RU2799328C1 - Use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ards) - Google Patents
Use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ards) Download PDFInfo
- Publication number
- RU2799328C1 RU2799328C1 RU2022115017A RU2022115017A RU2799328C1 RU 2799328 C1 RU2799328 C1 RU 2799328C1 RU 2022115017 A RU2022115017 A RU 2022115017A RU 2022115017 A RU2022115017 A RU 2022115017A RU 2799328 C1 RU2799328 C1 RU 2799328C1
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- ards
- iodide
- enisamium
- treatment
- respiratory distress
- Prior art date
Links
- 206010001052 Acute respiratory distress syndrome Diseases 0.000 title claims abstract description 105
- 238000011282 treatment Methods 0.000 title claims abstract description 62
- 229950001791 enisamium iodide Drugs 0.000 title claims abstract description 59
- QOEJDHLJOKRPJG-UHFFFAOYSA-O n-benzyl-1-methylpyridin-1-ium-4-carboxamide Chemical compound C1=C[N+](C)=CC=C1C(=O)NCC1=CC=CC=C1 QOEJDHLJOKRPJG-UHFFFAOYSA-O 0.000 title claims abstract description 59
- 230000002265 prevention Effects 0.000 title claims description 37
- 230000007423 decrease Effects 0.000 claims abstract description 86
- 208000013616 Respiratory Distress Syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 68
- 201000000028 adult respiratory distress syndrome Diseases 0.000 claims abstract description 66
- 108090001005 Interleukin-6 Proteins 0.000 claims abstract description 22
- 210000000265 leukocyte Anatomy 0.000 claims abstract description 18
- 230000008595 infiltration Effects 0.000 claims abstract description 9
- 238000001764 infiltration Methods 0.000 claims abstract description 9
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 claims description 82
- 238000011161 development Methods 0.000 claims description 20
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 18
- 230000006378 damage Effects 0.000 claims description 14
- 206010021143 Hypoxia Diseases 0.000 claims description 10
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 claims description 10
- XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N hydrogen iodide Chemical compound I XMBWDFGMSWQBCA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 9
- 230000002685 pulmonary effect Effects 0.000 claims description 9
- 208000000059 Dyspnea Diseases 0.000 claims description 7
- 206010013975 Dyspnoeas Diseases 0.000 claims description 7
- 230000007954 hypoxia Effects 0.000 claims description 7
- 241000711573 Coronaviridae Species 0.000 claims description 6
- 238000009098 adjuvant therapy Methods 0.000 claims description 6
- 238000002591 computed tomography Methods 0.000 claims description 6
- 208000013220 shortness of breath Diseases 0.000 claims description 6
- 201000001178 Bacterial Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 208000004221 Multiple Trauma Diseases 0.000 claims description 5
- 241000709664 Picornaviridae Species 0.000 claims description 5
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 206010035737 Pneumonia viral Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037370 Pulmonary contusion Diseases 0.000 claims description 5
- 206010037457 Pulmonary vasculitis Diseases 0.000 claims description 5
- 206010040047 Sepsis Diseases 0.000 claims description 5
- 208000036142 Viral infection Diseases 0.000 claims description 5
- 208000027418 Wounds and injury Diseases 0.000 claims description 5
- 206010007625 cardiogenic shock Diseases 0.000 claims description 5
- 230000037406 food intake Effects 0.000 claims description 5
- 208000014674 injury Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003533 narcotic effect Effects 0.000 claims description 5
- 231100000614 poison Toxicity 0.000 claims description 5
- 239000003440 toxic substance Substances 0.000 claims description 5
- 241000712461 unidentified influenza virus Species 0.000 claims description 5
- 230000009385 viral infection Effects 0.000 claims description 5
- 208000009421 viral pneumonia Diseases 0.000 claims description 5
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 claims description 5
- 208000023637 Multiple injury Diseases 0.000 claims description 3
- 230000002496 gastric effect Effects 0.000 claims description 3
- 230000009467 reduction Effects 0.000 claims description 3
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 57
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 27
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 abstract description 9
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 abstract description 9
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 abstract description 9
- 230000004083 survival effect Effects 0.000 abstract description 8
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 abstract description 7
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 abstract description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 60
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 55
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 38
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 28
- UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N dexamethasone Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@@H](C)[C@@](C(=O)CO)(O)[C@@]1(C)C[C@@H]2O UREBDLICKHMUKA-CXSFZGCWSA-N 0.000 description 26
- 229960003957 dexamethasone Drugs 0.000 description 26
- 239000002158 endotoxin Substances 0.000 description 25
- 229920006008 lipopolysaccharide Polymers 0.000 description 25
- 210000000440 neutrophil Anatomy 0.000 description 25
- 241000700159 Rattus Species 0.000 description 22
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 20
- 208000032843 Hemorrhage Diseases 0.000 description 19
- 208000007123 Pulmonary Atelectasis Diseases 0.000 description 18
- 206010003598 Atelectasis Diseases 0.000 description 17
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 17
- 230000006698 induction Effects 0.000 description 16
- 210000002540 macrophage Anatomy 0.000 description 16
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 15
- 210000004276 hyalin Anatomy 0.000 description 15
- 108060008682 Tumor Necrosis Factor Proteins 0.000 description 14
- 102000000852 Tumor Necrosis Factor-alpha Human genes 0.000 description 14
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 14
- 230000001419 dependent effect Effects 0.000 description 13
- 210000002175 goblet cell Anatomy 0.000 description 13
- 230000009471 action Effects 0.000 description 12
- 102000004127 Cytokines Human genes 0.000 description 11
- 108090000695 Cytokines Proteins 0.000 description 11
- 230000006022 acute inflammation Effects 0.000 description 11
- 208000038016 acute inflammation Diseases 0.000 description 11
- 239000013642 negative control Substances 0.000 description 11
- 230000001154 acute effect Effects 0.000 description 10
- 230000034994 death Effects 0.000 description 10
- 230000008719 thickening Effects 0.000 description 10
- 230000035508 accumulation Effects 0.000 description 9
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 description 9
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 9
- 210000004379 membrane Anatomy 0.000 description 9
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 9
- 210000002966 serum Anatomy 0.000 description 9
- 102000009123 Fibrin Human genes 0.000 description 8
- 108010073385 Fibrin Proteins 0.000 description 8
- BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N Fibrin monomer Chemical compound CNC(=O)CNC(=O)CN BWGVNKXGVNDBDI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 229950003499 fibrin Drugs 0.000 description 8
- 230000000770 proinflammatory effect Effects 0.000 description 8
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 8
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 8
- 206010030113 Oedema Diseases 0.000 description 7
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 7
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 7
- 230000002380 cytological effect Effects 0.000 description 7
- 230000000984 immunochemical effect Effects 0.000 description 7
- 230000003110 anti-inflammatory effect Effects 0.000 description 6
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 6
- 230000036732 histological change Effects 0.000 description 6
- 239000013641 positive control Substances 0.000 description 6
- 210000004969 inflammatory cell Anatomy 0.000 description 5
- 230000003448 neutrophilic effect Effects 0.000 description 5
- 238000001061 Dunnett's test Methods 0.000 description 4
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 4
- 206010037423 Pulmonary oedema Diseases 0.000 description 4
- 238000000540 analysis of variance Methods 0.000 description 4
- 230000003247 decreasing effect Effects 0.000 description 4
- 231100000673 dose–response relationship Toxicity 0.000 description 4
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 4
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 4
- 230000000241 respiratory effect Effects 0.000 description 4
- 230000029058 respiratory gaseous exchange Effects 0.000 description 4
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 4
- 208000025721 COVID-19 Diseases 0.000 description 3
- 210000000621 bronchi Anatomy 0.000 description 3
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 3
- 210000003714 granulocyte Anatomy 0.000 description 3
- 208000018875 hypoxemia Diseases 0.000 description 3
- 230000001965 increasing effect Effects 0.000 description 3
- 230000003902 lesion Effects 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 230000002093 peripheral effect Effects 0.000 description 3
- 239000000902 placebo Substances 0.000 description 3
- 229940068196 placebo Drugs 0.000 description 3
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 3
- 238000005070 sampling Methods 0.000 description 3
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 3
- 208000011580 syndromic disease Diseases 0.000 description 3
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 3
- BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N Bilirubin Chemical compound N1C(=O)C(C)=C(C=C)\C1=C\C1=C(C)C(CCC(O)=O)=C(CC2=C(C(C)=C(\C=C/3C(=C(C=C)C(=O)N\3)C)N2)CCC(O)=O)N1 BPYKTIZUTYGOLE-IFADSCNNSA-N 0.000 description 2
- 241001678559 COVID-19 virus Species 0.000 description 2
- WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N Haematoxylin Chemical compound C12=CC(O)=C(O)C=C2CC2(O)C1C1=CC=C(O)C(O)=C1OC2 WZUVPPKBWHMQCE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000029523 Interstitial Lung disease Diseases 0.000 description 2
- 238000012313 Kruskal-Wallis test Methods 0.000 description 2
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 2
- 208000037273 Pathologic Processes Diseases 0.000 description 2
- 208000004756 Respiratory Insufficiency Diseases 0.000 description 2
- 241000315672 SARS coronavirus Species 0.000 description 2
- 201000003176 Severe Acute Respiratory Syndrome Diseases 0.000 description 2
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 2
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 2
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 2
- 238000011888 autopsy Methods 0.000 description 2
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 230000008859 change Effects 0.000 description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 2
- 230000002497 edematous effect Effects 0.000 description 2
- 230000008030 elimination Effects 0.000 description 2
- 238000003379 elimination reaction Methods 0.000 description 2
- 238000011156 evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000007941 film coated tablet Substances 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 210000003736 gastrointestinal content Anatomy 0.000 description 2
- 230000002055 immunohistochemical effect Effects 0.000 description 2
- 210000005265 lung cell Anatomy 0.000 description 2
- 238000007431 microscopic evaluation Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 2
- 238000002640 oxygen therapy Methods 0.000 description 2
- 230000009054 pathological process Effects 0.000 description 2
- 210000003456 pulmonary alveoli Anatomy 0.000 description 2
- 208000005333 pulmonary edema Diseases 0.000 description 2
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 2
- 201000004193 respiratory failure Diseases 0.000 description 2
- 238000004088 simulation Methods 0.000 description 2
- 238000011287 therapeutic dose Methods 0.000 description 2
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 2
- 206010061688 Barotrauma Diseases 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 208000001528 Coronaviridae Infections Diseases 0.000 description 1
- 206010011703 Cyanosis Diseases 0.000 description 1
- 238000002965 ELISA Methods 0.000 description 1
- 206010016654 Fibrosis Diseases 0.000 description 1
- 241000288140 Gruiformes Species 0.000 description 1
- 206010020591 Hypercapnia Diseases 0.000 description 1
- 208000003623 Hypoalbuminemia Diseases 0.000 description 1
- -1 IFNα Proteins 0.000 description 1
- 208000004852 Lung Injury Diseases 0.000 description 1
- 208000025370 Middle East respiratory syndrome Diseases 0.000 description 1
- 241000127282 Middle East respiratory syndrome-related coronavirus Species 0.000 description 1
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 1
- 238000011887 Necropsy Methods 0.000 description 1
- 208000002151 Pleural effusion Diseases 0.000 description 1
- 230000006819 RNA synthesis Effects 0.000 description 1
- 208000037656 Respiratory Sounds Diseases 0.000 description 1
- 206010038687 Respiratory distress Diseases 0.000 description 1
- 206010042220 Stress ulcer Diseases 0.000 description 1
- 208000001871 Tachycardia Diseases 0.000 description 1
- 102000003929 Transaminases Human genes 0.000 description 1
- 108090000340 Transaminases Proteins 0.000 description 1
- 206010069363 Traumatic lung injury Diseases 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 239000002260 anti-inflammatory agent Substances 0.000 description 1
- 230000001754 anti-pyretic effect Effects 0.000 description 1
- 239000002221 antipyretic Substances 0.000 description 1
- 239000003443 antiviral agent Substances 0.000 description 1
- 230000003115 biocidal effect Effects 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 1
- 230000005587 bubbling Effects 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 230000005754 cellular signaling Effects 0.000 description 1
- 230000002490 cerebral effect Effects 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N cocaine Chemical compound O([C@H]1C[C@@H]2CC[C@@H](N2C)[C@H]1C(=O)OC)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZPUCINDJVBIVPJ-LJISPDSOSA-N 0.000 description 1
- 238000012790 confirmation Methods 0.000 description 1
- 238000002845 discoloration Methods 0.000 description 1
- 238000009826 distribution Methods 0.000 description 1
- 208000000718 duodenal ulcer Diseases 0.000 description 1
- 230000002526 effect on cardiovascular system Effects 0.000 description 1
- YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N eosin Chemical compound [Na+].OC(=O)C1=CC=CC=C1C1=C2C=C(Br)C(=O)C(Br)=C2OC2=C(Br)C(O)=C(Br)C=C21 YQGOJNYOYNNSMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000004761 fibrosis Effects 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 244000144993 groups of animals Species 0.000 description 1
- 238000013388 immunohistochemistry analysis Methods 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 230000001939 inductive effect Effects 0.000 description 1
- 208000015181 infectious disease Diseases 0.000 description 1
- 230000002458 infectious effect Effects 0.000 description 1
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 1
- 238000003780 insertion Methods 0.000 description 1
- 230000037431 insertion Effects 0.000 description 1
- 201000000260 interstitial emphysema Diseases 0.000 description 1
- 230000001788 irregular Effects 0.000 description 1
- TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N isonicotinic acid Chemical class OC(=O)C1=CC=NC=C1 TWBYWOBDOCUKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000008752 local inflammatory process Effects 0.000 description 1
- 231100000516 lung damage Toxicity 0.000 description 1
- 231100000515 lung injury Toxicity 0.000 description 1
- 238000012423 maintenance Methods 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000005399 mechanical ventilation Methods 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 238000005457 optimization Methods 0.000 description 1
- 238000006213 oxygenation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000037361 pathway Effects 0.000 description 1
- 201000003144 pneumothorax Diseases 0.000 description 1
- 230000008092 positive effect Effects 0.000 description 1
- 210000001147 pulmonary artery Anatomy 0.000 description 1
- 238000002601 radiography Methods 0.000 description 1
- 206010037833 rales Diseases 0.000 description 1
- 238000011552 rat model Methods 0.000 description 1
- 238000009256 replacement therapy Methods 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 230000003068 static effect Effects 0.000 description 1
- 230000000153 supplemental effect Effects 0.000 description 1
- 239000006188 syrup Substances 0.000 description 1
- 235000020357 syrup Nutrition 0.000 description 1
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 1
- 230000006794 tachycardia Effects 0.000 description 1
- 210000000115 thoracic cavity Anatomy 0.000 description 1
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 1
- 210000001835 viscera Anatomy 0.000 description 1
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Images
Abstract
Description
Настоящее изобретение относится к области фармацевтики, а именно, к применению энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС). The present invention relates to the field of pharmaceuticals, namely, to the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS).
Из уровня техники известно использование энисамия йодида - производного изоникотиновой кислоты (N-метил-4-бензилкарбомидопиридиний йодид) в форме капсул, таблеток, раствора и сиропа. Препарат используется в качестве противовоспалительного, жаропонижающего и противовирусного средства.It is known from the prior art to use enisamium iodide, a derivative of isonicotinic acid (N-methyl-4-benzylcarbomidopyridinium iodide) in the form of capsules, tablets, solution and syrup. The drug is used as an anti-inflammatory, antipyretic and antiviral agent.
Общеизвестно, что коронавирусы, к которым относится и вирус SARS-CoV-2, обычно вызывают ОРВИ, но к этому же семейству относятся другие опасные вирусы SARS-CoV и MERS-CoV, вызывающие тяжелый острый респираторный синдром и ближневосточный респираторный синдром соответственно.It is well known that coronaviruses, which include the SARS-CoV-2 virus, usually cause SARS, but other dangerous SARS-CoV and MERS-CoV viruses that cause severe acute respiratory syndrome and Middle East respiratory syndrome, respectively, belong to the same family.
Острый респираторный дистресс-синдром (ОРДС) SARS-CoV относится к типу дыхательной недостаточности, характеризующейся быстрым началом широкого воспалительного процесса в легких.SARS-CoV acute respiratory distress syndrome (ARDS) refers to a type of respiratory failure characterized by the rapid onset of a widespread inflammatory process in the lungs.
ОРДС характеризуется диффузной инфильтрацией и тяжелой гипоксемией и представляет собой форму острой дыхательной недостаточности, симптомами которой являются одышка, учащенное дыхание и синеватая окраска кожи. Результатом ОРДС зачастую являются фиброз или распад легких.ARDS is characterized by diffuse infiltration and severe hypoxemia and is a form of acute respiratory distress characterized by shortness of breath, rapid breathing, and a bluish discoloration of the skin. ARDS often results in fibrosis or lung collapse.
Основная проблема в терапии ОРДС заключается в том, что синдром развивается как неспецифическая реакция легких на различные повреждающие факторы, характеризуется определенной клинической, функциональной, рентгенологической и патоморфологической картиной.The main problem in the treatment of ARDS is that the syndrome develops as a non-specific reaction of the lungs to various damaging factors, characterized by a certain clinical, functional, radiological and pathomorphological picture.
Поэтому медикаментозное лечение ОРДС, в основном, включает поддержку сердечно-сосудистой системы с последующим применением глюкокортикостероидов и заместительной терапией сурфактантами.Therefore, medical treatment of ARDS mainly involves cardiovascular support followed by glucocorticosteroids and surfactant replacement therapy.
Кроме того, существует также немедикаментозный способ лечения ОРДС, который предусматривает респираторную поддержку, включающую оптимизацию газообмена и уменьшение работы дыхания с использованием искусственной вентиляции легких.In addition, there is also a non-drug treatment for ARDS, which provides respiratory support, including optimization of gas exchange and reduction of the work of breathing using mechanical ventilation.
Таким образом, на основании сказанного выше следует, что актуальной проблемой в лечении ОРДС является создание новых эффективных средств и методов терапии.Thus, based on the above, it follows that the actual problem in the treatment of ARDS is the creation of new effective means and methods of therapy.
Из уровня техники известны сведения о двойном слепом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании по применению энисамия йодида при лечении пациентов с COVID-19. In the prior art, information is known about a double-blind, randomized, placebo-controlled study on the use of enisamium iodide in the treatment of patients with COVID-19.
В исследовании участвовали взрослые госпитализированные пациенты с COVID-19, которые нуждались в медицинской помощи. пациенты, включенные в клиническое исследование могли быть как подключены к кислороду, так и не подключены к нему.The study included adult hospitalized patients with COVID-19 who required medical attention. patients included in the clinical study may or may not have been connected to oxygen.
Во время исследования пациенты в течение 7 дней принимали либо энисамий йодид в форме таблеток по 500 мг однократно в день, либо плацебо.During the study, patients received either enisamium iodide 500 mg tablets once daily or a placebo for 7 days.
Результаты исследований показали, что в подгруппе пациентов, нуждающихся в дополнительном кислороде, принимавших энисамий йодид среднее время восстановления составило 11,1 дня по сравнению с 13,9 днями в группе пациентов, принимающих плацебо.The results of the studies showed that in the subgroup of patients requiring supplemental oxygen taking enisamium iodide, the median recovery time was 11.1 days compared to 13.9 days in the placebo group.
По мнению авторов исследования, полученные результаты подтверждают, что энисамий йодид является ингибитором синтеза РНК SARS-CoV-2 и применение его при лечении COVID-19 сокращает время выздоровления пациентов, нуждающихся в кислороде (см. https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33469600/, дата опубликования статьи 21.01.2021).According to the authors of the study, the results confirm that enisamium iodide is an inhibitor of SARS-CoV-2 RNA synthesis and its use in the treatment of COVID-19 reduces the recovery time of patients requiring oxygen (see https://pubmed.ncbi.nlm. nih.gov/33469600/, date of publication of the article 01/21/2021).
Данное техническое решение является ближайшим аналогом к заявленному изобретению.This technical solution is the closest analogue to the claimed invention.
Недостатком данного исследования является ограниченность данных, полученных в результате клинического исследования и невозможность их экстраполяции для лечения и профилактики других заболеваний, а именно ОРДС.The disadvantage of this study is the limited data obtained as a result of a clinical study and the impossibility of extrapolating them for the treatment and prevention of other diseases, namely ARDS.
Кроме того, недостатки известного решения заключаются в высокой летальности больных с ОРДС и невозможности ее преодолеть известными методами лечения, а также в большом расходе препаратов сурфактантов при лечении ОРДС в известных из уровня техники способах лечения ОРДС.In addition, the disadvantages of the known solution are the high mortality of patients with ARDS and the inability to overcome it by known methods of treatment, as well as the high consumption of surfactant preparations in the treatment of ARDS in the methods known from the prior art for the treatment of ARDS.
Техническим результатом заявленной группы изобретений является:The technical result of the claimed group of inventions is:
- Применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения ОРДС;- The use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of ARDS;
- Повышение выживаемости больных за счет предотвращения их подключения к кислороду;- Improving the survival of patients by preventing their connection to oxygen;
- Сокращение времени нахождения больных, подключенными к кислороду;- Reducing the time spent by patients connected to oxygen;
- Уменьшение суммарной дозы сурфактанта при терапии ОРДС за счет применения энисамия йодида;- Reducing the total dose of surfactant in the treatment of ARDS through the use of enisamium iodide;
- Снижение риска развития побочных эффектов терапии ОРДС за счет применения энисамия йодида;- Reducing the risk of developing side effects of ARDS therapy through the use of enisamium iodide;
- Снижение риска развития осложнений и летальности у больных, перенесших ОРДС.- Reducing the risk of complications and mortality in patients who have had ARDS.
Согласно первому независимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором определяют состояние объекта, после чего объект перорально принимает или получает энисамий йодид, количество которого выбирается в зависимости от его состояния и составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта.According to the first independent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide is claimed for the prevention and / or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS), in which the condition of the object is determined, after which the object orally takes or receives enisamium iodide, the amount of which is selected depending on its condition and ranges from 17 to 180 mg per kg of object weight.
Согласно второму зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.1, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.According to the second dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide is claimed for the prevention and / or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to claim 1, in which the occurrence of ARDS in an object is preceded by conditions of pulmonary or extrapulmonary origin: pneumonia, sepsis, inhalation of stomach contents , pulmonary contusion, non-cardiogenic shock, inhalation injury, major transfusion, pulmonary vasculitis, multiple trauma, ingestion of narcotic and toxic substances, or burns.
Согласно третьему зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-2, при котором развитию ОРДС у объекта предшествуют вирусная или бактериальная пневмония.According to the third dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to p.p. 1-2, in which the development of ARDS in the subject is preceded by a viral or bacterial pneumonia.
Согласно четвертому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 1-3, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.According to the fourth dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to claims 1-3 is claimed, in which the occurrence of ARDS in an object is preceded by viral infections, including influenza viruses (types A or B or C), orthomyxoviruses, paramyxoviruses, coronaviruses, picornaviruses.
Согласно пятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-4 при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.According to the fifth dependent claim of the formula of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to p.p. 1-4, in which the condition of the object is assessed by the presence of symptoms such as hypoxia, lung infiltrates detected on x-ray or computed tomography, shortness of breath and their severity.
Согласно шестому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-5 при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.According to the sixth dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to p.p. 1-5 wherein the single dose of enisamium iodide taken or received by the subject is between 17 and 156 mg per kg of the subject's weight.
Согласно седьмому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 1-6 при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.According to the seventh dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to p.p. 1-6 in which enisamia iodide is used both separately and as an adjuvant therapy in combination with the use of other methods and means.
Согласно восьмому независимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), при котором объект перорально принимает или получает энисамий йодид в количестве 52 мг на кг, три раза в день, до достижения у объекта снижения инфильтрации лейкоцитов до значения 69,4% и ниже, до снижения абсолютного количества нейтрофилов до значения 66,3% и ниже, до снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, а также до снижения концентрации IL-10 до 33,3 % и ниже.According to the eighth independent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and / or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) is claimed, in which the subject orally takes or receives enisamium iodide in an amount of 52 mg per kg, three times a day, until the object of reducing leukocyte infiltration to a value of 69.4% and below, to a decrease in the absolute number of neutrophils to a value of 66.3% and below, to a decrease in the concentration of IL-6 to 74.7% and below, and also to a decrease in the concentration of IL-10 to 33.3% and below.
Согласно девятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги.According to the ninth dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide is claimed for the prevention and / or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to claim 8, in which the occurrence of ARDS in an object is preceded by conditions of pulmonary or extrapulmonary origin: pneumonia, sepsis, inhalation of stomach contents , pulmonary contusion, non-cardiogenic shock, inhalation injury, major transfusion, pulmonary vasculitis, multiple trauma, ingestion of narcotic and toxic substances, or burns.
Согласно десятому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-9, при котором развитию ОРДС у объекта предшествуют вирусная или бактериальная пневмония.According to the tenth dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to p.p. 8-9, in which the development of ARDS in the subject is preceded by viral or bacterial pneumonia.
Согласно одиннадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п. 8-10, при котором возникновению ОРДС у объекта предшествуют вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.According to the eleventh dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and / or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to paragraphs 8-10 is claimed, in which the occurrence of ARDS in an object is preceded by viral infections, including influenza viruses (types A or B or C), orthomyxoviruses, paramyxoviruses, coronaviruses, picornaviruses.
Согласно двенадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-11 при котором состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.According to the twelfth dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to p.p. 8-11, in which the condition of the object is assessed by the presence of symptoms such as hypoxia, lung infiltrates detected on X-ray or computed tomography, shortness of breath and their severity.
Согласно тринадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-12 при котором однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 156 мг на кг веса объекта.According to the thirteenth dependent claim of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to p.p. 8-12 wherein the single dose of enisamium iodide taken or received by the subject is between 17 and 156 mg per kg of the subject's weight.
Согласно четырнадцатому зависимому пункту формулы группы изобретений заявлено применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) по п.п. 8-13 при котором энисамия йодид используется как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.According to the fourteenth dependent claim of the formula of the group of inventions, the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) according to p.p. 8-13 in which enisamia iodide is used both separately and as adjuvant therapy in combination with other methods and means.
Краткое описание графических материалов группы изобретений.Brief description of graphic materials of the group of inventions.
Фиг. 1. Рисунок среза легкого. Нормальное строение. Самка № 1, 2. Интактная группа. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×100.Fig. 1. Drawing of a section of a lung. Normal building. Female No. 1, 2. Intact group. Hematoxylin-eosin stain. Magnification ×100.
Фиг. 2. Рисунок срез легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза и выраженного воспаления. Самка № 2, 5. Контрольная группа (патология без лечения). Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.Fig. 2. Drawing a section of the lung. Diffuse damage to lung tissue with the development of atelectasis and severe inflammation. Female No. 2, 5. Control group (pathology without treatment). Hematoxylin-eosin stain. Magnification ×200.
Фиг. 3. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с воспалением и утолщением стенок альвеол. Самки № 3, 3. Дексаметазон в дозе 5 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.Fig. 3. Drawing of a section of a lung. Diffuse damage to lung tissue with inflammation and thickening of the walls of the alveoli. Females No. 3, 3. Dexamethasone at a dose of 5 mg/kg. Hematoxylin-eosin stain. Magnification ×200.
Фиг. 4. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол. Самки № 4, 5. Нобазит в дозе 17 мг/кг Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.Fig. 4. Drawing of a section of a lung. Diffuse damage to lung tissue with the development of atelectasis, inflammation, thickening of the walls of the alveoli. Females No. 4, 5. Nobasite at a dose of 17 mg/kg Staining with hematoxylin and eosin. Magnification ×200.
Фиг. 5. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями. Самки № 5, 7. Нобазит в дозе 52 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.Fig. 5. Drawing of a section of a lung. Diffuse damage to lung tissue with the development of local atelectasis, inflammation, thickening of the walls of the alveoli, hemorrhages. Females No. 5, 7. Nobazit at a dose of 52 mg/kg. Hematoxylin-eosin stain. Magnification ×200.
Фиг 6. Рисунок среза легкого. Диффузное повреждение ткани легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол. Самки № 6, 5. Нобазит в дозе 156 мг/кг. Окраска гематоксилин эозин. Увеличение ×200.Fig 6. Drawing of a section of a lung. Diffuse damage to lung tissue with the development of atelectasis, inflammation, thickening of the walls of the alveoli. Females No. 6, 5. Nobazit at a dose of 156 mg/kg. Hematoxylin-eosin stain. Magnification ×200.
Таблица 1. Концентрации готовых доз для введения исследуемых объектов и объемы введения при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.Table 1. Concentrations of ready-made doses for the introduction of the studied objects and the volume of administration in the study of the specific pharmacological action of the Nobasit® preparation according to the invention.
Таблица 2. Характеристика экспериментальных групп при исследовании согласно изобретению специфического фармакологического действия препарата Нобазит®.Table 2. Characteristics of the experimental groups in the study according to the invention of the specific pharmacological action of the drug Nobasit®.
Таблица 3. График проводимых манипуляций при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.Table 3. Schedule of manipulations in the study of the specific pharmacological action of the drug Nobasit® according to the invention.
Таблица 4. Номера животных в группах при исследовании специфического фармакологического действия препарата Нобазит® согласно изобретению.Table 4. Numbers of animals in groups in the study of the specific pharmacological action of the drug Nobasit® according to the invention.
Таблица 5. Влияние препарата Нобазит® на выживаемость животных при моделировании острого респираторного дистресс-синдрома согласно изобретению.Table 5. Effect of Nobasit® on the survival of animals in the simulation of acute respiratory distress syndrome according to the invention.
Таблица 6. Результаты патоморфологического исследования в баллах действия препарата Нобазит® согласно изобретению через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп № 1-6.Table 6. The results of the pathomorphological study in terms of action of the drug Nobasit® according to the invention 48 hours after endotracheal administration of LPS at a dose of 15 mg/kg in animals of groups No. 1-6.
Таблица 7. Уровень лейкоцитов согласно изобретению в бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг у животных групп №№1-6 М±SEM.Table 7. The level of leukocytes according to the invention in bronchoalveolar lavage 48 hours after endotracheal administration of LPS at a dose of 15 mg/kg in animals of groups Nos. 1-6 M±SEM.
Таблица 8. Процентное соотношение согласно изобретению: нейтрофилов и макрофагов (Me (Q1;Q3)), общего количества нейтрофилов, общего количества макрофагов (М±SEM) в бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг, у животных групп №№1-6.Table 8. Percentage according to the invention: neutrophils and macrophages (Me (Q1; Q3)), total number of neutrophils, total number of macrophages (M±SEM) in bronchoalveolar lavage 48 hours after endotracheal administration of LPS at a dose of 15 mg/kg, in animal groups No. 1-6.
Таблица 9. Влияние препарата Нобазит® согласно изобретению на содержание уровня цитокинов: TNFα в сыворотке крови и IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже через 4 ч и 48 ч соответственно после моделирования острого респираторного дистресс-синдрома.Table 9. The effect of the Nobasit® preparation according to the invention on the level of cytokines: TNFα in blood serum and IL-6 in bronchoalveolar lavage 4 hours and 48 hours, respectively, after modeling acute respiratory distress syndrome.
Таблица 10. Уровень выработки согласно изобретению IFNα и IL-10 (М±SEM) и полуколичественная оценка активности IFNα и IL-10 (Me (Q1; Q3)) в тканях легкого через 48 ч после моделирования острого респираторного дистресс-синдрома.Table 10. The level of production according to the invention of IFNα and IL-10 (M±SEM) and semi-quantitative assessment of the activity of IFNα and IL-10 (Me (Q1; Q3)) in lung tissues 48 hours after modeling acute respiratory distress syndrome.
Таблица 11. Результаты оценки эффективности препарата Нобазит® согласно изобретению на модели ЛПС-индуцированного острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, процент изменения в сравнении с контрольной группой (патология без лечения).Table 11. The results of the evaluation of the effectiveness of the drug Nobasit® according to the invention in the model of LPS-induced acute respiratory distress syndrome in rats, the percentage change in comparison with the control group (pathology without treatment).
Настоящая группа изобретений включает применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС).The present group of inventions includes the use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS).
Предложенные изобретения предусматривают введение энисамия йодида в эффективном количестве пациентам с ОРДС или имеющим риск развития ОРДС.The proposed inventions provide for the administration of enisamium iodide in an effective amount to patients with ARDS or at risk of developing ARDS.
Эффективное количество вводимого энисамия йодида зависит от состояния пациента. При этом респираторный дистресс-синдром представляет собой критическое состояние и поэтому требует экстренной оценки состояния пациента.The effective amount of enisamium iodide to be administered depends on the condition of the patient. At the same time, respiratory distress syndrome is a critical condition and therefore requires an urgent assessment of the patient's condition.
Ранними объективными проявлениями РДСВ служат нарастающие одышка, тахикардия и цианоз. После чего следуют такие симптомы заболевания как: гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии с увеличением степени их выраженности.Early objective manifestations of ARDS are increasing dyspnea, tachycardia and cyanosis. This is followed by such symptoms of the disease as: hypoxia, lung infiltrates found on X-ray or computed tomography with an increase in their severity.
Аускультативная картина легких изменяется соответственно стадиям респираторного дистресс-синдрома: от жесткого «амфорического» дыхания к клокочущим влажным хрипам и симптому «немого» («молчащего») легкого в терминальной стадии.The auscultatory picture of the lungs changes according to the stages of the respiratory distress syndrome: from hard "amphoric" breathing to bubbling wet rales and a symptom of a "silent" ("silent") lung in the terminal stage.
Характерным показателем газового состава крови при ОРДС является РаО2 ниже 50 мм рт. ст. (гипоксемия), несмотря на проводимую оксигенотерапию (при FiО2 более >60%.), нарастание гиперкапнии. У пациентов с ОРДС выраженная дыхательная недостаточность и гипоксемия сохраняются даже при ингаляциях высококонцентрированной кислородной смеси.A characteristic indicator of the gas composition of the blood in ARDS is PaO2 below 50 mm Hg. Art. (hypoxemia), despite ongoing oxygen therapy (with FiO2 more than > 60%.), an increase in hypercapnia. In patients with ARDS, severe respiratory failure and hypoxemia persist even with inhalation of a highly concentrated oxygen mixture.
Биохимические показатели венозной крови характеризуются гипоальбуминемией, повышением свертывающих факторов, нарастанием трансаминаз и билирубина. При рентгенографии легких на периферии выявляются диффузные множественные тени (симптом "снежной бури"), снижение прозрачности легочной ткани, плевральный выпот обычно отсутствует.Biochemical indicators of venous blood are characterized by hypoalbuminemia, an increase in coagulation factors, an increase in transaminases and bilirubin. Peripheral radiography of the lungs reveals diffuse multiple shadows (a symptom of a "blizzard"), a decrease in the transparency of the lung tissue, and pleural effusion is usually absent.
Показатели функции внешнего дыхания свидетельствуют об уменьшении всех дыхательных объемов и статического растяжения легочной ткани менее 5 мл/мм вод. ст. Измерение давления в легочной артерии катетером Суона-Ганца показывает его «заклинивание» на уровне менее 15 мм рт.ст.Indicators of the function of external respiration indicate a decrease in all respiratory volumes and static stretching of the lung tissue less than 5 ml/mm of water. Art. Measurement of pressure in the pulmonary artery with a Swan-Ganz catheter shows its “jamming” at a level of less than 15 mm Hg.
При лечении ОРДС прежде всего оценивают состояние объекта по наличию у него всех вышеперечисленных симптомов и их степени выраженности. Причем на первом этапе лечения ОРДС совместно с устранением прямых повреждающих факторов легких, назначается массивная антибактериальная терапия, при необходимости осуществляется соответствующее лечение ожогов и назначают препарат Нобазит в дозировке 17 мг/кг. In the treatment of ARDS, first of all, the condition of the object is assessed by the presence of all of the above symptoms and their severity. Moreover, at the first stage of treatment of ARDS, together with the elimination of direct damaging factors of the lungs, massive antibiotic therapy is prescribed, if necessary, appropriate treatment of burns is carried out and Nobasit is prescribed at a dosage of 17 mg / kg.
В случае, если требуется устранение гипоксии, проводится подбор адекватного режима кислородотерапии с динамическим контролем газов крови (с поддержанием РО2 не менее 60 мм рт.ст.). Подача кислорода может осуществляться чрез маску или носовой катетер. При указанных симптомах осуществляют введение Нобазита в дозировках 56 мг/кг.If the elimination of hypoxia is required, an adequate oxygen therapy regimen is selected with dynamic control of blood gases (with the maintenance of PO2 of at least 60 mm Hg). Oxygen can be given through a mask or nasal catheter. With these symptoms, Nobasit is administered at dosages of 56 mg/kg.
При неэффективной оксигенации, когда пациенту показана ИВЛ, назначают Нобазит в дозировке 180 мг/кг.In case of ineffective oxygenation, when a ventilator is indicated for the patient, Nobasit is prescribed at a dosage of 180 mg / kg.
Специфическое фармакологическое действие энисамия йодида согласно изобретению было исследовано с использованием препарата Нобазит®, таблетки, покрытые пленочной оболочкой 125, 250, 500 мг (ОАО «Авексима», Россия) на модели крыс с острым респираторным дистресс-синдромом.The specific pharmacological action of enisamium iodide according to the invention was studied using the drug Nobasit ® , film-coated tablets 125, 250, 500 mg (Avexima OJSC, Russia) on a rat model with acute respiratory distress syndrome.
Результаты гистологии тканей легких, определения содержания цитокинов TNFα, IFNα ИЛ-6, ИЛ-10 в крови и тканях, а также параметры, демонстрирующие снижение микроскопических и макроскопических признаков острого воспаления представлены ниже.The results of histology of lung tissues, determination of the content of cytokines TNFα, IFNα IL-6, IL-10 in blood and tissues, as well as parameters demonstrating a decrease in microscopic and macroscopic signs of acute inflammation are presented below.
Специфическое фармакологическое действие препарата Нобазит® изучали на модели острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) у крыс при его однократном введении в дозах 17, 52, 156 мг/кг. Выявлена дозозависимость фармакологических эффектов препарата Нобазит®.The specific pharmacological action of Nobasit® was studied in a model of acute respiratory distress syndrome (ARDS) in rats with a single dose of 17, 52, 156 mg/kg. A dose-dependence of the pharmacological effects of Nobasit® was revealed.
Моделирование ОРДС у крыс в группе изобретений проводили путем эндотрахеального введения липополисахарида (ЛПС) и последующего мониторинга состояния животных.Modeling of ARDS in rats in the group of inventions was carried out by endotracheal administration of lipopolysaccharide (LPS) and subsequent monitoring of the condition of the animals.
Подтверждение достижения воспалительного процесса в легких животных получали при изучении содержания цитокинов в ткани легких крыс после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг.Confirmation of the achievement of the inflammatory process in the lungs of animals was obtained by studying the content of cytokines in the lung tissue of rats after endotracheal administration of LPS at a dose of 15 mg/kg.
Было выявлено повышение уровня цитокинов в ткани легкого мышей в несколько раз (увеличение экспрессии IFNα - более чем в 20 раз, активность противовоспалительного цитокина IL-10 в клетках легких на фоне модельной патологии увеличилась в 5 раз.),An increase in the level of cytokines in the lung tissue of mice by several times was revealed (an increase in the expression of IFNα - more than 20 times, the activity of the anti-inflammatory cytokine IL-10 in lung cells increased by 5 times against the background of model pathology.),
Полученные в процессе разработки изобретений данные свидетельствует о выраженной острой воспалительной реакции на введение антигена.The data obtained during the development of inventions indicates a pronounced acute inflammatory reaction to the introduction of the antigen.
При дальнейшем развитии ОРДС в легких животных обнаружены воспалительные изменения, характеризующиеся наличием умеренной и выраженной воспалительной, преимущественно нейтрофильной, инфильтрацией ткани легких, а также наличием участков интерстициальных пневмоний часто с поражением средних и крупных бронхов, в которых наблюдались скопления нейтрофильных гранулоцитов.With the further development of ARDS, inflammatory changes were found in the lungs of animals, characterized by the presence of moderate and severe inflammatory, predominantly neutrophilic, infiltration of the lung tissue, as well as the presence of areas of interstitial pneumonia, often with lesions of medium and large bronchi, in which accumulations of neutrophilic granulocytes were observed.
В тяжелых случаях в участках поражения присутствовали крупные очаги некрозов. Патологический процесс чаще распространялся на всю долю.In severe cases, large foci of necrosis were present in the lesions. The pathological process often extended to the entire lobe.
По периферии участка спадения альвеолярные стенки были густо инфильтрированы клетками воспаления, перегородки утолщены, в просвете альвеол наблюдали отечную жидкость с примесью клеток воспаления, фибрин, по внутренней поверхности альвеол определяли нежно-розовые гиалиновые мембраны.Along the periphery of the site of collapse, the alveolar walls were densely infiltrated with inflammatory cells, the septa were thickened, edematous fluid with an admixture of inflammatory cells, fibrin were observed in the lumen of the alveoli, soft pink hyaline membranes were determined on the inner surface of the alveoli.
В периферических областях и в центральных наблюдалось развитие отеков, участков ателектаза, кровоизлияния. В целом гистологическая картина повреждения легких в контрольной группе соответствовала острому респираторному дистресс-синдрому. (Фиг. 2).In the peripheral and central areas, the development of edema, areas of atelectasis, and hemorrhage was observed. In general, the histological picture of lung damage in the control group corresponded to acute respiratory distress syndrome.(Fig. 2).
В качестве препарата сравнения был выбран «Дексаметазон», таблетки 0,5 мг, АО «КРКА», Словения.Dexamethasone, 0.5 mg tablets, JSC Krka, Slovenia was chosen as the reference drug.
Способ введения и выбор доз.Route of administration and choice of doses.
Исследуемые объекты вводили животным внутрижелудочно, как аналогThe studied objects were administered to animals intragastrically, as an analogue
применяемого в клинической практике перорального пути введения.used in clinical practice by the oral route of administration.
В эксперименте была использована лечебная схема введения, поскольку тестируемый препарат и препарат позитивного контроля в клинической практике применяется по лечебной схеме.In the experiment, a treatment regimen was used, since the test drug and the positive control drug in clinical practice are used according to the treatment regimen.
Поскольку препарат Нобазит® в клинической практике применяют у взрослых 3 раза в день, в данном эксперименте использовали аналогичную схему введения.Since the drug Nobasit® is used in clinical practice in adults 3 times a day, a similar administration scheme was used in this experiment.
Первое введение тестируемого препарата осуществляли через 1 ч после индукции патологии и далее через 4 ч и 8 ч. На следующий день (2-е сутки) введение осуществляли через 24 ч, 28 ч и 32 ч.The first injection of the test drug was carried out 1 hour after the induction of pathology and then after 4 hours and 8 hours. The next day (day 2), the administration was carried out after 24 hours, 28 hours and 32 hours.
Препарат позитивного контроля Дексаметазон вводили через 1 ч и 24 ч после индукции патологии.The positive control drug Dexamethasone was administered 1 hour and 24 hours after pathology induction.
Животным группы негативного контроля (группа 2) осуществляли внутрижелудочное введение носителя для тестируемого препарата 3 раза в сутки в аналогичном объеме, соответствующему максимальному объему введения тестируемого препарата.Animals of the negative control group (group 2) were intragastrically injected with the carrier for the test drug 3 times a day in the same volume corresponding to the maximum volume of the test drug.
Согласно инструкции по медицинскому применению препарат Нобазит® применяют у взрослых 3 раза в день по 2 таблетки (250 мг). Таким образом, разовая терапевтическая доза составляет 500 мг на человека (500 мг/60 кг ≈ 8,3 мг/кг). При пересчете доз с использованием метаболических коэффициентов разовая доза для крыс составляет: 8,3 мг/кг (разовая терапевтическая доза) ' 37 (коэффициент переноса для человека)/ 6,0 (коэффициент переноса для крысы) ≈ 52 мг/кг (разовая доза для крысы).According to the instructions for medical use, Nobasit® is used in adults 3 times a day, 2 tablets (250 mg). Thus, a single therapeutic dose is 500 mg per person (500 mg/60 kg ≈ 8.3 mg/kg). When recalculating doses using metabolic coefficients, a single dose for rats is: 8.3 mg / kg (single therapeutic dose) ' 37 (transfer coefficient for humans) / 6.0 (transfer coefficient for rat) ≈ 52 mg / kg (single dose for a rat).
В эксперименте использовали лечебную схему введения тестируемого препарата с кратностью 3 раза в день: в день индукции патологии и на следующий день. Всего терапия занимала 2 дня.In the experiment, a treatment regimen was used to administer the test drug with a frequency of 3 times a day: on the day of pathology induction and the next day. In total, the therapy took 2 days.
Для оценки дозозависимых эффектов в эксперименте исследовали следующие дозы:To assess the dose-dependent effects in the experiment, the following doses were studied:
- 17 мг/кг (1/3 разовой дозы для крысы);- 17 mg/kg (1/3 of a single dose for a rat);
- 52 мг/кг (разовая доза для крысы);- 52 mg/kg (single dose for rat);
- 156 мг/кг (3 разовых дозы для крысы).- 156 mg/kg (3 single doses for a rat).
Дексаметазон в эксперименте применялся как препарат позитивного контроля. Его вводили по лечебной схеме: через 1 ч и 25 ч после индукции патологии, внутрижелудочно, в дозе 5 мг/кг, выбранной по результатам ранее проведенных исследований и на основании литературных данных.Dexamethasone was used in the experiment as a positive control drug. It was administered according to the treatment scheme: 1 hour and 25 hours after the induction of pathology, intragastrically, at a dose of 5 mg/kg, selected based on the results of previous studies and on the basis of literature data.
Процедура введенияInsertion procedure
Тестируемый препарат, носитель и препарат позитивного контроля вводили животным соответствующих групп (таблица 1) внутрижелудочно с помощью шприца с атравматичным внутрижелудочным зондом. Объемы введения не превышали максимально допустимые для данного вида животных. Животным группы №1 (интактная) введение не осуществляли.The test drug, the carrier and the positive control drug were administered to the animals of the respective groups (table 1) intragastrically using a syringe with an atraumatic intragastric tube. The volume of administration did not exceed the maximum allowable for this type of animal. Animals of group No. 1 (intact) were not administered.
В таблице 1 представлены концентрации готовых доз для введения исследуемых объектов и объемы введения.Table 1 presents concentrations of ready-made doses for the introduction of the studied objects and the volume of administration.
Влияние препарата Нобазит® на выживаемость животных изучалось в первые сутки после моделирования ОРДС и в последующие 2-е суток наблюдения.The effect of Nobasit ® on the survival of animals was studied on the first day after modeling ARDS and on the next 2 days of observation.
Распределение животных по группам и данные по выживаемости животных представлено в Табл. 5.The distribution of animals by groups and data on the survival of animals are presented in Table. 5.
В первые сутки проведения исследования зарегистрирована гибель самки крысы в группе 2 «Негативный контроль, носитель» (патология без лечения), на вторые сутки наблюдалась гибель двух самок крыс: также в группе 2 «Негативный контроль, носитель» - одна самка, и в группе с введением препарата Нобазит®, 156 мг/кг - одна самка.On the first day of the study, the death of a female rat was recorded in group 2 "Negative control, carrier" (pathology without treatment), on the second day, the death of two female rats was observed: also in group 2 "Negative control, carrier" - one female, and in the group with the introduction of the drug Nobasit ® , 156 mg/kg - one female.
У павших животных при вскрытии наблюдали венозное полнокровие внутренних органов, выраженный отек легких, отек и полнокровие сосудов головного мозга.In the dead animals, at autopsy, venous plethora of internal organs, pronounced pulmonary edema, edema and plethora of cerebral vessels were observed.
Непосредственной причиной смерти животных стала острая легочная недостаточность на фоне моделируемой патологии.The immediate cause of death of the animals was acute pulmonary insufficiency against the background of the simulated pathology.
В группах 4 и 5, при введении препарата «Нобазит» в дозе 17 и 52 мг/кг гибели животных не зарегистрировано.In groups 4 and 5, with the introduction of the drug "Nobasit" at a dose of 17 and 52 mg/kg, the death of animals was not registered.
Таким образом, при разработке группы изобретений были получены сведения о том, что введение препарата Нобазит® после индуцирования патологии ОРДС липополисахаридом, вызывает линейное дозозависимое повышение выживаемости животных с наилучшими результатами при применении препарата в дозах 17 и 52 мг/кг (100%), а также - в дозе 156 мг/кг (90%). Thus, when developing a group of inventions, information was obtained that the introduction of the drug Nobasit ® after inducing the pathology of ARDS with lipopolysaccharide, causes a linear dose-dependent increase in the survival of animals with the best results when using the drug at doses of 17 and 52 mg/kg (100%), and also at a dose of 156 mg/kg (90%).
В процессе разработки изобретения было выявлено, что специфическое фармакологическое действие, направленное на профилактику и/или терапию ОРДС, проявляется при трехразовом внутрижелудочном введении Нобазита®.During the development of the invention, it was found that a specific pharmacological action aimed at the prevention and/or therapy of ARDS, manifests itself with a three-time intragastric administration of Nobasit ® .
Согласно изобретению, влияние препарата Нобазит® на выраженность отека легких оценивалось при макроскопическом и гистологическом исследованиях легких, а также при патоморфологическом исследовании (в баллах) и цитологическом исследовании.According to the invention, the effect of Nobasit ® on the severity of pulmonary edema was assessed during macroscopic and histological studies of the lungs, as well as during pathomorphological examination (in points) and cytological examination.
Кроме того, в изобретении исследовалось влияние препарата Нобазит® на профиль цитокинов TNFα, IFNα, ИЛ-6, ИЛ-10 в тканях легких и крови животных.In addition, the invention investigated the effect of the drug Nobasit® on the profile of cytokines TNFα, IFNα, IL-6, IL-10 in lung tissues and blood of animals.
Модель острого респираторного дистресс-синдрома у крыс характеризовалась угнетением общего состояния животных и статистически значимым снижением массы тела через 48 ч после эндотрахеального введения ЛПС в дозе 15 мг/кг. The model of acute respiratory distress syndrome in rats was characterized by depression of the general condition of animals and a statistically significant decrease in body weight 48 hours after endotracheal administration of LPS at a dose of 15 mg/kg.
В период проведения эксперимента, на первый день зарегистрирована гибель самки крысы в группе 2 «Негативный контроль, носитель» (патология без лечения), на вторые сутки наблюдалась гибель двух самок крыс: также в группе 2 «Негативный контроль, носитель» - одна самка, и в группе с введением препарата Нобазит®, 156 мг/кг - одна самка. Непосредственной причиной смерти животных стала острая легочная недостаточность на фоне модельной патологии. (Таблица 5).During the experiment, on the first day, the death of a female rat was recorded in group 2 "Negative control, carrier" (pathology without treatment), on the second day, the death of two female rats was observed: also in group 2 "Negative control, carrier" - one female, and in the group with the introduction of the drug Nobasit®, 156 mg/kg - one female. The immediate cause of death of the animals was acute pulmonary insufficiency against the background of model pathology. (Table 5).
В группе «Негативный контроль носитель», после моделирования ОРДС была отмечена гибель двух животных - на 1-е и 2-е сутки.In the "Negative control carrier" group, after modeling ARDS, the death of two animals was noted - on the 1st and 2nd day.
В группе «Нобазит®, 156 мг/кг», после моделирования ОРДС и введения препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг была отмечена гибель одного животного на 1-е сутки.In the group "Nobasit®, 156 mg/kg", after modeling ARDS and administration of the drug Nobasit® at a dose of 156 mg/kg, the death of one animal was noted on the 1st day.
У всех падших, а также эвтанизированных по окончании эксперимента животных был произведен забор БАЛ (бронхоальвеолярный лаваж), а также взята ткань легких для макроскопического описания, гистологического, иммуногистохимического исследований, определения содержания цитокинов методом ИФА.BAL (bronchoalveolar lavage) was taken from all fallen animals, as well as those euthanized at the end of the experiment, and lung tissue was taken for macroscopic description, histological, immunohistochemical studies, and determination of cytokine content by ELISA.
Макроскопическое описание исследования.Macroscopic description of the study.
Макроскопические видимые изменения в группе №1 (Интактные животные) отсутствуют, имеются точечные и округлые кровоизлияния.Macroscopic visible changes in group No. 1 (Intact animals) are absent, there are point and rounded hemorrhages.
Макроскопические видимые изменения в группе №2 (Негативный контроль, носитель). Видимые изменения заключаются в наличии мутной жидкости, легких серо-красного цвета, единичных кровоизлияниях неправильной формы, единичных очагах эмфиземы.Macroscopic visible changes in group #2 (Negative control, vehicle). Visible changes are the presence of a cloudy liquid, light gray-red color, single hemorrhages of irregular shape, single foci of emphysema.
Макроскопическое видимые изменения в группе №3 (Дексаметазон). Видимые изменения наблюдаются в виде кровоизлияний множественной точечности, светло-серых очагов уплотнений неправильной формы, очагах эмфиземы, отеках.Macroscopic visible changes in group #3 (Dexamethasone). Visible changes are observed in the form of hemorrhages of multiple punctures, light gray foci of irregularly shaped seals, foci of emphysema, and edema.
Макроскопические видимые изменения в группе №4 (Нобазит® 17 мг/кг). Видимые изменения заключаются в множественных округлых и полосчатых кровоизлияниях, серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, очагах эмфиземы.Macroscopic visible changes in group No. 4 (Nobasit® 17 mg/kg). Visible changes are in multiple rounded and banded hemorrhages, gray-red foci of irregularly shaped seals, foci of emphysema.
Макроскопические видимые изменения в группе №5 (Нобазит® 52 мг/кг). Видимые изменения наблюдаются во множественных округлых и полосчатых кровоизлияний, серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, наличии мутной жидкости.Macroscopic visible changes in group No. 5 (Nobasit® 52 mg/kg). Visible changes are observed in multiple rounded and striped hemorrhages, gray-red foci of irregularly shaped seals, and the presence of turbid liquid.
Макроскопические видимые изменения в группе №6 (Нобазит® 156 мг/кг). Видимые изменения выражены в округлых и полосчатых кровоизлияниях, серо-бурых и серо-красных очагах уплотнений неправильной формы, наличии мутной жидкости.Macroscopic visible changes in group No. 6 (Nobasit® 156 mg/kg). Visible changes are expressed in rounded and striped hemorrhages, gray-brown and gray-red foci of irregularly shaped seals, and the presence of turbid liquid.
Таким образом, по данным макроскопического исследования можно констатировать, что модель ЛПС-индуцированного повреждения легких в ходе исследования была сформирована корректно и в полной мере соответствует острому респираторному дистресс-синдрому по критериям, представленных Американским торакальным обществом.Thus, according to the data of the macroscopic study, it can be stated that the model of LPS-induced lung injury during the study was formed correctly and fully corresponds to acute respiratory distress syndrome according to the criteria presented by the American Thoracic Society.
В исследовании при патоморфологическом исследовании легких проводили полуколичественную оценку микроскопических изменений, характерных для ОРДС в баллах, по следующим параметрам: степень выраженности отека, накопление нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, образование гиалиновых мембран, наличие патологических белковых включений в альвеолярном пространстве (гиалиновые и фибриновые массы), утолщение альвеолярной стенки.In a pathomorphological study of the lungs, a semi-quantitative assessment of microscopic changes characteristic of ARDS in points was performed according to the following parameters: the severity of edema, the accumulation of neutrophils in the alveolar or interstitial space, the formation of hyaline membranes, the presence of pathological protein inclusions in the alveolar space (hyaline and fibrin masses ), thickening of the alveolar wall.
Также была проведена количественная оценка бокаловидных клеток в бронхах среднего калибра на отрезке 500 мкм.Also, a quantitative assessment of goblet cells in the bronchi of medium caliber was carried out on a segment of 500 μm.
Степень выраженности показателей оценивалась в баллах по стандартным критериям оценки тяжести развития патологии при сравнении срезов с эталонными изображениями различных легочных патологий.The severity of the indicators was assessed in points according to standard criteria for assessing the severity of pathology development when comparing sections with reference images of various pulmonary pathologies.
Результаты патоморфологического исследования состояния легких животных представлены в Таблице 6.The results of pathomorphological examination of the condition of the lungs of animals are presented in Table 6.
Гистологическое описание исследования.Histological description of the study.
Гистологическое изменения легких в группе №1 показало, что микроскопическое строение тканей легкого у животных интактной группы соответствовало норме.Histological changes in the lungs in group No. 1 showed that the microscopic structure of lung tissues in animals of the intact group corresponded to the norm.
Гистологическое изменения легких в группе №2 показало, что при развитии ОРДС в легких животных наблюдались воспалительные изменения, характеризующиеся наличием умеренной и выраженной воспалительной, преимущественно нейтрофильной, инфильтрацией ткани легких.Histological changes in the lungs in group No. 2 showed that during the development of ARDS in the lungs of animals, inflammatory changes were observed, characterized by the presence of moderate and severe inflammatory, predominantly neutrophilic, infiltration of the lung tissue.
Кроме того, были обнаружены участки интерстициальных пневмоний с поражением средних и крупных бронхов, в которых можно было наблюдать скопления нейтрофильных гранулоцитов, присутствовали очаги некрозов.In addition, areas of interstitial pneumonia were found with lesions of medium and large bronchi, in which accumulations of neutrophilic granulocytes could be observed, and foci of necrosis were present.
При этом патологический процесс чаще распространялся на всю долю. По периферии участка спадения альвеолярные стенки густо инфильтрированы клетками воспаления, перегородки утолщены, в просвете альвеол наблюдали отечную жидкость с примесью клеток воспаления, фибрин, по внутренней поверхности альвеол определялись нежно-розовые гиалиновые мембраны.At the same time, the pathological process more often spread to the entire lobe. Along the periphery of the site of collapse, the alveolar walls are densely infiltrated with inflammatory cells, the septa are thickened, edematous fluid with an admixture of inflammatory cells, fibrin were observed in the lumen of the alveoli, soft pink hyaline membranes were determined on the inner surface of the alveoli.
В периферических областях, а также частично, в центральных можно было наблюдать развитие отеков, участков ателектаза, кровоизлияния. (Фиг. 2).In the peripheral areas, and also partially, in the central areas, it was possible to observe the development of edema, areas of atelectasis, and hemorrhage. (Fig. 2).
Гистологическое изменения легких в группе №3 показало, что наблюдались диффузные повреждения тканей легких с воспалением и утолщением стенок альвеол (Фиг. 3). Отмечалось уменьшение признаков острого воспалительного процесса, в частности, снижение гистологических признаков воспаления по сумме баллов на 36% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 17% (p<0,05) (таблица 6).Histological changes in the lungs in group No. 3 showed that diffuse damage to lung tissue was observed with inflammation and thickening of the walls of the alveoli (Fig. 3). There was a decrease in the signs of an acute inflammatory process, in particular, a decrease in the histological signs of inflammation in terms of the total score by 36% (p<0.05) and the number of goblet cells by 17% (p<0.05) (table 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.Compared with the control group, there was a decrease in the accumulation of neutrophils in the alveolar or interstitial space, hyaline membranes, a decrease in the number of hyaline and fibrin masses in the alveolar space, signs of hemorrhage and atelectasis decreased.
Гистологическое изменения легких в группе №4 показало, что наблюдались диффузные повреждения тканей легких с развитием ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол.Histological changes in the lungs in group No. 4 showed that diffuse damage to lung tissues was observed with the development of atelectasis, inflammation, and thickening of the walls of the alveoli.
Вместе с тем отмечалось значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 29% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 16% (p<0,05) (таблица 6).At the same time, there was a significant decrease in microscopic signs of acute inflammation, by 29% (p<0.05) in total scores and by 16% (p<0.05) in the number of goblet cells (table 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.Compared with the control group, there was a decrease in the accumulation of neutrophils in the alveolar or interstitial space, hyaline membranes, a decrease in the number of hyaline and fibrin masses in the alveolar space, signs of hemorrhage and atelectasis decreased.
Гистологическое изменения легких в группе №5 показало, что наблюдались диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями.Histological changes in the lungs in group No. 5 showed that diffuse damage to lung tissue was observed with the development of local atelectasis, inflammation, thickening of the walls of the alveoli, and hemorrhages.
Было констатировано значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 33% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 19% (p<0,05) (таблица 6).A significant decrease in microscopic signs of acute inflammation was noted, by 33% (p<0.05) in total scores and by 19% (p<0.05) in the number of goblet cells (table 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.Compared with the control group, there was a decrease in the accumulation of neutrophils in the alveolar or interstitial space, hyaline membranes, a decrease in the number of hyaline and fibrin masses in the alveolar space, signs of hemorrhage and atelectasis decreased.
Гистологическое изменения легких в группе №6 показало, что наблюдались диффузное повреждение ткани легких с развитием локального ателектаза, воспаления, утолщением стенок альвеол, кровоизлияниями.Histological changes in the lungs in group No. 6 showed that diffuse damage to lung tissue was observed with the development of local atelectasis, inflammation, thickening of the walls of the alveoli, and hemorrhages.
Констатировано значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, по сумме баллов на 37% (p<0,05) и количества бокаловидных клеток на 18% (p<0,05) (таблица 6).A significant decrease in microscopic signs of acute inflammation was noted, by 37% (p<0.05) in total scores and by 18% (p<0.05) in the number of goblet cells (Table 6).
По сравнению с контрольной группой отмечалось снижение уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшались признаки геморрагии и ателектаза.Compared with the control group, there was a decrease in the accumulation of neutrophils in the alveolar or interstitial space, hyaline membranes, a decrease in the number of hyaline and fibrin masses in the alveolar space, signs of hemorrhage and atelectasis decreased.
Выявленные корригирующие свойства препарата Нобазит® позволяют сделать вывод о наличии специфического фармакологического действия у препарата в отношении купирования проявлений острого респираторного дистресс-синдрома - значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, количества бокаловидных клеток, а также уменьшение степени интерстициального и альвеолярного отека, уменьшение признаков геморрагии и ателектаза.The revealed corrective properties of the drug Nobasit ® allow us to conclude that the drug has a specific pharmacological effect in relation to the relief of manifestations of acute respiratory distress syndrome - a significant decrease in microscopic signs of acute inflammation, the number of goblet cells, as well as a decrease in the degree of interstitial and alveolar edema, a decrease in signs of hemorrhage and atelectasis.
Цитологические исследования.Cytological studies.
Влияние препарата Нобазит ® на содержание лейкоцитов в БАЛ представлено в таблице 7. Соотношение нейтрофилов в БАЛ представлены в таблице 8.The effect of Nobasit ® on the content of leukocytes in BAL is presented in Table 7. The ratio of neutrophils in BAL is presented in Table 8.
Цитологические исследования легких в группе №2 показало, что эндотрахеальное введение ЛПС в дозе 15 мг/кг в контрольной группе привело к значимому увеличению уровня лейкоцитов в БАЛ в среднем до 10,8 × 106 клеток/мл через 48 ч (Таблица 7) с преобладанием пула нейтрофильных гранулоцитов (79% по медианному значению).Cytological studies of the lungs in group No. 2 showed that endotracheal administration of LPS at a dose of 15 mg/kg in the control group led to a significant increase in the level of leukocytes in BAL to an average of 10.8 × 106 cells/ml after 48 hours (Table 7) with a predominance of a pool of neutrophilic granulocytes (79% by median value).
Также наблюдалось значительное увеличение макрофагов - более чем в 2 раза в сравнении с фоновым уровнем у интактных животных.There was also a significant increase in macrophages - more than 2 times in comparison with the background level in intact animals.
Цитологические исследования легких в группе №3 показало, что препарат позитивного контроля дексаметазон в дозе 5 мг/кг при внутрижелудочном курсовом введении оказал ожидаемый положительный эффект на динамику острого воспалительного процесса. В сравнении с контрольной группой наблюдали снижение общего количества лейкоцитов, уровней нейтрофилов и макрофагов.Cytological studies of the lungs in group No. 3 showed that the positive control drug dexamethasone at a dose of 5 mg/kg intragastrically administered course had the expected positive effect on the dynamics of the acute inflammatory process. In comparison with the control group, a decrease in the total number of leukocytes, levels of neutrophils and macrophages was observed.
Цитологические исследования легких в группе №4 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 17 мг/кг наблюдалось значительное снижение инфильтрации лейкоцитов, а также практически трехкратное снижение абсолютного количества нейтрофилов и макрофагов - более выраженное, чем у животных, получавших Дексаметазон.Cytological studies of the lungs in group No. 4 showed that in the group with the introduction of the drug Nobasit® at a dose of 17 mg / kg, there was a significant decrease in leukocyte infiltration, as well as an almost threefold decrease in the absolute number of neutrophils and macrophages - more pronounced than in animals treated with Dexamethasone.
Цитологические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 52 мг/кг также наблюдалось значительное снижение инфильтрации лейкоцитов. Снижение абсолютного количества нейтрофилов - в 1, 5 раза по сравнению с группой №3 (Дексаметазон), снижение количества макрофагов - сравнимое с животными, получавшими Дексаметазон.Cytological studies of the lungs in group No. 5 showed that in the group with the introduction of the drug Nobasit® at a dose of 52 mg/kg, a significant decrease in leukocyte infiltration was also observed. The decrease in the absolute number of neutrophils - 1.5 times compared with group No. 3 (Dexamethasone), the decrease in the number of macrophages - comparable to animals treated with Dexamethasone.
Цитологические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг также было отмечено значительное снижение уровня лейкоцитов. Снижение абсолютного количества нейтрофилов - в 1, 5 раза по сравнению с группой №3 (Дексаметазон), снижение количества макрофагов - сравнимое с животными, получавшими Дексаметазон.Cytological studies of the lungs in group No. 5 showed that in the group with the introduction of the drug Nobasit® at a dose of 156 mg/kg, there was also a significant decrease in the level of leukocytes. The decrease in the absolute number of neutrophils - 1.5 times compared with group No. 3 (Dexamethasone), the decrease in the number of macrophages - comparable to animals treated with Dexamethasone.
Иммунохимические исследования.Immunochemical studies.
Влияние препарата Нобазит® на содержание провоспалительных цитокинов в тканях легких представлено в таблицах 6 и 7.The effect of Nobasit ® on the content of pro-inflammatory cytokines in lung tissues is presented in tables 6 and 7.
Иммунохимические исследования легких.Immunochemical studies of the lungs.
Иммунохимические исследования легких в группе №2 позволили выявить, что в сыворотке крови животных контрольной группы через 4 ч после индукции патологии наблюдали значимое увеличение среднего уровня одного из главных медиаторов острого воспаления - TNFα - до 614 пг/мл.Immunochemical studies of the lungs in group No. 2 revealed that in the blood serum of animals in the control group 4 hours after the induction of pathology, a significant increase in the average level of one of the main mediators of acute inflammation - TNFα - up to 614 pg/ml was observed.
В бронхоальвеолярном лаваже через 48 ч наблюдали статистически значимое в сравнении с интактной группой увеличение уровня провоспалительного цитокина IL-6 до 6404 пг/мл и достоверное увеличение концентрации общего белка (таблица 9).In bronchoalveolar lavage, after 48 hours, a statistically significant increase in the level of pro-inflammatory cytokine IL-6 up to 6404 pg/ml and a significant increase in the concentration of total protein were observed in comparison with the intact group (Table 9).
Анализ тканей легкого показал достоверное увеличение экспрессии IFNα, относительно интактных животных - более чем в 20 раз. Активность противовоспалительного цитокина IL-10 в клетках легких на фоне модельной патологии увеличилась в 5 раз. Также в данной группе наблюдали достоверное увеличение числа бокаловидных клеток.Analysis of lung tissues showed a significant increase in IFNα expression, relative to intact animals - more than 20 times. The activity of the anti-inflammatory cytokine IL-10 in lung cells increased by 5 times against the background of the model pathology. A significant increase in the number of goblet cells was also observed in this group.
По вышеперечисленным клинико-инструментальным показателям можно констатировать, что у животных развивался системный и местный воспалительный процесс в легких.According to the above clinical and instrumental indicators, it can be stated that the animals developed a systemic and local inflammatory process in the lungs.
Иммунохимические исследования легких в группе №3 показало, что в группе введения препарата позитивного контроля наблюдали снижение уровня TNFα на 92%, уровня IL-6 - на 69%, снижение экспрессии IFNα - на 68%, IL-10 - на 50% в тканях легкого.Immunochemical studies of the lungs in group No. 3 showed that in the positive control group, a decrease in TNFα levels by 92%, IL-6 levels - by 69%, a decrease in IFNα expression - by 68%, IL-10 - by 50% in tissues was observed. lung.
Иммунохимические исследования легких в группе №4 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 17 мг/кг наблюдалось снижение уровня провоспалительного цитокина TNFα - на 56% в сыворотке крови, снижение экспрессии IFNα на 63% и IL-10 - на 42% в тканях легкого. Значительного снижения концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа в данной группе не наблюдалось.Immunochemical studies of the lungs in group No. 4 showed that in the group with the introduction of the drug Nobasit® at a dose of 17 mg / kg, there was a decrease in the level of the pro-inflammatory cytokine TNFα - by 56% in blood serum, a decrease in the expression of IFNα by 63% and IL-10 - by 42 % in lung tissues. A significant decrease in the concentration of IL-6 in samples of bronchoalveolar lavage in this group was not observed.
Иммунохимические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 52 мг/кг наблюдалось значительное, сравнимое с Дексаметазоном, снижение уровня провоспалительного цитокина: TNFα- на 89% в сыворотке крови, снижение экспрессии IFNα на 69% и IL-10 - на 33% в тканях легкого, снижение концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа - на 63%.Immunochemical studies of the lungs in group No. 5 showed that in the group with the introduction of Nobasit® at a dose of 52 mg / kg, there was a significant decrease in the level of pro-inflammatory cytokine: TNFα- by 89% in blood serum, comparable to Dexamethasone, a decrease in IFNα expression by 69% and IL-10 - by 33% in lung tissues, a decrease in the concentration of IL-6 in samples of bronchoalveolar lavage - by 63%.
Иммунохимические исследования легких в группе №5 показало, что в группе с введением препарата Нобазит® в дозе 156 мг/кг также наблюдалось значительное, сравнимое с Дексаметазоном, снижение уровня провоспалительного цитокина TNFα - на 80% в сыворотке крови, а также снижение экспрессии IL-10 на 33% в тканях легкого.Immunochemical studies of the lungs in group No. 5 showed that in the group with the introduction of the drug Nobasit® at a dose of 156 mg / kg, there was also a significant decrease in the level of the pro-inflammatory cytokine TNFα - by 80% in the blood serum, comparable to Dexamethasone, as well as a decrease in the expression of IL- 10 to 33% in lung tissues.
По некоторым параметрам отмечали действие препарата, превосходящее Дексаметазон: наблюдалось снижение экспрессии IFNα на 79%, снижение концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа - на 75%.According to some parameters, the effect of the drug was noted, superior to Dexamethasone: there was a decrease in the expression of IFNα by 79%, a decrease in the concentration of IL-6 in samples of bronchoalveolar lavage - by 75%.
Таким образом, результаты изучения цитокинов в ткани легких и сыворотки крови крыс выявили следующие особенности:Thus, the results of the study of cytokines in the lung tissue and blood serum of rats revealed the following features:
- Введение ЛПС в дозе 15 мг/кг через 4 часа вызывает значительное повышение уровня противовоспалительных цитокинов - основных медиаторов воспаления в ткани легкого крыс, что свидетельствует о выраженной острой воспалительной реакции на введение антигена;- The introduction of LPS at a dose of 15 mg/kg after 4 hours causes a significant increase in the level of anti-inflammatory cytokines - the main mediators of inflammation in the lung tissue of rats, which indicates a pronounced acute inflammatory reaction to the introduction of the antigen;
- Введение препарата Нобазит® вызывает дозозависимое снижение выраженности провоспалительной реакции в ткани легкого, особенно достоверно значимое для дозы препарата 56 мг/кг и 156 мг/кг: снижение содержания TNFα и IL-6 при тенденции к снижению значения противовоспалительного цитокина IL-10 относительно высокого уровня при развитии ОРДС;- The introduction of the drug Nobasit® causes a dose-dependent decrease in the severity of the pro-inflammatory reaction in the lung tissue, especially significantly significant for the dose of the drug 56 mg / kg and 156 mg / kg: a decrease in the content of TNFα and IL-6 with a tendency to decrease the value of the anti-inflammatory cytokine IL-10 relatively high level in the development of ARDS;
- Введение препарата Нобазит® вызывает снижение индуцированной ЛПС экспрессии цитокинов IFNα в крови и IL-10 в легких крыс.- The introduction of the drug Nobasit® causes a decrease in the LPS-induced expression of IFNα cytokines in the blood and IL-10 in the lungs of rats.
Таким образом, в результате проведенного исследования, в группах животных, получавших препарат Нобазит® в дозах 17 мг/кг, 56 мг/кг и 156 мг/кг наблюдали улучшение течения ОРДС в разной степени. Обобщенные результаты представлены в таблице 11.Thus, as a result of the study, in groups of animals treated with Nobasit ® at doses of 17 mg/kg, 56 mg/kg and 156 mg/kg, an improvement in the course of ARDS was observed to varying degrees. The summarized results are presented in Table 11.
По совокупности полученных данных можно сделать вывод о наличии у препарата Нобазит® выраженного фармакологического действия, показанного на модели острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, но в разной степени в зависимости используемой дозы.Based on the totality of the data obtained, it can be concluded that the drug Nobasit ® has a pronounced pharmacological effect, shown in the model of acute respiratory distress syndrome in rats, but to varying degrees depending on the dose used.
Установлено снижение: количества лейкоцитов на 70,4 - 85,2 %; абсолютного количества нейтрофилов БАЛ на 83,5 - 60,9 %; абсолютного количества макрофагов БАЛ на 92,2 - 76,0 %; концентрации TNFα в сыворотке на 56,4-80,3 %; концентрации IL-6 в бронхоальвеолярном лаваже на 27,3-74,7 %; концентрация общего белка в бронхоальвеолярном лаваже на 42,2% - 57,8 %; экспрессии IFNα в тканях легкого на 63,2 - 78,9 %; экспрессии IL-10
в тканях легкого на 41,7 - 33,3%; микроскопический анализ изменений характерных для ОДРС на 33,0 - 36,6% ; бокаловидных клеток на 24,5 - 18,1 %.A decrease was established: the number of leukocytes by 70.4 - 85.2%; the absolute number of BAL neutrophils by 83.5 - 60.9%; the absolute number of BAL macrophages by 92.2 - 76.0%; serum TNFα concentrations by 56.4-80.3%; IL-6 concentrations in bronchoalveolar lavage by 27.3-74.7%; the concentration of total protein in bronchoalveolar lavage by 42.2% - 57.8%; IFNα expression in lung tissues by 63.2 - 78.9%; expression of IL-10
in lung tissues by 41.7 - 33.3%; microscopic analysis of changes characteristic of ODRS by 33.0 - 36.6%; goblet cells by 24.5 - 18.1%.
Применение Нобазита в дозе 17 мг/кг, 52 мг/кг, 156 мг/кг, снижает степень выраженности ОРДС у выживших животных после введения препарата. The use of Nobasit at a dose of 17 mg/kg, 52 mg/kg, 156 mg/kg reduces the severity of ARDS in surviving animals after the administration of the drug.
Это проявляется в снижении уровня накопления нейтрофилов в альвеолярном или интерстициальном пространстве, гиалиновых мембран, снижение количества гиалиновых и фибриновых масс в альвеолярном пространстве, уменьшении признаков геморрагии и ателектаза. (Пример 3, Фиг. 4, Фиг. 5, Фиг. 6).This is manifested in a decrease in the level of accumulation of neutrophils in the alveolar or interstitial space, hyaline membranes, a decrease in the number of hyaline and fibrin masses in the alveolar space, a decrease in signs of hemorrhage and atelectasis. (Example 3, Fig. 4, Fig. 5, Fig. 6).
Проведенные исследования выявили специфическое фармакологическое действие препарата Нобазит® в отношении купирования проявлений острого респираторного синдрома: в зависимости от дозы отмечалось значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, количества бокаловидных клеток, а также уменьшение степени интерстициального и альвеолярного отека, уменьшение признаков геморрагии и ателектаза (Пример 4).Studies have revealed a specific pharmacological effect of the drug Nobasit® in relation to the relief of manifestations of acute respiratory syndrome: depending on the dose, there was a significant decrease in microscopic signs of acute inflammation, the number of goblet cells, as well as a decrease in the degree of interstitial and alveolar edema, a decrease in signs of hemorrhage and atelectasis (Example 4 ).
Введение препарата Нобазит® вызывает нелинейное дозозависимое снижение выраженности провоспалительной реакции, достоверно значимое для доз препарата 52 мг/кг, 156 мг/кг: снижение содержания TNFα и IL-6 при тенденции к снижению значения противовоспалительного цитокина IL-10 относительно высокого уровня при развитии ОРДС.The introduction of the drug Nobasit® causes a non-linear dose-dependent decrease in the severity of the pro-inflammatory reaction, which is significantly significant for doses of the drug 52 mg/kg, 156 mg/kg: a decrease in the content of TNFα and IL-6 with a tendency to decrease in the value of the anti-inflammatory cytokine IL-10 relatively high level with the development of ARDS .
Кроме того, наблюдается снижение индуцированной ЛПС экспрессии цитокинов IFNα в крови и IL-10 в легких крыс.In addition, there is a decrease in LPS-induced expression of IFNα cytokines in the blood and IL-10 in the lungs of rats.
Таким образом, значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, снижение муцина и количества бокаловидных клеток, а также снижение активности IFNα и IL-10 в тканях легкого.Thus, a significant reduction in microscopic signs of acute inflammation, a decrease in mucin and goblet cells, as well as a decrease in the activity of IFNα and IL-10 in lung tissues.
Практически по всем параметрам эффект был сопоставим с действием препарата сравнения Дексаметазон, а по таким показателям как количество лейкоцитов, процентное соотношение нейтрофилов и макрофагов, концентрация IL-6 и общего белка в БАЛ был более выражен.In almost all parameters, the effect was comparable to the effect of the reference drug Dexamethasone, and in terms of such indicators as the number of leukocytes, the percentage of neutrophils and macrophages, the concentration of IL-6 and total protein in BAL, it was more pronounced.
Результатом изобретения явилось то, что препарат Нобазит® (МНН: энисамия йодид), таблетки, покрытые пленочной оболочкой при внутрижелудочном введении 3 раза в сутки через 1, 4 и 8 ч после индукции патологии (1-е сутки) и через 24, 28 и 32 ч после моделирования патологии (2-е сутки) во всех исследуемых дозах обладал клинически значимым снижением большинства таких показателей так: снижение общего количества лейкоцитов на 70-85% (p<0,05), абсолютного количества нейтрофилов 60-83%, макрофагов, на 69-92%, снижение уровня TNFα- на 56-89%, снижение экспрессии IFNα (на 63-79%) и IL-10 (на 33-42%) в тканях легкого при ИГХ анализе, снижение микроскопических признаков острого воспаления по сумме баллов на 28-36%. The result of the invention was that the drug Nobasit® (INN: enisamia iodide), film-coated tablets when administered intragastrically 3 times a day after 1, 4 and 8 hours after the induction of pathology (1st day) and after 24, 28 and 32 hours after modeling the pathology (day 2) in all studied doses, it had a clinically significant decrease in most of these indicators, as follows: a decrease in the total number of leukocytes by 70-85% (p<0.05), an absolute number of neutrophils by 60-83%, macrophages , by 69-92%, a decrease in the level of TNFα- by 56-89%, a decrease in the expression of IFNα (by 63-79%) and IL-10 (by 33-42%) in lung tissues during IHC analysis, a decrease in microscopic signs of acute inflammation by the sum of points by 28-36%.
Результаты измерения концентрации IL-6 в образцах бронхоальвеолярного лаважа показали статистически значимое снижение, на 64-75% (p<0,05), только в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг. Тем не менее, в группе животных, получавших препарат Нобазит® в дозе 156 мг/кг наблюдали гибель одного животного (№6.10, рисунок 8) на 2-е сутки эксперимента. Причиной гибели животного по результатам вскрытия являлась острая легочная недостаточность.The results of measuring the concentration of IL-6 in samples of bronchoalveolar lavage showed a statistically significant decrease, by 64-75% (p<0.05), only at doses of 52 mg/kg and 156 mg/kg. However, in the group of animals treated with Nobasit® at a dose of 156 mg/kg, one animal died (No. 6.10, Figure 8) on the 2nd day of the experiment. The cause of death of the animal according to the results of the autopsy was acute pulmonary insufficiency.
Также необходимо отметить, что применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), заключается в моделировании индуцированного ОРДС у объекта с помощью липополисахарида путем его эндотрахеального введения с индуцированием воспалительного клеточного сигнального пути и последующем приеме или получении обьектом энисамия йодида в дозе от 17 мг до 180 мг до достижения у объекта: снижения инфильтрации лейкоцитов до 69,4% и ниже, снижения абсолютного количества нейрофилов до 66,3% и ниже, снижения концентрации IL-6 до 74,7% и ниже, снижения концентрации IL-10 до 33,3 % и ниже, снижения уровня TNFα- до 56 и ниже, снижение экспрессии IFNα до 63% и ниже, снижение микроскопических признаков острого воспаления по сумме баллов на 28 % и ниже.It should also be noted that the use of enisamium iodide for the prevention and / or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) consists in modeling induced ARDS in an object using lipopolysaccharide by endotracheal administration with induction of an inflammatory cell signaling pathway and subsequent intake or receipt by the object of enisamium iodide at a dose of 17 mg to 180 mg until the object achieves: a decrease in leukocyte infiltration to 69.4% and below, a decrease in the absolute number of neurophiles to 66.3% and below, a decrease in the concentration of IL-6 to 74.7% and below, a decrease in the concentration of IL-10 to 33.3% and below, a decrease in the level of TNFα- to 56 and below, a decrease in the expression of IFNα to 63% and below, a decrease in microscopic signs of acute inflammation by 28% and below in total points.
Причем указанному в предыдущем абзаце возникновению ОРДС у объекта предшествуют состояния легочного или внелегочного происхождения: пневмония, сепсис, вдыхание содержимого желудка, ушиб легкого, некардиогенный шок, ингаляционное повреждение, обширная трансфузия, легочный васкулит, множественные травмы, прием наркотических и токсических веществ или ожоги или вирусная, или бактериальная пневмония, или вирусные инфекции, в том числе и вирусы гриппа (типов А или В или С), ортомиксовирусы, парамиксовирусы, коронавирусы, пикорнавирусы.Moreover, the occurrence of ARDS in the subject indicated in the previous paragraph is preceded by conditions of pulmonary or extrapulmonary origin: pneumonia, sepsis, inhalation of gastric contents, pulmonary contusion, non-cardiogenic shock, inhalation injury, extensive transfusion, pulmonary vasculitis, multiple injuries, ingestion of narcotic and toxic substances or burns or viral or bacterial pneumonia, or viral infections, including influenza viruses (types A or B or C), orthomyxoviruses, paramyxoviruses, coronaviruses, picornaviruses.
Кроме того, состояние объекта оценивают по наличию у него таких симптомов как гипоксия, инфильтраты легких, обнаруженные на рентгенографии или компьютерной томографии, одышка и их степени выраженности.In addition, the condition of the subject is assessed by the presence of symptoms such as hypoxia, lung infiltrates detected on x-ray or computed tomography, shortness of breath and their severity.
Вышеуказанное применение энисамия йодида для профилактики и/или лечения острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС) заключается в том, что однократная принимаемая или получаемая объектом доза энисамия йодида составляет от 17 до 180 мг на кг веса объекта.The above use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ARDS) is that a single dose of enisamium iodide taken or received by the subject is from 17 to 180 mg per kg of the subject's weight.
Помимо этого, энисамия йодид может быть использован как отдельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением других способов и средств.In addition, enisamia iodide can be used alone or as adjuvant therapy in combination with other methods and means.
Таким образом, препарат Нобазит® обладает выраженным фармакологическим действием при применении во всех исследуемых концентрациях, при этом, наибольшую фармакологическую эффективность демонстрирует в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг.Thus, the drug Nobasit ® has a pronounced pharmacological effect when used in all concentrations studied, while the highest pharmacological efficacy is demonstrated at doses of 52 mg/kg and 156 mg/kg.
Таким образом, результатом применения группы изобретений является то, что энисамия йодид может быть эффективно использован для профилактики и/или терапии острого респираторного синдрома как самостоятельно, так и в качестве адъювантной терапии в комбинации с применением известных способов и средств.Thus, the result of applying the group of inventions is that enisamia iodide can be effectively used for the prevention and/or treatment of acute respiratory syndrome, either alone or as adjuvant therapy in combination with the use of known methods and means.
Помимо этого, энисамия йодид может быть использован в качестве замены аппарата ИВЛ, что позволяет избежать угрожающих жизни осложнений ИВЛ, таких как, например, баротравма, стрессовые язвы, отеки, интерстициальная эмфизема, пневмоторакс, инфекционные осложнения.In addition, enisamia iodide can be used as a substitute for a ventilator, which avoids life-threatening complications of ventilators, such as, for example, barotrauma, stress ulcers, edema, interstitial emphysema, pneumothorax, infectious complications.
52 мг/кгNobasite®
52 mg/kg
№6Group
#6
Me (Q1;Q3)Formation of hyaline membranes
Me(Q1;Q3)
Me (Q1;Q3)Thickening of the alveolar wall
Me(Q1;Q3)
Me (Q1;Q3)signs of hemorrhage,
Me(Q1;Q3)
Me (Q1;Q3)Areas of atelectasis
Me(Q1;Q3)
Me (Q1;Q3)Edema,
Me(Q1;Q3)
М±SEMThe average score,
M±SEM
М±SEMGoblet cells, pieces per 500 microns,
M±SEM
Примечания:Notes:
1 - a - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05; 1 - a - Student's test, differences are statistically significant in comparison with the intact group at p<0.05;
2 - b - ANOVA, post-hoc критерия Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;2 - b - ANOVA, post-hoc Dunnett test, differences are statistically significant in comparison with the control group treated with LPS at a dose of 15 mg/kg, p<0.05;
3 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.3 - f - in the process of statistical processing of data by the Grubbs method, outliers were removed.
(1,5;3,0)3.0
(1.5;3.0)
(66,3;87,3)72.0
(66.3;87.3)
(77,3;82,0) a79.0
(77.3;82.0) a
(10,5;20,8) a13.5
(10.5;20.8) a
(91,5;94,5)b93.0
(91.5;94.5)b
(3,8;8,0)b7.0
(3.8;8.0)b
(86,8;94,0)92.5
(86.8;94.0)
(4,8;11,5)6.5
(4.8;11.5)
(82,0;90,0)84.0
(82.0;90.0)
(9,5;17,5)14.0
(9.5;17.5)
(72,5;82,0)79.0
(72.5;82.0)
(8,5;22,5)17.0
(8.5;22.5)
Примечания: Notes:
1 - a - критерий Манна-Уитни, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;1 - a - Mann-Whitney test, differences are statistically significant in comparison with the intact group at p<0.05;
2 - b - критерий Краскела-Уоллиса, множественные сравнения суммы рангов (тест Данна), отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;2 - b - Kruskal-Wallis test, multiple comparisons of the sum of ranks (Dunn's test), differences are statistically significant in comparison with the control group treated with LPS at a dose of 15 mg/kg, at p<0.05;
3 - c - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;3 - c - Student's test, differences are statistically significant in comparison with the intact group at p<0.05;
4 - d - ANOVA, критерий Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;4 - d - ANOVA, Dunnett's test, differences are statistically significant in comparison with the control group treated with LPS at a dose of 15 mg/kg, p<0.05;
5 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выпадающие значения.5 - f - in the process of statistical data processing by the Grubbs method, outliers were removed.
внутрижелудочно, 5 мг/кгGroup #3. Dexamethasone
intragastrically, 5 mg/kg
внутрижелудочно, 17 мг/кгGroup number 4. nobasite,
intragastrically, 17 mg/kg
внутрижелудочно, 52 мг/кгGroup number 5. nobasite,
intragastrically, 52 mg/kg
внутрижелудочно, 156 мг/кгGroup number 6. nobasite,
intragastrically, 156 mg/kg
Примечания:Notes:
1 - a - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05; 1 - a - Student's test, differences are statistically significant in comparison with the intact group at p<0.05;
2 - b - ANOVA, post-hoc критерия Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;2 - b - ANOVA, post-hoc Dunnett test, differences are statistically significant in comparison with the control group treated with LPS at a dose of 15 mg/kg, p<0.05;
3 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.3 - f - in the process of statistical processing of data by the Grubbs method, outliers were removed.
Примечания:Notes:
1 - a - критерий Манна-Уитни, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;1 - a - Mann-Whitney test, differences are statistically significant in comparison with the intact group at p<0.05;
2 - b - критерий Краскела-Уоллиса, множественные сравнения суммы рангов (тест Данна), отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05;2 - b - Kruskal-Wallis test, multiple comparisons of the sum of ranks (Dunn's test), differences are statistically significant in comparison with the control group treated with LPS at a dose of 15 mg/kg, at p<0.05;
3 - c - критерий Стьюдента, отличия статистически значимы в сравнении с интактной группой при p<0,05;3 - c - Student's test, differences are statistically significant in comparison with the intact group at p<0.05;
4 - d - ANOVA, критерий Даннета, отличия статистически значимы в сравнении с контрольной группой, получавшей ЛПС в дозе 15 мг/кг, при p<0,05$4 - d - ANOVA, Dunnett's test, differences are statistically significant in comparison with the control group treated with LPS at a dose of 15 mg/kg, at p<0.05 $
5 - f - в процессе статистической обработки данных методом Граббса были удалены выскакивающие значения.5 - f - in the process of statistical processing of data by the Grubbs method, outliers were removed.
бронхоальвеолярном лаважеIL-6 concentration in
bronchoalveolar lavage
Примечание - a - достоверные отличия в сравнении с контрольной группой, p<0.05 Note - a - significant differences in comparison with the control group, p<0.05
По совокупности полученных данных можно сделать вывод о наличии у препарата Нобазит® выраженного фармакологического действия, показанного на модели острого респираторного дистресс-синдрома у крыс, но в разной степени в зависимости используемой дозы. Установлено снижение количества лейкоцитов и абсолютного количества нейтрофилов, снижение выработки провоспалительного цитокина TNFα и IL-6, значительное снижение микроскопических признаков острого воспаления, снижение муцина и количества бокаловидных клеток, а также снижение активности IFNα и IL-10 в тканях легкого. Практически по всем параметрам эффект был сопоставим с действием препарата сравнения Дексаметазон, а по таким показателям как количество лейкоцитов, процентное соотношение нейтрофилов и макрофагов, концентрация IL-6 и общего белка в БАЛ был более выражен. Таким образом, препарат Нобазит® обладает выраженным фармакологическим действием при применении во всех исследуемых концентрациях, при этом, наибольшую фармакологическую эффективность демонстрирует в дозах 52 мг/кг и 156 мг/кг.Based on the totality of the data obtained, it can be concluded that the drug Nobasit ® has a pronounced pharmacological effect, shown in the model of acute respiratory distress syndrome in rats, but to varying degrees depending on the dose used. A decrease in the number of leukocytes and the absolute number of neutrophils, a decrease in the production of pro-inflammatory cytokine TNFα and IL-6, a significant decrease in microscopic signs of acute inflammation, a decrease in mucin and the number of goblet cells, as well as a decrease in the activity of IFNα and IL-10 in lung tissues were established. In almost all parameters, the effect was comparable to the effect of the reference drug Dexamethasone, and in terms of such indicators as the number of leukocytes, the percentage of neutrophils and macrophages, the concentration of IL-6 and total protein in BAL, it was more pronounced. Thus, the drug Nobasit ® has a pronounced pharmacological effect when used in all concentrations studied, while it demonstrates the highest pharmacological efficacy at doses of 52 mg/kg and 156 mg/kg.
Claims (14)
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2799328C1 true RU2799328C1 (en) | 2023-07-04 |
Family
ID=
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100706725B1 (en) * | 2000-02-01 | 2007-04-12 | 이시하라 산교 가부시끼가이샤 | Pulmonary insufficiency treatment or prevention containing derivatives of diaminotrifluoromethylpyridine |
| RU2497813C2 (en) * | 2007-12-20 | 2013-11-10 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | 4-(4-cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinones and using them |
| RU2757875C1 (en) * | 2020-11-13 | 2021-10-22 | Генфа Глобал Лб (Лабораторис Биофармасьютика) Са | Application of an alpha1-proteinase inhibitor (alpha1-antitrypsin) for prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome and method for prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome using alpha1-antitrypsin |
| RU2772735C1 (en) * | 2021-06-09 | 2022-05-25 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Method for the prevention or therapy of acute respiratory distress syndrome using a model of induced ards in laboratory animals |
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| KR100706725B1 (en) * | 2000-02-01 | 2007-04-12 | 이시하라 산교 가부시끼가이샤 | Pulmonary insufficiency treatment or prevention containing derivatives of diaminotrifluoromethylpyridine |
| RU2497813C2 (en) * | 2007-12-20 | 2013-11-10 | Байер Интеллектуэль Проперти Гмбх | 4-(4-cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinones and using them |
| RU2757875C1 (en) * | 2020-11-13 | 2021-10-22 | Генфа Глобал Лб (Лабораторис Биофармасьютика) Са | Application of an alpha1-proteinase inhibitor (alpha1-antitrypsin) for prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome and method for prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome using alpha1-antitrypsin |
| RU2772735C1 (en) * | 2021-06-09 | 2022-05-25 | Открытое акционерное общество "Авексима" | Method for the prevention or therapy of acute respiratory distress syndrome using a model of induced ards in laboratory animals |
Non-Patent Citations (1)
| Title |
|---|
| Fan E, Brodie D, Slutsky A." Acute Respiratory Distress Syndrome:Advances in Diagnosis and Treatment", JAMA, 2018, 319(7), pp.698-710. * |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP4585765B2 (en) | How to treat necrotizing enterocolitis | |
| CN104023719B (en) | Use of glutaryl histamine for the treatment of respiratory diseases | |
| Lawson et al. | Corticosteroids as treatment for aspiration of gastric contents: An experimental study | |
| RU2533450C9 (en) | Therapeutic combination containing lung surfactant and steroid | |
| RU2799328C1 (en) | Use of enisamium iodide for the prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome (ards) | |
| Dani et al. | Natural surfactant combined with beclomethasone decreases oxidative lung injury in the preterm lamb | |
| RU2757875C1 (en) | Application of an alpha1-proteinase inhibitor (alpha1-antitrypsin) for prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome and method for prevention and/or treatment of acute respiratory distress syndrome using alpha1-antitrypsin | |
| Arroyo et al. | Evaluation of recombinant human SP-D in the rat premature lung model | |
| US20070292407A1 (en) | Methods of treatment for meconium aspiration syndrome | |
| EP4051307B1 (en) | Peptide for prevention or treatment of covid-19 | |
| Li et al. | Clinical Study on Ulinastatin Combined with Ambroxol in the Treatment of AECOPD Complicated with Type II Respiratory Failure | |
| Bernal et al. | High-volume continuous veno-venous haemofiltration in hyper-acute liver failure: a pilot study | |
| Rahman et al. | Rare fatal complications of acute fatty liver of pregnancy | |
| Ahlers et al. | Changes in serum cytokine levels during induced whole body hyperthermia | |
| Bercker et al. | Effects of stress-dose hydrocortisone therapy in septic shock (part II): soluble E-selectin and interleukin-6. Preliminary results of a double blinded, randomized, placebo-controlled cross-over study | |
| Mion et al. | Computer simulation of the left ventricular pressure-volume relationship (LVPVR) | |
| Eichelbrönner et al. | Systemic inflammation promotes erythrocyte sequestration | |
| Boyle et al. | Dopexamine does not improve jejunal or gastric tube mucosal perfusion following oesophageal resection | |
| Bollero et al. | GH and cortisol secretion in patients with burn on day 7 after thermal injury | |
| Van Helden et al. | Intratracheal Aerosolization of Endotoxin (LPS) in the Rat: A Comprehensive Animal Model to Study Adult Respiratory Distress Syndrome (ARDS). | |
| Dahlqvist et al. | Splanchnic microcirculation after resuscitation with hypertonic saline in a porcine model of cardiac tamponade | |
| Toft et al. | Fusidin down-regulates the production of IL-6 in septic patients: a pilot study | |
| Pikoulis et al. | Road traffic accident related morbidity and mortality as seen in an emergency department | |
| Baguneid et al. | Dopexamine reduces the incidence of colonic ischaemia following aortic surgery: a randomized placebo controlled study | |
| Taneja et al. | Delayed neutrophil apoptosis in sepsis is associated with reduced Caspase-3 activity |