RU2593592C1 - Use of hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions in relation to hydroxyl as antiarrhythmic and antihypertensive agents - Google Patents
Use of hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions in relation to hydroxyl as antiarrhythmic and antihypertensive agents Download PDFInfo
- Publication number
- RU2593592C1 RU2593592C1 RU2015126147/04A RU2015126147A RU2593592C1 RU 2593592 C1 RU2593592 C1 RU 2593592C1 RU 2015126147/04 A RU2015126147/04 A RU 2015126147/04A RU 2015126147 A RU2015126147 A RU 2015126147A RU 2593592 C1 RU2593592 C1 RU 2593592C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antiarrhythmic
- aminophenols
- para
- hydroxyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- VNEVMWMTRFCALB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-hydroxy-4,6-dimethyl-1-N,3-N-bis(4-methylphenyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N)C)C(NC1=CC=C(C=C1)C)=O)O VNEVMWMTRFCALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- ZPUOGEJCZTXIBD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-N,3-N-bis(4-chlorophenyl)-2-hydroxy-4,6-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N)C)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)O ZPUOGEJCZTXIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- JSTCPNFNKICNNO-UHFFFAOYSA-N 4-nitrosophenol Chemical compound OC1=CC=C(N=O)C=C1 JSTCPNFNKICNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BGSVGHNCDHCPBC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-N,3-N-bis(4-bromophenyl)-2-hydroxy-4,6-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N)C)C(NC1=CC=C(C=C1)Br)=O)O BGSVGHNCDHCPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDOKJFMIBRJOCE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-hydroxy-4,6-dimethyl-1-N,3-N-diphenylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N)C)C(NC1=CC=CC=C1)=O)O CDOKJFMIBRJOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N (1z)-1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMWJDPYTBFQRET-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,6-dimethyl-1-N,3-N-bis(4-methylphenyl)-5-nitrosobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N=O)C)C(NC1=CC=C(C=C1)C)=O)O BMWJDPYTBFQRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 0 Cc(c([*+]=O)c(c(*(*)=O)c1C)O)c1N Chemical compound Cc(c([*+]=O)c(c(*(*)=O)c1C)O)c1N 0.000 description 1
- UJCQJYCGFXXQED-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N=O)C)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N=O)C)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)O UJCQJYCGFXXQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- -1 [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N bendazol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002531 isophthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к медицине, в частности, к новым областям применения ароматических гексазамещенных пара-аминофенолов, обладающих гипотензивными и антиаритмическими свойствами, которые могут быть использованы в фармакологии для создания новых лекарственных препаратов, понижающих давление и восстанавливающих сердечный ритм.The invention relates to medicine, in particular, to new fields of application of aromatic hexazubstituted para-aminophenols with antihypertensive and antiarrhythmic properties, which can be used in pharmacology to create new drugs that lower blood pressure and restore heart rhythm.
Среди всех причин смертности в России и в Европе на первом месте стоит смерть от сердечно-сосудистых заболеваний / M. Nichols, N. Townsend, P. Scarborough, M. Rayner / Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update // European Heart Journal, 2014, N. 35, p. 2950-2959/. Именно по этой причине поиск веществ, понижающих давление и поддерживающих стабильный сердечный ритм, представляет важную задачу.Among all the causes of death in Russia and Europe, death from cardiovascular diseases is in the first place / M. Nichols, N. Townsend, P. Scarborough, M. Rayner / Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update // European Heart Journal, 2014, N. 35, p. 2950-2959 /. For this reason, the search for substances that lower blood pressure and maintain a stable heart rate is an important task.
Известно большое количество гипотензивных препаратов различного действия, например, нитраты и нитриты, производные изохинолина (папаверин, но-шпа), замещенный имидазол (дибазол) /Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакологии для врачей - М.: Медицина, 1985. - 620 с./ и многие другие. Ежегодно появляется множество разных новых соединений нового поколения с гипотензивным эффектом и разными механизмами действия.A large number of antihypertensive drugs of various actions are known, for example, nitrates and nitrites, derivatives of isoquinoline (papaverine, no-spa), substituted imidazole (dibazole) / Mashkovsky, M.D. Medicines The manual on pharmacology for doctors - M .: Medicine, 1985. - 620 p. / And many others. Every year there are many different new compounds of a new generation with a hypotensive effect and different mechanisms of action.
Существует целый ряд соединений, проявляющих антиаритмическую активность, например, новокаинамид, хинидин и другие /Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакологии для врачей - М.: Медицина, 1985. - 620 с./.There are a number of compounds exhibiting antiarrhythmic activity, for example, procainamide, quinidine, and others / Mashkovsky, M.D. Medicines The manual on pharmacology for doctors - M .: Medicine, 1985. - 620 p. /.
Известно применение в качестве антиаритмических средств производных гексазамещенных пара-аминофенолов со сложноэфирными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу /F. Eiden, Н.P. Leister, D. Mayer. 5-Aminoacetamido-4,6-dimethyl-2-hydroxy-isophtalic acid diethyl ester: synthesis investigation of antiarrhythmic properties. Arzneimittel-Forschung. - 1983. - №33. - S. 101-105/.It is known to use, as antiarrhythmic agents, derivatives of hexazubstituted para-aminophenols with ester groups in 2,6-positions with respect to hydroxyl / F. Eiden, N.P. Leister, D. Mayer. 5-Aminoacetamido-4,6-dimethyl-2-hydroxy-isophtalic acid diethyl ester: synthesis investigation of antiarrhythmic properties. Arzneimittel-Forschung. - 1983 .-- No. 33. - S. 101-105 /.
К недостаткам этих известных средств можно отнести тот факт, что они не совмещают в себе одновременно и гипотензивное, и антиаритмическое действие.The disadvantages of these known drugs include the fact that they do not combine both antihypertensive and antiarrhythmic effects.
Известно, что гексазамещенные пара-аминофенолы - это соединения, проявляющие антибактериальное действие против E.coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822, чувствительный к антибиотикам), и S. aureus MSSA (Staphylococcus aureus, штамм 209 Р чувствительный к антибиотикам золотистый стафилококк) и Staphylococcus aureus MRSA (Метициллин - резистентный стафилококк). /Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу// патент РФ №2537398, опубл. Б.И. 2015. №1, авторы Комар Н.А., Перьянова О.В., Слащинин Д.Г., Товбис М.С./.Hexazubstituted para-aminophenols are known to have antibacterial effects against E. coli (Escherichia coli, ATCC strain 25822, which is sensitive to antibiotics), and S. aureus MSSA (Staphylococcus aureus, strain 209 P, antibiotic-sensitive Staphylococcus aureus and Staphylococcus aureus) Staphylococcus aureus MRSA (Methicillin-resistant staphylococcus). / Hexazubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions with respect to hydroxyl // RF patent No. 2537398, publ. B.I. 2015. No1, authors Komar N.A., Peryanova O.V., Slashchinin D.G., Tovbis M.S.
В то же время, не было известно о действии этих веществ на животных in vivo, так как они были получены недавно / Комар Н.А., Петерсон И.В., Субоч Г.А., Товбис М.С. Получение аминопроизводных перзамещенных ариламидов изофталевой кислоты и продуктов их хлорацетилирования. Журнал органической химии, 2014. - Т. 50. - Вып. 8. - С. 1218-1219/, и исследований их действия на организм животных до сих пор не было проведено.At the same time, it was not known about the action of these substances on animals in vivo, since they were obtained recently / Komar N.A., Peterson I.V., Suboch G.A., Tovbis M.S. Obtaining amino derivatives of substituted substituted isophthalic acid arylamides and their chloroacetylation products. Journal of Organic Chemistry, 2014. - V. 50. - Vol. 8. - P. 1218-1219 /, and studies of their action on the animal organism have not yet been conducted.
Изобретение решает задачу расширения арсенала веществ, одновременно обладающих эффективными антигипертензивными и антиаритмическими свойствами.The invention solves the problem of expanding the arsenal of substances that simultaneously have effective antihypertensive and antiarrhythmic properties.
Технический результат заключается в расширении арсенала веществ, одновременно обладающих эффективными антигипертензивными и антиаритмическими свойствами путем применения гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве одновременно антиаритмических и антигипертензивных средств.The technical result consists in expanding the arsenal of substances that simultaneously have effective antihypertensive and antiarrhythmic properties by using hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in the 2,6-positions relative to hydroxyl as both antiarrhythmic and antihypertensive agents.
Указанный технический результат достигается применением в качестве одновременно антиаритмических и антигипертензивных средств гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу общей формулы:The specified technical result is achieved by the use of both hexa-substituted para-aminophenols with arylamide groups as antiarrhythmic and antihypertensive agents in 2,6-positions with respect to the hydroxyl of the general formula:
Полученные впервые авторами по патенту РФ №2537398 четыре гексазамещенных пара-аминофенола с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенола (1), 2,6-бис[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (2), 2,6-бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (3) и 2,6-бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (4) были исследованы на антиаритмическое и антигипертензивное действие.Obtained for the first time by the authors of RF patent No. 2537398, four hexazubstituted para-aminophenol with arylamide groups in the 2,6-positions relative to the hydroxyl of 2,6-bis (phenylcarbamoyl) -3,5-dimethyl-4-aminophenol (1), 2, 6-bis [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol (2), 2,6-bis [(4-bromophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol (3 ) and 2,6-bis [(4-methylphenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol (4) were tested for antiarrhythmic and antihypertensive effects.
Из четырех новых веществ только два проявили указанные свойства. Это 2,6-бис-[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол и 2,6-бис-[(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол.Of the four new substances, only two showed these properties. These are 2,6-bis - [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol and 2,6-bis - [(4-methylphenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol .
2,6-Бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол2,6-Bis [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol
Белое кристаллическое вещество с Тпл=275°C, растворимое в органических растворителях, малорастворимое в воде. ИК-спектр, ν, см-1: 3231 (NH2), 2942 (ОН), 1649 (C=O). УФ-спектр, λмакс, нм (ε): 206 (32310), 258 (32710). В ЯМР 1H-спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,06 м.д., синглет (6Н, 2CH3); сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.40 м.д., синглет (2Н, NH2); сигналы протонов фенильных колец в области 7.38 м.д., дублет (4Наром, J 8.6 Гц), 7.77 м.д. дублет (4Наром, J 8.6 Гц); сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.16 м.д., синглет (1Н, ОН); в области 10.26 м.д. присутствуют сигналы протонов двух амидных групп, синглет (2Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 15.3, 119.7, 121.5, 126.9, 127.3, 128.9, 138.4, 138.8, 140.7, 167.1. Элементный анализ: Найдено, %: С 59.22; Н 4.01; N 9.25. C22H19Cl2N3O3. Вычислено, %: С 59.46; Н 4.28; N 9.46.White crystalline substance with a melting point of 275 ° C, soluble in organic solvents, sparingly soluble in water. IR spectrum, ν, cm -1 : 3231 (NH 2 ), 2942 (OH), 1649 (C = O). UV spectrum, λ max , nm (ε): 206 (32310), 258 (32710). In the 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), signals of the methyl groups of the benzene ring with chem. a shift of 2.06 ppm, singlet (6H, 2CH 3 ); signals of protons of an amino group with chem. shear 4.40 ppm, singlet (2H, NH 2 ); proton signals phenyl rings in 7.38 ppm, doublet (4H arom, J 8.6 Hz), 7.77 ppm doublet (4H arom , J 8.6 Hz); signal of a proton of a hydroxyl group with chem. a shift of 8.16 ppm, singlet (1H, OH); in the region of 10.26 ppm signals of protons of two amide groups are present, singlet (2H, NH). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 15.3, 119.7, 121.5, 126.9, 127.3, 128.9, 138.4, 138.8, 140.7, 167.1. Elemental analysis: Found,%: C 59.22; H 4.01; N, 9.25. C 22 H 19 Cl 2 N 3 O 3 . Calculated,%: C 59.46; H 4.28; N, 9.46.
2,6-Бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол2,6-Bis [(4-methylphenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol
Белое кристаллическое вещество с Тпл=275°C, растворимое в органических растворителях, малорастворимое в воде. ИК-спектр, ν, см-1: 3231 (NH2), 2992 (ОН), 1653 (С=O). УФ-спектр, λмакс, нм (ε): 201 (8580), 250 (4390). В ЯМР 1H-спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,07 м.д., синглет (6Н, 2СН3) и двух метальных групп в ариламидных заместителях 2.27, синглет (6Н, 2-СН3), сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.36 м.д., синглет (2Н, NH2); сигналы протонов фенильных колец в области 7.13 м.д., дублет (4Наром, J 8.6 Гц), 7.63 м.д. дублет (4Наром, J 8.6 Гц); сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.10 м.д., синглет (1Н, ОН); в области 9,99 м.д. присутствуют сигналы протонов двух амидных групп, синглет (2Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 15.3, 20.9, 119.6, 120.0, 126.8, 129.3, 132.6, 137.3, 138.2, 141.0, 166.9. Элементный анализ: Найдено, %: С 71.05; Н 6.87; N 10.92. C24H25N3O3. Вычислено, %: С 71.46; Н 6.20; N 10.42.White crystalline substance with a melting point of 275 ° C, soluble in organic solvents, sparingly soluble in water. IR spectrum, ν, cm -1 : 3231 (NH 2 ), 2992 (OH), 1653 (C = O). UV spectrum, λ max , nm (ε): 201 (8580), 250 (4390). In the 1 H NMR spectrum (DMSO-d 6 ), signals of the methyl groups of the benzene ring with chem. a shift of 2.07 ppm, singlet (6H, 2CH 3 ) and two methyl groups in arylamide substituents 2.27, singlet (6H, 2-CH 3 ), proton signals of the amino group with chemical. a shift of 4.36 ppm, singlet (2H, NH 2 ); signals of protons of phenyl rings in the region of 7.13 ppm, doublet (4Н arom, J 8.6 Hz), 7.63 ppm doublet (4H arom , J 8.6 Hz); signal of a proton of a hydroxyl group with chem. a shift of 8.10 ppm, singlet (1H, OH); in the region of 9.99 ppm signals of protons of two amide groups are present, singlet (2H, NH). 13 C NMR spectrum, δ, ppm: 15.3, 20.9, 119.6, 120.0, 126.8, 129.3, 132.6, 137.3, 138.2, 141.0, 166.9. Elemental analysis: Found,%: C 71.05; H 6.87; N, 10.92. C 24 H 25 N 3 O 3 . Calculated,%: C 71.46; H 6.20; N, 10.42.
Получение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу осуществляют следующим способом.The preparation of hexazubstituted para-aminophenols with arylamide groups in the 2,6-positions with respect to hydroxyl is carried out as follows.
В этиловом спирте растворяют 2,6-бис (арилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенол. Затем добавляют катализатор - палладий на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям гидразингидрат (3-6-кратный мольный избыток относительно нитрозофенола). Начало реакции можно заметить, если начали выделяться пузырьки газа. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозофенола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 42-48%.2,6-bis (arylcarbamoyl) -3,5-dimethyl-4-nitrosophenol is dissolved in ethanol. Then add the catalyst - palladium on charcoal, mix for 30 minutes. After this time, hydrazine hydrate is poured dropwise (3-6-fold molar excess relative to nitrosophenol). The onset of the reaction can be noticed if gas bubbles begin to stand out. After all hydrazine hydrate has been added, the initial nitrosophenol is stirred and the presence of nitrosophenol is monitored by thin layer chromatography on Sorbfil plates of PTCX-AF-V grade (Russia). When the starting compound has completely reacted, the catalyst is filtered off on a Schott filter, and the filtrate is evaporated in an evaporation cup. The final product precipitates as white crystals. Yield 42-48%.
Пример 1Example 1
Способ получения 2,6-бис[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола.The method of obtaining 2,6-bis [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol.
В этиловом спирте растворяют 4,58 г (0,01 моль) 2,6-бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 1 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 2 г (0,04 моль) гидразингидрата. После того как весь гидразингидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозофенола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 2,13 г (48%)4.58 g (0.01 mol) of 2,6-bis [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-nitrosophenol are dissolved in ethanol. Then add 1 g of palladium on charcoal, mix for 30 minutes. After this time, 2 g (0.04 mol) of hydrazine hydrate are added dropwise. After all hydrazine hydrate has been added, the presence of the initial nitrosophenol is stirred and the presence of nitrosophenol is monitored by thin layer chromatography on Sorbfil plates of PTSX-AF-V grade (Russia). When the starting compound has completely reacted, the catalyst is filtered off on a Schott filter, and the filtrate is evaporated in an evaporation cup. The final product precipitates as white crystals. Yield 2.13 g (48%)
Пример 2Example 2
Способ получения 2,6-бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола.The method of obtaining 2,6-bis [(4-methylphenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol.
Аналогично примеру 1. В этиловом спирте растворяют 4,17 г (0,01 моль) 2,6-бис(4-метилфенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 1 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 1,5 г (0,03 моль) гидразингидрата. Выход 1,85 г (46%).Analogously to example 1. 4.17 g (0.01 mol) of 2,6-bis (4-methylphenylcarbamoyl) -3,5-dimethyl-4-nitrosophenol is dissolved in ethanol. Then add 1 g of palladium on charcoal, mix for 30 minutes. After this time, 1.5 g (0.03 mol) of hydrazine hydrate are added dropwise. Yield 1.85 g (46%).
Строение полученных 2,6-бис(арилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенолов было подтверждено методами ИК-, УФ-, ЯМР 1H- и ЯМР 13С-спектроскопии и элементным анализом.The structure of the obtained 2,6-bis (arylcarbamoyl) -3,5-dimethyl-4-aminophenols was confirmed by IR, UV, 1 H NMR and 13 C NMR spectroscopy and elemental analysis.
Исследования фармакологической активности всех полученных по патенту РФ №2537398 гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6- положениях по отношению к гидроксилу 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенола (1), 2,6-бис[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (2), 2,6-бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (3) и 2,6-бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (4) на антигипертензивную и антиаритмическую активность были проведены в лаборатории фармакологических исследований Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН.Studies of the pharmacological activity of all hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in the 2,6-positions relative to the hydroxyl of 2,6-bis (phenylcarbamoyl) -3,5-dimethyl-4-aminophenol (1), 2, obtained according to the RF patent No. 2537398 6-bis [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol (2), 2,6-bis [(4-bromophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol ( 3) and 2,6-bis [(4-methylphenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol (4) for antihypertensive and antiarrhythmic activity were carried out in the laboratory of pharmacological studies of the Novosibirsk Institute of of chemical chemistry named after N.N. Vorozhtsova SB RAS.
Определение биологической активности исследуемых веществ проводили на нормотензивных, наркотизированных тиопенталом натрия (в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых крысах самцах массой 190-220 г. Животные были получены из вивария Института цитологии и генетики СО РАН, все манипуляции с ними проводили в соответствии с правилами и принципами гуманного обращения с животными. Опыты проводились в одно и то же время - с 900 до 1200.The biological activity of the studied substances was determined on normotensive, thiopental sodium anesthetized (at a dose of 30 mg / kg ip) of sexually mature male rats weighing 190-220 g. The animals were obtained from the vivarium of the Institute of Cytology and Genetics of the SB RAS, all manipulations were carried out in accordance with rules and principles of humane treatment of animals. The experiments were carried out at the same time - from 9 00 to 12 00 .
Для выполнения исследований животных разделяли на группы по 10 особей в каждой. Изучение антиаритмической активности проводили при внутривенном введении агентов в различных дозах. Аритмию вызывали путем однократного введения в бедренную вену 10% раствора CaCl2 в дозе 250 мг/кг или адреналина гидрохлорида (АГ) в дозе 0,3 мг/кг. Данные дозы являются летальными для крыс в 100% случаях. Запись ЭКГ производили в течение 10 мин. ЭКГ регистрировали во втором стандартном отведении на приборе фирмы «LabLinc V» model v75-11. Оценивали длительность интервалов RR, PQ, QRS, QT, зубца Р; амплитуду зубцов Р, Т, R.To perform research, animals were divided into groups of 10 animals each. The study of antiarrhythmic activity was carried out with the intravenous administration of agents in various doses. Arrhythmia was caused by a single injection into the femoral vein of a 10% solution of CaCl 2 at a dose of 250 mg / kg or adrenaline hydrochloride (AH) at a dose of 0.3 mg / kg. These doses are lethal for rats in 100% of cases. ECG recording was performed for 10 minutes. The ECG was recorded in a second standard lead on a LabLinc V instrument model v75-11. Estimated duration of the intervals RR, PQ, QRS, QT, P wave; the amplitude of the teeth P, T, R.
Определение параметров артериального давления проводили в остром эксперименте путем введения канюли в сонную артерию. Регистрацию показателей вели с помощью прибора фирмы «Coulbourn instruments» (США), а статистическую обработку данных - с помощью программы "Statistica 6.0", усредняя основные показатели систолического артериального давления. В качестве отклонения от среднего значения использовали среднюю статистическую ошибку, в качестве критерия достоверности был взят t-критерий Стьюдента.The determination of blood pressure parameters was carried out in an acute experiment by introducing a cannula into the carotid artery. The indicators were recorded using a Coulbourn instruments company (USA), and statistical data was processed using the Statistica 6.0 program, averaging the main indicators of systolic blood pressure. The average statistical error was used as a deviation from the mean value; Student's t-test was taken as a reliability criterion.
Как показали проведенные исследования, соединение (1) - 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенол и соединение (3) - 2,6-бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол антиаритмической и антигипертензивной активности не проявили.As the studies showed, the compound (1) is 2,6-bis (phenylcarbamoyl) -3,5-dimethyl-4-aminophenol and the compound (3) is 2,6-bis [(4-bromophenyl) carbamoyl] -3, 5-dimethyl-4-aminophenol antiarrhythmic and antihypertensive activity did not show.
Соединение (2) 2,6-бис-[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол проявляет эффект в дозе 0,5 мг/кг на модели адреналовой аритмии, вызывая восстановление ЭКГ у 50% животных. Кроме того, показано, что соединение в дозе 0,45 мг/кг проявляет гипотензивный эффект, снижая давление у крыс более чем на 20%.Compound (2) 2,6-bis - [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol exerts an effect at a dose of 0.5 mg / kg on an adrenal arrhythmia model, causing ECG recovery in 50% of animals . In addition, it was shown that the compound at a dose of 0.45 mg / kg exerts a hypotensive effect, reducing pressure in rats by more than 20%.
Соединение (4) 2,6-бис-[(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол в дозе 4 мг/кг проявляет антиаритмический эффект на модели адреналовой аритмии, вызывая восстановление ЭКГ в 70% животных. Исследования влияния агента на артериальное давление крыс показало, что введение агента в дозе 0,5 мг/кг оказывает гипотензивный эффект и снижает давление более чем на 20%.The compound (4) 2,6-bis - [(4-methylphenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol at a dose of 4 mg / kg exerts an antiarrhythmic effect on the model of adrenal arrhythmia, causing ECG recovery in 70% of animals. Studies of the effect of the agent on rat arterial pressure showed that administration of the agent at a dose of 0.5 mg / kg has a hypotensive effect and reduces pressure by more than 20%.
Таким образом, установлено, что соединения (2) и (4) - 2,6-бис-[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол и 2,6-бис-[(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол обладают одновременно антиаритмической и антигипертензивной активностью.Thus, it was found that compounds (2) and (4) are 2,6-bis - [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol and 2,6-bis - [(4- methylphenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol possess both antiarrhythmic and antihypertensive activity.
Claims (1)
в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств. The use of hexazubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions in relation to hydroxyl of the General formula
as antiarrhythmic and antihypertensive agents.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015126147/04A RU2593592C1 (en) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | Use of hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions in relation to hydroxyl as antiarrhythmic and antihypertensive agents |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015126147/04A RU2593592C1 (en) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | Use of hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions in relation to hydroxyl as antiarrhythmic and antihypertensive agents |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2593592C1 true RU2593592C1 (en) | 2016-08-10 |
Family
ID=56613247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015126147/04A RU2593592C1 (en) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | Use of hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions in relation to hydroxyl as antiarrhythmic and antihypertensive agents |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2593592C1 (en) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537398C1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6 positions with respect to hydroxyl |
-
2015
- 2015-06-30 RU RU2015126147/04A patent/RU2593592C1/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537398C1 (en) * | 2013-08-20 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6 positions with respect to hydroxyl |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Н. А. КОМАР и др., Получение аминопроизводных перзамещенных ариламидов изофталевой кислоты и продуктов их хлорацетилирования, ЖУРН. ОРГАН. ХИМИИ, 2014, Т. 50, Вып. 8, стр.1218-1219. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN111548320B (en) | 1,3,4-oxadiazole hydrazide compounds and preparation method and application thereof | |
| RU2626650C2 (en) | 2-aryl-2,4-dihydroxy-2,5-dihydro-3-heteryl-5-oxo-1h-pyrrol-1-yl-4-methyl benzenesulphanolamides with analgesic activity | |
| RU2593592C1 (en) | Use of hexasubstituted para-aminophenols with arylamide groups in 2,6-positions in relation to hydroxyl as antiarrhythmic and antihypertensive agents | |
| RU2503671C1 (en) | (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2476424C1 (en) | N-(3-chloro-4-propyloxyphenyl)-3,5-dichlorosalicylamide having anthelmintic activity | |
| CN110156704B (en) | 1,2,4-Triazole Thioether Derivatives and Their Crystal Structures and Applications | |
| RU2396263C2 (en) | Bis{3-phenyl-1-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)]carboxamido-1,3-propanedionato}manganese having anti-inflammatory and analgesic actvity | |
| RU2631649C1 (en) | ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY | |
| RU2786805C1 (en) | Application of methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as an anti-inflammatory agent | |
| RU2763735C1 (en) | Application of antimicrobial agent for golden staphylococcus with multiple drug resistance based on 2-((4-r1-5-r2-3-(ethoxicarbonyl)thiophene-2-yl)amino-4-r3-oxo-enoic acids | |
| RU2785780C1 (en) | APPLICATION OF 2-[(3-(AMINOCARBONIL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]-4-OXO-4-(4-CHLOROPHENYL)BUT-2-ENOIC ACID IN AS AN ANTI-INFLAMMATORY DRUG | |
| RU2785781C1 (en) | Application of 4-(4-bromophenyl)-2-[2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono]-4-oxobutanoic acid as an anti-inflammatory drug | |
| RU2785138C1 (en) | Application of 2-{3-[2-(diphenylmethylene)hydrazono]-5-(4-methylphenyl)-2-furanylidene} acetate acid methyl ether as anti-inflammatory | |
| RU2327686C1 (en) | 4-methyl-2-chloro-6-{[1-alkyl-2-(nitrobenzyledene)-] hydrazine}-nicotinenitriles as regulators of sugar beet | |
| RU2835600C1 (en) | Use of methyl 5-benzoyl-4-hydroxy-6-(4-chlorophenyl)-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as an agent having analgesic and anti-inflammatory action | |
| RU2776070C1 (en) | APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE | |
| RU2798431C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-phenylbutanoic acid 4-methylbenzyl ether with anti-inflammatory activity | |
| RU2770598C1 (en) | Application of antifungal agent based on 2-((4-r1-5-r2-3-(ethoxycarbonyl)thiophene-2-il)amino)-4-oxo-4-r3-but-2-eno acids in relation to candida aldicans | |
| RU2835601C1 (en) | Use of 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-2-thioxo-n-(o-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as agent having analgesic activity | |
| RU2495039C1 (en) | METHYL 3-METHYL-5-[2-(4-ARYLAMINO)-2-OXOACETYL]-1,6-DIPHENYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE-4-CARBOXYLATES AND METHYL 3-METHYL-5-[2-(4-ARYLAMINO)-2-OXOACETYL]-6-STYRYL-1-PHENYL-1H-PYRAZOLO[3,4-b]PYRIDINE-4-CARBOXYLATES AND METHOD FOR PREPARING THEM | |
| RU2447059C2 (en) | Analgesic agent | |
| RU2653511C2 (en) | 4-methyl-n-2,4-dimethylphenyl-6-(3-fluorophenyl)-2-thyoxo-1,2,3,6-tetragydropyrimidine-5-carboxamide that has analgetic action | |
| RU2793550C1 (en) | Use of 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-n-(2-chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity | |
| RU2798430C1 (en) | 1-phenylethyl ether of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid with analgesic activity | |
| RU2798427C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170701 |