RU2447059C2 - Analgesic agent - Google Patents
Analgesic agent Download PDFInfo
- Publication number
- RU2447059C2 RU2447059C2 RU2010130988/04A RU2010130988A RU2447059C2 RU 2447059 C2 RU2447059 C2 RU 2447059C2 RU 2010130988/04 A RU2010130988/04 A RU 2010130988/04A RU 2010130988 A RU2010130988 A RU 2010130988A RU 2447059 C2 RU2447059 C2 RU 2447059C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- acid
- iii
- ppm
- compounds
- allylamide
- Prior art date
Links
- 239000000730 antalgic agent Substances 0.000 title claims description 4
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims abstract description 7
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 abstract description 19
- 230000000202 analgesic effect Effects 0.000 abstract description 10
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 abstract description 3
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 2
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 abstract description 2
- RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N allyl radical Chemical group [CH2]C=C RMRFFCXPLWYOOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract 2
- ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N but-3-enamide Chemical compound NC(=O)CC=C ABBZJHFBQXYTLU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 16
- HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N mefenamic acid Chemical compound CC1=CC=CC(NC=2C(=CC=CC=2)C(O)=O)=C1C HYYBABOKPJLUIN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 229960003464 mefenamic acid Drugs 0.000 description 6
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 5
- 238000000034 method Methods 0.000 description 5
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 5
- VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N Allylamine Chemical compound NCC=C VVJKKWFAADXIJK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000007101 Muscle Cramp Diseases 0.000 description 4
- RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N anthranilic acid Chemical compound NC1=CC=CC=C1C(O)=O RWZYAGGXGHYGMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N benzylamine Chemical compound NCC1=CC=CC=C1 WGQKYBSKWIADBV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000000052 vinegar Substances 0.000 description 4
- 235000021419 vinegar Nutrition 0.000 description 4
- -1 4-methylbenzoyl Chemical group 0.000 description 3
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 3
- 230000007059 acute toxicity Effects 0.000 description 3
- 231100000403 acute toxicity Toxicity 0.000 description 3
- 125000003368 amide group Chemical group 0.000 description 3
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 3
- JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N beclamide Chemical compound ClCCC(=O)NCC1=CC=CC=C1 JPYQFYIEOUVJDU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N butan-2-ol Chemical compound CCC(C)O BTANRVKWQNVYAZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 3
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 3
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 3
- 238000000425 proton nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 3
- 125000000467 secondary amino group Chemical group [H]N([*:1])[*:2] 0.000 description 3
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 3
- 238000005303 weighing Methods 0.000 description 3
- RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N Acetaminophen Chemical compound CC(=O)NC1=CC=C(O)C=C1 RZVAJINKPMORJF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 2
- 229940035676 analgesics Drugs 0.000 description 2
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 2
- 230000003993 interaction Effects 0.000 description 2
- VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N methane Chemical group C VNWKTOKETHGBQD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 2
- HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 1,4-bis(4-chlorophenyl)-2-(4-methylphenyl)sulfonylbutane-1,4-dione Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1S(=O)(=O)C(C(=O)C=1C=CC(Cl)=CC=1)CC(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 HTSGKJQDMSTCGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JZFFBPRCTHTNGU-UHFFFAOYSA-N 6-iodo-2-(4-nitrophenyl)-3,1-benzoxazin-4-one Chemical compound C1=CC([N+](=O)[O-])=CC=C1C1=NC2=CC=C(I)C=C2C(=O)O1 JZFFBPRCTHTNGU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 230000001760 anti-analgesic effect Effects 0.000 description 1
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M diclofenac sodium Chemical compound [Na+].[O-]C(=O)CC1=CC=CC=C1NC1=C(Cl)C=CC=C1Cl KPHWPUGNDIVLNH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 1
- 239000003317 industrial substance Substances 0.000 description 1
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 231100000636 lethal dose Toxicity 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 230000008533 pain sensitivity Effects 0.000 description 1
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002574 poison Substances 0.000 description 1
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 description 1
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Landscapes
- Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
Abstract
Description
Изобретение относится к области органической химии, классу амидов NН-ацил-5-йодантраниловой кислоты, а именно новым биологически активным веществам: бензиламид NН-(4-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты (I), аллиламид NН-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты (II) и аллиламид NH-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты (III) формулы:The invention relates to the field of organic chemistry, the class of amides of NH-acyl-5-iodoanthranilic acid, namely, new biologically active substances: benzylamide NH- (4-nitrobenzoyl) -5-iodoanthranilic acid (I), allylamide NH- (3-nitrobenzoyl) -5-iodoanthranilic acid (II) and allylamide NH- (4-methylbenzoyl) -5-iodoanthranilic acid (III) of the formula:
где: R1=CH2C6H5, R=4-NO2 (I); R1=CH2CH=CH2, R=3-NO2 (II);where: R 1 = CH 2 C 6 H 5 , R = 4-NO 2 (I); R 1 = CH 2 CH = CH 2 , R = 3-NO 2 (II);
R1=CH2CH=CH2, R=4-CH3 (III),R 1 = CH 2 CH = CH 2 , R = 4-CH 3 (III),
которые после углубленного изучения могут найти применение в качестве анальгетического лекарственного препарата в медицинской практике.which, after in-depth study, may find application as an analgesic drug in medical practice.
В качестве эталона сравнения по действию взяты ортофен и мефенамовая кислота [Машковский М.Д. Лекарственные средства. - 15-е изд., перераб., испр. и доп. - М.: ООО "Издательство Новая Волна", 2005. - С.170-171, 174-175]. Ближайшим структурным аналогом является аллиламид N-(фуроил-2)антраниловой кислоты [АС №1282498. Аллиламид N-(фуроил-2)антраниловой кислоты, проявляющий противовоспалительную и анальгетическую активность / Л.М.Коркодинова, Ю.В.Кожевников, Е.Л.Пидемский [и др.]; Перм. гос. фармац. ин-т. - №3917578; приор. 12.05.85 (СССР). - 3 с. - В сведениях перед текстом также: Л.Г.Марданова, М.И.Вахрин]. Недостатки аналога - недостаточно высокая анальгетическая активность.Orthophene and mefenamic acid [Mashkovsky M.D. Medicines - 15th ed., Rev., Rev. and add. - M .: LLC "Publishing House New Wave", 2005. - S. 170-171, 174-175]. The closest structural analogue is the allylamide N- (furoyl-2) anthranilic acid [AS No. 1282498. Allylamide N- (furoyl-2) anthranilic acid exhibiting anti-inflammatory and analgesic activity / L. M. Korkodinova, Yu. V. Kozhevnikov, E. L. Pidemsky [et al.]; Perm. state Pharmac Inst. - No. 3917578; prior. 12.05.85 (USSR). - 3 p. - In the information before the text also: L. G. Mardanova, M. I. Vakhrin]. The disadvantages of the analogue is not enough high analgesic activity.
Задачей предлагаемого изобретения является получение бензиламида NН-(4-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты (I), аллиламида NН-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты (II) и аллиламида NH-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты (III), обладающих более высоким анальгетическим действием, а также расширение арсенала средств взаимодействия на живой организм, поставленная задача достигается получением амидов NН-ацил-5-йодантраниловой кислоты (I-III) взаимодействием 2-R-6-йод-3,1-бензоксазин-4-она с бензиламином или аллиламидом:The objective of the invention is to obtain benzylamide NH- (4-nitrobenzoyl) -5-iodoanthranilic acid (I), allylamide NH- (3-nitrobenzoyl) -5-iodoanthranilic acid (II) and allylamide NH- (4-methylbenzoyl) -5- iodantranilic acid (III), which have a higher analgesic effect, as well as expanding the arsenal of means of interaction on a living organism, the task is achieved by obtaining amides of NH-acyl-5-iodantranilic acid (I-III) by the interaction of 2-R-6-iodine-3 , 1-benzoxazin-4-one with benzylamine or allylamide:
R1=CH2C6H5, R=4-NO2 (I); R1=CH2CH=CH2, R=3-NO2 (II);R 1 = CH 2 C 6 H 5 , R = 4-NO 2 (I); R 1 = CH 2 CH = CH 2 , R = 3-NO 2 (II);
R1=CH2CH=CH2, R=4-CH3 (III)R 1 = CH 2 CH = CH 2 , R = 4-CH 3 (III)
Схема получения амидов NН-ацил-5-йодантраниловой кислоты (I-III) описана в литературе [Власова Н.А. Синтез и свойства амидов N-ацил-5-йодантраниловой кислоты / Н.А.Власова, Е.Р.Курбатов, Л.М.Коркодинова // Научно-практический журнал «Вестник Пермской Государственной Фармацевтической Академии». Пермь. - 2008. - №4. - С.122-125. Власова Н.А. Синтез и свойства амидов NH-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот / Н.А.Власова, Е.Р.Курбатов, Л.М.Коркодинова // Научно-практический журнал «Вестник Пермской Государственной Фармацевтической Академии». Пермь. - 2009. - №5. - С.81-84].The scheme for the preparation of amides of NH-acyl-5-iodoanthranilic acid (I-III) is described in the literature [N. Vlasova Synthesis and properties of amides of N-acyl-5-iodoanthranilic acid / N. A. Vlasova, E. R. Kurbatov, L. M. Korkodinova // Scientific and Practical Journal “Bulletin of the Perm State Pharmaceutical Academy”. Permian. - 2008. - No. 4. - S. 122-125. Vlasova N.A. Synthesis and properties of amides NH-acyl-5-bromo (iodine) anthranilic acids / N. A. Vlasova, E. R. Kurbatov, L. M. Korkodinova // Scientific and Practical Journal "Bulletin of the Perm State Pharmaceutical Academy." Permian. - 2009. - No. 5. - S. 81-84].
Изобретение иллюстрируется следующими примерами.The invention is illustrated by the following examples.
Пример 1. Получение бензиламида NН-(4-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты (I). К раствору 0,30 г (0,00076 моль) 2-(4-нитрофенил)-6-йод-3,1-бензоксазин-4-она в 10 мл этанола приливают 0,096 г (0,00091 моль) бензиламина в 5 мл этанола. Оставляют на 60 мин при постоянном перемешивании при температуре 18-20°С. Осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из этанола. Т. пл. 235-237°С. Выход: 46% (0,17 г).Example 1. Obtaining benzylamide NH- (4-nitrobenzoyl) -5-iodoanthranilic acid (I). To a solution of 0.30 g (0.00076 mol) of 2- (4-nitrophenyl) -6-iodo-3,1-benzoxazin-4-one in 10 ml of ethanol, 0.096 g (0.00091 mol) of benzylamine in 5 ml are added ethanol. Leave for 60 minutes with constant stirring at a temperature of 18-20 ° C. The precipitate was filtered off, dried and crystallized from ethanol. T. pl. 235-237 ° C. Yield: 46% (0.17 g).
Пример 2. Получение аллиламида NH-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты (II). К раствору 0,30 г (0,00076 моль) 2-(3-нитрофенил)-6-йод-3,1-бензоксазин-4-она в 5 мл этанола приливают 0,07 г (0,00114 моль) аллиламина в 2 мл этанола. Оставляют на 60 мин при постоянном перемешивании при температуре 18-20°С. Осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из ацетонитрила. Т. пл. 203-204°С. Выход: 65% (0,22 г).Example 2. Obtaining allylamide NH- (3-nitrobenzoyl) -5-iodoanthranilic acid (II). To a solution of 0.30 g (0.00076 mol) of 2- (3-nitrophenyl) -6-iodine-3,1-benzoxazin-4-one in 5 ml of ethanol, 0.07 g (0.00114 mol) of allylamine are added 2 ml of ethanol. Leave for 60 minutes with constant stirring at a temperature of 18-20 ° C. The precipitate was filtered off, dried and crystallized from acetonitrile. T. pl. 203-204 ° C. Yield: 65% (0.22 g).
Пример 3. Получение аллиламида NН-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты (III). К 0,30 г (0,00083 моль) 2-(4-метилфенил)-6-йод-3,1-бензоксазин-4-она в 5 мл этанола приливают 0,07 г (0,0012 моль) аллиламина в 2 мл этанола. Оставляют на 60 мин при постоянном перемешивании при температуре 18-20°С. Осадок отфильтровывают, сушат и кристаллизуют из 2-бутанола. Т. пл. 198-200°С. Выход: 63% (0,22 г).Example 3. Obtaining allylamide NH- (4-methylbenzoyl) -5-iodoanthranilic acid (III). 0.30 g (0.0012 mol) of allylamine are added to 0.30 g (0.00083 mol) of 2- (4-methylphenyl) -6-iodo-3,1-benzoxazin-4-one in 5 ml of ethanol ml of ethanol. Leave for 60 minutes with constant stirring at a temperature of 18-20 ° C. The precipitate was filtered off, dried and crystallized from 2-butanol. T. pl. 198-200 ° C. Yield: 63% (0.22 g).
Предлагаемые соединения представляют собой желтого (I и II) или белого (III) цвета кристаллические вещества, не растворимые в воде, растворимые в этаноле, ДМСО, ДМФА. В спектре ЯМР 1Н (BS-567A (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения I имеются: дуплет двух протонов метиленовой группы при 4,45 м.д., мультиплет двенадцати протонов ароматических колец в области 7,24-8,35 м.д., триплет протона амидной группы при 9,43 м.д., синглет протона вторичной аминогруппы NH-ацильного фрагмента в области 12,49 м.д.The proposed compounds are yellow (I and II) or white (III) colored crystalline substances, insoluble in water, soluble in ethanol, DMSO, DMF. The 1 H NMR spectrum (BS-567A (100 MHz) in DMSO-d 6 , internal standard - HMDS) of compound I contains: a doublet of two protons of a methylene group at 4.45 ppm, a multiplet of twelve protons of aromatic rings in region 7 , 24-8.35 ppm, the triplet of the proton of the amide group at 9.43 ppm, the singlet of the proton of the secondary amino group of the NH-acyl fragment in the region of 12.49 ppm
В спектре ЯМР 1Н (BS-567A (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения II имеются: триплет двух протонов метиленовой группы (=СН2) при 3,83-3,93 м.д., дуплет двух протонов метиленовой группы (-СН2) в интервале 5,01-5,22 м.д., мультиплет протона метановой группы при 5,67-5,98 м.д., мультиплет семи протонов ароматических колец в области 7,72-9,01 м.д., синглет протона амидной группы при 9,05 м.д., синглет протона вторичной аминогруппы NH-ацильного фрагмента при 12,48 м.д.The 1 H NMR spectrum (BS-567A (100 MHz) in DMSO-d 6 , internal standard - HMDS) of compound II contains: a triplet of two protons of the methylene group (= CH 2 ) at 3.83-3.93 ppm. doublet of two protons of methylene group (-CH 2 ) in the range of 5.01-5.22 ppm, multiplet of proton of methane group at 5.67-5.98 ppm, multiplet of seven protons of aromatic rings in region 7 , 72-9.01 ppm, the proton singlet of the amide group at 9.05 ppm, the proton singlet of the secondary amino group of the NH-acyl fragment at 12.48 ppm
В спектре ЯМР 1Н (BS-567A (100 МГц) в ДМСО-d6, внутренний стандарт - ГМДС) соединения (III) имеются: синглет трех протонов метальной группы при 2,37 м.д., триплет двух протонов метиленовой группы (=СН2) при 3,89-4,01 м.д., дуплет двух протонов метиленовой группы (-СН2) в области 5,02-5,23 м.д., мультиплет протона метановой группы при 5,68-5,99 м.д., мультиплет семи протонов ароматических колец в области 7,25-9,02 м.д., синглет протона амидной группы при 9,06 м.д., синглет протона вторичной аминогруппы NH-ацильного фрагмента при 12,28 м.д.The 1 H NMR spectrum (BS-567A (100 MHz) in DMSO-d 6 , internal standard - HMDS) of compound (III) contains: a singlet of three protons of the methyl group at 2.37 ppm, a triplet of two protons of the methylene group ( = CH 2 ) at 3.89-4.01 ppm, doublet of two protons of the methylene group (-CH 2 ) in the region of 5.02-5.23 ppm, multiplet of the proton of the methane group at 5.68- 5.99 ppm, multiplet of seven protons of aromatic rings in the range of 7.25-9.02 ppm, singlet of the proton of the amide group at 9.06 ppm, singlet of the proton of the secondary amino group of the NH-acyl fragment at 12 , 28 ppm
Пример 4. Токсичность соединений, полученных по примерам 1-3. Острую токсичность определяли на белых нелинейных мышах массой 20-25 г. Исследуемые вещества и препараты сравнения вводили внутрибрюшинно в виде водного раствора из расчета 0,1 мл на 10 г массы животного в возрастающих дозах. Результаты обрабатывали по Прозоровскому с вычислением средней смертельной дозы (ЛД50) при Р≤0,05 [Прозоровский В.В., Прозоровская М.П., Демченко В.М. // Фармакология и токсикология. - 1978. - Т.41. - №4. - С.497-502].Example 4. The toxicity of the compounds obtained in examples 1-3. Acute toxicity was determined on nonlinear white mice weighing 20-25 g. The tested substances and comparison preparations were administered intraperitoneally in the form of an aqueous solution at the rate of 0.1 ml per 10 g of animal weight in increasing doses. The results were processed according to Prozorovsky with the calculation of the average lethal dose (LD 50 ) at P≤0.05 [Prozorovsky V.V., Prozorovskaya M.P., Demchenko V.M. // Pharmacology and toxicology. - 1978. - T.41. - No. 4. - S.497-502].
Соединения I, II и III исследовали на наличие анальгетической активности двумя методами.Compounds I, II, and III were tested for the presence of analgesic activity by two methods.
Пример 5. Методом «горячей пластинки» анальгетическую активность определяли на беспородных белых мышах массой 18-23 г. Исследуемые соединения вводили в дозе 50 мг/кг за 30 мин до помещения животных на нагретую до 53,5°C металлическую пластинку. Показателем изменения болевой чувствительности служила длительность пребывания животных на горячей пластинке до момента облизывания ими задних лапок. Каждое соединение испытывали на 5 животных [N.B.Eddy and D.J.Leimbach // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. - Soc.107. - P.385-393].Example 5. By the "hot plate" method, analgesic activity was determined on outbred white mice weighing 18-23 g. The test compounds were administered at a dose of 50 mg / kg 30 minutes before the animals were placed on a metal plate heated to 53.5 ° C. The indicator of changes in pain sensitivity was the duration of the animals' stay on the hot plate until they lick their hind legs. Each compound was tested in 5 animals [N.B. Eddy and D.J. Leimbach // J. Pharmacol. Exp. Ther. - 1953. - Soc. 107. - P.385-393].
Пример 6. По методике «уксусных корчей» анальгетическая активность соединений исследована на беспородных белых мышах массой 18-23 г [S.Winstein, N.L.Jakobs, E.F.Levi [et al.] // J. Am. Chem. - 1946. - Soc. 68. - P.2714-2718]. В качестве альгогена использовали уксусную кислоту, которую вводили в виде 0,75% водного раствора внутрибрюшинно в объеме 0,25 мл. Подсчет числа «корчей» начинали сразу после введения и продолжали в течение 10 мин. Исследуемые соединения, аналог по структуре и мефенамовую кислоту вводили за 1 час до альгогена внутрибрюшинно в дозе 50 мг/кг, ортофен вводили в дозе 10 мг/кг. Эффект оценивали по уменьшению в процентах числа «корчей» по сравнению с контрольными животными.Example 6. According to the method of "vinegar cramps", the analgesic activity of the compounds was studied on outbred white mice weighing 18-23 g [S.Winstein, N.L. Jacobs, E.F. Levi [et al.] // J. Am. Chem. - 1946. - Soc. 68. - P.2714-2718]. Acetic acid was used as the algogen, which was administered intraperitoneally in the form of a 0.75% aqueous solution in a volume of 0.25 ml. Counting the number of “writhing” began immediately after administration and continued for 10 minutes. The studied compounds, the structural analogue and mefenamic acid were administered 1 hour before the algogen intraperitoneally at a dose of 50 mg / kg, orthophene was administered at a dose of 10 mg / kg. The effect was evaluated by the percentage reduction in the number of “writhing” compared with control animals.
Результаты испытаний представлены в таблице.The test results are presented in the table.
Из таблицы 1 видно, что исследованные соединения менее токсичны при внутрибрюшинном введении, чем аналог по структуре (в 1,2-1,4 раз), ортофен (в 29-37 раз) и мефенамовая кислота (в 14-18 раз). По классификации Сидорова Н.К. (1973) [Сидоров Н.К. О классификации токсичности ядов при парентеральных способах введения / Н.К.Сидоров // Токсикология новых промышленных веществ. - М., 1973. - С.47-51] они относятся к практически нетоксичным. Исследуемые соединения показали высокую анальгетическую активность по методике «горячей пластинки» (23,2-29,6 сек) и по методике «уксусных корчей» (58,5-72,9%). Соединение I превосходит по анальгетической активности эталонные препараты, а соединения II и III - на уровне аналога по структуре, но выше, чем у ортофена и мефенамовой кислоты. УШФД (условная широта фармакологического действия) исследуемых соединений в 1,2-1,6 раз превышает УШФД аналога по структуре, в 5,7-7,4 раз УШФД ортофена и в 14,2-18,3 раз УШФД мефенамовой кислоты.From table 1 it is seen that the studied compounds are less toxic when administered intraperitoneally than the analogue in structure (1.2-1.4 times), orthophene (29-37 times) and mefenamic acid (14-18 times). According to the classification of Sidorov N.K. (1973) [Sidorov N.K. On the classification of toxicity of poisons with parenteral routes of administration / N.K. Sidorov // Toxicology of new industrial substances. - M., 1973. - S. 47-51] they are practically non-toxic. The studied compounds showed high analgesic activity by the method of "hot plate" (23.2-29.6 sec) and by the method of "vinegar cramps" (58.5-72.9%). Compound I is superior in terms of analgesic activity to reference drugs, and compounds II and III are superior in structure to the analogue level, but higher than that of orthophene and mefenamic acid. USPD (conditional latitude of pharmacological action) of the studied compounds is 1.2-1.6 times higher than USPD of the analogue in structure, 5.7-7.4 times USPD of orthophene and 14.2-18.3 times USPD of mefenamic acid.
Таким образом, бензиламид NН-(4-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты (I), аллиламид NН-(3-нитробензоил)-5-йодантраниловой кислоты (II) и аллиламид NН-(4-метилбензоил)-5-йодантраниловой кислоты (III) практически нетоксичны и проявляют анальгетическое действие. Следовательно, заявляемые соединения (I, II и III) могут найти применение в медицине в качестве анальгетических лекарственных средств.Thus, NH- (4-nitrobenzoyl) -5-iodo-anthranilic acid benzylamide (I), NH- (3-nitrobenzoyl) -5-iodo-anthranilic acid allylamide (II) and NH- (4-methylbenzoyl) -5-iodo-anthranilic acid allylamide (III) are practically non-toxic and exhibit an analgesic effect. Therefore, the claimed compounds (I, II and III) can find application in medicine as analgesic drugs.
Claims (1)
где: R1=CH2C6H5, R=4-NO2 (I);
R1=CH2CH=CH2, R=3-NO2 (II);
R1=CH2CH=CH2, R=4-СН3 (III). An analgesic agent representing amides of NH-acyl-5-iodoanthranilic acid of the general formula
where: R 1 = CH 2 C 6 H 5 , R = 4-NO 2 (I);
R 1 = CH 2 CH = CH 2 , R = 3-NO 2 (II);
R 1 = CH 2 CH = CH 2 , R = 4-CH 3 (III).
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130988/04A RU2447059C2 (en) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Analgesic agent |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| RU2010130988/04A RU2447059C2 (en) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Analgesic agent |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2010130988A RU2010130988A (en) | 2012-01-27 |
| RU2447059C2 true RU2447059C2 (en) | 2012-04-10 |
Family
ID=45786317
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2010130988/04A RU2447059C2 (en) | 2010-07-23 | 2010-07-23 | Analgesic agent |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| RU (1) | RU2447059C2 (en) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2753655C1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-08-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) | N-(4'-methylbenzoyl)-3,5-dichloroanthranilic acid butylamide exhibiting anti-inflammatory and analgetic activity |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2247717C2 (en) * | 2003-05-15 | 2005-03-10 | Пермская государственная фармацевтическая академия | N-(4-chlorobenzoyl)-5-bromoanthranyl acid amid exhibiting anti-inflammatory and analgetic activities |
| RU2337101C1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | N-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid benzylamide and n-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid dimethylamide application as antiphlogistic medicines |
-
2010
- 2010-07-23 RU RU2010130988/04A patent/RU2447059C2/en not_active IP Right Cessation
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2247717C2 (en) * | 2003-05-15 | 2005-03-10 | Пермская государственная фармацевтическая академия | N-(4-chlorobenzoyl)-5-bromoanthranyl acid amid exhibiting anti-inflammatory and analgetic activities |
| RU2337101C1 (en) * | 2006-12-11 | 2008-10-27 | Государственное образовательное учреждение высшего профессионального образования "Пермская государственная фармацевтическая академия Федерального агентства по здравоохранению и социальному развитию" (ГОУ ВПО ПГФА Росздрава) | N-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid benzylamide and n-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid dimethylamide application as antiphlogistic medicines |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Власова Н.А. и др. Синтез и свойства амидов МН-ацил-5-бром(йод)антраниловых кислот. - ВЕСТНИК ПЕРМСКОЙ ГОСУДАРСТВЕННОЙ ФАРМАЦЕВТИЧЕСКОЙ АКАДЕМИИ // Научно-практический журнал. - Пермь, 2009, №5, с.81-84. Долженко А.В. и др. Синтез и биологическая активность N-ацил-5-бромантраниловых кислот. - ХИМИКО-ФАРМАЦЕВТИЧЕСКИЙ ЖУРНАЛ, 2006, т.40, №8, с.12-14. * |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2753655C1 (en) * | 2020-03-27 | 2021-08-19 | Федеральное государственное бюджетное образовательное учреждение высшего образования "Пермская государственная фармацевтическая академия" Министерства здравоохранения Российской Федерации (ПГФА) | N-(4'-methylbenzoyl)-3,5-dichloroanthranilic acid butylamide exhibiting anti-inflammatory and analgetic activity |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| RU2010130988A (en) | 2012-01-27 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| Mariappan et al. | Synthesis and biological evaluation of formazan derivatives | |
| RU2447059C2 (en) | Analgesic agent | |
| RU2389724C1 (en) | 4-(4-methylphenyl)-4-oxo-2-[3-(ethoxycarbonyl-4,5-r2,r1-thiophen-2-ylamino]but-2-enoic acid, having anti-inflammatory and analgesic activity | |
| RU2503671C1 (en) | (Z)-2-[(3-CARBAMOYL-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-(4-R-PHENYL)-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2364592C1 (en) | N-[2-(5-ethyl-1,3,4-thiadiazolyl)]amide of 2-(2-hydroxyphenyl)-2-oxoethane acid, possessing anti-inflammatory and analgesic activity | |
| RU2501795C1 (en) | N-R-AMIDES OF (Z)-2[(3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO [b]THIEN-2-YL)AMINO]-4-PHENYL-4-OXOBUT-2-ENOIC ACIDS, HAVING ANALGESIC ACTIVITY | |
| RU2679892C1 (en) | 4-methylphenylamide n-benzoyl-5-bromo anthranic acid with anti-inflammatory activity | |
| RU2605091C2 (en) | 2-amino-1-aryl-5-(3,3-dimethyl-2-oxobutylidene)-4-oxo-n-(thiazol-5-yl)-4,5-dihydro-1h-pyrrole-3-carboxamides, exhibiting antitumour and antiradical activity, synthesis method thereof and pharmaceutical composition based thereon | |
| RU2776070C1 (en) | APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON POTASSIUM 1,6-DIOXO-6-(4-CHLOROPHENYL)-2-CYANO-1-ETHOXY-4-[((3-ETHOXYCARBONYL)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-2-YL)AMINO]HEXA-2,4-DIENE-3-OLATE | |
| RU2631649C1 (en) | ETHYL ETHER OF 2-(((Z)-AMINO((Z)-2,4-DIOXO-5-(2-OXO-2-PHENYLETHYLIDENE)PIRROLIDINE-3-YLIDEN)METHYL)AMINO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENCARBOXYLIC ACID WITH ANALGETIC ACTIVITY | |
| RU2798430C1 (en) | 1-phenylethyl ether of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrazono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid with analgesic activity | |
| RU2476424C1 (en) | N-(3-chloro-4-propyloxyphenyl)-3,5-dichlorosalicylamide having anthelmintic activity | |
| RU2247717C2 (en) | N-(4-chlorobenzoyl)-5-bromoanthranyl acid amid exhibiting anti-inflammatory and analgetic activities | |
| RU2785784C1 (en) | APPLICATION OF 4-(4-METHOXYPHENYL)-4-OXO-2-[(3-(CYANO)-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHEN-2-yl)AMINO]BUT-2-ENOIC ACID AS AN ANALGESIC DRUG | |
| RU2798427C1 (en) | 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(4-methylphenyl)butanoic acid octyl ether with analgesic activity | |
| RU2779193C1 (en) | APPLICATION OF 2-[(1,4-DIOXO-1-R1-4-(4-METHOXYPHENYL)BUT-2-ENE-2-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID AMIDES AS AN ANALGESIC MEDICINAL PRODUCT | |
| RU2785786C1 (en) | Application of 2-(2-(4-nitrobenzoyl)hydrasono)-4-oxo-4-(thiophene-2-yl)butanoic acid as an analgesic drug | |
| RU2348613C2 (en) | 2-(1,2-diphenyl-2-oxoethylidenehydrazino)-4-(4-methoxyphenyl)-4-oxobut-2-ene acid with anti-inflammatory and analgesic effect | |
| RU2771030C1 (en) | Application of 4-aryl-4-oxo-2-[2-(9h-fluorene-9-ylidene)hydrazono] but-2-eno acids as analgesics | |
| RU2337101C1 (en) | N-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid benzylamide and n-(2-furanoyl)-5-iodoanthranylic acid dimethylamide application as antiphlogistic medicines | |
| RU2776072C1 (en) | APPLICATION OF AN ANALGESIC AGENT BASED ON ETHYL ETHERS OF 2-[(5-HYDROXY-5-PHENYL-2-OXO-1-R-2,5-DIHYDRO-1H-PYRROLE-3-YL)AMINO]-4,5,6,7-TETRAHYDROBENZO[b]THIOPHENE-3-CARBOXYLIC ACID | |
| RU2342361C1 (en) | Methyl amide and benzylamide of n-acetyl-3,5-dibrom-anthranilic acid, demonstrating anti-inflmammatory and analgetic activity | |
| RU2808431C1 (en) | 2-{[2-(adamantan-1-yl)-2-oxoethylidenehydrazinyl-4-(β-naphthalyl)-4-oxobut-2-enoyl]thio} sodium ethanoate with wound healing and anti-inflammatory activity | |
| RU2798425C1 (en) | 4-oxo-n-(furan-2-ylmethyl)-4-(4-chlorophenyl)-2-((3-cyano-4,5,6,7-tetrahydrobenzo[b]thiophen-2-yl)amino)but-2-enamide with analgesic activity | |
| RU2771031C1 (en) | Ethyl ether (5 e)-2-amino-5-[2-(4-methylphenyl)-2-hydroxyethylidene]-1-(3-nitrophenyl)-4-oxo-1h-4,5-dihydropyrrol-3-carboxylic acid, with antinociceptive activity |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | The patent is invalid due to non-payment of fees |
Effective date: 20130724 |