RU2375384C2 - Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента - Google Patents
Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента Download PDFInfo
- Publication number
- RU2375384C2 RU2375384C2 RU2007115075/02A RU2007115075A RU2375384C2 RU 2375384 C2 RU2375384 C2 RU 2375384C2 RU 2007115075/02 A RU2007115075/02 A RU 2007115075/02A RU 2007115075 A RU2007115075 A RU 2007115075A RU 2375384 C2 RU2375384 C2 RU 2375384C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- group
- block copolymer
- optionally substituted
- ratio
- substituted aryl
- Prior art date
Links
- 229920001400 block copolymer Polymers 0.000 title claims abstract description 101
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 title claims abstract description 53
- 239000003005 anticarcinogenic agent Substances 0.000 title abstract 2
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 claims abstract description 53
- 229930012538 Paclitaxel Natural products 0.000 claims abstract description 38
- 229960001592 paclitaxel Drugs 0.000 claims abstract description 38
- RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N taxol Chemical compound O([C@@H]1[C@@]2(C[C@@H](C(C)=C(C2(C)C)[C@H](C([C@]2(C)[C@@H](O)C[C@H]3OC[C@]3([C@H]21)OC(C)=O)=O)OC(=O)C)OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)C=1C=CC=CC=1)C=1C=CC=CC=1)O)C(=O)C1=CC=CC=C1 RCINICONZNJXQF-MZXODVADSA-N 0.000 claims abstract description 38
- 239000002904 solvent Substances 0.000 claims abstract description 30
- 239000002246 antineoplastic agent Substances 0.000 claims description 45
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 claims description 29
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 claims description 28
- 125000003107 substituted aryl group Chemical group 0.000 claims description 27
- -1 4-phenyl-1-butoxy group Chemical group 0.000 claims description 23
- 150000001718 carbodiimides Chemical class 0.000 claims description 22
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 claims description 22
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 20
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 claims description 19
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 claims description 18
- 125000006527 (C1-C5) alkyl group Chemical group 0.000 claims description 17
- BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 1,3-diisopropylcarbodiimide Chemical compound CC(C)N=C=NC(C)C BDNKZNFMNDZQMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N diisopropylcarbodiimide Natural products CC(C)NC(=O)NC(C)C BGRWYRAHAFMIBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 14
- 125000000816 ethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])[*:2] 0.000 claims description 12
- 125000002861 (C1-C4) alkanoyl group Chemical group 0.000 claims description 11
- LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 1-ethyl-3-(3-dimethylaminopropyl)carbodiimide Chemical compound CCN=C=NCCCN(C)C LMDZBCPBFSXMTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 11
- 125000006833 (C1-C5) alkylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 9
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 claims description 8
- 125000001302 tertiary amino group Chemical group 0.000 claims description 8
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 claims description 8
- 125000006165 cyclic alkyl group Chemical group 0.000 claims description 7
- 125000000051 benzyloxy group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])O* 0.000 claims description 6
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 5
- 229940123237 Taxane Drugs 0.000 claims description 5
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 claims description 5
- DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N taxane Chemical class C([C@]1(C)CCC[C@@H](C)[C@H]1C1)C[C@H]2[C@H](C)CC[C@@H]1C2(C)C DKPFODGZWDEEBT-QFIAKTPHSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- 230000003993 interaction Effects 0.000 claims description 3
- UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N n,n'-diethylmethanediimine Chemical group CCN=C=NCC UHAAFJWANJYDIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 3
- 229910017053 inorganic salt Inorganic materials 0.000 claims description 2
- 239000003814 drug Substances 0.000 abstract description 37
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 abstract description 28
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 abstract description 15
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract description 15
- 239000012634 fragment Substances 0.000 abstract description 10
- 239000002253 acid Substances 0.000 abstract description 6
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 abstract description 5
- 239000008280 blood Substances 0.000 abstract description 5
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 abstract description 5
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 abstract description 5
- 206010020751 Hypersensitivity Diseases 0.000 abstract description 4
- 208000030961 allergic reaction Diseases 0.000 abstract description 4
- 230000007423 decrease Effects 0.000 abstract description 3
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 abstract description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract description 3
- 238000009825 accumulation Methods 0.000 abstract description 2
- 201000010099 disease Diseases 0.000 abstract description 2
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 abstract description 2
- 230000003217 anti-cancerogenic effect Effects 0.000 abstract 1
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 abstract 1
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N Acetonitrile Chemical compound CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 69
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 31
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 description 25
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 22
- VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 4-Dimethylaminopyridine Chemical compound CN(C)C1=CC=NC=C1 VHYFNPMBLIVWCW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 20
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 18
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 18
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 17
- WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N Benzyl alcohol Chemical compound OCC1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 14
- 125000000319 biphenyl-4-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1C1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 11
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 11
- 241000699670 Mus sp. Species 0.000 description 10
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 10
- 238000005571 anion exchange chromatography Methods 0.000 description 10
- 239000000693 micelle Substances 0.000 description 10
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 9
- 230000036961 partial effect Effects 0.000 description 9
- GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 2,3,4,6,7,8,9,10-octahydropyrimido[1,2-a]azepine Chemical compound C1CCCCN2CCCN=C21 GQHTUMJGOHRCHB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 241000699666 Mus <mouse, genus> Species 0.000 description 8
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 8
- NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 1,2-bis(ethenyl)benzene;1-ethenyl-2-ethylbenzene;styrene Chemical compound C=CC1=CC=CC=C1.CCC1=CC=CC=C1C=C.C=CC1=CC=CC=C1C=C NWUYHJFMYQTDRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 7
- 239000003729 cation exchange resin Substances 0.000 description 7
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 7
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 7
- 229920001467 poly(styrenesulfonates) Polymers 0.000 description 7
- 235000002639 sodium chloride Nutrition 0.000 description 7
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 206010050031 Muscle strain Diseases 0.000 description 6
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 6
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 6
- 230000011514 reflex Effects 0.000 description 6
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 6
- LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 4-phenylbutan-1-ol Chemical compound OCCCCC1=CC=CC=C1 LDZLXQFDGRCELX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 239000012736 aqueous medium Substances 0.000 description 5
- 235000019445 benzyl alcohol Nutrition 0.000 description 5
- 210000001072 colon Anatomy 0.000 description 5
- 230000000052 comparative effect Effects 0.000 description 5
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 5
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 5
- 101100005765 Arabidopsis thaliana CDF1 gene Proteins 0.000 description 4
- 101100007579 Arabidopsis thaliana CPP1 gene Proteins 0.000 description 4
- 238000005349 anion exchange Methods 0.000 description 4
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 4
- 239000000872 buffer Substances 0.000 description 4
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 4
- 210000000578 peripheral nerve Anatomy 0.000 description 4
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 description 4
- 239000002504 physiological saline solution Substances 0.000 description 4
- 229920000642 polymer Polymers 0.000 description 4
- 239000000047 product Substances 0.000 description 4
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 4
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 3
- 150000003863 ammonium salts Chemical class 0.000 description 3
- 239000002585 base Substances 0.000 description 3
- LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N biphenyl-2-ol Chemical class OC1=CC=CC=C1C1=CC=CC=C1 LLEMOWNGBBNAJR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 3
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 3
- 238000001704 evaporation Methods 0.000 description 3
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 3
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 3
- 230000005917 in vivo anti-tumor Effects 0.000 description 3
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 3
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 3
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 3
- 239000012528 membrane Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- 230000035484 reaction time Effects 0.000 description 3
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 description 3
- 238000005063 solubilization Methods 0.000 description 3
- 230000007928 solubilization Effects 0.000 description 3
- 239000004094 surface-active agent Substances 0.000 description 3
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 3
- 210000003462 vein Anatomy 0.000 description 3
- HQRWWHIETAKIMO-UHFFFAOYSA-N 1-phenylbutan-1-ol Chemical class CCCC(O)C1=CC=CC=C1 HQRWWHIETAKIMO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 2-amino-2-(hydroxymethyl)propane-1,3-diol;hydron;chloride Chemical compound Cl.OCC(N)(CO)CO QKNYBSVHEMOAJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 7553-56-2 Chemical group [I] ZCYVEMRRCGMTRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101100516568 Caenorhabditis elegans nhr-7 gene Proteins 0.000 description 2
- AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N Doxorubicin Chemical compound O([C@H]1C[C@@](O)(CC=2C(O)=C3C(=O)C=4C=CC=C(C=4C(=O)C3=C(O)C=21)OC)C(=O)CO)[C@H]1C[C@H](N)[C@H](O)[C@H](C)O1 AOJJSUZBOXZQNB-TZSSRYMLSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical group [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N Methyl tert-butyl ether Chemical compound COC(C)(C)C BZLVMXJERCGZMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000028389 Nerve injury Diseases 0.000 description 2
- 229920000805 Polyaspartic acid Polymers 0.000 description 2
- HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M Sodium hydroxide-d Chemical compound [Na+].[2H][O-] HEMHJVSKTPXQMS-DYCDLGHISA-M 0.000 description 2
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 2
- 230000000259 anti-tumor effect Effects 0.000 description 2
- 238000000149 argon plasma sintering Methods 0.000 description 2
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 description 2
- AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N benzyl bromide Chemical class BrCC1=CC=CC=C1 AGEZXYOZHKGVCM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000010241 blood sampling Methods 0.000 description 2
- 150000001732 carboxylic acid derivatives Chemical class 0.000 description 2
- 229910052801 chlorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- 208000029742 colonic neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 229920001577 copolymer Polymers 0.000 description 2
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 2
- 230000003111 delayed effect Effects 0.000 description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 description 2
- 239000000839 emulsion Substances 0.000 description 2
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 2
- 230000008020 evaporation Effects 0.000 description 2
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 2
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 2
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 2
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 2
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 2
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 229910052740 iodine Inorganic materials 0.000 description 2
- 125000004108 n-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- 230000008764 nerve damage Effects 0.000 description 2
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 2
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 2
- 125000001129 phenylbutoxy group Chemical group [*]OC([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C1=C([H])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 2
- 108010064470 polyaspartate Proteins 0.000 description 2
- 239000008389 polyethoxylated castor oil Substances 0.000 description 2
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 2
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 2
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 2
- 239000012429 reaction media Substances 0.000 description 2
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- 231100000419 toxicity Toxicity 0.000 description 2
- 230000001988 toxicity Effects 0.000 description 2
- 125000004191 (C1-C6) alkoxy group Chemical group 0.000 description 1
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 100676-05-9 Natural products OC1C(O)C(O)C(CO)OC1OCC1C(O)C(O)C(O)C(OC2C(OC(O)C(O)C2O)CO)O1 OWEGMIWEEQEYGQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 4-bromobutylbenzene Chemical class BrCCCCC1=CC=CC=C1 XPBQQAHIVODAIC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QICUPOFVENZWSC-UHFFFAOYSA-N 5-bromopentylbenzene Chemical class BrCCCCCC1=CC=CC=C1 QICUPOFVENZWSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031648 Body Weight Changes Diseases 0.000 description 1
- 206010009944 Colon cancer Diseases 0.000 description 1
- ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N Diisopropyl ether Chemical compound CC(C)OC(C)C ZAFNJMIOTHYJRJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N L-aspartic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CC(O)=O CKLJMWTZIZZHCS-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N L-methotrexate Chemical compound C=1N=C2N=C(N)N=C(N)C2=NC=1CN(C)C1=CC=C(C(=O)N[C@@H](CCC(O)=O)C(O)=O)C=C1 FBOZXECLQNJBKD-ZDUSSCGKSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N Maltose Natural products O[C@@H]1[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)OC(O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-PICCSMPSSA-N 0.000 description 1
- NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N N-Hydroxysuccinimide Chemical compound ON1C(=O)CCC1=O NQTADLQHYWFPDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N N-debenzoyl-N-(tert-butoxycarbonyl)-10-deacetyltaxol Chemical compound O([C@H]1[C@H]2[C@@](C([C@H](O)C3=C(C)[C@@H](OC(=O)[C@H](O)[C@@H](NC(=O)OC(C)(C)C)C=4C=CC=CC=4)C[C@]1(O)C3(C)C)=O)(C)[C@@H](O)C[C@H]1OC[C@]12OC(=O)C)C(=O)C1=CC=CC=C1 ZDZOTLJHXYCWBA-VCVYQWHSSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N Phenylpropanol Chemical class CCC(O)C1=CC=CC=C1 DYUQAZSOFZSPHD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920003171 Poly (ethylene oxide) Polymers 0.000 description 1
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 229940122803 Vinca alkaloid Drugs 0.000 description 1
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 1
- 239000000654 additive Substances 0.000 description 1
- 230000000996 additive effect Effects 0.000 description 1
- 229940009456 adriamycin Drugs 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 238000004220 aggregation Methods 0.000 description 1
- 230000002776 aggregation Effects 0.000 description 1
- 239000003513 alkali Substances 0.000 description 1
- 229910052783 alkali metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 229910052784 alkaline earth metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000001350 alkyl halides Chemical class 0.000 description 1
- 238000005804 alkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 1
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 1
- 229940045799 anthracyclines and related substance Drugs 0.000 description 1
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 1
- 125000002029 aromatic hydrocarbon group Chemical group 0.000 description 1
- 235000003704 aspartic acid Nutrition 0.000 description 1
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 1
- 210000004191 axillary artery Anatomy 0.000 description 1
- OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N beta-carboxyaspartic acid Natural products OC(=O)C(N)C(C(O)=O)C(O)=O OQFSQFPPLPISGP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000004579 body weight change Effects 0.000 description 1
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 1
- 239000007853 buffer solution Substances 0.000 description 1
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 1
- 159000000007 calcium salts Chemical class 0.000 description 1
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 1
- 239000004359 castor oil Substances 0.000 description 1
- 235000019438 castor oil Nutrition 0.000 description 1
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 1
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 1
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 1
- 238000006297 dehydration reaction Methods 0.000 description 1
- 239000008367 deionised water Substances 0.000 description 1
- 229910021641 deionized water Inorganic materials 0.000 description 1
- 238000001514 detection method Methods 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 238000010494 dissociation reaction Methods 0.000 description 1
- 230000005593 dissociations Effects 0.000 description 1
- 229960003668 docetaxel Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 125000001301 ethoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 125000002485 formyl group Chemical group [H]C(*)=O 0.000 description 1
- ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N glycerol triricinoleate Natural products CCCCCC[C@@H](O)CC=CCCCCCCCC(=O)OC[C@@H](COC(=O)CCCCCCCC=CC[C@@H](O)CCCCCC)OC(=O)CCCCCCCC=CC[C@H](O)CCCCCC ZEMPKEQAKRGZGQ-XOQCFJPHSA-N 0.000 description 1
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 1
- 238000011141 high resolution liquid chromatography Methods 0.000 description 1
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003949 imides Chemical class 0.000 description 1
- 229940124508 injectable medicine Drugs 0.000 description 1
- 150000002500 ions Chemical class 0.000 description 1
- 125000003253 isopropoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(O*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 231100001231 less toxic Toxicity 0.000 description 1
- 230000000670 limiting effect Effects 0.000 description 1
- 210000003141 lower extremity Anatomy 0.000 description 1
- 229960000485 methotrexate Drugs 0.000 description 1
- 125000000956 methoxy group Chemical group [H]C([H])([H])O* 0.000 description 1
- 239000011259 mixed solution Substances 0.000 description 1
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 description 1
- 125000006606 n-butoxy group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000740 n-pentyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000004123 n-propyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 1
- 239000012454 non-polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000000655 nuclear magnetic resonance spectrum Methods 0.000 description 1
- 238000010534 nucleophilic substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000007764 o/w emulsion Substances 0.000 description 1
- WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N phenyl(114C)methanol Chemical class O[14CH2]C1=CC=CC=C1 WVDDGKGOMKODPV-ZQBYOMGUSA-N 0.000 description 1
- 229950009195 phenylpropanol Drugs 0.000 description 1
- 239000002798 polar solvent Substances 0.000 description 1
- 238000006116 polymerization reaction Methods 0.000 description 1
- 239000011148 porous material Substances 0.000 description 1
- XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M potassium benzoate Chemical compound [K+].[O-]C(=O)C1=CC=CC=C1 XAEFZNCEHLXOMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 125000001501 propionyl group Chemical group O=C([*])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008213 purified water Substances 0.000 description 1
- 230000005855 radiation Effects 0.000 description 1
- 230000000717 retained effect Effects 0.000 description 1
- 230000002441 reversible effect Effects 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000013049 sediment Substances 0.000 description 1
- 238000004513 sizing Methods 0.000 description 1
- 159000000000 sodium salts Chemical class 0.000 description 1
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 1
- 230000003381 solubilizing effect Effects 0.000 description 1
- 238000000935 solvent evaporation Methods 0.000 description 1
- 239000011877 solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 235000000346 sugar Nutrition 0.000 description 1
- 150000008163 sugars Chemical class 0.000 description 1
- 238000010189 synthetic method Methods 0.000 description 1
- 125000004213 tert-butoxy group Chemical group [H]C([H])([H])C(O*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 150000003512 tertiary amines Chemical class 0.000 description 1
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 238000009210 therapy by ultrasound Methods 0.000 description 1
- 238000002604 ultrasonography Methods 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N vincristine Chemical compound C([N@]1C[C@@H](C[C@]2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C([C@]56[C@H]([C@@]([C@H](OC(C)=O)[C@]7(CC)C=CCN([C@H]67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)C[C@@](C1)(O)CC)CC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-XQKSVPLYSA-N 0.000 description 1
- 229960004528 vincristine Drugs 0.000 description 1
- OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N vincristine Natural products C1C(CC)(O)CC(CC2(C(=O)OC)C=3C(=CC4=C(C56C(C(C(OC(C)=O)C7(CC)C=CCN(C67)CC5)(O)C(=O)OC)N4C=O)C=3)OC)CN1CCC1=C2NC2=CC=CC=C12 OGWKCGZFUXNPDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G61/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a carbon-to-carbon link in the main chain of the macromolecule
- C08G61/12—Macromolecular compounds containing atoms other than carbon in the main chain of the macromolecule
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G81/00—Macromolecular compounds obtained by interreacting polymers in the absence of monomers, e.g. block polymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/335—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin
- A61K31/337—Heterocyclic compounds having oxygen as the only ring hetero atom, e.g. fungichromin having four-membered rings, e.g. taxol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
- A61K47/34—Macromolecular compounds obtained otherwise than by reactions only involving carbon-to-carbon unsaturated bonds, e.g. polyesters, polyamino acids, polysiloxanes, polyphosphazines, copolymers of polyalkylene glycol or poloxamers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
- A61K9/107—Emulsions ; Emulsion preconcentrates; Micelles
- A61K9/1075—Microemulsions or submicron emulsions; Preconcentrates or solids thereof; Micelles, e.g. made of phospholipids or block copolymers
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C08—ORGANIC MACROMOLECULAR COMPOUNDS; THEIR PREPARATION OR CHEMICAL WORKING-UP; COMPOSITIONS BASED THEREON
- C08G—MACROMOLECULAR COMPOUNDS OBTAINED OTHERWISE THAN BY REACTIONS ONLY INVOLVING UNSATURATED CARBON-TO-CARBON BONDS
- C08G73/00—Macromolecular compounds obtained by reactions forming a linkage containing nitrogen with or without oxygen or carbon in the main chain of the macromolecule, not provided for in groups C08G12/00 - C08G71/00
- C08G73/06—Polycondensates having nitrogen-containing heterocyclic rings in the main chain of the macromolecule
- C08G73/10—Polyimides; Polyester-imides; Polyamide-imides; Polyamide acids or similar polyimide precursors
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Polymers & Plastics (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
- Inorganic Chemistry (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Biophysics (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Polyamides (AREA)
- Processes Of Treating Macromolecular Substances (AREA)
- Epoxy Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к получению блок-сополимера и его использованию в лекарственных средствах, в частности противораковых. Блок-сополимер получают взаимодействием соединения, содержащего структурный фрагмент полиэтиленгликоля и структурный фрагмент полиаминокислоты, в растворителе при температуре от 30 до 60°С в течение 2-48 час. Полученный блок-сополимер используют в качестве носителя для противоракового лекарственного средства на основе такстана, в частности паклитакселя, в мицелярном препарате в количестве, необходимом для лечения заболевания. Обеспечивается отсутствие аллергической реакции, повышение растворимости труднорастворимого в воде противоракового средства, поддерживание высокой концентрации лекарства в крови, накапливание больших концентраций лекарства в опухолевой ткани, усиление фармакологического действия и снижение побочных эффектов. 5 н. и 8 з.п. ф-лы, 6 табл.
Description
Область техники, к которой относится изобретение
Настоящее изобретение относится к новому блок-сополимеру, мицеллярному препарату, в котором используется блок-сополимер, и к противораковому средству, включающему мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента.
Уровень техники
Многие лекарства, в частности противораковые средства, представляют собой труднорастворимые в воде гидрофобные соединения. При использовании указанных лекарств с целью получения требуемого терапевтического эффекта лекарство обычно солюбилизуют и затем вводят пациенту. Таким образом, солюбилизация труднорастворимых в воде лекарств, в частности труднорастворимых в воде противораковых средств, важна для пероральных или парентеральных фармацевтических препаратов, в частности препаратов, предназначенных для внутривенного введения.
В качестве одного из способов солюбилизации труднорастворимого в воде противоракового средства известен способ, который заключается в добавлении поверхностно-активного вещества, в частности, для солюбилизации паклитакселя известно использование, например, полиоксиэтиленсодержащего производного касторового масла (Cremophor). В другом способе известно, например, использование мицеллообразующего блок-сополимера в качестве носителя лекарства, которое описано, например, в патентах Японии JP-A-6-107565 (патентный документ 1), JP-A-6-206815 (патентный документ 2), JP-A-11-335267 (патентный документ 3), а применение инкапсулированного в мицеллах паклитакселя описано в патенте Японии JP-A-2201-226294 (патентный документ 4).
Сущность изобретения
При использовании вышеуказанного способа солюбилизации с помощью поверхностно-активного вещества проблема заключается в том, что в некоторых случаях наблюдаются вредные побочные эффекты, такие как аллергическая реакция, возникновение которых относят к поверхностно-активному веществу, а стабильность препарата снижается, и если содержащий лекарство раствор хранят или на время оставляют, то лекарство выпадает в виде осадка, что затрудняет применение лекарственного средства.
При внутривенном введении фармацевтического препарата, включающего труднорастворимый в воде противораковый агент, такой как таксановое противораковое средство, вместе с блок-сополимером в качестве носителя лекарства, ни разу не удавалось добиться более высокого значения поддерживаемой в крови концентрации лекарства, обеспечить накопление лекарства в опухолевой ткани с более высокой концентрацией или добиться большего фармакологического эффекта и меньших побочных эффектов по сравнению с применением индивидуального лекарства.
Таким образом, существует потребность в медицинском препарате, который не имеет вредных побочных эффектов, таких как аллергическая реакция, повышает растворимость в воде труднорастворимого в воде противоракового агента, поддерживает высокую концентрацию лекарства в крови, накапливает большие концентрации лекарства в опухолевой ткани, усиливает фармакологическое действие труднорастворимого в воде противоракового средства и снижает побочные эффекты противоракового средства.
С целью решения вышеуказанной проблемы авторы настоящего изобретения провели интенсивные исследования и в результате обнаружили новый блок-сополимер, мицеллярный препарат, в котором используется указанный полимер, и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента, и, таким образом, было осуществлено настоящее изобретение.
Таким образом, настоящее изобретение относится к:
1) блок-сополимеру, который получают взаимодействием соединения, представленного следующей общей формулой (1):
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, R5 означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, где R6 или R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них означает (С3-С6)циклическую алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой; n имеет значения от 5 до 1000, m имеет значения от 2 до 300, х имеет значения от 0 до 300 и y имеет значения от 0 до 300 при условии, что сумма x и y составляет от 1 или более до m или меньшей, чем m величины; R5 обозначает гидроксильную группу с отношением 1-99% к m, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу с отношением 1-99% к m и группу -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 0-10% к m с производным карбодиимида в количестве от m до 5m эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (1), в растворителе при температуре от 30 до 60°С в течение 2-48 ч;
2) блок-сополимеру, который получают взаимодействием соединения, представленного следующей общей формулой (2):
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, n имеет значения от 5 до 1000, х имеет значения от 0 до 300 и y имеет значения от 0 до 300 при условии, что сумма x и y составляет от 2 до 300, с необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилспиртом или необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилгалогенидом с получением продукта, который частично этерифицирован по карбоксильным группам в боковых цепях, с последующим взаимодействием продукта с производным карбодиимида в количестве от (x+y) до 5(x+y) эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (2), в растворителе при температуре от 30 до 60°С в течение 2-48 ч;
3) блок-сополимеру в соответствии с вышеуказанными пп.1) или 2), где R1 означает метильную группу, R2 означает триметиленовую группу, R3 означает метиленовую группу, R4 является ацетильной группой, n имеет значения от 20 до 500, m имеет значения от 10 до 100, х имеет значения от 0 до 100 и y имеет значения от 0 до 100;
4) блок-сополимеру в соответствии с любым из вышеуказанных пп.1)-3), где производным карбодиимида является диэтилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, дициклогексилкарбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или его неорганическая соль;
5) блок-сополимеру в соответствии с любым из вышеуказанных пп.1)-3), где производным карбодиимида является диизопропилкарбодиимид;
6) блок-сополимеру, представленному следующей общей формулой (3):
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, R5 означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, где R6 или R7 могут быть одинаковыми или группу или (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой; n имеет значения от 5 до 1000, m имеет значения от 2 до 300, х' имеет значения от 0 до 300 и у' имеет значения от 0 до 300 при условии, что сумма х' и у' составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины; R5 означает гидроксильную группу с отношением 0-88% к m, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу с отношением 1-89% к m и группу -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 11-30% к m;
7) блок-сополимеру в соответствии с вышеуказанным п.6), где R1 означает метильную группу, R2 означает триметиленовую группу, R3 означает метиленовую группу, R4 является ацетильной группой, необязательно замещенная арил(С1-С8)алкоксигруппа, обозначенная как R5, представляет собой бензилоксигруппу или 4-фенил-1-бутоксигруппу, каждый R6 и R7 означает изопропильную группу, n имеет значения от 20 до 500, m имеет значения от 10 до 100, х' имеет значения от 0 до 100 и у' имеет значения от 0 до 100;
8) блок-сополимеру в соответствии с вышеуказанными пп.6) или 7), где R5 означает гидроксильную группу с отношением 0-75% к m, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу с отношением 10-80% к m и группу -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 11-30% к m;
9) блок-сополимеру в соответствии с вышеуказанным п.8), где R5 означает гидроксильную группу с отношением 0% к m;
10) мицеллярный препарат, полученный из блок-сополимера по любому из вышеуказанных пп.1)-9) и труднорастворимого в воде противоракового агента;
11) мицеллярный препарат в соответствии с вышеуказанным п.10), где труднорастворимым в воде противораковым агентом является противораковый агент на основе таксана;
12) мицеллярный препарат в соответствии с вышеуказанным п.11), где противораковым агентом на основе таксана является паклитаксель;
13) противораковое средство, включающее мицеллярный препарат по любому из пп.10)-12) в качестве активного ингредиента.
Полезность изобретения
Новый блок-сополимер по настоящему изобретению может служить в качестве носителя для лекарства, обладающего меньшей токсичностью и не оказывающего вредные побочные эффекты, такие как аллергическая реакция. Блок-сополимер может образовывать мицеллы в водной среде и включать труднорастворимое в воде противораковое средство, в частности паклитаксель, в мицеллы в количестве, необходимом для лечения заболевания, при этом противораковое средство не связывается с блок-сополимером, и тем самым повышать растворимость лекарства в воде. В том случае, когда водный раствор мицеллярного препарата по настоящему изобретению, содержащий включенное в него лекарство вместе с блок-сополимером, оставляют при комнатной температуре, мицеллярный препарат, содержащий труднорастворимое в воде противораковое средство, стабилен в водной среде и не наблюдается агрегация мицелл или высвобождение лекарства из мицелл, по крайней мере, в течение нескольких часов. Мицеллярный препарат может быть пригоден для клинического применения в качестве противоракового средства, поскольку он поддерживает более высокую концентрацию лекарства в крови и обладает более действенной активностью с меньшими побочными эффектами, чем назначаемое индивидуально противораковое средство или чем назначаемое противораковое средство, солюбилизованное с помощью обычного поверхностно-активного вещества.
Наиболее предпочтительный вариант осуществления настоящего изобретения
Блок-сополимер по настоящему изобретению получают взаимодействием соединения, содержащего структурный фрагмент полиэтиленгликоля (PEG) и структурный фрагмент полиаминокислоты, которое представлено общей формулой (1), где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, R5 означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, где R6 или R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них означает (С3-С6)циклическую алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой; n составляет от 5 до 1000, m составляет от 2 до 300, х составляет от 0 до 300 и y составляет от 0 до 300 при условии, что сумма x и y составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины; R5 означает гидроксильную группу с отношением 1-99% к m; необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу с отношением 1-99% к m и группу -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 0-10% к m с производным карбодиимида в количестве от m до 5m эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (1), в растворителе при температуре от 30 до 60°С в течение 2-48 ч.
R1 в соединении, представленном общей формулой (1), которое применяют по настоящему изобретению, означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, при этом (С1-С5)алкильная группа является предпочтительной. Конкретные примеры (С1-С5)алкильной группы включают метильную группу, этильную группу, н-пропильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, втор-бутильную группу, трет-бутильную группу, н-пентильную группу и т.д., при этом наиболее предпочтительной является метильная группа.
(С1-С5)алкиленовая группа, представленная радикалом R2, в частности, включает метиленовую группу, этиленовую группу, триметиленовую группу, тетраметиленовую группу и т.д., и предпочтительной является этиленовая группа или триметиленовая группа.
R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, предпочтительно метиленовую группу.
R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, предпочтительно (С1-С4)ацильную группу, и конкретные примеры включают формильную группу, ацетильную группу, пропионильную группу, бутироильную группу и т.д., при этом наиболее предпочтительной является ацетильная группа.
Арил(С1-С8)алкоксигруппа, представленная радикалом R5, включает линейную или разветвленную (С1-С8)алкоксигруппу, к которой присоединена ароматическая углеводородная группа, такая как фенильная группа или нафтильная группа, и конкретные примеры включают бензилоксигруппу, фенетилоксигруппу, фенилпропоксигруппу, фенилбутоксигруппу, фенилпентилоксигруппу, фенилгексилоксигруппу, фенилгептилоксигруппу, фенилоктилоксигруппу, нафтилэтоксигруппу, нафтилпропоксигруппу, нафтилбутоксигруппу и нафтилпентилоксигруппу и т.д.
Заместитель в необязательно замещенной арил(С1-С8)алкоксигруппе включает низшую алкоксигруппу, такую как метоксигруппа, этоксигруппа, изопропоксигруппа, н-бутоксигруппа и трет-бутоксигруппа, атом галогена, такой как атом фтора, атом хлора и атом брома, нитрогруппу, цианогруппу и т.п. Хотя количество заместителей может составлять от 1 до максимального количества заместителей, которые занимают все возможные для замещения позиции, необязательно замещенная арил(С1-С8)алкоксигруппа предпочтительно не содержит заместителей.
Необязательно замещенная арил(С1-С8)алкоксигруппа предпочтительно представляет собой незамещенную фенил(С1-С6)алкоксигруппу, и ее примеры включают незамещенную бензилоксигруппу, незамещенную фенетилоксигруппу, незамещенную фенилпропоксигруппу, незамещенную фенилбутоксигруппу, незамещенную фенилпентилоксигруппу, незамещенную фенилгексилоксигруппу и т.д., из которых незамещенная бензилоксигруппа и незамещенная фенилбутоксигруппа являются наиболее предпочтительными.
Конкретные примеры (С3-С6)циклической алкильной группы или (С1-С5)алкильной группы, необязательно замещенной третичной аминогруппой, которая представлена радикалом R6 или R7, включают циклопропильную группу, циклопентильную группу, циклогексильную группу, метильную группу, этильную группу, изопропильную группу, н-бутильную группу, 3-диметиламинопропильную группу, 5-диметиламинопентильную группу и т.д., предпочтительно этильную группу, изопропильную группу, циклогексильную группу и 3-диметиламинопропильную группу, а наиболее предпочтительной является изопропильная группа.
В общей формуле (1), m означает количество полимеризованных структурных аминокислотных единиц в полиаминокислотном структурном фрагменте. Каждый полиаминокислотный структурный фрагмент содержит структурную единицу, где R5 в общей формуле (1) означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, и структурная единица имеет структуру циклического имида.
Отношение, с которым R5 в общей формуле (1) означает гидроксильную группу, составляет от 1 до 99%, предпочтительно составляет от 10 до 90%, более предпочтительно составляет от 20 до 80% по отношению к m, отношение, с которым R5 означает необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу, составляет от 1 до 99%, предпочтительно составляет от 10 до 90%, более предпочтительно составляет от 20 до 80% по отношению к m, а отношение, с которым R5 означает группу -N(R6)-CO-NHR7, составляет от 0 до 10% по отношению к m.
В соединении, представленном общей формулой (1), которое применяют в настоящем изобретении, n составляет от 5 до 1000, предпочтительно составляет от 20 до 500, более предпочтительно составляет от 80 до 400, m составляет от 2 до 300, предпочтительно составляет от 10 до 100, более предпочтительно составляет от 15 до 60, х составляет от 0 до 300, предпочтительно составляет от 0 до 100, более предпочтительно составляет от 5 до 60, y составляет от 0 до 300, предпочтительно составляет от 0 до 100, более предпочтительно составляет от 5 до 60, и сумма х и y составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины.
В полиаминокислотном структурном фрагменте соединения, представленного общей формулой (1), которое применяют в настоящем изобретении, соответствующие аминокислотные структурные единицы могут быть связаны статистически или в форме блок-сополимера.
Далее подробно рассматривается взаимодействие соединения, представленного общей формулой (1), с производным карбодиимида.
Указанную реакцию проводят в растворителе, и примеры применяемых растворителей включают, однако этим не ограничиваясь, полярные растворители, такие как диметилформамид (ДМФА), диметилсульфоксид (ДМСО), ацетонитрил, тетрагидрофуран и диоксан, неполярные растворители, такие как бензол, н-гексан и диэтиловый эфир, и воду и смеси указанных растворителей. Количество используемого растворителя обычно составляет от 1 до 500 весовых частей на одну часть исходных соединений.
Производное карбодиимида, которое используют в вышеуказанной реакции, включает производные карбодиимида, содержащие (С3-С6)циклическую алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, которая может быть замещена третичной аминогруппой, и конкретные примеры включают диэтилкарбодиимид, 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид (EDC), гидрохлорид 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимида (EDC·HCl), дициклогексилкарбодиимид (DCC), диизопропилкарбодиимид (DIPCI) и т.п., предпочтительно DCC или DIPCI и наиболее предпочтительно DIPCI.
Количество производного карбодиимида, которое используют в указанной реакции, с точки зрения количества (m) полимеризованных аминокислотных структурных единиц, составляет от m до 5 m эквивалентов, предпочтительно от m до 3m эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (1). Таким образом, производное карбодиимида может использоваться в от m- до 5m-кратном молярном избытке, предпочтительно от m- до 3m-кратном молярном избытке по отношению к соединению, представленному общей формулой (1).
В реакции допускается участие вспомогательных реагентов, таких как N-гидроксисукцинимид, 1-гидроксибензотриазол (HOBt), имид N-гидрокси-5-норборнен-2,3-дикарбоновой кислоты (HOBN), 4-диметиламинопиридин (DMAP), N,N-диизопропилэтиламин или триэтиламин, из которых DMAP является предпочтительным. Если используют вспомогательный реагент, то его количество составляет от приблизительно 0,1m до 5m эквивалентов, предпочтительно от приблизительно 0,2m до 2m эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (1).
Температура реакции предпочтительно составляет от 30 до 60°С, наиболее предпочтительно от 30 до 40°С. Время проведения реакции составляет от 2 до 48 ч, предпочтительно от 6 до 36 ч.
Способ получения соединения, представленного общей формулой (1), специально не ограничивается; например, существует способ, в котором соединение, где R5 означает необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу, частично гидролизуют с помощью кислоты или щелочи в соответствии со способом, описанным в приведенных выше JP-A-11-335267 (патентный документ 3) или JP-A-2001-226294 (патентный документ 4).
Соединение, представленное общей формулой (1), может быть также получено взаимодействием соединения, представленного общей формулой (2), где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, n составляет от 5 до 1000, х составляет от 0 до 300 и y составляет от 0 до 300 при условии, что сумма x и y составляет от 2 до 300 с необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилспиртом или необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилгалогенидом.
В соединении общей формулы (2) R1, R2, R3 и R4 каждый означает ту же самую группу, что и в общей формуле (1), а предпочтительными группами также являются те же самые группы, что и в общей формуле (1).
В соединении общей формулы (2) значения n, x и y предпочтительно также являются теми же самыми, что и в общей формуле (1).
Взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2), с необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилспиртом представляет собой, в частности, сопровождающуюся дегидратацией реакцию конденсации в присутствии производного карбодиимида в растворителе.
Необязательно замещенный арил(С1-С8)алкилспирт представляет собой спирт, соответствующий необязательно замещенной арил(С1-С8)алкоксигруппе.
Количество арил(С1-С8)алкилспирта, который используют в указанной реакции, составляет от 0,01 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 3 эквивалентов, еще более предпочтительно от 0,15 до 2 эквивалентов относительно количества карбоксильных групп (т.е. суммы x и y) в соединении общей формулы (2).
Растворитель, который используют в указанной реакции, является тем же самым растворителем, который используют для проведения реакции соединения, представленного общей формулой (1), с производным карбодиимида, и количество используемого растворителя такое же, как и указанное выше.
Производное карбодиимида, которое используют для проведения указанной реакции, также может быть таким же, как указано выше, а количество используемого производного карбодиимида может быть таким же, как и указанное выше количество. Используемый вспомогательный реагент может быть таким же, как указано выше, а количество используемого вспомогательного реагента может быть таким же, как и указанное выше количество.
Температура реакции составляет предпочтительно от 5 до 30°С, наиболее предпочтительно от 15 до 30°С. Время проведения реакции составляет от 2 до 48 ч, предпочтительно от 6 до 36 ч.
Взаимодействие соединения, представленного общей формулой (2), с необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилгалогенидом включает реакцию алкилирования за счет нуклеофильного замещения в присутствии основания в растворителе.
Необязательно замещенный арил(С1-С8)алкилгалогенид аналогичен приведенному выше необязательно замещенному арил(С1-С8)алкилспирту, за исключением того, что место гидроксильной группы, которая присутствует в последнем соединении, занято атомом галогена.
Атом галогена в необязательно замещенном арил(С1-С8)алкилгалогениде включает атом фтора, атом хлора, атом брома и атом иода, предпочтительно атом брома или атом иода.
Количество арил(С1-С8)алкилгалогенида, который используют в указанной реакции, составляет от 0,01 до 5 эквивалентов, предпочтительно от 0,1 до 3 эквивалентов, еще более предпочтительно от 0,15 до 2 эквивалентов относительно количества (суммы x и y) карбоксильных групп в соединении общей формулы (2).
Растворитель, который используют в указанной реакции, является тем же самым растворителем, который используют для проведения реакции соединения, представленного общей формулой (1), с производным карбодиимида, и количество используемого растворителя такое же, как и указанное выше.
Основание, которое используют в указанной реакции, включает, например, третичные амины, такие как триэтиламин, N,N-диизопропилэтиламин, 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (DBU), среди которых наиболее предпочтительными являются N,N-диизопропилэтиламин и DBU.
Количество используемого основания составляет от приблизительно 0,1 до 5 эквивалентов, более предпочтительно от 0,2 до 2 эквивалентов относительно количества (суммы x и y) карбоксильных групп в соединении общей формулы (2).
Указанную реакцию проводят при температуре предпочтительно от 5 до 60°С, более предпочтительно, от 15 до 40°С.
Время проведения реакции составляет от 2 до 48 ч, предпочтительно от 6 до 36 ч.
Необязательно замещенный арил(С1-С8)алкилспирт или необязательно замещенный арил(С1-С8)алкилгалогенид может быть коммерчески доступным соединением, или соединением, которое получают по известному органическому синтетическому способу, или соединением, которое получают по известной химической реакции.
Необязательно замещенный арил(С1-С8)алкилспирт или необязательно замещенный арил(С1-С8)алкилгалогенид включает такие соединения, которые соответствуют вышеуказанной необязательно замещенной арил(С1-С8)алкоксигруппе, и предпочтительными соединениями также являются те же самые соединения.
Предпочтительные примеры необязательно замещенного арил(С1-С8)алкилспирта или необязательно замещенного арил(С1-С8)алкилгалогенида включают незамещенный бензиловый спирт, незамещенный фенетиловый спирт, незамещенный фенилпропанол, незамещенный фенилбутанол, незамещенный фенилпентанол, незамещенный фенилгексанол, незамещенный бензилбромид, незамещенный фенетилбромид, незамещенный фенилпропилбромид, незамещенный фенилбутилбромид, незамещенный фенилпентилбромид и т.д., и наиболее предпочтительные примеры включают незамещенный бензиловый спирт, незамещенный фенилбутанол и незамещенный бензилбромид.
Блок-сополимер, получаемый взаимодействием соединения, представленного общей формулой (2), с необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилспиртом или необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилгалогенидом с образованием продукта, который частично этерифицирован по карбоксильным группам в боковых цепях, с последующим взаимодействием полученного продукта с производным карбодиимида в количестве от (x+y) до 5(x+y) эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (2), в растворителе при температуре от 30 до 60°С, предпочтительно от 30 до 40°С, в течение от 2 до 48 ч, т.е. блок-сополимер, получаемый по 2-стадийной реакции из соединения, представленного общей формулой (2), также входит в объем настоящего изобретения.
Реакцию можно проводить в том же самом растворителе и в тех же самых условиях, что и реакцию соединения, представленного общей формулой (1), с производным карбодиимида, и предпочтительные условия проведения реакции такие же, как и указанные в данном описании. Таким образом, количество производного карбодиимида составляет от (x+y) до 5(x+y) эквивалентов, предпочтительно от (x+y) до 3(x+y) эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (2).
Способ получения соединения общей формулой (2) включает, например, способ, описанный в приведенном выше JP-A-6-206815 (патентный документ 2).
Настоящее изобретение включает также блок-сополимер, представленный общей формулой (3), где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, R5 означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, где R6 или R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них означает (С3-С6)циклическую алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой; n составляет от 5 до 1000, m составляет от 2 до 300, х' составляет от 0 до 300 и y' составляет от 0 до 300 при условии, что сумма x' и y' составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины; R5 означает гидроксильную группу с отношением 0-88% к m, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу с отношением 1-89% к m и группу -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 11-30% к m. Соединение, представленное общей формулой (3), включает также блок-сополимер, полученный взаимодействием соединения, представленного общей формулой (1), с производным карбодиимида.
R1, R2, R3, R4, R5, R6 и R7 в соединении общей формулой (3) являются теми же, что и в общей формуле (1), а предпочтительные группы являются теми же, что и указанные в данном описании. Таким образом, соединение общей формулы (3) предпочтительно представляет собой блок-сополимер, где R1 означает метильную группу, R2 означает триметиленовую группу, R3 означает метиленовую группу, R4 означает ацетильную группу, необязательно замещенная арил(С1-С8)алкоксигруппа, обозначенная как R5, представляет собой бензилоксигруппу или 4-фенил-1-бутоксигруппу, а R6 и R7 каждый означает изопропильную группу.
В соединении общей формулы (3) m имеет то же самое значение, что и определенное в общей формуле (1), каждый из n и m предпочтительно имеет тот же самый диапазон значений, что и определенный в общей формуле (1), х' составляет от 0 до 300, предпочтительно от 0 до 100, наиболее предпочтительно от 5 до 40, y' составляет от 0 до 300, предпочтительно от 0 до 100, наиболее предпочтительно от 5 до 40 при условии, что сумма x' и y' составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины.
В соединении общей формулы (3) отношение, с которым R5 означает гидроксильную группу, составляет от 0 до 88%, предпочтительно от 0 до 75%, более предпочтительно от 0 до 50% относительно m, отношение, с которым R5 означает арил(С1-С8)алкоксигруппу, составляет от 1 до 89%, предпочтительно от 10 до 80%, более предпочтительно от 20 до 70% относительно m, а отношение, с которым R5 означает группу -N(R6)-CO-NHR7, составляет от 11 до 30% относительно m.
В соединении общей формулы (3) отношение, с которым R5 означает гидроксильную группу, наиболее предпочтительно составляет 0% по отношению к m. Тот факт, что отношение, с которым R5 означает гидроксильную группу, составляет 0% по отношению к m, означает, что соединение общей формулы (3) не имеет свойств карбоновой кислоты, и это конкретно выявляется тем, что при проведении анализа методом высокоэффективной жидкостной хроматографии на анионообменной колонке соединение не удерживается в колонке.
Настоящее изобретение охватывает также мицеллярный препарат, полученный из блок-сополимера и труднорастворимого в воде противоракового средства.
В том случае, когда блок-сополимер содержит карбоксильные группы, блок-сополимер, содержащийся в мицеллярном препарате, может быть в форме соли, которая образована за счет диссоциацией на ионы части или всех карбоксильных групп. Соль включает соль щелочного металла, соль щелочноземельного металла, соль аммония, органическую аммонийную соль и т.д., и конкретные примеры включают натриевую соль, калиевую соль, кальциевую соль, соль аммония и соль триэтиламмония и т.п.
Труднорастворимое в воде противораковое средство относится к противораковому средству, которое практически не растворяется в эквивалентном количестве воды в обычных условиях при комнатной температуре, обычном давлении и т.д. или же преимущественно перераспределяется в хлороформенной фазе системы растворителей, включающей воду и хлороформ в равных количествах. Подобное противораковое средство может включать, например, противораковые средства на основе антрациклина, такие как адриамицин, противораковые средства на основе таксана, такие как паклитаксель или доцетаксель, противораковые средства на основе алкалоидов винка, такие как винкристин, метотрексат или его производные; особо следует упомянуть противораковые средства на основе таксана, в частности паклитаксель. Растворимость в воде паклитакселя составляет не более чем 1 мкг/мл.
В мицеллярном препарате по настоящему изобретению весовое отношение блок-сополимер:труднорастворимое в воде противораковое средство составляет от 1000:1 до 1:1, предпочтительно от 100:1 до 1,5:1, более предпочтительно от 20:1 до 2:1. Однако в том случае, когда мицеллярный препарат растворим в воде, труднорастворимое в воде противораковое средство может содержаться в максимально возможном количестве.
Мицеллярный препарат может, например, быть получен любым из следующих способов.
Способ а: Способ инкапсулирования лекарства путем смешивания
Труднорастворимое в воде противораковое средство, если необходимо, растворяют в смешивающемся с водой органическом растворителе, а затем смешивают при перемешивании с водной дисперсией блок-сополимера. Смешивание смеси при перемешивании можно проводить при нагревании.
Способ b: Способ испарения растворителя
Раствор труднорастворимого в воде противоракового средства растворяют в несмешивающемся с водой органическом растворителе, смешивают с водной дисперсией блок-сополимера, а затем испаряют органический растворитель при перемешивании.
Способ с: Диализный способ
Труднорастворимое в воде противораковое средство и блок-сополимер растворяют в смешивающемся с водой органическом растворителе и полученный раствор подвергают диализу через мембрану диализатора против буферного раствора и/или воды.
Способ d: Другой способ
Труднорастворимое в воде противораковое средство и блок-сополимер растворяют в несмешивающемся с водой органическом растворителе и полученный раствор смешивают с водой и перемешивают для получения эмульсии масло-в-воде (O/W) с последующим испарением растворителя.
В частности, способ получения мицелл по Методу с описан, например, в приведенном выше JP-A-6-107565 (патентный документ 1).
Далее более подробно рассматриваются способы b и d, которые включают испарение растворителя. Смешивающийся с водой органический растворитель в общем случае относится к растворителям, таким как ДМФА, ДМСО, ацетонитрил и т.п., которые практически неограниченно смешиваются с водой и которые используют для получения мицелл полимера в приведенном выше JP-A-11-335267 (патентный документ 3), а не ограничивающие настоящее изобретение примеры несмешивающегося с водой органического растворителя могут включать хлороформ, метиленхлорид, толуол, ксилол, н-гексан и т.п. или смеси указанных растворителей.
Несмешивающийся с водой органический растворитель смешивают с водной средой, т.е. водой (в том числе очищенной водой или деионизованной водой) или изотоническим или буферным водным раствором, содержащим сахара, стабилизатор, обычную соль, буфер и т.п. В этом случае могут содержаться небольшое количество смешивающегося с водой органического растворителя и другие неорганические соли (например, сульфат натрия и т.п.) при условии, что они не оказывают вредного воздействия на образования O/W эмульсии.
Как правило, несмешивающийся с водой органический растворитель и водная среда смешиваются в объемном соотношении 1:100, предпочтительно 1:10. Указанное смешивание можно осуществить с помощью любых обычных средств формирования различных эмульсий, таких как механическое перемешивание, смешивание на механической качалке или ультразвуковое излучение. Температура проведения операции не ограничена, однако с учетом температурной стабильности лекарства, температуры кипения растворителя и т.п. температуру обычно поддерживают от приблизительно -5°С до приблизительно 40°С.
Затем смешивание продолжают в открытой системе или же органический растворитель отгоняют (или удаляют за счет испарения) при перемешивании при пониженном давлении.
Водный раствор мицеллярного препарата может использоваться сам по себе или же, в том случае, когда мицеллярный препарат ассоциирован или агрегирован, препарат может быть подвергнут ультразвуковой обработке, а затем отфильтрован для удаления нерастворимых веществ или осадков. Используемый в этом случае мембранный фильтр специально не ограничивают, и предпочтительно мембрана имеет размер пор от приблизительно 0,1 до 1 мкм.
Мицеллярный препарат по настоящему изобретению устойчив в водной среде, а лечебная концентрация противоракового средства в водной среде за счет применения настоящего изобретения может быть повышена.
С целью дальнейшего повышения концентрации мицеллярного препарата в водной среде препарат можно концентрировать при пониженном давлении или же подвергнуть ультрафильтрации или лиофилизации.
Концентрация труднорастворимого в воде противоракового средства в мицеллярном препарате составляет от 0,1 до 50 мас.%, предпочтительно от 1 до 40 мас.%, более предпочтительно от 5 до 35 мас.% относительно общей массы труднорастворимого в воде противоракового средства и блок-сополимера, а количество лекарства может составлять приблизительно 0,01 мг или больше, предпочтительно приблизительно 0,1 мг или больше, более предпочтительно приблизительно 1 мг или больше на литр водного раствора мицеллярного препарата.
Мицеллярный препарат по настоящему изобретению представляет собой мицеллы, содержащие полиэтиленгликолевые структурные фрагменты, которые направлены в сторону водной фазы, включающие труднорастворимое в воде противораковое средство в гидрофобных фрагментах внутри мицелл. Размер частиц мицелл можно определить с помощью коммерческого устройства для измерения размеров частиц по рассеянию света, и средний диаметр частиц предпочтительно составляет от 10 до 200 нм, наиболее предпочтительно составляет от 20 до 120 нм.
Настоящее изобретение охватывает также противораковое средство, которое представляет собой мицеллярный препарат, содержащий труднорастворимое в воде противораковое средство в качестве активного ингредиента. В том случае, когда мицеллярный препарат вводят в качестве фармацевтического препарата, доза варьирует в зависимости от возраста, веса, медицинского состояния пациента, терапевтического назначения и т.д. и приблизительно составляет от 10 до 500 мг в день на человека. Предназначенный для введения фармацевтический препарат может содержать фармакологически приемлемую добавку и может быть перед введением растворен в фармацевтически приемлемом растворителе. Настоящее изобретение охватывает также и лиофилизованный продукт мицеллярного препарата.
Примеры
Далее настоящее изобретение описывается более подробно со ссылкой на примеры, однако настоящее изобретение не лимитируется приведенными ниже примерами. В примерах ЖХВР означает жидкостную хроматографию высокого разрешения, ЯМР означает ядерный магнитный резонанс на ядрах водорода, и спектры ЯМР измеряют, используя 2,2,3,3-дейтерированный-3-(триметилсилил)пропионат натрия в качестве внутреннего стандарта в указанном ниже растворителе с помощью спектрометра (400 МГц), выпускаемого компанией Bruker.
Пример 1. Получение блок-сополимера 2
ДМФА (630 мл) добавляют к 42,00 г PEG(средняя молекулярная масса 12000)-pAsp(полиаспарагиновая кислота; средняя степень полимеризации 40)-Ас (представлен общей формулой (2), где R1 означает метильную группу, R2 означает триметиленовую группу, R3 означает метиленовую группу, R4 означает ацетильную группу, n равно приблизительно 272, х равно приблизительно 10, y равно приблизительно 30; далее кратко обозначают как PEG-pAsp-Ac), который получают по способу, описанному в приведенном выше JP-А-6-206815 (патентный документ 2), растворяют PEG-pAsp-Ac при 25°С, к полученному раствору добавляют DMAP (9,90 г), 4-фенил-1-бутанол (10,93 мл) и DIPCI (15,86 мл) и дают прореагировать при указанной температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют 1,58 л этилацетата и затем 4,73 л гексана, образовавшийся осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 49,56 г неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы растворяют в ацетонитриле, содержащем 50% воды (далее обозначают как «50%-ный водный ацетонитрил»), пропускают через 300 мл катионообменной смолы Dowex 50w8 (изготовитель Dow Chemical Company) и промывают 50%-ным водным ацетонитрилом. Элюент концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 48,25 г блок-сополимера 1.
Блок-сополимер 1 (19,5 мг) растворяют в 2 мл ацетонитрила, к полученному раствору добавляют 2 мл 0,5N водного раствора гидроксида натрия, раствор перемешивают при комнатной температуре в течение 20 мин, чтобы гидролизовать сложноэфирную связь, затем нейтрализуют с помощью 0,5 мл уксусной кислоты и доводят до нужного объема, добавив 25 мл 50%-ного водного ацетонитрила. В полученном растворе количество свободного 4-фенил-1-бутанола оценивают с помощью обращенной ЖХВР. Результат показывает, что количество связанного сложноэфирной связью 4-фенил-1-бутанола составляет 54% по отношению к m (количество структурных единиц полимеризованной аспарагиновой кислоты в структурных фрагментах полиаспарагиновой кислоты блок-сополимера) в общей формуле (1).
Когда блок-сополимер 1 исследуют методом анионообменной ЖХВР в описанных ниже условиях, детектируют пик с временем удерживания 17,4 мин.
Условия проведения измерений для анионообменной ЖХВР:
Колонка: TSKgel DEAE-5PW (изготовитель Tosoh Corporation)
Концентрация образца: 10 мг/мл
Инжектируемый объем: 20 мкл
Температура колонки: 40°С
Подвижные фазы
(А) 20 мМ буфера Tris-HCl (рН 8,0):ацетонитрил=80:20
(В) 20 мМ буфера Tris-HCl+1М водного раствора хлорид натрия (рН 8,0):ацетонитрил = 80:20
Скорость подачи: 1 мл/мин
Условия градиентного элюирования В% (мин): 10 (0), 10 (5), 100 (40), 10 (40,1), окончание (50,1).
Детектор: спектрофотометрический детектор в УФ-видимом диапазоне (длина волны детектирования 260 нм).
Блок-сополимер 1 растворяют в смешанном растворе дейтерированный гидроксид натрия (NaOD)-тяжелая вода (D2О)-дейтерированный ацетонитрил (CD3CN) и проводят измерения методом ЯМР, которые показывают, что частичная структура -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) (т.е. структура -N(R6)-CO-NHR7 в общей формуле (1), где каждый из R6 и R7 означает изопропильную группу) составляет 6% относительно m.
К полученному выше блок-сополимеру 1 (47,37 г) добавляют 946 мл ДМФА и растворяют полимер при 35°С, к полученному раствору добавляют DMAP (7,23 г) и DIPCI (14,37 мл) и проводят реакцию при указанной температуре в течение 20 ч. К реакционной смеси добавляют 2,4 л этилацетата, а затем 7,1 л гексана, осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 44,89 г неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы растворяют в 50%-ном водном ацетонитриле, пропускают через катионообменную смолу Dowex 50w8 (300 мл) и промывают 50%-ным водным ацетонитрилом. Элюент концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 43,54 г блок-сополимера 2 по настоящему изобретению.
Блок-сополимер 2 (27,6 мг) гидролизуют тем же самым способом, что и описанный ранее, и проводят измерения методом ЖХВР с обращенной фазой, которые показывают, что количество связанного сложноэфирной связью 4-фенил-1-бутанола составляет 49% по отношению к m.
Когда проводят изучение блок-сополимера 2 методом анионообменной ЖХВР в тех же условиях, что и приведенные ранее, никакого пика на колонке не обнаруживают.
Проводят исследование блок-сополимера 2 методом ЯМР в тех же самых условиях, что и описанные ранее, и определяют, что частичная структура -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) составляет 14% по отношению к m.
Сравнительный пример 1. Получение блок-сополимера 3
200 мл ДМФА добавляют к PEG-pAsp-Ac (10,00 г), который получают по способу, описанному в JP-А-6-206815 (патентный документ 2), растворяют полимер при 35°С, к полученному раствору добавляют DMAP (2,20 г), 4-фенил-1-бутанол (3,47 мл) и DIPCI (3,70 мл) и дают прореагировать при указанной температуре в течение 20 ч. К реакционной среде добавляют 0,5 л этилацетата, а затем 1,5 л гексана, образовавшийся осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 11,67 г неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы растворяют в 50%-ном водном ацетонитриле, затем пропускают через катионообменную смолу Dowex 50w8 (100 мл) для удаления DMAP и т.д. и промывают 50%-ным водным ацетонитрилом. Элюент концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 11,35 г блок-сополимера 3.
Блок-сополимер 3 (29,7 мг) гидролизуют тем же самым способом, что и описанный в примере 1, и проводят измерения методом ЖХВР с обращенной фазой, которые показывают, что количество 4-фенил-1-бутанола, связанного сложноэфирной связью, составляет 49% по отношению к m.
Когда проводят изучение блок-сополимера 3 методом анионообменной ЖХВР в тех же условиях, что и приведенные в примере 1, детектируют пик с временем удерживания 13,8 мин.
Когда проводят исследование блок-сополимера 3 методом ЯМР в тех же самых условиях, что и описанные в примере 1, определяют, что частичная структура -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) составляет 7% по отношению к m.
Пример 2. Получение блок-сополимера 5
PEG-pAsp-Ac (3,0 г), который получают по способу, описанному в JP-А-6-206815 (патентный документ 2), растворяют в ДМФА (120 мл), к полученному раствору добавляют бензилбромид (0,60 мл) и 1,8-диазабицикло[5.4.0]ундец-7-ен (0,75 мл) и проводят реакцию при температуре 35°С в течение 17 ч. Реакционную смесь по каплям добавляют к смеси растворителей (1,2 л), содержащей диизопропиловый эфир:этанол (4:1), образовавшийся осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 3,17 г неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы растворяют в 30%-ном водном ацетонитриле, затем пропускают через катионообменную смолу Dowex 50w8 (40 мл) и промывают 30%-ным водным ацетонитрилом. Элюент концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 2,99 г блок-сополимера 4.
Блок-сополимер 4 (19,5 мг) гидролизуют тем же самым способом, что и описанный в примере 1, и проводят измерения методом ЖХВР с обращенной фазой, которые показывают, что количество бензилового спирта, связанного сложноэфирной связью, составляет 32% по отношению к m.
Когда проводят изучение блок-сополимера 4 методом анионообменной ЖХВР в тех же условиях, что и приведенные в примере 1, детектируют пик с временем удерживания 22,9 мин.
Когда проводят изучение блок-сополимера 4 методом ЯМР в тех же самых условиях, что и описанные в примере 1, частичная структура -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) не обнаруживается.
К полученному блок-сополимеру 4 (300 мг) добавляют ДМФА (6 мл) и растворяют при 35°С, к полученному раствору добавляют DMAP (63,9 мг) и DIPCI (102 мкл) и проводят реакцию при той же температуре в течение 24 ч. К реакционной смеси добавляют 30 мл этилацетата, а затем 90 мл гексана, осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 299 мг неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы растворяют в 50%-ном водном ацетонитриле, пропускают через катионообменную смолу Dowex 50w8 (15 мл) и промывают 50%-ным водным ацетонитрилом. Элюент концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 284 мг блок-сополимера 5 по настоящему изобретению.
Блок-сополимер 5 (19,8 мг) гидролизуют тем же самым способом, что и описанный в примере 1, и проводят измерения методом ЖХВР с обращенной фазой, которые показывают, что количество бензилового спирта, связанного сложноэфирной связью, составляет 21% по отношению к m.
Когда проводят изучение блок-сополимера 5 методом анионообменной ЖХВР в тех же условиях, что и приведенные в примере 1, никакого пика, который задерживается на колонке, не обнаруживают.
Когда проводят изучение блок-сополимера 5 методом ЯМР в тех же самых условиях, что и приведенные в примере 1, определяют, что частичная структура -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) составляет 15% по отношению к m.
Пример 3. Получение блок-сополимера 7
ДМФА (30 мл) добавляют к PEG-pAsp-Ac (2,0 г), который получают по способу, описанному в JP-А-6-206815 (патентный документ 2) при 25°С, к полученному раствору добавляют DMAP (0,472 г), бензиловый спирт (499 мкл) и DIPCI (755 мкл) и проводят реакцию при той же температуре в течение 21 ч. К реакционной среде добавляют 75 мл этилацетата, а затем 255 мл гексана, образовавшийся осадок собирают фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 2,28 г неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы растворяют в 50%-ном водном ацетонитриле, затем пропускают через катионообменную смолу Dowex 50w8 (30 мл) и промывают 50%-ным водным ацетонитрилом. Элюент концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 2,10 г блок-сополимера 6.
Блок-сополимер 6 (35,5 мг) гидролизуют тем же самым способом, что и описанный в примере 1, и проводят измерения методом ЖХВР с обращенной фазой, которые показывают, что количество бензилового спирта, связанного сложноэфирной связью, составляет 60% по отношению к m.
Когда проводят изучение блок-сополимера 6 методом анионообменной ЖХВР в тех же условиях, что и приведенные в примере 1, детектируют пик с временем удерживания 17,2 мин.
Когда проводят измерения блок-сополимера 6 методом ЯМР в тех же самых условиях, что и приведенные в примере 1, определяют, что частичная структура -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) составляет 5% по отношению к m.
К полученному выше блок-сополимеру 6 (300 мг) добавляют ДМФА (6 мл), при температуре 35°С добавляют DMAP (60,9 мг) и DIPCI (97,6 мкл) и проводят реакцию в течение 18 ч. К реакционной смеси добавляют 30 мл этилацетата, а затем 90 мл гексана, осадок отделяют фильтрованием и сушат при пониженном давлении, получая 290 мг неочищенных кристаллов. Неочищенные кристаллы растворяют в 50%-ном водном ацетонитриле, пропускают через катионообменную смолу Dowex 50w8 (5 мл) и промывают 50%-ным водным ацетонитрилом. Элюент концентрируют при пониженном давлении и лиофилизуют, получая 282,5 мг блок-сополимера 7 по настоящему изобретению.
Блок-сополимер 7 (36,1 мг) гидролизуют тем же самым способом, что и описанный в примере 1, и проводят измерения методом ЖХВР с обращенной фазой, которые показывают, что количество бензилового спирта, связанного сложноэфирной связью, составляет 37% по отношению к m.
Когда проводят изучение блок-сополимера 7 методом анионообменной ЖХВР в тех же условиях, что и приведенные в примере 1, никакого пика, который задерживается на колонке, не обнаруживают.
Когда проводят изучение блок-сополимера 7 методом ЯМР в тех же самых условиях, что и приведенные в примере 1, определяют, что частичная структура -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) составляет 12% по отношению к m.
Результаты для блок-сополимеров, полученных в примерах 1-3 и в сравнительном примере 1, суммированы в таблице 1.
| Таблица 1 | |||
| Блок-сополимер | Процент сложноэфирной связи | Время удерживания в анионообменной ЖХВР | -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) |
| 1 | 54% | 17,4 мин | 6% |
| 2 (пример 1) | 49% | не обнаружено | 14% |
| 3 (сравнительный пример 1) | 49% | 13,8 мин | 7% |
| 4 | 32% | 22,9 мин | 0% |
| 5 (пример 2) | 21% | не обнаружено | 15% |
| 6 | 60% | 17,2 мин | 5% |
| 7 (пример 3) | 37% | не обнаружено | 12% |
| Примечание “не обнаружено” в анионообменной ЖХВР указывает на то, что не наблюдается никакого удерживаемого пика. | |||
Как указано в таблице 1, процент сложноэфирной связи в блок-сополимерах 2, 5 и 7 меньше, чем в блок-сополимерах 1, 4 и 6, и при проведении измерений методом анионообменной ЖХВР указанные сополимеры не удерживаются в колонке. С другой стороны, блок-сополимер 3 (сравнительный пример 1) показывает пик, удерживаемый в колонке при проведении измерений методом анионообменной ЖХВР. Тот факт, что блок-сополимеры 2, 5 и 7 не удерживаются в колонке при проведении измерений в анионообменной ЖХВР, указывает на практически полное отсутствие в указанных сополимерах фрагментов карбоновой кислоты. Результаты измерений методом ЯМР показывают, что процент частичной структуры -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) в блок-сополимерах 2, 5 и 7 выше, чем в блок-сополимерах 1, 4 и 6, а процент частичной структуры -N(i-Pr)-CO-NH(i-Pr) в блок-сополимере 2 в примере 1 на 7% выше, чем в сравнительном примере 1.
Пример 4. Получение мицеллярного препарата (лекарство: паклитаксель)
Взвешивают 300 г блок-сополимера 2 из примера 1 и помещают в пробирку с завинчивающейся пробкой, туда же добавляют 30 мл водного раствора, содержащего 40 мг/мл мальтозы и перемешивают для получения дисперсии, которую затем при перемешивании охлаждают до 4°С. В пробирку помещают 3 мл дихлорметанового раствора, содержащего 30 мг/мл паклитакселя, и перемешивают, не закрывая пробирку крышкой, в холодильнике в течение 16 ч, а затем подвергают воздействию ультразвука (130 Вт, 10 мин) и получают мицеллярный препарат. Концентрация паклитакселя составляет 2,2 мг/мл. Средний диаметр частиц, который определяют с помощью устройства измерения по рассеиванию света (изготовитель Particle Sizing System), составляет 57,8 нм.
Тестовый пример 1. Колебания массы тела мыши при введении блок-сополимера
Блок-сополимер 1 или блок-сополимер 2 растворяют в 5%-ном растворе глюкозы для инъекции, вводят самкам мышей CDF1 в хвостовую вену с дозой 333 мг/кг и определяют изменения массы тела в день 1 после введения. Что касается контрольной группы, то ей вводят такое же количество физиологического солевого раствора. Полученные результаты представлены в таблице 2.
| Таблица 2 Изменения массы тела мыши в день 1 после введения |
||
| Образец | Колебания массы тела | (Коэффициент колебания массы) |
| Контрольная группа (физиологический солевой раствор) | +0,47 г | (+2,2%) |
| Блок-сополимер | ||
| 1 | -1,23 г | (-5,7%) |
| 2 | +0,60 г | (+2,7%) |
Как видно из таблицы 2, масса тела в группе, которая получала блок-сополимер 1, понижается на 5% или больше в день 1 после введения, в то время как в группе, которая получала блок-сополимер 2, масса тела возросла по аналогии с группой, которая получала физиологический солевой раствор. Из полученного результата следует, что блок-сополимер по настоящему изобретению обладает пониженной токсичностью для мышей.
Тестовый пример 2. In vivo противоопухолевое действие на клетки Colon 26
Клетки Colon 26 рака толстой кишки мыши трансплантируют в спину самкам мышей CDF1 и после того, как объем опухоли достигнет приблизительно 100 мм3, мышам через хвостовую вену 3 раза с 4-дневными интервалами вводят мицеллярный препарат по примеру 4 или один лишь паклитаксель в качестве контрольного лекарства с целью исследования влияния инъекций на развившийся рак. Мицеллярный препарат разбавляют 5%-ным водным раствором глюкозы и получают раствор, содержащий паклитаксель с концентрацией 3 мг/мл. Паклитаксель, который вводят по схеме индивидуального лекарственного средства, растворяют в этаноле, смешивают с равным объемом Cremophor (изготовитель Sigma) с целью получения раствора, содержащего паклитаксель с концентрацией 30 мг/мл и полученный препарат непосредственно перед введением разбавляют физиологическим солевым раствором до концентрации 3 мг/мл. Противоопухолевое действие каждого из лекарств оценивают в процентах (Т/С%) как отношение величины среднего объема опухоли для группы, которой давали лекарство, на день 11 после введения к величине среднего объема опухоли для группы, которой не давали лекарство. Меньшие числовые значения указывают на больший эффект. Полученные результаты представлены в таблице 3.
| Таблица 3 | ||
| Доза (мг/кг) | Т/С% | |
| Мицеллярный препарат (изобретение) | 100 | 8,4 |
| 75 | 22,1 | |
| 50 | 30,7 | |
| Один лишь паклитаксель (контрольное лекарство) | 100 | 52,6 |
| 50 | 81,6 | |
Как видно из таблицы 3, группы, которым давали один лишь паклитаксель с дневными дозами 100 и 50 мг/кг, показывают в день 11 после введения объемы опухолей 52,6 и 81,6% соответственно по сравнению с группой, которая не получала лекарство, в то время как группы, которым давали мицеллярный препарат по настоящему изобретению с дневными дозами 100, 75 и 50 мг/кг, показывают объемы опухолей 8,4, 22,1 и 30,7% соответственно, указывая на то, что мицеллярный препарат по настоящему изобретению обладает высоким противоопухолевым действием.
Тестовый пример 3. Колебания титров паклитакселя в плазме и опухоли мыши
Каждое лекарство готовят тем же способом, что и в Тестовом примере 2 (in vivo противоопухолевое действие на клетки Colon 26). Мицеллярный препарат, содержащий паклитаксель, или один лишь паклитаксель, каждый с уровнем дозы 50 мг/кг, вводят через хвостовую вену самкам мышей CDF1, которым в спину трансплантировали клетки Colon 26 рака толстой кишки мыши, и через определенное время из подмышечной артерии берут цельную кровь. 0,01 мл плазмы, полученной центрифугированием, освобождают от белка (3 раза), добавляя 0,2 мл воды и 1 мл ацетонитрила, а затем подвергают экстракции типа жидкость/жидкость, добавив 2 мл трет-бутилметилового эфира. Органический слой отделяют, упаривают досуха, растворяют в 0,4 мл растворяющей жидкости для ЖХВР и методом ЖХВР определяют в ней концентрацию паклитакселя. Отдельно гомогенизуют опухоль с помощью 0,5%-ной уксусной кислоты и получают 1%-ный гомогенат опухоли, затем 0,1 мл 1%-ного гомогената опухоли освобождают от белка (3 раза), добавляя 0,1 мл воды и 1 мл ацетонитрила, и подвергают экстракции типа жидкость/жидкость, добавив 2 мл трет-бутилметилового эфира. Органический слой концентрируют и растворяют в 0,4 мл растворяющей жидкости для ЖХВР и методом ЖХВР определяют в ней концентрацию паклитакселя. Полученные результаты приведены в таблицах 4 и 5.
| Таблица 4 Концентрация паклитакселя в плазме мыши (мкг/мл) |
||
| Время отбора крови (ч) | Мицеллярный препарат | Один лишь паклитаксель |
| 0,083 | 1157,03 | 59,32 |
| 0,5 | 618,02 | 31,89 |
| 2 | 606,03 | 14,78 |
| 6 | 367,71 | 0,71 |
| 24 | 36,64 | Не обнаружено |
| 72 | 0,18 | Не обнаружено |
| Таблица 5 Концентрация паклитакселя в опухоли мыши (мкг/мл) |
||
| Время отбора крови (ч) | Мицеллярный препарат | Один лишь паклитаксель |
| 0,083 | 22,90 | 7,37 |
| 0,5 | 19,85 | 10,03 |
| 2 | 37,39 | 12,50 |
| 6 | 39,74 | 5,79 |
| 24 | 42,45 | 1,25 |
| 72 | 16,44 | Не обнаружено |
Как видно из таблицы 4, мицеллярный препарат по настоящему изобретению поддерживает более высокие концентрации лекарства в плазме в течение более длительного времени, чем назначаемый один лишь паклитаксель.
Как видно из таблицы 5, концентрация паклитакселя в опухоли поддерживается на более высоком уровне в течение более длительного времени при введении мицеллярного препарата по настоящему изобретению, чем при введении одного лишь паклитакселя, указывая на то, что паклитаксель накапливается в опухоли с помощью мицеллярного препарата по настоящему изобретению.
Тестовый пример 4. Наблюдение за повреждением периферических нервов у мышей (рефлекс растяжения мышцы)
Мицеллярный препарат по настоящему изобретению или один лишь паклитаксель вводят через хвостовую вену самкам мышей CDF1 в течение 5 последовательных дней и наблюдают рефлекс растяжения мышцы задних конечностей в качестве индикатора вызванного паклитакселем повреждения периферических нервов. Каждое из лекарств готовят так же, как в тестовом примере 2 (in vivo противоопухолевое действие на клетки Colon 26). Доза составляет 30 мг/кг в пересчете на паклитаксель. Результаты представлены в таблице 6.
| Таблица 6 Наблюдение за повреждением периферических нервов у мышей (рефлекс растяжения мышцы) |
||
| Вводимое лекарство | Доза (мг/кг) | Мыши с потерей рефлекса растяжения мышцы |
| Мицеллярный препарат | 30 | 0/3 |
| Один лишь паклитаксель | 30 | 3/3 |
Как следует из таблицы 6, в группе, которой вводили один лишь паклитаксель с дозой 30 мг/кг, обнаружена потеря рефлекса растяжения мышцы у каждой мыши. С другой стороны, в группе, которой вводили мицеллярный препарат с дозой 30 мг/кг, ни у одной из мышей не обнаружена потеря рефлекса растяжения мышцы. Мицеллярный препарат по настоящему изобретению по сравнению с паклитакселем, применяемым по схеме введения индивидуального лекарственного средства, снижает токсичность по отношению к периферическим нервам, которая является побочным действием паклитакселя.
Claims (13)
1. Блок-сополимер, полученный взаимодействием соединения, представленного общей формулой (1):
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, R5 означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, где R6 или R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них означает (С3-С6)циклическую алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой, n составляет от 5 до 1000, m составляет от 2 до 300, х составляет от 0 до 300 и у составляет от 0 до 300, при условии, что сумма х и у составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины, и R5 означает гидроксильную группу с отношением 1-99% к m, с необязательно замещенной арил(С1-С8)алкоксигруппой с отношением 1-99% к m и группой -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 0-10% к m, с производным карбодиимида в количестве от m до 5m эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (1), в растворителе при температуре от 30 до 60°С в течение 2-48 ч.
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, R5 означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, где R6 или R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них означает (С3-С6)циклическую алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой, n составляет от 5 до 1000, m составляет от 2 до 300, х составляет от 0 до 300 и у составляет от 0 до 300, при условии, что сумма х и у составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины, и R5 означает гидроксильную группу с отношением 1-99% к m, с необязательно замещенной арил(С1-С8)алкоксигруппой с отношением 1-99% к m и группой -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 0-10% к m, с производным карбодиимида в количестве от m до 5m эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (1), в растворителе при температуре от 30 до 60°С в течение 2-48 ч.
2. Блок-сополимер, полученный взаимодействием соединения, представленного общей формулой (2):
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, n составляет от 5 до 1000, х составляет от 0 до 300 и у составляет от 0 до 300, при условии, что сумма х и у составляет от 2 до 300, с необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилспиртом или необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилгалогенидом с получением продукта, который частично этерифицирован по карбоксильным группам в боковых цепях,
с последующим взаимодействием продукта с производным карбодиимида в количестве от (х+у) до 5(х+у) эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (2), в растворителе при температуре от 30 до 60°С в течение 2-48 ч.
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, n составляет от 5 до 1000, х составляет от 0 до 300 и у составляет от 0 до 300, при условии, что сумма х и у составляет от 2 до 300, с необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилспиртом или необязательно замещенным арил(С1-С8)алкилгалогенидом с получением продукта, который частично этерифицирован по карбоксильным группам в боковых цепях,
с последующим взаимодействием продукта с производным карбодиимида в количестве от (х+у) до 5(х+у) эквивалентов по отношению к соединению, представленному общей формулой (2), в растворителе при температуре от 30 до 60°С в течение 2-48 ч.
3. Блок-сополимер по п.1 или 2, в котором R1 означает метальную группу, R2 означает триметиленовую группу, R3 означает метиленовую группу, R4 является ацетильной группой, n составляет от 20 до 500, m составляет от 10 до 100, х составляет от 0 до 100 и у составляет от 0 до 100.
4. Блок-сополимер по п.1 или 2, в котором производным карбодиимида является диэтилкарбодиимид, диизопропилкарбодиимид, дициклогексил-карбодиимид или 1-этил-3-(3-диметиламинопропил)карбодиимид или их неорганическая соль.
5. Блок-сополимер по п.1 или 2, в котором производным карбодиимида является диизопропилкарбодиимид.
6. Блок-сополимер, представленный общей формулой (3):
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, R5 означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, где R6 или R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них означает (С3-С6)циклическую алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой, n составляет от 5 до 1000, m составляет от 2 до 300, х' составляет от 0 до 300 и у' составляет от 0 до 300, при условии, что сумма х' и у' составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины, и R5 означает гидроксильную группу с отношением 0-88% к m, с необязательно замещенной арил(С1-С8)алкоксигруппой с отношением 1-89% к m и группу -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 11-30% к m.
где R1 означает атом водорода или (С1-С5)алкильную группу, R2 означает (С1-С5)алкиленовую группу, R3 означает метиленовую группу или этиленовую группу, R4 означает атом водорода или (С1-С4)ацильную группу, R5 означает гидроксильную группу, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу или группу -N(R6)-CO-NHR7, где R6 или R7 могут быть одинаковыми или различными и каждый из них означает (С3-С6)циклическую алкильную группу или (С1-С5)алкильную группу, необязательно замещенную третичной аминогруппой, n составляет от 5 до 1000, m составляет от 2 до 300, х' составляет от 0 до 300 и у' составляет от 0 до 300, при условии, что сумма х' и у' составляет от 1 или более до m или меньшей чем m величины, и R5 означает гидроксильную группу с отношением 0-88% к m, с необязательно замещенной арил(С1-С8)алкоксигруппой с отношением 1-89% к m и группу -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 11-30% к m.
7. Блок-сополимер по п.6, в котором R1 означает метильную группу, R2 означает триметиленовую группу, R3 означает метиленовую группу, R4 является ацетильной группой, необязательно замещенная арил(С1-С8)алкоксигруппа, обозначенная как R5, представляет собой бензилоксигруппу или 4-фенил-1-бутоксигруппу, каждый R6 и R7 означает изопропильную группу, n составляет от 20 до 500, m составляет от 10 до 100, х' составляет от 0 до 100 и у' составляет от 0 до 100.
8. Блок-сополимер по п.6 или 7, в котором R5 означает гидроксильную группу с отношением 0-75% к m, необязательно замещенную арил(С1-С8)алкоксигруппу с отношением 10-80% к m и группу -N(R6)-CO-NHR7 с отношением 11-30% к m.
9. Блок-сополимер по п.8, в котором R5 означает гидроксильную группу с отношением 0% к m.
10. Мицеллярный препарат, полученный из блок-сополимера по любому из пп.1-9 и трудно растворимого в воде противоракового агента.
11. Мицеллярный препарат по п.10, в котором трудно растворимым в воде противораковым агентом является противораковый агент на основе таксана.
12. Мицеллярный препарат по п.11, в котором противораковым агентом на основе таксана является паклитаксель.
13. Противораковое средство, включающее мицеллярный препарат по любому из пп.10-12 в качестве активного ингредиента.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP2004-275625 | 2004-09-22 | ||
| JP2004275625 | 2004-09-22 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2007115075A RU2007115075A (ru) | 2008-10-27 |
| RU2375384C2 true RU2375384C2 (ru) | 2009-12-10 |
Family
ID=36090056
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2007115075/02A RU2375384C2 (ru) | 2004-09-22 | 2005-09-16 | Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (3) | US20080113028A1 (ru) |
| EP (1) | EP1792927B1 (ru) |
| JP (2) | JP4820758B2 (ru) |
| KR (1) | KR101203475B1 (ru) |
| CN (1) | CN101023119B (ru) |
| AU (1) | AU2005285953B2 (ru) |
| BR (1) | BRPI0515573A (ru) |
| CA (1) | CA2581125C (ru) |
| DK (1) | DK1792927T3 (ru) |
| ES (1) | ES2410591T3 (ru) |
| PL (1) | PL1792927T3 (ru) |
| PT (1) | PT1792927E (ru) |
| RU (1) | RU2375384C2 (ru) |
| TW (2) | TWI394773B (ru) |
| WO (1) | WO2006033296A1 (ru) |
Families Citing this family (33)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CA2518964C (en) * | 2003-03-20 | 2011-09-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer |
| CA2581125C (en) | 2004-09-22 | 2013-04-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Modified poly(ethylene oxide-amino acid) copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same |
| EP1932870A1 (en) * | 2005-10-05 | 2008-06-18 | Tokyo Cro, Inc. | Biocompatible block copolymer, use thereof, and production method thereof |
| JP5249016B2 (ja) * | 2006-03-28 | 2013-07-31 | 日本化薬株式会社 | タキサン類の高分子結合体 |
| CA2652656A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins |
| CA2664852A1 (en) * | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
| EP2080779B1 (en) * | 2006-11-06 | 2016-05-18 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| WO2008056654A1 (fr) * | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Dérivé polymère d'un antagoniste métabolique d'acide nucléique |
| JP5349318B2 (ja) * | 2007-09-28 | 2013-11-20 | 日本化薬株式会社 | ステロイド類の高分子結合体 |
| JP5687899B2 (ja) | 2008-03-18 | 2015-03-25 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質の高分子結合体 |
| JP5366940B2 (ja) | 2008-05-08 | 2013-12-11 | 日本化薬株式会社 | 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 |
| JP5544357B2 (ja) | 2009-05-15 | 2014-07-09 | 日本化薬株式会社 | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 |
| ES2641233T3 (es) | 2009-10-21 | 2017-11-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Copolímero en bloque para su administración intraperitoneal que contiene un agente antineoplásico, preparación micelar del mismo y agente oncoterapéutico que comprende la preparación micelar como principio activo |
| CA2809934C (en) | 2010-09-02 | 2018-09-04 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Process for producing drug-block copolymer composite and pharmaceutical preparation containing same |
| KR20140024833A (ko) * | 2010-11-17 | 2014-03-03 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 |
| ES2635117T3 (es) * | 2011-09-11 | 2017-10-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Método para la fabricación de un copolímero de bloques |
| CN102440961B (zh) * | 2011-12-08 | 2013-10-09 | 中山大学 | 一种具有酸敏亚表层的靶向聚合物胶束及其制备方法 |
| CN102875790B (zh) * | 2012-09-26 | 2016-03-23 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种聚醚无规共聚物及其制备方法 |
| CN102875789B (zh) * | 2012-09-26 | 2015-10-07 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 一种聚醚嵌段共聚物及其制备方法 |
| US20160129117A1 (en) | 2013-07-03 | 2016-05-12 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel Boronic Acid Compound Preparation |
| EP2942348B1 (en) | 2014-05-07 | 2017-10-25 | Johannes Gutenberg-Universität Mainz | Thiol-protected amino acid derivatives and uses thereof |
| CN104109255A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-22 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 新型医药用聚乙二醇功能材料 |
| CN104072758A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-01 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 一种医药用功能性聚乙二醇 |
| CN104086769A (zh) * | 2014-07-13 | 2014-10-08 | 成都市绿科华通科技有限公司 | 新型医用功能性聚乙二醇材料 |
| US10226193B2 (en) | 2015-03-31 | 2019-03-12 | Medtronic Ps Medical, Inc. | Wireless pressure measurement and monitoring for shunts |
| EP3378495B1 (en) * | 2015-11-18 | 2020-08-05 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Composition comprising novel glutamic acid derivative and block copolymer, and use thereof |
| KR20180099734A (ko) * | 2015-12-22 | 2018-09-05 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 설폭사이드 유도체 배위 백금(ii) 착체의 고분자 결합체 |
| EP3492512A4 (en) | 2016-07-30 | 2020-04-08 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | NEW POLYMER DERIVATIVES, AND NEW POLYMER DERIVATIVE IMAGING PROBE USING SAID NEW POLYMER DERIVATIVES |
| EP3495406A4 (en) | 2016-08-02 | 2020-04-01 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | ACTIVE TARGETING TYPE POLYMER DERIVATIVE, COMPOSITION CONTAINING SAID POLYMER DERIVATIVE, AND USES OF SAID POLYMER DERIVATIVE AND COMPOSITION THEREOF |
| JP6848743B2 (ja) | 2017-07-24 | 2021-03-24 | 信越化学工業株式会社 | ポリアルキレングリコール誘導体の製造方法及び精製方法 |
| CN111253345B (zh) * | 2020-03-02 | 2021-11-23 | 东北林业大学 | 一种红豆杉枝叶中紫杉醇的提取方法 |
| WO2022008527A1 (en) | 2020-07-06 | 2022-01-13 | Rheinisch-Westfälische Technische Hochschule (Rwth) Aachen | Polymeric micelles comprising glucuronide-prodrugs |
| CN112691081B (zh) * | 2021-01-18 | 2022-04-22 | 首都医科大学 | 一种基于(s)-2-癸酰氨基-3-(1-萘基)丙酰基-亮氨酰-缬氨酸的紫杉醇胶束 |
Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2110991C1 (ru) * | 1990-05-18 | 1998-05-20 | Бракко Интернэшнл Б.В. | Микрошарики микронного или субмикронного размера с полимерной оболочкой и способ их изготовления |
| WO2003000771A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe |
Family Cites Families (110)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB1467587A (en) * | 1974-07-11 | 1977-03-16 | Nestle Sa | Preparation of an asparagine or a glutamine |
| GB8500209D0 (en) | 1985-01-04 | 1985-02-13 | Ceskoslovenska Akademie Ved | Synthetic polymeric drugs |
| JPS6296088A (ja) | 1985-10-22 | 1987-05-02 | Kanebo Ltd | 抗腫瘍性物質の製法 |
| US4734512A (en) * | 1985-12-05 | 1988-03-29 | Bristol-Myers Company | Intermediates for the production of podophyllotoxin and related compounds and processes for the preparation and use thereof |
| CH667874A5 (fr) * | 1985-12-19 | 1988-11-15 | Battelle Memorial Institute | Polypeptide synthetique biodegradable et son utilisation pour la preparation de medicaments. |
| JPS6310789A (ja) | 1986-07-01 | 1988-01-18 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ポドフイロトキシン誘導体 |
| JPS6323884A (ja) | 1986-07-17 | 1988-02-01 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規ポドフイロトキシン誘導体 |
| JPS6461422A (en) | 1987-09-02 | 1989-03-08 | Nippon Kayaku Kk | Water-soluble polymeric carcinostatic agent |
| JPS6461423A (en) | 1987-09-02 | 1989-03-08 | Nippon Kayaku Kk | Water-soluble polymeric carcinostatic agent |
| US5182203A (en) * | 1989-03-29 | 1993-01-26 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Bifunctional compounds useful in catalyzed reporter deposition |
| JP2517760B2 (ja) | 1989-05-11 | 1996-07-24 | 新技術事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| US5543390A (en) * | 1990-11-01 | 1996-08-06 | State Of Oregon, Acting By And Through The Oregon State Board Of Higher Education, Acting For And On Behalf Of The Oregon Health Sciences University | Covalent microparticle-drug conjugates for biological targeting |
| JP3310000B2 (ja) | 1990-11-07 | 2002-07-29 | 靖久 桜井 | 水溶性高分子抗癌剤及び薬物担持用担体 |
| JPH05117385A (ja) | 1991-10-31 | 1993-05-14 | Res Dev Corp Of Japan | ブロツク共重合体の製造法、ブロツク共重合体及び水溶性高分子抗癌剤 |
| WO1993024476A1 (en) | 1992-06-04 | 1993-12-09 | Clover Consolidated, Limited | Water-soluble polymeric carriers for drug delivery |
| KR940003548U (ko) | 1992-08-14 | 1994-02-21 | 김형술 | 세탁물 건조기 |
| US5614549A (en) * | 1992-08-21 | 1997-03-25 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| JP3270592B2 (ja) * | 1992-10-26 | 2002-04-02 | 日本化薬株式会社 | ブロック共重合体−抗癌剤複合体医薬製剤 |
| JP3268913B2 (ja) * | 1992-10-27 | 2002-03-25 | 日本化薬株式会社 | 高分子担体 |
| JPH06206830A (ja) | 1992-10-27 | 1994-07-26 | Nippon Kayaku Co Ltd | ブロック共重合体−薬剤複合体及び高分子ブロック共重合体 |
| FR2698543B1 (fr) * | 1992-12-02 | 1994-12-30 | Rhone Poulenc Rorer Sa | Nouvelles compositions à base de taxoides. |
| US5985548A (en) * | 1993-02-04 | 1999-11-16 | E. I. Du Pont De Nemours And Company | Amplification of assay reporters by nucleic acid replication |
| DE4307114A1 (de) | 1993-03-06 | 1994-09-08 | Basf Ag | Verfahren zur Herstellung von Umsetzungsprodukten aus Polyasparaginsäureamid und Aminosäuren und ihre Verwendung |
| JP2894923B2 (ja) | 1993-05-27 | 1999-05-24 | 日立造船株式会社 | ウォータージェット式双胴船のジェット水吸込口部構造 |
| US5880131A (en) | 1993-10-20 | 1999-03-09 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5840900A (en) | 1993-10-20 | 1998-11-24 | Enzon, Inc. | High molecular weight polymer-based prodrugs |
| US5571889A (en) * | 1994-05-30 | 1996-11-05 | Mitsui Toatsu Chemicals, Inc. | Polymer containing monomer units of chemically modified polyaspartic acids or their salts and process for preparing the same |
| JPH0848766A (ja) | 1994-05-30 | 1996-02-20 | Mitsui Toatsu Chem Inc | 重合体及びその製造方法 |
| US5552517A (en) * | 1995-03-03 | 1996-09-03 | Monsanto Company | Production of polysuccinimide in an organic medium |
| SG50747A1 (en) | 1995-08-02 | 1998-07-20 | Tanabe Seiyaku Co | Comptothecin derivatives |
| JP2694923B2 (ja) | 1995-08-21 | 1997-12-24 | 科学技術振興事業団 | 水溶性高分子化医薬製剤 |
| AU735900B2 (en) * | 1996-03-12 | 2001-07-19 | Pg-Txl Company, L.P. | Water soluble paclitaxel prodrugs |
| ATE310538T1 (de) * | 1996-04-15 | 2005-12-15 | Asahi Chemical Ind | Arzneimittelkomplexe enthaltend taxan- verbindungen oder steroiden |
| US5877205A (en) * | 1996-06-28 | 1999-03-02 | Board Of Regents, The University Of Texas System | Parenteral paclitaxel in a stable non-toxic formulation |
| CA2259977C (en) | 1996-07-15 | 2005-06-28 | Kabushiki Kaisha Yakult Honsha | Taxane derivatives and drugs containing the same |
| CA2264140A1 (en) | 1996-08-26 | 1998-03-05 | Transgene S.A. | Cationic lipid-nucleic acid complexes |
| GB9625895D0 (en) * | 1996-12-13 | 1997-01-29 | Riley Patrick A | Novel compound useful as therapeutic agents and assay reagents |
| EP0879604B1 (de) * | 1997-05-09 | 2003-04-09 | Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts | Konjugat, umfassend einen Folsäureantagonisten und einen Träger |
| JP4465109B2 (ja) | 1997-12-17 | 2010-05-19 | エンゾン ファーマシューティカルズ，インコーポレーテッド | アミノ及びヒドロキシル含有生物活性剤のポリマープロドラッグ |
| US6153655A (en) | 1998-04-17 | 2000-11-28 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| US6824766B2 (en) * | 1998-04-17 | 2004-11-30 | Enzon, Inc. | Biodegradable high molecular weight polymeric linkers and their conjugates |
| JPH11335267A (ja) | 1998-05-27 | 1999-12-07 | Nano Career Kk | 水難溶性薬物を含有するポリマーミセル系 |
| IN191203B (ru) * | 1999-02-17 | 2003-10-04 | Amarnath Prof Maitra | |
| US6207832B1 (en) * | 1999-04-09 | 2001-03-27 | University Of Pittsburgh | Camptothecin analogs and methods of preparation thereof |
| US20010041189A1 (en) * | 1999-04-13 | 2001-11-15 | Jingya Xu | Poly(dipeptide) as a drug carrier |
| US6713454B1 (en) | 1999-09-13 | 2004-03-30 | Nobex Corporation | Prodrugs of etoposide and etoposide analogs |
| US6380405B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-04-30 | Nobex Corporation | Taxane prodrugs |
| DE60019435T2 (de) | 1999-09-14 | 2006-02-23 | Tepha, Inc., Cambridge | Therapeutische anwendung von polymere die gamma-hydroxybutyrat enthalten |
| US6376470B1 (en) | 1999-09-23 | 2002-04-23 | Enzon, Inc. | Polymer conjugates of ara-C and ara-C derivatives |
| MXPA02003719A (es) | 1999-10-12 | 2002-08-30 | Cell Therapeutics Inc | Fabricacion de congujados de poliglutamato-agente terapeutico. |
| US20030054977A1 (en) * | 1999-10-12 | 2003-03-20 | Cell Therapeutics, Inc. | Manufacture of polyglutamate-therapeutic agent conjugates |
| JP3523821B2 (ja) * | 2000-02-09 | 2004-04-26 | ナノキャリア株式会社 | 薬物が封入されたポリマーミセルの製造方法および該ポリマーミセル組成物 |
| WO2001064198A2 (en) | 2000-02-29 | 2001-09-07 | Janssen Pharmaceutica N.V. | Farnesyl protein transferase inhibitor combinations with anti-tumor podophyllotoxin derivatives |
| CA2402643A1 (en) | 2000-03-17 | 2001-09-27 | Cell Therapeutics, Inc. | Polyglutamic acid-camptothecin conjugates and methods of preparation |
| US20020161062A1 (en) * | 2001-11-06 | 2002-10-31 | Biermann Paul J. | Structure including a plurality of cells of cured resinous material, method of forming the structure and apparatus for forming the structure |
| EP1292709B1 (en) | 2000-06-02 | 2012-01-18 | Eidgenössische Technische Hochschule Zürich | Conjugate addition reactions for the controlled delivery of pharmaceutically active compounds |
| JP2002069184A (ja) | 2000-06-12 | 2002-03-08 | Mitsui Chemicals Inc | 重合体及びその製造方法 |
| AU2001296215A1 (en) | 2000-07-17 | 2002-01-30 | Oxi-Gene, Inc. | Efficient method of synthesizing combretastatin a-4 prodrugs |
| US20020099013A1 (en) * | 2000-11-14 | 2002-07-25 | Thomas Piccariello | Active agent delivery systems and methods for protecting and administering active agents |
| WO2002065986A2 (en) | 2001-02-16 | 2002-08-29 | Cellgate, Inc. | Transporters comprising spaced arginine moieties |
| DK1362053T3 (da) | 2001-02-20 | 2008-03-10 | Enzon Inc | Terminalt forgrenede polymere linkere og polymere konjugater indeholdende disse |
| WO2002066066A1 (en) | 2001-02-20 | 2002-08-29 | Enzon, Inc. | Terminally-branched polymeric linkers and polymeric conjugates containing the same |
| CA2463902A1 (en) | 2001-10-26 | 2003-05-01 | Oxigene, Inc. | Functionalized stilbene derivatives as improved vascular targeting agents |
| JP4399265B2 (ja) | 2001-12-21 | 2010-01-13 | ヴァーナリス（ケンブリッジ）リミテッド | ３，４−ジアリールピラゾール、および癌の治療におけるそれらの使用 |
| WO2003074551A2 (en) * | 2002-03-01 | 2003-09-12 | The Administrators Of The Tulane Educational Fund | Conjugates of therapeutic or cytotoxic agents and biologically active peptides |
| CN100475269C (zh) | 2002-03-05 | 2009-04-08 | 北京键凯科技有限公司 | 亲水性聚合物-谷氨酸寡肽与药物分子的结合物、包含该结合物的组合物及用途 |
| AP2004003120A0 (en) * | 2002-03-26 | 2004-09-30 | Banyu Pharma Co Ltd | Combined use of antitumor indolopyrrolocarbazole derivatives and other antitumor agent |
| US6596757B1 (en) * | 2002-05-14 | 2003-07-22 | Immunogen Inc. | Cytotoxic agents comprising polyethylene glycol-containing taxanes and their therapeutic use |
| JP2003342168A (ja) * | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | 注射用薬物含有ポリマーミセル製剤の製造方法 |
| JP2003342167A (ja) | 2002-05-24 | 2003-12-03 | Nano Career Kk | カンプトテシン誘導体の製剤およびその調製方法 |
| JP4270485B2 (ja) | 2002-05-28 | 2009-06-03 | 第一三共株式会社 | タキサン類の還元方法 |
| JP2004010479A (ja) * | 2002-06-03 | 2004-01-15 | Japan Science & Technology Corp | ブロック共重合体とアンスラサイクリン系抗癌剤を含む新規固型製剤及びその製造法 |
| US7495099B2 (en) | 2002-10-31 | 2009-02-24 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight derivatives of camptothecins |
| GB0228417D0 (en) | 2002-12-05 | 2003-01-08 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| GB0229618D0 (en) | 2002-12-19 | 2003-01-22 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| US7169892B2 (en) * | 2003-01-10 | 2007-01-30 | Astellas Pharma Inc. | Lipid-peptide-polymer conjugates for long blood circulation and tumor specific drug delivery systems |
| EA009919B1 (ru) | 2003-02-11 | 2008-04-28 | Вернэлис (Кембридж) Лимитед | Соединения изоксазола |
| CA2518964C (en) | 2003-03-20 | 2011-09-13 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer |
| WO2004084871A1 (en) * | 2003-03-26 | 2004-10-07 | Ltt Bio-Pharma Co., Ltd. | Intravenous nanoparticles for targenting drug delivery and sustained drug release |
| GB0309637D0 (en) | 2003-04-28 | 2003-06-04 | Cancer Rec Tech Ltd | Pyrazole compounds |
| US20070004674A1 (en) * | 2003-08-22 | 2007-01-04 | Kyowa Hakko Kogyo Co. Ltd. | Remedy for diseases associated with immunoglobulin gene translocation |
| EP1680073B1 (en) * | 2003-10-21 | 2013-01-02 | IGF Oncology, LLC | Compounds and method for treating cancer |
| FR2862536B1 (fr) | 2003-11-21 | 2007-11-23 | Flamel Tech Sa | Formulations pharmaceutiques pour la liberation prolongee de principe(s) actif(s), ainsi que leurs applications notamment therapeutiques |
| US7176185B2 (en) * | 2003-11-25 | 2007-02-13 | Tsrl, Inc. | Short peptide carrier system for cellular delivery of agent |
| NZ549010A (en) * | 2004-01-07 | 2010-07-30 | Seikagaku Kogyo Co Ltd | Hyaluronic acid derivative and drug containing the same |
| CA2581125C (en) | 2004-09-22 | 2013-04-23 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Modified poly(ethylene oxide-amino acid) copolymer, micelle preparation, and anticancer agent containing the same |
| CA2598899A1 (en) | 2005-03-09 | 2006-09-14 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Novel hsp90 inhibitor |
| AU2006221448B2 (en) | 2005-03-09 | 2012-03-15 | Toray Industries, Inc. | Microparticle and pharmaceutical composition |
| US8399464B2 (en) * | 2005-03-09 | 2013-03-19 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | HSP90 inhibitor |
| JP2008137894A (ja) | 2005-03-22 | 2008-06-19 | Nippon Kayaku Co Ltd | 新規なアセチレン誘導体 |
| JPWO2006115293A1 (ja) | 2005-04-22 | 2008-12-18 | 国立大学法人 東京大学 | ｐＨ応答性高分子ミセルの調製に用いる新規ブロック共重合体及びその製造法 |
| WO2006120914A1 (ja) * | 2005-05-11 | 2006-11-16 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | シチジン系代謝拮抗剤の高分子誘導体 |
| KR20080005544A (ko) * | 2005-05-12 | 2008-01-14 | 니프로 가부시키가이샤 | 순환 장해 개선제 |
| JP2009504783A (ja) * | 2005-08-19 | 2009-02-05 | エンドサイト，インコーポレイテッド | ビンカアルカロイド、類似体および誘導体のリガンド結合体 |
| CN1800238A (zh) | 2005-12-05 | 2006-07-12 | 中国科学院长春应用化学研究所 | 有生物功能的脂肪族聚酯—聚氨基酸共聚物及合成方法 |
| JP2007182407A (ja) | 2006-01-10 | 2007-07-19 | Medgel Corp | 徐放性ハイドロゲル製剤 |
| JP2007191643A (ja) | 2006-01-20 | 2007-08-02 | Mitsui Chemicals Inc | 生体への定着性が付与されたポリアミノ酸誘導体 |
| JP5249016B2 (ja) | 2006-03-28 | 2013-07-31 | 日本化薬株式会社 | タキサン類の高分子結合体 |
| CA2652656A1 (en) * | 2006-05-18 | 2007-11-29 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of podophyllotoxins |
| JPWO2008010463A1 (ja) | 2006-07-19 | 2009-12-17 | 日本化薬株式会社 | コンブレタスタチン類の高分子結合体 |
| CA2664852A1 (en) | 2006-10-03 | 2008-04-10 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | High-molecular weight conjugate of resorcinol derivatives |
| EP2080779B1 (en) | 2006-11-06 | 2016-05-18 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Polymeric derivative of nucleic acid metabolic antagonist |
| WO2008056654A1 (fr) | 2006-11-08 | 2008-05-15 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Dérivé polymère d'un antagoniste métabolique d'acide nucléique |
| JP5349318B2 (ja) * | 2007-09-28 | 2013-11-20 | 日本化薬株式会社 | ステロイド類の高分子結合体 |
| JP5687899B2 (ja) | 2008-03-18 | 2015-03-25 | 日本化薬株式会社 | 生理活性物質の高分子結合体 |
| JP5366940B2 (ja) * | 2008-05-08 | 2013-12-11 | 日本化薬株式会社 | 葉酸若しくは葉酸誘導体の高分子結合体 |
| CN102037058B (zh) | 2008-05-23 | 2013-08-07 | 那野伽利阿株式会社 | 多西紫杉醇高分子衍生物、及其制造方法及其用途 |
| JP5544357B2 (ja) * | 2009-05-15 | 2014-07-09 | 日本化薬株式会社 | 水酸基を有する生理活性物質の高分子結合体 |
| KR20140024833A (ko) * | 2010-11-17 | 2014-03-03 | 니폰 가야꾸 가부시끼가이샤 | 신규한 시티딘계 대사길항제의 고분자 유도체 |
| ES2635117T3 (es) * | 2011-09-11 | 2017-10-02 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Método para la fabricación de un copolímero de bloques |
-
2005
- 2005-09-16 CA CA2581125A patent/CA2581125C/en not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-16 CN CN2005800315373A patent/CN101023119B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-16 PL PL05783310T patent/PL1792927T3/pl unknown
- 2005-09-16 WO PCT/JP2005/017127 patent/WO2006033296A1/ja not_active Ceased
- 2005-09-16 AU AU2005285953A patent/AU2005285953B2/en not_active Ceased
- 2005-09-16 RU RU2007115075/02A patent/RU2375384C2/ru active
- 2005-09-16 EP EP05783310A patent/EP1792927B1/en not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-16 PT PT57833105T patent/PT1792927E/pt unknown
- 2005-09-16 ES ES05783310T patent/ES2410591T3/es not_active Expired - Lifetime
- 2005-09-16 US US11/662,834 patent/US20080113028A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-16 JP JP2006536368A patent/JP4820758B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-16 KR KR1020077006614A patent/KR101203475B1/ko not_active Expired - Fee Related
- 2005-09-16 DK DK05783310.5T patent/DK1792927T3/da active
- 2005-09-16 BR BRPI0515573-8A patent/BRPI0515573A/pt not_active IP Right Cessation
- 2005-09-21 TW TW094132581A patent/TWI394773B/zh not_active IP Right Cessation
- 2005-09-21 TW TW101133848A patent/TWI394774B/zh not_active IP Right Cessation
-
2011
- 2011-04-25 JP JP2011096822A patent/JP5369137B2/ja not_active Expired - Fee Related
-
2013
- 2013-08-20 US US13/971,036 patent/US9434822B2/en not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-06-02 US US14/727,912 patent/US20150259479A1/en not_active Abandoned
Patent Citations (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| RU2110991C1 (ru) * | 1990-05-18 | 1998-05-20 | Бракко Интернэшнл Б.В. | Микрошарики микронного или субмикронного размера с полимерной оболочкой и способ их изготовления |
| WO2003000771A1 (fr) * | 2001-06-20 | 2003-01-03 | Nippon Kayaku Kabushiki Kaisha | Copolymere bloc a taux d'impuretes reduit, support polymere, preparations pharmaceutiques sous forme polymere et procede de preparation associe |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006033296A1 (ja) | 2006-03-30 |
| CA2581125A1 (en) | 2006-03-30 |
| CA2581125C (en) | 2013-04-23 |
| AU2005285953A1 (en) | 2006-03-30 |
| AU2005285953B2 (en) | 2011-01-20 |
| BRPI0515573A (pt) | 2008-07-29 |
| KR101203475B1 (ko) | 2012-11-21 |
| TW201302850A (zh) | 2013-01-16 |
| JP5369137B2 (ja) | 2013-12-18 |
| EP1792927A4 (en) | 2011-11-30 |
| US20080113028A1 (en) | 2008-05-15 |
| US20140024703A1 (en) | 2014-01-23 |
| CN101023119B (zh) | 2010-05-05 |
| PL1792927T3 (pl) | 2013-09-30 |
| ES2410591T3 (es) | 2013-07-02 |
| EP1792927B1 (en) | 2013-03-06 |
| TWI394774B (zh) | 2013-05-01 |
| EP1792927A1 (en) | 2007-06-06 |
| JP4820758B2 (ja) | 2011-11-24 |
| JP2011173908A (ja) | 2011-09-08 |
| RU2007115075A (ru) | 2008-10-27 |
| PT1792927E (pt) | 2013-05-15 |
| JPWO2006033296A1 (ja) | 2008-05-15 |
| US20150259479A1 (en) | 2015-09-17 |
| TW200616663A (en) | 2006-06-01 |
| US9434822B2 (en) | 2016-09-06 |
| TWI394773B (zh) | 2013-05-01 |
| KR20070056113A (ko) | 2007-05-31 |
| DK1792927T3 (da) | 2013-06-10 |
| CN101023119A (zh) | 2007-08-22 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| RU2375384C2 (ru) | Новый блок-сополимер, мицеллярный препарат и противораковое средство, включающее мицеллярный препарат в качестве активного ингредиента | |
| US7820759B2 (en) | Micellar preparation containing sparingly water-soluble anticancer agent and novel block copolymer | |
| US20250099480A1 (en) | Methods and pharmaceutical compositions for treating candida auris in blood | |
| CN107375199A (zh) | 一种聚合氯喹的纳米凝胶递送系统及其制备方法 | |
| CN108863992B (zh) | 多氨基多羧酸修饰卡巴他赛化合物的制备方法及用途 | |
| CN110787302B (zh) | 一种pH敏感青蒿琥酯聚合物前药及其制备方法、治疗结肠癌的药物组合物 | |
| US20220133895A1 (en) | Camptothecin-based dimer compound, anticancer drug and method of eliminating cancer stem cell | |
| CN121005706A (zh) | 一种氟尿嘧啶甲氨蝶呤偶联物、其制备方法及应用 | |
| CN120053673A (zh) | 纳米前药及其制备方法和用途 | |
| HK1150620B (en) | Docetaxel polymer derivative, method for producing same and use of same | |
| HK1150620A1 (en) | Docetaxel polymer derivative, method for producing same and use of same |