TW202529769A - Ｔｙｋ２抑制劑及其用途 - Google Patents
Ｔｙｋ２抑制劑及其用途Info
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Abstract
本發明闡述化合物、其組合物以及在抑制TYK2及治療發炎性病症(包括發炎性腸病，包括克隆氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎)之投藥方案中使用該等物質之方法。
Description
本發明係關於投與非受體酪胺酸激酶2 (TYK2)抑制劑(諸如N-((1R,2R)-2-甲氧基環丁基)-7-(甲基胺基)-5-((2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺(化合物
1))之方法，及其用於治療發炎性病症(例如發炎性腸病，包括克隆氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎)之用途。
蛋白激酶構成負責控制細胞內之多種信號轉導過程之結構相關酶之大家族。蛋白激酶由於其結構及催化功能之保守性而認為係自共同的祖先基因演化而來。幾乎所有激酶均含有類似的250-300個胺基酸之催化結構域。根據激酶所磷酸化之受質(例如蛋白質-酪胺酸、蛋白質-絲胺酸/蘇胺酸、脂質等)可將其分類成諸多家族。
一般而言，蛋白激酶藉由實現自核苷三磷酸至在信號傳導路徑中所涉及的蛋白質受體之磷醯基轉移來介導細胞內信號傳導。該等磷酸化事件起分子導通/關斷開關之作用，其可調節或調控靶蛋白生物功能。該等磷酸化事件最終因應於多種細胞外刺激及其他刺激而觸發。此類刺激之實例包括環境及化學應力信號(例如滲透性休克、熱休克、紫外輻射、細菌內毒素及H
2O
2)、細胞介素(例如介白素-1 (IL-1)、介白素-8 (IL-8)、介白素-12 (IL-12)、介白素-23 (IL-23)及腫瘤壞死因子α (TNF-α))及生長因子(例如顆粒球巨噬細胞群落刺激因子(GM-CSF)及纖維母細胞生長因子(FGF))。細胞外刺激可影響一或多種與以下有關之細胞反應：細胞生長、遷移、分化、激素分泌、轉錄因子活化、肌肉收縮、葡萄糖代謝、蛋白質合成之控制及細胞週期之調控。
許多疾病與由激酶介導之事件所觸發的異常細胞反應相關。該等疾病包括(但不限於)自體免疫性疾病、發炎性疾病、骨病、代謝性疾病、神經性及神經退化性疾病、一些癌症、心血管疾病、過敏及氣喘、阿茲海默氏病(Alzheimer’s disease)及激素相關疾病。
酪胺酸激酶2 (TYK2)催化多種細胞介素受體下游之STAT蛋白之磷酸化，該等受體包括I型干擾素受體以及IL-12及IL-23受體。TYK2依賴性受體由其細胞介素配位體活化導致STAT依賴性轉錄及對該等受體及表現該等受體之細胞類型具有特異性之細胞功能反應之活化。TYK2所調控之細胞介素信號傳導路徑在若干種免疫介導之病症中起關鍵作用。細胞介素IL-12對於1型T輔助細胞(Th1)之發育係必需的，該等細胞產生干擾素-γ，其為全身性自體免疫病症(諸如全身性紅斑狼瘡)之主要效應分子。細胞介素IL-23對於Th17細胞及先天性淋巴樣細胞之擴增及存活至關重要，已顯示該兩種細胞在自體免疫中發揮關鍵致病作用。IL-23刺激驅動Th17細胞產生關鍵促炎性細胞介素，包括IL-17A、IL-17F及IL-22，所有該等細胞介素均為對諸如發炎性腸病(包括克隆氏病或潰瘍性結腸炎)等疾患之發病機理重要之效應分子。由於TYK2對IL-23/Th17/Th22軸、IL-12介導之Th1功能以及I型干擾素驅動之對不同免疫路徑及細胞類型之調節具有效應，預期抑制TYK2將影響多種免疫介導之病症。
因此，業內仍需要找到可用作治療劑之TYK2抑制劑。本揭示案滿足此需求且提供其他相關優點。
已發現，某些TYK2抑制劑適於經口投與給患者以供治療發炎性病症(例如發炎性腸病(IBD)，包括克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC))。因此，在一態樣中，治療有需要之患者之IBD (包括CD或UC)之方法可包括向患者投與治療有效量的TYK2抑制劑(例如化合物
1)、或其醫藥學上可接受之鹽、或其醫藥組合物。化合物
1具有以下結構：
1化合物
1具有IUPAC名稱N-((1R,2R)-2-甲氧基環丁基)-7-(甲基胺基)-5-((2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺。
在一些實施例中，患者可患有IBD。
在一些實施例中，患者可患有中度至重度活動性IBD。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，可達成以集中方式讀取，克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)自基線降低大於或等於50% (例如約50%、約60%、約70% 約80%、約90%或約100%)；或可達成SES-CD降低約50%至約70%、約70%至約90%或約90%至約100%。
在一些實施例中，患者可達到緩解，包括臨床緩解及深度緩解。
在一些實施例中，對於患有CD伴孤立性迴腸疾病之患者，可達成以集中方式讀取，SES-CD小於或等於4 (例如約4、約3、約2、約1或約0)或自基線至少降低2分。
在一些實施例中，患者可患有CD。
在一些實施例中，患者可患有中度至重度活動性CD。
在一些實施例中，對於患有UC之患者，可達成修正Mayo評分(用於評價潰瘍性結腸炎活動之評分系統)小於或等於2，其中大便頻率子評分小於或等於1，直腸出血子評分為0，且中心讀取內視鏡子評分小於或等於1 (修正評分1以排除易脆性)。
在一些實施例中，患者可患有UC。
在一些實施例中，患者可患有中度至重度活動性UC。
在一些實施例中，對於患有CD (包括中度至重度活動性CD)之患者，該方法可達成：以集中方式讀取，克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)自基線降低大於或等於50% (例如約50%、約60%、約70% 約80%、約90%或約100%)，或SES-CD降低約50%至約70%、約70%至約90%或約90%至約100%；或對於孤立性迴腸疾病，以集中方式讀取，SES-CD小於或等於4 (例如約4、約3、約2、約1或約0)或自基線至少降低2分。
在一些實施例中，對於患有UC (包括中度至重度活動性UC)之患者，該方法可達成：修正Mayo評分(用於評價潰瘍性結腸炎活動之評分系統)小於或等於2，其中大便頻率子評分小於或等於1，直腸出血子評分為0，且中心讀取內視鏡子評分小於或等於1 (修正評分1以排除易脆性)。在另一態樣中，抑制干擾素γ (IFNγ)產生之方法可包括向有需要之患者投與治療有效量之化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽或其組合物。在一些實施例中，該方法與IBD (包括CD或UC)改善相關，諸如上文及本文中別處所闡述之彼等改善。
在一些情況下，所揭示之投與達成本揭示案之某些藥物動力學參數之化合物
1之方法及用途在治療IBD (包括CD或UC)方面具有某些優點。舉例而言，在一些實施例中，血漿中化合物
1之T
最大在約3小時至約6小時內達成，或血漿中化合物
1之t
1/2在約17小時至約37小時內達成。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 mg至最多約200 mg (例如約35 mg至約200 mg)之劑量投與給患者。在其他實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以如下劑量投與給患者：約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg或約200 mg。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以意欲提供大約24小時之IC
50覆蓋之劑量投與。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以意欲提供大約24小時之IC
90覆蓋之劑量投與。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以單次日劑量、兩次日劑量或以多次日劑量投與給患者。在其他實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽每天投與給患者，持續2週至52週或更長時間。在一些實施例中，投與化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽至少2週、至少52週、至少2年、至少3年、至少4年、至少5年或更長時間，例如直至患者之IBD (包括CD或UC)改善。在一些實施例中，長期或無限期投與化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽以治療患者。在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽經口投與給患者(例如人類)。
在一些實施例中，在投與前，患者可患有活動性中度至重度迴腸(末端迴腸)、迴腸結腸或結腸CD。
在一些實施例中，在投與前，患者之CDAI評分可在220與450之間(包括220及450)。
在一些實施例中，如在投與前藉由迴結腸鏡檢查所確定及由SES-CD大於或等於6 (對於孤立性迴腸炎而言，SES-CD大於或等於4)所定義，患者可呈現出CD特徵性潰瘍。
在一些實施例中，患者可具有CD之記錄診斷，包括在投與前的組織學內視鏡檢查、生檢及/或基於先前迴結腸鏡檢查記錄疾病之報告。
在一些實施例中，患者在投與前可患有中度至重度活動性UC。
在一些實施例中，患者可具有5至9分之修正Mayo評分(用於評價潰瘍性結腸炎活動之評分系統)，其中內視鏡子評分大於或等於2。
在一些實施例中，患者可具有UC之記錄診斷，包括在投與前的組織學內視鏡檢查、確認組織學診斷之生檢報告及/或基於先前結腸鏡檢查記錄疾病持續時間之報告，其中疾病自肛門邊緣延伸大於15 cm。
在一些實施例中，可達成如下血清C
最大：約25 ng/mL至約30 ng/mL、約30 ng/mL至約35 ng/mL、約35 ng/mL至約40 ng/mL、約40 ng/mL至約45 ng/mL、約45 ng/mL至約50 ng/mL、約50 ng/mL至約60ng/mL、約60 ng/mL至約70 ng/mL、約70 ng/mL至約80 ng/mL、約80 ng/mL至約90 ng/mL、約90 ng/mL至約100 ng/mL、約100 ng/mL至約120 ng/mL、約120 ng/mL至約140 ng/mL、約140 ng/mL至約160 ng/mL、約160 ng/mL至約180 ng/mL、約180 ng/mL至約200 ng/mL、約200 ng/mL至約240 ng/mL、約240 ng/mL至約280 ng/mL、約280 ng/mL至約320 ng/mL、約320 ng/mL至約360 ng/mL、約360 ng/mL至約400 ng/mL、約400 ng/mL至約480 ng/mL、約480 ng/mL至約560 ng/mL、約560 ng/mL至約740 ng/mL、約740 ng/mL至約820 ng/mL、約820 ng/mL至約900 ng/mL、約900 ng/mL至約1000 ng/mL、約1000 ng/mL至約1200 ng/mL、約1200 ng/mL至約1400 ng/mL、約1400 ng/mL至約1600 ng/mL、約1600 ng/mL至約1800 ng/mL或約1800 ng/mL至約2000 ng/mL。
在另一態樣中，提供治療有需要之患者的IBD (包括CD或UC)之方法，其包括以約30 mg至約200 mg之日劑量投與治療有效量之化合物
1。
在另一態樣中，提供化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽之用途，其用於治療IBD (包括CD或UC)。
在參考以下詳細說明後，本揭示案之該等及其他態樣將為顯而易見的。
TYK2係經由介白素(IL-12、IL-23)及I型干擾素(IFN)受體進行信號傳導之專性介質，且係發炎性腸病(IBD) (包括克隆氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC))中經驗證之治療靶標。
本文所揭示之化合物
1係一種口服、別位、高度強效及選擇性TYK2抑制劑，其經計算設計以結合至TYK2之傑納斯同源性2 (Janus homology 2, JH2)結構域，但在空間上與傑納斯激酶(JAK) 1-3之JH2結構域隔離。化合物
1用於治療IBD (包括CD或UC)、牛皮癬、牛皮癬性關節炎以及其他發炎性及自體免疫性疾病。此外，化合物
1之選擇性及每天一次(QD)投藥在更長時期內提供更高TYK2抑制水準之潛力可賦予其在開發中優於其他TYK2抑制劑之臨床及最終商業優勢。
TYK2係JAK激酶家族之成員，該激酶家族係一類調控發炎性及自體免疫性疾病中之慢性發炎之細胞內信號傳導蛋白。TYK2經由介導IL-12、IL-23及IFN α/β下游之信號傳導路徑而在IBD及其他自體免疫性疾病之發病機理中起至關重要之作用。儘管JAK抑制可有效治療發炎性及自體免疫性疾病，且一些JAK抑制劑已獲批用於治療UC，但該等抑制劑與可能與JAK1-3抑制相關之不良事件有關。JAK抑制亦可因調節眾多種細胞介素路徑而產生脫靶安全性問題。因此，儘管JAK抑制劑已成為眾多種發炎性及自體免疫性疾病之既定口服治療，但其臨床效用受到感染及其他副作用風險升高之限制，此導致劑量水準限制且美國食品藥品管理局(U.S. Food and Drug Administration, FDA)強制要求盒裝警告作為該等抑制劑標記之一部分。由於JAK催化結構域上藥物靶向之催化性(正構或JH1)位點之間的結構相似性，因此設計直接且特異性地抑制預期激酶功能之選擇性JAK抑制劑及投藥方案具有挑戰性。基於人類遺傳學資料及愈來愈多之別位TYK2抑制劑選擇性之臨床證據，本發明之選擇性別位抑制TYK2之方法提供達成強功效同時潛在避免與更廣泛JAK抑制相關的安全性問題之最佳平衡，以供治療多種發炎性及自體免疫性疾病。
在三項I期研究中，化合物
1之吸收快速(中值T
最大3-6小時)，暴露之增加與劑量大致成比例且半衰期(t
1/2)為17-37小時。在細胞介素誘導之離體分析中使用全血樣品對藥效學進行測試。用化合物
1治療導致干擾素γ (IFNγ)產生之快速抑制；增加之暴露與IFNγ之抑制增加相關。未觀察到嚴重不良事件(SAE)或死亡。所觀察到之不良事件(AE)包括痤瘡樣皮膚炎、丘疹、口瘡潰瘍、頭痛及腹瀉。不止一名常見不良事件評價準則(CTCAE)為2級或以上之個體出現實驗室異常，包括嗜中性球減少症、淋巴球減少症、肌酸磷酸激酶水準升高及非禁食甘油三酯升高。在牛皮癬患者中之探索性功效證明所測試之所有劑量均有改善(5 mg、10 mg及30 mg之牛皮癬面積嚴重性指數(PASI)分別平均降低30%、47%及48%；相比之下安慰劑為26%)。本文所闡述之TYK2抑制劑係以本文所闡述之劑量及時間表藉由經口投與來提供。
在以下之揭示內容中，陳述某些具體細節以提供對各個實施例之充分理解。然而，熟習此項技術者將理解，本文所闡述之方法及用途可在沒有該等細節之情形下實踐。在其他情況下，未詳細顯示或描述眾所周知之結構，以避免不必要地模糊對實施例之說明。除非上下文另有要求，否則在隨後之整個本說明書及申請專利範圍中，詞語「包含(comprise)」及其變化形式(諸如「包含(comprises及comprising)」)應以開放性、包容性意義來解釋，亦即解釋為「包括(但不限於)」。此外，本文所提供之標題僅係出於便捷性，且並不解釋所主張發明之範圍或含義。
在整個本說明中，對「一個實施例」、「一些實施例」或「一實施例」之提及意味著結合該實施例闡述之特定特徵、結構或特性包括在至少一個實施例中。因此，片語「在一個實施例中」、「在一些實施例中」或「在一實施例中」在整個本說明書中各處之出現不一定均指同一實施例。此外，特定特徵、結構或特性可以任何適宜方式組合於一或多個實施例中。同樣，除非內容另外明確地指示，否則如本說明書及隨附申請專利範圍中所用，單數形式「一(a、an)」及「該(the)」包括複數個指示物。亦應注意，除非內容另外明確地指示，否則術語「或」通常以其包括「及/或」之意義使用。
在一態樣中，治療有需要之患者的發炎性腸病(IBD) (包括克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC))之方法可包括向患者投與治療有效量之化合物
1：
1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中，每天投與持續以下時期：約1天至約2天、約2天至約3天、約3天至約4天、約4天至約5天、約5天至約6天、約6天至約7天、約1週至約2週、約2週至約3週、約3週至約4週、約4週至約5週、約5週至約6週、約6週至約7週、約7週至約8週、約8週至約9週、約9週至約10週、約10週至約11週、約11週至約12週、約12週至約14週、約14週至約16週、約16週至約18週、約18週至約21週、約21週至約24週、約24週至約27週、約27週至約30週、約30週至約33週、約33週至約36週、約36週至約39週、約39週至約42週、約42週至約45週、約45週至約48週、約48週至約51週、約51週至約52週、約1年至約2年或約2年至約3年、約3年至約4年或約4年至約5年。在其他實施例中，每天投與持續5年以上。
在一些實施例中，患者患有IBD。
在一些實施例中，患者患有中度至重度活動性IBD。
在一些實施例中，投與係長期的，或無限期每天投與。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，該方法係關於治療中度至重度活動性CD。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約50%或更多。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約70%或更多。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約90%或更多。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約100%。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約50%至70%。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約70%至90%。
在一些實施例中，對於患有CD之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約90%至100%。
在一些實施例中，對於患有CD伴孤立性迴腸疾病之患者，達成以集中方式讀取，克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)小於或等於4 (例如約4、約3、約2、約1或約0)或自基線至少降低2分。
在一些實施例中，患者患有CD。
在一些實施例中，患者患有中度至重度活動性CD。
在一些實施例中，對於患有UC之患者，達成修正Mayo評分(用於評價潰瘍性結腸炎活動之評分系統)小於或等於2，其中大便頻率子評分小於或等於1，直腸出血子評分為0，且中心讀取內視鏡子評分小於或等於1 (修正評分1以排除易脆性)。
在一些實施例中，患者患有UC。
在一些實施例中，患者患有中度至重度活動性UC。
在一些實施例中，對於患有CD (包括中度至重度活動性CD)之患者，該方法達成：以集中方式讀取，克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)自基線降低大於或等於50% (例如約50%、約60%、約70% 約80%、約90%或約100%)，或SES-CD降低約50%至約70%、約70%至約90%或約90%至約100%；或對於孤立性迴腸疾病，以集中方式讀取，SES-CD小於或等於4 (例如約4、約3、約2、約1或約0)或自基線至少降低2分。
在一些實施例中，對於患有UC (包括中度至重度活動性UC)之患者，該方法達成：修正Mayo評分(用於評價潰瘍性結腸炎活動之評分系統)小於或等於2，其中大便頻率子評分小於或等於1，直腸出血子評分為0，且中心讀取內視鏡子評分小於或等於1 (修正評分1以排除易脆性)。
在一些實施例中，患者患有發炎性腸病(IBD)。
在一些實施例中，IBD係中度至重度活動性的。
在一些實施例中，患者患有克隆氏病(CD)。
在一些實施例中，CD係中度至重度活動性的。
在一些實施例中，該方法達成循環性細胞介素及/或發炎性生物標記物之改善。
在一態樣中，抑制患者中之干擾素γ (IFNγ)產生之方法可包括向患者投與治療有效量之化合物
1：
1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中，患者患有發炎性腸病(IBD)，包括克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC)。
在一些實施例中，血漿中化合物
1之T
最大在約3小時至約6小時內達成。
在一些實施例中，血漿中化合物
1之t
1/2在約17小時至約37小時內達成。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以最多約200 mg之劑量投與給患者。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 mg至約200 mg之劑量投與給患者。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以如下劑量投與給患者：約30 mg、約35 mg、約40 mg、約45 mg、約50 mg、約55 mg、約60 mg、約65 mg、約70 mg、約75 mg、約80 mg、約85 mg、約90 mg、約95 mg、約100 mg、約120 mg、約140 mg、約160 mg、約180 mg或約200 mg。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以意欲提供大約24小時之IC
50覆蓋之劑量投與。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以意欲提供大約24小時之IC
90覆蓋之劑量投與。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以單次劑量投與給患者，例如一天內單次劑量。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以兩次劑量投與給患者，例如一天內兩次劑量。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係以多次劑量投與給患者。
在一些實施例中，每天向患者投與化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽持續2週。
在一些實施例中，每天向患者投與化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽持續52週。
在一些實施例中，每天向患者投與化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽持續2週至52週。
在一些實施例中，每天向患者投與化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽持續2週至52週，例如直至患者之IBD (包括CD或UC)改善為止。
在一些實施例中，每天向患者投與化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽持續1年至5年，例如直至患者之IBD (包括CD或UC)改善為止。
在一些實施例中，長期或無限期向患者投與化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，化合物
1經口投與給患者。
在一些實施例中，患者為人類。
在一些實施例中，達成如下血清C
最大：約25 ng/mL至約30 ng/mL、約30 ng/mL至約35 ng/mL、約35 ng/mL至約40 ng/mL、約40 ng/mL至約45 ng/mL、約45 ng/mL至約50 ng/mL、約50 ng/mL至約60ng/mL、約60 ng/mL至約70 ng/mL、約70 ng/mL至約80 ng/mL、約80 ng/mL至約90 ng/mL、約90 ng/mL至約100 ng/mL、約100 ng/mL至約120 ng/mL、約120 ng/mL至約140 ng/mL、約140 ng/mL至約160 ng/mL、約160 ng/mL至約180 ng/mL、約180 ng/mL至約200 ng/mL、約200 ng/mL至約240 ng/mL、約240 ng/mL至約280 ng/mL、約280 ng/mL至約320 ng/mL、約320 ng/mL至約360 ng/mL、約360 ng/mL至約400 ng/mL、約400 ng/mL至約480 ng/mL、約480 ng/mL至約560 ng/mL、約560 ng/mL至約740 ng/mL、約740 ng/mL至約820 ng/mL、約820 ng/mL至約900 ng/mL、約900 ng/mL至約1000 ng/mL、約1000 ng/mL至約1200 ng/mL、約1200 ng/mL至約1400 ng/mL、約1400 ng/mL至約1600 ng/mL、約1600 ng/mL至約1800 ng/mL或約1800 ng/mL至約2000 ng/mL。
在一態樣中，治療有需要之患者的發炎性腸病(IBD) (包括克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC))之方法可包括投與治療有效量之化合物
1：
1日劑量為約30 mg至約200 mg。
在一態樣中，化合物
1：
1或其醫藥學上可接受之鹽可用於治療IBD，包括CD或UC。
本文所闡述之化合物包括本文所概述之彼等化合物，且藉由本文所揭示之類別、亞類及種類進一步闡釋。除非另有指示，否則如本文所用之以下定義應適用。出於本文所闡述之目的，根據元素週期表(CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75版)來鑑別化學元素。另外，有機化學之一般原理闡述於「Organic Chemistry」, Thomas Sorrell, University Science Books, Sausalito: 1999及「March’s Advanced Organic Chemistry」，第5版，編輯：Smith, M.B.及March, J., John Wiley & Sons, New York：2001中，其全部內容係以引用的方式併入本文中。
如本文所用，術語「約」係指在給定值之20%內。在一些實施例中，術語「約」係指在給定值之20%、19%、18%、17%、16%、15%、14%、13%、12%、11%、10%、9%、8%、7%、6%、5%、4%、3%、2%或1%內。
如本文所用，術語「化合物
1」係指N-((1R,2R)-2-甲氧基環丁基)-7-(甲基胺基)-5-((2-側氧基-2H-[1,2'-聯吡啶]-3-基)胺基)吡唑并[1,5-a]嘧啶-3-甲醯胺，其具有下式：
1。
在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係呈非晶形形式。在一些實施例中，化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽係呈結晶形式。
如本文所用，術語「脂肪族」或「脂肪族基團」意指完全飽和或含有一或多個不飽和單元之直鏈(亦即無支鏈)或具支鏈經取代或未經取代之烴鏈，或完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之單環烴或雙環烴(在本文中亦稱為「碳環」、「環脂肪族」或「環烷基」)，其與分子之其餘部分具有單一連接點。除非另有規定，否則脂肪族基團含有1-6個脂肪族碳原子。在一些實施例中，脂肪族基團含有1-5個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-4個脂肪族碳原子。在其他實施例中，脂肪族基團含有1-3個脂肪族碳原子，且在其他實施例中，脂肪族基團含有1-2個脂肪族碳原子。在一些實施例中，「環脂肪族」(或「碳環」或「環烷基」)係指完全飽和或含有一或多個不飽和單元、但不為芳香族之單環C
3-C
6烴，其與分子之其餘部分具有單一連接點。適宜脂肪族基團包括(但不限於)經取代或未經取代之直鏈或具支鏈烷基、烯基、炔基及其雜合體，諸如(環烷基)烷基、(環烯基)烷基或(環烷基)烯基。
如本文所用，術語「橋接雙環」係指具有至少一個橋之任何雙環系統，亦即碳環或雜環、飽和或部分不飽和的。如由IUPAC所定義，「橋」係連結兩個橋頭之無分支原子鏈或原子或價鍵，其中「橋頭」係環系統中與三個或更多個骨架原子(不包括氫)鍵結之任何骨架原子。在一些實施例中，橋接雙環基團具有7-12個環成員及0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子。此類橋接雙環基團為此項技術中所熟知，且包括下文所陳述之彼等基團，其中每一基團在任一可取代碳或氮原子處連接至分子之其餘部分。除非另有規定，否則橋接雙環基團視情況經一或多個如針對脂肪族基團所陳述之取代基取代。另外或替代地，橋接雙環基團之任何可取代氮視情況經取代。例示性橋接雙環包括：
術語「低碳數烷基」係指C
1-4直鏈或具支鏈烷基。例示性低碳數烷基為甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、異丁基及第三丁基。
術語「低碳數鹵烷基」係指經一或多個鹵素原子取代之C
1-4直鏈或具支鏈烷基。
術語「雜原子」意指氧、硫、氮、磷或矽中之一或多者(包括氮、硫、磷或矽之任何氧化形式；任何鹼性氮之四級銨化形式；或雜環之可取代氮，例如N (如在3,4-二氫-2
H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或NR
+(如在N-取代之吡咯啶基中))。
如本文所用，術語「不飽和」意味著部分具有一或多個不飽和單元。
如本文所用，術語「二價C
1-8(或C
1-6)飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈」係指如本文所定義之直鏈或具支鏈二價伸烷基、伸烯基及伸炔基鏈。
術語「伸烷基」係指二價烷基。「伸烷基鏈」係聚亞甲基，亦即-(CH
2)
n-，其中n為正整數，較佳為1至6、1至4、1至3、1至2或2至3。經取代之伸烷基鏈係一或多個亞甲基氫原子經取代基置換之聚亞甲基。適宜取代基包括下文針對經取代之脂肪族基團所闡述之彼等取代基。
術語「伸烯基」係指二價烯基。經取代之伸烯基鏈係含有至少一個雙鍵之聚亞甲基，其中一或多個氫原子經取代基置換。適宜取代基包括下文針對經取代之脂肪族基團所闡述之彼等取代基。
術語「鹵素」意指F、Cl、Br或I。
單獨使用或如在「芳烷基」、「芳烷氧基」或「芳基氧基烷基」中作為更大部分之一部分使用之術語「芳基」係指具有總計5至14個環成員之單環或雙環系統，其中該系統中之至少一個環為芳香族且其中該系統中之每一環含有3至7個環成員。術語「芳基」可與術語「芳基環」互換使用。在某些實施例中，「芳基」係指芳香族環系統，其包括(但不限於)可帶有一或多個取代基之苯基、聯苯基、萘基、蒽基及諸如此類。如本文所用，術語「芳基」之範圍內亦包括芳香族環與一或多個非芳香族環稠合之基團，諸如二氫茚基、酞醯亞胺基、萘醯亞胺基、菲啶基或四氫萘基及諸如此類。
單獨使用或在例如「雜芳烷基」或「雜芳烷氧基」中作為較大部分之一部分使用之術語「雜芳基」及「雜芳-」係指具有5至10個環原子、較佳5、6或9個環原子；具有6、10或14個在環狀陣列中共用之
電子；且除碳原子以外亦具有1至5個雜原子之基團。術語「雜原子」係指氮、氧或硫，且包括氮或硫之任何氧化形式及鹼性氮之任何四級銨化形式。雜芳基包括(但不限於)噻吩基、呋喃基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、噁唑基、異噁唑基、噁二唑基、噻唑基、異噻唑基、噻二唑基、吡啶基、嗒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吲嗪基、嘌呤基、萘啶基及喋啶基。如本文所用，術語「雜芳基」及「雜芳-」亦包括其中雜芳香族環與一或多個芳基、環脂肪族或雜環基環稠合之基團，其中除非另有規定，否則連接基團或連接點位於雜芳香族環上或位於雜芳香族環與之稠合之一個環上。非限制性實例包括吲哚基、異吲哚基、苯并噻吩基、苯并呋喃基、二苯并呋喃基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、酞嗪基、喹唑啉基、喹喏啉基、4
H-喹嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、四氫喹啉基及四氫異喹啉基。雜芳基可為單環或雙環的。術語「雜芳基(heteroaryl)」與術語「雜芳基環」、「雜芳基(heteroaryl group)」或「雜芳香族」可互換使用，該等術語中之任一者包括視情況經取代之環。術語「雜芳烷基」係指經雜芳基取代之烷基，其中該烷基及該雜芳基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「雜環(heterocycle)」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基(heterocyclic radical)」及「雜環(heterocyclic ring)」可互換使用，且係指穩定的5員至7員單環或7員至10員雙環雜環部分，其為飽和或部分不飽和的且除碳原子以外亦具有一或多個、較佳一至四個如上文所定義之雜原子。在關於雜環之環原子使用時，術語「氮」包括經取代氮。舉例而言，在具有0-3個選自氧、硫或氮之雜原子的飽和或部分不飽和環中，氮可為N (如在3,4-二氫-2
H-吡咯基中)、NH (如在吡咯啶基中)或
+NR (如在
N-取代之吡咯啶基中)。
雜環可在任一雜原子或碳原子處連接至其側基，從而得到穩定結構，且任一環原子均可視情況經取代。此類飽和或部分不飽和雜環基之實例包括(但不限於)四氫呋喃基、四氫噻吩基、吡咯啶基、六氫吡啶基、吡咯啉基、四氫喹啉基、四氫異喹啉基、十氫喹啉基、噁唑啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、二氧雜環戊烷基、二氮呯基、氧氮呯基、硫氮呯基、嗎啉基、2-氧雜-6-氮雜螺[3.3]庚烷及奎寧環基。術語「雜環」、「雜環基(heterocyclyl)」、「雜環基環」、「雜環基(heterocyclic group)」、「雜環部分」及「雜環基(heterocyclic radical)」在本文中可互換使用，且亦包括雜環基環與一或多個芳基、雜芳基或環脂肪族環稠合之基團，諸如吲哚啉基、3
H-吲哚基、苯并二氫哌喃基、菲啶基或四氫喹啉基。雜環基可為單環或雙環的。術語「雜環基烷基」係指經雜環基取代之烷基，其中該烷基及該雜環基部分獨立地視情況經取代。
如本文所用，術語「部分不飽和」係指包括至少一個雙鍵或三鍵之環部分。術語「部分不飽和」意欲涵蓋具有多個不飽和位點之環，但不意欲包括如本文所定義之芳基或雜芳基部分。
如本文所闡述，化合物可含有「視情況經取代之」部分。一般而言，術語「經取代」不管前面是否有術語「視情況」均意味著指定部分之一或多個氫經適宜取代基置換。除非另有指示，否則「視情況經取代」之基團可在該基團之每一可取代位置處具有適宜取代基，且在任一給定結構中之一個以上位置可經一個以上選自指定基團之取代基取代時，每個位置處之取代基可相同或不同。本文所設想且闡述之取代基組合較佳為形成穩定或化學上可行之化合物的彼等取代基組合。如本文所用，術語「穩定」係指出於一或多個本文所揭示之目的，化合物在經受容許其產生、偵測且在某些實施例中容許其回收、純化及使用之條件時不發生實質性變化。
「視情況經取代」基團之可取代碳原子上之適宜單價取代基獨立地為鹵素；-(CH
2)
0-4R
o；-(CH
2)
0-4OR
o；-O(CH
2)
0-4R
o、-O-(CH
2)
0-4C(O)OR
o；-(CH
2)
0-4CH(OR
o)
2；-(CH
2)
0-4SR
o；-(CH
2)
0-4Ph，其可經R
o取代；-(CH
2)
0-4O(CH
2)
0-1Ph，其可經R
o取代；-CH=CHPh，其可經R
o取代；-(CH
2)
0-4O(CH
2)
0-1-吡啶基，其可經R
o取代；-NO
2；-CN；-N
3；-(CH
2)
0-4N(R
o)
2；-(CH
2)
0-4N(R
o)C(O)R
o；-N(R
o)C(S)R
o；-(CH
2)
0-4N(R
o)C(O)NR
o 2；-N(R
o)C(S)NR
o 2；-(CH
2)
0-4N(R
o)C(O)OR
o；-N(R
o)N(R
o)C(O)R
o；-N(R
o)N(R
o)C(O)NR
o 2；-N(R
o)N(R
o)C(O)OR
o；-N(R
o)C(NR
o)N(R
o)
2；-(CH
2)
0-4C(O)R
o；-C(S)R
o；-(CH
2)
0-4C(O)OR
o；-(CH
2)
0-4C(O)SR
o；-(CH
2)
0-4C(O)OSiR
o 3；-(CH
2)
0-4OC(O)R
o；-OC(O)(CH
2)
0-4SR
o；-SC(S)SR
o；-(CH
2)
0-4SC(O)R
o；-(CH
2)
0-4C(O)NR
o 2；-C(S)NR
o 2；-C(S)SR
o；-SC(S)SR
o, -(CH
2)
0-4OC(O)NR
o 2；-C(O)N(OR
o)R
o；-C(O)C(O)R
o；-C(O)CH
2C(O)R
o；-C(NOR
o)R
o；-(CH
2)
0-4SSR
o；
-(CH
2)
0-4S(O)
2R
o；-(CH
2)
0-4S(O)
2OR
o；-(CH
2)
0-4OS(O)
2R
o；-S(O)
2NR
o 2；-(CH
2)
0-4S(O)R
o；-N(R
o)S(O)
2NR
o 2；-N(R
o)S(O)
2R
o；-N(OR
o)R
o；-C(NH)NR
o 2；-P(O)
2R
o；-P(O)R
o 2；-OP(O)R
o 2；-OP(O)(OR
o)
2；-SiR
o 3；-(C
1-4直鏈或具支鏈伸烷基)O-N(R
o)
2；或-(C
1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)O-N(R
o)
2，其中每一R
o可如下文所定義經取代且獨立地為氫、C
1-6脂肪族、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0-1Ph、-CH
2-(5員至6員雜芳基環)或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R°與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環，其可如下文所定義經取代。
R
o(或兩個獨立出現之R
o與其中間原子一起形成之環)上的適宜單價取代基獨立地為鹵素、-(CH
2)
0-2R
l、-(鹵基R
l)、-(CH
2)
0-2OH、-(CH
2)
0-2OR
l、-(CH
2)
0-2CH(OR
l)
2；-O(鹵基R
l)、-CN、-N
3、-(CH
2)
0-2C(O)R
l、-(CH
2)
0-2C(O)OH、-(CH
2)
0-2C(O)OR
l、-(CH
2)
0-2SR
l、-(CH
2)
0-2SH、-(CH
2)
0-2NH
2、-(CH
2)
0-2NHR
l、-(CH
2)
0-2NR
l 2、-NO
2、-SiR
l 3、-OSiR
l 3、-C(O)SR
l、-(C
1-4直鏈或具支鏈伸烷基)C(O)OR
l或-SSR
l，其中每一R
l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地選自C
1-4脂肪族、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。R
o之飽和碳原子上之適宜二價取代基包括=O及=S。
「視情況經取代」基團之飽和碳原子上的適宜二價取代基包括以下：=O、=S、=NNR
* 2、=NNHC(O)R
*、=NNHC(O)OR
*、=NNHS(O)
2R
*、=NR
*、=NOR
*、-O(C(R
* 2))
2-3O-或-S(C(R
* 2))
2-3S-，其中每一獨立出現之R
*係選自氫、如下文所定義可經取代之C
1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。結合至「視情況經取代」基團之鄰位可取代碳之適宜二價取代基包括：-O(CR
* 2)
2-3O-，其中每一獨立出現之R
*係選自氫、可如下文所定義經取代之C
1-6脂肪族或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
R
*之脂肪族基團上之適宜取代基包括鹵素、-R
l、-(鹵基R
l)、-OH、-OR
l、-O(鹵基R
l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR
l、-NH
2、-NHR
l、-NR
l 2或-NO
2，其中每一R
l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C
1-4脂肪族、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
「視情況經取代」基團之可取代氮上之適宜取代基包括-R
†、-NR
† 2、-C(O)R
†、-C(O)OR
†、-C(O)C(O)R
†、-C(O)CH
2C(O)R
†、-S(O)
2R
†、-S(O)
2NR
† 2、-C(S)NR
† 2、-C(NH)NR
† 2或-N(R
†)S(O)
2R
†；其中每一R
†獨立地為氫、可如下文所定義經取代之C
1-6脂肪族、未經取代之-OPh或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環，或儘管具有上文定義，但兩個獨立出現之R
†與其中間原子一起形成具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的未經取代之3員至12員飽和、部分不飽和或芳基單環或雙環。
R
†之脂肪族基團上之適宜取代基獨立地為鹵素、-R
l、-(鹵基R
l)、-OH、-OR
l、-O(鹵基R
l)、-CN、-C(O)OH、-C(O)OR
l、-NH
2、-NHR
l、-NR
l 2或-NO
2，其中每一R
l未經取代或在前面有「鹵基」之情形下僅經一或多個鹵素取代，且獨立地為C
1-4脂肪族、-CH
2Ph、-O(CH
2)
0-1Ph或具有0-4個獨立地選自氮、氧或硫之雜原子的5員至6員飽和、部分不飽和或芳基環。
如本文所用，術語「醫藥學上可接受之鹽」係指彼等在合理的醫學判斷範圍內適用於與人類及低等動物之組織接觸而無過度毒性、刺激性、過敏反應及諸如此類且與合理益處/風險比相稱之鹽。醫藥學上可接受之鹽為此項技術中所熟知。舉例而言，S. M. Berge等人在J. Pharmaceutical Sciences, 1977, 66, 1-19中詳細地闡述醫藥學上可接受之鹽，該文獻係以引用的方式併入本文中。本文所闡述化合物之醫藥學上可接受之鹽包括源自適宜無機及有機酸及鹼之彼等鹽。醫藥學上可接受之無毒酸加成鹽之實例為胺基與無機酸(諸如鹽酸、氫溴酸、磷酸、硫酸及過氯酸)或與有機酸(諸如乙酸、草酸、馬來酸、酒石酸、檸檬酸、琥珀酸或丙二酸)或藉由使用此項技術中所用之其他方法(諸如離子交換)所形成之鹽。其他醫藥學上可接受之鹽包括己二酸鹽、海藻酸鹽、抗壞血酸鹽、天冬胺酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、硫酸氫鹽、硼酸鹽、丁酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、檸檬酸鹽、環戊烷丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、甲酸鹽、富馬酸鹽、葡庚糖酸鹽、甘油磷酸鹽、葡萄糖酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基-乙磺酸鹽、乳糖酸鹽、乳酸鹽、月桂酸鹽、月桂基硫酸鹽、蘋果酸鹽、馬來酸鹽、丙二酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、菸鹼酸鹽、硝酸鹽、油酸鹽、草酸鹽、棕櫚酸鹽、雙羥萘酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、磷酸鹽、特戊酸鹽、丙酸鹽、硬脂酸鹽、琥珀酸鹽、硫酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、對甲苯磺酸鹽、十一烷酸鹽、戊酸鹽及諸如此類。
源自適當鹼之鹽包括鹼金屬鹽、鹼土金屬鹽、銨鹽及N
+(C
1–4烷基)
4鹽。代表性鹼金屬鹽或鹼土金屬鹽包括鈉鹽、鋰鹽、鉀鹽、鈣鹽、鎂鹽及諸如此類。在適當時，其他醫藥學上可接受之鹽包括無毒銨、四級銨及胺陽離子，其係使用諸如鹵離子、氫氧根、羧酸根、硫酸根、磷酸根、硝酸根、低碳數烷基磺酸根及芳基磺酸根等相對離子來形成。
除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括該結構之所有異構(例如鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形))形式；例如，每一不對稱中心之R及S構形、Z及E雙鍵異構物以及Z及E構形異構物。因此，本發明化合物之單一立體化學異構物以及鏡像異構、非鏡像異構及幾何(或構形)混合物係在本發明之範圍內。除非另有說明，否則本發明化合物之所有互變異構形式均在本發明之範圍內。另外，除非另有說明，否則本文所繪示之結構亦意欲包括不同之處僅在於存在一或多個同位素富集原子之化合物。舉例而言，具有本發明結構(包括用氘或氚置換氫，或用
13C或
14C富集碳置換碳)之化合物係在本發明之範圍內。根據本發明，此類化合物可用作(例如)分析工具、用作生物分析中之探針或用作治療劑。在某些實施例中，所提供化合物之彈頭部分R
1包含一或多個氘原子。在某些實施例中，所提供化合物之環B可經一或多個氘原子取代。
如本文所用，術語「抑制劑」定義為以可量測之親和力結合及/或抑制TYK2之化合物。在某些實施例中，抑制劑之IC
50及/或結合常數小於約50 μM、小於約1 μM、小於約500 nM、小於約100 nM、小於約10 nM或小於約1 nM。
如本文所用，術語「可量測之親和力」及「可量測地抑制」意指在包含本文所闡述之化合物或其組合物及TYK2蛋白激酶之樣品與包含TYK2蛋白激酶且不存在該化合物或其組合物之等效樣品之間TYK2蛋白激酶活性的可量測之變化。
如本文所用，「C
最大」係在投與藥物後且在投與第二劑量之前，藥物在身體之指定區室或測試區域所達成之最大(或峰值)血清濃度。
如本文所用，「SDD」係指為噴霧乾燥調配物之醫藥調配物(例如化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物)。該調配物可包含本揭示案之化合物及乙酸琥珀酸羥丙甲纖維素(HPMCAS)。在一個實施例中，HMPCAS為HPMCAS-M，其中「M」指示(乙醯基含量7.0%至11.0%，琥珀醯基含量10%至14%)。使用噴霧乾燥自流體原料產生粉末係眾所周知的，其應用範圍自乳粉至散裝化學品及醫藥。參見美國專利第4,187,617號及Mujumbar等人，91 Drying，第56-73頁(1991)。使用噴霧乾燥以形成藥物及增濃聚合物之固體非晶形分散體亦為已知的。參見歐洲專利申請案第0 901 786號、第1 027 886號、第1 027 887號、第1 027 888號，及PCT申請案第WO 00/168092號及第WO 00/168055號，該等案件各自係以引用的方式併入本文中。典型噴霧乾燥設備包含乾燥室、用於將含溶劑之液體霧化餽送至該乾燥室中之霧化器件、引導至該乾燥室中之加熱乾燥氣體源及用於在乾燥產物離開該乾燥室後將其與冷卻的乾燥氣體及汽化溶劑流分開之乾燥產物收集器件。此設備之實例包括Niro Models PSD-1、PSD-2及PSD-4 (Niro A/S, Soeborg, Denmark)。
如本文所用，作為本揭示案化合物之醫藥調配物之描述詞的「TPGS」或「維生素E TPGS」係指包括以下組分之醫藥調配物(例如化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽的醫藥調配物)：(a)活性化合物；(b)一或多種稀釋劑(例如微晶纖維素)；(c)一或多種增溶劑(例如D-α-生育酚聚乙二醇琥珀酸酯[維生素E TPGS])；及(d)一或多種黏合劑(例如聚維酮)。調配物可使用製粒製程(例如濕法製粒)來製備。如本文所用，「製粒」係指產生物質或物質混合物之更大或更小顆粒或粒子之製程。該製程亦可去除細顆粒，且改善調配物內之流動性。可採用濕法製粒及/或乾法製粒二者。僅使用顆粒組合即達成乾法製粒，而無需其上有任何液體。擊壓使用壓錠機以形成大錠劑，由於調配物之流動性較差，該等大錠劑之重量有所變化。接著使所產生之團塊穿過製粒機以破碎成顆粒，且接著再次壓製以獲得最終顆粒狀產品。
3. 例示性化合物：
根據一個態樣，治療有需要之患者的發炎性病症(例如發炎性腸病(IBD)，包括克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC))之方法可包括投與治療有效量之TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽。在一些實施例中，該方法包括以單次、兩次或多次(例如分開)劑量投與最多200 mg之TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽。
美國專利第11,046,698號闡述某些治療有益之化合物，該專利之全文在此係以引用的方式併入本文中。此類化合物包括化合物
1。化合物
1在US 11,046,698中命名為
I-908，且其合成、性質及在治療各種疾病及病症中之用途詳細地闡述於該專利中。US 11,046,698中闡述眾多種其他TYK2抑制劑，該等抑制劑可用於本揭示案之方法中。因此，在一些實施例中，TYK2抑制劑係US 11,046,698中所闡述之彼等抑制劑中之一者。
在某些實施例中，用於所揭示方法中之TYK2抑制劑具有式
I：
I或其醫藥學上可接受之鹽，其中：
R
3為-C(O)NH
2；-C(O)NHR
3A；-C(O)N(R
3A)
2；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環，其中該環經m個R
5B取代；
R
5為氫或-L
1-R
5A；
R
6為氫、R
A或R
B；
或R
5及R
6與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員部分不飽和或雜芳基環，其中該環經R
5A及n個R
C取代；
R
7為氫、鹵素、-NH
2、-NHR
7A或-NHC(O)R
7A；
或R
6及R
7與其中間原子一起形成具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的4員至7員部分不飽和或雜芳基環；其中該環經p個R
C取代；
L
1為共價鍵或C
1-4二價飽和或不飽和直鏈或具支鏈烴鏈，其中該鏈之一個或兩個亞甲基單元視情況且獨立地經-C(R
5B)
2-、-CH(R
5B)-、-N(R)-、-N(R)C(O)-、-C(O)N(R)-、-N(R)S(O)
2-、-S(O)
2N(R)-、-O-、-C(O)-、-OC(O)-、-C(O)O-、-S-、-S(O)-或-S(O)
2-置換；
R
3A及R
7A各自獨立地為R
B，且各自經q個R
C取代；
R
5A及每個R
5B各自獨立地為R
A或R
B，且各自經r個R
C取代；
每個R
A獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-S(O)NR
2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)C(NR)NR
2、-N(R)S(O)
2NR
2或-N(R)S(O)
2R；
每個R
B獨立地為C
1-6脂肪族；苯基；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員單環雜芳基環；具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的8員至10員雙環雜芳基環；3員至7員飽和或部分不飽和碳環；具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和單環雜環；或具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的7員至12員飽和或部分不飽和雙環雜環；
每個R
C獨立地為側氧基、鹵素、-CN、-NO
2、-OR、-SR、-NR
2、-S(O)
2R、-S(O)
2NR
2、-S(O)R、-S(O)NR
2、-C(O)R、-C(O)OR、-C(O)NR
2、-C(O)N(R)OR、-OC(O)R、-OC(O)NR
2、-N(R)C(O)OR、-N(R)C(O)R、-N(R)C(O)NR
2、-N(R)C(NR)NR
2、-N(R)S(O)
2NR
2或-N(R)S(O)
2R或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂肪族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳基環；
每一R獨立地為氫，或選自以下之視情況經取代之基團：C
1-6脂肪族、苯基、具有1-2個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的3員至7員飽和或部分不飽和雜環及具有1-4個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子的5員至6員雜芳基環，或：
同一氮上之兩個R基團與其中間原子一起形成4員至7員飽和、部分不飽和或雜芳基環，該環除該氮以外亦具有0-3個獨立地選自氮、氧及硫之雜原子；
其中每一與碳結合之氫可視情況且獨立地經氘置換；且
每個m、n、p、q及r獨立地為0、1、2、3或4。
在一些實施例中，用於所揭示方法中之TYK2抑制劑為化合物
1a：
1a或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中，用於所揭示方法中之TYK2抑制劑為化合物
1：
1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
本文所闡述之化合物及組合物通常可用於抑制一或多種酶之激酶活性。在一些實施例中，受本文所闡述之化合物及方法抑制之激酶為TYK2。
TYK2係傑納斯激酶(JAK)蛋白激酶家族之非受體酪胺酸激酶成員。哺乳動物JAK家族由四個成員組成：TYK2、JAK1、JAK2及JAK3。JAK蛋白(包括TYK2)對於細胞介素信號傳導係必不可少的。TYK2與I型及II型細胞介素受體以及干擾素I型及III型受體之細胞質結構域締合，且在細胞介素結合時由彼等受體活化。參與TYK2活化之細胞介素包括干擾素(例如IFN-α、IFN-β、IFN-κ、IFN-δ、IFN-ε、IFN-τ、IFN-ω及IFN-ζ (亦稱為限制素(limitin)))及介白素(例如IL-4、IL-6、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-22、IL-23、IL-27、IL-31、制瘤素M、睫狀神經營養因子、心臟營養素1、心臟營養素樣細胞介素及LIF)。Velasquez等人，「A protein kinase in the interferon α/β signaling pathway」, Cell (1992) 70:313；Stahl等人，「Association and activation of Jak-Tyk kinases by CNTF-LIF-OSM-IL-6β receptor components」, Science (1994) 263:92；Finbloom等人，「IL-10 induces the tyrosine phosphorylation of Tyk2 and Jak1 and the differential assembly of Stat1 and Stat3 complexes in human T cells and monocytes」, J. Immunol. (1995) 155:1079；Bacon等人，「Interleukin 12 (IL-12) induces tyrosine phosphorylation of Jak2 and Tyk2: differential use of Janus family kinases by IL-2 and IL-12」, J. Exp. Med. (1995) 181:399；Welham等人，「Interleukin-13 signal transduction in lymphohemopoietic cells: similarities and differences in signal transduction with interleukin-4 and insulin」, J. Biol. Chem. (1995) 270:12286；Parham等人，「A receptor for the heterodimeric cytokine IL-23 is composed of IL-12Rβ1 and a novel cytokine receptor subunit, IL-23R」, J. Immunol. (2002) 168:5699。活化之TYK2隨後繼續磷酸化其他信號傳導蛋白質，諸如STAT家族之成員，包括STAT1、STAT2、STAT4及STAT6。
IL-23對TYK2之活化與發炎性腸病(IBD)、克隆氏病及潰瘍性結腸炎相關聯。Duerr等人，「A Genome-Wide Association Study Identifies IL23R as an Inflammatory Bowel Disease Gene」, Science (2006) 314:1461-1463。TYK2作為IL-23之下游效應物亦在牛皮癬、關節黏連性脊椎炎及貝賽特氏病(Behçet’s disease)中起作用。Cho等人，「Genomics and the multifactorial nature of human auto-immune disease」, N. Engl. J. Med (2011) 365:1612-1623；Cortes等人，「Identification of multiple risk variants for ankylosing spondylitis through high-density genotyping of immune-related loci」, Nat. Genet. (2013) 45(7):730-738；Remmers等人，「Genome-wide association study identifies variants in the MHC class I, IL10, and IL23R-IL12RB2 regions associated with Behçet’s disease」, Nat. Genet. (2010) 42:698-702。
TYK2亦在諸如氣喘、慢性阻塞性肺病(COPD)、肺癌及囊性纖維化等呼吸疾病中起作用。杯形細胞增生(GCH)及黏液分泌過多係由IL-13誘導之TYK2活化介導，其進而活化STAT6。Zhang等人，「Docking protein Gab2 regulates mucin expression and goblet cell hyperplasia through TYK2/STAT6 pathway」, FASEB J. (2012) 26:1-11。
TYK2活性降低可保護關節免受膠原抗體誘發之關節炎(一種人類類風濕性關節炎模型)的影響。在機理上，降低之TYK2活性減少T
h1/T
h17相關細胞介素及基質金屬蛋白酶以及發炎之其他關鍵標記物的產生。Ishizaki等人，「Tyk2 deficiency protects joints against destruction in anti-type II collagen antibody-induced arthritis in mice」, Intl. Immunol. (2011) 23(9):575-582。
與對照相比，TYK2敲除小鼠在實驗性自體免疫腦脊髓炎(EAE，多發性硬化(MS)之動物模型)中顯示完全抵抗，在脊髓中無CD4 T細胞之浸潤，此表明在MS中，TYK2對致病性CD4介導之疾病發展至關重要。Oyamada等人，「Tyrosine Kinase 2 Plays Critical Roles in the Pathogenic CD4 T Cell Responses for the Development of Experimental Autoimmune Encephalomyelitis」, J. Immunol. (2009) 183:7539-7546。此確證先前研究將增加之TYK2表現與MS易感性聯繫起來。Ban等人，「Replication analysis identifies TYK2 as a multiple sclerosis susceptibility factor」, Eur J. Hum. Genet. (2009) 17:1309-1313。TYK2之功能喪失突變導致神經元之脫髓鞘減少及髓鞘再生增加，此進一步表明TYK2抑制劑在治療MS及其他CNS脫髓鞘病症中之作用。
TYK2係IL-12及IL-23二者共同之唯一信號傳導信使。
各種I型IFN信號傳導基因與全身性紅斑狼瘡(SLE，一種自體免疫病症)的共有聯繫及關聯研究顯示，在具有受影響成員之家族中，TYK2功能喪失突變與SLE盛行率降低之間存在強有力且顯著之相關性。Sigurdsson等人，「Polymorphisms in the Tyrosine Kinase 2 and Interferon Regulatory Factor 5 Genes Are Associated with Systemic Lupus Erythematosus」, Am. J. Hum. Genet. (2005) 76:528-537。患有SLE之個體相對於未受影響群組之全基因體關聯研究顯示，在TYK2基因座與SLE之間存在高度顯著之相關性。Graham等人，「Association of NCF2, IKZF1, IRF8, IFiH1, and TYK2 with Systemic Lupus Erythematosus」, PLoS Genetics (2011) 7(10):e1002341。
已顯示TYK2在維持腫瘤監視中起重要作用，且TYK2敲除小鼠顯示受損之細胞毒性T細胞反應及加速之腫瘤發展。然而，該等效應與天然殺手(NK)及細胞毒性T淋巴球之有效抑制相關，此表明TYK2抑制劑將高度適於治療自體免疫病症或移植排斥。儘管其他JAK家族成員(諸如JAK3)在免疫系統中具有相似作用，但由於TYK2涉及更少且更密切相關之信號傳導路徑從而使得脫靶效應更少，因此被視為優良靶標。Simma等人，「Identification of an Indispensable Role for Tyrosine Kinase 2 in CTL-Mediated Tumor Surveillance」, Cancer Res. (2009) 69:203-211。
然而，與Simma等人所觀察到的腫瘤監視減少矛盾的是，T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)中之研究指示，T-ALL經由TYK2經由STAT1介導之信號轉導高度依賴於IL-10以經由上調抗細胞凋亡蛋白BCL2維持癌細胞存活。敲低TYK2、而非其他JAK家族成員降低細胞生長。促進癌細胞存活之TYK2特異性活化突變包括FERM結構域(G36D、S47N及R425H)、JH2結構域(V731I)及激酶結構域(E957D及R1027H)之彼等活化突變。然而，亦鑑別出TYK2之激酶功能對於延長癌細胞存活係必需的，此乃因除活化突變(E957D)以外以激酶失活(kinase-dead)突變(M978Y或M978F)為特徵之TYK2酶導致轉型失敗。Sanda等人，「TYK2-STAT1-BCL2 Pathway Dependence in T-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia」, Cancer Disc. (2013) 3(5):564-577。
因此，TYK2之選擇性抑制已視為患有IL-10及/或BCL2成癮腫瘤之患者的適宜靶標，諸如70%之成人T細胞白血病病例。Fontan等人，「Discovering What Makes STAT Signaling TYK in T-ALL」, Cancer Disc. (2013) 3:494-496。
亦已顯示，TYK2介導之STAT3信號傳導介導由類澱粉-β (Aβ)肽引起的神經元細胞死亡。Aβ投與後STAT3之TYK2磷酸化降低使得神經元細胞死亡減少，且在阿茲海默氏病患者之尸檢腦中觀察到增加之STAT3磷酸化。Wan等人，「Tyk/STAT3 Signaling Mediates β-Amyloid-Induced Neuronal Cell Death: Implications in Alzheimer’s Disease」, J. Neurosci. (2010) 30(20):6873-6881。
JAK-STAT信號傳導路徑之抑制亦與毛髪生長以及逆轉與斑禿相關之脫髪有關。Xing等人，「Alopecia areata is driven by cytotoxic T lymphocytes and is reversed by JAK inhibition」, Nat. Med. (2014) 20: 1043-1049；Harel等人，「Pharmacologic inhibition of JAK-STAT signaling promotes hair growth」, Sci. Adv. (2015) 1(9):e1500973。
因此，抑制TYK2活性之化合物係有益的，尤其是選擇性優於JAK2之彼等化合物。此類化合物應遞送有利地治療本文所闡述疾患中之一或多者之藥理學反應，而無與抑制JAK1-3相關之導致劑量水準限制之副作用。
即使此項技術中已知TYK2抑制劑，但仍繼續需要提供具有更有效或有利之醫藥學相關性質之新穎抑制劑。舉例而言，具有增加之活性、選擇性優於其他JAK激酶(尤其JAK2)及ADMET (吸收、分佈、代謝、排泄及/或毒性)性質之化合物。因此，在一些實施例中，TYK2抑制劑可顯示優於JAK2之選擇性。
可在活體外、活體內或在細胞株中分析本文所闡述化合物作為TYK2或其突變體之抑制劑之活性。活體外分析包括測定對活化TYK2或其突變體之磷酸化活性及/或後續功能結果或ATP酶活性之抑制的分析。替代性活體外分析量化抑制劑結合TYK2之能力。抑制劑結合可藉由在結合之前對抑制劑進行放射性標記、分離抑制劑/TYK2複合物並測定所結合之放射性標記之量來量測。或者，抑制劑結合可藉由運行競爭實驗來測定，其中將新抑制劑與結合至已知放射性配位體之TYK2一起培育。可用於分析TYK2抑制劑之代表性活體外及活體內分析包括(例如)以全文引用方式併入本文中的每一參考文獻中所闡述及揭示之彼等分析。用於分析本文所闡述化合物作為TYK2或其突變體之抑制劑之詳細條件陳述於下文實例及以引用方式併入本文中之US 11,046,698中。
如本文所用，術語「治療(treatment、treat及treating)」係指逆轉、緩和如本文所闡述之疾病或病症或其一或多種症狀、延遲其發作或抑制其進展。在一些實施例中，可在一或多種症狀已出現之後投與治療。在其他實施例中，可在不存在症狀之情形下投與治療。舉例而言，可在症狀發作之前(例如鑑於症狀史及/或鑑於遺傳或其他易感性因素)向易感個體投與治療。亦可在症狀消退之後繼續治療，例如以預防或延遲其復發。
所提供之化合物為TYK2抑制劑，且因此可用於治療與TYK2或其突變體之活性相關的一或多種病症。因此，在某些實施例中，治療TYK2介導之病症之方法可包括向有需要之患者投與本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。
如本文所用，如本文所用之術語「TYK2介導」之病症、疾病及/或疾患意指已知TYK2或其突變體在其中起作用之任何疾病或其他有害疾患。因此，另一實施例係關於治療已知TYK2或其突變體在其中起作用的一或多種疾病或減輕其嚴重程度。此類TYK2介導之病症包括(但不限於)自體免疫病症、發炎性病症、增殖性病症、內分泌病症、神經病症及與移植相關之病症。
在一些實施例中，治療一或多種病症之方法，其中該等病症係選自自體免疫病症、發炎性病症、增殖性病症、內分泌病症、神經病症及與移植相關之病症，該方法可包括向有需要之患者投與醫藥組合物，該醫藥組合物包含有效量的本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，病症為自體免疫病症。在一些實施例中，病症係選自1型糖尿病、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化、牛皮癬(例如斑塊狀牛皮癬)、貝賽特氏病、POEMS症候群、發炎性腸病(IBD)、克隆氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)。
在一些實施例中，病症為發炎性病症。在一些實施例中，發炎性病症為類風濕性關節炎、氣喘、慢性阻塞性肺病、牛皮癬 (例如斑塊狀牛皮癬)、牛皮癬性關節炎、肝腫大、IBD、CD或UC。
在一些實施例中，治療有需要之患者之CD的方法可包括投與本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，治療有需要之患者之UC的方法可包括投與本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，治療有需要之患者之IBD的方法可包括投與本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，病症為增殖性病症。在一些實施例中，增殖性病症為血液癌症。在一些實施例中，增殖性病症為白血病。在一些實施例中，白血病為T細胞白血病。在一些實施例中，T細胞白血病為T細胞急性淋巴母細胞性白血病(T-ALL)。在一些實施例中，增殖性病症為真性紅血球增多症、原發性骨髓纖維化或血小板過多症。
在一些實施例中，病症為內分泌病症。在一些實施例中，內分泌病症為多囊性卵巢症候群、克魯松氏症候群(Crouzon’s syndrome)或1型糖尿病。
在一些實施例中，病症為神經病症。在一些實施例中，神經病症為阿茲海默氏病。
在一些實施例中，增殖性病症與TYK2中之一或多個活化突變相關。在一些實施例中，TYK2中之活化突變為FERM結構域、JH2結構域或激酶結構域之突變。在一些實施例中，TYK2中之活化突變係選自G36D、S47N、R425H、V731I、E957D及R1027H。
在一些實施例中，病症與移植相關。在一些實施例中，與移植相關之病症為移植排斥或移植物抗宿主病。
在一些實施例中，病症與I型干擾素、IL-10、IL-12或IL-23信號傳導相關。在一些實施例中，病症與I型干擾素信號傳導相關。在一些實施例中，病症與IL-10信號傳導相關。在一些實施例中，病症與IL-12信號傳導相關。在一些實施例中，病症與IL-23信號傳導相關。
本文所闡述之化合物亦可用於治療皮膚之發炎性或過敏性疾患，例如牛皮癬(例如斑塊狀牛皮癬)、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮症、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、紅斑狼瘡、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、尋常天疱瘡、落葉型天疱瘡、副贅瘤性天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、尋常痤瘡及皮膚之其他發炎性或過敏性疾患。
本文所闡述之化合物亦可用於治療其他疾病或疾患，諸如具有發炎性組分之疾病或疾患，例如治療眼睛之疾病及疾患(諸如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎)、影響鼻子之疾病(包括過敏性鼻炎)及涉及自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫血液病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球性貧血及特發性血小板減少症)、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏肉芽腫病(Wegener granulomatosis)、皮肌炎、慢性活動型肝炎、重症肌無力、史蒂文-約翰遜症候群(Steven-Johnson syndrome)、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克隆氏病)、腸躁激症候群、乳糜瀉、牙周炎、透明膜病、腎病、腎小球疾病、酒精性肝病、多發性硬化、內分泌性眼病變、格雷夫斯氏病(Grave’s disease)、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性硬化、眼色素層炎(前眼色素層炎及後眼色素層炎)、薛格連氏症候群(Sjogren’s syndrome)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎、隱熱蛋白相關之週期性症候群、腎炎、血管炎、憩室炎、間質性膀胱炎、腎小球性腎炎(伴有及不伴腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小病變腎病變)、慢性肉芽腫病、子宮內膜異位症、鉤端螺旋體病腎病、青光眼、視網膜疾病、衰老、頭痛、疼痛、複雜性區域疼痛症候群、心臟肥大、肌肉萎縮、異化病症、肥胖症、胎兒生長遲緩、高膽固醇血症、心臟病、慢性心臟衰竭、間皮瘤、止汗外胚層發育不良、貝賽特氏病、色素失調症、柏哲德氏病(Paget’s disease)、胰臟炎、遺傳性週期性發熱症候群、氣喘(過敏性及非過敏性、輕度、中度、重度、支氣管炎及運動誘發之氣喘)、急性肺損傷、急性呼吸窘迫症候群、嗜伊紅球增多症、過敏性、過敏反應、鼻竇炎、眼部過敏、二氧化矽誘發之疾病、COPD (損害、氣道發炎、支氣管高反應性、重塑或疾病進展減少)、肺病、囊性纖維化、酸誘發之肺損傷、肺高血壓、多神經病變、白內障、肌肉發炎結合全身性硬化、包涵體肌炎、重症肌無力、甲狀腺炎、艾迪森氏病(Addison’s disease)、扁平苔癬、1型糖尿病或2型糖尿病、闌尾炎、異位性皮膚炎、氣喘、過敏症、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、黏液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克隆氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨-舒二氏紫瘢病(Henoch-Schonlein purpura)、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳咽管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎。
在一些實施例中，可根據本文所闡述之方法治療之發炎性疾病係選自急性及慢性痛風、慢性痛風性關節炎、牛皮癬、牛皮癬性關節炎、類風濕性關節炎、幼年型類風濕性關節炎、全身性幼年型特發性關節炎(SJIA)、隱熱蛋白相關之週期性症候群(CAPS)及骨關節炎。
在一些實施例中，可根據本文所闡述之方法治療之發炎性疾病為T
h1或T
h17介導之疾病。在一些實施例中，T
h17介導之疾病係選自皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、多發性硬化及發炎性腸病(包括克隆氏病或潰瘍性結腸炎)。
在一些實施例中，可根據本文所闡述之方法治療之發炎性疾病係選自薛格連氏症候群、過敏性病症、骨關節炎、眼部疾患(諸如眼部過敏、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎)及影響鼻子之疾病(諸如過敏性鼻炎)。
此外，本發明可提供根據本文定義之化合物、或其醫藥學上可接受之鹽、或水合物或溶劑合物之用途，其用於製備用以治療自體免疫病症、發炎性病症或增殖性病症或通常與移植有關之病症的藥劑。
不希望受任何特定理論束縛，據信，抑制劑化合物或抑制劑化合物之側鏈部分靠近所關注水有助於抑制劑化合物或抑制劑化合物之側鏈部分對該水之置換或破壞。在一些實施例中，由抑制劑化合物或抑制劑化合物之側鏈部分置換或破壞之水分子係不穩定之水分子。
在某些實施例中，該方法採用包含TYK2及抑制劑之複合物，其中TYK2之至少一個不穩定水由抑制劑置換或破壞。在一些實施例中，至少兩個選定之不穩定水由抑制劑置換或破壞。
5. 藥物動力學/藥效學
在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之患者投與TYK2抑制劑(例如化合物
1)之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之化合物
1或其醫藥學上可接受之鹽或其組合物，其中達成某些藥物動力學參數。在一些實施例中，所揭示之投與達成本揭示案之某些藥物動力學參數之化合物
1之方法及用途在治療本文所闡述之疾病(諸如發炎性病症)方面具有優點。此類疾病包括發炎性腸病(IBD)，包括克隆氏病(CD)及潰瘍性結腸炎(UC)。
在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之T
最大在最多約10小時內達成，例如約1小時、約2小時、約3小時、約4小時、約5小時, 6小時、約7小時、約8小時、約9小時或約10小時，或藉由使用兩個上述時間作為端點產生之任何時間範圍。在一些實施例中，T
最大在約1至約10小時、約1至約9小時、約2至約10小時、約2至約9小時、約3至約10小時、約3至約9小時、約4至約10小時、約4至約9小時、約5至約10小時、約5至約9小時、約6至約10小時、約6至約9小時、約7至約10小時、約7至約9小時、約8至約10小時、約9至約10小時或約8至約9小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之T
最大在最多約3小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之T
最大在最多約4小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物
1之T
最大在最多約5小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之T
最大在最多約6小時內達成。
在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之T
最大在約1小時至約4小時、約2小時至約5小時、約3小時至約6小時、約4小時至約7小時、約5小時至約8小時、約6小時至約9小時或約7小時至約10小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之T
最大在約3小時至約6小時內達成。
在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約50小時內達成，例如約10小時、約11小時、約12小時、約13小時、約14小時、約15小時、16小時、約17小時、約18小時、約19小時、約20小時、約21小時、約22小時、約23小時、約24小時、約25小時、26小時、約27小時、約28小時、約29小時、約30小時、約31小時、約32小時、約33小時、約34小時、約35小時、36小時、約37小時、約38小時、約39小時、約40小時、約41小時、約42小時、約43小時、約44小時、約45小時、46小時、約47小時、約48小時、約49小時或約50小時，或藉由使用兩個上述時間作為端點產生之任何時間範圍。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約17小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約18小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物
1之t
1/2在最多約19小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約20小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約21小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約22小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物
1之t
1/2在最多約23小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約24小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約25小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約26小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物
1之t
1/2在最多約27小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約28小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約29小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約30小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物
1之t
1/2在最多約31小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約32小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約33小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約34小時內達成。在一些實施例中，血漿中化合物
1之t
1/2在最多約35小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約36小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在最多約37小時內達成。
在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在約10小時至30小時、約12小時至32小時、約14小時至34小時、約16小時至36小時、約18小時至38小時、約20小時至40小時或約22小時至42小時內達成。在一些實施例中，血漿中TYK2抑制劑(例如化合物
1)之t
1/2在約17小時至37小時內達成。
在一些實施例中，本揭示案提供向有需要之患者投與TYK2抑制劑(例如化合物
1)之方法，該方法包括向該患者投與治療有效量之TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物，其中達成某些藥效學結果。
在本文所揭示方法及用途之一些實施例中，投與TYK2抑制劑(例如化合物
1)快速抑制干擾素γ (IFNγ)產生且增加與IFNγ抑制增加相關之暴露。在一些實施例中，抑制患者體內IFNγ產生之方法可包括向該患者投與本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
在一些實施例中，達成如下血清C
最大：約25 ng/ml至約30 ng/mL、約30 ng/mL至約35 ng/mL、約35 ng/mL至約40 ng/mL、約40 ng/mL至約45 ng/mL、約45 ng/mL至約50 ng/mL、約50 ng/mL至約60ng/mL、約60 ng/mL至約70 ng/mL、約70 ng/mL至約80 ng/mL、約80 ng/mL至約90 ng/mL、約90 ng/mL至約100 ng/mL、約100 ng/mL至約120 ng/mL、約120 ng/mL至約140 ng/mL、約140 ng/mL至約160 ng/mL、約160 ng/mL至約180 ng/mL、約180 ng/mL至約200 ng/mL、約200 ng/mL至約240 ng/mL、約240 ng/mL至約280 ng/mL、約280 ng/mL至約320 ng/mL、約320 ng/mL至約360 ng/mL、約360 ng/mL至約400 ng/mL、約400 ng/mL至約480 ng/mL、約480 ng/mL至約560 ng/mL、約560 ng/mL至約740 ng/mL、約740 ng/mL至約820 ng/mL、約820 ng/mL至約900 ng/mL、約900 ng/mL至約1000 ng/mL、約1000 ng/mL至約1200 ng/mL、約1200 ng/mL至約1400 ng/mL、約1400 ng/mL至約1600 ng/mL、約1600 ng/mL至約1800 ng/mL或約1800 ng/mL至約2000 ng/mL。在一些實施例中，達成約25 ng/ml至約30 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約30 ng/mL至約35 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約35 ng/mL至約40 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約40 ng/mL至約45 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約45 ng/mL至約50 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約50 ng/mL至約60 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約60 ng/mL至約70 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約70 ng/mL至約80 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約80 ng/mL至約90 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約90 ng/mL至約100 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約100 ng/mL至約120 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約120 ng/mL至約140 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約140 ng/mL至約160 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約160 ng/mL至約180 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約180 ng/mL至約200 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約200 ng/mL至約240 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約240 ng/mL至約280 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約280 ng/mL至約320 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約320 ng/mL至約360 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約360 ng/mL至約400 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約400 ng/mL至約480 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約480 ng/mL至約560 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約560 ng/mL至約740 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約740 ng/mL至約820 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約820 ng/mL至約900 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約900 ng/mL至約1000 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約1000 ng/mL至約1200 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約1200 ng/mL至約1400 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約1400 ng/mL至約1600 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約1600 ng/mL至約1800 ng/mL之血清C
最大。在一些實施例中，達成約1800 ng/mL至約2000 ng/mL之血清C
最大。
6. 投藥及時間表
在一些實施例中，藉由諸如以單次、兩次或多次劑量最多200 mg投與(例如經口)治療有效量之TYK2抑制劑(例如化合物
1)達成本文所闡述之方法及用途，諸如在治療有需要之患者的發炎性病症(例如發炎性腸病(IBD)，包括克隆氏病(CD)或潰瘍性結腸炎(UC))中之方法或用途。在一些實施例中，TYK2抑制劑每天投與一次、兩次、三次、四次、五次、六次、七次或八次。在一些實施例中，該方法包括以範圍為約30至約200 mg/劑量之單次、兩次或多次劑量投與(例如經口)，諸如約30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg或約200 mg，或藉由使用兩個上述量作為端點產生之任何量範圍。舉例而言，口服劑量可包括30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg 120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg或200 mg/劑型之TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽。
在一些實施例中，該方法包括以範圍為約30至約200 mg/劑量之單次、兩次或多次劑量投與(例如經口)，諸如每天約30 mg、35 mg、40 mg、45 mg、50 mg、55 mg、60 mg、65 mg、70 mg、75 mg、80 mg、85 mg、90 mg、95 mg、100 mg、105 mg、110 mg、115 mg、120 mg、125 mg、130 mg、135 mg、140 mg、145 mg、150 mg、155 mg、160 mg、165 mg、170 mg、175 mg、180 mg、185 mg、190 mg、195 mg或約200 mg。
在一些實施例中，該方法包括以範圍為以下之單次、兩次或多次劑量投與(例如經口)：每天約30至約200 mg、約30 mg至約35 mg、約40 mg至約45 mg、約50 mg至約60 mg、約70 mg至約80 mg、約90 mg至約100 mg、約110 mg至約120 mg、約130 mg至約140 mg、約150 mg至約160 mg、約170 mg至約180 mg、約190 mg至約200 mg、約30 mg至約50 mg、約30 mg至約75 mg、約30 mg至約100 mg、約30 mg至約150 mg、約30 mg至約200 mg、約50 mg至約75 mg、約50 mg至約100 mg、約50 mg至約150 mg、約50 mg至約200 mg、約75 mg至約100 mg、約75 mg至約150 mg、約75 mg至約200 mg、約100 mg至約150 mg、約100 mg至約200 mg或約150 mg至約200 mg。考慮本段各範圍之間的任何具體劑量量。舉例而言，對於「約50 mg至約60 mg」之陳述，此涵蓋投與約50 mg、約51 mg、約52 mg、約53 mg、約54 mg、約55 mg、約56 mg、約57 mg、約58 mg、約59 mg或約10 mg。亦考慮範圍之間的任何非整數劑量，例如對於範圍「約50 mg至約60 mg」而言，考慮包括約50 mg、約50.1 mg、約50.2 mg、約50.3 mg、約50.4 mg、約50.5 mg、約50.6 mg等之值。
在一些實施例中，該方法可包括以單次、兩次或多次劑量投與(例如經口)，總劑量意欲提供大約24小時之IC
50覆蓋。
在一些實施例中，該方法可包括以單次、兩次或多次劑量投與(例如經口)，總劑量意欲提供大約24小時之IC
90覆蓋。
如本文所用之「24小時覆蓋」意指在24小時時期內達到或維持化合物之期望血漿濃度，該濃度產生預期量之靶蛋白效應。舉例而言，「24小時之IC
50覆蓋」意指使用意欲升高抑制性化合物之血漿濃度之劑量，以對靶蛋白產生50%抑制持續24小時。
前段中之任何劑量可在一天內以一次、兩次、三次或四次劑量投與。舉例而言，50 mg劑量可以25 mg劑量投與、之後經過一段時間後以第二個25 mg劑量投與來投與，以達到50 mg劑量。再舉例而言，50 mg劑量可在一天內藉由投與10 mg、經過一定時間投與第二個10 mg、經過一定時間投與第三個10 mg、且經過一定時間投與第四個10 mg且經過一定時間投與第五個10 mg來投與，以達到全天總計投與50 mg。
因此，在一些實施例中，投與30 mg化合物
1包括投與15 mg，經過確定時間段且投與第二個15 mg劑量。在一些實施例中，投與50 mg化合物
1包括投與25 mg，經過確定時間段且投與第二個25 mg劑量。在一些實施例中，投與75 mg化合物
1包括投與37.5 mg，經過確定時間段且投與第二個37.5 mg劑量。在一些實施例中，投與100 mg化合物
1包括投與50 mg，經過確定時間段且投與第二個50 mg劑量。在一些實施例中，投與150 mg化合物
1包括投與75 mg，經過確定時間段且投與第二個75 mg劑量。在一些實施例中，投與200 mg化合物
1包括投與100 mg，經過確定時間段且投與第二個100 mg劑量。該確定時間段可由臨床醫師確定，且受個別患者代謝考慮因素之影響。在一些實施例中，該確定時間段為約2.5小時至約5小時、約5小時至約7.5小時、約7.5小時至約10小時、約10小時至約12.5小時、約12.5小時至約15小時、約15小時至約17.5小時、約17.5小時至約20小時、約20小時至約22.5小時或約22.5小時至約24小時。
在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多30 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多35 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多40 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多45 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多50 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多55 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多60 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多65 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多70 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多75 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多80 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多85 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多90 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多95 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多100 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多150 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以最多200 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 mg至約100 mg之劑量(諸如約30 mg、約50 mg、約75 mg或約100 mg)向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以約50 mg至約150 mg之劑量向患者投與(例如經口)。在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以約75 mg至約200 mg之劑量向患者投與(例如經口)。
在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以意欲提供大約24小時之IC
50覆蓋之劑量投與(例如經口)。
在一些實施例中，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽係以意欲提供大約24小時之IC
90覆蓋之劑量投與(例如經口)。
如鑑於本文所闡述之臨床前資料所提供，TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物係以適於產生期望疾病消退且副作用最小之投藥時間表向患者投與。在一些實施例中，每天(QD)向患者投與TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥組合物持續以下時期：約1天至約2天、約2天至約3天、約3天至約4天、約4天至約5天、約5天至約6天、約6天至約7天、約1週至約2週、約2週至約3週、約3週至約4週、約4週至約5週、約5週至約6週、約6週至約7週、約7週至約8週、約8週至約9週、約9週至10週、約10週至約11週、約11週至約12週、約12週至約14週、約14週至約16週、約16週至約18週、約18週至約21週、約21週至約24週、約24週至約27週、約27週至約30週、約30週至約33週、約33週至約36週、約36週至約39週、約39週至約42週、約42週至約45週、約45週至約48週、約48週至約51週、約51週至約52週、約1年至約2年、約2年至約3年、約3年至約4年或約4年至約5年。在其他實施例中，每天投與持續5年以上。在一些實施例中，每天(QD)向患者投與TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥組合物持續2週、4週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、52週、1年、2年、3年、4年、5年或更長時間。在一些實施例中，每天(QD)無限期向患者投與TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥組合物。
在一些實施例中，將TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物以2-200 mg之單次日劑量投與給患者持續2週。在一些實施例中，將TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥組合物以2-200 mg之多次日劑量投與給患者持續2週。在一些實施例中，將TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥組合物以2 mg、5 mg、10 mg、15 mg、20 mg、30 mg、50 mg、75 mg、100 mg或200 mg之單次日劑量、兩次日劑量或多次日劑量投與給患者持續2週、4週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週或無限期。
在一些實施例中，將TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥組合物以意欲提供大約24小時之IC
50覆蓋之總劑量以單次劑量、兩次日劑量或多次日劑量投與給患者持續2週、4週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週或無限期。
在一些實施例中，將TYK2抑制劑(例如化合物
1)或其醫藥組合物以意欲提供大約24小時之IC
90覆蓋之總劑量以單次劑量、兩次日劑量或多次日劑量投與給患者持續2週、4週、6週、9週、12週、15週、18週、21週、24週、27週、30週、33週、36週、39週、42週、45週、48週、51週、54週、57週、60週或無限期。
7. 調配物及組合 醫藥學上可接受之組合物
根據本文所闡述之方法，化合物及組合物可使用有效用於治療或減輕本文所揭示之任何病症之嚴重性的任何量及任何投與途徑來投與。所需之準確量將因個體而異，取決於個體之物種、年齡及一般狀況、感染之嚴重程度、特定劑、其投與模式及諸如此類。本文所闡述之化合物較佳以劑量單位形式來調配，以便於投與及統一劑量。如本文所用，表述「單位劑型」係指適於欲治療患者之劑的物理離散單元。然而，應理解，本文所闡述之化合物及組合物之總日用量將由主治醫師在合理的醫學判斷範圍內決定。針對任一特定患者或生物體之具體有效劑量水準將取決於多種因素，包括所治療之病症及病症之嚴重程度；所採用具體化合物之活性；所採用之具體組合物；患者之年齡、體重、一般健康狀況、性別及飲食；所採用具體化合物之投與時間、投與途徑及排泄速率；治療持續時間；與所採用之具體化合物組合使用或碰巧一起使用之藥物及醫學領域中所熟知之類似因素。
根據另一實施例，組合物可包括本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之衍生物，以及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。本文所闡述之組合物中化合物之量使得有效地可量測地抑制生物樣品中或患者體內之TYK2蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本文所闡述之組合物中化合物之量使得有效地可量測地抑制生物樣品中或患者體內之TYK2蛋白激酶或其突變體。在某些實施例中，本文所闡述之組合物經調配用於向需要此組合物之患者投與。在一些實施例中，本文所闡述之組合物經調配用於向患者經口投與。
如本文所用，術語「患者」意指動物，較佳為哺乳動物，且最佳為人類。
術語「醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑」係指不破壞與其一起調配之化合物的藥理學活性之無毒載劑、佐劑或媒劑。可用於本文所闡述之組合物中之醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑包括(但不限於)離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(諸如人類血清白蛋白)、緩衝物質(諸如磷酸鹽)、甘胺酸、山梨酸、山梨酸鉀、飽和植物脂肪酸之偏甘油脂混合物、水、鹽或電解質(諸如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽)、膠體二氧化矽、三矽酸鎂、聚乙烯吡咯啶酮、基於纖維素之物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇及羊毛脂。
「醫藥學上可接受之衍生物」意指本文所闡述化合物之任何無毒鹽、酯、酯鹽或其他衍生物，其在投與給接受者後能夠直接或間接地提供本文所闡述化合物或其抑制活性代謝物或殘餘物。
如本文所用，術語「其抑制活性代謝物或殘餘物」意指其代謝物或殘餘物亦為TYK2蛋白激酶或其突變體之抑制劑。
本文所闡述之組合物可經口、非經腸、藉由吸入噴霧、外用、經直腸、腦池內、腹膜內、經鼻、經頰、經陰道或經由植入型藥盒投與。在某些實施例中，本文所闡述之化合物可以每天約0.01 mg/kg至約50 mg/kg且較佳約1 mg/kg至約25 mg/kg個體體重之劑量水準經口或非經腸投與，一天一或多次，以獲得期望治療效應。如本文所用之術語「非經腸」包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、病灶內及顱內注射或輸注技術。較佳地，經口、腹膜內或靜脈內投與組合物。本文所闡述之組合物之無菌可注射形式可為水性或油性懸浮液。該等懸浮液可根據此項技術中已知之技術，使用適宜分散劑或潤濕劑及懸浮劑來調配。無菌注射製劑亦可為無毒之不經腸可接受之稀釋劑或溶劑中之無菌注射溶液或懸浮液，例如1,3-丁二醇中之溶液。可使用之可接受之媒介物及溶劑係水、林格氏溶液及等滲氯化鈉溶液。另外，常採用無菌不揮發性油作為溶劑或懸浮介質。出於此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。另外，使用諸如油酸等脂肪酸來製備可注射劑。
可注射調配物可例如藉由經由細菌截留過濾器過濾或藉由併入滅菌劑來滅菌，該等滅菌劑呈無菌固體組合物形式，可在使用前溶解或分散於無菌水或其他無菌可注射介質中。
為延長本文所闡述化合物之效應，通常期望減緩化合物自皮下或肌內注射之吸收。此可藉由使用具有較差水溶性之結晶或非晶形材料之液體懸浮液來實現。因此，化合物之吸收速率取決於其溶解速率，其進而可取決於晶體大小及結晶形式。或者，藉由將化合物溶解或懸浮於油性媒劑中來實現非經腸投與之化合物形式之延遲吸收。藉由在生物可降解聚合物(諸如聚乳酸-聚乙交酯)中形成化合物之微膠囊基質來製備可注射儲積形式。端視化合物對聚合物之比率及所採用之特定聚合物之性質，可控制化合物釋放之速率。其他生物可降解聚合物之實例包括聚(原酸酯)及聚(酸酐)。亦藉由將化合物包裹入與身體組織相容之脂質體或微乳液中來製備儲積可注射調配物。
用於經直腸或經陰道投與之組合物較佳為栓劑，其可藉由將本文所闡述之化合物與適宜非刺激性賦形劑或載劑(諸如可可脂、聚乙二醇或栓劑蠟)混合來製備，該等賦形劑或載劑在環境溫度下為固體但在體溫下為液體，且因此在直腸或陰道腔中融化且釋放活性化合物。
出於此目的，可採用任何溫和之不揮發性油，包括合成甘油單酯或甘油二酯。如同醫藥學上可接受之天然油類(諸如橄欖油或蓖麻油，尤其呈其聚氧乙基化形式)，脂肪酸(諸如油酸及其甘油酯衍生物)亦可用於製備可注射劑。該等油溶液或懸浮液亦可含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，諸如羧甲基纖維素或常用於調配包括乳液及懸浮液在內的醫藥學上可接受之劑型之類似分散劑。出於調配之目的，亦可使用其他常用之表面活性劑，諸如Tween、Span及常用於製造醫藥學上可接受之固體、液體或其他劑型之其他乳化劑或生物利用度增強劑。
本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物可以任何經口可接受之劑型經口投與，包括(但不限於)膠囊、錠劑、水性懸浮液或溶液。在供經口使用之錠劑之情形下，常用載劑包括乳糖及玉米澱粉。通常亦添加潤滑劑，諸如硬脂酸鎂。對於以膠囊形式經口投與而言，可用稀釋劑包括乳糖及乾玉米澱粉。當經口使用需要水性懸浮液時，則將活性成分與乳化劑及懸浮劑組合。若期望，亦可添加某些甜味劑、香味劑、矯味劑或著色劑。
或者，本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物可以栓劑形式投與以供經直腸投與。可藉由將劑與適宜無刺激性賦形劑混合來製備該等組合物，該賦形劑在室溫下為固體但在直腸溫度下為液體，且因此將在直腸中融化以釋放藥物。此類材料包括可可脂、蜂蠟及聚乙二醇。
用於經口投與之固體劑型包括膠囊、錠劑、丸劑、粉末及顆粒。在此類固體劑型中，將活性化合物與以下混合：至少一種惰性之醫藥學上可接受之賦形劑或載劑，諸如檸檬酸鈉或磷酸氫鈣，及/或a)填充劑或增量劑，諸如澱粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇及矽酸，b)黏合劑，諸如羧甲基纖維素、海藻酸鹽、明膠、聚乙烯吡咯啶酮、蔗糖及阿拉伯膠，c)保濕劑，諸如甘油，d)崩解劑，諸如瓊脂、碳酸鈣、馬鈴薯或木薯澱粉、海藻酸、某些矽酸鹽及碳酸鈉，e)緩溶劑，諸如石蠟，f)吸收促進劑，諸如四級銨化合物，g)潤濕劑，諸如鯨蠟醇及甘油單硬脂酸酯，h)吸收劑，諸如高嶺土(kaolin)及膨潤土，及i)潤滑劑，諸如滑石、硬脂酸鈣、硬脂酸鎂、固體聚乙二醇、月桂基硫酸鈉，及其混合物。在膠囊、錠劑及丸劑之情形下，劑型亦可包含緩衝劑。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。錠劑、糖衣錠、膠囊、丸劑及顆粒之固體劑型可製備有包衣及包殼，諸如腸溶包衣及醫藥調配技術中所熟知之其他包衣。其可視情況含有遮光劑，且亦可具有視情況以延遲方式僅或優先在腸道的某一部分中釋放活性成分之組成。可使用之包埋組合物之實例包括聚合物質及蠟。在使用諸如乳糖(lactose或milk sugar)以及高分子量聚乙二醇及諸如此類等賦形劑之軟質及硬質填充明膠膠囊中，亦可採用相似類型之固體組合物作為填充劑。
本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物亦可外用投與，尤其是在治療靶標包括能藉由外用施加易於達到之區域或器官時，包括眼睛、皮膚或下腸道之疾病。易於製備針對該等區域或器官中之每一者之適宜外用調配物。
下腸道之外用施加可以直腸栓劑調配物(參見上文)或以適宜灌腸劑調配物來實現。亦可使用外用經皮貼劑。
對於外用施加，可將所提供之醫藥學上可接受之組合物調配於適宜軟膏中，該軟膏含有懸浮或溶解於一或多種載劑中之活性組分。其他外用劑型包括軟膏、糊劑、乳霜、洗劑、凝膠、粉末、溶液、噴霧、吸入劑或貼劑。用於外用投與本文所闡述之化合物之載劑包括(但不限於)礦物油、液體石蠟脂、白石蠟脂、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟及水。或者，可將所提供之醫藥學上可接受之組合物調配於適宜洗劑或乳霜中，該洗劑或乳霜含有懸浮或溶解於一或多種醫藥學上可接受之載劑中的活性組分。適宜載劑包括(但不限於)礦物油、去水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、鯨蠟酯蠟、鯨蠟硬脂醇、2-辛基十二烷醇、苯甲醇及水。視需要，可在無菌條件下將活性組分與醫藥學上可接受之載劑及任何所需防腐劑或緩衝劑混合。吸收增強劑亦可用於增加化合物穿過皮膚之通量。可藉由提供速率控制膜或藉由將化合物分散於聚合物基質或凝膠中(例如在外用施加之經皮貼劑中)來控制速率。
對於眼部使用而言，可將所提供之醫藥學上可接受之組合物調配成於等滲、pH經調整之無菌鹽水中之微粉化懸浮液，或較佳地調配成於等滲、pH經調整之無菌鹽水中之溶液，其含有或不含防腐劑(諸如苯扎氯銨)。或者，對於眼部使用而言，可將醫藥學上可接受之組合物調配於軟膏(諸如石蠟脂)中。
本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物亦可藉由鼻用氣溶膠或吸入投與。此類組合物係根據醫藥調配技術中所熟知之技術來製備且可製備成於鹽水中之溶液，其採用苯甲醇或其他適宜防腐劑、吸收促進劑(用以增強生物利用度)、碳氟化合物及/或其他習用增溶劑或分散劑。
最佳地，本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物經調配用於經口投與。此類調配物可與或不與食物一起投與。在一些實施例中，本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物不與食物一起投與。在其他實施例中，本文所闡述之醫藥學上可接受之組合物與食物一起投與。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之組合物的本文所闡述化合物之量將端視於所治療之宿主、特定投與模式而變化。較佳地，所提供之組合物應經調配使得可向接受該等組合物之患者投與0.01 - 100 mg/kg體重/天劑量之抑制劑。
可使用用於經口投與之液體劑型，且包括(但不限於)醫藥學上可接受之乳液、微乳液、溶液、懸浮液、糖漿及酏劑。除活性化合物以外，液體劑型亦可含有此項技術中常用之惰性稀釋劑，諸如水或其他溶劑、增溶劑及乳化劑，諸如乙醇、異丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、二甲基甲醯胺、油類(特定而言棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄欖油、蓖麻油及芝麻油)、甘油、四氫糠醇、聚乙二醇及去水山梨醇之脂肪酸酯，及其混合物。
亦應理解，針對任何特定患者之具體劑量及治療方案將取決於多種因素，包括所採用具體化合物之活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、投與時間、排泄速率、藥物組合及治療醫師之判斷以及所治療特定疾病之嚴重程度。本文所闡述之化合物在組合物中之量亦將取決於組合物中之特定化合物。
端視於欲治療之特定疾患或疾病而定，通常投與用以治療該疾患之其他治療劑可與本文所闡述之化合物及組合物組合投與。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或疾患之其他治療劑被稱為「適於所治療之疾病或疾患」。
在某些實施例中，所提供之組合或其組合物係與另一治療劑組合投與。
本文所闡述之組合亦可組合之劑的實例包括(但不限於)：用於阿茲海默氏病之治療，諸如Aricept
®及Excelon
®；用於HIV之治療，諸如利托那韋(ritonavir)；用於帕金森氏病(Parkinson’s Disease)之治療，諸如L-DOPA/卡比多巴(carbidopa)、恩他卡朋(entacapone)、羅平尼洛(ropinrole)、普拉克索(pramipexole)、溴隱亭(bromocriptine)、培高利特(pergolide)、苯海索(trihexephendyl)及金剛烷胺；用於治療多發性硬化(MS)之劑，諸如β干擾素(例如Avonex
®及Rebif
®)、Copaxone
®及米托蒽醌(mitoxantrone)；用於氣喘之治療，諸如沙丁胺醇(albuterol)及Singulair
®；用於治療精神分裂症之劑，諸如再普樂(zyprexa)、維思通(risperdal)、思瑞康(seroquel)及氟派醇(haloperidol)；抗炎劑，諸如皮質類固醇、TNF阻斷劑、IL-1 RA、硫唑嘌呤(azathioprine)、環磷醯胺及磺胺塞拉金(sulfasalazine)；免疫調節劑及免疫抑制劑，諸如環孢素(cyclosporine)、他克莫司(tacrolimus)、雷帕黴素(rapamycin)、嗎替麥考酚酯(mycophenolate mofetil)、干擾素、皮質類固醇、環磷醯胺、硫唑嘌呤及磺胺塞拉金；神經營養因子，諸如乙醯膽鹼酯酶抑制劑、MAO抑制劑、干擾素、抗驚厥藥、離子通道阻斷劑、利蘆噻唑(riluzole)及抗帕金森病劑；用於治療心血管疾病之劑，諸如β-阻斷劑、ACE抑制劑、利尿劑、硝酸鹽、鈣通道阻斷劑及他汀類藥物(statin)；用於治療肝病之劑，諸如皮質類固醇、消膽胺(cholestyramine)、干擾素及抗病毒劑；用於治療血液病症之劑，諸如皮質類固醇、抗白血病劑及生長因子；延長或改善藥物動力學之劑，諸如細胞色素P450抑制劑(亦即代謝破壞抑制劑)及CYP3A4抑制劑(例如酮康唑(ketokenozole)及利托那韋)；及用於治療免疫缺失病症之劑，諸如γ球蛋白。
在某些實施例中，本文所闡述之組合療法或其醫藥學上可接受之組合物係與單株抗體或siRNA治療劑組合投與。
彼等其他劑可與所提供之組合療法分開投與作為多劑量方案之一部分。或者，彼等劑可為單一劑型之一部分，其與本文所闡述之化合物一起混合於單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一定時間段內、通常彼此在五小時內呈遞。
如本文所用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指同時或依序投與根據本發明之治療劑。舉例而言，本文所闡述之組合可與另一治療劑同時或依序以分開之單位劑型或一起以單一單位劑型投與。
存在於本文所闡述組合物中之其他治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中之其他治療劑之量將在包含該劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常所存在量之約50%至100%之範圍內。
在一個實施例中，組合物可包括化合物
1及一或多種其他治療劑。治療劑可與化合物
1一起投與，或可在化合物
1投與之前或之後投與。適宜治療劑進一步詳細闡述於下文中。在某些實施例中，化合物
1可在治療劑之前長達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5,小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。在其他實施例中，化合物
1可在治療劑之後長達5分鐘、10分鐘、15分鐘、30分鐘、1小時、2小時、3小時、4小時、5,小時、6小時、7小時、8小時、9小時、10小時、11小時、12小時、13小時、14小時、15小時、16小時、17小時或18小時投與。
在另一實施例中，治療發炎性腸病(包括克隆氏病或潰瘍性結腸炎)之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種其他治療劑。此類其他治療劑可為小分子或重組生物劑，且包括(例如)氯倍他索(clobetasol)、胺甲喋呤(methotrexate)、Humira®、Stelara®、曲安奈德(triamcinolone)、優特克單抗(ustekinumab)、阿達木單抗(adalimumab)、Cosentyx®、Remicade®、Taltz®、Skyrizi®、Tremfya®、依那西普(etanercept)、Ilumya®、Avsola®、古塞庫單抗(guselkumab)、Inflectra®、艾克珠單抗(ixekizumab)、Renflexis®、瑞薩珠單抗(risankizumab)、蘇金單抗(secukinumab)、替卓珠單抗(tildrakizumab)、乙酸氟輕松(fluocinonide)、曲安奈德、Elocon®、鈣泊三醇(calcipotriene)、莫米松(mometasone)、Clobex®、Dovonex®、普賴松(prednisone)、地奈德(desonide)、氫化可體松(hydrocortisone)、Soriatane®、Taclonex®、Tazorac®、Acitretin®、Cyclosporine®、倍他米松(betamethasone)、倍他米松/鈣泊三醇、鹵倍他索(halobetasol)、Temovate®、Kenalog®、Kenalog-40®、Neoral®、Desoximetasone®、Fluocinonide-E®、Otrexup®、Trexall®、煤焦油、Enstilar®、氟輕松(fluocinolone)、他扎羅汀(tazarotene)、Topicort®、骨化三醇(calcitriol)、Cortizone-10®、地塞米松(dexamethasone)、Kenalog-10®、Locoid®、甲基普賴蘇濃(methylprednisolone)、普賴蘇濃、Rasuvo®、RediTrex®、Taclonex Scalp®、他克莫司、Triderm®、Vanos®、Vectical®、Acthar®、Ala-Cort®、Ala-Scalp®、Ala-Scalp HP®、阿氯米松(alclometasone)、乳酸銨/鹵倍他索、Aquanil HC®、Aristocort A®、Aristocort R®、Aristospan®、Beta HC®、Bioelements Immediate Comfort®、Caldecort®、Cinolar®、Clinacort®、Cloderm®、Cordran®、Cordran Tape®、Cortizone-5®、Dermarest Plus Anti-Itch®、Dermovate®、Dermtex HC®、雙氟拉松(diflorasone)、氟氫縮松(flurandrenolide)、Gengraf®、Halog®、英利昔單抗(infliximab)、Itch-X Lotion®、Locoid Lipocream®、NuCort®、Olux®、Olux-E®、Oxsoralen-Ultra®、Pandel®、Psoriasin®、Sarnol-HC®、Sernivo®、Synalar®、Texacort®、Trianex®、Tritocin®、U-Cort®、Abrilada®、安西奈德(amcinonide)、Amjevita®、乳酸銨/脲、Analpram-HC®、Analpram E®、Anthraforte®、地蒽酚(anthralin)、Anthrascalp®、Apexicon®、ApexiCon E®、Balnetar®、Betatar Gel®、泊達魯單抗(brodalumab)、Bryhali®、Calcitrene®、Capex®、Carb-O-Lac5®、Carb-O-Lac HP®、Clobevate®、氯可托龍(clocortolone)、Clodan®、煤焦油/柳酸/硫、煤焦油/柳酸、Cordran SP®、Cormax®、Cormax Scalp®、促皮質素、Cutar®、Cyclocort®、Cyltezo®、Derma-Smoothe/FS®、Derma-Smoothe®/ FS (身體油)、Derma-Smoothe®/ FS (頭皮)、Dermatop®、Desonate®、DesOwen®、DHS Tar Shampoo®、Doak Tar®、Dritho-Scalp®、Drithocreme®、Duobrii®、Elta Tar®、Embeline®、Embeline E®、Epifoam®、Estar®、Fototar®、H.P. Acthar Gel®、Hadlima®、哈西奈德(halcinonide)、鹵倍他索/他扎羅汀、Halonate®、HC Pram®、Hulio®、氫化可體松/普莫卡因(pramoxine)、羥基脲、Hyrimoz®、Impoyz®、Ionil T®、Ixifi®、Kalosar®、Kerasal Ultra 20®、LoKara®、Medotar®、甲氧沙林(methoxsalen)、MG217 Medicated Tar®、Neutrogena T®/Derm、Neutrogena T®/Gel、Nolix®、Novacort®、Oxipor VHC®、Pramosone®、潑尼卡酯(prednicarbate)、Proctofoam HC®、RA Acne®、Resinol®、間苯二酚、Scytera®、Siliq®、Sorilux®、Synalar Ointment®、Tarsum®、Theraplex T®、Tovet®、Ultralytic®、Ultralytic 2®、Ultravate®、Verdeso®、Wynzora®、Yusimry®、Zithranol®及Zithranol-RR®。
在另一實施例中，治療發炎性疾病、病症或疾患之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種其他治療劑。此類其他治療劑可為小分子或重組生物劑且包括(例如)乙醯胺酚(acetaminophen)、非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS) (諸如阿斯匹林(aspirin)、布洛芬(ibuprofen)、萘普生(naproxen)、依託度酸(etodolac) (Lodine®)及塞來昔布(celecoxib))、秋水仙鹼(Colcrys®)、皮質類固醇(諸如普賴松(prednisone)、普賴蘇濃(prednisolone)、甲基普賴蘇濃、氫化可體松(hydrocortisone)及諸如此類)、丙磺舒(probenecid)、別嘌呤醇、非布索坦(febuxostat) (Uloric®)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、抗瘧疾藥(諸如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、胺甲喋呤(methotrexate) (Rheumatrex®)、金鹽(諸如硫化葡糖金(Solganal®)、硫蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(auranofin) (Ridaura®))、D-青黴胺(D-penicillamine) (Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氮芥苯丁酸(chlorambucil) (Leukeran®)、環孢素(Sandimmune®)、來氟米特(leflunomide) (Arava®)及「抗TNF」劑(諸如依那西普(etanercept) (Enbrel®)、英利昔單抗(infliximab) (Remicade®)、戈利木單抗(golimumab) (Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(certolizumab pegol) (Cimzia®)及阿達木單抗(adalimumab) (Humira®))、「抗IL-1」劑(諸如阿那白滯素(anakinra) (Kineret®)及利納西普(rilonacept) (Arcalyst®))、卡那單抗(canakinumab) (Ilaris®)、抗Jak抑制劑(諸如托法替尼(tofacitinib))、抗體(諸如利妥昔單抗(rituximab) (Rituxan®))、「抗T細胞」劑(諸如阿巴西普(abatacept) (Orencia®))、「抗IL-6」劑(諸如托珠單抗(tocilizumab) (Actemra®))、雙氯芬酸(diclofenac)、可體松(cortisone)、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)、單株抗體(諸如他尼珠單抗(tanezumab))、抗凝劑(諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(warfarin) (Coumadin®))、止瀉藥(諸如地芬諾酯(diphenoxylate) (Lomotil®)及洛哌丁胺(loperamide) (Imodium®))、膽汁酸結合劑(諸如消膽胺)、阿洛司瓊(alosetron) (Lotronex®)、魯比前列酮(lubiprostone) (Amitiza®)、輕瀉劑(諸如鎂乳(Milk of Magnesia)、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®)、抗膽鹼能藥或鎮痙藥(諸如雙環維林(dicyclomine) (Bentyl®)、Singulair®)、β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、異丙喘寧(metaproterenol) (Alupent®)、乙酸吡布特羅(pirbuterol acetate) (Maxair®)、硫酸特布他林(terbutaline sulfate) (Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(salmeterol xinafoate) (Serevent®)及福莫特羅(formoterol) (Foradil®))、抗膽鹼能劑(諸如異丙托溴銨(ipratropium bromide) (Atrovent®)及噻托溴銨(tiotropium) (Spiriva®))、吸入皮質類固醇(諸如二丙酸倍氯米松(beclomethasone dipropionate) (Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(triamcinolone acetonide) (Azmacort®)、莫米松(mometasone) (Asthmanex®)、布地奈德(budesonide) (Pulmocort®)及氟尼縮松(flunisolide) (Aerobid®))、Afviar®、Symbicort®、Dulera®、色甘酸鈉(cromolyn sodium) (Intal®)、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(theophylline) (Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)、IgE抗體(諸如奧馬珠單抗(omalizumab) (Xolair®))、核苷反轉錄酶抑制劑(諸如齊多夫定(zidovudine) (Retrovir®)、阿巴卡韋(abacavir) (Ziagen®)、阿巴卡韋/拉米夫定(lamivudine) (Epzicom®)、阿巴卡韋/拉米夫定/齊多夫定(Trizivir®)、地達諾新(didanosine) (Videx®)、恩曲他濱(emtricitabine) (Emtriva®)、拉米夫定(Epivir®)、拉米夫定/齊多夫定(Combivir®)、司他夫定(stavudine) (Zerit®)及扎西他濱(zalcitabine) (Hivid®))、非核苷反轉錄酶抑制劑(諸如地拉夫定(delavirdine) (Rescriptor®)、依法韋侖(efavirenz) (Sustiva®)、奈韋拉平(nevairapine) (Viramune®)及依曲韋林(etravirine) (Intelence®))、核苷酸反轉錄酶抑制劑(諸如替諾福韋(tenofovir) (Viread®))、蛋白酶抑制劑(諸如安普那韋(amprenavir) (Agenerase®)、阿扎那韋(atazanavir) (Reyataz®)、達如那韋(darunavir) (Prezista®)、呋山那韋(fosamprenavir) (Lexiva®)、茚地那韋(indinavir) (Crixivan®)、洛匹那韋(lopinavir)及利托那韋(Kaletra®))、奈非那韋(nelfinavir) (Viracept®)、利托那韋(Norvir®)、沙奎那韋(saquinavir) (Fortovase®或Invirase®)及替拉那韋(tipranavir) (Aptivus®)、進入抑制劑(諸如恩夫韋肽(enfuvirtide) (Fuzeon®)及馬拉維洛(maraviroc) (Selzentry®))、整合酶抑制劑(諸如雷特格韋(raltegravir) (Isentress®)、多柔比星(doxorubicin) (Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(vincristine) (Oncovin®)、硼替佐米(bortezomib) (Velcade®)及地塞米松(dexamethasone) (Decadron ®)與雷利竇邁(lenalidomide) (Revlimid ®)之組合)或其任何組合。
在另一實施例中，治療類風濕性關節炎之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS) (諸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、氫化可體松及諸如此類)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、抗瘧疾藥(諸如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、胺甲喋呤(Rheumatrex®)、金鹽(諸如硫化葡糖金(Solganal®)、硫蘋果酸金(Myochrysine®)及金諾芬(Ridaura®))、D-青黴胺(Depen®或Cuprimine®)、硫唑嘌呤(Imuran®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、氮芥苯丁酸(Leukeran®)、環孢素(Sandimmune®)、來氟米特(Arava®)及「抗TNF」劑(諸如依那西普(Enbrel®)、英利昔單抗(Remicade®)、戈利木單抗(Simponi®)、聚乙二醇化賽妥珠單抗(Cimzia®)及阿達木單抗(Humira®))、「抗IL-1」劑(諸如阿那白滯素(Kineret®)及利納西普(Arcalyst®))、抗體(諸如利妥昔單抗(Rituxan®))、「抗T細胞」劑(諸如阿巴西普(Orencia®))及「抗IL-6」劑(諸如托珠單抗(Actemra®))。
在一些實施例中，治療骨關節炎之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：乙醯胺酚、非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS) (諸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、雙氯芬酸、可體松、玻尿酸(Synvisc®或Hyalgan®)及單株抗體(諸如他尼珠單抗)。
在一些實施例中，治療皮膚型紅斑狼瘡或全身性紅斑狼瘡之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：乙醯胺酚、非類固醇抗發炎性藥物(NSAIDS) (諸如阿斯匹林、布洛芬、萘普生、依託度酸(Lodine®)及塞來昔布)、皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇濃、甲基普賴蘇濃、氫化可體松及諸如此類)、抗瘧疾藥(諸如羥基氯喹(Plaquenil®)及氯喹(Aralen®))、環磷醯胺(Cytoxan®)、胺甲喋呤(Rheumatrex®)、硫唑嘌呤(Imuran®)及抗凝劑(諸如肝素(Calcinparine®或Liquaemin®)及華法林(Coumadin®))。
在一些實施例中，治療克隆氏病、潰瘍性結腸炎或發炎性腸病之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：美沙拉明(mesalamine) (Asacol®)、磺胺塞拉金(Azulfidine®)、止瀉藥(諸如地芬諾酯(Lomotil®)及洛哌丁胺(Imodium®))、膽汁酸結合劑(諸如消膽胺)、阿洛司瓊(Lotronex®)、魯比前列酮(Amitiza®)、輕瀉劑(諸如鎂乳、聚乙二醇(MiraLax®)、Dulcolax®、Correctol®及Senokot®)及抗膽鹼能藥或鎮痙藥(諸如雙環維林(Bentyl®))、抗TNF療法、類固醇及抗生素(諸如甲硝唑(Flagyl)或環丙沙星(ciprofloxacin))。
在一些實施例中，治療氣喘之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：Singulair®、β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、異丙喘寧(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®))、抗膽鹼能劑(諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托溴銨(Spiriva®))、吸入皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®)、色甘酸鈉(Intal®)、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)及IgE抗體(諸如奧馬珠單抗(Xolair®))。
在一些實施例中，治療COPD之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：β-2促效劑(諸如沙丁胺醇(Ventolin® HFA、Proventil® HFA)、左旋沙丁胺醇(Xopenex®)、異丙喘寧(Alupent®)、乙酸吡布特羅(Maxair®)、硫酸特布他林(Brethaire®)、昔萘酸沙美特羅(Serevent®)及福莫特羅(Foradil®))、抗膽鹼能劑(諸如異丙托溴銨(Atrovent®)及噻托溴銨(Spiriva®))、甲基黃嘌呤(諸如茶鹼(Theo-Dur®、Theolair®、Slo-bid®、Uniphyl®、Theo-24®)及胺茶鹼)、吸入皮質類固醇(諸如普賴松、普賴蘇濃、二丙酸倍氯米松(Beclovent®、Qvar®及Vanceril®)、曲安奈德(Azmacort®)、莫米松(Asthmanex®)、布地奈德(Pulmocort®)、氟尼縮松(Aerobid®)、Afviar®、Symbicort®及Dulera®)。
在另一實施例中，治療血液惡性病之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，治療實體腫瘤之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑及其組合。
在另一實施例中，治療血液惡性病之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及Hedgehog (Hh)信號傳導路徑抑制劑。在一些實施例中，血液惡性病為DLBCL (Ramirez等人，「Defining causative factors contributing in the activation of hedgehog signaling in diffuse large B-cell lymphoma」 Leuk. Res. (2012)，7月17日在線發表，且係以全文引用的方式併入本文中)。
在另一實施例中，治療瀰漫性大B細胞淋巴瘤(DLBCL)之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：利妥昔單抗(Rituxan®)、環磷醯胺(Cytoxan®)、多柔比星(Hydrodaunorubicin®)、長春新鹼(Oncovin®)、普賴松、hedgehog信號傳導抑制劑及其組合。
在另一實施例中，治療多發性骨髓瘤之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及一或多種選自以下之其他治療劑：硼替佐米(Velcade®)及地塞米松(Decadron®)、hedgehog信號傳導抑制劑、BTK抑制劑、JAK/泛JAK抑制劑、TYK2抑制劑、PI3K抑制劑、SYK抑制劑與雷利竇邁(Revlimid®)之組合。
在另一實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及BTK抑制劑，其中該疾病係選自發炎性腸病、關節炎、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、血管炎、特發性血小板減少紫瘢症(ITP)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、骨關節炎、斯蒂爾氏病(Still’s disease)、幼年型關節炎、糖尿病、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎(Hashimoto’s thyroiditis)、奧德氏甲狀腺炎(Ord’s thyroiditis)、格雷夫斯氏病、自體免疫性甲狀腺炎、薛格連氏症候群、多發性硬化、全身性硬化、神經萊姆病(Lyme neuroborreliosis)、格林-巴利症候群(Guillain-Barre syndrome)、急性瀰漫性腦脊髓炎、艾迪森氏病、斜視性眼陣攣-肌陣攣症候群、強直性脊柱炎、抗磷脂抗體症候群、再生障礙性貧血、自體免疫性肝炎、自體免疫性胃炎、惡性貧血、乳糜瀉、古巴士德氏症候群(Goodpasture’s syndrome)、特發性血小板減少紫瘢症、視神經炎、硬皮症、原發性膽汁性硬化、賴特氏症候群(Reiter’s syndrome)、高安氏動脈炎(Takayasu’s arteritis)、顳動脈炎、溫自體免疫溶血性貧血、韋格納氏肉芽腫病、牛皮癬、全身脫毛、貝賽特氏病、慢性疲勞、自主神經障礙、膜性腎小球性腎病變、子宮內膜異位症、間質性膀胱炎、尋常天疱瘡、大疱性類天疱瘡、神經性肌強直、硬皮症、外陰痛、過度增殖性疾病、移植器官或組織排斥、獲得性免疫缺失症候群(AIDS，亦稱為HIV)、1型糖尿病、移植物抗宿主病、移植、轉輸、過敏反應、過敏(例如對植物花粉、乳膠、藥物、食物、昆蟲毒素、動物毛髮、動物皮屑、塵蟎或蟑螂萼過敏)、I型過敏性、過敏性結膜炎、過敏性鼻炎及異位性皮膚炎、氣喘、闌尾炎、異位性皮膚炎、氣喘、過敏症、眼瞼炎、細支氣管炎、支氣管炎、黏液囊炎、子宮頸炎、膽管炎、膽囊炎、慢性移植物排斥、結腸炎、結膜炎、克隆氏病、膀胱炎、淚腺炎、皮膚炎、皮肌炎、腦炎、心內膜炎、子宮內膜炎、腸炎、小腸結腸炎、上髁炎、附睪炎、筋膜炎、纖維組織炎、胃炎、胃腸炎、亨-舒二氏紫瘢病、肝炎、化膿性汗腺炎、免疫球蛋白A腎病變、間質性肺病、喉炎、乳腺炎、腦膜炎、脊髓炎、心肌炎、肌炎、腎炎、卵巢炎、睪丸炎、骨炎、耳炎、胰臟炎、腮腺炎、心包炎、腹膜炎、咽炎、胸膜炎、靜脈炎、肺炎(pneumonitis)、肺炎(pneumonia)、多肌炎、直腸炎、前列腺炎、腎盂腎炎、鼻炎、耳咽管炎、鼻竇炎、口炎、滑膜炎、肌腱炎、扁桃腺炎、潰瘍性結腸炎、眼色素層炎、陰道炎、血管炎或外陰炎、B細胞增殖性病症(例如瀰漫性大B細胞淋巴瘤、濾泡性淋巴瘤、慢性淋巴球性淋巴瘤、慢性淋巴球性白血病、急性淋巴球性白血病、B細胞前淋巴球性白血病、淋巴漿細胞性淋巴瘤/瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症(Waldenstrom macroglobulinemia)、脾邊緣區淋巴瘤、多發性骨髓瘤(亦稱為漿細胞骨髓瘤)、非霍奇金氏淋巴瘤(non-Hodgkin’s lymphoma)、霍奇金氏淋巴瘤、漿細胞瘤、結節外邊緣區B細胞淋巴瘤、結節邊緣區B細胞淋巴瘤、外套細胞淋巴瘤、縱膈(胸腺)大B細胞淋巴瘤、血管內大B細胞淋巴瘤、原發性積液淋巴瘤、柏基特氏淋巴瘤(Burkitt lymphoma)/白血病或淋巴瘤樣肉芽腫病)、乳癌、前列腺癌或肥大細胞癌(例如肥大細胞瘤、肥大細胞白血病、肥大細胞肉瘤、全身性肥大細胞增多症)、骨癌、結腸直腸癌、胰臟癌、骨及關節疾病(包括(但不限於)類風濕性關節炎、血清陰性脊椎關節病變(包括關節黏連性脊椎炎、牛皮癬性關節炎及賴特氏病(Reiter’s disease))、貝賽特氏病、薛格連氏症候群、全身性硬化、骨質疏鬆症、骨癌、骨轉移)、血栓栓塞性病症(例如心肌梗塞、心絞痛、血管成形術後再閉塞、血管成形術後再狹窄、主動脈冠狀動脈旁路術後再閉塞、主動脈冠狀動脈旁路術後再狹窄、中風、短暫缺血、周邊動脈阻塞性病症、肺栓塞、深靜脈血栓形成)、發炎性盆腔疾病、尿道炎、皮膚曬傷、鼻竇炎、肺炎、腦炎、腦膜炎、心肌炎、腎炎、骨髓炎、肌炎、肝炎、胃炎、腸炎、皮膚炎、牙齦炎、闌尾炎、胰臟炎、膽囊炎、無γ球蛋白血症、牛皮癬、過敏症、克隆氏病、腸躁激症候群、潰瘍性結腸炎、薛格連氏病(Sjogren’s disease)、組織移植物排斥、移植器官超急性排斥、氣喘、過敏性鼻炎、慢性阻塞性肺病(COPD)、自體免疫性多腺疾病(亦稱為自體免疫性多腺症候群)、自體免疫性脫髮、惡性貧血、腎小球性腎炎、皮肌炎、多發性硬化、硬皮症、血管炎、自體免疫溶血及血小板減少狀態、古巴士德氏症候群、動脈粥樣硬化、艾迪森氏病、帕金森氏病、阿茲海默氏病、糖尿病、敗血性休克、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡(SLE)、類風濕性關節炎、牛皮癬性關節炎、幼年型關節炎、骨關節炎、慢性特發性血小板減少紫瘢症、瓦爾登斯特倫氏巨球蛋白血症、重症肌無力、橋本氏甲狀腺炎、異位性皮膚炎、退化性關節病、白斑病、自體免疫性垂體功能減退、格林-巴利症候群、貝賽特氏病、硬皮症、蕈樣真菌病、急性發炎性反應(諸如急性呼吸窘迫症候群及缺血/再灌注損傷)及格雷夫斯氏病。
在另一實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及PI3K抑制劑，其中該疾病係選自癌症、神經退化性病症、血管生成病症、病毒性疾病、自體免疫性疾病、發炎性病症、激素相關疾病、與器官移植相關之疾患、免疫缺失病症、破壞性骨病症、增殖性病症、傳染病、與細胞死亡相關之疾患、凝血酶誘導之血小板聚集、慢性骨髓性白血病(CML)、慢性淋巴球性白血病(CLL)、肝病、涉及T細胞活化之病理性免疫疾患、心血管病症及CNS病症。
在另一實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及PI3K抑制劑，其中該疾病選自良性或惡性腫瘤、腦、腎臟(例如腎細胞癌(RCC))、肝臟、腎上腺、膀胱、乳房、胃、胃腫瘤、卵巢、結腸、直腸、前列腺、胰臟、肺、陰道、子宮內膜、子宮頸、睪丸、泌尿生殖道、食管、喉、皮膚、骨或甲狀腺之癌或實體腫瘤、肉瘤、神經膠母細胞瘤、神經母細胞瘤、多發性骨髓瘤或胃腸癌(尤其結腸癌或結腸直腸腺瘤)或頭頸腫瘤、表皮過度增殖、牛皮癬、前列腺增生、贅瘤形成、上皮特徵贅瘤形成、腺瘤、腺癌、角質棘皮瘤、表皮樣癌、大細胞癌、非小細胞肺癌、淋巴瘤(包括例如非霍奇金氏淋巴瘤(NHL)及霍奇金氏淋巴瘤(亦稱作霍奇金氏或霍奇金氏病))、乳房癌、濾泡癌、未分化癌、乳頭狀癌、精原細胞瘤、黑色素瘤或白血病、包括考登症候群(Cowden syndrome)、萊-杜二氏病(Lhermitte-Dudos disease)及班-佐二氏症候群(Bannayan-Zonana syndrome)之疾病或PI3K/PKB路徑異常活化之疾病、任何類型或成因之氣喘(包括固有(非過敏性)氣喘及非固有(過敏性)氣喘二者、輕度氣喘、中度氣喘、重度氣喘、支氣管炎氣喘、運動誘發之氣喘、職業性氣喘及細菌感染後誘發之氣喘)、急性肺損傷(ALI)、成人/急性呼吸窘迫症候群(ARDS)、慢性阻塞性肺、氣道或肺病(COPD、COAD或COLD)(包括慢性支氣管炎或與其相關之呼吸困難、肺氣腫)以及隨其他藥物療法(特定而言其他吸入藥物療法)發生之氣道超敏反應加劇、任何類型或成因之支氣管炎(包括(但不限於)急性、花生仁吸入性(arachidic)、卡他性(catarrhal)、格魯布性(croupus)、慢性或結核性支氣管炎)、任何類型或成因之塵肺病(一種發炎性、通常為職業性的肺病，無論慢性或急性均常常伴有氣道阻塞且由反覆吸入粉塵而引發)(包括例如鋁塵肺、炭塵肺、石棉塵肺、石末塵肺、毛髮塵肺、鐵塵肺、矽塵肺、煙草塵肺及棉塵肺)、呂弗勒氏症候群(Loffler's syndrome)、嗜伊紅球性肺炎、寄生性(特定而言後生動物)感染(包括熱帶嗜伊紅球增多症)、支氣管肺麴菌病、結節性多動脈炎(包括丘格-斯特勞斯症候群(Churg-Strauss syndrome))、嗜伊紅球性肉芽腫及由藥物-反應引發之影響氣道之嗜伊紅球相關病症、牛皮癬、接觸性皮膚炎、異位性皮膚炎、斑禿、多形性紅斑、疱疹樣皮膚炎、硬皮症、白斑病、過敏性血管炎、蕁麻疹、大疱性類天疱瘡、紅斑狼瘡、天疱瘡、後天性水疱性表皮鬆解症、結膜炎、乾燥性角膜結膜炎及春季結膜炎、影響鼻子之疾病(包括過敏性鼻炎)及涉及自體免疫反應或具有自體免疫組分或病因之發炎性疾病，包括自體免疫性血液病症(例如溶血性貧血、再生障礙性貧血、純紅血球性貧血及特發性血小板減少症)、皮膚型紅斑狼瘡、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、多軟骨炎、硬皮症、韋格納氏肉芽腫病、皮肌炎、慢性活動型肝炎、重症肌無力、史蒂文-約翰遜症候群、特發性口炎性腹瀉、自體免疫發炎性腸病(例如潰瘍性結腸炎及克隆氏病)、內分泌眼病變、格雷夫斯氏病、類肉瘤病、肺泡炎、慢性過敏性肺炎、多發性硬化、原發性膽汁性硬化、眼色素層炎(前眼色素層炎及後眼色素層炎)、乾燥性角膜結膜炎及春季角膜結膜炎、間質性肺纖維化、牛皮癬性關節炎及腎小球性腎炎(伴有及不伴腎病症候群，例如包括特發性腎病症候群或微小病變腎病變、再狹窄、心臟肥大、動脈粥樣硬化、心肌梗塞、缺血性中風及鬱血性心臟衰竭、阿茲海默氏病、帕金森氏病、肌肉萎縮性脊髓側索硬化症、亨廷頓氏病(Huntington's disease)及腦缺血以及由創傷性損傷、麩胺酸鹽神經毒性及低氧引起的神經退化性疾病。
在一些實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與化合物
1及Bcl-2抑制劑，其中該疾病為發炎性病症、自體免疫病症、增殖性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症。在一些實施例中，病症為增殖性病症、狼瘡或狼瘡性腎炎。在一些實施例中，增殖性病症為慢性淋巴球性白血病、瀰漫性大B細胞淋巴瘤、霍奇金氏病、小細胞肺癌、非小細胞肺癌、骨髓發育不良症候群、淋巴瘤、血液贅瘤或實體腫瘤。
在一些實施例中，治療疾病或減輕其嚴重程度之方法可包括向有需要之患者投與TYK2假激酶(JH2)結構域結合化合物及TYK2激酶(JH1)結構域結合化合物。在一些實施例中，疾病為自體免疫病症、發炎性病症、增殖性病症、內分泌病症、神經病症或與移植相關之病症。在一些實施例中，JH2結合化合物為化合物
1。其他適宜JH2結構域結合化合物包括WO2014074660A1、WO2014074661A1、WO2015089143A1中所闡述之彼等化合物，該等案件各自之全文係以引用的方式併入本文中。適宜JH1結構域結合化合物包括WO2015131080A1中所闡述之彼等化合物，該案件之全文係以引用的方式併入本文中。
根據一個實施例，抑制生物樣品中之蛋白激酶活性之方法可包括使該生物樣品與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
根據另一實施例，抑制生物樣品中之TYK2或其突變體活性之方法可包括使該生物樣品與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。在某些實施例中，不可逆地抑制生物樣品中之TYK2或其突變體活性之方法可包括使該生物樣品與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物接觸之步驟。
在另一實施例中，闡述相對於JAK1、JAK2及JAK3中之一或多者選擇性地抑制TYK2之方法。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之2倍以上。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之5倍以上。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之10倍以上。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之50倍以上。在一些實施例中，本文所闡述化合物之選擇性係JAK1/2/3之100倍以上。
如本文所用，術語「生物樣品」包括(但不限於)細胞培養物或其提取物；自哺乳動物或其提取物中獲得之生檢材料；及血液、唾液、尿液、糞便、精液、淚液或其他體液或其提取物。
抑制生物樣品中之TYK2 (或其突變體)活性可用於熟習此項技術者已知之多種目的。此類目的之實例包括(但不限於)輸血、器官移植、生物試樣儲存及生物分析。
在另一實施例中，抑制患者體內之蛋白激酶活性之方法可包括向該患者投與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。
根據另一實施例，抑制患者體內之TYK2或其突變體活性之方法可包括向該患者投與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。根據某些實施例，可逆地或不可逆地抑制患者體內之一或多種TYK2或其突變體活性之方法可包括向該患者投與本文所闡述之化合物或包含該化合物之組合物的步驟。在其他實施例中，用於治療有需要之患者的由TYK2或其突變體介導之病症之方法可包括向該患者投與本文所闡述之化合物或其醫藥學上可接受之組合物的步驟。此類病症詳細地闡述於本文中。
端視於欲治療之特定疾患或疾病而定，通常投與以治療該疾患之其他治療劑亦可存於本文所闡述之組合物中。如本文所用，通常投與以治療特定疾病或疾患之其他治療劑被稱為「適於所治療之疾病或疾患」。
本文所闡述之化合物亦可有利地與其他治療性化合物組合使用。在一些實施例中，該等其他治療性化合物為抗增殖性化合物。此類抗增殖性化合物包括(但不限於)芳香酶抑制劑；抗雌激素；拓撲異構酶I抑制劑；拓撲異構酶II抑制劑；微管活性化合物；烷基化化合物；組織蛋白去乙醯酶抑制劑；誘導細胞分化過程之化合物；環加氧酶抑制劑；MMP抑制劑；mTOR抑制劑；抗贅瘤抗代謝藥物；鉑化合物；靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性之化合物及其他抗血管生成化合物；靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；戈那瑞林(gonadorelin)促效劑；抗雄激素；甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑；基質金屬蛋白酶抑制劑；雙膦酸鹽；生物反應調節劑；抗增殖性抗體；類肝素酶抑制劑；Ras致癌同種型之抑制劑；端粒酶抑制劑；蛋白酶體抑制劑；用於治療血液惡性病之化合物；靶向、降低或抑制Flt-3活性之化合物；Hsp90抑制劑，諸如來自Conforma Therapeutics之17-AAG (17-丙烯胺基格爾德黴素(allylaminogeldanamycin)，NSC330507)、17-DMAG (17-二甲基胺基乙基胺基-17-去甲氧基-格爾德黴素，NSC707545)、IPI-504、CNF1010、CNF2024、CNF1010；替莫唑胺(temozolomide) (Temodal
®)；驅動蛋白紡錘蛋白抑制劑，諸如來自GlaxoSmithKline之SB715992或SB743921，或來自CombinatoRx之戊烷脒(pentamidine)/氯丙嗪(chlorpromazine)；MEK抑制劑，諸如來自Array BioPharma之ARRY142886、來自AstraZeneca之AZD6244、來自Pfizer之PD181461及甲醯四氫葉酸(leucovorin)。如本文所用之術語「芳香酶抑制劑」係指抑制雌激素產生(例如受質雄烯二酮及睪固酮分別轉化成雌酮及雌二醇)之化合物。該術語包括(但不限於)類固醇、尤其為阿他美坦(atamestane)、依西美坦(exemestane)及福美司坦(formestane)，且特定而言為非類固醇、尤其為胺魯米特(aminoglutethimide)、羅穀亞胺(rogletimide)、吡啶并格魯米特(pyridoglutethimide)、曲洛司坦(trilostane)、睪內酯、酮康唑、伏氯唑(vorozole)、法曲唑(fadrozole)、阿那曲唑(anastrozole)及來曲唑(letrozole)。依西美坦係以商標名Aromasin™銷售。福美司坦係以商標名Lentaron™銷售。法曲唑係以商標名Afema™銷售。阿那曲唑係以商標名Arimidex™銷售。來曲唑係以商標名Femara™或Femar™銷售。胺魯米特係以商標名Orimeten™銷售。本文所闡述之組合可包括作為芳香酶抑制劑之化學治療劑，其尤其可用於治療激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雌激素」係指在雌激素受體水準上拮抗雌激素作用之化合物。該術語包括(但不限於)他莫昔芬(tamoxifen)、氟維司群(fulvestrant)、雷洛昔芬(raloxifene)及鹽酸雷洛昔芬。他莫昔芬係以商標名Nolvadex™銷售。鹽酸雷洛昔芬係以商標名Evista™銷售。氟維司群可以商標名Faslodex™投與。本文所闡述之組合可包括作為抗雌激素之化學治療劑，其尤其可用於治療雌激素受體陽性腫瘤，諸如乳房腫瘤。
如本文所用之術語「抗雄激素」係指能夠抑制雄激素之生物效應之任何物質，且包括(但不限於)比卡魯胺(bicalutamide) (Casodex™)。如本文所用之術語「戈那瑞林促效劑」包括(但不限於)阿巴瑞克(abarelix)、戈舍瑞林(goserelin)及乙酸戈舍瑞林。戈舍瑞林可以商標名Zoladex™投與。
如本文所用之術語「拓撲異構酶I抑制劑」包括(但不限於)托泊替康(topotecan)、吉馬替康(gimatecan)、伊立替康(irinotecan)、喜樹鹼(camptothecian)及其類似物、9-硝基喜樹鹼及巨分子喜樹鹼結合物PNU-166148。伊立替康可(例如)以其市售形式(例如以商標Camptosar™)投與。托泊替康係以商標名Hycamptin™銷售。
如本文所用之術語「拓撲異構酶II抑制劑」包括(但不限於)蒽環類，諸如多柔比星(包括脂質體調配物，諸如Caelyx™)、道諾黴素(daunorubicin)、泛艾黴素(epirubicin)、伊達比星(idarubicin)及奈莫柔比星(nemorubicin)、蒽醌類米托蒽醌及洛索蒽醌(losoxantrone)以及鬼臼毒素(podophillotoxine)依託泊苷(etoposide)及替尼泊苷(teniposide)。依託泊苷係以商標名Etopophos™銷售。替尼泊苷係以商標名VM 26-Bristol銷售。多柔比星係以商標名Acriblastin ™或Adriamycin™銷售。泛艾黴素係以商標名Farmorubicin™銷售。伊達比星係以商標名Zavedos™銷售。米托蒽醌係以商標名Novantron銷售。
術語「微管活性劑」係指微管穩定、微管去穩定化合物及微管蛋白(microtublin)聚合抑制劑，包括(但不限於)紫杉烷(taxane)，諸如太平洋紫杉醇(paclitaxel)及多西他賽(docetaxel)；長春花生物鹼(vinca alkaloid)，諸如長春鹼(vinblastine)或硫酸長春鹼、長春新鹼或硫酸長春新鹼及長春瑞濱(vinorelbine)；迪莫利德(discodermolide)；秋水仙鹼(cochicine)及埃博黴素(epothilone)及其衍生物。太平洋紫杉醇係以商標名Taxol™銷售。多西他賽係以商標名Taxotere™銷售。硫酸長春鹼係以商標名Vinblastin R.P™銷售。硫酸長春新鹼係以商標名Farmistin™銷售。
如本文所用之術語「烷基化劑」包括(但不限於)環磷醯胺、異環磷醯胺(ifosfamide)、美法侖(melphalan)或亞硝基脲(BCNU或Gliadel)。環磷醯胺係以商標名Cyclostin™銷售。異環磷醯胺係以商標名Holoxan™銷售。
術語「組織蛋白去乙醯酶抑制劑」或「HDAC抑制劑」係指抑制組織蛋白去乙醯酶且具有抗增殖性活性之化合物。此包括(但不限於)辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA)。
術語「抗贅瘤抗代謝藥物」包括(但不限於) 5-氟尿嘧啶或5-FU、卡培他濱(capecitabine)、吉西他濱(gemcitabine)、DNA去甲基化化合物(諸如5-氮雜胞苷及地西他濱(decitabine))、胺甲喋呤及依達曲沙(edatrexate)以及葉酸拮抗劑(諸如培美曲塞(pemetrexed))。卡培他濱係以商標名Xeloda™銷售。吉西他濱係以商標名Gemzar™銷售。
如本文所用之術語「鉑化合物」包括(但不限於)卡鉑(carboplatin)、順鉑(cis-platin、cisplatinum)及奧沙利鉑(oxaliplatin)。卡鉑可(例如)以其市售形式(例如以商標Carboplat™)投與。奧沙利鉑可(例如)以其市售形式(例如以商標Eloxatin™)投與。
如本文所用之術語「靶向/降低蛋白質或脂質激酶活性、或蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物；或其他抗血管生成化合物」包括(但不限於)蛋白質酪胺酸激酶及/或絲胺酸及/或蘇胺酸激酶抑制劑或脂質激酶抑制劑，諸如a)靶向、降低或抑制血小板源性生長因子受體(PDGFR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制PDGFR之活性之化合物，尤其抑制PDGF受體之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼(imatinib)、SU101、SU6668及GFB-111；b)靶向、降低或抑制纖維母細胞生長因子受體(FGFR)之活性之化合物；c)靶向、降低或抑制胰島素樣生長因子受體I (IGF-IR)之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制IGF-IR之活性之化合物，尤其抑制IGF-I受體或靶向IGF-I受體或其生長因子之細胞外結構域之抗體的激酶活性之化合物；d)靶向、降低或抑制Trk受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，或ephrin B4抑制劑；e)靶向、降低或抑制AxI受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物；f)靶向、降低或抑制Ret受體酪胺酸激酶之活性之化合物；g)靶向、降低或抑制Kit/SCFR受體酪胺酸激酶之活性之化合物，諸如伊馬替尼；h)靶向、降低或抑制作為PDGFR家族之一部分的C-kit受體酪胺酸激酶之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Kit受體酪胺酸激酶家族之活性之化合物，尤其抑制c-Kit受體之化合物，諸如伊馬替尼；i)靶向、降低或抑制c-Abl家族之成員、其基因融合產物(例如BCR-Abl激酶)及突變體之活性的化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Abl家族成員及其基因融合產物之活性之化合物，諸如N-苯基-2-嘧啶-胺衍生物，諸如伊馬替尼或尼羅替尼(nilotinib) (AMN107)；PD180970；AG957；NSC 680410；來自ParkeDavis之PD173955；或達沙替尼(dasatinib) (BMS-354825)；j)靶向、降低或抑制蛋白激酶C (PKC)及絲胺酸/蘇胺酸激酶之Raf家族之成員、MEK、SRC、JAK/泛JAK、FAK、PDK1、PKB/Akt、Ras/MAPK、PI3K、SYK、BTK及TEC家族之成員及/或細胞週期蛋白依賴性激酶家族(CDK)之成員之活性的化合物，包括星狀孢菌素(staurosporine)衍生物，諸如米哚妥林(midostaurin)；其他化合物之實例包括UCN-01、沙芬戈(safingol)、BAY 43-9006、苔蘚抑素1 (Bryostatin 1)、哌立福辛(Perifosine)；伊莫福辛(llmofosine)；RO 318220及RO 320432；GO 6976；lsis 3521；LY333531/LY379196；異喹啉化合物；FTI；PD184352或QAN697 (P13K抑制劑)或AT7519 (CDK抑制劑)；k)靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制蛋白質酪胺酸激酶抑制劑之活性之化合物包括甲磺酸伊馬替尼(Gleevec™)或酪胺酸磷酸化抑制劑，諸如酪胺酸磷酸化抑制劑A23/RG-50810；AG 99；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 213；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 1748；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 490；酪胺酸磷酸化抑制劑B44；酪胺酸磷酸化抑制劑B44 (+)鏡像異構物；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 555；AG 494；酪胺酸磷酸化抑制劑AG 556、AG957及阿達福汀(adaphostin) (4-{[(2,5- 二羥基苯基)甲基]胺基}-苯甲酸金剛烷基酯；NSC 680410，阿達福汀)；l)靶向、降低或抑制受體酪胺酸激酶之表皮生長因子家族(呈均二聚體或異二聚體形式之EGFR
1ErbB2、ErbB3、ErbB4)及其突變體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制表皮生長因子受體家族之活性之化合物尤其為抑制EGF受體酪胺酸激酶家族之成員(諸如EGF受體、ErbB2、ErbB3及ErbB4)或結合至EGF或EGF相關配位體之化合物、蛋白質或抗體，CP 358774、ZD 1839、ZM 105180；曲妥珠單抗(trastuzumab) (Herceptin™)、西妥昔單抗(cetuximab) (Erbitux™)、艾瑞莎(Iressa)、得舒緩(Tarceva)、OSI-774、Cl-1033、EKB-569、GW-2016、E1.1、E2.4、E2.5、E6.2、E6.4、E2.11、E6.3或E7.6.3，及7H-吡咯并-[2,3-d]嘧啶衍生物；m)靶向、降低或抑制c-Met受體之活性之化合物，諸如靶向、降低或抑制c-Met之活性之化合物，尤其抑制c-Met受體或靶向c-Met之細胞外結構域或結合至HGF之抗體之激酶活性的化合物，n)靶向、降低或抑制一或多個JAK家族成員(JAK1/JAK2/JAK3/TYK2及/或泛JAK)之激酶活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、SB-1578、巴瑞替尼(baricitinib)、帕克替尼(pacritinib)、莫麥替尼(momelotinib)、VX-509、AZD-1480、TG-101348、托法替尼及魯索替尼(ruxolitinib)；o)靶向、降低或抑制PI3激酶(PI3K)之激酶活性之化合物，包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔(buparlisib)、匹曲利昔(pictrelisib)、PF-4691502、BYL-719、達特利昔(dactolisib)、XL-147、XL-765及艾代拉里斯(idelalisib)；及q)靶向、降低或抑制hedgehog蛋白(Hh)或平滑受體(SMO)路徑之信號傳導效應之化合物，包括(但不限於)環杷明(cyclopamine)、維莫德吉(vismodegib)、伊曲康唑(itraconazole)、艾瑞德吉(erismodegib)及IPI-926 (薩瑞德吉(saridegib))。
如本文所用之術語「PI3K抑制劑」包括(但不限於)針對磷脂醯肌醇-3-激酶家族中之一或多種酶具有抑制性活性之化合物，該磷脂醯肌醇-3-激酶家族包括(但不限於) PI3Kα、PI3Kγ、PI3Kδ、PI3Kβ、PI3K-C2α、PI3K-C2β、PI3K-C2γ、Vps34、p110-α、p110-β、p110-γ、p110-δ、p85-α、p85-β、p55-γ、p150、p101及p87。可用於本文所闡述之方法中之PI3K抑制劑之實例包括(但不限於) ATU-027、SF-1126、DS-7423、PBI-05204、GSK-2126458、ZSTK-474、布帕利昔、匹曲利昔、PF-4691502、BYL-719、達特利昔、XL-147、XL-765及艾代拉里斯。
如本文所用之術語「BTK抑制劑」包括(但不限於)針對布魯頓氏酪胺酸激酶(Bruton’s Tyrosine Kinase, BTK)具有抑制性活性之化合物，包括(但不限於) AVL-292及依魯替尼(ibrutinib)。
如本文所用之術語「SYK抑制劑」包括(但不限於)針對脾酪胺酸激酶(SYK)具有抑制性活性之化合物，包括(但不限於) PRT-062070、R-343、R-333、愛思萊爾(Excellair)、PRT-062607及福他替尼(fostamatinib)。
如本文所用之術語「Bcl-2抑制劑」包括(但不限於)針對B細胞淋巴瘤2蛋白(Bcl-2)具有抑制性活性之化合物，包括(但不限於) ABT-199、ABT-731、ABT-737、阿樸棉子酚(apogossypol)、Ascenta之泛-Bcl-2抑制劑、薑黃素(curcumin) (及其類似物)、雙重Bcl-2/Bcl-xL抑制劑(Infinity Pharmaceuticals/Novartis Pharmaceuticals)、Genasense (G3139)、HA14-1 (及其類似物；參見WO2008118802)、納韋托克(navitoclax) (及其類似物，參見US7390799)、NH-1 (Shenayng Pharmaceutical University)、奧巴托克(obatoclax) (及其類似物，參見WO2004106328)、S-001 (Gloria Pharmaceuticals)、TW系列化合物(Univ. of Michigan)及維奈托克(venetoclax)。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為小分子治療劑。在一些實施例中，Bcl-2抑制劑為肽模擬物。
BTK抑制性化合物之其他實例及可由此類化合物與本文所闡述化合物之組合治療之疾患可參見WO2008039218及WO2011090760，該等案件之全部內容係以引用的方式併入本文中。
SYK抑制性化合物之其他實例及可由此類化合物與本文所闡述化合物之組合治療之疾患可參見WO2003063794、WO2005007623及WO2006078846，該等案件之全部內容係以引用的方式併入本文中。
PI3K抑制性化合物之其他實例及可由此類化合物與本文所闡述化合物之組合治療之疾患可參見WO2004019973、WO2004089925、WO2007016176、US8138347、WO2002088112、WO2007084786、WO2007129161、WO2006122806、WO2005113554及WO2007044729，該等案件之全部內容係以引用的方式併入本文中。
JAK抑制性化合物之其他實例及可由此類化合物與本文所闡述化合物之組合治療之疾患可參見WO2009114512、WO2008109943、WO2007053452、WO2000142246及WO2007070514，該等案件之全部內容係以引用的方式併入本文中。
其他抗血管生成化合物包括關於其活性具有另一機制(例如與蛋白質或脂質激酶抑制無關)之化合物，例如沙利竇邁(thalidomide) (Thalomid™)及TNP-470。
可用於與本文所闡述之化合物組合使用之蛋白酶體抑制劑之實例包括(但不限於)硼替佐米、雙硫侖(disulfiram)、表沒食子兒茶素-3-沒食子酸酯(EGCG)、鹽孢菌醯胺A (salinosporamide A)、卡非佐米(carfilzomib)、ONX-0912、CEP-18770及MLN9708。
靶向、降低或抑制蛋白質或脂質磷酸酶活性之化合物為(例如)磷酸酶1、磷酸酶2A或CDC25之抑制劑，諸如岡田酸(okadaic acid)或其衍生物。
誘導細胞分化過程之化合物包括(但不限於)視黃酸、α-、γ-或δ-生育酚或α-、γ-或δ-生育三烯酚。
如本文所用之術語環加氧酶抑制劑包括(但不限於) Cox-2抑制劑、5-烷基取代之2-芳基胺基苯基乙酸及衍生物，諸如塞來昔布(Celebrex™)、依託昔布(etoricoxib)、伐地昔布(valdecoxib)或5-烷基-2-芳基胺基苯基乙酸，諸如5-甲基-2-(2'-氯-6'-氟苯胺基)苯基乙酸、羅美昔布(lumiracoxib)。
如本文所用之術語「雙膦酸鹽」包括(但不限於)依替膦酸(etridonic acid)、氯膦酸(clodronic acid)、替魯膦酸(tiludronic acid)、帕米膦酸(pamidronic acid)、阿侖膦酸(alendronic acid)、伊班膦酸(ibandronic acid)、利塞膦酸(risedronic acid)及唑來膦酸(zoledronic acid)。依替膦酸係以商標名Didronel™銷售。氯膦酸係以商標名Bonefos™銷售。替魯膦酸係以商標名Skelid™銷售。帕米膦酸係以商標名Aredia™銷售。阿侖膦酸係以商標名Fosamax™銷售。伊班膦酸係以商標名Bondranat™銷售。利塞膦酸係以商標名Actonel™銷售。唑來膦酸係以商標名Zometa™銷售。術語「mTOR抑制劑」係指抑制哺乳動物雷帕黴素靶標(mTOR)且具有抗增殖性活性之化合物，諸如西羅莫司(sirolimus) (Rapamune®)、依維莫司(everolimus) (Certican™)、CCI-779及ABT578。
如本文所用之術語「類肝素酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制硫酸肝素降解之化合物。該術語包括(但不限於) PI-88。如本文所用之術語「生物反應調節劑」係指淋巴介質或干擾素。
如本文所用之術語「Ras致癌同種型(諸如H-Ras、K-Ras或N-Ras)之抑制劑」係指靶向、降低或抑制Ras之致癌活性之化合物；例如，「法尼基(farnesyl)轉移酶抑制劑」，諸如L-744832、DK8G557或R115777 (Zarnestra™)。如本文所用之術語「端粒酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物。靶向、降低或抑制端粒酶活性之化合物尤其為抑制端粒酶受體之化合物，諸如特洛他汀(telomestatin)。
如本文所用之術語「甲硫胺酸胺基肽酶抑制劑」係指靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物。靶向、降低或抑制甲硫胺酸胺基肽酶活性之化合物包括(但不限於)本阿米德(bengamide)或其衍生物。
如本文所用之術語「蛋白酶體抑制劑」係指靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物。靶向、降低或抑制蛋白酶體活性之化合物包括(但不限於)硼替佐米(Velcade™)及MLN 341。
如本文所用之術語「基質金屬蛋白酶抑制劑」或(「MMP」抑制劑)包括(但不限於)膠原肽模擬物及非肽模擬物抑制劑、四環素衍生物，例如氧肟酸鹽肽模擬物抑制劑巴馬司他(batimastat)及其可口服生物利用之類似物馬立馬司他(marimastat) (BB-2516)、普啉司他(prinomastat) (AG3340)、美特司他(metastat) (NSC 683551) BMS-279251、BAY 12-9566、TAA211、MMI270B或AAJ996。
如本文所用之術語「用於治療血液惡性病之化合物」包括(但不限於) FMS樣酪胺酸激酶抑制劑，其為靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)之活性之化合物；干擾素、1-β-D-阿拉伯糖呋喃基胞嘧啶(ara-c)及必速凡(bisulfan)；ALK抑制劑，其為靶向、降低或抑制間變型淋巴瘤激酶之化合物；及Bcl-2抑制劑。
靶向、降低或抑制FMS樣酪胺酸激酶受體(Flt-3R)活性之化合物尤其為抑制Flt-3R受體激酶家族成員之化合物、蛋白質或抗體，諸如PKC412、米哚妥林、星狀孢菌素衍生物、SU11248及MLN518。
如本文所用之術語「HSP90抑制劑」包括(但不限於)靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物；經由泛素蛋白酶體路徑降解、靶向、降低或抑制HSP90客體蛋白之化合物。靶向、降低或抑制HSP90之固有ATP酶活性之化合物尤其為抑制HSP90之ATP酶活性之化合物、蛋白質或抗體，諸如17-烯丙基胺基,17-去甲氧基格爾德黴素(17AAG，一種格爾德黴素衍生物)；其他格爾德黴素相關化合物；根赤殼菌素(radicicol)及HDAC抑制劑。
如本文所用之術語「抗增殖性抗體」包括(但不限於)曲妥珠單抗(Herceptin™)、曲妥珠單抗-DM1、爾必得舒(erbitux)、貝伐珠單抗(bevacizumab) (Avastin™)、利妥昔單抗(Rituxan
®)、PRO64553 (抗CD40)及2C4抗體。抗體意指完整單株抗體、多株抗體、由至少2個完整抗體形成之多特異性抗體及抗體片段，只要該等片段展現期望之生物活性即可。
為治療急性骨髓樣白血病(AML)，本文所闡述之化合物可與標準白血病療法組合使用、尤其與用於治療AML之療法組合使用。特定而言，本文所闡述之化合物可與例如以下組合投與：法尼基轉移酶抑制劑及/或可用於治療AML之其他藥物，諸如道諾黴素、阿德力黴素(Adriamycin)、Ara-C、VP-16、替尼泊苷、米托蒽醌、伊達比星、卡鉑及PKC412。在一些實施例中，治療與ITD及/或D835Y突變相關之AML之方法可包括一起投與本文所闡述之化合物與一或多種FLT3抑制劑。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自奎扎替尼(quizartinib) (AC220)、星狀孢菌素衍生物(例如米哚妥林或來他替尼(lestaurtinib))、索拉菲尼(sorafenib)、坦度替尼(tandutinib)、LY-2401401、LS-104、EB-10、法米替尼(famitinib)、NOV-110302、NMS-P948、AST-487、G-749、SB-1317、S-209、SC-110219、AKN-028、飛達替尼(fedratinib)、陶扎色替(tozasertib)及舒尼替尼(sunitinib)。在一些實施例中，FLT3抑制劑係選自奎扎替尼、米哚妥林、來他替尼、索拉菲尼及舒尼替尼。
其他抗白血病化合物包括(例如) Ara-C (一種嘧啶類似物)，其為去氧胞苷之2'-α-羥基核糖(阿拉伯糖苷(arabinoside))衍生物。亦包括次黃嘌呤、6-巰基嘌呤(6-MP)及磷酸氟達拉濱(fludarabine phosphate)之嘌呤類似物。靶向、降低或抑制組織蛋白去乙醯酶(HDAC)抑制劑活性之化合物(諸如丁酸鈉及辛二醯苯胺異羥肟酸(SAHA))抑制稱為組織蛋白去乙醯酶之酶的活性。具體HDAC抑制劑包括MS275、SAHA、FK228 (舊稱FR901228)、曲古抑菌素A (Trichostatin A)及揭示於US 6,552,065中之化合物，包括(但不限於) N-羥基-3-[4-[[[2-(2-甲基-1H-吲哚-3-基)-乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽及N-羥基-3-[4-[(2-羥基乙基){2-(1H-吲哚-3-基)乙基]-胺基]甲基]苯基]-2E-2-丙烯醯胺或其醫藥學上可接受之鹽，尤其乳酸鹽。如本文所用之體抑素受體拮抗劑係指靶向、治療或抑制體抑素受體之化合物，諸如奧曲肽(octreotide)及SOM230。腫瘤細胞破壞方法係指諸如電離輻射等方法。上文及下文所提及之術語「電離輻射」意指以電磁射線(諸如X射線及γ射線)或粒子(諸如α及β粒子)形式發生之電離輻射。電離輻射提供於(但不限於)輻射療法中，且為此項技術中所已知。參見Hellman, Principles of Radiation Therapy, Cancer, Principles and Practice of Oncology，Devita等人編輯，第4版，第1卷，第248-275頁(1993)。
亦包括EDG黏合劑及核糖核苷酸還原酶抑制劑。如本文所用之術語「EDG黏合劑」係指一類調節淋巴球再循環之免疫抑制劑，諸如FTY720。術語「核糖核苷酸還原酶抑制劑」係指嘧啶或嘌呤核苷類似物，包括(但不限於)氟達拉濱及/或胞嘧啶阿拉伯糖苷(ara-C)、6-硫鳥嘌呤、5-氟尿嘧啶、克拉屈濱(cladribine)、6-巰基嘌呤(尤其與抵抗ALL之ara-C組合)及/或噴司他汀(pentostatin)。核糖核苷酸還原酶抑制劑尤其為羥基脲或2-羥基-1H-異吲哚-1,3-二酮衍生物。
特定而言，亦包括VEGF之彼等化合物、蛋白質或單株抗體，諸如1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪或其醫藥學上可接受之鹽、琥珀酸1-(4-氯苯胺基)-4-(4-吡啶基甲基)酞嗪；Angiostatin™；Endostatin™；鄰胺基苯甲酸醯胺；ZD4190；ZD6474；SU5416；SU6668；貝伐珠單抗；或抗VEGF抗體或抗VEGF受體抗體，諸如rhuMAb及RHUFab、VEGF適配體，諸如Macugon；FLT-4抑制劑、FLT-3抑制劑、VEGFR-2 IgGI抗體、血管酶(Angiozyme) (RPI 4610)及貝伐珠單抗(Avastin™)。
如本文所用之光動力療法係指使用某些已知作為光敏化合物之化學物質來治療或預防癌症的療法。光動力療法之實例包括利用諸如Visudyne™及卟吩姆鈉(porfimer sodium)等化合物進行治療。
如本文所用之血管抑制性類固醇係指阻斷或抑制血管生成之化合物，諸如阿奈可他(anecortave)、曲安西龍(triamcinolone)、氫化可體松、11-α-表位氫化皮質醇、可托多松(cortexolone)、17α-羥助孕酮、皮質酮、去氧皮質酮、睪固酮、雌酮及地塞米松。
含有皮質類固醇之植入體係指諸如氟輕松及地塞米松等化合物。
其他化學治療性化合物包括(但不限於)植物鹼、激素化合物及拮抗劑；生物反應調節劑，較佳為淋巴介質或干擾素；反義寡核苷酸或寡核苷酸衍生物；shRNA或siRNA；或各種化合物或具有其他或未知作用機制之化合物。
本文所闡述之化合物亦可用作共治療性化合物，以供與其他原料藥(諸如抗發炎性、支氣管擴張或抗組織胺原料藥)組合使用，尤其用於治療阻塞性或發炎性氣道疾病(諸如上文所提及之彼等疾病)，例如作為此類藥物之治療活性增效劑或作為降低此類藥物之所需劑量或潛在副作用之手段。本文所闡述之化合物可與其他原料藥混合於固定醫藥組合物中，或其可在其他原料藥之前、同時或之後單獨投與。因此，如上文所闡述之本文所闡述化合物與抗發炎性、支氣管擴張、抗組織胺或止咳原料藥之組合、本文所闡述之該化合物及該原料藥可在相同或不同的醫藥組合物中。
適宜抗發炎性藥物包括類固醇，特定而言糖皮質類固醇，諸如布地奈德、二丙酸倍氯米松(beclamethasone dipropionate)、丙酸氟替卡松(fluticasone propionate)、環索奈德(ciclesonide)或糠酸莫米松；非類固醇糖皮質激素受體促效劑；LTB4拮抗劑，諸如LY293111、CGS025019C、CP-195543、SC-53228、BIIL 284、ONO 4057、SB 209247；LTD4拮抗劑，諸如孟魯斯特(montelukast)及扎魯司特(zafirlukast)；PDE4抑制劑，諸如西洛司特(cilomilast) (Ariflo® GlaxoSmithKline)、羅氟司特(Roflumilast) (Byk Gulden)、V-11294A (Napp)、BAY19-8004 (Bayer)、SCH-351591 (Schering- Plough)、阿羅茶鹼(Arofylline) (Almirall Prodesfarma)、PD189659 / PD168787 (Parke-Davis)、AWD-12- 281 (Asta Medica)、CDC-801 (Celgene)、SeICID(TM) CC-10004 (Celgene)、VM554/UM565 (Vernalis)、T-440 (Tanabe)、KW-4490 (Kyowa Hakko Kogyo)；A2a促效劑；A2b拮抗劑；及β-2腎上腺素受體促效劑，諸如沙丁胺醇(albuterol、salbutamol)、異丙喘寧、特布他林、沙美特羅、非諾特羅(fenoterol)、丙卡特羅(procaterol)及尤其福莫特羅及其醫藥學上可接受之鹽。適宜支氣管擴張藥物包括抗膽鹼能或抗毒蕈鹼化合物，特定而言異丙托溴銨、氧托溴銨(oxitropium bromide)、噻托溴銨鹽及CHF 4226 (Chiesi)及格隆溴銨(glycopyrrolate)。
適宜抗組織胺原料藥包括鹽酸西替利嗪(cetirizine hydrochloride)、乙醯胺酚、富馬酸克立馬丁(clemastine fumarate)、異丙嗪(promethazine)、氯雷他定(loratidine)、地氯雷他定(desloratidine)、苯海拉明(diphenhydramine)及鹽酸非索非那定(fexofenadine hydrochloride)、阿伐斯汀(activastine)、阿司咪唑(astemizole)、氮卓斯汀(azelastine)、依巴斯汀(ebastine)、依匹斯汀(epinastine)、咪唑斯汀(mizolastine)及特非那定(tefenadine)。
本文所闡述化合物與抗發炎性藥物之其他有用組合為具有以下之彼等組合：趨化介素受體(例如CCR-1、CCR-2、CCR-3、CCR-4、CCR-5、CCR-6、CCR-7、CCR-8、CCR-9及CCR10、CXCR1、CXCR2、CXCR3、CXCR4、CXCR5)拮抗劑，特定而言CCR-5拮抗劑，諸如Schering-Plough拮抗劑SC-351125、SCH- 55700及SCH-D，及Takeda拮抗劑，諸如N-[[4-[[[6,7-二氫-2-(4-甲基苯基)-5H-苯并-環庚烯-8-基]羰基]胺基]苯基]-甲基]四氫-N,N-二甲基-2H-吡喃-4-氯化銨(TAK-770)。
藉由代號、通用名或商品名鑑別之活性化合物的結構可自標準綱要「The Merck Index」之現行版本或自(例如)國際專利(例如IMS World Publications)之資料庫獲得。
本文所闡述之化合物亦可與已知治療過程(例如投與激素或輻射)組合使用。在某些實施例中，所提供之化合物用作放射敏化劑，其尤其用於治療對放射療法展現較差敏感性之腫瘤。
本文所闡述之化合物可單獨或與一或多種其他治療性化合物組合投與，可能的組合療法採取固定組合之形式，或本文所闡述之化合物與一或多種其他治療性化合物交錯投與或彼此獨立地給予，或組合投與固定組合與一或多種其他治療性化合物。此外或另外，本文所闡述之化合物可尤其與化學療法、放射療法、免疫療法、光線療法、手術干預或該等療法之組合相組合投與以用於腫瘤療法。如上文所闡述，與其他治療策略背景下之輔助療法一樣，長期療法同樣係可能的。其他可能的治療係在腫瘤消退後用以維持患者狀態之療法，或甚至(例如)在處於風險下之患者中之化學預防性療法。
彼等其他劑可與含有本發明化合物之組合物分開投與作為多劑量方案之一部分。或者，彼等劑可為單一劑型之一部分，其與本文所闡述之化合物一起混合於單一組合物中。若作為多劑量方案之一部分投與，則兩種活性劑可同時、依序或彼此在一定時間段內、通常彼此在五小時內呈遞。
如本文所用，術語「組合」、「經組合」及相關術語係指同時或依序投與治療劑。舉例而言，本文所闡述之化合物可與另一治療劑同時或依序以分開之單位劑型或一起以單一單位劑型投與。因此，單一單位劑型可包括本文所闡述之化合物、其他治療劑及醫藥學上可接受之載劑、佐劑或媒劑。
可與載劑材料組合以產生單一劑型之本發明化合物及其他治療劑二者之量(在包含如上文所闡述之其他治療劑之彼等組合物中)將端視於所治療之宿主及特定投與模式而變化。較佳地，本文所闡述之組合物應經調配使得可投與0.01 - 100 mg/kg體重/天劑量之本發明化合物。
在包含其他治療劑之彼等組合物中，該其他治療劑及本文所闡述之化合物可協同作用。因此，此類組合物中其他治療劑之量將少於僅利用該治療劑之單一療法中所需之量。在此類組合物中，可投與0.01 - 1,000 μg/kg體重/天劑量之其他治療劑。
存在於本文所闡述組合物中之其他治療劑之量將不超過在包含該治療劑作為唯一活性劑之組合物中通常投與之量。較佳地，本文所揭示組合物中之其他治療劑之量將在包含該劑作為唯一治療活性劑之組合物中通常所存在量之約50%至100%之範圍內。
本文所闡述之化合物或其醫藥組合物亦可併入至用於塗覆可植入醫療裝置(諸如假體、人工瓣膜、血管移植物、支架及導管)之組合物中。舉例而言，血管支架已用於克服再狹窄(損傷後血管壁再狹窄)。然而，使用支架或其他可植入裝置之患者存在血塊形成或血小板活化之風險。該等不需要之效應可藉由用包含激酶抑制劑之醫藥學上可接受之組合物預塗覆該裝置得以預防或減輕。經本文所闡述之化合物塗覆之可植入裝置為另一實施例。
例示
如下文實例中所描述，在某些例示性實施例中，根據以下一般程序製備化合物。應瞭解，以下一般方法及熟習此項技術者已知之其他方法可適用於如本文所闡述之所有化合物及該等化合物各自之亞類及種類。本文所闡述之其他化合物可藉由與本文實例中所闡述之彼等方法實質上類似之方法及熟習此項技術者已知之方法來製備。本文所闡述之TYK2抑制劑(例如化合物
1)可藉由熟習此項技術者已知之方法來製備，例如如US 11,046,698中所闡述，該案之內容係以全文引用的方式併入本文中。
實例1：評估口服化合物1在患有中度至重度活動性克隆氏病之個體中的功效及安全性之2b期研究
注意：由該等劑量水準產生之預期總AUC
0-tau及C
最大在所觀察到之臨床前暴露內。基於毒物動力學資料，當排除歸因於M6代謝物(視為大鼠所特有)之發現時，本研究中所預測之最高AUC
0-tau與26週大鼠毒性研究中所觀察到之NOAEL維持3.7倍(AUC)及7倍(C
最大)差距，且與39週猴子毒性研究中之NOAEL維持8倍(AUC)及10倍(C
最大)差距。
實例2：評估口服化合物1在患有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之個體中的功效及安全性之2期多中心、隨機化、安慰劑對照之雙盲誘導研究
注意：由該等劑量水準產生之預期總AUC
0-tau及C
最大在所觀察到之臨床前暴露內。基於毒物動力學資料，當排除歸因於M6代謝物(視為大鼠所特有)之發現時，本研究中所預測之最高AUC
0-tau與26週大鼠毒性研究中所觀察到之NOAEL維持3.7倍(AUC)及7倍(C
最大)差距，且與39週猴子毒性研究中之NOAEL維持8倍(AUC)及10倍(C
最大)差距。
實例3：在健康志願者中進行的化合物1之1期隨機化、雙盲、安慰劑對照之多次劑量研究(研究104) 概要
| 簡短標題： 評估口服化合物 1在患有中度至重度活動性克隆氏病之個體中的功效及安全性之2b期研究 | |
| 參與者人數(總人數及每個治療小組)： 大約268名個體將按1:1:1:1隨機化，以接受四個治療組中之一者(亦即化合物 130 mg每天一次[QD]、50 mg QD、75 mg QD，或安慰劑QD)。 | |
| 研究者：多中心研究 | |
| 地點及地區：北美洲、歐洲及亞太地區，大約有120至150個研究地點。 | |
| 研究期(計劃)： 每名個體之最長研究持續時間為大約60週，包括長達30天之篩選期、12週隨機化及雙盲誘導治療期、40週(委託者開放)維持治療期及4週安全性隨訪期。 | |
| 目標及終點： | |
| 目標： | 終點： |
| 主要目標： 在患有中度至重度活動性CD之個體中，評估與安慰劑相比，QD經口投與30 mg、50 mg及75 mg化合物 1在第12週時達成內視鏡反應方面之功效。 | 主要終點： 第12週時之內視鏡反應，評價為以集中方式讀取，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)自基線降低≥ 50% (或對於患有孤立性迴腸疾病之個體，SES-CD ≤4或自基線至少降低2分)之個體的比例。 |
| 安全性目標： 在患有中度至重度活動性CD之個體中，評價與安慰劑相比，QD經口投與30 mg、50 mg及75 mg化合物1之安全性及耐受性。 | 安全性終點： • 治療期間出現的不良事件(TEAE)之發生率。 • 生命徵象、臨床實驗室參數及心電圖(ECG)之變化 • 特別關注之不良事件(AESI)之發生率 |
| 簡短標題： 評估口服化合物1在患有中度至重度活動性潰瘍性結腸炎之個體中的功效及安全性之2期研究 | |||
| 參與者人數(總人數及每個治療小組)： 大約216名個體將按1:1:1隨機化，以接受三個治療組中之一者(亦即化合物 150 mg每天一次[QD]、75 mg QD或安慰劑QD)。 | |||
| 研究者：多中心研究 | |||
| 地點及地區：北美洲、歐洲及亞太地區，大約有115個研究地點。 | |||
| 研究期(計劃)： 每名個體之最長研究持續時間為大約60週，包括長達30天之篩選期、12週隨機化及雙盲誘導治療期、40週開放標籤治療期及4週安全性隨訪期。 | |||
| 目標及終點： | |||
| 目標： | 終點： | ||
| 主要目標： 在患有中度至重度活動性UC之個體中，評估與安慰劑相比，QD經口投與50 mg及75 mg化合物1在第12週時達成臨床緩解方面之功效。 | 主要終點： 第12週時之臨床緩解，評價為達成修正Mayo評分(用於評價潰瘍性結腸炎活動之評分系統) ≤2之個體比例，其中大便頻率子評分≤1，直腸出血子評分為0，且中心讀取內視鏡子評分≤1 (修正評分1以排除易脆性)。 | ||
| 安全性目標： • 在患有中度至重度活動性UC之個體中，評價與安慰劑相比，QD經口投與50 mg及75 mg化合物 1之安全性及耐受性。 | 安全性終點： • 治療期間出現的不良事件(TEAE)之發生率。 • 生命徵象、臨床實驗室參數及ECG之變化 • 特別關注之不良事件(AESI)之發生率。 |
基本原理：在先前研究(研究101)中，兩個群組之健康參與者接受每天20 mg或35 mg劑量之化合物1持續2週。治療通常安全且耐受性良好，未報導嚴重或重度不良事件。本研究經設計以在健康參與者中繼續劑量遞增，以界定相對寬之劑量範圍，從而幫助在患有牛皮癬及其他自體免疫性疾病之患者中選擇進行未來研究之劑量。非臨床藥理學、毒物學及藥物動力學(PK)研究以及早期臨床資料支持對健康參與者進行所提出之化合物1之多次劑量研究。
目標及終點
整體設計
| 目標 | 終點 |
| 主要 | |
| 在健康參與者中評價化合物1之多次 口服劑量之安全性及耐受性 | 不良事件之頻率及嚴重性 |
| 次要 | |
| 在健康參與者中評價化合物1之多次口服劑量之PK | AUC 0-tau、C 最大、t 最大及AUC 0- 最後。 投藥間隔內所觀察到之 最小濃度。 自時間零至投藥間隔結束之濃度-時間曲線下之面積AUC 0-tau(tau=24小時)。 穩態下之AUC 外推%、t1/2z、CL/F， 及穩態下之Vz/F。 累積指數。 |
| 在健康參與者中表徵化合物1之多次口服劑量之藥效學(PD)。 | 自在化合物投與後用IL-12離體治療之全血中產生干擾素-γ (IFNγ) |
此係在健康參與者中進行的化合物1之1期隨機化、雙盲、安慰劑對照之多次劑量研究。
研究群體包含18至65歲之健康男性參與者及/或無生育可能性之女性參與者。有兩個8名健康參與者之多次劑量群組(群組1及2)，該等參與者接受日劑量之化合物1 (N=6)或安慰劑(N=2)持續2週。研究參與者在第-1天進入CRU。參與者保持約束在CRU中直至第22天完成所有排定程序為止，且接著若醫學上合適則出院。按照活動時間表(SoA)進行安全性實驗室、PK抽血、PD抽血及不良事件評估。
在PI及委託者確定群組1展示出足夠的安全性及耐受性後，納入群組2。
關於潛在COVID-19暴露/症狀對患者進行詢問，且在篩選訪視及第-1天時經由PCR測試對COVID-19進行測試，且將樣品送至中心實驗室。在篩選或第-1天時PCR測試呈陽性之患者視為未通過篩選。在投藥後出現與COVID-19感染一致之症狀之參與者經由PCR測試進行測試，且若其具有陽性結果，則退出研究。將此記錄為不良事件。
披露聲明：此為一項相繼組干預性研究，有兩個群組，委託者、參與者及研究者對該等群組盲化。
參與者人數：
大約有16名參與者隨機分配至研究干預中且有16名可評估之參與者(每個群組8名)。
干預組及持續時間：
16名參與者預計以下文所指定之劑量接受活性研究藥物或安慰劑。
表1： 群組及劑量水準
| 群組 | 劑量水準 | 劑量 |
| 群組1 | DL1 | 50 mg或匹配安慰劑 |
| 群組2 | DL2 | 100 mg或匹配安慰劑 |
篩選期為大約28天。自第-1天至第22天，將參與者約束在CRU。每天給予治療持續14天，且SFU訪視排定在第22天自CRU出院前進行。研究參與之總持續時間為大約50天。
劑量遞增停止規則
委託者及PI在對群組1中之至少6名參與者直至第15天之所有相關盲化安全性/耐受性(例如AE、臨床實驗室測試、體格檢查、生命徵象及安全性ECG)及PK資料進行審查後聯合決定繼續群組1至群組2之下一更高劑量。委託者及PI共同決定是否按計劃繼續研究、是否繼續進行含額外安全性評估之研究、是否以不同於群組2所計劃之劑量繼續進行研究或是否中斷劑量遞增。
若群組中有至少2名參與者符合可歸因於研究藥物之以下準則中之任一者，則終止劑量遞增：
• 具有藥物有關之SAE。
• 經歷藥物有關之3級或更高等級毒性。
若在給定劑量水準下，即使有1名參與者符合可歸因於研究藥物之以下準則，則亦終止劑量遞增：
1. 具有藥物誘發之肝臟損傷(DILI)證據。
若觀察到治療有關之SAE、≥3級之AE及/或表明DILI之證據，則收集PK樣品，且通知委託者。由PI決定，可將相應參與者之治療分配解盲，以確定事件是否與化合物1有關以及是否符合停止準則。記錄參與者治療之任何解盲。
在適用時，向IRB提供完整記錄研究終止原因之書面聲明。由研究團隊監測研究。
劑量論證
化合物1先前已在健康志願者之首次人類研究(研究101)中以單次及兩個多次劑量(SAD及MD)水準進行研究。每天介於5 mg與200 mg之間的單次劑量及20 mg或35 mg之多次劑量持續2週通常安全且耐受性良好。不存在嚴重或重度AE，亦不存在導致治療中斷之AE。最常見的不良效應為一種皮疹形式，亦即痤瘡樣皮膚炎，在接受100 mg或更高之單次劑量之17名個體中有7名(41%)觀察到且在接受多次劑量之12名個體中有8名(67%)觀察到。雖然常見，但該等事件在強度上均為輕度的，且即使在多次劑量組中，在有限干預或無干預之情形下亦在1至2週內消退，且無需中斷治療。
在使用TPGS調配物之單次劑量群組中，化合物1之總體暴露在5 mg與75 mg之間以大約與劑量成比例之方式增加，且在100 mg與200 mg之間以小於與劑量成比例之方式增加。總之，作為TPGS或SDD調配物之化合物1在單次劑量後之暴露類似。當化合物1與SDD調配物在進食或禁食狀態下投與時，觀察到類似之口服暴露。
在使用TPGS調配物之多次劑量群組中，在20 mg及35 mg日劑量水準下觀察到化合物1之中度累積，對於兩種劑量方案，C
最大及AUC
0-tau二者之累積比率均＜3。在穩態下，用20 mg治療達成大約207 ng/mL之C
最大及大約3160 h*ng/mL之AUC
最後。每天給予35 mg劑量持續2週，在穩態下所觀察到之相應C
最大及AUC
最後值為大約325 ng/mL及5839 h*ng/mL。用所測試之較高劑量35 mg達成之AUC暴露水準較在猴子及大鼠之28天重複劑量毒性研究中分別測定之NOAEL低大約8倍至9倍。
本研究對兩個額外多次劑量進行研究，亦即群組1中之50 mg及群組2中之最多100 mg，以擴展所研究劑量之範圍。在該研究中使用SDD調配物。在投與50 mg及100 mg劑量(每天給予，持續2週)後，所推斷之暴露水準據推斷較在猴子及大鼠之28天重複劑量毒性研究中分別測定之NOAEL低大約7倍及8倍(50 mg)及低3倍及4倍(100 mg)。
非臨床藥理學、毒物學及藥物動力學(PK)研究、早期臨床資料以及50 mg及100 mg劑量之建模資料支持所提出之化合物
1在健康參與者中之多次劑量研究，其中50 mg作為所測試之第一劑量。
報到程序(第-1天)
在第-1天早上，所有參與者均返回CRU。對納入及排除準則進行審查，以確保參與者仍符合所有入選準則。亦實施第二次PCR COVID-19測試，且將樣品送至中心實驗室。在實施PCR測試後，參與者留在隔離區，直至當天晚些時候收到測試結果。在第-1天不符合所有納入準則或符合排除準則中之任一者(包括陽性COVID-19測試)之參與者視為未通過篩選。
在篩選時符合入選準則之替補人員亦返回CRU，以完成第-1天活動。若因已滿足每個群組之參與者目標數而未對替補人員進行隨機化，則其仍適於下一群組。若替補人員在最初第-1天評價後之次日納入研究，則無需重複第-1天之實驗室實驗。
治療期及監測期
在第1天早上，獲得投藥前評估。在完成對所有準則之審查後，將參與者隨機化。
參與者在第1天早上以盲化方式接受單次口服劑量之化合物
1或安慰劑，且接著每天接受，持續總計14天。在治療期間，經由監測評價安全性及耐受性，包括生命徵象、臨床實驗室測試、12導程ECG及AE。在如所列示之時間點收集用於PK及PD評價之血液樣品及用於代謝物剖析之尿液樣品。亦進行心臟動力學監測。
SFU 訪視/提前終止
在第22天出院之前執行SFU訪視。
經由監測評價安全性及耐受性，包括生命徵象、臨床實驗室測試、12導程ECG及AE。
若提前終止，則應執行SFU訪視之SoA中所列示之程序。然而，亦收集用於PK評價之血液樣品。在提前終止訪視後，參與者應在最後一次研究藥物投與後不超過7天返回該地點進行SFU訪視。
用餐時間表
在第-1天酌情提供膳食及/或小吃。
要求參與者在研究藥物投與前禁食最少8小時隔夜，且之後僅在第1天繼續禁食至少4小時。
在投藥前1小時直至投藥後1小時限制飲水(投藥時所提供之水除外)，但在所有其他時間允許隨意飲水。允許其他流體作為標準膳食及/或小吃之一部分，但在整個約束期之所有其他時間受到限制。
約束持續時間
使參與者約束在CRU中持續22天。
納入準則
僅在所有以下準則均適用時，參與者才有資格納入本研究：
年齡1. 在簽署知情同意書時，參與者必須為18歲至65歲(包括端值)。
參與者類型及疾病特性2. 參與者為在醫學上健康之志願者，如PI所認為，在篩選及第-1天時沒有臨床上顯著之病史、體格檢查、實驗室概況、生命徵象或ECG。所有實驗室結果通常應在由CRU實驗室指定之正常範圍內。
3. 不吸煙者(定義為在投藥前至少3個月內未使用含尼古丁之產品(包括香煙及電子煙)之個體)。
重量4. 在篩選及臨床收治時，身體質量指數(BMI)在18-35 kg/m
2範圍內(包括端值)。
性別5. 男性或無生育可能性之女性。男性參與者及其女性伴侶必須使用兩種避孕方法，一種如由CTFG指南(CTFG 2014)所定義視為高度有效的(每年失敗率小於1%)，且另一種為在研究期間進行性交時之障壁法。在最後一次劑量投與後，男性參與者及其伴侶應繼續使用避孕措施，且在90天內避免捐獻精子。女性參與者必須在篩選前至少6個月接受絕育手術或已絕經(FSH測試予以確認)。
知情同意書6. 能夠簽署知情同意書，其包括遵守知情同意書(ICF)中及本方案中所列示之要求及限制。
排除準則
若以下準則中之任一者適用，則將參與者自研究中排除：
醫學病狀1. 任何急性或慢性醫學病狀，包括存在實驗室異常(大於1級)或心電圖(ECG)檢查異常，或將阻止參與者簽署知情同意書、若參與者參加本研究則將其置於不可接受之風險下或混淆解釋來自研究之資料之能力的精神疾病。在篩選時具有輕度活動性感染(例如上呼吸道、泌尿、胃腸)證據之參與者可在症狀已完全消退且已完成適當治療過程後帶回進行重新篩選。
2. 有生育可能性之女性參與者。
3. B型肝炎、C型肝炎或人類免疫缺失病毒之血清學呈陽性(HBsAg、HCV Ab或HIV Ab陽性)。
4. 在篩選或第-1天訪視時，COVID-19之PCR測試呈陽性；
或在篩選訪視10天內疑似COVID-19感染；
或在篩選10天內與另一名診斷有或正在接受COVID-19調查之人有過先前接觸。然而，在篩選期間已測試為COVID-19呈陽性之群組1個體可在按照CDC指南完成適當隔離期後在群組2中進行重新篩選。如PI認為適當的，亦可對先前感染COVID-19 (基於臨床症狀或實驗室測試)但在症狀上已恢復、藉由PCR對COVID-19抗原之測試呈陰性且無後遺症之個體進行篩選以納入研究中。
5. 患有可能影響研究藥物吸收、分佈、代謝或排泄之任何外科或內科疾患之參與者。
6. 篩選時血壓小於90/40 mmHg或大於140/90 mmHg。
7. 篩選時心率低於40 bpm或高於99 bpm。
8. 篩選時男性之QTcF (Fridericia校正)間隔＞450毫秒或女性＞470毫秒，或有延長QT症候群史。
9. 在投藥前56天內獻血(包括全血、血小板或血漿)或大量失血，或計劃在最後一次研究藥劑投與後30天內獻血。
10. 無法耐受口服藥劑。
11. 過去5年內有實體惡性病或血液惡性病史(包括癌前狀態，諸如骨髓發育不良症候群或淋巴增殖性病症)；不包括已手術去除且無復發證據之皮膚局部基底細胞或鱗狀細胞癌、已成功治療之乳房原位導管癌及已成功治療之原位子宮頸癌之既往史。
既往/伴隨藥物、補充劑或程序12. 在投藥28天內已接受任何疫苗(包括COVID-19)之參與者。
13. 在投藥30天內(或伴隨療法之5個半衰期，以較長者為準)使用過全身性處方藥劑之參與者，或在投藥14天內使用過非處方藥物、草藥療法、維生素補充劑或外用藥劑之參與者。若PI及委託者批准，則使用自限性藥劑(例如Tylenol)可視為例外情況。
14. 計劃在研究進行期間進行選擇性醫療程序之參與者。
15. 參與消遣性藥物使用或在篩選時在藥物篩選測試中測試呈陽性之參與者。
16. 可丁寧(cotinine)測試呈陽性之參與者。
既往/並行臨床研究經歷17. 在30天或5個半衰期內(以較長者為准)或若研究性藥物為生物製劑(例如抗體)，則在研究藥劑投與之6個月內在研究設定中已投與研究性藥物或經批准藥物之參與者，或目前納入研究型研究中之參與者。
診斷評價18. 可能具有任何其他準則(諸如臨床上顯著之篩選血液測試結果)之參與者，在PI看來該等準則可能干擾研究實施或結果。
其他排除準則19. 對研究藥物或安慰劑調配物中所含之任何賦形劑具有任何已知過敏性之參與者。
20. 隨機化14天內飲酒。
生活方式考量
在參與本研究期間，需要對飲食、藥物使用及活動水準進行限制，如下文部分中所概述。
膳食及飲食限制
在投藥前14天、全部治療期期間及在整個PK樣品收集期，禁止參與者食用葡萄柚或葡萄柚汁。
咖啡因、酒精、煙草及大麻限制
如所指示禁止食用含有以下物質之食物及飲料：
自投藥前48小時及在整個PK樣品收集期，參與者不得食用含有黃嘌呤或咖啡因之產品。
參與者在投藥14天內不得飲酒或含酒精之產品，或如針對伴隨藥劑使用所闡述飲用。若PI認為有必要，則感冒藥及含有少量酒精之其他劑係允許的。
參與者在臨床單位時不得使用煙草或尼古丁產品(包括無煙煙草、尼古丁貼片或尼古丁口香糖)，且應避免在研究篩選期期間使用此類產品。
參與者在臨床單位時不得使用消遣性藥物，包括大麻產品(任何形式，包括口服或舌下)。參與者亦應避免在研究篩選期期間使用消遣性藥物。
活動
自投藥前48小時直至SFU訪視，參與者應將身體活動限制至足以進行日常生活活動之水準(例如進食、沐浴、穿衣)。在此期間，不允許進行中度或費力活動(例如雙人網球、3-5k跑步、馬拉松訓練/跑步、CrossFit訓練或舉重)。
所投與之研究干預
安全性評價
| ARM 名稱 | 群組1 | 群組2 |
| 干預名稱 | 化合物1 SDD藥物產品或安慰劑 | 化合物1 SDD藥物產品或安慰劑 |
| 類型 | 藥物 | 藥物 |
| 劑量調配物 | 膠囊 | 膠囊 |
| 單位劑量強度 | 50 mg | 25 mg |
| 劑量水準 | 50 mg QD，持續2週 | 100 mg QD，持續2週 |
| 投與 途徑 | 經口 | 經口 |
| 用途 | 實驗 | 實驗 |
| IMP 及NIMP | IMP | IMP |
| 尋源 | 由委託者指定人員集中提供 | 由委託者指定人員集中提供 |
| 包裝及貼標籤 | 研究干預在容器中提供。每一容器均按照國家要求視需要貼標籤。 | 研究干預在容器中提供。每一容器均按照國家要求視需要貼標籤。 |
| 賦形劑 | 乙酸琥珀酸羥丙基甲基纖維素、微晶纖維素、甘露醇、交聯羧甲纖維素鈉、二氧化矽、月桂基硫酸鈉及硬脂醯基富馬酸鈉 |
該研究之主要目標係評價化合物1之安全性及耐受性。藉由評估體格檢查、生命徵象、ECG、臨床實驗室參數及AE來確定安全性。
若認為有必要，則由PI決定實施額外安全性量測。在整個研究中，醫學監測發起人(Sponsor Medical Monitor)可就任何潛在安全性問題進行咨詢。
體格檢查
量測身高(公分)及體重(公斤)。
目標體格檢查至少包括對心血管、呼吸、胃腸、肌肉骨骼及神經系統之評價。亦量測並記錄身高(僅在篩選時)及體重。僅在篩選及臨床收治時計算BMI。執業醫師或合格指定人員檢查每一參與者。若PI認為有必要，則可在各個非排定時間點實施體格檢查。
在篩選期期間之任何異常發現均記錄為病史。
PI或合格指定人員應注意與先前疾病有關之臨床徵象。
生命徵象
在安靜且無分散注意力之環境(例如電視、手機)中休息5分鐘後，以仰臥位量測參與者之生命徵象。在安全性ECG與所定義之心臟動力學ECG提取之時間點一致之情形下，在至少休息10分鐘後採集生命徵象。徵象包括溫度(口腔或鼓室)、收縮壓及舒張壓、心率及呼吸率之量測值。
利用自動化裝置評價血壓及心率量測值。僅在自動化裝置不可用之情形下使用手動技術。對於血壓及心率，採取3次讀數。使用該三次讀數之平均值確定篩選時參與者之合格性。
在第-1天量測生命徵象。對於血壓及心率，應進行三次讀數並記錄。應使用該三次讀數之平均值確認合格性。
在第1天及第2天，應在投藥前30分鐘內獲得生命徵象。投藥後之生命徵象應在活動時間表中之指定時間點(亦即投藥後2、4、8及24小時)之30分鐘內採集。
在研究藥物投與最後一天及SFU亦量測生命徵象(參見SoA)。對於血壓及心率，應進行三次讀數並記錄。
PI認為必要時，應進行額外量測。
心電圖
為進行研究，將ECG分類為安全性ECG或心臟動力學ECG，且予以實施。
標準12導程ECG (安全性ECG)
實施12導程ECG。所有參與者之ECG之計時及記錄技術均經標準化。在第1天研究藥物投與後獲得並記錄所有安全性ECG，一式三份。
Holter 監測(心臟動力學ECG)
所有參與心臟動力學監測之參與者之ECG之計時及記錄技術均經標準化。在第1天及第14天實施Holter監測，以收集自投藥前2小時至投藥後24小時之連續12導程ECG資料。在此期間，在通常與PK抽血配對之界定時間點(投藥前除外，對於投藥前，心臟動力學監測需要在投藥前60、45及30分鐘進行3次獨立的投藥前量測)，由第三方供應商使用來自Holter監測儀之資料實施ECG提取。
臨床安全性實驗室評價
如上文所彙總進行臨床安全性實驗室評價。
PI或有資質人員必須審查實驗室報告，記錄該審查，且記錄在研究期間發生的任何臨床上相關之變化。
對於在參與研究期間視為具有臨床顯著異常之值，應重複進行實驗室測試，直至該等值恢復至參與者之基線或PI不再認為具有臨床顯著性。
若此等值在PI判斷合理之時間段內未恢復至正常/基線，則應調查病因，且通知委託者。
需要改變參與者管控或PI視為臨床上顯著(例如導致AE)之非方案指定之實驗室評價亦必須記錄在CRF中。
藥物誘發之肝臟損傷(DILI)
符合藥物誘發之肝臟損傷(DILI)定義之事件：
• 在正常鹼性磷酸酶(ALP)存在下，丙胺酸轉胺酶(ALT)或天冬胺酸轉胺酶(AST) ≥3X ULN且總膽紅素(TBL) ＞2X ULN，需要立即加強監測(在所有肝臟測試中，最低限度：ALT、AST、ALP及TBL以及凝血酶原時間(PT)/INR)及評估肝臟測試異常之原因(FDA 2009)。
• ALT或AST＞3xULN，出現疲勞、噁心、嘔吐、右上象限疼痛或壓痛、發熱、皮疹及/或嗜酸性球增多症(＞5%) (FDA 2009)。
應立即聯繫醫療監督員。在評估進行中，應討論額外醫學管控考慮因素(針對特定參與者，且可能擴展至更廣泛之群組)。
以下特別關注之不良事件需要立即向委託者報告，PI應在獲悉以下事件之24小時內告知委託者。
• ＞2級血球減少
• 血小板少於75000/mm3
• WBC少於3000/mm3
• 嗜中性球少於1500/mm3
• 淋巴球少於800/mm3
• 血紅素少於10 g/dL
• 肌酸磷酸激酶(CPK)升高＞ 3級[＞5X ULN]
藥物動力學量測
收集大約5 mL血液樣品，以用於量測化合物1及其代謝物之血漿濃度。
記錄每一樣品之實際日期及時間(24小時時鐘時間)。
樣品用於評估化合物
1之PK。將每一樣品分成兩個等分試樣(PK及備份各1個)。為分析血漿濃度而收集之樣品亦可用於評估代謝物形成或與研究期間或之後出現之問題相關的安全性態樣。
如下收集藥物動力學血液樣品。
PK 取樣
| 時間點 | 容許窗口 |
| 投藥前(第1天、第8天及第14天) | ± 30 min |
| 投藥後0.5小時(第1天及第14天) | ± 5 min |
| 投藥後1小時(第1天及第14天) | ± 5 min |
| 投藥後2小時(第1天及第14天) | ± 5 min |
| 投藥後3小時(第1天及第14天) | ± 10 min |
| 投藥後4小時(第1天及第14天) | ± 30 min |
| 投藥後6小時(第1天及第14天) | ± 60 min |
| 投藥後8小時(第1天及第14天) | ± 60 min |
| 投藥後12小時(第1天及第14天) | ± 60 min |
| 投藥後24小時(第2天及第15天) | ± 60 min |
| 投藥後48小時(第3天及第16天) | ± 120 min |
| 投藥後72小時(第4天及第17天) | ± 120 min |
| 研究結束(若提前終止) | 不適用 |
如下在第1天投藥前及在第14天自群組2中之所有參與者收集尿液樣品：
藥效學
| 時間間隔 | |
| 投藥前 | 記錄實際時間 |
| 投藥後0-8小時 | 記錄總排尿量，收集之 起始時間 |
| 投藥後8-16小時 | 記錄總排尿量，收集之 起始時間 |
| 投藥後16-24小時 | 記錄總排尿量，收集之 起始時間 |
作為對用化合物1治療之藥效學反應之量度，自選定時間點將約1 mL全血樣品直接收集至所提供之TruCulture (Myriad RBM)全血分析收集管中。在指定時間點± 30分鐘之窗口內進行收集。使該等樣品在CRU在37℃下離體培育約24小時，且使用適當免疫分析對細胞上清液中因應於細胞介素刺激而產生之IFNγ水準進行量化。
實例4：用化合物1治療IBD
發炎性腸病(IBD)對於吾人之選擇性別位TYK2抑制劑化合物1而言代表關鍵潛在差異化機遇之一，其中吾人相信化合物1之選擇性以及PK及PD特徵可實現更高之靶向TYK2抑制，同時維持有利之耐受性特徵。
IBD係由對環境觸發物之免疫反應引起的胃腸道發炎。根據決策資源組，據估計，IBD之兩種最常見形式潰瘍性結腸炎及克隆氏病影響大約190萬美國成人。潰瘍性結腸炎及克隆氏病主要藉由胃腸道之受影響部分來區分。潰瘍性結腸炎之特徵在於大腸或結腸及直腸之發炎，而克隆氏病涵蓋胃腸道之任何部分之發炎，但最常影響小腸末端或迴腸中與結腸之連接處。吾人相信，在美國大約有980,000名成人且在EU4及UK有同等數量之成人診斷患有潰瘍性結腸炎，且在美國以及EU4加UK各有大約900,000名成人診斷患有克隆氏病。
IBD治療方法由多種因素決定，包括疾病嚴重程度、發炎位置、先前對治療之反應、副作用及共病。最常見的針對潰瘍性結腸炎之口服治療係含有5-胺基柳酸(5-ASA)之抗炎藥。該等藥物降低腸壁處之發炎，且可減少潰瘍性結腸炎之症狀並維持緩解，但不如治療克隆氏病有效。皮質類固醇及其他口服免疫調節劑可用於短期控制突然復發，且維持對其他藥劑無反應之IBD患者之緩解。
可注射生物製劑通常用於治療中度至重度潰瘍性結腸炎及克隆氏病。最常開處之生物製劑為抗TNFα生物製劑(包括AbbVie之Humira®、Johnson & Johnson之Remicade®及Simponi®，以及UCB Pharma之Cimzia®)。較新之生物治療選擇包括針對潰瘍性結腸炎之抗整聯蛋白療法(Takeda之Entyvio®)及針對克隆氏病之抗IL-12/IL-23抗體(例如Johnson & Johnson之Stelara®)。Pfizer之口服JAK抑制劑Xeljanz®於2018年獲批用於治療潰瘍性結腸炎；然而，由於上文所提及之安全性問題，商業化受到限制。BMS之Zeposia®係一種S1P1R口服調節劑，其於2021年5月獲批用於治療中度至重度潰瘍性結腸炎。
2020年，美國所有嚴重程度之IBD市場為大約140億美元且全球為250億美元。2020年潰瘍性結腸炎治療之全球報導銷售額總計為估計79億美元，而2020年克隆氏病治療之全球年銷售額總計為估計177億美元。市場研究表明，由於疾病發病率之增加及新穎口服治療劑之出現，IBD商業市場具有巨大的增長潛力。吾人相信，口服劑之預期獲益獲得醫師及患者對經口投與優於可注射生物療法之支持，對具有競爭性臨床特徵之新療法之高需求，以及強效及耐受性良好之口服劑擴展總體治療之中度至重度潰瘍性結腸炎群體之潛力。
TNF抑制劑銷售目前在潰瘍性結腸炎治療市場中佔主導地位，緊隨其後的為其他可注射生物療法(抗IL-12/23抗體及抗整聯蛋白療法)及口服5-ASA療法之銷售。
實例5：化合物1之吸收、分佈、代謝、排泄(ADME)及其他性質
藉由篩選1微莫耳濃度之化合物
1與一組631種激酶之結合來探索化合物
1之效能及選擇性。僅一種激酶以＞50%之抑制被抑制：PIP5K1C (54%抑制)。下表中彙總各種活體外效能/選擇性結果。
| 活體外效能/選擇性及其他性質 | 化合物1 |
| ALog D | 2.0 |
| Caco-2 (A-B P app/流出比) | 15/1 |
| TYK2 JH2 Kd | 0.0038 nM |
| TYK2 PBMC IL12 pSTAT4 IC 50 | 6.7 nM |
| hWB IFN⍺ IP-10 IC 50 | 51 nM |
| mWB IFN⍺ IP-10 IC 50 | 347 nM |
| rWB IFN⍺ IP-10 IC 50 | 91 nM |
| TYK2/JAK1-3 JH1 Kd | ＞30,000 nM |
| JAK1 JH2 Kd | 5,000 nM |
| JAK2 JH2 Kd | 23,000 nM |
| JAK2 PBMC GMCSF pSTAT5 IC 50 | ＞50,000 nM |
| JAK1/3 PBMC IL 2 pSTAT5 IC 50 | ＞50,000 nM |
| PDE4D IC 50 | ＞10,000 nM |
| hERG (膜片箝) IC 50 | ＞30,000 nM |
| 87種酶之目標小組，離子通道，受體，10,000 nM | 對85個靶標之抑制＜50%；僅兩種酶以＞50%抑制受到抑制：LCK (54%)及腺苷轉運蛋白(53%) |
在囓齒類動物(小鼠及大鼠)及非囓齒類動物(狗及猴)物種中用化合物
1進行藥物代謝及藥物動力學(PK)研究，且在已完成之非臨床安全性研究中評估化合物
1在經口投與後之全身暴露。
1 mpk IV劑量之臨床前Cl及Vss
*Hepatopac低周轉率分析
**自Wajima異速生長及PBPK-腸模型預測
| 活體外 | 活體內 | |||||||
| Hep Cl pred(mL/min/kg) | PPB F u(%) | Cl p,obs(mL/min/kg) | Vss (L/kg) | t 1/2(h) | PO劑量 | t 最大(h) | F% | |
| 小鼠 | 54 | 8 | 16 | 1.3 | 2.0 | 30 mpk | 0.4 | 81 |
| 大鼠 | 30 | 15 | 26 | 1.6 | 1.2 | 10 mpk | 1.7 | 63 |
| 狗 | 15 | 23 | 14 | 4.0 | 5.3 | 10 mpk | 0.83 | 47 |
| 食蟹猴 | 11 | 23 | 7 | 1.9 | 3.8 | 5 mpk | 3.0 | 47 |
| 人類 | 0.69* | 23 | 1.7-7.5** | 1.2-10** |
化合物
1顯示出跨物種之良好吸收。FaSSIF / FeSSIF溶解度分別為13 / 70 μg/mL (動力學溶解度32 μM)。Caco-2 P
app(A-B)為15 × 10
-6cm/sec，流出比= 1。在臨床相關暴露下，造成DDI之可能性較低。CYP450 IC
50：在1A2、2C9、2D6下＞30 μM，在2C19及3A4 (M)下＞8 μM，2 uM 3A4 (T)，無時間依賴性抑制；低PXR活化(在30 μM下為雷發平(rifampicin)對照之26%)。吾人觀察到總體代謝較低；在臨床前物種(大鼠、食蟹猴)之肝細胞中觀察到人類活體外代謝物。消除主要經由多種CYP450酶之氧化代謝，之後為結合。
儘管吾人已闡述本發明之眾多實施例，但顯而易見，可對基本實例加以改動以提供利用本發明化合物及方法之其他實施例。因此，應瞭解，本發明之範圍將由隨附申請專利範圍而非由以實例方式所代表之具體實施例界定。
實例6：口服酪胺酸激酶2 (TYK2)抑制劑化合物1在兩種結腸炎臨床前小鼠模型中之功效
酪胺酸激酶2 (TYK2)係傑納斯激酶(JAK)家族之成員，其經由介導介白素(IL)-12、IL-23及干擾素(IFN) α/β下游之信號傳導路徑而在發炎性腸病(IBD)及其他自體免疫性疾病之發病機理中起至關重要之作用。儘管一些JAK抑制劑已獲批用於治療潰瘍性結腸炎(UC)，但該等抑制劑與可能與JAK1-3抑制相關之不良事件有關，導致劑量水準受限。化合物1係一種高度強效且具選擇性之別位口服TYK2抑制劑，其經計算設計以結合至TYK2之傑納斯同源性2 (JH2)結構域，但在空間上與JAK1-3之JH2結構域隔離。本研究評價化合物1在由(i)過繼性T細胞轉移(TCT)及(ii)抗CD40單株抗體(α-CD40 mAb)誘導之結腸炎之兩種IL-23依賴性臨床前小鼠模型中的功效。所有動物方案已獲機構動物照護及使用委員會(Institutional Animal Care and Use Committee, IACUC)批准。
治療方法
在過繼性TCT結腸炎模型中，在第0天將CD4
+CD45RB
hiT細胞轉移至嚴重合併性免疫缺失(SCID)小鼠中，且之後疾病進展持續48天(
圖1A)。在α-CD40模型中，在第0天用促效性α-CD40 mAb攻擊T細胞及B細胞缺陷型Rag2
-/-小鼠，且之後疾病進展持續7天(
圖1B)。
將小鼠分成每種模型四組(在TCT及α-CD40 mAb結腸炎模型中，每組分別為n = 12-16隻及n = 10隻)，以接受：媒劑(陰性對照)，經口，每天兩次；以IC
50(低)投藥之化合物
1，經口，每天兩次(BID)；以IC
90(高)投藥之化合物
1，經口，每天兩次(BID)；或α-IL-12/23 p40 mAb (陽性對照)，腹膜內，每週一次(QW)。活體內劑量意欲在各別抑制濃度下達成24小時覆蓋，且基於先前小鼠藥物動力學資料進行建模。在治療期結束時，獲得來自TCT結腸炎模型之結腸組織用於RNA-seq加工，且使用Reactome (reactome.org)分析轉錄體譜。亦評價結腸重量:長度比及總組織學評分。使用方差分析(ANOVA)及Tukey事後檢定來確定組間差異之統計顯著性。所有動物方案均經批准。治療方法彙總如下：
• 將小鼠分成每種模型四組(在ICI及a-CD40 mAb結腸炎模型中，每組分別為n = 12-16隻及n = 10隻)，以接受：
- 媒劑(陰性對照)，經口，每天兩次
- 以IC
50(低)投藥之化合物
1，經口，每天兩次
- 以IC
90(高)投藥之化合物
1，經口，每天兩次；或
- α-IL-12/23 p40 mAb (陽性對照)，腹膜內，每週一次。
• 治療在第0天開始，且在第48天(TCT結腸炎模型)及第7天(a-CD40 mAb結腸炎模型)結束。
• 在治療期結束時，在兩種模型中評價結腸重量-長度比及總組織學評分。
獲得來自TCT結腸炎模型之結腸組織用於RNA-seq加工。使用Reactome (https://reactome.org/)進行轉錄體譜分析。
在TCT模型中，IC
50及IC
90投藥水準下之化合物
1相對於媒劑均顯著降低結腸重量:長度比(二者
p＜ 0.0001) (
圖2A-圖2B；表1)。相比之下，在α-CD40 mAb結腸炎模型中，僅在IC
90投藥水準下結腸重量:長度比相對於媒劑顯著降低(
p＜ 0.01) (
圖2A-圖2B；表1)。在任一模型中，在任一投藥水準下，化合物
1與陽性對照之間均未觀察到顯著差異。另外，在TCT模型中，IC
50及IC
90投藥水準下之化合物
1之總組織學評分相對於媒劑均顯著降低(分別為
p＜ 0.01及
p＜ 0.0001) (
圖3A-圖3B；表1)。在IC
90投藥水準下，總組織學評分之降低在數值上更大，但在任一投藥水準下，與陽性對照均無顯著差異。相比之下，在α-CD40 mAb結腸炎模型中，僅在IC
90投藥水準下總組織學評分相對於媒劑顯著降低(
p＜ 0.001)。在IC
90投藥水準下，化合物
1與陽性對照之間未觀察到顯著差異。
在TCT結腸炎模型中，化合物
1相對於媒劑選擇性地下調與細胞介素信號傳導相關之基因、尤其是與T輔助細胞17 (Th17)細胞表型相關之彼等基因，包括與IFN α/β路徑、先天性免疫系統及介白素信號傳導相關之彼等基因(
圖4)。
化合物
1在兩種結腸炎臨床前小鼠模型中均有效，其中IC
90在兩種模型中提供最大功效。觀察到參與細胞介素信號傳導路徑之多個基因之表現下調。來自該臨床前研究之結果支持強效及 選擇性 TYK2抑制用於治療IBD之潛在作用，其中化合物
1有望在人類中達成IC
90覆蓋。例如，參見Leit S等人，J Med Chem 2023;66:10473-96，Herrera-deGuise C等人，
Front Med (Lausanne)2023;10:1089099，及Gangolli EA等人，
STAT2022;1:5。
表1.在TCT及α-CD40 mAb結腸炎模型中，媒劑、α-IL-12/23 p40以及IC
50及IC
90投藥水準下之化合物
1之結腸重量:長度比及總組織學評分之平均差異
使用ANOVA及Tukey事後檢定確定顯著性，且指示：*
p＜ 0.05；**
p＜ 0.01；
***p＜ 0.001；****
p＜ 0.0001。α-CD40，抗CD40；α-IL-12/23 p40，抗介白素12及23 p40；ANOVA，方差分析；BID，每天兩次；QW，每週一次；IC
50，50%抑制濃度；IC
90，90%抑制濃度；mAb，單株抗體；TCT，T細胞轉移。
| TCT結腸炎模型 平均差異(95% CI) | α-CD40 mAb結腸炎模型 平均差異(95% CI) | |
| 結腸重量:長度比 | ||
| 媒劑(BID)對α-IL-12/23 p40 (QW) | 2.61 (1.82, 3.40)**** | 0.61 (0.036, 1.19)* |
| 媒劑(BID)對化合物 1(IC 50BID) | 2.29 (1.50, 3.08)**** | 0.46 (-0.11, 1.04) |
| 媒劑(BID)對化合物 1(IC 90BID) | 2.47 (1.66, 3.28)**** | 0.74 (0.17, 1.32)** |
| α-12/23 p40 (QW)對化合物 1(IC 50BID) | 0.33 (-0.51, 1.16) | -0.15 (-0.72, 0.42) |
| 抗12/23 p40 (QW)對化合物 1(IC 90BID) | 0.14 (-0.71, 0.99) | 0.13 (-0.44, 0.70) |
| 總組織學評分 | ||
| 媒劑(BID)對α-IL-12/23 p40 (QW) | 3.05 (1.76, 4.33)**** | 2.25 (1.49, 3.01)*** |
| 媒劑(BID)對化合物 1(IC 50BID) | 1.88 (0.60, 3.17)** | 0.64 (-0.12, 1.40) |
| 媒劑(BID)對化合物 1(IC 90BID) | 2.80 (1.48, 4.12)**** | 1.98 (1.22, 2.74)*** |
| α-12/23 p40 (QW)對化合物 1(IC 50BID) | 1.17 (-0.19, 2.52) | -1.61 (-2.37, -0.85)*** |
| 抗12/23 p40 (QW)對化合物 1(IC 90BID) | 0.25 (-1.14, 1.64) | -0.27 (-1.03, 0.49) |
圖1A-圖1B係繪示TCT結腸炎模型及α-CD40 mAb結腸炎模型中之研究設計之圖樣。α-CD40，抗CD40；mAb，單株抗體；SCID，嚴重合併性免疫缺失；TCT，T細胞轉移。
圖2A-圖2B係繪示(圖2A) TCT結腸炎模型及(圖2B) α-CD40 mAb結腸炎模型中之結腸重量:長度比之圖表。在該等圖中，使用ANOVA及Tukey事後檢定確定顯著性，且指示：*
p＜ 0.05；**
p＜ 0.01；
***p＜ 0.001；****
p＜ 0.0001。α-CD40，抗CD40；α-IL-12/23 p40，抗介白素12及23 p40；ANOVA，方差分析；BID，每天兩次；QW，每週一次；IC
50，50%抑制濃度；IC
90，90%抑制濃度；mAb，單株抗體；ns，不顯著；TCT，T細胞轉移。
圖3A-圖3B係繪示(圖3A) TCT結腸炎模型及(圖3B) α-CD40結腸炎模型中之總組織學評分之圖表。在該等圖中，使用ANOVA及Tukey事後檢定確定顯著性，且指示：*
p＜ 0.05；**
p＜ 0.01；
***p＜ 0.001；****
p＜ 0.0001。α-CD40，抗CD40；α-IL-12/23 p40，抗介白素12及23 p40；ANOVA，方差分析；BID，每天兩次；QW，每週一次；IC
50，50%抑制濃度；IC
90，90%抑制濃度；mAb，單株抗體；ns，不顯著；TCT，T細胞轉移。
圖4為在治療期結束時自TCT結腸炎模型中分離的結腸組織之Th17表型相關基因之轉錄體學熱圖及分析。BID，每天兩次；IC
50，50%抑制濃度；IC
90，90%抑制濃度；IL，介白素；Th17，T輔助細胞17。
Claims (37)
- 一種治療有需要之患者的發炎性腸病、包括克隆氏病(Crohn’s disease)或潰瘍性結腸炎之方法，該方法包括向患者投與治療有效量之化合物 1： 1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
- 如請求項1之方法，其中每天進行該投與持續以下時期：約1天至約2天、約2天至約3天、約3天至約4天、約4天至約5天、約5天至約6天、約6天至約7天、約1週至約2週、約2週至約3週、約3週至約4週、約4週至約5週、約5週至約6週、約6週至約7週、約7週至約8週、約8週至約9週、約9週至約10週、約10週至約11週、約11週至約12週、約12週至約14週、約14週至約16週、約16週至約18週、約18週至約21週、約21週至約24週、約24週至約27週、約27週至約30週、約30週至約33週、約33週至約36週、約36週至約39週、約39週至約42週、約42週至約45週、約45週至約48週、約48週至約51週、約51週至約52週、約1年至約2年、或約2年至約3年、約3年至約4年、約4年至約5年或5年以上。
- 如請求項1之方法，其中每天進行該投與持續無限期。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中對於患有克隆氏病之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約50%至70%。
- 如請求項1至3中任一項之方法，其中對於患有克隆氏病之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約70%至90%。
- 如請求項4或5之方法，其中對於患有克隆氏病之患者，達成克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)平均降低約90%至100%。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中對於患有克隆氏病伴孤立性迴腸疾病之患者，達成以集中方式讀取，克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)小於或等於4或自基線至少降低2分。
- 如請求項1至6中任一項之方法，其中對於患有潰瘍性結腸炎之患者，達成修正Mayo評分(用於評價潰瘍性結腸炎活動之評分系統)小於或等於2，其中大便頻率子評分小於或等於1，直腸出血子評分為0，且中心讀取內視鏡子評分小於或等於1 (修正評分1以排除易脆性)。
- 如請求項1至8中任一項之方法，其中該患者患有發炎性腸病。
- 如請求項9之方法，其中該發炎性腸病係中度至重度活動性的。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該患者患有克隆氏病。
- 如請求項11之方法，其中該克隆氏病係中度至重度活動性的。
- 如請求項1至10中任一項之方法，其中該患者患有潰瘍性結腸炎。
- 如請求項13之方法，其中該潰瘍性結腸炎係中度至重度活動性的。
- 如請求項11之方法，其中對於患有克隆氏病、包括中度至重度活動性克隆氏病之患者，該方法達成：以集中方式讀取，克隆氏病簡易內視鏡評分(SES-CD)自基線降低大於或等於50%，或SES-CD降低約50%至約70%、約70%至約90%或約90%至約100%；或對於孤立性迴腸疾病，以集中方式讀取，SES-CD小於或等於4或自基線至少降低2分。
- 如請求項13之方法，其中對於患有潰瘍性結腸炎、包括中度至重度活動性結腸炎之患者，該方法達成：修正Mayo評分(用於評價潰瘍性結腸炎活動之評分系統)小於或等於2，其中大便頻率子評分小於或等於1，直腸出血子評分為0，且中心讀取內視鏡子評分小於或等於1 (修正評分1以排除易脆性)。
- 一種抑制患者中之干擾素γ (IFNγ)產生之方法，該方法包括向患有發炎性腸病之患者投與治療有效量之化合物 1： 1或其醫藥學上可接受之鹽或其醫藥組合物。
- 如請求項17之方法，其中該患者患有克隆氏病。
- 如請求項17之方法，其中該患者患有潰瘍性結腸炎。
- 如請求項17之方法，其中該發炎性腸病係中度至重度活動性的。
- 如請求項18之方法，其中該克隆氏病係中度至重度活動性的。
- 如請求項19之方法，其中該潰瘍性結腸炎係中度至重度活動性的。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中血漿中化合物 1之T 最大在約3小時至約6小時內達成。
- 如請求項1至22中任一項之方法，其中血漿中化合物 1之t 1/2在約17小時至約37小時內達成。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以最多約200 mg之劑量投與給該患者。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 mg至約100 mg之劑量投與給該患者。
- 如請求項1至24中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以約30 mg、約50 mg、約75 mg、約100 mg、約150 mg或約200 mg之劑量投與給該患者。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以單次日劑量投與給該患者。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以兩次日劑量投與給該患者。
- 如請求項1至27中任一項之方法，其中化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽係以多次日劑量投與給該患者。
- 如請求項1至30中任一項之方法，其中每天向該患者投與化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，持續12週。
- 如請求項1至30中任一項之方法，其中每天向該患者投與化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽，持續60週。
- 如請求項1至32中任一項之方法，其中經口向該患者投與化合物 1。
- 如請求項1至33中任一項之方法，其中該患者為人類。
- 如請求項1至34中任一項之方法，其中達成如下血清C 最大：約25 ng/mL至約30 ng/mL、約30 ng/mL至約35 ng/mL、約35 ng/mL至約40 ng/mL、約40 ng/mL至約45 ng/mL、約45 ng/mL至約50 ng/mL、約50 ng/mL至約60ng/mL、約60 ng/mL至約70 ng/mL、約70 ng/mL至約80 ng/mL、約80 ng/mL至約90 ng/mL、約90 ng/mL至約100 ng/mL、約100 ng/mL至約120 ng/mL、約120 ng/mL至約140 ng/mL、約140 ng/mL至約160 ng/mL、約160 ng/mL至約180 ng/mL、約180 ng/mL至約200 ng/mL、約200 ng/mL至約240 ng/mL、約240 ng/mL至約280 ng/mL、約280 ng/mL至約320 ng/mL、約320 ng/mL至約360 ng/mL、約360 ng/mL至約400 ng/mL、約400 ng/mL至約480 ng/mL、約480 ng/mL至約560 ng/mL、約560 ng/mL至約740 ng/mL、約740 ng/mL至約820 ng/mL、約820 ng/mL至約900 ng/mL、約900 ng/mL至約1000 ng/mL、約1000 ng/mL至約1200 ng/mL、約1200 ng/mL至約1400 ng/mL、約1400 ng/mL至約1600 ng/mL、約1600 ng/mL至約1800 ng/mL或約1800 ng/mL至約2000 ng/mL。
- 一種治療有需要之患者的中度至重度活動性發炎性腸病、包括克隆氏病或潰瘍性結腸炎之方法，該方法包括投與治療有效量之化合物 1： 1日劑量為約30 mg至約100 mg。
- 一種化合物 1或其醫藥學上可接受之鹽之用途， 1其用於治療發炎性腸病，包括克隆氏病或潰瘍性結腸炎。
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