RU2799328C1 - Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) - Google Patents
Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2799328C1 RU2799328C1 RU2022115017A RU2022115017A RU2799328C1 RU 2799328 C1 RU2799328 C1 RU 2799328C1 RU 2022115017 A RU2022115017 A RU 2022115017A RU 2022115017 A RU2022115017 A RU 2022115017A RU 2799328 C1 RU2799328 C1 RU 2799328C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ards
- iodide
- enisamium
- treatment
- respiratory distress
- Prior art date
Links
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 105
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 229950001791 enisamium iodide Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- QOEJDHLJOKRPJG-UHFFFAOYSA-O n-benzyl-1-methylpyridin-1-ium-4-carboxamide Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 QOEJDHLJOKRPJG-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims abstract description 59
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 37
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 86
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 82
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 14
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 7
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 6
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 6
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 5
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037370 Pulmonary contusion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 60
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 55
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 38
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 28
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 26
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 26
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 25
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 25
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 20
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 19
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 18
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 17
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 16
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 13
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 11
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 11
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 10
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 8
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 8
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 8
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 7
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 206010061688 Barotrauma Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000288140 Gruiformes Species 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- -1 IFNα Proteins 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000000260 interstitial emphysema Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008752 local inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно к применению энисамия йодида для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамия йодид, количество которого выбирается в зависимости от его состояния и составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта, а также к применению энисамия йодида для лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамия йодид в количестве 52 мг на кг, три раза в день, до достижения у объекта снижения инфильтрации лейкоцитов до 69,4% и ниже, до снижения абсолютного количества нейрофилов до значения 66,3% и ниже, до снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, а также до снижения концентрации IL-10 до 33,3 % и ниже. Изобретение позволяет лечить ОРДС, повысить выживаемость больных за счет предотвращения их подключения к кислороду, сократить время нахождения больных подключенными к кислороду, уменьшить суммарную дозу сурфактанта при терапии, снизить риск развития побочных эффектов терапии ОРДС, осложнений и летальности у больных, перенесших ОРДС, за счет применения энисамия йодида. 2 н. и 12 з.п. ф-лы, 11 табл., 6 ил.
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно, к применению энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
Из уровня техники известно использование энисамия йодида - производного изоникотиновой кислоты (N-метил-4-бензилкарбомидопиридиний йодид) в форме капсул, таблеток, раствора и сиропа. Препарат используется в качестве противовоспалительного, жаропонижающего и противовирусного средства.
Общеизвестно, что коронавирусы, к которым относится и вирус SARS-CoV-2, обычно вызывают ОРВИ, но к этому же семейству относятся другие опасные вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, вызывающие тяжелый острый респираторный синдром и ближневосточный респираторный синдром соответственно.
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) SARS-CoV относится к типу дыхательной недостаточности, характеризующейся быстрым началом широкого воспалительного процесса в легких.
ОРДС характеризуется диффузной инфильтрацией и тяжелой гипоксемией и представляет собой форму острой дыхательной недостаточности, симптомами которой являются одышка, учащенное дыхание и синеватая окраска кожи. Результатом ОРДС зачастую являются фиброз или распад легких.
Основная проблема в терапии ОРДС заключается в том, что синдром развивается как неспецифическая реакция легких на различные повреждающие факторы, характеризуется определенной клинической, функциональной, рентгенологической и патоморфологической картиной.
Поэтому медикаментозное лечение ОРДС, в основном, включает поддержку сердечно-сосудистой системы с последующим применением глюкокортикостероидов и заместительной терапией сурфактантами.
Кроме того, существует также немедикаментозный способ лечения ОРДС, который предусматривает респираторную поддержку, включающую оптимизацию газообмена и уменьшение работы дыхания с использованием искусственной вентиляции легких.
Таким образом, на основании сказанного выше следует, что актуальной проблемой в лечении ОРДС является создание новых эффективных средств и методов терапии.
Из уровня техники известны сведения о двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по применению энисамия йодида при лечении пациентов с COVID-19.
В исследовании участвовали взрослые госпитализированные пациенты с COVID-19, которые нуждались в медицинской помощи. пациенты, включенные в клиническое исследование могли быть как подключены к кислороду, так и не подключены к нему.
Во время исследования пациенты в течение 7 дней принимали либо энисамий йодид в форме таблеток по 500 мг однократно в день, либо плацебо.
Результаты исследований показали, что в подгруппе пациентов, нуждающихся в дополнительном кислороде, принимавших энисамий йодид среднее время восстановления составило 11,1 дня по сравнению с 13,9 днями в группе пациентов, принимающих плацебо.
По мнению авторов исследования, полученные результаты подтверждают, что энисамий йодид является ингибитором синтеза РНК SARS-CoV-2 и применение его при лечении COVID-19 сокращает время выздоровления пациентов, нуждающихся в кислороде (см. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469600/, дата опубликования статьи 21.01.2021).
Данное техническое решение является ближайшим аналогом к заявленному изобретению.
Недостатком данного исследования является ограниченность данных, полученных в результате клинического исследования и невозможность их экстраполяции для лечения и профилактики других заболеваний, а именно ОРДС.
Кроме того, недостатки известного решения заключаются в высокой летальности больных с ОРДС и невозможности ее преодолеть известными методами лечения, а также в большом расходе препаратов сурфактантов при лечении ОРДС в известных из уровня техники способах лечения ОРДС.
Техническим результатом заявленной группы изобретений является:
- Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения ОРДС;
- Повышение выживаемости больных за счет предотвращения их подключения к кислороду;
- Сокращение времени нахождения больных, подключенными к кислороду;
- Уменьшение суммарной дозы сурфактанта при терапии ОРДС за счет применения энисамия йодида;
- Снижение риска развития побочных эффектов терапии ОРДС за счет применения энисамия йодида;
- Снижение риска развития осложнений и летальности у больных, перенесших ОРДС.
Согласно первому независимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором определяют состояние объекта, после чего объект перорально принимает или получает энисамий йодид, количество которого выбирается в зависимости от его состояния и составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта.
Согласно второму зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.1, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.
Согласно третьему зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-2, при котором развитию ОРДС у объекта предшествуют вирусная или бактериальная пневмония.
Согласно четвертому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 1-3, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
Согласно пятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-4 при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
Согласно шестому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-5 при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.
Согласно седьмому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-6 при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
Согласно восьмому независимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамий йодид в количестве 52 мг на кг, три раза в день, до достижения у объекта снижения инфильтрации лейкоцитов до значения 69,4% и ниже, до снижения абсолютного количества нейтрофилов до значения 66,3% и ниже, до снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, а также до снижения концентрации IL-10 до 33,3 % и ниже.
Согласно девятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.
Согласно десятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-9, при котором развитию ОРДС у объекта предшествуют вирусная или бактериальная пневмония.
Согласно одиннадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8-10, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
Согласно двенадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-11 при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
Согласно тринадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-12 при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.
Согласно четырнадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-13 при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
Краткое описание графических материалов группы изобретений.
Фиг. 1. Рисунок среза легкого. Нормальное строение. Самка № 1, 2. Интактная группа. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×100.
Фиг. 2. Рисунок срез легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза и выраженного воспаления. Самка № 2, 5. Контрольная группа (патология без лечения). Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Фиг. 3. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с воспалением и утолщением стенок альвеол. Самки № 3, 3. Дексаметазон в дозе 5 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Фиг. 4. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол. Самки № 4, 5. Нобазит в дозе 17 мг/кг Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Фиг. 5. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями. Самки № 5, 7. Нобазит в дозе 52 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Фиг 6. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол. Самки № 6, 5. Нобазит в дозе 156 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.
Таблица 1. Концентрации готовых доз для введения исследуемых объектов и объемы введения при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.
Таблица 2. Характеристика экспериментальных групп при исследовании согласно изобретению специфического фармакологического действия препарата Нобазит®.
Таблица 3. График проводимых манипуляций при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.
Таблица 4. Номера животных в группах при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.
Таблица 5. Влияние препарата Нобазит® на выживаемость животных при моделировании острого респираторного дистресс-синдрома согласно изобретению.
Таблица 6. Результаты патоморфологического исследования в баллах действия препарата Нобазит® согласно изобретению через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп № 1-6.
Таблица 7. Уровень лейкоцитов согласно изобретению в бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп №№1-6 М±SEM.
Таблица 8. Процентное соотношение согласно изобретению: нейтрофилов и макрофагов (Me (Q1;Q3)), общего количества нейтрофилов, общего количества макрофагов (М±SEM) в бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг, у животных групп №№1-6.
Таблица 9. Влияние препарата Нобазит® согласно изобретению на содержание уровня цитокинов: TNFα в сыворотке крови и IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже через 4 ч и 48 ч соответственно после моделирования острого респираторного дистресс-синдрома.
Таблица 10. Уровень выработки согласно изобретению IFNα и IL-10 (М±SEM) и полуколичественная оценка активности IFNα и IL-10 (Me (Q1; Q3)) в тканях легкого через 48 ч после моделирования острого респираторного дистресс-синдрома.
Таблица 11. Результаты оценки эффективности препарата Нобазит® согласно изобретению на модели ЛПС-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, процент изменения в сравнении с контрольной группой (патология без лечения).
Настоящая группа изобретений включает применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).
Предложенные изобретения предусматривают введение энисамия йодида в эффективном количестве пациентам с ОРДС или имеющим риск развития ОРДС.
Эффективное количество вводимого энисамия йодида зависит от состояния пациента. При этом респираторный дистресс-синдром представляет собой критическое состояние и поэтому требует экстренной оценки состояния пациента.
Ранними объективными проявлениями РДСВ служат нарастающие одышка, тахикардия и цианоз. После чего следуют такие симптомы заболевания как: гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии с увеличением степени их выраженности.
Аускультативная картина легких изменяется соответственно стадиям респираторного дистресс-синдрома: от жесткого «амфорического» дыхания к клокочущим влажным хрипам и симптому «немого» («молчащего») легкого в терминальной стадии.
Характерным показателем газового состава крови при ОРДС является РаО2 ниже 50 мм рт. ст. (гипоксемия), несмотря на проводимую оксигенотерапию (при FiО2 более >60%.), нарастание гиперкапнии. У пациентов с ОРДС выраженная дыхательная недостаточность и гипоксемия сохраняются даже при ингаляциях высококонцентрированной кислородной смеси.
Биохимические показатели венозной крови характеризуются гипоальбуминемией, повышением свертывающих факторов, нарастанием трансаминаз и билирубина. При рентгенографии легких на периферии выявляются диффузные множественные тени (симптом "снежной бури"), снижение прозрачности легочной ткани, плевральный выпот обычно отсутствует.
Показатели функции внешнего дыхания свидетельствуют об уменьшении всех дыхательных объемов и статического растяжения легочной ткани менее 5 мл/мм вод. ст. Измерение давления в легочной артерии катетером Суона-Ганца показывает его «заклинивание» на уровне менее 15 мм рт.ст.
При лечении ОРДС прежде всего оценивают состояние объекта по наличию у него всех вышеперечисленных симптомов и их степени выраженности. Причем на первом этапе лечения ОРДС совместно с устранением прямых повреждающих факторов легких, назначается массивная антибактериальная терапия, при необходимости осуществляется соответствующее лечение ожогов и назначают препарат Нобазит в дозировке 17 мг/кг.
В случае, если требуется устранение гипоксии, проводится подбор адекватного режима кислородотерапии с динамическим контролем газов крови (с поддержанием РО2 не менее 60 мм рт.ст.). Подача кислорода может осуществляться чрез маску или носовой катетер. При указанных симптомах осуществляют введение Нобазита в дозировках 56 мг/кг.
При неэффективной оксигенации, когда пациенту показана ИВЛ, назначают Нобазит в дозировке 180 мг/кг.
Специфическое фармакологическое действие энисамия йодида согласно изобретению было исследовано с использованием препарата Нобазит®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125, 250, 500 мг (ОАО «Авексима», Россия) на модели крыс с острым респираторным дистресс-синдромом.
Результаты гистологии тканей легких, определения содержания цитокинов TNFα, IFNα ИЛ-6, ИЛ-10 в крови и тканях, а также параметры, демонстрирующие снижение микроскопических и макроскопических признаков острого воспаления представлены ниже.
Специфическое фармакологическое действие препарата Нобазит® изучали на модели острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у крыс при его однократном введении в дозах 17, 52, 156 мг/кг. Выявлена дозозависимость фармакологических эффектов препарата Нобазит®.
Моделирование ОРДС у крыс в группе изобретений проводили путем эндотрахеального введения липополисахарида (ЛПС) и последующего мониторинга состояния животных.
Подтверждение достижения воспалительного процесса в легких животных получали при изучении содержания цитокинов в ткани легких крыс после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг.
Было выявлено повышение уровня цитокинов в ткани легкого мышей в несколько раз (увеличение экспрессии IFNα - более чем в 20 раз, активность противовоспалительного цитокина IL-10 в клетках легких на фоне модельной патологии увеличилась в 5 раз.),
Полученные в процессе разработки изобретений данные свидетельствует о выраженной острой воспалительной реакции на введение антигена.
При дальнейшем развитии ОРДС в легких животных обнаружены воспалительные изменения, характеризующиеся наличием умеренной и выраженной воспалительной, преимущественно нейтрофильной, инфильтрацией ткани легких, а также наличием участков интерстициальных пневмоний часто с поражением средних и крупных бронхов, в которых наблюдались скопления нейтрофильных гранулоцитов.
В тяжелых случаях в участках поражения присутствовали крупные очаги некрозов. Патологический процесс чаще распространялся на всю долю.
По периферии участка спадения альвеолярные стенки были густо инфильтрированы клетками воспаления, перегородки утолщены, в просвете альвеол наблюдали отечную жидкость с примесью клеток воспаления, фибрин, по внутренней поверхности альвеол определяли нежно-розовые гиалиновые мембраны.
В периферических областях и в центральных наблюдалось развитие отеков, участков ателектаза, кровоизлияния. В целом гистологическая картина повреждения легких в контрольной группе соответствовала острому респираторному дистресс-синдрому. (Фиг. 2).
В качестве препарата сравнения был выбран «Дексаметазон», таблетки 0,5 мг, АО «КРКА», Словения.
Способ введения и выбор доз.
Исследуемые объекты вводили животным внутрижелудочно, как аналог
применяемого в клинической практике перорального пути введения.
В эксперименте была использована лечебная схема введения, поскольку тестируемый препарат и препарат позитивного контроля в клинической практике применяется по лечебной схеме.
Поскольку препарат Нобазит® в клинической практике применяют у взрослых 3 раза в день, в данном эксперименте использовали аналогичную схему введения.
Первое введение тестируемого препарата осуществляли через 1 ч после индукции патологии и далее через 4 ч и 8 ч. На следующий день (2-е сутки) введение осуществляли через 24 ч, 28 ч и 32 ч.
Препарат позитивного контроля Дексаметазон вводили через 1 ч и 24 ч после индукции патологии.
Животным группы негативного контроля (группа 2) осуществляли внутрижелудочное введение носителя для тестируемого препарата 3 раза в сутки в аналогичном объеме, соответствующему максимальному объему введения тестируемого препарата.
Согласно инструкции по медицинскому применению препарат Нобазит® применяют у взрослых 3 раза в день по 2 таблетки (250 мг). Таким образом, разовая терапевтическая доза составляет 500 мг на человека (500 мг/60 кг ≈ 8,3 мг/кг). При пересчете доз с использованием метаболических коэффициентов разовая доза для крыс составляет: 8,3 мг/кг (разовая терапевтическая доза) ' 37 (коэффициент переноса для человека)/ 6,0 (коэффициент переноса для крысы) ≈ 52 мг/кг (разовая доза для крысы).
В эксперименте использовали лечебную схему введения тестируемого препарата с кратностью 3 раза в день: в день индукции патологии и на следующий день. Всего терапия занимала 2 дня.
Для оценки дозозависимых эффектов в эксперименте исследовали следующие дозы:
- 17 мг/кг (1/3 разовой дозы для крысы);
- 52 мг/кг (разовая доза для крысы);
- 156 мг/кг (3 разовых дозы для крысы).
Дексаметазон в эксперименте применялся как препарат позитивного контроля. Его вводили по лечебной схеме: через 1 ч и 25 ч после индукции патологии, внутрижелудочно, в дозе 5 мг/кг, выбранной по результатам ранее проведенных исследований и на основании литературных данных.
Процедура введения
Тестируемый препарат, носитель и препарат позитивного контроля вводили животным соответствующих групп (таблица 1) внутрижелудочно с помощью шприца с атравматичным внутрижелудочным зондом. Объемы введения не превышали максимально допустимые для данного вида животных. Животным группы №1 (интактная) введение не осуществляли.
В таблице 1 представлены концентрации готовых доз для введения исследуемых объектов и объемы введения.
Влияние препарата Нобазит® на выживаемость животных изучалось в первые сутки после моделирования ОРДС и в последующие 2-е суток наблюдения.
Распределение животных по группам и данные по выживаемости животных представлено в Табл. 5.
В первые сутки проведения исследования зарегистрирована гибель самки крысы в группе 2 «Негативный контроль, носитель» (патология без лечения), на вторые сутки наблюдалась гибель двух самок крыс: также в группе 2 «Негативный контроль, носитель» - одна самка, и в группе с введением препарата Нобазит®, 156 мг/кг - одна самка.
У павших животных при вскрытии наблюдали венозное полнокровие внутренних органов, выраженный отек легких, отек и полнокровие сосудов головного мозга.
Непосредственной причиной смерти животных стала острая легочная недостаточность на фоне моделируемой патологии.
В группах 4 и 5, при введении препарата «Нобазит» в дозе 17 и 52 мг/кг гибели животных не зарегистрировано.
Таким образом, при разработке группы изобретений были получены сведения о том, что введение препарата Нобазит® после индуцирования патологии ОРДС липополисахаридом, вызывает линейное дозозависимое повышение выживаемости животных с наилучшими результатами при применении препарата в дозах 17 и 52 мг/кг (100%), а также - в дозе 156 мг/кг (90%).
В процессе разработки изобретения было выявлено, что специфическое фармакологическое действие, направленное на профилактику и/или терапию ОРДС, проявляется при трехразовом внутрижелудочном введении Нобазита®.
Согласно изобретению, влияние препарата Нобазит® на выраженность отека легких оценивалось при макроскопическом и гистологическом исследованиях легких, а также при патоморфологическом исследовании (в баллах) и цитологическом исследовании.
Кроме того, в изобретении исследовалось влияние препарата Нобазит® на профиль цитокинов TNFα, IFNα, ИЛ-6, ИЛ-10 в тканях легких и крови животных.
Модель острого респираторного дистресс-синдрома у крыс характеризовалась угнетением общего состояния животных и статистически значимым снижением массы тела через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг.
В период проведения эксперимента, на первый день зарегистрирована гибель самки крысы в группе 2 «Негативный контроль, носитель» (патология без лечения), на вторые сутки наблюдалась гибель двух самок крыс: также в группе 2 «Негативный контроль, носитель» - одна самка, и в группе с введением препарата Нобазит®, 156 мг/кг - одна самка. Непосредственной причиной смерти животных стала острая легочная недостаточность на фоне модельной патологии. (Таблица 5).
В группе «Негативный контроль носитель», после моделирования ОРДС была отмечена гибель двух животных - на 1-е и 2-е сутки.
В группе «Нобазит®, 156 мг/кг», после моделирования ОРДС и введения препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг была отмечена гибель одного животного на 1-е сутки.
У всех падших, а также эвтанизированных по окончании эксперимента животных был произведен забор БАЛ (бронхоальвеолярный лаваж), а также взята ткань легких для макроскопического описания, гистологического, иммуногистохимического исследований, определения содержания цитокинов методом ИФА.
Макроскопическое описание исследования.
Макроскопические видимые изменения в группе №1 (Интактные животные) отсутствуют, имеются точечные и округлые кровоизлияния.
Макроскопические видимые изменения в группе №2 (Негативный контроль, носитель). Видимые изменения заключаются в наличии мутной жидкости, легких серо-красного цвета, единичных кровоизлияниях неправильной формы, единичных очагах эмфиземы.
Макроскопическое видимые изменения в группе №3 (Дексаметазон). Видимые изменения наблюдаются в виде кровоизлияний множественной точечности, светло-серых очагов уплотнений неправильной формы, очагах эмфиземы, отеках.
Макроскопические видимые изменения в группе №4 (Нобазит® 17 мг/кг). Видимые изменения заключаются в множественных округлых и полосчатых кровоизлияниях, серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, очагах эмфиземы.
Макроскопические видимые изменения в группе №5 (Нобазит® 52 мг/кг). Видимые изменения наблюдаются во множественных округлых и полосчатых кровоизлияний, серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, наличии мутной жидкости.
Макроскопические видимые изменения в группе №6 (Нобазит® 156 мг/кг). Видимые изменения выражены в округлых и полосчатых кровоизлияниях, серо-бурых и серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, наличии мутной жидкости.
Таким образом, по данным макроскопического исследования можно констатировать, что модель ЛПС-индуцированного повреждения легких в ходе исследования была сформирована корректно и в полной мере соответствует острому респираторному дистресс-синдрому по критериям, представленных Американским торакальным обществом.
В исследовании при патоморфологическом исследовании легких проводили полуколичественную оценку микроскопических изменений, характерных для ОРДС в баллах, по следующим параметрам: степень выраженности отека, накопление нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, образование гиалиновых мембран, наличие патологических белковых включений в альвеолярном пространстве (гиалиновые и фибриновые массы), утолщение альвеолярной стенки.
Также была проведена количественная оценка бокаловидных клеток в бронхах среднего калибра на отрезке 500 мкм.
Степень выраженности показателей оценивалась в баллах по стандартным критериям оценки тяжести развития патологии при сравнении срезов с эталонными изображениями различных легочных патологий.
Результаты патоморфологического исследования состояния легких животных представлены в Таблице 6.
Гистологическое описание исследования.
Гистологическое изменения легких в группе №1 показало, что микроскопическое строение тканей легкого у животных интактной группы соответствовало норме.
Гистологическое изменения легких в группе №2 показало, что при развитии ОРДС в легких животных наблюдались воспалительные изменения, характеризующиеся наличием умеренной и выраженной воспалительной, преимущественно нейтрофильной, инфильтрацией ткани легких.
Кроме того, были обнаружены участки интерстициальных пневмоний с поражением средних и крупных бронхов, в которых можно было наблюдать скопления нейтрофильных гранулоцитов, присутствовали очаги некрозов.
При этом патологический процесс чаще распространялся на всю долю. По периферии участка спадения альвеолярные стенки густо инфильтрированы клетками воспаления, перегородки утолщены, в просвете альвеол наблюдали отечную жидкость с примесью клеток воспаления, фибрин, по внутренней поверхности альвеол определялись нежно-розовые гиалиновые мембраны.
В периферических областях, а также частично, в центральных можно было наблюдать развитие отеков, участков ателектаза, кровоизлияния. (Фиг. 2).
Гистологическое изменения легких в группе №3 показало, что наблюдались диффузные повреждения тканей легких с воспалением и утолщением стенок альвеол (Фиг. 3). Отмечалось уменьшение признаков острого воспалительного процесса, в частности, снижение гистологических признаков воспаления по сумме баллов на 36% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 17% (p<0,05) (таблица 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.
Гистологическое изменения легких в группе №4 показало, что наблюдались диффузные повреждения тканей легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол.
Вместе с тем отмечалось значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 29% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 16% (p<0,05) (таблица 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.
Гистологическое изменения легких в группе №5 показало, что наблюдались диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями.
Было констатировано значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 33% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 19% (p<0,05) (таблица 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.
Гистологическое изменения легких в группе №6 показало, что наблюдались диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями.
Констатировано значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 37% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 18% (p<0,05) (таблица 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.
Выявленные корригирующие свойства препарата Нобазит® позволяют сделать вывод о наличии специфического фармакологического действия у препарата в отношении купирования проявлений острого респираторного дистресс-синдрома - значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, количества бокаловидных клеток, а также уменьшение степени интерстициального и альвеолярного отека, уменьшение признаков геморрагии и ателектаза.
Цитологические исследования.
Влияние препарата Нобазит ® на содержание лейкоцитов в БАЛ представлено в таблице 7. Соотношение нейтрофилов в БАЛ представлены в таблице 8.
Цитологические исследования легких в группе №2 показало, что эндотрахеальное введение ЛПС в дозе 15 мг/кг в контрольной группе привело к значимому увеличению уровня лейкоцитов в БАЛ в среднем до 10,8 × 106 клеток/мл через 48 ч (Таблица 7) с преобладанием пула нейтрофильных гранулоцитов (79% по медианному значению).
Также наблюдалось значительное увеличение макрофагов - более чем в 2 раза в сравнении с фоновым уровнем у интактных животных.
Цитологические исследования легких в группе №3 показало, что препарат позитивного контроля дексаметазон в дозе 5 мг/кг при внутрижелудочном курсовом введении оказал ожидаемый положительный эффект на динамику острого воспалительного процесса. В сравнении с контрольной группой наблюдали снижение общего количества лейкоцитов, уровней нейтрофилов и макрофагов.
Цитологические исследования легких в группе №4 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 17 мг/кг наблюдалось значительное снижение инфильтрации лейкоцитов, а также практически трехкратное снижение абсолютного количества нейтрофилов и макрофагов - более выраженное, чем у животных, получавших Дексаметазон.
Цитологические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 52 мг/кг также наблюдалось значительное снижение инфильтрации лейкоцитов. Снижение абсолютного количества нейтрофилов - в 1, 5 раза по сравнению с группой №3 (Дексаметазон), снижение количества макрофагов - сравнимое с животными, получавшими Дексаметазон.
Цитологические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг также было отмечено значительное снижение уровня лейкоцитов. Снижение абсолютного количества нейтрофилов - в 1, 5 раза по сравнению с группой №3 (Дексаметазон), снижение количества макрофагов - сравнимое с животными, получавшими Дексаметазон.
Иммунохимические исследования.
Влияние препарата Нобазит® на содержание провоспалительных цитокинов в тканях легких представлено в таблицах 6 и 7.
Иммунохимические исследования легких.
Иммунохимические исследования легких в группе №2 позволили выявить, что в сыворотке крови животных контрольной группы через 4 ч после индукции патологии наблюдали значимое увеличение среднего уровня одного из главных медиаторов острого воспаления - TNFα - до 614 пг/мл.
В бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч наблюдали статистически значимое в сравнении с интактной группой увеличение уровня провоспалительного цитокина IL-6 до 6404 пг/мл и достоверное увеличение концентрации общего белка (таблица 9).
Анализ тканей легкого показал достоверное увеличение экспрессии IFNα, относительно интактных животных - более чем в 20 раз. Активность противовоспалительного цитокина IL-10 в клетках легких на фоне модельной патологии увеличилась в 5 раз. Также в данной группе наблюдали достоверное увеличение числа бокаловидных клеток.
По вышеперечисленным клинико-инструментальным показателям можно констатировать, что у животных развивался системный и местный воспалительный процесс в легких.
Иммунохимические исследования легких в группе №3 показало, что в группе введения препарата позитивного контроля наблюдали снижение уровня TNFα на 92%, уровня IL-6 - на 69%, снижение экспрессии IFNα - на 68%, IL-10 - на 50% в тканях легкого.
Иммунохимические исследования легких в группе №4 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 17 мг/кг наблюдалось снижение уровня провоспалительного цитокина TNFα - на 56% в сыворотке крови, снижение экспрессии IFNα на 63% и IL-10 - на 42% в тканях легкого. Значительного снижения концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа в данной группе не наблюдалось.
Иммунохимические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 52 мг/кг наблюдалось значительное, сравнимое с Дексаметазоном, снижение уровня провоспалительного цитокина: TNFα- на 89% в сыворотке крови, снижение экспрессии IFNα на 69% и IL-10 - на 33% в тканях легкого, снижение концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа - на 63%.
Иммунохимические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг также наблюдалось значительное, сравнимое с Дексаметазоном, снижение уровня провоспалительного цитокина TNFα - на 80% в сыворотке крови, а также снижение экспрессии IL-10 на 33% в тканях легкого.
По некоторым параметрам отмечали действие препарата, превосходящее Дексаметазон: наблюдалось снижение экспрессии IFNα на 79%, снижение концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа - на 75%.
Таким образом, результаты изучения цитокинов в ткани легких и сыворотки крови крыс выявили следующие особенности:
- Введение ЛПС в дозе 15 мг/кг через 4 часа вызывает значительное повышение уровня противовоспалительных цитокинов - основных медиаторов воспаления в ткани легкого крыс, что свидетельствует о выраженной острой воспалительной реакции на введение антигена;
- Введение препарата Нобазит® вызывает дозозависимое снижение выраженности провоспалительной реакции в ткани легкого, особенно достоверно значимое для дозы препарата 56 мг/кг и 156 мг/кг: снижение содержания TNFα и IL-6 при тенденции к снижению значения противовоспалительного цитокина IL-10 относительно высокого уровня при развитии ОРДС;
- Введение препарата Нобазит® вызывает снижение индуцированной ЛПС экспрессии цитокинов IFNα в крови и IL-10 в легких крыс.
Таким образом, в результате проведенного исследования, в группах животных, получавших препарат Нобазит® в дозах 17 мг/кг, 56 мг/кг и 156 мг/кг наблюдали улучшение течения ОРДС в разной степени. Обобщенные результаты представлены в таблице 11.
По совокупности полученных данных можно сделать вывод о наличии у препарата Нобазит® выраженного фармакологического действия, показанного на модели острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, но в разной степени в зависимости используемой дозы.
Установлено снижение: количества лейкоцитов на 70,4 - 85,2 %; абсолютного количества нейтрофилов БАЛ на 83,5 - 60,9 %; абсолютного количества макрофагов БАЛ на 92,2 - 76,0 %; концентрации TNFα в сыворотке на 56,4-80,3 %; концентрации IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже на 27,3-74,7 %; концентрация общего белка в бронхоальвеолярном лаваже на 42,2% - 57,8 %; экспрессии IFNα в тканях легкого на 63,2 - 78,9 %; экспрессии IL-10
в тканях легкого на 41,7 - 33,3%; микроскопический анализ изменений характерных для ОДРС на 33,0 - 36,6% ; бокаловидных клеток на 24,5 - 18,1 %.
в тканях легкого на 41,7 - 33,3%; микроскопический анализ изменений характерных для ОДРС на 33,0 - 36,6% ; бокаловидных клеток на 24,5 - 18,1 %.
Применение Нобазита в дозе 17 мг/кг, 52 мг/кг, 156 мг/кг, снижает степень выраженности ОРДС у выживших животных после введения препарата.
Это проявляется в снижении уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшении признаков геморрагии и ателектаза. (Пример 3, Фиг. 4, Фиг. 5, Фиг. 6).
Проведенные исследования выявили специфическое фармакологическое действие препарата Нобазит® в отношении купирования проявлений острого респираторного синдрома: в зависимости от дозы отмечалось значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, количества бокаловидных клеток, а также уменьшение степени интерстициального и альвеолярного отека, уменьшение признаков геморрагии и ателектаза (Пример 4).
Введение препарата Нобазит® вызывает нелинейное дозозависимое снижение выраженности провоспалительной реакции, достоверно значимое для доз препарата 52 мг/кг, 156 мг/кг: снижение содержания TNFα и IL-6 при тенденции к снижению значения противовоспалительного цитокина IL-10 относительно высокого уровня при развитии ОРДС.
Кроме того, наблюдается снижение индуцированной ЛПС экспрессии цитокинов IFNα в крови и IL-10 в легких крыс.
Таким образом, значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, снижение муцина и количества бокаловидных клеток, а также снижение активности IFNα и IL-10 в тканях легкого.
Практически по всем параметрам эффект был сопоставим с действием препарата сравнения Дексаметазон, а по таким показателям как количество лейкоцитов, процентное соотношение нейтрофилов и макрофагов, концентрация IL-6 и общего белка в БАЛ был более выражен.
Результатом изобретения явилось то, что препарат Нобазит® (МНН: энисамия йодид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой при внутрижелудочном введении 3 раза в сутки через 1, 4 и 8 ч после индукции патологии (1-е сутки) и через 24, 28 и 32 ч после моделирования патологии (2-е сутки) во всех исследуемых дозах обладал клинически значимым снижением большинства таких показателей так: снижение общего количества лейкоцитов на 70-85% (p<0,05), абсолютного количества нейтрофилов 60-83%, макрофагов, на 69-92%, снижение уровня TNFα- на 56-89%, снижение экспрессии IFNα (на 63-79%) и IL-10 (на 33-42%) в тканях легкого при ИГХ анализе, снижение микроскопических признаков острого воспаления по сумме баллов на 28-36%.
Результаты измерения концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа показали статистически значимое снижение, на 64-75% (p<0,05), только в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг. Тем не менее, в группе животных, получавших препарат Нобазит® в дозе 156 мг/кг наблюдали гибель одного животного (№6.10, рисунок 8) на 2-е сутки эксперимента. Причиной гибели животного по результатам вскрытия являлась острая легочная недостаточность.
Также необходимо отметить, что применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), заключается в моделировании индуцированного ОРДС у объекта с помощью липополисахарида путем его эндотрахеального введения с индуцированием воспалительного клеточного сигнального пути и последующем приеме или получении обьектом энисамия йодида в дозе от 17 мг до 180 мг до достижения у объекта: снижения инфильтрации лейкоцитов до 69,4% и ниже, снижения абсолютного количества нейрофилов до 66,3% и ниже, снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, снижения концентрации IL-10 до 33,3 % и ниже, снижения уровня TNFα- до 56 и ниже, снижение экспрессии IFNα до 63% и ниже, снижение микроскопических признаков острого воспаления по сумме баллов на 28 % и ниже.
Причем указанному в предыдущем абзаце возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги или вирусная, или бактериальная пневмония, или вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
Кроме того, состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
Вышеуказанное применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) заключается в том, что однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта.
Помимо этого, энисамия йодид может быть использован как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
Таким образом, препарат Нобазит® обладает выраженным фармакологическим действием при применении во всех исследуемых концентрациях, при этом, наибольшую фармакологическую эффективность демонстрирует в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг.
Таким образом, результатом применения группы изобретений является то, что энисамия йодид может быть эффективно использован для профилактики и/или терапии острого респираторного синдрома как самостоятельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением известных способов и средств.
Помимо этого, энисамия йодид может быть использован в качестве замены аппарата ИВЛ, что позволяет избежать угрожающих жизни осложнений ИВЛ, таких как, например, баротравма, стрессовые язвы, отеки, интерстициальная эмфизема, пневмоторакс, инфекционные осложнения.
| ТАБЛИЦА 1. Концентрации готовых доз для введения исследуемых объектов и объемы введения при исследовании специфического фармакологического действия согласно изобретению препарата Нобазит® | |||||
| Номер группы | Группы, кол-во животных в группе | Доза | Путь введения | Объем введения за одно введение | Количество введений в день |
| 1 | Интактные животные, 10 | - | |||
| 2 | Негативный контроль, носитель, 10 | - | Внутрижелудочно | 1 мл/кг | 3-х кратное |
| 3 | Дексаметазон, 10 | 5 мг/кг | 4 мл/кг | однократное | |
| 4 | Нобазит®, 10 | 17 мг/кг | 1 мл/кг | 3-х кратное | |
| 5 | Нобазит®, 10 | 52 мг/кг | 1 мл/кг | 3-х кратное | |
| 6 | Нобазит®, 10 | 156 мг/кг | 1 мл/кг | 3-х кратное | |
| ТАБЛИЦА 2. Характеристика экспериментальных групп при исследовании специфического фармакологического действия согласно изобретению препарата Нобазит® | ||||
| Номер группы | Группы, кол-во животных в группе | Доза | Путь введения | Схема введения |
| 1 | Интактные животные, 10 | - | ||
| 2 | Негативный контроль, носитель, 10 | - | 1-е сутки: через 1 ч, 4 ч и 8 ч после индукции; 2-е сутки: через 24 ч, 28 ч и 32 ч после индукции | |
| 3 | Дексаметазон, 10 | 5 мг/кг | Внутрижелудочно | Введение через 1 ч и 24 ч после индукции |
| 4 | Нобазит®, 10 | 17 мг/кг | 1-е сутки: через 1 ч, 4 ч и 8 ч после индукции; 2-е сутки: через 24 ч, 28 ч и 32 ч после индукции | |
| 5 | Нобазит®, 10 | 52 мг/кг | ||
| 6 | Нобазит®, 10 | 156 мг/кг | ||
| ТАБЛИЦА 3. График проводимых манипуляций при исследовании специфического фармакологического действия согласно изобретению препарата Нобазит® | |
| Манипуляции | День эксперимента |
| Регистрация массы тела | До индукции патологии и далее ежедневно |
| Индукция патологии | 1-й день |
| Введение исследуемых объектов | В 1-й и 2-й день |
| Забор крови из хвостовой вены | В 1-й день через 4 часа после индукции патологии |
| Наблюдение за животными | С 1-го по 3-й день |
| Наркотизация животных и забор БАЛ | 3-й день через 48 часов после индукции патологии |
| Некропсия, забор легких для гистологического и иммуногистохимического анализов | 3-й день, непосредственно после забора БАЛ |
| ТАБЛИЦА 4. Номера животных в группах при исследовании специфического фармакологического действия согласно изобретению препарата Нобазит® | ||
| №п/п | Группа животных | Номер животного |
| 1 | Интактные животные | 1-10 |
| 2 | Негативный контроль, носитель | 11-20 |
| 3 | Дексаметазон | 21-30 |
| 4 | Нобазит®, 17 мг/кг | 31-40 |
| 5 | Нобазит®, 52 мг/кг | 41-50 |
| 6 | Нобазит®, 156 мг/кг | 51-60 |
| ТАБЛИЦА 5. Влияние препарата Нобазит® на выживаемость животных при моделировании острого респираторного дистресс-синдрома | |||||
| № группы | Название группы | Всего | Погибло | Выжило | Выживаемость, % |
| 1 | Интактные животные | 10 | 1 | 9 | 90 |
| 2 | Негативный контроль, носитель | 10 | 1 | 9 | 90 |
| 3 | Дексаметазон | 10 | 0 | 10 | 100 |
| 4 | Нобазит® 17 мг/кг | 10 | 0 | 10 | 100 |
| 5 | Нобазит® 52 мг/кг |
10 | 0 | 10 | 100 |
| 6 | Нобазит® 156 мг/кг | 10 | 1 | 9 | 90 |
| ТАБЛИЦА 6. Результаты патоморфологического исследования в баллах через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп №№1-6 | ||||||
| Изучаемый параметр | Группа № 1 | Группа № 2 | Группа № 3 | Группа № 4 | Группа № 5 | Группа №6 |
| Интактные животные | Патология без лечения | Дексаметазон, 5 мг/кг | Нобазит, 17 мг/кг | Нобазит, 52 мг/кг | Нобазит, 156 мг/кг | |
| n | 10 | 8 | 10 | 10 | 10 | 9 |
| Накопление нейтрофилов в альвеолярном и интерстициальном пространстве, Me (Q1;Q3) | 0,0 (0,0;1,0) | 4,0 (3,0;4,0) | 2,0 (1,0;2,0) | 2,0 (2,0;3,0) | 2,0 (1,0;3,0) | 2,0 (1,0;2,0) |
| Образование гиалиновых мембран, Me (Q1;Q3) |
0,0 (0,0;0,0) | 2,0 (2,0;3,5) | 1,5 (1,0;2,0) | 2,0 (1,0;3,0) | 1,5 (1,0;2,0) | 2,0 (1,0;2,0) |
| Наличие белковых обломков в альвеолярном пространстве, Me (Q1;Q3) | 0,0 (0,0;0,0) | 2,5 (2,0;3,5) | 2,0 (2,0;2,0) | 2,0 (1,0;2,0) | 2,0 (1,0;2,0) | 1,0 (1,0;2,0) |
| Утолщение альвеолярной стенки, Me (Q1;Q3) |
0,0 (0,0;0,0) | 3,0 (2,5;4,0) | 2,0 (2,0;2,0) | 1,5 (1,0;3,0) | 2,0 (1,0;2,0) | 2,0 (1,0;2,0) |
| Признаки геморрагии, Me (Q1;Q3) |
0,0 (0,0;0,0) | 1,5 (1,0;3,5) | 1,0 (1,0;1,0) | 1,0 (1,0;2,0) | 1,0 (1,0;2,0) | 2,0 (1,0;2,0) |
| Области ателектазов, Me (Q1;Q3) |
0,0 (0,0;1,0) | 3,5 (2,0;4,0) | 1,0 (1,0;2,0) | 1,5 (1,0;3,0) | 1,5 (1,0;3,0) | 2,0 (1,0;2,0) |
| Отек, Me (Q1;Q3) |
0,0 (0,0;1,0) | 2,0 (2,0;3,0) | 2,0 (2,0;3,0) | 2,0 (2,0;3,0) | 2,0 (2,0;3,0) | 2,0 (2,0;3,0) |
| Средняя сумма баллов, М±SEM |
1,0±0,26 | 19,4±1,48a | 12,3±0,70b | 13,8±1,55 | 13,0±1,16 b | 12,3±1,11 b |
| Бокаловидные клетки, штук на 500 мкм, М±SEM |
13,0±1,63 | 21,6±2,61c | 17,9±2,18 | 16,3±1,84 | 19,4±3,03 | 17,7±3,07 |
| ТАБЛИЦА 7 - Уровень лейкоцитов в бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп №№1-6 М±SEM | ||
| Группа, путь введения, доза, схема введения | n | Количество клеток в мл ×106 |
| Группа №1. Интактные животные | 9 f | 1,4±0,17 |
| Группа №2. Патология без лечения | 7 f | 10,8±4,66a |
| Группа №3. Дексаметазон, внутрижелудочно, 5 мг/кг | 9 f | 5,6±1,70 |
| Группа №4. Нобазит, внутрижелудочно, 17 мг/кг | 9 f | 1,6±0,46b |
| Группа №5. Нобазит, внутрижелудочно, 52 мг/кг | 9 f | 3,3±0,63 b |
| Группа №6. Нобазит, внутрижелудочно, 156 мг/кг | 8 f | 3,2±0,94 b |
Примечания:
1 - a - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
2 - b - ANOVA, post-hoc критерия Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
3 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.
| ТАБЛИЦА 8 - Процентное соотношение нейтрофилов и макрофагов (Me (Q1;Q3)); общее количество нейтрофилов и общее количество макрофагов (М±SEM) в бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп №№1-6 | ||||
| Группа, путь введения, доза, схема введения | Нейтрофилы, % | Макрофаги, % | Нейтрофилы, 106 кл/мл | Макрофаги, 106 кл/мл |
| Группа №1. Интактные животные | 3,0 (1,5;3,0) |
72,0 (66,3;87,3) |
0,22±0,129 | 1,08±0,126 |
| n=5f | n=8 | n=5 f | n=8 f | |
| Группа №2 Патология без лечения | 79,0 (77,3;82,0) a |
13,5 (10,5;20,8) a |
11,21±4,111 c | 2,17±0,81 |
| n=8 | n=6 f | n=8 | n=8 | |
| Группа №3. Дексаметазон, внутрижелудочно, 5 мг/кг | 93,0 (91,5;94,5)b |
7,0 (3,8;8,0)b |
6,18±1,720 | 0,46±0,134 d |
| n=10 | n=10 | n=10 | n=10 | |
| Группа №4. Нобазит, внутрижелудочно, 17 мг/кг | 92,5 (86,8;94,0) |
6,5 (4,8;11,5) |
1,85±0,538 d | 0,17±0,055 d |
| n=10 | n=10 | n=10 | n=10 | |
| Группа №5. Нобазит, внутрижелудочно, 52 мг/кг | 84,0 (82,0;90,0) |
14,0 (9,5;17,5) |
3,78±0,758d | 0,67±0,211 d |
| n=9 f | n=9 f | n=9 f | n=9 f | |
| Группа №6. Нобазит, внутрижелудочно, 156 мг/кг | 79,0 (72,5;82,0) |
17,0 (8,5;22,5) |
4,38±1,993 | 0,52±0,451 d |
| n=9 | n=9 | n=9 | n=8 | |
Примечания:
1 - a - критерий Манна-Уитни, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
2 - b - критерий Краскела-Уоллиса, множественные сравнения суммы рангов (тест Данна), отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
3 - c - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
4 - d - ANOVA, критерий Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
5 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выпадающие значения.
| ТАБЛИЦА 9 - Влияние препарата Нобазит® на содержание уровня цитокинов: TNFα в сыворотке крови и IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже через 4 ч и 48 ч соответственно после моделирования острого респираторного дистресс-синдрома | |||
| Группа, путь введения, доза, схема введения | Уровень TNFα, пг/мл | Уровень IL-6, пг/мл | Концентрация белка, мг/мл |
| Группа №1. Интактные животные | 0,0±0,00 | 1326±178,4 | 0,53±0,081 |
| n=10 | n=10 | n=10 | |
| Группа №2 Патология без лечения | 614,1±148,30 a | 6404±1584 a | 1,47±0,400 a |
| n=9 | n=8 | n=8 | |
| Группа №3. Дексаметазон, внутрижелудочно, 5 мг/кг |
49,9±5,31 b | 1929±329,1 b | 0,85±0,096 |
| n=9 f | n=10 | n=10 | |
| Группа №4. Нобазит, внутрижелудочно, 17 мг/кг |
267,6±71,08 | 4656±611,5 | 0,85±0,142 |
| n=9 f | n=10 | n=10 | |
| Группа №5. Нобазит, внутрижелудочно, 52 мг/кг |
68,9±14,24 b | 2328±244,3 b | 0,75±0,080 b |
| n=8 f | n=10 | n=10 | |
| Группа №6. Нобазит, внутрижелудочно, 156 мг/кг |
120,9±20,35 b | 1623±224,9 b | 0,62±0,045 b |
| n=9 | n=9 | n=9 | |
Примечания:
1 - a - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
2 - b - ANOVA, post-hoc критерия Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
3 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.
| ТАБЛИЦА 10. Уровень выработки IFNα и IL-10 (М±SEM) и полуколичественная оценка активности IFNα и IL-10 (Me (Q1;Q3)) в тканях легкого через 48 ч после моделирования острого респираторного дистресс-синдрома | |||||
| Группа, путь введения, доза, схема введения | n | Активность IFNα, клеток в поле зрения | Активность IFNα, оценка в баллах | Активность IL-10, клеток в поле зрения | Активность IL-10, оценка в баллах |
| Группа №1. Интактные животные | 10 | 8,0±0,39 | 0,0 (0,0;0,0) | 20,0±1,31 | 0,0 (0,0;0,0) |
| Группа №2 Патология без лечения | 8 | 161,3±19,45 a | 9,5 (6,3;12,5) c | 105,4±16,13 a | 6,0 (2,8;8,5) c |
| Группа №3. Дексаметазон, 5 мг/кг | 10 | 76,8±9,69 b | 3,0 (2,0;4,3) d | 65,5±7,26 b | 3,0 (1,0;4,0) d |
| Группа №4. Нобазит, 17 мг/кг | 10 | 92,2±15,85 | 3,5 (1,8;6,5) | 85,3±9,97 | 3,5 (3,0;5,3) |
| Группа №5. Нобазит, 52 мг/кг | 10 | 70,9±9,60 b | 3,0 (1,0;5,3) d | 81,5±7,29 | 4,0 (3,0;5,0) |
| Группа №6. Нобазит, 156 мг/кг | 9 | 79,1±17,25 b | 2,0 (0,5;6,5) d | 77,2±7,79 | 4,0 (2,0;5,0) |
Примечания:
1 - a - критерий Манна-Уитни, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
2 - b - критерий Краскела-Уоллиса, множественные сравнения суммы рангов (тест Данна), отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;
3 - c - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;
4 - d - ANOVA, критерий Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05$
5 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.
| ТАБЛИЦА 11 - Результаты оценки эффективности препарата Нобазит® на модели ЛПС-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, процент изменения в сравнении с контрольной группой (патология без лечения) | ||||
| Изучаемый параметр | Группа № 3 | Группа № 4 | Группа № 5 | Группа № 6 |
| Дексаметазон, 5 мг/кг | Нобазит, 17 мг/кг | Нобазит, 52 мг/кг | Нобазит, 156 мг/кг | |
| Лейкоциты БАЛ | -48,1% | -85,2% a | -69,4% a | -70,4% a |
| Абсолютное количество нейтрофилов БАЛ | -44,9% | -83,5% a | -66,3% | -60,9% |
| Абсолютное количество макрофагов БАЛ | -78,8% a | -92,2% a | -72,8% a | -76,0% a |
| Концентрация TNFα в сыворотке | -91,9% a | -56,4% | -88,8% a | -80,3% a |
| Концентрация IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже |
-69,9% a | -27,3% | 63,6% a | 74,7% a |
| Концентрация общего белка в бронхоальвеолярном лаваже | -42,2% a | -42,2% a | -49,0% a | -57,8% a |
| Экспрессия IFNα в тканях легкого | -68,4,3% a | -63,2% | -68,4% a | -78,9% a |
| Экспрессия IL-10 в тканях легкого | -50,0% a | -41,7% | -33,3% | -33,3% |
| Микроскопический анализ изменений характерных для ОДРС | -36,6% a | -28,9% | -33,0% a | -36,6% a |
| Бокаловидные клетки | -17,1% | -24,5% | -10,2% | -18,1% |
Примечание - a - достоверные отличия в сравнении с контрольной группой, p<0.05
По совокупности полученных данных можно сделать вывод о наличии у препарата Нобазит® выраженного фармакологического действия, показанного на модели острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, но в разной степени в зависимости используемой дозы. Установлено снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов, снижение выработки провоспалительного цитокина TNFα и IL-6, значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, снижение муцина и количества бокаловидных клеток, а также снижение активности IFNα и IL-10 в тканях легкого. Практически по всем параметрам эффект был сопоставим с действием препарата сравнения Дексаметазон, а по таким показателям как количество лейкоцитов, процентное соотношение нейтрофилов и макрофагов, концентрация IL-6 и общего белка в БАЛ был более выражен. Таким образом, препарат Нобазит® обладает выраженным фармакологическим действием при применении во всех исследуемых концентрациях, при этом, наибольшую фармакологическую эффективность демонстрирует в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг.
Claims (14)
1. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором определяют состояние объекта, после чего объект перорально принимает или получает энисамия йодид, количество которого выбирается в зависимости от его состояния и составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта.
2. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.1, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.
3. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1, 2, при котором развитию ОРДС у объекта предшествует вирусная или бактериальная пневмония.
4. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1-3, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А, или В, или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
5. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1-4, при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов, как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
6. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1-5, при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.
7. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 1-6, при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
8. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамия йодид в количестве 52 мг на кг, три раза в день, до достижения у объекта снижения инфильтрации лейкоцитов до 69,4% и ниже, до снижения абсолютного количества нейрофилов до значения 66,3% и ниже, до снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, а также до снижения концентрации IL-10 до 33,3% и ниже.
9. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.
10. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 8, 9, при котором развитию ОРДС у объекта предшествуют вирусная или бактериальная пневмония.
11. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8-10, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А, или В, или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.
12. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 8-11, при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов, как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.
13. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 8-12, при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.
14. Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по пп. 8-13, при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2799328C1 true RU2799328C1 (ru) | 2023-07-04 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100706725B1 (ko) * | 2000-02-01 | 2007-04-12 | 이시하라 산교 가부시끼가이샤 | 디아미노트리플루오로메틸피리딘의 유도체를 함유하는 폐부전 치료제 또는 예방제 |
| RU2497813C2 (ru) * | 2007-12-20 | 2013-11-10 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение |
| RU2757875C1 (ru) * | 2020-11-13 | 2021-10-22 | Генфа Глобал Лб (Лабораторис Биофармасьютика) Са | Применение ингибитора альфа1-протеиназы (альфа1-антитрипсина) для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс синдрома и способ профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс синдрома с использованием альфа1-антитрипсина |
| RU2772735C1 (ru) * | 2021-06-09 | 2022-05-25 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Способ профилактики или терапии острого респираторного дистресс-синдрома на модели индуцированного ОРДС у лабораторных животных |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100706725B1 (ko) * | 2000-02-01 | 2007-04-12 | 이시하라 산교 가부시끼가이샤 | 디아미노트리플루오로메틸피리딘의 유도체를 함유하는 폐부전 치료제 또는 예방제 |
| RU2497813C2 (ru) * | 2007-12-20 | 2013-11-10 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение |
| RU2757875C1 (ru) * | 2020-11-13 | 2021-10-22 | Генфа Глобал Лб (Лабораторис Биофармасьютика) Са | Применение ингибитора альфа1-протеиназы (альфа1-антитрипсина) для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс синдрома и способ профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс синдрома с использованием альфа1-антитрипсина |
| RU2772735C1 (ru) * | 2021-06-09 | 2022-05-25 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Способ профилактики или терапии острого респираторного дистресс-синдрома на модели индуцированного ОРДС у лабораторных животных |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Fan E, Brodie D, Slutsky A." Acute Respiratory Distress Syndrome:Advances in Diagnosis and Treatment", JAMA, 2018, 319(7), pp.698-710. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4585765B2 (ja) | 壊死性腸炎の治療方法 | |
| CN104023719B (zh) | 戊二酰组胺用于治疗呼吸道疾病的用途 | |
| Lawson et al. | Corticosteroids as treatment for aspiration of gastric contents: An experimental study | |
| RU2533450C9 (ru) | Терапевтическая комбинация, содержащая легочный сурфактант и стероид | |
| RU2799328C1 (ru) | Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) | |
| Dani et al. | Natural surfactant combined with beclomethasone decreases oxidative lung injury in the preterm lamb | |
| RU2757875C1 (ru) | Применение ингибитора альфа1-протеиназы (альфа1-антитрипсина) для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс синдрома и способ профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс синдрома с использованием альфа1-антитрипсина | |
| US20070292407A1 (en) | Methods of treatment for meconium aspiration syndrome | |
| EP4051307B1 (en) | Peptide for prevention or treatment of covid-19 | |
| Bernal et al. | High-volume continuous veno-venous haemofiltration in hyper-acute liver failure: a pilot study | |
| Rahman et al. | Rare fatal complications of acute fatty liver of pregnancy | |
| Ahlers et al. | Changes in serum cytokine levels during induced whole body hyperthermia | |
| Russwurm et al. | Procalcitonin is released by human monocytes | |
| Mion et al. | Computer simulation of the left ventricular pressure-volume relationship (LVPVR) | |
| Eichelbrönner et al. | Systemic inflammation promotes erythrocyte sequestration | |
| Boyle et al. | Dopexamine does not improve jejunal or gastric tube mucosal perfusion following oesophageal resection | |
| Bollero et al. | GH and cortisol secretion in patients with burn on day 7 after thermal injury | |
| Van Helden et al. | Intratracheal Aerosolization of Endotoxin (LPS) in the Rat: A Comprehensive Animal Model to Study Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS). | |
| Toft et al. | Fusidin down-regulates the production of IL-6 in septic patients: a pilot study | |
| Pikoulis et al. | Road traffic accident related morbidity and mortality as seen in an emergency department | |
| Baguneid et al. | Dopexamine reduces the incidence of colonic ischaemia following aortic surgery: a randomized placebo controlled study | |
| Taneja et al. | Delayed neutrophil apoptosis in sepsis is associated with reduced Caspase-3 activity | |
| Lewejohann et al. | Continuous hemodiafiltration with bicarbonate-and lactate-buffered replacement fluids in septic shock | |
| Vakalos et al. | Correlation of transcranial doppler (tcd) parameters with intracranial pressure (icp) | |
| KR20130038583A (ko) | 소포체 스트레스 억제제를 유효성분으로 함유하는 급성 폐 손상의 예방 또는 치료용 약학 조성물 |