1,3]диоксол-4-ил-N2-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-5-метил-пиримидин-2,4-диамин (Соединение С)
Figure 00000402
Смесь промежуточного соединения 30 (0.10 г, 0.38 ммоль), промежуточного соединения 58 (0.11 г, 0.46 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0.033 ммоль), Xantphos (35 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (0.25 г, 0.77 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого вещества (50 мг, 28%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.72 (m, 4H), 2.06 (s, 3H), 2.50-2.62 (m, 4H), 2.75-2.85 (m, 2H), 3.50 (s, 3H), 3.94 (d, J=6.1 Hz, 2H), 5.84 (s, 2H), 6.67 (d, J=8.8 Hz, 1H), 6.78 (dd, J=7.8, 1.1 Hz, 1H), 6.83 (t, J=7.9 Hz, 1H), 6.92 (dd, J=8.1, 1.1 Hz, 1H), 7.14 (dd, J=8.7, 2.4 Hz, 1H), 7.23 (d, J=2.4 Hz, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.21 (s, 1H), 8.69 (s, 1H). MS (ES+): m/z 464 (M+H)+.
ПРИМЕР 157. N-tert-Бутил-3-[2-(4-имидазол-1-ил-фениламино)-5-метил-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CI)
Figure 00000403
Смесь промежуточного соединения 33 (0.40 г, 1.1 ммоль), 4-имидазол-1-ил-фениламина (0.20 г, 1.3 ммоль), Pd2(dba)3 (0.10 г, 0.11 ммоль), Xantphos (0.12 г, 0.21 ммоль) и карбоната цезия (0.80 г, 2.5 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 8 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 30 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (40 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×40 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого вещества (0.15 г, 28%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.43 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.50-7.60 (m, 3H), 7.61 (s, 1H), 7.79 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.08-8.13 (m, 3H), 8.64 (s, 1H), 9.19 (s, 1H). MS (ES+): m/z 478 (M+H)+.
ПРИМЕР 158. N-tert-Бутил-3-[2-(4-имидазол-1-илметил-фениламино)-5-метил-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CII)
Figure 00000404
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-имидазол-1-илметил-фениламина (60 г, 0.35 ммоль), Pd2(dba)3 (25 г, 0027. ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого вещества (40 мг, 29%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 5.07 (s, 2H), 6.89 (s, 1H), 7.12 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.15 (s, 1H), 7.46 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.49-7.52 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.72 (s, 1H), 7.94 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.14 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.
ПРИМЕР 159. 2-(4-Амино-фенокси)-этанол (Промежуточное соединение 59)
Figure 00000405
Раствор 2-(4-нитро-фенокси)-этанола (2.1 г, 12 ммоль) в МеОН (30 мл) промывают аргоном и затем заряжают 10 вес% Pd/C (0.1 экв по весу). Смесь эвакуируют в вакууме и затем насыщают водородом из водородного баллона. Цикл повоторяют снова и смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 2 ч. Гетерогенную реакционную смесь фильтруют через подушку с целлитом, отмывают МеОН и концентрируют в вакууме с получением нужного соединения (1.8 г, 99%) в виде коричневого твердого вещества. MS (ES+): m/z 154 (М+Н)+.
ПРИМЕР 160. N-tert-Бутил-3-{2-[4-(2-гнарокси-зтокси)-фениламино]-5-тлетпл-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CIII)
Figure 00000406
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), промежуточного соединения 59 (55 г, 0.36 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027. ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (15 мг, 11%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 3.69 (q, J=5.2 Hz, 2H), 3.91 (t, J=5.1 Hz, 2H), 4.82 (t, J=5.5 Hz, 2H), 6.80 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.45-7.50 (m, 2H), 7.52 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.08-8.15 (m, 2H), 8.53 (s, 1H), 8.77 (s, 1H), MS (ES+): m/z 472 (M+H)+.
ПРИМЕР 161. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-пиперазин-1-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CIV)
Figure 00000407
Смесь промежуточного соединения 31 (0.10 г, 0.35 ммоль), tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-бензил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.12 г, 0.41 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0033. ммоль), Xantphos (35 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (0.23 г, 0.71 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM и фильтрат концентрируют. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле (гексаны к 66% EtOAc/гексаны) с получением Boc-защищенного предшественника. К раствору предшественника в DCM (5 мл) добавляют TFA (3 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч, концентрируют и осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (13 мг, 9%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.11 (s, 3H), 2.30-2.40 (m, 4H), 2.83 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.37 (s, 2H), 3.75 (s, 3H), 7.08 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.6 Hz, 1H), 7.43 (dd, J=8.6, 2.2 Hz, 1H), 7.47 (d, J=2.2 Hz, 1H), 7.59 (d, J=8.6 Hz 2H), 7.91 (s, 1H), 8.37 (s, 1H), 8.99 (s, 1H). MS (ES+): m/z 439 (M+H)+.
ПРИМЕР 162. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(2-метил-имидазол-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CV)
Figure 00000408
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-(2-метил-имидазол-1-ил)-фениламина (60 мг, 0.35 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (30 мг, 22%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 6.87 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.18 (d, J=1.3 Hz, 1H), 7.22 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.50-7.55 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.79 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.07-8.10 (m, 2H), 8.65 (s, 1H), 9.26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.
ПРИМЕР 163. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(2-метил-имидазол-1-илметил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CVI)
Figure 00000409
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-(2-метил-имидазол-1-илметил)-фениламина (65 мг, 0.35 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (30 мг, 21%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.24 (s, 3H), 5.01 (s, 2H), 6.73 (d, J=1.2 Hz, 1H), 7.01 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.07 (d, J=1.1 Hz, 1H), 7.44 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.62 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.12 (d, J=8.1 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.02 (s, 1H). MS (ES+): m/z 506 (M+H)+.
ПРИМЕР 164. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиридин-4-илметил-(фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CVII)
Figure 00000410
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-Пиридин-4-илметил-фениламина (65 мг, 0.35 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (45 мг, 32%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 3.87 (s, 2H), 7.07 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.22 (d, J=6.0 Hz, 2H), 7.43 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.47-7.50 (m, 1H), 7.56 (d, J=6.3 Hz, 2H), 7.58 (s, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.44 (d, J=5.8 Hz, 2H), 8.58 (s, 1H), 8.94 (s, 1H). MS (ES+): m/z 503 (M+H)+.
ПРИМЕР 165. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CVIII)
Figure 00000411
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-морфолин-4-ил-фениламина (60 мг, 0.34 ммоль), Ра2(dba)3 (25 мг, 0027-ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1, 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде серого твердого вещества (45 мг, 32%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.12 (s, 3H), 3.00 (t, J=4.8 Hz, 4H), 3.73 (t, J=4.8 Hz, 4H), 6.82 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.73 (s, 1H). MS (ES+): m/z 497 (M+H)+.
ПРИМЕР 166. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2(4-[1,2,4]-триазол-1-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CIX)
Figure 00000412
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-[1,2,4]триазол-1-илметил-фениламина (60 мг, 0.34 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, О027.ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане (4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (37 мг, 27%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.17 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 5.29 (s, 2H), 7.14 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.46 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.48-7.51 (m, 1H), 7.56 (s, 1H), 7.63 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.13 (d, J=8.0 Hz, 1H), 8.59 (s, 1H), 8.60 (s, 1H), 9.04 (s, 1H). MS (ES+): m/z 493 (M+H)+.
ПРИМЕР 167. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-имидазол-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение СХ)
Figure 00000413
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-(4-метил-имидазол-1-ил)-фениламина (60 мг, 0.35 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане (4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (20 мг, 15%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 2.16 (s, 3H), 7.30 (s, 1H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.50-7.56 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.76 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.96 (s, 1H). 7.97 (s, 1H), 8.09-8.13 (m, 2H), 8.63 (s, 1H), 9.16 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.
ПРИМЕР 168. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CXI)
Figure 00000414
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-[1,2,4]триазол-1-ил-фениламина (55 мг, 0.34 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (40 мг, 29%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 7.50-7.58 (m, 3H), 7.63 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.83 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.99 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.10-8.15 (m, 1H), 8.17 (s, 1H), 8.66 (s, 1H), 9.12 (s, 1H), 9.27 (s, 1H). MS (ES+): m/z 479 (M+H)+.
ПРИМЕР 169. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[3-(1H-тетразол-5-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсулыЬонамид (Соединение CXII)
Figure 00000415
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 3-(1Н-тетразол-5-ил)-фениламина (55 мг, 0.34 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (15 мг, 11%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (s, 9H), 2.15 (s, 3H), 7.26 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.38 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.44 (dd, J=7.9,1.1 Hz, 1H), 7.50 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.58 (s, 1H), 7.79 (dd, J=8.1, 1.4 Hz, 1H), 7.98 (s, 1H), 8.16 (s, 1H), 8.22 (s. 1H), 8.27 (d, J=7.8 Jz, 1H), 8.57 (s, 1H), 9.08 (s, 1H). MS (ES+): m/z 480 (M+H)+.
ПРИМЕР 170. 4-(1H-Тетразол-5-ил)-фениламин (Промежуточное соединение 60)
Figure 00000416
К раствору 5-(4-нитро-фенил)-1H-тетразола (1.0 г, 5.2 ммоль) в МеОН (30 мл) добавляют 10% вес.Pd/C (0.1 экв. по весу) в атмосфере аргона. Смесь эвакуируют, насыщают водородом (3 цикла) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1.5 ч. Гетерогенную реакционную смесь фильтруют через подушку с целлитом, отмывают МЕОН и концентрируют в вакууме. Сырое амино-соединение используют на следующем этапе без дополнительной очистки. MS (ES+): m/z 162 (M+H)+.
ПРИМЕР 171. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CXII)
Figure 00000417
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), промежуточного соединения 60 (60 мг, 0.37 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане/DMF (3/1; 4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (15 мг, 11%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.13 (s, 9H), 2.16 (s, 3H), 7.52-7.56 (m, 2H), 7.57 (s, 1H), 7.83 (s, 4H), 8.01 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.13-8.19 (m, 1H), 8.69 (s, 1H), 9.34 (s, 1H). MS (ES+): m/z 480 (M+H)+.
ПРИМЕР 172. 3-{2-[4-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-5-метил-пиримидин-4-иламино}-N-tert-бутил-бензолсульфонамид (Соединение CXIV)
Figure 00000418
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 1-[4-(4-амино-фенил)-пиперазин-1-ил]-этанона (80 мг, 0.36 ммоль), Pd2(dba)3 (25 мг, 0027 ммоль), Xantphos (30 мг, 0.052 ммоль) и карбоната цезия (0.20 г, 0.61 ммоль) в диоксане (3 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде грязно-белого твердого вещества (55 мг, 37%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 2.04 (s, 3H), 2.12 (s, 3H), 2.97 (t, J=5.2 Hz, 2H), 3.03 (t, J=5.1 Hz, 2H), 3.57 (q, J=5.4 Hz, 4H), 6.85 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.46-7.52 (m, 4H), 7.56 (s, 1H), 7.90 (s, 1H), 8.10-8.17 (m, 2H), 8.52 (s, 1H), 8.75 (s, 1H). MS (ES+): m/z 538 (M+H)+.
ПРИМЕР 173. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(1-морфолин-4-ил-этил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CXII)
Figure 00000419
Смесь промежуточного соединения 33 (0.10 г, 0.28 ммоль), 4-(1-морфолин-4-ил-этил)-фениламина (80 мг, 0.39 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0033 ммоль), Xantphos (35 мг, 0.061 ммоль) и карбоната цезия (0.26 г, 0.80 ммоль) в диоксане (4 мл) помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 минут. После охлаждения до комнатной температуры, удаляют пробку с пробирки и полученную смесь фильтруют. Отфильтрованные твердые частицы отмывают DCM, фильтрат концентрируют, а осадок очищают при помощи HPLC. Нужные фракции объединяют и вливают в насыщенный раствор NaHCO3 (30 мл). Объединенные водные слои экстрагируют EtOAc (2×30 мл) и объединенные органические слои отмывают физиологическим раствором, высушивают над безводным Na2SO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют и затем поглощают минимальным количеством EtOAc. Добавляют гексаны до преципитации твердых частиц. После фильтрации получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (40 мг, 27%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.12 (s, 9H), 1.25 (d, J=6.6 Hz, 3H), 2.13 (s, 3H), 2.20-2.30 (m, 2H), 2.30-2.40 (m, 2H), 3.24 (q, J=6.6 Hz, 1H), 3.54 (t, J=4.4 Hz, 4H), 7.10 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.45-7.52 (m, 2H), 7.55 (s, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.15 (d, J=7.7 Hz, 1H), 8.57 (s, 1H), 8.92 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)+.
ПРИМЕР 174. N4-(1H-Индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXVI)
Figure 00000420
Смесь промежуточного соединения 32 (270 мг, 0.9 ммоль), 4-бром-1H-индола (196 мг, 0.9 ммоль), Pd2(dba)3 (91 мг, 0.09 ммоль), Xantphos (157 мг, 0.27 ммоль) и карбоната цезия (1.2 г, 3.6 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (55 мг HCl соли, 14%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.22 (s, 3H), 2.79 (d, J=4.3 Hz, 3H), 2.98-3.03 (m, 2H), 3.08-3.14 (m, 2H), 3.46-3.48 (m, 2H), 3.64-3.66 (m, 2H), 6.35-6.36 (m, 1H), 6.63 (br d, J=8.0 Hz, 1H), 6.98 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.05 (d, J=7.4 Hz, 1H), 7.16 (t, J=7.6 Hz, 1H), 7.36 (t, J=2.8 Hz, 2H), 7.43 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 10.07 (s, 1H), 10.27 (s, 1H), 11.00 (br s, 1H), 11.38 (s, 1H),12.16 (br s, H). MS (ES+): m/z 414 (M+H)+.
ПРИМЕР 175. 2-Хлор-5-метил-N-(2,3-диметилфенил)пиримидин-4-амин (Промежуточное соединение 61)
Figure 00000421
Смесь 2-хлор-5-метилпиримидин-4-амина (143.6 мг, 1 ммоль), 1-бром-2,3-диметилбензола (222 мг, 1.2 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (174 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (150 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в EtOAc (10 мл) и добавляют гексаны (100 мл). Твердые частицы отфильтровывают и отмывают гексанами с получением сырого нужного соединения в виде желтого твердого вещества.
ПРИМЕР 176. 5-метил-N4-(2,3-диметилфенил)-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина (Соединение CXVII)
Figure 00000422
Смесь промежуточного соединения 61 (1.0 ммоль) и tert-бутил 4-(4-аминофенокси)пиперидин-1-карбоксилата (292.4 мг, 1.0 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают до 100°C в течение 4 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют pH приблизительно до 7. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде желтого твердого вещества (105 мг соли HCl,24%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.76-1.83 (m, 2H), 2.03 (s, 3H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 2.30 (s, 3H), 3.02-3.05 (m, 2H), 3.18 (br s, 2H), 4.53-4.56 (m, 1H), 6.72 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.11-7.14 (m, 3H), 7.19-7.24 (m, 2H), 7.87 (s, 1H), 9.06 (br s, 1H), 9.13 (br s, 1H), 9.92 (s, 1H), 10.43 (s, 1H). MS (ES+): m/z 414 (M+H)+.
ПРИМЕР 177. N4-(4-Хлор-3,5-диметилфенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXVIII)
Figure 00000423
Смесь промежуточного соединения 32 (240 мг, 0.8 ммоль), 5-бром-2-хлор-1,3-диметилбензол (212 мг, 0.96 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (170 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (63 мг HCl соли, 17%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.15 (s, 3H), 2.17 (s, 3H), 2.80 (d, J=2.5 Hz, 3H), 3.06-3.14 (m, 4H), 3.48-3.52 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 2H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.29 (d, J=8.9 Hz. 2H), 7.46 (s, 2H), 7.90 (s, 1H), 9.65 (s, 1H), 10.49 (s, 1H), 11.13 (br s, 2H). MS (ES+): m/z 437 (M+H)+.
ПРИМЕР 178. N2-(4-(2-(Пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метил-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXIX)
Figure 00000424
Смесь промежуточного соединения 41 (365 мг, 1.32 ммоль) и 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламина (410 мг, 1.98 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (20 мл) и нагревают до 100°С в течение 4 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры, после чего уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют рН приблизительно до 7. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (127 мг соли HCl, 20%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.89-1.91 (m, 2H), 1.98-2.02 (m, 2H), 2.17 (s, 3H), 3.07-3.12 (m, 2H), 3.52-3.57 (m, 4H), 4.32 (t, J=4.8 Hz, 2H), 6.90 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.29-7.38 (m, 4H), 7.43-7.44 (m, 1H), 7.48 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.89 (s, 1H), 9.75 (s, 1H), 10.51 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 446 (M+H)+.
ПРИМЕР 179. N2-(4-(2-Пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-(3-tert-бутилфениламино)-5-метилпиримидин-2-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин (Соединение СХХ)
Figure 00000425
Смесь промежуточного соединения 41 (210 мг, 0.67 ммоль), промежуточного соединения 38 (185 мг, 0.67 ммоль), Pd2(dba)3 (55 мг, 0.06 ммоль), Xantphos (104 мг, 0.18 ммоль) и карбоната цезия (782 г, 2.4 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (94 мг HCl соли, 24%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.29 (s, 9H), 1.84-1.88 (m, 2H), 1.94-2.01 (m, 2H), 2.14 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.06-3.10 (m, 2H), 3.51-3.56 (m, 4H), 4.29 (t, J=4.9 Hz. 2H), 6.97 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.27 (d, J=8.6 Hz, 2H), 7.34 (t, J=7.9 Hz, 2H), 7.57 (t, J=1.9 Hz, 2H), 7.65 (d, J=9.1 Hz, 1H), 7.72 (d, J=8.6 Hz, 2H), 8.15 (s, 1H), 8.39 (s, 1H), 9.82 (s, 1H), 10.21 (br s, 1H), 10.68 (br s, 1H), 10.93 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 553 (M+H)+.
ПРИМЕР 180. 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-[3-(пиперидин-1-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXI)
Figure 00000426
Смесь промежуточного соединения 32 (150 мг, 0.5 ммоль), 1-(3-бром-бензолсульфонил)-пиперидина (152 мг, 0.5 ммоль), Pd2(dba)3 (46 мг, 0.05 ммоль), Xantphos (87 мг, 0.15 ммоль) и карбоната цезия (652 м г, 2 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (84 мг HCl соли, 37%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.30-1.34 (m, 2H), 1.50-1.55 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.81 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.88 (t, J=5.3 Hz, 4H), 3.04-3.16 (m, 4H), 3.47-3.51 (m, 2H), 3.75-3.77 (m, 2H), 6.33-6.34 (m, 1H), 6.95 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.56-7.63 (m, 2H), 7.83 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.92 (s, 1H), 8.05 (d, J=9.3 Hz, 1H), 9.94 (s, 1H), 10.38 (s, 1H), 10.88 (br s, 1H). MS (ES+): т/г 522 (M+H)+.
ПРИМЕР 181. 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил-фенил]-N4-[3-(2-метил-пиперидин-1-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXII)
Figure 00000427
Смесь промежуточного соединения 32 (161 мг, 0.54 ммоль), 1-(3-бром-бензолсульфонил)-2-метил-пиперидина (172 мг, 0.54 ммоль), Pd2(dba)3 (46 мг, 0.05 ммоль), Xantphos (87 мг, 0.15 ммоль) и карбоната цезия (652 мг, 2 ммоль) суспендируют в диоксане (20 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (10 мг HCl соли, 3%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 0.98 (d, J=6.9 Hz, 3H), 1.15-1.21 (m, 1H), 1.36-1.40 (m, 3H), 1.47-1.53 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.5 Hz, 3H), 2.94-2.99 (m, 2H), 3.05-3.16 (m, 4H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.59-3.61 (m, 2H), 3.73-3.76 (m, 2H), 4.08-4.10 (m, 1H), 6.93 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.25 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.58 (t, J=8.9 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.92 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.96 (br, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.00 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 536 (M+H)+.
ПРИМЕР 182. N-Циклопентил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CXXIII)
Figure 00000428
Смесь промежуточного соединения 32 (229 мг, 0.78 ммоль), 3-бром-N-циклопентил-бензолсульфонамида (280 мг, 0.92 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (130 мг НС1 соли, 25%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.27-1.36 (m, 4H), 1.36-1.58 (m, 4H), 2.18 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.05-3.15 (m, 4H), 3.36-3.42 (m, 1H), 3.47-3.49 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 6.94 (d, J=8.7 Hz, 2H), 7.26 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.1 Hz, 2H), 7.92 (br, 2H), 7.93 (br, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 10.45 (s, 1H), 11.98 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 522 (M+H)+.
ПРИМЕР 183. 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-[3-(пирролидин-1-сульфони)фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXIV)
Figure 00000429
Смесь промежуточного соединения 32 (228 мг, 1.0 ммоль), 1-(3-бром-бензолсульфонил)-пирролидина (360 мг, 1.24 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (200 мг HCl соли, 37%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.65 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.80 (br s, 3H), 3.06-3.16 (m, 10H), 3.74-3.77 (br, 2H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.60 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.65 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.91 (t, J=1.7 Hz, 1H), 7.93 (s, 1H), 8.05 (d, J=7.5 Hz, 1H), 9.95 (s, 1H), 10.43 (s, 1H), 11.07 (brs, 1H). MS (ES+): m/z 508 (M+H)+.
ПРИМЕР 184. N4-[3-(2,5-Диметил-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXV)
Figure 00000430
Смесь промежуточного соединения 32 (298 мг, 1.0 ммоль), 1-(3-бром-бензолсульфонил)-2,5-диметил-пирролидина (318 мг, 1.0 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (100 мг HCl соли, 17%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 3H), 1.27 (s, 3H), 1.45-1.48 (m, 4H), 2.19 (s, 3H), 2.80 (d, J=4.6 Hz, 3H), 3.06-3.15 (m, 4H), 3.47-3.50 (m, 2H), 3.60-3.64 (m, 2H), 3.74-3.76 (m, 2H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.59 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.68 (d, J=7.6 Hz, 1H), 7.93 (br, 2H), 8.02 (br, 1H), 9.97 (s, 1H), 10.47 (s, 1H), 11.07 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 536 (M+H)+.
ПРИМЕР 185. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиперазин-1-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CXXVI)
Figure 00000431
Смесь промежуточного соединения 33 (355 мг, 1.0 ммоль), tert-бутил-4-(4-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата (278 мг, 1.0 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 г, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в CH1Cl2 (10 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют 10% NaOH. Органический слой сепарируют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (62 мг, 12%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 3.20 (br, 4H), 3.33 (br, 4H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.92 (br, 1H), 7.96 (br, 1H), 9.30 (br, 1H), 9.96 (s, 1H), 10.46 (s, 1H). MS (ES+): m/z 496 (M+H)+.
ПРИМЕР 186. N-tert-Бутил-3-(2-{4-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]-фениламино}-[5-метил-пиримидин-4-иламино1-бензолсульфонамид (Соединение CXXVII)
Figure 00000432
Описанное выше соединение CXXVI (31 мг, 0.06 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), после чего добавляют 2-бромэтанол (16 мг, 0.13 ммоль) и диизопропилэтиламин (33 мг, 0.25 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч Растворитель удаляют в вакууме и осадок растворяют в EtOAc (20 мл). Раствор отмывают насыщенным NaHCO3 и физиологическим раствором. Объединенные органические слои высушивают и концентрируют до 2 мл раствора, после чего добавляют Et2O (20 мл). Твердые частицы собирают путем центрифугирования и превращают в HCl соль нужного соединения (10.7 мг, 30%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (s, 9H), 2.17 (s, 3H), 3.12-3.23 (m, 4H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.83 (br, 2H), 4.13 (br, 2H), 6.94 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.57 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.63 (s, 1H), 7.71 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.87 (br, 1H), 7.93 (br, 1H), 7.95 (br, 1H), 9.98 (s, 1H), 10.53 (s, 1H), 10.75 (br, 1H). MS (ES+): m/z 540 (M+H)+.
ПРИМЕР 187. N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(3-пиперазин-1-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CXXVIII)
Figure 00000433
Смесь промежуточного соединения 33 (240 мг, 0.67 ммоль), tert-бутил-4-(3-аминофенил)пиперазин-1-карбоксилата (166 мг, 0.6 ммоль), Pd2(dba)3 (55 мг, 0.06 ммоль), Xantphos (104 мг, 0.18 ммоль) и карбоната цезия (782 мг, 2.4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют 10% NaOH. Органический слой сепарируют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (18 мг, 6%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.10 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 3.17 (br, 4H), 3.27-3.29 (m, 4H), 6.80 (d, J=8.1 Hz. 1H), 6.87 (br, 1H), 6.96 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.16 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.53 (t, J=8.3 Hz, 1H), 7.61 (s, 1H), 7.70 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94 (br, 3H), 9.19 (br, 2H), 9.93 (s, 1H), 10.48 (s, 1H). MS (ES+): m/z 496 (M+H)+.
ПРИМЕР 188. N-tert-Бутил-3-(2-{344-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]-фениламино}-[5-метил-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид (Соединение CXXIX)
Figure 00000434
Описанное выше соединение CXXVI (12 мг, 0.024 ммоль) растворяют в DMF (10 мл), после чего добавляют 2-бромэтанол (6.1 мг, 0.048 ммоль) и диизопропилэтиламин (12 мг, 0.092 ммоль). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 48 ч Растворитель удаляют в вакууме и осадок растворяют в EtOAc (20 мл). Раствор отмывают насыщенным NaHCO3 и физиологическим раствором. Объединенные органические слои высушивают и концентрируют до 2 мл раствора, после чего добавляют Et2O (20 мл). Твердые частицы собирают путем центрифугирования и превращают в HCl соль нужного соединения (7 мг, 51%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.09 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 3.12-3.22 (m, 4H), 3.56-3.60 (m, 2H), 3.69-3.74 (m, 2H), 3.81 (br, 2H), 4.12 (br, 2H), 6.80 (br, 1H), 6.88 (br, 1H), 6.96 (br, 1H), 7.16 (br, 1H), 7.57 (br, 1H), 7.60 (s, 1H), 7.69 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.94 (br, 3H), 9.94 (s, 1H), 10.49 (s, 1H). MS (ES+): m/z 540 (M+H)+.
ПРИМЕР 189. N2-(4-(1H-Пиразол-1-ил)фенил)-N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин (Соединение СХХХ)
Figure 00000435
Смесь промежуточного соединения 41 (580 мг, 2.1 ммоль) и 4-(1Н-пиразол-1-ил)бензоламина (335 мг, 2.1 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают до 100°C в течение 4 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют pH ~7. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (31 мг, 4%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.24 (s, 9H), 2.18 (s, 3H), 6.53 (t, J=2.0 Hz, 1H), 7.33 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.38 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (s, 1H), 7.47 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.67 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.73 (s, 1H), 7.95 (s, 1H), 8.43 (d, J=2.4 Hz, 1H), 9.81 (br s, 1H), 10.67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 399 (M+H)+.
ПРИМЕР 190. N4-(7-Хлор-1H-индол-4-ил)-5-метил-N2-апиперазин-1-ил)метил)фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXXI)
Figure 00000436
Смесь промежуточного соединения 40 (150 мг, 0.37 ммоль), 4-бром-7-хлор-1Н-индола (87 мг, 037 ммоль), Pd2(dba)3 (38 мг, 0.04 ммоль), Xantphos (76 мг, 0.12 ммоль) и карбоната цезия (521 мг, 1.6 ммоль) суспендируют в диоксане (50 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в CH2Cl2 (10 мл) и добавляют трифторуксусную кислоту (2 мл). Смесь перемешивают при комнатной температуре в течение 4 ч, затем добавляют 10% NaOH. Органический слой сепарируют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (10 мл × 2). Объединенные органические слои высушивают (Na2SO4). Растворитель удаляют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (26 мг, 15%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.21 (s, 3H), 3.30 (br, 4H), 3.50 (br, 4H), 4.20 (br, 2H), 6.91 (s, 1H), 7.11 (d, J=8.3 Hz, 1H), 7.40 (d, J=7.5 Hz, 1H), 7.42 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.70 (br, 4H), 8.03 (s, 1H), 9.87 (br, lH), 9.95 (s, 1H), 10.64 (s, 1H), 11.64 (s, 1H). MS (ES+): m/z 448 (M+H)+.
ПРИМЕР 191. N4-(3-tert-Бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXXII)
Figure 00000437
Смесь промежуточного соединения 41 (180 мг, 0.65 ммоль), 4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)бензоламина (113 мг, 0.65 ммоль), Pd2(dba)3 (55 мг, 0.06 ммоль), Xantphos (104 мг, 0.18 ммоль) и карбоната цезия (782 мг, 2.4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (78 мг HCl соли, 27%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 2.21 (s, 3H), 2.50 (s, 3H), 7.31-7.36 (m, 1H), 7.40 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.44 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.47 (d, J=8.0 Hz, 2H), 7.65 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.75 (d, J=2.1 Hz, 1H), 7.79 (d, J=2.1 Hz, 2H), 8.03 (s, 1H), 10.02 (s, 1H), 11.26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 413 (M+H)+.
ПРИМЕР 192. 4-(4-Метил-1H-имидазол-1-ил)-бензоламин (Промежуточное соединение 62)
Figure 00000438
К раствору 1-фтор-4-нитробензола (1.7 г, 12 ммоль) в DMF (100 мл) добавляют 4-метил-1H-имидазол (0.82 г, 10 ммоль) и K2CO3 (11 г, 80 ммоль). Смесь нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в EtOAc (100 мл) и отмывают физиологическим раствором (100 мл × 2). Органический слой высушивают и концентрируют. Твердые частицы растворяют в МеОН и насыщают Ar в течение 2 мин, после чего добавляют 10% Pd-C. Гидрогенизацию завершают в течение 4 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации, а растворитель удаляют в вакууме с получением нужного соединения (1.5 г, 87%) в виде коричневого твердого вещества.
ПРИМЕР 193. N4-(3-tert-Бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(4-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXXIII)
Figure 00000439
Смесь промежуточного соединения 41 (318 мг, 1.15 ммоль) и промежуточного соединения 62 (200 мг, 1.15 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 мг, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (66 мг соли HCl,20%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 2.19 (s, 3H), 2.36 (s, 3H), 7.30 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.41 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.44 (t, J=1.8 Hz, 1H), 7.54 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.59 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.68 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 9.53 (d, J=1.3 Hz, 1H), 9.72 (br s, 1H), 10.81 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 413 (M+H)+.
ПРИМЕР 194. tert-Бутил-4-(4-аминофенил)пиперидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 63)
Figure 00000440
63
К раствору 4-(4-нитрофенил)пиперидина (412 мг, 2 ммоль) в CH2Cl2 (100 мл) добавляют ди-tert-бутилкарбонат (480 мг, 2.2 ммоль) и N,N,-диметилпиридин-4-амин (50 мг, 0.4 ммоль). Смесь перемешивают в течение 20 минут при комнатной температуре. К смеси добавляют насыщенный NaHCO3 (100 мл). Органический слой сепарируют и водный слой экстрагируют CH2Cl2 (50 мл × 2). Объединенный органический раствор высушивают и концентрируют в вакууме. Осадок растворяют в МеОН и насыщают Ar в течение 2 ч, после чего добавляют 100% Pd-C. Гидрогенизацию завершают в течение 4 ч. Катализатор удаляют путем фильтрации и растворитель удаляют в вакууме с получением нужного соединения (460 мг, 83%) в виде белого твердого вещества.
ПРИМЕР 195. N4-(3-tery-Бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXXIV)
Figure 00000441
Смесь промежуточного соединения 41 (170 мг, 0.6 ммоль) и промежуточного соединения 63 (170 мг, 0.6 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают до 100°C в течение 4 ч. Смесь оставляют охлаждаться до комнатной температуры и уксусную кислоту удаляют при пониженном давлении. Осадок поглощают водой (20 мл) и нейтрализуют pH ~7. Полученный раствор экстрагируют EtOAc (30 мл) и органический слой сепарируют. Органический слой отмывают физиологическим раствором, высушивают над MgSO4 и фильтруют. Фильтрат концентрируют в вакууме и сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (8 мг, 3%) в виде белого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 1.76-1.88 (m, 4H), 2.17 (s, 3H), 2.76-2.81 (m, 1Н), 2.93-3.00 (m, 2H), 3.36-3.40 (m, 2H), 7.07 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.30-7.36 (m, 4H), 7.44 (s, 1H), 7.46 (d, J=8.7 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.84 (br s, 1H), 8.92 (br s, 1H), 9.73 (s, 1H), 10.45 (s, 1H). MS (ES+): m/z 416 (M+H)+.
ПРИМЕР 196. N4-(3-tert-Бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(1-морфолиноэтил)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXXXV)
Figure 00000442
Смесь промежуточного соединения 41 (276 мг, 1.0 ммоль) и 4-(1-морфолиноэтил)бензоламина (210 мг, 1.0 ммоль), Pd2(dba)3 (92 мг, 0.1 ммоль), Xantphos (180 мг, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.3 мг, 4 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 20 ч. Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (17 мг соли НС1, 4%) в виде желтого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.26 (s, 9H), 1.66 (d, J=6.8 Hz, 3H), 2.19 (s, 3H), 2.79 (br, 2H), 2.92 (br, 1H), 3.61-3.64 (m, 2H), 3.77-3.82 (m, 2H), 3.94-3.99 (m, 2H), 7.32 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.42 (t, J=1.9 Hz, 1H), 7.43 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.46-7.52 (m, 5H), 7.97 (s, 1H), 9.86 (s, 1H), 10.78 (s, 1H),11.72 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 446 (M+H)+.
ПРИМЕР 197. 5-Бром-2-метил-бензолсульфонил хлорид (Промежуточное соединение 64)
Figure 00000443
Бромид (1.99 г, 11.61 ммоль) энергично взбалтывают и обрабатывают хлорсульфоновой кислотой (1.55 мл, 23.22 ммоль). Полученный красный сироп нагревают до 60°C. При помощи реакционной TLC подтверждают отсутствие исходного материала, реакционную смесь гасят, выливая на лед. Продукт экстрагируют путем отмывания EtOAc (2×150 мл). Органическую фазу высушивают над Na2SO4, фильтруют и выпаривают до желтого масла (2.2 г, 70%).
ПРИМЕР 198. 5-Бром-2,N-диметил-бензолсульфонамид (Промежуточное соединение 65)
Figure 00000444
Взболтанную суспензию промежуточного соединения 64 (0.43 г, 1.58 ммоль) в DCM (5 мл) обрабатывают 2.0 М раствора метиламина в THF (2.4 мл, 4.8 ммоль). Через 16 ч удаляют растворители, и полученный осадок разводят EtOAc (150 мл) и отмывают водой. Органическую фазу высушивают над Na2SO4, фильтруют и выпаривают до белого твердого вещества (0.37 г, 89%).
ПРИМЕР 199. 2,N-Диметил-5-{5-метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CXXXVI)
Figure 00000445
Смесь промежуточного соединения 65 (0.14 г, 0.52 ммоль), промежуточного соединения 38 (0.14 г, 0.43 ммоль), Ра2(dba)3 (0.040 г, 0.043 ммоль), Xantphos (0.050 г, 0.087 ммоль) и карбоната цезия (0.43 мг, 1.3 ммоль) суспендируют в диоксане (100 мл), помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют. Реакцию сливают с осадка и органическую фазу концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.052 г, 24%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.66-1.70 (m, 4H), 2.08 (s,3H), 2.43 (d, J=4.9 Hz, 3H), 2.5 (br s, 4H), 2.78, (t,J=5.7 Hz), 4.00(t, J=5.9 Hz), 6.79 (d, J=9.0 Hz 2H), 7.31 (d, J=9.7, 1H), 7.42 (q, J=9.8 Hz, 1H), 7.49 (d, J=9.0 Hz, 1H), 7.87 (s, 1H), 7.97 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.07-8.09 (m, 1H), 8.49 (s, 1H), 8.75 (s, 1H), MS (ES+): m/z 497 (M+H)+.
ПРИМЕР 200. 5-Бром-N-tert-бутил-2-метил-бензолсульфонамид (Промежуточное соединение 66)
Figure 00000446
Взболтанную суспензию промежуточного соединения 64 (1.22 г, 4.5 ммоль) в DCM (25 мл) обрабатывают tert-бутиламином (1.4 мл, 13.6 ммоль). Через 16 ч удаляют растворители, и полученные твердые частицы растирают в порошок с водой. Твердые частицы высушивают в вакууме в течение ночи (1.3 г, 94%).
ПРИМЕР 201. N-tert-Бутил-5-(2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламино)-2-метил-бензолсульфонамид (Промежуточное соединение 67)
Figure 00000447
Смесь промежуточного соединения 66 (0.90 г, 2.96 ммоль), 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.33 г, 2.28 ммоль), Pd2(dba)3 (0.21 г, 0.23 ммоль), Xantphos (0.264 г, 0.46 ммоль) и карбоната цезия (2.2 г, 6.8 ммоль) суспендируют в диоксане (15 мл), помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют. Реакцию сливают с осадка и органическую фазу концентрируют в вакууме. Осадок очищают на колонке с силикагелем с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.12 г, 14%).
ПРИМЕР 202. N-tert-Бутил-5-[2-(4-имидазол-1-ил-фениламино)-5-метил-пиримидин-4-иламино]-2-метил-бензолсульфонамид (Соединение CXXXVII)
Figure 00000448
Смесь промежуточного соединения 67 (0.113 г, 0.31 ммоль), 4-имидазол-1-ил-фениламина (0.059 г, 0.37 ммоль), Pd2(dba)3 (0.028 г, 0.03 ммоль), Xantphos (0.036 г, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (0.3 г, 0.92 ммоль) суспендируют в диоксане (6 мл), помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 мин. Реакцию сливают с осадка и органическую фазу концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.052 г, 24%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (s, 9H), 2.13 (s, 3H), 2.58 (s, 3H), 7.07 (s, 1H), 7.34, (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.42 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.48 (s, 1H). 7.60 (s, 1H), 7.78 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.94 (s, 1H), 7.98-8.00 (m, 1H), 8.09 (s, 1H), 8.12 (d, J=2.3 Hz, 1H), 8.56 (s, 1H), 9.16 (s, 1H). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+.
ПРИМЕР 203. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CXXXVIII)
Figure 00000449
Смесь промежуточного соединения 33 (0.11 г, 0.32 ммоль), (4-амино-фенил)-пирролидин-1-ил-метанона (0.072 г, 0.38 ммоль), Pd2(dba)3 (0.029 г, 0.032 ммоль), Xantphos (0.037 г, 0.063 ммоль) и карбоната цезия (0.3 г, 0.95 ммоль) суспендируют в диоксане (6 мл), помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 мин. Реакцию сливают с осадка и органическую фазу концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.040 г, 25%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (s, 9H), 1.8 (br s, 4H), 2.14 (s, 3H), 3.44 (t, J=6.6 Hz, 4H), 7.38 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.70 (d, J=9.8 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.08-8.10 (m, 2H), 8.60 (br s, 1H), 9.24 (s, 1H). MS (ES+): m/z 509 (M+H)+
ПРИМЕР 204. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(морфолин-4-карбонил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CXXXIX)
Figure 00000450
Смесь промежуточного соединения 33 (0.13 г, 0.37 ммоль), (4-амино-фенил)-морфолин-4-ил-метанона (0.092 г, 0.45 ммоль), Pd2(dba)3 (0.034 г, 0.037 ммоль), Xantphos (0.043 г, 0.075 ммоль) и карбоната цезия (0.37 г, 1.1 ммоль) суспендируют в диоксане (6 мл), помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 мин. Реакцию сливают с осадка и органическую фазу концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.065 г, 33%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (s, 9H), 2.14 (s, 3Н), 3.49 (br s, 4H), 3.59 (br s, 4H), 5.75 (s, 1H), 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)+
ПРИМЕР 205. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид (Соединение CXL)
Figure 00000451
Смесь промежуточного соединения 33 (0.12 г, 0.33 ммоль), tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-бензоил)-пиперазин-1-карбоновой кислоты (0.12 г, 0.45 ммоль), Pd2(dba)3 (0.030 г, 0.037 ммоль), Xantphos (0.038 г, 0.075 ммоль) и карбоната цезия (0.37 г, 1.1 ммоль) суспендируют в диоксане (6 мл), помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 мин. Реакцию сливают с осадка и органическую фазу концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи хроматографии на колонке с силикагелем (25%-100% EtOAc в гексанах). Затем полученный продукт обрабатывабт 20 мл 20% раствора TFA в DCM. Затем растворители удаляют путем выпаривания с вращением. Полученный материал очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.045 г, 26%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.11 (s. 9H), 2.14 (s, 3H), 3.49 (br s, 4H), 3.59 (br s, 4H), 5.75 (s, 1H). 7.25 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.52-7.54 (m, 2H), 7.56 (s, 1H), 7.71 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.98 (s, 1H), 8.06-8.08 (m, 2H), 8.65 (br s, 1H), 9.26 (s, 1H). MS (ES+): m/z 525 (M+H)+
ПРИМЕР 206. tert-Бутил-4-(4-(4-(3-метоксифениламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 68)
Figure 00000452
Смесь 1-бром-3-метоксибензола (69.5 мкл, 0.56 ммоль), промежуточного соединения 42 (205 мг, 0.51 ммоль), Pd2(dba)3 (23 мг, 0.03 ммоль), Xantphos (33 мг, 0.06 ммоль) и карбоната цезия (359 мг, 1.10 ммоль) суспендируют в диоксане (3 мл), помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 20 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и фильтрат промывают DCM и МеОН. Объединенные жидкости концентрируют в вакууме и очищают при помощи градиентной флэш-хроматографии (0-100% этилацетат в гексанах) с получением нужного соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (215 мг, 83%).
ПРИМЕР 207. 3-(2-(4-Пиперидин-4-илокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)фенол (Соединение CXLI)
Figure 00000453
К смеси промежуточного соединения 68 (215 мг, 0.42 ммоль) в DCM (4 мл) добавляют BBr3 (120 мкл, 1.27 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 64 ч. Реакцию гасят МеОН и концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи препаративной HPLC, полученные фракции концентрируют в вакууме с получением TFA соли нужного соединения (116 мг, 56%). TFA соль поглощают МеОН и пропускают через SPE PL-HCO3 MP-Resin картриджи, концентрируют в вакууме, растирают в порошок с эфиром и фильтруют с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (31 мг, 69% восстановления).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.51-1.60 (m, 2H), 1.90-1.98 (m, 2H), 2.07 (s, 3H), 2.70-2.78 (m, 2H), 3.02-3.09, (m, 2H), 4.28-4.36 (m, 1H), 6.48 (dd, J=8.1,2.2 Hz, 1H), 6.79 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.06-7.11 (m, 2H), 7.16 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.57 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.82 (s, 1H), 8.08 (s, 1H), 8.73 (s, 1H), 9.27 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 392 (M+H)+
ПРИМЕР 208. (2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-(4-фтор-3-метокси-фенил)-амин (Промежуточное соединение 69)
Figure 00000454
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (1.2 г, 8.1 ммоль), 4-бром-1-фтор-2-метокси-бензола (1.8 г, 8.9 ммоль), Pd2(dba)3 (0.74 г, 0.81 ммоль), Xantphos (0.93 г, 1.6 ммоль) и карбоната цезия (7.88 г, 24.2 ммоль) суспендируют в диоксане (60 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 5 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и разводят DCM (30 мл). Смесь фильтруют и фильтрат концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с получением нужного соединения (0.3 г, 14%) в виде твердого вещества бежевого цвета.
ПРИМЕР 209. N4-Фтор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXLII)
Figure 00000455
Смесь промежуточного соединения 69 (0.1 г, 0.37 ммоль) и 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламина (0.16 г, 0.75 ммоль) суспендируют в уксусной кислоте (10 мл) и нагревают до 110°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (0.03 г, 17%) в виде твердого вещества зеленого цвета.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.88 (br s, 2H), 2.0 (br s, 2H), 2.15 (s, 3H), 3.08 (br s, 2H), 3.55, (br s, 4H), 3.7 (s, 3H), 4.32 (br s, 2H), 6.9 (d, J=7.9 Hz, 2H), 7.13 (br s, 1H), 7.21-7.25 (m, 1H), 7.32-7.34 (m, 3H), 7.89 (s, 1H), 9.78 (br s, 1H), 10.48 (br s, 1H), 10.92 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 438 (М+H)+
ПРИМЕР 210. (2-Хлор-пиримидин-4-ил)-(3-метокси-2-метил-фенил)-амин (Промежуточное соединеие 70)
Figure 00000456
Смесь 3-метокси-2-метил-фениламин (0.68 г, 5 ммоль) и 2,4-дихлор-пиримидин (0.74 г, 5 ммоль) суспендируют в этиловом спирте (10 мл) и перемешивают при комнатной температуре в течение 20 ч. Реакционную смесь разводят DCM (50 мл), фильтруют и концентрируют в вакууме. Осадок очищают на колонке с силикагелем с получением нужного соединения (0.085 г, 7%) в виде желтого твердого вещества.
ПРИМЕР 211. N4-(3-Метокси-2-метил-фенил)-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXLIII)
Figure 00000457
Смесь промежуточного соединения 70 (0.08 г, 0.32 ммоль) и 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламина (0.13 г, 0.64 ммоль) суспендируют в уксусной кислотые (10 мл) и нагревают до 80°C в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и концентрируют в вакууме. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения (0.03 г, 17%) в виде серого твердого вещества.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.89 (br s, 2H), 2.0 (br s, 4H), 3.08 (br s, 2H), 3.4 (br s, 4H), 3.54 (br s, 4H), 3.83 (s, 3H), 4.31 (br s, 2H), 6.86 (br s, 2H), 6.97 (d, J=8.1 Hz, 2H), 7.26 (t, J=8.1 Hz, 1H), 7.34 (br s, 2H), 7.89 (s, 1H), 9.73 (br s, 1H), 10.62 (br s,lH), 11.01 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 420 (M+H)+
ПРИМЕР 212. tert-бутиловый сложный эфир 4-(4-Ацетиламино-бензолсульфонил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 71)
Figure 00000458
Смесь tert-бутиловый сложный эфир 4-(4-бром-бензолсульфонил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (4 г, 9.92 ммоль), ацетамида (0.88 г, 14.9 ммоль), Pd2(dba)3 (0.46 г, 0.49 ммоль), Xantphos (0.56 г, 0.99 ммоль) и карбоната цезия (9.7 г, 29.8 ммоль) суспендируют в диоксане (60 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 4 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и выливают на лед. Полученные твердые частицы желтого цвета собирают путем фильтрации и высушивают. Сырой продукт очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с получением нужного соединения в виде твердого вещества бежевого цвета (3.12 г, 82%).
ПРИМЕР 213. Tert-бутиловый сложный эфир 4-(4-Амино-бензолсульфонил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 72)
Figure 00000459
Суспензию промежуточного соединения 71 (2.6 г, 6.7 ммоль) разводят 60 мл основания Клайзена (88 г KOH растворяют в 63 мл H2O и разводят МеОН до объема 250 мл) и нагревают до 90°С.Через 2 часа нагревание прекращают, реакцию охлаждают до комнатной температуры и разводят водой (50 мл). Твердые частицы серого цвета собирают при помощи вакуумной фильтрации, отмывают водой и высушивают в течение ночи (2.2 г, 97%).
ПРИМЕР 214. N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXLIV)
Figure 00000460
Смесь промежуточного соединения 31 (0.14 г, 0.51 ммоль), промежуточного соединения 72 (0.19 г, 0.56 ммоль), Pd2(dba)3 (0.046 г, 0.051 ммоль), Xantphos (0.59 г, 0.1 ммоль) и карбоната цезия (0.5 г, 1.52 ммоль) суспендируют в диоксане (8 мл), помещают в пробирку для микроволновой печи и облучают микроволнами при 160°C в течение 15 мин. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют.Растворители сливают с осадка и выпаривают. Полученный осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с получением N-защищенного предшественника нужного соединения. Указанное твердое вещество обрабатывают 20% TFA в растворе DCM и незамедлительно выпаривают. Осадок растворяют в минимальном количестве EtOAc и по каплям добавляют диэтиловый эфир до избыточного количества. Полученный светло-желтый порошок собирают путем фильтрации и высушивают (0.16 г, 55%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.61-1.69 (m, 2H), 1.98-2.01 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.86 (q, J=12 Hz, 2H), 3.35 (d, J=12.6 Hz, 2H), 3.64 (tt, J=11.7 Hz, J=3.8 Hz, 1H), 3.79 (s, 3H), 7.34 (dd, J=8.7 Hz, J=2.0 Hz, 1H), 7.39-7.41 (m, 2H), 7.6 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.91 (d, J=8.9 Hz, 2H), 8.02 (s, 1H), 8.19-8.21 (m, 1H), 8.6-8.63 (m, 1H), 8.89 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 488 (M+H)+
ПРИМЕР 215. (4-Хлор-3-метил-фенил)-(2-хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-амин (Промежуточное соединение 73)
Figure 00000461
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.34 г, 2.34 ммоль), 4-бром-1-хлор-2-метил-бензола (0.58 г, 2.8 ммоль), Pd2(dba)3 (0.21 г, 0.23 ммоль), Xantphos (0.47 г, 0.47 ммоль) и карбоната цезия (2.3 г, 7 ммоль) суспендируют в диоксане (9 мл) облучают микроволнами при 160°°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и центрифугируют. Затем растворители сливают и выпаривают. Полученный осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на колонке с силикагелем с получением нужного соединения в виде желтого твердого вещества (0.24 г, 38%).
ПРИМЕР 216. N4-(4-Хлор-3-метил-фенил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CXLV)
Figure 00000462
Смесь промежуточного соединения 73 (0.071 г, 0.27 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.1 г, 0.35 ммоль) разводят НОАс (5 мл) и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 мин. Затем растворители удаляют и полученный осадок очищают при помощи HPLC. Нужное соединение в изолированном виде представляет собой твердое белое вещество (0.025 г, 22%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.76-1.83 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.13 (s, 3H), 2.27 (s, 3H), 3.10 (br s, 2H), 3.16 (br s, 2H), 4.58-4.61 (m, 1H), 6.93 (d, J=9 Hz, 2H), 7.34-7.39 (m, 3H), 7.43-7.45 (m, 1H), 7.59 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.51 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 9.38 (br s, 1H), 10.0 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 424 (M+H)+
ПРИМЕР 217. N-(3-Бром-фенил)-ацетамид (Промежуточное соединение 74)
Figure 00000463
Раствор 3-бром-фениламина (1.04 г, 6 ммоль) обрабатывают DIEA (2.3 м, 13.3 ммоль) и охлаждают до нуля. Добавляют ацетилхлорид (0.47 мл, 6.7 ммоль) по каплям при помощи шприца. Реакцию оставляют, пока температура смеси не поднимется до комнатной, после чего перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду и отмывают однократно. Органическую фазу выпаривают с получением твердого вещества бежевого цвета (1.25 г, 98%).
ПРИМЕР 218. N-[3-(2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-иламино)-фенил]-ацетамид (Промежуточное соединение 75).
Figure 00000464
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.71 г, 4.9 ммоль), промежуточного соединения 74 (1.25 г, 5.9 ммоль), Pd2(dba)3 (0.45 г, 0.49 ммоль), Xantphos (0.57 г, 0.98 ммоль) и карбоната цезия (4.8 г, 14.7 ммоль) суспендируют в диоксане (40 мл) и подвергают дефлегмации в течение 18 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и растворители выпаривают. Полученный осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.44, 32%).
ПРИМЕР 219. N-(3-{5-Метил-2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-ацетамид (Соединение CXLVI)
Figure 00000465
Смесь промежуточного соединения 75 (0.074 г, 0.27 ммоль) и tert-бутиловый сложный эфир 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.1 г, 0.35 ммоль) разводят НОАс (5 мл) и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 минут. Затем растворители удаляют и полученный осадок очищают при помощи HPLC. Нужное соединение (0.072 г, 62%) в изолированном виде представляет собой белое твердое вещество.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.74-1.81 (m, 2H), 2.03-2.07 (m, 5H), 2.15 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 4.54-5.47 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.22 (d, J=7.7 Hz, 2H), 7.29-7.39 (m, 4H), 7.77 (s, 1H), 7.87 (s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 8.60 (br s, 1H), 9.67 (s, 1H), 10.0 (br s, 1H), 10.2 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 433 (M+H)+
ПРИМЕР 220. N-(3-Бром-2-метил-фенил)-ацетамид (Промежуточное соединение 76)
Figure 00000466
Раствор 3-бром-2-метил-фениламина (4.1 г, 21.9 ммоль) обрабатывают DIEA (8.4 мл, 48 ммоль) и охлаждают до нуля. Добавляют ацетилхлорид (1.7 мл, 24.1 ммоль) по каплям при помощи шприца. Реакцию оставляют, пока температура смеси не поднимется до комнатной, после чего перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду и отмывают однократно. Органическую фазу выпаривают с получением грязно-белого вещества. Путем растирания в порошок с гексанами получают нужное соединение в виде белого твердого вещества (4.4 г, 89%).
ПРИМЕР 221. N-[3-(2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-иламин)-2-метил-фенил]-ацетамид (Промежуточное соединение 77)
Figure 00000467
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.86 г, 5.9 ммоль), промежуточного соединения 76 (1.6 г, 7.1 ммоль), Pd2(dba)3 (0.55 г, 0.59 ммоль), Xantphos (0.69 г, 1.2 ммоль) и карбоната цезия (5.8 г, 17.8 ммоль) суспендируют в диоксане (40 мл) и подвергают дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и растворители выпаривают. Полученный осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.56 г, 32%).
ПРИМЕР 222. N-(2-Метил-3-{5-метил-2-[4-(пиперидип-4-илокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-ацетамид (Соединение CXLVII)
Figure 00000468
Смесь промежуточного соединения 77 (0.15 г, 0.5 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(4-Амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.19 г, 0.65 ммоль) разводят в НОАс (5 мл) и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 минут. Затем растворители удаляют и полученный осадок очищают при помощи HPLC. Нужное соединение (0.091 г, 41%) в изолированном виде представляет собой белое твердое вещество.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.71-1.78 (m, 2H), 2.02-2.08 (m, 8H). 2.16 (s, 3H), 3.09 (br s, 2H), 3.24 (br s, 2H), 4.50-4.52 (m, 1H), 6.77 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.09-7.15 (m, 3H), 7.27 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.49 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.86 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.59 (br s, 1H), 9.45 (s, 1H), 9.84 (br s, 1H), 10.34 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 447 (M+H)+
ПРИМЕР 223. 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-(3-нитро-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение 78)
Figure 00000469
Смесь 1-бром-3-нитро-бензола (0.77 г, 3.8 ммоль), промежуточного соединения 32 (0.95 г, 3.2 ммоль), Pd2(dba)3 (0.29 г, 0.32 ммоль), Xantphos (0.37 г, 0.64 ммоль) и карбоната цезия (3.1 г, 9.6 ммоль) суспендируют в диоксане (40 мл) и подвергают дефлегмации в течение 16 ч. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры, фильтруют и растворители выпаривают. Полученный осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.53 г, 40%).
ПРИМЕР 224. N-(3-Амино-фенил)-5-метил-N-[4-(4-метил-пипепазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Промежуточное соединение 79)
Figure 00000470
Суспензию промежуточного соединения 78 (0.23 г, 0.54 ммоль) в МеОН (25 мл) пропускают через аргон и обрабатывают Pd/C 10% вес.(0.18 г). Атмосферу, в которой осуществляют реакцию, замещают на атмосферу водорода и перемешивают в течение 4 ч. Затем водородный баллон удаляют и реакционную смесь снова насыщают аргоном, после чего фильтруют через целлит. Затем растворители выпаривают с получением бледно-коричневого твердого вещества (0.17 г, 83%).
ПРИМЕР 225. 1-(3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино)-пиримидин-4-иламино}-фенил)-3-фенил-мочевина (Соединение CXL VIII)
Figure 00000471
Суспензию промежуточного соединения 79 (0.17 г, 0.45 ммоль) в DCM (10 мл) обрабатывают фенилизоцианатом (0.058 мл, 0.54 ммоль) и перемешивают при комнатной температуре в течение 1 ч. Затем растворители удаляют и полученный осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.075 г, 33).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.09 (s, 3H), 2.15 (s, 3H), 2.30-2.32 (m, 4H), 2.92-2.94 (m, 4H), 6.74 (d, J=8.4 Hz, 2H), 6.94-6.97 (m, 1H), 7.19-7.28 (m, 5H), 7.45 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.53 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.73 (br s, 1H), 7.83 (s, 1H), 8.23 (s, 1H), 8.68 (s, 1H), 8.74 (s, 1H), 8.78 (s, 1H). MS (ES+): m/z 509 (M+H)+
ПРИМЕР 226. 1-(3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевина (Соединение CXLIX)
Figure 00000472
Суспензию промежуточного соединения 79 (0.1 г, 0.26 ммоль) в DCM (8 мл) обрабатывают 1-изоциано-3-трифторметил-бензолом (0.043 мл, 0.31 ммоль) и перемешивают в течение 1 ч. Затем удаляют растворители и полученный осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.039 г, 26%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 2.16 (s, 3H), 2.82 (s, 3H), 2.86 (br s, 2H), 3.08 (br s, 2H), 3.42 (br s, 2H), 3.69 (br s, 2H), 6.88 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.20 (br s, 1H), 7.29-7.33 (m, 5H), 7.52 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.57 (d, J=8.5 Hz, 1H), 7.77 (s. 1H), 7.84 (s, 1H), 8.09 (s, 1H), 9.42 (s, 1H), 9.66 (s, 1H), 9.71 (br s, 1H), 10.1 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 577 (M+H)+
ПРИМЕР 227. (2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-ил)-(2-метил-3-трифторметил-фенил)-амин (Промежуточное соединение 80)
Figure 00000473
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.18 г, 5.9 ммоль), 1-бром-2-метил-3-трифторметил-бензола (0.33 г, 1.4 ммоль), Pd2(dba)3 (0.12 г, 0.13 ммоль), Xantphos (0.15 г, 0.25 ммоль) и карбоната цезия (1.23 г, 3.8 ммоль) суспендируют в диоксане (8 мл) и облучают микроволнами в течение 160°С в течение 18 минут. Реакционную пробирку затем центрифугируют и реакционную смесь сливают с осадка. Затем растворители выпаривают и полученный осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.095 г, 25%).
ПРИМЕР 228. 5-Метил-N4-(2-метил-3-трифторметил-фенил)-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CL)
Figure 00000474
Смесь промежуточного соединения 80 (0.058 г, 0.2 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.073 г, 0.25 ммоль) разводят в НОАс (5 мл) и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 минут. Затем растворители удаляют и полученный осадок очищают при помощи HPLC. Нужное соединение (0.025 г, 30%) в изолированном виде представляет собой белое твердое вещество.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.71-1.78 (m, 2H), 2.00-2.04 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.08 (br s, 2H), 3.22 (br s, 2H), 4.50-4.52 (m, 1H), 6.70 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.10 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.54 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.62 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.75 (d, J=7.8 Hz, 1H), 7.91 (s, 1H), 8.54 (br s, 1H), 8.61 (br s, 1H), 9.88 (s, 1H), 10.34 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 458 (M+H)+
ПРИМЕР 229. (3-Бром-фенил)-пирролидин-1-ил-метанон (Промежуточное соединение 81)
Figure 00000475
Раствор 3-бром-бензоилхлорида (2.7 г, 12 ммоль) в DCM (40 мл) охлаждают до нуля и обрабатывают пирролидином (3 мл, 36.8 ммоль). Реакцию оставляют, пока температура смеси не поднимется до комнатной, после чего перемешивают в течение 1 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду и отмывают однократно. Органическую фазу отмывают физиологическим раствором, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до масла янтарного цвета (3.1 г, 100%).
ПРИМЕР 230. [3-(2-Хлор-5-метил-пиримидин-4-иламино)-фенил]-пирролидин-1-ил-метанон (Промежуточное соединение 82)
Figure 00000476
Смесь 2-хлор-5-метил-пиримидин-4-иламина (0.22 г, 1.5 ммоль), промежуточного соединения 81 (0.46 г, 1.8 ммоль), Pd2(dba)3 (0.14 г, 0.15 ммоль), Xantphos (0.17 г, 0.3 ммоль) и карбоната цезия (1.5 г, 4.5 ммоль) суспендируют в диоксане (8 мл) и облучают микроволнами в течение 160°C в течение 18 минут. Реакционную пробирку затем центрифугируют и реакционную смесь сливают с осадка. Затем растворители выпаривают и полученный осадок очищают при помощи флэш-хроматографии на силикагеле с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.25 г, 53%).
ПРИМЕР 231. (3-{5-Метил-2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-пирролидин-1-ил-метанон (Соединение CLI)
Figure 00000477
Смесь промежуточного соединения 82 (0.1 г, 0.32 ммоль) и tert-бутилового сложного эфира 4-(4-амино-фенокси)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.12 г, 0.41 ммоль) разводят в HOAc (6 мл) и облучают микроволнами при 150°C в течение 15 минут. Затем растворители удаляют и полученный осадок очищают при помощи HPLC. Нужное соединение (0.005 г, 3%) в изолированном виде представляет собой белое твердое вещество.
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.74-1.81 (m, 4H), 1.83-1.88 (m, 2H), 2.05-2.09 (m, 2H), 2.16 (s, 3H), 2.25 (s, 3H), 3.25 (br s, 2H), 3.34 (t, J=6.5 Hz, 2H), 3.46 (t, J=6.9 Hz, 2H). 4.45-4.59 (m, 1H), 6.91 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.36 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.43 (t, J=7.8,1H), 7.67 (d, J=7.9 Hz, 1H), 7.70 (s, 1H), 7.89 (s, 1H), 8.50 (br s, 1H), 8.56 (br s, 1H), 9.64 (br s, 1H), 10.21 (br s, 1H). MS (ES+): m/z 473 (M+H)+
ПРИМЕР 232. 3-Бром-N-изопропил-бензамид (Промежуточное соединение 83)
Figure 00000478
Раствор 3-бром-бензоилхлорида (0.83 г, 3.8 ммоль) в DCM (40 мл) охлаждают до нуля и обрабатывают изопропиламином (0.96 мл, 11.32 ммоль). Реакцию оставляют, пока температура смеси не поднимется до комнатной, после чего перемешивают в течение 24 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду и отмывают однократно. Органическую фазу отмывают физиологическим раствором, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до масла янтарного цвета (0.6 г, 66%).
ПРИМЕР 233. N-Изопропил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино1-пиримидин-4-иламино}-бензамид (Соединение CLII)
Figure 00000479
Смесь промежуточного соединения 32 (0.1 г, 0.34 ммоль), промежуточного соединения 83 (0.13 г, 0.54 ммоль), Pd2(dba)3 (0.031 г, 0.034 ммоль), Xantphos (0.039 г, 0.067 ммоль) и карбоната цезия (0.33 г, 1 ммоль) суспендируют в диоксане (8 мл) и облучают микроволнами в течение 160°C в течение 15 минут. Реакционную пробирку затем центрифугируют и реакционную смесь сливают с осадка. Затем растворители выпаривают и полученный осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.011 г, 7%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.14 (d, J=6.7 Hz, 6H), 2.16 (s, 4H), 2.87 (s, 4H), 3.10 (br s, 2H), 3.51 (s, 2H), 4.22 (m, 1H), 6.85 (d, J=8.8 Hz, 2H), 7.30-7.32 (m, 2H), 7.45 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.69-7.70 (m, 2H), 7.90 (s, 1H), 7.99 (s, 1H), 8.24 (d, J=7.7,1H), 9.70 (br s, 1H), 9.94 (br s, 1H), 10.2 (br s, 1H). MS (ES+): т/т.460 (M+H)+
ПРИМЕР 234. 3-Бром-N-tert-бутил-бензамид (Промежуточное соединение 84)
Figure 00000480
Раствор 3-бром-бензоилхлорида (0.83 г, 3.8 ммоль) в DCM (10 мл) охлаждают до нуля и обрабатывают tert-бутиламином (1.2 мл, 11.3 ммоль). Реакцию оставляют, пока температура смеси не поднимется до комнатной, после чего перемешивают в течение 4 ч. Затем реакционную смесь вливают в воду и отмывают однократно. Органическую фазу отмывают физиологическим раствором, высушивают над сульфатом натрия, фильтруют и выпаривают до масла янтарного цвета (0.9 г, 94%).
ПРИМЕР 235. N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино)-бензамид (Соединение CLIII)
Figure 00000481
Смесь промежуточного соединения 32 (0.1 г, 0.34 ммоль), промежуточного соединения 84 (0.1 г, 0.4 ммоль), Pd2(dba)3 (0.031 г, 0.034 ммоль), Xantphos (0.039 г, 0.067 ммоль) и карбоната цезия (0.33 г, 1 ммоль) суспендируют в диоксане (8 мл) и облучают микроволнами в течение 160°C в течение 15 минут. Реакционную пробирку затем центрифугируют и реакционную смесь сливают с осадка. Затем растворители выпаривают и полученный осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.055 г, 35%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.36 (s, 9H), 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.43 (t, J=2.8 Hz, 4H), 3.00 (t, J=2.8 Hz, 4H), 6.74 (d, J=9.1 Hz, 2H), 7.35 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.44-7.48 (m. 3H), 7.67 (s, 1H), 7.85 (s, 1H), 7.88-7.92 (m, 2H), 8.36 (s, 1H), 8.74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 474 (M+H)+
ПРИМЕР 236. 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N2-(3-пиперидин-4-ил)-фенил)-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CLIV)
Figure 00000482
Смесь промежуточного соединения 32 (0.08 г, 0.27 ммоль), 4-(3-бром-фенил)-пиперидина (0.084 г, 0.35 ммоль), Pd2(dba)3 (0.025 г, 0.027 ммоль), Xantphos (0.031 г, 0.054 ммоль) и карбоната цезия (0.26 г, 0.81 ммоль) суспендируют в диоксане (8 мл) и облучают микроволнами в течение 160°C в течение 15 минут. Реакционную пробирку затем центрифугируют и реакционную смесь сливают с осадка. Затем растворители выпаривают и полученный осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (0.007 г, 6%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.74-1.79 (m, 3H), 2.09 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.43 (t, J -2.8 Hz, 4H), 3.00 (t, J=2.8 Hz, 4H), 6.76 (d, J=9.1 Hz, 2H), 6.90 (d, J=7.7 Hz, 1H), 7.24 (t, J=7.9 Hz, 1H), 7.47-7.53 (m, 3H), 7.68 (d, J=8.2 Hz, 1H), 7.82 (s, 1H), 8.18 (s, 1H), 8.67 (s, 1H). MS (ES+): m/z 458 (M+H)+
ПРИМЕР 237. Бензиловый сложный эфир 4-(3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (Промежуточное соединение 85)
Figure 00000483
Смесь промежуточного соединения 32 (0.17 г, 0.58 ммоль), бензилового сложного эфира 4-(3-бром-бензолсульфонил)-пиперидин-1-карбоновой кислоты (0.28 г, 0.64 ммоль), Pd2(dba)3 (0.053 г, 0.058 ммоль), Xantphos (0.067 г, 0.12 ммоль) и карбоната цезия (0.57 г, 1.74 ммоль) суспендируют в диоксане (8 мл) и облучают микроволнами в течение 160°C в течение 15 минут. Реакционную пробирку затем центрифугируют и реакционную смесь сливают с осадка. Собирают полученные твердые частицы желтого цвета и используют их на следующем этапе синтеза без дополнительной очистки (0.4 г, 100%).
ПРИМЕР 238. 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-[3-(пиперидин-4-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин (Соединение CLV)
Figure 00000484
Взболтанный раствор промежуточного соединения 85 (0.17 г, 0.26 ммоль) в DCM (15 мл) обрабатывают 1 М BBr3 в DCM (2 мл, 2 ммоль). Через 4 ч реакцию гасят, медленно добавляя МеОН (4 мл), после чего удаляют растворители. Осадок очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде порошка пурпурного цвета (0.008 г, 6%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.31-1.40 (m, 2H), 1.75 (d, J=10.8 Hz, 2H), 2.12 (s, 3H), 2.21 (s, 3H), 2.36-2.41 (m, 2H), 2.44 (t, J=4.9 Hz, 4H), 2.95 (d, J=12.5 Hz, 2H), 3.02 (t, J=4.9 Hz, 4H), 3.24 (tt, J=11.7 Hz, J=3.8 Hz, 1H), 6.81 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.44 (m, 3H), 7.56 (t, J=8.0 Hz, 1H), 7.90-7.91 (m, 2H), 8.49 (d, J=7.6 Hz, 1H), 8.60 (s, 1H), 8.74 (s, 1H). MS (ES+): m/z 522 (M+H)+
ПРИМЕР 239. tert-Бутил-4-(4-(4-(1Н-индол-4-иламино)-5-метилпиримидин-2-иламино)фенокси)пиперидин-1-карбоксилат (Промежуточное соединение 86)
Figure 00000485
Смесь промежуточного 4-бром-1Н-индола (41 мкл, 0.33 ммоль), промежуточного соединения 42 (131 мг, 0.33 ммоль), Pd2(dba)3 (30 мг, 0.03 ммоль), Xantphos (60 мг, 0.10 ммоль) и карбоната цезия (428 мг, 1.31 ммоль) суспендируют в диоксане (3 мл) и облучают микроволнами в течение 160°C в течение 20 минут. Реакционную смесь охлаждают до комнатной температуры и фильтруют, промывая DCM. Фильтрат концентрируют и очищают при помощи градиентной флэш-хроматографии (0-15% МеОН в DCM) с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (30 мг, 17%).
ПРИМЕР 240. N4-(1H-Индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил) пиримидин-2,4-диамин (Соединение CLVI)
Figure 00000486
Смесь промежуточного соединения 86 (27 мг, 0.05 ммоль) в 30% TFA/DCM (1 мл) перемешивают в течение 3 ч. Реакционную смесь концентрируют в вакууме и очищают при помощи препаративной HPLC. Полученные фракции концентрируют в вакууме получением TFA соли нужного соединения в виде бурого твердого вещества (11 мг, 43%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.71-1.77 (m, 2H), 1.98-2.06 (m, 2H), 2.22 (s, 3H), 3.03-3.12 (m, 2H), 3.19-3.27 (m, 2H), 4.44-4.53 (m, 1H), 6.34-6.37 (m, 1H), 6.64 (br d, J=8.3 Hz, 2H), 7.08 (t, J=7.2 Hz, 3H), 7.14 (t, J=7.8 Hz, 1H), 7.36 (t, J=2.7 Hz, 1H), 7.39 (d, J=8.1 Hz, 1H), 7.84 (s, 1H), 8.48 (br s, 1H), 8.55 (br s, 1H), 9.85 (br s, 1H), 9.98 (br s, 1H), 11.27 (s, 1H).
ПРИМЕР 241. 2-Хлор-N-{2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-5-ил}-5-(3-трифторметил-бензоиламино)-бензамид (Соединение CLVII)
Figure 00000487
Смесь 3-бромпиридина (379 мг, 2.4 ммоль), 4-амино-2-хлор-5-метилпиримидина (287 мг, 2.0 ммоль), Pd2(dba)3 (18 мг, 0.02 ммоль), Xantphos (23 мг, 0.04 ммоль) и карбоната цезия (975 мг, 3.0 ммоль) суспендируют в диоксане (15 мл) и нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 1 ч. Растворитель удаляют и осадок очищают при помощи HPLC с получением промежуточного соединения, 2-хлор-5-метил-N-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина, в виде желтого твердого вещества (252 мг, 57%). На втором этапе, смесь 2-хлор-5-метил-N-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина (80 мг, 0.36 ммоль), 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламина (74 мг, 0.34 ммоль), Pd2(dba)3 (3.2 мг, 0.003 ммоль), Xantphos (4.2 мг, 0.007 ммоль) и карбоната цезия (234 мг, 0.72 ммоль) в диоксане (5 мл) нагревают при дефлегмации в течение 1 ч в атмосфере аргона. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде светло-коричневого твердого вещества (28 мг, 20%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.85-1.95 (m, 2H), 2.0-2.09 (m, 2H), 2.18 (s, 3H), 3.09-3.18 (m, 2H), 3.55-3.65 (m, 4H), 4.27 (dd, J=5.2,4.7 Hz, 2H), 6.94 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.35 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.50 (dd, J=8.2, 4.8 Hz, 1H), 7.92-7.96 (m, 1H), 8.08-8.15 (m, 1H), 8.45 (dd, J=4.8,1.4,1H), 8.84, 9.75,9.85,10.24 (4 br s, 1H, каждый). MS (ES+): m/z 329 (M+H)+
ПРИМЕР 242. N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-(3-(трифторметокси)фенил)пиримидин-2,4-диамин (Соединение CLVIII)
Figure 00000488
Смесь 1-бром-3-(трифторметокси)бензола (241 мг, 1.0 ммоль), 4-амино-2-хлор-5-метилпиримидина (143 мг, 1.0 ммоль), Pd2(dba)3 (9 мг, 0.01 ммоль), Xantphos (14 мг, 0.02 ммоль) и карбоната цезия (650 мг, 2.0 ммоль) в диоксане (15 мл) нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 10 ч. Растворитель удаляют и осадок очищают при помощи HPLC с получением промежуточного соединения, 2-хлор-5-метил-N-(пиридин-3-ил)пиримидин-4-амина в виде коричневого твердого вещества (260 мг, 85%). Смесь указанного промежуточного соединения (100 мг, 0.33 ммоль) и 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламина (67 мг, 0.33 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) нагревают при дефлегмации в течение 3 ч в атмосфере аргона. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде белого твердого вещества (11 мг, 7%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.72 (m, 4H), 2.11 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 2H, с наслоением пика растворителя), 2.75 (t, J=5.9 Hz, 2H), 3.25-3.34 (m, 2H, с наслоением пика воды), 3.99 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.9 Hz, 2H), 6.89 (d, J=8.0 Hz, 1H), 7.40 (dd, J=7.6, 7.4 Hz, 1H), 7.50 (d, J=8.9 Hz, 2H), 7.76 (br s, 1H), 7.87 (d, J=8.4, 1H), 7.90, 8.31, 8.41, 8.84 (4 s, 1H, каждый). MS (ES+): m/z 474 (М+H)+
ПРИМЕР 243. N4-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин (Соединение CLIX)
Смесь 4-бром-1-хлор-2-(трифторметил)бензола (259 мг, 1.0 ммоль), 4-амино-2-хлор-5-метилпиримидина (143 мг, 1.0 ммоль), Pd2(dba)3 (9 мг, 0.01 ммоль), Xantphos (14 мг, 0.02 ммоль) и карбоната цезия (650 мг, 2.0 ммоль) в диоксане (15 мл) нагревают при дефлегмации в атмосфере аргона в течение 10 ч. Растворитель удаляют и осадок очищают при помощи HPLC с получением промежуточного соединения, 2-хлор-N-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-4-амина в виде коричневого твердого вещества (200 мг, 62%). Смесь указанного промежуточного соединения (161 мг, 0.5 ммоль) и 4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)бензоламина (103 мг, 0.5 ммоль) в ледяной уксусной кислоте (5 мл) нагревают при дефлегмации в течение 3 ч в атмосфере аргона. Сырой продукт очищают при помощи HPLC с получением нужного соединения в виде коричневого твердого вещества (75 мг, 31%).
1H-NMR (500 MHz, DMSO-d6): δ 1.65-1.72 (m, 4H), 2.10 (s, 3H), 2.51-2.55 (m, 4H, с наслоением пика растворителя), 2.75 (t, J=6.0 Hz, 2H), 4.0 (t, J=5.9 Hz, 2H), 6.79 (d, J=8.5 Hz, 2H), 7.47 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.58 (d, J=9.0 Hz, 2H), 7.93 (s, 1H), 8.01 (d, J=2.5 Hz, 1H), 8.22 (d, J=8.5 Hz, 2H), 8.60, 8.88 (2 s, 1H, каждый). MS (ES+): m/z 492 (M+H)+
ПРИМЕР 244. Определение Величины IC50 для Jak2 Киназы
Величины IC50 для соединений определяют при помощи люминисцентного исследования киназ с использованием рекомбинантной JAK2, выделенной из клеточной среды сигнальных молекул. На белом, плоскодонном 96-луночном планшете (Nunc) осуществляют параллельные исследования при комнатной температуре при конечном объеме 50 мкл. Каждая лунка содержит 40 мкл буфера, включающего 40 мМ Tris буфера, pH 7.4, состоящего из 50 мМ MgCl2, 800 мкм Triton Х-100, 2 мМ β-меркаптоэтанола, 100 мкм пептидного субстрата (PDKtide; Upstate Cell Signaling Solutions) и необходимого количества JAK2 (75-25 нг на лунку), таким образом исследование является линейным в течение 60 мин. Конечные концентрации TargeGen соединений для определения IC50 величин варьировали от 1000 до 0.01 мкМ при добавлении подходящего количества соединения в 2.5 мкл DMSO; DMSO в каждом исследовании использовали в постоянной концентрации 5%. Реакцию инициируют путем добавления 10 мкл АТР до конечной исследуемой концентрации 3 мкм. После того, как реакция продолжается в течение 60 мин, добавляют 50 мкл реагента Kinase-Glo (Promega) для завершения реакции. Полученный раствор оставляют для продолжения реакции еще в течение 10 минут для того, чтобы максимизировать реакцию люминесценции.
Затем измеряют величины с использованием аппарата Ultra 384 (Tecan) для люминесцентных исследований. Также осуществляют две контрольные реакции: одну реакцию без соединения и вторую реакцию без ингибитора и пептидного субстрата. IC50 величины получают из экспериментальных данных с использованием нелинейных кривых, построенных при помощи программы Prism (Version 4; GraphPad Softwa re). Результаты представлены в Таблице 1.
Таблица 1.
Соединения, заявленные в соответствии с настоящим изобретением, и их IC50 для JAK2 киназы.
Структура Название JAK2 IC50
Figure 00000489
 4-(2,4-Дихлор-5-метокси-фениламино)-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрил 6240
Figure 00000490
 4-(2,4-Дихлор-5-метокси-фениламино)-2-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-5-карбонитрил 10500
Figure 00000491
 N4-(2,4-Дихлор-5-метокси-фенил)-5-метил-N2-[3-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 2040
Figure 00000492
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(3-метоксифенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 52.8
Figure 00000493
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-(3-нитрофенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 61.1
Figure 00000494
 N4-(4-Метокси-фенил)-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин трифторацетат 4330
Figure 00000495
 4-[4-(4-Метокси-фениламино)-пиримидин-2-иламино]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензолсульфонамид трифторацетат 10700
Figure 00000496
 4-[4-(3-Метокси-фениламино)-пиримидин-2-иламино]-N-(2-пирролидин-1-ил0-этил)-бензолсульфонамид трифторацетат 638
Figure 00000497
 N4-Бензо[1,3]диоксол-5-ил-5-метил-Н2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин трифторацетат 87.2
Figure 00000498
 4-[4-(4-Гидрокси-фениламино)-пиримидин-2-иламино]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензолсульфонамид 9740
Figure 00000499
 3-(2-(4-(2-пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)фенола Гидрохлорид 203
Figure 00000500
 4-[4-(3-Гидрокси-фениламино)-пиримидин-2-иламино]-N-(2-пирролидин-1-ил-этил)-бензолсульфонамид трифторацетат 3620
Figure 00000501
 N-Метил-3-{5-метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино)-бензамид 257
Figure 00000502
 N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5 -метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 7.69
Figure 00000503
 N2-(4-(2-пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(изохинолин-1-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин 1050
Figure 00000504
 N4-(3-Диметиламино-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 19.7
Figure 00000505
 4-(2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)-2-хлорбензонитрила Гидрохлорид 67.5
Figure 00000506
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-(нафтален-1-ил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 20
Figure 00000507
 N4-(3,4-Дихлор-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 25.7
Figure 00000508
 N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(3-пиперазин-1-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 15.8
Figure 00000509
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(1H-индол-4-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 19.2
Figure 00000510
 N-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-4-бензолпиримидин-2-амин 702.000000
Figure 00000511
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-хлор-3 метоксифенил)-N4,5-диметилпиримидин-2,4-диамин трифторацетат 4900
Figure 00000512
 N4-(4-Хлор-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин трифторацетат 18.2
Figure 00000513
 2-{4-[4-(4-Хлор-3-метокси-фениламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино]-фенокси}-этанол 9.14
Figure 00000514
 5-Метил-N4-фенил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 16.7
Figure 00000515
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-p-толуолпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 35.7
Figure 00000516
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-хлор-3-метилфенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 12.4
Figure 00000517
 N4-(4-Хлор-3-фтор-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримиидин-2,4-диамин 40.1
Figure 00000518
 N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин трифторацетат 13.3
Figure 00000519
 N4-Бензо[b]тиофен-5-ил-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 28.5
Figure 00000520
 N4-Бензо[b]тиофен-3-ил-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 12.4
Figure 00000521
 N4-(3-Хлор-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримиидин-2,4-диамин 20.8
Figure 00000522
 2-хлоро-N-{2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламин]-пиримидин-5-ил-5} -(3-трифторметил-бензоламин)-бензамид 304
Figure 00000523
 N4-(4-фтор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 14.8
Figure 00000524
 N4-бензо[1,3]диоксол-4-ил-5-метил-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 16.9
Figure 00000525
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(3-пиперазин-1-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 9.52
Figure 00000526
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(3-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин 17.6
Figure 00000527
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 39.8
Figure 00000528
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-пиразол-1-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 18.9
Figure 00000529
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-N4-(3-(трифторметокси)фенил)пиримидин -2,4-диамин 20.7
Figure 00000530
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-хлор-3-(трифторметил)фенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин 23.4
Figure 00000531
 N4-(3-метокси-2-метил-фенил)-N2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 371
Figure 00000532
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 13
Figure 00000533
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 5.5
Figure 00000534
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-морфолин-4-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 130
Figure 00000535
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-пиразол-1-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин трифторацетат 35.3
Figure 00000536
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-пиперидин-1-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 35.3
Figure 00000537
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-илметил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 12
Figure 00000538
 N4-(1H-индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 9.53
Figure 00000539
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5 -метил-N2-(4-пиперазин-1-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 6.15
Figure 00000540
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 4.14
Figure 00000541
 3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)фениламин]-пиримидин-4-иламино}-бензамид 23
Figure 00000542
 3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)фениламин]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 13.6
Figure 00000543
 N4-(4-хлор-3-метил-фенил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 8.41
Figure 00000544
 N-(3-{5-метил-2-[4-(пиперидин-4-илокси)фениламин]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-ацетамид 137
Figure 00000545
 N4-бензол[1,3]диксол-4-ил-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 14.2
Figure 00000546
 N4-(4-хлор-3-трифторметил-фенил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 11.4
Figure 00000547
 N4-(7-хлор-1Н-индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин 5.36
Figure 00000548
 N-(2-метил-3-{5-метил-2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фениламин]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-ацетамид 146
Figure 00000549
 5-метил-N4-(2,3-диметилфенил)-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 4.38
Figure 00000550
 5-метил-N4-(3,5-диметилфенил)-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 37.2
Figure 00000551
 1-(3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)фениламин]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-3-фенил-мочевина 63.6
Figure 00000552
 N4-(4-хлор-3,5-диметилфенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 38
Figure 00000553
 N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 4.7
Figure 00000554
 N-метил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламин]-пиримидин-4-иламино} -бензолсульфонамид 16.1
Figure 00000555
 N,N-диметил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламин]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 9.5
Figure 00000556
 5-метил-N4-(7-метил-1H-индол-4-ил)-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 3.84
Figure 00000557
 N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 2.73
Figure 00000558
 N4-(3,5-диметилфенил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина трифторацетат 137
Figure 00000559
 1-(3-{5-метил-2-[4-(4-метилпиперазин-1-ил)-фениламин]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-3-(3-трифторметил-фенил)-мочевина 126
Figure 00000560
 Этиловый эфир 2-метил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламин]-пиримидин-4-иламино}-бензойной кислоты 27.8
Figure 00000561
 2-Метил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензамид 26.2
Figure 00000562
 N4-(1H-индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диаминовая соль трифторуксусной кислоты 4.27
Figure 00000563
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-(3-tert-бутилфениламино)-5-метилпиримидин-2-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 6.71
Figure 00000564
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(4-(3-tert-бутилфениламино)-5-метилпиримидин-2-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 153
Figure 00000565
 5-Метил-N4-(2-метил-3-трифторметил-фенил)-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 52.9
Figure 00000566
 3-{5-Метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 72.2
Figure 00000567
 N-Изопропил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 11.8
Figure 00000568
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 6.06
Figure 00000569
 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)фенил]-N4-[3-(пиперилин-1-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 24.8
Figure 00000570
 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-[3-(2-метил-пиперидин-1-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 33.5
Figure 00000571
 N4-(3-Метансульфонил-4-метил-фенил)-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 160
Figure 00000572
 N-Циклогексил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 39.4
Figure 00000573
 N.N-Диэтил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримиидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 60.3
Figure 00000574
 N4-(3-(трифторметил)-2-метилфенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 87.1
Figure 00000575
 (3-{5-Метил-2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-пирролидин-1-ил-метанон 113
Figure 00000576
 N-Циклопентил-3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамида Гидрохлорид 19.8
Figure 00000577
 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-[3-(пирролидин-1-сульфони)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 17.1
Figure 00000578
 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-[3-(морфолин-4-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 20.7
Figure 00000579
 N-Изопропил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензамид 541
Figure 00000580
 5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(3-(метилсульфонил)фенил)пиримиди -н-2,4-диамин 215
Figure 00000155
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензамид 890
Figure 00000580
 5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(3-(пропилсульфонил)фенил)пиримид ин-2,4-диамин 8
Figure 00000581
 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-(3-пиперидин-4-ил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 42.5
Figure 00000582
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-морфолин-4-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 12.5
Figure 00000583
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиперазин-1-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино] -бензолсульфонамида Гидрохлорид 7.59
Figure 00000584
 N4-[3-(2,5-Диметил-пирролидин-1-сульфонил)-фенил]-5-метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 18.08
Figure 00000585
 N-tert-Бутил-3-(2-{4-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]-фениламино}-[5-метил-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамида Гидрохлорид 7.09
Figure 00000586
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3-иламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 19
Figure 00000587
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиразол-1-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 10
Figure 00000588
 2-[4-(3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-фенил)-пиперидин-1-ил]-этанол 8.46
Figure 00000589
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(3-морфолин-4-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 7.06
Figure 00000590
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиразол-1-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино} -бензолсульфонамид 18.6
Figure 00000591
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[3-(пиперидин-1-сульфонил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 316
Figure 00000592
 N-tert-бутил-3-{[5-метил-2-({4-[(4-метилпиперазин-1-ил)метил]фенил}амино)пиримидин -4-ил]амино}-бензолсульфонамид 29.8
Figure 00000593
 N-tert-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-пиперазин-1-ил-3-(трифторметил)фенил]амино}пири мидин-4-ил)амино]бензолсульфонамид 22.5
Figure 00000594
 3-[(2-{[4-(4-ацетилпиперазин-1-ил)-3-(трифторметил)фенил]амино}-5-метилпиримидин-4-ил)амино]-N-tert-бутилбензолсульфонамид 35.7
Figure 00000595
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(3-пиперазин-1-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамида Гидрохлорид 18
Figure 00000596
 N-tert-Бутил-3-(2-{3-[4-(2-гидрокси-этил)-пиперазин-1-ил]-фениламино}-[5-метил-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамида Гидрохлорид 40.5
Figure 00000597
 N-tert-бутил-3-{[5-метил-2-({3-[(4-метилпиперазин-1-ил)сульфонил]фенил}амино)пирим идин-4-ил] амино}-бензолсульфонамид 650
Figure 00000598
 N-tert-бутил-3-[(5-метил-2-{[4-(пиперазин-1-илметил)фенил]амино}пиримидин-N4-ил)амино]бензолсульфонамид 4.6
Figure 00000599
 5-Метил-N2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)-фенил]-N4-[3-(пиперидин-4-сульфонил)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин 198
Figure 00000600
 5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)-N4-(3-(пиперидин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин 46.3
Figure 00000601
 N4-(3-(1Н-пиррол-1-ил)фенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамин 33.8
Figure 00000602
 3-{5-Метил-2-[4-(4-метил-пиперазин-1-ил)фениламино]-пиримидин-4-иламино}-N-пиперидин-4-ил-бензолсульфонамид 543
Figure 00000603
 N4-(1Н-индазол-4-ил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-илокси)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид  
Figure 00000604
 N4-(1H-Индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-морфолин-4-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 7.42
Figure 00000605
 N4-(1Н-Индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-пиперазин-1-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 10.1
Figure 00000606
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 12.5
Figure 00000607
 3-(2-(4-(пиперидин-4-илокси)фениламино)-5-метилпиримидин-4-иламино)фенол 51.9
Figure 00000608
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(7-хлор-1Н-индол-4-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 1.16
Figure 00000609
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-5-метил-М4-(7-метил-1Н-индол-4-ил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 6.98
Figure 00000610
 N2-(4-(2-(пирролидин-1-ил)этокси)фенил)-N4-(7-фтор-1Н-индол-4-ил)-5-метилпиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 9.28
Figure 00000611
 N4-(4-хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(6-пиперазин-1-ил-пиридин-3-ил)-пиримидин-2,4-диамин 12.1
Figure 00000612
 Метиловый эфир 5-[4-(4-Хлор-3-метокси-фениламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино]-2-пиперазин-1-ил-бензойной кислоты 5.12
Figure 00000613
 Метиловый эфир 5-[4-(Бензо[1,3]диоксол-4-иламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино]-2-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-бензойной кислоты 16.4
Figure 00000614
 N-tert-Бутил-3-(5-метил-2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино} -бензолсульфонамид 7.3
Figure 00000615
 N4-(1H-Индол-5-ил)-5-метил-N2-[4-(пиперидин-4-илокси)-фенил]-пиримидин-2,4-диамин  
Figure 00000616
 2-{5-[4-(Бензо[1,3]диоксол-4-иламино)-5-метил-пиримидин-2-иламино]-пиридин-2-илокси}-этанол 116
Figure 00000617
 N4-Бензо[1,3]диоксол-4-ил-N2-[3-метокси-4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фенил]-5-метил-пиримидин-2,4-диамин 9.34
Figure 00000618
 N-tert-Бутил-3-[2-(4-имидазол-1-ил-фениламино)-5-метил-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 12.3
Figure 00000619
 N-tert-Бутил-3-[2-(4-имидазол-1-илметил-фениламино)-5-метил-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 8.42
Figure 00000620
 N-tert-Бутил-3-{2-[4-(2-гидрокси-этокси)-фениламино]-5-метил-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 20.3
Figure 00000621
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-окси-морфолин-4-илметил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 48.6
Figure 00000622
 N4-(4-Хлор-3-метокси-фенил)-5-метил-N2-(4-пиперазин-1-илметил-фенил)-пиримидин-2,4-диамин 15.2
Figure 00000623
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(2-метил-имидазол-1-ил)-фениламино]-пиримидан-4-иламино}-бензолсульфонамид 34.3
Figure 00000624
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(2-метил-имидазол-1-илметил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 21.9
Figure 00000625
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-пиридин-4-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 80.7
Figure 00000626
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-морфолин-4-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 12.1
Figure 00000627
 N2-(4-(1Н-пиразол-1-ил)фенил)-N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метилпиримидин-2,4-диамин 151
Figure 00000628
 N4-(7-хлор-1H-индол-4-ил)-5-метил-N2-(4-((пиперазин-1-ил)метил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 694
Figure 00000629
 N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(2-метил-1H-имидазол-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 38.4
Figure 00000630
 N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(2-метил-1Н-имидазол-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 94.1
Figure 00000631
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-[1,2,4]триазол-1-илметил-фениламино)-пиримидин-4-иламино]-бензолсульфонамид 35.4
Figure 00000632
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(4-метил-имидазол-1-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфониламид 41.7
Figure 00000633
 2,N-Диметил-5-{5-метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 127
Figure 00000634
 N-tert-Бутил-2-метил-5-{5-метил-2-[4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 44.4
Figure 00000635
 N-tert-Бутил-3-[5-метил-2-(4-[1,2,4]триазол-1-ил-фениламино)-пиримидин-4-иламино] -бензолсульфонамид 41.4
Figure 00000636
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[3 -(1Н-тетразол-5-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 55.9
Figure 00000637
 N-tert-Бутил-5-[2-(4-имидазол-1-ил-фениламино)-5-метил-пиримидин-4-иламино]-2-метил-бензолсульфонамид 88.2
Figure 00000638
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(пирролидин-1-карбонил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 33.5
Figure 00000639
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(морфолин-4-карбонил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 32.9
Figure 00000640
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(пиперазин-1-карбонил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 69
Figure 00000641
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(1Н-тетразол-5-ил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 96.7
Figure 00000642
 N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(1-морфолиноэтил)-фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 19.9
Figure 00000643
 3-{2-[4-(4-Ацетил-пиперазин-1-ил)-фениламино]-5-метил-пиримидин-4-иламино}-N-tert-бутил-бензолсульфонамид 18.6
Figure 00000644
 N4-(3-tert-бутилфенил)-5-метил-N2-(4-(пиперидин-4-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 20.9
Figure 00000645
 N-tert-Бутил-3-{5-метил-2-[4-(1-морфолин-4-ил-этил)-фениламино]-пиримидин-4-иламино}-бензолсульфонамид 29.7
Figure 00000646
 5-метил-N4-(2,3-диметилфенил)-N2-(4-(4-метилпиперазин-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 16
Figure 00000647
 N4-(4-хлор-2-метилфенил)-5-метил-N2-(4-(4-метилпиперази-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 15.9
Figure 00000648
 5-метил-N4-(3,4-диметилфенил)-N2-(4-(4-метилпиперази-1-ил)фенил)пиримидин-2,4-диамина Гидрохлорид 16.6
ПРИМЕР 245. Определение эффективности выбранных соединений
HEL, CTLL-2 и нормальные фибробласты кожи человека (NHDF) получают из Американской коллекции типовых клеточных культур в Роквилле, MD. Клетки BaF/3 получают из Исследовательского ракового центра DKFZ в Гейдельберге, Германия.
Клетки HEL, NHDF и BaF/3 выращивают в среде RPMI 1640 (Gibco BRL, Гейтерсбург, MD) с добавлением пенициллина, стрептомицина, L-глутамина и 10% сыворотки плода коровы (FBS). Клетки CTLL-2 выращивают в той же питательной среде с добавлением 20 ед/мл рекомбинантного IL-2 (Hoffmann-LaRoche, Нутлей, NJ). Плазмиду, содержащую последовательность, кодирующую JAK2 человека, покупают у фирмы Invitrogen (Мэдисон, WI). КДНК JAK2V617F получают при использовании сайт-направленного мутагенеза для введения мутации V617F в последовательность, кодирующую JAK2 человека, с последующим подтверждением правильности мутирования двунаправленным секвенированием. Указанную кДНК затем субклонируют в ретровирусном векторе и вводят путем трансдукции в клетки BaF/3. Перманентно трансдуцированные BaF/3, экспрессирующие JAK2V617F, отбирают и поддерживают с помощью G418 в концентрации 1 мг/мл. GFP вводят в указанные клетки при лентивирусной трансдукции при использовании pLenti6-GFP (Invitrogen) с последующей селекцией бластомицином и подтверждением экспрессии GFP анализом FAC.
Исследование клеточной пролиферации осуществляют при использовании набора клеточной пролиферации ХТТ в соответствии с инструкциями производителя (Roche, Alameda, СА). Коротко говоря, примерно 2,5×103 клеток помещают при трехкратном повторении в лунки микропланшетов для титрования в 100 мкл ростовой среды RPMI с добавлением различных доз XLV. Через 72 ч инкубации в каждую лунку добавляют 20 мкл ХТТ и оставляют культуры на 4-6 ч. Образовавшиеся окрашенные формазаном продукты измеряют спектрофотометрически с помощью спектрофотометра Vmax (Molecular Devices, Sunnyvale, CA) при 450 нм с коррекцией при 650 нм. Значения ICso оценивают при использовании программного обеспечения GraphPad Prism 4.0 (San Diego, CA), причем значения OD откладывают по оси y (линейная шкала), а концентрацию (мМ) - по оси x (логарифмическая шкала). Данные обрабатывают с помощью нелинейного регрессионного анализа подгонки и определяют значения IC50 как концентрацию, которая ингибируют пролиферацию клеток на 50%.
Пролиферация ЕС 50:
HEL-270HM
BaF/3: JAK2 V617F - 297 нМ
Контрольные данные: индуцируемая IL-1 JAK3-зависимая пролиферация - 3395 нМ Контрольные данные: нормальные фибробласты кожи человека - 6487 нМ.
Анализ апоптоза
Клетки BaF/3-JAK2V617F выращивают в среде RPMI 1640 с добавлением 10% FBS, 1 мг/мл G418 и 10 мкг/мл бластацидина и обрабатывают XLV в концентрации 1,3 и 10 мкМ в течение 24 ч. После сбора клеток центрифугированием при 890 RCF (относительная сила центрифугирования) в течение 5 мин выделяют геномную ДНК из осадка клеток с помощью набора для выделения ДНК (Puregen, Chino, CA). 5 мкг геномной ДНК из каждого образца подвергают электрофорезу в геле 1,2%-ной агарозы для выявления фрагментации геномной ДНК («лестничный» анализ ДНК). В качестве контроля культивируют адгезивные нормальные фибробласты кожи человека (NHDF) в ростовой среде (Cambrex, Walkersville, MD) при 60%-ном монослое и обрабатывают их XLV, как описано выше. После двух отмываний клеток NHDF ледяным PBS из них выделяют геномную ДНК электрофорезом в геле агарозы.
Иммуноблоттинг
Клетки BaF/3-JAK2V617F, обработанные XLV или контрольным носителем, центрифугируют, дважды отмывают ледяным PBS и лизируют буфером RIPA. Концентрацию белка определяют методом ВСА (Pierce, Rockfbrd, IL) 100 мкг общего клеточного белка из каждого образца в IX буфере Лэммли подвергают Вестерн-блоттингу. В качестве пробы для белковых блотов используют анти-фосфо- STAT5 (Tyr694/699) (Upstate Biotechnology, Charlottesville, VA), затем блоты очищают и обрабатывают антителами к STAT5 (Cell Signaling Technology, MA). Белок фосфо - STAT5 и STAT5 визуализируют методом усиленной хемилюминесценции (Pierce). In vivo исследования осуществляют сходным образом. Коротко говоря, на 11-ый день после инъекции клеток животным перорально вводят дозы носителя или 100 мг/кг XLV. Через 7 дней после введения препаратов извлекают селезенку и быстро гомогенизируют ее в устройстве FastPrep (Qbiogen, Irvine, CA). 100 мкг каждого селезеночного гомогената подвергают Вестерн-блоттингу. В качестве пробы для белковых блотов используют анти-фосфо- STAT5 и затем блоты обрабатывают антителами к STAT5 и визуализируют методом усиленной хемилюминесценции.
FACs анализ циркулирующей опухолевой нагрузки
На 11-ый день после введения клеток BaF/3-JAK2V617F забирают 1 мл крови методом кардиальной терминации у одной мыши, которая получала вектор; кроме того, по 0, 1 мл крови забирают нелетальным ретро-орбитальным методом у 10 мышей из каждой из трех групп, которые получали 10, 30 или 100 мг/кг XLV, и объединяют вместе полученные пробы в пределах одной дозы. Мононуклеарные клетки крови выделяют методом центрифугирования на фиколовой (Sigma-Aldrich, St. Louis, МО) подушке (600 RCF при 30 мин). Выделенные клетки подвергают FACs анализу для выявления процента GFP-позитивных клеток BaF/3-JAK2 V617F. Результаты исследований показаны на диаграмме, представленной на Фиг.1.
Модель опухолевой циркуляции
Мышей SCID внутривенно инъецируют клетками BaF/3-JAK2V617F, экспрессирующими JAK2V617F, и GFP. Перорально мышам вводят XLV в обозначенных дозах, начиная с третьего дня после инфузии и заканчивая на двадцатый день после инфузии. На 11-ый день у животных каждой группы забирают кровь и подвергают FACs анализу для выявления процента циркулирующих GFP-позитивных клеток. В параллельном исследовании животных обрабатывают, как описано выше, за тем исключением, что они получают единичную дозу лекарственного препарата 100 мг/кг на 11-ый день, через 4 часа животных умерщвляют и анализируют STAT5 фосфорилирование в увеличенной опухолью селезенке. Результаты исследований показаны на диаграмме, представленной на Фиг.2.
Глазное введение и данные по эффективности
Данные по эффективности действия соединений в концентрации 0,1%, введенных при закапывании в глаза.
Данные, полученные при определении уровней дозированных лекарственных средств (0, 1%-ные дозы в 0, 2%-ном тилоксаполе/1%-ном НРМС/4%-ном маннитоле) в глазных тканях мышей после местного применения показаны в двух временных интервалах, а именно 2 ч и 7 ч. Данные по эффективности выбранных соединений при ведены ниже в Таблице 2.
ТАБЛИЦА 2
Концентрация (нМ) в глазных тканях мышей после билатерального местного введения 0,1%-ного QDX1
Концентрация для выбранных соединений   Концентрация (нМ)
Время (часы) Сетчатка Склера/Хороидеа Роговица
0.1% XVII 2 495 6040 8840
  6 351 2970 3780
0.1% XXXVI 2 816 7250 7870
  7 11200 34800 18600
0.1% XLIV 2 406 4840 103000
  7 321 3180 26600
0.1% LXXXII 2 267 2340 69900
  7 592 2250 45400
0.1% LXXIV 2 2120 6090 45000
  7 2150 7350 21000
ПРИМЕР 246. Определение эффективности соединения XVII при глазном введении на модели индуцированной кислородом ретинопатии (OIR)
Соединение XVII тестируют на мышиной модели индуцированной кислородом ретинопатии (OIR), в которой инициируют ретинальную неоваскуляризацию у мышей-сосунков, циклически переходя от нормоксии к гипероксии и обратно к нормоксии. Мышей C57BL/6 выборочно помещают в гипероксидное окружение (70% 02), начиная с 7 дня после рождения (Р7). Через 5 дней животных возвращают в нормальные кислородные условия (21% О;), где их выдерживают дополнительно еще 5 дней, во время которых они получают местные аппликации соединения XVII и подходящего носителя. В конце указанного периода готовят препараты ретинальных бугорков и окрашивают их флуоресцентно-меченным пектином (BSL I), который распознает мышиный эндотелий. И, наконец, получают цифровые изображения с помощью флуоресцентной микроскопии и анализируют их при использовании компьютерной программы анализа изображений для количественного определения васкулярной области. В одном исследовании у животных, которым вводили 0, 1%-ную дозу XVII дважды в день, обнаруживается 29%-ная редукция васкулярной области по сравнению с животными, получавшими носитель (Р менее 0, 05, n=11-15); в другом исследовании выявляют 22%-ную редукцию (P менее 0, 02, n=6). Результаты суммированы в Таблице 3.
ТАБЛИЦА 3
№ Исследования Лечебная группа Васкулярная область (мм, среднее±SD) % Изменений vs Контроль (Носитель)
OIR-004 Носитель 4.9±1.6 ---
0.1% XVII 3.5±0.6 -29%
OIR-007 Носитель 8.3±0.8 ---
0.1% XVII 6.4±1.6 -22%
Несмотря на то что изобретение описано со ссылкой на приведенные выше примеры, должно быть понятно, что оно охватывает и все возможные варианты и модификации, которые могут быть сделаны в рамках данного изобретения. Соответственно, изобретение ограничивается только его формулой.

Claims (3)

1. Соединение формулы 33:
Figure 00000649
2. Способ получения соединения формулы LVII:
Figure 00000650

включающий взаимодействие 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фениламина с соединением формулы 33:
Figure 00000651
3. Способ по п. 2, дополнительно включающий очистку реакционной смеси, полученной на стадии взаимодействия соединения формулы 33 с 4-(2-пирролидин-1-ил-этокси)фениламином, для выделения соединения формулы LVII.
RU2012103851/04A 2005-11-01 2006-10-26 Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ RU2597364C2 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US73262905P 2005-11-01 2005-11-01
US60/732,629 2005-11-01
US83800306P 2006-08-15 2006-08-15
US60/838,003 2006-08-15

Related Parent Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2008121807A Division RU2448959C3 (ru) 2006-10-26 Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназы

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2012103851A RU2012103851A (ru) 2013-08-10
RU2597364C2 true RU2597364C2 (ru) 2016-09-10

Family

ID=38006192

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012103850/04A RU2589878C2 (ru) 2005-11-01 2006-10-26 Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
RU2012103851/04A RU2597364C2 (ru) 2005-11-01 2006-10-26 Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2012103850/04A RU2589878C2 (ru) 2005-11-01 2006-10-26 Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ

Country Status (25)

Country Link
US (3) US7528143B2 (ru)
EP (1) EP1951684B1 (ru)
JP (2) JP5191391B2 (ru)
KR (2) KR101494468B1 (ru)
CN (1) CN103626742B (ru)
AU (1) AU2006309013B2 (ru)
BR (3) BR122021011788B1 (ru)
CA (1) CA2628283C (ru)
CY (2) CY1118330T1 (ru)
DK (1) DK1951684T3 (ru)
ES (1) ES2595636T3 (ru)
FI (1) FIC20210010I1 (ru)
HU (2) HUE028987T2 (ru)
IL (1) IL191167A (ru)
LT (2) LT1951684T (ru)
MX (2) MX391408B (ru)
MY (1) MY167260A (ru)
NL (1) NL301104I2 (ru)
NO (1) NO342221B1 (ru)
NZ (2) NZ567851A (ru)
PL (1) PL1951684T3 (ru)
PT (1) PT1951684T (ru)
RU (2) RU2589878C2 (ru)
TW (1) TWI444368B (ru)
WO (1) WO2007053452A1 (ru)

Families Citing this family (334)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
TWI329105B (en) 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DK1534286T3 (da) 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
CA2500727A1 (en) * 2002-10-03 2004-04-15 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US20050282814A1 (en) * 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US7122542B2 (en) 2003-07-30 2006-10-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
NZ588139A (en) * 2004-04-08 2012-02-24 Targegen Inc 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives
EP1799656A4 (en) * 2004-08-25 2009-09-02 Targegen Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
CA2591948C (en) 2005-01-19 2013-11-12 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Prodrugs of 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
SG137989A1 (en) 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
EP1893216A4 (en) * 2005-06-08 2012-08-08 Targegen Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES
US20070203161A1 (en) 2006-02-24 2007-08-30 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the jak pathway
US8604042B2 (en) 2005-11-01 2013-12-10 Targegen, Inc. Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
PL1951684T3 (pl) 2005-11-01 2017-03-31 Targegen, Inc. Biarylowe meta-pirymidynowe inhibitory kinaz
US8133900B2 (en) * 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070161645A1 (en) * 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
SI2426129T1 (sl) 2005-12-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corporation Heteroarilno substituirani pirolo(2,3-b)piridini in pirolo(2,3-b)pirimidini kot zaviralci janusove kinaze
JP2009528295A (ja) 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US7691858B2 (en) * 2006-04-25 2010-04-06 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
ES2555803T3 (es) 2006-10-23 2016-01-08 Cephalon, Inc. Fusión de derivados bicíclicos 2,4-diaminopirimidina como utilizar inhibidores ALK y c-Met
EP2097376A2 (en) 2006-12-22 2009-09-09 F. Hoffmann-Roche AG Spiro-piperidine derivatives
TW200840581A (en) * 2007-02-28 2008-10-16 Astrazeneca Ab Novel pyrimidine derivatives
JP2010520222A (ja) * 2007-03-01 2010-06-10 スーパージェン， インコーポレイテッド ピリミジン−２，４−ジアミン誘導体およびｊａｋ２キナーゼ阻害剤としてのピリミジン−２，４−ジアミン誘導体の使用
US7947698B2 (en) * 2007-03-23 2011-05-24 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
MX342814B (es) 2007-06-13 2016-10-13 Incyte Holdings Corp Sales de inhibidor de janus cinasa (r)-3-(4-7h-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
AU2008277446A1 (en) * 2007-07-16 2009-01-22 Astrazeneca Ab Pyrimidine derivatives 934
NZ582485A (en) 2007-07-17 2012-05-25 Rigel Pharmaceuticals Inc Cyclic amine substituted pyrimidinediamines as pkc inhibitors
EA017252B1 (ru) 2007-08-28 2012-11-30 Айрм Ллк Производные 2-бифениламино-4-аминопиримидина в качестве ингибиторов киназ
EP2902495B1 (en) * 2007-11-09 2019-12-25 The Salk Institute for Biological Studies Use of tam receptor activators as immunosuppressors
WO2009073575A2 (en) * 2007-11-30 2009-06-11 Oregon Health & Science University Methods for treating induced cellular proliferative disorders
ES2375919T3 (es) 2008-01-11 2012-03-07 F. Hoffmann-La Roche Ag Moduladores de beta-amiloide.
CN101952275B (zh) * 2008-02-22 2014-06-18 弗·哈夫曼-拉罗切有限公司 β-淀粉样蛋白的调节剂
HUE030307T2 (en) * 2008-02-22 2017-04-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Use of 2,4-pyrimidinediamines for the treatment of atherosclerosis
WO2009137052A1 (en) * 2008-05-05 2009-11-12 Winthrop University Hospital Method for improving cardiovascular risk profile of cox inhibitors
BRPI0908637B8 (pt) 2008-05-21 2021-05-25 Ariad Pharma Inc composto e composição farmacêutica do mesmo
US9273077B2 (en) 2008-05-21 2016-03-01 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Phosphorus derivatives as kinase inhibitors
UY31929A (es) 2008-06-25 2010-01-05 Irm Llc Compuestos y composiciones como inhibidores de cinasa
RU2536584C2 (ru) * 2008-06-27 2014-12-27 Авила Терапьютикс, Инк. Гетероарильные соединения и их применение
US8338439B2 (en) 2008-06-27 2012-12-25 Celgene Avilomics Research, Inc. 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US11351168B1 (en) 2008-06-27 2022-06-07 Celgene Car Llc 2,4-disubstituted pyrimidines useful as kinase inhibitors
US20100029675A1 (en) * 2008-07-25 2010-02-04 Hwang Soo-In Pyrimidine-2, 4-diamine JAK2 Kinase inhibiting anti-inflammation use
KR20110053347A (ko) * 2008-08-05 2011-05-20 탈자진 인코포레이티드 탈라세미아를 치료하는 방법
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
MX2011003246A (es) 2008-10-09 2011-04-21 Hoffmann La Roche Moduladores de beta amiloide.
BRPI0921348A2 (pt) 2008-11-10 2019-09-24 Hoffmann La Roche moduladores heterocíclicos da gama secretase
US20110245156A1 (en) * 2008-12-09 2011-10-06 Cytokine Pharmasciences, Inc. Novel antiviral compounds, compositions, and methods of use
WO2010093808A1 (en) 2009-02-11 2010-08-19 Reaction Biology Corp. Selective kinase inhibitors
US20120270237A9 (en) * 2009-04-03 2012-10-25 Cellzone AG Methods for the identification of kinase interacting molecules and for the purification of kinase proteins
WO2010118986A1 (en) * 2009-04-14 2010-10-21 Cellzome Limited Fluoro substituted pyrimidine compounds as jak3 inhibitors
EP2440559B1 (en) 2009-05-05 2018-01-10 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Egfr inhibitors and methods of treating disorders
WO2010129802A1 (en) * 2009-05-06 2010-11-11 Portola Pharmaceuticals, Inc. Inhibitors of jak
CN102458581B (zh) * 2009-05-22 2016-03-30 因塞特控股公司 作为JANUS激酶抑制剂的吡唑-4-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶和吡咯-3-基-吡咯并[2，3-d]嘧啶的N-(杂)芳基-吡咯烷衍生物
HUE046493T2 (hu) 2009-05-22 2020-03-30 Incyte Holdings Corp 3-[4-(7H-Pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-lH-pirazol-l-il]oktán- vagy heptán-nitril JAK inhibitorokként
CN104945420A (zh) 2009-06-29 2015-09-30 因塞特公司 作为pi3k抑制剂的嘧啶酮类
JP2012197231A (ja) * 2009-08-06 2012-10-18 Oncotherapy Science Ltd Ｔｔｋ阻害作用を有するピリジンおよびピリミジン誘導体
WO2011028685A1 (en) 2009-09-01 2011-03-10 Incyte Corporation Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
US8785440B2 (en) 2009-09-04 2014-07-22 Biogen Idec Ma, Inc. Bruton's tyrosine kinase inhibitors
CA2771675A1 (en) * 2009-09-11 2011-03-17 Cellzome Limited Ortho substituted pyrimidine compounds as jak inhibitors
NZ598705A (en) 2009-09-16 2014-06-27 Celgene Avilomics Res Inc Protein kinase conjugates and inhibitors
CN102574860A (zh) * 2009-10-15 2012-07-11 辉瑞大药厂 吡咯并[2,3-d]嘧啶化合物
WO2011056739A1 (en) * 2009-11-03 2011-05-12 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
EA021439B1 (ru) * 2009-11-03 2015-06-30 ГЛЭКСОСМИТКЛАЙН ЭлЭлСи Хиназолиновые соединения
JP5859454B2 (ja) * 2009-12-14 2016-02-10 メルク・シャープ・エンド・ドーム・ベー・フェー Ｍｋ２インヒビター
WO2011075334A1 (en) 2009-12-18 2011-06-23 Pfizer Inc. Pyrrolo[2,3-d]pyrimidine compounds
US8759359B2 (en) 2009-12-18 2014-06-24 Incyte Corporation Substituted heteroaryl fused derivatives as PI3K inhibitors
US8901146B2 (en) * 2009-12-23 2014-12-02 Medicis Pharmaceutical Corporation Aminoalkylpyrimidine derivatives as histamine H4 receptor antagonists
CN102812167A (zh) 2009-12-30 2012-12-05 阿维拉制药公司 蛋白的配体-介导的共价修饰
SG182351A1 (en) * 2010-01-13 2012-08-30 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
US8486967B2 (en) 2010-02-17 2013-07-16 Hoffmann-La Roche Inc. Heteroaryl substituted piperidines
RS57219B1 (sr) 2010-03-10 2018-07-31 Incyte Holdings Corp Piperidin-4-il azetidin derivati kao inhibitori jak1
WO2011120911A1 (en) 2010-03-30 2011-10-06 Novartis Ag Pkc inhibitors for the treatment of b-cell lymphoma having chronic active b-cell-receptor signalling
JP5816678B2 (ja) 2010-04-14 2015-11-18 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ ＰＩ３Ｋδ阻害剤としての縮合誘導体
DK2571503T3 (en) 2010-05-14 2015-04-20 Dana Farber Cancer Inst Inc COMPOSITIONS AND THEIR USE IN THE TREATMENT OF NEOPLASIA, INFLAMMATORY DISEASE AND OTHER DISORDERS
JP6022442B2 (ja) 2010-05-14 2016-11-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド 男性用避妊組成物および使用方法
MX354217B (es) 2010-05-14 2018-02-19 Dana Farber Cancer Inst Inc Composiciones y metodos para el tratamiento de leucemia.
EP2571867B1 (en) 2010-05-21 2015-11-04 Noviga Research AB Novel pyrimidine derivatives
EP3087972A1 (en) 2010-05-21 2016-11-02 Incyte Holdings Corporation Topical formulation for a jak inhibitor
WO2011149827A1 (en) * 2010-05-24 2011-12-01 Glaxosmithkline Llc Compounds and methods
AU2011289604C1 (en) 2010-08-10 2016-04-21 Celgene Avilomics Research, Inc. Besylate salt of a BTK inhibitor
EP2635285B1 (en) 2010-11-01 2017-05-03 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
TWI545115B (zh) 2010-11-01 2016-08-11 阿維拉製藥公司 雜環化合物及其用途
AU2010363329A1 (en) * 2010-11-07 2013-05-09 Targegen, Inc. Compositions and methods for treating myelofibrosis
JP5957003B2 (ja) 2010-11-10 2016-07-27 セルジーン アヴィロミクス リサーチ， インコーポレイテッド 変異体選択的ｅｇｆｒ阻害剤およびその使用
SG190839A1 (en) 2010-11-19 2013-07-31 Incyte Corp Cyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
ES2536415T3 (es) 2010-11-19 2015-05-25 Incyte Corporation Pirrolopiridinas y pirrolopirimidinas sustituidas heterocíclicas como inhibidores de JAK
CA2822070C (en) 2010-12-20 2019-09-17 Incyte Corporation N-(1-(substituted-phenyl)ethyl)-9h-purin-6-amines as pi3k inhibitors
WO2012088266A2 (en) 2010-12-22 2012-06-28 Incyte Corporation Substituted imidazopyridazines and benzimidazoles as inhibitors of fgfr3
US9108984B2 (en) * 2011-03-14 2015-08-18 Incyte Corporation Substituted diamino-pyrimidine and diamino-pyridine derivatives as PI3K inhibitors
AU2012230229A1 (en) 2011-03-24 2013-10-10 Noviga Research Ab Novel pyrimidine derivatives
WO2012135009A1 (en) * 2011-03-25 2012-10-04 Incyte Corporation Pyrimidine-4,6-diamine derivatives as pi3k inhibitors
WO2012135641A2 (en) 2011-03-30 2012-10-04 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute Aurora kinase inhibitors and methods of making and using thereof
EP2694486B1 (en) 2011-04-01 2018-01-10 University of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
WO2012135800A1 (en) * 2011-04-01 2012-10-04 University Of Utah Research Foundation Substituted n-phenylpyrimidin-2-amine analogs as inhibitors of the axl kinase
AU2012250517B2 (en) 2011-05-04 2016-05-19 Takeda Pharmaceutical Company Limited Compounds for inhibiting cell proliferation in EGFR-driven cancers
PH12013502612A1 (en) 2011-06-20 2014-04-28 Incyte Holdings Corp Azetidinyl phenyl, pyridyl or pyrazinyl carboxamide derivatives as jak inhibitors
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
ES2873001T3 (es) 2011-09-02 2021-11-03 Incyte Holdings Corp Heterociclaminas como inhibidores de PI3K
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013059548A1 (en) 2011-10-19 2013-04-25 Sanofi Compositions and methods for treating cancer using jak2 inhibitor
TW201325593A (zh) 2011-10-28 2013-07-01 Celgene Avilomics Res Inc 治療布魯頓（ｂｒｕｔｏｎ’ｓ）酪胺酸激酶疾病或病症之方法
CN102429901B (zh) * 2011-11-03 2013-11-06 合肥博太医药生物技术发展有限公司 吲哚-3-甲醇、二吲哚甲烷及其衍生物在制备防治肾纤维化药物中的应用
PL2825042T3 (pl) 2012-03-15 2019-02-28 Celgene Car Llc Sole inhibitora kinazy receptora czynnika wzrostu naskórka
MX356753B (es) 2012-03-15 2018-06-12 Celgene Avilomics Res Inc Formas solidas de un inhibidor de cinasa del receptor del factor de crecimiento epidermico.
AR090548A1 (es) 2012-04-02 2014-11-19 Incyte Corp Azaheterociclobencilaminas biciclicas como inhibidores de pi3k
WO2013169401A1 (en) 2012-05-05 2013-11-14 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Compounds for inhibiting cell proliferation in egfr-driven cancers
WO2013173720A1 (en) 2012-05-18 2013-11-21 Incyte Corporation Piperidinylcyclobutyl substituted pyrrolopyridine and pyrrolopyrimidine derivatives as jak inhibitors
WO2013185082A2 (en) 2012-06-08 2013-12-12 Biogen Idec Ma Inc. Inhibitors of bruton's tyrosine kinase
AR091273A1 (es) * 2012-06-08 2015-01-21 Biogen Idec Inc Inhibidores de pirimidinil tirosina quinasa
UA125503C2 (uk) 2012-06-13 2022-04-13 Інсайт Холдинґс Корпорейшн Заміщені трициклічні сполуки як інгібітори fgfr
BR112014032346A2 (pt) 2012-06-26 2017-06-27 Del Mar Pharmaceuticals métodos para tratamento de malignidades resistentes ao inibidor de tirosina-quinase em pacientes com polimorfismos genéticos ou desregulações de ahi1 mutações empregando dianidrogalactitol, diacetildianidrogalactitol, dibromodulcitol, ou análogos ou derivados destes
WO2014026125A1 (en) 2012-08-10 2014-02-13 Incyte Corporation Pyrazine derivatives as fgfr inhibitors
KR20150067298A (ko) 2012-10-04 2015-06-17 유니버시티 오브 유타 리서치 파운데이션 티로신 수용체 키나아제 btk 억제제로서의 치환된 n-(3-(피리미딘-4-일)페닐)아크릴아미드 유사체
CA2887435A1 (en) 2012-10-04 2014-04-10 University Of Utah Research Foundation Substituted n-(3-(pyrimidin-4-yl)phenyl)acrylamide analogs as tyrosine receptor kinase btk inhibitors
TW202228704A (zh) 2012-11-15 2022-08-01 美商英塞特控股公司 盧梭利替尼之緩釋性劑型
US9266892B2 (en) 2012-12-19 2016-02-23 Incyte Holdings Corporation Fused pyrazoles as FGFR inhibitors
EP2935226A4 (en) 2012-12-21 2016-11-02 Celgene Avilomics Res Inc HETEROARYL COMPOUNDS AND USES THEREOF
CA2900012A1 (en) 2013-02-08 2014-08-14 Celgene Avilomics Research, Inc. Erk inhibitors and uses thereof
BR122021015061B1 (pt) 2013-03-06 2022-10-18 Incyte Holdings Corporation Processos e intermediários para preparar um inibidor de jak
WO2014159392A1 (en) 2013-03-14 2014-10-02 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bromodomain binding reagents and uses thereof
CA2905993C (en) 2013-03-14 2022-12-06 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Substituted 4-amino-pyrimidinyl-2-amino-phenyl derivatives and pharmaceutical compositions thereof for use as jak2 and alk2 inhibitors
EP2968358A4 (en) * 2013-03-15 2016-08-10 Ariad Pharma Inc NOVEL CHOLINKINASE INHIBITORS
US9611283B1 (en) 2013-04-10 2017-04-04 Ariad Pharmaceuticals, Inc. Methods for inhibiting cell proliferation in ALK-driven cancers
US9210831B2 (en) 2013-04-15 2015-12-08 International Business Machines Corporation Separable and integrated heat sinks facilitating cooling multi-compnent electronic assembly
WO2014172644A2 (en) 2013-04-19 2014-10-23 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
NO3004079T3 (ru) * 2013-06-04 2018-06-16
BR112016001457A2 (pt) 2013-07-25 2017-08-29 Dana Farber Cancer Inst Inc Inibidores de fatores de transcrição e usos dos mesmos
WO2015021149A1 (en) * 2013-08-06 2015-02-12 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Inhibitors of ack1/tnk2 tyrosine kinase
DK3030227T3 (da) 2013-08-07 2020-04-20 Incyte Corp Vedvarende frigivelses-doseringsformer for en jak1-inhibitor
US9492471B2 (en) 2013-08-27 2016-11-15 Celgene Avilomics Research, Inc. Methods of treating a disease or disorder associated with Bruton'S Tyrosine Kinase
CA2929652A1 (en) 2013-11-08 2015-05-14 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy for cancer using bromodomain and extra-terminal (bet) protein inhibitors
EP3872075A1 (en) 2013-12-11 2021-09-01 Biogen MA Inc. Intermediates and processes for the preparation of biaryl compounds
US9415049B2 (en) 2013-12-20 2016-08-16 Celgene Avilomics Research, Inc. Heteroaryl compounds and uses thereof
JP2017504651A (ja) 2014-01-31 2017-02-09 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体の使用
CA2936865A1 (en) * 2014-01-31 2015-08-06 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diaminopyrimidine benzenesulfone derivatives and uses thereof
US9695172B2 (en) 2014-01-31 2017-07-04 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Diazepane derivatives and uses thereof
AU2015222865B2 (en) 2014-02-28 2019-06-20 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
KR20160130778A (ko) 2014-02-28 2016-11-14 텐샤 세러퓨틱스 인코포레이티드 고인슐린혈증과 관련된 질환의 치료
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
WO2015191677A1 (en) 2014-06-11 2015-12-17 Incyte Corporation Bicyclic heteroarylaminoalkyl phenyl derivatives as pi3k inhibitors
WO2016022460A1 (en) 2014-08-03 2016-02-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. Potent dual brd4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
KR20170032474A (ko) 2014-08-08 2017-03-22 다나-파버 캔서 인스티튜트 인크. 디히드로프테리디논 유도체 및 그의 용도
JP2017526741A (ja) 2014-08-08 2017-09-14 ダナ−ファーバー キャンサー インスティテュート， インコーポレイテッド ジアゼパン誘導体およびその使用
WO2016023082A1 (en) 2014-08-12 2016-02-18 Monash University Lymph directing prodrugs
US10005760B2 (en) 2014-08-13 2018-06-26 Celgene Car Llc Forms and compositions of an ERK inhibitor
TWI679205B (zh) * 2014-09-02 2019-12-11 日商日本新藥股份有限公司 吡唑并噻唑化合物及醫藥
US10851105B2 (en) 2014-10-22 2020-12-01 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
AU2015339511B2 (en) 2014-10-27 2020-05-14 Tensha Therapeutics, Inc. Bromodomain inhibitors
DE112014007113B4 (de) 2014-10-28 2022-09-22 Cummins Emission Solutions Inc. System, Verfahren und nicht-flüchtiges computerlesbares Medium zur Diagnose eines SCR-Umwandlungswirkungsgrads
WO2016067035A1 (en) 2014-10-29 2016-05-06 Bicycle Therapeutics Limited Bicyclic peptide ligands specific for mt1-mmp
US9580423B2 (en) 2015-02-20 2017-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR4 inhibitors
UA121669C2 (uk) 2015-02-20 2020-07-10 Інсайт Корпорейшн Біциклічні гетероцикли як інгібітори fgfr
MA41551A (fr) 2015-02-20 2017-12-26 Incyte Corp Hétérocycles bicycliques utilisés en tant qu'inhibiteurs de fgfr4
JP6816005B2 (ja) 2015-02-27 2021-01-20 インサイト・コーポレイションＩｎｃｙｔｅ Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ Ｐｉ３ｋ阻害剤の塩及びその調製のためのプロセス
US20160251376A1 (en) 2015-02-27 2016-09-01 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2016183060A1 (en) 2015-05-11 2016-11-17 Incyte Corporation Process for the synthesis of a phosphoinositide 3-kinase inhibitor
US9988401B2 (en) 2015-05-11 2018-06-05 Incyte Corporation Crystalline forms of a PI3K inhibitor
WO2016201370A1 (en) 2015-06-12 2016-12-15 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Combination therapy of transcription inhibitors and kinase inhibitors
WO2017004134A1 (en) 2015-06-29 2017-01-05 Nimbus Iris, Inc. Irak inhibitors and uses thereof
KR102591886B1 (ko) * 2015-07-21 2023-10-20 광저우 맥시노벨 파마수티컬스 씨오., 엘티디. 축합고리 피리미딘계 화합물, 중간체, 이의 제조 방법, 조성물 및 응용
US10023571B2 (en) 2015-09-02 2018-07-17 Nimbus Lakshimi, Inc. TYK2 inhibitors and uses thereof
CN108137482B (zh) 2015-09-08 2024-03-15 莫纳什大学 定向淋巴的前药
HK1256419A1 (zh) 2015-09-11 2019-09-20 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 乙酰胺噻吩並三唑並二氮雜環庚三烯及其用途
US10683308B2 (en) 2015-09-11 2020-06-16 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
CA2996974A1 (en) 2015-09-11 2017-03-16 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Cyano thienotriazolodiazepines and uses thereof
US10738016B2 (en) 2015-10-13 2020-08-11 H. Lee Moffitt Cancer Center And Research Institute, Inc. BRD4-kinase inhibitors as cancer therapeutics
CA3234750A1 (en) 2015-10-23 2017-04-27 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
CN108472298B (zh) 2015-11-24 2021-04-20 深圳阿拉丁医疗科技有限公司 选择性激酶抑制剂
CN108472295B (zh) 2015-11-25 2022-04-15 达纳-法伯癌症研究所股份有限公司 二价溴结构域抑制剂及其用途
GB201521919D0 (en) 2015-12-11 2016-01-27 Electrophoretics Ltd Isobaric mass labels
WO2017106352A1 (en) 2015-12-14 2017-06-22 Raze Therapeutics, Inc. Caffeine inhibitors of mthfd2 and uses thereof
PL3426244T3 (pl) * 2016-03-09 2023-09-25 Raze Therapeutics, Inc. Inhibitory dehydrogenazy 3-fosfoglicerynianowej i ich zastosowania
EP3426243B1 (en) 2016-03-09 2021-05-19 Raze Therapeutics, Inc. 3-phosphoglycerate dehydrogenase inhibitors and uses thereof
WO2017177230A1 (en) 2016-04-08 2017-10-12 X4 Pharmaceuticals, Inc. Methods for treating cancer
AU2017250369A1 (en) * 2016-04-15 2018-10-11 Epizyme, Inc. Amine-substituted aryl or heteroaryl compounds as EHMT1 and EHMT2 inhibitors
CA3027498A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CA3027495A1 (en) 2016-06-21 2017-12-28 X4 Pharmaceuticals, Inc. Cxcr4 inhibitors and uses thereof
CN109641838A (zh) 2016-06-21 2019-04-16 X4 制药有限公司 Cxcr4抑制剂及其用途
CN110049976A (zh) 2016-07-21 2019-07-23 比奥根Ma公司 布鲁顿氏酪氨酸激酶抑制剂的琥珀酸盐形式和组合物
CA3039202A1 (en) 2016-10-14 2018-04-19 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
IL266109B2 (en) 2016-10-21 2025-05-01 Nimbus Lakshmi Inc Tyk2 inhibitors and uses thereof
US10414727B2 (en) 2016-11-08 2019-09-17 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Phenyl amino piperidine mTORC inhibitors and uses thereof
EP3548005A4 (en) 2016-11-29 2020-06-17 Puretech Health LLC Exosomes for delivery of therapeutic agents
WO2018106636A1 (en) 2016-12-05 2018-06-14 Raze Therapeutics, Inc. Shmt inhibitors and uses thereof
US11730819B2 (en) 2016-12-23 2023-08-22 Bicycletx Limited Peptide derivatives having novel linkage structures
ES2985986T3 (es) 2017-01-06 2024-11-08 Bicyclerd Ltd Conjugado biciclo para tratar el cáncer
AU2018230737B2 (en) 2017-03-08 2022-09-22 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors, uses, and methods for production thereof
EP3375778A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aryl-piperidine derivatives
EP3375784A1 (en) 2017-03-14 2018-09-19 Artax Biopharma Inc. Aza-dihydro-acridone derivatives
US10363230B2 (en) 2017-03-23 2019-07-30 North Carolina Agricultural And Technical State University 6-shogaol derivatives and activities thereof
WO2018191146A1 (en) 2017-04-10 2018-10-18 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Heteroaryl rheb inhibitors and uses thereof
CN110621316B (zh) 2017-04-21 2024-01-26 Epizyme股份有限公司 用ehmt2抑制剂进行的组合疗法
CA3061611A1 (en) 2017-04-26 2018-11-01 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Modulators of sestrin-gator2 interaction and uses thereof
US10857196B2 (en) 2017-04-27 2020-12-08 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
AR111960A1 (es) 2017-05-26 2019-09-04 Incyte Corp Formas cristalinas de un inhibidor de fgfr y procesos para su preparación
US10899798B2 (en) 2017-06-26 2021-01-26 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligands with detectable moieties and uses thereof
EP4438117A3 (en) 2017-07-28 2024-12-18 Takeda Pharmaceutical Company Limited Tyk2 inhibitors and uses thereof
US11261214B2 (en) 2017-08-04 2022-03-01 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand specific for CD137
US20200283482A1 (en) 2017-08-14 2020-09-10 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand prr-a conjugates and uses thereof
US20200291096A1 (en) 2017-08-14 2020-09-17 Bicyclerd Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
US11883497B2 (en) 2017-08-29 2024-01-30 Puretech Lyt, Inc. Lymphatic system-directing lipid prodrugs
EP3675838A4 (en) 2017-08-29 2021-04-21 PureTech LYT, Inc. LIPID PRODRUGS DIRECTED TO THE LYMPHATIC SYSTEM
EP3684365A4 (en) 2017-09-22 2021-09-08 Kymera Therapeutics, Inc. PROTEIN DEGRADATION AGENTS AND USES OF SUCH
WO2019060693A1 (en) 2017-09-22 2019-03-28 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN LIGANDS AND USES THEREOF
JP2021500334A (ja) * 2017-10-18 2021-01-07 エピザイム，インコーポレイティド Ｅｈｍｔ２阻害剤としてのアミン置換複素環化合物、その塩、及びそれらの合成方法
AR113922A1 (es) 2017-12-08 2020-07-01 Incyte Corp Terapia de combinación de dosis baja para el tratamiento de neoplasias mieloproliferativas
US11304954B2 (en) 2017-12-19 2022-04-19 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
GB201721265D0 (en) 2017-12-19 2018-01-31 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for EphA2
WO2019126378A1 (en) 2017-12-19 2019-06-27 Ariya Therapeutics, Inc. Lipid prodrugs of mycophenolic acid and uses thereof
US11608345B1 (en) 2017-12-19 2023-03-21 Puretech Lyt, Inc. Lipid prodrugs of rapamycin and its analogs and uses thereof
TWI825046B (zh) 2017-12-19 2023-12-11 英商拜西可泰克斯有限公司 Epha2特用之雙環胜肽配位基
IL315310A (en) 2017-12-26 2024-10-01 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
US11512080B2 (en) 2018-01-12 2022-11-29 Kymera Therapeutics, Inc. CRBN ligands and uses thereof
WO2019140380A1 (en) 2018-01-12 2019-07-18 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
US11384069B2 (en) 2018-01-16 2022-07-12 Shenzhen Targetrx, Inc. Diphenylaminopyrimidine compound for inhibiting kinase activity
US10988477B2 (en) 2018-01-29 2021-04-27 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
US10793563B2 (en) 2018-01-29 2020-10-06 Merck Patent Gmbh GCN2 inhibitors and uses thereof
CA3089832A1 (en) 2018-01-30 2019-08-08 Incyte Corporation Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
EP3746430A4 (en) * 2018-02-02 2021-11-03 Padforward LLC ARGININE PROTEIN INHIBITORS DEIMINASIS
AU2019224659A1 (en) 2018-02-23 2020-10-15 Bicycletx Limited Multimeric bicyclic peptide ligands
EA202091742A1 (ru) 2018-02-27 2021-02-19 Артакс Биофарма Инк. ПРОИЗВОДНЫЕ ХРОМЕНА В КАЧЕСТВЕ ИНГИБИТОРОВ ВЗАИМОДЕЙСТВИЯ TCR-Nck
IL318069A (en) 2018-03-30 2025-02-01 Incyte Corp Using JAK inhibitors to treat hidradenitis suppurativa
WO2019195753A1 (en) 2018-04-05 2019-10-10 Tolero Pharmaceuticals, Inc. Axl kinase inhibitors and use of the same
KR102063155B1 (ko) 2018-04-11 2020-01-08 한국과학기술연구원 우수한 카이네이즈 저해 활성을 보이는 다양한 치환기를 갖는 피리미딘 유도체
ES2969982T3 (es) 2018-04-24 2024-05-23 Vertex Pharma Compuestos de pteridinona y usos de los mismos
PT3784666T (pt) 2018-04-24 2022-06-06 Merck Patent Gmbh Compostos antiproliferação e utilizações dos mesmos
SI3788047T1 (sl) 2018-05-04 2024-11-29 Incyte Corporation Trdne oblike inhibitorja fgfr in postopki priprave le-teh
CN112566912A (zh) 2018-05-04 2021-03-26 因赛特公司 Fgfr抑制剂的盐
MA52761A (fr) 2018-06-01 2021-04-14 Incyte Corp Schéma posologique destiné au traitement de troubles liés à la pi3k
CN112423843B (zh) 2018-06-15 2023-11-28 詹森药业有限公司 雷帕霉素类似物和其用途
US11180531B2 (en) 2018-06-22 2021-11-23 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands specific for Nectin-4
GB201810316D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Bicyclerd Ltd Peptide ligands for binding to EphA2
US12454520B2 (en) 2018-07-06 2025-10-28 Kymera Therapeutics, Inc. Protein degraders and uses thereof
WO2020010177A1 (en) 2018-07-06 2020-01-09 Kymera Therapeutics, Inc. Tricyclic crbn ligands and uses thereof
US11040038B2 (en) 2018-07-26 2021-06-22 Sumitomo Dainippon Pharma Oncology, Inc. Methods for treating diseases associated with abnormal ACVR1 expression and ACVR1 inhibitors for use in the same
US10548889B1 (en) 2018-08-31 2020-02-04 X4 Pharmaceuticals, Inc. Compositions of CXCR4 inhibitors and methods of preparation and use
EP3846793B1 (en) 2018-09-07 2024-01-24 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
MX2021003450A (es) 2018-09-25 2021-07-16 Impact Biomedicines Inc Metodos para tratar trastornos mieloproliferativos.
CA3115088A1 (en) 2018-10-15 2020-04-23 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
WO2020084305A1 (en) 2018-10-23 2020-04-30 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligands and uses thereof
MX2021004710A (es) 2018-10-24 2021-06-04 Navitor Pharm Inc Compuestos polimorficos y usos de los mismos.
WO2020092015A1 (en) 2018-11-02 2020-05-07 University Of Rochester Therapeutic mitigation of epithelial infection
AU2019389025B2 (en) 2018-11-30 2025-07-24 Takeda Pharmaceutical Company Limited TYK2 inhibitors and uses thereof
PH12021500026A1 (en) 2018-11-30 2022-05-11 Kymera Therapeutics Inc Irak degraders and uses thereof
GB201820325D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicyclerd Ltd Bicyclic peptide ligands specific for psma
GB201820288D0 (en) 2018-12-13 2019-01-30 Bicycle Tx Ltd Bicycle peptide ligaands specific for MT1-MMP
EP3670659A1 (en) 2018-12-20 2020-06-24 Abivax Biomarkers, and uses in treatment of viral infections, inflammations, or cancer
CN111362922A (zh) * 2018-12-26 2020-07-03 上海喆邺生物科技有限公司 2,4-二氨基嘧啶衍生物及其用途
WO2020154474A1 (en) 2019-01-23 2020-07-30 Nimbus Lakshmi, Inc. Tyk2 inhibitors and uses thereof
FR3092581A1 (fr) * 2019-02-12 2020-08-14 Impact Biomedicines, Inc Formes cristallines d'un inhibiteur de jak2
WO2020167845A1 (en) * 2019-02-12 2020-08-20 Impact Biomedicines, Inc. Crystalline forms of a jak2 inhibitor
WO2020165600A1 (en) 2019-02-14 2020-08-20 Bicycletx Limited Bicyclic peptide ligand sting conjugates and uses thereof
WO2020185532A1 (en) 2019-03-08 2020-09-17 Incyte Corporation Methods of treating cancer with an fgfr inhibitor
US12187722B2 (en) 2019-03-15 2025-01-07 The General Hospital Corporation Small molecule inhibitors of TEAD transcription factors
US20220184222A1 (en) 2019-04-02 2022-06-16 Bicycletx Limited Bicycle toxin conjugates and uses thereof
CA3135802A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Kymera Therapeutics, Inc. Stat degraders and uses thereof
WO2020243423A1 (en) 2019-05-31 2020-12-03 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2020256739A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
WO2021091535A1 (en) 2019-11-05 2021-05-14 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Treating myeloproliferative disorders with cpi-0610 and a jak inhibitor
WO2020257644A1 (en) 2019-06-21 2020-12-24 Constellation Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating myeloproliferative disorders
US11591329B2 (en) 2019-07-09 2023-02-28 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
TWI860386B (zh) 2019-07-30 2024-11-01 英商拜西可泰克斯有限公司 異質雙環肽複合物
US11845724B2 (en) 2019-09-11 2023-12-19 Vincere Biosciences, Inc. USP30 inhibitors and uses thereof
MX2022002877A (es) 2019-09-13 2022-08-08 Nimbus Saturn Inc Antagonistas de cinasa progenitora hematopoyetica 1 (hpk1) y sus usos.
CN114761013A (zh) 2019-09-27 2022-07-15 迪斯克医药公司 治疗骨髓纤维化和相关病症的方法
US12122767B2 (en) 2019-10-01 2024-10-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
EP4045151A1 (en) 2019-10-14 2022-08-24 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
US11566028B2 (en) 2019-10-16 2023-01-31 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as FGFR inhibitors
US11306062B2 (en) 2019-10-29 2022-04-19 Johnson Matthey Public Limited Forms of fedratinib dihydrochloride
CN114786660A (zh) 2019-11-01 2022-07-22 纳维托制药有限公司 使用mtorc1调节剂的治疗方法
EP4069695A1 (en) 2019-12-04 2022-10-12 Incyte Corporation Derivatives of an fgfr inhibitor
CA3163875A1 (en) 2019-12-04 2021-06-10 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2021113665A1 (en) 2019-12-05 2021-06-10 Navitor Pharmaceuticals, Inc. Rapamycin analogs and uses thereof
MX2022007576A (es) 2019-12-17 2022-09-23 Kymera Therapeutics Inc Degradadores de cinasas asociadas al receptor de interleucina-1 (irak) y usos de los mismos.
US11591332B2 (en) 2019-12-17 2023-02-28 Kymera Therapeutics, Inc. IRAK degraders and uses thereof
CA3162502A1 (en) 2019-12-23 2021-07-01 Yi Zhang Smarca degraders and uses thereof
WO2021146424A1 (en) 2020-01-15 2021-07-22 Incyte Corporation Bicyclic heterocycles as fgfr inhibitors
CN111423419B (zh) * 2020-01-17 2021-12-17 温州医科大学 一种小分子化合物cyy-260及其在制备抗肿瘤药物中的应用
CN115348864A (zh) 2020-02-05 2022-11-15 纯技术Lyt股份有限公司 神经甾体的脂质前药
EP4114529A1 (en) 2020-03-03 2023-01-11 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
CA3171258A1 (en) 2020-03-19 2021-09-23 Nan JI Mdm2 degraders and uses thereof
JP2023528223A (ja) 2020-05-13 2023-07-04 ディスク・メディシン・インコーポレイテッド 骨髄線維症を処置するための抗ヘモジュベリン（ｈｊｖ）抗体
WO2021247897A1 (en) 2020-06-03 2021-12-09 Kymera Therapeutics, Inc. Deuterated irak degraders and uses thereof
TW202210483A (zh) 2020-06-03 2022-03-16 美商凱麥拉醫療公司 Irak降解劑之結晶型
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
CN113754591B (zh) * 2020-06-05 2024-01-05 山东大学 一种hdac、jak和bet三靶点抑制剂及其制备方法和应用
EP3944859A1 (en) 2020-07-30 2022-02-02 Assistance Publique Hôpitaux de Paris Method for treating immune toxicities induced by immune checkpoint inhibitors
IL300450A (en) 2020-08-17 2023-04-01 Bicycletx Ltd Bicyclic conjugates specific to nectin-4 and uses thereof
CN112225703B (zh) * 2020-09-28 2022-03-11 广州智睿医药科技有限公司 一种治疗或预防与lrrk2激酶或异常lrrk2突变激酶活性相关疾病的药物
WO2022087634A1 (en) 2020-10-23 2022-04-28 Nimbus Clotho, Inc. Ctps1 inhibitors and uses thereof
CN114426542B (zh) * 2020-10-29 2023-06-30 苏州亚宝药物研发有限公司 取代的二芳基胺化合物及其药物组合物、制备方法和用途
TWI750905B (zh) * 2020-11-19 2021-12-21 財團法人國家衛生研究院 噻唑化合物作為蛋白質激酶抑制劑
WO2022120353A1 (en) 2020-12-02 2022-06-09 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
CN117015531A (zh) 2020-12-02 2023-11-07 医肯纳肿瘤学公司 Tead抑制剂及其用途
TW202237119A (zh) 2020-12-10 2022-10-01 美商住友製藥腫瘤公司 Ａｌｋ﹘５抑制劑和彼之用途
US20240058336A1 (en) 2020-12-16 2024-02-22 Impact Biomedicines, Inc. Dosing of fedratinib
CN116710141A (zh) * 2020-12-29 2023-09-05 上海岸阔医药科技有限公司 预防或治疗抗肿瘤剂相关疾病或病症的方法
AU2021413371A1 (en) 2020-12-30 2023-07-13 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
CN112778282B (zh) 2021-01-06 2022-07-22 温州医科大学 一种嘧啶类小分子化合物及其应用
US20230113202A1 (en) 2021-02-02 2023-04-13 Liminal Biosciences Limited Gpr84 antagonists and uses thereof
MX2023009059A (es) 2021-02-02 2023-09-15 Liminal Biosciences Ltd Antagonistas de gpr84 y usos de estos.
WO2022174253A1 (en) 2021-02-12 2022-08-18 Nimbus Saturn, Inc. Hpk1 antagonists and uses thereof
TW202245789A (zh) 2021-02-15 2022-12-01 美商凱麥拉醫療公司 Irak4降解劑及其用途
WO2022174268A1 (en) 2021-02-15 2022-08-18 Kymera Therapeutics, Inc. Irak4 degraders and uses thereof
MX2023009858A (es) 2021-02-25 2023-09-12 Impact Biomedicines Inc Uso de inhibidores de proteina de bromodominio y motivo extraterminal (bet) solo o en combinacion con fedratinib o ruxolitinib como tratamiento para una malignidad hematologica tal como la mielofibrosis.
CN117295737A (zh) 2021-03-05 2023-12-26 林伯士萨顿公司 Hpk1拮抗剂和其用途
WO2022204721A1 (en) * 2021-03-26 2022-09-29 Sumitomo Pharma Oncology, Inc. Alk-5 inhibitors and uses thereof
WO2022203466A1 (ko) * 2021-03-26 2022-09-29 주식회사 스탠다임 Lrrk2에 대해 저해 활성을 갖는 신규한 페닐아미노피리미딘 화합물 및 이의 용도
US12071442B2 (en) 2021-03-29 2024-08-27 Nimbus Saturn, Inc. Substituted pyrrolo[3,4-c]pyridines as HPK1 antagonists
MX2023011933A (es) 2021-04-09 2024-01-05 Nimbus Clio Inc Moduladores del linfoma de linaje b de casitas de ligasa e3 b (cbl-b) y usos de estos.
US12065494B2 (en) 2021-04-12 2024-08-20 Incyte Corporation Combination therapy comprising an FGFR inhibitor and a Nectin-4 targeting agent
CA3215081A1 (en) 2021-04-16 2022-10-20 Alfredo C. Castro Mek inhibitors and uses thereof
CA3217792A1 (en) 2021-05-07 2022-11-10 Kymera Therapeutics, Inc Cdk2 degraders and uses thereof
CA3220155A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2022261160A1 (en) 2021-06-09 2022-12-15 Incyte Corporation Tricyclic heterocycles as fgfr inhibitors
WO2023028238A1 (en) 2021-08-25 2023-03-02 PIC Therapeutics, Inc. Eif4e inhibitors and uses thereof
US12234231B2 (en) 2021-08-25 2025-02-25 PIC Therapeutics, Inc. EIF4E inhibitors and uses thereof
WO2023044297A1 (en) 2021-09-14 2023-03-23 Impact Biomedicines, Inc. Fedratinib for treating myeloproliferative disorders
JP2024535867A (ja) * 2021-09-16 2024-10-02 ロモンド セラピューティクス，インコーポレイテッド 治療薬としてｎ－アリールピリミジン－２－アミン誘導体を有する化合物
AR127505A1 (es) 2021-10-29 2024-01-31 Kymera Therapeutics Inc Degradadores irak-4 y síntesis de los mismos
WO2023114984A1 (en) 2021-12-17 2023-06-22 Ikena Oncology, Inc. Tead inhibitors and uses thereof
WO2023147594A2 (en) 2022-01-31 2023-08-03 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
EP4238564A1 (en) * 2022-03-02 2023-09-06 Bash Biotech Inc New treatments of renal cell carcinoma
WO2023173057A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023173053A1 (en) 2022-03-10 2023-09-14 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2023211889A1 (en) 2022-04-25 2023-11-02 Ikena Oncology, Inc. Polymorphic compounds and uses thereof
EP4532470A1 (en) 2022-05-25 2025-04-09 Ikena Oncology, Inc. Mek inhibitors and uses thereof
WO2024028365A1 (en) 2022-08-02 2024-02-08 Liminal Biosciences Limited Substituted pyridone gpr84 antagonists and uses thereof
KR20250057801A (ko) 2022-08-02 2025-04-29 리미널 바이오사이언시스 리미티드 아릴-트라이아졸릴 및 관련 gpr84 길항제 및 이의 용도
KR20250057800A (ko) 2022-08-02 2025-04-29 리미널 바이오사이언시스 리미티드 헤테로아릴 카복스아마이드 및 관련 gpr84 길항제 및 이의 용도
CN115745896B (zh) * 2022-11-18 2024-08-06 合肥医工医药股份有限公司 一种jak2激酶选择性抑制剂及其制备方法和用途
TW202430148A (zh) 2022-11-22 2024-08-01 美商皮克醫療公司 ｅＩＦ４Ｅ抑制劑及其用途
WO2024179699A1 (en) * 2023-03-02 2024-09-06 Bash Biotech Inc. New compounds and treatment of renal cell carcinoma
EP4615455A2 (en) 2023-06-23 2025-09-17 Kymera Therapeutics, Inc. Irak degraders and uses thereof
TW202529769A (zh) 2023-09-21 2025-08-01 日商武田藥品工業股份有限公司 Ｔｙｋ２抑制劑及其用途

Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2A (en) * 1826-12-15 1836-07-29 John Goulding Mode of manufacturing wool or other fibrous materials
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
WO2001064656A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Astrazeneca Ab 2,4,di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
US20040209896A1 (en) * 2001-04-20 2004-10-21 Peter Jeschke Novel insecticidal azoles
RU2260592C2 (ru) * 1999-04-15 2005-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ

Family Cites Families (226)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2003199A (en) 1930-05-31 1935-05-28 Johnson Frank James Automatic coal stoker
US2003149A (en) 1931-05-22 1935-05-28 Autographic Register Co Manifolding
US2003065A (en) 1931-06-20 1935-05-28 John R Ditmars Composition for coating sheets, fibrous stocks, and the like
US2004102A (en) 1932-02-24 1935-06-11 Daniel A Dickey Hollow steel propeller construction
US2004138A (en) 1932-11-30 1935-06-11 Byers A M Co Method of making wrought iron pipe
US2002165A (en) 1933-07-08 1935-05-21 Charles A Winslow Air cleaner
US2003187A (en) 1933-10-02 1935-05-28 Frederick H Shaw Automobile radio device
US2003166A (en) 1933-10-26 1935-05-28 Zancan Ottavio Front drive for motor cars
US2001051A (en) 1933-12-01 1935-05-14 Angelina Mariani Tamperproof meter box with cutout control and fuse drawer for electric meters
US2004092A (en) 1933-12-15 1935-06-11 John L Chaney Device for indicating the temperature of liquids
US2003060A (en) 1934-04-02 1935-05-28 Ernest L Heckert Thermostatic controlling device
US2667486A (en) 1951-05-24 1954-01-26 Research Corp 2,4-diamino pteridine and derivatives
IL44058A (en) 1973-02-02 1978-10-31 Ciba Geigy Ag 3amino-1,2,4-benzotriazine 1,4-di-noxide derivatives, their preparation and compositions for the control of microorganisms containing them
AU535258B2 (en) 1979-08-31 1984-03-08 Ici Australia Limited Benzotriazines
DE3205638A1 (de) 1982-02-17 1983-08-25 Hoechst Ag, 6230 Frankfurt Trisubstituierte pyrimidin-5-carbonsaeuren und deren derivate, verfahren zu ihrer herstellung und ihre verwendung als schaedlingsbekaempfungsmittel
US4490289A (en) 1982-09-16 1984-12-25 Hoffmann-La Roche Inc. Homogeneous human interleukin 2
DE3518887C1 (de) 1985-05-25 1986-09-18 Ernst Leitz Wetzlar Gmbh, 6330 Wetzlar Verfahren und Anordnung zur automatischen Bestimmung und Einstellung von Aufnahmeparametern bei einer fotografischen Aufnahmekamera
US5616584A (en) 1986-09-25 1997-04-01 Sri International 1,2,4-benzotriazine oxides as radiosensitizers and selective cytotoxic agents
JPH0741461B2 (ja) 1987-06-01 1995-05-10 株式会社日立製作所 剪断機
JP2598100B2 (ja) 1988-08-31 1997-04-09 キヤノン株式会社 電子写真感光体
US5214059A (en) 1989-07-03 1993-05-25 Hoechst-Roussel Pharmaceuticals Incorporated 2-(aminoaryl) indoles and indolines as topical antiinflammatory agents for the treatment of skin disorders
US5665543A (en) 1989-07-18 1997-09-09 Oncogene Science, Inc. Method of discovering chemicals capable of functioning as gene expression modulators
US5776502A (en) 1989-07-18 1998-07-07 Oncogene Science, Inc. Methods of transcriptionally modulating gene expression
GB9003553D0 (en) 1990-02-16 1990-04-11 Ici Plc Herbicidal compositions
JP2839106B2 (ja) 1990-02-19 1998-12-16 キヤノン株式会社 電子写真感光体
JPH03127790U (ru) 1990-04-06 1991-12-24
GB9012592D0 (en) 1990-06-06 1990-07-25 Smithkline Beecham Intercredit Compounds
FR2665159B1 (fr) 1990-07-24 1992-11-13 Rhone Poulenc Sante Nouveaux derives de la pyridine et de la quinoleine, leur preparation et les compositions pharmaceutiques qui les contiennent.
IE74711B1 (en) 1990-07-27 1997-07-30 Ici Plc Fungicides
GB9016800D0 (en) 1990-07-31 1990-09-12 Shell Int Research Tetrahydropyrimidine derivatives
DE4025891A1 (de) 1990-08-16 1992-02-20 Bayer Ag Pyrimidyl-substituierte acrylsaeureester
PL166991B1 (pl) * 1991-05-03 1995-07-31 Raision Margariini Oy Sposób wytwarzania substancji obnizajacej poziom cholesterolu w surowicy krwi PL PL PL
JPH05345780A (ja) 1991-12-24 1993-12-27 Kumiai Chem Ind Co Ltd ピリミジンまたはトリアジン誘導体及び除草剤
HUT63941A (en) 1992-05-15 1993-11-29 Hoechst Ag Process for producing 4-alkyl-substituted pyrimidine-5-carboxanilide derivatives, and fungicidal compositions comprising same
US5438130A (en) 1993-01-15 1995-08-01 Cambridge Neuroscience, Inc. Fucosylated guanosine disulfates as excitatory amino acid antagonists
DE4338704A1 (de) 1993-11-12 1995-05-18 Hoechst Ag Stabilisierte Oligonucleotide und deren Verwendung
US5530000A (en) 1993-12-22 1996-06-25 Ortho Pharmaceutical Corporation Substituted pyrimidinylaminothiazole derivatives useful as platelet aggreggation inhibitors
GB9506466D0 (en) 1994-08-26 1995-05-17 Prolifix Ltd Cell cycle regulated repressor and dna element
US5597826A (en) 1994-09-14 1997-01-28 Pfizer Inc. Compositions containing sertraline and a 5-HT1D receptor agonist or antagonist
DE19502912A1 (de) 1995-01-31 1996-08-01 Hoechst Ag G-Cap Stabilisierte Oligonucleotide
US6326487B1 (en) 1995-06-05 2001-12-04 Aventis Pharma Deutschland Gmbh 3 modified oligonucleotide derivatives
JPH11512399A (ja) 1995-09-01 1999-10-26 シグナル ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド ピリミジンカルボキサミドおよび関連化合物ならびに炎症状態を処置するための方法
GB9523675D0 (en) 1995-11-20 1996-01-24 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
PL327919A1 (en) 1995-12-29 1999-01-04 Smithkline Beecham Corp Antagonists of vitronectin receptors
JPH09274290A (ja) 1996-02-07 1997-10-21 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料用の現像液および処理方法
ATE305781T1 (de) 1996-02-23 2005-10-15 Lilly Co Eli Non-peptidische vasopressin via antagonisten
DE59707681D1 (de) 1996-10-28 2002-08-14 Rolic Ag Zug Vernetzbare, photoaktive Silanderivate
NZ335947A (en) 1996-11-20 2000-12-22 Introgen Therapeutics Inc A method for the production and purification of adenoviral vectors
JP3734903B2 (ja) 1996-11-21 2006-01-11 富士写真フイルム株式会社 現像処理方法
JPH10153838A (ja) 1996-11-22 1998-06-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JP3720931B2 (ja) 1996-11-26 2005-11-30 富士写真フイルム株式会社 ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
BR9713842A (pt) 1996-12-04 2000-10-31 Kimberly Clark Co Método para fabricar papel com resistência úmida
US5935383A (en) 1996-12-04 1999-08-10 Kimberly-Clark Worldwide, Inc. Method for improved wet strength paper
WO1998028282A2 (en) 1996-12-23 1998-07-02 Du Pont Pharmaceuticals Company OXYGEN OR SULFUR CONTAINING 5-MEMBERED HETEROAROMATICS AS FACTOR Xa INHIBITORS
JPH10207019A (ja) 1997-01-22 1998-08-07 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料の処理方法
JPH10213820A (ja) 1997-01-31 1998-08-11 Canon Inc 液晶素子及び液晶装置
DE59807348D1 (de) 1997-02-05 2003-04-10 Rolic Ag Zug Photovernetzbare Silanderivate
GB9705361D0 (en) * 1997-03-14 1997-04-30 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
JPH10260512A (ja) 1997-03-19 1998-09-29 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀感光材料の処理方法
JPH10310583A (ja) 1997-05-09 1998-11-24 Mitsubishi Chem Corp ピリドンアゾ系化合物、感熱転写用色素およびそれを使用した感熱転写材料
US6070126A (en) 1997-06-13 2000-05-30 William J. Kokolus Immunobiologically-active linear peptides and method of identification
TW436485B (en) 1997-08-01 2001-05-28 American Cyanamid Co Substituted quinazoline derivatives
US6635626B1 (en) 1997-08-25 2003-10-21 Bristol-Myers Squibb Co. Imidazoquinoxaline protein tyrosine kinase inhibitors
US6022884A (en) 1997-11-07 2000-02-08 Amgen Inc. Substituted pyridine compounds and methods of use
WO1999031073A1 (en) 1997-12-15 1999-06-24 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Novel pyrimidine-5-carboxamide derivatives
CA2314401A1 (en) 1997-12-22 1999-07-01 Du Pont Pharmaceuticals Company Nitrogen containing heteroaromatics with ortho-substituted p1's as factor xa inhibitors
KR20010041015A (ko) 1998-02-17 2001-05-15 윌리엄 제이. 리플린 항바이러스성 피리미딘 유도체
DE69943247D1 (de) 1998-03-27 2011-04-14 Janssen Pharmaceutica Nv HIV hemmende Pyrimidin Derivate
US6685938B1 (en) 1998-05-29 2004-02-03 The Scripps Research Institute Methods and compositions useful for modulation of angiogenesis and vascular permeability using SRC or Yes tyrosine kinases
US6136971A (en) 1998-07-17 2000-10-24 Roche Colorado Corporation Preparation of sulfonamides
US6378526B1 (en) 1998-08-03 2002-04-30 Insite Vision, Incorporated Methods of ophthalmic administration
BR9914167B1 (pt) 1998-09-29 2011-03-09 compostos e composições farmacêuticas compreendendo 3-ciano quinolinas substituìdas.
US6297258B1 (en) 1998-09-29 2001-10-02 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
US6288082B1 (en) 1998-09-29 2001-09-11 American Cyanamid Company Substituted 3-cyanoquinolines
SI2253620T1 (sl) 1998-09-29 2014-06-30 Wyeth Holdings Llc Substituirani 3-cianokinolini kot inhibitorji protein tirozin-kinaz
EP1058549A4 (en) 1998-12-23 2003-11-12 Bristol Myers Squibb Pharma Co FACTOR Xa OR THROMBIN INHIBITORS
GB9828511D0 (en) * 1998-12-24 1999-02-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
AU2871900A (en) 1999-02-04 2000-08-25 Millennium Pharmaceuticals, Inc. G-protein coupled heptahelical receptor binding compounds and methods of use thereof
ATE264328T1 (de) 1999-04-21 2004-04-15 Wyeth Corp Substituierte 3-cyano-(1.7), (1.5) und (1.8)naphthyridininhibitoren von tyrosin kinasen
WO2000071536A1 (en) 1999-05-20 2000-11-30 E.I. Du Pont De Nemours And Company Heteroaryloxypyrimidine insecticides and acaricides
CN1372548A (zh) 1999-07-01 2002-10-02 味之素株式会社 杂环化合物及其医药用途
AU6111000A (en) 1999-07-22 2001-02-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of viral helcase
AU6016000A (en) 1999-07-23 2001-02-13 Shionogi & Co., Ltd. Tricyclic compounds and drug compositions containing the same
EP1206935A4 (en) 1999-07-23 2008-07-30 Shionogi & Co TH2 DIFFERENTIAL INHIBITION
PL353267A1 (en) 1999-08-12 2003-11-03 American Cyanamid Company Nsaid and efgr kinase inhibitor containing composition for the treatment or inhibition of colonic polyps and colorectal cancer
US6127382A (en) 1999-08-16 2000-10-03 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a tetrahydroquinolinyl group an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
US6093838A (en) 1999-08-16 2000-07-25 Allergan Sales, Inc. Amines substituted with a dihydro-benzofuranyl or with a dihydro-isobenzofuranyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
WO2001017995A1 (en) 1999-09-10 2001-03-15 Merck & Co., Inc. Tyrosine kinase inhibitors
GB9922171D0 (en) 1999-09-21 1999-11-17 Zeneca Ltd Chemical compounds
JP2001089412A (ja) 1999-09-22 2001-04-03 Otsuka Pharmaceut Co Ltd ベンゼン誘導体またはその医薬的に許容される塩
US6506769B2 (en) 1999-10-06 2003-01-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds useful as inhibitors of tyrosine kinases
AU7683500A (en) 1999-10-12 2001-04-23 Takeda Chemical Industries Ltd. Pyrimidine-5-carboxamide compounds, process for producing the same and use thereof
GB9924092D0 (en) * 1999-10-13 1999-12-15 Zeneca Ltd Pyrimidine derivatives
WO2001032628A1 (en) 1999-11-03 2001-05-10 Bristol-Myers Squibb Pharma Company Cyano compounds as factor xa inhibitors
GB9929988D0 (en) 1999-12-17 2000-02-09 Celltech Therapeutics Ltd Chemical compounds
US6638929B2 (en) 1999-12-29 2003-10-28 Wyeth Tricyclic protein kinase inhibitors
CN100432055C (zh) 1999-12-29 2008-11-12 惠氏公司 三环蛋白激酶抑制剂
US6153752A (en) 2000-01-28 2000-11-28 Creanova, Inc. Process for preparing heterocycles
JP2003520855A (ja) 2000-01-28 2003-07-08 アストラゼネカ アクチボラグ 化学的化合物
US20020165244A1 (en) 2000-01-31 2002-11-07 Yuhong Zhou Mucin synthesis inhibitors
CA2400447C (en) * 2000-02-17 2008-04-22 Amgen Inc. Kinase inhibitors
DE60110391T2 (de) 2000-02-25 2006-01-26 F. Hoffmann-La Roche Ag Adenosin-rezeptor modulatoren
GB0004888D0 (en) 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
AU2001245401A1 (en) 2000-03-01 2001-09-12 Sumitomo Pharmaceuticals Company, Limited Hydrazones and analogs as cholesterol lowering agents
GB0004890D0 (en) * 2000-03-01 2000-04-19 Astrazeneca Uk Ltd Chemical compounds
WO2001064674A1 (en) 2000-03-01 2001-09-07 Janssen Pharmaceutica N.V. 2,4-disubstituted thiazolyl derivatives
JP2001247411A (ja) 2000-03-09 2001-09-11 Tomono Agrica Co Ltd 有害生物防除剤
IL151249A0 (en) 2000-03-13 2003-04-10 American Cyanamid Co Use of cyanoquinolines for treating or inhibiting colonic polyps
US6613917B1 (en) 2000-03-23 2003-09-02 Allergan, Inc. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
AR028261A1 (es) 2000-03-28 2003-04-30 Wyeth Corp Inhibidores triciclicos de la proteina quinasa
US6608048B2 (en) 2000-03-28 2003-08-19 Wyeth Holdings Tricyclic protein kinase inhibitors
CA2404381A1 (en) 2000-04-04 2002-09-26 Shionogi & Co., Ltd. Oily compositions containing highly fat-soluble drugs
AU2001244610A1 (en) 2000-04-05 2001-10-23 Shionogi And Co., Ltd. Oil-in-water microemulsions containing tricyclic compounds or preconcentrates thereof
FR2808163B1 (fr) * 2000-04-19 2002-11-08 Celes Dispositif de chauffage par induction a flux transverse a circuit magnetique de largeur variable
US6471968B1 (en) 2000-05-12 2002-10-29 Regents Of The University Of Michigan Multifunctional nanodevice platform
DE10024622A1 (de) 2000-05-18 2001-11-22 Piesteritz Stickstoff N-(2-Pyrimidinyl)(thio)phosphorsäuretriamide, Verfahren zu ihrer Herstellung und deren Verwendung als Mittel zur Regulierung bzw. Hemmung der enzymatischen Harnstoff-Hydrolyse
DE60114518T2 (de) 2000-07-06 2006-08-10 Fuji Photo Film Co. Ltd., Minamiashigara Flüssigkristallzusammensetzung, die Flüssigkristallmoleküle und Ausrichtungsmittel enthält
MXPA03001306A (es) 2000-08-11 2003-10-15 Boehringer Ingelheim Pharma Compuestos heterociclicos utiles como inhibidores de las quinasas de tirosina.
KR20030032035A (ko) 2000-09-15 2003-04-23 버텍스 파마슈티칼스 인코포레이티드 단백질 키나제 억제제로서 유용한 피라졸 화합물
EP1578341A4 (en) 2000-10-11 2005-09-28 Tularik Inc MODULATION OF THE CCR4 FUNCTION
US7067532B2 (en) 2000-11-02 2006-06-27 Astrazeneca Substituted quinolines as antitumor agents
JP2004517059A (ja) 2000-11-02 2004-06-10 アストラゼネカ アクチボラグ 抗腫瘍剤用の４−置換キノリン類
US6624180B2 (en) 2000-11-20 2003-09-23 Pharmacia Corporation Substituted polycyclic aryl and heteroaryl pyridines useful for selective inhibition of the coagulation cascade
EP1359911A2 (en) 2000-12-29 2003-11-12 Alteon, Inc. Method for treating fibrotic diseases or other indications ivc
WO2002053160A1 (en) 2000-12-29 2002-07-11 Alteon, Inc. Method for treating glaucoma ivb
JP2002221770A (ja) 2001-01-24 2002-08-09 Fuji Photo Film Co Ltd ハロゲン化銀写真感光材料およびその処理方法
WO2002064096A2 (en) 2001-02-16 2002-08-22 Tularik Inc. Methods of using pyrimidine-based antiviral agents
ES2261658T3 (es) 2001-02-23 2006-11-16 MERCK & CO., INC. Antagonistas nmda/nr2b heterociclicos no arilicos n-sustituidos.
AU2002247402A1 (en) 2001-03-23 2002-10-08 Chugai Seiyaku Kabushiki Kaisha Flt-1 ligands and their uses in the treatment of diseases regulatable by angiogenesis
CA2443487A1 (en) * 2001-04-13 2002-10-24 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of c-jun n-terminal kinases (jnk) and other protein kinases
JP2004532856A (ja) 2001-04-30 2004-10-28 藤沢薬品工業株式会社 アポリポタンパク質ｂ阻害剤としてのビアリールカルボキサミド化合物
MXPA03010269A (es) 2001-05-11 2004-05-05 Vertex Pharma Derivados de 2,5-disubstituida piridina, pirimidina, piridazina y 1,2,4-triazina para usarse como inhibidores de p38.
WO2002094766A1 (en) 2001-05-18 2002-11-28 Nihon Nohyaku Co., Ltd. Phthalamide derivative, agricultural or horticultural insecticide, and use thereof
WO2002096903A2 (fr) 2001-05-28 2002-12-05 Aventis Pharma S.A. Derives chimiques et leur application comme agent antitelomerase
PL367130A1 (en) 2001-05-29 2005-02-21 Schering Aktiengesellschaft Cdk inhibiting pyrimidines, production thereof and their use as medicaments
WO2002097116A2 (en) 2001-05-30 2002-12-05 The Scripps Research Institute Delivery system for nucleic acids
WO2003004492A1 (en) 2001-07-03 2003-01-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Isoxazolyl-pyrimidines as inhibitors of src and lck protein kinases
US6861529B2 (en) 2001-07-06 2005-03-01 Pfizer Inc Cycloalkypyrrole-3-carboxylic acid derivatives and heterocycloalkylpyrrole-3-carboxylic acid derivatives
JO3429B1 (ar) 2001-08-13 2019-10-20 Janssen Pharmaceutica Nv مشتقات برميدينات مثبطة فيروس الايدز
EP1429765A2 (en) 2001-09-14 2004-06-23 Methylgene, Inc. Inhibitors of histone deacetylase
WO2003030909A1 (en) 2001-09-25 2003-04-17 Bayer Pharmaceuticals Corporation 2- and 4-aminopyrimidines n-substtituded by a bicyclic ring for use as kinase inhibitors in the treatment of cancer
DE10150610A1 (de) 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Amidbasen
DE10150614A1 (de) 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
DE10150615A1 (de) 2001-10-12 2003-04-30 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte
EP1453516A2 (de) 2001-10-17 2004-09-08 Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG 5-substituierte 4-amino-2-phenylamino-pyrimdinderivate und ihre verwendung als beta-amyloid modulatoren
AU2002363174B2 (en) 2001-11-01 2008-09-25 Janssen Pharmaceutica N.V. Amide derivatives as glycogen synthase kinase 3-beta inhibitors
CN100491371C (zh) 2001-11-01 2009-05-27 詹森药业有限公司 用作糖原合酶激酶3β抑制剂(GSK3抑制剂)的杂芳胺化合物
CA2467573A1 (en) 2001-11-27 2003-06-19 Wyeth Holdings Corporation 3-cyanoquinolines as inhibitors of egf-r and her2 kinases
US20050038035A1 (en) 2001-11-28 2005-02-17 Hisashi Takasugi Heterocyclic amide compounds as apolipoprotein b inhibitors
US20030187026A1 (en) 2001-12-13 2003-10-02 Qun Li Kinase inhibitors
US7910586B2 (en) 2002-01-04 2011-03-22 The Rockefeller University Compositions and methods for prevention and treatment of amyloid-β peptide-related disorders
US20030166932A1 (en) 2002-01-04 2003-09-04 Beard Richard L. Amines substituted with a dihydronaphthalenyl, chromenyl, or thiochromenyl group, an aryl or heteroaryl group and an alkyl group, having retinoid-like biological activity
TWI329105B (en) * 2002-02-01 2010-08-21 Rigel Pharmaceuticals Inc 2,4-pyrimidinediamine compounds and their uses
DE60332915D1 (de) 2002-02-05 2010-07-22 Wyeth Llc Verfahren zur herstellung von n-acyl-2-amino-4-alkoxy-5-nitrobenzoesäuren
CA2477505A1 (en) 2002-03-01 2003-09-12 Smithkline Beecham Corporation Diamino-pyrimidines and their use as angiogenesis inhibitors
GB0206215D0 (en) 2002-03-15 2002-05-01 Novartis Ag Organic compounds
WO2003095448A1 (en) 2002-05-06 2003-11-20 Bayer Pharmaceuticals Corporation Pyridinyl amino pyrimidine derivatives useful for treating hyper-proliferative disorders
PE20040522A1 (es) 2002-05-29 2004-09-28 Novartis Ag Derivados de diarilurea dependientes de la cinasa de proteina
MY141867A (en) 2002-06-20 2010-07-16 Vertex Pharma Substituted pyrimidines useful as protein kinase inhibitors
EP1554269A1 (en) 2002-07-09 2005-07-20 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Imidazoles, oxazoles and thiazoles with protein kinase inhibiting activities
DK1534286T3 (da) * 2002-07-29 2010-04-26 Rigel Pharmaceuticals Inc Fremgangsmåder til behandling eller forebyggelse af autoimmune sygdomme med 2,4-pyrimidindiamin-forbindelser
EP1525200B1 (en) 2002-08-02 2007-10-10 AB Science 2-(3-aminoaryl)amino-4-aryl-thiazoles and their use as c-kit inhibitors
EP1546117A2 (en) 2002-08-14 2005-06-29 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Protein kinase inhibitors and uses thereof
UY27939A1 (es) 2002-08-21 2004-03-31 Glaxo Group Ltd Compuestos
DE10240262A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Aryllithium-Basen
DE10240261A1 (de) 2002-08-31 2004-03-11 Clariant Gmbh Verfahren zur metallorganischen Herstellung organischer Zwischenprodukte über Halogen-Metall-Austauschreaktionen
US20050282814A1 (en) 2002-10-03 2005-12-22 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
CA2500727A1 (en) 2002-10-03 2004-04-15 Targegen, Inc. Vasculostatic agents and methods of use thereof
US20060167021A1 (en) 2002-10-04 2006-07-27 Caritas St. Elizabeth's Medical Center Of Boston, Inc. Inhibition of src for treatment of reperfusion injury related to revascularization
WO2004037176A2 (en) 2002-10-21 2004-05-06 Bristol-Myers Squibb Company Quinazolinones and derivatives thereof as factor xa inhibitors
AU2003286711A1 (en) 2002-10-25 2004-05-13 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Indazolinone compositions useful as kinase inhibitors
DE10250708A1 (de) 2002-10-31 2004-05-19 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Neue Alkin-Verbindungen mit MCH-antagonistischer Wirkung und diese Verbindungen enthaltende Arzneimittel
US7452911B2 (en) 2002-10-31 2008-11-18 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Alkyne compounds with MCH antagonistic activity and medicaments comprising these compounds
WO2004041814A1 (en) 2002-11-04 2004-05-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Heteroaryl-pyramidine derivatives as jak inhibitors
US7129351B2 (en) * 2002-11-04 2006-10-31 Hoffmann-La Roche Inc. Pyrimido compounds having antiproliferative activity
US20050101576A1 (en) * 2003-11-06 2005-05-12 Novacea, Inc. Methods of using vitamin D compounds in the treatment of myelodysplastic syndromes
CA2508601A1 (en) 2002-12-06 2004-06-24 Warner-Lambert Company Llc Benzoxazin-3-ones and derivatives thereof as inhibitors of pi3k
WO2004054186A1 (ja) 2002-12-12 2004-06-24 Fujitsu Limited データ中継装置、連想メモリデバイス、および連想メモリデバイス利用情報検索方法
UA80767C2 (en) 2002-12-20 2007-10-25 Pfizer Prod Inc Pyrimidine derivatives for the treatment of abnormal cell growth
JP2006518333A (ja) 2002-12-20 2006-08-10 ファルマシア・コーポレーション インテグリン受容体アンタゴニストとしてのヘテロアリールアルカン酸
EP1572210A1 (en) 2002-12-20 2005-09-14 Pharmacia Corporation The r-isomer of beta amino acid compounds as integrin receptor antagonists derivatives
AU2003294142A1 (en) 2002-12-24 2004-07-22 Astrazeneca Ab Therapeutic quinazoline derivatives
US7144911B2 (en) 2002-12-31 2006-12-05 Deciphera Pharmaceuticals Llc Anti-inflammatory medicaments
AU2004210081B2 (en) 2003-02-07 2009-11-26 Janssen Pharmaceutica N.V. Pyrimidine derivatives for the prevention of HIV infection
CN1747941A (zh) 2003-02-07 2006-03-15 詹森药业有限公司 抑制hiv的1,2,4－三嗪
WO2004071426A2 (en) 2003-02-11 2004-08-26 Kemia Inc. Compounds for the treatment of viral infection
CL2004000306A1 (es) 2003-02-20 2005-04-08 Tibotec Pharm Ltd Compuestos derivados de pirimidina sustituidas con indano; proceso para su preparacion; composicion farmaceutica que lo comprende; combinacion farmaceutica; y su uso para el tratamiento o profilaxis de una enfermedad infecciosa.
GB0305929D0 (en) 2003-03-14 2003-04-23 Novartis Ag Organic compounds
HUE035379T2 (en) 2003-04-24 2018-05-02 Coopervision Int Holding Co Lp Hydrogel contact lenses and packaging systems and manufacturing processes for these
US7122542B2 (en) * 2003-07-30 2006-10-17 Rigel Pharmaceuticals, Inc. Methods of treating or preventing autoimmune diseases with 2,4-pyrimidinediamine compounds
EP1660458B1 (en) 2003-08-15 2012-01-25 Novartis AG 2, 4-pyrimidinediamines useful in the treatment of neoplastic diseases, inflammatory and immune system disorders
GB0321710D0 (en) 2003-09-16 2003-10-15 Novartis Ag Organic compounds
JP2007505858A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 ノバルティス アクチエンゲゼルシャフト 増殖性障害の処置に有用な２，４−ジ（フェニルアミノ）ピリミジン
NZ588139A (en) * 2004-04-08 2012-02-24 Targegen Inc 7-Aryl-3-arylamino-benzo[1,2,4]triazine derivatives
EP1799656A4 (en) 2004-08-25 2009-09-02 Targegen Inc HETEROCYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF USE
US7210697B2 (en) 2004-12-16 2007-05-01 Tricam International, Inc. Convertible handle
JP5208516B2 (ja) * 2004-12-30 2013-06-12 エグゼリクシス， インコーポレイテッド キナーゼモジュレーターとしてのピリミジン誘導体および使用方法
GB0501999D0 (en) 2005-02-01 2005-03-09 Sentinel Oncology Ltd Pharmaceutical compounds
AU2006227628A1 (en) * 2005-03-16 2006-09-28 Targegen, Inc. Pyrimidine compounds and methods of use
US7389455B2 (en) * 2005-05-16 2008-06-17 Texas Instruments Incorporated Register file initialization to prevent unknown outputs during test
WO2006128129A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating cancer
WO2006128172A2 (en) 2005-05-26 2006-11-30 Synta Pharmaceuticals Corp. Method for treating b cell regulated autoimmune disorders
EP1893216A4 (en) 2005-06-08 2012-08-08 Targegen Inc METHOD AND COMPOSITIONS FOR THE TREATMENT OF EYE DISEASES
SG137989A1 (en) * 2005-06-08 2008-01-28 Rigel Pharmaceuticals Inc Compositions and methods for inhibition of the JAK pathway
WO2006137658A1 (en) 2005-06-20 2006-12-28 Dongbu Hitek Co., Ltd. New substituted 1,3-thiazole derivatives or pharmaceutically acceptable salts thereof having immunosuppression and inflammation inhibitory acitivity, intermediate compounds or pharmaceutically acceptable salts thereof, a process for the preparation thereof, and pharmaceutical composition comprising the same
WO2007008541A2 (en) * 2005-07-08 2007-01-18 Kalypsys, Inc. Cellular cholesterol absorption modifiers
US7754717B2 (en) 2005-08-15 2010-07-13 Amgen Inc. Bis-aryl amide compounds and methods of use
JP5119154B2 (ja) * 2005-09-22 2013-01-16 インサイト・コーポレイション Ｊａｎｕｓキナーゼの四環系阻害剤
US20070072682A1 (en) 2005-09-29 2007-03-29 Crawford James T Iii Head to head electronic poker game assembly and method of operation
US8133900B2 (en) 2005-11-01 2012-03-13 Targegen, Inc. Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
PL1951684T3 (pl) 2005-11-01 2017-03-31 Targegen, Inc. Biarylowe meta-pirymidynowe inhibitory kinaz
US20070161645A1 (en) 2005-11-02 2007-07-12 Targegen, Inc. Thiazole inhibitors targeting resistant kinase mutations
EP1948647A1 (en) 2005-11-03 2008-07-30 SGX Pharmaceuticals, Inc. Pyrimidinyl-thiophene kinase modulators
PL1951729T3 (pl) 2005-11-16 2015-02-27 Cti Biopharma Corp Pochodne pirymidyny połączone przez atom tlenu
SI2426129T1 (sl) * 2005-12-13 2017-02-28 Incyte Holdings Corporation Heteroarilno substituirani pirolo(2,3-b)piridini in pirolo(2,3-b)pirimidini kot zaviralci janusove kinaze
JP2009528295A (ja) * 2006-02-24 2009-08-06 ライジェル ファーマシューティカルズ， インコーポレイテッド Ｊａｋ経路の阻害のための組成物および方法
US7691858B2 (en) 2006-04-25 2010-04-06 Targegen, Inc. Kinase inhibitors and methods of use thereof
US8030487B2 (en) * 2006-07-07 2011-10-04 Targegen, Inc. 2-amino—5-substituted pyrimidine inhibitors
MX2009000769A (es) 2006-07-21 2009-01-28 Novartis Ag Compuestos de 2,4-di(arilaminio)-pirimidin-5-carboxamida como inhibidores de cinasas jak.
US20080021013A1 (en) * 2006-07-21 2008-01-24 Cephalon, Inc. JAK inhibitors for treatment of myeloproliferative disorders
MX342814B (es) 2007-06-13 2016-10-13 Incyte Holdings Corp Sales de inhibidor de janus cinasa (r)-3-(4-7h-pirrolo[2,3-d]pirim idin-4-il)-1h-pirazol-1-il)-3-ciclopentilpropanitrilo.
WO2009046416A1 (en) 2007-10-05 2009-04-09 Targegen Inc. Anilinopyrimidines as jak kinase inhibitors
MX2011000545A (es) * 2008-07-14 2011-02-24 Otonomy Inc Composiciones de liberacion controlada para la modulacion de apoptosis y metodos para el tratamiento de trastornos oticos.
KR20110053347A (ko) 2008-08-05 2011-05-20 탈자진 인코포레이티드 탈라세미아를 치료하는 방법
EP2376500B1 (en) 2008-12-11 2015-02-25 Cti Biopharma Corp. 11-(2-pyrrolidin-1-yl-ethoxy)-14,19-dioxa-5,7,26-triaza-tetracyclo[19.3.1.1(2,6).1(8,12)]heptacosa-1(25),2(26),3,5,8,10,12(27),16,21,23-decaene maleate salt
US20100278921A1 (en) 2009-04-30 2010-11-04 Fischer Cristina M Solid oral formulation of abt-263

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2A (en) * 1826-12-15 1836-07-29 John Goulding Mode of manufacturing wool or other fibrous materials
WO2000012485A1 (en) * 1998-08-29 2000-03-09 Astrazeneca Ab Pyrimidine compounds
RU2260592C2 (ru) * 1999-04-15 2005-09-20 Бристол-Маерс Сквибб Ко. Циклические ингибиторы протеинтирозинкиназ
WO2001064656A1 (en) * 2000-03-01 2001-09-07 Astrazeneca Ab 2,4,di(hetero-)arylamino(-oxy)-5-substituted pyrimidines as antineoplastic agents
US20040209896A1 (en) * 2001-04-20 2004-10-21 Peter Jeschke Novel insecticidal azoles

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
& US 2003181474 A1. *

Also Published As

Publication number Publication date
ES2595636T3 (es) 2017-01-02
LTC1951684I2 (ru) 2022-09-12
MX362412B (es) 2019-01-15
US20090275582A1 (en) 2009-11-05
RU2448959C2 (ru) 2012-04-27
JP2009513703A (ja) 2009-04-02
HK1121148A1 (en) 2009-04-17
BRPI0618179A2 (pt) 2011-08-23
US20070191405A1 (en) 2007-08-16
RU2008121807A (ru) 2009-12-10
RU2012103851A (ru) 2013-08-10
WO2007053452A1 (en) 2007-05-10
IL191167A (en) 2014-07-31
NZ567851A (en) 2011-09-30
KR101494468B1 (ko) 2015-02-17
PT1951684T (pt) 2016-10-13
RU2012103850A (ru) 2013-08-10
BR122021011788B1 (pt) 2022-01-25
HUE028987T2 (en) 2017-01-30
CN103626742A (zh) 2014-03-12
IL191167A0 (en) 2008-12-29
NL301104I2 (nl) 2021-06-17
CY2021013I2 (el) 2021-12-31
US7825246B2 (en) 2010-11-02
KR20080066066A (ko) 2008-07-15
AU2006309013A1 (en) 2007-05-10
BR122021011787B1 (pt) 2022-01-25
MX391408B (es) 2025-03-21
AU2006309013B2 (en) 2012-06-28
US20070259904A1 (en) 2007-11-08
NZ592990A (en) 2013-01-25
EP1951684B1 (en) 2016-07-13
CY1118330T1 (el) 2017-06-28
JP5191391B2 (ja) 2013-05-08
EP1951684A1 (en) 2008-08-06
LTPA2021509I1 (ru) 2021-06-10
NO342221B1 (no) 2018-04-16
MY167260A (en) 2018-08-14
PL1951684T3 (pl) 2017-03-31
TWI444368B (zh) 2014-07-11
TW200804308A (en) 2008-01-16
KR20130100380A (ko) 2013-09-10
DK1951684T3 (en) 2016-10-24
CY2021013I1 (el) 2021-10-15
NO20082447L (no) 2008-07-30
RU2589878C2 (ru) 2016-07-10
KR101467723B1 (ko) 2014-12-03
EP1951684A4 (en) 2011-01-12
CA2628283C (en) 2017-06-27
CA2628283A1 (en) 2007-05-10
FIC20210010I1 (fi) 2021-05-12
HUS2100020I1 (hu) 2021-06-28
US8138199B2 (en) 2012-03-20
LT1951684T (lt) 2016-11-10
CN103626742B (zh) 2017-04-26
JP5814903B2 (ja) 2015-11-17
US7528143B2 (en) 2009-05-05
JP2013056930A (ja) 2013-03-28
NL301104I1 (nl) 2021-05-19

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2597364C2 (ru) Би-арил-мета-пиримидиновые ингибиторы киназ
US8133900B2 (en) Use of bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US8604042B2 (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
US20070149508A1 (en) Six membered heteroaromatic inhibitors targeting resistant kinase mutations
CN101370792B (zh) 激酶的联-芳基间-嘧啶抑制剂
KR20070011458A (ko) 키나제의 벤조트리아진 억제제
US7037916B2 (en) Pyrimidine derivatives as IL-8 receptor antagonists
AU2012230091B2 (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
HK1121148B (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases
MX2008005810A (en) Bi-aryl meta-pyrimidine inhibitors of kinases

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20191028