RU2786805C1 - Application of methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as an anti-inflammatory agent - Google Patents
Application of methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as an anti-inflammatory agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2786805C1 RU2786805C1 RU2022118362A RU2022118362A RU2786805C1 RU 2786805 C1 RU2786805 C1 RU 2786805C1 RU 2022118362 A RU2022118362 A RU 2022118362A RU 2022118362 A RU2022118362 A RU 2022118362A RU 2786805 C1 RU2786805 C1 RU 2786805C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- methyl
- thioxohexahydropyrimidine
- benzoyl
- methoxy
- fluorophenyl
- Prior art date
Links
- XHWBUAZTRZDWQF-UHFFFAOYSA-N methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-sulfanylidene-1,3-diazinane-4-carboxylate Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)C1C(NC(NC1C1=CC=C(C=C1)F)=S)(C(=O)OC)OC XHWBUAZTRZDWQF-UHFFFAOYSA-N 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 title claims abstract description 4
- 229940121363 anti-inflammatory agent Drugs 0.000 title claims abstract 3
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 abstract description 14
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 description 24
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 5
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N nimesulide Chemical compound CS(=O)(=O)NC1=CC=C([N+]([O-])=O)C=C1OC1=CC=CC=C1 HYWYRSMBCFDLJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229960000965 nimesulide Drugs 0.000 description 5
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 5
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 4
- 229920001525 carrageenan Polymers 0.000 description 4
- 229940113118 carrageenan Drugs 0.000 description 4
- 235000010418 carrageenan Nutrition 0.000 description 4
- 239000000679 carrageenan Substances 0.000 description 4
- UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N thiourea Chemical compound NC(N)=S UMGDCJDMYOKAJW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L zinc;1-(5-cyanopyridin-2-yl)-3-[(1s,2s)-2-(6-fluoro-2-hydroxy-3-propanoylphenyl)cyclopropyl]urea;diacetate Chemical compound [Zn+2].CC([O-])=O.CC([O-])=O.CCC(=O)C1=CC=C(F)C([C@H]2[C@H](C2)NC(=O)NC=2N=CC(=CC=2)C#N)=C1O UHVMMEOXYDMDKI-JKYCWFKZSA-L 0.000 description 4
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 210000002683 foot Anatomy 0.000 description 3
- UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 4-fluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C=C1 UOQXIWFBQSVDPP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N Urea Natural products NC(N)=O XSQUKJJJFZCRTK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010171 animal model Methods 0.000 description 2
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 2
- 230000028709 inflammatory response Effects 0.000 description 2
- AQYAHPDSJAFBOS-UHFFFAOYSA-N methyl 2,4-dioxo-4-phenylbutanoate Chemical compound COC(=O)C(=O)CC(=O)C1=CC=CC=C1 AQYAHPDSJAFBOS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 230000000793 phophlogistic effect Effects 0.000 description 2
- WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M sodium bisulfate Chemical compound [Na+].OS([O-])(=O)=O WBHQBSYUUJJSRZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 229910000342 sodium bisulfate Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N Acetophenone Natural products CC(=O)C1=CC=CC=C1 KWOLFJPFCHCOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005761 Biginelli synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 208000030453 Drug-Related Side Effects and Adverse reaction Diseases 0.000 description 1
- 241000206672 Gelidium Species 0.000 description 1
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 1
- 206010030124 Oedema peripheral Diseases 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- 206010070863 Toxicity to various agents Diseases 0.000 description 1
- 231100000215 acute (single dose) toxicity testing Toxicity 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 229940124599 anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 1
- 238000011161 development Methods 0.000 description 1
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 1
- 150000004676 glycans Chemical class 0.000 description 1
- 150000002391 heterocyclic compounds Chemical class 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 210000000548 hind-foot Anatomy 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 1
- 238000007912 intraperitoneal administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 231100000053 low toxicity Toxicity 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 239000000041 non-steroidal anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 229940021182 non-steroidal anti-inflammatory drug Drugs 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 229920001282 polysaccharide Polymers 0.000 description 1
- 239000005017 polysaccharide Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 230000000069 prophylactic effect Effects 0.000 description 1
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 150000003230 pyrimidines Chemical class 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, к применению биологически активных соединений класса метил 5-бензоил-6-арил-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилатов, а именно метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилату формулы (1):The invention relates to the field of organic chemistry, to the use of biologically active compounds of the class of methyl 5-benzoyl-6-aryl-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylates, namely methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4 -methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate formula ( 1 ):
1one
обладающему противовоспалительной активностью, что позволяет предложить его использование в фармакологии и медицине в качестве противовоспалительного лекарственного средства, а также для синтеза новых гетероциклических систем.possessing anti-inflammatory activity, which allows us to propose its use in pharmacology and medicine as an anti-inflammatory drug, as well as for the synthesis of new heterocyclic systems.
Способ синтеза метил 5-бензоил-6-арил-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилатов известен из уровня техники [A four-component Biginelli reaction: new opportunities for the synthesis of functionalized pyrimidines / Gein V. L., Zamaraeva T. M., Gorgopina E.V., Dmitriev M.V. // Химия гетероциклических соединений. - 2020. -Т. 56, № 3.- С. 339-346.]A method for the synthesis of methyl 5-benzoyl-6-aryl-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylates is known from the prior art [A four-component Biginelli reaction: new opportunities for the synthesis of functionalized pyrimidines / Gein V. L., Zamaraeva T. M., Gorgopina E.V., Dmitriev M.V. // Chemistry of heterocyclic compounds. - 2020. -T. 56, No. 3.- S. 339-346.]
Известны структурные аналоги к заявляемому соединению, проявляющие противовоспалительное действие [Synthesis and pharmacological investigation of 3-(substituted 1-phenylethanone)-4-(substituted phenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylates / R. V. Chikhale, R. P. Bhole, P. B. Khedekar, K.P. Bhusari // European Journal Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 44. - P. 3645-3653.; Бузмакова, Н. А. Синтез и противовоспалительная активность N,6-диарил-4-метил-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамидов / Н.А. Бузмакова, И.П. Рудакова, Т.М. Замараева // Химико-фармацевтический журнал. - 2021. - Т. 55, № 8. - С. 21 - 24.].Known structural analogues to the claimed compound, showing anti-inflammatory action [Synthesis and pharmacological investigation of 3-(substituted 1-phenylethanone)-4-(substituted phenyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxylates / RV Chikhale, RP Bhole, PB Khedekar, KP Bhusari // European Journal of Medicinal Chemistry. - 2009. - Vol. 44. - P. 3645-3653.; Buzmakova, N.A. Synthesis and anti-inflammatory activity of N ,6-diaryl-4-methyl-2-thioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamides / N.A. Buzmakova, I.P. Rudakova, T.M. Zamaraeva // Chemical-pharmaceutical journal. - 2021. - T. 55, No. 8. - S. 21 - 24.].
Противовоспалительная активность заявляемого соединения - метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата ранее не была исследована.The anti-inflammatory activity of the claimed compound - methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate has not been previously studied.
Задачей изобретения является изыскание новых соединений, обладающих противовоспалительной активностью, и расширение арсенала средств воздействия на живой организм.The objective of the invention is to find new compounds with anti-inflammatory activity, and to expand the arsenal of means of influencing a living organism.
Поставленная задача решается тем, что соединение - метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилат (1) проявляет высокую противовоспалительную активность при низкой токсичности. The problem is solved by the fact that the compound - methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate ( 1 ) exhibits high anti-inflammatory activity with low toxicity.
Синтезируют заявляемое соединение путем взаимодействия метил 2,4-диоксо-4-фенилбутаноата, 4-фторбензальдегида, тиомочевины в присутствии натрия гидросульфата в метаноле по схеме:The claimed compound is synthesized by reacting methyl 2,4-dioxo-4-phenylbutanoate, 4-fluorobenzaldehyde, thiourea in the presence of sodium hydrogen sulfate in methanol according to the scheme:
Схема 1Scheme 1
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение заявляемого соединения (1). Example 1. Obtaining the claimed compound (1).
Соединение (1) получают взаимодействием 0.005 моль (1,03 г) метил 2,4-диоксо-4-фенилбутаноата, 0.005 моль (0,54 мл) 4-фторбензальдегида, 0.008 моль (0,60 г) тиомочевины в присутствии 0.0067 моль (0,6 г) натрия гидросульфата при кипячении в 15 мл метанола в течение 1 часа. Осадок отфильтровывали, промывали водой, перекристаллизовывали из метилового спирта.Connection (one) obtained by the interaction of 0.005 mol (1.03 g) methyl 2,4-dioxo-4-phenylbutanoate, 0.005 mol (0.54 ml) 4-fluorobenzaldehyde, 0.008 mol (0.60 g) thiourea in the presence of 0.0067 mol (0.6 d) sodium hydrogen sulfate at boiling in 15 ml of methanol for 1 hour. The precipitate was filtered off, washed with water, and recrystallized from methyl alcohol.
Выход соединения (1) составляет 1,57 г (78%). The yield of compound ( 1 ) is 1.57 g (78%).
Заявляемое соединение (1) представляет собой бесцветное кристаллическое вещество, растворимое в ДМФА, ДМСО, при нагревании - в уксусной кислоте, устойчивое при хранении. Тпл. 288-290°С.The claimed compound ( 1 ) is a colorless crystalline substance, soluble in DMF, DMSO, when heated - in acetic acid, stable during storage. T pl. 288-290°C.
Выход 3.13 г (78%). Т. пл. 288 - 290°C. Спектр ЯМР 1Н (ДМСО-d 6 ), δ, м.д.: 3.14 (с, 3H, CH3OCO), 3.23 (с, 3H, CH3O), 4.42 (д, J 11 Гц, 1H, H-5), 4.99 (д, J 11 Гц, 1H, H-6), 7.04 (т, J 8.7 Гц, 2H, Ar H), 7.37-7.48 (м, 4H, Ar H), 7.54 (т, J 7.2 Гц, 1H, Ar H), 7.64 (д, J 7.2 Гц, 2H, Ar H), 8.71 (уш. с, 1H, H-1), 9.24 (уш. с, 1H, H-3). С20H19FN2O4S. Вычислено, %: С, 59.69; Н, 4.76; N, 6.96%. Найдено, %: С, 59.84; Н, 4.84; N, 6.83%.Yield 3.13 g (78%). T. pl. 288 - 290°C. 1Н NMR spectrum (DMSO- d 6 ), δ, ppm : 3.14 (s, 3H, CH 3 OCO), 3.23 (s, 3H, CH 3 O), 4.42 (d, J 11 Hz, 1H, H-5), 4.99 (d, J 11 Hz, 1H, H-6), 7.04 (t, J 8.7 Hz, 2H, Ar H), 7.37-7.48 (m, 4H, Ar H), 7.54 (t, J 7.2 Hz, 1H, ArH), 7.64 (d, J 7.2 Hz, 2H, ArH), 8.71 (br. s, 1H, H-1), 9.24 (br. s, 1H, H-3). С 20 H 19 FN 2 O 4 S. Calculated, %: С, 59.69; H, 4.76; N, 6.96%. Found, %: С, 59.84; H, 4.84; N, 6.83%.
ИК спектр соединения записан на спектрофотометре Specord M-80 в таблетках KBr. Спектр ЯМР 1Н зарегистрирован на спектрометре Bruker 500 (рабочая частота 500.13 МГц) в ДМСО-d 6 , внутренний стандарт - ТМС. Элементный анализ проведен на приборе Perkin Elmer 2400. Температура плавления определена на приборе М-565.The IR spectrum of the compound was recorded on a Specord M-80 spectrophotometer in KBr tablets. The 1H NMR spectrum was recorded on a Bruker 500 spectrometer (operating frequency 500.13 MHz) in DMSO- d 6 , internal standard TMS. Elemental analysis was carried out on a Perkin Elmer 2400 instrument. Melting point was determined on an M-565 instrument.
Пример 2. Исследование острой токсичности и противовоспалительной активности заявляемого соединения (1).Example 2. Study of acute toxicity and anti-inflammatory activity of the claimed compound (1).
Все исследовательские работы с лабораторными животными выполняли в соответствии с общепринятыми этическими нормами обращения с животными, с соблюдением Правил лабораторной практики при проведении доклинических исследований, действующих на территории РФ [Приказ Министерства здравоохранения Российской федерации от 1 апреля 2016 г № 199н. Зарегистрировано в Министерстве юстиций Российской Федерации 15 августа 2016 г. Регистрационный №43232]. All research work with laboratory animals was performed in accordance with the generally accepted ethical standards for the treatment of animals, in compliance with the Rules of Laboratory Practice for Preclinical Studies in force on the territory of the Russian Federation [Order of the Ministry of Health of the Russian Federation dated April 1, 2016 No. 199n. Registered with the Ministry of Justice of the Russian Federation on August 15, 2016 Registration No. 43232].
В медицинской практике широко используется нимесулид в качестве нестероидного противовоспалительного лекарственного средства, аналогичный по фармакологическому действию заявляемому соединению (1), который взят нами в качестве эталона сравнения [Машковский, М.Д. Лекарственные средства: пособие для врачей / М.Д. Машковский. - 16-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: Новая волна, 2012. - С. 848]. In medical practice, nimesulide is widely used as a non-steroidal anti-inflammatory drug, similar in pharmacological action to the claimed compound ( 1 ), which we took as a comparison standard [Mashkovsky, M.D. Medicines: a guide for doctors / M.D. Mashkovsky. - 16th ed., revised, corrected. and additional - M.: New wave, 2012. - S. 848].
Острую токсичность (ЛД50, мг/кг) заявляемого соединения определяли по экспресс-методу В.Б. Прозоровского [Прозоровский, В. Б. Экспресс-метод определения средней эффективной дозы и её ошибки / В. Б. Прозоровский, М. П. Прозоровская, В. И. Демченко // Фармакология и токсикология. - 1978. - № 4. - С. 497-502.]. Внутрибрюшинное введение животным заявляемого соединения в высоких дозах не приводило к их гибели. Согласно классификации токсичности препаратов соединение (1) относится к классу относительно безвредных веществ [Сидоров, К. К. Фармакология новых промышленных химических веществ. - 1973. -13. - 47 - 51.]. Результаты исследования острой токсичности представлены в таблице 1. Acute toxicity (LD 50 , mg/kg) of the claimed compound was determined by the express method of V.B. Prozorovsky [Prozorovsky, V. B. Express method for determining the average effective dose and its errors / V. B. Prozorovsky, M. P. Prozorovskaya, V. I. Demchenko // Pharmacology and toxicology. - 1978. - No. 4. - S. 497-502.]. Intraperitoneal administration of the claimed compound to animals in high doses did not lead to their death. According to the classification of drug toxicity, compound ( 1 ) belongs to the class of relatively harmless substances [Sidorov, KK Pharmacology of new industrial chemicals. - 1973. -13. - 47 - 51.]. The results of the acute toxicity study are presented in Table 1.
Таблица 1Table 1
Острая токсичность соединения (1) и препарата сравненияAcute toxicity of compound ( 1 ) and reference drug
в/бLD 50 , mg/kg
i/b
*-данные литературы:*-literature data:
Колла, В. Э. Дозы лекарственных средств и химических соединений для лабораторных животных / В. Э. Колла, Б. Я. Сыропятов. - М.: Медицина. - 1998. - 263 с.Kolla, V. E. Doses of drugs and chemical compounds for laboratory animals / V. E. Kolla, B. Ya. Syropyatov. - M.: Medicine. - 1998. - 263 p.
Исследование противовоспалительной активности проводилось на белых нелинейных крысах обоего пола массой 180-250 г. (контрольная и опытная группы включали по 6 животных) на модели острого воспалительного отёка, вызванного субплантарным (под подошвенный апоневроз) введением в заднюю лапу крысы 0,1 мл 1% раствора каррагенина (сульфатированный полисахарид из ирландского морского мха). Увеличение объёма стопы, свидетельствующее о развитии отёка, оценивали онкометрически [Руководство по проведению доклинических исследований лекарственных средств / под ред. А.Н. Миронова, Н.Д. Бунятян, А.Н. Васильева, О.Л. Верстаковой, М.В. Журавлевой, В.К. Лепахина, Н.В. Коробова, В.А. Меркулова, С.Н. Орехова, И.В. Сакаевой, Д.Б. Утешева, А.Н. Яворского. - М.: Гриф и К, 2012. - Ч.1. - 944 с.] до введения и через 3 часа после введения каррагенина. Заявляемое соединения вводили внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг за 30 мин до введения флогогенного агента. Контрольным животным вводили эквиобъёмное количество 2% раствора крахмала. Полученные данные обрабатывали методами математической статистики с помощью t-критерия Стьюдента. Эффект считали достоверным при P<0,05.The study of anti-inflammatory activity was carried out on white non-linear rats of both sexes weighing 180-250 g (control and experimental groups included 6 animals each) on a model of acute inflammatory edema caused by subplantar (under the plantar aponeurosis) injection of 0.1 ml of 1% into the hind paw of a rat carrageenan solution (sulfated polysaccharide from Irish sea moss). An increase in the volume of the foot, indicating the development of edema, was assessed oncometrically [Guidelines for conducting preclinical studies of drugs / ed. A.N. Mironova, N.D. Bunyatyan, A.N. Vasilyeva, O.L. Verstakova, M.V. Zhuravleva, V.K. Lepakhina, N.V. Korobova, V.A. Merkulova, S.N. Orekhova, I.V. Sakaeva, D.B. Utesheva, A.N. Yavorsky. - M.: Grif and K, 2012. - Part 1. - 944 S.] before the introduction and 3 hours after the introduction of carrageenan. The claimed compound was administered intraperitoneally at a dose of 50 mg/kg 30 minutes before the administration of the phlogogenic agent. Control animals were injected with an equivalent volume of 2% starch solution. The data obtained were processed by methods of mathematical statistics using Student's t -test. The effect was considered significant at P <0.05.
На основе полученных результатов определяли эффект торможения воспаления в процентах к контрольному уровню. Based on the obtained results, the effect of inflammation inhibition was determined as a percentage of the control level.
Результаты испытаний противовоспалительной активности заявляемого соединения (1) представлены в таблице 2.The results of testing the anti-inflammatory activity of the claimed compound ( 1 ) are presented in table 2.
Противовоспалительная активность метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилатаtable 2
Anti-inflammatory activity of methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate
Введение флогогенного агента животным вызывало существенное увеличение объема стопы животных к 3-ему часу наблюдения, прирост достигал 66,1% и был принят за контрольную величину. Использование препарата сравнения нимесулида (Нимесил, Лабораториос Менарини С.А., Испания) при аналогичном способе введения и в аналогичной дозе, показало, что процент нарастания каррагенинового отека статистически достоверно снижается по сравнению с контролем до 33,9%. Профилактическое введение заявляемого соединения (1) вызывало торможение воспалительной реакции по сравнению с контролем. Под его действием процент нарастания каррагенинового отека статистически достоверно снижался до 6,8%, процент торможения воспалительной реакции составил 89,7%, что достоверно превосходит противовоспалительный эффект нимесулида в 1,8 раза (p<0,01), под действием которого уровень торможения отека стопы у крыс составил 48,7%.The introduction of the phlogogenic agent to animals caused a significant increase in the volume of the foot of the animals by the 3rd hour of observation, the increase reached 66.1% and was taken as a control value. The use of the reference drug nimesulide (Nimesil, Laboratorios Menarini S.A., Spain) with a similar method of administration and at a similar dose showed that the percentage of increase in carrageenan edema was statistically significantly reduced compared to the control to 33.9%. Prophylactic administration of the claimed compound ( 1 ) caused inhibition of the inflammatory response compared to the control. Under its action, the percentage of increase in carrageenan edema statistically significantly decreased to 6.8%, the percentage of inhibition of the inflammatory response was 89.7%, which significantly exceeds the anti-inflammatory effect of nimesulide by 1.8 times (p<0.01), under the influence of which the level of inhibition foot edema in rats was 48.7%.
Таким образом, предлагаемое соединение - метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилат проявляет более высокую противовоспалительную активность по сравнению с эталоном сравнения, а также является относительно безвредным, что делает возможным использование соединения (1) для создания нового лекарственного средства, обладающего противовоспалительной активностью.Thus, the proposed compound - methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate exhibits a higher anti-inflammatory activity compared to the reference standard, and is also relatively harmless, which makes it possible the use of compound ( 1 ) to create a new drug with anti-inflammatory activity.
Claims (4)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2786805C1 true RU2786805C1 (en) | 2022-12-26 |
Family
ID=
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2811249C1 (en) * | 2023-06-06 | 2024-01-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации | Use of 5-benzoyl-4-hydroxy-n-(4-iodophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-2-oxohexahydropyrimidine-4-carboxamide as agent with analgesic activity |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469000B1 (en) * | 1996-08-28 | 2002-10-22 | The Procter & Gamble Co. | 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors |
| RU2428410C1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-09-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | Dimethyl 4-phenylethylamino-2-(4-methoxyphenyl)-6-hydroxy-6-methyl-3-cyclohexene-1,3-dicarboxylate exhibiting anti-inflammatory action |
| WO2016032127A2 (en) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | 부산대학교 산학협력단 | Novel compounds having antioxidant and anti-inflammatory activities due to competition with lps for binding to tlr4, and medical use thereof |
| RU2717246C1 (en) * | 2019-06-17 | 2020-03-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) | Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US6469000B1 (en) * | 1996-08-28 | 2002-10-22 | The Procter & Gamble Co. | 1,3-diheterocyclic metalloprotease inhibitors |
| RU2428410C1 (en) * | 2009-12-28 | 2011-09-10 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | Dimethyl 4-phenylethylamino-2-(4-methoxyphenyl)-6-hydroxy-6-methyl-3-cyclohexene-1,3-dicarboxylate exhibiting anti-inflammatory action |
| WO2016032127A2 (en) * | 2014-08-25 | 2016-03-03 | 부산대학교 산학협력단 | Novel compounds having antioxidant and anti-inflammatory activities due to competition with lps for binding to tlr4, and medical use thereof |
| RU2717246C1 (en) * | 2019-06-17 | 2020-03-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) | Ethyl 4-(5-benzoyl-6-(4-(diethylamino)phenyl)-4-hydroxy-2-thioxohexahydropyrimidin-4-carboxamino)benzoate, exhibiting analgesic and anti-inflammatory action |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Gein, V.L., Zamaraeva, T.M., Gorgopina, E.V. et al. A four-component Biginelli reaction: new opportunities for the synthesis of functionalized pyrimidines. Chem Heterocycl Comp, 2020, vol. 56, pp.339-346. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2811249C1 (en) * | 2023-06-06 | 2024-01-11 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования Пермская государственная фармацевтическая академия Министерства здравоохранения Российской Федерации | Use of 5-benzoyl-4-hydroxy-n-(4-iodophenyl)-6-(4-chlorophenyl)-2-oxohexahydropyrimidine-4-carboxamide as agent with analgesic activity |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2786805C1 (en) | Application of methyl 5-benzoyl-6-(4-fluorophenyl)-4-methoxy-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as an anti-inflammatory agent | |
| JP5006311B2 (en) | Substituted tetrafluorobenzylaniline compound and method for producing pharmaceutically acceptable salt thereof | |
| RU2811248C1 (en) | Use of methyl 5-(4-bromobenzoyl)-4-methoxy-6-(4-fluorophenyl)-2-oxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as agent with anti-inflammatory activity | |
| RU2835600C1 (en) | Use of methyl 5-benzoyl-4-hydroxy-6-(4-chlorophenyl)-2-thioxohexahydropyrimidine-4-carboxylate as an agent having analgesic and anti-inflammatory action | |
| RU2364592C1 (en) | N-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)]amide of 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethane acid, possessing anti-inflammatory and analgesic activity | |
| CH633541A5 (en) | Pharmacologically active substituted 1,2,4-triazines and medicaments containing these triazines | |
| RU2785688C1 (en) | Use of 3,4-dimethyl-6-(3-nitrophenyl)-2-oxo-n-phenyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as agent with analgesic activity | |
| RU2793550C1 (en) | Use of 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-n-(2-chlorophenyl)-2-thioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity | |
| CH642378A5 (en) | NEW PARACETAMOL DERIVATIVE, ITS PREPARATION PROCESS AND ITS USE IN THERAPEUTICS. | |
| RU2396263C2 (en) | Bis{3-phenyl-1-[2-(5-methyl-1,3,4-thiadiazolyl)]carboxamido-1,3-propanedionato}manganese having anti-inflammatory and analgesic actvity | |
| RU2835601C1 (en) | Use of 4-(4-bromophenyl)-6-methyl-2-thioxo-n-(o-tolyl)-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as agent having analgesic activity | |
| RU2796070C1 (en) | Use of 1,6-(4-bromophenyl)-4-methyl-n-(2-chlorophenyl)-1,2,3,4-thioxo-5-tetrahydropyrimidine-5-carboxamide as an agent with analgesic activity | |
| RU2841268C1 (en) | Use of 4-[4-hydroxy-3-(4-methylbenzoyl)-5-oxo-2-(3-chlorophenyl)-2,5-dihydro-1h-pyrrol-1-yl]benzoic acid as anti-inflammatory agent | |
| RU2808997C1 (en) | OBTAINING 6-(4-BROMOPHENYL)-6-OXO-1-(PHENYLIMINO)-2-CYANO-4-((3-CYANO-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-YL)AMINO)-1-ETOXYHEXA-2,4-DIENE-3-OLATE POTASSIUM WITH ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2783158C2 (en) | Substituted hydrazides of 2-diarylmethylene hydrazone-5,5-dimethyl-4-oxohexanoic acids exhibiting anti-inflammatory activity | |
| RU2776072C1 (en) | APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON ETHYL ETHERS OF 2-[(5-HYDROXY-5-PHENYL-2-OXO-1-R-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROLE-3-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID | |
| RU2476424C1 (en) | N-(3-chloro-4-propyloxyphenyl)-3,5-dichlorosalicylamide having anthelmintic activity | |
| RU2784447C2 (en) | Furan-2-ylmethyl-2-(2-(diphenylmethylene)hydrazinyl)-5,5-dimethyl-4-oxohex-2-enoate with analgesic and anti-inflammatory activity | |
| RU2779193C1 (en) | APPLICATION OF 2-[(1,4-DIOXO-1-R1-4-(4-METHOXYPHENYL)BUT-2-ENE-2-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES AS AN ANALGESIC MEDICINAL PRODUCT | |
| RU2631649C1 (en) | ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY | |
| RU2798431C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-phenylbutanoic acid 4-methylbenzyl ether with anti-inflammatory activity | |
| RU2798427C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity | |
| RU2785781C1 (en) | Application of 4-(4-bromophenyl)-2-[2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono]-4-oxobutanoic acid as an anti-inflammatory drug | |
| RU2785138C1 (en) | Application of 2-{3-[2-(diphenylmethylene)hydrazono]-5-(4-methylphenyl)-2-furanylidene} acetate acid methyl ether as anti-inflammatory | |
| RU2770598C1 (en) | Application of antifungal agent based on 2-((4-r1-5-r2-3-(ethoxycarbonyl)thiophene-2-il)amino)-4-oxo-4-r3-but-2-eno acids in relation to candida aldicans |