[go: up one dir, main page]

RU2010129724A - 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение - Google Patents

4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение Download PDF

Info

Publication number
RU2010129724A
RU2010129724A RU2010129724/04A RU2010129724A RU2010129724A RU 2010129724 A RU2010129724 A RU 2010129724A RU 2010129724/04 A RU2010129724/04 A RU 2010129724/04A RU 2010129724 A RU2010129724 A RU 2010129724A RU 2010129724 A RU2010129724 A RU 2010129724A
Authority
RU
Russia
Prior art keywords
alkyl
substituted
cycloalkyl
alkoxy
group
Prior art date
Application number
RU2010129724/04A
Other languages
English (en)
Other versions
RU2497813C2 (ru
Inventor
НУССБАУМ Франц ФОН (DE)
НУССБАУМ Франц ФОН
Дагмар КАРТХАУС (DE)
Дагмар КАРТХАУС
Соня АНЛАУФ (DE)
Соня АНЛАУФ
Мартина ДЕЛЬБЕК (DE)
Мартина Дельбек
Фолькхарт Мин-Жиан ЛИ (DE)
Фолькхарт Мин-Жиан ЛИ
Даниэль МАЙБОМ (DE)
Даниэль МАЙБОМ
Original Assignee
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)
Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Family has litigation
First worldwide family litigation filed litigation Critical https://patents.darts-ip.com/?family=40394273&utm_source=google_patent&utm_medium=platform_link&utm_campaign=public_patent_search&patent=RU2010129724(A) "Global patent litigation dataset” by Darts-ip is licensed under a Creative Commons Attribution 4.0 International License.
Priority claimed from DE102007061766A external-priority patent/DE102007061766A1/de
Priority claimed from DE102008022521A external-priority patent/DE102008022521A1/de
Priority claimed from DE102008052013A external-priority patent/DE102008052013A1/de
Application filed by Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE), Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт filed Critical Байер Шеринг Фарма Акциенгезельшафт (DE)
Publication of RU2010129724A publication Critical patent/RU2010129724A/ru
Application granted granted Critical
Publication of RU2497813C2 publication Critical patent/RU2497813C2/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D487/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00
    • C07D487/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, not provided for by groups C07D451/00 - C07D477/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D487/04—Ortho-condensed systems
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/06—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D239/08—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms directly attached in position 2
    • C07D239/10—Oxygen or sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/513—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim having oxo groups directly attached to the heterocyclic ring, e.g. cytosine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
    • A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
    • A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/54—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one sulfur as the ring hetero atoms, e.g. sulthiame
    • A61K31/541—Non-condensed thiazines containing further heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
    • A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/08—Bronchodilators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)

Abstract

1. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) ! , ! в которой А и Е оба члена означают C-R7, или один из двух кольцевых членов А и Е означает N, а другой означает C-R7, где ! R7 означает соответственно водород, фтор или хлор, ! Z означает О или S, ! n означает число 0, 1 или 2, ! R1 означает (С1-С6)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (С3-С6)-циклоалкилом, фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, или до пяти раз может быть замещен фтором, или означает (С2-С6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем названные группы (С3-С6)-циклоалкила могут быть замещены до двух раз одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, гидрокси и/или (С1-С4)-алкокси, ! и названные группы фенила и гетероарила могут быть замещены до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С1-С4)-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси, дифторметокси и/или трифторметокси, ! R2 означает водород, фтор или хлор, ! R3 означает циано или группу формул -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -C(=O)-NH2 или -C(=O)-NH-R8, где ! R8 означает (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-алкенил или (С3-С6)-циклоалкил, ! причем (С1-С6)-алкил и (С3-С6)-циклоалкил со своей стороны могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом, амино, моно- и/или ди-(С1-С4)-алкиламино, и в (С1-С6)-алкиле и (С3-С6)-циклоалкиле соответственно группа СН2 может быть замещена атомом О для получения химически стабильного соединения, ! R4 означает метил или этил, ! или ! R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы ! ! где * означа�

Claims (14)

1. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I)
Figure 00000001
,
в которой А и Е оба члена означают C-R7, или один из двух кольцевых членов А и Е означает N, а другой означает C-R7, где
R7 означает соответственно водород, фтор или хлор,
Z означает О или S,
n означает число 0, 1 или 2,
R1 означает (С1-С6)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (С3-С6)-циклоалкилом, фенилом или 5- или 6-членным гетероарилом, или до пяти раз может быть замещен фтором, или означает (С2-С6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил, причем названные группы (С3-С6)-циклоалкила могут быть замещены до двух раз одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, гидрокси и/или (С1-С4)-алкокси,
и названные группы фенила и гетероарила могут быть замещены до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С1-С4)-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси, дифторметокси и/или трифторметокси,
R2 означает водород, фтор или хлор,
R3 означает циано или группу формул -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -C(=O)-NH2 или -C(=O)-NH-R8, где
R8 означает (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-алкенил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил и (С3-С6)-циклоалкил со своей стороны могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом, амино, моно- и/или ди-(С1-С4)-алкиламино, и в (С1-С6)-алкиле и (С3-С6)-циклоалкиле соответственно группа СН2 может быть замещена атомом О для получения химически стабильного соединения,
R4 означает метил или этил,
или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
Figure 00000002
где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина
и ** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина,
R9 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, аминокарбонилом, аминокарбониламино, (С1-С4)-ациламино или (С3-С6)-циклоалкилом,
R5 означает водород или (С1-С6)-алкил, который может быть замещен циано, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино или (С3-С6)-циклоалкилом или до трех раз фтором, или означает фенил, пиридил или пиримидинил,
причем фенил, пиридил и пиримидинил в свою очередь могут быть замещены до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С1-С4)-алкилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси и/или трифторметокси,
или
R5 означает группу формул -C(=O)-O-R10, -L1-C(=O)-O-R11, -L2-С(=O)-NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L2-C(=O)-NR14-NR12R13 или -L2-SO2-R15,
где L1 означает (С1-С6)-алкандиил,
L2 означает связь или (С1-С6)-алкандиил,
R10 означает (С1-С6)-алкил, который может быть замещен (С3-С6)-циклоалкилом или фенилом,
R11 означает водород или (С1-С6)-алкил, который может быть замещен (С3-С6)-циклоалкилом или фенилом,
R12 и R13 означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород, (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или 4-, 5-или 6-членный гетероциклил,
причем (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил в свою очередь могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно фтором, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом,
и в (С1-С6)-алкиле группа СН2 может быть замещена атомом О для получения химически стабильного соединения,
и (С3-С6)-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, кроме того, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, который, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, (С1-С4)-алкокси или гидроксикарбонилом,
или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, S, SO или SO2, и который может быть замещен до двух раз, одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (С3-С6)-циклоалкилом, 4-, 5- или 6-членным гетероциклилом и/или 5- или 6-членным гетероарилом,
причем (С1-С4)-алкил, в свою очередь, может быть замещен гидрокси, (С1-С4)-алкокси или гидроксикарбонилом,
R14 означает водород или (С1-С4)-алкил,
и R15 означает (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен хлором, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино или (С3-С6)-циклоалкилом, или до трех раз фтором,
и фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно фтором, хлором, пиано, (С1-С4)-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси и/или трифторметокси,
и R6 означает водород, фтор или хлор,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
2. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой
А и Е оба члена означают C-R7, или один из двух кольцевых членов А и Е означает N, а другой означает C-R7, где
R7 означает соответственно водород, фтор или хлор,
Z означает О или S,
n означает число 0, 1 или 2,
R1 означает (С1-С6)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (С3-С6)-циклоалкилом или фенилом, или означает (С2-С6)-алкенил, (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
причем названные группы (С3-С6)-циклоалкила могут быть замещены до двух раз одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, гидрокси и/или (С1-С4)-алкокси,
и названные группы фенила могут быть замещены до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С1-С4)-алкилом, дифторметилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси, дифторметокси и/или трифторметокси,
R2 означает водород, фтор или хлор,
R3 означает циано или группу формул -C(=O)-R8, -C(=O)-O-R8, -C(=O)-NH2 или -C(=O)-NH-R8, где
R8 означает (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-алкенил или (С3-С6)-циклоалкил, причем (С1-С6)-алкил и (С3-С6)-циклоалкил со своей стороны могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом, амино, моно- и/или ди-(С1-С4)-алкиламино, и в (C1-С6)-алкиле и в (С3-С6)-циклоалкиле, соответственно, группа СН2 может быть замещена атомом О для получения химически стабильного соединения,
R4 означает метил или этил,
или R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
Figure 00000002
где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина,
и ** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина,
и R9 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен гидрокси, (С1-С4)-алкокси, аминокарбонилом, (С1-С4)-ациламино или (С3-С6)-циклоалкилом,
R5 означает водород или (С1-С6)-алкил, который может быть до трех раз замещен фтором, или означает фенил, пиридил или пиримидинил,
причем фенил, пиридил и пиримидинил в свою очередь могут быть замещены до двух раз одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С1-С4)-алкилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси и/или трифторметокси,
или R5 означает группу формул -C(=O)-O-R10, -L1-C(=O)-O-R11, -L2-С(=O)-NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L2-C(=O)-NR14-NR12R13 или -L2-SO2-R15, где
L1 означает (С1-С6)-алкандиил,
L2 означает связь или (С1-С6)-алкандиил,
R10 означает (С1-С6)-алкил,
R11 означает водород или (С1-С6)-алкил,
R12 и R13 означают одинаково или различно и независимо друг от друга водород, (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или 4-, 5- или 6-членный гетероциклил,
причем (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил и 4-, 5- или 6-членный гетероциклил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно фтором, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, амино, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и в (С1-С6)-алкиле группа СН2 может быть замещена атомом О для получения химически стабильного соединения,
или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 4-, 5-или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, S, SO или SO2, и который может быть замещен до двух раз, одинаково или различно (С1-С4)-алкилом, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, амино, моно- и/или ди-(С1-С4)-алкиламино,
причем (С1-С4)-алкил в свою очередь может быть замещен гидрокси, (С1-С4)-алкокси,
R14 означает водород или (С1-С4)-алкил,
и
R15 означает (С1-С6)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил, фенил или 5- или 6-членный гетероарил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен фтором, хлором, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, моно- или ди-(С1-С4)-алкиламино,
и фенил и 5- или 6-членный гетероарил, в свою очередь, могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно фтором, хлором, циано, (С1-С4)-алкилом, трифторметилом, (С1-С4)-алкокси и/или трифторметокси,
и R6 означает водород, фтор или хлор,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
3. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по пункту 1, в которой
А и Е оба означают CH,
Z означает О,
n означает число 0 или 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (С3-С6)-циклоалкилом, фенилом, или 5-членным гетероарилом, или может быть замещен до трех раз фтором, или означает (С3-С6)-циклоалкил, фенил или 5-членный гетероарил,
причем названные группы фенила и гетероарила могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно, фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси и/или трифторметокси,
R2 означает водород,
R3 означает циано, ацетил или (2-гидроксиэтокси)карбонил,
R4 означает метил,
или R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
Figure 00000002
где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина,
и ** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина,
и R9 означает водород, (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С4)-алкил может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси,
R5 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен циано или ди-(С1-С4)-алкиламино, или означает группу формул -L2-C(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)NH-NR12R13 или -L2-SO2-R15, где
L2 означает связь, -СН2-, -CH2CH2- или -СН(СН3)-,
R12 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси,
R13 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и в (С1-С6)-алкиле группа CH2 может быть замещена атомом О для получения химически стабильного соединения,
или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, или S, и который может быть замещен (С1-С4)-алкилом, гидрокси, (С1-С4)-алкокси, оксо, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, 5- или 6-членным гетероциклилом или 5- или 6-членным гетероарилом,
причем (С1-С4)-алкил со своей стороны может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси или гидроксикарбонилом,
и R15 означает (С1-С4)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
причем (С1-С4)-алкил может быть замещен (С3-С6)-циклоалкилом n
и фенил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, фтором, хлором, пиано, метилом, трифторметилом, метокси и/или трифторметокси,
и R6 означает водород или фтор,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
4. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой
А и Е оба означают СН,
Z означает О,
n означает число 0 или 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, аминокарбонилом, (С3-С6)-циклоалкилом или фенилом, или означает (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
причем названные группы фенила могут быть замещены до двух раз, одинаково или различно, фтором, хлором, циано, метилом, трифторметилом, метокси и/или трифторметокси,
R2 означает водород,
R3 означает пиано или ацетил,
R4 означает метил,
или
R3 и R4 связаны друг с другом и вместе образуют аннелированную группу формулы
Figure 00000002
где * означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 5 кольца дигидропиримидина,
и ** означает место соединения с показанной в формуле (I) позицией 6 кольца дигидропиримидина,
и R9 означает водород, (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С4)-алкил может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси,
R5 означает водород, (С1-С4)-алкил или группу формул -L2-С(=O)-NR12R13, -L2-C(=O)-NH-NR12R13 или -L2-SO2-SO2-R15, где
L2 означает связь, -CH2-, -СН2CH2- или -СН(СН3)-,
R12 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси,
R13 означает водород, (С1-С6)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
причем (С1-С6)-алкил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, гидроксикарбонилом, (С1-С4)-алкоксикарбонилом и/или аминокарбонилом, и в (С1-С6)-алкиле группа CH2- может быть замещена атомом О для получения химически стабильного соединения,
или R12 и R13 вместе с атомом азота, к которому они присоединены, образуют 5- или 6-членный гетероцикл, который может содержать еще один кольцевой гетероатом из ряда N, О, или S, и который может быть замещен (С1-С4)-алкилом, гидрокси, (С1-С4)-алкокси или оксо,
причем (С1-С4)-алкил со своей стороны может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси,
и R15 означает (С1-С4)-алкил, (С3-С6)-циклоалкил или фенил,
причем фенил может быть замещен до двух раз, одинаково или различно, фтором, хлором, пиано, метилом, трифторметилом, метокси и/или трифторметокси,
и R6 означает водород или фтор,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
5. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по п.1, в которой
А и Е оба означают СН,
Z означает О,
n означает число 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси, (С1-С4)-алкокси, циклопропилом, циклобутилом или фенилом, или может быть замещен до трех раз фтором,
R2 означает водород,
R3 означает циано или (2-гидроксиэтокси)карбонил,
R4 означает метил,
R5 означает водород, (С1-С4)-алкил или группу формулы -L2-C(=O)-NH-R13 или -SO2-R15, где
L2 означает связь или -СН2-,
R13 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси, или означает (С3-С6)-циклоалкил,
и R15 означает (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
и R6 означает водород,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
6. Производные 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидинона формулы (I) по одному из пп.1-5, в которой
А и Е оба означают СН,
Z означает О,
n означает число 2,
R1 означает (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси,
R2 означает водород,
R3 означает циано,
R4 означает метил,
R5 означает водород, (С1-С4)-алкил или группу формулы -CH2-C(=O)-NH-R13 или -SO2-R15, где
R13 означает водород или (С1-С4)-алкил, который может быть замещен группой гидрокси или (С1-С4)-алкокси
и R15 означает (С1-С4)-алкил или (С3-С6)-циклоалкил,
и R6 означает водород,
а также их соли, сольваты и сольваты солей.
7. Способ получения соединений формулы (I), определенной в пп.1-6, отличающийся тем, что соединение формулы (II)
Figure 00000003
,
в которой А, Е, n, R1 и R2 имеют указанные в пп.1-6 значения,
в присутствии кислоты или ангидрида кислоты реакцией в трехкомпонентной системе айнтопф или последовательной реакцией с соединением формулы (III)
Figure 00000004
,
в которой R3 и R4 имеют указанные в пп.1-6 значения,
и с соединением формулы (IV)
Figure 00000005
,
в которой Z и R6 имеют указанные в пп.1-6 значения,
превращается в соединение формулы (I-A)
Figure 00000006
,
в которой А, Е, Z, n, R1, R2, R3, R4 и R6 имеют соответственно указанные выше значения,
и это соединение в случае, если R5 в формуле (I) не означает водород, в присутствии основания реагирует с соединением формулы (V)
Figure 00000007
в которой R5A имеет указанное в пунктах 1-6 значение R5, но не означает водород,
и Х означает концевую группу, как например, галоген, мезилат, тозилат или трифлат, и превращается в соединение формулы (I-B)
Figure 00000008
,
в которой А, Е, Z, n, R1, R2, R3, R4, R5A и R6 имеют соответственно указанные выше значения,
и при необходимости полученные соединения формул (I-A) и (I-B) известными специалисту методами разделяют на их энантиомеры и/или диастереомеры, и/или с помощью соответствующих (i) растворителей или (ii) оснований или кислот переводят в их сольваты, соли и/или сольваты солей.
8. Соединение, определенное в пп.1-6, для лечения и/или профилактики болезней.
9. Соединение, определенное в пп.1-6, для использования в методах лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и других форм легочной гипертензии (ЛГ), хронической обструктивной болезни легких (ХЛБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, дефицита альфа-1-антитрипсина (ДААТ) и кистозного фиброза (КФ).
10. Применение соединения, определенного в пп.1-6, для приготовления лекарственного средства для лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и других форм легочной гипертензии (ЛГ), хронической обструктивной болезни легких (ХЛБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, дефицита альфа-1-антитрипсина (ДААТ) и кистозного фиброза (КФ).
11. Лекарственное средство, содержащее соединение, определенное в пп.1-6, в комбинации с одним или несколькими инертными, нетоксичными, принятыми в фармакологии вспомогательными веществами.
12. Лекарственное средство, содержащее соединение, определенное в пп.1-6, в комбинации с одним или несколькими другими активными веществами, выбранными из группы, состоящей из ингибиторов киназы, ингибиторов матриксных металлопротеаз, стимуляторов и активаторов растворимой гуанилатциклазы, аналогов простациклина, антагонистов рецептора эндотелина, ингибиторов фосфодиэстеразы, агонистов адренергического бета-рецептора, антихолинергических средств и глюкокортикоидов.
13. Лекарственное средство по пп.11 или 12 для лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и других форм легочной гипертензии (ЛГ), хронической обструктивной болезни легких (ХЛБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистриесс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, дефицита альфа-1-антитрипсина (ДААТ) и кистозного фиброза (КФ).
14. Способ лечения и/или профилактики легочной артериальной гипертензии (ЛАГ) и других форм легочной гипертензии (ЛГ), хронической обструктивной болезни легких (ХЛБЛ), острых повреждений легких (ОПЛ), острого респираторного дистресс-синдрома (ОРДС), эмфиземы легких, дефицита альфа-1-антитрипсина (ДААТ) и кистозного фиброза (КФ) у людей и животных с применением действующего количества, по крайней мере, одного соединения, определенного в пп.1-6, или лекарственного средства, определенного в пп.11-13.
RU2010129724/04A 2007-12-20 2008-12-09 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение RU2497813C2 (ru)

Applications Claiming Priority (7)

Application Number Priority Date Filing Date Title
DE102007061766.8 2007-12-20
DE102007061766A DE102007061766A1 (de) 2007-12-20 2007-12-20 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
DE102008022521A DE102008022521A1 (de) 2008-05-07 2008-05-07 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102008022521.5 2008-05-07
DE102008052013.6 2008-10-17
DE102008052013A DE102008052013A1 (de) 2008-10-17 2008-10-17 4-(4-Cyano-2-thioaryl)-dihydropyrimidinone und ihre Verwendung
PCT/EP2008/010411 WO2009080199A1 (de) 2007-12-20 2008-12-09 4- (4-cyano-2-thioaryl) -dihydropyrimidinone und ihre verwendung

Publications (2)

Publication Number Publication Date
RU2010129724A true RU2010129724A (ru) 2012-01-27
RU2497813C2 RU2497813C2 (ru) 2013-11-10

Family

ID=40394273

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
RU2010129724/04A RU2497813C2 (ru) 2007-12-20 2008-12-09 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение

Country Status (38)

Country Link
US (3) US8288402B2 (ru)
EP (1) EP2234985B1 (ru)
JP (1) JP5519526B2 (ru)
KR (2) KR101649381B1 (ru)
CN (2) CN103204815B (ru)
AR (1) AR069765A1 (ru)
AT (1) ATE548355T1 (ru)
AU (1) AU2008340733B9 (ru)
BR (1) BRPI0821027B8 (ru)
CA (1) CA2709786C (ru)
CL (1) CL2008003691A1 (ru)
CO (1) CO6280490A2 (ru)
CR (1) CR11472A (ru)
CY (1) CY1112813T1 (ru)
DK (1) DK2234985T3 (ru)
DO (1) DOP2010000165A (ru)
EC (1) ECSP10010216A (ru)
ES (1) ES2382143T3 (ru)
HR (1) HRP20120457T1 (ru)
IL (2) IL205742A (ru)
JO (1) JO2756B1 (ru)
MA (1) MA31920B1 (ru)
MX (1) MX2010006033A (ru)
MY (1) MY150285A (ru)
NZ (1) NZ586263A (ru)
PE (1) PE20091429A1 (ru)
PL (1) PL2234985T3 (ru)
PT (1) PT2234985E (ru)
RS (1) RS52270B (ru)
RU (1) RU2497813C2 (ru)
SG (2) SG186679A1 (ru)
SI (1) SI2234985T1 (ru)
SV (1) SV2010003581A (ru)
TN (1) TN2010000288A1 (ru)
TW (1) TWI455715B (ru)
UY (1) UY31526A1 (ru)
WO (1) WO2009080199A1 (ru)
ZA (1) ZA201004239B (ru)

Families Citing this family (32)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2008126920A1 (ja) 2007-04-11 2008-10-23 Ajinomoto Co., Inc. 糖尿病治療薬
AU2008340733B9 (en) * 2007-12-20 2014-03-06 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-Cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
DE102009016553A1 (de) * 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung
GB201004179D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
GB201004178D0 (en) * 2010-03-12 2010-04-28 Pulmagen Therapeutics Inflamma Enzyme inhibitors
DE102010030187A1 (de) 2010-06-16 2011-12-22 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 4-Cyan-2-sulfonylphenyl)pyrazolyl-substituierte Pyridinone und Pyrazinone und ihre Verwendung
JP5969031B2 (ja) 2011-08-26 2016-08-10 サザン リサーチ インスティテュート Ｈｉｖ複製阻害剤
CN103373951B (zh) * 2012-04-28 2016-03-09 上海医药工业研究院 一种拉帕替尼中间体的制备方法
EP3007689B1 (en) 2013-01-10 2018-03-07 Pulmokine, Inc. Non-selective kinase inhibitors
US20140221335A1 (en) * 2013-02-06 2014-08-07 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9115093B2 (en) 2013-03-04 2015-08-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
JP6483714B2 (ja) 2013-10-11 2019-03-13 ローレンス エス． ジスマン， 噴霧乾燥製剤
USRE47493E1 (en) 2014-02-20 2019-07-09 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
CA2944614A1 (en) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituted cyclopentane carboxylic acids for the treatment of respiratoy tract diseases
WO2015150363A1 (de) 2014-04-03 2015-10-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäuren und ihre verwendung
EP3126340A2 (de) 2014-04-03 2017-02-08 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Chirale 2,5-disubstituierte cyclopentancarbonsäure-derivate und ihre verwendung
US9290457B2 (en) * 2014-07-31 2016-03-22 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9458113B2 (en) 2014-07-31 2016-10-04 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9475779B2 (en) * 2014-07-31 2016-10-25 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9657015B2 (en) 2014-07-31 2017-05-23 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
US9440930B2 (en) * 2014-07-31 2016-09-13 Boehringer Ingelheim International Gmbh Substituted bicyclic dihydropyrimidinones and their use as inhibitors of neutrophil elastase activity
WO2016050835A2 (en) * 2014-10-02 2016-04-07 Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg Selective inhibitors of neutrophil elastase for treating neuropathic pain and chronic pain states harbouring a neuropathic component
WO2016146607A1 (de) * 2015-03-18 2016-09-22 Bayer Pharma Aktiengesellschaft Verfahren zur herstellung von (4s)-4-[4-cyano-2-(methylsulfonyl)phenyl]-3,6-dimethyl-2-oxo-1-[3-(trifluormethyl)phenyl]-1,2,3,4-tetrahydro pyrimidin-5-carbonitril
US20180110774A1 (en) * 2015-04-28 2018-04-26 Stc. Unm Compositions and methods for treatment of pulmonary hypertension
US20190008867A1 (en) * 2015-11-13 2019-01-10 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones for treating chronic wounds
BR112019008622A2 (pt) 2016-10-27 2019-07-09 Pulmokine Inc método para tratar uma condição
US9856232B1 (en) 2017-06-20 2018-01-02 King Saud University Dihydropyrimidinone derivatives
JP2021522247A (ja) * 2018-04-24 2021-08-30 ピーエイチ・ファーマ・カンパニー・リミテッドＰｈ Ｐｈａｒｍａ Ｃｏ．， Ｌｔｄ． 肝疾患における好中球エラスターゼ阻害薬の使用
GB201820450D0 (en) * 2018-12-14 2019-01-30 Z Factor Ltd Compound and its use for the treatment of alpha1-antitryspin deficiency
CN114761015A (zh) * 2019-08-23 2022-07-15 Ph制药有限公司 中性粒细胞弹性蛋白酶抑制剂在肺病中的用途
CN111978179A (zh) * 2020-08-27 2020-11-24 青岛科技大学 一种6-羟基己酸酯的合成方法
WO2022076881A1 (en) * 2020-10-09 2022-04-14 The Regents Of The University Of California Methods of treating alzheimer's disease using slow tight binding soluble epoxide hydrolase inhibitors

Family Cites Families (23)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
HUT42077A (en) * 1985-06-03 1987-06-29 Squibb & Sons Inc Process for producing diesters of 2-tioxo- or 2-oxo-pyrimidine-1,5-dicarboxylic acid and 1-acyl-pyrimidine-5-carboxylic acids and esters
US4738965A (en) * 1987-02-03 1988-04-19 Institut Organischskogo Sinteza Akademii Nauk Ssr 2-oxo-4-(2'-difluoromethylthiophenyl)-5-methoxycarbonyl-6-methyl-1,2,3,4-tetrahydropyrimidine
GB9214053D0 (en) 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
JP2000507545A (ja) * 1996-03-25 2000-06-20 スミスクライン・ビーチャム・コーポレイション Ｃｎｓ損傷についての新規な治療
CA2381975A1 (en) * 1999-08-19 2001-02-22 Nps Pharmaceuticals, Inc. Heteropolycyclic compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
MY125533A (en) 1999-12-06 2006-08-30 Bristol Myers Squibb Co Heterocyclic dihydropyrimidine compounds
GB0219896D0 (en) 2002-08-27 2002-10-02 Bayer Ag Dihydropyridine derivatives
AU2003255492A1 (en) 2002-09-10 2004-04-30 Bayer Healthcare Ag Heterocyclic derivatives
PL375647A1 (en) 2002-09-10 2005-12-12 Bayer Healthcare Ag Pyrimidinone derivatives as therapeutic agents against acute and chronic inflammatory, ischaemic and remodelling processes
GB2392910A (en) * 2002-09-10 2004-03-17 Bayer Ag 2-Oxopyrimidine derivatives and their use as human leukocyte elastase inhibitors
US7166603B2 (en) 2003-07-23 2007-01-23 Bristol-Myers Squibb Co. Dihydropyrimidone inhibitors of calcium channel function
ES2428503T3 (es) 2004-02-26 2013-11-08 Bayer Intellectual Property Gmbh 1,4-Diaril-dihidropirimidin-2-onas y su uso como inhibidores de elastasa de neutrófilos humanos
CA2557271C (en) * 2004-02-26 2012-08-21 Bayer Healthcare Ag 1,4-diaryl-dihydropyrimidin-2-ones and their use as human neutrophil elastase inhibitors
JP2007530690A (ja) * 2004-03-29 2007-11-01 メルク　エンド　カムパニー　インコーポレーテッド １１−β−ヒドロキシステロイドデヒドロゲナーゼ−１の阻害剤としてのジアリールトリアゾール
GB0502258D0 (en) 2005-02-03 2005-03-09 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
GB0512940D0 (en) 2005-06-24 2005-08-03 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
GB0520743D0 (en) 2005-10-12 2005-11-23 Argenta Discovery Ltd Compounds and their use
PL2024367T3 (pl) 2006-05-04 2011-05-31 Chiesi Farm Spa Tetrahydropirolopirymidynodiony i ich zastosowanie jako inhibitory ludzkiej elastazy neutrofilowej
US20100010024A1 (en) 2006-07-01 2010-01-14 Bayer Healthcare Ag Use of1,4-diaryl-dihydropyrimidine-2-on derivatives for treating pulmonary arterial hypertension
WO2008030158A1 (en) 2006-09-04 2008-03-13 Astrazeneca Ab Multimeric heterocyclic compounds useful as neutrophil elastase inhibitors
AU2008340733B9 (en) * 2007-12-20 2014-03-06 Ph Pharma Co., Ltd. 4-(4-Cyano-2-thioaryl)dihydropyrimidinones and use thereof
DE102008022521A1 (de) * 2008-05-07 2009-11-12 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft 1,4-Diaryl-pyrimidopyridazin-2,5-dione und ihre Verwendung
DE102009016553A1 (de) * 2009-04-06 2010-10-07 Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft Sulfonamid- und Sulfoximin-substituierte Diaryldihydropyrimidinone und ihre Verwendung

Also Published As

Publication number Publication date
JP2011506503A (ja) 2011-03-03
EP2234985A1 (de) 2010-10-06
CN103204815A (zh) 2013-07-17
CN103204815B (zh) 2015-01-28
MA31920B1 (fr) 2010-12-01
HK1183018A1 (en) 2013-12-13
HK1146485A1 (en) 2011-06-10
PE20091429A1 (es) 2009-09-26
IL205742A0 (en) 2010-11-30
DOP2010000165A (es) 2010-07-31
US8889700B2 (en) 2014-11-18
TWI455715B (zh) 2014-10-11
HRP20120457T1 (hr) 2012-06-30
AR069765A1 (es) 2010-02-17
US20140045802A1 (en) 2014-02-13
KR20100098710A (ko) 2010-09-08
BRPI0821027A2 (pt) 2015-06-16
BRPI0821027B1 (pt) 2020-11-10
US20110034433A1 (en) 2011-02-10
IL205742A (en) 2014-12-31
KR101712786B1 (ko) 2017-03-06
PL2234985T3 (pl) 2012-08-31
RU2497813C2 (ru) 2013-11-10
BRPI0821027B8 (pt) 2021-05-25
ES2382143T3 (es) 2012-06-05
KR20160099733A (ko) 2016-08-22
SV2010003581A (es) 2011-02-21
US9174997B2 (en) 2015-11-03
CR11472A (es) 2010-11-12
ECSP10010216A (es) 2010-07-30
US20150045344A1 (en) 2015-02-12
WO2009080199A1 (de) 2009-07-02
MX2010006033A (es) 2010-07-16
SG10201604819TA (en) 2016-07-28
PT2234985E (pt) 2012-05-17
ZA201004239B (en) 2011-10-26
CY1112813T1 (el) 2016-02-10
JP5519526B2 (ja) 2014-06-11
CN101903356A (zh) 2010-12-01
SI2234985T1 (sl) 2012-06-29
CN101903356B (zh) 2013-05-22
IL235754A (en) 2016-06-30
CA2709786C (en) 2016-07-05
NZ586263A (en) 2012-06-29
AU2008340733B9 (en) 2014-03-06
KR101649381B1 (ko) 2016-08-19
MY150285A (en) 2013-12-31
CA2709786A1 (en) 2009-07-02
AU2008340733B2 (en) 2014-01-30
CL2008003691A1 (es) 2010-02-12
JO2756B1 (en) 2014-03-15
AU2008340733A1 (en) 2009-07-02
RS52270B (sr) 2012-10-31
CO6280490A2 (es) 2011-05-20
ATE548355T1 (de) 2012-03-15
UY31526A1 (es) 2009-08-03
SG186679A1 (en) 2013-01-30
EP2234985B1 (de) 2012-03-07
DK2234985T3 (da) 2012-06-25
TN2010000288A1 (en) 2011-11-11
TW200940063A (en) 2009-10-01
US8288402B2 (en) 2012-10-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
RU2010129724A (ru) 4-(4-циано-2-тиоарил)-дигидропиримидиноны и их применение
CA2723559A1 (en) 1,4-diaryl-pyrimidopyridazine-2,5-diones and their use
CA2749040A1 (en) Triazolo and tetrazolo pyrimidine derivatives as hne inhibitors for treating copd
RU2375363C2 (ru) Пирролотриазиновые производные анилина, полезные в качестве ингибиторов киназы
ES2386461T3 (es) Pteridinas, útiles como inhibidores del VHC, y métodos para su preparación
RU2008133382A (ru) Соединения гидантоина для лечения воспалительных заболеваний
JP2016535769A5 (ru)
ZA200603474B (en) Alkoxy substituted imidazoquinolines
MX2021009763A (es) Derivados de 3-(1-oxo-5-(piperidin-4-il)isoindolin-2-il)piperidina -2,6-diona y usos de los mismos.
JP2007524696A5 (ru)
RU2014103960A (ru) Гетероарилзамещенные пиразолопиридины и их применение в качестве стимуляторов растворимой гуанилатциклазы
JP2012522814A5 (ru)
JP2007502283A5 (ru)
AU2001235844A1 (en) Imidazol-2-carboxamide derivatives as raf kinase inhibitors
JP2015516000A5 (ru)
TW200604186A (en) Compounds
RU2010121763A (ru) Производные пиридазинона и ингибиторы р2х7 рецептора
JP2014513112A5 (ru)
RU2007105685A (ru) Производные гидантонина для лечения воспалительных заболеваний
JP2005509622A5 (ru)
RU2009101298A (ru) Гетероциклические соединения в качестве усилителей подслащивающего вещества
EP4323350A1 (en) Isoindolinone compounds
JP2011506501A5 (ru)
CA2475619A1 (en) Piperidine derivatives
RU2007130144A (ru) Гетероциклические соединения в качестве антагонистов cccr2b

Legal Events

Date Code Title Description
PC41 Official registration of the transfer of exclusive right

Effective date: 20191206