RU2593592C1 - Применение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств - Google Patents
Применение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств Download PDFInfo
- Publication number
- RU2593592C1 RU2593592C1 RU2015126147/04A RU2015126147A RU2593592C1 RU 2593592 C1 RU2593592 C1 RU 2593592C1 RU 2015126147/04 A RU2015126147/04 A RU 2015126147/04A RU 2015126147 A RU2015126147 A RU 2015126147A RU 2593592 C1 RU2593592 C1 RU 2593592C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- antiarrhythmic
- aminophenols
- para
- hydroxyl
- dimethyl
- Prior art date
Links
- 230000003288 anthiarrhythmic effect Effects 0.000 title claims abstract description 18
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 title claims abstract description 12
- 239000003416 antiarrhythmic agent Substances 0.000 title claims abstract description 9
- 239000002220 antihypertensive agent Substances 0.000 title claims abstract description 6
- 229940030600 antihypertensive agent Drugs 0.000 title claims abstract description 5
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 11
- 230000003276 anti-hypertensive effect Effects 0.000 abstract description 9
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 9
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 abstract description 2
- VNEVMWMTRFCALB-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-hydroxy-4,6-dimethyl-1-N,3-N-bis(4-methylphenyl)benzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N)C)C(NC1=CC=C(C=C1)C)=O)O VNEVMWMTRFCALB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 10
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 8
- ZPUOGEJCZTXIBD-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-N,3-N-bis(4-chlorophenyl)-2-hydroxy-4,6-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N)C)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)O ZPUOGEJCZTXIBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N (2s)-2,6-diaminohexanoic acid;(2s)-2-hydroxybutanedioic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O.NCCCC[C@H](N)C(O)=O NWZSZGALRFJKBT-KNIFDHDWSA-N 0.000 description 5
- JSTCPNFNKICNNO-UHFFFAOYSA-N 4-nitrosophenol Chemical compound OC1=CC=C(N=O)C=C1 JSTCPNFNKICNNO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N hydrazine monohydrate Substances O.NN IKDUDTNKRLTJSI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 4
- 241000191967 Staphylococcus aureus Species 0.000 description 4
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- BGSVGHNCDHCPBC-UHFFFAOYSA-N 5-amino-1-N,3-N-bis(4-bromophenyl)-2-hydroxy-4,6-dimethylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound BrC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N)C)C(NC1=CC=C(C=C1)Br)=O)O BGSVGHNCDHCPBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CDOKJFMIBRJOCE-UHFFFAOYSA-N 5-amino-2-hydroxy-4,6-dimethyl-1-N,3-N-diphenylbenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound C1(=CC=CC=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N)C)C(NC1=CC=CC=C1)=O)O CDOKJFMIBRJOCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 206010003119 arrhythmia Diseases 0.000 description 3
- 230000006793 arrhythmia Effects 0.000 description 3
- 230000036772 blood pressure Effects 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 3
- 238000000921 elemental analysis Methods 0.000 description 3
- 230000001077 hypotensive effect Effects 0.000 description 3
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 4-aminophenol Chemical compound NC1=CC=C(O)C=C1 PLIKAWJENQZMHA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000024172 Cardiovascular disease Diseases 0.000 description 2
- 241000588724 Escherichia coli Species 0.000 description 2
- KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N Palladium Chemical compound [Pd] KDLHZDBZIXYQEI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000001919 adrenal effect Effects 0.000 description 2
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 2
- 125000003277 amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000005116 aryl carbamoyl group Chemical group 0.000 description 2
- 238000001460 carbon-13 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 2
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 2
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 2
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 2
- ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N hydron;4-[1-hydroxy-2-(methylamino)ethyl]benzene-1,2-diol;chloride Chemical compound Cl.CNCC(O)C1=CC=C(O)C(O)=C1 ATADHKWKHYVBTJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N imidazole Natural products C1=CNC=N1 RAXXELZNTBOGNW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002329 infrared spectrum Methods 0.000 description 2
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 2
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 2
- XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N papaverine Chemical compound C1=C(OC)C(OC)=CC=C1CC1=NC=CC2=CC(OC)=C(OC)C=C12 XQYZDYMELSJDRZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 2
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 2
- LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N quinidine Chemical compound C([C@H]([C@H](C1)C=C)C2)C[N@@]1[C@H]2[C@@H](O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-LHHVKLHASA-N 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- 238000004809 thin layer chromatography Methods 0.000 description 2
- 238000002211 ultraviolet spectrum Methods 0.000 description 2
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N (1z)-1-[(3,4-diethoxyphenyl)methylidene]-6,7-diethoxy-3,4-dihydro-2h-isoquinoline;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1=C(OCC)C(OCC)=CC=C1\C=C/1C2=CC(OCC)=C(OCC)C=C2CCN\1 JBFLYOLJRKJYNV-MASIZSFYSA-N 0.000 description 1
- 238000001644 13C nuclear magnetic resonance spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- BMWJDPYTBFQRET-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxy-4,6-dimethyl-1-N,3-N-bis(4-methylphenyl)-5-nitrosobenzene-1,3-dicarboxamide Chemical compound CC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N=O)C)C(NC1=CC=C(C=C1)C)=O)O BMWJDPYTBFQRET-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 3-[(4-methylpiperazin-1-yl)methyl]-5-nitro-1h-indole Chemical compound C1CN(C)CCN1CC1=CNC2=CC=C([N+]([O-])=O)C=C12 VGUWZCUCNQXGBU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930008281 A03AD01 - Papaverine Natural products 0.000 description 1
- 238000012935 Averaging Methods 0.000 description 1
- 0 Cc(c([*+]=O)c(c(*(*)=O)c1C)O)c1N Chemical compound Cc(c([*+]=O)c(c(*(*)=O)c1C)O)c1N 0.000 description 1
- UJCQJYCGFXXQED-UHFFFAOYSA-N ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N=O)C)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)O Chemical compound ClC1=CC=C(C=C1)NC(=O)C1=C(C(=C(C(=C1C)N=O)C)C(NC1=CC=C(C=C1)Cl)=O)O UJCQJYCGFXXQED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000004566 IR spectroscopy Methods 0.000 description 1
- RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N Methicillin Chemical compound COC1=CC=CC(OC)=C1C(=O)N[C@@H]1C(=O)N2[C@@H](C(O)=O)C(C)(C)S[C@@H]21 RJQXTJLFIWVMTO-TYNCELHUSA-N 0.000 description 1
- 241000191940 Staphylococcus Species 0.000 description 1
- 238000000692 Student's t-test Methods 0.000 description 1
- -1 [(4-chlorophenyl) carbamoyl] -3,5-dimethyl-4-aminophenol Chemical compound 0.000 description 1
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 1
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 1
- 239000003242 anti bacterial agent Substances 0.000 description 1
- 230000000844 anti-bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 229940088710 antibiotic agent Drugs 0.000 description 1
- 229940127088 antihypertensive drug Drugs 0.000 description 1
- 230000004872 arterial blood pressure Effects 0.000 description 1
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 1
- YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N bendazol Chemical compound N=1C2=CC=CC=C2NC=1CC1=CC=CC=C1 YTLQFZVCLXFFRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 230000004071 biological effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 210000001715 carotid artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N cinchonine Natural products C1C(C(C2)C=C)CCN2C1C(O)C1=CC=NC2=CC=C(OC)C=C21 LOUPRKONTZGTKE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003191 femoral vein Anatomy 0.000 description 1
- 150000002460 imidazoles Chemical class 0.000 description 1
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 1
- 238000011835 investigation Methods 0.000 description 1
- 150000002531 isophthalic acids Chemical class 0.000 description 1
- 150000002537 isoquinolines Chemical class 0.000 description 1
- 231100000518 lethal Toxicity 0.000 description 1
- 230000001665 lethal effect Effects 0.000 description 1
- 230000007246 mechanism Effects 0.000 description 1
- 229960003085 meticillin Drugs 0.000 description 1
- 239000002547 new drug Substances 0.000 description 1
- 150000002823 nitrates Chemical class 0.000 description 1
- 150000002826 nitrites Chemical class 0.000 description 1
- 229960001789 papaverine Drugs 0.000 description 1
- QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N perisophthalic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(C(O)=O)=C1 QQVIHTHCMHWDBS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 239000000047 product Substances 0.000 description 1
- 229960001404 quinidine Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 230000033764 rhythmic process Effects 0.000 description 1
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 1
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 1
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 1
- 230000035488 systolic blood pressure Effects 0.000 description 1
- 229960000340 thiopental sodium Drugs 0.000 description 1
- AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M thiopental sodium Chemical compound [Na+].CCCC(C)C1(CC)C(=O)NC([S-])=NC1=O AWLILQARPMWUHA-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 238000000870 ultraviolet spectroscopy Methods 0.000 description 1
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 1
Landscapes
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
Abstract
Изобретение относится к применению пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу указанной ниже общей формулы, 
в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств. Данные соединения одновременно обладают эффективными антигипертензивными и антиаритмическими свойствами и могут найти применение в фармакологии для создания лекарственных препаратов. 2 пр.
Description
Изобретение относится к медицине, в частности, к новым областям применения ароматических гексазамещенных пара-аминофенолов, обладающих гипотензивными и антиаритмическими свойствами, которые могут быть использованы в фармакологии для создания новых лекарственных препаратов, понижающих давление и восстанавливающих сердечный ритм.
Среди всех причин смертности в России и в Европе на первом месте стоит смерть от сердечно-сосудистых заболеваний / M. Nichols, N. Townsend, P. Scarborough, M. Rayner / Cardiovascular disease in Europe 2014: epidemiological update // European Heart Journal, 2014, N. 35, p. 2950-2959/. Именно по этой причине поиск веществ, понижающих давление и поддерживающих стабильный сердечный ритм, представляет важную задачу.
Известно большое количество гипотензивных препаратов различного действия, например, нитраты и нитриты, производные изохинолина (папаверин, но-шпа), замещенный имидазол (дибазол) /Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакологии для врачей - М.: Медицина, 1985. - 620 с./ и многие другие. Ежегодно появляется множество разных новых соединений нового поколения с гипотензивным эффектом и разными механизмами действия.
Существует целый ряд соединений, проявляющих антиаритмическую активность, например, новокаинамид, хинидин и другие /Машковский, М.Д. Лекарственные средства. Пособие по фармакологии для врачей - М.: Медицина, 1985. - 620 с./.
Известно применение в качестве антиаритмических средств производных гексазамещенных пара-аминофенолов со сложноэфирными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу /F. Eiden, Н.P. Leister, D. Mayer. 5-Aminoacetamido-4,6-dimethyl-2-hydroxy-isophtalic acid diethyl ester: synthesis investigation of antiarrhythmic properties. Arzneimittel-Forschung. - 1983. - №33. - S. 101-105/.
К недостаткам этих известных средств можно отнести тот факт, что они не совмещают в себе одновременно и гипотензивное, и антиаритмическое действие.
Известно, что гексазамещенные пара-аминофенолы - это соединения, проявляющие антибактериальное действие против E.coli (Escherichia coli, штамм АТСС 25822, чувствительный к антибиотикам), и S. aureus MSSA (Staphylococcus aureus, штамм 209 Р чувствительный к антибиотикам золотистый стафилококк) и Staphylococcus aureus MRSA (Метициллин - резистентный стафилококк). /Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу// патент РФ №2537398, опубл. Б.И. 2015. №1, авторы Комар Н.А., Перьянова О.В., Слащинин Д.Г., Товбис М.С./.
В то же время, не было известно о действии этих веществ на животных in vivo, так как они были получены недавно / Комар Н.А., Петерсон И.В., Субоч Г.А., Товбис М.С. Получение аминопроизводных перзамещенных ариламидов изофталевой кислоты и продуктов их хлорацетилирования. Журнал органической химии, 2014. - Т. 50. - Вып. 8. - С. 1218-1219/, и исследований их действия на организм животных до сих пор не было проведено.
Изобретение решает задачу расширения арсенала веществ, одновременно обладающих эффективными антигипертензивными и антиаритмическими свойствами.
Технический результат заключается в расширении арсенала веществ, одновременно обладающих эффективными антигипертензивными и антиаритмическими свойствами путем применения гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве одновременно антиаритмических и антигипертензивных средств.
Указанный технический результат достигается применением в качестве одновременно антиаритмических и антигипертензивных средств гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу общей формулы:
Полученные впервые авторами по патенту РФ №2537398 четыре гексазамещенных пара-аминофенола с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенола (1), 2,6-бис[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (2), 2,6-бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (3) и 2,6-бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (4) были исследованы на антиаритмическое и антигипертензивное действие.
Из четырех новых веществ только два проявили указанные свойства. Это 2,6-бис-[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол и 2,6-бис-[(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол.
2,6-Бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол
Белое кристаллическое вещество с Тпл=275°C, растворимое в органических растворителях, малорастворимое в воде. ИК-спектр, ν, см-1: 3231 (NH2), 2942 (ОН), 1649 (C=O). УФ-спектр, λмакс, нм (ε): 206 (32310), 258 (32710). В ЯМР 1H-спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,06 м.д., синглет (6Н, 2CH3); сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.40 м.д., синглет (2Н, NH2); сигналы протонов фенильных колец в области 7.38 м.д., дублет (4Наром, J 8.6 Гц), 7.77 м.д. дублет (4Наром, J 8.6 Гц); сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.16 м.д., синглет (1Н, ОН); в области 10.26 м.д. присутствуют сигналы протонов двух амидных групп, синглет (2Н, NH). Спектр ЯМР 13C, δ, м.д.: 15.3, 119.7, 121.5, 126.9, 127.3, 128.9, 138.4, 138.8, 140.7, 167.1. Элементный анализ: Найдено, %: С 59.22; Н 4.01; N 9.25. C22H19Cl2N3O3. Вычислено, %: С 59.46; Н 4.28; N 9.46.
2,6-Бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол
Белое кристаллическое вещество с Тпл=275°C, растворимое в органических растворителях, малорастворимое в воде. ИК-спектр, ν, см-1: 3231 (NH2), 2992 (ОН), 1653 (С=O). УФ-спектр, λмакс, нм (ε): 201 (8580), 250 (4390). В ЯМР 1H-спектре (ДМСО-d6) наблюдаются сигналы метальных групп бензольного кольца с хим. сдвигом 2,07 м.д., синглет (6Н, 2СН3) и двух метальных групп в ариламидных заместителях 2.27, синглет (6Н, 2-СН3), сигналы протонов аминогруппы с хим. сдвигом 4.36 м.д., синглет (2Н, NH2); сигналы протонов фенильных колец в области 7.13 м.д., дублет (4Наром, J 8.6 Гц), 7.63 м.д. дублет (4Наром, J 8.6 Гц); сигнал протона гидроксильной группы с хим. сдвигом 8.10 м.д., синглет (1Н, ОН); в области 9,99 м.д. присутствуют сигналы протонов двух амидных групп, синглет (2Н, NH). Спектр ЯМР 13С, δ, м.д.: 15.3, 20.9, 119.6, 120.0, 126.8, 129.3, 132.6, 137.3, 138.2, 141.0, 166.9. Элементный анализ: Найдено, %: С 71.05; Н 6.87; N 10.92. C24H25N3O3. Вычислено, %: С 71.46; Н 6.20; N 10.42.
Получение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу осуществляют следующим способом.
В этиловом спирте растворяют 2,6-бис (арилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенол. Затем добавляют катализатор - палладий на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям гидразингидрат (3-6-кратный мольный избыток относительно нитрозофенола). Начало реакции можно заметить, если начали выделяться пузырьки газа. После того как весь гидразин гидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозофенола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 42-48%.
Пример 1
Способ получения 2,6-бис[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола.
В этиловом спирте растворяют 4,58 г (0,01 моль) 2,6-бис [(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 1 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 2 г (0,04 моль) гидразингидрата. После того как весь гидразингидрат добавили, еще 30 минут перемешивают и контролируют наличие исходного нитрозофенола с помощью тонкослойной хроматографии на пластинах Sorbfil марки ПТСХ-АФ-В (Россия). Когда исходное соединение полностью прореагировало, отфильтровывают катализатор на фильтре Шотта, а фильтрат упаривают в выпарной чашке. Конечный продукт выпадает в виде белых кристаллов. Выход 2,13 г (48%)
Пример 2
Способ получения 2,6-бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола.
Аналогично примеру 1. В этиловом спирте растворяют 4,17 г (0,01 моль) 2,6-бис(4-метилфенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-нитрозофенола. Затем добавляют 1 г палладия на угле, перемешивают в течение 30 минут. По истечении этого времени приливают по каплям 1,5 г (0,03 моль) гидразингидрата. Выход 1,85 г (46%).
Строение полученных 2,6-бис(арилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенолов было подтверждено методами ИК-, УФ-, ЯМР 1H- и ЯМР 13С-спектроскопии и элементным анализом.
Исследования фармакологической активности всех полученных по патенту РФ №2537398 гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6- положениях по отношению к гидроксилу 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенола (1), 2,6-бис[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (2), 2,6-бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (3) и 2,6-бис [(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенола (4) на антигипертензивную и антиаритмическую активность были проведены в лаборатории фармакологических исследований Новосибирского института органической химии им. Н.Н. Ворожцова СО РАН.
Определение биологической активности исследуемых веществ проводили на нормотензивных, наркотизированных тиопенталом натрия (в дозе 30 мг/кг внутрибрюшинно) половозрелых крысах самцах массой 190-220 г. Животные были получены из вивария Института цитологии и генетики СО РАН, все манипуляции с ними проводили в соответствии с правилами и принципами гуманного обращения с животными. Опыты проводились в одно и то же время - с 900 до 1200.
Для выполнения исследований животных разделяли на группы по 10 особей в каждой. Изучение антиаритмической активности проводили при внутривенном введении агентов в различных дозах. Аритмию вызывали путем однократного введения в бедренную вену 10% раствора CaCl2 в дозе 250 мг/кг или адреналина гидрохлорида (АГ) в дозе 0,3 мг/кг. Данные дозы являются летальными для крыс в 100% случаях. Запись ЭКГ производили в течение 10 мин. ЭКГ регистрировали во втором стандартном отведении на приборе фирмы «LabLinc V» model v75-11. Оценивали длительность интервалов RR, PQ, QRS, QT, зубца Р; амплитуду зубцов Р, Т, R.
Определение параметров артериального давления проводили в остром эксперименте путем введения канюли в сонную артерию. Регистрацию показателей вели с помощью прибора фирмы «Coulbourn instruments» (США), а статистическую обработку данных - с помощью программы "Statistica 6.0", усредняя основные показатели систолического артериального давления. В качестве отклонения от среднего значения использовали среднюю статистическую ошибку, в качестве критерия достоверности был взят t-критерий Стьюдента.
Как показали проведенные исследования, соединение (1) - 2,6-бис(фенилкарбамоил)-3,5-диметил-4-аминофенол и соединение (3) - 2,6-бис [(4-бромфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол антиаритмической и антигипертензивной активности не проявили.
Соединение (2) 2,6-бис-[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол проявляет эффект в дозе 0,5 мг/кг на модели адреналовой аритмии, вызывая восстановление ЭКГ у 50% животных. Кроме того, показано, что соединение в дозе 0,45 мг/кг проявляет гипотензивный эффект, снижая давление у крыс более чем на 20%.
Соединение (4) 2,6-бис-[(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол в дозе 4 мг/кг проявляет антиаритмический эффект на модели адреналовой аритмии, вызывая восстановление ЭКГ в 70% животных. Исследования влияния агента на артериальное давление крыс показало, что введение агента в дозе 0,5 мг/кг оказывает гипотензивный эффект и снижает давление более чем на 20%.
Таким образом, установлено, что соединения (2) и (4) - 2,6-бис-[(4-хлорфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол и 2,6-бис-[(4-метилфенил)карбамоил]-3,5-диметил-4-аминофенол обладают одновременно антиаритмической и антигипертензивной активностью.
Claims (1)
- Применение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу общей формулы
в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств.
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015126147/04A RU2593592C1 (ru) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | Применение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2015126147/04A RU2593592C1 (ru) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | Применение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2593592C1 true RU2593592C1 (ru) | 2016-08-10 |
Family
ID=56613247
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015126147/04A RU2593592C1 (ru) | 2015-06-30 | 2015-06-30 | Применение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2593592C1 (ru) |
Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537398C1 (ru) * | 2013-08-20 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу |
-
2015
- 2015-06-30 RU RU2015126147/04A patent/RU2593592C1/ru not_active IP Right Cessation
Patent Citations (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2537398C1 (ru) * | 2013-08-20 | 2015-01-10 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Сибирский государственный технологический университет" (СибГТУ) | Гексазамещенные пара-аминофенолы с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Н. А. КОМАР и др., Получение аминопроизводных перзамещенных ариламидов изофталевой кислоты и продуктов их хлорацетилирования, ЖУРН. ОРГАН. ХИМИИ, 2014, Т. 50, Вып. 8, стр.1218-1219. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| DE2513732A1 (de) | Mikrobizide und wachstumsregulierende mittel | |
| CN111548320B (zh) | 一类1，3，4-噁二唑酰肼类化合物及其制备方法和应用 | |
| RU2626650C2 (ru) | 2-Арил-2,4-дигидрокси-2,5-дигидро-3-гетерил-5-оксо-1Н-пиррол-1-ил-4-метилбелзолсульфаниламиды, обладающие анальгетической активностью | |
| RU2593592C1 (ru) | Применение гексазамещенных пара-аминофенолов с ариламидными группами в 2,6-положениях по отношению к гидроксилу в качестве антиаритмических и антигипертензивных средств | |
| RU2476424C1 (ru) | N-(3-хлор-4-пропилоксифенил)-3,5-дихлорсалициламид, обладающий антигельминтной активностью | |
| CN110156704B (zh) | 1,2,4-三唑硫醚衍生物及其晶体结构与应用 | |
| RU2396263C2 (ru) | Бис{3-фенил-1-[2-(5-метил-1,3,4-тиадиазолил)]карбоксамидо-1,3-пропандионато}марганец, обладающий противовоспалительной и анальгетической активностью | |
| RU2631649C1 (ru) | Этиловый эфир 2-(((z)-амино((z)-2,4-диоксо-5-(2-оксо-2-фенилэтилиден)пирролидин-3-илиден)метил)амино)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофенкарбоновой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2786805C1 (ru) | Применение метил 5-бензоил-6-(4-фторфенил)-4-метокси-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата в качестве средства, обладающего противовоспалительной активностью | |
| RU2763735C1 (ru) | Применение противомикробного средства для золотистого стафилококка с множественной лекарственной устойчивостью на основе 2-((4-r1-5-r2-3-(этоксикарбонил)тиофен-2-ил)амино)-4-оксо-4-r3-бут-2-еновых кислот | |
| RU2785780C1 (ru) | Применение 2-[(3-(аминокарбонил)-4,5,6,7-тетрагидробензо[b]тиофен-2-ил)амино]-4-оксо-4-(4-хлорфенил)бут-2-еновой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства | |
| RU2785781C1 (ru) | Применение 4-(4-бромфенил)-2-[2-(4-нитробензоил)гидразоно]-4-оксобутановой кислоты в качестве противовоспалительного лекарственного средства | |
| RU2785138C1 (ru) | Применение метилового эфира 2-{ 3-[2-(дифенилметилен)гидразоно]-5-(4-метилфенил)-2-фуранилиден} уксусной кислоты в качестве противовоспалительного средства | |
| RU2327686C1 (ru) | 4-метил-2-хлор-6-{[1-алкил-2-(нитробензилиден)]гидразино}-никотинонитрилы в качестве регулятора роста сахарной свеклы | |
| RU2835600C1 (ru) | Применение метил 5-бензоил-4-гидрокси-6-(4-хлорфенил)-2-тиоксогексагидропиримидин-4-карбоксилата в качестве средства, обладающего анальгетическим и противовоспалительным действием | |
| RU2776070C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ АНАЛЬГЕТИЧЕСКОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 1,6-ДИОКСО-6-(4-ХЛОРФЕНИЛ)-2-ЦИАНО-1-ЭТОКСИ-4-[((3-ЭТОКСИКАРБОНИЛ)-4,5,6,7-ТЕТРАГИДРОБЕНЗО[b]ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО]ГЕКС-2,4-ДИЕН-3-ОЛАТ КАЛИЯ | |
| RU2798431C1 (ru) | 4-метилбензиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-фенилбутановой кислоты, обладающий противовоспалительной активностью | |
| RU2770598C1 (ru) | ПРИМЕНЕНИЕ ПРОТИВОГРИБКОВОГО СРЕДСТВА НА ОСНОВЕ 2-((4-R1-5-R2-3-(ЭТОКСИКАРБОНИЛ)ТИОФЕН-2-ИЛ)АМИНО)-4-ОКСО-4-R3-БУТ-2-ЕНОВЫХ КИСЛОТ ПО ОТНОШЕНИЮ К Candida aldicans | |
| RU2495039C1 (ru) | МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-1,6-ДИФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И МЕТИЛ 3-МЕТИЛ-5-[2-(4-АРИЛАМИНО)-2-ОКСОАЦЕТИЛ]-6-СТИРИЛ-1-ФЕНИЛ-1Н-ПИРАЗОЛО[3,4-b]ПИРИДИН-4-КАРБОКСИЛАТЫ И СПОСОБ ИХ ПОЛУЧЕНИЯ | |
| RU2447059C2 (ru) | Анальгетическое средство | |
| RU2653511C2 (ru) | 4-метил-n-2,4-диметилфенил-6-(3-фторфенил)-2-тиоксо-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамид, проявляющий анальгетическое действие | |
| RU2793550C1 (ru) | Применение 4-(4-бромфенил)-6-метил-N-(2-хлорфенил)-2-тиоксо-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью | |
| RU2798427C1 (ru) | Октиловый эфир 2-(2-(4-нитробензоил)гидразоно)-4-оксо-4-(4-метилфенил)бутановой кислоты, обладающий анальгетической активностью | |
| RU2785782C1 (ru) | Применение n-(2-оксо-5-(4-хлорфенил)фуран-3(2h)-илиден)-4-нитробензогидразида в качестве противовоспалительного лекарственного средства | |
| RU2785688C1 (ru) | Применение 3,4-диметил-6-(3-нитрофенил)-2-оксо-N-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида в качестве средства, обладающего анальгетической активностью |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20170701 |