[go: up one dir, main page]

RU2497813C2 - 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение - Google Patents

4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2497813C2
RU2497813C2 RU2010129724/04A RU2010129724A RU2497813C2 RU 2497813 C2 RU2497813 C2 RU 2497813C2 RU 2010129724/04 A RU2010129724/04 A RU 2010129724/04A RU 2010129724 A RU2010129724 A RU 2010129724A RU 2497813 C2 RU2497813 C2 RU 2497813C2
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
phenyl
cyano
alkyl
trifluoromethyl
oxo
Prior art date
Application number
RU2010129724/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2010129724A (ru
Inventor
НУССБАУМ Франц ФОН
Дагмар КАРТХАУС
Соня АНЛАУФ
Мартина Дельбек
Фолькхарт Мин-Жиан ЛИ
Даниэль МАЙБОМ
Клеменс ЛЮСТИГ
Йенс ШАМБЕРГЕР
Original Assignee
Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40394273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2497813(C2) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102007061766A external-priority patent/DE102007061766A1/de
Priority claimed from DE102008022521A external-priority patent/DE102008022521A1/de
Priority claimed from DE102008052013A external-priority patent/DE102008052013A1/de
Application filed by Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх filed Critical Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх
Publication of RU2010129724A publication Critical patent/RU2010129724A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2497813C2 publication Critical patent/RU2497813C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)

Abstract

Изобретение относится к новым производным 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидин-2-она формулы (I), способу их получения и их применению. Соединения обладают свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE) и могут найти применение для лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, опосредованных активностью нейрофильной эластазы (HNE). В формуле (I)
Figure 00000227
,
Figure 00000228
А и Е оба означают C-R7, где R7 означает водород, Z означает О, n означает число 0,1 или 2, R1 означает (С1-С6)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, (С3-С6)-циклоалкилом, фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом с двумя гетероатомами, выбранными из азота и серы, или до трех раз может быть замещен фтором, или означает (С3-С6)-циклоалкил или фенил, R2 означает водород, R3 означает циано или группу формул -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8 или -C(=O)-NH2, где R8 означает (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-алкенил, R4 означает метил или этил, или R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы(II), R9 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил, причем (С1-С6)-алкил может быть замещен гидроксигруппой, аминокарбониламино или (С1-С4)-ациламино, R5 означает водород или (С1-С6)-алкил. Другие значения групп и радикалов указаны в формуле изобретения. 3 н. и 13 з.п. ф-лы, 4 табл., 10 схем, 202 пр.

Description

Текст описания приведен в факсимильном виде.
Figure 00000001
Figure 00000002
Figure 00000003
Figure 00000004
Figure 00000005
Figure 00000006
Figure 00000007
Figure 00000008
Figure 00000009
Figure 00000010
Figure 00000011
Figure 00000012
Figure 00000013
Figure 00000014
Figure 00000015
Figure 00000016
Figure 00000017
Figure 00000018
Figure 00000019
Figure 00000020
Figure 00000021
Figure 00000022
Figure 00000023
Figure 00000024
Figure 00000025
Figure 00000026
Figure 00000027
Figure 00000028
Figure 00000029
Figure 00000030
Figure 00000031
Figure 00000032
Figure 00000033
Figure 00000034
Figure 00000035
Figure 00000036
Figure 00000037
Figure 00000038
Figure 00000039
Figure 00000040
Figure 00000041
Figure 00000042
Figure 00000043
Figure 00000044
Figure 00000045
Figure 00000046
Figure 00000047
Figure 00000048
Figure 00000049
Figure 00000050
Figure 00000051
Figure 00000052
Figure 00000053
Figure 00000054
Figure 00000055
Figure 00000056
Figure 00000057
Figure 00000058
Figure 00000059
Figure 00000060
Figure 00000061
Figure 00000062
Figure 00000063
Figure 00000064
Figure 00000065
Figure 00000066
Figure 00000067
Figure 00000068
Figure 00000069
Figure 00000070
Figure 00000071
Figure 00000072
Figure 00000073
Figure 00000074
Figure 00000075
Figure 00000076
Figure 00000077
Figure 00000078
Figure 00000079
Figure 00000080
Figure 00000081
Figure 00000082
Figure 00000083
Figure 00000084
Figure 00000085
Figure 00000086
Figure 00000087
Figure 00000088
Figure 00000089
Figure 00000090
Figure 00000091
Figure 00000092
Figure 00000093
Figure 00000094
Figure 00000095
Figure 00000096
Figure 00000097
Figure 00000098
Figure 00000099
Figure 00000100
Figure 00000101
Figure 00000102
Figure 00000103
Figure 00000104
Figure 00000105
Figure 00000106
Figure 00000107
Figure 00000108
Figure 00000109
Figure 00000110
Figure 00000111
Figure 00000112
Figure 00000113
Figure 00000114
Figure 00000115
Figure 00000116
Figure 00000117
Figure 00000118
Figure 00000119
Figure 00000120
Figure 00000121
Figure 00000122
Figure 00000123
Figure 00000124
Figure 00000125
Figure 00000126
Figure 00000127
Figure 00000128
Figure 00000129
Figure 00000130
Figure 00000131
Figure 00000132
Figure 00000133
Figure 00000134
Figure 00000135
Figure 00000136
Figure 00000137
Figure 00000138
Figure 00000139
Figure 00000140
Figure 00000141
Figure 00000142
Figure 00000143
Figure 00000144
Figure 00000145
Figure 00000146
Figure 00000147
Figure 00000148
Figure 00000149
Figure 00000150
Figure 00000151
Figure 00000152
Figure 00000153
Figure 00000154
Figure 00000155
Figure 00000156
Figure 00000157
Figure 00000158
Figure 00000159
Figure 00000160
Figure 00000161
Figure 00000162
Figure 00000163
Figure 00000164
Figure 00000165
Figure 00000166
Figure 00000167
Figure 00000168
Figure 00000169
Figure 00000170
Figure 00000171
Figure 00000172
Figure 00000173
Figure 00000174
Figure 00000175
Figure 00000176
Figure 00000177
Figure 00000178
Figure 00000179
Figure 00000180
Figure 00000181
Figure 00000182
Figure 00000183
Figure 00000184
Figure 00000185
Figure 00000186
Figure 00000187
Figure 00000188
Figure 00000189
Figure 00000190
Figure 00000191
Figure 00000192
Figure 00000193
Figure 00000194
Figure 00000195
Figure 00000196
Figure 00000197
Figure 00000198
Figure 00000199
Figure 00000200
Figure 00000201
Figure 00000202
Figure 00000203
Figure 00000204
Figure 00000205
Figure 00000206
Figure 00000207
Figure 00000208
Figure 00000209
Figure 00000210
Figure 00000211
Figure 00000212
Figure 00000213
Figure 00000214
Figure 00000215
Figure 00000216
Figure 00000217

Claims (16)

1. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I)
Figure 00000218

в которой
А и Е оба означают C-R7, где
R7 означает водород,
Z означает О,
n означает число 0, 1 или 2,
R1 означает (С1-С6)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, (С3-С6)-циклоалкилом, фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом с двумя гетероатомами, выбранными из азота и серы, или до трех раз может быть замещен фтором, или означает (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
R2 означает водород,
R3 означает циано или группу формул -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8 или -C(=O)-NH2, где
R8 означает (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-алкенил,
причем (С1-С6)-алкил со своей стороны может быть замещены до двух раз гидрокси труппой,
R4 означает метил или этил, или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
Figure 00000219
,
где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина и
** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина, а
R9 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен гидрокси группой, аминокарбониламино, или (С1-С4)-ациламино,
R5 означает водород или (С1-С6)-алкил, который может быть замещен циано, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, или означает фенил, причем фенил, в свою очередь, может быть замещен до двух раз одинаково или различно циано, (С1-С4)-алкилом и/или трифторметилом, или
R5 означает группу формул -L1-C(=O)-O-R11, -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)NR14-NR12R13 или -L2-SO2-R15, где
L1 означает (С1-С6)-алкандиил, L2 означает связь или (С1-С6)-алкандиил, R11 означает водород или (С1-С6)-алкил,
R12 и R13 означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород, (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий 1 или 2 гетероатома, выбранные из группы азот, сера и SO2,
причем (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно гидрокси, (C1-C4)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, (C1-C4)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и
в (С1-С6)-алкиле группа СН2 может быть замещена атомом О, и
(С3-С6)-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, кроме того, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, S, SO или SO2, и который может быть замещен до двух раз, одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (С3-С6)-циклоалкилом, 4-, 5- или 6-членным гетероциклилом, содержащим азот в качестве гетероатома, и/или 5- или 6-членным гетероарилом, содержащим 1 или 2 атома азота,
причем (С1-С4)-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, (С1-С4)-алкокси или гидроксикарбонилом,
R14 означает водород, и
R15 означает (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен хлором или (С2-С6)-циклоалкилом, и фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С1-С4)-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси и/или трифторметокси, и
R6 означает водород, а также их физиологически приемлемые соли.
2. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой
А и Е оба означают C-R7, где
R7 означает соответственно водород,
Z означает О,
n означает число 0, 1 или 2,
R1 означает (С1-С6)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (C1-C4)-алкокси, (С3-С6)-циклоалкилом или фенилом, или означает (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
R2 означает водород,
R3 означает циано или группу формул -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8 или -C(=O)-NH2, где R8 означает (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-алкенил,
причем (С1-С6)-алкил со своей стороны может быть замещены до двух раз гидрокси группой,
R4 означает метил или этил, или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
Figure 00000219
,
где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина, и
** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина, и
R9 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен гидрокси, или (С1-С4)-ациламино,
R5 означает водород или (С1-С6)-алкил, или означает фенил, причем фенил, в свою очередь, может быть замещен до двух раз одинаково или различно циано, (С1-С4)-алкилом и/или трифторметилом, или
R5 означает группу формул -L1-C(=O)-O-R11, -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)-NR14-NR12R13 или -L2-SO2-R15, где
L1 означает (С1-С6)-алкандиил,
L2 означает связь или (С1-С6)-алкандиил,
R11 означает водород или (С1-С6)-алкил,
R12 и R13 означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород, (C1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, содержащий один или два гетероатома из ряда азот, сера или SO2,
причем (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно гидрокси, (C1-C4)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, (C1-C4)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и в (С1-С6)-алкиле группа СН2 может быть замещена атомом О, или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, S, SO или SO2, и который может быть замещен до двух раз, одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, амино, моно- и/или ди-(С1-С4)-алкил-амино,
причем (С1-С4)-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси или (С1-С4)-алкокси,
R14 означает водород, и
R15 означает (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил с 1 или 2 гетероатомами, выбранными из азота, кислорода и серы, причем (С1-С6)-алкил может быть замещен хлором, и
фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С1-С4)-алкилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси и/или трифторметокси, и
R6 означает водород,
а также их физиологически приемлемые соли.
3. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой
А и Е оба означают СН,
Z означает О,
n означает число 0 или 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, (С3-С6)-циклоалкилом или фенилом, или означает (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
R2 означает водород,
R3 означает циано, ацетил или (2-гидроксиэтокси)карбонил,
R4 означает метил, или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
Figure 00000219
,
где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина, и
** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина, и
R9 означает водород, (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил, причем (С1-С4)-алкил может быть замещен гидрокси группой,
R5 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен циано или ди-(С1-С4)-алкиламино, или означает группу формул -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)-NH-NR12R13 или -L2-SO2-R15, где
L2 означает связь, -CH2-, -CH2CH2- или -СН(СН3)-,
R12 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси, R13 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно,
группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и в (С1-С6)-алкиле группа СН2 может быть замещена атомом О, или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, или S, и который может быть замещен (С1-С4)-алкилом, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, 4- или 6-членным гетероциклилом или 5- или 6-членным гетероарилом, причем (С1-С4)-алкил со своей стороны может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси или гидроксикарбонилом, и
R15 означает (С1-С4)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
причем (С1-С4)-алкил может быть замещен (С3-С6)-циклоалкилом и фенил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси и/или трифторметокси, и
R6 означает водород,
а также их физиологически приемлемые соли.
4. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой
А и Е оба означают СН, Z означает О, n означает число 0 или 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, (С3-С6)-циклоалкилом или фенилом, или означает (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
R2 означает водород,
R3 означает циано или ацетил,
R4 означает метил, или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
Figure 00000219
,
где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина, и
** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина, и
R9 означает водород, (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С4)-алкил может быть замещен гидрокси группой,
R5 означает водород, (С1-С4)-алкил или группу формул -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)-NH-NR12R13 или -L2-SO2-R15, где
L2 означает связь, -СН2-, -СН2СН2- или -СН(СН3)-,
R12 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси,
R13 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом и/или амино-карбонилом, и в (С1-С6)-алкиле группа СН2- может быть замещена атомом О, или
R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, или S, и который может быть замещен (С1-С4)-алкилом, гидрокси, (С1-С4)-алкокси или оксо,
причем (С1-С4)-алкил со своей стороны может быть замещен группой гидрокси или (C1-С4)-алкокси, и
R15 означает (С1-С4)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
причем фенил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси и/или трифторметокси, и
R6 означает водород,
а также их физиологически приемлемые соли.
5. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой
А и Е оба означают СН,
Z означает О,
n означает число 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (C1-C4)-алкокси, циклопропилом, циклобутилом или фенилом, R2 означает водород,
R3 означает циано или (2-гидроксиэтокси)карбонил,
R4 означает метил,
R5 означает водород, (С1-С4)-алкил или группу формулы -L2-C(=O)-NH-R13 или -SO2-R15, где
L2 означает связь или -СН2-,
R13 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси, или означает (С3-С6)-циклоалкил, и
R15 означает (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил, и
R6 означает водород, а также их физиологически приемлемые соли.
6. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой
А и Е оба означают СН,
Z означает О,
n означает число 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (C1-C4)-алкокси,
R2 означает водород,
R3 означает циано,
R4 означает метил,
R5 означает водород, (С1-С4)-алкил или группу формулы -CH2-C(=O)-NH-R13 или -SO2-R15, где
R13 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси и
R15 означает (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил, и
R6 означает водород, а также их физиологически приемлемые соли.
7. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) с приведенной в формуле (I-ent) конфигурацией в позиции 4 кольца дигидропиримидина по п.1, в которой
Figure 00000220

А и Е оба означают СН,
Z означает О,
n означает число 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (C1-C4)-алкокси,
R2 означает водород,
R3 означает циано,
R4 означает метил,
R5 означает водород, (С1-С4)-алкил или группу формулы -CH2-C(=O)-NH-R13 или -SO2- R15, где
R13 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси
и
R15 означает (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил, и
R6 означает водород,
а также их физиологически приемлемые соли.
8. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, выбранные из группы, состоящей из
4-{(4S)-5-Ацетил-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,
(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N′,N′-бис(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбогидразида,
(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-[2-(2-гидроксиэтокси)этил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[(3S)-3-гидроксипирролидин-1-ил]карбонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[4-(2-гидроксиэтил)пиперазин-1-ил]-карбонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
2-[(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамида,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(циклопропилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
4-{(4S)-6-Метил-3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-{4-Циано-2-[(S)-метилсульфинил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)-фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(rac)-1-(2-{4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4,5,7-гексагидро-6Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-6-ил}этил)мочевина,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(3-гидроксиацетидин-1-ил)карбонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-3-[(3R)-3-Аминопиперидин-1-ил]карбонил-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-3-{[4-(пиридин-2-ил)пиперазин-1-ил]-карбонил}-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N,N-бис(2-гидроксипропил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,
(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(1-гидрокси-2-метилпропан-2-ил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(4-фторфенил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-{[1-(дифторметил)-5-метил-1Н-пиразол-4-ил]сульфонил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидро-пиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-[(2-цианфенил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-3-(Цианометил)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
Бензил 5-(циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксилата,
(4S)-4-[4-Циано-2-(этилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(rac)-4-[4-Циано-2-((2-гидроксиэтил)сульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-{4-Циано-2-[фенилсульфонил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
2-гидроксиэтил (4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата,
а также их физиологически приемлемые соли.
9. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, выбранные из группы, состоящей из
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксамида,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбоксамида,
(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N′,N′-бис(2-гидроксиэтил)-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,6-дигидропиримидин-1(2Н)-карбогидразида,
2-[(6S)-5-Циано-6-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-4-метил-2-оксо-3-[3-(трифторметил)фенил]-3,б-дигидропиримидин-1(2Н)-ил]ацетамида,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-3-[2-оксо-2-(3-оксо-пиперазин-1-ил)этил]-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-{[2-(трифторметокси)-фенил]сульфонил}-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(этилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(циклопропилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
4-{(4S)-6-Метил-3-(метилсульфонил)-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил}-3-(метилсульфонил)бензонитрила,
(гас)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-N-(2-гидроксиэтил)-6-метил-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,4,5,6,7-гексагидро-3Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-3-карбоксамида,
(4S)-4-{4-Циано-2-[(S)-метилсульфинил]фенил}-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)-фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил]фенил]-3-[(4-фторофенил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфинил)фенил]-3-[(1,2-диметил-1Н-имидазол-4-ил)сульфонил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-3-(Цианометил)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3-(4-цианофенил)-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1,3-бис[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
4-(4S)-3,6-Диметил-2,5-диоксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-2,3,4,5,6,7-гексагидро-1Н-пирроло[3,4-d]пиримидин-4-ил-3-(метилсульфонил)бензонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(этилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
(4S)-4-[4-Циано-2-(этилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрила,
2-Гидроксиэтил (4S)-4-[4-циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбоксилата,
а также их физиологически приемлемые соли.
10. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, имеющие следующую структуру:
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-3,6-диметил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил, а также его физиологически приемлемые соли.
11. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, имеющие следующую структуру:
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-3-(метилсульфонил)-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
а также его физиологически приемлемые соли.
12. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, имеющие следующую структуру:
(4S)-4-[4-Циано-2-(метилсульфонил)фенил]-6-метил-2-оксо-1-[3-(трифторметил)фенил]-1,2,3,4-тетрагидропиримидин-5-карбонитрил,
а также его физиологически приемлемые соли.
13. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I), определенное в одном из пп.1-12 для использования в методах лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) и эмфиземы легких, опосредованных активностью нейрофильной эластазы (HNE).
14. Способ получения соединений формулы (I), определенной в пп.1-12, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
Figure 00000221

в которой А, Е, n, R1 и R2 имеют указанные в пп.1-6 значения, в присутствии кислоты или ангидрида кислоты реагирует в трехкомпонентной однореакторной системе или последовательно реагирует с соединением формулы (III)
Figure 00000222

в которой R3 и R4 имеют указанные в пп.1-6 значения, и с соединением формулы (IV)
Figure 00000223

в которой Z и R6 имеют указанные в пп.1-6 значения, превращается в соединение формулы (I-A)
Figure 00000224

в которой A, E, Z, n, R1, R2, R3, R4 и R5 имеют, соответственно, указанные выше значения,
и это соединение в случае, если R5 в формуле (I) не означает водород, в присутствии основания реагирует с соединением формулы (V)
Figure 00000225
,
в которой R5A имеет указанное в пунктах 1-6 значение R5, но не означает водород, и
Х означает уходящую группу, как например, галоген, мезилат, тозилат или трифлат,
и превращается в соединение формулы (I-B)
Figure 00000226

в которой А, Е, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5A и R6 имеют, соответственно, указанные выше значения,
и, при необходимости, полученные соединения формул (I-A) и (I-B) с помощью хроматографических методов разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры, и/или с помощью соответствующих (i) растворителей и/или (ii) оснований или кислот переводят в их соли.
15. Лекарственное средство, обладающее свойствами ингибитора нейтрофильной эластазы (HNE), содержащее фармацевтически-эффективное количество соединения, определенное в пп.1-12, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, принятыми в фармацевтике вспомогательными веществами, выбранными из группы, включающей наполнители, растворители, эмульгаторы, диспергирующие или смачивающие агенты, связующие средства, синтетические или натуральные полимеры, стабилизаторы, красители и вещества, улучшающие вкус и/или запах.
16. Лекарственное средство по п.15 для лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ), хронической обструктивной болезни легких (ХОБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, опосредованных активностью нейтрофильной эластазы (HNE).
RU2010129724/04A 2007-12-20 2008-12-09 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение RU2497813C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007061766.8 2007-12-20
DE102007061766A DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2007-12-20 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008022521A DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2008-05-07 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102008022521.5 2008-05-07
DE102008052013A DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2008-10-17 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008052013.6 2008-10-17
PCT/EP2008/010411 WO2009080199A1 (de) 2007-12-20 2008-12-09 4- (4-cyano-2-thioaryl) -dihydropyrimidinone und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010129724A RU2010129724A (ru) 2012-01-27
RU2497813C2 true RU2497813C2 (ru) 2013-11-10

Family

ID=40394273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010129724/04A RU2497813C2 (ru) 2007-12-20 2008-12-09 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение

Country Status (38)

Country Link
US (3) US8288402B2 (ru)
EP (1) EP2234985B1 (ru)
JP (1) JP5519526B2 (ru)
KR (2) KR101649381B1 (ru)
CN (2) CN103204815B (ru)
AR (1) AR069765A1 (ru)
AT (1) ATE548355T1 (ru)
AU (1) AU2008340733B9 (ru)
BR (1) BRPI0821027B8 (ru)
CA (1) CA2709786C (ru)
CL (1) CL2008003691A1 (ru)
CO (1) CO6280490A2 (ru)
CR (1) CR11472A (ru)
CY (1) CY1112813T1 (ru)
DK (1) DK2234985T3 (ru)
DO (1) DOP2010000165A (ru)
EC (1) ECSP10010216A (ru)
ES (1) ES2382143T3 (ru)
HR (1) HRP20120457T1 (ru)
IL (2) IL205742A (ru)
JO (1) JO2756B1 (ru)
MA (1) MA31920B1 (ru)
MX (1) MX2010006033A (ru)
MY (1) MY150285A (ru)
NZ (1) NZ586263A (ru)
PE (1) PE20091429A1 (ru)
PL (1) PL2234985T3 (ru)
PT (1) PT2234985E (ru)
RS (1) RS52270B (ru)
RU (1) RU2497813C2 (ru)
SG (2) SG186679A1 (ru)
SI (1) SI2234985T1 (ru)
SV (1) SV2010003581A (ru)
TN (1) TN2010000288A1 (ru)
TW (1) TWI455715B (ru)
UY (1) UY31526A1 (ru)
WO (1) WO2009080199A1 (ru)
ZA (1) ZA201004239B (ru)

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2799328C1 (ru) * 2022-06-02 2023-07-04 ОАО "Авексима" Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)

Families Citing this family (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP5672699B2 (ja) * 2007-04-11 2015-02-18 味の素株式会社 血糖降下作用化合物のスクリーニング法
NZ586263A (en) * 2007-12-20 2012-06-29 Bayer Schering Pharma Ag 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
DE102009016553A1 (de) * 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
GB201004179D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
GB201004178D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
CA2844119A1 (en) 2011-08-26 2013-03-07 Southern Research Institute Hiv replication inhibitors
CN103373951B (zh) * 2012-04-28 2016-03-09 上海医药工业研究院 一种拉帕替尼中间体的制备方法
CN105142624A (zh) 2013-01-10 2015-12-09 普尔莫凯恩股份有限公司 非选择性激酶抑制剂
US20140221335A1 (en) 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) * 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
ES2959419T3 (es) 2013-10-11 2024-02-26 Pulmokine Inc Formulaciones secas por aspersión
USRE47493E1 (en) 2014-02-20 2019-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
EP3126358A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren zur behandlung von atemwegserkrankungen
JP2017511319A (ja) 2014-04-03 2017-04-20 バイエル ファーマ アクチエンゲゼルシャフト キラル２，５−ジ置換されたシクロペンタンカルボン酸誘導体およびそれの使用
EP3126339A1 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
US9458113B2 (en) * 2014-07-31 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) * 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9290457B2 (en) * 2014-07-31 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9440930B2 (en) * 2014-07-31 2016-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2016050835A2 (en) * 2014-10-02 2016-04-07 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Selective inhibitors of neutrophil elastase for treating neuropathic pain and chronic pain states harbouring a neuropathic component
CA2980071A1 (en) * 2015-03-18 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Method for preparation of (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidine-5-carbonitrile
WO2016176399A1 (en) * 2015-04-28 2016-11-03 Stc.Unm Compositions and methods for treatment of pulmonary hypertension
WO2017081044A1 (en) * 2015-11-13 2017-05-18 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
RU2763525C2 (ru) 2016-10-27 2021-12-30 Пульмокин, Инк. Комбинированная терапия для лечения легочной гипертензии
US9856232B1 (en) 2017-06-20 2018-01-02 King Saud University Dihydropyrimidinone derivatives
WO2019178023A1 (en) * 2018-03-12 2019-09-19 Yale University Methods of Treating or Preventing Acute Respiratory Distress Syndrome
WO2019209738A1 (en) 2018-04-24 2019-10-31 Ph Pharma Co., Ltd. Use of neutrophil elastase inhibitors in liver disease
GB201820450D0 (en) 2018-12-14 2019-01-30 Z Factor Ltd Compound and its use for the treatment of alpha1-antitryspin deficiency
WO2021041264A1 (en) * 2019-08-23 2021-03-04 Ph Pharma Co., Ltd. Use of a neutrophil elastase inhibitor in lung disease
CN111978179A (zh) * 2020-08-27 2020-11-24 青岛科技大学 一种6-羟基己酸酯的合成方法
WO2022076881A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 The Regents Of The University Of California Methods of treating alzheimer's disease using slow tight binding soluble epoxide hydrolase inhibitors

Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2004024700A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-25 Bayer Healthcare Ag Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
WO2005082863A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4 diaryl-dihydropyrimidin-2 ones and their use as a human neutrophil elastase inhibitors
WO2005082864A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
RU2296127C9 (ru) * 1999-08-19 2007-08-27 эНПиэС ФАМЭСЬЮТИКЭЛС, ИНК. Гетерополициклические соединения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний, ассоциированных с метаботропными глутаматными рецепторами

Family Cites Families (19)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT42077A (en) * 1985-06-03 1987-06-29 Squibb & Sons Inc Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters
US4738965A (en) * 1987-02-03 1988-04-19 Institut Organischskogo Sinteza Akademii Nauk Ssr 2-oxo-4-(2'-difluoromethylthiophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine
GB9214053D0 (en) 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
JP2000507545A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
US7566723B2 (en) 2002-09-10 2009-07-28 Bayer Healthcare Ag 1-phenyl1-3,4-dihydropyrimidin-2(1H)-one derivatives and their use
GB2392910A (en) * 2002-09-10 2004-03-17 Bayer Ag 2-Oxopyrimidine derivatives and their use as human leukocyte elastase inhibitors
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
JP2007530690A (ja) * 2004-03-29 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのジアリールトリアゾール
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
GB0512940D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
GB0520743D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
CA2657956C (en) 2006-05-04 2015-01-06 Argenta Discovery Limited Tetrahydropyrrolopyrimidinediones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
US20100010024A1 (en) 2006-07-01 2010-01-14 Bayer Healthcare Ag Use of1,4-diaryl-dihydropyrimidine-2-on derivatives for treating pulmonary arterial hypertension
US20110003858A1 (en) 2006-09-04 2011-01-06 Bergstroem Lena Multimeric heterocyclic compounds useful as neutrophil elastase inhibitors
NZ586263A (en) * 2007-12-20 2012-06-29 Bayer Schering Pharma Ag 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
DE102008022521A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102009016553A1 (de) * 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2296127C9 (ru) * 1999-08-19 2007-08-27 эНПиэС ФАМЭСЬЮТИКЭЛС, ИНК. Гетерополициклические соединения (варианты), фармацевтическая композиция и способ лечения заболеваний, ассоциированных с метаботропными глутаматными рецепторами
WO2004024700A1 (en) * 2002-09-10 2004-03-25 Bayer Healthcare Ag Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
WO2005082863A2 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4 diaryl-dihydropyrimidin-2 ones and their use as a human neutrophil elastase inhibitors
WO2005082864A1 (en) * 2004-02-26 2005-09-09 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
RU2799328C1 (ru) * 2022-06-02 2023-07-04 ОАО "Авексима" Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС)

Also Published As

Publication number Publication date
BRPI0821027A2 (pt) 2015-06-16
AU2008340733B9 (en) 2014-03-06
HRP20120457T1 (hr) 2012-06-30
US9174997B2 (en) 2015-11-03
PE20091429A1 (es) 2009-09-26
MX2010006033A (es) 2010-07-16
US20110034433A1 (en) 2011-02-10
CN103204815A (zh) 2013-07-17
AU2008340733A1 (en) 2009-07-02
IL235754A (en) 2016-06-30
TWI455715B (zh) 2014-10-11
RS52270B (sr) 2012-10-31
RU2010129724A (ru) 2012-01-27
CN101903356A (zh) 2010-12-01
SG10201604819TA (en) 2016-07-28
EP2234985B1 (de) 2012-03-07
ZA201004239B (en) 2011-10-26
KR101712786B1 (ko) 2017-03-06
UY31526A1 (es) 2009-08-03
PT2234985E (pt) 2012-05-17
SI2234985T1 (sl) 2012-06-29
MY150285A (en) 2013-12-31
US8288402B2 (en) 2012-10-16
CL2008003691A1 (es) 2010-02-12
AU2008340733B2 (en) 2014-01-30
BRPI0821027B1 (pt) 2020-11-10
BRPI0821027B8 (pt) 2021-05-25
CR11472A (es) 2010-11-12
CA2709786A1 (en) 2009-07-02
CO6280490A2 (es) 2011-05-20
HK1146485A1 (en) 2011-06-10
JP2011506503A (ja) 2011-03-03
ATE548355T1 (de) 2012-03-15
KR20100098710A (ko) 2010-09-08
KR20160099733A (ko) 2016-08-22
IL205742A (en) 2014-12-31
ES2382143T3 (es) 2012-06-05
JP5519526B2 (ja) 2014-06-11
EP2234985A1 (de) 2010-10-06
CA2709786C (en) 2016-07-05
CN101903356B (zh) 2013-05-22
PL2234985T3 (pl) 2012-08-31
US20140045802A1 (en) 2014-02-13
US20150045344A1 (en) 2015-02-12
CY1112813T1 (el) 2016-02-10
AR069765A1 (es) 2010-02-17
DK2234985T3 (da) 2012-06-25
CN103204815B (zh) 2015-01-28
SG186679A1 (en) 2013-01-30
WO2009080199A1 (de) 2009-07-02
SV2010003581A (es) 2011-02-21
KR101649381B1 (ko) 2016-08-19
US8889700B2 (en) 2014-11-18
IL205742A0 (en) 2010-11-30
ECSP10010216A (es) 2010-07-30
JO2756B1 (en) 2014-03-15
TN2010000288A1 (en) 2011-11-11
TW200940063A (en) 2009-10-01
DOP2010000165A (es) 2010-07-31
MA31920B1 (fr) 2010-12-01
HK1183018A1 (en) 2013-12-13
NZ586263A (en) 2012-06-29

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2497813C2 (ru) 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение
ES2677996T3 (es) Nuevas indazolcarboxamidas, procedimiento para su preparación, preparaciones farmacéuticas que contienen las mismas, así como su uso para la preparación de medicamentos
ES2237650T3 (es) Proceso para la preparacion de compuestos de imidazol trisustituidos con multiples propiedades terapeuticas.
RU2416608C2 (ru) Ароматическое соединение
KR101985050B1 (ko) 피라진카르복사미드 화합물
JP2021169481A (ja) アンドロゲン受容体の標的分解のための化合物および方法
RU2005130486A (ru) Хиназолины, полезные в качестве модуляторов ионных каналов
JP2013510876A5 (ru)
RU2018140092A (ru) Новые пиразолпиримидиновые производные
CA2392584A1 (en) Substituted pyridazines having cytokine inhibitory activity
JP2014062093A5 (ru)
JP2007529486A5 (ru)
RU2003131693A (ru) Новые ингибиторы тирозин киназ
MXPA06013842A (es) Moduladores de receptores muscarinicos.
JP2006500348A5 (ru)
RU2018105684A (ru) Замещенные трициклические соединения и способ применения
AR063100A1 (es) Derivados de pirazol como moduladores del receptor 5-ht2a de serotonina utiles para el tratamiento de los trastornos relacionados con dicho receptor
JP2010508338A5 (ru)
RU2015151886A (ru) Ингибиторы киназ
JP2006522119A5 (ru)
RU2012112151A (ru) Соединения как модуляторы тирозинкиназы
JP2008504274A5 (ru)
IL295076B1 (en) Piperidinone derivatives as MDM2 inhibitors for cancer treatment
JP2016530299A5 (ru)
RU2012126987A (ru) Спироиндолциклопропаниндолиноны в качестве модуляторов амрк

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20191206